RU2090564C1

RU2090564C1 - Производные оксазолидина, или их фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры и способ их получения

Info

Publication number: RU2090564C1
Application number: RU9393048539A
Authority: RU
Inventors: Фудзита Такаси; Есиока Такао; Есиока Синдзи; Фудзивара Тосихико; Хорикоси Хиройоси
Original assignee: Санкио Компани Лимитед
Priority date: 1992-08-31
Filing date: 1993-08-30
Publication date: 1997-09-20
Also published as: CA2105149A1; AU663611B2; DK0590793T3; FI933802A; EP0590793B1; HUT67087A; DE69326736D1; GR3031887T3; JP3201891B2; HU9302449D0; CZ176393A3; EP0590793A1; ATE185564T1; DE69326736T2; FI933802A0; HK1011979A1; NO933080D0; US5436257A; CZ287027B6; CN1090281A

Abstract

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих гипогликемической активностью. Сущность изобретения: производные оксазолидина приведенной формулы 1; где R-C₁-C₈-алкил, X-S или O, Y -H или группа -A-COOW, где A-C₁-C₆-алкилен, W-H или C₁-C₆-алкил, A_r-арильная группа, содержащая 6-10 атомов углерода в кольце, возможно замещенная галогеном, гало/ C₁-C₄/ алкилом, гидроксигруппой, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси группой, или их соли или эфиры. Предложен способ получения соединений формулы I. 2с. и 19 з. п. ф-лы, 6 ил., 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к ряду новых производных оксазолидина, которые проявляют ценные противодиабетические свойства и действие против ожирения и включают соединения, пригодные для применения лечения или профилактики гиперлипедимии и гипергликемии и, за счет ингибирования действия альдозоредуктазы, могут быть эффективными при лечении и профилактике осложнений диабета. Они также эффективны для лечения и профилактики связанных с ожирением гипертензии и остеопороза. Изобретение также предлагает способы получения соединений настоящего изобретения, а также способы и композиции, использующие эти соединения.

Известны производные тиазолидина, которые структурно относятся к соединениям настоящего изобретения и являются действенными для снижения уровня содержания сахара в крови. Такие соединения описаны, например, в заявке на патент Японии Kokai No. Sho 55-22636 (Токио No. Sho 62-42903); в заявке на патент Японии Kokai No. Sho 60-51189 (Токио No. Hei 2-31079); в Kawamafsu et al. Chem. Pharm. Bull. 30, (1982) 3580-3600 и в публикации Европейского патента N 441605.

Публикация Европейского патента N 294995 и заявка по договору о патентной кооперации РСТ ВОИС 92/07838, которые, как признано всеми, представляют собой последнее слово в технике, раскрывают соединения, которые по строению схожи с соединениями настоящего изобретения. Соединения из этих двух документов, отражающих уровень техники, которые, как полагают, по строению схожи с соединениями настоящего изобретения формулами (M) и (N), которые приведены ниже. Соединение формулы (M), которое представляет собой 3-{ 2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенил] -1-метилэтил} -5-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-он, описано в публикации Европейского патента N 294995. Соединение формулы (N), которое представляет собой 3-{2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] этил} -5-фенилоксазолидин-2-он, описано в заявке по договору о патентной кооперации РСТ ВОИС 92/07838.

Соединение известного уровня техники, однако, обладают ограниченной активностью. Следовательно, все еще существует потребность в соединениях с улучшенными характеристиками активности токсичности.

Теперь мы обнаружили ограничительный ряд новых производных оксазолидина, которые обладают ценной противодиабетической активностью и действием против ожирения, являясь также пригодными для лечения состояний, связанных с ожирением и диабетом, и которые обладают низкой токсичностью.

Следовательно, целью настоящего изобретения является предложить ряд соединений этого типа.

Еще одна, и более специфическая, цель настоящего изобретения предложить такие соединения, которые обладают противодиабетической активностью и действием против ожирения и, предпочтительно, имеют низкую токсичность.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способы и композиции, в которых эти соединения используются.

Другие цели и преимущества станут ясными по ходу описания.

Соединения настоящего изобретения являются соединениями, формулы (I)

в которой
R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода;
X представляет собой атом кислорода или атом серы;
Y представляет собой атом водорода или группу формулы -A-COOH, в которой A представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
A_r представляет собой незамещенную арильную группу, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, или замещенную арильную группу, которая содержит от 6 до 10 атомов углерода, и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из заместителей (а);
упомянутые заместители (а) выбирают из группы, состоящей из атомов галогена; галогеналкильных групп, в которых алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода; гидроксильных групп; алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода; и алкоксигрупп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода; и их фармацевтически приемлемыми солями и сложными эфирами.

Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию для лечения или профилактики диабета, ожирения, гиперлипемии, гипергликемии, осложнений диабета, связанных с ожирением гипертензии и остеопороза, и эта композиция содержит эффективное количество активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, в которой активное соединение выбирают из группы, состоящей из соединений формулы (I)и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Изобретение также предлагает способ лечения или профилактики диабета, ожирения, гиперлипемии, гипергликемии, осложнений диабета, связанных с ожирением гипертензии и остеопороза у млекопитающего, которое может являться человеком, и этот способ заключается во введении упомянутому млекопитающему эффективного количества активного соединения, которое выбирают из группы, состоящей из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Изобретение также предлагает способы получения соединений настоящего изобретения, которые далее описаны более подробно.

В соединениях настоящего изобретения, в которых R представляет собой алкильную группу, эта алкильная группа может являться алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 8 атомов углерода. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопроприл, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, гептил, 2-гептил, 3-гептил, 4-гептил, 3,3-диметилпентил, октил, 1-метилгептил, 2-этилгексил 1,1,3,3-тетраметилбутил. Когда P представляет собой алкильную групп, такая группа, предпочтительно, является алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и более предпочтительно, когда такая группа является алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов, в частности, метильной или этильной группой.

Когда А представляет собой алкиленовую группу, это может быть алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп являются метиленовая, этиленовая, этилиденовая, триметиленовая, пропилиденовая, 1-метилэтиленовая, 2-метилэтиленовая, тетратметиленовая, 1-метилтриметиленовая, 2-метилтриметиленовая, 3-метилтриметиленовая, изолпропилиденовая, 1,2-диметилэтиленовая, 1-этилэтиленовая, 2-этилэтиленовая, пентаметиленовая, 1-метилтетраметиленовая, 2-метилтераметиленовая, 1,2-диметилтриметиленовая, 1,3-диметилтриметиленовая, 2,2-диметилтриметиленовая, 1-метил-2-этилэтиленовая, 1,2,2-триметилэтиленовая, 1-пропилэтиленовая, гексаметиленовая, 1-метилпентаметиленовая, 2-метилпентаметиленовая, 3-метилпентаметиленовая, 5-метилпентаметиленовая, 1,2-диметилтетраметиленовая, 1,3-диметилтераметиленовая, 1,4-диметилтетраметиленовая, 1-этилтетраметиленовая, 2-этилтетраметиленовая, 1-метил-2-этилтриметиленовая, 2-метил-2-этилтриметиленовая, 2-пропилтриметиленовая, 1,1-диэтилэтиленовая, 1,2-диэтилэтиленовая или 1-метил-2-пропилэтиленовая группы.

Когда Ar представляет собой арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, предпочтительно, когда такая группа является арильной группой, содержащей от 6 до 10 атомов углерода; более предпочтительно, когда такая группа представляет собой фенильную, 1-нафтильную или 2-нафтильную группу; и более предпочтительно, когда такая группа является фенилом или 2-нафтилом. Когда Ar представляет собой замещенную арильную группу, которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбираем из группы, состоящей из заместителей (а), предпочтительно, когда такая арильная группа замещена одним пятью упомянутыми заместителями, и наиболее предпочтительно, когда она замещена одним тремя упомянутыми заместителями. Когда в ариальной группе присутствует более одного заместителя, эти заместители могут быть одинаковыми или разными.

Когда заместитель (а) представляет собой алкильную группу, это может быть алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, и трет-бутил.

Когда заместитель (а) представляет собой алкоксигруппу, это может быть алкосигруппа с прямой или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп являются метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппа.

Когда заместитель (а) представляет собой галогеналкильную группу, алкильная компонента может представлять собой прямую или разветвленную цепь и содержать от 2 до 4 атомов углерода, в частности, 1 2 атома углерода, и, предпочтительно, содержит от 1 до 3 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными. Примерами таких групп являются трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-фторэтил, 2,2-дибромэтил, 3-хлорпропил, 3,3,3-трифторпропил и 4-фторбутил, из которых предпочтительными являются алкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, которые замещены 1 3 атомами галогена (и, когда атомов галогена 2 или 3, они являются одинаковыми), более предпочтительно, когда это метильная или этильная группы, замещенные 1 3 атомами фтора или хлора; особой, наиболее предпочтительной группой является трифторметильная группа.

Когда заместитель (а) представляет собой атом галогена, это может быть атомом фтора, хлора, йода или брома, предпочтительно атом хлора или фтора.

Примерами Ar-группы, когда она представляет собой (C₆-C₁₀)-арильную группу, замещенную 1 5 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, являются 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3-трет-бутилфенил, 3-изопропилфенил, 3-этилфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-бромфенил, 4-фторфенил3-фторфенил, 2-фторфенил, 3-метилфенил, 4-изопропилфенил, 3-метоксифенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 3,4,6-триметилфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-метил-4-метоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 2,5-диметил-4-метоксифенил, 3,5-диметил-4-гидроксифенил, 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил, 5-бром-2-этоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,4,5-триметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил и 2-метокси-1-нафтил.

Когда Y представляет собой группу формулы -A-COOH, соединение настоящего изобретения неизбежно содержит карбоксильную группу. Эти соединения являются кислотами, и, таким образом, могут образовывать соли или сложные эфиры. Отсутствуют ограничения в отношении природы таких солей и сложных эфиров, при том условии, что, когда они предназначены для терапевтического применения, они должны быть "фармацевтически приемлемыми", что означает, как хорошо известно специалистам, что они не должны обладать уменьшенной (или нежелательно уменьшенной) активностью, или увеличенной токсичностью (или нежелательно увеличенной токсичностью) по сравнению со свободными кислотами. Когда соединения предназначены для применения в нетерапевтических целях, например, для применения в качестве промежуточных соединений для получения других соединений, тогда не применяются даже эти ограничения.

Примерами сложных эфирных групп являются группы, включающие алкильные группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода, еще предпочтительнее от 1 до 7 атомов углерода, и наиболее предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, такие как группы, приведенные в качестве примеров при рассмотрении алкильных групп, которые могут быть представлены R, и более высокие алкильные группы, такие, хорошо известные в технике, как нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, пентадецил, октадецил, нонадецил и икозил, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и пентил, но наиболее предпочтительными группами являются метил, этил и третбутил;
циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогептильная группы;
аралкильные группы, в которых алкильная часть содержит от 1 до 3 атомов углерода, а арильная часть представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, которая может быть замещенной или незамещенной, и, если она является замещенной, содержит по крайней мере один из заместителей (а), значение которых и примеры приведены выше, хотя предпочтительными являются незамещенные группы: вообще, предпочитают такие аралкильные группы, которые в целом содержат от 7 до 9 атомов углерода; примерами таких аралкильных групп являются бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил, бензгидрил /т. е. дифенилметил/, трифенилметил, бис-(о-нитрофенил)метил, 9-антриметил, 2,4,6-триметилбензил, 4-бромбензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 3-нитробензил, 4-метоксибензил и пиперонильная группа;
алкенильные группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительнее от 3 до 10 атомов углерода, и еще предпочтительнее от 3 до 5 атомов углерода, такие как винил, аллил, 2-метилалил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, 1-ноненил и 1-деценил, из которых предпочтительными являются винил, аллил, 2-метилаллил, 1-пропенил, изопропенил и бутенил, и наиболее предпочтительными являются аллил и 2-метилаллил;
галогеносодержащие алкильные группы, имеющие от 1 до 6 предпочтительно - от 1 до 4, атомов углерода, в которых алкильная часть такова, как определена выше при рассмотрении алкильных групп, и там же даются примеры, и атом галогена является атомом хлора, фтора, брома или йода, такие как хлорметильная, бромметильная, йодометильная, фторметильная, трихлорметильная, трифторметильная, дихлорметильная, дифторметильная, 2,2,2-трихлорэтильная, 2-галогенэтильная (например, 2-хлорэтильная, 2-фторэтильная, 2-бромэтильная или 2-иодэтильная), 2,2-дибромэтильная и 2,2,2-трибромэтильная группа;
замещенные силилалкильные группы, в которых алкильная часть имеет значения (и ее примеры) даются выше, и силильная группа содержит до 3 заместителей, выбираемых из алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, и фенильные группы, которые являются незамещенными или имеют по крайней мере один заместитель, выбираемый из заместителей (а), значения и примеры которых даются выше, например, 2-триметилсилилэтильная группа;
фенильные группы, в которых фенильная группа является незамещенной или замещенной, предпочтительно, по крайней мере одной алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, или ациламиногруппой, например, фенилтолильная или бензамидофенильная группы;
фенильные группы, которые могут быть незамещенными, или содержать по крайней мере один из заместителей (а), значения и примеры которых даются выше, например, сама фенацильная группа или п-бромфенацильная группа;
циклические и ациклические терпенильные группы, например, геранил, нерил, линалил, фитил, ментил /особенно м- и п-ментил/, туйил, карил, пинанил, борнил, норкарил, норпинанил, норборнил, ментенил, камфенил и норборненил;
алкоксиметильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, и сама может быть замещена одной незамещенной алкоксигруппой, такой как метоксиметилгруппа, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и метоксиэтоксиметил;
алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа, предпочтительно, представляет собой алканоильную группу, и более предпочтительно алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и алкильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов, углерода, такие как ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, изобутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-изобутирилоксиэтил, 1-пивалоилоилоксипропил, 2-метил-1-пивалоилоксипропил, 2-пивалоилоксипропил, 1-изобутирилоксиэтил, 1-изобутирилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-ацетокси-2-метилпропил, 1-пропионилоксиэтил, 1-пропионилоксипропил, 2-ацетоксипропил и 1-бутирилоксиэтил;
циклоалкилзамещенные алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа, предпочтительно, представляет собой алканоильную группу, и, более предпочтительно, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, циклоалкильный заместитель содержит от 3 до 7 атомов углерода, и алкильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, такие как циклогексилацетокси-метил, 1-(циклогексилацетокси)этил, 1-(циклогексилацетокси)-пропил, 2-метил-1-(циклогексилацетокси)пропил, циклопентилацетоксиметил, 1-(циклопентилацетокси)этил, 1-(циклопентилацетокси)пропил и 2-метил-1-(циклопентилацетокси)пропил;
алкоксикарбонилоксиалкильные группы, особенно 1-(алкоксикарбонилокси)этильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, и более предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, и алкильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, такие как 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, 1-втор-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-третбутоксикарбонилоксиэтил, 1-(1-этилпропоксикарбонилокси)этил и 1-(1,1-дипропилбутоксикарбонилокси)этил, и другие алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых как алкоксигруппа, так и алкильная группа содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, такие как 2-метил-1-(изопропоксикарбонилокси)пропил, 2-(изопропоксикарбонилокси)пропил, изопропоксикарбонилоксиметил, трет-бутоксикарбонилоксиметил, метоксикарбонилоксиметил и этоксикарбонилоксиметил;
циклоалкилкарбонилоксиалкильные группы и циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная группа содержит от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7, атомов углерода, является моно- или полициклической и необязательно замещена по крайней мере одной (и предпочтительно только одной) алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода (например, выбранный из тех алкильных групп, примеры которых даются выше), и алкильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительнее от 1 до 4, атомов углерода (например, выбрана из тех алкильных групп, примеры которых приведены выше), и наиболее предпочтительно, представляет собой метил, этил или пропил, например, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметил, 1-метилциклогексилоксикарбонилоксиметил, циклопентилоксикарбонилоксиметил, циклопентилкарбонилоксиметил, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклопентилкарбонилоксиэтил, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклогептилкарбонилоксиэтил, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметил, 1-метилциклопентилоксикарбонилоксиметил, 2-метил-1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропил, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропил, 2-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропил, 1-(циклогексилкарбонилокси)пропил, 2-(циклогексилкарбонилокси)пропил, 2-метил-1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, 2-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, 1-(циклопентилкарбонилокси)пропил, 2-(циклопентилкарбонилокси)пропил, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этил, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, адамантилоксикарбонилоксиметил, адамантилкарбонилоксиметил, 1-адамнтилоксикарбонилоксиэтил и 1-адамантилкарбонилоксиэтил;
циклоалкилалкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксильная группа имеет один циклоалкильный заместитель, причем циклоалкильный заместитель содержит от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7, атомов углерода, и является моно- или полициклическим, например, циклопропилметилоксикарбонилоксиметил, циклобутилметоксикарбонилоксиметил, циклопентилметоксикарбонилоксиметил, циклогексилметоксикарбонилоксиметил, 1-(циклопропилметоксикарбонилокси)этил, 1-(циклобутилметоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилметоксикарбонилокси)этил и 1-(циклогексилметоксикарбонилокси)этил;
терпенилкарбонилоксиалкильные и терепенилоксикарбониолксиалкильные группы, в которых терпенильная группа является такой, примеры которой приведены выше, и, предпочтительно, является циклической терпениальной группой, например, 1-(ментилоксикарбонилокси)этил, 1-(ментилкарбонилокси)этил, ментилоксикарбонилоксиметил, ментилкарбонилоксиметил, 1-(3-пинанилоксикарбонилокси)этил, 1-(3-пинанилкарбонилокси)этил, 3-пианилоксикарбонилоксиметил и 3-пинанилкарбонилоксиметил;
5-алкил или 5-фенил, в которых фенильная группа может быть замещена по крайней мере одним из (заместителей) (а), значения и примеры которых даются выше, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкильные группы, в которых каждая алкильная группа (которые могут быть одинаковыми или разными) содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил, (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и 1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)этил; и
другие группы, особенно группы, которые легко удаляются in vivo, такие как фталидил, инданил и 2-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензодиоксолиден-4-ил.

Особенно предпочтительными являются сложные алкилэфиры, особенно те, в которых алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, бутиловый и изобутиловый эфиры.

Соединения настоящего изобретения, в которых Y представляет собой атом водорода или группу формулы -A-COOH, могут также образовывать соли. Примерами таких солей являются соли щелочных металлов, таких как натрий, калий или литий: соли щелочноземельных металлов, таких как магний, барий или кальций; соли другого металла, такого как алюминий; соли аммония, соли органических оснований, такие как ось метиламина, диметиламина, триметиламина, диизопропиламина, гуанидина, аминогуанидина или дициклогексиламина; и соли аминокислот, таких как лизин или аргинин.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде различных стереоизомеров, как показано формулой (А)

в которой R, Ar, X и Y имеют установленные выше значения. Имеется три асимметричных атома углерода в формуле (A), которые помечены ^*1, ^*2 и ^*3. Хотя они все изображены здесь одной формулой, настоящее изобретение включает как отдельные, выделенные изомеры, так и смеси (в которых количество изомеров может быть одинаковым или разным), включая их рацематы. Когда используют стереоспецифическую технику синтеза, или используют в качестве исходных материалов оптически активные соединения, могут быть прямо получены отдельные изомеры; с другой стороны, если получают смесь изомеров, отдельные изомеры могут быть получены обычными техническими приемами разделения.

Из соединений изобретения предпочтительны те изомеры, в которых асимметричны атомы углерода, отмеченные ^*1 и ^*2, находятся в

-конфигурации.

Соединения настоящего изобретения, в которых Y представляет собой атом водорода, могут также существовать в виде таутомеров. Соотношение между таутомерами показано на фиг. 1, где R, X и Ar имеют установленные выше значения.

Хотя все эти соединения изображены здесь одной формулой, настоящее изобретение включает как отдельные, выделенные изомеры, так и смеси (в которых количество изомеров может быть равным или различным).

(1) Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I) и их соли, в которых
R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
X представляет собой атомы кислорода или атом серы;
Y представляет собой атом водорода или группу формулы -A-COOH, в которой A представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
Ar представляет собой арильную группу, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, или арильную группу, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, замещенную 1 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, выбираемыми из группы, состоящей из заместителей (а), значения и примеры которых даются выше; и
когда Y представляет собой группу формулы -A-COOH, их (C₁-C₄)-алкилэфиры.

(2) Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I) и их соли, в которых
R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
X представляет собой атом кислорода или атом серы;
Y представляет собой атом водорода или группу формулы -A-COOH, в которой A представляет собой метиленовую или этиленовую группу; и
Ar представляет собой незамещенную фенильную группу, незамещенную нафтильную группу, или фенильную или нафтильную группу, замещенную 1 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или равными, выбираемыми из группы, состоящей из заместителей (а), значения и примеры которых даются выше; и, когда Y представляет собой группу формулы а-A-COOH, их (C₁-C₄)-алкилэфиры.

(3) Еще более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых
R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
X представляет собой атом кислорода или серы;
Y представляет собой атом водорода или группу формулы -CH₂-COOH;
Ar представляет собой незамещенную фенильную группу, незамещенную нафтильную группу или фенильную группу, замещенную 1 5 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, выбираемыми из группы, состоящей из заместителей (а'), значение которых установлены ниже;
заместители (а') атомы галогена, трифторметильные группы, гидроксильные группы, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, а алкоксильные группы, содержащие 1 или 2 атома углерода; и
когда Y представляет собой группу формулы -CH₂-COOH, их (C₁-C₄)-алкилэфиры.

(4) Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых
P представляет собой метильную или этильную группу;
X представляет собой атом кислорода или серы;
Y представляет собой атом водорода или группу формулы -СН₂-COOH;
Ar представляет собой фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 2-фторфенил, 3-трифторметилфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3-хлор-4-фтор-фенил, 2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил, 3,5-диметил-4-гидроксифенил или 2-нафтил; и
когда Y представляет собой группу формулы -CH₂COOH, их метиловый и этиловый эфиры.

Характерными примерами соединений настоящего изобретения являются такие соединения формулы (1 1) и формулы (1 2), в которых заместители имеют значения, соответствующие значениям в табл. 1 и табл. 2, приведенных ниже, т.е. табл. 1 относится к формуле (1 1), и табл. 2 относится к формуле (1 - 2). В таблицах использованы следующие аббревиатуры:
Bu бутил

Bu изобутил

Bu трет-бутил

Bu втор-бутил
Et этил
Me метил
MeO метокси
Np нафтил
Ph фенил
Pr пропил

Pr изопропил
Pn пентил
Tfm трифторметил

Из соединений, примеры которых приведены в табл. 1, 2 предпочтительными являются NN 5, 6, 7, 11, 12, 13, 19, 20, 27, 35, 48, 105, 106, 107, 111, 112, 113, 119, 120, 127, 135, и их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными соединениями являются соединения NN 5, 7, 12, 13, 19, 27, 48, 105, 107, 112, 113, 119, 127 и 148 и их фармацевтически приемлемые соли.

Наиболее предпочтительными являются следующие соединения:
5) 3-{ 2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] -1-метилэтил} -5-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-он;
7) 3-{ 2-[4-(3-метоксикарбонилметил-2,4-диоксотиазолидин -5-илметил)фенокси]-1-метилэтил}-5-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-он;
105) 3-{ 2-[4-(2,4 диоксотиазолидин-5-илметил)-фенокси] -1-метилэтил}-5-(3-хлорфенил)оксазолидин -2-тион; и
107) 3-{ 2-[4-(3-метоксикарбонилметил 2,4-диоксотиазолидин -5-илметил)фенокси]-1-метилэтил}-5-(3-хлорфенил)оксазолидин 2тион;
и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами, хорошо известными для получения соединений такого типа. Например, в общем случае, они могут быть получены
(a) взаимодействием соединения формулы (y)

(в которой Ar и R имеют установленные выше значения, и y¹ представляет собой любую из групп, которые представляют y, и значения которых установлены выше, или группу, защищающую аминогруппу) с карбонилирующим или тиокарбонилирующим веществом; и
(b) если желательно, отщеплением защитной группы от полученного в результате соединения; и
(c) если желательно, осуществлением гидролиза, получения соли или эстерификации полученного соединения, чтобы получить соединение формулы (I) или его соль или сложный эфир.

Конкретнее, соединения настоящего изобретения могут быть получены по любому из способов с 1 до 5, которые описаны далее.

В приведенных на фиг. 2 формулах Ar, R, X, Y¹ и Z¹ имеют установленные выше значения. Когда y¹ представляет собой защищающую группу, такой защитной группой может быть, например, трифенилметильная группа (тритил).

Стадия 1
На этой стадии аминоспирт формулы (II) [Collins, J.Med. Chem. 13(1970) 674 вводят во взаимодействие с соединением формулы (III). Само соединение формулы (III) может быть получено с использованием обычных технических приемов, например посредством реакции галогеносодержащего производного ацетона с фенольным соединением.

Реакция аминоспирта формулы (II) с соединением формулы (III) может быть осуществлена, если желательно, в присутствии осушителя, такого как безводный карбонат натрия, безводный карбонат калия, безводный сульфат натрия, безводный хлорид кальция или безводный сульфат магния, или в присутствии молекулярного сита, или эта реакция может быть выполнена в отсутствии такого вещества. Реакцию обычно, и предпочтительно, осуществляют в присутствии растворителя. Нет каких-либо особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют, при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты, по крайней мере частично. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; спирты, такие как метанол или этанол; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сульфолан; или смесь любых двух или большего числа этих растворителей. Предпочтительно выполнять реакцию в присутствии углеводородного или спиртового растворителя, и наиболее предпочтительно в присутствии бензола. Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критическим параметром для изобретения. Вообще найдено, что удобно осуществлять реакцию при температуре от температуры при охлаждении льдом до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя (если его используют), и предпочтительнее при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником. Время, необходимое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, время реакции составляет от 0,5 до 10 ч, предпочтительнее от 1 до 5 ч, и наиболее предпочтительно от 1 до 3 ч.

Стадия 2
Образовавшееся в результате соединение формулы (IV) затем восстанавливают для получения соединения формулы (V).

Реакция восстановления может быть осуществлена путем проведения в контакт соединения формулы (IV) с подходящим восстановителем, или путем гидрирования соединения формулы (IV) в присутствии катализатора.

Когда реакцию осуществляют в присутствии восстановителя, ограничения в отношении природы используемого в этой реакции восстановителя отсутствуют. Примеры особенно подходящих восстановителей включают борогидриды металлов, особенно борогидриды щелочных металлов, такие как борогидрид лития, борогидрид натрия; или нитрийцианоборогидрид и алюмогидрид лития или диизобутилалюмогидрид, из которых предпочтительными являются борогидрид натрия и цианоборогидрид натрия. Количество восстановителя не является критическими параметром для реакции, хотя, в целях экономии, предпочтительно, чтобы это количество было бы по крайней мере эквимолярным по отношению к соединению формулы (IV). Вообще реакция нормально протекает при использовании от 1 до 50 молей, и предпочтительно при большом избытке, восстановителя на моль соединения формулы (IV). Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Отсутствуют какие-либо особые ограничения в отношении природы растворителя, который используется при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере частично. Примеры используемых растворителей включают углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; или смесь любых двух или большего числа этих растворителей. Из этих растворителей предпочтительно использовать спирт. Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критическим параметром изобретения. Вообще найдено, что удобно осуществлять реакцию при температуре между температурой охлаждения льдом и некоторым нагреванием, предпочтительно между температурой охлаждения льдом и 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции, природы реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточное время может составлять, как правило, от 30 мин до нескольких суток, предпочтительно от 1 ч до 1 дня.

Когда восстановление осуществляют путем гидрирования в присутствии катализатора, используемый катализатор может быть любым катализатором, обычно для каталитического восстановления, и природа катализатора не является критической для настоящего изобретения. Примеры предпочтительных катализаторов палладий на активированном угле или оксид платины. Обычно реакцию осуществляют, предпочтительно, в присутствии растворителя, природа которого не является критическим параметром при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию, и что он может растворять реагенты по крайней мере частично. Примеры подходящих растворителей включает простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды как диметилформамид, или диметилацетамид; спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; эфиры органических кислот, такие как металоцетат или этилацетат; и смеси любых двух или большего числа растворителей, описанных выше. Когда используют палладиевый катализатор, каталитическое гидрирование проводят, предпочтительно, при давлении от умеренного до сильного, предпочтительно от 5 кг/см². Когда используют платиновый катализатор, гидрирование выполняют, предпочтительно, при атмосферном давлении. Реакция будет иметь место в широком интервале температур, и точный выбор температуры не является критическим для изобретения. В общем, найдено, что реакцию удобно осуществлять при температуре в интервале от комнатной температуры до 50^oC. Ее также предпочтительно выполняют в присутствии спиртного растворителя, особенно метанола или этанола.

Стадия 3
Соединение формулы (I) может быть получено при реакции соединения формулы (V) с карбонилирующим веществом или тиокарбонилирующим веществом. Реакция соединения формулы (V) с карбонилирующим веществом дает в результате продукт, в котором X представляет собой атом кислорода, а взаимодействие соединения формулы (V) с тикарбонилирующим веществом дает в результате продукт, в котором X представляет собой атом серы. Не существует особенных ограничений в отношении природы карбонилирующего или тиокарбонилирующего вещества, используемого в таких реакциях, и примеры таких веществ включают фосген, дифосген; трифосген; карбонилдиимидазол; эфиры хлормуравьиной кислоты, такие как этилхлороформиат; тиосфоген и тиокарбонилдиимидазол. Если желательно, реакция может быть осуществлена в присутствии основания, для того, чтобы удалить кислоту, образующуюся в ходе реакции. Когда такое основание используют, природа основания не является критической для настоящего изобретения. Обычно предпочтительно использовать основания как из органических основания триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин; или неорганические основания, такие как карбонат натрия или карбонат калия. Реакцию обычно и предпочтительно выполняют в присутствии растворителя, природа которого не существенна для настоящего изобретения, при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на реагент, участвующие в реакции, и что он может растворять реагенты, по крайней мере частично. Примеры подходящих растворителей включают углероды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенсодержащие, такие как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; производные мочевины, такие как N, N'-диметилимидазолидинон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; сульфолан; или смесь любых двух или большего числа этих растворителей. Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Вообще, найдено, что реакцию удобно осуществлять при температуре между температурой охлаждения льдом и температурой кипения с обратным холодильником используемого растворителя, предпочтительно при температуре между температурой охлаждения льдом и 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от, например, температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточное время будет составлять период от 30 мин до 50 ч, предпочтительно от 5 до 50 ч.

Когда соединение формулы (II) представляет собой оптически активное соединение, благодаря присутствию асимметричных атомов углерода в положениях, отмеченных ^*1 в соединении формулы (A), стереохимическая целостность может быть сохранена в соединении формулы (I). Более того, на стадии 2, когда может быть осуществлена обычная реакция асимметричного гидрирования, соединения формулы (I) могут быть получены в виде стереоизомера, имеющего асимметричный атом углерода в положении, отмеченном ^*2 в общей формуле (A).

В приведенных на фиг. 3 формулах A_r, R, X и Y¹ имеют установленные выше значения; L представляет собой алкалсульфонильную группу, такую как метансульфонил, этансульфонил пропансульфонил или бутансульфонил; или арилсульфонильную группу, такую как толуолсульфонил или нафталинсульфонил, предпочтительно п-толуольсульфонил; V представляет собой атом галогена, например, атом хлора, брома или иода; Z представляет собой защитную для аминогруппы группу, например алкоксикарбонильную группу или арилоксикарбонильную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа или бензилоксикарбонильная группа; и M представляет собой щелочной металл, такой как натрий или калий.

Стадия 4
На этой стадии соединение формулы (X) получают взаимодействием защищенного у N аминоспирта формулы (VI) с фенильным соединением формулы (VII). Эта реакция может быть осуществлена обычными техническими приемами, например, используя реакцию Мицунобу /Mitsunobu / [O. Mitsunobu, Syuthesis, (1981)] Вообще реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на реагенты, участвующие в реакции, и что он может растворять реагенты по крайней мере частично. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, которые могут быть алифатическими или ароматическими, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенсодержащие углеводороды, особенно галогенсодержащие алифатические углеводороды, такие как хлорофоры, метиленхлорид или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксид; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; и смеси любых двух или большего числа растворителей, описанных выше. Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Вообще найдено, что реакцию удобно осуществлять при температуре от температуры бани воды со льдом до некоторого подогрева, предпочтительнее от температуры охлаждения льдом до 60^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточным будет время от нескольких часов до нескольких суток, предпочтительнее от 5 ч до 3 сут.

Стадия 5
Соединения формулы (VIII) могут быть получены алкансульфонилированием или арилсульфонилированием, предпочтительно-мезилированием или тозилированием, соединения формулы (VI).

Реакция, при желании, может быть осуществлена в присутствии основания, чтобы удалить кислоту, образующуюся в процессе реакции, природа которого не является критической для настоящего изобретения. С другой стороны, реакция может быть осуществлена в отсутствии основания. Примеры подходящих оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия; триэтиламин и пиридин. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на реагенты, участвующие в реакции, и что он может растворять реагенты, по крайней мере частично. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; или смесь любых двух или большего числа упомянутых выше растворителей. Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критическим параметров для настоящего изобретения. Вообще найдено, что реакцию удобно осуществлять при температуре от температуры охлаждения льдом до температуры небольшого нагревания, предпочтительно при температуре от температуры охлаждения льдом до 60^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, образованных в общих чертах выше, достаточным будет период реакции от 1 ч до нескольких суток, например, от 1 ч до 1 дня.

Реакцию предпочтительно осуществлять в присутствии триэтиламина при температуре от температуры охлаждения льдом до 60^oC и за время от 1 ч до 1 дня.

Стадия 6
Соединение формулы (X) может быть получено взаимодействием соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX).

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на реагенты, участвующие в реакции, и что он может растворять реагенты, по крайней мере частично. Примеры подходящих растворителей включают углероды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилфомамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; или смесь любых двух или большего числа этих растворителей. Реакцию можно осуществлять в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для настоящего изобретения. Вообще найдено, что реакцию удобно осуществлять при температуре между температурой охлаждения льдом и небольшим нагреванием, предпочтительно от температуры охлаждения льдом до 60^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов и растворителей. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, период реакции будет достаточным, когда составляет от 1 ч до нескольких суток, предпочтительно от 1 ч до 1 дня.

Реакцию предпочтительно осуществлять в присутствии растворителя при температуре от температуры охлаждения льдом до 60^oC за время от 1 ч до 1 дня.

Стадия 7
Соединение формулы (XI) может быть получено путем удаления защитной группы Z из соединения формулы (X), и, если желательно, путем удаления защитной группы Y¹. Удаление защитной группы может быть осуществлено любым обычным техническим приемом, таким, например, который соответствует процедуре, описанной в J.W. Green "Protective Groupsin Organic Synfhesis", John Wiley Sons; и в J.F. W. McOnue "Protective Groups in Organic Chemisfry", Plenum Press, и эти работы включены в настоящее ссылкой.

Соединение формулы (V) получают взаимодействием галогенгидрина формулы (XII) с аминосоединением формулы (XI).

Реакция может быть осуществлена, если желательно, в присутствии основания, природа которого не является критической для настоящего изобретения. Альтернативно, реакция может быть осуществлена в отсутствии основания. Примеры подходящих оснований, присутствующих в реакционной смеси для удаления кислот, образованной во время реакции, включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и карбонат калия; и триэтиламин. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на реагенты, участвующие в реакции, и что он может растворять реагенты, по крайней мере частично. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; или смесь любых двух или большего числа упомянутых выше растворителей. Реакция может быть осуществлена в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для настоящего изобретения. Вообще найдено что удобно осуществлять реакцию при комнатной температуре, или с небольшим нагреванием, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 60^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточным временем реакции будет период от 1 ч до нескольких дней, особенно от 3 ч до 3 дней. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя, выбираемого из группы, состоящей из спиртов, амидов и сульфоксидов, при температуре от комнатной до 60^oC в течение времени от 3 ч до 3 дней.

Стадия 8
Соединение формулы (I), кроме того, может быть получено взаимодействием соединения формулы (V) с карбонилирующим или тиокарбонилирующим веществом, как описано выше.

Когда соединение формулы (VI) представляет собой оптически активное соединение, благодаря присутствию асимметричного атома углерода в положении, помещенном ^*2 в соединении формулы (A), стереохимическая целостность может быть сохранена в соединении формулы (XI). Кроме того, когда соединение формулы (XII) представляет собой оптически активное соединение, благодаря присутствию асимметричного атома углерода в положении, помеченном ^*1 в формуле (A, в соединении формулы (I) может быть сохранена стереохимическая целостность при асимметричных атомах углерода ^*1 и ^*2.

В приведенных на фиг. 4 формулах Ar, R, X и Y¹ имеют установленные выше значения.

Стадия 9
Соединение формулы (V) может быть получено взаимодействием эпоксисоединения формулы (XIII) с аминосоединением формулы (XI).

Реакция может быть осуществлена, если желательно, в присутствии кислотного катализатора. Альтернативно, реакция может быть осуществлена без катализатора. Хотя точная природа катализатора не является критическим параметром для настоящего изобретения, найдено, что подходящими катализаторами являются, в частности, такие катализаторы, как неорганические, например минеральные кислоты, например, хлористый водород и серная кислота; а также кислоты Льюиса, например трехфтористый бор, хлорид алюминия; и также оксид алюминия. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на реагенты, и что он может растворять реагенты, по крайней мере частично. Примеры таких растворителей включают углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил; воду; и смесь любых двух или большего числа этих растворителей. Реакция может быть осуществлена в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Вообще найдено, что удобно осуществлять реакцию или при охлаждении льдом, или при небольшом нагревании. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов и растворителя. Однако, при условии что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточным будет период времени от 1 ч до нескольких дней.

Реакцию предпочтительно осуществлять в присутствии растворителя при температуре от 30^oС до 120^oC за время от 1 ч до 1 дня.

Соединение формулы (Y) затем может быть превращено в соединение формулы (I) путем взаимодействия с карбонилирующим или тиокарбонилирующим агентом таким же способом, как описано выше для стадии 3.

Когда соединения формул (XI) и (XIII) являются оптически активными соединениями, благодаря присутствию асимметричных атомов углерода в положениях, помещенных ^*1 и ^*2 в соединении формулы (А), в соединении формулы (I) может быть сохранена стереохимическая целостность.

В приведенных на фиг. 5 формулах Ar, R, X, Y и Y¹ имеют значения, установленые выше, R¹ представляет собой низшую алкильную группу, такую как метильная или этильная группы; Z¹ представляет собой атом водорода или группу, защищающую гидроксильную группу, такую как гетероциклическая группа, например, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил; алкоксиалкильную группу, в которой алкоксильная часть и алкильная часть каждая содержит от 1 до 4 атомов углерода, например метоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксипропил, 1-метоксипропил или 1-метоксибутил; аралкильную группу, значения и примеры которой даются выше при рассмотрении групп сложных эфиров, в частности бензил, дифенилметил и трифенилметил; трехзамещенную силильную группу, в которой заместители являются тремя алкильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными, причем каждая содержит от 1 до 4 атомов углерода, или 1 или 2 такими алкильными группами и, соответственно, 2 или 1 фенильными группами, например триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил.

Стадия 10
Соединение формулы (XV) может быть получено обычными техническими примерами из соединения формулы (XMV), например, в соответствии с методикой, описанной в Organic Syubbesis, 1, 336, которая включена в настоящее ссылкой.

Реакция может быть осуществлена при взаимодействии соединения формулы (XIV) с цианистым водородом или с сочетанием триметилсилилцианида с иодистого цинка, с получением цианогидрина, и последующим гидролизом с участием кислотного катализатора. Хотя первая часть этой реакции может быть осуществлена в широком интервале температур, как правило, предпочтительно осуществлять ее при охлаждении льдом или при небольшом нагревании. Предпочтительнее, однако, осуществлять реакцию при температуре от комнатной до 100^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от, например, температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточным будут время от 30 мин до одного дня, предпочтительно от 1 ч до 10 ч.

Гидролиз с участием кислотного катализатора, составляющий вторую часть стадии 10, обычно осуществляют, используя кислоту, природа которой не является критической для настоящего изобретения. Примеры подходящих кислот включают неорганические кислоты, такие как хлористый водород или серная кислота; и органические кислоты, такие как п-толуолсульфокислота или уксусная кислота. Реакция подходящим образом протекает в присутствии избытка воды и, хотя точная температура реакции не осуществлена для настоящего изобретения, найдено, что удобно осуществлять реакцию при температуре между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси с обратным холодильником, предпочтительно при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах и зависит от многих факторов, особенно от температуры реакции и периоды реагентов. Однако, когда следуют предпочтительным условиям, обрисованным в общих чертах выше, будет достаточным время, составляющее от нескольких десятков минут до нескольких десятков часов, в частности от 30 мин до 10 ч.

Реакцию предпочтительно осуществлять при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в присутствии хлористого водорода или серной кислоты в течение времени, составляющего от 30 мин до 10 ч.

Стадия 11
Эта стадия включает в себя получение соединения формулы (XVI) эстерификацией соединений формулы (XV).

Эстерификация соединения формулы (XV) может быть выполнена с использованием любой принятой методики. Найдено, что подходящими способами являются, в частности, эстерификация с, например, кислотным катализатором, или с таким эстерифицирующим агентом, как диазоалкан, или при сочетании галогенсодержащего алкильного соединения со щелочью.

Эстерификация с участием кислотного катализатора может быть осуществлена при взаимодействии соединения формулы (XV) например, с избытком спирта, в присутствии или в отсутствии растворителя, и, предпочтительно, в присутствии неорганической кислоты, такой как хлористый водород или серная кислота, или органической кислоты, такой как п-толуолсульфокислота, при соответствующей температуре, например от комнатной температуры до нагревания, в течение соответствующего времени, например от нескольких часов до нескольких дней.

Эстерификацию с использованием диазоалкана предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя, например в присутствии спирта, такого как метанол или этанол; углеводорода, который может быть алифатическим или ароматическим, такого как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; простого эфира, такого как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; или смеси любых двух или большего числа растворителей, описанный выше. Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Вообще найдено, что удобно выполнять реакцию при температуре от температуры охлаждения льдом до нагревания, предпочтительнее от температуры охлаждения льдом до 60^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых факторов и растворителя.

При реакции эстерификации с использованием щелочи и алкилгалогенида примеры щелочей, которые могут быть использованы, включает карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия или карбонат натрия. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не осуществляют особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на реагент, участвующие в реакции, и что он может растворять реагенты, по крайней мере частично. Примеры таких подходящих растворителей включают спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; и смеси любых двух или большего числа растворителей, описанных выше. Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Вообще найдено, что удобно осуществлять реакцию при температуре от комнатной температуры до небольшого нагревания. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, образованных в общих чертах выше, подходящий период времени будет составлять от нескольких часов до нескольких дней.

Cтадия 12
Гидроксильную группу полученного таким образом соединения формулы (XVI) защищают, используя обычную для защиты гидроксила группу, и получают соединение формулы (XVII). Примеры защитных групп для гидроксильной группы, которые могут быть использованы, включают тетрагидропиранил, метоксиметил, дифенилметил, тритил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил, например, как описано в T.W. Green.Protective Groups in Organic Synffesis, John Wiley Sons, и в J.F.W. McOmce. Protective Groups in Organic Chemistry. Plenum Press. Эта реакция может быть осуществлена при использовании процедуры, описанной Green.

Стадия 13
Соединение формулы (XVIII) может быть получено восстановлением соединения формулы (XVII). Реакцию осуществляют подходящим образом, вводя в контакт соединение формулы (XVII) с соответствующим восстановителем. Примеры подходящих восстановителей включают гидраты металлов, такие как алюмогидрид лития или диизобутилалюмогидрид. Количество восстановителя не является критическим параметром для реакции, хотя, в целях экономии, предпочтительно, чтобы это количество составляло бы по крайней мере эквимолярное количество по отношению к соединению формулы (XVII). Вообще реакцию обычно выполняют, используя от 1 до 5 молей, предпочтительно большой избыток, восстановителя на моль соединения формулы (XVII). Реакцию обычно и предпочтительно, осуществляют в присутствии растворителя. Не существует, особых ограничений в отношении природы растворителями, который используют при условии, что растворитель не будет оказывать вредного действия на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере частично. Примеры подходящих растворителей, включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; и углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан и гептан. Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Вообще найдено, что удобно осуществлять реакцию при температуре от 60^oC до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточный период времени будет составлять от 30 мин до 24 ч.

Стадия 14
Соединение формулы (XIX) может быть получено из соединения формулы (XVII) обычным способом, например, взаимодействием с диизобутилалюмогидридом, в растворителе, как правило, в углеводородном растворителе, таком как гексан, гептан, бензол, толуол или ксилол. Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для настоящего изобретения. Вообще найдено, что удобно осуществлять реакцию при охлаждении реакционной смеси, например в бане сухого льда с ацетоном, хотя реакция может также протекать в интервале от -100^oC до 0^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от, например, температуры реакции и природы участвующих в ней реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточное время реакции обычно будет составлять от 1 ч до 5 ч.

Стадия 15
Соединение формулы (XIX) может быть получено окислением соединения формулы (XVIII). Реакцию осуществляют с помощью обычного окисления, например окисления с использованием комплекса пиридина с триоксидом серы или хрома в качестве окислителей, или в соответствии со способом окисления, описанным в Mancuso. Huaug Sweri. J. Org. Chem. Vol. 43, N 12, (1978) 2480.

Конкретнее, найдено, что реакция протекает адекватно при использовании окислителя, описанного Sweri af al. цитировано выше. Точная температура, при которой осуществляют реакцию, не является критической для изобретения, и реакция может протекать в широком интервале температур. Вообще найдено, что удобно осуществлять реакцию при температуре от -100^oC до 100^oC, предпочтительно от -75^oC до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от, например, температуры реакции и природы участвующих в реакции реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточное время реакции будет обычно составлять от 1 мин до 3 ч, предпочтительно от 5 мин до 1 ч.

Стадия 16
Соединение формулы (XXI) может быть получено взаимодействием карбонильного соединения формулы (XIX) с аминосоединением формулы (XI). Реакция может быть осуществлена таким же способом, как описано выше на стадии 1.

Стадия 17
Соединение формулы (XXI) может быть получено восстановлением соединения формулы (XX). Реакция может быть осуществлена таким же способом, как описано выше для стадии 2.

Стадия 18
Когда Z¹ в соединении формулы (XXI) представляет собой группу, защищающую гидроксильную группу, соединение формулы (I) может быть получено отщеплением защитной группы от соединения формулы (XXI) с использованием обычных процедур на первом этапе, и на втором этапе введением во взаимодействие полученного в результате соединения с карбонилирующим или тиокарбонилирующим агентом, как описано выше для стадии 3. Отщепление защитной группы может быть выполнено при использовании известных технических приемов, например в соответствии с методикой, описанной в T.W.Green. Protective Groups in Organic Syuffesis. Johu Wiley Sons; и в J.F.W. McOmie. Orofesfive Groups in Organic Hemisfry. Plenum Press.

Когда соединение формулы (XIX) и (XI) являются оптически активными соединениями, благодаря присутствию асимметричных атомов углерода в положениях, помеченных ^*1 и ^*2 в соединении формулы (A), в соединении формулы (I) может быть сохранена стереохимическая целостность.

Альтернативно, рацемические соединения формулы (XV) могут быть, если желательно, разделены для получения отдельных изомеров, т.е. [(R) (XY)] и [(S) (XY)] с использованием оптически активных аминов, обычно используемых для традиционного оптического разделения. Примеры таких аминов включают (+)- или (-)-эфедрин и (d)- или (1)- 1-фенилэтиламин.

В приведенных на фиг. 6 формулах Ar, R, X и A имеют установленные выше значения, R² представляет собой (C₁-C₅)-алкильную группу, такую как метильная или этильная группы; R³ представляет собой (C₆-C₁₀)-арильную группу, такую как фенил, п-толил или нафтил; (C₆-C₁₀)-арильную группу, которая содержит по крайней мере один заместитель, выбираемый из группы, состоящей из заместителей (a), значения и примеры которых даются выше, например, п-бромфенил, 2-метоксифенил или 3-метилфенил; незамещенную (C₁-C₅)-алкильную группу, такую как метильная или этильная группа; или (C₁-C₅)-алкильную группу, которая содержит по крайней мере один галогенный заместитель, например трифторметильная группа; и R⁴ представляет собой остаток сложного эфира, определение которого дано выше.

Стадия 19
Соединение формулы (XXIII) может быть получено взаимодействием соединения формулы (II) с соединением формулы (XXII), и восстановлением полученного в результате соединения в соответствии с процедурой, описанной выше для стадий 1 и 2.

Стадия 20
Соединение формулы (XXIV) может быть получено путем обработки соединения формулы (XXIII) карбонилирующим или тиокарбонилирующим агентом, в соответствии с процедурой, описанной выше для стадии 3.

Стадия 21
Соединение формулы (XXV) может быть получено взаимодействием соединения формулы (XXIV) с сульфонилирующим агентом в присутствии основания для удаления кислоты, образующейся в процессе реакции.

Не существует особых ограничений в отношении природы сульфонилирующего агента, используемого в этой реакции. Примеры таких подходящих сульфонилирующих агентов включают арилсульфонилхлорид, такой как бензолсульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид или нафталинсульфонилхлорид; арилсульфонилхлорид, который содержит по крайней мере один галогенный заместитель, такой как п-бромбензолсульфонилхлорид; незамещенный (C₁-C₅)-алкансульфонилхлорид, такой как метансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, бутансульфонилхлорид; или алкансульфонилхлорид, который содержит по крайней мере один галогенный заместитель, такой как трифторметансульфонилхлорид; и незамещенный ангидрид (C₁-C₅)-алкансульфокислоты, такой как ангидрид метансульфокислоты; или замещенный ангидрид (C₁-C₅)-алкансульфокислоты, такой как ангидрид трифторметансульфокислоты. Природа основания, используемого в этой реакции, также не является критической для настоящего изобретения, при условии, что он может удалять любую кислоту, образующуюся во время реакции. Примеры подходящих оснований включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин; и неорганические основания, в частности карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия. Реакцию обычно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют, при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере частично. Примеры подходящих растворителей углеводороды, или ароматические, или алифатические, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; или смесь любых двух или большего числа упомянутых выше растворителей. Реакция будет иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Вообще найдено, что удобно осуществлять реакцию при охлаждении или при небольшом нагревании, предпочтительно при температуре от температуры охлаждения льдом до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также изменяется в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и от природы реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточное время будет обычно составлять от 30 мин до 1 дня, в частности от 1 до 15 ч.

Реакцию предпочтительно осуществляют при использовании в качестве растворителя простого эфира, галогенсодержащего углеводорода, нитрида или амида, при температуре от температуры охлаждения льдом до 50^oC, и в течение 1-15 ч. Более предпочтительно осуществлять реакцию в тетрагидрофуране, метиленхлориде или ацетонитриле при температуре от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры.

Стадия 22
Соединение формулы (XXVI) может быть получено взаимодействием соединения формулы (XXV) с тиомочевиной. Точное количество тиомочевины, используемой в этой реакции, не является существенным для настоящего изобретения, хотя предпочтительно, чтобы тиомочевина присутствовала бы в избытке по отношению к соединению формулы (XXV), предпочтительно, чтобы тиомочевина присутствовала бы по крайней мере в 1,2-5-кратном количестве, и наиболее предпочтительно в 1,5-3-кратном количестве к соединению формулы (XXV). Реакцию обычно и предпочтительно, осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, по крайней мере частично. Примеры таких растворителей включают спирты, такие как метанол, этанол или монометиловый эфир этиленгликоля; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сульфолан; или смесь любых двух или большего числа этих растворителей. Реакция может быть осуществлена в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Вообще, однако, найдено, что подходяще осуществлять реакцию при температуре между комнатной и температурой кипения реакционной смеси с обратным холодильником, предпочтительно при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником. Время, требуемое для реакции, также изменяетс в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточное время обычно будет составлять от 30 мин до 20 ч, в частности от 1 до 5 ч.

Реакцию предпочтительно осуществляют при нагревании в монометиловом эфире этиленгликоля при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1-5 ч.

Стадия 23
Соединение формулы (XXVII) может быть получено гидролизом соединения формулы (XXVI), предпочтительно, в присутствии кислотного катализатора. Этот гидролиз может быть осуществлен непосредственно после получения соединения формулы (XXVI) и без выделения этого соединения, или после выделения соединения, например, так, как описано далее.

Природа катализатора не является существенной для настоящего изобретения. Примеры таких катализаторов включают неорганические кислоты, такие как хлористый водород, бромистый водород, фосфорная кислота или серная кислота; и органические кислоты, такие как п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота или трифторуксусная кислота. Когда такой гидролиз осуществляют без выделения соединения формулы (ХХVI), реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии большого избытка воды на моль тиомочевины, используемой на стадии 22. Когда гидролиз выполняют с соединением формулы (XXVI), которое выделено, реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии большого избытка воды на моль соединения формулы (XXVI). Реакцию обычно, и предпочтительно, осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют, при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты, по крайней мере частично. Примеры подходящих растворителей включают спирты, такие как метанол, этанол или монометиловый эфир этиленгликоля; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сульфонал; или смесь любых двух или большего числа вышеупомянутых растворителей. Реакция может быть осуществлена в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Вообще найдено, что удобно осуществлять реакцию при температуре кипения с обратным холодильником. Время, требуемое для реакции, также изменяется в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточным будет время от 30 мин до 10 ч, в частности от 1 до 5 ч.

Реакцию предпочтительно осуществлять при нагревании в монометиловом эфире этиленгликоля при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1-5 ч.

Стадия 24
Соединение формулы (XXVIII) может быть получено превращением соединения формулы (XXVII) в соль, предпочтительно в соль щелочного металла, такого как натрий или калий, и последующей реакцией с соединением формулы V-A-COOR⁴ (где V, А и R⁴ имеют установленные выше значения).

Каждую из этих двух реакций выполняют, предпочтительно, в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют, при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на реагенты, участвующие в реакции, и что он может растворять реагенты, по крайней мере частично. Примеры подходящих растворителей включают амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; производные мочевины, такие как N, N'-диметилимидазолидинон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сульфодан; или смесь любых двух или большего числа этих растворителей. Природа солеобразующего агента на первом этапе этой стадии не существенна для изобретения. Примеры подходящих реагентов включают гидрид натрия, гидрид калия, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия. Реакция может происходить в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Вообще найдено, что удобно осуществлять реакцию при температуре между температурой охлаждения льдом и небольшим нагреванием, предпочтительно, при температуре между температурой охлаждения льдом и комнатной температурой. Время, требуемое для реакции, также изменяется в зависимости от многих факторов, включая температуру реакции и природу реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточное время обычно будет составлять от 30 мин до 10 ч, предпочтительно от 1 до 6 ч.

Предпочтительно, чтобы первый этап полной реакции осуществляли с использованием гидрида натрия в амиде в качестве растворителя при температуре от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение 1 6 ч.

Соль щелочного металла, полученную в результате этой процедуры, затем, предпочтительно, вводят во взаимодействие, без предварительного выделения из реакционной смеси, с соединением формулы V-A-COOR⁴ (где V, A и R⁴ имеют установленные выше значения) в течение 1 6 ч, при охлаждении льдом или при небольшом нагревании. Предпочтительнее осуществлять эту реакцию при температуре от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры.

Стадия 25
Соединение формулы (XXIX) может быть получено гидролизом соединения (XXVIII). Эта реакция может быть осуществлена при использовании обычной техники гидролиза эфира карбоновой кислоты, например, в присутствии воды и кислотного или основного катализатора.

Когда реакцию осуществляют в присутствии кислотного катализатора, не существует особых ограничений в отношении природы кислотного катализатора, который используют, при условии, что он не оказывает вредного действия на реакцию. Примеры подходящих кислот включают неорганические кислоты, такие как хлористый водород, серная кислота, фосфорная кислота и бромистый водород. Когда реакцию осуществляют в присутствии основного катализатора, не осуществляет особых ограничений в отношении природы основного катализатора, который используют, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию. Примеры подходящих оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия; или концентрированный раствор аммиака в метаноле. Гидролиз, предпочтительно, осуществляют в растворителе. Не существует особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере частично. Растворители, которые обычно используются в таких реакциях гидролиза, в равной степени могут быть использованы и в этой реакции. Примеры подходящих растворителей включают воду; спирты, такие как метанол, этанол или пропанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; или смесь одного или большего числа этих растворителей с водой.

Реакция может происходить в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для настоящего изобретения. Вообще найдено, что удобно осуществлять реакцию при температуре от 0^oC до 150^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, таких как температура реакции и природа реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных чертах выше, достаточное время обычно будет составлять от 1 до 10 ч.

После завершения любых реакций, описанных выше, нужные соединения можно извлечь из реакционной смеси обычными способами. Например, одна из подходящих процедур извлечения состоит в экстрагировании соединения из реакционной смеси при добавлении подходящего растворителя; и освобождении экстрактов от растворителя посредством отгонки. Получающийся в результате продукт затем, если желательно, может быть дополнительно очищен обычными способами, например, перекристаллизацией, переосаждением или различными хроматографическими техническими приемами, особенно колоночной хроматографией, предпочтительно на силикагеле.

Биологическая активность
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры имеют различного рода цену физиологическую активность, что придает им большой потенциал для лечения и профилактики различных физиологических нарушений. Например, они оказывают положительное действие при гипергликемии, увеличивают толерантность к глюкозе, они ингибируют активность альдозоредуктазы, и они оказывают положительное влияние на печеночный гликоногенез и при гиперлипемии; они пригодны в качестве профилактических и терапевтических средств при гипергликемии, ожирении, гиперлипемии и таких диабетических осложнениях, как ретинопатия, нефропатия, невропатия, катаракуты, ишемическая болезнь сердца и артериосклероз; они также пригодны для лечения и предупреждения связанных с ожирением гипертензии и остеопороза. Кроме того, так как соединения настоящего изобретения имеют очень низкую токсичность, они пригодны для применения в качестве предупредительных и/или терапевтических средств при заболеваниях и расстройствах, упомянутых выше.

Биологическая активность соединений настоящего изобретения иллюстрируется следующими далее экспериментами, в которых соединения выступают под номером одного из примеров, следующих далее, в которых описывается их получение.

Эксперимент 1
Способность соединений снижать уровень содержания сахара в крови
Способность соединений настоящего изобретения снижать уровень содержания сахара в крови измерялась на мышах, как описывается далее.

Самцам мышей КК с повышенным содержанием сахара в крови, каждый из которых весит более 40 г, вводят, каждому, 50 мг/кг соединения, которое испытывают, в смеси полиэтиленгликоля 400 в соотношении 1:1 по объему и 0,5% (вес/объем) карбоксиметилцеллюлозы в водном растворе хлорида натрия, и затем оставляют на 18 ч без ограничения в питании. В конце этого срока отбирают образцы крови из хвоста. Уровень содержания сахара в крови (BSL) определяют с помощью анализатора глюкозы (GL-101, производство Mitsubishi Kasei, Co.). Степень (R), до которой испытуемое соединение снижает содержание сахара в крови, вычисляют в соответствии со следующим уравнением:

в котором
B: уровень содержания сахара в крови в группе, которой вводился растворитель
А: Уровень содержания сахара в крови в группе, которой вводилось испытуемое соединение.

Результаты представлены в табл. 3.

Как ясно показано в табл. 3, все соединения, которые испытывались, имеют хорошую активность в плане снижения уровня содержания сахара в крови.

Эксперимент 2
Гипогликемическое действие при нагрузке глюкозой
Гипогликемическое действие соединений настоящего изобретения при нагрузке глюкозой измеряют на мышах, как описано далее.

Трех самцов мышей КК в возрасте трех месяцев, каждый из которых весит от 28-30 г не кормят в течение ночи, и затем им вводят орально 1 мг/кг или 10 мг/кг предназначенного для испытаний соединения в карбоксиметилцеллюлозе (КМЦ), или карбоксиметилцеллюлозу с контрольным соединением. Через 60 мин вводят подкожно 1,2 г/кг D-глюкозы. Затем, через 60 и 120 мин после подкожной инъекции глюкозы, берут образцы крови и уровень содержания глюкозы определяют посредством анализатора глюкозы (GL-101, производство Mifsubishi Kasei, Co.). Степень гипогликемии (R) испытуемых соединений при нагрузке глюкозой вычисляют в соответствии со следующим уравнением:
R=[I-(B/A) • 100]
в котором
А: уровень содержания глюкозы в крови в группе, которой вводили КМЦ
B: уровень содержания глюкозы в крови в группе, которой вводили испытуемый образец.

Результаты представлены в табл. 4.

Как ясно показано в табл. 4, все испытанные соединения показывают отличное гипогликемическое действие.

Эксперимент 3
Токсичность
Токсичность соединений настоящего изобретения испытывают на самцах мышей ddY, разделенных в группы по 3 особи. Испытуемое соединения вводят орально каждому подопытному животному при дозе 300 мг на кг веса тела. Испытуемыми соединениями являются фракции 1 и 2 примера 1 и соединения примеров 6, 7 и 10. Животных наблюдают в течение одной недели после введения соединений, и в течение этого периода они не показали никаких отклонений от нормального поведения, которые можно было бы связать с экспериментальными соединениями. В конце периода наблюдений все животные были еще живы.

Принимая во внимание тот факт, что каждому животному введена существенная доза, нулевой коэффициент смертельных исходов указывает, что соединения настоящего изобретения имеют очень низкую токсичность.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться в различных формах, в зависимости от пациента и желательного пути введения. Подходящие формулировки для орального введения включают таблетки, капсулы, гранулы, порошки или сиропы; и подходящие формулировки для парентерального введения включают составы для инъекций (которые могут быть внутривенными, внутримышечными или подкожными), капли и суппозитории. Эти различные препараты могут быть получены обычными способами, при которых активное соединение смешивают с любыми известными добавками, которые обычно используются при изготовлении фармацевтических препаратов, такими как носители, связывающие вещества, диспергаторы, смазывающие вещества, корригенты, солюбилизаторы, суспендирующие агенты и вещества для покрытий. Дозировка может изменяться в зависимости от симптомов, возраста и веса пациента, пути введения и формы препарата. Однако для среднего взрослого пациента ежедневная доза составляет, как правило, от 0,01 мг до 2000 мг, которая может быть введена за один прием или в виде нескольких доз.

Получение соединений настоящего изобретения иллюстрируется следующими далее примерами, которые не являются ограничивающими, и получение некоторых исходных материалов показано в последующих препаративных примерах.

Пример 1
3-{ 2-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] -1-метил -этил-5-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-он (соединение N 5)

.

Добавляют 360 мг карбонилдиимидазола к раствору 640 мг 5-(4-{ 2-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино] пропокси} бензил-тиазолидин-2,4-дион-1/2 этилацетата) [полученного, как описано в препаративном примере 10] в 5 мл диметилформамида, и смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. По окончании этого времени, реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт три раза промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. Этилацетат затем удаляют из высушенного экстракта отгонкой при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексана и этилацетата в соотношении 5:4 по объему в качестве элюента, и получают названное в заголовке соединение. Названное в заголовке соединение получают в виде двух смесей изомеров, которые элюируют из колонки раздельно: (i) первой фракции, состоящей из 150 мг смеси изомеров, имеющий

конфигурацию при асимметричных атомах углерода, помеченных, соответственно, ^*1 и ^*2 в приведенной выше формуле (А), причем смесь плавится при температуре от 56^oC до 59^oC; и (ii) второй фракции, состоящей из 150 мг смеси изомеров, имеющих

конфигурацию при асимметричных атомах углерода, помеченных, соответственно, ^*1 и ^*2 в приведенной выше формуле (А), причем смесь плавится при температуре от 58^oC до 66^oC.

Пример 2
3-{ 2-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] -I-метил -этил}-5-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-тион (соединение N 105)

Следуют процедуре, подобной той, которая описана выше в примере 1, но используют 0,41 г тиокарбонилдиимидазола и 1,0 г 1/2 этилацетата 5-(4-{2-[2-3-хлорфенил)-2-гидрокси-этиламино пропокси} бензил] тиазолицин-2,4-диона[полученного так, как описано в препаративном примере 10] в смеси 2 мл диметилформамида и 2 мл метиленхлорида. Полученный таким образом сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата в соотношении 1:1 по объему, и получают названное в заголовке соединение в виде смесей изомеров, которые элюируют из колонки раздельно: (i) первую фракцию, состоящую из 0,2 г смеси изомеров, имеющих

- конфигурацию при асимметричных атомах углерода, помеченных, соответственно, ^*1 и ^*2 в упомянутой выше формуле (A), причем смесь R_f (скорость потока)/ 0,56(тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь гексана и этилацетата в соотношении 2:3 по объему); и (ii) вторую фракцию, состоящую из 0,2 г смеси изомеров, имеющих

конфигурацию при асимметричных атомах углерода, помеченных, соответственно, ^*1 и ^*2 в вышеупомянутой формуле (A), причем смесь имеет Rf 0,47( тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь гексана и этилацетата в соотношении 2:3 по объему).

Пример 3
3-{ 2-[4-(3-Метоксикарбонилметил-2,4-диоксотиазолидин-5-илметил(фенокси] -1-метилэтил}-5-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-он (соединение N7)

Добавляют 0,094 г 55% (в/в) дисперсии гидрида натрия в минеральном масле к раствору 0,9 г 3-{2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5- илметил)фенокси]-1-метилэтил}-5-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-она [полученного так, как описано в примере 1 выше] в 15 мл диметилформамида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По окончании этого времени при охлаждении льдом медленно добавляют 1,3 г метилбромацетата. Реакционную смесь затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение трех дней, после чего ее обрабатывают в соответствии с процедурой, описанной выше в примере 1, Полученный таким образом сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата в соотношении 1:1 по объему, и получают названное в заголовке соединение в виде смесей изомеров, которые элюируют из колонки раздельно: (i) первую фракцию, содержащую 0,35 г смеси изомеров, имеющих

конфигурацию при асимметричных атомах углерода, помеченных соответственно, ^*1 и ^*2 в вышеприведенной формуле (A), причем смесь имеет Rf 0,56 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь гексана с этилацетатом в соотношении 2:3 по объему); и (ii) вторую фракцию, состоящую из 0,3 г смеси изомеров, имеющих

-конфигурацию при асимметричных атомах углерода, помеченных соответственно, ^*1 и ^*2 в приведенной выше формуле (A), причем смесь имеет Rf 0,35 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь гексана и этилацетата в соотношении 2:3 по объему).

Пример 4
3-{ 2-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] -1-метилэтил} -5-(2-нафтил)оксазолидин-2-тион (соединение N 148)

Следуют процедуре, описанной выше в примере 1, но используют 390 мг 5-(4-{ 2-[2-(2-нафтил)-2-гидроксиэтиламино пропокси}бензил]тиазолидин - 2,4-диона [полученного так, как описано в препаративном примере 5] 20 мл ацетонитрида и 460 мг тиокарбонилдиимидазола, получают названное в заголовке соединение в сырой форме. Сырой продукт затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:1 по объему, и получают 250 мг названного в заготовке соединения, которое размягчается при температуре от 75^oC до 85^oC.

Пример 5
3-{2-[4-(2,4-Диоксотиазолиди-5-илметил)фенокси]-1-метилэтил}-5-(2,5 -диметокси-3,4,6-триметилфенил)оксазолидин-2-он
(соединение N19)

Следуют процедуре, подобной описанной выше в примере 1, но используют 160 мг 5-(4-{2-[2-(2,5-диметокси-3,4,6 триметилфенил) -2-гидроксиэтиламино] -пропокси} -бензил)тиазолидин-2,4-диона [полученного так, как описано в препаративном примере 1] 6 мл метиленхлорида и 192 мг карбонилдиимидазола, и получают названное в заголовке соединение в виде сырого продукта. Этот сырой продукт затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата в соотношении 4:5 по объему, и получают 48 мг названного в заголовке соединения. Названное в заголовке соединение элюируют из колонки в виде двух фракций (i) первой фракции, состоящей из смеси изомеров, имеющих

конфигурацию при асимметричных атомах углерода, помеченных, соответственно, ^*1 ^*2 в приведенной выше формуле (A), причем смесь имеет B_f 0,52 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь гексана и этилацетата в соотношении 1:2 по объему); и (ii) второй фракции, состоящей из смеси изомеров, имеющих

конфигурацию при асимметричных атомах углерода, помеченных, соответственно, ^*1 и ^*2 в вышеприведенной формуле (A), причем смесь имеет R_f 0,44 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь гексана и этилацетата в соотношении 1:2 по об'ему).

Пример 6
3-{ 2-[4-(2,4-Диоксотиазолидин -5- илметил)фенокси]-1(R) -метилэтил}-5(R)-(3-хлорфенил)оксазолидин -2-он (соединение N 5)

Следует процедуре, описанной выше в примере 1, но используют 13 г 5-(4-{ 2

-[2(R)-(3-хлорфенил)-2- гидроксиэтиламино]-пропокси} бензил)тиоазолидин-2,4 -диона [полученного так, как описано в препаративном примере 4] 4,86 г карбонилдимидазола и 100 мл диметилформамида, получают 10,4 г названного в заголовке соединения, плавящегося между 144^oC и 149^oC.

[α]

\binom{23}{D}

+58,1^o (c 1,000, хлороформ).

Пример 7
1-{ 2-(4-(2,4-Диоксотиазолидин-5- илметил)фенокси] -1(R)-метилэтил} -5(R)-(3-хлорфенил)оксазолидин -2-тион (соединение N 105)

Следуют процедуре, описанной выше в примере 1, но используют 13 г 5 -(4-{2(R)-[2(R)-(3-хлорфенил) -2- гидроксиэтиламино]-пропокси} бензил)тиазолидин-2-,4-диона [полученного так, как описано в препаративном примере 4] 5,35 г тиокарбонилдиимидазола и 100 мл диметилформамида, получают 10,56 г названного в заголовке соединения, плавящегося между 164^oC и 173^oC.

[α]

\binom{23}{D}

+25,6 (c 0,995, хлороформ).

К смеси 100 мг полученного выше соединения с 1 мл метанола добавляют 40,4 мкл 28% (в/в) раствора метилата натрия в метаноле. Полученную в результате смесь перемещают при комнатной температуре в течение 5 мин. По окончании этого времени метанол удаляют отгонкой при пониженном давлении, и к остатку добавляют этилацетат, чтобы вызвать образование кристаллов. Полученные в результате кристаллы извлекают фильтрацией, и сушат, получают 100 мг моногидрата натриевой соли названного в заголовке соединения, плавящегося между 216 и 218^oC.

Пример 8
3-{2-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси]-1-метилэтил}-5-(3-трифториметилфенил)оксазолидин-2-тион (соединение N 112)

Следуют процедуре, описанной выше в примере 1, но используют 1,0 г 5-(4-{2-[2-(3-трифторметилфенил)-2-гидроксиэтиламино]пропокси} бензил)тиазолидин-2,4-диона [полученного так, как описано в препаративном варианте 6] 15 мл диметилформамида и 380 мг тиокарбонилдиимидазола, получают названное в заголовке соединение в сыром виде. Этот сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата в соотношении 3:2 по объему, и получают названное в заголовке соединение в виде смеси двух изомеров, которые элюируют из колонки раздельно: (i) первая фракция, которую элюируют, состоит из 210 мг смеси изомеров, имеющих

-конфигурацию при асимметричных атомах углерода, помеченных, соответственно, ^*1 и ^*2 в вышеприведенной формуле (A); причем смесь имеет R_f 0,35 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь гексана и этилацетата в соотношении 3: 2 по объему); и (ii) вторая фракция, которую элюируют, состоит из 180 мг смеси изомеров, имеющих

-конфигурацию при асимметричных атомах углерода, помеченных, соответственно, ^*1 и ^*2 в вышеприведенной формуле (A), причем смесь имеет R_f 0,25 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь гексана и этилацетата в соотношении 3:2 по объему).

Пример 9
3-{2-[4-(3-Метоксикарбонилметил- 2,4-диоксотиазолидин -5-илметил)фенокси]-1(R)-метилэтил}-5(R)-(3-хлорфенил)оксазолидин -2-он (соединение N 7)

Следуют процедуре, описанной выше в примере 3, но используют 2,0 г 3-{ 2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] -1

- метилэтил}-5

-(3-хлорфенил)оксазолидин-2- она полученного так, как описано в примере 6, 20 мл диметилформамида, 227 мг 55% (в/в) дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 0,6 мл метилбромацетата, получают названное в заголовке соединение в виде сырого продукта. Этот сырой продукт затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:1 по объему, и получают 1,87 г названного в заголовке соединения, имеющего R_f 0,28 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:1 по объему).

[α]

\binom{25}{D}

+6,5^o (c 1,002, хлороформ).

Пример 10
3-{ 2-[4-(3-Метоксикарбонилметил-2,4-диоксотиазолидин-5-илметил фенокси] -1(R)-метилэтил}-5(R)-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-тион (соединение N 107)

Следуют процедуре, описанной выше в примере 3, но используют 2,0 г 3-{ 2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] -1(R)-метилэтил} -5(R)-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-тиона [полученного так, как описано в примере 7] 20 мл диметилформамида, 220, мг 55% (в/в) дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 0,58 мл метилбромацетата, получают названное в заголовке соединение в сыром виде. Этот сырой продукт затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:2 по объему, и получают 1,03 г названного в заголовке соединения, имеющего R_f 0,25 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этицетата и гексана в соотношении 1:2 по объему).

[α]

\binom{25}{D}

+28,2^o (c 1,000, хлороформ).

Пример 11
3-{ 2[4-(3-трет-Бутоксикарбонилметил-2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] -1(R)-метилэтил} -5(R)-(3-хлорфенил)оксаазолидин-2- тион (соединение N 108)

Следуют процедуре, описанной выше в примере 3, но используют 250 мг 3-{ 2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] - 1(R)-метилэтил} -5(R)-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-тиона [полученного так, как описано в примере 7] 10 мл диметилформамида, 23 г 55% (в/в) дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 0,088 мл трет-бутилбромацетата, получают названное в заголовке соединение в сыром виде. Этот сырой продукт затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюета смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:2 по объему, и получают 229 мг названного в заголовке соединение, имеющего R_f=0,26 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:2 по объему).

Пример 12
3-{ 2-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] -1(R) -изобутилэтил}-5(R)-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-он (соединение N51).

Следуют процедуре, описанной выше в примере 1, но используют 125 мг 5-(4{ 2(R)-[2(R)-(3-хлорфенил) -2- гидроксиэтиламино] -4-метилпентилокси}бензил)тиазолидин-2,4-диона [полученного так, как описано в препаративном примере 19] 57,5 мг карбонилдиимидазола и 10 мл диметилформамида, получают названное в заголовке соединения в сыром виде. Этот сырой продукт затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:2 по объему, и получают 105 мг названного в заголовке соединения, имеющего R_f=0,46 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:1 по об'ему).

Пример 13
3-{ -2-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] - 1(R)-изобутилэтил} -5(R)-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-тион (соединение N 151)

Следуют процедуре, описанной выше в примере 1, но используют 12 мг 5-(4-{ 2(R)-2(R)-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино] -4-метилпентилокси} бензил)тиазолидин-2,4диона [полученного так, как описано в препаративном примере 19] 6,8 мг тиокарбонилдиимидазоле и 2 мл диметилформамида, и получают названное в заголовке соединение в сыром виде. Этот сырой продукт затем очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:1 по объему, и получают 11,9 мг названного в заголовке соединения, имеющего R_f=0,54 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего раствора используют смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:1 по объему).

Пример 14
3-{ 2-[4-(3-Этоксикарбонилэтил-2,4-диокотиазолидин-5-илметил)-фенокси] -1(R)-метилэтил}-5(R)-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-тион (соединение N152)

К раствору 150 мг 3-{2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] -1(R)-метилэтил} -5(R)-3-хлорфенил)оксазолидин-2-тиона (полученного так, как описано в примере 7) в 10 мл диметилформамида добавляют 13 мг 55% (в/в) дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По окончании этого периода при охлаждении льдом медленно добавляют 0,04 мл этил-3-бромпропионата. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее оставляют стоять в течение ночи при той же температуре. Затем добавляют 0,22 г карбоната калия и 0,2 мл этил-3-бромпропионата, и смесь нагревают при 60^oC в течение 4 ч. Затем к реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт затем сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Остаток затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:2 по объему, получают 25 мг названного в заголовке соединения, имеющего R_f=0,45 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:1).

Пример 15
3-{ 2-[4-(2,4-Диокситиазолидин-5-илметил)фенокси]-1-метилэтил} -5-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)оксазолидин-2-он (соединение N17)

Следуют процедуре, описанной выше в примере 1, но используют 250 мг 5 -[4-{ 2-(2-[3,5-диметил-4-гидроксифенил-2- гидроксиэтиламино)пропокси}бензил тиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в препаративном примере 22), 95 мг карбонилдиимадазола и 3 мл диметилформамида, получают названное в заголовке соединение в сыром виде. Этот сырой продукт затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесm этилацетата и гексана в соотношении 1:1 по объему, и получают названное в заголовке соединение в виде двух изомерных смесей, которые элюируют из колонки раздельно: (i) первой фракцией, состоящей из 55 мг смеси изомеров, имеющих

-конфигурацию при асимметричных атомах углерода, помеченных, соответственно, ^*1 и ^*2 в вышеприведенной формуле (A), причем смесь имеет R_f= 0,53 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата и гексана в соотношении 2: 1 по объему) и (ii) второй фракции, состоящей из 50 мг смеси изомеров, имеющих

конфигурации при асимметричных атомах углерода, помеченных, соответственно, ^*1 и ^*2 в вышеприведенной формуле (A), причем смесь имеет R_f= 0,41 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата и гексана в соотношении 2: 1 по объему).

Препаративный пример 1
5-(4-{ -2-[2-(2,5-Диметокси-3,4,6-триметилфенил)-2- гидроксиэтиламино] пропокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион
Раствор 1,23 г 2-амино-1-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)этанола [полученного так, как описано в препаративном примере 14] и 3,0 г 5-[4-(2-оксопропокси)бензил] -3-трифенил-метилтиазолидин-2,4-диона [полученного так, как описано в препаративном примере 20] в 300 мл бензола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником приблизительно 4 ч, в течение которых воду, образующуюся при реакции, отгоняют в виде азеотропа с бензолом. Реакционную смесь затем освобождают от бензола отгонкой при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси 100 мл абсолютного метанола и 100 мл абсолютного этанола, после чего к раствору добавляют 8,5 г борогидрида натрия. Образующуюся смесь затем нагревают пи температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождают от спирта отгонкой при пониженном давлении. Остаток затем смешивают с водой, и затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой затем дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего сушат его над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют, при охлаждении льдом, 50 мл трифторуксусной кислоты. Полученную в результате смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. По окончании этого времени трифторуксусную кислоту отгоняют при пониженном давлении, и остаток смешивают с водой. Полученную таким образом водную смесь затем нейтрализуют водным раствором карбоната калия, после чего ее экстрагируют этилацетатом. Экстракт дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют отгонкой при пониженной давлении, после чего остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и этанола в соотношении 5: 1 по объему, получают 160 мг названного в заголовке соединения, имеющего R_f=0,3 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата и этанола в соотношении 5:1 по объему).

Препаративный пример 2
Трифторацетат 5-{4-[2(R)аминопропокси]бензил}тиазолидин -2,4-диона
(2а) 5-4-2(P)-трет-Бутоксикарбониламинопропокси бензил-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-дион
К раствору 20,7 г трифенилфосфина в 300 мл бензола, при охлаждении льдом, добавляют по каплям 13,2 г диэтилазодикарбоксилата. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляют 35,0 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона[полученного так, как описано в препаративном примере 11] Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего к смеси добавляют 13,2 г

-2-трет-бутоксикарбониламино-1-пропанола, и смесь оставляют стоять в течение ночи при той же температуре. Затем к смеси добавляют по очереди, и в 3 или 4 приема, 40,9 г трифенилфосфина, 23,68 мл диэтилазодикарбоксилата и 33 г

-2-трет-бутоксикарбониламино-1- пропанола, и смесь перемешивают в течение 2 дней. По окончании этого времени реакционную смесь освобождают от бензола отгонкой при пониженном давлении. Остаток затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:3 по объему, получают 30,0 г 5-{4-[2(R)-трет-бутоксикарбониламино-I -пропокси] бензил} -3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, плавящегося между 153^oC и 157^oC.

+19,5^o (c=1,000, хлороформ).

(2) Трифторацетат 5-{-4-[2(R)- аминопропокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона
К раствору 85,5 г 5-{4-[2

-трет- бутоксикарбониламинопропокси]бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона [полученного так, как описано выше на стадии (а)] в 700 мл метиленхлорида при охлаждении льдом добавляют по каплям 500 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождают от метиленхлорида и трифторуксусной кислоты отгонкой при пониженном давлении. Остаток затем порошкуют со смесью бензола и небольшого количества этилацетата, и кристаллы, которые выпадают, собирают фильтрацией. Эти кристаллы перекристализовывают из смеси метанола и этилацетата, получают 36,9 названного в заголовке соединения, плавящегося между 162^oC и 166^oC.

-13,0^o (c=0,885, метанол).

Препаративный пример 3
5-{ 4-[2(R)-(3-Хлорфенил)-2- трет-бутилдиметилсилилоксиэтиламино] пропокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион
Смесь 36,5 трифторацетата 5-{4- [2(R)-аминопропокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона [полученного так, как описано в препаративном примере 2] 98,4 г

-α-(трет-бутилдиметилсилиокси)-a-(3-хлорфенил)-ацетальдегида [полученного так, как описано в препаративном примере 12] и 400 мл абсолютного метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, после чего смесь охлаждают, используя ледяную баню с солью. Затем к смеси добавляют 29,0 г цианборогидрида натрия, небольшими порциями, и смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. По окончании этого времени метанол отгоняют при пониженном давлении, остаток смешивают с водой и этилацетатом, и этилацетатный слой отделяют от смеси. Затем этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении 2:1 по объему, получают 46,5 г названного в заголовке соединения.

[α]

\binom{23}{D}

-26,3^o (c=0,988, хлороформ).

Препаративный пример 4
5-(4-{ 2(R)-[2(R)-(3-Хлорфенил)-2- гидроксиэтиламино] пропокси} -бензил)тиазолидин-2,4-дион
К раствору 46,2 г 5-(4-{2(R)-[2(R)-(3-хлорфенил) -2-трет-бутилдиметилсилилоксиэтиламино] пропокси} бензил)тиазолидин- 2,4-диона [полученного так, как описано в препаративном примере 3] в 500 мл тетрагидрофурана добавляют, при охлаждении льдом, 88 г тетрабутиламмонийфторида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. По окончании этого времени, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении. Затем остаток смешивают с водой и экстрагируют этил-ацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и этанола в соотношении 5:1 по объему, получают названное в заголовке соединение в виде сырого кристаллического продукта. Эти кристаллы затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и этанола, и получают 27,1 г названного в заголовке соединения, плавящегося между 100^oC и 112^oC.

[α]

\binom{23}{D}

-4,4^o) (c=1,005, метанол).

Препаративный пример 5
5-(4-{ 2-[2-(2-Нафтил)-2-гидроксиэтиламино] пропокси} бензил) -типзолидин-2,4-дион
Следуют процедуре, описанной в препаративном примере 10, но используя 520 мг 2-амино-1-(2-нафтил)этанола [полученного так, как описано в препаративном примере 8] 650 мг 5- 4-(2-оксопропокси)бензил тиазолидин-2,4-диона [полученного так, как описано в препаративном примере 9] 150 мл бенола, 100 мл абсолютного метанола и 1,25 г борогидрида натрия, получают названное в заготовке соединение в сыром виде. Этот сырой продукт затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и этанола в соотношении 5:1 по объему, и получают 490 мг названного в заготовке соединения, плавящегося между 115^oC и 145^oC.

Препаративный пример 6
5-(4-{ 2-[2-(3-Трифторметилфенил)-2- гидроксиэтиламино] пропокси} -бензил)тиазолидин-2,4-дион
Следуют процедуре, описанной далее в препаративном примере 10, но используют 5,88 г 2-амино-1-(3-трифторметилфенил)-этанола [полученного так, как описано в препаративном примере 13] 8 г 5-[4-(2-о сопропокси)бензил]-тиазолидин-2, 4-диона [полученного так, как описано в препаративном примере 9] 200 мл бензола, 150 мл абсолютного метанола и 5,4 г цианоборогидрида натрия, получают названное в заголовке соединения в сыром виде. Этот сырой продукт затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат, получают 4,05 г названного в заготовке соединения, плавящегося между 100^oC и 105^oC.

Препаративный пример 7
2-Амино-1-(3-хлорфенил)этанол
К смеси 112 г триметилсилилнитрила и 0,1 г иодистого цинка добавляют по каплям 140 г 3-хлорбензальдегида, и полученную в результате смесь нагревают на масляной бане и выдерживают при температуре 90^oC в течение 2,5 ч. По окончании этого времени реакционную смесь добавляют по каплям к смеси 50 г алюмогидрида лития и 1200 мл тетрагидрофурана, и смесь затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 40 мин. Смесь затем охлаждают льдом, после чего добавляют 50 м воды, 50 мл 15% (в/объем) водного раствора гидроксида натрия и 150 мл воды, в том порядке, как перечислено. Нерастворимые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении. Концентрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата, этанола и триэтиламина в соотношении 10:4:1 по объему, и вслед за этим перегоняют in vacuo, и получают 66 г названного в заголовке соединения в виде жидкости, кипящей при 140-141^oC (2,5 мм рт.ст. 333 Па).

Препаративный пример 8
2-Амино-1-(2-нафтил)этанол
Смесь 7,4 г 2-нафтальдегида, 9,93 г триметилсилилнитрила и каталитического количества иодистого цинка нагревают на масляной бане с температурой 90^oC в течение 2 ч. По окончании этого времени реакционную смесь добавляют по каплям и при охлаждении льдом к смеси 5,7 г алюмогидрида лития и 500 мл тетрагидрофурана, и полученную в результате смесь затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. К смеси добавляют, в порядке перечисления, 5,7 мл воды, 5,7 мл 15% (в/объем) водного раствора гидроксида натрия и 17,1 мл воды, по каплям. Нерастворимые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении. Кристаллы, полученные из концентрата, перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана, и получают названное в заголовке соединение в виде кристаллов, плавящихся при между 113^oC и 116^oC.

Препаративный пример 9
5-[4-(2-Оксопропокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион
9 (a) 1-(4-Аминофенокси)пропан-2-он, гидрохлорид
Струю водорода пропускают через смесь, содержащую 19,6 г 1-(4 -нитофенокси)пропан-2-она, 300 мл метанола, 30 мл концентрированной водной соляной кислоты и 4 г 10% (в/объем) палладия на активированном угле, при комнатной температуре в течение 5 ч. По окончании этого времени катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении, получают 20 г названного в заголовке соединения. Это соединение непосредственно, без дальнейшей очистки, используют на следующей стадии.

9 (b) Этил-2-хлор-3-[4-(2-оксопропокси)фенил]пропионат
К смеси 20 г 1-(4-аминофенокси)пропан-2-она, гидрохлорида [полученного на вышеописанной стадии (a)] и 400 мл ацетона добавляют 50 мл 35% (в/объем) водной соляной кислоты, и затем к полученной в результате смеси по каплям и при охлаждении льдом добавляют раствор 12 г нитрита натрия в 20 мл воды; смесь затем перемешивают при этой же температуре в течение 20 мин. По окончании этого времени к смеси частями добавляют 130 г этилакрилата и затем 3,2 г оксида меди, и полученную в результате смесь перемещают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрируют упариванием при пониженном давлении и концентрат смешивают с водой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия; растворитель затем удаляют отгонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата в соотношении 5:1 по объему, и получают 11,3 г названного в заголовке соединения, имеющего R_f 0,31 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь гексана и этилацетата в соотношении 5:1 по объему).

9(c) 5-[4-(2-Оксопропокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион
Смесь, содержащую 12 г этил -2-хлор-3-[4 - (2-оксопропокси)-фенил]пропионата [полученного так, как описано выше на стадии (b)] 5 г тиомочевины и 30 мл сульфолана, нагревают при 90^oC в течение 3 ч, и затем к смеси добавляют 100 мл монометилового эфира этиленгликоля, и затем нагревают еще в течение 4 ч. По окончании этого времени к реакционной смеси добавляют 40 мл воды и 20 мл водной концентрированной соляной кислоты, и образовавшуюся в результате смесь нагревают в течение 4,5 ч на масляной бане при 100^oC. После этого реакционную смесь смешивают с водой и эталацетатом, и затем этилацетатный слой отделяют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия; затем удаляют растворитель отгонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают колончатой хроматографией на силикагеле, используя метод градиентного элюирования со смесями гексана и этилацетата в соотношениях, лежащих в пределах от 3:2 до 2:3 по объему, в качестве элюента, с последующей кристаллизацией из смеси этилацетата и гексана, и получают 4,2 г названного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 158 159^oC.

Препаративный пример 10
1/2 Этилацетат 5-[4-{2-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино]- пропокси} бензил тиазолидин-2,4-диона
Раствор 2,5 г 2-амино-1-(3-хлорфенил)этанола [полученного так, как описано в препаративном примере 7] и 3,58 г 5-[4-(2-оксопропокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона [полученного так, как описано в препаративном примере 9] в 50 мл бензола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч, при этом воду, образующуюся в процессе реакции, непрерывно удаляют. По окончании этого времени использованный бензол удаляют отгонкой при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток растворяют в 100 мл абсолютного метанола, и затем к полученному в результате раствору добавляют 3 г борогидрида натрия. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее концентрируют упариванием при пониженном давлении, и концентрат смешивают с водой. Образовавшуюся в результате водную смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и этанола в соотношении 10: 1 по объему. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата, получают 0,74 г названного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся между 100^oC и 125^oC.

Препаративный пример 11
5-(4-Гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион
11(а) 5-(4-Ацетоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион
Смесь, содержащую 200 г п-гидроксибензальдегида, 229 г тиазолидин-2,4-дионга, 280 г ацетата натрия и 660 мл диметилацетамида, перемешивают при 150^oC в течение 1 ч. Смесь затем охлаждают и к ней добавляют 540 мл диметилацетамида и 370 мл уксусного ангидрида. Полученную в результате смесь затем перемешивают при 50^oC в течение 1,5 ч, после чего ее выливают в воду. Твердое вещество, которое выпадает, собирают фильтрацией, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, и получают 390 г названного в заголовке соединения, плавящегося между 238^oC и 240^oC.

11(b) 5-(4-Ацетоксибензил)тиазолидин-2,4-дион
Растворяют 2,0 г 5-(4-ацетоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона полученного так, (как описано выше на стадии (а)] в 80 мл уксусной кислоты, и смесь гидрируют, пропуская через раствор водород при атмосферном давлении, при 90^oC, в течение 5 ч в присутствии 2,0 г 10% (в/объем) палладия на активированном угле. По окончании этого времени катализатор отфильтровывают, и фильтрат разбавляют толуолом. Растворитель уксусную кислоту затем удаляют отгонкой в виде азеотропной смеси с толуолом. Кристаллы, которые выделяются при добавлении к концентрату толуола и гексана, собирают фильтрацией и сушат, получают 1,8 г названного в заголовке соединения, плавящегося между 115^oC и 117^oC.

11(c) 5-(4-Ацетоксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион
К раствору 9,0 г 5-(4-ацетоксибензил)тиазолидин-2,4-диона [полученного так, как описано выше на стадии (b)] в 70 мл метиленхлорида добавляют 3,43 г триэтиламина, и к полученной в результате смеси добавляют по каплям раствор 9,45 г трифенилметилхлорида в 30 мл метиленхлорида. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее оставляют стоять в течение ночи при той же температуре. По окончании этого времени реакционную смесь смешивают с водой и этилацетатом, и органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении, и выделившиеся кристаллы промывают смесью гексана и этилацетат и сушат, получают 7,86 г названного в заголовке соединения, плавящегося между 152^oC и 156^oC.

11(d) 5-(4-Гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион
Раствор 2,99 г 28% (в/объем) метанольного раствора метоксида натрия в 10 мл метанола добавляют по каплям при охлаждении льдом к раствору 7,86 г 5 -(4-ацетоксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона [полученного так, как описано выше на стадии (c)] в 70 мл толуола, и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее оставляют стоять в течение ночи при той же температуре. Величину pH реакционной смеси затем доводят до 4 посредством добавления 1N водной соляной кислоты, и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удаляют отгонкой при пониженном давлении, и кристаллы, которые появились в остатке, собирают, промывают гексаном и сушат, получают 6,0 г названного в заголовке соединения, плавящегося между 158^oC и 160^oC.

Препаративный пример 12
(R)-α-трет-Бутилдиметилсилилокси-a-(3-хлорфенил)ацеталь-дегид
12(а) 3-Хлорминдальная кислота
Смесь 158 г 3-хлорбензальдегида, 111,6 г триметилсилилнитрила и каталитического количества иодистого цинка нагревают при 90^oC в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают льдом, и к ней добавляют 350 мл концентрированной водной соляной кислоты. Полученную в результате смесь затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего ее смешивают с водой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют и смешивают с 30% (в/объем) водным раствором гидроксида натрия. Водный слой отделяют, промывают три раза этилацетатом и затем подкисляют концентрированной соляной кислотой, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удаляют отгонкой при пониженном давлении, и получают 172 г названного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся между 110^oC и 114^oC.

12(b) (R)-3-Хлорминдальная кислота и (S)-3-хлорминдальная кислота
Смесь 100 г 3-хлорминдальной кислоты [полученной так, как описано выше на стадии (a)] и 32,7 г

-(+)-1-фенетиламина растворяют в смеси метанола и диэтилового эфира и перекристаллизовывают из нее. Образовавшиеся в результате кристаллы собирают фильтрацией, перекристаллизовавают три раза из смеси метанола и диэтилового эфира, и смешивают с водной соляной кислотой. Фильтрат используют непосредственно на следующей стадии. Смесь затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении, получают 11,4 г

-3-хлорминдальной кислоты в виде кристаллов, плавящихся между 102^oC и 105^oC.

[α]

\binom{23}{D}

-153,7^o (c 1,026, хлороформ).

К фильтрату, полученному так, как описано выше, добавляют соляную кислоту, и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток смешивают с 32,7 г

-(-)-1- фенетиламина и три раза перекристаллизовывают из смеси метанола с диэтиловым эфиром, получают 11,2 г

-3-хлорминдальной кислоты в виде кристаллов, плавящихся между 101^oC и 104^oC.

[α]

\binom{23}{D}

+151,9^o (c 1,008, хлороформ).

12 (c) Метил-(R) -3- хлорманделат
К раствору 28 г

-3-хлорминдальной кислоты [полученной так, как описано выше на стадии (b)] в смеси 300 мл метанола и 700 мл бензола добавляют по каплям 18,3 мл 10% (в/объем) раствора триметилсилилдиазометана в гексане и полученную в результате смесь перемешивают в течение 1 ч. По окончании этого времени, растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении, получают 28,6 г названного в заголовке соединения, имеющего [α]

\binom{23}{D}

119,3^o (c 1,00, хлороформ) и Rf 0,36 (тонкослойная хроматография на силикагеле, использующая смесь этилацетата и гексана) в виде сырого продукта.

12(c) Метил-(R)- α -трет-бутилдиметилсилилокси-3-хлорфенилацетат
Раствор 31,6 г трет-бутилдиметилсилилхлорида в 200 мл диметилформамида при охлаждении льдом добавляют по каплям к раствору 28 г метил-

-3-хлорманделата[полученного так, как описано выше на стадии (c)] и 28,5 имидазола в 300 мл диметилформамида, и полученную в результате смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, после чего ее оставляют стоять в течение ночи при 40^oC. По окончании этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении и остаток смешивают с водой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении 1-15 по объему, и получают 42,2 г названного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся между 36^oC и 38^oC.

[α]

\binom{23}{D}

-39,1^o (c 1,014, хлороформ).

12 (e) (R)- α -трет-Бутилдиметилсилилокси- a -(3-хлорфенил)-ацетальдегид
Раствор 26 г метил-

α -трет бутилдиметилсилилокси-3-хлорфенилацетата [полученного так, как описано выше на стадии (d)] в смеси 1000 мл безводного гексана и 500 мл сухого толуола охлаждают до -60^oC, и затем к охлажденному раствору добавляют по каплям 124 мл 1М раствора диизобутилалюмогидрида в гексане. Полученную в результате смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч, после чего к ней добавляют 10 мл воды, и температуре смеси позволяют постепенно подниматься до комнатной температуры. Реакционную смесь затем смешивают с водой и этилацетатом, после чего ее перемешивают в течение 30 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывают, используя фильтр Celite (торговая марка), и этилацетатный слой отделяют от фильтрата и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель этилацетат удаляют отгонкой при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:60 по объему, и получают названное в заголовке соединение, имеющее Rf 0,36 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:60 по объему).

Препаративный пример 13
2-Амино-1-(3-трифторметилфенил)этанол
Используя процедуре, подобную описанной в препаративном примере 7, но используя 25 г 3 трифторметилбензальдегида, 15,71 г триметилсилилнитрила, каталитическое количество иодистого цинка, 12,8 алюмогидрида лития и 400 тетрагидрофурана и затем очищая продукт реакции колоночной хроматографией на силикагеле со смесью этилацетата и эталона в соотношении 2:1 по объему в качестве элюента, получают 25,2 г названного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 72^oc, и имеющего Rf 0,25 (тонкослойная хроматография на силикаге, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата, этанола и триэтиламина в соотношении 10:3:1 по объему).

Препаративный пример 14
2-Амино-1-(2,5-диметокси-3,4,6 триметилфенил)этанол
Следуя процедуре, подобной описанной в препаративном примере 7, но используя 67 г 2,5-диметокси-3,4,6 триметилбензальдегида, 51 мл триметилсилилнитрида, 50 мг иодистого цинка, 36,63 г алюмигидрида лития и 2 л тетрагидрофурана, а затем очищая продукт реакции перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана, получают 56,2 г названного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся между 110^oC и 112^oC.

Препаративный пример 15
2(Р)-трет-Бутоксикарбониламино-4-метилпентанол
К раствору 10 г (R)-(-)-лейцинола в 100 мл диоксана и 50 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавляют 11,83 мл триэтиламина. Затем к реакционной смеси добавляют по каплям раствор 18,6 г ди - трет-бутилдикарбоната в 50 мл тетрагидрофурана. Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, имеющего R_f 0,5 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:2 по объему).

Препаративный пример 16
5-{ 4-[2(R)-трет-Бутоксикарбониламино- 41-метилпентилокси]бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион
К смеси 2,28 г 1,1'-азоликарбонилдицепиридина, 3,34 мл трибутилфосфина и 100 мл безводного бензола добавляют 2,1 г 5 -(4 - гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона [полученного так, как описано выше в препаративном примере 11] Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего добавляют 2 г 2(P)-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентанола [полученного так, как описано в препаративном примере 15] Смесь затем перемешивают еще в течение 5 ч при той же температуре. По окончании этого времени, нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Полученный в результате остаток затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:4 по объему, и получают 1,05 г названного в заголовке соединения, имеющего R_f 0,54 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:4 по объему).

Препаративный пример 17
5-{4-[2(R)-Амино-4- метилпентилокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион, трифторацетат
Следуют процедуре, подобной той, какая описана в препаративном примере 2, но используют 1,03 г 5-{4-[2(R)- третбутоксикарбониламино-4-метилпентилокси] бензил} -3-трифенилметилтиазолидин-2-, 4-диона [полученного так, как описано в препаративном примере 16] 10 мл метиленхлорида и 10 мл трифторуксусной кислоты. После завершения реакции метиленхлорид и трифторуксусную кислоту удаляют отгонкой при пониженном давлении, и остаток промывают толуолом, получают 640 мг названного в заголовке соединения.

Препаративный пример 18
5-(4-{ 2(R)-[2(R)-(3-Хлорфенил)-2- трет-бутилдиметилоилилоксиэтиламино] -4-метилпентилокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион
Следуют процедуре, подобной той, какая описана в препаративном примере 3, но используют 540 мг 5 -{4-[2)R)-амино-4- метилпентилокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона трифторацетата [полученного так, как описано в препаративном примере 17] 630 мг (R) -a-(трет-бутилдиметилсилилокси) a-(3-хлорфенил)-ацетальдегида [полученного так, как описано в препаративном примере 12] 614 мг цианоборогидрида натрия и 10 мл абсолютного метанола, и получают названное в заголовке соединение в сыром виде. Этот сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:3 по объему, и получают 420 мг названного в заголовке соединения, имеющего R_f 0,70 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:1 по объему).

Препаративный пример 19
5-(4-{ 2(R)-[2(R)-(3-Хлорфенил)-2- гидроксиэтиламино]-4-метилпентилокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион
Следуют процедуре, подобной той, какая описана выше в препаративном примере 4, но используют 350 мг 5-(4-{2(R)-[2(R)-(3-хлорфенил) -2-трет-бутилдиметилсилилоксиэтиламино-4- метилпентилокси} бензил] тиазолидин-2,4-диона [полученного так, как описано в препаративном примере 18] 1,39 г тетрабутиламмонийфторида и 10 мл тетрагидрофурана, и получают названное в заголовке соединение в сыром виде. Этот сырой продукт затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:1 по объему, и получают 180 мг названного в заголовке соединения, имеющего R_f 0,28 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:1 по объему).

Препаративный пример 20
5-[4-(2 -Оксопропокси)бензил]-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион
К раствору 2,3 г трет-бутоксида калия в 100 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавляют 9,2 г 5 -(4-гидроксибензил)-3- трифенилметилтиазолидина [полученного так, как описано в препаративном примере 11] и смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не растворится добавленное соединение. Затем к смеси, находящейся в ледяной бане, добавляют по каплям 4 г бромацетона, и затем смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. По окончании этого времени к реакционной смеси, при охлаждении льдом, добавляют 2,2 г трет-бутоксида калия и 10 г бромацетона. Полученную в результате смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия. Полученную в результате смесь экстрагируют этилацетатом и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Этилацетат затем удаляют упариванием при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацета и гексана в соотношении 2:5 по объему, и получают названное в заголовке соединение, имеющее R_f 0,46 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:2 по объему).

Препаративный пример 21
2-Амино-1-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)этанол, гидрохлорид
21(a) 3,5-Диметил-4-метоксиметоксибензальдегид
Раствор 9,0 г 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида в 20 мл диметилформамида добавляют по каплям и при охлаждении льдом к суспензии 3,14 г 55% (в/в) дисперсии гидрида натрия в 50 мл диметилформамида. Смесь затем перемешивают в течение 20 мин, после чего при охлаждении льдом добавляют 5,8 г метилхлорметилового эфира. Полученную в результате смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По окончании этого времени к реакционной смесит добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт затем промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют затем отгонкой при пониженном давлении и получают 11,0 г названного в заголовке соединения.

21(b) 2-Амино-1-(3,5-диметил-4-метоксиметоксифенил)этанол
Следуют процедуре, подобной описанной выше в препаративном примере 7, но используют 11 г 3,5-диметил-4-метокси-метоксибензальдегида [полученного так, как описано выше на стадии (а)] 14,05 г триметилсилилнитрила, каталитическое количество иодистого цинка, 6,47 г алюмогидрида лития и 120 мл тетрагидрофурана, и получают 12,67 г названного в заголовке соединения, плавящегося между 62^oC и 65^oC.

21 (c) 2-Амино-1-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)этанол, гидрохлорид
Раствор 10,55 г 2-амино-1-(3,5-диметил-4-метоксим токсифенил)этанола [полученного так, как описано выше на стадии (b)] в 200 мл 4 N раствора хлористого водорода в диоксане перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель затем удаляют отгонкой в вакууме при пониженном давлении, и получают 10,45 г названного в заголовке соединения, плавящегося между 170^oC и 172^oC.

Препаративный пример 22
5-[4-{ 2-(2-[3,5-Диметил-4-гидроксифенил] -2-гидрооксиэтиламино)- пропокси}бензил]тиазолидин-2,4-дион
К раствору 2,18 г гидрохлорида 2-амино-1-(3,5-диметил -4-гидроксифенил)этанола [полученного так, как описано в препаративном примере 21] в 100 мл этанола при охлаждении льдом добавляют 1,93 г 28% (в/в) раствора метилата натрия в метаноле. Затем растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и смесь концентрируют, чтобы получить остаток. Следуют процедуре, подобной описанной выше в примере 10, используя остаток 2-амино -1- (3,5-диметил-4-гидроксифенил)этанола, полученный выше, 2,8 г 5-[4-(2-оксопропокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона [полученного так, как описано в препаративном примере 9] 50 мл бензола, 2,5 г борогидрида натрия и 80 мл абсолютного метанола, и получают названное в заголовке соединение в сыром виде. Этот сырой продукт затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и этанола в соотношении 5:1 по объему, и получают 0,3 г названного в заголовке соединения, имеющего R_f=0,48 (тонкослойная хроматография на силикагеле, в качестве выделяющего растворителя используют смесь этилацетата и этанола в соотношении 4:1 по объему).

Пример 16
3-(2-(4-(3-карбоксиметил-2,4-диоксотиазолидин -5-ил-метил)-фенокси)-1(R)-метилэтил)-5(R)-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-тион (соединение 106)

Смесь из 460- г 3-(2-(4-(3-бутоксикарбонилметил-2,4 -диоксотиазолидин-5-ил-метил)фенокси)-1(R)-метилэтил)-5(R)-(3- хлорфенил)оксазолидин-2-тиона, полученного в примере 11 и 20 мл 4н HCl в диоксане перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем при 50^oC в течение 4 ч. После этого растворитель испаряют при пониженном давлении и образующийся остаток очищают методом ВЭЖХ: неподвижная фаза ODS; подвижная фаза смесь ацетонитрил-вода в соотношении 6:4, получая 40 г целевого соединения с т. пл. 140-170^oC.

Claims

1. Производные оксазолидина формулы I

где R С₁ С₈-алкильная группа;
Х атом кислорода или серы;
Y -атом водорода или группа формулы -А-СООW,
где А С₁ С₆-алкиленовая группа;
W атом водорода или С₁ С₆-алкильная группа;
Ar незамещенная арильная группа, содержащая от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, или замещенная арильная группа, которая содержит от 6 до 10 атомов углерода и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из заместителей А^', причем упомянутые заместители А^' выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, галогеналкильных групп, в которых алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, гидроксильных групп, алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксигрупп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода,
или их фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры.

2. Производное оксазолидина по п. 1, гду Y атом водорода или группа формулы -А-СООW, где А имеет значение, указанное в п. 1, и W атом водорода или С₁ С₆-алкильная группа.

3. Производное оксазолидина по п.1, где R С₁ - С₆-алкильная группа.

4. Производное оксазолидина по п. 1, где R С₁ - С₄-алкильная группа.

5. Производное оксазолидина по п.1, где R метильная или этильная группа.

6. Производное оксазолидина по п.1, где А С₁ - С₄-алкиленовая группа.

7. Производное оксазолидина по п.1, где А метиленовая или этиленовая группа.

8. Производное оксазолидина по п.1, где Аr арильная группа, содержащая 6 10 кольцевых атомов углерода, или арильная группа, содержащая 6 10 атомов углерода, замещенная 1 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбираемыми из группы, состоящей из заместителей А^', значения которых указаны в п.1.

9. Производное оксазолидина по п. 1, где Аr незамещенная фенильная группа, незамещенная нафтильная группа или фенильная или нафтильная группа, замещенная 1-5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, выбираемыми из группы, состоящей из заместителей А^', значения которых установлены в п.1.

10. Производное оксазолидина по п. 1, где Ar незамещенная фенильная группа, незамещенная нафтильная группа или фенильная группа, замещенная 1 5 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, выбираемыми из группы, состоящей из заместителей А^', причем упомянутые заместители А ^' выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, трифторметильных групп, гидроксильных групп, алкильных групп, содержащих 1 4 атомов углерода, и алкоксигрупп, содержащих 1 или 2 атома углерода.

11. Производное оксазолидина по п.1, где Ar¹ фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-фторфенил, 3-трифторметилфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 3,5- дихлорфенил, 3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил, 3,5-диметил-4-гидроксифенил или 2-нафтил.

12. Производное оксазолидина по п. 1, где R С₁ - С₆-алкильная группа, Х атом кислорода или серы; Y атом водорода или группа формулы -А-СООН, где А С₁ С₄-алкиленовая группа; Аr - арильная группа, содержащая 6 10 кольцевых атомов углерода, или арильная группа, содержащая 6 10 атомов углерода в кольце, замещенная 1 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, выбираемыми из заместителей А^', значения которых указаны в п.1, или когда Y группа формулы -А-СООН, его С₁ С₄-алкилэфиры,
или его фармацевтически приемлемые соли.

13. Производное оксазолидина по п.1, где R С₁ - С₄-алкильная группа; Х атом кислорода или серы; Y атом водорода или группа формулы -А-СООН, где А метиленовая или этиленовая группа; Ar - незамещенная фенильная группа, незамещенная нафтильная группа или фенильная или нафтильная группа, замещенная 1 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, выбираемыми из группы, состоящей из заместителей А^', значения которых указаны в п.1, или когда Y группа формулы -А-СООН, его (С₁ С₄)-алкилэфиры,
или его фармацевтически приемлемые соли.

14. Производное оксазолидина по п.1, где R С₁ - С₄-алкильная группа; Х атом кислорода или атом серы; Y атом водорода или группа формулы -СН₂СООН; Ar незамещенная фенильная группа, незамещенная нафтильная группа или фенильная группа, замещенная 1 5 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, выбираемыми из заместителей А^', упомянутые заместители А^' выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, трифторметильных групп, гидроксильных групп, алкильных групп, содержащих 1 4 атома углерода, и алкоксильных групп, содержащих 1 или 2 атома углерода, или когда Y группа формулы СН₂СООН, его С₁ С₄)-алкилэфиры,
или его фармацевтически приемлемые соли.

15. Производное оксазолидина по п. 1, где R метильная или этильная группа; Х атом кислорода или серы; Y атом водорода или группа формулы -СН₂ СООН; Ar группа, выбираемая из группы, состоящей из фенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 3-бромфенила, 3-фторфенила, 3-трифторметилфенила, 3-метилфенила, 3-метоксифенила, 3,5-дихлорфенила, 3,5-ди-трет.бутил-4-гидроксифенила, 3,4,5-триметоксифенила, 3-хлор-4-фторфенила, 2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенила, 3,5- диметил-4-гидроксифенила и 2-нафтила, или когда Y группа формулы -СН₂СООН, его метиловый или этиловый эфиры или его фармацевтически приемлемые соли.

16. Производное оксазолидина по п.1, выбираемое из группы, состоящей из 3-{ 2-[4- (2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] -1-метилэтил}-5-(3-хлорфенил)-оксазолидин-2-она или его фармацевтически приемлемых солей.

17. Производное оксазолидина по п.1, выбираемое из группы, состоящей из 3-{ 2-[4-(3- метоксикарбоилметил-2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси]-1-метплэтил} -5-(3- хлорфенил)оксазолидин-2-она или его фармацевтически приемлемых солей.

18. Производное оксазолидина по п. 1, выбираемое из группы, состоящей из 3-{ 2-[4- (2,4-диоксотиазолидин-3-илметил)фенокси]-1-метилэтил} -5-(3-хлорфенил)-оксазолидин-2-тиона или его фармацевтически приемлемых солей.

19. Производное оксазолидина по п.1, выбираемое из группы, состоящей из 3-{ 2-[4- (3-метоксикарбонилметил-2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси]-1-метилэтил} -5-(3- хлорфенпл)оксазолидин-2-тиона или его фармацевтически приемлемых солей.

20. Производное оксазолидина по пп. 1 14, обладающее гипогликемической активностью.

21. Способ получения производных оксазолидина формулы I по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров, отличающийся тем, что соединение формулы V

где Ar и R имеют значения, указанные в п.1, и Y^' любая из групп, которые представлены для формулы V в п.1, или группа, защищающая аминогруппу,
подвергают взаимодействию с карбонилирующим или тиокабонилирующим агентом и, если желательно, отщепляют защитную группу от полученного в результате соединения и, если желательно, гидролизуют, образуют соль или эстерифицируют полученное соединение, чтобы получить соединение формулы I, или его соль, или его эфир.