WO2011049127A1 - 炭化水素環基を有する５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド誘導体 - Google Patents

炭化水素環基を有する５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド誘導体 Download PDF

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WO2011049127A1
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hydroxy
alkyl
anemia
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PCT/JP2010/068477
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健 栗林
福田　剛
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第一三共株式会社
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a low molecular compound having erythropoietin production enhancing activity.
  • Erythropoietin (hereinafter referred to as EPO) is a glycoprotein hormone essential for erythropoiesis, and is usually secreted from the kidney and promotes erythrocyte production by acting on erythroid stem cells of the bone marrow. In diseases accompanied by a decrease in endogenous EPO production (for example, chronic renal failure) and the like, erythrocyte production is reduced and anemia appears, so replacement therapy with recombinant human EPO is performed.
  • genetically-recombinant human EPO has been pointed out to be disadvantageous in that it is a biopharmaceutical and expensive medical care, it is an injectable agent, is not convenient, and has antigenicity.
  • Patent Document 7 pyridine derivatives, cinnoline derivatives, quinoline derivatives and isoquinoline derivatives
  • Patent Document 7 6-hydroxy-2,4-dioxotetrahydropyrimidine derivatives
  • Patent Document 9 6-hydroxy-2,4-dioxotetrahydropyrimidine derivatives
  • Patent Document 9 Compounds
  • 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamide derivatives See Patent Document 9
  • 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide derivatives International Publication No. 2009/131127 or International Publication No. 2009/131129
  • the present inventors provide a novel low-molecular compound that has an excellent EPO production enhancing activity and is useful for the treatment of diseases caused by a decrease in EPO, and further provides a medicament containing these compounds. Researched for the purpose.
  • the present inventors have a novel compound having a 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide structure that has an excellent EPO production enhancing activity and is effective in treating a disease caused by a decrease in EPO. As a result, the present invention has been completed.
  • a novel 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide compound represented by the following general formula (1), a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the present invention) Referred to as a compound).
  • R 1 represents the following general formula (1A)
  • R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a carbamoyl group, a C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group, or a (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group.
  • Show R 7 is a hydroxy C 1 -C 6 alkyl group which may have one or two substituents independently selected from substituent group ⁇ , and a substituent independently selected from substituent group ⁇ .
  • a hydroxyhalogeno C 1 -C 6 alkyl group which may have one or two, and a C 1 -C 6 which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ ;
  • An alkoxy C 1 -C 6 alkyl group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group, independently a substituent group a C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or two substituents selected from ⁇ , independently a substituent selected from substituent group ⁇ Hydroxy C optionally having 1 or 2 1 ⁇ C 6 alkoxy group, independently 1 substituent selected from substituent group ⁇ and or two has good C 1 even if ⁇ C 6 alkylcarbamoyl group, selected from independently substituted Group ⁇ (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group
  • R 2 represents a C 1 -C 3 alkyl group or a methylsulfanyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 is a methyl group or a methylsulfanyl group, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • [3] The compound according to the above [1], wherein R 2 is a methyl group, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • [4] The compound according to any one of the above [1] to [3], wherein R 3 is a hydrogen atom, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [5] The compound according to any one of [1] to [4],
  • R 6 is a hydrogen atom, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • R 7 is a hydroxy C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxyhalogeno C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy C 1 -C 6 alkoxy C 1- C 6 alkyl group, (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group, hydroxy C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 Alkylcarbamoyl group, (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group, hydroxy C 1 -C 6 alkylcar
  • the pharmacologically acceptable ester thereof, or the pharmacologically acceptable salt thereof, [14] The compound according to any one of the above [1] to [12], wherein ring Q 1 is a phenyl group, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [15]
  • the ring Q 2 is a monocyclic hydrocarbon ring group (the hydrocarbon ring group includes a 6-membered aromatic hydrocarbon ring and a non-aromatic hydrocarbon ring), or a monocyclic heterocyclic group ( The compound according to any one of [1] to [14] above, wherein the heterocyclic group includes a 6-membered aromatic heterocyclic ring and a non-aromatic heterocyclic ring, and includes 1 or 2 nitrogen atoms.
  • ring Q 2 is a phenyl group or a pyridyl group, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • ring Q 3 is a monocyclic hydrocarbon ring group (the hydrocarbon ring group includes a 6-membered aromatic hydrocarbon ring and a non-aromatic hydrocarbon ring), or a monocyclic heterocyclic group ( The compound according to any one of [1] to [16], wherein the heterocyclic group includes a 6-membered aromatic heterocyclic ring and a non-aromatic heterocyclic ring, and includes one or two nitrogen atoms.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a carbamoyl group, a C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group, or a (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group.
  • Show R 7 is a hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1,1-difluoro-2-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1,1-difluoro- 2-hydroxypropyl group, 2-hydroxybutyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, 1,1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl group, methoxymethyl group, 2-hydroxy-3- Methoxypropyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxymethoxymethyl group, 1-methoxymethoxyethyl group, 2-hydroxyethoxy group, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, methylcarbamoylmethyl group, dimethylcarbamoylmethyl group, hydroxyethyl A carbamoyl group, or Represents hydroxyethylcarbamoylmethyl group,
  • R 1 is represented by the following general formula (1C-1) to (1C-8)
  • R 7 is a hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1,1-difluoro-2-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1,1-difluoro- 2-hydroxypropyl group, 2-hydroxybutyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, 1,1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl group, methoxymethyl group, 2-hydroxy-3- Methoxypropyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxymethoxymethyl group, 1-methoxymethoxyethyl group, 2-hydroxyethoxy group, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, methylcarbamoylmethyl group, dimethylcarbamoylmethyl group, hydroxyethyl A carbamoyl group, or A hydroxyeth
  • R 1 is represented by the following general formula (1C-7)
  • R 7 is a hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1,1-difluoro-2-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1,1-difluoro- 2-hydroxypropyl group, 2-hydroxybutyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, 1,1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl group, methoxymethyl group, 2-hydroxy-3- Methoxypropyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxymethoxymethyl group, 1-methoxymethoxyethyl group, 2-hydroxyethoxy group, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, methylcarbamoylmethyl group, dimethylcarbamoylmethyl group, hydroxyethyl A carbamoyl group, or A hydroxyethylcarbamo
  • R 7 is hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxybutyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethyl An ethyl group, a methoxymethyl group, a 2-hydroxy-3-methoxypropyl group, an ethoxycarbonyl group, a 1-methoxymethoxyethyl group, a 2-hydroxyethoxy group, a methylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, or a dimethylcarbamoylmethyl group; [20] to [22] any one of the compounds, pharmacologically acceptable esters thereof, or pharmacologically acceptable salts thereof, [24] R 7 is hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxybutyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethyl An ethyl group
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [25], a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [27] The pharmaceutical composition according to the above [26] for the prevention and / or treatment of anemia, [28] The above [27], wherein the anemia is renal anemia, premature infant anemia, anemia associated with chronic diseases, anemia associated with cancer chemotherapy, cancer anemia, inflammation-related anemia, or anemia associated with congestive heart failure.
  • the pharmaceutical composition according to [29] The pharmaceutical composition according to the above [27], wherein the anemia is anemia associated with chronic kidney disease, [30] The pharmaceutical composition according to [26] above for producing erythropoietin, [31] Use of the compound according to any one of the above [1] to [25], a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a medicament, [32] The use according to [31] above, wherein the medicament is a medicament for the prevention and / or treatment of anemia, [33] The above [32], wherein the anemia is renal anemia, premature infant anemia, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, cancer anemia, inflammation-related anemia, or anemia associated with congestive heart failure.
  • a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [25], a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a mammal or a bird.
  • a method for producing erythropoietin comprising: [36] From administering a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of [1] to [25] above, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof to a mammal.
  • a method for the treatment or prevention of a disease [37] The method according to [36] above, wherein the disease is anemia. [38] The above [36], wherein the disease is renal anemia, premature infant anemia, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, cancer anemia, inflammation-related anemia, or anemia associated with congestive heart failure ], [39] The method according to [36] above, wherein the disease is anemia associated with chronic kidney disease, [40] The method according to any one of [36] to [39] above, wherein the mammal is a human, [41] The compound according to any one of the above [1] to [25], a pharmaceutically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in a method for treating or preventing a disease.
  • the present invention provides: [45] R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1 -C 6 alkyl group, R 7 is a hydroxy C 1 -C 6 alkyl group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ , and a substituent independently selected from the substituent group ⁇ .
  • 1 or 2 hydroxyhalogeno C 1 -C 6 alkyl group which may have 1 or 2 may independently have 1 or 2 substituents selected from substituent group ⁇ (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group, a C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or two substituents selected from substituent group ⁇ , A hydroxy C 1 -C 6 alkoxy group optionally having one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ , one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ ; C 1 -C 6 alkyl group which may be present individually A rubamoyl group, optionally having one or two substituents selected from substituent group ⁇ (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group, independently substituted A C 1 to C 6 alkoxycarbamoyl group which may have one or two substituents selected from the group ⁇ ,
  • a substituent selected from independently substituted group ⁇ may have one or two (C 1 ⁇ C 6 alkyl) A (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 7 alkanoylamino group optionally having one or two substituents selected from the substituent group ⁇ , Or independently selected from substituent group ⁇ That a substituent is one or two has good C 2 even though ⁇ C 7 alkanoylamino C 1 ⁇ C 6 alkyl group, a compound according to the above [1], a pharmacologically acceptable ester, or Pharmacologically acceptable salts thereof are provided.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) has a 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide skeleton, the substituent at the 2-position of the pyrimidine ring has three cyclic groups, Groups have specific substituents.
  • the compound of the present invention, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent EPO production enhancing activity.
  • halogen atom in the definitions of R 4 , R 5 and R 6 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and preferably a fluorine atom.
  • the “C 1 -C 3 alkyl group” in the definition of R 2 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” in the definition of R 4 , R 5 , and R 6 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “hydroxy C 1 -C 6 alkyl group” in the definition of R 7 is one or more hydrogen atoms (preferably 1 or 2 hydrogen atoms) of the above “C 1 -C 6 alkyl group”. And represents a group substituted with a hydroxy group. For example, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, 2- Examples thereof include a hydroxybutyl group and a 2-hydroxypentyl group.
  • the hydroxy C 1 -C 6 alkyl group is preferably a hydroxy C 1 -C 4 alkyl group, and more preferably a hydroxy C 1 -C 3 alkyl group.
  • the “hydroxyhalogeno C 1 -C 6 alkyl group” in the definition of R 7 means that one or two hydrogen atoms on the carbon atom of the “hydroxy C 1 -C 6 alkyl group” are the above “halogen atom”.
  • the group substituted by is shown.
  • 1-fluoro-2-hydroxyethyl group, 1,1-difluoro-2-hydroxyethyl group, 1-fluoro-2-hydroxypropyl group, 1,1-difluoro-2-hydroxypropyl group, 1,1- Examples thereof include a difluoro-3-hydroxypropyl group and a 1,1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl group.
  • the hydroxyhalogeno C 1 -C 6 alkyl group is preferably a hydroxyhalogeno C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a hydroxyhalogeno C 1 -C 3 alkyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group” in the definition of R 7 means that one hydrogen atom of the above “C 1 -C 6 alkyl group” is the following “C 1 -C 6 alkoxy group”
  • the group substituted by is shown. Examples thereof include a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, a methoxypropyl group, a methoxybutyl group, an ethoxymethyl group, an ethoxyethyl group, an ethoxypropyl group, a methoxybutyl group, an ethoxybutyl group, and a methoxypentyl group.
  • the C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 4 alkoxy C 1 -C 4 alkyl group, and more preferably a C 1 -C 2 alkoxy C 1 -C 2 is an alkyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” in the definition of the substituent group ⁇ represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an n-butoxy group, an s-butoxy group, a tert-butoxy group, and an n-pentoxy group.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is preferably a C 1 -C 4 alkoxy group, and more preferably a C 1 -C 2 alkoxy group.
  • the “halogeno C 1 -C 6 alkoxy group” in the definition of the substituent group ⁇ means that one or two hydrogen atoms of the above “C 1 -C 6 alkoxy group” are substituted with the above “halogen atom”. Indicates a group. Examples thereof include a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a 1-fluoroethoxy group, a 1-chloroethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, and a 1,2-difluoropropoxy group.
  • the halogeno C 1 -C 6 alkoxy group is preferably a halogeno C 1 -C 4 alkoxy group, and more preferably a halogeno C 1 -C 3 alkoxy group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxyimino group” in the definition of the substituent group ⁇ represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkoxyimino group” is bonded to an imino group.
  • methoxyimino, ethoxyimino, n-propoxyimino, isopropoxyimino, n-butoxyimino, isobutoxyimino, s-butoxyimino, tert-butoxyimino, n-pentoxyimino, isopentoxyimino, 2-methylbutoxyimino Etc. can be mentioned.
  • the C 1 -C 6 alkoxyimino group is preferably a C 1 -C 4 alkoxyimino group, and more preferably a C 1 -C 3 alkoxyimino group.
  • the “(C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group” in the definition of R 7 represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group. Examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, and an n-butoxycarbonyl group.
  • the (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group is preferably a (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl group, and more preferably a (C 1 -C 3 alkoxy) carbonyl group.
  • C 1 ⁇ C 6 alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl group in the definition of R 7, C 1 ⁇ C of the above-mentioned "C 1 ⁇ C 6 alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl group” one hydrogen atom on the 6 alkoxy shows been substituted with the "C 1 ⁇ C 6 alkoxy group".
  • Examples include methoxymethoxymethyl group, ethoxymethoxymethyl group, methoxymethoxyethyl group (for example, 1-methoxymethoxyethyl group), 2-ethoxymethoxyethyl group, 3-methoxymethoxypropyl group and the like.
  • the C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 4 alkoxy C 1 -C 4 alkoxy C 1 -C 4 alkyl group, more preferably Is a C 1 -C 2 alkoxy C 1 -C 2 alkoxy C 1 -C 2 alkyl group.
  • the “hydroxy C 1 -C 6 alkoxy group” in the definition of R 7 represents a group in which one hydrogen atom of the above “C 1 -C 6 alkoxy group” is substituted with a hydroxy group. Examples thereof include a hydroxymethoxy group, a hydroxyethoxy group (for example, 2-hydroxyethoxy group), a 2-hydroxypropoxy group, and the like.
  • the hydroxy C 1 -C 6 alkoxy group is preferably a hydroxy C 1 -C 4 alkoxy group, and more preferably a hydroxy C 1 -C 3 alkoxy group.
  • the “C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group” in the definition of R 6 and R 7 represents a group in which one hydrogen atom of the carbamoyl group is substituted with the above “C 1 -C 6 alkyl group”.
  • a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propylcarbamoyl group, etc. can be mentioned.
  • the C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group is preferably a C 1 -C 4 alkylcarbamoyl group, and more preferably a C 1 -C 3 alkylcarbamoyl group.
  • the “(C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group” in the definition of R 6 and R 7 means that the two hydrogen atoms of the carbamoyl group are each the above “C 1 -C 6 alkyl group”.
  • the (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group is preferably a (C 1 -C 4 alkyl) (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group, more preferably (C 1 -C 2 alkyl) (C 1 -C 2 alkyl) carbamoyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxycarbamoyl group” in the definition of R 7 represents a group in which one hydrogen atom of the carbamoyl group is substituted with the above “C 1 -C 6 alkoxy group”.
  • a methoxycarbamoyl group, an ethoxycarbamoyl group, an n-propoxycarbamoyl group, and the like can be given.
  • the C 1 -C 6 alkoxycarbamoyl group is preferably a C 1 -C 4 alkoxycarbamoyl group, and more preferably a C 1 -C 3 alkoxycarbamoyl group.
  • the C 1 -C 6 alkylcarbamoyl C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 4 alkylcarbamoyl C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 1 -C 2 alkylcarbamoyl C 1 to C 2 alkyl group.
  • (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl C 1 -C 6 alkyl group” in the definition of R 7 means that one hydrogen atom of the above “C 1 -C 6 alkyl group” is And the above-mentioned “(C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group”.
  • a dimethylcarbamoylmethyl group, an ethylmethylcarbamoylmethyl group, etc. can be mentioned.
  • (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl C 1 -C 6 alkyl group is preferably (C 1 -C 4 alkyl) (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl C 1- A C 4 alkyl group, and more preferably a (C 1 -C 2 alkyl) (C 1 -C 2 alkyl) carbamoyl C 1 -C 2 alkyl group.
  • the “C 2 -C 7 alkanoylamino group” in the definition of R 7 and substituent group ⁇ is, for example, a C 2 -C 7 alkanoyl group which is a linear or branched alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms ( For example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a pentanoyl group, a pivaloyl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a hexanoyl group, a heptanoyl group, or the like) is a group bonded to an amino group.
  • a C 2 -C 7 alkanoyl group which is a linear or branched alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms
  • an acetylamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group, an isobutyrylamino group, a pentanoylamino group, and the like can be given.
  • the C 2 -C 7 alkanoylamino group is preferably a C 2 -C 5 alkanoylamino group, and more preferably a C 2 -C 4 alkanoylamino group.
  • C 2 -C 7 alkanoylamino C 1 -C 6 alkyl group in the definition of R 7 means that one hydrogen atom of the above “C 1 -C 6 alkyl group” is the above “C 2 -C 7 alkanoylamino”.
  • group The group substituted by "group” is shown. For example, acetylaminomethyl group, propionylaminomethyl group, butyrylaminomethyl group, isobutyrylaminomethyl group, pentanoylaminomethyl group and the like can be mentioned.
  • the C 2 -C 7 alkanoylamino C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 2 -C 5 alkanoylamino C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 2 -C 3 alkanoylamino C 1 to C 2 alkyl group.
  • C 2 -C 7 alkanoyloxy C 1 -C 6 alkyl group in the definition of R 7 means that the hydrogen atom on the oxygen atom of the “hydroxy C 1 -C 6 alkyl group” is the above “C 2 -C 6 7 represents a group substituted with “ 7 alkanoyl group”.
  • Examples include acetyloxymethyl group, propionyloxymethyl group, butyryloxymethyl group, isobutyryloxymethyl group, pentanoyloxymethyl group, and the like.
  • the C 2 -C 7 alkanoyloxy C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 2 -C 5 alkanoyloxy C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 2 -C 3 alkanoyloxy C 1 to C 2 alkyl group.
  • the “monocyclic hydrocarbon ring group” in the definition of ring Q 1 , ring Q 2 and ring Q 3 represents a saturated, partially unsaturated or unsaturated 5- to 7-membered monocyclic hydrocarbon group.
  • a monocyclic aromatic hydrocarbon ring group such as a phenyl group
  • a monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group such as a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, and a cycloheptenyl group
  • a 6-membered aromatic hydrocarbon ring group or a non-aromatic hydrocarbon ring group is preferable, and a 6-membered aromatic hydrocarbon ring group is more preferable.
  • the “monocyclic heterocyclic group” in the definition of ring Q 2 and ring Q 3 is a saturated, partially unsaturated or unsaturated group containing 1 or 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • a saturated 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group is shown.
  • tetrahydrofuranyl group tetrahydropyranyl group, dioxolanyl group, dioxanyl group, dioxepanyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, azepanyl group, dihydropyrrolyl group, dihydropyridyl group, tetrahydropyridyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, dihydrooxa Monocyclic non-aromatic heterocyclic group such as zolyl group and dihydrothiazolyl group; pyrrolyl group, pyridyl group, thienyl group, furyl group, pyrimidinyl group, pyranyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, pyrazolyl group, imidazolyl A monocyclic aromatic heterocyclic group such as a group, a thiazolyl group, an isothiazolyl
  • the “monocyclic heterocyclic group” in the present invention is preferably a 6-membered aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms, and a 6-membered heterocyclic group containing 1 nitrogen atom.
  • An aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group is more preferable.
  • R 1 in the compound of the present invention will be described below.
  • R 1 represents a group represented by the following general formula (1A).
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 An alkyl group, a carbamoyl group, a C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group, or a (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group;
  • R 4 preferably represents a hydrogen atom.
  • R 5 preferably represents a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • R 6 preferably represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a methyl group, more preferably represents a hydrogen atom, a chlorine atom, or a methyl group, and further preferably represents a hydrogen atom.
  • R 7 is independently a hydroxy C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or two substituents selected from the substituent group ⁇ , and independently selected from the substituent group ⁇ .
  • a hydroxyhalogeno C 1 -C 6 alkyl group which may have 1 or 2 substituents which may be independently selected, and C which may have 1 or 2 substituents independently selected from the substituent group ⁇
  • a 1 to C 6 alkoxy C 1 to C 6 alkyl group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ (C 1 to C 6 alkoxy) carbonyl group, independently A C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or two substituents selected from the substituent group ⁇ , independently from the substituent group ⁇ Even if it has one or two selected substituents Good hydroxy C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, independently 1 substituent selected from substituent group ⁇ and or two has good C 1 even
  • the substituent group ⁇ in the present invention is preferably a group consisting of a hydroxy group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a halogeno C 1 -C 6 alkoxy group, and a C 2 -C 7 alkanoylamino group, More preferably, it is a group consisting of C 1 -C 2 alkoxy groups.
  • R 7 is a hydroxy C 1 -C 6 alkyl group, a dihydroxy C 1 -C 6 alkyl group, a (C 1 -C 6 alkoxy) hydroxy C 1 -C 6 alkyl group, or a (halogeno C 1 -C 6).
  • Roxy-1,1-dimethylethyl group methoxymethyl group, 2-hydroxy-3-methoxypropyl group, ethoxycarbonyl group, 1-methoxymethoxyethyl group, 2-hydroxyethoxy group, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, or Particularly preferred is a dimethylcarbamoylmethyl group.
  • X preferably represents a single bond or methylene, and more preferably represents a single bond.
  • R 1 is preferably a group represented by the following general formula (1C).
  • V, W, and Y each independently represent a carbon atom (having one hydrogen atom) or a nitrogen atom
  • X represents a single bond or methylene
  • R 5 represents hydrogen.
  • R 7 is hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1,1-difluoro-2-hydroxyethyl group, 2 -Hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1,1-difluoro-2-hydroxypropyl group, 2-hydroxybutyl group, 2-hydroxy-1
  • R 7 is a hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxybutyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group.
  • R 1 is more preferably a group represented by the following general formula (1C-1) to general formula (1C-8).
  • R 1 is more preferably a group represented by the following general formula (1C-7).
  • R 7 represents a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1,1-difluoro-2-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1,1-difluoro-2-hydroxypropyl group, 2-hydroxybutyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, 1,1-difluoro-2- Hydroxy-2-methylpropyl group, methoxymethyl group, 2-hydroxy-3-methoxypropyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxymethoxymethyl group, 1-methoxymethoxyethyl group, 2-hydroxyethoxy group, methylcarbamoyl Group, dimethylcarbamoyl group, methylcarbamoylmethyl group, dimethylcal A vamoylmethyl group, a hydroxyethylcarbamo
  • R 7 represents a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 2-hydroxybutyl group, a 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group.
  • R 2 represents a C 1 -C 3 alkyl group or a methylsulfanyl group, preferably a methyl group or a methylsulfanyl group, and more preferably a methyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, preferably a hydrogen atom.
  • the “pharmacologically acceptable ester” in the present invention means that, when the compound of the present invention has a hydroxyl group and / or a carboxy group, these groups and a pharmacologically acceptable group form an ester bond.
  • the ester compound obtained by is shown.
  • Examples of the group that forms an ester bond with the hydroxyl group of the compound of the present invention include 2 to 7 carbon atoms such as acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pentanoyl group, pivaloyl group, valeryl group, and isovaleryl group.
  • the "C 2 ⁇ C 7 alkanoyl group”;"aryl C 2 ⁇ C 7 alkanoyl group” such as phenyl acetyl group; or, there may be mentioned an arylcarbonyl group such as benzoyl group, are preferably acetyl groups .
  • aryl C 2 -C 7 alkanoyl group refers to a group in which one hydrogen atom of the “C 2 -C 7 alkanoyl group” is substituted with an aromatic hydrocarbon ring group such as a phenyl group. Show.
  • R 7 is a substituent having a hydroxy group (hydroxy C 1 -C 6 alkyl group, hydroxyhalogeno C 1 -C 6 alkyl group, hydroxy C 1 -C 6 alkoxy group, hydroxy C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group or hydroxy C 1 -C 6 alkylcarbamoyl C 1 -C 6 alkyl group), the hydroxy group is an ester bond with the above “C 2 -C 7 alkanoyl group” (preferably an acetyl group) May be formed.
  • Examples of the group that forms an ester bond with the carboxy group of the compound of the present invention include the above-mentioned “C 1 -C 6 alkyl group”, preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the pharmacologically acceptable ester of the compound of the present invention can itself have pharmacological activity or can be used as a prodrug.
  • the ester itself may not have pharmacological activity, but a compound produced by hydrolysis of an ester bond in vivo can have pharmacological activity. .
  • the compound of the present invention is preferably one selected from the following compounds or pharmacologically acceptable salts thereof: ( ⁇ [5-hydroxy-2- (4- ⁇ 5- [4- (2-hydroxyethyl) benzyl] pyridin-2-yl ⁇ benzyl) -6-methylpyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) acetic acid, ( ⁇ [5-hydroxy-2- (4- ⁇ 5- [4- (1-hydroxyethyl) benzyl] pyridin-2-yl ⁇ benzyl) -6-methylpyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) acetic acid, ( ⁇ [5-hydroxy-2- (4- ⁇ 5- [4- (2-hydroxyethyl) benzyl] pyridin-2-yl ⁇ benzyl) -6-methylpyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) acetic acid, ( ⁇ [5-hydroxy-2- (4- ⁇ 5- [4- (2-hydroxyethyl) benz
  • geometric isomers or tautomers may exist depending on the type of substituent.
  • optical isomers may exist.
  • the present invention includes separated (for example, enantiomers or diastereomers) of these isomers or mixtures (for example, racemates or diastereomeric mixtures).
  • a label compound that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted with the corresponding radioisotope or non-radioisotope in an arbitrary ratio is also included in the present invention.
  • a pharmacologically acceptable acid addition salt can be formed as desired.
  • Such acid addition salts include, for example, hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate Inorganic acid salts such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate and the like lower alkane sulfonates; benzene sulfonate, p-toluene sulfonate and other aryl sulfonates; acetic acid, Mention may be made of organic acid salts such as malic acid, fumarate, succinate, citrate, tartrate, succinate and maleate; or amino acid salts such as ornithate, glutamate and aspartate. Hydrohalates and organic acid salts are preferred.
  • base addition salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; inorganic salts such as ammonium salt; or dibenzylamine salt, Morpholine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, diethanolamine salt, N-benzyl- Examples thereof include organic amine salts such as N- (2-phenylethoxy) amine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, and tris (hydroxymethyl) aminomethane salt.
  • the compound of the present invention may exist as a non-solvate or a solvate.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, and specifically, a hydrate, an ethanolate, and the like are preferable.
  • a nitrogen atom is present in the compound represented by the general formula (1), it may be an N-oxide form, and these solvates and N-oxide forms are also included in the scope of the present invention. .
  • various isomers such as geometric isomers such as cis isomers and trans isomers, tautomers or optical isomers such as d isomers and l isomers may exist depending on the type and combination of substituents.
  • the compounds of the present invention include all isomers and mixtures of these isomers in any ratio.
  • the compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds.
  • isotope examples include deuterium ( 2 H; D), tritium ( 3 H; T), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compounds of the present invention can also be radiolabeled with radioisotopes such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C). Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents (eg, assay reagents), and diagnostic agents (eg, in vivo diagnostic imaging agents).
  • Compounds of the present invention that contain all proportions of radioactive or non-radioactive isotopes are included within the scope of the invention.
  • the compound of the present invention can also be produced by applying various known synthesis methods depending on the basic skeleton or the type of substituent.
  • the functional group can be protected with an appropriate protective group at the raw material or intermediate stage, or can be replaced with a group that can be easily converted into the functional group.
  • Examples of such a functional group such as amino group, hydroxyl group, there are carboxyl group and the like, as their protecting groups, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., Greene, TW, Wuts, PGM, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, and the like, and can be appropriately selected depending on the reaction conditions.
  • the desired compound after carrying out the reaction by introducing the protecting group, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary or converting it to a desired group.
  • the resulting compounds of the present invention can be identified and analyzed for their composition or purity by standard analytical techniques such as elemental analysis, NMR, mass spectroscopy, IR analysis and the like.
  • Raw materials and reagents used in the production of the compounds of the present invention can be purchased from commercial suppliers, or can be synthesized by methods described in the literature.
  • anemia refers to renal anemia, premature infant anemia, anemia associated with chronic diseases, anemia associated with cancer chemotherapy, cancer anemia, inflammation-related anemia, and anemia associated with congestive heart failure (congestive heart failure).
  • Anemia associated with chronic disease includes anemia associated with chronic kidney disease, and chronic kidney disease includes chronic renal failure.
  • a patient to whom a compound of the invention is administered can also be a patient who has or has not undergone dialysis.
  • the compound of the present invention, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits excellent EPO production enhancing activity in an assay system using Hep3B cells, and is excellent in safety. That is, by administering a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof to a mammal (human, cow, horse, pig, etc.) or a bird (chicken, etc.), EPO production is achieved. Can be enhanced. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof has a decreased EPO such as a disease caused by a decrease in EPO and an ischemic brain disease.
  • EPO Erysine phosphatidylcholine
  • anemia especially renal anemia (dialysis phase, preservation phase), premature infant anemia, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, cancerous anemia, inflammation-related Mention may be made of anemia or anemia associated with congestive heart failure.
  • renal anemia dialysis phase, preservation phase
  • premature infant anemia anemia associated with chronic disease
  • anemia associated with cancer chemotherapy cancerous anemia
  • inflammation-related Mention may be made of anemia or anemia associated with congestive heart failure.
  • the compound having the general formula (1) of the present invention can be obtained by the method described below.
  • the first step is a step of producing a compound having the general formula (1) from a compound having the general formula (2) described later.
  • R 1 to R 3 are as defined above, R 8 is a substituted or unsubstituted aryl group or heteroaryl group, and R 1a and R 1b are the above R 1 or a precursor thereof. represents a group, R 2a represents the above R 2 or a precursor thereof to become group, Pro 1 through Pro 3 is known protecting groups (e.g., protective groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., Greene, TW, Wuts , PGM, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, etc.). Pro 1 to Pro 3 are not particularly limited as long as they exist stably during the reaction and do not inhibit the reaction.
  • protecting groups e.g., protective groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., Greene, TW, Wuts , PGM, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, etc.
  • Pro 1 to Pro 3 are not particularly limited as long as they exist stably during the reaction and do not inhibit the reaction.
  • Pro 1 is preferably a benzyl group
  • Pro 2 is a tert-butyl group
  • Pro 1 3 represents a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, or a benzyl group.
  • X 1 in the step 1-1c, step 1-1d, or step 1-1e is not particularly limited as long as it is a substituent that forms a leaving group together with the bonded oxygen, but is preferably a trifluoromethanesulfonyl group.
  • Step 1-1 is a step of producing a compound having the general formula (3) from a compound having the general formula (2) described later.
  • Step 1-1a Deprotection reaction of protecting group Pro 2
  • Step 1-1b condensation reaction with an amino acid or amino acid salt having the general formula H 2 NCH (R 3 ) CO 2 Pro 3
  • Step 1-1c reaction for introducing a leaving group (—OX 1 ) into the 6-position hydroxyl group
  • Step 1-1d A reaction for converting a leaving group (—OX 1 ) into a substituent R 2a can be mentioned.
  • Step 1-1e a reaction for converting R 1a to R 1b can be added.
  • the steps 1-1a to 1-1e may be performed in any order.
  • Step 1-1a This step is a step of deprotection of the protecting group Pro 2.
  • this step is performed accordingly.
  • step 1-1a1 a method of converting Pro 2 to a hydrogen atom using a base in an inert solvent (step 1-1a1), or using an acid in an inert solvent, selecting a tert-butyl group as a suitable Pro 2
  • step 1-1a2 The method of converting Pro 2 to a hydrogen atom (step 1-1a2) is described, but this step is not limited thereto.
  • step 1-1a1 process This step is a step of converting Pro 2 to a hydrogen atom using an appropriate base in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol; such as ethyl acetate and propyl acetate Nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide and N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; a mixed solvent in any ratio of a plurality of organic solvents; or these and water And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as diethyl ether
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in ordinary reactions, but organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine; sodium carbonate Alkali metal carbonates such as potassium carbonate; Alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; Alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate; Alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Water Examples include alkali metal hydroxides such as sodium oxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; and alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. it can.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 10 ° C. to 90 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 1 minute to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound can be obtained as a solid by distilling off the organic solvent and adding an acid.
  • the organic compound is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, and the organic layer is dried by a procedure usually used, and then concentrated under reduced pressure to obtain the target compound. Obtainable.
  • This step is a step of converting Pro 2 to a hydrogen atom using an appropriate acid in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and ethanol; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents: or any of these and water A mixed solvent having a ratio can be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and prop
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a normal reaction, but inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide, trimethylsilane iodide Or an organic acid such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound can be obtained as a solid by distilling off the organic solvent and adding a base.
  • the organic compound is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, and the organic layer is dried by a procedure usually used, and then concentrated under reduced pressure to obtain the target compound. Obtainable.
  • Step 1-1b This step is a step of condensing the carboxylic acid obtained in Step 1-1a with an amino acid or an amino acid salt having the general formula H 2 NCH (R 3 ) CO 2 Pro 3 . It is carried out using a condensing agent in the presence or absence.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; or alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. .
  • condensing agent to be used one used as a condensing agent for forming an amide bond (for example, Shoichi Enomoto et al., Laboratory Science Course IV, Chemical Society of Japan, Maruzen, 1990; (Experiment, Maruzen, 1985, etc.), but not particularly limited, preferably O-benzotriazole-N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (1H— Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 4- ( 2- ⁇ [(Cyclohexylimino) methylene] amino ⁇ ethyl-4-methylmorpho-4-nium paratoluenesulfonate (CMC , Dicyclohexylcarbod
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-1c This step is a step of converting the hydroxyl group at the 6-position to a leaving group (—OX 1 ), which is carried out by reacting with an acid chloride or acid anhydride in an inert solvent in the presence or absence of a base. Is called.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; formamide, Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent in an arbitrary ratio of a plurality of organic solvents.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and propyl acetate
  • ethers such as diethyl ether
  • the acid chloride or acid anhydride to be used is not particularly limited as long as it is an acid chloride or acid anhydride having X 1 in which —OX 1 group becomes a known leaving group.
  • Substituted or unsubstituted alkyl sulfonic acid anhydride or aryl sulfonic acid anhydride such as methane sulfonic acid anhydride; substituted or unsubstituted alkyl sulfonyl chloride or aryl sulfonyl chloride such as methane sulfonyl chloride, p-toluene sulfonyl chloride Or substituted or unsubstituted alkyl phosphate chlorides or aryl phosphate chlorides.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; or alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. .
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 80 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-1d This step is a step of converting the leaving group (—OX 1 ) into the substituent R 2a .
  • R 2a is an alkyl group or an alkenyl group, in an inert solvent, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, in the presence of a metal catalyst, an alkyl boron compound or an alkenyl boron compound and This is carried out by reacting (step 1-1d1).
  • R 2a is a methylsulfanyl group
  • it is carried out by reacting with methanethiol or a metal salt of methanethiol in an inert solvent in the presence or absence of a base (step 1-1d2).
  • This step is a step of converting a leaving group (—OX 1 ) into an alkyl group or an alkenyl group.
  • a metal In an inert solvent, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, a metal The reaction is carried out by reacting with an alkyl boron compound or an alkenyl boron compound in the presence of a catalyst.
  • This reaction condition is, for example, Zou, G., Reddy, YK, Falck, JR, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7213; Molander, GA, Yun, C.-S., Tetrahedron, 2002, 58, 1465; Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, Inc., England, 2004; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, de Meijere, A., Diederich, F., Wiley-VCH, Weinheim, 2004, etc. Appropriately selected from the known methods described, this step is carried out accordingly.
  • the reaction conditions in this step are preferably as follows, but are not limited thereto.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate; or sodium tert-butoxide; Metal alkoxides such as potassium tert-butoxide It is possible.
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably metal oxides such as silver oxide and alumina; triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, Cyclohexylphosphine, tri (o-toluyl) phosphine, diphenylphosphinoferrocene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′ Phosphines such as 2,4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X-PHOS), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP); Phosphine oxides such as phenylphosphine oxide; lithium chloride, potassium fluoride, fluorine Metal salts such
  • the metal catalyst used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, palladium acetate, Palladium dichloride diphenylphosphinoferrocene complex, palladium chloride benzonitrile complex, palladium chloride acetonitrile complex, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis [1,2-bis (diphenylphosphino) And palladium catalysts such as ethane] palladium, 3-chloropyridine [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazo-2-ylidene] palladium, and palladium-activated carbon.
  • the alkylboron compound or alkenylboron compound used is not particularly limited as long as it is used as a known reaction reagent.
  • R 2a is an alkyl group, methylboric acid, methylboric acid ester, trifluoro (methyl) boraneoid Metal salt, ethyl boric acid, ethyl boric acid ester or ethyl trifluoroborane metal salt, etc.
  • R 2a is an alkenyl group, vinyl boric acid, 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3, Examples thereof include 2-dioxaborolane, vinyl borate ester, vinyl trifluoroborane metal salt, allyl borate, allyl borate ester, and allyl (trifluoro) borane metal salt.
  • alkyl borate ester part trifluoro (alkyl) boranoid metal salt metal, alkenyl borate ester part, and trifluoro (alkenyl) boranoid metal salt metal used as known compounds? Or as long as it is synthesized according to a known method.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • the obtained compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography and the like, if necessary.
  • Step 1-1d2 This step is a step of converting a leaving group (—OX 1 ) into a methylsulfanyl group, by reacting methanethiol or a metal salt of methanethiol in an inert solvent in the presence or absence of a base. Done.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; formamide, Amides such as N, N-dimethylformamide; alcohols such as methanol and ethanol; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; a mixed solvent in an arbitrary ratio of a plurality of organic solvents; or any of these and water A mixed solvent having a ratio can be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethy
  • the metal in the metal salt of methanethiol to be used is not particularly limited, but preferred examples include an alkali metal such as sodium or an alkaline earth metal such as magnesium.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate; or sodium tert-butoxide; Metal alkoxides such as potassium tert-butoxide It is possible.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-1e This step is a step of converting R 1a to R 1b , and the synthesis method differs depending on the type of hydrocarbon ring of ring Q 1 .
  • step 1-1e1 introduction reaction of substituent R 8 can be mentioned.
  • the above reaction formula of the 1-1e1 step and the description of the 1-1e1 step below show the case where R 1a is a halogen atom or a phenyl group having a leaving group such as —OX 1 group. However, it is not limited to them.
  • the 1-1e1 step can be performed according to (i) 1-1e1-1 step; or (ii) a combination of 1-1e1-2 and 1-1e1-3 steps.
  • (1-1e1-1 process) In this step, the compound having the general formula (4) or (6) is substituted in an inert solvent in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, in the presence of a metal catalyst, This is a step of producing a compound having the general formula (5) or (7) by reacting with an unsubstituted arylboric acid or heteroarylboric acid.
  • This reaction condition is, for example, Miyaura, N., Yamada, K., Suzuki, A., Tetrahedron Lett., 1979, 36, 3437; Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 95 , 2457 and the like, and this step is performed accordingly.
  • the reaction conditions in this step are preferably as follows, but are not limited thereto.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate; such as tripotassium phosphate Alkali metal phosphates; sodium tert-butoxide, potassium te metal alkoxides such as t-butoxide; organometallic amides such as lithium diisopropylamide, sodium hexamethyldisilazide; organometallic compounds such as tert-butyllithium; or metal hydrides such as potassium hydride And the like.
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably metal oxides such as silver oxide and alumina; triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, Cyclohexylphosphine, tri (o-toluyl) phosphine, diphenylphosphinoferrocene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′ Phosphines such as 2,4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X-PHOS), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP); Phosphine oxides such as phenylphosphine oxide; lithium chloride, potassium fluoride, fluorine Metal salts such
  • the metal catalyst used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, palladium acetate, Palladium dichloride diphenylphosphinoferrocene complex, palladium chloride benzonitrile complex, palladium chloride acetonitrile complex, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis [1,2-bis (diphenylphosphino) ) Ethane] palladium, 3-chloropyridine [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazo-2-ylidene] palladium, palladium catalysts such as palladium-activated carbon, and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-1e1-2 This step comprises reacting a compound having the general formula (4) or (6) in an inert solvent in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, in the presence of a metal catalyst, in the presence of a boron reagent. It is the process of converting into a corresponding boron compound by reacting with.
  • This reaction condition is, for example, Ishiyama, T., Murata, M., Miyaura, N., J. Org.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the boron reagent to be used is not particularly limited as long as it is used in a known method.
  • 4,4,4 ′, 4 ′, 5,5,5 ′, 5′-octamethyl- Examples include 2,2′-bi-1,3,2-dioxaborolane.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate; such as tripotassium phosphate Alkali metal phosphates; sodium tert-butoxide, potassium te metal alkoxides such as t-butoxide; organometallic amides such as lithium diisopropylamide, sodium hexamethyldisilazide; or organometallic compounds such as tert-butyllithium; metal hydrides such as potassium hydride And the like.
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably metal oxides such as silver oxide and alumina; triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, Cyclohexylphosphine, tri (o-toluyl) phosphine, diphenylphosphinoferrocene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′ Phosphines such as 2,4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X-PHOS), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP); Phosphine oxides such as phenylphosphine oxide; lithium chloride, potassium fluoride, fluorine Metal salts such
  • the metal catalyst used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, palladium acetate, Palladium dichloride diphenylphosphinoferrocene complex, palladium chloride benzonitrile complex, palladium chloride acetonitrile complex, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis [1,2-bis (diphenylphosphino) ) Ethane] palladium, 3-chloropyridine [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazo-2-ylidene] palladium, palladium catalysts such as palladium-activated carbon, and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • the obtained compound can be further purified by conventional methods such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography and the like.
  • (1-1e1-3 process) In this step, the boron compound obtained in step 1-1e1-2 is substituted in an inert solvent in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, in the presence of a metal catalyst, This is a step of producing a compound having the general formula (5) or (7) by reacting with an unsubstituted aryl halide, heteroaryl halide, aryl pseudohalide or heteroaryl pseudohalide.
  • Pseudohalide refers to a compound having a pseudohalogen group, which is known to oxidatively add to a low-valent transition metal catalyst in the same manner as a halogen atom in a coupling reaction using a transition metal catalyst. Indicates a group.
  • the pseudohalogen group is not particularly limited as long as the oxidative addition reaction is known to occur, but a sulfonyloxy group such as a trifluoromethanesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group.
  • An acyloxy group such as an acetyloxy group; a diazonium group; or a phosphonyloxy group.
  • the substituted or unsubstituted aryl halide or heteroaryl halide or aryl pseudohalide or heteroaryl pseudohalide used is a known compound or synthesized according to a known method. If it does not specifically limit.
  • Step 1-2 is a step of producing a compound having the general formula (1) from a compound having the general formula (3).
  • Step 1-2a Deprotection reaction of protecting group Pro 1
  • Step 1-2b Deprotection reaction of protecting group Pro 3
  • step 1-2c reaction for converting R 1b to R 1
  • Step 1-2d A reaction for converting R 2a to R 2 can be added.
  • the steps 1-2a to 1-2d may be performed in any order.
  • Step 1-2a This step is a step of deprotecting the protecting group Pro 1 .
  • Step 1-2a1 Step a method for converting Pro 1 to the hydrogen atom
  • steps 1-2a3 a method of converting Pro 1 to a hydrogen atom using an appropriate acid in an inert solvent
  • Step 1-2a3 This step is a step of converting Pro 1 to a hydrogen atom using a catalyst in a hydrogen atmosphere, in an inert solvent, in the presence or absence of an additive.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and ethanol; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; or any of these and water A mixed solvent having a ratio can be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and prop
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, and examples thereof include hydrochloric acid.
  • the metal catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used in a known method.
  • Preferable examples include palladium-activated carbon, tris (triphenylphosphine) rhodium chloride, palladium hydroxide and the like. it can.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 1 minute to 24 hours, preferably 5 minutes to 10 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained, for example, by filtering insolubles and concentrating the filtrate under reduced pressure. If necessary, the obtained compound can be further purified by conventional methods such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography and the like.
  • Step 1-2a2 is a step of converting Pro 1 to a hydrogen atom using a catalyst in the presence of an organic compound that can be a hydrogen source, in an atmosphere of nitrogen or argon, in an inert solvent, in the presence or absence of an additive. .
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and ethanol; Nitriles such as acetonitrile; Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; or any of these and water A mixed solvent having a ratio can be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and prop
  • the organic compound to be used is not particularly limited as long as it is used in a known method.
  • formic acid can be mentioned.
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, and examples thereof include hydrochloric acid. .
  • the metal catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used in a known method.
  • Preferable examples include palladium-activated carbon, tris (triphenylphosphine) rhodium chloride, palladium hydroxide and the like. it can.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-2a3 This step is a step of converting Pro 1 to a hydrogen atom using an appropriate acid in an inert solvent. This step can be performed according to a method according to step 1-1a2.
  • Step 1-2b This step is a step of deprotecting the protecting group Pro 3 . This step can be performed according to a method according to step 1-1a. When Pro 3 is a benzyl group, this step can also be performed according to a method according to Step 1-2a1.
  • Step 1-2c This step is a step of converting R 1b to R 1 .
  • This step can be performed according to a method according to step 1-1e1.
  • R 1b has a protecting group, further comprising the step of the deprotection, depending on the protecting group used, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., Greene, TW, Wuts, PGM, John Wiley A known method described in & Sons, Inc., New York, 1999 and the like is appropriately selected, and this step is performed accordingly.
  • a methoxymethyl group or a tert-butyl (dimethyl) silyl group is selected as a suitable protecting group, and the methoxymethyl group is deprotected using an acid in an inert solvent (step 1-2c1).
  • Step 1-2c1 This step is a step of deprotecting the methoxymethyl group, and can be performed according to a method according to step 1-1a2.
  • Step 1-2c2 This step is a step of deprotecting the tert-butyl (dimethyl) silyl group, and can be performed according to a method according to step 1-1a2.
  • Step 1-2c3 This step is a step of deprotecting the tert-butyl (dimethyl) silyl group, and is performed using a fluorine compound in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the fluorine compound to be used is not particularly limited as long as it is used for deprotection of a silyl group, and preferably includes tetrabutylammonium fluoride, tris (dimethylamino) sulfonium difluorotrimethylsilicate, and the like. Can do.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-2d This step is a step of converting R 2a to R 2.
  • R 2a is an alkenyl group
  • the alkenyl group can be converted to a corresponding alkyl group according to a method according to step 1-2a1.
  • the second step is a step for producing the compound (2) used in the first step.
  • R 1a represents the same meaning as above
  • Pro 4 is known protecting groups (e.g., Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., Greene, TW, Wuts, PGM, John Wiley & Sons, Inc., The protecting group for each functional group selected from New York, 1999, etc.).
  • Pro 4 is not particularly limited as long as it is stably present during the reaction and does not inhibit the reaction, but is preferably a methyl group.
  • the compound having the general formula (2) is prepared by a known method [for example, (i) a substituted ethane imidamide (8) synthesized according to a known method and a 2-alkyloxy-3-oxosuccinic acid diester (9) in the presence of a base.
  • Subcondensation methods Dreher, S. D., Ikemoto, N., Gresham, V., Liu, J., Dormer, P. G., Balsells, J., Mathre, D., Novak. T., Armstrong III, J.
  • the reaction product obtained in each of the above steps is isolated and purified as various solvates such as a non-solvate, a salt thereof or a hydrate.
  • the salt can be produced by a conventional method. Isolation or purification is performed by applying ordinary methods such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • optical isomers can be isolated by a conventional method using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be separated by a general optical resolution method (for example, fractional crystallization or chromatography).
  • Optical isomers can also be produced from appropriate optically active raw material compounds.
  • Preparations containing the compound of the present invention as an active ingredient are prepared using additives such as carriers and excipients used in ordinary preparations.
  • the compound of the present invention can be administered orally in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections (eg, intravenous injection, intramuscular injection, etc.), suppositories, transdermal agents , Parenteral administration in the form of nasal agents, inhalants and the like.
  • the dose and frequency of administration of the compound of the present invention are appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age or sex of the administration target.
  • the dose is usually 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per adult, and in the case of intravenous administration, it is usually 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg per adult.
  • the administration frequency is usually once to six times a day or once to seven days once a day.
  • Administration to a patient undergoing dialysis is preferably performed once before and after each dialysis received by the patient (preferably before dialysis).
  • the solid preparation for oral administration according to the present invention may be a tablet, powder, granule or the like.
  • Such formulations are prepared according to conventional methods by mixing one or more active substances with inert excipients, lubricants, disintegrants, solubilizers or the like.
  • the excipient can be, for example, lactose, mannitol, glucose.
  • the lubricant can be, for example, magnesium stearate.
  • the disintegrant can be, for example, sodium carboxymethyl starch. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agent.
  • Liquid preparations for oral administration can be pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, and the like.
  • Such formulations contain commonly used inert solvents (eg purified water, ethanol), and further solubilizers, wetting agents, suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, or preservatives.
  • An agent may be contained.
  • the injection for parenteral administration can be a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension, or emulsion.
  • An aqueous solvent for injections can be, for example, distilled water or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents for injections can be, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (Pharmacopeia).
  • Such formulations may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizers.
  • compositions obtained by dissolving or suspending a sterile solid composition in sterile water or an injectable solvent before use can also be used as these preparations.
  • Diisopropylamine (6.1 mL, 44 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (100 mL), n-butyllithium in hexane (1.65 M, 26 mL, 44 mmol) is added dropwise at 0 ° C, and then at -78 ° C for 40 minutes.
  • a tetrahydrofuran solution of lithium diisopropylamide (LDA) was prepared by stirring.
  • the obtained residue was dissolved in a mixed solvent of toluene (15 mL), ethanol (7.5 mL) and water (7.5 mL), and 1- (bromomethyl) -4- [2- (methoxymethoxy) ethyl] benzene (0.31 g , 1.2 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium complex (0.12 g, 0.10 mmol) and sodium carbonate (0.53 g, 5.0 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with water.
  • Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2- (4-hydroxybenzyl) -6-methylpyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.17 g, 0.39 mmol) to give the title compound (0.18 g, 0.32 mmol) as a pale yellow oil (yield 83%).
  • the aqueous layer was extracted with a mixed solvent of dichloromethane / methanol (20/1, v / v). The organic layers were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane and methanol, hexane was added, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (0.20 g, 0.38 mmol) as a white solid. Obtained (yield 96%).
  • Example 3- (3) instead of (5-bromopyridin-2-yl) methanol, (6-bromopyridin-3-yl) methanol was used and 2-bromo-5- ⁇ [(triisopropyl Silyl) oxy] methyl ⁇ pyridine was obtained as a colorless oil (84% yield).
  • reaction solution was cooled to ⁇ 78 ° C., a solution of 5- [4- (benzyloxy) phenyl] -2-methylpyridine (0.25 g, 0.92 mmol) in tetrahydrofuran (1.5 mL) was added, and then at 0 ° C. for 30 minutes. Stir.
  • the reaction mixture was then cooled to ⁇ 78 ° C., acetaldehyde (0.12 g, 2.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hr.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • Example 3- (5) to 3- (7) instead of 4- (6- ⁇ [(triisopropylsilyl) oxy] methyl ⁇ pyridin-3-yl) phenol, 4- (6- ⁇ 2 Using-[(triisopropylsilyl) oxy] propyl ⁇ pyridin-3-yl) phenol, the title compound (39% yield) was obtained as a pale yellow oil.
  • Formulation Example 1 (Injection) 1.5% by weight of the Example compound is stirred in 10% by volume of propylene glycol, adjusted to a constant volume with water for injection, and then sterilized to give an injection.
  • Formulation Example 2 (hard capsule) 100 mg of the powdered Example Compound, 128.7 mg of lactose, 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate were mixed, passed through a 60 mesh sieve, and the resulting powder was mixed with 250 mg of No. 3 gelatin. Put into capsules to make capsules.
  • Formulation Example 3 100 mg of the powdered Example Compound, 124 mg of lactose, 25 mg of cellulose and 1 mg of magnesium stearate are mixed, and tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • EPO erythropoietin
  • ATCC Manassas, VA
  • Hep3B cells were cultured overnight in DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) at 37 ° C. in the presence of 10% FBS (fetal bovine serum) (24-well plate, 1.0 ⁇ 10 5 cells / well).
  • FBS fetal bovine serum
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Control 0.5% DMSO
  • the EPO concentration when each Example compound was used as the test compound was expressed as a multiple of the EPO concentration in Control.
  • the results are shown in Table 1.
  • the EPO concentration when each Example compound was used was remarkably increased as compared with the EPO concentration of the solvent control (Control). That is, the compound of the present invention exhibits excellent EPO production enhancing activity and is useful as a medicament (particularly, a medicament for preventing or treating anemia).
  • the compound of the present invention, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent EPO production enhancing activity and is useful for diseases caused by a decrease in EPO.
  • the compound of the present invention, its pharmacologically acceptable ester, or its pharmacologically acceptable salt is anemia, preferably renal anemia, premature infant anemia, anemia associated with chronic diseases, cancer chemistry. It is useful as a medicament for the prevention and / or treatment of anemia associated with therapy, anemia associated with cancer, inflammation-related anemia, or anemia associated with congestive heart failure, and more preferably anemia associated with chronic kidney disease. It can also be used as a medicament for the prevention and / or treatment of ischemic brain diseases and the like.

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Abstract

本発明は、エリスロポエチンの産生を増強する化合物を提供する。 本発明は、式（１）［式（１）中、Ｒ１：式（１Ａ）［式（１Ａ）中、Ｒ４、Ｒ５：Ｈ、ハロゲン、アルキル；Ｒ６：Ｈ、ハロゲン、アルキル等；Ｒ７：置換可ヒドロキシアルキル、置換可ヒドロキシハロゲノアルキル、置換可アルコキシアルキル等；置換基群α：オキソ、ヒドロキシ、アミノ等；環Ｑ１：単環の炭化水素環基；環Ｑ２：単環の炭化水素環基、単環の複素環基；環Ｑ３：単環の炭化水素環基、単環の複素環基；Ｘ：単結合、メチレン、エチレン等］；Ｒ２：アルキル、メチルスルファニル；Ｒ３：Ｈ、メチル］で表される化合物等を提供する。

Description

炭化水素環基を有する５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド誘導体
　本発明は、エリスロポエチン産生増強活性を有する低分子化合物に関する。
　エリスロポエチン（以下、ＥＰＯと称する）は赤血球造血に不可欠な糖蛋白ホルモンであり、通常、腎臓より分泌され、骨髄の赤血球系幹細胞に作用することにより赤血球産生を促進させる。内因性ＥＰＯ産生の低下を伴う疾患（例えば、慢性腎不全）などでは、赤血球産生が低下し、貧血症状を呈するため、遺伝子組換えヒトＥＰＯによる補充療法が行われている。しかし、遺伝子組換えヒトＥＰＯは、生物製剤であり高額医療になること、注射剤であるため利便性が悪いこと、抗原性があることなどの欠点が指摘されている。
　一方、低分子のＥＰＯ誘導剤としては、ピリジン誘導体、シンノリン誘導体、キノリン誘導体やイソキノリン誘導体（特許文献１～６、８参照）、６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン誘導体（特許文献７参照）、４－ヒドロキシピリミジン－５－カルボキサミド誘導体（特許文献９参照）等の化合物が知られている。また、５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド誘導体（国際公開第２００９／１３１１２７号パンフレット又は国際公開第２００９／１３１１２９号パンフレット）が知られている。
国際公開第２００３／０４９６８６号パンフレット 国際公開第２００３／０５３９９７号パンフレット 国際公開第２００４／１０８６８１号パンフレット 国際公開第２００６／１３３３９１号パンフレット 国際公開第２００７／０３８５７１号パンフレット 国際公開第２００７／１３６９９０号パンフレット 国際公開第２００７／１５００１１号パンフレット 国際公開第２００８／００２５７６号パンフレット 国際公開第２００９／１１７２６９号パンフレット
　本発明者らは、優れたＥＰＯ産生増強活性を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患の治療に有用な低分子の新規化合物を提供すること、さらにはこれらを含有する医薬を提供することを目的に研究を行った。
　本発明者らは上記の課題を解決するため、５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド構造を有する新規な化合物が優れたＥＰＯ産生増強活性を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患の治療に有効なことを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明によれば、下記の一般式（１）で示される新規な５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩（以下、本発明の化合物と称する）が提供される。
　すなわち、本発明は、
［１］一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［一般式（１）中、
　Ｒ１は、下記の一般式（１Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［一般式（１Ａ）中、
　Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、又は（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基を示し、
　Ｒ７は、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルバモイル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、又は独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
　置換基群αは、オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、及びＣ１～Ｃ６アルコキシイミノ基からなる群を示し、
　環Ｑ１は、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、５乃至７員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）を示し、
　環Ｑ２は、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、５乃至７員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、又は単環の複素環基（当該複素環基は、５乃至７員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
　環Ｑ３は、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、５乃至７員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、又は単環の複素環基（当該複素環基は、５乃至７員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
　Ｘは、単結合、メチレン、又はエチレンを示す。］
で表される基を示し、
　Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はメチルスルファニル基を示し、
　Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。］
で表される化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［２］Ｒ２が、メチル基又はメチルスルファニル基である上記［１］に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［３］Ｒ２が、メチル基である上記［１］に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
〔４］Ｒ３が、水素原子である上記［１］乃至［３］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［５］Ｒ４が、水素原子である上記［１］乃至［４］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［６］Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子又はメチル基である上記［１］乃至［５］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［７］Ｒ５が、水素原子である上記［１］乃至［５］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［８］Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、又はメチル基である上記［１］乃至［７］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［９］Ｒ６が、水素原子である上記［１］乃至［７］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［１０］Ｒ７が、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、又はヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基である上記［１］乃至［９］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［１１］Ｒ７が、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシメトキシメチル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ヒドロキシエチルカルバモイル基、又はヒドロキシエチルカルバモイルメチル基である上記［１］乃至［９］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［１２］Ｒ７が、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、エトキシカルボニル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイルメチル基である上記［１］乃至［９］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［１３］環Ｑ１が、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、６員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）である上記［１］乃至［１２］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［１４］環Ｑ１が、フェニル基である上記［１］乃至［１２］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［１５］環Ｑ２が、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、６員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、又は単環の複素環基（当該複素環基は、６員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子を１又は２個含む）である上記［１］乃至［１４］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［１６］環Ｑ２が、フェニル基又はピリジル基である上記［１］乃至［１４］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［１７］環Ｑ３が、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、６員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、又は単環の複素環基（当該複素環基は、６員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子を１又は２個含む）である上記［１］乃至［１６］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［１８］環Ｑ３が、フェニル基又はピリジル基である上記［１］乃至［１６］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［１９］Ｘが、単結合又はメチレンを示す上記［１］乃至［１８］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［２０］Ｒ１が、下記の一般式（１Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［一般式（１Ｃ）中、
　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、又は（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基を示し、
　Ｒ７は、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシメトキシメチル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ヒドロキシエチルカルバモイル基、又はヒドロキシエチルカルバモイルメチル基を示し、
　Ｖ、Ｗ及びＹは、各々独立に、炭素原子（１個の水素原子を有する）又は窒素原子を示し、
　Ｘは、単結合又はメチレンを示す。］
で表される基である上記［１］乃至［４］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［２１］Ｒ１が、下記の一般式（１Ｃ－１）乃至一般式（１Ｃ－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［一般式（１Ｃ－１）乃至一般式（１Ｃ－８）中、
　Ｒ７は、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシメトキシメチル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ヒドロキシエチルカルバモイル基、又はヒドロキシエチルカルバモイルメチル基を示す。］
のいずれか１つで表される基である上記［１］乃至［４］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［２２］Ｒ１が、下記の一般式（１Ｃ－７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［一般式（１Ｃ－７）中、
　Ｒ７は、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシメトキシメチル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ヒドロキシエチルカルバモイル基、又はヒドロキシエチルカルバモイルメチル基を示す。］
のいずれか１つで表される基である上記［１］乃至［４］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［２３］Ｒ７が、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、エトキシカルボニル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイルメチル基である上記［２０］乃至［２２］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［２４］Ｒ７が、ヒドロキシ基を有する基（ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、又はヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基）を示す場合において、該ヒドロキシ基が、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基とエステル結合を形成した化合物である、上記［２０］乃至［２２］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［２５］上記［１］において、下記から選択される１つの化合物、又はその薬理上許容される塩：
（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（１－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（１－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛６－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－３－イル｝ベンジル）－６―メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、又は、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［６－（２－ヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸。
［２６］上記［１］乃至［２５］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
［２７］貧血の予防及び／又は治療のための、上記［２６］に記載の医薬組成物、
［２８］貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［２７］に記載の医薬組成物、
［２９］貧血が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［２７］に記載の医薬組成物、
［３０］エリスロポエチンを産生するための、上記［２６］に記載の医薬組成物、
［３１］医薬を製造するための、上記［１］乃至［２５］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩の使用、
［３２］医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、上記［３１］に記載の使用、
［３３］貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［３２］に記載の使用、
［３４］貧血が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［３２］に記載の使用、
［３５］上記［１］乃至［２５］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩の薬理的有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することからなる、エリスロポエチンを産生する方法、
［３６］上記［１］乃至［２５］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩の薬理的有効量を哺乳動物に投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法、
［３７］疾患が、貧血である、上記［３６］に記載の方法、
［３８］疾患が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［３６］に記載の方法、
［３９］疾患が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［３６］に記載の方法、
［４０］哺乳動物が、ヒトである、上記［３６］乃至［３９］のいずれか１項に記載の方法、
［４１］疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、上記［１］乃至［２５］のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［４２］疾患が、貧血である、上記［４１］に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、
［４３］疾患が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［４１］に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩、又は、
［４４］疾患が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［４１］に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩
である。
　本発明は、一つの側面において、
［４５］Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ７が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルバモイル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基、又は独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基である、上記［１］に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩
を提供する。
　上記一般式（１）で表される本発明の化合物は、５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド骨格を有し、当該ピリミジン環の２位の置換基は、３つの環状基を有し、当該環状基は特定の置換基を有する。本発明の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩は、優れたＥＰＯ産生増強活性を有する。
　以下、本発明の化合物にかかる置換基について説明する。
　Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子である。
　Ｒ２の定義における「Ｃ１～Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１乃至３個の直鎖、又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。
　Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ３アルキル基である。
　Ｒ７の定義における「ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」の１個以上の水素原子（好適には、１又は２個の水素原子）、が、ヒドロキシ基で置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシペンチル基等を挙げることができる。ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル基である。
　Ｒ７の定義における「ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基」の炭素原子上の１個又は２個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、１－フルオロ－２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、１－フルオロ－２－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基等を挙げることができる。ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ３アルキル基である。
　Ｒ７の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」の１つの水素原子が、下記「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」で置換された基を示す。例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシブチル基、メトキシペンチル基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ２アルキル基である。
　置換基群αの定義における「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ基である。
　置換基群αの定義における「ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」の１個又は２個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、１－フルオロエトキシ基、１－クロロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、１，２－ジフルオロプロポキシ基等を挙げることができる。ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基は、好適には、ハロゲノＣ１～Ｃ４アルコキシ基であり、より好適には、ハロゲノＣ１～Ｃ３アルコキシ基である。
　置換基群αの定義における「Ｃ１～Ｃ６アルコキシイミノ基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」がイミノ基に結合した基を示す。例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ－プロポキシイミノ、イソプロポキシイミノ、ｎ－ブトキシイミノ、イソブトキシイミノ、ｓ－ブトキシイミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシイミノ、ｎ－ペントキシイミノ、イソペントキシイミノ、２－メチルブトキシイミノ等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルコキシイミノ基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルコキシイミノ基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ３アルコキシイミノ基である。
　Ｒ７の定義における「（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」が、カルボニル基に結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基は、好適には、（Ｃ１～Ｃ４アルコキシ）カルボニル基であり、より好適には、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）カルボニル基である。
　Ｒ７の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基」のＣ１～Ｃ６アルコキシ上の１つの水素原子が、上記「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」で置換された基を示す。例えば、メトキシメトキシメチル基、エトキシメトキシメチル基、メトキシメトキシエチル基（例えば、１－メトキシメトキシエチル基）、２－エトキシメトキシエチル基、３－メトキシメトキシプロピル基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ２アルキル基である。
　Ｒ７の定義における「ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」の１つの水素原子が、ヒドロキシ基で置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基（例えば、２－ヒドロキシエトキシ基）、２－ヒドロキシプロポキシ基等を挙げることができる。ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基は、好適には、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルコキシ基であり、より好適には、ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルコキシ基である。
　Ｒ６及びＲ７の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の１つの水素原子が、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルバモイル基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ３アルキルカルバモイル基である。
　Ｒ６及びＲ７の定義における「（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基」とは、カルバモイル基の２つの水素原子が、各々上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等を挙げることができる。（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基は、好適には、（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）カルバモイル基であり、より好適には、（Ｃ１～Ｃ２アルキル）（Ｃ１～Ｃ２アルキル）カルバモイル基である。
　Ｒ７の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルバモイル基」とは、カルバモイル基の１つの水素原子が、上記「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」で置換された基を示す。例えば、メトキシカルバモイル基、エトキシカルバモイル基、ｎ－プロポキシカルバモイル基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルバモイル基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルバモイル基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ３アルコキシカルバモイル基である。
　Ｒ７の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基」で置換された基を示す。例えば、メチルカルバモイルメチル基、エチルカルバモイルメチル基、プロピルカルバモイルメチル基、メチルカルバモイルエチル基、エチルカルバモイルエチル基等を挙げることができる。Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ１～Ｃ２アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ２アルキル基である。
　Ｒ７の定義における「（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基」で置換された基を示す。例えば、ジメチルカルバモイルメチル基、エチルメチルカルバモイルメチル基等を挙げることができる。（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、（Ｃ１～Ｃ２アルキル）（Ｃ１～Ｃ２アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ２アルキル基である。
　Ｒ７及び置換基群αの定義における「Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基」とは、例えば、炭素数２乃至７個の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基であるＣ２～Ｃ７アルカノイル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等）がアミノ基に結合した基を示す。例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基等を挙げることができる。Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基は、好適には、Ｃ２～Ｃ５アルカノイルアミノ基であり、より好適には、Ｃ２～Ｃ４アルカノイルアミノ基である。
　Ｒ７の定義における「Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基」で置換された基を示す。例えば、アセチルアミノメチル基、プロピオニルアミノメチル基、ブチリルアミノメチル基、イソブチリルアミノメチル基、ペンタノイルアミノメチル基等を挙げることができる。Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ２～Ｃ５アルカノイルアミノＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ２～Ｃ３アルカノイルアミノＣ１～Ｃ２アルキル基である。
　Ｒ７の定義における「Ｃ２～Ｃ７アルカノイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、上記「ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基」の酸素原子上の水素原子が、上記「Ｃ２～Ｃ７アルカノイル基」で置換された基を示す。例えば、アセチルオキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、ペンタノイルオキシメチル基等を挙げることができる。Ｃ２～Ｃ７アルカノイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ２～Ｃ５アルカノイルオキシＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ２～Ｃ３アルカノイルオキシＣ１～Ｃ２アルキル基である。
　環Ｑ１、環Ｑ２及び環Ｑ３の定義における「単環の炭化水素環基」とは、飽和、部分不飽和又は不飽和の５乃至７員の単環の炭化水素基を示す。例えば、フェニル基のような単環の芳香族炭化水素環基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基のような単環の非芳香族炭化水素環基を挙げることができる。本発明においては、６員の芳香族炭化水素環基又は非芳香族炭化水素環基が好ましく、６員の芳香族炭化水素環基がより好ましい。
　環Ｑ２及び環Ｑ３の定義における「単環の複素環基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む、飽和、部分不飽和若しくは不飽和の５乃至７員の単環の複素環基を示す。例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基のような単環の非芳香族複素環基；ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基のような単環の芳香族複素環基等を挙げることができる。本発明における「単環の複素環基」としては，窒素原子を１個又は２個含む６員の芳香族複素環基又は非芳香族複素環基が好ましく、窒素原子を１個含む６員の芳香族複素環基又は非芳香族複素環基がより好ましい。
　本発明の化合物におけるＲ１について、以下に説明する。
　本発明の化合物において、Ｒ１は、以下の一般式（１Ａ）で表される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　上記一般式（１Ａ）において、Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、又は（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基を示す。
　本発明において、Ｒ４は、水素原子を示すのが好ましい。
　本発明において、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を示すのが好ましく、水素原子を示すのがより好ましい。
　本発明において、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチル基を示すのが好ましく、水素原子、塩素原子、又はメチル基を示すのがより好ましく、水素原子を示すのがさらに好ましい。
　本発明において、Ｒ７は、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルバモイル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、又は独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、置換基群αは、オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、及びＣ１～Ｃ６アルコキシイミノ基からなる群を示す。
　本発明における置換基群αは、ヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基、及びＣ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基からなる群であることが好ましく、ヒドロキシ基及びＣ１～Ｃ２アルコキシ基からなる群であることがより好ましい。
　本発明において、Ｒ７は、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ジヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、（ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、ジヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、（ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ）ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ジヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、（ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ）Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノＣ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、ジヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、（ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ）Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基、ジヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、（ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルバモイル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシカルバモイル基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ）カルバモイル基、（ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ）カルバモイル基、（Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノＣ１～Ｃ６アルコキシ）カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、（ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、（ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、（ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、（ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、又は（Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ）ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基を示すのが好ましく、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、又はヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基を示すのがより好ましく、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシメトキシメチル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ヒドロキシエチルカルバモイル基、又はヒドロキシエチルカルバモイルメチル基を示すのがさらにより好ましく、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、エトキシカルボニル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイルメチル基を示すのが特に好ましい。
　本発明において、Ｘは、単結合又はメチレンを示すことが好ましく、単結合を示すことがより好ましい。
　本発明において、Ｒ１は、以下の一般式（１Ｃ）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　上記一般式（１Ｃ）において、Ｖ、Ｗ、及びＹは各々独立に炭素原子（１個の水素原子を有する）又は窒素原子を示し、Ｘは、単結合又はメチレンを示し、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、又は（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基を示し、Ｒ７は、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシメトキシメチル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ヒドロキシエチルカルバモイル基、又はヒドロキシエチルカルバモイルメチル基を示す。上記Ｒ７は、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、エトキシカルボニル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイルメチル基を示すことが好ましい。
　本発明の化合物において、Ｒ１は、以下の一般式（１Ｃ－１）乃至一般式（１Ｃ－８）で表される基であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　Ｒ１は、以下の一般式（１Ｃ－７）で表される基であることがさらにより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　上記一般式（１Ｃ－１）乃至一般式（１Ｃ－８）において、Ｒ７は、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシメトキシメチル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ヒドロキシエチルカルバモイル基、又はヒドロキシエチルカルバモイルメチル基を示す。上記Ｒ７は、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、エトキシカルボニル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイルメチル基を示すことが好ましい。
　本発明の化合物において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はメチルスルファニル基を示し、好ましくはメチル基又はメチルスルファニル基であり、より好ましくはメチル基である。
　本発明の化合物において、Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示し、好ましくは水素原子である。
　本発明における「薬理上許容されるエステル」とは、本発明の化合物が水酸基及び／又はカルボキシ基を有する場合に、それらの基と薬理学的に許容される基とがエステル結合を形成することにより得られるエステル化合物を示す。
　本発明の化合物の水酸基とエステル結合を形成する基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基のような炭素数２乃至７個の「Ｃ２～Ｃ７アルカノイル基」；フェニルアセチル基のような「アリールＣ２～Ｃ７アルカノイル基」；又は、ベンゾイル基のようなアリールカルボニル基を挙げることができ、好ましくはアセチル基である。ここで、「アリールＣ２～Ｃ７アルカノイル基」とは、上記「Ｃ２～Ｃ７アルカノイル基」の１個の水素原子が、フェニル基等の芳香族炭化水素環基で置換された基を示す。
　本発明の化合物においては、Ｒ７がヒドロキシ基を有する置換基（ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、又はヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基）を示す場合、当該ヒドロキシ基は、上記「Ｃ２～Ｃ７アルカノイル基」（好ましくはアセチル基）とエステル結合を形成していてもよい。
　本発明の化合物のカルボキシ基とエステル結合を形成する基としては、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」を挙げることができ、好ましくは、メチル基又はエチル基である。
　本発明の化合物の薬理上許容されるエステルは、それ自体が薬理活性を有することができ、又はプロドラッグとして用いられることができる。上記薬理上許容されるエステルがプロドラッグとして用いられる場合、エステル自体は薬理活性を有さなくてもよいが、生体内でエステル結合が加水分解されて生成する化合物は薬理活性を有することができる。
　本発明の化合物としては、下記の化合物、又はその薬理上許容される塩から選ばれる１つであることが好ましい：
（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（１－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（１－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛６－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－３－イル｝ベンジル）－６―メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、又は、
（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［６－（２－ヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸。
　本発明の化合物において、置換基の種類によっては幾何異性体又は互変異性体が存在し得る。また、本発明の化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在し得る。本発明には、これら異性体の分離したもの（例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー）、あるいは混合物（例えば、ラセミ体又はジアステレオマー混合物）が包含される。また、ラベル体化合物、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子が任意の割合で対応する放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換された化合物も本発明に包含される。
　本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される酸付加塩を形成することができる。そのような酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリ－ルスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又はオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。
　本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に薬理上許容される塩基付加塩を形成することが可能である。そのような塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。
　本発明の化合物は、無溶媒和物もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ－オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ－オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
　本発明の化合物において、置換基の種類及び組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体及びいずれの比率のこれら異性体の混合物をも包含するものである。
　また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個以上に、非天然割合の同位元素を含有し得る。同位元素としては、例えば、重水素（２Ｈ；Ｄ）、トリチウム（３Ｈ；Ｔ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、本発明の化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬（例えば、アッセイ試薬）、及び診断剤（例えば、インビボ画像診断剤）として有用である。全ての割合の放射性または非放射性の同位元素を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲に包含される。
　本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に応じて、種々の公知の合成法を適用して製造することもできる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護する、又は当該官能基に容易に変換可能な基に置き換えておくことができる。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene,T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999に記載の保護基等があり、反応条件に応じて適宜選択して用いることができる。このような方法によれば、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去する、あるいは所望の基に変換することにより、所望の化合物を得ることができる。得られた本発明の化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（mass spectroscopy）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって、同定され、その組成又は純度を分析することができる。
　本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入することができ、又は、文献に記載の方法によって合成することができる。
　本発明において、貧血は、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、及びうっ血性心不全（congestive heart failure）に伴う貧血を含み、慢性疾患に伴う貧血は、慢性腎臓疾患に伴う貧血を含み、慢性腎臓疾患は、慢性腎不全を含む。また、本発明の化合物が投与される患者は、透析を受けている又は受けていない患者であり得る。
　本発明の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を用いたアッセイ系において優れたＥＰＯ産生増強活性を示し、安全性に優れる。すなわち、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物を、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、又はブタ等）又は鳥類（ニワトリ等）に投与することにより、ＥＰＯ産生を増強することができる。従って、本発明の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、ＥＰＯの低下に起因する疾患、虚血性脳疾患等のＥＰＯが低下している疾患若しくは病態の予防及び／又は治療、あるいは手術を予定している患者に対する自己貯血等に用いることができる。ＥＰＯ低下に起因する疾患としては、例えば、貧血、特に腎性貧血（透析期、保存期）、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血を挙げることができる。
　以下に本発明の化合物の代表的な製造法を例示する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
　本発明の一般式（１）を有する化合物は、以下に述べる方法によって得られる。
（第１工程）
　第１工程は後で述べる一般式（２）を有する化合物より一般式（１）を有する化合物を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　上記において、Ｒ１乃至Ｒ３は前述と同意義を示し、Ｒ８は置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは前述のＲ１若しくはそれらの前駆体となる基を示し、Ｒ２ａは前述のＲ２若しくはその前駆体となる基を示し、Ｐｒｏ１乃至Ｐｒｏ３は公知の保護基（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene,T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999等）から選択された各々の官能基の保護基を示す。Ｐｒｏ１乃至Ｐｒｏ３は、反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定しないが、好適には、Ｐｒｏ１はベンジル基を、Ｐｒｏ２はｔｅｒｔ－ブチル基を、Ｐｒｏ３はメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はベンジル基を示す。１－１ｃ工程、１－１ｄ工程、又は１－１ｅ工程におけるＸ１は、結合する酸素とともに脱離基を形成する置換基であれば特に限定しないが、好適にはトリフルオロメタンスルホニル基である。
　以下、各工程について詳述する。
（１－１工程）
　１－１工程は、後で述べる一般式（２）を有する化合物より一般式（３）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
１－１ａ工程：保護基Ｐｒｏ２の脱保護反応；
１－１ｂ工程：一般式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ３）ＣＯ２Ｐｒｏ３を有するアミノ酸又はアミノ酸塩との縮合反応；
１－１ｃ工程：６位水酸基に脱離基（－ＯＸ１）を導入する反応；
１－１ｄ工程：脱離基（－ＯＸ１）を置換基Ｒ２ａに変換する反応
が挙げられる。また、必要に応じて
１－１ｅ工程：Ｒ１ａをＲ１ｂに変換する反応
を加えることができる。１－１ａ乃至１－１ｅ工程はいずれの順番で行ってもよい。
（１－１ａ工程）
　本工程は、保護基Ｐｒｏ２の脱保護をする工程である。用いるＰｒｏ２に応じて、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene,T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999などに記載されている公知の方法が適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ２としてｔｅｒｔ－ブチル基を選び、不活性溶媒中、塩基を用いて、Ｐｒｏ２を水素原子に変換する方法（１－１ａ１工程）、又は不活性溶媒中、酸を用いて、Ｐｒｏ２を水素原子に変換する方法（１－１ａ２工程）について記載するが、本工程は、それらに限定されるものではない。
（１－１ａ１工程）
　本工程は、不活性溶媒中、適切な塩基を用いてＰｒｏ２を水素原子へ変換する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には１０℃乃至９０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常１分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、酸を加えることにより、固体として得ることができる。一方、酸を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出し、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後、減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ａ２工程）
　本工程は、不活性溶媒中、適切な酸を用いてＰｒｏ２を水素原子へ変換する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒：又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される酸は、通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、塩酸、硫酸などの無機酸；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランのようなルイス酸；又は、トリフルオロ酢酸のような有機酸などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には－７８℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、塩基を加えることにより、固体として得ることができる。一方、塩基を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出し、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後、減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｂ工程）
　本工程は、１－１ａ工程で得られたカルボン酸と、一般式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ３）ＣＯ２Ｐｒｏ３を有するアミノ酸又はアミノ酸塩とを縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　使用される縮合剤としては、アミド結合を形成する縮合剤として使用されるもの（例えば、楠本正一ら、実験科学講座ＩＶ、日本化学会、丸善、１９９０；泉屋信夫ら、ペプチド合成の基礎と実験、丸善、１９８５など）であれば特に限定しないが、好適には、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、４－（２－｛［（シクロヘキシルイミノ）メチレン］アミノ｝エチル－４－メチルモルホリ－４－ニウムパラトルエンスルホナート（ＣＭＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’－カルボニルビス（１Ｈ－イミダゾール）（ＣＤＩ）、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－1－イルオキシ）（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、又は、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＤＭＴ）などを挙げることができる。さらに添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどを加えても良い。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｃ工程）
　本工程は、６位水酸基を脱離基（－ＯＸ１）に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、酸塩化物又は酸無水物と反応させることにより行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される酸塩化物又は酸無水物は、－ＯＸ１基が公知の脱離基となるようなＸ１を有する酸塩化物あるいは酸無水物であれば特に限定しないが、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のような置換若しくは非置換のアルキルスルホン酸無水物又はアリールスルホン酸無水物；メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリドのような置換若しくは非置換のアルキルスルホニル塩化物又はアリールスルホニル塩化物；又は、置換若しくは非置換のアルキルリン酸塩化物又はアリールリン酸塩化物を挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には－８０℃乃至４０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｄ工程）
　本工程は、脱離基（－ＯＸ１）を置換基Ｒ２ａに変換する工程である。Ｒ２ａがアルキル基又はアルケニル基の場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、アルキルホウ素化合物あるいはアルケニルホウ素化合物と反応させることにより行われる（１－１ｄ１工程）。また、Ｒ２ａがメチルスルファニル基の場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、メタンチオール又はメタンチオールの金属塩と反応させることにより行われる（１－１ｄ２工程）。
（１－１ｄ１工程）
　本工程は、脱離基（－ＯＸ１）をアルキル基又はアルケニル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、アルキルホウ素化合物あるいはアルケニルホウ素化合物と反応させることにより行われる。この反応条件は、例えば、Zou, G., Reddy, Y. K., Falck, J. R., Tetrahedron Lett., 2001, 42,7213; Molander, G. A., Yun, C. -S., Tetrahedron, 2002, 58, 1465; Tsuji, J.,Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, Inc., England, 2004;Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, de Meijere, A., Diederich, F.,Wiley-VCH, Weinheim, 2004などに記載されている公知の方法から適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。本工程の反応条件は、好適には、以下のとおりであるが、それに限定されるものではない。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；又は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ－トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；又は、臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用しても良い。
　使用される金属触媒は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３－クロロピリジン［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾ－２－イリデン］パラジウム、パラジウム－活性炭素のようなパラジウム触媒を挙げることができる。
　使用されるアルキルホウ素化合物又はアルケニルホウ素化合物は、公知の反応試薬として使用されるものであれば特に限定しないが、Ｒ２ａがアルキル基の場合はメチルホウ酸、メチルホウ酸エステル、トリフルオロ（メチル）ボラヌイド金属塩、エチルホウ酸、エチルホウ酸エステルあるいはエチルトリフルオロボラヌイド金属塩などを、Ｒ２ａがアルケニル基の場合はビニルホウ酸、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビニルホウ酸エステル、ビニルトリフルオロボラヌイド金属塩、アリルホウ酸、アリルホウ酸エステルあるいはアリル（トリフルオロ）ボラヌイド金属塩などを挙げることができる。
　使用されるアルキルホウ酸エステルのエステル部、トリフルオロ（アルキル）ボラヌイド金属塩の金属、アルケニルホウ酸エステルのエステル部、及びトリフルオロ（アルケニル）ボラヌイド金属塩の金属は、公知の化合物として知られているか、若しくは公知の方法に準じて合成されるものであれば特に限定しない。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
　なお、Ｒ２ａがアルケニル基の場合、後述する１－２ａ１工程と同様の反応条件による水素添加反応を行うことにより、当該アルケニル基を対応するアルキル基に変換することが出来る。
（１－１ｄ２工程）
　本工程は、脱離基（－ＯＸ１）をメチルスルファニル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、メタンチオール又はメタンチオールの金属塩を反応させることにより行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用されるメタンチオールの金属塩における金属は、特に限定しないが、好適には、ナトリウムのようなアルカリ金属、又はマグネシウムのようなアルカリ土類金属などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；又は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｅ工程）
　本工程は、Ｒ１ａをＲ１ｂに変換する工程であり、環Ｑ１の炭化水素環の種類で合成法が異なる。
本工程の必須の反応として
１－１ｅ１工程：置換基Ｒ８の導入反応
が挙げられる。上記１－１ｅ１工程の反応式及び下記１－１ｅ１工程の説明は、Ｒ１ａがハロゲン原子又は－ＯＸ１基のような脱離基を有するフェニル基である場合を示すが、１－１ｅ１工程は、それらに限定されるものではない。１－１ｅ１工程は、（i）１－１ｅ１－１工程；又は、（ii）１－１ｅ１－２及び１－１ｅ１－３工程の組合せに従って行うことができる。
（１－１ｅ１－１工程）
　本工程は、一般式（４）若しくは（６）を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、置換若しくは非置換のアリールホウ酸又はヘテロアリールホウ酸と反応することにより、一般式（５）若しくは（７）を有する化合物を製造する工程である。この反応条件は、例えば、Miyaura, N., Yamada, K., Suzuki, A., Tetrahedron Lett., 1979, 36,3437; Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 95, 2457などに記載されている公知の方法から適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。本工程の反応条件は、好適には、以下の通りであるが、それに限定されるものではない。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属アミド類；ｔｅｒｔ－ブチルリチウムのような有機金属化合物；又は、水素化カリウムのような金属水素化物類などを挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ－トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；又は、臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用しても良い。
　使用される金属触媒は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３－クロロピリジン［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾ－２－イリデン］パラジウム、パラジウム－活性炭素のようなパラジウム触媒などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｅ１－２工程）
　本工程は、一般式（４）若しくは（６）を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、ホウ素試薬と反応することにより、対応するホウ素化合物に変換する工程である。この反応条件は、例えば、Ishiyama, T., Murata, M., Miyaura, N., J. Org. Chem., 1995, 60,7508; Ishiyama, T., Takagi, J., Ishida, K., Miyaura, N., Anastasi, N. R.,Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 390; Ishiyama, T., Takagi, J.,Hartwig, J. F., Miyaura, N., Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 3056などに記載されている公知の方法から適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。本工程の反応条件は、好適には、以下のとおりであるが、それに限定されるものではない。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用されるホウ素試薬としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロランなどを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属アミド類；又は、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムのような有機金属化合物；水素化カリウムのような金属水素化物類などを挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ－トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；又は、臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用しても良い。
　使用される金属触媒は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３－クロロピリジン［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾ－２－イリデン］パラジウム、パラジウム－活性炭素のようなパラジウム触媒などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｅ１－３工程）
　本工程は、１－１ｅ１－２工程で得られたホウ素化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、置換若しくは非置換のアリールハロゲン化物若しくはへテロアリールハロゲン化物又はアリール擬ハロゲン化物若しくはへテロアリール擬ハロゲン化物と反応することにより、一般式（５）若しくは（７）を有する化合物を製造する工程である。
　擬ハロゲン化物とは擬ハロゲン基を有する化合物を示し、擬ハロゲン基は、遷移金属触媒を用いたカップリング反応においてハロゲン原子と同様に低原子価遷移金属触媒に酸化的付加をすることが知られている基を示す。擬ハロゲン基は、上記酸化的付加反応が起こることが知られている基であれば特に限定しないが、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基；アセチルオキシ基のようなアシロキシ基；ジアゾニウム基；又は、ホスホニルオキシ基などが挙げられる。
　使用される置換若しくは非置換のアリールハロゲン化物若しくはへテロアリールハロゲン化物又はアリール擬ハロゲン化物若しくはへテロアリール擬ハロゲン化物は、公知の化合物であるか、若しくは公知の方法に準じて合成されるものであれば特に限定されない。
　本工程は、１－１ｅ１－１工程に準じた方法に従って行うことができる。
（１－２工程）
　１－２工程は、一般式（３）を有する化合物より一般式（１）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
１－２ａ工程：保護基Ｐｒｏ１の脱保護反応；
１－２ｂ工程：保護基Ｐｒｏ３の脱保護反応
が挙げられる。また、必要に応じて
１－２ｃ工程：Ｒ１ｂをＲ１に変換する反応；
１－２ｄ工程：Ｒ２ａをＲ２に変換する反応
を加えることができる。１－２ａ乃至１－２ｄ工程はいずれの順番で行ってもよい。
（１－２ａ工程）
　本工程は、保護基Ｐｒｏ１の脱保護をする工程である。用いるＰｒｏ１に応じて、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene,T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999などに記載されている公知の方法が適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ１としてベンジル基を選び、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１－２ａ１工程）、水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１－２ａ２工程）、あるいは不活性溶媒中、適切な酸を用いてＰｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１－２ａ３工程）について記載するが、本工程は、それらに限定されるものではない。
（１－２ａ１工程）
　本工程は、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、例えば、塩酸を挙げることができる。
　使用される金属触媒としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、パラジウム－活性炭素、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド、水酸化パラジウムなどを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常１分間乃至２４時間であり、好適には、５分間乃至１０時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより得られる。得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
　Ｒ２ａがアルケニル基の場合、当該アルケニル基は、本工程において対応するアルキル基に変換される。
（１－２ａ２工程）
　本工程は、水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される有機化合物としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、例えば、ギ酸を挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、例えば、塩酸を挙げることができる。。
　使用される金属触媒としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、パラジウム－活性炭素、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド、水酸化パラジウムなどを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には－７８℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－２ａ３工程）
　本工程は、不活性溶媒中、適切な酸を用いてＰｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。本工程は、１－１ａ２工程に準じた方法に従って行うことができる。
（１－２ｂ工程）
　本工程は、保護基Ｐｒｏ３の脱保護をする工程である。本工程は、１－１ａ工程に準じた方法に従って行うことができる。Ｐｒｏ３がベンジル基の場合は、本工程は、１－２ａ１工程に準じた方法に従って行うこともできる。
（１－２ｃ工程）
　本工程は、Ｒ１ｂをＲ１に変換する工程である。本工程は、１－１ｅ１工程に準じた方法に従って行うことができる。Ｒ１ｂが保護基を有する場合は、さらにその脱保護をする工程を含み、用いる保護基に応じて、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene,T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999などに記載されている公知の方法が適切に選択され、本工程は、それに従って行われる。ここでは、好適な保護基としてメトキシメチル基又はｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル基を選び、不活性溶媒中、酸を用いて、メトキシメチル基の脱保護を行う方法（１－２ｃ１工程）、不活性溶媒中、酸を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル基の脱保護を行う方法（１－２ｃ２工程）、又は、不活性溶媒中、フッ素化合物を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル基の脱保護を行う方法（１－２ｃ３工程）について記載するが、本工程は、それらに限定されるものではない。
（１－２ｃ１工程）
　本工程は、メトキシメチル基の脱保護をする工程であり、１－１ａ２工程に準じた方法に従って行うことができる。
（１－２ｃ２工程）
　本工程は、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル基の脱保護をする工程であり、１－１ａ２工程に準じた方法に従って行うことができる。
（１－２ｃ３工程）
　本工程は、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル基の脱保護をする工程であり、不活性溶媒中、フッ素化合物を用いて行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用されるフッ素化合物としては、シリル基の脱保護において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラブチルアンモニウムフロリド、ジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムなどを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には－２０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－２ｄ工程）
　本工程は、Ｒ２ａをＲ２に変換する工程であり、Ｒ２ａがアルケニル基の場合は、当該アルケニル基は、１－２ａ１工程に準じた方法に従って対応するアルキル基に変換することができる。
（第２工程）
　第２工程は第１工程で使用される化合物（２）を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　上記において、Ｒ１ａは前述と同意義を示し、Ｐｒｏ４は公知の保護基（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene,T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999等）から選択された各々の官能基の保護基を示す。Ｐｒｏ４は、反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定しないが、好適には、メチル基である。
　一般式（２）を有する化合物は、公知の方法［例えば、（i）公知の方法に準じて合成した置換エタンイミダミド（８）と２－アルキルオキシ－３－オキソコハク酸ジエステル（９）とを塩基存在下縮合する方法：Dreher, S. D., Ikemoto, N., Gresham, V., Liu, J., Dormer, P. G.,Balsells, J., Mathre, D., Novak. T., Armstrong III, J. D., Tetrahedron Lett.,2004, 45, 6023; 又は、（ii）Ｎ－ヒドロキシ置換エタンイミダミド類（１０）とアセチレンジカルボン酸ジエステル（１１）とを縮合する方法：Culbertson, T. P., J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 1423］又は、公知の方法に準じた方法を用いて合成することができる。
　上記の各工程により得られた反応生成物は、無溶媒和物、その塩又は水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の方法により製造できる。単離又は精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の、通常の方法を適用して行われる。
　各種異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して、常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法（例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィー等）により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
　本発明の化合物を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤に用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製される。本発明の化合物の投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態での経口投与、又は注射剤（例えば、静注、筋注等）、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤等の形態での非経口投与であり得る。本発明の化合物の投与量及び投与回数は、症状、投与対象の年齢若しくは性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は、経口投与の場合、通常成人１回当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kgであり、静脈投与の場合、通常成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgである。投与回数は、通常１日１回から６回又は１日１回から７日に１回である。透析を受けている患者への投与は、当該患者が受ける各透析の前後（好適には、透析の前）に１回行なわれることも好ましい。
　本発明による経口投与のための固体製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤等であり得る。このような製剤は、一つ又はそれ以上の活性物質を不活性な賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、又は溶解補助剤等と混合することにより常法に従って製造される。賦形剤は、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖であり得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムであり得る。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムであり得る。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
　経口投与のための液体製剤は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等であり得る。このような製剤は、一般的に用いられる不活性な溶剤（例えば精製水、エタノール）を含有し、さらに可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、又は防腐剤を含有してもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の液剤、懸濁剤、又は乳剤であり得る。注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水又は生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80（局方名）であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合、又は放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水又は注射用溶媒に溶解又は懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。
　以下に、実施例、試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。

（実施例１）
（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（１）５－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシベンジル）ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　ジイソプロピルアミン(6.1 mL, 44 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.65 M, 26 mL,44 mmol)を０℃で滴下した後、－７８℃で４０分間攪拌することにより、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)のテトラヒドロフラン溶液を調製した。
　ｔｅｒｔ－ブチル　メチル　オキサレート(6.6 g, 41 mmol)及び（ベンジルオキシ）酢酸メチル(7.1 g, 39 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、－７８℃で調製したＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液を滴下した後、同温で３時間攪拌した。反応液を徐々に－５０℃まで昇温した後、塩酸(1 M, 170 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、４－ｔｅｒｔ－ブチル　１－メチル　２－（ベンジルオキシ）－３－オキソスクシナート(13 g)を黄色油状物質として得た。
　この一部(12 g, 39 mmol)及び２－（４－ヒドロキシフェニル）エタンイミダミド 塩酸塩(8.9 g, 47 mmol)をメタノール(200 mL)に溶解し、０℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28％, 23 mL, 120 mmol)を加えた後、室温で１６時間攪拌した。反応液に塩酸(1M, 120 mL)を加えた後、析出した固体をろ取することにより、標記化合物(9.7 g, 24 mmol)を淡褐色固体として得た(収率60％)。
1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ: 7.44-7.43 (2H, m), 7.36-7.31 (3H,m), 7.12 (2H, d, J = 9 Hz), 6.74 (2H, d, J = 9 Hz), 5.17 (2H, s), 3.81 (2H, s),1.49 (9H, s).
（２）２－（４－アセトキシベンジル）－５－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　５－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシベンジル）ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(1.0 g, 2.5 mmol)及びピリジン(5 mL)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、０℃で無水酢酸(0.46mL, 4.9 mmol)を加えた後、室温で１５時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え、塩酸(1 M)で洗浄した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.70(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.97 g, 2.2mmol)を白色固体として得た(収率88％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.47-7.46 (2H, m), 7.38-7.32(3H, m), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 5.24 (2H, s), 3.99(2H, s), 2.29 (3H, s), 1.53 (9H, s).
（３）２－（４－アセトキシベンジル）－５－（ベンジルオキシ）－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　２－（４－アセトキシベンジル）－５－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(0.97 g, 2.2 mmol)及びピリジン(0.53 mL, 6.6 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.93 g, 3.3 mmol)を加えた後、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで有機物を抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.45(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.3 g, 2.2 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.36 (7H, m), 7.03-7.02(2H, m), 5.11 (2H, s), 4.23 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.56 (9H, s).
（４）２－（４－アセトキシベンジル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　２－（４－アセトキシベンジル）－５－（ベンジルオキシ）－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(1.3 g, 2.2 mmol)をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、メチルボロン酸(0.26 g, 4.3 mmol)、酸化銀(1.3 g, 5.4 mmol)、炭酸カリウム(0.90 g, 6.5 mmol)及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.26 g, 0.32 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.45(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.39 g, 1.1mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率50％)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.36 (7H, m), 7.01-6.99(2H, m), 4.99 (2H, s), 4.23 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.58 (9H, s).
（５）５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　２－（４－アセトキシベンジル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(5.9g, 13 mmol)をテトラヒドロフラン(125 mL)及びメタノール(125 mL)の混合溶液に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 25 mL)を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩酸(1 M)を加えた後、析出した固体をろ取することにより、５－（ベンジルオキシ）－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(5.1 g, 12 mmol)を白色固体として得た(収率95％)。
　５－（ベンジルオキシ）－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(5.1g, 12 mmol)及びトリエチルアミン(2.6 mL, 18 mmol)をジクロロメタン(150 mL)に溶解し、－７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.6 mL, 15 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.45(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(5.9 g, 11 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率84％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.49-7.34 (7H, m), 7.21-7.15(2H, m), 4.99 (2H, s), 4.26 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.58 (9H, s).
（６）５－（ベンジルオキシ）－２－［４－（５－ブロモピリジン－２－イル）ベンジル］－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(7.5 g, 14 mmol)を１，４－ジオキサン(150 mL)に溶解し、ビスピナコールジボラン(4.2 g, 17 mmol)、[１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(1.1 g, 1.4 mmol)及び酢酸カリウム(2.7 g, 28 mmol)を加えた後、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン(280 mL)、エタノール(90 mL)及び水(70 mL)の混合溶媒に溶解し、２，５－ジブロモピリジン(4.0 g, 17mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(1.6 g, 1.4 mmol)及び炭酸ナトリウム(7.4 g, 70 mmol)を加えた後、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.35(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.6 g, 8.5 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率61％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.72 (1H, s), 7.89 (2H, d, J =9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz),7.45-7.32 (5H, m), 4.98 (2H, s), 4.31 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.59 (9H, s).
（７）４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　１－ブロモ－４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン(7.7 g, 31 mmol)をテトラヒドロフラン(200 mL)に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム(2.8 M, 13 mL, 35 mmol)を加え３０分間攪拌した後、同温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(3.6 mL, 47 mmol)を加え３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.45(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(3.8 g, 20 mmol)を無色油状物質として得た(収率62％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 9.99 (1H, s), 7.82 (2H, d, J =8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 4.61 (2H, s), 3.85-3.74 (2H, m), 3.27 (3H, s),3.03- 2.97 (2H, m).
（８）｛４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］フェニル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］ベンズアルデヒド(3.8 g, 20 mmol)をエタノール(100 mL)に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.89 g, 24 mmol)を加えた後、同温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(3.1 g, 16 mmol)を無色油状物質として得た(収率81％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.30 (2H, d, J = 7 Hz), 7.24(2H, d, J = 7 Hz), 4.67 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.82-3.72 (2H, m), 3.30 (3H, s),3.00- 2.94 (2H, m).
（９）１－（ブロモメチル）－４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　｛４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］フェニル｝メタノール(2.0 g, 10 mmol)及び四臭化炭素(2.6 g, 10 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、０℃でトリフェニルホスフィン(3.3 g, 10 mmol)を加えた後、４５分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.93 g, 3.6mmol)を無色油状物質として得た(収率36％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.33 (2H, d, J = 7 Hz), 7.22(2H, d, J = 7 Hz), 4.61 (2H, s), 4.49 (2H, s), 3.82-3.72 (2H, m), 3.29 (3H, s),2.95- 2.87 (2H, m).
（１０）５－（ベンジルオキシ）－２－［４－（５－｛４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル｝ピリジン－２－イル）ベンジル］－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　５－（ベンジルオキシ）－２－［４－（５－ブロモピリジン－２－イル）ベンジル］－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(0.55 g, 1.0 mmol)を１，４－ジオキサン(15 mL)に溶解し、ビスピナコールジボラン(0.31 g, 1.2 mmol)、[１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.082 g, 0.10 mmol)及び酢酸カリウム(0.20 g, 2.0mmol)を加えた後、１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。
　得られた残渣をトルエン(15 mL)、エタノール(7.5mL)及び水(7.5 mL)の混合溶媒に溶解し、１－（ブロモメチル）－４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン(0.31 g, 1.2 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.12g, 0.10 mmol)及び炭酸ナトリウム(0.53 g, 5.0 mmol)を加えた後、１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.50 g, 0.77mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率77％)。
MS m/z: 646 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.54 (1H, s), 7.89 (2H, d, J =8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53-7.43 (3H, m), 7.43-7.30 (5H, m), 7.18 (2H,d, J = 8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 4.98 (2H, s), 4.61 (2H, s), 4.30 (2H, s),3.97 (2H, s), 3.80-3.71 (2H, m), 3.29 (3H, s), 2.92- 2.85 (2H, m), 2.43 (3H,s), 1.59 (9H, s).
（１１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－［４－（５－｛４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル｝ピリジン－２－イル）ベンジル］－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　５－（ベンジルオキシ）－２－［４－（５－｛４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル｝ピリジン－２－イル）ベンジル］－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(0.50 g, 0.77 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)及びメタノール(10 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(8 M, 1.0 mL,8.0 mmol)を加えた後、５０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、塩酸(5 M, 10 mL, 50 mmol)を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、５－（ベンジルオキシ）－２－［４－（５－｛４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル｝ピリジン－２－イル）ベンジル］－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸を得た。
　これをテトラヒドロフラン(10 mL)及びメタノール(10mL)の混合溶媒に溶解し、グリシンエチルエステル 塩酸塩(0.22 g, 1.5 mmol)、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド(0.43 g, 1.5 mmol)及びＮ－メチルモルホリン(0.17 mL, 1.5mmol)を加えた後、室温で１６．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル=１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.34 g, 0.50mmol)を白色固体として得た(収率65％)。
MS m/z: 675 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.55 (1H, s), 8.34 (1H, t, J =5 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53-7.43 (3H, m),7.43-7.30 (5H, m), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 5.09 (2H,s), 4.61 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5 Hz),3.97 (2H, s), 3.80-3.71 (2H, m), 3.29 (3H, s), 2.92- 2.85 (2H, m), 2.45 (3H,s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz).
（１２）［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［４－（５－｛４－［２－（２，２，２－トリフルオロアセトキシ）エチル］ベンジル｝ピリジン－２－イル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－［４－（５－｛４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］ベンジル｝ピリジン－２－イル）ベンジル］－６－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.34 g, 0.49 mmol)をジクロロメタン(7 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7 mL)を加えた後、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.45(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.23 g, 0.36mmol)を無色油状物質として得た(収率73％)。
MS m/z: 637 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.39 (1H, s), 8.55 (1H, s),8.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50(1H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17 (4H, s), 4.52 (2H, t, J = 7Hz), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 6 Hz), 3.99 (2H,s), 3.20 (2H, t, J = 7 Hz), 2.52 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz).
（１３）（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
　［（｛５－ヒドロキシ－６－メチル－２－［４－（５－｛４－［２－（２，２，２－トリフルオロアセトキシ）エチル］ベンジル｝ピリジン－２－イル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.23 g, 0.36 mmol)をメタノール(7 mL)及びテトラヒドロフラン(7 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 7.0 mL)を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩酸(1 M, 5.0 mL)を加えることにより固体が析出した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(0.18 g, 0.35 mmol)を白色固体として得た(収率96％)。
MS m/z: 513 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.35 (1H, t, J = 5 Hz), 8.55(1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz),4.63 (1H, brs), 4.18 (2H, s), 3.94 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.60-3.50 (2H, m),2.71-2.64 (2H, m), 2.41 (3H, s).

（実施例２）
（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（１－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（１）１－ブロモ－４－［１－（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　１－（４－ブロモフェニル）エタノール(11 g, 50 mmol)をトルエン(50 mL)に溶解し、クロロメチルメチルエーテル(7.6 mL, 100 mmol)及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(11 mL, 63 mmol)を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(11 g, 45 mmol)を無色油状物質として得た(収率90％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20(2H, d, J = 8 Hz), 4.76-4.66 (1H, m), 4.61-4.49 (2H, m), 3.36 (3H, s), 1.44(3H, d, J = 7 Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（１－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
　実施例１－（８）～１－（１４）に準じて１－ブロモ－４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－［１－（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼンを用い、標記化合物(収率14％)を白色固体として得た。
MS m/z: 513 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (1H, t, J = 5 Hz), 8.55(1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz),5.10 (1H, brs), 4.66 (1H, m), 4.19 (2H, s), 3.97 (2H, s), 3.96 (2H, s), 2.42(3H, s), 1.27 (3H, d, J = 7 Hz).

（実施例３）
（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　実施例１－（４）で得られた２－（４－アセトキシベンジル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(0.39 g, 1.1 mmol)をテトラヒドロフラン(4.0 mL)及びメタノール(4.0 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(8 M, 2.0 mL)を加えた後、５０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、得られた残渣に０℃で塩酸(1 M, 50 mL)を加えると固体が析出した。この固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、５－（ベンジルオキシ）－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸(0.29 g)を白色固体として得た。
　これをテトラヒドロフラン(30 mL)及びエタノール(5mL)の混合溶媒に溶解し、グリシンエチルエステル 塩酸塩(0.14 g, 1.0 mmol)及び４－メチルモルホリン(0.11 mL, 1.0 mmol)を加えた後、室温で５分間撹拌した。次いでこの反応液に４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド(0.28 g, 1.0 mmol)を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.39 g, 0.83 mmol)を無色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.33 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48-7.46 (2H, m), 7.39-7.34 (3H, m), 7.24(2H, d, J = 8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 5.31 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 4.16 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7Hz).
（２）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　実施例１－（３）に準じて、（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.17 g, 0.39 mmol)を用い、標記化合物(0.18 g, 0.32mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率83％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.24 (1H, t, J = 5 Hz), 7.47-7.34 (7H, m), 7.24-7.22 (2H, m),5.10 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.26 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 5 Hz),2.45 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）５－ブロモ－２－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール(2.6 g, 14 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液に、室温でイミダゾール(1.4 g, 21 mmol)を加え、０℃でクロロ（トリイソプロピル）シラン(3.2 mL, 15 mmol)を加えた後、室温で２０時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水及びジエチルエーテルを加え分液した後、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝１８／１)で精製することにより、標記化合物(4.5 g, 13 mmol)を無色油状物質として得た(収率97％)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, d, J = 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J= 8 Hz, 2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 4.87 (2H, s), 1.27-1.14 (3H, m), 1.09(18H, d, J = 7 Hz).
（４）４－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　５－ブロモ－２－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン(4.5 g, 13 mmol)のトルエン(180 mL)、エタノール(22 mL)及び水(45 mL)の混合溶液に、室温で（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸(2.3 g, 17mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.99 g, 0.86 mmol)及び炭酸ナトリウム(4.2 g, 40 mmol)を加えた後、３時間加熱還流した。反応液を冷却し、酢酸エチル及び水を加え分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／３)で精製することにより、標記化合物(1.3 g, 3.6 mmol)を淡黄色無定形固体として得た(収率27％)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, d, J = 2 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 8 Hz, 2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 6.93 (2H, d, J =8 Hz), 4.98 (2H, s), 1.29-1.16 (3H, m), 1.12 (18H, d, J = 7 Hz).
（５）トリフルオロメタンスルホン酸 ４－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　４－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェノール(1.3 g, 3.6mmol)のジクロロメタン(40 mL)溶液に、室温でピリジン(0.87mL, 11 mmol)を加え、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.90 ml, 5.4 mmol)を加えた後、１時間攪拌した。反応液に水及びジクロロメタンを加え分液した後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)で精製することにより、標記化合物(0.95 g, 1.9 mmol)を白色固体として得た(収率54％)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.70 (1H, d, J = 2 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 8 Hz, 2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J =8 Hz), 4.99 (2H, s), 1.31-1.18 (3H, m), 1.12 (18H, d, J = 7 Hz).
（６）５－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　トリフルオロメタンスルホン酸 ４－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェニル(0.95 g, 1.9 mmol)の１，４－ジオキサン(30 mL)溶液に、室温でビスピナコールジボラン(0.59 g, 2.3 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.16 g, 0.19 mmol) 及び酢酸カリウム(0.39 g, 3.9mmol)を加えた後、１００℃で８時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル及び水を加え分液した後、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝８／１)で精製することにより、標記化合物(0.69 g, 1.5 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率75％)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.73 (1H, d, J = 3 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 8 Hz, 3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8 Hz), 7.59 (2H, d, J =7 Hz), 4.98 (2H, s), 1.36 (12H, s), 1.30-1.15 (3H, m), 1.11 (18H, d, J = 7 Hz).
（７）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－｛［４’－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.65 g, 1.2 mmol)及び５－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン(0.69 g, 1.5 mmol)のトルエン(26 mL)、エタノール(3.5 mL)及び水(6.5 mL)の混合溶液に、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.14 g, 0.12 mmol)及び炭酸ナトリウム(0.37 g, 3.5mmol)を加えた後、８時間加熱還流した。反応液を冷却し、酢酸エチル、水及び塩酸を加え分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)で精製し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／アセトン＝２５／１)で精製することにより、標記化合物(0.33 g, 0.44 mmol)を無定形固体として得た(収率38％)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.77 (1H, d, J = 2 Hz), 8.34 (1H, t, J= 5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.75-7.57 (7H, m), 7.52-7.43 (4H, m),7.41-7.30 (3H, m), 5.10 (2H, s), 5.00 (2H, s), 4.33-4.19 (6H, m), 2.46 (3H, s),1.31 (3H, t. J = 7 Hz), 1.28-1.18 (3H, m), 1.12 (18H, d, J = 7 Hz).
（８）｛［（５－ヒドロキシ－６－メチル－２－｛［４’－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－｛［４’－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.33 g, 0.44 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液に、室温で１０％パラジウム－活性炭素(0.37 g)を加えた後、水素雰囲気下、２時間攪拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下留去することにより、標記化合物(0.27 g, 0.40 mmol)を白色無定形固体として得た(収率92％)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.38 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 2 Hz),8.46 (1H, t, J = 5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.75-7.61 (5H, m), 7.56(2H, d, J = 8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 5.00 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7Hz), 4.24 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 5 Hz), 2.53 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7Hz), 1.30-1.20 (3H, m), 1.12 (18H, d, J = 7 Hz).
（９）（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　｛［（５－ヒドロキシ－６－メチル－２－｛［４’－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.27 g, 0.40 mmol)のピリジン(12 mL)溶液に、０℃でフッ化水素ピリジン(4.0 mL)を加えた後、室温で１７時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、ジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した後、水層をジクロロメタン／メタノール(２０／１，ｖ／ｖ)混合溶媒で抽出した。有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒に溶解した後、ヘキサンを加え析出した固体をろ取することにより、標記化合物(0.20 g, 0.38 mmol)を白色固体として得た(収率96％)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.85 (1H, br), 9.60 (1H, br), 8.83(1H, d, J = 2 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz), 7.75(2H, d, J = 8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41 (2H, d,J = 8 Hz), 5.45 (1H, t, J = 7 Hz), 4.61 (2H, d, J = 7 Hz), 4.20 (2H, s), 4.15(2H, q, J = 7 Hz), 4.12-4.08 (2H, m), 2.43 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7 Hz).
（１０）（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
　（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.19 g, 0.38 mmol)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)及びメタノール(5.0 mL)の混合溶媒の懸濁溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 5.0mL)を加えた後、２．５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、塩酸(1 M)を加えた後、２時間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(0.075 g, 0.15 mmol)を白色固体として得た(収率41％)。
HRMS (ESI) m/z: 485.18201 (M+H)+. (Calcd. C27H25N4O5:485.18249);
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.21 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 2 Hz),8.11 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8 Hz),7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 4.61(2H, s), 4.18 (2H, s), 3.70 (2H, s), 2.41 (3H, s).

（実施例４）
（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（１）４－（５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例３－（３）に準じて、（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノールの代わりに（６－ブロモピリジン－３－イル）メタノールを用い、２－ブロモ－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジンを無色油状物質として得た(収率84％)。
　２－ブロモ－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン(0.20 g, 0.58 mmol)の１，４－ジオキサン(4.0 mL)及び水(0.80 mL)の混合溶液に、室温で（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸(0.091g, 0.66 mmol)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.041g,0.059 mmol)及び炭酸セシウム(0.39 g, 1.2 mmol)を加えた後、９５℃でマイクロ波を３０分間照射した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／３)で精製することにより、標記化合物(0.083g, 0.23 mmol)を白色固体として得た(収率40％)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53 (1H, s), 7.80-7.70 (3H, m), 7.62(1H, d, J = 8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8 Hz), 4.83 (2H, s), 1.20-1.02 (21H, m).
（２）２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　実施例３－（５）、３－（６）に準じて、４－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェノールの代わりに４－（５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）フェノールを用い、標記化合物(収率59％)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 8 Hz),7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.75-7.72 (2H, m), 4.87 (2H, s), 1.33 (12H, s),1.26-1.04 (21H, m).
（３）（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
　実施例３－（７）～３－（１０）に準じて、５－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジンの代わりに２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－５－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジンを用い、標記化合物(収率37％)を白色固体として得た。
HRMS (ESI) m/z: 485.18223 (M+H)+. (Calcd. C27H24N4O5:485.18249);
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.95 (1H brs), 9.48 (1H, t, J = 7Hz), 8.62 (1H, d, J = 3 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz),7.83 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 5.35 (1H, t, J = 7 Hz), 4.59 (2H, d, J = 7 Hz),4.22 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s).

（実施例５）
（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛６－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－３－イル｝ベンジル）－６―メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（１）５－ブロモ－２－（４－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　実施例１－（８）、３－（３）に準じて、４－［２－（メトキシメトキシ）エチル］ベンズアルデヒドの代わりに４－（５－ブロモピリジン－２－イル）ベンズアルデヒドを用い、標記化合物(収率78％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, d, J = 3 Hz), 7.90 (2H, d, J= 8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (2H, d, J= 8 Hz), 4.86 (2H, s), 1.25-1.10 (3H, m), 1.07 (18H, d, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－（４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.54 g, 0.96 mmol)の１，４－ジオキサン(17 mL)溶液に、室温でビスピナコールジボラン(0.29 g, 1.2 mmol)、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.078 g, 0.096 mmol)及び酢酸カリウム(0.19 g, 1.9mmol)を加えた後、１００℃で４時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル及び水を加え分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル＝２０／１)で精製することにより、標記化合物(0.16 g, 0.30 mmol)を油状物質として得た(収率31％)。
HRMS (ESI) m/z: 546.27728 (M+H)+. (Calcd. C30H37BN3O6:546.27754).
（３）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－｛４－［６－（４－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリジン－３－イル］ベンジル｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.16 g, 0.30 mmol及び５－ブロモ－２－（４－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリジン(0.18 g, 0.42 mmol)のトルエン(10 mL)、エタノール(1.2 mL)及び水(2.5 mL)の混合溶液に、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.037 g, 0.032 mmol)及び炭酸ナトリウム(0.10 g, 0.94mmol)を加えた後、９時間加熱還流した。反応液を冷却し、酢酸エチル及び水を加え分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル＝２０／１～１０／１)で精製することにより、標記化合物(0.12 g, 0.15 mmol)を油状物質として得た(収率51％)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.88 (1H, d, J = 3 Hz), 8.31 (1H, t, J= 7 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8Hz, J = 3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 - 7.42 (5H,m), 7.35 - 7.30 (2H, m), 5.06 (2H, s), 4.87 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.23 (2H, q,J = 7 Hz), 4.18 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.23 -1.10 (3H, m), 1.07 (18H, d, J = 7 Hz).
（４）（｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛６－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－３－イル｝ベンジル）－６―メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
　実施例３－（８）～３－（１０）に準じて、（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－｛［４’－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－｛４－［６－（４－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリジン－３－イル］ベンジル｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルを用い、標記化合物(収率49％)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.32 (1H, brs), 8.91 (1H, d, J = 2Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8Hz), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz),5.23 (1H, brs), 4.53 (2H, s), 4.17 (2H, s), 3.83 (2H, brs), 2.39 (3H, s).
HRMS (ESI) m/z 485.18180 (M+H)+. (Calcd. C27H25N4O5:485.18249).

（実施例６）
（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［６－（２－ヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（１）５－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－２－メチルピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　５－ブロモ－２－メチルピリジン(1.2 g, 7.0 mmol)のトルエン(50 mL)、エタノール(6 mL)及び水(12 mL)の混合溶液に、室温で［４－（ベンジルオキシ）フェニル］ボロン酸(1.7g, 7.3 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.79 g, 0.69 mmol)及び炭酸ナトリウム(2.2 g, 21 mmol)を加えた後、２時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／アセトン＝３０／１～１５／１)で精製することにより、標記化合物(1.3 g, 4.6 mmol)を淡黄色固体として得た(収率66％)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (1H, d, J = 2 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8 Hz, 2 Hz), 7.50-7.28 (7H, m), 7.17 (1H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8Hz), 5.09 (2H, s), 2.56 (3H, s).
（２）１－｛５－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン－２－イル｝プロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　ジイソプロピルアミン(0.14 mL, 1.0 mmol)をテトラヒドロフラン(7.5 mL)に溶解し、ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.65 M, 0.61mL, 1.0 mmol)を０℃で滴下した後、同温で３０分間攪拌することにより、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)のテトラヒドロフラン溶液を調製した。
　反応液を－７８℃に冷却し、５－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－２－メチルピリジン(0.25 g, 0.92 mmol)のテトラヒドロフラン(1.5 mL)溶液を加えた後、０℃で３０分間攪拌した。次いでこの反応液を再び－７８℃に冷却し、アセトアルデヒド(0.12 g, 2.7 mmol)を加えた後、０℃で１．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／アセトン＝７／１)で精製することにより、標記化合物(0.075g, 0.23 mmol)を淡黄色固体として得た(収率26％)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, d, J = 2 Hz), 7.85 (1H, dd, J= 8 Hz, 2 Hz), 7.53-7.25 (8H, m), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 5.12 (2H, s),4.30-4.21 (1H, m), 3.04-2.88 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 7 Hz).
（３）４－（６－｛２－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝ピリジン－３－イル）フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例３－（３）、３－（８）に準じて、（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノールの代わりに１－｛５－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン－２－イル｝プロパン－２－オールを用い、標記化合物(収率62％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, d, J = 2 Hz), 7.72 (1H, dd, J= 8 Hz, 2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 6.91 (2H, d, J =8 Hz), 6.17 (1H, brs), 4.44-4.35 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 14 Hz, 7 Hz), 2.91(1H, dd, J = 14 Hz, 7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7 Hz), 1.00-0.90 (21H, m).
（４）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－｛［４’－（６－｛２－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝ピリジン－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例３－（５）～３－（７）に準じて、４－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）フェノールの代わりに４－（６－｛２－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝ピリジン－３－イル）フェノールを用い、標記化合物(収率39％)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.77 (1H, d, J = 2 Hz), 8.31 (1H, t, J= 5 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.67-7.25 (14H, m), 5.06 (2H, s),4.46-4.36 (1H, m), 4.27-4.13 (6H, m), 3.01 (1H, dd, J = 14 Hz, 6 Hz), 2.89 (1H,dd, J = 14 Hz, 6 Hz), 2.43 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7Hz), 1.00-0.90 (21H, m).
（５）（｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［６－（２－ヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
　実施例３－（８）～３－（１０）に準じて、（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－｛［４’－（６－｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－２－｛［４’－（６－｛２－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝ピリジン－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルを用い、標記化合物(収率34％)を白色固体として得た。
HRMS (ESI) m/z: 513.21343 (M+H)+. (Calcd. C29H29N4O5:513.21379);
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.43 (1H br), 8.82 (1H, d, J = 2 Hz),8.00 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz),7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 4.70(1H, brs), 4.20 (2H, s), 4.10-3.95 (3H, m), 2.87 (1H, dd, J = 13 Hz, 6 Hz),2.78 (1H, dd, J = 13 Hz, 6 Hz), 2.43 (3H, s), 1.11 (3H, d, J = 6 Hz).
（製剤例）
製剤例１（注射剤）
　1.5重量％の実施例化合物を、10容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
製剤例２（ハードカプセル剤）
　100 mgの粉末状の実施例化合物、128.7 mgのラクトース、70 mgのセルロース及び1.3 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、得られた粉末を250 mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
製剤例３（錠剤）
　100 mgの粉末状の実施例化合物、124 mgのラクトース、25 mgのセルロース及び1 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠200 mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
（試験例）
　本発明の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
　ヒト肝癌由来Hep3B細胞株（ATCC, Manassas,VA）を用いて被験化合物のin vitro エリスロポエチン（EPO）誘導活性を評価した。Hep3B細胞を10％FBS（ウシ胎児血清）存在下、DMEM（Dulbecco's modified Eagle's medium）中で37℃、一晩培養した（24-wellプレート、1.0 x 105cells/well）。0.5％DMSO（dimethyl sulfoxide）に溶解した被験化合物（濃度を1.56 μMに調製）又は溶媒対照（Control：0.5% DMSO）を含む新鮮なDMEM（+10% FBS）に交換した後、37℃、24時間培養した。培養上清を回収した後、human EPO ELISA kits（StemCell Technologies）を用いて、培養上清中のEPO濃度を定量した。
　被験化合物として各実施例化合物を用いた場合のEPO濃度は、ControlにおけるEPO濃度の倍数で表した。結果を表１に示す。各実施例化合物を用いた場合のEPO濃度は、溶媒対照（Control）のEPO濃度に比べて、著しく増大した。すなわち、本発明の化合物は、優れたEPO産生増強活性を示し、医薬（特に、貧血の予防又は治療のための医薬）として有用である。
（表１）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
　実施例化合物番号　　　　　EPO濃度（倍）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　Control (0.5% DMSO)　　　　　 １
　３　　　　　　　　　　　　　１９
　４　　　　　　　　　　　　　　６.５
　６　　　　　　　　　　　　　２５
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　本発明の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩は、優れたＥＰＯ産生増強活性を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患等に対して有用である。具体的には、本発明の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩は、貧血、好適には、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血、より好適には、慢性腎臓疾患に伴う貧血、の予防及び／又は治療のための医薬として有用であり、虚血性脳疾患等の予防及び／又は治療のための医薬として用いることもできる。

Claims (44)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［一般式（１）中、
    　Ｒ１は、下記の一般式（１Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［一般式（１Ａ）中、
    　Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、又は（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基を示し、
    　Ｒ７は、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルバモイル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、又は独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいＣ２～Ｃ７アルカノイルオキシＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    　置換基群αは、オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、及びＣ１～Ｃ６アルコキシイミノ基からなる群を示し、
    　環Ｑ１は、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、５乃至７員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）を示し、
    　環Ｑ２は、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、５乃至７員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、又は単環の複素環基（当該複素環基は、５乃至７員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
    　環Ｑ３は、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、５乃至７員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、又は単環の複素環基（当該複素環基は、５乃至７員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
    　Ｘは、単結合、メチレン、又はエチレンを示す。］
    で表される基を示し、
    　Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はメチルスルファニル基を示し、
    　Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。］
    で表される化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  2. 　Ｒ２が、メチル基又はメチルスルファニル基である請求項１に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  3. 　Ｒ２が、メチル基である請求項１に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  4. 　Ｒ３が、水素原子である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  5. 　Ｒ４が、水素原子である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  6. 　Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子又はメチル基である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  7. 　Ｒ５が、水素原子である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  8. 　Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、又はメチル基である請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  9. 　Ｒ６が、水素原子である請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  10. 　Ｒ７が、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基、又はヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基である請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  11. 　Ｒ７が、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシメトキシメチル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ヒドロキシエチルカルバモイル基、又はヒドロキシエチルカルバモイルメチル基である請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  12. 　Ｒ７が、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、エトキシカルボニル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイルメチル基である請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  13. 　環Ｑ１が、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、６員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）である請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  14. 　環Ｑ１が、フェニル基である請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  15. 　環Ｑ２が、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、６員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、又は単環の複素環基（当該複素環基は、６員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子を１又は２個含む）である請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  16. 　環Ｑ２が、フェニル基又はピリジル基である請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  17. 　環Ｑ３が、単環の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、６員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、又は単環の複素環基（当該複素環基は、６員の芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子を１又は２個含む）である請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  18. 　環Ｑ３が、フェニル基又はピリジル基である請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  19. 　Ｘが、単結合又はメチレンを示す請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  20. 　Ｒ１が、下記の一般式（１Ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［一般式（１Ｃ）中、
    　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、又は（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）カルバモイル基を示し、
    　Ｒ７は、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシメトキシメチル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ヒドロキシエチルカルバモイル基、又はヒドロキシエチルカルバモイルメチル基を示し、
    　Ｖ、Ｗ及びＹは、各々独立に、炭素原子（１個の水素原子を有する）又は窒素原子を示し、
    　Ｘは、単結合又はメチレンを示す。］
    で表される基である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  21. 　Ｒ１が、下記の一般式（１Ｃ－１）乃至一般式（１Ｃ－８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004

    ［一般式（１Ｃ－１）乃至一般式（１Ｃ－８）中、
    　Ｒ７は、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシメトキシメチル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ヒドロキシエチルカルバモイル基、又はヒドロキシエチルカルバモイルメチル基を示す。］
    のいずれか１つで表される基である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  22. 　Ｒ１が、下記の一般式（１Ｃ－７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005

    ［一般式（１Ｃ－７）中、
    　Ｒ７は、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシメトキシメチル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ヒドロキシエチルカルバモイル基、又はヒドロキシエチルカルバモイルメチル基を示す。］
    のいずれか１つで表される基である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  23. 　Ｒ７が、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル基、メトキシメチル基、２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、エトキシカルボニル基、１－メトキシメトキシエチル基、２－ヒドロキシエトキシ基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイルメチル基である請求項２０乃至２２のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  24. 　Ｒ７が、ヒドロキシ基を有する基（ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、又はヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基）を示す場合において、該ヒドロキシ基が、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基とエステル結合を形成した化合物である、請求項２０乃至２２のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  25. 　請求項１において、下記から選択される化合物、又はその薬理上許容される塩：
    （｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（１－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛５－［４－（１－ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝ベンジル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－２－（４－｛６－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－３－イル｝ベンジル）－６―メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、又は、
    （｛［５－ヒドロキシ－２－（｛４’－［６－（２－ヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル］ビフェニル－４－イル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸。
  26. 　請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  27. 　貧血の予防及び／又は治療のための、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 　貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 　貧血が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  30. 　エリスロポエチンを産生するための、請求項２６に記載の医薬組成物。
  31. 　医薬を製造するための、請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩の使用。
  32. 　医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、請求項３１に記載の使用。
  33. 　貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、請求項３２に記載の使用。
  34. 　貧血が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、請求項３２に記載の使用。
  35. 　請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩の薬理的有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することからなる、エリスロポエチンを産生する方法。
  36. 　請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩の薬理的有効量を哺乳動物に投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法。
  37. 　疾患が、貧血である、請求項３６に記載の方法。
  38. 　疾患が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、請求項３６に記載の方法。
  39. 　疾患が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、請求項３６に記載の方法。
  40. 　哺乳動物が、ヒトである、請求項３６乃至３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 　疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  42. 　疾患が、貧血である、請求項４１に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  43. 　疾患が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、請求項４１に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
  44. 　疾患が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、請求項４１に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル、又はその薬理上許容される塩。
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