CN114315929B - 一种具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物及制备方法、应用 - Google Patents
一种具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物及制备方法、应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114315929B CN114315929B CN202111376618.4A CN202111376618A CN114315929B CN 114315929 B CN114315929 B CN 114315929B CN 202111376618 A CN202111376618 A CN 202111376618A CN 114315929 B CN114315929 B CN 114315929B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- geniposide
- reaction
- derivative
- preparation
- xanthine oxidase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- IBFYXTRXDNAPMM-BVTMAQQCSA-N Geniposide Chemical class O([C@@H]1OC=C([C@@H]2[C@H]1C(=CC2)CO)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O IBFYXTRXDNAPMM-BVTMAQQCSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- IBFYXTRXDNAPMM-FZEIBHLUSA-N Geniposide Natural products COC(=O)C1=CO[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@H]2[C@@H]1CC=C2CO IBFYXTRXDNAPMM-FZEIBHLUSA-N 0.000 claims abstract description 23
- VGLLGNISLBPZNL-RBUKDIBWSA-N arborescoside Natural products O=C(OC)C=1[C@@H]2C([C@H](O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)OC=1)=C(CO)CC2 VGLLGNISLBPZNL-RBUKDIBWSA-N 0.000 claims abstract description 23
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 8
- WGJCBBASTRWVJL-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2-thione Chemical compound SC1=NCCS1 WGJCBBASTRWVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1 FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 6
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 240000001972 Gardenia jasminoides Species 0.000 claims 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims 2
- -1 glucoside thioester Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 9
- 241000157835 Gardenia Species 0.000 description 7
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 7
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010073508 Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical group [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 description 1
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000004144 purine metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004147 pyrimidine metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物及制备方法、应用。所述京尼平苷衍生物的分子结构为：
。本发明合成了一类新型的京尼平苷衍生物，具有明显的抑制黄嘌呤氧化酶活性的作用；本发明通过对京尼平苷进行结构修饰，能够大幅的提高其生物活性，对研发新型的降尿酸药物有着重要的现实意义；本发明的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的一类京尼平苷衍生物，以京尼平苷为原料进行相关的结构修饰，合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物及制备方法、应用。
背景技术
高尿酸血症（Hyperuricemia）是一种严重危害人类健康的疾病，从临床角度来说，当男性体内浓度超过420μM、女性体内血清尿酸浓度超过360μM时，即可确诊为高尿酸血症患者。由于高嘌呤食物的超量摄入，使得我国高尿酸血症发病率呈逐年上升趋势，并且发病年龄呈现明显的低龄化。截至2019年，我国高尿酸血症患者人数达到20000万，成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。截止目前，已经有近十年没有新型降尿酸药物面世。因此，迫切需要寻找新颖，安全，有效的降尿酸药物。
目前主要的黄嘌呤氧化酶抑制剂主要为别嘌醇和非布索坦，在2012年美国风湿病学会痛风治疗指南指出，别嘌醇和非布索坦是降尿酸的首选药物。别嘌醇具有和嘌呤类似的化学结构，与黄嘌呤底物具有竞争性关系，能够与钼原子进行竞争性结合。由于别嘌醇具有与嘌呤类似的结构，不可避免的影响了嘌呤及嘧啶代谢相关酶的活性，因此在使用别嘌醇的治疗中，往往需要重复大剂量的给药，从而导致药物蓄积，引起严重的不良反应。别嘌醇引起的超敏反应综合征，致死率高达20%。此外，在临床上还曾报道过别嘌醇致急性肝损害，因此别嘌醇一般不用于同时患有肝脏疾病的高尿酸血症患者。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物。
本发明还提供了上述具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物的制备方法。
本发明还提供了上述具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物的应用。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供了一种具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物，所述京尼平苷衍生物的分子结构为：
所述 R为
。
本发明还提供了一种京尼平苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：
（1） 将京尼平苷溶于二氯甲烷中，磁力搅拌，加入NaOH水溶液进行反应；
（2）反应结束后，减压蒸馏旋干水分，加入乙酸酐、三乙胺，室温下反应；
（3） 再次减压蒸馏旋干溶液，加入草酰氯，室温下反应，得反应液；
（4） 将三乙胺、4-巯基吡啶或2-巯基噻唑啉溶解在二氯甲烷中得混合溶液，然后将混合溶液在搅拌下缓慢滴加到反应液中，室温下反应，TLC追踪反应进程；
（5）反应结束后，将反应液浓缩，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂过中性氧化铝柱提纯得到吡啶-五乙酰栀子苷硫酯。
进一步的，步骤（1）中，所述京尼平苷与NaOH水溶液的配比为0.06mmol:1mL；所述NaOH水溶液的质量浓度为4%；所述京尼平苷和二氯甲烷的配比为0.05-0.06mmol:3mL。
进一步的，步骤（1）中，所述反应温度为65℃，反应时间为3-5h。
进一步的，步骤（2）中，所述京尼平苷、乙酸酐和三乙胺的摩尔比为1:5.5-6:1.2-1.5；所述室温下反应的时间为8-12h。
进一步的，步骤（3）中，所述草酰氯为每200mg京尼平苷中加入0.12-0.15mmol；所述反应的时间为3-5h。
进一步的，步骤（4）中，所述4-巯基吡啶或2-巯基噻唑啉与三乙胺的摩尔比为1:1.2-1:1.5；所述京尼平苷和4-巯基吡啶或2-巯基噻唑啉的摩尔比为1.35-1.4：1；所述混合溶液滴加到反应液中时，需保持温度为0℃；所述反应的时间为8-12h。
进一步的，步骤（5）中，所述洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯按照8:1、5:1、3:1、2:1、1:1的体积比组成。
本发明还提供了一种上述京尼平苷衍生物在制备降尿酸药物中的应用。
本发明反应液浓缩过程为采用旋转蒸发法浓缩反应液；整个反应过程中需保持反应容器，如两颈烧瓶中充满氮气。
与现有技术相比，本发明具备以下有益效果：
（1）本发明合成了一类新型的京尼平苷衍生物，具有明显的抑制黄嘌呤氧化酶活性的作用；本发明通过对京尼平苷进行结构修饰，能够大幅的提高其生物活性，对研发新型的降尿酸药物有着重要的现实意义；
（2）本发明的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的一类京尼平苷衍生物，以京尼平苷为原料进行相关的结构修饰，合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物吡啶-五乙酰栀子苷硫酯的1H NMR谱图；
图2为实施例1制备的化合物吡啶-五乙酰栀子苷硫酯的13C NMR谱图；
图3为实施例2制备的化合物噻唑啉-五乙酰栀子苷硫酯的1H NMR谱图；
图4为实施例2制备的化合物噻唑啉-五乙酰栀子苷硫酯的13C NMR谱图；
图5为本发明中化合物1、化合物2体外酶抑制活性结果示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物的制备方法：首先将200mg京尼平苷（约0.51 mmol）溶于3 mL二氯甲烷中，置于两颈烧瓶中，向烧瓶中加入10ml 4% NaOH溶液，控温至65℃。反应3h后，减压蒸馏，旋干水分。加入5ml乙酸酐、1ml三乙胺，室温下搅拌过夜。反应结束后，减压蒸馏，旋干溶液，加入0.12mml草酰氯，室温下反应3h。反应结束后，减压蒸馏，旋干溶液，冰浴下加入50.7 mg（约0.37 mmol）的4-巯基吡啶，室温反应，TLC追踪反应。反应结束后，将反应液浓缩，过中性氧化铝柱提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯（8:1、5:1、3:1、2:1、1:1），分离纯化，制得淡黄色粉末状产物83.6 mg（约0.122 mmol），收率23.9%，经NMR和HRMS分析，所制得产物即为吡啶-五乙酰栀子苷硫酯，NMR谱图如图1和2所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J = 6.0 Hz, 4H), 5.77 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.23 (s, 1H),5.07 – 5.02 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H),4.13 – 4.08 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 5.9Hz, 1H), 1.98 (t, J = 12.7 Hz, 16H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.60, 170.43, 170.11, 170.03, 169.39,165.59, 150.00, 148.27, 148.27, 138.26, 138.26, 137.20, 130.93, 130.40,120.54, 114.74, 96.82, 95.15, 72.39, 72.16, 70.81, 68.27, 61.65, 61.55,47.12, 38.35, 33.63, 20.86, 20.86, 20.70, 20.70, 20.58.
具体反应路线图如下所示：
实施例2
具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物的制备方法，首先将200mg京尼平苷（约0.51 mmol）溶于3 mL二氯甲烷中，置于两颈烧瓶中，向烧瓶中加入10ml 4% NaOH溶液，控温至65℃。反应3h后，减压蒸馏，旋干水分。加入5ml乙酸酐、1ml三乙胺，室温下搅拌过夜。反应结束后，减压蒸馏，旋干溶液，加入0.12mmol草酰氯，室温下反应3h。反应结束后，减压蒸馏，旋干溶液，冰浴下加入41.5 mg（约0.37 mmol）的2-巯基噻唑啉，室温反应，TLC追踪反应。反应结束后，将反应液浓缩，过中性氧化铝柱提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯（8:1、5:1、3:1、2:1、1:1），分离纯化，制得淡黄色粉末状产物73.6 mg（约0.883 mmol），收率36.8%，经NMR和HRMS分析，所制得产物即为噻唑啉-五乙酰栀子苷硫酯，NMR谱图如图3和4所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.16(t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.98 – 4.95 (m, 1H), 4.94 –4.92 (m, 1H), 4.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 – 4.61 (m, 2H), 4.36 (td, J =11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 12.3, 2.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 14.3, 6.2Hz, 1H), 3.27 – 3.20 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, 2H), 2.27 – 2.19(m, 1H), 2.04 – 1.93 (m, 15H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 202.78, 170.65, 170.63, 170.55, 170.24,169.35, 169.11, 155.06, 137.49, 136.92, 132.29, 132.26, 131.03, 130.93,130.72, 128.83, 127.19, 115.13, 97.98, 97.25, 72.47, 72.10, 70.80, 68.19,65.57, 62.09, 45.65, 37.26, 34.52, 20.87, 20.67, 20.65, 20.60, 20.58.
具体合成路线如下所示：
（一）化合物体外黄嘌呤氧化酶抑制活性活性研究：
首先制备磷酸盐缓冲液（PBS，10 mM，pH=7.4），XOD（92 U/L）和黄嘌呤（0.5 mM），然后在4℃下保存以备后用。接下来，准确称取化合物（京尼平苷，别嘌醇1，2）并且将母液浓度配制为200 µM，进一步将待测试化合物用PBS稀释至不同浓度（100、50、25、12.5、6.25、3.125 µM）。同时设置空白对照和阳性对照，分别用PBS和别嘌醇代替测试化合物。反应在每孔包含200 µL反应混合物的96孔微孔板中进行，每个浓度设置3次重复。首先，将100 µL不同浓度的测试化合物与50 µL XOD混合，并在37 ℃恒温箱平衡5 min，然后加入50 μL的黄嘌呤引发反应，并将反应在37℃恒温箱温育30 min。反应结束后，通过酶标仪测量每个孔的OD值，并使用Microsoft Excel 2013分析数据，根据抑制率（％）计算空白组和试验化合物组的OD值变化，并且使用GraphPad Prism 7.0计算IC50值，以评估测试化合物的XOD抑制活性。
计算公式：抑制率（％）＝（ODblank-ODcompound）/ ODblank × 100％
这里，ODblank表示空白组的OD值，ODcompound表示待测化合物组的OD值。
具体结果如图5所示，图5中，化合物1为实施例1制备的衍生物，化合物2为实施例2制备的衍生物，从图中可以看出，本发明制备的化合物，具有明显的抑制黄嘌呤氧化酶活性的作用，大幅的提高了化合物的生物活性。
Claims (9)
1.一种具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物，其特征在于，所述京尼平苷衍生物的分子结构为：
所述 R为
或
。
2.一种如权利要求1所述的京尼平苷衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1） 将京尼平苷溶于二氯甲烷中，磁力搅拌，加入NaOH水溶液进行反应；
（2）反应结束后，减压蒸馏旋干水分，加入乙酸酐、三乙胺，室温下反应；
（3） 再次减压蒸馏旋干溶液，加入草酰氯，室温下反应，得反应液；
（4） 将三乙胺与4-巯基吡啶或2-巯基噻唑啉溶解在二氯甲烷中得混合溶液，然后将混合溶液在搅拌下缓慢滴加到反应液中，室温下反应，TLC追踪反应进程；
（5）反应结束后，将反应液浓缩，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂过中性氧化铝柱提纯得到吡啶-五乙酰栀子苷硫酯或噻唑啉-五乙酰栀子苷硫酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述京尼平苷与NaOH水溶液的配比为0.06mmol:1mL；所述NaOH水溶液的质量浓度为4%；所述京尼平苷和二氯甲烷的配比为0.05-0.06mmol:3mL。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应温度为65℃，反应时间为3-5h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述京尼平苷、乙酸酐和三乙胺的摩尔比为1:5.5-6:1.2-1.5；所述室温下反应的时间为8-12h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述草酰氯为每200mg京尼平苷中加入0.12-0.15mmol；所述反应的时间为3-5h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述4-巯基吡啶或2-巯基噻唑啉与三乙胺的摩尔比为1:1.2-1:1.5；所述京尼平苷和4-巯基吡啶或2-巯基噻唑啉的摩尔比为1.35-1.4：1；所述混合溶液滴加到反应液中时，需保持温度为0℃；所述反应的时间为8-12h。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，所述洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯按照8:1、5:1、3:1、2:1、1:1的体积比组成。
9.一种如权利要求1所述的京尼平苷衍生物在制备降尿酸药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111376618.4A CN114315929B (zh) | 2022-01-21 | 2022-01-21 | 一种具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物及制备方法、应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111376618.4A CN114315929B (zh) | 2022-01-21 | 2022-01-21 | 一种具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物及制备方法、应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114315929A CN114315929A (zh) | 2022-04-12 |
| CN114315929B true CN114315929B (zh) | 2023-05-23 |
Family
ID=81046215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111376618.4A Active CN114315929B (zh) | 2022-01-21 | 2022-01-21 | 一种具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物及制备方法、应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114315929B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114989233B (zh) * | 2022-04-13 | 2023-06-23 | 山东省农业科学院 | 一种通过酰氯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物及其制备方法、应用 |
| CN114671920B (zh) * | 2022-04-13 | 2023-06-20 | 山东省农业科学院 | 一种酰胺类五乙酰京尼平苷衍生物及其制备方法、应用 |
| CN115785044B (zh) * | 2023-02-08 | 2023-05-09 | 山东省华泰营养健康产业技术研究院有限公司 | 一种具有降尿酸活性的亚氨基京尼平及其制备方法、应用 |
| CN116173054A (zh) * | 2023-04-27 | 2023-05-30 | 中国中医科学院中药研究所 | 京尼平苷酸在制备降尿酸和/或治疗肾损伤药物中的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019156780A (ja) * | 2018-03-14 | 2019-09-19 | 味の素株式会社 | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102875617A (zh) * | 2012-09-12 | 2013-01-16 | 安徽医科大学 | 栀子苷衍生物及其制备方法及其在抗炎中的用途 |
| CN110437291B (zh) * | 2019-08-16 | 2022-08-26 | 山东省农业科学院农产品研究所 | 一种具有降尿酸活性的五乙酰栀子苷环己酰胺及其制备方法、应用 |
| CN111518072B (zh) * | 2020-05-29 | 2023-03-21 | 山东省农业科学院农产品研究所 | 一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法 |
-
2022
- 2022-01-21 CN CN202111376618.4A patent/CN114315929B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019156780A (ja) * | 2018-03-14 | 2019-09-19 | 味の素株式会社 | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114315929A (zh) | 2022-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114315929B (zh) | 一种具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物及制备方法、应用 | |
| CN114605401B (zh) | 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途 | |
| TW211007B (zh) | ||
| CN114736253B (zh) | 一种通过酯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物及其制备方法、应用 | |
| CN109400595B (zh) | 一类含噻吩环的抗癌化合物 | |
| CN109438437B (zh) | 一类含噻唑环的抗癌化合物 | |
| CN108997315B (zh) | N-（3-氮唑基苯基）异烟酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113717138B (zh) | 一类氮芥类色原酮衍生物与应用 | |
| CN112961096B (zh) | 具有改善顺铂肾毒性和抗肿瘤活性的查尔酮色氨酸衍生物 | |
| CN106046105A (zh) | 一种甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的制备方法及应用 | |
| CN110903224A (zh) | 一种芳基磺酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| CN111333495B (zh) | (4-甲氧基-3-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮及制备方法和应用 | |
| CN110078668B (zh) | 一种苯基咪唑类xor抑制剂及制备与应用 | |
| CN112079828A (zh) | 2-氨基-环戊烯并[b]噻吩-3-羧酸酯衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN116514764B (zh) | 一种具有黄嘌呤氧化酶抑制作用的氨基酯取代京尼平衍生物及其制备方法、应用 | |
| CN118561859B (zh) | 一类具有α-葡萄糖苷酶抑制活性化合物及其应用 | |
| CN114907228B (zh) | 一种秋水仙碱和厚朴酚复合物及其合成方法以及在抗新冠病毒方面的应用 | |
| CN113563330B (zh) | 一类β-卡波林的3位衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN114920859B (zh) | 5-氟尿嘧啶-1-丁酰基-β-环糊精第二面衍生物及制备方法及其应用 | |
| CN114933619B (zh) | 一类硫代糖苷列净类似物及其制备方法和应用 | |
| CN114524827B (zh) | 一种用于治疗神经重症的吡唑衍生物及其应用 | |
| CN113429372B (zh) | 一种新型3c样蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN112961081B (zh) | 一种联苯甲酰胺脲类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN114989233B (zh) | 一种通过酰氯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物及其制备方法、应用 | |
| CN109336901B (zh) | 延命草素型二萜6,14-位拼合硫化氢供体衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |