CN101137660A - 作为抗糖尿病化合物的苯并噻唑、噻唑并吡啶、苯并噁唑和噁唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中A、B1、B2、R1、R2和G如说明书和权利要求书中所定义。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法和用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的用途。

Description

作为抗糖尿病化合物的苯并噻唑、噻唑并吡啶、苯并噁唑和噁唑并吡啶衍生物
本发明涉及新型的苯并噻唑、噻唑并吡啶、苯并噁唑和噁唑并吡啶衍生物，它们的制备、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗糖尿病和其它疾病。
具体而言，本发明涉及通式I的化合物
Figure A20068000753900151
其中
A是S或O；
B1是CR3，并且B2是CR4，或
B1是N，并且B2是CR4，或
B1是CR3，并且B2是N；
R1和R2中的一个选自氢或卤素，并且
R1和R2中的另一个选自氢、卤素、氰基、-NR5R6、-CONR7R8、-NHCOR9、
-SO2NR10R11、-SO2R12、-NHSO2R13、卤素-C1-7-烷氧基和硝基；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R7选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R8选自氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、未取代的苯基、
被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的噻吩基、被选自C1-7-烷基和C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻吩基、未取代的噻唑基、被选自C1-7-烷基和C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻唑基、被选自以下基团的基团取代的C1-7-烷基：
C3-7-环烷基、未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的噻吩基、被选自C1-7-烷基和C3-7-环烷基的1或2个基团取代的取代噻吩基、未取代的噻唑基和被选自C1-7-烷基和C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻唑基；或者
R7和R8与它们所连的氮原子一起形成吗啉环；
R9选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素-C1-7-烷基未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的杂芳基和被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1或2个基团取代的杂芳基；
R10和R11各自独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R12是C1-7-烷基或C3-7-环烷基；
R13选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的杂芳基和被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1或2个基团取代的杂芳基；
R3选自氢、-CONR7R8和-CO2Ra；
Ra是氢或C1-7-烷基；
R4是氢，并且
G选自以下的基团：
Figure A20068000753900171
其中
R14选自氢、羟基、C1-7-烷氧基和卤素；
R15选自C1-7-烷氧基、C2-7-链烯氧基、C3-7-环烷氧基、-NR31R32，卤素-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和氢，条件是R14和R15不都是氢；
R31和R32相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R16选自氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基、羟基、C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、C3-7-环烷氧基、卤素、-NR33R34、C1-7-烷硫基、吡咯并、三唑并、-CO2R35、-NHCOR35、-OSO2R35、-SOR35、-SO2R35、未取代的苯基和被卤素-C1-7-烷基或卤素取代的苯基；
R33和R34相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R35是C1-7-烷基；
或者R15和R16与它们所连的碳原子一起形成苯环；
R17选自氢、羟基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、硝基、-NR36R37、-NHCOR38、-NHSO2R38、-SOR38、-SO2R38、-O-四氢吡喃基、吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基和1，1-二氧代硫代吗啉基；
R36和R37相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R38是C1-7-烷基；
R18选自氢、卤素、吡啶基、羟基、C1-7-烷氧基和苄氧基；
或者R17和R18与它们所连的碳原子一起形成苯环；
R19是C1-7-烷基或-CO2R39；
R39是C1-7-烷基；
R20和R21相互独立地为氢或C1-7-烷氧基；
R22是未取代的或被C1-7-烷基或-NHCOR38取代的苯基；
R22a是氢或C1-7-烷基；
R23和R24是氢或C1-7-烷氧基，条件是R23和R24中的至少一个是C1-7-烷氧基；
R25是C1-7-烷氧基；
R26和R27相互独立地为C1-7-烷基；
R28是C1-7-烷氧基；
R29是氢或C1-7-烷基；
R30是C1-7-烷氧基；
及其药用盐。
式I化合物具有药物活性，具体而言，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体地，这些化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。
糖尿病是全身性疾病，其特征在于包括胰岛素、碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，和血管结构和功能的紊乱。急性糖尿病的主要症状是高血糖，经常伴随有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的分泌。另外的症状源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。尽管许多不同的人体器官受到这些脉管变化的影响，但是眼睛和肾看来似乎是最敏感的。如此，长期经受糖尿病，甚至在用胰岛素治疗时，也是失明的主导起因。
公认有三种糖尿病类型。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是典型的青少年发病类型；症状严重许多的酮病发生于生命的早期，并且具有几乎确定的后期脉管受累的前景。I型糖尿病的控制是困难的，并且需要外源性的胰岛素给药。II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常发生于生命的后一阶段，是温和的并且具有更加逐渐的发病。妊娠性糖尿病与II型糖尿病有关，并且与该疾病的后期发展的风险增加有关。III型糖尿病是与营养不良有关的糖尿病。
NIDDM是对西方世界公民的健康造成主要威胁的病症。全世界的NIDDM占糖尿病发病率的85％以上，约1亿6千万人遭受NIDDM痛苦。预期其发病率在下一个十年中将显著增加，特别是在发展中国家。NIDDM与严重并发症例如心血管疾病所导致的患病率和提前死亡有关(G.C.Weir，J.L.Leahy，1994，Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetesmellitus.Joslin′s diabetes mellitus 13th Ed.(C.R.Kahn，G.C.Weir编辑)，Lea&Febiger，Malvern，PA，240-264页)。NIDDM的特征在于由胰岛素分泌和胰岛素作用异常导致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，见上)。
患有NIDDM的患者的高血糖在初期通常可以通过饮食治疗，但是最终大多数NIDDM患者不得不口服抗糖尿病药和/或注射胰岛素以使他们的血糖水平正常。口服有效的降血糖药的引入是通过降低血糖治疗高血糖的一个重要的发展。目前，最广泛使用的口服抗糖尿病药是通过提高胰腺的胰岛素分泌而发挥作用的磺酰脲类(H.E.Lebovitz，1994，Oralantidiabetic agents.Joslin′s diabetes mellitus 13th Ed.(C.R.Kahn，G.C.Weir编辑)，Lea & Febiger，Malvern，PA，508-529页)、通过未知的机理作用于肝和外周的双胍类(例如，二甲双胍)(C.J.Bailey，M.R.C.Path，R.C.Turner N.Engl.J.Med.1996，334，574-579)以及加强胰岛素在外围靶位点的作用的噻唑烷二酮类(例如罗西格列酮/Avandia)(G.L.Plosker，D.Faulds Drugs1999，57，409-438)。这些包括广泛的双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有疗法已经在临床上用作降血糖药。然而，所有这三类化合物都有副作用。双胍类，例如二甲双胍，是非特异性的，并且在某些情况下与乳酸酸中毒有关，而且需要长期给药，即，它们不适合急性给药(Bailey等，见上)。磺酰脲类，尽管具有良好的降血糖活性，但是在使用过程中却要求非常小心，因为它们经常造成严重的低血糖并且在约10年内是最有效的。噻唑烷二酮类在长期给药后可能造成体重增加(Plosker和Faulds，见上)，并且已经发现曲格列酮与严重肝功能紊乱的发生有关。
因此，对于具有新的作用机理，从而避免由已知疗法产生的副作用的抗糖尿病药有着显著的和不断增长的需求。激素促生长素抑制素(SST)主要产生于肠道和胰腺中。另外，其起到神经递质作用。该激素通过其受体参予数种其它激素的调节和免疫调节。特别是SST抑制胰β细胞的胰岛素分泌和L细胞的胰高血糖素-样肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-1是胰岛素产生和分泌的最有效刺激物之一，并且是β细胞的营养因子。β和L细胞表达SST受体亚型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)该受体在人和动物模型中抑制了胰岛素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.-C.Chen，X.Hou，C.-W.Woon，M.Culler，J.E.Taylor，D.H.Coy，C.van Schravendijk，F.Schuit，D.G.Pipeleers和D.L Eizirik，Inhibition of human pancreatic isletinsulin release by receptor-selective somatostatin analogs directed tosomatostatin receptor subtype 5，Biochem.Pharmacol.1999，57，1159-1164；S.P Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray，T.E.Adrian，X.Ding，D.H.Coy和F.C.Brunicardi，Insulin secretion is inhibited by subtype fivesomatostatin receptor in the mouse，Surgery 1998，124，254-258；M.Norman，S.Moldovan，V.Seghers，X.-P.Wang，F.J.DeMayo和F.C.Brunicardi，Sulfonylurea receptor knockout causes glucose intolerance in mice that is notalleviated by concomitant somatostatin subtype receptor 5 knockout，Ann.Surg.2002，235，767-774；T.A.Tirone，M.A.Norman，S.Moldovan，F.J.DeMayo，X.-P.Wang，F.C.Brunicardi，Pancreatic somatostatin inhibits insulin secretionvia SSTR-5 in the isolated perfused mouse pancreas model，Pancreas 2003，26，e67-73；M.Z.Strowski，M.Khler，H.Y.Chen，M.E.Trumbauer，Z.Li，D.Szalkowski，S.Gopal-Truter，J.K.Fisher，J.M.Schaeffer，A.D.Blake，B.B.Zhang，H.A.Wilkinson，Somatostatin receptor subtype5regulates insulinsecretion and glucose homeostasis，Mol.Endocrinol.2003，17，93-106)。
因此，拮抗SST的作用将导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受糖耐量减低和NIDDM痛苦的患者中，更高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因此降低组织损伤的风险。如果这样的SSTR5拮抗剂对其它四种SST受体具有足够的选择性，则预期对其它激素的分泌几乎没有影响。特别是，对SST受体亚型2的选择性避免了对胰高血糖素分泌的影响(K.Cejvan，D.H.Coy，S.Efendic，Intra-islet somatostatin regulates glucagon release via type2 somatostatin receptorsinrats，Diabetes 2003，52，1176-1181；M.Z.Strowski，R.M.Parmar，A.D.Blake，J.M.Schaeffer，Somatostatin inhibits insulin andglucagon secretion via two receptor subtypes：an in vitro study of pancreaticislets from somatostatin receptor 2 knockout mice，Endocrinology 2000，141，111-117)。相对于已有疗法的优势在于其增加胰岛素分泌的双重作用机理：直接作用于胰腺的β细胞和通过由L细胞释放的GLP-1的间接作用。另外，SSTR5敲除小鼠显示了比同窝出生仔畜更高的胰岛素灵敏性(Strowski，Kohler等，见上)。因此，SSTR5拮抗剂可能具有有益影响NIDDM患者的胰岛素抗性的潜力。总之，预期SSTR5拮抗剂有益地影响NIDDM，潜在的空腹血糖受损(impaired fasting glucose)和糖耐量减低，以及长期存在的并发症，未充分控制的糖尿病。
已知GLP-1是摄食减少食欲的内源性调节剂，这点如实验室动物试验、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.Nfslund，B.Barkeling，N.King，M.Gutniak，J.E.Blundell，J.J.Holst，S.Rssner，P.M.HellstrmInt.J.Obes.1999，23，304-311；J.-P.Gutzwiller，B.Gke，J.Drewe，P.Hildebrand，S.Ketterer，D.Handschin，R.Winterhalder，D.Conen，C.Beglinger Gut1999，44，81-88；J.-P Gutzwiller，J.Drewe，B.Gke，H.Schmidt，B.Rohrer，J.Lareida，C.Beglinger Am.J.Physiol.1999，276，R1541-1544；M.D.Turton，D.O′Shea，I.Gunn，S.A.Beak，C.M.Edwards，K.Meeran，S.J.Choi，G.M.Taylor，M.M.Heath，P.D.Lambert，J.P Wilding，D.M.Smith，M.A.Ghatei，J.Herbert，S.R.Bloom Nature 1996，379，69-72；A.Flint，A.Raben，A.Astrup，J.J.HolstJ.Clin.Invest.1998，101，515-520；M.B.Toft-Nielsen，S.Madsbad，J.J.HolstDiabetes Care1999，22，1137-1143)；因此，升高的GLP-1也将对抗肥胖这种与NIDDM有关并且导致NIDDM的典型病症。
GLP-1是与GLP-2共分泌的，因此也被SST通过SSTR5调节(L.Hansen，B.Hartmann，T.Bisgaard，H.Mineo，P.N.Jrgensen，J.J.HolstAm.J.Phys.2000，278，E1010-1018)。GLP-2是向肠的的并且有益于患有某些起源(如短肠综合征)的吸收不良的患者(D.G.Burrin，B.Stoll，X.Guan Domest.Anim.Endocrinol.2003，24，103-122；K.V.Haderslev，P.B.Jeppesen，B.Hartmann，J.Thulesen，H.A.Sorensen，J.Graff，B.S.Hansen，F.Tofteng，S.S.Poulsen，J.L.Madsen，J.J.Holst，M.Staun，P.B.Mortensen Scand.J.Gastroenterol.2002，37，392-398；P.B.Jeppesen J.Nutr.2003，133，3721-3724)。
而且，有正在增加的证据显示SST对免疫细胞和SSTR5在激活的T淋巴细胞上的表达的作用(T.Talme，J.Ivanoff，M.Hgglund，R.J.J.vanNeerven，A.Ivanoff，K.G.Sundqvist Clin.Exp.Immunol.2001，125，71-79；D.Ferone，P.M.van Hagen，C.Semino，V.A.Dalm，A.Barreca，A.Colao，S.W.J.Lamberts，F.Minuto，L.J.Hofland Dig.Liver Dis.2004，36，S68-77，C.E.Ghamrawy，C.Rabourdin-Combe，S.Krantic Peptides1999，20，305-311)。因此，SSTR5拮抗剂可能还对表征为紊乱的免疫系统的疾病如炎性肠病的治疗有价值。
因此，本发明的一个目的提供选择性的、直接作用的SSTR5拮抗剂。这样的拮抗剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
在本说明书中，单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
单独或组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子的直链或支链烷基，优选1到4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C7烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，优选甲基和乙基，最优选本文具体示例的基团。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3到7个碳原子的饱和碳环基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有如上给出的含义。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选本文具体示例的基团。
术语“低级烷氧烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基取代。其中优选的低级烷氧烷基是甲氧甲基、甲氧乙基和乙氧甲基。
术语“低级烷氧烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基取代。其中优选的低级烷氧烷氧基是2-甲氧基-乙氧基和3-甲氧基-丙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“低级羟基烷氧基”或“羟基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被羟基取代。低级羟基烷氧基的实例是羟基甲氧基和羟基乙氧基。
术语“烷基硫代基”或“C1-7-烷基硫代基”是指基团R’-S-，其中R’是低级烷基并且术语″低级烷基″具有如上给出的含义。备选地，该基团也称作“烷硫基”或“C1-7-烷硫基”。烷基硫代基的实例是例如甲硫基或乙硫基。
术语“杂芳基”是指可含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元环，如呋喃基、吡啶基、噻吩基、1H-咪唑基、2H-咪唑基、4H-咪唑基、1H-吡唑基、3H-吡唑基、4H-吡唑基、1，2-噁唑基(异噁唑基)、1，3-噁唑基、1H-[1，2，4]-三唑基、4H-[1，2，4]-三唑基、1H-[1，2，3]-三唑基、2H-[1，2，3]-三唑基、4H-[1，2，3]-三唑基、[1，2，4]-噁二唑基、[1，3，4]-噁二唑基、[1，2，3]-噁二唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、[1，2，3，4]氧杂-三唑基、[1，2，3，5]氧杂-三唑基、1，3-噻唑基、1，2-噻唑基(异噻唑基)、1H-五唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基和它们的二氢衍生物。术语“杂芳基”还指包含两个5-或6-元环的双环芳族基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氢化的双环芳族基团，例如二氢吲哚基。优选的杂芳基是吡咯基和[1，2，4]噁二唑基。杂芳基可以任选被C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素单-或多-取代，特别是单-或二-取代。优选的杂芳基是例如噻吩基、噻唑基和咪唑基，其可以任选被如上所述地取代，优选被C1-7-烷基取代。
术语“三唑并”是指选自1H-[1，2，4]-三唑基、4H-[1，2，4]-三唑基、1H-[1，2，3]-三唑基、2H-[1，2，3]三唑基和4H-[1，2，3]三唑基的基团。优选1H-[1，2，4]三唑基。
术语″药用盐″是指保持了游离碱或游离酸的生物效力和性质并且不是生物学上或其它方面不适宜的盐。这些盐是与无机酸或有机酸形成的，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由无机碱或有机碱与游离酸的加成来制备。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。式I化合物还可以以两性离子形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
还可以将式I化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式I化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语药用盐也包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是特性或它们的原子结合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不重叠的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作旋光异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。
具体而言，本发明涉及通式I，
Figure A20068000753900251
其中
A是S或O；
B1是CR3，并且B2是CR4，或
B1是N，并且B2是CR4，或
B1是CR3，并且B2是N；
R1和R2中的一个选自氢或卤素，并且
R1和R2中的另一个选自氢、卤素、氰基、-NR5R6，-CONR7R8，-NHCOR9、
-SO2NR10R11、-SO2R12、-NHSO2R13、卤素-C1-7-烷氧基和硝基；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R7选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R8选自氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的噻吩基、被选自C1-7-烷基和C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻吩基、未取代的噻唑基、被选自C1-7-烷基和C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻唑基、被选自以下基团的基团取代的C1-7-烷基：
C3-7-环烷基、未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的噻吩基、被选自C1-7-烷基和C3-7-环烷基的1或2个基团取代的取代噻吩基、未取代的噻唑基和被选自C1-7-烷基和C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻唑基；或者
R7和R8与它们所连的氮原子一起形成吗啉环；
R9选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素-C1-7-烷基未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的杂芳基和被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1或2个基团取代的杂芳基；
R10和R11各自独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R12是C1-7-烷基或C3-7-环烷基；
R13选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的杂芳基和被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1或2个基团取代的杂芳基；
R3选自氢、-CONR7R8和-CO2Ra；
Ra是氢或C1-7-烷基；
R4是氢，并且
G选自以下的基团：
Figure A20068000753900261
其中
R14选自氢、羟基、C1-7-烷氧基和卤素；
R15选自C1-7-烷氧基、C2-7-链烯氧基、
C3-7-环烷氧基、-NR31R32、卤素-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和氢，条件是R14和R15不都是氢；
R31和R32相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R16选自氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基、羟基、C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、C3-7-环烷氧基、卤素、-NR33R34、C1-7-烷硫基、吡咯并、三唑并、-CO2R35、-NHCOR35、-OSO2R35、-SOR35、-SO2R35、未取代的苯基和被卤素-C1-7-烷基或卤素取代的苯基；
R33和R34相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R35是C1-7-烷基；
或者R15和R16与它们所连的碳原子一起形成苯环；
R17选自氢、羟基、C1-7-烷氧基、
卤素-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、硝基、-NR36R37、-NHCOR38、-NHSO2R38、-SOR38、-SO2R38、-O-四氢吡喃基、吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基和1，1-二氧代硫代吗啉基；
R36和R37相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R38是C1-7-烷基；
R18选自氢、卤素、吡啶基、羟基、C1-7-烷氧基和苄氧基；
或者R17和R18与它们所连的碳原子一起形成苯环；
R19是C1-7-烷基或-CO2R39；
R39是C1-7-烷基；
R20和R21相互独立地为氢或C1-7-烷氧基；
R22是未取代的或被C1-7-烷基或-NHCOR38取代的苯基；
R22a是氢或C1-7-烷基；
R23和R24是氢或C1-7-烷氧基，条件是R23和R24中的至少一个是C1-7-烷氧基；
R25是C1-7-烷氧基；
R26和R27相互独立地为C1-7-烷基；
R28是C1-7-烷氧基；
R29是氢或C1-7-烷基；
R30是C1-7-烷氧基；
及其药用盐。
根据本发明优选的式I化合物是那些化合物，其中
A是S或O；
B1是CR3，并且B2是CR4，或
B1是N，并且B2是CH，或
B1是CH，并且B2是N；
R1和R2中的一个选自氢或卤素，并且
R1和R2中的另一个选自氢、卤素、-NR5R6、-CONR7R8、-NHCOR9、
-SO2NR10R11、-SO2R12、-NHSO2R13、卤素-C1-7-烷氧基和硝基；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R7选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R8选自氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、未取代的苯基或被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的噻吩基或被选自C1-7-烷基或C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻吩基、未取代的噻唑基或被选自C1-7-烷基或C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻唑基、被选自以下基团的基团取代的C1-7-烷基：
C3-7-环烷基、
未取代的苯基或被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的噻吩基或被选自C1-7-烷基或C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻吩基、未取代的噻唑基和被选自C1-7-烷基或C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻唑基；或者
R7和R8与它们所连的氮原子一起形成吗啉环；
R9选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素-C1-7-烷基、未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的杂芳基和被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1或2个基团取代的杂芳基；
R10和R11各自独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R12是C1-7-烷基或C3-7-环烷基；
R13选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的杂芳基和被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1或2个基团取代的杂芳基；
R3是氢或-CONR7R8；
R4是氢，并且
G选自以下的基团：
Figure A20068000753900291
其中
R14选自氢、羟基、C1-7-烷氧基和卤素；
R15选自C1-7-烷氧基、C2-7-链烯氧基、C3-7-环烷氧基、-NR31R32、卤素-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和氢，条件是R14和R15不都是氢；
R31和R32相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R16选自氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基、羟基、C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、C3-7-环烷氧基、卤素、-NR33R34、C1-7-烷硫基、吡咯并、-CO2R35、-NHCOR35、-OSO2R35、-SOR35和-SO2R35；
R33和R34相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R35是C1-7-烷基；
或者R15和R16与它们所连的碳原子一起形成苯环；
R17选自氢、羟基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、硝基、-NR36R37、-NHCOR38、-NHSO2R38、-SOR38、-SO2R38、-O-四氢吡喃基、吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基和1，1-二氧代硫代吗啉基；
R36和R37相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R38是C1-7-烷基；
R18选自氢、卤素、吡啶基、羟基、C1-7-烷氧基和苄氧基；
或者R17和R18与它们所连的碳原子一起形成苯环；
R19是C1-7-烷基或-CO2R39；
R39是C1-7-烷基；
R20和R21相互独立地为氢或C1-7-烷氧基；
R22是苯基；
R23和R24是氢或C1-7-烷氧基，条件是R23和R24中的至少一个是C1-7-烷氧基；
R25是C1-7-烷氧基；
R26和R27相互独立地为C1-7-烷基；
R28是C1-7-烷氧基；
R29是氢或C1-7-烷基；
R30是C1-7-烷氧基；
及其药用盐。
本发明优选的式I化合物还有那些化合物，其中A是O。
同样优选的是式I化合物，其中A是S。
而且，优选根据本发明的式I化合物，其中B1是CR3，B2是CR4，并且其中R3是氢或-CONR7R8，R4是氢。
另外，优选根据本发明的式I化合物，其中B1是CR3，B2是CR4，并且其中R4是氢，R3是CO2Ra，Ra是氢或C1-7-烷基。
更优选式I化合物是那些化合物，其中B1是CR3，B2是CR4，并且R3和R4是氢。
另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R4是氢并且R3是-CONR7R8，其中
R7选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R8选自氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、
未取代的苯基或被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的噻吩基或被选自C1-7-烷基或C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻吩基、未取代的噻唑基或被选自C1-7-烷基或C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻唑基、被选自以下基团的基团取代的C1-7-烷基：
C3-7-环烷基，未取代的苯基或被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的噻吩基或被选自C1-7-烷基或C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻吩基、未取代的噻唑基和被选自C1-7-烷基或C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻唑基；或者
R7和R8与它们所连的氮原子一起形成吗啉环。
该组中，特别优选这样的式I化合物，其中R3是-CONR7R8，R7是氢并且R8是未取代的噻唑基或被选自C1-7-烷基或C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻唑基。
根据本发明还优选的是这样的式I化合物，其中B1是N并且B2是CH，在这些化合物中，更优选其中B1是N，B2是CH并且A是S，并且在这些化合物中，特别优选其中B1是N，B2是CH，A是S并且R1和R2是氢。
而且，优选根据本发明的式I化合物，其中B1是CH并且B2是N。更优选B1是CH，B2是N并且A是O。特别优选那些式I化合物，其中B1是CH，B2是N，A是O并且R1和R2是氢。
特别优选本发明的式I化合物，其中R1和R2是氢。
而且，优选式I化合物，其中R1和R2中的一个选自氢或卤素，并且R1和R2中的另一个选自卤素、-NR5R6、-NHCOR9、-SO2NR10R11、-SO2R12、-NHSO2R13、卤素-C1-7-烷氧基和硝基。
优选R5和R6是氢。
优选R9选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素-C1-7-烷基、未取代的杂芳基和被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1或2个基团取代的杂芳基。
优选R10和R11相互独立地为氢或C1-7-烷基。
优选R12为C1-7-烷基。
优选R13选自未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的杂芳基和被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1或2个基团取代的杂芳基。
特别优选式I化合物，其中R1和R2中的一个选自氢或卤素，并且R1和R2中的另一个选自-NHCOR9、-SO2NR10R11、-SO2R12和-NHSO2R13。
还优选式I化合物，其中R1和R2中的一个选自氢或卤素，并且R1和R2中的另一个是-CONR7R8，在这些化合物中，特别优选其中R7和R8是氢。
而且，根据本发明优选的式I化合物是那些化合物，其中G是
Figure A20068000753900321
并且其中
R14选自氢、羟基、C1-7-烷氧基和卤素；
R15选自C1-7-烷氧基、C2-7-链烯氧基、C3-7-环烷氧基、-NR31R32，卤素-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和氢，条件是R14和R15不都是氢；
R31和R32相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R16选自氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基、羟基、C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、C3-7-环烷氧基、卤素、-NR33R34、C1-7-烷硫基、吡咯并、三唑并、-CO2R35、-NHCOR35、-OSO2R35、-SOR35、-SO2R35、未取代的苯基和被卤素-C1-7-烷基或卤素取代的苯基；
R33和R34相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R35是C1-7-烷基；
或者R15和R16与它们所连的碳原子一起形成苯环；
R17选自氢、羟基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、硝基、-NR36R37、-NHCOR38、-NHSO2R38、-SOR38、-SO2R38、-O-四氢吡喃基、吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基和1，1-二氧代硫代吗啉基；
R36和R37相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R38是C1-7-烷基；
R18选自氢、卤素、吡啶基、羟基、C1-7-烷氧基和苄氧基；
或者R17和R18与它们所连的碳原子一起形成苯环。
优选R14是氢。
优选R15选自C1-7-烷氧基、C2-7-链烯氧基、C3-7-环烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
特别优选那些式I化合物，其中R15是C1-7-烷氧基，在这些化合物，最优选其中R15是乙氧基。
优选式I化合物，其中R16选自氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基、羟基、C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、C3-7-环烷氧基、卤素、-NR33R34、C1-7-烷硫基、吡咯并、-CO2R35、-NHCOR35、-OSO2R35、-SOR35和-SO2R35。
特别优选那些式I化合物，其中R16选自氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、-NR33R34和吡咯并。优选R33和R34相互独立地为氢或C1-7-烷基。
特别优选式I化合物，其中R16是吡咯并。
本发明进一步优选的式I化合物是那些化合物，其中R17选自氢、C1-7-烷氧基和-O-四氢吡喃基。
优选R18是氢或吡啶基。
还优选本发明的化合物，其中G选白以下基团：
Figure A20068000753900341
并且其中
R19是C1-7-烷基或-CO2R39；
R39是C1-7-烷基；
R20和R21相互独立地为氢或C1-7-氧基；
R22是苯基；
R23和R24是氢或C1-7-烷氧基，条件是R23和R24中的至少一个是C1-7-烷氧基；
R25是C1-7-烷氧基；
R26和R27相互独立地为C1-7-烷基；
R28是C1-7-烷氧基；
R29是氢或C1-7-烷基；并且
R30是C1-7-烷氧基。
特别优选的是这样的式I化合物，其中G是
Figure A20068000753900351
并且R22是未取代的或被C1-7-烷基或-NHCOR38取代的苯基，R22a是氢或C1-7-烷基。R38是C1-7-烷基，优选甲基。优选R22a是氢或甲基，最优选是氢。
优选的式I化合物的实例如下：
苯并噻唑-2-基-[1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噻唑-2-基-[1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲氧基-酚，
苯并噻唑-2-基-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-酚，
苯并噻唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噻唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噻唑-2-基-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噻唑-2-基-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
苯并噻唑-2-基-[1-(3，5-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噻唑-2-基-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
2-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲氧基-酚，
苯并噻唑-2-基-[1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噻唑-2-基-[1-(2-苄氧基-4，5-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噻唑-2-基-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噻唑-2-基-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
3-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯，
苯并噻唑-2-基-[1-(2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
(6-氯-苯并噻唑-2-基)-[1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
(6-氯-苯并噻唑-2-基)-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(6-氯-苯并噻唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(6-氯-苯并噻唑-2-基)-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-酚，
(6-氯-苯并噻唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(6-氯-苯并噻唑-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
4-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-酚，
(6-氯-苯并噻唑-2-基)-[1-(2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
2-{2-异丙氧基-5-[4-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇，
[1-(2，5-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-酚，
苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(4-环丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
苯并噁唑-2-基-{1-[3-乙氧基-4-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2-基-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-酚，
2-{4-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-苯氧基}-乙醇，
苯并噁唑-2-基-[1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(2，4，5-三甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(2-苄氧基-4，5-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(2，3，4-三甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-{1-[3-乙氧基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
苯并噁唑-2-基-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯甲酸乙酯，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2-基-胺，
N-{4-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯基}-乙酰胺，
[1-(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2-基-胺，
N-{5-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-3-乙氧基-2-碘-苯基}-乙酰胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(5-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氨基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
(5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(5-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-酚，
(5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(5-氯-苯并噁唑-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
(5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-酚，
(6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(6-氯-苯并噁唑-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
(6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4，5-二羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
甲磺酸2-乙氧基-4-[4-(5-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酯，
2-[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(4，5-二乙氧基-2-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-{1-[3-(2-羟基-乙氧基)-4-异丙氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-{1-[3-乙氧基-4-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，4-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-{1-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
(±)-2-[1-(3-亚乙磺酰基-5-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙磺酰基-5-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-5-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-2-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(2-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-{1-[3-乙氧基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-甲硫基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
(±)-2-[1-(3，5-二乙氧基-4-亚甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
N-{2，6-二乙氧基-4-[4-(5-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
N-{2-氯-3-乙氧基-5-[4-(5-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-{3-乙氧基-2-碘-5-[4-(5-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-碘-5-甲氧甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-{1-[4-氯-3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-乙氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氨基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
甲磺酸4-[4-(5-二甲基氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-{1-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-{1-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(2，4，5-三甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(2-苄氧基-4，5-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
N-{4-[4-(5-二甲基氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯基}-乙酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
N-{5-[4-(5-二甲基氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-3-乙氧基-2-碘-苯基}-乙酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-5-硝基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-5-硝基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
2-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺，
5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
甲磺酸4-[4-(5-氯-6-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酯，
5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
2-[1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-5-氯-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(3，5-二乙氧基-2-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(2-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
N-{4-[4-(5-氯-6-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯基}-乙酰胺，
5-氯-2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
2-[1-(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苄基)-哌啶-4-基氨基]-5-氯-苯并噁唑-6-磺酰胺，
N-{5-[4-(5-氯-6-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-3-乙氧基-2-碘-苯基}-乙酰胺，
5-氯-2-[1-(4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(3-乙氨基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-酚，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-酚，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-2-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(2-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺，
4-[4-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-6-硝基-酚，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-5-硝基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(5-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氨基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
2-乙氧基-4-[4-(5-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-酚，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
2-乙氧基-5-氟-4-[4-(5-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-酚，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
N2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺，
N2-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺，
N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
2-乙氧基-4-[4-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-酚，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(5-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酰胺，
N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-丙酰胺
环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺，
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-甲磺酰胺，
N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-苯磺酰胺，
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2，3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸二甲酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸二乙酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸环丙基甲基-酰胺，
{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-吗啉-4-基-甲酮，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(噻吩-3-基甲基)-酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸苯甲酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸二乙酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸环丙基甲基-酰胺，
{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-吗啉-4-基-甲酮，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(噻吩-3-基甲基)-酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸苯甲酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
甲磺酸4-{4-[5-(环丁烷羰基-氨基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-2-乙氧基-苯酯，
环丁烷羧酸(2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-5-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
环丁烷羧酸(2-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
环丁烷羧酸(2-{1-[3-乙氧基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
(±)-环丁烷羧酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-亚甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(4-乙酰氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙酰氨基-5-乙氧基-4-碘-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
甲磺酸2-乙氧基-4-{4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯酯，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-5-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5基)-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{1-[3-乙氧基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
N-(2，6-二乙氧基-4-{4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-乙酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
N-(3-乙氧基-2-碘-5-{4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-乙酰胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺
2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-甲腈，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-甲腈，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-甲腈，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯，
2-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯，
2-{1-[4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸甲酯，
2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸甲酯，
2-{1-[4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸甲酯，
2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯，
2-[1-(2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸；与乙酸的复合物，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸，
2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸，
2-{1-[4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸，
2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸，
2-{1-[4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸，
2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸，
苯并噁唑-2-基-[1-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(5-甲基-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
N-(3-{4-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-5-甲基-1H-咪唑-2-基}-苯基)-乙酰胺，
及其药用盐。
本发明特别优选的式I化合物如下：
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(5-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸酰胺，及其药用盐。
特别优选的是如下的本发明的式I化合物：
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸酰胺，及其药用盐。
此外，式I化合物的药用盐也各自构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是旋光纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制造如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
通过采用还原剂，使通式II的化合物：
Figure A20068000753900521
其中A、B1、B2、R1和R2如上定义，
与式III的醛反应，
Figure A20068000753900522
其中G如上定义，
获得式I的化合物
Figure A20068000753900523
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐。
本发明进一步涉及根据如上定义的方法制造的如上定义的式I化合物。
合适的还原剂优选选自吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3和NaCNBH3。进行反应的方式可以包括：在环境温度或者使用常规的加热或通过微波辐照加热在升高的温度下，在合适的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或乙醇(或它们的混合物)中，通过使用酸如乙酸或甲酸或路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)在酸性条件下进行，或者在碱性条件下(无添加剂)进行。
其中R1或R2表示氨基的式I化合物向其中R1或R2表示如-NHCOR9或-NHSO2R13的基团的式I化合物的转化也包含在本发明中。
如上所述，本发明的式(I)化合物可用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的药物。
“与SST受体亚型5的调节有关的疾病”是如糖尿病那样的疾病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、微-和大脉管糖尿病并发症、1型糖尿病患者移植后糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性肠病如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、吸收不良、自体免疫疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣等皮肤病、以及免疫缺陷。微脉管糖尿病并发症包括糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病，而大脉管糖尿病有关的并发症导致心肌梗死、中风和截肢的风险增加。
优选用作药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明涉及用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的治疗活性物质的如上定义的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的方法，该方法包括将式I化合物向人或动物给药。最优选用于治疗和/或预防糖尿病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低的方法。
本发明进一步涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的用途。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。这样的疾病的优选实例是糖尿病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式(I)化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。
通式I的化合物，特别是根据式Ia至Id的化合物的合成描述于方案1至6中。
可以根据方案1完成通式I化合物，特别是A＝S的根据式Ia的化合物的合成。
方案1
通式1的苯并噻唑或噻唑并吡啶是已知的或者可以通过本领域已知的多种方法制备。2-氯-、2-巯基-或2-甲硫基-苯并噻唑或噻唑并吡啶的与适当保护的式2的4-氨基哌啶(保护基参见Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene，Wiley-Interscience1999)的反应，在室温或升高的温度下经历亲核取代，得到式3的哌啶(方案1，步骤a)。由此，加热可以用常规方法或者使用合适的微波辐照装置的微波辐照来实现。而且，反应可以在溶剂的存在下或没有溶剂的情况下(典型地非质子极性溶剂DMF(二甲基甲酰胺)、DMAc(二甲基乙酰胺)或THF)和在叔胺碱如三乙胺或N-乙基二异丙胺的存在下或没有叔胺碱的情况下进行。备选地，式3的噻唑并吡啶哌啶可以通过适当保护的4-异硫氰酸根合哌啶如4，其由适当保护的4-氨基哌啶如2和二硫化碳制备(步骤b)，与式5的2-氯吡啶胺的偶联反应制备，偶联反应通过在极性溶剂如乙醇或异丙醇中加热到回流而进行(步骤c；制备方法描述于EP 184257 A1，Janssen Pharmaceutica中)。然后可以根据使用的基团，例如用酸处理或者氢化(参见Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene，Wiley-Interscience 1999)，除去保护基，得到式6的哌啶(步骤d)。式Ia的目标化合物可以通过用醛7还原性烷基化式6的哌啶而获得(步骤e)。式6的哌啶可以以盐形式例如盐酸盐或氢溴酸盐，或者以相应的游离胺形式使用。还原性烷基化步骤可以这样进行：采用合适的还原剂如吡啶-BH3配合物、NaBH(OAc)3或NaCNBH3，通过使用路易斯酸(例如，Ti(iPrO)4、ZnCl2)在酸性条件下(例如乙酸、甲酸)，或者在碱性条件下(无添加剂)，在合适的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或乙醇(或者它们的混合物)中，在环境温度下或者使用常规的加热或通过微波辐照加热在升高的温度下进行。
采用类似的方式，可以根据方案2完成A＝O的式Ib的式I化合物(苯并噁唑和噁唑并吡啶)的合成。
方案2
Figure A20068000753900551
式Ia或Ib的目标化合物还可以通过在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二氯乙烷中，在环境温度下或者使用常规的加热或通过微波辐照加热在升高的温度下，在加入合适的叔胺碱(例如，三乙胺、N-乙基二异丙胺)或无机碱(例如，Cs2CO3、K2CO3)的情况下，用烷基卤直接烷基化哌啶6而合成。
如果不可商购，式1、8或10的苯并噻唑、噻唑并吡啶、苯并噁唑或噁唑并吡啶的制备可以在合适的溶剂如二氯甲烷或THF(或者它们的混合物)中，在环境温度或者升高的温度下，采用硫光气或者乙基黄原酸钾，通过适当修饰的结构12的氨基酚或氨基硫醇(A＝O或S)的闭环而完成(方案2，步骤a)。在某些情况下，可能希望提高硫醇的离去基团性能，其可以通过在合适的溶剂如THF或N，N-二甲基甲酰胺中，使用常规的加热或通过微波辐照加热，在加入合适的叔胺碱(例如，三乙胺、N-乙基二异丙胺)或无机碱(例如，Cs2CO3、K2CO3；步骤b)的情况下，用甲基碘或硫酸二甲酯进行甲基化而实现。
方案3
Figure A20068000753900561
为了获得进一步衍生的式Ic或Id的目标化合物，可以将反应顺序反向进行，即首先利用苯并噻唑、噻唑并吡啶、苯并噁唑或噁唑并吡啶核上的合适的官能团如硝基(15，方案4)或羧酸部分(17，方案5)进行还原性烷基化。
硝基的还原可以通过在过渡金属催化剂(例如Pd/C)和任选的酸如HCl或乙酸的存在下，在室温或升高的温度下，在醇如甲醇或乙醇中，施加氢气气氛而进行，以提供相应的式16的苯胺(方案4，步骤a)。然后可以通过在合适的叔胺碱(例如，三乙胺、N-乙基二异丙胺)和溶剂如DMF或THF的存在下，在室温或升高的温度下，用酰氯或者磺酰氯偶联式16的苯胺，获得通式Ic的化合物。备选地，结构Ic的酰胺还可以通过式1c的苯胺与羧酸的偶联而获得，所述偶联是采用合适的偶联剂(例如，N，N’-羰二咪唑(CDI)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU))。典型地在DMF或二氯乙烷(DCE)中，在室温或者升高的温度下进行的(步骤b)。
方案4
Figure A20068000753900571
结构Id的转化酰胺可以通过采用合适的偶联剂(例如，CDI、EDCI或HATU)，典型地在DMF或DCE中，在室温或升高的温度下，用伯或仲胺偶联式17的羧酸而完成(方案5，步骤a)，所述式17的羧酸可通过用碱如NaOH或LiOH水解相应的羧酸酯而获得。
方案5
Figure A20068000753900572
必需的醛伴侣或者是可商购的，或者可以通过以下方法衍生得到：通过在极性溶剂如DMF或丙酮和合适的碱(例如，Cs2CO3、K2CO3)中，在室温或升高的温度下，用含有任何其它合适的离去基团的烷基卤、烷基甲磺酸酯、烷基甲苯磺酸酯或醇烷基化；使用由三苯膦和二乙基氮杂二羧酸酯混合物活化的醇，通过Mitsonobu反应；或通过式18的酚式羧酸酯或酸的类似的烷基化(方案6，步骤a)。用合适的还原剂(例如，在低温使用氢化二异丁基铝，在升高的温度或环境温度使用LiAlH4)，在溶剂如THF中还原式19的酯，提供相应的式20的苯甲醇(步骤b)。然后可以将这些化合物氧化成式21的醛，氧化优选在二氯甲烷中使用活化MnO2作为氧化剂进行(步骤c)。备选地，可以通过式22的酚式苯甲醛的直接烷基化(对不对称化合物是顺序的)完成侧链的引入，从而直接提供所需的式21的化合物。合成式24的苯甲醛的更加公认的路径是在低温、在非质子极性溶剂(例如THF)中，用合适的还原剂如氢化二异丁基铝还原相应的式23的苄腈。
方案6
更多的式7的醛的合成详细描述于中间体1至52的实施例中。
进行如下测试是为了确定式(I)化合物的活性。
由Euroscreen获得稳定转染了编码人亚型5促生长素抑制素受体的质粒的CHO细胞株(GenBank保藏登记号D16827)。培养细胞并且用于结合和功能试验。
通过在蛋白酶抑制剂的存在下超声处理，随后分级离心，制备这些细胞的膜。膜制剂中的蛋白浓度是使用商业试剂盒(BCA试剂盒，Pierce，USA)测定的。将膜在-80℃储存直至使用。在解冻后，将膜稀释在试验缓冲液(pH7.4的50mM Tris-HCl，5mM MgCl2和0.20％BSA)中，并且进行杜恩斯匀浆。
为了进行结合研究，将0.1mL膜悬浮液，对应于约6x10-15mol受体，与0.05nM125I-标记的示踪剂(11-Tyr促生长素抑制素-14，Perkin-Elmer)和不同浓度的测试化合物在室温温育1h，或者为了测定非特异性结合，与0.001mM非标记的促生长素抑制素-14温育1h。通过GF/B玻璃纤维过滤器过滤并且用冰-冷却的洗涤缓冲液(pH7.4的50mM Tris-HCl)洗涤停止温育。结合放射性是在施用闪烁液(Microscint 40)后测量的，并且用每分钟的分解(dpm)表示。
在预先饱和实验中测定受体浓度，其中将固定的任意量的膜与浓度范围的放射标记的示踪剂温育。这可以估计特异性结合位点的总量/蛋白质的量(即，Bmax)，其典型地在1和5pmol/mg之间。
导致放射标记的示踪剂的结合的最大抑制的一半所需的测试化合物的浓度(IC50)是由浓度-dpm曲线图估计的。结合亲合力(Ki)是通过对单个结合位点使用Cheng-Prussoff等式由IC50计算的。
为了进行功能实验，将50’000个细胞温育在补充有1mM IBMX和0.1％BSA的Krebs Ringer Hepes缓冲液中(115mM NaCl，4.7mM KCl，2.56mM CaCl2，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，20mM NaHCO3和16mMHepes，调节到pH7.4)，然后用0.004mM毛喉素刺激。在使用毛喉素的同时，施加不同浓度的测试化合物。然后将细胞在37℃和5％CO2下温育20分钟。然后，溶解细胞，并且根据制造商使用基于荧光的商业试剂盒(HitHunter cAMP，DiscoverX)测量cAMP浓度。
导致半最大效果的测试化合物的浓度(即，EC50)以及与0.15nM促生长素抑制素-14相比的效力是由浓度-荧光(任意单位)曲线图测定的。为了测定潜在的拮抗性，0.15nM促生长素抑制素-14与测试化合物一起施加，并且由浓度-荧光曲线图推导出促生长素抑制素-14的作用的半最大逆转的测试化合物的浓度(即，IC50)。
本发明化合物对于人亚型5促生长素抑制素受体表现出的Ki值为0.1nM到10μM，优选Ki值为1nM到500nM，更优选0.1nM到100nM。下表显示了选出的本发明化合物的测量值。
SSTR5Ki(nmol/l)
实施例94 59
实施例129 4.1
实施例243 293
可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用盐和酯和合适的、非毒性的、惰性的、治疗学上相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水、醇类、多元醇、甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
下面参考如下说明性的实施例进一步解释本发明。但是，这些实施例不意在以任何方式限制其范围。
实施例
缩写
Ar＝氩气，BINAP＝(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘，CDI＝1，2-羰二咪唑，DEAD＝二氮烯二羧酸二乙酯，DMAc＝二甲基乙酰胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EI＝电子碰撞(电离)，ESI＝电喷雾电离，HPLC＝高效液相色谱，Hyflo Super Cel＝助滤剂(Fluka)，ISN＝离子喷雾负(模式)，ISP＝离子喷雾正(模式)，NMP＝N-甲基吡咯烷酮，NMR＝核磁共振，MS＝质谱，P＝保护基，py＝吡啶，R＝任何基团，rt＝室温，THF＝四氢呋喃，TFA＝三氟乙酸，X＝卤素，Y＝包括杂原子和卤化物的任何基团。
实施例1
苯并噻唑-2-基-[1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-胺
步骤1：
4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
Figure A20068000753900621
将2-氯-苯并噻唑(2.00g，12.0mmol，1.0当量)，4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(2.44g，14.0mmol，1.2当量)和三乙胺(1.79g，18.0mmol，1.5当量)的混合物通过微波辐照加热到180℃，历时5min。向粗的反应混合物中加入二氯甲烷(10mL)并且将悬浮液快速倒在叔丁基甲基醚(200mL)上。将剩余的4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯和三乙胺的盐酸盐沉淀出来并且通过过滤除去。将滤液蒸发至干，残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到2.7g(75％)的标题化合物，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31-1.44(m，2H)，1.96-2.01(m，2H)，2.98-3.06(m，2H)，3.88-3.98(m，3H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝7.4Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.3Hz，1H)。MS(ISP)：306.0[M+H]+。
步骤2：
苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)
Figure A20068000753900631
将4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯(3.70g，12.0mmol)在48％的氢溴酸水溶液(20mL)中的溶液加热到回流。18h后，减压下除去氢溴酸，并且通过在热甲醇(50mL)中剧烈搅拌将粗制的固体溶解。将获得的溶液冷却到-20℃，在此温度通过过滤除去形成的沉淀。将有机相减压浓缩，加入4N NaOH(100mL)并且用二氯甲烷(3x100mL)萃取溶液。合并的有机相用MgSO4干燥，蒸发溶剂后得到1.7g(61％)的标题化合物，将其直接用于之后的步骤。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.19-1.39(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.92-2.97(m，2H)，3.72-3.79(m，2H)，6.99(t，J＝8.2Hz，1H)，7.20(t，J＝8.2Hz，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)。MS(ISP)：233.9[M+H]+。
步骤3：
向苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(23.3mg，0.1mmol，1.0当量)和2-乙氧基-萘-1-甲醛(可商购，24.0mg，0.12mmol，1.2当量)的乙醇(2mL)溶液中加入二异丙基乙胺(23.42μL，25.9mg，0.2mmol，2.0当量)和乙酸(18.0mg，0.3mmol，3.0当量)，并且将混合物在40℃搅拌。1h后，加入氰基硼氢化钠(7.54mg，0.12mmol，1.2当量)，将混合物在40℃搅拌过夜。减压下除去溶剂并且通过制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到3.3mg(8％)的标题化合物。MS(ESI)：418.4[M+H]+。
将要用于表1中的苯并噻唑以及噻唑并吡啶中间体B和C的合成
中间体B
(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐
Figure A20068000753900641
步骤1：
4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
将2，6-二氯-苯并噻唑(1.83g，8.97mmol，1.0当量)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(3.09g，17.93mmol，2.0当量)在无水THF(20mL)中的混合物加热到回流12h。用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶1)洗脱，得到2.5g(76％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.33(br m，2H)，1.97(br d，2H)，3.01(br s，2H)，3.90(br d，3H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，7.21(m，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.16(d，J＝7.2Hz，1H)。MS(ISP)：340.4[M+H]+。
步骤2：
将4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯(2.60g，7.65mmol)在48％的氢溴酸水溶液(60mL)中的溶液加热到回流18h。减压下除去氢溴酸并且从乙醇(50mL)中沉淀，得到3.26g(99％)的标题化合物，将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.69-1.79(m，2H)，2.14-2.17(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，3.32-3.35(m，2H)，4.06(br s，1H)，7.31(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.52(brs，1H)，8.62(br s，1H)，9.00(br s，1H)。MS(ISP)：266.0[M-H]-。
中间体C
哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐
Figure A20068000753900642
步骤1：
4-(噻唑并[5，4-b]毗啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
根据欧洲专利申请EP 0 184 257 A1(Janssen Pharmaceutica N.V.)制备标题化合物。
步骤2：
将4-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯(3.10g，10.1mmol)在48％的氢溴酸水溶液(50mL)中的溶液加热到回流。在18h后，减压下除去氢溴酸并且将粗材料直接用于以下的还原性烷基化步骤。MS(ESI)：234.4[M+H]+。
按照文献先例或类似于文献先例或如下所述制备醛中间体1至52。将要用于表1至3和6至8中的醛中间体1至52的合成
中间体1
1，4-二甲氧基-萘-2-甲醛[CAS RN 75965-83-2]
Figure A20068000753900651
用以下方法制备标题化合物：将(1，4-二甲氧基-萘-2-基)-甲醇(6.5g，29.8mmol，1.0当量，[CAS RN 150556-57-3]，如C.Flader，J.Liu，R.F.Borch在J.Med.Chem.2000，43，3157-3167中所述制备)用活化的MnO2(25.9g，297.8mmol，10.0当量)在二氯甲烷中处理4h，之后将反应物通过HyfloSuper Cel过滤并且通过减压蒸发溶剂浓缩，得到5.1g(81％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.02(s，3H)，4.10(s，3H)，7.14(s，1H)，7.61-7.65(m，2H)，8.18-8.30(m，2H)，10.58(s，1H)。
中间体2
4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛[CAS RN5922-56-5]
Figure A20068000753900652
如M.J.Ashton，D.C.Cook，G.Fenton，J.-A.Karlsson，M.N.Palfreyman，D.Raeburn，A.J.Ratcliffe，J.E.Souness，S.Thurairatnam，N.Vicker在J.Med.Chem.1994，37，1696-1703中所述，采用K2CO3作为碱，通过异香草醛与丙基碘在DMF中的反应制备标题化合物。
中间体3
3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛
Figure A20068000753900661
向3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，66.0mmol，1.0当量)的无水DMF(40mL)溶液中加入K2CO3(13.6g，99.0mmol，1.5当量)和1-溴-2-氟-乙烷(9.2mg，72.0mmol，1.1当量)，并且将混合物在rt搅拌48h。通过过滤除去K2CO3，将有机相减压浓缩。向粗的反应混合物中加入浓氯化钠溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取溶液。将合并的有机相用MgSO4干燥并且从异丙醇/乙醚混合物中结晶产物，得到12.69g(97％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ3.89(1H)，4.24-4.27(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，J＝1.9Hz，1H)，9.84(s，1H)。MS(ISP)：198.6[M+H]+。
中间体4
3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
Figure A20068000753900662
步骤1：
3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯
向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(3.0g，11.84mmol，1.0当量；如I.Kompis，A.Wick在Helv.Chim.Acta1977，60，3025-3034中所述制备)在庚烷(10mL)和浓乙酸(0.2mL)中的溶液中加入2，5-二甲氧基-四氢-呋喃(1.88g，14.21mmol，1.2当量)。在加热至回流5h后，接上Dean-Stark装置，将反应混合物再加热5h。将粗的反应混合物过滤并且在0℃从庚烷中结晶，得到2.94g(82％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.98(q，J＝7.0Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，6.07-6.08(m，2H)，6.73-6.74(m，2H)，7.22(s，2H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.11，14.35，61.06，64.57，106.87，107.64，122.61，123.33，129.29，153.75，165.06。MS(ISP)：303.4[M+H]+。
步骤2：
在略微冷却到20℃下，在15min内，向3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(1.51g，4.98mmol，1.0当量)的甲苯(5mL)溶液中缓慢加入氢化二异丁基铝溶液(8.9mL，12.45mmol，2.5当量；20％的甲苯溶液)。1h后，通过小心加入水(10mL)和28％的氢氧化钠溶液(2mL)将过量的氢化物猝灭。将混合物搅拌30min并且将有机相通过Hyflo Super Cel过滤。将水层用甲苯(2x50mL)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(2x50mL)洗涤并且减压蒸发浓缩，得到1.30g(100％)的(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-甲醇。将粗制的醇(1.30g，4.98mmol，1.0当量)溶解在甲苯(20mL)中并且加入活化的MnO2(7.79g，89.5mmol，18.0当量)。将反应混合物加热到回流7h，之后将反应物通过Hyflo Super Cel过滤并且浓缩，得到1.15g(89％产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.17(t，J＝7.0Hz，6H)，4.02(q，J＝7.0Hz，4H)，6.08-6.09(m，2H)，6.75-6.76(m，2H)，7.25(s，2H)，9.89(s，1H)。MS(ISP)：260.1[M+H]+。
中间体5
3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛[CAS RN 157143-20-9]
Figure A20068000753900671
类似于中间体2(4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛)的制备，通过可商购的3-羟基-4-甲基-苯甲醛与乙基碘的反应制备标题化合物。
中间体6
4-氯-3-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 85259-46-7]
Figure A20068000753900681
向4-氯-3-羟基-苯甲酸(3.0g，17.4mmol，1.0当量)的DMF(15mL)溶液中加入K2CO3(4.81g，34.8mmol，2.0当量)和乙基碘(4.03mL，5.97g，38.2mmol，2.2当量)。将反应混合物在rt搅拌6h，用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥并且浓缩，得到3.6g(91％)的4-氯-3-乙氧基-苯甲酸乙酯。然后在Ar下将粗制的酯溶解在THF(20mL)中并且冷却到-78℃。在15min内缓慢加入氢化二异丁基铝溶液(95mL，95.0mmol，6.0当量；1M的THF溶液)，在加入完成时移走冷却浴，并且让反应物达到0℃。1h后，将反应物冷却到-78℃并且通过小心加入1M HCl溶液(10mL)猝灭过量的氢化物。将混合物升温到rt，分离有机相并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取水层。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且减压蒸发浓缩，得到2.94g(100％)的4-氯-3-乙氧基-苄醇。将粗制的醇(2.94g，15.75mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(15mL)中并且加入活化的MnO2(5.48g，63.0mmol，4.0当量)。将反应混合物搅拌16h，之后将反应物通过HyfloSuper Cel过滤并且浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到1.51g(52％产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)。
中间体7
5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯甲醛[CAS RN 3766000-65-6]
Figure A20068000753900682
按照WO 01/090 051 A1(Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体8
3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 57724-26-2]
Figure A20068000753900691
如WO 04/000 806 A1(Elbion AG)中所述，通过异香草醛与1-溴-2-甲基丙烷的反应制备标题化合物。
中间体9
3-(2-羟基-乙氧基)-4-异丙氧基-苯甲醛
Figure A20068000753900692
类似于中间体2(4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛)，使用K2CO3作为碱，通过3-羟基-4-异丙氧基-苯甲醛([CAS RN 94283-73-5]，F.R.Hewgill，M.C.Pass Australian J.Chem.1985，38，537-554与2-溴-乙醇在DMF中的反应，制备标题化合物。MS(ISP)：224.2[M+H]+。
中间体10
3-乙氧基-4-氟-苯甲醛
Figure A20068000753900693
按照用于合成中间体6(4-氯-3-乙氧基-苯甲醛)所述的程序，由4-氟-3-羟基-苯甲酸开始，在经过快速硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱后，以73％的总产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，9.87(s，1H)。MS(ISP)：186.1[M+NH4]+。
中间体11
3-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛
Figure A20068000753900701
步骤1：
5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺
向乙醇(500mL)中加入钾金属(约21g，约537mmol，约2.24当量)，该剧烈反应必须用冰浴冷却。继续搅拌直至所有的钾金属都溶解。将可商购的固体5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(57.74g，240mmol，1.0当量，[CASRN 35375-74-7])一次性加入，并且将得到的暗红色混合物在55-60℃搅拌4d。将温热的反应混合物缓慢倒入水(约2000mL)中，用1M HCl溶液将pH调节到2，将黄色沉淀物滤出，用水洗涤，并且在空气中于60℃干燥，得到57.81g(96％)的标题化合物，为黄色固体，将其不经进一步纯化地使用。MS(ISN)：249.0[M-H]-。
步骤2：
1-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯
将获自步骤1的固体5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(57.81g，231mmol，1.0当量)在15min内缓慢加入到快速搅拌的亚硝酸叔丁酯(45.8mL，347mmol，1.5当量)和无水溴化铜(II)(77.4g，347mmol，1.5当量)在乙腈(462mL)中的混合物中，将其在油浴中加热到65℃。在65℃继续搅拌30min，将反应混合物冷却到23℃，倒入1M HCl溶液中，用固体氯化钠饱和，叔丁基甲基醚萃取并且用MgSO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂，留下暗褐色油状物(74.5g)，将其通过快速硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到63.03g(87％)的标题化合物，为黄色固体。MS(EI)：313.0[M]+和315.0[M+2]+。
步骤3：
5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈
将1-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(61.81g，197mmol，1.0当量)和CuCN(18.51g，207mmol，1.05当量)在NMP(197mL)中的混合物加热到150℃，历时30min。在冷却到23℃后，将其倒入1M HCl中，用叔丁基甲基醚萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，并且将有机相用Na2SO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂，留下褐色油状物，将其通过快速硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到46.73g(91％)的标题化合物，为黄色固体。MS(EI)：260.1[M]+。
步骤4：
2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈
将铁粉(40.96g，733mmol，1.0当量)分小份在5min内加入到搅拌着的精细研磨的5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈(42.79g，164.5mmol，4.5当量)在甲醇(85mL)和浓HCl(102mL)中的悬浮液中，该悬浮液用水浴冷却以将内部温度保持在40-50℃。将得到的混合物在约50℃再搅拌1小时，然后倒入冰冷却的水(700mL)中。将沉淀物过滤，用水洗涤，干燥并且溶解在沸腾的乙醇(800mL)中。加入活性碳(约10g)，将混合物回流45min，过滤热的溶液，并且将有机相减压蒸发至干，留下31.8g(84％)的标题化合物，为黄色固体，将其不经进一步纯化地使用。MS(EI)：230.1[M]+。
步骤5：
3-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈
向2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈(31.62g，137.4mmol，1.0当量)的无水THF(410mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(40.4mL，302mmol，2.2当量)，并且将混合物加热到回流16h。通过减压蒸发除去溶剂，得到橙色油状物，将其溶解在饱和NaHCO3溶液中并且用乙醚萃取三次。将合并的有机相用1N HCl和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂，留下橙色油状物，将其通过双Kugelrohr蒸馏(在1.5mbar直到160℃浴温)纯化，得到25.1g(85％)的标题化合物，在凝固后为淡黄色固体。MS(EI)：185.1[M]+。
步骤6：
向Ar下的-10℃的3-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈(0.65g，3.02mmol，1.0当量)的甲苯(10mL)溶液中缓慢加入氢化二异丁基铝(2.75mL，2.36g，3.32mmol，1.1当量，20％的甲苯溶液)，历时30min。1h后，通过小心加入1MHCl溶液(10mL)猝灭过量的氢化物，并且将粗的反应混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥并且通过减压蒸发除去溶剂，得到0.52g(79％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，9.96(s，1H)。19F NMR(282MHz，DMSO)：δ-63.12。
中间体12
4-环丙氧基-3-乙氧基-苯甲醛
Figure A20068000753900721
类似于中间体2(4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛)，使用K2CO3作为碱，通过3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛与环丙基溴在DMF中的反应制备标题化合物。MS(ISP)：206.9[M+H]+。
中间体13
3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛
Figure A20068000753900722
制备标题化合物类似于中间体2(4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛)，使用K2CO3作为碱，通过3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛与3-溴-戊烷在DMF中的反应制备标题化合物。MS(ISP)：237.1[M+H]+。
中间体14
3-乙氧基-4-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯甲醛
Figure A20068000753900723
类似于中间体2(4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛)，使用K2CO3作为碱，通过3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛与1-溴-3-甲基-2-丁烯在DMF中的反应制备标题化合物。MS(ISN)：233.1[M-H]-。
中间体15
3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 225939-36-6]
Figure A20068000753900731
类似于中间体2(4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛)，使用K2CO3作为碱，通过3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛与烯丙基溴在DMF中的反应制备标题化合物(还参见A.W.White，R.Almassy，A.H.Calvert，N.J.Curtin，R.J.Griffin，Z.Hostomsky，K.Maegley，D.R.Newell，S.Srinivasan，B.T.Golding J.Med.Chem.2000，43，4084-4097)。
中间体16
3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛
Figure A20068000753900732
类似于中间体2(4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛)，使用K2CO3作为碱，通过3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛与4-溴-丁烷在DMF中的反应制备标题化合物。MS(ISP)：209.1[M+H]+。
中间体17
5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛[CAS RN 376600-66-7]
按照WO 01/090 051(Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体18
8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛[CAS RN 210404-30-9]
Figure A20068000753900741
按照WO 01/083 476 A1(Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体19
3-乙氧基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛
Figure A20068000753900742
步骤1：
3-乙氧基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯
将3-乙氧基-5-羟基-苯甲酸甲酯(1.5g，7.65mmol，1.0当量；如AstraPharmaceuticals Ltd.的WO 99/05123 A1中所述制备)、2，2，2-三氟乙基碘(2.25mL，4.82g，22.94mmol，3.0当量)和碳酸铯(4.98g，15.29mmol，2.0当量)的混合物在微波辐照下加热到130℃，历时20min。将粗的反应混合物用Hyflo Super Cel过滤并且用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发除去溶剂，并且将粗制物通过快速硅胶柱色谱纯化，用庚烷/二氯甲烷梯度(1∶1→0∶1)洗脱，得到0.89g(42％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，3.84(s，3H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，4.30(q，J＝8.1Hz，2H)，6.62-6.63(m，1H)，7.10-7.11(m，1H)，7.19-7.21(m，1H)。MS(ISP)：279.0[M+H]+。
步骤2：
向3-乙氧基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯(0.8g，2.88mmol，1.0当量)的无水THF(20mL)溶液中加入氢化铝锂(0.273g，7.19mmol，2.5当量)，并且将反应混合物在rt搅拌4h。将粗的反应混合物用Hyflo Super Cel过滤，滤液用乙醚(3×50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，得到0.75g(99％)的苄醇。将粗的反应产物(0.75g，3.0mmol，1.0当量)溶解在THF(20mL)中，并且加入活化的MnO2(2.61g，30.00mmol，10.0当量)。在rt搅拌3h后，将反应混合物用Hyflo Super Cel过滤并且通过减压蒸发除去溶剂。加入浓氯化钠溶液(100mL)，将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥。粗制物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到0.54g(72％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，4.31(q，J＝8.1Hz，2H)，6.66-6.67(m，1H)，6.91-6.92(m，1H)，6.99-7.00(m，1H)。
中间体20
3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲醛
Figure A20068000753900751
步骤1：
3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸甲酯
在Ar下，在0℃向三苯膦(1.18g，4.49mmol，1.1当量)和DEAD(0.76mL，0.85g，4.89mmol，1.2当量)在无水THF(10mL)中的混合物中加入溶解在THF(10mL)中的3-乙氧基-5-羟基-苯甲酸甲酯(0.8g，4.08mmol，1.0当量；如Astra Pharmaceuticals Ltd.的WO 99/05123 A1中所述制备)和四氢-吡喃-4-醇(0.42g，4.08mmol，1.0当量)。在搅拌6h后，通过减压蒸发除去部分溶剂，加入水(50mL)，并且将反应混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发除去溶剂，并且粗制物得到0.64g(56％)的标题化合物，将其直接用于下一步。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，1.67-1.72(m，2H)，1.91-1.97(m，2H)，3.48-3.53(m，2H)，3.81(s，3H)，3.85-3.91(m，2H)，3.96(q，J＝7.0Hz，2H)，4.40-4.44(m，1H)，6.56-6.58(m，1H)，7.08-7.10(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.59，31.68，51.99，63.69，64.89，71.86，107.82，108.06，109.09，131.98，158.17，160.05，166.61。MS(ISP)：281.2[M+H]+。
步骤2：
向3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸甲酯(0.64g，2.28mmol，1.0当量)的无水THF(20mL)溶液中加入氢化铝锂(0.217g，5.71mmol，2.5当量)并且将反应混合物在rt搅拌4h。将粗的反应混合物用Hyflo Super Cel过滤，滤液用乙醚(3x50mL)萃取并且将合并的有机相用MgSO4干燥，得到0.56g(100％)的苄醇。将粗的反应产物(0.56g，2.22mmol，1.0当量)溶解在THF(20mL)中并且加入活化的MnO2(1.93g，22.2mmol，10.0当量)。在rt搅拌3h后，将反应混合物用Hyflo Super Cel过滤并且通过减压蒸发除去溶剂。加入浓氯化钠溶液(100mL)，混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，得到0.46g(83％)的标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.66-1.76(m，2H)，1.91-1.98(m，2H)，3.46-3.53(m，2H)，3.85-3.92(m，2H)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，4.41-4.47(m，1H)，6.62-6.63(m，1H)，6.89-6.91(m，2H)，9.79(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.62，31.67，63.90，64.96，72.02，107.96，108.68，109.44，138.49，158.85，160.71，191.72。MS(ISP)：251.1[M+H]+。
中间体21
3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
Figure A20068000753900761
步骤1：
叔丁基-(4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷
向Ar下的0℃的(4-氟-苯基)-甲醇(12.16g，96.4mmol，1.0当量)的无水DMF(50mL)溶液中加入咪唑(7.22g，106.1mmol，1.1当量)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(15.99g，106.1mmol，1.1当量)。在加入完成后除去冷却浴并且将反应物在rt搅拌18h。将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，并且将合并的有机相用饱和碳酸钠溶液(2x100mL)和氯化钠(2x100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过减压蒸发浓缩，得到褐色油状物，将其通过高真空蒸馏纯化(0.1mbar的bp32-35℃)，得到23.0g(99％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.60(s，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)。MS(EI)：183.1[M-tert-Bu]+。
步骤2：
5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-酚
在-78℃、Ar下，于30min内向叔丁基-(4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷(5.00g，20.8mmol，1.0当量)的无水THF(20mL)溶液中加入sec-BuLi溶液(17.6mL，22.8mmol，1.1当量，1.3M的己烷溶液)。然后在30min内缓慢加入硼酸三甲酯(2.37mL，2.20g，20.8mmol，1.0当量)的无水THF(7.5mL)溶液并且除去冷却浴。缓慢加入浓乙酸溶液(2.78mL，1.87g，31.2mmol，1.5当量)，接着加入35％的过氧化氢水溶液(2.0mL，2.23g，22.9mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在0℃保持30min。在rt再搅拌4h后，将反应物用乙醚(2x100mL)萃取，并且将合并的有机相用10％NaOH(2x100mL)和饱和氯化钠溶液(2x100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过减压蒸发浓缩并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脱，得到4.80g(90％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.56(s，2H)，4.97(br s，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)。MS(EI)：256.2[M]+。
步骤3：
2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-氟-苯
向Ar下的0℃的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-酚(4.60g，17.9mmol，1.0当量)的无水DMF(20mL)溶液中加入咪唑(1.34g，19.7mmol，1.1当量)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.97g，19.7mmol，1.1当量)。在加入完成后除去冷却浴并且将反应物在rt搅拌18h。将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，并且将合并的有机相用饱和碳酸钠溶液(2×100mL)和氯化钠(2x100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并且减压蒸发浓缩，得到4.50g(68％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92(s，9H)，4.55(s，2H)，6.71-6.74(m，1H)，6.80-6.83(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)。MS(EI)：370.2[M]+。
步骤4：
3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-酚
在-78℃、Ar下，在30min内向2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-氟-苯(23.70g，63.9mmol，1.0当量)的无水THF(130mL)溶液中加入sec-BuLi溶液(54.5mL，71.6mmol，1.1当量，1.3M的己烷溶液)。然后在30min内缓慢加入硼酸三甲酯(7.13mL，6.64g，63.9mmol，1.0当量)的无水THF(30mL)溶液，并且除去冷却浴。缓慢加入浓乙酸溶液(5.49mL，5.76g，95.9mmol，1.5当量)，接着加入35％过氧化氢水溶液(6.2mL，6.83g，70.3mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在0℃保持30min。在rt再搅拌4h后，将反应物用乙醚(2x100mL)萃取，并且将合并的有机相用10％NaOH(2x100mL)和饱和氯化钠溶液(2x100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脱，得到15.80g(64％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，4.50(s，2H)，4.93(br s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(d，J＝5.6Hz，1H)。MS(EI)：329.2[M-tert-Bu]+。
步骤5：
叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷
向3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-酚(5.80g，15.0mmol，1.0当量)的DMF(60mL)溶液中加入K2CO3(4.56g，33.0mmol，2.2当量)和乙基溴(2.46mL，3.60g，33.0mmol，2.2当量)，并且将反应混合物在Ar下、60℃搅拌5h。通过过滤除去K2CO3，减压蒸发浓缩粗的反应混合物，将残余物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并的有机相用水洗涤(2x100ml)并且用Na2SO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(99∶1)洗脱，得到3.10g(63％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，1.33(t，J＝7.0Hz，6H)，4.00(q，J＝7.0Hz，4H)，4.55(s，2H)，6.47(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(ISP)：329.3[M+H]+。
步骤6：
(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇
向叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷(1.20g，3.65mmol，1.0当量)的甲醇(8mL)溶液中加入Dowex 50W-X8(0.33g，阳离子交换树脂)，并且将反应混合物在Ar下在rt搅拌22h。通过过滤除去树脂，并且将反应混合物通过减压蒸发浓缩，以定量的产率得到标题化合物(0.78g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34(t，J＝7.0Hz，6H)，1.57(t，J＝5.4Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，4H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，6.51(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(EI)：214.2[M]+。
步骤7：
向(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇(2.30g，10.7mmol，1.0当量)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中加入活化的MnO2(2.89g，33.3mmol，3.1当量)。将反应混合物在50℃搅拌21h，然后通过Hyflo Super Cel过滤，在减压蒸发溶剂后得到1.90g(83％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，9.75(s，1H)。MS(EI)：212.1[M]+。
中间体22
2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯[CAS RN 55687-55-3]
Figure A20068000753900791
如DE 243 59 34(Hoffmann-La Roche AG)中所述制备标题化合物。
中间体23
4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
Figure A20068000753900792
步骤1：
(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇
向0℃、Ar下的4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(2.8g，11.05mmol，1.0当量；如I.Kompis，A.Wick在Helv.Chim.Acta1977，60，3025-3034中所述制备)的二氯甲烷(50mL)溶液中缓慢加入氢化二异丁基铝(27.6mL，27.64mmol，2.5当量，1M的二氯甲烷溶液)，历时15min，在加入完成时移走冷却浴。18h后，通过小心加入饱和酒石酸钠钾溶液(10mL)猝灭过量的氢化物。将凝固的混合物用二氯甲烷(5x200mL)和THF(2x150mL)萃取，合并的有机相用水(3x100mL)洗涤，用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯梯度(4∶1→1∶1)洗脱，得到1.10g(47％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.82(br s，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.50(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ15.03，64.21，66.00，104.51，125.44，129.89，146.71。MS(ISP)：211.9[M+H]+。
步骤2：
向(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(0.79g，3.74mmol，1.0当量)的DMF(20mL)溶液中加入活化的MnO2(1.63g，18.70mmol，5.0当量)。将反应混合物在rt搅拌24h，通过Hyflo Super Cel过滤，滤液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，在减压蒸发溶剂后得到0.69g(88％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(br s，2H)，7.04(s，2H)，9.70(s，1H)。MS(ISP)：210.0[M+H]+。
中间体24
4-乙酰亚氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
Figure A20068000753900801
向4-乙酰氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(1.0g，3.56mmol，1.0当量；如Rhone Poulenc Chimie的EP 488 861 A1中所述制备的[CAS RN142955-43-9])的无水THF(40mL)溶液中加入氢化铝锂(0.283g，7.47mmol，2.1当量)，并且将反应混合物在rt搅拌2h。将粗的反应混合物用HyfloSuper Cel过滤，滤液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，得到0.58g(64％)的苄醇。将粗的反应产物(0.39g，1.54mmol，1.0当量)溶解在THF(20mL)并且加入活化的MnO2(1.34g，15.40mmol，10.0当量)。在60℃搅拌2h后，将反应混合物用Hyflo Super Cel过滤并且通过减压蒸发除去溶剂，得到0.35g(90％)的标题化合物。MS(ISP)：252.1[M+H]+。
中间体25
3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛
Figure A20068000753900811
步骤1：
3-氨基-5-羟基-4-碘-苯甲酸
在10min内向0℃的3-氨基-5-羟基-苯甲酸(0.33g，2.16mmol，1.0当量；[CAS RN 76045-71-1])的甲醇(18mL)溶液中加入溶解在甲醇(3mL)中的N-碘琥珀酰亚胺(0.58g，2.59mmol，1.2当量)。在搅拌15min后，将反应混合物倒在冰上并且通过加入5％的硫代硫酸钠溶液进行部分脱色。将溶液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱，得到0.21g(35％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ5.25(br s，2H)，6.61(d，J＝1.9Hz，1H)，6.78(d，J＝1.9Hz，1H)，10.16(br s，1H)，12.58(br s，1H)。MS(ISP)：280.0[M+H]+。
步骤2：
3-氨基-5-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯
向3-氨基-5-羟基-4-碘-苯甲酸(0.20g，0.72mmol，1.0当量)的甲醇(5mL)溶液中加入浓硫酸(0.20mL，0.035g，0.36mmol，0.5当量)，并且将反应混合物加热到回流。2h后，将反应混合物倒在冰上，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9，并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到0.07g(33％)的标题化合物。1H NMR(250MHz，DMSO)：δ3.78(s，3H)，5.45(br s，2H)，6.68(s，1H)，6.85(s，1H)，10.32(br s，1H)。MS(EI)：293.0[M]+。
步骤3：
3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯甲酸甲酯
将叔丁醇钠(0.11g，0.94mmol，1.1当量)分成小份加入到0℃的3-氨基-5-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯(0.25g，0.85mmol，1.0当量)在DMF(3mL)和乙基碘(0.10mL，0.146g，0.94mmol，1.1当量)的溶液中，历时10min。在搅拌1h后，除去冷却浴并且将反应混合物在rt再搅拌18h。将溶液通过减压蒸发浓缩并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到0.19g(69％)的标题化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.49(t，J＝7.0Hz，3H)，3.89(s，3H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，4.33(br s，2H)，6.82(d，J＝2.7Hz，1H)，7.07(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(EI)：321.0[M]+。
步骤4：
(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯基)-甲醇
向在Ar下0℃的3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯甲酸甲酯(0.18g，0.56mmol，1.0当量)的THF(5mL)溶液中缓慢加入氢化二异丁基铝(2.8mL，2.80mmol，5.0当量，1M的THF溶液)，历时30min，加入完成时除去冷却浴，并且让反应达到rt。2h后，通过小心加入酒石酸钠钾饱和溶液(50mL)猝灭过量的氢化物。将凝固的混合物用热THF萃取，通过减压蒸发浓缩合并的有机相，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到0.056g(34％)的标题化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.47(t，J＝7.0Hz，3H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，4.23(br s，2H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，6.23(s，1H)，6.42(s，1H)。MS(EI)：293.0[M]+。
步骤5：
向(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯基)-甲醇(4.9g，16.72mmol，1.0当量)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入活化的MnO2(7.27g，83.59mmol，5.0当量)，并且将反应混合物加热使其回流3h。用Hyflo Super Cel过滤，通过减压蒸发浓缩，并且用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到3.14g(60％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.49(d，J＝5.6Hz，2H)，5.21(t，J＝5.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.85(s，1H)，11.64(br s，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.61，62.89，64.26，100.74，106.46，117.80，137.50，142.74，144.05，154.54。MS(ISP)：291.9[M+H]+。
中间体26
3-乙酰亚氨基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛
Figure A20068000753900831
向3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛(0.27g，0.93mmol，1.0当量；中间体25)和乙酰氯(0.138mL，0.153g，1.95mmol，2.1当量)的无水DMF(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.48mL，0.36g，2.78mmol，3.0当量)，并且将混合物在50℃搅拌48h。减压下除去溶剂，粗的反应混合物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯梯度(4∶1→1∶1)洗脱，得到0.11g(35％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.51(t，J＝7.0Hz，3H)，2.29(s，3H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，7.06(s，1H)，7.76(br s，1H)，8.42(s，1H)，9.96(s，1H)。MS(ISP)：334.0[M+H]+。
中间体27
4-乙氧基-1H-吲哚-6-甲醛[CAS RN372099-88-2]
Figure A20068000753900832
按照WO 01/083474A1(Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体28
5-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛
Figure A20068000753900833
步骤1：
3-乙氧基-吡啶-2-醇
向2，3-二羟基吡啶(5.0g，45.0mmol，1.0当量)和叔丁醇钠(4.33g，45.0mmol，1.0当量)的甲醇(25mL)溶液中加入乙基碘(5.21mL，7.72g，49.5mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在微波辐照下加热到100℃20min。除去溶剂并且将反应产物溶解在二氯甲烷(50mL)中，过滤获得的悬浮液，并且通过减压蒸发浓缩有机相。将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，得到3.0g(41％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.50(t，J＝7.0Hz，3H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，6.20(t，J＝7.1Hz，1H)，6.76(dd，J＝7.4Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝6.5Hz，J＝1.3Hz，1H)，13.36(br s，1H)。
步骤2：
2-氯-3-乙氧基-吡啶
将3-乙氧基-吡啶-2-醇(4.0g，28.8mmol，1.0当量)、N，N-二乙基苯胺(4.61mL，4.29g，28.8mmol，1.0当量)和三氯氧化磷(2.62mL，4.41g，28.8mmol，1.0当量)的混合物在微波辐照下加热到150℃20min。将粗的反应混合物倒入水(100mL)中，将溶液调节到pH7并且用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发除去溶剂，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到3.2g(71％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.50(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，7.18(d，J＝3.2Hz，2H)，7.98(t，J＝3.2Hz，1H)。MS(ISP)：157.7[M+H]+。
步骤3：
3-乙氧基-2-甲氧基-吡啶
将2-氯-3-乙氧基-吡啶(3.0g，19.0mmol，1.0当量)和甲醇钠(8.8mL，47.5mmol，2.5当量，5.4M的甲醇溶液)的溶液在微波辐照下加热到100℃20min。将粗的反应混合物倒入水(100mL)中并且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥并且通过减压蒸发除去溶剂，得到2.75g(95％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，3.94(s，3H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，6.75(dd，J＝7.8Hz，J＝5.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝5.0Hz，J＝1.5Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ13.62，52.53，63.25，115.69，117.53，136.13，142.45，153.84。MS(ISP)：153.8[M+H]+。
步骤4：
5-溴-3-乙氧基-2-甲氧基-吡啶
向10℃的搅拌着的3-乙氧基-2-甲氧基-吡啶(2.7g，17.6mmol，1.0当量)和乙酸钠(1.74g，21.2mmol，1.2当量)在乙酸(50mL)中的混合物中缓慢加入溴(1.09mL，3.38g，21.2mmol，1.2当量)的乙酸(10mL)溶液。在加入完成后将反应混合物在rt搅拌1h。将反应混合物倒在冰上，用NaOH中和并且用乙醚(3x50mL)萃取溶液。合并的有机相用MgSO4干燥并且通过减压蒸发除去溶剂，得到3.86g(94％)的1H NMR显示为3∶2比例的5-溴-3-乙氧基-2-甲氧基-吡啶和6-溴-3-乙氧基-2-甲氧基-吡啶的混合物，将其直接用于下一反应步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，3.91(s，3H)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，7.05(d，J＝1.9Hz，1H)，7.69(d，J＝1.9Hz，1H)。
步骤5：
在-78℃、Ar下，向5-溴-3-乙氧基-2-甲氧基-吡啶和6-溴-3-乙氧基-2-甲氧基-吡啶(1.0g，4.31mmol，1.0当量)在无水THF(20mL)中的3∶2混合物中加入n-BuLi溶液(3.23mL，5.17mmol，1.2当量，1.6M的己烷溶液)。在搅拌1h后，加入无水DMF(0.7mL，9.05mmol，2.1当量)，并且将反应混合物再搅拌30min。加入氯化铵饱和溶液(20mL)，并且将溶液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发除去溶剂，并且将粗制物从异丙醇重结晶两次，得到0.35g(75％)的标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.50(t，J＝7.0Hz，3H)，4.11(s，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，7.46(d，J＝1.9Hz，1H)，8.19(d，J＝1.9Hz，1H)，9.93(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.44，54.67，64.59，113.72，127.59，144.29，144.31，158.80，189.66。MS(ISP)：181.8[M+H]+。
中间体29
3-乙氨基-4-甲氧基-苯甲醛
Figure A20068000753900851
将乙胺鼓泡通过2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧戊环(1.2g，4.63mmol，1.0当量；如Sanofi-Synthelabo的WO 01/74775 A1中所述制备)的甲苯(6mL)溶液10min。向该溶液中加入叔丁醇钠(0.67g，6.95mmol，1.5当量)、(±)-BINAP(0.029g，0.046mmol，0.01当量)和Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯，0.021g，0.023mmol，0.005当量)，并且将溶液在微波辐照下加热到110℃20min。加入几滴37％的HCl溶液，并且将反应混合物在微波辐照下再次加热到100℃5min。蒸发溶剂，并且用硅胶柱色谱纯化粗的反应产物，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到0.52g(63％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，3.16(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.17(br s，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.1Hz，J＝1.9Hz，1H)。MS(ISP)：179.9[M+H]+。
中间体30
3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 120355-79-5]
类似于中间体2(4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛)，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与乙基碘在DMF中的反应制备标题化合物。
中间体31
3-乙氧基-4，5-二羟基-苯甲醛[CAS RN 62040-18-0]
Figure A20068000753900862
类似于中间体2(4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛)，使用K2CO3作为碱，通过3，4，5-三羟基苯甲醛与乙基碘在DMF中的反应制备标题化合物。MS(ISN)：181.1[M-H]-。
中间体32
甲磺酸2-乙氧基-4-甲酰基-苯酯
Figure A20068000753900863
向Ar下的0℃的3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(3.0g，18.1mmol，1.0当量)和N，N-二甲基氨基吡啶(2.87g，23.5mmol，1.3当量)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(1.68mL，2.48g，21.7mmol，1.2当量)。在将反应混合物搅拌1h后，加入水(100mL)，用二氯甲烷(3×50mL)萃取溶液，并且将合并的有机相用MgSO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂，以定量的产率得到标题化合物(4.8g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.19(s，3H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，7.41(s，2H)，7.45(s，1H)，9.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.53，38.94，64.99，112.20，124.38，125.17，136.01，142.92，151.63，190.65。MS(ISP)：245.2[M+H]+。
中间体33
4，5-二乙氧基-2-羟基-苯甲醛[CAS RN 100059-45-8]
Figure A20068000753900871
类似于中间体2(4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛)，使用K2CO3作为碱，通过2，4，5-三羟基苯甲醛与乙基碘在DMF中的反应制备标题化合物。MS(ISP)：210.9[M+H]+。
中间体34
3，4-二异丙氧基-苯甲醛[CAS RN 64000-54-0]
Figure A20068000753900872
类似于中间体2(4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛)，使用K2CO3作为碱，通过3，4-二羟基苯甲醛与2-溴丙烷在DMF中的反应制备标题化合物。
中间体35
4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛[CAS RN 76588-84-6]
Figure A20068000753900873
按照EP 0 251 294 B1(Shionogi & Co.)制备标题化合物。
中间体36
(±)-3-亚乙磺酰基-5-乙氧基-苯甲醛
Figure A20068000753900881
步骤1：
2-(3，5-二溴-苯基)-[1，3]二氧戊环
将3，5-二溴-苯甲醛(20.0g，75.8mmol，1.0当量；[CAS RN56990-02-4])、乙烷-1，2-二醇(12.7mL，14.1g，227.3mmol，3.0当量)和一水对甲苯磺酸(0.29g，1.52mmol，0.02当量)在甲苯(50mL)中的悬浮液在Dean-Stark条件下加热到回流1h。将反应混合物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取，合并的有机相用饱和碳酸钠溶液(4x50mL)洗涤并且用MgSO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂，得到23.3g(100％)的标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ4.00-4.12(m，4H)，5.76(s，1H)，7.55-7.56(m，2H)，7.65-7.66(m，1H)。MS(EI)：306.8[M]+。
步骤2：
3-溴-5-[1，3]二氧戊环-2-基-酚
在-78℃、Ar下，向2-(3，5-二溴-苯基)-[1，3]二氧戊环(20.25g，65.75mmol，1.0当量)的无水THF(200mL)溶液中加入n-BuLi(45.2mL，72.33mmol，1.1当量，1.6M的己烷溶液)。在搅拌反应混合物30min后，迅速加入硼酸三甲酯(7.33mL，6.83g，65.75mmol，1.0当量)，并且让反应在4h内达到0℃。缓慢加入浓乙酸溶液(5.64mL，5.92g，98.63mmol，1.5当量)，接着加入35％的过氧化氢水溶液(6.3mL，7.03g，72.33mmol，1.1当量)并且将反应混合物在0℃保持30min。在rt另外搅拌4h后，将反应用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机相用水洗涤，用MgSO4干燥并且通过减压蒸发浓缩。以定量的产率获得标题化合物(16.1g)。MS(EI)：245.0[M]+。
步骤3：
2-(3-溴-5-乙氧基-苯基)-[1，3]二氧戊环
向3-溴-5-[1，3]二氧戊环-2-基-酚(0.53g，2.16mmol，1.0当量)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(0.33g，2.38mmol，1.1当量)和乙基碘(0.19mL，0.37g，2.38mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在Ar下于rt搅拌18h。通过过滤除去K2CO3，用环己烷(3x50mL)萃取滤液，合并的有机相用水洗涤(2×50ml)并且用MgSO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脱，得到0.42g(72％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，4.01-4.10(m，6H)，5.75(s，1H)，6.93-6.94(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.19-7.20(m，1H)。MS(EI)：273.0[M]+。
步骤4：
向乙硫醇(0.91g，14.65mmol，2.0当量)的DMF(50mL)溶液中加入氢化钠(0.64g，14.65mmol，2.0当量；用油湿润的55％自由流动的粉末)，并且将反应混合物在rt和Ar下搅拌15min。向反应混合物中加入2-(3-溴-5-乙氧基-苯基)-[1，3]二氧戊环(2.0g，7.32mmol，1.0当量)，在rt搅拌30min然后在微波辐照下加热到120℃30min。将反应混合物通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到1.36g(73％)的2-(3-乙氧基-5-乙硫烷基-苯基)-[1，3]二氧戊环。将该产物(1.36g，5.35mmol，1.0当量)溶解在浓乙酸(20mL)中并且加入35％的过氧化氢水溶液(0.70mL，0.78g，8.02mmol，1.5当量)。在rt搅拌溶液3h后，将反应混合物通过加入1M的NaOH溶液进行中和，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥。通过减压蒸发除去有机溶剂，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1∶1+1％甲醇)洗脱，得到0.55g(46％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.23(t，J＝7.4Hz，3H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)，2.82(h，J＝7.4Hz，1H)，3.02(h，J＝7.4Hz，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，7.44-7.46(m，1H)，7.48-7.49(m，1H)，7.65-7.66(m，1H)，10.03(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ5.61，14.43，50.00，64.33，115.71，116.46，117.24，138.21，146.48，160.15，190.66。MS(ISP)：227.1[M+H]+。
中间体37
3-乙磺酰基-5-乙氧基-苯甲醛
Figure A20068000753900891
向(±)-3-亚乙磺酰基-5-乙氧基-苯甲醛(0.39g，1.72mmol，1.0当量)的浓乙酸(10mL)溶液中加入35％的过氧化氢水溶液(0.60mL，0.67g，6.89mmol，4.0当量)。在将反应混合物在rt搅拌18h后，加入1M的NaOH溶液将pH调节到10，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥。通过减压蒸发除去有机溶剂，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到0.09g(22％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.31(t，J＝7.4Hz，3H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)，3.17(q，J＝7.4Hz，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，7.63-7.66(m，2H)，7.94-7.95(m，1H)，10.04(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ11.46，18.59，54.59，68.89，122.74，123.94，125.68，142.60，145.26，164.29，194.24。MS(ISP)：243.3[M+H]+。
中间体38
3-乙氧基-5-异丁氧基-苯甲醛
Figure A20068000753900901
步骤1：
(3-乙氧基-5-异丁氧基-苯基)-甲醇
向3-乙氧基-5-羟甲基-酚(0.3g，1.78mmol，1.0当量；按照中间体41[3-乙氧基-5-(3-羟基-2-2-二甲基丙氧基)-苯甲醛]所述制备)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(2.32g，7.14mmol，4.0当量)、碘化钾(0.59g，3.57mmol，2.0当量)和1-溴-2-甲基-丙烷(0.58mL，0.73g，5.35mmol，3.0当量)，并且将反应混合物在Ar下于100℃搅拌24h。将反应混合物过滤，用DMF洗涤固体物质，并且将有机滤液在减压下蒸发至干。将粗的反应混合物悬浮在水(20mL)中，用二氯甲烷(3x50mL)萃取，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(1x20ml)洗涤并且用Na2SO4干燥，得到0.30g(75％)的标题化合物，该标题化合物的纯度足以进行下一反应步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.01(d，J＝6.7Hz，6H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，2.07(h，J＝6.7Hz，1H)，3.70(d，J＝6.7Hz，2H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，4.61(br s，2H)，6.37-6.39(m，1H)，6.49-6.51(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.84，19.26，28.31，63.56，65.49，74.62，100.76，105.14，105.32，143.29，160.41，160.78。MS(ISP)：225.1[M+H]+。
步骤2：
向(3-乙氧基-5-异丁氧基-苯基)-甲醇(0.28g，1.25mmol，1.0当量)的DMF(20mL)溶液中加入活化的MnO2(1.09g，12.48mmol，10.0当量)。将反应混合物加热到60℃2h，通过Hyflo Super Cel过滤并且减压蒸发浓缩，得到0.28g(99％产率)的标题化合物。MS(ISP)：223.0[M+H]+。
中间体39
3.5-二乙氧基-2-氟-苯甲醛[CAS RN 277324-21-7]
Figure A20068000753900911
如WO 00/035 858 A1(Hoffmann-La Roche AG)中所述制备标题化合物。
中间体40
2-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛
类似于中间体2(4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛)，使用K2CO3作为碱，通过2-氯-3，5-二羟基苯甲醛与碘乙烷在DMF中的反应制备标题化合物。MS(ISP)：229.3[M+H]+。
中间体41
3-乙氧基-5-(3-羟基-2-2-二甲基丙氧基)-苯甲醛
Figure A20068000753900913
步骤1：
3-乙氧基-5-羟甲基-酚
向5-羟甲基-苯-1，3-二醇(0.5g，3.57mmol，1.0当量)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(0.99g，7.14mmol，2.0当量)和乙基碘(0.29mL，0.43g，3.93mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在Ar下于60℃搅拌4h。通过过滤除去K2CO3，滤液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(1x50ml)洗涤并且用Na2SO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯梯度(4∶1→2∶1)洗脱，得到0.25g(42％)的标题化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，4.61(d，J＝5.6Hz，2H)，4.91(br s，1H)，6.29-6.31(m，1H)，6.43(br s，1H)，6.49(br s，1H)。MS(EI)：168.0[M]+。
步骤2：
3-(3-乙氧基-5-羟甲基-苯氧基)-2，2-二甲基-丙-1-醇
向3-乙氧基-5-羟甲基-酚(0.3g，1.78mmol，1.0当量)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(2.32g，7.14mmol，4.0当量)、碘化钾(0.59g，3.57mmol，2.0当量)和3-溴-2，2-二甲基-丙-1-醇(0.66mL，0.89g，5.35mmol，3.0当量)，并且将反应混合物在Ar下于100℃搅拌24h。将反应混合物过滤，固体物质用DMF洗涤并且将有机滤液减压蒸发至干。将粗的反应混合物悬浮在水(20mL)中，用二氯甲烷(3x50mL)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(1x20ml)洗涤并且用Na2SO4干燥，得到0.15g(33％)的标题化合物其纯度足以进行下一反应步骤。MS(ISP)：255.2[M+H]+。
步骤3：
向3-(3-乙氧基-5-羟甲基-苯氧基)-2，2-二甲基-丙-1-醇(0.15g，0.59mmol，1.0当量)的DMF(10mL)溶液中加入活化的MnO2(0.51g，5.90mmol，10.0当量)。将反应混合物加热到60℃2h，通过Hyflo Super Cel过滤并且减压蒸发浓缩，得到0.14g(95％产率)的标题化合物。MS(ISP)：253.1[M+H]+。
中间体42
3，5-二乙氧基-4-甲硫基-苯甲醛
Figure A20068000753900921
向Ar下的氢化钠(2.62g，60.0mmol，2.0当量；用油湿润的55％的自由流动的粉末)在DMF(50mL)中的悬浮液中小心加入甲硫醇(2.88g，60.0mmol，2.0当量)。15min后，加入4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(8.2g，30.0mmol，1.0当量；按照S.P.Dudek，H.D.Sikes，C.E.D.Chidsey J.Am Chem.Soc.2001，123，8033-8038制备)的DMF(30mL)溶液，并且将反应混合物搅拌过夜。通过加入1M的HCl溶液将混合物酸化到pH2，并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发除去溶剂，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到6.9g(96％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.50(t，J＝7.0Hz，6H)，2.50(s，3H)，4.18(q，J＝7.0Hz，4H)，7.02(s，2H)，9.88(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.66，17.50，64.88，105.71，122.00，135.90，159.54，191.31。MS(ISP)：240.9[M+H]+。
中间体43
(±)-3，5-二乙氧基-4-亚甲磺酰基-苯甲醛
Figure A20068000753900931
向3，5-二乙氧基-4-甲硫基-苯甲醛(0.28g，1.16mmmol，1.0当量)的浓乙酸(5mL)溶液中加入35％的过氧化氢水溶液(0.13mL，0.15g，1.50mmol，1.3当量)。在rt搅拌溶液2h后，将反应混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥。通过减压蒸发除去有机溶剂，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯(1％甲醇)洗脱，得到0.25g(84％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.50(t，J＝7.0Hz，6H)，3.11(s，3H)，4.15-4.26(m，4H)，7.07(s，2H)，9.93(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.50，37.62，65.34，106.10，125.13，139.95，159.53，191.07。MS(ISP)：257.1[M+H]+。
中间体44
3，5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苯甲醛
Figure A20068000753900941
向(±)-3，5-二乙氧基-4-亚甲磺酰基-苯甲醛(0.60g，2.34mmol，1.0当量)的浓乙酸(10mL)溶液中加入35％的过氧化氢水溶液(0.41mL，0.46g，4.68mmol，2.0当量)并且就溶液在40℃搅拌2h。每2小时定时向反应混合物中加入另外的2.0当量过氧化氢以驱使反应完成。6h后，将反应混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥。通过减压蒸发除去有机溶剂，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到0.27g(42％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.51(t，J＝7.0Hz，6H)，3.34(s，3H)，4.24(q，J＝7.0Hz，4H)，7.10(s，2H)，9.95(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.39，46.59，66.02，106.62，123.29，140.08，158.91，190.95。MS(ISP)：273.0[M+H]+。
中间体45
4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-甲醛
Figure A20068000753900942
步骤1：
4-乙氧基-6-羟甲基-3H-苯并噁唑-2-酮
向-78℃、Ar下的4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-羧酸乙酯(1.1g，4.38mmol，1.0当量；如I.Kompis，A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在二氯甲烷(20mL)和THF(10mL)混合物中的溶液缓慢加入氢化二异丁基铝(14.0mL，14.02mmol，3.2当量，1M的二氯甲烷溶液)，历时15min，在加入完成时除去冷却浴，并且使反应达到0℃。1h后，小心加入酒石酸钠钾饱和溶液(10mL)猝灭过量的氢化物。将凝固的混合物用热THF萃取，通过减压蒸发浓缩合并的有机相，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱，得到0.69g(75％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.49(d，J＝5.6Hz，2H)，5.21(t，J＝5.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.85(s，1H)，11.64(br s，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.61，62.89，64.26，100.74，106.46，117.80，137.50，142.74，144.05，154.54。MS(ISP)：209.8[M+H]+。
步骤2：
向4-乙氧基-6-羟甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(0.69g，3.30mmol，1.0当量)在二氯甲烷(40mL)和乙醇(5mL)混合物中的溶液加入活化的MnO2(1.15g，13.2mmol，4.0当量)。将反应混合物加热到40℃2h，通过Hyflo Super Cel过滤并且减压蒸发浓缩，将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到0.53g(78％产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.42(s，1H)，9.87(s，1H)，12.28(br s，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.41，64.63，104.07，109.32，125.20，131.05，143.13，143.88，154.21，191.11。MS(ISP)：208.1[M+H]+。
中间体46
N-(2-氯-3-乙氧基-5-甲酰基-苯基)-乙酰胺
步骤1：
3-乙氧基-4-羟基-苯甲酸
将硝酸银(45.0g，265.0mmol，1.0当量)的水溶液(230mL)用NaOH(10.6g，265mmol，1.0当量)处理并且在rt搅拌20min。将沉淀物滤出，用水洗涤(3x200mL)并且直接悬浮在水(260mL)中。向该悬浮液加入3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(20.0g，120.4mmol，0.45当量)和NaOH(26.5g，662.5mmol，2.5当量)，加热反应混合物使其回流2h。将反应混合物过滤，加入硫酸酸化到pH2，并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取溶液。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发除去溶剂，并且将粗制物在二氧化硅塞上纯化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸(97∶2∶1)洗脱，得到5.8g(27％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，9.67(br s，1H)，12.42(br s，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.52，63.93，114.09，115.11，121.68，123.49，146.29，151.32，167.22。MS(ISN)：181.0[M-H]-。
步骤2：
3-乙氧基-4-羟基-苯甲酸甲酯
将3-乙氧基-4-羟基-苯甲酸(5.5g，30.19mmol，1.0当量)的甲醇(300mL)溶液用无水HCl气体饱和并且加热以回流过夜。蒸发溶剂，并且将粗的反应产物在二氧化硅短塞上纯化，用二氯甲烷洗脱，得到5.4g(91％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，3.80(s，3H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，6.11(s，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(d，J＝1.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.3Hz，J＝1.9Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.69，51.85，64.74，112.67，114.05，122.21，124.05，145.46，150.20，166.88。MS(ISN)：195.0[M-H]-。
步骤3：
3-乙氧基-4-羟基-5-硝基-苯甲酸甲酯
向3-乙氧基-4-羟基-苯甲酸甲酯(5.3g，27.0mmol，1.0当量)的乙醚(60mL)溶液中滴加65％的硝酸(3.71mL，5.24g，54.0mmol，2.0当量)，历时30min。加入完成后，将反应混合物在rt搅拌4h。将从溶液中沉淀出来的反应产物滤出，用冷乙醚(3x20mL)洗涤并且干燥，得到4.61g(％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，3.94(s，3H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1H)，8.42(d，J＝1.8Hz，1H)，11.01(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.56，52.59，65.77，118.37，118.54，121.36，133.59，149.44，149.83，165.09。MS(ISN)：240.1[M-H]-。
步骤4：
4-氯-3-乙氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯
在30min内，向-25℃的在Ar下的3-乙氧基-4-羟基-5-硝基-苯甲酸甲酯(2.0g，8.29mmol，1.0当量)的无水DMF(100mL)溶液中缓慢加入草酰氯(1.40mL，2.11g，16.58mmol，2.0当量)。在加入完成后将反应混合物加热到80℃3h。将反应混合物倒在冰上，黄色沉淀物用冷二氯甲烷(3x20mL)洗涤，过滤并且干燥，得到1.97g(86％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，3.96(s，3H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，7.74(d，J＝1.8Hz，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.47，52.91，66.17，115.93，117.25，120.95，129.82，149.61，156.03，164.56。MS(ISP)：276.9[M+NH4]+
步骤5：
3-氨基-4-氯-5-乙氧基-苯甲酸甲酯
在搅拌下，在0℃向4-氯-3-乙氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.0g，3.85mmol，1.0当量)的甲醇(20mL)溶液中滴加氯化锡(2.92g，15.41mmol，4.0当量)的37％HCl(7.5mL)溶液。在加入完成后除去冷却浴，并且将反应混合物在rt搅拌18h。通过减压蒸发浓缩溶液，并且将溶液用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发除去溶剂，并且将粗制物通过从二氯甲烷中重结晶进行纯化，得到0.88g(100％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，3.75(s，3H)，4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，5.57(br s，2H)，6.71(d，J＝1.7Hz，1H)，7.03(d，J＝1.7Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.51，52.09，64.31，100.87，108.93，110.33，128.52，145.93，154.51，166.10。MS(ISP)：230.0[M+H]+。
步骤6：
3-乙酰氨基-4-氯-5-乙氧基-苯甲酸甲酯
向3-乙酰氨基-4-氯-5-乙氧基-苯甲酸甲酯(3.5g，15.24mmol，1.0当量)和二异丙基乙胺(3.74mL，4.14g，32.00mmol，2.1当量)的无水DMF(20mL)溶液中加入乙酰氯(1.19mL，1.32g，16.76mmol，1.1当量)并且将反应混合物在rt搅拌18h。向粗的反应混合物中加入浓氯化钠溶液(100mL)，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取溶液，并且将合并的有机相用MgSO4干燥。将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(4∶1→2∶1)洗脱，得到2.4g(58％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.48(t，J＝7.0Hz，3H)，2.26(s，3H)，3.91(s，3H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝1.5Hz，1H)，8.63(br s，1H)。MS(ISP)：272.0[M+H]+。
步骤7：
向3-氨基-4-氯-5-乙氧基-苯甲酸甲酯(1.8g，6.63mmol，1.0当量)的无水THF(50mL)溶液中加入氢化铝锂(0.50g，13.25mmol，2.0当量)并且将反应混合物在rt搅拌4h。过滤粗的反应混合物，滤液用乙醚(3x50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，得到1.58g(100％)的苄醇。将粗的反应产物(0.13g，0.53mmol，1.0当量)溶解在THF(20mL)中并且加入活化的MnO2(0.46g，5.34mmol，10.0当量)。在rt搅拌1h后，过滤反应混合物，并且通过减压蒸发除去溶剂。加入浓氯化钠溶液(100mL)，混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥。粗制物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到0.058g(45％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.49(t，J＝7.0Hz，3H)，2.29(s，3H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，7.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78(br s，1H)，8.56(brs，1H)，9.94(br s，1H)。MS(ISP)：242.1[M+H]+。
中间体47
3-乙氧基-4-碘-5-甲氧甲氧基-苯甲醛[CAS RN338451-02-8]
Figure A20068000753900981
如WO 01/032 633 A1(Hoffmann-La Roche AG)中所述制备标题化合物。
中间体48
4-氯-3-(1，1-二氧代-1λ 6 -硫代吗啉-4-基)-5-乙氧基-苯甲醛
Figure A20068000753900982
步骤1：
4-氯-3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-乙氧基-苯甲酸
将3-氨基-4-氯-5-乙氧基-苯甲酸甲酯(1.0g，4.35mmol，1.0当量)和二乙烯基砜(0.44mL，0.51g，4.35mmol，1.0当量)在85％磷酸(25mL)中的混合物加热到140℃过夜。将反应混合物倒入水(50mL)中并且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发除去溶剂，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1∶1+1％乙酸)洗脱，得到0.18g(12％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.51(t，J＝7.0Hz，3H)，3.25-3.29(m，4H)，3.57-3.60(m，4H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，7.44(d，J＝1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝1.7Hz，1H)。MS(ISN)：332.1[M-H]-。
步骤2：
[4-氯-3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-乙氧基-苯基]-甲醇
向4-氯-3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-乙氧基-苯甲酸(0.17g，0.51mmol，1.0当量)溶液中加入硼烷(1.02mL，1.02mmol，2.0当量；1M的THF溶液)，并且将反应混合物在rt搅拌过夜。通过加入数滴甲醇猝灭反应。加入乙酸乙酯(50mL)并且用1M的NaOH溶液(3x20mL)洗涤有机相。将有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发除去溶剂，并且将粗制物不经进一步纯化地用于下一步骤。产量：0.089g(58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，3.13-3.16(m，4H)，3.42-3.45(m，4H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，4.56(s，2H)，6.64(br s，1H)，6.67(br s，1H)。
步骤3：
向[4-氯-3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-乙氧基-苯基]-甲醇(0.089g，0.28mmol，1.0当量)的THF(20mL)溶液中加入活化的MnO2(0.242g，2.78mmol，10.0当量)。在rt搅拌4h后，将反应混合物过滤并且通过减压蒸发除去溶剂，得到0.084g(95％)的标题化合物，其质量足以进行还原性烷基化步骤。MS(ISP)：318.0[M+H]+。
中间体49
4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛[CAS RN 116168-89-9]
Figure A20068000753900991
如D.H.Boschelli，D.Powell，J.M.Golas，F.Boschelli Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2977-2980中所述制备标题化合物。
中间体50
3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛[CAS RN 178686-24-3]
Figure A20068000753901001
如WO 96/09274 A1(Orion Corporation)中所述制备标题化合物。
中间体51
3-乙氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛
Figure A20068000753901002
在rt，于30min内向3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(6.0g，33.3mmol，1.0当量)的乙醚(50mL)溶液中滴加65％的硝酸(4.12mL，5.81g，59.9mmol，1.8当量)。加入完成后，将反应混合物加热到回流4h。将从溶液中沉淀出来的反应产物滤出，用冷乙醚(3x20mL)洗涤并且干燥，得到5.85g(78％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，4.04(s，3H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.61(s，1H)，10.40(s，1H)。13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ14.34，56.68，65.35，107.31，110.48，125.52，143.56，152.54，152.70，187.60。MS(ISP)：225.9[M+H]+。
中间体52
5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛[CAS RN21778-81-4]
Figure A20068000753901003
如P.Léon，C.Garbay-Jaureguiberry，M.C.Barsi，J.B.Le Pecq，B.PRoques J.Med.Chem.1987，30，2074-2080中所述制备标题化合物。
实施例2至36
按照实施例1/步骤3的合成所述的程序，由苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)、(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体B)和哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐(中间体C)以及表1所示的各种苯甲醛合成更多的苯并噻唑衍生物。将去保护的哌啶以游离胺或相应的二氢溴酸盐形式使用。结果汇总于表1中并且包括实施例2至实施例36。
表1
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
2 433.57 苯并噻唑-2-基-[1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和1，4-二甲氧基-萘-2-甲醛(中间体1) 434.4
3 369.49 4-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲氧基-酚 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(可商购) 370.2
4 383.51 苯并噻唑-2-基-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和3，4-二甲氧基-苯甲醛(可商购) 384.2
5 383.51 4-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-酚 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) 384.2
6 397.54 苯并噻唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 398.3
7 425.59 苯并噻唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购) 426.2
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
8 411.57 苯并噻唑-2-基-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和4-乙氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体2) 412.2
9 415.53 苯并噻唑-2-基-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体3) 416.2
10 383.51 苯并噻唑-2-基-[1-(3，5-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和3，5-二甲氧基-苯甲醛(可商购) 384.2
11 383.51 苯并噻唑-2-基-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和2，4-二甲氧基-苯甲醛(可商购) 384.2
12 369.49 2-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲氧基-酚 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(可商购) 370.2
13 413.54 苯并噻唑-2-基-[1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和3，4，5-三甲氧基-苯甲醛(可商购) 414.2
14 489.64 苯并噻唑-2-基-[1-(2-苄氧基-4，5-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和2-苄氧基-4，5-二甲氧基-苯甲醛(可商购) 490.2
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
15 476.64 苯并噻唑-2-基-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体4) 477.2
16 376.53 苯并噻唑-2-基-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(可商购) 396.2
17 462.62 3-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和3-甲酰基-吲哚-1-羧酸叔丁酯(可商购) 463.2
18 389.53 苯并噻唑-2-基-[1-(2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺(中间体A)和2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛(可商购) 390.3
19 468.02 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-[1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体B)和1，4-二甲氧基-萘-2-甲醛(中间体1) 467.5
20 417.96 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体B)和3，4-二甲氧基-苯甲醛(可商购) 417.5
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
21 415.99 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体B)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体5) 415.5
22 436.41 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体B)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 438.2
23 417.96 4-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-酚 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体B)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) 419.5
24 431.99 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体B)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 433.5
25 449.98 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体B)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体3) 451.5
26 435.95 4-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-酚 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体B)和5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯甲醛(中间体7) 437.5
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
27 423.97 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-[1-(2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体B)和2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛(可商购) 425.5
28 418.56 [1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺 哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐(中间体C)和2-乙氧基-萘-1-甲醛(可商购) 419.3
29 434.56 [1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺 哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐(中间体C)和1，4-二甲氧基-萘-2-甲醛(中间体1) 435.3
30 402.95 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺 哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐(中间体C)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 403.2
31 398.53 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺 哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐(中间体C)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 399.2
32 412.56 [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺 哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐(中间体C)和4-乙氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体2) 413.3
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
33 416.52 {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺 哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐(中间体C)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体3) 417.2
34 426.58 [1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺 哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐(中间体C)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体8) 427.3
35 442.58 2-{2-异丙氧基-5-[4-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇 哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐(中间体C)和3-(2-羟基-乙氧基)-4-异丙氧基-苯甲醛(中间体9) 443.3
36 384.50 [1-(2，5-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺 哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐(中间体C)和2，5-二甲氧基-苯甲醛(可商购) 385.2
实施例37
苯并噁唑-2-基-[1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-胺
步骤1：
4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
将2-氯-苯并噁唑(8.00g，52.1mmol，1.0当量)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(10.78g，62.5mmol，1.2当量)在无水DMF(50mL)中的混合物在rt搅拌。将过夜形成的沉淀物滤出，减小滤液的体积并且将残余物置于乙酸乙酯(10mL)中。该溶液从己烷中沉淀，得到另一批标题化合物，为白色固体。总产量：6.8g(45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.48-1.52(m，2H)，2.14-2.18(m，2H)，3.09(br t，2H)，3.81-3.95(m，1H)，4.12-4.18(m，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，5.64(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ14.93，32.53，42.85，50.66，61.72，109.00，116.62，121.24，124.24，143.10，148.66，155.72，161.32。MS(ISP)：290.0[M+H]+。
步骤2：
苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)
Figure A20068000753901071
按照实施例1/步骤2(苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，由4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯合成标题化合物。认为100％转化并且形成二氢溴酸盐，将产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ESI)：218.3[M+H]+。
步骤3：
按照实施例1/步骤3(苯并噻唑-2-基-[1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，由苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐和2-乙氧基-萘-1-甲醛合成标题化合物。制备型HPLC纯化后的分离收率：20.8mg(52％)。MS(ESI)：402.1[M+H]+。
表2中使用的苯并噁唑中间体E和F的合成
中间体E
(5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐
步骤1：
4-(5-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
将5-氯-苯并噁唑-2-硫醇(4.00g，21.5mmol，1.0当量；购自Aldrich)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(4.9g，28.0mmol，1.3当量)在无水DMAc(5mL)中的混合物在微波辐照下加热到200℃20min。向粗的反应混合物中加入浓氯化钠溶液(100mL)，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取溶液，并且将合并的有机相用MgSO4干燥。粗制物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1→1∶1)洗脱，得到2.7g(39％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.39-1.45(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，2.98(br s，2H)，3.77-3.78(m，1H)，3.91-3.95(m，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.4Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.29(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)。13C NMR(100MHz，DMSO)：δ14.53，31.11，42.07，49.60，60.63，109.45，115.10，119.65，127.78，144.86，146.71，154.56，162.50。MS(ISP)：324.1[M+H]+。
步骤2：
按照实施例1/步骤2(苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，由4-(5-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯合成标题化合物。认为100％转化并且形成二氢溴酸盐，将该产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ISP)：251.9[M+H]+。
中间体F
(6-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐
Figure A20068000753901081
步骤1：
4-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
按照中间体E/步骤1(4-(5-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯)的合成所述的程序，使用相同的条件，由6-氯-苯并噁唑-2-硫醇(可商购)合成标题化合物并且进行纯化。产率：54％。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.38-1.43(m，2H)，1.91-1.99(m，2H)，2.91-2.98(m，2H)，3.74-3.79(m，1H)，3.90-3.94(m，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，7.15(dd，J＝8.3Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(d，J＝7.5Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ13.27，29.81，40.80，48.34，59.35，107.89，114.73，122.35，122.64，141.09，146.94，153.31，160.70。MS(ISP)：324.0[M+H]+。
步骤2：
按照实施例1/步骤2(苯并噻唑-2-基-哌啶-4-基-胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，由4-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯合成标题化合物。认为100％转化并且形成二氢溴酸盐，将该产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ESI)：252.3[M+H]+。
实施例38至94
按照用于实施例37/步骤3的合成所述的程序，由苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)、(5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体E)和(6-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体F)以及表2所示的各种苯甲醛合成更多的苯并噁唑衍生物。将去保护的哌啶以游离胺或者相应的氢溴酸盐形式使用。结果汇总于表2中并且包括实施例38至实施例94。
表2
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
38 417.51 苯并噁唑-2-基-[1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和1，4-二甲氧基-萘-2-甲醛(中间体1) 418.2
39 367.45 苯并噁唑-2-基-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3，4-二甲氧基-苯甲醛(可商购) 368.1
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
40 365.47 苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体5) 366.2
41 385.89 苯并噁唑-2-基-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 386.3
42 369.44 苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体10) 370.2
43 419.45 苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(中间体11) 420.4
44 367.45 4-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-酚 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) 368.1
45 381.47 苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 382.1
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
46 395.50 苯并噁唑-2-基-[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3，4-二乙氧基-苯甲醛(可商购) 396.3
47 409.53 苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购) 410.2
48 407.51 苯并噁唑-2-基-[1-(4-环丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和4-环丙氧基-3-乙氧基-苯甲醛(中间体12) 408.2
49 437.58 苯并噁唑-2-基-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛(中间体13) 438.3
50 435.57 苯并噁唑-2-基-{1-[3-乙氧基-4-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-乙氧基-4-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯甲醛(中间体14) 436.3
51 421.54 苯并噁唑-2-基-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 422.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
52 393.48 [1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2-基-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体15) 394.2
53 395.50 苯并噁唑-2-基-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和4-乙氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体2) 396.2
54 399.46 苯并噁唑-2-基-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体3) 400.0
55 409.53 苯并噁唑-2-基-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体16) 410.2
56 409.53 苯并噁唑-2-基-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体8) 410.2
57 385.44 4-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-酚 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯甲醛(中间体7) 386.2
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
58 429.49 2-{4-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-苯氧基}-乙醇 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛(中间体17) 430.2
59 397.47 苯并噁唑-2-基-[1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3，4-三甲氧基-苯甲醛(可商购) 398.1
60 397.47 苯并噁唑-2-基-[1-(2，4，5-三甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和2，4，5-三甲氧基-苯甲醛(可商购) 398.1
61 473.57 苯并噁唑-2-基-[1-(2-苄氧基-4，5-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和2-苄氧基-4，5-二甲氧基-苯甲醛(可商购) 474.2
62 397.47 苯并噁唑-2-基-[1-(2，3，4-三甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和2，3，4-三甲氧基-苯甲醛(可商购) 398.1
63 433.55 苯并噁唑-2-基-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(中间体18) 434.2
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
64 449.47 苯并噁唑-2-基-{1-[3-乙氧基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-乙氧基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛(中间体19) 450.6
65 451.56 苯并噁唑-2-基-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲醛(中间体20) 452.2
66 413.49 苯并噁唑-2-基-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) 414.2
67 467.56 4-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯甲酸乙酯 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯(中间体22) 468.20
68 410.52 [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2-基-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体23) 411.20
69 452.55 N-{4-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯基}-乙酰胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和N-(2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯基)-乙酰胺(中间体24) 453.1
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
70 492.36 [1-(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2-基-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛(中间体25) 493.10
71 534.39 N-{5-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-3-乙氧基-2-碘-苯基}-乙酰胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和N-(3-乙氧基-5-甲酰基-2-碘-苯基)-乙酰胺(中间体26) 533.40
72 390.48 苯并噁唑-2-基-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和4-乙氧基-1H-吲哚-6-甲醛(中间体27) 391.50
73 382.46 苯并噁唑-2-基-[1-(5-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和5-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(中间体28) 383.40
74 380.49 苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氨基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3-乙氨基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体29) 381.1
75 373.46 苯并噁唑-2-基-[1-(2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛(可商购) 374.1
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
76 399.92 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体E)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体5) 402.3
77 420.34 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体E)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 422.3
78 401.89 4-[4-(5-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-酚 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体E)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) 402.3
79 415.92 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体E)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 416.4
80 429.95 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体E)和4-乙氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体2) 430.4
81 433.91 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体E)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体3) 434.4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
82 429.95 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体E)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体30) 430.4
83 447.94 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体E)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) 448.4
84 495.02 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体E)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体4) 497.4
85 401.89 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体F)和3，4-二甲氧基-苯甲醛(可商购) 402.2
86 399.92 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体F)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体5) 402.2
87 420.34 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体F)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 422.2
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
88 401.89 4-[4-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-酚 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体F)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) 402.2
89 429.95 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体F)和4-乙氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体2) 430.3
90 433.91 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体F)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体3) 434.2
91 443.97 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体F)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体8) 444.3
92 429.95 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体F)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体30) 432.2
93 447.94 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体F)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) 448.30
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
94 495.02 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (6-氯-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体F)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体4) 497.3
实施例95
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺
步骤1：
2-巯基-苯并噁唑-5-磺酰胺
在1h内，通过注射泵向3-氨基-4-羟基-苯磺酰胺(5.00g，26.6mmol，1.0当量)的无水THF(250mL)溶液中缓慢加入硫光气(3.67g，2.43mL，31.9mmol，1.2当量)。在rt搅拌4h后，加入氯化铵浓溶液(100mL)猝灭过量的硫光气并且通过减压蒸发除去大部分溶剂。残余物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，得到6.1g(92％)的粗制品，将其不经进一步纯化地用于随后的反应步骤。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.51(br s，2H)，7.68(s，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，14.21(br s，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ106.29，108.47，120.06，129.91，139.54，148.16，179.38。MS(ISP)：230.9[M+H]+。
步骤2：
2-甲硫基-苯并噁唑-5-磺酰胺
向2-巯基-苯并噁唑-5-磺酰胺(17.0g，73.8mmol，1.0当量)的无水DMF(200mL)溶液中加入无水K2CO3(51.0g，369.1mmol，5.0当量)和甲基碘(16.1mL，36.7g，258.4mmol，3.5当量)。在rt搅拌3h后，通过过滤除去K2CO3，并且通过减压蒸发浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯(50mL)洗涤，得到17.4g(97％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.80(s，3H)，7.47(br s，2H)，7.83(s，2H)，8.07(s，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.28，110.47，115.71，122.04，140.99，141.37，152.92，167.84。MS(ISP)：244.9[M+H]+。
步骤3：
4-(5-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
将2-甲硫基-苯并噁唑-5-磺酰胺(5.00g，20.5mmol，1.0当量)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(3.53g，20.5mmol，1.0当量)在无水乙腈(25mL)中的混合物在微波辐照下加热到190℃1h。将粗的反应混合物通过减压蒸发浓缩，在二氧化硅上使用乙酸乙酯过滤有机相，并且通过用乙腈/水梯度洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到1.72g(23％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37-1.49(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，2.94-3.02(m，2H)，3.80-3.83(m，1H)，3.91-3.95(m，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，7.26(br s，2H)，7.49(d，J＝0.9Hz，2H)，7.63(d，J＝0.8Hz，1H)，8.28(d，J＝7.6Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.56，31.10，42.05，49.60，60.65，108.39，112.71，118.35，140.08，143.52，149.76，154.59，162.67。MS(ISP)：368.9[M+H]+。
步骤4：
2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)
Figure A20068000753901201
按照中间体C/步骤2(哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐)的合成所述的程序，使用相同的条件，由4-(5-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯合成标题化合物。采用定量地去保护并且形成二氢溴酸盐，将该产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ISP)：297.0[M+H]+。
步骤5：
按照实施例1/步骤3(苯并噻唑-2-基-[1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，由2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛合成标题化合物。制备型HPLC纯化后的分离收率：3.1mg(7％)。MS(ISP)：443.6[M+H]+。用于表3中的苯并噁唑和噁唑并吡啶中间体H至N的合成
中间体H
2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐
Figure A20068000753901211
步骤1：
2-甲硫基-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺
向2-甲硫基-苯并噁唑-5-磺酰胺(0.43g，1.76mmol，1.0当量)的无水DMF(20mL)溶液中缓慢加入氢化钠(0.23g，5.28mmol，3.0当量；用油湿润的55％的自由流动的粉末)。在停止放出氢气后，加入甲基碘(0.27mL，0.63g，4.40mmol，2.5当量)并且将反应混合物在rt搅拌过夜。通过减压蒸发浓缩溶液，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到0.38g(80％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.62(s，6H)，2.81(s，3H)，7.71(dd，J＝8.5Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99(d，J＝1.7Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.33，37.58，110.94，117.54，123.86，131.51，141.82，153.77，168.21。MS(ISP)：272.8[M+H]+。
步骤2：
4-(5-二甲基氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
将2-甲硫基-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺(1.43g，5.25mmol，1.0当量)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(1.36g，7.88mmol，1.5当量)在无水DMAc(7.5mL)中的混合物加热到100℃48h。通过减压蒸发浓缩溶液，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脱，得到1.40g(67％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37-1.49(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，2.59(s，6H)，2.94-3.02(m，2H)，3.80-3.83(m，1H)，3.91-3.95(m，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.2Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，8.39(d，J＝7.6Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.56，31.07，37.62，42.05，49.70，60.65，108.88，114.22，120.40，130.37，143.98，150.67，154.59，162.76。MS(ISP)：397.0[M+H]+。
步骤3：
按照中间体C/步骤2(哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐)的合成所述的程序，使用相同的条件，由4-(5-二甲基氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯合成标题化合物。采用定量去保护并且形成二氢溴酸盐，将该产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ESI)：325.4[M+H]+。
中间体I
5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐
Figure A20068000753901221
步骤1：
5-氯-2-巯基-苯并噁唑-6-磺酰胺
按照实施例95/步骤1(2-巯基-苯并噁唑-5-磺酰胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，以99％的产率由4-氨基-2-氯-5-羟基-苯磺酰胺合成标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.48(br s，1H)，7.69(br s，2H)，8.02(br s，1H)，13.7(br s，1H)。MS(ISP)：264.7[M+H]+。
步骤2：
5-氯-2-甲硫基-苯并噁唑-6-磺酰胺
按照实施例95/步骤2(2-巯基-苯并噁唑-5-磺酰胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，以82％的产率由5-氯-2-巯基-苯并噁唑-6-磺酰胺合成标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.80(s，3H)，7.67(br s，2H)，7.96(s，1H)，8.21(s，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ12.84，109.20，118.87，125.13，135.17，143.17，147.72，168.83。MS(ISP)：278.8[M+H]+。
步骤3：
4-(5-氯-6-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
按照中间体H/步骤2(4-(5-二甲基氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯)的合成所述的程序，使用相同的条件，由5-氯-2-甲硫基-苯并噁唑-6-磺酰胺合成标题化合物。将粗的反应混合物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(4∶1)洗脱，以46％的产率得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37-1.49(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，2.94-3.02(m，2H)，3.80-3.83(m，1H)，3.91-3.95(m，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，7.46(br s，3H)，7.88(s，1H)，8.61(d，J＝7.4Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ13.45，29.91，40.92，48.71，59.55，107.81，116.01，125.06，131.47，144.66，146.47，153.48，162.94。MS(ISP)：405.1[M+H]+。
步骤4：
按照中间体C/步骤2(哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐)的合成所述的程序，使用相同的条件，由4-(5-氯-6-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯合成标题化合物。采用定量去保护并且形成二氢溴酸盐，将该产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ISP)：331.0[M+H]+。
中间体J
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐
Figure A20068000753901231
步骤1：
5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-硫醇
向1-氨基-5-乙磺酰基-2-羟基苯(20.13g，100.0mmol，1.0当量)的乙醇(200mL)溶液中加入二硫化碳(190.0g，150mL，2494mmol，25.0当量)和氢氧化钾(6.73g，120mmol，1.2当量)并且反应混合物加热到回流过夜。蒸发溶剂，将残余物用1M盐酸处理，用乙酸乙酯(3x150mL)萃取，并且将合并的有机部分用MgSO4干燥。蒸发有机溶剂得到粗制品，将其从乙酸乙酯中重结晶，得到微黄色固体形式的标题化合物。MS(ISN)：242.4[M-H]-。
步骤2：
5-氯-2-甲硫基-苯并噁唑-6-磺酰胺
按照实施例95/步骤2(2-巯基-苯并噁唑-5-磺酰胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，以95％的产率由5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-硫醇合成标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.28(t，J＝7.4Hz，3H)，2.80(s，3H)，3.15(q，J＝7.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.5Hz，J＝1.8Hz，1H)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ5.24，12.33，48.72，108.16，116.80，121.93，132.83，140.36，152.69，166.71。MS(ISP)：257.9[M+H]+。
步骤3：
4-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
按照中间体H/步骤2(4-(5-二甲基氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯)的合成所述的程序，使用相同的条件，由5-氯-2-甲硫基-苯并噁唑-6-磺酰胺合成标题化合物。将粗的反应混合物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶1→10∶1)洗脱，得到93％产率的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.09(t，J＝7.4Hz，3H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41-1.45(m，2H)，1.94-2.00(m，2H)，2.98-3.06(m，2H)，3.27(q，J＝7.4Hz，2H)，3.88-3.98(m，3H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.3Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ6.98，14.31，30.36，41.79，49.30，49.44，60.41，108.72，114.25，120.42，133.88，143.81，150.90，154.35，162.61。MS(ISP)：382.1[M+H]+。
步骤4：
按照中间体C/步骤2(哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐)的合成所述的程序，使用相同的条件，由4-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯合成标题化合物。采用定量去保护并且形成二氢溴酸盐，将该产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ISP)：382.1[M+H]+。
中间体K
哌啶-4-基-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺二氢溴酸盐
Figure A20068000753901241
步骤1：
5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-硫醇
按照实施例95/步骤1(2-巯基-苯并噁唑-5-磺酰胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，以58％的产率由2-氨基-4-三氟甲氧基-酚合成标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.27(br d，J＝7.6Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.5Hz，J＝1.7Hz，1H)，14.2(br s，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ104.40，111.19，116.92，120.37(q，J＝254.3Hz)，132.65，145.55，147.03，181.59.19FNMR(282MHz，DMSO)：δ-57.50。MS(ISN)：234.1[M-H]-。
步骤2：
2-甲硫基-5-三氟甲氧基-苯并噁唑
按照实施例95/步骤2(2-巯基-苯并噁唑-5-磺酰胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，以69％的产率由5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-硫醇合成标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.78(s，3H)，7.33(br dd，J＝8.8Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.71(br d，J＝1.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)。13CNMR(75MHz，DMSO)：δ14.22，110.97，111.36，117.32，120.12(q，J＝254.3Hz)，142.28，145.10，149.97，167.93.19F NMR(282MHz，DMSO)：δ-57.23。MS(ISP)：249.9[M+H]+。
步骤3：
4-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
按照实施例95/步骤3(4-(5-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯)的合成所述的程序，由2-甲硫基-5-三氟甲氧基-苯并噁唑在微波辐照下于220℃在DMAc中反应30min，合成标题化合物。将粗的反应混合物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到26％产率的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36-1.48(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，2.92-3.03(m，2H)，3.75-3.84(m，1H)，3.92-3.95(m，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，6.95(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.24(br s，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，8.25(d，J＝7.6Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.55，31.08，42.07，49.63，60.64，108.58，108.91，112.82，117.78(q，J＝254.3Hz)，144.53，144.80，146.54，154.59，162.95.19F NMR(282MHz，DMSO)：δ-57.05。MS(ISP)：374.0[M+H]+。
步骤4：
按照中间体C/步骤2(哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐)的合成所述的程序，使用相同的条件，由4-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯合成标题化合物。采用定量去保护并且形成二氢溴酸盐，将该产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ESI)：302.2[M+H]+。
中间体L
(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐
Figure A20068000753901261
步骤1：
5-硝基-苯并噁唑-2-硫醇
按照实施例95/步骤1(2-巯基-苯并噁唑-5-磺酰胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，以90％的产率由2-氨基-4-硝基-酚合成标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(d，J＝2.3Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.6Hz，J＝2.3Hz，1H)，13.8(br s，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ105.93，110.23，119.94，132.62，144.62，152.05，180.97。MS(ISN)：195.1[M-H]-。
步骤2：
2-甲硫基-5-硝基-苯并噁唑
按照实施例95/步骤2(2-巯基-苯并噁唑-5-磺酰胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，以82％的产率由5-硝基-苯并噁唑-2-硫醇合成标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.81(s，3H)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ13.35，109.77，112.73，119.22，140.84，143.88，154.03，168.32。MS(ISP)：210.8[M+H]+。
步骤3：
4-(5-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
按照中间体H/步骤2(4-(5-二甲基氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯)的合成所述的程序，使用相同的条件，由2-甲硫基-5-硝基-苯并噁唑合成标题化合物。将粗的反应混合物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1→2∶1)洗脱，得到86％产率的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37-1.49(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.97-3.05(m，2H)，3.77-3.85(m，1H)，3.91-3.96(m，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.7Hz，J＝2.3Hz，1H)，8.03(d，J＝2.3Hz，1H)，8.52(d，J＝7.6Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.55，31.02，42.03，49.76，60.66，108.70，110.15，116.82，144.20，144.47，152.24，154.59，163.33。MS(ISP)：335.1[M+H]+。
步骤4：
按照中间体C/步骤2(哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐)的合成所述的程序，使用相同的条件，由4-(5-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯合成标题化合物。采用定量去保护并且形成二氢溴酸盐，将该产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ISP)：263.0[M+H]+。
中间体M
N 2 -哌啶-4-基-苯并噁唑-2，5-二胺二氢溴酸盐
Figure A20068000753901271
步骤1：
4-(5-氨基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
向4-(5-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯(2.0g，5.98mmol，1.0当量；中间体L/步骤3(4-(5-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯))的乙醇(90mL)溶液中加入10％的在活性碳上的钯(0.2g，0.19mmol，0.03当量)并且将反应容器充以氢气(3.5bar)。在40℃搅拌18h后，将反应混合物在C盐上过滤，减压浓缩，并且将残余物用硅胶柱色谱纯化，用含5％甲醇的乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脱，得到1.8g(99％)的标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.44-1.54(m，2H)，2.07-2.10(m，2H)，2.92-3.01(m，2H)，3.72(br s，1H)，3.88(br s，1H)，4.10(brs，1H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，6.33(dd，J＝8.4Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.61(brd，J＝4.6Hz，1H)，6.67(d，J＝2.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.61，32.13，42.29，50.18，61.37，102.92，107.98，108.53，142.04，143.49，143.80，155.46，162.14。MS(ISP)：305.4[M+H]+。
步骤2：
按照中间体C/步骤2(哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐)的合成所述的程序，使用相同的条件，由4-(5-氨基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯合成标题化合物。采用定量去保护并且形成二氢溴酸盐，将该产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ESI)：233.2[M+H]+。
中间体N
噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐
Figure A20068000753901281
步骤1：
噁唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇
按照实施例95/步骤1(2-巯基-苯并噁唑-5-磺酰胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，以30％的产率，由2-氨基-吡啶-3-醇合成标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.28(dd，J＝8.1Hz，J＝5.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.1Hz，J＝1.3Hz，1H)，8.24(dd，J＝5.2Hz，J＝1.3Hz，1H)，14.5(br s，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ117.00，119.09，141.62，144.16，147.01，181.40。MS(ESI)：167.1[M+H]+。
步骤2：
2-甲硫基-噁唑并[4，5-b]吡啶
按照实施例95/步骤2(2-巯基-苯并噁唑-5-磺酰胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，以79％的产率，由噁唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇合成标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ2.81(s，3H)，7.35(dd，J＝8.1Hz，J＝5.0Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.1Hz，J＝1.4Hz，lH)，8.43(dd，J＝5.0Hz，J＝1.4Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ11.99，115.60，117.12，141.22，143.40，152.78，166.75。MS(ISP)：167.1[M+H]+。
步骤3：
4-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
按照中间体H/步骤2(4-(5-二甲基氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯)的合成所述的程序，使用相同的条件，由2-甲硫基-噁唑并[4，5-b]吡啶合成标题化合物。将粗的反应混合物用硅胶柱色谱纯化，用含5％甲醇的乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脱，得到24％产率的标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.63-1.74(m，2H)，1.89-1.95(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.76-3.86(m，1H)，4.00(br s，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，6.92(dd，J＝7.8Hz，J＝5.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.8Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.88(br s，1H)，8.20(dd，J＝5.2Hz，J＝1.0Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.55，31.51，42.48，50.44，61.25，114.75，115.53，140.94，143.72，155.40，157.97，163.53。MS(ISP)：291.0[M+H]+。
步骤4：
按照中间体C/步骤2(哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐)的合成所述的程序，使用相同的条件，由4-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯合成标题化合物。采用定量去保护并且形成二氢溴酸盐，将该产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ESI)：219.3[M+H]+。
实施例96至240
按照实施例95/步骤5的合成所述的程序，由2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)、2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)、5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)、(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)、哌啶-4-基-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺二氢溴酸盐(中间体K)、(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)、N2-哌啶-4-基-苯并噁唑-2，5-二胺二氢溴酸盐(中间体M)和噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体N)以及表3中所示的各种苯甲醛，合成更多的苯并噁唑衍生物。结果汇总于表3中并且包括实施例96至实施例240。
表3
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
96 464.97 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 463.5
97 448.52 2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体10) 449.5
98 498.52 2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(中间体11) 497.5
99 446.53 2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) 445.5
100 462.52 2-[1-(3-乙氧基-4，5-二羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙氧基-4，5-二羟基-苯甲醛(中间体31) 463.5
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
101 460.55 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 461.1
102 524.62 甲磺酸2-乙氧基-4-[4-(5-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酯 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和甲磺酸2-乙氧基-4-甲酰基-苯酯(中间体32) 523.5
103 474.58 2-[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3，4-二乙氧基-苯甲醛(可商购) 475.6
104 490.58 2-[1-(4，5-二乙氧基-2-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和4，5-二乙氧基-2-羟基-苯甲醛(中间体33) 491.6
105 488.61 2-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购) 489.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
106 504.61 2-{1-[3-(2-羟基-乙氧基)-4-异丙氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-(2-羟基-乙氧基)-4-异丙氧基-苯甲醛(中间体9) 505.6
107 516.66 2-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛(中间体13) 515.7
108 514.64 2-{1-[3-乙氧基-4-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙氧基-4-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯甲醛(中间体14) 515.6
109 502.63 2-[1-(3，4-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3，4-二异丙氧基-苯甲醛(中间体34) 503.6
110 474.58 2-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和4-乙氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体2) 475.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
111 478.54 2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体3) 479.5
112 514.52 2-{1-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛(中间体35) 513.6
113 488.61 2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体8) 487.6
114 464.52 2-[1-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯甲醛(中间体7) 463.6
115 506.64 (±)-2-[1-(3-亚乙磺酰基-5-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和(±)-3-亚乙磺酰基-5-乙氧基-苯甲醛(中间体36) 507.5
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
116 464.52 2-[1-(3-乙磺酰基-5-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙磺酰基-5-乙氧基-苯甲醛(中间体37) 523.5
117 474.58 2-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体30) [M-H]-473.6
118 502.64 2-[1-(3-乙氧基-5-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙氧基-5-异丁氧基-苯甲醛(中间体38) 503.6
119 492.57 2-[1-(3，5-二乙氧基-2-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3，5-二乙氧基-2-氟-苯甲醛(中间体39) 493.6
120 509.02 2-[1-(2-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和2-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体40) 509.5
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
121 530.64 2-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲醛(中间体20) 531.6
122 532.66 2-{1-[3-乙氧基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙氧基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲醛(中间体41) 533.6
123 492.57 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) 493.4
124 520.67 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-甲硫基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3，5-二乙氧基-4-甲硫基-苯甲醛(中间体42) 521.5
125 536.67 (±)-2-[1-(3，5-二乙氧基-4-亚甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和(±)-3，5-二乙氧基-4-亚甲磺酰基-苯甲醛(中间体43) [M-H]-535.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
126 552.70 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3，5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苯甲醛(中间体44) 552.6
127 489.59 2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体23) 488.6
128 531.64 N-{2，6-二乙氧基-4-[4-(5-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和N-(2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯基)-乙酰胺(中间体24) 532.5
129 539.65 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体4) 540.6
130 512.63 2-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(中间体18) [M-H]-511.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
131 487.53 2-[1-(4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-甲醛(中间体45) 488.5
132 522.02 N-{2-氯-3-乙氧基-5-[4-(5-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和N-(2-氯-3-乙氧基-5-甲酰基-苯基)-乙酰胺(中间体46) 522.6
133 613.47 N-{3-乙氧基-2-碘-5-[4-(5-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和N-(3-乙氧基-5-甲酰基-2-碘-苯基)-乙酰胺(中间体26) 612.5
134 616.50 2-[1-(3-乙氧基-4-碘-5-甲氧甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙氧基-4-碘-5-甲氧甲氧基-苯甲醛(中间体47) 617.5
135 598.14 2-{1-[4-氯-3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-乙氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和4-氯-3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-乙氧基-苯甲醛(中间体48) 598.5
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
136 469.57 2-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和4-乙氧基-1H-吲哚-6-甲醛(中间体27) 470.5
137 459.57 2-[1-(3-乙氨基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-乙氨基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体29) 460.5
138 474.58 2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3，4-二甲氧基-苯甲醛(可商购) 473.5
139 472.61 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体5) 471.5
140 493.03 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 491.5
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
141 476.57 2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体10) 475.5
142 526.58 2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(中间体11) 525.4
143 474.58 2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) 473.5
144 488.61 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 489.5
145 552.67 甲磺酸4-[4-(5-二甲基氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酯 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和甲磺酸2-乙氧基-4-甲酰基-苯酯(中间体32) 553.5
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
146 516.66 2-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购) 517.5
147 502.63 2-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和4-乙氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体2) 501.5
148 506.60 2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体3) 507.4
149 542.58 2-{1-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛(中间体35) 541.5
150 516.66 2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体8) 515.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
151 518.63 2-{1-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛(中间体49) 517.5
152 492.57 2-[1-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯甲醛(中间体7) 491.4
153 504.61 2-[1-(2，4，5-三甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和2，4，5-三甲氧基-苯甲醛(可商购) 505.4
154 580.70 2-[1-(2-苄氧基-4，5-二甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和2-苄氧基-4，5-二甲氧基-苯甲醛(可商购) 581.5
155 502.63 2-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体30) 501.5
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
156 558.70 2-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲醛(中间体20) 559.5
157 520.62 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) 519.6
158 517.65 2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体23) 518.6
159 559.68 N-{4-[4-(5-二甲基氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯基}-乙酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和N-(2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯基)-乙酰胺(中间体24) 560.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
160 567.71 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体4) 566.6
161 599.49 2-[1-(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛(中间体25) 600.3
162 641.52 N-{5-[4-(5-二甲基氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-3-乙氧基-2-碘-苯基}-乙酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和N-(3-乙氧基-5-甲酰基-2-碘-苯基)-乙酰胺(中间体26) 642.4
163 519.38 2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-5-硝基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3-乙氧基-4-羟基-5-硝基-苯甲醛(中间体50) 520.4
164 533.60 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-5-硝基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和3-乙氧基-4-甲氧基-5-硝基-苯甲醛(中间体51) 534.4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
165 515.59 2-[1-(4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-甲醛(中间体45) 516.6
166 497.62 2-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酸二甲酰胺二氢溴酸盐(中间体H)和4-乙氧基-1H-吲哚-6-甲醛(中间体27) 496.6
167 479.00 5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体5) 479.4
168 499.42 5-氯-2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 499.3
169 482.96 5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体10) 481.4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
170 532.97 5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(中间体11) 533.3
171 480.97 5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) 479.4
172 495.00 5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 493.4
173 559.06 甲磺酸4-[4-(5-氯-6-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酯 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和甲磺酸2-乙氧基-4-甲酰基-苯酯(中间体32) 559.5
174 523.05 5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购) 523.4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
175 507.01 2-[1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-5-氯-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体15) 507.4
176 509.02 5-氯-2-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和4-乙氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体2) 507.4
177 512.99 5-氯-2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体3) 511.4
178 498.96 5-氯-2-[1-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯甲醛(中间体7) 497.4
179 509.02 5-氯-2-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体30) 509.4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
180 527.01 5-氯-2-[1-(3，5-二乙氧基-2-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3，5-二乙氧基-2-氟-苯甲醛(中间体39) 527.4
181 543.47 5-氯-2-[1-(2-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和2-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体40) 541.4
182 527.01 5-氯-2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) 527.4
183 566.08 N-{4-[4-(5-氯-6-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯基}-乙酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和N-(2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯基)-乙酰胺(中间体24) 564.5
184 574.10 5-氯-2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体4) 572.4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
185 605.88 2-[1-(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苄基)-哌啶-4-基氨基]-5-氯-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛(中间体25) 606.3
186 647.92 N-{5-[4-(5-氯-6-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-3-乙氧基-2-碘-苯基}-乙酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和N-(3-乙氧基-5-甲酰基-2-碘-苯基)-乙酰胺(中间体26) 646.4
187 521.98 5-氯-2-[1-(4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-甲醛(中间体45) 520.6
188 494.01 5-氯-2-[1-(3-乙氨基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和3-乙氨基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体29) 492.4
189 489.98 5-氯-2-[1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺 5-氯-2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体I)和4-乙氧基-1H-吲哚-6-甲醛(中间体52) 488.4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
190 443.57 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-乙氧基-苯甲醛(可商购) 442.5
191 457.59 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体5) 458.2
192 478.01 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 478.2
193 461.56 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体10) 462.2
194 511.56 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(中间体11) 512.4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
195 459.56 4-[4-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-酚 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) 460.2
196 473.59 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 474.2
197 501.64 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购) 502.3
198 487.62 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和4-乙氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体2) 488.2
199 491.58 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体3) 492.2
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
200 501.65 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体8) 502.5
201 477.55 4-[4-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-酚 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯甲醛(中间体7) 478.2
202 487.62 [1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体30) 488.3
203 543.68 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲醛(中间体20) 544.5
204 505.61 [1-(3，5-二乙氧基-2-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3，5-二乙氧基-2-氟-苯甲醛(中间体39) 506.3
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
205 522.06 [1-(2-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和2-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体40) 522.2
206 505.61 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) 506.2
207 552.24 [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体4) 553.3
208 504.56 4-[4-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-6-硝基-酚 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-乙氧基-4-羟基-5-硝基-苯甲醛(中间体50) 505.5
209 518.59 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-5-硝基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-乙氧基-4-甲氧基-5-硝基-苯甲醛(中间体51) [M-H]-517.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
210 584.47 [1-(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛(中间体25) 585.3
211 474.58 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(5-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和5-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(中间体28) 475.5
212 472.61 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氨基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和3-乙氨基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体29) 473.3
213 468.58 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 (5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体J)和4-乙氧基-1H-吲哚-6-甲醛(中间体52) 469.2
214 469.89 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺 哌啶-4-基-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺二氢溴酸盐(中间体K)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 470.4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
215 465.47 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺 哌啶-4-基-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺二氢溴酸盐(中间体K)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 466.5
216 497.49 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺 哌啶-4-基-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺二氢溴酸盐(中间体K)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) [M-H]-496.5
217 410.47 [1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体5) [M-H]-409.4
218 430.89 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 431.4
219 414.44 [1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体10) 415.4
220 412.44 2-乙氧基-4-[4-(5-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-酚 (5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) 413.4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
221 426.47 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 427.4
222 454.53 [1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购) 453.4
223 444.46 {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体3) 445.4
224 440.50 [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)和4-乙氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体2) 441.4
225 430.44 2-乙氧基-5-氟-4-[4-(5-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-酚 (5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)和5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯甲醛(中间体7) 431.4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
226 440.50 [1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体30) 439.4
227 458.49 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) 459.4
228 505.57 [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体4) 506.4
229 421.46 [1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺 (5-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体L)和4-乙氧基-1H-吲哚-6-甲醛(中间体52) 422.4
230 400.91 N2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺 N2-哌啶-4-基-苯并噁唑-2，5-二胺二氢溴酸盐(中间体M)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 401.1
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
231 424.54 N2-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺 N2-哌啶-4-基-苯并噁唑-2，5-二胺二氢溴酸盐(中间体M)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购) 425.3
232 428.51 N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺 N2-哌啶-4-基-苯并噁唑-2，5-二胺二氢溴酸盐(中间体M)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) 429.2
233 366.46 [1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺 噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体N)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体5) 367.4
234 386.88 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺 噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体N)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 387.3
235 370.43 [1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺 噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体N)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体10) 371.3
236 368.44 2-乙氧基-4-[4-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-酚 噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体N)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) 369.4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
237 382.46 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺 噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体N)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 383.4
238 396.49 [1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺 噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体N)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体30) 397.4
239 414.48 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺 噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体N)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) 415.4
240 461.56 [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺 噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体N)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体4) 462.4
实施例241
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(5-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-苄基)-哌 啶-4-基]-胺
步骤1：
2-羰基-4-乙氧基5-甲氧基-苯基硼酸
在Ar下于-78℃向2-(2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧戊环(3.03g，10.0mmol，1，0当量，由如F.R.Stermitz，J.P.Gillespie，L G.Amoros，R.Romero，T.A.Stermitz，K.A.Larson，S.Earl，J.E.Ogg J.Med.Chem.1975，18，708-713中所述的2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN56517-30-7]和乙二醇在Dean-Stark条件下制备)的无水THF(30mL)溶液中加入n-BuLi(9.4mL，15.0mmol，1.5当量，1.6M的己烷溶液)。在搅拌反应30min后，快速加入硼酸三甲酯(3.46mL，3.22g，31.0mmol，3.1当量)并且让反应在4h内达到rt。加入1M HCl溶液将反应混合物的pH调节到1，并且将溶液再搅拌1小时。然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取反应物，将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并且通过减压蒸发浓缩。将残余物从乙酸乙酯和庚烷(1∶1)混合物中结晶，得到0.56g(24％)的标题化合物，为灰白色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，4.03(s，3H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，7.38-7.39(m，1H)，7.79(s，1H)，9.75(s，1H)。
步骤2：
[4-乙氧基-2-[[4-[[5-(乙磺酰基)-2-苯并噁唑基]氨基]-1-哌啶基]甲基]-5-甲氧基苯基]-硼酸
Figure A20068000753901591
按照实施例1/步骤3(苯并噻唑-2-基-[1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，由(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐和2-羰基-4-乙氧基5-甲氧基-苯基硼酸(实施例245/步骤1)合成标题化合物。通过减压蒸发除去溶剂并且将反应产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)：518.5[M+H]+。
步骤3：
向[4-乙氧基-2-[[4-[[5-(乙磺酰基)-2-苯并噁唑基]-氨基]-1-哌啶基]甲基]-5-甲氧基苯基]-硼酸(0.12g，0.23mmol，1.0当量；实施例245/步骤2)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1.5mL)中的脱气溶液中加入4-溴吡啶盐酸盐(58.1mg，0.3mmol，1.3当量)、叔丁醇钾(258.1mg，2.3mmol，10.0当量)和四(三苯膦)钯(O)(26.6mg，0.02mmol，0.1当量)，并且将反应混合物在85℃搅拌72h。减压下除去溶剂，并且通过制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到45.5mg(28％)的标题化合物。MS(ISP)：551.6[M+H]+。
实施例242
N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酰胺
步骤1：
N 2 -[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺(中间体O)
Figure A20068000753901601
向[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺(1.0g，2.35mmol，1.0当量；实施例225)的乙醇(10mL)溶液中加入10％的在活性碳上的钯(0.1g，0.10mmol，0.04当量)，将反应容器充以氢气(3.5bar)并且在60℃搅拌18h。通过用C盐过滤除去催化剂，并且在减压下除去溶剂，得到0.79g(85％)的标题化合物，将其不经进一步纯化地直接使用。MS(ESI)：397.4[M+H]+。
步骤2：
向N2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺(39.8mg，0.1mmol，1.0当量)和乙酰氯(0.009mL，7.9mg，0.1mmol，1.0当量)的无水DMF(1mL)溶液中加入二异丙基乙胺(23.4μL，25.9mg，0.2mmol，2.0当量)，并且将混合物在100℃搅拌过夜。减压下除去溶剂，并且通过制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到8.1mg(19％)的标题化合物。MS(ESI)：439.5[M+H]+。
实施例243至251
按照实施例242/步骤2的合成所述的程序，从N2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺(中间体O)和表4中所示的各种酰氯或各种磺酰氯合成更多的N-取代的苯并噁唑衍生物。结果汇总于表4中并且包括实施例243至实施例251。
表4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
243 452.55 N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-丙酰胺 N2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺(中间体O)和丙酰氯(可商购) 453.5
244 478.59 环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 N2-[1-(3-乙氧基-4-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺(中间体O)和环丁烷碳酰氯(可商购) 479.5
245 492.50 N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺 N2-[1-(3-乙氧基-4-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺(中间体O)和三氟-乙酰氯(可商购) 493.5
246 519.60 3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 N2-[1-(3-乙氧基-4-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺(中间体O)和3，5-二甲基-异噁唑-4-碳酰氯(可商购) 520.5
247 474.58 N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-甲磺酰胺 N2-[1-(3-乙氧基-4-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺(中间体O)和甲磺酰氯(可商购) 475.4
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
248 536.65 N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-苯磺酰胺 N2-[1-(3-乙氧基-4-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺(中间体O)和苯磺酰氯(可商购) 535.5
249 555.65 3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 N2-[1-(3-乙氧基-4-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺(中间体O)和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯(可商购) [M-H]-554.5
250 554.67 2，3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 N2-[1-(3-乙氧基-4-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺(中间体O)和2，3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酰氯(可商购) [M-H]-553.5
251 540.64 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 N2-[1-(3-乙氧基-4-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，5-二胺(中间体O)和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(可商购) [M-H]-539.5
实施例252
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸二甲酰胺
步骤1：
3-氨基-2-羟基-苯甲酸甲酯
向2-羟基-3-硝基-苯甲酸甲酯(2.3g，11.67mmol，1.0当量)的乙醇(50mL)溶液中加入10％的在活性碳上的钯(0.47g，0.47mmol，0.04当量)，将反应容器充以氢气(3.5bar)并且在80℃搅拌2h。通过用C盐过滤除去催化剂并且在减压下除去溶剂，得到1.9g(95％)的标题化合物，将其不经进一步纯化地直接使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.88(br s，2H)，3.93(s，3H)，6.71(t，J＝7.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.9Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.9Hz，J＝1.5Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ52.13，111.83，118.71，118.98，119.55，135.85，149.70，171.11.
步骤2：
2-巯基-苯并噁唑-7-羧酸甲酯
按照实施例95/步骤1(2-巯基-苯并噁唑-5-磺酰胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，以80％的产率，由3-氨基-2-羟基-苯甲酸甲酯合成标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ3.94(s，3H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，13.5(br，1H)。MS(ISP)：209.8[M+H]+。
步骤3：
2-氯-苯并噁唑-7-羧酸甲酯
向2-巯基-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(1.0g，4.78mmol，1.0当量)中加入亚硫酰二氯(8.0g，4.9mL，67.6mmol，14.0当量)和无水DMF(0.4g，0.4mL，5.19mmol，1.1当量)，并且将反应混合物加热到回流15min。在减压下除去溶剂，将粗制的油与二甲苯共沸两次，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到0.81g(81％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.03(s，3H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，7.87(dd，J＝7.9Hz，J＝1.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.9Hz，J＝1.1Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ52.46，115.07，124.36，124.82，127.54，142.39，150.35，152.24，163.88。MS(ISP)：212.0[M+H]+。
步骤4：
2-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯
向2-氯-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(0.43g，2.05mmol，1.0当量)的乙腈(30mL)溶液中加入4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(0.64g，3.08mmol，1.5当量)，并且将反应混合物加热到回流30min。在减压下除去溶剂，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(4∶1)洗脱，得到0.68g(95％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38-1.51(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.96-3.03(m，2H)，3.78-3.81(m，1H)，3.89(s，3H)，3.82-3.96(m，2H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.9Hz，J＝1.9Hz，2H)，8.34(d，J＝7.3Hz，2H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.54，31.01，42.04，49.71，52.05，60.63，112.36，119.98，121.27，123.51，144.77，147.00，154.57，162.13，164.17。MS(ISP)：347.9[M+H]+。
步骤5：
2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸
按照中间体C/步骤2(哌啶-4-基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺二氢溴酸盐)的合成所述的程序，使用相同的条件，由2-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯合成标题化合物。采用定量去保护并且形成两性离子盐，将产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ISP)：262.0[M+H]+。
步骤6：
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(中间体P)
Figure A20068000753901641
向2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸(0.35g，1.32mmol，1.0当量)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(0.26g，1.45mmol，1.1当量)的乙醇(2mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.39mL，0.43g，3.3mmol，2.5当量)和乙酸(0.16g，2.64mmol，2.0当量)，并且将混合物在50℃搅拌。1.5h后，加入氰基硼氢化钠(0.21g，3.3mmol，2.5当量)，并且将混合物在50℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且将粗的反应产物溶解在调节到pH7的乙酸乙酯和水的混合物(1∶1，50mL)中。将水相用乙酸乙酯(2x50mL)萃取两次以上，合并的有机相用MgSO4干燥并且蒸发溶剂，得到0.55g(99％)的标题化合物，将其直接用于以下步骤。MS(ISP)：426.0[M+H]+。
步骤7：
向溶解于无水DMF(1mL)的粗制偶联产物2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并-噁唑-7-羧酸(42.5mg，0.1mmol，1.0当量)中加入CDI(32.4mg，0.2mmol，2.0当量)，并且将反应混合物在50℃搅拌。1h后，加入5.6M二甲胺的乙醇溶液(71μL，0.4mmol，4.0当量)并且将反应混合物在50℃再搅拌24h。减压下除去溶剂，并且通过制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到9.0mg(20％)的标题化合物。MS(ESI)：452.0[M+H]+。
实施例253至259
按照实施例252/步骤7的合成所述的程序，由2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(中间体P)和表5所示的各种胺合成更多的取代的苯并噁唑衍生物。结果汇总于表5中并且包括实施例253至实施例259。
表5
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
253 480.61 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸二乙酰胺 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(中间体P)和二乙胺(可商购) [M-H]-479.6
254 478.59 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸环丙基甲基-酰胺 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(中间体P)和环丙基甲胺(可商购) [M-H]-477.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
255 494.59 {2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-吗啉-4-基-甲酮 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(中间体P)和吗啉(可商购) 495.6
256 520.65 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(噻吩-3-基甲基)-酰胺 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(中间体P)和3-(氨基乙基)噻吩(可商购) [M-H]-519.6
257 514.62 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸苯甲酰胺 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(中间体P)和苄胺(可商购) [M-H]-513.6
258 521.64 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(中间体P)和4-甲基-噻唑-2-基胺(可商购) [M-H]-520.5
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
259 521.64 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(中间体P)和5-甲基-噻唑-2-基胺(可商购) [M-H]-520.6
实施例260
环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}- 酰胺
步骤1：
4-(5-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2-甲硫基-5-硝基-苯并噁唑(10.0g，47.57mmol，1.0当量)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.29g，71.36mmol，1.5当量)在无水DMAc(50mL)中的混合物加热到140℃72h。通过减压蒸发浓缩溶液，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)洗脱，得到4.1g(24％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.48(s，9H)，1.50-1.53(m，2H)，2.11-2.20(m，2H)，2.87-3.05(m，2H)，3.89-4.01(m，1H)，4.05-4.16(m，2H)，5.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.7Hz，J＝2.3Hz，1H)，8.18(d，J＝2.3Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ28.40，32.29，42.46，50.88，79.81，108.36，111.99，116.77，143.90，145.23，152.38，154.66，162.69。MS(ISP)：363.5[M+H]+。
步骤2：
4-(5-氨基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例246/步骤1(N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酰胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，以93％的产率由4-(5-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯合成标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.47(s，9H)，1.45-1.47(m，2H)，2.08-2.14(m，2H)，2.88-3.01(m，2H)，3.87(br s，1H)，4.03-4.11(m，2H)，5.18(br s，1H)，6.36(dd，J＝8.5Hz，J＝2.3Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)。MS(ISP)：333.1[M+H]+。
步骤3：
4-[5-(环丁烷羰基-氨基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(5-氨基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.40g，4.21mmol，1.0当量)的无水DMF(5mL)溶液中加入环丁烷碳酰氯(0.55g，4.63mmol，1.1当量；可商购)和二异丙基乙胺(1.03mL，1.14g，8.84mmol，2.1当量)并且将反应混合物在rt搅拌。1h后，加入水(50mL)并且将水相用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，在减压下除去有机溶剂，并且将粗制的油用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到1.1g(64％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.46-1.50(m，2H)，1.47(s，9H)，1.94-2.02(m，2H)，2.10-2.13(m，2H)，2.20-2.26(m，2H)，2.34-2.47(m，2H)，2.95-2.97(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.90(br s，1H)，4.05(br s，2H)，5.24(br s，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(br s，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(br s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ18.05，25.33，28.41，32.30，40.85，42.49，50.45，79.76，108.41，108.54，113.47，134.57，143.38，145.21，154.70，161.76，173.04。MS(ISP)：413.1[M-H]-。
步骤4：
环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)
Figure A20068000753901681
将4-[5-(环丁烷羰基-氨基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.10g，2.65mmol)在4M HCl(20mL)中的溶液在rt搅拌2h。在减压下除去盐酸，并且将粗制物直接用于以下的还原性烷基化步骤。MS(ESI)：315.0[M+H]+。
步骤5：
按照实施例1/步骤3(苯并噻唑-2-基-[1-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-胺)的合成所述的程序，使用相同的条件，由环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺盐酸盐和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛合成标题化合物。制备型HPLC纯化后的分离收率：13.9mg(30％)。MS(ESI)：461.7[M-H]-。
表6中使用的苯并噁唑中间体R的合成
中间体R
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐
步骤1：
4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20068000753901691
按照实施例260/步骤3(4-[5-(环丁烷羰基-氨基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯)的合成所述的程序，使用相同的条件，以85％的产率由4-(5-氨基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(可商购)合成标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.28-1.37(m，2H)，1.33(s，9H)，1.80-1.87(m，2H)，2.80-2.88(m，2H)，3.56(s，3H)，3.62-3.69(m，1H)，3.79-3.84(m，2H)，6.66(dd，J＝8.5Hz，J＝2.1Hz，1H)，6.96(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.66(s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，9.86(s，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ28.05，31.26，33.35，42.09，49.59，78.65，108.06，108.38，113.25，125.02，134.02，138.62，139.53，143.47，144.67，153.86，162.05。MS(ISP)：477.3[M+H]+。
步骤2：
按照实施例260/步骤4(环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐)的合成所述的程序，使用相同的条件，由4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯合成标题化合物。采用定量去保护并且形成二盐酸盐，将产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ESI)：377.0[M+H]+。
实施例261至293
按照实施例260/步骤5的合成所述的程序，由环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)以及表6中所示的各种苯甲醛合成更多的取代的苯并噁唑衍生物。结果汇总于表6中并且包括实施例261至实施例293。
表6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
261 483.01 环丁烷羧酸{2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 483.6
262 466.56 环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体10) [M-H]-465.6
263 516.56 环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和3-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(中间体11) [M-H]-515.7
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
264 464.57 环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) 465.6
265 542.65 甲磺酸4-{4-[5-(环丁烷羰基-氨基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-2-乙氧基-苯酯 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和甲磺酸2-乙氧基-4-甲酰基-苯酯(中间体32) [M-H]-541.6
266 496.58 环丁烷羧酸(2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-基)-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体3) 497.6
267 506.65 环丁烷羧酸{2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体8) 507.7
268 520.67 环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-5-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和3-乙氧基-5-异丁氧基-苯甲醛(中间体38) 521.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
269 548.68 环丁烷羧酸(2-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-基)-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲醛(中间体20) 549.7
270 550.70 环丁烷羧酸(2-{1-[3-乙氧基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-基)-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和3-乙氧基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲醛(中间体41) [M-H]-549.7
271 510.61 环丁烷羧酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) [M-H]-509.7
272 554.26 (±)-环丁烷羧酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-亚甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和(±)-3，5-二乙氧基-4-亚甲磺酰基-苯甲醛(中间体43) 555.7
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
273 507.63 环丁烷羧酸{2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体23) 508.6
274 549.67 环丁烷羧酸{2-[1-(4-乙酰氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶14-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和N-(2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯基)-乙酰胺(中间体24) 550.7
275 557.69 环丁烷羧酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体4) 558.7
276 505.57 环丁烷羧酸{2-[1-(4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-甲醛(中间体45) [M-H]-504.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
277 631.50 环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙酰氨基-5-乙氧基-4-碘-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q)和N-(3-乙氧基-5-甲酰基-2-碘-苯基)-乙酰胺(中间体26) 632.5
278 524.64 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体5) 525.6
279 545.06 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 545.6
280 528.61 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体10) [M-H]-527.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
281 578.61 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和3-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(中间体11) [M-H]-577.6
282 526.62 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购) 527.5
283 604.70 甲磺酸2-乙氧基-4-{4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯酯 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和甲磺酸2-乙氧基-4-甲酰基-苯酯(中间体32) [M-H]-603.6
284 558.63 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-基)-酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体3) 559.5
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
285 568.70 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体8) [M-H]-567.6
286 582.72 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-5-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和3-乙氧基-5-异丁氧基-苯甲醛(中间体38) [M-H]-581.7
287 610.73 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5基)-酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲醛(中间体20) 611.7
288 612.75 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{1-[3-乙氧基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-5-基)-酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和3-乙氧基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯甲醛(中间体41) [M-H]-611.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
289 572.66 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) [M-H]-571.6
290 569.68 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体23) 568.7
291 611.72 N-(2，6-二乙氧基-4-{4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-乙酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和N-(2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯基)-乙酰胺(中间体24) 612.6
292 567.62 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-甲醛(中间体45) [M-H]-566.6
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
293 693.60 N-(3-乙氧基-2-碘-5-{4-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-乙酰胺 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体R)和N-(3-乙氧基-5-甲酰基-2-碘-苯基)-乙酰胺(中间体26) [M-H]-692.5
按照文献先例或者如下所述制备醛中间体53至55。表7中使用的醛中间体53至55的合成
中间体53
3，5-二异丙氧基-苯甲醛[CAS RN94169-64-9]
向3，5-二羟基-苯甲醛(5.0g，36.20mmol，1.0当量)的无水DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(15.0g，108.60mmol，3.0当量)和2-溴-丙烷(13.36g，10.20mL，108.60mmol，3.0当量)，并且将混合物在100℃搅拌18h。通过过滤除去K2CO3，并且将有机相减压浓缩。向粗的反应混合物中加入饱和氯化钠溶液(100mL)并且将溶液用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，并且将产物用使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.59g(9％)的3-羟基-5-异丙氧基-苯甲醛(中间体15a)和6.64g(83％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.35(d，J＝6.1Hz，6H)，4.59(quint，J＝6.1Hz，1H)，6.66-6.68(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，9.88(s，1H)。MS(ISP)：223.1[M+H]+。
中间体54
3，5-二乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛
Figure A20068000753901791
步骤1：
(3，5-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇
向3，5-二乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.34g，1.34mmol，1.0当量；如Eisai Co.的EP 0 419 905 B1中所述制备)的无水THF(5mL)溶液中加入氢化铝锂(0.15g，4.01mmol，3.0当量)并且将反应混合物在rt搅拌4h。将粗的反应混合物用Hyflo Super Cel过滤，滤液用乙醚(3x50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，得到0.26g(86％)的标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.36(t，J＝7.0Hz，6H)，3.77(s，3H)，4.02(q，J＝7.0Hz，4H)，4.53(s，2H)，6.51(s，2H)。MS(EI)：227.3[M]+。
步骤2：
向(3，5-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(0.26g，1.15mmol，1.0当量)的THF(10mL)溶液中加入活化的MnO2(1.0g，11.49mmol，10.0当量)并且将反应混合物在rt搅拌4h。通过Hyflo Super Cel过滤，通过减压蒸发浓缩，并且用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到0.12g(48％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.47(t，J＝7.0Hz，6H)，3.94(s，3H)，4.14(q，J＝7.0Hz，4H)，7.10(s，2H)，9.84(s，1H)。MS(ISP)：225.1[M+H]+。
中间体55
3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛
Figure A20068000753901792
向3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(5.00g，23.56mmol，1.0当量；中间体21)的DMSO(50mL)溶液中加入1H-[1，2，4]三唑(3.26g，47.12mmol，2.0当量)和K2CO3(6.51g，47.12mmol，2.0当量)，并且将反应混合物在110℃搅拌1h。将溶液倒在碎冰上，反应混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯梯度(1∶1→0∶1)洗脱，得到5.28g(86％)的标题化合物。MS(ESI)：261.9[M+H]+。
表7中使用的苯并噁唑和噁唑并吡啶中间体S至U的合成
中间体S
噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
Figure A20068000753901801
步骤1：
噁唑并[5，4-b]吡啶-2-硫醇
在1h内通过注射泵向3-氨基-吡啶-2-醇(5.51g，50.0mmol，1.0当量)的无水THF(175mL)溶液中缓慢加入硫光气(6.90g，4.57mL，60.0mmol，1.2当量)。在rt搅拌24h后，通过加入氯化铵浓溶液(100mL)猝灭过量的硫光气，并且通过减压蒸发除去大部分溶剂。加入10N NaOH溶液(50mL)，并且将残余物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，得到5.2g(69％)的粗制品，将其不经进一步纯化地用于随后的反应步骤。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ6.30(t，J＝7.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.0Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.0Hz，J＝1.8Hz，1H)，13.04(br s，1H)。MS(ISP)：152.9[M+H]+。
步骤2：
4-(噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向噁唑并[5，4-b]吡啶-2-硫醇(1.0g，6.57mmol，1.0当量)中加入亚硫酰二氯(14.1g，8.6mL，118.3mmol，18.0当量)和无水DMF(0.56g，0.56mL，7.23mmol，1.1当量)，并且将反应混合物加热到回流30min。减压下除去溶剂，并且将粗制的油与二甲苯共沸两次以除去过量的亚硫酰二氯。向粗的反应产物中加入4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.97g，9.86mmol，1.5当量)的无水DMF(5mL)溶液，并且将溶液加热到60℃18h。通过减压蒸发浓缩溶液，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到0.40g(19％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.34(s，9H)，1.26-1.40(m，2H)，1.84-1.92(m，2H)，2.82-2.95(m，2H)，3.67-3.76(m，1H)，3.82-3.84(m，2H)，7.13(t，J＝7.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.0Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.0Hz，J＝1.8Hz，1H)，8.23(d，J＝7.6Hz，1H)。
步骤3：
按照实施例260/步骤4(环丁烷羧酸[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺二盐酸盐(中间体Q))的合成所述的程序，使用相同的条件，由4-(噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯合成标题化合物。认为100％转化并且形成二盐酸盐，将产物不经进一步纯化地用于连续的步骤。MS(ISP)：219.1[M+H]+。
中间体T
2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-甲腈
步骤1：
4-(5-氰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向2-氯-苯并噁唑-5-甲腈(5.0g，28.0mmol，1.0当量；如A.Batista-Parra，S.Venkitachalam，W.D.Wilson，D.W.Boykin Heterocycles2003，60，1367-1376中所述制备)的乙腈(65mL)溶液中加入N-乙基二异丙胺(36.0mL，27.1g，210.0mmol，7.5当量)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.61g，28.0mmol，1.0当量)。将反应混合物在Ar下于rt搅拌18h，倒在碎冰上，并且通过加入37％的HCl溶液将pH调节到pH3.0。将反应混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并的有机相用水洗涤并且用MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度(100∶0→95∶5)洗脱，得到7.31g(76％)的标题化合物。MS(ESI)：343.0[M+H]+。
步骤2：
向4-(5-氰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.62g，19.33mmol，1.0当量)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三氟-乙酸(7.4mL，11.03g，96.7mmol，5.0当量)。在Ar下rt搅拌18h后，减压下除去过量的三氟-乙酸，并且将粗制的固体置于二氯甲烷(100mL)和水(100mL)中。加入浓K2CO3溶液将pH调节到10，并且将溶液用二氯甲烷/2-丙醇(4∶1，3x50mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，减压蒸发有机溶剂，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用含33％的NH4OH的二氯甲烷/甲醇梯度(100∶0→95∶5)洗脱，得到4.36g(93％)的标题化合物。MS(ESI)：243.1[M+H]+。
中间体U
2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-羧酸酰胺
Figure A20068000753901821
步骤1：
4-(5-氨基甲酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(5-氰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.03g，3.01mmol，1.0当量；中间体T(2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-甲腈)/步骤1)和0.084g(0.6mmol)碳酸钾的DMSO(5mL)悬浮液中加入35％的过氧化氢水溶液(0.53mL，0.59g，6.02mmol，2.0当量)，并且将反应混合物在环境温度搅拌24h。将溶液倒在碎冰上，用二氯甲烷/2-丙醇(4∶1，3x50mL)萃取反应混合物，并且将合并的有机相用MgSO4干燥。减压蒸发有机溶剂，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用含33％的NH4OH二氯甲烷/甲醇梯度(100∶0→95∶5)洗脱，得到1.05g(97％)的标题化合物。MS(ESI)：361.2[M+H]+。
步骤2：
按照中间体T(2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-甲腈)/步骤2的合成所述的程序，使用相同的条件，以定量的产率由4-(5-氨基甲酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯合成标题化合物。MS(ESI)：261.0[M+H]+。
实施例294至307
按照实施例37/步骤3的合成所述的程序，由苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)、2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)、噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体S)、2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-甲腈(中间体T)和2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-羧酸酰胺(中间体U)以及表7中所示的各种苯甲醛合成更多的取代的苯并噁唑衍生物。将去保护的哌啶以游离胺、相应的二氢溴酸盐或者相应的二盐酸盐形式使用。结果汇总于表7中并且包括实施例294至实施例307。
表7
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
294 423.56 苯并噁唑-2-基-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺二氢溴酸盐(中间体D)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体53) 424.3
295 500.62 2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 501.7
296 504.61 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-磺酰胺二氢溴酸盐(中间体G)和3，5-二乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体54) 504.5
297 366.46 [1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺 噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体S)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体5) [M-H]-365.0
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
298 386.88 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺 噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体S)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) [M-H]-384.9
299 382.46 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺 噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体S)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) [M-H]-381.1
300 414.48 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺 噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体S)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) [M-H]-413.0
301 411.50 [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺 噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体S)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体23) [M-H]-410.1
302 438.50 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-甲腈 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-甲腈(中间体T)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) 439.2
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+或[M-H]-实测
303 485.59 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-甲腈 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-甲腈_(中间体T)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体4) 486.3
304 487.56 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-甲腈 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-甲腈_(中间体T)和3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛(中间体55) 488.2
305 424.50 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-羧酸酰胺(中间体U)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购) 425.2
306 456.52 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-羧酸酰胺(中间体U)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) 457.2
307 503.60 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸酰胺 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-羧酸酰胺(中间体U)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体4) 504.2
实施例308
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯
步骤1：
2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯
向2-氯-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(1.50g，7.08mmol，1.0当量；实施例2552/步骤3)的乙腈(23mL)溶液中加入4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.42g，7.08mmol，1.0当量)和三乙胺(0.79g，7.79mmol，1.1当量)。在rt搅拌48h后，将反应混合物倒在冰上，溶液用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，并且将合并的有机相用水洗涤(2x100mL)和浓氯化钠溶液(100mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到2.27g(85％)的标题化合物。MS(ISP)：376.4[M+H]+。
步骤2：
2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯二氢三氟乙酸盐(中间体V)
Figure A20068000753901861
向2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(2.27g，6.05mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三氟乙酸(6.2mL)并且将反应混合物在rt搅拌。18h后，减压下除去挥发物，在采用定量去保护并且形成二氢三氟乙酸盐的情况下将反应产物不经进一步纯化地用于连续的步骤中。MS(ISP)：276.2[M+H]+。
步骤3：
向2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯二氢三氟乙酸盐(100.7mg，0.2mmol，1.0当量)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体5，32.8mg，0.2mmol，1.0当量)的2-丙醇(2.5mL)溶液中加入异丙醇钛(VI)(177.6μL，170.5mg，0.6mmol，3.0当量)和氰基硼氢化钠(37.7mg，0.6mmol，2.0当量)，并且将混合物在rt搅拌18h。将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用含4％三乙胺的乙酸乙酯洗脱，得到25.0mg(30％)的标题化合物。MS(ISP)：424.2[M+H]+。
按照文献先例或者如下所述制备醛中间体56至60。
表8中使用的醛中间体56至60的合成
中间体56
4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛
Figure A20068000753901871
步骤1：
4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸2-氟-乙酯
向Ar下的4-氯-3-羟基-苯甲酸(1.04g，6.03mmol，1.0当量)的无水DMF(12mL)溶液中加入K2CO3(2.08g，15.07mmol，2.5当量)和1-氟-2-碘-乙烷(3.67g，21.09mmol，3.5当量)，并且将混合物在50℃搅拌18h。将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，并且将合并的有机相用水(2x100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)洗脱，得到1.57g(98％)的标题化合物。
步骤2：
[4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-甲醇
在冷却到-10℃下，在15min内向4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸2-氟-乙酯(1.57g，5.93mmol，1.0当量)的无水THF(30mL)溶液中缓慢加入氢化二异丁基铝溶液(17.8mL，17.80mmol，3.0当量；1M的甲苯溶液)。1h后，将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，并且将合并的有机相用水(2x100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶3)洗脱，得到1.19g(98％)的标题化合物。
步骤3：
向[4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-甲醇(1.19g，5.82mmol，1.0当量)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入活化的MnO2(10.1g，116.31mmol，20.0当量)。将反应混合物在环境温度剧烈搅拌6h，然后通过Hyflo Super Cel过滤，在减压蒸发溶剂后得到0.91g(77％)的标题化合物。MS(EI)：202.0[M]+。
中间体57
3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-苯甲醛
Figure A20068000753901881
按照中间体56(4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛)的合成所述的程序，用3-羟基-4-甲基-苯甲酸代替4-氯-3-羟基-苯甲酸开始反应序列，制备标题化合物。MS(EI)：182.0[M]+。
中间体58
4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛
Figure A20068000753901882
按照中间体56(4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛)的合成所述的程序，用4-氟-3-羟基-苯甲酸代替4-氯-3-羟基-苯甲酸开始反应序列，制备标题化合物。MS(EI)：186.1[M]+。
中间体59
2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛
Figure A20068000753901883
步骤1：
2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-羧酸乙酯
向Ar下的3-乙氧基-4-碘-苯甲酸乙酯(0.76g，2.37mmol，1.0当量；[CAS RN 741699-04-7]，按照WO 04/072 016 A1(Kissei Pharmaceuticals Co，Ltd.)制备)的无水DMF(12mL)溶液中加入4-氟苯基硼酸(0.40g，2.85mmol，1.2当量)、K3PO4(0.86g，4.04mmol，1.7当量)和四(三苯膦)钯(O)(82.3mg，0.071mmol，0.03当量)，并且将反应混合物在80℃搅拌16h。将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，并且将合并的有机相用水(2×100mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱，得到0.51g(75％)的标题化合物。
步骤2：
(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基)-甲醇
在冷却到-10℃下，在15min内向2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-羧酸乙酯(0.50g，1.73mmol，1.0当量)的无水THF(10mL)溶液中缓慢加入氢化二异丁基铝溶液(5.2mL，5.20mmol，3.0当量；1M的己烷溶液)。1h后，将反应混合物倒在冰上，加入1M的HCl溶液将pH调节到4，将溶液用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，并且用水(2x100mL)和浓氯化钠溶液(100mL)洗涤合并的有机相。将有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，得到0.42g(99％)的标题化合物，将其不经进一步纯化地直接用于连续的步骤中。
步骤3：
向(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基)-甲醇(0.42g，1.71mmol，1.0当量)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入活化的MnO2(2.97g，34.11mmol，20.0当量)。将反应混合物在环境温度剧烈搅拌3h，然后通过Hyflo Super Cel过滤。将有机相通过减压蒸发浓缩，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到0.33g(79％)的标题化合物。MS(EI)：244.1[M]+。
中间体60
2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-甲醛
Figure A20068000753901891
在步骤1中使用4-三氟甲基苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸作为偶联伴侣，按照中间体59(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛)的合成所述的程序制备标题化合物。MS(EI)：294.2[M]+。
实施例309至317
按照实施例308/步骤3的合成所述的程序，由2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯二氢三氟乙酸盐(中间体V)和表8中所示的各种苯甲醛合成更多的取代的苯并噁唑衍生物。结果汇总于表8中并且包括实施例309至实施例317。
表8
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
309 443.93 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯二氢三氟乙酸盐(中间体V)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体6) 444.2
310 427.47 2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯二氢三氟乙酸盐(中间体V)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体10) 428.4
311 471.53 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯二氢三氟乙酸盐(中间体V)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体21) 472.0
312 448.52 2-[1-(4-乙氧基-1H-吲哚-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯二氢三氟乙酸盐(中间体V)和4-乙氧基-1H-吲哚-6-甲醛(中间体27) 449.2
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
313 461.92 2-{1-[4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸甲酯 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯二氢三氟乙酸盐(中间体V)和4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛(中间体56) 462.1
314 441.50 2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸甲酯 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯二氢三氟乙酸盐(中间体V)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-苯甲醛(中间体57) 442.2
315 445.46 2-{1-[4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸甲酯 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯二氢三氟乙酸盐(中间体V)和4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛(中间体58)_ 446.1
316 503.57 2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯二氢三氟乙酸盐(中间体V)和2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(中间体59) 504.2
317 553.58 2-[1-(2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯 2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-羧酸甲酯二氢三氟乙酸盐(中间体V)和2-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-4-甲醛(中间体60) 554.5
实施例318
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸
向2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(22.0mg，52.0mmol，1.0当量；实施例308/步骤3)在1∶1的THF/甲醇混合物(0.26mL)中的溶液加入1M的LiOH水溶液(0.13mL，130.0mmol，2.5当量)。在rt搅拌18h后，通过加入1M的HCl溶液将反应混合物的pH调节到3.5，将溶液用乙酸乙酯(2x1mL)萃取，并且将合并的有机相用水(2x1mL)和浓氯化钠溶液(1mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/丙酮/乙酸/水(6∶2∶1∶1)洗脱，得到21.0mg(96％)的标题化合物。MS(ISP)：410.3[M+H]+。
备选地，在将pH调节到约3.5后，将反应混合物蒸发至干，将残余物置于乙酸乙酯中，用少量盐水洗涤并且干燥。蒸发所有挥发物，留下不是乙酸盐而是内盐形式的标题化合物。
实施例319至324
按照实施例318的合成所述的第二程序，如表9中所示将更多的取代的苯并噁唑-7-羧酸甲酯水解。结果汇总于表9中并且包括实施例319至实施例324。
表9
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
319 429.90 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(实施例309) 430.3
320 413.45 2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸 2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(实施例310) 414.3
No MW 名称 原料 ISP[M+H]+实测
321 447.89 2-{1-[4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸 2-{1-[4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(实施例313) 448.1
322 427.47 2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸 2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(实施例314) 428.4
323 431.44 2-{1-[4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸 2-{1-[4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(实施例315) 432.2
324 489.54 2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸 2-[1-(2-乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸甲酯(实施例316) 490.3
实施例325
苯并噁唑-2-基-[1-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺
向苯并噁唑-2-基-哌啶-4-基-胺(65.2mg，0.3mmol，1.0当量；中间体D的游离胺)和5-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛(61.5mg，0.33mmol，1.1当量；[CAS RN 68282-50-8]，如L.A.Reiter J.Org.Chem.1987，52，2714-2726中所述制备)的乙醇(2mL)溶液中加入乙酸(54.1mg，0.9mmol，3.0当量)，并且将反应混合物在微波辐照下加热到100℃。10min后，加入氰基硼氢化钠(24.5mg，0.39mmol，1.3当量)，并且将混合物在微波辐照下再在100℃加热20min。减压下除去溶剂，并且通过制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到17.0mg(15％)的标题化合物。MS(ESI)：388.3[M+H]+。
实施例326
苯并噁唑-2-基-[1-(5-甲基-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺
按照实施例325(苯并噁唑-2-基-[1-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺)的合成所述的程序，使用5-甲基-2-间-甲苯基-3H-咪唑-4-甲醛([CAS RN 68283-20-5]，如US 4107307(American Cyanamid Company)中所述制备)代替5-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛，制备标题化合物。MS(ESI)：402.5[M+H]+。
实施例327
N-(3-{4-[4-(苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-5-甲基-1H-咪唑-2-基}-苯 基)-乙酰胺
步骤1：
N-[3-(5-羟甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙酰胺
向N-(3-氨基甲酸酰亚胺基(carbamimidoyl)-苯基)-乙酰胺盐酸盐(9.75g，45.6mmol，1.0当量；[CAS RN 521269-31-8]，按照WO 03/037 327 A1(Hoffmann-La Roche AG)制备)的2-丙醇(180mL)溶液中加入丁烷-2，3-二酮(4.91g，57.0mmol，1.25当量)。在加热到回流20h后，通过减压蒸发除去溶剂，加入水(20mL)和4M HCl(40mL)并且将反应混合物再次加热到回流16h。将反应混合物冷却到rt，通过减压蒸发浓缩，并且将粗的反应产物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到2.6g(23％)的标题化合物。MS(ISP)：246.2[M+H]+。
步骤2：
N-[3-(5-甲酰基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙酰胺
Figure A20068000753901941
向N-[3-(5-羟甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙酰胺(0.064g，0.23mmol，1.0当量)的THF(2mL)溶液中加入活化的MnO2(0.20g，2.3mmol，10.0当量)。将反应混合物在环境温度剧烈搅拌18h，然后通过Hyflo SuperCel过滤。将有机相减压蒸发浓缩，并且在采用定量转化的情况下将粗的反应产物不经进一步纯化直接用于以下的还原性烷基化步骤。MS(ESI)：244.3[M+H]+。
步骤3：
按照用于实施例325(苯并噁唑-2-基-[1-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺)的合成所述的程序，使用N-[3-(5-甲酰基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙酰胺代替5-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛，制备标题化合物。MS(ESI)：445.3[M+H]+。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分                   每片
核：
式(I)化合物                10.0mg                    200.0mg
微晶纤维素                 23.5mg                    43.5mg
无水乳糖                   60.0mg                    70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30          12.5mg                    15.0mg
淀粉羟乙酸钠               12.5mg                    17.0mg
硬脂酸镁                   1.5mg                     4.5mg
(核重)                     120.0mg                   350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素           3.5mg                     7.0mg
聚乙二醇6000               0.8mg                     1.6mg
滑石                       1.3mg                     2.6mg
氧化铁(黄色)               0.8mg                     1.6mg
二氧化钛                   0.8mg                     1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，并且将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分               每胶囊
式(I)化合物            25.0mg
乳糖                   150.0mg
玉米淀粉               20.0mg
滑石                   5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物          3.0mg
明胶                 150.0mg
苯酚                 4.7mg
碳酸钠         获得最终的pH7
注射液用水         加至1.0m1
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物            5.0mg
黄蜡                   8.0mg
氢化大豆油             8.0mg
部分氢化植物油         34.0mg
大豆油                 110.0mg
胶囊内容物重量         165.0mg
明胶胶囊
明胶                 75.0mg
甘油85％             32.0mg
Karion83      8.0mg(干物质)
二氧化钛              0.4mg
氧化铁黄              1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用程序处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物                   50.0mg
乳糖，细粉                  1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
羧甲基纤维素钠                14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30             10.0mg
硬脂酸镁                      10.0mg
调味添加剂                     1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊。

Claims (36)

1.式I化合物，
Figure A2006800075390002C1
其中
A是S或O；
B1是CR3，并且B2是CR4，或
B1是N，并且B2是CR4，或
B1是CR3，并且B2是N；
R1和R2中的一个选自氢或卤素，并且
R1和R2中的另一个选自氢、卤素、氰基、-NR5R6、-CONR7R8、-NHCOR9、-SO2NR10R11、-SO2R12、-NHSO2R13、卤素-C1-7-烷氧基和硝基；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R7选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R8选自氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、
未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基、
未取代的噻吩基、被选自C1-7-烷基和C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻吩基、
未取代的噻唑基、被选自C1-7-烷基和C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻唑基、
被选自以下基团的基团取代的C1-7-烷基：
C3-7-环烷基，
未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基，
未取代的噻吩基、被选自C1-7-烷基和C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻吩基，
未取代的噻唑基和被选自C1-7-烷基和C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻唑基；或者
R7和R8与它们所连的氮原子一起形成吗啉环；
R9选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、
卤素-C1-7-烷基、
未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基、
未取代的杂芳基和被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1或2个基团取代的杂芳基；
R10和R11各自独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R12是C1-7-烷基或C3-7-环烷基；
R13选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、
未取代的苯基、被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基、
未取代的杂芳基和被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1或2个基团取代的杂芳基；
R3选自氢、-CONR7R8和-CO2Ra；
Ra是氢或C1-7-烷基；
R4是氢，并且
G选自以下基团：
其中
R14选自氢、羟基、C1-7-烷氧基和卤素；
R15选自C1-7-烷氧基、C2-7-链烯氧基、C3-7-环烷氧基、-NR31R32、卤素-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和氢，条件是
R14和R15不都是氢；
R31和R32相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R16选自氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基、羟基、C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、C3-7-环烷氧基、卤素、-NR33R34、C1-7-烷硫基、吡咯并、三唑并、-CO2R35、-NHCOR35、-OSO2R35、-SOR35、-SO2R35、未取代的苯基、和被卤素-C1-7-烷基或卤素取代的苯基；
R33和R34相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R35是C1-7-烷基；
或者R15和R16与它们所连的碳原子一起形成苯环；
R17选自氢、羟基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、硝基、-NR36R37、-NHCOR38、-NHSO2R38、-SOR38、-SO2R38、-O-四氢吡喃基、吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基和1，1-二氧代硫代吗啉基；
R36和R37相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R38是C1-7-烷基；
R18选自氢、卤素、吡啶基、羟基、C1-7-烷氧基和苄氧基；
或者R17和R18与它们所连的碳原子一起形成苯环；
R19是C1-7-烷基或-CO2R39；
R39是C1-7-烷基；
R20和R21相互独立地为氢或C1-7-烷氧基；
R22是未取代的或被C1-7-烷基或-NHCOR38取代的苯基；
R22a是氢或C1-7-烷基；
R23和R24是氢或C1-7-烷氧基，条件是R23和R24中的至少一个是C1-7-烷氧基；
R25是C1-7-烷氧基；
R26和R27相互独立地为C1-7-烷基；
R28是C1-7-烷氧基；
R29是氢或C1-7-烷基；
R30是C1-7-烷氧基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中
A是S或O；
B1是CR3，并且B2是CR4，或
B1是N，并且B2是CH，或
B1是CH，并且B2是N；
R1和R2中的一个选自氢或卤素，并且
R1和R2中的另一个选自氢、卤素、-NR5R6、-CONR7R8、-NHCOR9、-SO2NR10R11、-SO2R12、-NHSO2R13、卤素-C1-7-烷氧基和硝基；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R7选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R8选自氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、
未取代的苯基或被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1至3个基团取代的苯基、
未取代的噻吩基或被选自C1-7-烷基或C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻吩基、
未取代的噻唑基或被选自C1-7-烷基或C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻唑基、
被选自以下基团的基团取代的C1-7-烷基：
C3-7-环烷基、
未取代的苯基或被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1至3个基团取代的苯基、未取代的噻吩基或被选自C1-7-烷基或C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻吩基、
未取代的噻唑基和被选自C1-7-烷基或C3-7-环烷基的1或2个基团取代的噻唑基；或者
R7和R8与它们所连的氮原子一起形成吗啉环；
R9选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、
卤素-C1-7-烷基、
未取代的苯基、
被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基和卤素的1至3个基团取代的苯基、
未取代的杂芳基和被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1或2个基团取代的杂芳基；
R10和R11各自独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R12是C1-7-烷基或C3-7-环烷基；
R13选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、
未取代的苯基、
被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1至3个基团取代的苯基、
未取代的杂芳基和被选自C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷基或卤素的1或2个基团取代的杂芳基；
R3是氢或-CONR7R8；
R4是氢，并且
G选自以下的基团
其中
R14选自氢、羟基、C1-7-烷氧基和卤素；
R15选自C1-7-烷氧基、C2-7-链烯氧基、C3-7-环烷氧基、-NR31R32、卤素-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和氢，条件是R14和R15不都是氢；
R31和R32相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R16选自氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基、羟基、C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、C3-7-环烷氧基、卤素、-NR33R34、C1-7-烷硫基、吡咯并、-CO2R35、-NHCOR35、-OSO2R35、-SOR35和-SO2R35；
R33和R34相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R35是C1-7-烷基；
或者R15和R16与它们所连的碳原子一起形成苯环；
R17选自氢、羟基、C1-7-烷氧基、
卤素-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、硝基、-NR36R37、-NHCOR38、-NHSO2R38、-SOR38、-SO2R38、-O-四氢吡喃基、吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基和1，1-二氧代硫代吗啉基；
R36和R37相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R38是C1-7-烷基；
R18选自氢、卤素、吡啶基、羟基、C1-7-烷氧基和苄氧基；
或者R17和R18与它们所连的碳原子一起形成苯环；
R19是C1-7-烷基或-CO2R39；
R39是C1-7-烷基；
R20和R21相互独立地为氢或C1-7-烷氧基；
R22是苯基；
R23和R24是氢或C1-7-烷氧基，条件是R23和R24中的至少一个是C1-7-烷氧基；
R25是C1-7-烷氧基；
R26和R27相互独立地为C1-7-烷基；
R28是C1-7-烷氧基；
R29是氢或C1-7-烷基；
R30是C1-7-烷氧基；
及其药用盐。
3.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中A是O。
4.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中A是S。
5.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中B1是CR3，B2是CR4，并且其中R3是氢或-CONR7R8，R4是氢。
6.根据权利要求1、3或4中任何一项的式I化合物，其中B1是CR3，B2是CR4，并且其中R4是氢，R3是-CO2Ra，Ra是氢或C1-7-烷基。
7.根据权利要求1至5中任何一项的式I化合物，其中R3和R4是氢。
8.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中B1是N并且B2是CH。
9.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中B1是CH并且B2是N。
10.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中R1和R2是氢。
11.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中
R1和R2中的一个选自氢或卤素，并且
R1和R2中的另一个选自-NHCOR9、-SO2NR10R11、-SO2R12和-NHSO2R13。
12.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中
R1和R2中的一个选自氢或卤素，并且
R1和R2中的另一个是-CONR7R8。
13.根据权利要求1或3至12中任何一项的式I化合物，其中G是
Figure A2006800075390009C1
并且其中
R14选自氢、羟基、C1-7-烷氧基和卤素；
R15选自C1-7-烷氧基、C2-7-链烯氧基、C3-7-环烷氧基、-NR31R32、卤素-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和氢，条件是R14和R15不都是氢；
R31和R32相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R16选自氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基、羟基、C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、C3-7-环烷氧基、卤素、-NR33R34、C1-7-烷硫基、吡咯并、[1，2，4]三唑并、-CO2R35、-NHCOR35、-OSO2R35、-SOR35、-SO2R35、未取代的苯基、和被卤素-C1-7-烷基或卤素取代的苯基；
R33和R34相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R35是C1-7-烷基；
或者R15和R16与它们所连的碳原子一起形成苯环；
R17选自氢、羟基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、硝基、-NR36R37，-NHCOR38、-NHSO2R38、-SOR38、-SO2R38、-O-四氢吡喃基、吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基和1，1-二氧代硫代吗啉基；
R36和R37相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R38是C1-7-烷基；
R18选自氢、卤素、吡啶基、羟基、C1-7-烷氧基和苄氧基；
或者R17和R18与它们所连的碳原子一起形成苯环。
14.根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物，其中R16选自氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基、羟基、C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基、C3-7-环烷氧基、卤素、-NR33R34、C1-7-烷硫基、吡咯并、-CO2R35、-NHCOR35、-OSO2R35、-SOR35和-SO2R35。
15.根据权利要求1至14中任何一项的式I化合物，其中R14是氢。
16.根据权利要求1至14中任何一项的式I化合物，其中R15选自C1-7-烷氧基、C2-7-链烯氧基、C3-7-环烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、羟基-C1-7-烷氧基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
17.根据权利要求1至16中任何一项的式I化合物，其中R15是C1-7-烷氧基。
18.根据权利要求1至17中任何一项的式I化合物，其中R15是乙氧基。
19.根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物，其中R16选自氢、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、-NR33R34和吡咯并，并且R33和R34相互独立地为氢或C1-7-烷基。
20.根据权利要求1至19中任何一项的式I化合物，其中R16是吡咯并。
21.根据权利要求1至20中任何一项的式I化合物，其中R17选自氢、C1-7-烷氧基和-O-四氢吡喃基。
22.根据权利要求1至21中任何一项的式I化合物，其中R18是氢或吡啶基。
23.根据权利要求1至12中任何一项的式I化合物，其中G是
Figure A2006800075390010C1
并且，其中R22是未取代的或被C1-7-烷基或-NHCOR38取代的苯基并且R22a是氢或C1-7-烷基。
24.根据权利要求1的式I化合物，其选自
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-{1-[3-乙氧基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
5-氯-2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-磺酰胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，
(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-[1-(5-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺，
环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸酰胺，及其药用盐。
25.根据权利要求1的式I化合物，选自
2-[1-(3-乙氧基4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-磺酰胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-胺，环丁烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
苯并噁唑-2-基-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸酰胺，及其药用盐。
26.一种用于制备根据权利要求1至25中任何一项的化合物的方法，该方法包括：
通过采用还原剂，使通式II的化合物：
Figure A2006800075390012C1
其中A、B1、B2、R1和R2如权利要求1所定义，与式III的醛反应，
Figure A2006800075390013C1
其中G如权利要求1所定义，
从而获得式I的化合物：
Figure A2006800075390013C2
并且，如果需要，将式I的化合物转化成药用盐。
27.用根据权利要求26的方法制备的根据权利要求1至25中任何一项的化合物。
28.药物组合物，其包含根据权利要求1至25中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
29.根据权利要求28的药物组合物，其用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
30.用作治疗活性物质的根据权利要求1至25中任何一项的化合物。
31.用作治疗活性物质的根据权利要求1至25中任何一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
32.一种用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至25中任何一项的化合物给药到人或动物。
33.根据权利要求1至25中任何一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
34.根据权利要求33的用途，其用于治疗和/或预防糖尿病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、微-和大脉管糖尿病并发症、移植后1型糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性肠病如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、吸收不良、自体免疫疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤疾病，以及免疫缺陷。
35.根据权利要求33的用途，其用于治疗和/或预防糖尿病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低。
36.基本上如上所述的新型化合物、过程和方法，以及这些化合物的用途。
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