CN110437291B - 一种具有降尿酸活性的五乙酰栀子苷环己酰胺及其制备方法、应用 - Google Patents
一种具有降尿酸活性的五乙酰栀子苷环己酰胺及其制备方法、应用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于药物合成的技术领域,具体涉及一种具有降尿酸活性的五乙酰栀子苷环己酰胺及其制备方法、应用。
背景技术
高尿酸血症是一种严重危害人类健康的代谢性疾病,全球发病率呈逐年上升趋势,发病年龄呈现低龄化。高尿酸血症是痛风最重要的生化病理基础,也是代谢综合征(MS)的重要组成部分,与高血压、高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖和胰岛素抵抗等疾病的发生密切相关。目前药物治疗高尿酸血症的主要策略为减少尿酸生成和增加尿酸排泄。减少尿酸生成的药物主要是黄嘌呤氧化酶抑制剂,如别嘌呤醇,有过敏性皮疹、Stevens-Johnson 综合征、肾毒性和肝坏死等不良反应。增加尿酸清除的药物,如丙磺舒、苯溴马隆和苯磺唑酮等,可能会导致尿酸盐结晶在尿管的沉积,从而引发肾功能损伤。
栀子又被称为黄栀子、山栀子、黄果树、红栀子等,是一种常绿灌木,其生长地区广泛,主产于浙江、江西、湖北、湖南等地。近些年对栀子及有效成分的研究表明,其在消化系统、心脑血管系统、中枢神经系统及抗肿瘤方面具有广泛的药理作。栀子苷是一种环烯醚萜的葡萄糖苷,是栀子的主要有效成分,实验表明,一定剂量的栀子苷可显著抑制高尿酸血症模型小鼠肝脏XOD活性,进而降低高尿酸血症模型小鼠体内尿酸水平。目前,栀子苷衍生物的合成受到了越来越多的关注,如何提高栀子苷的生物活性成为了亟待解决的问题。
发明内容
本发明目的是提供了一种新型的栀子苷衍生物-五乙酰栀子苷环己酰胺,该五乙酰栀子苷环己酰胺生物活性高,结构新颖,具有降尿酸和肾脏保护作用。
本发明还提供了一种五乙酰栀子苷环己酰胺的制备方法。
本发明还提供了一种五乙酰栀子苷环己酰胺在制备降低尿酸活性和肾脏保护的药物中的应用。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为:
本发明提供了一种五乙酰栀子苷环己酰胺,所述化合物的分子结构为:
本发明还提供了一种五乙酰栀子苷环己酰胺的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取栀子苷溶解于NaOH溶液中,进行水解反应,TLC追踪反应进程,反应结束后将反应液蒸干得到栀子酸;
(2)将得到栀子酸与三乙胺混合后稳定一段时间,然后缓慢滴加乙酸酐,滴加完毕后常温下进行反应,TLC追踪反应进程,反应结束后萃取反应液,合并有机相,蒸干得到五乙酰栀子酸;
(3)将得到的五乙酰栀子酸溶解于二氯甲烷,放置在冰水浴中,加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)后稳定一段时间,然后缓慢滴加草酰氯溶液,冰水浴下进行反应,反应结束后蒸去溶剂和多余的草酰氯,得到五乙酰栀子苷酰氯;
(4)将得到的五乙酰栀子苷酰氯溶解在二氯甲烷中,加入三乙胺后稳定一段时间,然后缓慢滴加环己胺溶液,滴加完毕后常温下继续反应,TLC追踪反应进程,反应结束后洗涤反应液,蒸干,过硅胶柱得到五乙酰栀子苷环己酰胺。
进一步的,步骤(1)中,所述栀子苷和NaOH溶液的料液比为1mmol:4mL;所述NaOH溶液的质量分数为6%;所述水解反应的温度为60℃,反应时间为2h;
进一步的,步骤(1)中,所述TLC追踪选用的展开剂为V(乙醇):V(甲醇)=5:1;
进一步的,步骤(2)中,所述栀子酸,三乙胺,乙酸酐的摩尔比为1:1.1:1.2;所述稳定的时间为15min,所述反应的时间为2.5h。
进一步的,步骤(2)中,所述TLC追踪选用的展开剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)=1:1,1滴甲酸;
进一步的,步骤(3)中,所述五乙酰栀子酸,二氯甲烷,DMF,草酰氯的比例为1mmol:5mL :0.5mL:1.5mmol;所述稳定的时间为15min,所述反应的时间为2h。
进一步的,步骤(4)中,所述五乙酰栀子苷酰氯,二氯甲烷,三乙胺,环己胺的比例为1mmol:5mL:1.1mmol:1.5mmol;所述稳定的时间为15min,所述反应的时间为3h。
进一步的,步骤(4)中,所述TLC追踪选用的展开剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)=2:1;
进一步的,步骤(4)中,所述过硅胶柱选用的洗脱剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1~1:1。
本发明步骤(4)中洗涤反应液选用的1mol/L的盐酸和饱和食盐水,具体操作为:向反应液中加入1mol/L的盐酸5mL,充分震荡,静置分层,收集下层溶液,然后向溶液中加入5mL的饱和食盐水,重复上述操作,同样收集下层溶液。
本发明上述合成步骤中所用到的二氯甲烷、三乙胺以及DMF均为无水试剂。
本发明利用一种新方法合成的五乙酰栀子苷环己酰胺,具有降尿酸和肾脏保护作用,并进行了相应的生物活性检测。
本发明的有益效果为:
(1)本发明通过对栀子苷进行结构修饰以此来提高其生物活性,对研发新型的黄嘌呤氧化酶抑制有着重要的现实意义。
(2)本发明的化合物具有降尿酸和肾脏保护作用,该化合物分子能够通过酰胺键使该化合物在有效地占据黄嘌呤氧化酶狭长的疏水空腔的同时,向腔内进一步延伸,与钼离子形成Mo-O-X配位作用,从而增强对黄嘌呤氧化酶的抑制活性,具有成药潜质。
(3)本发明的具有降尿酸和肾脏保护作用的五乙酰栀子苷环己酰胺,合成方法简单、原料价格低廉,结构新颖。
附图说明
图1.化合物对高尿酸血症小鼠肝脏黄嘌呤氧化酶活力的影响。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在装有回流装置的25mL的圆底烧瓶中加入栀子苷388mg(1mmol)和6%(质量分数)的NaOH溶液4mL,加热至60℃边搅拌边进行水解反应,TLC追踪反应进程[展开剂为V(乙醇):V(甲醇)=5:1],反应时间大约为2h,反应结束后将反应液蒸干得到栀子酸。
实施例2
在50mL的圆底烧瓶中加入得到栀子酸374mg(1mmol)与三乙胺111mg(1.1mmol),混合后搅拌下稳定15min,然后向圆底烧瓶中缓慢滴加乙酸酐122mg(1.2mmol),滴加完毕后常温下进行酯化反应,TLC追踪反应进程[展开剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)=1:1,1滴甲酸],反应结束后用5mL二氯甲烷和5mL饱和的碳酸氢钠溶液萃取反应液两次,合并有机相,蒸干得到五乙酰栀子酸。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.10 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.32 (t, J = 9.7Hz, 1H), 5.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 9.8Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.7, 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 12.2,5.0 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.69(d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.03 – 1.94 (m,15H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.22, 175.18, 174.77, 174.71, 174.52,174.23, 151.26, 142.43, 135.59, 121.92, 101.21, 100.45, 76.95, 75.86, 75.69,73.33, 66.70, 66.62, 51.72, 43.57, 39.46, 25.79, 25.61, 25.59, 25.48, 25.44.。
实施例3
在50mL的圆底烧瓶中将得到的五乙酰栀子酸584mg(1mmol)溶解在5mL二氯甲烷中,冰水浴下加入0.5mLDMF后搅拌下稳定15min,然后缓慢滴加草酰氯溶液草酰氯191mg(1.5mmol),滴加完毕后常温下进行酰氯化反应,反应时间大约为2h,反应结束以后将溶剂以及多余的草酰氯蒸干(无水条件下),得到五乙酰栀子苷酰氯。
实施例4
在50mL的圆底烧瓶中将得到的五乙酰栀子酸602mg(1mmol)溶解在5mL二氯甲烷中,加入三乙胺111mg(1.1mmol)后搅拌下稳定15min,然后缓慢滴加环己胺149mg(1.5mmol),滴加完毕后常温下进行酰化反应,TLC追踪反应进程[展开剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)=2:1],反应结束后向反应液中加入1mol/L的盐酸5mL,充分震荡,静置分层,收集下层溶液,然后向溶液中加入5mL的饱和食盐水,重复上述操作,同样收集下层溶液,蒸干,过硅胶柱,选用的洗脱剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1~1:1,得到五乙酰栀子苷环己酰胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.63 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.34 – 5.29 (t,J = 9.6 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.94 –4.89 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.64 – 4.61(d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.19(s, 1H), 4.16 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.02 (s, 1H),3.64 (s, 2H), 3.55 – 3.54(d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.38 – 3.37(d, J = 4.6 Hz, 2H),3.08 – 3.05 (m, 2H), 2.89 (s,2H), 2.84 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.05 – 1.92 (m,15H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.44, 169.99, 169.75, 169.34, 169.28,168.14, 137.33, 130.77, 112.69, 111.54, 96.74, 96.60, 95.80, 72.12, 71.18,70.93, 68.49, 66.35, 61.89, 61.62, 45.80, 38.56, 34.54, 33.51, 30.23, 28.78,23.64, 21.02, 20.86, 20.84, 20.72, 20.59.
(一)降尿酸活性测试
(1)建模给药
选取体重为18~22 g的健康清洁级雄性昆明种小鼠,采用腺嘌呤和盐酸乙胺丁醇联合给药法制作高尿酸血症小鼠模型。将造模小鼠按照随机化原则分为:高尿酸血症组(n=12)、别嘌醇组(n=12)、苯溴马隆组(n=12)、药物低剂量组(n=12)、药物中剂量组(n=12)、药物高剂量组(n=12)。按照人鼠剂量换算公式严格计算给药剂量,正常对照组按照其体重给予等体积的0.5% CMC-Na灌胃给药,每日上午灌胃给药,持续给药14天。
(2)样本采集
禁食12 h,用剂量为 0.1 ml/10g(效果不好可追加)的10%水合氯醛腹腔注射麻醉小鼠。用0.5 mm毛细玻璃管眼眶后静脉丛采血约0.5 ml(采血管中加入少量肝素钠),室温下静置30 min使其自然凝血,3000 rpm离心5分钟,分离血清,存置于-20℃冰箱以备后续检测;取血完成后将小鼠用颈椎脱臼法处死,完成腹部解剖,将肝叶小心剪下,-20℃保存。
(3)检测血液样本中Sur、Scr、BUN的水平
Sur的测定采用酶动力比色法,可在510 nm处比色,进而可以计算出UA的浓度;Scr的检测采用肌氨酸氧化酶法,在546 nm波长比色测定OD值;BUN的测定采用脲酶法,在640nm处有特定吸收波长。化合物对高尿酸血症小鼠血清尿酸和肾功能指标水平的影响结果见表1。
表1
(4)肝组织XOD活力的测定
XOD的检测原理是XOD能够催化次黄嘌呤转化成黄嘌呤,在这个过程中产生的超氧阴离子自由基遇到电子受体及显色剂,生成紫红色的络合物,根据紫红色络合物的生成量的多少可以推算出XOD的活力(图1)。
注:在降尿酸测试活性实验中,步骤(3)、(4)的具体操作按试剂盒说明书进行。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点,本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (10)
2.一种如权利要求1所述的五乙酰栀子苷环己酰胺的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)称取栀子苷溶解于NaOH溶液中,进行水解反应,TLC追踪反应进程,反应结束后将反应液蒸干得到栀子酸;
(2)将得到栀子酸与三乙胺混合后稳定一段时间,然后缓慢滴加乙酸酐,滴加完毕后常温下进行反应,TLC追踪反应进程,反应结束后萃取反应液,合并有机相,蒸干得到五乙酰栀子酸;
(3)将得到的五乙酰栀子酸溶解于二氯甲烷,放置在冰水浴中,加入N,N-二甲基甲酰胺DMF后稳定一段时间,然后缓慢滴加草酰氯溶液,冰水浴下进行反应,反应结束后蒸去溶剂和多余的草酰氯,得到五乙酰栀子苷酰氯;
(4)将得到的五乙酰栀子苷酰氯溶解在二氯甲烷中,加入三乙胺后稳定一段时间,然后缓慢滴加环己胺溶液,滴加完毕后常温下继续反应,TLC追踪反应进程,反应结束后洗涤反应液,蒸干,过硅胶柱得到五乙酰栀子苷环己酰胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述栀子苷和NaOH溶液的料液比为1mmol:4mL;所述NaOH溶液的质量分数为6%;所述水解反应的温度为60℃,反应时间为2h。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述TLC追踪选用的展开剂为V乙醇:V甲醇=5:1。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述栀子酸,三乙胺,乙酸酐的摩尔比为1:1.1:1.2;所述稳定的时间为15min,所述反应的时间为2.5h。
6.根据权利要求2或5所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述TLC追踪选用的展开剂为V石油醚:V乙酸乙酯=1:1,1滴甲酸。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述五乙酰栀子酸,二氯甲烷,DMF,草酰氯的比例为1mmol:5mL :0.5mL:1.5mmol;所述稳定的时间为15min,所述反应的时间为2h。
8.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述五乙酰栀子苷酰氯,二氯甲烷,三乙胺,环己胺的比例为1mmol:5mL:1.1mmol:1.5mmol;所述稳定的时间为15min,所述反应的时间为3h。
9.根据权利要求2或8所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述TLC追踪选用的展开剂为V石油醚:V乙酸乙酯=2:1。
10.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述过硅胶柱选用的洗脱剂为V石油醚:V乙酸乙酯=10:1~1:1。
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