CN104822689B - 取代的三唑硼酸化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐。本发明还涉及制备和使用式I化合物的方法以及包含此类化合物的药物组合物。式I化合物是LMP7抑制剂，并且可以用于治疗相关的炎性疾病和障碍，例如类风湿性关节炎、狼疮和易激惹肠病。

Description

取代的三唑硼酸化合物
发明领域
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的炎性疾病或障碍的有机化合物，并且特别涉及用于治疗类风湿性关节炎、狼疮和易激惹肠病(IBD)的取代的三唑硼酸化合物，它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为LMP7抑制剂的用途。
发明背景
LMP7是免疫蛋白酶体的必需组分，其主要在免疫细胞中表达，例如T/B淋巴细胞和单核细胞以及暴露于炎性细胞因子包括IFN-γ和TNFα的非免疫细胞。免疫蛋白酶体在抗原肽所有组成成分的传代和成形MHC I类限制的CD8+T细胞应答中起关键作用。Moebius J.等人，EuropeanJournal of Immunology.2010；Basler,M.等人，Journal of Immunology.2004.3925-34。新出现的数据表明LMP7还调节炎性细胞因子产生和免疫细胞功能，这种调节作用超过对MHC I类介导的抗原呈递的调节。
已经显示小分子LMP7抑制剂PR-957有能力阻断Th1/17分化、B细胞效应器功能和炎性细胞因子(IL-6、TNF-α、IL-23)产生。Muchamuel T.等人，Natural Medicine.2009.15,781-787；Basler M.等人，Journal ofImmunology.2010,634-41。
此外，已经证实用PR-957阻断LMP7在几种临床前自身免疫疾病模型中产生治疗益处。首先，经证实PR-957在小鼠CAIA和CIA关节炎模型中显著减少了疾病评分，其标志为显著地减轻了炎症和骨侵蚀。Muchamuel T.等人，Natural Medicine.2009.15,781-787。此外，PR-957降低了MRL/lpr狼疮倾向小鼠模型中血浆细胞数量和抗-dsDNA IgG的水平，并且防止了这些小鼠中疾病进展。Ichikawa HT等人，Arthritis&Rheumatism.2012.64,493-503。此外，PR-957减轻了DSS-诱导的小鼠的结肠炎模型中的炎症和组织破坏。Basler M.等人，Journal of Immunology.2010,634-41。最终，还显示LMP7敲除小鼠防止了IBD模型中的疾病。Schmidt N.等人，Gut 2010.896-906。
这些数据一起强烈地表明LMP7活性与B/T淋巴细胞功能和炎性细胞因子产生紧密相关，所有这些均为临床上经验证的类风湿性关节炎、狼疮和IBD发病机制的靶标/途径。因此，现存的数据已经提供了靶向LMP7的用于自身免疫疾病适应证的强有力的理论基础。由于在慢性疾病如自身免疫性中长期利用共价抑制剂的潜在倾向性，所以共价可逆或非共价小分子LMP7抑制剂对于自身免疫疾病适应证而言是高度需要的。
发明概述
本发明提供了式(I)化合物：
其中：
R1、R1’和R1”各自独立地是氢、烷氧基、卤素或-CF3；并且
R2是C1-7烷基或苯基；
或其可药用盐。
本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。
特别地将所有引述或信赖的对比文件引入本文作为参考。
发明详述
除非另有指示，否则将本说明书和权利要求中使用的下列具体术语和短语定义如下：
术语“部分”是指通过一个或多个化学键连接至另一个原子或分子，由此形成分子部分的化学键合的原子的原子或基团。例如，式I的R变量是指通过共价键连接至式I的核心结构的部分。
就涉及的带有一个或多个氢原子的特定部分而言，术语“取代的”是指如下事实：该部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分替代。例如，术语“被卤素取代的C1-7烷基”是指如下事实：C1-7烷基(如下所定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤原子替代(例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。
术语“烷基”是指具有1-20个碳原子的脂族直链或支链饱和烃部分。在特别的实施方案中，烷基具有1-10个碳原子，更特别地，烷基具有1-7个碳原子。
术语“C1-7烷基”是指具有1-7个碳原子的烷基。C1-7烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
“芳基”是指具有单-、二-或三环芳族环的一价环状芳烃部分。芳基可以任选地如本文所定义地被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基sulfidyl、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物，它们各自任选被取代。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，其是指取代基氟、氯、溴或碘。
除非另有指示，否则术语“氢(hydrogen)”或“氢(hydro)”是指氢原子部分(-H)，而不是指H2。
除非另有指示，否则术语“通式的化合物”是指选自如该通式所定义的化合物种类的任意化合物(如果没有另外指出，则包括任何这样化合物的任何可药用盐或酯)。
术语“可药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和特性的、无生物学上的或另外不期望的特性的那些盐。可以与无机酸和有机酸成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸；所述有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰基半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中添加无机碱或有机碱制备盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙和镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于如下的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等。
本发明化合物可以以可药用盐的形式存在。本发明化合物还可以以可药用酯的形式存在(即作为前药使用的式I的酸的甲酯和乙酯)。本发明化合物还可以被溶剂化，即水化。溶剂化可以在制备过程中进行或可以作为最初式I的无水化合物的吸湿性结果发生(水化)。
具有相同分子式、但其原子性质或键合顺序或其原子空间排列顺序不同的化合物称作“异构体”并且属于本发明的范围。其原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心上具有相反构型的不是对映异构体的立体异构体。具有一个或多个不对称中心的立体异构体各自具有不能重叠的镜像，它们称作“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与4个不同基团键合，则对映异构体对是可能的。对映异构体的特征可以在于其一个或多个不对称中心的绝对构型并且描述为Cahn,Ingold和Prelog的R-和S-排序规则，或描述为如下方式：其中分子围绕偏振光面旋转并且被命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为各对映异构体或其混合物存在。包含等比例的对映异构体的混合物称作“外消旋混合物”。
术语化合物的“治疗有效量”是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗个体存活的化合物的量。确定治疗有效量属于本领域技术的范围。本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限范围内改变，并且可以按照本领域的公知方式测定。在每种具体情况中，可以针对个体需求调整该剂量，所述的具体情况包括所施用的特别的化合物、施用途径、所治疗的病症以及所治疗的患者。一般而言，在口服或非肠道对体重约为70Kg的成年人施用的情况中，每日剂量为约0.1mg至约5,000mg、1mg至约1,000mg或1mg至100mg可以是适合的，不过，当有指示时，可以超过下限和上限。可以将每日剂量作为单剂量或分次剂量施用，或对于非肠道施用，可以作为连续输注给予。
术语“可药用载体”旨在包括与药物施用相容的任何和所有物质，包括溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂以及其它与药物施用相容的物质和化合物。除与活性化合物不相容的任何常用介质或试剂外，关注其在本发明组合物中的应用。还可以将补充的活性化合物掺入组合物中。
用于制备其组合物的有用的药用载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、散剂、肠溶包衣或其它被保护制剂(例如结合在离子交换树脂上或包装在脂质-蛋白质囊泡内)、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂等的形式。载体可以选自多种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡萄糖水溶液(aqueous dextrose)和二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)对于注射溶液剂而言。例如，用于静脉内施用的制剂包含活性成分的无菌水溶液，通过将固体活性成分溶于水产生水溶液并且使该溶液无菌制备它们。适合的药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、滑石粉、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。可以将组合物接触常用药物添加剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于调整渗透压的盐、缓冲剂等。适合的药用载体及其制剂描述在E.W.Martin的Remington’s PharmaceuticalSciences中。在任何情况下，此类组合物均包含有效量的活性化合物和适合的载体，以制备适合于对接受者施用的适合的剂型。
在本发明方法的实施过程中，通过本领域公知的任何常用和可接受的方法，以单一或组合的方式施用有效量的本发明化合物的任意一种或任意本发明化合物的组合物或其可药用盐或酯。因此，可以通过口服(例如口腔含服)、舌下、非肠道(例如肌内、静脉内或皮下)、直肠(例如用栓剂或洗涤液)、经皮(例如皮肤电穿孔)或吸入(例如用气雾剂)并且以固体、液体或气体剂型(包括片剂和混悬剂)施用所述化合物或组合物。施用可以以单一单位剂型，随意地使用连续疗法或单剂量疗法进行。治疗组合物还可以是结合有亲脂性盐例如双羟萘酸的油乳剂或分散剂形式或用于皮下或肌内施用的生物可降解的缓释组合物形式。
具体地，本发明提供了式(I)化合物：
其中：
R1、R1’和R1”各自独立地是氢、烷氧基、卤素或-CF3；并且
R2是C1-7烷基或苯基；
或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R1’和R1”各自独立地是氢、甲氧基、氟或-CF3。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R1’或R1”之一是氢，并且另外两个各自独立地是烷氧基、卤素或-CF3。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R1’或R1”之一是氢，并且另外两个各自独立地是甲氧基、氟或-CF3。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R1’或R1”之一是位于邻位上的甲氧基，一个是位于间位上的甲氧基，并且一个是位于对位上的甲氧基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R1’或R1”之一是位于邻位上的氟，一个是位于间位上的氢，并且一个是位于对位上的-CF3。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R1’或R1”之一是位于邻位上的甲氧基，一个是位于间位上的氢，并且一个是位于对位上的-CF3。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R2是甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R2是苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中该化合物是：
(R)-3-甲基-1-(1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)丁基硼酸；
(R)-2-苯基-1-(1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基硼酸；
(R)-1-(1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)-2-苯基乙基硼酸；或
(R)-1-(1-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)-2-苯基乙基硼酸；或
其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和可药用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，用作治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物在治疗或预防炎性疾病或障碍中的用途，所述炎性疾病或障碍选自类风湿性关节炎、狼疮和易激惹肠病。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗或预防炎性疾病或障碍的药物中的用途，所述炎性疾病或障碍选自类风湿性关节炎、狼疮和易激惹肠病。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其用于治疗或预防炎性疾病或障碍，所述炎性疾病或障碍选自类风湿性关节炎、狼疮和易激惹肠病。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗炎性疾病或障碍的方法，所述炎性疾病或障碍选自类风湿性关节炎、狼疮和易激惹肠病(IBD)，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的式(I)化合物的步骤。
在另一个实施方案中，提供了如上文所述的本发明。
合成
用于制备这些化合物的原料和试剂一般购自商品供应商，例如AldrichChemical Co.或通过本领域技术人员公知的方法、按照参考文献中举出的方法制备，所述的文献例如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley&Sons：New York,1991,第1-15卷；Rodd’s Chemistryof Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989,第1-5卷和增刊；和Organic Reactions,Wiley&Sons：New York,1991,第1-40卷。
下列合成反应方案仅是一些方法的示例，通过这些方法可以合成本发明化合物，并且可以对这些合成反应方案进行多种修饰，并且它们会启示本领域技术人员参考本申请中包含的公开内容。
如果需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应方案的原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。可以使用常规方式表征此类物质，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反的指定，否则本文所述的反应优选在如下条件下进行：在惰性气体气氛中，在大气压下，反应温度范围为约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃并且最优选和便利地是室温(或环境)温度、例如约20℃。
可以通过任何数量的常规方式制备本发明化合物。例如，可以根据如下方案中概括的方法制备它们。
方案1
由方案1可见，可以使用叠氮化钠将溴化物1转化成叠氮化物2，然后可以使其与炔丙酸甲酯3在硫酸铜(II)和抗坏血酸钠的存在下反应，以区域选择性方式得到1,2,3-三唑4。可以使用强酸例如HCl或TFA除去N-Boc保护基。可以使用活化试剂例如HATU使得到的胺盐5与可变取代的酸6偶联，得到酯7。在碱性条件下水解得到酸8。例如，R1、R1’和R1”可以各自独立地是氢、烷氧基、卤素或-CF3。例如，R2可以是C1-7烷基或苯基。
方案2
根据方案2，可以使用活化剂例如HATU或TBTU使酸8与可变取代的蒎烷二醇硼酸酯9偶联，得到三唑10。酯与异丁基硼酸交换可以得到所需的硼酸11。例如，R1、R1’和R1”可以各自独立地是氢、烷氧基、卤素或-CF3。例如，R2可以是C1-7烷基或苯基。
实施例
尽管本文描绘和描述了一些示例性实施方案，但是本发明化合物可以使用适合的原料，根据本文一般描述的方法和/或通过本领域技术人员可利用的方法制备。所有涉及空气敏感试剂的反应均在惰性气体气氛中进行。除非另有记录，否则试剂作为从商品供应商中接收的形式使用。
中间体1
1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯盐酸盐
将2-(Boc-氨基)乙基溴(5.0g，22.3mmol)溶于50mL DMF，并且加入叠氮化钠(1.6g，24.5mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌12小时。用乙醚(200mL)稀释该反应混合物，并且用水(3×)和盐水(2×)洗涤。经硫酸钠干燥有机相，并且减压浓缩，得到3.9g(94％)(2-叠氮基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色粘稠油状物。GC/MS：(M+H)+＝187.191。
将(2-叠氮基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.9g，20.8mmol)和炔丙酸甲酯(3.5g，3.71mL，41.7mmol)溶于50mL叔丁醇中。加入1.0M硫酸铜(II)五水合物水溶液(4.17mL，4.17mmol)，然后加入1.0M抗坏血酸钠水溶液(16.7mL，16.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌60小时。用150mL水使该反应混合物猝灭，并且用EtOAc(3×80mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。经70g硅胶与EtOAc/二氯甲烷(梯度：0-40％EtOAc)对残留物进行色谱。合并包含产物的全部级分并且浓缩，得到3.2g(57％)1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯，为类白色固体。LC/HR-MS：(M+H)+＝271.1401。
1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯
将(1.75g，6.47mmol)溶于在二烷中的4N HCl(16.2mL，64.7mmol)中，并且在室温搅拌3小时。蒸发溶剂，得到1.32g(99％)1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯盐酸盐，为白色固体。
实施例1
(R)-3-甲基-1-(1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)丁基硼酸
向烧瓶中加入2,3,4-三甲氧基苯甲酸(1.29g，6.08mmol)、57mL N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二异丙基乙基胺(2.9mL，16.9mmol)。将该反应混合物冷却至0℃。加入HATU(2.83g，7.45mmol)，并且将该反应混合物在0℃搅拌1小时。加入1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯盐酸盐(1.4g，6.78mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。用1.0M HCl使该反应混合物猝灭，并且用EtOAc萃取。用KHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机层，然后浓缩，并且高度真空干燥。将残留物与乙醚一起研磨，得到1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯，为浅棕色半固体，将其不经进一步纯化使用。
向烧瓶中加入1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯(2.22g，6.1mmol)和60mL甲醇。然后加入1.0M NaOH(24mL，24mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。部分浓缩该反应混合物，然后溶于水，用1.0M HCl酸化，并且用200mL EtOAc萃取2次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残留物溶于70mL二氯甲烷、40mL EtOAc和10mL甲醇，然后浓缩至～30mL体积。加入乙醚并且过滤该混悬液，用乙醚冲洗，并且高度真空干燥，得到1.8g(84％)1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸，为白色固体。LC/HR-MS：(M+H)+＝351.1293。
在0℃将1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(160mg，0.46mmol)、TBTU(161mg，0.50mmol)和(R)-BoroLeu(+)-蒎烷二醇-HCl(138mg，0.46mmol)混悬于6mL二氯甲烷中。在0°历经15分钟滴加溶于1mL二氯甲烷的N,N-二异丙基乙基胺(0.17mL，1.00mmol)。将该反应混合物在0℃和在室温搅拌3小时。用50mL二氯甲烷稀释该反应混合物，并且用50mL 1M HCl、50mL 2M KHCO3和50mL水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并且浓缩。经20g硅胶与EtOAc/二氯甲烷(梯度：0-50％EtOAc)对残留物进行色谱。合并包含产物的全部级分并且浓缩，得到111mg(41％)1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-3-甲基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丁基]-酰胺，为白色泡沫状物。LC/HR-MS：(M+H)+＝460.2359。
将1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-3-甲基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丁基]-酰胺(109mg，0.18mmol)、异丁基硼酸(52mg，0.51mmol)和2N HCl(0.15mL，0.30mmol)溶于1.5mL甲醇和1.5mL庚烷。将该反应混合物在室温搅拌过夜。分离甲醇层，并且用3mL庚烷洗涤2次。用7mL EtOAc处理甲醇层并且浓缩。将残留物溶于7mL EtOAc并且浓缩。将残留物与乙醚一起研磨。用二氯甲烷和水萃取得到的白色固体。经硫酸钠干燥有机层，过滤并且浓缩。将残留物与乙醚一起研磨，得到21mg(25％)(R)-3-甲基-1-(1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)丁基硼酸，为白色固体。LC/HR-MS：(M-H)-＝462.2161。
实施例2
(R)-2-苯基-1-(1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基硼酸
在10mL圆底烧瓶中，将1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(150mg，0.43mmol)和(R)-BoroPhe-(+)-蒎烷二醇-HCl(158mg，0.47mmol)溶于3mL DMF中，并且冷却至0℃。在0°滴加N,N-二异丙基乙基胺(0.19mL，1.09mmol)，然后是HATU(179mg，0.47mmol)。添加完成后，除去冰浴，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。用水猝灭反应，并且用1:1乙醚/EtOAc(40mL)萃取2次。用水将有机层洗涤2次并且用盐水洗涤1次，然后合并，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。经25g硅胶与EtOAc/二氯甲烷(梯度：0-50％EtOAc)对残留物进行色谱纯化。合并包含产物的全部级分并且浓缩，得到153mg(57％)1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-2-苯基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-酰胺，为类白色泡沫状物。LC/MS：(M-H)-＝630。
在10mL圆底烧瓶中，将1-[2-(2,3,4-三甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-2-苯基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-酰胺(151mg，0.24mmol)和异丁基硼酸(70mg，0.69mmol)溶于1.2mL甲醇和2.4mL己烷中。加入1.0M盐酸(0.60mL，0.60mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。用10mL甲醇稀释该反应，并且用己烷萃取。用10mL甲醇反萃取己烷层。用己烷将甲醇层洗涤2次，然后合并并且浓缩。将残留物溶于20mL二氯甲烷中，并且用2mL水和2mL饱和NaHCO3溶液的混合物洗涤。用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。经4g硅胶与MeOH/二氯甲烷(梯度：0-10％MeOH，然后10％MeOH/氯仿)对残留物进行色谱纯化。合并包含产物的全部级分并且浓缩。将残留物与乙醚一起研磨，得到24mg(20％)(R)-2-苯基-1-(1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基硼酸，为白色粉末。LC/MS：(M+Na)+＝520；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.23(t,J＝5.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(br.s.,1H),7.18-7.33(m,5H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),4.71(t,J＝5.6Hz,2H),3.98(d,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.36(br.s.,1H),3.06(dd,J＝14.1,4.8Hz,1H),2.87(dd,J＝14.1,9.3Hz,1H)。
实施例3
(R)-1-(1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)-2-苯基乙基硼酸
将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.31g，11.1mmol)溶于160mL N,N-二甲基乙酰胺中。加入N,N-二异丙基乙基胺(4.75mL，27.8mmol)，将该反应冷却至0℃，并且加入HATU(4.64g，12.2mmol)。在0℃搅拌1小时后，加入1-(2-氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯盐酸盐(2.29g，11.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用1M HCl猝灭，并且用EtOAc萃取。用KHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机相，然后浓缩。将粗残留物与乙醚一起研磨，得到2.79g(70％)1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯，为类白色固体。LC/HR-MS：(M+H)+＝361.0921。
将1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯(2.79g，7.74mmol)混悬于60mL MeOH中。向浓稠浆液中加入1.0MNaOH(31mL，31.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，在此过程中，反应变均匀。蒸发MeOH，然后将残留物溶于水中，用HCl水溶液酸化，并且用EtOAc萃取2次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到少量固体。合并水层，用NaOH水溶液使呈碱性并且浓缩。将残留物冷却至0C，并且用浓HCl酸化。通过过滤收集得到的沉淀，高度真空干燥。合并两批物质，得到2.0g(75％)1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸，为白色固体。LC/HR-MS：(M+H)+＝347.0760。
在10mL圆底烧瓶中，将1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(125mg，0.36mmol)和(R)-BoroPhe-(+)-蒎烷二醇-HCl(133mg，0.40mmol)溶于2.5mL DMF，并且冷却至0℃。在0°滴加N,N-二异丙基乙基胺(0.16mL，0.92mmol)，然后是HATU(151mg，0.40mmol)。添加完成后，除去冰浴，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。用水将反应猝灭，并且用1:1乙醚/EtOAc(40mL)萃取2次。用水将有机层洗涤2次并且用盐水洗涤1次，然后合并，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。经25g硅胶与EtOAc/二氯甲烷(梯度：0-40％EtOAc)将残留物进行色谱纯化。合并包含产物的全部级分并且浓缩，得到124mg(49％)1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-2-苯基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-酰胺，为无色油状物。LC/MS：(M-H)-＝626。
在10mL圆底烧瓶中，将1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-2-苯基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-酰胺(117mg，0.17mmol)和异丁基硼酸(50mg，0.49mmol)溶于0.8mL甲醇和1.6mL己烷中。加入1.0M盐酸(0.42mL，0.42mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。用10mL甲醇稀释该反应，并且用己烷萃取。用10mL甲醇反萃取己烷层。用己烷将甲醇层洗涤2次，然后合并并且浓缩。将残留物溶于20mL二氯甲烷，并且用2mL水和2mL饱和NaHCO3溶液的混合物洗涤。用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。经4g硅胶与MeOH/氯仿(梯度：0-10％MeOH，然后10％MeOH/EtOAc)将残留物进行色谱纯化。合并包含产物的全部级分并且浓缩。将残留物与乙醚一起研磨，得到19mg(21％)(R)-1-(1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)-2-苯基乙基硼酸，为类白色粉末。LC/MS：(M+Na)+＝516；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.21(br.s.,1H),8.02(t,J＝7.6Hz,1H),7.77(br.s.,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.06-7.30(m,7H),4.55-4.63(m,2H),3.92(d,J＝4.5Hz,2H),3.22(br.s.,1H),2.90-2.98(m,1H),2.71-2.82(m,1H).
实施例4
(R)-1-(1-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)-2-苯基乙基硼酸
在50mL圆底烧瓶中，将1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯(500mg，1.85mmol)混悬于7mL二氯甲烷中。缓慢加入三氟乙酸(4.0mL，52mmol)，导致全部固体溶解。将该反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后浓缩，并且高度真空干燥。将残留物溶于5mL DMF中，并且加入2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(390mg，1.77mmol)。滴加N,N-二异丙基乙基胺(1.5mL，8.6mmol)，然后是HATU(741mg，1.95mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水猝灭，并且用石油醚稀释。过滤得到的混悬液，用水和少量石油醚冲洗，然后高度真空干燥，得到557mg(84％)1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯，为类白色固体。LC/MS：(M+H)+＝373；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.30(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),8.19(br.s.,1H),8.14(s,1H),7.37(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),7.20(s,1H),4.69-4.76(m,2H),4.02-4.09(m,2H),4.00(s,3H),3.98(s,3H)。
在50mL圆底烧瓶中，将1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯(555mg，1.49mmol)混悬于3mL甲醇和30mL THF中。加入氢氧化锂(161mg，6.71mmol)，然后是3mL水。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发有机溶剂。将水性残留物冷却至0℃，并且用1.0M HCl酸化至pH～2，导致沉淀形成。过滤该混悬液，并且用水洗涤，然后高度真空干燥，得到452mg(84％)1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸，为类白色固体。LC/MS：(M+H)+＝359。
在10mL圆底烧瓶中，将1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(150mg，0.42mmol)和(R)-BoroPhe-(+)-蒎烷二醇-HCl(155mg，0.46mmol)溶于2.5mL DMF中，并且冷却至0℃。在0°滴加N,N-二异丙基乙基胺(0.19mL，1.09mmol)，然后是HATU(175mg，0.46mmol)。添加完成后，除去冰浴，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。用水将反应猝灭，并且用1:1乙醚/EtOAc(40mL)萃取2次。用水将有机层洗涤2次，并且用盐水洗涤1次，然后合并，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。经25g硅胶与EtOAc/二氯甲烷(梯度：0-50％EtOAc)对残留物进行色谱。合并包含产物的全部级分并且浓缩，得到195mg(66％)1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-2-苯基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-酰胺，为无色油状物。LC/MS：(M-H)-＝638。
在10mL圆底烧瓶中，将1-[2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-2-苯基-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-酰胺(189mg，0.27mmol)和异丁基硼酸(78mg，0.77mmol)溶于1.3mL甲醇和2.6mL己烷。加入1.0M盐酸(0.67mL，0.67mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。用10mL甲醇稀释该反应并且用己烷萃取。用10mL甲醇反萃取己烷层。用己烷将甲醇层洗涤2次，然后合并并且浓缩。将残留物溶于20mL二氯甲烷中，并且用2mL水和2mL饱和NaHCO3溶液的混合物洗涤。用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残留物与乙醚/EtOAc一起研磨，得到51mg(38％)(R)-1-(1-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)-2-苯基乙基硼酸，为白色粉末。LC/MS：(M+Na)+＝528；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.26(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.97(t,J＝5.7Hz,1H),7.71(br.s.,1H),7.34(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.24-7.28(m,4H),7.16-7.23(m,1H),7.14(s,1H),4.70(t,J＝5.4Hz,2H),3.94-4.05(m,2H),3.89(s,3H),3.30-3.40(m,1H),3.07(dd,J＝14.3,5.1Hz,1H),2.86(dd,J＝14.3,10.0Hz,1H)。
实施例5
测定方案和结果
基于细胞的蛋白酶体活性/选择性测定
基于细胞的蛋白酶体亚单位活性/选择性测定法是一组5种荧光测定法，其独立地测定与培养细胞中蛋白酶体复合物相关的β5c或β5i(糜蛋白酶-样活性)、β2c/2i(胰蛋白酶-样)和β1c或β1i(半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-样)蛋白酶活性。具体地，如下底物用于相应的亚单位活性：β1i：(PAL)2Rh110、β1c：(LLE)2Rh110、β2c/2i：(KQL)2Rh110、β5c：(WLA)2Rh110、β5i：(ANW)2Rh110。遵循如下方法：
细胞制备：将25μL Ramos细胞(在DPBS中2×106个/mL)铺板入一半区域的培养板(PerkinElmer Cat 6005569)，至最终5×104个细胞/孔。向每个孔中加入0.5μL 100×4-倍系列稀释的试验化合物或DMSO。试验的化合物最高浓度为20μM，因此，化合物的系列稀释从200mM开始。在37℃温育30分钟。然后在室温平衡15分钟。加入25μL 2×反应混合物，其由在DPBS中的0.025％洋地黄皂甙、20μM每种底物和0.5M蔗糖组成。振摇1分钟，700rpm。在室温温育120分钟。然后使用带有500nm激发/519nm发射的Envision multilabel培养板读数器(PerkinElmer)读取培养板。
改良的PBMC蛋白酶体活性测定
这种基于细胞的蛋白酶体活性测定法与上述基于Ramos细胞的作为底物的测定法类似，但在含有10％FBS作为反应缓冲液的完全RPMI环境中使用人PBMCs。设计本测定法是为了评价试验化合物在初级人细胞中的细胞渗透水平。遵循如下方法：将来自健康供体的新鲜分离的PBMC以1×105个细胞/孔在V形底96培养板中的含有10％FBS的100μL完全RPMI中铺板。加入1μL 100×4-倍系列稀释的化合物/孔，并且温育1小时。试验的最高化合物浓度为20μM(100×工作储备溶液从2mM开始)。旋降细胞，2000rpm达5分钟。除去全部上清液。然后将细胞再混悬于25μL DPBS中，并且将细胞转入新鲜的一半区域的培养板(PerkinElmer Cat 6005569)。最终的反应体积为50μL，包含25μL细胞混悬液、0.5μL 100×抑制剂或DMSO、包含0.025％洋地黄皂甙、20uM底物(底物：(PAL)2Rh110、(LLE)2Rh110、(KQL)2Rh110、(WLA)2Rh110或(ANW)2Rh110)/在10％FBS中和0.5M蔗糖混合物的25μL底物混合物。振摇1分钟(700rpm)。温育2小时，然后使用带有500nm激发/519nm发射的Envision培养板读数器读取培养板。
PBMC IP-10测定
如下从全血中分离PBMCs：在无菌环境中将血液采集入肝素化试管。用等体积的PBS/2％FCS稀释血液，并且将30mL该混合物加入到ACCUSPIN试管中，该试管中包含已经以800g离心30秒的15mLHistopaque-1077，并且温至室温。然后在室温在无制动器(brake)的情况下将试管以800g离心20分钟。用Pasteur移液管取出恰高于聚乙烯釉料的单核带。用无菌PBS将这些单核细胞洗涤3次，计数，并且重新混悬于补充了10％热灭活胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸钠、青霉素(50U/mL)、链霉素(50μg/mL)和谷氨酰胺(2mM)的RPMI 1640至约1.5×106个/mL。将约2×105个细胞/孔在96孔组织培养板(BD Falcon 353072)中铺板，并且与滴定的化合物一起预温育60分钟/37℃，终浓度为1％DMSO。然后用终浓度为2.5μM的CpG Type A(Invivogen,Cat#tlrl-2216；ODN2216)刺激细胞。将细胞温育过夜，并且除去上清液。用ATPlite发光测定法(Perkin-Elmer)，按照制造商的说明测定孔中剩余的PBMC的细胞存活率。用Perkin-Elmer Envision，应用发光过滤器测定发光。用CXCL10/IP10AlphaLISA试剂盒(Perkin-Elmer)，按照制造商的说明测定IP10水平，除了对分全部体积。用Envision Multilabel培养板读数器，使用AlphaScreen标准设置测定荧光。
结果：
将用于本发明有代表性的化合物的上述测定结果提供在下表1中，其中IC50和EC50活性值以μM计：
表1
应理解，本发明不限于上述本发明的具体实施方案，因为可以对具体的实施方案进行改变，并且这些改变仍然落入所附权利要求的范围。

Claims (9)

1.式(I)化合物：
其中：
R1、R1’和R1”各自独立地是氢、烷氧基、卤素或-CF3；并且
R2是C1-7烷基或苯基；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1、R1’和R1”各自独立地是氢、甲氧基、氟或-CF3。
3.权利要求1的化合物，其中R1、R1’或R1”之一是氢，并且另外两个各自独立地是烷氧基、卤素或-CF3。
4.权利要求1的化合物，其中R1、R1’或R1”之一是氢，并且另外两个各自独立地是甲氧基、氟或-CF3。
5.权利要求1的化合物，其中R2是甲基。
6.权利要求1的化合物，其中R2是苯基。
7.权利要求1的化合物，其中所述的化合物是：
(R)-3-甲基-1-(1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)丁基硼酸；
(R)-2-苯基-1-(1-(2-(2,3,4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基硼酸；
(R)-1-(1-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)-2-苯基乙基硼酸；或
(R)-1-(1-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)-2-苯基乙基硼酸；或
其可药用盐。
8.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物和可药用载体。
9.权利要求1-7任一项的化合物在制备用于治疗或预防炎性疾病或障碍的药物中的用途，所述炎性疾病或障碍选自类风湿性关节炎、狼疮和易激惹肠病。
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