CZ287027B6

CZ287027B6 - Oxazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof

Info

Publication number: CZ287027B6
Application number: CZ19931763A
Authority: CZ
Inventors: Takashi Fujita; Takao Yoshioka; Shinji Yoshioka; Toshihiko Fujiwara; Hiroyoshi Horikoshi
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1992-08-31
Filing date: 1993-08-27
Publication date: 2000-08-16
Also published as: JPH06157522A; NO933080D0; RU2090564C1; CN1090281A; ZA936324B; DE69326736D1; KR940003955A; IL106839A0; FI933802A7; TW318181B; AU4496593A; EP0590793B1; EP0590793A1; IL106839A; CZ176393A3; CN1036588C; AU663611B2; JP3201891B2; CA2105149A1; DE69326736T2

Description

Oxazolidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká nových oxazolidinových derivátů, které mají cenné antidiabetické a protiotylostní účinky, poskytuje sloučeniny vhodné pro užití v léčení nebo prevenci hyperlipemie a hyperglykemie, které inhibici působením aldosoreduktázy mohou být také účinné v léčení a prevenci komplikací diabetů. Také mohou být účinné v léčení a profylaxi k obezitě vztažené hypertenze a osteoporózy. Vynález se rovněž vztahuje na způsoby výroby sloučenin podle vynálezu, stejně jako na metody a přípravky s jejich užitím.

Dosavadní stav techniky

Thiazolidinové deriváty, které jsou strukturně příbuzné sloučeninám podle vynálezu a jsou účinné pro snížení hladiny krevního cukru, jsou známé a jsou například popsány v Japonské patentové přihlášce Kokai č. Sho 55-22636 (Tokko č. Sho 62-42903); Japonské patentové přihlášce Kokai č. Sho 60-51189 (Tokko č. Hei 2-31079); Kowamatsu et al., Chem. Pharm. Bull., 30, (1982 3580-3600 a Evropském patentovém spisu č. 441 605.

Evropský patentový spis č. 294 995 a PCT WO 92/07838, které jsou v současnosti považovány za nejbližší podle dosavadních poznatků v oboru, popisují sloučeniny strukturně podobné sloučeninám podle vynálezu. Sloučeniny podle těchto dvou předchozích prací v oboru jsou považovány za strukturně nejbližší sloučeninám podle vynálezu a jsou vyjádřeny níže uvedenými vzorci (M) a (N).

Sloučenina vzorce (M), kterou je 3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl-methyl)fenyl]-l-methylethyl}-5-(3-chlorfenyl)-oxazolidin-2-on, je popsána v Evropském patentovém spisu č. 294 995 a sloučenina vzorce (N), kterou je 3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy]ethyl}-5fenyloxazolidin-2-on, je popsána v PCT WO 92/07838.

(M)

(N)

-1 CZ 287027 B6

Sloučeniny podle známého stavu oboru mají však omezené účinky. Proto je tudíž stále potřeba sloučenin se zlepšenými účinky a nízkou toxicitou.

Podstata vynálezu

V současnosti byly objeveny omezené skupiny nových oxazolidinových derivátů, které mají hodnotné antidiabetické a protiotylostní účinky, stejně jako jsou vhodné pro léčení onemocnění, spojených s otylostí a diabetem, a které mají nízkou toxicitu.

Předmětem vynálezu je série sloučenin tohoto typu. Dále jsou mnohem specifičtějším předmětem vynálezu sloučeniny, mající antidiabetické a antiotylostní účinky a mající výhodně nízkou toxicitu.

Dále jsou předmětem vynálezu metody a přípravky, užívající tyto sloučeniny.

Ostatní předměty a výhody budou zřejmé v průběhu popisu vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I):

(I)

ve kterém:

R znamená alkylovou skupinu, mající od 1 do 8 atomů uhlíku;

X znamená atom kyslíku nebo atom síry;

Y znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -A-COOH, ve které A znamená alkylenovou 30 skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

Ar znamená nesubstituovanou aiylovou skupinu, mající od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, nebo substituovanou arylovou skupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku a která je substituovaná přinejmenším jedním substituentem, zvoleným ze skupiny, sestávající ze substituentů A;

Uvedené substituenty A jsou zvoleny ze skupiny, tvořené:

atomy halogenů; halogenalkylovými skupinami, ve kterých alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku; hydroxyskupinami; alkylovými skupinami, majícími od 1 do 4 atomů uhlíku; a alkoxy40 skupinami, majícími od 1 do 4 atomů uhlíku; a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a estery.

Vynález se také vztahuje na farmaceutické prostředky pro léčení nebo profylaxi diabetů, otylosti, hyperlipemie, hyperglykemie, komplikací diabetů, k otylosti vztažené hypertenze a osteoporózy,

-2CZ 287027 B6 tyto prostředky obsahují účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve kterých aktivní sloučenina je zvolena ze skupiny, tvořené sloučeninami vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a estery.

Vynález se také vztahuje na způsob výroby sloučenin podle vynálezu, které jsou detailněji popsány v následujícím popisu.

Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R znamená alkylovou skupinu, může jít o skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, mající od 1 do 8 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují methylové, ethylové, propylové, izopropylové, butylové, izobutylové, sec-butylové, terc.-butylové, pentylové, 2-pentylové, 3-pentylové, 2-methylbutylové, 3-methylbutylové, 1,1dimethylpropylové, 1,2-dimethylpropylové, 2,2-dimethylpropylové, hexylové, 2-hexylové, 3hexylové, 2-methylpentylové, 3-methylpentylové, 4-methylpentylové, 1,1-dimethylbutylové,

1.2- dimethylbutylové, 1,3-dimethylbutylové, 2,2-dimethylbutylové, 2,3-dimethylbutylové, 3,3dimethylbutylové, 1,1,2-trimethylpropylové, heptylové, 2-heptylové, 3-heptylové, 4-heptylové,

3.3- dimethylpentylové, oktylové, 1-methylheptylové, 2-ethylhexylové a 1,1,3,3-tetramethylbutylové skupiny. Když R znamená alkylovou skupinu, je to výhodně přímá nebo větvená alkylová skupina, mající od 1 do 6 atomů uhlíku a nejvýhodněji je alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, zejména methylová nebo ethylová skupina.

V případě, že A znamená alkylenovou skupinu, může to být alkylenová skupina s přímým nebo větveným řetězcem, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, a výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku. Příklady takových alkylenových skupin zahrnují: methylenové, ethylenové, ethylidenové, trimethylenové, propylidenové, 1-methylethy lenové, 2-methylethy lenové, tetramethy lenové, 1-methyltrimethylenové, 2-methyltrimethylenové, 3-methyltrimethylenové, izopropylidenové, 1,2dimethylethylenové, 1-ethylethylenové, 2-ethylethylenové, pentamethylenové, 1-methyltetramethylenové, 2-methyltetramethylenové, 1,2-dimethyltrimethylenové, 1,3-dimethyltrimethylenové, 2,2-dimethyltrimethylenové, l-methyl-2-ethylenthy lenové, 1,2,2-trimethylethylenové, 1-propylethylenové, hexamethylenové, 1-methylpentamethylenové, 2-methylpentamethylenové, 3-methylpentamethylenové, 5-methylpentamethylenové, 1,2-dimethyltetramethylenové, 1,3-dimethyltetramethylenové, 1,4-dimethyltetramethylenové, 1-ethyltetramethylenové, 2-ethyltetramethylenové, l-methyl-2-ethyltrimethylenové, 2-methyl-2-ethyltrimethylenové, 2-propyltrimethylenové, 1,1-diethylethylenové, 1,2-diethylethylenové nebo 1methyl-2-propylethylenové skupiny.

V případě, že Ar znamená arylovou skupinu, mající od 6 do 10 atomů uhlíku, je to výhodně arylová skupina, mající od 6 nebo 10 atomů uhlíku, mnohem výhodněji fenylová, 1-naftylová nebo 2-nafitylová skupina; a nejvýhodněji fenylová nebo 2-naftylová skupina. V případě, že Ar znamená substituovanou arylovou skupinu, která je substituovaná přinejmenším jedním substituentem, zvoleným ze skupiny, tvořené substituenty A, tato arylová skupina je výhodně substituovaná od 1 do 5 uvedených substituentů a mnohem výhodněji od 1 do 3 uvedených substituentů. Když je přítomen více než jeden substituent na arylové skupině, mohou být takové substituenty stejné nebo odlišné.

Kde substituent A znamená alkylovou skupinu, může jít o alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, mající od 1 do 4 atomů uhlíku. Příklady takových alkylových skupin zahrnují: methylové, ethylové, propylové, izopropylové, butylové, izobutylové, sec-butylové a terc-butylové skupiny.

Kde substituent A znamená alkoxyskupinu, může jít o alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem, mající od 1 do 4 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují: methoxylové, ethoxylové, propoxylové, izopropoxylové, butoxylové, izobutoxylové, sec-butoxylové a tercbutoxylové skupiny.

-3CZ 287027 B6

Kde substituent A znamená halogenalkylovou skupinu, alkylová složka může mít přímý nebo větvený řetězec a má od 1 do 4 atomů uhlíku, zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku, a výhodně má od 1 do 3 atomů halogenů, které mohou být stejné nebo různé. Příklady takových halogenalkylových skupin zahrnují: trifluormethylové, trichlormethylové, difluormethylové, dichlormethylové, dibrommethylové, 2,2,2-trichlorethylové, 2,2,2-trifluormethylové, 2-fluorethylové, 2,2dibromethylové, 3-chIorpropylové, 3,3,3-trifluorpropylové a 4-fluorbutylové skupiny, ze kterých se dává přednost alkylovým skupinám, majícím od 1 do 3 atomů uhlíku, které jsou substituovány od 1 do 3 atomů halogenů a kde jsou 2 nebo 3 atomy halogenů, tyto atomy halogenů jsou stejné, a mnohem vhodněji methylové nebo ethoxylové skupiny, které jsou substituované od 1 do 3 atomů fluoru nebo chloru; nejvýhodnější specifická skupina je trifluormethylová skupina.

Kde substituent A znamená atom halogenů, může to být atom fluoru, chloru, jodu nebo bromu, výhodně atom chloru nebo fluoru.

Příklady skupiny Ar, když žato skupina je arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, substituovanou od 1 do 5 substituentů, tyto substituenty mohou být stejné nebo různé, zahrnují:

2-chlorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 3-terc-butylfenylovou, 3-izopropylfenylovou, 3-ethylfenylovou, 4-chlorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 3,5-dichlorfenylovou, 2,6-difluorfenylovou, 2-chlor-4-fluorfenylovou, 2-chlor-6-fluorfenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 3bromfenylovou, 4-fluorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 2-fluorfenylovou, 3-methylfenylovou, 4izopropylfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 2-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 3,5dimethoxyfenylovou, 2,5-dimethoxyfenylovou, 3,4,6-trimethylfenylovou, 3-fluor—4methoxyfenylovou, 3-methyl—4-methoxyfenylovou, 3-ethoxyfenylovou, 4—ethoxyfenylovou,

3.4- diethoxyfenylovou, 2,5-dimethyl-4-methoxyfenylovou, 3,5-dimethyl-4-hydroxyfenylovou,

3.5- di-terc-butyl-4-hydroxyfenylovou, 5-brom-2-ethoxyfenylovou, 3,4,5-trimethoxy- fenylovou, 2,4,5-trimethoxyfenylovou, 3-trifluormethylfenylovou, 4-trifluormethylfenylovou,

2.5- dimethoxy-3,4,6-trimethylfenylovou a 2-methoxy-l -nafty lovou skupinu.

V případě, že Y je skupina vzorce -A-COOH, sloučenina podle vynálezu nezbytně obsahuje karboxyskupinu. Tyto sloučeniny jsou kyseliny a mohou tak tvořit soli a estery. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu takových solí a esterů, za předpokladu, že kde jsou určeny k léčebným účelům, měly by být „farmaceuticky přijatelné“ což, jak je dobře známo odborníkům, znamená, že by neměly mít snížený účinek (nebo nepřijatelně snížený účinek) nebo zvýšenou toxicitu (nebo nepřijatelně zvýšenou toxicitu) ve srovnání svolnými kyselinami. Kde jsou sloučeniny, zamýšleny pro mimoterapeutické použití, například jako meziprodukty ve výrobě dalších sloučenin, dokonce ani toto omezení neplatí.

Příklady esterových skupin zahrnují:

alkylové skupiny, mající od 1 do 20 atomů uhlíku, mnohem výhodněji od 1 do 10 atomů uhlíku, ještě výhodněji od 1 do 7 atomů uhlíku a nejvýhodněji od 1 do 5 atomů uhlíku, takové jako ty svrchu uvedené příklady ve vztahu k alkylovým skupinám, které mohou být reprezentovány R a vyššími alkylovými skupinami, jak jsou v oboru dobře známé, jako nonylové, decylové, undecylové, dodecylové, tridecylové, pentadecylové, oktadecylové, nonadecylové a ikosylové skupiny, výhodně metylové, ethylové, propylové, izopropylové, butylové, izobutylové, tercbutylové a pentylové skupiny, nejvýhodněji methylové, ethylové a terc-butylové skupiny;

cykloalkylové skupiny, mající od 3 do 7 atomů uhlíku, například cyklopropylové, cyklobutylové, cyklohexylové, cyklopentylové a cykloheptylové skupiny;

aralkylové skupiny, ve kterých alkylová část má do 1 do 3 atomů uhlíku a arylová část je karbocyklická aromatická skupina, mající od 6 do 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná

-4CZ 287027 B6 nebo nesubstituovaná a je-li substituovaná, má přinejmenším jeden ze substituentů A, svrchu definovaných a příklady uvedených, ačkoli se dává přednost nesubstituovaným skupinám; obecně se dává přednost takovým aralkylovým skupinám, které mají celkově od 7 do 9 atomů uhlíku; příklady takových aralkylových skupin zahrnují benzylové, fenethylové, 1-fenylethylové,

3-fenylpropylové, 2-fenylpropylové, 1-naftylmethylové, 2-naftylmethylové, 2-(l-naftyl)ethylové, 2-(2-naftyl)ethylové, benzhydrylové (to je difenylmethylové), trifenylmethylové, bis(O-nitrofenyl)methylové, 9-anthrylmethyové, 2,4,6-trimethylbenzylové, 4-brombenzylové, 2-nitrobenzylové, 3-nitrobenzylové, 4-nitrobenzylové, 4-methoxybenzylové a piperonylové skupiny;

alkylenové skupiny, mající od 2 do 10 atomů uhlíku, mnohem výhodněji od 3 do 10 atomů uhlíku a ještě výhodněji od 3 do 5 atomů uhlíku, jako vinylové, allylové, 2-methyllallylové, 1propenylové, izopropenylové, 1-butenylové, 2-butenylové, 3-butenylové, 1-pentenylové, 2pentenylové, 3-pentenylové, 4-pentenylové, 1-hexenylové, 2-hexenylové, 3-hexenylové, 4hexenylové, 5-hexenylové, 1-heptenylové, 1-oktenylové, 1-nonenylové a 1-decenylové skupiny, ze kteiých jsou výhodné vinylové, allylové, 2-methylallylové, 1-propenylové, izopropenylové a butenylové skupiny, a nejvýhodnější jsou allylové a 2-methylallyové skupiny;

halogenované alkylové skupiny, mající od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, ve kterých alkylová část má význam, jak je svrchu definován a příklady uveden ve vztahu k svrchu uvedeným alkylovým skupinám, a atomem halogenu je chlor, fluor, brom nebo jod, jako chlormethylové, brommethylové, jodmethylové, fluormethylové, trichlormethylové, trifluormethylové, dichlormethylové, difluormethylové, 2,2,2-trichlorethylové, 2-halogenethylové (to je 2-chlorethylové, 2-fluorethylové, 2-bromethylové nebo 2-jodethylové), 2,2-dibrommethylové a 2,2,2-tribrommethylové skupiny;

substituované silylalkylové skupiny, ve kterých alkylová část má svrchu definovaný a příklady uvedený význam a silylová skupina má až do 3 substituentů, zvolených z alkylových skupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku a fenylových skupin, které jsou nesubstituované nebo mají nejméně jeden substituent, zvolený ze svrchu definovaných a příklady uvedených substituentů (a), například 2-trimethylsilylethylová skupina;

fenylové skupiny, ve kterých fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná, výhodně přinejmenším jednou alkylovou skupinou, mající od 1 do 4 atomů uhlíku nebo acylaminoskupinou, například fenylovými toylovými nebo benzamidofenylovými skupinami;

fenacylové skupiny, které mohou být nesubstituované nebo mají nejméně jeden ze svrchu definovaných a příklady uvedených substituentů (a), například samotná fenacylová skupina nebo p-bromfenacylová skupina;

cyklické a acyklické terpenylové skupiny, například geranylové, nerylové, linalylové, fetylové, menthylové, (zejména m a p-methylové) thujylové, karylové, pipenylové, bomylové, norkarylové, norpinanylové, norbomylové, methenylové, kamfenylové a norbomenylové skupiny;

alkoxymethylové skupiny, ve kterých alkoxyčást má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku a může sama být substituovaná jedinou nesubstituovanou alkoxyskupinou, jako methoxymethylovou, ethoxymethylovou, propoxymethylovou, izopropoxymethylovou, butoxymethylovou a methoxyethoxymethylovou skupinou;

alifatické acyloxyalkylové skupiny, ve kterých acylová skupina je výhodně alkanoylová skupina a je mnohem výhodněji alkanoylová skupina, mající od 2 do 6 atomů uhlíku, a alkylová část má od 1 do 6 a výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako jsou acetoxymethylové, propionyloxymethylové, butyryloxymethylové, izobutyryloxymethylové, pivaloyloxymethylové, 1pivaloyloxyethylové, 1-acetoxyethylové, 1-izobutyryloxyethylové, 1-pivaloxyloxypropylové,

-5CZ 287027 B6

2-methyl-l-pivyloyloxypropylové, 2-pivaIoyloxypropylové, 1-izobutyryloxyethylové, 1izobutyryloxypropylové, 1-acetoxypropylové, l-acetoxy-2-methoxypropylové, 1-propionylethylové, 1-propionyloxypropylové, 2-acetoxypropylové a 1—butyryloxyethylové skupiny;

cykloalkylem substituované alifatické acyloxyalkylové skupiny, ve kterých acylová skupina je výhodně alkanoylová skupina, mající od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylový substituent má od 3 do 7 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako jsou cyklohexy lacetoxymethy lové, 1 -(cyklohexy lacetoxy)ethylové, 1 -(cyklohexylacetoxy)propy lové, 2-methyI-l-(cyklohexylacetoxy)propylové, cyklopentylacetoxymethylové, l-(cyklopentylacetoxy)ethylové, l-(cyklopentylacetoxy)propylové a 2-methyl-l-(cyklopentylacetoxy)propylové skupiny;

alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, zejména l-(alkoxykarbonyloxy)ethylové skupiny, ve kterých alkoxyčást má od 1 do 10, výhodně od 1 do 6 a mnohem výhodněji od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbonyloxyethylové, 1-propoxykarbonyloxyethylové, 1-izopropoxykarbonyloxyethylové, 1-butoxykarbonyloxyethylové, 1-izobutoxykarbonyloxyethylové, 1-secbutoxykarbonyloxyethylové, 1-terc-butoxykarbonyloxyethylové, l-(l-ethylpropoxykarbonyloxy)ethylové a l-(l,l-dipropylbutoxykarbonyloxy)ethyové skupiny a další alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých jak alkoxylové, tak alkylové skupiny mají od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako 2-methyl-l-(izopropoxykarbonyloxy)propylové, 2-(izopropoxykarbonyloxy)propylové, izopropoxykarbonyloxymethylové, terc-butoxykarbonyloxymethylové, methoxykarbonyloxymethylové a ethoxykarbonyloxymethylové skupiny;

cykloalkylkarbonyloxyalkylové a cykloalkyloxykarboloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová skupina má od 3 do 10, výhodně od 3 do 7 atomů uhlíku, je mono- nebo polycyklickou a je popřípadě substituovaná nejméně jednou (a výhodně pouze jednou) alkylovou skupinou, mající od 1 do 4 atomů uhlíku (například zvolenou ze svrchu příklady uvedených alkylových skupin) a alkylová část má od 1 do 6, mnohem výhodněji od 1 do 4 atomů uhlíku (například zvolená ze svrchu příklady uvedených skupin) a nejvýhodněji je methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinou, například 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylové, 1methylcyklohexyloxykarbonyloxymethové, cyklopentyloxykarbonyloxymethylové, cyklopentyloxykarbonyloxymethylové, cyklopentylkarbonyloxymethylové, 1 -cyklohexyloxykarbonyloxyethylové, 1-cyklohexylkarbonyloxyethylové, l-cyklopentyloxykarbonyloxyethylové, 1cyklopentylkarbonyloxyethylové, 1 -cykloheptyloxykarbonyloxyethylové, 1-cykloheptylkarbonyloxyethylové, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylové, 1-methylcyklopentyloxykarbonyloxymethylové, 2-methyl-l-( l-methylcyklohexylkarbonyloxy)propylové, l-( 1methylcyklohexylkarbonyloxy)propylové, 2-( l-methylcyklohexylkarbonyloxy)propylové, 1(cyklohexylkarbonyloxy)propylové, 2-(cyklohexylkarbony loxy)propy lové, 2-methyl-l -(1 methylcyklopentylkarbonyloxy)propylové, l-(methylcyklopentylkarbonyloxy)propylové, 2-( 1methylcyklopentylkarbonyloxy)propy lové, 1 -(cyklopentylkarbonyloxy)propylové, 2(cyklopenty lkarbonyloxy)propy lové, 1 -(1 -methy lcyklopenty lkarbony loxy)ethy lové, 1 —(1— methylcyklopentylkarbonyloxy)propylové, adamantylkarbonyloxymethylové, 1adamantyloxykarbonyloxyethylové a 1-adamantylkarbonyloxyethylové skupiny;

cykloalkylalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxyskupina má jediný cykloalkylový substituent, cykloalkylový substituent mající od 3 do 10, výhodně od 3 do 7 atomů uhlíku a mono- nebo póly- cyklické, například cyklopropylmethoxykarbonyloxymethylové, cyklobutylmethoxykarbonyloxymethylové, cyklopentylmethoxykarbonyloxymethylové, 1(cyklopropylmethoxykarbonyloxy)ethylové, l-(cyklobutylmethoxykarbonyloxy)ethylové, 1(cyklopentylmethoxykarbonyloxy)ethylové a 1 -(cyklohexylmethoxykarbony loxy)ethylové skupiny;

-6CZ 287027 B6 terpenylkarbonyloxyalkylové a terpenyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, v kterých terpenylová skupina má svrchu příklady uvedený význam a je výhodně cyklickou terpenylovou skupinou, například l-(methyloxykarbonyloxy)ethylové, l-(methylkarbonyloxy)ethylové, methyloxykarbonyloxymethylové, methylkarbonyloxymethylové, 1 -(3-pinanyloxykarbonyloxy)ethylové, l-(3-pinanylkarbonyloxy)ethylové, 3-pinanyloxykarbonyloxymethylové a 3-pinanylkarbonyloxymethylové skupiny;

5—alkyl nebo 5-fenyl, ve kterých fenylová skupina může být substituovaná nejméně jedním ze substituentů (a), svrchu definovaných a příklady uvedených, (2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)alkylové skupiny, ve kterých každá alkylová skupina (která může být stejná nebo různá) má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, například (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-fenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-izopropyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-

4-yl)methylové, (5-terc.butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové a l-(5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)ethylové skupiny;

a další skupiny, zejména skupiny, které jsou snadno odstranitelné in vivo jako ftalidylové, indanylové a 2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzodioxolen-4-yIové skupiny;

Ze svrchu uvedených skupin se zejména dává přednost alkylesterům, zejména takovým, ve kterých alkylová skupina má od 1 do 4 atomů uhlíku, jako methylovým, ethylovým, propylovým, izopropylovým, sec-butylovým, terc-butylovým, butylovým a izobutylovým esterům.

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých Y je atom vodíku nebo skupina vzorce -A-COOH, mohou také vytvářet soli. Příklady takových solí zahrnují: soli s alkalickými kovy, jako sodík, draslík nebo lithium; soli s kovy alkalických zemin, jako magnézium, barium nebo kalcium; soli s jinými kovy, jako hliník; amonné soli; soli organických zásad, jako methylamin, dimethylamin, triethylamin, diizopropylamin, guanidin, aminoguanidin nebo dicyklohexylamin; a soli se zásaditými aminokyselinami jako je lysin nebo arginin.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě různých stereoizomerů, jak je ukázáno ve vzorci (A):

(A)

ve kterém R, Ar, X a Y mají svrchu definovaný význam. Jsou zde tři asymetrické uhlíkové atomy, označené *1, *2 a *3 ve vzorci (A). Ačkoliv jsou zde všechny vyjádřeny jedním molekulárním vzorcem, vynálezu zahrnuje jak jednotlivé, izolované izomeiy, tak směsi (kde množství izomerů mohou být stejná nebo různá), včetně jejich racemátů. Kde jsou použity stereospecifické syntetizační techniky nebo jako výchozí materiál jsou užity opticky aktivní sloučeniny, mohou jednotlivé izomery být vyrobeny přímo, na druhé straně, je-li vyrobena směs izomer, jednotlivé izomery mohou být získány běžnými oddělovacími technikami.

Ze sloučenin podle vynálezu se dává přednost těm izomerům, ve kterých asymetrické atomy uhlíku, označené jako *1 a *2, jsou v konfiguraci R.

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých Y znamená atom vodíku, mohou existovat také jako 5 tautomemí izomery. Vztahy mezi těmito tautomery jsou ukázány v následujícím schématu, ve kterém R, X a Ar mají svrchu definovaný význam.

-8CZ 287027 B6

Ačkoliv jsou zde všechny tyto deriváty vyjádřeny jedním molekulárním vzorcem, vynález zahrnuje jak jednotlivé izolované izomery, tak jejich směsi (kde množství izomerů mohou být stejná nebo rozdílná).

(1) Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce (I) a jejich soli, ve kterých:

R znamená alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

X znamená atom kyslíku nebo atom síry;

Y znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -A-COOH, A znamená alkylenovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku;

Ar znamená arylovou skupinu, mající od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, nebo arylovou skupinu, mající od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, substituovanou od 1 do 5 substituentů, které mohou být stejné nebo různé, zvolených ze skupiny, tvořené svrchu definovanými a příklady uvedenými substituenty (a); a když Y znamená skupinu vzorce -A-COOH, její alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku.

(2) Mnohem výhodněji sloučeniny podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce (I) a jejich soli, ve kterých:

R znamená alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku;

X znamená atom kyslíku nebo síry;

Y znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -A-COOH, ve kterém A znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu; a

Ar znamená substituovanou fenylovou skupinu, nesubstituovanou naftylovou skupinu nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou s 1 až 5 substituenty, zvolenými ze skupiny, tvořené svrchu definovanými a příklady uvedenými substituenty (a);

a když Y znamená skupinu vzorce -A-COOH, její alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku.

(3) Ještě výhodněji sloučeniny podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce (I), ve kterých:

R znamená alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku;

X znamená atom kyslíku nebo síry;

Y znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce: -CH₂-COOH;

Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, nesubstituovanou naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou od 1 do 5 substituentů, které jsou stejné nebo různé, zvolenými ze skupiny, tvořené níže definovanými substituenty A';

substituenty A': atomy halogenů, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny, mající od 1 do 4 atomů uhlíku a alkoxyskupiny, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku; a

-9CZ 287027 B6 když Y znamená skupinu vzorce -CH₂-COOH, jejich alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku.

(4) Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce (I), ve kterých:

R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu;

X znamená atom kyslíku nebo atom síry;

Y znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce: -CHr-COOH;

Ar znamená fenylovou, 2-chlorfenylovou, 3-chlorfenyovou, 4-chlorfenylovou, 3-bromfenylovou, 3-fluorfenylovou, 3-trifluormethylfenylovou, 3-methylfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 3,5-dichlorfenylovou, 3,5-di-tercbutyl-4-hydroxyfenylovou, 3,4,5-trimethoxyfenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenylovou, 3,5-dimethyl4-hydroxyfenylovou nebo 2-naftylovou skupinu; a když Y znamená skupinu vzorce -CH₂-COOH, jejich methyl- a ethyl- estery.

Specifické příznaky sloučenin podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce (I—1) a (1-2), ve kterých substituenty mají význam definovaný respektive v jedné z tabulek 1 a 2 uvedených níže, to znamená, že tabulka 1 se vztahuje ke vzorci (1-1) a tabulka 2 se vztahuje ke vzorci (1-2).

V tabulkách jsou užity následující zkratky:

Bu	butyl
iBu	izobutyl
tBu	t-butyl
sBu	sek-butyl
Ět	ethyl
Me	methyl
MeO	methoxy
Np	naftyl
Ph	fenyl
Pr	propyl
iPr	izopropyl
Pn	pentyl
Tfm	trifluormethyl.

-10CZ 287027 B6

Tabulka 1

Sloučenina č.	Ar	R	Y
1	Ph-	Me	H
2	Ph-	Me	CH₂COOH
3	Ph-	Me	CH₂COOMe
4	Ph-	Me	CH₂COOtBu
5	3-Cl-Ph-	Me	H
6	3-Cl-Ph-	Me	CH₂COOH
7	3-Cl-Ph-	Me	CH₂COOMe
8	3-Cl-Ph-	Me	CH₂COOtBu
9	3-Cl-Ph-	Et	H
10	3-Cl-Ph-	iPr	H
11	3-F-Ph-	Me	H
12	3-Tfm-Ph-	Me	H
13	3-Tfm-Ph-	Me	CH₂COOMe
14	3-Tfm-Ph-	Me	CH₂COOtBu
15	3-Me-Ph-	Me	H
16	3-MeO-Ph	Me	H
17	3,5-ditBu-4-HO-Ph-	Me	H
18	3,5-diMe-4—HO-Ph-	Pn	CH₂COOEt
19	2,5-dieO-3,4,6-triMe-Ph-	Me	H
20	3,5-ditBu-4-HO-Ph-	Me	CH₂COOMe
21	3-Br-Ph-	Me	CH₂COOtBu
22	3-Tfm-Ph-	Me	CH₂COOH
23	3-Tfm-Ph-	Et	H
24	3-Tfm-Ph-	Et	CH₂COOtBu
25	3-Tfm-Ph-	iPr	H
26	3-Cl-Ph-	iPr	CH₂COOPr
27	3,5-diMe-4-HO-Ph-	Me	H
28	3,5-diMe-4-HO-Ph-	Me	CH₂COOMe
29	3,5-diMe-4-HO-Ph-	Pr	H

-11CZ 287027 B6

Tabulka 1 - pokračování

Sloučenina č.	Ar	R	Y
30	3,5-ditBu-4-HO-Ph-	Bu	H
31	3,5-ditBu-4-HO-Ph-	Me	CH₂COOMe
32	3,5-ditBu-4-HO-Ph-	iBu	CH₂COOH
33	3-F-Ph-	Ět	H
34	3-F-Ph-	Me	CH₂COOH
35	3-F-Ph-	Me	CH₂COOMe
36	3-F-Ph-	Me	CH₂COOiPr
37	3-F-Ph-	sBu	H
38	3-F-Ph-	tBu	CH₂COOsBu
39	3-F-Ph-	Pn	CH₂COOBu
40	3-F-Ph-	Me	CH₂COOíBu
41	3-Et-Ph-	Me	H
42	3-iPr-Ph-	Me	H
43	3-tPr-Ph-	Me	H
44	3-tPr-Ph-	Me	CH₂COOMe
45	1-Ňp-	Me	H
46	1-Np-	Me	CH₂COOMe
47	1-Np-	Bu	CH₂COOsBu
48	2-Np-	Me	H
49	2-Np-	Me	CH₂COOMe
50	2-Np-	sBu	CH₂COOH
51	3-Cl-Ph-	iBu	H
52	3-Cl-Ph-	Me	CH₂COOEt
53	3-Cl-Ph-	Pr	H
54	3-Cl-Ph-	Me	CH₂CH₂CH₂COOMe
55	3-Cl-Ph-	Et	CH₂CH₂CH₂COOEt
56	3,5-diMe-4-HO-Ph-	Me	CH₂CH₂COOPr
57	3,5-diMe-4-HO-Ph-	Et	H
58	3-CM-F-Ph-	Me	H
59	3-Cl-4-F-Ph-	Et	H
60	3-Cl-4-F-Ph-	Pr	H
61	3-Cl-4-F-Ph-	Me	CH₂COOMe
62	3_C1_4_F-Ph-	iBu	H
63	3,5-diCl-Ph-	Me	H
64	3,5-diCl-Ph-	iPr	CH₂CH₂COOBu
65	3-Me-Ph-	Me	CH₂COOMe
66	2-Cl-Ph-	Me	H
67	4-Cl-Ph-	Me	H
68	3-MeO-Ph-	Me	CH₂COOiPr
69	3,4,5-triMeO-Ph-	Me	H
70	4-EtO-Ph-	Me	H
71	3-Cl-Ph-	Me	CH(Me)-COOEt
72	3,5-diMe-4-HO-Ph-	Me	CH(Me)-COOMe
73	2,5-diMeO-Ph-	Me	H
74	3,5-diMeO-Ph-	Et	CH₂COOEt
75	4-MeO-Ph-	Me	H
76	2-MeO-Ph-	Me	H
77	2-F-Ph-	Me	H
78	4-F-Ph-	Pr	CH₂CH₂COOiPr

-12CZ 287027 B6

Tabulka 1 - pokračování

Sloučenina č.	Ar	R	Y
79	2,4,5-triMeO-Ph-	Me	H
80	2,4-diCl-Ph-	Me	H
81	2,4-diCl-Ph-	Et	H
82	2-Cl-6-F-Ph-	Me	H
83	2-Cl-6-F-Ph-	Me	CH₂COOMe
84	3-F-4-MeO-Ph-	Me	H
85	3-F-4-MeO-Ph-	iBu	H
86	3-F—4-MeO-Ph-	Ět	CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂COOMe
87	3-Me-4-MeO-Ph-	Me	H
88	3-EtO-Ph-	Me	H
89	2,5-diMe-4-MeO-Ph-	Me	H
90	2,5-diMe-4-MeO-Ph-	Et	CH₂COOtBu
91	4-Tfm-Ph-	Me	H
92	2,6-diF-Ph-	Me	H
93	2,6-diF-Ph-	Me	CH₂COOEt
94	4-iPr-Ph-	Me	H
95	4-jPr-Ph-	Pn	H
96	5-Br-2-EtO-Ph-	Me	H
97	3,4-diEtO-Ph-	Me	H
98	2-MeO-l-Np-	Me	CH₂COOEt
99	3,4,6-triMe-Ph-	Me	H
100	2-Np-	iBu	H

Tabulka 2

Sloučenina č.	Ar	R	Y
101	Ph-	Me	H
102	Ph-	Me	CH₂COOH
103	Ph-	Me	CH₂COOMe
104	Ph-	Me	CH₂COOtBu
105	3-Cl-Ph-	Me	H
106	3-Cl-Ph-	Me	CH₂COOH
107	3-Cl-Ph-	Me	CH₂COOMe
108	3-Cl-Ph-	Me	CH₂COOtBu
109	3-Cl-Ph-	Me	H
110	3-Cl-Ph-	iPr	H
111	3-F-Ph-	Me	H
112	3-Tfm-Ph-	Me	H
113	3-Tfm-Ph-	Me	CH₂COOMe
114	3-Tfm-Ph-	Me	CH₂COOtBu
115	3-Me-Ph	Me	H
116	3-MeO-Ph-	Me	H
117	3,5-ditBu-4-HO-Ph-	Me	H
118	3,5-diMe-4-HO-Ph-	Pn	CH₂COOEt
119	2,5-diMeO-3,4,6-triMe-Ph	Me	H
120	3,5-ditBu-4-HO-Ph-	Me	CH₂COOMe
121	3-Br-Ph-	Me	CH₂COOtBu
122	3-Tfm-Ph-	Me	ch₂coo'h

-13CZ 287027 B6

Tabulka 2 - pokračování

Sloučenina č.	Ar	R	Y
123	3-Tfm-Ph-	Et	H
124	3-Tfm-Ph-	Et	CH₂COOtBu
125	3-Tfm-Ph-	iPr	H
126	3-Cl-Ph-	iPr	CH₂COPr
127	3,5-diMe-4-HO-Ph-	Me	H
128	3,5-diMe-4-HO-Ph-	Me	CH₂COOMe
129	3,5-diMe-4-HO-Ph-	Pr	H
130	3,5-ditBu-4-HO-Ph-	Bu	H
131	3,5-ditBu-4-HO-Ph-	Me	CH₂COOMe
132	3,5-ditBu-4-HO-Ph-	iBu	CH₂COOH
133	3-F-Ph-	Ět	H
134	3-F-Ph-	Me	CH₂COOH
135	3-F-Ph-	Me	CH₂COOMe
136	3-F-Ph-	Me	CH₂COOiPr
137	3-F-Ph-	sBu	H
138	3_F_Ph-	tBu	CH₂COOsBu
139	3-F-Ph-	Pn	CH₂COOBu
140	3-F-Ph-	Me	CH₂COOíBu
141	3-F-Ph-	Me	H
142	3-iPr-Ph-	Me	H
143	3-tBu-Ph-	Me	H
144	3-tBu-Ph-	Me	CH₂COOMe
145	1-Np-	Me	H
146	1-Np-	Me	CH₂COOMe
147	1-Np-	Bu	CH₂COOsBu
148	2-Np-	Me	H
149	2-Np-	Me	CH₂COOMe
150	2-Np-	sBu	CH₂COOH
151	3-Cl-Ph-	iBu	H
152	3-Cl-Ph-	Me	CH₂CH₂COOEt
153	3-Cl-Ph-	Pr	H
154	3-Cl-Ph-	Me	CH₂CH₂CH₂COOMe
155	3-Cl-Ph-	Et	CH₂CH₂CH₂COOEt
156	3,5-diMe-4-HO-Ph-	Me	CH₂CH₂COOPr
157	3,5-diMe-4-HO-Ph-	Et	H
158	3-Cl-4-F-Ph-	Me	H
159	3-CI-4—F-Ph-	Et	H
160	3-Cl-4—F-Ph-	Pr	H
161	3-Cl-4-F-Ph-	Me	CH₂COOMe
162	3-CM-F-Ph-	iBu	H
163	3,5-diCl-Ph-	Me	H
164	3,5-diCl-Ph-	iPr	CH₂CH₂COOBu
165	3-Me-Ph-	Me	CH₂COOMe
166	2-Cl-Ph-	Me	H
167	4-Cl-Ph-	Me	H
168	3-MeO-Ph-	Me	CH₂COOiPr
170	3,4,5-triMeO-Ph-	Me	H
171	4-EtO-Ph-	Me	H
172	3-Cl-Ph-	Me	CH(Me)-COOEt

-14CZ 287027 B6

Tabulka 2 - pokračování

Sloučenina č.	Ar	R	Y
173	3,5-diMe-4-HO-Ph-	Me	CH(Me)-COOMe
173	2,5-diMeO-Ph-	Me	H
174	3,5-diMeO-Ph-	Et	CH₂COOEt
175	4-MeO-Ph-	Me	H
176	2-MeO-Ph-	Me	H
177	2-F-Ph-	Me	H
178	4-F-Ph-	Pr	CH₂CH₂COOiPr
179	2,4,5-triMeO-Ph-	Me	H
180	2,4-diCl-Ph-	Me	H
181	2,4-diCl-Ph-	Et	H
182	2-Cl-6-F-Ph-	Me	H
183	2-CI-6-F-Ph-	Me	CH₂COOMe
184	3-F-A-MeO-Ph-	Me	H
185	3_F_4_MeO-Ph-	iBu	H
186	3-F-A-MeO-Ph-	Et	CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂COOMe
187	3-Me-4-MeO-Ph-	Me	H
188	3-EtO-MeO-Ph-	Me	H
189	2,5-diMe-4-MeO-Ph-	Me	H
190	2,5-diMe-4-MeO-Ph-	Et	CH₂COOtBu
191	4-Tfm-Ph-	Me	H
192	2,6-diF-Ph-	Me	H
193	2,6-diF-Ph-	Me	CH₂COOEt
194	4-iPr-Ph-	Me	H
195	4-iPr-Ph-	Pn	H
196	5-Br-2-EtO-Ph-	Me	H
197	3,4-diEtO-Ph-	Me	H
198	2-MeO-l-Np-	Me	CH₂COOEt
199	3,4,6-triMe-Ph-	Me	H
200	2-Np-	iBu	H

Ze svrchu příklady uvedených sloučenin se dává přednost sloučeninám číslo: 5, 6, 7, 11, 12, 13, 19, 20, 27,35,48, 105, 106, 107, 111, 112, 113, 119, 120, 127, 135 a 148 a jejich farmaceuticky přijatelným solím.

Výhodnější jsou sloučeniny číslo: 5, 7,12,13, 19, 27, 48, 105, 107, 112, 113,119, 127 a 148.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny:

5. 3—{2—[4—(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy]-l-methylethyl}-5-(3-chlorfenyl)oxazolidin-2-on;

7. 3-{2-[4-(3-Methoxykarbonylmethyl-2,4~dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy]-l-methylethyl }-5-(3-chlorfenyl)oxazolidin-2-on;

105.3-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy]-l-methylethyl}-5-(3-chlorfenyl)oxazolidin-2-thion; a

-15CZ 287027 B6

107.3-{2-[4-(3-Methoxykarbonylmethyl-2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy]-l-methylethyl}-5-(3-chlorfenyl)oxazolidin-2-thion;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny různými metodami, dobře známými v oboru výroby sloučenin tohoto typu. Například obecně, mohou být vyrobeny tak, že se:

(a) uvede do reakce sloučenina vzorce (V):

(V) (ve které Ar a R mají svrchu definovaný význam a Y¹ znamená jakoukoli skupinu reprezentovanou X, jak byla svrchu definována nebo ochrannou skupinu na aminoskupině) s karbonylačním nebo thiokarbonylačním činidlem; a (b) je-li to žádáno, s deprotekcí výsledné sloučeniny; a (c) je-li to žádáno, s hydrolyzováním, převedením na sůl nebo esterifikací získané sloučeniny, aby byla vyrobena sloučenina vzorce (I) nebo její sůl nebo ester.

Mnohem specifičtěji sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny jakoukoli z metod 1 až 5, jak jsou v následujícím textu popsány.

METODA 1

OH

Ar—Íh—CH—NH₂ (xi)

-16CZ 287027 B6

(IV)

Ve svrchu uvedených vzorcích Ar, R, X, Y¹ a Z¹ mají svrchu definovaný význam. Když Y¹ je ochranná skupina, ta může být například trifenylmethylovou (tritylovou) skupinou.

Stupeň 1

V tomto stupni je aminoalkohol vzorce (II) [Collins, J. Me. Chem., 13, (1970) 674] uveden do reakce se sloučeninou vzorce (III). Samotná sloučenina vzorce (III) se může vyrobit běžnými postupy, například reakcí halogenovaného acetonového derivátu s fenolovou sloučeninou.

Reakce aminoalkoholu vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III) se může, je-li třeba, uskutečnit v přítomnosti dehydratačního činidla, jako je bezvodý uhličitan sodný, bezvodý chlorid vápenatý nebo bezvodý síran hořečnatý, nebo v přítomnosti molekulárního síta, nebo se může uskutečnit v nepřítomnosti jakéhokoli takového materiálu. Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může, alespoň do jisté míry, rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; halogenované uhlovodíky, jako chloroform, methylenchlorid nebo tetrachlormethan; ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečný; alkoholy, jako methanol nebo ethanol; sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid; sulfolan; nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel. Obecně se dává přednost uskutečnění reakce v přítomnosti uhlovodíkového nebo alkoholického rozpouštědla, a nejvýhodněji v přítomnosti benzenu. Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě mezi teplotou při chlazení ledem a teplotou varu pod zpětným chladičem rozpouštědla, je-li nějaké

-17CZ 287027 B6 použito, a mnohem výhodněji za zahřívání pod zpětným chladičem. Potřebný čas pro reakci se může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, období od 0,5 do 10 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 5 hodin, a nej výhodněji od 1 do 3 hodin, bude obvykle dostatečné.

Stupeň 2

Potom může být výsledná sloučenina vzorce (IV) redukována k přípravě sloučeniny vzorce (V).

Redukční reakce se může uskutečnit uvedením do kontaktu sloučeniny vzorce (IV) s vhodným redukčním činidlem nebo hydrogenací sloučeniny vzorce (IV) v přítomnosti katalyzátoru.

Když se reakce uskutečňuje v přítomnosti redukčního činidla, není žádné omezení, pokud jde o povahu užitého redukčního činidla v této reakci. Příklady zejména vhodných redukčních činidel zahrnují: borohydridy kovů, zejména borohydridy alkalických kovů, jako borohydrid lithný, borohydrid sodný; nebo kyanoborohydrid sodný a aluminiumhydrid lithný nebo hydrid diizobutylhlinitý, ze kterých se zejména dává přednost borohydridu sodnému a kyanoborohydridu sodnému. Množství redukčního činidla není kritické pro reakci, ačkoliv z hlediska ekonomie je výhodné, aby množství bylo přinejmenším ekvimolámí s ohledem na sloučeninu vzorce (IV). Obecně se reakce normálně uskutečňuje použitím od 1 do 50 mol, a výhodně velkého přebytku redukčního činidla na mol sloučeniny vzorce (IV). Reakce je výhodně a normálně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, které má být užito, za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo na použité reakční složky a že je může, alespoň do jisté míry, rozpouštět. Příklady užívaných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen nebo heptan; ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečný; alkoholy, jako methanol, ethanol nebo izopropanol; nebo směs jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel. Z těchto rozpouštědel sedává přednost užití alkoholu. Reakce se může uskutečnit v široké, rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě mezi chlazením ledem a nějakým zahříváním, výhodně mezi chlazením ledem a 50 °C. Čas, potřebný pro reakci, se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reagencií a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu vyložených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 30 minut do několika dnů, výhodně od 1 hodiny do 1 dne.

V případě, že reakce je uskutečňována hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru, užitý katalyzátor může být jakýkoliv katalyzátor, běžně užívaný pro katalytickou reakci a povaha katalyzátoru není pro vynález kritická. Příklady vhodných katalyzátorů zahrnují palladium na aktivním uhlí nebo oxid platiničitý. Obecně se reakce uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že může do jisté míry rozpouštět složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: amidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid; alkoholy, jako methanol, ethanol nebo izopropanol; estery organických kyselin, jako methylacetát nebo ethylacetát; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel. Kde je použit palladiový katalyzátor, hydrogenace se výhodně uskutečňuje pod středr.Ln vysokým tlakem, výhodně od 1 do 5 kg/cm². Kde je užit platinový katalyzátor, hydrogenace se výhodně uskutečňuje za atmosférického tlaku. Reakce bude probíhat v širokém rozsahu teplot a zvolená přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do 50 °C. Také se výhodně uskutečňuje v přítomnosti alkoholového rozpouštědla, zejména methanolu nebo ethanolu.

-18CZ 287027 B6

Stupeň 3

Sloučenina vzorce (I) může být vyrobena reakcí sloučeniny vzorce (V) s karbonylačním činidlem nebo thiokarbonylačním činidlem. Reakce sloučeniny vzorce (V) s karbonylačním činidlem vede k produktu, ve kterém X je atomem kyslíku, a reakce sloučeniny vzorce (V) s thiokarbonylačním činidlem vede k produktu, ve kterém X je atomem síry. Nejsou žádná určitá omezení, pokud jde o povahu karbonylačních a thiokarbonylačních činidel, užitých v této reakci a příklady takových činidel zahrnují: fosgen; difosgen; trifosgen; karbonyldiimidazol; chlormravenčanové estery, jako ethylchlormravenčan; thiofosgen a thiokarbonyldiimidazol. Reakce může být, je-li to žádáno, uskutečněna v přítomnosti zásady, aby byla odstraněna jakákoli kyselina, vytvořená v průběhu reakce. Kde je taková zásada užita, její povaha není kritická pro vynález. Obecně se dává přednost použití zásad, jako jsou: organické zásady, jako triethylamin, diizopropylethylamin nebo pyridin; nebo anorganické zásady, jako uhličitan sodný nebo draselný. Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož přesná povaha není zásadní pro vynález, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na použité reakční složky a že je může, alespoň do určité míry, rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; halogenované uhlovodíky, jako chloroform, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan; ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečný; deriváty močoviny, jako Ν,Ν'-dimethvlimidazolidinon: sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid; nitrily, jako acetronitril nebo propionitril; sulfolany; nebo směsi jakýchkoli dvou nebo více těchto rozpouštědel. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě mezi teplotou při chlazení ledem a teplotou varu pod zpětným chladičem, výhodně od teploty chlazení ledem do 50 °C. Čas, potřebný pro reakci, se může také měnit v závislosti například na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, obvykle je dostatečné období od 30 minut do 50 hodin, výhodně od 5 do 50 hodin.

V případě, že sloučenina vzorce (II) je opticky aktivní sloučeninou v důsledku přítomnosti asymetrických uhlíkových atomů, označených *1 ve sloučenině vzorce (A), stereochemická integrita může být uchována ve sloučenině vzorce (I). Nadto ve stupni 2, kde může být uskutečněna běžná asymetrická hydrogenační reakce, sloučeniny vzorce (I) mohou být vyrobeny jako stereoizomery, mající asymetrický uhlíkový atom v poloze označené *2 v obecném vzorci (A).

-19CZ 287027 B6

METODA 2 (VI) stupeň 5

T

Z—NH—CH—CH.OL (VIII)

Ve svrchu uvedených vzorcích, Ar, R, X a Y¹ mají svrchu definovaný význam; L znamená alkansulfonylovou skupinu, jako methasulfonylovou, ethansulfonylovou, propansulfonylovou nebo butansulfenylovou skupinu; nebo arylsulfonylovou skupinu, jako toluensulfonylovou nebo naftalensulfonylovou skupinu, výhodně p-toluensulfonylovou skupinu; V znamená atom 10 halogenu, například atom chloru, bromu nebo jodu; Z znamená ochrannou skupinu na aminoskupině, například alkoxykarbonylovou skupinu jako aryloxykarbonylovou, jako terc-butoxy

-20CZ 287027 B6 karbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou; a M znamená alkalický kov, jako sodík nebo draslík.

Stupeň 4

V tomto stupni je vyrobena sloučenina vzorce (X) tak, že se uvede do reakce N-chráněný aminoalkohol vzorce (VI) s fenylovou sloučeninou vzorce (VII). Tato reakce se může uskutečnit běžnými postupy, například použitím Mitsunobovy reakce [O. Mitsunobu, Synthesis, 1, (1981)]. Obecně reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a použité složky a že je může, alespoň do určité míry, rozpouštět. Příklady takových rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky jako chloroform, methylenchlorid nebo tetrachlormethan; ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečný; a směsi jakýchkoli dvou nebo více těchto rozpouštědel. Reakce se může uskutečnit v široké, rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě od asi teploty ledové lázně do určitého stupně ohřátí, výhodněji od teploty chlazení ledem do 60 °C. Čas, potřebný pro reakci, se také může široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na povaze reakčních složek a užitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu vyložených výhodných podmínek, obvykle bude dostatečné období od několika hodin do několika dnů, mnohem výhodněji od 5 hodin do 3 dnů.

Stupeň 5

Sloučenina vzorce (VIII) může být vyrobena alkansulfonylací nebo arylsulfonylací, výhodně mesylací nebo tosylací sloučeniny vzorce (VI).

Reakce se může, je-li to žádáno, uskutečnit v přítomnosti zásady, aby byla odstraněna jakákoli kyselina, vytvořená v průběhu reakce, povaha zásady není pro vynález kritická. Alternativně se může reakce uskutečnit bez přítomnosti zásady. Příklady vhodných zásad zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný; triethylamin a pyridin. Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a reakční složky a že je může, alespoň do jisté míry, rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; halogenované uhlovodíky, jako chloroform, methylenchlorid nebo tetrachlormethan; ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečný; sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid; nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno vhodné uskutečnit reakci při teplotě mezi teplotou při chlazení ledem a určitým zahříváním, výhodně mezi chlazením ledem a 60 °C. Čas, potřebný pro reakce, se rovněž může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reagencií a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 1 hodiny do několika dnů, například od 1 hodiny do 1 dne.

Reakce je výhodně uskutečněna v přítomnosti triethylaminu při teplotě od chlazení ledem do 60 °C po období od 1 hodiny do 1 dne.

-21CZ 287027 B6

Stupeň 6

Sloučenina vzorce (X) může být vyrobena tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (VIII) se sloučeninou vzorce (IX).

Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a na reakční složky a že je může, alespoň do jisté míry, rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečný; nebo směs jakýchkoli dvou nebo více těchto rozpouštědel. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě kolem chlazení ledem a určitým zahřátím, výhodně od teploty při chlazení ledem do 60 °C. Čas, potřebný pro reakci, se rovněž může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na povaze složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu vyložených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 1 hodiny od několika dnů, zejména od 1 hodiny do 1 dne.

Reakce je výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla při teplotě od chlazení ledem do 60 °C, po období od 1 hodiny do 1 dne.

Stupeň 7

Sloučenina vzorce (XI) může být vyrobena deprotekcí sloučeniny vzorce (X) k odstranění ochranné skupiny Za, je-li to žádáno, odstraněním ochranné skupiny Y¹. Deprotekce se může uskutečnit použitím jakékoli běžné techniky, jako podle postupu popsaného T.W.Greenem v„Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons; a pomocí postupu J.F.W.McOmie v „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press.

Stupeň 8

Sloučenina vzorce (V) je vyrobena tak, že se uvede do reakce halogenhydrinová sloučenina vzorce (XII) s aminosloučeninou vzorce (XI).

Reakce může být uskutečněna, je-li to třeba, v přítomnosti zásady, jejíž povaha není kritická pro vynález. Alternativně se reakce může uskutečnit v nepřítomnosti zásady. Příklady vhodných zásad v reakční směsi, aby se odstranila jakákoli kyselina, vytvořená v průběhu reakce, zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný a hydrogenuhličitan sodný; a triethylamin. Reakce se normálně nebo výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo reakční složky a že je může, alespoň do jisté míry, rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; halogenované uhlovodíky, jako chloroform, methylenchlorid nebo tetrachlormethan; ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečný; alkoholy, jako methanol, ethanol nebo izopropanol; sulfoxidy, jako dimethylsufoxid; nebo směs jakýchkoli dvou nebo více rozpouštědel svrchu uvedených. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě místnosti nebo při určitém zahřátí, výhodně na teplotu od teploty místnosti do 60 °C. Čas, potřebný pro reakci, se také může měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na povaze složek a rozpouštědla a na reakční teplotě. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za

-22CZ 287027 B6 svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostatečné období od 1 hodiny do několika dnů, zejména od 3 hodin do 3 dnů.

Reakce je výhodně uskutečněna v rozpouštědle, zvoleném ze skupiny, tvořené alkoholy, amidy a sulfoxidy, při teplotě od teploty místnosti do 60 °C, po období od 3 hodin do 3 dnů.

Stupeň 3

Pak může být vyrobena sloučenina vzorce (I) uvedením do reakce sloučeniny vzorce (V) s karbonylačním nebo thiokarbonylačním činidlem, jak bylo svrchu popsáno.

Kde sloučenina vzorce (VI) je opticky aktivní sloučeninou v důsledku přítomnosti asymetrického atomu uhlíku v poloze, označené *2 ve sloučenině vzorce (A), stereochemická integrita může být uchována ve sloučenině vzorce (XI). Nadto, kde sloučenina vzorce (XII) je opticky aktivní v důsledku přítomnosti asymetrického atomu uhlíku v poloze označené *1 ve vzorci (A), stereochemická integrita na asymetrických atomech uhlíku *1 a *2 může být uchována ve sloučenině vzorce (I).

METODA 3

atupeí 3

-23CZ 287027 B6

Ve svrchu uvedených vzorcích Ar, R, X a Y¹ mají svrchu definovaný význam.

Stupeň 9

Sloučenina vzorce (V) může být vyrobena uvedením do reakce sloučeniny vzorce (XIII) s aminosloučeninou vzorce (XI).

Reakce může být uskutečněna, je-li třeba, v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Alternativně se reakce může uskutečnit bez katalyzátoru. Zatímco přesná povaha katalyzátoru není kritická pro vynález, bylo nalezeno, že jsou zejména vhodné takové katalyzátory, jako anorganické, například minerální kyseliny, jako kyselina chlorovodíková a sírová; stejně jako Lewisovy kyseliny, například fluorid boritý, chlorid hlinitý; stejně jako zásaditý oxid hlinitý. Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Pokud jde o povahu rozpouštědla, není žádné určité omezení, pokud je užito rozpouštědlo, které nemá žádný nepříznivý účinek na reakci nebo na složky a že je může, alespoň do jisté míry, rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; halogenované uhlovodíky, jako chloroform, methylechlorid nebo tetrachlormethan; ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid, methylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečný; alkoholy, jako methanol, ethanol nebo izopropanol; sulfoxidy, jako dimethysulfoxid; nitrily, jako acetonitril; voda; a směsi jakýchkoli dvou nebo více těchto rozpouštědel. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno vhodné uskutečnit reakci při teplotě chlazení ledem nebo s určitým zahřátím. Čas, potřebný pro reakci, se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze rozpouštědla a reakčních složek. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu vyložených podmínek, bude obvykle dostatečné období od 1 hodiny do několika dnů.

Reakce je výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla, při teplotě od 30 °C do 120 °C, po období od 1 hodiny do 1 dne.

Sloučenina vzorce (V) může být pak přeměněna na sloučeninu vzorce (I) uvedením do reakce s karbonylačním nebo thiokarbonylačním činidlem stejným způsobem, jak je popsán svrchu ve stupni 3.

Kde sloučeniny vzorce (XI) a (XIII) jsou opticky aktivními sloučeninami v důsledku přítomnosti asymetrických uhlíkových atomů v polohách, označených *1 a *2 ve sloučenině vzorce (A), může být stereochemická integrita udržena ve sloučenině vzorce (I).

-24CZ 287027 B6

METODA 4 * W-.

AL :o stupen 1C

OZ¹ (xvrii) —CH OH

tupen 14

(XIX)

-25CL 287027 B6

Ve svrchu vedených vzorcích Ar, R, X, Y a Y¹ mají svrchu definovaný význam, R¹ znamená nižší alkylovou skupinu, jako methylovou nebo ethylovou skupinu; Z¹ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxyskupině, jako je heterocyklická skupina, například tetrahydropyranylová nebo tetrahydrofuranylová skupina; alkoxyalkylovou skupinu, ve které 5 alkoxylová a alkylová část má každá od 1 do 4 atomů uhlíku, například methoxymethylová, 1methoxyethylová, 1-ethoxypropylová, 1-methoxypropylová nebo 1-methoxybutylová skupina; aralkylovou skupinu, která může mít význam, jak byl svrchu definován a příklady uveden ve vztahu k esterovým skupinám, zejména benzylovým, difenylmethylovým a trifenylmethylovým skupinám; trisubstituovanou silylovou skupinu, ve které substituenty jsou tří alkylové skupiny, to které mohou být stejné nebo různé, každá může mít od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo 1 nebo 2 takové alkylové skupiny a v závislosti na tom 2 nebo 1 fenylové skupiny, například trimethylsilylové, terc-butyldimethylsilylové nebo terc-butyldifenylsilylové skupiny.

Stupeň 10

Může být vyrobena sloučenina vzorce (XV) běžnými postupy ze sloučeniny vzorce (XIV), například podle postupu, popsaného v Organic Synthesis, I, 336.

Reakce se může uskutečnit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (XIV) s kyanovodíkem 20 nebo s kombinací trimethylsilylkyanidu a jodidu zinečnatého k případě kyanhydrinové sloučeniny, a pak se materiál hydrolyzuje v kyselém prostředí. Ačkoliv se prvá část této reakce může uskutečnit v širokém rozsahu teplot, dává se obecně přednost uskutečnění reakce za chlazení ledem nebo při malém zahřátí. Mnohem výhodněji je však reakce uskutečněna při teplotě mezi teplotou místnosti a 100 °C. Čas, potřebný pro reakci, se může také měnit v závislosti na reakční 25 teplotě a povaze složek. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 30 minut do jednoho dne, výhodně od jedné hodiny do 10 hodin.

Kyselinou katalyzovaná hydrolýza, tvořící druhou část stupně 10, je normálně uskutečněna 30 použitím kyseliny, jejíž přesná povaha není pro vynález kritická. Příklady vhodných kyselin zahrnují: anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková nebo sírová; a organické kyseliny, jako p-toluensulfonová kyselina. Reakce je obvykle uskutečněna v přebytku vody a ačkoliv přesná reakční teplota není pro vynález kritická, bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci mezi teplotou místnosti a teplotou varu směsi pod zpětným chladičem, výhodně při zahřívání pod 35 zpětným chladičem. Potřebný čas pro reakci se rovněž může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak za předpokladu, že se postupuje podle svrchu vyložených výhodných podmínek, bude normálně dostatečné období od několika desítek minut do několika desítek hodin, zejména od 30 minut do 10 hodin.

Reakce je výhodně uskutečněna při zahřívání pod zpětným chladičem, v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, po období od 30 minut do 10 hodin.

Stupeň 11

Tento stupeň zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce (XVI) esterifikací sloučeniny vzorce (XV).

Esterifikace sloučeniny vzorce (XV) může být uskutečněna jakoukoli běžnou technikou. Bylo nalezeno, že například esterifikace pomocí kyselého katalyzátoru nebo s esterifikačním činidlem, jako diazolalkanem, nebo kombinace halogenované alkylové sloučeniny a zásady, je zejména 50 vhodné.

Kyselinou katalyzovaná esterifikace může být uskutečněna tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (XV), například s přebytkem alkoholu, a to v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, a výhodně v přítomnosti anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová,

-26CZ 287027 B6 nebo organické kyseliny, jako kyselina p-toluensulfonová, při vhodné teplotě, například od teploty místnosti k zahřívání, po vhodné období, například od několika hodin do několika dnů.

Esterifikace, užívající diazoalkan, je výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla, například alkoholu, jako je methanol nebo ethanol; uhlovodíku, který může být alifatický nebo aromatický, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; etheru, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu; nebo směsi dvou nebo více jakýchkoli svrchu popsaných rozpouštědel. Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě při chlazení ledem do zahřívání, mnohem výhodněji při teplotě od chlazení ledem do 60 °C. Čas, potřebný pro reakci, se rovněž může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla.

V esterifíkační reakci, používající zásady a alkylhalogenid, zahrnují příklad zásad, které mohou být užity, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan draselný nebo sodný. Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může, alespoň do jisté míry, rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol nebo ethanol; ethery, jako diethylether, tetrahydroforan nebo dioxan; uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid hexamethylfosforečný; a směsi dvou nebo více jakýchkoli svrchu popsaných rozpouštědel. Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě od teploty kolem teploty místnosti reakci při teplotě od teploty kolem teploty místnosti do určitého zahřátí. Čas, potřebný pro reakci, se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých složek a rozpouštědla. Však za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude obvykle stačit doba od několika hodin do několika dnů.

Stupeň 12

Takto získaná hydroxyskupina sloučeniny vzorce (XVI) je chráněna použitím běžné ochranné skupiny na hydroxyskupině, k výrobě sloučeniny vzorce (XVII). Příklad ochranných skupin na hydroxyskupině, která se mohou použít, zahrnují: tetrahydropyranylové, methoxymethylové, difenylmethylové, tritylové, trimethylsilylové, tercbutyldifenylsilylové a terc-butyldimethylsilylové skupiny, například jak je popsáno v T.W.Green, „Protective Groups in Organic Synthesis“, J.Wiley and Sons; a J.F.W-McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press. Tato reakce může být uskutečněna postupem popsaným Greenem.

Stupeň 13

Redukcí sloučeniny vzorce (XVII) může být vyrobena sloučenina vzorce (XVIII). Reakce je vhodně uskutečněna tak, že se uvede do styku sloučenina vzorce (XVII) s vhodným redukčním činidlem. Příklady vhodných redukčních činidel zahrnují: hydridy kovů, jako hydrid lithnohlinitý nebo hydrid diizobutylhlinitý. Množství redukčního činidla není pro reakci kritické, ačkoliv z ekonomických důvodů je výhodné, aby množství bylo nejméně ekvimolámí s ohledem na sloučeninu vzorce (XVII). Obvykle je reakce uskutečněna s použitím od 1 do 50 mol, a výhodně velkého přebytku redukčního činidla na mol sloučeniny vzorce (XVII). Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo reakční složky, a že je může, alespoň do jisté míry, rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery, jako diethylether, tetrahydrofúran nebo dioxan; a uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan. Reakce může být uskutečněna v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné

-27CZ 287027 B6 uskutečnit reakci při teplotě od asi -60 °C do 50 °C. Čas, potřebný pro reakci, se rovněž může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reagencií a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu popsaných výhodných podmínek, bude obvykle dostatečná doba od 30 do 24 hodin.

Stupeň 14

Ze sloučeniny vzorce (XVII) se může běžným způsobem vyrobit sloučenina vzorce (XIX), například tím, že se uvede do reakce hydrid diizobutylhlinitý v rozpouštědle, typicky uhlovodíkovém rozpouštědle, jako hexan, heptan, benzen, toluen nebo xylen. Reakce může probíhat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při chlazení reakční směsi, například v lázni se suchým ledem a acetonem, ačkoliv reakce může také probíhat při teplotě mezi -100 °C a 0 °C. Čas, potřebný pro reakci, se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, například na reakční teplotě v povaze zahrnutých složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu vyložených podmínek, bude obvykle stačit doba od 30 minut do 24 hodin, výhodně od 1 hodiny do pěti hodin.

Stupeň 15

Oxidací sloučeniny vzorce (XVIII) může být vyrobena sloučenina vzorce (XIX). Reakce je uskutečněna běžnou oxidací, například oxidací s užitím komplexu pyridinového oxidu sírového nebo činidel s obsahem chrómu, nebo podle Swemovy oxidační metody, popsané Mancusem, Heuangem a Swemem v J. Org. Che., Vol 43, číslo 12, (1978) 2480. Reakce zvláště přiměřeně probíhá, když je užito oxidační činidlo svrchu popsané Swenem et al. Přesná teplota, při které je reakce uskutečněna, není pro vynález kritická a reakce bude probíhat v širokém rozsahu teplot. Obecně však bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -100 °C do 100 °C, výhodně od -75 °C do 50 °C. Čas, potřebný pro reakci, se může také široce měnit v závislosti například na reakční teplotě a povaze reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu vyložených podmínek, bude obvykle stačit období od 1 minuty do 3 hodin, výhodně od 5 minut do 1 hodiny.

Stupeň 16

Může být vyrobena sloučenina vzorce (XX) tak, že se uvede do reakce karbonylová sloučenina vzorce (XIX) s aminosloučeninou vzorce (XI). Reakce může být uskutečněna stejným způsobem, jak je svrchu popsáno ve stupni 1.

Stupeň 17

Redukcí sloučeniny vzorce (XX) může být vyrobena sloučenina vzorce (XXI). Reakce může být uskutečněna stejným způsobem, jak je svrchu popsáno ve stupni 2.

Stupeň 18

V případě, že Z¹ ve sloučenině vzorce (XXI) znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině, může se nejprve deprotekcí sloučeniny vzorce (XXI), s použitím běžných postupů, vyrobit sloučenina vzorce (I) a výsledná sloučenina se potom uvede do reakce s karbonylačním nebo thiokarbonylačním činidlem, jak je popsáno svrchu ve stupni 3. Deprotekce se může uskutečnit použitím běžných technik, popsaných například vT.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons; a J.F.W. McOmie, Protective Grops in Organic Chemistry, Plenům Press.

-28CZ 287027 B6

Kde sloučeniny vzorce (XIX) a (XI) jsou opticky aktivními sloučeninami v důsledku přítomnosti asymetrických atomů uhlíku v polohách, označených *1 a *2 ve sloučenině vzorce (A), může být zachována stereochemická integrita ve sloučenině vzorce (I).

Alternativně, je-li to žádáno, mohou být racemické sloučeniny vzorce (XV) odděleny k přípravě individuálních izomerů, to je [(R)-(XV)] a [(S)-(XV)] použitím opticky aktivních aminů, běžně užívaných pro běžné optické rozložení. Příklady takových aminů zahrnují: (+)- nebo (-)-efedrin a (d)- nebo (l)-l-fenylethylamin.

METODA 5

OH

I

Ar—CH—CH-NH (II)

(XXII)

\|^H /=\
Ar— CH—CH—NH —CH-CHj-O—< λ- R '----'	-CH-CH-COOR² OH

(XXIII)

(XXIV)

(XXV) stupek 22

(XXVI)

NH stupen 23

-29CZ 287027 B6

stupeň 25

(XXIX)

Ve svrchu uvedených vzorcích Ar, R, X, a A mají svrchu definovaný význam, R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako je methylová nebo ethylová skupina; R³ znamená arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylová, p-tolylová nebo nafitylová skupina; arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která má nejméně jeden substituent, zvolený ze skupiny, tvořené substituenty (a), jak byla svrchu definována a příklady uvedena, např. pbromfenylovou, 2-methoxyfenylovou nebo 3-methylfenylovou skupinu; nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako methylovou nebo ethylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která má nejméně jeden halogenový substituent, například trifluormethylovou skupinu; a R⁴ znamená esterový zbytek, jak byl v předchozím definován.

Stupeň 19

Může být vyrobena sloučenina vzorce (XXIII) tím, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (II) se sloučeninou vzorce (XXII) s redukcí výsledné sloučeniny podle postupu, popsaného ve stupních 1 a 2 svrchu.

Stupeň 20

Může být vyrobena sloučenina vzorce (XXIV) tak, že se působí na sloučeninu vzorce (XXIII) karbonylačním nebo thiokarbonylačním činidlem podle postupu, popsaného svrchu ve stupni 3.

Stupeň 21

Může být vyrobena sloučenina vzorce (XXV) tím, že je uvedena do reakce sloučenina vzorce (XXIV) se sulfonylačním činidlem v přítomnosti zásady k odstranění jakékoli kyseliny, vytvořené v průběhu reakce.

Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu užitého sulfonylačního činidla v této reakci. Příklady vhodných sulfonylačních činidel zahrnují: arylsulfonylchlorid, jako benzensulfonylchloridovou, p-toluensulfonylchloridovou nebo naftalensulfonylovou skupinu; arylsulfonylchlorid, který má nejméně jeden halogenový substituent, jako p-brombenzensulfonylchloridová

-30CZ 287027 B6 skupina; nesubstituovaný alkansulfonylchlorid s 1 až 5 atomy uhlíku, jako methansulfonylchloridová, ethylsulfonylchloridová nebo butansulfonylchloridová skupina; nebo alkansulfonylchloridová skupina, která má nejméně jeden halogenový substituent, jako trifluormethansulfonylchlorodivá skupina, a nesubstituovaný alkansulfonový anhydrid s 1 až 5 atomy uhlíku, jako trifluormethansulfonová anhydridová skupina. Přesná povaha zásady, užité v této reakci, není kritická pro vynález za předpokladu, že může odstranit jakoukoli kyselinu, vytvořenou v průběhu reakce. Příklady vhodných zásad zahrnují: organické zásady, jako triethylamin, diizopropylethylamin nebo pyridin; a anorganické zásady, zejména uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný. Reakce je normálně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na použité složky a že je může, alespoň do jisté míry, rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jak aromatické tak alifatické, jako benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; halogenované uhlovodíky, jako chloroform, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan; ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; nitrily, jako acetonitril nebo propionitril; sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid; nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při chlazení ledem nebo sjistým zahřátím, výhodně při teplotě od chlazení ledem do 50 °C. Čas, potřebný pro reakci, se také může široce měnit a závisí na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu vyložených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 30 minut do 1 dne, zejména od 1 hodiny do 15 hodin.

Reakce je výhodně uskutečněna s užitím etheru, halogenovaného uhlovodíku, nitrilu nebo amidu jako rozpouštědla, při teplotě mezi chlazením ledem a 50 °C a po období od 1 do 15 hodin. Mnohem výhodněji je reakce uskutečněna v tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo acetonitrilu při teplotě mezi chlazením ledem a teplotou místnosti.

Stupeň 22

Může být vyrobena sloučenina vzorce (XXVI) tím, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (XXV) s thiomočovinou. Přesné množství thiomočoviny, užité v této reakci, není pro vynález kritické, ačkoliv je výhodné, aby thiomočovina byla přítomna v přebytku s ohledem na sloučeninu vzorce (XXV), výhodně, aby thiomočovina byla přítomna v množství přinejmenším l,2x až 5x a nejvýhodněji od 1,5 do 3x většího množství, než je množství sloučeniny vzorce (XXV). Reakce je výhodně a normálně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté složky a že je může, alespoň do jisté míry, rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol, ethanol nebo ethylenglykol monomethylether; amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetami nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid; sulfolany; nebo směs jakákoli dvou nebo více svrchu uvedených rozpouštědel. Reakce může být uskutečněna v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, výhodně při zahřívání pod zpětným chladičem. Čas, potřebný pro reakci, se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostatečná doba od 30 minut do 20 hodin, zejména od 1 do 5 hodin.

Reakce je výhodně uskutečněna při zahřívání v ethylenglykolmonomethyletheru pod zpětným chladičem po dobu od 1 do 5 hodin.

-31CZ 287027 B6

Stupeň 23

Hydrolýzou sloučeniny vzorce (XXVI) může být vyrobena sloučenina vzorce (XXVII), výhodně v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Tato hydrolýza se může uskutečnit přímo po přípravě sloučeniny vzorce (XXVI) a bez izolace této sloučeniny nebo po izolaci sloučeniny, např. jak je popsáno v následujícím.

Přesná povaha katalyzátoru není pro vynález kritická. Příklady vhodných katalyzátorů zahrnují: anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná nebo sírová; a organické kyseliny, jako kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, trifluormethansulfonová nebo trifluoroctová. Kde je tato hydrolýza uskutečněna bez izolace sloučeniny vzorce (XXVI), reakce je výhodně uskutečněna v přítomnosti velkého přebytku vody na mol thiomočoviny, užité ve stupni 22. Kde je tato hydrolýza uskutečněna na sloučenině vzorce (XXVI), která byla izolována, reakce je výhodně uskutečněna v přítomnosti velkého přebytku vody na mol sloučeniny vzorce (XXVI). Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na reakční složky a že je může, alespoň do jisté míry, rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol, ethanol nebo ethylenglykolmonomethylether; amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid; sulfolany; nebo směs jakýchkoli dvou nebo více těchto rozpouštědel. Reakce může být uskutečněna v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při zahřívání pod zpětným chladičem. Čas, potřebný pro reakci, se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu vyložených výhodných podmínek, bude obvykle dostatečná doba od 30 minut do 10 hodin, zejména od 1 do 5 hodin.

Reakce je výhodně uskutečněna při zahřívání pod zpětným chladičem v ethylenglykolmonomethyletheru po období od 1 do 5 hodin.

Stupeň 24

Může být vyrobena sloučenina vzorce (XXVIII) přeměněním sloučeniny vzorce (XXVII) na sůl, výhodně na sůl alkalického kovu, jako je sodná nebo draselná sůl, potom následuje reakce se sloučeninou vzorce: V-A-COOR⁴ (ve které V, A a R⁴ mají svrchu definovaný význam).

Každá z těchto dvou reakcí je výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na průběh reakce nebo na reakční složky a že je může, alespoň do jisté míry, rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; deriváty močoviny, jako N,Nýdimethylimidazolidinon; sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid; sulfolany; nebo směs jakýchkoli dvou nebo více těchto rozpouštědel. Přesná povaha salifikačního činidla v první části tohoto stupně není nezbytná pro vynález. Příklady vhodných reagencií: hydrid sodný, hydrid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě mezi teplotou při chlazení ledem a teplotou místnosti. Čas, potřebný pro reakci, se také může měnit v závislosti na mnoha faktorech, včetně reakční teploty a povahy složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu výhodných podmínek, bude obvykle stačit doba od 30 minut do 10 hodin, výhodně od 1 do 6 hodin.

-32CZ 287027 B6

Je výhodné, aby první část této úplné reakce byla uskutečněna s použitím hydridu sodného v amidu jako rozpouštědle, při teplotě mezi chlazením ledem a teplotou místnosti, po dobu od 1 do 6 hodin.

Sůl alkalického kovu, získaná jako výsledek tohoto postupu, je výhodně uvedena do reakce bez prvního stupně a je izolována ze svrchu uvedené reakční směsi se sloučeninou vzorce V-ACOOR⁴ (ve kterém V, A a R⁴ mají svrchu vyložený význam), po období od 1 do 6 hodin při chlazení ledem nebo jistém zahřátí. Mnohem výhodněji je tato reakce uskutečněna mezi chlazením ledem a teplotou místnosti.

Stupeň 25

Může být vyrobena sloučenina vzorce (XXIX) hydrolýzou sloučeniny vzorce (XXVIII). Tato reakce může být uskutečněna užitím běžné techniky pro hydrolýzu esteru karboxylové kyseliny, například v přítomnosti vody a kyselého nebo zásaditého katalyzátoru.

Kde je reakce uskutečněna v přítomnosti kyselého katalyzátoru, není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu katalyzátoru, jež má být užit, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci. Příklady vhodných kyselin zahrnují: anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a kyselina bromovodíková. Kde reakce je uskutečněna v přítomnosti zásaditého katalyzátoru, není zde žádné určité omezení o povaze zásaditého katalyzátoru, jež má být užit, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci. Příklady vhodných zásad zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný, hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo draselný; nebo koncentrovaný roztok amoniaku v methanolu. Hydrolýza je výhodně uskutečněna v rozpouštědle. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, pokud nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na reakční složky a že je může, alespoň do jisté míry, rozpouštět. Rozpouštědla, která se běžně používají v hydrolyzačních reakcích tohoto typu, se mohou stejně používat i v této reakci. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: vodu; alkoholy, jako methanol, ethanol nebo propanol; ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; nebo směsi jednoho nebo více z těchto rozpouštědel s vodou.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 °C do 150 °C. Čas, potřebný pro reakci, se také může široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, jako reakční teplota a povaha složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu popsaných výhodných podmínek, bude obvykle stačit doba od 1 do 10 hodin.

Po ukončení jakékoli svrchu popsané reakce žádaná sloučenina se může získat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jednu vhodnou proceduru pro získání tvoří: extrahování sloučeniny z reakční směsi přidáním vhodného rozpouštědla a uvolnění extraktů z rozpouštědla destilací. Je-li to žádáno, může být výsledný produkt přečištěn běžnými prostředky, např. rekrystalizací, reprecipitací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografii na sloupci, výhodně přes silikagel.

BIOLOGICKÉ ÚČINKY

Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery mají řadu cenných fyziologických účinků, které jim poskytují velký potenciál pro léčení nebo profylaxi řady fyziologických poruch. Například zlepšují hyperglykemii, zvyšují glukózovou toleranci, inhibují účinek aldosoreduktázy a zlepšují jatemí glukoneogenezu a hyperlipemii; jsou užitečné jako preventivní a nebo terapeutické látky pro hyperglykemii, obezitu, hyperlipemii a takové komplikace diabetů, jako retinopatie nefropatie, neuropatie, katary, koronární srdeční onemocnění arterioskleróza; jsou také užitečné pro léčení a prevenci k obezitě vztažené hypertenze a osteoporózy. Nadto,

-33CZ 287027 B6 jelikož sloučeniny podle vynálezu mají velmi nízkou toxicitu, jsou užitečné jako preventivní a nebo terapeutické látky pro svrchu zmírněná onemocnění a poruchy.

Biologické účinky sloučenin podle vynálezu jsou ilustrovány v následujících experimentech, ve kterých jsou sloučeniny podle vynálezu identifikovány číslem jednoho z následujících příkladů, ve kterých je popsána jejich výroba.

Experiment 1

Schopnost sloučenin snižovat hladiny krevního cukru.

Schopnost sloučenin podle vynálezu snižovat hladiny krevního cukru u myší byla měřena jak dále uvedeno.

Hyperglykemickým samcům KK myší, každý o hmotnosti větší než 40 g, bylo aplikováno každému 50 mg/kg sloučeniny, jež má být testována, v 1:1 objemové směsi polyethylenglykolu 400 a 0,5 % hmotnost objem karboxymethylcelulózy ve vodném roztoku chloridu sodnéhp a pak byli ponecháni po 18 hodin s neomezeným přísunem potravy. Na konci tohoto času byly z ocasu odebrány krevní vzorky. Hladiny krevního cukru (BSL) byly určeny pomocí analyzátoru glukózy (GL-101, výrobek Mitsubishi Kasei, Co.). Rychlost (R), při které testovaná sloučenina snižovala hladiny krevního cukru, byla vypočtena podle následující rovnice:

R%= Γ(Β-Α)1χ 100

B kde

B: hladina krevního cukru ve skupině s aplikovaným rozpouštědlem,

A: hladina krevního cukru ve skupině s aplikovaným vzorkem.

Výsledky jsou ukázány v tabulce 3.

Tabulka 3

Sloučenina z příkladu č.	R(%)
Frakce 1 z příkladu 1	12,5
Frakce 1 z příkladu 2	31,1
Frakce 2 z příkladu 2	32,4
Frakce 1 z příkladu 3	17,6
Frakce 2 z příkladu 3	34,0
Příklad 4	2,6
Příklad 6	39,8
Příklad 7	23,0
Příklad 10	25,4
Kontrola*	-13,7

* Kontrolní sloučenina je 3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy]ethyl}-5-(3chlorfenyl)oxazolidin-2-on.

Jak je v tabulce 3 jasně ukázáno, všechny z testovaných sloučenin mají dobré účinky ve snižování hladiny krevního cukru. ·

-34CZ 287027 B6

Experiment 2

Hypoglykemický účinek v průběhu glukózové zátěže

Hyperglykemický účinek sloučenin podle vynálezu v průběhu glukózové zátěže u myší byl měřen takto:

Tři měsíce staří KK myší samci, každý o hmotnosti 28 až 30 g, se nechali přes noc hladovět, a pak jim bylo perorálně aplikováno 1 mg/kg nebo 10 mg/kg sloučeniny, jež má být testováno, v karboxymethylcelulóze (CMC) nebo u kontrol je karboxymethylcelulóza. Po 60 minutách jim bylo aplikováno subkutánně 1,2 g/kg D-glukózy. Potom v 60 a 120 minutě po subkutánní injekci glukózy, byly odebrány krevní vzorky a byla stanovena hladina glukózy na glukózovém analyzátoru (GL-101, výrobku Mitsubishi Kasei, Co.). Hypoglykemické rychlosti (R) testované sloučeniny během glukózové zátěže byly vypočteny podle následující rovnice:

R=[l-<B/A)]x 100 kde

A: hladina krevní glukózy u skupiny s aplikovaným CMC,

B: hladina krevní glukózy u skupiny s aplikovaným testovaným vzorkem.

Výsledky jsou ukázány v tabulce 4.

Tabulka 4

Sloučenina	Dávka	Myš		R(%)
z příkladu č.	(mg/kg)	(č.)	60 min.	120 min.
Frakce 1 z příkl. 1	1	3	12,5	-0,1
Frakce 2 z příkl. 1	1	3	22,5	21,7
Frakce 1 z příkl. 2	1	3	15,1	14,9
Frakce 2 z příkl. 2	1	3	27,4	21,3
Frakce 1 z příkl. 3	10	3	30,7	27,0
Frakce 2 z příkl. 3	1	3	14,4	23,6
Příklad 5	1	3	16,9	15,4
Příklad 6	1	3	30,0	32,6
Příklad 7	1	3	24,3	30,9
Příklad 9	1	3	11,9	20,8
Kontrola	1	3	5,2	1,7

Kontrolní sloučenina je 3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy]ethyl}-5-(3-chlorfenyl)oxazolidin-2-on.

Jak je jasně ukázáno v tabulce 4, všechny testované sloučeniny ukazují výtečný hypoglykemický účinek.

-35CZ 287027 B6

Experiment 3

Toxicita

Toxicita sloučenin podle vynálezu byla testována na samčích ddY myších, rozdělených do skupin po třech. Testovaná sloučenina byla aplikována orálně každému testovanému zvířeti v dávce 300 mg/kg tělesné hmotnosti. Použitými testovanými sloučeninami byly frakce 1 až 2 z příkladu 1, a sloučeniny z příkladů 6, 7 a 10. Zvířata byla pozorována v období jednoho týdne po aplikaci a během této doby nevykazovala žádné abnormality, které by mohly být připsány testovaným sloučeninám. Na konci pozorování byla všechna pokusná zvířata stále živá. Z hlediska značné dávky, aplikované každému zvířeti, nulový výskyt normality značí, že sloučeniny podle vynálezu mají velmi nízkou toxicitu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány v různých lékových formách, v závislosti na pomocném a požadované aplikační cestě. Vhodné přípravky pro orální aplikaci zahrnují tablety, kapsle, granule, prášky nebo sirupy; a vhodné přípravky pro parenterální aplikaci zahrnují injekce (které mohou být intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní), kapky nebo čípky. Tyto různé přípravky mohou být připraveny běžnými způsoby, ve kterých aktivní sloučenina je smíšena sjakýmikoli známými pomocnými prostředky, běžně používanými v oblasti farmaceutických přípravků, jako vehikula, suspendující látky a povlakové látky. Dávkování se může měnit v závislosti na symptomech, věku a tělesné hmotnosti pacienta, aplikační cestě a formě přípravku. Avšak pro dospělého člověka je obvykle vhodná denní dávka od 0,01 mg do 2,000 mg, která může být aplikována v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách.

Výroba sloučenin podle vynálezu je dále ilustrována v následujících neomezujících příkladech a výroby určitých výchozích materiálů je ukázána v následujících přípravách.

Příklady provedení

Příklad 1

3-{2-//4-/2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l-methyletyl}-5-/3-chlorfenyl/oxazolidin-2-on /Sloučenina č. 5/

360 mg Karbonyldiimidazolu bylo přidáno k roztoku 640 mg 5-/4-{2-//2-/3-chlorfenyl/-2hydroxyethylamino//propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion 1/2 ethylacetátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 10/ v 5 ml dimethylformamidu a směs byla ponechána stát přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby byla reakční směs zředěna nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom extrahována ethylacetátem. Extrakt byl potom promyt třikrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom byl vysušen přes bezvodý síran sodný.

-36CZ 287027 B6

Ethylacetát byl potom z extraktu oddestilován při sníženém tlaku a takto získaný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:4 jako eluens, a byla získána výsledná sloučenina. Výsledná sloučenina bylá vyrobena ve formě dvou izomerických směsí, které eluovaly na koloně odděleně: /i/ první frakce, obsahující 150 mg směsi izomerů, které mají /R,S/ a /S,R/ konfiguraci na asymetrických atomech uhlíku, označených +¹ a +² ve vzorci /A/ výše, směs tající při teplotě mezi 56 a 59 °C, a /ii/ druhá frakce, která obsahuje 150 mg směsi izomerů, které mají /R,R/ a /S,S/ konfiguraci na asymetrických atomech uhlíku, označených +¹ a +² ve vzorci /A/ výše, směs tající při teplotě mezi 58 °C a 66 °C.

Příklad 2

3-{ 2-//4-/2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l-methylethyl}-5-/3-chlorfenyl/oxazolidin-2-thion /Sloučenina č. 105/

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v příkladu 1 výše, ale použilo se 0,41 g thiokarbonyldiimidazolu a 1,0 g 5-/4-{2-//2-/3-chlorfenyl/-2-hydroxyethylamino//propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion 1/2 ethylacetátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 10/ ve směsi 2 ml dimethylformamidu a 2 ml methylenchloridu. Takto získaný surový výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 jako eluens, byla získána výsledná sloučenina ve formě směsi izomerů, které eluovaly odděleně na koloně: /i/ první frakce, která obsahovala 0,2 g směsi izomerů, majících /R,S/ a /S,R/ konfiguraci na asymetrických atomech uhlíku, označených +¹ a +² ve vzorci /A/ výše, směs, která má hodnotu Rf /rychlost toku/ = 0,56 /tenká vrstvy chromatografie na silikagelu, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:3 jako vyvíjecí rozpouštědlo/, a /ii/ druhá frakce, obsahující 0,2 g směsi izomerů, které mají /R,R/ a /S,S/, konfiguraci na asymetrických atomech uhlíku, označených +¹ a +² ve vzorci /A/ výše, směs, která má hodnotu Rf = 0,47 /tenká vrstva chromatografie na silikagelu, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:3 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

-37CZ 287027 B6

Příklad 3

3-{2-//4-/3-Methoxykarbonylmethyl-2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l-methylethyl }-5-/3-chlorfeny 1/oxazol idin-2-on /Sloučenina č. 7/

0,094 g 55 % disperze hydridu sodného v minerálním oleji bylo přidáno k 0,9 g 3-{ 2-//4-/2,4dioxothiazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l-methylethyl}-5-/3-chlorfenyl/oxazolidin-2-on /připravený tak, jak to bylo popsáno v příkladu 1, výše/ v 15 ml dimethylformamidu a směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Na konci této doby bylo pomalu přidáno 1,3 g methylbromacetátu během chlazení ledem. Reakční směs byla potom ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 3 dní. Potom byla zpracována postupem podobným tomu, který byl popsán v příkladu 1 výše. Takto získaný výrobek v surové formě byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 jako eluens, byla získána výsledná sloučenina jako směs izomerů, které eluovaly odděleně na sloupci: /i/ první frakce, která obsahovala 0,35 g směsi izomerů, majících /R,S/ a /S,R/- konfiguraci na asymetrických atomech uhlíku, označených +¹ a +² ve vzorci /A/ výše, směs, která má hodnotu Rf = 0,56 /tenká vrstva chromatografie na silikagelu, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:3 jako vyvíjecí rozpouštědlo/, a /ii/ druhá frakce, která obsahovala 0,3 g směsi izomerů, které mají /R,R/ a /S,S/ - konfiguraci na asymetrických atomech uhlíku, označených +’ a +² ve vzorci /A/ výše, směs, která má hodnotu Rr = 0,35 /tenká vrstva chromatografie na silikagelu, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:3 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příklad 4

3-{2-//4-/2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l-methylethyl}-5-//2-naftyl/oxazolidin2-thion /Sloučenina č. 148/

-38CZ 287027 B6

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v příkladu 1 výše, ale použilo se 390 mg 5/4-{2-//2-/2-naftyl/-2-hydroxyethylamino//propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 5/, 20 ml acetonitrilu a 460 mg thiokarbonyldiimidazolu, byla získána výsledná sloučenina ve formě surového výrobku. Surový výrobek byl potom purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 jako eluens, bylo získáno 250 mg výsledné sloučeniny, která měkla při teplotě mezi 75 °C a 85 °C.

Příklad 5

3-{ 2-//4-/2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethy 1/fenoxy//1 -methylethyl}-5-/2,5-dimethoxy-3,4,6trimethylfenyl/oxazolidin-2-on /Sloučenina č. 19/

Následoval postup podobný tomu, kteiý byl popsán v příkladu 1 výše, ale použilo se 160 mg 5/4-(2-//2-/2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl/-2-hydroxyethylamino//propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v případě 1/, 6 ml methylenchloridu a 192 mg karbonyldiimidazolu, byla získána výsledná sloučenina ve formě surového výrobku. Tento surový výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:5 jako eluens, bylo získáno 48 mg výsledné sloučeniny. Výsledná sloučenina eluovala na koloně ve dvou frakcích: /i/ první frakce, obsahující směs izomerů, které mají /R,S/ a /S,R/ - konfiguraci na asymetrických atomech uhlíku, označených +’ a +² ve vzorci /A/ výše, směs, která má hodnotu Rf - 0,52 /tenká vrstva chromatografie na silikagelu, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:2 jako vyvíjející rozpouštědlo/, a /ii/ druhá frakce, která obsahovala směs izomerů, majících /R,R/ a /S,S/-konfiguraci na asymetrických atomech uhlíku, označených +¹ a +² ve vzorci /A/ výše, směs, která má hodnotu Rf = 0,44 /tenká vrstva chromatografie na silikagelu, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:2 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

-39CZ 287027 B6

Příklad 6

3-{2-//4-/2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l /R/-methylethyl }-5/R/-/3-chlorfenyl/oxazolidin-2-on /Sloučenina č. 5/

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v příkladu 1, ale použilo se 13 g 5—/4—{2/R/— //2/R/-/3-chlorofenyl/-2-hydroxyethylamino//propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 4/, 4,86 g karbonyldiimidazolu a 100 ml dimethylformamidu, bylo získáno 10,4 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě mezi 144 °C až 149 °C.

//a//²³ _D + 58,1° /c=1.000, chloroform/.

Příklad 7

3-{2-//4-2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l-7R/-methylethyl}-5/R/-/3-chlorfenyl/oxazolidin-2-thion /Sloučenina č. 105/

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v příkladu 1, ale použilo se 13 g 5—/4—{2/R/— //2/R/-/3-chlorfenyl/-2-hydroxyethylamino//propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 4/, 5,35 g thiokarbonyldiimidazolu a 100 ml dimethylformamidu, bylo získáno 10,56 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě mezi 164 °C a 173 °C.

//a//_D ²³ +25,6° /c=0,995, chloroform/.

40,4 ml 28% roztoku methylátu sodného v methanolu bylo přidáno ke směsi 100 mg sloučeniny, získané tak, jak je to popsáno výše, v 1 ml methanolu. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 minut. Na konci této doby byl methanol oddestilován při sníženém tlaku, ke zbytku byl přidán ethylacetát k vytvoření krystalů. Výsledné krystaly byly získány

-40CZ 287027 B6 filtrací a vysušením, bylo získáno 100 mg výsledné sloučeniny jako sůl monohydrátu sodného, tající při teplotě mezi 216 °C a 218 °C.

Příklad 8

3-(2-//4-/2,4-Dioxothiaozolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l-methylethyl}-5-/3-trifluormethylfenyl/oxazolidin-2-thion /Sloučenina č. 112/

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v příkladu 1, ale použilo se 1,0 g 5-/4-(2//2-/3-trifluormethylfenyl/-2-hydroxyethylamino//propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 6/, 15 ml dimethylformamidu a 380 mg thiokarbonyldiimidazolu, byla získána výsledná sloučenina v surovém stavu. Tento surový výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2 jako eluens, byla získána výsledná sloučenina jako směs dvou izomerů, které eluovaly na koloně odděleně: /i/ první frakce eluce, která obsahovala 210 mg směsi izomerů, které mají /R,S/ a /S,R/ - konfiguraci na asymetrickém atomu uhlíku, označeném +¹ a +² ve vzorci /A/ výše, směs mající hodnotu Rf= 0,35 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2 jako vyvíjecí rozpouštědlo/, a /ii/ druhá frakce eluce, obsahující 180 mg směsi izomerů, které mají /R,R/ a /S,S/ - konfiguraci na asymetrických atomech uhlíku, označených +¹ a +² ve vzorci /A/ výše, směs, která má hodnotu Rf = 0,25 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu, při použití směsi hexanu a ethylacetátu jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příklad 9

3-(2-//4-/3-Methoxykarbonylmethyl-2,4-dioxothioazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l/R/methylethyl}-5/R/-/3-chlorfenyl/oxazolidin-2-on /Sloučenina č.7/

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v příkladu 3, ale použilo se 2,0 g 3-(2-//4/2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l/R/-methylethyl}-5/R/-/3-chlorfenyl/oxazolidin

-41CZ 287027 B6

2-onu /připravený tak, jak to bylo popsáno v příkladu 6/, 20 ml dimethylformamidu, 227 mg 55% disperze hydridu sodného v minerálním oleji a 0,6 ml methylbromacetátu, byla získána výsledná sloučenina v surovém stavu. Tento surový výrobek byl potom purifíkován na chromatografícké koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 jako eluens, bylo získáno 1.87 g výsledné sloučeniny, která má hodnotu Rf = 0,28 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

//a//²⁵o +6,5° /c = 1,002, chloroform/.

Příklad 10

3-{2-//4-/3-Methoxykarbonylmethyl-2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l/R/-methylethyl }-5/R/-/3-chlorfenyl/oxazolidin-2-thion /Sloučenina č. 107/

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v příkladu 3, ale použilo se 2,0 g 3—{2—//4— /2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l/R/-methylethyl}-5/R/-/3-chlorfenyl/oxazolidin2-thionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v příkladu 7/, 20 ml dimethylformamidu, 220 mg 55% disperze hydridu sodného v minerálním oleji a 0,58 ml methylbromacetátu, byla získána výsledná sloučenina v surovém stavu. Tento surový výrobek byl purifíkován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 jako eluens, bylo získáno 1,03 g výsledné sloučeniny, která má hodnotu Rf = 0,25 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

//a//²⁵ _D +28,2° /c = 1,000, chloroform/.

-42CZ 287027 B6

Příklad 11

3-{2-//4-/3-t-Butoxykarbonylmethyl-2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l/R/-methylethyl}-5/R/-/3-chlorfenyl/oxazolidin-2-thion /Sloučenina č. 108/

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v příkladu 3, ale použilo se 250 mg 3—{2—/4— /2,4-dioxothiaozolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l/R/-methylethyl}-5/R/-/3-chlorfenyl/oxazolidin2-thionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v příkladu 7/, 10 ml dimethylformamidu, 23 mg 55% disperze hydridu sodného v minerálním oleji a 0,088 ml t-butyl bromacetátu, byla získána výsledná sloučenina v surovém stavu. Tento surový výrobek byl potom purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 jako eluens, bylo získáno 229 mg výsledné sloučeniny, která má hodnotu Rf = 0,26 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příklad 12

3-{ 2-//4-/2,4-dioxothiaozolidin-5-yl-methyl/fenoxy//-l/R/-izobutylethyl}-5/R/-/3-chlorfenyl/oxazolidin-2-on /Sloučenina č. 51/

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v příkladu 1, ale použilo se 125 mg 5-/4{2/R/-//2/R/-/3-chlorfenyl/-2-hydroxyethylamino//-4-methylpentyloxy}benzyl/thiazolidin-

2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 19/, 57,2 mg karbonyldiimidazolu a 10 ml dimethylformamidu, byla získána výsledná sloučenina jako surový výrobek. Tento surový výrobek byl potom purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 jako eluens, bylo získáno 105 mg výsledné sloučeniny, která má hodnotu Rf = 0,46 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

-43CZ 287027 B6

Příklad 13

3-(2-//4-/2,4-dioxothiazolidin-5-yl-methyl/fenoxy//-l/R/-isobutylethyl}-5/R/-/3-chlorfenyl/oxazolidin-2-thion /Sloučenina č. 151/

Následoval postu podobný tomu, který byl popsán v příkladu 1, ale použilo se 12 mg 5-/4-(2/R/-//2/R/-/3-chlorfenyl/-2-hydroxyethylamino//-4-methyl-pentyloxy}benzyl/thiazolidin-2,4dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 19/, 6,8 mg thiokarbonyldiimidazolu a 2 ml dimethylformamidu, byla získána výsledná sloučenina ve formě surového výrobu. Tento surový produkt byl potom purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 jako eluens, bylo získáno 11,9 mg výsledné sloučeniny, která má hodnotu Rf = 0,54 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příkladu 14

3-{2-//4-/3-etoxykarbonylethyl-2,4-dioxothioazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l/R/-methylethyl}-5/R/-/3-chlorfenyl/oxazolidin-2-thion /Sloučenina č. 152/

mg 55% disperze hydridu sodného v minerálním oleji bylo přidáno k roztoku 150 mg 3—{2— //4-/2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l/R/-methylethyl}-5/R-/3-chlorfenyl/oxazolidin-2-thionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v příkladu 7/ v 10 ml dimethylformamidu a směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Na konci této doby bylo pomalu přidáno 0,04 ml ethyl 3-brompropionátu během chlazení ledem. Směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, potom byla ponechána stát při stejné teplotě přes noc. Potom bylo přidáno 0,22 g uhličitanu draselného a 0,2 ml ethyl 3-brompropionátu a směs byla zahřívána při 60 °C po dobu čtyř hodin. K reakční směsi byla potom přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Výsledný extrakt byl vysušen přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku. Odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 jako

-44CZ 287027 B6 eluens, bylo získáno 25 mg výsledné sloučeniny, která má hodnotu Rf = 0,45 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příklad 15

3-( 2-//4-/2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl/fenoxy//-l-methylethyl}-5-/3,5-dimethyl-4hydroxyfenyl/-oxazolidin-2-on /Sloučenina č. 17/

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v příkladu 1, ale použilo se 250 mg 5-/4-(2/2-//3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl//-2-hydroxyethylamino/propoxy}benzyl//thiazolidin-2,4dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 22/, 95 mg karbonyldiimidazolu a 3 ml dimethylformamidu, byla získána výsledná sloučenina ve formě surového výrobku. Tento surový produkt byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu 20 a hexanu v objemovém poměru 1:1 jako eluens, byla získána výsledná sloučenina ve formě dvou izomerických směsí, které eluovaly odděleně na sloupci: /i/ první frakce, skládající se ze směsi izomerů, které mají /R,S/ a /S,R/ - konfiguraci na asymetrických atomech uhlíku, označených +¹a +² ve vzorci /A/ výše, směs, která má hodnotu Rf = 0,53 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1 jako vyvíjecí 25 rozpouštědlo/ a /ii/ druhá frakce, skládající se z 50 mg směsi izomerů, které mají /R,R/ a /S,S/ konfiguraci na asymetrických atomech uhlíku, označených +¹ a +² ve vzorci /A/ výše, směs, která má hodnotu Rf = 0,41 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příprava 1

5-/4-(2-//2-/2,5-Dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl/-2-hydroxyethylamino//propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion

Roztok 1,23 g 2-amino-l-/2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl/ethanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 14/ a 3,0 g 5-//4-/2-oxopropoxy/benzyl//-3-trifenylmethylthiazolidin-

2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 20/ ve 300 ml benzenu byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu přibližně 4 hodin, během této doby byla vytvářející se voda eliminována jako benzenazeotrop. Reakční směs byla potom uvolněna z benzenu oddestilováním při sníženém tlaku. Odparek byl rozpuštěn ve směsi 100 ml absolutního methanolu a 100 ml absolutního ethanolu, potom bylo ke sloučenině přidáno 8,5 g borohydridu sodného. Výsledná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Na konci této doby byla reakční směs uvolněna z alkoholu oddestilováním při sníženém tlaku. Zbytek byl potom smíchán s vodou a extrahován ethylacetátem. Vrstva ethylacetátu byla potom dvakrát promyta 45 nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom byla vysušena přes bezvodý síran sodný.

-45CZ 287027 B6

Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku a ke zbytku bylo přidáno během chlazení ledem 50 ml trifluorooctové kyseliny. Výsledná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Na konci této doby byla kyselina trifluorooctována oddestilována při sníženém tlaku a zbytek byl smíchán s vodou. Takto získaná vodní směs byla potom neutralizována přidáním vodného roztoku uhličitanu draselného, potom byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl dvakrát promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku, potom byl zbytek purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 5:1 jako eluens, bylo získáno 160 mg výsledné sloučeniny, která má hodnotu Rf = 0,3 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 5:1 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příprava 2

5-{4-//2/R/-Aminopropoxy//benzyl} thiazool idin-2,4-dion trifluoroacetát

2/a/ 5-{ 4-//2/R/-t-Butoxykarbonylaminopropoxy//benzyl }-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4dion

13,2 g diethyl azodikarboxylátu bylo přidáno po kapkách k roztoku 20,7 g trifenylfosfinu ve 300 ml benzenu během chlazení ledem. Směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, potom bylo přidáno 35,0 g 5-/4-hydroxybenzyl/-3-trifenylmethylthiazolidin-

2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 11/. Směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, potom bylo ke směsi přidáno 13,2 g /R/-2-tbutoxykarbonylamino-l-propanolu a směs byla ponechána stát při stejné teplotě přes noc. Potom bylo přidáno 40,9 g trifenylfosfinu, 23,68 ml diethyl azodikarboxylátu a 33 g /R/-2-tbutoxykarbonylamino-l-propanolu, střídavě a ve 3 nebo 4 dílech ke směsi a směs byla promíchávána po dobu 2 dní. Na konci této doby byla reakční směs oddestilována z benzenu při sníženém tlaku. Zbytek byl potom purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:3 jako eluens, bylo získáno 30,0 g 5-{4-//2/R/-t-butoxykarbonylamino-l-propoxy//benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4dionu, tajícího při teplotě mezi 153 °C a 157 °C.

//a//²³ _D+19,5° /c= 1.000, chloroform/.

2/b/ 5-{4-//2/R/-Aminopropoxy//benzyl}thiazolidin-2,4-dion trifluoroacetát

500 ml trifluorooctové kyseliny bylo po kapkách přidáno k roztoku 85,5 g 5-{4-//2/R/-t-butoxykarbonylaminopropoxy//benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 700 ml methylenchloridu při chlazení ledem, směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Na konci této doby byla reakční směs oddestilována z methylenchloridu a trifluorooctové kyseliny při sníženém tlaku. Zbytek byl potom rozetřen se směsí benzenu a malého množství ethylacetátu a krystaly, které precipitovaly, byly odděleny filtrací. Tyto krystaly rekrystalizovaly ze směsi methanolu a ethylacetátu za vzniku 36,9 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě mezi 162 °C a 166 °C.

//o//²³ _d -13,0° /C = 0,885, methanol/.

-46CZ 287027 B6

Příprava 3

5-{4-//2/R/-//2/R/-/3-Chlorfenyl/-2-t-butyldimethylsilyloxyethylamino//propoxy//benzyl}thiazolidin-2,4-dion

Směs 36,5 g 5-{4-//2/R/-aminopropoxy//benzyl}thiazolidin-2,4-dion.trifluoracetátu /připraveno tak, jak to bylo popsáno v přípravě 2/, 98,4 g /R/-a-/t-butyldimethylsilyloxy/-a-/3-chlorfenyl/-acetaldehydu /připraveno tak, jak to bylo popsáno v přípravě 12/ a 400 ml absolutního methanolu byla promíchávána po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti, potom byla směs zchlazena použitím solné ledové lázně. Potom bylo ke směsi přidáno 29,0 g kyanoborohydridu sodného v malých dávkách a směs byla ponechána stát při teplotě místnosti přes noc. Na konci této doby byl methanol oddestilován při sníženém tlaku, zbytek byl smíchán s vodou a ethylacetátem a vrstva ethylacetátu byla ze směsi oddělena. Vrstva ethylacetátu byla potom promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak byla vysušena přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku. Odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1 jako eluens, bylo získáno 46,5 g výsledné sloučeniny.

//a/²³ _D -26,3° /c = 0,988, chloroform/.

Příprava 4

5—4-{2/R/-//2/R/-/3-Chlorfenyl/-2-hydroxyethylamino//propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion g tetrabutylamoniumfluoridu bylo přidáno k roztoku 46,2 g 5-4-( 2/R/-//2/R/-/3-Chlorfenyl/-2-t-butyldimethylsilyloxyethylamino//propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 3/ v 500 ml tetrahydrofuranu při chlazení ledem a směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Na konci této doby byl tetrahydrofuran oddestilován při sníženém tlaku. Zbytek byl smíchán s vodou a extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen přes bezvodý síran sodný, potom bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku. Zbytek byl potom purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 5:1 jako eluens, byla získána výsledná sloučenina ve formě surových krystalů. Tyto krystaly byly potom rekrystalizovány ze směsi ethylacetátu a ethanolu za vzniku 27.1 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě mezi 100 °C a 112 °C.

//a//²³ _D -4,4° /c = 1,005, methanol/.

Příprava 5

5-/4—(2-//2-/2-Naftyl/-2-hydroxyethylamino//-propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v přípravě 10, ale použilo se 520 mg 2amino-l-/2-naftyl/ethanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/, 650 mg 5-//4-/2oxopropoxy/benzyl//thiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 9/, 150 ml benzenu, 100 ml absolutního methanolu a 1,25 g borohydridu sodného, byla získána výsledná sloučenina v surovém stavu. Tento surový produkt byl potom purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 5:1 jako eluens, bylo získáno 490 mg výsledné sloučeniny, tající při teplotě mezi 115 °C a 145 °C.

Příprava 6

5-4-{2-//2-/3-Trifluormethylfenyl/-2-hydroxy-ethylamino//propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4dion

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v přípravě 10 níže, ale použilo se 5,88 g 2amino-l-/3-trifluormethylfenyl/ethanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 13/, 8 g 5-//4-/2-oxopropoxy/benzyl//-thiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 9/, 200 ml benzenu, 150 ml absolutního methanolu a 5,4 g kyanoborohydridu sodného, byla získána výsledná sloučenina v surovém stavu. Tento surový výrobek byl potom purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití ethylacetátu jako eluens, za vzniku 4,05 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě mezi 100 a 105 °C.

Příprava 7

2-Amino-l-/3-chlorfenyl/ethanol

140 g 3-chlorbenzaldehydu bylo po kapkách přidáno ke směsi 112 g trimethylsilylnitrilu a 0,1 g jodidu zinečnatého, výsledná směs byla zahřívána při teplotě 90 °C v olejové lázni po dobu 2,5 hodiny. Na konci této doby byla reakční směs po kapkách přidána ke směsi 50 g lithium aluminium hydridu a 1200 ml tetrahydrofuranu, směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 40 minut. Potom byla směs zchlazena ledem, bylo přidáno 50 ml vody, 50 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 150 ml vody v tomto pořadí. Nerozpustné látky byly odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Koncentrát byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a ethanolu a triethylaminu v objemovém poměru 10 : 4 : 1 jako eluens, následovala destilace in vacuo za vzniku 66 g výsledné sloučeniny jako tekutiny, vroucí při 140 - 141 °C/2,5 mmHg /330 Pa/.

Příprava 8

2-Amino-1 -/2-nafty 1/ethanol

Směs 7,4 g 2-nafitaldehydu, 9,93 g trimethylsilylnitrilu a katalytické množství jodidu zinečnatého byla zahřívána při teplotě 90 °C v olejové lázni po dobu 2 hodin. Na konci této doby byla reakční směs po kapkách přidána ke směsi 5,7 g lithium aluminium hydridu a 500 ml tetrahydrofuranu při chlazení ledem a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po kapkách bylo přidáno v tomto pořadí 5,7 ml vody, 5,7 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 17,1 ml vody ke směsi. Nerozpustné látky byly odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Krystaly, získané z koncentrátu, rekrystalizovaly ke směsi ethylacetátu a hexanu za vzniku 7,21 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě mezi 113 a 116 °C.

Příprava 9

5-//4-/2-Oxopropoxy/benzyl//thiazolidin-2,4-dion

9/a/ l-/4-Aminofenoxy/propan-2-on hydrochlorid

Proud vodíku byl proháněn přes směs, která obsahovala 19,6 g l-/4-nitrofenoxy/propan-2-onu, 300 ml methanolu, 30 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a 4 g 10% palladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Na konci této doby byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku, bylo získáno 20 g výsledné sloučeniny. Tato sloučenina byla použita přímo a bez dalšího čištění v následujícím postupu.

-48CZ 287027 B6

9/b/ Ethyl 2-chlor-3-//4-/2-oxopropoxy/fenyl//propionát ml 35% vodné kyseliny chlorovodíkové bylo přidáno ke směsi 20 g l-/4-aminofenoxy/propan-2-on-hydrochloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/, a 400 ml acetonu, potom byl ke směsi přidán po kapkách roztok 12 g nitritu sodného ve 20 ml vody při chlazení ledem a směs byla dále promíchávána při stejné teplotě po dobu 20 minut. Na konci této doby bylo po částech ke směsi přidáno 130 g ethylakrylátu a potom 3,2 g kysličníku měďnatého a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla potom zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a koncentrát byl smíchán s vodou a ethylacetátem. Vrstva ethylacetátu byla oddělena, promyta vodou a vysušena přes bezvodý síran sodný, potom bylo oddestilováno rozpouštědlo při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1 jako eluens, bylo získáno 11,3 g výsledné sloučeniny s hodnotou Rf = 0,31 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

9/c/ 5-//4-/2-Oxopropoxy/benzyl//thiazolidin-2,4—dion

Smě s obsahem 12 g ethyl 2-chlor-3-//4-/2-oxopropoxy/fenyl//propionátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše, 5 g thiourey a 30 ml sulfolanu byla zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 3 hodin, potom bylo ke směsi přidáno 100 ml ethylenglykol monomethyl etheru, pak byla směs zahřívána další 4 hodiny. Na konci této doby bylo k reakční směsi přidáno 40 ml vody a 20 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs byla zahřívána po dobu 4,5 hodiny v olejové lázni při teplotě 100 °C. Po uplynutí této doby byla reakční směs smíchána s vodou a ethylacetátem, vrstva ethylacetátu byla pak oddělena, promyta vodou a vysušena přes bezvodý síran sodný, rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, eluce se provádí gradientovou metodou při použití směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru od 3:2 do 2:3 jako eluens, následovala kiystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanu za vzniku 4,2 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 158- 159 °C.

Příprava 10

5-//4-{2-//2-/3-Chlorfenyl/-2-hydroxyethylamino//propoxy}benzyl//thiazolidin-2,4-dion 1/2 ethylacetát

Roztok 2,5 g 2-amino-l-/3-chlorfenyl/ethanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 7/ a 3,58 g 5-//4-/2-oxopropoxy/benzyl/thiazolidin-2,4dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 9/ v 50 ml benzenu byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, voda, která vznikala v průběhu reakce, byla průběžně odváděna. Na konci této doby byl použitý benzen oddestilován při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml absolutního methanolu, potom byly k výslednému roztoku přidány 3 g borohydridu sodného. Reakční směs byla ponechána stát při teplotě místnosti přes noc, pak byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a koncentrát byl smíchán s vodou. Výsledná vodná směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt byl vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití ethylacetátu, následovaným směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 10:1 jako eluens. Výrobek rekrystalizoval z ethylacetátu za vzniku 0,74 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě mezi 100 °C a 125 °C.

-49CZ 287027 B6

Příprava 11

5-/4-Hydroxybenzyl/-3-trifenylmethyl-thiazolidin-2,4-dion

11/a/ 5-/4-Acetoxybenzyliden/thiazolidin-2,4-dion

Směs, která obsahovala 200 g p-hydroxybenzaldehydu, 229 g thiazolidin-2,4-dionu, 280 g acetátu sodného a 660 ml dimethylacetamidu, byla promíchávána při teplotě 150 °C po dobu 1 hodiny. Potom byla zchlazena a k reakční směsi bylo přidáno 540 ml dimethylacetamidu a 370 ml anhydridu octového. Výsledná směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 50 °C, potom byla nalita do vody. Pevné částice, které precipitovaly, byly odfiltrovány, promyty vodou a vysušeny přes bezvodý síran sodný za vzniku 390 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě mezi 238 °C a 240 °C.

11/b/ 5-/4-Acetoxybenzyl/thiazolidin-2,4-dion

2,0 g 5-/4-acetoxybenzyliden/thiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ byly rozpuštěny v 80 ml kyseliny octové a směs byla hydrogenována procházením vodíku při atmosférickém tlaku sloučeniny při teplotě 90 °C po dobu 5 hodin v přítomnosti 2,0 g 10% palladia na aktivním uhlí. Na konci této doby byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl rozředěn toluenem. Rozpouštědlo kyseliny octové bylo potom oddestilováno jako toluen azeotrop. Krystaly, které se oddělily přidáním toluenu a hexanu ke koncentrátu, byly odfiltrovány a vysušeny za vzniku 1,8 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě mezi 115 °C a 117 °C.

11/c/ 5-/4-Acetoxybenzyl/-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

3,43 g triethylaminu bylo přidáno k roztoku 9,0 g 5-/4-acetoxybenzyl/thiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ v 70 ml methylenchloridu, k výsledné směsi byl po kapkách přidán roztok 9,45 g trifenylmethylchloridu ve 30 ml methylenchloridu. Směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, potom byla ponechána stát při stejné teplotě přes noc. Na konci této doby byla reakční směs smíchána s vodou a ethylacetátem, organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku a krystaly, které se oddělily, byly promyty směsí hexanu a ethylacetátu a vysušeny za vzniku 7,86 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě mezi 152 °C a 156 °C.

11/d/ 5-/4-Hydroxybenzyl/-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Roztok 2,99 g 28% methanolického roztoku methoxidu sodného v 10 ml methanolu byl po kapkách přidán při chlazení ledem k roztoku 7,86 g 5-/4—acetoxybenzyl/-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /c/ výše/ v 70 ml toluenu a výsledná směs byla promíchávána po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, potom byla ponechána stát při stejné teplotě přes noc. pH reakční směsi bylo upraveno na hodnotu 4 přidáním 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo potom oddestilováno při sníženém tlaku a krystaly, které se objevily ve zbytku, byly sesbírány, promyty hexanem a vysušeny za vzniku 6,0 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě mezi 158 °C a 160 °C.

-50CZ 287027 B6

Příprava 12 /R/-a-t-Butyldimethylsilyloxy-a-/3-chlorfenyl/acetaldehyd

12/a/ 3-Chlormandlová kyselina

Směs 158 g 3-chlorbenzaldehydu, 111,6 g trimethylsilylnitrilu a katalytické množství jodidu zinečnatého byla zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin, při promíchávání. Reakční směs byla zchlazena ledem a bylo k ní přidáno 350 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, potom byla smíchána s vodou a ethylacetátem. Vrstva ethylacetátu byla oddělena a smíchána s 30% vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla oddělena, třikrát promyta ethylacetátem a potom acidifikována koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, potom byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku za vzniku 172 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě mezi 110 °C a 114 °C.

12/b/ /R/-3-Chlormandlová kyselina a /S/-3-Chlormandlová kyselina

Směs 100 g 3-chlormandlové kyseliny /připravené tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ a 32,7 g /R/-/+/-l-fenetylaminu byla rozpuštěna a rekrystalizována ze směsi methanolu a diethyletheru. Výsledné krystaly byly odfiltrovány, rekrystalizovaly třikrát ze směsi methanolu a diethyletheru a pak byly smíchány s vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Filtrát byl použit přímo v následujícím stupni. Směs byla potom extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen přes bezvodý síran sodný, rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku za vzniku 11,4 g /R/-3-chlormandlové kyseliny jako krystaly, tající při teplotě mezi 102 °C a 105 °C.

//a//²³ _D -153,7° /c = 1,026, chloroform/.

K filtrátu, získanému tak, jak to bylo popsáno výše, byla přidána kyselina chlorovodíková a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl smíchán s 32,7 g /S/-/-/-1fenethylaminu a rekrystalizoval třikrát ze směsi methanolu a diethyletheru za vzniku 11,2 g /S/— 3-chlormandlové kyseliny jako krystaly, tající při teplotě mezi 101 °C a 104 °C.

llaJPv +151,9° /c = 1,008, chloroform/.

12/c/ Methyl /R/-3-chlorová sůl kyseliny mandlové

18,3 g 10% roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanu bylo po kapkách přidáno k roztoku 28,0 g /R/-3-chlormandlové kyseliny /připravená tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ ve směsi 300 ml methanolu a 700 ml benzenu, výsledná směs byla promíchávána po dobu jedné hodiny. Na konci této doby bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku za vzniku 28,6 g výsledné sloučeniny, mající //a/²³ _D -119,3° /c = 1.00, chloroform/ a hodnotu Rf = 0,36 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:5/jako surový produkt.

12/d/ Methyl /R/-a-t-butyldimethylsilyloxy-3-chlorfenylacetát

Roztok 31,6 g t-butyldimethylsilylchloridu ve 200 ml dimethylformamidu byl po kapkách přidán při chlazení ledem k roztoku 28 g methyl /R/-3-chlorové soli kyseliny mandlové /připravené tak, jak to bylo popsáno ve stupni /c/ výše/ a 28,5 g imidazolu ve 300 ml dimethylformamidu,

-51CZ 287027 B6 výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě po dobu 30 minut, potom byla ponechána stát přes noc při teplotě 40 °C. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a zbytek byl smíchán s vodou a ethylacetátem. Vrstva ethylacetátu byla oddělena a vysušena přes bezvodý síran sodný, potom bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:15 jako eluens za vzniku 42,2 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě mezi 36 a 38 °C.

HaJPo -39,1° /c=l,014, chloroform/.

12/e/ /R/-a-t-Butyldimethylsilyloxy-a-/3-chlorfenyl/acetaldehyd

Roztok 26 g methyl /R/-a-t-butyldimethylsilyloxy-3-chlorfenylacetátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /d/ výše/ ve stupni 1000 ml bezvodého hexanu a 500 ml suchého toluenu byl zchlazen na teplotu -60 °C a potom bylo přidáno po kapkách 124 ml 1M roztoku diizobutylaluminium hydridu v hexanu ke zchlazené směsi. Výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě po dobu 3 hodin, potom kní bylo přidáno 10 ml vody a teplota směsi byla postupně ponechána zvýšit se na teplotu místnosti. Reakční směs byla potom smíchána s vodou a ethylacetátem, potom byla 30 minut promíchávána. Nerozpustné částice byly odfiltrovány při použití filtru Celíte /ochranná značka/ a z filtrátu byla oddělena vrstva ethylacetátu a vysušena přes bezvodý síran sodný. Ethylacetátové rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku a zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:60 je eluens, bylo získáno 5,41 g výsledné sloučeniny s hodnotu Rf = 0,36 /tenkovrstevná chromatografie na silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:60 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příprava 13

2-Amino-l-/3-trifluormethylfenyl/ethanol

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v přípravě 7, ale použito se 25 g 3-trifluormethylbenzaldehydu, 15,71 g trimethylsilylnitrilu a katalytické množství jodidu zinečnatého, 12,8 g lithium aluminium hydridu a 400 ml tetrahydrofuranu, potom následovala purifikace reakčního výrobku na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 2:1 jako eluens, bylo získáno 25,2 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 72 °C a s hodnotou Rf = 0,25 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu při použití směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v objemovém poměru 10:3:1 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příprava 14

2-Amino-l-/2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl/ethanol

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v přípravě 7, ale použilo se 67 g 2,5dimethoxy-3,4,6-trimethylbenzaldehydu, 51 ml trimethylsilylnitrilu, 50 mg jodidu zinečnatého, 36,63 g lithium aluminium hydridu a 2 1 tetrahydrofuranu, potom následovala purifikace reakčního produktu rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu, bylo získáno 56,2 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě mezi 110 °C a 112 °C.

-52CZ 287027 B6

Příprava 15

2/R/-t-Butoxykarbonylamino—4-methylpentanol

11,83 ml triethylaminu bylo přidáno k roztoku 10 g /R/-/-/-leucinolu ve 100 ml dioxanu a 50 ml tetrahydrofuranu při chlazení ledem. K reakční směsi byl potom po kapkách přidán roztok 18,6 g di-t-butyl dikarbonátu v 50 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, potom bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej s hodnotou Rf = 0,5 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příprava 16

5-{4-//2/R/-t-Butoxykabonylamino-4-methylpentyloxy//benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin2,4^ϊοη

2,1 g 5-/4-hydroxybenzyl/-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 11/ bylo přidáno ke směsi 2,28 g l,l'-azadikarbonyl-dipiperidinu, 3,34 ml tributylfosfinu a 100 ml bezvodého benzenu. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, potom byly přidány 2 g 2/R/-t-butoxykarbonylamino~4methylpentanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 15/. Směs byla potom promíchávána dalších pět hodin při stejné teplotě. Na konci této doby byly nerozpustné částice odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován. Výsledný zbytek byl potom purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:4 jako eluens, bylo získáno 1,05 g výsledné sloučeniny s hodnotou Rf = 0,54 /tenkovrstevná chromatografie přes silikagel při požití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:4 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příprava 17

5-{4-//2/R/-Amino-4-methylpentyloxy//benzyl}thiazolidin-2,4-dion.trifluoracetát

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v přípravě 2 výše, ale použilo se 1,03 g 5{4-//2/R/-t-butoxykarbonylamino-4-methylpentyloxy//benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 16/, 10 ml methylenchlodiru a 10 ml trifluorooctové kyseliny. Po dokončení reakce byl methylenchlorid a trifluoroctová kyselina oddestilovány při sníženém tlaku, zbytek byl promyt toluenem za vzniku 640 mg výsledné sloučeniny.

Příprava 18

5-/4-{2/R/-//2/R/-/3-Chlorfenyl/-2-t-butyldimethylsilyloxyethylamino//—4-methylpentoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v přípravě 3, ale použilo se 540 mg 5—{4— //2/R/-amino-4-methylpentyloxy//benzyl}thiazolidin-2,4-dion.trifluoracetátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 17/, 630 mg /R/-a-/t-butyldimethylsilyloxy/-a-/3-chlorfenyl/acetaldehydu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 12/, 614 mg kyanoborohydridu sodného a 10 ml absolutního methanolu za vzniku výsledné sloučeniny v surovém stavu. Tento surový výrobek byl potom purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:3 jako eluens, bylo získáno 420 mg výsledné

-53CZ 287027 B6 sloučeniny s hodnotou Rf = 0,70 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příprava 19

5-4-{2/R/-//2/R/-/3-Chlorfenyl/-2-hydroxyethylamino//-4-methylpentyloxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v přípravě 4, výše, ale použilo se 350 mg 5/4-{2/R/-//2/R/-/3-Clorfenyl/-2-t-butyldimethylsilyloxyethylamino//-4-methylpentyloxy}benzyl//thiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 18/, 1,39 g tetrabutyl amoniumfluoridu a 10 ml tetrahydrofuranu za vzniku výsledné sloučeniny v surovém stavu. Tento surový výrobek byl dále purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 jako eluens, bylo získáno 180 mg výsledné sloučeniny s hodnotou Rf = 0,28 /tentovrstevná chromatografie na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příprava 20

5-//4-/2-oxopropoxy/benzyl//-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

9,2 g 5-/4-hydroxybenzyl/-3-trifenylmethylthiazolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 11/ bylo přidáno k roztoku 2,3 g t-butoxidu draselného ve 100 ml tetrahydrofuranu při chlazení ledem a směs byla promíchávána při teplotě místnosti, až se přidaná sloučenina rozpustila. Potom bylo ke směsi v ledové lázni po kapkách přidáno 4,0 g bromacetonu a směs byla ponechána stát při teplotě místnosti přes noc. Na konci této doby bylo k reakční směsi přidáno 2,2 g t-butoxidu draselného a 10 g bromacetonu při chlazení ledem. Výsledná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, po této době byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Potom byl přidán nasycený vodný roztok chloridu sodného. Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a potom vysušena přes bezvodý síran sodný. Ethylacetát byl potom odpařen při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:5 jako eluens, byla získána výsledná sloučenina s hodnotou Rf = 0,46 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Příprava 21

2-Amino-l-/3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl/ethanol hydrochlorid

21/a/3,5-dimethyl-4-methoxymethoxybenzaldehyd

Roztok 9,0 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehydu ve 20 ml dimethylformamidu byl po kapkách přidán při chlazení ledem k suspenzi 3,14 g 55% disperze hydridu sodného v 50 ml dimethylformamidu. Směs byla potom promíchávána po dobu 20 minut, potom bylo přidáno 5,8 g methyl chlormethyl etheru během chlazení ledem. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Na konci této doby byla k reakční směsi přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen přes bezvodý síran sodná. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku za vzniku 11,0 g výsledné sloučeniny.

-54CZ 287027 B6

21/b/ 2-Amino-l-/3,5-dimethyl-4-methoxymethoxyfenyl/ethanol

Následoval postup podobný tomu, který byl popsán v přípravě 7, výše, ale použilo se 11 g 3,5dimethyl-4-methoxymethoxybenzaldehydu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/, 14,05 g trimethylsilylnitrilu a katalytické množství jodidu zinečnatého, 6,47 g lithium aluminium hydridu a 120 ml tetrahydrofuranu za vzniku 12,67 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě mezi 62 °C a 65 °C.

21/c/ 2-Amino-l-/3,5-dimethyM-hydroxyfenyl/ethanol hydrochlorid

Roztok 10,55 g 2-amino-l-/3,5-dimethyl-4-methoxymethoxyfenyl/ethanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ ve 200 ml 4N roztoku hydrogenchloridu v dioxanu byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo potom oddestilováno při sníženém tlaku za vzniku výsledné sloučeniny v množství 10,45 g, tající při teplotě mezi 170 °C a 172 °C.

Příprava 22

5-//4-{2-/2-//3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl//-2-hydroxyethylamino/propoxy}benzyl//thiazolidin-2,4-dion

1,93 g 28% roztoku methylátu sodného v methanolu bylo přidáno k roztoku 2,18 g 2-amino-l/3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl/ethanolhydrochloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 21/ ve 100 ml ethanolu při chlazení ledem. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku a směs byla zkoncentrována za vzniku odparku. Potom následoval postup podobný tomu, který byl popsán v příkladu 10, použil se 2-amino-l-/3,5-dimethyM-hydroxyfenyl/ethanol zbytek, získaný jak bylo popsáno výše, 2,8 g 5-//4-2-oxopropoxy/benzyl//thiazolidin-2,4-dionu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 9/, 50 ml benzenu, 2,5 g borohydridu sodného a 80 ml absolutního methanolu, byla získána výsledná sloučenina v surové formě. Tento surový výrobek byl potom purifíkován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 5:1 jako eluens, bylo získáno 0,3 g výsledné sloučeniny s hodnotou Rf = 0,48 /tenkovrstevná chromatografie na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 4:1 jako vyvíjecí rozpouštědlo/.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Oxazolidinové deriváty obecného vzorce I (I) kde

R znamená alkylovou skupinu o 1 až 8 atomech uhlíku,

X znamená atom kyslíku nebo síry,

Y znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -A-COOH, v němž A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

Ar znamená nesubstituovanou arylovou skupinu, obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhu nebo substituovanou aiylovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, obsahující alespoň jeden substituent ze skupiny substituentů A, substituenty A se volí ze skupiny atomy halogenu, halogenalkylové skupiny s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupiny, alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku a alkoxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a estery těchto látek.
2. Oxazolidinové deriváty podle nároku 1, v nichž Y znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -A-COOW, v níž A má význam, uvedený v nároku 1 a W znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
3. Oxazolidinové deriváty podle nároku 1, v nichž Y znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -A-COOW, v níž A má význam, uvedený v nároku 1 a W znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
4. Oxazolidinové deriváty podle nároku 2, v nichž R znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku.
5. Oxazolidinové deriváty podle nároku 2, v nichž R znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku.

-56CZ 287027 B6
6. Oxazolidinové deriváty podle nároku 2, v nichž R znamená methyl nebo ethyl.
7. Oxazolidinové deriváty podle nároku 2, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku.
8. Oxazolidinové deriváty podle nároku 2, v nichž A znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu.
9. Oxazolidinové deriváty podle nároku 2, v nichž Ar znamená arylovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v kruhu nebo arylovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v kruhu, substituovanou 1 až 5 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a volí se ze skupiny substituentů A podle nároku 1.
10. Oxazolidinové deriváty podle nároku 2, v nichž Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, nesubstituovanou naftylovou skupinu nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou 1 až 5 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a volí se ze skupiny substituentů A, tak jak byla uvedena v nároku 1.
11. Oxazolidinové deriváty podle nároku 2, v nichž Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, nesubstituovanou naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou 1 až 5 substituenty, které jsou stejné nebo různé a volí se ze skupiny substituentů A', substituenty A' se volí ze skupiny atomy halogenu, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku a alkoxyskupiny o 1 nebo 2 atomech uhlíku.
12. Oxazolidinové deriváty podle nároku 2, v nichž Ar znamená fenyl, 2-chlorfenyl, 3chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 3-fluorfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 3-methylfenyl, 3methoxyfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3chlor-4-fluorfenyl, 2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl, 3,5-dimethyM-hydroxyfenyl nebo 2naftyl.
13. Oxazolidinové deriváty podle nároku 2, v nichž

R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

X znamená atom kyslíku nebo síry,

Y znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -A-COOH, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

Ar znamená arylovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v kruhu nebo arylovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku v kruhu, substituovanou 1 až 5 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a volí se ze skupiny substituentů A, definované v nároku 1 a v případě, že Y znamená skupinu -A-COOH, také alkylestery těchto látek o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

-57CZ 287027 B6
14. Oxazolidinové deriváty podle nároku 2, v nichž

R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

X znamená atom kyslíku nebo síry,

Y znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -A-COOH, v níž A znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu, a

Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, nesubstituovanou naftylovou skupinu nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou 1 až 5 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a volí se ze skupiny substituentů A, definované v nároku 1, přičemž v případě, že Y znamená skupinu obecného vzorce -A-COOH, také alkylestery těchto látek o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
15. Oxazolidinové deriváty podle nároku 2, v nichž

R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

X znamená atom kyslíku nebo síry,

Y znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -CH2-COOH,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, nesubstituovaný naftyl nebo fenyl, substituovaný 1 až 5 substituenty, které jsou stejné nebo různé a volí se ze skupiny, tvořené substituenty A', substituenty A' se volí ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a alkoxyskupina o 1 nebo 2 atomech uhlíku a v případě, že Y znamená skupinu -CHr-COOH, také alkylestery těchto sloučenin o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části a soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.
16. Oxazolidinové deriváty podle nároku 2, v nichž

R znamená methyl nebo ethyl,

X znamená atom kyslíku nebo síry,

Y znamená atom vodíku nebo skupinu -CH2-COOH,

Ar znamená fenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 3-fluorfenyl, 3trifluormethylfenyl, 3-methylfenyl, 3-methoxyfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 3,5-di-terc.butyl-4hydroxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3-chlor—4-fluorfenyl, 2,5-dimethoxy-3,4,6trimethylfenyl, 3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl a 2-naftyl a v případě, že Y znamená skupinu -CH2-COOH, také methylestery a ethylestery těchto sloučenin a soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.

-58CZ 287027 B6
17. Oxazolidinový derivát podle nároku 2, 3-/2-/4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy/l-methylethyl/-5-(3--chlorfenyl)oxazolidin-2-on a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
18. Oxazolidinový derivát podle nároku 2, 3-/2-/4-(3-methoxykarbonylmethyl-2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy/-l-methylethyl/-5-(3-chlorfenyl)oxazolidin-2-on a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
19. Oxazolidinový derivát podle nároku 2, 3-/2-/4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy/l-methylethyl/-5-(3-chlorfenyl)oxazolidin-2-thion a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
20. Oxazolidinový derivát podle nároku 2, 3-/2-/4-(3-methoxykarbonylmethyl-2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy/-l-methylethyl/-5-(3-chlorfenyl)oxazolidin-2-thion a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
21. Farmaceutický prostředek k léčení nebo profylaxi cukrovky, obezity, hyperlipemie, zvýšené hladiny cukru v krvi, komplikací cukrovky, zvýšeného krevního tlaku při obezitě a osteoporózy, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje oxazolidinový derivát vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 a 3 nebo sůl nebo ester této látky, přijatelný z farmaceutického hlediska, spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
22. Farmaceutický prostředek k léčení nebo profylaxi cukrovky, obezity, hyperlipemie, zvýšené hladiny cukru v krvi, komplikací cukrovky, zvýšeného krevního tlaku při obezitě a osteoporózy, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje oxazolidinový derivát vzorce I podle některého z nároků 1 a 4 až 20 nebo sůl nebo ester této látky, přijatelný z farmaceutického hlediska, spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
23. Oxazolidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a 3 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery pro použití k léčení nebo profylaxi cukrovky, obezity, hyperlipemie, zvýšené hladiny cukru v krvi, komplikací cukrovky, zvýšeného tlaku při obezitě a osteoporózy u savců včetně člověka.
24. Oxazolidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 2 a 4 až 20 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a alkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části pro použití k léčení nebo profylaxi cukrovky, obezity, hyperlipemie, zvýšené hladiny cukru v krvi, komplikací cukrovky, zvýšeného tlaku při obezitě a osteoporózy u savců včetně člověka.
25. Způsob výroby oxazolidinových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 a 3 ajejich solí a esterů, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se

a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V

OH

I

Ar-CH-CH_-NH-CH-CH ² I

R (V)

-59CZ 287027 B6 kde

Ar a R mají svrchu uvedený význam, a

Y¹ znamená skupinu ve významu Y podle nároku 1 nebo ochrannou skupinu na aminoskupině, s karbonylačním nebo thiokarbonylačním činidlem, a

b) popřípadě se z výsledné sloučeniny odstraní ochranné skupiny, a

c) popřípadě se takto získaný produkt hydrolyzuje, převede na sůl nebo se esterifikuje za vzniku oxazolidinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho soli nebo jeho esteru.
26. Způsob výroby oxazolidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 2 a 4 až 20 a jejich solí a esterů, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se

a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V (V) kde

Ar a R mají svrchu uvedený význam, a

Y¹ znamená skupinu ve významu Y podle nároku 2 nebo ochrannou skupinu na aminoskupině, s karbonylačním nebo thiokarbonylačním činidlem, a

b) popřípadě se z výsledné sloučeniny odstraní ochranné skupiny, a

c) popřípadě se takto získaný produkt hydrolyzuje, převede na sůl nebo se esterifikuje za vzniku oxazolidinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho soli nebo jeho esteru.