TW318181B - - Google Patents

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A6 318181 B6 五、發明説明（1 ) 本發明為有關一糸列新穎啤唑啶衍生物.具有抗糖尿 病及抗肥胖活性，使其適用以防治高脂血症及高血糖症 ,及由於ϋ耱逦原酶抑制作用，也可有效防治糖尿病併 發症。又有效防治肥胖相醑高血Ε及脅疏鬆症。本發明 也提供本發明化合物之製法，及用法及組成物〇 已知構造與本發明化合物相鼴之瞎唑啶衍生物可降低 血中糖濃度，例如特閉昭55-22636(待公昭62-42903), 特開昭 6 0 - 5 1 1 8 9 (待公平 2 - 3 1 0 7 9 ),川松等：Che·.Phar· .Bull. (1982)3580-3600及献洲專利 441,605。 最近認為最接近之先前技術歃洲専利294,99 5及PCT ΪΟ 9 2/ 0 7 8 3 8掲示構造與本發明類似之化合物。此二先 前技術之化合物乃以下式（M)及式（t〇表示。化合物（M) 為3- (2-〔 4-(2,4-二«咩唑啶-5-基甲基）苯基〕-1-甲 基乙基} -5-(3-氨苯基）枵唑啶-2-酮，掲示於歡洲專利 294,995,而化合物（H)為3- { 2-〔 4-(2,4 -二氣瞎唑啶 -5 -基甲基）苯氣基〕乙基} -5 -苯基丨？唑啶-2-酮，掲示 於 PCT W0 92/ 07838。 (請先閲讀背面‘之注意事項再塡寫本頁) .裝. '1T. 經濟部中央標準局β工消f合作社印製

82. 5. 20,000 本紙張尺度適州中國國家懔平（CNS) ψ .1規格（21ϋ X四7 X延） 31818i A6 B6 五、發明説明（2 )

(N 毒 及 性 活 菩 改 須 仍 故 限 有 性 活 物 合 化 〇 之物 術合 技化 前之 先擻 但特 性 尿症 糖發 抗併 有病 ， 尿 物耱 生及 衍胖 啶肥 唑療 MP 台 D. 91 穎以 新用 列適 条並 限 ， 有性 現活 發之 。 在胖低 現肥性 們抗毒 我及且 病 ， 物 合 化 型 此 列 条 一 供 提 為 的 百 之 要明 簡發 之本 明故 發 活 畔 肥 抗 及 病 尿 耱 抗 有 種 逭 供 提。 為物 的合 目化 一 之 另低 之宜 明性 發毒 本而 性 成 组 及 法 .方 之 物 合 化 些 逭 用 供 提 為 的 巨 一 另 之 明 發 本 (請先閲瀆背面之注意事項再塡寫本頁) 物 及 鹽 許 容 藥 製 其 及 物 5。<口 白化 明Η 文(I 下式 由下 可如 點為 優物 及合 的化 目明 他發 其本 酯 經濟部中央標準局員工消f合作社印製

A

為 R 中 式 基 烷 本紙張尺度適用中围國家標準（CNS) 规丨各（2HJ X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 _B6_ 五、發明説明（3 ) X為氣或硫； Y為氳或- A-COOH而A為Cl - β伸烷基；

Ar為有6〜10鹤琛碩原子之未取代或有至少一籲取代 基U)之芳基； 該取代基（a)乃選自豳素，EBCi - 4烷基，羥基， C 1 - 4烷基，及^ - 4烷氣基。 本發明也提供防治糖尿病，肥胖，离脂血病，高糖血 症，糖尿病併發症，肥胖相鼷离血壓及骨疏曩症之8蕖 组成物，内含有效董活性化合物，摻和製蕖容許載《或 稀釋蒴，其中活性化合物乃遘自化合物（I)及其製藥容 許鹽及酯。 本發明也提供人等哺乳類之糖尿病，肥胖，高勝血症 ，高糖血症，糖尿病併發症，肥胖相Η高血鼷及脅疏鬆 症之防治方法，乃對該晡乳類投予有效量活性化合物， 選自化合物（I)及其製藥容許鹽及酯。 本發明也提供本發明之製法，容後詳述》 發明之詳述 (請先閲瀆背面->注意事項#4寫本頁) .裝- -1T. 經濟部中央標準局员工消費合作社印5Ϊ 8 _ nr 5 £ » 塞 or 护 Ϊ 1 C 丁 2 基甲 ， 枝異 ，甲2-基 分，基二 ，丁 或基戊2-基基 直丁 3 1 己甲 為，，，3 二 可基基基 ，1- ，丙戊丙基 1’ 時異2-基己 ， 基--甲2-基 烷基基二 ，戊 為丙戊1-基基 R > * 1 己甲 若基基 ，，4- ，乙 丁基基 ， 中，三 丁丙基 物基第基基戊 合甲 ，甲甲基 化如基3-二甲 明例 |_- «23 發，二基2,, 本基第丁 ，基 烷，基基戊 本紙張尺度適用中國阁家標半（CNS) 规格（210 X 297公逄） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（4 ) 2- 二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2, 3- 二甲基丁基，3, 3-二甲基丁基，1,1,2-三甲基丙基， 1,2, 2-三甲基丙基，庚基，2-庚基，3-庚基，4-庚基， 3,3-二甲基戊基，辛基，1-甲基庚基，2-乙基己基及1， 1，3, 3-四甲基丁基β尤其宜Ci- 6烷基，最好Ci- 4 烷基，尤其甲基或乙基。 若A為伸烷基，可為直或分枝Ci - 6,宜Ci - 4者 ，例如亞甲基，伸乙基，亞乙基，三亞甲基，亞丙基， 1-甲基伸乙基，2 -甲基伸乙基，四亞甲基，1-甲基三亞 甲基，2 -甲基三亞甲基，3-甲基三亞甲基，亞異丙基， 1,2-二甲基伸乙基，卜乙基伸乙基，2-乙基伸乙基，五 亞甲基，1-甲基四亞甲基，2-甲基四亞甲基，1,2-二甲 基三亞甲基，1,3-二甲基三亞甲基，2,2-二甲基三亞甲 基，1-甲基-2-乙基伸乙基，1,2,2 -三甲基伸乙基，1-丙基伸乙基，六亞甲基，1-甲基五亞甲基，2-甲基五亞 甲基，3-甲基五亞甲基，5-甲基五亞甲基，1，2-二甲基 四亞甲基，1 , 3-二甲基四亞甲基，1 , 4-二甲基四亞甲基 ，卜乙基四亞甲基，2-乙基四亞甲基，1-甲基-2-乙基 三亞甲基，2-甲基-2-乙基三亞甲基，2-丙基三亞甲基 .1,1-二乙基伸乙基，1,2-二乙基伸乙基或1-甲基-2-丙基伸乙基。 若Ar為C8- !〇芳基時，宜為Ce或Ci〇芳基，尤宜苯 基，卜萊基或2-萊基，最好為苯基或2-萊基e gAr為有 本紙張又度適用中阉阄家懔:f- (CNS) γ .丨規格Οίΐο X 297公诠） 82. 5. 20,000 (請先閱讀背面_之注意事項再填寫本頁) .裝- '1T· 318181 A6 B6 五、發明説明（5 ) 至少一 _取代基（a)之芳基時，此芳基宜有1〜5傾，尤 宜1〜3值此取代基β若有一以上取代基時，可相同或相 異。 若取代基（a)為烷基時，可為直或分枝Cl - 4烷基， 例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二 丁基及第三丁基β 若取代基（a)為烷氣基時，可為直或分枝Ci_ 4烷氣 基，例如甲氣基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基 ，異丁 «基，第二丁氣基及第三丁 «基。 若取代基（a)為曲烷基時，烷基部分可為直或分枝Ci- 4 ，尤其Ci- 2而宜有1〜3植豳素，可相同或相異，例 如三氟甲基，三氰甲基，二氟甲基，二氱甲基，二溴甲 基，2,2,2-三氛乙基，2,2,2-三氟乙基，2-氟乙基，2， 2-二溴乙基，3-«丙基，3,3,3-三氟丙基，及4-氟丁基 ,宜有1〜3键豳素（若有2或3梅時相同）取代之Ci- 3 烷基，尤宜有1〜3β氟或氨取代之甲基或乙基，最好為 三氟甲基》 若取代基（a)為曲素時，可為氟，氛，磺或溴，宜氱 或氟。 經濟部中央標準局3工消費合作社印梵 若Ar為C6 - ίο芳基而有1〜5個取代基時可相同或相 異，例如2-氩苯基，3-氰苯基，3-第三丁苯基，3-異丙 苯基，3-乙苯基，4-氰苯基，2,4-二氛苯基，3,5-二氱 苯基，2,6-二氟苯基· 2-氛-4-氟苯基，2-氛-6-氟苯基 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國园家抒準（GNS) H ί兄格（21G X的7么'铨） A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印艇 五、發明説明（6 ) ,3-氰-4-氟苯基，3-溴苯基，4-氟苯基，3-氟苯基， 2-氟苯基，3-甲苯基，4-異丙苯基，3-甲氣苯基，2-甲 氣苯基，4-甲氣苯基，3,5-二甲氤苯基，2,5-二甲氧苯 基，3,4,6-三甲苯基，3-氟-4-甲氧苯基，3-甲基-4-甲 «苯基，3-乙氣苯基，4-乙«苯基，3,4-二乙氧苯基， 2,5-二甲基-4-甲氣苯基，3,5-二甲基-4-羥苯基，3,5-二第三丁基-4-翔苯基，5-溴-2-乙氣苯基，3,4, 5-三甲 氣苯基，2,4,5-三甲氣苯基，3-三氟甲苯基，4-三氰甲 苯基，2,5-二甲氣基-3,4,6-三甲苯基及2-甲«基-1-萊 基。 若Y為-A-COOH時，本發明化合物必含羧基，而為酸 ，可形成鹽及酯。逭種_及醏之性質無待別限定，但若 供治療用時，如業者所周知須為裂藥容許者，即輿自由 酸相較不降低活性（或無法接受地降低活性）或增加毒性 (或無法接受地增加毒性若供非治療用，如製造其他 化合物之中間賭時，甚至逋些限制也無。 酯基之例包括： Cl- 20,尤宜 Cl - 10,更宜 Cl - 7，最好 Cl - ^ 烷基，例如前在R例示之烷基，及習知之高烷基，如壬 基，癸基，十一基，十二基，十三基，十五基，十八基 ，十九基及二十基，宜甲基，乙基，丙基，異丙基，丁 基，異丁基，第三丁塞及戊基，最好甲基，乙基及第三 丁基； (請先閱讀背面.之注意事項再塡寫本頁) -裝- ,11‘ ^ 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2丨ϋ X 297公诠） 82. 5. 20,000 ^ίδίδι Α6 經濟部中央標準局®：工消費合作社印製 Β6 五、發明説明（7 ) C 3 - 7琛烷基，如琛丙基，璨丁基，環戊基，環己 基及瓌庚基； 芳烷基，其中烷基部分SCi- 3,芳基部分為C6 - 14 硪琛芳基而可未取代或有至少一傾前述取代基（a)，惟 宜未取代，一般宜為共C7 - 9芳烷基，例如苄基，苯 乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基，1-萊甲基，2-莕甲基，2-(1-萘基）乙基，2-(2-萘基）乙基，二苯甲基 ，三苯甲基，雙（鄰-硝苯基）甲基，9-艟甲基，2,4,6-三甲苄基，4-溴苄基，2-硝苄基，4-硝苄基，3-硝苄基 ,4-甲氣苄基及向日葵基； C2 - ίο嫌基，尤宜C3 - id，更宜Ca - s嫌基，如 乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基 ,1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，卜戊烯基，2-戊烯 基，3-戊烯基，4-戊烯基，卜己烯基，2-己烯基，3-己 烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，1-壬烯基及1-癸烯基，尤宜乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙 基，卜丙烯基，異丙烯基及丁烯基，最好烯丙基及2-甲 基烯丙基； C 1 - 6,尤宜Ci - 4豳烷基，其中烷基如前述而曲 素為氱，氟，溴或碘者，例如氛甲基，溴甲基，磺甲基 ,氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，二氨甲基，二氟甲基 ,2, 2, 2-三氛乙基，2-曲乙基（如2-氦乙基.2-氟乙基， 2-溴乙基或2-磺乙基），2,2-二溴乙基及2,2, 2-三溴乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I裝- 訂_ - 本紙張尺度適用中國阄家標f- (C'NS) f .1覘烙UlO X烈7 ) 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局R工消費合作社印52 A6 B6 五、發明説明（8 ) 基； 取代矽烷基烷基，其中烷基如前述而矽烷基有至3傾 取代基選自Ci- 6烷基，苯基而未取代或有至少一镰 前述取代基（a)者，例如2 -三甲基矽烷基乙基； 笨基而未取代或宜取代替至少一猶Cl - 4烷基或醣 胺基者，例如苯基，甲苯基及苄醯胺苯基； 未取代或有至少一掴前述取代基（a>之苄酵甲基，如 苄醯甲基本身或對溴苄唾甲基； 琛狀或非琛狀«基，如番葉草基，橙花基，沈香基， 植基，2.基（尤其間及對2基），|基，|基，苹基，莰 基，正f基，正苹基，正莰基，S烯基，莰烯基及正莰 烯基； 烷氣甲基，其中烷氣基為（^ - 6,宜Cl - 4，本身 可取代著單一未取代烷氣基，如甲氣甲基，乙氣甲基， 丙氣甲基，異丙«甲基，丁氣甲基及甲氣乙氣甲基； 脂族醯氣烷基，其中醯基宜為烷醯基而尤宜C2_ e 者，烷基部分為Ci - 6,宜^ - 4者，如乙S氣甲基 ，丙醴«甲基，丁酵氧甲基，異丁醯《甲基，待戊醯氧 甲基，1-持戊匿氧乙基，1-乙醯氧乙基，1-異丁醯氧乙 基，1-特戊醯«丙基，2-甲基-1-待戊S氣丙基，2-特 戊醯氣丙基，1-異丁醯氣乙基，卜異丁醯氧丙基，1-乙 醯氧丙基，1-乙睡«基-2-甲基丙基，1-丙S «乙基， 1-丙醯氧丙基，2-乙醯氣丙基及1-丁醯氣乙基； -1 0 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) Γ .装- 82. 5. 20,000 3^δίδ1 Λ6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 琛戊基取代脂族醯氧烷基，其中S基宜為烷醯基，尤 宜C2 - 8者，環烷基取代基為C3 - 7,烷基為Ci - 6 ，宜Ci- 4者，如琛己基乙醯«甲基，1-(環己基乙醯 «基）乙基，1-(琛己基乙醯氣基.）丙基，2-甲基-1-(琛 己基乙醒«基）丙基，琛戊基乙酵氣甲基，1-(琛戊基乙 醯氣基）乙基，1-(琛戊基乙醯氣基）丙基及2-甲基-1-( 琛戊基乙蘩氣基）丙基； 烷氣羰氧烷基，尤其1-(烷氣羰氣基）乙基，其中烷氣 基為Ci - 3D,宜（^ - 6 ,尤宜Cl· - 4者，而烷基為 C 1 - 6，宜^ - 4者，如1-甲氧羰氧乙基，卜乙氧羰 «乙基，1-丙氣羰氣乙基，1-異丙氣羰氣乙基，卜丁 « 羰氧乙基，1-異丁氣羰氣乙基，1-第二丁氣羰氣乙基， 1-第三丁氣羰氧乙基，1-(1-乙基-丙氣羰氧基）乙基及 1-(1,1-二丙基丁氣羰氣基）乙基及其他烷氣羰氣烷基， 其中烷《基及烷基皆SCi - 8,宜Cl - 4者，例如2- 甲基-1-(異丙氣羰氣基）丙基，2-(異丙氧羰氣基）丙基 ，異丙氣羰氣甲基，第三丁氣羰氧甲基，甲氣羰氣甲基 及乙«激«甲基； 琛烷羰氧烷基及琛烷氣羰氣烷基，其中璨烷基為C3_ ,宜C3_ 7單或多環而任意取代署至少一籲（宜只一籲） C 1 - 4烷基（如前述烷基 > 而烷基部分為Ci- β ,尤宜 Ci- 4 (如遵自前述烷基},最好為甲基，乙基或丙基 者.如1-甲基環己羰氣甲基，1-甲基環己氣羰《甲基， -1 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 本紙張尺度適用中國國家標準,(CNS)甲4規格（2ίϋ X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 318181 B6 五、發明説明（10 ) 琛戊氣羰氣甲基，琛戊羰氣甲基，1-璨己氣羰氣乙基， 1-琛己羰氣乙基，1-琛戊m羰«乙基，1-琿戊羰氣乙基 ,1-環庚氣羰《乙基，1-琛庚羰氣乙基，1-甲基琛戊羰 «甲基，1-甲基琛戊氣羰氣甲基，2-甲基-1-(1-甲基琛 己羰氣基）丙基，1-U-甲基環己羰氣基）丙基，2-U-甲 基瓌己羰氣基）丙基，ι-(琿己羰«基）丙基，2-(琛己羰 氧基）丙基，2-甲基-1-(1-甲基琿戊羰«基）丙基，1-(1-甲基琛戊羰《基）丙基，2-(1-甲基琛戊羰氣基）丙基，卜 (琛戊羰«基）丙基，2-(環戊羰氣基）丙基，1-(1-甲基 琛戊羰氣基）乙基，1-(1-甲基琛戊羰氣基）丙基，金剛 烷氣羰氣甲基，金刚烷羰氣甲基，卜金B烷氣羰氧乙基 及1-金刚烷羰氣乙基； 琛烷烷氧羰氣烷基，其中烷氣基有單一琢烷基取代基 為（：3_ !〇,尤宜C3_ 7單或多環者，例如環丙基甲氣 羰«甲基，琛丁基甲«羰氣甲基，琛戊基甲氣羰氣甲基 ,琛己基甲氣羰氣甲基，1-(琛丙基甲氣羰氣基）乙基， 1-(琛丁基甲氣羰《基）乙基，1-(瑷戊基甲氣羰氣基）乙 基及1-(琛己基甲氣羰氣基）乙基； 萜羰氣烷基及菇氣羰氣烷基，其中《基如前述，宜為 琛狀萜基，例如1 - ( 2 «羰氣基）乙基，1 - ( S羰氣基）乙 (請先閲讀f面之注急事項再填寫本頁) Γ 装. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 基 甲 氣 0 «(3 21-: ,，基 基基甲 基Μ 羰苹 及 基 甲 (3氧 1-羰 ,« 基苹 甲3-« 羰基 ±乙 乙 基 a 羰Μ苹 氧 羰苹 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS) 1丨Μ規格（210 X 297 /¾ ) A6 B6 五、發明説明（11) 5-烷基或5-苯基，其中苯基可有至少一籲前述取代基 (a); (2 -氣-1,3 -二丨§茂烯-4-基）烷基，其中各烷基（可 相同或相異）為^- 6,宜^- 4者，（5 -甲基-2-氣 -1,3-二S嫌-4-基）甲基，（5 -苯基-2-氣-1,3-二吗茂 烯-4-基）甲基，（5 -第三丁基-2-氣-1,3-二1§茂烯-4-基 )甲基； 其他基，尤其易在活饅内去除者，如酞基，節谋基及 2 -氣- 4,5 ,6,7 -四氫-1,3 -苯駢二啐茂烯-4-基。 以上基中，尤宜烷酯，尤其Ci - 4烷基，如甲基， 乙基，丙基，異丙基，第二丁基，第三丁基，丁基及異 丁基酯β Υ為氫或- A-COOH之本發明化合物也可形成鹽。逭種 81之例包括：舆如納，鉀或鋰等鐮金屬之鹽；舆如鎂， 鋇或鈣等齡土金饜之鹽；舆如鋁等其他金屬之鹽；銨》 ;與甲胺，二甲胺，三乙胺，二異丙胺，胍.胺基胍或 二琛己胺等有機齡之鹽；及舆如離胺酸或精胺酸等齡性 胺基酸之鹽。 本發明化合物可如式（Α>所示種種立體異構物之型存 (請先間讀背面之注意事項再填窝本頁) Γ 裝. 訂.

本紙張尺度適用中國阁家標準（CNS) f 4规格（21ϋ X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（l2) 式中R, Αγ,Χ及Y同前。式（A)中有三鏟不對稱硪原子* 1 ,β 2及》3。雖皆以單一分子式表示，但本發明包括各 值單離異構物或混合物（異構物之量可相等或相異），包 括其消旋物》若用立體專一合成技術或以光學活性化合 物為原料時，可直接製造各異構物；反之，若製得異構 物之混合物時，可依習用解析技術製得各異構物β 本發明化合物中，宜不對稱硪原子** 1及** 2呈R-組態 之異構物》 Υ為氫之本發明化合物也可以互變異構物存在。其關 僳如下，其中R, X及Ar同前β (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Τ —裝- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印奴 -14- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 31S181 A6B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（2U) X 297公釐） 82. 5. 20,000 Α6 Β6 3ίδίδ1 五、發明説明（14) 雖皆以單一分子式表示，但本發明包括各單離異構物 及其混合物（異構物之Λ可相等或不等）》 (1) 本發明化合物為化合物（I)及其鹽，其中 R為C i - 6烷基， X為0或S , ； Y為Η或-A-COOH,其中A SCi - 4伸烷基，

Ar為有6〜10宿琛硪原子之芳基而未取代或有1〜5鴒 相同或相異之前述取代基（a), 若Y為-A-C00H時其C - 4烷酯。 (2) 本發明之更佳化合物為化合物（I)及其鹽，其中 β為Cl - 4院基， X為0或S，. Y為Η或-A-COOH,其中A為亞甲基或伸乙基；

Ar為苯基或萘基而未取代或有1〜5值相同或相異之前 逑取代基（a ), 若Y為-A-C00H時其C - 4烷酯。 (3) 更佳之本發明化合物為化合物（I),其中 R為C 1 - 4烷基， X為〇或S， Y 為 Η 或-CH 2 -C00H ,

Ar為未取代苯基，未取代萊基，或苯基而有1〜5瘺相 同或相異之下述取代基U’）， 取代基（a'):豳素，三氟甲基，羥基，Ci- 4烷基 -1 6 - 本紙張尺度適用中圈阁家標準（CNSMM规恪（2丨0 X 297 Χίί ) (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) Γ 裝· 經濟部中央櫺竿局R工消費合作社印製 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（15) 及C 1 - 2烷氣基； 若Y為-CH2 -COOH時其Ci - 4烷酯。 (4)最佳之本發明化合物為化合物（I),其中 R為甲基或乙基， X為0或S， Y 為Η 或-CH2 -COOH,

Ar為苯基，2-氮苯基，3-«苯基，4-氨苯基，3-溴苯 基，3-氟苯基，3-三氰甲苯基，3-甲苯基，3-甲氣苯基 ,3,5-二氮苯基，3,5-二第三丁基-4-羥苯基，3,4,5-三甲氣苯基，3-氛-4-氟苯基，2,5-二甲氣基-3,4,6-三 甲苯基，3,5-二甲基-4-羥苯基或2-萊基； 若Υ為-CH2-COOH時其甲酯及乙酯。 本發明化合物之待例為化合物（1-1)及（1-2),其中取 代分別列在下表1及2,即表1對式（1-1),表2對式（I -2)。表中用下列縮寫； (請先閲讀背面之注意事項典塡寫本頁) Γ 丨裝- 經濟部中央標準局β工消脅合作社印製 本紙張尺度通用中S a家標準（CNS)甲，1规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製

Bu 丁 基 i Bu 異 丁 基 t B u 第 三 丁基 s B u 第 二 丁基 E t 乙 基 M e 甲 基 MeO 甲 氣 基 N p 萘 基 Ph 苯 基 P r 丙 基 i P r 異 丙 基 P n 戊 基 Tf — 氟 甲基 _ 1 8 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張.尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消#合作社印繫

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫未頁) Γ .裝_ ,1T_ 本紙張尺度適用中國囤家楝準（CNS)甲4规格（2丨ϋ X 297 X釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明（I8) 化合物編號

Ar

R

Y 1 2 3 4 5

Ph- Ph- Ph- Ph- 3-Cl-Ph-

Me Me Me Me Me

H ch2cooh CH2C〇〇Me CH_C00tBu 2 — H (請先閱讀背面.之注意事項再場寫本頁) 經中 局 合 社 印 Μ 6 3-Cl-Ph- Me CH2C〇〇H 7 3-Cl-Ph- Me CH2COOMe a 3-Cl-Ph- Me CH^COOtBu 9 3-Cl-Ph- Et H 10 3-Cl-Ph- iPr H 11 3-F-Ph- Me H 12 3-Tfm-Ph- Me H , 13 3-Tfra-Ph- Me CH2COOMe 14 3-Tfm-Ph- · Me CH^COOtBu 15 3-Me-Ph- Me H 16 3-MeO-Ph- Me H 17 3,5- diMe ,-4-HO-Ph- Me H 18 3,5-diMe-4-HO，Ph_ Pn CH2C〇〇Et 19 2r5-diMeO-3,4#6- Me H triMe-Ph- 20 3,5-ditBu-4-HO-Ph- Me CH2C〇〇Me 21 3-Br-Ph- Me CHnCOOtBu 2 — 22 3-Tfm-Ph- Me ch2cooh 23 3-Tfm-Ph- Et H 24 3-Tfm-Ph- Et ch2co〇hbu 25 3-Tfm-Ph- IPr H 26 3-Cl-Ph- iPr CH2COOPr -20— —裝-----1訂---1 本紙張尺度边川4M««家m (CNS)屮.UJtlft (1M0 X 2y7 W法） H2. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（I9 ) 經濟部中央標準局员工消费合作社印奴

表 1 化合物編號 Ar R Y 27 3,5-diMe-4-HO-Ph- Me H 28 3,5-diMe-4-HO-Ph- Me CH2C〇〇Me 29 3,5-diMe-4-HO-Ph- Pr H 30 3,5-ditBu-4-HO-Ph- Bu H 31 3,5-ditBu-4-HO-Ph- Me CH2C〇〇Me 32 3,5-di£.Bu-4-HO-Ph- iBu CH2C〇〇H 33 3-F-Ph- Et H 34 3-F-Ph- Me CH2C〇〇H 35 3-F-Ph- Me CH2C〇OMe 36 3-F-Ph- Me CHoC00iPr 2 一 37 3-F-Ph- aBu H 38 3-F-Ph- ^Bu CH^COOsBu 2 一 39 3-F-Ph- Pn CH2C〇〇Bu 40 3-F-Ph- Me CH„COOiBu 2 一 41 3-Et-Ph- Me H 42 3-iPr-Ph- Me H 43 3'tBu-Ph- Me H 44 3 -£.Bu- Ph- Me CH2C〇〇Me 45 1-Np- Me H 46 1-Np- Me CH2C〇〇Me 47 1-Np- Bu CH2CO〇aBu 48 2-Np- Me H 49 2-Np- Me CH2C〇〇Me 50 2-Np- 旦Bu ch2c〇〇h 51 3-Cl-Ph- IBu H 52 3-Cl-Ph- Me ch9ch0coo 53 3-Cl-Ph- Pr H —21— (請先閲讀背面.之注意事項再塡寫本頁) τ 丨裝- •11. 衣紙張尺度適W中團國家標準（CNS) H %格（210 X四7公译） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（2〇) 表 1 化合物編號 Α]Γ 經濟部中央標準局S工消費合作社印"

54 3-Cl-Ph- Me CH2CH2CH2COOMe 55 3，C1-Ph- Et CH2CH2CH2CH2C〇〇Et 56 3,5-diMe-4-HO-Ph- Me CH2CH2COOPr 57 3,5-diMe-4-HO-Ph- Et H 58 3-Cl-4-F-Ph- Me H 59 3-Cl-4-F-Ph- Et H 60 3-Cl-4-F-Ph- Pr H 61 3-Cl-4-F-Ph- Me CH2COOMe 62 3-Cl-4-F-Ph- iBu H 63 3,5-diCl-Ph- Me H 64 3,5-diCl-Ph- iPr ch2ch2c〇〇bu 65 3-Me-Ph- Me CH2C〇OMe 66 2-Cl-Ph- Me H 67 4-Cl-Ph- Me H 68 3-MeO-Ph- Me CH2C00iPr 69 3,4,5 -triMeO-Ph- Me H 70 4 * EtO-Ph- Me H 71 3-Cl-Ph- Me CH(Me)-COOEt 72 3,5-diMe-4-HO-Ph- Me CH(Me)-COOMe 73 2,5-diMeO-Ph- Me H 74 3,5-diMeO-Ph- Et CH2CO〇Et 75 4 -MeO-Ph- Me H 76 2-MeO-Ph- Me H 77 2-F-Ph- Me H 78 4 - F-Ph- Pr CH2CH2CO〇iPr 79 2,4,5-triMeO-Ph- Me H ΘΟ 2,4-diCl-Ph- Me H 81 2,4-diCl-Ph- Et H -22- 本紙張尺度適用中阁國家桴节（CNS)甲4規格（210 X 2(J7 X货） 82. 5. 20,000 (請先間讀背面.之注意事項再填寫本頁) I裝· ,1^ · A6 B6 五、發明説明（21)表 Ί

L合物編號 Ar R Y 82 2-Cl-6~F_ Ph- Me H 83 2~C1"6~F_ Ph ~ Me CH2COOMe 84 3-F-4-MeO-Ph- Me H 85 3-F-4-MeO-Ph- iBu H 86 3-F-4-MeO-Ph- Et CH^ CH〇 CH9 CH9 CH9 C〇〇Me 87 3-Me-4-MeO-Ph- Me H 88 3-EtO-Ph- Me H 89 2,5-diMe-4-MeO-Ph- Me H 90 2,5-diMe-4-MeO-Ph- Et CH2COO£Bu 91 4-Tfm-Ph- Me H 92 2,6-diF-Ph- Me H ' 93 2,6-diF-Ph- Me CH2COOEt 94 4-iPr-Ph- Me H 95 4-iPr-Ph- Pn H 96 5 - Bit - 2 - EtO - Ph- Me H 97 3,4-diEtO-Ph- Me H 98 2-MeO-l-Np- Me CH2C00Et 99 3,4,6-triMe-Ph- Me H 100 2-Np- iBu H (請先Μ讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝·

、1T ^ 經濟部中央標準局8工消f合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中囤國家標平（CNS) π規格（WO X四7 W诠） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（22)表 2

經濟部中央標準局A工消費合作社印K 化合物.編號 Ar R Y 101 Ph- Me H 102 Ph- Me CH2COOH 103 Ph- Me CH2C〇〇Me 104 Ph- Me CH2C〇〇tBu 105 3-Cl-Ph- Me H 106 3-Cl-Ph- Me CH2COOH 107 3-Cl-Ph- Me CH2COOMe 108 3-Cl-Ph- Me CH2COOtBu 109 3-Cl-Ph- Et H 110 3-Cl-Ph- iPr H 111 3-F-Ph- Me H 112 3-Tfm-Ph- Me H 113 3-Tfm-Ph- Me CH2C〇〇Me 114 3-Tfm-Ph- Me ch2coo^bu 115 3-Me-Ph- Me H 116 3-MeO-Ph- Me H 117 3,5-ditBu-4-HO-Ph- Me H 118 3,5-diMe-4-HO-Ph- Pn CH2COOEt 119 2,5-diMeO-3,4,6- triMe-Ph- Me H 120 3,5-ditBu-4-HO-Ph- Me CH2COOMe 121 3-Br-Ph- Me CH2C〇〇tBu 122 3-Tfm-Ph- Me ch2c〇oh 123 3-Tfm-Ph- Et H 124 3-Tfm-Ph- Et CH2COO^Bu 125 3-Tfm-Ph- iPr H 126 3-Cl-Ph- iPr CH2COOPr -24- 本紙張又度適用中阀國家標Ψ (CNS)甲觇格（210 X 297公货） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 五、發明説明（23 )

A6 BG 經濟部中央標準局8工消费合作社印奴 表 2 化i合物編號 Ar R Y 127 3,5-diMe-4-HO-Ph- Me H 128 3,5-diMe-4-HO-Ph- Me CH2CO〇Me 129 3,5-diMe-4-HO-Ph- Pr H 130 3,5-ditBu-4-HO-Ph- Bu H 131 3,5-ditBu-4-HO-Ph- Me CH2C〇〇Me 132 3,5-ditBu-4-HO-Ph- iBu CH2C〇〇H 133 3 -F-Ph- Et H 134 3-F-Ph- Me ch2c〇〇h 135 3-F-Ph- Me CH2C〇〇Me 136 3-F-Ph- Me CH2COOiPr 137 3-F-Ph- 旦Bu H 138 3-F-Ph- t,Bu CH2COOgBu 139 3-F-Ph- Pn ch2c〇obu 140 3 -F-Ph- Me CH2CO〇iBu 141 3-Et-Ph- Me H 142 3-iPr-Ph- Me H 143 3 -£.Bu-Ph- Me H 144 3 -tBu_ Ph- Me CH2COOMe 145 1-Np- Me H 146 1-Np- Me CH2COOMe 147 1-Np- Bu CHnC〇〇sBu 148 2-Np- Me H 149 2-Np- Me CH2C〇〇Me 150 2-Np- aBu ch2cooh 151 3-Cl-Ph- iBu H 152 3-Cl-Ph- Me CH2CH2COOEt 153 3-Cl-Ph- Pr H -25- 本紙張尺度適W中®阐家標準（CNS)f .丨规体（21ϋ X 297 iC货） (請先閲讀背面.之注意事項再塡寫本頁) 82. 5. 20,000 AG B6 五、發明説明（24) 表. ：>. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印¾ 伙i合物编號< Ar R Y 154 3-Cl-Ph- Me CH9CH9CH9C〇〇Me 155 3-Cl-Ph- Et CH^CH^CH^CH^COOEt 156 3,5-diMe-4-HO-Ph- Me CH2CH2COOPr 157 3,5-diMe-4-HO-Ph- Et H 158 3-Cl-4-F-Ph- Me H 159 3-Cl-4-F-Ph- Et H 160 3.*Cl_4*F~ Ph- Pr H 161 3-Cl-4-F-Ph- Me CH2CO〇Me 162 3-Cl-4-F-Ph- iBu H 163 3,5-diCl-Ph- Me H 164 3,5-diCl-Ph- iPr ch2ch2c〇obu 165 3-Me-Ph- Me CH2COOMe 166 2-Cl-Ph- Me H 167 4-Cl-Ph- Me H 168 3-MeO-Ph- Me CH2CO〇iPr 169 3,4,5-triMeO-Ph- Me H 170 4-EtO-Ph- Me H 171 3-Cl-Ph- Me CH(Me)-COOEt 172 3,5-diMe-4-HO-Ph- Me CH(Me)-COOMe 173 2,5-diMeO-Ph- Me H 174 3,5-diMeO-Ph- Et CH2COOEt 175 4-MeO-Ph- Me H 176 2-MeO-Ph- Me H 177 2-F-Ph- Me H 178 4-F-Ph- Pr CH2CH2CO〇iPr 179 2,4,5 -triMeO-Ph- Me H 180 2,4-diCl-Ph- Me H 26- (請先閱讀背面.之注意事項再塡寫木頁) .装， .?!. 本紙張尺度適用中围國家標準（CNS)甲.1规格（21ϋ X 297公货） 82. 5. 20,000 318181 A6 B6 五、發明説明（25) 表 7.

沧物编號 Ar R Y 181 2,4-diCl-Ph- Et H 182 2-Cl-6-F-Ph- Me H 183 2-Cl*6*F-Ph- Me CH2COOMe 184 3-F-4-MeO-Ph- Me H 185 3-F-4-MeO-Ph- iBu H 186 3-F-4-MeO-Ph- Et CH9 CH7 CH^ CH9 CH^ COOMe 187 3-Me-4-MeO-Ph- Me H 188 3-EtO-Ph- Me H . 189 2,5-diMe-4-MeO-Ph- Me H 190 2,5-diMe-4-MeO-Ph- Et CH^COOtBu Δ 191 4-Tfm-Ph- Me H 192 2,6-diF-Ph- Me H 193 2,6-diF-Ph- Me CH2C〇OEt 194 4-iPr-Ph- Me H 195 4-iPr-Ph- Pn H . 196 5-Br-2-EtO-Ph- Me H 197 3,4-diEtO-Ph- Me H 198 2-MeO-l-Np- Me CH2COOEt 199 3,4,6-triMe-Ph- Me H 200 2-Np- iBu H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) 规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五*發明説明（26) 上列化合物中宜化合物5 , 6 , 7，1 1 , 1 2 , 1 3 , 1 9 , 2 0 , 2 7 , 3 5 ,48, 105, 106, 107, 111 ,112, 113, 119, 120, 127, 135及 148 及其製_容許鹽。 尤宜化合物 5 ,7,12,13,19,27,48,105, 107 ,112,113， 1 19 , 127及148及其製蕖容許鹽。 最佳者為下列化合物： 5. 3-(2-〔4-(2,4-二氣瞎唑啶-5-基甲基）苯氣基〕-1 甲基乙基} -5-(3 -氱苯基）垮唑啶- 2- ffi ; 7· 3- {2-〔4 -(3-甲氣羰甲基-2,4-二氣If唑啶-5-基甲 基）苯氧基〕-1-甲基乙基} -5-(3 -氮苯基）垮唑啶-2-酮 105. 3- { 2-〔 4-(2,4-二氣if唑啶-5-基甲基}苯氧基〕 -1-甲基乙基）-5-(3 -氛苯基）啐唑啶-2-硫颺，及 107· 3- { 2-〔 4-(3 -甲氣羰甲基- 2,4二二«I写唑啶-5-基 甲基）苯氣基〕-卜甲基乙基）-5-(3 -氮苯基）1辱唑啶- 2-硫酮； 及其裂藥容許鹽。 本發明之化合物可由此型化合物習知之種種製法製造 。例如，一般可製自： (a)令如下式（V)化合物 (請先ffi,璜背而之注意事項再填寫本頁) Γ -裝- ,π· 經濟部中央標準局R工消費合作社印Κ

OH

Ar—CH—CH—NH—CH—CH2一0

N—Y1 -28 本紙張尺度適用中國围家標準（CNS) f 4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（27) (式中Ar及R同前，Y1為任何前述Y之基，或胺基保護 基），與羰化劑或硫羰化劑反應， (b) 必要時將所得化合物解保護， (c) 必要時將此化合物予‘以水解，鹽化或酯化，得化合物 (I)或其鹽或酯。 詳言之，本發明化合物可依任一下列方法1〜5製造。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Γ 丨裝_ *π_ -- 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 -29- 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 ϋ ) θΐδίδι 五、發明説明（28) 方法1

本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項冉塡寫本頁) 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 A6

BG 五、發明説明（29 ) 以上諸式中，ΑΓ,Ιί,Χ,Υ1及Z1同前，若Y1為保護基 時，此可為如三苯甲基》 製程 1 胺基酵（II)〔 Collins，J.Hed.Che·. ,13(1970)674〕 與化合物（III)反應。化合物（III)可依常法製備，例如 令豳化丙酮衍生物與酚化合物反應β 胺基酵（II)舆化合物（III)之反應必要時可在脱水劑 如無水碩酸納，無水碩酸押，無水硫酸納，無水氮化鈣 或無水硫酸Ιϋ,或分子篩之存在下或無任何逭種物霣之 存在下進行，反鼴一般宜在溶劑中進行。所用溶劑之性 質無待別限定，只要對反應或反應劑無不良彩響，且能 溶解反應劑至少某程度即可β溶劑之適例包括：烴，如 苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；豳化烴，如氯仿，二 氛甲烷或四氮化硪；醚，如乙醚，四氳呋_或二玛烷； 醒胺，如二甲基甲醒胺，二甲基乙醯胺或四甲基磷S三 胺；醇，如甲酵或乙酵；亞W,如二甲亞W;四亞甲基 6属；或這些溶剤之任何二種以上混液β —般宜在烀或酵 溶劑，最好為苯之存在下反應。反應可在廣泛溫度進行 ，準確溫度對本發明不重要。一般宜在冰冷〜所用溶蘭 之回流溫度，尤宜加熱回流下進行。反應時間也可廣泛 變化，取決於許多因素，尤其反匾溫度及反應劑之性® 。但若在上述適宜條件下反應，則一般以0.5〜10小時 ，尤宜1〜5小時，最好1〜3小時即足。 -3 1 - (請先&,,讀背面之注意事項'"塡寫本頁) 装， 訂. 本紙張尺度適用中團囤家標準（CNS) Τ 4现格（210 X四7么、釐） 82. 5. 20 000 3ίδϊδ1 Λ6 Β6 五、發明説明（3〇) 製程2 次將所得化合物（IV)蓮原為化合物（V)。 邇原反應可令化合物（IV)與適當邏原_接觸，或在觸 媒之存在下將化合物（IV)予以氳化來進行。 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 若反應在運原劑之存在下進行時，用於此反醮之蓮原 劑之性質無待別限定，還原劑之特適例包括金羼硼氳化 物，尤其齡金屬硼氫化物，如硼氫化鋰，硼氫化銷，或 氡硼簠化鈉，氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁，其中尤宜碾氳 化納及《硼氫化納。邇原劑之悬對反應不重要，惟經濟 上，宜至少與化合物（IV)等荚耳量。一般毎契耳化合物 (IV)用1〜50莫耳，宜大遇量邇原SK反醮一般宜在溶爾 中進行。所用溶劑之性質無待別限定，只要對反應或反 應劑無不良影想，且能溶解反應劑至少某程度即可《溶 剤之適例包括：烴，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷 ;豳化烴，如氛仿，二氯甲烷或四氛化硪；醚，如乙醚 ，四氫呋喃或二枵烷；酵胺，如二甲基甲醛胺，二甲基 乙醯胺或四甲基磷醯三胺；酵，如甲酵或乙酵或異丙酵 ;或這些溶劑之任何二種以上混液。一般宜酵溶劑，反 應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不重要。一般 宜在冰冷〜稍加熱，宜冰冷〜50 °Ce反應時間也可赛泛 變化，取決於許多因素，尤其反應溫度及反應劑之性霣 。但若在上述適宜條件下反應，則一般以3 0分〜數日， 宜1小時〜1日即足。 -3 2 - 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁) 裝. " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ag B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 五、發明説明（31) 若遢原乃在觸媒之存在下氫化時，觸媒可為任何習用 於觸媒還原者，其性質對本發明不重要，適例為Pd-C或 «化鉑。一般宜在溶劑之存在下進行，其性霣不重要， 只要對反應無不良影鬱而能溶解反應劑至少某一程度即 可〇溶薄I之適例包括；醚類，如乙醚，四氫呋喃或二枵 烷；醯胺，如二甲基甲醒胺，二甲基乙醯胺；酵類，如 甲酵，乙酵或異丙酵；酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯， 及上述溶劑之任何二種以上混液。若用耙觸媒，觸媒氫 化宜在中〜高壓，尤其1〜5 kg/ c·2進行β若用鉑觸媒 ，氫化宜在大氣壓下進行β 反應可在褰泛溫度進行，準確溫度對本發明不重要〇 一般宜在室溫〜50°C,也宜在酵溶劑，尤其甲酵或乙酵 中進行。 製程 3 化合物（I)可令化合物（V)舆羰化劑或硫羰化劑反應來 製迪。化合物（V)與羰化劑之反窸導致X為氧之産物， 化合物（V)與硫羰化劑之反應導致X為硫之産物。所用 羰化剤或硫羰化劑之性質無恃別限定，包括：光氣，雙 光氣，三光氣，羰基二眯唑，如氨甲酸乙酯等«甲酸酯 ，硫光氣及硫羰基二咪唑。必要時在鐮之存在下反應， 俥去除反應當中生成之所有酸。若用逭種_時，|j[之性 質對本發明不重要β —般宜用：有機齡，如三乙胺，二 異丙基乙胺或吡啶；或無櫬齡，如磺酸銷或磺酸押β反 -3 3 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Γ -装， 訂· 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)屮4规恪（210 X 2ϋ7公釐） 82. 5. 20,000 3 ’ 8 J 8 J A6 _BG_五、發明説明（32 ) 應一般宜在溶剤中進行。所用溶劑之性質無待別限定， 只要對反應或反應劑無不良影繼，且能溶解反醮劑至少 某程度即可。溶劑之適例包括：烴，如苯，甲苯，二甲 苯，己烷或庚烷；鹵化烴，如《仿，二氮甲烷，1 , 2-二 氛乙烷或四氮化硪；醚，如乙醚，四氫呋喃或二枵烷； 醛胺，如二甲基甲醯胺，二甲基乙醒胺或六甲基磷醯三 胺；屏衍生物，如N，N’ -二甲基眯唑啶酮；亞确，如二 甲亞Ml ;脯，如乙脯或丙脯；四亞甲基Ml ;或造些溶_ 之任何二種以上混液。反應溫度廣泛，準備溫度對本發 明不重要。一般宜在冰冷〜所用溶劑之回流溫度。宜冰 冷〜50 °C。反應時間也可廣泛變化，取決於許多因素， 尤其反應溫度及反應劑之性質《但若在上述適宜條件下 反應，則一般以3 0分〜5 0小時，宜5〜5 0小時即足。 化合物（II)若因化合物（A)中* 1位有不對稱碩時，立 體化學整體性可保留在化合物（I)。又在製程2，可進行 習知之不對稱氳化反應時，化合物（I)可製成式（A)中"2 位上有不對稱碩原子之立β異構物β (請先閲讀背面之注意事項典塡寫本頁) Τ ;裝， 訂· -崎- 經濟部中央標準局Λ工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國围家標半（CNS〉Τ ‘丨规恪（21ϋ X 297公綾） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（33)方法 2 Z NH一CH一CH^OH + h〇 R (VI)製程 〇 Λ N—Y1 (VII) S- '〇 製程 (請先間讀背面之注悫事項fr塡寫本頁) ^JH—CH—CH OL t (VIII) O \製程6 ιι〇~^]}_€^·γ_νγι、z— (IX) NH—CH—CH—Ο

CH (X) 〇

N—Yl 〇 —裝. 製程 訂. NH-CH， -ch-°-〇- 〇

CH—^ "N—YΊ—i(XI)

OH 製程

(XII) Ar—ch—CH-V

" 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4规格OU0 X 297公釐） 82. 5. 20,000 Α6 Β6 318181 丑•發明説明（34) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中，Ar，R,X及Y1同前.L為如甲磺醯基，乙磺醯 基，丙磺醯基或丁磺醯基等烷磺醒基；或如甲苯磺醯基 或萊磺醯基等芳磺醯基，宜為對甲苯磺酵基；V為如氛 ，溴或碘等_素；Z為胺基保護基，如烷氣羰基或芳氧 羰基，如第三丁氣羰基或苄氣羰基，Μ為鐮金羼，如納 或鉀。 製程 4 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 化合物（X)乃令Ν-被保護胺基酵（VI)輿苯基化合物（VII) 反應來製造〇此反應可依常法進行，例如用Mitsunobu 反應〔〇.Mitsunobu，Synthesis，l(1981}〕 β 反應一般 宜在溶劑中進行。所用溶之性霣無持別限定，只要對 反應或反應劑無不良影》，且能溶解反應劑至少某程度 即可。溶劑之適例包括：可為脂族或芳族之烀，如苯， 甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；豳化熳，尤其鹵化脂族烴 ，如氮仿，二氮甲烷或四氰化磺；如乙醚，四氫呋 喃或二枵烷；S胺，如二甲基甲醯胺，二甲基乙S胺或 六甲基磷酵三胺；及上逑溶劑之任何二種以上混液。反 應可在廣泛S度進行，準確溫度對本發明不重要，一般 宜為冰冷浴〜稍加熱，尤宜冰冷〜60*Ce反醮時間也可 廣泛變化，取決於許多因素，尤其反應溫度及反蠹劑之 性質。但若在上述適宜條件下反應，則一般以數小時〜 數日，尤宜5小時〜3日即足β 製程 5 -3 6 - 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中囷围家棵準（CNS) τ 4规恪（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局S工消費合作社印焚 A6 B6 五、發明説明（35) 化合物（VIII)可由化合物（VI)之烷磺醯化或芳磺醯化 ，宜甲磺酵化或甲苯磺醯化來製造β 此反慝必要時可在鹺之存在下進行，俾去除反慝中生 成之酸，_之性質對本發明不重要。反匾也可在無鹹下 進行。適當之鹺包括；齡金屬碩酸鹽，如磺酸納，重硪 酸納，磺酸鉀，三乙胺及吡啶。反應一般宜在溶劑中進 行。所用溶劑之性質無特別限定，只要對反應或反鼴劑 無不良影瓛，且能溶解反應劑至少某程度即可。溶劑之 適例包括：烴，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；曲 化烴，如氨仿，二氯甲烷或四氯化硝；醚，如乙醚，四 氫呋喃或二嗒烷；醯胺，如二甲基甲醯胺或六甲基磷g 三胺；亞礁，如二甲亞碘；或上逑溶劑之任何二種以上 混液。反鼴溫度廣泛，準確溫度對本發明不重要，一般 宜在冰冷〜秒加熱，宜冰冷〜6Q°C。反應時間也可廣泛 變化，取決於許多因素，尤其反應溫度及反鼴劑之性霣 。但若在上述適宜條件下反應，則一般以1小時〜數曰， 如1小時〜1日即足。 此反應宜在三乙胺之存在下，冰冷〜60°C進行1小時 〜1曰。 製程 6 化合物（X)可令化合物（VIII)與化合物（IX)反應來裂 造。 反蠹一般宜在溶劑中進行》所用溶劑之性《無待別限 -3 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 丨裝- 訂, ^ 本紙張尺度通用中國國家櫺準（CNS)肀‘丨枞格（210 X 297 乂货） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（36) 定，只要對反應或反醮剤無不良影礬，且能溶解反應劑 至少某程度即可。溶劑之適例包括：烀，如苯，甲苯， 二甲苯，己烷或庚烷；醚，如乙醚，四氫呋_或二丨§院 ;醛胺，如二甲基甲醯胺，二甲基乙酵胺或六甲基磷醯 三胺；或這些溶劑之任何二種以上混液。反應溫度廣泛 ，準確溫度對本發明不重要，一般宜在冰冷〜稍加熱， 尤宜冰冷〜6(TCe反應時間也可廣泛變化，取決於許多 因素，尤其反應溫度及反應薄I之性質。但若在上述適宜 ! 條件下反應，則一般以1〜數日，尤其1小時〜1日即 足。 反應宜在溶劑之存在下，於冰冷〜60 eC進行1小時〜 1日。 製程Ί 化合物（XI)可令化合物（X)去除保護基Z,必要時去除 保護基Υ1 β解保護可用任何習知技術進行，如依T.W. Green著''有機合成之保護基"John Wiley & Sons,及J. F.W. McOnie著"有機化學之保護基"PlenuB Press之方 法，而列入參考。 製程 8 化合物（V)乃令豳醇化合物（XII)與胺基化合物（XI)反 應來製造。 反匾必要時在鹼之存在下進行，其性質對本發明不重 要。另反應也可無齡下進行。用以去除反應中生成之酸 _ 3 8 _ 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)肀丨规格（210 X 297公货） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ —装， Α6 Β6 五、發明説明（37) 之齡之適例包括：_金屬礪酸》，如碩酸納，硪酸氫納 及碩酸鉀，及三乙胺。反應一般宜在溶劑中進行β所用 溶劑之性質無待別限定，只要對反應或反鼴劑無不良影 響，且能溶解反匾劑至少某程度即可。溶剤之適例包括 :烴，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；鹵化烴，如 氣仿，二氛甲烷或四氛化硪；醚，如乙醚，四氫呋喃或 二垮烷；醛胺，如二甲基甲醏胺，二甲基乙醯胺或六甲 基磷酵三胺；酵，如甲酵，乙酵或異丙醇；亞砠，如二 甲亞隳；或逭些溶劑之任何二種以上混液。反«溫度廣 泛，準確溫度對本發明不重要，一般宜為室溫〜稍加熱 ，宜室溫〜6 (TC。反應時間也可廣泛變化，取決於許多因 素，尤其反應溫度及反應劑之性質。但若在上述適宜條 件下反慝，則一般以1小時〜數日，尤其3小時〜3日即 足。 此反應宜由醇，醛胺及亞δϋ Μ出之溶劑中，於室溫〜 6 0 °C進行3小時〜3日。 製程3 次如前述令化合物（V)與羰化劑或硫羰化爾反應來製 造化合物（I )。 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 若化合物（VI)由於化合物（A)中** 2位不對稱硪原子之 存在而為光學活性化合物時，立體化學整饑性可保留在 化合物（XI)。又若由於式（A)中# 1位不對稱硪原子之存 在而化合物（XII)為光學活性時，在不對稱磺原子11 1及 β 2之立«化學整體性可保留在化合物（I)。 -3 9 - S2. 5. 20,000 (請先間凟背面之注意事項再塡寫本頁) 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲1觇格（210 X 297 Ά'货〉 Λ6 B6 五、發明説明（38)方法3

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

T —裝. 訂. ^ 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 82. 5. 20,000 AG 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 B6 五、發明説明（39) 式中At，R，X及Y 1同前。 製程 9 化合物（V)可令瓖氣化合物（XIII)與胺基化合物（XI) 反應來製造。 此反應必要時可在酸觸媒之存在下進行。也可在無觸 媒下反應。觭媒之確切性質對本發明不重要。惟發現無 機觸媒，例如HC1及硫酸等礦酸，如三氟化硼，氮化鋁 等氍易士酸，及齡性氣化鋁尤其適宜《反應一般宜在溶 劑中進行。所用溶劑之性質無特別限定，只要對反鼴或 反應劑無不良影鬌，且能溶解反應薄至少某程度即可。 溶劑之適例包括：烴，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚 烷；齒化烴，如氣仿，二氯甲烷或四«化碩；醚，如乙 醚，四氫呋喃或二鸣烷；酵胺，如二甲基甲酵胺，二甲 基乙醒胺或六甲基磷酵三胺；醇，如甲酵，乙酵或異丙 酵；亞隳，如二甲亞硪，·腈，如乙脯；水；及造些溶劑 之任何二種以上混液。反應溫度廣泛，準確溫度對本發 明不重要，一般宜為冰冷或稍加熱。反應時間也可廣泛 變化，取決於許多因素，尤其反慝溫度及反應劑之性質 。但若在上述適宜條件下反應，則一般以1小時〜數曰 即足》 此反應宜在溶劑中3 0〜1 2 (TC進行1小時〜1曰β 次仿上述裂程3,令化合物（V)輿羰化剤或硫羰化劑反 應來轉變成化合物（I)。 若由於化合物（Α)中β 1及** 2位不對稱硪原子之存在 而化合物（XI)及（XIII)為光學活性化合物時，立讎化學 整臞性可保留在化合物（I)。 -4 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ .裝_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲'1規格（210 X 297 \货） 82. 5. 20,000 318181 A6B6 五、發1説朋（40)方法4

Ar—CH0 -(XIV) 製程 10 0H ► Ar—CH—C00H (xv) 製程11 0H I ► Ar—CH—CC0R1 0Z1 Ar—(^H—CH OH ♦ 製程 (XVI工工）製程i (XVI)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0Z1 13

Ar—CH—C—Η (XIX) —裝. WHr°

，11. 經濟部中央標準局S工消費合作社印发 w n

'^1. 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS) τ 4規格（210 X 297公:¢) 82. 5. 20,000 318181

A6 BC 五*發明説明（41) 式中Ar,R,X,Y及Y1同前，R1為低烷基，如甲基或乙 基；Z1為氫或羥基保護基，如四氫吡喃基或四氫呋喃 基等雜琛基；Cl - 4烷氣Ci - 4烷基，如甲氣甲基， 1-甲氣乙基，1-乙氧丙基，1-甲氣丙基或1-甲«丁基； 如前在酯基所述芳烷基，尤其苄基，二苯甲基及三苯甲 基；三取代矽烷基，其中取代基為可相同或相異之3個 C 1 - 4烷基，或1或2掴Ci - 4烷基而相對2或1健 苯基，例如三甲基矽烷基，第三丁基二甲基矽烷基或第 三丁基二苯基矽烷基。 製程10 化合物UV)可由化合物（XIV)依常法製造，例如有機 合成，I，336之製法，而列入參考。 反應可令化合物（XIV)與氱化氫或舆三甲基矽烷基氱 及碘化鋅之合劑反鼷而得《酵化合物後，予以酸觸媒水 解。此反應之第1部分雖可在*泛溫度進行，但一般宜 在冰冷或稍加熱下反應，尤宜在室溫〜l〇Q°Ce反鼴時 間也可廣泛變化，取決於許多因素，尤其反慝S度及反 應劑之性質。但若在上述適宜條件下反應，則一般以30 分〜1日，宜1小時〜10小時即足。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 製程10之第2部分之酸觸媒水解一般用酸進行，其性 質對本發明不重要。其適例包括：無機酸，如HC1或硫 酸；及有機酸，如對甲苯磺酸或乙酸》反應宜在多餘水 之存在下進行，準確反鼴®度對本發明不重要，惟宜在 -43- 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4規丨各（2丨0 X 297公货） A6 B6 五、發明説明（42) 室溫〜回流溫度，宜加熱回流。反應時間也可麇泛變化， 取決於許多因素，尤其反匾溫度及反應劑之性質。但若 在上述適宜條件下反應，則一般以數十分〜數十小時， 尤其3 0分〜1 0小時即足。 此反應宜在HC1或硫酸之存在下回流30分〜10小時。 製程11 本製程乃將化合物（XV)酯化來製成化合物（XVI)。 化合物（XV)之酯化可用常法進行，例如用酸®媒或如 重氮烷等酯化劑，尤宜齒化烷基化合物舆鎊之合劑。 酸觸媒酯化可令化合物（XV)與如過量酵，在有或無溶 劑之存在下，宜在無機酸，如HC1或硫酸，或有機酸， 如對甲苯磺酸之存在下，於室溫〜加熱之適溫反應適當 時間，如數小時〜數曰。 用重氮烷之酯化，宜在溶劑中進行，例如酵，如甲酵 或乙醇；可為脂族或芳族之烴，如苯，甲苯，二甲苯， 己烷或庚烷；醚，如乙醚，四氫呋喃或二垮烷；或上述 任何二種以上溶劑之混液。反應溫度廣泛，準確溫度對 本發明不重要，一般宜在冰冷〜加熱，尤宜冰冷〜60 °C 。反應時間也可廣泛變化，取決於許多因素，尤其反應 溫度及反應劑及溶劑之性質。 請 閲 背 注 意 事 4 本 頁 裝 訂 經濟部中央標準局R工消費合作杜印製 屬行無 金進劑 Μ中應 括劑反 包溶或 例在應 之宜反 鹹般對 用一要 可應只 ，反 ， 應。定 反納限 化酸別 酯硪待 之或無 S鉀質 基酸性 院硪之 及如劑 鹺，溶 用鹽用 在酸所 硪 。 本紙張尺度通用中围围家標半（CNS) 規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 318181 Α6 Β6 經濟部中央標準局R工消脅合作社印製 五、發明説明（43) 不良影鬱，且能溶解反應劑至少某程度即可》溶劑之適 例包括：醇，如甲酵或乙酵；醚，如乙醚，四氳呋喃或 二枵烷；烴，如苯，甲苯，二甲苯，己烷或庚烷；醯胺 ，如二甲基甲醯胺，二甲基乙SI胺或六甲基磷醯三胺； 及任何二種以上前述溶劑之混液。反應溫度竇泛，準確 溫度對本發明不重要。一般宜為約室溫〜稍加熱。反應 時間也可廣泛變化，取決於許多因素，尤其反應溫度及 反應劑之性質但若在上述適宜條件下反應，則一般以 數小時〜數日即足。 製程12 所得化合物（XVI)之羥基以習用羥基保護基來保謹而 得化合物（XVII)。羥基保護基之可用例包括··四氫吡喃 基，甲氧甲基，二苯甲基，三苯甲基，三甲基矽烷基， 第三丁基二甲基矽烷基及第三丁基二苯基矽烷基，如T. 冒.Green,"有機合成之保護基"John Wiley & Sons,及J. F.W.McOaie,"有機化學之保護基"， Plenu· Press。此 反應可依Green之方法進行β 製程13 化合物（XVIII)可將化合物（XVII)還原來裂造β反應 宜令化合物（XVII)輿逋當邇原薄|接«來進行。邇原劑之 適例包括金屬氳化物，如氫化鋰鋁或氳化二異丁基鋁。 邇原_之用量對反應不重要，惟經濟上宜對化合物（XVII) 至少等其耳。一般對毎契耳化合物（XVII)用1〜50Μ耳 -4 5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ .裝- 訂_ .^f 本紙張尺度適用中围围家標準（CNS) f 4规格（210 X 297公逄） 82. 5. 20,000 A6 B6 318181 五、發明説明（44) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) ,宜大遇量還原劑《•反應一般宜在溶劑中進行。所用溶 劑之性質無恃別限定，只要對反應或反應劑無不良影瓛 ，且能溶解反應劑至少某程度即可。溶劑之適例包括： 醚，如乙醚，四氫呋喃或二咔烷；及烴，如苯，甲苯， 二甲苯，己烷及庚烷，反應溫度廣泛，準確溫度對本發 明不重要，一般宜為約-60〜50°C^反應時間也可*泛 變化，取決於許多因素，尤其反應溫度及反應劑之性質 。但若在上述適宜條件下反應，則一般以3 0分〜2 4小時 即足。 製程14 化合物（XIX)可從化合物UVII)依常法製造，例如舆 氳化異丁基鋁在溶劑中反應，溶劑一般為烴，如己烷， 庚烷，苯，甲苯或二甲苯。反應溫度廣泛，準確溫度對 本發明不重要，一般宜在如乾冰/丙酮浴之冷卻下進行 ,惟可在-1DQ〜0°C進行。反應時間也可*泛變化，取 決於許多因素，尤其反應溫度及反應劑之性質但若在 上述適宜條件下反應，則一般以30分〜24小時，宜1〜 5小時即足。 製程15 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 化合物（XIX)可将化合物（XVIII)氣化來裂造。反鏖可 依習知氧化來進行，例如用吡啶三氣化硫錯合物或絡氣 化劑，或依 Mancuso, Huang & Swern, J. Org. Che醒.， Vol.43,No. 12 (1978)2480 之氧化法。 -4 6 - 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中圉围家標準（CNS) f '丨規格（210 X 297公紱） 經濟部中央櫺準局R工消費合作社印敗 A6 B6 五、發明説明（45 ) 尤其我們發現反應宜用上述Swer η等所述氣化劑β準 確反匾溫度對本發明不重要，可在廣泛溫度反慝^ 一般 宜為-100〜100-C，尤其-75〜50°Ce反應時間也可*泛 變化，取決於許多因素，尤其反匾溫度及反應劑之性質 〇 但 若 在 上 述適宜條件 下反 應 ,則一般以1分 〜3小時， 宜 5 分 1 小時即足。 製 程 16 化 合 物 (XX)可令羰基 化合 物 (X I X )與胺基化 合物 (XI ) 反 應 來 製 造 。反應可仿 上述 製 程1〇 製 程 17 化 合 物 (X X I )可將化合物< ：xx )邏原來製造β 反應 可仿 前 述 製 程 2。 製 程 18 若 化 合 物 (XX I )中 Z 1 為羥 基 保護基時，化合物< !1)可 先 將 化 合 物 UXI)用常法解保護後，與前在製 程3 所述 羰化_或硫羰化剤反應〇解保護可依常法進行，例如T. W.Green,有機合成中保護基，John Wiley & Sons,及J. F.W.McOMe,有機化學中保護基，Plenu· Press. 若化合物（XIX)及（XI)為光學活性化合物，由於化合物 (A)中** 1及β 2位有不對稱碩，故立體化學整黼性可保 留在化合物（I )。 S消旋化合物（XV)必要時以習用於傳統光學解析之光 學活性胺來解離，得各異構物〔（R)-UV)及〔（S)-(XV)〕 。逋種胺之例包括（ + )-或（-)-麻黄素及（d)-或（_α )-1-苯基乙胺。 -4 7 - 本紙張尺度適用中围國家櫺準（CNS)屮4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) f 裝. -f A6 B6 五、發明説明（46)方法5 0H I Ar—CH-CH-NH + 2 2

〇 II R—C 一 CH~〇 I CH—CH—CdOR2 (II)

I OH (XXII) 製程19

OH

Ar 一CH—CH一NH一CH—CH—Ο 2 I 2 R

CH—CH—COOR2 OH (ΧΧΓΙΙ) (請先間讀背面之注意事項冉塡寫本頁) 製程20 CH—O 2

CH—CH—O —V—CH^-CH—COOR2 ^f OH製程21 ：H—CH—COOR2 OSO R3

T (XXIV) (XXV) 裝. •π. 製程22

〇_^ ▼ 〇Ar/L-N-?H^Hr^-〇-cHrYjH (XXVI) " 製程23 〇_^ 〇 yL .N—CH—CH-^-O—^ J—CH— i 2 Ί-4, o 《XXVII > 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 製程24 jet

X

CH—CH—O

Mas. 25 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)肀4規格（210 X 297 H ) (XXVIII) (XXIX) 82. 5. 20,000 -48- 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（47) 式中Ar，R，X及A同前，s烷，如甲基或乙 基；R3為C6 - 10芳基，如苯基，對甲苯基或萊基；有 至少一鶴前述取代基U)2C6- !〇芳基，如對溴苯基， 2 -甲氣苯基或3 -甲苯基；未取代Ci- 5烷基，如甲基 或乙基，或有至少一鹤鹵素取代之s烷基，如三 氟甲基；及R4為前述酯殘基。 製程19 化合物〇(X I I I )可令化合物U I )與化合物U X I I )反慝後 ，依前述製程1及2逦原來製造。 製程20 化合物（XXIV)可將化合物（XXI II)以羰化劑或硫羰化 劑，依前述製程3處理來製造。 裂程21 化合物（XXV)可仿化合物（XXIV)輿磺醯化«在鐮之存 在下反應來除去反應中生成之酸。 所用磺醒化劑之性質無持別限定β磺醯化《之適例包 括芳磺酵氛，如苯磺酵氮，對甲苯磺醯氛或萊磺醯氛； 至少有一豳素取代之芳磺醯«,如對溴苯磺醯氰；未取 代Ci - s运磺醒氰，如甲磺醯氰，乙磺醯氛，丁磺醯 或至少有一豳素取代之烷磺醒«，如三氟甲礒醯氰 ,及未取RCi - s烷磺酐，如甲_酐；或取代Ci - 5 烷磺酐，如三氟甲磺酐。所用鹺之性霣對本發明不重要 ，只要能去除反應中形成之酸即可。鹹之適例包括有機 -49- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Γ .装- -11. 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4规格（21ϋ X 297 H) 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（48 ) _，如三乙胺，二異丙基乙胺或吡啶；及無機鹹，尤 其_金屬磺酸鹽，如硪酸銷或硪酸鉀。反應一般宜在溶 剤中進行。所用溶劑之性質無待別限定，只要對反應或 反應劑無不良影谨，且能溶解反應劑至少某程度即可β 溶劑之適例包括：芳族或脂族烴，如苯，甲苯，二甲苯 ,己烷及庚烷；齒化烴，如«仿，二氯甲烷，1,2 -二氛 乙烷或四氣化硪；醚，如乙醚，四氳呋喃或二垮烷；S 胺，如二甲基甲酵胺，二甲基乙醯胺或六甲基磷S三胺； 腈，如乙腈或丙脯；亞眼，如二甲亞隳；或上述溶劑之 任何二種以上混液。反應溫度廣泛，準確溫度對本發明 不重要。一般宜在冷卻或稍加熱，宜冰冷〜50-C。反應 時間也可廣泛變化，取決於許多因素，尤其反應溫度及 反應剤之性質。但若在上述適宜條件下反應，則一般以 30分〜1日，尤其1〜15小時即足。 本反應宜用醚，豳化烴，膪或醯胺為溶劑，在冰冷〜 50 °C進行1〜15小時β尤其在四氫呋晡，二氱甲烷或乙 脯，於冰冷〜室溫進行》 製程22 化合物（XXVI)可令化合物（XXV)與硫屏反應來裂造β 硫豚之準確用量對本發明不重要，惟宜對化合物（XXV) f請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. -11· 烴濟部中央標準局R工消費合作社印製 性能 在之且 常劑 應溶響 反用影 。所良 倍。不 3^0 5 進薄 1.中驅 好劑反 最溶或 ，在應 倍宜反 5^0 2 一 要 1.應只 少反 ， 至，定 宜行限 尤進別 ，中待 量剤無 遇溶霣 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國围家櫺準（CNS)屮‘丨規格（2丨Ο X 297公紱） 318181 A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印" 五、發明説明（49) 溶解反應剤至少某程度即可。溶劑之適例包括：酵，如 甲酵，乙酵或乙二酵一甲酵；醯胺，如二甲基甲e胺， 二甲基乙酵胺或六甲基磷醯三胺；亞w,如二甲亞隳 ;四亞甲基隳；或任何二種以上逭些溶劑之混液。反應 溫度廣泛，準確溫度對本發明不重要，一般宜為室溫〜 回流，宜加熱回流。反應時間也可廣泛變化，取決於許 多因素，尤其反應®度及反應劑之性質。但若在上述適 宜條件下反匾，則一般以3 Q分〜2 Q小時，尤其1〜5小時 即足。 反應宜在乙二酵單甲醚加熱回流1〜5小時。 製程23 化合物（XXVII)宜在酸觸媒之存在下將化合物（XXVI) 水解來製造。此水解在裂迪化合物UXVI)後不單離就直 接發生或如後述單離後發生。 觸媒之準確性質對本發明不重要。觸媒之適例包括： 無機酸，如HCl，HBr,磷酸或硫酸；及有機酸，如對甲苯 磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸或三氟乙酸。若此水解不單 離化合物（XXVI)來進行，則反應宜對毎莫耳製程22所用 硫P用大過量水《若水解在單離之化合物（XXVI)進行， 則反應宜對每莫耳化合物（XXVI)用大過量水。反應一般 宜在溶劑中進行。所用溶劑之性質無恃別限定，只要對 反應或反應劑無不良影響，且能溶解反應劑至少某程度 即可。溶劑之適例包括：醇，如甲酵，乙酵或乙二酵單 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

T —裝- " 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 /紱） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（5〇) 甲醚；酵胺，如二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺或六甲基 磷醯三胺；亞M,如二甲亞Μ ;四亞甲基隳；或上述溶 劑之任何二種以上混液。反慝溫度廣泛，準確溫度對本 發明不重要，一般宜加熱回流。反隳時間也可廣泛變化 ，取決於許多因素，尤其反應溫度及反應劑之性質β但 若在上逑適宜條件下反應，則一般以30分〜10小時，尤 其1〜5小時即足。 反應宜在乙二酵單甲醚中加熱回流1〜5小時。 製程24 化合物UXVIII)可將化合物（XXVII)轉變為宜齡 金屬鹽，如銷或鉀鹽，然後輿化合物V-A-COOR4反應（式 中V,A及R4同上 此二反應一般宜在溶劑中進行。所用溶劑之性質無特 別限定，只要對反應或反匾劑無不良影響，且能溶解反 應剤至少某程度即可。溶劑之適例包括：醒胺，如二甲 基甲醯胺，二甲基乙S胺或六甲基磷酵三胺；屏衍生物 ，如Ν, Ν’-二甲基眯唑啶酮，•亞魄，如二甲亞Μ ;四亞 甲基破；或上述溶爾之任何二種以上混液《此製程第1 部分中鹽化劑之準確性質對本發明不重要，其適例包括 :HaH, ΚΗ,甲酵納，乙酵納及第三丁酵鉀。反醮S度 廣泛，準確溫度對本發明不重要，一般宜在冰冷或稍加 熱，尤宜冰冷〜室溫。反醮時間也可廣泛變化，取決於 許多因索，尤其反應溫度及反鼴之性質。但若在上述 -5 2 - (請先閲*"背而之注意事項再塡寫本頁) r —裝， 訂· .線r 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS) 規格（210 X 2(J7公货） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印焚 A6 BG五、發明説明（51) 適宜條件下反應，則一般以3 0分〜1 0小時，宜1〜6小時。 此完全反應之第1部分用NaH以醯胺為溶薄在冰冷 〜室溫進行1〜6小時。 此製程所得之齡金屬鹽宜先不單離而與化合物V-A-COOR4 (V,A及R4同前）在冰冷或稍加熱下進行1〜6小 時。此反應尤宜在冰冷〜室溫進行。 製程25 化合物（XXIX)可將化合物UXVIII)水解來製造^此反 應可用水解羧酸酯之常法，在水及酸或齡«媒之存在下 進行。 若反應在酸觸媒之存在下進行時，所用酸觸媒之性質 無特別限定，只要對反應無不良影鬱即可<»酸之適例包 括無機酸，如HC1,硫酸，磷酸及HBr。若反應在鐮觸媒 之存在下進行時，其性質無特別限定，只要對反應無不 良影響即可。鹺之適例包括：_金屬硪酸鹽，如硪酸銷 或碩酸鉀；_金屬氫氣化物，HaOH或ΚΟΗ ;濃氨/甲酵 溶液。水解宜在溶劑中進行，反應一般宜在溶劑中進行 β所用溶劑之性質無待別限定，只要對反醮或反«劑無 不良影礬，且能溶解反匾劑至少某程度即可。溶剤之適 例包括：水；酵，如甲酵，乙酵或丙酵；醚，如四氫呋 喃或二》§烷，或一種以上谊些溶劑舆水之混液。 反慝可在廣泛溫度進行，準確租度對本發明不重要， 一般宜為0〜1 5 (TC^反匾時間也可廣泛變化，取決於許多 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -11, ^ 衣紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)T‘丨規格UlO X 297 /货） 82. 5. 20,000 318181 A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 五、發明説明（52 ) 因素，尤其反應溫度及反應阐之性質。但若在上述適宜 條件下反應，則一般以1〜1 〇小時即足。 上述任何反應完成後，可依常法回收目的物，例如， 適當之回收程序包括：加適當溶剤來萃取而蒸除溶劑。 所得産物必要時更依常法，如再結晶，再沈澱或種種層 析技術，宜矽膠柱靥析。 生物學活性 化合物（I)及其製藥容許鹽及鹿有種種生理活性，使 其強力防治種種生理疾病，如改善高糖血症，對肥胖增 加耐糖性，抑制醛糖還原酶之活性，及改善肝耱新生及 高血脂症；可用為高血糖症，肥胖，高血脂症，及耱尿 症併發症，如視網膜症，帑病，神經病，白内障，冠狀 動脈心臓病及動脈硬化症之防治劑，也可用以防治肥胖 性高血®及骨疏鬆症。且本化合物毒性極低，可當作上 逑疾病之防治劑。 下面舉實驗例説明本發明化合物之生理活性，其中化 合物之编號與其後述製造例者一致。 實驗1 化合物降低血糖濃度之能力 本發明化合物降低小白鼠血糖濃度之能力澜定如下。 將體重各4D克以上之高血耱雄KK小白鼠各投予溶在聚 乙二醇4 0 0及0.5 96 w/v羧甲基纖維素/食鹽水之1:1 v/v混液，而無限制食物下放置18小時後，從尾採血 樣而用耱分析機（GL-1Q1,三菱化成公司裂造）測定血耱 -5 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 丨裝- ，11. 本紙張尺度適用中團阁家標準（CNS) 規恪（210 X 297公货） 82. 5. 20,000 _i

補充 A(i Ho ϋ、资m] (33) «度。供试化合物降低血塘港度之率乃依下式計算 R % = [ ( ΰ - Λ ) | X 1 Ο ϋ Β 式中Β為溶剤投予組.之血糖潑度， β Α為試樣投予組之血塘濃度， 結果如表3。 表 3 經 郎 屮 I* 爷 Λ.ί4 枉 印 « 化 合物 R ( % ) 例 1 之 部 分 1 12 .5 例 2 之 部 分 1 3 1 .1 例 2 之 部 分 2 3 2 -4 例 3 之 部 分 1 17 .6 例 3 之 部 分 2 3 4 ,0 例 4 2 .6 例 6 3 9 .8 例 7 23 .0 例 8 之 部 分 2 19 .0 例 1 0 25 .4 例 11 18 .2 例 1 2 19 .1 對 照 λ Ί' -1 3 .7 對照化合物為3- (2 -〔4- (2, 4 -二氧it唑啶-5-基甲基 )苯坑基〕乙基} - 5 - ( 3 -氛苯基）咋唑啶-2 - ® 5 5- 裝 訂 線 衣玳掁尺戊逋州ίΜβΗΓί：丨.ί肀（CNS) T丨叱洛（2UJ X烈7公垅） HL^. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（54) 如表3所示，所有供試化合物其降血糖濃度能力均佳。 實驗2 糖負荷中之降血糖作用 小白鼠在糖負荷下之本發明化合物之降血糖作用乃如 下測定。 將體重各28-30克之3月齡KK雄鼠斷食過夜後，口服 1或lQag/kg本化合物在CMC或當作對照之羧甲基«維素 (CMC)。60分後，皮下注射1.2克/ kg D-«萄糖。皮下 注射後6 0 - 1 2 0分，採血樣而用糖分析機（G L - 1 Ο 1，三菱 化成公司製造）澜定血糖濃度β糖負荷下供試化合物之 降血糖率（R)之計算式如下： R= 〔1-(B/A)〕X 100 式中A= CMC投予组之血糖囊度 B=試驗藥投予組之血糖獷度 結果如表4。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装， 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲_1規格（2丨ϋ X 297 ) 82. 5. 20,000 五、發明説明（ΓΓ) 表 4 化 合物 劑簠 小白鼠 R (% ) (m g / k g ) (Ho .) 60分 120分 例 1 之 部 分 1 1 3 12 _ 5 -0 .1 例 1 之 部 分 2 1 3 22 _ 5 21 .7 例 2 之 部 分 1 1 3 15 . 1 14 .9 例 2 之 部 分 2 1 3 27 . .4 2 1 .3 例 3 之 部 分 1 10 3 30 . ,7 27 .0 例 3 之 部 分 2 1 3 14 . .4 23 .6 例 5 1 3 16 . .9 15 .4 例 6 1 3 30 . .0 32 .6 例 7 1 3 24 , .3 30 .9 例 9 1 3 11 , .9 20 .8 例 對 1 照 1 1 1 3 3 3.6 5.2 17 1 .6 .7 —裝_ 從表4得知。所有供試化合物均有優異之高糖血症治 療效果。 對照化合物為3- (2-〔 4-(2,4 -二氧噻唑啶-5-基甲基 )苯氣基〕乙基）-5-(3 -氯苯基）垮唑啶-2-嗣 試驗3 毒性 試驗動物採用ddY条雄小白H.毎組3隻。供試化合 物各組口服300*g/ks體里。供試化合物為如例1及部 分1及2及例6 , 7及10。投予後，觀察一週未見因投 -57- .線. 經濟郎中火你"局；5!:工消脅合作.,1印如 衣紙张义戊通川中阁阄(GNS)甲丨規济（2ID X烈7 W址） 82. 5. 20,000

318181 五、發明説明（56) 予而不正常，終了時皆存活。 可見死亡率為零，顯示本發明化合物盡性極低<» .裝， 本發明化合物可以種種劑型投予，取決於病人及所望 投予途徑。適當之口服處方有錠，膠囊，顆粒及糖漿； 適當之非口服處方包括注射劑（可為靜脈，肌肉或皮下 注射），點藥成栓劑。這些種種製劑可依常法製造，將 活性化合物混合任何製藥上習用添加劑，如媒液，粘合 劑，崩散劑，滑劑，矯味劑，助溶剤，懸浮劑及被覆劑 。劑置乃視病人之症狀，年齡及體重，投予途徑及劑型 而異，對成人患者每日劑童為0.Q1〜200(iHg,可作一次 或分次投予。 下面舉非限制例說明本發明化合物之製造，一些原料 之製造列示於裂備例。 訂. m_1 3- { 2-〔 4-(2 ,4-二瓴喀唑啶-5-基甲基）苯氧基〕-1-甲基乙基} -5-(3 -氣苯基）垮唑啶-2-_ (化合物 5 )

本紙張尺戊通MltlS«家«爭（CNS) f 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（57) 以乙酸乙酯萃取而以飽和食鹽水洗3次後，以無水硫酸 納乾燥，滅壓蒸除乙酸乙酯，在矽顧柱層析（己烷：乙 酸乙酯=5: 4 v/v),得目的物，呈二種異構物之混合 ,分別從柱洗出：（i)第1部分含上述式（A)中各《 1及 β 2位不對稱硪原子呈（R，S)-及（S，R)組態異構物之混合 物150ng,熔點56-59 °C，及（ii)第2部分含上述式（A) 中各w 1及β 2位不對稱硪原子（R，R) -及（S,S)組態異構 物之混合物l5〇Bg,熔點5 8 - 6 6 -C。 m__2 3- {2-〔 4-(2 ,4-二氣瞎唑啶-5-基甲基）苯氣基] -1-甲基乙基} -5-(3 -氛苯基）咩唑啶-2-硫酮（化合物 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 10 5)

：H3

經濟部中央樣準局R工消費合作社印製 仿例 1,惟用0.41克硫羰基二咪唑及1.0克 5-(4-{2-〔2-(3-氛苯基）-2-羥乙胺基]丙氣基}苄基）咩唑啶-2 ,4-二酮 1/2乙酸乙酯〔如製備例10製造〕在2·1二甲 基甲醯胺及2“二氛甲烷之混液。所得粗産物在矽藤柱 層析（己烷：乙酸乙酯=1:1),得目的物，呈二種異構 物之混合，分別從柱洗出：（i)第1部分含上式（A)中各 ** 1及2位不對稱硪原子呈（R，S) -及（S,R)组態異構物 之混合物0.2克，Rf=0.56(薄層矽謬層析，己烷：乙酸 -5 9 - ^ 本紙張尺度適用中凼國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 W釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（58) 乙酯=2: 3 v/v);及（ii)第2部分含上式（A)中各· 1 及* 2位不對稱硝原子呈（R,R)-及（S,S)-組態異構物之 混合物0.2克，Rf=0.47(薄層矽謬層析，己烷：乙酸乙 酯= 2:3 v/v)〇 例3 3- { 2 -〔 4-(3-甲氣羰甲基-2,4-二氣瞎唑啶-5-基 甲基）苯氣基〕-1-甲基乙基} -5-(3 -氨苯基）垮唑啶 (請先問凟背面之注意事項再塡寫本頁) -2 -酮（化合物7 )

-裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將NaH/礦油55%w/w懸浮液0.094克投入3- (2-〔4-(2,4 -二ί等唑啶-5-基甲基）苯氣基〕-卜甲基乙基} -5- (3 -氛苯基）枵唑啶-2-酮〔如例1製造〕舆15·1二甲基 甲醛按之溶液中。在室溫攪拌1小時後，冰冷下徐徐加 1.3克溴乙酸甲酯。在室溫放置3日後，仿例1收拾， 所得粗産物在矽膠柱層析（己烷：乙酸乙08=1: 1 ν/ν) ，得目的物之混合異構物，分別從柱洗出：（i)第1部分 含上式（A)中各1及· 2位不對稱硪原子呈（R，S)及（S,R) 組態異構物之混合物0 . 3 5克，R f = 0 . 5 6 (薄層矽《層析 ，己烷：乙酸乙酯=2: 3 v/v),及（ii)第2部分含上 式（A)中· 1及* 2位不對稱硪原子呈（R，R)-及（S,S)·組態 _ 6 0 _ 訂. 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)甲‘丨规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 Δ6 B6 五、發明説明（59) 異構物之混合物〇.3克。 m__4 3- ( 2-〔 4-(2,4-二氧咩唑啶-5-基甲基）苯氣基〕 -卜甲基乙基} -5-(2 -萘基）ί§唑啶-2-硫酮（化合物148)

〇 仿例 1,惟用 3 9 0 ng5-(4-{2-〔2-(2-萘基）-2-羥乙 胺基〕丙氧基）苄基）咩唑啶-2 ,4-二酮〔如製備例5製 造],20®1乙腈及460ig硫羰基二味唑，得粗製目的物 。經矽謬柱層析（乙酸乙酯：己烷=1: 1)。得25 0 ng目 的物，在7 5〜8 5 °C软化。 例5 3- {2-〔 4-(2,4-二氣瞎唑啶-5-基甲基）苯氣基〕 (請先間讀背面之注意事項冉填寫本頁)

T .装- 訂· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 -1-甲基乙基）-5-(2,5-二甲氧基-3,4,6-三甲苯基） 哼唑啶-2 -嗣（化合物1 9 )

仿例 1 ,惟用 1 6 0 B g 5 - ( 4 - ( 2 -〔 2 - ( 2，5 -二甲氣基 -61- 本紙張尺度適用中围阐家標準（CNS)肀4蜆格（2〖0 X 297公逄） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消t合作社印¾ A6 B6 五、發明説明（6〇) 3，4 , 6 -三甲苯基）-2 -羥乙胺基〕丙氧基}苄基）咩唑啶 -2,4-二酮〔如製備例1製造〕，6ml二氮甲烷及192祖g 羰基二眯唑，得粗製目的物。此經矽謬柱層析（己烷： 乙酸乙酯= 4:5 v/v),得48Bg目的物。從柱洗出二部 分：（i)第1部分含上式（A)中各· 1及· 2位不對稱硪原 子呈（R，S) -及（S，R)-組態異構物之混合物，Rf = 0.52(薄 層矽膠層析，己烷：乙酸乙酯=1: 2 v/v); (ii)第2 部分含上式（A)中各"1及《 2位不對稱硪原子呈（R，R)及 (S,S)組態異構物之混合物，Rf=〇.44(矽膠薄層層析， 己烷：乙酸乙_ = 1 : 2 v/ v)。 例6 3- {2-〔 4-(2,4-二氧喀唑啶-5-基甲基）苯氣基] -1(R) -甲基乙基} -5(R)-(3-氯苯基）垮唑啶-2-酮(化 合物5) (請先閱讀背面之注意事項冉塡寫本頁)

T .裝， -11.

仿例 1,惟用 13 克 5-(4-{2(R)-〔2(R)-(3-氛苯基） -2-羥乙胺基]丙氣基}苄基）哮唑啶-2 ,4-二酮[製備例4 製造],4.86克羰基二眯唑及IOObI二甲基甲醒胺，10.4克目 的物，熔點 144〜149 °C。 〔a〕g+58.1。 （c = 1.000, -6 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) T 4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 Ϋ 318181

10.2 3修正 月 曰、择-^WXJ 五、發明説明（61) 氮仿）β 例7 3-[ 2-〔 4-(2,4 -二氣呜唑啶-5-基甲基）苯氣基] -1(R)_甲基乙基} -5(R)-(3 -氛苯基）垮唑啶-2-硫酮（化 合物105) N—CH—€Hj-0' Ah，

(埼先間分、背面之注意事項再填寫本頁) 彷例 1,惟用 13 克 5-(4-{2(R)-〔2(R)-(3 -氮苯基） -2-羥乙胺基〕丙氣基）苄基）喀唑啶-2 , 4-二酮〔製備 例4製造〕，5.35克硫羰基二眯唑及lOOal二甲基甲醛 胺，得10.56克目的物，熔點164〜173 °C。 〔cr〕33+25.6° (c=Q.995,氣仿） 取100mg上述目的物與1 ml甲醇混合，加28% w/w 甲酵納/甲酵溶液40.4# 1，在室溫携拌5分後，減壓 蒸除甲醇，加乙酸乙酯使起結晶。濾集結晶而乾燥，得 lOOng目的物之納鹽一水合物，熔點216-218 °C。 Μ__8 3- (2-〔 4-(2 ,4 -二氣咋唑啶-5-基甲基）笨氣基] - 1-甲基乙基} -5-(卜三氟甲笨基）枵唑啶-2-硫酮（化合 -裝， 訂. 晚濟郎中央懔苹局的工消费合作杜印奴 物 衣紙张尺度適用个阐阐家HMcns)屮_丨从丨各（2ΐϋ X ：w wy：) 8L\ 5. 20,〇[}〇 修正 年月曰、4、_ Λϋ BG 84 丨ft, 2 3 五、發明説明（62 )

羥乙胺基]丙氣基）苄基）喀唑啶-2 ,4-二酮〔製備例6 製造〕， lhl二甲基甲醛胺莩38〇Bg硫羰基二咪唑， 得粗製目的物，經矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯= 3:2 v/v)，得目的物之二異構物之混合物，從柱洗出二部 分：（i)第1部分含上式（A)中各β 1及** 2位不對稱磺原 子呈（R,S)及（S,R)組態異構物之混合物210ag, Rf = Q.35 (薄層矽膠層析，己烷：乙酸乙酯=3: 2 v/v);及（ii) 第2部分含上式（A)中各* 1及· 2位不對稱碩原子呈（β, R)及（S,S)-組態異構物之混合物18Qmg, Rf = 0.25(薄層 矽膠層析，己烷：乙酸乙酯= 3:2 v/v)。 mj 3- (2-〔 4-(3-甲氣羰甲基- 2,4-二氣喀唑啶-5-基 甲基）苯氣基〕-1U)-甲基乙基）-5(R)-(3-氱苯基） 呜唑啶-2-酮(化合物7) (請先間堉背面之注意事項再4寫."I) —裝. 訂. .線. 烴濟部中央標準局R工消費合作杜印奴

〇 -64- 木紙倀尺度適用‘卜家«準（CNS) f ‘I枞丨(2丨〇 X四7 ) 82. 5. 20 000 五、發明説明（63) 克 ο 2 用 惟 3 例 仿 基 氣 苯 )/ 基 甲 基 基 乙 基 甲 振 I 2 I 啶 唑 2Γ 造 製 液 散析 分層 油柱 確謬 \ 矽 納經 化 ， 氫物δ烷 的11己Ϊ 得 目 ：裂),酯 α %粗/vKl C 55得V/酸

W

W 及 乙 物 V 的 1 目 ··克:1

D 例 基 氣 苯 基 甲 Λ6 B6

啶 唑 氣二 基 苯 氮 胺0 甲 基 甲 b0 s 1 甲 --酸烷 乙己 溴 : B1酯 6 i . 乙 丨酸 乙 析 層 層 薄 0 騮 矽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿 氮 基 甲0 氣 甲 基 I 5- 啶 唑 氧二 基 乙 基 甲 基 苯 氛

Γο A 2 Η C 〇 〇 C 9 Η .裝. 訂· 例基 仿甲 基 用 惟 基 氣 3 苯 克 基 乙 基 甲 - 基 啶苯 唑氛 «Ϊ3-氣T 二R) 啶% 唑55 β 5Γ 酮 硫 造 製 胺0 甲 基 甲二

及 液 散 分 油 礦\ 納 化 氳 W\ W 酯 甲 酸 乙 溴 烴濟部中央標準局R工消费合作社印》 物 的ϋ烷 目Μ己 铒得 Ϊ , tiu 粍}s ®/vNJ ,V 酸

D 烷 己 酯 乙 酸 乙 yi· 析層 柱 膠 矽 經 物 的 巨 克 仿 氯 乙 析層 層 薄騵 矽 本紙張又度適川中《«家桴半（CNS) V .1枞济（2丨丨）X四7公璉） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（64) 例11 3- (2-〔 4-(3-第三丁 m羰甲基-2 ,4-二氣哮唑啶 -5-基甲基）苯氣基〕-1(R)-甲基乙基} -5(R)-(3-氱 苯基）拷唑啶-2-硫銅（化合物108)

仿例 3,惟用 25〇Bg 3-(2-〔 4-(2,4 -二 «I辱唑啶- 5-基甲基）苯«基〕-1(R)-甲基乙基）-5(R)-(3-氨苯基） B琴唑啶-2-硫酮〔例7製造],10*1二甲基甲醯胺，23ag 55% w/w氫化納/礦油分散液及0·088·1溴乙酸第三 丁酯，得粗製目的物，經矽膠柱層析（乙酸乙酯：己烷 =1: 2 ν/ν),得229ag目的物，Rf=0.26(矽謬薄層層 析，乙酸乙酯：己烷=1: 2 v/v)。 例12 3- {2-〔 4-(2,4-二氣喀唑啶-5-基甲基）苯氣基〕 -1(R) -異丁基乙基）-5(R)-(3 -氯苯基）丨g唑啶-2-酮 (化合物5 1 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 裝· ^ 經濟部中央標準局R工消費合作社印製

-66- 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS) f 4规格（210 X 297公贫） 82. 5. 20,000 318181 Λ6 B6 五、發明説明（65) 仿例 1，惟用 125ag 5-(4-{2(R)-〔2U)-(3 -氯苯 基）-2 -羥乙胺基〕-4 -甲基戊氣基}苄基）瞎唑啶-2 , 4-二酮〔製備例19製造],57.2*g羰基二眯唑及10·1二甲 基甲醛胺，得粗製目的物，經矽膠柱層層析（乙酸乙酯： 己烷=1: 2 ν/ν)，得105ag目的物，Rf=0.46(矽膠薄 層層析，乙酸乙酯：己烷=1: 1 ν/ν)β 例13 3- (2-〔 4-(2,4-二氣瞎唑啶-5-基甲基）苯氣基〕 -1(R) -異丁基乙基} -5(R)-(3 -氯苯基）垮唑啶-2-硫 酮（化合物1 5 1 )

(請先閲讀背面之注惡事項再塡窝本頁) Τ 丨裝. 訂_ 經濟部中央標準局爵工消費合作社印^ 仿例 1，惟用 12ag 5-(4-{2(R)-〔2(R)-(3-氡苯基） -2-羥乙胺基〕-4-甲基戊氧基}苄基）咩唑啶-2,4-二酮 〔製備例19製造〕，6.8«g硫羰基二咪唑及2 ·1二甲基 甲醛胺，得粗製目的物，經矽膠柱層層析（乙酸乙酯： 己烷=1: 1 ν/ν)，得11.9ug目的物，Rf=0.54(矽膠 薄層層析，乙酸乙酯：己烷=1: 1 ν/ν)β 例14 3- { 2-〔 4-(3-乙氧羰乙基- 2,4-二氣瞎唑啶-5-基 甲基）苯氣基〕-1 (R)-甲基乙基）-5(R)-(3-氰苯基） P?唑啶-2 -硫酮(化合物1 5 2 ) -6 7 - " 本紙張尺度適用中阐國家橒芊（CNS) f <1規格（210 X 2ϋ7 X紱） 82. 5. 20,000

AG B6 五、發明説明（66)

〇

H CH COOC Hr 將13Bg 55% w/w氳化納/礦油懸浮液加至150ag 3-[2-〔 4-(2,4-二氧It唑啶-5-基甲基）苯氧基〕-1(R)-甲基乙基）-5(R)-(3_氮苯基）玛唑啶_2_硫酮〔例7 製造〕與1〇·1二甲基甲酵胺之溶液，在室溫«拌1小時 後，冰冷下徐徐加0.04Β1 3-溴丙酸乙酯。在室溫攪拌 4小時後，在同溫放置過夜。次加（Κ22克碩酸鉀及0.2·1 3 -澳丙酸乙酯，加熱60°C 4小時後，加水，以乙酸乙酯 萃取而以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽睡柱層 析（乙酸乙酯：己烷=1: 2 ν/ν),得25i«g目的物， Rf=0.45(矽膠薄層層析，乙酸乙酯：己烷=1: 1 v/v) 例15 3- {2 -〔 4-(2,4-二氣瞎唑啶-5-基甲基）苯氣基〕 (請先間Λ背面之注意事項再塡寫本頁) Τ .裝.

本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 82. 5. 20,000

I 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（67 ) 仿例 1，惟用 25〇Bg 5-〔 4- { 2 - (2-〔 3，5-二甲基-4-經笨基〕_2 羥乙胺基]丙氣基）苄基）喀唑啶-2,4-二酮〔製備例22 製造〕，95 n g羰基二味唑及3b1二甲基甲醛胺，得粗製 目的物，經矽膠柱層析（乙酸乙酯：己烷=1: lv/v), 得粗製目的物，圣二異構物之混合，分別從柱洗出：（i) 第1部分含上式（A)中各_ 1及* 2位不對稱硪原子里（R, S)及（S，R)組態異構物之混合物55mg, Rf = 0·53(矽繆薄 層層析，乙酸乙酯：己烷=2: 1 ν/ν),及（ii)第2部 分含上式（A)中各* 1及* 2位不對稱硪原子上呈（R,R) -及 (S，S)組態異構物之混合物50i«g, Rf = 0.41(矽謬薄層層 析，乙酸乙_ :己烷=2: 1 ν/ν)β 製備例1 5-(4- { 2 -〔 2-(2,5-二甲氣基-3 ,4, 6-三甲苯基 )-2-羥乙胺基〕丙氧基）苄基）咩唑啶-2 , 4-二酮 將1.23克2-胺基-1-(2 ,5-二甲氣基- 3,4, 6-三甲苯基） 乙酵〔製備例14製造]及30克5-〔 4-(2 -氣丙氣基）苄基） -3 -三苯甲基瞎唑啶-2, 4 -二酮〔製備例20裂造〕溶在300 Bl苯，而加熱回流約4小時，同時所産生之水與苯共沸 來消去，減S蒸除苯而溶在1〇〇·1絶對甲醇及1〇〇·1絶對 乙酵後，加8.5克硼氫化納。加熱回流1小時後，減壓 蒸除酵而與水混合》次以乙酸乙酯萃取而以飽和食鹽水 洗2次後，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑，在冰冷 下加50ml三氣乙酸。在室溫*拌1小時後，減壓蒸除三 氟乙酸而與水混合，以硕酸押水溶液中和。次以乙酸乙 -6 9 - (請先閲讀背面之注意事項冉塡寫本頁) —裝- -17. 本紙張尺度適用中國围家標準（CNS) 规格（210 X 297 ) 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（68) 酯萃取而以鉋和食鹽水洗2次後，以無水硫酸納乾燥， 減壓蒸除·溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：乙醇= 5:1 v/v),得160ng目的物，Rf=0.3(矽謬薄層層析，乙 酸乙酯：乙醇=5: 1 v/v)。 製備例2 5- ( 4-〔 2-胺丙氣基〕苄基）瞎唑啶-2，4-二酮 三氟乙酸鹽 (2a) 5- { 4-〔 2 (R)-第三丁氧羰胺丙氣基〕苄基} Ι Ε 苯甲基 瞎唑啶 -2,4-二酮 將13.2克偶氮二羧酸二乙酯在冰冷下滴至20.7克三苯 膀與300*1苯之溶液後，在室溫攪拌30分後，加35.0克 5-(4-羥苄基）-3-三苯甲基瞎唑啶- 2,4-二_(製備例11 製造]。在室溫攪拌1小時後，加13·2克（R)-2-第三丁 氣羰胺基-1-丙醇，在同溫放置遇夜後，將40.9克三 苯膝，2 3 . 6 8丨1偶氮基羧酸二乙酯及3 3克（R ) - 2 -第三丁 氣羰胺基-1-丙醇輪流作3〜4份加入，攪拌2日後，滅 壓蒸除苯，在矽謬柱層析（乙酸乙酯舆己烷=1: 3 v/v) ，得30.Q克5- {4-〔 2(R)-第三丁氣羰胺基-卜丙«基〕 苄基）-3-三苯甲基咩唑啶-2, 4-二酮，熔點153-157 °Ce 〔a〕土3 + 1 9 · 5 ( c = 1 . 0 0 0，氨仂） (2b) 5- {4-〔2(R)-胺丙氣基]苄基}咩唑啶-2,4-二 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Τ .裝. 訂 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 0 酸 乙 氟 三 銅 將 t 啶 4-睡 {ίί 5 基 克甲 5苯 85三 至 3 滴Ι-下丨 冷 冰 在 酸 乙 氟 三 基 苄 J 基 氣 丙 胺 m 氣 丁 三 本紙張尺度適用中围《家標毕（CNS)甲4规格（2丨0 X 297 λ'货） 82. 5. 20,000 318181 Λ6 B6 五、發明説明（69) -二酮〔上述U)裂造〕與700®1二氯甲烷之溶液，在室 溫攪拌4小時後，減壓蒸除二《甲烷及三氟乙酸。殘渣 以苯與少量乙酸乙酯之混液碾製。濾集結晶而從甲醇及 乙酸乙酯之混液再結晶，得36.9克目的物，熔點162-16 6°C 0 經濟部中央標準局具工消费合作社印奴 [ a ] 2 3 - 13 .0 a (c = 0.885 ,甲 酵） 製 備 例 3 5- 4 - C 2 ( R)-〔 2 (R)- 3-氮 苯基 )- 2 - 第三丁基 二 甲 基 矽 院 氣 乙 胺 基〕丙氧基 ]苄 基} ίί 唑 啶-2 , 4- 二 酮 混 合 3 6 · 5克 5 - { 4 -〔2(R)-胺 丙氧 基〕 苄 基 }哮唑啶 -2 ,4 -二_三 ί氟乙酸鹽〔製備例2 製造〕， 9 8 . 4 克（R)- α -(第 三 丁 基 二 甲 基 矽烷氣基）- a -( 3-氱 苯 基 )乙β 〔牵 備 例 12製造 ) 及 4 0 0 al絶對甲醇， 而在室溫攪拌2 . 5小時 後 9 用 鹽 冰 浴 冷 卻. 9 將29.Q克氰硼氳化納分小部分添加 〇 在 室 溫 放 置 過 夜 後 ，減壓蒸除 甲醇 而殘 渣 舆 水及乙酸 乙 酯 混 合 9 分 取 乙 酸 乙酯層而以 飽和 食鹽 水 洗 淨後，以 無 水 硫 酸 納 乾 燥 9 減 壓蒸除溶劑 ,在 矽驪 柱 β 析（乙酸 乙 酯 ： 己 烷 = 2 : 1 V / v)，得 46 • 5克 目的 物 〇 C a 1 2 3 D -2 6 . 3 ° ( c = 0.9 8 8, 氯仿 ) 製 備 例 4 5 -( 4- { 2(R)- C 2 (R)- (3-氛苯基）-2 -羥乙胺 基 ] 丙 氣 基 } 苄 基 )咩唑啶-2 , 4 -二 酮 將88克氟化四丁基銨在冰冷下投入46. 2克製備例3之 産物與500b1四氫呋喃之溶液中。在室溫攪拌15小時後 -71- 本紙張尺度適用中囷凼家標苹（CNS) f 4規格（210 X 297公殳） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央樣準局*1:工消費合作社印紫 A6 B6 五、發明説明（70) ，減颸蒸除四氫呋喃而與水混合。次以乙酸乙酯萃取而 以飽和食鹽水洗灌，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑 ,在矽膠柱層析（乙酸乙酯：乙醇= 5:1 v/v),得粗製 目的物，經乙酸乙酯與乙醇之混液再結晶，得27.1克目 的物，熔點1 Q 〇 - 1 1 2 °C。 〔a ] - 4 . 4 ° ( c = 1 . 0 0 5 ,甲酵） 製備例 5 5-(4- {2-〔2- (2 -萘基）-2 -羥乙胺基〕丙氣 基]苄基}瞎唑啶-2, 4-二詷 仿下述製備例10,惟用52〇Bg 2-胺基-1-(2-桊基）乙 酵〔製備例8製造〕，650ng 5-〔4-(2-氧丙氣基〕苄 基）晡唑啶-2,4-二酮〔製備例9製造〕，15〇11苯， ΙΟΟπΙ絶對甲醇及1.25克硼《化納，得粗製目的物，經 矽謬柱層析（乙酸乙酯：乙醇= 5:1 v/v),得490ig目 的物，熔點115〜145 °Ce 製備例 6 5-(4- {2-〔 2-(3-三氟甲苯基）-2-羥乙胺基〕 丙氣基〕苄基}喀唑啶-2 , 4-二酮 仿下述製備例10,惟用5.88克2-胺基-卜（3-三氟甲 苯基）乙醇〔製備例13製造〕，8克 5-〔 4-(2 -氣丙氣 基〕苄基}哝唑啶-2,4-二酮〔製備例9製造〕，200*1 苯，15〇1«1絶對甲酵及5.4克氱硼氫化納，得粗製目的物 ,經矽醪柱層析（乙酸乙酯），得4.05克目的物，熔點 1 0 0 〜1 0 5 °C。 製備例7 2-胺基-1-(3-氱苯基）乙酵 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、可. -72- 本紙張尺度適用中國阉家標準（CNS) T .丨規格（210 X 297公货） 8^. 5. 20,000 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（71) 將140克3-氮苄醛滴至112克三甲基矽烷基腈及0.1克 碘化鋅，而在9 (TC油浴加熱2 . 5小時後，滴至5 0克氫化 鋰鋁及1200ml四氫呋喃。加熱回流40分後，冰冷卻而依 序加 5 0 m 1 水，5 0 m 1 1 5 % w / v N a Ο Η 及 1 5 0 a 1 水。濾除不 溶物，將濾液減壓灌缩，而在矽膠柱層析（乙酸乙酯： 乙醇：三乙胺=10: 4: 1)後，真空蒸發，得66克目的 物為液體，沸點 14Q-141°C/2.5BBHg(333E)。 製備例8 2-胺基-1- (2-策基）乙醇 混合7.4克2 -萘醛，9.9 3克三甲基矽烷基脯及觸媒量 碘化鋅，而在9Q°C油浴加熱2小時後，在冰冷下滴加 5.7克氫化鋰鋁及500B1四氳呋喃。加熱回流3小時後， 依序滴加 5 · 7 麗 1 水，5 · 7 b 1 1 5 % w / v N a Ο Η 及 1 7 . 1 1 水 。濾除不溶物而減壓濃縮，而從乙酸乙酯及己烷之混液 再結晶，得7. 21克目的物之結晶，熔點113〜116°Ce 製備例9 5-〔 4-( 2-氣丙氣基]苄基}瞎唑啶-2 , 4-二酮 9(a) 1-(4-胺苯氣基）丙-2-酮鹽酸蘧 混合19.6克1-(4-硝苯氣基）丙-2-_, 3 0 0 ml甲酵，300 ml濰鹽酸及4克10% w/v Pd-C,而在室溫通入氫氣 流5小時後，濾除觸媒而減壓濃縮，得20克目的物，此 不經精製而直接用於下一製程。 9(b) 2-氮-3-〔 4-(2-氣丙氧基）苯基〕丙酸乙酯 將50b1 35% w/v鹽酸注入20克1-(4-胺苯氣基）丙 -2-酮鹽酸鹽〔上述（a)製造〕及4QGil丙酮之混液中， -7 3 - (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁)

T 丨裝， 、11. 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)規格（210 X 2(J7 H ) 82. 5. 20,000 318181

AG 經濟部中央標準局R工消費合作社印裂 B6 五、發明説明（72 ) 而在冰冷下滴加12克亞硝酸納輿20b1水之溶液。在同溫 褪拌20分後，依序將130克丙烯酸乙酯及3.2克氣化亞銅 分份添加。在室溫視拌1小時後，減整濃缩而與水及乙 酸乙酯混合。分取乙酸乙酯層而水洗後，以無水硫酸納 乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯= 5:lv/v)，得11.3克目的物，Rf=0.31(矽謬薄雇層 析，己烷：乙酸乙酯=5: 1)。 9(c) 5-〔 4-( 2-氣丙氣基）苄基〕瞎唑啶-2 , 4-二酮 混合12克9(b)之産物，5克硫P及30·1四亞甲基W, 而加熱90°C 3小時後，加IOQbI乙二醇單甲醚。再加熱 4小時後，加40b1水及2Qb1濃鹽酸，而在1Q0°C油浴加 熱4.5小時後，舆水及乙酸乙酯混合。分取乙酸乙酯層 而水洗後，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠 柱層析（己烷：乙酸乙酯=3: 2—2·. 3)而從乙酸乙酯及 己烷之結晶，得4·2克目的物，熔點158-159 °C。 製備例10 5-〔 4-(2-〔 2-(3-氯苯基）-2-羥乙胺基〕丙 氣基〕苄基）嗶脞啶-2,4-二酮1/2乙酸乙酯 將2 · 5克2-胺基-1-(3-氛苯基）乙醇〔製備例7製造] 及3_58克5-〔 4-(2-氧丙氧基）苄基〕咩唑啶-2 ,4-二酮 〔製備例9製造〕溶在50®1苯而加熱回流1.5小時，同 時谢續去除所生成之水。然後減壓蒸除苯。殘渣溶在100 Bl絶對甲酵，而加3克硼氫化納。室溫中放置過夜後， 減壓濃縮而與水混合。次以乙酸乙酯萃取而以無水硫酸 -7 4 - (請先間讀背面之注急事項冉塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS) 觇格（21ϋ X四7公逄） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（73) 納乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：乙 酵=10·· 1 v/v)而從乙酸乙酯再結晶，得0.74克目的 物，熔點1 〜1 2 5 °C。 製備例1 1 5-(4-羥苄基）-3-三苯甲基哮唑啶-2,4-二酮 11(a) 5-(4-乙匿氣亞苄基）嗱唑啶-2,4-二嗣 混合2 0 0克對羥苄β, 2 2 9克瞎唑啶-2,4-二酮，280克 乙酸鈉及660β1二甲基乙醯胺，而在150°C攪拌1小時後 ，冷卻而加5 4 0 β 1二甲基乙蘩胺及3 7 0 β 1乙酐。在5 0-C携 拌1.5小時後，倒入水中。濾集固醱而水洗後，以無水 硫酸鈉乾燥，得390克目的物，熔黏238〜240°Ce 11(b) 5-(4-乙睡氧苄基）瞎唑啶-2,4-二编 將2.0克（a)之産物溶在80·1乙酸，而在2.0克 10% w/ w Pd-C之存在下於9Q°C大氣壓通入氳來氫化5小時 後，濾除觸媒。濾液以甲苯稀釋，與甲苯共沸去除乙酸 後，加甲苯及己烷，濾集結晶而乾燥，得1.8克目的物， 熔點1 1 5〜1 1 7 °C。 11(c) 5-(4-乙醛氣苄基>-3-三笨甲基Iff唑啶-2, 4-二酮 將9.0克（b)之産物溶在70il二氛甲烷而加3. 43克三乙 胺後，滴加9.45克三苯甲基氯與30B1二《甲烷之溶液， 在室溫攪拌1小時。在同溫放置過夜後，與水及乙酸乙 酯混合。分取有機層而以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫 酸納乾燥，滅暖蒸除溶劑，所析出之結晶以己烷與乙酸 乙酯之混液洗淨而乾燥，得7.86克目的物， -7 5 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝， ^ 本紙張尺度適用中围围家標準（CNS) T 4規格（210 X 2U7 H ) 82. 5. 20,000 318181 Α6 Β6 五、發明説明（74) (請先閲讀背面之注意事項洱塡寫本頁) 熔點 1 5 2 - 1 5 6 °C。 11(d) 5-(4-羥苄基）-3-三苯甲基哝唑啶-2,4-二酮 將2. 99克28% w/v甲醇納/甲醇溶在10*1甲醇，而 在冰冷下滴加7.86克如上（c)之產物與7Gnl甲苯之溶液 ，在室溫攢拌1小時後，在同溫放置過夜。次以1N鹽 酸調整為PH 4後，以乙酸乙酯萃取而水洗，以無水硫酸 鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。收集結晶而以己烷洗淨後，乾 燥而得6.0克目的物，熔點158-160°Ce 製備例12 (R)-a -第三丁基二甲基矽烷氣基-g - (3-氛 苯基}乙薛 12 (a) 3-氛苦杏仁酸 混合158克3 -氱苄醛，111.6克三甲基矽烷基腈及觸媒 童碘化鋅，攙拌加熱9Q°C 2小時後。冰冷而加350·1濃 鹽酸。加熱回流1小時後，與水及乙酸乙酯混合。分取 乙酸乙酯層而與30 % w/ ν NaOH水混合β分取水層而以 乙酸乙酯洗3次後，以濃鹽酸酸化。次以乙酸乙酯萃取 而水洗後，以無水戚酸納乾燥，減壓蒸除溶劑，得172 克目的物之結晶，熔點1 1 0 - 1 1 4 °C。 12(b) (R)-3-氯苦杏仁酸及（S)-3-氰苦杏仁酸 經濟部中央考準局S工消費合作杜印製 混合100克3 -氛苦杏仁酸〔（a)製造]及32.7克（R)-( + ) -1-苯乙胺在甲酵及乙醚之混液溶解而再結晶。濾集結 晶而從甲酵及乙醚之混液再結晶三次後，與含水鹽酸混 合。濾液直接供下一製程。另混合物以乙酸乙酯萃取， -7 6 - 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國围家標準（CNS) Τ 4规格（210 X 297 乂诠） 318181 Λ6 B6 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印製 五、發明説明（75) 減麼蒸除溶劑，得11.4克（R)-3 -氯苦杏私酸之結晶，熔點 1 0 2 - 1 0 5。。〇 〔α ] -153 . 7° (c= 1 . 0 2 6 ,氛仿） 於如上所得濾液加鹽酸後，以乙酸乙酯萃取而以無水 硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑，與32·7克（S)-(-)-l-苯乙 胺混合，從甲醇及乙醚之混液再結晶3次，得11.2克（S) -3 -氛苦杏仁酸之結晶，熔點101〜104 °C。 〔α〕^3 +151.9。 （c = 1.008，氯仿） 12(c) (R) -3-氛苦杏仁酸甲酯 28克如上（b)製得之（R)-3 -氯苦杏仁酸溶在300·1甲酵 及700·1苯之混液，而滴加18.3克10¾ w/v三甲基矽 烷基重氮甲烷/己烷。攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑， 得 28_6 克目的物，〔a〕^3 -119.3° (c= 1.00，氮仿） 而Rf=0.36(矽瞟薄«層析，乙酸乙酯：己烷=1: 5 v/ v )，粗産品。 12(d) (R)-o:-第三丁基二甲基矽烷氣基-3-氯苯乙酸甲酯 將31.6克第三丁基二甲基矽烷基氛溶在200·1二甲基 甲醯胺，而在冰冷下滴至28克（R)-3 -氱苦杏仁酸甲酯〔 12(c)製造〕，28. 5克眯唑與300*1二甲基甲醯胺之溶液 中《在同溫携拌30分，在40°C放置一夜後，滅壓*縮而 與水及乙酸乙酯之混液混合。分取乙酸乙酯層而以無水 硫酸納乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣在矽驩柱層析（乙 酸乙酯：己烷=1: 15),得42.2克目的物之結晶，熔點 -7 7 - (請先閲讀背面之注意事項冉塡寫本頁) 、-° 本紙張尺度適用中围囤家標準（CNS)肀‘1規格（21ϋ X 297 ) 82. 5. 20,000 318181 A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（76) 3 6 - 3 8 °C 〇 〔a〕y - 3 9 1 ° ( c = 1 . 0 1 4 ,氯仿） 12(e) (R)-a -第三丁基二甲基矽烷氣基- a - (3-氛苯基） 乙醛 將26克如上（d)製得之甲酯溶在IOOObI無水己烷與500 nl乾甲苯之混液，而冷卻至- 60°C後，滴加124al 1M氳 化二異丁基鋁/己烷。在同溫攪拌3小時後，加10·1 水而漸漸昇至室溫，而與水及乙酸乙酯混合。邋 拌30分後，用Celite(商標）助濾劑濾除不溶物。減濾液 分取乙酸乙酯層而以水硫酸納乾燥後，減壓蒸除乙酸乙 酯，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：己烷=1: 60 v/v),得 5.41克目的物，11{=0.36(矽膠薄層雇析，乙酸乙酯： 己烷=1 : 60 v/ V)。 製備例13 2-胺基-1-(3-三氟甲苯基）乙酵 仿製備例7，惟用25克3-三氟甲基苄醛，15. 71克三甲 基矽烷基腈，觸媒董碘化鋅，12.8克氫化鋰鋁及4ϋ0·1 四《呋喃。經矽膠柱層析（乙酸乙酯：乙酵= 2:1 ν/ν) ，得25.2克目的物之結晶，熔點72°C, Rf=0.25(矽騵 薄層層析，乙酸乙酯：乙酵：三乙胺=10: 3: 1)。 製備例14 仿製備例7,惟用67克2, 5-二甲氣基-3,4,6-三甲基苄 醛，51謹1三甲基矽烷基脯，50«^磧化鋅，36.63克氫化 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 衣紙張尺度通用中國围家樣率（CNS)甲4觇格（210 X四7 W货） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（77) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鋰鋁及 2公升四氫呋喃。從乙酸乙酯及己烷之混液再 結晶，得56.2克目的物之結晶，熔點110〜112 °Ce 製備例15 10克（R)-(-)-白酮醇溶在100B1二枵烷及50il四氫呋 喃而在冰冷下加11.831111三乙胺後，滴加18.6克二硪酸 二第三丁酯與50b1四氫呋喃之溶液。在室溫携拌3小時 後，減壓蒸除溶劑，得目的物，無色油，Rf=〇.5(矽謬 薄層層析，乙酸乙酯：己烷=1: 2)。 製備例1 6 5- (4-〔4(R)-第三丁氣羰胺基-4-甲基戊氣 基〕苄基）-3-三苯甲基瞎唑啶-2 , 4-二_ 混合2 . 2 8克1 , 1 ’ -偶氮二羰基-二哌啶，3 . 3 4 a 1三丁膝 及100·1無水苯，而加2.1克製備例11製造之5-(4-羥苄 基）-3 -三苯甲基瞎唑啶- 2,4 -二酮。在室溫攪拌1.5小時 後，加2克2(R)-第三丁氣羰胺基-4-甲基戊醇〔製備例 15製造〕。在同溫携拌5小時後，濾除不溶物，將濾液 濃縮，經矽膠柱層析〔乙酸乙酯：己烷=1:4 v/v〕，

I 得1.05克目的物，Rf=0_54(矽鏐薄層層析，乙酸乙酯 :己烷=1: 4 v/v)。 製備例17 5- { 4-〔 2 (R)-胺基-4-甲基戊氣基〕苄基} 喀唑啶-2,4-二酮，三氟乙酸鹽 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 仿製備例2,惟用1.03克如上製備例16目的物，10il 二《甲烷及l〇al三氟乙酸。反應後，減壓蒸除二氛甲烷 及三氟乙酸，以甲苯洗淨，得640iag目的物。 -7 9 - 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中圏囤家標华（CNS) Τ 4觇格（210 X 297公殳） 318181 Δ6 B6 經 濟 部 中 央 樣 準 局 II 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（78) 製 備 例 185-(4- { 2 ( R) -1 ：2 (R )-(3-« ;苯基）-2 -第三丁 基 二 甲基矽烷 氣乙 胺 基 ] -4 -甲基 【氣基}苄基）瞎唑 啶 -2 ，4-二酮 仿 製 備例3 ,惟用5 4 0 B g上 述 製備例 1 7目 的物 • 6 3 0 a g 製 備 例 12製造之 (Ρ)- a -(第 三 丁基二 甲基 矽烷 氣 基 )-a (3 -氛苯基）乙醛 ,6 1 4 m g % 硼 氳化納 及10 m 1絶 對 甲 醇， 得 粗 製 目的物， 經矽 膠 柱 B IW 析 (乙酸乙酯： 己烷= :1 :3 V / V )， 得 4 2 0 B g 目的 物 9 Rf = 0 . 7 0 (矽謬薄層層析， 乙 酸 乙 酯 :己烷= 1 : 1 V / V) 〇 製 備 例 19 5-(4- { 2 ( R) - [2 (R )-(3-氛苯基）-2 -羥乙胺 基 ) -4-甲基戊氣基） 苄基）瞎唑啶 -2,4 -二酮 仿 製 備例4，惟用3 5 0 B g上 述 製備例 18目 的物 • 1 . 39氟 化 四 丁 基銨及10 η 1四 氫 呋 m i 得粗製 目的 物， 經 矽 醪柱 層 析 (乙酸乙酯： :己烷= :1 * 1 V/ V), 得180羅g 目的物。 Rf '= 0 . 28 (矽膠薄層層析， 乙酸乙酯： 己烷=1 ： 1 V / V 製 備 例 20 5- 〔 4 -(2- 氣 丙 氣 基 )苄基] -3- 三苯 甲 基 喀唑 啶 -2 ,4 -二嗣 將 9 . 2克 5- (4- 羥苄 基 )- 3- 二 苯甲基 咩唑 啶〔 製 備 例11 製 造 ] 在冰冷下 加2 . 3克第三丁酵錚與100 1四 氫 呋 喃之 溶 液 而 在室溫» 拌至 til* 兀 全 溶 解 後，在 冰浴 下滴 加 4 克溴 丙 酮 〇 在室溫放 置一 夜 後 1 在 冰冷下 加2 . 2克第三丁醇 鉀 及 10 克溴丙酮 〇在 室 溫 攪 拌 2 小時 後， 減S 嫌 缩 ,加 飽 和 食 鹽水β次 以乙 酸 乙 酯 萃 取而以 無水 砘酸 納 乾 燥後 80- 本紙張尺度適用中國围家標苹（CNS〉f‘l枞格（210 X四7公货） 82. 5. 20,000 A6 B6 318181 五、發明説明（79) ，減®蒸除乙酸乙酯，在矽I®柱層析（乙酸乙酯：己烷 = 2:5 v/v),得目的物，Rf=0.46(矽膠薄層分析，乙酸乙 =己院=1: 2 v/v)。 製備例2 1 2-胺基~-1-~(3,5-二甲基-4-羥苯基）乙醇鹽酸豳 2 1(a) 3,5-二甲基-4-甲氣甲氣基苄醛 9.0克3,5-二甲基-4-羥基节醛溶在20ml二甲基甲趙胺 ，而在冰冷下滴至3. 14克55% w/w氫化納/二甲基甲 醯胺50b1。攪拌20分後，冰冷下加5.8克甲基氦甲基醚 。在室溫攢拌1小時後，加水。次以乙酸乙酯萃取而以 飽和食邇水洗洗淨後，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶 劑，得11.0克目的物〇 2 1(b) 2-胺基-1-(3,5-二甲基-4-甲氣甲氣苯基）乙醇 仿製備例7，惟用11克上述（a)之目的物，14.05克三 甲基矽烷基腈，觸媒量碘化鋅，6.47克氫化鋰鋁及120·1 四氳呋喃，得12.67克目的物，熔點62〜65 °Ce 21(c) 2-胺基-1-(3, 5-二甲基-4-羥苯基）乙醇鹽酸鹽 將10.55克上述（1〇之目的物溶在20〇1|14[<11(：1/二枵 烷，而在室溫攪拌18小時後，減壓蒸除溶劑，得10.45 克目的物，熔點1 7 〇 - 1 7 2 °C。 製備例 2 2 5 -〔 4- { 2-(2-〔 3，5-二甲基-4-羥苯基〕-2- 羥乙胺基〕丙氣基}苄基]咩唑啶-2, 4-二酮 將2.18克製備例21之目的物溶在100*1乙酵，而在 冰冷下加1.93克 28% w/w甲酵納/甲酵酸，滅壓蒸 除溶劑而濃縮成殘渣，然後仿例10，將此所得2 -胺基-1- 一 8 1 — 本紙張尺度適用中囤國寒標苹（CNS) f 4规格（210 X 297 Xtf) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ -裝- 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 82. 5, ^0,000 A6 B6 318181 五、發明説明（8〇) (3,5-二甲基-4-羥苯基）乙酵，2.8克5-〔4-(2-氧丙氣 基）苄基〕喀唑啶-2,4-二酮〔製備例9製造〕，5(^1苯 ，2.5克硼氫化納及8Qb1絶對甲酵反醮，得粗製目的物 ,經矽膠柱層析（乙酸乙酯：乙酵=5: 1 v/v),得0.3 克目的物，Rf=〇.48(矽謬薄層層析，乙酸乙酯：乙酵 =4:1)0 (請先閲讀背面之注意事項冉塡寫本頁) 1 裝， •17. ^ 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 82. 5. 20,000 本紙張尺度通用中國S家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X 297公釐） u

Claims (1)

1. 3 ，告 Γ 1 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利耗圍 第82107018號「具有抗糖尿病性之啤唑啶衍生物，其製 法及治療用途」專利案 ，申誚專利範圍： 修正補充 (8 曰 6年6月13日修正） • 一種如下式（I)衍生物及其製藥容許鹽及酯 I —CH—CH,一Ο

   CH 〇

   —ϊ '0 (I) (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 伸烷基；W為H或 經濟部中央梂準局負工消费合作社印装 式中R為Ci - +烷基； )(為氣或硫； Y為氫或-A - C 0 0 W而A為C t _ C 1 - 4院基， Ar為有6〜10個環碩原子之未取代或有至少一個取 代基A之芳基； 該取代基A乃選自鹵素，鹵Cl - 2烷基，羥基， Cl - 2院基’及Cl — 2院’氣基。 如申請專利範圍第1項之衍生物，其中R為甲基或乙 基° 如申請專利範圍第1項之衍生物，其中A為亞甲基或 伸乙基。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 318181 經濟部肀夹«率着Λ工消费合作杜印Ϊ B7 C7 D7_ 六、申請專利範圍 4. 如申請專利範圍第1項之衍生物，其中Ar為有&-10個 琛硪原子之芳基而有1〜5個相同或相異之如申請專 利範圍第1項所定義之取代基A。 5. 如申請專利範圍第1項之衍生物，其中Ar為苯基或桊 基而各未取代或有1〜5值相同或相異之如申請專利範 圍第1項所定義之取代基Αβ 6. 如申請專利範圍第1項之衍生物，其中Ar為未取代 之苯基或萘基，或苯基而有1〜5值相同或相異之取代 基A 1 ; 上述取代基A'乃選自齒素，三氟甲基，羥基，Ci - 2 院基及Cl - 2院氣基β 7. 如申請專利範圍第1項之衍生物，其中Ar為笨基， 2-氣苯基，3-氣苯基，4-氮苯基，3-溴苯基，3-氟苯 基，3-三氟甲苯基，3-甲苯基，3-甲氣苯基，3, 5-二 氣苯基，3,5-二第三丁基-4-羥苯基，3, 4,5-三甲氣 苯基，3 -氮-4-氟苯基，2, 5-二甲氣基-3,4,6 -三甲苯 基，3,5-二甲基-4-羥苯基或2-萊基。 8. 如申請專利範圍第1項之衍生物及其製藥容許鹽， 其中 R為h - 4烷基， (請先閲讀背面之注意事項再5?寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家櫺準（CNS)肀4規格（210 X 297公釐） 3ΐ8ί8ί Α7 Β7 C7 D7_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 六、申請專利範圍 X為0或S， Y為H或-A-COOH,其中A為Cl - 4伸烷基， Ar為有6〜1Q匍琛碩原子之芳基而未取代或有1〜5傾 相同或相異之如申請專利範圍第1項所述取代基A , 若Y為-A-COOH時其C i - 4烷酯β 9. 如申諳專利範圍第1項之衍生物及其製藥容許鹽， 其中 U為烷基， X為0或S , Y為Η或-A-COOH，其中A為亞甲基或伸乙基； Ar為苯基或萘基而未取代或有1〜5値相同或相異之如 申請專利範圍第1項所述取代基A , 若Y為-A-COOH時其Ci - 4烷酯。 10. 如申請專利範圍第1項之衍生物及其製藥容許鹽， 其中 R為C i - 4烷基， X為0或S， Y 為 Η 或-CH 2 -COOH, Ar為未取代苯基，未取代萘基，或苯基而有1〜5個相 同或相異之下述取代基A ', ' 取代基A’：卤素，三氟甲基，羥基，Ci-2烷基及 濟 $ Ci - 2烷氣基； $ 若Y為-CH2 -COOH時其Ci - 4烷酯。 >1 员 工 消 〇 费 -3- 合 作 杜 印 本紙張尺度遇用中Η國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公* ) 5ί»ίδί Α7 經濟部中夹螵準工消費合作杜印W Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 11. 如申請專利範圍第1項之衍生物及其裂藥容許鹽， 其中 R為甲基或乙基， X為0或S , Y 為 Η 或-CH 2 -COOH, Ar為苯基，2-氣苯基，3-氛苯基，4-氣苯基，3-溴苯 基，3 -氟苯基，3 -三氟甲苯基，3 -甲苯基，3 -甲氣苯 基，3,5 -二氯苯基，3,5 -二第三丁基-4-羥苯基，3,4 ,5 -三甲氣苯基，3 -氯-4-氟苯基.2 ,5 -二甲氣基-3, 4,6-三甲苯基，3,5-二甲基-4-羥苯基或2-萘基； 若Y為-CH2 -COOH時其甲酯及乙酯。 12. 如申諳專利範圍第1項之衍生物，乃選自： 3- {2-〔 4-(2,4-二氣喀唑啶-5-基甲基）苯氣基〕-卜 甲基乙基）-5-(3 -氯苯基）丨§唑啶-2-酮，及其製藥容許 鹽。 13. 如申諳專利範圍第1項之衍生物，乃選自： 3- {2-〔 4-(3 -甲氧羰甲基-2,4 -二氣哮唑啶-5-基甲 基）苯氣基〕-1-甲基乙基）-5-(3 -氮苯基）丨ξ挫陡-2-酮，及其製藥容許鹽。 14. 如申請專利範圍第1項之衍生物，乃選自： 3- ( 2-〔 4-(2,4-二氣喀唑啶-5-基甲基）苯氣基〕-卜 甲基乙基} -5-(3-氮苯基）枵唑啶-2-硫酮，及其製藥 容許鹽》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 線A 衣紙張人度tH«家標率（CNS)甲4規格（210 X 297公* ) 8 8 8 8 ABCD 318181 六、申請專利範圍 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，乃選自： 3-(2-[4-(3-甲氣羰甲基- 2,4-二氣®唑啶-5-基甲基） 苯氧基]-卜甲基乙基）-5-(3-氛苯基）噚唑啶-2-硫酮 ，及其製藥容許鹽。 16. —種防治糖尿病、高糖血症及糖尿病併發症之醫藥 組成物，内含有效量活性化合物，摻和製藥容許載體 或稀釋劑，其中活性化合物乃選自如申請專利範圍第 1〜15項中任一項之式（I)衍生物及其製藥容許鹽及 酯° 17. —種製造如申請專利範圍第1〜15項中任一項之式 (I)衍生物及其製藥容許鹽及酯之方法，包括： U)令如下式（V)化合物 (請先Ε讀背面之注項再填寫本頁) 、1T 0H Ar—CH—CH； •NH—CH—CH2—〇

   N—Y1 經济部中央揉準局男工消費合作社印裝 (式中Ar及R如申請專利範圍第i項所述，為如 申請專利範圍第1項所述之Υ之基，或胺基保護基） ，與羰化劑或硫羰化劑反應， (b )必要時將所得化合物予以解保護， (c )必要時將此化合物予以水解，鹽化或酯化，得式 (IV衍生物或其鹽或酯。 本紙張尺度逍用中國Η家螵CNS )六4現格（210X297公釐）