MX2007010573A - Derivados de benzotiazol, tiazolopiridina, benzooxazol y oxazolopiridina como compuestos antidiabeticos. - Google Patents

Derivados de benzotiazol, tiazolopiridina, benzooxazol y oxazolopiridina como compuestos antidiabeticos.

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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de la formula (ver formula I) en donde A, B1, B2, R1, R2 y G tienen los significados definidos en la descripcion y en las reivindicaciones y a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos, a un proceso para su obtencion y a la utilizacion de los mismos para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades asociadas con la modulacion de receptores del subtipo 5 de la SST.

Description

DERIVADOS DE BENZOTIAZOL, TIAZOLOPIRIDINA, BENZOOXAZOL Y OXAZOLOPIRIDINA COMO COMPUESTOS A IDIABETICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzotiazol, tiazolopiridina, benzooxazol y oxazolopiridina, a su obtención, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para prevenir y/o tratar la diabetes mellitus y otros trastornos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I en la que A es S u 0; B1 es CR3 y B2 es CR4, o B1 es N y B2 es CR4, o B1 es CR3 y B2 es N; uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno y el otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, -NR5R6, -CONR7R8, -NHCOR9, -SO2NR10Rn, -S02R12, -NHS02R13, halógeno-alcoxi de C1-7 y nitro; Ref. 185477 R5 y R6 con independencia entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3_7; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-7 y cicloalquilo de C3_ ; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3_7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7 y halógeno, tienilo sin sustituir, tienilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3_7, tiazolilo sin sustituir, tiazolilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3_ , alquilo de C?-7 sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?- , cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?- , halógeno-alquilo de C?_7 y halógeno, tienilo sin sustituir, tienilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3-7, tiazolilo sin sustituir y tiazolilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3-7; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolina; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-7, halógeno-alquilo de C?_ fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?_ , halógeno-alquilo de C?_7 y halógeno, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3_ , alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7 y halógeno; R10 y R11 con independencia entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3_7; R12 es alquilo de C?_7 o cicloalquilo de C3-7; R13 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3- , fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?_ 7, halógeno-alquilo de C?_ y halógeno, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?_7, halógenoalquilo de Cj.-7 y halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -CONR7R8 y -C02Ra; Ra es hidrógeno o alquilo de C?-7; R" es hidrógeno y se selecciona de los grupos en los que R? se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?_7 y halógeno; R 15 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi de C?- , alqueniloxi de C2_7, cicloalquiloxi de C3_7, -NR31R32, halógeno-alcoxi de C?_7, alcoxi de C?_-alcoxi de C?_ , alcoxi de C?-7-alquilo de C?-7 e hidrógeno, con la condición de que los dos R14 y R15 no sean hidrógeno a la vez; R31 y R32 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?_7; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-7, halógeno-alquilo de C?_7, hidroxi, alcoxi de C?- , hidroxi-alcoxi de C?- , cicloalquiloxi de C3. , halógeno, -NR33R34, alquiltio de C?- , pirrólo, triazolo, C02R35, -NHCOR35, -OS02R35, -SOR35, -S02R35, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por halógeno-alquilo de C?-7 o halógeno; R33 y R34 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?_7; R35 es alquilo de C?_ ; o R15 y R16 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?_7, halógeno-alcoxi de C?-7, hidroxi-alcoxi de C1-7, nitro, -NR36R37, -NHCOR38, -NHS02R38, - SOR38, -S02R38, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1, 1-dioxotiomorfolinilo; R36 y R37 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?_7; R38 es alquilo de C?-7; R18 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi de C1-7 y benciloxi; o R17 y R18 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R19 es alquilo de C?_ o -C02R39; R39 es alquilo de C?_7; R20 y R21 con independencia entre si son hidrógeno o alcoxi de C?-7; R22 es fenilo sin sustituir o sustituido por alquilo de C1-7 o -NHCOR38; R22a es hidrógeno o alquilo de C?_ ; R23 y R24 son hidrógeno o alcoxi de C?-7, con la condición de que por lo menos uno de R23 y R24 sea alcoxi de Ci- R 25 es alcoxi de C?-7; R26 y R27 con independencia entre si son alquilo de C?-7; R28 es alcoxi de C?- ; R29 es hidrógeno o alquilo de C?_ ; R30 es alcoxi de C?-7; y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos de la fórmula I poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de la somatostatina. Más en concreto, los compuestos son antagonistas del receptor de somatostatina del subtipo 5 (SSTR5) . La diabetes mellitus es una enfermedad sistémica caracterizada por trastornos metabólicos que abarcan a la insulina, los hidratos de carbono, las grasas y las proteinas y trastornos en la estructura y funcionamiento de los vasos sanguíneos. El síntoma primario de una diabetes aguda es la hipergiucemia, a menudo acompañada de la glucosuria, la presencia de cantidades considerables de glucosa en la orina, y la poliuria, la excreción de grandes volúmenes de orina. Otros síntomas adicionales aparecen en la diabetes crónica, incluida la degeneración de las paredes de los vasos sanguíneos. Aunque muchos órganos humanos diferentes pueden resultar afectados por estos cambios vasculares, los ojos y los riñones parecen ser los más susceptibles. Por ello, la diabetes mellitus persistente, aunque se trate con insulina, es la principal causa de ceguera. Hay tres tipos reconocidos de diabetes mellitus. La diabetes de tipo I o diabetes mellitus dependiente de la insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) se inicia típicamente la juventud; la cetosis se desarrolla en un periodo temprano de la vida con síntomas mucho más graves y tiene un pronóstico casi cierto de posteriores problemas vasculares. El control de la diabetes de tipo I es difícil y requiere la administración de insulina exógena. La diabetes de tipo II o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) es resistente a la cetosis, se desarrolla por lo general en periodos posteriores de la vida, es más suave y su inicio es más gradual. La diabetes gestacional se relaciona con la diabetes de tipo II y se asocia con un riesgo creciente de posterior desarrollo de esta enfermedad. La diabetes de tipo III es la diabetes resultante de una mala nutrición. La NIDDM es un estado patológico que constituye una seria amenaza para la salud de los ciudadanos del mundo occidental. La cifra de las NIDDM se sitúa por encima del 85% de la incidencia mundial de la diabetes y aproximadamente 160 millones de personas están padeciendo la NIDDM. Se espera que su incidencia aumente considerablemente en las próximas décadas, en especial en los paises desarrollados. La NIDDM lleva asociada una morbididad y una mortalidad prematura resultante de complicaciones serias, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares (G. C. Weir, J. L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus. Joslin's Diabetes Mellitus, 13a ed. (coordinadores: C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, págs. 240-264, 1994). La NIDDM se caracteriza por una hipergiucemia tanto en ayunas como postprandial resultante de las anomalías en la secreción de la insulina y en la acción de la insulina (G. C. Weir y col., lugar citado). La hipergiucemia en pacientes que sufren la NIDDM puede tratarse inicialmente mediante una dieta, pero eventualmente la mayoría de pacientes de NIDDM tiene que tomar agentes antidiabéticos orales y/o inyecciones de insulina para normalizar sus niveles de glucosa en sangre. La introducción de agentes hipoglucémicos eficaces por via oral ha sido un desarrollo importante en el tratamiento de la hipergiucemia por reducción de los niveles de glucosa en sangre. Actualmente, los agentes antidiabéticos de uso oral más empleados son las sulfonilureas, que actúan aumento en la secreción de la insulina en el páncreas (H. E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents. Joslin's Diabetes Mellitus, 13a ed. (coordinadores: C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, págs. 508- 529, 1994), las biguanidas (por ejemplo, la metformina) que actúan en el higado y en la periferia por mecanismos desconocidos (C. J. Bailey, M. R. C. Pat h, R. C. Turner, N. Engl. J. Med. 334, 574-579, 1996) y las tiazolidinadionas (por ejemplo, rosiglitazone/Avandia®) que amplían los efectos de la insulina en los sitios diana periféricos (G. L. Plosker, D. Faulds, Drugs 57, 409-438, 1999) . Estas terapias existentes, que constan de una gran variedad de derivados de biguanidas, sulfonilureas y tiazolidinadionas se están utilizando clínicamente como agentes hipoglucémicos. Sin embargo, las tres clases de compuestos tienen efectos secundarios. Las biguanidas, por ejemplo la metformina, son inespecificas y en ciertos casos asociados con la acidosis láctica tienen efectos secundarios. Las biguanidas, por ejemplo la metformina, tienen que administrarse a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, es decir no son adecuadas para una administración aguda (Bailey y col., lugar citado). Las sulfonilureas, a pesar de su buena actividad hipoglucémica, requieren un gran cuidado durante el uso porque a menudo provocan una hipoglucemia grave y son muy eficaces durante un periodo de aproximadamente diez años. Las tiazolidinadionas pueden provocar aumento de peso después de una administración crónica (Plosker y Faulds, lugar citado) y la troglitazone se ha asociado con la aparición de una disfunción hepática seria . Por lo tanto existe una demanda significativa y creciente de fármacos antidiabéticos que tengan un nuevo mecanismo de acción, evitando los efectos secundarios producidos por las terapias conocidas. La hormona somatostatina (SST) se produce primariamente en el tracto intestinal y en el páncreas. Actúa además como neurotransmisora . Esta hormona interviene a través de su receptor en la regulación de otras hormonas diversas y en la inmunorregulación. La SST suprime en particular la secreción de la insulina en las células ß del páncreas y la secreción del péptido 1 (GLP-1) de tipo glucagón en las células L. A su vez, el GLP-1 es uno de los estimuladores más potentes de la producción y secreción de insulina y es un factor trófico de las células ß. Las células ß y L expresan el receptor SST del subtipo 5 (SSTR5) y la acción agonista respecto a este receptor suprime la secreción de la insulina y del GLP-1 en modelos humanos y animales (por ejemplo, Y. Zambre, Z. Ling, M.-C. Chen, X. Hou, C.-W. Woon, M. Culler, J. E. Tailor, D. H. Coy, C. van Schravendij k, F. Schuit, D. G. Pipeleers y D. L. Eizirik, Inhibition of human pancreatic islet insulin reléase by receptor-selective somatostatin analogs directed to somatostatin receptor subtype. 5, en: Biochem. Pharmacol. 57, 1159-1164, 1999; S. P. Fagan, A. Azizzade h, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrián, X. Ding, D. H. Coy y F. C. Brunicardi, Insulin secretion is inhibited by subtype five somatostatin receptor in the mouse, en: Surgery 124 , 254-258, 1998; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo y F. C. Brunicardi, Sulfonilurea receptor incapacitados causes glucose intolerance in mice that is not alleviated by concomitant somatostatin subtype receptor 5 incapacitados, en: Ann. Surg. 235, 767-774, 2002; T.A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C. Brunicardi, Pancreatic somatostatin inhibits insulin secretion via SSTR-5 in the isolated perfused mouse páncreas model, en: Páncreas 2_6, e67-73, 2003; M. Z. Strowski, M. Kohier, H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalcowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang, H. A. Wilkinson, Somatostatin receptor subtype 5 regulates insulin secretion and glucose homeostasis, en: Mol. Endocrinol. 17, 93-106, 2003). Por consiguiente, la acción antagonista contra el efecto de la SST conducirá a concentraciones de insulina más elevadas en plasma. En pacientes que sufren trastornos de tolerancia de glucosa y NIDDM, una concentración más elevada de insulina en plasma equivaldrá a moderar los peligros de la hipergiucemia y por ello reducirá el riesgo de lesión de tejidos. Si tales antagonistas del SSTR5 son suficientemente selectivos con respecto a los cuatro receptores restantes de la SST, se espera que tengan poca influencia en la secreción de otras hormonas. En particular, la selectividad con respecto al receptor de la SST del subtipo 2 evita la influencia en la secreción del glucagón (K. Cejvan, D. H. Coy, S. Efendic, Intra-islet somatostatin regulates glucagon reléase via type 2 somatostatin receptors in rats, en: Diabetes 52, 1176-1181, 2003; M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake, J. M. Schaeffer, Somatostatin inhibits insulin and glucagon secretion via two receptor subtypes: an in vitro study of pancreatic islets from somatostatin receptor 2 incapacitados mice, en: Endocrinology 141, 111-117, 2000). Es ventajoso con respecto a las terapias establecidas el mecanismo dual de acción para aumentar la secreción de insulina: directamente sobre las células ß del páncreas e indirectamente a través de la liberación del GLP-1 en las células L. Además, los ratones incapacitados SSTR5 manifiestan una sensibilidad mayor a la insulina que compañeros de camada (Strowski, Kohier y col., lugar citado) . Por lo tanto, los antagonistas del SSTR5 podrian tener el potencial de influir beneficiosamente en la resistencia a la insulina de pacientes que padecen la NIDDM. Resumiendo, los antagonistas del SSTR5 se espera que tengan una influencia beneficiosa en la NIDDM, el subyacente trastorno de la glucosa en ayunas y el trastorno de la tolerancia de glucosa, asi como las complicaciones de la diabetes mellitus de larga duración que se controle de modo insuficiente. Se sabe que el GLP-1 como regulador endógeno de la ingestión de comida que reduce el apetito, tal como se ha demostrado en animales de laboratorio, voluntarios sanos y pacientes de la NIDDM (E. Naslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Róssner, P. M. Hellstrom, Int. J. Obes. 23, 304-311, 1999; J.-P. Gutzwiller, B. Góke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen, C. Beglinger, Gut 44_, 81-88, 1999; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida, C. Beglinger, Am. J. Physiol. 276, R1541-1544, 1999; M. D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M.
Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Tailor, M. M. Heat h, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smit h, M. A. Ghatei, J.
Herbert, S. R. Bloom, Nature 37_9, 69-72, 1996; A. Flint, A. Raben, A. Astrup, J. J. Holst, J. Clin. Invest. 101, 515-520, 1998; M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad, J. J. Holst, Diabetes Care 22, 1137-1143, 1999); por lo tanto, un GLP-1 elevado contrarrestará también la obesidad, un síntoma tipico asociado con y que conduce a la NIDDM. El GLP-1 es co-secretado con el GLP-2, es decir, está también regulado por consiguiente por la SST a través del SSTR5 (L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P.
N. Jorgensen, J. J. Holst, Am. J. Phys. 278, E1010-1018, 2000). El GLP-2 es enterotrófico y beneficioso en pacientes que sufren mala absorción por determinadas causas, como pueda ser el sindrome de intestino corto (D. G. Burrin, B. Stoll, X. Guan, Domest. Anim. Endocrinol. 2_4, 103-122, 2003; K. V.
Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A.
Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun, P. B. Mortensen, Scand.
J. Gastroenterol. 3_7, 392-398, 2002; P. B. Jeppesen, J. Nutr. 133, 3721-3724, 2003) . Además, está cada vez más claro el rol de la SST en las células inmunes y la expresión del SSTR5 en linfocitos T activados (T. Taime, J. Ivanoff, M. Hágglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff, K. G. Sundqvist, Clin. Exp. Immunol. 125, 71-79, 2001; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto, L. J. Hofland, Dig. Liver Dis. 36, S68-77, 2004; C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe, S. Krantic, Peptides 2_0, 305-311, 1999) . Por consiguiente, los antagonistas del SSTR5 pueden ser valiosos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por un trastorno del sistema inmunológico, por ejemplo la enfermedad del intestino inflamado. Es, pues, un objeto de la presente invención el desarrollo de antagonistas selectivos que actúen directamente sobre el SSTR5. Dichos antagonistas son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en particular para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor del subtipo 5 de la SST. En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo de C?-7", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de C?-C de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo y los isómeros del heptilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia especial los grupos que se ejemplifican en esta descripción. El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo de C3_7" significa un grupo carbociclico saturado de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. El término "alcoxi" significa el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi de C?-7" significa el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi, con preferencia metoxi y etoxi y con preferencia especial los grupos ejemplificados en esta descripción. El término "alcoxi-alquilo" o "(alcoxi de C?_7)-alquilo de C?-7" indica los grupos alquilo inferior ya definidos antes, en el que por lo menos uno de los átomo de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo alcoxi ya definido antes. Entre los grupos alcoxi- alquilo inferior están el metoximetilo, metoxietilo y etoximetilo. El término "alcoxialcoxi inferior" o " (alcoxi de C?_ 7) -alcoxi de C?-7" indica grupos alcoxi inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo alcoxi ya definido antes. Entre los grupos alcoxialcoxi inferior cabe mencionar el 2-metoxi-etoxi y 3-metoxi-propoxi . El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo. El término "halógenoalquilo inferior" o "halógenoalquilo de C1-7" indica grupos alquilo inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están el trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo y clorometilo, siendo especialmente preferido el trifluorometilo . El término "halógenoalcoxi inferior" o "halógenoalcoxi de C1-7" significa grupos alcoxi inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alcoxi inferior halogenados preferidos están el trifluorometoxi, difluorometoxi, fluoroetoxi y clorometoxi, siendo especialmente preferido el trifluorometoxi . El término "hidroxialcoxi inferior" o "hidroxi-alcoxi de C?_7" significa grupos alcoxi inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de grupos hidroxialcoxi inferior son el hidroximetoxi o hidroxietoxi. El término "alquiltio" o "alquiltio de C?-7" significa el grupo R'-S-, en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Como alternativa, este grupo puede denominarse también "alquilsulfanilo" o "alquilsulfanilo de C?-7". Los ejemplos de grupos alquiltio son el metilsulfañilo o etilsulfanilo. El término "heteroarilo" indica un anillo aromático de 5 ó 6 eslabones que puede contener 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, por ejemplo el furilo, pirrolilo, tienilo, lH-imidazolilo, 2H-imidazolilo, 4H-imidazolilo, lH-pirazolilo, 3H-pirazolilo, 4H-pirazolilo, 1, 2-oxazolilo (isoxazolilo), 1, 3-oxazolilo, 1H- [1,2,4] triazolilo, 4H- [ 1, 2, 4 ] triazolilo, 1H- [1,2,3] triazolilo, 2H- [1, 2, 3] triazolilo, 4H- [1, 2, 3] triazolilo, [ 1, 2, 4 ] oxadiazolilo, [1, 3, 4 ] oxadiazolilo, [1, 2, 3] oxadiazolilo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, [1, 2, 3, 4 ] oxatriazolilo, [ 1, 2, 3, 5] oxatriazolilo, 1/3-tiazolilo, 1, 2-tiazolilo (isotiazolilo), lH-pentazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo y sus derivados dihidro. El término "heteroarilo" significa además grupos aromáticos biciclicos que contienen dos anillos de 5 ó 6 eslabones, de los que uno o ambos anillos contienen 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, por ejemplo, indol o quinolina, o grupos aromáticos biciclicos parcialmente hidrogenados, por ejemplo, indolinilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el pirrolilo y [ 1, 2, 4 ] oxadiazolilo . Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente mono- o multisustituido, en especial mono- o di-sustituido por alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_ 7, alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?-7 o halógeno. Los grupos heteroarilo preferidos son por ejemplo, tienilo, tiazolilo y imidazolilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos del modo definido anteriormente, con preferencia por alquilo de C?-7. El término "triazolo" significa un grupo elegido entre ÍH- [ 1, 2, 4 ] triazolilo, 4H- [1, 2 , 4 ] triazolilo, 1H- [1,2,3] triazolilo, 2H- [1, 2, 3] triazolilo y 4H- [1, 2, 3] triazolilo . Es preferido el ÍH- [1, 2, 4 ] triazolilo . El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos libres y que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia ácido clorhídrico o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicilico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicilico, N-acetilcisteina y similares. Estas sales pueden obtenerse además por adición de una base inorgánica o de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primaras, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula I puede estar también presente en forma de zwiterión. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son con preferencia especial sales clorhidrato. Los compuestos de la fórmula I pueden estar además solvatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar por ejemplo, como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables . "Isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza y el orden de sus átomos o en la disposición de dichos átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diaestereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares que coinciden exactamente cuando se ponen uno sobre otro se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones, isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral" . En concreto, la presente invención se refiere a la fórmula general I en la que A es S u O; E1 es CR3 y B2 es CR4, o B1 es N y B2 es CR4, o BJ es CR3 y B2 es N; uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno el otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, -NR5R6, -CONR7R8, NHCOR9, -SO2NR10Rn, -S02R12, -NHS02R13, halógeno-alcoxi de C?-7 y nitro; R5 y R6 con independencia entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-7 y cicloalquilo de C3-7; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-7 y cicloalquilo de C3_7; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3- , fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?- , cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7 y halógeno, tienilo sin sustituir, tienilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-7 y cicloalquilo de C3_7, tiazolilo sin sustituir, tiazolilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?- y cicloalquilo de C3_7, alquilo de C?_7 sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo de C3_7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del • grupo que consiste de alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?_ , halógeno-alquilo de C?_7 y halógeno, tienilo sin sustituir, tienilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3_7, tiazolilo sin sustituir y tiazolilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3-7; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolina; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3- , halógeno-alquilo de C?_7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C1-7 y halógeno, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-7 alcoxi de C?-7, halógenoalquilo de C1-7 y halógeno; R10 y R11 con independencia entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3-7; R12 es alquilo de C?_7 o cicloalquilo de C3_ ; R13 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?-7 y halógeno, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?_7, halógenoalquilo de C?-7 y halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -CONR7R8 y -C02Ra; Ra es hidrógeno o alquilo de C?_ ; R" es hidrógeno y se selecciona de los grupos G1 G2 G3 G4 en los que R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?_7 y halógeno; R15 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi de C?-7, alqueniloxi de C2- , cicloalquiloxi de C3_7, -NR31R32, halógeno-alcoxi de C?_7, alcoxi de C?_7-alcoxi de C?- , alcoxi de C?-7-alquilo de C?_7 e hidrógeno, con la condición de que R14 y R15 no sean ambos hidrógeno; R31 y R32 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7, hidroxi, alcoxi de C?_7, hidroxi-alcoxi de C?_7, cicloalquiloxi de C3_ , halógeno, -NR33R34, alquiltio de C?- , pirrólo, triazolo, C02R35, -NHCOR35, -OS02R35, -SOR35, -S02R35, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por halógeno-alquilo de C?_ o halógeno; R33 y R34 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7; R35 es alquilo de CX-7; o R15 y R16 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?-7, halógeno-alcoxi de C?_7, hidroxi-alcoxi de C1-7, nitro, -NR36R37, -NHCOR38, -NHS02R38, - SOR38, -S02R38, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1, 1-dioxotiomorfolinilo; R36 y R37 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7; R38 es alquilo de C?_7; R18 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi de C?_ y benciloxi; o R17 y R18 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R19 es alquilo de C?_7 o -C02R39; R39 es alquilo de C?_7; R20 y R21 con independencia entre si son hidrógeno o alcoxi de C?_7; R 22 es fenilo sin sustituir sustituido por alquilo de C1-7 o -NHCOR38; R22a es hidrógeno o alquilo de C?_7; R23 y R24 son hidrógeno o alcoxi de C?_7, con la condición de que por lo menos uno de R23 y R24 sea alcoxi de R25 es alcoxi de C?_ ; R26 y R27 con independencia entre si son alquilo de Cl-7. R28 es alcoxi de C?_7; R29 es hidrógeno o alquilo de C?_ ; R30 es alcoxi de C?-7; y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos preferidos de la fórmula I según la presente invención son aquellos, en los que A es S u O; B1 es CR3 y B2 es CR4, o B1 es N y B2 es CH, o B1 es CH y B2 es N; uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno y el otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -NR5R6, -CONRR8, -NHCOR9, -SO2NR10R , -S02R12, -NHS02R13, halógeno-alcoxi de C1-7 y nitro; R5 y R6 con independencia entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3-7; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3-7; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-7, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno o tres grupos seleccionados de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C1-7, halógeno-alquilo de C?_7 o halógeno, tienilo sin sustituir o tienilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C1-7 o cicloalquilo de C3-7, tiazolilo sin sustituir o tiazolilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C1-7 o cicloalquilo de C3_7, alquilo de C?_7 sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-7, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno o tres grupos seleccionados de alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C?_ , halógenoalquilo de C1-7 o halógeno, tienilo sin sustituir o tienilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C1-7 o cicloalquilo de C3_7, tiazolilo sin sustituir y tiazolilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_ o cicloalquilo de C3-7; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolina; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3_7, halógeno-alquilo de C?_7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?-7, halógeno-alquilo de C?-7 y halógeno, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7 o halógeno; R10 y R11 con independencia entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7 y ciclo-alquilo de C3-7; R12 es alquilo de C?_7 o cicloalquilo de C3_7; R13 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3-7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno o tres grupos seleccionados de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7 o halógeno, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7 o halógeno; R3 es hidrógeno o -CONR7R8; R4 es hidrógeno y G se selecciona de los grupos en los que R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?_7 y halógeno; R15 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi de C?-7, alqueniloxi de C2-7, cicloalquiloxi de C3_7, -NR31R32, halógeno-alcoxi de C?-7, alcoxi de C?_7-alcoxi de C?-7, alcoxi de C?-7-alquilo de C?_7 e hidrógeno, con la condición de R14 y R,15 no sean ambos hidrógeno; R31 y R32 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?_ ; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-7, halógeno-alquilo de C?-7, hidroxi, alcoxi de C?- , hidroxi-alcoxi de C?_ , cicloalquiloxi de C3_7, halógeno, -NR33R34, alquiltio de C?_7, pirrólo, -C02R35, NHCOR35, -OS02R35, -SOR35 y -S02R35; R33 y R34 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7; R35 es alquilo de C?_7; o R15 y R16 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?_ , halógeno-alcoxi de C?-7, hidroxi-alcoxi de C?_7, nitro, -NR36R37, -NHCOR38, -NHS02R38, - SOR38, -S02R38, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1, 1-dioxotiomorfolinilo; R36 y R37 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7; R38 es alquilo de C?-7; R18 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi de C?_ y benciloxi; o R17 y R18 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R19 es alquilo de Cx-7 o -C02R39; R39 es alquilo de C?_7; R20 y R21 con independencia entre si son hidrógeno o alcoxi de C?_7; R22 es fenilo; R23 y R24 son hidrógeno o alcoxi de C?-7, con la condición de que por lo menos uno de R23 y R24 sea alcoxi de C 1-7' R .25 es alcoxi de C?_7; R26 y R27 con independencia entre si son alquilo de R ,28 es alcoxi de C?_ R ,29 es hidrógeno o alquilo de C?-7; R30 es alcoxi de C?-7; a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Son también compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención aquellos en los que A es O. Son también compuestos preferidos de la fórmula I, aquellos en los que A es S. Además son preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que B1 es CR3 y B2 es CR4 y en la que R3 es hidrógeno o -CONR7R8 y R4 es hidrógeno. Además son preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que B1 es CR3 y B2 es CR4 y en los que R4 es hidrógeno y R3 es C02Ra, siendo Ra hidrógeno o alquilo de C1-7. Son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que B1 es CR3, B2 es CR4 y R3 y R4 son hidrógeno. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I es el formado por aquellos, en los que R4 es hidrógeno y R3 es -CONRR8, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3-7; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_7, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno o tres grupos seleccionados de alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?-7, halógeno-alquilo de C?_7 y halógeno, tienilo sin sustituir o tienilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_7 o cicloalquilo de C3-7, tiazolilo sin sustituir o tiazolilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?-7 o cicloalquilo de C3-7, alquilo de C?_7 sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-7, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno o tres grupos seleccionados de alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?_ , halógeno-alquilo de C?_ o halógeno, tienilo sin sustituir o tienilo sustituido por uno 0 dos grupos seleccionados de alquilo de C?_ o cicloalquilo de C3-7, tiazolilo sin sustituir y tiazolilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_ o cicloalquilo de C3_ ; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolina. Dentro de este grupo son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I en la que R3 es -CONR7R8, R7 es hidrógeno y R8 es tiazolilo sin sustituir o tiazolilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_7 o cicloalquilo de C3_7. Son también preferidos los compuestos de la fórmula 1 de la presente invención, en los que B1 es N y B2 es CH, siendo más preferidos aquellos compuestos, en los que B1 es N, B2 es CH y A es S y siendo especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que B1 es N, B2 es CH, A es S y R1 y R2 son hidrógeno. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que B1 es CH y B2 es N. Con mayor preferencia, B1 es CH, B2 es N y A es O. Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que B1 es CH, B2 es N, A es 0 y R1 y R2 son hidrógeno.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R1 y R2 son hidrógeno. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I, en la que uno R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno y el otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -NR5R6, -NHCOR9, -SO2NR10R11, -S02R12, -NHS02R13, halógeno-alcoxi de C?-7 y nitro. Con preferencia, R5 y R6 son hidrógeno. R9 se elige con preferencia entre el grupo formado por alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3.7, halógeno-alquilo de C?-7, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?_ , halógeno-alquilo de C?_7 y halógeno . Con preferencia, R10 y R11 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?_7. R12 es con preferencia alquilo de C?_7. R13 se elige con preferencia entre el grupo formado por fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno o tres grupos seleccionados de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C?-7, halógeno-alquilo de C?_7 y halógeno, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7 y halógeno. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno y el otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de -NHCOR9, -SO2NR10Rn, -S02R12 y -NHS02R13. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno y el otro de R1 y R2 es -CONRR8, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R7 y R8 son hidrógeno. Son también compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención aquellos, en los que G es G1 en la que R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?-7 y halógeno; R15 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi de C?-7, alqueniloxi de C2_7, cicloalquiloxi de C3_7 -NR31R32, halógeno-alcoxi de C?-7, alcoxi de C?_7-alcoxi de C?-7, alcoxi de C?_7-alquilo de C?_7 e hidrógeno, con la condición de que R14 y R15 no sean ambos hidrógeno; R31 y R32 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7, halógeno-alquilo de C?_ , hidroxi, alcoxi de C?-7, hidroxi-alcoxi de C?-7, cicloalquiloxi de C3_7, halógeno, -NR33R34, alquiltio de C?-7, pirrólo, triazolo, C02R35, -NHCOR35, -OS02R35, -SOR35, -S02R35, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por halógeno-alquilo de C?_7 o halógeno; R33 y R34 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7; R35 es alquilo de C?- ; o R15 y R16 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?_7, halógeno-alcoxi de C?_ , hidroxi-alcoxi de C?_7, nitro, -NR36R37, -NHCOR38, -NHS02R38, -SOR38, -S02R38, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1, 1-dioxotiomorfolinilo; R36 y R37 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7; R38 es alquilo de C?_7; R18 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi de C?-7 y benciloxi; o R17 y R18 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo. R14 es con preferencia hidrógeno. R15 se elige con preferencia entre el grupo formado por alcoxi de C?-7, alqueniloxi de C2_7, cicloalquiloxi de C3_ , halógeno-alcoxi de C?_7, hidroxi-alcoxi de C?_7 y alcoxi de C?_ 7-alquilo de C?_7. Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R15 es alcoxi de C?_7, siendo muy especialmente preferidos los compuestos, en los que R15 es etoxi . Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquellos en los que R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7, hidroxi, alcoxi de C_7, hidroxi-alcoxi de C?_7, cicloalquiloxi de C3_7, halógeno, -NR33R34, alquiltio de C?_7, pirrólo, -C02R35, NHCOR35, -OS02R35, -SOR35 y -S02R35. Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7, halógeno-alquilo de C?_ 7, alcoxi de C?-7, halógeno, -NR33R34 y pirrólo. Con preferencia, R33 y R34 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7. Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I, aquellos en los que R16 es pirrólo.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son aquellos, en los que R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de C?_7 y -0-tetrahidropiranilo. R18 es con preferencia hidrógeno o piridilo. Son también compuestos preferidos de la presente invención aquellos en los que G es un grupo elegido entre G2 G3 G4 en los que R19 es alquilo de C-7 o -C02R39; R39 es alquilo de C?-7; R20 y R21 con independencia entre si son hidrógeno o alcoxi de C?_7; R ,22 es fenilo; R23 y R24 son hidrógeno o alcoxi de C?-7, con la condición de que por lo menos uno de R23 y R24 sea alcoxi de R es alcoxi de C?_7; R26 y R27 con independencia entre si son alquilo de Ci- I r R28 es alcoxi de C?_7; R29 es hidrógeno o alquilo de C?_7; y R30 es alcoxi de C?_7. Son compuestos especialmente preferidos de la G3 y R22 es fenilo sin sustituir o sustituido por alquilo de C?-7 o -NHCOR38 y R22a es hidrógeno o alquilo de C_7.
R38 es alquilo de C?-7, con preferencia metilo. Con preferencia, R22a es hidrógeno o metilo, con preferencia especial es hidrógeno. Son ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I los siguientes: benzotiazol-2-il- [1- (2-etoxi-naftalen-1-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, benzotiazol-2-il- [1- (1, 4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, 4- [4- (benzotiazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-metoxi-fenol, benzotiazol-2-il- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 4- [4- (benzotiazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-fenol, benzotiazol-2-il-[l- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzotiazol-2-il- [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) • piperidin-4-il] -amina, benzotiazol-2-il- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzotiazol-2-il-{ 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4 -metoxibencil] -piperidin-4-il} -amina, benzotiazol-2-il- [1- (3, 5-dimetoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzotiazol-2-il- [1- (2, 4-dimetoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 2- [4- (benzotiazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] 6-metoxi-fenol, benzotiazol-2-il- [1- (3, 4, 5-trimetoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzotiazol-2-il-[l- (2-benciloxi-4 , 5-dimetoxi- bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzotiazol-2-il- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzotiazol-2-il- [1- (l-metil-lH-indol-3-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, 3- [4- (benzotiazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -indol-1-carboxilato de ter-butilo, benzotiazol-2-il- [1- (2-fenil-3H-imidazol-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, ( 6-cloro-benzotiazol-2-il) - [1- (1, 4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetil ) -piperidin-4-il] -amina, (6-cloro-benzotiazol-2-il) - [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (6-cloro-benzotiazol-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (6-cloro-benzotiazol-2-il) - [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 4- [4- ( 6-cloro-benzotiazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-fenol, (6-cloro-benzotiazol-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxibencil) -piperidin-4-il] -amina, ( 6-cloro-benzotiazol-2-il) -{1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil] -piperidin-4-il } -amina, 4- [4- ( 6-cloro-benzotiazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-5-fluoro-fenol, ( 6-cloro-benzotiazol-2-il) - [1- (2-feni1-1H-imidazol-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (2-etoxi-naftalen-l-ilmetil) -piperidin-4-il] -tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, [1- (1, 4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetil) -piperidin-4-il] -tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, [ 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, [ 1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, { 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil] -piperidin-4-il}-tiazolo[5,4-b] piridin-2-il-amina, [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, 2-{2-isopropoxi-5- [4- (tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -fenoxi } -etanol, [1- (2, 5-dimetoxi-bencil) -piperidin-4-il] -tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, benzooxazol-2-il- [1- (2-etoxi-naftalen-1-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (1, 4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-i1- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) - piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (3-etoxi-4-trifluorometilbencil) -piperidin-4-il] -amina, 4- [4- (benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] - 2-etoxi-fenol, benzooxazol-2-il- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (3, 4-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (4-ciclopropoxi-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il-{ 1- [3-etoxi-4- ( 1-etil-propoxi) -bencil] -piperidin-4-il } -amina, benzooxazol-2-il-{l-[3-etoxi-4- (3-metil-but-2-eniloxi) -bencil] -piperidin-4-il} -amina, benzooxazol-2-il- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (3-aliloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -benzooxazol-2-i1-amina, benzooxazol-2-il- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- { 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxibencil] -piperidin-4-il } -amina, benzooxazol-2-il- [1- (3-butoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 4- [4- (benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-5-fluoro-fenol, 2- { 4- [4- (benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-5-fluoro-fenoxi } -etanol, benzooxazol-2-il- [1- (3, 4, 5-trimetoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (2, 4, 5-trimetoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (2-benciloxi-4, 5-dimetoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (2, 3, 4-trimetoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il-{ l-[3-etoxi-5- (2, 2, 2-trifluoro- etoxi) -bencil] -piperidin-4-il} -amina, benzooxazol-2-il-{ 1- [3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -bencil] -piperidin-4-il} -amina, benzooxazol-2-il- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 4- [4- (benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2, 6-dietoxi-benzoato de etilo, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -benzooxazol-2-i1-amina, N- { 4- [4- (benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2, 6-dietoxi-fenil } -acetamida, [1- (3-amino-5-etoxi-4-yodo-bencil) -piperidin-4-il] -benzooxazol-2-i1-amina, N- { 5- [4- (benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -3-etoxi-2-yodo-fenil } -acetamida, benzooxazol-2-i1- [ 1- (4-etoxi-lH-indol-6-ilmetil) -piperidin-4-il ] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (5-etoxi-6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- ( 3-etilamino-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (2-fenil-3H-imidazol-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, (5-cloro-benzooxazol-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (5-cloro-benzooxazol-2-il) - [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 4- [4- (5-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-fenol, (5-cloro-benzooxazol-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, ( 5-cloro-benzooxazol-2-il) - [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, ( 5-cloro-benzooxazol-2-il) -{1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4 -metoxi-bencil] -piperidin-4-il } -amina, (5-cloro-benzooxazol-2-il) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (5-cloro-benzooxazol-2-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (5-cloro-benzooxazol-2-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil) -piperidin-4-il] -amina, ( 6-cloro-benzooxazol-2-il) - [ 1- (3, 4 -dimetoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (6-cloro-benzooxazol-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amina, ( 6-cloro-benzooxazol-2-il) - [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 4- [4- ( 6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-fenol, ( 6-cloro-benzooxazol-2-il) - [1- (4 -metoxi-3-propoxi- bencil) -piperidin-4-il] -amina, ( 6-cloro-benzooxazol-2-il) -{ 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil] -piperidin-4-il } -amina, ( 6-cloro-benzooxazol-2-il) - [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (6-cloro-benzooxazol-2-il) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, ( 6-cloro-benzooxazol-2-il) - [ 1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, amida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-trifluorometilbencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin- -ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4 , 5-dihidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, metansulfonato de 2-etoxi-4- [4- (5-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -fenilo, amida del ácido 2- [1- (3, 4-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (4, 5-dietoxi-2-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- { 1- [3- (2-hidroxi-etoxi) -4-isopropoxi-bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- { 1- [3-etoxi-4- (1-etil-propoxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- { 1- [3-etoxi-4- (3-metil-but-2-eniloxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3, 4-diisopropoxi-bencil) -piperidin- -ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- { 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2-{ 1- [4-metoxi-3- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi- bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido (±) -2- [1- (3-etansulfinil-5-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3-etansulfonil-5-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-5-isobutoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-2-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (2-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2-{ 1- [3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2-{ 1- [3-etoxi-5- (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propoxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-metilsulfanil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido (±) -2- [1- (3, 5-dietoxi-4-metansulfinil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5- sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-metansulfonil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, N-( 2, 6-dietoxi-4- [4- ( 5-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -fenil } -acetamida, amida del ácido 2- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (4-etoxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, N-{2-cloro-3-etoxi-5- [4- (5-sulfamoi1-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -fenil } -acetamida, N-( 3-etoxi-2-yodo-5- [4- (5-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -fenil } -acetamida, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- { 1- [4-cloro-3- ( 1, 1-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) -5-etoxi-bencil] -piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (4-etoxi-lH-indol-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3-etilamino-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-fluorobencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-trifluorometil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, metansulfonato de 4- [4- (5-dimetilsulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-fenilo, dimetilamida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2-{ 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2-{ 1- [4-metoxi-3- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [ 1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- { 1- [4-metoxi-3- (2-metoxi-etoxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (2 , 4 , 5-trimetoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (2-benciloxi-4 , 5-dimetoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- { 1- [3-etoxi-5- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-fluorobencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [ 1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, N-{ 4- [4- (5-dimeti1sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2, 6-dietoxi-fenil } -acetamida, dimetilamida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (3-amino-5-etoxi-4-yodo-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, N- { 5- [4- ( 5-dimetilsulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -3-etoxi-2-yodo-fenil } -acetamida, dimetilamida del ácido 2- [ 1- ( 3-etoxi-4-hidroxi-5-nitro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-metoxi-5-nitro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (4-etoxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [ 1- (4-etoxi-lH-indol-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, 5-cloro-2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (3-etoxi-4-trifluorometil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6- sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, metansulfonato de 4- [4- ( 5-cloro-6-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-fenilo, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3-aliloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -5-cloro-benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2-{ 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (3, 5-dietoxi-2-fluorobencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [ 1- (2-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, N- { 4- [4- (5-cloro-6-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2, 6-dietoxi-fenil} -acetamida, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3-amino-5-etoxi-4-yodo-bencil) -piperidin-4-ilamino] -5-cloro-benzooxazol-6-sulfónico, N- { 5- [4- (5-cloro-6-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -3-etoxi-2-yodo-fenil } -acetamida, amida del ácido 5-cloro-2- [1- ( 4-etoxi-2-oxo-2, 3-dihidro-benzooxazol-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [ 1- (3-etilamino-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [ 1- (5-metoxi-lH-indol-2-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -[l-(3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -amina, (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) - [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -[l-(3-etoxi-4- trifluorometil-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 4- [4- ( 5-etansulfonil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-fenol, (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) - [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) - [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, ( 5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -{1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil] -piperidin-4-il} -amina, (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) - [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 4- [4- (5-etansulfonil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-5-fluoro-fenol, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -amina, (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -{1- [3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -bencil] -piperidin-4-il } -amina, [1- (3, 5-dietoxi-2-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - ( 5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -amina, [1- (2-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il]- (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il]- (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] - (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -amina, 4- [4- (5-etansulfonil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-6-nitro-fenol, (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-5-nitro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (3-amino-5-etoxi-4-yodo-bencil) -piperidin-4-il] ( 5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -amina, ( 5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) - [1- (5-etoxi-6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) - [1- (3-etilamino-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) - [1- (5-metoxi-lH-indol-2-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-il) -amina, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - (5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-il) -amina, [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] - (5-nitro-benzooxazol-2-il ) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-nitro-benzooxazol-2-il) -amina, [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - (5- nitro-benzooxazol-2-il) -amina, 2-etoxi-4- [4- (5-nitro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -fenol, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-nitro-benzooxazol-2-il) -amina, [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] - ( 5-nitro-benzooxazol-2-il) -amina, { 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil] -piperidin-4-il}- (5-nitro-benzooxazol-2-il) -amina, [1- (4 -metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - ( 5-nitro-benzooxazol-2-il ) -amina, 2-etoxi-5-fluoro-4- [4- (5-nitro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -fenol, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-nitro-benzooxazol-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] - (5-nitro-benzooxazol-2-il) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] - (5-nitro-benzooxazol-2-il) -amina, [1- (5-metoxi-lH-indol-2-ilmetil) -piperidin-4-il] - (5-nitro-benzooxazol-2-il) -amina, N2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il]-benzooxazol-2 , 5-diamina, N2- [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -benzooxazol-2, 5-diamina, N2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -benzooxazol-2, 5-diamina, [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo [4 , 5-b] piridin-2-il-amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo [4, 5-b] piridin-2-il-amina, [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo[4,5-b] piridin-2-il-amina, 2-etoxi-4-[4- (oxazolo [4, 5-b] piridin-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -fenol, [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo[4,5-b] piridin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo [4 , 5-b] piridin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo[4,5-b] piridin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b] piridin-2-il-amina, (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) - [1- (5-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il-bencil) -piperidin-4-il] -amina, N- { 2- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -acetamida, N-{ 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -propionamida { 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4- ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, N-{ 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin- -ilamino] -benzooxazol-5-i1 } -2, 2, 2-trifluoro-acetamida, { 2- [1- (3-etoxi-4 -metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxilico, N-{ 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -metanosulfonamida, N- { 2- [ 1- (3-etoxi-4 -metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -bencenosulfonamida, {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol- -sulfónico, { 2- [ 1- (3-etoxi-4 -metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 2 , 3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico, {2- [1- (3-etoxi-4 -metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il }-amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico, dimetilamida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, dietilamida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, ciclopropilmetil-amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4- metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, { 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-il } -morfolin-4-il-metanona, (tiofen-3-ilmetil) -amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, bencilamida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-[l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, (5-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-[l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, dietilamida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, ciclopropilmetil-amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, { 2- [1- (3-etoxi- -metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-il } -morfolin-4-il-metanona, (tiofen-3-ilmetil) -amida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, bencilamida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-[l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, (5-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-[l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, { 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il }-amida del ácido ciclobutancarboxilico, { 2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, { 2- [1- (3-etoxi-4 -fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, {2- [1- (3-etoxi-4 -trifluorometil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, { 2- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, metansulfonato de 4- { 4- [5- (ciclobutanocarbonil-amino) -benzooxazol-2-ilamino] -piperidin-1-ilmetil }-2-etoxi- fenilo, (2- { 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5-il) -amida del ácido ciclobutancarboxilico, { 2- [ 1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, {2- [1- (3-etoxi-5-isobutoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, (2-{l-[3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5-il) -amida del ácido ciclobutancarboxilico, (2-{l-[3-etoxi-5- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propoxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5-il) -amida del ácido ciclobutancarboxilico, {2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, { 2- [1- ( 3, 5-dietoxi-4-metansulfinil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido (±)-ciclobutancarboxilico, {2- [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, {2- [1- (4-acetilamino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, { 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, {2- [1- (4-etoxi-2-oxo-2, 3-dihidro-benzooxazol-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, { 2- [1- (3-acetilamino-5-etoxi-4-yodo-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, { 2- [1- (3-etoxi-4 -metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il }-amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico, {2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il }-amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico, { 2- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin- -ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico, {2- [1- (3-etoxi- -trifluorometil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il }-amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4 -sulfónico, { 2- [1- (3-etoxi-4-hidroxi-bencil) -piperidin-4- ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4 -sulfónico, metansulfonato de 2-etoxi-4- { 4- [5- ( 1-metil-lH-imidazol-4-sulfonilamino) -benzooxazol-2-ilamino] -piperidin-1-ilmetil } -fenilo, (2-{ 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil] -piperidin-4-ilamino } -benzooxazol-5-il) -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico, {2- [1- ( 3-isobutoxi-4 -metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico, { 2- [1- (3-etoxi-5-isobutoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico, (2-{l-[3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-5il) -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico, (2-{l-[3-etoxi-5- (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propoxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino }-benzooxazol-5-il) -amida del ácido l-metil-lH-imidazol-4-sulfónico, { 2- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4 -sulfónico, { 2- [1- ( 4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 1-metil-lH- imidazol-4 -sulfónico, N- (2, 6-dietoxi-4-{4- [5- (l-metil-lH-imidazol-4-sulfonilamino) -benzooxazol-2-ilamino] -piperidin-1-ilmetil } -fenil) -acetamida, {2- [1- (4-etoxi-2-oxo-2, 3-dihidro-benzooxazol-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido l-metil-lH-imidazol-4-sulfónico, N- (3-etoxi-2-yodo-5-{4- [5- ( l-metil-lH-imidazol-4-sulfonilamino) -benzooxazol-2-ilamino] -piperidin-1-ilmetil } -fenil) -acetamida, benzooxazol-2-il- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina amida del ácido 2- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 -ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-b] piridin-2-il-amina, [ 1- (3-etoxi-4 -metoxi-bencil) -piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-b] piridin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - oxazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-carbonitrilo, 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-carbonitrilo, 2- [1- (3, 5-dietoxi-4- [1,2, 4] triazol-1-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-carbonitrilo, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 -ilamino] -benzooxazol-5-carboxilico, amida del ácido 2- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-carboxilico, amida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-carboxilico, 2- [ 1- ( 3-etoxi-4 -metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilato de metilo, 2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilato de metilo, 2- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilato de metilo, 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilato de metilo, 2- [1- (4-etoxi-lH-indol-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilato de metilo, 2-{l-[4-cloro-3- (2-fluoro-etoxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-7-carboxilato de metilo, 2-{ 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metil-bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-7-carboxilato de metilo, 2-{ 1- [4-fluoro-3- (2-fluoro-etoxi) -bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-7-carboxilato de metilo, 2-[l- (2-etoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilato de metilo, 2- [1- (2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilato de metilo, ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico; compuesto con ácido acético, ácido 2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, ácido 2- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, ácido 2-{l-[4-cloro-3-(2-fluoro-etoxi) -bencil] -piperidin-4 -ilamino} -benzooxazol-7-carboxilico, ácido 2-{ 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metil-bencil] -piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-7-carboxilico, ácido 2-{l-[4-fluoro-3- (2-fluoro-etoxi) -bencil] -piperidin-4 -ilamino} -benzooxazol-7-carboxilico, ácido 2- [1- (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin- -ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, benzooxazol-2-i1- [1- ( 5-metil-2-fenil-lH-imidazol-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (5-metil-2-m-tolil-lH-imidazol-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, N-(3-{4-[4- (benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -5-metil-lH-imidazol-2-il } -fenil) -acetamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula I de la presente invención son los siguientes: [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, benzooxazol-2-il- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- { 1- [3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -bencil] -piperidin- -il } -amina, benzooxazol-2-il- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (2-fenil-3H-imidazol-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-trifluorometilbencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) - piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [ 1- (3-etoxi-4-trifluorometil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo[4,5-b] piridin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo[4,5-b] piridin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo [4 , 5-b] piridin-2-il-amina, ( 5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -[l-(5-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il-bencil) -piperidin-4-il] -amina, {2- [1- (3-etoxi-4 -metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-[l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, (5-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-[l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, {2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, { 2- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico, benzooxazol-2-il- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-b] piridin-2-il-amina, amida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-carboxilico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son especialmente preferidos los siguientes compuestos de la fórmula I de la presente invención: amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4 -ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) - piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-trifluorometilbencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo [4 , 5-b] piridin-2-il-amina, ( 2- [1- (3-etoxi-4 -metil-bencil) -piperidin- -ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido amida del ácido ciclobutancarboxilico, {2-[l-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4 -sulfónico, benzooxazol-2-il- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, amida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-carboxilico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen individualmente modalidades preferidas de la presente invención. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son por ejemplo, los racematos, los diaestereoisómeros ópticamente puros, las mezclas de diaestereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos o las mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse, por ejemplo por resolución de los racematos, por sintesis asimétrica o por cromatografia asimétrica (cromatografia con un adsorbente o un eluyente quirales). La invención abarca todas estas formas. Se apreciará, que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en los grupos funcionales para proporcionar derivados que "in vivo" son capaces de convertirse de nuevo en el compuesto original. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que "in vivo" son capaces de producir los compuestos originales de la fórmula general I están contemplados también dentro del alcance de esta invención. Otro aspecto de la presente invención es el proceso de obtención de los compuestos de la fórmula (I) ya definidos anteriormente, dicho proceso consiste en: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en la que A, B1, B2, R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente, con un aldehido de la fórmula en la que G tiene los significados definidos anteriormente, empleando un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a compuestos de la fórmula I ya definidos antes, cuando se obtienen de acuerdo al procedimiento recién descrito. Los agentes reductores idóneos se eligen con preferencia entre el grupo formado por un complejo de piridina-BH3, NaBH (OAc) 3 y NaCNBH3. La reacción se lleva a cabo en condiciones acidas, empleando un ácido del tipo ácido acético o ácido fórmico o un ácido de Lewis (por ejemplo, Ti(iPrO)4, ZnCl2) o en condiciones básicas (sin aditivo) en un disolvente apropiado, por ejemplo el diclorometano, dicloroetano o etanol (o mezclas de los mismos) , a temperatura ambiente o más elevada aplicando un calentamiento convencional o un calentamiento por irradiación en microondas. La conversión de un compuesto de la fórmula I, en la que R1 o R2 significa un grupo amino, en un compuesto de la fórmula I, en la que R1 o R2 significa un resto del tipo -NHCOR9 o -NHS02R13, está también contemplada en la presente invención. Tal como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST. Las "enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST" son enfermedades tales como la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas, los trastornos en la tolerancia de la glucosa, las complicaciones diabéticas micro- y macrovasculares, la diabetes mellitus de postrasplante en pacientes que sufren la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes gestacional, la obesidad, la enfermedad del intestino inflamado, por ejemplo la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, la mala absorción, las enfermedades autoinmunes, por ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las inmunodeficiencias . Las complicaciones diabéticas microvasculares incluyen la nefropatia diabética y la retinopatia diabética, mientras que las complicaciones macrovasculares asociadas a la diabetes conducen a un riesgo creciente de infarto de miocardio, apoplejía y amputaciones de las extremidades. El uso como medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes mellitus, es preferida en particular la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas o trastornos en la tolerancia de la glucosa . La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido anteriormente y un vehiculo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable . La invención se refiere además a compuestos definidos antes para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST, dicho método consiste en administrar un compuesto de la fórmula I a una persona humana o a un animal. El más preferido es el método para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus, en particular de diabetes mellitus de tipo 2, del trastorno de glucosa en ayunas o del trastorno de la tolerancia de la glucosa. La invención se refiere también al uso de los compuestos definidos antes para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST. Además, la invención se refiere al uso de los compuestos definidos antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST. Los ejemplos preferidos de tales enfermedades son la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus del tipo 2, trastorno de glucosa en ayunas o trastorno de tolerancia de glucosa. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser fabricados por los métodos que se indican seguidamente, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones de reacción apropiadas para las reacciones concretas son ya conocidas de los expertos en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales, o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos de la técnica. La sintesis de los compuestos de la estructura general I, en particular de los compuestos de acuerdo con las fórmula la a Id, se describe en los esquemas de reacción 1 a 6. La sintesis de los compuestos de la fórmula general I, en particular de los compuestos de la fórmula la, en la que A = S, puede llevarse a cabo de acuerdo al esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 X P = -CH2CH3 o -C(CH3)3 Los benzotiazoles o tiazolopiridinas de la estructura general 1 son conocidos o pueden prepararse por numerosos métodos ya conocidos de la técnica. Por reacción de los 2-cloro-, 2-mercapto- o 2-metilmercapto-benzotiazoles o tiazolopiridinas y 4-amino-piperidinas debidamente protegidas de la fórmula 2 (en lo referente a grupos protectores, véase Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience 1999) se produce un reordenamiento nucleófilo a temperatura ambiente o más elevada que da lugar a las piperidinas de la fórmula 3 (esquema de reacción 1, paso a) . Para ello, el calentamiento puede efectuarse de modo convencional o por irradiación de microondas utilizando un aparato microondas idóneo. Además, la reacción puede realizarse en presencia de un disolvente o sin él (por ejemplo, un disolvente aprótico polar, tal como la DMF (dimetilformamida) , DMAc (dimetilacetamida) o THF) y en presencia o ausencia de una base de tipo amina terciaria, por ejemplo la trietilamina o la N-etil-diisopropilamina . Como alternativa, las tiazolopiridina-piperidinas de la fórmula 3 pueden obtenerse por reacción de una 4-isotiocianato-piperidina debidamente protegida por ejemplo la 4, obtenida a partir de una 4-amino-piperidina oportunamente protegida como la 2 y disulfuro de carbono (paso b) , y las 2-cloropiridin-aminas de la fórmula 5 por calentamiento a reflujo en un disolvente polar, por ejemplo etanol o isopropanol (paso c; obtención descrita en EP 184257 Al, Janssen Pharmaceutica) . Después puede eliminarse el grupo protector, obteniéndose las piperidinas de la fórmula 6 (paso d) que en función del grupo protector utilizado, se llevará a cabo por ejemplo, por tratamiento con ácido o por hidrogenación (véase Protective Groups in Organic Synthesis, T. . Greene, iley-Interscience 1999) . Los compuestos deseados de la fórmula la pueden obtenerse por alquilación reductora de piperidinas de la fórmula 6 con aldehidos 7 (paso e) . Las piperidinas de la fórmula 6 pueden utilizarse para ello ya sea en forma de sal, por ejemplo, sal clorhidrato o sal bromhidrato, ya sea en forma de la correspondiente amina libre. El paso de la alquilación puede realizar empleando un agente reductor idóneo, por ejemplo un complejo de piridina-BH3, NaBH (OAc) 3 o NaCNBH3 en condiciones acidas (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico), empleando un ácido de Lewis (por ejemplo, Ti(iPrO)4, ZnCl2) o en condiciones básicas (sin aditivos) en un disolvente idóneo, por ejemplo el diclorometano, dicloroetano o etanol (o mezclas de los mismos) a temperatura ambiente o más elevada aplicando un calentamiento convencional o calentando por irradiación de microondas. De manera similar, la sintesis de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la fórmula Ib, en la que A = 0 (benzooxazoles y oxazolopiridinas) , puede realizarse de acuerdo al esquema de reacción 2. Esquema de reacción 2 Los compuestos deseados de la fórmula la o Ib pueden sintetizarse también por alquilación directa de las piperidinas 6 con haluros de alquilo en disolventes tales como la N, N-dimetilformamida, diclorometano o dicloroetano, a temperatura ambiente o más elevada utilizando un calentamiento convencional o calentando por irradiación de microondas, con la adición de una base idónea de tipo amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, N-etildiisopropilamina) o una base inorgánica (por ejemplo, Cs2C03, K2C03) . Si no son productos comerciales, la obtención de benzotiazoles, tiazolopiridinas, benzooxazoles u oxazolopiridinas de la fórmulas 1, 8 ó 10 puede llevarse a cabo por cierre del anillo de aminofenoles o aminotioles debidamente sustituidos de la estructura 12 (A = O o S) con tiofosgeno o etilxantogenato potásico en un disolvente idóneo, por ejemplo el diclorometano o THF (o mezclas de los mismos) a temperatura ambiente o más elevada (esquema de reacción 2, paso a) . En algunos casos puede ser deseable aumentar las propiedades del grupo saliente del mercaptano, lo cual puede realizarse por metilación con yoduro de metilo o sulfato de dimetilo en un disolvente idóneo, por ejemplo THF o N, N-dimetilformamida, utilizando un calentamiento convencional o calentando por irradiación de microondas, con la adición de una base idónea de tipo amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, N-etil-diisopropilamina) o una base inorgánica (por ejemplo, Cs2C03, K2C03; paso b) .
Esquema de reacción 3 12 13 14 Con el fin de obtener otros compuestos deseados derivatizados de la fórmula le o Id, el orden de reacción puede efectuarse al revés, a saber, en primer lugar se realiza el paso de la alquilación reductora con un grupo funcional idóneo situados sobre el núcleo del benzotiazol, tiazolopiridina, benzooxazol o oxazolopiridina, por ejemplo el grupo nitro (15, esquema de reacción 4) o el grupo ácido carboxilico (17, esquema de reacción 5). El grupo nitro puede reducirse aplicando una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador basado en un metal de transición (por ejemplo, Pd/C) y opcionalmente un ácido, por ejemplo HCl o ácido acético, a temperatura ambiente o a temperatura elevada, en un alcohol, por ejemplo metanol o etanol, obteniéndose las anilinas correspondientes de la fórmula 16 (esquema de reacción 4, paso a) . Los compuestos de la estructura general le se obtienen en este caso por reacción de las anilinas de la fórmula 16 con cloruros de ácido o cloruros de sulfonilo en presencia de una base idónea del tipo amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, N-etil-diisopropilamina) y un disolvente, por ejemplo DMF o THF, a temperatura ambiente o más elevada. Como alternativa, las amidas de la estructura le pueden obtenerse también por reacción de anilinas de la fórmula lc con ácidos carboxilicos empleando un agente de adición idóneo (por ejemplo, N, N' -carbonildiimidazol (CDl), l-(3-di-metilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCl) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis (dimetilamino) metileno] -lH-l,2,3-triazolo[4,5-b] piridinio (HATU) ) , por ejemplo en DMF o dicloroetano (DCE), a temperatura ambiente o más elevada (paso b) . Esquema de reacción 4 le Las amidas inversas de la estructura Id pueden conseguirse por reacción de los ácidos carboxilicos de la fórmula 17, obtenidos por hidrólisis de los correspondientes esteres carboxilatos con bases, por ejemplo NaOH o LiOH, con aminas primarias o secundarias empleando un agente idóneo de adición (por ejemplo, CDl, EDCl o HATU), por ejemplo en DMF o DCE, a temperatura ambiente o más elevada (esquema de reacción 5, paso a) . Esquema de reacción 5 Los reactivos aldehido requeridos son productos comerciales o pueden derivarse por alquilación con haluros de alquilo, mesilatos de alquilo, tosilatos de alquilo o alcoholes que contengan cualquier grupo saliente idóneo en un disolvente polar, por ejemplo DMF o acetona y una base idónea (por ejemplo, Cs2C03, K2C03), a temperatura ambiente o más elevada, por reacción de Mitsonobu con alcoholes activados con una mezcla de trifenilfosfina y a zadicarboxi lat o de dietilo, o por una alquilación similar de esteres carboxilato fenólicos o de ácidos de la fórmula 18 (esquema de reacción 6, paso a) . Por reducción de los esteres de la fórmula 19 mediante un reactivo reductor idóneo (por ejemplo, hidruro de diisobut i 1-a luminio a temperatura baja; con LiAlH4 a temperatura ambiente o más elevada) en un disolvente, por ejemplo el THF, proporciona los correspondientes bencilalcoholes de la fórmula 20 (paso b) . Estos pueden oxidarse a los aldehidos de la fórmula 21, con preferencia con Mn02 activado como oxidante, en diclorometano (paso c) . Como alternativa, la introducción de la cadena lateral puede realizarse por alquilación directa (secuencial en el caso de compuestos asimétricos) de los benzaldehidos fenólicos de la fórmula 22, obteniéndose directamente los compuestos deseados de la fórmula 21. Otras vias estándar perfectamente conocidas para la sintesis de bencilaldehidos de la fórmula 24 consiste en la reducción de los correspondientes benzonit rilos de la fórmula 23 con un agente reductor idóneo, por ejemplo con el hidruro de dii sobut i 1 -aluminio , a temperatura baja, en un disolvente polar no prótico (por ejemplo, THF) .
Esquema de reacción 6 La sintesis de otros aldehidos de la fórmula 7 se describe con mayor detalle en los ejemplos de los compuestos intermedios de 1 a 52. Los ensayos siguientes se llevan a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) - La linea de células CHO transfectadas de forma estable con un plásmido que codifica al receptor de somatostatina del subtipo 5 humano (GenBank, número de registro: D16827) se obtiene de Euroscreen. Se cultivan las células y se utilizan para los ensayos de enlace y los funcionales . Las membranas de estas células se preparan por tratamiento con ultrasonidos en presencia de inhibidores de proteasa y posterior fraccionamiento por centrifugación. La concentración de proteinas en la preparación de membrana se determina empleando un kit comercial (BCA kit, Pierce, USA) . Se almacenan las membranas a -80° C hasta el momento de su utilización. Después de la descongelación se diluyen las membranas en regulador de pH de ensayo (Tris-HCl 50 mM, a pH 7.4, MgCl2 5 mM y un 0.20% de BSA) y se someten a homogeneización en un Dounce. Para los estudios de enlace se incuban 0.1 ml de suspensión de membrana, equivalente aprox. a 6 x 10~15 moles de receptor, a temperatura ambiente durante 1 h con 0.05 nM de trazador marcado con I125 ( ll-Tyr-somatostatina-14 , PerkinElmer) y ya sea los compuestos de ensayo en concentraciones variables, ya sea, para la determinación de la enlace no especifica, 0.001 mM de somatostatina-14 no marcada. Se interrumpe la incubación por filtración a través de un filtro de fibras de vidrio GF/B y lavado con regulador de pH de lavado enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM a pH 7.4). Se mide la radiactividad de enlace después de la aplicación de un cóctel de centelleo (Microscint 40) y se expresa en forma de desintegraciones por minuto (dpm) . Se determina la concentración de receptor en un ensayo de saturación previo, en el que se incuban cantidades fijas y arbitrarias de membranas en un intervalo de concentraciones del trazador radiomarcado. Esto permite estimar el número total de sitios de enlace específicos por cantidad de proteina (es decir, la Bma?) , por ejemplo entre 1 y 5 pmoles/mg. La concentración del compuesto de ensayo requerido para producir una inhibición semimáxima de la enlace del trazador radiomarcado (IC50) se estima a partir del gráfico de la concentración frente a las dpm. La afinidad de enlace (Ki) se calcula a partir de la IC50 aplicando la ecuación de Cheng-Prussoff para los sitios de enlace individuales. Para los ensayos funcionales se incuban 50,000 células en un regulador de pH Krebs-Ringer-Hepes (NaCl 115 mM, KCl 4.7 mM, CaCl2 2.56 mM, KH2P04 1.2 mM, MgS04 1.2 mM, NaHC03 20 mM y Hepes 16 mM, ajustado a pH 7.4) suplementado con IBMX 1 mM y un 0.1% de BSA, después se estimulan con forscolina 0.004 mM. Al mismo tiempo que la forscolina se aplican los compuestos a ensayar en concentraciones variables. Después se incuban las células a 37°C durante 20 minutos y un 5% de C02. A continuación se lisan las células y se mide la concentración de cAMP empleando un kit comercial basado en la fluorescencia siguiendo las instrucciones del fabricante (HitHunter cAMP, DiscoverX) . Se determinan la concentración del compuesto ensayado para inducir un efecto semimáximo (es decir, EC50) asi como la eficacia comparada con somatostatina-14 0.15 nM a partir de las gráficas de la concentración frente a la fluorescencia (unidades arbitrarias). Para la determinación del antagonismo potencial se aplica la somatostatina-14 0.15 nM junto con los compuestos a ensayar y se deduce la concentración de los compuestos ensayados para invertir de forma semimáxima el efecto de la somatostatina-14 (es decir, la IC50) a partir de los gráficos de la concentración frente a la fluorescencia. Los compuestos de la presente invención presentan valores de Ki de 0.1 nM a 10 µM, con preferencia valores Ki de 1 nM a 500 nM y con mayor preferencia de 0.1 nM a 100 nM para el receptor de somatostatina del subtipo 5 humano. En la siguiente tabla se recogen los valores medidos para compuestos seleccionados de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por via peroral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por via rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, por via parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, o por via tópica, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceites . La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resultará familiar a cualquier experto en la materia, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos habituales. Los materiales portadores idóneos no son solamente los materiales portadores inorgánicos, sino también los materiales portadores orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maiz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Los materiales portadores idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de portadoress en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadores idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales portadores idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales portadores idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semiliquidos y líquidos. Los materiales portadores idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras liquidas, las parafinas liquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa. Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia, el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias regulador de pH, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes asi como los antioxidantes . La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios limites dependiente de la enfermedad a controlar, la edad y el estado de salud individual del paciente y el modo de administración y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 100 mg. En función de la dosificación es conveniente administrar la dosis diaria dividida en varias unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente 0.1-500 mg, con preferencia 0.5-100 mg, de un compuesto de la fórmula (I). Los siguientes ejemplos ilustrativos sirven para describir la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la misma. Ejemplos Abreviaturas Ar = argón, BINAP = (±) -2 , 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftaleno, CDl = 1, 2-carbonildiimidazol, DEAD diazenodicarboxilato de dietilo, DMAc = dimetilacetamida, DMF = N, N-dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, El = impacto de electrones (ionización) , ESI = ionización de pulverización de electrones, HPLC = cromatografia de líquidos de alta eficacia, Hyflo Super Cel® = material de filtración (Fluka), ISN = (modo) de pulverización iónica negativa, ISP = (modo) de pulverización iónica positiva, NMP = N-metilpirrolidona, RMN = resonancia magnética nuclear, EM = espectro de masas, P = grupo protector, py = piridina, R = cualquier grupo, t.a. = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano, TFA = ácido trifluoroacético, X = halógeno, Y = cualquier grupo, incluidos los heteroátomos y los haluros . Ejemplo 1 Benzotiazol-2-il- [1- (2-etoxi-naftalen-1-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina Paso 1: 4- (benzotiazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo Se calienta por irradiación de microondas a 180°C durante 5 min una mezcla de 2-cloro-benzotiazol (2.00 g, 12.0 mmoles, 1.0 equiv.), 4-amino-l-piperidin-carboxilato de etilo (2.44 g, 14.0 mmoles, 1.2 equiv.) y trietilamina (1.79 g, 18.0 mmoles, 1.5 equiv.). A la mezcla de reacción en bruto se le añade diclorometano (10 ml) y se vierte rápidamente la suspensión sobre éter de metilo y ter-butilo (200 ml) . Precipitan las sales clorhidrato del 4-amino-l-piperidin-carboxilato de etilo y de la trietilamina restantes y se separan por filtración. Se concentra el liquido filtrado a sequedad y se purifica el residuo por cromatografia de columna a través de gel de silice, eluyendo con diclorometano/metanol (95:5), de este modo se obtienen 2,7 g (75%) del compuesto del titulo en forma de sólido blanco. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.31-1.44 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H) , 2.98-3.06 (m, 2H) , 3.88-3.98 (m, 3H) , 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.01 (t, J = 7.4 Hz, ÍH) , 7.21 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.39 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 8.01 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) . EM (ISP) = 306.0 [M+H]+. Paso 2: Benzotiazol-2-il-piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio A) Se calienta a reflujo una solución de 4- (benzotiazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo (3.70 g, 12.0 mmoles) en ácido bromhidrico del 48% en agua (20 ml) . Después de 18 h se elimina el ácido bromhidrico a presión reducida y se disuelve el sólido en bruto con agitación vigorosa en metanol caliente (50 ml) . Se enfria la solución resultante a -20°C, con lo cual se forma un precipitado que se separa por filtración. Se concentra la fase orgánica a presión reducida, se le añade NaOH 4 N (100 ml) y se extrae la solución con diclorometano (3 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS0 y se evapora el disolvente, obteniéndose 1.7 g (61%) del compuesto del titulo, que se utiliza directamente en el paso siguiente. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.19-1.39 (m, 2H) , 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.92-2.97 (m, 2H) , 3.72-3.79 (m, 2H) , 6.99 (t, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.20 (t, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) . EM (ISP) = 233.9 [M+H]+. Paso 3: A una solución de benzotiazol-2-il-piperidin-4-il-amina (23.3 mg, 0.1 mmoles, 1.0 equiv.) y 2-etoxi-naftalen-l-carbaldehido (producto comercial, 24.0 mg, 0.12 mmoles, 1.2 equiv.) en etanol (2 ml) se le añade la diisopropiletilamina (23.42 µl, 25.9 mg, 0.2 mmoles, 2.0 equiv.) y ácido acético (18.0 mg, 0.3 mmoles, 3.0 equiv.) y se agita la mezcla a 40°C. Después de 1 h se añade el ciano-borohidruro sódico (7.54 mg, 0.12 mmoles, 1.2 equiv.) y se agita la mezcla a 40°C durante una noche. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa a través de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 3.3 mg (8%) del compuesto del titulo. EM (ESI): 418,4 [M+H]+. Sintesis de compuestos intermedios de benzotiazol y tiazolopiridina B y C empleados para obtener los compuestos de la tabla 1 Compuesto intermedio B Dibromhidrato de la ( 6-cloro-benzotiazol-2-il) -piperidin-4-il-amina Paso 1: 4- ( 6-cloro-benzotiazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo Se calienta a reflujo durante 12 h una mezcla de 2, 6-dicloro-benzotiazol (1.83 g, 8.97 mmoles, 1.0 equiv.) y 4-amino-l-piperidin-carboxilato de etilo (3.09 g, 17.93 mmoles, 2.0 equiv.) en THF anhidro (20 ml). Por purificación mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo/hexano (3:1) se obtienen 2.5 g (76%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, DMSO), d = 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.33 (ancha m, 2H) , 1.97 (ancha d, 2H) , 3.01 (ancha s, 2H) , 3.90 (ancha d, 3H) , 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.21 (m, ÍH) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.78 (s, ÍH), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) . EM (ISP) = 340.4 [M+H]+. Paso 2: Se calienta a reflujo durante 18 h una solución de 4- ( 6-cloro-benzotiazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo (2.60 g, 7.65 mmoles) en ácido bromhidrico del 48% en agua (60 ml) . Por eliminación del ácido bromhidrico a presión reducida y precipitación en etanol (50 ml) se obtienen 3.26 g (99%) del compuesto del titulo que se utiliza directamente en el paso siguiente. RMN-H1 (400 MHz, DMSO), d = 1.69-1.79 (m, 2H) , 2.14-2.17 (m, 2H) , 3.01-3.09 (m, 2H) , 3.32-3.35 (m, 2H) , 4.06 (ancha s, ÍH) , 7.31 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, ÍH) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.88 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.52 (ancha s, ÍH) , 8.62 (ancha s, ÍH) , 9.00 (ancha s, ÍH) . EM (ISP) = 266.0 [M-H]". Compuesto intermedio C Dibromhidrato de la piperidin-4-il-tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina Paso 1: 4- (tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo El compuesto del titulo se obtiene de acuerdo a la solicitud de patente europea EP 0 184 257 Al (Janssen Pharmaceutica N.V.). Paso 2: Se calienta a reflujo una solución de 4- (tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo (3.10 g, 10.1 mmoles) en ácido bromhidrico del 48% en agua (50 ml) . Después de 18 h se elimina el ácido bromhidrico a presión reducida y el material en bruto se usa directamente para el siguiente paso de alquilación reductora. EM (ESI): 234.4 [M+H]+. Los compuestos intermedios aldehidos de 1 a 52 se obtienen de acuerdo a métodos precedentes de la bibliografía técnica o de modo similar a los precedentes de la bibliografía técnica o del modo descrito a continuación. Sintesis de compuestos intermedios aldehidos de 1 a 52 que se emplean para la obtención de los compuestos de las tablas de l a 3 y de 6 a 8 Compuesto intermedio 1 1, 4-dimetoxi-naftalen-2-carbaldehido [CAS RN 75965- Se obtiene el compuesto del titulo tratando el ( 1, 4-dimetoxi-naftalen-2-il) -metanol (6.5 g, 29.8 mmoles, 1.0 equiv., [CAS RN 150556-57-3], obtenido del modo descrito en C. Flader, J. Liu, R. F. Borch, J. Med. Chem. 43, 3157-3167, 2000) con Mn02 activado (25.9 g, 297.8 mmoles, 10.0 equiv.) en diclorometano durante 4 h, después de este tiempo se filtra la mezcla de reacción a través de Hyflo Super Cel y se concentra por evaporación del disolvente a presión reducida, obteniéndose 5.1 g (81%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13), d = 4.02 (s, 3H) , 4.10 (s, 3H) , 7.14 (s, ÍH), 7.61-7.65 (m, 2H) , 8.18-8.30 (m, 2H) , 10.58 (s, ÍH). Compuesto intermedio 2 4-metoxi-3-propoxi-benzaldehido [CAS RN 5922-56-5] Se obtiene el compuesto del titulo por reacción de la isovanilina con yoduro de propilo en DMF empleando como base el K2C03 del modo descrito en M. J. Ashton, D. C. Cook, G. Fenton, J.-A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam, N. Vicker, J. Med. Chem. 37, 1696-1703, 1994.
Compuesto intermedio 3 3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-benzaldehido A una solución de 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehido (10.0 g, 66.0 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidra (40 ml) se le añade el K2C03 (13.6 g, 99.0 mmoles, 1.5 equiv.) y 1-bromo-2-fluoro-etano (9.2 mg, 72.0 mmoles, 1.1 equiv.) y se agita la mezcla a t.a. durante 48 h. Se separa el K2C03 por filtración y se concentra la fase orgánica a presión reducida. A la mezcla de reacción en bruto se le añade una solución conc. de cloruro sódico (100 ml) y se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se cristaliza el producto en una mezcla de isopropanol/éter de dietilo, obteniéndose 12.69 g (97%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 3.89 (ÍH), 4.24-4.27 (m, ÍH) , 4.34-4.37 (m, ÍH) , 4.67-4.70 (m, ÍH) , 4.83-4.86 (m, ÍH) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 7.59 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, ÍH) , 9.84 (s, ÍH) . EM (ISP) = 198.6 [M+H]+.
Compuesto intermedio 4 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldehido Paso 1: 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzoato de etilo A una solución de 4-amino-3, 5-dietoxi-benzoato de etilo (3.0 g, 11.84 mmoles, 1.0 equiv.; obtenido del modo descrito en I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta ^50, 3025-3034, 1977) en heptano (10 ml) y ácido acético conc. (0.2 ml) se le añade el 2, 5-dimetoxi-tetrahidro-furano (1.88 g, 14.21 mmoles, 1.2 equiv.). Después de calentar a reflujo durante 5 h se monta un aparato Dean-Stark y se calienta la mezcla de reacción durante un periodo de tiempo adicional de 5 h . Por filtración de la mezcla de reacción en bruto y cristalización en heptano a 0°C se obtienen 2.94 g (82%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H) , 6.73-6.74 (m, 2H) , 7.22 (s, 2H) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06. EM (ISP) = 303.4 [M+H]+.
Paso 2: A una solución de 3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzoato de etilo (1.51 g, 4.98 mmoles, 1.0 equiv.) en tolueno (5 ml) se le añade lentamente durante un periodo de tiempo de 15 min con ligero enfriamiento a 20°C una solución de hidruro de diisobutil-aluminio (8.9 ml, 12.45 mmoles, 2.5 equiv.; solución al 20% en tolueno) . Después de 1 h se destruye el exceso de hidruro por adición cautelosa de agua (10 ml) y una solución de hidróxido sódico del 28% (2 ml). Se agita la mezcla durante 30 min y se filtra la fase orgánica a través de Hyflo Super Cel. Se extrae la fase acuosa con tolueno (2 x 50 ml) , las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución sat. de cloruro sódico (2 x 50 ml) y se concentran por evaporación a presión reducida, obteniéndose 1.30 g (100%) del (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-fenil) -metanol . Se disuelve el alcohol en bruto (1.30 g, 4.98 mmoles, 1.0 equiv.) en tolueno (20 ml) y se le añade Mn02 activado (7.79 g, 89.5 mmoles, 18.0 equiv.). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 7 h, después de este tiempo se filtra la mezcla de reacción a través de Hyflo Super Cel y se concentra, obteniéndose 1.15 g (rendimiento: 89%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 6.08-6.09 (m, 2H) , 6.75-6.76 (m, 2H) , 7.25 (s, 2H) , 9.89 (s, ÍH) . EM (ISP) = 260.1 [M+H]+.
Compuesto intermedio 5 3-etoxi-4-metil-benzaldehido [CAS RN 157143-20-9] Se obtiene el compuesto del titulo por reacción del producto comercial 3-hidroxi-4-metil-benzaldehido con yoduro de etilo de modo similar al descrito para la obtención del compuesto intermedio 2 (4-metoxi-3-propoxi-benzaldehido) . Compuesto intermedio 6 4-cloro-3-etoxi-benzaldehido [CAS RN 85259-46-7] A una solución del ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzoico (3.0 g, 17.4 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (15 ml) se le añade K2C03 (4.81 g, 34.8 mmoles, 2.0 equiv.) e yoduro de etilo (4.03 ml, 5.97 g, 38.2 mmoles, 2.2 equiv.). Se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 6 h, se diluye con agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 3.6 g (91%) del 4-cloro-3-etoxi-benzoato de etilo. Después se disuelve el éster en bruto en THF (20 ml) y se enfria a -78°C en atmósfera de Ar. Se añaden lentamente, durante un periodo de tiempo de 15 min una solución de hidruro de diisobutil- aluminio (95 ml, 95.0 mmoles, 6.0 equiv.; solución 1 M en THF) , una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se deja que la mezcla de reacción alcance 0°C. Después de 1 h, se enfria la mezcla de reacción a -78°C y se destruye el exceso de hidruro mediante la adición cuidadosa de una solución 1 M de HCl (10 ml). Se lleva la mezcla a t.a., se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se concentran por evaporación a presión reducida, obteniéndose 2.94 g (100%) del alcohol 4-cloro-3-etoxi-bencilico . Se disuelve el alcohol en bruto (2.94 g, 15.75 mmoles, 1.0 equiv.) en diclorometano (15 ml) y se le añade Mn02 activado (5.48 g, 63.0 mmoles, 4.0 equiv.). Se agita la mezcla de reacción durante 16 h, después de este tiempo se filtra la mezcla de reacción a través de Hyflo Super Cel y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografia de columna de vaporización instantánea a través de gel de silice eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1), de este modo se obtienen 1.51 g (rendimiento: 52%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.37-7.42 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 9.94 (s, ÍH) .
Compuesto intermedio 7 5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-benzaldehido [CAS RN 3766000-65-6] El compuesto del titulo se obtiene de acuerdo a WO 01/090 051 Al (Hoffmann-La Roche AG) . Compuesto intermedio 8 3-isobutoxi-4-metoxi-benzaldehido [CAS RN 57724-26- Se obtiene el compuesto del titulo por reacción de la isovanilina con l-bromo-2-metil-propano del modo descrito en WO 04/000 806 Al (Elbion AG) . Compuesto intermedio 9 3- (2-hidroxi-etoxi) -4-isopropoxi-benzaldehido El compuesto del titulo se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 2 (4-metoxi-3- propoxi-benzaldehido) por reacción de 3-hidroxi-4-isopropoxi-benzaldehido ([CAS RN 94283-73-5], F. R. Hewgill, M. C. Pass, Australian J. Chem. 3_8, 537-554, 1985) con 2-bromo-etanol en DMF utilizando como base el K2C03. EM (ISP) = 224.2 [M+H]+. Compuesto intermedio 10 3-etoxi-4-fluoro-benzaldehido El compuesto del titulo se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio 6 (4-cloro-3-etoxi-benzaldehido) partiendo del ácido 4-fluoro-3-hidroxi-benzoico en un rendimiento global del 73% después de la purificación por cromatografia de columna de vaporización instantánea a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1). RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.34-7.41 (m, ÍH) , 7.47-7.56 (m, 2H) , 9.87 (s, ÍH) . EM (ISP) = 186.1 [M+NH4] + . Compuesto intermedio 11 3-etoxi-4-trifluorometi1-benzaldehido Paso 1: 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina Al etanol (500 ml) se le añade potasio metálico (aprox. 21 g, aprox. 537 mmoles, aprox. 2.24 equiv.) y la reacción vigorosa tiene que enfriarse con un baño de hielo. Se continúa la agitación hasta que se haya disuelto la totalidad del potasio metálico. Se añade el producto comercial 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina (57.74 g, 240 mmoles, 1.0 equiv., [CAS RN 35375-74-7]) en una porción y se agita la mezcla resultante, de color rojo oscuro, a 55-60°C durante 4 d. Se vierte lentamente la mezcla de reacción caliente sobre agua (aprox. 2000 ml), se ajusta el pH con una solución 1 M de HCl a 2, se filtra el precipitado amarillo, se lava con agua y se seca en el aire a 60°C, obteniéndose 57.81 g (96%) del compuesto del titulo en forma de sólido amarillo, que se emplea sin más purificación. EM (ISN) : 249.0 [M-H]". Paso 2 : 1-bromo-5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometi1-benceno Se añade lentamente, durante 15 min, la 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólida del paso 1 (57.81 g, 231 mmoles, 1.0 equiv.) a una mezcla agitada rápidamente de nitrito de ter-butilo (45.8 ml, 347 mmoles, 1.5 equiv.) y bromuro de cobre (II) anhidro (77.4 g, 347 mmoles, 1.5 equiv.) en acetonitrilo (462 ml), que se calienta a 65°C en un baño de aceite. Se continúa la agitación a 65°C durante 30 min, se enfria la mezcla de reacción a 23°C, se vierte sobre una solución 1 M de HCl, saturada con cloruro sódico sólido, se extrae con éter de metilo y ter-butilo y se seca con MgS0 . Se elimina el disolvente por concentración a presión reducida obteniéndose un aceite de color marrón oscuro (74.5 g) , que se purifica por cromatografia de columna de vaporización instantánea a través de gel de silice eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1), de este modo se obtienen 63.03 g (87%) del compuesto del titulo en forma de sólido amarillo. EM (El): 313.0 [M]+ y 315.0 [M+2]+. Paso 3: 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometi1-benzonitrilo Se calienta a 150°C durante 30 min una mezcla de 1-bromo-5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benceno (61.81 g, 197 mmoles, 1.0 equiv.) y CuCN (18.51 g, 207 mmoles, 1.05 equiv.) en NMP (197 ml) . Después de enfriarla a 23°C se vierte sobre HCl 1 M, se extrae con éter de metilo y ter-butilo, se lava con una solución sat. de cloruro sódico y se secan las fases orgánicas con Na2S04. Por eliminación del disolvente mediante concentración a presión reducida se obtiene un sólido marrón, que se purifica por cromatografia de columna de vaporización instantánea a través de gel de silice eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1), de este modo se obtienen 46.73 g (91%) del compuesto del titulo en forma de sólido amarillo. EM (El): 260.1 [M]+. Paso 4: 2-amino-5-etoxi-4-trifluorometi1-benzonitrilo Se añade polvo de hierro (40.96 g, 733 mmoles, 1.0 equiv.) en pequeñas porciones, durante 5 min, a una suspensión agitada de 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo (42.79 g, 164.5 mmoles, 4.5 equiv.) molido finamente, en metanol (85 ml) y HCl conc. (102 ml) que se enfria con un baño de agua para mantener la temperatura interior en 40-50°C. Se agita la mezcla resultante a aprox. 50 °C durante una hora más y entonces se vierte sobre agua enfriada con hielo (700 ml) . Se filtra el precipitado, se lava con agua, se seca y se disuelve en etanol hirviente (800 ml) . Se añade carbón activo (aprox. 10 g) , se mantiene la mezcla en reflujo durante 45 min, se filtra la solución caliente y se concentra la fase orgánica a presión reducida hasta sequedad, obteniéndose 31.8 g (84%) del compuesto del titulo en forma de sólido amarillo, que se emplea sin más purificación. EM (El): 230.1 [M]+. Paso 5: 3-etoxi-4-trifluorometi1-benzonitrilo A una solución de 2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo (31.62 g, 137.4 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (410 ml) se le añade nitrito de isoamilo (40.4 ml, 302 mmoles, 2.2 equiv.) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 16 h. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida, obteniéndose un aceite anaranjado, que se disuelve en una solución sat. de NaHC03 y se extrae tres veces con éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con HCl 1 N y una solución sat. de cloruro sódico y se secan las fases orgánicas con Na2S04. Por eliminación del disolvente mediante evaporación a presión reducida se obtiene un aceite anaranjado, que se purifica por doble destilación en tubo de bolas (temperatura del baño: hasta 160°C a 1.5 mbar), obteniéndose 25.1 g (85%) del compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo después de la solidificación. EM (El): 185.1 [M]+. Paso 6: A una solución de 3-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo (0.65 g, 3.02 mmoles, 1.0 equiv.) en tolueno (10 ml) a -10°C y en atmósfera de Ar se le añade lentamente hidruro de diisobutil-aluminio (2.75 ml, 2.36 g, 3.32 mmoles, 1.1 equiv., solución al 20% en tolueno) durante un periodo de tiempo de 30 min. Después de 1 h se elimina el exceso de hidruro mediante la adición cautelosa de una solución 1 M de HCl (10 ml) y se extrae la mezcla de reacción en bruto con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida, obteniéndose 0.52 g (79%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.40 (s, ÍH) , 7.42 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.68 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 9.96 (s, ÍH) . RMN-F19 (282 MHz, DMSO) , d = -63.12. Compuesto intermedio 12 4-ciclopropoxi-3-etoxi-benzaldehido El compuesto del titulo se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 2 (4-metoxi-3-propoxi-benzaldehido) por reacción de 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehido con bromuro de ciclopropilo en DMF empleando como base el K2C03. EM (ISP) = 206.9 [M+H]+. Compuesto intermedio 13 3-etoxi-4- (1-etil-propoxi) -benzaldehido El compuesto del titulo se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 2 (4-metoxi-3-propoxi-benzaldehido) por reacción de 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehido con 3-bromo-pentano en DMF empleando como base el K2C03. EM (ISP) = 237.1 [M+H]+.
Compuesto intermedio 14 3-etoxi-4- (3-metil-but-2-eniloxi) -benzaldehido El compuesto del titulo se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 2 (4-metoxi-3-propoxi-benzaldehido) por reacción de 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehido con l-bromo-3-metil-2-buteno en DMF empleando como base el K2C03. EM (ISN): 233.1 [M-H]". Compuesto intermedio 15 3-aliloxi-4-metoxi-benzaldehido [CAS RN 225939-36-6] Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 2 (4-metoxi-3-propoxi-benzaldehido) por reacción de 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehido con bromuro de alilo en DMF empleando como base el K2C03 (véase también A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan, B. T. Golding, J. Med. Chem. 43, 4084-4097, 2000) .
Compuesto intermedio 16 3-butoxi-4-metoxi-benzaldehido El compuesto del titulo se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 2 (4-metoxi-3-propoxi-benzaldehido) por reacción de 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehido con 4-bromo-butano en DMF empleando como base el K2C03. EM (ISP) = 209.1 [M+H]+. Compuesto intermedio 17 5-etoxi-2-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi) -benzaldehido El compuesto del titulo se obtiene de acuerdo a WO 01/090 051 (Hoffmann-La Roche AG) . Compuesto intermedio 18 8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldehido [CAS El compuesto del titulo se obtiene de acuerdo a WO 01/083 476 Al (Hoffmann-La Roche AG) . Compuesto intermedio 19 3-etoxi-5- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -benzaldehido Paso 1: 3-etoxi-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -benzoato de metilo Se calienta a 130°C por irradiación de microondas durante 20 min una mezcla de 3-etoxi-5-hidroxi-benzoato de metilo (1.5 g, 7.65 mmoles, 1.0 equiv.; obtenido del modo descrito en WO 99/05123 Al, Astra Pharmaceuticals Ltd.), yoduro de 2, 2 , 2-trifluoretilo (2.25 ml, 4.82 g, 22.94 mmoles, 3.0 equiv.) y carbonato de cesio (4.98 g, 15.29 mmoles, 2.0 equiv.) . Se filtra la mezcla de reacción en bruto a través de Hyflo Super Cel y se extrae con diclorometano (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS0 , se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografia de columna de vaporización instantánea a través de gel de silice eluyendo con un gradiente de heptano/diclorometano (1:1 ? 0:1), de este modo se obtienen 0.89 g (42%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.30 (q, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.62-6.63 (m, ÍH) , 7.10-7.11 (m, ÍH) , 7.19-7.21 (m, ÍH) . EM (ISP) = 279.0 [M+H]+. Paso 2: A una solución de 3-etoxi-5- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -benzoato de metilo (0.8 g, 2.88 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (20 ml) se le añade hidruro de litio y aluminio (0.273 g, 7.19 mmoles, 2.5 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 4 h. Se filtra la mezcla de reacción en bruto a través de Hyflo Super Cel, se extrae el liquido filtrado con éter de dietilo (3 x 50 ml) , las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 obteniéndose 0.75 g (99%) del alcohol bencílico. Se disuelve el producto de reacción en bruto (0.75 g, 3.0 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (20 ml) y se le añade Mn02 activado (2.61 g, 30.00 mmoles, 10.0 equiv.). Después de agitar a t.a. durante 3 h, se filtra la mezcla de reacción a través de Hyflo Super Cel y se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida. Se añade una solución conc. de cloruro sódico (100 ml), se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04. Por purificación del material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1) se obtienen 0.54 g (72%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.66-6.67 (m, ÍH) , 6.91-6.92 (m, ÍH) , 6.99-7.00 (m, ÍH) . Compuesto intermedio 20 3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzaldehido Paso 1: 3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzoato de metilo A una mezcla de trifenilfosfina (1.18 g, 4.49 mmoles, 1.1 equiv.) y DEAD (0.76 ml, 0.85 g, 4.89 mmoles, 1.2 equiv.) en THF anhidro (10 ml) se le añade el 3-etoxi-5-hidroxi-benzoato de metilo (0.8 g, 4.08 mmoles, 1.0 equiv.; obtenido del modo descrito en WO 99/05123 Al, Astra Pharmaceuticals Ltd.) y tetrahidro-piran-4-ol (0.42 g, 4.08 mmoles, 1.0 equiv.), disuelto en THF (10 ml), a 0°C en atmósfera de Ar. Después de agitar durante 6 h, se elimina el disolvente parcialmente por evaporación a presión reducida, se añade agua (50 ml) y se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y del material en bruto se obtienen 0.64 g (56%) del compuesto del titulo, que se emplea directamente en el paso siguiente. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.67-1.72 (m, 2H) , 1.91-1.97 (m, 2H) , 3.48-3.53 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.85-3.91 (m, 2H) , 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.40-4.44 (m, ÍH) , 6.56-6.58 (m, ÍH) , 7.08-7.10 (m, 2H) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 14.59, 31.68, 51.99, 63.69, 64.89, 71.86, 107.82, 108.06, 109.09, 131.98, 158.17, 160.05, 166.61. EM (ISP) = 281.2 [M+H]+. Paso 2: A una solución de 3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzoato de metilo (0.64 g, 2.28 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (20 ml) se le añade el hidruro de litio y aluminio (0.217 g, 5.71 mmoles, 2.5 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 4 h. Se filtra la mezcla de reacción en bruto a través de Hyflo Super Cel, se extrae el liquido filtrado con éter de dietilo (3 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, obteniéndose 0.56 g (100%) del alcohol bencílico. Se disuelve el producto de reacción en bruto (0.56 g, 2.22 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (20 ml) y se le añade el Mn02 activado (1.93 g, 22.2 mmoles, 10.0 equiv.). Después de agitar a t.a. durante 3 h, se filtra la mezcla de reacción a través de Hyflo Super Cel y se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida. Se añade una solución conc. de cloruro sódico (100 ml) , se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, obteniéndose 0.46 g (83%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.66-1.76 (m, 2H) , 1.91-1.98 (m, 2H) , 3.46-3.53 (m, 2H) , 3.85-3.92 (m, 2H) , 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.41-4.47 (m, ÍH) , 6.62-6.63 (m, ÍH) , 6.89-6.91 (m, 2H) , 9.79 (s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 14.62,' 31.67, 63.90, 64.96, 72.02, 107.96, 108.68, 109.44, 138.49, 158.85, 160.71, 191.72. EM (ISP) = 251.1 [M+H]+. Compuesto intermedio 21 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido Paso 1: Ter-butil- (4-fluoro-benciloxi) -dimetil-silano A una solución de (4-fluoro-fenil) -metanol (12.16 g, 96.4 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidra (50 ml) se le añaden a 0°C en atmósfera de Ar el imidazol (7.22 g, 106.1 mmoles, 1.1 equiv.) y el ter-butil-cloro-dimetil-silano (15.99 g, 106.1 mmoles, 1.1 equiv.). Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 18 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml) , y las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución sat. de carbonato sódico (2 x 100 ml) y cloruro sódico (2 x 100 ml) . Se seca la fase orgánica con Na2S04, se concentra por evaporación a presión reducida obteniéndose un aceite marrón, que se purifica por destilación con alto vacio (p.eb. = 32-35°C a 0.1 mbar), obteniéndose 23.0 g (99%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) , d = 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.60 (s, 2H) , 6.89-6.94 (m, 2H) , 7.16-7.20 (m, 2H) . EM (El): 183.1 [M-ter-Bu]+. Paso 2: 5- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-fluoro-fenol A una solución de ter-butil- (4-fluoro-benciloxi) -dimetil-silano (5.00 g, 20.8 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (20 ml) se le añade a -78°C en atmósfera de Ar una solución de sec-BuLi (17.6 ml, 22.8 mmoles, 1.1 equiv., solución 1.3 M en hexano) en 30 min. Después se añade lentamente, en 30 min, una solución de borato de trimetilo (2.37 ml, 2.20 g, 20.8 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (7.5 ml) y se retira el baño de enfriamiento. Se añade lentamente una solución de ácido acético conc. (2.78 ml, 1.87 g, 31.2 mmoles, 1.5 equiv.) y después una solución de peróxido ácido del 35% en agua (2.0 ml, 2.23 g, 22.9 mmoles, 1.1 equiv.) y se mantiene la mezcla de reacción a 0°C durante 30 min. Después de agitar a t.a. durante 4 h más se extrae la mezcla de reacción con éter de dietilo (2 x 100 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución de NaOH al 10% (2 x 100 ml) y una solución sat. de cloruro sódico (2 x 100 ml) . Se seca la fase orgánica con Na2S04, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (19:1), de este modo se obtienen 4.80 g (90%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) , d = 0.00 (s, 6H) , 0.84 (s, 9H) , 4.56 (s, 2H) , 4.97 (ancha s, ÍH) , 6.68-6.72 (m, ÍH) , 6.87-6.94 (m, 2H) . EM (El) : 256.2 [M]+. Paso 3: 2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -1-fluoro-benceno A una solución de 5- (ter-butil-dimetil-silaniloxi-metil) -2-fluoro-fenol (4.60 g, 17.9 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidra (20 ml) se le añaden a 0°C en atmósfera de Ar el imidazol (1.34 g, 19.7 mmoles, 1.1 equiv.) y el ter-butil-cloro-dimetil-silano (2.97 g, 19.7 mmoles, 1.1 equiv.). Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 18 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución sat. de carbonato sódico (2 x 100 ml) y cloruro sódico (2 x 100 ml) . Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentran por evaporación a presión reducida, obteniéndose 4.50 g (68%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDCI3), d = 0.00 (s, 6H) , 0.10 (s, 6H) , 0.85 (s, 9H) , 0.92 (s, 9H) , 4.55 (s, 2H) , 6.71-6.74 (m, ÍH) , 6.80-6.83 (m, ÍH) , 6.87-6.92 (m, ÍH) . EM (El): 370.2 [M]+.
Paso 4: 3- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -5- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-fluoro-fenol A una solución de 2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -4- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -1-fluoro-benceno (23.70 g, 63.9 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (130 ml) se le añade a -78 °C en atmósfera de Ar una solución de sec-BuLi (54.5 ml, 71.6 mmoles, 1.1 equiv., solución 1.3 M en hexano) durante 30 min. Después se añade lentamente, en 30 min, una solución de borato de trimetilo (7.13 ml, 6.64 g, 63.9 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (30 ml) y se retira el baño de enfriamiento. Se añade lentamente una solución de ácido acético conc. (5.49 ml, 5.76 g, 95.9 mmoles, 1.5 equiv. ) y después una solución de peróxido ácido del 35% en agua (6.2 ml, 6.83 g, 70.3 mmoles, 1.1 equiv.) y se mantiene la mezcla de reacción a 0°C durante 30 min. Después de agitar a t.a. durante 4 h más, se extrae la mezcla de reacción con éter de dietilo (2 x 100 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución de NaOH al 10% (2 x 100 ml) y una solución sat. de cloruro sódico (2 x 100 ml) . Se seca la fase orgánica con Na2S0 , se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (19:1), de este modo se obtienen 15.80 g (64%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDCI3) , d = 0.00 (s, 6H) , 0.10 (s, 6H) , 0.85 (s, 9H) , 0.91 (s, 9H) , 4.50 (s, 2H) , 4.93 (ancha s, ÍH) , 6.37 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 6.47 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) . EM (El) : 329.2 [M-ter-Bu] + . Paso 5: Ter-butil- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benciloxi) -dimetil-silano A una solución de 3- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -5- ( ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-fluoro-fenol (5.80 g, 15.0 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (60 ml) se le añade el K2C03 (4.56 g, 33.0 mmoles, 2.2 equiv.) y bromuro de etilo (2.46 ml, 3.60 g, 33.0 mmoles, 2.2 equiv.) y se agita la mezcla de reacción en atmósfera de Ar a 60°C durante 5 h. Se separa el K2C03 por filtración, se concentra la mezcla de reacción en bruto por evaporación a presión reducida, se extrae el residuo con acetato de etilo (3 x 100 ml) , las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 100 ml) y se secan con Na2S0 . Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (99:1), de este modo se obtienen 3.10 g (63%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDCI3), d = 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H) , 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 4.55 (s, 2H) , 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H) . EM (ISP) = 329.3 [M+H]+.
Paso 6: (3, 5-dietoxi-4-fluoro-fenil) -metanol A una solución de ter-butil- (3, 5-dietoxi-4-fluorobenciloxi) -dimetil-silano (1.20 g, 3.65 mmoles, 1.0 equiv.) en metanol (8 ml) se le añade el Dowex 50W-X8 (0.33 g, resina de intercambio catiónico) y se agita la mezcla de reacción en atmósfera de Ar a t.a. durante 22 h. Se separa la resina por filtración y se concentra la mezcla de reacción por evaporación a presión reducida, obteniéndose el compuesto del titulo en un rendimiento cuantitativo (0.78 g) . RMN-H1 (400 MHz, CDC13) , d = 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 1.57 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H) . EM (El): 214.2 [M]+. Paso 7: A una solución de (3, 5-dietoxi-4-fluoro-fenil) -metanol (2.30 g, 10.7 mmoles, 1.0 equiv.) en 1.2-dicloroetano (50 ml) se le añade Mn02 activado (2.89 g, 33.3 mmoles, 3.1 equiv. ) . Se agita la mezcla de reacción a 50°C durante 21 h y después se filtra a través de Hyflo Super Cel, obteniéndose después de la evaporación del disolvente a presión reducida 1.90 g (83%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, CDCI3) , d = 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 9.75 (s, ÍH) . EM (El): 212.1 [M]+.
Compuesto intermedio 22 2.6-dietoxi-4-formil-benzoato de etilo [CAS RN El compuesto del titulo se obtiene del modo descrito en DE 243 59 34 (Hoffmann-La Roche AG) . Compuesto intermedio 23 4 -amino-3, 5-dietoxi-benzaldehido Paso 1: (4-amino-3, 5-dietoxi-fenil) -metanol A una solución de 4-amino-3, 5-dietoxi-benzoato de etilo (2.8 g, 11.05 mmoles, 1.0 equiv.; obtenido del modo descrito en I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta 60^, 3025- 3034, 1977) en diclorometano (50 ml) se le añade lentamente a 0°C y en atmósfera de Ar el hidruro de diisobutil-aluminio (27.6 ml, 27.64 mmoles, 2.5 equiv., solución 1 M en diclorometano) durante un periodo de tiempo de 15 min, una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento.
Después de 18 h se elimina el exceso de hidruro mediante la adición cautelosa de una solución sat. de tartrato sódico- potásico (10 ml) . Se extrae la mezcla solidificada con diclorometano (5 x 200 ml) y THF (2 x 150 ml), las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (3 x 100 ml) , se secan con MgS04 y se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo (4:1 ? 1:1), de este modo se obtienen 1.10 g (47%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.82 (ancha s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 6.50 (s, 2H) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71. EM (ISP) = 211.9 [M+H]+. Paso 2: A una solución de (4-amino-3, 5-dietoxi-fenil) -metanol (0.79 g, 3.74 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (20 ml) se le añade Mn02 activado (1.63 g, 18.70 mmoles, 5.0 equiv.). Se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 24 h, se filtra a través de Hyflo Super Cel, se extrae el liquido filtrado con acetato de etilo (3 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, obteniéndose después de la evaporación del disolvente a presión reducida 0.69 g (88%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.50 (ancha s, 2H) , 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, ÍH) . EM (ISP) = 210.0 [M+H]+.
Compuesto intermedio 24 4-acetimido-3, 5-dietoxi-benzaldehido A una solución de 4-acetilamino-3, 5-dietoxi-benzoato de etilo (1.0 g, 3.56 mmoles, 1.0 equiv.; [CAS RN 142955-43-9] obtenido del modo descrito en EP 488 861 Al, Rhone Poulenc Chimie) en THF anhidro (40 ml) se le añade hidruro de litio y aluminio (0.283 g, 7.47 mmoles, 2.1 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 2 h. Se filtra la mezcla de reacción en bruto a través de Hyflo Super Cel, se extrae el liquido filtrado con acetato de etilo (3 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, obteniéndose 0.58 g (64%) del alcohol bencílico. Se disuelve el producto de reacción en bruto (0.39 g, 1.54 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (20 ml) y se le añade el Mn02 activado (1.34 g, 15.40 mmoles, 10.0 equiv.). Después de agitar a 60°C durante 2 h se filtra la mezcla de reacción a través de Hyflo Super Cel y se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida, obteniéndose 0.35 g (90%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 252.1 [M+H]+.
Compuesto intermedio 25 3-amino-5-etoxi-4-yodo-benzaldehido Ácido 3-amino-5-hidroxi-4-yodo-benzoico A una solución del ácido 3-amino-5-hidroxi-benzoico (0.33 g, 2.16 mmoles, 1.0 equiv.; [CAS RN 76045-71-1]) en metanol (18 ml ) se le añade a 0°C durante 10 min la N-yodo-succinimida (0.58 g, 2.59 mmoles, 1.2 equiv.), disuelta en metanol (3 ml) . Después de agitar durante 15 min se vierte la mezcla de reacción sobre hielo y se decolora parcialmente por adición de una solución de tiosulfato sódico al 5%. Se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 50 ml) , las fases orgánicas combinadas se secan con MgS0 , se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo/metanol (9:1), de este modo se obtienen 0.21 g (35%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 5.25 (ancha s, 2H) , 6.61 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 6.78 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 10.16 (ancha s, ÍH) , 12.58 (ancha s, ÍH) . EM (ISP) = 280.0 [M+H]+. Paso 2: 3-amino-5-hidroxi-4-yodo-benzoato de metilo A una solución del ácido 3-amino-5-hidroxi-4-yodo- benzoico (0.20 g, 0.72 mmoles, 1.0 equiv.) en metanol (5 ml) se le añade ácido sulfúrico conc. (0.20 ml, 0.035 g, 0.36 mmoles, 0.5 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo. Después de 2 h se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se ajusta el pH a 9 por adición de una solución sat. de carbonato ácido sódico y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 0.07 g (33%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (250 MHz, DMSO), d = 3.78 (s, 3H) , 5.45 (ancha s, 2H) , 6.68 (s, ÍH) , 6.85 (s, 1H) , 10.32 ( ancha s , ÍH ) . EM ( El ) : 293 . 0 [M] + . Paso 3 : 3-amino-5-etoxi-4-yodo-benzoato de metilo A una solución de 3-amino-5-hidroxi-4-yodo-benzoato de metilo (0.25 g, 0.85 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (3 ml) e yoduro de etilo (0.10 ml, 0.146 g, 0.94 mmoles, 1.1 equiv.) se le añade a 0°C en pequeñas porciones el ter-butóxido sódico (0.11 g, 0.94 mmoles, 1.1 equiv.) durante un periodo de 10 min. Después de agitar durante 1 h, se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 18 h más. Se concentra la solución por evaporación a presión reducida y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1), de este modo se obtienen 0.19 g (69%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (250 MHz, CDC13) , d = 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.33 (ancha s, 2H), 6.82 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H) . EM (El) : 321.0 [M]+. Paso 4: (3-amino-5-etoxi-4-yodo-fenil) -metanol A una solución de 3-amino-5-etoxi-4-yodo-benzoato de metilo (0.18 g, 0.56 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (5 ml) se le añade lentamente, durante un periodo de tiempo de 30 min, a 0°C en atmósfera de Ar el hidruro de diisobutil-aluminio (2.8 ml, 2.80 mmoles, 5.0 equiv., solución 1 M en THF), una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se deja que la mezcla de reacción alcance la t.a. Después de 2 h se elimina el exceso de hidruro mediante la adición cautelosa de una solución sat. de tartrato sódico-potásico (50 ml) . Se extrae la mezcla solidificada con THF caliente, las fases orgánicas combinadas se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1), obteniéndose 0.056 g (34%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (250 MHz, CDC13) , d = 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.23 (ancha s, 2H) , 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.23 (s, ÍH) , 6.42 (s, ÍH) . EM (El): 293.0 [M]+. Paso 5: A una solución de (3-amino-5-etoxi-4-yodo-fenil) -metanol (4.9 g, 16.72 mmoles, 1.0 equiv.) en diclorometano (100 ml) se le añade Mn02 activado (7.27 g, 83.59 mmoles, 5.0 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 3 h. Por filtración a través de Hyflo Super Cel, concentración por evaporación a presión reducida y purificación mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) se obtienen 3.14 g (60%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz, ÍH) , 6.82 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH), 11.64 (ancha s, ÍH) . 13C NMR (75 MHz, DMSO): D 14.61, 62.89, 64.26, 100.74, 106.46, 117.80, 137.50, 142.74, 144.05, 154.54. EM (ISP) = 291.9 [M+H]+. Compuesto intermedio 26 3-acetimido-5-etoxi-4-yodo-benzaldehido A una solución de 3-amino-5-etoxi-4-yodo- benzaldehido (0.27 g, 0.93 mmoles, 1.0 equiv.; compuesto intermedio 25) y cloruro de acetilo (0.138 ml, 0.153 g, 1.95 mmoles, 2.1 equiv.) en DMF anhidra (5 ml) se le añade la diisopropiletilamina (0.48 ml, 0.36 g, 2.78 mmoles, 3.0 equiv.) y se agita la mezcla a 50°C durante 48 h. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación de la mezcla de reacción en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo (4:1 ? 1:1) se obtienen 0.11 g (35%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.06 (s, ÍH) , 7.76 (ancha s, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) , 9.96 (s, ÍH) . EM (ISP) = 334.0 [M+H]+. Compuesto intermedio 27 [CAS RN 372099-88- ene de acuerdo a WO 01/083 474 Al (Hoffmann-La Roche AG) . Compuesto intermedio 28 5-etoxi-6-metoxi-piridina-3-carbaldehido Paso 1: 3-etoxi-piridin-2-ol A una solución de 2.3-dihidroxipiridina (5.0 g, 45.0 mmoles, 1.0 equiv.) y ter-butóxido sódico (4.33 g, 45.0 mmoles, 1.0 equiv.) en metanol (25 ml) se le añade el yoduro de etilo (5.21 ml, 7.72 g, 49.5 mmoles, 1.1 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a 100°C por irradiación de microondas durante 20 min. Se elimina el disolvente y se disuelve el producto de reacción en diclorometano (50 ml), se filtra la suspensión resultante y se concentra la fase orgánica por evaporación a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con diclorometano/metanol (9:1), de este modo se obtienen 3.0 g (41%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 6.20 (t, J = 7.1 Hz, ÍH) , 6.76 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, ÍH) , 7.05 (dd, J = 6.5 Hz, J = 1.3 Hz, ÍH) , 13.36 (ancha s, ÍH) . Paso 2: 2-cloro-3-etoxi-piridina Se calienta a 150°C por irradiación de microondas durante 20 min una mezcla de 3-etoxi-piridin-2-ol (4.0 g, 28.8 mmoles, 1.0 equiv.), N, N-dietilanilina (4.61 ml, 4.29 g, 28.8 mmoles, 1.0 equiv.) y oxicloruro de fósforo (2.62 ml, 4.41 g, 28.8 mmoles, 1.0 equiv.). Se vierte la mezcla de reacción en bruto sobre agua (100 ml), se ajusta la solución a pH 7 y se extrae con diclorometano (3 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS0 , se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (4:1), de este modo se obtienen 3.2 g (71%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 3.2 Hz, 2H) , 7.98 (t, J = 3.2 Hz, ÍH) . EM (ISP) = 157.7 [M+H]+. Paso 3: 3-etoxi-2-metoxi-piridina Se calienta a 100°C por irradiación de microondas durante 20 min una solución de 2-cloro-3-etoxi-piridina (3.0 g, 19.0 mmoles, 1.0 equiv.) y metóxido sódico (8.8 ml, 47.5 mmoles, 2.5 equiv., solución 5.4 M en metanol) . Se vierte la mezcla de reacción en bruto sobre agua (100 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida, obteniéndose 2.75 g (95%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H) , 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 6.75 (dd, J = 7.8 Hz, J = 5.0 Hz, ÍH) , 6.96 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, ÍH), 7.65 (dd, J = 5.0 Hz, J = 1.5 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13), d = 13.62, 52.53, 63.25, 115.69, 117.53, 136.13, 142.45, 153.84. EM (ISP) = 153.8 [M+H]+. Paso 4: 5-bromo-3-etoxi-2-metoxi-piridina A una mezcla agitada de 3-etoxi-2-metoxi-piridina (2.7 g, 17.6 mmoles, 1.0 equiv.) y acetato sódico (1.74 g, 21.2 mmoles, 1.2 equiv.) en ácido acético (50 ml) se le añade lentamente a 10°C una solución de bromo (1.09 ml, 3.38 g, 21.2 mmoles, 1.2 equiv.) en ácido acético (10 ml). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se neutraliza con NaOH y se extrae la solución con éter de dietilo (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida, obteniéndose 3.86 g (94%) de una mezcla de 5-bromo-3-etoxi-2-metoxi-piridina y 6-bromo-3-etoxi-2-metoxi-piridina en una proporción de 3:2 según indica la RMN-H1, que se emplea directamente en el siguiente paso de reacción. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.91 (s, 3H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 7.69 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) . Paso 5: A una mezcla 3:2 de 5-bromo-3-etoxi-2-metoxi-piridina y 6-bromo-3-etoxi-2-metoxi-piridina (1.0 g, 4.31 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (20 ml) se le añade a -78°C en atmósfera de Ar una solución de n-BuLi (3.23 ml, .17 mmoles, 1.2 equiv., solución 1.6 M en hexano). Después de agitar durante 1 h se añade la DMF anhidra (0.7 ml, 9.05 mmoles, 2.1 equiv.) y se agita la mezcla de reacción durante 30 min más. Se añade una solución sat. de cloruro amónico (20 ml) y se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por doble recristalización en isopropanol, obteniéndose 0.35 g (75%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.11 (s, 3H) , 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 9.93 (s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDCI3), d = 14.44, 54.67, 64.59, 113.72, 127.59, 144.29, 144.31, 158.80, 189.66. EM (ISP) = 181.8 [M+H]+. Compuesto intermedio 29 3-etilamino-4-metoxi-benzaldehido A través de una solución de 2- (3-bromo-4-metoxi-fenil) - [1, 3] dioxolano (1.2 g, 4.63 mmoles, 1.0 equiv.; obtenido del modo descrito en WO 01/74775 Al, Sanofi-Synthelabo) en tolueno (6 ml) se hace burbujear etilamina durante 10 min. A esta solución se le añaden el ter-butóxido sódico (0.67 g, 6.95 mmoles, 1.5 equiv.), el (±) -BINAP (0.029 g, 0.046 mmoles, 0.01 equiv.) y el Pd2(dba)3 (tris (dibencilidenacetona) dipaladio, 0.021 g, 0.023 mmoles, 0.005 equiv.) y se calienta la solución a 110°C por irradiación de microondas durante 20 min. Se añaden unas pocas gotas de una solución de HCl del 37% y se calienta de nuevo la mezcla de reacción a 100°C por irradiación de microondas durante 5 min. Por evaporación del disolvente y purificación del producto de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (7:3) se obtienen 0.52 g (63%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.17 (ancha s, ÍH) , 6.78 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.01 (d, J = 1.9 Hz, ÍH), 7.13 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.9 Hz, ÍH) . EM (ISP) = 179.9 [M+H]+. Compuesto intermedio 30 3, 5-dietoxi-benzaldehido [CAS RN 120355-79-5] El compuesto del titulo se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 2 (4-metoxi-3-propoxi-benzaldehido) por reacción de 3,5-dihidroxibenzaldehido con yoduro de etilo en DMF utilizando como base el K2C03.
Compuesto intermedio 31 3-etoxi-4 , 5-dihidroxi-benzaldehido [CAS RN 62040- El compuesto del titulo se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 2 (4-metoxi-3-propoxi-benzaldehido) por reacción de 3,4,5-trihidroxibenzaldehido con yoduro de etilo en DMF empleando como base el K2C03. EM (ISN): 181.1 [M-H]". Compuesto intermedio 32 Metansulfonato de 2-etoxi-4-formil-fenilo A una solución de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehido (3.0 g, 18.1 mmoles, 1.0 equiv.) y N, N-dimetilaminopiridina (2.87 g, 23.5 mmoles, 1.3 equiv.) en diclorometano (10 ml) se le añaden a 0°C en atmósfera de Ar el cloruro de metansulfonilo (1.68 ml, 2.48 g, 21.7 mmoles, 1.2 equiv.).
Después se agita la mezcla de reacción durante 1 h, se le añade agua (100 ml) , se extrae la solución con dicloro-metano (3 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04. Por eliminación del disolvente mediante evaporación a presión reducida se obtiene el compuesto del titulo en un rendimiento cuantitativo (4.8 g) . RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.19 (s, 3H) , 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.41 (s, 2H), 7.45 (s, ÍH) , 9.89 (s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13), d = 14.53, 38.94, 64.99, 112.20, 124.38, 125.17, 136.01, 142.92, 151.63, 190.65. EM (ISP) = 245.2 [M+H]+. Compuesto intermedio 33 4 , 5-dietoxi-2-hidroxi-benzaldehido [CAS RN 100059- El compuesto del titulo se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 2 (4-metoxi-3-propoxi-benzaldehido) por reacción de 2,4,5-trihidroxibenzaldehido con yoduro de etilo en DMF empleando como base el K2C03. EM (ISP) = 210.9 [M+H]+. Compuesto intermedio 34 3, 4-diisopropoxi-benzaldehido [CAS RN 64000-54-0] El compuesto del titulo se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 2 (4-metoxi-3- propoxi-benzaldehido) por reacción de 3,4-dihidroxibenzaldehido con 2-bromopropano en DMF empleando como base el K2C03. Compuesto intermedio 35 4-metoxi-3- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -benzaldehido [CAS RN 76588-84-6] El compuesto del titulo se obtiene de acuerdo a EP 0 251 294 Bl (Shionogi & Co . ) . Compuesto intermedio 36 (±) -3-etansulfinil-5-etoxi-benzaldehido Paso 1: 2- (3, 5-dibromo-fenil) -[1,3] dioxolano Se calienta a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante 1 h una suspensión de 3, 5-dibromo-benzaldehido (20.0 g, 75.8 mmoles, 1.0 equiv.; [CAS RN 56990-02-4]), etano-1.2-diol (12.7 ml, 14.1 g, 227.3 mmoles, 3.0 equiv.) y ácido p-tolueno-sulfónico monohidratado (0.29 g, 1.52 mmoles, 0.02 equiv.) en tolueno (50 ml ) . Se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 200 ml), las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución sat. de carbonato sódico (4 x 50 ml) y se secan con MgS04. Por eliminación del disolvente mediante evaporación a presión reducida se obtienen 23.3 g (100%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13), d = 4.00-4.12 (m, 4H) , 5.76 (s, ÍH) , 7.55-7.56 (m, 2H) , 7.65-7.66 (m, ÍH) . EM (El): 306.8 [M]+. Paso 2: 3-bromo-5- [1,3] dioxolan-2-il-fenol A una solución de 2- ( 3, 5-dibromo-fenil) -[1, 3]dioxolano (20.25 g, 65.75 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (200 ml) se le añade el n-BuLi (45.2 ml, 72.33 mmoles, 1.1 equiv., solución 1.6 M en hexano) a -78°C en atmósfera de Ar. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 min, se le añade rápidamente el borato de trimetilo (7.33 ml, 6.83 g, 65.75 mmoles, 1.0 equiv.) y se deja que la mezcla de reacción regrese a 0°C durante un periodo de tiempo de 4 h . Se le añade lentamente una solución de ácido acético conc. (5.64 ml, 5.92 g, 98.63 mmoles, 1.5 equiv.) y después una solución de peróxido ácido al 35% en agua (6.3 ml, 7.03 g, 72.33 mmoles, 1.1 equiv.) y se mantiene la mezcla de reacción a 0°C durante 30 min. Después de agitar la mezcla de reacción a t.a. durante 4 h más, se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml), las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con MgS04 y se concentran por evaporación a presión reducida. Se obtiene el compuesto del titulo en un rendimiento cuantitativo (16.1 g) . EM (El): 245.0 [M]+. Paso 3: 2- (3-bromo-5-etoxi-fenil) -[1,3] dioxolano A una solución de 3-bromo-5- [1 , 3] dioxolan-2-il-fenol (0.53 g, 2.16 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (2 ml) se le añaden el K2C03 (0.33 g, 2.38 mmoles, 1.1 equiv.) e yoduro de etilo (0.19 ml, 0.37 g, 2.38 mmoles, 1.1 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a t.a. en atmósfera de Ar durante 18 h. Se separa el K2C03 por filtración, se extrae el liquido filtrado con ciciohexano (3 x 50 ml), las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 50 ml) y se secan con MgS0 . Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (6:1), de este modo se obtienen 0.42 g (72%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13), d = 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.01-4.10 (m, 6H) , 5.75 (s, ÍH) , 6.93-6.94 (m, ÍH) , 7.02-7.04 (m, ÍH) , 7.19-7.20 (m, ÍH) . EM (El) : 273.0 [M]+. Paso 4: A una solución de etil-mercaptano (0.91 g, 14.65 mmoles, 2.0 equiv.) en DMF (50 ml) se le añade hidruro sódico (0.64 g, 14.65 mmoles, 2.0 equiv.; polvo de buena fluidez al 55%, humedecido con aceite) y se agita la mezcla de reacción a t.a. en atmósfera de Ar durante 15 min. A la mezcla de reacción se le añade el 2- (3-bromo-5-etoxi-fenil) -[1, 3] dioxolano (2.0 g, 7.32 mmoles, 1.0 equiv.), se agita a t.a. durante 30 min y después se calienta a 120°C mediante irradiación de microondas durante 30 min. Se concentra la mezcla de reacción por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 1.36 g (73%) del 2- (3-etoxi-5-etilsulfanil-fenil) - [1, 3] dioxolano . Se disuelve el producto (1.36 g, 5.35 mmoles, 1.0 equiv.) en ácido acético conc. (20 ml) y se le añade una solución de peróxido ácido al 35% en agua (0.70 ml, 0.78 g, 8.02 mmoles, 1.5 equiv.). Después de agitar la solución a t.a. durante 3 h se neutraliza la mezcla de reacción por adición de una solución 1 M de NaOH, se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) , y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04. Se elimina el disolvente orgánico por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1 + 1% metanol), de este modo se obtienen 0.55 g (46%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 2.82 (h, J = 7.4 Hz, ÍH) , 3.02 (h, J = 7.4 Hz, ÍH) , 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.44-7.46 (m, ÍH) , 7.48-7.49 (m, ÍH) , 7.65-7.66 (m, ÍH) , 10.03 (s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 5.61, 14.43, 50.00, 64.33, 115.71, 116.46, 117.24, 138.21, 146.48, 160.15, 190.66. EM (ISP) = 227.1 [M+H]+. Compuesto intermedio 37 3-etansulfonil-5-etoxi-benzaldehido A una solución del (±) -3-etansulfinil-5-etoxi-benzaldehido (0.39 g, 1.72 mmoles, 1.0 equiv.) en ácido acético conc. (10 ml) se le añade una solución de peróxido ácido al 35% en agua (0.60 ml, 0.67 g, 6.89 mmoles, 4.0 equiv.). Después de agitar la mezcla de reacción a t.a. durante 18 h se ajusta el pH a 10 por adición de una solución 1 M de NaOH, se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04. Se elimina el disolvente orgánico por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 0.09 g (22%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.17 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.63-7.66 (m, 2H) , 7.94-7.95 (m, ÍH) , 10.04 (s, ÍH) . RMN-C13 d = (75 MHz, CDC13) , 11.46, 18.59, 54.59, 68.89, 122.74, 123.94, 125.68, 142.60, 145.26, 164.29, 194.24. EM (ISP) = 243.3 [M+H]+. Compuesto intermedio 38 3-etoxi-5-isobutoxi-benzaldehido Paso 1: ( 3-etoxi-5-isobutoxi-fenil) -metanol A una solución de 3-etoxi-5-hidroximetil-fenol (0.3 g, 1.78 mmoles, 1.0 equiv.; obtenido del modo descrito para el compuesto intermedio 41 [3-etoxi-5- ( 3-hidroxi-2-2-dimetil-propoxi) -benzaldehido] ) en DMF (2 ml) se le añade el carbonato de cesio (2.32 g, 7.14 mmoles, 4.0 equiv.), yoduro potásico (0.59 g, 3.57 mmoles, 2.0 equiv.) y l-bromo-2-metil-propano (0.58 ml, 0.73 g, 5.35 mmoles, 3.0 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a 100°C en atmósfera de Ar durante 24 h. Se filtra la mezcla de reacción, se lava el material sólido con DMF y se concentra el liquido filtrado orgánico por evaporación a sequedad a presión reducida. Se suspende la mezcla de reacción en bruto en agua (20 ml) , se extrae con diclorometano (3 x 50 ml), las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución sat. de cloruro sódico (1 x 20 ml) y se secan con Na2S04, obteniéndose 0.30 g (75%) del compuesto del titulo en una pureza suficiente para el siguiente paso de reacción. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H) , 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 2.07 (h, J = 6.7 Hz, ÍH) , 3.70 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.61 (ancha s, 2H) , 6.37-6.39 (m, ÍH) , 6.49-6.51 (m, 2H) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 14.84, 19.26, 28.31, 63.56, 65.49, 74.62, 100.76, 105.14, 105.32, 143.29, 160.41, 160.78. EM (ISP) = 225.1 [M+H]+. Paso 2: A una solución de (3-etoxi-5-isobutoxi-fenil) -metanol (0.28 g, 1.25 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (20 ml) se le añade el Mn02 activado (1.09 g, 12.48 mmoles, 10.0 equiv.) . Se calienta la mezcla de reacción a 60°C durante 2 h, se filtra a través de Hyflo Super Cel y se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose 0.28 g (rendimiento: 99%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 223.0 [M+H]+. Compuesto intermedio 39 3, 5-dietoxi-2-fluoro-benzaldehido [CAS RN 277324-2?- El compuesto del titulo se obtiene del modo descrito en WO 00/035 858 Al (Hoffmann-La Roche AG) .
Compuesto intermedio 40 2-cloro-3, 5-dietoxi-benzaldehido El compuesto del titulo se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 2 (4-metoxi-3-propoxi-benzaldehido) por reacción de 2-cloro-3, 5-dihidroxi benzaldehido con yodoetano en DMF empleando como base el K2C03. EM (ISP) = 229.3 [M+H] +. Compuesto intermedio 41 3-etoxi-5- (3-hidroxi-2-2-dimetilpropoxi) -benzaldehido Paso 1: 3-etoxi-5-hidroximetil-fenol A una solución de 5-hidroximetil-benceno-l .3-diol (0.5 g, 3.57 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (5 ml) se le añade el K2C03 (0.99 g, 7.14 mmoles, 2.0 equiv.) e yoduro de etilo (0.29 ml, 0.43 g, 3.93 mmoles, 1.1 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a 60°C en atmósfera de Ar durante 4 h. Se separa el K2C03 por filtración, se extrae el liquido filtrado con acetato de etilo (3 x 50 ml), las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución sat. de cloruro sódico (1 x 50 ml) y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo (4:1 ? 2:1), de este modo se obtienen 0.25 g (42%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (250 MHz, CDC13) , d = 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.91 (ancha s, ÍH) , 6.29-6.31 (m, ÍH) , 6.43 (ancha s, ÍH), 6.49 (ancha s, ÍH) . EM (El): 168.0 [M]+. Paso 2: 3- ( 3-etoxi-5-hidroximetil-fenoxi) -2, 2-dimetil-propan-1-ol A una solución de 3-etoxi-5-hidroximetil-fenol (0.3 g, 1.78 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (2 ml) se le añade el carbonato de cesio (2.32 g, 7.14 mmoles, 4.0 equiv.), yoduro potásico (0.59 g, 3.57 mmoles, 2.0 equiv.) y 3-bromo-2,2-dimetil-propan-1-ol (0.66 ml, 0.89 g, 5.35 mmoles, 3.0 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a 100°C en atmósfera de Ar durante 24 h. Se filtra la mezcla de reacción, se lava el material sólido con DMF y se concentra el liquido filtrado orgánico por evaporación a sequedad a presión reducida. Se suspende la mezcla de reacción en bruto en agua (20 ml), se extrae con diclorometano (3 x 50 ml) , las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución sat. de cloruro sódico (1 x 20 ml) y se secan con Na2S04, obteniéndose 0.15 g (33%) del compuesto del titulo en una pureza suficiente para el siguiente paso de reacción. EM (ISP) = 255.2 [M+H]+. Paso 3: A una solución de 3- (3-etoxi-5-hidroximetil-fenoxi) -2, 2-dimetil-propan-l-ol (0.15 g, 0.59 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (10 ml) se le añade el Mn02 activado (0.51 g, 5.90 mmoles, 10.0 equiv.). Se calienta la mezcla de reacción a 60°C durante 2 h, se filtra a través de Hyflo Super Cel y se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose 0.14 g (rendimiento: 95%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 253.1 [M+H]+. Compuesto intermedio 42 3, 5-dietoxi-4-metilsulfanil-benzaldehido A una suspensión de hidruro sódico (2.62 g, 60.0 mmoles, 2.0 equiv.; polvo de buena fluidez al 55% humedecido con aceite) en DMF (50 ml) en atmósfera de Ar se le añade con cuidado el metanotiol (2.88 g, 60.0 mmoles, 2.0 equiv.). Después de 15 min se añade una solución de 4-bromo-3,5-dietoxi-benzaldehido (8.2 g, 30.0 mmoles, 1.0 equiv.; obtenido de acuerdo al método de S. P. Dudek, H. D. Sikes, C. E. D. Chidsey, J. Am Chem. Soc. 123, 8033-8038, 2001) en DMF (30 ml) y se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se acidifica la mezcla a pH 2 por adición de una solución 1 M de HCl y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 6.9 g (96%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 2.50 (s, 3H) , 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.02 (s, 2H) , 9.88 (s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 14.66, 17.50, 64.88, 105.71, 122.00, 135.90, 159.54, 191.31. EM (ISP) = 240.9 [M+H]+. Compuesto intermedio 43 (±) -3, 5-dietoxi-4-metansulfinil-benzaldehido A una solución de 3, 5-dietoxi-4-metilsulfanil-benzaldehido (0.28 g, 1.16 mmoles, 1.0 equiv.) en ácido acético conc. (5 ml) se le añade una solución de peróxido ácido al 35% en agua (0.13 ml, 0.15 g, 1.50 mmoles, 1.3 equiv.) . Después de agitar la solución a t.a. durante 2 h se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04. Se elimina el disolvente orgánico por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo (1% metanol), de este modo se obtienen 0.25 g (84%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 3.11 (s, 3H) , 4.15-4.26 (m, 4H) , 7.07 (s, 2H) , 9.93 (s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 14.50, 37.62, 65.34, 106.10, 125.13, 139.95, 159.53, 191.07. EM (ISP) = 257.1 [M+H]+. Compuesto intermedio 44 3, 5-dietoxi-4-metilsulfoni1-benzaldehido A una solución de (±) -3, 5-dietoxi-4-metansulfinil-benzaldehido (0.60 g, 2.34 mmoles, 1.0 equiv.) en ácido acético conc. (10 ml) se le añade una solución de peróxido ácido al 35% en agua (0.41 ml, 0.46 g, 4.68 mmoles, 2.0 equiv.) y se agita la solución a 40°C durante 2 h. Periódicamente, cada 2 horas, se añaden otros 2.0 equivalentes de peróxido ácido a la mezcla de reacción para completar la reacción. Después de 6 h se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 50 ml) , y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04. Se elimina el disolvente orgánico por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 0.27 g (42%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 3.34 (s, 3H) , 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.10 (s, 2H) , 9.95 (s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13), d = 14.39, 46.59, 66.02, 106.62, 123.29, 140.08, 158.91, 190.95. EM (ISP) = 273.0 [M+H]+. Compuesto intermedio 45 4-etoxi-2-oxo-2.3-dihidro-benzooxazol-6-carbaldehido Paso 1: 4-etoxi-6-hidroximetil-3H-benzooxazol-2-ona A una solución de 4-etoxi-2-oxo-2.3-dihidro-benzo-oxazol-6-carboxilato de etilo (1.1 g, 4.38 mmoles, 1.0 equiv.; obtenido del modo descrito en I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta 6C), 3025-3034, 1977) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y THF (10 ml) se le añade lentamente a -78 °C en atmósfera de Ar el hidruro de diisobutil-aluminio (14.0 ml, 14.02 mmoles, 3.2 equiv., solución 1 M en diclorometano) durante un periodo de tiempo de 15 min, una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se deja que la mezcla de reacción alcance 0°C. Después de 1 h se elimina el exceso de hidruro mediante la adición cautelosa de una solución sat. de tartrato sódico-potásico (10 ml) . Se extrae la mezcla solidificada con THF caliente, las fases orgánicas combinadas se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:2), de este modo se obtienen 0.69 g (75%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.21 (t, J = 5.6 Hz, ÍH) , 6.82 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 11.64 (ancha s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 14.61, 62.89, 64.26, 100.74, 106.46, 117.80, 137.50, 142.74, 144.05, 154.54. EM (ISP) = 209.8 [M+H]+. Paso 2: A una solución de 4-etoxi-6-hidroximetil-3H-benzooxazol-2-ona (0.69 g, 3.30 mmoles, 1.0 equiv.) en una mezcla de diclorometano (40 ml) y etanol (5 ml) se le añade el Mn02 activado (1.15 g, 13.2 mmoles, 4.0 equiv.). Se calienta la mezcla de reacción a 40°C durante 2 h, se filtra a través de Hyflo Super Cel y se concentra por evaporación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografia de columna de vaporización instantánea a través de gel de silice eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 0.53 g (rendimiento: 78%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.38 (s, ÍH) , 7.42 (s, ÍH) , 9.87 (s, ÍH), 12.28 (ancha s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 14.41, 64.63, 104.07, 109.32, 125.20, 131.05, 143.13, 143.88, 154.21, 191.11. EM (ISP) = 208.1 [M+H]+. Compuesto intermedio 46 N- (2-cloro-3-etoxi-5-formil-fenil) -acetamida Paso 1: Ácido 3-etoxi-4-hidroxi-benzoico Se trata una solución de nitrato de plata (45.0 g, 265.0 mmoles, 1.0 equiv.) en agua (230 ml) con NaOH (10.6 g, 265 mmoles, 1.0 equiv.) y se agita a t.a. durante 20 min. Se separa por filtración el precipitado formado, se lava con agua (3 x 200 ml) y se suspende directamente en agua (260 ml). A esta suspensión se le añaden el 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehido (20.0 g, 120.4 mmoles, 0.45 equiv.) y NaOH (26.5 g, 662.5 mmoles, 2.5 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h. Se filtra la mezcla de reacción, se acidifica a pH 2 por adición de ácido sulfúrico y se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto a través de un cartucho de gel de silice eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético (97:2:1), de este modo se obtienen 5.8 g (27%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 7.48 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 9.67 (ancha s, ÍH) , 12.42 (ancha s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 14.52, 63.93, 114.09, 115.11, 121.68, 123.49, 146.29, 151.32, 167.22. EM (ISN) : 181.0 [M-H]". Paso 2: 3-etoxi-4-hidroxi-benzoato de metilo Se satura una solución de ácido 3-etoxi-4-hidroxi-benzoico (5.5 g, 30.19 mmoles, 1.0 equiv.) en metanol (300 ml) con gas HCl anhidro y se mantiene en reflujo durante una noche. Por evaporación del disolvente y purificación del producto de reacción en bruto a través de un cartucho corto de gel de silice eluyendo con diclorometano se obtienen 5.4 g (91%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 6.11 (s, ÍH) , 6.86 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.45 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 7.54 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.9 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13), d = 14.69, 51.85, 64.74, 112.67, 114.05, 122.21, 124.05, 145.46, 150.20, 166.88. EM (ISN): 195.0 [M-H]".
Paso 3: 3-etoxi-4-hidroxi-5-nitro-benzoato de metilo A una solución de 3-etoxi-4-hidroxi-benzoato de metilo (5.3 g, 27.0 mmoles, 1.0 equiv.) en éter de dietilo (60 ml ) se le añade goteo ácido nítrico del 65% (3.71 ml, .24 g, 54.0 mmoles, 2.0 equiv.) durante un periodo de 30 min. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 4 h. El producto de reacción precipita en la solución, se filtra, se lava con éter de dietilo frió (3 x 20 ml) y se seca, obteniéndose 4.61 g (%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 8.42 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 11.01 (s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 14.56, 52.59, 65.77, 118.37, 118.54, 121.36, 133.59, 149.44, 149.83, 165.09. EM (ISN) : 240.1 [M-H]". Paso 4: 4-cloro-3-etoxi-5-nitro-benzoato de metilo A una solución de 3-etoxi-4-hidroxi-5-nitrobenzoato de metilo (2.0 g, 8.29 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidra (100 ml) se le añade lentamente a -25°C y en atmósfera de Ar el cloruro de oxalilo (1.40 ml, 2.11 g, 16.58 mmoles, 2.0 equiv.) durante un periodo de 30 min. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla de reacción a 80°C durante 3 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se lava el precipitado amarillo con diclorometano frió (3 x 20 ml) , se filtra y se seca, obteniéndose 1.97 g (86%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.96 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 8.00 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 14.47, 52.91, 66.17, 115.93, 117.25, 120.95, 129.82, 149.61, 156.03, 164.56. EM (ISP) = 276.9 [M+NH4]+. Paso 5: 3-amino-4-cloro-5-etoxi-benzoato de metilo A una solución de 4-cloro-3-etoxi-5-nitro-benzoato de metilo (1.0 g, 3.85 mmoles, 1.0 equiv.) en metanol (20 ml) se le añade goteo y con agitación a 0°C una solución de cloruro de estaño (2.92 g, 15.41 mmoles, 4.0 equiv.) en HCl del 37% (7.5 ml) . Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 18 h. Se concentra la solución por evaporación a presión reducida y se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS0 , se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por recristalización en diclorometano, obteniéndose 0.88 g (100%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 5.57 (ancha s, 2H) , 6.71 (d, J = 1.7 Hz, ÍH) , 7.03 (d, J = 1.7 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 14.51, 52.09, 64.31, 100.87, 108.93, 110.33, 128.52, 145.93, 154.51, 166.10. EM (ISP) = 230.0 [M+H]+. Paso 6: 3-acetilamino-4-cloro-5-etoxi-benzoato de metilo A una solución de 3-acetilamino-4-cloro-5-etoxibenzoato de metilo (3.5 g, 15.24 mmoles, 1.0 equiv.) y diisopropiletilamina (3.74 ml, 4.14 g, 32.00 mmoles, 2.1 equiv.) en DMF anhidra (20 ml) se le añade cloruro de acetilo (1.19 ml, 1.32 g, 16.76 mmoles, 1.1 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 18 h. A la mezcla de reacción en bruto se le añade una solución conc. de cloruro sódico (100 ml) , se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 100 ml) , y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04. Por purificación del material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1 ? 2:1) se obtienen 2.4 g (58%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 1.5 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 1.5 Hz, ÍH) , 8.63 (ancha s, ÍH) . EM (ISP) = 272.0 [M+H]+. Paso 7: A una solución de 3-amino-4-cloro-5-etoxi-benzoato de metilo (1.8 g, 6.63 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (50 ml) se le añade el hidruro de litio y aluminio (0.50 g, 13.25 mmoles, 2.0 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 4 h. Se filtra la mezcla de reacción en bruto, se extrae el liquido filtrado con éter de dietilo (3 x 50 ml) , y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, obteniéndose 1.58 g (100%) del alcohol bencílico. Se disuelve el producto de reacción en bruto (0.13 g, 0.53 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (20 ml) y se le añade el Mn02 activado (0.46 g, 5.34 mmoles, 10.0 equiv.). Después de agitar a t.a. durante 1 h, se filtra la mezcla de reacción y se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida. Se añade una solución conc. de cloruro sódico (100 ml), se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml) , y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04. Por purificación del material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con heptano/acetato de etilo (2:1) se obtienen 0.058 g (45%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d - 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 1.6 Hz, ÍH) , 7.78 (ancha s, ÍH) , 8.56 (ancha s, ÍH) , 9.94 (ancha s, ÍH) . EM (ISP) = 242.1 [M+H]+. Compuesto intermedio 47 3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-benzaldehido [CAS RN Se obtiene el compuesto del titulo del modo descrito en WO 01/032 633 Al (Hoffmann-La Roche AG) . Compuesto intermedio 48 4-cloro-3- (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) -5-etoxi-benzaldehido Paso 1 Ácido 4-cloro-3- (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) -5-etoxi-benzoico Se calienta a 140°C durante una noche una mezcla de 3-amino-4-cloro-5-etoxi-benzoato de metilo (1.0 g, 4.35 mmoles, 1.0 equiv.) y divinilsulfona (0.44 ml, 0.51 g, 4.35 mmoles, 1.0 equiv.) en ácido fosfórico del 85% (25 ml). Se vierte la mezcla de reacción sobre agua (50 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS0 , se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1 + 1% de ácido acético), obteniéndose 0.18 g (12%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.25-3.29 (m, 4H) , 3.57-3.60 (m, 4H) , 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 1.7 Hz, ÍH) , 7.47 (d, J = 1.7 Hz, ÍH) . EM (ISN): 332.1 [M-H]".
Paso 2: [4-cloro-3- (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) -5-etoxi-fenil] -metanol A una solución del ácido 4-cloro-3- ( 1, 1-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) -5-etoxi-benzoico (0.17 g, 0.51 mmoles, 1.0 equiv.) se le añade borano (1.02 ml, 1.02 mmoles, 2.0 equiv.; solución 1 M en THF) y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante una noche. Se interrumpe la reacción por adición de unas pocas gotas de metanol, se añade acetato de etilo (50 ml) y se lava la fase orgánica con una solución 1 M de NaOH (3 x 20 ml) . Se seca la fase orgánica con MgS04, se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se utiliza el material en bruto para el paso siguiente sin más purificación. Rendimiento: 0.089 g (58%). RMN-H1 (300 MHz, CDC13), d = 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.13-3.16 (m, 4H) , 3.42-3.45 (m, 4H) , 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 6.64 (ancha s, ÍH) , 6.67 (ancha s, ÍH) . Paso 3: A una solución de [4-cloro-3- ( 1, 1-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) -5-etoxi-fenil] -metanol (0.089 g, 0.28 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (20 ml) se le añade Mn02 activado (0.242 g, 2.78 mmoles, 10.0 equiv.). Después de agitar a t.a. durante 4 h se filtra la mezcla de reacción y se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida, obteniéndose 0.084 g (95%) del compuesto del titulo en una calidad suficiente para el paso de la alquilación reductora. EM (ISP) = 318.0 [M+H]+. Compuesto intermedio 49 4-metoxi-3- (2-metoxi-etoxi) -benzaldehido [CAS RN El compuesto del titulo se obtiene del modo descrito en D. H. Boschelli, D. Powell, J. M. Golas, F. Boschelli, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 2977-2980, 2003. Compuesto intermedio 50 3-etoxi-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehido [CAS RN El compuesto del titulo se obtiene del modo descrito en WO 96/09274 Al (Orion Corporation) . Compuesto intermedio 51 3-etoxi-4-metoxi-5-nitro-benzaldehido A una solución de 3-etoxi-4-metoxibenzaldehido (6.0 g, 33.3 mmoles, 1.0 equiv.) en éter de dietilo (50 ml) se le añade goteo a t.a. el ácido nítrico del 65% (4.12 ml, 5.81 g, 59.9 mmoles, 1.8 equiv.) durante un periodo de 30 min. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h. El producto de la reacción precipita, se filtra, se lava con éter de dietilo frió (3 x 20 ml) y se seca, obteniéndose 5.85 g (78%) del compuesto del titulo.
RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.04 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.37 (s, ÍH) , 7.61 (s, ÍH) , 10.40 (s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 14.34, 56.68, 65.35, 107.31, 110.48, 125.52, 143.56, 152.54, 152.70, 187.60. EM (ISP) = 225.9 [M+H]+. Compuesto intermedio 52 5-metoxi-lH-indol-2-carbaldehido [CAS RN 21778-81- El compuesto del titulo se obtiene del modo descrito en P. Léon, C. Garbay-Jaureguiberry, M. C. Barsi, J. B. Le Pecq, B. P. Roques, J. Med. Chem. 30, 2074-2080, 1987. Ejemplos 2 a 36 De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 1/paso 3 se sintetizan otros derivados de benzotiazol a partir de la benzotiazol-2-il-piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio A), dibromhidrato de la (6-cloro-benzotiazol-2-il) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio B) y dibromhidrato de la p?peridin-4-il-tiazolo [5, 4-b] p?rid?n-2-il-amma (compuesto intermedio C) y el correspondiente benzaldehido que se indica en la tabla 1. Las piperidinas desprotegidas se emplean ya sea en forma de amina libre, ya sea en forma de la correspondiente sal dibromhidrato. Los resultados se recogen en la tabla 1 y abarcan del ejemplo 2 al ejemplo 36. Tabla 1 Ejemplo 37 Benzooxazol-2-?l- [1- (2-etoxi-naftalen-1-ilmetil) -piperidin-4-?l] -amina Paso 1: 4- (benzooxazol-2-?lammo) -p?peridin-1-carboxilato de etilo Se agita a t.a. una mezcla de 2-cloro-benzooxazol (8.00 g, 52.1 mmoles, 1.0 equiv. ) y 4-amino-l-piperid?n-carboxilato de etilo (10.78 g, 62.5 mmoles, 1.2 equiv.) en DMF anhidra (50 ml) . Durante una noche se forma un precipitado, que se filtra, se reduce el volumen del liquido filtrado y se recoge el residuo en acetato de etilo (10 ml). Por precipitación de esta solución en hexano se obtiene una cantidad adicional del compuesto del titulo en forma de sólido blanco. Rendimiento combinado: 6.8 g (45%). RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.48-1.52 (m, 2H) , 2.14-2.18 (m, 2H) , 3.09 (ancha t, 2H) , 3.81-3.95 (m, ÍH) , 4.12-4.18 (m, 2H) , 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.64 (ancha d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.04 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.17 (t, J = 7.6 Hz, ÍH), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.36 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) . RMN-C13 (100 MHz, CDC13) , d = 14.93, 32.53, 42.85, 50.66, 61.72, 109.00, 116.62, 121.24, 124.24, 143.10, 148.66, 155.72, 161.32. EM (ISP) = 290.0 [M+H]+. Paso 2: Dibromhidrato de la benzooxazol-2-il-piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio D) De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 1/paso 2 (benzotiazol-2-il-piperidin-4-il-amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de 4- (benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo em-pleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin purificación, suponiendo una conversión del 100% y la formación de la sal dibromhidrato. EM (ESI): 218.3 [M+H]+. Paso 3: De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 1/paso 3 (benzotiazol-2-il- [1- (2-etoxi-naftalen-1-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del dibromhidrato de la benzo-oxazol-2-il-piperidin-4-il-amina y 2-etoxi-naftalen-1-car-baldehido empleando condiciones idénticas. Rendimiento aislado después de la purificación por HPLC preparativa: 20.8 mg (52%). EM (ESI): 402.1 [M+H]+. Sintesis de compuestos intermedios benzooxazol E y F empleados en la tabla 2 Compuesto intermedio E dibromhidrato de la (5-cloro-benzooxazol-2-il) -piperidin-4 -il-amina Paso 1: 4- (5-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo Se calienta a 200°C por irradiación de microondas durante 20 min una mezcla de 5-cloro-benzooxazol-2-tiol (4.00 g, 21.5 mmoles, 1.0 equiv.; producto comercial de Aldrich) y 4-amino-l-piperidin-carboxilato de etilo (4.9 g, 28.0 mmoles, 1.3 equiv.) en DMAc anhidra (5 ml) . A la mezcla de reacción en bruto se le añade una solución conc. de cloruro sódico (100 ml), se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 100 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04. Por purificación del material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1 ? 1:1) se obtienen 2.7 g (39%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (400 MHz, DMSO), d = 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.39-1.45 (m, 2H) , 1.93-1.97 (m, 2H) , 2.98 (ancha s, 2H), 3.77-3.78 (m, ÍH) , 3.91-3.95 (m, 2H) , 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.00 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.29 (d, J = 2.1 Hz, ÍH), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) . RMN-C13 (100 MHz, DMSO), d = 14.53, 31.11, 42.07, 49.60, 60.63, 109.45, 115.10, 119.65, 127.78, 144.86, 146.71, 154.56, 162.50. EM (ISP) = 324.1 [M+H]+. Paso 2 : De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 1 / paso 2 (benzotiazol-2-il-piperidin-4-il-amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de 4- (5-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin purificación, suponiendo una conversión del 100% y la formación de la sal dibromhidrato.
EM (ISP) = 251.9 [M+H]+. Compuesto intermedio F dibromhidrato de la ( 6-cloro-benzooxazol-2-il) -piperidin-4 -il-amina Paso 1: 4- ( 6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio E/paso 1 (4-(5-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de 6-cloro-benzooxazol-2-tiol (producto comercial) y se purifica empleando condiciones idénticas. Rendimiento: 54%. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.38-1.43 (m, 2H) , 1.91-1.99 (m, 2H) , 2.91-2.98 (m, 2H) , 3.74-3.79 (m, ÍH) , 3.90-3.94 (m, 2H) , 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.15 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.23 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.52 (d, J = 2.0 Hz, ÍH), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 13.27, 29.81, 40.80, 48.34, 59.35, 107.89, 114.73, 122.35, 122.64, 141.09, 146.94, 153.31, 160.70. EM (ISP) = 324.0 [M+H]+.
Paso 2: De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 1/paso 2 (benzotiazol-2-il-piperidin-4-il-amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de 4-( 6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin purificación, suponiendo una conversión del 100% y la formación de la sal dibromhidrato. EM (ESI) : 252.3 [M+H]+. Ejemplos de 38 a 94 De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 37/paso 3 se han sintetizado otros derivados de benzooxazol a partir del dibromhidrato de la benzooxazol-2-il-piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio D) , dibromhidrato de la (5-cloro-benzooxazol-2-il) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio E) y dibromhidrato de la (6-cloro-benzooxazol-2-il) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio F) y el correspondiente benzaldehido que se indica en la tabla 2. Las piperidinas desprotegidas se emplean ya sea en forma de amina libre, ya sea en forma de la correspondiente sal bromhidrato. Los resultados se recogen en la tabla 2 y abarcan del ejemplo 38 al ejemplo 94.
Ejemplo 95 Amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico Paso 1: Amida del ácido 2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico A una solución de 3-amino-4-hidroxi-bencenosulfonamida (5.00 g, 26.6 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (250 ml) se le añade lentamente el tiofosgeno (3.67 g, 2.43 ml, 31.9 mmoles, 1.2 equiv.) mediante una bomba con jeringuilla durante un periodo de tiempo de 1 h . Después de agitar a t.a. durante 4 h se destruye el exceso de tiofosgeno con la adición de una solución conc. de cloruro amónico (100 ml) y se elimina la mayor parte del disolvente por evaporación a presión reducida. Se extrae el residuo con acetato de etilo (3 x 100 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, obteniéndose 6.1 g (92%) de producto en bruto, que se utiliza para el siguiente paso de reacción sin más purificación. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) , d = 7.51 (ancha s, 2H) , 7.68 (s, ÍH) , 7.70 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 14.21 (ancha s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 106.29, 108.47, 120.06, 129.91, 139.54, 148.16, 179.38. EM (ISP) = 230.9 [M+H]+. Paso 2: Amida del ácido 2-metilsulfanil-benzooxazol-5-sulfónico A una solución de la amida del ácido 2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico (17.0 g, 73.8 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidra (200 ml) se le añade el K2C03 anhidro (51.0 g, 369.1 mmoles, 5.0 equiv.) y yoduro de metilo (16.1 ml , 36.7 g, 258.4 mmoles, 3.5 equiv.). Después de agitar a t.a. durante 3 h se separa el K2C03 por filtración y se concentra la mezcla de reacción por evaporación a presión reducida. Se lava el residuo con acetato de etilo (50 ml), obteniéndose 17.4 g (97%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 2.80 (s, 3H) , 7.47 (ancha s, 2H) , 7.83 (s, 2H) , 8.07 (s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 14.28, 110.47, 115.71, 122.04, 140.99, 141.37, 152.92, 167.84. EM (ISP) = 244.9 [M+H]+. Paso 3: 4- (5-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo Se calienta a 190°C por irradiación de microondas durante 1 h una mezcla de la amida del ácido 2-metilsulfanil-benzooxazol-5-sulfónico (5.00 g, 20.5 mmoles, 1.0 equiv.) y 4-amino-l-piperidin-carboxilato de etilo (3.53 g, 20.5 mmoles, 1.0 equiv.) en acetonitrilo anhidro (25 ml ) . Se concentra la mezcla de reacción en bruto por evaporación a presión reducida, se filtra la fase orgánica a través de gel de silice con acetato de etilo y se purifica por HPLC preparativa a través de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua, de este modo se obtienen 1.72 g (23%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37-1.49 (m, 2H) , 1.94-1.99 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H) , 3.80-3.83 (m, ÍH) , 3.91-3.95 (m, 2H) , 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.26 (ancha s, 2H) , 7.49 (d, J = 0.9 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 0.8 Hz, ÍH) , 8.28 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 14.56, 31.10, 42.05, 49.60, 60.65, 108.39, 112.71, 118.35, 140.08, 143.52, 149.76, 154.59, 162.67. EM (ISP) = 368.9 [M+H]+. Paso 4 : Dibromhidrato de la amida del ácido 2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-sulfónico (compuesto intermedio G) De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la piperidin-4-il-tiazolo[5, 4-b] piridin-2 -il-amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 4-( 5-sul famoil -ben zooxa zol -2 -i lamino) -piperidin- 1-carboxilato de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal dibromhidrato. EM (ISP) = 297.0 [M+H]+. Paso 5 : De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 1 / paso 3 ( benzot ia zol-2 -i 1 - [ 1 -( 2- etoxi -naf talen- 1-ilme il ) -piperidin- 4-il] -amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del dibromhidrato de la amida del ácido 2 - (piperidin-4 -ilamino ) -benzooxazol-5-sul fónico y 3-etoxi-4 -met il-benzaldehido empleando condiciones idénticas. Rendimiento aislado después de la purificación por HPLC preparativa: 3.1 mg (7%) . EM (ISP) = 443.6 [M+H] +.
Síntesis de los compuestos intermedios de benzooxazol y oxazolopiridina de H a N empleados en la tabla 3 Compuesto intermedio H Dibromhidrato de la dimetilamida del ácido 2- ;piperidin-4 -ilamino) -benzooxazol-5-sulfónico Paso 1: Dimetilamida del ácido 2-metilsulfanil-benzooxazol- 5-sulfónico A una solución de la amida del ácido 2-metilsulfanil-benzooxazol-5-sulfónico (0.43 g, 1.76 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidra (20 ml) se le añade lentamente el hidruro sódico (0.23 g, 5.28 mmoles, 3.0 equiv.; polvo de buena fluidez al 55%, humedecido con aceite) . Una vez ha cesado el desprendimiento de hidrógeno se añade el yoduro de metilo (0.27 ml, 0.63 g, 4.40 mmoles, 2.5 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante una noche. Se concentra la solución por evaporación a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 0.38 g (80%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 2.62 (s, 6H) , 2.81 (s, 3H) , 7.71 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.7 Hz, ÍH) , 7.91 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.99 (d, J = 1.7 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 14.33, 37.58, 110.94, 117.54, 123.86, 131.51, 141.82, 153.77, 168.21. EM (ISP) = 272.8 [M+H]+. Paso 2: 4- (5-dimetilsulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo Se calienta a 100°C durante 48 h una mezcla de la dimetilamida del ácido 2-metilsulfanil-benzooxazol-5-sulfónico (1.43 g, 5.25 mmoles, 1.0 equiv.) y 4-amino-l-piperidin-carboxilato de etilo (1.36 g, 7.88 mmoles, 1.5 equiv.) en DMAc anhidra (7.5 ml). Se concentra la solución por evaporación a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:1), de este modo se obtienen 1.40 g (67%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37-1.49 (m, 2H) , 1.94-1.99 (m, 2H) , 2.59 (s, 6H) , 2.94-3.02 (m, 2H) , 3.80-3.83 (m, ÍH) , 3.91-3.95 (m, 2H) , 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.39 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.53 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 14.56, 31.07, 37.62, 42.05, 49.70, 60.65, 108.88, 114.22, 120.40, 130.37, 143.98, 150.67, 154.59, 162.76. EM (ISP) = 397.0 [M+H]+. Paso 3: De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio C / paso 2 (dibromhidrato de la piperidin-4-il-tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 4- (5-dimetilsulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal dibromhidrato. EM (ESI): 325.4 [M+H ] J Compuesto intermedio I Dibromhidrato de la amida del ácido 5-cloro-2- (piperidin-4 -ilamino) -benzooxazol-6-sulfónico Paso 1: Amida del ácido 5-cloro-2-mercapto-benzooxazol-6-sulfónico De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 95/paso 1 (amida de ácido 2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de la 4-amino-2-cloro-5-hidroxi-bencenosulfonamida empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 99%.
RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 7.48 (ancha s, ÍH) , 7.69 (ancha s, 2H) , 8.02 (ancha s, ÍH) , 13.7 (ancha s, ÍH) . EM (ISP) = 264.7 [M+H]+.
Paso 2: Amida del ácido 5-cloro-2-metilsulfanil-benzooxazol-6-sulfónico De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 95/paso 2 (amida del ácido 2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de la amida del ácido 5-cloro-2-mercapto-benzooxazol-6-sulfónico empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 82%. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 2.80 (s, 3H), 7.67 (ancha s, 2H) , 7.96 (s, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 12.84, 109.20, 118.87, 125.13, 135.17, 143.17, 147.72, 168.83. EM (ISP) - 278.8 [M+H]+. Paso 3: 4- ( 5-cloro-6-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio H/ paso 2 (4- (5-dimeti1sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -pperidina-1-carboxilato de etilo) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de la amida del ácido 5-cloro-2-metilsulfanil-benzooxazol-6-sulfónico empleando condiciones idénticas. Por purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con diclorometano/metanol (4:1) se obtiene el compuesto del titulo en un rendimiento del 46%. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.37-1.49 (m, 2H) , 1.94-1.99 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H) , 3.80-3.83 (m, ÍH) , 3.91-3.95 (m, 2H) , 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.46 (ancha s, 3H) , 7.88 (s, ÍH) , 8.61 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 13.45, 29.91, 40.92, 48.71, 59.55, 107.81, 116.01, 125.06, 131.47, 144.66, 146.47, 153.48, 162.94. EM (ISP) = 405.1 [M+H]+. Paso 4: De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la piperidin-4-il-tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de 4- (5-cloro-6-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal dibromhidrato. EM (ISP) = 331.0 [M+H]+. Compuesto intermedio J dibromhidrato de la (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -piperidin-4-il-amina Paso 1: 5-etansulfonil-benzooxazol-2-tiol A una solución de l-amino-5-etilsulfonil-2-hidroxi- benceno (20.13 g, 100.0 mmoles, 1.0 equiv.) en etanol (200 ml) se le añaden el disulfuro de carbono (190.0 g, 150 ml, 2494 mmoles, 25.0 equiv.) e hidróxido potásico (6.73 g, 120 mmoles, 1.2 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente, se trata el residuo con ácido clorhídrico 1 M, se extrae con acetato de etilo (3 x 150 ml), se reúnen las fracciones orgánicas y se secan con MgS04. Por evaporación del disolvente orgánica se obtiene el producto en bruto, que se recristaliza en acetato de etilo, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido amarillento. EM (ISN): 242.4 [M-H]". Paso 2: Amida del ácido 5-cloro-2-metilsulfanil-benzooxazol-6-sulfónico De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 95/paso 2 (amida del ácido 2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 5-etansulfonil-benzooxazol-2-tiol empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 95%. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 3.15 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.83 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.8 Hz, ÍH), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13), d = 5.24, 12.33, 48.72, 108.16, 116.80, 121.93, 132.83, 140.36, 152.69, 166.71. EM (ISP) = 257.9 [M+H]+.
Paso 3: 4- (5-etansulfonil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio H/paso 2 (4- (5-dimeti1sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de la amida del ácido 5-cloro-2-metilsulfanil-benzooxazol-6-sulfónico empleando condiciones idénticas. Por purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:1 ? 10:1) se obtiene el compuesto del titulo en un rendimiento del 93%. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41-1.45 (m, 2H) , 1.94-2.00 (m, 2H) , 2.98-3.06 (m, 2H) , 3.27 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.88-3.98 (m, 3H) , 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 6.98, 14.31, 30.36, 41.79, 49.30, 49.44, 60.41, 108.72, 114.25, 120.42, 133.88, 143.81, 150.90, 154.35, 162.61. EM (ISP) = 382.1 [M+H]+. Paso 4: De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la piperidin-4-il-tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de 4- (5-etansulfoni1-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-l-carboxilato de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal dibromhidrato. EM (ISP) = 382.1 [M+H]+. Compuesto intermedio K Dibromhidrato de la piperidin-4-il- (5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-il) -amina Paso 1: 5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-tiol De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 95 / paso 1 (amida del ácido 2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 2-amino-4-trifluormetoxi-fenol empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 58%. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 7.27 (ancha d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.64 (dd, j = 8.5 Hz, j = 1.7 Hz, ÍH) , 14.2 (ancha s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 104.40, 111.19, 116.92, 120.37 (q, j = 254.3 Hz) , 132.65, 145.55, 147.03, 181.59. RMN-F19 (282 MHz, DMSO), d = -57.50. EM (ISN) : 234.1 [M-H ] J Paso 2: 2-metilsulfanil-5-trifluormetoxi-benzooxazol De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 95/paso 2 (amida del ácido 2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de 5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-tiol empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 69%. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 2.78 (s, 3H) , 7.33 (ancha dd, J = 8.8 Hz, J = 1.5 Hz, ÍH), 7.71 (ancha d, J = 1.3 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 14.22, 110.97, 111.36, 117.32, 120.12 (q, J = 254.3 Hz), 142.28, 145.10, 149.97, 167.93. RMN-F19 (282 MHz, DMSO), d = -57.23. EM (ISP) = 249.9 [M+H]+. Paso 3: 4- (5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 95/paso 3 ( 4- (5-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 2-metilsulfanil-5-trifluormetoxi-benzooxazol por irradiación de microondas a 220°C en DMAc durante 30 min. Por purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) se obtiene el compuesto del titulo en un rendimiento del 26%.
RMN-H1 (300 MHz, DMSO) , d = 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.36-1.48 (m, 2H) , 1.93-1.97 (m, 2H) , 2.92-3.03 (m, 2H) , 3.75-3.84 (m, ÍH) , 3.92-3.95 (m, 2H) , 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 6.95 (ancha d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.24 (ancha s, ÍH) , 7.43 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.25 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) . RMN-c13 (75 MHz, DMSO) , d = 14.55, 31.08, 42.07, 49.63, 60.64, 108.58, 108.91, 112.82, 117.78 (q, J = 254.3 Hz), 144.53, 144.80, 146.54, 154.59, 162.95. RMN-F19 (282 MHz, DMSO), d = -57.05. EM (ISP) = 374.0 [M+H]+. Paso 4: De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la piperidin-4-il-tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 4- (5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal dibromhidrato. EM (ESI): 302.2 [M+H]+. Compuesto intermedio L Dibromhidrato de la (5-nitro-benzooxazol-2-il) -piperidin-4-il-amina Paso 1: 5-nitro-benzooxazol-2-tiol De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 95 / paso 1 (amida del ácido 2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de 2-amino-4-nitro-fenol empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 90%. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 7.73 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.98 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) , 8.18 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.3 Hz, ÍH) , 13.8 (ancha s, ÍH) . RMN-c13 (75 MHz, DMSO), d = 105.93, 110.23, 119.94, 132.62, 144.62, 152.05, 180.97. EM (ISN): 195.1 [M-H]". Paso 2: 2-metilsulfanil-5-nitro-benzooxazol De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 95/paso 2 (amida del ácido 2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 5-nitro-benzooxazol-2-tiol empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 82%. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 2.81 (s, 3H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 8.25 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz, ÍH), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 13.35, 109.77, 112.73, 119.22, 140.84, 143.88, 154.03, 168.32. EM (ISP) = 210.8 [M+H]+.
Paso 3: 4- (5-nitro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio H/paso 2 (4- (5-dimetilsulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 2-metilsulfanil-5-nitro-benzooxazol empleando condiciones idénticas. Por purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1 ? 2:1) se obtiene el compuesto del titulo en un rendimiento del 86%. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.37-1.49 (m, 2H) , 1.95-2.00 (m, 2H) , 2.97-3.05 (m, 2H) , 3.77-3.85 (m, ÍH) , 3.91-3.96 (m, 2H) , 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.96 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.3 Hz, ÍH), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) , 8.52 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 14.55, 31.02, 42.03, 49.76, 60.66, 108.70, 110.15, 116.82, 144.20, 144.47, 152.24, 154.59, 163.33. EM (ISP) = 335.1 [M+H]+. Paso 4: De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la piperidin-4-il-tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 4-(5-nitro- benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal dibromhidrato. EM (ISP) = 263.0 [M+H]+. Compuesto intermedio M Dibromhidrato de la N2-piperidin-4-il-benzooxazol- 2, 5-diamina Paso 1: 4- (5-amino-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo A una solución de 4- (5-nitro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo (2.0 g, 5.98 mmoles, 1.0 equiv.; compuesto intermedio L/paso 3 (4- (5-nitro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo)) en etanol (90 ml) se le añade paladio al 10% sobre carbón activado (0.2 g, 0.19 mmoles, 0.03 equiv.) y se llena el reactor de hidrógeno (3.5 bar). Después de agitar a 40°C durante 18 h, se filtra la mezcla de reacción a través de Celite, se concentra a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografia de columna a través de gel de silice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:1) que contiene un 5% de metanol, de este modo se obtienen 1.8 g (99%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.44-1.54 (m, 2H) , 2.07-2.10 (m, 2H) , 2.92-3.01 (m, 2H) , 3.72 (ancha s, 1H) , 3.88 (ancha s, ÍH), 4.10 (ancha s, ÍH) , 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 6.33 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.2 Hz, ÍH) , 6.61 (ancha d, J = 4.6 Hz, ÍH) , 6.67 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 6.97 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 14.61, 32.13, 42.29, 50.18, 61.37, 102.92, 107.98, 108.53, 142.04, 143.49, 143.80, 155.46, 162.14. EM (ISP) = 305.4 [M+H]+. Paso 2: De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la piperidin-4-il-tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 4-(5-amino-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal dibromhidrato. EM (ESI): 233.2 [M+H]+.
Compuesto intermedio N Dibromhidrato de la oxazolo [4 , 5-b] piridin-2-il-piperidin-4-il-amina Paso 1: Oxazolo [4, 5-b] piridina-2-tiol De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 95/paso 1 (amida del ácido 2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 2-amino-piridin-3-ol empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 30%. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 7.28 (dd, J = 8.1 Hz, J = 5.2 Hz, ÍH) , 7.88 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, ÍH) , 8.24 (dd, J = 5.2 Hz, J = 1.3 Hz, ÍH) , 14.5 (ancha s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 117.00, 119.09, 141.62, 144.16, 147.01, 181.40. EM (ESI): 167.1 [M+H]+. Paso 2: 2-metilsulfanil-oxazolo [4, 5-b]piridina De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 95/paso 2 (amida del ácido 2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del oxazolo [4 , 5-b] piridina-2-tiol empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 79%. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 2.81 (s, 3H) , 7.35 (dd, J = 8.1 Hz, J = 5.0 Hz, ÍH) , 8.08 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.4 Hz, ÍH) , 8.43 (dd, J = 5.0 Hz, J = 1.4 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 11.99, 115.60, 117.12, 141.22, 143.40, 152.78, 166.75. EM (ISP) = 167.1 [M+H]+. Paso 3: 4- (oxazolo [4, 5-b] piridin-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio H/paso 2 (4- (5-dimeti1sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de la 2-metilsulfanil-oxazolo [4 , 5-b] piridina empleando condiciones idénticas. Por purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:1) que contiene un 5% de metanol se obtiene el compuesto del titulo en un rendimiento del 24%. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.63-1.74 (m, 2H) , 1.89-1.95 (m, 2H) , 2.95-3.05 (m, 2H) , 3.76-3.86 (m, ÍH) , 4.00 (ancha s, 2H) , 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 6.92 (dd, J = 7.8 Hz, J = 5.2 Hz, ÍH), 7.42 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, ÍH) , 7.88 (ancha s, ÍH) , 8.20 (dd, J = 5.2 Hz, J = 1.0 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 14.55, 31.51, 42.48, 50.44, 61.25, 114.75, 115.53, 140.94, 143.72, 155.40, 157.97, 163.53. EM (ISP) = 291.0 [M+H]+. Paso 4: De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la piperidin-4-il-tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 4-(oxazolo[4,5-b] piridin-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal dibromhidrato. EM (ESI): 219.3 [M+H]+. Ejemplos de 96 a 240 De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 95 paso 5 se obtienen otros derivados de benzooxazol partiendo del dibromhidrato de la amida del ácido 2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-sulfónico (compuesto intermedio G) , dibromhidrato de la dimetilamida del ácido 2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-sulfónico (compuesto intermedio H) , dibromhidrato de la amida del ácido 5-cloro-2-(piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-6-sulfónico (compuesto intermedio I), dibromhidrato de la (5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) -piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio J) , dibromhidrato de la piperidin-4-il- (5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-il) -amina (compuesto intermedio K) , dibromhidrato de la (5-nitro-benzooxazol-2-il) -piperidin-4- il-amina (compuesto intermedio L) , dibromhidrato de la N -piperidin-4-il-benzooxazol-2 , 5-diamina (compuesto intermedio M) y dibromhidrato de la oxazolo [4 , 5-b] piridin-2-il-pipepdin-4-il-amina (compuesto intermedio N) y del correspondiente benzaldehido que se indica en la tabla 3. Los resultados se recogen en la tabla 3 y abarcan del ejemplo 96 al ejemplo 240. Tabla 3 Ejemplo 241 ( 5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) - [1- (5-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il-bencil) -piperidin-4-il] -amina Paso 1: Ácido 2-carbonil-4-etoxi 5-metoxi-fenilborónico A una solución de 2- (2-bromo-5-etoxi-4-metoxi-fenil) - [1, 3] dioxolano (3.03 g, 10.0 mmoles, 1.0 equiv., obtenido a partir del 2-bromo-5-etoxi-4-metoxi-benzaldehido [CAS RN 56517-30-7] del modo descrito en F. R. Stermitz, J.
P. Gillespie, L. G. Amoros, R. Romero, T. A. Stermitz, K. A.
Larson, S. Earl, J. E. Ogg, J. Med. Chem. 18, 708-713, 1975 y etilenglicol en condiciones de Dean-Stark) en THF anhidro (30 ml) se le añade el n-BuLi (9.4 ml, 15.0 mmoles, 1.5 equiv., solución 1.6 M en hexano) a -78 °C en atmósfera de Ar. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 min se añade rápidamente el borato de trimetilo (3.46 ml, 3.22 g, 31.0 mmoles, 3.1 equiv.) y se deja que la mezcla de reacción regrese a t.a. durante un periodo de tiempo de 4 h. Se ajusta el pH de la mezcla de reacción a 1 por adición de una solución 1 M de HCl y se agita la solución durante una hora más. Después se extrae la mezcla de reacción con diclorometano (3 x 50 ml) , las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con Na2S04 y se concentran por evaporación a presión reducida. Se cristaliza el residuo en una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1), obteniéndose 0.56 g (24%) del compuesto del titulo en forma de polvo blanco mate. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.38-7.39 (m, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 9.75 (s, ÍH) . Paso 2: Ácido [4-etoxi-2- [ [4- [ [5- (etilsulfonil) -2-benzooxazolil] amino] -1-piperidinil] metil] -5-metoxifenil] -borónico De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 1/paso 3 (benzotiazol-2-il- [ 1- (2-etoxi-naftalen-1-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del dibromhidrato de la (5- etansulfonil-benzooxazol-2-il) -piperidin-4-il-amina y del ácido 2-carbonil-4-etoxi 5-metoxi-fenilborónico (ejemplo 245/paso 1) empleando condiciones idénticas. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se utiliza el producto de la reacción directamente para el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): 518.5 [M+H]+. Paso 3: A una solución desgasificada del ácido [4-etoxi-2-[ [4- [ [5- (etilsulfonil) -2-benzooxazolil] -amino] -1-piperidinil] metil] -5-metoxifenil] -borónico (0.12 g, 0.23 mmoles, 1.0 equiv.; ejemplo 245/paso 2) en dimetoxietano (3 ml) y agua (1.5 ml) se le añade el clorhidrato de la 4-bromopiridina (58.1 mg, 0.3 mmoles, 1.3 equiv.), ter-butilato potásico (258.1 mg, 2.3 mmoles, 10.0 equiv.) y tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (26.6 mg, 0.02 mmoles, 0.1 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a 85°C durante 72 h. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa a través de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 45.5 mg (28%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 551.6 [M+H]+.
Ejemplo 242 N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -acetamida Paso 1: N2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il ] benzooxazol-2, 5-diamina (compuesto intermedio 0) A una solución de la [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (5-nitro-benzooxazol-2-il) -amina (1.0 g, 2.35 mmoles, 1.0 equiv.; ejemplo 225) en etanol (10 ml) se le añade paladio al 10% sobre carbón activo (0.1 g, 0.10 mmoles, 0.04 equiv.), se llena el reactor con hidrógeno (3.5 bar) y se agita a 60°C durante 18 h. Se separa el catalizador por filtración a través de Celite y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 0.79 g (85%) del compuesto del titulo que se utiliza directamente sin más purificación. EM (ESI) : 397.4 [M+H]+. Paso 2 : A una solución de la N2- [ 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -benzooxazol-2, 5-diamina (39.8 mg, 0.1 mmoles, 1.0 equiv.) y cloruro de acetilo (0.009 ml, 7.9 mg, 0.1 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidra (1 ml) se le añade la diisopropiletilamina (23.4 µl, 25.9 mg, 0.2 mmoles, 2.0 equiv.) y se agita la mezcla a 100°C durante una noche. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa a través de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 8.1 mg (19%) del compuesto del titulo. EM (ESI): 439.5 [M+H]+. Ejemplos del 243 a 251 De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 242/paso 2 se obtienen otros derivados de benzooxazol sustituidos sobre N a partir de la N2-[l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -benzooxazol-2, 5-diamina (compuesto intermedio O) y del correspondiente cloruro de ácido o del correspondiente cloruro de sulfonilo que se indica en la tabla 4. Los resultados se recogen en la tabla 4 y abarcan del ejemplo 243 al ejemplo 251. Tabla 4 Ejemplo 252 Dimetilamida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico Paso 1: 3-amino-2-hidroxi-benzoato de metilo A una solución de 2-hidroxi-3-nitro-benzoato de metilo (2.3 g, 11.67 mmoles, 1.0 equiv.) en etanol (50 ml) se le añade paladio al 10% sobre carbón activo (0.47 g, 0.47 mmoles, 0.04 equiv.), se llena el reactor con hidrógeno (3.5 bar) y se agita a 80°C durante 2 h. Se separa el catalizador por filtración a través de Celite y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 1.9 g (95%) del compuesto del titulo que se utiliza directamente sin más purificación. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 3.88 (ancha s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 6.71 (t, J = 7.9 Hz, ÍH), 6.87 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, ÍH) , 7.24 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 52.13, 111.83, 118.71, 118.98, 119.55, 135.85, 149.70, 171.11. Paso 2: 2-mercapto-benzooxazol-7-carboxilato de metilo De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 95 / paso 1 (amida del ácido 2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 3-amino-2-hidroxi-benzoato de metilo empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 80%. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 3.94 (s, 3H) , 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.73 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 13.5 (ancha, ÍH) . EM (ISP) = 209.8 [M+H]+. Paso 3: 2-cloro-benzooxazol-7-carboxilato de metilo Al 2-mercapto-benzooxazol-7-carboxilato de metilo (1.0 g, 4.78 mmoles, 1.0 equiv.) se le añaden cloruro de tionilo (8.0 g, 4.9 ml, 67.6 mmoles, 14.0 equiv.) y DMF anhidra (0.4 g, 0.4 ml, 5.19 mmoles, 1.1 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 15 min. Se elimina el disolvente a presión reducida, se somete el aceite en bruto a destilación azeotrópica con xileno, dos veces, y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1), de este modo se obtienen 0.81 g (81%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 4.03 (s, 3H) , 7.44 (t, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.87 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, ÍH) , 8.01 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 52.46, 115.07, 124.36, 124.82, 127.54, 142.39, 150.35, 152.24, 163.88. EM (ISP) = 212.0 [M+H]+. Paso 4: 2- ( l-etoxicarbonil-piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-7-carboxilato de metilo A una solución de 2-cloro-benzooxazol-7-carboxilato de metilo (0.43 g, 2.05 mmoles, 1.0 equiv.) en acetonitrilo (30 ml) se le añade el 4-amino-l-piperidin-carboxilato de etilo (0.64 g, 3.08 mmoles, 1.5 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 30 min. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con diclorometano/metanol (4:1), de este modo se obtienen 0.68 g (95%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.38-1.51 (m, 2H) , 1.95-2.00 (m, 2H) , 2.96-3.03 (m, 2H) , 3.78-3.81 (m, ÍH) , 3.89 (s, 3H) , 3.82-3.96 (m, 2H) , 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.23 (t, J = 7.9 Hz, ÍH), 7.50 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.9 Hz, 2H) , 8.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO), d = 14.54, 31.01, 42.04, 49.71, 52.05, 60.63, 112.36, 119.98, 121.27, 123.51, 144.77, 147.00, 154.57, 162.13, 164.17. EM (ISP) = 347.9 [M+H]+. Paso 5: Ácido 2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-7-carboxilico De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la piperidin-4-il-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 2-(l-etoxicarbonil-piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-carboxilato de metilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal zwiteriónica. EM (ISP) = 262.0 [M+H]\ Paso 6: Ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico (compuesto intermedio P) A una solución del ácido 2- (piperidin-4-ilarnino) -benzooxazol-7-carboxilico (0.35 g, 1.32 mmoles, 1.0 equiv.) y 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehido (0.26 g, 1.45 mmoles, 1.1 equiv.) en etanol (2 ml) se le añaden diisopropiletilamina (0.39 ml, 0.43 g, 3.3 mmoles, 2.5 equiv.) y ácido acético (0.16 g, 2.64 mmoles, 2.0 equiv.) y se agita la mezcla a 50 °C. Después de 1.5 h se añade el ciano-borohidruro sódico (0.21 g, 3.3 mmoles, 2.5 equiv.) y se agita la mezcla a 50°C durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida y se disuelve el producto de reacción en bruto en una mezcla (1:1, 50 ml) de acetato de etilo y agua y se ajusta el pH a 7. Se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo (2 x 50 ml), las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se evapora el disolvente, obteniéndose 0.55 g (99%) del compuesto del titulo, que se utiliza directamente en el paso siguiente. EM (ISP) = 426.0 [M+H]+. Paso 7: Al producto de la adición en bruto, el ácido 2-[l- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzo-oxazol-7-carboxilico (42.5 mg, 0.1 mmoles, 1.0 equiv.), disuelto en DMF anhidra (1 ml) se le añade el CDl (32.4 mg, 0.2 mmoles, 2.0 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a 50°C. Después de 1 h se añade una solución 5.6 M de dimetilamina en etanol (71 µl, 0.4 inmoles, 4.0 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a 50°C durante 24 h más. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa a través de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 9.0 mg (20%) del compuesto del titulo. EM (ESI): 452.0 [M+H]+. Ejemplos de 253 a 259 De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 252/paso 7 se sintetizan otros derivados de benzooxazol sustituido partiendo del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico (compuesto intermedio P) y de la correspondiente amina tal como se indica en la tabla 5. Los resultados se recogen en la tabla 5 y abarcan del ejemplo 253 al ejemplo 259. Tabla 5 Ejemplo 260 { 2- [ 1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il} -amida del ácido ciclobutancarboxilico Paso 1: 4- (5-nitro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Se calienta a 140°C durante 72 h una mezcla de 2-metilsulfanil-5-nitro-benzooxazol (10.0 g, 47.57 mmoles, 1.0 equiv.) y 4-amino-piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (14.29 g, 71.36 mmoles, 1.5 equiv.) en DMAc anhidra (50 ml).
Se concentra la solución por evaporación a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:1), de este modo se obtienen 4.1 g (24%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13), d = 1.48 (s, 9H) , 1.50-1.53 (m, 2H) , 2.11-2.20 (m, 2H) , 2.87-3.05 (m, 2H) , 3.89-4.01 (m, ÍH) , 4.05-4.16 (m, 2H) , 5.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.3 Hz, ÍH) , 8.18 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDCI3) , d = 28.40, 32.29, 42.46, 50.88, 79.81, 108.36, 111.99, 116.77, 143.90, 145.23, 152.38, 154.66, 162.69. EM (ISP) = 363.5 [M+H]+. Paso 2: 4- (5-amino-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 246/paso 1 (N- { 2- [ 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4 -ilamino] -benzooxazol-5-il } -acetamida) se sintetiza el compuesto del titulo a partir de 4-(5-nitro-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 93%. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.47 (s, 9H) , 1.45-1.47 (m, 2H) , 2.08-2.14 (m, 2H) , 2.88-3.01 (m, 2H) , 3.87 (ancha s, ÍH) , 4.03-4.11 (m, 2H) , 5.18 (ancha s, ÍH) , 6.36 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.3 Hz, ÍH), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) , 6.99 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) . EM (ISP) = 333.1 [M+H]+.
Paso 3: 4- [5- (ciclobutanocarbonil-amino) -benzooxazol-2-ilamino] -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- (5-amino-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.40 g, 4.21 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidra (5 ml) se le añade el cloruro de ciclobutancarbonilo (0.55 g, 4.63 mmoles, 1.1 equiv.; producto comercial) y diisopropiletilamina (1.03 ml, 1.14 g, 8.84 mmoles, 2.1 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a t.a. Después de 1 h se añade agua (50 ml) y se extrae la fase acuosa con diclorometano (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se elimina el disolvente orgánico a presión reducida y se purifica el aceite en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo/heptano (2:1), de este modo se obtienen 1.1 g (64%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13), d = 1.46-1.50 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.94-2.02 (m, 2H) , 2.10-2.13 (m, 2H) , 2.20-2.26 (m, 2H) , 2.34-2.47 (m, 2H) , 2.95-2.97 (m, 2H) , 3.10-3.22 (m, ÍH) , 3.90 (ancha s, ÍH) , 4.05 (ancha s, 2H) , 5.24 (ancha s, ÍH) , 7.14 (d, J = 8.6 Hz, ÍH), 7.28 (ancha s, ÍH) , 7.33 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.41 (ancha s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, CDC13) , d = 18.05, 25.33, 28.41, 32.30, 40.85, 42.49, 50.45, 79.76, 108.41, 108.54, 113.47, 134.57, 143.38, 145.21, 154.70, 161.76, 173.04. EM (ISP) = 413.1 [M-H]".
Paso 4: Diclorhidrato de la [2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-il] -amida del ácido ciclobutancarboxilico (compuesto intermedio Q) Se agita a t.a. durante 2 h una solución del 4- [5-(ciclobutanocarbonil-amino) -benzooxazol-2-ilamino] -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.10 g, 2.65 mmoles) en HCl 4 M (20 ml ) . Se elimina el ácido clorhídrico a presión reducida y se usa el material en bruto directamente para el siguiente paso de alquilación reductora. EM (ESI): 315.0 [M+H]+. Paso 5: De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 1/paso 3 (benzotiazol-2-il- [1- (2-etoxi-naftalen-1-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del diclorhidrato de la [2-(pi-peridin-4-ilamino) -benzooxazol-5-il] -amida del ácido ciclobutancarboxilico y 3-etoxi-4-metil-benzaldehido empleando condiciones idénticas. Rendimiento aislado después de la purificación por HPLC preparativa: 13.9 mg (30%). EM (ESI) : 461.7 [M-H]".
Síntesis del compuesto intermedio de benzooxazol R que se emplea en la tabla 6 Compuesto intermedio R Diclorhidrato de la [2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-il] -amida del ácido l-metil-lH-imidazol-4-sulfónico Paso 1: 4 - [ 5- ( l-metil-lH-imidazol-4-sulf onilamino ) -benzooxazol-2-ilamino] -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 260/paso 3 (4- [5- (ciclobutanocarbonil-amino) -benzooxazol-2-ilamino] -piperidin-1-carboxilato de terbutilo) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 4-(5-amino-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo y del cloruro de l-metil-lH-imidazol-4-sulfonilo (producto comercial) empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 85%. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.28-1.37 (m, 2H) , 1.33 (s, 9H) , 1.80-1.87 (m, 2H) , 2.80-2.88 (m, 2H) , 3.56 (s, 3H), 3.62-3.69 (m, ÍH) , 3.79-3.84 (m, 2H) , 6.66 (dd, j = 8.5 Hz, j = 2.1 Hz, ÍH) , 6.96 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.09 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 7.64 (s, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) , 7.85 (d, j = 7.6 Hz, ÍH) , 9.86 (s, ÍH) . RMN-C13 (75 MHz, DMSO) , d = 28.05, 31.26, 33.35, 42.09, 49.59, 78.65, 108.06, 108.38, 113.25, 125.02, 134.02, 138.62, 139.53, 143.47, 144.67, 153.86, 162.05. EM (ISP) = 477.3 [M+H]+. Paso 2: De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 260/paso 4 (diclorhidrato de la [2-(piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-il] -amida del ácido ciclobutancarboxilico) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 4- [5- ( l-metil-lH-imidazol-4-sulfonilamino) -benzooxazol-2-ilamino] -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal diclorhidrato. EM (ESI): 377.0 [M+H]+. Ejemplos de 261 a 293 De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 260/paso 5 se sintetizan otros derivados de benzooxazol sustituido a partir del diclorhidrato de la [2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-il] -amida del ácido ciclobutancarboxilico (compuesto intermedio Q) y del diclorhidrato de la [2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-il] -amida del ácido l-metil-lH-imidazol-4-sulfónico (compuesto intermedio R) y del correspondiente benzaldehido que se indican en la tabla 6. Los resultados se recogen en la tabla 6 y abarcan del ejemplo 261 al ejemplo 293. Tabla 6 Los compuestos intermedios aldehidos de 53 a 55 se obtienen de modo similar a los precedentes de la bibliografía técnica o del modo descrito a continuación.
Síntesis de compuestos intermedios aldehidos de 53 a 55 que se utilizan en la tabla 7 Compuesto intermedio 53 3, 5-diisopropoxi-benzaldehido [CAS RN 94169-64-9] A una solución de 3, 5-dihidroxi-benzaldehido (5.0 g, 36.20 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidra (30 ml) se le añade el K2C03 (15.0 g, 108.60 mmoles, 3.0 equiv.) y el 2-bromo-propano (13.36 g, 10.20 ml, 108.60 mmoles, 3.0 equiv.) y se agita la mezcla a 100°C durante 18 h. Se separa el K2C03 por filtración y se concentra la fase orgánica a presión reducida. A la mezcla de reacción en bruto se le añade una solución sat. de cloruro sódico (100 ml) y se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS0 y se purifica el producto por cromatografia de columna de gel de silice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash instantánea Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, de este modo se obtienen 0.59 g (9%) del 3-hidroxi-5-isopropoxi-benzaldehido (compuesto intermedio 15a) y 6.64 g (83%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6H) , 4.59 (quint, J = 6.1 Hz, ÍH) , 6.66-6.68 (m, ÍH) , 6.96-6.97 (m, 2H) , 9.88 (s, 1H) . EM (ISP) = 223 . 1 [ M+H ] + . Compuesto intermedio 54 3, 5-dietoxi-4-metoxi-benzaldehido Paso 1: (3, 5-dietoxi-4-metoxi-fenil) -metanol A una solución de 3, 5-dietoxi-4-metoxi-benzoato de metilo (0.34 g, 1.34 mmoles, 1.0 equiv.; obtenido del modo descrito en EP 0 419 905 Bl, Eisai Co . ) en THF anhidro (5 ml) se le añade hidruro de litio y aluminio (0.15 g, 4.01 mmoles, 3.0 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 4 h. Se filtra la mezcla de reacción en bruto a través de Hyflo Super Cel, se extrae el liquido filtrado con éter de dietilo (3 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, obteniéndose 0.26 g (86%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13), d = 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 3.77 (s, 3H) , 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 4.53 (s, 2H) , 6.51 (s, 2H) . EM (El) : 227.3 [M]+. Paso 2: A una solución de ( 3, 5-dietoxi-4-metoxi-fenil) -metanol (0.26 g, 1.15 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (10 ml) se le añade Mn02 activado (1.0 g, 11.49 mmoles, 10.0 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 4 h. Por filtración a través de Hyflo Super Cel, concentración por evaporación a presión reducida y purificación mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5:1) se obtienen 0.12 g (48%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) , d = 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 3.94 (s, 3H) , 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 7.10 (s, 2H) , 9.84 (s, ÍH) . EM (ISP) = 225.1 [M+H]+. Compuesto intermedio 55 3, 5-dietoxi-4- [1.2,4] triazol-l-i1-benzaldehido A una solución de 3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldehido (5.00 g, 23.56 mmoles, 1.0 equiv.; compuesto intermedio 21) en DMSO (50 ml) se le añade el ÍH- [1.2, 4 ] triazol (3.26 g, 47.12 mmoles, 2.0 equiv.) y K2C03 (6.51 g, 47.12 mmoles, 2.0 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a 110°C durante 1 h.
Se vierte la solución sobre hielo triturado, se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo (2 x 50 ml) , y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04. Se evapora el disolvente orgánico a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con un gradiente de hepta-no/acetato de etilo (1:1 ? 0:1), de este modo se obtienen .28 g (86%) del compuesto del titulo. EM (ESI): 261.9 [M+H]+. Sintesis de compuestos intermedios de benzooxazol y oxazolopiridina de S a U utilizados en la tabla 7 Compuesto intermedio S diclorhidrato de la oxazolo [5, 4-b] piridin-2-il-piperidin- -il-amina Paso 1: Oxazolo [5, 4-b]piridina-2-tiol A una solución de 3-amino-piridin-2-ol (5.51 g, 50.0 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (175 ml) se le añade lentamente el tiofosgeno (6.90 g, 4.57 ml, 60.0 mmoles, 1.2 equiv.) mediante una bomba con jeringuilla durante un periodo de tiempo de 1 h . Después de agitar a t.a. durante 24 h, se destruye el exceso de tiofosgeno por adición de una solución conc. de cloruro amónico (100 ml) y se elimina la mayor parte del disolvente por evaporación a presión reducida. Se añade una solución 10 N de NaOH (50 ml) y se extrae el residuo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, obteniéndose 5.2 g (69%) del producto en bruto, que se utiliza para el siguiente paso de reacción sin más purificación. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 6.30 (t, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.29 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.8 Hz, ÍH), 7.45 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.8 Hz, ÍH) , 13.04 (ancha s, ÍH) . EM (ISP) = 152.9 [M+H]+. Paso 2: 4- (oxazolo [5, 4-b] piridin-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Al oxazolo [5, -b] piridina-2-tiol (1.0 g, 6.57 mmoles, 1.0 equiv.) se le añaden cloruro de tionilo (14.1 g, 8.6 ml, 118.3 mmoles, 18.0 equiv.) y DMF anhidra (0.56 g, 0.56 ml, 7.23 mmoles, 1.1 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 30 min. Se elimina el disolvente a presión reducida y se somete el aceite en bruto a destilación azeotrópica con xileno, dos veces, para eliminar el exceso de cloruro de tionilo. Al producto de reacción en bruto se le añade el 4-amino-piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (1.97 g, 9.86 mmoles, 1.5 equiv.) en DMF anhidra (5 ml) y se calienta la solución a 60°C durante 18 h. Se concentra la solución por evaporación a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1), de este modo se obtienen 0.40 g (19%) del compuesto del titulo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO), d = 1.34 (s, 9H) , 1.26-1.40 (m, 2H) , 1.84-1.92 (m, 2H) , 2.82-2.95 (m, 2H) , 3.67-3.76 (m, ÍH) , 3.82-3.84 (m, 2H) , 7.13 (t, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.52 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.79 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.8 Hz, ÍH) , 8.23 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) . Paso 3: De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 260/paso 4 (diclorhidrato de la [2-(piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-il] -amida del ácido ciclobutancarboxilico (compuesto intermedio Q) ) se sintetiza el compuesto del titulo a partir del 4- (oxazolo [5, 4-b] piridin-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto para el siguiente paso sin purificación, suponiendo una conversión del 100% y la formación de la sal diclorhidrato. EM (ISP) = 219.1 [M+H]+. Compuesto intermedio T 2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-carbonitrilo Paso 1: 4- (5-ciano-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 2-cloro-benzooxazol-5-carbonitrilo (5.0 g, 28.0 mmoles, 1.0 equiv.; obtenido del modo descrito por A. Batista-Parra, S. Venkitachalam, W. D.
Wilson, D. . Boykin, Heterocycles 60, 1367-1376, 2003) en acetonitrilo (65 ml) se le añade la N-etil-diisopropilamina (36.0 ml, 27.1 g, 210.0 mmoles, 7.5 equiv.) y 4-amino-piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (5.61 g, 28.0 mmoles, 1.0 equiv.). Se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 18 h en atmósfera de Ar, se vierte sobre hielo triturado y se ajusta el pH mediante la adición de una solución de HCl del 37% a pH 3.0. Se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 100 ml), las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se secan con MgS04. Se evapora el disolvente orgánico a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0 ? 95:5), de este modo se obtienen 7.31 g (76%) del compuesto del titulo. EM (ESI): 343.0 [M+H]+. Paso 2: A una solución del 4- ( 5-ciano-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (6.62 g, 19.33 mmoles, 1.0 equiv.) en diclorometano (100 ml) se le añade el ácido trifluoroacético (7.4 ml, 11.03 g, 96.7 mmoles, 5.0 equiv.) . Después de agitar en atmósfera de Ar a t.a. durante 18 h se elimina el exceso de ácido trifluoroacético a presión reducida y se recoge el sólido en bruto en diclorometano (100 ml) y agua (100 ml) . Se ajusta el pH a 10 por adición de una solución conc. de K2C03 y se extrae la solución con dicloro-metano/2-propanol (4:1, 3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se evapora el disolvente orgánico a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0 ? 95:5) que contiene un 33% de NH40H, asi se obtienen 4.36 g (93%) del compuesto del titulo. EM (ESI) : 243.1 [M+H]+. Compuesto intermedio U amida del ácido 2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-carboxilico Paso 1: 4- (5-carbamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A una suspensión de 4- (5-ciano-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.03 g, 3.01 mmoles, 1.0 equiv.; compuesto intermedio T (2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-carbonitrilo) /paso 1) en DMSO (5 ml) se le añade una solución de peróxido ácido al 35% en agua (0.53 ml, 0.59 g, 6.02 mmoles, 2.0 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Se vierte la solución sobre hielo triturado, se extrae la mezcla de reacción con diclorometano/2-propanol (4:1, 3 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04. Se evapora el disolvente orgánico a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0 ? 95:5) que contiene un 33% de NH4OH, de este modo se obtienen 1.05 g (97%) del compuesto del titulo. EM (ESI): 361.2 [M+H]+. Paso 2: De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio T (2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-carbonitrilo) /paso 2 se sintetiza el compuesto del titulo a partir de 4- (5-carbamoil-benzooxazol-2-ilamino) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo usando condiciones idénticas en un rendimiento cuantitativo. EM (ESI): 261.0 [M+H]+. Ejemplos de 294 a 307 De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 37/paso 3 se sintetizan otros derivados de benzooxazol sustituido a partir del dibromhidrato de la benzooxazol-2-il-piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio D) , dibromhidrato de la amida del ácido 2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-sulfónico (compuesto intermedio G) , diclorhidrato de la oxazolo [5, 4-b] piridin-2-il-piperidin-4-il-amina (compuesto intermedio S) , 2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-carbonitrilo (compuesto intermedio T) y amida del ácido 2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-carboxilico (compuesto intermedio U) y el correspondiente benzaldehido según se indica en la tabla 7. Las piperidinas desprotegidas se emplean ya sea en forma de amina libre, ya sea en forma del correspondiente dibromhidrato, ya sea en forma de la correspondiente sal diclorhidrato. Los resultados se recogen en la tabla 7 y abarcan del ejemplo 294 al ejemplo 307.
Tabla 7 Ejemplo 308 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilato de metilo Paso 1: 2- ( l-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-7-carboxilato de metilo A una solución de 2-cloro-benzooxazol-7-carboxilato de metilo (1.50 g, 7.08 mmoles, 1.0 equiv.; ejemplo 252/paso 3) en acetonitrilo (23 ml) se le añade 4-amino-piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (1.42 g, 7.08 mmoles, 1.0 equiv.) y trietilamina (0.79 g, 7.79 mmoles, 1.1 equiv.). Después de agitar a t.a. durante 48 h, se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se extrae la solución con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 100 ml) y una solución conc. de cloruro sódico (100 ml). Se seca la fase orgánica con MgS04, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 2.27 g (85%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 376.4 [M+H]+. Paso 2 : Dihidrotrifluoroacetato del 2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-7-carboxilato de metilo (compuesto intermedio V) 2 HOOCCF3 A una solución de 2- (1-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-7-carboxilato de metilo (2.27 g, 6.05 mmoles) en diclorometano (30 ml) se le añade ácido trifluoroacético (6.2 ml) y se agita la mezcla de reacción a t.a. Después de 18 h se eliminan los componentes volátiles a presión reducida y se utiliza el producto de reacción para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal dihidrotrifluoroacetato. EM (ISP) = 276.2 [M+H]+. Paso 3: A una solución de dihidrotrifluoroacetato de 2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-7-carboxilato de metilo (100.7 mg, 0.2 mmoles, 1.0 equiv.) y 3-etoxi-4-metil-benzaldehido (compuesto intermedio 5, 32.8 mg, 0.2 mmoles, 1.0 equiv.) en 2-propanol (2.5 ml) se le añade el isopropóxido de titanio (VI) (177.6 µl, 170.5 mg, 0.6 mmoles, 3.0 equiv.) y ciano-borohidruro sódico (37.7 mg, 0.6 mmoles, 2.0 equiv.) y se agita la mezcla a t.a. durante 18 h. Se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo que contiene un 4% de trietilamina, de este modo se obtienen 25.0 mg (30%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 424.2 [M+H]+. Los compuestos intermedios aldehidos de 56 a 60 se obtienen de modo similar a los precedentes de la bibliografía técnica o del modo descrito a continuación. Sintesis de los compuestos intermedios aldehidos de 56 a 60 empleados en la tabla 8 Compuesto intermedio 56 4-cloro-3- (2-fluoro-etoxi) -benzaldehido Paso 1: 4-cloro-3- (2-fluoro-etoxi) -benzoato de 2-fluoroetilo A una solución del ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzoico (1.04 g, 6.03 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF anhidra (12 ml) se le añaden en atmósfera de Ar el K2C03 (2.08 g, 15.07 mmoles, 2.5 equiv.) y el 1-fluoro-2-yodo-etano (3.67 g, 21.09 mmoles, 3.5 equiv.) y se agita la mezcla a 50°C durante 18 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 100 ml) . Se seca la fase orgánica con Na2S0 , se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:3), de este modo se obtienen 1.57 g (98%) del compuesto del titulo. Paso 2: [4-cloro-3- (2-fluoro-etoxi) -fenil] -metanol A una solución del 4-cloro-3- (2-fluoro-etoxi) -benzoato de 2-fluoro-etilo (1.57 g, 5.93 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (30 ml) se le añade lentamente durante un periodo de tiempo de 15 min y enfriando a -10°C una solución de hidruro de diisobutil-aluminio (17.8 ml, 17.80 mmoles, 3.0 equiv.; solución 1 M en tolueno) . Después de 1 h se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 100 ml) . Se seca la fase orgánica con Na2S04, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:3); se obtienen 1.19 g (98%) del compuesto del titulo. Paso 3: A una solución de [4-cloro-3- (2-fluoro-etoxi) -fenil] -metanol (1.19 g, 5.82 mmoles, 1.0 equiv.) en diclorometano (60 ml) se le añade el Mn02 activado (10.1 g, 116.31 mmoles, 20.0 equiv.). Se agita la mezcla de reacción vigorosamente a temperatura ambiente durante 6 h y después se filtra a través de Hyflo Super Cel, obteniéndose después de la evaporación del disolvente a presión reducida 0.91 g (77%) del compuesto del titulo. EM (El): 202.0 [M]+. Compuesto intermedio 57 3- (2-fluoro-etoxi) -4-metil-benzaldehido El compuesto del titulo se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto inter-medio 56 ( 4-cloro-3- (2-fluoro-etoxi) -benzaldehido) iniciando la serie de reacciones con el ácido 3-hidroxi-4-metil-benzoico en lugar del ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzoico . EM (El) : 182.0 [M]+.
Compuesto intermedio 58 4-fluoro-3- (2-fluoro-etoxi) -benzaldehido El compuesto del titulo se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio 56 (4-cloro-3- (2-fluoro-etoxi) -benzaldehido) iniciando la serie de reacciones con el ácido 4-fluoro-3-hidroxi-ben-zoico en lugar del ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzoico . EM (El): 186.1 [M]+. Compuesto intermedio 59 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido Paso 1: 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carboxilato de etilo A una solución de 3-etoxi-4-yodo-benzoato de etilo (0.76 g, 2.37 mmoles, 1.0 equiv.; [CAS RN 741699-04-7], obtenido de acuerdo a WO 04/072 016 Al (Kissei Pharmaceuticals Co . , Ltd.)) en DMF anhidra (12 ml) se le añade en atmósfera de Ar el ácido 4-fluorfenil-borónico (0.40 g, 2.85 mmoles, 1.2 equiv.), K3P04 (0.86 g, 4.04 mmoles, 1.7 equiv.) y tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (82.3 mg, 0.071 mmoles, 0.03 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a 80°C durante 16 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 100 ml) . Se seca la fase orgánica con MgS04, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (95:5), de este modo se obtienen 0.51 g (75%) del compuesto del titulo. Paso 2: (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -metanol A una solución de 2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carboxilato de etilo (0.50 g, 1.73 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (10 ml) se le añade lentamente durante un periodo de tiempo de 15 min y enfriando a -10°C una solución de hidruro de diisobutil-aluminio (5.2 ml, 5.20 mmoles, 3.0 equiv.; solución 1 M en hexano) . Después de 1 h, se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se ajusta el pH a 4 por adición de una solución 1 M de HCl, se extrae la solución con acetato de etilo (2 x 100 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 100 ml) y una solución conc. de cloruro sódico (100 ml) . Se seca la fase orgánica con MgS0 y se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose 0.42 g (99%) del compuesto del titulo que se utiliza directamente en el paso siguiente sin más purificación. Paso 3: A una solución de (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -metanol (0.42 g, 1.71 mmoles, 1.0 equiv.) en diclorometano (20 ml) se le añade Mn02 activado (2.97 g, 34.11 mmoles, 20.0 equiv.). Se agita la mezcla de reacción vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 h y después se filtra a través de Hyflo Super Cel. Se concentra la fase orgánica por concentración a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (4:1), de este modo se obtienen 0.33 g (79%) del compuesto del titulo. EM (El): 244.1 [M]+. Compuesto intermedio 60 2-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbaldehido El compuesto del titulo se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto intermedio 59 (2-etoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-carbaldehido) empleando el ácido 4-trifluorometilfenil-borónico en lugar del ácido 4-fluorofenil-borónico como reactivo de la adición en el paso 1. EM (El): 294.2 [M]+.
Ejemplos de 309 a 317 De acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 308/paso 3 se sintetizan otros derivados de benzooxazol sustituido a partir del dihidrotrifluoroacetato de 2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-7-carboxilato de metilo (compuesto intermedio V) y del correspondiente benzaldehido tal como se indica en la tabla 8. Los resultados se recogen en la tabla 8 y abarcan del ejemplo 309 al ejemplo 317. Tabla 8 Ejemplo 318 ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxa ol-7-carboxilico A una solución de 2- [ 1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilato de metilo (22.0 mg, 52.0 mmoles, 1.0 equiv.; ejemplo 308/paso 3) en una mezcla 1:1 de THF/metanol (0.26 ml) se le añade una solución 1 M de LiOH en agua (0.13 ml, 130.0 mmoles, 2.5 equiv.). Después de agitar a t.a. durante 18 h se ajusta el pH de la mezcla de reacción a 3.5 por adición de una solución 1 M de HCl, se extrae la solución con acetato de etilo (2 x 1 ml) , y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 1 ml) y una solución conc. de cloruro sódico (1 ml). Se seca la fase orgánica con MgS04, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con acetato de etilo/acetona/ácido acético/agua (6:2:1:1), de este modo se obtienen 21.0 mg (96%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 410.3 [M+H]+. Como alternativa, después de ajustar el pH a aproximadamente 3.5, se concentra la mezcla de reacción a sequedad, se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con pequeñas cantidades de salmuera y se seca. Por evaporación de todos los componentes volátiles se obtiene el compuesto del titulo, no en forma de sal del ácido acético, sino en forma de sal interna. Ejemplos de 319 a 324 De acuerdo al segundo procedimiento descrito para la sintesis del compuesto del ejemplo 318 se hidrolizan otros benzooxazol-7-carboxilato de metilo sustituido indicados en la tabla 9. Los resultados se recogen en la tabla 9 y abarcan del ejemplo 319 al ejemplo 324. Tabla 9 Ejemplo 325 Benzooxazol-2-?l- [1- (5-met?l-2-f en?l-lH-?m?dazol-4-ílmetil) -p?pepdm-4-?l] -amina A una solución de benzooxazol-2-?l-p?pepd?n-4-?l-armna (65.2 mg, 0.3 mmoles, 1.0 equiv.; amina libre del compuesto intermedio D) y 5-met?l-2-fen?l-3H-?m?dazol-4-carbaldehido (61.5 mg, 0.33 mmoles, 1.1 equiv.; [CAS RN 68282-50-8] obtenido del modo descrito en L. A. Reiter, J. Org. Chem. 52, 2714-2726, 1987) en etanol (2 ml) se le añade el ácido acético (54.1 mg, 0.9 mmoles, 3.0 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a 100°C por irradiación de microondas. Después de 10 min se añade el ciano-borohidruro sódico (24.5 mg, 0.39 mmoles, 1.3 equiv.) y se calienta la mezcla a 100°C por irradiación de microondas durante otro periodo de tiempo de 20 min. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa a través de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 17.0 mg (15%) del compuesto del titulo. EM (ESI) : 388.3 [M+H]+. Ejemplo 326 Benzooxazol-2-il-[l- (5-metil-2-m-tolil-1H-imidazol- 4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina El compuesto del titulo se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto del ejemplo 325 (benzooxazol-2-il- [1- (5-metil-2-fenil-lH-imidazol-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina) empleando el 5-metil-2-m-tolil-3H-imidazol-4-carbaldehido ( [CAS RN 68283-20-5] obtenido del modo descrito en US 4107307 (American Cyanamid Company) ) en lugar del 5-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-carbal-dehido. EM (ESI) : 402.5 [M+H] +. Ej emplo 327 N- ( 3- { 4 - [ 4 - (ben zooxa zol -2 -i lamino ) -piperidin-1-ilmetil ] -5-metil-lH-imida zol-2-il } -fenil ) -acetamida Paso 1 : N- [ 3- ( 5-hidroximetil-4 -metil-lH-imidazol-2-il ) -fenil ] -acetamida A una solución del clorhidrato de la N- ( 3- carbamimidoil-fenil ) -acetamida (9.75 g, 45.6 mmoles, 1.0 equiv.; [CAS RN 521269-31-8], obtenida de acuerdo a WO 03/037 327 Al (Hoffmann-La Roche AG) ) en 2-propanol (180 ml ) se le añade la but ano-2.3-diona (4.91 g, 57.0 mmole s, 1.25 equiv.) . Se mantiene en ebullición a reflujo durante 20 h, se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida, se añaden agua (20 ml ) y HCl 4 M (40 ml ) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante otro periodo de tiempo de 16 h. Se enfria la mezcla de reacción a t.a., se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografia de columna a través de gel de silice eluyendo con diclorometano/metanol (95:5), de este modo se obtienen 2.6 g (23%) del compuesto del titulo. EM (ISP) = 246.2 [M+H]+. Paso 2: N- [3- (5-formil-4-metil-lH-imidazol-2-il) -fenil] -acetamida A una solución de N- [3- (5-hidroximetil-4-metil-lH-imidazol-2-il) -fenil] -acetamida (0.064 g, 0.23 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (2 ml) se le añade Mn02 activado (0.20 g, 2.3 mmoles, 10.0 equiv.). Se agita la mezcla de reacción vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 h y después se filtra a través de Hyflo Super Cel. Se concentra la fase orgánica por concentración a presión reducida y se utiliza directamente el producto de reacción en bruto para el siguiente paso de alquilación reductora, sin más purificación, suponiendo que la conversión ha sido cuantitativa. EM (ESI): 244.3 [M+H]+. Paso 3: El compuesto del titulo se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito para la sintesis del compuesto del ejemplo 325 (benzooxazol-2-il- [ 1- (5-metil-2-fenil-lH-imidazol-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina) empleando la N-[3- (5-formil-4-metil-lH-imidazol-2-il) -fenil] -acetamida en lugar del 5-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehido. EM (ESI) : 445.3 [M+H]+. Ejemplo A Se pueden fabricar de modo convencional tabletas recubiertas de una película, que contengan los ingredientes siguientes : Ingredientes por tableta núcleo: compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg almidón-glicolato sódico 12.5 mg 17.0 mg estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg película de recubrimiento: hidroxipropil-metil-celulosa 3.5 mg 7.0 mg polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la película recién mencionada. Ejemplo B De un modo convencional pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maiz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente: compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg gelatina 150.0 mg fenol 4.7 mg carbonato sódico, hasta pH final de 7 agua para soluciones inyectables hasta 1.0 ml Ejemplo D De modo convencional se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes: contenido de la cápsula Compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg cera amarilla 8.0 mg aceite de soja hidrogenado 8.0 mg aceites vegetales parcialm. hidrogen. 34.0 mg aceite de soja 110.0 mg contenido de la cápsula peso del contenido de la cápsula: 165.0 mg cápsula de gelatina gelatina 75.0 mg glicerina del 85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) dióxido de titanio 0.4 mg óxido de hierro amarillo 1.1 mg Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño adecuado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda y su contenido de acuerdo a los procedimientos usuales. Ejemplo E De un modo convencional pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes: compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg lactosa, polvo fino 1015.0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg carboximetil-celulosa sódica 14.0 mg polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg estearato magnésico 10.0 mg aditivos saborizantes 1.0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (34)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Compuestos de la fórmula caracterizados porque A es S u O; B1 es CR3 y B2 es CR4, o B1 es N y B2 es CR4, o B1 es CR3 y B2 es N; uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno o halógeno el otro de R y R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno , halógeno , ciano, -NR 5p R6 , -CONR >7 R,8 , NHCOR9 , -SO2NR10Rn , -S02R12 , -NHS02R13, halógeno-alcoxi de C?-7 y nitro ; R5 y R6 con independencia entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3_ ; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-7 y cicloalquilo de C3_7;
  2. R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3-7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3-7 alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7 y halógeno, tienilo sin sustituir, tienilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-7 y cicloalquilo de C3- , tiazolilo sin sustituir, tiazolilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_ y cicloalquilo de C3-7, alquilo de C?_7 sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo de C3_7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7 y halógeno, tienilo sin sustituir, tienilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?-7 y cicloalquilo de C3- , tiazolilo sin sustituir y tiazolilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3- ; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolina; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-7, halógeno-alquilo de C?- , fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?_ , halógeno-alquilo de C1-7 y halógeno, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?_7, halógenoalquilo de C?-7 y halógeno; R10 y R11 con independencia entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7 y cicloalquilo de C3_7; R12 es alquilo de C?-7 o cicloalquilo de C3_7; R13 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3_7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C?-7, halógeno-alquilo de C?-7 y halógeno, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?- , halógeno- alquilo de C?_7 y halógeno; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -CONR7R8 y -C02Ra; Ra es hidrógeno o alquilo de C?_ ; R4 es hidrógeno y G se selecciona de los grupos en los que R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?_ y halógeno; R15 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi de C?_7, alqueniloxi de C2_ , cicloalquiloxi de C3_7, -NR31R32, halógeno-alcoxi de C?-7, alcoxi de C?_7-alcoxi de C?_7, alcoxi de C?-7-alquilo de C?_7 e hidrógeno, con la condición de que los dos R14 y R15 no sean hidrógeno a la vez;
  3. R31 y R32 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7, hidroxi, alcoxi de C?_ , hidroxi-alcoxi de C?_7, cicloalquiloxi de C3_7, halógeno, -NR33R34, alquiltio de C?_ , pirrólo, triazolo, C02R35, -NHCOR35, -OS02R35, -SOR35, -S02R35, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por halógeno-alquilo de C?-7 o halógeno; R33 y R34 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7; R35 es alquilo de C?_7; o R15 y R16 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?_7, halógeno-alcoxi de C?- , hidroxi-alcoxi de C?_7, nitro, -NR36R37, -NHCOR38, -NHS02R38, - SOR38, -S02R38, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1, 1-dioxotiomorfolinilo; R36 y R37 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?- ; R38 es alquilo de C?_7; R18 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi de C?-7 y benciloxi ; o R17 y R18 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R19 es alquilo de C?_ o -C02R39; R39 es alquilo de C?-7; R20 y R21 con independencia entre si son hidrógeno o alcoxi de C?-7; R22 es fenilo sin sustituir o sustituido por alquilo de C?-7 o -NHCOR38; R22a es hidrógeno o alquilo de C?_ ; R23 y R24 son hidrógeno o alcoxi de C?-7, con la condición de que por lo menos uno de R23 y R24 sea alcoxi de C?-7; R25 es alcoxi de C?_7; R26 y R27 con independencia entre si son alquilo de l-7. R28 es alcoxi de C?_7; R29 es hidrógeno o alquilo de C?_7; R30 es alcoxi de C?_7; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es S u O; B1 es CR3 y B2 es CR4, o B1 es N y B2 es CH , o B1 es CH y B2 es N ; uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno y el otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -NR5R6, -CONR7R8, -NHCOR9, -SO2NR10Rn, -S02R12, -NHS02R13, halógeno-alcoxi de C1-7 y nitro; R5 y R6 con independencia entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-7 y cicloalquilo de C3_7; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_ y cicloalquilo de C3-7; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-7, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno o tres grupos seleccionados de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7 o halógeno, tienilo sin sustituir o tienilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_7 o cicloalquilo de C3.7, tiazolilo sin sustituir o tiazolilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_ o cicloalquilo de C3_7, alquilo de C?_7 sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo de C3_7, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno o tres grupos seleccionados de alquilo de C?_ , cicloalquilo de
  4. C3-7, alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?_ o halógeno, tienilo sin sustituir o tienilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_ o cicloalquilo de C3-7, tiazolilo sin sustituir y tiazolilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?_ o cicloalquilo de C3-7; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolina; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3_7, halógeno-alquilo de C?_7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?-7 y halógeno, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3_7, alcoxi de C?-7, halógeno-alquilo de C?_7 o halógeno; R10 y R11 con independencia entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7 y ciclo-alquilo de C3_7; R12 es alquilo de C?_7 o cicloalquilo de C3.7; R13 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno o tres grupos seleccionados de alquilo de C?_7, cicloalquilo de C3- , alcoxi de C?_7, halógeno-alquilo de C?_7 o halógeno, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C?_ , halógeno-alquilo de C?_7 o halógeno; R3 es hidrógeno o -CONR7R8; R4 es hidrógeno y G se selecciona de los grupos en los que R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?_7 y halógeno;
  5. R15 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi de C?-7, alqueniloxi de C2-7, cicloalquiloxi de C3_7, -NR31R32, halógeno-alcoxi de C1-7, alcoxi de C?-7-alcoxi de C?_ , alcoxi de C?_7-alquilo de C?_7 e hidrógeno, con la condición de R14 y
  6. R )115 no sean ambos hidrógeno; R31 y R32 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7, halógeno-alquilo de C?_ , hidroxi, alcoxi de C?_7, hidroxi-alcoxi de C?_7, cicloalquiloxi de C3_7, halógeno, -NR33R34, alquiltio de C?_7, pirrólo, -C02R35, NHCOR35, -OS02R35, -SOR35 y -S02R35; R33 y R34 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7; R35 es alquilo de C?_7; o R15 y R16 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?-7, halógeno-alcoxi de C1-7, hidroxi-alcoxi de C?-7, nitro, -NR36R37, -NHCOR38, -NHS02R38, - SOR38, -S02R38, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1, 1-dioxotiomorfolinilo; R36 y R37 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?_7; R38 es alquilo de C?_ ;
  7. R18 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi de C?_ y benciloxi; o R17 y R18 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R19 es alquilo de C?-7 o -C02R39; R39 es alquilo de C?_7; R20 y R21 con independencia entre si son hidrógeno o alcoxi de C?-7; R22 es fenilo; R23 y R24 son hidrógeno o alcoxi de C?_7, con la condición de que por lo menos uno de R23 y R24 sea alcoxi de
  8. Ci- i . R 25 es alcoxi de C?_7; R26 y R27 con independencia entre si son alquilo de
  9. C?-7; R28 es alcoxi de C?-7; R29 es hidrógeno o alquilo de C?_7; R30 es alcoxi de C?_7; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 3.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizados porque A es O. 4.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizados porque A es S. 5.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones di a 4, caracterizados porque B1 es CR3 y B2 es CR4 y en la que R3 es hidrógeno o -CONR7R8 y R4 es hidrógeno. 6.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, caracterizados porque B1 es CR3 y B2 es CR4 y en donde R4 es hidrógeno y R3 es C02Ra, siendo Ra hidrógeno o alquilo de C?-7. 1 . - Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R3 y R4 son hidrógeno. 8. - Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque B1 es N y B2 es CH. 9.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque B1 es CH y B2 es N.
  10. 10.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R1 y R2 son hidrógeno.
  11. 11.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno y el otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de -NHCOR9, -SO2NR10R11, -S02R12 y -NHS02R13.
  12. 12.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizados porque uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno y el otro de R1 y R2 es -CONR7R8.
  13. 13.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 ó de 3 a 12, caracterizados porque G es G1 en la que R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?_7 y halógeno; R15 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi de C?_7, alqueniloxi de C2-7, cicloalquiloxi de C3_7, -NR31R32, halógeno-alcoxi de C?-7, alcoxi de C?_7-alcoxi de C?_7, alcoxi de C?-7-alquilo de C?_7 e hidrógeno, con la condición de que R14 y R15 no sean ambos hidrógeno; R31 y R32 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?-7; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_7, halógeno-alquilo de C?-7, hidroxi, alcoxi de C?_7, hidroxi-alcoxi de C?-7, cicloalquiloxi de C3_7, halógeno, -NR33R34, alquiltio de C?- , pirrólo, triazolo, -C02R35, -NHCOR35, -OS02R35, -SOR35, -S02R35, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por halógeno-alquilo de C?-7 o halógeno; R33 y R34 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?_7; R35 es alquilo de C?_7; o R15 y R16 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?_7, halógeno-alcoxi de C?- , hidroxi-alcoxi de C?-7, nitro, -NR36R37, -NHCOR38, -NHS02R38, -SOR38, -S02R38, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1, 1-dioxotiomorfolinilo; R36 y R37 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?_7; R38 es alquilo de C?_7; R18 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi de C?_7 y benciloxi; o R17 y R18 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo.
  14. 14.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizados porque R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-7, halógeno-alquilo de C?_7, hidroxi, alcoxi de C?-7, hidroxi-alcoxi de C?- , cicloalquiloxi de C3-7, halógeno, -NR33R34, alquiltio de C?_7, pirrólo, -C02R35, -NHCOR35, -OS02R35, -SOR35 y -S02R35.
  15. 15.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque R14 es hidrógeno.
  16. 16.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque R15 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi de C?-7, alqueniloxi de C2-7, cicloalquiloxi de C3_7, halógenoalcoxi de C?_7, hidroxi-alcoxi de C?_ y alcoxi de C?_-alquilo de C1-7.
  17. 17.- Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque R15 es alcoxi de C?_7.
  18. 18.- Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizados porque R15 es etoxi.
  19. 19.- Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-7, halógeno-alquilo de C?_7, alcoxi de C?-7, halógeno , -NR33R34 y pirrólo ; y R33 y R34 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo de C?_ .
  20. 20.- Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque R16 es pirrólo.
  21. 21.- Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de C?_7 y -O-tetrahidropiranilo .
  22. 22.- Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque R18 es hidrógeno o piridilo.
  23. 23.- Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque G es G3 y R22 es fenilo sin sustituir o sustituido por alquilo de C?-7 o -NHCOR38 y R22a es hidrógeno o alquilo de C?-7.
  24. 24.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo formado por [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, benzooxazol-2-il- [ 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- { 1- [3-etoxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -bencil] -piperidin-4-il} -amina, benzooxazol-2-il- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, benzooxazol-2-il- [1- (2-fenil-3H-imidazol-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-trifluorometilbencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin- -ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4 -ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (4-cloro-3-etoxi- bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, amida del ácido 5-cloro-2- [1- (3-etoxi-4-trifluorometil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-sulfónico, [ 1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il]- (5-etansulfonil-benzooxazol-2-i1) -amina, [ 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il]-oxazolo [4 , 5-b] piridin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo [4, 5-b] piridin-2-il-amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo [4 , 5-b] piridin-2-il-amina, ( 5-etansulfonil-benzooxazol-2-il) - [1- (5-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il-bencil) -piperidin-4-il] -amina, ( 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-[l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, (5-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 2-[l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-carboxilico, {2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido ciclobutancarboxilico, { 2- [1- (4 -cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4 -sulfónico, benzooxazol-2-il- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [ 1- ( -cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, amida del ácido 2- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-carboxilico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  25. 25.- Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo formado por amida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4 -ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3-etoxi-4-trifluorometilbencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [1- ( 4-amino-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, amida del ácido 2- [ 1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-sulfónico, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo [4, 5-b] piridin-2-il-amina, (2- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido amida del ácido ciclobutancarboxilico, { 2- [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il } -amida del ácido 1-metil-lH-imidazol-4-sulfónico, benzooxazol-2-il- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -oxazolo [5, 4-b] piridin-2-il-amina, amida del ácido 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-carboxilico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  26. 26.- Un proceso para la obtención de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque consiste de: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde A, B1, B2, R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente, con un aldehido de la fórmula en donde G tiene los significados de conformidad con la reivindicación 1, empleando un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
  27. 27.- Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizados porque se obtienen por un proceso de conformidad con la reivindicación 26.
  28. 28.- Las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 asi como un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  29. 29.- Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 28 caracterizadas porque son para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST.
  30. 30.- Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
  31. 31.- Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST.
  32. 32.- El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST.
  33. 33.- El uso de conformidad con la reivindicación 32 para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus, en especial la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas, los trastornos en la tolerancia de la glucosa, las complicaciones diabéticas micro- y macrovasculares, la diabetes mellitus de postrasplante en pacientes que sufren la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes gestacional, la obesidad, la enfermedad del intestino inflamado, por ejemplo la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, la mala absorción, las enfermedades autoinmunes, por ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las inmunodeficiencias .
  34. 34.- El uso de conformidad con la reivindicación 32 para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes mellitus, en especial la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas, los trastornos en la tolerancia de la glucosa.
MX2007010573A 2005-03-09 2006-02-28 Derivados de benzotiazol, tiazolopiridina, benzooxazol y oxazolopiridina como compuestos antidiabeticos. MX2007010573A (es)

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