ES2317510T3 - Derivados de benzotiazol, tiazolopiridina, benzooxazol y oxazolopiridina. - Google Patents
Derivados de benzotiazol, tiazolopiridina, benzooxazol y oxazolopiridina. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula ** ver fórmula** en la que A es S u O; B1 es CR3 y B2 es Cr4, o B1 es N y B2 es CR4 ,o B1es CR3 y B2 es N; uno de R1 y R2 se elige entre hidrógeno y halógeno y el otro de R 1 y R 2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, -NR 5 R 6 , -CONR 7 R 8 , -NHCOR 9 , -SO 2NR 10 R 11 , -SO 2R 12 , -NHSO 2R 13 , halógeno-alcoxi C 1-7 y nitro; R 5 y R 6 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-7; R 7 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C 1-7 y cicloalquilo C 3-7; R 8 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-7, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno, tienilo sin sustituir, tienilo sustituido por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C 1-7 y cicloalquilo C 3-7, tiazolilo sin sustituir, tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C 1-7 y cicloalquilo C 3-7, alquilo C 1-7 sustituido por un resto elegido entre el grupo formado por cicloalquilo C 3-7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-7, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno, tienilo sin sustituir, tienilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-7, tiazolilo sin sustituir y tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-7; o R 7 y R 8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolina; R 9 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, halógeno-alquilo C1-7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-7, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C 1-7, cicloalquilo C 3-7, alcoxi C 1-7, halógeno-alquilo C 1-7 y halógeno; R 10 y R 11 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-7; R 12 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7; R 13 se elige entre el grupo formado por alquilo C 1-7, cicloalquilo C 3-7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C 1-7, cicloalquilo C 3-7, alcoxi C 1-7, halógeno-alquilo C 1-7 y halógeno, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-7, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno; se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -CONR 7 R 8 y -CO 2R a ; R a es hidrógeno o alquilo C1-7; R 4 es hidrógeno y G se elige entre los grupos** ver fórmula** en los que R 14 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1- 7 y halógeno; R 15 se elige entre el grupo formado por alcoxi C1-7, alqueniloxi C2-7, cicloalquiloxi C3-7, -NR 31 R 32 , halógeno-alcoxi C1-7, alcoxi C1-7-alcoxi C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7 e hidrógeno, con la condición de que los dos R 14 y R 15 no sean hidrógeno a la vez; R 31 y R 32 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C 1-7; R 16 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, cicloalquiloxi C3-7, halógeno, -NR 33 R 34 , alquiltio C1-7, pirrolo, triazolo, -CO2R 35 , -NHCOR 35 , -OSO 2R 35 , -SOR 35 , -SO 2R 35 , fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por halógeno-alquilo C 1-7 o halógeno; R 33 y R 34 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C 1-7; R 35 es alquilo C1-7; o R 15 y R 16 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R 17 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, nitro, -NR 36 R 37 , -NHCOR 38 , -NHSO 2R 38 , -SOR 38 , -SO 2R 38 , -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo; R 36 y R 37 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-7; R 38 es alquilo C 1-7; R 18 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi C1-7 y benciloxi; o R 17 y R 18 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo; R 19 es alquilo C1-7 o -CO2R 39 ; R 39 es alquilo C1-7; R 20 y R 21 con independencia entre sí son hidrógeno o alcoxi C1-7; R 22 es fenilo sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 o -NHCOR 38 ; R 22a es hidrógeno o alquilo C1-7; R 23 y R 24 son hidrógeno o alcoxi C1-7, con la condición de que por lo menos uno de R 23 y R 24 sea alcoxi C1-7; R 25 es alcoxi C 1-7; R 26 y R 27 con independencia entre sí son alquilo C1-7; R 28 es alcoxi C 1-7; R 29 es hidrógeno o alquilo C1-7; R 30 es alcoxi C 1-7; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de benzotiazol, tiazolopiridina,
benzooxazol y oxazolopiridina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de benzotiazol, tiazolopiridina, benzooxazol y
oxazolopiridina, a su obtención, a las composiciones farmacéuticas
que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los
compuestos activos de la presente invención son útiles para prevenir
y/o tratar la diabetes mellitus y otros trastornos.
En particular, la presente invención se refiere
a compuestos de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- A
- es S u O;
- B^{1}
- es CR^{3} y B^{2} es CR^{4}, o
- B^{1}
- es N y B^{2} es CR^{4}, o
- B^{1}
- es CR^{3} y B^{2} es N;
uno de R^{1} y R^{2} se elige
entre hidrógeno y halógeno
y
el otro de R^{1} y R^{2} se
elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano,
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -NHCOR^{9},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -SO_{2}R^{12}, -NHSO_{2}R^{13},
halógeno-alcoxi C_{1-7} y
nitro;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{5} y R^{6} con independencia
entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
C_{1-7} y cicloalquilo
C_{3-7};
- R^{7}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7};
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- tienilo sin sustituir, tienilo sustituido por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- tiazolilo sin sustituir, tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por un resto elegido entre el grupo formado por
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- tienilo sin sustituir, tienilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- tiazolilo sin sustituir y tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7}; o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{7} y R^{8} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
morfolina;
- R^{9}
- se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- halógeno-alquilo C_{1-7}
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno;
R^{10} y R^{11} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo C_{1-7} y cicloalquilo
C_{3-7};
- R^{12}
- es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7};
- R^{13}
- se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno;
- R^{3}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -CONR^{7}R^{8} y -CO_{2}R^{a};
- R^{a}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{4}
- es hidrógeno y
- G
- se elige entre los grupos
en los
que
- R^{14}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y halógeno;
- R^{15}
- se elige entre el grupo formado por alcoxi C_{1-7}, alqueniloxi C_{2-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, -NR^{31}R^{32}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7} e hidrógeno, con la condición de que los dos R^{14} y R^{15} no sean hidrógeno a la vez;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{31} y R^{32} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
\global\parskip0.990000\baselineskip
- R^{16}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, halógeno, -NR^{33}R^{34}, alquiltio C_{1-7}, pirrolo, triazolo, -CO_{2}R^{35}, -NHCOR^{35}, -OSO_{2}R^{35}, -SOR^{35}, -SO_{2}R^{35}, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{33} y R^{34} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{35}
- es alquilo C_{1-7}; o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{15} y R^{16} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo;
- R^{17}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, nitro, -NR^{36}R^{37}, -NHCOR^{38}, -NHSO_{2}R^{38}, -SOR^{38}, -SO_{2}R^{38}, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{36} y R^{37} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{38}
- es alquilo C_{1-7};
- R^{18}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y benciloxi; o
R^{17} y R^{18} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo;
- R^{19}
- es alquilo C_{1-7} o -CO_{2}R^{39};
- R^{39}
- es alquilo C_{1-7};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{20} y R^{21} con
independencia entre sí son hidrógeno o alcoxi
C_{1-7};
- R^{22}
- es fenilo sin sustituir o sustituido por alquilo C_{1-7} o -NHCOR^{38};
- R^{22a}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
R^{23} y R^{24} son hidrógeno o
alcoxi C_{1-7}, con la condición de que por lo
menos uno de R^{23} y R^{24} sea alcoxi
C_{1-7};
- R^{25}
- es alcoxi C_{1-7};
R^{26} y R^{27} con
independencia entre sí son alquilo
C_{1-7};
- R^{28}
- es alcoxi C_{1-7};
- R^{29}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{30}
- es alcoxi C_{1-7};
y a las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I poseen actividad
farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del
receptor de la somatostatina. Más en concreto, los compuestos son
antagonistas del receptor de somatostatina del subtitpo 5
(SSTR5).
La diabetes mellitus es una enfermedad sistémica
caracterizada por trastornos metabólicos que abarcan a la insulina,
los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas y trastornos en
la estructura y funcionamiento de los vasos sanguíneos. El síntoma
primario de una diabetes aguda es la hiperglucemia, a menudo
acompañada de la glucosuria, la presencia de cantidades
considerables de glucosa en la orina, y la poliuria, la excreción
de grandes volúmenes de orina. Otros síntomas adicionales aparecen
en la diabetes crónica, incluida la degeneración de las paredes de
los vasos sanguíneos. Aunque muchos órganos humanos diferentes
pueden resultar afectados por estos cambios vasculares, los ojos y
los riñones parecen ser los más susceptibles. Por ello, la diabetes
mellitus persistente, aunque se trate con insulina, es la principal
causa de ceguera.
Hay tres tipos reconocidos de diabetes mellitus.
La diabetes de tipo I o diabetes mellitus dependiente de la
insulina (IDDM) se inicia típicamente la juventud; la cetosis se
desarrolla en un período temprano de la vida con síntomas mucho más
graves y tiene un pronóstico casi cierto de posteriores problemas
vasculares. El control de la diabetes de tipo I es difícil y
requiere la administración de insulina exógena. La diabetes de tipo
II o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) es
resistente a la cetosis, se desarrolla por lo general en períodos
posteriores de la vida, es más suave y su inicio es más gradual. La
diabetes gestacional se relaciona con la diabetes de tipo II y se
asocia con un riesgo creciente de posterior desarrollo de esta
enfermedad. La diabetes de tipo III es la diabetes resultante de una
mala nutrición.
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La NIDDM es un estado patológico que constituye
una seria amenaza para la salud de los ciudadanos del mundo
occidental. La cifra de las NIDDM se sitúa por encima del 85% de la
incidencia mundial de la diabetes y aproximadamente 160 millones de
personas están padeciendo la NIDDM. Se espera que su incidencia
aumente considerablemente en las próximas décadas, en especial en
los países desarrollados. La NIDDM lleva asociada una morbididad y
una mortalidad prematura resultante de complicaciones serias, p. ej.
enfermedades cardiovasculares (G. C. Weir, J. L. Leahy,
Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II)
diabetes mellitus. Joslin's Diabetes Mellitus, 13ª ed.
(coordinadores: C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern,
PA, pp. 240-264, 1994). La NIDDM se caracteriza por
una hiperglucemia tanto en ayunas como postprandial resultante de
las anomalías en la secreción de la insulina y en la acción de la
insulina (G. C. Weir y col., lugar citado).
La hiperglucemia en pacientes que sufren la
NIDDM puede tratarse inicialmente mediante una dieta, pero
eventualmente la mayoría de pacientes de NIDDM tiene que tomar
agentes antidiabéticos orales y/o inyecciones de insulina para
normalizar sus niveles de glucosa en sangre. La introducción de
agentes hipoglucémicos eficaces por vía oral ha sido un desarrollo
importante en el tratamiento de la hiperglucemia por reducción de
los niveles de glucosa en sangre. Actualmente, los agentes
antidiabéticos de uso oral más empleados son las sulfonilureas, que
actúan aumento la secreción de la insulina en el páncreas (H. E.
Lebovitz, Oral antidiabetic agents. Joslin's Diabetes Mellitus, 13ª
ed. (coordinadores: C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger,
Malvern, PA, pp. 508-529, 1994), las biguanidas (p.
ej. la metformina) que actúan en el hígado y en la periferia por
mecanismos desconocidos (C. J. Bailey, M. R. C. Pat h, R. C.
Turner, N. Engl. J. Med. 334, 574-579, 1996)
y las tiazolidinadionas (p. ej. rosiglitazone/Avandia®) que amplían
los efectos de la insulina en los sitios diana periféricos (G. L.
Plosker, D. Faulds, Drugs 57, 409-438, 1999).
Estas terapias existentes, que constan de una gran variedad de
derivados de biguanidas, sulfonilureas y tiazolidinadionas se están
utilizando clínicamente como agentes hipoglucémicos. Sin embargo,
las tres clases de compuestos tienen efectos secundarios. Las
biguanidas, por ejemplo la metformina, son inespecíficas y en
ciertos casos asociados con la acidosis láctica tienen efectos
secundarios. Las biguanidas, por ejemplo la metformina, tienen que
administrarse a lo largo de un período de tiempo prolongado, es
decir no son adecuadas para una administración aguda (Bailey y col.,
lugar citado). Las sulfonilureas, a pesar de su buena actividad
hipoglucémica, requieren un gran cuidado durante el uso porque a
menudo provocan una hipoglucemia grave y son muy eficaces durante un
período de aproximadamente diez años. Las tiazolidinadionas pueden
provocar aumento de peso después de una administración crónica
(Plosker y Faulds, lugar citado) y la troglitazone se ha asociado
con la aparición de una disfunción hepática seria.
Por lo tanto existe una demanda significativa y
creciente de fármacos antidiabéticos que tengan un nuevo mecanismo
de acción, evitando los efectos secundarios producidos por las
terapias conocidas. La hormona somatostatina (SST) se produce
primariamente en el tracto intestinal y en el páncreas. Actúa además
como neurotransmisora. Esta hormona interviene a través de su
receptor en la regulación de otras hormonas diversas y en la
inmunorregulación. La SST suprime en particular la secreción de la
insulina en las células \beta del páncreas y la secreción del
péptido 1 (GLP-1) de tipo glucagón en las células L.
A su vez, el GLP-1 es uno de los estimuladores más
potentes de la producción y secreción de insulina y es un factor
trófico de las células \beta. Las células \beta y L expresan el
receptor SST del subtipo 5 (SSTR5) y la acción agonista respecto a
este receptor suprime la secreción de la insulina y del
GLP-1 en modelos humanos y animales (p. ej. Y.
Zambre, Z. Ling, M.-C. Chen, X. Hou, C.-W. Woon, M. Culler, J. E.
Tailor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers y
D. L. Eizirik, Inhibition of human pancreatic islet insulin release
by receptor-selective somatostatin analogs directed
to somatostatin receptor subtype 5, en: Biochem. Pharmacol.
57, 1159-1164, 1999; S. P. Fagan, A.
Azizzade h, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy
y F. C. Brunicardi, Insulin secretion is inhibited by subtype five
somatostatin receptor in the mouse, en: Surgery 124,
254-258, 1998; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers,
X.-P. Wang, F. J. DeMayo y F. C. Brunicardi, Sulfonilurea receptor
knockout causes glucose intolerance in mice that is not alleviated
by concomitant somatostatin subtype receptor 5 knockout, en: Ann.
Surg. 235, 767-774, 2002; T.A. Tirone, M. A.
Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C. Brunicardi,
Pancreatic somatostatin inhibits insulin secretion via
SSTR-5 in the isolated perfused mouse pancreas
model, en: Pancreas 26, e67-73, 2003; M. Z.
Strowski, M. Köhler, H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D.
Szalcowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M.
Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang, H. A. Wilkinson, Somatostatin
receptor subtype 5 regulates insulin secretion and glucose
homeostasis, en: Mol. Endocrinol. 17, 93-106,
2003).
Por consiguiente, la acción antagonista contra
el efecto de la SST conducirá a concentraciones de insulina más
elevadas en plasma. En pacientes que sufren trastornos de tolerancia
de glucosa y NIDDM, una concentración más elevada de insulina en
plasma equivaldrá a moderar los peligros de la hiperglucemia y por
ello reducirá el riesgo de lesión de tejidos. Si tales antagonistas
del SSTR5 son suficientemente selectivos con respecto a los cuatro
receptores restantes de la SST, se espera que tengan poca influencia
en la secreción de otras hormonas. En particular, la selectividad
con respecto al receptor de la SST del subtipo 2 evita la influencia
en la secreción del glucagón (K. Cejvan, D. H. Coy, S. Efendic,
Intra-islet somatostatin regulates glucagon release
via type 2 somatostatin receptors in rats, en: Diabetes 52,
1176-1181, 2003; M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A.
D. Blake, J. M. Schaeffer, Somatostatin inhibits insulin and
glucagon secretion via two receptor subtypes: an in vitro
study of pancreatic islets from somatostatin receptor 2 knockout
mice, en: Endocrinology 141, 111-117, 2000).
Es ventajoso con respecto a las terapias establecidas el mecanismo
dual de acción para aumentar la secreción de insulina: directamente
sobre las células \beta del páncreas e indirectamente a través de
la liberación del GLP-1 en las células L. Además,
los ratones knockout SSTR5 manifiestan una sensibilidad mayor a la
insulina que compañeros de camada (Strowski, Kohler y col., lugar
citado). Por lo tanto, los antagonistas del SSTR5 podrían tener el
potencial de influir beneficiosamente en la resistencia a la
insulina de pacientes que padecen la NIDDM. Resumiendo, los
antagonistas del SSTR5 se espera que tengan una influencia
beneficiosa en la NIDDM, el subyacente trastorno de la glucosa en
ayunas y el trastorno de la tolerancia de glucosa, así como las
complicaciones de la diabetes mellitus de larga duración que se
controle de modo insuficiente.
Se conoce el GLP-1 como
regulador endógeno de la ingestión de comida que reduce el apetito,
tal como se ha demostrado en animales de laboratorio, voluntarios
sanos y pacientes de la NIDDM (E. Näslund, B. Barkeling, N. King,
M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Rössner, P. M.
Hellström, Int. J. Obes. 23, 304-311, 1999;
J.-P. Gutzwiller, B. Göke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D.
Handschin, R. Winterhalder, D. Conen, C. Beglinger, Gut 44,
81-88, 1999; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Göke, H.
Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida, C. Beglinger, Am. J. Physiol.
276, R1541-1544, 1999; M. D. Turton, D.
O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi,
G. M. Tailor, M. M. Heat h, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smit
h, M. A. Ghatei, J. Herbert, S. R. Bloom, Nature 379,
69-72, 1996; A. Flint, A. Raben, A. Astrup, J. J.
Holst, J. Clin. Invest. 101, 515-520, 1998;
M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad, J. J. Holst,
Diabetes Care 22, 1137-1143, 1999); por lo
tanto, un GLP-1 elevado contrarrestará también la
obesidad, un síntoma típico asociado con y que conduce a la
NIDDM.
El GLP-1 es
co-secretado con el GLP-2, es decir,
está también regulado por consiguiente por la SST a través del
SSTR5 (L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N.
Jørgensen, J. J. Holst, Am. J. Phys. 278,
E1010-1018, 2000). El GLP-2 es
enterotrófico y beneficioso en pacientes que sufren mala absorción
por determinadas causas, como pueda ser el síndrome de intestino
corto (D. G. Burrin, B. Stoll, X. Guan, Domest. Anim. Endocrinol.
24, 103-122, 2003; K. V. Haderslev, P. B.
Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S.
Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M.
Staun, P. B. Mortensen, Scand. J. Gastroenterol. 37,
392-398, 2002; P. B. Jeppesen, J. Nutr. 133,
3721-3724, 2003).
Además, está cada vez más claro el rol de la SST
en las células inmunes y la expresión del SSTR5 en linfocitos T
activados (T. Talme, J. Ivanoff, M. Hägglund, R. J. J. van Neerven,
A. Ivanoff, K. G. Sundqvist, Clin. Exp. Immunol. 125,
71-79, 2001; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino,
V. A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto, L.
J. Hofland, Dig. Liver Dis. 36, S68-77, 2004;
C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe, S. Krantic,
Peptides 20, 305-311, 1999). Por
consiguiente, los antagonistas del SSTR5 pueden ser valiosos para
el tratamiento de enfermedades caracterizadas por un trastorno del
sistema inmunológico, por ejemplo la enfermedad del intestino
inflamado.
La preparación de imidazopiracinas y
dihidro-imidazopiracinas trisubtituidas como
agonistas selectivos del SST5 no peptídicos se han descrito por M.O.
Contour-Galcera et al. en Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters 2001, 11(5),
741-745.
Es, pues, un objeto de la presente invención el
desarrollo de antagonistas selectivos que actúen directamente sobre
el SSTR5. Dichos antagonistas son útiles como sustancias
terapéuticamente activas, en particular para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor
del subtipo 5 de la SST.
En la presente descripción, el término
"alquilo", solo o en combinación con otros restos, significa un
resto hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada
que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno
a dieciséis átomos de carbono, con preferencia especial de uno a
diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo
C_{1-7}", solo o en combinación, significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7
átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los
ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{7} de
cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los
isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo y los isómeros del
heptilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia
especial los grupos que se ejemplifican en esta descripción.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo
C_{3-7}" significa un grupo carbocíclico
saturado de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "alcoxi" significa el grupo
R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi
inferior" o "alcoxi C_{1-7}" significa el
grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior y el
término "alquilo inferior" tiene el significado definido
anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son p. ej.
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi y tert-butoxi, con
preferencia metoxi y etoxi y con preferencia especial los grupos
ejemplificados en esta descripción.
El término "alcoxi-alquilo"
o "(alcoxi C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}" indica los grupos alquilo inferior ya
definido antes, en el que por lo menos uno de los átomo de hidrógeno
del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo alcoxi ya
definido antes. Entre los grupos alcoxi-alquilo
inferior están el metoximetilo, metoxietilo y etoximetilo.
El término "alcoxialcoxi inferior" o
"(alcoxi C_{1-7})-alcoxi
C_{1-7}" indica grupos alcoxi inferior, ya
definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo
alcoxi ya definido antes. Entre los grupos alcoxialcoxi inferior
cabe mencionar el 2-metoxi-etoxi y
3-metoxi-propoxi.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo e yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término "halógenoalquilo inferior" o
"halógeno-alquilo C_{1-7}"
indica grupos alquilo inferior, ya definidos antes, en los que por
lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior
se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o
cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alquilo
inferior halogenados preferidos están el trifluormetilo,
difluormetilo, fluormetilo y clorometilo, siendo especialmente
preferido el trifluormetilo.
El término "halógenoalcoxi inferior" o
"halógeno-alcoxi C_{1-7}"
significa grupos alcoxi inferior, ya definidos antes, en los que
por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi
inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con
preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los
grupos alcoxi inferior halogenados preferidos están el
trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi y clorometoxi, siendo
especialmente preferido el trifluormetoxi.
El término "hidroxialcoxi inferior" o
"hidroxi-alcoxi C_{1-7}"
significa grupos alcoxi inferior, ya definidos antes, en los que
por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi
inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de
grupos hidroxialcoxi inferior son el hidroximetoxi o
hidroxietoxi.
El término "alquiltio" o "alquiltio
C_{1-7}" significa el grupo
R'-S-, en el que R' es alquilo inferior y el
término "alquilo inferior" tiene el significado definido
anteriormente. Como alternativa, este grupo puede denominarse
también "alquilsulfanilo" o "alquilsulfanilo
C_{1-7}". Los ejemplos de grupos alquiltio son
el metilsulfanilo o etilsulfanilo.
El término "heteroarilo" indica un anillo
aromático de 5 ó 6 eslabones que puede contener 1, 2 ó 3 átomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo el furilo,
pirrolilo, tienilo, 1H-imidazolilo,
2H-imidazolilo, 4H-imidazolilo,
1H-pirazolilo, 3H-pirazolilo,
4H-pirazolilo,
1,2-oxazolilo(isoxazolilo),
1,3-oxazolilo, 1H-[1,2,4]triazolilo,
4H-[1,2,4]triazolilo, 1H-[1,2,3]triazolilo,
2H-[1,2,3]triazolilo, 4H-[1,2,3]triazolilo,
[1,2,4]oxadiazolilo, [1,3,4]oxadiazolilo,
[1,2,3]oxadiazolilo, 1H-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, [1,2,3,4]oxatriazolilo,
[1,2,3,5]oxatriazolilo, 1,3-tiazolilo,
1,2-tiazolilo (isotiazolilo),
1H-pentazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, indolilo, quinolinilo y sus derivados dihidro. El
término "heteroarilo" significa además grupos aromáticos
bicíclicos que contienen dos anillos de 5 ó 6 eslabones, de los que
uno o ambos anillos contienen 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, p. ej. indol o quinolina, o grupos
aromáticos bicíclicos parcialmente hidrogenados, p. ej. indolinilo.
Los grupos heteroarilo preferidos son el pirrolilo y
[1,2,4]oxadiazolilo. Un grupo heteroarilo puede estar
opcionalmente mono- o multisustituido, en especial mono- o
di-sustituido por alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo
C_{1-7} o halógeno. Los grupos heteroarilo
preferidos son p. ej. tienilo, tiazolilo y imidazolilo, que pueden
estar opcionalmente sustituidos del modo definido anteriormente, con
preferencia por alquilo C_{1-7}.
El término "triazolo" significa un grupo
elegido entre 1H-[1,2,4]triazolilo,
4H-[1,2,4]triazolilo, 1H-[1,2,3]triazolilo,
2H-[1,2,3]triazolilo y 4H-[1,2,3]triazolilo. Es
preferido el 1H-[1,2,4]triazolilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia y
las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos
libres y que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún
otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como
el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia ácido
clorhídrico o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético,
ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico,
ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico,
ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico,
ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
salicílico, N-acetilcisteína y similares. Estas
sales pueden obtenerse además por adición de una base inorgánica o
de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de
una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales de
sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio y
similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no
se limitan a: sales de aminas primaras, secundarias y terciarias,
de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen
natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico
básicas, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,
trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,
N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y
similares. El compuesto de la fórmula I puede estar también
presente en forma de zwitterión. Las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula I son con preferencia
especial sales clorhidrato.
Los compuestos de la fórmula I estar además
solvatados, p. ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse en el
curso del proceso de fabricación o puede tener lugar p. ej. como
consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la
fórmula I inicialmente anhidro (hidratación). El término sales
farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos
fisiológicamente aceptables.
"Isómeros" son compuestos que tienen
fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza y
el orden de sus átomos o en la disposición de dichos átomos en el
espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos
en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los
estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se
denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son
imágenes especulares que coinciden exactamente cuando se ponen uno
sobre otro se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones,
isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes
no idénticos se denomina "centro quiral".
\newpage
En concreto, la presente invención se refiere a
la fórmula general I
en la
que
- A
- es S u O;
- B^{1}
- es CR^{3} y B^{2} es CR^{4}, o
- B^{1}
- es N y B^{2} es CR^{4}, o
- B^{1}
- es CR^{3} y B^{2} es N;
uno de R^{1} y R^{2} se elige
entre hidrógeno y halógeno
y
el otro de R^{1} y R^{2} se
elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano,
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -NHCOR^{9},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -SO_{2}R^{12}, -NHSO_{2}R^{13},
halógeno-alcoxi C_{1-7} y
nitro;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{5} y R^{6} con independencia
entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
C_{1-7} y cicloalquilo
C_{3-7};
- R^{7}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7};
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- tienilo sin sustituir, tienilo sustituido por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- tiazolilo sin sustituir, tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por un resto elegido entre el grupo formado por
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir,
- \quad
- fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- tienilo sin sustituir,
- \quad
- tienilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- tiazolilo sin sustituir y tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7}; o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{7} y R^{8} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
morfolina;
- R^{9}
- se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- halógeno-alquilo C_{1-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno;
R^{10} y R^{11} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo C_{1-7} y cicloalquilo
C_{3-7};
- R^{12}
- es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7};
- R^{13}
- se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno;
- R^{3}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -CONR^{7}R^{8} y -CO_{2}R^{a};
- R^{a}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{4}
- es hidrógeno y
- G
- se elige entre los grupos
en los
que
- R^{14}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y halógeno;
- R^{15}
- se elige entre el grupo formado por alcoxi C_{1-7}, alqueniloxi C_{2-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, -NR^{31}R^{32}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7} e hidrógeno, con la condición de que R^{14} y R^{15} no sean ambos hidrógeno;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{31} y R^{32} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{16}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, halógeno, -NR^{33}R^{34}, alquiltio C_{1-7}, pirrolo, triazolo, -CO_{2}R^{35}, -NHCOR^{35}, -OSO_{2}R^{35}, -SOR^{35}, -SO_{2}R^{35}, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{33} y R^{34} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{35}
- es alquilo C_{1-7}; o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{15} y R^{16} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo;
- R^{17}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, nitro, -NR^{36}R^{37}, -NHCOR^{38}, -NHSO_{2}R^{38}, -SOR^{38}, -SO_{2}R^{38}, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{36} y R^{37} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{38}
- es alquilo C_{1-7};
- R^{18}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y benciloxi; o
R^{17} y R^{18} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo;
- R^{19}
- es alquilo C_{1-7} o -CO_{2}R^{39};
- R^{39}
- es alquilo C_{1-7};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{20} y R^{21} con
independencia entre sí son hidrógeno o alcoxi
C_{1-7};
- R^{22}
- es fenilo sin sustituir o sustituido por alquilo C_{1-7} o -NHCOR^{38};
- R^{22a}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
R^{23} y R^{24} son hidrógeno o
alcoxi C_{1-7}, con la condición de que por lo
menos uno de R^{23} y R^{24} sea alcoxi
C_{1-7};
- R^{25}
- es alcoxi C_{1-7};
R^{26} y R^{27} con
independencia entre sí son alquilo
C_{1-7};
- R^{28}
- es alcoxi C_{1-7};
- R^{29}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{30}
- es alcoxi C_{1-7};
y a las sales farmacéuticamente
aceptables de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I según
la presente invención son aquellos, en los que
- A
- es S u O;
- B^{1}
- es CR^{3} y B^{2} es CR^{4}, o
- B^{1}
- es N y B^{2} es CH, o
- B^{1}
- es CH y B^{2} es N;
uno de R^{1} y R^{2} se elige
entre hidrógeno y halógeno
y
el otro de R^{1} y R^{2} se
elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno,
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -NHCOR^{9},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -SO_{2}R^{12}, -NHSO_{2}R^{13}, halógeno-alcoxi C_{1-7} y nitro;
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -SO_{2}R^{12}, -NHSO_{2}R^{13}, halógeno-alcoxi C_{1-7} y nitro;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{5} y R^{6} con independencia
entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
C_{1-7} y cicloalquilo
C_{3-7};
- R^{7}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7};
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7},
- \quad
- halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno, tienilo sin sustituir o tienilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}, tiazolilo sin sustituir o tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por un resto elegido entre el grupo formado por cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno, tienilo sin sustituir o tienilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- tiazolilo sin sustituir y tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}; o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{7} y R^{8} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
morfolina;
- R^{9}
- se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- halógeno-alquilo C_{1-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno;
R^{10} y R^{11} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo C_{1-7} y cicloalquilo
C_{3-7};
- R^{12}
- es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7};
- R^{13}
- se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno,
- \quad
- heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno;
- R^{3}
- es hidrógeno o -CONR^{7}R^{8};
- R^{4}
- es hidrógeno y
- G
- se elige entre los grupos
en los
que
- R^{14}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y halógeno;
- R^{15}
- se elige entre el grupo formado por alcoxi C_{1-7}, alqueniloxi C_{2-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, -NR^{31}R^{32}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7} e hidrógeno, con la condición de R^{14} y R^{15} no sean ambos hidrógeno;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{31} y R^{32} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{16}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, halógeno, -NR^{33}R^{34}, alquiltio C_{1-7}, pirrolo, -CO_{2}R^{35}, -NHCOR^{35}, -OSO_{2}R^{35}, -SOR^{35} y -SO_{2}R^{35};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{33} y R^{34} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{35}
- es alquilo C_{1-7}; o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{15} y R^{16} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo;
- R^{17}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, nitro, -NR^{36}R^{37}, -NHCOR^{38}, -NHSO_{2}R^{38}, -SOR^{38}, -SO_{2}R^{38}, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{36} y R^{37} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{38}
- es alquilo C_{1-7};
- R^{18}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y benciloxi; o
R^{17} y R^{18} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo;
- R^{19}
- es alquilo C_{1-7} o -CO_{2}R^{39};
- R^{39}
- es alquilo C_{1-7};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{20} y R^{21} con
independencia entre sí son hidrógeno o alcoxi
C_{1-7};
- R^{22}
- es fenilo;
R^{23} y R^{24} son hidrógeno o
alcoxi C_{1-7}, con la condición de que por lo
menos uno de R^{23} y R^{24} sea alcoxi
C_{1-7};
- R^{25}
- es alcoxi C_{1-7};
R^{26} y R^{27} con
independencia entre sí son alquilo
C_{1-7};
- R^{28}
- es alcoxi C_{1-7};
- R^{29}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{30}
- es alcoxi C_{1-7};
a las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también compuestos preferidos de la fórmula
I de la presente invención aquellos en los que A es O.
Son también compuestos preferidos de la fórmula
I, aquellos en los que A es S.
Además son preferidos los compuestos de la
fórmula I de la presente invención, en la que B^{1} es CR^{3} y
B^{2} es CR^{4} y en la que R^{3} es hidrógeno o
-CONR^{7}R^{8} y R^{4} es hidrógeno.
Además son preferidos los compuestos de la
fórmula I de la invención, en la que B^{1} es CR^{3} y B^{2}
es CR^{4} y en los que R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
CO_{2}R^{a}, siendo R^{a} hidrógeno o alquilo
C_{1-7}.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula
I, en la que B^{1} es CR^{3}, B^{2} es CR^{4} y R^{3} y
R^{4} son hidrógeno.
Otro grupo de compuestos preferidos de la
fórmula I es el formado por aquellos, en los que R^{4} es
hidrógeno y R^{3} es -CONR^{7}R^{8}, en el que
- R^{7}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7};
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- tienilo sin sustituir o tienilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- tiazolilo sin sustituir o tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por un resto elegido entre el grupo formado por
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno, tienilo sin sustituir o tienilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- tiazolilo sin sustituir y tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}; o
R^{7} y R^{8} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
morfolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de este grupo son especialmente
preferidos los compuestos de la fórmula I en la que R^{3} es
-CONR^{7}R^{8}, R^{7} es hidrógeno y R^{8} es tiazolilo sin
sustituir o tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre
alquilo C_{1-7} o cicloalquilo
C_{3-7}.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I de la presente invención, en los que B^{1} es N y
B^{2} es CH, siendo más preferidos aquellos compuestos, en los que
B^{1} es N, B^{2} es CH y A es S y siendo especialmente
preferidos aquellos compuestos, en los que B^{1} es N, B^{2} es
CH, A es S y R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
Son preferidos además los compuestos de la
fórmula I de la presente invención, en la que B^{1} es CH y
B^{2} es N. Con mayor preferencia, B^{1} es CH, B^{2} es N y A
es O. Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula
I, en la que B^{1} es CH, B^{2} es N, A es O y R^{1} y R^{2}
son hidrógeno.
Son especialmente preferidos los compuestos de
la fórmula I de la presente invención, en la que R^{1} y R^{2}
son hidrógeno.
Son preferidos además los compuestos de la
fórmula I, en la que uno R^{1} y R^{2} se elige entre hidrógeno
y halógeno y el otro de R^{1} y R^{2} se elige entre el grupo
formado por halógeno, -NR^{5}R^{6}, -NHCOR^{9},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -SO_{2}R^{12},
-NHSO_{2}R^{13}, halógeno-alcoxi C_{1-7} y nitro.
-NHSO_{2}R^{13}, halógeno-alcoxi C_{1-7} y nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
Con preferencia, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno.
R^{9} se elige con preferencia entre el grupo
formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo
C_{3-7}, halógeno-alquilo
C_{1-7}, heteroarilo sin sustituir y heteroarilo
sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo
C_{1-7} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Con preferencia, R^{10} y R^{11} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7}.
R^{12} es con preferencia alquilo
C_{1-7}.
R^{13} se elige con preferencia entre el grupo
formado por fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres
veces por restos elegidos entre alquilo C_{1-7},
cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi
C_{1-7}, halógeno-alquilo
C_{1-7} y halógeno, heteroarilo sin sustituir y
heteroarilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo
C_{1-7} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos los compuestos de
la fórmula I, en la que uno de R^{1} y R^{2} se elige entre
hidrógeno y halógeno y el otro de R^{1} y R^{2} se elige entre
el grupo formado por -NHCOR^{9}, -SO_{2}NR^{10}R^{11},
-SO_{2}R^{12} y -NHSO_{2}R^{13}.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que uno de R^{1} y R^{2} se elige entre
hidrógeno y halógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es
-CONR^{7}R^{8}, siendo especialmente preferidos aquellos
compuestos, en los que R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
Son también compuestos preferidos de la fórmula
I de la presente invención aquellos, en los que G es
en la
que
- R^{14}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y halógeno;
- R^{15}
- se elige entre el grupo formado por alcoxi C_{1-7}, alqueniloxi C_{2-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, -NR^{31}R^{32}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7} e hidrógeno, con la condición de que R^{14} y R^{15} no sean ambos hidrógeno;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{31} y R^{32} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{16}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, halógeno, -NR^{33}R^{34}, alquiltio C_{1-7}, pirrolo, triazolo, -CO_{2}R^{35}, -NHCOR^{35}, -OSO_{2}R^{35}, -SOR^{35}, -SO_{2}R^{35}, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{33} y R^{34} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{35}
- es alquilo C_{1-7}; o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{15} y R^{16} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo;
- R^{17}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, nitro, -NR^{36}R^{37}, -NHCOR^{38}, -NHSO_{2}R^{38}, -SOR^{38}, -SO_{2}R^{38}, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{36} y R^{37} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{38}
- es alquilo C_{1-7};
- R^{18}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y benciloxi; o
R^{17} y R^{18} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo.
- R^{14}
- es con preferencia hidrógeno.
- R^{15}
- se elige con preferencia entre el grupo formado por alcoxi C_{1-7}, alqueniloxi C_{2-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7} y alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos aquellos compuestos
de la fórmula I, en la que R^{15} es alcoxi
C_{1-7}, siendo muy especialmente preferidos los
compuestos, en los que R^{15} es etoxi.
Son compuestos preferidos de la fórmula I,
aquellos en los que R^{16} se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo C_{1-7},
halógeno-alquilo C_{1-7}, hidroxi,
alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi
C_{1-7}, cicloalquiloxi C_{3-7},
halógeno, -NR^{33}R^{34}, alquiltio C_{1-7},
pirrolo, -CO_{2}R^{35}, -NHCOR^{35}, -OSO_{2}R^{35},
-SOR^{35} y -SO_{2}R^{35}.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos
de la fórmula I, en la que R^{16} se elige entre el grupo formado
por hidrógeno, alquilo C_{1-7},
halógeno-alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}, halógeno, -NR^{33}R^{34} y pirrolo.
Con preferencia, R^{33} y R^{34} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-7}.
Son compuestos especialmente preferidos de la
fórmula I, aquellos en los que R^{16} es pirrolo.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I de
la presente invención son aquellos, en los que R^{17} se elige
entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi
C_{1-7} y
-O-tetrahidropiranilo.
R^{18} es con preferencia hidrógeno o
piridilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también compuestos preferidos de la presente
invención aquellos en los que G es un grupo elegido entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
- R^{19}
- es alquilo C_{1-7} o -CO_{2}R^{39};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
- R^{39}
- es alquilo C_{1-7};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{20} y R^{21} con
independencia entre sí son hidrógeno o alcoxi
C_{1-7};
- R^{22}
- es fenilo;
R^{23} y R^{24} son hidrógeno o
alcoxi C_{1-7}, con la condición de que por lo
menos uno de R^{23} y R^{24} sea alcoxi
C_{1-7};
- R^{25}
- es alcoxi C_{1-7};
R^{26} y R^{27} con
independencia entre sí son alquilo
C_{1-7};
- R^{28}
- es alcoxi C_{1-7};
- R^{29}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7}; y
- R^{30}
- es alcoxi C_{1-7}.
\newpage
Son compuestos especialmente preferidos de la
fórmula I, aquellos en los que G es
y R^{22} es fenilo sin sustituir
o sustituido por alquilo C_{1-7} o -NHCOR^{38} y
R^{22a} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}. R^{38}
es alquilo C_{1-7}, con preferencia metilo. Con
preferencia, R^{22a} es hidrógeno o metilo, con preferencia
especial es
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Son ejemplos de compuestos preferidos de la
fórmula I los siguientes:
benzotiazol-2-il-[1-(2-etoxi-naftalen-1-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
benzotiazol-2-il-[1-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
4-[4-(benzotiazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-fenol,
benzotiazol-2-il-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
4-[4-(benzotiazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2-etoxi-fenol,
benzotiazol-2-il-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzotiazol-2-il-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzotiazol-2-il-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzotiazol-2-il-{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
benzotiazol-2-il-[1-(3,5-dimetoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzotiazol-2-il-[1-(2,4-dimetoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
2-[4-(benzotiazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-6-metoxi-fenol,
benzotiazol-2-il-[1-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzotiazol-2-il-[1-(2-benciloxi-4,5-dimetoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzotiazol-2-il-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzotiazol-2-il-[1-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
3-[4-(benzotiazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-indol-1-carboxilato
de tert-butilo,
benzotiazol-2-il-[1-(2-fenil-3H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
(6-cloro-benzotiazol-2-il)-[1-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
(6-cloro-benzotiazol-2-il)-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(6-cloro-benzotiazol-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(6-cloro-benzotiazol-2-il)-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
4-[4-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2-etoxi-fenol,
(6-cloro-benzotiazol-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(6-cloro-benzotiazol-2-il)-{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
4-[4-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2-etoxi-5-flúor-fenol,
(6-cloro-benzotiazol-2-il)-[1-(2-fenil-1H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(2-etoxi-naftalen-1-ilmetil)-piperidin-4-il]-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
[1-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-il]-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
2-{2-isopropoxi-5-[4-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenoxi}-etanol,
[1-(2,5-dimetoxi-bencil)-piperidin-4-il]-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(2-etoxi-naftalen-1-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3-etoxi-4-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
4-[4-(benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2-etoxi-fenol,
benzooxazol-2-il-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3,4-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(4-ciclopropoxi-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
benzooxazol-2-il-{1-[3-etoxi-4-(3-metil-but-2-eniloxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(3-aliloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2-il-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3-butoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
4-[4-(benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2-etoxi-5-flúor-fenol,
2-{4-[4-(benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2-etoxi-5-flúor-fenoxi}-etanol,
benzooxazol-2-il-[1-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(2,4,5-trimetoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(2-benciloxi-4,5-dimetoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(2,3,4-trimetoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-{1-[3-etoxi-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
benzooxazol-2-il-{1-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
4-[4-(benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2,6-dietoxi-benzoato
de etilo,
[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2-il-amina,
N-{4-[4-(benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2,6-dietoxi-fenil}-acetamida,
[1-(3-amino-5-etoxi-4-yodo-bencil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2-il-amina,
N-{5-[4-(benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-3-etoxi-2-yodo-fenil}-acetamida,
benzooxazol-2-il-[1-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(5-etoxi-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3-etilamino-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(2-fenil-3H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
(5-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(5-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
4-[4-(5-cloro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2-etoxi-fenol,
(5-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(5-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(5-cloro-benzooxazol-2-il)-{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
(5-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(5-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(5-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(6-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(6-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(6-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
4-[4-(6-cloro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2-etoxi-fenol,
(6-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(6-cloro-benzooxazol-2-il)-{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
(6-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(6-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(6-cloro-benzooxazol-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il-amino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il-amino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il-amino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4,5-dihidroxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
metanosulfonato de
2-etoxi-4-[4-(5-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenilo,
amida del ácido
2-[1-(3,4-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(4,5-dietoxi-2-hidroxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-{1-[3-(2-hidroxi-etoxi)-4-isopropoxi-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-{1-[3-etoxi-4-(3-metil-but-2-eniloxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,4-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-{1-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(5-etoxi-2-flúor-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
(\pm)-2-[1-(3-etanosulfinil-5-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etanosulfonil-5-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-5-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-2-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(2-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-{1-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-{1-[3-etoxi-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-metilsulfanil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
(\pm)-2-[1-(3,5-dietoxi-4-metanosulfinil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-metanosulfonil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
N-{2,6-dietoxi-4-[4-(5-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-acetamida,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(4-etoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
N-{2-cloro-3-etoxi-5-[4-(5-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-acetamida,
N-{3-etoxi-2-yodo-5-[4-(5-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-acetamida,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-{1-[4-cloro-3-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-5-etoxi-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxa-
zol-5-sulfónico,
zol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etilamino-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
metanosulfonato de
4-[4-(5-dimetilsulfamoil-benzooxazol-2-il-amino)-piperidin-1-ilmetil]-2-etoxi-fenilo,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-{1-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-{1-[4-metoxi-3-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(5-etoxi-2-flúor-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(2,4,5-trimetoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(2-benciloxi-4,5-dimetoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-{1-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
N-{4-[4-(5-dimetilsulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2,6-dietoxi-fenil}-acetamida,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3-amino-5-etoxi-4-yodo-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
N-{5-[4-(5-dimetilsulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-3-etoxi-2-yodo-fenil}-acetamida,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-5-nitro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-5-nitro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(4-etoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
5-cloro-2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(3-etoxi-4-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
metanosulfonato de
4-[4-(5-cloro-6-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2-etoxi-fenilo,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-aliloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-5-cloro-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(5-etoxi-2-flúor-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(3,5-dietoxi-2-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(2-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
N-{4-[4-(5-cloro-6-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-2,
6-dietoxi-fenil}-acetamida,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-amino-5-etoxi-4-yodo-bencil)-piperidin-4-ilamino]-5-cloro-benzooxazol-6-sulfónico,
N-{5-[4-(5-cloro-6-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-3-etoxi-2-yodo-fenil}-acetamida,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(4-etoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(3-etilamino-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(5-metoxi-1H-indol-2-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(3-etoxi-4-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
4-[4-(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-il-metil]-2-etoxi-fenol,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
4-[4-(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-il-metil]-2-etoxi-5-flúor-fenol,
[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-{1-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
[1-(3,5-dietoxi-2-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(2-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-amina,
4-[4-(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-il-metil]-2-etoxi-6-nitro-fenol,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-5-nitro-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(3-amino-5-etoxi-4-yodo-bencil)-piperidin-4-il]-(5-etano-sulfonil-benzooxazol-2-il)-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(5-etoxi-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(3-etilamino-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(5-metoxi-1H-indol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-(5-trifluor-metoxi-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
2-etoxi-4-[4-(5-nitro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-il-metil]-fenol,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-il}-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(4-metoxi-3-propoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
2-etoxi-5-flúor-4-[4-(5-nitro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenol,
[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(5-metoxi-1H-indol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
N^{2}-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,5-diamina,
N^{2}-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,5-diamina,
N^{2}-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,5-diamina,
[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
2-etoxi-4-[4-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenol,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]-piridin-2-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(5-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acetamida,
N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-propionamida
{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-2,2,2-trifluor-acetamida,
{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxilico,
N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-metanosulfonamida,
N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-bencenosulfonamida,
{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico,
{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico,
{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico,
dimetilamida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
dietilamida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
ciclopropilmetil-amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-morfolin-4-il-metanona,
(tiofen-3-ilmetil)-amida
del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
bencilamida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
\newpage
(4-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
(5-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
dietilamida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
ciclopropilmetil-amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-morfolin-4-il-metanona,
(tiofen-3-ilmetil)-amida
del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxilico,
bencilamida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
(4-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
(5-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
{2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(3-etoxi-4-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
metanosulfonato de
4-{4-[5-(ciclobutanocarbonil-amino)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-2-etoxi-fenilo,
(2-{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-il)-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(3-etoxi-5-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
(2-{1-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-il)-amida
del ácido ciclobutano-carboxilico,
(2-{1-[3-etoxi-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-il)-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(3,5-dietoxi-4-metanosulfinil-bencil)-piperidin-4-il-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido (\pm)-ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(4-acetilamino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
\newpage
{2-[1-(4-etoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(3-acetilamino-5-etoxi-4-yodo-bencil)-piperidin-4-il-amino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-
sulfónico,
sulfónico,
{2-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-
sulfónico,
sulfónico,
{2-[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-
sulfónico,
sulfónico,
{2-[1-(3-etoxi-4-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico,
{2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico,
metanosulfonato de
2-etoxi-4-{4-[5-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-fenilo,
(2-{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metoxi-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-il)-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico,
{2-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico,
{2-[1-(3-etoxi-5-isobutoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico,
(2-{1-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5il)-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico,
(2-{1-[3-etoxi-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-5-il)-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico,
{2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico,
{2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico,
N-(2,6-dietoxi-4-{4-[5-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-fe-
nil)-acetamida,
nil)-acetamida,
{2-[1-(4-etoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico,
N-(3-etoxi-2-yodo-5-{4-[5-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidin-1-ilmetil}-fenil)-acetamida,
benzooxazol-2-il-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina
amida del ácido
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-b]-piridin-2-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carbonitrilo,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carbonitrilo,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carbonitrilo,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,
2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo,
2-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo,
2-[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo,
2-[1-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo,
2-{1-[4-cloro-3-(2-flúor-etoxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo,
2-{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metil-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo,
2-{1-[4-flúor-3-(2-flúor-etoxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo,
2-[1-(2-etoxi-4'-flúor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo,
2-[1-(2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo,
ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico;
compuesto con ácido acético,
ácido
2-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
ácido
2-[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
ácido
2-{1-[4-cloro-3-(2-flúor-etoxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-7-carboxílico,
ácido
2-{1-[3-(2-flúor-etoxi)-4-metil-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-7-carboxílico,
ácido
2-{1-[4-flúor-3-(2-flúor-etoxi)-bencil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-7-carboxílico,
ácido
2-[1-(2-etoxi-4'-flúor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
benzooxazol-2-il-[1-(5-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(5-metil-2-m-tolil-1H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
N-(3-{4-[4-(benzooxazol-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-5-metil-1H-imidazol-2-il}-fenil)-acetamida,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de la
fórmula I de la presente invención son los siguientes:
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-{1-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(2-fenil-3H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il-amino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il-amino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(3-etoxi-4-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(5-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico,
(4-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
(5-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
{2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-
sulfónico,
sulfónico,
benzooxazol-2-il-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-
oxazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
oxazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos los siguientes
compuestos de la fórmula I de la presente invención:
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
{2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido amida del ácido ciclobutanocarboxílico,
\newpage
{2-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-
sulfónico,
sulfónico,
benzooxazol-2-il-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de la fórmula I constituyen a título individual
formas de ejecución preferidas de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno
o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son por
ejemplo, los racematos, los diastereoisómeros ópticamente puros, las
mezclas de diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos o
las mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente
activas pueden obtenerse, por ejemplo por resolución de los
racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica
(cromatografía con un adsorbente o un eluyente quirales). La
invención abarca todas estas formas.
Se apreciará, que los compuestos de la fórmula
general I de esta invención pueden derivatizarse en los grupos
funcionales para proporcionar derivados que "in vivo"
son capaces de convertirse de nuevo en el compuesto original. Los
derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que
"in vivo" son capaces de producir los compuestos
originales de la fórmula general I están contemplados también dentro
del alcance de esta invención.
Otro aspecto de la presente invención es el
proceso de obtención de los compuestos de la fórmula (I) ya
definidos anteriormente, dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
general
en la que A, B^{1}, B^{2},
R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos
anteriormente,
con un aldehído de la fórmula
en la que G tiene los significados
definidos anteriormente, empleando un agente reductor para obtener
un compuesto de la
fórmula
y, si se desea, convertir el
compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable.
La invención se refiere también a compuestos de
la fórmula I ya definidos antes, cuando se obtienen con arreglo al
procedimiento recién descrito.
Los agentes reductores idóneos se eligen con
preferencia entre el grupo formado por un complejo de
piridina-BH_{3}, NaBH(OAc)_{3} y
NaCNBH_{3}. La reacción se lleva a cabo en condiciones ácidas,
empleando un ácido del tipo ácido acético o ácido fórmico o un
ácido de Lewis (p. ej. Ti(iPrO)_{4}, ZnCl_{2}) o
en condiciones básicas (sin aditivo) en un disolvente apropiado,
por ejemplo el diclorometano, dicloroetano o etanol (o mezclas de
los mismos), a temperatura ambiente o más elevada aplicando un
calentamiento convencional o un calentamiento por irradiación en
microondas.
La conversión de un compuesto de la fórmula I,
en la que R^{1} o R^{2} significa un grupo amino, en un
compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} o R^{2} significa un
resto del tipo -NHCOR^{9} o -NHSO_{2}R^{13}, está también
contemplada en la presente invención.
Tal como se ha descrito antes, los compuestos de
la fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como
medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades
asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la
SST.
Las "enfermedades asociadas con la modulación
de receptores del subtipo 5 de la SST" son enfermedades tales
como la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus de
tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas, los trastornos en la
tolerancia de la glucosa, las complicaciones diabéticas micro- y
macrovasculares, la diabetes mellitus de postrasplantamiento en
pacientes que sufren la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes
gestacional, la obesidad, la enfermedad del intestino inflamado, por
ejemplo la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, la mala
absorción, las enfermedades autoinmunes, por ejemplo la artritis
reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos
cutáneos y las inmunodeficiencias. Las complicaciones diabéticas
microvasculares incluyen la nefropatía diabética y la retinopatía
diabética, mientras que las complicaciones macrovasculares
asociadas a la diabetes conducen a un riesgo creciente de infarto de
miocardio, apoplejía y amputaciones de las extremidades.
El uso como medicamento para el tratamiento y/o
la prevención de la diabetes mellitus, es preferida en particular la
diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas o
trastornos en la tolerancia de la glucosa.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto definido anteriormente y un
vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además a compuestos
definidos antes para el uso como sustancias terapéuticamente
activas, en particular como sustancias terapéuticamente activas
para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con
la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST.
En otra forma de ejecución, la invención se
refiere a un método para el tratamiento y/o la prevención de
enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del
subtipo 5 de la SST, dicho método consiste en administrar un
compuesto de la fórmula I a una persona humana o a un animal. El más
preferido es el método para el tratamiento y/o prevención de la
diabetes mellitus, en particular de diabetes mellitus de tipo 2, del
trastorno de glucosa en ayunas o del trastorno de la tolerancia de
la glucosa.
La invención se refiere también al uso de los
compuestos definidos antes para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del
subtipo 5 de la SST.
Además, la invención se refiere al uso de los
compuestos definidos antes para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas
con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST. Los
ejemplos preferidos de tales enfermedades son la diabetes mellitus,
en particular la diabetes mellitus del tipo 2, trastorno de glucosa
en ayunas o trastorno de tolerancia de glucosa.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
obtenerse por los métodos que se indican seguidamente, por métodos
descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones
de reacción apropiadas para las reacciones concretas son ya
conocidas de los expertos en la materia. Los materiales de partida
son productos comerciales, o compuestos que pueden obtenerse por
métodos similares a los descritos a continuación, por métodos
descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos,
o por métodos ya conocidos de la técnica.
La síntesis de los compuestos de la estructura
general I, en particular de los compuestos que se ajustan a las
fórmula de Ia a Id, se describe en los esquemas de 1 a 6.
La síntesis de los compuestos de la fórmula
general I, en particular de los compuestos de la fórmula Ia, en la
que A = S, puede llevarse a cabo con arreglo al esquema 1.
\newpage
Esquema
1
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Los benzotiazoles o tiazolopiridinas de la
estructura general 1 son conocidos o pueden prepararse por numerosos
métodos ya conocidos de la técnica. Por reacción de los
2-cloro-, 2-mercapto- o
2-metilmercapto-benzotiazoles o
tiazolopiridinas y
4-amino-piperidinas debidamente
protegidas de la fórmula 2 (en lo referente a grupos protectores,
véase Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene,
Wiley-Interscience 1999) se produce un
reordenamiento nucleófilo a temperatura ambiente o más elevada que
da lugar a las piperidinas de la fórmula 3 (esquema 1, paso a).
Para ello, el calentamiento puede efectuarse de modo convencional o
por irradiación de microondas utilizando un aparato microondas
idóneo. Además, la reacción puede realizarse en presencia de un
disolvente o sin él (por ejemplo, un disolvente aprótico polar, tal
como la DMF (dimetilformamida), DMAc (dimetilacetamida) o THF) y en
presencia o ausencia de una base de tipo amina terciaria, por
ejemplo la trietilamina o la
N-etil-diisopropilamina. Como
alternativa, las tiazolopiridina-piperidinas de la
fórmula 3 pueden obtenerse por reacción de una
4-isotiocianato-piperidina
debidamente protegida por ejemplo la 4, obtenida a partir de una
4-amino-piperidina oportunamente
protegida como la 2 y disulfuro de carbono (paso b), y las
2-cloropiridina-aminas de la
fórmula 5 por calentamiento a reflujo en un disolvente polar, por
ejemplo etanol o isopropanol (paso c; obtención descrita en EP
184257 A1, Janssen Pharmaceutica). Después puede eliminarse el grupo
protector, obteniéndose las piperidinas de la fórmula 6 (paso d)
que en función del grupo protector utilizado, se llevará a cabo p.
ej. por tratamiento con ácido o por hidrogenación (véase Protective
Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene,
Wiley-Interscience 1999). Los compuestos deseados de
la fórmula Ia pueden obtenerse por alquilación reductora de
piperidinas de la fórmula 6 con aldehídos 7 (paso e). Las
piperidinas de la fórmula 6 pueden utilizarse para ello ya sea en
forma de sal, p. ej. sal clorhidrato o sal bromhidrato, ya sea en
forma de la correspondiente amina libre. El paso de la alquilación
puede realizar empleando un agente reductor idóneo, por ejemplo un
complejo de piridina-BH_{3},
NaBH(OAc)_{3} o NaCNBH_{3} en condiciones ácidas
(p. ej. ácido acético, ácido fórmico), empleando un ácido de Lewis
(p. ej. Ti(iPrO)_{4}, ZnCl_{2}) o en condiciones
básicas (sin aditivos) en un disolvente idóneo, por ejemplo el
diclorometano, dicloroetano o etanol (o mezclas de los mismos) a
temperatura ambiente o más elevada aplicando un calentamiento
convencional o calentando por irradiación de microondas.
De manera similar, la síntesis de los compuestos
de la fórmula I que se ajustan a la fórmula Ib, en la que A = O
(benzooxazoles y oxazolopiridinas), puede realizarse con arreglo al
esquema 2.
\newpage
Esquema
2
Los compuestos deseados de la fórmula Ia o Ib
pueden sintetizarse también por alquilación directa de las
piperidinas 6 con haluros de alquilo en disolventes tales como la
N,N-dimetilformamida, diclorometano o dicloroetano,
a temperatura ambiente o más elevada utilizando un calentamiento
convencional o calentando por irradiación de microondas, con la
adición de una base idónea de tipo amina terciaria (p. ej.
trietilamina,
N-etil-diisopropilamina) o una base
inorgánica (p. ej. Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}).
Si no son productos comerciales, la obtención de
benzotiazoles, tiazolopiridinas, benzooxazoleS u oxazolopiridinas
de la fórmulas 1, 8 ó 10 puede llevarse a cabo por cierre del anillo
de aminofenoles o aminotioles debidamente sustituidos de la
estructura 12 (A = O o S) con tiofosgeno o etilxantogenato potásico
en un disolvente idóneo, por ejemplo el diclorometano o THF (o
mezclas de los mismos) a temperatura ambiente o más elevada (esquema
2, paso a). En algunos casos puede ser deseable aumentar las
propiedades del grupo saliente del mercaptano, lo cual puede
realizarse por metilación con yoduro de metilo o sulfato de dimetilo
en un disolvente idóneo, por ejemplo THF o
N,N-dimetilformamida, utilizando un calentamiento
convencional o calentando por irradiación de microondas, con la
adición de una base idónea de tipo amina terciaria (p. ej.
trietilamina,
N-etil-diisopropilamina) o una base
inorgánica (p. ej. Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}; paso b).
Esquema
3
Con el fin de obtener otros compuestos deseados
derivatizados de la fórmula Ic o Id, el orden de reacción puede
efectuarse al revés, a saber, en primer lugar se realiza el paso de
la alquilación reductora con un grupo funcional idóneo situados
sobre el núcleo del benzotiazol, tiazolopiridina, benzooxazol o
oxazolopiridina, por ejemplo el grupo nitro (15, esquema 4) o el
grupo ácido carboxílico (17, esquema 5).
El grupo nitro puede reducirse aplicando una
atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador basado en un
metal de transición (p. ej. Pd/C) y opcionalmente un ácido, por
ejemplo HCl o ácido acético, a temperatura ambiente o a temperatura
elevada, en un alcohol, por ejemplo metanol o etanol, obteniéndose
las anilinas correspondientes de la fórmula 16 (esquema 4, paso a).
Los compuestos de la estructura general Ic se obtienen en este caso
por reacción de las anilinas de la fórmula 16 con cloruros de ácido
o cloruros de sulfonilo en presencia de una base idónea del tipo
amina terciaria (p. ej. trietilamina,
N-etil-diisopropilamina) y un
disolvente, por ejemplo DMF o THF, a temperatura ambiente o más
elevada. Como alternativa, las amidas de la estructura Ic pueden
obtenerse también por reacción de anilinas de la fórmula 1c con
ácidos carboxílicos empleando un agente de adición idóneo (p. ej.
N,N'-carbonildiimidazol (CDI),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI) o hexafluorfosfato de 3-óxido de
1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
(HATU)), por ejemplo en DMF o dicloroetano (DCE), a temperatura
ambiente o más elevada (paso b).
Esquema
4
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Las amidas inversas de la estructura Id pueden
conseguirse por reacción de los ácidos carboxílicos de la fórmula
17, obtenidos por hidrólisis de los correspondientes ésteres
carboxilatos con bases, por ejemplo NaOH o LiOH, con aminas
primarias o secundarias empleando un agente idóneo de adición (p.
ej. CDI, EDCI o HATU), por ejemplo en DMF o DCE, a temperatura
ambiente o más elevada (esquema 5, paso a).
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Esquema
5
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Los reactivos aldehído requeridos son productos
comerciales o pueden derivarse por alquilación con haluros de
alquilo, mesilatos de alquilo, tosilatos de alquilo o alcoholes que
contengan cualquier grupo saliente idóneo en un disolvente polar,
por ejemplo DMF o acetona y una base idónea (p. ej.
Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}), a temperatura ambiente o más
elevada, por reacción de Mitsonobu con alcoholes activados con una
mezcla de trifenilfosfina y azadicarboxilato de dietilo, o por una
alquilación similar de ésteres carboxilato fenólicos o de ácidos de
la fórmula 18 (esquema 6, paso a). Por reducción de los ésteres de
la fórmula 19 mediante un reactivo reductor idóneo (p. ej. hidruro
de diisobutil-aluminio a temperatura baja; con
LiAlH_{4} a temperatura ambiente o más elevada) en un disolvente,
por ejemplo el THF, proporciona los correspondientes bencilalcoholes
de la fórmula 20 (paso b). Estos pueden oxidarse a los aldehídos de
la fórmula 21, con preferencia con MnO_{2} activado como
oxidante, en diclorometano (paso c). Como alternativa, la
introducción de la cadena lateral puede realizarse por alquilación
directa (secuencial en el caso de compuestos asimétricos) de los
benzaldehídos fenólicos de la fórmula 22, obteniéndose directamente
los compuestos deseados de la fórmula 21. Otras vías estándar
perfectamente conocidas para la síntesis de bencilaldehídos de la
fórmula 24 consiste en la reducción de los correspondientes
benzonitrilos de la fórmula 23 con un agente reductor idóneo, por
ejemplo con el hidruro de diisobutil-aluminio, a
temperatura baja, en un disolvente polar no prótico (p. ej.
THF).
\newpage
Esquema
6
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La síntesis de otros aldehídos de la fórmula 7
se describe con mayor detalle en los ejemplos de los compuestos
intermedios de 1 a 52.
Los ensayos siguientes se llevan a cabo con el
fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula
(I).
La línea de células CHO transfectadas de forma
estable con un plásmido que codifica al receptor de somatostatina
del subtipo 5 humano (GenBank, número de registro: D16827) se
obtiene de Euroscreen. Se cultivan las células y se utilizan para
los ensayos de fijación y los funcionales.
Las membranas de estas células se preparan por
tratamiento con ultrasonidos en presencia de inhibidores de
proteasa y posterior fraccionamiento por centrifugación. La
concentración de proteínas en la preparación de membrana se
determina empleando un kit comercial (BCA kit, Pierce, USA). Se
almacenan las membranas a -80ºC hasta el momento de su utilización.
Después de la descongelación se diluyen las membranas en tampón de
ensayo (Tris-HCl 50 mM, a pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM y
un 0,20% de BSA) y se someten a homogeneización en un Dounce.
Para los estudios de fijación se incuban 0,1 ml
de suspensión de membrana, equivalente aprox. a 6 x 10^{-15}
moles de receptor, a temperatura ambiente durante 1 h con 0,05 nM de
trazador marcado con I^{125}
(11-Tyr-somatostatina-14,
Perkin-Elmer) y ya sea los compuestos de ensayo en
concentraciones variables, ya sea, para la determinación de la
fijación no específica, 0,001 mM de somatostatina-14
no marcada. Se interrumpe la incubación por filtración a través de
un filtro de fibras de vidrio GF/B y lavado con tampón de lavado
enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM a pH 7,4). Se
mide la radiactividad de fijación después de la aplicación de un
cóctel de centelleo (Microscint 40) y se expresa en forma de
desintegraciones por minuto (dpm).
Se determina la concentración de receptor en un
ensayo de saturación previo, en el que se incuban cantidades fijas
y arbitrarias de membranas en un intervalo de concentraciones del
trazador radiomarcado. Esto permite estimar el número total de
sitios de fijación específicos por cantidad de proteína (es decir,
la B_{max}), por ejemplo entre 1 y 5 pmoles/mg.
La concentración del compuesto de ensayo
requerido para producir una inhibición semimáxima de la fijación
del trazador radiomarcado (IC_{50}) se estima a partir del gráfico
de la concentración frente a las dpm. La afinidad de fijación
(K_{i}) se calcula a partir de la IC_{50} aplicando la ecuación
de Cheng-Prussoff para los sitios de fijación
individuales.
Para los ensayos funcionales se incuban 50.000
células en un tampón
Krebs-Ringer-Hepes (NaCl 115 mM, KCl
4,7 mM, CaCl_{2} 2,56 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2
mM, NaHCO_{3} 20 mM y Hepes 16 mM, ajustado a pH 7,4)
suplementado con IBMX 1 mM y un 0,1% de BSA, después se estimulan
con forscolina 0,004 mM. Al mismo tiempo que la forscolina se
aplican los compuestos a ensayar en concentraciones variables.
Después se incuban las células a 37ºC durante 20 minutos y un 5% de
CO_{2}. A continuación se lisan las células y se mide la
concentración de cAMP empleando un kit comercial basado en la
fluorescencia siguiendo las instrucciones del fabricante (HitHunter
cAMP, DiscoverX).
Se determinan la concentración del compuesto
ensayado para inducir un efecto semimáximo (es decir, EC_{50})
así como la eficacia comparada con somatostatina-14
0,15 nM a partir de las gráficas de la concentración frente a la
fluorescencia (unidades arbitrarias). Para la determinación del
antagonismo potencial se aplica la somatostatina-14
0,15 nM junto con los compuestos a ensayar y se deduce la
concentración de los compuestos ensayados para invertir de forma
semimáxima el efecto de la somatostatina-14 (es
decir, la IC_{50}) a partir de los gráficos de la concentración
frente a la fluorescencia.
Los compuestos de la presente invención
presentan valores de K_{i} de 0,1 nM a 10 \muM, con preferencia
valores K_{i} de 1 nM a 500 nM y con mayor preferencia de 0,1 nM a
100 nM para el receptor de somatostatina del subtipo 5 humano. En
la siguiente tabla se recogen los valores medidos para compuestos
seleccionados de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos,
p. ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la
administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse,
por ejemplo, por vía peroral, p. ej. en forma de tabletas, tabletas
recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, p. ej. en
forma de supositorios, por vía parenteral, p. ej. en forma de
soluciones inyectables o soluciones para infusión, o por vía tópica,
p. ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede efectuarse de una manera que resultará familiar a cualquier
experto en la materia, que consiste en incorporar los compuestos
descritos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente
aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias
terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica
junto con materiales soporte sólidos o líquidos, idóneos, no
tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, con
los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales soporte idóneos no son solamente
los materiales soporte inorgánicos, sino también los materiales
soporte orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales
soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de
gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el
talco, el ácido esteárico y sus sales. Los materiales soporte
idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los
aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos
y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del
ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en
el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales
soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por
ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los
materiales soporte idóneos para las soluciones inyectables son, por
ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales.
Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por
ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas
y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales soporte
idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los
glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados,
las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos
líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de
celulosa.
\newpage
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en
consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y
emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia, el
aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias
tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes
enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
(I) puede variar dentro de amplios límites dependiente de la
enfermedad a controlar, la edad y el estado de salud individual del
paciente y el modo de administración y obviamente tendrá que
ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular.
Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación
diaria de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 100 mg. En función de la
dosificación es conveniente administrar la dosis diaria dividida en
varias unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de
modo conveniente 1-500 mg, con preferencia
1-100 mg, de un compuesto de la fórmula (I).
Los siguientes ejemplos ilustrativos sirven para
describir la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en
modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la
misma.
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Ar = argón, BINAP =
(\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno,
CDI = 1,2-carbonildiimidazol, DEAD =
diazenodicarboxilato de dietilo, DMAc = dimetilacetamida, DMF =
N,N-dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo,
EI = impacto de electrones (ionización), ESI = ionización de
pulverización de electrones, HPLC = cromatografía de líquidos de
alta eficacia, Hyflo Super Cel® = material de filtración (Fluka),
ISN = (modo) de pulverización iónica negativa, ISP = (modo) de
pulverización iónica positiva, NMP =
N-metilpirrolidona, RMN = resonancia magnética
nuclear, EM = espectro de masas, P = grupo protector, py = piridina,
R = cualquier grupo, t.a. = temperatura ambiente, THF =
tetrahidrofurano, TFA = ácido trifluoracético, X = halógeno, Y =
cualquier grupo, incluidos los heteroátomos y los haluros.
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Paso
1
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Se calienta por irradiación de microondas a
180ºC durante 5 min una mezcla de
2-cloro-benzotiazol (2,00 g, 12,0
mmoles, 1,0 equiv.),
4-amino-1-piperidina-carboxilato
de etilo (2,44 g, 14,0 mmoles, 1,2 equiv.) y trietilamina (1,79 g,
18,0 mmoles, 1,5 equiv.). A la mezcla reaccionante en bruto se le
añade diclorometano (10 ml) y se vierte rápidamente la suspensión
sobre éter de metilo y tert-butilo (200 ml).
Precipitan las sales clorhidrato del
4-amino-1-piperidina-carboxilato
de etilo y de la trietilamina restantes y se separan por filtración.
Se concentra el líquido filtrado a sequedad y se purifica el
residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice,
eluyendo con diclorometano/metanol (95:5), de este modo se obtienen
2,7 g (75%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 1,19 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 1,31-1,44 (m, 2H),
1,96-2,01 (m, 2H), 2,98-3,06 (m,
2H), 3,88-3,98 (m, 3H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
7,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H). EM
(ISP) = 306,0 [M+H]^{+}.
\newpage
Paso
2
Se calienta a reflujo una solución de
4-(benzotiazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo (3,70 g, 12,0 mmoles) en ácido bromhídrico del 48% en agua
(20 ml). Después de 18 h se elimina el ácido bromhídrico a presión
reducida y se disuelve el sólido en bruto con agitación vigorosa en
metanol caliente (50 ml). Se enfría la solución resultante a -20ºC,
con lo cual se forma un precipitado que se separa por filtración. Se
concentra la fase orgánica a presión reducida, se le añade NaOH 4 N
(100 ml) y se extrae la solución con diclorometano (3 x 100 ml). Se
reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el
disolvente, obteniéndose 1,7 g (61%) del compuesto epigrafiado, que
se utiliza directamente en el paso siguiente.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta =
1,19-1,39 (m, 2H), 1,90-2,00 (m,
2H), 2,92-2,97 (m, 2H), 3,72-3,79
(m, 2H), 6,99 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,2 Hz,
1H). EM (ISP) = 233,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de
benzotiazol-2-il-piperidin-4-il-amina
(23,3 mg, 0,1 mmoles, 1,0 equiv.) y
2-etoxi-naftaleno-1-carbaldehído
(producto comercial, 24,0 mg, 0,12 mmoles, 1,2 equiv.) en etanol (2
ml) se le añade la diisopropiletilamina (23,42 \mul, 25,9 mg, 0,2
mmoles, 2,0 equiv.) y ácido acético (18,0 mg, 0,3 mmoles, 3,0
equiv.) y se agita la mezcla a 40ºC. Después de 1 h se añade el
ciano-borhidruro sódico (7,54 mg, 0,12 mmoles, 1,2
equiv.) y se agita la mezcla a 40ºC durante una noche. Por
eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por
HPLC preparativa a través de fase inversa eluyendo con un gradiente
de acetonitrilo/agua se obtienen 3,3 mg (8%) del compuesto
epigrafiado. EM (ESI): 418,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
B
Paso
1
Se calienta a reflujo durante 12 h una mezcla de
2,6-dicloro-benzotiazol (1,83 g,
8,97 mmoles, 1,0 equiv.) y
4-amino-1-piperidina-carboxilato
de etilo (3,09 g, 17,93 mmoles, 2,0 equiv.) en THF anhidro (20 ml).
Por purificación mediante cromatografía de columna a través de gel
de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (3:1) se obtienen
2,5 g (76%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1}
(400 MHz, DMSO), \delta = 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,33 (ancha
m, 2H), 1,97 (ancha d, 2H), 3,01 (ancha s, 2H), 3,90 (ancha d, 3H),
4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,78 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H). EM (ISP) = 340,4
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se calienta a reflujo durante 18 h una solución
de
4-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo (2,60 g, 7,65 mmoles) en ácido bromhídrico del 48% en agua
(60 ml). Por eliminación del ácido bromhídrico a presión reducida y
precipitación en etanol (50 ml) se obtienen 3,26 g (99%) del
compuesto epigrafiado que se utiliza directamente en el paso
siguiente. RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO), \delta =
1,69-1,79 (m, 2H), 2,14-2,17 (m,
2H), 3,01-3,09 (m, 2H), 3,32-3,35
(m, 2H), 4,06 (ancha s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H),
7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,52 (ancha s,
1H), 8,62 (ancha s, 1H), 9,00 (ancha s, 1H). EM (ISP) = 266,0
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
C
Paso
1
El compuesto epigrafiado se obtiene con arreglo
a la solicitud de patente europea EP 0 184 257 A1 (Janssen
Pharmaceutica N.V.).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se calienta a reflujo una solución de
4-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo (3,10 g, 10,1 mmoles) en ácido bromhídrico del 48% en agua
(50 ml). Después de 18 h se elimina el ácido bromhídrico a presión
reducida y el material en bruto se usa directamente para el
siguiente paso de alquilación reductora. EM (ESI): 234,4
[M+H]^{+}.
Los compuestos intermedios aldehídos de 1 a 52
se obtienen con arreglo a métodos precedentes de la bibliografía
técnica o de modo similar a los precedentes de la bibliografía
técnica o del modo descrito a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
1
Se obtiene el compuesto epigrafiado tratando el
(1,4-dimetoxi-naftalen-2-il)-metanol
(6,5 g, 29,8 mmoles, 1,0 equiv., [CAS RN
150556-57-3], obtenido del modo
descrito en C. Flader, J. Liu, R. F. Borch, J. Med. Chem.
43, 3157-3167, 2000) con MnO_{2} activado
(25,9 g, 297,8 mmoles, 10,0 equiv.) en diclorometano durante 4 h,
después de este tiempo se filtra la mezcla reaccionante a través de
Hyflo Super Cel y se concentra por evaporación del disolvente a
presión reducida, obteniéndose 5,1 g (81%) del compuesto
epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}),
\delta = 4,02 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 7,14 (s, 1H),
7,6_{1-7},65 (m, 2H), 8,18-8,30
(m, 2H), 10,58 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción
de la isovanilina con yoduro de propilo en DMF empleando como base
el K_{2}CO_{3} del modo descrito en M. J. Ashton, D. C. Cook, G.
Fenton, J.-A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J.
Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam, N. Vicker, J. Med. Chem.
37, 1696-1703, 1994.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
3
A una solución de
3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
(10,0 g, 66,0 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (40 ml) se le
añade el K_{2}CO_{3} (13,6 g, 99,0 mmoles, 1,5 equiv.) y
1-bromo-2-flúor-etano
(9,2 mg, 72,0 mmoles, 1,1 equiv.) y se agita la mezcla a t.a.
durante 48 h. Se separa el K_{2}CO_{3} por filtración y se
concentra la fase orgánica a presión reducida. A la mezcla
reaccionante en bruto se le añade una solución conc. de cloruro
sódico (100 ml) y se extrae la solución con acetato de etilo (3 x
100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y
se cristaliza el producto en una mezcla de isopropanol/éter de
dietilo, obteniéndose 12,69 g (97%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 3,89 (1H),
4,24-4,27 (m, 1H), 4,34-4,37 (m,
1H), 4,67-4,70 (m, 1H), 4,83-4,86
(m, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59
(dd, J = 8,4 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 9,84 (s, 1H). EM (ISP) = 198,6
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
4
Paso
1
A una solución de
4-amino-3,5-dietoxi-benzoato
de etilo (3,0 g, 11,84 mmoles, 1,0 equiv.; obtenido del modo
descrito en I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta 60,
3025-3034, 1977) en heptano (10 ml) y ácido acético
conc. (0,2 ml) se le añade el
2,5-dimetoxi-tetrahidro-furano
(1,88 g, 14,21 mmoles, 1,2 equiv.). Después de calentar a reflujo
durante 5 h se monta un aparato Dean-Stark y se
calienta la mezcla reaccionante durante un período de tiempo
adicional de 5 h. Por filtración de la mezcla reaccionante en bruto
y cristalización en heptano a 0ºC se obtienen 2,94 g (82%) del
compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO),
\delta = 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,98
(q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
6,07-6,08 (m, 2H), 6,73-6,74 (m,
2H), 7,22 (s, 2H). RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO),
\delta = 14,11, 14,35, 61,06, 64,57, 106,87, 107,64, 122,61,
123,33, 129,29, 153,75, 165,06. EM (ISP) = 303,4
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzoato
de etilo (1,51 g, 4,98 mmoles, 1,0 equiv.) en tolueno (5 ml) se le
añade lentamente durante un período de tiempo de 15 min con ligero
enfriamiento a 20ºC una solución de hidruro de
diisobutil-aluminio (8,9 ml, 12,45 mmoles, 2,5
equiv.; solución al 20% en tolueno). Después de 1 h se destruye el
exceso de hidruro por adición cautelosa de agua (10 ml) y una
solución de hidróxido sódico del 28% (2 ml). Se agita la mezcla
durante 30 min y se filtra la fase orgánica a través de Hyflo Super
Cel. Se extrae la fase acuosa con tolueno (2 x 50 ml), se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con una solución sat. de cloruro sódico
(2 x 50 ml) y se concentran por evaporación a presión reducida,
obteniéndose 1,30 g (100%) del
(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-fenil)-metanol.
Se disuelve el alcohol en bruto (1,30 g, 4,98 mmoles, 1,0 equiv.)
en tolueno (20 ml) y se le añade MnO_{2} activado (7,79 g, 89,5
mmoles, 18,0 equiv.). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
durante 7 h, después de este tiempo se filtra la mezcla reaccionante
a través de Hyflo Super Cel y se concentra, obteniéndose 1,15 g
(rendimiento: 89%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 1,17 (t, J
= 7,0 Hz, 6H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 6,08-6,09
(m, 2H), 6,75-6,76 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 9,89 (s,
1H). EM (ISP) = 260,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción
del producto comercial
3-hidroxi-4-metil-benzaldehído
con yoduro de etilo de modo similar al descrito para la obtención
del compuesto intermedio 2
(4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
6
A una solución del ácido
4-cloro-3-hidroxi-benzoico
(3,0 g, 17,4 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (15 ml) se le añade
K_{2}CO_{3} (4,81 g, 34,8 mmoles, 2,0 equiv.) e yoduro de etilo
(4,03 ml, 5,97 g, 38,2 mmoles, 2,2 equiv.). Se agita la mezcla
reaccionante a t.a. durante 6 h, se diluye con agua (20 ml) y se
extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se secan las fases
orgánicas con Na_{2}SO_{4} y se concentran, obteniéndose 3,6 g
(91%) del
4-cloro-3-etoxi-benzoato
de etilo. Después se disuelve el éster en bruto en THF (20 ml) y se
enfría a -78ºC en atmósfera de Ar. Se añaden lentamente, durante un
período de tiempo de 15 min una solución de hidruro de
diisobutil-aluminio (95 ml, 95,0 mmoles, 6,0 equiv.;
solución 1 M en THF), una vez finalizada la adición se retira el
baño de enfriamiento y se deja que la mezcla reaccionante alcance
0ºC. Después de 1 h, se enfría la mezcla reaccionante a -78ºC y se
destruye el exceso de hidruro mediante la adición cuidadosa de una
solución 1 M de HCl (10 ml). Se lleva la mezcla a t.a., se separa la
fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x
100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran por evaporación a presión
reducida, obteniéndose 2,94 g (100%) del alcohol
4-cloro-3-etoxi-bencílico.
Se disuelve el alcohol en bruto (2,94 g, 15,75 mmoles, 1,0 equiv.)
en diclorometano (15 ml) y se le añade MnO_{2} activado (5,48 g,
63,0 mmoles, 4,0 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante durante 16
h, después de este tiempo se filtra la mezcla reaccionante a través
de Hyflo Super Cel y se concentra. Se purifica el residuo por
cromatografía de columna flash a través de gel de sílice eluyendo
con heptano/acetato de etilo (4:1), de este modo se obtienen 1,51 g
(rendimiento: 52%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,51
(t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
7,37-7,42 (m, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,94
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
7
El compuesto epigrafiado se obtiene con arreglo
a WO 01/090 051 A1 (Hoffmann-La Roche AG).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción
de la isovanilina con
1-bromo-2-metil-propano
del modo descrito en WO 04/000 806 A1 (Elbion AG).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto epigrafiado se obtiene de modo
similar al descrito para el compuesto intermedio 2
(4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído)
por reacción de
3-hidroxi-4-isopropoxi-benzaldehído
([CAS RN 94283-73-5], F. R. Hewgill,
M. C. Pass, Australian J. Chem. 38, 537-554,
1985) con 2-bromo-etanol en DMF
utilizando como base el K_{2}CO_{3}. EM (ISP) = 224,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto epigrafiado se obtiene con arreglo
al procedimiento descrito para la síntesis del compuesto intermedio
6
(4-cloro-3-etoxi-benzaldehído)
partiendo del ácido
4-flúor-3-hidroxi-benzoico
en un rendimiento global del 73% después de la purificación por
cromatografía de columna flash a través de gel de sílice eluyendo
con hexano/acetato de etilo (10:1). RMN-H^{1}
(300 MHz, DMSO), \delta = 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,12 (q, J =
7,0 Hz, 2H), 7,34-7,41 (m, 1H),
7,47-7,56 (m, 2H), 9,87 (s, 1H). EM (ISP) = 186,1
[M+NH_{4}]^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
11
Paso
1
Al etanol (500 ml) se le añade potasio metálico
(aprox. 21 g, aprox. 537 mmoles, aprox. 2,24 equiv.) y la reacción
vigorosa tiene que enfriarse con un baño de hielo. Se continúa la
agitación hasta que se haya disuelto la totalidad del potasio
metálico. Se añade el producto comercial
5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina
(57,74 g, 240 mmoles, 1,0 equiv., [CAS RN
35375-74-7]) en una porción y se
agita la mezcla resultante, de color rojo oscuro, a
55-60ºC durante 4 d. Se vierte lentamente la mezcla
reaccionante caliente sobre agua (aprox. 2000 ml), se ajusta el pH
con una solución 1 M de HCl a 2, se filtra el precipitado amarillo,
se lava con agua y se seca en el aire a 60ºC, obteniéndose 57,81 g
(96%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, que se
emplea sin más purificación. EM (ISN): 249,0
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se añade lentamente, durante 15 min, la
5-etoxi-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina
sólida del paso 1 (57,81 g, 231 mmoles, 1,0 equiv.) a una mezcla
agitada rápidamente de nitrito de tert-butilo (45,8
ml, 347 mmoles, 1,5 equiv.) y bromuro de cobre (II) anhidro (77,4
g, 347 mmoles, 1,5 equiv.) en acetonitrilo (462 ml), que se
calienta a 65ºC en un baño de aceite. Se continúa la agitación a
65ºC durante 30 min, se enfría la mezcla reaccionante a 23ºC, se
vierte sobre una solución 1 M de HCl, saturada con cloruro sódico
sólido, se extrae con éter de metilo y tert-butilo
y se seca con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente por concentración
a presión reducida obteniéndose un aceite de color pardo oscuro
(74,5 g), que se purifica por cromatografía de columna flash a
través de gel de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1),
de este modo se obtienen 63,03 g (87%) del compuesto epigrafiado en
forma de sólido amarillo. EM (EI): 313,0 [M]^{+} y 315,0
[M^{+}2]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se calienta a 150ºC durante 30 min una mezcla de
1-bromo-5-etoxi-2-nitro-4-trifluormetil-benceno
(61,81 g, 197 mmoles, 1,0 equiv.) y CuCN (18,51 g, 207 mmoles, 1,05
equiv.) en NMP (197 ml). Después de enfriarla a 23ºC se vierte
sobre HCl 1 M, se extrae con éter de metilo y
tert-butilo, se lava con una solución sat. de
cloruro sódico y se secan las fases orgánicas con Na_{2}SO_{4}.
Por eliminación del disolvente mediante concentración a presión
reducida se obtiene un sólido pardo, que se purifica por
cromatografía de columna flash a través de gel de sílice eluyendo
con heptano/acetato de etilo (4:1), de este modo se obtienen 46,73
g (91%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM
(EI): 260,1 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se añade polvo de hierro (40,96 g, 733 mmoles,
1,0 equiv.) en pequeñas porciones, durante 5 min, a una suspensión
agitada de
5-etoxi-2-nitro-4-trifluormetil-benzonitrilo
(42,79 g, 164,5 mmoles, 4,5 equiv.) molido finamente, en metanol
(85 ml) y HCl conc. (102 ml) que se enfría con un baño de agua para
mantener la temperatura interior en 40-50ºC. Se
agita la mezcla resultante a aprox. 50ºC durante una hora más y
entonces se vierte sobre agua enfriada con hielo (700 ml). Se
filtra el precipitado, se lava con agua, se seca y se disuelve en
etanol hirviente (800 ml). Se añade carbón activo (aprox. 10 g), se
mantiene la mezcla en reflujo durante 45 min, se filtra la solución
caliente y se concentra la fase orgánica a presión reducida hasta
sequedad, obteniéndose 31,8 g (84%) del compuesto epigrafiado en
forma de sólido amarillo, que se emplea sin más purificación. EM
(EI): 230,1 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una solución de
2-amino-5-etoxi-4-trifluormetil-benzonitrilo
(31,62 g, 137,4 mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (410 ml) se le
añade nitrito de isoamilo (40,4 ml, 302 mmoles, 2,2 equiv.) y se
mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 16 h. Se elimina
el disolvente por evaporación a presión reducida, obteniéndose un
aceite anaranjado, que se disuelve en una solución sat. de
NaHCO_{3} y se extrae tres veces con éter de dietilo. Se reúnen
las fases orgánicas, se lavan con HCl 1 N y una solución sat. de
cloruro sódico y se secan las fases orgánicas con Na_{2}SO_{4}.
Por eliminación del disolvente mediante evaporación a presión
reducida se obtiene un aceite anaranjado, que se purifica por doble
destilación en tubo de bolas (temperatura del baño: hasta 160ºC a
1,5 mbar), obteniéndose 25,1 g (85%) del compuesto epigrafiado en
forma de sólido ligeramente amarillo después de la solidificación.
EM (EI): 185,1 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
A una solución de
3-etoxi-4-trifluormetil-benzonitrilo
(0,65 g, 3,02 mmoles, 1,0 equiv.) en tolueno (10 ml) a -10ºC y en
atmósfera de Ar se le añade lentamente hidruro de
diisobutil-aluminio (2,75 ml, 2,36 g, 3,32 mmoles,
1,1 equiv., solución al 20% en tolueno) durante un período de tiempo
de 30 min. Después de 1 h se elimina el exceso de hidruro mediante
la adición cautelosa de una solución 1 M de HCl (10 ml) y se extrae
la mezcla reaccionante en bruto con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se
reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se elimina el
disolvente por evaporación a presión reducida, obteniéndose 0,52 g
(79%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300
MHz, DMSO), \delta = 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,14 (q, J = 7,0
Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 9,96 (s, 1H). RMN-F^{19} (282 MHz, DMSO),
\delta = -63,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
12
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto epigrafiado se obtiene de modo
similar al descrito para el compuesto intermedio 2
(4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído)
por reacción de
3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído
con bromuro de ciclopropilo en DMF empleando como base el
K_{2}CO_{3}. EM (ISP) = 206,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
13
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto epigrafiado se obtiene de modo
similar al descrito para el compuesto intermedio 2
(4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído)
por reacción de
3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído
con 3-bromo-pentano en DMF empleando
como base el K_{2}CO_{3}. EM (ISP) = 237,1
[M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
14
El compuesto epigrafiado se obtiene de modo
similar al descrito para el compuesto intermedio 2
(4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído)
por reacción de
3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído
con
1-bromo-3-metil-2-buteno
en DMF empleando como base el K_{2}CO_{3}. EM (ISN): 233,1
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito para el compuesto intermedio 2
(4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído)
por reacción de
3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
con bromuro de alilo en DMF empleando como base el K_{2}CO_{3}
(véase también A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin,
R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S.
Srinivasan, B. T. Golding, J. Med. Chem. 43,
4084-4097, 2000).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
16
El compuesto epigrafiado se obtiene de modo
similar al descrito para el compuesto intermedio 2
(4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído)
por reacción de
3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
con 4-bromo-butano en DMF empleando
como base el K_{2}CO_{3}. EM (ISP) = 209,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
17
El compuesto epigrafiado se obtiene con arreglo
a WO 01/090 051 (Hoffmann-La Roche AG).
\newpage
Compuesto intermedio
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto epigrafiado se obtiene con arreglo
a WO 01/083 476 A1 (Hoffmann-La Roche AG).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se calienta a 130ºC por irradiación de
microondas durante 20 min una mezcla de
3-etoxi-5-hidroxi-benzoato
de metilo (1,5 g, 7,65 mmoles, 1,0 equiv.; obtenido del modo
descrito en WO 99/05123 A1, Astra Pharmaceuticals Ltd.), yoduro de
2,2,2-trifluoretilo (2,25 ml, 4,82 g, 22,94 mmoles,
3,0 equiv.) y carbonato de cesio (4,98 g, 15,29 mmoles, 2,0
equiv.). Se filtra la mezcla reaccionante en bruto a través de Hyflo
Super Cel y se extrae con diclorometano (3 x 50 ml). Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se elimina el disolvente
por evaporación a presión reducida y se purifica el material en
bruto por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice
eluyendo con un gradiente de heptano/diclorometano (1:1
\rightarrow 0:1), de este modo se obtienen 0,89 g (42%) del
compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,84 (s, 3H),
4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 8,1 Hz, 2H),
6,62-6,63 (m, 1H), 7,10-7,11 (m,
1H), 7,19-7,21 (m, 1H). EM (ISP) = 279,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
3-etoxi-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benzoato
de metilo (0,8 g, 2,88 mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (20 ml)
se le añade hidruro de litio y aluminio (0,273 g, 7,19 mmoles, 2,5
equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 4 h. Se
filtra la mezcla reaccionante en bruto a través de Hyflo Super Cel,
se extrae el líquido filtrado con éter de dietilo (3 x 50 ml), se
reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} obteniéndose
0,75 g (99%) del alcohol bencílico. Se disuelve el producto de
reacción en bruto (0,75 g, 3,0 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (20 ml) y
se le añade MnO_{2} activado (2,61 g, 30,00 mmoles, 10,0 equiv.).
Después de agitar a t.a. durante 3 h, se filtra la mezcla
reaccionante a través de Hyflo Super Cel y se elimina el disolvente
por evaporación a presión reducida. Se añade una solución conc. de
cloruro sódico (100 ml), se extrae la mezcla con acetato de etilo
(3 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con
MgSO_{4}. Por purificación del material en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
heptano/acetato de etilo (4:1) se obtienen 0,54 g (72%) del
compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,00 (q, J = 7,0
Hz, 2H), 4,31 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 6,66-6,67 (m,
1H), 6,91-6,92 (m, 1H), 6,99-7,00
(m, 1H).
\newpage
Compuesto intermedio
20
Paso
1
A una mezcla de trifenilfosfina (1,18 g, 4,49
mmoles, 1,1 equiv.) y DEAD (0,76 ml, 0,85 g, 4,89 mmoles, 1,2
equiv.) en THF anhidro (10 ml) se le añade el
3-etoxi-5-hidroxi-benzoato
de metilo (0,8 g, 4,08 mmoles, 1,0 equiv.; obtenido del modo
descrito en WO 99/05123 A1, Astra Pharmaceuticals Ltd.) y
tetrahidro-piran-4-ol
(0,42 g, 4,08 mmoles, 1,0 equiv.), disuelto en THF (10 ml), a 0ºC
en atmósfera de Ar. Después de agitar durante 6 h, se elimina el
disolvente parcialmente por evaporación a presión reducida, se añade
agua (50 ml) y se extrae la mezcla reaccionante con acetato de
etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
MgSO_{4}, se elimina el disolvente por evaporación a presión
reducida y del material en bruto se obtienen 0,64 g (56%) del
compuesto epigrafiado, que se emplea directamente en el paso
siguiente. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}),
\delta = 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,67-1,72 (m,
2H), 1,91-1,97 (m, 2H), 3,48-3,53
(m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,85-3,91 (m, 2H), 3,96 (q,
J = 7,0 Hz, 2H), 4,40-4,44 (m, 1H),
6,56-6,58 (m, 1H), 7,08-7,10 (m,
2H). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}), \delta =
14,59, 31,68, 51,99, 63,69, 64,89, 71,86, 107,82, 108,06, 109,09,
131,98, 158,17, 160,05, 166,61. EM (ISP) = 281,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzoato
de metilo (0,64 g, 2,28 mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (20 ml)
se le añade el hidruro de litio y aluminio (0,217 g, 5,71 mmoles,
2,5 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 4 h.
Se filtra la mezcla reaccionante en bruto a través de Hyflo Super
Cel, se extrae el líquido filtrado con éter de dietilo (3 x 50 ml),
se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO_{4},
obteniéndose 0,56 g (100%) del alcohol bencílico. Se disuelve el
producto de reacción en bruto (0,56 g, 2,22 mmoles, 1,0 equiv.) en
THF (20 ml) y se le añade el MnO_{2} activado (1,93 g, 22,2
mmoles, 10,0 equiv.). Después de agitar a t.a. durante 3 h, se
filtra la mezcla reaccionante a través de Hyflo Super Cel y se
elimina el disolvente por evaporación a presión reducida. Se añade
una solución conc. de cloruro sódico (100 ml), se extrae la mezcla
con acetato de etilo (3 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas y
se secan con MgSO_{4}, obteniéndose 0,46 g (83%) del compuesto
epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}),
\delta = 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,66-1,76 (m,
2H), 1,91-1,98 (m, 2H), 3,46-3,53
(m, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz,
2H), 4,41-4,47 (m, 1H), 6,62-6,63
(m, 1H), 6,89-6,91 (m, 2H), 9,79 (s, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}), \delta =
14,62, 31,67, 63,90, 64,96, 72,02, 107,96, 108,68, 109,44, 138,49,
158,85, 160,71, 191,72. EM (ISP) = 251,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
21
Paso
1
A una solución de
(4-flúor-fenil)-metanol
(12,16 g, 96,4 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (50 ml) se le
añaden a 0ºC en atmósfera de Ar el imidazol (7,22 g, 106,1 mmoles,
1,1 equiv.) y el
tert-butil-cloro-dimetil-silano
(15,99 g, 106,1 mmoles, 1,1 equiv.). Una vez finalizada la adición
se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante
a t.a. durante 18 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo,
se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), se reúnen las fases
orgánicas y se lavan con una solución sat. de carbonato sódico (2 x
100 ml) y cloruro sódico (2 x 100 ml). Se seca la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4}, se concentra por evaporación a presión reducida
obteniéndose un aceite pardo, que se purifica por destilación con
alto vacío (p.eb. = 32-35ºC a 0,1 mbar),
obteniéndose 23,0 g (99%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta = 0,00
(s, 6H), 0,84 (s, 9H), 4,60 (s, 2H), 6,89-6,94 (m,
2H), 7,16-7,20 (m, 2H). EM (EI): 183,1
[M-tert-Bu]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
tert-butil-(4-flúor-benciloxi)-dimetil-silano
(5,00 g, 20,8 mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (20 ml) se le
añade a -78ºC en atmósfera de Ar una solución de
sec-BuLi (17,6 ml, 22,8 mmoles, 1,1 equiv.,
solución 1,3 M en hexano) en 30 min. Después se añade lentamente, en
30 min, una solución de borato de trimetilo (2,37 ml, 2,20 g, 20,8
mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (7,5 ml) y se retira el baño de
enfriamiento. Se añade lentamente una solución de ácido acético
conc. (2,78 ml, 1,87 g, 31,2 mmoles, 1,5 equiv.) y después una
solución de peróxido de hidrógeno del 35% en agua (2,0 ml, 2,23 g,
22,9 mmoles, 1,1 equiv.) y se mantiene la mezcla reaccionante a 0ºC
durante 30 min. Después de agitar a t.a. durante 4 h más se extrae
la mezcla reaccionante con éter de dietilo (2 x 100 ml), se reúnen
las fases orgánicas y se lavan con una solución de NaOH al 10% (2 x
100 ml) y una solución sat. de cloruro sódico (2 x 100 ml). Se seca
la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se concentra por evaporación
a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
hexano/acetato de etilo (19:1), de este modo se obtienen 4,80 g
(90%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (400
MHz, CDCl_{3}), \delta = 0,00 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 4,56 (s,
2H), 4,97 (ancha s, 1H), 6,68-6,72 (m, 1H),
6,87-6,94 (m, 2H). EM (EI):
256,2 [M]^{+}.
256,2 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de
5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-flúor-fenol
(4,60 g, 17,9 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (20 ml) se le
añaden a 0ºC en atmósfera de Ar el imidazol (1,34 g, 19,7 mmoles,
1,1 equiv.) y el
tert-butil-cloro-dimetil-silano
(2,97 g, 19,7 mmoles, 1,1 equiv.). Una vez finalizada la adición se
retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a
t.a. durante 18 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se
extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), se reúnen las fases
orgánicas y se lavan con una solución sat. de carbonato sódico (2 x
100 ml) y cloruro sódico (2 x 100 ml). Se seca la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4} y se concentran por evaporación a presión reducida,
obteniéndose 4,50 g (68%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta = 0,00
(s, 6H), 0,10 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 4,55 (s, 2H),
6,71-6,74 (m, 1H), 6,80-6,83 (m,
1H), 6,87-6,92 (m, 1H). EM (EI):
370,2 [M]^{+}.
370,2 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una solución de
2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-flúor-benceno
(23,70 g, 63,9 mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (130 ml) se le
añade a -78ºC en atmósfera de Ar una solución de
sec-BuLi (54,5 ml, 71,6 mmoles, 1,1 equiv., solución
1,3 M en hexano) durante 30 min. Después se añade lentamente, en 30
min, una solución de borato de trimetilo (7,13 ml, 6,64 g, 63,9
mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (30 ml) y se retira el baño de
enfriamiento. Se añade lentamente una solución de ácido acético
conc. (5,49 ml, 5,76 g, 95,9 mmoles, 1,5 equiv.) y después una
solución de peróxido de hidrógeno del 35% en agua (6,2 ml, 6,83 g,
70,3 mmoles, 1,1 equiv.) y se mantiene la mezcla reaccionante a 0ºC
durante 30 min. Después de agitar a t.a. durante 4 h más, se extrae
la mezcla reaccionante con éter de dietilo (2 x 100 ml), se reúnen
las fases orgánicas y se lavan con una solución de NaOH al 10% (2 x
100 ml) y una solución sat. de cloruro sódico (2 x 100 ml). Se seca
la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se concentra por evaporación
a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
hexano/acetato de etilo (19:1), de este modo se obtienen 15,80 g
(64%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (400
MHz, CDCl_{3}), \delta = 0,00 (s, 6H), 0,10 (s, 6H), 0,85 (s,
9H), 0,91 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 4,93 (ancha s, 1H), 6,37 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H). EM (EI): 329,2
[M-tert-Bu]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una solución de
3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-flúor-fenol
(5,80 g, 15,0 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (60 ml) se le añade el
K_{2}CO_{3} (4,56 g, 33,0 mmoles, 2,2 equiv.) y bromuro de
etilo (2,46 ml, 3,60 g, 33,0 mmoles, 2,2 equiv.) y se agita la
mezcla reaccionante en atmósfera de Ar a 60ºC durante 5 h. Se
separa el K_{2}CO_{3} por filtración, se concentra la mezcla
reaccionante en bruto por evaporación a presión reducida, se extrae
el residuo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua (2 x 100 ml) y se secan con
Na_{2}SO_{4}. Se elimina el disolvente por evaporación a
presión reducida y se purifica el material en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
hexano/acetato de etilo (99:1), de este modo se obtienen 3,10 g
(63%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (400
MHz, CDCl_{3}), \delta = 0,00 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,33 (t, J
= 7,0 Hz, 6H), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,55 (s, 2H), 6,47 (d, J =
6,8 Hz, 2H). EM (ISP) = 329,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
A una solución de
tert-butil-(3,5-dietoxi-4-flúor-benciloxi)-dimetil-silano
(1,20 g, 3,65 mmoles, 1,0 equiv.) en metanol (8 ml) se le añade el
Dowex 50W-X8 (0,33 g, resina de intercambio
catiónico) y se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de Ar a
t.a. durante 22 h. Se separa la resina por filtración y se concentra
la mezcla reaccionante por evaporación a presión reducida,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en un rendimiento
cuantitativo (0,78 g). RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,57 (t, J = 5,4
Hz, 1H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,51
(d, J = 6,8 Hz, 2H). EM (EI): 214,2 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
A una solución de
(3,5-dietoxi-4-flúor-fenil)-metanol
(2,30 g, 10,7 mmoles, 1,0 equiv.) en
1,2-dicloroetano (50 ml) se le añade MnO_{2}
activado (2,89 g, 33,3 mmoles, 3,1 equiv.). Se agita la mezcla
reaccionante a 50ºC durante 21 h y después se filtra a través de
Hyflo Super Cel, obteniéndose después de la evaporación del
disolvente a presión reducida 1,90 g (83%) del compuesto
epigrafiado. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}),
\delta = 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 7,04
(d, J = 7,2 Hz, 2H), 9,75 (s, 1H). EM (EI): 212,1
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
22
El compuesto epigrafiado se obtiene del modo
descrito en DE 243 59 34 (Hoffmann-La Roche AG).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
23
Paso
1
A una solución de
4-amino-3,5-dietoxi-benzoato
de etilo (2,8 g, 11,05 mmoles, 1,0 equiv.; obtenido del modo
descrito en I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta 60,
3025-3034, 1977) en diclorometano (50 ml) se le
añade lentamente a 0ºC y en atmósfera de Ar el hidruro de
diisobutil-aluminio (27,6 ml, 27,64 mmoles, 2,5
equiv., solución 1 M en diclorometano) durante un período de tiempo
de 15 min, una vez finalizada la adición se retira el baño de
enfriamiento. Después de 18 h se elimina el exceso de hidruro
mediante la adición cautelosa de una solución sat. de tartrato
sódico-potásico (10 ml). Se extrae la mezcla
solidificada con diclorometano (5 x 200 ml) y THF (2 x 150 ml), se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3 x 100 ml), se secan
con MgSO_{4} y se concentran por evaporación a presión reducida y
se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a
través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano/acetato
de etilo (4:1 \rightarrow 1:1), de este modo se obtienen 1,10 g
(47%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,82 (ancha
s, 2H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,50 (s, 2H).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}), \delta = 15,03,
64,21, 66,00, 104,51, 125,44, 129,89, 146,71. EM (ISP) = 211,9
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
(4-amino-3,5-dietoxi-fenil)-metanol
(0,79 g, 3,74 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (20 ml) se le añade
MnO_{2} activado(1,63 g, 18,70 mmoles, 5,0 equiv.). Se
agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 24 h, se filtra a
través de Hyflo Super Cel, se extrae el líquido filtrado con acetato
de etilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con
MgSO_{4}, obteniéndose después de la evaporación del disolvente a
presión reducida 0,69 g (88%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 1,46 (t, J
= 7,0 Hz, 3H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,50 (ancha s, 2H), 7,04
(s, 2H), 9,70 (s, 1H). EM (ISP) = 210,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
24
A una solución de
4-acetilamino-3,5-dietoxi-benzoato
de etilo (1,0 g, 3,56 mmoles, 1,0 equiv.; [CAS RN
142955-43-9] obtenido del modo
descrito en EP 488 861 A1, Rhone Poulenc Chimie) en THF anhidro (40
ml) se le añade hidruro de litio y aluminio (0,283 g, 7,47 mmoles,
2,1 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 2 h.
Se filtra la mezcla reaccionante en bruto a través de Hyflo Super
Cel, se extrae el líquido filtrado con acetato de etilo (3 x 50
ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO_{4},
obteniéndose 0,58 g (64%) del alcohol bencílico. Se disuelve el
producto de reacción en bruto (0,39 g, 1,54 mmoles, 1,0 equiv.) en
THF (20 ml) y se le añade el MnO_{2} activado (1,34 g, 15,40
mmoles, 10,0 equiv.). Después de agitar a 60ºC durante 2 h se
filtra la mezcla reaccionante a través de Hyflo Super Cel y se
elimina el disolvente por evaporación a presión reducida,
obteniéndose 0,35 g (90%) del compuesto epigrafiado. EM (ISP) =
252,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
25
Paso
1
A una solución del ácido
3-amino-5-hidroxi-benzoico
(0,33 g, 2,16 mmoles, 1,0 equiv.; [CAS RN
76045-71-1]) en metanol (18 ml) se
le añade a 0ºC durante 10 min la
N-yodo-succinimida (0,58 g, 2,59
mmoles, 1,2 equiv.), disuelta en metanol (3 ml). Después de agitar
durante 15 min se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo y se
decolora parcialmente por adición de una solución de tiosulfato
sódico al 5%. Se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 50
ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se
concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el
material en bruto mediante cromatografía de columna a través de gel
de sílice eluyendo con acetato de etilo/metanol (9:1), de este modo
se obtienen 0,21 g (35%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 5,25 (ancha
s, 2H), 6,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,16
(ancha s, 1H), 12,58 (ancha s, 1H). EM (ISP) = 280,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución del ácido
3-amino-5-hidroxi-4-yodo-benzoico
(0,20 g, 0,72 mmoles, 1,0 equiv.) en metanol (5 ml) se le añade
ácido sulfúrico conc. (0,20 ml, 0,035 g, 0,36 mmoles, 0,5 equiv.) y
se calienta la mezcla reaccionante a reflujo. Después de 2 h se
vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se ajusta el pH a 9 por
adición de una solución sat. de hidrogenocarbonato sódico y se
extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se concentran por evaporación a
presión reducida y se purifica el material en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
hexano/acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 0,07 g
(33%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (250
MHz, DMSO), \delta = 3,78 (s, 3H), 5,45 (ancha s, 2H), 6,68 (s,
1H), 6,85 (s, 1H), 10,32 (ancha s, 1H). EM (EI): 293,0
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de
3-amino-5-hidroxi-4-yodo-benzoato
de metilo (0,25 g, 0,85 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (3 ml) e yoduro
de etilo (0,10 ml, 0,146 g, 0,94 mmoles, 1,1 equiv.) se le añade a
0ºC en pequeñas porciones el tert-butóxido sódico
(0,11 g, 0,94 mmoles, 1,1 equiv.) durante un período de 10 min.
Después de agitar durante 1 h, se retira el baño de enfriamiento y
se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 18 h más. Se
concentra la solución por evaporación a presión reducida y se extrae
con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con MgSO_{4}, se concentran por evaporación a presión
reducida y se purifica el material en bruto mediante cromatografía
de columna a través de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de
etilo (2:1), de este modo se obtienen 0,19 g (69%) del compuesto
epigrafiado. RMN-H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}),
\delta = 1,49 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,11 (q, J = 7,0
Hz, 2H), 4,33 (ancha s, 2H), 6,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J =
2,7 Hz, 1H). EM (EI): 321,0 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una solución de
3-amino-5-etoxi-4-yodo-benzoato
de metilo (0,18 g, 0,56 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (5 ml) se le
añade lentamente, durante un período de tiempo de 30 min, a 0ºC en
atmósfera de Ar el hidruro de diisobutil-aluminio
(2,8 ml, 2,80 mmoles, 5,0 equiv., solución 1 M en THF), una vez
finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se deja
que la mezcla reaccionante alcance la t.a. Después de 2 h se elimina
el exceso de hidruro mediante la adición cautelosa de una solución
sat. de tartrato sódico-potásico (50 ml). Se extrae
la mezcla solidificada con THF caliente, se reúnen las fases
orgánicas, se concentran por evaporación a presión reducida y se
purifica el material en bruto mediante cromatografía de columna a
través de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1),
obteniéndose 0,056 g (34%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,47
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,08
(q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,23 (ancha s, 2H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,42 (s, 1H). EM (EI): 293,0 [M]^{+}.
(q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,23 (ancha s, 2H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,42 (s, 1H). EM (EI): 293,0 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una solución de
(3-amino-5-etoxi-4-yodo-fenil)-metanol
(4,9 g, 16,72 mmoles, 1,0 equiv.) en diclorometano (100 ml) se le
añade MnO_{2} activado (7,27 g, 83,59 mmoles, 5,0 equiv.) y se
calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 h. Por
filtración a través de Hyflo Super Cel, concentración por
evaporación a presión reducida y purificación mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
hexano/acetato de etilo (3:1) se obtienen 3,14 g (60%) del
compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO),
\delta = 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,49
(d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,85
(s, 1H), 11,64 (ancha s, 1H). ^{13}C NMR (75 MHz,
DMSO): \delta 14,61, 62,89, 64,26, 100,74, 106,46, 117,80, 137,50, 142,74, 144,05, 154,54. EM (ISP) = 291,9 [M+H]^{+}.
DMSO): \delta 14,61, 62,89, 64,26, 100,74, 106,46, 117,80, 137,50, 142,74, 144,05, 154,54. EM (ISP) = 291,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
26
A una solución de
3-amino-5-etoxi-4-yodo-benzaldehído
(0,27 g, 0,93 mmoles, 1,0 equiv.; compuesto intermedio 25) y
cloruro de acetilo (0,138 ml, 0,153 g, 1,95 mmoles, 2,1 equiv.) en
DMF anhidra (5 ml) se le añade la diisopropiletilamina (0,48 ml,
0,36 g, 2,78 mmoles, 3,0 equiv.) y se agita la mezcla a 50ºC durante
48 h. Por eliminación del disolvente a presión reducida y
purificación de la mezcla reaccionante en bruto por cromatografía
de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de
heptano/acetato de etilo (4:1 \rightarrow 1:1) se obtienen 0,11 g
(35%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,29 (s,
3H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,76 (ancha s, 1H),
8,42 (s, 1H), 9,96 (s, 1H). EM (ISP) = 334,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
27
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto epigrafiado se obtiene con arreglo
a WO 01/083 474 A1 (Hoffmann-La Roche AG).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
28
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
2,3-dihidroxipiridina (5,0 g, 45,0 mmoles, 1,0
equiv.) y tert-butóxido sódico (4,33 g, 45,0
mmoles, 1,0 equiv.) en metanol (25 ml) se le añade el yoduro de
etilo (5,21 ml, 7,72 g, 49,5 mmoles, 1,1 equiv.) y se calienta la
mezcla reaccionante a 100ºC por irradiación de microondas durante 20
min. Se elimina el disolvente y se disuelve el producto de reacción
en diclorometano (50 ml), se filtra la suspensión resultante y se
concentra la fase orgánica por evaporación a presión reducida. Se
purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través
de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (9:1), de este
modo se obtienen 3,0 g (41%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,50
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,20 (t, J = 7,1 Hz,
1H), 6,76 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,5 Hz, J
= 1,3 Hz, 1H), 13,36 (ancha s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se calienta a 150ºC por irradiación de
microondas durante 20 min una mezcla de
3-etoxi-piridin-2-ol
(4,0 g, 28,8 mmoles, 1,0 equiv.), N,N-dietilanilina
(4,61 ml, 4,29 g, 28,8 mmoles, 1,0 equiv.) y oxicloruro de fósforo
(2,62 ml, 4,41 g, 28,8 mmoles, 1,0 equiv.). Se vierte la mezcla
reaccionante en bruto sobre agua (100 ml), se ajusta la solución a
pH 7 y se extrae con diclorometano (3 x 100 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se elimina el disolvente por
evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto
mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo
con hexano/acetato de etilo (4:1), de este modo se obtienen 3,2 g
(71%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,12 (q, J =
7,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 3,2 Hz, 1H). EM
(ISP) = 157,7 [M+H]^{+}.
\newpage
Paso
3
Se calienta a 100ºC por irradiación de
microondas durante 20 min una solución de
2-cloro-3-etoxi-piridina
(3,0 g, 19,0 mmoles, 1,0 equiv.) y metóxido sódico (8,8 ml, 47,5
mmoles, 2,5 equiv., solución 5,4 M en metanol). Se vierte la mezcla
reaccionante en bruto sobre agua (100 ml) y se extrae con
diclorometano (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan
con MgSO_{4} y se elimina el disolvente por evaporación a presión
reducida, obteniéndose 2,75 g (95%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,40
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,75
(dd, J = 7,8 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz,
1H), 7,65 (dd, J = 5,0 Hz, J = 1,5 Hz, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}), \delta = 13,62,
52,53, 63,25, 115,69, 117,53, 136,13, 142,45, 153,84. EM (ISP) =
153,8 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una mezcla agitada de
3-etoxi-2-metoxi-piridina
(2,7 g, 17,6 mmoles, 1,0 equiv.) y acetato sódico (1,74 g, 21,2
mmoles, 1,2 equiv.) en ácido acético (50 ml) se le añade lentamente
a 10ºC una solución de bromo (1,09 ml, 3,38 g, 21,2 mmoles, 1,2
equiv.) en ácido acético (10 ml). Una vez finalizada la adición se
agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 1 h. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre hielo, se neutraliza con NaOH y se extrae
la solución con éter de dietilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente por
evaporación a presión reducida, obteniéndose 3,86 g (94%) de una
mezcla de
5-bromo-3-etoxi-2-metoxi-piridina
y
6-bromo-3-etoxi-2-metoxi-piridina
en una proporción de 3:2 según indica la
RMN-H^{1}, que se emplea directamente en el
siguiente paso de reacción. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,91 (s, 3H),
3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,9
Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una mezcla 3:2 de
5-bromo-3-etoxi-2-metoxi-piridina
y
6-bromo-3-etoxi-2-metoxi-piridina
(1,0 g, 4,31 mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (20 ml) se le añade
a -78ºC en atmósfera de Ar una solución de n-BuLi
(3,23 ml, 5,17 mmoles, 1,2 equiv., solución 1,6 M en hexano).
Después de agitar durante 1 h se añade la DMF anhidra (0,7 ml, 9,05
mmoles, 2,1 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante durante 30 min
más. Se añade una solución sat. de cloruro amónico (20 ml) y se
extrae la solución con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se elimina el disolvente
por evaporación a presión reducida y se purifica el material en
bruto por doble recristalización en isopropanol, obteniéndose 0,35 g
(75%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,11 (s, 3H),
4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J =
1,9 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 14,44, 54,67, 64,59, 113,72, 127,59, 144,29,
144,31, 158,80, 189,66. EM (ISP) = 181,8 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
29
A través de una solución de
2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-[1,3]dioxolano
(1,2 g, 4,63 mmoles, 1,0 equiv.; obtenido del modo descrito en WO
01/74775 A1, Sanofi-Synthelabo) en tolueno (6 ml) se
hace burbujear etilamina durante 10 min. A esta solución se le
añaden el tert-butóxido sódico (0,67 g, 6,95 mmoles,
1,5 equiv.), el (\pm)-BINAP (0,029 g, 0,046
mmoles, 0,01 equiv.) y el Pd_{2}(dba)_{3}
(tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, 0,021 g, 0,023
mmoles, 0,005 equiv.) y se calienta la solución a 110ºC por
irradiación de microondas durante 20 min. Se añaden una pocas gotas
de una solución de HCl del 37% y se calienta de nuevo la mezcla
reaccionante a 100ºC por irradiación de microondas durante 5 min.
Por evaporación del disolvente y purificación del producto de
reacción en bruto mediante cromatografía de columna a través de gel
de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (7:3) se obtienen
0,52 g (63%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1}
(300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,16
(q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,17 (ancha s, 1H), 6,78 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,9
Hz, 1H). EM (ISP) = 179,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto epigrafiado se obtiene de modo
similar al descrito para el compuesto intermedio 2
(4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído)
por reacción de 3,5-dihidroxibenzaldehído con yoduro
de etilo en DMF utilizando como base el K_{2}CO_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto epigrafiado se obtiene de modo
similar al descrito para el compuesto intermedio 2
(4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído)
por reacción de 3,4,5-trihidroxibenzaldehído con
yoduro de etilo en DMF empleando como base el K_{2}CO_{3}. EM
(ISN): 181,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído
(3,0 g, 18,1 mmoles, 1,0 equiv.) y
N,N-dimetilaminopiridina (2,87 g, 23,5 mmoles, 1,3
equiv.) en diclorometano (10 ml) se le añaden a 0ºC en atmósfera de
Ar el cloruro de metanosulfonilo (1,68 ml, 2,48 g, 21,7 mmoles, 1,2
equiv.). Después se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, se le
añade agua (100 ml), se extrae la solución con
dicloro-metano (3 x 50 ml), se reúnen las fases
orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Por eliminación del disolvente
mediante evaporación a presión reducida se obtiene el compuesto
epigrafiado en un rendimiento cuantitativo (4,8 g).
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,42
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,19 (s, 3H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,41
(s, 2H), 7,45 (s, 1H), 9,89 (s, 1H). RMN-C^{13}
(75 MHz, CDCl_{3}), \delta = 14,53, 38,94, 64,99, 112,20,
124,38, 125,17, 136,01, 142,92, 151,63, 190,65. EM (ISP) = 245,2
[M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
33
El compuesto epigrafiado se obtiene de modo
similar al descrito para el compuesto intermedio 2
(4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído)
por reacción de 2,4,5-trihidroxibenzaldehído con
yoduro de etilo en DMF empleando como base el K_{2}CO_{3}. EM
(ISP) = 210,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
34
El compuesto epigrafiado se obtiene de modo
similar al descrito para el compuesto intermedio 2
(4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído)
por reacción de 3,4-dihidroxibenzaldehído con
2-bromopropano en DMF empleando como base el
K_{2}CO_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
35
El compuesto epigrafiado se obtiene con arreglo
a EP 0 251 294 B1 (Shionogi & Co.).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
36
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
Se calienta a reflujo en condiciones de
Dean-Stark durante 1 h una suspensión de
3,5-dibromo-benzaldehído (20,0 g,
75,8 mmoles, 1,0 equiv.; [CAS RN
56990-02-4]),
etano-1,2-diol (12,7 ml, 14,1 g,
227,3 mmoles, 3,0 equiv.) y ácido
p-tolueno-sulfónico monohidratado
(0,29 g, 1,52 mmoles, 0,02 equiv.) en tolueno (50 ml). Se extrae la
mezcla reaccionante con acetato de etilo (3 x 200 ml), se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con una solución sat. de carbonato sódico
(4 x 50 ml) y se secan con MgSO_{4}. Por eliminación del
disolvente mediante evaporación a presión reducida se obtienen 23,3
g (100%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}), \delta = 4,00-4,12 (m, 4H),
5,76 (s, 1H), 7,55-7,56 (m, 2H),
7,65-7,66 (m, 1H). EM (EI): 306,8
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
2-(3,5-dibromo-fenil)-[1,3]dioxolano
(20,25 g, 65,75 mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (200 ml) se le
añade el n-BuLi (45,2 ml, 72,33 mmoles, 1,1 equiv.,
solución 1,6 M en hexano) a -78ºC en atmósfera de Ar. Después de
agitar la mezcla reaccionante durante 30 min, se le añade
rápidamente el borato de trimetilo (7,33 ml, 6,83 g, 65,75 mmoles,
1,0 equiv.) y se deja que la mezcla reaccionante regrese a 0ºC
durante un período de tiempo de 4 h. Se le añade lentamente una
solución de ácido acético conc. (5,64 ml, 5,92 g, 98,63 mmoles, 1,5
equiv.) y después una solución de peróxido de hidrógeno al 35% en
agua (6,3 ml, 7,03 g, 72,33 mmoles, 1,1 equiv.) y se mantiene la
mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 min. Después de agitar la
mezcla reaccionante a t.a. durante 4 h más, se extrae con acetato
de etilo (3 x 200 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
agua, se secan con MgSO_{4} y se concentran por evaporación a
presión reducida. Se obtiene el compuesto epigrafiado en un
rendimiento cuantitativo (16,1 g). EM (EI): 245,0
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de
3-bromo-5-[1,3]dioxolan-2-il-fenol
(0,53 g, 2,16 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (2 ml) se le añaden el
K_{2}CO_{3} (0,33 g, 2,38 mmoles, 1,1 equiv.) e yoduro de etilo
(0,19 ml, 0,37 g, 2,38 mmoles, 1,1 equiv.) y se agita la mezcla
reaccionante a t.a. en atmósfera de Ar durante 18 h. Se separa el
K_{2}CO_{3} por filtración, se extrae el líquido filtrado con
ciclohexano (3 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan
con agua (2 x 50 ml) y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el
disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el
material en bruto mediante cromatografía de columna a través de gel
de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (6:1), de este modo
se obtienen 0,42 g (72%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,40
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,01-4,10 (m, 6H), 5,75 (s,
1H), 6,93-6,94 (m, 1H), 7,02-7,04
(m, 1H), 7,19-7,20 (m, 1H). EM (EI): 273,0
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una solución de
etil-mercaptano (0,91 g, 14,65 mmoles, 2,0 equiv.)
en DMF (50 ml) se le añade hidruro sódico (0,64 g, 14,65 mmoles,
2,0 equiv.; polvo de buena fluidez al 55%, humedecido con aceite) y
se agita la mezcla reaccionante a t.a. en atmósfera de Ar durante
15 min. A la mezcla reaccionante se le añade el
2-(3-bromo-5-etoxi-fenil)-[1,3]dioxolano
(2,0 g, 7,32 mmoles, 1,0 equiv.), se agita a t.a. durante 30 min y
después se calienta a 120ºC mediante irradiación de microondas
durante 30 min. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación
a presión reducida y se purifica el material en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
heptano/acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 1,36 g
(73%) del
2-(3-etoxi-5-etilsulfanil-fenil)-[1,3]dioxolano.
Se disuelve el producto (1,36 g, 5,35 mmoles, 1,0 equiv.) en ácido
acético conc. (20 ml) y se le añade una solución de peróxido de
hidrógeno al 35% en agua (0,70 ml, 0,78 g, 8,02 mmoles, 1,5 equiv.).
Después de agitar la solución a t.a. durante 3 h se neutraliza la
mezcla reaccionante por adición de una solución 1 M de NaOH, se
extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases
orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente
orgánico por evaporación a presión reducida y se purifica el
material en bruto mediante cromatografía de columna a través de gel
de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1 + 1% metanol),
de este modo se obtienen 0,55 g (46%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,23
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,82 (h, J = 7,4 Hz,
1H), 3,02 (h, J = 7,4 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H),
7,44-7,46 (m, 1H), 7,48-7,49 (m,
1H), 7,65-7,66 (m, 1H), 10,03 (s, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}), \delta = 5,61,
14,43, 50,00, 64,33, 115,71, 116,46, 117,24, 138,21, 146,48, 160,15,
190,66. EM (ISP) = 227,1 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
37
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del
(\pm)-3-etanosulfinil-5-etoxi-benzaldehído
(0,39 g, 1,72 mmoles, 1,0 equiv.) en ácido acético conc. (10 ml) se
le añade una solución de peróxido de hidrógeno al 35% en agua (0,60
ml, 0,67 g, 6,89 mmoles, 4,0 equiv.). Después de agitar la mezcla
reaccionante a t.a. durante 18 h se ajusta el pH a 10 por adición
de una solución 1 M de NaOH, se extrae con acetato de etilo (3 x 50
ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Se
elimina el disolvente orgánico por evaporación a presión reducida y
se purifica el material en bruto mediante cromatografía de columna
a través de gel de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo
(1:1), de este modo se obtienen 0,09 g (22%) del compuesto
epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}),
\delta = 1,31 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,17
(q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H),
7,63-7,66 (m, 2H), 7,94-7,95 (m,
1H), 10,04 (s, 1H). RMN-C^{13} \delta = (75 MHz,
CDCl_{3}), 11,46, 18,59, 54,59, 68,89, 122,74, 123,94, 125,68,
142,60, 145,26, 164,29, 194,24. EM (ISP) = 243,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
3-etoxi-5-hidroximetil-fenol
(0,3 g, 1,78 mmoles, 1,0 equiv.; obtenido del modo descrito para el
compuesto intermedio 41
[3-etoxi-5-(3-hidroxi-2-2-dimetilpropoxi)-benzaldehído])
en DMF (2 ml) se le añade el carbonato de cesio (2,32 g, 7,14
mmoles, 4,0 equiv.), yoduro potásico (0,59 g, 3,57 mmoles, 2,0
equiv.) y
1-bromo-2-metil-propano
(0,58 ml, 0,73 g, 5,35 mmoles, 3,0 equiv.) y se agita la mezcla
reaccionante a 100ºC en atmósfera de Ar durante 24 h. Se filtra la
mezcla reaccionante, se lava el material sólido con DMF y se
concentra el líquido filtrado orgánico por evaporación a sequedad a
presión reducida. Se suspende la mezcla reaccionante en bruto en
agua (20 ml), se extrae con diclorometano (3 x 50 ml), se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con una solución sat. de cloruro sódico
(1 x 20 ml) y se secan con Na_{2}SO_{4}, obteniéndose 0,30 g
(75%) del compuesto epigrafiado en una pureza suficiente para el
siguiente paso de reacción. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,0
Hz, 3H), 2,07 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,02
(q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,61 (ancha s, 2H), 6,37-6,39
(m, 1H), 6,49-6,51 (m, 2H).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}), \delta = 14,84,
19,26, 28,31, 63,56, 65,49, 74,62, 100,76, 105,14, 105,32, 143,29,
160,41, 160,78. EM (ISP) = 225,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
(3-etoxi-5-isobutoxi-fenil)-metanol
(0,28 g, 1,25 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (20 ml) se le añade el
MnO_{2} activado (1,09 g, 12,48 mmoles, 10,0 equiv.). Se calienta
la mezcla reaccionante a 60ºC durante 2 h, se filtra a través de
Hyflo Super Cel y se concentra por evaporación a presión reducida,
obteniéndose 0,28 g (rendimiento: 99%) del compuesto epigrafiado. EM
(ISP) = 223,0 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
39
El compuesto epigrafiado se obtiene del modo
descrito en WO 00/035 858 A1 (Hoffmann-La Roche
AG).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
40
El compuesto epigrafiado se obtiene de modo
similar al descrito para el compuesto intermedio 2
(4-metoxi-3-propoxi-benzaldehído)
por reacción de
2-cloro-3,5-dihidroxi
benzaldehído con yodoetano en DMF empleando como base el
K_{2}CO_{3}. EM (ISP) = 229,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
41
Paso
1
A una solución de
5-hidroximetil-benceno-1,3-diol
(0,5 g, 3,57 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (5 ml) se le añade el
K_{2}CO_{3} (0,99 g, 7,14 mmoles, 2,0 equiv.) e yoduro de etilo
(0,29 ml, 0,43 g, 3,93 mmoles, 1,1 equiv.) y se agita la mezcla
reaccionante a 60ºC en atmósfera de Ar durante 4 h. Se separa el
K_{2}CO_{3} por filtración, se extrae el líquido filtrado con
acetato de etilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con una solución sat. de cloruro sódico (1 x 50 ml) y se secan
con Na_{2}SO_{4}. Se elimina el disolvente por evaporación a
presión reducida y se purifica el material en bruto por
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de hexano/acetato de etilo (4:1 \rightarrow 2:1), de
este modo se obtienen 0,25 g (42%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,40
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 5,6 Hz,
2H), 4,91 (ancha s, 1H), 6,29-6,31 (m, 1H), 6,43
(ancha s, 1H), 6,49 (ancha s, 1H). EM (EI): 168,0
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
3-etoxi-5-hidroximetil-fenol
(0,3 g, 1,78 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (2 ml) se le añade el
carbonato de cesio (2,32 g, 7,14 mmoles, 4,0 equiv.), yoduro
potásico (0,59 g, 3,57 mmoles, 2,0 equiv.) y
3-bromo-2,2-dimetil-propan-1-ol
(0,66 ml, 0,89 g, 5,35 mmoles, 3,0 equiv.) y se agita la mezcla
reaccionante a 100ºC en atmósfera de Ar durante 24 h. Se filtra la
mezcla reaccionante, se lava el material sólido con DMF y se
concentra el líquido filtrado orgánico por evaporación a sequedad a
presión reducida. Se suspende la mezcla reaccionante en bruto en
agua (20 ml), se extrae con diclorometano (3 x 50 ml), se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con una solución sat. de cloruro sódico
(1 x 20 ml) y se secan con Na_{2}SO_{4}, obteniéndose 0,15 g
(33%) del compuesto epigrafiado en una pureza suficiente para el
siguiente paso de reacción. EM (ISP) = 255,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de
3-(3-etoxi-5-hidroximetil-fenoxi)-2,2-dimetil-propan-1-ol
(0,15 g, 0,59 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (10 ml) se le añade el
MnO_{2} activado (0,51 g, 5,90 mmoles, 10,0 equiv.). Se calienta
la mezcla reaccionante a 60ºC durante 2 h, se filtra a través de
Hyflo Super Cel y se concentra por evaporación a presión reducida,
obteniéndose 0,14 g (rendimiento: 95%) del compuesto epigrafiado. EM
(ISP) = 253,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de hidruro sódico (2,62 g, 60,0
mmoles, 2,0 equiv.; polvo de buena fluidez al 55% humedecido con
aceite) en DMF (50 ml) en atmósfera de Ar se le añade con cuidado el
metanotiol (2,88 g, 60,0 mmoles, 2,0 equiv.). Después de 15 min se
añade una solución de
4-bromo-3,5-dietoxi-benzaldehído
(8,2 g, 30,0 mmoles, 1,0 equiv.; obtenido con arreglo al método de
S. P. Dudek, H. D. Sikes, C. E. D. Chidsey, J. Am Chem. Soc.
123, 8033-8038, 2001) en DMF (30 ml) y se
agita la mezcla reaccionante durante una noche. Se acidifica la
mezcla a pH 2 por adición de una solución 1 M de HCl y se extrae con
acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con MgSO_{4}, se elimina el disolvente por evaporación a
presión reducida y se purifica el material en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
heptano/acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 6,9 g (96%)
del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,18
(q, J = 7,0 Hz, 4H), 7,02 (s, 2H), 9,88 (s, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}), \delta = 14,66,
17,50, 64,88, 105,71, 122,00, 135,90, 159,54, 191,31. EM (ISP) =
240,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3,5-dietoxi-4-metilsulfanil-benzaldehído
(0,28 g, 1,16 mmoles, 1,0 equiv.) en ácido acético conc. (5 ml) se
le añade una solución de peróxido de hidrógeno al 35% en agua (0,13
ml, 0,15 g, 1,50 mmoles, 1,3 equiv.). Después de agitar la solución
a t.a. durante 2 h se extrae la mezcla reaccionante con acetato de
etilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con
MgSO_{4}. Se elimina el disolvente orgánico por evaporación a
presión reducida y se purifica el material en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo (1% metanol), de este modo se obtienen 0,25 g (84%)
del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,11 (s, 3H),
4,15-4,26 (m, 4H), 7,07 (s, 2H), 9,93 (s, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}), \delta = 14,50,
37,62, 65,34, 106,10, 125,13, 139,95, 159,53, 191,07. EM (ISP) =
257,1 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
44
A una solución de
(\pm)-3,5-dietoxi-4-metanosulfinil-benzaldehído
(0,60 g, 2,34 mmoles, 1,0 equiv.) en ácido acético conc. (10 ml) se
le añade una solución de peróxido de hidrógeno al 35% en agua (0,41
ml, 0,46 g, 4,68 mmoles, 2,0 equiv.) y se agita la solución a 40ºC
durante 2 h. Periódicamente, cada 2 horas, se añaden otros 2,0
equivalentes de peróxido de hidrógeno a la mezcla reaccionante para
completar la reacción. Después de 6 h se extrae la mezcla
reaccionante con acetato de etilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases
orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente
orgánico por evaporación a presión reducida y se purifica el
material en bruto mediante cromatografía de columna a través de gel
de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1), de este modo
se obtienen 0,27 g (42%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,51
(t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,34 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 7,10
(s, 2H), 9,95 (s, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 14,39, 46,59, 66,02, 106,62, 123,29, 140,08,
158,91, 190,95. EM (ISP) = 273,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
45
Paso
1
A una solución de
4-etoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-carboxilato
de etilo (1,1 g, 4,38 mmoles, 1,0 equiv.; obtenido del modo
descrito en I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta 60,
3025-3034, 1977) en una mezcla de diclorometano (20
ml) y THF (10 ml) se le añade lentamente a -78ºC en atmósfera de Ar
el hidruro de diisobutil-aluminio (14,0 ml, 14,02
mmoles, 3,2 equiv., solución 1 M en diclorometano) durante un
período de tiempo de 15 min, una vez finalizada la adición se
retira el baño de enfriamiento y se deja que la mezcla reaccionante
alcance 0ºC. Después de 1 h se elimina el exceso de hidruro
mediante la adición cautelosa de una solución sat. de tartrato
sódico-potásico (10 ml). Se extrae la mezcla
solidificada con THF caliente, se reúnen las fases orgánicas, se
concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el
material en bruto mediante cromatografía de columna a través de gel
de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:2), de este modo
se obtienen 0,69 g (75%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 1,37 (t, J =
7,0 Hz, 3H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 5,6 Hz, 2H),
5,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 11,64 (ancha
s, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO), \delta =
14,61, 62,89, 64,26, 100,74, 106,46, 117,80, 137,50, 142,74, 144,05,
154,54. EM (ISP) = 209,8 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
4-etoxi-6-hidroximetil-3H-benzooxazol-2-ona
(0,69 g, 3,30 mmoles, 1,0 equiv.) en una mezcla de diclorometano
(40 ml) y etanol (5 ml) se le añade el MnO_{2} activado (1,15 g,
13,2 mmoles, 4,0 equiv.). Se calienta la mezcla reaccionante a 40ºC
durante 2 h, se filtra a través de Hyflo Super Cel y se concentra
por evaporación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía de columna flash a través de gel de sílice eluyendo
con heptano/acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 0,53 g
(rendimiento: 78%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 1,43 (t, J =
7,0 Hz, 3H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,42 (s, 1H),
9,87 (s, 1H), 12,28 (ancha s, 1H). RMN-C^{13} (75
MHz, DMSO), \delta = 14,41, 64,63, 104,07, 109,32, 125,20,
131,05, 143,13, 143,88, 154,21, 191,11. EM (ISP) = 208,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
46
Paso
1
Se trata una solución de nitrato de plata (45,0
g, 265,0 mmoles, 1,0 equiv.) en agua (230 ml) con NaOH (10,6 g, 265
mmoles, 1,0 equiv.) y se agita a t.a. durante 20 min. Se separa por
filtración el precipitado formado, se lava con agua (3 x 200 ml) y
se suspende directamente en agua (260 ml). A esta suspensión se le
añaden el
3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído
(20,0 g, 120,4 mmoles, 0,45 equiv.) y NaOH (26,5 g, 662,5 mmoles,
2,5 equiv.) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante
2 h. Se filtra la mezcla reaccionante, se acidifica a pH 2 por
adición de ácido sulfúrico y se extrae la solución con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
MgSO_{4}, se elimina el disolvente por evaporación a presión
reducida y se purifica el material en bruto a través de un cartucho
de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético
(97:2:1), de este modo se obtienen 5,8 g (27%) del compuesto
epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta
= 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,67 (ancha s,
1H), 12,42 (ancha s, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz,
DMSO), \delta = 14,52, 63,93, 114,09, 115,11, 121,68, 123,49,
146,29, 151,32, 167,22. EM (ISN): 181,0
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se satura una solución de ácido
3-etoxi-4-hidroxi-benzoico
(5,5 g, 30,19 mmoles, 1,0 equiv.) en metanol (300 ml) con gas HCl
anhidro y se mantiene en reflujo durante una noche. Por evaporación
del disolvente y purificación del producto de reacción en bruto a
través de un cartucho corto de gel de sílice eluyendo con
diclorometano se obtienen 5,4 g (91%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,37
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,11
(s, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54
(dd, J = 8,3 Hz, J = 1,9 Hz, 1H). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}), \delta = 14,69, 51,85, 64,74, 112,67, 114,05,
122,21, 124,05, 145,46, 150,20, 166,88. EM (ISN): 195,0
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de
3-etoxi-4-hidroxi-benzoato
de metilo (5,3 g, 27,0 mmoles, 1,0 equiv.) en éter de dietilo (60
ml) se le añade por goteo ácido nítrico del 65% (3,71 ml, 5,24 g,
54,0 mmoles, 2,0 equiv.) durante un período de 30 min. Una vez
finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante
4 h. El producto de reacción precipita en la solución, se filtra,
se lava con éter de dietilo frío (3 x 20 ml) y se seca, obteniéndose
4,61 g (%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1}
(300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,94
(s, 3H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,42
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). RMN-C^{13}
(75 MHz, CDCl_{3}), \delta = 14,56, 52,59, 65,77, 118,37,
118,54, 121,36, 133,59, 149,44, 149,83, 165,09. EM (ISN): 240,1
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una solución de
3-etoxi-4-hidroxi-5-nitro-benzoato
de metilo (2,0 g, 8,29 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (100 ml)
se le añade lentamente a -25ºC y en atmósfera de Ar el cloruro de
oxalilo (1,40 ml, 2,11 g, 16,58 mmoles, 2,0 equiv.) durante un
período de 30 min. Una vez finalizada la adición se calienta la
mezcla reaccionante a 80ºC durante 3 h. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre hielo, se lava el precipitado amarillo con cold
diclorometano (3 x 20 ml), se filtra y se seca, obteniéndose 1,97 g
(86%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H),
4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J =
1,8 Hz, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}),
\delta = 14,47, 52,91, 66,17, 115,93, 117,25, 120,95, 129,82,
149,61, 156,03, 164,56. EM (ISP) = 276,9
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una solución de
4-cloro-3-etoxi-5-nitro-benzoato
de metilo (1,0 g, 3,85 mmoles, 1,0 equiv.) en metanol (20 ml) se le
añade por goteo y con agitación a 0ºC una solución de cloruro de
estaño (2,92 g, 15,41 mmoles, 4,0 equiv.) en HCl del 37% (7,5 ml).
Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se
agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 18 h. Se concentra la
solución por evaporación a presión reducida y se extrae la solución
con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con MgSO_{4}, se elimina el disolvente por evaporación a
presión reducida y se purifica el material en bruto por
recristalización en diclorometano, obteniéndose 0,88 g (100%) del
compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO),
\delta = 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,01 (q, J = 7,0
Hz, 2H), 5,57 (ancha s, 2H), 6,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J =
1,7 Hz, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO), \delta =
14,51, 52,09, 64,31, 100,87, 108,93, 110,33, 128,52, 145,93, 154,51,
166,10. EM (ISP) = 230,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
A una solución de
3-acetilamino-4-cloro-5-etoxi-benzoato
de metilo (3,5 g, 15,24 mmoles, 1,0 equiv.) y diisopropiletilamina
(3,74 ml, 4,14 g, 32,00 mmoles, 2,1 equiv.) en DMF anhidra (20 ml)
se le añade cloruro de acetilo (1,19 ml, 1,32 g, 16,76 mmoles, 1,1
equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 18 h. A la
mezcla reaccionante en bruto se le añade una solución conc. de
cloruro sódico (100 ml), se extrae la solución con acetato de etilo
(3 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con
MgSO_{4}. Por purificación del material en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
heptano/acetato de etilo (4:1 \rightarrow 2:1) se obtienen 2,4 g
(58%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,26 (s,
3H), 3,91 (s, 3H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,63 (ancha s, 1H). EM (ISP) = 272,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
A una solución de
3-amino-4-cloro-5-etoxi-benzoato
de metilo (1,8 g, 6,63 mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (50 ml)
se le añade el hidruro de litio y aluminio (0,50 g, 13,25 mmoles,
2,0 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 4 h.
Se filtra la mezcla reaccionante en bruto, se extrae el líquido
filtrado con éter de dietilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases
orgánicas y se secan con MgSO_{4}, obteniéndose 1,58 g (100%) del
alcohol bencílico. Se disuelve el producto de reacción en bruto
(0,13 g, 0,53 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (20 ml) y se le añade el
MnO_{2} activado (0,46 g, 5,34 mmoles, 10,0 equiv.). Después de
agitar a t.a. durante 1 h, se filtra la mezcla reaccionante y se
elimina el disolvente por evaporación a presión reducida. Se añade
una solución conc. de cloruro sódico (100 ml), se extrae la mezcla
con acetato de etilo (3 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas y
se secan con MgSO_{4}. Por purificación del material en bruto
mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice
eluyendo con heptano/acetato de etilo (2:1) se obtienen 0,058 g
(45%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,49 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,29 (s,
3H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (ancha
s, 1H), 8,56 (ancha s, 1H), 9,94 (ancha s, 1H). EM (ISP) = 242,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo
descrito en WO 01/032 633 A1 (Hoffmann-La Roche
AG).
\newpage
Compuesto intermedio
48
Paso
1
Se calienta a 140ºC durante una noche una mezcla
de
3-amino-4-cloro-5-etoxi-benzoato
de metilo (1,0 g, 4,35 mmoles, 1,0 equiv.) y divinilsulfona (0,44
ml, 0,51 g, 4,35 mmoles, 1,0 equiv.) en ácido fosfórico del 85% (25
ml). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (50 ml) y se extrae
con diclorometano (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con MgSO_{4}, se elimina el disolvente por evaporación a
presión reducida y se purifica el material en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
heptano/acetato de etilo (1:1 + 1% de ácido acético), obteniéndose
0,18 g (12%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1}
(300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
3,25-3,29 (m, 4H), 3,57-3,60 (m,
4H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J
= 1,7 Hz, 1H). EM (ISN): 332,1
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución del ácido
4-cloro-3-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-5-etoxi-benzoico
(0,17 g, 0,51 mmoles, 1,0 equiv.) se le añade borano (1,02 ml, 1,02
mmoles, 2,0 equiv.; solución 1 M en THF) y se agita la mezcla
reaccionante a t.a. durante una noche. Se interrumpe la reacción por
adición de unas pocas gotas de metanol, se añade acetato de etilo
(50 ml) y se lava la fase orgánica con una solución 1 M de NaOH (3 x
20 ml). Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se elimina el
disolvente por evaporación a presión reducida y se utiliza el
material en bruto para el paso siguiente sin más purificación.
Rendimiento: 0,089 g (58%). RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
3,13-3,16 (m, 4H), 3,42-3,45 (m,
4H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,64 (ancha s, 1H),
6,67 (ancha s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de
[4-cloro-3-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-5-etoxi-fenil]-metanol
(0,089 g, 0,28 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (20 ml) se le añade
MnO_{2} activado (0,242 g, 2,78 mmoles, 10,0 equiv.). Después de
agitar a t.a. durante 4 h se filtra la mezcla reaccionante y se
elimina el disolvente por evaporación a presión reducida,
obteniéndose 0,084 g (95%) del compuesto epigrafiado en una calidad
suficiente para el paso de la alquilación reductora. EM (ISP) =
318,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto epigrafiado se obtiene del modo
descrito en D. H. Boschelli, D. Powell, J. M. Golas, F. Boschelli,
Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 2977-2980,
2003.
\newpage
Compuesto intermedio
50
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto epigrafiado se obtiene del modo
descrito en WO 96/09274 A1 (Orion Corporation).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
51
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-etoxi-4-metoxibenzaldehído
(6,0 g, 33,3 mmoles, 1,0 equiv.) en éter de dietilo (50 ml) se le
añade por goteo a t.a. el ácido nítrico del 65% (4,12 ml, 5,81 g,
59,9 mmoles, 1,8 equiv.) durante un período de 30 min. Una vez
finalizada la adición se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
durante 4 h. El producto de la reacción precipita, se filtra, se
lava con éter de dietilo frío (3 x 20 ml) y se seca, obteniéndose
5,85 g (78%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1}
(300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,04
(s, 3H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 10,40
(s, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}),
\delta = 14,34, 56,68, 65,35, 107,31, 110,48, 125,52, 143,56,
152,54, 152,70, 187,60. EM (ISP) = 225,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
52
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto epigrafiado se obtiene del modo
descrito en P. Léon, C. Garbay-Jaureguiberry, M. C.
Barsi, J. B. Le Pecq, B. P. Roques, J. Med. Chem. 30,
2074-2080, 1987.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de 2 a
36
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 1/paso 3 se sintetizan otros derivados de
benzotiazol a partir de la
benzotiazol-2-il-piperidin-4-il-amina
(compuesto intermedio A), dibromhidrato de la
(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperidin-4-il-amina
(compuesto intermedio B) y dibromhidrato de la
piperidin-4-il-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina
(compuesto intermedio C) y el correspondiente benzaldehído que se
indica en la tabla 1. Las piperidinas desprotegidas se emplean ya
sea en forma de amina libre, ya sea en forma de la correspondiente
sal dibromhidrato. Los resultados se recogen en la tabla 1 y abarcan
del ejemplo 2 al ejemplo 36.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se agita a t.a. una mezcla de
2-cloro-benzooxazol (8,00 g, 52,1
mmoles, 1,0 equiv.) y
4-amino-1-piperidina-carboxilato
de etilo (10,78 g, 62,5 mmoles, 1,2 equiv.) en DMF anhidra (50 ml).
Durante una noche se forma un precipitado, que se filtra, se reduce
el volumen del líquido filtrado y se recoge el residuo en acetato de
etilo (10 ml). Por precipitación de esta solución en hexano se
obtiene una cantidad adicional del compuesto epigrafiado en forma
de sólido blanco. Rendimiento combinado: 6,8 g (45%).
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,27
(t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48-1,52 (m, 2H),
2,14-2,18 (m, 2H), 3,09 (ancha t, 2H),
3,81-3,95 (m, 1H), 4,12-4,18 (m,
2H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,64 (ancha d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04
(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H). RMN-C^{13} (100
MHz, CDCl_{3}), \delta = 14,93, 32,53, 42,85, 50,66, 61,72,
109,00, 116,62, 121,24, 124,24, 143,10, 148,66, 155,72, 161,32. EM
(ISP) = 290,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 1/paso 2
(benzotiazol-2-il-piperidin-4-il-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de
4-(benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto
para el siguiente paso sin purificación, suponiendo una conversión
del 100% y la formación de la sal dibromhidrato. EM (ESI): 218,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 1/paso 3
(benzotiazol-2-il-[1-(2-etoxi-naftalen-1-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del dibromhidrato de
la
benzooxazol-2-il-piperidin-4-il-amina
y
2-etoxi-naftaleno-1-carbaldehído
empleando condiciones idénticas. Rendimiento aislado después de la
purificación por HPLC preparativa: 20,8 mg (52%). EM (ESI): 402,1
[M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
E
Paso
1
Se calienta a 200ºC por irradiación de
microondas durante 20 min una mezcla de
5-cloro-benzooxazol-2-tiol
(4,00 g, 21,5 mmoles, 1,0 equiv.; producto comercial de Aldrich) y
4-amino-1-piperidina-carboxilato
de etilo (4,9 g, 28,0 mmoles, 1,3 equiv.) en DMAc anhidra (5 ml). A
la mezcla reaccionante en bruto se le añade una solución conc. de
cloruro sódico (100 ml), se extrae la solución con acetato de etilo
(3 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con
MgSO_{4}. Por purificación del material en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
hexano/acetato de etilo (2:1 \rightarrow 1:1) se obtienen 2,7 g
(39%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (400
MHz, DMSO), \delta = 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
1,39-1,45 (m, 2H), 1,93-1,97 (m,
2H), 2,98 (ancha s, 2H), 3,77-3,78 (m, 1H),
3,91-3,95 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,00
(dd, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
RMN-C^{13} (100 MHz, DMSO), \delta = 14,53,
31,11, 42,07, 49,60, 60,63, 109,45, 115,10, 119,65, 127,78, 144,86,
146,71, 154,56, 162,50. EM (ISP) = 324,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 1/paso 2
(benzotiazol-2-il-piperidin-4-il-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de
4-(5-cloro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto
para el siguiente paso sin purificación, suponiendo una conversión
del 100% y la formación de la sal dibromhidrato. EM (ISP) = 251,9
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
F
Paso
1
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio E/paso 1
(4-(5-cloro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de
6-cloro-benzooxazol-2-tiol
(producto comercial) y se purifica empleando condiciones idénticas.
Rendimiento: 54%. RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO),
\delta = 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,38-1,43 (m,
2H), 1,91-1,99 (m, 2H), 2,91-2,98
(m, 2H), 3,74-3,79 (m, 1H),
3,90-3,94 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,15
(dd, J = 8,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d,
J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO), \delta = 13,27,
29,81, 40,80, 48,34, 59,35, 107,89, 114,73, 122,35, 122,64, 141,09,
146,94, 153,31, 160,70. EM (ISP) = 324,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 1/paso 2
(benzotiazol-2-il-piperidin-4-il-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de
4-(6-cloro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto
para el siguiente paso sin purificación, suponiendo una conversión
del 100% y la formación de la sal dibromhidrato. EM (ESI): 252,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de 38 a
94
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 37/paso 3 se han sintetizado otros derivados
de benzooxazol a partir del dibromhidrato de la
benzooxazol-2-il-piperidin-4-il-amina
(compuesto intermedio D), dibromhidrato de la
(5-cloro-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina
(compuesto intermedio E) y dibromhidrato de la
(6-cloro-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina
(compuesto intermedio F) y el correspondiente benzaldehído que se
indica en la tabla 2. Las piperidinas desprotegidas se emplean ya se
en forma de amina libre, ya sea en forma de la correspondiente sal
bromhidrato. Los resultados se recogen en la tabla 2 y abarcan del
ejemplo 38 al ejemplo 94.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
3-amino-4-hidroxi-bencenosulfonamida
(5,00 g, 26,6 mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (250 ml) se le
añade lentamente el tiofosgeno (3,67 g, 2,43 ml, 31,9 mmoles, 1,2
equiv.) mediante una bomba con jeringuilla durante un período de
tiempo de 1 h. Después de agitar a t.a. durante 4 h se destruye el
exceso de tiofosgeno con la adición de una solución conc. de
cloruro amónico (100 ml) y se elimina la mayor parte del disolvente
por evaporación a presión reducida. Se extrae el residuo con acetato
de etilo (3 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con
MgSO_{4}, obteniéndose 6,1 g (92%) de producto en bruto, que se
utiliza para el siguiente paso de reacción sin más purificación.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 7,51 (ancha
s, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 14,21 (ancha s, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz,
DMSO), \delta = 106,29, 108,47, 120,06, 129,91, 139,54, 148,16,
179,38. EM (ISP) = 230,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de la amida del ácido
2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico
(17,0 g, 73,8 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (200 ml) se le
añade el K_{2}CO_{3} anhidro (51,0 g, 369,1 mmoles, 5,0 equiv.)
y yoduro de metilo (16,1 ml, 36,7 g, 258,4 mmoles, 3,5 equiv.).
Después de agitar a t.a. durante 3 h se separa el K_{2}CO_{3}
por filtración y se concentra la mezcla reaccionante por evaporación
a presión reducida. Se lava el residuo con acetato de etilo (50
ml), obteniéndose 17,4 g (97%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 2,80 (s,
3H), 7,47 (ancha s, 2H), 7,83 (s, 2H), 8,07 (s, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO), \delta = 14,28,
110,47, 115,71, 122,04, 140,99, 141,37, 152,92, 167,84. EM (ISP) =
244,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se calienta a 190ºC por irradiación de
microondas durante 1 h una mezcla de la amida del ácido
2-metilsulfanil-benzooxazol-5-sulfónico
(5,00 g, 20,5 mmoles, 1,0 equiv.) y
4-amino-1-piperidina-carboxilato
de etilo (3,53 g, 20,5 mmoles, 1,0 equiv.) en acetonitrilo anhidro
(25 ml). Se concentra la mezcla reaccionante en bruto por
evaporación a presión reducida, se filtra la fase orgánica a través
de gel de sílice con acetato de etilo y se purifica por HPLC
preparativa a través de fase inversa eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo/agua, de este modo se obtienen 1,72 g (23%) del
compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO),
\delta = 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37-1,49 (m,
2H), 1,94-1,99 (m, 2H), 2,94-3,02
(m, 2H), 3,80-3,83 (m, 1H),
3,91-3,95 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,26
(ancha s, 2H), 7,49 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H),
8,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz,
DMSO), \delta = 14,56, 31,10,
42,05, 49,60, 60,65, 108,39, 112,71, 118,35, 140,08, 143,52, 149,76, 154,59, 162,67. EM (ISP) = 368,9 [M+H]^{+}.
42,05, 49,60, 60,65, 108,39, 112,71, 118,35, 140,08, 143,52, 149,76, 154,59, 162,67. EM (ISP) = 368,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la
piperidin-4-il-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
4-(5-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto
para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la
desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal
dibromhidrato. EM (ISP) = 297,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 1/paso 3
(benzotiazol-2-il-[1-(2-etoxi-naftalen-1-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del dibromhidrato de
la amida del ácido
2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-sulfónico
y
3-etoxi-4-metil-benzaldehído
empleando condiciones idénticas. Rendimiento aislado después de la
purificación por HPLC preparativa: 3,1 mg (7%). EM (ISP) = 443,6
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
H
Paso
1
A una solución de la amida del ácido
2-metilsulfanil-benzooxazol-5-sulfónico
(0,43 g, 1,76 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (20 ml) se le
añade lentamente el hidruro sódico (0,23 g, 5,28 mmoles, 3,0 equiv.;
polvo de buena fluidez al 55%, humedecido con aceite). Una vez ha
cesado el desprendimiento de hidrógeno se añade el yoduro de metilo
(0,27 ml, 0,63 g, 4,40 mmoles, 2,5 equiv.) y se agita la mezcla
reaccionante a t.a. durante una noche. Se concentra la solución por
evaporación a presión reducida y se purifica el producto de reacción
en bruto mediante cromatografía de columna a través de gel de
sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), de este modo se
obtienen 0,38 g (80%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 2,62 (s,
6H), 2,81 (s, 3H), 7,71 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J
= 8,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO), \delta = 14,33,
37,58, 110,94, 117,54, 123,86, 131,51, 141,82, 153,77, 168,21. EM
(ISP) = 272,8 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se calienta a 100ºC durante 48 h una mezcla de
la dimetilamida del ácido
2-metilsulfanil-benzooxazol-5-sulfónico
(1,43 g, 5,25 mmoles, 1,0 equiv.) y
4-amino-1-piperidina-carboxilato
de etilo (1,36 g, 7,88 mmoles, 1,5 equiv.) en DMAc anhidra (7,5
ml). Se concentra la solución por evaporación a presión reducida y
se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografía
de columna a través de gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano (2:1), de este modo se obtienen 1,40 g (67%) del
compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO),
\delta = 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37-1,49 (m,
2H), 1,94-1,99 (m, 2H), 2,59 (s, 6H),
2,94-3,02 (m, 2H), 3,80-3,83 (m,
1H), 3,91-3,95 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
7,39 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO), \delta = 14,56,
31,07, 37,62, 42,05, 49,70, 60,65, 108,88, 114,22, 120,40, 130,37,
143,98, 150,67, 154,59, 162,76. EM (ISP) = 397,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la
piperidin-4-il-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
4-(5-dimetilsulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto
para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la
desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal
dibromhidrato. EM (ESI): 325,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
I
Paso
1
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 95/paso 1 (amida de ácido
2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de la
4-amino-2-cloro-5-hidroxi-bencenosulfonamida
empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 99%.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 7,48 (ancha
s, 1H), 7,69 (ancha s, 2H), 8,02 (ancha s, 1H), 13,7 (ancha s, 1H).
EM (ISP) = 264,7 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 95/paso 2 (amida del ácido
2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de la amida del
ácido
5-cloro-2-mercapto-benzooxazol-6-sulfónico
empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 82%.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 2,80 (s,
3H), 7,67 (ancha s, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO), \delta = 12,84,
109,20, 118,87, 125,13, 135,17, 143,17, 147,72, 168,83. EM (ISP) =
278,8 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio H/paso 2
(4-(5-dimetilsulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de la
amida del ácido
5-cloro-2-metilsulfanil-benzooxazol-6-sulfónico
empleando condiciones idénticas. Por purificación de la mezcla
reaccionante en bruto mediante cromatografía de columna a través de
gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (4:1) se obtiene el
compuesto epigrafiado en un rendimiento del 46%.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,19
(t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37-1,49 (m, 2H),
1,94-1,99 (m, 2H), 2,94-3,02 (m,
2H), 3,80-3,83 (m, 1H), 3,91-3,95
(m, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,46 (ancha s, 3H), 7,88 (s,
1H), 8,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz,
DMSO), \delta = 13,45, 29,91, 40,92, 48,71, 59,55, 107,81,
116,01, 125,06, 131,47, 144,66, 146,47, 153,48, 162,94. EM (ISP) =
405,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la
piperidin-4-il-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de
4-(5-cloro-6-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto
para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la
desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal
dibromhidrato. EM (ISP) = 331,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
J
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
1-amino-5-etilsulfonil-2-hidroxibenceno
(20,13 g, 100,0 mmoles, 1,0 equiv.) en etanol (200 ml) se le añaden
el disulfuro de carbono (190,0 g, 150 ml, 2494 mmoles, 25,0 equiv.)
e hidróxido potásico (6,73 g, 120 mmoles, 1,2 equiv.) y se calienta
la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se evapora el
disolvente, se trata el residuo con ácido clorhídrico 1 M, se extrae
con acetato de etilo (3 x 150 ml), se reúnen las fracciones
orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Por evaporación del disolvente
orgánica se obtiene el producto en bruto, que se recristaliza en
acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
sólido amarillento. EM (ISN): 242,4
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 95/paso 2 (amida del ácido
2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
5-etanosulfonil-benzooxazol-2-tiol
empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 95%.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,28
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,15 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 7,59
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 8,15
(d, J = 1,8 Hz, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 5,24, 12,33, 48,72, 108,16, 116,80, 121,93,
132,83, 140,36, 152,69, 166,71. EM (ISP) = 257,9
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio H/paso 2
(4-(5-dimetilsulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de la
amida del ácido
5-cloro-2-metilsulfanil-benzooxazol-6-sulfónico
empleando condiciones idénticas. Por purificación de la mezcla
reaccionante en bruto mediante cromatografía de columna a través de
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:1
\rightarrow 10:1) se obtiene el compuesto epigrafiado en un
rendimiento del 93%. RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO),
\delta = 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
1,41-1,45 (m, 2H), 1,94-2,00 (m,
2H), 2,98-3,06 (m, 2H), 3,27 (q, J = 7,4 Hz, 2H),
3,88-3,98 (m, 3H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,52
(dd, J = 8,3 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67
(d, J = 1,8 Hz, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO),
\delta = 6,98, 14,31, 30,36, 41,79, 49,30, 49,44, 60,41, 108,72,
114,25, 120,42, 133,88, 143,81, 150,90, 154,35, 162,61. EM (ISP) =
382,1 [M+H]^{+}.
\newpage
Paso
4
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la
piperidin-4-il-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de
4-(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto
para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la
desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal
dibromhidrato. EM (ISP) = 382,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
K
Paso
1
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 95/paso 1 (amida del ácido
2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
2-amino-4-trifluormetoxi-fenol
empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 58%.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 7,27 (ancha
d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 14,2
(ancha s, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO), \delta
= 104,40, 111,19, 116,92, 120,37 (q, J = 254,3 Hz), 132,65, 145,55,
147,03, 181,59. RMN-F^{19} (282 MHz, DMSO),
\delta = -57,50. EM (ISN): 234,1
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 95/paso 2 (amida del ácido
2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de
5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-tiol
empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 69%.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 2,78 (s,
3H), 7,33 (ancha dd, J = 8,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (ancha d, J
= 1,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO), \delta = 14,22,
110,97, 111,36, 117,32, 120,12 (q, J = 254,3 Hz), 142,28, 145,10,
149,97, 167,93. RMN-F^{19} (282 MHz, DMSO),
\delta = -57,23. EM (ISP) = 249,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 95/paso 3
(4-(5-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
2-metilsulfanil-5-trifluormetoxi-benzooxazol
por irradiación de microondas a 220ºC en DMAc durante 30 min. Por
purificación de la mezcla reaccionante en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo/hexano (1:1) se obtiene el compuesto epigrafiado
en un rendimiento del 26%. RMN-H^{1} (300 MHz,
DMSO), \delta = 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
1,36-1,48 (m, 2H), 1,93-1,97 (m,
2H), 2,92-3,03 (m, 2H), 3,75-3,84
(m, 1H), 3,92-3,95 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz,
2H), 6,95 (ancha d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (ancha s, 1H), 7,43 (d, J
= 8,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
RMN-c^{13} (75 MHz, DMSO), \delta = 14,55,
31,08, 42,07, 49,63, 60,64, 108,58, 108,91, 112,82, 117,78 (q, J =
254,3 Hz), 144,53, 144,80, 146,54, 154,59, 162,95.
RMN-F^{19} (282 MHz, DMSO), \delta = -57,05. EM
(ISP) = 374,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la
piperidin-4-il-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
4-(5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto
para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la
desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal
dibromhidrato. EM (ESI): 302,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
L
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 95/paso 1 (amida del ácido
2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de
2-amino-4-nitro-fenol
empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 90%.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 7,73 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,3
Hz, 1H), 13,8 (ancha s, 1H). RMN-c^{13} (75 MHz,
DMSO), \delta = 105,93, 110,23, 119,94, 132,62, 144,62, 152,05,
180,97. EM (ISN): 195,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 95/paso 2 (amida del ácido
2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
5-nitro-benzooxazol-2-tiol
empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 82%.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 2,81 (s,
3H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,3 Hz,
1H), 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz,
DMSO), \delta = 13,35, 109,77, 112,73, 119,22, 140,84, 143,88,
154,03, 168,32. EM (ISP) = 210,8 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio H/paso 2
(4-(5-dimetilsulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
2-metilsulfanil-5-nitro-benzooxazol
empleando condiciones idénticas. Por purificación de la mezcla
reaccionante en bruto mediante cromatografía de columna a través de
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1
\rightarrow 2:1) se obtiene el compuesto epigrafiado en un
rendimiento del 86%. RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO),
\delta = 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37-1,49 (m,
2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,97-3,05
(m, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H),
3,91-3,96 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,59
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (d,
J = 2,3 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO), \delta = 14,55,
31,02, 42,03, 49,76, 60,66, 108,70, 110,15, 116,82, 144,20, 144,47,
152,24, 154,59, 163,33. EM (ISP) = 335,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la
piperidin-4-il-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
4-(5-nitro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto
para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la
desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal
dibromhidrato. EM (ISP) = 263,0 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
M
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
4-(5-nitro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo (2,0 g, 5,98 mmoles, 1,0 equiv.; compuesto intermedio
L/paso 3
(4-(5-nitro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo)) en etanol (90 ml) se le añade paladio al 10% sobre
carbón activado (0,2 g, 0,19 mmoles, 0,03 equiv.) y se llena el
reactor de hidrógeno (3,5 bar). Después de agitar a 40ºC durante 18
h, se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se
concentra a presión reducida y se purifica el residuo por
cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo/hexano (2:1) que contiene un 5% de metanol, de
este modo se obtienen 1,8 g (99%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,25
(t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,44-1,54 (m, 2H),
2,07-2,10 (m, 2H), 2,92-3,01 (m,
2H), 3,72 (ancha s, 1H), 3,88 (ancha s, 1H), 4,10 (ancha s, 1H),
4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,33 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1H),
6,61 (ancha d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 (d,
J = 8,4 Hz, 1H). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}),
\delta = 14,61, 32,13, 42,29, 50,18, 61,37, 102,92, 107,98,
108,53, 142,04, 143,49, 143,80, 155,46, 162,14. EM (ISP) = 305,4
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la
piperidin-4-il-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
4-(5-amino-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto
para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la
desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal
dibromhidrato. EM (ESI): 233,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
N
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 95/paso 1 (amida del ácido
2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
2-amino-piridin-3-ol
empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 30%.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 7,28 (dd, J
= 8,1 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,3 Hz, 1H),
8,24 (dd, J = 5,2 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 14,5 (ancha s, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO), \delta = 117,00,
119,09, 141,62, 144,16, 147,01, 181,40. EM (ESI): 167,1
[M+H]^{+}.
\newpage
Paso
2
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 95/paso 2 (amida del ácido
2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
oxazolo[4,5-b]piridina-2-tiol
empleando condiciones idénticas en un rendimiento del 79%.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 2,81 (s,
3H), 7,35 (dd, J = 8,1 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,1 Hz, J
= 1,4 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 5,0 Hz, J = 1,4 Hz, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO), \delta = 11,99,
115,60, 117,12, 141,22, 143,40, 152,78, 166,75. EM (ISP) = 167,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio H/paso 2
(4-(5-dimetilsulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de la
2-metilsulfanil-oxazolo[4,5-b]piridina
empleando condiciones idénticas. Por purificación de la mezcla
reaccionante en bruto mediante cromatografía de columna a través de
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:1) que
contiene un 5% de metanol se obtiene el compuesto epigrafiado en un
rendimiento del 24%. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
1,63-1,74 (m, 2H), 1,89-1,95 (m,
2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,76-3,86
(m, 1H), 4,00 (ancha s, 2H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,92 (dd, J
= 7,8 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H),
7,88 (ancha s, 1H), 8,20 (dd, J = 5,2 Hz, J = 1,0 Hz, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}), \delta = 14,55,
31,51, 42,48, 50,44, 61,25, 114,75, 115,53, 140,94, 143,72, 155,40,
157,97, 163,53. EM (ISP) = 291,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la
piperidin-4-il-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
4-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de etilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto
para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la
desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal
dibromhidrato. EM (ESI): 219,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de 96 a
240
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 95/paso 5 se obtienen otros derivados de
benzooxazol partiendo del dibromhidrato de la amida del ácido
2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-sulfónico
(compuesto intermedio G), dibromhidrato de la dimetilamida del ácido
2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-sulfónico
(compuesto intermedio H), dibromhidrato de la amida del ácido
5-cloro-2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-sulfónico
(compuesto intermedio I), dibromhidrato de la
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina
(compuesto intermedio J), dibromhidrato de la
piperidin-4-il-(5-trifluormetoxi-benzooxazol-2-il)-amina
(compuesto intermedio K), dibromhidrato de la
(5-nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina
(compuesto intermedio L), dibromhidrato de la
N^{2}-piperidin-4-il-benzooxazol-2,5-diamina
(compuesto intermedio M) y dibromhidrato de la
oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina
(compuesto intermedio N) y del correspondiente benzaldehído que se
indica en la tabla 3. Los resultados se recogen en la tabla 3 y
abarcan del ejemplo 96 al ejemplo 240.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
2-(2-bromo-5-etoxi-4-metoxi-fenil)-[1,3]dioxolano
(3,03 g, 10,0 mmoles, 1,0 equiv., obtenido a partir del
2-bromo-5-etoxi-4-metoxi-benzaldehído
[CAS RN 56517-30-7] del modo
descrito en F. R. Stermitz, J. P. Gillespie, L. G. Amoros, R.
Romero, T. A. Stermitz, K. A. Larson, S. Earl, J. E. Ogg, J. Med.
Chem. 18, 708-713, 1975 y etilenglicol en
condiciones de Dean-Stark) en THF anhidro (30 ml) se
le añade el n-BuLi (9,4 ml, 15,0 mmoles, 1,5
equiv., solución 1,6 M en hexano) a -78ºC en atmósfera de Ar.
Después de agitar la mezcla reaccionante durante 30 min se añade
rápidamente el borato de trimetilo (3,46 ml, 3,22 g, 31,0 mmoles,
3,1 equiv.) y se deja que la mezcla reaccionante regrese a t.a.
durante un período de tiempo de 4 h. Se ajusta el pH de la mezcla
reaccionante a 1 por adición de una solución 1 M de HCl y se agita
la solución durante una hora más. Después se extrae la mezcla
reaccionante con diclorometano (3 x 50 ml), se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua, se secan con Na_{2}SO_{4} y se
concentran por evaporación a presión reducida. Se cristaliza el
residuo en una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1),
obteniéndose 0,56 g (24%) del compuesto epigrafiado en forma de
polvo blanco mate. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,22
(q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38-7,39 (m, 1H), 7,79 (s,
1H), 9,75 (s, 1H).
\newpage
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 1/paso 3
(benzotiazol-2-il-[1-(2-etoxi-naftalen-1-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del dibromhidrato de
la
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina
y del ácido
2-carbonil-4-etoxi
5-metoxi-fenilborónico (ejemplo
245/paso 1) empleando condiciones idénticas. Se elimina el
disolvente por evaporación a presión reducida y se utiliza el
producto de la reacción directamente para el paso siguiente sin más
purificación. EM (ESI): 518,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución desgasificada del ácido
[4-etoxi-2-[[4-[[5-(etilsulfonil)-2-benzooxazolil]-amino]-1-piperidinil]metil]-5-metoxifenil]-borónico
(0,12 g, 0,23 mmoles, 1,0 equiv.; ejemplo 245/paso 2) en
dimetoxietano (3 ml) y agua (1,5 ml) se le añade el clorhidrato de
la 4-bromopiridina (58,1 mg, 0,3 mmoles, 1,3
equiv.), tert-butilato potásico (258,1 mg, 2,3
mmoles, 10,0 equiv.) y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (26,6
mg, 0,02 mmoles, 0,1 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a
85ºC durante 72 h. Por eliminación del disolvente a presión reducida
y purificación por HPLC preparativa a través de fase inversa
eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 45,5 mg
(28%) del compuesto epigrafiado. EM (ISP) = 551,6
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la
[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
(1,0 g, 2,35 mmoles, 1,0 equiv.; ejemplo 225) en etanol (10 ml) se
le añade paladio al 10% sobre carbón activo (0,1 g, 0,10 mmoles,
0,04 equiv.), se llena el reactor con hidrógeno (3,5 bar) y se agita
a 60ºC durante 18 h. Se separa el catalizador por filtración a
través de Celite y se elimina el disolvente a presión reducida,
obteniéndose 0,79 g (85%) del compuesto epigrafiado que se utiliza
directamente sin más purificación. EM (ESI): 397,4
[M+H]^{+}.
\newpage
Paso
2
A una solución de la
N^{2}-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,5-diamina
(39,8 mg, 0,1 mmoles, 1,0 equiv.) y cloruro de acetilo (0,009 ml,
7,9 mg, 0,1 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (1 ml) se le añade la
diisopropiletilamina (23,4 \mul, 25,9 mg, 0,2 mmoles, 2,0 equiv.)
y se agita la mezcla a 100ºC durante una noche. Por eliminación del
disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa a
través de fase inversa eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo/agua se obtienen 8,1 mg (19%) del compuesto
epigrafiado. EM (ESI): 439,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos del 243 a
251
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 242/paso 2 se obtienen otros derivados de
benzooxazol sustituidos sobre N a partir de la
N^{2}-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,5-diamina
(compuesto intermedio O) y del correspondiente cloruro de ácido o
del correspondiente cloruro de sulfonilo que se indica en la tabla
4. Los resultados se recogen en la tabla 4 y abarcan del ejemplo 243
al ejemplo 251.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
A una solución de
2-hidroxi-3-nitro-benzoato
de metilo (2,3 g, 11,67 mmoles, 1,0 equiv.) en etanol (50 ml) se le
añade paladio al 10% sobre carbón activo (0,47 g, 0,47 mmoles, 0,04
equiv.), se llena el reactor con hidrógeno (3,5 bar) y se agita a
80ºC durante 2 h. Se separa el catalizador por filtración a través
de Celite y se elimina el disolvente a presión reducida,
obteniéndose 1,9 g (95%) del compuesto epigrafiado que se utiliza
directamente sin más purificación. RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}), \delta = 3,88 (ancha s, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,71
(t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,24
(dd, J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz, 1H). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}), \delta = 52,13, 111,83, 118,71, 118,98, 119,55,
135,85, 149,70, 171,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 95/paso 1 (amida del ácido
2-mercapto-benzooxazol-5-sulfónico)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
3-amino-2-hidroxi-benzoato
de metilo empleando condiciones idénticas en un rendimiento del
80%. RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 3,94
(s, 3H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 13,5 (ancha, 1H). EM (ISP) = 209,8
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Al
2-mercapto-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo (1,0 g, 4,78 mmoles, 1,0 equiv.) se le añaden cloruro de
tionilo (8,0 g, 4,9 ml, 67,6 mmoles, 14,0 equiv.) y DMF anhidra (0,4
g, 0,4 ml, 5,19 mmoles, 1,1 equiv.) y se calienta la mezcla
reaccionante a reflujo durante 15 min. Se elimina el disolvente a
presión reducida, se somete el aceite en bruto a destilación
azeotrópica con xileno, dos veces, y se purifica el material en
bruto mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1), de este modo se
obtienen 0,81 g (81%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 4,03
(s, 3H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,1 Hz,
1H), 8,01 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,1 Hz, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}), \delta = 52,46,
115,07, 124,36, 124,82, 127,54, 142,39, 150,35, 152,24, 163,88. EM
(ISP) = 212,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una solución de
2-cloro-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo (0,43 g, 2,05 mmoles, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (30 ml)
se le añade el
4-amino-1-piperidina-carboxilato
de etilo (0,64 g, 3,08 mmoles, 1,5 equiv.) y se calienta la mezcla
reaccionante a reflujo durante 30 min. Se elimina el disolvente a
presión reducida y se purifica el material en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
diclorometano/metanol (4:1), de este modo se obtienen 0,68 g (95%)
del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz,
DMSO), \delta = 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
1,38-1,51 (m, 2H), 1,95-2,00 (m,
2H), 2,96-3,03 (m, 2H), 3,78-3,81
(m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82-3,96 (m, 2H), 4,04 (q,
J = 7,0 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,9 Hz, J =
1,9 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 7,3 Hz, 2H). RMN-C^{13}
(75 MHz, DMSO), \delta = 14,54, 31,01, 42,04, 49,71, 52,05,
60,63, 112,36, 119,98, 121,27, 123,51, 144,77, 147,00, 154,57,
162,13, 164,17. EM (ISP) = 347,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio C/paso 2 (dibromhidrato de la
piperidin-4-il-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
2-(1-etoxicarbonil-piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo empleando condiciones idénticas. Se utiliza el producto
para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la
desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal
zwitteriónica. EM (ISP) = 262,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
A una solución del ácido
2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-carboxílico
(0,35 g, 1,32 mmoles, 1,0 equiv.) y
3-etoxi-4-metoxi-benzaldehído
(0,26 g, 1,45 mmoles, 1,1 equiv.) en etanol (2 ml) se le añaden
diisopropiletilamina (0,39 ml, 0,43 g, 3,3 mmoles, 2,5 equiv.) y
ácido acético (0,16 g, 2,64 mmoles, 2,0 equiv.) y se agita la
mezcla a 50ºC. Después de 1,5 h se añade el
ciano-borhidruro sódico (0,21 g, 3,3 mmoles, 2,5
equiv.) y se agita la mezcla a 50ºC durante una noche. Se elimina
el disolvente a presión reducida y se disuelve el producto de
reacción en bruto en una mezcla (1:1, 50 ml) de acetato de etilo y
agua y se ajusta el pH a 7. Se extrae la fase acuosa dos veces más
con acetato de etilo (2 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas, se
secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente, obteniéndose 0,55
g (99%) del compuesto epigrafiado, que se utiliza directamente en el
paso siguiente. EM (ISP) = 426,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
Al producto de la adición en bruto, el ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzo-oxazol-7-carboxílico
(42,5 mg, 0,1 mmoles, 1,0 equiv.), disuelto en DMF anhidra (1 ml)
se le añade el CDI (32,4 mg, 0,2 mmoles, 2,0 equiv.) y se agita la
mezcla reaccionante a 50ºC. Después de 1 h se añade una solución 5,6
M de dimetilamina en etanol (71 \mul, 0,4 mmoles, 4,0 equiv.) y
se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 24 h más. Por
eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por
HPLC preparativa a través de fase inversa eluyendo con un gradiente
de acetonitrilo/agua se obtienen 9,0 mg (20%) del compuesto
epigrafiado. EM (ESI): 452,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de 253 a
259
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 252/paso 7 se sintetizan otros derivados de
benzooxazol sustituido partiendo del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico
(compuesto intermedio P) y de la correspondiente amina tal como se
indica en la tabla 5. Los resultados se recogen en la tabla 5 y
abarcan del ejemplo 253 al ejemplo 259.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
4-(5-nitro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo
Se calienta a 140ºC durante 72 h una mezcla de
2-metilsulfanil-5-nitro-benzooxazol
(10,0 g, 47,57 mmoles, 1,0 equiv.) y
4-amino-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (14,29 g, 71,36 mmoles, 1,5 equiv.)
en DMAc anhidra (50 ml). Se concentra la solución por evaporación a
presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto
mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo/ciclohexano (1:1), de este modo se obtienen
4,1 g (24%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1}
(300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,48 (s, 9H),
1,50-1,53 (m, 2H), 2,11-2,20 (m,
2H), 2,87-3,05 (m, 2H), 3,89-4,01
(m, 1H), 4,05-4,16 (m, 2H), 5,51 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,3 Hz,
1H), 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}), \delta = 28,40, 32,29, 42,46, 50,88, 79,81,
108,36, 111,99, 116,77, 143,90, 145,23, 152,38, 154,66, 162,69. EM
(ISP) = 363,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 246/paso 1
(N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acetamida)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de
4-(5-nitro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando condiciones idénticas en
un rendimiento del 93%.RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 1,47 (s, 9H), 1,45-1,47 (m,
2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 2,88-3,01
(m, 2H), 3,87 (ancha s, 1H), 4,03-4,11 (m, 2H),
5,18 (ancha s, 1H), 6,36 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 6,70 (d,
J = 2,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H). EM (ISP) = 333,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de
4-(5-amino-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (1,40 g, 4,21 mmoles, 1,0 equiv.) en
DMF anhidra (5 ml) se le añade el cloruro de ciclobutanocarbonilo
(0,55 g, 4,63 mmoles, 1,1 equiv.; producto comercial) y
diisopropiletilamina (1,03 ml, 1,14 g, 8,84 mmoles, 2,1 equiv.) y se
agita la mezcla reaccionante a t.a. Después de 1 h se añade agua
(50 ml) y se extrae la fase acuosa con diclorometano (3 x 50 ml).
Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se elimina
el disolvente orgánico a presión reducida y se purifica el aceite
en bruto mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/heptano (2:1), de este modo se
obtienen 1,1 g (64%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta =
1,46-1,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H),
1,94-2,02 (m, 2H), 2,10-2,13 (m,
2H), 2,20-2,26 (m, 2H), 2,34-2,47
(m, 2H), 2,95-2,97 (m, 2H),
3,10-3,22 (m, 1H), 3,90 (ancha s, 1H), 4,05 (ancha
s, 2H), 5,24 (ancha s, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (ancha
s, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (ancha s, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}), \delta = 18,05,
25,33, 28,41, 32,30, 40,85, 42,49, 50,45, 79,76, 108,41, 108,54,
113,47, 134,57, 143,38, 145,21, 154,70, 161,76, 173,04. EM (ISP) =
413,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se agita a t.a. durante 2 h una solución del
4-[5-(ciclobutanocarbonil-amino)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (1,10 g, 2,65 mmoles) en HCl 4 M (20
ml). Se elimina el ácido clorhídrico a presión reducida y se usa el
material en bruto directamente para el siguiente paso de alquilación
reductora. EM (ESI): 315,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 1/paso 3
(benzotiazol-2-il-[1-(2-etoxi-naftalen-1-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina)
se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del diclorhidrato de
la
[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-il]-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico y
3-etoxi-4-metil-benzaldehído
empleando condiciones idénticas. Rendimiento aislado después de la
purificación por HPLC preparativa: 13,9 mg (30%). EM (ESI): 461,7
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
R
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 260/paso 3
(4-[5-(ciclobutanocarbonil-amino)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo) se sintetiza el compuesto
epigrafiado a partir del
4-(5-amino-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y del cloruro de
1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo
(producto comercial) empleando condiciones idénticas en un
rendimiento del 85%. RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO),
\delta = 1,28-1,37 (m, 2H), 1,33 (s, 9H),
1,80-1,87 (m, 2H), 2,80-2,88 (m,
2H), 3,56 (s, 3H), 3,62-3,69 (m, 1H),
3,79-3,84 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,1
Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64
(s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H).
RMN-C^{13} (75 MHz, DMSO), \delta = 28,05,
31,26, 33,35, 42,09, 49,59, 78,65, 108,06, 108,38, 113,25, 125,02,
134,02, 138,62, 139,53, 143,47, 144,67, 153,86, 162,05. EM (ISP) =
477,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 260/paso 4 (diclorhidrato de la
[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-il]-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico) se sintetiza el compuesto
epigrafiado a partir del
4-[5-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando condiciones idénticas. Se
utiliza el producto para el siguiente paso sin más purificación,
suponiendo que la desprotección es cuantitativa y que se ha formado
la sal diclorhidrato. EM (ESI): 377,0 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos de 261 a
293
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 260/paso 5 se sintetizan otros derivados de
benzooxazol sustituido a partir del diclorhidrato de la
[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-il]-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto intermedio Q) y del
diclorhidrato de la
[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-il]-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
(compuesto intermedio R) y del correspondiente benzaldehído que se
indican en la tabla 6. Los resultados se recogen en la tabla 6 y
abarcan del ejemplo 261 al ejemplo 293.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos intermedios aldehídos de 53 a 55
se obtienen de modo similar a los precedentes de la bibliografía
técnica o del modo descrito a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3,5-dihidroxi-benzaldehído (5,0 g,
36,20 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (30 ml) se le añade el
K_{2}CO_{3} (15,0 g, 108,60 mmoles, 3,0 equiv.) y el
2-bromo-propano (13,36 g, 10,20 ml,
108,60 mmoles, 3,0 equiv.) y se agita la mezcla a 100ºC durante 18
h. Se separa el K_{2}CO_{3} por filtración y se concentra la
fase orgánica a presión reducida. A la mezcla reaccionante en bruto
se le añade una solución sat. de cloruro sódico (100 ml) y se
extrae la solución con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se purifica el producto
por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando un sistema
MPLC (combiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente
de heptano/acetato de etilo, de este modo se obtienen 0,59 g (9%)
del
3-hidroxi-5-isopropoxi-benzaldehído
(compuesto intermedio 15a) y 6,64 g (83%) del compuesto
epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}),
\delta = 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,59 (quint, J = 6,1 Hz, 1H),
6,66-6,68 (m, 1H), 6,96-6,97 (m,
2H), 9,88 (s, 1H). EM (ISP) = 223,1 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
3,5-dietoxi-4-metoxi-benzoato
de metilo (0,34 g, 1,34 mmoles, 1,0 equiv.; obtenido del modo
descrito en EP 0 419 905 B1, Eisai Co.) en THF anhidro (5 ml) se le
añade hidruro de litio y aluminio (0,15 g, 4,01 mmoles, 3,0 equiv.)
y se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 4 h. Se filtra la
mezcla reaccionante en bruto a través de Hyflo Super Cel, se extrae
el líquido filtrado con éter de dietilo (3 x 50 ml), se reúnen las
fases orgánicas y se secan con MgSO_{4}, obteniéndose 0,26 g (86%)
del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta = 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,77 (s, 3H), 4,02
(q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,53 (s, 2H), 6,51 (s, 2H). EM (EI): 227,3
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
(3,5-dietoxi-4-metoxi-fenil)-metanol
(0,26 g, 1,15 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (10 ml) se le añade
MnO_{2} activado (1,0 g, 11,49 mmoles, 10,0 equiv.) y se agita la
mezcla reaccionante a t.a. durante 4 h. Por filtración a través de
Hyflo Super Cel, concentración por evaporación a presión reducida y
purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de
sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5:1) se obtienen 0,12
g (48%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,94 (s, 3H),
4,14 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 7,10 (s, 2H), 9,84 (s, 1H). EM (ISP) =
225,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3,5-dietoxi-4-flúor-benzaldehído
(5,00 g, 23,56 mmoles, 1,0 equiv.; compuesto intermedio 21) en DMSO
(50 ml) se le añade el 1H-[1,2,4]triazol (3,26 g, 47,12
mmoles, 2,0 equiv.) y K_{2}CO_{3} (6,51 g, 47,12 mmoles, 2,0
equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a 110ºC durante 1 h. Se
vierte la solución sobre hielo triturado, se extrae la mezcla
reaccionante con acetato de etilo (2 x 50 ml), se reúnen las fases
orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente
orgánico a presión reducida y se purifica el producto de reacción
en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice
eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo (1:1
\rightarrow 0:1), de este modo se obtienen 5,28 g (86%) del
compuesto epigrafiado. EM (ESI): 261,9 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
S
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
3-amino-piridin-2-ol
(5,51 g, 50,0 mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (175 ml) se le
añade lentamente el tiofosgeno (6,90 g, 4,57 ml, 60,0 mmoles, 1,2
equiv.) mediante una bomba con jeringuilla durante un período de
tiempo de 1 h. Después de agitar a t.a. durante 24 h, se destruye el
exceso de tiofosgeno por adición de una solución conc. de cloruro
amónico (100 ml) y se elimina la mayor parte del disolvente por
evaporación a presión reducida. Se añade una solución 10 N de NaOH
(50 ml) y se extrae el residuo con acetato de etilo (3 x 100 ml).
Se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO_{4},
obteniéndose 5,2 g (69%) del producto en bruto, que se utiliza para
el siguiente paso de reacción sin más purificación.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 6,30 (t, J
= 7,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,0 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J =
7,0 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 13,04 (ancha s, 1H). EM (ISP) = 152,9
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Al
oxazolo[5,4-b]piridina-2-tiol
(1,0 g, 6,57 mmoles, 1,0 equiv.) se le añaden cloruro de tionilo
(14,1 g, 8,6 ml, 118,3 mmoles, 18,0 equiv.) y DMF anhidra (0,56 g,
0,56 ml, 7,23 mmoles, 1,1 equiv.) y se calienta la mezcla
reaccionante a reflujo durante 30 min. Se elimina el disolvente a
presión reducida y se somete el aceite en bruto a destilación
azeotrópica con xileno, dos veces, para eliminar el exceso de
cloruro de tionilo. Al producto de reacción en bruto se le añade el
4-amino-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (1,97 g, 9,86 mmoles, 1,5 equiv.) en
DMF anhidra (5 ml) y se calienta la solución a 60ºC durante 18 h. Se
concentra la solución por evaporación a presión reducida y se
purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografía de
columna a través de gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano (1:1), de este modo se obtienen 0,40 g (19%) del
compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO),
\delta = 1,34 (s, 9H), 1,26-1,40 (m, 2H),
1,84-1,92 (m, 2H), 2,82-2,95 (m,
2H), 3,67-3,76 (m, 1H), 3,82-3,84
(m, 2H), 7,13 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,0 Hz, J = 1,8 Hz,
1H), 7,79 (dd, J = 7,0 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,6 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 260/paso 4 (diclorhidrato de la
[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-il]-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto intermedio Q)) se
sintetiza el compuesto epigrafiado a partir del
4-(oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando condiciones idénticas. Se
utiliza el producto para el siguiente paso sin purificación,
suponiendo una conversión del 100% y la formación de la sal
diclorhidrato. EM (ISP) = 219,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
T
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
A una solución de
2-cloro-benzooxazol-5-carbonitrilo
(5,0 g, 28,0 mmoles, 1,0 equiv.; obtenido del modo descrito por A.
Batista-Parra, S. Venkitachalam, W. D. Wilson, D. W.
Boykin, Heterocycles 60, 1367-1376, 2003) en
acetonitrilo (65 ml) se le añade la
N-etil-diisopropilamina (36,0 ml,
27,1 g, 210,0 mmoles, 7,5 equiv.) y
4-amino-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (5,61 g, 28,0 mmoles, 1,0 equiv.).
Se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante 18 h en atmósfera de
Ar, se vierte sobre hielo triturado y se ajusta el pH mediante la
adición de una solución de HCl del 37% a pH 3,0. Se extrae la mezcla
reaccionante con acetato de etilo (3 x 100 ml), se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua y se secan con MgSO_{4}. Se evapora
el disolvente orgánico a presión reducida y se purifica el producto
de reacción en bruto por cromatografía de columna a través de gel de
sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0
\rightarrow 95:5), de este modo se obtienen 7,31 g (76%) del
compuesto epigrafiado. EM (ESI): 343,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución del
4-(5-ciano-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (6,62 g, 19,33 mmoles, 1,0 equiv.)
en diclorometano (100 ml) se le añade el ácido trifluoracético (7,4
ml, 11,03 g, 96,7 mmoles, 5,0 equiv.). Después de agitar en
atmósfera de Ar a t.a. durante 18 h se elimina el exceso de ácido
trifluoracético a presión reducida y se recoge el sólido en bruto en
diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). Se ajusta el pH a 10 por
adición de una solución conc. de K_{2}CO_{3} y se extrae la
solución con diclorometano/2-propanol (4:1, 3 x 50
ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se
evapora el disolvente orgánico a presión reducida y se purifica el
producto de reacción en bruto por cromatografía de columna a través
de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol
(100:0 \rightarrow 95:5) que contiene un 33% de NH_{4}OH, así se
obtienen 4,36 g (93%) del compuesto epigrafiado. EM (ESI): 243,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
U
Paso
1
A una suspensión de
4-(5-ciano-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (1,03 g, 3,01 mmoles, 1,0 equiv.;
compuesto intermedio T
(2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-carbonitrilo)/paso
1) en DMSO (5 ml) se le añade una solución de peróxido de hidrógeno
al 35% en agua (0,53 ml, 0,59 g, 6,02 mmoles, 2,0 equiv.) y se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24 h. Se
vierte la solución sobre hielo triturado, se extrae la mezcla
reaccionante con diclorometano/2-propanol (4:1, 3 x
50 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Se
evapora el disolvente orgánico a presión reducida y se purifica el
producto de reacción en bruto por cromatografía de columna a través
de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol
(100:0 \rightarrow 95:5) que contiene un 33% de NH_{4}OH, de
este modo se obtienen 1,05 g (97%) del compuesto epigrafiado. EM
(ESI): 361,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del compuesto intermedio T
(2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-carbonitrilo)/paso
2 se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir de
4-(5-carbamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo usando condiciones idénticas en un
rendimiento cuantitativo. EM (ESI): 261,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de 294 a
307
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 37/paso 3 se sintetizan otros derivados de
benzooxazol sustituido a partir del dibromhidrato de la
benzooxazol-2-il-piperidin-4-il-amina
(compuesto intermedio D), dibromhidrato de la amida del ácido
2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-sulfónico
(compuesto intermedio G), diclorhidrato de la
oxazolo[5,4-b]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina
(compuesto intermedio S),
2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-carbonitrilo
(compuesto intermedio T) y amida del ácido
2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-carboxílico
(compuesto intermedio U) y el correspondiente benzaldehído según se
indica en la tabla 7. Las piperidinas desprotegidas se emplean ya
sea en forma de amina libre, ya sea en forma del correspondiente
dibromhidrato, ya sea en forma de la correspondiente sal
diclorhidrato. Los resultados se recogen en la tabla 7 y abarcan del
ejemplo 294 al ejemplo 307.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
2-cloro-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo (1,50 g, 7,08 mmoles, 1,0 equiv.; ejemplo 252/paso 3) en
acetonitrilo (23 ml) se le añade
4-amino-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (1,42 g, 7,08 mmoles, 1,0 equiv.) y
trietilamina (0,79 g, 7,79 mmoles, 1,1 equiv.). Después de agitar a
t.a. durante 48 h, se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se
extrae la solución con acetato de etilo (2 x 100 ml) y se reúnen
las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 100 ml) y una solución
conc. de cloruro sódico (100 ml). Se seca la fase orgánica con
MgSO_{4}, se concentra por evaporación a presión reducida y se
purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografía de
columna a través de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de
etilo (1:1), de este modo se obtienen 2,27 g (85%) del compuesto
epigrafiado. EM (ISP) = 376,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo (2,27 g, 6,05 mmoles) en diclorometano (30 ml) se le
añade ácido trifluoracético (6,2 ml) y se agita la mezcla
reaccionante a t.a. Después de 18 h se eliminan los componentes
volátiles a presión reducida y se utiliza el producto de reacción
para el siguiente paso sin más purificación, suponiendo que la
desprotección es cuantitativa y que se ha formado la sal
dihidrotrifluoracetato. EM (ISP) = 276,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de dihidrotrifluoracetato de
2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo (100,7 mg, 0,2 mmoles, 1,0 equiv.) y
3-etoxi-4-metil-benzaldehído
(compuesto intermedio 5, 32,8 mg, 0,2 mmoles, 1,0 equiv.) en
2-propanol (2,5 ml) se le añade el isopropóxido de
titanio (VI) (177,6 \mul, 170,5 mg, 0,6 mmoles, 3,0 equiv.) y
ciano-borhidruro sódico (37,7 mg, 0,6 mmoles, 2,0
equiv.) y se agita la mezcla a t.a. durante 18 h. Se purifica el
producto de reacción en bruto mediante cromatografía de columna a
través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo que contiene
un 4% de trietilamina, de este modo se obtienen 25,0 mg (30%) del
compuesto epigrafiado. EM (ISP) = 424,2 [M+H]^{+}.
Los compuestos intermedios aldehídos de 56 a 60
se obtienen de modo similar a los precedentes de la bibliografía
técnica o del modo descrito a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución del ácido
4-cloro-3-hidroxi-benzoico
(1,04 g, 6,03 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (12 ml) se le
añaden en atmósfera de Ar el K_{2}CO_{3} (2,08 g, 15,07 mmoles,
2,5 equiv.) y el
1-flúor-2-yodo-etano
(3,67 g, 21,09 mmoles, 3,5 equiv.) y se agita la mezcla a 50ºC
durante 18 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se
extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), se reúnen las fases
orgánicas y se lavan con agua (2 x 100 ml). Se seca la fase
orgánica con Na_{2}SO_{4}, se concentra por evaporación a
presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto
mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo
con hexano/acetato de etilo (1:3), de este modo se obtienen 1,57 g
(98%) del compuesto epigrafiado.
\newpage
Paso
2
A una solución del
4-cloro-3-(2-flúor-etoxi)-benzoato
de 2-flúor-etilo (1,57 g, 5,93
mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (30 ml) se le añade lentamente
durante un período de tiempo de 15 min y enfriando a -10ºC una
solución de hidruro de diisobutil-aluminio (17,8 ml,
17,80 mmoles, 3,0 equiv.; solución 1 M en tolueno). Después de 1 h
se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se extrae con acetato
de etilo (2 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas y se lavan con
agua (2 x 100 ml). Se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se
concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el
producto de reacción en bruto mediante cromatografía de columna a
través de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:3);
se obtienen 1,19 g (98%) del compuesto epigrafiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de
[4-cloro-3-(2-flúor-etoxi)-fenil]-metanol
(1,19 g, 5,82 mmoles, 1,0 equiv.) en diclorometano (60 ml) se le
añade el MnO_{2} activado (10,1 g, 116,31 mmoles, 20,0 equiv.). Se
agita la mezcla reaccionante vigorosamente a temperatura ambiente
durante 6 h y después se filtra a través de Hyflo Super Cel,
obteniéndose después de la evaporación del disolvente a presión
reducida 0,91 g (77%) del compuesto epigrafiado. EM (EI): 202,0
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
57
El compuesto epigrafiado se obtiene con arreglo
al procedimiento descrito para la síntesis del compuesto intermedio
56
(4-cloro-3-(2-flúor-etoxi)-benzaldehído)
iniciando la serie de reacciones con el ácido
3-hidroxi-4-metil-benzoico
en lugar del ácido
4-cloro-3-hidroxi-benzoico.
EM (EI): 182,0 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
58
El compuesto epigrafiado se obtiene con arreglo
al procedimiento descrito para la síntesis del compuesto intermedio
56
(4-cloro-3-(2-flúor-etoxi)-benzaldehído)
iniciando la serie de reacciones con el ácido
4-flúor-3-hidroxi-benzoico
en lugar del ácido
4-cloro-3-hidroxi-benzoico.
EM (EI): 186,1 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
59
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
A una solución de
3-etoxi-4-yodo-benzoato
de etilo (0,76 g, 2,37 mmoles, 1,0 equiv.; [CAS RN
741699-04-7], obtenido con arreglo
a WO 04/072 016 A1 (Kissei Pharmaceuticals Co., Ltd.)) en DMF
anhidra (12 ml) se le añade en atmósfera de Ar el ácido
4-fluorfenil-borónico (0,40 g, 2,85
mmoles, 1,2 equiv.), K_{3}PO_{4} (0,86 g, 4,04 mmoles, 1,7
equiv.) y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(82,3 mg, 0,071 mmoles, 0,03 equiv.) y se agita la mezcla
reaccionante a 80ºC durante 16 h. Se vierte la mezcla reaccionante
sobre hielo, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), se reúnen
las fases orgánicas y se lavan con agua (2 x 100 ml). Se seca la
fase orgánica con MgSO_{4}, se concentra por evaporación a presión
reducida y se purifica el producto de reacción en bruto mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con
hexano/acetato de etilo (95:5), de este modo se obtienen 0,51 g
(75%) del compuesto epigrafiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
2-etoxi-4'-flúor-bifenil-4-carboxilato
de etilo (0,50 g, 1,73 mmoles, 1,0 equiv.) en THF anhidro (10 ml)
se le añade lentamente durante un período de tiempo de 15 min y
enfriando a -10ºC una solución de hidruro de
diisobutil-aluminio (5,2 ml, 5,20 mmoles, 3,0
equiv.; solución 1 M en hexano). Después de 1 h, se vierte la
mezcla reaccionante sobre hielo, se ajusta el pH a 4 por adición de
una solución 1 M de HCl, se extrae la solución con acetato de etilo
(2 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas y se lavan con agua (2
x 100 ml) y una solución conc. de cloruro sódico (100 ml). Se seca
la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra por evaporación a
presión reducida, obteniéndose 0,42 g (99%) del compuesto
epigrafiado que se utiliza directamente en el paso siguiente sin más
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de
(2-etoxi-4'-flúor-bifenil-4-il)-metanol
(0,42 g, 1,71 mmoles, 1,0 equiv.) en diclorometano (20 ml) se le
añade MnO_{2} activado (2,97 g, 34,11 mmoles, 20,0 equiv.). Se
agita la mezcla reaccionante vigorosamente a temperatura ambiente
durante 3 h y después se filtra a través de Hyflo Super Cel. Se
concentra la fase orgánica por concentración a presión reducida y
se purifica el producto de reacción en bruto mediante cromatografía
de columna a través de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de
etilo (4:1), de este modo se obtienen 0,33 g (79%) del compuesto
epigrafiado. EM (EI): 244,1 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
60
El compuesto epigrafiado se obtiene con arreglo
al procedimiento descrito para la síntesis del compuesto intermedio
59
(2-etoxi-4'-flúor-bifenil-4-carbaldehído)
empleando el ácido
4-trifluormetilfenil-borónico en
lugar del ácido
4-fluorfenil-borónico como reactivo
de la adición en el paso 1. EM (EI): 294,2 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de 309 a
317
Con arreglo al procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 308/paso 3 se sintetizan otros derivados de
benzooxazol sustituido a partir del dihidrotrifluoracetato de
2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo (compuesto intermedio V) y del correspondiente
benzaldehído tal como se indica en la tabla 8. Los resultados se
recogen en la tabla 8 y abarcan del ejemplo 309 al ejemplo 317.
A una solución de
2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxilato
de metilo (22,0 mg, 52,0 mmoles, 1,0 equiv.; ejemplo 308/paso 3) en
una mezcla 1:1 de THF/metanol (0,26 ml) se le añade una solución 1
M de LiOH en agua (0,13 ml, 130,0 mmoles, 2,5 equiv.). Después de
agitar a t.a. durante 18 h se ajusta el pH de la mezcla
reaccionante a 3,5 por adición de una solución 1 M de HCl, se extrae
la solución con acetato de etilo (2 x 1 ml), se reúnen las fases
orgánicas y se lavan con agua (2 x 1 ml) y una solución conc. de
cloruro sódico (1 ml). Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se
concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el
producto de reacción en bruto mediante cromatografía de columna a
través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/acetona/ácido
acético/agua (6:2:1:1), de este modo se obtienen 21,0 mg (96%) del
compuesto epigrafiado. EM (ISP) = 410,3 [M+H]^{+}.
Como alternativa, después de ajustar el pH a
aproximadamente 3,5, se concentra la mezcla reaccionante a sequedad,
se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con pequeñas
cantidades de salmuera y se seca. Por evaporación de todos los
componentes volátiles se obtiene el compuesto epigrafiado, no en
forma de sal del ácido acético, sino en forma de sal interna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de 319 a
324
Con arreglo al segundo procedimiento descrito
para la síntesis del compuesto del ejemplo 318 se hidrolizan otros
benzooxazol-7-carboxilato de metilo
sustituido indicados en la tabla 9. Los resultados se recogen en la
tabla 9 y abarcan del ejemplo 319 al ejemplo 324.
A una solución de
benzooxazol-2-il-piperidin-4-il-amina
(65,2 mg, 0,3 mmoles, 1,0 equiv.; amina libre del compuesto
intermedio D) y
5-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído
(61,5 mg, 0,33 mmoles, 1,1 equiv.; [CAS RN
68282-50-8] obtenido del modo
descrito en L. A. Reiter, J. Org. Chem. 52,
2714-2726, 1987) en etanol (2 ml) se le añade el
ácido acético (54,1 mg, 0,9 mmoles, 3,0 equiv.) y se calienta la
mezcla reaccionante a 100ºC por irradiación de microondas. Después
de 10 min se añade el ciano-borhidruro sódico (24,5
mg, 0,39 mmoles, 1,3 equiv.) y se calienta la mezcla a 100ºC por
irradiación de microondas durante otro período de tiempo de 20 min.
Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por
HPLC preparativa a través de fase inversa eluyendo con un gradiente
de acetonitrilo/agua se obtienen 17,0 mg (15%) del compuesto
epigrafiado. EM (ESI): 388,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto epigrafiado se obtiene con arreglo
al procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del ejemplo
325
(benzooxazol-2-il-[1-(5-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina)
empleando el
5-metil-2-m-tolil-3H-imidazol-4-carbaldehído
([CAS RN 68283-20-5] obtenido del
modo descrito en US 4107307 (American Cyanamid Company)) en lugar
del
5-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído.
EM (ESI): 402,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución del clorhidrato de la
N-(3-carbamimidoil-fenil)-acetamida
(9,75 g, 45,6 mmoles, 1,0 equiv.; [CAS RN
521269-31-8], obtenida con arreglo a
WO 03/037 327 A1 (Hoffmann-La Roche AG)) en
2-propanol (180 ml) se le añade la
butano-2,3-diona (4,91 g, 57,0
mmoles, 1,25 equiv.). Se mantiene en ebullición a reflujo durante 20
h, se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida, se
añaden agua (20 ml) y HCl 4 M (40 ml) y se calienta la mezcla
reaccionante a reflujo durante otro período de tiempo de 16 h. Se
enfría la mezcla reaccionante a t.a., se concentra por evaporación a
presión reducida y se purifica el producto de reacción en bruto
mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo
con diclorometano/metanol (95:5), de este modo se obtienen 2,6 g
(23%) del compuesto epigrafiado. EM (ISP) = 246,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-[3-(5-hidroximetil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-acetamida
(0,064 g, 0,23 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (2 ml) se le añade
MnO_{2} activado (0,20 g, 2,3 mmoles, 10,0 equiv.). Se agita la
mezcla reaccionante vigorosamente a temperatura ambiente durante 18
h y después se filtra a través de Hyflo Super Cel. Se concentra la
fase orgánica por concentración a presión reducida y se utiliza
directamente el producto de reacción en bruto para el siguiente paso
de alquilación reductora, sin más purificación, suponiendo que la
conversión ha sido cuantitativa. EM (ESI): 244,3
[M+H]^{+}.
\newpage
Paso
3
El compuesto epigrafiado se obtiene con arreglo
al procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del ejemplo
325
(benzooxazol-2-il-[1-(5-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina)
empleando la
N-[3-(5-formil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-acetamida
en lugar del
5-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído.
EM (ESI): 445,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden fabricar de modo convencional tabletas
recubiertas de una película, que contengan los ingredientes
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con
almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se
comprime para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se
barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la
película recién mencionada.
\newpage
De un modo convencional pueden fabricarse
cápsulas que contengan los ingredientes siguientes:
Se tamizan los componentes, se mezclan y se
envasan en cápsulas de tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
De modo convencional se pueden fabricar cápsulas
de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes:
contenido de la cápsula
\newpage
cápsula de gelatina
Se disuelve el ingrediente activo en una masa
fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas
de gelatina blanda del tamaño adecuado. Se tratan las cápsulas de
gelatina blanda y su contenido con arreglo a los procedimientos
usuales.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo convencional pueden fabricarse
bolsitas que contengan los ingredientes siguientes:
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa,
la celulosa microcristalina y la
carboximetil-celulosa sódica y se granula con una
mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con
estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en
bolsitas.
Claims (33)
1. Compuestos de la fórmula
en la
que
- A
- es S u O;
- B^{1}
- es CR^{3} y B^{2} es CR^{4}, o
- B^{1}
- es N y B^{2} es CR^{4}, o
- B^{1}
- es CR^{3} y B^{2} es N;
uno de R^{1} y R^{2} se elige
entre hidrógeno y halógeno
y
el otro de R^{1} y R^{2} se
elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano,
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -NHCOR^{9},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -SO_{2}R^{12}, -NHSO_{2}R^{13},
halógeno-alcoxi C_{1-7} y
nitro;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{5} y R^{6} con independencia
entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
C_{1-7} y cicloalquilo
C_{3-7};
- R^{7}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7};
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- tienilo sin sustituir, tienilo sustituido por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- tiazolilo sin sustituir, tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por un resto elegido entre el grupo formado por
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- tienilo sin sustituir, tienilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- tiazolilo sin sustituir y tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7}; o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{7} y R^{8} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
morfolina;
- R^{9}
- se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- halógeno-alquilo C_{1-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno;
R^{10} y R^{11} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo C_{1-7} y cicloalquilo
C_{3-7};
- R^{12}
- es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7};
- R^{13}
- se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno;
- R^{3}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -CONR^{7}R^{8} y -CO_{2}R^{a};
- R^{a}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{4}
- es hidrógeno y
- G
- se elige entre los grupos
en los
que
- R^{14}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y halógeno;
- R^{15}
- se elige entre el grupo formado por alcoxi C_{1-7}, alqueniloxi C_{2-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, -NR^{31}R^{32}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7} e hidrógeno, con la condición de que los dos R^{14} y R^{15} no sean hidrógeno a la vez;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{31} y R^{32} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{16}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, halógeno, -NR^{33}R^{34}, alquiltio C_{1-7}, pirrolo, triazolo, -CO_{2}R^{35}, -NHCOR^{35}, -OSO_{2}R^{35}, -SOR^{35}, -SO_{2}R^{35}, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{33} y R^{34} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{35}
- es alquilo C_{1-7}; o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{15} y R^{16} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo;
- R^{17}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, nitro, -NR^{36}R^{37}, -NHCOR^{38}, -NHSO_{2}R^{38}, -SOR^{38}, -SO_{2}R^{38}, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{36} y R^{37} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{38}
- es alquilo C_{1-7};
- R^{18}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y benciloxi; o
R^{17} y R^{18} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo;
- R^{19}
- es alquilo C_{1-7} o -CO_{2}R^{39};
- R^{39}
- es alquilo C_{1-7};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{20} y R^{21} con
independencia entre sí son hidrógeno o alcoxi
C_{1-7};
- R^{22}
- es fenilo sin sustituir o sustituido por alquilo C_{1-7} o -NHCOR^{38};
- R^{22a}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
R^{23} y R^{24} son hidrógeno o
alcoxi C_{1-7}, con la condición de que por lo
menos uno de R^{23} y R^{24} sea alcoxi
C_{1-7};
- R^{25}
- es alcoxi C_{1-7};
R^{26} y R^{27} con
independencia entre sí son alquilo
C_{1-7};
- R^{28}
- es alcoxi C_{1-7};
- R^{29}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{30}
- es alcoxi C_{1-7};
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que
- A
- es S u O;
- B^{1}
- es CR^{3} y B^{2} es CR^{4}, o
- B^{1}
- es N y B^{2} es CH, o
- B^{1}
- es CH y B^{2} es N;
uno de R^{1} y R^{2} se elige
entre hidrógeno y halógeno
y
el otro de R^{1} y R^{2} se
elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno,
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -NHCOR^{9},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -SO_{2}R^{12}, -NHSO_{2}R^{13}, halógeno-alcoxi C_{1-7} y nitro;
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -SO_{2}R^{12}, -NHSO_{2}R^{13}, halógeno-alcoxi C_{1-7} y nitro;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{5} y R^{6} con independencia
entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
C_{1-7} y cicloalquilo
C_{3-7};
- R^{7}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{3-7};
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7},
- \quad
- halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno, tienilo sin sustituir o tienilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}, tiazolilo sin sustituir o tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por un resto elegido entre el grupo formado por cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno, tienilo sin sustituir o tienilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- tiazolilo sin sustituir y tiazolilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}; o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{7} y R^{8} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
morfolina;
- R^{9}
- se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- halógeno-alquilo C_{1-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} y halógeno,
- \quad
- heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno;
R^{10} y R^{11} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo C_{1-7} y cicloalquilo
C_{3-7};
- R^{12}
- es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7};
- R^{13}
- se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7},
- \quad
- fenilo sin sustituir, fenilo sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno,
- \quad
- heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C_{1-7},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno;
- R^{3}
- es hidrógeno o -CONR^{7}R^{8};
- R^{4}
- es hidrógeno y
- G
- se elige entre los grupos
en los
que
- R^{14}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y halógeno;
- R^{15}
- se elige entre el grupo formado por alcoxi C_{1-7}, alqueniloxi C_{2-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, -NR^{31}R^{32}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7} e hidrógeno, con la condición de R^{14} y R^{15} no sean ambos hidrógeno;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{31} y R^{32} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{16}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, halógeno, -NR^{33}R^{34}, alquiltio C_{1-7}, pirrolo, -CO_{2}R^{35}, -NHCOR^{35}, -OSO_{2}R^{35}, -SOR^{35} y -SO_{2}R^{35};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{33} y R^{34} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{35}
- es alquilo C_{1-7}; o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{15} y R^{16} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo;
- R^{17}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, nitro, -NR^{36}R^{37}, -NHCOR^{38}, -NHSO_{2}R^{38}, -SOR^{38}, -SO_{2}R^{38}, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{36} y R^{37} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{38}
- es alquilo C_{1-7};
- R^{18}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y benciloxi; o
R^{17} y R^{18} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo;
- R^{19}
- es alquilo C_{1-7} o -CO_{2}R^{39};
- R^{39}
- es alquilo C_{1-7};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{20} y R^{21} con
independencia entre sí son hidrógeno o alcoxi
C_{1-7};
- R^{22}
- es fenilo;
R^{23} y R^{24} son hidrógeno o
alcoxi C_{1-7}, con la condición de que por lo
menos uno de R^{23} y R^{24} sea alcoxi
C_{1-7};
- R^{25}
- es alcoxi C_{1-7};
R^{26} y R^{27} con
independencia entre sí son alquilo
C_{1-7};
- R^{28}
- es alcoxi C_{1-7};
- R^{29}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{30}
- es alcoxi C_{1-7};
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en los que A es O.
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en los que A es S.
5. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que B^{1} es
CR^{3} y B^{2} es CR^{4} y en la que R^{3} es hidrógeno o
-CONR^{7}R^{8} y R^{4} es hidrógeno.
6. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, en los que B^{1} es
CR^{3} y B^{2} es CR^{4} y en los que R^{4} es hidrógeno y
R^{3} es CO_{2}R^{a}, siendo R^{a} hidrógeno o alquilo
C_{1-7}.
7. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que R^{3} y
R^{4} son hidrógeno.
8. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que B^{1} es N
y B^{2} es CH.
9. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que B^{1} es
CH y B^{2} es N.
10. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R^{1} y
R^{2} son hidrógeno.
11. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que uno de
R^{1} y R^{2} se elige entre hidrógeno y halógeno y el otro de
R^{1} y R^{2} se elige entre el grupo formado por -NHCOR^{9},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, -SO_{2}R^{12} y
-NHSO_{2}R^{13}.
12. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que uno de
R^{1} y R^{2} se elige entre hidrógeno y halógeno y el otro de
R^{1} y R^{2} es -CONR^{7}R^{8}.
13. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 ó de 3 a 12, en los que G
es
en la
que
- R^{14}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y halógeno;
- R^{15}
- se elige entre el grupo formado por alcoxi C_{1-7}, alqueniloxi C_{2-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, -NR^{31}R^{32}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7} e hidrógeno, con la condición de que R^{14} y R^{15} no sean ambos hidrógeno;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{31} y R^{32} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{16}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, halógeno-alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, halógeno, -NR^{33}R^{34}, alquiltio C_{1-7}, pirrolo, triazolo, -CO_{2}R^{35}, -NHCOR^{35}, -OSO_{2}R^{35}, -SOR^{35}, -SO_{2}R^{35}, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por halógeno-alquilo C_{1-7} o halógeno;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{33} y R^{34} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{35}
- es alquilo C_{1-7}; o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{15} y R^{16} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo;
- R^{17}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, halógeno-alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{1-7}, nitro, -NR^{36}R^{37}, -NHCOR^{38}, -NHSO_{2}R^{38}, -SOR^{38}, -SO_{2}R^{38}, -O-tetrahidropiranilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{36} y R^{37} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
- R^{38}
- es alquilo C_{1-7};
- R^{18}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo, hidroxi, alcoxi C_{1-7} y benciloxi; o
R^{17} y R^{18} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en la que R^{16} se
elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, halógeno-alquilo
C_{1-7}, hidroxi, alcoxi
C_{1-7}, hidroxi-alcoxi
C_{1-7}, cicloalquiloxi C_{3-7},
halógeno, -NR^{33}R^{34}, alquiltio C_{1-7},
pirrolo, -CO_{2}R^{35}, -NHCOR^{35}, -OSO_{2}R^{35},
-SOR^{35} y -SO_{2}R^{35}.
15. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en la que R^{14} es
hidrógeno.
16. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en la que R^{15} se
elige entre el grupo formado por alcoxi C_{1-7},
alqueniloxi C_{2-7}, cicloalquiloxi
C_{3-7}, halógeno-alcoxi
C_{1-7}, hidroxi-alcoxi
C_{1-7} y alcoxi
C_{1-7}-alquilo
C_{1-7}.
17. Compuestos de la fórmula I, según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, en la que R^{15} es
alcoxi C_{1-7}.
18. Compuestos de la fórmula I, según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, en la que R^{15} es
etoxi.
19. Compuestos de la fórmula I, según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, en los que R^{16} se
elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, halógeno-alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
halógeno, -NR^{33}R^{34} y pirrolo; y R^{33} y R^{34} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-7}.
20. Compuestos de la fórmula I, según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, en los que R^{16} es
pirrolo.
21. Compuestos de la fórmula I, según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, en los que R^{17} se
elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi
C_{1-7} y
-O-tetrahidropiranilo.
22. Compuestos de la fórmula I, según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21, en los que R^{18} es
hidrógeno o piridilo.
23. Compuestos de la fórmula I, según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en los que G es
y R^{22} es fenilo sin sustituir
o sustituido por alquilo C_{1-7} o -NHCOR^{38} y
R^{22a} es hidrógeno o alquilo
C_{1-7}.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-{1-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
benzooxazol-2-il-[1-(2-fenil-3H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
amida del ácido
5-cloro-2-[1-(3-etoxi-4-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-sulfónico,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-[1-(5-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico,
(4-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
(5-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-carboxílico,
{2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-
sulfónico,
sulfónico,
benzooxazol-2-il-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3-etoxi-4-trifluormetil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-sulfónico,
[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amina,
{2-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido amida del ácido ciclobutanocarboxílico,
{2-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-
sulfónico,
sulfónico,
benzooxazol-2-il-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il-amina,
amida del ácido
2-[1-(3,5-dietoxi-4-flúor-bencil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
26. Un proceso para la obtención de compuestos
según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 25, dicho
proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
general
en la que A, B^{1}, B^{2},
R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos
anteriormente,
con un aldehído de la fórmula
en la que G tiene los significados
definidos anteriormente, empleando un agente reductor para obtener
un compuesto de la
fórmula
y, si se desea, convertir el
compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 25 así
como un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
28. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 27 para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la
SST.
29. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 25 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas.
30. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 25 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5
de la SST.
31. Uso de compuestos según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 25 para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas
con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST.
32. Uso según la reivindicación 31 para el
tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus, en especial la
diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas,
los trastornos en la tolerancia de la glucosa, las complicaciones
diabéticas micro- y macrovasculares, la diabetes mellitus de
postrasplantamiento en pacientes que sufren la diabetes mellitus de
tipo 1, la diabetes gestacional, la obesidad, la enfermedad del
intestino inflamado, por ejemplo la enfermedad de Crohn o la colitis
ulcerosa, la mala absorción, las enfermedades autoinmunes, por
ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y
otros trastornos cutáneos y las inmunodeficiencias.
33. Uso según la reivindicación 31 para el
tratamiento y/o la prevención de la diabetes mellitus, en especial
la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas,
los trastornos en la tolerancia de la glucosa.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05101815 | 2005-03-09 | ||
| EP05101815 | 2005-03-09 |
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