KR20070110425A - 항당뇨성 화합물로서 벤조티아졸, 티아졸로피리딘,벤조옥사졸 및 옥사졸로피리딘 유도체 - Google Patents

항당뇨성 화합물로서 벤조티아졸, 티아졸로피리딘,벤조옥사졸 및 옥사졸로피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007071893313-PCT00111
(상기 식에서, A, B1, B2, R1, R2 및 G는 발명의 상세한 설명 및 청구범위에 기술된 바와 같다.)
본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이것의 제조 방법 및 SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

항당뇨성 화합물로서 벤조티아졸, 티아졸로피리딘, 벤조옥사졸 및 옥사졸로피리딘 유도체{BENZOTHIAZOLE, THIAZOLOPYRIDINE, BENZOOXAZOLE AND OXAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES AS ANTIDIABETIC COMPOUNDS}
본 발명은 신규의 벤조티아졸, 티아졸로피리딘, 벤조옥사졸 및 옥사졸로피리딘 유도체, 이것의 제조 방법, 이것을 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 이것의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 진성 당뇨병 및 다른 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007071893313-PCT00001
상기 식에서,
A는 S 또는 O이며,
B1은 CR3이고 B2는 CR4이거나, B1은 N이고 B2는 CR4이거나, 또는 B1은 CR3이고 B2는 N이며,
R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고,
R1 및 R2 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 사이아노, -NR5R6, -CONR7R8, -NHCOR9, -SO2NR10R11, -SO2R12, -NHSO2R13, 할로겐-C1-7-알콕시 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R7은 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R8은 수소; C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 비치환된 페닐; C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 티엔일; C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티엔일; 비치환된 티아졸일; C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티아졸일; 및 C3 -7-사이클로알킬, 비치환된 페닐, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 비치환된 티엔일, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티엔일, 비치환된 티아졸일 및 C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티아졸일로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 치환된 C1-7-알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 몰폴린 고리를 형성하며,
R9는 C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 할로겐-C1 -7-알킬; 비치환된 페닐; C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 헤테로아릴; 및 C1 -7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R12는 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이며,
R13은 C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 비치환된 페닐; C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 헤테로아릴; 및 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R3은 수소, -CONR7R8 및 -CO2Ra로 구성되는 군으로부터 선택되며,
Ra는 수소 또는 C1-7-알킬이며,
R4는 수소이며,
G는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되며:
Figure 112007071893313-PCT00002
R14는 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R15는 C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, C3-7-사이클로알킬옥시, -NR31R32, 할로겐-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 및 수소로 구성되는 군으로부터 선택되되, R14 및 R15 둘 다는 수소가 아님을 조건으로 하며,
R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이며,
R16은 수소, C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7- 알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로겐, -NR33R34, C1-7-알킬티오, 피롤로, 트라이아졸로, -CO2R35, -NHCOR35, -OSO2R35, -SOR35, -SO2R35, 비치환된 페닐 및 할로겐-C1-7-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R33 및 R34는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이며,
R35는 C1-7-알킬이거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성하며,
R17은 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 나이트로, -NR36R37, -NHCOR38, -NHSO2R38, -SOR38, -SO2R38, -O-테트라하이드로피란일, 피리딜, 몰폴린일, 티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소티오몰폴린일로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R36 및 R37은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
R38은 C1-7-알킬이며,
R18은 수소, 할로겐, 피리딜, 하이드록시, C1-7-알콕시 및 벤질옥시로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
R17 및 R18은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성하며,
R19는 C1-7-알킬 또는 -CO2R39이며,
R39는 C1-7-알킬이며,
R20 및 R21은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알콕시이며,
R22는 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 -NHCOR38에 의해 치환된 페닐이며,
R22a는 수소 또는 C1-7-알킬이며,
R23 및 R24는 수소 또는 C1 -7-알콕시이되, R23 및 R24 중 적어도 하나는 C1 -7-알콕시임을 조건으로 하며,
R25는 C1-7-알콕시이며,
R26 및 R27은 서로 독립적으로 C1-7-알킬이며,
R28은 C1-7-알콕시이며,
R29는 수소 또는 C1-7-알킬이며,
R30은 C1-7-알콕시이다.
화학식 I의 화합물은 약학 활성을 가지고 있으며, 특히 이들 화합물들은 소마토스타틴 수용체 활성의 조절제이다. 더욱 구체적으로는, 상기 화합물은 소마토스타틴 수용체 아형 5(SSTR5)의 길항제이다.
당뇨병은 인슐린, 탄수화물, 지방 및 단백질과 관련된 대사 장애, 및 혈관의 구조 및 기능의 장애를 특징으로 하는 전신 질병이다. 급성 당뇨병의 일차적 증상은 종종 당뇨를 동반하는 고혈당, 소변에 존재하는 많은 양의 글루코즈, 및 소변의 다량 배출인 다뇨증이다. 혈관벽의 변성을 포함하는 추가적인 증상이 만성 당뇨병에서 발생한다. 인간의 많은 다른 기관이 이러한 혈관 변화에 의해 영향을 받는데, 눈 및 신장이 가장 취약한 것으로 보인다. 그러므로, 인슐린 치료를 받고 있다고 하더라도, 장기간 지속된 진성 당뇨병이 실명의 주된 원인이 되고 있다.
진성 당뇨병에는 3 가지 유형이 있다고 알려지고 있다. Ⅰ형 당뇨병 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)은 전형적으로 청소년기에 발병하고; 케토시스가 어린 시기에 더욱 중한 증상으로 나타나고 후에 혈관에 영향을 미칠 가능성이 매우 크다. Ⅰ형 당뇨병은 제어하기 어려우며 외부로부터의 인슐린 투여가 필요하다. Ⅱ형 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)은 케토시스에 내성을 가지며, 일반적으로 나이가 들어 나타나며, 더욱 경하고 더욱 점직적으로 발병한다. 임신 당뇨병은 Ⅱ형 당뇨병과 관계가 있고 이 병이 후에 발병할 위험성을 증가시킨다. Ⅲ형 당뇨병은 영양부족과 관련된 당뇨병이다.
NIDDM은 서구인의 건강에 큰 위협을 제기하는 질병이다. NIDDM은 세계적으로 당뇨병 발생률의 85% 이상을 차지하며 약 1억 6천만명이 NIDDM을 앓고 있다. 상기 발병률은 특히 개발도상 국가에서 다음 수십 년 내에 상당히 증가할 것으로 예상된다. NIDDM은 심각한 합병증, 예컨대 심장혈관병으로부터 기인하는 사망률 및 조기 사망률과 관련된다(문헌[바이르(G. C. Weir), 리히(J. L. Leahy), 1994, Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II) diabetes mellitus. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed.(Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264]). NIDDM은 인슐린 분비 및 인슐린 작용의 이상으로부터 기인하는 공복 및 식후 고혈당증을 특징으로 한다(바이르 등의 상기 문헌 참조).
NIDDM을 앓고 있는 환자의 고혈당증은 보통 처음에는 식이요법으로 치료될 수 있지만, 결국 대부분의 환자는 혈당치를 정상화하기 위해 경구 당뇨병약 및/또는 인슐린 주사 치료를 받아야 한다. 효과적인 경구 혈당강하제의 도입은 혈당치를 낮춤으로써 고혈당증을 치료하는데 있어 중요한 발전이 되었다. 현재, 가장 널리 사용되고 있는 경구 당뇨병약은 췌장으로부터 인슐린의 분비를 증가시킴으로써 작용하는 설폰일유레아(문헌[레보비쯔(H. E. Lebovitz), 1994, Oral antidiabetic agents. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed.(Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529]), 밝혀지지 않은 메커니즘에 의해 간과 주 변에 작용하는 바이구아나이드(예, 메트포민)(문헌[베일레이(C. J. Bailey), 파트(M. R. C. Path), 터너(R. C. Turner) N. Engl . J. Med. 1996, 334, 574-579]), 및 주변의 목표 부위에서 인슐린의 효과를 증진시키는 티아졸리딘다이온(예, 로시글리타존/아반디아(Avandia; 등록상표))(문헌[플로스커(G. L. Plosker), 파울즈(D. Faulds) Drugs 1999, 57, 409-438])이다. 여러 가지 바이구아나이드, 설폰일유레아 및 티아졸리딘다이온 유도체를 포함하는 이러한 현행의 요법은 혈당강하제로서 임상적으로 사용되어 왔다. 그러나, 3가지 부류의 화합물 모두 부작용을 갖고 있다. 바이구아나이드, 예컨대 메트포민은 비특정적이어서 어떤 경우에는 젖산 산증과 관련이 있고, 더 오랜 기간 동안 투여되어야 한다(즉, 단기간의 투여용으로는 적합하지 않다)(베일레이 등의 상기 문헌 참조). 설폰일유레아는 우수한 혈당강하 활성을 갖고 있지만, 종종 심한 저혈당증을 초래할 수 있기 때문에 사용하는 동안 매우 주의해야 하며, 약 10년의 기간동안 가장 효과적이었다. 티아졸리딘다이온은 장기간 투여 시에는 체중 증가를 초래할 수 있고(플로스커 및 파울즈 등의 상기 문헌 참조), 트로글리타존은 심한 간 기능장애의 발생과 관련이 있다.
따라서, 새로운 작용 메커니즘을 가지며, 이에 의해 공지된 요법에 의해 발생되는 부작용을 피할 수 있는 당뇨병약에 대한 필요성이 매우 증가하고 있다. 호르몬 소마토스타틴(SST)은 주로 창자관 및 췌장에서 생성된다. 또한 이것은 신경전달물질의 역할을 한다. 이 호르몬은 이것의 수용체를 통해 몇몇 다른 호르몬의 조절 및 면역조절에 관여한다. 특히, SST는 췌장의 β 세포에 의한 인슐린의 분비 및 L 세포에 의한 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)의 분비를 억제한다. GLP-1은 인슐린 생성 및 분비의 가장 효능있는 자극제 중의 하나이고 β 세포의 영양 요소이다. β 및 L 세포는 SST 수용체 아형 5(SSTR5)를 나타내고 이 수용체를 작용시킴으로써 사람 및 동물 모델에서의 인슐린 및 GLP-1 분비가 억제된다(예, 문헌[잠브레(Y. Zambre), 링(Z. Ling), 첸(M.-C. Chen), 후(X. Hou), 운(C-W. Woon), 쿨러(M. Culler), 테일로(J. E. Taylor), 코이(D. H. Coy), 반 슈라벤디크(C. van Schravendijk), 슈이트(F. Schuit), 피렐러(D. G. Pipeleers) 및 아이지리크(D. L. Eizirik), Inhibition of human pancreatic islet insulin release by receptor -selective somatostatin analogs directed to somatostatin receptor subtype 5 in Biochem. Pharmacol 1999, 57, 1159-1164; 파간(S. P. Fagan), 아지자데흐(A. Azizzadeh), 몰도반(S. Moldovan), 레이(M. K. Ray), 아드리안(T. E. Adrian), 딩(X. Ding), 코이(D. H. Coy) 및 브루니카디(F. C. Brunicardi), Insulin secretion is inhibited by subtype five somatostatin receptor in the mouse in Surgery 1998, 124, 254-258; 노만(M. Norman), 몰도반(S. Moldovan), 세허스(V. Seghers), 왕(X.-P. Wang), 데마요(F. J. DeMayo) 및 브루니카디(F. C. Brunicardi), Sulfonylurea receptor knockout causes glucose intolerance in mice that is not alleviated by concomitant somatostatin subtype receptor 5 knockout in Ann . Surg. 2002, 235, 767-774; 티론(T.A. Tirone), 노만(M. A. Norman), 몰도반(S. Moldovan), 데마요(F. J. DeMayo), 왕(X.-P. Wang), 브루니카디(F. C. Brunicardi), Pancreatic somatostatin inhibits insulin secretion via SSTR-5 in the isolated perfused mouse pancreas model in Pancreas 2003, 26, e67-73; 스트로우스키(M. Z. Strowski), 콜러(M. Kohler), 첸(H. Y. Chen), 트룸바우어(M. E. Trumbauer), 리(Z. Li), 스잘코우스키(D. Szalkowski), 코팔-트루터(S. Gopal-Truter), 피셔(J. K. Fisher), 새퍼(J. M. Schaeffer), 블레이크(A. D. Blake), 장(B. B. Zhang), 윌킨슨(H. A. Wilkinson), Somatostatin receptor subtype 5 regulates insulin secretion and glucose homeostasis in Mol . Endocrinol. 2003, 17, 93-106]).
결과적으로, SST의 효과를 길항시키면 플라즈마 인슐린의 농도가 더욱 높아질 것이다. 글루코즈 내성 부전 및 NIDDM을 가진 환자에 있어서, 더 높은 혈장 인슐린 농도는 위험한 고지혈증을 완화시키고 따라서 조직 손상의 위험을 감소시킨다. 만약 이러한 SSTR5 길항제가 다른 4가지 SST 수용체에 대해 충분히 선택적이라면, 다른 호르몬의 분비에 대한 영향이 거의 없을 것이라고 예상된다. 특히, SST 수용체 아형 2에 대한 선택도에 의해 글루카곤 분비에 대한 영향을 피할 수 있다(문헌[세반(K. Cejvan), 코이(D. H. Coy), 에펜딕(S. Efendic), Intra -islet somatostatin regulates glucagon release via type 2 somatostatin receptors in rats in Diabetes 2003, 52, 1176-1181; 스트로우스키(M. Z. Strowski), 팔마(R. M. Parmar), 블레이크(A. D. Blake), 새퍼(J. M. Schaeffer), Somatostatin inhibits insulin and glucagon secretion via two receptor subtypes: an in vitro study of pancreatic islets from somatostatin receptor 2 knockout mice in Endocrinology 2000, 141, 111-117]). 인슐린 분비를 증가시키기 위한, 췌장의 β 세포에 대한 직접적인 메카니즘 및 L 세포로부터의 GLP-1 방출을 통한 간접적인 메카니즘의 이중 작용 메커니즘은 이미 확립된 요법에 비해 유리하다. 또한, SSTR5 유전자 결핍 생쥐(knockout mice)는 한배 새끼보다 더 높은 인슐린 감도를 나타냈다(스트로우키, 콜러 등의 상기 문헌 참조). 그러므로, SSTR5 길항제는 NIDDM을 앓고 있는 환자의 인슐린 내성에 유익한 영향을 줄 가능성을 가질 수 있다. 요약하자면, SSTR5 길항제는 NIDDM, 그 근원이 되는 부전된 공복시 혈당치 및 글루코즈 내성 부전 뿐만 아니라 장기간 불충분하게 조절된 진성 당뇨병의 합병증에 유익한 영향을 미칠 것으로 예상된다.
GLP-1은 실험실 동물, 건강한 자원자 및 NIDDM 환자에서 볼 수 있는 바와 같이, 식욕을 저하시키는 음식물 섭취의 내부 조절제로서 공지되어 있고(문헌[나스룬드(E. Naslund), 바켈링(B. Barkeling), 킹(N. King), 구트니아크(M. Gutniak), 블룬델(J. E. Blundell), 홀스트(J. J. Holst), 소스너(S. Rossner), 헬스트롬(P. M. Hellstrom) Int . J. Obes. 1999, 23, 304-311; 구트즈윌러(J.-P. Gutzwiller), 고케(B. Goke), 드레베(J. Drewe), 힐데브랜드(P. Hildebrand), 케텔러(S. Ketterer), 한드쉰(D. Handschin), 윈터할더(R. Winterhalder), 코넨(D. Conen), 베그링거(C. Beglinger) Gut 1999, 44, 81-88; 구쯔윌러(J.- P. Gutzwiller), 드레베(J. Drewe), 고케(B. Goke), 슈미트(H. Schmidt), 롤러(B. Rohrer), 라레이다(J. Lareida), 베그링거(C. Beglinger) Am . J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; 튜톤(M. D. Turton), 오시어(D. O'Shea), 군(I. Gunn), 벡(S. A. Beak), 에드워드(C. M. Edwards), 미란(K. Meeran), 최(S. J. Choi), 테일러(G. M. Taylor), 헤트(M. M. Heath), 람버트(P. D. Lambert), 윌딩(J. P. Wilding), 스미스(D. M. Smith), 가테이(M. A. Ghatei), 허버트(J. Herbert), 블룬(S. R. Bloom) Nature 1996, 379, 69-72; 플린트(A. Flint), 라벤(A. Raben), 어스트럽(A. Astrup), 홀스트(J. J. Holst) J. Clin . Invest. 1998, 101, 515-520; 토프츠-닐센(M. B. Toft-Nielsen), 매스배드(S. Madsbad), 홀스트(J. J. Holst) Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143]); 따라서, 증가된 GLP-1은 또한 NIDDM과 관련되고 이것을 초래하는 전형적인 이상 상태인 비만에 길항한다.
GLP-1은 결과적으로 SSTR5를 통해 SST에 의해 조절되는 GLP-2와 함께 분비된다(문헌[한센(L. Hansen), 하트만(B. Hartmann), 비스가드(T. Bisgaard), 미네오(H. Mineo), 요르겐센(P. N. Jørgensen), 홀스트(J. J. Holst) Am . J. Phys. 2000, 278, E1010-1018]). GLP-2는 창자친화적이고, 짧은 창자 증후군과 같은, 특정 원인에 의한 흡수 장애를 가진 환자에게 유익하다(문헌[부린(D. G. Burrin), 스톨(B. Stoll), 구안(X. Guan) Domest Anim . Endocrinol. 2003, 24, 103-122; 하더스레브(K. V. Haderslev), 제페센(P. B. Jeppesen), 하트만(B. Hartmann), 튜레센(J. Thulesen), 소렌센(H. A. Sorensen), 그라프(J. Graff), 한센(B. S. Hansen), 토프텡(F. Tofteng), 폴센(S. S. Poulsen), 마드센(J. L. Madsen), 홀스트(J. J. Holst), 스타운(M. Staun), 몰텐센(P. B. Mortensen) Scand . J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; 제페센(P. B. Jeppesen) J. Nutr . 2003, 133, 3721-3724]).
또한, 면역 세포에 대한 SST의 역할 및 활성화된 T 림프구에 대한 SSTR5의 발현에 관한 증거가 증가하고 있다(문헌[탈메(T. Talme), 이바노프(J. Ivanoff), 하그룬드(M. Hagglund), 반 니어벤(R. J. J. van Neerven), 이바노프(A. Ivanoff), 선드퀴비스트(K. G. Sundqvist) Clin . Exp . Immunol. 2001, 125, 71-79; 페론(D. Ferone), 반 하겐(P. M. van Hagen), 세미노(C. Semino), 달름(V. A. Dalm), 바레카(A. Barreca), 콜라오(A. Colao), 램버트(S. W. J. Lamberts), 미누토(F. Minuto), 호프랜트(L. J. Hofland) Dig . Liver Dis. 2004, 36, S68-77, 감라위(C. E. Ghamrawy), 라보우르딘-콤베(C. Rabourdin-Combe), 크란틱(S. Krantic) Peptides 1999, 20, 305-311]). 결과적으로, SSTR5 길항제는 염증성 창자질환과 같은, 장애가 있는 면역 체계를 특징으로 하는 질환를 치료하는데 또한 유용한 것으로 밝혀질 수 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 선택적이고 직접적으로 작용하는 SSTR5 길항제를 제공하는 것이다. 이러한 길항제는 치료학적 활성 물질로서, 특히 SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
본원의 기술에 있어서, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1 -7-알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C7 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, 이성질체형의 펜틸, 이성질체형의 헥실 및 이성질체형의 헵틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸이며, 본원에 특별하게 예시된 기들이 가장 바람직하다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다.
용어 "알콕시"는 R'가 알킬인 R'-O- 기를 지칭한다. 용어 "저급 알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시"는 R'가 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"이 전술된 바의 의미를 갖는, R'-O- 기를 의미한다. 저급 알콕시 기의 예는 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, 2급-뷰톡시 및 3급-뷰톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이며, 본원에 특별하게 예시된 기가 가장 바람직하다.
용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 수소 중 적어도 하나가 상기에서 정의된 알콕시 기에 의해 치환된, 상기에서 정의된 저급 알킬 기를 의미한다. 그 중에서도 바람직한 저급 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시메틸이다.
용어 "저급 알콕시알콕시" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 수소 중 적어도 하나가 상기에서 정의된 알콕시 기에 의해 치환된, 상기에서 정의된 저급 알콕시 기를 의미한다. 그 중에서도 바람직한 저급 알콕시알콕시 기는 2-메톡시-에톡시 및 3-메톡시-프로폭시이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 수소 원자중 적어도 하나가 할로겐 원자(바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로)에 의해 치환된, 상기에서 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 그중에서도 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이며, 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 할로겐 원자(바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로)에 의해 치환된, 상기에서 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 그 중에서도, 바람직한 할로겐화된 저급 알콕시 기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이며, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "저급 하이드록시알콕시" 또는 "하이드록시-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시기의 수소원자 중 적어도 하나가 하이드록시 기에 의해 치환된, 상기에서 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 하이드록시알콕시 기의 예는 하이드록시메톡시 또는 하이드록시에톡시이다.
용어 "알킬티오" 또는 "C1-7-알킬티오"는 R'가 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"이 전술된 의미를 갖는 R'-S- 기를 지칭한다. 다르게는, 상기 기는 "알킬설판일" 또는 "C1 -7-알킬설판일"로서 명명되고 있다. 알킬티오 기의 보기는 예를들면 메틸설판일 또는 에틸설판일이다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 고리, 예컨대 퓨릴, 피롤일, 티엔일, 1H-이미다졸일, 2H-이미다졸일, 4H-이미다졸일, 1H-피라졸일, 3H-피라졸일, 4H-피라졸일, 1,2-옥사졸일(아이속사졸일), 1,3-옥사졸일, 1H-[1,2,4]트라이아졸일, 4H-[1,2,4]트라이아졸일, 1H-[1,2,3]트라이아졸일, 2H-[1,2,3]트라이아졸일, 4H-[1,2,3]트라이아졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, [1,3,4]옥사다이아졸일, [1,2,3]옥사다이아졸일, 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일, [1,2,3,4]옥사트라이아졸일, [1,2,3,5]옥사트라이아졸일, 1,3-티아졸일, 1,2-티아졸일(아이소티아졸일), 1H-펜타졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 인돌일, 퀴놀린일 및 이들의 다이하이드로 유도체를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 추가적으로 하나 또는 두 개의 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는 2개의 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 바이사이클릭 방향족 기, 예컨대 인돌 또는 퀴놀린, 또는 부분적으로 수소화된 바이사이클릭 방향족 기, 예컨대 인돌린일을 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피롤일 및 [1,2,4]옥사다이아졸일이다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬 또는 할로겐에 의해 단일 또는 다중치환될 수 있으며, 특히 단일 또는 이중 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는 예를들면 티엔일, 티아졸일 및 이미다졸일이며, 이들은 전술된 것(바람직하게는 C1-7-알킬)으로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "트라이아졸로"는 1H-[1,2,4]트라이아졸일, 4H-[1,2,4]트라이아졸일, 1H-[1,2,3]트라이아졸일, 2H-[1,2,3]트라이아졸일 및 4H-[1,2,3]트라이아졸일로부터 선택된 기를 의미한다. 1H-[1,2,4]트라이아졸일이 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등(바람직하게는 염산)과 같은 무기산; 및 아세트산, 프로파이온산, 글라이콜산, 파이루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 석신산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산으로 형성된다. 추가적으로, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연적으로 발생한 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등과 같은 염기 이온 교환 수지의 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화(예를 들어, 수화)될 수 있다. 용매화반응은 제조 방법 과정에서 이루어질 수 있거나, 또는 예를들어 초기의 무수 화학식 I의 화합물의 흡습성(수화 작용)의 결과로서 발생할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 성질 및 결합 순서 또는 원자의 공간 배열이 다른 화합물이다. 원자의 공간 배열이 다른 이성질체는 "입체이성질체"라 지칭되고, 포개질 수 없는 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때로는 "광학 이성질체"라 지칭된다. 동일하지 않는 4개의 치환체에 결합된 탄소원자는 "키랄 중심"이라 지칭된다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007071893313-PCT00003
상기 식에서,
A는 S 또는 O이며,
B1은 CR3이고 B2는 CR4이거나, B1은 N이고 B2는 CR4이거나, 또는 B1은 CR3이고 B2는 N이며,
R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고,
R1 및 R2 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 사이아노, -NR5R6, -CONR7R8, -NHCOR9, -SO2NR10R11, -SO2R12, -NHSO2R13, 할로겐-C1-7-알콕시 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R7은 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R8은 수소; C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 비치환된 페닐; C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 티엔일; C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티엔일; 비치환된 티아졸일; C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티아졸일; 및 C3 -7-사이클로알킬, 비치환된 페닐, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 비치환된 티엔일, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티엔일, 비치환된 티아졸일 및 C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티아졸일로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 치환된 C1 -7-알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 몰폴린 고리를 형성하며,
R9는 C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 할로겐-C1 -7-알킬; 비치환된 페닐; C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 헤테로아릴; 및 C1 -7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R12는 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이며,
R13은 C1-7-알킬; C3-7-사이클로알킬; 비치환된 페닐; C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 헤테로아릴; 및 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R3은 수소, -CONR7R8 및 -CO2Ra로 구성되는 군으로부터 선택되며,
Ra는 수소 또는 C1-7-알킬이며,
R4는 수소이며,
G는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되며:
Figure 112007071893313-PCT00004
R14는 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R15는 C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, C3-7-사이클로알킬옥시, -NR31R32, 할로겐-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 및 수소로 구성되는 군으로부터 선택되되, R14 및 R15 둘 다는 수소가 아님을 조건으로 하며,
R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이며,
R16은 수소, C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로겐, -NR33R34, C1-7-알킬티오, 피롤로, 트라이아졸로, -CO2R35, -NHCOR35, -OSO2R35, -SOR35, -SO2R35, 비치환된 페닐 및 할로겐-C1-7-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R33 및 R34는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이며,
R35는 C1-7-알킬이거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성하며,
R17은 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 나이트로, -NR36R37, -NHCOR38, -NHSO2R38, -SOR38, -SO2R38, -O-테트라하이드로피란일, 피리딜, 몰폴린일, 티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소티오몰폴린일로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R36 및 R37은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
R38은 C1-7-알킬이며,
R18은 수소, 할로겐, 피리딜, 하이드록시, C1-7-알콕시 및 벤질옥시로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
R17 및 R18은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성하며,
R19는 C1-7-알킬 또는 -CO2R39이며,
R39는 C1-7-알킬이며,
R20 및 R21은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알콕시이며,
R22는 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 -NHCOR38에 의해 치환된 페닐이며,
R22a는 수소 또는 C1-7-알킬이며,
R23 및 R24는 수소 또는 C1 -7-알콕시이되, R23 및 R24 중 적어도 하나는 C1 -7-알콕시임을 조건으로 하며,
R25는 C1-7-알콕시이며,
R26 및 R27은 서로 독립적으로 C1-7-알킬이며,
R28은 C1-7-알콕시이며,
R29는 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
R30은 C1-7-알콕시이다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물은,
A가 S 또는 O이며,
B1이 CR3이고 B2가 CR4이거나, 또는 B1이 N이고 B2가 CH이거나, 또는 B1이 CH이고 B2가 N이며,
R1 및 R2 중 하나가 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고,
R1 및 R2 중 다른 하나가 수소, 할로겐, -NR5R6, -CONR7R8, -NHCOR9, -SO2NR10R11, -SO2R12, -NHSO2R13, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R7이 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R8이 수소; C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 티엔일 또는 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티엔일; 비치환된 티아졸일 또는 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티아졸일; 및 C3 -7-사이클로알킬, 비치환된 페닐, 또는 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 비치환된 티엔일 또는 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티엔일, 비치환된 티아졸일 및 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티아졸일로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 치환된 C1-7-알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 몰폴린 고리를 형성하며,
R9가 C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 할로겐-C1 -7-알킬; 비치환된 페닐; C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 헤테로아릴; 및 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R12가 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬이며,
R13이 C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 비치환된 페닐; C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 헤테로아릴; 및 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R3이 수소, 또는 -CONR7R8이며,
R4가 수소이며,
G가 하기로 구성되는 군으로부터 선택되며:
Figure 112007071893313-PCT00005
R14가 수소, 하이드록시, C1 -7-알콕시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R15가 C1 -7-알콕시, C2 -7-알켄일옥시, C3 -7-사이클로알킬옥시, -NR31R32, 할로겐-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 및 수소로 구성되는 군으로부터 선택되되, R14 및 R15 둘 다가 수소가 아님을 조건으로 하며,
R31 및 R32가 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
R16이 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C3 -7-사이클로알킬옥시, 할로겐, -NR33R34, C1 -7-알킬티오, 피롤로, -CO2R35, -NHCOR35, -OSO2R35, -SOR35, 및 -SO2R35로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R33 및 R34가 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
R35가 C1 -7-알킬이거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성하며,
R17이 수소, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 나이트로, -NR36R37, -NHCOR38, -NHSO2R38, -SOR38, -SO2R38, -O-테트라하이드로피란일, 피리딜, 몰폴린일, 티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소티오몰폴린일로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R36 및 R37이 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
R38이 C1 -7-알킬이며,
R18이 수소, 할로겐, 피리딜, 하이드록시, C1 -7-알콕시 및 벤질옥시로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
R17 및 R18은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성하며,
R19가 C1 -7-알킬 또는 -CO2R39이며,
R39가 C1 -7-알킬이며,
R20 및 R21이 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알콕시이며,
R22가 페닐이며,
R23 및 R24가 수소 또는 C1 -7-알콕시이되, R23 및 R24 중 적어도 하나가 C1 -7-알콕시임을 조건으로 하며,
R25가 C1 -7-알콕시이며,
R26 및 R27이 서로 독립적으로 C1 -7-알킬이며,
R28이 C1 -7-알콕시이며,
R29가 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
R30이 C1 -7-알콕시인 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 A가 O인 화합물이다.
또한, A가 S인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더욱이, B1이 CR3이고, B2가 CR4이고, R3이 수소 또는 -CONR7R8이고, R4가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, B1이 CR3이고, B2가 CR4이고, R4가 수소이고, R3이 CO2Ra이되, Ra가 수소 또는 C1 -7-알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 B1이 CR3이고, B2가 CR4이고, R3 및 R4가 수소인 화합물이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 또 다른 군은 R4가 수소이고, R3이 -CONR7R8이되, R7이 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, R8이 수소; C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 티엔일 또는 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티엔일; 비치환된 티아졸일 또는 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티아졸일; 및
C3-7-사이클로알킬, 비치환된 페닐, 또는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 비치환된 티엔일 또는 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티엔일, 비치환된 티아졸일 및 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티아졸일로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 치환된 C1 -7-알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
R7 및 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 몰폴린 고리를 형성하는 화합물이다.
이러한 군에서 있어서, R3이 -CONR7R8이고, R7이 수소이고, R8이 비치환된 티아졸일 또는 C1-7-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티아졸일인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, B1이 N이고, B2가 CH인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하며, B1이 N이고, B2가 CH이고 A가 S인 화합물이 더욱 바람직하며, B1이 N이고, B2가 CH이고, A가 S이고, R1 및 R2가 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
또한, B1이 CH이고, B2가 N인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, B1은 CH이고, B2는 N이고 A는 O이다. B1이 CH이고, B2가 N이고, A가 O이고, R1 및 R2가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1 및 R2가 수소인 본 발명의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
더욱이, R1 및 R2 중 하나가 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고 R1 및 R2 중 다른 하나가 할로겐, -NR5R6, -NHCOR9, -SO2NR10R11, -SO2R12, -NHSO2R13, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
바람직하게는, R5 및 R6은 수소이다.
바람직하게는 R9는 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 비치환된 헤테로아릴, 및 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이다.
바람직한 R12는 C1-7알킬이다.
R13은 비치환된 페닐, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 비치환된 헤테로아릴, 및 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
R1 및 R2 중 하나가 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R1 및 R2 중 다른 하나가 -NHCOR9, -SO2NR10R11, -SO2R12, 및 -NHSO2R13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R1 및 R2 중 하나가 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R1 및 R2 중 다른 하나가 -CONR7R8인 화학식 I의 화합물이 바람직하며, R7 및 R8이 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
더욱이, 본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물은 G가 다음과 같은 화합물이다:
Figure 112007071893313-PCT00006
상기 식에서,
R14는 수소, 하이드록시, C1 -7-알콕시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R15는 C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, C3-7-사이클로알킬옥시, -NR31R32, 할로겐-C1-7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 및 수소로 구성되는 군으로부터 선택되되, R14 및 R15 둘다가 수소가 아님을 조건으로 하며,
R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
R16은 수소, C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, C3 -7-사이클로알킬옥시, 할로겐, -NR33R34, C1 -7-알킬티오, 피롤로, 트라이아졸로, -CO2R35, -NHCOR35, -OSO2R35, -SOR35, -SO2R35, 비치환된 페닐 및 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R33 및 R34는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
R35는 C1 -7-알킬이거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성하며,
R17은 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 나이트로, -NR36R37, -NHCOR38, -NHSO2R38, -SOR38, -SO2R38, -O-테트라하이드로피란일, 피리딜, 몰폴린일, 티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소티오몰폴린일로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R36 및 R37은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
R38은 C1 -7-알킬이며,
R18은 수소, 할로겐, 피리딜, 하이드록시, C1-7-알콕시 및 벤질옥시로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
R17 및 R18은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성한다.
바람직한 R14는 수소이다.
R15는 바람직하게는 C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로겐-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
R15가 C1-7-알콕시인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하며, R15가 에톡시인 화합물이 가장 바람직하다.
R16이 수소, C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C3 -7-사이클로알킬옥시, 할로겐, -NR33R34, C1 -7-알킬티오, 피롤로, -CO2R35, -NHCOR35, -OSO2R35, -SOR35 및 -SO2R35로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R16이 수소, C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐, -NR33R34 및 피롤로로 구성되는 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 바람직하게는, R33 및 R34이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이다.
R16이 피롤로인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가적으로 바람직한 화학식 I의 화합물은 R17이 수소, C1 -7-알콕시 및 -O-테트라하이드로피란일로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물이다.
R18이 수소 또는 피리딜인 것이 바람직하다.
G가 하기로부터 선택되는 기인 본 발명의 화합물이 또한 바람직하다:
Figure 112007071893313-PCT00007
상기 식에서,
R19는 C1 -7-알킬 또는 -CO2R39이며,
R39는 C1 -7-알킬이며,
R20 및 R21은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알콕시이며,
R22는 페닐이며,
R23 및 R24는 수소 또는 C1-7-알콕시이되, R23 및 R24 중 적어도 하나가 C1-7-알콕시임을 조건으로 하며,
R25는 C1 -7-알콕시이며,
R26 및 R27은 서로 독립적으로 C1 -7-알킬이며,
R28은 C1 -7-알콕시이며,
R29는 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
R30은 C1-7-알콕시이다.
G가
Figure 112007071893313-PCT00008
이고, R22가 비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬 또는 -NHCOR38에 의해 치환된 페닐이며, R22a가 수소 또는 C1 -7-알킬인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. R38은 C1 -7-알킬, 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는, R22a는 수소 또는 메틸이며, 수소가 가장 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 보기로서 다음을 들 수 있다:
벤조티아졸-2-일-[1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조티아졸-2-일-[1-(1,4-다이메톡시-나프탈렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
4-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-메톡시-페놀,
벤조티아졸-2-일-[1-(3,4-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
4-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀,
벤조티아졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조티아졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조티아졸-2-일-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조티아졸-2-일-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-아민,
벤조티아졸-2-일-[1-(3,5-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조티아졸-2-일-[1-(2,4-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
2-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-6-메톡시-페놀,
벤조티아졸-2-일-[1-(3,4,5-트라이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조티아졸-2-일-[1-(2-벤질옥시-4,5-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조티아졸-2-일-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조티아졸-2-일-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
3-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
벤조티아졸-2-일-[1-(2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-[1-(1,4-다이메톡시-나프탈렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-[1-(3,4-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민, 4-[4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀,
(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-아민,
4-[4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-5-플루오로-페놀,
(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-[1-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(1,4-다이메톡시-나프탈렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민, [1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민, {1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
2-{2-아이소프로폭시-5-[4-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-에탄올,
[1-(2,5-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(1,4-다이메톡시-나프탈렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3,4-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민, 4-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3,4-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(4-사이클로프로폭시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민, 벤조옥사졸-2-일-{1-[3-에톡시-4-(3-메틸-뷰트-2-엔일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민, [1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2-일-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-아민, 벤조옥사졸-2-일-[1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
4-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-5-플루오로-페놀,
2-{4-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-5-플루오로-페녹시}-에탄올,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3,4,5-트라이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(2,4,5-트라이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(2-벤질옥시-4,5-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(2,3,4-트라이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-{1-[3-에톡시-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민,
벤조옥사졸-2-일-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
4-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2,6-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터,
[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2-일-아민,
N-{4-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2,6-다이에톡시-페닐}-아세트아마이드,
[1-(3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2-일-아민,
N-{5-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-3-에톡시-2-아이오도-페닐}-아세트아마이드,
벤조옥사졸-2-일-[1-(4-에톡시-1H-인돌-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(5-에톡시-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민, 벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에틸아미노-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민, 4-[4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀,
(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민, (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민, (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-아민,
(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,4-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
4-[4-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀,
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민, (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-아민,
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4,5-다이하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
메테인설폰산 2-에톡시-4-[4-(5-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐 에스터,
2-[1-(3,4-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(4,5-다이에톡시-2-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-{1-[3-(2-하이드록시-에톡시)-4-아이소프로폭시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-{1-[3-에톡시-4-(3-메틸-뷰트-2-엔일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3,4-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-{1-[4-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
(±)-2-[1-(3-에테인설핀일-5-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에테인설폰일-5-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-5-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(2-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-{1-[3-에톡시-5-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-메틸설판일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
(±)-2-[1-(3,5-다이에톡시-4-메테인설핀일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-메테인설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
N-{2,6-다이에톡시-4-[4-(5-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
N-{2-클로로-3-에톡시-5-[4-(5-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
N-{3-에톡시-2-아이오도-5-[4-(5-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아세트아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-아이오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-{1-[4-클로로-3-(1,1-다이옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-5-에톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(4-에톡시-1H-인돌-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에틸아미노-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3,4-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
메테인설폰산 4-[4-(5-다이메틸설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페닐 에스터,
2-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-{1-[4-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-
벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-{1-[4-메톡시-3-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(2,4,5-트라이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(2-벤질옥시-4,5-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
N-{4-[4-(5-다이메틸설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2,6-다이에톡시-페닐}-아세트아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
N-{5-[4-(5-다이메틸설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-3-에톡시-2-아이오도-페닐}-아세트아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-5-나이트로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-5-나이트로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
2-[1-(4-에톡시-1H-인돌-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드,
5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
메테인설폰산 4-[4-(5-클로로-6-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페닐 에스터,
5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-5-클로로-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(3,5-다이에톡시-2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(2-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
N-{4-[4-(5-클로로-6-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2,6-다이에톡시-페닐}-아세트아마이드,
5-클로로-2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-5-클로로-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
N-{5-[4-(5-클로로-6-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-3-에톡시-2-아이오도-페닐}-아세트아마이드,
5-클로로-2-[1-(4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(3-에틸아미노-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-
설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
4-[4-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀, (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-아민,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
4-[4-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-5-플루오로-페놀,
[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(2-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민,
4-[4-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-6-나이트로-페놀,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-5-나이트로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(5-에톡시-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에틸아미노-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
2-에톡시-4-[4-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
2-에톡시-5-플루오로-4-[4-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀,
[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
N 2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민,
N 2-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민,
N 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민,
[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
2-에톡시-4-[4-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(5-에톡시-4-메톡시-2-피리딘-4-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트아마이드,
N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-프로파이온아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드,
3,5-다이메틸-아이속사졸-4-카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-메테인설폰아마이드,
N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-벤젠설폰아마이드,
3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
2,3-다이메틸-3H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 다이메틸아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 다이에틸아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-몰폴린-4-일-메탄온,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 (티오펜-3-일메틸)-아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 벤질아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 (5-메틸-티아졸-2-일)-아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 다이에틸아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-몰폴린-4-일-메탄온,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 (티오펜-3-일메틸)-아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 벤질아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 (5-메틸-티아졸-2-일)-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
메테인설폰산 4-{4-[5-(사이클로뷰테인카본일-아미노)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-2-에톡시-페닐 에스터,
사이클로뷰테인카복실산 (2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-일)-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-5-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 (2-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-일)-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 (2-{1-[3-에톡시-5-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-일)-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
(±)-사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-메테인설핀일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(4-아세틸아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-아세틸아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
메테인설폰산 2-에톡시-4-{4-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일아미노)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-페닐 에스터,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-일)-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-5-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (2-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-일)-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (2-{1-[3-에톡시-5-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-일)-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
N-(2,6-다이에톡시-4-{4-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일아미노)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-아세트아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
N-(3-에톡시-2-아이오도-5-{4-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일아미노)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-아세트아마이드,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
2-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카보나이트릴,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카보나이트릴,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카보나이트릴,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(4-에톡시-1H-인돌-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터,
2-{1-[4-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터,
2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메틸-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터,
2-{1-[4-플루오로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(2-에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산; 아세트산과의 화합물,
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산,
2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산,
2-{1-[4-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산,
2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메틸-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산,
2-{1-[4-플루오로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산,
2-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산,
벤조옥사졸-2-일-[1-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민, 벤조옥사졸-2-일-[1-(5-메틸-2-m-톨일-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
N-(3-{4-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-5-메틸-1H-이미다졸-2-일}-페닐)-아세트아마이드, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염.
특히 바람직한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
벤조옥사졸-2-일-[1-(2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(5-에톡시-4-메톡시-2-피리딘-4-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 (5-메틸-티아졸-2-일)-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드, 및
이것의 약학적으로 허용되는 염.
하기와 같은 본 발명의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
벤조옥사졸-2-일-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드, 및
이것의 약학적으로 허용되는 염.
또한, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시양태를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예를들면, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성 형태는, 예를 들면, 라세미체의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 이용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 상기 형태 모두를 포함한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 인지할 것이다. 생체내에서 화학식 I의 모화합물을 생성할 수 있는, 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 유도체 또한 본 발명의 범위에 속한다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태는, 환원제를 사용하여 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 알데하이드를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 전술된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007071893313-PCT00009
(상기 식에서, A, B1, B2, R1 및 R2는 상술된 바와 같다)
Figure 112007071893313-PCT00010
(상기 식에서, G는 상술된 바와 같다)
화학식 I
Figure 112007071893313-PCT00011
또한, 본 발명은 상기 방법에 따라 제조된, 상술된 화학식 I의 화합물에 관 한 것이다.
적합한 환원제는 피리딘-BH3 착체, NaBH(OAc)3 및 NaCNBH3으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 상기 반응은 주변 온도 또는 승온에서 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 가열을 사용하여 다이클로로메테인, 다이클로로에테인 또는 에탄올(또는 이것의 혼합물)과 같은 적합한 용매 중에서 아세트산 또는 폼산 또는 루이스 산{예, Ti(i-PrO)4, ZnCl2)과 같은 산을 사용하는 산성 조건 또는 염기성 조건(첨가제 없음) 하에서 실시될 수 있다.
R1 또는 R2가 아미노기인 화학식 I의 화합물을 R1 또는 R2가 -NHCOR9 또는 -NHSO2R13과 같은 기인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것이 또한 본 발명에 포괄된다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
"SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질병"은 진성 당뇨병, 특히 II형 진성 당뇨병, 공복시 글루코즈 부전, 글루코즈 내성 부전, 소혈관 또는 대혈관 당뇨 합병증, I형 진성 당뇨병을 갖는 환자에서의 이식후 진성 당뇨병, 임신 당뇨병, 비만, 염증성 창자 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염, 흡수 장애, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환 및 면역 결핍과 같은 질환이다. 소혈관 당뇨 합병증에는 당뇨 신장병 및 당뇨성 망막증을 포함하 는 반면, 대혈관 당뇨병 관련 합병증은 심근경색증, 발작 및 사지 절단에 대한 위험성을 증가시킨다.
진성 당뇨병, 특히 II형 진성 당뇨병, 공복시 글루코즈 부전 또는 글루코즈 내성 부전의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 용도가 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 또한 전술된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료학적 활성 물질로서, 특히 SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 전술된 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 진성 당뇨병, 특히 II형 당뇨병, 공복시 글루코즈 부전 또는 글루코즈 내성 부전의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 가장 바람직하다.
추가적으로, 본 발명은 SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 전술된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 전술된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 바람직한 예는 진성 당뇨병, 특히 II형 당뇨병, 공복시 글루코즈 부전 또는 글루코즈 내성 부전이다.
화학식 I의 화합물은 하기 명시된 방법, 실시예에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 하기 명시된 방법과 유사한 방법에 의해, 명세서 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법에 의해, 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물, 특히 화학식 Ia 내지 Id에 따른 화합물의 합성은 반응식 1 내지 6에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물, 특히 A가 S인 화학식 Ia에 따른 화합물의 합성은 반응식 1에 따라 달성될 수 있다.
Figure 112007071893313-PCT00012
화학식 1의 벤조티아졸 또는 티아졸로피리딘은 공지되어 있거나, 또는 당해 기술분야에서 공지된 여러 방법에 의해 제조될 수 있다. 2-클로로-, 2-머캅토- 또는 2-메틸머캅토-벤조티아졸 또는 티아졸로피리딘 및 화학식 2의 적합하게 보호된 4-아미노-피페리딘(보호 기에 관해서는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience 1999] 참조)의 반응은 실온 또는 승온에서 친핵성 치환 반응을 거쳐 화학식 3의 피페리딘을 제조한다(반응식 1, 단계 a). 따라서, 가열은 통상적인 방식으로 또는 적합한 마이크로파 조사 장치를 이용하는 마이크로파 조사에 의해 성취될 수 있다. 또한, 상기 반응은 용매(전형적으로 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DMF(다이메틸폼아마이드), DMAc(다이메틸아세트아마이드) 또는 THF)의 존재 또는 부재 하에서 및 3급 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N-에틸 다이아이소프로필아민의 존재 또는 부재 하에서 실시될 수 있다. 다르게는, 화학식 2의 화합물 및 카본다이설파이드와 같은 적합하게 보호된 4-아미노 피페리딘으로부터 제조된(단계 b) 화학식 4의 화합물과 같은 적절하게 보호된 4-아이소티오사이아네이토 피페리딘과 화학식 5의 2-클로로피리딘을 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 극성 용매 중에서 환류 하에 가열하여 커플링시킴으로써 화학식 3의 티아졸로피리딘 피페리딘을 제조할 수 있다(단계 c; 유럽 특허 제 184257 Al 호(얀센 파머슈티카(Janssen Pharmaceutica))에 기재된 제조 방법). 이어서, 상기 보호기는 제거되고 사용된 기에 따라 예컨대 산으로 처리 또는 수소화함으로써 화학식 6의 피페리딘을 수득할 수 있다(단계 d)(문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley- Interscience 1999] 참조). 화학식 Ia의 목표 화합물은 화학식 6의 피페리딘을 화학식 7의 알데하이드로 환원적으로 알킬화시킴으로써 수득될 수 있다(단계 e). 따라서, 화학식 6의 피페리딘은 하이드로클로린 또는 하이드로브로민과 같은 염으로서, 또는 대응하는 유리 아민으로서 사용될 수 있다. 상기 환원성 알킬화 단계는 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 가열을 사용하여 주변 온도 또는 승온에서 다이클로로메테인, 다이클로로에테인 또는 에탄올(또는 이들의 혼합물)과 같은 적합한 용매 중에서 염기성 조건(첨가제 없음) 하에서 또는 루이스(Lewis) 산(예, Ti(iPrO)4, ZnCl2)을 사용하는 산성 조건(예, 아세트산, 폼산) 하에서 피리딘-BH3 착체, NaBH(OAc)3 또는 NaCNBH3과 같은 적합한 환원제를 사용하여 실시될 수 있다.
이와 유사한 방식으로, A가 O인 화학식 Ib를 갖는 화학식 I의 화합물(벤조옥사졸 및 옥사졸로피리딘)은 하기 반응식 2에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112007071893313-PCT00013
화학식 Ia 또는 Ib의 목표 화합물은 적합한 3급 아민 염기(예, 트라이에틸아민, N-에틸 다이아이소프로필아민) 또는 무기 염기(예, Cs2CO3, K2CO3)의 첨가와 함께 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 가열을 사용하여 주변 온도 또는 승온에서 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이클로로메테인 또는 다이클로로에테인과 같은 용매 중에서 화학식 6의 피페리딘을 알킬 할라이드로 직접 알킬화시킴으로써 또한 합성될 수 있다.
상업적으로 입수할 수 없는 경우, 화학식 1, 8 또는 10의 벤조티아졸, 티아졸로피리딘, 벤조옥사졸 또는 옥사졸로피리딘의 제조는 주변 온도 또는 승온에서 다이클로로메테인 또는 THF(또는 이들의 혼합물)와 같은 적합한 용매 중에서 티오포스젠 또는 포타슘 에틸잔토제네이트에 의해 적합하게 보호된 화학식 12(A가 O 또는 S임)의 아미노페놀 또는 아미노티올의 폐환 반응에 의해 성취될 수 있다. 몇몇 경우에, 머캅테인의 이탈기 특성을 증가시키는 것이 바람직할 수 있으며, 이것은 적합한 3급 아민 염기(예, 트라이에틸아민, N-에틸 다이아이소프로필아민) 또는 무기 염기(예, Cs2CO3, K2CO3 ; 단계 b)의 첨가와 함께 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 가열을 사용하여 THF 또는 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 적합한 용매 중에서 메틸요오다이드 또는 다이메틸설페이트로 메틸화시킴으로써 달성될 수 있다.
Figure 112007071893313-PCT00014
추가적으로 유도체화된 화학식 Ic 또는 Id의 목표 화합물을 수득하기 위해서, 반응 순서를 거꾸로 실시할 수 있다, 즉 나이트로(화학식 15, 반응식 4) 또는 카복실산 잔기(화학식 17, 반응식 5)와 같이 벤조티아졸, 티아졸로피리딘, 벤조옥사졸 또는 옥사졸로피리딘 코어에 대한 적합한 작용기를 사용하여 환원성 알킬화 단계를 먼저 실시할 수 있다.
메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 중에서 실온 또는 승온 하에 전이 금속 촉매(예, Pd/C) 및 선택적으로 HCl 또는 아세트산과 같은 산의 존재 하에서 수소 대기의 적용에 의해 상기 나이트로기를 환원시켜 대응하는 화학식 16의 아닐린을 제조할 수 있다(반응식 4, 단계 a). 이어서, 화학식 Ic의 화합물은 실온 또는 승온에서 적합한 3급 아민 염기(예, 트라이에틸아민, N-에틸 다이아이소프로필아민) 및 DMF 또는 THF와 같은 용매의 존재 하에서 화학식 16의 아닐린을 산 염화물 또는 설폰일 클로라이드와 커플링시킴으로써 수득된다. 다르게는, 화학식 Ic의 아마이드는 또한 실온 또는 승온에서 전형적으로 DMF 또는 다이클로로에테인(DCE) 중에서 적합한 커플링제(예, N, N'-카본일다이이미다졸(CDI), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드(EDCI) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오포스페이트(HATU))를 사용하여 화 학식 Ic의 아닐린을 카복실산과 커플링시켜 수득할 수 있다(단계 b).
Figure 112007071893313-PCT00015
실온 또는 승온에서 전형적으로 DMF 또는 DCE 중에서 적합한 커플링제(예, CDI, EDCI 또는 HATU)를 사용하여, NaOH 또는 LiOH와 같은 염기로 대응하는 카복실 에스터를 가수분해하여 수득할 수 있는 화학식 17의 카복실산을 1급 또는 2급 아민과 커플링시켜 화학식 Id의 전화된 아마이드를 제조할 수 있다(반응식 5, 단계 a).
Figure 112007071893313-PCT00016
필요한 알데하이드 파트너는 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 실온 또는 승온에서 적합한 염기(예, Cs2CO3, K2CO3) 및 DMF 또는 아세톤과 같은 극성 용매 중의 임의의 다른 적합한 이탈기를 함유하는 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트, 알킬 토실레이트 또는 알콜을 사용한 알킬화에 의해, 트라이페닐포스핀과 다이에틸아자다이카복실레이트의 혼합물에 의해 활성화된 알콜과의 미초노부(Mitsonobu) 반응에 의해, 또는 화학식 18의 페놀성 카복실 에스터 또는 산의 유사한 알킬화(반응식 6, 단계 a)에 의해 유도될 수 있다. THF와 같은 용매 중에서 적합한 환원제(예컨대, 저온에서는 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드, 승온 또는 주변 온도에서는 LiAlH4)에 의한 화학식 19의 에스터의 환원에 의해 대응하는 화학식 20의 벤질알콜이 수득된다(단계 b). 이어서, 이들은 바람직하게는 다이클로로메테인 중에서 산화제로서 활성화된 MnO2를 사용하여 화학식 21의 알데하이드로 산화될 수 있다(단계 c). 다르게는, 화학식 22의 페놀성 벤즈알데하이드의 직접 알킬화(비대칭 화합물의 경우, 순차 알킬화)에 의해 측쇄의 도입이 실시되어 원하는 화학식 21의 화합물을 직접 수득할 수 있다. 비양성자성 극성 용매(예, THF) 중의 저온에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드와 같은 적합한 환원제에 의해 대응하는 화학식 23의 벤조나이트릴을 환원시키는 것이 화학식 24의 벤질알데하이드의 합성을 위한 더욱 잘 확립된 경로이다.
Figure 112007071893313-PCT00017
화학식 7의 추가적인 알데하이드의 합성에 관해서는 중간체 1 내지 52를 위한 실시예에서 더욱 상세하게 기술된다.
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 실시하였다.
사람의 아형 5 소마토스타틴 수용체를 암호화하는 플라스미드로 안정하게 형질전환된 CHO 세포주(진뱅크 수탁 번호(GenBank accession number) D 16827)를 유로스크린(Euroscreen)으로부터 입수하였다. 세포들을 배양시켜 결합 및 기능 분석을 위해 사용하였다.
프로테아제 억제제의 존재하에서의 초음파 처리 및 후속의 분류성 원심분리에 의해 상기 세포의 막들을 제조하였다. 시판용 키트(BCA 키트(BCA kit), 미국 피어스)를 사용하여 막 제제 중의 단백질 농도를 측정하였다. 사용할 때까지 막들을 -80℃에서 저장하였다. 동결 후, 막들을 분석 완충액(50mM Tris-HCl(pH 7.4), 5mM MgCl2 및 0.20 % BSA)에서 희석하고, 다운스(dounce) 균질처리하였다.
결합 연구에서, 약 6 x 10-15mol 수용체에 상응하는 0.1㎖ 막 현탁액을 실온에서 1시간 동안 0.05nM 125I-표지화된 트레이서(11-Tyr 소마토스타틴-14, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 및 가변 농도의 시험 화합물 또는 비특이성 결합 측정을 위한 0.001mM 비표지화 소마토스타틴-14를 사용하여 배양시켰다. GF/B 유리 섬유 필터를 통해 여과시키고 얼음 냉각된 세척 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4)으로 세척함으로써 배양을 중단시켰다. 섬광 칵테일(Microscint 40)을 적용한 후, 결합된 방사활성도를 측정하여 분당 분해량(dpm; disintegrations per minute)으로서 표시하였다.
방사능-표지 트레이서의 특정 농도 범위로 고정된 임의 양의 막을 배양시키는 사전 포화 실험에서 수용체 농도를 측정하였다. 이로 인해, 단백질의 함량당 특이 결합 자리의 총 수(즉, Bmax)(전형적으로 1 내지 5pmol/mg)가 평가된다.
방사능-표지된 트레이서 결합의 1/2 최대 억제도(IC50)를 초래하는데 필요한 시험 화합물의 농도가 농도 대 dpm 그래프로부터 평가되었다. 결합 친화도(Ki)는 IC50으로부터 단일 결합 자리에 대한 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 식을 사용하여 계산하였다.
기능 분석 실험을 위해, 50,000개의 세포들을 1mM IBMX 및 0.1% BSA로 보충된 크렙스 링거 헵스 완충액(115mM NaCl, 4.7mM KCl, 2.56mM CaCl2, 1.2mM KH2PO4, 1.2mM MgSO4, 20mM NaHCO3 및 16 mM Hepes, pH 7.4로 조정)에서 배양시킨 후, 0.004mM 포르스콜린(forskolin)으로 자극시켰다. 포르스콜린과 동시에 가변 농도의 시험 화합물을 적용시켰다. 이어서, 세포들을 37℃ 및 5% CO2에서 20분 동안 배양시켰다. 이어서, 세포들을 분해시키고, 제조자(HitHunter cAMP, DiscoverX)에 따른 형광계 시판용 키트를 사용하여 cAMP 농도를 측정하였다.
1/2 최대 효율(즉, EC50)을 유발하는 시험 화합물의 농도 및 0.15nM 소마토스타틴-14와 비교한 효능을 농도 대 형광(임의 단위) 그래피로부터 측정하였다. 가능한 길항작용의 측정을 위해, 0.15nM 소마토스타틴-14를 시험 화합물과 함께 적용시켜 소마토스타틴-14의 효과의 1/2 최대 역전값(즉, IC50)에 대한 시험 화합물의 농도를 농도 대 형광 그래프로부터 유추하였다.
사람의 아형 5 소마토스타틴 수용체에 대해 본 발명의 화합물은 0.1nM 내지 10μM의 Ki 값, 바람직하게는 1nM 내지 500nM의 Ki 및 더욱 바람직하게는 0.1nM 내지 100nM의 Ki을 갖는다. 하기 표는 선택된 본 발명의 화합물의 측정치를 기재한 것이다:
SSTR5 Ki(nmol/ℓ)
실시예 94 59
실시예 129 4.1
실시예 243 293
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는, 예를 들면, 장, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 경구로, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 또는 직장내로, 예컨대 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 바라는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 적합한 무독성 불활성의 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 갈레노스 투여형으로 제조함으로써 당해 기술 분야의 숙련자에게 공지된 방식으로 수행할 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 식물유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다). 액제 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 향-개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어될 질환, 환자의 연령 및 개별적 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개별적 필요에 적합하게 조절될 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1mg 내지 약 1000㎎, 특히 약 1mg 내지 약 100㎎의 일일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라, 일일 투여량을 여러 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 편리하게는 약 0.1mg 내지 500mg, 바람직하게는 0.5mg 내지 100㎎의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은 하기 실시예를 참고함으로써 추가적으로 설명될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
약어
Ar = 아르곤, BINAP = (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌, CDI = 1,2-카본일다이이미다졸, DEAD = 다이아젠다이카복실산 다이에틸 에스터, DMAc = 다이메틸아세트아마이드, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드, DMSO = 다이 메틸 설폭사이드, EI = 전자 충돌(이온화), ESI = 전자 스프레이 이온화, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, 하이플로 슈퍼 셀(Hyflo Super Cel: 등록상표) = 여과 보조제(플루카(Fluka)), ISN = 이온 스프레이 음성(모드), ISP = 이온 스프레이 양성(모드), NMP = N-메틸피롤리돈, NMR = 핵자기 공명, MS = 질량 스펙트럼, P = 보호기, py = 피리딘, R = 임의 기, rt = 실온, THF = 테트라하이드로퓨란, TFA = 트라이플루오로아세트산, X = 할로겐, Y= 헤테로 원자 및 할라이드를 포함하는 임의 기.
실시예 1
벤조티아졸-2-일-[1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민
단계 1:
4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
Figure 112007071893313-PCT00018
2-클로로-벤조티아졸(2.00g, 12.0mmol, 1.0당량), 에틸 4-아미노-1-피페리딘 카복실레이트(2.44g, 14.0mmol, 1.2당량) 및 트라이에틸아민(1.79g, 18.0mmol, 1.5당량)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 5분 동안 180℃로 가열시켰다. 조질의 반응 생성물에 다이클로로메테인(10㎖)을 첨가하고, 현탁액을 빠르게 3급-뷰틸 메틸에터(200㎖)에 부었다. 나머지 에틸 4-아미노-1-피페리딘 카복실레이트 및 트라 이에틸아민의 염산염들을 침전시키고 여과에 의해 제거하였다. 여액을 건조 시까지 증발시키고, 잔유물을 다이클로로메테인/메탄올(95:5)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.7g(75%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.19(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31-1.44(m, 2H), 1.96-2.01(m, 2H), 2.98-3.06(m, 2H), 3.88-3.98(m, 3H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.01(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01(d, J = 7.3 Hz, 1H). MS(ISP): 306.0[M+H]+.
단계 2:
벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A)
Figure 112007071893313-PCT00019
물(20㎖) 중의 48%의 브롬산 중의 4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(3.70g, 12.0mmol)의 용액을 환류 하에 가열시켰다. 18시간 후, 브롬산을 감압 하에서 제거하고, 고온 메탄올(50㎖)에서 강하게 교반시켜 조질의 고체를 용해시켰다. 수득된 용액을 -20℃로 냉각시켜 침전물을 형성시키고 이것을 여과에 의해 제거하였다. 유기 상을 감압하에서 농축시키고 4N NaOH(100㎖)를 첨가하고, 용액을 다이클로로메테인(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 후 1.7g(61%)의 표제의 화합물을 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.19-1.39(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.92-2.97(m, 2H), 3.72-3.79(m, 2H), 6.99(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95(d, J = 7.2 Hz, 1H). MS(ISP): 233.9[M+H]+.
단계 3:
에탄올(2㎖) 중의 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(23.3mg, 0.1mmol, 1.0당량) 및 2-에톡시-나프탈렌-1-카브알데하이드(상업적으로 입수할 수 있음, 24.0mg, 0.12mmol, 1.2당량)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(23.42㎕, 25.9mg, 0.2mmol, 2.0당량) 및 아세트산(18.0mg, 0.3mmol, 3.0당량)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 교반시켰다. 1시간 후, 소디움 사이아노 보로하이드라이드(7.54mg, 0.12mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 3.3mg(8%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 418.4[M+H]+.
표 1에 사용되는 벤조티아졸 및 티아졸로피리딘 중간체 B 및 C의 합성
중간체 B
(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드
Figure 112007071893313-PCT00020
단계 1:
4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
무수 THF(20㎖) 중의 2,6-다이클로로-벤조티아졸(1.83g, 8.97mmol, 1.0당량) 및 에틸 4-아미노-1-피페리딘 카복실레이트(3.09g, 17.93mmol, 2.0당량)의 혼합물을 12시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 에틸 아세테이트/헥세인(3:1)으로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.5g(76%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 1.18(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33(br m, 2H), 1.97(br d, 2H), 3.01(br s, 2H), 3.90(br d, 3H), 4.04(q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21(m, 1H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 8.16(d, J = 7.2 Hz, 1H). MS(ISP): 340.4[M+H]+.
단계 2:
물(60㎖) 중의 48%의 브롬산 중의 4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(2.60g, 7.65mmol)의 용액을 18시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 감압 하에서 브롬산을 제거하고 에탄올(50㎖)로 침전시켜 3.26g(99%)의 표제의 화합물을 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 1.69-1.79(m, 2H), 2.14-2.17(m, 2H), 3.01-3.09(m, 2H), 3.32-3.35(m, 2H), 4.06(br s, 1H), 7.31(dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52(br s, 1H), 8.62(br s, 1H), 9.00(br s, 1H). MS(ISP): 266.0[M-H]-.
중간체 C
피페리딘-4-일- 티아졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일-아민 다이하이드로브로마이드
Figure 112007071893313-PCT00021
단계 1:
4-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
표제의 화합물을 유럽 특허 출원 제 0 184 257 A1 호(얀센 파마슈티카 엔.브이.(Janssen Pharmaceutica N. V.))에 따라 제조하였다.
단계 2:
물(50㎖) 중의 48%의 브롬산 중의 4-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(3.10g, 10.1mmol)의 용액을 환류 하에 가열시켰다. 18시간 후, 감압 하에서 브롬산을 제거하고, 조질의 물질을 하기 환원성 알킬화 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS(ESI): 234.4[M+H]+.
알데하이드 중간체 1 내지 52를 선행 문헌에 따라 또는 선행 문헌과 유사하 게 또는 하기 기술된 바에 따라 제조하였다.
표 1 내지 3 및 6 내지 8에 사용된 알데하이드 중간체 1 내지 52의 합성
중간체 1
1,4- 다이메톡시 -나프탈렌-2- 카브알데하이드[CAS RN 75965-83-2]
Figure 112007071893313-PCT00022
(1,4-다이메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄올(6.5g, 29.8mmol, 1.0당량, [CAS RN 150556-57-3], 문헌[플레더(C. Flader), 리우(J. Liu), 보치(R. F. Borch) J. Med . Chem. 2000, 43, 3157-3167]에 기술된 바에 따라 제조됨)을 다이클로로메테인 중의 활성화된 MnO2(25.9g, 297.8mmol, 10.0당량)으로 4시간 동안 처리하여 표제의 화합물을 제조하고, 이 후 반응을 하이플로 슈퍼 셀을 통해 여과하고 감압 하에서 용매를 증발시켜 농축함으로써 5.1g(81%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 4.02(s, 3H), 4.10(s, 3H), 7.14(s, 1H), 7.61-7.65(m, 2H), 8.18-8.30(m, 2H), 10.58(s, 1H).
중간체 2
4- 메톡시 -3- 프로폭시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 5922-56-5]
Figure 112007071893313-PCT00023
문헌[아시톤(M. J. Ashton), 쿡(D. C. Cook), 펜톤(G. Fenton), 칼슨(J. A. Karlsson), 팔프레이맨(M. N. Palfreyman), 래번(D. Raeburn), 래트클리프(A. J. Ratcliffe), 수네스(J. E. Souness), 투라이래트남(S. Thurairatnam), 비커(N. Vicker) J. Med . Chem. 1994, 37, 1696-1703]에 기술된 바에 따라, 염기로서 K2CO3를 갖는 DMF 중에서 프로필 아이오다이드를 아이소바닐린과 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다.
중간체 3
3-(2- 플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00024
무수 DMF(40㎖) 중의 3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드(10.0g, 66.0mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3(13.6g, 99.0mmol, 1.5당량) 및 1-브로모-2-플루오로-에테인(9.2mg, 72.0mmol, 1.1당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동 안 교반시켰다. K2CO3를 여과에 의해 제거하고, 유기 상을 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 반응 생성물에 진한 염화 나트륨 용액(100㎖)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 생성물을 아이소프로판올/다이에틸에터의 혼합물로부터 결정화하여 12.69g(97%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 3.89(1H), 4.24-4.27(m, 1H), 4.34-4.37(m, 1H), 4.67-4.70(m, 1H), 4.83-4.86(m, 1H), 7.20(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 9.84(s, 1H). MS(ISP): 198.6[M+H]+.
중간체 4
3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00025
단계 1:
3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤조산 에틸 에스터
헵테인(10㎖) 및 진한 아세트산(0.2㎖) 중의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(3.0g, 11.84mmol, 1.0당량; 문헌[콤피스(I. Kompis), 위크(A. Wick) Helv . Chim . Acta 1977, 60, 3025-3034]에 기술된 바에 따라 제조됨)의 용액 에 2,5-다이메톡시-테트라하이드로-퓨란(1.88g, 14.21mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 5시간 동안 환류 하에 가열시킨 후, 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 부착시켜 반응 혼합물을 다시 5시간 동안 가열시켰다. 조질의 반응 혼합물을 여과시키고, 0℃에서 헵테인으로 결정화하여 2.94g(82%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.15(t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.27(t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.98(q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.28(q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08(m, 2H), 6.73-6.74(m, 2H), 7.22(s, 2H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06. MS(ISP): 303.4[M+H]+.
단계 2:
톨루엔(5㎖) 중의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤조산 에틸 에스터(1.51g, 4.98mmol, 1.0당량)의 용액에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(8.9㎖, 12.45mmol, 2.5당량; 톨루엔 중의 20% 용액)의 용액을 20℃로의 약간의 냉각 하에 15분 동안 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 물(10㎖) 및 28%의 수산화 나트륨 용액(2㎖)를 주의하여 첨가하여 과량의 상기 하이드라이드를 급냉시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 유기 상을 하이플로 슈퍼 셀 상에서 여과시켰다. 수성 상을 톨루엔(2 x 50㎖)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 포화 염화 나트륨 용액(2 x 50㎖)으로 세척하고, 감압 하에서 증발에 의해 농축시켜 1.30g(100%)의 (3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-페닐)-메탄올을 수득하였다. 조질의 알콜(1.30g, 4.98mmol, 1.0당량)을 톨루엔(20㎖)에 용해시킨 후, 활성화된 MnO2(7.79g, 89.5mmol, 18.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 환류 하에 가열시키고, 그 후 반응을 하이플로 슈퍼 셀을 통해 여과시키고, 농축시켜 1.15g(89% 수율)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.17(t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.02(q, J = 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09(m, 2H), 6.75-6.76(m, 2H), 7.25(s, 2H), 9.89(s, 1H). MS(ISP): 260.1[M+H]+.
중간체 5
3- 에톡시 -4- 메틸 - 벤즈알데하이드 [CAS RN 157143-20-9]
Figure 112007071893313-PCT00026
상업적으로 이용할 수 있는 3-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드와 에틸 아이오다이드를 중간체 2(4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드)의 제조와 유사하게 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다.
중간체 6
4- 클로로 -3- 에톡시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 85259-46-7]
Figure 112007071893313-PCT00027
DMF(15㎖) 중의 4-클로로-3-하이드록시-벤조산(3.0g, 17.4mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3(4.81g, 34.8mmol, 2.0당량) 및 에틸 아이오다이드(4.03㎖, 5.97g, 38.2mmol, 2.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 물(20㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켜 3.6g(91%)의 4-클로로-3-에톡시-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 이어서, 조질 에스터를 THF(20㎖)에 용해시키고, 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 용액(95㎖, 95.0mmol, 6.0당량; THF 중의 1M 용액)을 15분간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 첨가의 종결 시 냉각 배스를 제거하고, 반응을 0℃가 되게 하였다. 1시간 후, 반응을 -78℃로 냉각시키고, 1M HCl 용액(10㎖)을 주의하여 첨가하여 과량의 상기 하이드라이드를 급냉시켰다. 혼합물을 실온으로 한 후, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발에 의해 농축시켜 2.94g(100%)의 4-클로로-3-에톡시-벤질 알콜을 수득하였다. 조질의 알콜(2.94g, 15.75mmol, 1.0당량)을 다이클로로메테인(15㎖)에 용해시키고 활성화된 MnO2(5.48g, 63.0mmol, 4.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 후, 반응을 하이플로 슈퍼 셀로 여과시키고 농축시켰다. 잔유물을 헵테인/에틸 아세테이트(4:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.51g(52% 수율)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.51(t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42(m, 2H), 7.55(d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.94(s, 1H).
중간체 7
5- 에톡시 -2- 플루오로 -4- 하이드록시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 3766000-65-6]
Figure 112007071893313-PCT00028
국제 특허 공개 제 01/090 051 A1 호(호프만-라 로슈 아게(Hoffmann-La Roche AG))에 따라, 표제의 화합물을 제조하였다.
중간체 8
3- 아이소뷰톡시 -4- 메톡시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 57724-26-2]
Figure 112007071893313-PCT00029
국제 특허 공개 제 04/000 806 A1 호(엘비온 아게(Elbion AG))에 기술된 바에 따라, 아이소바닐린과 1-브로모-2-메틸 프로페인을 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다.
중간체 9
3-(2-하이드록시-에톡시)-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00030
중간체 2(4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드)와 유사하게 DMF 중에서 염기로서 K2CO3를 사용하여 3-하이드록시-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드([CAS RN 94283-73-5], 휴길(F. R. Hewgill), 파스(M. C. Pass) Australian J. Chem. 1985, 38, 537-554)와 2-브로모-에탄올을 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 224.2[M+H]+.
중간체 10
3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00031
4-플루오로-3-하이드록시-벤조산으로부터 반응을 시작하여 중간체 6(4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라 표제의 화합물을 제조하였으며, 이것은 헥세인/에틸 아세테이트(10:1)로 용리시키는 실리카 상에서 의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된 후 전체 수율이 73%이었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.32(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.41(m, 1H), 7.47-7.56(m, 2H), 9.87(s, 1H). MS(ISP): 186.1[M+NH4]+.
중간체 11
3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00032
단계 1:
5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민
에탄올(500㎖)에 칼륨 금속(약 21g, 약 537mmol, 약 2.24당량)을 첨가하고, 얼음 배스를 사용하여 냉각되도록 강하게 반응시켰다. 모든 칼륨 금속이 용해될 때까지 교반을 계속하였다. 상업적으로 입수할 수 있는 고체의 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(57.74g, 240mmol, 1.0당량, [CAS RN 35375-74-7])을 한꺼번에 첨가하고, 결과의 암적색 혼합물을 4일 동안 55 내지 60℃에서 교반시켰다. 따뜻한 반응 혼합물을 천천히 물(약 2000㎖)에 붓고, 1M HCl의 용액으로 pH를 2로 조정하고, 황색 침전물을 여과시키고 물로 세척한 후 60℃의 공기 중에서 건조시켜 57.81g(96%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이것을 추가 의 정제없이 사용하였다. MS(ISN): 249.0[M-H]-.
단계 2:
1-브로모-5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤젠
단계 1로부터의 고체 5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(57.81g, 231mmol, 1.0당량)을 아세토나이트릴(462㎖) 중의 3급-뷰틸 나이트라이트(45.8㎖, 347mmol, 1.5당량) 및 무수 브롬화 구리(II)(77.4g, 347mmol, 1.5당량)의 빠르게 교반된 혼합물에 15분간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 이것을 오일 배스에서 65℃로 가열시켰다. 65℃에서의 교반을 30분간 계속하고, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시킨 후, 1M HCl의 용액에 붓고, 고체 염화 나트륨으로 포화시킨 후 3급-뷰틸 메틸에터로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 증발에 의해 용매를 제거하여 암갈색 오일(74.5g)을 얻은 후, 이것을 헵테인/에틸 아세테이트(4:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 63.03g(87%)의 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(EI): 313.0[M]+ 및 315.0[M+2]+.
단계 3:
5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
NMP(197㎖) 중의 1-브로모-5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤젠(61.81g, 197mmol, 1.0당량) 및 CuCN(18.51g, 207mmol, 1.05당량)의 혼합물을 30 분 동안 150℃로 가열시켰다. 23℃로 냉각시킨 후, 이것을 1M HCl에 붓고, 3급-뷰틸 메틸에터로 추출하고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발에 의해 용매를 제거하여 갈색 오일을 얻은 후, 이것을 헵테인/에틸 아세테이트(4:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 46.73g(91%)의 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(EI): 260.1[M]+.
단계 4:
2-아미노-5-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
철 분말(40.96g, 733mmol, 1.0당량)을 소량의 분액으로 5분간에 걸쳐 메탄올(85㎖) 및 진한 HCl(102㎖) 중의 미세하게 분쇄된 5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(42.79g, 164.5mmol, 4.5당량)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 이것을 물 배스를 사용하여 냉각시켜 내부 온도를 40 내지 50℃로 유지시켰다. 결과의 혼합물을 다시 1시간 동안 약 50℃로 교반시킨 후 차가운 얼음 물(700㎖)에 부었다. 침전물을 여과시킨 후, 물로 세척하고 건조시키고, 비등하는 에탄올(800㎖)에 용해시켰다. 활성 탄소(약 10g)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 환류시킨 후, 뜨거운 용액을 여과시키고 유기 상을 감압 하에서 건조 시까지 증발시켜 31.8g(84%)의 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다. MS(EI): 230.1[M]+.
단계 5:
3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
무수 THF(410㎖) 중의 2-아미노-5-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(31.62g, 137.4mmol, 1.0당량)의 용액에 아이소아밀 나이트라이트(40.4㎖, 302mmol, 2.2당량)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 용매를 감압 하에서 증발에 의해 제거하여 오렌지색 오일을 얻은 후, 이것을 포화 NaHCO3 용액에 용해시키고 다이에틸 에터로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 1N HCl 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발에 의해 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 얻은 후, 이것을 이중 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류(1.5mbar에서 160℃ 이하의 배스 온도)에 의해 정제하고 고화시켜 25.1g(85%)의 표제 화합물을 명황색 고체로서 수득하였다. MS(EI): 185.1[M]+.
단계 6:
톨루엔(10㎖) 중의 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(0.65g, 3.02mmol, 1.0당량)의 용액에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(2.75㎖, 2.36g, 3.32mmol, 1.1당량, 톨루엔 중의 20% 용액)를 -10℃에서 아르곤 하에 30분간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 1M HCl(10㎖)의 용액을 주의하여 첨가하여 첨가함으로써 과량의 상기 하이드라이드를 급냉시키고, 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발에 의해 제거하여 0.52g(79%)의 표제의 화합물을 수득 하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.14(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 7.42(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.96(s, 1H). 19F NMR(282 MHz, DMSO): δ-63.12.
중간체 12
4-사이클로프로폭시-3-에톡시-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00033
중간체 2(4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드)와 유사하게 K2CO3를 염기로서 사용하여 DMF 중에서 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 사이클로프로필 브로마이드와 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 206.9[M+H]+.
중간체 13
3- 에톡시 -4-(1-에틸- 프로폭시 )- 벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00034
중간체 2(4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드)와 유사하게 K2CO3를 염기로서 사용하여 DMF 중에서 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 3-브로모-펜테인과 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 237.1[M+H]+.
중간체 14
3-에톡시-4-(3-메틸-뷰트-2-엔일옥시)-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00035
중간체 2(4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드)와 유사하게 K2CO3를 염기로서 사용하여 DMF 중에서 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 1-브로모-3-메틸-2-뷰텐과 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. MS(ISN): 233.1[M-H]-.
중간체 15
3- 알릴옥시 -4- 메톡시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 225939-36-6]
Figure 112007071893313-PCT00036
중간체 2(4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드)와 유사하게 K2CO3를 염기로 서 사용하여 DMF 중에서 3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드를 알릴브로마이드와 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다(문헌[화이트(A. W. White), 알마시(R. Almassy), 칼버트(A. H. Calvert), 커틴(N. J. Curtin), 그리핀(R. J. Griffin), 호스톰스키(Z. Hostomsky), 매글레이(K. Maegley), 네웰(D. R. Newell), 스리니바산(S. Srinivasan), 골딩(B. T. Golding) J. Med . Chem. 2000, 43, 4084-4097]을 또한 참조할 수 있다).
중간체 16
3-뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00037
중간체 2(4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드)와 유사하게 K2CO3를 염기로서 사용하여 DMF 중에서 3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드를 4-브로모-뷰테인과 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 209.1[M+H]+.
중간체 17
5- 에톡시 -2- 플루오로 -4-(2- 하이드록시 - 에톡시 )- 벤즈알데하이드[CAS RN 376600-66-7]
Figure 112007071893313-PCT00038
국제 특허 공개 제 01/090 051 호(호프만-라 로슈 아게)에 따라 표제의 화합물을 제조하였다.
중간체 18
8- 에톡시 -2,2- 다이메틸 -2 H - 크로멘 -6- 카브알데하이드[CAS RN 210404-30-9]
Figure 112007071893313-PCT00039
국제 특허 공개 제 01/083 476 A1 호(호프만-라 로슈 아게)에 따라 표제의 화합물을 제조하였다.
중간체 19
3-에톡시-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00040
단계 1:
3-에톡시-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산 메틸 에스터
3-에톡시-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(1.5g, 7.65mmol, 1.0당량; 국제 특허 공개 제 99/05123 A1 호(아스트라 파마슈티칼스 리미티드(Astra Pharmaceuticals Ltd.)에 기술되는 바에 따라 제조됨), 2,2,2-트라이플루오로에틸 아이오다이드(2.25㎖, 4.82g, 22.94mmol, 3.0당량) 및 탄산 세슘(4.98g, 15.29mmol, 2.0당량)의 혼합물을 20분 동안 마이크로파 조사 하에 130℃로 가열시켰다. 조질의 반응 생성물을 하이플로 슈퍼 셀 상에서 여과시킨 후, 다이클로로메테인(3 x 50㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발에 의해 제거하고 조질의 물질을 헵테인/다이클로로메테인의 구배(1:1 → 0:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.89g(42%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.84(s, 3H), 4.00(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.30(q, J = 8.1 Hz, 2H), 6.62-6.63(m, 1H), 7.10-7.11(m, 1H), 7.19-7.21(m, 1H). MS(ISP): 279.0[M+H]+.
단계 2:
무수 THF(20㎖) 중의 3-에톡시-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산 메틸 에스터(0.8g, 2.88mmol, 1.0당량)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.273g, 7.19mmol, 2.5당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 조질의 반응 혼합물을 하이플로 슈퍼 셀 상에서 여과시키고, 여액을 다이에틸 에터(3 x 50㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켜 0.75g(99%)의 벤질 알콜을 수득하였다. 조질의 반응 생성물(0.75g, 3.0mmol, 1.0당량)을 THF(20㎖)에 용해시키고, 활성화된 MnO2(2.61g, 30.00mmol, 10.0당량)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 하이플로 슈퍼 셀에서 여과시키고 용매를 감압 하에서 증발에 의해 제거하였다. 진한 염화 나트륨 용액(100㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출한 후 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(4:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.54g(72%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.00(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.31(q, J = 8.1 Hz, 2H), 6.66-6.67(m, 1H), 6.91-6.92(m, 1H), 6.99-7.00(m, 1H).
중간체 20
3- 에톡시 -5-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )- 벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00041
단계 1:
3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤조산 메틸 에스터
무수 THF(10㎖) 중의 트라이페닐포스핀(1.18g, 4.49mmol, 1.1당량) 및 DEAD(0.76㎖, 0.85g, 4.89mmol, 1.2당량)의 혼합물에 아르곤 하에 0℃에서 THF(10㎖)에 용해된 3-에톡시-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(0.8g, 4.08mmol, 1.0당량; 국제 특허 공개 제 99/05123 A1 호(아스트라 파마슈티칼스 리미티드)) 및 테트라하이드로-피란-4-올(0.42g, 4.08mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 6시간 동안 교반시킨 후, 감압 하에서의 증발에 의해 용매를 부분적으로 제거하고, 물(50㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발에 의해 제거하여 조질의 물질을 0.64g(56%)의 표제의 화합물로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.32(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.67-1.72(m, 2H), 1.91-1.97(m, 2H), 3.48-3.53(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.85-3.91(m, 2H), 3.96(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.40-4.44(m, 1H), 6.56-6.58(m, 1H), 7.08-7.10(m, 2H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.59, 31.68, 51.99, 63.69, 64.89, 71.86, 107.82, 108.06, 109.09, 131.98, 158.17, 160.05, 166.61. MS(ISP): 281.2[M+H]+.
단계 2:
무수 THF(20㎖) 중의 3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤조산 메틸 에스터(0.64g, 2.28mmol, 1.0당량)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이 드(0.217g, 5.71mmol, 2.5당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 조질의 반응 혼합물을 하이플로 슈퍼 셀에서 여과시키고, 여액을 다이에틸 에터(3 x 50㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켜 0.56g(100%)의 벤질 알콜을 수득하였다. 조질의 반응 생성물(0.56g, 2.22mmol, 1.0당량)을 THF(20㎖)에 용해시키고 활성화된 MnO2(1.93g, 22.2mmol, 10.0당량)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 하이플로 슈퍼 셀에서 여과시키고 용매를 감압 하에서 증발에 의해 제거하였다. 진한 염화 나트륨 용액(100㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출한 후, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켜 0.46g(83%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.34(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.66-1.76(m, 2H), 1.91-1.98(m, 2H), 3.46-3.53(m, 2H), 3.85-3.92(m, 2H), 3.98(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.41-4.47(m, 1H), 6.62-6.63(m, 1H), 6.89-6.91(m, 2H), 9.79(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.62, 31.67, 63.90, 64.96, 72.02, 107.96, 108.68, 109.44, 138.49, 158.85, 160.71, 191.72. MS(ISP): 251.1[M+H]+.
중간체 21
3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00042
단계 1:
3급-뷰틸-(4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인
무수 DMF(50㎖) 중의 (4-플루오로-페닐)-메탄올(12.16g, 96.4mmol, 1.0당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 대기 하에 이미다졸(7.22g, 106.1mmol, 1.1당량) 및 3급-뷰틸-클로로-다이메틸-실레인(15.99g, 106.1mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 냉각 배스를 제거하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출한 후, 조합된 유기 상을 포화 탄산 나트륨 용액(2 x 100㎖) 및 염화 나트륨 용액(2 x 100㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압 하에서 증발에 의해 농축시켜 갈색 오일을 수득한 후, 이것을 고진공 증류(0.1mbar에서의 비점 32-35℃)에 의해 정제하여 23.0g(99%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.84(s, 9H), 4.60(s, 2H), 6.89-6.94(m, 2H), 7.16-7.20(m, 2H). MS(EI): 183.1[M-3급-Bu]+.
단계 2:
5-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀
무수 THF(20㎖) 중의 3급-뷰틸-(4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인(5.00g, 20.8mmol, 1.0당량)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 2급-BuLi(17.6㎖, 22.8mmol, 1.1당량, 헥세인 중의 1.3M 용액)의 용액을 30분 내에 첨가하였다. 이어서, 무수 THF(7.5㎖) 중의 트라이메틸 보레이트(2.37㎖, 2.20g, 20.8mmol, 1.0당량)의 용액을 30분 내에 천천히 첨가하고 냉각 배스를 제거하였다. 진한 아세트산(2.78㎖, 1.87g, 31.2mmol, 1.5당량)의 용액을 천천히 첨가한 후, 물 중의 35% 과산화 수소 용액(2.0㎖, 2.23g, 22.9mmol, 1.1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 유지시켰다. 실온에서 다시 4시간 동안 교반시킨 후, 반응을 다이에틸 에터(2 x 100㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 10% NaOH 용액(2 x 100㎖) 및 포화 염화 나트륨 용액(2 x 100㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 증발에 의해 농축시키고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(19:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.80g(90%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.84(s, 9H), 4.56(s, 2H), 4.97(br s, 1H), 6.68-6.72(m, 1H), 6.87-6.94(m, 2H). MS(EI): 256.2[M]+.
단계 3:
2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-1-플루 오로-벤젠
무수 DMF(20㎖) 중의 5-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀(4.60g, 17.9mmol, 1.0당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 이미다졸(1.34g, 19.7mmol, 1.1당량) 및 3급-뷰틸-클로로-다이메틸-실레인(2.97g, 19.7mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 배스를 제거하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 포화 탄산 나트륨 용액(2 x 100㎖) 및 염화 나트륨 용액(2 x 100㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시켜 4.50g(68%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.10(s, 6H), 0.85(s, 9H), 0.92(s, 9H), 4.55(s, 2H), 6.71-6.74(m, 1H), 6.80-6.83(m, 1H), 6.87-6.92(m, 1H). MS(EI): 370.2[M]+.
단계 4:
3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀
무수 THF(130㎖) 중의 2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-4-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시에틸)-1-플루오로-벤젠(23.70g, 63.9mmol, 1.0당량)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 2급-BuLi 용액(54.5㎖, 71.6mmol, 1.1당량, 헥세인 중의 1.3M 용액)을 30분 내에 첨가하였다. 이어서, 무수 THF(30㎖) 중의 트라이메틸 보레이 트(7.13㎖, 6.64g, 63.9mmol, 1.0당량) 용액을 30분 내에 첨천히 첨가하고 냉각 배스를 제거하였다. 진한 아세트산 용액(5.49㎖, 5.76g, 95.9mmol, 1.5당량)을 천천히 첨가한 후, 물 중의 35% 과산화 수소 용액(6.2㎖, 6.83g, 70.3mmol, 1.1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃로 유지시켰다. 실온에서 다시 4시간 동안 교반시킨 후, 반응을 다이에틸 에터(2 x 100㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 10% NaOH의 용액(2 x 100㎖) 및 포화 염화 나트륨 용액(2 x 100㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시킨 후, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(19:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 15.80g(64%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.10(s, 6H), 0.85(s, 9H), 0.91(s, 9H), 4.50(s, 2H), 4.93(br s, 1H), 6.37(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47(d, J = 5.6 Hz, 1H). MS(EI): 329.2[M-3급-Bu]+.
단계 5:
3급-뷰틸-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인
DMF(60㎖) 중의 3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-5-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀(5.80g, 15.0mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3(4.56g, 33.0mmol, 2.2당량) 및 에틸 브로마이드(2.46㎖, 3.60g, 33.0mmol, 2.2당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 아르곤 하에 교반시켰다. K2CO3를 여 과에 의해 제거하고, 조질의 반응 혼합물을 감압 하에서의 증발에 의해 농축시킨 후, 잔유물을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 물(2 x 100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발에 의해 제거하고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(99:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.10g(63%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.85(s, 9H), 1.33(t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00(q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.55(s, 2H), 6.47(d, J = 6.8 Hz, 2H). MS(ISP): 329.3[M+H]+.
단계 6:
(3,5-다이에톡시-4-플루오로-페닐)-메탄올
메탄올(8㎖) 중의 3급-뷰틸-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인(1.20g, 3.65mmol, 1.0당량)의 용액에 다웩스(Dowex) 50W-X8(0.33g, 양이온 교환 수지)를 첨가하고, 반응 혼합물을 22시간 동안 아르곤 하에 실온에서 교반시켰다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 반응 혼합물을 감압 하에서의 증발에 의해 농축시켜 표제의 화합물을 정량적인 수율로 수득하였다(0.78g). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.34(t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01(q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.51(d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.51(d, J = 6.8 Hz, 2H). MS(EI): 214.2[M]+.
단계 7:
1,2-다이클로로에테인(50㎖) 중의 (3,5-다이에톡시-4-플루오로-페닐)-메탄올(2.30g, 10.7mmol, 1.0당량)의 용액에 활성화된 MnO2(2.89g, 33.3mmol, 3.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 21시간 동안 교반시킨 후, 하이플로 슈퍼 셀을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 1.90g(83%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.38(t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09(q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.04(d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75(s, 1H). MS(EI): 212.1[M]+.
중간체 22
2,6- 다이에톡시 -4-폼일-벤조산 에틸 에스터[CAS RN 55687-55-3]
Figure 112007071893313-PCT00043
독일 특허 제 243 59 34 호(호프만-라 로슈 아게)에 기술된 바에 따라 표제의 화합물을 제조하였다.
중간체 23
4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00044
단계 1:
(4-아미노-3,5-다이에톡시-페닐)-메탄올
다이클로로메테인(50㎖) 중의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(2.8g, 11.05mmol, 1.0당량; 문헌[코피스(I. Kompis), 위크(A. Wick) Helv . Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034]에 기술된 바에 따라 제조됨)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(27.6㎖, 27.64mmol, 2.5당량, 다이클로로메테인 중의 1M 용액)를 15분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 첨가의 완결시 냉각 배스를 제거하였다. 18시간 후, 포화 소디움 타트레이트 용액(10㎖)을 주의하여 첨가함으로써 과량의 하이드라이드를 급냉시켰다. 고화된 혼합물을 다이클로로메테인(5 x 200㎖) 및 THF(2 x 150㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 물(3 x 100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시키고, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트의 구배(4:1 → 1:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.10g(47%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.42(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.82(br s, 2H), 4.05(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 6.50(s, 2H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71. MS(ISP): 211.9[M+H]+.
단계 2:
DMF(20㎖) 중의 (4-아미노-3,5-다이에톡시-페닐)-메탄올(0.79g, 3.74mmol, 1.0당량)의 용액에 활성화된 MnO2(1.63g, 18.70mmol, 5.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 하이플로 슈퍼 셀을 통하여 여과시키고, 여액을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 용매를 증발시켜 0.69g(88%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.46(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50(br s, 2H), 7.04(s, 2H), 9.70(s, 1H). MS(ISP): 210.0[M+H]+.
중간체 24
4-아세트이미도-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00045
무수 THF(40㎖) 중의 4-아세틸아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스 터(1.0g, 3.56mmol, 1.0당량; [CAS RN 142955-43-9], 유럽 특허 제 488 861 A1 호(롱 프랑 키미(Rhone Poulenc Chimie))에 기술된 바에 따라 제조됨)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.283g, 7.47mmol, 2.1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 조질의 반응 혼합물을 하이플로 슈퍼 셀에서 여과시키고, 여액을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켜 0.58g(64%)의 벤질 알콜을 수득하였다. 조질의 반응 생성물(0.39g, 1.54mmol, 1.0당량)을 THF(20㎖)에 용해시키고, 활성화된 MnO2(1.34g, 15.40mmol, 10.0당량)를 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 하이플로 슈퍼 셀에서 여과시키고 감압 하에서 증발에 의해 용매를 제거하여 0.35g(90%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 252.1[M+H]+.
중간체 25
3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00046
단계 1:
3-아미노-5-하이드록시-4-아이오도-벤조산
메탄올(18㎖) 중의 3-아미노-5-하이드록시-벤조산(0.33g, 2.16mmol, 1.0당 량; [CAS RN 76045-71-1])의 용액에 0℃에서 10분 내에 메탄올(3㎖)에 용해된 N-아이오도 석신이미드(0.58g, 2.59mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 5%의 소디움 티오설페이트 용액을 첨가하여 부분적으로 탈색시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시킨 후, 조질의 물질을 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.21g(35%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 5.25(br s, 2H), 6.61(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78(d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.16(br s, 1H), 12.58(br s, 1H). MS(ISP): 280.0[M+H]+.
단계 2:
3-아미노-5-하이드록시-4-아이오도-벤조산 메틸 에스터
메탄올(5㎖) 중의 3-아미노-5-하이드록시-4-아이오도-벤조산(0.20g, 0.72mmol, 1.0당량)의 용액에 진한 황산(0.20㎖, 0.035g, 0.36mmol, 0.5당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 가열시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정한 후, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시키고 헥세인/에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.07g(33%)의 표제의 화합물을 수 득하였다. 1H NMR(250 MHz, DMSO): δ 3.78(s, 3H), 5.45(br s, 2H), 6.68(s, 1H), 6.85(s, 1H), 10.32(br s, 1H). MS(EI): 293.0[M]+.
단계 3:
3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤조산 메틸 에스터
DMF(3㎖) 중의 3-아미노-5-하이드록시-4-아이오도-벤조산 메틸 에스터(0.25g, 0.85mmol, 1.0당량) 및 에틸 아이오다이드(0.10㎖, 0.146g, 0.94mmol, 1.1당량)의 용액에 0℃에서 소디움 3급-뷰톡사이드(0.11g, 0.94mmol, 1.1당량)를 소량씩 10분간에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가적으로 18시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에서의 증발에 의해 농축시키고 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4에서 건조시킨 후, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시키고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(2:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.19g(69%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 1.49(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.89(s, 3H), 4.11(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33(br s, 2H), 6.82(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07(d, J = 2.7 Hz, 1H). MS(EI): 321.0[M]+.
단계 4:
(3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-페닐)-메탄올
THF(5㎖) 중의 3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤조산 메틸 에스터(0.18g, 0.56mmol, 1.0당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(2.8㎖, 2.80mmol, 5.0당량, THF 중의 1M 용액)를 30분에 걸쳐 천천히 첨가한 후, 첨가의 완결시 냉각 배스를 제거하고, 반응을 실온으로 하였다. 2시간 후, 포화 포타슘 소디움 타트레이트(50㎖)를 주의하여 첨가함으로써 과량의 하이드라이드를 급냉시켰다. 고화된 혼합물을 뜨거운 THF로 추출하고, 감압 하에서의 증발에 의해 조합된 유기 상을 농축시키고 헥세인/에틸 아세테이트(2:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질의 물질을 정제하여 0.056g(34%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 1.47(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.08(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23(br s, 2H), 4.58(d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.23(s, 1H), 6.42(s, 1H). MS(EI): 293.0[M]+.
단계 5:
다이클로로메테인(100㎖) 중의 (3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-페닐)-메탄올(4.9g, 16.72mmol, 1.0당량)의 용액에 활성화된 MnO2(7.27g, 83.59mmol, 5.0당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 하이플로 슈퍼 셀을 통해 여과시키고, 감압 하에서 증발에 의해 농축시킨 후, 헥세인/에틸 아세테이트(3:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.14g(60%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49(d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21(t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.85(s, 1H), 11.64(br s, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.61, 62.89, 64.26, 100.74, 106.46, 117.80, 137.50, 142.74, 144.05, 154.54. MS(ISP): 291.9[M+H]+.
중간체 26
3-아세트이미도-5-에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00047
무수 DMF(5㎖) 중의 3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드(0.27g, 0.93mmol, 1.0당량; 중간체 25) 및 아세틸 클로라이드(0.138㎖, 0.153g, 1.95mmol, 2.1당량)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(0.48㎖, 0.36g, 2.78mmol, 3.0당량)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고 조질의 반응 혼합물을 헵테인/에틸 아세테이트의 구배(4:1 → 1:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.11g(35%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.51(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.06(s, 1H), 7.76(br s, 1H), 8.42(s, 1H), 9.96(s, 1H). MS(ISP): 334.0[M+H]+.
중간체 27
4- 에톡시 -1 H -인돌-6- 카브알데하이드[CAS RN 372099-88-2]
Figure 112007071893313-PCT00048
표제의 화합물을 국제 특허 공개 제 01/083 474 A1 호(호프만-라 로슈 아게)에 따라 제조하였다.
중간체 28
5-에톡시-6-메톡시-피리딘-3-카브알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00049
단계 1:
3-에톡시-피리딘-2-올
메탄올(25㎖) 중의 2,3-다이하이드록시피리딘(5.0g, 45.0mmol, 1.0당량) 및 소디움 3급-뷰톡사이드(4.33g, 45.0mmol, 1.0당량)의 용액에 에틸 아이오다이드(5.21㎖, 7.72g, 49.5mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 마이크로파 조사 하에 100℃로 가열시켰다. 용매를 제거하고, 반응 생성물을 다이클로로메테인(50㎖)에 용해시키고, 수득된 현탁액을 여과시킨 후, 유기 상을 감압 하에서의 증발에 의해 농축시켰다. 조질의 물질을 다이클로로메테인/메탄올(9:1)로 용 리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.0g(41%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.50(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.05(q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.20(t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 6.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 13.36(br s, 1H).
단계 2:
2-클로로-3-에톡시-피리딘
3-에톡시-피리딘-2-올(4.0g, 28.8mmol, 1.0당량), N,N-다이에틸아닐린(4.61㎖, 4.29g, 28.8mmol, 1.0당량) 및 포스포러스 옥시클로라이드(2.62㎖, 4.41g, 28.8mmol, 1.0당량)의 혼합물을 20분 동안 마이크로파 조사 하에 150℃로 가열시켰다. 조질의 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, 용액을 pH 7로 조정한 후, 다이클로로메테인(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에사 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발에 의해 제거하고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(4:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.2g(71%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.50(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18(d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.98(t, J = 3.2 Hz, 1H). MS(ISP): 157.7[M+H]+.
단계 3:
3-에톡시-2-메톡시-피리딘
2-클로로-3-에톡시-피리딘(3.0g, 19.0mmol, 1.0당량) 및 소디움 메톡사이드(8.8㎖, 47.5mmol, 2.5당량, 메탄올 중 5.4M 용액)의 용액을 20분 동안 마이크로파 조사 하에 100℃로 가열하였다. 조질의 반응 생성물을 물(100㎖)에 붓고, 다이클로로메테인(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서의 증발에 의해 용매를 제거하여 2.75g(95%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.94(s, 3H), 4.02(q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.75(dd, J = 7.8 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 5.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 13.62, 52.53, 63.25, 115.69, 117.53, 136.13, 142.45, 153.84. MS(ISP): 153.8[M+H]+.
단계 4:
5-브로모-3-에톡시-2-메톡시-피리딘
10℃에서 아세트산(50㎖) 중의 3-에톡시-2-메톡시-피리딘(2.7g, 17.6mmol, 1.0당량) 및 아세트산 나트륨(1.74g, 21.2mmol, 1.2당량)의 교반된 혼합물에 아세트산(10㎖) 중의 브롬(1.09㎖, 3.38g, 21.2mmol, 1.2당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, NaOH로 중화시킨 후, 용액을 다이에틸에터(3 x 50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발에 의해 용 매를 제거하여 1H NMR에 의해 지시되는 바와 같이 3.86g(94%)의 5-브로모-3-에톡시-2-메톡시-피리딘 및 6-브로모-3-에톡시-2-메톡시-피리딘의 3:2 비의 혼합물을 수득하고, 이것을 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.91(s, 3H), 3.98(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.05(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69(d, J = 1.9 Hz, 1H).
단계 5:
무수 THF(20㎖) 중의 5-브로모-3-에톡시-2-메톡시-피리딘 및 6-브로모-3-에톡시-2-메톡시-피리딘(1.0g, 4.31mmol, 1.0당량)의 3:2 혼합물에 -78℃에서 아르곤 하에 n-BuLi 용액(3.23㎖, 5.17mmol, 1.2당량, 헥세인 중의 1.6M 용액)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 무수 DMF(0.7㎖, 9.05mmol, 2.1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 30분 동안 교반시켰다. 포화 염화 암모늄 용액(20㎖)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서의 증발에 의해 용매를 제거하고, 아이소프로판올로 2번 재결정함으로써 조질의 물질을 정제하여 0.35g(75%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.50(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.11(s, 3H), 4.15(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19(d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.93(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.44, 54.67, 64.59, 113.72, 127.59, 144.29, 144.31, 158.80, 189.66. MS(ISP): 181.8[M+H]+.
중간체 29
3-에틸아미노-4-메톡시-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00050
톨루엔(6㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-[1,3]다이옥솔란(1.2g, 4.63mmol, 1.0당량; 국제 특허 공개 제 01/74775 A1 호(사노피-신테라보(Sanofi-Synthelabo)에 기술된 바에 따라 제조됨)의 용액을 통해 10분 동안 에틸아민을 버블시켰다. 상기 용액에 소디움 3급-뷰톡사이드(0.67g, 6.95mmol, 1.5당량), (±)-BINAP(0.029g, 0.046mmol, 0.01당량) 및 Pd2(dba)3(트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 0.021g, 0.023mmol, 0.005당량)을 첨가하고, 용액을 20분 동안 마이크로파 조사 하에 110℃로 가열시켰다. 37% HCl 용액 몇 방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 마이크로파 조사 하에 100℃로 다시 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조질의 반응 생성물을 헥세인/에틸 아세테이트(7:3)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.52g(63%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.24(t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.16(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 4.17(br s, 1H), 6.78(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 8.1 Hz, J = 1.9 Hz, 1H). MS(ISP): 179.9[M+H]+.
중간체 30
3,5- 다이에톡시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 120355-79-5]
Figure 112007071893313-PCT00051
중간체 2(4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드)와 유사하게 염기로서 K2CO3를 사용하여 DMF 중에서 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 에틸 아이오다이드와 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다.
중간체 31
3- 에톡시 -4,5- 다이하이드록시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 62040-18-0]
Figure 112007071893313-PCT00052
중간체 2(4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드)와 유사하게 염기로서 K2CO3를 사용하여 DMF 중에서 3,4,5-트라이하이드록시벤즈알데하이드와 에틸 아이오다이드를 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. MS(ISN): 181.1[M-H]-.
중간체 32
메테인설폰산 2-에톡시-4-폼일-페닐 에스터
Figure 112007071893313-PCT00053
다이클로로메테인(10㎖) 중의 3-에톡시-4-하이드록시벤즈알데하이드(3.0g, 18.1mmol, 1.0당량) 및 N,N-다이메틸아미노피리딘(2.87g, 23.5mmol, 1.3당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 메테인설폰일 클로라이드(1.68㎖, 2.48g, 21.7mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 물(10㎖)을 첨가하고, 용액을 다이클로로-메테인(3 x 50㎖)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발에 의해 용매를 제거하여 표제의 화합물을 정량적 수율로 수득하였다(4.8g). 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.42(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.19(s, 3H), 4.14(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41(s, 2H), 7.45(s, 1H), 9.89(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.53, 38.94, 64.99, 112.20, 124.38, 125.17, 136.01, 142.92, 151.63, 190.65. MS(ISP): 245.2[M+H]+.
중간체 33
4,5- 다이에톡시 -2- 하이드록시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 100059-45-8]
Figure 112007071893313-PCT00054
중간체 2(4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드)와 유사하게 염기로서 K2CO3를 사용하여 DMF 중에서 2,4,5-트라이하이드록시벤즈알데하이드를 에틸 아이오다이드와 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 210.9[M+H]+.
중간체 34
3,4- 다이아이소프로폭시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 64000-54-0]
Figure 112007071893313-PCT00055
중간체 2(4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드)와 유사하게 염기로서 K2CO3를 사용하여 DMF 중에서 3,4-다이하이드록시벤즈알데하이드를 2-브로모프로페인과 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다.
중간체 35
4- 메톡시 -3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 벤즈알데하이드[CAS RN 76588-84-6]
Figure 112007071893313-PCT00056
표제의 화합물을 유럽특허 제 0 251 294 B1 호(시오노기 앤 컴패니(Shionogi & Co.))에 따라 제조하였다.
중간체 36
(±)-3- 에테인설핀일 -5- 에톡시 - 벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00057
단계 1:
2-(3,5-다이브로모-페닐)-[1,3]다이옥솔란
톨루엔(50㎖) 중의 3,5-다이브로모-벤즈알데하이드(20.0g, 75.8mmol, 1.0당량; [CAS RN 56990-02-4]), 에테인-1,2-다이올(12.7㎖, 14.1g, 227.3mmol, 3.0당량) 및 p-톨루엔 설폰산 일수화물(0.29g, 1.52mmol, 0.02당량)의 현탁액을 딘-스타크 조건 하의 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 포화 탄산 나트륨 용액(4 x 50㎖)으 로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 증발에 의해 용매를 제거하여 23.3g(100%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 4.00-4.12(m, 4H), 5.76(s, 1H), 7.55-7.56(m, 2H), 7.65-7.66(m, 1H). MS(EI): 306.8[M]+.
단계 2:
3-브로모-5-[1,3]-다이옥솔란-2-일-페놀
무수 THF(200㎖) 중의 2-(3,5-다이브로모-페닐)-[1,3]다이옥솔란(20.25g, 65.75mmol, 1.0당량)의 용액에 n-BuLi(45.2㎖, 72.33mmol, 1.1당량, 헥세인 중의 1.6M 용액)을 -78℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 트라이메틸 보레이트(7.33㎖, 6.83g, 65.75mmol, 1.0당량)를 빠르게 첨가하고, 반응을 4시간 동안 0℃가 되게 하였다. 진한 아세트산 용액(5.64㎖, 5.92g, 98.63mmol, 1.5당량)을 천천히 첨가한 후, 물 중의 35% 과산화 수소 용액(6.3㎖, 7.03g, 72.33mmol, 1.1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃로 유지시켰다. 실온에서 다시 4시간 동안 교반시킨 후, 반응을 에틸 아세테이트(3 x 200㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에서의 증발에 의해 농축시켰다. 표제의 화합물을 정량적 수율로서 수득하였다(16.1g). MS(EI): 245.0[M]+.
단계 3:
2-(3-브로모-5-에톡시-페닐)-[1,3]다이옥솔란
DMF(2㎖) 중의 3-브로모-5-[1,3]다이옥솔란-2-일-페놀(0.53g, 2.16mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3(0.33g, 2.38mmol, 1.1당량) 및 에틸 아이오다이드(0.19㎖, 0.37g, 2.38mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 여과에 의해 K2CO3를 제거하고, 여액을 사이클로헥세인(3 x 50㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기 상을 물(2 x 50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(6:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.42g(72%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.4O(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.01-4.10(m, 6H), 5.75(s, 1H), 6.93-6.94(m, 1H), 7.02-7.04(m, 1H), 7.19-7.20(m, 1H). MS(EI): 273.0[M]+.
단계 4:
DMF(50㎖) 중의 에틸 머캅테인(0.91g, 14.65mmol, 2.0당량)의 용액에 수소화 나트륨(0.64g, 14.65mmol, 2.0당량; 오일로 습윤된 55% 자유 유동성 분말)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 아르곤 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 2-(3-브로모-5-에톡시-페닐)-[1,3]다이옥솔란(2.0g, 7.32mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반시킨 후, 30분 동안 마이크로파 조사 하에 120℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서의 증발에 의해 농축시키고, 조질의 물질 을 헵테인/에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.36g(73%)의 2-(3-에톡시-5-에틸설판일-페닐)-[1,3]다이옥솔란을 수득하였다. 생성물(1.36g, 5.35mmol, 1.0당량)을 진한 아세트산(20㎖)에 용해시킨 후, 물 중의 35% 과산화 수소 용액(0.70㎖, 0.78g, 8.02mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 1M NaOH 용액의 첨가에 의해 반응 혼합물을 중화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발에 의해 유기 용매를 제거한 후, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(1:1 + 1% 메탄올)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.55g(46%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.23(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.47(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.82(h, J = 7.4 Hz, 1H), 3.02(h, J = 7.4 Hz, 1H), 4.18(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44-7.46(m, 1H), 7.48-7.49(m, 1H), 7.65-7.66(m, 1H), 10.03(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 5.61, 14.43, 50.00, 64.33, 115.71, 116.46, 117.24, 138.21, 146.48, 160.15, 190.66. MS(ISP): 227.1[M+H]+.
중간체 37
3- 에테인설폰일 -5- 에톡시 - 벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00058
진한 아세트산(10㎖) 중의 (±)-3-에테인설핀일-5-에톡시-벤즈알데하이드(0.39g, 1.72mmol, 1.0당량)의 용액에 물 중의 35% 과산화 수소 용액(0.60㎖, 0.67g, 6.89mmol, 4.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 1M NaOH 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 증발에 의해 유기 용매를 제거하고 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.09g(22%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.31(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.48(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.17(q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.17(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63-7.66(m, 2H), 7.94-7.95(m, 1H), 10.04(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 11.46, 18.59, 54.59, 68.89, 122.74, 123.94, 125.68, 142.60, 145.26, 164.29, 194.24. MS(ISP): 243.3[M+H]+.
중간체 38
3-에톡시-5-아이소뷰톡시-벤즈알데하이드
단계 1:
(3-에톡시-5-아이소뷰톡시-페닐)-메탄올
DMF(2㎖) 중의 3-에톡시-5-하이드록시메틸-페놀(0.3g, 1.78mmol, 1.0당량; 중간체 41[3-에톡시-5-(3-하이드록시-2-2-다이메틸프로폭시)-벤즈알데하이드]를 위해 기술된 바에 따라 제조됨)의 용액에 탄산 세슘(2.32g, 7.14mmol, 4.0당량), 요오드화 칼륨(0.59g, 3.57mmol, 2.0당량) 및 1-브로모-2-메틸-프로페인(0.58㎖, 0.73g, 5.35mmol, 3.0당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 아르곤 하에 100℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨 후, 고체 물질을 DMF로 세척하고, 감압 하에서 유기 여액을 건조 시까지 증발시켰다. 조질의 반응 혼합물을 물(20㎖)에 현탁시킨 후, 다이클로로메테인(3 x 50㎖)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 포화 염화 나트륨 용액(1 x 20㎖)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 다음의 반응 단계를 위한 충분한 순도로 0.30g(75%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.01(d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.07(h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.70(d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.02(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.61(br s, 2H), 6.37-6.39(m, 1H), 6.49-6.51(m, 2H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.84, 19.26, 28.31, 63.56, 65.49, 74.62, 100.76, 105.14, 105.32, 143.29, 160.41, 160.78. MS(ISP): 225.1[M+H]+.
단계 2:
DMF(20㎖) 중의 (3-에톡시-5-아이소뷰톡시-페닐)-메탄올(0.28g, 1.25mmol, 1.0당량)의 용액에 활성화된 MnO2(1.09g, 12.48mmol, 10.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열시키고, 하이플로 슈퍼 셀을 통해 여과시킨 후, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시켜 0.28g(99% 수율)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 223.0[M+H]+.
중간체 39
3,5- 다이에톡시 -2- 플루오로 - 벤즈알데하이드[CAS RN 277324-21-7]
Figure 112007071893313-PCT00060
표제의 화합물을 국제 특허 공개 제 00/035 858 A1 호(호프만-라 로슈 아게)에 기술된 바에 따라 제조하였다.
중간체 40
2-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00061
중간체 2(4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드)와 유사하게 염기로서 K2CO3를 사용하여 DMF 중에서 2-클로로-3,5-다이하이드록시 벤즈알데하이드를 아이오도에테인과 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 229.3[M+H]+.
중간체 41
3- 에톡시 -5-(3- 하이드록시 -2,2- 다이메틸프로폭시 )- 벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00062
단계 1:
3-에톡시-5-하이드록시메틸-페놀
DMF(5㎖) 중의 5-하이드록시메틸-벤젠-1,3-다이올(0.5g, 3.57mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3(0.99g, 7.14mmol, 2.0당량) 및 에틸 아이오다이드(0.29㎖, 0.43g, 3.93mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 아르곤 하에 교반시켰다. 여과에 의해 K2CO3를 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 포화 염화 나트륨 용액(1 x 50㎖)으로 세척한 후 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 증발에 의해 용매를 제거하고, 헥세인/에틸 아세테이트의 구배(4:1 → 2:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질의 물질을 정제하여 0.25g(42%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.02(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.61(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.91(br s, 1H), 6.29-6.31(m, 1H), 6.43(br s, 1H), 6.49(br s, 1H). MS(EI): 168.0[M]+.
단계 2:
3-(3-에톡시-5-하이드록시메틸-페녹시)-2,2-다이메틸-프로판-1-올
DMF(2㎖) 중의 3-에톡시-5-하이드록시메틸-페놀(0.3g, 1.78mmol, 1.0당량)의 용액에 탄산 세슘(2.32g, 7.14mmol, 4.0당량), 요오드화 칼륨(0.59g, 3.57mmol, 2.0당량) 및 3-브로모-2,2-다이메틸-프로판-1-올(0.66㎖, 0.89g, 5.35mmol, 3.0당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 아르곤 하에 100℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 고체 물질을 DMF로 세척한 후, 유기 여액을 감압 하에서 건조 시까지 증발시켰다. 조질의 반응 혼합물을 물(20㎖)에 현탁시키고, 다이클로로메테인(3 x 50㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기 상을 포화 염화 나트륨 용액(1 x 20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 0.15g(33%)의 표제의 화합물을 다음 단계를 위한 충분한 순도로 수득하였다. MS(ISP): 255.2[M+H]+.
단계 3:
DMF(10㎖) 중의 3-(3-에톡시-5-하이드록시메틸-페녹시)-2,2-다이메틸-프로판-1-올(0.15g, 0.59mmol, 1.0당량)의 용액에 활성화된 MnO2(0.51g, 5.90mmol, 10.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열시키고, 하이플로 슈퍼 셀을 통해 여과시킨 후, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시켜 0.14g(95% 수율)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 253.1[M+H]+.
중간체 42
3,5-다이에톡시-4-메틸설판일-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00063
DMF(50㎖) 중의 수소화 나트륨(2.62g, 60.0mmol, 2.0당량; 오일로 습윤된 55% 자유 유동 분말)의 현탁액에 아르곤 하에서 메테인티올(2.88g, 60.0mmol, 2.0당량)을 주의하여 첨가하였다. 15분 후, DMF(30㎖) 중의 4-브로모-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(8.2g, 30.0mmol, 1.0당량; 문헌[듀데크(S. P. Dudek), 시케스(H. D. Sikes), 치드세이(C. E. D. Chidsey) J. Am Chem . Soc. 2001, 123, 8033-8038]에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 1M HCl 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발에 의해 용매를 제거하고 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.9g(96%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.50(t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.50(s, 3H), 4.18(q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.02(s, 2H), 9.88(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.66, 17.50, 64.88, 105.71, 122.00, 135.90, 159.54, 191.31. MS(ISP): 240.9[M+H]+.
중간체 43
(±)-3,5- 다이에톡시 -4- 메테인설핀일 - 벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00064
진한 아세트산(5㎖) 중의 3,5-다이에톡시-4-메틸설판일-벤즈알데하이드(0.28g, 1.16 mmmol, 1.0당량)의 용액에 물 중의 35% 과산화 수소 용액(0.13㎖, 0.15g, 1.50mmol, 1.3당량)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 용액을 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 증발에 의해 유기 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트(1% 메탄올)로 용리시키는 실리카 상에의 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질 의 물질을 정제하여 0.25g(84%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.50(t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.11(s, 3H), 4.15-4.26(m, 4H), 7.07(s, 2H), 9.93(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.50, 37.62, 65.34, 106.10, 125.13, 139.95, 159.53, 191.07. MS(ISP): 257.1[M+H]+.
중간체 44
3,5-다이에톡시-4-메틸설폰일-벤즈알데하이드
진한 아세트산(10㎖) 중의 (±)-3,5-다이에톡시-4-메테인설핀일-벤즈알데하이드(0.60g, 2.34mmol, 1.0당량)의 용액에 물 중의 35% 과산화 수소 용액(0.41㎖, 0.46g, 4.68mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완결시까지 주기적으로 매 2시간 마다 2.0 당량의 과산화 수소를 반응 혼합물에 첨가하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 증발에 의해 유기 용매를 제거하고 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.27g(42%)의 표제의 화합물을 수 득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.51(t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.34(s, 3H), 4.24(q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.10(s, 2H), 9.95(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.39, 46.59, 66.02, 106.62, 123.29, 140.08, 158.91, 190.95. MS(ISP): 273.0[M+H]+.
중간체 45
4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-카브알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00066
단계 1:
4-에톡시-6-하이드록시메틸-3H-벤조옥사졸-2-온
다이클로로메테인(20㎖) 및 THF(10㎖)의 혼합물 중의 4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-카복실산 에틸 에스터(1.1g, 4.38mmol, 1.0당량; 문헌[콤피스(I. Kompis), 위크(A. Wick) Helv . Chim . Acta 1977, 60, 3025-3034]에 기재된 바에 따라 제조됨)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(14.0㎖, 14.02mmol, 3.2당량, 다이클로로메테인 중의 1M)를 15분간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 첨가의 완료시 냉각 배스를 제거하여 반응을 0℃가 되게 하 였다. 1시간 후, 포화 포타슘 소디움 타트레이트 용액(10㎖)을 주의하여 첨가함으로써 과량의 상기 하이드라이드를 급냉시켰다. 고화된 혼합물을 뜨거운 THF로 추출시키고, 조합된 유기 상을 감압 하에서의 증발에 의해 농축시키고, 조질 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(1:2)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.69g(75%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49(d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21(t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.85(s, 1H), 11.64(br s, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.61, 62.89, 64.26, 100.74, 106.46, 117.80, 137.50, 142.74, 144.05, 154.54. MS(ISP) : 209.8[M+H] +.
단계 2:
다이클로로메테인(40㎖) 및 에탄올(5㎖)의 혼합물 중의 4-에톡시-6-하이드록시메틸-3H-벤조옥사졸-2-온(0.69g, 3.30mmol, 1.0당량)의 용액에 활성화된 MnO2(1.15g, 13.2mmol, 4.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가열시키고, 하이플로 슈퍼 셀을 통해 여과시킨 후, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시켰다. 잔유물을 헵테인/에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.53g(78% 수율)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.43(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.23(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 7.42(s, 1H), 9.87(s, 1H), 12.28(br s, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.41, 64.63, 104.07, 109.32, 125.20, 131.05, 143.13, 143.88, 154.21, 191.11. MS(ISP): 208.1[M+H]+.
중간체 46
N -(2- 클로로 -3- 에톡시 -5-폼일- 페닐 )- 아세트아마이드
Figure 112007071893313-PCT00067
단계 1:
3-에톡시-4-하이드록시-벤조산
물(230㎖) 중의 질산 은(45.0g, 265.0mmol, 1.0당량)의 용액을 NaOH(10.6g, 265mmol, 1.0당량)로 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과시키고, 물(3 x 200㎖)로 세척한 후, 물(260㎖)에 직접적으로 현탁시켰다. 상기 현탁액에 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(20.0g, 120.4mmol, 0.45당량) 및 NaOH(26.5g, 662.5mmol, 2.5당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨 후, 황산의 첨가에 의해 pH를 2로 산성화시키고, 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발에 의해 용매를 제거한 후, 조질의 물질을 다이클로로메테인/메탄올/아세트산(97:2:1)로 용리시키는 실리카 플러그 상에서 정제하여 5.8g(27%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.32(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.04(q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.48(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.67(br s, 1H), 12.42(br s, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.52, 63.93, 114.09, 115.11, 121.68, 123.49, 146.29, 151.32, 167.22. MS(ISN): 181.0[M-H]-.
단계 2:
3-에톡시-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터
메탄올(300㎖) 중의 3-에톡시-4-하이드록시-벤조산(5.5g, 30.19mmol, 1.0당량)의 용액을 무수 HCl 가스로 포화시킨 후, 밤새 환류 하에 가열시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조질의 반응 생성물을 다이클로로메테인으로 용리시키는 짧은 실리카 플러그 상에서 정제하여 5.4g(91%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.80(s, 3H), 4.08(q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.11(s, 1H), 6.86(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.3 Hz, J = 1.9 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.69, 51.85, 64.74, 112.67, 114.05, 122.21, 124.05, 145.46, 150.20, 166.88. MS(ISN): 195.0[M-H]-.
단계 3:
3-에톡시-4-하이드록시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터
다이에틸 에터(60㎖) 중의 3-에톡시-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(5.3g, 27.0mmol, 1.0당량)의 용액에 65%의 질산(3.71㎖, 5.24g, 54.0mmol, 2.0당량)을 30분간에 걸쳐 적하하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 생성물을 용액으로부터 침전시키고, 여과시킨 후, 차거운 다이에틸 에터(3 x 20㎖)로 세척하고 건조시켜 4.61g(%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.53(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.94(s, 3H), 4.21(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.75(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42(d, J = 1.8 Hz, 1H), 11.01(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.56, 52.59, 65.77, 118.37, 118.54, 121.36, 133.59, 149.44, 149.83, 165.09. MS(ISN): 240.1[M-H]-.
단계 4:
4-클로로-3-에톡시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터
무수 DMF(100㎖) 중의 3-에톡시-4-하이드록시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터(2.0g, 8.29mmol, 1.0당량)의 용액에 -25℃에서 아르곤 하에 옥살일 클로라이드(1.40㎖, 2.11g, 16.58mmol, 2.0당량)를 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가의 완료 후에 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 황색 침전물을 차거운 다이클로로메테인(3 x 20㎖)으로 세척하고 여과시킨 후 건조시켜 1.97g(86%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.53(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.96(s, 3H), 4.24(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.74(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00(d, J = 1.8 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.47, 52.91, 66.17, 115.93, 117.25, 120.95, 129.82, 149.61, 156.03, 164.56. MS(ISP): 276.9[M+NH4]+.
단계 5:
3-아미노-4-클로로-5-에톡시-벤조산 메틸 에스터
메탄올(20㎖) 중의 4-클로로-3-에톡시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터(1.0g, 3.85mmol, 1.0당량)의 용액에 37% HCl(7.5㎖) 중의 염화 주석(2.92g, 15.41mmol, 4.0당량)의 용액을 0℃에서 교반 하에 적하하였다. 첨가를 완결한 후, 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 감압 하에서의 증발에 의해 용액을 농축시키고, 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발에 의해 용매를 제거한 후, 조질의 물질을 다이클로로메테인으로부터의 재결정에 의해 정제하여 0.88g(100%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.28(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.75(s, 3H), 4.01(q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.57(br s, 2H), 6.71(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03(d, J = 1.7 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.51, 52.09, 64.31, 100.87, 108.93, 110.33, 128.52, 145.93, 154.51, 166.10. MS(ISP): 230.0[M+H]+.
단계 6:
3-아세틸아미노-4-클로로-5-에톡시-벤조산 메틸 에스터
무수 DMF(20㎖) 중의 3-아세틸아미노-4-클로로-5-에톡시-벤조산 메틸 에스터(3.5g, 15.24mmol, 1.0당량) 및 다이아이소프로필에틸아민(3.74㎖, 4.14g, 32.00mmol, 2.1당량)의 용액에 아세틸 클로라이드(1.19㎖, 1.32g, 16.76mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 조질의 반응 혼합물에 진한 염화 나트륨 용액(100㎖)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출한 후, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(4:1 → 2:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.4g(58%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.48(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.26(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.18(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.63(br s, 1H). MS(ISP): 272.0[M+H]+.
단계 7:
무수 THF(50㎖) 중의 3-아미노-4-클로로-5-에톡시-벤조산 메틸 에스터(1.8g, 6.63mmol, 1.0당량)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.50g, 13.25mmol, 2.0당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 조질의 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 다이에틸 에터(3 x 50㎖)로 추출한 후, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켜 1.58g(100%)의 벤질 알콜을 수득하였다. 조질의 반응 생성물(0.13g, 0.53mmol, 1.0당량)을 THF(20㎖)에 용해시키고, 활성화된 MnO2(0.46g, 5.34mmol, 10.0당량)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에서 증발에 의해 용매를 제거하였다. 진한 염화 나트륨 용액(100㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하고 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(2:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.058g(45%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.49(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.22(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78(br s, 1H), 8.56(br s, 1H), 9.94(br s, 1H). MS(ISP): 242.1[M+H]+.
중간체 47
3- 에톡시 -4- 아이오도 -5- 메톡시메톡시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 338451-02-8]
Figure 112007071893313-PCT00068
국제 특허 공개 제 01/032 633 A1 호(호프만-라 로슈 아게)에 기술된 바에 따라 표제의 화합물을 제조하였다.
중간체 48
4- 클로로 -3-(1,1- 다이옥소 -1λ 6 - 티오몰폴린 -4-일)-5- 에톡시 - 벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00069
단계 1:
4-클로로-3-(1,1-다이옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-5-에톡시-벤조산
85% 인산(25㎖) 중의 3-아미노-4-클로로-5-에톡시-벤조산 메틸 에스터(1.0g, 4.35mmol, 1.0당량) 및 다이바이닐설폰(0.44㎖, 0.51g, 4.35mmol, 1.0당량)의 혼합물을 밤새 140℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 다이클로로메테인(3 x 50㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서의 증발에 의해 용매를 제거한 후, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(1:1 + 1% 아세트산)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.18g(12%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.51(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.25-3.29(m, 4H), 3.57-3.60(m, 4H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47(d, J = 1.7 Hz, 1H) . MS(ISN) : 332.1[M-H]-.
단계 2:
[4-클로로-3-(1,1-다이옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-5-에톡시-페닐]-메탄올
4-클로로-3-(1,1-다이옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-5-에톡시-벤조산(0.17g, 0.51mmol, 1.0당량)의 용액에 보레인(1.02㎖, 1.02mmol, 2.0당량; THF 중의 1M 용액)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 몇 방울의 메탄올을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하고, 유기 상을 1M NaOH의 용액(3 x 20㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발에 의해 용매를 제거한 후, 조질의 물질을 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 0.089g(58%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.13-3.16(m, 4H), 3.42-3.45(m, 4H), 4.04(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.56(s, 2H), 6.64(br s, 1H), 6.67(br s, 1H).
단계 3:
THF(20㎖) 중의 [4-클로로-3-(1,1-다이옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-5-에톡시-페닐]-메탄올(0.089g, 0.28mmol, 1.0당량)의 용액에 활성화된 MnO2(0.242g, 2.78mmol, 10.0당량)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에서 증발에 의해 용매를 제거하여 0.084g(95%)의 표제의 화합물을 환원성 알킬화 단계를 위한 충분한 품질로 수득하였다. MS(ISP): 318.0[M+H]+.
중간체 49
4- 메톡시 -3-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 벤즈알데하이드[CAS RN 116168-89-9]
Figure 112007071893313-PCT00070
문헌[보쉘리(D. H. Boschelli), 포웰(D. Powell), 골라스(J. M. Golas), 보쉘리(F. Boschelli) Bioorg . Med . Chem. Lett. 2003, 13, 2977-2980]에 기술된 바에 따라 표제의 화합물을 제조하였다.
중간체 50
3- 에톡시 -4- 하이드록시 -5-나이트로 벤즈알데하이드[CAS RN 178686-24-3]
Figure 112007071893313-PCT00071
국제 특허 공개 제 96/09274 A1 호(오리온 코포레이션(Orion Corporation))에 기재된 바에 따라 표제의 화합물을 제조하였다.
중간체 51
3-에톡시-4-메톡시-5-나이트로 벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00072
다이에틸 에터(50㎖) 중의 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드(6.0g, 33.3mmol, 1.0당량)의 용액에 65%의 질산(4.12㎖, 5.81g, 59.9mmol, 1.8당량)을 실온에서 30분간에 걸쳐 적하하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 반응 생성물을 용액으로부터 침전시키고, 여과시킨 후, 차거운 다이에틸 에터(3 x 20㎖)로 세척하고 건조시켜 5.85g(78%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.53(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.04(s, 3H), 4.26(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 7.61(s, 1H), 10.40(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.34, 56.68, 65.35, 107.31, 110.48, 125.52, 143.56, 152.54, 152.70, 187.60. MS(ISP): 225.9[M+H]+.
중간체 52
5- 메톡시 -1 H -인돌-2- 카브알데하이드[CAS RN 21778-81-4]
Figure 112007071893313-PCT00073
문헌[레온(P. Leon), 가베이-유레구이베리(C. Garbay-Jaureguiberry), 바르시(M. C. Barsi), 페크(J. B. Le Pecq), 로케스(B. P. Roques) J. Med . Chem. 1987, 30, 2074-2080]에 기술된 바에 따라 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 2 내지 36
실시예 1/단계 3의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A), (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 B) 및 피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 C) 및 표 1에 명시된 각각의 벤즈알데하이드로부터 추가로 벤조 티아졸 유도체를 합성하였다. 탈보호된 피페리딘은 유리 아민 또는 대응하는 다이하이드로브로마이드 염으로서 사용되었다. 결과가 표 1에 명시되어 있으며, 실시예 2 내지 36을 포함한다.
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
2 433.57 벤조티아졸-2-일-[1-(1,4-다이메톡시-나프탈렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 1,4-다이메톡시-나프탈렌-2-카브알데하이드(중간체 1) 434.4
3 369.49 4-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-메톡시-페놀 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 4-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 370.2
4 383.51 벤조티아졸-2-일-[1-(3,4-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 3,4-다이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 384.2
5 383.51 4-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 384.2
6 397.54 벤조티아졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 398.3
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
7 425.59 벤조티아졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 426.2
8 411.57 벤조티아졸-2-일-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 4-에톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 2) 412.2
9 415.53 벤조티아졸-2-일-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-아민 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 3) 416.2
10 383.51 벤조티아졸-2-일-[1-(3,5-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 3,5-다이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 384.2
11 383.51 벤조티아졸-2-일-[1-(2,4-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 2,4-다이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 384.2
12 369.49 2-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-6-메톡시-페놀 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 2-하이드록시-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 370.2
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
13 413.54 벤조티아졸-2-일-[1-(3,4,5-트라이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 3,4,5-트라이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 414.2
14 489.64 벤조티아졸-2-일-[1-(2-벤질옥시-4,5-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 2-벤질옥시-4,5-다이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 490.2
15 476.64 벤조티아졸-2-일-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 4) 477.2
16 376.53 벤조티아졸-2-일-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 1-메틸-1H-인돌-3-카브알데하이드(상업적으로 입수가능) 396.2
17 462.62 3-[4-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 3-폼일-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(상업적으로 입수가능) 463.2
18 389.53 벤조티아졸-2-일-[1-(2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(중간체 A) 및 2-페닐-3H-이미다졸-4-카브알데하이드(상업적으로 입수가능) 390.3
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
19 468.02 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-[1-(1,4-다이메톡시-나프탈렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 B) 및 1,4-다이메톡시-나프탈렌-2-카브알데하이드(중간체 1) 467.5
20 417.96 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-[1-(3,4-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 B) 및 3,4-다이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 417.5
21 415.99 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 B) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 5) 415.5
22 436.41 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 B) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 438.2
23 417.96 4-[4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 B) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 419.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
24 431.99 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 B) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 433.5
25 449.98 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-아민 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 B) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 3) 451.5
26 435.95 4-[4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-5-플루오로-페놀 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 B) 및 5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드(중간체 7) 437.5
27 423.97 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-[1-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 B) 및 2-페닐-3H-이미다졸-4-카브알데하이드(상업적으로 입수가능) 425.5
28 418.56 [1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 C) 및 2-에톡시-나프탈렌-1-카브알데하이드(상업적으로 입수가능) 419.3
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
29 434.56 [1-(1,4-다이메톡시-나프탈렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 C) 및 1,4-다이메톡시-나프탈렌-2-카브알데하이드(중간체 1) 435.3
30 402.95 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 C) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 403.2
31 398.53 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-티아졸로 [5,4-b] 피리딘-2-일-아민 피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 C) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 399.2
32 412.56 [1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 C) 및 4-에톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 2) 413.3
33 416.52 {1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 C) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 3) 417.2
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
34 426.58 [1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 C) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 8) 427.3
35 442.58 2-{2-아이소프로폭시-5-[4-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-에탄올 피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 C) 및 3-(2-하이드록시-에톡시-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 9) 443.3
36 384.50 [1-(2,5-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 C) 및 2,5-다이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 385.2
실시예 37
벤조옥사졸-2-일-[1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민
단계 1:
4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
무수 DMF(50㎖) 중의 2-클로로-벤조옥사졸(8.00g, 52.1mmol, 1.0당량) 및 에틸 4-아미노-1-피페리딘 카복실레이트(10.78g, 62.5mmol, 1.2당량)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 밤새 침전물이 형성되며, 이것을 여과하고, 여액의 부피를 감소시키고, 잔유물을 에틸 아세테이트(10㎖)에 혼입시켰다. 헥세인으로부터 상기 용액을 침전시켜 부가적인 배치의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 조합된 수율: 6.8g(45%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.27(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48-1.52(m, 2H), 2.14-2.18(m, 2H), 3.09(br t, 2H), 3.81-3.95(m, 1H), 4.12-4.18(m, 2H), 4.15(q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.64(br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04(t J = 7.8 Hz, 1H), 7.17(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 14.93, 32.53, 42.85, 50.66, 61.72, 109.00, 116.62, 121.24, 124.24, 143.10, 148.66, 155.72, 161.32. MS(ISP): 290.0[M+H]+.
단계 2:
벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D)
Figure 112007071893313-PCT00074
실시예 1/단계 2(벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 다이하이드로브로마이드 염의 100%의 전환 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 생성물을 후속 단계에서 사용하였다. MS(ESI): 218.3[M+H]+.
단계 3:
실시예 1/단계 3(벤조티아졸-2-일-[1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드 및 2-에톡시-나프탈렌-1-카브알데하이드로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 제조용 HPLC에 의해 정제한 후의 유리된 수율: 20.8mg(52%). MS(ESI): 402.1[M+H]+.
표 2에 사용된 벤조옥사졸 중간체 E 및 F의 합성
중간체 E
(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드
Figure 112007071893313-PCT00075
단계 1:
4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
무수 DMAc(5㎖) 중의 5-클로로-벤조옥사졸-2-티올(4.00g, 21.5mmol, 1.0당량; 알드리치(Aldrich)로부터 입수가능) 및 에틸 4-아미노-1-피페리딘 카복실레이트(4.9g, 28.0mmol, 1.3당량)의 혼합물을 20분 동안 마이크로파 조사 하에 200℃로 가열시켰다. 조질의 반응 혼합물에 진한 염화 나트륨 용액(100㎖)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(2:1 → 1:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.7g(39%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 1.19(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39-1.45(m, 2H), 1.93-1.97(m, 2H), 2.98(br s, 2H), 3.77-3.78(m, 1H), 3.91-3.95(m, 2H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.00(dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19(d, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR(100 MHz, DMSO): δ 14.53, 31.11, 42.07, 49.60, 60.63, 109.45, 115.10, 119.65, 127.78, 144.86, 146.71, 154.56, 162.50. MS(ISP): 324.1[M+H]+.
단계 2:
실시예 1/단계 2(벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 다이하이드로브로마이드 염의 100% 전환 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 후속 단계에서 생성물을 사용하였다. MS(ISP): 251.9[M+H]+.
중간체 F
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드
Figure 112007071893313-PCT00076
단계 1:
4-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
중간체 E/단계 1(4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 6-클로로-벤조옥사졸-2-티올(상업적으로 입수가능함)로부터 표제의 화합물을 합성하고 정제하였다. 수율: 54%. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.18(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38-1.43(m, 2H), 1.91-1.99(m, 2H), 2.91-2.98(m, 2H), 3.74-3.79(m, 1H), 3.90-3.94(m, 2H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.15(dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13(d, J = 7.5 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 13.27, 29.81, 40.80, 48.34, 59.35, 107.89, 114.73, 122.35, 122.64, 141.09, 146.94, 153.31, 160.70. MS(ISP): 324.0[M+H]+.
단계 2:
실시예 1/단계 2(벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일-아민)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 다이하이드로브로마이드 염의 100% 전환 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 후속 단계에서 생성물을 사용하였다. MS(ESI): 252.3[M+H]+.
실시예 38 내지 94
실시예 37/단계 3의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D), (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 E) 및 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 F) 및 표 2에 명시된 각각의 벤즈알데하이드로부터 추가적으로 벤조옥사졸-유도체를 합성하였다. 탈보호된 피페리딘은 유리 아민 또는 대응하는 하이드로브로마이드 염으로서 사용되었다. 결과가 표 2에 명시되어 있으며, 실시예 38 내지 94를 포함한다.
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
38 417.51 벤조옥사졸-2-일-[1-(1,4-다이메톡시-나프탈렌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 1,4-다이메톡시-나프탈렌-2-카브알데하이드(중간체 1) 418.2
39 367.45 벤조옥사졸-2-일-[1-(3,4-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3,4-다이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 368.1
40 365.47 벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 5) 366.2
41 385.89 벤조옥사졸-2-일-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 386.3
42 369.44 벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 10) 370.2
43 419.45 벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(중간체 11) 420.4
44 367.45 4-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 368.1
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
45 381.47 벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 382.1
46 395.50 벤조옥사졸-2-일-[1-(3,4-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3,4-다이에톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 396.3
47 409.53 벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 410.2
48 407.51 벤조옥사졸-2-일-[1-(4-사이클로프로폭시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 4-사이클로프로폭시-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 12) 408.2
49 437.58 벤조옥사졸-2-일-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤즈알데하이드(중간체 13) 438.3
50 435.57 벤조옥사졸-2-일-{1-[3-에톡시-4-(3-메틸-뷰트-2-엔일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-에톡시-4-(3-메틸-뷰트-2-엔일옥시)-벤즈알데하이드(중간체 14) 436.3
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
51 421.54 벤조옥사졸-2-일-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 422.6
52 393.48 [1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2-일-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-알릴옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 15) 394.2
53 395.50 벤조옥사졸-2-일-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 4-에톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 2) 396.2
54 399.46 벤조옥사졸-2-일-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 3) 400.0
55 409.53 벤조옥사졸-2-일-[1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 16) 410.2
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
56 409.53 벤조옥사졸-2-일-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시벤즈알데하이드(중간체 8) 410.2
57 385.44 4-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-5-플루오로-페놀 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드(중간체 7) 386.2
58 429.49 2-{4-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-5-플루오로-페녹시}-에탄올 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 5-에톡시-2-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데하이드(중간체 17) 430.2
59 397.47 벤조옥사졸-2-일-[1-(3,4,5-트라이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3,4,5-트라이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 398.1
60 397.47 벤조옥사졸-2-일-[1-(2,4,5-트라이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 2,4,5-트라이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 398.1
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
61 473.57 벤조옥사졸-2-일-[1-(2-벤질옥시-4,5-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 2-벤질옥시-4,5-다이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 474.2
62 397.47 벤조옥사졸-2-일-[1-(2,3,4-트라이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 2,3,4-트라이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 398.1
63 433.55 벤조옥사졸-2-일-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-카브알데하이드(중간체 18) 434.2
64 449.47 벤조옥사졸-2-일-{1-[3-에톡시-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-에톡시-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드(중간체 19) 450.6
65 451.56 벤조옥사졸-2-일-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤즈알데하이드(중간체 20) 452.2
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
66 413.49 벤조옥사졸-2-일-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) 414.2
67 467.56 4-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2,6-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 2,6-다이에톡시-4-폼일-벤조산 에틸 에스터(중간체 22) 468.20
68 410.52 [1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2-일-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 23) 411.20
69 452.55 N-{4-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2,6-다이에톡시-페닐}-아세트아마이드 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 N-(2,6-다이에톡시-4-폼일-페닐)-아세트아마이드(중간체 24) 453.1
70 492.36 [1-(3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2-일-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드(중간체 25) 493.10
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
71 534.39 N-{5-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-3-에톡시-2-아이오도-페닐}-아세트아마이드 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 N-(3-에톡시-5-폼일-2-아이오도-페닐)-아세트아마이드(중간체 26) 533.40
72 390.48 벤조옥사졸-2-일-[1-(4-에톡시-1H-인돌-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 4-에톡시-1H-인돌-6-카브알데하이드(중간체 27) 391.50
73 382.46 벤조옥사졸-2-일-[1-(5-에톡시-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 5-에톡시-6-메톡시-피리딘-3-카브알데하이드(중간체 28) 383.40
74 380.49 벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에틸아미노-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3-에틸아미노-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 29) 381.1
75 373.46 벤조옥사졸-2-일-[1-(2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 2-페닐-3H-이미다졸-4-카브알데하이드(상업적으로 입수가능) 374.1
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
76 399.92 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 E) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 5) 402.3
77 420.34 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 E) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 422.3
78 401.89 4-[4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 E) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 402.3
79 415.92 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 E) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 416.4
80 429.95 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 E) 및 4-에톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 2) 430.4
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
81 433.91 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-아민 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 E) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 3) 434.4
82 429.95 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 E) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 30) 430.4
83 447.94 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 E) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) 448.4
84 495.02 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 E) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 4) 497.4
85 401.89 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,4-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 F) 및 3,4-다이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 402.2
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
86 399.92 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 F) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 5) 402.2
87 420.34 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 F) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 422.2
88 401.89 4-[4-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 F) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 402.2
89 429.95 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 F) 및 4-에톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 2) 430.3
90 433.91 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-아민 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 F) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 3) 434.2
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
91 443.97 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 F) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 8) 444.3
92 429.95 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 F) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 30) 432.2
93 447.94 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 F) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) 448.30
94 495.02 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 F) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 4) 497.3
실시예 95
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드
단계 1:
2-머캅토-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드
무수 THF(250㎖) 중의 3-아미노-4-하이드록시-벤젠설폰아마이드(5.00g, 26.6mmol, 1.0당량) 용액에 티오포스젠(3.67g, 2.43㎖, 31.9mmol, 1.2당량)을 수동 펌프를 통해 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 과량의 티오포스젠을 진한 염화 암모늄 용액(100㎖)의 첨가에 의해 급냉시키고 감압 하에서 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔유물을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하고 조합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켜 6.1g(92%)의 조질의 생성물을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 후속의 단계에서 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 7.51(br s, 2H), 7.68(s, 1H), 7.70(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78(d, J = 7.7 Hz, 1H), 14.21(br s, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 106.29, 108.47, 120.06, 129.91, 139.54, 148.16, 179.38. MS(ISP): 230.9[M+H]+.
단계 2:
2-메틸설판일-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드
무수 DMF(200㎖) 중의 2-머캅토-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드(17.0g, 73.8mmol, 1.0당량)의 용액에 무수 K2CO3(51.0g, 369.1mmol, 5.0당량) 및 메틸 아이오다이드(16.1㎖, 36.7g, 258.4mmol, 3.5당량)를 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반시킨 후, K2CO3를 여과에 의해 제거하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔유물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척하여 17.4g(97%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 2.80(s, 3H), 7.47(br s, 2H), 7.83(s, 2H), 8.07(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.28, 110.47, 115.71, 122.04, 140.99, 141.37, 152.92, 167.84. MS(ISP): 244.9[M+H]+.
단계 3:
4-(5-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
무수 아세토나이트릴(25㎖) 중의 2-메틸설판일-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드(5.00g, 20.5mmol, 1.0당량) 및 에틸 4-아미노-1-피페리딘 카복실레이트(3.53g, 20.5mmol, 1.0당량)의 혼합물을 1시간 동안 마이크로파 조사 하에서 190℃로 가열시켰다. 조질의 반응 혼합물을 감압 하에서 증발에 의해 농축시키고, 유기 상을 실리카 상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 여과시키고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 1.72g(23%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.19(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37-1.49(m, 2H), 1.94-1.99(m, 2H), 2.94-3.02(m, 2H), 3.80-3.83(m, 1H), 3.91-3.95(m, 2H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.26(br s, 2H), 7.49(d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.63(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28(d, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.56, 31.10, 42.05, 49.60, 60.65, 108.39, 112.71, 118.35, 140.08, 143.52, 149.76, 154.59, 162.67. MS(ISP): 368.9[M+H]+.
단계 4:
2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G)
Figure 112007071893313-PCT00077
중간체 C/단계 2(피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(5-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 다이하이드로브로마이드 염의 정량적 탈보호 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 생성물을 후속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 297.0[M+H]+.
단계 5:
실시예 1/단계 3(벤조티아졸-2-일-[1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 제조용 HPLC에 의해 정제한 후의 유리된 수율: 3.1mg(7%). MS(ISP): 443.6[M-I-H]+.
표 3에 사용되는 벤조옥사졸 및 옥사졸로피리딘 중간체 H 내지 N의 합성
중간체 H
2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드
Figure 112007071893313-PCT00078
단계 1:
2-메틸설판일-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드
무수 DMF(20㎖) 중의 2-메틸설판일-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드(0.43g, 1.76mmol, 1.0당량)의 용액에 수소화 나트륨(0.23g, 5.28mmol, 3.0당량; 오일로 습윤된 55% 자유 유동 분말)을 천천히 첨가하였다. 수소 방출이 중단된 후, 메틸 아이오다이드(0.27㎖, 0.63g, 4.40mmol, 2.5당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 감압 하에서 증발에 의해 농축시키고, 조질의 반응 생성물을 헥세인/에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.38g(80%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 2.62(s, 6H), 2.81(s, 3H), 7.71(dd, J = 8.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99(d, J = 1.7 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.33, 37.58, 110.94, 117.54, 123.86, 131.51, 141.82, 153.77, 168.21. MS(ISP): 272.8[M+H]+.
단계 2:
4-(5-다이메틸설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
무수 DMAc(7.5㎖) 중의 2-메틸설판일-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드(1.43g, 5.25mmol, 1.0당량) 및 에틸 4-아미노-1-피페리딘 카복실레이트(1.36g, 7.88mmol, 1.5당량)의 혼합물을 48시간 동안 100℃로 가열시켰다. 용액을 감압 하에서의 증발에 의해 농축시키고, 조질의 반응 생성물을 에틸 아세테이트/헥세인(2:1)으로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.4Og(67%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.19(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37-1.49(m, 2H), 1.94-1.99(m, 2H), 2.59(s, 6H), 2.94-3.02(m, 2H), 3.80-3.83(m, 1H), 3.91-3.95(m, 2H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.39(dd, J = 8.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.39(d, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.56, 31.07, 37.62, 42.05, 49.70, 60.65, 108.88, 114.22, 120.40, 130.37, 143.98, 150.67, 154.59, 162.76. MS(ISP): 397.0[M+H]+.
단계 3:
중간체 C/단계 2(피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(5-다이메틸설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 다이하이드로브로마이드 염의 정량적 탈보호 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 생성물을 후속 단계에서 사용하였다. MS(ESI): 325.4[M+H]+.
중간체 I
5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드
Figure 112007071893313-PCT00079
단계 1:
5-클로로-2-머캅토-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드
실시예 95/단계 1(2-머캅토-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-아미노-2-클로로-5-하이드록시-벤젠설폰아마이드로부터 표제의 화합물을 99%의 수율로 합성하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 7.48(br s, 1H), 7.69(br s, 2H), 8.02(br s, 1H), 13.7(br s, 1H). MS(ISP): 264.7[M+H]+.
단계 2:
5-클로로-2-메틸설판일-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드
실시예 95/단계 2(2-머캅토-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드)의 합성을 위해 기재된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 5-클로로-2-머캅토-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드로부터 표제의 화합물을 82%의 수율로 합성하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 2.80(s, 3H), 7.67(br s, 2H), 7.96(s, 1H), 8.21(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 12.84, 109.20, 118.87, 125.13, 135.17, 143.17, 147.72, 168.83. MS(ISP): 278.8[M+H]+.
단계 3:
4-(5-클로로-6-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
중간체 H/단계 2(4-(5-다이메틸설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 5-클로로-2-메틸설판일-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 조질의 반응 혼합물을 다이클로로메테인/메탄올(4:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 46%의 수율로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.19(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37-1.49(m, 2H), 1.94-1.99(m, 2H), 2.94-3.02(m, 2H), 3.80-3.83(m, 1H), 3.91-3.95(m, 2H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.46(br s, 3H), 7.88(s, 1H), 8.61(d, J = 7.4 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 13.45, 29.91, 40.92, 48.71, 59.55, 107.81, 116.01, 125.06, 131.47, 144.66, 146.47, 153.48, 162.94. MS(ISP): 405.1[M+H]+.
단계 4:
중간체 C/단계 2(피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(5-클로로-6-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 다이하이드로브로마이드 염의 정량적 탈보호 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 후속 단계에서 상기 생성물을 사용하였다. MS(ISP): 331.0[M+H]+.
중간체 J
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드
Figure 112007071893313-PCT00080
단계 1:
5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-티올
에탄올(200㎖) 중의 1-아미노-5-에틸설폰일-2-하이드록시벤젠(20.13g, 100.0mmol, 1.0당량)의 용액에 이황화 탄소(190.0g, 150㎖, 2494mmol, 25.0당량) 및 수산화 칼륨(6.73g, 120mmol, 1.2당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류 하에 가열시켰다. 용매를 증발시키고, 잔유물을 1M의 염산으로 처리한 후, 에틸 아세테이트(3 x 150㎖)로 추출하고, 조합된 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트로 재결정하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISN): 242.4[M-H]-.
단계 2:
5-클로로-2-메틸설판일-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드
실시예 95/단계 2(2-머캅토-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-티올로부터 표제의 화합물을 95%의 수율로 합성하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.28(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.80(s, 3H), 3.15(q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 8.5 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15(d, J = 1.8 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 5.24, 12.33, 48.72, 108.16, 116.80, 121.93, 132.83, 140.36, 152.69, 166.71. MS(ISP): 257.9[M+H]+.
단계 3:
4-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
중간체 H/단계 2(4-(5-다이메틸설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 5-클로로-2-메틸설판일-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/헥세인(2:1 → 10:1)으로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 93%의 수율로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.09(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41-1.45(m, 2H), 1.94-2.00(m, 2H), 2.98-3.06(m, 2H), 3.27(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.88-3.98(m, 3H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.52(dd, J = 8.3 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67(d, J = 1.8 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 6.98, 14.31, 30.36, 41.79, 49.30, 49.44, 60.41, 108.72, 114.25, 120.42, 133.88, 143.81, 150.90, 154.35, 162.61. MS(ISP): 382.1[M+H]+.
단계 4:
중간체 C/단계 2(피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 다이하이드로브로마이드 염의 정량적 탈보호 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 후속 단계에서 상기 생성물을 사용하였다. MS(ISP): 382.1[M+H]+.
중간체 K
피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민 다이하이드로브로마이드
Figure 112007071893313-PCT00081
단계 1:
5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-티올
실시예 95/단계 1(2-머캅토-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 2-아미노-4-트라이플루오로메톡시-페놀로부터 표제의 화합물을 58%의 수율로 합성하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 7.27(br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64(dd, J = 8.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 14.2(br s, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 104.40, 111.19, 116.92, 120.37(q, J = 254.3 Hz), 132.65, 145.55, 147.03, 181.59. 19F NMR(282 MHz, DMSO): δ -57.50. MS(ISN): 234.1[M-H]-.
단계 2:
2-메틸설판일-5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸
실시예 95/단계 2(2-머캅토-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-티올로부터 표제의 화합물을 69% 수율로 합성하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 2.78(s, 3H), 7.33(br dd, J = 8.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71(br d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.8 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.22, 110.97, 111.36, 117.32, 120.12(q, J = 254.3 Hz), 142.28, 145.10, 149.97, 167.93. 19F NMR(282 MHz, DMSO): δ-57.23. MS(ISP): 249.9[M+H]+.
단계 3:
4-(5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
실시예 95/단계 3(4-(5-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 2-메틸설판일-5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸로부터 DMAc에서 220℃ 하에 30분 동안 마이크로파 조사 하에서 표제의 화합물을 합성하였다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/헥세인(1:1)으로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 26%의 수율로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.19(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36-1.48(m, 2H), 1.93-1.97(m, 2H), 2.92-3.03(m, 2H), 3.75-3.84(m, 1H), 3.92-3.95(m, 2H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.95(br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24(br s, 1H), 7.43(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25(d, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.55, 31.08, 42.07, 49.63, 60.64, 108.58, 108.91, 112.82, 117.78(q, J = 254.3 Hz), 144.53, 144.80, 146.54, 154.59, 162.95. 19F NMR(282 MHz, DMSO): δ-57.05. MS(ISP): 374.0[M+H]+.
단계 4:
중간체 C/단계 2(피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 다이하이드로브로마이드 염의 정량적 탈보호 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 후속 단계에서 상기 생성물을 사용하였다. MS(ESI): 302.2[M+H]+.
중간체 L
(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드
Figure 112007071893313-PCT00082
단계 1:
5-나이트로-벤조옥사졸-2-티올
실시예 95/단계 1(2-머캅토-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 2-아미노-4-나이트로-페놀로부터 표제의 화합물을 90%의 수율로 합성하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 7.73(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18(dd, J = 8.6 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 13.8(br s, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 105.93, 110.23, 119.94, 132.62, 144.62, 152.05, 180.97. MS(ISN): 195.1[M-H]-.
단계 2:
2-메틸설판일-5-나이트로-벤조옥사졸
실시예 95/단계 2(2-머캅토-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 5-나이트로-벤조옥사졸-2-티올로부터 표제의 화합물을 82%의 수율로 합성하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 2.81(s, 3H), 7.90(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.25(dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48(d, J = 2.3 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 13.35, 109.77, 112.73, 119.22, 140.84, 143.88, 154.03, 168.32. MS(ISP): 210.8[M+H]+.
단계 3:
4-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
중간체 H/단계 2(4-(5-다이메틸설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 2-메틸설판일-5-나이트로-벤조옥사졸로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/헥세인(1:1 → 2:1)으로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 86%의 수율로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.19(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37-1.49(m, 2H), 1.95-2.00(m, 2H), 2.97-3.05(m, 2H), 3.77-3.85(m, 1H), 3.91-3.96(m, 2H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.59(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96(dd, J = 8.7 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52(d, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.55, 31.02, 42.03, 49.76, 60.66, 108.70, 110.15, 116.82, 144.20, 144.47, 152.24, 154.59, 163.33. MS(ISP): 335.1[M+H]+.
단계 4:
중간체 C/단계 2(피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 다이하이드로브로마이드 염의 정량적 탈보호 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 후속 단계에서 상기 생성물을 사용하였다. MS(ISP): 263.0[M+H]+.
중간체 M
N 2 -피페리딘-4-일- 벤조옥사졸 -2,5- 다이아민 다이하이드로브로마이드
Figure 112007071893313-PCT00083
단계 1:
4-(5-아미노-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
에탄올(90㎖) 중의 4-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(2.0g, 5.98mmol, 1.0당량; 중간체 L/단계 3(4-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터))의 용액에 10%의 차콜 상의 팔라듐(0.2g, 0.19mmol, 0.03당량)을 첨가하고, 반응 용기를 수소(3.5 bar)로 충전시켰다. 18시간 동안 40℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 감압 하에서 농축시키고, 5%의 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트/헥세인(2:1)으로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔유물을 정제하여 1.8g(99%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.25(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44-1.54(m, 2H), 2.07-2.10(m, 2H), 2.92-3.01(m, 2H), 3.72(br s, 1H), 3.88(br s, 1H), 4.10(br s, 1H), 4.14(q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.33(dd, J = 8.4 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 6.61(br d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.67(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.61, 32.13, 42.29, 50.18, 61.37, 102.92, 107.98, 108.53, 142.04, 143.49, 143.80, 155.46, 162.14. MS(ISP): 305.4[M+H]+.
단계 2:
중간체 C/단계 2(피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(5-아미노-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 다이하이드로브로마이드 염의 정량적 탈보호 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 후속 단계에서 상기 생성물을 사용하였다. MS(ESI): 233.2[M+H]+.
중간체 N
옥사졸로 [4,5- b ] 피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드
Figure 112007071893313-PCT00084
단계 1:
옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-티올
실시예 95/단계 1(2-머캅토-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 2-아미노-피리딘-3-올로부터 표제의 화합물을 30%의 수율을 합성하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 7.28(dd, J = 8.1 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24(dd, J = 5.2 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 14.5(br s, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 117.00, 119.09, 141.62, 144.16, 147.01, 181.40. MS(ESI): 167.1[M+H]+.
단계 2:
2-메틸설판일-옥사졸로[4,5-b]피리딘
실시예 95/단계 2(2-머캅토-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 옥사졸로 [4,5-b]피리딘-2-티올로부터 표제의 화합물을 79%의 수율로 합성하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 2.81(s, 3H), 7.35(dd, J = 8.1 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.1 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 8.43(dd, J = 5.0 Hz, J = 1.4 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 11.99, 115.60, 117.12, 141.22, 143.40, 152.78, 166.75. MS(ISP): 167.1[M+H]+.
단계 3:
4-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
중간체 H/단계 2(4-(5-다이메틸설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 2-메틸설판일-옥사졸로[4,5-b]피리딘으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 5%의 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트/헥세인(2:1)으로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질 반응 혼합물을 정제하여 표제의 화합물을 24%의 수율로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.27(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.63-1.74(m, 2H), 1.89-1.95(m, 2H), 2.95-3.05(m, 2H), 3.76-3.86(m, 1H), 4.00(br s, 2H), 4.14(q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.92(dd, J = 7.8 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.88(br s, 1H), 8.20(dd, J = 5.2 Hz, J = 1.0 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.55, 31.51, 42.48, 50.44, 61.25, 114.75, 115.53, 140.94, 143.72, 155.40, 157.97, 163.53. MS(ISP): 291.0[M+H]+.
단계 4:
중간체 C/단계 2(피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 다이하이드로브로마이드 염의 정량적 탈보호 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 후속 단계에서 상기 생성물을 사용하였다. MS(ESI): 219.3[M+H]+.
실시예 96 내지 240
실시예 95/단계 5의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G), 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H), 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I), (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J), 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 K), (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L), N 2-피페리딘-4-일-벤조옥사졸-2,5-다이아민 다이하이드로브로마이드(중간체 M) 및 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 N) 및 표 3에 명시된 각각의 벤즈알데하이드로부터 추가적인 벤조옥사졸 유도체를 합성하였다. 결과를 표 3에 명시하였으며, 실시예 96 내지 실시예 240을 포함하고 있다.
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
96 464.97 2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 463.5
97 448.52 2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 10) 449.5
98 498.52 2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(중간체 11) 497.5
99 446.53 2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 445.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
100 462.52 2-[1-(3-에톡시-4,5-다이하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에톡시-4,5-다이하이드록시-벤즈알데하이드(중간체 31) 463.5
101 460.55 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 461.1
102 524.62 메테인설폰산 2-에톡시-4-[4-(5-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐 에스터 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 메테인설폰산 2-에톡시-4-폼일-페닐 에스터(중간체 32) 523.5
103 474.58 2-[1-(3,4-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3,4-다이에톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 475.6
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
104 490.58 2-[1-(4,5-다이에톡시-2-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 4,5-다이에톡시-2-하이드록시-벤즈알데하이드(중간체 33) 491.6
105 488.61 2-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 489.6
106 504.61 2-{1-[3-(2-하이드록시-에톡시)-4-아이소프로폭시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-(2-하이드록시-에톡시)-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 9) 505.6
107 516.66 2-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤즈알데하이드(중간체 13) 515.7
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
108 514.64 2-{1-[3-에톡시-4-(3-메틸-뷰트-2-엔일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에톡시-4-(3-메틸-뷰트-2-엔일옥시)-벤즈알데하이드(중간체 14) 515.6
109 502.63 2-[1-(3,4-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3,4-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 34) 503.6
110 474.58 2-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 4-에톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 2) 475.6
111 478.54 2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 3) 479.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
112 514.52 2-{1-[4-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 4-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드(중간체 35) 513.6
113 488.61 2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 8) 487.6
114 464.52 2-[1-(5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드(중간체 7) 463.6
115 506.64 (±)-2-[1-(3-에테인설핀일-5-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 (±)-3-에테인설핀일-5-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 36) 507.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
116 464.52 2-[1-(3-에테인설폰일-5-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에테인설폰일-5-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 37) 523.5
117 474.58 2-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 30) [M-H]- 473.6
118 502.64 2-[1-(3-에톡시-5-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에톡시-5-아이소뷰톡시-벤즈알데하이드(중간체 38) 503.6
119 492.57 2-[1-(3,5-다이에톡시-2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3,5-다이에톡시-2-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 39) 493.6
120 509.02 2-[1-(2-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 2-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 40) 509.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
121 530.64 2-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤즈알데하이드(중간체 20) 531.6
122 532.66 2-{1-[3-에톡시-5-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에톡시-5-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로폭시)-벤즈알데하이드(중간체 41) 533.6
123 492.57 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) 493.4
124 520.67 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-메틸설판일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3,5-다이에톡시-4-메틸설판일-벤즈알데하이드(중간체 42) 521.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
125 536.67 (±)-2-[1-(3,5-다이에톡시-4-메테인설핀일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 (±)-3,5-다이에톡시-4-메테인설핀일-벤즈알데하이드(중간체 43) [M-H]- 535.6
126 552.70 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-메테인설폰일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3,5-다이에톡시-4-메테인설폰일-벤즈알데하이드(중간체 44) 552.6
127 489.59 2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 23) 488.6
128 531.64 N-{2,6-다이에톡시-4-[4-(5-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아세트아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 N-(2,6-다이에톡시-4-폼일-페닐)-아세트아마이드(중간체 24) 532.5
129 539.65 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 4) 540.6
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
130 512.63 2-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-카브알데하이드(중간체 18) [M-H]- 511.6
131 487.53 2-[1-(4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-카브알데하이드(중간체 45) 488.5
132 522.02 N-{2-클로로-3-에톡시-5-[4-(5-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아세트아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 N-(2-클로로-3-에톡시-5-폼일-페닐)-아세트아마이드(중간체 46) 522.6
133 613.47 N-{3-에톡시-2-아이오도-5-[4-(5-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아세트아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 N-(3-에톡시-5-폼일-2-아이오도-페닐)-아세트아마이드(중간체 26) 612.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
134 616.50 2-[1-(3-에톡시-4-아이오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에톡시-4-아이오도-5-메톡시메톡시-벤즈알데하이드(중간체 47) 617.5
135 598.14 2-{1-[4-클로로-3-(1,1-다이옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-5-에톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 4-클로로-3-(1,1-다이옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-5-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 48) 598.5
136 469.57 2-[1-(4-에톡시-1H-인돌-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 4-에톡시-1H-인돌-6-카브알데하이드(중간체 27) 470.5
137 459.57 2-[1-(3-에틸아미노-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-에틸아미노-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 29) 460.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
138 474.58 2-[1-(3,4-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3,4-다이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 473.5
139 472.61 2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 5) 471.5
140 493.03 2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 491.5
141 476.57 2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 10) 475.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
142 526.58 2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(중간체 11) 525.4
143 474.58 2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 473.5
144 488.61 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 489.5
145 552.67 메테인설폰산 4-[4-(5-다이메틸설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페닐 에스터 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 메테인설폰산 2-에톡시-4-폼일-페닐에스터(중간체 32) 553.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
146 516.66 2-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 517.5
147 502.63 2-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 4-에톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 2) 501.5
148 506.60 2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 3) 507.4
149 542.58 2-{1-[4-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 4-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드(중간체 35) 541.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
150 516.66 2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 8) 515.6
151 518.63 2-{1-[4-메톡시-3-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 4-메톡시-3-(2-메톡시-에톡시)-벤즈알데하이드(중간체 49) 517.5
152 492.57 2-[1-(5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드(중간체 7) 491.4
153 504.61 2-[1-(2,4,5-트라이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 2,4,5-트라이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 505.4
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
154 580.70 2-[1-(2-벤질옥시-4,5-다이메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 2-벤질옥시-4,5-다이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 581.5
155 502.63 2-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 30) 501.5
156 558.70 2-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤즈알데하이드(중간체 20) 559.5
157 520.62 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) 519.6
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
158 517.65 2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 23) 518.6
159 559.68 N-{4-[4-(5-다이메틸설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2,6-다이에톡시-페닐}-아세트아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 N-(2,6-다이에톡시-4-폼일-페닐)-아세트아마이드(중간체 24) 560.6
160 567.71 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 4) 566.6
161 599.49 2-[1-(3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드(중간체 25) 600.3
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
162 641.52 N-{5-[4-(5-다이메틸설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-3-에톡시-2-아이오도-페닐}-아세트아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 N-(3-에톡시-5-폼일-2-아이오도-페닐)-아세트아마이드(중간체 26) 642.4
163 519.38 2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-5-나이트로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3-에톡시-4-하이드록시-5-나이트로-벤즈알데하이드(중간체 50) 520.4
164 533.60 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-5-나이트로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 3-에톡시-4-메톡시-5-나이트로-벤즈알데하이드(중간체 51) 534.4
165 515.59 2-[1-(4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-카브알데하이드(중간체 45) 516.6
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
166 497.62 2-[1-(4-에톡시-1H-인돌-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 다이메틸아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 H) 및 4-에톡시-1H-인돌-6-카브알데하이드(중간체 27) 496.6
167 479.00 5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 5) 479.4
168 499.42 5-클로로-2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 499.3
169 482.96 5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 10) 481.4
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
170 532.97 5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(중간체 11) 533.3
171 480.97 5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 479.4
172 495.00 5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 493.4
173 559.06 메테인설폰산 4-[4-(5-클로로-6-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페닐 에스터 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 메테인설폰산 2-에톡시-4-폼일-페닐 에스터(중간체 32) 559.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
174 523.05 5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 523.4
175 507.01 2-[1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-5-클로로-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3-알릴옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 15) 507.4
176 509.02 5-클로로-2-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 4-에톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 2) 507.4
177 512.99 5-클로로-2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 3) 511.4
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
178 498.96 5-클로로-2-[1-(5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드(중간체 7) 497.4
179 509.02 5-클로로-2-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 30) 509.4
180 527.01 5-클로로-2-[1-(3,5-다이에톡시-2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3,5-다이에톡시-2-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 39) 527.4
181 543.47 5-클로로-2-[1-(2-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 2-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 40) 541.4
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
182 527.01 5-클로로-2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) 527.4
183 566.08 N-{4-[4-(5-클로로-6-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2,6-다이에톡시-페닐}-아세트아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 N-(2,6-다이에톡시-4-폼일-페닐)-아세트아마이드(중간체 24) 564.5
184 574.10 5-클로로-2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 4) 572.4
185 605.88 2-[1-(3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-5-클로로-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드(중간체 25) 606.3
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
186 647.92 N-{5-[4-(5-클로로-6-설파모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-3-에톡시-2-아이오도-페닐}-아세트아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 N-(3-에톡시-5-폼일-2-아이오도-페닐)-아세트아마이드(중간체 26) 646.4
187 521.98 5-클로로-2-[1-(4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-카브알데하이드(중간체 45) 520.6
188 494.01 5-클로로-2-[1-(3-에틸아미노-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 3-에틸아미노-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 29) 492.4
189 489.98 5-클로로-2-[1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 5-클로로-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 I) 및 4-에톡시-1H-인돌-6-카브알데하이드(중간체 52) 488.4
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
190 443.57 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-에톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 442.5
191 457.59 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 5) 458.2
192 478.01 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 478.2
193 461.56 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 10) 462.2
194 511.56 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(중간체 11) 512.4
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
195 459.56 4-[4-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 460.2
196 473.59 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 474.2
197 501.64 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 502.3
198 487.62 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 4-에톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 2) 488.2
199 491.58 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 3) 492.2
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
200 501.65 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 8) 502.5
201 477.55 4-[4-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-5-플루오로-페놀 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드(중간체 7) 478.2
202 487.62 [1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 30) 488.3
203 543.68 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤즈알데하이드(중간체 20) 544.5
204 505.61 [1-(3,5-다이에톡시-2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3,5-다이에톡시-2-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 39) 506.3
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
205 522.06 [1-(2-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 2-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 40) 522.2
206 505.61 [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) 506.2
207 552.24 [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 4) 553.3
208 504.56 4-[4-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-6-나이트로-페놀 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-에톡시-4-하이드록시-5-나이트로-벤즈알데하이드(중간체 50) 505.5
209 518.59 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-5-나이트로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-에톡시-4-메톡시-5-나이트로-벤즈알데하이드(중간체 51) [M-H]- 517.6
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
210 584.47 [1-(3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드(중간체 25) 585.3
211 474.58 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(5-에톡시-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 5-에톡시-6-메톡시-피리딘-3-카브알데하이드(중간체 28) 475.5
212 472.61 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에틸아미노-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 3-에틸아미노-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 29) 473.3
213 468.58 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 J) 및 4-에톡시-1H-인돌-6-카브알데하이드(중간체 52) 469.2
214 469.89 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 K) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 470.4
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
215 465.47 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 K) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 466.5
216 497.49 [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 K) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) [M-H]- 496.5
217 410.47 [1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 5) [M-H]- 409.4
218 430.89 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 431.4
219 414.44 [1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 10) 415.4
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
220 412.44 2-에톡시-4-[4-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀 (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 413.4
221 426.47 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 427.4
222 454.53 [1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L) 및 3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 453.4
223 444.46 {1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 3) 445.4
224 440.50 [1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L) 및 4-에톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 2) 441.4
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
225 430.44 2-에톡시-5-플루오로-4-[4-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀 (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L) 및 5-에톡시-2-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드(중간체 7) 431.4
226 440.50 [1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 30) 439.4
227 458.49 [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) 459.4
228 505.57 [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 4) 506.4
229 421.46 [1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민 (5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 L) 및 4-에톡시-1H-인돌-6-카브알데하이드(중간체 52) 422.4
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
230 400.91 N 2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민 N 2-피페리딘-4-일-벤조옥사졸-2,5-다이아민 다이하이드로브로마이드(중간체 M) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 401.1
231 424.54 N 2-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민 N 2-피페리딘-4-일-벤조옥사졸-2,5-다이아민 다이하이드로브로마이드(중간체 M) 및 3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 425.3
232 428.51 N 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민 N 2-피페리딘-4-일-벤조옥사졸-2,5-다이아민 다이하이드로브로마이드(중간체 M) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) 429.2
233 366.46 [1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 N) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 5) 367.4
234 386.88 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 N) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 387.3
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
235 370.43 [1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 N) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 10) 371.3
236 368.44 2-에톡시-4-[4-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 N) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 369.4
237 382.46 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 N) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 383.4
238 396.49 [1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 N) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 30) 397.4
239 414.48 [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 N) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) 415.4
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
240 461.56 [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 N) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 4) 462.4
실시예 241
(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(5-에톡시-4-메톡시-2-피리딘-4-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
단계 1:
2-카본일-4-에톡시-5-메톡시-페닐보론산
무수 THF(30㎖) 중의 2-(2-브로모-5-에톡시-4-메톡시-페닐)-[1,3]다이옥솔란(3.03g, 10.0mmol, 1,0당량, 문헌[스터미쯔(F. R. Stermitz), 길레스피(J. P. Gillespie), 아모러스(L. G. Amoros), 로메로(R. Romero), 스터미쯔(T. A. Stermitz), 라르손(K. A. Larson), 얼(S. Earl), 오그(J. E. Ogg) J. Med . Chem. 1975, 18, 708-713]에 기술된 2-브로모-5-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드[CAS RN 56517-30-7] 및 에틸렌 글라이콜로부터 딘-스타크 조건 하에서 제조됨)의 용액에 아르곤 하에 -78℃에서 n-BuLi(9.4㎖, 15.0mmol, 1.5당량, 헥세인 중의 1.6M 용액)를 첨가하였다. 30분 동안 반응을 교반시킨 후, 트라이메틸 보레이트(3.46㎖, 3.22g, 31.0mmol, 3.1당량)을 빠르게 첨가하고, 반응을 4시간에 걸쳐 실온이 되게 하였다. 1M HCl의 용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 용액을 다시 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응을 다이클로로메테인(3 x 50㎖)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에서의 증발에 의해 농축시켰다. 잔유물을 에틸 아세테이트 및 헵테인(1:1)의 혼합물로 재결정하여 0.56g(24%)의 표제의 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.53(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.03(s, 3H), 4.22(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38-7.39(m, 1H), 7.79(s, 1H), 9.75(s, 1H).
단계 2:
[4-에톡시-2-[[4-[[5-(에틸설폰일)-2-벤조옥사졸일]아미노]-1-피페리딘일]메틸]-5-메톡시페닐]-보론산
Figure 112007071893313-PCT00085
실시예 1/단계 3(벤조티아졸-2-일-[1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일 조건을 사용하여 (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드 및 2-카본일-4-에톡시-5-메톡시-페닐보론산(실시예 245/단계 1)로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 감압 하에서의 증발에 의해 용매를 제거하고, 반응 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS(ESI): 518.5[M+H]+.
단계 3:
다이메톡시에테인(3㎖) 및 물(1.5㎖) 중의 [4-에톡시-2-[[4-[[5-(에틸설폰일)-2-벤조옥사졸일]-아미노]-1-피페리딘일]메틸]-5-메톡시페닐]-보론산(0.12g, 0.23mmol, 1.0당량; 실시예 245/단계 2)의 탈기된 용액에 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(58.1mg, 0.3mmol, 1.3당량), 포타슘 3급-뷰틸에이트(258.1mg, 2.3mmol, 10.0당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(O)(26.6mg, 0.02mmol, 0.1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 85℃에서 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 45.5mg(28%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 551.6[M+H]+.
실시예 242
N -{2-[1-(3- 에톡시 -4- 메톡시 -벤질)-피페리딘-4- 일아미노 ]- 벤조옥사졸 -5-일}- 아세트아마이드
단계 1:
N 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민(중간체 O)
Figure 112007071893313-PCT00086
에탄올(10㎖) 중의 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민(1.0g, 2.35mmol, 1.0당량; 실시예 225)의 용액에 10% 차콜 상의 팔라듐(0.1g, 0.10mmol, 0.04당량)을 첨가하고, 반응 용기를 수소(3.5 bar)로 충전시키고, 18시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 셀라이트 상에서의 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 감압 하에서 용매를 제거시켜 0.79g(85%)의 표제의 화합물을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 직접적으로 사용하였다. MS(ESI): 397.4[M+H]+.
단계 2:
무수 DMF(1㎖) 중의 N 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민(39.8mg, 0.1mmol, 1.0당량) 및 아세틸 클로라이드(0.009㎖, 7.9mg, 0.1mmol, 1.0당량)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(23.4㎕, 25.9mg, 0.2mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃에서 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 8.1mg(19%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 439.5[M+H]+.
실시예 243 내지 251
실시예 242/단계 2의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, N 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민(중간체 O) 및 표 4에 명시된 각각의 산 염화물 또는 각각의 설폰일 클로라이드로부터 추가적인 N-치환된 벤조옥사졸 유도체를 합성하였다. 결과를 표 4에 명시하였으며, 실시예 243 내지 실시예 251을 포함하고 있다.
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
243 452.55 N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-프로파이온아마이드 N 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민(중간체 O) 및 프로파이오닐 클로라이드(상업적으로 입수가능) 453.5
244 478.59 사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 N 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민(중간체 O) 및 사이클로뷰테인카본일 클로라이드(상업적으로 입수가능) 479.5
245 492.50 N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드 N 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민(중간체 O) 및 트라이플루오로-아세틸 클로라이드(상업적으로 입수가능) 493.5
246 519.60 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 N 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민(중간체 O) 및 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-카본일 클로라이드(상업적으로 입수가능) 520.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
247 474.58 N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-메테인설폰아마이드 N 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민(중간체 O) 및 메테인설폰일 클로라이드(상업적으로 입수가능) 475.4
248 536.65 N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-벤젠설폰아마이드 N 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민(중간체 O) 및 벤젠설폰일 클로라이드(상업적으로 입수가능) 535.5
249 555.65 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 N 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민(중간체 O) 및 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일 클로라이드(상업적으로 입수가능) [M-H]- 554.5
250 554.67 2,3-다이메틸-3H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 N 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민(중간체 O) 및 2,3-다이메틸-3H-이미다졸-4-설폰일 클로라이드(상업적으로 입수가능) [M-H]- 553.5
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
251 540.64 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 N 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,5-다이아민(중간체 O) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일 클로라이드(상업적으로 입수가능) [M-H]- 539.5
실시예 252
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 다이메틸아마이드
단계 1:
3-아미노-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스터
에탄올(50㎖) 중의 2-하이드록시-3-나이트로-벤조산 메틸 에스터(2.3g, 11.67mmol, 1.0당량)의 용액에 10%의 차콜 상의 팔라듐(0.47g, 0.47mmol, 0.04당량)을 첨가하고, 반응 용기를 수소(3.5bar)로 충전시키고 2시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 셀라이트 상에서 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 용매를 감압 하에서 제거하여 1.9g(95%)의 표제의 화합물을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 직접적으로 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 3.88(br s, 2H), 3.93(s, 3H), 6.71(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 52.13, 111.83, 118.71, 118.98, 119.55, 135.85, 149.70, 171.11.
단계 2:
2-머캅토-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터
실시예 95/단계 1(2-머캅토-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 3-아미노-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스터로부터 표제의 화합물을 80%의 수율로 합성하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 3.94(s, 3H), 7.40(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73(d, J = 7.9 Hz, 1H), 13.5(br, 1H). MS(ISP): 209.8[M+H]+.
단계 3:
2-클로로-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터
2-머캅토-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터(1.0g, 4.78mmol, 1.0당량)에 티오닐 클로라이드(8.0g, 4.9㎖, 67.6mmol, 14.0당량) 및 무수 DMF(0.4g, 0.4㎖, 5.19mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 환류 하에 가열시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조질의 오일을 자일렌으로 두 번 공비시킨 후, 조질의 물질을 에틸 아세테이트/헥세인(1:1)으로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.81g(81%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 4.03(s, 3H), 7.44(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 8.01(dd, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 52.46, 115.07, 124.36, 124.82, 127.54, 142.39, 150.35, 152.24, 163.88. MS(ISP): 212.0[M+H]+.
단계 4:
2-(1-에톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터
아세토나이트릴(30㎖) 중의 2-클로로-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터(0.43g, 2.05mmol, 1.0당량)의 용액에 에틸 4-아미노-1-피페리딘 카복실레이트(0.64g, 3.08mmol, 1.5당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류 하에 가열시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조질의 물질을 다이클로로메테인/메탄올(4:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.68g(95%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.19(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38-1.51(m, 2H), 1.95-2.00(m, 2H), 2.96-3.03(m, 2H), 3.78-3.81(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.82-3.96(m, 2H), 4.04(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.23(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 7.9 Hz, J = 1.9 Hz, 2H), 8.34(d, J = 7.3 Hz, 2H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.54, 31.01, 42.04, 49.71, 52.05, 60.63, 112.36, 119.98, 121.27, 123.51, 144.77, 147.00, 154.57, 162.13, 164.17. MS(ISP): 347.9[M+H]+.
단계 5:
2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산
중간체 C/단계 2(피페리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 다이하이드로브로마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 2-(1-에톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 쯔비터 이온성 염의 정량적 탈보호 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 후속 단계에서 상기 생성물을 사용하였다. MS(ISP): 262.0[M+H]+.
단계 6:
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산(중간체 P)
Figure 112007071893313-PCT00087
에탄올(2㎖) 중의 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산(0.35g, 1.32mmol, 1.0당량) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(0.26g, 1.45mmol, 1.1당량)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(0.39㎖, 0.43g, 3.3mmol, 2.5당량) 및 아세트산(0.16g, 2.64mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 교반시켰다. 1.5시간 후, 소디움 사이아노 보로하이드라이드(0.21g, 3.3mmol, 2.5당량)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 조질의 반응 생성물을 pH 7로 조정된 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물(1:1, 50㎖)에 용해시켰다. 수상을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 두 번 이상 추출한 후, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 0.55g(99%)의 표제의 화합물을 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS(ISP): 426.0[M+H]+.
단계 7:
무수 DMF(1㎖)에 용해된 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조-옥사졸-7-카복실산(42.5mg, 0.1mmol, 1.0당량)의 조질의 커플링 생성물에 CDI(32.4mg, 0.2mmol, 2.0당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 교반시켰다. 1시간 후, 에탄올 중의 5.6M 다이메틸아민(71㎕, 0.4mmol, 4.0당량) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 24시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 9.0mg(20%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 452.0[M+H]+.
실시예 253 내지 259
실시예 252/단계 7의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산(중간체 P) 및 표 5에 지시된 각각의 아민으로부터 추가적으로 치환된 벤조옥사졸-유도체를 합성하였다. 결과가 하기 표 5에 명시되어 있으며, 실시예 253 내지 실시예 259를 포함한다.
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
253 480.61 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 다이에틸아마이드 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산(중간체 P) 및 다이에틸아민(상업적으로 입수가능) [M-H]- 479.6
254 478.59 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산(중간체 P) 및 사이클로프로필메틸아민(상업적으로 입수가능) [M-H]- 477.6
255 494.59 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-몰폴린-4-일-메탄온 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산(중간체 P) 및 몰폴린(상업적으로 입수가능) 495.6
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
256 520.65 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산(티오펜-3-일메틸)-아마이드 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산(중간체 P) 및 3-(아미노메틸)티오펜(상업적으로 입수가능) [M-H]- 519.6
257 514.62 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 벤질아마이드 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산(중간체 P) 및 벤질아민(상업적으로 입수가능) [M-H]- 513.6
258 521.64 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산(4-메틸-티아졸-2-일)-아마이드 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산(중간체 P) 및 4-메틸-티아졸-2-일아민(상업적으로 입수가능) [M-H]- 520.5
259 521.64 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산(5-메틸-티아졸-2-일)-아마이드 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산(중간체 P) 및 5-메틸-티아졸-2-일아민(상업적으로 입수가능) [M-H]- 520.6
실시예 260
사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드
단계 1:
4-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
무수 DMAc(50㎖) 중의 2-메틸설판일-5-나이트로-벤조옥사졸(10.0g, 47.57mmol, 1.0당량) 및 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(14.29g, 71.36mmol, 1.5당량)의 혼합물을 72시간 동안 140℃로 가열시켰다. 용액을 감압 하에서의 증발에 의해 농축시키고, 조질의 반응 생성물을 에틸 아세테이트/사이클로헥세인(1:1)으로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.1g(24%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.48(s, 9H), 1.50-1.53(m, 2H), 2.11-2.20(m, 2H), 2.87-3.05(m, 2H), 3.89-4.01(m, 1H), 4.05-4.16(m, 2H), 5.51(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 8.7 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18(d, J = 2.3 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 28.40, 32.29, 42.46, 50.88, 79.81, 108.36, 111.99, 116.77, 143.90, 145.23, 152.38, 154.66, 162.69. MS(ISP): 363.5[M+H]+.
단계 2:
4-(5-아미노-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 246/단계 1(N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트아마이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(5-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제의 화합물을 93% 수율로 합성하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.47(s, 9H), 1.45-1.47(m, 2H), 2.08-2.14(m, 2H), 2.88-3.01(m, 2H), 3.87(br s, 1H), 4.03-4.11(m, 2H), 5.18(br s, 1H), 6.36(dd, J = 8.5 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.5 Hz, 1H). MS(ISP): 333.1[M+H]+.
단계 3:
4-[5-(사이클로뷰테인카본일-아미노)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
무수 DMF(5㎖) 중의 4-(5-아미노-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.40g, 4.21mmol, 1.0당량)의 용액에 사이클로뷰테인카본일 클로라이드(0.55g, 4.63mmol, 1.1당량; 상업적으로 입수가능) 및 다이아이소프로필에틸아민(1.03㎖, 1.14g, 8.84mmol, 2.1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 1시간 후, 물(50㎖)을 첨가하고, 수상을 다이클로로메테인(3 x 50㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 유기 용매를 감압 하에서 제거하고, 조질의 오일을 에틸 아세테이트/헵테인(2:1)으로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.1g(64%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.46-1.50(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.94-2.02(m, 2H), 2.10-2.13(m, 2H), 2.20-2.26(m, 2H), 2.34-2.47(m, 2H), 2.95-2.97(m, 2H), 3.10-3.22(m, 1H), 3.90(br s, 1H), 4.05(br s, 2H), 5.24(br s, 1H), 7.14(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28(br s, 1H), 7.33(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41(br s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 18.05, 25.33, 28.41, 32.30, 40.85, 42.49, 50.45, 79.76, 108.41, 108.54, 113.47, 134.57, 143.38, 145.21, 154.70, 161.76, 173.04. MS(ISP): 413.1[M-H]-.
단계 4:
사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q)
Figure 112007071893313-PCT00088
4M HCl(20㎖) 중의 4-[5-(사이클로뷰테인카본일-아미노)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.10g, 2.65mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 염산을 감압 하에서 제거하고, 조질의 물질을 하기 환원성 알킬화 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS(ESI): 315.0[M+H]+.
단계 5:
실시예 1/단계 3(벤조티아졸-2-일-[1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 제조용 HPLC에 의해 정제한 후의 유리된 수율: 13.9mg(30%). MS(ESI): 461.7[M-H]-.
표 6에 사용되는 벤조옥사졸 중간체 R의 합성
중간체 R
1- 메틸 -1 H - 이미다졸 -4- 설폰산 [2-(피페리딘-4- 일아미노 )- 벤조옥사졸 -5-일]- 아마이드 다이하이드로클로라이드
단계 1:
4-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일아미노)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112007071893313-PCT00089
실시예 260/단계 3(4-[5-(사이클로뷰테인카본일-아미노)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(5-아미노-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일 클로라이드(상업적으로 입수가능)로부터 표제의 화합물을 85% 수율로 합성하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.28-1.37(m, 2H), 1.33(s, 9H), 1.80-1.87(m, 2H), 2.80-2.88(m, 2H), 3.56(s, 3H), 3.62-3.69(m, 1H), 3.79-3.84(m, 2H), 6.66(dd, J = 8.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.85(d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.86(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 28.05, 31.26, 33.35, 42.09, 49.59, 78.65, 108.06, 108.38, 113.25, 125.02, 134.02, 138.62, 139.53, 143.47, 144.67, 153.86, 162.05. MS(ISP): 477.3[M+H]+.
단계 2:
실시예 260/단계 4(사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일아미노)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 다이하이드로클로라이드 염의 정량적인 탈보호 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 후속 단계에서 상기 생성물을 사용하였다. MS(ESI): 377.0[M+H]+.
실시예 261 내지 293
실시예 260/단계 5의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 표 6에 지시된 각각의 벤즈알데하이드로부터 추가적으로 치환된 벤조옥사졸 유도체를 합성하였다. 결과가 표 6에 명시되어 있으며, 실시예 261 내지 실시예 293을 포함한다.
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
261 483.01 사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 483.6
262 466.56 사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 10) [M-H]- 465.6
263 516.56 사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(중간체 11) [M-H]- 515.7
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
264 464.57 사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 465.6
265 542.65 메테인설폰산 4-{4-[5-(사이클로뷰테인카본일-아미노)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-2-에톡시-페닐 에스터 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 메테인설폰산 2-에톡시-4-폼일-페닐 에스터(중간체 32) [M-H]- 541.6
266 496.58 사이클로뷰테인카복실산(2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-일)-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 3) 497.6
267 506.65 사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 8) 507.7
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
268 520.67 사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-5-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 3-에톡시-5-아이소뷰톡시-벤즈알데하이드(중간체 38) 521.6
269 548.68 사이클로뷰테인카복실산(2-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-일)-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤즈알데하이드(중간체 20) 549.7
270 550.70 사이클로뷰테인카복실산(2-{1-[3-에톡시-5-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-일)-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 3-에톡시-5-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로폭시)-벤즈알데하이드(중간체 41) [M-H]- 549.7
271 510.61 사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) [M-H]- 509.7
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
272 554.26 (±)-사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-메테인설핀일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 (±)-3,5-다이에톡시-4-메테인설핀일-벤즈알데하이드(중간체 43) 555.7
273 507.63 사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 23) 508.6
274 549.67 사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(4-아세틸아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 N-(2,6-다이에톡시-4-폼일-페닐)-아세트아마이드(중간체 24) 550.7
275 557.69 사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 4) 558.7
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
276 505.57 사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-카브알데하이드(중간체 45) [M-H]- 504.6
277 631.50 사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-아세틸아미노-5-에톡시-4-아이오도-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q) 및 N-(3-에톡시-5-폼일-2-아이오도-페닐)-아세트아마이드(중간체 26) 632.5
278 524.64 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 5) 525.6
279 545.06 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 545.6
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
280 528.61 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 10) [M-H]- 527.6
281 578.61 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(중간체 11) [M-H]- 577.6
282 526.62 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 527.5
283 604.70 메테인설폰산 2-에톡시-4-{4-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일아미노)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-페닐 에스터 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 메테인설폰산 2-에톡시-4-폼일-페닐 에스터(중간체 32) [M-H]- 603.6
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
284 558.63 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산(2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-일)-아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 3) 559.5
285 568.70 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 8) [M-H]- 567.6
286 582.72 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-5-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 3-에톡시-5-아이소뷰톡시-벤즈알데하이드(중간체 38) [M-H]- 581.7
287 610.73 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산(2-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-일)-아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤즈알데하이드(중간체 20) 611.7
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
288 612.75 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산(2-{1-[3-에톡시-5-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-5-일)-아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 3-에톡시-5-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로폭시)-벤즈알데하이드(중간체 41) [M-H]- 611.6
289 572.66 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) [M-H]- 571.6
290 569.68 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 23) 568.7
291 611.72 N-(2,6-다이에톡시-4-{4-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일아미노)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-아세트아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 N-(2,6-다이에톡시-4-폼일-페닐)-아세트아마이드(중간체 24) 612.6
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
292 567.62 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-카브알데하이드(중간체 45) [M-H]- 566.6
293 693.60 N-(3-에톡시-2-아이오도-5-{4-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일아미노)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일메틸}-페닐)-아세트아마이드 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 R) 및 N-(3-에톡시-5-폼일-2-아이오도-페닐)-아세트아마이드(중간체 26) [M-H]- 692.5
알데하이드 중간체 53 내지 55는 앞선 문헌에 따라, 또는 하기 기술된 바에 따라 제조되었다.
표 7에 사용되는 알데하이드 중간체 53 내지 55의 합성
중간체 53
3,5- 다이아이소프로폭시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 94169-64-9]
Figure 112007071893313-PCT00090
무수 DMF(30㎖) 중의 3,5-다이하이드록시-벤즈알데하이드(5.0g, 36.20mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3(15.0g, 108.60mmol, 3.0당량) 및 2-브로모-프로페인(13.36g, 10.20㎖, 108.60mmol, 3.0당량)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 교반시켰다. K2CO3를 여과에 의해 제거하고, 유기 상을 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물에 포화 염화 나트륨 용액(100㎖)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 생성물을 헵테인/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 MPLC 시스템(콤비플래시 컴파니온, 아이스코 인코포레이티드(CombiFlash Companion, Isco Inc.))을 사용하여 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.59g(9%)의 3-하이드록시-5-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 15a) 및 6.64g(83%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.35(d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.59(quint, J = 6.1 Hz, 1H), 6.66-6.68(m, 1H), 6.96-6.97(m, 2H), 9.88(s, 1H). MS(ISP): 223.1[M+H]+.
중간체 54
3,5-다이에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00091
단계 1:
(3,5-다이에톡시-4-메톡시-페닐)-메탄올
무수 THF(5㎖) 중의 3,5-다이에톡시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스터(0.34g, 1.34mmol, 1.0당량; 유럽 특허 제 0 419 905 B1 호(에이사이 컴패니(Eisai Co.)에 기술된 바에 따라 제조됨)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.15g, 4.01mmol, 3.0당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 조질의 반응 혼합물을 하이플로 슈퍼 셀에서 여과시키고, 여액을 다이에틸 에터(3 x 50㎖)로 추출한 후, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켜 0.26g(86%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.36(t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.77(s, 3H), 4.02(q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.53(s, 2H), 6.51(s, 2H). MS(EI): 227.3[M]+.
단계 2:
THF(10㎖) 중의 (3,5-다이에톡시-4-메톡시-페닐)-메탄올(0.26g, 1.15mmol, 1.0당량)의 용액에 활성화된 MnO2(1.0g, 11.49mmol, 10.0당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 하이플로 슈퍼 셀에서 여과시키고, 감압 하에서 증발에 의해 농축시키고 헥세인/에틸 아세테이트(5:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.12g(48%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.47(t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.94(s, 3H), 4.14(q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.10(s, 2H), 9.84(s, 1H). MS(ISP): 225.1[M+H]+.
중간체 55
3,5-다이에톡시-4-[l,2,4]트라이아졸-1-일-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00092
DMSO(50㎖) 중의 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(5.00g, 23.56mmol, 1.0당량; 중간체 21)의 용액에 1H-[1,2,4]트라이아졸(3.26g, 47.12mmol, 2.0당량) 및 K2CO3(6.51g, 47.12mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반시켰다. 용액을 분쇄된 얼음에 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출한 후, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조질의 반응 생성물을 헵테인/에틸 아세테이트(1:1 → 0:1)의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5.28g(86%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 261.9[M+H]+.
표 7에 사용되는 벤조옥사졸 및 옥사졸로피리딘 중간체 S 내지 U의 합성
중간체 S
옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112007071893313-PCT00093
단계 1:
옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-티올
무수 THF(175㎖) 중의 3-아미노-피리딘-2-올(5.51g, 50.0mmol, 1.0당량)의 용액에 티오포스젠(6.90g, 4.57㎖, 60.0mmol, 1.2당량)을 수동 펌프를 통해 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 진한 염화 암모늄 용액(100㎖)을 첨가하여 과량의 티오포스젠을 급냉시키고, 감압 하에서의 증발에 의해 대부분의 용매를 제거하였다. 10N NaOH 용액(50㎖)을 첨가하고, 잔유물을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켜 5.2g(69%)의 조질 생성물을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 6.30(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 7.0 Hz, 7= 1.8 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 7.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 13.04(br s, 1H). MS(ISP): 152.9[M+H]+.
단계 2:
4-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-티올(1.0g, 6.57mmol, 1.0당량)에 티오닐 클로라이드(14.1g, 8.6㎖, 118.3mmol, 18.0당량) 및 무수 DMF(0.56g, 0.56㎖, 7.23mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류 하에 가열시켰다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 조질의 오일을 자일렌으로 2번 공비시켜 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 조질의 반응 생성물에 무수 DMF(5㎖) 중의 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.97g, 9.86mmol, 1.5당량)를 첨가하고, 용액을 18시간 동안 60℃로 가열시켰다. 용액을 감압 하에서의 증발에 의해 농축시키고, 조질의 반응 생성물을 에틸 아세테이트/헥세인(1:1)으로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.40g(19%)의 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.34(s, 9H), 1.26-1.40(m, 2H), 1.84-1.92(m, 2H), 2.82-2.95(m, 2H), 3.67-3.76(m, 1H), 3.82-3.84(m, 2H), 7.13(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 7.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79(dd, J = 7.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23(d, J = 7.6 Hz, 1H).
단계 3:
실시예 260/단계 4(사이클로뷰테인카복실산 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 Q))의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 다이하이드로클로라이드 염의 100% 전환 및 형성을 가정하여 추가적인 정제없이 상기 생성물을 후속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 219.1[M+H]+.
중간체 T
2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카보나이트릴
Figure 112007071893313-PCT00094
단계 1:
4-(5-사이아노-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
아세토나이트릴(65㎖) 중의 2-클로로-벤조옥사졸-5-카보나이트릴(5.0g, 28.0mmol, 1.0당량; 문헌[바티스타-파라(A. Batista-Parra), 벤키타차람(S. Venkitachalam), 윌슨(W. D. Wilson), 보이킨(D. W. Boykin) Heterocycles 2003, 60, 1367-1376]에 기재된 바에 따라 제조됨)의 용액에 N-에틸 다이아이소프로필아민(36.0㎖, 27.1g, 210.0mmol, 7.5당량) 및 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(5.61g, 28.0mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 18시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 분쇄된 얼음에 붓고, 37%의 HCl 용액을 첨가하여 pH를 3.0으로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 물로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조질의 반응 생성물을 다이클로로메테인/메탄올의 구배(100:0 → 95:5)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7.31g(76%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 343.0[M+H]+.
단계 2:
다이클로로메테인(100㎖) 중의 4-(5-사이아노-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(6.62g, 19.33mmol, 1.0당량)의 용액에 트라이플루오로-아세트산(7.4㎖, 11.03g, 96.7mmol, 5.0당량)을 첨가하였다. 아르곤 하에 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 과량의 트라이플루오로-아세트산을 감압 하에서 제거하고, 조질의 고체를 다이클로로메테인(100㎖) 및 물(100㎖)에 혼입시켰다. 진한 K2CO3의 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조정한 후, 용액을 다이클로로메테인/2-프로판올(4:1, 3 x 50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 유기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 33%의 NH4OH를 함유하는 다이클로로메테인/메탄올의 구배(100:0 → 95:5)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질의 반응 생성물을 정제하여 4.36g(93%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 243.1[M+H]+.
중간체 U
2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드
Figure 112007071893313-PCT00095
단계 1:
4-(5-카바모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
DMSO(5㎖) 중의 4-(5-사이아노-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.03g, 3.01mmol, 1.0당량; 중간체 T(2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카보나이트릴)/단계 1) 및 0.084g(0.6mmol)의 탄산 칼륨의 현탁액에 물 중의 35% 과산화 수소 용액(0.53㎖, 0.59g, 6.02mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 용액을 분쇄된 얼음에 붓고, 반응 혼합물을 다이클로로메테인/2-프로판올(4:1, 3 x 50㎖)로 추출시킨 후, 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 33%의 NH4OH를 함유하는 다이클로로메테인/메탄올의 구배(100:0 → 95:5)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질의 반응 생성물을 정제하여 1.05g(97%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 361.2[M+H]+.
단계 2:
중간체 T(2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카보나이트릴)/단계 2의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 동일한 조건을 사용하여 4-(5-카바모일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제의 화합물을 정량적인 수율로 합성하였다. MS(ESI): 261.0[M+H]+.
실시예 294 내지 307
실시예 37/단계 3의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D), 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G), 옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 S), 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카보나이트릴(중간체 T) 및 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드(중간체 U) 및 표 7에 지시된 각각의 벤즈알데하이드로부터 추가적으로 치환된 벤조옥사졸 유도체를 합성하였다. 탈보호된 피페리딘은 유리 아민, 대응하는 다이하이드로브로마이드 또는 대응하는 다이하이드로클로라이드 염으로서 사용되었다. 결과가 표 7에 명시되어 있으며, 실시예 294 내지 실시예 307를 포함하고 있다.
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
294 423.56 벤조옥사졸-2-일-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로브로마이드(중간체 D) 및 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 53) 424.3
295 500.62 2-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 501.7
296 504.61 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드 다이하이드로브로마이드(중간체 G) 및 3,5-다이에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 54) 504.5
297 366.46 [1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 S) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 5) [M-H]- 365.0
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
298 386.88 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 S) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) [M-H]- 384.9
299 382.46 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 S) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) [M-H]- 381.1
300 414.48 [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 S) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) [M-H]- 413.0
301 411.50 [1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민 옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 S) 및 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 23) [M-H]- 410.1
302 438.50 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카보나이트릴 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카보나이트릴(중간체 T) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) 439.2
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 또는 [M-H]- 실측치
303 485.59 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카보나이트릴 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카보나이트릴(중간체 T) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 4) 486.3
304 487.56 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카보나이트릴 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카보나이트릴(중간체 T) 및 3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]-트라이아졸-1-일-벤즈알데하이드(중간체 55) 488.2
305 424.50 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드(중간체 U) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능) 425.2
306 456.52 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드(중간체 U) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) 457.2
307 503.60 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드(중간체 U) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 4) 504.2
실시예 308
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터
단계 1:
2-(1-3급-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터
아세토나이트릴(23㎖) 중의 2-클로로-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터(1.50g, 7.08mmol, 1.0당량; 실시예 252/단계 3)의 용액에 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.42g, 7.08mmol, 1.0당량) 및 트라이에틸아민(0.79g, 7.79mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 용액을 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 물(2 x 100㎖) 및 진한 염화 나트륨 용액(100㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시킨 후, 조질의 반응 생성물을 헥세인/에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.27g(85%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 376.4[M+H]+.
단계 2:
2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로트라이플루오로아세테이트(중간체 V)
Figure 112007071893313-PCT00096
다이클로로메테인(30㎖) 중의 2-(1-3급-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터(2.27g, 6.05mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(6.2㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 18시간 후, 휘발물질을 감압 하에서 제거하고, 다이하이드로트라이플루오로아세테이트 염의 정량적인 탈보호 및 형성을 가정하여 추가의 정제없이 상기 반응 생성물을 후속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 276.2[M+H]+.
단계 3:
2-프로판올(2.5㎖) 중의 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로트라이플루오로아세테이트(100.7mg, 0.2mmol, 1.0당량) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 5, 32.8mg, 0.2mmol, 1.0당량)의 용액에 티타늄(VI) 아이소프로폭사이드(177.6㎕, 170.5mg, 0.6mmol, 3.0당량) 및 소디움 사이아노 보로하이드라이드(37.7mg, 0.6mmol, 2.0당량)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 4%의 트라이에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질의 반응 생성물을 정제하여 25.0mg(30%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 424.2[M+H]+.
알데하이드 중간체 56 내지 60을 선행 문헌에 따라 또는 하기 기술된 바에 따라 제조하였다.
표 8에 사용되는 알데하이드 중간체 56 내지 60의 합성
중간체 56
4-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00097
단계 1:
4-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤조산 2-플루오로-에틸 에스터
무수 DMF(12㎖) 중의 4-클로로-3-하이드록시-벤조산(1.04g, 6.03mmol, 1.0당량)의 용액에 아르곤 하에서 K2CO3(2.08g, 15.07mmol, 2.5당량) 및 1-플루오로-2-아이오도-에테인(3.67g, 21.09mmol, 3.5당량)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출한 후, 조합된 유기 상을 물(2 x 100㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시킨 후 조질의 반응 생성물을 헥세인/에틸 아세테이트(1:3)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.57g(98%)의 표제의 화합물을 수득하였다.
단계 2:
[4-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-메탄올
무수 THF(30㎖) 중의 4-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤조산 2-플루오로-에틸 에스터(1.57g, 5.93mmol, 1.0당량)의 용액에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(17.8㎖, 17.80mmol, 3.0당량; 톨루엔 중의 1M 용액)의 용액을 -10℃로의 냉각 하에 15분간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 물(2 x 100㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시킨 후, 조질의 반응 생성물을 헥세인/에틸 아세테이트(2:3)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.19g(98%)의 표제의 화합물을 수득하였다.
단계 3:
다이클로로메테인(60㎖) 중의 [4-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-메탄올(1.19g, 5.82mmol, 1.0당량)의 용액에 활성화된 MnO2(10.1g, 116.31mmol, 20.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 6시간 동안 강하게 교반시키고, 하이플로 슈퍼 셀을 통해 여과시키고, 감압 하에서의 용매의 증발 후 0.91g(77%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(EI): 202.0[M]+.
중간체 57
3-(2-플루오로-에톡시)-4-메틸-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00098
4-클로로-3-하이드록시-벤조산 대신에 3-하이드록시-4-메틸-벤조산을 사용하는 반응 순서로부터 시작하여, 중간체 56(4-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. MS(EI): 182.0[M]+.
중간체 58
4-플루오로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00099
4-클로로-3-하이드록시-벤조산 대신에 4-플루오로-3-하이드록시-벤조산을 사용하는 반응 순서로부터 시작하여, 중간체 56(4-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드)의 합성을 위해 개시된 절차에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. MS(EI): 186.1[M]+.
중간체 59
2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00100
단계 1:
2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카복실산 에틸 에스터
무수 DMF(12㎖) 중의 3-에톡시-4-아이오도-벤조산 에틸 에스터(0.76g, 2.37mmol, 1.0당량; [CAS RN 741699-04-7], 국제 특허 공개 제 04/072 016 A1 호(키세이 파마슈티칼스 코 리미티드(Kissei Pharmaceuticals Co, Ltd.)에 따라 제조됨)의 용액에 아르곤 하에서 4-플루오로페닐 보론산(0.40g, 2.85mmol, 1.2당량), K3PO4(0.86g, 4.04mmol, 1.7당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O)(82.3mg, 0.071mmol, 0.03당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 물(2 x 100㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시킨 후, 조질의 반응 생성물을 헥세인/에틸 아세테이트(95:5)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.51g(75%)의 표제의 화합물을 수득하였다.
단계 2:
(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일)-메탄올
무수 THF(10㎖) 중의 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카복실산 에틸 에스터(0.50g, 1.73mmol, 1.0당량)의 용액에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(5.2㎖, 5.20mmol, 3.0당량; 헥세인 중의 1M 용액)의 용액을 -10℃로의 냉각 하에 15분 간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 1M HCl의 용액을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, 용액을 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출한 후, 조합된 유기 상을 물(2 x 100㎖) 및 진한 염화 나트륨 용액(100㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시켜 0.42g(99%)의 표제의 화합물을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 후속 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 3:
다이클로로메테인(20㎖) 중의 (2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일)-메탄올(0.42g, 1.71mmol, 1.0당량)의 용액에 활성화된 MnO2(2.97g, 34.11mmol, 20.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 강하게 교반시킨 후, 하이플로 슈퍼 셀에서 여과시켰다. 유기 상을 감압 하에서의 증발에 의해 농축시키고, 조질의 반응 생성물을 헥세인/에틸 아세테이트(4:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.33g(79%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(EI): 244.1[M]+.
중간체 60
2-에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카브알데하이드
Figure 112007071893313-PCT00101
중간체 59(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 단계 1에서의 커플링 파트너로서 4-플루오로페닐 보론산 대신에 4-트라이플루오로메틸페닐 보론산을 사용하여 표제의 화합물을 제조하였다. MS(EI): 294.2[M]+.
실시예 309 내지 317
실시예 308/단계 3의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로트라이플루오로아세테이트(중간체 V) 및 표 8에 명시된 각각의 벤즈알데하이드로부터 추가적으로 치환된 벤조옥사졸 유도체를 합성하였다. 결과가 표 8에 명시되어 있으며, 실시예 309 내지 실시예 317를 포함하고 있다.
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
309 443.93 2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로트라이플루오로아세테이트(중간체 V) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 6) 444.2
310 427.47 2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로트라이플루오로아세테이트(중간체 V) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 10) 428.4
311 471.53 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로트라이플루오로아세테이트(중간체 V) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 21) 472.0
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
312 448.52 2-[1-(4-에톡시-1H-인돌-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로트라이플루오로아세테이트(중간체 V) 및 4-에톡시-1H-인돌-6-카브알데하이드(중간체 27) 449.2
313 461.92 2-{1-[4-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로트라이플루오로아세테이트(중간체 V) 및 4-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드(중간체 56) 462.1
314 441.50 2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메틸-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로트라이플루오로아세테이트(중간체 V) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 57) 442.2
315 445.46 2-{1-[4-플루오로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로트라이플루오로아세테이트(중간체 V) 및 4-플루오로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드(중간체 58) 446.1
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
316 503.57 2-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로트라이플루오로아세테이트(중간체 V) 및 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(중간체 59) 504.2
317 553.58 2-[1-(2-에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로트라이플루오로아세테이트(중간체 V) 및 2-에톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카브알데하이드(중간체 60) 554.5
실시예 318
2-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4- 일아미노 ]- 벤조옥사졸 -7- 카복실산
THF/메탄올의 1:1 혼합물(0.26㎖) 중의 2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터(22.0mg, 52.0mmol, 1.0당량; 실시예 308/단계 3)의 용액에 물 중의 1M LiOH 용액(0.13㎖, 130.0mmol, 2.5당량)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 1M의 HCl 용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 3.5로 조정하고, 용액을 에틸 아세테이트(2 x 1㎖)로 추출하고, 조합된 유기 상을 물(2 x 1㎖) 및 진한 염화 나트륨 용액(1㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시킨 후, 조질의 반응 생성물을 에틸 아세테이트/아세톤/아세트산/물(6:2:1:1)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 21.0mg(96%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 410.3[M+H]+.
다르게는, pH를 약 3.5으로 조정한 후, 반응 혼합물을 건조 시까지 증발시키고, 잔유물을 에틸 아세테이트에 혼입시키고, 소량의 염수로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 모든 휘발 물질을 증발시켜 표제의 화합물을 아세트산의 염이 아닌 내부 염으로서 수득하였다.
실시예 319 내지 324
실시예 318의 합성을 위해 기술된 두 번째 절차에 따라, 추가로 치환된 벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터를 표 9에 지시된 바와 같이 가수분해하였다. 결과가 표 9에 명시되어 있으며, 실시예 319 내지 실시예 324를 포함하고 있다.
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
319 429.90 2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터(실시예 309) 430.3
320 413.45 2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터(실시예 310) 414.3
321 447.89 2-{1-[4-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산 2-{1-[4-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터(실시예 313) 448.1
번호 MW 화합물 명 출발물질 ISP [M+H]+ 실측치
322 427.47 2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메틸-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산 2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메틸-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터(실시예 314) 428.4
323 431.44 2-{1-[4-플루오로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산 2-{1-[4-플루오로-3-(2-플루오로-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터(실시예 315) 432.2
324 489.54 2-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 2-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 메틸 에스터(실시예 316) 490.3
실시예 325
벤조옥사졸 -2-일-[1-(5- 메틸 -2- 페닐 -1 H - 이미다졸 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-아민
에탄올(2㎖) 중의 벤조옥사졸-2-일-피페리딘-4-일-아민(65.2mg, 0.3mmol, 1.0당량; 중간체 D의 유리 아민) 및 5-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-카브알데하이드(61.5mg, 0.33mmol, 1.1당량; 문헌[라이터(L. A. Reiter) J. Org . Chem . 1987, 52, 2714-2726]에 기술된 바에 따라 제조된 [CAS RN 68282-50-8])의 용액에 아세트산(54.1mg, 0.9mmol, 3.0당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100℃로 가열시켰다. 10분 후, 소디움 사이아노 보로하이드라이드(24.5mg, 0.39mmol, 1.3당량)를 첨가하고, 혼합물을 추가적으로 20분 동안 마이크로파 조사 하에 100℃로 가열시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 17.0mg(15%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 388.3[M+H]+.
실시예 326
벤조옥사졸 -2-일-[1-(5- 메틸 -2-m-톨일-1 H - 이미다졸 -4- 일메틸 )-피페리딘-4-일]-아민
실시예 325(벤조옥사졸-2-일-[1-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 5-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-카브알데하이드 대신에 5-메틸-2-m-톨일-3H-이미다졸-4-카브알데하이드(미국 특허 제 4107307 호(아메리칸 사이아나미드 컴패니(American Cyanamid Company)에 기술된 바에 따라 제조된 [CAS RN 68283-20-5])를 사용하여 표제의 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 402.5[M+H]+.
실시예 327
N -(3-{4-[4-( 벤조옥사졸 -2- 일아미노 )-피페리딘-1- 일메틸 ]-5- 메틸 -1 H - 이미다졸 -2-일}- 페닐 )- 아세트아마이드
단계 1:
N-[3-(5-하이드록시메틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-아세트아마이드
2-프로판올(180㎖) 중의 N-(3-카밤이미도일-페닐)-아세트아마이드 하이드로클로라이드(9.75g, 45.6mmol, 1.0당량; [CAS RN 521269-31-8], 국제 특허 공개 제 03/037 327 A1 호(호프만-라 로슈 아게)에 따라 제조됨)의 용액에 뷰테인-2,3-다이온(4.91g, 57.0mmol, 1.25당량)을 첨가하였다. 환류 하에 20시간 동안 가열시킨 후, 감압 하에서의 증발에 의해 용매를 제거하고, 물(20㎖) 및 4M HCl(40㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 다시 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에서의 증발에 의해 농축시키고, 조질의 반응 생성물을 다이클로로메테인/메탄올(95:5)로 용리시키는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.6g(23%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 246.2[M+H]+.
단계 2:
N-[3-(5-폼일-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-아세트아마이드
Figure 112007071893313-PCT00102
THF(2㎖) 중의 N-[3-(5-하이드록시메틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-아세트아마이드(0.064g, 0.23mmol, 1.0당량)의 용액에 활성화된 MnO2(0.20g, 2.3mmol, 10.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 강하게 교반시킨 후, 하이플로 슈퍼 셀을 통해 여과시켰다. 유기 상을 감압 하에서의 증발에 의해 농축시키고, 조질의 반응 생성물을 정량적 전환을 가정하여 추가의 정제없이 다음의 환원성 알킬화 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS(ESI): 244.3[M+H]+.
단계 3:
실시예 325(벤조옥사졸-2-일-[1-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 5-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-카브알데하이드 대신에 N-[3-(5-폼일-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-아세트아마이드를 사용하여 표제의 화합물을 제조하였다. MS(ESI): 445.3[M+H]+.
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제당
핵
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미세결정질 셀룰로즈 23.5mg 43.5mg
수화 락토즈 60.0mg 70.0mg
포비돈 K 30 12.5mg 15.0mg
나트륨 전분 글라이콜레이트 12.5mg 17.0mg
스테아르산 마그네슘 1.5mg 4.5mg
(핵 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 코팅
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화 철(황색) 0.8mg 1.6mg
이산화 티탄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질하여 미세결정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 폴리바이닐피롤리돈 수용액으로 과립화시킨다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압축시켜 각각 120mg 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토즈 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
상기 성분들을 체질하고 혼합하여 사이즈 2의 캡슐로 충전시킨다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
탄산 나트륨 최종 pH가 7이 되도록
주사액용 물 1.0㎖ 첨가
실시예 D
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐함량
화학식 I의 화합물 5.0mg
황색 왁스 8.0mg
수소화된 대두유 8.0mg
부분적으로 수소화된 식물유 34.0mg
대두유 110.0mg
캡슐 함량의 총중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글라이세롤 85% 32.0mg
카리온(Karion) 83 8.0mg(무수물질)
이산화 티탄 0.4mg
산화 철(황색) 1.1mg
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사셋을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토즈, 미세 분말 1015.0mg
미세결정질 셀룰로즈(AVICEL PH 102) 1400.0mg
소디움 카복시메틸 셀룰로즈 14.0mg
폴리바이닐피롤리돈 K 30 10.0mg
스테아르산 마그네슘 10.0mg
향 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈 및 소디움 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물에서 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향 첨가제와 혼합하고 사셋에 충전시킨다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007071893313-PCT00103
    상기 식에서,
    A는 S 또는 O이며,
    B1은 CR3이고 B2는 CR4이거나, B1은 N이고 B2는 CR4이거나, 또는 B1은 CR3이고 B2는 N이며,
    R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고,
    R1 및 R2 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 사이아노, -NR5R6, -CONR7R8, -NHCOR9, -SO2NR10R11, -SO2R12, -NHSO2R13, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R7은 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R8은 수소; C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 비치환된 페닐; C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 티엔일; C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티엔일; 비치환된 티아졸일; C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티아졸일; 및 C3 -7-사이클로알킬, 비치환된 페닐, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 비치환된 티엔일, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티엔일, 비치환된 티아졸일 및 C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티아졸일로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 치환된 C1 -7-알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 몰폴린 고리를 형성하며,
    R9는 C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 할로겐-C1 -7-알킬; 비치환된 페닐; C1 -7-알 킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 헤테로아릴; 및 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R12는 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬이며,
    R13은 C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 비치환된 페닐; C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 헤테로아릴; 및 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R3은 수소, -CONR7R8 및 -CO2Ra로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    Ra는 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
    R4는 수소이며,
    G는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되며:
    Figure 112007071893313-PCT00104
    R14는 수소, 하이드록시, C1 -7-알콕시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R15는 C1 -7-알콕시, C2 -7-알켄일옥시, C3 -7-사이클로알킬옥시, -NR31R32, 할로겐-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 및 수소로 구성되는 군으로부터 선택되되, R14 및 R15 둘 다는 수소가 아님을 조건으로 하며,
    R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
    R16은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C3 -7-사이클로알킬옥시, 할로겐, -NR33R34, C1 -7-알킬티오, 피롤로, 트라이아졸로, -CO2R35, -NHCOR35, -OSO2R35, -SOR35, -SO2R35, 비치환된 페닐 및 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R33 및 R34는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
    R35는 C1 -7-알킬이거나, 또는
    R15 및 R16은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성하며,
    R17은 수소, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 나이트로, -NR36R37, -NHCOR38, -NHSO2R38, -SOR38, -SO2R38, -O-테트라하이드로피란일, 피리딜, 몰폴린일, 티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소티오몰폴린일로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R36 및 R37은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
    R38은 C1 -7-알킬이며,
    R18은 수소, 할로겐, 피리딜, 하이드록시, C1 -7-알콕시 및 벤질옥시로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
    R17 및 R18은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성하며,
    R19는 C1 -7-알킬 또는 -CO2R39이며,
    R39는 C1 -7-알킬이며,
    R20 및 R21은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알콕시이며,
    R22는 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 -NHCOR38에 의해 치환된 페닐이며,
    R22a는 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
    R23 및 R24는 수소 또는 C1 -7-알콕시이되, R23 및 R24 중 적어도 하나는 C1 -7-알콕시임을 조건으로 하며,
    R25는 C1 -7-알콕시이며,
    R26 및 R27은 서로 독립적으로 C1 -7-알킬이며,
    R28은 C1 -7-알콕시이며,
    R29는 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
    R30은 C1 -7-알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 S 또는 O이며,
    B1이 CR3이고 B2가 CR4이거나, 또는 B1이 N이고 B2가 CH이거나, 또는 B1이 CH이고 B2가 N이며,
    R1 및 R2 중 하나가 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고,
    R1 및 R2 중 다른 하나가 수소, 할로겐, -NR5R6, -CONR7R8, -NHCOR9, -SO2NR10R11, -SO2R12, -NHSO2R13, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R7이 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R8이 수소; C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 티엔일 또는 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티엔일; 비치환된 티아졸일 또는 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티아졸일; 및 C3-7-사이클로알킬, 비치환된 페닐, 또는 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 비치환된 티엔일 또는 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티엔일, 비치환된 티아졸일 및 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 티아졸일로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 치환된 C1 -7-알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 몰폴린 고리를 형성하며,
    R9가 C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 할로겐-C1 -7-알킬; 비치환된 페닐; C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 헤테로아릴; 및 C1 -7- 알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R12가 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬이며,
    R13이 C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬; 비치환된 페닐; C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐; 비치환된 헤테로아릴; 및 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R3이 수소, 또는 -CONR7R8이며,
    R4가 수소이며,
    G가 하기로 구성되는 군으로부터 선택되며:
    Figure 112007071893313-PCT00105
    R14가 수소, 하이드록시, C1 -7-알콕시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R15가 C1 -7-알콕시, C2 -7-알켄일옥시, C3 -7-사이클로알킬옥시, -NR31R32, 할로겐-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 및 수소로 구성되는 군으로부터 선택되되, R14 및 R15 둘 다가 수소가 아님을 조건으로 하며,
    R31 및 R32가 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
    R16이 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C3 -7-사이클로알킬옥시, 할로겐, -NR33R34, C1 -7-알킬티오, 피롤로, -CO2R35, -NHCOR35, -OSO2R35, -SOR35, 및 -SO2R35로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R33 및 R34가 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
    R35가 C1 -7-알킬이거나, 또는
    R15 및 R16은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성하며,
    R17이 수소, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 나이트로, -NR36R37, -NHCOR38, -NHSO2R38, -SOR38, -SO2R38, -O-테트라하이드로피란일, 피리딜, 몰폴린일, 티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소티오몰폴린일로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R36 및 R37이 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
    R38이 C1 -7-알킬이며,
    R18이 수소, 할로겐, 피리딜, 하이드록시, C1 -7-알콕시 및 벤질옥시로 구성되 는 군으로부터 선택되거나, 또는
    R17 및 R18은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성하며,
    R19가 C1 -7-알킬 또는 -CO2R39이며,
    R39가 C1 -7-알킬이며,
    R20 및 R21이 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알콕시이며,
    R22가 페닐이며,
    R23 및 R24가 수소 또는 C1 -7-알콕시이되, R23 및 R24 중 적어도 하나가 C1 -7-알콕시임을 조건으로 하며,
    R25가 C1 -7-알콕시이며,
    R26 및 R27이 서로 독립적으로 C1 -7-알킬이며,
    R28이 C1 -7-알콕시이며,
    R29가 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
    R30이 C1 -7-알콕시인 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A가 O인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A가 S인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이 CR3이고, B2가 CR4이되, R3이 수소 또는 -CONR7R8이고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이 CR3이고, B2가 CR4이되, R4가 수소이고, R3이 -CO2Ra이며, Ra가 수소 또는 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 수소인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이 N이고, B2가 CH인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이 CH이고, B2가 N인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R1 및 R2 중 다른 하나가 -NHCOR9, -SO2NR10R11, -SO2R12, 및 -NHSO2R13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, R1 및 R2 중 다른 하나가 -CONR7R8인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G가 다음과 같은 화학식 I의 화합물:
    상기 식에서,
    R14는 수소, 하이드록시, C1 -7-알콕시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R15는 C1 -7-알콕시, C2 -7-알켄일옥시, C3 -7-사이클로알킬옥시, -NR31R32, 할로겐-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 및 수소로 구성되는 군으로부터 선택되되, R14 및 R15 둘다가 수소가 아님을 조건으로 하며,
    R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
    R16은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C3 -7-사이클로알킬옥시, 할로겐, -NR33R34, C1 -7-알킬티오, 피롤로, [1,2,4]트라이아졸로, -CO2R35, -NHCOR35, -OSO2R35, -SOR35, -SO2R35, 비치환된 페닐 및 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R33 및 R34는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
    R35는 C1 -7-알킬이거나, 또는
    R15 및 R16은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성하며,
    R17은 수소, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 나이트로, -NR36R37, -NHCOR38, -NHSO2R38, -SOR38, -SO2R38, -O-테트라하이드로피란일, 피리딜, 몰폴린일, 티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소티오몰폴린일로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R36 및 R37은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이며,
    R38은 C1 -7-알킬이며,
    R18은 수소, 할로겐, 피리딜, 하이드록시, C1 -7-알콕시 및 벤질옥시로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
    R17 및 R18은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐 고리를 형성한다.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16이 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C3 -7-사이클로알킬옥시, 할로겐, -NR33R34, C1 -7-알킬티오, 피롤로, -CO2R35, -NHCOR35, -OSO2R35, -SOR35 및 -SO2R35로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14가 수소인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R15가 C1 -7-알콕시, C2 -7-알켄일옥시, C3 -7-사이클로알킬옥시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알콕시 및 C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R15가 C1 -7-알콕시인 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R15가 에톡시인 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16이 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐, -NR33R34 및 피롤로로 구성되는 군으로부터 선택되고, R33 및 R34이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16이 피롤로인 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R17이 수소, C1 -7-알콕시 및 -O-테트라하이드로피란일로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R18이 수소 또는 피리딜인 화학식 I의 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G가
    Figure 112007071893313-PCT00107
    이고, R22가 비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬 또는 -NHCOR38에 의해 치환된 페닐이며, R22a가 수소 또는 C1 -7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
    벤조옥사졸-2-일-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    벤조옥사졸-2-일-{1-[3-에톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민,
    벤조옥사졸-2-일-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    벤조옥사졸-2-일-[1-(2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
    2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
    2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
    2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
    2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
    2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
    5-클로로-2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
    5-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-설폰산 아마이드,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
    (5-에테인설폰일-벤조옥사졸-2-일)-[1-(5-에톡시-4-메톡시-2-피리딘-4-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
    2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아마이드,
    2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-카복실산 (5-메틸-티아졸-2-일)-아마이드,
    사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
    1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
    벤조옥사졸-2-일-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드, 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
    2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
    2-[1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
    2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-설폰산 아마이드,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아민,
    사이클로뷰테인카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
    1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아마이드,
    벤조옥사졸-2-일-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아민,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 아마이드, 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  26. 환원제를 사용하여 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 알데하이드를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112007071893313-PCT00108
    화학식 III
    Figure 112007071893313-PCT00109
    화학식 I
    Figure 112007071893313-PCT00110
    상기 식에서, A, B1, B2, R1, R2 및 G는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 26 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  30. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  33. SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  34. 제 33 항에 있어서,
    진성 당뇨병, 특히 II형 진성 당뇨병, 공복시 글루코즈 부전, 글루코즈 내성 부전, 소혈관 또는 대혈관 당뇨 합병증, I형 진성 당뇨병에서의 이식 후 진성 당뇨병, 임신 당뇨병, 비만, 염증성 창자 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염, 흡수 장애, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환 및 면역 결핍의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  35. 제 33 항에 있어서,
    진성 당뇨병, 특히 II형 진성 당뇨병, 공복시 글루코즈 부전 또는 글루코즈 내성 부전의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  36. 실질적으로 전술된 바와 같은 신규 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 치료 방법 및 용도.
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