TW211007B - - Google Patents

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211007 Λ 6 R6 五、發明説明（1 ) 本發明乃有關一糸列的” Ilf唑啶”（以下寫成” Pf唑烷”， thiazol'idine)衍生物，其特激為分子上具有氪_基或 策氫匿基。此等化合物具有價值的治療及預防活性，包 含治糖尿病之活性。於是本發明亦提供含本化合物之組 成物，及Μ其治療和預防糖尿病及糖尿病徴候族之方法 。本發明亦有闞本新顆化合物之製法。 已知有許多化合物式中經取代之垸氧苄基是接在瞎唑 烷-2,4-二嗣基之5-位置。此等化合物如通式（Α)所示：

Ra~(CH2), Η CH2—C~ .0 (A)

VN_Z (-t閱"货而之注*?項再塡寫本頁) < ，裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印？衣 0 例如歐洲專利No.8203發表一糸列的式中Ra為烷基或 環烷基之化合物A 。歐洲專利No. 139 ,421發表式中尺3 係色滿基或類似基之化合物（A), Y. Kawamatsu等氏（參 閱”化學槩劑公報”，30期，3580-3600頁，198 2年）發表 式中Ra可為各種苯基，被取代之苯基，烷肢基，環烷 基，萜烯基及雜瓖基之一大串化合物A 。 據言所有前述的噃唑烷衍生物均能降低血糖值，其理 由經教導是可降低末梢系統中胰島素之抗性。 但目前認為最接近本發明之化合物乃本案申請者之歐 洲專利No.441,605，其中之化合物和本發明化合物一樣 3 - 本紙張疋度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 29?公坌） '11 21100< \h 五、發明説明（2 ) 亦含項蠆匿基或葉氫痕基，只是依不同的方式連在烷撐 _(CH2 )n _上0 如今我們發現一糸列的新穎化合物，不但能降低末稍 組继中胰島素抗性（其乃大部分Μ往的藥物治耱尿病之 唯一基礎），而且歐洲專利Ho.441,605化合物一樣具有 其他活性，能抑制肝中”糖質新生”（此亦為糖尿病之原 因）。此等附加之活性，配合低毒性，使得本發明化合 物比Μ往的化合物更有效，更能治療更廣範國的疾病。 我們很驚異的發現本發明化合物簧質上比歐洲專利 No.441605化合物具有更佳的活性。 於是本發明之目的乃提供具有苯氫匿或萊氫®基之一 条列新穎瞎唑烷化合物。 本發明之另一目的是提供具有治療活性，如治糖尿病 活性之本化合物。 由Μ下的說明更能瞭解其他的目的及優點。 於是本發明乃提供化合物I :,Υ'

I'i·),η 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(1) 本紙張又度適用中围围家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297 i：皆） 81.9.20,000 21100^ A 基R1 ^ ϋ 貝 取 ， 之瓖 1 3 3 (3C R 基 R 述苯 明係及氧及下成 1 2 2 ^ R R R 發中 I'式 五 相 同 基不 烷或 & 同 或 基 烷 烷 或 少 至一 3 被 R 或及 & 代 2 取R -若 1 ® ^ C 且 未 或 其t子 ，⑹原 *ίτφΜ 苯m係 成 形 起 基 烷 個 形 起 和 子 原 氫 為 均 或 建 鼠 骂 間 -子 5 R 原 及碳 4 兩 丨之 接 埋 所 和 是 於 碳 - 碳 成 形 起 0 雙 成 形

少 至 5 被 -或 1 C 代 ，取 子被 原未 Μ 或 係 ； ，基 同醣 不羧 或族 同脂 相 7 2 I Υ 及 C 基 烷 個 基 羰 啶 批 醢 桊 醢 笨 之 代 取 所 A 基 代 取 述 下

W 基 C 或 羰或子 啉鍵原 暗翬 Μ 或係係 及 撐 烷 子 離 陽 為 X 中 其 子 離 陽 之 價 荷 電 之

白 選 A 基 代 取 及 M 基 烷 原 鹵 及 基 氧 烷 子 藥 之 多 過 質 脂 内 血 或 病 尿 耱 防 預 或 療 治 供 提 亦 明 發 本 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 攜 法 可 方 許 之 理 物 藥 動 和 乳 I 哺 物 之 合 類 化 人 性 含 活 包 的 防 量 預 效 或 有 療 使。治 含合關 包混有 , 劑更 物釋明 成稀發 組或本 劑體 物法 合製 化之 性物 活合 的化 量明 效發 有本 用供 服提 者也 患明 使發 係本 於 述 詳 將 法 製 本紙張又渡適用中國围家標準（CNS)平4規格（210 X 297 W坌） 81.9.20,000 211007 卜,' j 五、發明説明（4) 後0 在本發明化合物中R1, R2, R3, Υ1, Y2或取代 基A係烷基，其可為直鐽或分枝Ci — s烷基，如甲基， 乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，另丁基，第三丁 基，戊基，新戊基及異戊基。其中較佳為Ci - 4烷基 ，最好是甲基。 若R2及R3 —起形成苯環（亦即此苯環和其稠合之環 形成葉氫醌基），則其可為未被取代，或在R2及R3所 代表的環上被一或多個下面將舉例之取代基A所取代。 此外，在此場合下，R1可為氫原子，鹵原子或一棰前 述之烷基；而取代基A可選自前述；Cx - g烷基， C i - 5烷氧基及鹵原子。 若所得的稠合苯環被取代，則取代基之數目沒有特殊 的限制，只取決於可被取代的位置數目或可能的位胆之 限制。一般而言，取代基數目可為1至4 ,但較少較佳 ，故尤佳為1至3 ,更佳是1或2 。最好是稠合苯瑁上 沒有取代基。 若 分 或 0 直 為 可 其 則 基 氧 院 係 A 基 代 取 或 經濟部中央標準局g工消費合作社印製 1 基基 C1.氣氧 枝丙.戊 基 氧 乙 基 氧 甲 含 包 基 氧 烷 基為 氧佳 丁較 另 ，基 基氧 氧戊 丁異 異及 ，基 基氧 氧戊 丁新 基 氧 丙 異 基 氧 丁 三 第 基 氧 烷 原 溴 或 氟 氯 是 如 例 則 子 原 鹵 係 A 基 0 代 基取 甲 是R1 好若 最 本紙张义度適閉中围围家標準（CNS) T 4規格（210 X 297公皆） 81.9.20,000 211007 經濟部中央標準局員工消費合作社印" 五、發明説明（5 ) 子，較佳為氯或氟原子，最好是氣原子。 若Y 1及/或Y 2係C i - 7脂族羧酸，則可圼直鐽或分 枝，例如甲醢，乙醢，丙醢，丁醢，異丁醢，戊醢，異 戊醯，第三戊醣，戊醣及己醢。其中較佳為C2 - 4直 鍵或分枝脂族醣基，最好是乙醢。 若Y1及/或Y2係任意被取代之笨醢，荄醢，毗啶羰 基或if啉羰基，則例如是苯醣，CX-萘醢， /3-桊醢， 甲基吡啶醢，菸醢，異菸醣，睹啉-2-羰基，啉-3-羰 基及Bf啉-4-羰基。其中較佳為任意被取代之苯醢或任 意被取代之吡啶羰基，最好是菸醢。 W可為單鐽或烷撐。若W係烷撐，則可為直鐽或分枝 Ci - s烷撐。烷撐的一端是接在氫匿或萘氫醍基，另 端是接在相同或不同碳原子上的氧原子。若接在相同的 碳原子，則此基即所謂的”烷叉”。但一般是接在同一碳 原子者及接在不同碳原子者均可泛稱為”烷撐”。此等基 例如包含甲撐，乙撐，三甲撐，四甲撐，五甲撐，甲基 甲撐，2, 2 -二甲基三甲撐，2 -乙基三甲撐，1-甲基四甲 撐，2 -甲基四甲撐及3 -甲基四甲撐，其中較佳為Ci — 4 直鐽或分枝烷撐，最好是C2 - 3直鏈烷撐。 Z係氫原子或陽離子。若陽離子具有複數電荷，例如 2+ ,則Z指陽離子的當量數，亦即電荷的倒數。例如 若Z係鹼金臑，如鋰，納或鉀，此等金靨的荷電為1+ , 則Z指一當量的金靨，對應一當量的化合物I 。若Z係 -7- 本紙張又度適用中1SS家桴準（CKS)甲4规格（2!0 X 乂'兌） 81.9.20 000 u:;>アv'^.p',i(,i,·M/;;,卜^,!-^^ 丨裝· .?τ. 綿’ 21100^ 五、發明説明（6) 驗土金靨，如鈣或鋇，此等金廳之電荷為2+ ,則Z指 半當量的金屬，對應一當量的化合物I 。若Z係鹼性胺 基酸，如賴胺酸或精胺酸，則比較之電荷為1+ ,在一 當量的化合物I中，Z指一當量的酸。 較佳為Z指驗金_，半當量的鹼土金靨，或鹺性胺基 酸。 本發明化合物必定是在瞎唑烷環之5 -位置具有至少一 個不對稱碳原子，並且端賴於R1, R2, R3, Y1, Y2 及W所代表的基及原子而定，在其分子上可含有數個不 對稱碳原子。於是本化合物可形成光學異構物。又因在 喀唑烷環的- N = C(0H) -之2 -及4 -位置之氧基所形成醢亞 胺基之互變，故亦可形成互變異構物。雖然此等光學異 構物及互變異構物均以單一分子式表示，本發明包含各 別分離之異構物，及異構物混合物（含其消旋物）。若利 用立體有擇之合成技術或採用旋光開始化合物，則可直 接製得各別的異構物；另方面，若製得異構物之混合物 ,則可利用常用的解析技術，分離出各別的異構物。 較佳之本發明化合物乃化合物I , 中 式 經濟部中央標準局®；工消費合作社印製 相 2 為 R 佳或 尤， , 基 ; 同氧 基不烷 院或 S B 同 I ί 相 1 C 1 3 c R 或 係及基 同 及 烷 被 未 成 形 起 環 苯 之 代 取 所 1 A R 基則 代 ， 取環 述苯 前成 個形 一 起 少 一 至 3 被； 或 2 代 R 取若 及 子 原 氫 係 鹵 81.9.20,000 本纸張尺Λ適用中围國家桴準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297 W兑） 211007 w i' » 五、發明説明（7 ) 原子或C i - 5烷基， R4及R5各為氫原子； Y1及Y2相同，均為氫原子，甲基，乙醢，笨醢或

U Ζ 者 子 原 納 或 子 原 氫 菸係係 醢 撐 烷 及 物 合 •丄 化 C 乃.，為 物基均 合烷 ， 化 1Π 同 明 相 發 1 m 本以 之係 佳R1 尤中 式 a R 烷時 .， S此子 -,原 1 環氫 :苯為 代佳 取尤 被 ， 未子 成原 彐 52 R 形氯 R Y 及起或及及 或 一 基 甲 3 R ， 及子 2 原 ί氫 係 裝， 子 原 ; 氫 子為 原均 氫 ， 為同 各相 為 佳 尤 醣 乙 或 基 甲 醢 乙 或 基 甲 、1T. 最中 式 撐β物 烷#合 4 化 子Η 明 原 2 ί 發 c 氣-14^ ^ ^ 白 好

Z 及 同 相 2 Y 及 及 者 子 原 , 醢 I 乙 物 或ί * ! 化 m 甲 甲 乃 ％ 為 為 3 均 各 4. 經濟部中央標準局員工消費合作社印絮 基者有 甲子例 亞原體 三鈉具 或或之 基子物 乙原合 伸氫化 為偽明 w Z發 本 列 Ο下 物 合 化 至 其 表下 看如 的義 -2定 I 號 式簡 ，之 1基 表些 看某 義 ， 定中 基表 代下 取在 的。 II - 3 I 表 式看 中的 式 基 他 其 81.9.20,000 本紙張汷度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X ?97公釐） 211007 五、發明説明（8 ) 則Μ國際公認之標準符號表示： A c 乙 醯 Β ο z 苯 醢 Bu 丁 基 B y r 丁 醢 Et 乙 基 Me 甲 基 N i c 菸 醢 i P r 異 丙基 經濟部中央標準局tH工消费合作社印製 夂紙張义度適用中围围家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297 ） 81.9.20,000 211007 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局員工消t合作社印-

-11- 〇 本紙張&度適用中园0家榨準（CNS)甲4規格（；M〇 X 297公货） iO〇7_ 五、發明説明（10 ) 「ι''11Ξ 經濟部中央標準局員工消費合作社印- 化合 物No . R1 R2 R3 Y1 Y2 W z 1-1 Me Me Me H H 單鐽 H 1-2 Me Me Me H H 單鍵 Na 1-3 Me Me Me H H -CH2- H 1-4 Me Me Me H H -ch2- Na 1-5 Me Me M H H -(CH2)2- H 1-6 Me Me Me H H -(ch2)2- Na 1-7 Me Me Me H H -(ch2)3- H 1-8 Me Me Me H H -(ch2)3- Na 1-9 Me Me Me H H -(ch2)4- H 1-10 Me Me Me H H -(ch2)4- Na 1-11 Me Me Me Me Me 單鐽 H 1-12 Me Me Me Me Me 單鐽 Na 1-13 Me Me Me Me Me -CH2- H 1-14 Me Me Me Me Me -CH2- Na 1-15 Me Me Me .Me Me -(ch2)2- H 1-16 Me Me Me Me Me -(CH2)2— Na 1-17 Me Me Me Me Me -(ch2)3- H 1-18 Me Me Me Me Me -(ch2)3- Na 1-19 Me Me Me Me Me -(ch2)4- H 1-20 Me Me Me Me Me (ch2)4- Na 1-21 Me Et Et Me Me -(CH2)2- Na 1-22 Me Bu Bu Me Me -(CH2)3- H 1-23 Me Me Me Ac Ac 單鍵 H 1-24 Me Me Me Ac Ac 單鐽 Na 1-25 Me Me Me Ac Ac -CH2- H 1-26 Me Me Me Ac Ac -ch2- Na 1-27 Me Me Me Ac Ac -(ch2)2- H 1-28 Me Me Me Ac Ac -(ch2)2- Na -12- .裝· 訂 本紙張疋度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗U X 297父犛） 81.9.20,000 五、發明説明（11 ) 表1 (讀

Afi BO 經濟部中央標準局員工消費合作社印5衣 化合 ® N 〇 . R1 R2 R3 Y1 Y2 W .z 1-29 Me Me Me Ac AC -(ch2)3- H 1-30 Me Me Me Ac Ac -(CH2)3- Na 1-31 Me Me Me Ac Ac -(ch2)4- H 1-32 Me Me Me Ac Ac (CH2)4- Na 1-33 Et Et Et Ac Ac -(CH2)2- H 1-34 iPr iPr iPr Byr Byr -(CH2)3 - H 1-35 Me MeO MeO H H 單鍵 H 1-36 Me Me〇 MeO H H -CH2- H 1-37 Me MeO MeO H H -(CH2)2- Na 1-38 Me MeO MeO H H -(CH2)3- H 1-39 Me MeO MeO H H -(CH2)3- Na 1-40 Me MeO MeO H H _(ch2)4- H 1-41 Me MeO MeO H H -(ch2)4- Na 1-42 Me MeO MeO Me Me 輩鍵 H 1-43 Me MeO MeO Me Me 單鍵 Na 1-44 Me MeO MeO Me Me -CH2- H 1-45 Me MeO MeO Me Me -ch2- Na 1-46 Me MeO MeO Me Me -(CH2)2- H 1-47 Me MeO MeO Me Me -⑽2)2 — Na 1-48 Me MeO MeO Me Me -.(CH2)3- H 1-49 Me MeO MeO Me Me -(ch2)3- Na 1-50 Me MeO MeO Me Me -(CH2)4: H 1-51 Me MeO MeO Me Me -(CH2)4_ Na 1-52 Me MeO MeO Ac Ac 單鍵 H 1-53 Me MeO MeO Ac Ac 單鍵 Na 1-54 Me MeO MeO Ac Ac -ch2- H 1-55 Me MeO MeO Ac Ac -CH2- Na 1-56 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)2- H - 面 ;.i. Jlr f Jf) 塡 寫 本 7ί 裝 訂 線 本紙張又茂適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2Ui X 297云坌） 81.9.20,000 211^07 五、發明説明（12) Λβ Hf； 弃1 (鐮）

化合 物Ho . R1 R2 R3 Y1 Y2 W z 1-57 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)2- Na 1-58 Me MeO MeO Ac Ac -(ch2)3- H 1-59 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)3- Na 1-60 Me MeO MeO Ac Ac _(CH2)4_ H 1-61 Me MeO MeO Ac Ac -(ch2)4- Na 1-62 Me Me Me Boz Boz -(ch2)2- H 1-63 Me Me Me Boz Boz -(ch2)3- H 1-64 Me Me Me Nic Nic _(CH2)2- H 1-65 Me Me Me Nic Nic -(ch2)3- H 1-66 Me Me Me 4-MeBoz 4-(Me)Boz -(ch2)3- H 1-67 Me Me Me 2-MeOBoz 2-MeOBoz _(CH2)2- H 1-68' iPr Me Me 3-ClBoz 3-ClBoz -(CH2)3- H 經濟部中央標準局員工消費合作社印- —14 — 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297父坌） 81.9.20,000 五、發明説明（ Λ 6 ΗΓ» -t Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合 物Ho · R1 Y1 Y2 W z 2-1 Η H H -CIV H 2-2 Me H H -ch2· H 2-3 Cl H H -ch2- H 2-4 Η Me Me -ch2- H 2-5 Η Me Me -ch2- Na 2-6 Cl Me Me 單缱 H 2-7 Cl Ac Ac 單鍵 H 2-8 Cl Ac Ac -CH2- H 2-9 Cl Ac Ac -(ch2)2- H 2-10 Cl Ac AC -(ch2)3- H 2-11 Cl Ac Ac -CH2-C(CH3)2-CH2- H 2-12 Me Me Me -ch2- H 2-13 Me Me Me •CV Na 2-14 H Me Me -(ch2)2- H 2-15 H Me Me -(av2- Na 2-16 H Me Me -(CH2)3- H 2-17 H Me Me -(CH2)3- Na 2-18 H Me Me -(ch2>4- H 2-19 H Me Me -(ch2)4- Na 2-20 H Me Me -(ch2)5- H 2-21 H Me Me -CH2-C(CH3)2-CH2- H 2-22 H B〇Z Boz -(ch2)2- H 2-23 H Boz Boz -(〇v3- • H 2-24 H Nic Nic -(CH2)2- H 2-25 H Nic Nic -(ch2)3- H ‘.•'^^、""-"項冉塡寫本灯) 本紙張尺渡適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（2U) X 297 乂'坌） 81.9.20,000 211001?

ΑΓ) HG 五、發明說明 表3

化合 物No . R1 R2 R3 Y1 Y2 W z 3-1 Me Me Me Me Me -(CH2)2- H 3-2 Me Me Me Me Me -(ch2)3- H 3-3 Me Me Me H H -(ch2)3- H 3-4 Me Me Me Me Me •CH2_ H 3-5 Me Me Me Ac Ac -(CH2)2— H 3-6 Me -CH* =CH-CH= =CH- Me Me -(CH2)2. H 3-7 Me -CH: =CH-CH= =CH- Me Me -(ch2>2- Na 3-8 Me -CH= =CH-CH= =CH- Me Me -(ch2)3- H "·^'t;;,,-.-,1曲之：i'u'爭 π 冉塡."本π) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16- 本纸張又度適用中國國家標準<〇\$)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 21100^ /\fi Hi; 五、發明説明（15 ) 在前列的化合物中，較佳為： 1-7:5-{4-[3-(2,5-二羥-3,4,6-三甲苯）丙氧]苄}喀唑 烷-2-嗣； 1-14:5-[4-(2,5-二甲氣-3,4,6-三甲基苄氧）苄]喀唑烷 -2 , 4-二酮之納鹽； 卜17:5-{4-[3-(2,5_二甲氧- 3,4,6-三甲苯）丙氧]苄}喀 唑烷-2 , 4 -二酮； 1-18:5-{4-[3-(2,5-二甲氧- 3,4,6-三甲苯）丙氧]苄}哮 唑烷-2, 4-二酮之納鹽； 1-20:5-{4-[4-(2,5-二甲氧-3,4,6-三甲苯）丁氧]苄）哮 唑烷-2,4-二酮之納鹽； 1-23:5 - [4 - (2,5-二乙醢氧-3, 4, 6-三甲苯氧）苄]喀唑烷 -2 , 4-二酮； 卜27:5-{4-[2-(2,5-二乙藤氧-3,4,6-三甲苯）乙氣]苄} 喀唑烷-2 , 4 -二酮； 1-30:5-{4-[3-(2,5-二乙醢氧-3,4,6-三甲苯）丙氧]苄} 喀唑烷-2 ,4 -二酮之納鹽； 1-47:5-{4-[2-(2,3,4,5-四甲氧-6-甲苯）乙氧]苄）喀唑 烷-2,4-二嗣之納鹽； 1-49:5-{4-[3-(2,3,4,5-四甲氧-6-甲苯）丙氧]苄唑 «Μ 内* 裝 訂 經濟部中央標準局^工消费合作社印絮 烷 0 納 之 _ 表紙張；適用中國國家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297 2釐〉 81.9.20,000 211007 Ah 五、發明説明（16 ) 1-50··5-{4-[4-(2,3,4,5-四甲氧-6-甲苯）丁氧]苄）瞜唑 ΪΙϊ 烷-2，4 -二 _ ; ,¾ 1- 51:5-{4-[4-(2,3,4,5-四甲氧-6-甲苯）丁氧]苄}瞎唑 ιί.; 烷-2 , 4 -二調之納鹽； 二 < · > .I.- 2- 4:5-[4-(2,7-二甲氧蔡甲氧）苄]喀唑烷-2,4-二酮； $ [丨]- 7 - Jilt 2-5:5-[4-(2,7-二甲氧葉甲氧）苄]瞎唑烷-2,4-二嗣之 γ; 納鹽； ^ 2-12:5-[4-(2,7-二甲氧-8-甲萊甲氧）苄]瞎唑烷- 2,4-二酮； 2-14:5-{4-[2-(2,7-二甲氧莆）乙氧]苄}喀唑烷-2,4-二 嗣及 2-15:5-{4-[2-(2,7-二甲氧葉）乙氣]苄}喀唑烷-2,4-二 酮之納鹽。 其中較佳為化合物No. 1-18, 1-27，2-4及2-14,最好 是化合物No. 1-18及2-14。 本發明化合物可利用已知製适此型化合物之各種方法 製備。例如Μ下列製法A至Η說明之。 郸法A : 製法A記載於歐洲專利No. 139,421(即日本專利申請 公開案No.昭60-51189,亦即日本專利No.平2-31079號） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 應 反 I 物 合 化 和 0 碲 由 可 I 物 〇 合 之化 閱之 參欲 可所 本紙張適闸中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么、梦〉 81.9.20,000 211007

Hi； 五、發明説明（17),Υ1 cr

(Π) (式中R1 , R 2 , R 3 , Y 1 . Y2及W如前述；A係羧基 ,烷氧羰基或胺基甲醣，或- C00M; X係鹵原子；其可 依前述專利所述之及/或參考例中所述之步驟製法，Μ α -鹵羧酸為開始物質製備之）而得中間體I: /Υ1 0

h2-ch- (ΠΙ)

γ—Z NH

A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中R1, R 2 , R 3 , Ρ,Υ2及W如前述），然後使化 合物IK水解得之，例如按照前述専利之步驟進行。 A所代表之烷氣羰基例如是甲氧羰基，乙氧羰基，異 丙氧羰基及丁氧羰基。基- C00M中，Μ係金靨原子，如 納，鉀，鈣或鋁，或相當之陽離子，如銨離子。X係鹵 原子，如氛，溴或碘原子。 -19 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 乂釐） 81.9.20,000 211007 Λβ i';(; 經濟部中央標準局員工消費合作社印？衣 五、發明説明（18 ) 化合物Π和硫脲之反應通常較佳為在溶劑之存在下進 行。所用.溶劑之性質並無特殊之要求，只要對於反應或 反應劑無不良影響，而且能至少至某程度溶解反應劑即 可。合適的溶劑例如包含酵，如甲酵，乙酵，丙酵，丁 酵或乙二酵單甲醚；醚，如四氫呋哺或二噁烷；麵，如 丙麵；亞δ|[，如二甲基亞硯或伍環5J5 ;醢胺，尤指脂肪 醢胺，如二甲基甲醢胺或二甲基乙醵胺。化合物Ε對所 用硫脲之莫耳比並無特殊的限制，但反應時較佳為每莫 耳化合物Ε對應至少略為莫耳過里的硫Ρ，尤佳為每莫 耳化合物Π對應1至2莫耳的硫Ρ。 本反應可在廣溫度範圍進行，依本發明不必要求精確 的反應溫度，較佳之反懕端賴於開始物質及所用之溶劑 之性質而定。一般而言，方便上是在溶劑的沸點或80至 15〇υ之溫度進行反應。反應時間亦可大幅變化，端賴 於許多因素，主要為反應溫度及反應劑和所用溶劑之性 質而定。若反應係在前述較佳之條件進行，則通常時間 為1至數十小時就已足夠。 其後，化合物m可在合適溶劑中，於水及有櫬酸，如 醋酸，或無機酸，如硫酸或氫氯酸之存在下加熱水解。 此反應通常較佳為在溶劑之存在下進行。所用溶_之性 質並無特殊的眼制，只要對於反應或反應劑無不良影響 ，而且能至少至某程度溶劑反應劑即可。合適的溶劑包 含亞δ思，如伍環ftl ;酵，如甲酵，乙酵及二乙酵單甲醚 -20 - 丨裝. *1T. ·1#: 本紙張又_度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 81.9.20,000 ai 靡’?- 五、發明説明（19) 。每莫耳的

Afi ΗΓ, 為0 . 2至.3 本反應可 的反應溫度 應。反應所 要為反應溫 係在前述較 反應時間即 經水解後 或對稱的烷 ，端賴於所 郸法R : 化合物I 1 9 9 1年所述 化合物BI通常較佳為用0.1至10莫耳，尤佳 莫耳的酸。 在廣溫度範園進行，依本發明不必要求精確 。一般而言，方便上是在50至100 "C進行反 需時間亦可大幅變化，端賴於許多因素，主 度，反應劑及所用溶劑之性質而定。若反應 佳之條件進行，則通常數小時至數十小時之 已足夠。 ,化合物I式中之Y1及Y2通常各為氫原子 基。若Y 1及Y 2各為醢基，則其可保持不變 選的反應條件而定。 之製法B可參閲”槩物化學期刊 之步驟： 1 5 3 8 頁， 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公;^ ) 81.9.20,000 21100^ 五、發明説明（2〇 )

0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R1, R 2 , R 3 , Y 1 , Y2及W如前述，Re係氫 原孑或保護基。 在製法B中，做為原料之醇化合物IV之製備法可參閱 例如”美國化學協會期刊”，6 4期，4 4 0頁，1 9 4 2年；”美 國化學協會期刊”，94期，227頁，1972年；”化學協會 期刊”，巴金氐副本1 , 1 5 9 1頁，1 9 8 3年；日本專利申請 公開案No.昭58-83698(即日本專利No.平1-33114〗，日 本專利申請公開案No.58-174342(即日本專利No.平 -22- 本紙張义度適用中因围家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 81.9.20,000 經^部中央標準局員工消費合作社印製 21100i f___ 五、發明説明（21 ) 1-39411),或”武田研究所期刊”，45期，3,4及73頁， 1986年；然後進行普通的轉化反應。所欲之化合物VI可 由化合物IV和任意被保護的瞎唑烷化合物V進行脫水縮 合反應，如所謂的MUsunobu氏反應而得（參閱Fieser & Fieser氏，”有機合成用之反應劑”，卷6 , 645頁， Wiley科際販，John Wiley & Sons出版社編著）。 本反應通常較佳為在溶劑之存在下進行。所用溶劑之 性質並無特殊的限制，只要對於反應或反應劑無不良影 響，而且能至少至某程度溶解反應劑即可。合適的溶劑 包含芳族烴，如苯或甲苯；脂族烴，如己烷或庚烷；醚 ，如四氫呋喃或二噁烷；鹵化烴，尤指鹵化脂族烴，如 二氯甲烷；及亞5S，如二甲基亞隳。化合物IV對化合物 V之莫耳比並無特別限制，但較佳為每莫耳化合物IV對 應1至3莫耳的化合物V。 本反應可在廣溫度範園進行，依本發明不必要求精確 的反應溫度。一般而言，方便上是在-20至150C進行反 應。反應所需時間亦可大幅變化，端賴於許多因素，主 要為反應溫度，反應劑及所用溶劑之性質而定。若反應 係在前述較佳之條件進行，則通常1 0分鐘至數十小時之 反應時間即已足夠。 若所得化合物VI具有保護基，如三苯甲基，則必要時 ，可用有機酸，如三氟醋酸處理而脫保護，得化合物I 。此反應通常較佳為在溶劑之存在下進行。所用溶劑之 -23- 本紙張八Jl適用中围國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2110°^ \h Hi； 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 五、發明説明（22 ) 性質並無特殊的限制，只要對於反應或反應劑無不良影 響，而且能至少至某程度溶解反應劑即可。合適的溶劑 包含醚，如四氫呋喃或二噁烷；鹵化烴，尤指鹵化脂族 烴，例如二氯甲烷。三氟醋酸對化合物VI之奠耳比較佳 為0.5:1至大為過量之程度。 本反應可在廣溫度範園進行，依本發明不必要求精確 的反懕溫度。一般而言，方便上是在-20至40Ό進行反 應。反懕所需時間亦可大幅變化，端賴於許多因素，主 要為反應溫度，反應劑及所用溶劑之性質而定。若反應 係在前述較佳之條件進行，則通常數分鐘至數十小時之 反懕時間即已足夠。 郸法Γ : 在製法C中，所欲之化合物I可由製法B中之化合物 IV變成活性酯衍生物或鹵化物，然後和化合物V反應得 之 。 在第一步嫌中，使化合物IV依常法轉變成活性酯化合 物，如甲磺酸酿，苯磺酸酯或甲苯磺酸酯，或依常法轉 變成鹵化物，如氯化物，溴化物或碘化物。然後使所得 之活性酯化合物或鹵化物和化合物V反應而製得所欲化 合物I 。 活性酯化合物或鹵化物和化合物V之反應通常較佳為 在鹼，如無機酸，例如鹼金牖碳酸馥（如碳酸納或碳酸 鉀），或鹼金麗氫氣化物（如氫氣化納或氬氧化鉀）；鹼 本紙張义度適用中囤國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛） 81.9.20,000 21100 經濟部中央標準局員工消费合作社印" 五、發明説明（23) 金屬酵鹽，如甲酵納，乙酵納或第三丁酵 化物，如氫化納，或氫化鉀或氫化鋰之存 反應通常較佳為在溶劑之存在下進行。所 並無特殊的限制，只要對於反應或反應劑 而且能至少至某程度溶解反應劑即可。較 所用鹼之性質而定。但合適的溶劑包含： ，甲苯或二甲苯；醚，如二乙醚，四氫呋 瞌胺，尤指脂肪醢胺，如二甲基甲醣胺或 ;有機硫化合物，如二甲基亞5S或伍環fill 醢胺。化合物V對齡之莫耳比通常為0.5: 為1:1至3:1。化合物V對活性酯化合物或 比通常為0.5:1至4:1,尤佳為1:1至3:1。 本反應可在廣溫度範園進行，依本發明 的反應溫度。一般而言，方便上是在0至 5至20C進行反應。反應所補時間亦可大 於許多因素，主要為反應溫度，反應劑及 質而定。若反應係在前述較佳之條件進行 鐘至數十小時之反應時間即已足夠。 然後必要時，可依製法B所述步驟脫除 製法D : 在此製法中，化合物I可按照例如歐洲 3 0 6，2 2 8 (即日本專利N 〇 .平1 - 1 3 1 1 6 9 )所述 鉀；或金顧氫 在下進行。此 用溶劑之性質 無不良影響， 佳的溶劑端賴 芳族烴，如苯 喃或二噁烷； 二甲基乙醣胺 。其中較佳為 1至5 : 1 ,尤佳 鹵化物之莫耳 不必要求精確 50*C ,尤佳為 幅變化，端賴 所用溶劑之性 ,則通常數分 保護基。 專利N 〇 . 之步驟製造之 * I']- 裝 訂 25 本紙張&度適用中00家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛） 81.9.20,000 2ϋ〇〇^ .Λ η i'u; 五、發明説明（24 ) 0Y1

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S、 .NH Ύ 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 在前述中，R1，R2，R3，Y1, Y2及W如前述。 在此反應式中，化合物I乃由醛化物W (按前述專利 所述之方法製備之）和瞎唑烷-2,4 -二酮化合物VIO進行縮 合反應，然後使所得化合物I a運原而得。 或是化合物I a亦可由化合物X經適當的選定下述製 法E之反應條件製得。於是化合物X可如下述之製法E， 利用硝酸鈽銨進行氧化而得苄叉化合物XI,然後依製法 -26 本紙張心度適用中國围家標準（CIS’s)甲4規格（210 X 1?97公釐） 81.9.20,000 211007 五、發明説明（25 )E所述步驟Μ硼氫化納進行遨原而得苄叉化合物XII 。 最後使所得苄叉化合物X I I依常法，例如下述製法F所 述之方法，進行醯化或烷氧化，可得所欲之化合物la Ο此反應順序如下面反應式ι/所示。 ';::..'':,ϋ”ϋ^'-; 裝· *ίτ. 經濟部中央標準局員工消费合作社印·- -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 2釐） 81.9.20,000 21100^ •7W H(； 五、發明説明（26 ) OY^

ώ 之：1-'-'"項冉塥"本5) —裝· -1T- 經濟部中央標準局員工消費合作社印" - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公牮） 81.9.20.000

Afi 21i〇〇^ 五、發明説明（27 ) 式中R1， R 2 , R3及W如前述，Y3及Y4可為相同 或不同，係烷基，較佳為含Ci - 如前面R1所定義 ,尤佳為甲基。 郸法F : 在此法中，式中Y1及Y2均為氫原子之化合物I可按 反應式E得之： * ίϊ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -29- 81.9.20,000 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛） 211007 Α(Ί ΗΓ) 五、發 1*2ΒΤ

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製

•30- 本紙張疋度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 \62ll〇〇r^ 五、發明説明（29 )在前式中，R1, R2， R3, Y3, Y4及W如前述。 在此反應式之步揉E1中，利用硝酸鈽銨使式中Y3及 Y4各為低级烷基，如甲基之化合物X氧化（參閱 Fieser & Fieser£, ”有機合成用之反應劑”，Wiley科 際版，John Wiley & Sons出版社孀著）。利用硝酸鈽銨 之氧化反應通常較佳為在溶劑之存在下進行。所用溶劑 之性質並無特殊的限制，只要對於反應或反應劑無不良 影響，而且能至少至某程度溶解反應劑即可。合適的溶 劑包含水；腈，如乙腈；_，如丙嗣；及任何兩種或以 上之前述溶劑之混合液。硝酸鈽銨之用量並無嚴格要求 ,但較佳為每舆耳化合物X對應1至10奠耳硝酸鈽銨。 本反應可在廣溫度範圊進行，依本發明不必要求精確 的反應溫度。一般而言，方便上是在-10至40*C進行反 應。反應所需時間亦可大幅變化，端賴於許多因素，主 要為反應溫度，反應劑及所用溶劑之性質而定。若反應 係在前述較佳之條件進行，則通常數分鐘至數十小時之 反應時間即已足夠。其後使化合物X I 11例如利用催化運原，或利用遢原劑 .如氫化物（例如硼氫化納）或金靨（如鋅或撖），«原而 ，,t I丨卜 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如 化 氣 行 進 銨 鈽 酸 硝 用 利 先 可 物 合 化 。 始 ： V 開示 X ，所 物時E 合要式 化必應 得反 本紙張义度適闸中國围家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297 ) 81.9.20,000 211007 五、發明説明（30 ) ΟΥ3

ΟΥ4

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I1]- 式中R1, R 2 , R 3 , Y 3 , Y4及VI如前述，Bz係苄基 或被取代之苄基。舉例而言，此法可懕用於使化合物XV (亦即式中羥基被保護之化合物汉）變成化合物 郸法F : 此法用來製造式中Y1及Y2各為醢基之化合物I ° 在製法F中，使製法E所得之_或萘匿化合物（如化 合物XIV,由反應混合物中分離或不必分離）依常法醢化 ,而得式中Y3及Y4所代表之烷基K醢基置換之化合物 X ° - 此反應必要時可包含開始物質之製法，例如如反應式 F所示。 裝 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印f

Cl Q ΟΛ ΑΛΛ L紙張又度適用中围因家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 乂坌） 21100^ A 6 五、發明説明（31) ΟΥ3

--------------·—(------裝------#------1 . i;i*i先閲二' 竹曲之;it-:'JiJ/i再塡寫本π) 經濟部中央標準局員工消費合作社印3衣 -33— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 2釐） 81.9.20,000

An 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（32 ) 在前式中，R1，R2，R3, Y3, Y4及W如前述，X 係鹵原子，如氯，溴或碘原子；Y5及Y6相同或不同， 較佳為相同，各為醢基，如Y1及Y2中所定義者。 在此反應式中，依製法E處理式中Y3及Y4各為低级 烷基，尤指甲基之化合物XVII,而得化合物XVIII。其 後，依製法E運原化合物XVIII，然後使所得化合物XIX 醯化而得化合物XX。 化合物XIX經分難或不必分離，就進行醢化。若不 分離出化合物XIX就進行醢化，則可利用金屬，如鋅或 鐵，在醯化劑，如酸酐（例如醋酐）或鹵化醢化物（例如 乙醢氯）之存在下适原化合物XVIII而得化合物XX。此反 應通常較佳為在溶劑之存在下進行。所用溶劑之性質並 無特殊的限制，只要對於反懕或反應劑無不良影響，而 且能至少至某程度溶解反應劑即可。合適的溶劑包含有 機酸，如醋酸或丙酸；及有機鐮，如吡啶。 郸法G : 在反應式G中，例如式中Z係納原子之所欲化合物I 可由式中Z係氫原子；化合物I依常法和適當的鹼反懕 ,Μ金靨原子置換醢亞胺基中之氫原子而得。所用的蠊 之性質並無特殊限制。此等鹼例如包含氫氣化納，酵鹽 ，如甲酵納或乙酵納，及有機酸之納鹽，如2-乙己酸納 。此反應通常較佳為在溶劑之存在下進行。所用溶劑之 性質並無特殊的限制，只要對於反應或反應劑無不良影 34 本紙張又度適用中园國家標準（CNS〉Ψ 4規格（210 X 297 W釐） 81.9.20,000

Ik 裝 訂 缚«· 21x007 Μι 五、發明説明（33 ) 響，而且能至少至某程度溶劑反應劑即可。較佳的溶劑 可變化，端賴於所用鹼之性質而定，缠用的溶劑例如包 含低级酵，如甲酵或乙酵；酯，如醋酸乙酯或醋酸丙酯 ;醚，如四氫呋喃或二噁烷；水；及任何兩種或Μ上溶 劑之混合物。其他金靨，如鉀或鈣之鹽，或鹼性胺基酸 或其他有機酸之對應鹽可仿前述納鹽之製法製備之。 郸法Η : 此法可用來製造式R2及R3 一起形成具有1至4個前 面定義及舉例之取代基Α的苯環；旦W係單鍵之化合物 I ,如反應式Η所示： Ο -/r 丨丨】- R2、 R> rVRl +

裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印纪 0

0 -35 本紙張&度適用中围围家桴準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (I) 81.9.20,000 21100^ 五、發明説明（34) (式中R1, R 2 , R3及X如前述） 本反應通常較佳為在鹼之存在下，或利用5-(4 -羥苄） 瞜唑烷-2 ,4 -二酮XXII之鹼金麗鹽（如納鹽）進行之。所 用的鹸，溶劑，反應溫度及反應所箱的時間均和製法C 相似。 或是化合物 XXI可和4 -羥硝基苯或其鹽反應，然後 按照製法A使所得的3 -鹵-2-(4 -硝基苯氧）-1,4 -萘醇衍 生物轉變成化合物E 。其後，按照製法A ,使化合物E 變成化合物I 。此反應之條件和製法A中所述之條件相 同。 任一前述反應完成後，自反應混合物中回收所欲化合 物，及必要時，可利用常法，如各種層析技術，例如圓 柱層，或再结晶，再沈澱等，純製之。回收的方法包含 在混合物中加入溶劑，然後自萃取液中蒸餾除去溶劑。 使所得殘餘物經矽膠等做圓柱層析，而得純製之所欲化 合物。 此外，若所得化合物包含各種異構物之混合物，則此 等異構物可在合適的階段中依常法分離之。 牛物璺活忡 經濟部中央標準局一只工消费合作社印製 本發明之瞎唑烷化合物在對遺傳性糖尿病動物之試驗 中顯示極佳的血糖減少活性及肝糖新生之出色抑制活性 。於是化本發明化合物預期可用來治療及/或預防糖尿 病，糖尿病擻候族，血内脂質過多，血内過氧脂質過多 -36- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中围國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2ll〇°7 Ail 經濟部中央標準局員工消費.合作社印髮 五、發明説明（35 ) ，肥胖引起的高 本發明化合物 端賴於欲治療之 配成錠片，膠囊 劑可配成針劑（ 劑或栓劑之形式 或眼藥音之形式 活性成分可混合 崩解劑，潤滑劑 劑或塗料。雖然 欲治療或預防之 而定，但就糖尿 之治療而言，成 或分數次投入。 利用下列霣驗 血壓，骨稀 可按各種方 疾病及患者 ，顆粒，粉 靜脈内•肌 。由眼黏膜 。此等配方 任何常用的 ，矯味劑， 劑量端賴於 疾病種類及 病，糖尿病 人每日之劑 鬆病等。 式投入，如文獻上所熟知， 之情況而定。例如口服劑可 末或耱漿劑之形式；腸外用 肉或皮下注射劑），灌注滴 途徑投人時|可配成眼滴劑 可依常法製得，及必要時， 添加劑，如攜體，黏合劑， 溶解化劑，懸浮助劑，乳化 徴候，患者的年龄及體重， 鰕重性，投入之途徑及劑型 擻候族及/或血内脂質過多 置為1至1000奄克，可單次 說明本發明化合物之活性。 除飪tfn液活忡 利用體重大於40克患糖尿病之KK種雄白鼠做試驗。 使每隻白鼠口服50奄克/仟克劑量之試驗化合物，然 後自由餵食18小時。其後，在不麻醉的情況下，由尾巴 靜脈收集血液。利用葡萄耱分析儀（三菱化成公司所製 之G L - 1 0 1 )測定”血中葡萄糖值”（B G L )。 按下列方程式計算血中葡萄糖降低率： -37- I1]- 裝 訂 本紙張义/1適用中围围家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 X贷） 81.9.20,000 2ii〇〇v? Λ.Γ, 冲： 五、發明説明（36 ) 血中葡萄糖降低率（％)=[(BGLs -BGLt )/BGLs !X100 式中B G L s儀只腋用溶劑群之B G L ; BGLt係服用試驗化合物群之BGL 。 試驗结果列於下表中，表中之本發明化合物以下列之 製造例號表示。 為比較起見，我們亦採用下列對照化合物： 5-{4-[2 -甲基-2-羥- 4-(3,5,6-三甲基-1,4-苯酵-2-基） 丁基]苄}瞎唑烷- 2,4 -二嗣（其乃歐洲專利No.441,605例 1化合物），在此訂為”對照化合物1 ” ；及 5-{4-[4-(2,5 -二羥- 3,4,6-三甲苯）-2-羥-2-甲丁氧]苄} 喀唑烷- 2,4 -二嗣（其乃歐洲專利441,605號例3化合物） ，在此訂為”對照化合物2 ”。 裝 訂 經¾部中央標準局貧工消費合作杜印製 _ 3 8 _ 本紙張又度適用中國國家標準（CN’S)甲4規格（210 X 297 ) 81.9.20,000 -\ η 211〇〇^ 五、發明説明（37 ) 表 化. 合物 血中葡萄糖 降低率U ) <( •U _:，！ 例 7化 合 物 24 . 0 Η'. U；,' 例 9化 合 物 28 . 8 / . 例 10化 合 物 46 . 0 r j,« 例 12化 合 物 24 . 0 ί 1' L f’J .1- 例 16化 合 物 20 . 2 1 例 18化 合 物 22 . 0 例 1 9化 合 物 26 . 6 例 2 1化 合 物 33 . 4 例 2 3化 合 物 24 . 4 例 31化 合 物 32 . 9 例 33化 合 物 28 . 4 例 34化 合 物 40 . 0 對 照化 合 物 1 -0 . 5 對 照化 合 物 2 10. 4 中 之數 搛 可 知本發明 化合物比Μ往的化合物顯示 裝 訂 更大的活性。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 茲K非限制本發明範園之實施例進一步說明本化合物 之製法.此等例中所用的各種中間體可用其後說明的製 備法製備之。 例丄」 5-「4-(2·4.5·三田某- 3.fi-二申氬笼氬）苄11¾•映烷- 2.4-二酮（化会物N n - 1 - 11 ) 39- 本紙張&度迺用中國围家標準（CNS)甲4規格（21C X 297 ） 81.9.20,000 2U0 的 ΑΓ, i::; 五、發明説明（38 ) 在氮氣下，於120T：加熱5.7克製備例1所得之2 -溴-3 -[4-(2,4,5-三甲基-3,6-二甲氧苯氧）苯]丙酸丁酯5小 時；在所得混合物中加入20橐升乙二酵單甲醚及10毫升 2 N邇酸。在1 0 0 C加熱混合物5小時後，將反懕混合物倒 入水中，然後K苯萃取。以水洗萃取液，Μ無水硫酸納 乾燥。減壓蒸豳，自萃取液中移除溶劑，使殘餘物經矽 膠圓柱層析純製，Κ苯和醋酸乙酯9:1體積比混合液洗 提，得4.7克檷題化合物，為白色玻璃狀粉末，軟化點 47 - 5 0 C ° NMR (核磁共振譜）（六氘二甲基亞δΙΠδ ppm: 1 . ,97 (3H , 單 峰 )； 2 . ,11 (3H , 單 薛 )； 2 . ,15 (3H , 單 峰 ); 3 . .04 (1 Η , 雙 二 峰 ,J = :9 & 1 4Hz )； 3 . .32 (1 Η , 雙 二 峰 ,J = =4 & 14Hz)； 3 . .54 (3Η , 單 峰 ); 3 . .61 (3Η , 單 峰 )； 4 . .85 (1 Η , 雙 二 峰 ,J : =4 & 9 Η z )； 6 , ,70 (2Η , 雙 峰 > J = 8 Hz )； 7 . .15 (2Η , 雙 峰 > J = 8 Hz)( > 經.濟部中央標準局®:工消費合作社印製 m 2 ： 5- (4 -「2-(2.4. 5 -二甲某- 3.fi -二甲氫，¾ 氬 1 苄 1睞啤烷 -2 · 4 -二顒（仆，合物 N 〇 · 1 - 1 5 ) -40- 81.9.20,000 本紙張义度適用中國圃家標準（CNS)甲4規格（2U) X 1?97公兑） Αβ l-.ii 五、發明説明（39 ) 在氮氣下，Μ冰冷卻，於3.5克2-(2,4,5 -三甲基-3, 6 -二甲氧苯）乙酵，7.3克製備例23所得之5-(4 -羥苄）-3-三笨甲基瞎唑烷-2,4-二酮和4.9克三苯膦/100奄升 四氫呋喃溶液中，滴入3. 2克偶氮二羧酸二乙酷，在室 溫攪拌混合物5小時後，將反應混合物倒入水中，Μ酷 酸乙酷萃取。Κ飽和氛化納水溶液洗萃取液，Μ無水疏 酸納乾燥。減壓蒸皤自萃取液中移除溶劑，使殘餘物經 矽膠圓柱層析純製，Μ己烷和醋酸乙酯4:1體積比混合 液洗提，得5-{4-[2-(2,4,5-三甲基-3,6-二甲氧苯）乙 氧]苄）-3-三苯甲基喀唑烷-2,4-二酮，為油態中間體。 以冰冷卻，在7.9克中間體中加入50奄升三氟醋酸，攪 拌混合物1小時後，Μ水稀釋反應混合物，以醋酸乙酷 萃取。Μ碳酸氫納飽和水溶液洗萃取液兩次，Μ無水硫 酸納乾煉。減壓蒸餾移除溶劑，使殘餘物經矽膠圆柱層 析純製，Μ己烷和醋酸乙酯3:1體稽比混合液洗提，得 3.6克橘題化合物，軟化點44-45¾。 @1_2_： 5-" -「3-(2.5-二甲氬- ·1.4. ft-三申茏）丙氬1节m睐烷 -2.4 -二圃（仆会物 No.1-17) 在3. 45克氫化納（55¾重量於礦油中之分散液，預先以 乾燥己烷洗兩次）中加入80奄升二甲基亞碩，Μ冰冷卻 所得懸浮液，少量分批地加入8.01克5-(4 -羥苄）瞎唑烷 -2,4 -二酮。在相同溫度攪拌混合物30分鐘，於所得溶 -41 - 本紙張义度適用中围國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公鍫）

Ik 裝 訂 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 81.9.20,000 2ll〇^7 五、發明説明（40 ) 液中滴入13.73克製備例15所得之3-(2,5-二甲氧-3,4,6 -三甲苯）丙基碘/20毫升二甲基甲醢胺溶液。在室溫攪 拌1.5小時後，將反應混合物倒入300毫升冰水中，以 醋酸乙酯萃取。以飽和氯化納水溶液洗萃取液兩次，Μ 無水硫酸納乾燥。減壓蒸餾自萃取液中移除溶劑，使殘 餘物Μ矽膠圓柱層析純製，以己烷和醋酸乙酯3:1變至 2:1體積比混合液梯度洗提，得6.7克標題化合物，熔 點 1 1 1 - 1 1 3 "C 。 例4 ： 5-「4-(2.5-二鞞-夂4.6-三甲茏氬）节]睐啤烷- 2.4 -二_ (化合物N 〇 . 1 - 1 ) Μ冰冷卻.在480毫克製備例2所得之5-[4 -(3,5,6-三甲基-1,4-苯匿-2-基氧）苄]瞜唑烷-2,4-二酮/ 8橐升 乙酵混合物中加入50奄克硼氣化納，在室溫攪拌混合物 30分鐘後，將反應混合物倒入冷卻之稀鹽酸中，過濾收 集沈澱之结晶，得470毫克摞題化合物，熔點124-1300 〇 m 5 ： 三申某U -二申氦笼氬）苄m睞槟- 2.4-二睏（化合物N〇.1-12> 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 在250毫克例1所得5-[4-(2,4,5-三甲基-3,6-二甲 氧苯氧）苄]瞎唑烷- 2,4-二_/2牽升甲酵溶液中加入35 毫克甲醇納。減壓蒸餾自反應混合物中移除溶劑，得 -42-

本紙張义度適用中國围家標準（CNS)甲4規格OM0 X 297 乂兌〉 81.9.20.00O 2il〇〇^ 五、發明説明（41 ) 240毫克標題化合物，為無色玻璃狀粉末，熔於120-1 2 5亡（軟化點）。 NMR (六氘化二甲基亞δ«)δ ppm ： 1 98 (3H , 單 峰 )； 2 11 (3H , 單 峰 )； 2 15 (3H , 單 峰 )； 2 63 (1 Η , 雙 二 峰 ,J =10 & 1 4 Hz ) 3 33 (1 Η , 雙 二 峰 ,J: =3 & 14 Hz)； 3 56 (3Η , 單 峰 )； 3 6 1 (3Η , 單 峰 )； 4 14 (1 Η , 雙 二 峰 ,J: :3 & 10 Hz )； 6 64 (2Η , 雙 峰 J = 8 Hz)； 7 10 (2Η , 雙 峰 J = 8 Hz)0 例： 5-(4-「2-(2.4.5-三甲某-3.6-二甲氬茏）7,氬1苄111»啤烷 -2.4-二翮夕納 _ Mh 合物 N〇.1-i6) 在0.3克例2所得5-{4-[2-(2,4,5-三甲基-3,6-二甲 氧苯）乙氣]苄）瞜唑烷- 2,4-二_/10毫升醋酸乙酷溶液 中，加入0.12克2 -乙己酸納，在室溫攪拌混合物17小時 ，減壓蒸餾，自反應混合物中移除溶劑。M10毫升己烷 洗殘餘结晶，得252奄克標題化合物，熔點165-1701^ Ο 例7 ： 43- 本紙張尺及適用中西國家:標準（CNS)甲·}規格（210 X 297 n ) 81.9.20,000 2ii〇〇7 五、發明説明（42) 5 - f 4 - ( 2 . 5 - - 7. fii ffi, - 3 . 4 . 6 - Ξ 甲某茏氬）苄 Ί哝啤烷-2. 4 -二酾（化合物No. 1-2 在340毫克例4所得5-[4-(2,5-二羥-3,4,6-三甲基 苯氧）苄]瞎唑烷- 2,4-二_/6牽升甲苯溶液中加人0.4 克醋酐和0.3克吡啶，在室溫攪拌混合物3天後，Μ苯 稀釋反應混合物，然後以水洗稀釋過之混合物。以無水 硫酸納乾燥，減壓蒸皤移除溶劑，使殘餘物經矽膠圓柱 層析純製，Μ苯和醋酸乙酯4:1體積比混合液洗提，得 340毫克檷題化合物，熔點174-176·^。 例8 至2 5 : 仿照前面例1至7之步驟，亦可製得化合物1-4: 〇-Υ，

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R2, R 3 , W及Ζ如表4中所定義。在此表中， ”製法例號”一襴表示依照該例之製法可得產物。 在下列諸表中，簡號之定義如下： -44- 本紙張&度適用中SS家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 ) 81.9.20,000 ^ll〇〇7_ 五、發明説明（43 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

Ac = 乙 醢 Me = 甲 基 HeO = 甲 氧 基 N i c = 菸 醜 IQ ·Ρ · = 熔 點 E x · Η o ·= 例 號 C p d . Η o * = 化 合 物 d = 分 解 點 s = 軟 化 點 表1至3 )

绮 I •L ! 1 I /']- 裝 訂 -45- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2U〇的 ΑΓ) Ι3Γ) 五、發明説明（44) 霣例 化合 R2 R3 Y1 Y2 Q z 製法例 性質 No. 物No . 號No . 熔點（c ) 8 1-13 Me Me Me Me 1 H 3 * 178 - 180 9 1-14 Me Me Me Me 1 Na 6 *白色泡沫 吠 10 1-18 Me Me Me Me 3 Na 6 粉末 231 - 233 11 1-19 Me Me Me Me 4 H 3 89-91 12 1-20 Me Me Me Me 4 Na 6 235 - 239 13 1-44 MeO MeO Me Me 1 H 3 *白色玻璃 狀 14 1-45 MeO MeO Me Me 1 Na 6 粉末 +白色泡沫 吠 ------------------f------裝 (--^^‘.-''，四之，.Γ:-^ίΓ!^^.:ί5本Tf0 15 1-46 MeO MeO Me Me 2 H 2 4粉末 白色泡沫 狀 16 1-47 MeO MeO Me Me 2 Na 6 粉末 1-48 Ι?ί-Ι 17 MeO MeO Me Me 3 H 3 *淡黃色油 體 18 1-49 MeO MeO Me Me 3 Na 6 204 - 206 19 1-50 MeO MeO Me Me 4 H 3 +無色油體 20 1-51 MeO MeO Me Me 4 Na 6 215 - 217 21 1-27 Me Me Ac Ac 2 H 4 & 7 122 - 125 22 1*29 Me Me Ac Ac 3 H 4 & 7 *白色泡沫 狀 3 4 5 2 2_p 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 o 1 3 3 e

c C A A e e MM

c A e M 4 訂 線 7 6 & 4 6 狀 5菘 5沫 1 -泡末2色末 粉15白粉 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） 81.9.20,000 2il〇0'7 五、發明説明（45 ) "例8 化合物之 NMR(5 ppm, CDC13 ): 2 . 20 (3H ,簞峰）； 2.22 (3H ,單峰）； 2. 29 (3H ,單峰）； 3.12UH,雙二峰， 3.48 (1H，雙二峰， 3.68(3H,單峰）； 3.69(3H,單峰）； 4·52(1Η,雙二峰， 5.05 (2Η ,單峰）； 6.98(2Η, ’雙二峰， 7.17(2Η,雙二峰， 8.14(1Η,寬單峰） J = 9 & 14 Hz )； J=4 & 14 Hz)； J = 4 & 9 Hz); J = 9 Hz)； J = 9 Hz)； 例9化合物之HMR實質上和例8化合物之NMR相同 例 13 化合物之 HMR(3 ppm, C D C 1 3 )： 2.25 (3H ,單峰）； J = 14 δ, 9 Ηε)； J = 1 4 & 4 Hz )； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 . 1 3 (1 H , 3.48 (1H . 3.81 (3H , 3.83 (1 H , 3.92 (3H , 3.94 (3H , 4 . 52 (1 H , 雙二峰 雙二峰 單峰） 單峰） 單峰） 單峰） 雙二峰 J=9 & 4 Hz); -47 本紙張&度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297 a笼） 81.9.20,000 ..1::211007

ΛΓ, HO 五、發明説明（46 ) 5.01 (2H ,單峰）； 6. 98 (2H ,雙二峰，J = 9 Hz)； 7. 18 (2H ,雙二峰，J = 9 Hz); 8.07(1H,寬單峰）。 •例14化合物之NMR竇質上和例13化合物之NMR相同 * 例 15 化合物之 NMR(S ppm , CDC 1 3 ): 2.23(3H,單峰）；3.0-3.2UH,雙峰）： 3 . 44 (1 Η 3 . 79 (3H 3.87 (3H 3. 91 (3H 3.92 (3H 4.03 (2H 4.50 (1 Η 6.87 (2Η 7. 13 (2Η 8 . 1 4 (1 Η J = 14 & 4 Hz)； ι1)- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印纪 雙二峰 單峰） 單峰） 單峰） 單峰） 二峰，J = 7 Hz); 雙二峰，J = 9 & 4 Η z ); 雙峰，J = 8 Hz); 雙峰，J = 8 Hz); 寬單峰>。 例 17 化合物之 NMR(5 ppm , CDC 1 3 )： 1 . 85 -2.05 ( 2H,多峰）； 2.17(3H,單峰）； 2.76(2H,三峰，<J = 8 Hz); 3.11(1H,雙二峰，J = 14 & 9 Hz); -48 本紙張Κ度適闱中國國家標準（CKS)甲4規格（210 X 297 乂發） 81.9.20,000 裝 π ϋΙΐΟΟ'ϊ 五、發明説明（47) 3.45 ( 1 Η , J = 14 & 4 Hz); 經濟部中央標準局工消費合作社印¾ 雙二峰 3.78(3H,單峰）； 3 . 82 (3H ,單峰） 3 · 89 (3Η ,單峰） 3 . 91 (3Η ,簞峰） 3.99 (2Η ,三峰，J = 7 Hz); 4.50UH,雙二峰，J = 9 & 4 Hz); 6.85 (2H,雙峰，J = 9 Hz); 7· 14 (2H ,雙峰，J = 9 Hz); 8 . 30 (1 Η ,寬單峰）。 例 19 化合物之 NMR(5 ppm , CDC 1 3 )： 1 . 63 (2H ,多峰） 1.84 (2Η ,多峰） 2.17 (3Η ,單峰） 2.64 (2Η ,三峰，J = 6 Hz); 3.10(1H,雙二峰，J=14 & 9 Hz); 3.44 (1H ,雙二峰，J = 14 & 4 Hz); 3 . 78 (3H ,單峰） 3 . 81 (3H，單峰） 3·89 (3H ,單峰） 3.90(3Η,單峰）； 3.98(2Η,三峰，J=6 Hz); 4.50(1H,雙二峰，J=9 & 4 Hz); -49 本紙張疋度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297 癸） 81.9.20,000 til；

Ik 裝 訂 \Γ, Λ* A 4 4 Γ 經濟部中央標準局g工消費合作社印製 五、發明説明（48 ) 6.84 (2H，雙峰，J = 9 Hz); 7. 13 (2H ,雙峰，J = 9 Hz> ; 7·92(1Η,寬單峰）。 * 例 22 化合物之 NMR(6 ppm, CDC13 ): 1.92(2H,三峰，J=6 Hz); 2.03 (3H ,單峰）； 2.05(3H,單峰 >; 2.07(3H,單峰）； 2.30 (3H ,單峰）； 2.34 (3H ,單峰）； 2.69(3H,單峰）； 3.14(1H,多峰，J=9 & 14 Hz); 3.45(1H,雙二峰，J=4 & 14 Hz); 3.94(2H，三峰，J=6 Hz); 4.51 (1H，雙二峰，J = 4 & 9 Hz); 6.84(2H，雙峰，J=9 Hz); 7.14(2H,赞峰，J=9 Hz); 7.83(1H,寬單峰）。 例24化合物之NMR(S ppm 1.61(2H,多峰）； 1.83(2H,多峰）； 2.03(3H,簞峰}; 2.05(3H,簞峰）； CDC1 3 ): -50 本紙張;ut適用中囤國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 81.9.20,000 i 2U〇〇7 \β Β(: 五、發明説明（49 ) 2 08 (3H , 單 峰 ); 2 29 (3H , 單 峰 )； 2 35 (3H , 單 峰 )； 2 55 (2H , 多 峰 )； 3 11 (1 Η , 雙 二 峰 ♦ J :1 4 & 9 Hz); 3 45 (1Η , 雙 二 峰 > J =14 & 4 Hz)； 3 95 (2Η , 三 峰 J =6 Hz) 4 50 (1 Η , 雙 二 峰 J =9 & 4 Η z )； 6 83 (2Η , 雙 峰 » J =9 Hz) 7 13 (2Η , 燮 峰 1 J =9 Hz) 7 99 (1 Η , 寬 單 峰 ) 〇 例2 fi至2 9 : 依照前面例4 ，6及7之步驟，亦可製得化合物1-5:

經濟部中央標準局R工消費合作杜印製 中 式 號 例 法 製 之 ，號 中簡 表 ， 此物 在產 〇 得 義可 定法 所製 中之 5 例 表該 如照 Z 按 及示 η 表，檷 本紙張/L/t適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'牮） 81.9.20,000 211〇〇7 Λ δ 五、發明説明（5〇) 定義同表4 。 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 表5 實例 化合 Υ 1 Υ 2 η Z 製法例 性質 No. 物 N 〇 · 號Ho . 熔黏（〇 ) 26 1-5 Η Η 2 H 4 118-121 27 1-7 Η Η 3 H 4 * 116-120 28 1-28 Ac Ac 2 Na 6 * 26 5 - 26 8 (d) 白色粉末 29 1-65 Ν i c N i c 3 H 7 * 105-110 **例2 7化合物 之Ν Μ R (六氘化二 甲基亞fiH ) 1 . 75-1 . 9 (2H > 多峰 )； 2.04 (6H , 單 峰 )； 2.06 (3H , 單 峰 )； 2.70 (2H , 三 峰 ，J = 8 Hz) 3 . 0 1 (1 Η , 雙 二 峰， J = 9 & 14 Hz ); 3 · 30 (1 Η , 雙 二 峰， J = 4 & 14 Hz)； 3 . 92 (2Η, 三 峰 ，J = 6 Hz ) * 4 . 79 (1 Η, 雙 二 峰， J = 4 & 9 Hz)； 6 . 85 (2Η , 雙 峰 ，J = 8 Hz) 7·14 (2Η , 雙 峰 ，J = 8 Hz) ； -52-

本紙張疋度過用中國因家標準（CNS) Ψ 4规格（210 X 297 Κ鍫） 81,9.20,000 21100*7

Af) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（51 ) 7.30(1H,寬單峰，加入D20後，消失）； 7.32ΠΗ,寬單峰，加入D20後，消失>; 11 . 6-1 2 . 4 ( 1 Η ,寬單峰，加入D 2 0後，消失）。 •例28化合物之NMR (六氘化二甲基亞5風）5 ppm·· 1.98(3H,單峰）； 2.00(3H,單峰）； 2 . 10 (3H ,單峰）； 2.31(3H,單峰）； 2·36(3Η,單峰）； 2.55-2,7(1Η,多峰）； 2.75-3·05(2Η,多峰）； 3.2-3.5(1Η,未測）； 3.9-4 . 05 (2Η ,多峰）； 4.05- 4·15(1Η,多峰）； 6.78(2Η,雙峰，J=7 Hz); 7.09(2H,雙峰，J=7 Hz)。 *例29化合物之NMR(六氘化二甲基亞魄）5 ppm: 1.7- 2.0(2H,多峰）； 2.05(3H,單峰）； 2.09 (3H，單峰）； 2.13(3H,單峰 2.5- 2.7ΠΗ,多峰）； 2.7- 2.95(1Η,多峰）； -53- (-1:^‘-!:而之：上''--'^^办塥寫本·7'、) _裝· 訂_ 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 i：釐） 81.9.20,000 2ii〇〇< 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（52) 3 . 0 1 (1 Η，雙二峰，J = 9 & 1 4 Η z ); 3.27(1Η,雙二峰，J=4 & 14 Hz); 3.85-4 . Ο (2H ,多峰）； 4.84(1H,雙二峰，J=4 & 9 Hz); 6.55(2H,雙峰，J=9 Hz); 7·04 (2H ,雙峰，J = 9 Hz); 7.6-7.75(2H,多峰）； 8.45-8.6 ( 2H ,多峰）； 8.9-9 . 0 (2H，多峰）； 9.3-9.4(2H,多峰）； 11.98ΠΗ,寬單峰）。 仿照前面例2至7之步驟，亦可得化合物I-M.Y1 0

Η _CH，—C- (1-6) vN_z Ο 式中R1 , Y 1 , Υ 2 , η及Ζ如表6中所定義。在此表 中.”製法例號”，一禰表示按照該例之步驟可得產物， 簡號定義同表4。 54- 本紙張义度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 81.9.20,000 ::Ί ί'3- 裝 訂 2 001 五、發明説明（53 ) A6 經濟部中央標竿局員工消費合作社印製 實例化合 R1 γΐ Y2 n Z 製 法例 性質 No . 物No · 號 No . 熔點（τη 30 2-7 Cl Ac Ac 0 H 7 *94-98 (s) 31 2-4 Η Me Me 1 H 3 * 66 - 76 (s) 淡黃色粉末 32 2-5 Η Me Me 1 Na 6 * 254 · 259 (d) 淡黃色粉末 33 2-12 Me Me Me 1 H 3 * 70 (a) 淡黃色粉末 34 2-14 Η Me Me 2 H 2 * 60 - 65 (s) 淡黄色粉末 35 2-15 Η Me Me 2 Na 6 * 240 - 250 (S) 乳白色粉末 36 2-16 Η Me Me 3 H 2 *45-50 (S) 淡黄色粉末 37 2-17 Η Me Me 3 Na 6 * 251 - 254 (d) 白色粉末 38 2-18 Η Me Me 4 H 2 *37-42 (S) 淡黃色粉末 39 2-19 Η Me Me 4 Na 6 * 261 - 265 白色粉末 ------------------—1'------裝------.玎------. ί^.-备...'背·gi;nf 項*養本茛> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么、釐） 81.9.20,000 :¾ 12il〇〇7 Λ 6 ί；；； 五、發明説明（54 ) •例30化合物之NMR (六氘化二甲基亞石風）5 ppm ： 2.2Π3Η,單峰）； 2.55(3H,單峰）； 3.10(1H,雙二峰，J = 9 8· 14 Hz); 3.3-3.4ΠΗ,未測）； 4 . 8 9 (1 Η ,雙二峰，J = 4 & 9 Η z ); 6. 84 (2Η ,雙峰，J = 8 Hz); 7.21 (2H,雙峰，J = 8 Hz); 7.67 -7 . 75 (2 H ,多峰）； 7.95-8.1(2H,多峰）； 12.03ΠΗ,寬單峰）。 * 例 31 化合物之 NMR (5 ppm, CDC13 ): J')- 祀· 裝 經濟部中央標準局s工消費合作社印製 3 . 12 (1H ,雙二峰 3.46 (1 Η ,雙二峰 3.94(3Η,單峰）；3.98(3Η,單峰）； 4 . 5 1 (1 Η ,雙二峰 5.26 (2Η ,單峰）；6.87(1Η,單峰）； 7.00 (2Η,雙峰，J = 9 Hz); 7·16(2Η,雙峰，J=9 Hz); 7.45-7.60(2H,多峰）；8 . 0M1H，雙峰，J = 9 Hz); J=9 & 14 Hz)； J = 4 & 14 Hz)； J = 4 & 9 Hz)； -56 本紙張尺Λ適用中园围家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛） 81.9.20,000 訂 21100^ ΛΓ, 五、發明説明（55 ) 8 . 16 (1H , 寬 單 峰 ) ; 8 . 24 (1 Η , 雙 峰 > J =9 Hz ) 〇 32化 合物 之NMR (六 氘 化二 甲基 亞 6J8 ) 2 . 71 (1Η , 雙 —- 峰 J =10 & 14 H z )； 3 . 33 (1Η , 雙 二 峰 > J =4 & 14 Hz )； 3 · 87 (3Η , 單 峰 )； 3 . 95 (3Η , 單 峰 )； 4 . 22 (1Η , 雙 二 峰 t J =4 & 10 Hz )； 5 . 20 (3Η . 單 峰 )； 6 . 97 (1Η , 單 峰 )； 7 . 00 (2Η , 單 峰 » J =8 Hz) 7 . 15 (2Η , 雙 峰 J =8 Hz) 7 . 55 (1 Η , 三 峰 » J =8 Hz) > 7 . 6 1 (1 Η , 三 峰 J =8 Hz) 8 . 04 (1Η , 雙 峰 > J =8 Hz) 8 . 16 (1 Η , 雙 峰 » J =8 Hz) o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 * 例 33 化合物之 NMR (5 PPm，CDC13 ): 2.46Π3Η,單峰）； 3 . 1 3 (1 Η ,雙二峰，J = 9 & 14 Hz)； 3·48(1H ,雙二峰，J = 4 & 14 Hz); 3.88(3H,單峰）； 3.95 (3H ,單峰）； 4.52 (1H,雙二峰，J = 4 & 9 Hz); 本紙張尺Λ適用中as家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公皆） 81.9.20,000 2ii〇〇< Λβ 五、發明説明（56 ) 5.24(2H,單峰）； 7·03 (2H ,雙峰，J = 9 Hz ); 7· 20 (2H,雙峰，J = 9 Hz); 7.45-7.58(2H,多峰）； 8.07-8 . 16 (2H ,多峰）； 8·42(1Η,寬單峰）。 •例 34 化合物之 NMR (δ ppm, CDC13 ) 3.10UH,雙二峰，J = 14 & 9 Hz); 三峰，J = 7 Hz); 雙二峰，J=14 & 4 Hz); 單峰）； 單峰）； 三峰，J = 7 Hz)； 雙二峰，J=9 & 4 Hz); 單峰）； 雙峰，J = 9 Hz ); 雙峰，J =9 Hz); 多峰）； 寬單峰）； 3.28 (2H 3. 44 ( 1 Η 3.93 (3H 3·98 (3H 4.2 5 ( 2H 4·49 ( 1 Η 6 . 7 1 ( 1 Η 6.88 (2Η 7. 13 (2Η 7.42 -7 . 58 (2 Η , 7.99-8 ‘ 12 (1Η , 8.03 (1 Η ,雙峰 8 . 22 ( 1 Η，雙峰

I 經濟部中央標準局e工消费'合作社印¾ J = 8 Hz )； J =8 Hz) 〇 例35化合物之NMR(六氘化二甲基亞δ® )S ppm: 2.63UH,雙二峰，《J = l〇 & 14 Hz>; 58 - 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20.000 2110^^ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（57) 3 . 20 (2H , 三 峰 3 . 3 1 (1 Η . 雙 二 3 . 85 (3Η . 單 峰 3 . 94 (3Η , 單 峰 4 . 12 (1 Η , 雙 二 4 . 25 (2Η , 三 峰 6 . 88 (2Η , 雙 峰 6 . 95 (1 Η , 單 峰 7 . 10 (2Η , 雙 峰 7 . 48 (1 Η , 三 峰 7 . 57 (1 Η , 三 峰 7 . 98 (1 Η , 雙 峰 8 . 11 (1 Η , 雙 峰 例36化 合物 之Ν MR 2 . 12 -2 · 25 (2Η. 2 . 99 (2Η , 三 峰 3 . 10 (1 Η , 雙 二 3 . 45 (1 Η , 雙 二 3 . 88 (3Η , 單 峰 3 . 90 (3Η , 單 峰 4 . 0 1 (2Η , 三 峰 4 . 50 (1 Η , 雙 二 6 . 6 1 (1 Η , 單 峰 )； ,J = 6 Hz)； 峰，J = 9 8, 4 Hz)； ); ，J = 7 Hz )； 峰，J=4 & 14 Hz)； )； )； 峰，J = 4 & 14 Hz)； ,J = 7 Hz ); ,J = 9 Hz)； )； ,J = 9 Hz)； ,J = 8 Hz)； ,J = 8 Hz)； ,J = 8 Hz)； ,J = 8 Hz) 〇 (δ ppm, C D C1 a ): 多峰）； ,J=8 Hz) : 峰，J=14 & 9 Hz )； 峰，J = 1 4 & 4 Hz)； ); -59- 本紙張义度適用中围因家標準（CNS)平4峴格（21(! X 297公釐） 81.9.20,000 五、發明説明（58) 6. 86 ( 2H ,雙峰 7. 14 (2H ,雙峰 7.40-7.57(2H, 7.98-8·12 ( 1H , 8 . 02 (1 Η ,雙峰 8 . 20 (1 Η ,雙峰 21100< J = 9 Hz)； J = 9 Hz )； 多峰）； 寬單峰）； J = 9 Hz )； J = 9 Hz) ° 例37化合物之NMR (六氘化二甲基亞Μ )δ ppm: 2.05-2. 14 (2H ,多峰）； 2 . 63 (1 Η 2.91 (2Η 3 . 3 1 Π Η 3.80 (3Η 3. 87 ( 3Η 4.00 (2Η 4 . 1 1 ( 1 Η 6 . 80 ( 1 Η 6.84(2Η 7 . 10 (2Η 7. 46 ( 1 Η 7 . 5 5 ( 1 Η 7 . 96 (1 Η 8 . 1 0 ( 1 Η 雙二峰，J=ll & 14 Hz); 三峰，J = 8 Hz); 裝· ,1T. 經濟部中央標準局員工消費合作社印5私 雙二峰 單峰）； 單峰）； 三峰， 雙二峰 單峰）； 雙峰， 雙峰， 三峰， 三峰， 雙峰， 雙峰， J = 4 & 14 Hz)； 6 Hz )； J = 4 & 11 Hz); J=9 Hz) J = 9 Hz ) J =8 Hz ) J = 8 Hz ) J=8 Hz) J =8 Hz ) 例 38 化合物之 NMR (δ ppm, CDC13): -60 - 本紙張疋度適用中國國家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297公縈） 81.9.20,000 2ΐ1〇〇"* ， ! ·- ·' > 五、發明説明（59) 1.84-1.93(4H,多峰）； 2.8 3 - 2.92 ( 2 H ,多峰）； 3.10(1H,雙二峰，J=8 & 14 Hz); 3.44ΠΗ，雙二峰，J = 4 & 14 Hz); 3.87(3H,簞峰）； 3.97(3H,單峰）； 3.95-4.04(2H,多峰）； 4· 50 (1H ,雙二峰，J = 4 & 9 Hz); 6.63(1H,單峰）； 6.84(2H,雙峰，J=9 Hz); 7. 12 (2H,雙峰，J = 9 Hz); 7.41-7.55 ( 2H，多峰 > ; 7.88ΠΗ,寬單峰>; 8.02(1H,雙峰，J=9 Hz); 8 . 20 (1H,雙峰，J = 9 Hz)。 7.98-8.12(lH,寬單峰）； 8.02(1H,雙峰，J=9 Hz); 8.20(1H,雙峰，J=9 Hz)。 郸備例1 : 2-» - - Γ 4 - ( - 4 . R - Ξ甲某-3·6 -二申氣笼氬）笼1丙務丁酷 經漓部中央標準局爵工消費合作社印製 1(a) 2 . 5 -二申氬-3 . 4 . 6 -三甲酚 Μ冰冷卻，於4.6克1,4 -二甲氧-2, 3,5 -三甲苯/20毫 升二氯甲烷溶液中，滴入9.4克（70¾純度）間-氮過苯酸 -6 1 - 81.9.20,000 本紙張义度適用中围围家標準（CNS)甲4规格（210 X 297么、釐） 211〇〇7 經濟部中央標準局員工消费合作社印- 五、發明説明（60) /100毫升二氯甲烷溶液，在相同溫度撹拌混合物，然後 在室溫5小時。依序Μ 5 %重量/體積亞碕酸氫納水溶液， 5¾重量/體積碳酸氫納水溶液及水洗，然後Μ無水硫酸 納。減壓蒸餾自反應混合物中移除溶劑，使殘餘物在矽 膠圓柱層析純製，以苯100¾和苯/醋酸乙酯50:1體積比 洗提，得1 . 3克禰題化合物。 HMR (CDC 1 a ) δ PPm： 2.12(3H,單峰）； 2.17(6H,簞峰）； 3.65(3H,單峰）； 3.73(3H，簞峰）； 5 . 5 9 ( 1 Η ,加入氧化後消失）。 1(h) 2. 二甲氯-三甲苺-1-(4 -硝蓽茏氬）茏 Μ冰冷卻，在1.4克氫化納（55 it；重量於礦物油中之 分散液）/50毫升二甲基甲醢胺懸浮液中，加入5.8克前 面步驟（a)所得之2,5 -二甲氣-3,4.6 -三甲酚。在室溫 攪拌混合物2小時後，K冰冷卻，加入4 . 6克對-氟硝 基苯/10毫升二甲基甲醢胺溶液。在室溫攪拌1小時， 然後在8〇·〇7小時。其後將混合物倒入水中，Μ萃取液 萃取粗製油體。Κ水洗苯萃取液，Μ供水硫酸納乾燥。 減壓蒸餾移除溶劑，在矽膠圓柱層析純製油體，以苯和 己烷4 : 1體積比混合液洗提，然後Μ苯1 0 0 %洗提，得3 . 9 克標題化合物。 本紙張&度適用中因围家標準（CNS)甲4規格（2U1 X 297 ) 81.9.20,000 ΛΑ 經濟部中央標準局R工消費合作社印^ 五、發明説明（61) N MR ( CDC 1 3 )δ Ρ pm: 2 . 08 (3H , 簞 峰 )； 2 . 19 ( 3H , 單 峰 )； 2 . 23 (3H , 單 峰 )； 3 . 65 (3H , 簞 峰 )； 3 · 70 ( 3H , 單 峰 )； 6 . 89 (2H , 雙 峰 ,j =9 Hz )； 8 . 17 ( 2H , 雙 峰 ,j =9 Hz卜 1 ( c ) 4-(2.5 -_, 甲 氧- 3,4 .fi -三申笼m茉 胺 在 室 溫及氫 氣下， 攪 拌4 .8克前面步嫌（ b ) 所 得2，5 二 甲 氧 -3,4,6 _ 甲 基- 1 -( 4-硝基苯 氧）苯， 1 . 0 克10¾ 重 量 鈀 /炭及1 00 毫 升乙酵 混合物3 小時。 其後， 過濾 除 去 觸 媒，減 壓蒸發滬 縮濾液，得3 .9克標題 化 合物。 HMR (CDC 1 a )δ Ρ P m * 2 . 09 ( 3H , 單 峰 )； 2 . 17 (3H , 單 峰 )； 2 . 20 ( 3H , 單 峰 )； 3 . 4 (2H , 寬 單 峰， 加 入氣化氘 後消失 )； 3.667(3H,單峰）； 3.674(3H,單峰）； 6 · 59 (2H,雙峰，J = 9 Hz); 6 . 65 (2H,雙峰，J = 9 Hz)。 1 (ri ) 2-海- 三甲氬二申氬笼氣）笼1 丙醚丁 ife -6 3 * 本纸張汷咬適用中围园家桴準（OVS)甲4規格（210 X 297父兌） 81.9.20,000 \h ?Λΐ〇〇^ 五、發明説明（62 )

I 在4. 3克前面步驟（c)所得之4-(2,5-二甲氧-3,4,6-三甲基笨氧）苯胺/10毫升丙酮溶液中，依序加入7.7克 47¾重量/體稹氫溴酸水溶液及1.3克亞硝酸納/ 3毫升 水之溶液，Μ及21毫升丙烯酸丁酯。慢慢加入0.3克溴 化銅，在室溫攪拌混合物4小時。然後將反應混合物倒 入水中，Κ苯萃取。以水洗萃取液，以無水硫酸納乾燥 。減壓蒸餾，自萃取液中移除溶劑，在矽膠圆柱層析純 製殘餘物，Μ己烷和苯3 : 7體積比混合液洗提，得5 . 7 克棟題化合物。 NMR (CDC 1 a ) 8 ppm: 裝 0.87 (3H ,單峰）； 0.91 (3H ,單峰）； 0.93 (3H ,單峰）； 訂 1.2-1.4(2H,多峰）； 1.5-1.65(2H,多峰）； 2.07 (3H，單峰）； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2. 17 (3H， 2.21 (3H， 3 . 1 6 ( 1 Η , 3. 39(1 Η , 3.65 (3Η , 3.68 (3Η , 4· 11 (2Η , 單峰）； 單峰）； 雙二峰 雙二峰 單峰> ; 單峰）； 三峰，J = 7 Hz > ; J = 7 8, 10 Hz)； J=9 & 14 Hz)； 64 本紙張又及適闹中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 29? ) 81.9.20,000 2U〇〇7 經濟部中央標準局tH工消CH合作社印製 五、發明説明（63) 4 . 33 Π Η , 雙二峰，j =7 & 9 Hz ) » 6 . 73 (2Η , 雙峰，J=9 Hz) > 7 · 08 (2Η , 雙峰，J = 9 Hz ) 〇 製 備 例 2 ( •T A 2 ~ a ): 5 - 「4 -( 3 , 5 . fi - 三甲 某-1 · 4 -苯里- 旱 氧）苄1瞎 睐烷-2.4- — 躺 在 0Ό， 於0 .4克例1 β ί得之5 -[ 4- (2,4 ，5 -三甲基-3 , 6 - 二 甲 氧 苯氧 )苄]ϊΐ唑烷 -2.4 -二 _ /3 毫 升 乙 腈溶液中 » 滴 入 2 . 1克 硝酸 鈽銨/ 2 毫升水及2 毫升乙腈溶液， 在 相 同 溫 度攪 拌混 合物1 小時 後 * 將 反應 混 合 物倒人水 中 * Μ 醋 酸乙 酯萃 取。Μ 飽和 氯 化 納 洗萃 取 液 ,Μ無水 硫 酸 納 乾 燥。 減壓 蒸餾， 自萃 取 液 中 移除 溶 劑 ,使殘餘 物 在 矽 膠 圓柱 層析 純製， Μ苯 和 醋 酸 乙酯 4 ： 1 體積比混 合 液 洗 提 ,得 260 毫克標 題化 合 物 * 熔於 153- 156C (分 解 )c m 備 例 3 ( J A 2 ~ b )： (4 -[ ?,- (. 5 ,: 申某- 1.4- 苯 m -2 -某） 氧 1苄）睞啤 烷 -2 ,4 仿 製 備 例2 ,但 採用例 2所 得 之 5- {4-[ 2 - (2 ,4 , 5-三 甲 基 -3 ,6 -二甲氧苯）乙氧 ]苄}喀 唑 烷 -2,4 二_ ,可得 標 題 化 合 物. 熔點 1 5 7 - 1 5 8 υ ( 製 m 例 4 ( JA 2 -0 )： 5 - ( 4 -[ - (3.5 ,6-Ξ 三甲》- 1.4- 笨 m -2 -基） 丙 a ί ^ m 〇φ -65- ΙΓΟΠ-·- -^-山' - 1裝- _ 本紙張又度適用中围围家標準（CN’S)甲4规格（210 X 297 κ兌） 81.9.20,000 2li〇〇v? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（64) 院 -2 . 4 -二顧仿製備例2 ,但採用例1 0所得之5 - { 4 - [ 3 - ( 2 , 4 , 5 -三甲基-3,6 -二甲氧苯）丙氧]苄}瞎唑烷-2,4 -二酮，可得 標題化合物，熔點118-120TM分解）。 郸備例 5 ( .1 A 2 - d ): 5- {4 -「4-(3. 5.6 -三甲苺-1 .4-¾ 酵-2-某）丁氫 1苄 m _ 烷-2 . 4 -二翮仿製備例2 ,但採用例11所得之5-{4-[4-(2,4,5 -三甲基-3,6-二甲氧苯）丁氧]苄}瞎唑烷-2,4-二_，可得 標題化合物，為黃色泡沫狀粉末。 HMR (CDC 1 a ) δ ppm： 1 . 63 (2Η , 多 峰 ); 1 · 83 (2Η , 多 峰 )； 2 · 0 1 (6Η , 單 峰 )； 2 . 0 3 (3Η , 單 峰 )； 2 . 5 5 (2Η， 三 峰 » J =7 Hz )； 3 . .10 (1 Η， 雙 二 峰 J : :9 s, 14 Hz)； 3 . ‘45 (1 Η , 雙 二 峰 J = =4 & 14Hz )； 3 . .96 (2Η , 三 峰 J =6 Hz )； 4 , ,50 (1 Η， 雙 二 峰 » J : :4 8c 9 Hz)； 6 . ,83 (2Η , 雙 峰 » J =9 Hz )； 7 . ,13 (2Η , 雙 峰 9 J =9 Hz )； δ. .24 (1 Η , 寬 單 峰 ) 0 -66- 本紙張疋度適用中國围家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297 乂'蛩） 81,9.20,000 • I2ii〇〇1 經濟部中央標準局員工消費合作社印- 五、發明説明（65) 郸備例.1 A 3 )： 3-氮- 2- (4-硝某茏氳）-1.4 -赛酵 在7克對-硝基酚之鈉鹽/100¾升二甲基甲醢胺溶液 中，加入10克2,3 -二氯-1,4 -葉酲，在室溫撹拌混合物 5小時後，將反應混合物倒入水中，Μ苯萃取。K水洗 萃取液，Μ無水硫酸納乾燥。減壓蒸鋪自萃取液中移除 溶劑，使殘餘物在矽膠圓柱Μ己烷和苯1:4體積比混合 液洗提，得10克檷題化合物，熔點179-182¾。 郭備例7 (.丨A 4 ): 2-海- 3- U- M .4-二7,醯氣-3-氮-2-赛氣）¾ 1丙醚T酯 7(a) 3-氡-1.4-二挥- 2- (4-硝蓽氫）策 Μ冰冷卻，在11克製備例6所得3 -氯- 2- (4 -硝基苯氧） -1,4 -策酿/150毫升甲酵溶液中加入1克硼氫化納，Μ 冰冷卻攪拌混合物3 0分鐘。然後將混合物倒入冰及1 5毫 升2Ν鹽酸之混合物中，而形成沈澱，過® , Μ水洗，在 五氧化二磷存在下，減壓乾燥，得9克3 -氯-1,4 -二羥-2- (4-硝基苯氧）策。 7(h) 1.4 -二7,醣某-氡- (4-硝某茏氣）赛 在室溫攪拌前面步驟（a)所得全部的9克3 -氯-1,4-二羥- 2- (4 -硝基笨氧）案，6.6克醋酐，7克吡哫及150 毫克苯之混合物2 0小時。然後將反應混合物倒入冰及1 5 毫升2N鹽酸之混合物中，Μ苯萃取。以水洗萃取液，Μ 無水硫酸納乾燥。減壓蒸豳移除溶劑，得7.8克1,4 -二 67 li：; I']- 裝 訂 本紙張疋度適用中國围家標準（CNS) Ψ 4规格（210 X 2耵K蛩〉 81.9.20,000 2il〇〇? 經濟部中央標準局員工消CR合作社印t—衣 五、發明説明（66 ) 乙醯氧-3-氮- 2-(4-硝基苯氧）蔡。 薄層層析： R f 值：0 . 40 ί 吸收劑：矽膠板No.5715(莫克）， 顯譜溶劑：苯。 7 (r.) 1.4-二7 醃藴- 2- (4-胺笼氬）H 笨 仿製備例1(c),使8. 5克前面步驟（b)所得1,4 -二乙 醢氧-3-氯- 2- (4 -硝基苯氧）萘在氫氣下，於1.7克10¾ 鈀/炭之存在下，於200毫升四氬呋喃中氫化5小時， 而得8. 3克標題化合物，為油體。 薄層層析： R f 值·· 0 . 1 0， 吸收劑：矽膠板No.5715(莫克）， 顯譜溶劑：苯和醋酸乙酯1 0 :0.3體積比混合液。 7(d) 2-m - 「4 - (1 . 4 -二 Z 醢氮-3 -氟-2 -笨氳）茇 1 丙 酸丁酯 仿製備例1(d),使δ. 3克前面步驟（c)所得〗，4-二乙 醯氧-2- (4-胺苯氧）-3-氯葉利用15克47¾重量/體積氫溴 酸水溶液，1.9克硝酸納，27克丙烯酸丁酯和0.5克溴 化銅進行丙烯酸化，而得5. 8克題化合物，為淡黃色油 體。 NMR(CDCh ,部分）： 0.91 (3H,三峰，J = 7 Hz); "6 8 _ 本紙張疋度適用中罔围家螵平（CNS) τ 4规格（210 X 297公兌） 81.9.20,000 經濟部中央標準局§工消费合作社印- 五、發明説明（67 ) * 3.19 (1H，雙二峰，J = 14 & 7 Hz); 3.41 ( 1 Η , 雙 二 峰， J =1 4 8 Hz)； 4 . 34 ( 1 Η , 雙 二 峰， J =8 & 7 Η 2 ) ° W 備例8 (.丨A 5 ): 5 - 「4 - m - 1 ,4- Ρ - 氧 _)苄1睞映 院 ,4 -二：爾 在氮氣下， 於120 V 加 熱 5 . 8 克 製備 例 7 所 得之 2- -3-[4-(l，4-二乙 醯 氧- 3 - 氯 -2 -萦氧）苯 ]丙酸丁酯， 1 克 硫脲及10毫 升五環石Jl 混 合 物 5 小 時0 然 後 在 氧氣 下 於 混合物中加 人20毫升 乙 二 醇 單 甲 醚及 1 〇毫 升2N馥 酸 在 100¾加熱6 小 時 。將反應混合物倒入水中， 以苯鸯 取 ,Μ水洗萃 取液， Μ 無 水 硫 酸 鎂 乾燥 0 減 壓 蒸餾 > 萃 取液中移除 溶劑， 使 殘 餘 物 在 矽 膠圓 柱 層 析 ,Μ 笨 醋 酸乙酯4 : 1 體積比混 合 液 洗 提 〇 使所 得 約 2 . 4克 標 化 合物由四氫 呋哺及己 院 混 合 液 中 再結 晶 » 熔點2 5 0 - 2 5 2 它。 N M R (六氘化 二甲基亞 m )δ P P m ： 3.09 ( 1 Η , 雙 二 峰， J =1 4 & 9 Hz); 3 . 37 ( 1 Η , 雙 二 峰， J =1 4 & 4 Hz)； 4 . 9 1 ( 1 Η , 雙 二 峰， j =9 4 Η z )； 7 . 1 3 (2Η , 雙 峰 ,J =8 Hz ) y 7 . 22 ( 2Η , 雙 峰 ,J =8 Η z ) * 7.85-7.9 6 (2H , 多 峰 ); 7.96-8.0 1(1 Η , 多 峰 )； 8 . 1 1 ( 1 Η , 雙 薛 ，J =7 Hz) 1 2 . 04 ( 1 Η, 寬 單 峰， 加入氧化氘後消失） 〇 -69 - 本紙張又；t適用中围國家桴準（CNS)甲*4规格（210 X 297 V兌） 81.9.20,000 2ll〇G7 五、發明説明（68 ) 製備例Q ( ,1 A 6 )= Γ) - { 4 -「3 - ( H -三甲基-1 . 4 -茏孵-2 -基）丙氬1苄艾 邮烷- ?.4 -二酮 仿製備例2,但採用15.8克例3所得5_{4-[3-(2,5-二甲氧-3,4,6-三甲苯）丙氧]苄}瞎唑烷-2,4-二嗣， 78.1克硝酸鈽銨和350毫升乙腈，可得1.7克標題化合 物，熔點 2 3 0 - 2 3 2 υ。 NMR (六氘化二甲基亞δ思）5 ppm: 1 .8 0 - 1 . 8 7 ( 2 H ,多峰）； 1 . 92 (3H , | 單 峰 ) 1 . ,94 (6H , 單 峰 ) 2 . ,60 (2H , 三 峰 * J - :7 Hz )； 4 . ,04 (2 Η , 三 峰 I J : =6 Hz); 7 , .04 (2Η , 雙 峰 » J : =9 Hz)； 7 . .53 (2Η , 雙 峰 » J : :9 Hz )； 7 . ,77 (1 Η , 單 峰 ) 12 . ,49 (1 Η , 寬 單 峰 ) 〇 郸備例1 0 (.丨A 7 > : 2-(2.3.4. 5-四申氬-6-甲笨）乙醇 1 0 ( r ) 1-丙烯-2.3.4.5-四甲氬-6-甲茏 經滴部中央標準局gi消费合作社印5λ 在975毫克鎂/ 20毫升四氫呋哺懋浮液中，加入催化 量的碘，溫熱混合物至約450,得白濁液。在混合物中 加入10.61克2,3,4,5-四甲氧-6-甲漠苯/ 30毫升四氫呋 -7 0 _ 本紙張Κ適3] 士1¾¾家榨準（CNS) ”r 4規恪UMO X二)97 'Α'釐） 81.9.20,000 211001 五、發明説明（69) 喃溶液，然後加熱至約45f歷數分鐘。在室溫攪拌混合 物30分鐘後，滴入3 . 47毫升丙烯溴。在室溫攪拌2小時 後，使反應混合物和飽和氯化銨水溶液混合，然後Μ醋 酸乙酯萃取。減壓蒸餾自萃取液中移除溶劑，使殘餘物 在矽膠圓柱層析純製，Κ己烷和醋酸乙酯10:1體積比混 合液洗提，得7.98克標題化合物，為油體。 NMR(CDC13)5 PPm:(僅報導由丙烯基引起之訊號） 大约3.4(2H,多峰）； 4.85-5.05(2H,多峰）； 5 . 8-6 . 0 (1H,多峰）。 10(h) 2-(?.3·4·5-四甲氧-6-甲苯）7,胳 在7. 98克前面步驟（a)所得之1-丙烯-2, 3, 4, 5 -四甲 氧-6-甲苯/ 300毫升二噁烷和100毫升水之混合物的溶 液中，加人109毫克四氧化餓，在室溫攪拌混合物10分 鐘。滴入35.6克過碘酸納水溶液，在室溫攪拌2小時後 ,減壓蒸發自反應混合物中去除二噁烷，將濃縮物倒入 飽和氯化納水溶液中，Μ二異丙醚萃取。減壓蒸餾自萃 取液中移除溶劑，使殘餘物在矽膠圓柱層析純製，Μ己 烷和醋酸乙酯8:1變至5:1體積比混合液做梯度洗提， 得4.64克標題化合物。 經滴部中央標準局員工消費合作社印纪 HMR (CDC1 3 )(部分）S ppm： 3.71(2H,雙峰，J=2 Hz); 9.68UH,三峰，J = 2 Hz)。 -7 1 - 本紙张尺Λ適用中围围家桴準（CNS) m規格（210 X 297公货） 81.9.20,000 經漓部中央標準局员工消"合作社印变 五、 發明説明（70 ) UL (r ) -(2 . 3 4 ,5 - 四 甲 氧 -fi -甲苯） 在 60 毫 升乙 酵中溶 解 5 . 38 克 刖 面 步 驟 (b ) 所 得 之 2 - (2 ,3 ,4 ,5 -C 3甲氣-6 -甲 苯 )乙醛， 在0 V, Μ 400 毫 克 硼 氫 化 納 還 原 〇 在反 麽混合 物 中 加 入 150 毫 升 飽 和 氯 化 納 水 溶 液 中 » Μ 醋酸 乙酯萃 取 〇 以 無 水 硫 酸 鎂 乾 m 萃 取 液 » 減 壓 蒸 發 濃 縮至 乾固。 使 粗 產 物 在 矽 膠 圓 柱 層 析 純 製 Μ 己 烷 和 醋 酸乙 酷5 ：1 變 至 2 ： 1 體 積 比 混 合 液 做 梯 度 洗 提 » 得 5. 27 克標 題化合 物 I 為 無 色 油 體 〇 NMR ( CDC 1 a )δ Ρ Ρ m ： 2 . 19 (3Η , 單 峰） 2 . 90 (2 Η， 三 峰， J =7 Η Z ) 3 . 75 (2 Η， 三 峰， J =7 Η Z ) ♦ 3 . 78 (3Η , 單 峰） * 3 . 85 (3Η， 單 峰） > 3 . 90 (3 Η , 單 峰） 3 . 9 1 (3Η , 單 峰） 0 m 1 例 _11 (·Ι A AL- 1 , 4- 二 甲 氬_? 甲SS 11 (a ) 1 .4 -二甲 氧- 2 - 萘 醃 甲 m — 在 5 . 1 克1 , 4-二羥 -2 -% ?酸/ 50 毫 升 二 甲 基 甲 醯 胺 溶 液 中 > 加 人 2 0 . 7克無水 碳 酸 鉀 » 在 混 合 物 滴 入 28 .4 克 甲 基 爾 C 攪 拌 1 9小 時後， 將 反 應 混 合 物 倒 入 水 中 以 3N 馥 酸 中 和 水 液 混合 物， Κ 醋 酸 乙 酯 萃 取 〇 Μ Μ 水 硫 酸 納 乾 燥 -72- 本紙張適用中西围家桴準（CNS)屮4規格（2 X 297 乂皆） 81.9.20,000 2 07 Λ Ο 經濟部中央標準局S工消费合作社印$ 五、發明説明（71 ) 萃取液，減壓蒸餾移除溶劑。使殘餘物在矽膠圓柱層析 ，Μ己院和醋酸乙酯1 0 : 1體積比混合液洗提，得5 . 4 5克 標題化合物，為黃色油體。 薄層層析： Rf值：0·24， 吸收劑：矽膠板No.5715(莫克公司） 顯譜溶_ :己烷和醋酸乙酯10:1體積比混合液 11(h) 1.4-二申氬-2-赛申醅 Μ冰冷卻使5.32克前面步驟U)所得之1,4 -二甲氧-2 -萦酸甲酯/15毫升四氫呋喃溶液滴入0.98克氫化鋁鋰/ 1 5毫升四氫呋哺懸浮液中。在室溫撹拌混合物1小時後 ，加入20毫升飽和氯化銨水溶液。過漶沈澱，Μ醋酸乙 酯萃取。以無水硫酸納乾煉萃取液，減壓蒸發濃縮，得 3.97克檷題化合物，為淡黃色固體，熔點63-66^：。 N MR ( C DC 1 3 ) δ ppm： 3.92 (3H ,單峰） 4 · 00 (3H，單峰） 4 . 89 (3H，單峰） 6.82 (3H ,單峰） 7· 45-7·6 (2H ,多峰）； 8·04 (1H ,雙峰，J = 8 Hz); 8 . 2 3 (1 Η ,雙峰，= 9 Η z )。 郸備例1 2 (.丨A 9 ): -73 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

L I

I 裝 Λ 6 五、發明説明（72 ) 2-(1.4-二甲氬-2-赛 >7，醅 12(a) 1 . 4 -二甲親-2 -赛甲某三笼锱Yh氳 加熱回流4.73克製備例20之1,4-二甲氧-2-萘甲基氮 及6.29克三苯膦/50毫升乾煉乙腈溶液2小時。然後減 壓蒸餾，自反應混合物中移除溶劑，K二乙醚洗结晶殘 餘物，得7.36克標題化合物，為白色粉末，熔點2 44-2461 (分解）。 12(b) 1.4 -二甲 M-2-7,烯赛 在7. 36克前面步驟（a)所得1,4 -二甲氧-2-萊甲基三 苯辚化 入50毫 後，Μ 蒸餾除 和醋酸 物，為 薄層 Rf值： 吸收劑 顯譜溶 }?(〇.) 氯和75毫升30¾體積甲醛水溶液混合物中攪拌滴 升1 0¾氫氧化納水溶液，攪拌所得混合物1小時 3H鹽酸中和反應混合物。以醋酸乙酯萃取，減壓 去溶劑，使殘餘物在矽膠圓柱層析純製，Μ己烷 乙酯24:1體積比混合液洗提，得2.45克摞題化合 淡黃色油體。 層析： 0.53, :矽膠板No.5715(奠克） 劑：己烷和醋酸乙酯24:1體積比混合液。 •上： !']· 裝 訂 經濟部中央標準局員工消ΪΗ合作杜印，¾ 在0.65克硼氫化納和20奄升乾燥乙二酵二甲醚混合物 中加入1 . 6 1克四氮化鈦，在室溫攪拌1小時。在所得混 合物中滴人1.83克前面步驟（b)所得1,4 -二甲氣-2-乙 74 本紙張又度適用中因因家標準（CNS) ¥ 4規格（210 X 297公楚） 81.9.20,000 五、發明説明（73) 烯莆/40毫升乾燥乙二酵二甲醚溶液。攪拌21小時後， 將反應混合物倒入水中，Μ醋酸乙酯萃取。Μ無水硫酸 納乾燥，減壓蒸餾移除溶劑。使所得殘餘物經矽膠圓柱 層析純製，以己烷和醋酸乙酯1:2洗提，得0.40克標題 化合物，為無色油體。 HMR (CDC 1 a ) δ ppm： 3 . 07 (2H，三峰，J=7 Hz); 3 . 91 (3H，單峰） 3 . 93 (2H ,三峰，J = 7 Hz); I,η 8 3 12 9 6 4 0 3 6 7 8

DtTtl ΰτπΐ ΒΠΓ ynf 峰 多 峰峰 雙雙 .裝_ •1Τ 氣 Ψ二 酿 丙 V) 策 氩 甲二 董 醮 里 得 所 升 毫 ο 1Χ / 酵 甲- 萦 - 2- 氧 甲 經濟部中央標準局0工消费合作社印製 硫在熔 拌水 ，， 攪無晶晶 溫以結針 室 ，餘色 在物殘黃 ，機洗淡 錳無烷為 化除己 ， 氧移 Μ 物 二 ，〇 合 克物劑化 18合溶題 4 混餾檷 入應蒸克 j 加反壓52 例，濾減ο 備中過 ，得 製液，液， 克溶後漶燥 87烷時燥乾12 ο 甲小乾中 ο 在氯 5 納氣12 二 6 酸空點

V 81.9.20,000 本紙張疋度適用中园國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 乂釐）

Afi 五、發明説明（74) 薄層層析： R f 值：0 . 4 4 , 吸收劑：矽膠板No.57〗5(莫克） 顯譜溶劑：己烷和醋酸乙酯4:1體積比混合液 13(b) 反-3-Π.4 -二申氬-赛）丙烯酴甲酷

•L 經濟部中央標準局員工消费合作社印f 在0 . 10克氫 先Κ乾己烷洗 克亞磷羧基醋 入0 . 43克前面 攪拌1小時後 取。Μ無水硫 殘餘物在矽膠 積比混合液洗 薄層層析： Rf 值：0.42，. 吸收劑：矽膠板No. 5715(莫克）， 顯譜溶劑：己烷和醋酸乙酯4:1體稽比混合液。 13(c) 3- (1.4 -二甲氬-2-赛）丙醚甲酷 在20毫升甲醇中溶解0.47克前面步驟（b)所得之反-3 -(1,4-二甲氧-2-萊）丙烯酸甲酯，在氫氣下及0.20克 10¾重量鈀/炭存在下氫化，得0.41克檷題化合物.為 無色油體。 薄層層析： 化納（55¾重量於礦物油中之分散液，預 )/6毫升二甲基亞5属懸浮液中，加入0.40 酸三甲酯，攪拌所得混合物20分鐘後，加 步驟（a)所得之1,4-二甲氧-2-甲_蔡。 ，將反應混合物倒入水中，Μ醋酸乙酯萃 酸納乾燥萃取液，減壓蒸餾移除溶劑。使 圓柱層析純製，以己烷和醋酸乙酯4:1體 提，得0.47克標題化合物為淡黃色油體。 76 本紙張適用中围國家標準（CNS) T 4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,00() Μ 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印- ：__ 五、發明説明（75) Rf值：0.66, 吸收劑：矽膠板N 〇 . 5 7 1 5 (莫克） 顧譜溶劑：己烷和醋酸乙酯3:2體積比混合液。 13(d) 3- (1.4-二甲氬-2-赛）丙醸 仿製備例11(b),但採用0.41克前面步驟（c)所得3-(1,4 -二甲氧-2-策）丙酸甲酯，68奄克氫化鋁鋰和6毫 升四氫呋喃，可得0.34克檷題化合物，為無色油體。 NMR (CDC 1 3 ) δ ppm ： 1 . 85-2.0 (2H ,多峰）； 2 . 91 (2H,三峰，J = 7 Hz); 3·58(2Η,三峰，J=6Hz); 3 . 91 (3H ,單峰） 3 · 98 (3H ,單峰） 6 . 60 (3H,單峰） 7.4-7·6 (2H ,多峰）； 8. 01 (1H,雙峰，J = 8 Hz); 8.21(1H,雙峰，J=8 Hz)。 製備例14(JA 1 1 ): 4-(1. 4-二甲氬苯）丁酿 1 4 ) 4-(1.4--φΜ, - 2- ^)TBS 在60Ό (外溫）攪拌5.08克製備例21所得之3-(1,4-二 甲氧-2-萘）丙基碘及0.70克繁化納/ 60毫升乾燥二甲基 亞硪溶液80分鐘。然後冷卻反應混合物，倒入水中，Μ -77 -

本紙張义度適用中國园家標準（CNS)尹4規烙（2〗0 X 297 乂釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（76 ) 醋酸乙酯萃取。以無水硫酸納乾燥，減壓蒸餾移除溶劑 。使殘餘物在矽膠圓柱層析純製，K己烷和醋酸乙酯 4:1體積比混合液洗提，得3.36克標題化合物，為無色 油體。 薄層層析： R f 值：0 . 1 9 , 吸收劑：矽膠板No. 5715(莫克）， 顧譜溶劑：己烷和醋酸乙酯7:1體積比混合液。 14(b) 4- ( 1 . 4-二甲氣-2-赛）丁醛 於- 70¾，在3.36克前面步驟（a)所得之4-(1,4 -二甲 氧-2-萦）丁腈/100毫升乾燥二氯甲烷溶液中，加入20奄 升1 . 0M氫化二異丁鋁/己烷溶液。攢拌混合物2小時後， 加水，經矽藻土過瀘除去不溶物，分離二氯甲烷層，減 壓蒸餾移除溶劑，得2. 96克標題化合物，為無色油體。 薄層層析： R f 值：0 . 1 9 , 吸收劑：矽膠板No. 5715(莫克）， 顯譜溶劑：己烷和醋酸乙酯7:1體積比混合液。 14(c) 4-(1.4-二甲氬-2-赛）丁醅 仿製備例1(c),但採用2.96克前面步驟（b) 4 - (1，4- 二甲氧-2-桊）丁醛，0.87克硼氫化納及80毫升乙酵，可 得2.84克禰題化合物，為無色油體。 NMR (CDC 1 3 ) δ ppm： _ 7 8 — 本紙張又度適用中围阈家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

Afi ll〇〇? 五、發明説明（77 ) 1.6-1.95(1H,多峰）； 2. 83 (2H ,三峰，J = 8 Hz)； 3.71(2H,三峰，J78 Hz); 3 . 97 (3H .單峰）； 3.97(3H,單峰）； 6 · 61 (1H，單峰） 7.4-7.6(2H,多峰）； 8.01(1H,雙峰，J=8 Hz); 8. 20 (1H ,雙峰.J = 8 Hz)。 郸備例 1 5( .1 A 1 2 ): 3-(2.5-二甲氳-3 .4.6-三申茏）丙某碘 在OC，於5.47克3-(2, 5-二甲氧- 3,4,6-三甲笨）丙醇 Λ； 内- hn 裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印？κ ，4 . 8毫升Ξ 毫并甲磺醢 水及50牽升 Μ碳酸氳納 無水硫酸鎂 100毫升丙 合物2小時 飽和硫代硫 餾，自萃取 Μ己烷和醋 物，為油體 三乙胺和50毫升二氛甲烷混合物中滴入2. 13 氮。攪拌混合物30分鐘後，倒入50毫升冰-10¾重量/體横鹽酸混合液中。分離有慊曆， 飽和水溶液洗又Μ氯化納飽和水溶液洗，以 乾煉，減壓蒸鎇，移除溶劑，使殘餘物溶於 酵，加人6.88克碘化納。在501攪拌反應混 ，減壓蒸皤移除溶劑。使殘餘物和1 0 〇毫升 酸納水溶液混合，以醋酸乙酷萃取。減颳蒸 液中移除溶劑，使殘餘物在矽膠圓柱層析， 酸乙酯10:1體積比洗提，得7.7克檷題化合 79- 訂 81.9.20,000 本紙張又適用中ϋ國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） \fi 五、發明説明（78 ) NMR (CDC 1 3 ) δ ppm： 多峰，J = 7 Η z ); 單峰） 單峰） 雙二峰，J = 7 Hz ); 三峰，J = 7 Hz); 簞峰）； 單峰）。 2.00 (2H 2· 17 (3H 2.23 (3H 2 . 7 1 ( 2H 3.27 (2H 3.64 (3H 3.67 (3H 骋備例1 ft革：: 仿前面製備例15之步驟，由對懕之羥基化合物而以表 7所列之鹵原子置換該羥基化合物之羥基，可得下面之 化合物I - 7 : 4/CH3

(T

(1-7) 式中R1，R 2 , R 3 , W及Hal如表7中所定義。表7 中簡號如表4中所定義。在製備例20, 21及22中，R2 及R3 —起如該欄中所示。 經濟部中央標準局8工消費合作社印" -80-

本紙張尺度適闬中围园家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 Λ 6 ί.;ί; 五、發明説明（79) 製備例Ho . R1 R2 R3 W 鹵原子 16 Me Me Me -CH2- Br 17 Me Me Me _(CH2V I 18 Me MeO MeO -ch2- Br 19 Me MeO MeO -(ch2)3- I 20 H -CH= :CH-CH=CH- -ch2- Cl 21 H -CH=CH-CH=CH- -(ch2)3- I 22 Me -CH= =CH-CH=CH- -ch2- Cl 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 製備例16化合物之NMR， δ ppm, CDC13 (部分由於W): 4.66(2H,單峰）。 製備例17化合物之NMR, δ ppm, CDC13 (部分由於W): 1 . 5 0 - 1 .7 0 ( 2 H,多峰 > ; 1.85-2.00(2H,多峰）；2.63(2H,雙二峰，J=8 Hz); 3.24 (2H ,三峰.J = 7 Hz)。 製備例18化合物之NMR， δ ppm, CDCI3 (部分由於W): 4.61(2H,單峰）° 製備例19化合物之NMR5 ppm, CDCI3 (部分由於W): 1 .90-2 . 10 (2H ,多峰）； 2.67 (2H ,雙二峰，J = 8 Hz);3.26(2H,三峰，J=7 Hz)。 -8 1 - 本紙張疋度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 211007 λβ Mf； 經濟部中央標準局6R工消費合作社印緊 五、發明説明（80 ) 製 備 例 2 0化合 物之NMR， δ Ρ Ρ m , CDC 1 Ξ ( 部 分 由 於 W) ; 4 . 8 5 ( 2 Η , 多峰） 〇 ~~wf 製 備 例 21化合 物之NMR , δ Ρ Ρ m , CDC 1 3 ( 部 分 由 於 W) : |tl · ji· WU 2 . 22 (2Η , 五峰， J =7 Hz ) 9 .j1. 2 . 90 ( 2Η , 三峰， J =7 Hz ) ； I1 m 3 . 26 (2Η , 三峰， J =7 Wz) Ο *> l- 製 備 例 22化合 物之NMR , δ Ρ Ρ m , CDC 1 3 ( 部 分 由 於 W) • '1 镳U 4 . 92 (2Η, 單峰） 〇 $=_ 5- 浦 (4 ΎΡλ Δ ^ -羥苄）-3 -5笼申某睞 οι烷- 2 , 4- 二 嗣 (^ ) 5-(4- 乙醢节 )¢1哇 惊- 2 , 4- 一 _ 在 1 5 0 "C攪拌2 0 0克對-羥苯 醛 * 229 克 ϋ$ 唑 院 -2 ,4 - 二 _ * 280克 醋酸納 及 660 奄 升 二 甲 基 乙 醢 胺 混 合 物 1 小 時 0 冷卻， 在反應 混 合物中 加 人 540 毫 升 二 甲 基 乙 醢 胺 及 3 7 0毫升 醋酐。 在 5 , 〇"C 攪 拌 混 合 物 1 . 5 小 時 倒 入 水 中 〇 過滹收 集沈澱 固 體， 以 水 洗 1 真 空 乾 燥 t 得 390 克 檷 題 化合物 〇 23b) 中 5 -(4-乙 醜氧节 )喀唑 烷- 2， 4- 二 酮 1 在 80 毫升醋 酸中溶 解 2,0 克 5- (4 -乙醵氣苄叉） Pi 唑 烧 -2 ，4 -二酮，在90¾及氫氣 下， 於2 .0 克1 0% 重量鈀/ 炭 存 在 下 氫化5 小時。 然 後過濾 除 去 觸 媒 > Μ 甲 苯 稀 釋 m 液 〇 Μ 和甲苯 形成共 ΙΆ 拂 混合物 之 方 式 移 除 醋 酸 溶 劑 〇 在 m 縮 物 中加入 甲苯和 己 院， W 過 m 收 集 析 出 之 结 晶 » 乾 燥 -82 一 本紙張又度適用中囷國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公犛） 81.9.20,000 211007

Afi Hi； 五、發明説明（81 ) 得1 . 8克棵題化合物。 2 3(c) 5- U-7,醯氳苄）-3-三笼甲蓽眩_烷- 2.4 m 在9.0克前面步鼸（b)所得之5-(4-乙醢氧苄）瞎唑烷-2,4 -二酮/70奄升二氛甲烷溶液中，加入3.43克三乙胺， 在混合物中滴人9.45克三苯甲基氯/ 30毫升二氣甲烷溶 液。在室溫攪拌1小時後，在相同溫度放置過夜。然後 混入水和醋酸乙酯，分離有機層，Μ氯化納飽和水溶液 洗，以無水硫酸納乾嫌。減壓蒸豳溶劑，析出结晶，以 己烷和醋酸乙酯混合液洗，得7.86克標題化合物。 ?. ( H ) 5-U -筠苄）-3-三茏甲某睞皞烷-八4-二_ Μ冰冷卻，在7. 86克前面步驟（c)所得之5-(4 -乙醣 氧苄）-3-三苯甲基瞎唑烷-2,4-二嗣/ 70毫升甲苯溶液中 ，滴入2.99克28¾重量/體積甲酵納/10毫升甲酵溶液。 在室溫撹拌混合物1小時後，在相同溫度放置過夜。加 入1N鹽酸，調反應混合物pH至4 , Μ醋酸乙酯萃取混合 物。Μ水洗萃取液，Μ無水硫酸納乾燥。減壓蒸餾移除 溶劑，收集析出之結晶，以己烷洗，乾燥，得6.0克檷 題化合物。 Μ 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 83 - 本紙張又度適用中國國家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

Claims (1)

1. 熳濟部中央標準局貝工消费合作社印製 21100'^

   A7 B7 C7 D7 -六一申-諳-争·科被固 第81110354號「噻唑啶化合物，其製法及治療用途 專利案 (82年5月修正> 1 .—種式I化合物： 0* .Υ» R2 R3

   R1 W-0 Ύ2 0,

   Ο (D 式中R1像Cl - 5院基； R2及R3相同或不同.係Ci - 5烷基或Ci - 5 烷氧基，或 R2及R3 —起形成苯環，其未被取代或被至少一 個下述之取代基A所取代，且若R2及R3 — 起形成該苯環，則R1像氫原子、鹵原子或 Ci - 5烷基， P和R5均為氫原子，或R4及R5 —起形成碩-碩單鍵， Y1及Y2相同或不同，偽氫原子，Ci - s院基， Ci - 7脂族羧醯基；或未被取代或被至少一 -1 - 本紙張A度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲f面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂. 」 21100 A7 經濟部中央揉準局R工消費合作社印*''衣 / B7 I C7 _D7_ 六、申請專利範園 徧下述取代基A所取代之苯醛，桊醯，毗啶 欺基或喹琳羰基； W 偽單鍵或Ci -5烷撐；及 Z 偽氫原子或酴金羼； 以及取代基A SgCi - 5烷基，Ci - 5烷氣基及齒 原子。 2. 如申誚專利範困第1項之化合物，式中Z偽鹹金羼。 3. 如申誚專利範圍第1或2項之化合物，式中R2及R3 相同者。 4. 如申請專利範圃第1或2項之化合物，式中R4及R5 各為氫原子者。 5. 如申請專利範園第1或2項之化合物，式中Y1和Y2 相同，各為氫原子，甲基，乙醯，苯醯或菘醯者。 6. 如申讅專利範圍第1或2項之化合物，式中W偽 Cl - 5焼搜者。 7. 如申請專利範園第1或2項之化合物，式^中艺偽氫原 子或鈉原子者。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中 R1係Ci - 5烷基， R2及R3相同或不同，各為Ci - 5烷基，Ci - 5烧 氣基，或R2及R3 —起偽未被取代或被至少一個 前述之取代基A所取代之苯環，且若R2及R3 — -2- (請先聞讀背面之注意事項再本頁) i 丨裝. 訂· 線· 本·纸張尺度逯用中國繭家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） *濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β7 / C7 丨 _D7_ 六、申請專利範園 起像該苯琛，則R1僳氫原子，豳原子或Ci - 5院 基； R4及R5各為氫原子； Y1及Y2相同，各為氫原子，甲基，乙酵，苯醯或菸 醯； W像C i - 5烷撐；及 Z像氫原子或納原子者。 9.如申謫專利範圍第1或2項之化合物，式中R2及R3 相同，客為Ci - 5烷基，或R2及R3 —起偽未被取 代的苯環，且若R2及R3 —起像未被取代之苯環，則 R1偽氫原子，甲基或氣原子者。 10如申誚專利範圍第9項之化合物，式中R1偽氫原子 者。 11如申誚專利範圍第1或2項之化合物，式中Y1及Y2 相同或僳氫原子，甲基或乙醛者。 12如申請專利範圍第11項之化合物，式中Y1及Y2相同 ,各為甲基或乙醯者。 13如申請專利範圍第1或2項之化合物，式中W偽 C2 - 4院搜者。 14如申請專利範菌第1項之化合物，式中 R1偽Ci - 5烷基； R2及R3相同，各僳Ci - 5烷基，或R2及R3 —起 形成未被取代之苯環，若R2及R3 —起形成該苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂 經濟部t央標準局貝工消费合作社印製 21100^ β77 / C7 _^_D7_ 六、申請專利範固 琛，則R1像氫原子，甲基或氣原子； R+及R5各為氫原子； Y1及Y2相同，各為氫原子，甲基或乙醛； W ^ C a - 4 烷撐；及\ Z 你氫原子或鈉原子者。 15如申請專利範園第1或2項之化合物•式中R1 ,R2 及R3各為甲基者。 16如申請專利範圍第1或2項之化合物，式中W偽乙 撐或三甲撐者。 Π如申請專利範圍第1項之化合物，式中 R1 , R2及R3各為甲基， Y1及Y2相同，各為甲基或乙醯； V 傜乙撐或三甲撐，及 Z 偽氫原子或納原子者。 18如申請專利範圃第1項之化合物，包含： 5-{4-[3-(2,5-二羥-3,4,6-三甲苯）丙氧]苄）噻唑烷 -2 , 4 -二酮； 5-[4-(2 ,5-二甲氣- 3,4 ,6-三甲苄氣）苄]噻唑烷-2,4 -二酮之納鹽； 5-(4-[3-(2,5-二甲氣-3,4,6-三甲苯）丙氣]苄}噻唑 烷-2 , 4-二酮； 5-{4-[3-(2,5-二甲氣- 3,4,6-三甲苯）丙氣]苄}噻唑 烷-2,4-二酮之納鹽； -4- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再壜寫本頁) -丨裝. 訂. 線. 21100¾ A7 B7 C7 D7 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 六、申請專利範困 5-(4-[4-(2,5-二甲氣-3,4,6-三甲苯）丁氣]苄}曛 睡院-2 ,4 -二麵之納鹽； 5-[4- (2,5 -二乙醯氣-3,4,6 -三甲苯氣）苄j噻唑烷 -2 , 4-二酮； 5-{4-[2-(2,5-二乙醯氧-3,4,6-三甲苯）乙氣]平} 噻唑烷-2 , 4-二酮； 5-{4-[3-(2,5-二乙醯氣-3,4,6-三甲苯）丙氣]苄} 噻唑烷-2, 4-二酮之鈉鹽； 5-{4-[2-(2,3,4,5-四甲氧-6-甲苯）乙氧]苄}曛唑 烷-2\ 4 -二酮之鈉鹽； §-{4-[3-(2,3,4,5-四甲氣-6-甲苯）丙氧]苄}嗛唑 烷-2, 4-二顏1之納鹽； 5-{4-[4-(2,3,4,5-四甲氣-6-甲苯）丁氧]苄}噻唑 烷-2 , 4 -二酮； 5-{4-[4-(2,3,4,5-四甲氧-6-甲苯）丁缟]苄）噻唑 烷-2, 4-二酮之納鹽； 5-[4-(2,7-二甲氣綦甲氣）苄]噻唑烷-2,4-二嗣； 5-[4-(2,7-二甲氧綦甲氣）苄]噻唑烷-2,4-二_之 納鹽； 5-[4-(2,7-二甲氣-8-甲萘甲氣）苄]嗛唑烷-2,4-二酮； 5-{4-[2-(2,7-二甲氣綦）乙氣]¥}1«唑烷-2,4-二 酮；及 -5- <請先閲$面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂· 線. 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 21100' A7 B7 C7 D7 六、申請專利範困 5-{4-[2-(2,7-二甲氧綦）乙氣]苄}噻唑烷-2,4-二 酮之鈉鹽。 19 一種治療或預防糖尿病或血内脂質過多之蕖劑組成物 ，包含有效量的活性化合物和薄理許可_鼸或稀釋劑 ，其中活性化合物為至少一種申請專利範圍第1至18 項任一項之化合物I。 20 —種製造申誚專利範圍第1至18項任一項之化合物之 方法，包含： (a)由硫脲和化合物I反應：

   •A (Π) (式中R1 ，R2 , R3 ，Υ1 , Υ2及W如申諳專利範圍 第1項中所述；A偽羧基，C2 - 7烷氣羰基或胺基 甲醯，或-C00M; Μ偽金饜原子 X僳鹵原子）而得中 間體/ : ,Υ» (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) 缦濟部中央襻準局貝工消費合作社印製 0,

   h2~ch- -6 - 本紙張尺度適用中國画家欉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 0 〇Π) νΝ_ζ NH 2 1100^ A7 B7 C7 D7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 六、申請專利範圍 (式中R1， R2， I?3， Y1 ， Y2 ，Z及tf如前述），然後 使化合物B水解得之；或 (b )使化合物IV : 0Υ»

   (IV) (式中R1，R2, R3 , Y1 , Y2及W如申請專利範 圍第1項中所述）或其活性酷或鹵化衍生物，和化 合物V反應：

   R6 (V) (式中Re偽氳原子或保護基），而得化合物VI 0Y1

   ,〇 (VI) N- •R6 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) i --裝· 線 21100： A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 (式中 R1, R 2 , R 3 , R 6 , Y 1 , Y2 及 W 如前述） ，必要時，移除保謅基；或 (c >使化合物VI : ΟΥ»

   (ΥΠ) <請先閲尊面之注意事项再填寫本頁) 圍第1項中所述）和化合物VI反應：

   而得化合物 ΟΥ»

   OY2 ©濟部中央標準局貝工消費合作社印*2 s[ .NH Ύ (la) (式中R1 , R2 , R3 ，Υ1 , Y2及W如申請專利範 圍第1項中所述）；或 ** 8 ~ 本紙張尺度適用中國B家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 2ϋ〇〇Ί Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 (d )使化合物X氧化 0Y3

   〇 (X) S、 .NH Ύ (式中R1 , R2 , R3 ,及W如申請專利範圍第1項 中所述，Y3及Y4各為Ci - β烷基），而得化合物 X I或化合物X I 11 : 0

   (XI) (請先閲f面之注意事項再f本頁) 裝. 訂- 或 娌濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇

   -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A7 B7 C7 D7 0H

   2ll^〇r 六、申請專利範園 (式中R1 ，R2 ，R3及W如前述），並邐原該化合 物X I或X I I I而得化合物X I I或化合物XIV : (請先聞讀背面之注意事項再增寫本頁) 或 0H

   裝_ 訂 J 線. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 0

   R1 X -10

   本紙張尺渡適用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 (式中R1 , R2 , R3如申謫專利範園第1項中所述 ,X偽鹵原子）和化合物XXII反應： HO—/ \~s. 0 丫 而得化合物X X I I I 0 R2

   R1 R3 0ο (ΧΧΙΠ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L •丨裝- 訂· 上¥ ®濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中R1 , R2 , R3如申請專利範圔第1項中所述） ，並使化合物XXIII遢原，烷化或醯化而得化合物I ；及 (f)任翥使式中Y1及/或Y2係氫原子之任一前述 步驟之産物醯化，而得式中Y1及/或Y2僳醯 基之化合物I ;及 U)任意使任一前述步驟所得産物進行鹽化。 11 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐〉