ES2615744T3 - Compuestos de ácido triazol-borónico sustituidos - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1, R1' y R1", independientemente uno de otro, son hidrógeno, alcoxi, halógeno o -CF3, y R2 es alquilo C1-7 o fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Compuestos de acido triazol-boronico sustituidos Campo de la invention
La presente invencion se refiere a compuestos organicos que resultan utiles para la terapia y/o la profilaxis en un mamifero de una enfermedad o trastorno inflamatorio, y en particular a compuestos de acido triazol-boronico sustituidos para el tratamiento de la artritis reumatoide, el lupus y la enfermedad del intestino irritable (EII), a su preparation, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a la utilization de las mismas como inhibidores de LMP7.
Antecedentes de la invencion
LMP7 es un componente esencial del inmunoproteasoma, que se expresa principalmente en las celulas inmunologicas, tales como los linfocitos T/B y los monocitos, asi como celulas no inmunologicas que han sido expuestas a citoquinas inflamatorias, incluyendo IFN-y y el FNTa. El inmunoproteasoma desempena un papel esencial en la generation del repertorio de peptidos antigenicos y en la conformation de la respuesta de celulas T CD8+ restringida al CMH de clase I. Moebius J. et al., European Journal of Immunology, 2010; Basler M. et al., Journal of Immunology, 2004, 3925-34. Los nuevos datos sugieren que LMP7 tambien regula la production de citoquinas inflamatorias y las funciones de las celulas inmunologicas mas alla de la regulation de la presentation de los antigenos mediada por el CMH de clase I.
Se ha demostrado que un inhibidor de LMP7 de molecula pequena, PR-957, potencialmente bloquea la diferenciacion de Th1/17, las funciones efectoras de las celulas B y la produccion de citoquinas inflamatorias (IL-6, FNT-a e IL-23). Muchamuel T. et al., Natural Medicine 2009. 15:781-787, 2009; Basler M. et al., Journal of Immunology, 634-41,2010.
Ademas, el bloqueo de LMP7 con PR-957 se ha demostrado que produce efectos terapeuticos en varios modelos preclmicos de enfermedad autoinmunologica. En primer lugar, se ha demostrado que PR-957 reduce significativamente la puntuacion de enfermedad en los modelos de artritis CAIA y CIA en el raton, con signos caracteristicos de inflamacion y erosion osea significativamente reducidas. Muchamuel T. et al., Natural Medicine 2009. 15, 781-787. Ademas, PR-957 redujo el numero de celulas plasmaticas y los niveles de IgG anti-ADNdc en el modelo de ratones mRL/lpr con tendencia a lupus y evito la progresion de la enfermedad en estos ratones. Ichikawa H.T. et al., Arthritis & Rheumatism. 64:493-503, 2012. Ademas, PR-957 redujo la inflamacion y la destruction de los tejidos en un modelo de colitis inducida por DSS en ratones. Basler M. et al., Journal of Immunology, 634-41,2010. Por ultimo, los ratones con inactivation de LMP7 se ha demostrado que tambien se encuentran protegidos de la enfermedad en modelos de EII. Schmidt N. et al., Gut, 896-906, 2010.
El documento n° WO 2009/126691 da a conocer inhibidores de acido graso amida hidrolasa.
Conjuntamente, los datos sugieren fuertemente que la actividad de LMP7 esta estrechamente relacionada con las funciones de los linfocitos B/T y la produccion de citoquinas inflamatorias, la totalidad de las cuales son dianas/rutas clmicamente validadas en la patogenesis de la artritis reumatoide, el lupus y la EII. De esta manera, los datos existentes proporcionan un firme fundamento para utilizar LMP7 como diana para indicaciones de enfermedad autoinmunologica. Debido a los potenciales problemas de la utilizacion prolongada de un inhibidor covalente en enfermedades cronicas, tales como la autoinmunidad, resulta altamente deseable para las indicaciones de enfermedad autoinmunologica un inhibidor LMP7 de molecula pequena covalente reversible o no covalente.
Description resumida de la invencion
La invencion proporciona un compuesto de formula (I):
en la que:
R1, R1 y R1 , independientemente uno de otro, son hidrogeno, alcoxi, halogeno o -CF3, y R2 es alquilo C1-7 o fenilo,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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La invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, los usos terapeuticos de los compuestos y metodos de preparacion de los compuestos.
Descripcion detallada de la invencion
A menos que se indique lo contrario, los terminos y expresiones espedficos a continuacion utilizados en la descripcion y en las reivindicaciones se definen de la manera siguiente.
El termino "fraccion" se refiere a un atomo o grupo de atomos unidos qmmicamente que se une a otro atomo o molecula mediante uno o mas enlaces qmmicos, formando de esta manera parte de una molecula. Por ejemplo, las variables R de la formula I se refieren a fracciones que se unen a la estructura nuclear de formula I mediante un enlace covalente.
En referencia a una fraccion particular con uno o mas atomos de hidrogeno, el termino "sustituido" se refiere al hecho de que por lo menos uno de los atomos de hidrogeno de dicha fraccion es sustituido por otro sustituyente o fraccion. Por ejemplo, la expresion "alquilo C1-7 sustituido con halogeno" se refiere al hecho de que uno o mas atomos de hidrogeno de un alquilo C1-7 (tal como se define posteriormente) se sustituye por uno o mas atomos de halogeno (por ejemplo trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, clorometilo, etc.).
El termino "alquilo" se refiere a una fraccion hidrocarburo alifatico saturado de cadena ramificada o de cadena lineal que presenta 1 a 20 atomos de carbono. En realizaciones particulares, el alquilo presenta 1 a 10 atomos de carbono, mas particularmente 1 a 7 atomos de carbono.
El termino "alquilo C1-7" se refiere a una fraccion alquilo que presenta 1 a 7 atomos de carbono. Entre los ejemplos de alquilo C1-7 se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo.
El termino “alcoxi” se refiere a un grupo de formula -O-R', en la que R' es un grupo alquilo. Entre los ejemplos de fracciones alcoxi se incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y terc-butoxi.
El termino “arilo” se refiere a una fraccion de hidrocarburo aromatico dclico monovalente que consiste de un anillo aromatico mono-, bi- o tri-dclico. El grupo arilo puede sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones arilo se incluyen, aunque sin limitacion, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxodifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y similares, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos, estando cada uno opcionalmente sustituido.
Los terminos “halo”, “halogeno” y “haluro”, que pueden utilizarse intercambiablemente, se refieren a un sustituyente fluor, cloro, bromo o yodo.
A menos que se indique lo contrario, el termino "hidrogeno" o "hidro" se refiere a una fraccion de un atomo de hidrogeno (-H) y no H2.
A menos que se indique lo contrario, la expresion "un compuesto de la formula" o "un compuesto de formula" o "compuestos de la formula" o "compuestos de formula" se refiere a cualquier compuesto seleccionado del genero de compuestos tal como se define mediante la formula (incluyendo cualquier sal o ester farmaceuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos, a menos que se indique lo contrario).
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia y propiedades biologicas de las bases libres o acidos libres, que no resultan biologicamente o de otro modo no deseables. Las sales se forman con acidos inorganicos, tales como acido clorddrico, acido bromddrico, acido sulfurico, acido rntrico, acido fosforico y similares, preferentemente acido clorddrico, y acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido salidlico, acido sucdnico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, N-acetilcisterna y similares. Ademas, pueden prepararse sales mediante la adicion de una base inorganica o una base organica al acido libre. Entre las sales derivadas de una base inorganica se incluyen, aunque sin limitacion, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio, y similares. Entre las sales derivadas de bases organicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas dclicas y resinas de intercambio ionico basicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina y similares.
Los compuestos de la presente invencion pueden encontrarse presentes en forma de sales farmaceuticamente
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aceptables. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden encontrarse solvatados, es decir, hidratados. La solvatacion puede llevarse a cabo durante el curso del procedimiento de fabricacion o puede tener lugar como consecuencia de las propiedades higroscopicas de un compuesto inicialmente anhidro de formula I (hidratacion).
Los compuestos que presentan la misma formula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus atomos o en la disposicion de sus atomos en el espacio se denominan "isomeros" y se encuentran comprendidos dentro del alcance de la invencion. Los isomeros que difieren en la disposicion de sus atomos en el espacio se denominan "estereoisomeros". Los diastereomeros son estereoisomeros con configuracion opuesta en uno o mas centros quirales que no son enantiomeros. Los estereoisomeros que incluyen uno o mas centros asimetricos que son imagenes especulares no superponibles uno de otro se denominan "enantiomeros". En el caso de que un compuesto presente un centro asimetrico, por ejemplo en el caso de que se una un atomo de carbono a cuatro grupos diferentes, resulta posible un par de enantiomeros. Un enantiomero puede caracterizarse con la configuracion absoluta de su centro o centros asimetricos y se describe mediante las reglas de secuenciacion R y S de Cahn, Ingold y Prelog, o por la manera en la que la molecula hace girar el plano de la luz polarizada y se denomina dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, isomeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiomero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiomeros se denomina "mezcla racemica".
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad de compuesto que resulta eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los smtomas de enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto bajo tratamiento. La determinacion de una cantidad terapeuticamente eficaz se encuentra dentro de los conocimientos del experto en la materia. La cantidad o dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la presente invencion puede variar dentro de amplios lfmites y puede determinarse de una manera conocida de la tecnica. Dicha dosis se ajustara a los requisitos individuales en cada caso particular, incluyendo el compuesto o compuestos espedficos que se administran, la via de administracion, la condicion bajo tratamiento, asf como el paciente bajo tratamiento. En general, en el caso de la administracion oral o parenteral en seres humanos adultos que pesan aproximadamente 70 kg, una dosis diaria de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 5.000 mg, de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1.000 mg, o de entre 1 mg y l00 mg debena resultar apropiada, aunque los lfmites inferior y superior puede excederse en caso indicado. La dosis diaria puede administrarse como dosis individual o en dosis divididas, o para la administracion parenteral puede proporcionarse en forma de infusion continua.
La expresion “portador farmaceuticamente aceptable” pretende incluir cualquiera y la totalidad de los materiales compatibles con la administracion farmaceutica, incluyendo solventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y retardantes de la absorcion, y otros materiales y compuestos compatibles con la administracion farmaceutica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se encuentra contemplada la utilizacion del mismo en las composiciones de la invencion. Tambien pueden incorporarse compuestos activos suplementarios en las composiciones.
Los portadores farmaceuticos utiles para la preparacion de las composiciones en la presente memoria pueden ser solidos, lfquidos o gases; de esta manera, las composiciones pueden adoptar la forma de tabletas, pfldoras, capsulas, supositorios, polvos, formulaciones recubiertas entericamente u otras formulaciones protegidas (por ejemplo resinas de union o de intercambio ionico o el empaquetamiento en vesfculas de ifpido-protema), formulaciones, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles de liberacion sostenida y similares. El portador puede seleccionarse de entre diversos aceites, incluyendo los de petroleo, de origen animal, vegetal o sintetico, por ejemplo los aceites de cacahuete, de soja, mineral, de sesamo y similares. El agua, la solucion salina, la dextrosa acuosa y los glicoles son portadores lfquidos preferentes, en particular (en el caso de ser isotonico con la sangre) para soluciones inyectables. Por ejemplo, las formulaciones para la administracion intravenosa comprenden soluciones acuosas esteriles del ingrediente o ingredientes activos que se preparan mediante la disolucion de uno o mas ingredientes activos solidos en agua para producir una solucion acuosa y esterilizando la solucion. Entre los excipientes farmaceuticos adecuados se incluyen almidon, celulosa, talco, glucosa, lactosa, talco, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, sflice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro sodico, leche desnatada seca, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Las composiciones pueden someterse a aditivos farmaceuticos convencionales, tales como conservantes, agentes estabilizadores, agentes humectantes o emulsionantes, sales para ajustar la presion osmotica, tampones y similares. Se describen portadores farmaceuticos adecuados y su formulacion en Remington's Pharmaceutical Sciences, de E. W. Martin. Dichas composiciones contienen, en cualquier caso, una cantidad eficaz del compuesto activo conjuntamente con un portador adecuado de manera que se prepare la forma de administracion apropiada para la administracion apropiada en el receptor. Los compuestos o composiciones pueden administrarse oralmente (por ejemplo en la cavidad bucal), por via sublingual, parenteral (por ejemplo intramuscular o subcutanea), rectal (por ejemplo mediante supositorios o enemas), transdermica (por ejemplo electroporacion de la piel) o mediante inhalacion (por ejemplo mediante aerosol) y en forma de dosis solidas, lfquidas o gaseosas, incluyendo tabletas y suspensiones. La administracion puede llevarse a cabo en una unica forma de administracion con terapia continua o en una terapia de dosis unica ad libitum. La composicion terapeutica tambien puede encontrarse en forma de una emulsion o dispersion aceitosa
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conjuntamente con una sal lipofflica, tal como acido pamoico, o en forma de una composition biodegradable de liberation sostenida para la administration subcutanea o intramuscular.
En detalle, la presente invention proporciona compuestos de formula (I):
en la que^
R1, R1' y R1", independientemente uno de otro, son hidrogeno, alcoxi, halogeno o -CF3, y R2 es alquilo C1-7 o fenilo,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realization, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I), en la que R1, R1' y R1", independientemente unos de otros, son hidrogeno, metoxi, fluor o -CF3.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I), en la que R1, R1' y R1", es hidrogeno y los otros dos, independientemente uno de otro, son alcoxi, halogeno o -CF3.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I), en la que R1, R1' o R1" es hidrogeno y los otros dos, independientemente uno de otro, son metoxi, fluor o -CF3.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I), en la que R1, R1' o R1" es metoxi en orto, uno es metoxi en meta y uno es metoxi en para.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I), en la que R1, R1' o R1" es fluor en orto, uno es hidrogeno en meta y uno es -CF3 en para.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I), en la que R1, R1' o R1" es metoxi en
orto, uno es hidrogeno en meta y uno es -CF3 en para. En otra realizacion, la presente invencion proporciona
compuestos de formula (I), en la que R2 es metilo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I), en la que R2 es fenilo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I), en la que el compuesto es:
acido (R)-3-metil-1-(1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)butilboronico, acido (R)-2-fenil-1-(1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)etilboronico, acido (R)-1-(1-(2-(2-rluoro-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-2-feniletilboronico, o
acido (R)-1-(1-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-2-
feniletilboronico, o
sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la formula (I) y un portador farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto segun la formula (I) para la utilization como sustancia terapeuticamente activa.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto segun la formula (I) para la utilizacion en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado de entre artritis reumatoide, lupus y enfermedad del intestino irritable.
En otra realizacion, la invencion proporciona la utilizacion de un compuesto segun la formula (I) para la preparation de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado de entre artritis reumatoide, lupus y enfermedad del intestino irritable.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto segun la formula (I) para el tratamiento o la profilaxis de
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una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado de entre artritis reumatoide, lupus y enfermedad del intestino irritable.
Sintesis
Los materiales de partida y reactivos utilizados para la preparacion de dichos compuestos generalmente se encuentran disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante metodos conocidos por el experto en la materia siguiendo procedimientos descritos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, volumenes 1 a 15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volumenes 1 a 5 y suplementos, y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, volumenes 1 a 40, 1991.
Los esquemas de reaccion sintetica siguientes son meramente ilustrativos de algunos metodos mediante los que pueden sintetizarse los compuestos de la presente invencion y pueden llevarse a cabo diversas modificaciones de estos esquemas de reaccion sintetica y podran ser concebidos por el experto en la materia tras hacer referencia a la exposicion contenida en la presente solicitud.
Los materiales de partida e intermediarios de los esquemas de reaccion sintetica pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando tecnicas convencionales, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, la filtracion, la destilacion, la cristalizacion, la cromatograffa y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes ffsicas y datos espectrales.
A menos que se indique lo contrario, las reacciones descritas en la presente memoria preferentemente se llevan a cabo bajo una atmosfera inerte a presion atmosferica en un intervalo de temperaturas de reaccion de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 150°C, mas preferentemente de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 125°C, y convenientemente a aproximadamente temperatura de laboratorio (o ambiente), por ejemplo a aproximadamente 20°C.
Los compuestos de la invencion pueden prepararse mediante cualquiera de los medios convencionales. Por ejemplo, pueden prepararse siguiendo los procedimientos descritos de manera general en los Esquemas, posteriormente.
Tal como se observa en el Esquema 1, el bromuro 1 puede convertirse en azida 2 utilizando azida sodica, que despues puede hacerse reaccionar con propiolato de metilo 3 en presencia de sulfato de cobre (II) y ascorbato sodico, proporcionando 1,2,3-triazol 4 de una manera regioselectiva. El grupo protector N-Boc puede eliminarse utilizando un acido fuerte, tal como HCl o TFA. La sal amina resultante 5 puede acoplarse con acidos variablemente sustituidos 6 utilizando un reactivo activador, tal como HATU, proporcionando ester 7. La hidrolisis bajo condiciones basicas proporciona el acido 8. R1, R1 y R1, independientemente puede ser, por ejemplo, hidrogeno, alcoxi, halogeno o -CF3. R2 puede ser, por ejemplo, alquilo C1-7 o fenilo.
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■n^n. t.n
■N^N. .N
Esauema 2
HOI
HATU or TBTU
acido
isobutil
boronico
N OH
Segun el Esquema 2, el acido 8 puede acoplarse con esteres de acido pinanodiol-boronico variablemente sustituidos 9 utilizando un reactivo activador, tal como HATU o TBTU, proporcionando triazol 10. El intercambio de ester con acido isobutil-boronico puede proporcionar acido boronico deseado H. R1, R1 y R1, independientemente uno de otro, puede ser, por ejemplo, hidrogeno, alcoxi, halogeno o -CF3. R2 puede ser, por ejemplo, alquilo C1.7 o fenilo.
Ejemplos
Aunque en la presente memoria se ilustran y describen determinadas realizaciones ejemplares, los compuestos de la presente invencion pueden prepararse utilizando materiales de partida apropiados segun los metodos descritos de manera general en la presente memoria y/o mediante los metodos disponibles para el experto ordinario en la materia. Todas las reacciones que inclrnan reactivos sensibles al aire se llevaron a cabo bajo una atmosfera inerte. Los reactivos se utilizaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales, a menos que se indique lo contrario.
Intermediario 1
Hidrocloruro de metil-ester de acido 1-f2-amino-etil)-1H-H.2.3ltriazol-4-carboxilico
Se disolvio bromuro de 2-(Boc-amino)etilo (5,0 g, 22,3 mmoles) en 50 ml de DMF y se anadio azida sodica (1,6 g, 24,5 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con eter dietflico (200 ml) y se lavo con agua (3x) y solucion hipersalina (2x). Se seco la fase organica sobre sulfato sodico y se concentro bajo presion reducida, proporcionando 3,9 g (94%) de terc-butil-ester de acido (2-azido-etil)-carbamico en forma de un aceite viscoso incoloro. Cg/EM: (M+H)+=187,191.
Se disolvio terc-butil-ester de acido (2-azido-etil)-carbamico (3,9 g, 20,8 mmoles) y propiolato de metilo (3,5 g, 3,71 ml, 41,7 mmoles) en 50 ml de terc-butanol. Se anadio una solucion acuosa 1,0 M de pentahidrato de sulfato de cobre (II) (4,17 ml, 4,17 mmoles) seguido de una solucion acuosa 1,0 M de ascorbato sodico (16,7 ml, 16,7 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 60 h. La mezcla de reaccion se desactivo con 150 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3x80 ml). Las capas organicas se agruparon, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografio sobre 70 g de gel de sflice con EtOAc/diclorometano (gradiente: 0-40% de EtOAc). Se agruparon todas las fracciones que conteman producto y se concentraron, proporcionando 3,2 g (57%) metil-ester de acido (1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico en forma de un solido blanquecino. CL/HR-EM: (M+H)+=271,1401.
Metil-ester de acido 1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-1H-[1,2,3ltriazol-4-carbox^lico
(1,75 g, 6,47 mmoles) se disolvio en HCl 4 N en dioxano (16,2 ml, 64,7 mmoles) y se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporo el solvente, proporcionando 1,32 g (99%) de hidrocloruro de metil-ester de acido 1-(2- aminoetil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico en forma de un solido blanco.
Ejemplo 1
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Acido (R)-3-metil-1-(1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)butilbor6nico
Se carg6 un matraz con acido 2,3,4-trimetoxibenzoico (1,29 g, 6,08 mmoles), 57 ml de N,N-dimetilacetamida y N,N- diisopropiletilamina (2,9 ml, 16,9 mmoles). La mezcla de reacci6n se enfri6 a 0°C. Se anadi6 HATU (2,83 g, 7,45 mmoles) y la mezcla de reacci6n se agit6 a 0°C durante 1 h. Se anadi6 hidrocloruro de metil-ester de acido 1-(2- aminoetil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (1,4 g, 6,78 mmoles) y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacci6n se desactiv6 con HCl 1,0 M y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lav6 con KHCO3 acuoso, agua y soluci6n hipersalina y despues se concentrar6 y se sec6 bajo alto vado. El residuo se tritur6 con eter dietflico, proporcionando metil-ester de acido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)- etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico en forma de un semis6lido marr6n palido que se utiliz6 sin purificaci6n adicional.
Se carg6 un matraz con metil-ester de acido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (2,22 g, 6,1 mmoles) y 60 ml de metanol. A continuaci6n, se anadi6 NaOH 1,0 M (24 ml, 24 mmoles) y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacci6n se concentr6 parcialmente, despues se introdujo en agua, se acidific6 con HCl 1,0 M y se extrajo dos veces con 200 ml de EtOAc. Las capas organicas se agruparon, se secaron sobre sulfato s6dico, se filtraron y se concentraron. Se introdujo el residuo en 70 ml de diclorometano, 40 ml de EtOAc y 10 ml de metanol y despues se concentr6 hasta un volumen de ~30 ml. Se anadi6 eter dietflico y se filtr6 la suspensi6n, se enjuag6 con eter dietflico y se sec6 bajo alto vado, proporcionando 1,8 g (84%) de acido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico en forma de un s6lido blanco. CL/HR-EM: (M+H)+=351,1293.
Se suspendi6 acido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (160 mg, 0,46 mmoles), TBTU (161 mg, 0,50 mmoles) y (R)-BoroLeu(+)-pinanodiol-HCl (138 mg, 0,46 mmoles) en 6 ml de diclorometano a 0°C. Se anadi6 gota a gota a 0°C N,N-diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,00 mmol) disuelto en 1 ml de diclorometano, durante un periodo de 15 min. La mezcla de reacci6n se agit6 a 0°C y a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacci6n se diluy6 con 50 ml de diclorometano y se lav6 con 50 ml de HCl 1 M, 50 ml de KHCO3 2 M y 50 ml de agua. La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y se concentr6. El residuo se cromatografi6 sobre 20 g de gel de sflice con EtOAc/diclorometano (gradiente: 0-50% de EtOAc). Se agruparon todas las fracciones que conternan producto y se concentraron, proporcionando 111 mg (41%) de [(R)-3-metil-1- ((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-butil]-amida de acido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi- benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico en forma de una espuma blanca. CL/HR-EM: (M+H)+=460,2359.
Se disolvi6 [(R)-3-metil-1 -((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-butil]-amida de acido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (109 mg, 0,18 mmoles), se disolvi6 acido isobutilbor6nico (52 mg, 0,51 mmoles) y HCl 2 N (0,15 ml, 0,30 mmoles) en 1,5 ml de metanol y 1,5 ml de heptano. La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. Se separ6 la capa metan6lica y se lav6 dos veces con 3 ml de heptano. Se trat6 la capa metan6lica con 7 ml de EtOAc y se concentr6. El residuo se introdujo en 7 ml de EtOAc y se concentr6. El residuo se tritur6 con eter dietflico. El s6lido blanco resultante se extrajo con diclorometano y agua. La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y se concentr6. El residuo se tritur6 con eter dietflico, proporcionando 21 mg (25%) de acido (R)-3-metil-1-(1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)- 1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)butilbor6nico en forma de un s6lido blanco. CL/HR-EM: (M-H)-462,2161.
Ejemplo 2
Acido (R)-2-fenil-1 -(1 -(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)etilbor6nico
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En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se disolvio acido 1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4- carboxflico (150 mg, 0,43 mmoles) y (R)-BoroPhe-(+)-pinanodiol-HCl (158 mg, 0,47 mmoles) en 3 ml de DMF y se enfrio a 0°C. Se anadio gota a gota a 0°C N,N-diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,09 mmoles), seguido de HATU (179 mg, 0,47 mmoles). Tras completar la adicion, se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se desactivo con agua y se extrajo dos veces con eter dietflico/EtOAc 1:1 (40 ml). Las capas organicas se lavaron dos veces con agua y una vez con solucion hipersalina, despues se agruparon, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre 25 g de gel de sflice con EtOAc/diclorometano (gradiente: 0-50% de EtOAc). Se agruparon todas las fracciones que conteman producto y se concentraron, proporcionando 153 mg (57%) de [(R)-2- fenil-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-amida de acido 1-[2-(2,3,4- trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico en forma de una espuma blanquecina. CL/EM: (M-H)"630.
En un matraz de fndo redondo de 10 ml se disolvio [(R)-2-fenil-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora- triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-amida de acido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (151 mg, 0,24 mmoles) y acido isobutilboronico (70 mg, 0,69 mmoles) en 1,2 ml de metanol y 2,4 ml de hexanos. Se anadio acido clorhidrico 1,0 M (0,60 ml, 0,60 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se diluyo con 10 ml de metanol y se extrajo con hexanos. La capa de hexanos se reextrajo con 10 ml de metanol. Las capas metanolicas se lavaron dos veces con hexanos y despues se agruparon y se concentraron. El residuo se disolvio en 20 ml de diclorometano y se lavo con una mezcla de 2 ml de agua y 2 ml de solucion saturada de NaHCO3. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano. Las capas organicas se agruparon, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre 4 g de gel de sflice con MeOH/diclorometano (gradiente: 0% a 10% de MeOH, seguido de 10% de MeOH/cloroformo). Todas las fracciones que conteman producto se agruparon y se concentraron. El residuo se trituro con eter dietilico, proporcionando 24 mg (20%) de acido (R)-2-fenil-1-(1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamido)etilboronico en forma de unos polvos blancos. CL/EM: (M+Na)+=520; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : 8,23 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (br, s,, 1H), 7,18 - 7,33 (m, 5H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (br. s., 1H), 3,06 (dd, J = 14,1,4,8 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 14,1,9,3 Hz, 1H).
Ejemplo 3
Acido (R)-1-(1-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-2-feniletilboronico
Se disolvio acido 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico (2,31 g, 11,1 mmoles) en 160 ml de N,N-dimetilacetamida. Se anadio N,N-diisopropiletilamina (4,75 ml, 27,8 mmoles), la reaccion se enfrio a 0°C y se anadio HATU (4,64 g, 12,2 mmoles). Tras 1 h de agitacion a 0°C, se anadio hidrocloruro de metil-ester de acido 1-(2-amino-etil)-1H-
[1.2.3] triazol-4-carboxflico (2,29 g, 11,1 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche, despues se desactivo con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con KHCO3 acuoso, agua y solucion hipersalina y despues se concentraron. El residuo en bruto se trituro con eter dietflico, proporcionando 2,79 g (70%) de metil-ester de acido 1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-
[1.2.3] triazol-4-carboxflico en forma de un solido blanquecino. CL/HR-EM: (M+H)+=361,0921.
Se suspendio metil-ester de acido 1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (2,79 g, 7,74 mmoles) en 60 ml de MeOH. A la suspension densa se anadio NaOH 1,0 M (31 ml, 31,0 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche, tiempo durante el que la reaccion se volvio
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homogenea. Se evaporo el MeOH, despues se introdujo el residuo en agua, se acidifico con HCl acuoso y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas organicas se agruparon, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron, proporcionando una cantidad pequena de solido. Se agruparon las capas acuosas, se basificaron con NaOH acuoso y se concentraron. Se enfrio el residuo a 0°C y se acidifico con HCl con. El precipitado resultante se recolecto mediante filtracion y se seco bajo alto vado. Se agruparon los dos lotes, proporcionando 2,0 g (75%) de acido 1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico en forma de un solido blanco. CL/HR-EM: (M+H)+=347,0760.
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se disolvio acido 1-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H-1,2,3- triazol-4-carboxflico (125 mg, 0,36 mmoles) y (R)-BoroPhe-(+)-pinanodiol-HCl (133 mg, 0,40 mmoles) en 2,5 ml de DMF y se enfrio a 0°C. Se anadio gota a gota a 0°C N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,92 mmoles), seguido de HATU (151 mg, 0,40 mmoles). Tras completar la adicion, se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se desactivo con agua y se extrajo dos veces con eter dietflico/EtOAc 1:1 (40 ml). Las capas organicas se lavaron dos veces con agua y una vez con solucion hipersalina, despues se agruparon, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre 25g de gel de sflice con EtOAc/diclorometano (gradiente: 0-40% de EtOAc). Se agruparon todas las fracciones que conteman producto y se concentraron, proporcionando 124 mg (49%) de [(R)-2- fenil-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-amida de acido 1-[2-(2-fluoro-4- trifluorometil-benzoilamino)-etilH1,2,3]triazol-4-carboxflico en forma de un aceite incoloro. CL/EM: (M-H)-626.
En un matraz de fondo redondo de 10 ml se disolvio [(R)-2-fenil-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora- triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-amida de acido 1 -[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4- carboxflico (117 mg, 0,17 mmoles) y acido isobutilboronico (50 mg, 0,49 mmoles) en 0,8 ml de metanol y 1,6 ml de hexanos. Se anadio acido clorddrico 1,0 M (0,42 ml, 0,42 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se diluyo con 10 ml de metanol y se extrajo con hexanos. La capa de hexanos se reextrajo con 10 ml de metanol. Las capas metanolicas se lavaron dos veces con hexanos y despues se agruparon y se concentraron. El residuo se disolvio en 20 ml de diclorometano y se lavo con una mezcla de 2 ml de agua y 2 ml de solucion saturada de NaHCO3. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano. Las capas organicas se agruparon, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre 4 g de gel de sflice con MeOH/cloroformo (gradiente: 0% a 10% de MeOH, seguido de 10% de MeOH/EtOAc). Todas las fracciones que conteman producto se agruparon y se concentraron. El residuo se trituro con eter dietflico, proporcionando 19 mg (21%) de acido (R)-1-(1-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxamido)-2-feniletilboronico en forma de unos polvos blanquecinos. CL/EM: (M+Na)+=516; RMN 1H (400 MHz, CDCh) : 8,21 (br. s., 1H), 8,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (br. s., 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 - 7,30 (m, 7H), 4,55 - 4,63 (m, 2H), 3,92 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,22 (br. s., 1H), 2,90 - 2,98 (m, 1H), 2,71 - 2,82 (m, 1H).
Ejemplo 4
Acido (R)-1-(1-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-2-feniletilboronico
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se suspendio metil-ester de acido 1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-1H-
[1,2,3]triazol-4-carboxflico (500 mg, 1,85 mmoles) en 7 ml de diclorometano. Se anadio lentamente acido trifluoroacetico (4,0 ml, 52 mmoles) que provoco la disolucion de todos los solidos. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2,5 h y despues se concentro y se seco bajo alto vado. El residuo se disolvio en 5 ml de DMF y se anadio acido 2-metoxi-4-(trifluorometil)benzoico (390 ml, 1,77 mmoles). Se anadio gota a gota N,N- diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,6 mmoles) seguido de HATU (741 mg, 1,95 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche, despues se desactivo con agua y se diluyo con eter de petroleo. La suspension resultante se filtro, se enjuago con agua y despues se seco una pequena cantidad de eter de petroleo bajo alto vado, proporcionando 557 mg (84%) de metil-ester de acido 1-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)- etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico en forma de un solido blanquecino. CL/EM: (M+H)+=373; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8,30 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 8,19 (br, s,, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,69 - 4,76 (m, 2H), 4,02 - 4,09 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H).
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se suspendio metil-ester de acido 1-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil- benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (555 mg, 1,49 mmoles) en 3 ml de metanol y 30 ml de THF. Se
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anadio hidroxido de litio (161 mg, 6,71 mmoles) seguido de 3 ml de agua. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y despues se evaporaron los solventes organicos. El residuo acuoso se enfrio a 0°C y se acidifico con HCl 1,0 M hasta pH~2, que provoco la formacion de un precipitado. La suspension se filtro y se lavo con agua y despues se seco bajo alto vado, proporcionando 452 mg (84%) de acido 1-[2-(2-metoxi-4- trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbox^lico en forma de un solido blanquecino. CL/EM: (M+H)+=359.
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se disolvio acido 1-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-
[1,2,3]triazol-4-carbox^lico (150 mg, 0,42 mmoles) y (R)-BoroPhe-(+)-pinanodiol-HCl (155 mg, 0,46 mmoles) en 2,5 ml de DMF y se enfrio a 0°C. Se anadio gota a gota a 0°C N,N-diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,09 mmoles), seguido de HATU (175 mg, 0,46 mmoles). Tras completar la adicion, se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se desactivo con agua y se extrajo dos veces con eter dietilico/EtOAc 1:1 (40 ml). Las capas organicas se lavaron dos veces con agua y una vez con solucion hipersalina, despues se agruparon, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografio sobre 25 g de gel de sflice con EtOAc/diclorometano (gradiente: 0-50% de EtOAc). Se agruparon todas las fracciones que conteman producto y se concentraron proporcionando 195 mg (66%) de [(R)-2-fenil-1- ((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-amida de acido 1-[2-(2-metoxi-4-
trifluorometil-benzoilamino)-etil]-[1,2,3]triazol-4-carboxflico en forma de un aceite incoloro. CL/EM: (M-H)"638.
En un matraz de fondo redondo de 10 ml se disolvio [(R)-2-fenil-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora- triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-amida de acido 1-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4- carboxflico (189 mg, 0,27 mmoles) y acido isobutilboronico (78 mg, 0,77 mmoles) en 1,3 ml de metanol y 2,6 ml de hexanos. Se anadio acido clorddrico 1,0 M (0,67 ml, 0,67 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se diluyo con 10 ml de metanol y se extrajo con hexanos. La capa de hexanos se reextrajo con 10 ml de metanol. Las capas metanolicas se lavaron dos veces con hexanos y despues se agruparon y se concentraron. El residuo se disolvio en 20 ml de diclorometano y se lavo con una mezcla de 2 ml de agua y 2 ml de solucion saturada de NaHCO3. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano. Las capas organicas se agruparon, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituro con eter dietflico/EtOAc, proporcionando 51 mg (38%) de acido (R)-1-(1-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxamido)-2-feniletilboronico en forma de unos polvos blancos. CL/EM: (M+Na)+=528; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : 8,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,71 (br. s., 1H), 7,34 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,28 (m, 4H), 7,16 - 7,23 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,70 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,94 - 4,05 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 14,3, 5,1 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 14,3, 10,0 Hz, 1H).
Ejemplo 5
Protocolos de ensayo y resultados
Ensayo celular de actividad/selectividad del proteasoma
El ensayo celular de actividad/selectividad de subunidades del proteasoma era un panel de 5 ensayos fluorogenicos que midio independientemente la actividad de proteasa p5c o p5i (actividad de tipo quimotripsina), p2c/2i (de tipo tripsina), y p1c o p1i (de tipo caspasa) asociada al complejo del proteasoma en las celulas en cultivo. Espedficamente, se utilizaron los sustratos siguientes para las actividades de subunidad respectivas: p1i: (PAL)2Rh110, p1c: (LLE)2 Rh110, p2c/2i: (KQL)2Rh110, p5c: (WLA)2Rh110, p5i: (ANW)2Rh110. Se siguio el procedimiento siguiente:
Preparacion celular: se sembraron en placa 25 pl de celulas Ramos (2x106/ml en DPBS) en una placa de area media (Perkin Elmer n° de cat. 6005569) hasta una densidad final de 5x104 celulas/pocillo. Se anadieron 0,5 pl de 100x compuestos de ensayo diluidos en serie 4 veces o DMSO en cada pocillo. La concentracion maxima de compuesto sometido a ensayo era de 20 pM, de esta manera se inicio la dilucion en serie de compuesto a partir de 200 mM. Se incubo durante 30 minutos a 37°C. A continuacion, se equilibro a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadieron 25 pl de 2x mezcla de reaccion que consistfa de digitonina al 0,025%, 20 pM de cada sustrato y sacarosa 0,5 M en DPBS. Se agito durante un minuto a 700 rpm. Se incubo durante 120 min. temperatura ambiente. A continuacion, se leyeron las placas con un lector de placas multietiqueta Envision (Perkin Elmer) con una longitud de onda de excitacion de 500 nm/de emision de 519 nm.
Ensayo modificado de actividad del proteasoma de las CMSP
Este ensayo celular de actividad del proteasoma era similar al ensayo anterior de celulas Ramos como sustratos, aunque utilizando CMSP humanas en el contexto de RPMI completo con FBS al 10% como tampon de reaccion. El presente diseno se diseno para evaluar el nivel de penetracion celular de los compuestos de ensayo en las celulas humanas primarias. Se siguio el procedimiento siguiente: se sembraron CMSP recien aisladas de donantes sanos en una placa a razon de 1x105 celulas/pocillo en 100 pl de RPMI completa con FBS al 10% en placas de 96 pocillos de fondo V. Se anadio 1 pl de 100x compuestos de ensayo diluidos en serie 4 veces/pocillo y se incubaron durante 1 h. La concentracion de compuesto mas alta era de 20 pM (solucion de trabajo 100X con 2 mM). Se peletizaron las
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celulas a 2.000 rpm durante 5 min. Se elimino todo el sobrenadante. A continuacion, se resuspendieron las celulas en 25 jl de DPBS y se transfirieron las celulas a una placa nueva de area media (Perkin Elmer, n° de cat. 6005569). En el volumen de reaccion final era de 50 jl, incluyendo 25 jl de suspension celular, 0,5 jl de 100x inhibidor o DMSO, 25 jl de mezcla de sustrato que contema digitonina al 0,025%, sustrato 20 jM (sustrato: mezcla de (PAL)2Rh110, (LLE)2 Rh110, (KQL)2Rh110, (WLA)2Rh110 o (ANW)2Rh110)/en FBS al 10% y sacarosa 0,5 M. Se agito durante un minuto (a 700 rpm). Se incubo durante 2 h, despues se leyeron las placas con un lector de placas Envision utilizando una longitud de onda de excitacion de 500 nm/de emision de 519 nm.
Ensayo de IP-10 de las CMSP
Se aislaron CMSP a partir de sangre completa de la manera siguiente: se recolecto sangre en un medio esteril en tubos heparinizados. Se diluyo sangre con un volumen igual de PBS/FCS al 2% y se anadieron 30 ml de dicha mezcla a tubos ACCUSPIN que conteman 15 ml de Histopaque-1077 ya centrifugado a 800g durante 30 segundos y se calentaron hasta la temperatura ambiente. A continuacion, se centrifugaron los tubos a 800 g durante 20 minutos a temperatura ambiente sin freno. La banda mononuclear, inmediatamente en la parte superior de la frita de polietileno, se extrajo con una pipeta de Pasteur. Dichas celulas mononucleares se lavaron tres veces con PBS esteril, se contaron y se resuspendieron en RPMI 1640 complementado con suero de feto bovino inactivado por calor al 10%, HEPES 10 mM, piruvato sodico 1 mM, penicilina (50 U/ml), estreptomicina (50 jg/ml) y glutamina (2 mM) a aproximadamente 1,5x106/ml. Se sembraron aproximadamente 2x105 celulas/pocillo en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos (BD Falcon 353072) y se preincubaron durante 60 min. a 37°C con titulacion de los compuestos en una concentracion final de DMSo al 1%. A continuacion se estimularon las celulas con CpG typo A (Invivogen, n° de cat. tlrl-2216, ODN 2216) a una concentracion final de 2,5 jM. Se incubaron las celulas durante la noche y se extrajeron los sobrenadantes. Se midio la viabilidad de las CMSP que quedaban en el pocillo utilizando el ensayo de luminiscencia ATPlite (Perkin-Elmer) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se midio la luminiscencia en el Envision de Perkin-Elmer utilizando el filtro de luminiscencia. Se midio el nivel de IP10 con el kit CXCL10/IP10 AlphaLISA (Perkin-Elmer) siguiendo las instrucciones del fabricante, excepto en que se redujeron los volumenes a la mitad. Se midio la fluorescencia en el lector de placas multietiqueta Envision utilizando la configuracion estandar de AlphaScreen.
Resultados:
Los resultados de los ensayos anteriores para compuestos representativos de la invencion se proporcionan en la Tabla 1, a continuacion, en la que los valores de actividad IC50 y EC50 se proporcionan en jM:
Tabla 1
- Ejemplo n°
- IC50 ramos:ac- (anw)2-r110 IC50 ramos:rh110- (wla)2 IC50 ramos:rh110- (kql)2 IC50 ramos:rh110- (pal)2 IC50 ramos:rh110- (lle)2 m 0 cn 0
- 1
- 0,002 0,039 20 0,004 0,32 0,0295
- 2
- 0,007 0,016 13,524 0,025 6,632 0,03367
- 3
- 0,002 0,006 20 0,01 7,345 0,0268
- 4
- 0,002 0,02 20 0,009 7,485 0,01225
Debe considerarse que la invencion no se encuentra limitada a las realizaciones particulares de la invencion indicadas anteriormente, ya que pueden llevarse a cabo variaciones de las realizaciones particulares y todavfa se encuentran comprendidas dentro del alcance segun las reivindicaciones adjuntas.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1.510
- 2.15 3.
- 4.20
- 5.
- 6.25 7.30
- 8.35
- 9.40 10.Compuesto de formula (I):
imagen1 en la que:R1, R1 y R1 , independientemente uno de otro, son hidrogeno, alcoxi, halogeno o -CF3, y R2 es alquilo C1-7 o fenilo,o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1, R1 y R1 , independientemente unos de otros, son hidrogeno, metoxi, fluor o -CF3.Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1, R1 y R1 , es hidrogenoindependientemente uno de otro, son alcoxi, halogeno o -CF3.Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1, R1 y R1 , es hidrogenoindependientemente uno de otro, son metoxi, fluor o -CF3.Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R2 es metilo.Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R2 es fenilo.Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto es:acido (R)-3-metil-1 -(1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)butilboronico, acido (R)-2-fenil-1-(1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)etilboronico, acido (R)-1-(1-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-2-feniletilboronico, oacido (R)-1-(1-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-2-phenyletilboronico osales farmaceuticamente aceptables de los mismos.Composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un portador farmaceuticamente aceptable.Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la utilization como sustancia terapeuticamente activa.Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado de entre artritis reumatoide, lupus y enfermedad del intestino irritable.y los otros dos, y los otros dos,45
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