KR102147420B1 - 베타-락타마제 억제제 - Google Patents
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Abstract
베타-락타마제의 활성을 조절하는 화합물 및 조성물이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 베타-락타마제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 세균 감염의 치료에 유용하다.
Description
관련 출원에 대한 교차참조
본원은 2012년 12월 7일자로 출원된 미국 특허출원 제61/734,900호 및 2013년 3월 14일자로 출원된 미국 특허출원 제61/783,238호(이들 각각은 전체로서 본원에 참고로 도입됨)의 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 붕소 함유 화합물, 조성물, 제제, 및 베타-락타마제(beta-lactamase) 효소의 억제제 및 항균제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
항생제는 세균 감염성 질환을 임상적으로 치유하는 데에 있어서 가장 효과적인 약물이다. 항생제는 제한된 부작용과 함께 우수한 항균 효과라는 그들의 장점으로 인해 광범위하게 시판되고 있다. 항생제들 중에서 베타-락탐 클래스의 항생제(예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린 및 카바페넴)은 강한 살균 효과 및 낮은 독성을 갖기 때문에 광범위하게 사용된다.
세균들은 다양한 베타-락탐들의 효능에 대항하여 베타-락타마제로서 지칭되는 베타-락탐 탈활성화 효소의 변이체를 생성하도록 진화되었고 이 수단을 종간에 및 종내에 공유하는 능력에서 진화되었다. 이 베타-락타마제는 효소 활성 부위 내의 핵심 세린 또는 아연의 존재를 기초로 각각 "세린" 또는 "메탈로" 베타-락타마제로서 분류된다. 이 세균 내성 기작의 신속한 전파는 병원 및 지역사회에서 베타-락탐 치료 선택을 심각하게 제한할 수 있다.
베타-락타마제의 활성을 조절하는 화합물이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 베타-락타마제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 세균 감염의 치료에 유용하다.
한 양태에서, 본원은 하기 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 대사물질, N-산화물 또는 이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
[화학식 Ia]
상기 식에서,
L은 결합, -CR1R2-, >C=O 또는 =CR1-이고;
M은 결합, -O-, -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -N(R4)-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이되;
단, n이 0인 경우, M은 결합이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이되;
단, p가 0인 경우, L은 -CR1R2- 또는 =CR1-이고;
X1 및 X2는 -OH, -OR8 및 F로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 >C=O, >C=S 또는 >SO2이고;
CycA는 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 비-방향족 탄소환이고, 이때 상기 비-방향족 탄소환의 임의적 올레핀 작용기는 산소, 황 또는 질소 치환기에 직접적으로 부착되지 않고;
Ra, Rb 및 Rc는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -OH, -OR10, -NR4R5 및 -SR10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, -OH, -OR10, -SR10 및 -NR4R5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 옥소, 옥심, 임의적으로 치환된 탄소환 또는 임의적으로 치환된 헤테로환을 형성하고;
R3은 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이고;
Rd, R4 및 R5는 각각 수소, -OH, -CN, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시알킬, 임의적으로 치환된 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아미노알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아르알킬, (폴리-에틸렌-글리콜)-에틸 및 임의적으로 치환된 사카라이드로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환된 헤테로환을 형성하고;
R8은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 약학적으로 허용가능한 보로네이트 에스테르 기이고;
R10은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
Y는 각각 독립적으로 C, N, O, S 및 P로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 50개의 비-수소 원자를 포함하는 기이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra, Rb 및 Rc는 수소, 플루오로, 클로로, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, -OH, -OR10, -NR4R5 및 -SR10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 플루오로 또는 클로로이다. 바람직한 실시양태에서, Ra, Rb 및 Rc는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 이소프로필이다. 바람직한 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, X1 및 X2는 -OH이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Rd는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 바람직한 실시양태에서, Rd는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 >C=O 또는 >SO2이다. 바람직한 실시양태에서, Z는 >C=O이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -CR1R2- 또는 =CR1-이고; M은 -O-, -S-, -SO2- 또는 -N(R4)-이고; m은 0 또는 1이고; n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, L은 결합, -CR1R2- 또는 =CR1-이고; M은 결합 또는 -O-이고; m은 0이고; n은 1 또는 2이다. 추가 실시양태에서, L은 결합 또는 >C=O이고; M은 결합 또는 -N(R4)-이고; m 및 n은 0이다. 다른 실시양태에서, L은 결합이고; M은 결합이고; m 또는 n은 1이다. 일부 실시양태에서, L은 -CR1R2- 또는 =CR1-이고; M은 결합이고; m 및 n은 0이다. 일부 실시양태에서, L은 -CR1R2- 또는 =CR1-이고; M은 결합이고; m 또는 n은 1이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, CycA는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐 및 사이클로옥텐으로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐 및 사이클로옥텐의 올레핀 작용기는 산소, 황 또는 질소 치환기에 직접적으로 부착되지 않는다. 일부 실시양태에서, CycA는 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헥센이고, 이때 사이클로헥센의 올레핀 작용기는 산소, 황 또는 질소 치환기에 직접적으로 부착되지 않는다. 다른 실시양태에서, CycA는 비사이클로[3.3.0]옥탄, 비사이클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비사이클로[2.1.1]헥산, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난 및 비사이클로[3.3.2]데칸으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, CycA는 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산이다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 플루오로, 클로로, 브로모, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로환, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, =O, -OH, -OR10, -SR10, -NR4R5, -(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5, -NR4R5(CR6R7)vR6, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5, -O(CR6R7)vNR4R5, -S(O)0,1,2(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vOR10, -NR4(CR6R7)vS(O)0,1,2R10, -C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -O(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -O(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -S(O)0,1,2(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -O(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5, -O(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -S(O)0,1,2-(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4SO2R6, -NR4C(O)R6, -NR4C(=O)OR6, -C(O)NR4R5, -(CR6R7)vC(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -헤테로아릴-NR4R5, -헤테로사이클릴-NR4R5, -헤테로아릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -N(R4)-헤테로아릴-NR4R5, -N(R4)-헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4R5(CR6R7)v헤테로사이클릴-C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴, -(CR6R7)v헤테로사이클릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클릴, -NR4(CR6R7)v헤테로아릴, -NR4(CR6R7)v헤테로사이클릴, -O(CR6R7)v헤테로아릴, -O(CR6R7)v헤테로사이클릴, -NR4(CR6R7)vNR5-헤테로아릴, -NR4(CR6R7)vNR5-헤테로사이클릴, -O(CR6R7)vNR5-헤테로아릴, -O(CR6R7)vNR5-헤테로사이클릴, -O(CR6R7)vO-헤테로사이클릴, -NR4R5R9+Q-, -(CR6R7)vNR4R5R9+Q-, -NR4(CR6R7)vNR4R5R9+Q-, -NR4R9+(CR6R7)vNR4R5R9+Q- 2, -(CR6R7)v(T)+Q- 및 -O(CR6R7)vNR4R5R9+Q-로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 T는 각각 피리딘-1-일, 피리미딘-1-일 및 티아졸-3-일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, Q는 각각 독립적으로 약학적으로 허용가능한 반대이온이고, v는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이거나;
Y는 그 자신이 부착된 탄소 원자와 함께 임의적으로 치환된 스피로-탄소환 또는 임의적으로 치환된 스피로-헤테로환을 형성하거나;
2개의 Y는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의적으로 치환된 탄소환 또는 임의적으로 치환된 헤테로환을 형성하고;
R6 및 R7은 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시알킬, 임의적으로 치환된 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, -OH, -OR10, -SR10, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)NR5, -C(O)OR5, -C(O)NR4R5, -C(N=R5)NR4R5, -NR4SO2R5, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 옥소, 옥심, 임의적으로 치환된 탄소환 또는 임의적으로 치환된 헤테로환을 형성하고;
R9는 각각 독립적으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 1개 내지 6개의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 1개, 2개 또는 3개의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 2개의 염기성 질소 원자를 포함한다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 플루오로, 클로로, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, =O, -OH, -OR10, -NR4R5, -(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5, -NR4R5(CR6R7)vR6, -NR4R5(CR6R7)v헤테로사이클릴-C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5, -O(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -O(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -O(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -O(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -O(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4SO2R6, -NR4C(O)R6, -NR4C(=O)OR6, -C(O)NR4R5, -(CR6R7)vC(O)NR4R5, -헤테로아릴-NR4R5, -헤테로사이클릴-NR4R5, -헤테로아릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -N(R4)-헤테로아릴-NR4R5, -N(R4)-헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴, -(CR6R7)v헤테로사이클릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클릴, -NR4(CR6R7)v헤테로아릴, -NR4(CR6R7)v헤테로사이클릴, -O(CR6R7)v헤테로아릴, -O(CR6R7)v헤테로사이클릴 및 -O(CR6R7)vO-헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 플루오로, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, OH, -NR4R5, -(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5, -NR4R5(CR6R7)vR6, -NR4R5(CR6R7)v헤테로사이클릴-C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -O(CR6R7)vNR4R5, -C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4C(O)R6, -(CR6R7)vC(O)NR4R5, -헤테로사이클릴-NR4R5, -헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -N(R4)-헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴 및 -NR4(CR6R7)v헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 -헤테로아릴-NR4R5, -헤테로사이클릴-NR4R5, -헤테로아릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -N(R4)-헤테로아릴-NR4R5, -N(R4)-헤테로사이클릴-NR4R5, -헤테로아릴-C(=NR5)NR4R5, -헤테로사이클릴-C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5 및 -(CR6R7)v헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 -NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vOR10, -(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4(CR6R7)v헤테로아릴 및 -O(CR6R7)vNR4R5로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, p는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 수소, -OH, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시알킬, 임의적으로 치환된 하이드록시알킬 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -NR4R5 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 임의적으로 치환된 헤테로환을 형성한다. 바람직한 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, 
는 
이다. 일부 실시양태에서, 
는 
이다. 일부 실시양태에서, Y는 -NR4(CR6R7)vNR4R5이다. 일부 실시양태에서, Y는 -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5이다. 일부 실시양태에서, Y는 -NR4R5이다. 다른 실시양태에서, Y는 -NR4C(=NR4)NR4R5이다. 일부 실시양태에서, Y는 -(CR6R7)vNR4R5이다. 일부 실시양태에서, Y는 -(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5이다. 일부 실시양태에서, v는 2이다. 일부 실시양태에서, v는 1이다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4, R6 및 R7은 각각 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식들로 표시되는 화합물들의 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 대사물질, N-산화물 또는 이성질체이고, 이때 상기 화합물은 하기 화학식들에 나타낸 바와 같이 화학식 I에 따른 폐쇄된 환형 형태, 화학식 Ia에 따른 개방된 비환형 형태, 또는 이들의 혼합물로 존재한다:
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 상기 화학식들 중 임의의 화학식으로 표시되는 입체이성질체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 상기 화학식들 중 임의의 화학식으로 표시되는 입체이성질체의 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 상기 화학식들 중 임의의 화학식으로 표시되는 입체이성질체의 부분입체이성질체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 상기 화학식들 중 임의의 화학식으로 표시되는 입체이성질체의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 상기 화학식들 중 임의의 화학식으로 표시되는 입체이성질체의 라세미체이다.
또 다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 대사물질, N-산화물 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 베타-락탐 항생제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 가교된 모노박탐 또는 이들의 조합물이다.
추가 양태에서, 본원은 임의적으로 베타-락탐 항생제와 함께 본원에 기재된 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 세균 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염을 치료하는 방법은 베타-락탐 항생제와 함께 본원에 기재된 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
참고 도입
본원에서 언급된 모든 공개문헌들, 특허들 및 특허출원들은 각각의 개별 공개문헌, 특허 또는 특허출원이 참고로 도입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 도입된다.
베타-락타마제는 전형적으로 그들의 아미노산 서열을 기초로 4개의 클래스, 즉 앰블러(Ambler) 클래스 A, B, C 및 D로 나누어진다. 클래스 A, C 및 D의 효소는 활성 부위 세린 베타-락타마제인 반면, 클래스 B 효소는 Zn 의존성을 갖는다. 신세대 세팔로스포린 및 카바페넴이 부분적으로 초기 세린-기초 베타-락타마제 변이체의 탈활성화 효과를 피하는 그들의 능력을 기초로 개발되었다. 그러나, 세린-기초 베타-락타마제, 예를 들면, 클래스 A 확장된-스펙트럼 베타-락타마제(ESBL) 효소, 클래스 A 카바페네마제(예를 들면, KPC-2), 염색체 및 플라스미드 매개된 클래스 C 세팔로스포리나제(AmpC, CMY 등), 및 클래스 D 옥사실리나제뿐만 아니라, 클래스 B 메탈로-베타-락타마제(예를 들면, VIM, NDM)의 신규 버전들의 최근 급증은 심각한 의학적 문제를 초래하는, 보다 최신 세대의 베타-락탐 약물을 비롯한 베타-락탐 항생제 패밀리의 유용성을 감소시키기 시작하였다. 사실상, 목록화된 세린-기초 베타-락타마제의 수는 1970년대 10개 미만의 변이체에서 750개 초과의 변이체까지 폭발적으로 증가하였다(예를 들면, 라헤이 클리닉(Lahey Clinic) 웹사이트 상의 문헌(Jacoby & Bush, "Amino Acid Sequences for TEM, SHV and OXA Extended-Spectrum and Inhibitor Resistant β-Lactamases") 참조).
상업적으로 이용가능한 베타-락타마제 억제제들(클라불란산, 설박탐, 타조박탐)이 1970년대 및 1980년대에 임상적으로 관련된 베타-락타마제(예를 들면, 페니실리나제)를 해결하기 위해 개발되었다. 이들 베타-락타마제 억제제들은 현재 임상적으로 출현하는 다양한 베타-락타마제 효소들(세린-기초 베타-락타마제 효소 및 메탈로-기초 베타-락타마제 효소 둘다)에 대한 약한 활성을 나타낸다. 추가로, 이들 효소 억제제들은 페니실린 유도체와의 고정된 조합물로서만 이용될 수 있다. 세팔로스포린(또는 카바페넴)과의 조합물은 임상적으로 이용될 수 없다. 신세대 세팔로스포린 및 카바페넴의 증가된 사용과 조합된 이 사실은 신규 베타-락타마제 변이체(ESBL, 카바페네마제, 염색체 및 플라스미드 매개된 클래스 C, 클래스 D 옥사실리나제 등)의 선택 및 전파를 유발하고 있다. 종래 베타-락타마제 억제제는 ESBL에 대한 우수한 억제 활성을 유지하지만 신규 클래스 A 및 클래스 B 카바페네마제, 염색체 및 플라스미드 매개된 클래스 C 세팔로스포리나제 및 다수의 클래스 D 옥사실리나제에 대해서는 대체로 비효과적이다.
이 증가하는 치료 취약성을 해결하기 위해, 세린-기초 베타-락타마제의 3개 주요 분자 클래스들 및 메탈로-베타-락타마제의 1개 주요 클래스가 존재하고 이들 클래스들 각각이 유의한 수의 베타-락타마제 변이체를 함유하기 때문에, 본 발명자들은 광범위한 기능성을 갖는 신규 베타-락타마제 억제제를 개발하는 방법을 확인하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 세린-기초 베타-락타마제 효소 및 메탈로-기초 베타-락타마제 효소 둘다에 대한 활성을 나타내는 화합물을 개발하는 방법을 확인하였다. 본 발명의 화합물은 베타-락타마제의 모든 4개 주요 클래스들에 걸쳐 강력한 활성을 나타낸다.
본 발명은 베타-락타마제 억제제이면서 항균 화합물인 붕소-기초 화합물(붕산 및 환형 붕산 에스테르)에 관한 것이다. 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 세균 감염, 특히 항생제 내성 세균 감염의 치료를 위해 단독으로 사용될 수 있고 베타-락탐 항생제와 함께 사용될 수 있다. 일부 실시양태는 화합물, 조성물, 약학 조성물, 이들의 용도 및 제조를 포함한다.
정의
하기 설명에서, 일부 구체적인 상세한 설명은 다양한 실시양태들의 철저한 이해를 제공하기 위해 기재되어 있다. 그러나, 당업자는 본 발명이 이들 상세한 설명 없이도 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 다른 경우, 잘 공지된 구조는 실시양태의 불필요하게 모호한 설명을 피하기 위해 상세히 제시되어 있지 않거나 기재되어 있지 않다. 문맥이 달리 요구하지 않은 한, 본 명세서 및 하기 특허청구범위 전체에서 용어 "포함한다" 및 이의 어미변화, 예컨대, "포함하고" 및 "포함하는"은 개방된 포괄적 의미, 즉 "포함하나 한정되지 않는"으로서 해석되어야 한다. 추가로, 본원에서 제공된 표제는 단지 편의를 위한 것이고 특허청구된 발명의 범위 또는 의미를 해석하지 않는다.
본 명세서 전체에서 "한 실시양태" 또는 "실시양태"의 언급은 이 실시양태와 관련하여 기재된 구체적인 특징, 구조 또는 특성이 하나 이상의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐 다양한 부분에서 어구 "한 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"의 사용은 반드시 모두 동일한 실시양태를 언급하지는 않는다. 나아가, 구체적인 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수형 용어는 복수형 지시대상을 포함한다. 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 용어 "또는"은 일반적으로 " 및/또는"을 포함하는 그의 의미로 사용된다는 것도 인지해야 한다.
용어 "항생제"는 미생물의 생존력을 감소시키거나 미생물의 생장 또는 증식을 억제하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 어구 "생장 또는 증식을 억제하는"은 세대 시간(즉, 세균 세포가 분열하거나 집단이 2배가 되기 위해 요구된 시간)을 약 2배 이상까지 증가시킨다는 것을 의미한다. 바람직한 항생제는 세대 시간을 약 10배 이상(예를 들면, 약 100배 이상, 또는 심지어 총 세포 사멸에서와 같이 무기한으로) 증가시킬 수 있는 항생제이다. 본 개시내용에서 사용된 바와 같이, 항생제는 항미생물제, 정균제 또는 살균제를 포함하기 위한 것이기도 하다. 본 발명과 관련하여 사용되기에 적합한 항생제의 예로는 페니실린, 세팔로스포린 및 카바페넴이 있다.
용어 "β-락탐 항생제"는 β-락탐 작용기를 함유하는 항생제 성질을 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명과 관련하여 유용한 β-락탐 항생제의 비한정적 예로는 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카바페넴 및 모노박탐이 있다.
용어 "β-락타마제"는 β-락탐 항생제를 불활성화시킬 수 있는 단백질을 의미한다. β-락타마제는 β-락탐 항생제의 β-락탐 고리의 가수분해를 촉매작용하는 효소일 수 있다. 미생물 β-락타마제가 본원에서 특히 관심을 끈다. β-락타마제는 예를 들면, 세린 β-락타마제 또는 메탈로-β-락타마제이다. 관심있는 β-락타마제는 β-락타마제 명명법을 모니터링하는 현존 웹사이트(www.lahey.org) 및 문헌(Bush, K. and G. A. Jacoby. 2010. An updated functional classification of β-lactamases. Antimicrob. Agents Chemother. 54:969-976)에 개시된 β-락타마제들을 포함한다. 본원에서 특히 관심있는 β-락타마제는 세균에서 발견된 β-락타마제, 예컨대, SHV, CTX-M 및 KPC 서브클래스들을 포함하는 클래스 A β-락타마제, 클래스 B β-락타마제, 예컨대, VIM, 클래스 C β-락타마제(둘다 염색체 및 플라스미드 매개된 β-락타마제), 및 클래스 D β-락타마제를 포함한다. 용어 "β-락타마제 억제제"는 β-락타마제 활성을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. β-락타마제 활성의 억제는 클래스 A, B, C 또는 D β-락타마제의 활성의 억제를 의미한다. 항미생물 적용의 경우 50% 억제 농도에서의 억제는 바람직하게는 약 100 ㎍/㎖ 이하, 약 50 ㎍/㎖, 또는 약 25 ㎍/㎖ 이하에서 달성된다. 용어 "클래스 A", "클래스 B", "클래스 C" 및 "클래스 D" β-락타마제는 당업자에 의해 이해되고 문헌(Bush, K. and G. A. Jacoby. 2010. An updated functional classification of β-lactamases. Antimicrob. Agents Chemother. 54:969-976)에 기재되어 있다.
달리 표시되지 않은 한, 본원에서 사용된 하기 용어들은 하기 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 -CN 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"옥심"은 =N-OH 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"알킬"은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의적으로 치환된 직쇄 또는 임의적으로 치환된 분지쇄 포화된 탄화수소 모노라디칼을 지칭하고, 이때 알킬 잔기의 sp3-혼성화된 탄소는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 보다 긴 알킬 기, 예컨대, 헵틸, 옥틸 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 본 정의는 수치 범위가 표기되어 있지 않은 용어 "알킬"의 존재도 포함하지만, 수치 범위, 예컨대, "C1-C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 본원에서 등장할 때마다 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않은 한, 알킬 기는 후술된 바와 같이 예를 들면, 옥소, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 등으로 임의적으로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 임의적으로 치환된 직쇄 또는 임의적으로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭하고, 이때 알케닐 잔기의 sp2-혼성화된 탄소는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 상기 기는 이중 결합(들)을 중심으로 시스 또는 트랜스 배위로 존재할 수 있고, 이성질체 둘다를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예로는 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐[-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 본 정의는 수치 범위가 표기되어 있지 않은 용어 "알케닐"의 존재도 포함하지만, 수치 범위, 예컨대, "C2-C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐"은 본원에서 등장할 때마다 알케닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 임의적으로 치환된 직쇄 또는 임의적으로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 예로는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 본 정의는 수치 범위가 표기되어 있지 않은 용어 "알키닐"의 존재도 포함하지만, 수치 범위, 예컨대, "C2-C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐"은 본원에서 등장할 때마다 알키닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 2가 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않은 한, 알킬렌 기는 후술된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하고, 이때 Ra는 정의된 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않은 한, 알콕시 기는 후술된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6개 내지 30개의 탄소 원자 및 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안쓰릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안쓰릴렌, 안쓰라센, 아줄렌, 벤젠, 크라이센, 플루오르안쎈, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 펜알렌, 펜안쓰렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않은 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르"(예컨대, "아르알킬"에서)는 임의적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하기 위한 것이다.
"사이클로알킬" 또는 "탄소환"은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 포화된 또는 불포화된 안정한 비-방향족 단환형 또는 다환형 탄소환형 고리를 지칭한다. 대표적인 사이클로알킬 또는 탄소환은 3개 내지 15개의 탄소 원자, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 3개 내지 8개의 탄소 원자, 3개 내지 6개의 탄소 원자, 3개 내지 5개의 탄소 원자, 또는 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 단환형 사이클로알킬 또는 탄소환은 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환형 사이클로알킬 또는 탄소환은 예를 들면, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 비사이클로[3.3.0]옥탄, 비사이클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비사이클로[2.1.1]헥산, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.2]데칸, 및 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않은 한, 사이클로알킬 또는 탄소환 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예로는 하기 모이어티들이 있으나 이들로 한정되지 않는다:
"아르알킬"은 R이 상기 정의된 바와 같은 아릴인 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미한다.
"사이클로알킬알킬"은 R이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬인 -(알킬렌)-R 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸에틸 또는 사이클로헥실메틸 등을 의미한다.
"융합된"은 기존 고리 구조에 융합된, 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합된 헤테로사이클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 일부가 되는 기존 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않은 한, 할로알킬 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
"할로알콕시"는 유사하게 Ra가 상기 정의된 바와 같은 할로알킬인 식 -ORa의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않은 한, 할로알콕시 기는 후술된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "헤테로환형 고리" 또는 "헤테로환"은 2개 내지 23개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 인 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3원 내지 24원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않은 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템일 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의적으로 사차화될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 21-크라운-7, 아자-18-크라운-6, 디아자-18-크라운-6, 아자-21-크라운-7 및 디아자-21-크라운-7이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않은 한, 헤테로사이클릴 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 비-방향족 헤테로환으로서도 지칭되는 헤테로사이클로알킬 기의 예시적인 예로는 하기 기들이 있다: 
용어 헤테로사이클로알킬은 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하나 이들로 한정되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태들도 포함한다. 달리 표시되지 않은 한, 헤테로사이클로알킬은 고리 내에 2개 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로사이클로알킬 내의 탄소 원자의 수를 언급할 때, 헤테로사이클로알킬 내의 탄소 원자의 수는 헤테로사이클로알킬을 구성하는 원자(헤테로원자를 포함함)(즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자)의 총 수와 동일하지 않다는 것이 이해된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않은 한, 헤테로사이클로알킬 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1개 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 인 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자, 및 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 5원 내지 14원 고리 시스템을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템일 수 있고; 헤테로아릴 라디칼에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의적으로 사차화될 수 있다. 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않은 한, 헤테로아릴 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
모든 상기 기들은 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "치환된"은 상기 기들 중 임의의 기(예를 들면, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴 및/또는 헤테로아릴)가 추가 작용화될 수 있고, 이때 1개 이상의 수소 원자가 비-수소 원자 치환기와의 결합으로 대체된다는 것을 의미한다. 본 명세서에서 구체적으로 언급되지 않은 한, 치환된 기는 옥소, 아미노, -CO2H, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 티오옥시, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, 트리알킬암모늄(-N+R3), N-산화물, 이미드 및 엔아민으로부터 선택된 하나 이상의 치환기; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기 또는 트리아릴실릴 기와 같은 기 내의 규소 원자, 퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로알콕시, 예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 포함할 수 있다. "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 헤테로원자, 예컨대, 옥소, 카보닐, 카복실 및 에스테르 기 내의 산소; 및 이민, 옥심, 하이드라존 및 니트릴과 같은 기 내의 질소와의 고차 결합(예를 들면, 이중 결합 또는 삼중 결합)으로 대체되어 있는 상기 기들 중 임의의 기도 의미한다. 예를 들면, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NH2, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg 또는 -SO2NRgRh로 대체되어 있는 상기 기들 중 임의의 기를 포함한다. 상기 내용에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. 추가로, 상기 치환기들은 각각 상기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수도 있다. 더욱이, 상기 기들 중 임의의 기는 하나 이상의 내부 산소, 황 또는 질소 원자를 포함하도록 치환될 수 있다. 예를 들면, 알킬 기는 하나 이상의 내부 산소 원자로 치환되어 에테르 또는 폴리에테르 기를 형성할 수 있다. 유사하게, 알킬 기는 하나 이상의 내부 황 원자로 치환되어 티오에테르, 디설파이드 등을 형성할 수 있다.
용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후술된 사건 또는 환경이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고 설명이 상기 사건 또는 환경이 일어난 경우 및 상기 사건 또는 환경이 일어나지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의적으로 치환된 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 추가로, 임의적으로 치환된 기는 비치환될 수 있거나(예를 들면, -CH2CH3), 전체적으로 치환될 수 있거나(예를 들면, -CF2CF3), 단치환될 수 있거나(예를 들면, -CH2CH2F), 또는 전체적으로 치환된 수준과 단치환된 수준 사이의 임의의 수준으로 치환될 수 있다(예를 들면, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 등). 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여 당업자는 이러한 기가 입체적으로 비현실적이고/이거나 합성적으로 실현불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴(예를 들면, 치환된 알킬은 임의적으로 치환된 사이클로알킬 기를 포함하고, 이 기는 임의적으로 치환된 알킬 기를 잠재적으로 무한히 포함하는 것으로서 정의됨)을 도입하기 위한 것이 아니라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 기재된 임의의 치환기는 일반적으로 약 1,000 달톤의 최대 분자량, 보다 전형적으로 최대 약 500 달톤을 갖는 것으로서 기재되어야 한다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 원하는 치료 효과를 생성하기에 효과적인, 단회 용량으로서 또는 일련의 용량의 일부로서 포유동물 대상체에게 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
개체(예를 들면, 포유동물, 예컨대, 인간) 또는 세포의 "치료"는 개체 또는 세포의 천연 과정을 변경시키고자 하는 시도에서 사용된 임의의 종류의 중재이다. 일부 실시양태에서, 치료는 병리학적 사건의 시작 또는 병인 물질과의 접촉 후 약학 조성물의 투여를 포함하고, 상태의 안정화(예를 들면, 상태가 악화되지 않음) 또는 상태의 호전을 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료는 예방적 치료(예를 들면, 개체가 세균 감염을 앓고 있는 것으로 의심될 때 본원에 기재된 조성물의 투여)도 포함한다.
"호변이성질체(tautomer)"는 분자의 한 원자부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본원에서 제공된 화합물들은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 호변이성질체는 단일 결합 및 인접 이중 결합의 전환을 동반하는 수소 원자의 이동에 의해 상호전환될 수 있는 화합물이다. 호변이성질체화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태들이 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 인자에 의존한다. 호변이성질체 상호전환의 일부 예로는 하기 호변이성질체 상호전환들이 있다:
본원에 개시된 화합물의 "대사물질(metabolite)"은 화합물이 대사된 때 형성되는 그 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물질"은 화합물이 대사된 때 형성되는 화합물의 생물학적 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "대사된"은 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정 전체(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매작용된 반응, 예컨대, 산화 반응을 포함하나 이들로 한정되지 않음)를 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특정 구조 변경을 생성할 수 있다. 예를 들면, 사이토크롬 P450은 다양한 산화 반응 및 환원 반응을 촉매작용하지만, 유리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 자유 설프하이드릴 기로의 활성화된 글루쿠론산 분자의 전달을 촉매작용한다. 대사에 대한 추가 정보는 문헌(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996))으로부터 입수될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사물질은 화합물을 숙주에게 투여하고 숙주로부터 수득된 조직 샘플을 분석함으로써 확인될 수 있거나, 화합물을 시험관내에서 간세포와 함께 항온처리하고 수득된 화합물을 분석함으로써 확인될 수 있다. 이 방법들 둘다가 당분야에서 잘 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 대사물질은 산화 과정에 의해 형성되고 상응하는 하이드록시 함유 화합물에 상응한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약리학적 활성 대사물질로 대사된다.
화합물
베타-락타마제의 활성을 조절하는 화합물이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 베타-락타마제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 세균 감염의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 세균 감염은 상부 또는 하부 호흡관 감염, 요로 감염, 복부내 감염, 또는 피부 감염이다.
한 양태에서, 본원은 하기 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 대사물질, N-산화물 또는 이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
[화학식 Ia]
상기 식에서,
L은 결합, -CR1R2-, >C=O 또는 =CR1-이고;
M은 결합, -O-, -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -N(R4)-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이되;
단, n이 0인 경우, M은 결합이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이되;
단, p가 0인 경우, L은 -CR1R2- 또는 =CR1-이고;
X1 및 X2는 -OH, -OR8 및 F로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 >C=O, >C=S 또는 >SO2이고;
CycA는 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 비-방향족 탄소환이고, 이때 상기 비-방향족 탄소환의 임의적 올레핀 작용기는 산소, 황 또는 질소 치환기에 직접적으로 부착되지 않고;
Ra, Rb 및 Rc는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -OH, -OR10, -NR4R5 및 -SR10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, -OH, -OR10, -SR10 및 -NR4R5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 옥소, 옥심, 임의적으로 치환된 탄소환 또는 임의적으로 치환된 헤테로환을 형성하고;
R3은 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물이고;
Rd, R4 및 R5는 각각 수소, -OH, -CN, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시알킬, 임의적으로 치환된 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아미노알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아르알킬, (폴리-에틸렌-글리콜)-에틸 및 임의적으로 치환된 사카라이드로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환된 헤테로환을 형성하고;
R8은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 약학적으로 허용가능한 보로네이트 에스테르 기이고;
R10은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
Y는 각각 독립적으로 C, N, O, S 및 P로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 50개의 비-수소 원자를 포함하는 기이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra, Rb 및 Rc는 수소, 플루오로, 클로로, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, -OH, -OR10, -NR4R5 및 -SR10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 플루오로 또는 클로로이다. 바람직한 실시양태에서, Ra, Rb 및 Rc는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 이소프로필이다. 바람직한 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, X1 및 X2는 -OH이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Rd는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, Rd는 메틸이다. 바람직한 실시양태에서, Rd는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 >C=O 또는 >SO2이다. 바람직한 실시양태에서, Z는 >C=O이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -CR1R2- 또는 =CR1-이다. 일부 실시양태에서, L은 결합이다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, M은 -O-, -S-, -SO2- 또는 -N(R4)-이다. 일부 실시양태에서, M은 결합 또는 -O-이다. 추가 실시양태에서, M은 결합이다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, m은 0이다. 다른 실시양태에서, m은 1이다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 추가 실시양태에서, n은 0이다. 다른 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, m 및 n은 0이다. 일부 실시양태에서, m 또는 n은 1이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -CR1R2- 또는 =CR1-이고; M은 -O-, -S-, -SO2- 또는 -N(R4)-이고; m은 0 또는 1이고; n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, L은 결합, -CR1R2- 또는 =CR1-이고; M은 결합 또는 -O-이고; m은 0이고; n은 1 또는 2이다. 추가 실시양태에서, L은 결합 또는 >C=O이고; M은 결합 또는 -N(R4)-이고; m 및 n은 0이다. 일부 실시양태에서, L은 >C=O이고; M은 -N(R4)-이고; m 및 n은 0이다. 일부 실시양태에서, L은 결합이고; M은 결합이고; m 및 n은 0이다. 다른 실시양태에서, L은 결합이고; M은 결합이고; m 또는 n은 1이다. 일부 실시양태에서, L은 -CR1R2- 또는 =CR1-이고; M은 결합이고; m 및 n은 0이다. 일부 실시양태에서, L은 -CR1R2- 또는 =CR1-이고; M은 결합이고; m 또는 n은 1이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, CycA는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐 및 사이클로옥텐으로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐 및 사이클로옥텐의 올레핀 작용기는 산소, 황 또는 질소 치환기에 직접적으로 부착되지 않는다. 일부 실시양태에서, CycA는 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헥센이고, 이때 사이클로헥센의 올레핀 작용기는 산소, 황 또는 질소 치환기에 직접적으로 부착되지 않는다. 다른 실시양태에서, CycA는 비사이클로[3.3.0]옥탄, 비사이클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비사이클로[2.1.1]헥산, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난 및 비사이클로[3.3.2]데칸으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CycA는 사이클로펜탄이다. 바람직한 실시양태에서, CycA는 사이클로헥산이다. 일부 실시양태에서, CycA는 1개의 Y 및 L에 공유결합된 사이클로헥산이고; 상기 공유결합은 1,4-트랜스 배열로 존재한다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 각각 플루오로, 클로로, 브로모, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로환, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, =O, -OH, -OR10, -SR10, -NR4R5, -(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5, -NR4R5(CR6R7)vR6, -NR4R5(CR6R7)v헤테로사이클릴-C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -O(CR6R7)vNR4R5, -S(O)0,1,2(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vOR10, -NR4(CR6R7)vS(O)0,1,2R10, -C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -O(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -O(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -S(O)0,1,2(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -O(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR5)NR4R5, -O(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR5)NR4R5, -S(O)0,1,2(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4SO2R6, -NR4C(O)R6, -NR4C(=O)OR6, -C(O)NR4R5, -(CR6R7)vC(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -헤테로아릴-NR4R5, -헤테로사이클릴-NR4R5, -헤테로아릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -N(R4)-헤테로아릴-NR4R5, -N(R4)-헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴, -(CR6R7)v헤테로사이클릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클릴, -NR4(CR6R7)v헤테로아릴, -NR4(CR6R7)v헤테로사이클릴, -O(CR6R7)v헤테로아릴, -O(CR6R7)v헤테로사이클릴, -NR4(CR6R7)vNR5-헤테로아릴, -NR4(CR6R7)vNR5-헤테로사이클릴, -O(CR6R7)vNR5-헤테로아릴, -O(CR6R7)vNR5-헤테로사이클릴, -O(CR6R7)vO-헤테로사이클릴, -NR4R5R9+Q-, -(CR6R7)vNR4R5R9+Q-, -NR4(CR6R7)vNR4R5R9+Q-, -NR4R9+(CR6R7)vNR4R5R9+Q- 2, -(CR6R7)v(T)+Q- 및 -O(CR6R7)vNR4R5R9+Q-로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 T는 각각 독립적으로 피리딘-1-일, 피리미딘-1-일 또는 티아졸-3-일이고, Q는 약학적으로 허용가능한 반대이온이고, v는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이거나;
Y는 그 자신이 부착된 탄소 원자와 함께 임의적으로 치환된 스피로-탄소환 또는 임의적으로 치환된 스피로-헤테로환을 형성하거나;
2개의 Y는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의적으로 치환된 탄소환 또는 임의적으로 치환된 헤테로환을 형성하고;
R6 및 R7은 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시알킬, 임의적으로 치환된 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)NR5, -C(O)OR5, -C(N=R5)NR4R5, -OH, -OR10, -SR10, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(O)NR4R5, -NR4SO2R5, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 옥소, 옥심, 임의적으로 치환된 탄소환 또는 임의적으로 치환된 헤테로환을 형성하고;
R9는 각각 독립적으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 플루오로, 클로로, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, =O, -OH, -OR10, -NR4R5, -(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5, -NR4R5(CR6R7)vR6, -NR4R5(CR6R7)v헤테로사이클릴-C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -O(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -O(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -O(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -O(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR5)NR4R5, -O(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4SO2R6, -NR4C(O)R6, -NR4C(=O)OR6, -C(O)NR4R5, -(CR6R7)vC(O)NR4R5, -헤테로아릴-NR4R5, -헤테로사이클릴-NR4R5, -헤테로아릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -N(R4)-헤테로아릴-NR4R5, -N(R4)-헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴, -(CR6R7)v헤테로사이클릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클릴, -NR4(CR6R7)v헤테로아릴, -NR4(CR6R7)v헤테로사이클릴, -O(CR6R7)v헤테로아릴, -O(CR6R7)v헤테로사이클릴 및 -O(CR6R7)vO-헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 플루오로, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -NR4R5, -(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5, -NR4R5(CR6R7)vR6, -NR4R5(CR6R7)v헤테로사이클릴-C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -O(CR6R7)vNR4R5, -C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4C(O)R6, -(CR6R7)vC(O)NR4R5, -헤테로사이클릴-NR4R5, -헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -N(R4)-헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴 및 -NR4(CR6R7)v헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 -헤테로아릴-NR4R5, -헤테로사이클릴-NR4R5, -헤테로아릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -N(R4)-헤테로아릴-NR4R5, -N(R4)-헤테로사이클릴-NR4R5, -헤테로아릴-C(=NR5)NR4R5, -헤테로사이클릴-C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로아릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, 및 -(CR6R7)v헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 2-(NR4R5)-피리딜, 2-(NR4R5)-피리미디닐, 2-(NR4R5)-티아졸릴, 2-(NR4R5)-이미다졸릴, 3-(NR4R5)-피라졸릴, 3-(R4R5N)-이소티아졸릴, 2-(R4R5N)-옥사졸릴, 피페리딘, 피롤리딘, 4-아미노-피페리디닐, 3-아미노-피롤리디닐, 피페라진 또는 4-카르복스이미도일-피페라지닐이다. 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 -NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vOR10, -(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4(CR6R7)v헤테로아릴 및 -O(CR6R7)vNR4R5로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, p는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다. 다른 실시양태에서, p는 1이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 수소, -OH, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시알킬, 임의적으로 치환된 하이드록시알킬, 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -NR4R5 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 임의적으로 치환된 헤테로환을 형성한다. 바람직한 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -NR4R5 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 임의적으로 치환된 헤테로환을 형성한다. 바람직한 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, 
는 
이다. 일부 실시양태에서, 
는 
이다. 일부 실시양태에서, Y는 -NR4(CR6R7)vNR4R5이다. 일부 실시양태에서, Y는 -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5이다. 일부 실시양태에서, Y는 -NR4R5이다. 다른 실시양태에서, Y는 -NR4C(=NR4)NR4R5이다. 일부 실시양태에서, Y는 -(CR6R7)vNR4R5이다. 일부 실시양태에서, Y는 -(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5이다. 일부 실시양태에서, v는 2이다. 일부 실시양태에서, v는 1이다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4, R6 및 R7은 각각 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 각각 비-수소 원자의 포함에 의해 정의된다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, Y는 각각 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 12개, 14개, 16개, 18개, 20개, 24개, 28개, 32개, 36개, 40개, 50개 또는 60개 이상의 비-수소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, Y는 각각 50개, 40개, 36개, 32개, 28개, 24개, 20개, 18개, 16개, 14개, 12개, 10개, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개 또는 2개 미만의 비-수소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, Y는 각각 독립적으로 1개 내지 50개의 비-수소 원자를 포함하는 기이다. 일부 실시양태에서, 비-수소 원자는 수소 원자가 아닌 임의의 원자이다. 일부 실시양태에서, 비-수소 원자는 일반적으로 유기 분자에서 발견된 원자이다. 일부 실시양태에서, 비-수소 원자는 C, N, O, S 및 P로 구성된 군으로부터 선택된 원자이다. 일부 실시양태에서, Y는 각각 독립적으로 C, N, O, S 및 P로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 50개의 비-수소 원자를 포함하는 기이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 각각 그의 분자식에 의해 정의된다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, Y는 각각 분자식 CwHxNyOz를 갖고; 이때 w는 각각 독립적으로 0 내지 30이고; x는 각각 독립적으로 1 내지 69이고; y는 각각 독립적으로 1 내지 8이고; z는 각각 독립적으로 0 내지 10이다. 일부 실시양태에서, Y는 각각 분자식 CwHxNyOz를 갖고; 이때 w는 각각 독립적으로 0 내지 10이고; x는 각각 독립적으로 1 내지 25이고; y는 각각 독립적으로 1 내지 4이고; z는 각각 독립적으로 0 내지 3이다. 일부 실시양태에서, y는 각각 2이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 각각 그의 분자량에 의해 정의된다. 일부 실시양태에서, Y는 각각 예를 들면, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 75, 70 또는 50 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, Y는 각각 200 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, Y는 각각 150 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, Y는 각각 30 내지 280 달톤의 분자량을 갖는다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 각각 그 자신이 포함하는 염기성 질소 원자의 수에 의해 정의된다. 예를 들면, Y는 각각 10개, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 1개 또는 0개의 염기성 질소 원자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, Y는 각각 1개 내지 6개의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, Y는 각각 1개, 2개 또는 3개의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, Y는 각각 2개의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 1개 내지 6개의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 1개, 2개 또는 3개의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 2개의 염기성 질소 원자를 포함한다. 염기성 질소 원자는 실질적으로 중성 수성 완충제에서 적어도 부분적으로 양성자화될 수 있는 질소 원자이다. 예를 들면, 염기성 질소 원자는 아민 기의 질소 원자, 또는 작용기, 예컨대, 알킬아민, 사이클로알킬아민, 헤테로사이클로알킬 기, 질소를 포함하는 헤테로아릴 기, 아미딘 또는 구아니딘 내의 질소 원자일 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R3은 H이고; X1은 OH이고; X2는 존재하는 경우 OH이고; Z는 >C=O이고; n은 0이고; m은 1이고; p는 1이고; M 및 L은 각각 결합이고; R1 및 R2는 각각 H이고; CycA는 1,4-사이클로헥실이고; Y는 2개의 염기성 질소 원자를 포함하는 기이다. 일부 실시양태에서, 염기성 질소 원자는 각각 아민 기, 아미딘 기, 구아니딘 기, 헤테로사이클로알킬 기, 헤테로아릴 기 또는 알킬아미노 기 내의 원자이다. 일부 실시양태에서, Y는 2개의 아민 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, Y는 2개의 구아니딘 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, Y는 아민 기 및 구아니딘 기를 포함한다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R3은 H이고; X1은 OH이고; X2는 존재하는 경우 OH이고; Z는 >C=O이고; n은 0이고; m은 1이고; p는 1이고; M 및 L은 각각 결합이고; R1 및 R2는 각각 H이고; CycA는 1,4-사이클로헥실이고; Y는 분자식 CwHxNyOz를 갖고; 이때 w는 0 내지 10이고; x는 1 내지 25이고; y는 1 내지 4이고; z는 0 내지 3이다. 일부 실시양태에서, y는 2이다. 일부 실시양태에서, y는 4이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R3은 H이고; X1은 OH이고; X2는 존재하는 경우 OH이고; Z는 >C=O이고; n은 0이고; m은 1이고; p는 1이고; M 및 L은 각각 결합이고; R1 및 R2는 각각 H이고; CycA는 1,4-사이클로헥실이고; Y는 30 내지 280 달톤의 분자량을 갖고, Y는 1개 이상의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, Y는 30 내지 280 달톤의 분자량을 갖고, Y는 2개 이상의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, Y는 2개의 아미노 기를 포함하는 알킬 기이고, Y는 30 내지 280 달톤의 분자량을 갖는다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R3은 H이고; X1은 OH이고; X2는 존재하는 경우 OH이고; Z는 >C=O이고; n은 0이고; m은 1이고; p는 1이고; M 및 L은 각각 결합이고; R1 및 R2는 각각 H이고; CycA는 1,4-사이클로헥실이고; Y는 -NR4(CR6R7)vNR4R5이고; v는 2이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 H, 메틸 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 H이다. 일부 실시양태에서, R4는 각각 H이다. 일부 실시양태에서, R5는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4, R6 및 R7은 각각 H이고, R5는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬이고; R6 및 R7은 각각 H이고; R5는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 구아니딘 기이다. 일부 실시양태에서, R5는 아미딘 기이다. 일부 실시양태에서, CycA는 트랜스-1,4-사이클로헥실이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R3은 H이고; X1은 OH이고; X2는 존재하는 경우 OH이고; Z는 >C=O이고; n은 0이고; m은 1이고; p는 1이고; M 및 L은 각각 결합이고; R1 및 R2는 각각 H이고; CycA는 1,4-사이클로헥실이고; Y는 -NR4R5이다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H, 구아니딘, 아미딘, 임의적으로 치환된 알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H이다. 일부 실시양태에서, R5는 아미딘 기이다. 일부 실시양태에서, R5는 구아니딘 기이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R3은 H이고; X1은 OH이고; X2는 존재하는 경우 OH이고; Z는 >C=O이고; n은 0이고; m은 1이고; p는 1이고; M 및 L은 각각 결합이고; R1 및 R2는 각각 H이고; CycA는 1,4-사이클로헥실이고; Y는 -(CR6R7)vNR4R5이고; v는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H, 구아니딘, 아미딘, 임의적으로 치환된 알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, v는 1이고; R6 및 R7은 각각 H 또는 메틸이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고; R6 및 R7은 각각 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고; R6 및 R7은 각각 H이고; R4 및 R5는 각각 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고; R6 및 R7은 각각 H 또는 메틸이고; R4 및 R5는 각각 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R3은 H이고; X1은 OH이고; X2는 존재하는 경우 OH이고; Z는 >C=O이고; n은 0이고; m은 1이고; p는 1이고; M 및 L은 각각 결합이고; R1 및 R2는 각각 H이고; CycA는 1,4-사이클로헥실이고; Y는 -(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5이고; v는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, v는 1이고; R6 및 R7은 각각 H 또는 메틸이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고; R6 및 R7은 각각 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고; R6 및 R7은 각각 H이고; R4 및 R5는 각각 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고; R6 및 R7은 각각 H 또는 메틸이고; R4 및 R5는 각각 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R3은 H이고; X1은 OH이고; X2는 존재하는 경우 OH이고; Z는 >C=O이고; n은 0이고; m은 1이고; p는 1이고; M 및 L은 각각 결합이고; R1 및 R2는 각각 H이고; CycA는 1,4-사이클로헥실이고; Y는 -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5이고; v는 2이다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H, 임의적으로 치환된 알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 H 또는 메틸이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 H이고; R4 및 R5는 각각 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 H 또는 메틸이고; R4 및 R5는 각각 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R3은 H이고; X1은 OH이고; X2는 존재하는 경우 OH이고; Z는 >C=O이고; n은 0이고; m은 1이고; p는 1이고; M 및 L은 각각 결합이고; R1 및 R2는 각각 H이고; CycA는 1,4-사이클로헥실이고; Y는 -(CR6R7)v이고; v는 1 또는 2이고; R7은 각각 H 또는 메틸이고; 하나 이상의 R6은 -C(N=R5)NR4R5이다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H 및 메틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R3은 H이고; X1은 OH이고; X2는 존재하는 경우 OH이고; Z는 >C=O이고; n은 0이고; m은 1이고; p는 1이고; M 및 L은 각각 결합이고; R1 및 R2는 각각 H이고; Y는 -NR4(CR6R7)vNR4R5이고; v는 2이고; R6 및 R7은 각각 H, 메틸 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 각각 H이고; R5는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고; CycA는 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 비-방향족 탄소환이고, 이때 비-방향족 탄소환의 임의적 올레핀 작용기는 산소, 황 또는 질소 치환기에 직접적으로 부착되지 않는다. 일부 실시양태에서, CycA는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐 및 사이클로옥텐으로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐 및 사이클로옥텐의 올레핀 작용기는 산소, 황 또는 질소 치환기에 직접적으로 부착되지 않는다. 일부 실시양태에서, CycA는 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헥센이고, 이때 사이클로헥센의 올레핀 작용기는 산소, 황 또는 질소 치환기에 직접적으로 부착되지 않는다. 다른 실시양태에서, CycA는 비사이클로[3.3.0]옥탄, 비사이클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비사이클로[2.1.1]헥산, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난 및 비사이클로[3.3.2]데칸으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CycA는 사이클로펜탄이다. 바람직한 실시양태에서, CycA는 사이클로헥산이다. 일부 실시양태에서, CycA는 1개의 Y 및 L에 공유결합된 사이클로헥산이고; 상기 공유결합은 1,4-트랜스 배열로 존재한다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 R3은 H이고; X1은 OH이고; X2는 존재하는 경우 OH이고; n은 0이고; m은 1이고; p는 1이고; M 및 L은 각각 결합이고; R1 및 R2는 각각 H이고; CycA는 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로부탄이고; Y는 -NR4(CR6R7)vNR4R5이고; v는 2이고; R6 및 R7은 각각 H, 메틸 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 각각 H이고; R5는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고; Z는 >C=O, >C=S 및 >SO2로 구성된 군으로부터 선택된다.
화합물의 제조
베타-락타마제의 활성을 억제하는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 및 이들의 제조 방법이 본원에 기재되어 있다. 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적 활성 대사물질 및 약학적으로 허용가능한 전구약물도 본원에 기재되어 있다. 하나 이상의 이러한 화합물, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적 활성 대사물질 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물도 제공된다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 반응의 사용, 또는 당분야에서 공지된 방법의 사용을 통해 합성될 수 있다. 반응은 순차적 순서로 사용되어 화합물을 제공할 수 있거나, 당분야에서 공지된 방법에 의해 후속적으로 연결되는 단편들을 합성하는 데에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 합성을 위해 사용된 출발 물질은 합성될 수 있거나 상업적 공급원, 예컨대, 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem)(미국 캘리포니아주 토란스 소재) 또는 시그마 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 미조리주 세인트 루이스 소재)(그러나, 이들로 한정되지 않음)로부터 입수될 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련 화합물은 당업자에게 공지된, 예를 들면, 문헌(March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992)); 문헌(Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)); 문헌(Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)); 문헌(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)); 문헌(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)); 문헌(Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)); 및 문헌(Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989))(이들 모두 전체로서 참고로 도입됨)에 기재된 기법 및 물질의 사용을 통해 합성될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 다른 합성 방법은 국제 특허출원 공보 제WO 01/01982901호; 문헌(Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170); 및 문헌(Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690)에서 발견될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 일반적인 제조 방법은 당분야에서 공지된 반응으로부터 유도될 수 있고, 상기 반응은 당업자에 의해 인식될 바와 같이 본원에서 제공된 화학식들에서 발견된 다양한 모이어티들의 도입을 위해 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변경될 수 있다.
반응의 생성물은 원하는 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는 통상적인 기법의 사용을 통해 단리될 수 있고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단의 사용을 통해 특징규명될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 단일 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물로서 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 추가 형태
이성질체
일부 실시양태에서, 붕소 원자의 산소친화성으로 인해, 본원에 기재된 화합물은 특히 물을 함유하는 환경(수용액, 혈장 등)에서 대안적 형태로 전환될 수 있거나 대안적 형태와 평형 상태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 I에 나타낸 "폐쇄된" 환형 형태와 도 1a에 나타낸 "개방된" 비환형 형태 사이에 평형 상태로 존재할 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 화합물은 분자내 이량체, 삼량체 및 관련 조합물로 회합될 수 있다.
나아가, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에서 제공된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 항(anti), 엔트게겐(entgegen)(E) 및 추잠멘(zusammen)(Z) 이성질체뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물도 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내의 모든 가능한 호변이성질체들을 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하고 각각의 중심은 R 배위 또는 S 배위로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태들뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물도 포함한다. 본원에서 제공된 화합물 및 방법의 추가 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 비롯된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물이 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미체 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고 부분입체이성질체를 분리하고 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 해리가능한 착물이 바람직하다(예를 들면, 결정성 부분입체이성질체 염). 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 상이한 물성(예를 들면, 융점, 끓는점, 가용성, 반응성 등)을 갖고 이들 차이점을 이용함으로써 분리된다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는 가용성의 차이에 기초한 분리/분해 기법에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미체화를 초래하지 않을 임의의 실용적인 수단에 의해 분해제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 동위원소-표지된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소-표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소-표지된 화합물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있다는 점을 제외하고 본원에서 언급된 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 있다. 전술된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물 및 이의 대사물질, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 일부 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 도입되어 있는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출가능성 때문에 특히 바람직하다. 추가로, 중질 동위원소, 예컨대, 이중수소, 즉 2H에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯된 일부 치료 장점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구를 생성한다. 일부 실시양태에서, 동위원소-표지된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생체발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
약학적으로 허용가능한 염
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용가능한 염을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하므로 다수의 무기 염기 또는 유기 염기, 및 무기 산 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일반응계에서 제조되거나, 자유 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고 이로써 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
약학적으로 허용가능한 염의 예로는 본원에 기재된 화합물과 광물, 유기 산 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염, 예컨대, 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 비설파이트, 브롬화물, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 염화물, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디하이드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 하이드록시벤조에이트, γ-하이드록시부티레이트, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시에탄설포네이트, 요오드화물, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로겐포스페이트, 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로설페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판설포네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설파이트, 석시네이트, 수버레이트, 세박케이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데코네이트 및 자일렌설포네이트를 포함하는 염을 포함한다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 자유 염기 형태의 화합물을, 하기 무기 산 및 유기 산을 포함하나 이들로 한정되지 않는 약학적으로 허용가능한 무기 산 또는 유기 산과 반응시킴으로써 형성된 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다: 무기 산, 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 및 유기 산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산. 일부 실시양태에서, 다른 산, 예컨대, 옥살산이 그 자체로 약학적으로 허용가능하지는 않지만 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 수득하는 데에 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용된다.
일부 실시양태에서, 자유 산 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 적합한 염기, 예컨대, 하이드록사이드, 카보네이트, 비카보네이트 또는 설페이트; 암모니아; 또는 약학적으로 허용가능한 유기 일차, 이차, 삼차 또는 사차 아민과 반응한다. 대표적인 염은 알칼리 또는 알칼리성 토류 염, 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기의 예시적인 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4 등이 있다.
염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 페페라진 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 이 화합물이 함유하는 임의의 염기성 질소 함유 기의 사차화도 포함한다는 것을 이해해야 한다. 본원에 기재된 화합물은 이 화합물이 함유하는 임의의 붕소 함유 기의 사차화도 포함한다는 것을 이해해야 한다. 이러한 사차화는 루이스 산성 붕소를 루이스 염기로 처리하여 착물 또는 염을 형성함으로써 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 수용성, 지용성 또는 분산가능성 생성물이 이러한 사차화에 의해 수득된다.
용매화물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법도 제공한다.
용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하고, 일부 실시양태에서 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등을 사용한 재결정화의 과정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되고, 알코올화물은 용매가 알코올인 경우 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 과정 동안 편리하게 제조될 수 있거나 형성될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올을 포함하나 이들로 한정되지 않는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에서 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로서 간주된다.
다형체
(Polymorphs)
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다형체로서 존재한다. 본 발명은 이러한 다형체를 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 다형체를 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법도 제공한다.
따라서, 본원에 기재된 화합물은 다형체로서 공지된 모든 그의 결정성 형태들을 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 팩킹 배열을 포함한다. 일부 경우, 다형체는 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학적 및 전기적 성질, 안정성, 및 가용성을 갖는다. 일부 경우, 다양한 인자들, 예컨대, 재결정화 용매, 결정화 속도 및 저장 온도는 단일 결정 형태가 우세하게 만든다.
전구약물(Prodrugs)
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물 형태로 존재한다. 본 발명은 이러한 전구약물 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 전구약물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법도 제공한다.
전구약물은 일반적으로 개체에게의 투여 및 후속 흡수 후 일부 과정, 예컨대, 대사 경로에 의한 전환을 통해 활성을 갖거나 보다 높은 활성을 갖는 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 일부 전구약물은 그 자신이 보다 낮은 활성을 갖게 만들고/만들거나 가용성 또는 일부 다른 성질을 약물에게 부여하는, 전구약물 상에 존재하는 화학적 기를 갖는다. 일단 상기 화학적 기가 전구약물로부터 절단되고/되거나 변경되면, 활성 약물이 발생된다. 전구약물은 일부 상황에서 모약물보다 투여하기에 더 용이하기 때문에 종종 유용하다. 예를 들면, 전구약물은 경구 투여에 의해 생체이용가능한 반면, 모약물은 그러하지 않다. 일부 경우, 전구약물은 약학 조성물에서 모약물에 비해 개선된 가용성도 갖는다. 전구약물의 일례(그러나, 한정되지 않음)는 수용성이 이동에 유해한 세포막을 가로지른 수송을 용이하게 하기 위해 에스테르("전구약물")로서 투여된 후, 일단 수용성이 유리한 세포 내부로 들어오면 활성 물질인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 본원에 기재된 화합물일 것이다. 전구약물의 추가 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 것이고, 이때 펩티드는 대사되어 활성 모이어티를 보여준다(예를 들면, 본원에 참고로 도입되는 문헌(Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, 113-191) 참조).
일부 실시양태에서, 전구약물은 부위 특이적 조직으로의 약물 수송을 향상시키기 위한 변경제로서 사용되기 위해 가역적 약물 유도체로서 디자인된다. 현재까지 전구약물의 디자인은 물이 주된 용매인 영역으로 표적화시키기 위해 치료 화합물의 효과적인 수용성을 증가시키는 것이었다.
추가로, 본원에 기재된 화합물의 전구약물 유도체는 본원에 기재된 방법 또는 당분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(추가 상세한 설명에 대해서는 문헌(Saulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985) 참조). 예를 들면, 적절한 전구약물은 비-유도체화된 화합물을 적합한 카바밀화제, 예컨대, 1,1-아실옥시알킬카바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등(그러나, 이들로 한정되지 않음)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태(이때, 전구약물은 본원에 기재된 바와 같이 생체내에서 대사되어 유도체를 생성함)는 특허청구범위 내에 포함된다. 실제로, 본원에 기재된 화합물들 중 일부 화합물들은 또 다른 유도체 또는 활성 화합물을 위한 전구약물이다.
일부 실시양태에서, 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 자유 아미노, 하이드록시 또는 카르복실산 기에 공유연결되어 있는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 20개의 천연 생성 아미노산을 포함하나 이들로 한정되지 않고, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함한다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 핵산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 핵산 잔기의 올리고뉴클레오티드가 본 발명의 화합물에 공유연결되어 있는 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약물은 에스테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 삼차 아민의 사차 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 설포네이트 에스테르도 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 자유 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 기를 갖는 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 자유 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 일부 경우, 이들 전구약물 모이어티들 전부가 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하나 이들로 한정되지 않는 기를 도입한다.
하이드록시 전구약물은 문헌(Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115)에 요약된 바와 같은 에스테르, 예컨대, 아실옥시알킬(예를 들면, 아실옥시메틸, 아실옥시에틸) 에스테르, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 설포네이트 에스테르, 설페이트 에스테르 및 디설파이드 함유 에스테르; 에테르, 아미드, 카바메이트, 헤미석시네이트, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
아민으로부터 유도된 전구약물은 하기 기들 및 기들의 조합물뿐만 아니라 설폰아미드 및 포스폰아미드도 포함하나 이들로 한정되지 않는다:
일부 경우, 임의의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하므로, 방향족 고리 구조 상으로의 적절한 치환기의 도입은 이 대사 경로를 감소시킬 수 있거나, 최소화할 수 있거나 제거할 수 있다.
대사물질
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 다양한 대사 반응에 민감하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 구조 내로의 적절한 치환기의 도입은 대사 경로를 감소시킬 수 있거나, 최소화할 수 있거나 제거할 수 있다. 특정 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소시키거나 제거하기 위한 적절한 치환기는 예를 들면, 할로겐 또는 알킬 기이다.
부가적 또는 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 필요로 하는 유기체에게 투여되었을 때 대사되어 대사물질을 생성하고, 이 대사물질은 원하는 치료 효과를 포함하는 원하는 효과를 생성하는 데에 사용된다.
약학 조성물/제제
또 다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 다형체, 용매화물, 전구약물, N-산화물 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 베타-락탐 항생제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 가교된 모노박탐, 또는 이들의 조합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물로 제제화된다. 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 프로세싱하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 사용하는 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제화는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기재된 약학 조성물의 요약은 예를 들면, 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)); 문헌(Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975); 문헌(Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980); 및 문헌(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999))(이러한 개시내용에 대해 본원에 참고로 도입됨)에서 발견될 수 있다.
본원은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물이 조합 치료에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합되어 있는 약학 조성물로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 다른 의학적 또는 약학적 물질, 담체, 보조제, 보존제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염, 및/또는 완충제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 다른 치료적으로 귀중한 물질을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 약학 조성물은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물과 다른 화학적 성분(즉, 약학적으로 허용가능한 불활성 성분), 예컨대, 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 풍미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 향상제, 습윤화제, 소포제, 항산화제, 보존제 또는 이들의 하나 이상의 조합물의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 유기체에게의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 본원에서 제공된 치료 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물은 치료될 질환, 장애 또는 상태를 갖는 포유동물에게 약학 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
본원에 기재된 약학 제제는 경구, 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하나 이들로 한정되지 않는 적절한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여된다. 본원에 기재된 약학 제제는 수성 액체 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 자가-유화 분산액, 고체 용액, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 경구 제형, 산제, 즉시 방출 제제, 조절 방출 제제, 급속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 산제, 당의정, 발포성 제제, 동결건조된 제제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉시 및 조절 방출 제제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상적인 방식, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 압착 과정에 의해 제조된다.
약학 조성물은 유리 산 또는 유리 염기 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 포함할 것이다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 약학 조성물은 N-산화물(적절한 경우), 결정성 형태 및 비결정성 상의 사용뿐만 아니라 동일한 종류의 활성을 갖는 이들 화합물들의 활성 대사물질의 사용도 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 존재하거나, 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재한다. 본원에서 제공된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시된 것으로서 간주된다.
경구 사용을 위한 약학 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 하나 이상의 본원에 기재된 화합물과 혼합하고 임의적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 프로세싱하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득된다. 적합한 부형제는 예를 들면, 충전제, 예컨대, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 벼 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸쓰, 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 또는 기타 물질, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대, 가교연결된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대, 알긴산나트륨이 첨가된다. 일부 실시양태에서, 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특징규명하기 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅제에 첨가된다.
경구 투여되는 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시-피트(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질 밀봉된 캡슐도 포함한다. 푸시-피트 캡슐은 충전제, 예컨대, 락토스, 결합제, 예컨대, 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대, 탈크 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의적으로 안정화제와 혼합된 상태로 활성 성분을 함유한다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대, 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁된다. 일부 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다.
일부 실시양태에서, 약학 화합물을 위한 전달 시스템, 예를 들면, 리포좀 및 에멀젼이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 조성물은 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막접착제 중합체도 포함할 수 있다.
조합 치료
화학식 I 또는 화학식 Ia에 따른 화합물은 세균 감염의 치료에서 하나 이상의 항생제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 항생제는 통상적으로 이용되는 경로 및 양으로 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물이 하나 이상의 항생제와 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 유닛 제형의 약학 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 치료는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및 하나 이상의 항생제가 상이한 중복 일정으로 투여되는 치료도 포함할 수 있다. 하나 이상의 항생제와 함께 사용되는 경우 상기 항생제는 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다는 것도 고려된다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 I 또는 화학식 Ia에 따른 화합물 이외에 하나 이상의 항생제를 함유하는 약학 조성물도 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 베타-락탐 항생제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 가교된 모노박탐, 또는 이들의 조합물이다.
상기 조합물은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물과 1개의 항생제의 조합물뿐만 아니라 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물과 2개 이상의 항생제의 조합물도 포함한다. 마찬가지로, 항생제와 함께 또는 그 자체로 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 세균 감염 또는 세균 감염과 관련된 상태의 위험의 예방, 치료, 조절, 호전 또는 감소에 사용되는 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 다른 약물은 통상적으로 이용되는 경로 및 양으로 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약학 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분도 함유하는 약학 조성물도 포함한다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량 비는 변경될 수 있고 각각의 성분의 유효 용량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 성분의 유효 용량이 사용될 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia에 따른 화합물은 세균 감염의 치료에서 하나 이상의 항생제와 함께 사용된다. 일부 실시양태에서, 세균 감염은 상부 또는 하부 호흡관 감염, 요로 감염, 복부내 감염 또는 피부 감염이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항생제는 β-락탐 항생제로부터 선택된다. β-락탐 항생제는 페니실린, 페넴, 카바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 모노박탐, 또는 이들의 조합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 페니실린은 아목시실린, 암피실린, 아지도실린, 아즐로실린, 바캄피실린, 벤자틴 벤질페니실린, 벤자틴 페녹시메틸페니실린, 벤질페니실린(G), 카베니실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 디클록사실린, 에피실린, 플루클록사실린, 헤타실린, 메실리남, 메탐피실린, 메티실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페나메실린, 페네티실린, 페녹시메틸페니실린(V), 피페라실린, 피밤피실린, 피브메실리남, 프로카인 벤질페니실린, 프로피실린, 설베니실린, 탈람피실린, 테모실린 및 티카르실린을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 페넴은 파로페넴을 포함하나 이것으로 한정되지 않는다. 카바페넴은 비아페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 메로페넴 및 파니페넴을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 세팔로스포린/세파마이신은 세파세트릴, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파만돌, 세파피린, 세파트리진, 세파자플루르, 세파제돈, 세파졸린, 세프부페라존, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세페타멧, 세픽심, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라나이드, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세포벡신, 세폭시틴, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프포독심, 세프프로질, 세프퀴놈, 세프라딘, 세프록사딘, 세프설로딘, 세프타롤린 포사밀, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티오푸르, 세프티올렌, 세프티족심, 세프토비프롤, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 플로목세프, 라타목세프 및 로라카베프를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 모노박탐은 아즈트레오남, 카루모남, 노카르디신 A 및 티게모남을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
약학 조성물의 투여
적합한 투여 경로는 경구 투여, 정맥내 투여, 직장 투여, 에어로졸 투여, 비경구 투여, 안 투여, 폐 투여, 경점막 투여, 경피 투여, 질 투여, 귀 투여, 코 투여 및 국소 투여를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 추가로, 예를 들면, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내 및 골수내 주사뿐만 아니라, 경막내, 직접적인 심실내, 복강내, 림프내 및 비내 주사도 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및 이의 조성물은 임의의 적합한 방식으로 투여된다. 투여 방식은 예를 들면, 국소 치료가 요구되는지 아니면 전신 치료가 요구되는지 여부, 및 치료될 영역을 기초로 선택될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 경구, 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사), 흡입, 체외, 국소(경피, 안, 질, 직장 및 비내를 포함함) 등의 경로로 투여될 수 있다.
사용되는 경우 조성물의 비경구 투여는 일반적으로 주사를 특징으로 한다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액으로서 통상적인 형태, 주사 전에 액체 중의 현탁액 용액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 비경구 투여를 위해 가장 최근에 수정된 방법은 일정한 용량이 유지되도록 서방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 포함한다.
항균 활성에 대한 분석
베타-락타마제 활성의 억제에 대한 분석은 당분야에서 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 표준 효소 억제 분석에서 베타-락타마제 활성을 억제하는 화합물의 능력이 사용될 수 있다(예를 들면, 문헌(Page, Biochem J, 295:295-304 (1993)) 참조). 이러한 분석에서 사용될 베타-락타마제는 세균 공급원으로부터 정제될 수 있거나, 바람직하게는 많은 베타-락타마제들을 코딩하는 유전자 및 cDNA 클론이 공지되어 있기 때문에(예를 들면, 문헌(Cartwright & Waley, Biochem J 221 :505-12 (1984)) 참조) 재조합 DNA 기법에 의해 제조된다.
대안적으로, 베타-락타마제를 생성하는 것으로 공지되어 있거나 베타-락타마제를 생성하도록 조작된 세균이 억제제에 대해 나타내는 민감성을 측정할 수 있다. 다른 세균 억제 분석은 한천 원반 확산 및 한천 희석(예를 들면, 문헌(Traub & Leonhard, Chemotherapy 43 159-67 (1997)) 참조)을 포함한다. 따라서, 베타-락타마제는 베타-락타마제 효소를 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써, 또는 베타-락타마제 효소를 생성하는 세균을 유효량의 이러한 화합물과 접촉시켜 상기 세균 내의 베타-락타마제를 상기 억제제와 접촉시킴으로써 억제될 수 있다. 상기 접촉은 시험관내에서 또는 생체내에서 일어날 수 있다. "접촉"은 억제제가 베타-락타마제에 결합할 수 있도록 베타-락타마제와 억제제가 함께 존재하게 한다는 것을 의미한다. 베타-락타마제를 억제하는 데에 효과적인 화합물의 양은 실험적으로 결정될 수 있고, 이러한 결정을 수행하는 것은 당분야의 기술 내에 있다. 억제는 베타-락타마제 활성의 감소 및 제거 둘다를 포함한다.
방법
본 개시내용은 예를 들면, β-락탐 항생제에 대한 세균 내성을 감소시킴으로써 세균 생장을 억제하는 방법으로서, 세균 세포 배양물, 또는 세균에 의해 감염된 세포 배양물, 조직 또는 유기체를 본원에 기재된 베타-락타마제 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법도 제공한다. 바람직하게는, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 베타-락타마제 억제제의 투여에 의해 억제될 세균은 베타-락탐 항생제에 대한 내성을 나타내는 세균이다. 용어 "내성"은 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 잘 이해된다(예를 들면, 문헌(Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38 767-772 (1994)) 및 문헌(Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120-1126 (1995)) 참조).
이들 방법들은 다양한 환경에서 세균 생장을 억제하는 데에 유용하다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 베타-락탐 내성 세균의 생장을 방지하기 위해 시험관내 실험 세포 배양물에게 투여된다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 생체내에서 베타-락탐 내성 세균의 생장을 방지하기 위해 인간을 포함하는 포유동물에게 투여된다. 이 실시양태에 따른 방법은 치료 유효 시간 동안 치료 유효량의 베타-락타마제 억제제를 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 베타-락타마제 억제제는 전술된 약학 조성물의 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 전술된 베타-락타마제 억제제와 공-투여된다.
또 다른 양태에서, 본원은 세균 감염을 치료하는 방법으로서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 세균 감염을 치료하는 방법은 본원에 기재된 약학 조성물을 임의적으로 베타-락탐 항생제와 함께 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세균 감염은 상부 또는 하부 호흡관 감염, 요로 감염, 복부내 감염 또는 피부 감염이다.
일부 실시양태에서, 치료되거나 예방되는 감염은 하기 세균들을 포함하는 세균을 포함한다: 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 액시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 애로모나스 하이드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 살모넬라 타이피뮤륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라타이피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 쉬겔라 다이센테리아(Shigella dysenteriae), 쉬겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 쉬겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 애로게네스(Enterobacter aerogenes), 크렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 크렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티이(Providencia stuartii), 악시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 악시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 악시네토박터 해몰라이티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도튜버큘로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라퍼투시스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 해모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 해모필루스 해몰라이티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 해모필루스 파라해몰라이티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 해모필루스 두크레이이(Haemophilus ducreyi), 파스테우렐라 뮬토시다(Pasteurella multocida), 파스테우렐라 해몰라이티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타르할리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 파라해몰라이티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 네이세리아 고노르호에아(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 킨겔라(Kingella), 모락셀라(Moraxella), 가르드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 3452A 상동성 군, 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게르티이(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 스플란크니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리듐 디피사일(Clostridium difficile), 마이코박테륨 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테륨 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테륨 레프라(Mycobacterium leprae), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테륨 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파슘(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 사프로파이티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코쿠스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코쿠스 하이이쿠스(Staphylococcus hyicus) 하위종 하이이쿠스(hyicus), 스타필로코쿠스 해몰라이티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis), 또는 스타필로코쿠스 사카로라이티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus).
일부 실시양태에서, 치료되거나 예방되는 감염은 하기 세균들을 포함하는 세균을 포함한다: 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 플루오레센스, 스테노트로포모나스 말토필리아, 에스케리키아 콜라이, 시트로박터 프레운디이, 살모넬라 타이피뮤륨, 살모넬라 타이피, 살모넬라 파라타이피, 살모넬라 엔테리티디스, 쉬겔라 다이센테리아, 쉬겔라 플렉스네리, 쉬겔라 손네이, 엔테로박터 클로아카, 엔테로박터 애로게네스, 크렙시엘라 뉴모니아, 크렙시엘라 옥시토카, 세라티아 마르세센스, 악시네토박터 칼코아세티쿠스, 악시네토박터 해몰라이티쿠스, 예르시니아 엔테로콜리티카, 예르시니아 페스티스, 예르시니아 슈도튜버큘로시스, 예르시니아 인터메디아, 해모필루스 인플루엔자, 해모필루스 파라인플루엔자, 해모필루스 해몰라이티쿠스, 해모필루스 파라해몰라이티쿠스, 헬리코박터 파일로리, 캄필로박터 페투스, 캄필로박터 제주니, 캄필로박터 콜라이, 비브리오 콜레라, 비브리오 파라해몰라이티쿠스, 레기오넬라 뉴모필라, 리스테리아 모노사이토게네스, 네이세리아 고노르호에아, 네이세리아 메닝기티디스, 모락셀라, 박테로이데스 프라길리스, 박테로이데스 불가투스, 박테로이데스 오발루스, 박테로이데스 테타이오타오미크론, 박테로이데스 유니포르미스, 박테로이데스 에게르티이 또는 박테로이데스 스플란크니쿠스.
실시예
약어의 목록
달리 표시되지 않은 한, 상기 사용된 바와 같이, 그리고 본 발명의 설명 전체에서 하기 약어들은 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
본 발명의 화합물의 제조에 대한 일반적인 예
본 발명의 화합물을 위한 출발 물질 및 중간체는 본원에 기재된 방법, 또는 예를 들면, 문헌, 예컨대, 문헌(The Science of Synthesis, Volumes 1-8. Editors E. M. Carreira et al. Thieme publishers (2001-2008))에 기재된 그의 자명한 화학적 등가 방법의 적용 또는 채택에 의해 제조될 수 있다. 시약 및 반응 선택의 상세한 설명도 상업적 컴퓨터 검색 엔진, 예컨대, 시핀더(Scifinder)(www.cas.org) 또는 레악시스(Reaxys)(www.reaxys.com)를 이용한 구조 및 반응 검색에 의해 입수될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물들(화학식 I)(반응식 1)은 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 루이스 산, 예컨대, BCl3으로 처리한 후 수성 급랭시킴으로써 상응하는 작용기-보호된 보론산 에스테르들(화학식 II)로부터 제조된다.
[반응식 1]
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 실온 내지 100℃의 온도에서 디옥산에서 화학식 II의 화합물을 수성 염산(약 3 내지 5 몰)으로 처리함으로써 화학식 II의 화합물로부터 수득된다.
필요한 보론산 에스테르(화학식 II)는 아민(화학식 III)을 카르복실산 또는 설폰산(화학식 IV)과 커플링시킴으로써 수득된다(반응식 2). 이 변환은 산 염화물, 무수물 또는 반응성 에스테르(화학식 Va, Vb 또는 Vc)로서 산 작용기를 먼저 활성화시킨 후, 통상적으로 비-친핵성 염기, 예컨대, 4-메틸-모르폴린, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 약 실온에서 용매, 예컨대, DMF, DMA, NMP, THF 또는 디클로로메탄(또는 이들의 혼합물)에서 활성화된 기질을 화학식 III의 화합물로 처리함으로써 수행된다.
[반응식 2]
산 염화물(화학식 Va)의 형성은 약 실온에서 촉매, 예컨대, DMF의 존재 하에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 화학식 IV의 화합물을 염소화제, 예컨대, 염화티오닐, 오염화인 또는 염화옥살릴로 처리하는 단계를 포함한다. 일부 경우, DMF도 보조용매로서 사용된다. 무수물(화학식 Vb)(Z는 C=O임)의 형성은 실온 이하의 온도에서 비-친핵성 염기, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재 하에서 불활성 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 화학식 IV의 화합물을 입체적으로 장애된 산 염화물 또는 클로로포르메이트, 예컨대, 염화트리메틸아세틸 또는 이소프로필클로로포르메이트로 처리하는 단계를 포함한다. 활성화된 에스테르(화학식 Vc)의 형성은 실온 이하의 온도에서 용매, 예컨대, DMF, DMA, NMP 또는 디클로로메탄에서 화학식 IV의 화합물을 활성화 시약 시스템, 예컨대, EDCI, DCC/HOBt, HATU, BOP 시약 또는 TBTU로 처리하는 단계를 포함한다(International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research (2011), 8(1), 108-119).
필요한 산(화학식 IV)은 다수의 상이한 반응 순서에 의해 제조된다. 하기 언급된 예시적인 실시예들 사이에 공통된 주제 및 전략이 있지만, (보호기 요구를 포함하는) 적절한 반응 순서의 선택은 표적 분자에 존재하는 작용기의 성질 및 배열에 의해 좌우되므로, 구체적인 경우에 적용되기 위해서는 예시된 방법들의 분명한 개조를 수반할 수 있다.
Y1이 아민 작용기를 통해 CycA에 연결되어 있는 경우, 필요한 산(화학식 IV)(반응식 3)은 편리하게는 적절하게 치환된 탄소환형 케톤(화학식 VI)으로부터 제조된다. 예를 들면, 약 실온의 온도에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, THF, 메탄올, 아세트산 또는 이들의 혼합물에서 환원제, 예컨대, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드의 존재 하에서 화학식 VI의 화합물을 적합한 아민(화학식 VII)으로 처리하여 에스테르(화학식 VIII)를 제공한다. 일차 아민(화학식 VII, R5 = H)의 사용이 요구되는 경우, 화학식 VIII의 화합물은 실온 이상의 온도에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄에서 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII(R5 = H)의 화합물의 등몰 혼합물을 루이스 산/건조제, 예컨대, Ti(OEt)4로 처리하여 중간체 이민을 제공함으로써 제조될 수도 있다. 그 후, -78℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대, 메탄올에서 상기 이민을 나트륨 보로하이드라이드로 환원시킨다.
산(화학식 IV)은 에스테르 작용기의 형식적 가수분해에 의해 에스테르(화학식 VIII)로부터 수득된다. 사용된 반응 조건은 사용된 에스테르의 종류에 의존한다. 메틸, 에틸 또는 다른 단순한 알킬의 경우, 가수분해는 통상적으로 THF, 물 및 메탄올로 구성된 용매 혼합물에서 수성 염기, 예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화리튬으로 짧게 처리함으로써 달성된다. 그러나, 다른 산 보호기, 예컨대, 벤질, 알릴, 2-트리메틸실릴-에틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸도 사용될 수 있다. 이들 경우, 상응하는 산으로의 에스테르의 전환은 문헌((Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition. John Wiley & Sons, Inc. 2006)에 기재된 표준 탈보호 절차의 이용을 통해 달성된다.
일부 경우, 케토-산 유도체(화학식 VI, R = H)를 사용하여 환원 아민화 순서를 수행하는 것이 편리하다. 이 경우, 촉매, 예컨대, 탄소상 팔라듐의 존재 하에서 용매, 예컨대, 메탄올에서 케토-산(화학식 VI, R = H)과 아민(화학식 VII)의 등몰 혼합물을 수소 기체로 처리하여 산(화학식 IV)을 직접적으로 제공한다.
[반응식 3]
아미노 연결된 시스템에 대한 또 다른 방법(반응식 4)에서, 케톤(화학식 VI)을 환원제, 예컨대, 약 0℃의 메탄올에서 나트륨 보로하이드라이드, 또는 -78℃ 내지 실온의 THF에서 L-셀렉트라이드로 처리하여 알코올(화학식 IX)을 제공한다. 알코올(화학식 IX)을 약 0℃에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄 또는 피리딘에서 비-친핵성 염기, 예컨대, 트리에틸아민 또는 DIEA의 존재 하에서 염화메탄설포닐 또는 p-톨루엔-염화설포닐로 처리하여 상응하는 설포네이트 에스테르(화학식 X)를 제공한다. 화학식 X의 화합물을 실온 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대, DMA, DMF, NMP, 아세토니트릴 또는 DMSO에서 나트륨 아지드 또는 테트라-알킬암모늄 아지드로 처리하여 설포네이트 기를 아지드로 치환시켜 아지드(화학식 XI)를 생성한다. 약 실온에서 THF에서 상기 아지드를 트리페닐포스핀 및 물로 환원시켜(스타우딩거(Staudinger) 반응) 일차 아민(화학식 XII)을 생성한다. 적절한 경우 화학식 XII의 화합물의 추가 유도체화는 전술된 조건을 이용하여 적절한 알데하이드 또는 케톤으로 환원 아민화를 수행하여 화학식 XV의 화합물을 제공함으로써 달성될 수 있다.
[반응식 4]
대안적으로, 약 실온에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 비-친핵성 염기, 예컨대, 트리에틸아민 또는 DIEA의 존재 하에서 BOC2O로 처리하여 화학식 XII의 N-BOC 유도체를 형성하여 카바메이트(화학식 XIII)를 제공한다. 실온 이하의 온도에서 용매, 예컨대, DMF, DMA, NMP, THF, DMPU 또는 에탄올(또는 이들의 혼합물)에서 염기, 예컨대, 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 테트라메틸구아니딘의 존재 하에서 화학식 XIII의 화합물을 알킬 할라이드 또는 설포네이트로 처리하여 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 약 실온에서 BOC 기를 산, 예컨대, 디클로로메탄 중의 TFA, 또는 디옥산, 에틸 아세테이트 또는 에테르 중의 HCl로 절단하여 이차 아민(화학식 XV)을 제공한다. 적절한 경우 화학식 XV의 화합물의 추가 유도체화는 전술된 조건을 이용하여 적절한 알데하이드 또는 케톤으로 환원 아민화를 수행하여 화학식 VIII의 화합물을 제공함으로써 달성될 수 있다. 앞서 요약된 화학식 VIII의 화합물의 가수분해는 화학식 IV의 화합물을 생성한다.
Y1이 구아니딘인 경우, 실온 이상의 온도에서 용매, 예컨대, DMF(Synthesis, (2004), 37-42) 또는 피리딘에서 시약, 예컨대, 1,3-디-tert-부틸옥시카보닐-S-메틸이소티오우레아로 처리함으로써, 또는 약 실온에서 용매, 예컨대, DMF 또는 DMA에서 염기, 예컨대, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 N,N '-비스-(BOC)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘으로 처리함으로써 적절한 탄소환형 일차 아민(화학식 XII) 또는 이차 아민(화학식 XV)(반응식 5)으로부터 구아니디노 기를 유도한다. 전술된 바와 같은 에스테르 작용기의 선택적 절단은 상응하는 산(화학식 IV)을 제공한다.
[반응식 5]
대안적으로, 용매, 예컨대, THF에서 트리페닐포스핀 및 디에틸-아조-디카복실레이트의 존재 하에서 적절한 탄소환형 알코올(화학식 IX)을 시약, 예컨대, Cbz-구아니딘으로 처리하여 화학식 VIII의 화합물을 직접적으로 제공함으로써 구아니디닐 기를 도입할 수 있다(Mitsunobu conditions: Chemical Reviews, (2009), 109, 2551-2651).
Y1이 질소를 통해 CycA에 연결된 아미딘인 경우, 필요한 산(반응식 6)은 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대, 에탄올에서 적절한 알킬 티오이미데이트, 예컨대, 2-나프틸메틸티오이미데이트 유도체(화학식 XVI)로 처리하여(Tetrahedron Letters, (1997), 38(2), 179-182) 화학식 XVII의 화합물을 제공함으로써 적절한 일차 아민(화학식 XII) 또는 이차 아민(화학식 XV)으로부터 제조된다. 아미딘(화학식 XVII)을 표준 조건 하에서 카바메이트 유도체, 예컨대, BOC 또는 Cbz로서 보호한 후 선택적 에스테르 가수분해를 수행하여 산(화학식 IV)을 제공한다.
[반응식 6]
Y1이 탄소를 통해 CycA에 연결된 아미딘인 경우, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 약 2%의 t-부탄올 또는 에탄올을 함유하는 용매, 예컨대, DMSO 또는 DME에서 염기, 예컨대, KOBu t 의 존재 하에서 화학식 XVIII의 화합물을 톨루엔설포닐-메틸이소시아나이드로 처리하여(Journal of Organic Chemistry (1977), 42(19), 3114-18) 적절한 탄소환형 케톤(화학식 XVIII)을 상응하는 엑소사이클릭 니트릴(화학식 XIX)로 전환시킴으로써 아미딘 작용기를 도입한다(반응식 7). 화학식 XIX의 화합물을 메탄올에서 HCl로 처리하여 상응하는 이미데이트 에스테르(화학식 XX)를 형성한 후, 약 실온에서 용매, 예컨대, 메탄올 또는 THF에서 이 중간체를 적절한 아민(R4R5NH)과 반응시켜 아미딘(화학식 XXI)을 제공한다. 일부 경우, 약 80℃에서 용매, 예컨대, 톨루엔에서 적절한 메틸-클로로알루미늄 아미드를 사용하여 니트릴(화학식 XIX)로부터의 직접적인 아미딘 형성을 수행하는 것이 편리하다(Tetrahedron Letters, (1990), 31(14), 1969-1972). 나아가, R5가 H인 경우, 적절한 탄소환형 니트릴(화학식 XIX)을 하이드록실아민 또는 O-알킬-하이드록실아민으로 처리하여 N-하이드록실-(또는 알콕시)-아미딘(화학식 XXII, R5 = OH 또는 OR)을 제공함으로써 아미딘 작용기를 도입할 수도 있다. 그 후, 촉매 수소화분해로 보호기를 제거함으로써 아미딘(화학식 XXIII)을 제공한다. 전술된 바와 같이 BOC 무수물 또는 Cbz 염화물로 처리하여 화학식 XXIII의 화합물에서 아미딘 작용기를 선택적으로 아실화시켜 일차 알코올(화학식 XXIV)을 생성한다. 약 실온에서 물/CCl4/CH3CN의 용매 혼합물(3/2/2의 비)에서 다수의 산화 프로토콜들 중 하나, 예컨대, 촉매 RuCl3과 함께 NaIO4를 사용하거나(Journal of Organic Chemistry, (1981), 46(19), 3936-8), DMF에서 피리디늄 디크로메이트를 사용하여(Tetrahedron Letters, (1979). 20 (52), 399) 상응하는 산(화학식 IV)으로의 일차 알코올(화학식 XXIV)의 전환을 달성한다.
[반응식 7]
일부 경우, DMSO-기초 산화제 시스템을 사용한 알데하이드로의 초기 산화, 예컨대, 스웨른(Swern) 산화를 포함하는 2-단계 절차를 이용하거나(Organic Reactions. (1990), 39, 297-572), 약 실온에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 과량의 데스-마르틴 페리오디난으로 처리함으로써 일차 알코올(화학식 XXIV)을 상응하는 카르복실산으로 산화시킨다. 알데하이드의 후속 산화는 약 실온에서 용매, 예컨대, t-부탄올/물에서 테트라메틸에틸렌의 존재 하에서 아염소산나트륨/나트륨 디하이드로겐포스페이트로 처리함으로써 달성된다(Journal of Organic Chemistry, (1980), 45, 4825).
Y1이 질소로 치환된 메틸렌 기인 경우, 필요한 산(반응식 8)은 약 0℃에서 용매, 예컨대, THF에서 나트륨 헥사메틸디실라자이드의 존재 하에서 올레핀화 시약, 예컨대, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드로 처리하거나(위티그(Wittig) 반응), 약 0℃ 내지 실온에서 용매, 예컨대, THF 또는 에테르에서 리튬 트리메틸실릴메탄/CeCl3로 처리하여(피터슨(Peterson) 반응) 먼저 케톤 작용기를 상응하는 하이드록실-메틸 유도체로 전환시키거나(Journal of Organic Chemistry, (1987) 52(2), 281-3), 또는 약 60℃에서 THF/톨루엔에서 페타시스(Petasis) 변경된 테베(Tebbe) 시약(디사이클로펜타디에닐-디메틸티타늄)과 반응시켜(Journal of the American Chemical Society, (1990), 112 (17) 6392-6394) 화학식 XXV의 화합물을 제공함으로써 적절한 탄소환형 케톤(화학식 XVIII)으로부터 제조된다. 그 후, 약 0℃에서 용매, 예컨대, THF에서 시약, 예컨대, 보란 THF 또는 알킬 유도체를 사용하여 화학식 XXV의 화합물의 환외(exocyclic) 알켄의 수소붕소화(hydroboration) 산화를 수행한 후, 과산화수소 NaOH(수성)를 사용하여 산화적 마무리처리를 수행함으로써 화학식 XXVI의 화합물을 제공한다. 작용화된 아미노-메틸 유도체(화학식 XXVII)로의 하이드록시메틸(화학식 XXVI)의 전환은 전술된 바와 같이 상응하는 토실레이트, 아지드 및 일차 아민으로 전환시킴으로써 달성된다. 대안적으로, 전술된 바와 같이 알데하이드(화학식 XXVIII)로의 화학식 XXVI의 화합물의 산화 후 아민(R4R5NH)을 사용한 화학식 XXVIII의 화합물의 환원 아민화도 아민(화학식 XXVII)을 제공한다. 필요한 산(화학식 IV)으로의 화학식 XXVII의 화합물의 전환은 전술된 바와 같은 측쇄 변경에 의해 달성된다.
[반응식 8]
Y1이 질소로 치환된 메틸렌 기이고 CycA가 5원 내지 7원 탄소환이고, Z가 카보닐 기인 시스템에 대한 대안적 방법에서, 필요한 카르복실산(화학식 IV)은 아크릴아미드 유도체(화학식 XXIX)로부터 제조된다(반응식 9). 화학식 XXIX의 화합물은 70℃ 내지 190℃의 온도에서 불활성 용매, 예컨대, 톨루엔, 자일렌 또는 DMA에서 적절하게 치환된 디엔, 예컨대, 실옥시-디엔(화학식 XXX)과 디엘스 알더(Diels Alder) 반응에서 축합되어 탄소환형-실릴-에놀-에테르(화학식 XXXI)를 제공한다.
[반응식 9]
그 다음, 공지된 작용기 변환을 적용하여 탄소환형-실릴-에놀-에테르(XXXI)를 정교하게 다듬어 여러 필요한 카르복실산(화학식 IV)을 제공한다. 예를 들면(반응식 10), 약 실온 이하의 온도에서 용매, 예컨대, DME를 사용하여 밀봉된 시스템에서 화학식 XXXI의 화합물을 N-페닐-트리플리미드 및 CsF로 처리하여 상응하는 에놀 트리플레이트(화학식 XXXII)를 제공한다(Journal of the American Chemical Society, (2002) 124, 11290-11291). 50℃ 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대, DMSO에서 1,3-(비스-디페닐포스피노)-프로판과 함께 비-친핵성 염기, 예컨대, 트리에틸아민 및 촉매, 예컨대, Pd(OAc)2의 존재 하에서 일산화탄소/메탄올을 사용하여 화학식 XXXII의 화합물의 메톡시-카보닐화를 수행하여 불포화된 에스테르(화학식 XXXIII)를 제공한다. 실온 내지 70℃에서 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 THF(또는 이들의 혼합물)에서 수소 기체(1 내지 4 atm)의 대기 하에서 불균질한 Pd, Rh 또는 Pt 촉매, 예컨대, 탄소상 10% Pd를 사용하여 불포화된 에스테르(화학식 XXXIII)를 환원시켜 포화된 에스테르(화학식 XXXIV)를 제공한다. 대안적으로, 일부 경우, 약 실온에서 용매, 예컨대, 메탄올에서 과량의 마그네슘으로 처리하여 불포화된 에스테르(화학식 XXXIII)를 환원시켜 화학식 XXXIV의 화합물을 제공할 수 있다(Tetrahedron Letters, (1986); 27(21), 2409-2410).
[반응식 10]
적합한 경우, 상응하는 아민(화학식 XXXV)을 제공하기 위한 중간체(화학식 XXXIV)의 아미드 작용기의 선택적 환원(반응식 11)은 약 실온에서 용매, 예컨대, THF에서 화학식 XXXIV의 화합물을 실란 환원제, 예컨대, 디페닐실란 및 로듐 촉매, 예컨대, 로듐하이드로카보닐트리페닐포스핀으로 처리하거나(Tetrahedron Letters, (1998); 39(9), 1017), 실온 내지 90℃의 온도에서 용매, 예컨대, 톨루엔에서 1,1,3,3-테트라메틸디실록산 및 촉매량의 클로로플라틴 수화물로 처리함으로써(Journal of the American Chemical Society, (2009); 131(41), 15032-15040) 달성된다.
[반응식 11]
화학식 XXXV의 화합물의 에스테르 작용기를 약 실온에서 용매, 예컨대, THF/메탄올/물에서 염기, 예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화리튬으로 짧게 처리하여 가수분해함으로써 필요한 산(화학식 IV)을 제공한다.
대안적으로, 상기 에스테르 기의 수반된 환원과 함께 화학식 XXXIV의 화합물의 아미드 작용기의 환원은 0℃ 내지 65℃의 온도에서 에테르성 용매, 예컨대, THF, 디에틸-에테르, 디메톡시-에탄 또는 메틸-t-부틸-에테르에서 화학식 XXXIV의 화합물을 수소화물 환원제, 예컨대, 수소화알루미늄리튬으로 처리함으로써 달성된다. 생성된 아미노-알코올(화학식 XXXVI; R4 및 R5 = H)을 상응하는 산(화학식 IV)으로 전환시키는 것은 전술된 바와 같은 일차 알코올의 아민 유도체화 및 산화에 의해 달성된다.
CycA가 6원 고리이고 L 및 M이 결합이고 m이 0이고 n이 1이고 Y1이 (R4R5NCH2)인 상응하는 한 탄소 호몰로게이트화된(homologated) 카르복실산(화학식 IV)(반응식 12)도 탄소환형-실릴-에놀-에테르(화학식 XXXI)로부터 제조된다. 화학식 XXXI의 화합물을 약 실온의 메탄올에서 탄산칼륨으로 처리하거나 (적절한 경우 등몰량의 아세트산으로 완충된) 용매, 예컨대, THF에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 수화물로 처리하여 케톤(화학식 XXXVII)을 제공한다. 약 -5℃ 내지 실온의 온도에서 염기, 예컨대, 수소화나트륨의 존재 하에서 용매, 예컨대, THF에서 화학식 XXXVII의 화합물을 트리알킬-포스포노아세테이트, 예컨대, 트리에틸포스포노아세테이트로 처리하여 상응하는 α,β-불포화된 에스테르(화학식 XXXVIII의 화합물)를 제공한다(Liebigs Annalen/Recueil, (1997), 7, 1283-1301). 전술된 바와 유사하게 화학식 XXXVIII의 화합물의 알켄 및 아미드 작용기를 환원시킨 후 프로세싱하여(에스테르 가수분해 또는 알코올 산화) 필요한 산(화학식 IV)을 제공한다.
[반응식 12]
CycA가 6원 고리이고 L 및 M이 결합이고 m이 0이고 n이 2이고 Y1이 (R4R5NCH2)인 카르복실산(화학식 IV)(반응식 13)은 전술된 바와 같이 표준 조건 하에서 상응하는 알데하이드(화학식 XXXIX)로 산화시킨 후 호르너-와즈워쓰-에몬슨(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응을 수행하여 α,β-불포화된 에스테르(화학식 XL)를 제공함으로써 알코올(화학식 XXXVI)로부터 제조된다. 전술된 바와 유사한 화학식 XL의 화합물의 알켄의 환원 및 에스테르 가수분해는 필요한 산(화학식 IV)을 제공한다.
CycA가 6원 고리이고 L이 0이고 M이 결합이고 m이 0이고 n이 1이고 Y1이 (R4R5NCH2)인 카르복실산(화학식 IV)(반응식 14)은 약 0℃에서 메탄올 중의 시약, 예컨대, 나트륨 보로하이드라이드로 처리하거나 -78℃ 내지 실온의 온도에서 THF 중의 L-셀렉트라이드로 처리하여 알코올(화학식 XLI)을 제공함으로써 케톤(화학식 XXXVII)으로부터 제조된다. 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 촉매, 예컨대, Rh(acac) 이량체의 존재 하에서 화학식 XLI의 화합물과 에틸 디아조아세테이트의 축합은 알콕시아세테이트 유도체(화학식 XLII)를 제공한다. 전술된 바와 같은 화학식 XLII의 화합물의 선택적 아미드 환원 및 에스테르 가수분해는 화학식 IV의 화합물을 생성한다.
[반응식 13]
[반응식 14]
CycA가 6원 고리이고 L이 NR4이고 M이 결합이고 m이 0이고 Y1이 (R4R5NCH2)인 카르복실산(화학식 IV)(반응식 15)은 전술된 환원 아민화 조건 하에서 적절한 아미노 에스테르(화학식 XLIII)로 처리하여 화학식 XLIV의 화합물을 생성함으로써 케톤(화학식 XXXVII)으로부터 제조된다. 전술된 바와 같은 화학식 XLIV의 화합물의 선택적 아미드 환원 및 에스테르 가수분해는 필요한 산(화학식 IV)을 제공한다.
7원 탄소환형 시스템(IV)(반응식 16)은 탄소환형-실릴-에놀-에테르(화학식 XXXI)의 고리 팽창에 의해 입수된다.
예를 들면, 화학식 XXXI의 화합물을 카벤-합성-등가물, 예컨대, 시몬스 스미쓰(Simmons Smith) 시약으로 처리한 후, 생성된 사이클로프로판을 시약, 예컨대, FeCl3(Journal of Organic Chemistry, (1985), 50(4), 531-534) 또는 CAN/NaOAc(Organic Letters, (2007), 9(7), 1323-1326)를 사용하여 약하게 산화시켜 7원 에논(화학식 XLV)을 제공한다. 순수한 상태로 또는 용매, 예컨대, 벤젠 또는 톨루엔에서 촉매, 예컨대, 윌킨슨(Wilkinson) 촉매 (Ph3P)3RhCl의 존재 하에서 화학식 XLV의 화합물을 실란, 예컨대, PhMe2SiH로 처리하여 고리 팽창된 실릴-에놀-에테르(화학식 XLVI)를 제공한다. 이 7원 탄소환은 전술된 그의 6원 고리 동족체(congener)(화학식 XXXI)와 직접적으로 유사한 방식으로 프로세싱되어 필요한 산(화학식 IV, CycA = 헵탄)을 제공한다.
[반응식 15]
[반응식 16]
일부 경우, 상응하는 α-할로-케톤(화학식 XLVII)의 파보르스키이(Favorskii) 재배열로 케톤(화학식 XXXI)으로부터 탄소환형 시스템(화학식 IV, CycA = 사이클로펜탄)(반응식 17)을 제조하는 것이 편리하다(Current Organic Chemistry (2005), 9(17), 1713-1735). 예를 들면, -78℃ 내지 실온의 온도에서 불활성 용매, 예컨대, 디클로로메탄 또는 헥산에서 화학식 XXXI의 화합물을 할로겐화 시약, 예컨대, 브롬, NCS 또는 피리디늄 트리브로마이드로 처리하여 α-할로-케톤(화학식 XLVII)을 제공한다. 그 다음, 파보르스키이 재배열 조건을 화학식 XLVII의 화합물에 적용하여(약 실온에서 에테르 중의 나트륨 메톡사이드의 현탁액에의 느린 첨가) 고리 수축된 에테르 치환된 탄소환(화학식 XLVIII)을 제공한다.
[반응식 17]
이 중간체는 전술된 그의 6원 고리 동족체(화학식 XXXIV)와 직접적으로 유사한 방식으로 프로세싱되어 필요한 산(화학식 IV)을 제공한다.
일부 경우, 탄소환형 시스템(화학식 IV, CycA = 사이클로펜탄)은 70℃ 내지 160℃의 온도에서 촉매, 예컨대, 비스(디페닐포스피노프로판)/팔라듐 아세테이트의 존재 하에서 용매, 예컨대, THF, 톨루엔 또는 자일렌에서 아크릴아미드 유도체(화학식 XXIX)와 2-((트리메틸실릴)메틸)알릴 아세테이트(화학식 XLIX) 사이에 사이클로첨가 반응을 수행하여(Journal of the American Chemical Society. (1979), 101(21), 6429-6431) 화학식 L의 화합물을 제공함으로써 제조된다. 용매, 예컨대, tert-부탄올/물에서 보조산화제, 예컨대, N-메틸 모르폴린 N-산화물의 존재 하에서 촉매량의 오스뮴 테트록사이드(Org. Synth. Oxid. Met. Compd.(1986), 633-93. Publisher: Plenum, New York)로 처리하여 화학식 L의 화합물의 환외 올레핀을 산화적으로 절단하여 상응하는 디하이드록시 유도체(LI)를 생성한다. 그 다음, 약 실온에서 용매, 예컨대, THF/물에서 과요오드산나트륨을 사용하여 이 디올을 산화적으로 절단하여 화학식 LII의 화합물을 제공한다.
[반응식 18]
그 다음, 탄소환형 케톤(화학식 LII)은 그의 6원 고리 동족체(화학식 XXXVII)와 직접적으로 유사한 방식으로 프로세싱되어 상응하는 산(화학식 IV)을 제공한다.
Y1 및 Y2가 탄소환 상에서 인접하여 위치하도록 Y1 및 Y2가 둘다 질소로 치환된 메틸렌 기인 경우, 필요한 산(IV)은 아크릴아미드 대신에 푸마르산 또는 말레산 디아미드로 출발한다는 점을 제외하고 상기 예시된 바와 같이(반응식 9 내지 18) 제조된다.
CycA가 5원, 6원 또는 7원 탄소환이고 Y3 및 Y4가 함께 고리를 형성하는 경우, 필요한 카르복실산(화학식 IV)(반응식 19)은 환형 실옥시-디엔, 예컨대, 화학식 LIII의 화합물이 디엘스 알더 반응에서 사용되어 이환형 실릴-에놀 에테르(화학식 LIV)를 제공한다는 점을 제외하고 전술된 방법에 의해 제조된다. 출발 디엔 구조는 0℃ 이상의 온도에서 용매, 예컨대, 에테르에서 염기, 예컨대, 트리에틸아민, 양성자 스폰지 또는 DBU의 존재 하에서 적절한 에논을 트리알킬실릴트리플레이트로 처리함으로써 상응하는 α,β-불포화된 케톤(화학식 LV)으로부터 제조된다.
[반응식 19]
CycA가 5원, 6원 또는 7원 탄소환이고 M이 결합, O 또는 NR4이고 Y1 및 Y2가 질소 원자를 통해 CycA에 각각 연결되고 Y1 및 Y2가 탄소환 상에서 서로 인접하여 위치하는 경우, 필요한 산(화학식 IV)(반응식 20)은 적절한 환형 올레핀(화학식 LVI)으로부터 제조된다. 예를 들면, -30℃ 내지 0℃의 온도에서 용매, 예컨대, 아세토니트릴에서 약한 산화제, 예컨대, Mn(OAc)3(H2O)2 및 산, 예컨대, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 화학식 LVI의 화합물을 나트륨 아지드로 처리하여 주로 트랜스 이성질체 배위로 디아지드를 제공한다(Synthetic Communications, 28(10), 1913-1922; 1998). 용매, 예컨대, THF에서 환원제, 예컨대, 트리페닐포스핀을 사용한 처리에 의한 비스-아지드의 후속 환원에 이어서, 과량의 물의 첨가에 의한 중간체 아자-포스포란의 동일반응계 가수분해는 비스-아민(화학식 LVIII)을 생성한다. 일부 경우, 비스-아지드의 환원은 용매, 예컨대, THF 또는 메탄올에서 촉매, 예컨대, 탄소상 팔라듐의 존재 하에서 수소 기체를 사용하여 처리함으로써 달성된다.
이 비스-일차-아민(화학식 LVIII)은 BOC, Cbz 또는 다른 적합한 N-보호된 유도체로서 보호된다(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis; 4th Edition: John Wiley & Sons, Inc., 2006). 예를 들면, 약 실온에서 용매, 예컨대, THF 또는 디클로로메탄에서 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 LVIII의 화합물을 적절한 무수물 또는 클로로포르메이트로 처리하여 카바메이트 중간체(화학식 LIX)를 제공한다. 적절한 경우, 상기 카바메이트를 용매, 예컨대, DMF, DMA 또는 아세토니트릴에서 염기, 예컨대, K2CO3의 존재 하에서 적합한 알킬화제로 처리하여 더 유도체화함으로써 화학식 LX의 화합물을 제공한다. 카바메이트 보호기를 제거한 후, 생성된 이차 아민을 약 실온에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메탄올 또는 THF에서 환원제, 예컨대, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에서 알데하이드 또는 케톤으로 처리하여 화학식 LXI의 화합물을 제공한다. 전술된 바와 같이 화학식 LXI의 화합물의 에스테르 가수분해는 원하는 산(화학식 IV)을 생성한다.
[반응식 20]
대안적으로, 약 0℃에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 적절한 환형 올레핀(화학식 LVI)(반응식 21)을 산화제, 예컨대, 메타-클로로과산화벤조산으로 처리하여 상응하는 환형 에폭사이드(화학식 LXII)를 제공한다. 실온 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 DMF/물에서 나트륨 아지드 및 염화암모늄으로 처리하여 상기 에폭사이드를 개환시켜 트랜스 하이드록실 아지드(화학식 LXIII)를 제공한다. 약 0℃에서 피리딘에서 화학식 LIII의 화합물을 염화메탄설포닐과 반응시켜 메실레이트(화학식 LXIV)를 생성한다. 용매, 예컨대, 톨루엔에서 화학식 LXIV의 화합물을 테트라부틸암모늄 아지드로 처리하여 시스-배향된 비스-아지드(화학식 LXV)를 제공한다. 중간체(화학식 LXV)의 프로세싱을 전술된 바와 같이 수행하여 산(화학식 IV)을 제공한다.
[반응식 21]
적절한 경우, 환형 올레핀(화학식 LVI)(반응식 22)은 올레핀 복분해에 의해 비환형 출발 물질로부터 제조된다. 예를 들면, -78℃ 내지 0℃의 온도에서 용매, 예컨대, THF, THF/DMPU 또는 DME에서 강염기, 예컨대, LDA를 사용한 에스테르(화학식 LXVI)의 처리는 상응하는 리튬 에놀레이트를 형성한다. 이 리튬 에놀레이트를 적합한 할로-알킬 올레핀으로 처리하여 비스-올레핀(화학식 LXVII)을 생성한다. 실온 이상의 온도에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서, 또는 수성 PEG500 디메틸 에테르 용액에서 화학식 LXVII의 화합물을 다양한 그룹(Grubb) 또는 슈락(Schrock) 복분해 촉매들(Tetrahedron, (2012), 68(2) 397-421: Organic Letters, (2007), 9(23), 4885-4888: Tetrahedron, (2004), 60, 7117-7139) 중 하나로 처리하여 환형 올레핀(화학식 LVI, M = 결합, n = 0)을 제공한다.
환형 케톤의 전구체인 화학식 LVI의 화합물에 상응하는 환형 실릴-에놀 에테르 또는 알킬 에놀 에테르는 폐환 복분해 반응에서 적합한 비환형 실릴 또는 알킬 에놀 에테르를 사용함으로써 이 방법에 의해 편리하게 제조된다는 것도 인지해야 한다(Tetrahedron Letters, (2001), 42 (45), 8023).
[반응식 22]
[반응식 23]
화학식 LVI의 화합물(M = 결합, n = 0)의 환외 알콕시카보닐 기에 대한 후속 표준 작용기 변환은 다양한 상동성 알콕시카보닐-알킬 치환된 환형 올레핀을 제공한다(반응식 23). 예를 들면, -78℃ 내지 0℃의 온도에서 용매, 예컨대, 톨루엔, THF 또는 디클로로메탄에서 환원제, 예컨대, DIBALH를 사용한 처리에 의한 에스테르 작용기의 환원은 일차 알코올(화학식 LXVIII)을 제공한다. 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 전술된 다양한 산화제들 중 하나(예컨대, 데스-마르틴 페리오디난)를 사용한 화학식 LXVIII의 화합물의 산화는 상응하는 알데하이드(화학식 LXIX)를 생성한다. 실온 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대, 톨루엔 또는 THF에서 트리페닐포스포라닐리딘-아세테이트 에스테르(화학식 LXX)를 사용한 화학식 LXIX의 화합물의 위티그 올레핀화는 불포화된 에스테르(화학식 LXXI)를 제공한다. 화학식 LXXI의 화합물의 접합된 이중 결합을 상응하는 포화된 에스테르(화학식 LVI, n = 2)로 선택적으로 환원시키는 것은 약 실온에서 용매, 예컨대, 메탄올에서 마그네슘 리본으로 처리함으로써 달성된다.
대안적으로, -20℃ 내지 실온의 온도에서 염기, 예컨대, 트리에틸아민 또는 DMAP의 존재 하에서 용매, 예컨대, 피리딘 또는 디클로로메탄에서 알코올(화학식 LXVIII)을 p-톨루엔염화설포닐로 처리하여 토실레이트 유도체(화학식 LXXII)를 제공한다. 실온 내지 160℃의 온도에서 DMF, DMA 또는 DMSO에서 시안화나트륨으로 처리하여 화학식 LXXII의 화합물의 토실 기를 치환시킴으로써 니트릴(화학식 LXXIII)을 제공한다. 적절한 알코올(예컨대, 메탄올 또는 에탄올)에서 HCl을 사용한 처리에 의한 이 니트릴의 가용매분해는 화학식 LVI의 화합물(M = 결합, n = 1)을 생성한다.
폐환 복분해는 적절한 알콕시 또는 아미노 치환된 비스-알켄 기질을 사용하여 화학식 LVI의 화합물(M = O 또는 NR4)을 수득하는 데에 이용될 수 있다(반응식 24). 예를 들면, 적절하게 치환된 알데하이드 또는 이민(화학식 LXXIV)과 적합한 그리그나드의 커플링은 이차 알코올(설핀아민)(화학식 LXXV)을 제공한다. 표준 조건 하에서의 화학식 LXXV의 화합물의 알킬화 또는 환원 아민화는 화학식 LXXVI의 화합물을 제공한다. 전술된 바와 같은 폐환 복분해 조건에의 화학식 LXXVI의 화합물의 노출은 탄소환형 알켄(화학식 LVI, M = O 또는 NR4)을 제공한다.
[반응식 24]
CycA가 4원 내지 7원 탄소환이고 Y1이 1-아미노-t-아미노-알킬 기(t = 2, 3 또는 4)인 경우, 필요한 산(화학식 IV)(반응식 25)은 일반적으로 아미노 작용기를 상응하는 하이드록실 치환된 또는 카복시 치환된 탄소 스카폴드 내로 순차적으로 도입함으로써 제조된다. 예를 들면, 화학식 LXXVIII의 화합물의 에스테르 작용기를 상응하는 알코올(화학식 LXXIX의 화합물)로 선택적으로 환원시키는 것은 약 실온에서 용매, 예컨대, THF에서 환원제, 예컨대, 보란:THF로 처리함으로써 달성된다. 상응하는 알데하이드(화학식 LXXX)로의 일차 알코올의 산화는 광범위한 표준 산화 프로토콜들 중 하나, 예컨대, 스웨른 산화 또는 데스-마르틴 페리오단 산화에 의해 달성된다. 그 다음, 상기 알데하이드를 약 -50℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대, THF, 디에틸 에테르 또는 DME에서 올레핀 치환된 알킬 그리그나드 시약으로 처리하여 이차 알코올(화학식 LXXXI)을 제공한다. 일부 경우, 필요한 올레핀 치환된 알킬이 알릴(t = 1)이 경우, -78℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 루이스 산, 예컨대, TiCl4 또는 BF3 에테레이트의 존재 하에서 알릴 보로네이트 또는 알릴 실란을 사용하여 알데하이드(화학식 LXXX)와의 축합을 수행할 수도 있다. 그 다음, -20℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄 또는 피리딘에서 염기, 예컨대, 트리에틸아민 또는 DMAP의 존재 하에서 p-톨루엔염화설포닐로 처리하여 올레핀 치환된 이차 알코올(화학식 LXXXI)을 상응하는 아민으로 전환시킴으로써 상응하는 토실레이트(화학식 LXXXII)를 제공한다. 그 다음, 실온 내지 160℃의 온도에서 용매, 예컨대, DMF, DMA 또는 DMSO에서 상기 토실레이트를 아지드 염, 예컨대, 나트륨 아지드, 테트라부틸암모늄 아지드로 처리하여 상응하는 아지드(화학식 LXXXIII)를 생성한다. 이 중간체를 일차 아민(화학식 LXXXIV)으로 환원시킨 후 전술된 바와 같이 유도체화하여 화학식 LXXXV의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 미츠노부(Mitsunobu) 조건(Chemical Reviews, (2009) 2551-2651) 하에서 이차 알코올(화학식 LXXXI)을 상응하는 프탈이미드(화학식 LXXXVI)로 전환시킨 후 실온 이상의 온도에서 용매, 예컨대, 에탄올에서 과량의 하이드라진으로 처리하여 상기 프탈이미드를 탈보호하여 일차 아민(화학식 LXXXIV)을 제공함으로써 일차 아미노 작용기의 도입을 수행한다.
화학식 LXXXV의 화합물 내로의 이차 아미노 작용기의 도입은 전술된 바와 같이 올레핀을 산화적으로 절단하여 알데하이드(화학식 LXXXVII)를 제공함으로써 달성된다. 이 중간체는 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 용매, 예컨대, THF/메탄올에서 직접적인 환원 알킬화를 수행하거나 환원제, 예컨대, 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 일차 알코올로 환원시킨 후, 전술된 바와 같이 (상응하는 토실레이트, 아지드 및 일차 아민을 통해) 생성된 일차 알코올을 유도체화함으로써 필요한 아민(화학식 LXXXVIII)으로 전환된다. 전술된 바와 같이 화학식 LXXXVIII의 화합물의 측쇄 프로세싱은 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
[반응식 25]
Y1이 임의적으로 치환된 1-아미노-2-아미노-에틸 기인 구체적인 경우, 디아민 작용기의 도입은 적절한 환외 알켄의 직접적인 아민화(Mn(OAc)3/NaN3/TFA에 이어서 환원)에 의해 달성될 수 있다. 필요한 환외 올레핀은 전술된 바와 같이 화학식 LXXX의 위티그, 피터슨 또는 테베 유형의 올레핀화에 의해 제조된다.
CycA가 임의적으로 치환된 4원 내지 7원 탄소환이고 Y1이 임의적으로 치환된 t-아미노-알킬 기(t =1, 2, 3 또는 4)이고 Y2가 임의적으로 치환된 아민이고 Y1 및 Y2 둘다가 CycA의 동일한 고리 탄소에 부착되어 있는 경우, 필요한 산(화학식 IV)(반응식 26)은 전형적으로 실온 내지 60℃의 온도에서 Ti(OEt)4의 존재 하에서 용매, 예컨대, THF 또는 메탄올에서 t-부틸설핀아민(Chemical Reviews, (2010), 110(6), 3600-3740)으로 처리함으로써 적절한 탄소환형 케톤 전구체(화학식 LXXXIX)로부터 제조된다. 그 다음, 생성된 t-부틸설핀이민을 -60℃ 내지 0℃의 온도에서 용매, 예컨대, THF, 에테르, 디클로로메탄 또는 톨루엔에서 적절한 유기금속성, 예컨대, 올레핀 치환된 알킬 그리그나드(또는 적절한 경우, CeCl3 변경된 그리그나드 시약)와 축합시켜 설핀아민 치환된 탄소환(화학식 XC)을 제공한다. 약 실온에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 산, 예컨대, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 상응하는 일차 아민(화학식 XCI, R4 및 R5 = H)을 생성함으로써 설피닐 기의 제거를 수행한다. 상기 일차 아민을 적절한 경우 전술된 방법으로 유도체화하거나 보호한다. 적절한 아민을 제공하기 위한 알켄 작용기의 프로세싱을 산화적 절단(OsO4/NMO에 이어서 NaIO4)에 이어서 생성된 알데하이드의 환원 아민화로 수행하여 화학식 XCII의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 전술된 바와 같이 알데하이드의 하이드라이드 환원 및 알코올의 유도체화도 화학식 XCII의 화합물을 제공한다. 필요한 산으로의 화학식 XCII의 화합물의 전환은 전술된 바와 같이 산 측쇄 전구체 기 Y의 프로세싱에 의해 달성된다.
[반응식 26]
t가 1인 구체적인 경우, 화학식 IV의 화합물은 스트레커(Strecker) 반응(Synthesis, (2007), 1230-1234. Organic Letters, (2008), 10, 1509-1512)에 이어서 생성된 니트릴 기의 환원에 의해 케톤(화학식 LXXXIX)으로부터 제조된다. 화학식 IV의 화합물을 제공하기 위한 이 중간체의 후속 프로세싱을 전술된 바와 같이 수행한다.
CycA가 임의적으로 치환된 4원 내지 7원 탄소환이고 Y1이 t-아미노-알킬 기(t = 2, 3 또는 4)이고 Y2가 아민이고 Y1 및 Y2 둘다가 CycA의 동일한 고리 탄소에 부착되어 있고 Y1 및 Y2가 그들의 치환기(CH2 기)를 통해 서로 연결되어 있는 상기 시스템의 변경된 시스템에서, 필요한 산(화학식 IV)(반응식 27)은 산화제, 예컨대, N-메틸-모르폴린 N-산화물의 존재 하에서 용매, 예컨대, 아세톤/물에서 OsO4로 처리하여 상응하는 디올을 생성함으로써 중간체(화학식 XCI)로부터 제조된다. 이 중간체를 THF/물에서 과요오드산나트륨으로 처리하여 절두된 알데하이드(화학식 XCIII)를 형성한다. 그 다음, 화학식 XCIII의 화합물을 -78℃ 내지 -50℃의 온도에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 염기, 예컨대, 칼륨 t-부톡사이드의 존재 하에서 α-포스포노글리신 에스테르 유도체, 예컨대, BOC-보호된 α-포스포노-글리신 트리메틸 에스테르와 축합시켜 불포화된 에스테르(화학식 XCIV)를 제공한다(Tetrahedron, (2001), 57, 6463). 양이온성 로듐 포스핀-포스파이트 촉매를 사용하여 화학식 XCIV의 화합물을 선택적으로 할로겐화하여 상응하는 포화된 BOC-TCEOC-보호된 아미노 에스테르를 제공한다. 이 중간체를 표준 조건(THF 중의 아연/아세트산) 하에서 탈보호하여 BOC-보호된 아미노 에스테르(화학식 XCV)를 생성한다.
실온 내지 110℃의 온도에서 용매, 예컨대, 톨루엔에서 염기, 예컨대, DBU의 존재 하에서 아미노 에스테르를 고리화시켜 락탐(화학식 XCVI)을 제공한다. 전술된 바와 같이 로듐하이드로카보닐트리페닐포스핀 또는 클로로플라틴산의 존재 하에서 실란 환원제를 사용하여 화학식 XCVI의 화합물의 삼차 아미드를 선택적으로 환원시킨 후 아민 유도체화를 수행하여 화학식 XCVII의 화합물을 제공한다. 전술된 바와 같은 측쇄 Y의 후속 프로세싱은 필요한 산(화학식 IV)을 제공한다.
[반응식 27]
CycA가 임의적으로 치환된 4원 내지 7원 탄소환이고 Y1이 임의적으로 치환된 t-아미노-알킬 기(t = 2, 3 또는 4)이고 Y2가 임의적으로 치환된 아민이고 Y1에 부착된 CycA의 고리 탄소 및 Y2에 부착된 CycA의 고리 탄소가 서로 인접하여 위치하는 경우, 필요한 산(화학식 IV)(반응식 28)은 적절한 환형 케톤(화학식 XCVIII)으로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, t가 2인 경우, 용매, 예컨대, 에테르에서 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 XCVIII의 화합물을 트리알킬실릴 트리플레이트로 처리하여 상응하는 실릴 에놀 에테르(화학식 XCIX)를 제공한다. -78℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 루이스 산, 예컨대, TiCl4/(TiOiPr)4 또는 SnCl4의 존재 하에서 이 중간체와 니트로-올레핀(R6R7C=CR6NO2)의 반응은 니트로-알킬 치환된 환형 케톤(화학식 C)을 제공한다(Journal of the American Chemical Society, 106(7), 2149-56; 1984; Helvetica Chimica Acta, 82(11), 1829-1842; 1999; Canadian Journal of Chemistry, 65(4), 836-50; 1987). -20℃ 내지 환류 온도의 온도에서 용매, 예컨대, THF에서 시약, 예컨대, 수소화알루미늄리튬을 사용한 이 중간체의 하이드라이드 환원은 아미노 알코올(화학식 CI)을 제공한다. 화학식 CI의 화합물의 아미노 기를 전술된 바와 같이 선택적으로 유도체화하여 화학식 CII의 화합물을 제공한다. 전술된 방법을 이용하여 탄소환형 알코올(화학식 CII)을 유도체화하여 제2 아미노 기의 도입을 수행함으로써 화학식 CIII의 화합물을 제공한다. 벤질 에테르 보호기의 제거 및 생성된 일차 알코올의 산화를 전술된 바와 같이 수행하여 필요한 카르복실산(화학식 IV)을 생성한다.
[반응식 28]
t가 1인 경우(반응식 29), -78℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 실릴-에놀 에테르(화학식 XCIX)를 이미늄 염(적절한 경우 N,O-아세탈 및 트리메틸실릴트리플레이트로부터 동일반응계에서 생성됨)과 반응시켜 적절한 측쇄 작용기의 도입을 달성함으로써 아미노 케톤(화학식 CIV)을 제공한다. 전술된 바와 같이 화학식 CIV의 화합물의 케톤을 프로세싱하여 디아미노 작용화된 스카폴드(화학식 CV)를 제공한다. 그 후, 벤질 에테르를 제거하고 생성된 일차 알코올을 통상적인 방식으로 산화시켜 원하는 산(화학식 IV)을 생성한다.
[반응식 29]
t가 3인 경우(반응식 30), -20℃ 내지 0℃의 온도에서 용매, 예컨대, THF에서 실릴-에놀 에테르(화학식 XCIX)를 메틸 리튬과 반응시켜 적절한 측쇄 작용기의 도입을 달성하여 상응하는 리튬 에놀레이트를 위치선택적으로 생성한다. 그 후, 상기 에놀레이트를 친전자체, 예컨대, 아크릴아미드(또는 아크릴로니트릴)로 처리하여 화학식 CIV의 화합물을 제공한다. 전술된 바와 같은 상기 케톤의 프로세싱은 아민 작용화된 아미드(화학식 CVII)를 제공한다. -10℃ 내지 환류 온도의 온도에서 용매, 예컨대, THF에서 상기 아미드를 환원제, 예컨대, 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 디아민(화학식 CVIII)을 생성한다. 그 다음, 이 중간체를 전술된 바와 같이 프로세싱하여(탈벤질화 후 산화) 필요한 산(화학식 IV)을 제공한다.
[반응식 30]
A가 임의적으로 치환된 4원 내지 7원 탄소환이고 Y1이 임의적으로 치환된 r-아미노-알킬 기(t = 2, 3 또는 4)이고 Y2가 임의적으로 치환된 아미노-메틸렌이고 Y1 및 Y2 둘다가 A의 동일한 고리 탄소에 부착되어 있는 경우, 필요한 산(IV)(반응식 31)은 탄소환형 케톤(화학식 CIX)으로부터 제조된다. 예를 들면, 상응하는 환외 니트릴(화학식 CX)로의 화학식 CIX의 화합물의 전환은 전술된 바와 같이 TOSMIC 및 염기를 사용한 처리에 의해 달성된다. 용매, 예컨대, THF 및 이민, 예컨대, t-부틸설핀이민(Chemical Reviews, (2010), 110(6), 3600-3740)에서 화학식 CX의 화합물을 염기, 예컨대, LDA, LHMDS 또는 NaHMDS로 처리하여 t-부틸설핀아미노-메틸 치환된 니트릴(화학식 CXI)을 제공한다. 디클로로메탄에서 산, 예컨대, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 설피닐 기를 제거한 후 전술된 바와 같이 일차 아민의 유도체화를 수행하여 아미노 니트릴(화학식 CXII)을 제공한다. 전술된 바와 같이 수소화알루미늄리튬을 사용한 상기 니트릴(화학식 CXII)의 환원은 일차 아민(화학식 CXIII)을 생성한다. 적절한 경우 이 아민을 전술된 바와 같이 유도체화하여(이것은 용이하게 제거가능한 보호기를 사용한 일시적 유도체화도 포함할 수 있음) 화학식 CXIV의 화합물을 제공한다. 통상의 절차를 이용하여 화학식 CXIV의 화합물의 환외 벤질 에테르를 후속적으로 프로세싱하여 필요한 산(화학식 IV)을 제공한다.
[반응식 31]
CycA가 6원 또는 7원 탄소환이고 Y1이 임의적으로 치환된 r-아미노-알킬 기(t = 1, 2 또는 3)이고 Y2가 임의적으로 치환된 아민이고 Y1에 부착된 CycA 상의 고리 탄소 및 Y2에 부착된 CycA 상의 고리 탄소가 메틸렌에 의해 분리되어 있는 경우, 필요한 산(화학식 IV)(반응식 32)은 적절하게 치환된 탄소환형 에논, 예컨대, 화학식 CXV의 화합물로부터 제조된다. 예를 들면, t가 1인 경우, 적합한 용매, 예컨대, 메탄올, THF, DMA 또는 아세토니트릴에서 염기, 예컨대, KF, Cs2CO3, Bu4NF 또는 테트라메틸구아니딘의 존재 하에서 탄소환형 에논(화학식 CXV)을 시안화 시약 시스템, 예컨대, 시안화트리메틸실릴 또는 시안화수소로 처리하여 적절하게 작용화된 1개의 탄소 유닛을 도입하여 화학식 CXVI의 화합물을 제공한다. 니트릴의 도입은 약 -20℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 또는 디클로로메탄에서 상기 에논(화학식 CXV)을 시안화디에틸알루미늄으로 처리함으로써 달성될 수도 있다. 전술된 바와 같이 (환원 아민화, 아지드로의 전환, 아지드 환원 및 생성된 일차 아민의 추가 유도체화를 통한) 탄소환형 케톤(화학식 CXVI)의 후속 유도체화는 1-아미노-3-시아노 치환된 탄소환(화학식 CXVII)을 제공한다. 이 중간체를 전술된 바와 같이 니트릴의 환원 및 생성된 일차 아민(화학식 CXVIII)의 작용화를 통해 필요한 아미노메틸 유도체로 전환시켜 화학식 CXIX의 화합물을 제공한다. 통상적인 방식의 측쇄 프로세싱은 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
[반응식 32]
t가 2 또는 3인 경우(반응식 33), -78℃ 내지 실온의 온도에서 루이스 산, 예컨대, TiCl4, SnCl4 또는 BF3 에테레이트의 존재 하에서 비-배위 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 탄소환형 에논(화학식 CXV)을 알릴-실란으로 처리하여 올레핀 작용화된 탄소환형 케톤(화학식 CXX)을 생성함으로써 적절하게 작용화된 탄소 스카폴드를 제조한다. 화학식 CXX의 화합물의 케톤 작용기를 전술된 바와 같이 프로세싱하여 화학식 CXXI의 화합물을 생성한다. 상기 요약된 바와 같이 화학식 CXXI의 화합물의 올레핀을 산화적으로 절단하고 생성된 알데하이드를 상응하는 아민으로 프로세싱하여 화학식 CXXII의 화합물을 제공한다. 그 다음, 이 중간체를 통상적인 방식으로 측쇄 프로세싱하여 필요한 산(화학식 IV, t = 2)으로 전환시킨다. 대안적으로, 약 0℃에서 용매, 예컨대, THF에서 보란, 예컨대, 9-BBN으로 처리하여 상기 올레핀(화학식 CXXI)의 수소붕소화를 수행한 후 산화적 마무리처리(NaOH/H2O2)를 수행하여 화학식 CXXIII의 화합물을 제공한다. 화학식 CXXIII의 화합물을 전술된 바와 같이 후속 프로세싱하여 아민 작용기를 도입함으로써 화학식 CXXIV의 화합물을 제공한다. 이 중간체의 측쇄 프로세싱은 산(화학식 IV, t = 3)을 생성한다.
[반응식 33]
A가 임의적으로 치환된 6원 또는 7원 탄소환이고 Y1이 임의적으로 치환된 아민이고 Y2가 임의적으로 치환된 아민이고 Y1에 부착된 CycA 상의 고리 탄소와 Y2에 부착된 CycA 상의 고리 탄소가 메틸렌에 의해 분리되어 있는 경우, 필요한 산(화학식 IV)(반응식 34)은 실온 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대, 물 또는 폴리에틸렌 글리콜에서 촉매, 예컨대, RuCl3, Cu(acac)2, FeCl3, Ce(NH4)NO3 또는 Pd(acac)2NH4PF6의 존재 하에서 적합한 아민으로 처리하여(Green Chemistry, (2006), 8(4), 356-358; Synthesis, (2005), (13), 2129-2136; Helvetica Chimica Acta, (2004), 87(6), 1522-1526; Advanced Synthesis & Catalysis, (2005), 347(6), 763-766; Synthetic letters,(2006), (10), 1549-1553) β-아미노-케톤(화학식 CXXV)을 제공함으로써 적절하게 치환된 탄소환형 에논, 예컨대, 화학식 CII의 화합물로부터 제조된다. 케톤 작용기를 전술된 바와 같이 후속 프로세싱하여 디아민(화학식 CXXVI)을 생성한다. 산(화학식 IV)으로의 화학식 CXXVI의 화합물의 전환은 전술된 바와 같이 측쇄 프로세싱에 의해 달성된다.
[반응식 34]
Y1이 임의적으로 치환된 아미노-알킬-옥시인 경우, 필요한 산(화학식 IV)(반응식 35)은 5℃ 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대, DMF, DMA 또는 DMSO에서 염기, 예컨대, 수소화나트륨의 존재 하에서 적절한 탄소환형 알코올(화학식 CXXVII)을 프탈이미도 또는 아지도 치환된 알킬-할라이드로 처리하여(촉매, 예컨대, 요오드화테트라부틸암모늄도 사용될 수 있음) 상응하는 잠복 아미노 치환된 알콕시-탄소환(각각 화학식 CXXVIII 및 CXXIX)을 제공함으로써 제조된다. 에탄올에서 화학식 CXXVIII의 화합물을 하이드라진으로 처리하거나 THF에서 화학식 CXXIX의 화합물을 트리페닐포스핀 및 물로 처리하여 잠복 아민을 노출시켜 상응하는 일차 아민(화학식 CXXX)을 제공한다. 전술된 바와 같은 아민 유도체화는 화학식 CXXXI의 화합물을 생성한다. 표준 방법에 의한 화학식 CXXXI의 화합물의 프로세싱은 필요한 산(화학식 IV)을 제공한다.
[반응식 35]
대안적으로(반응식 36), 용매, 예컨대, THF 또는 디클로로메탄에서 염기, 예컨대, 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 하에서 알코올(화학식 CXVII)을 시약 시스템, 예컨대, 요오드/이미다졸/Ph3P 또는 NBS/Ph3P로 처리하거나 적절한 염화설포닐(또는 설포닐 무수물)로 처리하여 상응하는 요오드화물, 브롬화물 또는 설포네이트(화학식 CXXXII)를 제공한다. 용매, 예컨대, THF, DMF, DMA 또는 TBTU, 또는 이들의 혼합물에서 염기, 예컨대, 수소화나트륨의 존재 하에서 화학식 CXXXII의 화합물을 적절한 알코올과 반응시켜 알콕시 치환된 탄소환(화학식 CXXVIII 및 CXXIX)을 제공한다. 화학식 IV의 화합물로의 이들 중간체들의 전환을 전술된 바와 같이 수행한다.
[반응식 36]
화학식 I는 Y1 및 Y2가 이들이 부착된 탄소 원자 또는 탄소 원자들과 함께 임의적으로 치환된 탄소환 또는 임의적으로 치환된 헤테로환을 형성하는 경우를 제공한다. 이 제공의 구체적인 경우(반응식 37)는 CycA가 사이클로헥산이고 Y1이 (N-메틸-구아니디닐)-메틸 기인 경우이다. Y2는 메틸 기이다. Y1 및 Y2는 CycA 상에서 서로 인접하여 위치하고 Y1 및 Y2는 2개의 메틸 기의 형식적인 융합에 의해 서로 연결되어 치환된 피페리딘을 형성한다. 이 구체적인 경우, 필요한 산(IV)은 적절한 피페리디논, 예컨대, 화학식 CXXXIII의 화합물로부터 제조된다. 예를 들면, 톨루엔에서 화학식 CXXXIII의 화합물을 α-메틸 벤질아민(Bioorganic and medicinal Chemistry Letters, (2008), 18(4), 1312-1317) 및 적절한 메틸-비닐 케톤 유도체로 처리한 후 메탄올에서 나트륨 메톡사이드로 고리화하여 이환형 케톤(화학식 CXXXIV)을 제공한다. 용매, 예컨대, 메탄올에서 촉매, 예컨대, 탄소상 팔라듐을 사용하여 화학식 CXXXIV의 화합물을 수소화하고 구아니디닐 기를 전술된 바와 같이 도입하여 케톤(화학식 CXXXV)을 생성한다. 상기 요약된 바와 같은 케톤(화학식 CXXXV)의 프로세싱은 필요한 산(화학식 IV, M = 결합; n = 1 또는 2)을 제공한다. 대안적으로, -78℃ 내지 0℃의 온도에서 메탄올에서 화학식 CXXXV의 화합물을 하이드라이드 환원제, 예컨대, 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 상응하는 알코올을 제공하고, 이 알코올을 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 에틸 디아조아세테이트 및 촉매량의 Rh(acac)2 이량체로 처리하여 에스테르(화학식 CXXXVI)를 제공한다. THF/메탄올/물에서 수산화리튬으로 짧게 처리하여 화학식 CXXXVI의 화합물을 비누화하여 상기 산(화학식 IV, M = O, n = 1)을 제공한다.
[반응식 37]
Z가 설포닐 기인 경우(반응식 38), 필요한 설폰산은 약 실온에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 나트륨 하이드록시티오피리돈으로 처리하여 바톤(Barton) 에스테르 중간체(화학식 CXXXVII)를 생성함으로써 상응하는 활성화된 카르복실산(화학식 V)으로부터 제조된다. 화학식 CXXXVII의 화합물을 약 환류 온도에서 텅스텐 UV 램프 하에서 CCl4 중의 요오도포름으로 처리하여 탈카복실화-요오드화 생성물(화학식 CXXXVIII)을 제공한다(Journal of Organic Chemistry, 75(19), 6489-6501; 2010). 대안적으로, 약 환류 온도에서 텅스텐 UV 램프 하에서 CCl4에서 산(화학식 IV)을 요오도소-벤젠-디아세테이트 및 요오드로 처리하여(Journal of Organic Chemistry, (1986), 51, 402) 화학식 CXXXVIII의 화합물을 직접적으로 제공한다. 60℃ 내지 90℃의 온도에서 수성 에탄올, 이소프로판올 또는 아세톤에서 화학식 CXXXVIII의 화합물을 아황산나트륨으로 처리한 후 산성화하여 설폰산(화학식 IV)을 생성한다. 대안적으로, 약 60℃에서 아세톤에서 화학식 CXXXVIII의 화합물을 티오우레아로 처리하여 이소티오유로늄 염 유도체(화학식 CXXXIX)를 제공한다(Synthetic Letters, (2010), 7, 1037). 화학식 CXXXVIII의 화합물을 수성 티오황산나트륨으로 절단하여 티올(화학식 CXL)을 제공한다. 화학식 CXL의 화합물을 과산화포름산(약 0℃ 내지 실온에서 포름산 및 수성 H2O2)으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
[반응식 38]
합성예
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및 중간체의 하기 제조는 당업자가 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실시할 수 있게 하기 위해 제공된다. 하기 제조는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로서 간주되어서는 안 되고, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로서 간주되어야 한다.
실시예
1: (R)-3-(트랜스-4-(
아미노메틸
)
사이클로헥산카르복스아미도
)-2-
하이드록시
-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: tert-부틸 3-((2R)-2-(트랜스-4-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)사이클로헥산카르복스아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성
n-BuLi(2.7 ㎖, 헥산 중의 2.5 M)을 -100℃(MeOH/액체 N2)에서 아르곤 하에서 THF(20 ㎖) 중의 무수 CH2Cl2(0.61 ㎖, 9.4 mmol)에 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르(2.37 g, 5.92 mmol)의 THF(5 ㎖) 용액을 10분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 20분 후, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 0℃까지 서서히 가온하고 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, LHMDS(8.0 ㎖, THF 중의 1 M)를 서서히 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온까지 점차적으로 가온하면서 교반하였다. 무수 MeOH(0.29 ㎖, 7.1 mmol)를 -10℃에서 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후 1시간 동안 실온에서 교반하였다.
0.386 g의 4-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)사이클로헥산카르복실산(1.5 mmol)을 함유하는 별도의 플라스크에서 무수 CH2Cl2(12 ㎖)을 첨가하였다. NMM(0.22 ㎖, 2 mmol)에 이어서 HATU(0.570 g, 1.5 mmol)를 이 반응 혼합물에 첨가하였다. DMF(1 ㎖)를 첨가하고 생성된 용액을 1시간 동안 실온(RT)에서 교반하고, 이 시간에서 상기 반응으로부터의 용액(1.5 mmol)의 일부를 상기 플라스크에 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하여 반응물을 급랭시키고 수성층을 EtOAc(3X50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1 내지 1:2)로 정제하여 생성물(200 mg, 20%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 669.1 (MH)+.
단계 2: (R)-3-(트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥산카르복스아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
-78℃에서 BCl3(2.1 ㎖, DCM 중의 1 M, 2.1 mmol)을 무수 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 tert-부틸 3-((2R)-2-(트랜스-4-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)사이클로헥산카르복스아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트(단계 1)(200 mg, 0.30 mmol) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 이 시간에서 반응 혼합물을 0℃까지 가온하고 추가 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 0℃에서 물(5 ㎖)을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하여 백색 고체로서 생성물(30 mg)을 제공하였다. ESI-MS m/z 347 (MH)+.
실시예
2: (R)-3-(트랜스-4-
아미노사이클로헥산카르복스아미도
)-2-
하이드록시
-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: tert-부틸 3-((2R)-2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카르복스아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카르복실산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1 내지 1:2)로 정제하였다. ESI-MS m/z 655.1 (MH)+.
단계 2: (R)-3-(트랜스-4-아미노사이클로헥산카르복스아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-((2R)-2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카르복스아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 333 (MH)+.
실시예 3: (R)-3-(2-트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: tert-부틸 3-((2R)-2-(2-트랜스-4-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2-(트랜스-4-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)사이클로헥실)아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1 내지 1:2)로 정제하였다. ESI-MS m/z 683.1 (MH)+.
단계 2: (R)-3-(2-트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-((2R)-2-(2-트랜스-4-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 361 (MH)+.
실시예 4: (R)-3-(2-(트랜스-4-(구아니디노메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-(구아니디노메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
tert-부틸 (1H-피라졸-1-일)메탄디일리덴디카바메이트(12 mg)를 MeOH(2 ㎖) 중의 (R)-3-(2-트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 3)(12 mg)에 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 디옥산 중의 4 N HCl(2 ㎖)에 용해시키고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 403 (MH)+.
실시예 5: (R)-3-(2-(트랜스-4-((2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8- 카르복실산
단계 1: 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산의 합성
디옥산 중의 4 N HCl(3 ㎖)을 플라스크 내의 tert-부틸 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트(422 mg, 0.75 mmol, 실시예 3, 단계 1)에 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여 황색 포말로서 생성물을 제공하였다.
단계 2: 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-((2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산의 합성
TEA(0.35 ㎖)에 이어서 2-브로모아세틸 브로마이드(0.07 ㎖, 0.8 mmol)를 THF(5 ㎖) 중의 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산(단계 1)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이 생성물을 THF(5 ㎖)에 용해시키고 디메틸 아민(1 ㎖, THF 중의 2 N)을 첨가하였다. 8시간 동안 실온에서 교반한 후, 휘발성 성분을 진공 중에서 제거하고 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. ESI-MS m/z 612.1 (MH)+.
단계 3: (R)-3-(2-(트랜스-4-((2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-((2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 446 (MH)+.
실시예 6: (R)-3-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1 내지 1:2)로 정제하였다. ESI-MS m/z 613.1 (MH)+.
단계 2: (R)-3-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 347 (MH)+.
실시예 7: (R)-3-(2-(시스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 3-((2R)-2-(2-(시스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2-(시스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1 내지 1:2)로 정제하였다. ESI-MS m/z 613.1 (MH)+.
단계 2: (R)-3-(2-(시스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3-((2R)-2-(2-(시스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 347 (MH)+.
실시예 8: (R)-3-(2-(트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)-N-메틸아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: [4-(벤질옥시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실]-아세트산
벤질 클로로포르메이트(1.5 ㎖, 10.5 mmol) 및 수산화나트륨(12.5 ㎖, 1 N, 12.5 mmol)을 THF(32 ㎖) 및 H2O(16 ㎖) 중의 트랜스-(4-아미노메틸사이클로헥실)아세트산(2.08 g, 10.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 급랭시키고 EtOAc(2회)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 1.91 g(62%)의 생성물을 생성하고, 이 생성물을 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. ESI-MS m/z 306 (MH)+.
단계 2: 3-[2-{2-[4-(벤질옥시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실]-아세틸아미노}-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 [4-(벤질옥시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실]-아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(10% 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하였다. ESI-MS m/z 717 (MH)+.
단계 3: 3-[2-[2-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르
MeOH(22 ㎖) 중의 3-[2-{2-[4-(벤질옥시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실]-아세틸아미노}-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르(1.56 g, 2.18 mmol) 용액을 5분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 탄소상 팔라듐(10%, 0.153 g)을 첨가하고 플라스크를 배기시키고 반응물을 수소 대기 하에서 6.5시간 동안 교반하였다. 셀라이트-플러그 필터 프릿(Celite-plugged filter frit)을 통해 반응물을 여과하고 MeOH 및 DCM으로 세척하고 농축하여 1.29 g의 미정제 생성물을 제공하고, 이 생성물을 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. ESI-MS m/z 583 (MH)+.
단계 4: 3-[2-{[2-(4-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-아세틸]-메틸-아미노}-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르
아르곤 하에서 DIEA(0.18 ㎖, 1.03 mmol) 및 요오도메탄(0.068 ㎖, 1.09 mmol)을 DCM(3.8 ㎖) 중의 3-[2-[2-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르(0.208 g, 0.357 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 급랭시키고 농축하고 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. ESI-MS m/z 611 (MH)+.
단계 5: (R)-3-(2-(트랜스-4-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)-N-메틸아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3-[2-{[2-(4-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-아세틸]-메틸-아미노}-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 403 (MH)+.
실시예 9: (R)-3-(2-(트랜스-4-구아니디노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-구아니디노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 4에 기재된 절차에 따라 3-((R)-2-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-보로노에틸)-2-하이드록시벤조산(실시예 6)으로부터 제조하였다. ESI-MS m/z 389 (MH)+.
실시예 10: (R)-3-(2-(트랜스-4-((2-아미노에틸아미노)메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 3-[2-(2-{4-[(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸아미노)-메틸]-사이클로헥실}-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르
밀봉가능한 반응 튜브를 3-[2-[2-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르(0.205 g, 0.352 mmol), 탄산칼륨(0.057 g, 0.412 mmol), 2-(Boc-아미노)에틸 브로마이드(0.095 g, 0.424 mmol) 및 DMF(3.0 ㎖)로 충전시켰다. 상기 튜브를 밀봉하고 반응물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 5% 수성 LiCl(2회) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 0.120 g의 미정제 생성물을 제공하고, 이 생성물을 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. ESI-MS m/z 726 (MH)+.
단계 2: (R)-3-(2-(트랜스-4-((2-아미노에틸아미노)메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3-[2-(2-{4-[(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸아미노)-메틸]-사이클로헥실}-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 404 (MH)+.
실시예 11: (3R)-3-(2-(4-(아미노메틸)사이클로헥실리덴)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: [4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실리덴]-아세트산 에틸 에스테르
칼륨 tert-부톡사이드(0.479 g, 4.27 mmol)를 아르곤 하에서 DMF(6.5 ㎖) 중의 트리에틸포스포노아세테이트(0.85 ㎖, 4.28 mmol) 용액에 첨가하고 반응물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. DMF(6.5 ㎖) 중의 (4-옥소-사이클로헥실메틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르(0.643 g, 2.83 mmol)를 8분에 걸쳐 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, 침전물을 관찰하고 추가 DMF(6.5 ㎖)를 첨가하고 반응물을 추가 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙냉 H2O에 붓고 Et2O(3회)로 추출하였다. 모은 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(0% 내지 30% EtOAc/헥산)는 0.784 g(93%)의 생성물을 제공하였다. ESI-MS m/z 298 (MH)+.
단계 2: [4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실리덴]-아세트산
수산화나트륨(9.0 ㎖, 1 N, 9.0 mmol)을 MeOH(16 ㎖) 및 THF(4 ㎖) 중의 [4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실리덴]-아세트산 에틸 에스테르(0.518 g, 1.74 mmol) 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 급랭시키고 EtOAc(2회)로 추출하였다. 수성층을 1 N HCl로 pH 약 1까지 산성화하고 EtOAc(3회)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 0.300 g(64%)의 생성물을 제공하였다. ESI-MS m/z 270 (MH)+.
단계 3: 3-[2-{2-[4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실리덴]-아세틸아미노}-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-[2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-2-(트리메틸실라닐-아미노)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 [4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실리덴]-아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하였다. ESI-MS m/z 681 (MH)+.
단계 4: (3R)-3-(2-(4-(아미노메틸)사이클로헥실리덴)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3-[2-{2-[4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실리덴]-아세틸아미노}-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 359 (MH)+.
실시예 12: (R)-3-(2-(4-(아미노메틸)-1-(니트로메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: [4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-1-니트로메틸-사이클로헥실]-아세트산 에틸 에스테르
밀봉가능한 반응 튜브를 아르곤 하에서 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비사이클로[3.3.3]운데칸(0.16 ㎖, 0.450 mmol) 및 THF(1.0 ㎖)로 충전시켰다. 니트로메탄(0.23 ㎖, 4.24 mmol)을 첨가하고 반응물을 5분 동안 실온에서 교반한 후 15분 동안 0℃까지 냉각시켰다. THF(1.5 ㎖) 중의 [4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-사이클로헥실리덴]-아세트산 에틸 에스테르(0.261 g, 0.878 mmol)를 서서히 첨가하고 반응물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 튜브를 밀봉하고 반응물을 17시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 0.5 M HCl로 급랭시키고 EtOAc(2회)로 추출하였다. 모은 유기층을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 0.304 g의 미정제 생성물을 제공하고, 이 생성물을 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. ESI-MS m/z 359 (MH)+.
단계 2: [4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-1-니트로메틸-사이클로헥실]-아세트산
수산화나트륨(4.2 ㎖, 1 N, 4.2 mmol)을 MeOH(5.0 ㎖) 및 THF(1.5 ㎖) 중의 [4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-1-니트로메틸-사이클로헥실]-아세트산 에틸 에스테르(0.304 g, 0.848 mmol) 용액에 첨가하고 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 pH 약 2까지 산성화하고 EtOAc(3회)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 0.308 g의 미정제 생성물을 제공하고, 이 생성물을 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. ESI-MS m/z 331 (MH)+.
단계 3: 3-[2-{2-[4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-1-니트로메틸-사이클로헥실]-아세틸아미노}-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-[2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-2-(트리메틸실라닐-아미노)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 [4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-1-니트로메틸-사이클로헥실]-아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하였다. ESI-MS m/z 742 (MH)+.
단계 4: (R)-3-(2-(4-(아미노메틸)-1-(니트로메틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3-[2-{2-[4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-1-니트로메틸-사이클로헥실]-아세틸아미노}-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 420 (MH)+.
실시예 13: (R)-3-(2-(트랜스-4-((S)-2,3-디아미노프로판아미도)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
3-((R)-2-보로노-2-(2-트랜스-4-((S)-2,3-디아미노프로판아미도)사이클로헥실)아세트아미도)에틸)-2-하이드록시벤조산의 합성
NMM(1.2 eq)에 이어서 HATU(95 mg, 0.26 mol)를 DCM/DMF(4 ㎖, 1/1) 중의 (S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산(85 mg, 0.25 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 별도의 바이알에서 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산 tert-부틸 에스테르(133 mg, 0. 2 mmol, 실시예 6)를 디옥산 중의 4 N HCl(2 ㎖)로 처리하고 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 제조된 활성 에스테르를 이 잔사에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고 건조하고 진공 중에서 농축하여 추가 정제 없이 갈색 오일로서 생성물(0.100 g)을 제공하였다. ESI-MS m/z 833.1 (MH)+. 그 다음, 잔사를 MeOH에 용해시키고 촉매량의 탄소상 팔라듐(20 mg)을 첨가하고 하룻밤 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 여과하고 용매를 제거한 후, 실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 잔사를 BCl3로 처리하여 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 433 (MH)+.
실시예 14: (R)-3-(2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
포름알데하이드(1.0 ㎖, 37% 용액)에 이어서 10% Pd/C(20 mg)을 MeOH(5 ㎖) 중의 (R)-3-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(10.0 mg, 실시예 6)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 H2 풍선 하에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 최종 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 433 (MH)+.
실시예 15: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
tert-부틸 2-옥소에틸카바메이트(20 mg)를 MeOH(2 ㎖) 중의 (R)-3-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 6, 15 mg)에 첨가하였다. Pd/C(10 중량%, 10 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 H2 풍선 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. ESI-MS m/z 490.1 (MH)+.
단계 2: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
디옥산 중의 4 N HCl(1 ㎖)을 플라스크 내의 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(20 mg)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 390 (MH)+.
실시예 16: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(피페라진-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 2-(4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)사이클로헥실)아세트산의 합성
탄소상 Pd(80 mg)를 MeOH 중의 2-(4-옥소사이클로헥실)아세트산(0.576 g, 3.7 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.700 g, 3.7 mmol)에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 여과를 통해 촉매를 제거하고 용매를 감압 하에서 제거하여 백색 고체로서 산(1.2 g. 99%)을 제공하였다.
단계 2: 4-(4-{3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)-1-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸카바모일]-메틸}-사이클로헥실)-피페라진-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2-(4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)사이클로헥실)아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1 내지 1:2)로 정제하였다. ESI-MS m/z 638.1 (MH)+.
단계 3: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(피페라진-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 4-(4-{3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)-1-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸카바모일]-메틸}-사이클로헥실)-피페라진-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 주요 생성물로서 트랜스 이성질체를 수득하고, 이 생성물을 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 416 (MH)+.
실시예 17: (R)-2-하이드록시-3-(2-(시스-4-(피페라진-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-2-하이드록시-3-(2-(시스-4-(피페라진-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 4-(4-{3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)-1-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸카바모일]-메틸}-사이클로헥실)-피페라진-카르복실산 tert-부틸 에스테르(실시예 16, 단계 2) 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 소수 생성물로서 시스 이성질체를 수득하고 이 생성물을 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 416 (MH)+.
실시예 18: (3R)-3-[[2-[(1S,3S,4S)-3,4-비스(아미노메틸)사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산 및 (3R)-3-[[2-[(1R,3R,4R)-3,4-비스(아미노메틸)사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: (E)-N,N,N',N'-테트라벤질부트-2-엔디아미드의 합성
TEA(13.8 ㎖, 100 mmol)를 DCM(200 ㎖) 중의 N,N-디벤질아민(19.3 ㎖, 100 mmol) 냉각(-5℃) 용액에 첨가하였다. 이 용액에 염화푸마로일(4.2 ㎖, 40 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 냉각조를 제거하고 교반을 1시간 동안 계속하였다. 이 용액을 DCM으로 희석하고 HCl(약 100 ㎖의 1 M 수성)에 이어서 물(2회)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 고체 잔사를 가열된(109℃) 톨루엔으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(17.9 g)을 제공하였다. ESI-MS (m/z) 475 (MH)+.
단계 2: (트랜스)-N,N,N',N'-테트라벤질-4-옥소-사이클로헥산-1,2-디카르복스아미드의 합성
하이드로퀴논(180 mg, 1.63 mmol)에 이어서 2-트리메틸실릴옥시-1,3-부타디엔(9.48 g, 66 mmol)을 o-자일렌(106 ㎖) 중의 (E)-N,N,N',N'-테트라벤질부트-2-엔디아미드(10.6 g, 22 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 씻어낸 후 밀봉하였다. 그 다음, 혼합물을 135℃까지 가열하고 87시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 그 다음, 생성된 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(240 g 실리카, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 오일로서 12.81 g의 생성물을 제공하였다. 이 미정제 생성물을 THF(10 ㎖) 및 MeOH(40 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨(2.76 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 후 Et2O로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(160 g 실리카, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트/20% 디클로로메탄으로 용출함)로 정제하여 오일로서 표제 화합물(10.11 g)을 제공하였다. ESI-MS (m/z) 545 (MH)+.
단계 3: 에틸 2-[(트랜스)-3,4-비스(디벤질카바모일)사이클로헥실리덴]아세테이트의 합성
트리에틸포스포노아세테이트(4.2 ㎖, 21.2 mmol)를 THF(60 ㎖) 중의 수소화나트륨(846 mg, 광유 중의 60% 분산액, 21.2 mmol) 냉각(-5℃) 현탁액에 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 냉각조를 제거하고 교반을 20분 동안 계속하였다. 생성된 용액을 -5℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 THF(10 ㎖) 중의 (트랜스)-N,N,N',N'-테트라벤질-4-옥소-사이클로헥산-1,2-디카르복스아미드(10.11 g, 18.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 냉각조를 제거하고 교반을 30분 동안 계속하였다. 이 용액에 HCl(30 ㎖, 1 M 수성)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Et2O로 희석하고 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(160 g 실리카, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트/10% 디클로로메탄으로 용출함)로 정제하여 오일(E 이성질체와 Z 이성질체의 4:1 혼합물)로서 표제 화합물(9.89 g)을 제공하였다. ESI-MS (m/z) 615 (MH)+.
단계 4: (라세미체)-메틸 2-[(1R,3R,4R)-3,4-비스(디벤질카바모일)사이클로헥실]아세테이트의 합성
마그네슘 리본(1.08 g, 45 mmol)을 무수 MeOH(75 ㎖) 중의 에틸 2-[(트랜스)-3,4-비스(디벤질카바모일)사이클로헥실리덴]아세테이트(9.27 g, 15 mmol) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 5시간 동안 교반하였다. 이 균질한 용액에 추가 회분의 마그네슘 리본(200 mg, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트/10% 디클로로메탄으로 용출함)로 정제하여 포말로서 표제 화합물(8.27 g)을 제공하였다. ESI-MS (m/z) 617 (MH)+.
단계 5: (라세미체)-2-[(1R,3R,4R)-3,4-비스[(디벤질아미노)메틸]사이클로헥실]에탄올의 합성
수소화알루미늄리튬(50 ㎖, THF 중의 1 M)을 THF(40 ㎖) 중의 (라세미체)-메틸 2-[(1R,3R,4R)-3,4-비스(디벤질카바모일)사이클로헥실]아세테이트(8.18 g, 13.5 mmol) 냉각(-10℃) 용액에 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 냉각조를 제거하고 15분 동안 교반을 계속하였다. 생성된 용액을 55℃까지 가열하고 2.5시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액에 물(1.9 ㎖)에 이어서 NaOH(1.9 ㎖, 5 M 수성)를 적가한 후 물(0.95 ㎖)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 Et2O(100 ㎖)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 진공 하에서 농축하여 오일로서 표제 화합물(8.1 g)을 제공하였다. ESI-MS (m/z) 547 (MH)+.
단계 6: (라세미체)-tert-부틸 N-[[(1S,2S,4S)-2-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]-4-(2-하이드록시에틸)사이클로헥실]메틸]카바메이트의 합성
MeOH(70 ㎖)를 (라세미체)-2-[(1R,3R,4R)-3,4-비스[(디벤질아미노)메틸]사이클로헥실]에탄올(8.1 g, 13 mmol)과 탄소상 수산화팔라듐(1.0 g, 20 중량% 팔라듐)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 기체(1 atm)로 씻어내고 17시간 동안 교반하였다. 그 다음, 시스템을 아르곤으로 씻어내고 DCM으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 DCM(30 ㎖) 및 THF(20 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 DIEA(4.6 ㎖, 26 mmol)에 이어서 디-tert-부틸-디카보네이트(5.66 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(160 g 실리카 겔, 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 점성 오일로서 표제 화합물(3.1 g)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.7-1.0 (m, 1H), 1.05-1.35 (m, 4H), 1.4-1.75 (m, 4H), 1.46 (s, 18H), 1.75-1.96 (m, 2H), 2.9-3.05 (m, 2H), 3.05-3.75 (bm, 5H), 4.6-4.8 (bd, 1H), 4.95 (bs, 1H).
단계 7: (라세미체)-2-[(1S,3S,4S)-3,4-비스[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]사이클로헥실]아세트산의 합성
과요오드산나트륨(1.28 g, 6 mmol)에 이어서 RuCl3.H2O(21 mg, 0.1 mmol)를 아세토니트릴(3 ㎖), 사염화탄소(3 ㎖) 및 물(4.5 ㎖) 중의 (라세미체)-tert-부틸 N-[[(1S,2S,4S)-2-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]-4-(2-하이드록시에틸)사이클로헥실]메틸]카바메이트(772 mg, 2 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 포화된 탄산나트륨 용액에 용해시키고 EtOAc로 추출하였다. 수성층을 HCl(2 M 수성)로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 이 잔사를 실리카 크로마토그래피(에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 점성 오일로서 표제 화합물(394 mg)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.7-1.0 (m, 1H), 1.0-1.9 (m, 9H), 1.39 (s, 18H), 2.0-2.3 (m, 2H), 2.6-3.18 (m, 4H), 6.6-6.8 (bm, 2H).
단계 8: tert-부틸 3-((2R)-2-(-[(1S,3S,4S)-3,4-비스[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]사이클로헥실]아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트 및 tert-부틸 3-((2R)-2-(-[(1R,3R,4R)-3,4-비스[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]사이클로헥실]아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 (라세미체)-2-[(1S,3S,4S)-3,4-비스[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]사이클로헥실]아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트에 이어서 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS (m/z) 834 (MNa)+.
단계 9: (3R)-3-[[2-[(1S,3S,4S)-3,4-비스(아미노메틸)사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산 및 (3R)-3-[[2-[(1R,3R,4R)-3,4-비스(아미노메틸)사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-((2R)-2-(-[(1S,3S,4S)-3,4-비스[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]사이클로헥실]아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트 및 tert-부틸 3-((2R)-2-(-[(1R,3R,4R)-3,4-비스[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]사이클로헥실]아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트로부터 제조하였다. ESI-MS (m/z) 390 (MH)+.
실시예 19: (3R)-3-[[(3S,4S)-3,4-디아미노사이클로펜탄카보닐]아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산 및 (3R)-3-[[(3R,4R)-3,4-디아미노사이클로펜탄카보닐]아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: (라세미체)-에틸 (3S,4S)-3,4-디아지도사이클로펜탄카복실레이트의 합성
나트륨 아지드(3.4 g, 50 mmol)를 아세토니트릴(120 ㎖) 중의 망간 트리아세테이트(8.02 g, 30 mmol) 냉각(-20℃) 현탁액에 첨가하였다. TFA(14 ㎖) 중의 에틸 사이클로펜트-3-엔-1-카복실레이트(1.4 g, 10 mmol) 용액을 대략 10분에 걸쳐 이 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 -25℃ 내지 -19℃의 온도에서 교반한 후, 실온까지 가온하고 17시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨(30 ㎖, 10% 수성)을 이 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반한 후 헥산으로 추출하였다. 헥산 추출물을 포화된 중탄산나트륨 용액(3회)으로 세척한 후 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 이 잔사를 실리카 크로마토그래피(90 g 실리카, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 오일로서 표제 화합물(1.278 g)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (t, J = 7Hz, 3H), 1.68-1.91 (m, 2H), 2.13-2.35 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.05 (q, J = 7Hz, 2H).
단계 2: (라세미체) 에틸 (3S,4S)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로펜탄카복실레이트의 합성
트리페닐포스핀(9.7 g, 37.18 mmol)을 THF(85 ㎖) 중의 (라세미체)-에틸 (3S,4S)-3,4-디아지도사이클로펜탄카복실레이트(3.8 g, 16.9 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 17시간 동안 교반하였다. 이 용액에 물(4.2 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 6시간 동안 교반하였다. DIEA(8.9 ㎖, 51 mmol)에 이어서 디-tert-부틸-디카보네이트(11.05 g, 51 mmol)를 이 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(230 g 실리카, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(3.79 g)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (t, J = 7Hz, 3H), 1.36 (s, 18H), 1.5-1.66 (m, 2H), 1.91-2.11 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.61 (bm, 2H), 4.01 (q, J = 7Hz, 2), 6.8 (bs, 2H).
단계 3: (라세미체)-(3S,4S)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로펜탄카복실레이트의 합성
수산화나트륨(3 ㎖, 1 M 수성)을 MeOH(3 ㎖) 및 THF(6 ㎖) 중의 (라세미체) 에틸 (3S,4S)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로펜탄카복실레이트(790 mg, 2.12 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 교반한 후 HCl(1 M, 수성)로 산성화하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 고체로서 표제 화합물(671 mg)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.38 (s, 18H), 1.46-1.62 (m, 2H), 1.87-2.11 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.6 (bm, 2H), 6.75 (bs, 2H), 12.15 (bs, 1H).
단계 4: tert-부틸 3-((2R)-2-((3S,4S)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로펜탄카르복스아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트 및 tert-부틸 3-((2R)-2-(3R,4R)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로펜탄카르복스아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 (라세미체)-(3S,4S)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로펜탄카복실레이트로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트에 이어서 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS (m/z) 778 (MNa)+.
단계 5: (3R)-3-[[(3S,4S)-3,4-디아미노사이클로펜탄카보닐]아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산 및 (3R)-3-[[(3R,4R)-3,4-디아미노사이클로펜탄카보닐]아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-((2R)-2-((3S,4S)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로펜탄카르복스아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트 및 tert-부틸 3-((2R)-2-(3R,4R)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로펜탄카르복스아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트로부터 제조하였다. ESI-MS (m/z) 334 (MH)+.
실시예 20: (3R)-3-[[(1S,3S,4S)-3,4-디아미노사이클로헥산카보닐]아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산 및 (3R)-3-[[(1R,3R,4R)-3,4-디아미노사이클로헥산카보닐]아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: (라세미체)-메틸 (1S,3R,4R)-3,4-디아지도사이클로헥산카복실레이트의 합성
실시예 19의 단계 1에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 메틸 사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트로부터 제조하였다. 이 물질을 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (라세미체)-메틸 (1S,3R,4R)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실레이트의 합성
실시예 19의 단계 2에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 (라세미체)-메틸 (3R,4R)-3,4-디아지도사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.3-1.45 (m, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.91 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.79 (bs, 1H), 4.93 (bs, 1H).
단계 3: (라세미체)-(1S,3R,4R)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카르복실산의 합성
실시예 19의 단계 3에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 (라세미체)-메틸 (1S,3R,4R)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.62 (m, 3H), 1.42 (s, 18H), 1.86 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 4.91 (bd, 1H), 5.55 (bd, 1H).
단계 4: tert-부틸 3-((2R)-2-((1S,3R,4R)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카르복스아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트 및 tert-부틸 3-((2R)-2-((1R,3S,4S)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카르복스아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 (라세미체)-(1S,3R,4R)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카르복실산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트에 이어서 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS (m/z) 792 (MNa)+.
단계 5: (3R)-3-[[(1S,3S,4S)-3,4-디아미노사이클로헥산카보닐]아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산 및 (3R)-3-[[(1R,3R,4R)-3,4-디아미노사이클로헥산카보닐]아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2-벤즈옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-((2R)-2-((1S,3R,4R)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카르복스아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트 및 tert-부틸 3-((2R)-2-((1R,3S,4S)-3,4-비스(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카르복스아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트로부터 제조하였다. ESI-MS (m/z) 348 (MH)+.
실시예 21: (R)-3-(3-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)프로판아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 3-((2R)-2-(3-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)프로판아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 3-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)프로판산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1 내지 1:2)로 정제하였다. ESI-MS m/z 683.1 (MH)+.
단계 2: (R)-3-(3-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)프로판아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3-((2R)-2-(3-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)프로판아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 361 (MH)+.
실시예 22: (R)-3-(3-(트랜스-4-구아니디노사이클로헥실)프로판아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(3-(트랜스-4-구아니디노사이클로헥실)프로판아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 4에 기재된 절차에 따라 (R)-3-(3-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)프로판아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 21)으로부터 제조하였다. ESI-MS m/z 403 (MH)+.
실시예 23: (R)-3-(2-(트랜스-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 14에 기재된 절차에 따라 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 15)으로부터 제조하였다. ESI-MS m/z 432 (MH)+.
실시예 24: (R)-3-(2-(트랜스-4-(4-카밤이미도일피페라진-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-(4-카밤이미도일피페라진-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 4에 기재된 절차에 따라 (R)-2-하이드록시-3-(2-(시스-4-(피페라진-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 17)으로부터 제조하였다. ESI-MS m/z 458 (MH)+.
실시예 25: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-구아니디노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-(2-구아니디노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 4에 기재된 절차에 따라 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 15)으로부터 제조하였다. ESI-MS m/z 432 (MH)+.
실시예 26: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-하이드록시에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 15의 단계 1에 기재된 절차에 따라 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 15) 및 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데하이드로부터 제조하였다. ESI-MS m/z 505 (MH)+.
단계 2: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-하이드록시에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
디옥산 중의 4 N HCl(4 ㎖)을 플라스크 내의 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(단계 1)(100 mg)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 391 (MH)+.
실시예 27: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(피리딘-3-일메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-(2-구아니디노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
TEA(0.03 ㎖)에 이어서 니코틴알데하이드(20 mg), AcOH(0.01 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(25 mg)를 MeOH(5 ㎖) 중의 (R)-3-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 6)(40 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 438 (MH)+.
실시예 28: (R)-3-(2-(트랜스-4-(카복시메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
TEA(2.5 eq)에 이어서 에틸 브로모아세테이트(1.2 eq)를 MeOH 중의 (R)-3-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 6)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 1 N NaOH를 이 반응 혼합물에 첨가하고 6시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축한 후, 1 N HCl을 첨가하여 pH를 1로 조절하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 405 (MH)+.
실시예 29: (R)-3-(2-(트랜스-4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
DIEA(2.5 eq)에 이어서 이소프로필 포름이미데이트 하이드로클로라이드(1.2 eq)를 MeOH 중의 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 15)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공 중에서 농축하고 미정제 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 400 (MH)+.
실시예 30: (R)-3-(2-(트랜스-4-포름이미드아미도사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
DIEA(2.5 eq)에 이어서 이소프로필 포름이미데이트 하이드로클로라이드(1.2 eq)를 MeOH 중의 (R)-3-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 6)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공 중에서 농축하고 미정제 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 374 (MH)+.
실시예 31: (R)-3-(2-사이클로헥실아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: tert-부틸 3-((2R)-2-(2-사이클로헥실아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2-사이클로헥실아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하였다.
단계 2: (R)-3-(3-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)프로판아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-((2R)-2-(2-사이클로헥실아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 332 (MH)+.
실시예 32: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(피리딘-2-일메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(피리딘-2-일메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 27에 기재된 절차에 따라 (R)-3-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 6) 및 피콜린알데하이드로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 438 (MH)+.
실시예 33: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(피페리딘-4-일메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(피페리딘-4-일메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 27에 기재된 절차에 따라 (R)-3-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 6) 및 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조하였다. Boc 기를 디옥산 중의 4 N HCl로 처리하여 제거하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 444 (MH)+.
실시예 34: (R)-3-(2-(트랜스-4-((1-카밤이미도일피페리딘-4-일)메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-((1-카밤이미도일피페리딘-4-일)메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 4에 기재된 절차에 따라 (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(피페리딘-4-일메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 33) 및 tert-부틸 (1H-피라졸-1-일)메탄디일리덴디카바메이트로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 486 (MH)+.
실시예 35: (3R)-3-(2-(4-(3-아미노아제티딘-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(3R)-3-(2-(4-(3-아미노아제티딘-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 16에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 아제티딘-3-일카바메이트로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 402 (MH)+.
실시예 36: (3R)-3-(2-(4-(아제티딘-3-일아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(3R)-3-(2-(4-(아제티딘-3-일아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 16에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 402 (MH)+.
실시예 40: (R)-2-하이드록시-3-(2-(4-모르폴리노사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-2-하이드록시-3-(2-(4-모르폴리노사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 16에 기재된 절차에 따라 모르폴린 및 2-(4-옥소사이클로헥실)아세트산으로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 417 (MH)+.
실시예 41: (3R)-3-(2-(4-(3-구아니디노아제티딘-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(3R)-3-(2-(4-(3-구아니디노아제티딘-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 4에 기재된 절차에 따라 (3R)-3-(2-(4-(3-아미노아제티딘-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 35) 및 tert-부틸 (1H-피라졸-1-일)메탄디일리덴디카바메이트로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 444 (MH)+.
실시예 42: (R)-3-((R)-2-아미노-2-사이클로헥실아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-((R)-2-아미노-2-사이클로헥실아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차를 이용하여 (R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-사이클로헥실아세트산으로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 347 (MH)+.
실시예 43: 3-{2-[4-(2-아미노-에틸아미노)-1-하이드록시-사이클로헥실]-아세틸아미노}-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: (1-하이드록시-4-옥소-사이클로헥실)-아세트산 벤질 에스테르의 합성
염화트리메틸실릴(3.0 ㎖, 23.6 mmol)을 아르곤 하에서 디에틸 에테르(50 ㎖) 중의 아연 분진(2.06 g, 31.5 mmol) 현탁액에 첨가하고, 반응물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응물을 25분 동안 환류 온도에서 가열하였다. 벤질 브로모아세테이트(3.9 ㎖, 24.6 mmol) 및 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 아세탈(3.05 g, 19.6 mmol)을 첨가하고 반응물을 1.3시간 동안 환류 온도에서 유지하였다. 그 다음, 반응물을 실온까지 냉각시키고 1 N HCl(125 ㎖)로 급랭시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 수성층을 Et2O(3회)로 추출하였다. 모은 유기층을 포화된 NaHCO3으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(0% 내지 60% EtOAc:헥산)로 정제하여 2.79 g(54%)의 순수한 생성물을 제공하였다. ESI-MS m/z 285 (M+Na)+.
단계 2: [4-(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸아미노)-1-하이드록시-사이클로헥실]-아세트산 벤질 에스테르의 합성
티타늄 에톡사이드(0.47 ㎖, 2.24 mmol)를 아르곤 하에서 DCM(5.0 ㎖) 중의 (1-하이드록시-4-옥소-사이클로헥실)-아세트산 벤질 에스테르(1.22 g, 4.65 mmol) 및 2-(Boc-아미노)에틸아민(0.97 g, 6.05 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 아르곤 하에서 메탄올(23 ㎖)로 희석하고 -78℃까지 냉각시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.49 g, 7.03 mmol)를 한번에 첨가하고 반응물을 하룻밤 동안 실온까지 서서히 가온하였다. 반응물을 10% Na2CO3으로 급랭시키고 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. ESI-MS m/z 407 (MH)+.
단계 3: {4-[tert-부톡시카보닐-(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-아미노]-1-하이드록시-사이클로헥실}-아세트산 벤질 에스테르의 합성
트리에틸아민(1.1 ㎖, 7.89 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.22 g, 5.59 mmol)를 아르곤 하에서 DCM(46 ㎖) 중의 [4-(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸아미노)-1-하이드록시-사이클로헥실]-아세트산 벤질 에스테르(1.89 g, 4.65 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 염수로 급랭시키고 DCM(2회)으로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(0% 내지 75% EtOAc:헥산)로 정제하였다. ESI-MS m/z 507 (MH)+.
단계 4: {4-[tert-부톡시카보닐-(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-아미노]-1-하이드록시-사이클로헥실}-아세트산의 합성
메탄올(15 ㎖) 중의 {4-[tert-부톡시카보닐-(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-아미노]-1-하이드록시-사이클로헥실}-아세트산 벤질 에스테르(0.540 g, 1.07 mmol) 용액을 5분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 탄소상 팔라듐(10%, 0.127 g)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 반응물을 19시간 동안 H2 대기 하에서 교반하였다. 셀라이트-플러그 필터 프릿을 통해 반응물을 여과하고 메탄올 및 DCM으로 세척하고 농축하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. ESI-MS m/z 439 (M+Na)+.
단계 5: 3-[2-(2-{4-[tert-부톡시카보닐-(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-아미노]-1-하이드록시-사이클로헥실}-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 {4-[tert-부톡시카보닐-(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-아미노]-1-하이드록시-사이클로헥실}-아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(5% 내지 100% EtOAc:헥산)로 정제하였다. ESI-MS m/z 828 (MH)+.
단계 6: 3-{2-[4-(2-아미노-에틸아미노)-1-하이드록시-사이클로헥실]-아세틸아미노}-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3-[2-(2-{4-[tert-부톡시카보닐-(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-아미노]-1-하이드록시-사이클로헥실}-아세틸아미노)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 406 (MH)+.
실시예 44: 3-[2-(4-아미노-1-하이드록시-사이클로헥실)-아세틸아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: (4-벤질아미노-1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산 벤질 에스테르의 합성
실시예 43의 단계 2에 기재된 절차에 따라 (1-하이드록시-4-옥소-사이클로헥실)-아세트산 벤질 에스테르 및 벤질아민으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(0% 내지 10% CH3OH:CH2Cl2)로 정제하였다. ESI-MS m/z 354 (MH)+.
단계 2: (4-tert-부톡시카보닐아미노-1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산의 합성
에탄올(35 ㎖) 중의 (4-벤질아미노-1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산 벤질 에스테르(1.41 g, 3.99 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(0.952 g, 4.36 mmol) 용액을 5분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 수산화팔라듐(20%, 0.608 g)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 반응물을 43시간 동안 65℃에서 H2 대기 하에서 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트-플러그 필터 프릿을 통해 여과하고 메탄올 및 DCM으로 세척하고 농축하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. ESI-MS m/z 296 (M+Na)+.
단계 3: 3-[2-[2-(4-tert-부톡시카보닐아미노-1-하이드록시-사이클로헥실)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 (4-tert-부톡시카보닐아미노-1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(5% 내지 100% EtOAc:헥산)로 정제하였다. ESI-MS m/z 685 (MH)+.
단계 4: 3-[2-(4-아미노-1-하이드록시-사이클로헥실)-아세틸아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3-[2-[2-(4-tert-부톡시카보닐아미노-1-하이드록시-사이클로헥실)-아세틸아미노]-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 363 (MH)+.
실시예 45: 3-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-아세틸아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: (4-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실아미노)-아세트산 벤질 에스테르의 합성
벤질 브로모아세테이트(0.21 ㎖, 1.33 mmol)를 아르곤 하에서 아세토니트릴(15 ㎖) 및 DMF(5 ㎖) 중의 트랜스-N-Boc-1,4-디아미노사이클로헥산(0.256 g, 1.19 mmol) 및 탄산칼륨(0.663 g, 4.80 mmol) 현탁액에 첨가하고, 반응물을 19시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. ESI-MS m/z 363 (MH)+.
단계 2: [tert-부톡시카보닐-(4-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르의 합성
실시예 43의 단계 3에 기재된 절차에 따라 (4-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실아미노)-아세트산 벤질 에스테르 및 디-tert-부틸 디카보네이트로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(0% 내지 50% EtOAc:헥산)로 정제하였다. ESI-MS m/z 463 (MH)+.
단계 3: [tert-부톡시카보닐-(4-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실)-아미노]-아세트산의 합성
메탄올(6 ㎖) 중의 [tert-부톡시카보닐-(4-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르(0.277 g, 0.599 mmol) 용액을 5분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 수산화팔라듐(20%, 0.053 g)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 반응물을 19시간 동안 H2 대기 하에서 교반하였다. 셀라이트-플러그 필터 프릿을 통해 반응물을 여과하고 메탄올 및 DCM으로 세척하고 농축하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. ESI-MS m/z 395 (M+Na)+.
단계 4: 3-[2-{2-[tert-부톡시카보닐-(4-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실)-아미노]-아세틸아미노}-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 [tert-부톡시카보닐-(4-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실)-아미노]-아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(5% 내지 100% EtOAc:헥산)로 정제하였다. ESI-MS m/z 784 (MH)+.
단계 5: 3-[2-(4-아미노-사이클로헥실아미노)-아세틸아미노]-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3-[2-{2-[tert-부톡시카보닐-(4-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실)-아미노]-아세틸아미노}-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-2-메톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 362 (MH)+.
실시예 46: (R)-3-(2-(시스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(시스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 10에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 (R)-3-(2-(시스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 7)으로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 390 (MH)+.
실시예 47: (3R)-2-하이드록시-3-(2-(4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: tert-부틸 3-((2R)-2-(헥사하이드로벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2-(4-옥소사이클로헥실)아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하였다. ESI-MS m/z 568.1(MH)+.
단계 2: (3R)-2-하이드록시-3-(2-(4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
(R)-2-하이드록시-3-(2-(4-옥소사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바와 같이 tert-부틸 3-((2R)-2-(헥사하이드로벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트로부터 제조하였다. NaBH4을 H2O 및 MeOH 중의 미정제 생성물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH를 제거한 후, 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 348 (MH)+.
실시예 48: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(피리딘-2-일아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: [(1S)-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)-1-클로로-에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르의 합성
단계 1a: 3-카복시-2-메톡시-페닐 보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르의 합성
톨루엔(400 ㎖)을 3-카복시-2-메톡시-페닐 보론산(35.0 g, 178.5 mmol)과 (+) 피난디올(30.35 g, 178.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 진공 하에서 농축하였다(28 mmHg, 조 온도 40℃). 생성된 고체를 톨루엔 공비혼합물(2회, 대략 100 ㎖)로 건조하였다. 이 잔사를 17.5시간 동안 실온에서 고진공(대략 1 mmHg) 하에서 건조하여 추가 정제 없이 사용될 수 있는 미정제 표제 화합물을 제공하였다. 48.06 g의 이 미정제 생성물을 150 ㎖의 클로로포름/헥산(1:5 부피/부피)으로부터 재결정화하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다. 결정화로부터의 모액을 농축하고 실리카 크로마토그래피(120 g 실리카, 헥산 중의 40% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 추가 회분의 표제 화합물을 제공하였다.
단계 1b: 3-tert-부틸옥시카보닐-2-메톡시-페닐 보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르의 합성
염화티오닐(20 ㎖, 시약 등급)을 재결정화된 3-카복시-2-메톡시-페닐 보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르(9.90 g, 30 mmol)에 첨가하고, CaCl2 트랩을 통해 반응 플라스크를 환기시켰다. 생성된 용액을 95℃에서 유지된 오일조에서 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 약 10분에 걸쳐 실온까지 냉각시킨 후, 10.57 g의 일정한 중량이 달성될 때까지 감압(20 내지 30 mm Hg, 35℃) 하에서 농축하였다.
별도의 플라스크에서, BuLi(14.4 ㎖, 헥산 중의 2.5 M, 36 mmol)을 약 5분에 걸쳐 THF(100 ㎖) 중의 t-BuOH(3.7 ㎖, 39 mmol) 냉각(-5℃) 용액에 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 생성된 용액을 20분 동안 교반하였다. THF(15 ㎖) 중의 (상기) 미정제 산 염화물(10.57 g, 30 mmol)을 약 30초에 걸쳐 이 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 냉각조를 제거하고 4시간 동안 교반을 계속하였다. HCl(50 ㎖, 0.2 M 수성)을 이 용액에 첨가하였다. 혼합물(pH = 3)을 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(120 g 실리카, 헥산 중의 2% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 크림색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 1c: (3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)메틸보론산 (+)-피난디올라토 디에스테르의 합성
BuLi(54 ㎖, 헥산 중의 2.5 M, 135 mmol)을 THF(250 ㎖) 중의 3-tert-부틸옥시카보닐-2-메톡시-페닐 보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르(34.6 g, 89.6 mmol) 및 클로로-요오도메탄(10.3 ㎖, 140 mmol) 냉각(-100℃의 외부 온도) 용액에 80분에 걸쳐 플라스크 면을 따라 아래로 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. ZnCl2(90 ㎖, 에테르 중의 1 M)을 생성된 용액에 대략 40분에 걸쳐 플라스크의 면을 따라 아래로 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 냉각조를 제거하고 16.5시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(300 ㎖, 포화된 수성) 및 에틸 아세테이트(700 ㎖)로 희석하였다. 분리된 유기 추출물을 포화된 NH4Cl(수성, 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)의 추가 부분으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(224 g 실리카, 헥산(1 ℓ)에 이어서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트(2 ℓ)로 용출함)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다. 이 물질은 -10℃에서 서서히 결정화되었다.
단계 1d: [(1S)-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)-1-클로로-에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르의 합성
방법 1: BuLi(8.88 ㎖, 헥산 중의 2.5 M, 22 mmol)을 THF(44 ㎖) 중의 디클로로메탄(2.27 ㎖, 35 mmol) 냉각(-100℃의 외부 온도) 용액에 45분에 걸쳐 플라스크의 면을 따라 아래로 적가하였다. 대략 80%의 BuLi이 첨가된 후, 백색 침전물이 형성되었다. 첨가를 완료하였을 때, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF(20 ㎖) 중의 (3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)메틸보론산 (+)-피난디올라토 디에스테르(8.0 g, 20 mmol)를 이 혼합물에 대략 30분에 걸쳐 플라스크의 면을 따라 아래로 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 생성된 용액을 5분 동안 교반하였다. ZnCl2(22 ㎖, 에테르 중의 1 M)을 이 용액에 대략 12분에 걸쳐 플라스크의 면을 따라 아래로 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 냉각조를 제거하고 -10℃ 냉각조로 대체하였다. 반응 혼합물을 1.25시간 동안 교반하였다. 빙냉 에테르(300 ㎖) 및 빙냉 포화된 수성 NH4Cl(125 ㎖)을 이 용액에 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(120 g 실리카, 헥산 중의 2% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다. 이 물질은 -10℃에서 서서히 결정화되었다.
방법 2: THF(20 ㎖) 중의 (3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)메틸보론산 (+)-피난디올라토 디에스테르(2.0 g, 5 mmol) 및 디클로로메탄(1.6 ㎖, 25 mmol)을 30분 동안 -60℃에서 교반하였다. LDA(6.5 mmol, 알드리치로부터의 2 M 용액)를 10분에 걸쳐 이 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20분 동안 -60℃에서 교반하고 ZnCl2(8.75 mmol, 에테르 중의 1 M 용액)을 -60℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -50℃ 내지 -60℃에서 교반하였다. 이 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃까지 가온하고, 이 시간에서 10% H2SO4 용액(10 ㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층 분리 후, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 실리카 크로마토그래피(EtOAc/헥산: 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
단계 2: 에틸 2-[4-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]사이클로헥실]아세테이트의 합성
디클로로메탄(4 ㎖)에 이어서 티타늄 에톡사이드(420 ㎕, 2 mmol, 기술 등급)를 2-(N-[2-(아미노)-에틸]-아미노)-피리딘(685 mg, 5 mmol)과 에틸 2-(4-옥소사이클로헥실)아세테이트(786 mg, 4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 메탄올(10 ㎖)에 용해시키고 -78℃까지 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(228 mg, 6 mmol)를 이 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 냉각조를 제거하고 1.25시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화된 탄산나트륨 용액(15 ㎖)에 부었다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하여 트랜스:시스 이성질체의 6:1 혼합물로서 미정제 표제 화합물을 제공하였다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 에틸 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-[tert-부톡시카보닐(2-피리딜)아미노]에틸]아미노]사이클로헥실]아세테이트의 합성
디-tert-부틸-디카보네이트(2.18 g, 10 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민(1.76 ㎖, 10 mmol)을 디클로로메탄(12 ㎖) 중의 에틸 2-[4-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]사이클로헥실]아세테이트(1.31 g, 4 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(30 g 실리카; 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트/10% 디클로로메탄으로 용출함)로 정제하여 트랜스:시스 이성질체의 6:1 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 4: 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-[tert-부톡시카보닐(2-피리딜)아미노]에틸]아미노]사이클로헥실]아세트산의 합성
수산화리튬 일수화물(397 mg, 9.7 mmol)을 THF(3 ㎖), 메탄올(3 ㎖) 및 물(6 ㎖) 중의 에틸 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-[tert-부톡시카보닐(2-피리딜)아미노]에틸]아미노]사이클로헥실]아세테이트(968 mg, 1.91 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2.25시간 동안 교반한 후, 1 N HCl로 pH 3까지 산성화하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(4회)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(10 g 실리카; 헥산 중의 40% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 트랜스:시스 이성질체의 6:1 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 5: tert-부틸 2-메톡시-3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(2-(피리딘-2-일아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)벤조에이트의 합성
리튬 비스트리메틸실릴아미드(3.0 ㎖, THF 중의 1 M, 3 mmol) 용액을 THF(9 ㎖) 중의 [(1S)-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)-1-클로로-에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르(단계 1)(1.35 g, 3 mmol) 냉각(-78℃) 용액에 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 냉각조를 제거하고 16.75시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 용액(THF 중의 대략 0.25 M 벤조산, 3-[(2R)-2-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사하이드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸]-2-메톡시 및 1,1-디메틸에틸 에스테르)을 추가 정제 없이 사용하였다.
별도의 플라스크에서, DMA(3 ㎖)에 이어서 N-메틸-모르폴린(120 ㎕, 1.1 mmol)을 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-[tert-부톡시카보닐(2-피리딜)아미노]에틸]아미노]사이클로헥실]아세트산(477 mg, 1 mmol)과 HATU(418 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 90분 동안 교반하였다. 이 용액에 벤조산, 3-[(2R)-2-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사하이드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]에틸]-2-메톡시 및 1,1-디메틸에틸 에스테르로 구성된 용액(4 ㎖, THF 중의 0.25 M, 1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(10 g 실리카; 헥산 중의 20% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
단계 6: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(피리딘-2-일아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
HCl(6 ㎖, 물 중의 3 M)을 1,4-디옥산(6 ㎖) 중의 tert-부틸 2-메톡시-3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(2-(피리딘-2-일아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)벤조에이트(396 mg, 0.45 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 온도까지 가열하고 3.5시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에테르(2회)로 추출하였다. 남은 수용액을 역상 HPLC(페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 컬럼 35x75 mm; 유속 40 ㎖/분; 8분에 걸쳐 H2O 중의 5% 내지 70% CH3CN/0.1% TFA로 용출함)로 직접적으로 정제하였다. 표제 화합물을 동결건조하여 TFA 염으로서 단리하였다.
실시예 49: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(메틸설폰아미도)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: tert-부틸 N-[2-(메탄설폰아미도)에틸]카바메이트의 합성
트리에틸아민(1.38 ㎖, 10 mmol)에 이어서 염화메탄설포닐(770 ㎕, 10 mmol)을 디클로로메탄(25 ㎖) 중의 2-tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트(1.60 g, 10 mmol) 냉각(-10℃) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 5분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하여 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(2-아미노에틸)메탄설폰아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산 염의 합성
트리플루오로아세트산(7.5 ㎖)을 디클로로메탄(30 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[2-(메탄설폰아미도)에틸]카바메이트(2.23 g, 9.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 교반한 후 진공 하에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 에틸 2-[4-[2-(메탄설폰아미도)에틸아미노]사이클로헥실]아세테이트의 합성
트리에틸아민(690 ㎕, 5 mmol)에 이어서 티타늄(IV) 에톡사이드(420 ㎕, 2 mmol, 기술 등급)를 디클로로메탄(6 ㎖) 중의 에틸 2-(4-옥소사이클로헥실)아세테이트(736 mg, 4 mmol)와 N-(2-아미노에틸)메탄설폰아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산 염(1.26 g, 5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 흐린 혼합물을 4시간 동안 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 메탄올(6 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(187 mg, 4.8 mmol)를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 냉각조를 제거하고 15.5시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하여 두꺼운 페이스트를 제공하였다. 이 잔사를 디클로로메탄(40 ㎖)에 용해시켰다. Na2CO3(5.5 ㎖, 포화된 수용액)을 이 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 셀라이트(1.8 g)를 이 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반한 후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 포화된 수성 Na2CO3으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하여 트랜스:시스 이성질체의 6:1 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 에틸 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-(메탄설폰아미도)에틸]아미노]사이클로헥실]아세테이트의 합성
디-tert-부틸-디카보네이트(1.74 g, 8 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민(1.4 ㎖, 8 mmol)을 디클로로메탄(12 ㎖) 중의 에틸 2-[4-[2-(메탄설폰아미도)에틸아미노]사이클로헥실]아세테이트(1.1 g, 4 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반한 후 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(25 g 실리카; 헥산 중의 5% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 오일(6:1 트랜스:시스 이성질체)로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 5: 트랜스-2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-(메탄설폰아미도)에틸]아미노]사이클로헥실]아세트산의 합성
수산화리튬 일수화물(252 mg, 6 mmol)을 메탄올(4 ㎖), THF(4 ㎖) 및 물(4 ㎖) 중의 에틸 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-(메탄설폰아미도)에틸]아미노]사이클로헥실]아세테이트(0.842 g, 2.06 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반한 후 HCl(7 ㎖, 1 M 수성)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 에테르로 분쇄하여 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 6: [(1R)-1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-(메탄설폰아미도)에틸]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르의 합성
2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-[tert-부톡시카보닐(2-피리딜)아미노]에틸]아미노]사이클로헥실]아세트산 대신에 트랜스-2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-(메탄설폰아미도)에틸]아미노]사이클로헥실]아세트산을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 48의 단계 4에 기재된 절차와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 7: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(메틸설폰아미도)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
HCl(4 ㎖, 물 중의 3 M)을 1,4-디옥산(4 ㎖) 중의 [(1R)-1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-(메탄설폰아미도)에틸]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르(460 mg, 0.55 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 온도까지 가열하고 3.5시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에테르(2회)로 추출하였다. 남은 수용액을 25% 부피까지 농축하고 잔사를 역상 HPLC(페노메넥스 루나 C18 컬럼 35x75 mm; 유속 40 ㎖/분; 8분에 걸쳐 H2O 중의 5% 내지 70% CH3CN/0.1% TFA로 용출함)로 직접적으로 정제하였다. 표제 화합물을 동결건조하여 TFA 염으로서 단리하였다.
실시예 50: (S)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 3-요오도-2-메톡시-벤즈알데하이드의 합성
탄산세슘(5.85 g, 18 mmol)에 이어서 요오드화메틸(1.12 ㎖, 18 mmol)을 DMA(32 ㎖) 중의 3-요오도-2-하이드록시-벤즈알데하이드(4.0 g, 16.06 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4.75시간 동안 교반한 후 에테르로 희석하고 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(50 g 실리카; 헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 2: 3-요오도-2-메톡시-벤조산의 합성
2,3-디메틸-부트-2-엔(7 ㎖)에 이어서 물(70 ㎖) 중에 인산수소이나트륨 일수화물(7.56 g, 56 mmol) 및 아염소산나트륨(7.56 g, 대략 66 mmol, 기술 등급)을 포함하는 용액을 tert-부탄올(70 ㎖) 중의 3-요오도-2-메톡시-벤즈알데하이드(3.68 g, 14 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사 고체를 사이클로헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 3: 3-요오도-2-메톡시-벤조일 클로라이드의 합성
염화티오닐(15 ㎖)을 3-요오도-2-메톡시-벤조산(8.29 g, 29.8 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 2분 동안 교반한 후 82℃까지 가열하고 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. 그 다음, 용액을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 3-요오도-2-메톡시-벤조에이트의 합성
BuLi(12.0 ㎖, 헥산 중의 2.5 M, 30 mmol)을 THF(30 ㎖) 중의 tert-부탄올(12.87 ㎖, 30 mmol) 냉각(-5℃) 용액에 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 용액을 20분 동안 교반하였다. 이 용액에 THF(12 ㎖) 중의 3-요오도-2-메톡시-벤조일 클로라이드(8.8 g, 29.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 냉각조를 제거하고 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(50 g 실리카; 헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 5: (3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)메틸보론산 (-)-피난디올라토 디에스테르의 합성
염화이소프로필마그네슘:염화리튬 착물(7.69 ㎖, THF 중의 1.3 M, 10 mmol)을 THF(25 ㎖) 중의 tert-부틸 3-요오도-2-메톡시-벤조에이트(3.34 g, 10 mmol) 냉각(-40℃) 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 용액을 20분 동안 교반한 후 -78℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 THF(2 ㎖) 중의 클로로-메틸보론산 (-)-피난디올라토 디에스테르(2.28 g, 10 mmol)를 플라스크의 면을 따라 아래로 적가하였다(클로로-메틸보론산 (-)-피난디올라토 디에스테르는 (+) 피난디올 대신에 (-) 피난디올을 사용하였다는 점을 제외하고 문헌(Strynadka et al. Biochemistry 2000, 39, 5312)에 따라 제조되었다). 생성된 용액을 45분 동안 교반하였다. 이 용액에 ZnCl2(10 ㎖, 에테르 중의 1 M, 10 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 후 냉각조를 제거하고 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 에테르로 희석하고 0.1 M HCl 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(50 g 실리카; 헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 제공하였다. 이 물질은 -10℃에서 방치하였을 때 결정화된다.
단계 6: [(1R)-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)-1-클로로-에틸]보론산 (-)-피난디올라토 디에스테르의 합성
BuLi(2.0 ㎖, 헥산 중의 2.5 M, 5 mmol)을 THF(10 ㎖) 중의 디클로로메탄(518 ㎕, 8 mmol) 냉각(-100℃) 용액에 약 20분에 걸쳐 플라스크의 면을 따라 아래로 적가하였다. 약 75%의 BuLi이 첨가된 후 침전물이 형성된다. 첨가를 완료하였을 때, 생성된 흐린 용액을 40분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF(4 ㎖) 중의 (3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)메틸보론산 (-)-피난디올라토 디에스테르(1.8 g, 4.5 mmol) 용액을 플라스크의 면을 따라 아래로 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, ZnCl2(5 ㎖, 에테르 중의 1 M, 5 mmol) 용액을 약 8분에 걸쳐 적가하였다. -100℃ 냉각조를 -10℃ 냉각조로 대체하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 NH4Cl 포화된 용액에 이어서 냉각된 에테르(5℃)를 이 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(25 g 실리카; 헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 제공하였다. 이 물질은 -10℃에서 방치하였을 때 결정화된다.
단계 7: 에틸 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸]아미노]사이클로헥실]아세테이트의 합성
에틸 2-[4-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]사이클로헥실]아세테이트 대신에 tert-부틸 에틸 2-[4-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸아미노]사이클로헥실]아세테이트를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 48의 단계 2에서 이용된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물(트랜스:시스 이성질체의 6.8:1 혼합물로서 단리됨)을 제조하였다.
단계 8: 트랜스-2-[4-[tert-부톡시카보닐-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸]아미노]사이클로헥실]아세트산의 합성
에틸 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]아미노]사이클로헥실]아세테이트 대신에 에틸 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸]아미노]사이클로헥실]아세테이트를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 63의 단계 3에서 이용된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 9: [(1S)-1-[[2-[트랜스-4-[tert-부톡시카보닐-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (-) 피난디올라토 디에스테르의 합성
리튬 비스트리메틸실릴아미드(1.0 ㎖, THF 중의 1 M, 1 mmol)를 THF(2 ㎖) 중의 [(1R)-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)-1-클로로-에틸]보론산 (-) 피난디올라토 디에스테르(430 mg, 1 mmol) 냉각(-20℃) 용액에 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 냉각조를 제거하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 용액인 대략 0.29 M의 [(1S)-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (-) 피난디올라토 디에스테르를 추가 조치 없이 사용하였다.
별도의 플라스크에서, DMA(2 ㎖)에 이어서 N-메틸-모르폴린(120 ㎕, 1.1 mmol)을 2-[4-트랜스-[tert-부톡시카보닐-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸]아미노]사이클로헥실]아세트산(400 mg, 1 mmoml)과 HATU(418 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 90분 동안 교반하였다. 이 용액에 상기 제조된 [(1S)-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (-) 피난디올라토 디에스테르의 대략 0.29 M 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(10 g 실리카; 헥산 중의 20% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 포말로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 10: (S)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
BCl3 용액(3 ㎖, CH2Cl2 중의 1 M, 3 mmol)을 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 [(1S)-1-[[2-[트랜스-4-[tert-부톡시카보닐-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (-) 피난디올라토 디에스테르(468 mg, 0.59 mmol) 냉각(-78℃) 용액에 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후 30분에 걸쳐 0℃까지 가온하였다. 물(6 ㎖)을 이 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 이 혼합물을 에테르로 추출하고 남은 수성층을 역상 HPLC(페노메넥스 루나 C18 컬럼 35x75 mm; 유속 40 ㎖/분; 8분에 걸쳐 H2O 중의 5% 내지 45% CH3CN/0.1% TFA로 용출함)로 정제하였다. 표제 화합물을 동결건조하여 TFA 염으로서 단리하였다. ESI-MS m/z 390 (MH)+.
실시예 51: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(메틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
실시예 1의 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차를 이용하여 2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐(2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)에틸)아미노)사이클로헥실)아세트산으로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 404 (MH)+.
실시예 52: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-이미노-3-메틸이미다졸리딘-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-이미노-3-메틸이미다졸리딘-1-일)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
tert-부틸 (1H-피라졸-1-일)메탄디일리덴디카바메이트(12 mg) 및 TEA(0.1 ㎖)를 MeOH(1 ㎖) 중의 (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(메틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 51)(10 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 TFA(3 ㎖)와 DCM(2 ㎖)의 혼합물로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공 중에서 제거하고 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 429 (MH)+.
실시예 53: (R)-3-(2-(트랜스-4-((S)-2-아미노프로필아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산의 합성
디옥산 중의 4 N HCl(4 ㎖)을 실시예 6의 tert-부틸 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트(640 mg)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하여 다음 단계에서 직접적으로 사용된 백색 고체(500 mg)로서 생성물을 침전시켰다.
단계 2: 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-((S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산의 합성
실시예 27에 기재된 절차에 따라 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산 및 (S)-tert-부틸 1-옥소프로판-2-일카바메이트로부터 제조하였다.
단계 3: (R)-3-(2-(트랜스-4-((S)-2-아미노프로필아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
3 N 수성 HCl을 플라스크 내의 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-((S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산(단계 2)에 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC를 이용하여 생성물을 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 409 (MH)+.
실시예 54: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(메톡시카보닐아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8- 카르복실산
(R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(메톡시카보닐아미노)에틸아미노) 사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
NaHCO3(200 mg)에 이어서 메틸 클로로포르메이트(1.2 eq)를 H2O(1 ㎖), THF(1 ㎖) 및 MeOH(1 ㎖)로 구성된 혼합물 중의 (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(메틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 51)(39 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공 중에서 제거하고 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC를 이용하여 생성물을 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 448 (MH)+.
실시예 55: (R)-3-(2-(3-(2-아미노에틸아미노)사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 메틸 2-(3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸아미노)사이클로부틸)아세테이트의 합성
MeOH(10 ㎖) 및 Pd/C(10%, 50 mg)을 플라스크 내의 메틸 2-(3-옥소사이클로부틸)아세테이트(284 mg) 및 tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트(336 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 반응 말기에 셀라이트 패드를 통해 촉매를 여과하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물(577 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겼다.
단계 2: 메틸 2-(3-(tert-부톡시카보닐(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)아미노)사이클로부틸)아세테이트의 합성
TEA(0.35 ㎖) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(480 mg)를 DCM(15 ㎖) 중의 단계 1의 생성물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 1 N HCl, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 추가 특징규명 없이 생성물(1.0 g)을 제공하였다.
단계 3: 2-(3-(tert-부톡시카보닐(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)아미노) 사이클로부틸)아세트산의 합성
1 N NaOH(8 ㎖)을 MeOH과 H2O의 혼합물 중의 메틸 2-(3-(tert-부톡시카보닐(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)아미노)사이클로부틸)아세테이트(단계 2)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매의 절반을 감압 하에서 제거하고 1 N HCl을 첨가하여 용액의 pH를 4까지 조절하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 그 다음, 모은 유기층을 건조하고 진공 중에서 농축하여 상기 산(0.9 g)을 제공하였다.
단계 4: tert-부틸 3-((R)-2-(2-(3-(tert-부톡시카보닐(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)아미노)사이클로부틸)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2-(3-(tert-부톡시카보닐(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)아미노)사이클로부틸)아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1 내지 1:2)로 정제하였다. ESI-MS m/z 784.1 (MH)+.
단계 5: (R)-3-(2-(3-(2-아미노에틸아미노)사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-((R)-2-(2-(3-(tert-부톡시카보닐(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)아미노)사이클로부틸)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 362 (MH)+.
실시예 56: (R)-3-(2-(3-아미노사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 메틸 2-(3-(2,4-디메톡시벤질아미노)사이클로부틸)아세테이트의 합성
MeOH(20 ㎖) 및 Pd/C(10%, 100 mg)을 플라스크 내의 메틸 2-(3-옥소사이클로부틸)아세테이트(426 mg) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(501 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과로 제거하였다. 용매를 제거하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용된 미정제 생성물(850 mg)을 제공하였다.
단계 2: 메틸 2-(3-(tert-부톡시카보닐(2,4-디메톡시벤질)아미노)사이클로부틸)아세테이트의 합성
TEA(0.56 ㎖) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(900 mg)를 DCM(20 ㎖) 중의 단계 1의 생성물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 1 N HCl, 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 생성물을 제공하고 이 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(0.75 g).
단계 3: 2-(3-(tert-부톡시카보닐(2,4-디메톡시벤질)아미노)사이클로부틸)아세트산의 합성
1 N NaOH(10 ㎖)을 MeOH, THF와 H2O로 구성된 혼합물 중의 메틸 2-(3-(tert-부톡시카보닐(2,4-디메톡시벤질)아미노)사이클로부틸)아세테이트(단계 2)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매의 절반을 감압 하에서 제거하고 1 N HCl을 첨가하여 용액의 pH를 4까지 조절하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 그 다음, 모은 유기층을 건조하고 진공 중에서 농축하여 상기 산(0.67 g)을 제공하였다.
단계 4: tert-부틸 3-((2R)-2-(2-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로부틸)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차를 이용하여 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2-(3-(tert-부톡시카보닐(2,4-디메톡시벤질)아미노)사이클로부틸)아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1 내지 1:2)로 정제하였다. ESI-MS m/z 641.1 (MH)+.
단계 5: (R)-3-(2-(3-(2-아미노에틸아미노)사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-((2R)-2-(2-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로부틸)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 319 (MH)+.
실시예 57: (R)-3-(2-(3-(3-(2-아미노에틸)-1-(2-(3-(2-아미노에틸)우레이도)에틸)우레이도)사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 3-((2R)-2-(2-(3-(2-아미노에틸아미노)사이클로부틸)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산의 합성
실시예 53의 단계 1에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-((R)-2-(2-(3-(tert-부톡시카보닐(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)아미노)사이클로부틸)아세트아미도)-2(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트(실시예 55의 단계 4) 및 4 N HCl로부터 제조하였다.
단계 2: (R)-3-(2-(3-(3-(2-아미노에틸)-1-(2-(3-(2-아미노에틸)우레이도)에틸)우레이도)사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트(160 mg)를 DCM(5 ㎖) 중의 1,1'-카보닐디이미다졸(180 mg)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 이 용액의 일부(1 ㎖)를 상이한 플라스크 내의 DMF 및 TEA(2 eq) 중의 3-((2R)-2-(2-(3-(2-아미노에틸아미노)사이클로부틸)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산(단계 1)(20 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 건조하고 진공 중에서 농축하여 다음 단계에서 직접적으로 사용된 생성물을 제공하였다.
단계 3: (R)-3-(2-(3-(3-(2-아미노에틸)-1-(2-(3-(2-아미노에틸)우레이도)에틸)우레이도)사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여 (R)-3-(2-(3-(3-(2-아미노에틸)-1-(2-(3-(2-아미노에틸)우레이도)에틸)우레이도)사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 534 (MH)+.
실시예 58: (R)-3-(2-(3-(3-(2-아미노에틸)우레이도)사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(3-(3-(2-아미노에틸)우레이도)사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 57에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-((2R)-2-(2-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로부틸)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트(실시예 56의 단계 4)로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 405 (MH)+.
실시예 59: (R)-3-(2-(트랜스-4-(3-(2-아미노에틸)우레이도)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-(3-(2-아미노에틸)우레이도)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 57에 기재된 절차에 따라 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산(실시예 53의 단계 1)으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 433 (MH)+.
실시예 60: (R)-3-(2-(트랜스-4-(3-아미노프로필아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 에틸 2-[4-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필아미노]사이클로헥실]아세테이트의 합성
2-(N-[2-(아미노)-에틸]-아미노)-피리딘 대신에 tert-부틸 N-(3-아미노프로필)카바메이트를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 48의 단계 1에서 사용된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물(트랜스:시스 이성질체의 4:1 혼합물로서 단리됨)을 제조하였다.
단계 2: 에틸 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]아미노]사이클로헥실]아세테이트의 합성
에틸 2-[4-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]사이클로헥실]아세테이트 대신에 tert-부틸 에틸 2-[4-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필아미노]사이클로헥실]아세테이트를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 48의 단계 2에서 사용된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물(트랜스:시스 이성질체의 4:1 혼합물로서 단리됨)을 제조하였다.
단계 3: 트랜스-2-[4-[tert-부톡시카보닐-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]아미노]사이클로헥실]아세트산의 합성
NaOH(7.5 ㎖, 1 M 수성)을 메탄올(3 ㎖) 및 THF(3 ㎖) 중의 에틸 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]아미노]사이클로헥실]아세테이트(1.53 g, 3.47 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2.75시간 동안 교반하고 HCl(8 ㎖, 1 M 수성)로 산성화하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 에테르(5 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 (-) α-메틸-벤질아민(428 ㎕, 347 mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 하룻밤 동안 방치하였다. 결정성 물질을 여과하고 에테르로 세척하고 모은 고체를 이소프로판올/에테르로부터 재결정화하여 1.1 g의 고체를 제공하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트에 현탁하고 1 M HCl(수성)에 이어서 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
단계 4: [1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르의 합성
2-[4-트랜스-[tert-부톡시카보닐-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸]아미노]사이클로헥실]아세트산 대신에 트랜스-2-[4-[tert-부톡시카보닐-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]아미노]사이클로헥실]아세트산을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 50의 단계 9에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 5: (R)-3-(2-(트랜스-4-(3-아미노프로필아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
[(1R)-1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-(메탄설폰아미도)에틸]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르 대신에 [1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 49의 단계 7에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 61: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
TEA(70 ㎕), 아세트산(30 ㎕), 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데하이드(35 mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(212 mg)를 MeOH(2 ㎖) 중의 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 15)(92 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겼다.
단계 2: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
TFA(2 ㎖)와 H2O(0.2 ㎖)의 혼합물을 단계 1의 화합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 434 (MH)+.
실시예 62: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-((S)-2-아미노프로필아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-((S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
TEA(70 ㎕), 아세트산(30 ㎕), (S)-tert-부틸 1-옥소프로판-2-일카바메이트(86 mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(212 mg)를 MeOH(2 ㎖) 중의 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 15)(92 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겼다.
단계 2: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-((S)-2-아미노프로필아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
3 N HCl(2 ㎖)을 단계 1의 화합물에 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 447 (MH)+.
실시예 63: (R)-3-(2-(트랜스-4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 에틸 2-[4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸아미노]사이클로헥실]아세테이트의 합성
2-(N-[2-(아미노)-에틸]-아미노)-피리딘 대신에 tert-부틸 N-(3-아미노에틸)카바메이트를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 48의 단계 1에서 사용된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 (트랜스:시스 이성질체의 6.5:1 혼합물로서 단리된) 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 에틸 2-[4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸-메틸-아미노]사이클로헥실]아세테이트의 합성
포르말린(97 ㎕, 1.2 mmol)에 이어서 아세트산(60 ㎕, 1 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(255 mg, 1.2 mmol)를 디클로로메탄(4 ㎖) 중의 에틸 2-[4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸아미노]사이클로헥실]아세테이트(326 mg, 1 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 흐린 용액을 19시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨(2 ㎖, 포화된 수용액)을 이 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 분리하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(10 g 실리카; 디클로로메탄 중의 2% 내지 20% 메탄올로 용출함)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
단계 3: 2-[4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸-메틸-아미노]사이클로헥실]아세트산의 합성
NaOH(1 ㎖, 2 M 수용액)을 메탄올(2 ㎖) 및 THF(2 ㎖) 중의 에틸 2-[4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸-메틸-아미노]사이클로헥실]아세테이트(231 mg, 0.67 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2.75시간 동안 교반한 후 감압 하에서 원래 부피의 대략 4분의 1까지 농축하였다. 잔사를 HCl(3 ㎖, 1 M 수용액)로 산성화하였다. 이 용액을 역상 실리카 크로마토그래피(30 g의 C18 실리카; 5% 내지 100% 아세토니트릴/물/0.1% TFA로 용출함)로 직접적으로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
단계 4: [1-[[2-[4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸-메틸-아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+)-피난딜라토 디에스테르의 합성
2-[4-트랜스-[tert-부톡시카보닐-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸]아미노]사이클로헥실]아세트산 대신에 2-[4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸-메틸-아미노]사이클로헥실]아세트산을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 50의 단계 9에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 5: (R)-3-(2-(트랜스-4-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
[(1R)-1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-(메탄설폰아미도)에틸]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르 대신에 [1-[[2-[4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸-메틸-아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+)-피난딜라토 디에스테르를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 49의 단계 7에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 64: (R)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2-(트랜스-4-(2-(메틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)프로판아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: tert-부틸 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐(2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)에틸)아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐(2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)에틸)아미노)사이클로헥실)아세트산으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2:1 내지 1:2)로 정제하였다.
단계 2: tert-부틸 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐(2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)에틸)아미노)사이클로헥실)-3-하이드록시프로판아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성
-76℃에서 LDA(벤젠 중의 2 M, 160 ㎕)를 THF(5 ㎖) 중의 tert-부틸 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐(2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)에틸)아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트(110 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반한 후 포름알데하이드(20 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 미정제 생성물을 제공하였다.
단계 3: (R)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2-(트랜스-4-(2-(메틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)프로판아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 1의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐(2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)에틸)아미노)사이클로헥실)-3-하이드록시프로판아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트 및 BCl3로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 434 (MH)+.
실시예 65: (R)-3-(2-(트랜스-4-((R)-2-아미노-3-하이드록시프로필아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 벤질 2-[트랜스-4-(아미노)-사이클로헥실]아세테이트의 합성
K2CO3(600 mg, 4 mmol)에 이어서 브롬화벤질(0.5 ㎖, 4.2 mmol)을 DMF(10 ㎖) 중의 2-[4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실]아세트산(1.0 g, 4 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16.75시간 동안 교반하고 에테르로 희석하고 물(2회)에 이어서 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄(12 ㎖)에 용해시켰다. TFA(3 ㎖)를 이 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2.5시간 동안 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화된 중탄산나트륨 용액에 이어서 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 2: tert-부틸 (3R)-4-[[[4-(2-벤질옥시-2-옥소-에틸)사이클로헥실]-tert-부톡시카보닐-아미노]메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카복실레이트의 합성
벤질 2-[트랜스-4-(아미노)-사이클로헥실]아세테이트(494 mg, 2 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(636 mg, 3 mmol) 및 아세트산(120 ㎕, 2 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖) 중의 tert-부틸 (3R)-4-포르밀-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카복실레이트(460 mg, 2 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 16.75시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨(포화된 수용액)을 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄(6 ㎖)에 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카보네이트(654 mg, 3 mmol)에 이어서 트리에틸아민(460 ㎕, 3.3 mmol)을 이 용액에 첨가하였다. 그 다음, 이 용액을 2시간 동안 교반하고 에테르로 희석하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(25 g 실리카; 헥산 중의 10% 내지 40% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 3: 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[[(3R)-3-tert-부톡시카보닐-2,2-디메틸-옥사졸리딘-4-일]메틸]아미노]사이클로헥실]아세트산의 합성
탄소상 팔라듐(56 mg, 무수 탄소 분말상 10% 팔라듐)을 에틸 아세테이트(4 ㎖) 중의 tert-부틸 (3R)-4-[[[4-(2-벤질옥시-2-옥소-에틸)사이클로헥실]-tert-부톡시카보닐-아미노]메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카복실레이트(520 mg, 0.928 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 수소 기체로 씻어내고 20분 동안 이 대기 하에서 교반하였다. 시스템을 다시 탈기한 후 아르곤으로 씻어내었다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 헥산으로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 4: [1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐-[[(3R)-3-tert-부톡시카보닐-2,2-디메틸-옥사졸리딘-4-일]메틸]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르의 합성
2-[4-트랜스-[tert-부톡시카보닐-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸]아미노]사이클로헥실]아세트산 대신에 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[[(3R)-3-tert-부톡시카보닐-2,2-디메틸-옥사졸리딘-4-일]메틸]아미노]사이클로헥실]아세트산을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 50의 단계 9에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 5: (R)-3-(2-(트랜스-4-((R)-2-아미노-3-하이드록시프로필아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
[(1R)-1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-(메탄설폰아미도)에틸]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르 대신에 [1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐-[[(3R)-3-tert-부톡시카보닐-2,2-디메틸-옥사졸리딘-4-일]메틸]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 49의 단계 7에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 66: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(메틸티오)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 에틸 2-[4-(2-메틸설파닐에틸아미노)사이클로헥실]아세테이트의 합성
2-(N-[2-(아미노)-에틸]-아미노)-피리딘 대신에 2-(메틸티오)-에틸아민을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 48의 단계 1에서 사용된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 에틸 2-[4-[tert-부톡시카보닐(2-메틸설파닐에틸)아미노]사이클로헥실]아세테이트의 합성
에틸 2-[4-[2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]사이클로헥실]아세테이트 대신에 에틸 2-[4-(2-메틸설파닐에틸아미노)사이클로헥실]아세테이트를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 48의 단계 2에서 사용된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 (트랜스:시스 이성질체의 6.8:1 혼합물로서 단리된) 표제 화합물을 제조하였다.
단계 3: 2-[4-[tert-부톡시카보닐(2-메틸설파닐에틸)아미노]사이클로헥실]아세트산의 합성
NaOH(10 ㎖, 1 M 수성)을 메탄올(10 ㎖) 및 THF(10 ㎖) 중의 에틸 2-[4-[tert-부톡시카보닐(2-메틸설파닐에틸)아미노]사이클로헥실]아세테이트(2.11 g, 5.89 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 3.75시간 동안 교반한 후 HCl(2 M, 수성 pH 2)로 산성화하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(25 g 실리카; 헥산 중의 20% 내지 60% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 트랜스:시스 이성질체의 6.9:1 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 4: [2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)-1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐(메틸설파닐메틸)아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르의 합성
2-[4-트랜스-[tert-부톡시카보닐-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸]아미노]사이클로헥실]아세트산 대신에 2-[4-[tert-부톡시카보닐(2-메틸설파닐에틸)아미노]사이클로헥실]아세트산을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 50의 단계 9에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 5: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(메틸티오)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
[(1R)-1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-(메탄설폰아미도)에틸]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르 대신에 [2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)-1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐(메틸설파닐메틸)아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 49의 단계 7에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 67: (R)-3-(2-(트랜스-4-((S)-2-아미노-3-하이드록시프로필아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: tert-부틸 (3S)-4-[[[4-(2-벤질옥시-2-옥소-에틸)사이클로헥실]-tert-부톡시카보닐-아미노]메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카복실레이트의 합성
tert-부틸 (3R)-4-포르밀-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (3S)-4-포르밀-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카복실레이트를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 65의 단계 2에서 사용된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[[(3S)-3-tert-부톡시카보닐-2,2-디메틸-옥사졸리딘-4-일]메틸]아미노]사이클로헥실]아세트산의 합성
tert-부틸 (3R)-4-[[[4-(2-벤질옥시-2-옥소-에틸)사이클로헥실]-tert-부톡시카보닐-아미노]메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (3S)-4-[[[4-(2-벤질옥시-2-옥소-에틸)사이클로헥실]-tert-부톡시카보닐-아미노]메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카복실레이트를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 65의 단계 3에서 사용된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 3: [1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐-[[(3S)-3-tert-부톡시카보닐-2,2-디메틸-옥사졸리딘-4-일]메틸]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르의 합성
2-[4-트랜스-[tert-부톡시카보닐-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸]아미노]사이클로헥실]아세트산 대신에 2-[4-[tert-부톡시카보닐-[[(3S)-3-tert-부톡시카보닐-2,2-디메틸-옥사졸리딘-4-일]메틸]아미노]사이클로헥실]아세트산을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 50의 단계 9에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 4: (R)-3-(2-(트랜스-4-((S)-2-아미노-3-하이드록시프로필아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
[(1R)-1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐-[2-(메탄설폰아미도)에틸]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르 대신에 [1-[[2-[4-[tert-부톡시카보닐-[[(3S)-3-tert-부톡시카보닐-2,2-디메틸-옥사졸리딘-4-일]메틸]아미노]사이클로헥실]아세틸]아미노]-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 49의 단계 7에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 68: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노아세트아미도)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세트아미도)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산의 합성
HATU(380 mg) 및 N-메틸 모르폴린(0.56 ㎖)을 플라스크 내의 2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세트산(175 mg)에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 이 용액을 DMF(3 ㎖) 중의 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산(실시예 53의 단계 1)(110 mg)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고 진공 중에서 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 미정제 생성물을 제공하였다.
단계 2: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노아세트아미도)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 62의 단계 2에 기재된 절차에 따라 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세트아미도)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조산으로부터 제조하였다. 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 404 (MH)+.
실시예 69: (R)-3-(2-(트랜스-4-(비스((1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-(비스((1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 27에 기재된 절차에 따라 (R)-3-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 6) 및 1H-이미다졸-2-카브알데하이드로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 507 (MH)+.
실시예 70: (R)-3-(2-(트랜스-4-((1H-이미다졸-5-일)메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-((1H-이미다졸-5-일)메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 27에 기재된 절차에 따라 (R)-3-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 6) 및 1H-이미다졸-5-카브알데하이드로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 427 (MH)+.
실시예 71: (R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(이소프로필아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-2-하이드록시-3-(2-(트랜스-4-(2-(이소프로필아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
TEA(70 ㎕), 아세트산(30 ㎕), 아세톤(0.1 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(212 mg)를 MeOH(2 ㎖) 중의 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 15)(92 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 432 (MH)+.
실시예
72: (R)-2-하이드록시-3-(2-트랜스-4-(2-(피리미딘-2-일아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-2-하이드록시-3-(2-트랜스-4-(2-(피리미딘-2-일아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
TEA(70 ㎕) 및 2-클로로피리미딘(25 mg)을 MeOH(2 ㎖) 중의 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산(실시예 15)(46 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 70℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 468 (MH)+.
실시예 73: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(사이클로펜틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(사이클로펜틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 71에 기재된 절차에 따라 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산 및 사이클로펜탄온으로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 458 (MH)+.
실시예 74: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(사이클로프로필메틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(사이클로프로필메틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 71에 기재된 절차에 따라 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산 및 사이클로프로판카브알데하이드로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 444 (MH)+.
실시예 75: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(비스(사이클로프로필메틸)아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(비스(사이클로프로필메틸)아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 71에 기재된 절차에 따라 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산 및 사이클로프로판카브알데하이드로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 498 (MH)+.
실시예 76: (R)-3-(2-(트랜스-4-(1,3-디아미노프로필)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
2-(트랜스-4-(2,2,12,12-테트라메틸-4,10-디옥소-3,11-디옥사-5,9-디아자트리데칸-6-일)사이클로헥실)아세트산의 합성
단계 1: 에틸 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트의 합성
약한 기체 방출을 생성하는 속도로 트리에틸 포스포노아세테이트(25.16 g, 110 mmol)를 THF(200 ㎖) 중의 NaH(60%, 4.4 g, 110 mmol) 냉각(0℃) 현탁액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 균질한 용액을 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 THF(40 ㎖) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(15.62 g, 100 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 얼음조를 제거하고 3시간 동안 교반을 계속하였다. 포화된 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 급랭시키고 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고 증발 건조하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 미정제 생성물을 제공하였다.
상기 미정제 생성물(25.3 g, 100 mmol)을 MeOH(80 ㎖)에 용해시키고 10% Pd/C(1 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 35 psi에서 수소화하였다. 여과 및 증발 후, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 20% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 생성물(20 g, 87%)을 제공하였다.
단계 2: 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄올의 합성
N2 하에서 0℃에서 LiAlH4(THF 중의 1 M, 13.66 ㎖, 13.66 mmol)을 15분 동안 Et2O(80 ㎖) 중의 에틸 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트(단계 1)(3.31 g, 14.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 또 다른 20분 동안 0℃에서 교반하고 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가하여 급랭시키고 EtOAc로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고 증발 건조하여 백색 고체로서 알코올(2.76 g, 100%)을 제공하였다. LC/MC: 187.1 (MH)+.
단계 3: 8-(2-(벤질옥시)에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸의 합성
THF(10 ㎖) 중의 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄올(1.86 g, 10 mmol)을 THF(20 ㎖) 중의 NaH(광유 중의 60%, 0.44 g, 11 mmol) 예비냉각(0℃) 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 0℃에서 교반하고 실온까지 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 브롬화벤질(1.78 g, 15 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응물을 급랭시키고 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 20% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 생성물(2.3 g, 83%)을 제공하였다. LC/MC: 277.1(MH)+.
단계 4: 4-(2-(벤질옥시)에틸)사이클로헥산온의 합성
6 N HCl 용액을 아세토니트릴(18 ㎖) 중의 8-(2-(벤질옥시)에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(2.30 g, 8.32 mmol) 용액에 첨가하고 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 증발로 아세토니트릴을 제거한 후, 잔사를 고체 NaHCO3으로 중화시키고 EtOAc로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고 증발 건조하여 백색 고체로서 케톤을 제공하였다(1.84 g, 95.5%).
단계 5: ((2-(4-메틸렌사이클로헥실)에톡시)메틸)벤젠의 합성
N2 하에서 KOtBu(THF 중의 1 M, 17.05 ㎖, 17.05 mmol)를 THF(25 ㎖) 중의 Ph3PCH2Br(5.42 g, 14.88 mmol) 냉각(-78℃) 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 또 다른 1.5시간 동안 실온까지 가온하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 -40℃까지 냉각시키고 THF(15 ㎖) 중의 4-(2-(벤질옥시)에틸)사이클로헥산온(1.8 g, 7.75 mmol) 용액을 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고 염수로 급랭시키고 EtOAc로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 20% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.77 g, 99%)을 제공하였다. LC/MC: 231.1 (MH)+.
단계 6: (트랜스-4-(2-(벤질옥시)에틸)사이클로헥실)메탄올의 합성
N2 하에서 B2H6 Me2S 착물(THF 중의 2 M, 41.66 ㎖, 83.32 mmol)을 THF(200 ㎖) 중의 ((2-(4-메틸렌사이클로헥실)에톡시)메틸)벤젠(9.68 g, 41.66 mmol) 냉각(0℃) 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 0℃에서 교반하고 또 다른 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 0℃까지 냉각시키고 3 M NaOH 수용액(34 ㎖)과 30% 과산화수소 용액(34 ㎖)의 혼합물을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 마무리처리를 수행하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 40% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(7.04 g, 68%)을 제공하였다. LC/MC: 249.1 (MH)+.
단계 7: (트랜스-4-(2-(벤질옥시)에틸)사이클로헥산카브알데하이드의 합성
N2 하에서 DCM(45 ㎖) 중의 DMSO(2.20 ㎖, 31 mmol) 용액을 DCM(45 ㎖) 중의 염화옥살릴(2.9 ㎖, 33.8 mmol) 예비냉각(-78℃) 용액에 적가하였다. 10분 동안 -78℃에서 교반한 후, DCM(45 ㎖) 중의 (트랜스-4-(2-(벤질옥시)에틸)사이클로헥실)메탄올(7.0 g, 28.18 mmol) 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 -78℃에서 교반하고 TEA(23.6 ㎖, 169.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 15분 동안 -78℃에서 교반하고 20분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고 1 M HCl 용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 생성물 알데하이드(6.86 g, 98.8%)를 제공하였다.
단계 8: (R,E)-N-((트랜스-4-(2-(벤질옥시)에틸)사이클로헥실)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
N2 하에서 티타늄(IV) 에톡사이드(8.78 ㎖, 41.89 mmol)를 THF(66 ㎖) 중의 (트랜스-4-(2-(벤질옥시)에틸)사이클로헥산카브알데하이드(6.45 g, 26.18 mmol) 및 (R)-(+)-tert-부틸설핀아미드(3.49 g, 28.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하고 포화된 NaHCO3 용액을 적가하여 급랭시켰다. 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 20% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물(8.38 g, 92%)을 제공하였다. LC/MC: 350.1 (MH)+.
단계 9: (R)-N-(1-(트랜스-4-(2-(벤질옥시)에틸)사이클로헥실)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
N2 하에서 염화알릴마그네슘(THF 중의 2 M, 5.87 ㎖, 11.74 mmol)을 DCM(65 ㎖) 중의 (R,E)-N-((트랜스-4-(2-(벤질옥시)에틸)사이클로헥실)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 냉각(0℃) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하여 급랭시키고 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 모은 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 생성물(2.57 g, 100%)을 제공하였다. LC/MC: 392.1(MH)+.
단계 10: tert-부틸-1-((트랜스-4-(2-(벤질옥시)에틸)사이클로헥실)부트-3-에닐카바메이트의 합성
1,4-디옥산(3.25 ㎖, 13 mmol) 중의 4 M HCl 용액을 MeOH(3.5 ㎖) 중의 (R)-N-(1-(트랜스-4-(2-(벤질옥시)에틸)사이클로헥실)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.56 g, 6.5 mmol) 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 후 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고 증발 건조하여 미정제 생성물을 제공하였다.
디-tert-부틸 디카보네이트(1.75 g, 7.8 mmol) 및 TEA(3.62 ㎖, 26 mmol)를 DCM(40 ㎖) 중의 상기 미정제 생성물 냉각(0℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 급랭시키고 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고 모은 DCM 추출물을 20% 시트르산 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 무색 겔로서 생성물(2.78 g, 40%)을 제공하였다. LC/MC: 388.1 (MH)+.
단계 11: tert-부틸 -1-(트랜스-4-(2-(벤질옥시)에틸)사이클로헥실)-3-옥소프로필카바메이트의 합성
N-메틸모르폴린-N-산화물(1.52 g, 13 mmol) 및 OsO4(물 중의 4 중량%, 1.4 ㎖, 0.23 mmol)를 1,4-디옥산(118 ㎖) 및 물(38 ㎖) 중의 tert-부틸-1-((트랜스-4-(2-(벤질옥시)에틸)사이클로헥실)부트-3-에닐카바메이트(6.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고 NaIO4(4.87 g, 22.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고 포화된 Na2S2O3 수용액을 첨가하여 급랭시켰다. 수성 마무리처리 후, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 10% 내지 30% EtOAc)를 정제하여 무색 오일로서 알데하이드(2.36 g, 89.7%)를 제공하였다. LC/MC: 412.1 (MNa)+.
단계 12: tert-부틸 1-(트랜스-4-(2-하이드록시에틸)사이클로헥실)-3-옥소프로필카바메이트의 합성
10% Pd/C(0.2 g)을 MeOH(20 ㎖) 중의 상기 알데하이드(상기 단계)(2.36 g, 6.06 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 H2 풍선을 통해 수소화하였다. 여과하고 증발 건조하여 무색 겔로서 생성물(1.87 g, 100%)을 제공하였다. LC/MS: 322.1 (MNa)+.
단계 13: 2-(트랜스-4-(1-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-옥소프로필)사이클로헥실)에틸 아세테이트의 합성
N2 하에서 0℃에서 DMAP(촉매량)를 DCM(60 ㎖) 중의 tert-부틸 1-(트랜스-4-(2-하이드록시에틸)사이클로헥실)-3-옥소프로필카바메이트(1.88 g, 6.28 mmol) 용액에 첨가한 후 TEA(2.63 ㎖, 18.84 mmol) 및 아세트산 무수물(0.89 ㎖, 9.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 DCM으로 희석하고 NaHCO3 수용액을 첨가하여 급랭시켰다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 40% EtOAc)로 정제하여 무색 겔로서 생성물(1.90 g, 88.6%)을 제공하였다.
단계 14: 2-(트랜스-4-(1-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시프로필)사이클로헥실)에틸 아세테이트의 합성
NaBH4(0.212 g, 5.5 mmol)을 에탄올(90 ㎖) 중의 2-(트랜스-4-(1-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-옥소프로필)사이클로헥실)에틸 아세테이트(1.88 g, 5.5 mmol) 냉각(에틸렌 글리콜 + 드라이아이스) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 -10℃ 내지 15℃에서 교반하고 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 포화된 NH4Cl 수용액(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)를 첨가하여 급랭시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거한 후, 수성 잔사를 EtOAc로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 30% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 알코올 생성물(1.0 g, 53%)을 제공하였다. LC/MC: 366.1 (MNa)+.
단계 15: 2-(트랜스-4-(3-아지도-1-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필)사이클로헥실)에틸 아세테이트의 합성
N2 하에서 TEA(0.81 ㎖, 5.82 mmol) 및 염화메탄설포닐(0.34 ㎖, 4.35 mmol)을 DCM(15 ㎖) 중의 2-(트랜스-4-(1-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시프로필)사이클로헥실)에틸 아세테이트(1.0 g, 2.9 mmol) 냉각(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 DCM으로 희석하고 NH4Cl 수용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 40% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 메실레이트(0.96 g, 79%)를 제공하였다. LC/MC: 444.1 (MNa)+. DMF(25 ㎖) 중의 상기 메실레이트(0.95 g, 2.25 mmol)와 NaN3(1.17 g, 18 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 80℃에서 가열하였다. 수성 마무리처리 후, 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 30% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 아지드(0.74 g, 89%)를 제공하였다. LC/MS: 391.1 (MNa)+.
단계 16: 2-(트랜스-4-(3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필)사이클로헥실)에틸 아세테이트의 합성
MeOH(20 ㎖) 중의 상기 아지드(단계 15)(0.72 g, 1.95 mmol)와 10% Pd/C(0.1 g)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 H2 풍선을 통해 수소화하였다. 여과하고 증발 건조하여 정량적 수율로 아민을 제공하였다. LC/MS: 343.1 (MH)+.
단계 17: 2-(트랜스-4-(2,2,12,12-테트라메틸-4,10-디옥소-3,11-디옥사-5,9-디아자트리데칸-6-일)사이클로헥실)에틸 아세테이트의 합성
디-tert-부틸 디카보네이트(0.53 g, 2.34 mmol) 및 TEA(1.09 ㎖, 7.8 mmol)를 DCM(15 ㎖) 중의 2-(트랜스-4-(3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필)사이클로헥실)에틸 아세테이트(1.95 mmol) 냉각(0℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 수성 NH4Cl 용액으로 급랭시킨 후, 반응물을 DCM으로 추출하고 0.5 N HCl 수용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고 증발 건조하여 미정제 생성물을 제공하였다. LC/MS: 465.1 (MNa)+.
단계 18: tert-부틸 -1-(4-(2-하이드록시에틸)사이클로헥실)프로판-1,3-디일디카바메이트의 합성
K2CO3(0.135 g, 0.975 mmol)을 MeOH(5 ㎖) 중의 2-(트랜스-4-(2,2,12,12-테트라메틸-4,10-디옥소-3,11-디옥사-5,9-디아자트리데칸-6-일)사이클로헥실)에틸 아세테이트(1.95 mmol) 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. MeOH를 증발시켜 제거한 후, 잔사를 EtOAc로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고 증발 건조하여 백색 포말로서 생성물(0.71 g, 91%)을 제공하였다. LC/MS: 423.1 (MNa)+.
단계 19: 2-(트랜스-4-(2,2,12,12-테트라메틸-4,10-디옥소-3,11-디옥사-5,9-디아자트리데칸-6-일)사이클로헥실)아세트산의 합성
사염화탄소(10 ㎖), 아세토니트릴(10 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중의 tert-부틸 -1-(4-(2-하이드록시에틸)사이클로헥실)프로판-1,3-디일디카바메이트(1.95 mmol), 염화루테늄(III) 수화물(0.008 g, 0.039 mmol) 및 과요오드산나트륨(1.67 g, 2,8 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 0.5 N HCl(10 ㎖)을 첨가하고 DCM으로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 40% EtOAc)로 정제하여 백색 포말로서 표제 산(0.67 g, 83%)을 제공하였다. LC/MC: 437.1 (MNa)+.
(R)-3-(2-(트랜스-4-(1,3-디아미노프로필)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
N2 하에서 LHMDS(1 ㎖, THF 중의 1 M)를 THF(2 ㎖) 중의 [(1S)-2-(3-tert-부톡시카보닐-2-메톡시-페닐)-1-클로로-에틸]보론산 (+) 피난디올라토 디에스테르(실시예 48, 단계 1, 0.41 g, 0.92 mmol) 냉각(-25℃) 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 한편, 별도의 플라스크에서 DMA(2 ㎖) 및 4-메틸모르폴린(0.11 ㎖)을 2-(트랜스-4-(2,2,12,12-테트라메틸-4,10-디옥소-3,11-디옥사-5,9-디아자트리데칸-6-일)사이클로헥실)아세트산(0.38 g, 0.92 mmol)과 HATU(0.38 g, 1 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 N2 하에서 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 상기 2개의 용액들을 혼합하고 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 수성 마무리처리 후, 잔사를 FC 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 30% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 생성물(0.25 g, 33%)을 제공하였다. LC/MS: 848.2 (MNa)+.
3 N 수성 HCl(3 ㎖)을 1,4-디옥산(0.6 ㎖) 중의 상기 생성물(0.22 g, 0.266 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 잔사를 에테르로 추출하고 수성 잔사를 농축하였다. 회수물의 역상 HPLC 및 동결건조를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. LC/MS: 404.1 (MH)+.
실시예 77: (R)-3-(2-(트랜스-4-(1,2-디아미노에틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
2-(트랜스-4-(2,2,11,11-테트라메틸-4,9-디옥소-3,10-디옥사-5,8-디아자도데칸-6-일)사이클로헥실)아세트산의 합성
단계 1: 에틸 2-(4-옥소사이클로헥실)아세테이트의 합성
6 N HCl 수용액(45 ㎖)을 아세토니트릴(45 ㎖) 중의 에틸 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트(실시예 77의 단계 1, 4.71 g, 19.44 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 고체 NaHCO3으로 pH 8까지 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고 증발 건조하여 무색 오일로서 케톤 생성물(2.97 g, 78.1%)을 제공하였다.
단계 2: 에틸 2-(4-메틸렌사이클로헥실)아세테이트의 합성
N2 하에서 KOtBu(3.17 g, 28.3 mmol)을 THF(60 ㎖) 중의 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(8.58 g, 23.5 mmol) 냉각(0℃) 현탁액에 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온까지 서서히 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 THF(15 ㎖) 중의 에틸 2-(4-옥소사이클로헥실)아세테이트(2.9 g, 15.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 하룻밤 동안 50℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 포화된 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 급랭시키고 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 생성물(2.11 g, 73.7%)을 제공하였다.
단계 3: 에틸 2-(트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)아세테이트의 합성
N2 하에서 0℃에서 9-BBN(THF 중의 0.5 N, 57.5 ㎖, 28.75 mmol)을 THF(20 ㎖) 중의 에틸 2-(4-메틸렌사이클로헥실)아세테이트(2.10 g, 11.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 20% NaOAc 용액(40 ㎖)과 30% H2O2(30 ㎖)의 혼합물을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 40분 동안 교반하고 포화된 NH4Cl 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 희석하고 분리하였다. 유기층을 포화된 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 30% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 생성물 알코올(1.66 g, 72.1%)을 제공하였다. LC/MC: 201.1 (MH)+.
단계 4: 에틸 2-(트랜스-4-포르밀사이클로헥실)아세테이트의 합성
N2 하에서 DCM(2 ㎖) 중의 DMSO(0.64 ㎖, 9.06 mmol) 용액을 DCM(2 ㎖) 중의 염화옥살릴(0.85 ㎖, 9.9 mmol) 예비냉각(-78℃) 용액에 적가하였다. 10분 동안 -78℃에서 교반한 후, DCM(12 ㎖) 중의 에틸 2-(트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)아세테이트(1.65 g, 8.23 mmol) 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 -78℃에서 교반하고 TEA(6.89 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 15분 동안 -78℃에서 교반하고 20분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고 1 M HCl 용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 20% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 케톤 생성물(0.76 g, 47%)을 제공하였다. LC/MC: 199.1 (MH)+.
단계 5: 에틸 2-(트랜스-4-(아미노(시아노)메틸)사이클로헥실)아세테이트의 합성
EtOH(22 ㎖) 및 물(11 ㎖) 중의 에틸 2-(트랜스-4-포르밀사이클로헥실)아세테이트(0.75 g, 3.78 mmol), NaCN(0.21 g, 4.28 mmol), 포화된 NH4OH 수용액(0.53 ㎖) 및 NH4Cl(0.24 g)의 혼합물을 하룻밤 동안 70℃에서 가열하였다. 유기 용매를 제거한 후, 잔사를 EtOAc로 추출하고 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 증발 건조하여 미정제 생성물을 제공하였다. LC/MC: 225.1 (MH)+.
단계 6: 에틸 2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)(시아노)메틸)사이클로헥실)아세테이트의 합성
디-tert-부틸디카보네이트(1.25 g, 5.55 mmol) 및 NaHCO3(0.62 g, 7.4 mmol)을 THF(25 ㎖) 중의 에틸 2-(트랜스-4-(아미노(시아노)메틸)사이클로헥실)아세테이트(3.70 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 수성 마무리처리를 수행하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 30% EtOAc)로 정제하여 생성물(0.54 g, 45%)을 제공하였다. LC/MC: 347.1 (MNa)+.
단계 7: 에틸 2-(트랜스-4-(2-아미노-1-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)사이클로헥실)아세테이트의 합성
Pd(OH)2(0.2 g)을 아세트산(15 ㎖) 중의 에틸 2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)(시아노)메틸)사이클로헥실)아세테이트(1.63 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3일 동안 55 psi 하에서 실온에서 수소화하였다. 여과 및 증발 건조하여 미정제 생성물을 제공하였다. LC/MC: 329.1 (MH)+.
단계 8: 에틸 2-(트랜스-4-(2,2,11,11-테트라메틸-4,9-디옥소-3,10-디옥사-5,8-디아자도데칸-6-일)사이클로헥실)아세테이트의 합성
DCM(15 ㎖) 중의 에틸 2-(트랜스-4-(2-아미노-1-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸)사이클로헥실)아세테이트(1.63 mmol), 디-tert-부틸디카보네이트(0.44 g, 1.96 mmol) 및 TEA(2.27 ㎖, 16.3 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 급랭시키고 분리하였다. 유기층을 0.5 N HCl 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 20% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 생성물(0.58 g, 83%)을 제공하였다. LC/MC: 451.1 (MNa)+.
단계 9: 2-(트랜스-4-(2,2,11,11-테트라메틸-4,9-디옥소-3,10-디옥사-5,8-디아자도데칸-6-일)사이클로헥실)아세트산의 합성
3 N NaOH(2.25 ㎖, 6.75 mmol)을 THF(5 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖) 중의 에틸 2-(트랜스-4-(2,2,11,11-테트라메틸-4,9-디옥소-3,10-디옥사-5,8-디아자도데칸-6-일)사이클로헥실)아세테이트(0.58 g, 1.35 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거한 후, 잔사를 0.5 N HCl 용액으로 pH 약 4.5까지 산성화하고 EtOAc로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고 증발 건조하여 정량적 수율로 상기 산을 제공하였다. LC/MS: 423.1 (MNa)+.
(R)-3-(2-(트랜스-4-(1,2-디아미노에틸)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 76에 기재된 커플링 및 탈보호 절차에 따라 2-(트랜스-4-(2,2,11,11-테트라메틸-4,9-디옥소-3,10-디옥사-5,8-디아자도데칸-6-일)사이클로헥실)아세트산으로부터 제조하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 390.1 (MH)+.
실시예 78: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(에틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
(R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(에틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
실시예 71에 기재된 절차에 따라 (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-아미노에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산 및 아세트알데하이드로부터 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z 418 (MH)+.
실시예 79: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산
단계 1: 2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)사이클로헥실)아세트산의 합성
Na2CO3(0.907 g) 및 브롬화벤질(0.75 ㎖)을 DMF(10 ㎖) 중의 2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실)아세트산(1.47 g)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 백색 고체로서 원하는 생성물(1.60 g)을 제공하였다. 4 N HCl(10 ㎖)을 이 고체에 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 디에틸 에테르를 상기 반응 혼합물에 첨가하여 백색 고체로서 벤질 2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세테이트 HCl 염을 침전시켰다.
K2CO3(414 mg) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄아민 HBr 염(700 mg)을 DMF 중의 벤질 2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)아세테이트 HCl 염(860 mg)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 그 다음, 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 다음 단계에서 직접적으로 사용된 미정제 생성물을 제공하였다.
TEA(1 ㎖) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.5 g)를 DCM(20 ㎖) 중의 상기 생성물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하였다. Pd/C(10%, 50 mg)을 MeOH(10 ㎖) 중의 이 생성물에 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 촉매를 여과하고 용매를 감압 하에서 제거하여 황색 포말로서 2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)사이클로헥실)아세트산(250 mg)을 제공하였다.
단계 2: tert-부틸 3-((2R)-2-(2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸)-2-메톡시벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-메톡시-3-(2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리사이클로[6.1.1.02,6]데크-4-일메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 및 2-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)사이클로헥실)아세트산으로부터 제조하였다.
단계 3: (R)-3-(2-(트랜스-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)사이클로헥실)아세트아미도)-2-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,2]옥사보리닌-8-카르복실산의 합성
3 N HCl(2 ㎖)을 단계 2의 화합물(40 mg)에 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 역상 분취 HPLC로 정제하고 동결건조를 이용하여 건조하였다. ESI-MS m/z 418 (MH)+.
[표 1]
실시예 107: 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 약학 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 수용성 염을 DMSO에 용해시킨 후 10 ㎖의 0.9% 멸균 식염수 용액과 혼합한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 용량 유닛 내로 도입한다.
실시예 108: 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 경구 조성물
경구 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해, 400 mg의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및 하기 성분들을 철저히 혼합하고 새김이 있는 단일 정제로 압착한다.
하기 성분들을 철저히 혼합하고 경질-외피 젤라틴 캡슐 내에 적재한다.
생물학적 실시예
실시예 I: β-락타마제 효소 분석을 위한 실험 방법
β-락타마제의 단리
SHV-5, Kpc-2, p99AmpC 및 OXA-1 β-락타마제를 위해, 개별 β-락타마제에 대한 발현 플라스미드(천연 비태깅된 단백질로서 발현됨)를 보유하는 이. 콜라이 BL21(DE3) 세균 세포를 35℃에서 100 ㎍/㎖ 카나마이신 선택 및 1x 5052(0.5% 글리세롤, 0.05% 글루코스 및 0.2% α-락토스)로 보충된 1 ℓ의 수퍼브로쓰(테크노바 인코포레이티드(Teknova Inc.), 미국 캘리포니아주 홀리스터 소재)에서 18시간 내지 20시간 동안 생장시켰다. 세포를 원심분리(4,000 x g, 4℃, 20분)로 모으고 50 ㎖의 10 mM 헤페스(HEPES)(pH 7.5)에 재현탁하였다(초기 부피의 1/20). 세포를 얼음 위에서 45 W에서 초음파처리(45초의 5회 펄스)로 용해시켰다. 용해물을 4℃에서 40분 동안 10,000 x g에서 원심분리하여 맑게 만들었다. 샘플을 50 mM 아세트산나트륨(pH 5.0)에서 5배 희석하고 4℃에서 하룻밤 동안 저장한 후, 30분 동안 10,000 x g에서 원심분리하여 맑게 만들고 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 샘플을 50 mM 아세트산나트륨(pH 5.0)으로 미리 평형화된 5 ㎖ 캡토(Capto) S 세파로스 양이온 교환 컬럼(지이 헬쓰케어(GE Healthcare)) 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 5배 컬럼 부피의 50 mM 아세트산나트륨(pH 5.0)으로 세척하여 결합되지 않은 단백질을 세척하여 제거하고 NaCl의 선형 구배(0 내지 500 mM)를 이용하여 상기 컬럼으로부터 (16 CV에 걸쳐) 단백질을 용출하였다. 센타(Centa)(칼바이오켐(Calbiochem), 미국 뉴저지주 깁스타운 소재) 또는 니트로세핀(Nitrocefin)(이엠디 밀리포어 케미칼스(EMD Millipore chemicals), 독일 다름스타츠 소재)을 활성에 대한 레포터 β-락타마제 기질로서 사용하여 단리된 분획에서 β-락타마제 활성에 대해 분획을 분석하였다. 활성 분획을 모아 농축하고 50 mM 헤페스(pH 7.5) 및 150 mM NaCl으로 미리 평형화된 수퍼덱스(Superdex) 75 프렙 등급 겔 여과 컬럼(지이 헬쓰케어, 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재) 상에서 겔 여과 크로마토그래피로 더 정제하였다. 활성 분획을 모아 농축하고 BCA 단백질 측정(써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 미국 일리노이주 록포드 소재)으로 정량하고 PBS 내로 투석하고 사용할 때까지 -80℃에서 20% 글리세롤에서 동결시켰다.
Vim-2 메탈로 β-락타마제의 경우, 하기 사항을 제외하고 절차는 동일하였다: 첫째, 단백질을 50 mM 아세트산나트륨으로 pH 5까지 pH 조절하지 않았고; 둘째, 크로마토그래피 단계가 50 mM 헤페스(pH 7.5)로 미리 평형화된 5 ㎖ Q 세파로스 음이온 교환 컬럼으로 교체되었고, 단백질의 용출이 NaCl의 선형 구배(0 내지 600 mM)에 의해 달성되었다. 마지막으로, VIM-2 정제는 허용가능한 순도(>90%)를 달성하기 위해 Q 세파로스 음이온 교환 컬럼 상에서의 제2 실시(제3 단계)를 요구하였다.
β-락타마제 억제
β-락타마제 효소의 억제 수준을 측정하기 위해, 96웰 마이크로타이터 플레이트에서 100 내지 0.00005 μM의 농도를 생성하기 위해 화합물을 pH 7.4에서 PBS로 희석하였다. 동등한 부피의 희석된 효소 원액을 첨가하고 플레이트를 15분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 니트로세핀을 p99 AmpC, VIM-2 및 OXA-1에 대한 기질로서 사용하였고 100 μM의 최종 농도로 각각의 웰 내에 분배하였다. 바이오텍 파워웨이브(Biotek Powerwave) XS2 마이크로플레이트 분광계 및 GEN5 소프트웨어 팩키지(바이오텍 인스트루먼츠(Biotek Instruments), 미국 버몬트주 윈누스키 소재)를 사용하여 486 nm에서 흡광도를 10분 동안 즉시 모니터링하였다. 유사한 방식으로, 이미페넴을 Kpc-2에 대한 기질로서 사용하고 세포탁심을 SHV-5에 대한 기질로서 사용하면서, UV 투명 96웰 마이크로타이터 분석 플레이트에서 β-락탐 고리의 가수분해 시 흡광도의 변화를 각각 300 nm 및 260 nm에서 모니터링하였다. 가수분해의 최대 속도를 대조군 웰(억제제 없음)에서의 최대 속도와 비교하고, 각각의 억제제 농도에 대한 효소 억제의 백분율을 계산하였다. 그라피트(GraFit) 버전 7 동력학 소프트웨어 팩키지(에리타쿠스 소프트웨어(Erithacus Software), 영국 서레이 소재)를 사용하여 기질 가수분해의 초기 속도를 50%까지 감소시키는 데에 필요한 억제제의 농도(IC50)를 486 nm에서 β-락타마제의 잔류 활성으로서 계산하였다.
실시예 II: 예시적인 화합물들에 의한 다양한 β-락타마제들의 억제
전술된 방법을 이용하여 모든 4개의 앰블러 분류(A부터 D까지)로부터의 β-락타마제 효소들을 억제하는 본 발명의 예시적인 화합물들의 능력을 평가하였다. 상이한 서브타입들에 걸쳐 대표적인 효소들에 대한 이들 분석들의 결과가 표 3에 요약되어 있고(SHV-5는 앰블러 클래스 A 확장된 스펙트럼 β-락타마제를 대표하고, KPC-2는 클래스 A 카바페네마제를 예시하고, P99는 염색체 클래스 C AmpC를 대표하고, OXA-1은 클래스 D 옥사실리나제를 대표하고, VIM-2는 카바페네마제 활성도 보유하는 클래스 B 아연 의존적 메탈로-β-락타마제를 대표함), 이때 A는 10 내지 100 μM의 IC50을 나타내고, B는 1 내지 10 μM의 IC50을 나타내고, C는 0.1 내지 1 μM의 IC50을 나타내고, D는 0.1 μM 미만의 IC50을 나타낸다. NT = 시험되지 않음.
[표 3]
실시예 III: β-락타마제 억제의 시험관내 항균 분석
베타-락타마제 효소를 생성하는 세균 균주의 생장의 억제를 증강시키는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위해, 고전적인 세포-기초 브로쓰 미세희석 MIC 분석을 이용하였다. 베타-락타마제 효소를 생성하는 6종의 세균 균주들을 사용하였다: 클래스 A 확장된 스펙트럼 베타-락타마제(ESBL) CTX-M-15를 발현하는 이. 콜라이, 클래스 C P99를 발현하는 엔테로박터 클로아카, 클래스 A 카바페네마제 KPC-2를 발현하는 크렙시엘라 뉴모니아, 클래스 B 카바페네마제 VIM-2를 발현하는 슈도모나스 애루기노사, 클래스 A 카바페네마제 KPC-2 및 B 카바페네마제 VIM-4를 발현하는 크렙시엘라 뉴모니아, 및 클래스 A 페니실리나제 PC-1을 생성하는 스타필로코쿠스 아우레우스. 상기 분석을 양이온 조절된 뮬러 힌톤 브로쓰(Cation Adjusted Mueller Hinton Broth)(CAMHB, BD # 212322, 비디 디아그노스틱 시스템스(BD Diagnostic Systems), 미국 메릴랜드주 스파크스 소재)에서 수행하였다. 세균을 CAMBH 브로쓰에서 3시간 내지 5시간 동안 생장시켰다. 시험 화합물을 32 ㎍/㎖ 내지 0.25 ㎍/㎖의 최종 농도 범위 내에서 CAMHB 중의 2배 연속 희석물로 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다. 베타-락탐을 함유하는 CAMHB의 오버레이(overlay)를 4 ㎍/㎖의 최종 정적 농도로 화합물에 첨가하였다. 세프타지딤(CAX, 시그마 # C3809-1G, 시그마-알드리치, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)을, 앰블러 클래스 A ESBL CTX-M-15를 발현하는 이. 콜라이(MIC 단독 > 128 ㎍/㎖) 및 클래스 C P99를 발현하는 엔테로박터 클로아카(MIC 단독 = 128 ㎍/㎖)에 대한 파트너 항생제로서 사용하였다. 메로페넴(Mero, USP # 1392454, 유.에스. 파마코페이아(U.S. Pharmacopeia), 미국 메릴랜드주 록빌 소재)을, 앰블러 클래스 A 카바페네마제 KPC-3을 발현하는 크렙시엘라 뉴모니아(MIC 단독 > 128 ㎍/㎖), 클래스 A 카바페네마제 VIM-2를 발현하는 슈도모나스 애루기노사(MIC 단독 = 16 ㎍/㎖) 및 앰블러 클래스 A 카바페네마제 KPC-2 및 앰블러 클래스 B 카바페네마제 VIM-4를 발현하는 크렙시엘라 뉴모니아(MIC 단독 = 64 ㎍/㎖)를 위한 파트너 항생제로서 사용하였다. 피퍼라실린(Pip, 피셔 # ICN15626801, 엠피 바이오미디칼스(MP Biomidicals), 미국 오하이오주 솔론 소재)을, 클래스 A 페니실리나제 PC-1을 생성하는 스타필로코쿠스 아우레우스(MIC 단독 = 64 ㎍/㎖)를 위한 파트너 항생제로서 사용하였다. MIC 판독치를 이용한 시험 화합물의 적정은 베타-락타마제 효소 활성을 충분히 억제하는 데에 필요한 시험 제품의 농도를 표시하고 베타-락탐의 고유 항균 활성을 보호한다. 시험 화합물의 적정 이외에, 상기 균주들이 시험마다 일관되게 거동한다는 것을 보장하기 위해 대조군 베타-락탐의 패널의 MIC도 시험한다. 일단 시험 화합물 및 항생제가 첨가되면, 플레이트를 CLSI 브로스 미세희석 방법에 따라 접종할 수 있다. 접종 후, 플레이트를 37℃에서 16시간 내지 20시간 동안 항온처리한 후, 시험 화합물의 최소 억제 농도(MIC)를 시각적으로 측정한다.
전술된 방법을 이용하여 β-락탐 항생제의 존재 하에서 β-락타마제 생성 세균의 생장을 억제하는 본 발명의 예시적인 화합물들의 능력을 평가하였다.
대표적인 결과가 표 3에 제시되어 있는데, 이때 A는 16 ㎍/㎖ 초과의 MIC를 나타내고, B는 1 내지 16 ㎍/㎖의 MIC를 나타내고, C는 1 ㎍/㎖ 미만의 MIC를 나타낸다. NT = 시험되지 않음.
실시예 IV: 예시적인 화합물들의 시험관내 항균 활성
실시예 III에 전술된 방법을 이용하여 β-락탐 항생제의 존재 하에서 β-락타마제 생성 세균의 생장을 억제하는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 예시적인 화합물들의 능력을 평가하였다.
대표적인 결과가 표 4에 제시되어 있는데, 이때 A는 32 ㎍/㎖ 초과의 예시적인 β-락타마제 억제제 화합물의 존재 하에서 고정된 β-락탐 항생제의 MIC를 나타내고, B는 8 내지 32 ㎍/㎖의 예시적인 β-락타마제 억제제 화합물의 존재 하에서 상기 MIC를 나타내고, C는 4 ㎍/㎖ 이하의 예시적인 β-락타마제 억제제 화합물의 존재 하에서 상기 MIC를 나타낸다. NT = 시험되지 않음.
[표 4]
본 발명의 바람직한 실시양태들이 본원에 제시되고 기재되어 있지만, 이러한 실시양태들이 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 다수의 변경, 변화 및 치환이 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자에게 인식될 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태들에 대한 다양한 대안적 실시양태들이 본 발명을 실시하는 데에 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 하기 특허청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이 특허청구범위 내의 방법 및 구조, 및 이들의 등가물이 그에 의해 커버된다.
Claims (52)
- 하기 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
[화학식 I]
[화학식 Ia]
상기 식에서,
L은 결합, -CR1R2-, >C=O 또는 =CR1-이고;
M은 결합 또는 -N(R4)-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이되;
단, n이 0인 경우, M은 결합이고;
p는 1 또는 2이고;
X1 및 X2는 -OH이고;
Z는 >C=O이고;
CycA는 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헥센이고, 여기서 사이클로헥센의 올레핀 작용기는 산소, 황 또는 질소 치환기에 직접적으로 부착되지 않고;
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 플루오로, 및 클로로로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 -NR4R5로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 탄소환을 형성하고;
R3은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rd는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, -OH, C1-C6 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로환을 형성하고;
각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬, -OH, -NR4R5, -(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vR6, -NR4(CR6R7)v헤테로사이클릴-C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -O(CR6R7)vNR4R5, -C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4C(O)R6, -(CR6R7)vC(O)NR4R5, -헤테로사이클릴-NR4R5, -헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -N(R4)-헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)v헤테로사이클릴, -NR4(CR6R7)v헤테로사이클릴, -NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, 및 -NR4(CR6R7)v헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, -OH, -NR4R5, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되거나,
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 헤테로환을 형성하고;
각각의 v는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다. - 제1항에 있어서, Ra, Rb 및 Rc는 수소인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소프로필인 화합물.
- 제3항에 있어서, R3은 수소인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Rd는 수소인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
L은 결합 또는 >C=O이고;
M은 결합 또는 -N(R4)-이고;
m 및 n은 0인 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
L은 결합이고;
M은 결합이고;
m 또는 n은 1인 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
L은 -CR1R2- 또는 =CR1-이고;
M은 결합이고;
m 및 n은 0인 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
L은 -CR1R2- 또는 =CR1-이고;
M은 결합이고;
m 또는 n은 1인 화합물. - 제1항에 있어서, CycA는 사이클로헥산인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 Y가 -N4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4(CR6R7)v헤테로아릴 및 -O(CR6R7)vNR4R5로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, p는 1인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1-C6 알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서,는
인 화합물.
- 제15항에 있어서,는
인 화합물.
- 제15항에 있어서, Y는 -NR4(CR6R7)vNR4R5인 화합물.
- 제15항에 있어서, Y는 -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5인 화합물.
- 제15항에 있어서, Y는 -NR4R5인 화합물.
- 제15항에 있어서, Y는 -NR4C(=NR4)NR4R5인 화합물.
- 제15항에 있어서, Y는 -(CR6R7)vNR4R5인 화합물.
- 제15항에 있어서, Y는 -(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5인 화합물.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, v는 2인 화합물.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, v는 1인 화합물.
- 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 및 R5는 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제25항에 있어서, 각각의 R4, R6 및 R7은 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물은 하기 구조식 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체로 표시되는 군으로부터 선택되고, 화학식 I에 따른 그리고 하기 구조식에 나타낸 바와 같은 폐쇄된 환형 형태, 화학식 Ia에 따른 개방된 비환형 형태, 또는 이들의 혼합물로 존재하는 것인 화합물:
- 제1항 또는 제2항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 세균 감염의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
- 제28항에 있어서, 베타-락탐 항생제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 베타-락탐 항생제가 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 가교된 모노박탐, 또는 이들의 조합인 약학 조성물.
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