CN101928259B - 2-芳基噻唑衍生物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明设计并合成了一类具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的2-芳基噻唑衍生物，它们有如(I)的化学结构，其中，Y代表O、S、NH；R1代表H、C1-C4的烷烃；R2代表甲酰基、-(CH2)nCO2H或-(CH2)nCOR5，其中n＝0～4；R5为C1～C4的烷氧基或氨基酸；R3代表甲酰基、氰基、硝基、氨基或羟氨基；R4代表C2～C8直链或支链的烯基或共轭或非共轭的多烯基、C2～C8直链或支链的炔基或C2～C8直链或支链的共轭或非共轭烯炔基、吡啶基。所涉及的2-芳基噻唑衍生物(I)的结构特征在于：芳环上取代基YR4中的R4为不饱和烃基。这类2-芳基噻唑化合物具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性，可用于制备预防和治疗高尿酸血症和痛风等疾病的药物，在药学上有广泛的用途。
Description
技术领域
本发明涉及2-芳基噻唑衍生物及其药物组合物。更特别地，本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制作用和促尿酸排泄作用的2-芳基噻唑衍生物及其药物组合物。
背景技术
痛风(Gout)是由于体内嘌吟代谢紊乱导致尿酸生成过多，尿酸在体内沉积所致的疾病，是继糖尿病之后的第二大代谢疾病。体内的嘌呤代谢紊乱或摄入嘌吟过多导致体内的嘌吟含量过高，从而使得尿酸生成过剩，导致其在关节等处沉积，最终形成痛风。统计数据显示，随着人民生活水平的不断提高和生活节奏的加快，近年来痛风的发病率呈持续的上升趋势，这种疾病已被联合国列为21世纪二十大顽症之一。因此研究开发一系列具有良好的抗痛风作用的药物具有很重要的现实意义。
尿酸水平升高是痛风的生化基础，无症状性高尿酸血症，即血尿酸水平超标，但无痛风临床症状的病症，是痛风发生的前期状态，痛风必伴有高尿酸血症。由此可见，对于尿酸水平的控制是预防和治疗痛风的关键。
活性氧的生成已被确认是造成很多疾病的原因，例如缺血-再灌注病症、炎性疾病、糖尿病、癌症、动脉硬化或神经疾病等。因此，抑制活性氧的生成可以有效的治疗和预防这些疾病。由于已发现黄嘌呤氧化酶与活性氧的生成有关，所以黄嘌呤氧化酶抑制剂能够抑制活性氧的生成。
目前，在高尿酸血症的治疗中使用以别嘌醇所代表的尿酸生成抑制剂和以苯溴马隆所代表的尿酸排泄促进剂。然而，别嘌醇和苯溴马隆使用时常伴随有皮疹、肝损伤、骨髓抑制等副作用。此外，苯溴马隆由于其产生严重肝损害已经在一些国家撤市。
近年来，已经报道了一些非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，如Febuxostat(Teijin/TAP公司)，Y-700(Welfide公司)和KT-651(Kotobuki公司)：
Febuxosta于2008年先后在欧盟和美国上市，用于已出现尿酸沉积(包括痛风石、痛风性关节炎)的慢性高尿酸血症的治疗。是一个新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，这为人们提供了一个黄嘌呤氧化酶抑制剂研究的方向。然而它仍表现了一些明显的副作用，如肝功能异常、腹泻、头痛、皮疹、恶心等。
因此，以黄嘌呤氧化还原酶(Xanthine Oxidoreductase，XO)为作用靶点的抑制剂具有很好的抗痛风应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供具有黄嘌呤氧化酶抑制作用和促尿酸排泄作用的新型噻唑衍生物，以及含有其作为活性成分的药物组合物。
下述通式(I)表示的2-芳基噻唑衍生物或其药学上可以接受的盐，
这里
Y代表O、S、NH；R1代表H、C1-C4的烷烃；R2代表甲酰基、-(CH2)nCO2H或-(CH2)nCOR5，其中n＝0～4，R5为C1～C4的烷氧基或氨基酸；R3代表甲酰基、氰基、硝基、氨基或羟氨基；R4代表C2～C8直链或支链的烯基或共轭或非共轭的多烯基、C2～C8直链或支链的炔基或C2～C8直链或支链的共轭或非共轭烯炔基。所涉及的2-芳基噻唑衍生物(I)的结构特征在于：芳环上取代基YR4中的R4为不饱和烃基。
上述通式(I)的2-芳基噻唑衍生物或其药学上可以接受的盐，其中较好的有：
Y为O或S；R1表示H或甲基；R2代表-COOH或甲酰氨基酸；R3代表氰基或硝基；R4代表C3～C6直链或支链的烯基或多烯基、C3～C6直链或支链的炔基。
上述通式(I)的2-芳基噻唑衍生物或其药学上可以接受的盐，其中更好的是：
Y为O或S；R1表示甲基；R2代表-COOH；R3代表氰基；R4代表-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH(CH3)CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH＝CH2、-CH2CH＝CHCH＝CHCH3、-CH2C(CH3)＝CHCH＝CH2、-CH2CH＝CHC(CH3)＝CH2、-CH2C≡CH、-CH2C≡CHCH3。
本发明所述的噻唑衍生物及其药学上可接受的盐是黄嘌呤氧化酶抑制剂和促尿酸排泄剂。
这类化合物改善了理化性质，增强了细胞通透性，易于进入细胞内，进而提高了生物利用度。
本发明所述的噻唑衍生物及其药学上可接受的盐用于制备治疗痛风或高尿酸血症疾病药物。
本发明所述的噻唑衍生物及其药学上可接受的盐用于制备治疗缺血-再灌注病症、炎性疾病、糖尿病、癌症、动脉硬化或神经系统疾病药物。
本发明的最佳实施方案
在由本发明通式(I)表示的2-芳基噻唑衍生物，其中，Y优选O和S；R1优选为甲基；R2优选-COOH；并且R3优选氰基；R4优选C3～C6烯基或多烯基、C3～C6的炔基，如：-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH(CH3)CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH＝CH2、-CH2CH＝CHCH＝CHCH3、-CH2C(CH3)＝CHCH＝CH2、-CH2CH＝CHC(CH3)＝CH2、-CH2C≡CH、-CH2C≡CHCH3。
在本发明的噻唑衍生物中，药学上可接受的盐包括但不限于例如与下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、萘二磺酸(1，5)、磷酸、硝酸、硫酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、丁二酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸等。此类盐可为水合物、溶剂化物等。
在本发明的噻唑衍生物中，药学上可接受的盐包括但不限于例如与下列金属所成的盐：锂、钠、钾、镁、钙、锌、铁等。此类盐可为水合物、溶剂化物等。
在本发明的药物组合物中，没有限制可以任选使用的任何剂型。例如，可举例说明的有口服给药形式如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或液体制剂，或胃肠外给药形式如注射、局部产品或栓剂，他们可以以常规方法配制或非常规方法如脂质体等。
当使用本发明的药物组合物作为治疗剂，用于痛风或高尿酸血症，或用于疾病如缺血-再灌注、炎性疾病、糖尿病、癌症、动脉硬化、神经系统疾病时，其使用量对于成人大致每天1mg至1g的范围内，这取决于各患者的年龄、性别、体重和症状程度，并且日剂量可分为几个剂量。
本发明通式(I)所表示的化合物为本发明新合成的2-芳基噻唑衍生物。所有新合成的化合物均经过多种物理方法进行了结构鉴定，其中主要包括核磁共振氢谱(1H-NMR)、质谱(MS)和元素分析(EA)，化合物都是参考和改进已发表的方法进行合成的。
通式(I)所述的化合物可用以下方法合成。除非特别说明外，以下反应式中使用的各种符号定义如上。
式中：Y＝O、S或NH；R4＝-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH(CH3)CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH＝CH2、-CH2CH＝CHCH＝CHCH3、-CH2C(CH3)＝CHCH＝CH2、-CH2CH＝CHC(CH3)＝CH2、-CH2C≡CH、-CH2C≡CHCH3等，Hal＝Cl、Br、I。
对化合物a和2-卤代乙酰乙酸乙酯(b)直接混合或者在溶剂中反应制得化合物c，溶剂可以是任何一个不发生副反应的溶剂，例如苯，甲苯，环己烷等烃类，二氧六环，四氢呋喃，乙二醇一甲醚，乙二醇二甲醚等醚类，甲醇，乙醇，异丙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜和乙腈。化合物c通过Vilsmeier-Haack反应(ZHARSKII V L，A newmodification of the Vilsmeier-Haack reaction.Zhurnal Organicheskoi Khimii，1991，27(11)：2460-1)或者Duff反应甲酰化，制得化合物d。然后，可以先在盐酸羟胺、甲酸和甲酸钠作用下肟化脱水成氰基，生成化合物f，再和卤代烷烃(R4-Hal)或者与对甲苯磺酸酯(p-TsOR4)反应制得通式(g)；化合物d也可先和卤代烷烃(R4-Hal)或者与对甲苯磺酸酯(p-TsOR4)反应，然后再肟化脱水成氰基制得通式(g)。再碱水解，酸化制得。化合物h与氨基酸酯盐酸盐经脱水剂如N，N-二环己基亚胺(DCC)等反应制得化合物i，然后再碱水解酸化制得。
化合物a通常在相应的苯甲酰胺的苯或甲苯等溶液中加入十硫化四磷或者Lawson试剂(参考文献：Bull.Soc.Chim.Belg.87，223(1978))制得。
或者在相应的苯腈的苯或甲苯或环己烷等溶液中通入硫化氢(参考文献：OrganicSyntheses，Coll.Vol.8，p.597(1993)；Vol.66，p.142(1988).)制得。
具体实施方式
实施例
一、仪器与试剂
本实验所制得的2-芳基噻唑衍生物的熔点用Mel-TEMP熔点仪测定，温度计未经校正；核磁共振谱用Bruke AV-500(500MHz)或Bruke AV-300(300MHz)核磁共振仪测定，内标为四甲基硅烷(TMS)；质谱用岛津GC-T 2010 EI(70eV)质谱仪或Agllent 1100 LC/MS ESI(70～100eV)质谱仪测定；元素分析用Elementa Vario EL III型元素分析仪测定。薄层层析板(GF254)从烟台江友硅胶开发有限公司购得。
试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。
二、化合物的制备
1、中间体的制备
①2-(对羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(c-1)
在250mL乙醇中依次加入46g(0.3mol)对羟基硫代苯甲酰胺(a-1)和59.3g(0.36mol)2-氯乙酰乙酸乙酯(b)，搅拌加热至回流(其间有淡黄色固体析出)，保温4小时，减压回收近1/2溶剂，然后冰水浴降温至10℃以下，搅拌3～5小时。过滤，冷的无水乙醇洗涤，烘干，得淡黄色结晶性粉末66.8g，收率84.5％；Rf＝0.45(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.26(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，4.23(q，2H，J＝7.1Hz，CH2)，6.88(dd，2H，J＝2.0Hz，J＝7.0Hz，CH)，7.79(dd，2H，J＝2.0Hz，J＝7.0Hz，CH)，11.45(bs，1H，OH)；EI(+)/70eV：263[M]±；mp：182～184℃。
②2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(d-1)
在500mL三口瓶中加入300mL三氟醋酸(TFA)，冰水浴降温至10℃以下，搅拌下，加入30.8g(0.22mol)乌洛托品(HMTA)，加毕，于室温搅拌0.5h。然后加入52.6g(0.2mol)化合物c，加毕，搅拌加热至回流，保温10小时，回收约2/3溶剂后，将残留物倒入约1000mL冰水中，搅拌0.5h，过滤，水洗至中性，用乙酸乙酯重结晶后得淡黄色结晶性粉末44.5g，收率76.5％。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.30(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，4.27(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，7.10(d，1H，J＝8.6Hz，CH)，7.79(dd，1H，J＝2.4Hz，CH)，8.20(d，1H，J＝2.3Hz，CH)，10.30(s，1H，CHO)，11.39(bs，1H，OH)；ESI(-)/70eV：290[M-H]-；mp：112～114℃。
③2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(f-1)
在100mL无水甲酸中加入10g(34.3mmol)2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(d-1)，3.58g(51.5mmol)盐酸羟胺和5.35g(51.5mol)二水合甲酸钠，搅拌加热至回流，保温4.5～5小时(TLC显示反应结束)，减压回收约1/2溶剂，然后加入50mL冰水，于10℃以下搅拌2～3小时，过滤，水洗至中性，烘干得灰白色结晶性粉末(f)6.25g，收率63.2％。
④2-(3-甲酰基-4-烯丙氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(e-1)
在30mL N，N-二甲基甲酰胺中加入4g(13.7mmol)化合物d-1，3.32g溴代烯丙烷，0.2g碘化钾和3.73g无水碳酸钾，升温至60℃，控温60～70℃保温4～5小时，减压回收溶剂至干，然后冰水浴降温至10℃以下，加入50mL冰水，搅拌3～5小时。过滤，冰水洗涤，得灰白色固体，经乙酸乙酯重结晶，烘干，得类白色结晶性粉末4.2g，收率92.3％；Rf＝0.52(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)。
⑤2-(3-氰基-4-烯丙氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(g-1)
具体实验操作同化合物f-1的合成，投入4g(12.1mmol)化合物e-1，得灰白色结晶性粉末(g-1)3.4g，收率85.5％。
⑥2-[3-氰基-4-(2-丁烯氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(g-2)
加入3g(10.4mmol)化合物f-1、4.7g(20.8mmol)对甲苯磺酸巴豆醇酯、2.87g K2CO3、0.1g KI和30mL DMF，搅拌加热至100℃，保温5h(TLC显示反应完全)，降至室温，将反应液倒入200mL冰水中，搅拌1h，过滤，水洗至中性，经乙醇重结晶后得灰白色晶体(g-2)2.53g，收率71.0％。
2、目标化合物的合成实施例
①2-(3-氰基-4-烯丙氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(1)
向30mL 95％乙醇中加入3.2g(9.74mmol)化合物g-1，0.58g(14.6mmol)氢氧化钠和3mL水，搅拌加热到50℃，控温50～60℃，保温1～1.5h。TLC显示反应完毕后，停止加热，将反应液倒入70mL冰水中，冰水浴冷却到10℃以下，用2mol/L盐酸调pH 1～2，搅拌0.5小时，过滤，冰水洗涤，烘干，得类白色结晶性粉末2.51g，收率85.8％。Rf＝0.59(展开剂∶乙酸乙酯∶甲醇∶醋酸＝10∶1∶1d)。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：2.66(s，3H，CH3)，4.83(m，2H，CH2)，5.35(m，1H，CH2)，5.49(m，1H，CH2)，6.08(m，1H，CH)，7.36(d，1H，J＝9.0Hz，CH)，8.20(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz，CH)，8.27(d，1H，J＝2.3Hz，CH)，13.37(s，1H，COOH)；ESI(-)/70eV：298.9[M-H]-；元素分析C15H12N2O3S，实测值(％)：C 59.84，H 4.08，N 9.22；理论值(％)：C 59.99，H 4.03，N 9.33。
②2-[3-氰基-4-(2-丁烯氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(2)
具体实验操作同目标化合物1的合成，投入2.4g(7.0mmol)化合物g-2，得类白色结晶性粉末(2)1.93g，收率87.6％。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.73(d，3H，J＝6.4Hz，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，4.72(d，2H，J＝5.9Hz，CH2)，5.73(m，1H，CH)，5.94(m，1H，CH)，7.35(d，1H，J＝9.0Hz，CH)，8.18(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz，CH)，8.24(d，1H，J＝2.3Hz，CH)，13.37(s，1H，COOH)；ESI(-)/70eV：312.9[M-H]-；元素分析C16H14N2O3S，实测值(％)：C 61.54，H 4.47，N 9.28；理论值(％)：C 61.13，H 4.49，N 8.91。
③2-(3-氰基-4-烯丙氧基苯基)-4-噻唑甲酰丙氨酸乙酯(i-1)
在10mL单口瓶中加入0.5g(1.66mmol)化合物1、0.51g(3.33mmol)丙氨酸乙酯盐酸盐、DCC0.69g(3.32mmol)、吡啶1mL和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)5mL，于室温下搅拌24h，其间有固体析出。过滤，将滤液在搅拌下倒入50mL冰水中，加入浓盐酸调pH2，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得类白色结晶性粉末(i-1)0.32g，收率48.1％。
④2-(3-氰基-4-烯丙氧基苯基)-4-噻唑甲酰丙氨酸(15)
具体实验操作同化合物1的合成，投入0.30g(0.75mmol)化合物i-1，得白色结晶性粉末(14)0.22g，收率78.9％。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.39(d，3H，J＝7.3Hz，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，4.39(m，1H，CH)，4.83(m，2H，CH2)，5.35(m，1H，CH2)，5.48(m，1H，CH2)，6.09(m，1H，CH)，7.38(d，1H，J＝9.0Hz，CH)，8.18(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz，CH)，8.25(d，1H，J＝2.3Hz，CH)，8.33(d，1H，J＝7.3Hz，CONH)，12.65(brs，1H，COOH)；ESI(-)/70eV：369.9[M-H]-；元素分析C18H17N3O4S，实测值(％)：C 58.15，H 4.47，N 11.08；理论值(％)：C 58.21，H 4.61，N 11.31。
按照上述制备2-芳基噻唑衍生物1、2和15的方法，计合成了17个2-芳基噻唑类化合物(I)，它们的结构列于表1中，所有这些新化合物均经质谱(MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)和元素分析(EA)结构确证。
表12-芳基噻唑类化合物(I)的结构
*此处手性碳为S构型
三、对黄嘌呤氧化酶的抑制活性
1、仪器与试剂
全波长紫外读板仪(Multiskan Spectrum，热电公司)，紫外分析板(96孔，科兹莫生物科技有限公司)，黄嘌呤氧化酶(XO，Sigma公司)，蛋白含量51g/L，酶活性0.2U/mg，黄嘌呤(国药集团化学试剂有限公司)，Febuxostat(自制)。
2、具体实验
2.1、试剂准备
(i)缓冲液配制：0.26mol/LNaH2PO4·2H2O搅拌下加入到0.10mol/LNa2HPO4·12H2O中，直到pH7.4；
(ii)黄嘌呤氧化酶：将13μL黄嘌呤氧化酶母液加到10mL缓冲液中，得13.3U/L酶液，整个过程在5℃以下进行。
(iii)黄嘌呤：1.52mg黄嘌呤加1mL 0.1mol/L NaOH溶解，以缓冲液稀释40倍，得250μmol/L溶液。
(iv)酶促反应终止液：1mol/L HCl液
(v)Febuxostat溶液：6.32mg Febuxosta加1mL DMSO溶解，以缓冲液稀释106倍，得20nmol/L溶液。
(vi)待测化合物溶液：1mg化合物加1mL DMSO溶解，以缓冲液稀释104倍，得10-4g/L溶液。
2.2、实验过程
以96孔紫外分析板为筛选载体，每孔加入20μL待测化合物，40μL XO准备液，于37℃孵育15分钟，加入40μL黄嘌呤激活反应，于37℃反应20分钟(反应总体积100μL)，加入20μL1mol/L HCl终止反应。每板同时设模型对照、阳性对照和空白对照孔。模型对照孔及阳性对照孔分别用20μL的反应缓冲液和Febuxosta准备液代替样品，其他反应条件相同。空白对照孔含80μL反应缓冲液和20μL黄嘌呤。反应结束后于292nm测定紫外吸光度。根据设定的阳性标准，挑选出高活性样品，将其稀释为7个浓度，进行梯度复筛，计算IC50。由于化合物本身在292nm下有一定的吸光度，所以每板同时准备另一紫外板以测定化合物吸光度，每孔中加入20μL待测化合物，20μL稀HCl和80μL缓冲液，所测吸光度数值作为本底紫外吸收在计算中扣除。
2.3、数据处理
将样品吸光度按照下列公式：
计算酶活性抑制率。
筛选结果见表2：梯度浓度复筛后，根据酶抑制率和样品浓度进行线性回归，计算出IC50。
表22-芳基噻唑类化合物(I)对黄嘌呤氧化酶的抑制率和IC50
*在受试化合物浓度为0.1mg/L(即分别为40～70nmol/L之间)时对XO的抑制率；
**此时Febuxostat的浓度为40nmol/L；
***文献值为1.4nmol/L。
由表2可知，本发明的化合物绝大部分对黄嘌呤氧化酶的抑制活性均优于Febuxostat，显示出很强的活性，在药学上可用于因体内尿酸水平升高而引起的代谢疾病，如痛风和高尿酸血症。
Claims (10)
1.下述通式(I)表示的2-芳基噻唑衍生物或其药学上可以接受的盐，
这里
Y代表O、S、NH；
R1代表H、C1-C4的烷烃；
R2代表甲酰基、-(CH2)nCO2H或-(CH2)nCOR5，其中n＝0～4，R5为C1-C4的烷氧基或氨基酸；
R3代表甲酰基、氰基、硝基、氨基或羟氨基；
R4代表C2～C8直链或支链的烯基或共轭或非共轭的多烯基、C2～C8直链或支链的炔基或C2～C8直链或支链的共轭或非共轭烯炔基。
2.权利要求1所述的2-芳基噻唑衍生物或其药学上可以接受的盐，其中Y表示O、S、NH；R1表示H、甲基或乙基；R2代表甲酰基或-COOH；R3代表氰基或硝基；R4代表C3～C6直链或支链的烯基或共轭或非共轭多烯基、C3～C6直链或支链的炔基。
3.如权利要求2所述的2-芳基噻唑衍生物或其药学上可以接受的盐，其中R1表示甲基。
4.如权利要求3所述的2-芳基噻唑衍生物或其药学上可以接受的盐，其中R3代表氰基。
5.根据权利要求4所述2-芳基噻唑衍生物或其药学上可以接受的盐，其中R4代表-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH(CH3)CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH＝CH2、-CH2CH＝CHCH＝CHCH3、-CH2C(CH3)＝CHCH＝CH2、-CH2CH＝CHC(CH3)＝CH2、-CH2C≡CH。
6.一种药物组合物，包含如权利要求1～5中任一项所述的2-芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其为黄嘌呤氧化酶抑制剂。
8.如权利要求6或7所述的药物组合物，其为促尿酸排泄剂。
9.如权利要求8任一项所述的药物组合物，其为用于治疗痛风或高尿酸血症的药物制剂。
10.如权利要求6所述的药物组合物，其为用于治疗缺血-再灌注病症、炎性疾病、糖尿病、癌症、动脉硬化或神经系统疾病的药物制剂。
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