JP2011088840A - ５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド化合物を含有する医薬組成物 Download PDF

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Takeshi Kuribayashi
健 栗林
Hideki Kubota
秀樹 窪田
Takeshi Fukuda
剛 福田
Rieko Takano
理恵子 高野
Takashi Tsuji
貴司 辻
Koji Sasaki
弘司 佐々木
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Abstract

【課題】エリスロポエチンの産生を促進する化合物を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）；

［式（１）中、Ｒ１は−Ｘ−Ｑ１、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、Ｘは単結合、−ＣＨ２−等、Ｑ１は１個又は２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の炭化水素環基、Ｙは単結合、−ＣＨ２−等、Ｑ２は１個又は２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の炭化水素環基若しくは複素環基、Ｚは単結合、−ＣＨ２−等、Ｑ3は１個又は２個の置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基或いは単環又は二環性の複素環基を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキル基、メチルスルファニル基等、Ｒ３は水素原子等を示す］で示される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、エリスロポエチン産生を誘導する低分子化合物を含有する医薬組成物に関する。
エリスロポエチン（以下、ＥＰＯと称する）は赤血球造血に不可欠な糖蛋白ホルモンであり、通常、腎臓より分泌され、骨髄の赤血球系幹細胞に作用することにより赤血球産生を促進させる。内因性ＥＰＯ産生の低下を伴う疾患（例えば、慢性腎不全）などでは、赤血球産生が低下し、貧血症状を呈するため、遺伝子組換えヒトＥＰＯによる補充療法が行われている。しかし、遺伝子組換えヒトＥＰＯは、生物製剤であり、高額医療になること、注射剤であるため利便性が悪いこと、抗原性があることなどの欠点が指摘されている。
一方、低分子のＥＰＯ誘導剤としては、ピリジン誘導体、シンノリン誘導体、キノリン誘導体やイソキノリン誘導体（特許文献１〜６、８参照）、６−ヒドロキシ−２,４ジオキソ−テトラヒドロピリミジン誘導体（特許文献７参照）等の化合物が知られている。
国際公開第２００３／０４９６８６号パンフレット 国際公開第２００３／０５３９９７号パンフレット 国際公開第２００４／１０８６８１号パンフレット 国際公開第２００６／１３３３９１号パンフレット 国際公開第２００７／０３８５７１号パンフレット 国際公開第２００７／１３６９９０号パンフレット 国際公開第２００７／１５００１１号パンフレット 国際公開第２００８／００２５７６号パンフレット
本発明者らは、優れたＥＰＯ産生能を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患の治療に有用な低分子の新規化合物を提供すること、さらにはこれらを含有する医薬組成物を提供することを目的に研究を行った。
本発明者らは上記の課題を解決するため、５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド構造を有する新規な化合物が優れたＥＰＯ産生能を有し、エリスロポエチンの低下に起因する疾患の治療に有効なことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明によれば、下記の一般式（１）で示される新規な５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド化合物又はその薬理上許容される塩（以下、本発明の化合物と称す）を含有する医薬組成物が提供される。
すなわち、本発明は、
〔１〕 式（１）
［式（１）中、
Ｒ１は、−Ｘ−Ｑ１、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＯ−を示し、
Ｑ１は、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、３乃至１０員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシキ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシキ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し、
Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、又は−ＣＯ−を示し、
Ｑ２は、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、３乃至１０員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、或いは置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
置換基群βは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し、
Ｚは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、又は−ＣＯ−を示し、
Ｑ3は、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいフェニル基、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルケニル基、或いは置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
置換基群γは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、シクロプロピル基、メチルスルファニル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、又はメチル基を示す。］
で示される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物、
〔２〕Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）２−である上記〔１〕に記載の医薬組成物、
〔３〕Ｘが、単結合である上記〔１〕に記載の医薬組成物、
〔４〕Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、又はノルボラニル基である上記〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔５〕Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、又はナフタレニル基である上記〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔６〕Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、又はフェニル基である上記〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔７〕置換基群αが、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群である上記〔１〕乃至〔６〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔８〕置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、水酸基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、及びヘキシルオキシ基からなる群である上記〔１〕乃至〔６〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔９〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｙが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−ＮＣＨ３−である上記〔１〕乃至〔８〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔１０〕Ｙが、単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は−ＮＨ−である上記〔９〕に記載の医薬組成物、
〔１１〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である上記〔１〕乃至〔１０〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔１２〕Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ピペリジル基、ピリジル基、又はピリミジニル基である上記〔１１〕に記載の医薬組成物、
〔１３〕Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピペリジル基、ピリジル基、又はピリミジニル基である上記〔１１〕に記載の医薬組成物、
〔１４〕 Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
置換基群βが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群である上記〔１〕乃至〔１３〕の医薬組成物、
〔１５〕置換基群βが、フッ素原子、塩素原子、水酸基、シアノ基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、及びアセチル基からなる群である上記〔１４〕に記載の医薬組成物、
〔１６〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｚが、単結合、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−ＣＯ−である上記〔１〕乃至〔１５〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔１７〕Ｚが、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＣＯ−である上記〔１６〕に記載の医薬組成物、
〔１８〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である上記〔１〕乃至〔１７〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔１９〕Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基又はピリジル基である、上記〔１８〕に記載の医薬組成物、
〔２０〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
置換基群γが、フッ素原子、及び水酸基からなる群である、上記〔１〕乃至〔１９〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔２１〕Ｒ２が、メチル基、エチル基、メチルスルファニル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基である、上記〔１〕乃至〔２０〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔２２〕Ｒ２が、メチル基、又はメチルスルファニル基である上記〔１〕乃至〔２０〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔２３〕Ｒ３が、水素原子である上記〔１〕乃至〔２０〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
である。さらに、
〔２４〕上記〔１〕において、
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２で表される基であり、
Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）２−であり、
Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロヘキセニル基又はシクロヘキシル基であり、
置換基群αが、フッ素原子及び塩素原子からなる群であり、
Ｙが、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−であり、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基であり、
置換基群βが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である医薬組成物、
〔２５〕上記〔２４〕において、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基である医薬組成物、
〔２６〕上記〔１〕において、
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基であり、
Ｘが、単結合であり、
Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロヘキセニル基又はシクロヘキシル基であり、
置換基群αが、水酸基からなる群であり、
Ｙが、単結合、−Ｏ−、又は−ＮＨ−であり、
Ｑ２が、フェニル基、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
Ｚが、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＣＯ−であり、
Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基又はピリジル基であり、
置換基群γが、フッ素原子及び水酸基からなる群である医薬組成物、
〔２７〕上記〔２６〕において、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、又はピリジル基である医薬組成物。
〔２８〕上記〔１〕において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物；
（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［２−（４−シクロヘキシ−１−エン−１−イルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（１，１’：４’，１”−ターフェニル−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）メチル]−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（ピリジン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（ピリジン−２−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロヘキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ベンゾイルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリジン−２−イルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキセ−３−エン−１−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、及び
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
〔２９〕貧血の予防及び／又は治療のための、上記〔１〕乃至〔２９〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔３０〕貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である上記〔２９〕に記載の医薬組成物、
〔３１〕エリスロポエチンを産生するための、上記〔３０〕に記載の医薬組成物、
である。
上記式（１）で示される本発明化合物は、５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド骨格を有し、当該ピリミジン環の２位置換基に、メチレン鎖等を介して、置換されていてもよい炭化水素環で置換されている点に化学構造上の特徴を有し、ＥＰＯ産生の促進作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。
以下、本発明の化合物（１）にかかる置換基について説明する。
置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
Ｒ２の定義における「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１乃至３個の直鎖、又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。
置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等を挙げることができる。
置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の1個又は２個以上の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−ヨードエチル基、3−クロロプロピル基、4−フルオロブチル基、６−ヨードヘキシル基、２，２−ジブロモエチル基等を挙げることができる。
置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ等を挙げることができる。
置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」の１個又は２個以上の水素原子が、上記「ハロゲン原子」に置換した基をいい、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジブロモエトキシ基のような基を挙げることができる。
置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」とは、１個の上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」がアミノ基に結合した基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、４−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基等を挙げることができる。
置換基群β、及び置換基群γの定義における「（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基」とは、同一または異なる上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」がアミノ基に２個置換した基を示す。例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−エチルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジｓ−ブチルアミノ基、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジｎ−ペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ２−メチルブチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジ１−エチルプロピルアミノ基、ジｎ−ヘキシルアミノ基、ジ４−メチルペンチルアミノ基、ジ３−メチルペンチルアミノ基、ジ２−メチルペンチルアミノ基、ジ１−メチルペンチルアミノ基、ジ３，３−ジメチルブチルアミノ基、ジ２，２−ジメチルブチルアミノ基、ジ１，１−ジメチルブチルアミノ基、ジ１，２−ジメチルブチルアミノ基、ジ１，３−ジメチルブチルアミノ基、ジ２，３−ジメチルブチルアミノ基、ジ２−エチルブチルアミノ基等を挙げることができる。
置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基」とは、炭素数２乃至７個のアルカノイル基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等を挙げることができる。
Ｑ３の定義における、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を挙げることができる。
Ｑ３の定義における、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基」とは、炭素数３乃至７個のシクロアルケニル基を示す。例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基を挙げることができる。
Ｑ１及びＱ２の定義における「単環又は二環式の炭化水素環基」とは、飽和又は不飽和の炭素数３乃至１０個の単環又は二環式の炭化水素基を示す。例えば、フェニル基のような単環の芳香族炭化水素環基；上記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、上記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基のような単環の非芳香族炭化水素環基；ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基等のような二環式の芳香族又は非芳香族の炭化水素環基を挙げることができる。
Ｑ２及びＱ３の定義における「単環又は二環式の複素環基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む、飽和若しくは不飽和の４乃至１０員の単環又は二環式の複素環基を示す。例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基のような単環の非芳香族複素環基；ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基のような単環の芳香族複素環基；クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、ジヒドロフロピリジル基のような二環式の複素環基等を挙げることができる。
本発明の化合物（１）において、Ｒ１は、−Ｘ−Ｑ１、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示す。
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基の場合、Ｑ１やＱ２は２価の置換基になり得るが、本明細書における表記としては、1価の置換基と同様に表記する。
例えば、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２で表される基を示し、Ｑ１が、シクロアルキル構造を有する基である場合、Ｑ１は、Ｘ及びＹとの結合手を有する２価の置換基である“シクロアルキレン（又はシクロアルカンジイル）”であるが、“シクロアルキル基”と表記する。Ｑ１が、他の環構造を示す場合においても同様である。また、例えば、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、Ｑ２がシクロアルキル構造を有する基である場合、Ｑ２は、Ｙ及びＺとの結合手を有する２価の置換基である“シクロアルキレン（又はシクロアルカンジイル）”であるが、“シクロアルキル基”と表記する。Ｑ２が、他の環構造を示す場合においても同様である。なお、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、さらに置換基を有していてもよい。
次に、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示す場合の、Ｑ１における基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置について説明する。
Ｑ１が、５員環の場合で、Ｘと結合する炭素原子の位置を１位とした場合には、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、３位又は４位が好ましい。
Ｑ１が、６員環の場合で、Ｘと結合する炭素原子の位置を１位とした場合には、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、４位が好ましい。
Ｑ１が、７員環の場合で、Ｘと結合する炭素原子の位置を１位とした場合には、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、４位又は５位が好ましい。
例えば、Ｑ１がフェニル基の場合、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、下記のような置換位置であることが好ましい。

また、例えば、Ｑ１がシクロヘキシル基の場合、例えば、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、下記のような置換位置であることが好ましい。
本発明におけるＸは、好ましくは、単結合、−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）２−であり、より好ましくは、Ｘが、単結合又は−ＣＨ２−であり、さらに好ましくは、Ｘが単結合である。なお、各基の右側の結合手は、上記Ｑ１と結合していることを表す。
本発明におけるＱ１は、好ましくは、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基又はノルボラニル基であり、より好ましくは、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基又はナフタレニル基であり、さらに好ましくは、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、又はフェニル基である。よりさらに好ましくは、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロヘキシル基、又はフェニル基である。
本発明における置換基群αは、好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群であり、より好ましくは、フッ素原子、塩素原子、水酸基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、及びヘキシルオキシ基からなる群である。なお、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基の、Ｑ１における置換位置は、特に限定されない。
本発明におけるＹは、好ましくは、Ｙが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−ＮＣＨ３−であり、より好ましくは、Ｙが、単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は−ＮＨ−であり、さらに好ましくは、Yが単結合である。なお、各基の左側の結合手は、上記Ｑ１と結合していることを表す。
本発明におけるＱ２は、好ましくは、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基であり、より好ましくは、Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ピペリジル基、ピリジル基、又はピリミジニル基であり、さらに好ましくは、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピペリジル基、ピリジル基、又はピリミジニル基である。
本発明における置換基群βは、好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群であり、より好ましくは、置換基群βが、フッ素原子、塩素原子、水酸基、シアノ基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、及びアセチル基からなる群であり、さらに好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である。なお、置換基群βから選ばれる１個又は２個の置換基の、Ｑ２における置換位置は、特に限定されない。
本発明におけるＺは、好ましくは、単結合、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−ＣＯ−であり、より好ましくは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＣＯ−であり、さらに好ましくは、Ｚが、単結合、又は−ＣＨ２−である。なお、各基の左側の結合手は、上記Ｑ２と結合していることを表す。
本発明におけるＱ３は、好ましくは、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基であり、より好ましくは、Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、フェニル基又はピリジル基である。
本発明における置換基群γは、好ましくは、フッ素原子、及び水酸基からなる群を示す。なお、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基の、Ｑ３における置換位置は、特に限定されない。
本発明におけるＲ２は、好ましくは、メチル基、エチル基、メチルスルファニル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基であり、より好ましくは、Ｒ２が、メチル基、又はメチルスルファニル基である。
本発明におけるＲ３は、好ましくは、水素原子である。
本発明において、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２で表される基を示す場合、Ｘ、Ｑ１、置換基群α、Ｙ、Ｑ２、及び置換基群βの好ましい組み合わせとしては、Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）２−であり、Ｑ１が置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよいフェニル基、シクロヘキセニル基、又はシクロヘキシル基であり、置換基群αが、フッ素原子、及び塩素原子からなる群であり、Ｙが、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−であり、Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基であり、置換基群βが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である。かかる組み合わせにおいて、Ｘは、単結合であることがより好ましく、Ｑ１は、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよいフェニル基、又はシクロヘキシル基であることがより好ましく、Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−ＮＨ−であることがより好ましく、Ｑ２は、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基であることがより好ましい。
また、本発明において、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示す場合、Ｘ、Ｑ１、置換基群α、Ｙ、Ｑ２、Ｚ、Ｑ３及び置換基群γの好ましい組み合わせとしては、Ｘが、単結合であり、Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロヘキセニル基、又はシクロヘキシル基であり、置換基群αが、水酸基からなる群であり、Ｙが、単結合、−Ｏ−、又は−ＮＨ−であり、Ｑ２が、フェニル基、ピペリジル基、又はピリジル基であり、Ｚが、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−ＣＯ−であり、Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基又はピリジル基であり、置換基群γが、フッ素原子及び水酸基からなる群である。かかる組み合わせにおいて、Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよいフェニル基、又はシクロヘキシル基であることがより好ましく、Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−ＮＨ−であることがより好ましく、Ｑ２が、フェニル基、又はピリジル基であることがより好ましく、Ｚは、単結合、又は−ＣＨ２−であることがより好ましく、Ｑ３は、フェニル基、又はピリジル基であることがより好ましい。
本発明の化合物は、置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場合がある。また、本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する場合がある。本発明には、これら異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も本発明に包含される。
本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。
また、本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。薬理上許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩；等を挙げることができる。
本発明の化合物は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。
また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も含む。
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、グリーン（T.W.Greene）及びウッツ（P.G.M.Wuts）著、「プロテクティブグループ・イン・オルガニックシンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第3版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）社、1999年に記載の保護基等があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いることができる。このような方法によれば、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。得られた本発明の化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（mass spectroscopy）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって、同定され、その組成又は純度を分析することができる。
本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入可能であり、又は、文献に記載の方法によって合成されたものを用いている。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を用いたアッセイ系において優れたＥＰＯ産生能を示す。すなわち、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物を、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、又はブタ等）や鳥類（ニワトリ等）に投与することにより、ＥＰＯを産生することができる。従って、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、ＥＰＯの低下に起因する疾患の予防及び／又は治療や、手術を予定している患者に対する自己貯血等に用いることができる。ＥＰＯ低下に起因する疾患としては、例えば、貧血、特に腎性貧血（透析期、保存期）、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血を挙げることができ、その他にも虚血性脳疾患等、ＥＰＯが低下している疾患、病態の予防及び／又は治療剤として使用することができる。
以下に本発明の化合物の代表的な製造法を例示する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
本発明の化合物（１）は、以下に述べる方法によって得られる。
（第１工程）
第１工程は後で述べる化合物（２）より化合物（１）を製造する工程である。
上記において、Ｒ１乃至Ｒ３は前述と同意語を示し、Ｒ４は置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基、又はアリール基若しくはヘテロアリール基で置換されたアルキル基を示し、Ｒ５は置換若しくは非置換のアルキル基又はシクロアルキル基を示し、Ｒ６及びＲ７は置換若しくは非置換の炭化水素環基又は複素環基を示し、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは前述のＲ１若しくはそれらの前駆体の置換基を示し、Ｒ２ａは前述のＲ２若しくはその前駆体の置換基を示し、Ｐｒｏ１乃至Ｐｒｏ３は公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９．など）により選択された各々の官能基の保護基を表わす。Ｐｒｏ１乃至Ｐｒｏ３は、反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定しないが、好適には、Ｐｒｏ１はベンジル基を、Ｐｒｏ２はｔｅｒｔ−ブチル基を、Ｐｒｏ３はメチル基又はエチル基を表わす。Ｘ１は結合する酸素とともに脱離基を形成する置換基であれば特に限定しないが、好適にはトリフルオロメタンスルホニル基である。
以下、各工程について詳述する。
（１−１工程）
１−１工程は、後で述べる化合物（２）より化合物（３）を製造する工程である。必須の反応として、
１−１ａ工程：保護基Ｐｒｏ２の脱保護反応
１−１ｂ工程：一般式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ３）ＣＯ２Ｐｒｏ３を有するアミノ酸又はアミノ酸塩との縮合反応
１−１ｃ工程：６位水酸基に脱離基（−ＯＸ１）を導入する反応
１−１ｄ工程：脱離基（−ＯＸ１）を置換基Ｒ２ａに変換する反応
が挙げられる。また、必要に応じて
１−１ｅ工程：Ｒ１ａをＲ１ｂに変換する反応
を加えることができる。１−１ａ乃至１−１ｅ工程は前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。
（１−１ａ工程）
本工程は、保護基Ｐｒｏ２の脱保護をする工程であり、用いるＰｒｏ２に応じて、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ２としてｔｅｒｔ−ブチル基を選び、不活性溶媒中、塩基を用いて、Ｐｒｏ２を水素原子に変換する方法について記載するが、それに限定されるものではない。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、トリエチルアミンのような有機塩基類；炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には１０℃乃至９０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常１分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、水を加え、次いで酸を加えることにより、固体として得ることができる。一方、酸を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出した後、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後濃縮するか、又は、酸を加えた後そのまま減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
（１−１ｂ工程）
本工程は、一般式（２）を有する化合物と、一般式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ３）ＣＯ２Ｐｒｏ３を有するアミノ酸又はアミノ酸塩とを縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
使用される縮合剤としては、アミド結合を形成する縮合剤として使用されるもの（例えば、楠本正一ら、実験科学講座ＩＶ；日本化学会；丸善、１９９０．や、泉屋信夫ら、ペプチド合成の基礎と実験；丸善、１９８５．などに記載されている方法）であれば特に限定しないが、好適には、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）や、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、４−（２−｛［（シクロヘキシルイミノ）メチレン］アミノ｝エチル−４−メチルモルホリ−４−ニウムパラトルエンスルホナート（ＣＭＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（ＣＤＩ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＤＭＴ）などを挙げることができる。さらに添加剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどを加えても良い。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−１ｃ工程）
本工程は、６位水酸基に脱離基（−ＯＸ１）を導入する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、酸塩化物又は酸無水物を反応することにより行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される酸塩化物又は酸無水物は、−ＯＸ１基が公知の脱離基となるようなＸ１を有する酸塩化物あるいは酸無水物であれば特に限定しないが、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のような置換若しくは非置換のアルキルスルホン酸無水物又はアリールスルホン酸無水物；メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのような置換若しくは非置換のアルキルスルホニル塩化物又はアリールスルホニル塩化物；置換若しくは非置換のアルキルリン酸塩化物又はアリールリン酸塩化物を挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１５０℃であり、好適には−８０℃乃至４０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−１ｄ工程）
本工程は、脱離基（−ＯＸ１）を置換基Ｒ２ａに変換する工程である。Ｒ２ａがアルキル基又はアルケニル基の場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、アルキルホウ素化合物あるいはアルケニルホウ素化合物を反応することにより行われる（１−１ｄ１工程）。また、Ｒ２ａがメチルスルファニル基の場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、メタンチオール又はメタンチオールの金属塩を反応することにより行われる（１−１ｄ２工程）。一方、ジフロロメチル基又はフルオロメチル基の場合は、上記１−１ｄ１工程で得られたＲ２ａとしてメチル基を導入した化合物に対し、不活性溶媒中、塩基を作用した後、求電子フッ素化試薬と反応することにより行われる（１−１ｄ３工程）。
（１−１ｄ１工程）
本工程は、脱離基（−ＯＸ１）をＲ２ａとしてアルキル基又はアルケニル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、アルキルホウ素化合物あるいはアルケニルホウ素化合物を反応することにより行われる。この反応条件は、例えば、Ｚｏｕ、Ｇ．；Ｒｅｄｄｙ、Ｙ．Ｋ．；Ｆａｌｃｋ、Ｊ．Ｒ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００１，４２，７２１３．や、Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．Ａ．；Ｙｕｎ，Ｃ．−Ｓ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２，５８，１４６５．並びにＴｓｕｊｉ，Ｊ． Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｅｎｇｌａｎｄ，２００４．さらに、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ａ．，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｅｄｓ．； Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００４．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは以下に好適な条件を記載するが、それに限定されるものではない。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
使用される添加剤は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用して良い。
使用される金属触媒は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３−クロロピリジン［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾ−２−イリデン］パラジウム、パラジウム−活性炭素のようなパラジウム触媒を挙げることができる。
使用されるアルキルホウ素化合物及びアルケニルホウ素化合物は、公知の反応剤として使用されるものであれば特に限定しないが、Ｒ２ａがアルキル基の場合はメチルホウ酸、メチルホウ酸エステル、トリフルオロ（メチル）ボラヌイド金属塩、エチルホウ酸、エチルホウ酸エステルあるいはエチルトリフルオロボラヌイド金属塩などを、Ｒ２ａがシクロプロピル基の場合はシクロプロピルホウ酸、シクロプロピルホウ酸エステルあるいはシクロプロピル（トリフルオロ）ボラヌイド金属塩などを、Ｒ２ａがアルケニル基の場合はビニルホウ酸、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン、ビニルホウ酸エステル、ビニルトリフルオロボラヌイド金属塩、アリルホウ酸、アリルホウ酸エステルあるいはアリル（トリフルオロ）ボラヌイド金属塩などを挙げることができる。
使用されるアルキルホウ酸エステルのエステル部、トリフルオロ（アルキル）ボラヌイド金属塩の金属、アルケニルホウ酸エステルのエステル部、及びトリフルオロ（アルケニル）ボラヌイド金属塩の金属は、公知の化合物として知られているか、若しくは公知の方法に準じて合成されるものであれば特に限定しない。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
なお、Ｒ２ａがアルケニル基の場合、後述する１−２ａ１工程の加水素分解反応を行うことにより、Ｒ２として対応するアルキル基に導くことが出来る。
（１−１ｄ２工程）
本工程は、脱離基（−ＯＸ１）をＲ２ａとしてメチルスルファニル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、メタンチオール又はメタンチオールの金属塩を反応させることにより行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用されるメタンチオールの金属塩として用いられる金属は、特に限定しないが、好適には、ナトリウムのようなアルカリ金属、又はマグネシウムのようなアルカリ土類金属などを挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−１ｄ３工程）
本工程は、上記１−１ｄ１工程で得られた化合物において、Ｒ２ａとして導入したメチル基をジフロロメチル基又はフルオロメチル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基を作用した後、求電子フッ素化試薬と反応することにより行われる。これらは、使用される塩基並びに求電子フッ素化試薬の当量数を適切に調節することにより目的化合物を製造することができる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはリチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属アミド、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような有機金属化合物、水素化カリウムのような水素化金属類などを挙げることができる。
使用される求電子フッ素化試薬は、公知（例えば、Ｂａｕｄｏｕｘ，Ｊ．；Ｃａｈａｒｄ，Ｄ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎ−Ｆ Ｒｅａｇｅｎｔ． Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ；Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．，Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７；Ｖｏｌ．６９；Ｃｈａｐｔｅｒ ２．や、フッ素化合物の合成と機能；石川 延男；株式会社シーエムシー：東京、１９８７．）の試薬として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）が挙げられる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１００℃であり、好適には−８０℃乃至５０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−１ｅ工程）
本工程は、Ｒ１ａをＲ１ｂに変換する工程であり、Ｑ１若しくはＱ２部位の炭化水素環の種類で合成法が異なるので、以下の場合に分けて詳述する。
（１）Ｒ１ａとして、ハロゲン原子や−ＯＸ１基のような脱離基を有する芳香族炭化水素環Ｑ１若しくはＱ２を含み、（ｉ）Ｑ１若しくはＱ２に直接置換基Ｒ４を導入する場合（１−１ｅ１工程）、（ｉｉ）酸素原子を介して置換基Ｒ５を導入する場合（１−１ｅ２工程）
（２）Ｒ１ａとして、シクロアルカン環構造を含み、（ｉ）シクロアルカン環に酸素原子を介して置換基Ｒ６を導入する場合（１−１ｅ４工程）、（ｉｉ）窒素原子を介して置換基Ｒ７を導入する場合（１−１ｅ５工程）
（１−１ｅ工程）の（１）の必須の反応として
１−１ｅ１工程：置換基Ｒ４の導入反応
１−１ｅ２工程：置換基Ｒ５を有するアルコールとの光延反応
が挙げられる。ここではＲ１ａとして、ハロゲン原子や−ＯＸ１基のような脱離基を含むフェニル基を有する場合を示すが、これに限定されるものではない。
（１−１ｅ１工程）
本工程は、一般式（５）若しくは（７）を有する化合物を製造する工程であり、窒素雰囲気下、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、置換若しくは非置換のアリールホウ酸又はヘテロアリールホウ酸又はアルキルホウ酸と、一般式（４）若しくは（６）を有する化合物とを反応することにより行われる。この反応条件は、例えば、Ｔｓｕｊｉ，Ｊ． Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｅｎｇｌａｎｄ，２００４．やＪｉａｎｇ，Ｌ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ． Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｃａｒｂｏｎ−Ｎｉｔｏｒｏｇｅｎ Ｂｏｎｄ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ． Ｉｎ Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ａ．，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００４；Ｃｈａｐｔｅｒ １３．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは以下の好適な条件を記載するが、それに限定されるものではない。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはピリジンのような有機塩基類；炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属アミド類；ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような有機金属化合物；水素化カリウムのような水素化金属類などを挙げることができる。
使用される添加剤は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用して良い。
使用される金属触媒は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３−クロロピリジン［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾ−２−イリデン］パラジウム、パラジウム−活性炭素のようなパラジウム触媒などを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
なお、本反応を一酸化炭素雰囲気下で実施することにより、カルボニル基で介した化合物（８）を得ることができる。
（１−１ｅ２工程）
本工程は、一般式（１０）を有する化合物を製造する工程であり、窒素雰囲気下、不活性溶媒中、アゾ化合物及びホスフィンの存在下、置換若しくは非置換シクロアルキルアルコール又は置換アルキルアルコールと、一般式（９）を有する化合物との光延反応により行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類などを挙げることができる。
光延反応に使用される試薬としては、通常、光延反応に使用できる試薬であれば、特に限定しないが、好適には、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート類又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなヘテロシクリルアゾジカルボニル類等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類又はトリブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン類等のホスフィン類の組合せであり、更に好適には、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの組合せ又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンとトリブチルホスフィンの組合せである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−５０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−１０℃乃至６０℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至４８時間で、好適には、３０分乃至２４時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−１ｅ工程）の（２）の必須の反応として
１−１ｅ４工程：置換基Ｒ６を有するヒドロキシ体との光延反応
１−１ｅ５工程：置換基Ｒ７を有するアミンとの反応
が挙げられる。また、必要に応じて
１−１ｅ３工程：化合物（１１）の還元反応
ここではＲ１ａとして、置換シクロヘキシル基を有する場合を示すが、これに限定されるものではない。
（１−１ｅ３工程）
本工程は、一般式（１１）のカルボニル基を水酸基へと還元する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエ−テル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコ−ル類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される試薬としては、カルボニル基の水酸基への還元反応に用いられる試薬であれば特に限定は無いが、例えば水素化アルミニウム試薬、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウムのような含ホウ素化合物を挙げることができ、好適には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウムである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−１００℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−７８℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至１２時間で、好適には、３０分乃至５時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−１ｅ４工程）
本工程は、一般式（１３）を有する化合物を製造する工程であり、１−１ｅ２工程に準じて行われる。
（１−１ｅ５工程）
本工程は、一般式（１４）を有する化合物を製造する工程であり、窒素雰囲気下、置換若しくは非置換シクロアルキルアミン若しくは芳香族アミンと、一般式（１１）を有する化合物との還元的アミノ化法を用いて行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールようなアルコ−ル類及びアルコール類とハロゲン化炭化水素類との混合溶媒を挙げることができる。
反応試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤が用いられるが、好適にはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが用いられる。
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−５０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分乃至２４時間で、好適には、３０分乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−２工程）
１−２工程は、一般式（３）を有する化合物より一般式（１）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
１−２ａ工程：保護基Ｐｒｏ１の脱保護反応
１−２ｂ工程：保護基Ｐｒｏ３の脱保護反応
また、必要に応じて
１−２ｃ工程：Ｒ１ｂをＲ１に変換する反応
１−２ｄ工程：Ｒ２ａをＲ２に変換する反応
を加えることができる。１−２ａ乃至１−２ｄ工程は前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。
（１−２ａ工程）
本工程は、保護基Ｐｒｏ１の脱保護をする工程であり、用いるＰｒｏ１に応じて、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ１としてベンジル基を選び、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１−２ａ１）、水素原子の代わりに水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１−２ａ２）あるいは不活性溶媒中、適切な酸を用いてＰｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１−２ａ３）について記載するが、それらに限定されるものではない。
（１−２ａ１工程）
本工程は、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される添加剤は、塩酸など公知の方法として使用されているものであれば特に限定しない。
使用される金属触媒としては、公知の方法として使用されているものであれば特に限定しないが、好適には、パラジウム−活性炭素、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド、水酸化パラジウムなどを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより得られる。得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
なお、Ｒ２ａがアルケニル基の場合、前述したように対応するアルキル基に導くことが出来る。
（１−２ａ２工程）
本工程は、水素原子の代わりに水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
水素非雰囲気下の場合、使用される水素源としての有機化合物は、ギ酸などの公知の方法として使用されているものであれば特に限定しない。
使用される添加剤は、塩酸など公知の方法として使用されているものであれば特に限定しない。
使用される金属触媒としては、公知の方法として使用されているものであれば特に限定しないが、好適には、パラジウム−活性炭素、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド、水酸化パラジウムなどを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１５０℃であり、好適には−７８℃乃至１００℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−２ａ３工程）
本工程は、不活性溶媒中、適切な酸を用いてＰｒｏ１を水素原子へ変換する方法である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される酸は、通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、塩酸、硫酸などの無機酸；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランのようなルイス酸；トリフルオロ酢酸のような有機酸などを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１５０℃であり、好適には−７８℃乃至１００℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−２ｂ工程）
本工程は、保護基Ｐｒｏ３の脱保護をする工程であり、１−１ａ工程に準じて行われる。
（１−２ｃ工程）
本工程は、Ｒ１ｂをＲ１に変換する工程であり、１−１ｅ工程に準じて行われる。
（１−２ｄ工程）
本工程は、Ｒ２ａをＲ２に変換する工程であり、Ｒ２ａがアルケニル基の場合は、前述の１−２ａ１工程に準じて、対応するアルキル基に導くことができる。
（第２工程）
第２工程は前述の化合物（２）を製造する工程である。
上記において、Ｒ１ａは前述のＲ１若しくはそれらの前駆体の置換基を示し、Ｐｒｏ１及びＰｒｏ２は前述の官能基の保護基を表わす。Ｐｒｏ４は公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９．など）により選択された各々の官能基の保護基を表わし、反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定しないが、好適には、メチル基を表わす。
一般式（２）を有する化合物は、公知の方法（（ｉ） 公知の方法に準じて調製した置換エタンイミダミド（１５）と２−アルキルオキシ−３−オキソコハク酸ジエステル（１６）を塩基存在下縮合する方法：Ｄｒｅｈｅｒ，Ｓ．Ｄ；Ｉｋｅｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｇｒｅｓｈａｍ，Ｖ．；Ｌｉｕ，Ｊ．；Ｄｏｒｍｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｂａｌｓｅｌｌｓ，Ｊ．；Ｍａｔｈｒｅ，Ｄ．；Ｎｏｖａｋ．Ｔ．Ｊ．；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＩＩＩ，Ｊ．Ｄ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００４，４５，６０２３．あるいは、（ｉｉ） Ｎ−ヒドロキシ置換エタンイミダミド類（１７）とアセチレンジカルボン酸ジエステル（１８）を縮合する方法：Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｔ．Ｐ． Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ． １９７９，１６，１４２３−１４２４．）又は、公知の方法を修飾した方法を用いて合成することができる。
上記の各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の、通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して、常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
本発明の化合物を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、あるいは１〜６回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
以下に、参考例、実施例、試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
参考例１
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
（１）２−（４−ブロモフェニル）エタンイミド酸エチル塩酸塩
（４−ブロモフェニル）アセトニトリル(35.0 g, 178 mmol)をエタノール(80 mL)に溶解し、０℃に冷却後、塩化水素を吹込みながら２時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル(500 mL)を加え、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥することより、標記化合物(47.0 g, 169 mmol)を白色固体として得た(収率95％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7 Hz), 4.01 (2H, s), 1.45 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）２−（４−ブロモフェニル）エタンイミダミド 塩酸塩
２−（４−ブロモフェニル）エタンイミド酸エチル塩酸塩(2.0 g, 7.2 mmol)をエタノール(10 mL)、メタノール(5 mL)に溶解し、炭酸アンモニウム(2.0 g)を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物にエタノールを加え、不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することより、標記化合物(1.7 g, 6.8 mmol)を白色固体として得た(収率97％)。
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J= 8 Hz), 3.72 (2H, s)。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジイソプロピルアミン（9.5 mL, 68 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（2.77 M, 24 mL, 65 mmol）を０℃で滴下した後、同温で３０分間攪拌することより、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のテトラヒドロフラン溶液を調整した。ｔｅｒｔ−ブチル メチル オキサレート（10 g, 63 mmol）及び（ベンジルオキシ）酢酸メチル（11 g, 59 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃で調製したＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液を滴下した後、同温で３時間攪拌した。次いで、徐々に−５０℃まで反応混合物を昇温した後、塩酸（1 M, 240 mL）を加え、室温で酢酸エチル（300 mL×２）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去することより、４−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ２−（ベンジルオキシ）−３−オキソスクシナート（23 g）を油状物として得た。
得られた４−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ２−（ベンジルオキシ）−３−オキソスクシナート（7.6 g）及び２−（４−ブロモフェニル）エタンイミダミド 塩酸塩（4.4 g, 16 mmol）をメタノール（25 mL）に溶解し、０℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液（28％, 10.0 mL）を加えた後、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に塩酸（1 M, 50 mL）を加え、析出した固体をろ取することにより、標記化合物（5.0 g, 11 mmol）を淡褐色固体として得た（収率66％）。
1H-NMR（500MHz、 DMCO-d6）δ： 13.15 (1H, brs), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.32 (5H, m), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 5.11 (2H, s), 3.84 (2H, s), 1.41 (9H, s)。
（４）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（1.0 g, 2.1 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）及びメタノール（5 mL）の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（8 M, 1.6 mL）を加えた後、５０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に０℃で塩酸（1 M, 100 mL）を加えた後、析出した固体をろ取することにより、５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸を白色固体として得た。これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（8 mL）に溶解し、１、１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（0.57 g, 3.5 mmol）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液にグリシンエチルエステル塩酸塩（0.66 g, 4.7 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（1.2 mL, 7.1 mmol）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩酸（1 M、 20 mL）を加えた後、析出した白色固体をろ取することにより、標記化合物（0.94 g, 1.9 mmol）を白色固体として得た（収率89％）。
1H-NMR（500MHz、 CDCl3）δ： 11.84 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.52-7.51 (2H, m), 7.42-7.40 (2H, m), 7.36-7.29 (3H, m), 7.22-7.21 (2H, m), 5.31 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.16 (2H, s), 3.96 (2H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
参考例２
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
（１）５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（１）〜１−（３）に準じて（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル(2.0 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(4.8 g, 12 mmol)を白色固体として得た（収率78％）。
1H-NMR（500MHz, CD3OD）δ: 7.44-7.43 (2H, m), 7.36-7.31 (3H, m), 7.12 (2H, d, J = 9 Hz), 6.74 (2H, d, J = 9 Hz), 5.17 (2H, s), 3.81 (2H, s), 1.49 (9H, s)。
（２）２−（４−アセトキシベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.0 g, 2.5 mmol)及びピリジン(5 mL)を塩化メチレン(5 mL)に溶解し、０℃で無水酢酸(0.46 mL, 4.9 mmol)を加えた後、室温で１５時間攪拌した。反応液に塩化メチレン(30 mL)を加え、塩酸(1 M, 10 mL)で洗浄した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.70（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.97 g, 2.2 mmol)を白色固体として得た（収率88％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.47-7.46 (2H, m), 7.38-7.32 (3H, m), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 5.24 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.53 (9H, s)。
（３）２−（４−アセトキシベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−アセトキシベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.97 g, 2.2 mmol)及びピリジン(0.53 mL, 6.6 mmol)を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.93 g, 3.3 mmol)を加えた後、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで有機物を抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.45（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.3 g, 2.2 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.42-7.36 (7H, m), 7.03-7.02 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.23 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.56 (9H, s)。
（４）２−（４−アセトキシベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−アセトキシベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.3 g, 2.2 mmol)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液に、メチルホウ酸(0.26 g, 4.3 mmol)、酸化銀(1.3 g, 5.4 mmol)、炭酸カリウム(0.90 g, 6.5 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.26 g, 0.32 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.45（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.39 g, 1.1 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率50％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.42-7.36 (7H, m), 7.01-6.99 (2H, m), 4.99 (2H, s), 4.23 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.58 (9H, s)。
（５）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
２−（４−アセトキシベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.39 g, 1.1 mmol)をテトラヒドロフラン（4.0 mL）、メタノール(4.0 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(8 M, 2.0 mL)を加えた後、５０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、得られた残渣に０℃で塩酸(1 M, 50 mL)を加えると固体が析出した。この固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−ヒドロキシベンジル）ピリミジン−４−カルボン酸を(0.29 g)白色固体として得た。
これをテトラヒドロフラン(30 mL)及びエタノール(5 mL)に溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩(0.14 g, 1.0 mmol)及び４−メチルモルホリン(0.11 mL, 1.0 mmol)を加えた後、室温で５分間撹拌した。次いでこの反応液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド(0.28 g, 1.0 mmol)を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.39 g, 0.83 mmol)を無色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.33 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48-7.46 (2H, m), 7.39-7.34 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 5.31 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 4.16 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
参考例３
（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例２−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.17 g, 0.39 mmol)を用い、標記化合物(0.18 g, 0.32 mmol)を淡黄色油状物質として得た（収率83％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.24 (1H, t, J = 5 Hz), 7.47-7.34 (7H, m), 7.24-7.22 (2H, m), 5.10 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.26 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 5 Hz), 2.45 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
参考例４
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（フェニル）アミノ］ベンジル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
（１）ｔｅｒｔ−ブチル （４−メチルフェニル）フェニルカーバメート
Ｎ−（４−メチルフェニル）アニリン(1.8 g, 10 mmol)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(2.4 g, 11 mmol)、トリエチルアミン(2.1 mL, 15 mmol)及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン(0.050 g)を塩化メチレン(50 mL) 及びアセトニトリル(50 mL)に溶解し、５０℃で１７．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.90 g, 3.2 mmol)を得た(収率32％）。
1H-NMR (500MHz, CD3OD)δ: 7.34-7.11 (7H, m), 7.12 (2H, d, J = 4 Hz), 2.35 (3H, s), 1.47 (9H, s)。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（ブロモメチル）フェニル］フェニルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （４−メチルフェニル）フェニルカーバメート(3.3 g, 12 mmol)、Ｎ−ブロモコハク酸イミド(2.1 g, 12 mmol)及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）(0.094 g, 0.58 mmol)を四塩化炭素（90 mL）に溶解し、窒素雰囲気下、２２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.45（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(3.5 g, 9.7 mmol)を得た(収率84％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.36-7.17 (9H, m), 4.47 (2H, s), 1.45 (9H, s)。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（シアノメチル）フェニル］フェニルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（ブロモメチル）フェニル］フェニルカーバメート(3.5 g, 9.7 mmol)、アセトンシアノヒドリン(1.8 mL, 19 mmol)及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン(2.9 mL, 19 mmol)をアセトニトリル(35 mL)に溶解し、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.2 g, 4.0 mmol)を得た(収率41％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.34-7.18 (9H, m), 3.72 (2H, s), 1.45 (9H, s)。
（４）ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］フェニルカーバメート 酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（シアノメチル）フェニル］フェニルカーバメート(1.2 g, 4.0 mmol)、ヒドロキシルアミン水溶液(50%, 0.53 g, 8.0 mmol)のエタノール(10 mL)溶液を１．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を１，４−ジオキサン(10 mL)に溶解し、無水酢酸(0.75 mL, 8.0 mmol)及びトリエチルアミン(1.1 mL, 8.0 mmol)を加えた後、室温で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた白色固体をジイソプロピルエーテル(25 mL)で洗浄し、減圧下乾燥した。これをエタノール(40 mL)及び塩化メチレン(20 mL)に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素（0.20 g）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.4 g, 3.5 mmol)を白色固体として得た（収率88％）。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.37-7.21 (9H, m), 3.78 (2H, s) , 1.90 (3H, s), 1.43 (9H, s)。
（５）５−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（フェニル）アミノ］ベンジル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（３）に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］フェニルカーバメート 酢酸塩(1.4 g, 3.5 mmol)を用い、標記化合物(0.69 g, 1.2 mmol)を得た(収率34％）。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 10.46 (1H, s), 7.44-7.18 (14H, m), 5.22 (2H, s), 3.97 (2H, s), 1.52 (9H, s), 1.44 (9H, s)。
（６）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（フェニル）アミノ］ベンジル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例２−（３）〜参考例２−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（フェニル）アミノ］ベンジル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.69 g, 1.2 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.22 mmol)を得た（収率32％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.31 (1H, t, J = 4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 4 Hz), 7.39-7.14 (12H, m), 5.09 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4 Hz), 2.44 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
参考例５
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例４−（４）、参考例１−（３）に準じて、ビフェニル−４−イルアセトニトリル(5.8 g, 30 mmol)を用い、標記化合物(5.9 g, 15 mmol)を白色固体として得た（収率73％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 12.2 (1H, s), 7.53-7.50 (3H, m), 7.48 (3H, d, J = 7 Hz), 7.44-7.40 (4H, m), 7.36-7.31 (4H, m), 5.25 (2H, s), 4.04 (2H, s), 1.53 (9H, s)。
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(4.5 g)をメタノール(45 mL)及びテトラヒドロフラン(45 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(8 M, 15 mL, 120 mmol)を加えた後、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に塩酸(1M, 150 mL)を加えた後、超音波処理することにより固体が析出した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸(4.5 g, 11 mmol)を固体として得た（収率73％）。
５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸(4.5 g, 11 mmol)、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（ＣＤＩ）(2.1 g, 13 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(5.8 mL, 33 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50 mL)に溶解し、室温で１時間攪拌した後、グリシンエチルエステル塩酸塩(2.3 g, 17 mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチル(150 mL)で希釈し、塩酸(1 M)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル(100 mL)で洗浄し、減圧下乾燥することにより、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(4.3 g, 8.7 mmol)を得た(収率79％)。
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(4.3 g, 8.7 mmol)及びピリジン(2.1 mL, 26 mmol)を塩化メチレン(35 mL)に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.9 mL, 17 mmol)の塩化メチレン溶液(20 mL)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.9 g, 7.8 mmol)を得た(収率89％)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.14 (1H, t, J = 8 Hz), 7.59-7.32 (14H, m), 5.22 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 8 Hz), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
実施例１
（｛［２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例４−（４）、参考例１−（３）、参考例５−（２）に準じて、（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリル(9.3 g, 50 mmol)を用い、標記化合物(4.3 g, 6.9 mmol)を白色固体として得た(収率34％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.05 (1H, t, J = 8 Hz), 7.49-7.34 (7H, m), 7.19 (1H, d, J = 8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 8 Hz), 4.19 (2H, s), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz)。
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例２−（４）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.62 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.48 mmol)を得た（収率48％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.25 (1H, t, J = 8 Hz), 7.47-7.34 (7H, m), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 5.10 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 4.18 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）（｛［２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.23 g, 0.48 mmol)を酢酸エチル（30 mL）に溶解し、５％パラジウム−活性炭素(150 mg)を加えた後、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.60（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.14 g, 0.36 mmol)を得た（収率75％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.42 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 8 Hz), 4.12 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz)。
（４）（｛［２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（｛［２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.14 g, 0.36 mmol)をメタノール(5 mL)及びテトラヒドロフラン(5 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 5.0 mL)を加えた後、４０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、塩酸(1 M)を加え、これを超音波処理することにより固体が析出した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(0.13 g, 0.36 mmol)を白色固体として得た(収率定量的）。
mp 172-174 ℃;
1H-NMR (500MHz, CD3OD)δ: 7.50 (s, 1H), 7.41 (1H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8 Hz), 4.15 (2H, s), 4.14 (2H, s), 2.48 (3H, s)。
実施例２
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（４−トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（４−トリフルオロメチル）ベンジル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例４−（４）、参考例５−（２）に準じて、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル(3.7 g, 20 mmol)を用い、標記化合物(3.7 g, 6.0 mmol)を白色固体として得た（収率30％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.06 (1H, t, J = 8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 12 Hz), 7.49-7.34 (5H, m), 7.34 (2H, d, J = 12 Hz), 5.22 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8 Hz), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz)。
（２）［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（４−トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例２−（４）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（４−トリフルオロメチル）ベンジル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.62 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.47 mmol)を得た(収率47％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.26 (1H, t, J = 4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 12 Hz), 7.49-7.46 (3H, m), 7.40-7.32 (4H, d, J = 12 Hz), 5.09 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4 Hz), 4.18 (2H, s), 2.45 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（４−トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.23 g, 0.47 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.35 mmol)を得た（収率73％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.40 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 8 Hz), 2.52 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（４）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（４−トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（４−トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.14g, 0.35 mmol)を用い、標記化合物(0.13 g, 0.31 mmol)を白色固体として得た（収率91％）。
mp 158-159 ℃;
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 4.27 (2H, s), 4.14 (2H, s), 2.48 (3H, s)。
実施例３
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（２−ナフチルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ナフチルメチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例４−（４）、参考例５−（２）に準じて、２−ナフチルアセトニトリル(8.4 g, 50 mmol)を用い、標記化合物(5.1 g, 8.4 mmol)を白色固体として得た(収率28％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.12 (1H, t, J = 4 Hz), 7.82-7.80 (4H, m), 7.50-7.43 (5H, m), 7.38-7.31 (3H, m), 5.20 (2H, s), 4.41 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（２−ナフチルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例２−（４）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ナフチルメチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.60 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.48 mmol)を得た(収率48％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.34 (1H, t, J = 4 Hz), 7.82-7.79 (4H, m), 7.50-7.33 (8H, m), 5.08 (2H, s), 4.41 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4 Hz), 2.45 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（２−ナフチルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（２−ナフチルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.23 g, 0.48 mmol)を用い、標記化合物(0.16 g, 0.42 mmol)を得た(収率88％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.38 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.80-7.75 (4H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 4.35 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.18 (2H, d, J = 8 Hz), 2.52 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（４）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（２−ナフチルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（２−ナフチルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.16 g, 0.42 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.39 mmol)を白色固体として得た（収率93％）。
mp 119-120 ℃;
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.79-7.73 (4H, m), 7.49-7.38 (3H, m), 4.34 (2H, s), 4.14 (2H, s), 2.48 (3H, s)。
実施例４
（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例２−（４）に準じて、参考例５−（２）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.63 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.27 g, 0.55 mmol)を得た（収率55％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.35 (1H, t, J = 8 Hz), 7.59-7.54 (2H, m), 7.49-7.31 (12H, m), 5.09 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（２）（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.27 g, 0.55 mmol)を用い、標記化合物(0.19 g, 0.47 mmol)を得た（収率87％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.37 (1H, s), 8.45 (1H, m), 7.58-7.52 (4H, m), 7.44-7.40 (3H, m), 7.35-7.30 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 8 Hz), 2.53 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.19 g, 0.47 mmol)を用い、標記化合物(0.18 g, 0.48 mmol)を白色固体として得た（収率定量的）。
mp 201-202 ℃;
Anal Calcd for C21H19N3O4: C, 66.83; H, 5.07; N, 11.13. Found C, 66.79; H, 5.28; N, 11.06;
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.58-7.52 (4H, m), 7.41-7.38 (4H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.15 (2H, s), 2.49 (3H, s)。
実施例５
（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−エチル−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−ビニルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例５−（２）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.32 g, 0.50 mmol)、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン(0.093 mL, 0.55 mmol)、炭酸ナトリウム(0.16 g, 1.5 mmol)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.035 g, 0.050 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(2 mL)及び水(0.51 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.11 g, 0.21 mmol)を得た(収率41％）。
1H-NMR (500MHz, DCl3)δ: 8.31 (1H, t, J = 4 Hz), 7.60-7.31 (14H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 5.66 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 5.07 (2H, s), 4.33 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（２）（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−エチル−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−ビニルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.11 g, 0.21 mmol)を用い、標記化合物(0.064 g, 0.15 mmol)を得た(収率74％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.38 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 8 Hz), 7.58-7.52 (4H, m), 7.44-7.40 (3H, m), 7.34-7.31 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.24 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 8 Hz), 2.90 (2H, q, J = 8 Hz), 1.31 (6H, t, J = 8 Hz)。
（３）（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−エチル−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−エチル−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.064 g, 0.15 mmol)を用い、標記化合物(0.056 g, 0.14 mmol)を白色固体として得た（収率93％）。
mp 175-176 ℃;
1H-NMR (500MHz, CD3OD)δ: 7.58-7.52 (4H, m), 7.41-7.38 (4H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 4.23 (2H, s), 4.14 (2H, s), 2.88 (2H, q, J = 8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 8 Hz)。
実施例６
［（｛２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル]−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−[（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル]−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例１−（４）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(500 mg, 1.0 mmol)、（４−クロロフェニル）ホウ酸(310 mg, 2.0 mmol)、[１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(82 mg, 0.010 mol)及びリン酸三カリウム３水和物(640 mg, 3.0 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(30 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物(320 mg, 0.60 mmol)を白色固体として得た(収率61％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.15 (1H, d, J = 8 Hz), 8.11 (1H, t, J = 5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53-7.31 (11H, m), 5.36 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5 Hz), 4.06 (2H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−[（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル]−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例２−（３）、参考例２−（４）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−[（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル]−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(60 mg, 0.11 mmol)を用い、標記化合物(30 mg, 0.057 mmol)を白色固体として得た(収率52％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52-7.43 (8H, m), 7.39-7.32 (5H, m), 5.09 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 2.46 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）［（｛２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル]−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−[（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル]−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(30 mg, 0.057 mmol)を用い、標記化合物(27 mg, 0.060 mmol)を固体として得た（収率定量的）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.38 (1H, s), 8.45 (1H, t, J = 6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 6 Hz), 2.53 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（４）［（｛２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル]−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルを用い、標記化合物(17 mg, 0.041 mmol)を白色固体として得た（収率72％）。
mp 213 ℃;
MS m/z: 412 (M+H)+;
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.30 (1H, s), 8.42 (1H, t, J = 5 Hz), 7.48 (4H, d, J = 8 Hz), 7.38 (4H, dd, J = 10 Hz, 8 Hz), 4.28 (2H, d, J = 6 Hz), 4.23 (2H, s), 2.54 (3H, s)。
実施例７
［（｛２−［（２’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（２’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例６−（１）に準じて、参考例１−（３）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(500 mg, 1.0 mmol)及び（２−クロロフェニル）ホウ酸(310 mg, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(180 mg, 0.34 mmol)を白色固体として得た(収率34％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.07 (1H, t, J = 6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48-7.42 (4H, m), 7.39-7.29 (7H, m), 5.36 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.17 (2H, d, J = 6 Hz), 4.07 (2H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（２’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例２−（３）、参考例２−（４）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（２’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(180 mg, 0.34 mmol)を用い、標記化合物(110 mg, 0.21 mmol)を白色固体として得た(収率61％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49-7.25 (13H, m), 5.11 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 2.47 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）［（｛２−［（２’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（２’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(110 mg, 0.21 mmol)を用い、標記化合物(59 mg, 0.14 mmol)を白色固体として得た（収率73％）。
mp 88 ℃;
MS m/z: 412 (M+H)+;
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.33 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7 Hz), 7.37 (4H, s), 7.31-7.23 (3H, m), 4.26 (2H, d, J = 6 Hz), 4.25 (2H, s), 2.55 (3H, s)。
実施例８
［（｛２−［（２−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）２−クロロ−４−メチルビフェニル
１−ブロモ−２−クロロ−４−メチルベンゼン(3.6 g, 17 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.57 M, 12 mL, 19 mmol)を滴下した後、同温で１．５時間攪拌した。反応液にホウ酸トリメチル(5.4 g)を加え、１５時間かけて室温まで昇温した後、塩酸(10%)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン(100 mL)及び水(10 mL)に溶解し、ヨウ化ベンゼン(3.8 g, 19 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(1 g)及び炭酸ナトリウム(3.6 g)を加えた後、３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50（ヘキサン）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.9 g, 14 mmol)を油状物質として得た(収率83％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.43-7.35 (4H, m), 7.29 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 2.37 (3H, s)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−［（２−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例４−（２）〜４−（４）、参考例１−（３）に準じて、２−クロロ−４−メチルビフェニル(3.0 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(1.7g, 3.3 mmol)を白色固体として得た(収率23％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.50-7.30 (13H, m), 5.28 (2H, s), 4.02 (2H, s), 1.53 (9H, s).
（３）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（２−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例１−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−［（２−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.7 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(1.4 g, 2.7 mmol)を白色固体として得た(収率80％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.06 (1H, t, J = 5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7 Hz), 7.46-7.37 (6H, m), 7.37-7.29 (5H, m), 5.37 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5 Hz), 4.02 (2H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（４）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（２−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例２−（３）、参考例２−（４）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（２−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(1.4 g, 2.7 mmol)を用い、標記化合物(0.46 g, 0.87 mmol)を無定形固体として得た(収率33％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.32 (1H, t, J = 5 Hz), 7.48-7.42 (6H, m), 7.40-7.29 (7H, m), 5.11 (2H, s), 4.28-4.21 (6H, m), 2.47 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（５）［（｛２−［（２−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（２−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.46 g, 0.87 mmol)を用い、標記化合物(0.28 g, 0.65 mmol)を油状物質として得た(収率75％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.43 (1H, s), 8.45 (1H, t, J = 6 Hz), 7.44-7.40 (5H, m), 7.38-7.36 (1H, m), 7.28 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 4.20 (2H, s), 2.54 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（６）［（｛２−［（２−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛２−［（２−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.28 g, 0.65 mmol)を用い、標記化合物(242 mg, 0.59 mmol)を白色固体として得た(収率91％）。
mp 84-86 ℃;
MS m/z: 412 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.88 (1H, s), 11.98 (1H, s), 9.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.52 (1H, s), 7.45 (2H, t, J = 7 Hz), 7.41-7.39 (3H, m), 7.34 (2H, t, J =8 Hz), 4.20 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s)。
実施例９
［（｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例６−（１）、参考例２−（３）に準じて、参考例１−（４）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.50 g, 1.0 mmol)と（４−フルオロフェニル）ホウ酸(0.28 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.38 g, 0.57 mmol)を油状物質として得た（収率57％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.12 (1H, t, J = 5 Hz), 7.55-7.47 (6H, m), 7.42 (2H, d, J= 8 Hz), 7.39-7.35 (3H, m), 7.11 (2H, t, J = 9 Hz), 5.22 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例２−（４）に準じて｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.38 g, 0.57 mmol)を用い、標記化合物(0.26 g, 0.51 mmol)を油状物質として得た（収率89％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.55-7.47 (6H, m), 7.44 (2H, d, J= 8 Hz), 7.39-7.33 (3H, m), 7.11 (2H, t, J = 9 Hz), 5.09 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 2.46 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）［（｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.26 g, 0.51 mmol)を用い、標記化合物(0.21 g, 0.49 mmol)を固体として得た（収率97％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.38 (3H, s), 8.45 (1H, t, J = 6 Hz), 7.52 (2H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7.48 (2H, d, J= 8 Hz), 7.40 (2H, d, J= 8 Hz), 7.10 (2H, t, J = 9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 6 Hz), 2.53 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（４）［（｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.21 g, 0.49 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.42 mmol)を白色固体として得た（収率87％）。
mp 196℃;
MS m/z: 396 (M+H)+;
Anal Calcd for C21H18FN3O4: C, 63.79; H, 4.59; N, 10.63; F, 4.81. Found: C, 63.71; H, 4.40; N, 10.83; F, 4.97;
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.30 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.52-7.46 (4H, m), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, t, J = 9 Hz), 4.28 (2H, d, J = 6 Hz), 4.23 (2H, s), 2.54 (3H, s)。
実施例１０
（｛［２−（ビフェニル−３−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−３−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例４−（４）、参考例１−（３）に準じて、ビフェニル−３−イルアセトニトリル(7.6 g, 40 mmol)を用い、標記化合物(5.1 g, 11 mmol)を得た（収率66％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.57-7.52 (4H, m), 7.43-7.27 (10H, m), 5.22 (2H, s), 4.08 (2H, s), 1.52 (9H, s)。
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−3−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例１−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−３−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(5.1 g, 11 mmol)を用い、標記化合物(4.1 g, 8.3 mmol)を得た（収率76％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.06 (1H, m), 7.58-7.29 (14H, m), 5.34 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4 Hz), 4.10 (2H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−３−イルメチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例２−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−3−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(4.1 g, 8.3 mmol)を用い、標記化合物(4.7 g, 7.8 mmol)を得た（収率90％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.11 (1H, t, J = 4 Hz), 7.59-7.57 (3H, m), 7.50-7.40 (6H, m), 7.39-7.33 (5H, m), 5.22 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（４）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−３−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例２−（４）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−３−イルメチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.63 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.40 g, 0.81 mmol)を得た（収率81％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.33 (1H, m), 7.60-7.32 (14H, m), 5.09 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4 Hz), 2.45 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz)。
（５）（｛［２−（ビフェニル−３−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−３−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.40 g, 0.81 mmol)を用い、標記化合物(0.30 g, 0.72 mmol)を得た（収率90％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.38 (1H, s), 8.45 (1H, m), 7.59-7.57 (3H, m), 7.47-7.31 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.25 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 4 Hz), 2.53 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（６）（｛［２−（ビフェニル−３−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［２−（ビフェニル−３−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g, 0.72 mmol)を用い、標記化合物(0.26 g, 0.69 mmol)を白色固体として得た（収率95％）。
mp 176-177 ℃;
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.58-7.57 (3H, m), 7.46-7.25 (6H, m), 4.25 (2H, s), 4.14 (2H, s), 2.49 (3H, s)。
実施例１１
（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−シクロプロピル−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例２−（４）に準じて、参考例５−（２）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.63 g, 1.0 mmol)とシクロプロピルホウ酸（0.17 g, 2.0 mmol）を用い、標記化合物(0.41 g, 0.78 mmol)を得た（収率78％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.33 (1H, t, J = 4 Hz), 7.59-7.49 (6H, m), 7.44-7.31 (8H, m), 5.13 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 4.20 (2H, s), 2.47 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 1.16-1.12 (2H, m), 1.03-0.99 (2H, m)。
（２）（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−シクロプロピル−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.56 g, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(0.44 g, 0.99 mmol)を得た（収率94％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.46 (1H, s), 8.47 (1H, m), 7.58-7.57 (2H, m), 7.52-7.51 (2H, m), 7.43-7.38 (4H, m), 7.34-7.31 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.19 (2H, d, J = 8 Hz), 4.13 (2H, s), 2.54 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz), 1.22-1.20 (2H, m), 1.12-1.10 (2H, m)。
（３）（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−シクロプロピル−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−シクロプロピル−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.44 g, 0.99 mmol)を用い、標記化合物(0.38 g, 0.94 mmol)を白色固体として得た（収率93％）。
mp 206-208 ℃;
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.58-7.56 (2H, m), 7.53-7.50 (2H, m), 7.41-7.35 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 4.14 (2H, s), 4.12 (2H, s), 2.54 (1H, m), 1.16-1.13 (2H, m), 1.11-1.09 (2H, m)。
実施例１２
（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−プロピルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［６−アリル−５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例５−（２）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.63 g, 1.0 mmol)、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン(0.25 g, 1.5 mmol)、炭酸ナトリウム(0.32 g, 3.0 mmol)及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.070 g, 0.10 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)及び水(1.5 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.12 g, 0.23 mmol)を得た（収率23％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.33 (1H, m), 7.60-7.31 (14H, m), 6.82-6.78 (1H, m), 6.27-6.22 (1H, m), 6.07-5.97 (1H, m), 5.10 (2H, s), 4.31 (2H, q, J = 8 Hz), 4.26 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 8 Hz), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（２）（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−プロピルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［６−アリル−５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.12 g, 0.23 mmol)を用い、標記化合物(0.080 g, 0.18 mmol)を得た（収率80％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.38 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 4 Hz), 7.58-7.57 (2H, m), 7.54-7.52 (2H, m), 7.43-7.38 (3H, m), 7.34-7.30 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 4 Hz), 2.85 (2H, t, J = 4 Hz), 1.78 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 1.00 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−プロピルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−プロピルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.080 g, 0.18 mmol)を用い、標記化合物(0.033 g, 0.081 mmol)を白色固体として得た（収率44％）。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.58-7.50 (4H, m), 7.41-7.35 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 4.23 (2H, s), 4.13 (2H, s), 2.83 (2H, t, J = 8 Hz), 1.76 (2H, dt, J = 8 Hz, 8 Hz), 0.98 (3H, t, J = 8 Hz)。
実施例１３
［（｛２−［（３−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロビフェニル−４−イル
３−クロロビフェニル−４−オール(4.1 g, 20 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(4.0 mL, 24 mmol)を加えた後、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.3 mL, 24 mmol)を滴下し、同温で３．５時間撹拌した。反応混合物に塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.52（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(6.7 g, 20 mmol)を油状物質として得た（収率定量的）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.72 (1H, d, J = 2 Hz), 7.56-7.52 (3H, m), 7.47 (2H, t, J = 8 Hz), 7.43-7.41 (2H, m)。
（２）３−クロロビフェニル−４−カルボン酸メチル
トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロビフェニル−４−イル(6.7 g, 20 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解し、メタノール(40 mL)及びトリエチルアミン(5.6 mL, 40 mmol)を加えた。反応混合物を脱気して窒素で置換した後、 [１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.49 g, 0.60 mmol)を加えた。反応混合物を再び脱気し、一酸化炭素（１気圧）で置換した後、反応混合物を６０℃で８時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.44（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.3 g, 17 mmol)を白色固体として得た（収率86％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.93 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2 Hz), 7.60 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9 Hz), 3.96 (3H, s)。
（３）（３−クロロビフェニル−４−イル）メタノール
３−クロロビフェニル−４−カルボン酸メチル(4.3 g, 17 mmol)をテトラヒドロフラン(35 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、０℃に冷却してリチウムアルミニウムヒドリド(0.65 g, 17 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を数滴加え激しく撹拌した後、不溶物をろ別し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(3.7 g, 17 mmol)を得た（収率98％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.61 (1H, d, J = 2 Hz), 7.58-7.54 (3H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.45 (2H, t, J = 8 Hz), 7.40-7.36 (1H, m). 4.84 (2H, d, J = 7 Hz)。
（４）４−（ブロモメチル）−３−クロロビフェニル
（３−クロロビフェニル−４−イル）メタノール(3.7 g, 17 mmol)をテトラヒドロフラン(35 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で三臭化リン(0.79 mL, 8.4 mmol)を滴下した後、同温で２０分間、さらに室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.52（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.7 g, 17 mmol)を油状物質として得た（収率98％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.63 (1H, d, J = 2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.51 -7.43 (4H, m), 7.38 (1H, t, J = 7 Hz). 4.64 (2H, s)。
（５）（３−クロロビフェニル−４−イル）アセトニトリル
４−（ブロモメチル）−３−クロロビフェニル(4.7 g, 17 mmol)をアセトニトリル(40 mL)に溶解し、水(4.0 mL)、シアン化ナトリウム(1.1 g, 22 mmol)及び臭化テトラブチルアンモニウム(0.53 g, 1.7 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(3.6 g, 16 mmol)を油状物質として得た（収率95％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 7.59-7.52 (4H, m), 7.46 (2H, t, J = 8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7 Hz), 3.88 (2H, s)。
（６）２−（３−クロロビフェニル−４−イル）エタンイミダミド酢酸塩
参考例４−（４）に準じて、（３−クロロビフェニル−４−イル）アセトニトリル(1.8 g, 8.0 mmol)を用い、標記化合物(2.0 g, 6.6 mmol)を白色固体として得た（収率82％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.63 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7 Hz), 7.53-7.35 (5H, m), 7.26 (1H, d, J = 2 Hz), 4.10 (2H, s), 3.97 (2H, s), 1.95 (3H, s)。
（７）５−（ベンジルオキシ）−２−［（３−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（３）に準じて、２−（３−クロロビフェニル−４−イル）エタンイミダミド酢酸塩(2.0 g, 6.6 mmol)を用い、標記化合物(0.58 g, 1.1 mmol)を白色固体として得た（収率17％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 9.72 (1H, br), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 7.56-7.31 (12H, m), 5.25 (2H, s), 4.21 (2H, s), 1.52 (9H, s)。
（８）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（３−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例５−（２）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−［（３−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.86 g, 1.7 mmol)を用い、標記化合物(0.68 g, 1.3 mmol)を白色固体として得た（収率75％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.02 (1H, t, J = 5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2 Hz), 7.59 -7.30 (12H, m), 5.36 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20 (2H, s), 4.15 (2H, d, J = 5 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz)。
（９）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（３−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例２−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（３−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.68 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.63 g, 0.95 mmol)を油状物質として得た（収率73％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.11 (1H, t, J = 5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8 Hz), 7.51-7.43 (5H, m), 7.33-7.34 (5H, m), 5.24 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5 Hz), 2.45 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz)。
（１０）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（３−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例２−（４）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（３−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.63 g, 0.95 mmol)を用い、標記化合物(0.39 g, 0.73 mmol)を白色固体として得た（収率76％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.29 (1H, t, J = 6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49-7.42 (5H, m), 7.40-7.33 (5H, m), 5.12 (2H, s), 4.44 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 4.18 (2H, d, J = 6 Hz), 2.45 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7 Hz)。
（１１）［（｛２−［（３−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（３−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.39 g, 0.73 mmol)を用い、標記化合物(0.39 g, 0.73 mmol)を油状物質として得た（収率定量的）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.37 (1H, s), 8.35 (1H, t, J = 6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46-7.42 (3H, m), 7.36 (1H, t, J = 8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 4.38 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5 Hz), 2.54 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz)。
（１２）［（｛２−［（３−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛２−［（３−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.39 g, 0.73 mmol)を用い、標記化合物(0.28 g, 0.68 mmol)を白色固体として得た（収率93％）。
mp 182 ℃;
MS m/z: 412 (M+H)+;
Anal Calcd for C21H18ClN3O4.1/4H2O: C, 60.58; H, 4.48; N, 10.09; O, 16.33; Cl, 8.52. Found: C, 60.34; H, 4.71; N, 9.82; O, 16.36; Cl, 8.60;
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.28 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44-7.41 (3H, m), 7.35 (1H, tt, J = 8, 2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 4.38 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 2.55 (3H, s)。
実施例１４
［（｛２−[（３’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル]−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−[（３’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル]−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例６−（１）に準じて、参考例１−（４）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(500 mg, 1.0 mmol)及び（３−フルオロフェニル）ホウ酸(350 mg, 2.5 mmol)を用い、標記化合物(330 mg, 0.64 mmol)を白色固体として得た（収率65％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.06 (1H, t, J = 7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.29 (7H, m), 7.20 (1H, d, J = 9 Hz), 7.03 (2H, dt, J = 9 Hz, 3 Hz), 5.33 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.19 (2H, d, J = 7 Hz), 3.99 (2H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−[（３’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル]−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例２−（３）、参考例２−（４）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−[（３’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル]−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(330 mg, 0.64 mmol)を用い、標記化合物(75 mg, 0.15 mmol)を白色固体として得た（収率22％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39-7.23 (6H, m), 7.03-6.98 (1H, m), 5.09 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）［（｛２−［（３’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（３’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(75 mg, 0.15 mmol)を用い、標記化合物(31 mg, 0.074 mmol)を固体として得た（収率51％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 11.38 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35-7.25 (3H, m), 7.03-6.98 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 5 Hz), 2.53 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（４）［（｛２−［（３’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛２−［（３’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(31 mg, 0.074 mmol)を用い、標記化合物(23 mg, 0.058 mmol)を白色固体として得た（収率79％）。
mp 201 ℃;
MS m/z: 396 (M+H)+;
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.38 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37-7.21 (3H, m), 7.03-6.96 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 6 Hz), 2.53 (3H, s)。
実施例１５
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸

（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例６−（１）、参考例２−（３）に準じて、参考例１−（４）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.50 g, 1.0 mmol)及び（３−メトキシフェニル）ホウ酸(0.30 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.21 g, 0.31 mmol)を油状物質として得た（収率31％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.13 (1H, t, J = 5 Hz), 7.56 (2H, d, J= 8 Hz), 7.49 (2H, d, J= 7 Hz), 7.42 (2H, d, J= 8 Hz), 7.39-7.33 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 7 Hz), 7.11 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.22 (2H, s), 4.30-4.25 (4H, m), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.86 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例２−（４）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.21 g, 0.31 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.31 mmol)を油状物質として得た（収率定量的）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.55 (2H, d, J= 8 Hz), 7.48 (2H, d, J= 7 Hz), 7.44 (2H, d, J= 8 Hz), 7.39-7.32 (4H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 7.12 (1H, t, J = 2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.09 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.86 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.17 g, 0.31 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.25 mmol)を油状物質として得た（収率81％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.38 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7 Hz), 7.10 (1H, t, J = 2 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 5 Hz), 3.85 (3H, s), 2.53 (3H, s)。
（４）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛５−ヒドロキシ−２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(110 mg, 0.25 mmol)を用い、標記化合物(66 mg, 0.16 mmol)を白色固体として得た（収率65％）
mp 145-148℃;
MS m/z: 408 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.29 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8 Hz), 7.16-7.14 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = 2 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 8, 2, 1 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5 Hz), 4.23 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.54 (3H, s)。
実施例１６
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（３’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（３’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例６−（１）、参考例２−（３）、参考例２−（４）、実施例１−（３）に準じて、参考例1−（４）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.50 g, 1.0 mmol)及び３−メチルフェニルホウ酸(0.41 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.26 mmol)を固体として得た（収率24％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.38 (1H, s), 8.47 (1H, t, J = 5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, s), 4.18 (2H, d, J = 5 Hz), 2.53 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（３’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（３’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.11 g, 0.26 mmol)を用い、標記化合物(0.099 g, 0.25 mmol)を白色固体として得た（収率97％）。
MS m/z: 392 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.34 (4H, m), 7.27 (1H, t, J = 7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7 Hz), 4.21 (2H, s), 4.14 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.38 (3H, s)。
実施例１７
（｛［２−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（３−ビフェニル−４−イル）プロパンイミダミド 酢酸塩
シアノメチルホスホン酸ジエチル(11 g, 60 mmol)をテトラヒドロフラン(80 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 65 mL, 65 mmol)及びビフェニル−４−カルバルデヒド(9.1 g, 50 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)を加えた後、同温で１５分間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣を減圧下濃縮することにより、（２）−３−ビフェニル−４−イルアクリロニトリルの異性体混合物(6.8 g, 33 mmol)を得た(収率66％)。
参考例４−（４）に準じて、（２）−３−ビフェニル−４−イルアクリロニトリルの異性体混合物(6.75 g, 33 mmol)を用い、標記化合物(7.3 g, 26 mmol)を白色固体として得た(収率79％）。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δ: 7.66-7.62 (4H, m), 7.48-7.44 (3H, m), 7.37-7.33 (2H, m), 3.33 (2H, s), 2.96 (2H, t, J = 4 Hz), 2.63 (2H, t, J = 4 Hz), 1.65 (3H, s)。
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例１−（３）、参考例５−（２）に準じて、（３−ビフェニル−４−イル）プロパンイミダミド酢酸塩(4.2 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(3.4 g, 5.3 mmol)を白色固体として得た（収率35％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.01 (1H, t, J = 4 Hz), 7.58-7.56 (2H, m), 7.53-7.49 (5H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.39-7.32 (5H, m), 5.24 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4 Hz), 3.32 (2H, t, J = 8 Hz), 3.18 (2H, t, J = 8 Hz), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例２−（４）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.64 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.40 g, 0.78 mmol)を得た（収率78％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.24 (1H, t, J = 4 Hz), 7.59-7.57 (2H, m), 7.53-7.52 (2H, m), 7.48-7.47 (2H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.39-7.31 (6H, m), 5.11 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.19 (2H, d, J = 4 Hz), 3.28 (2H, t, J = 8 Hz), 3.20 (2H, t, J = 8 Hz), 2.45 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz)。
（４）（｛［２−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.40 g, 0.78 mmol)を用い、標記化合物(0.29 g, 0.68 mmol)を得た（収率88％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.35 (1H, s), 8.42 (1H, t, J = 4 Hz), 7.59-7.58 (2H, m), 7.53-7.51 (2H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.34-7.32 (3H, m), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4 Hz), 3.24-3.21 (2H, m), 3.17-3.14 (2H, m), 2.54 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（５）（｛［２−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［２−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.29 g, 0.68 mmol)を用い、標記化合物(0.24 g, 0.62 mmol)を白色固体として得た（収率92％）。
mp 184-185 ℃;
1H-NMR (500MHz, CD3OD)δ: 7.58-7.56 (2H, m), 7.51-7.50 (2H, m), 7.41-7.38 (2H, m), 7.31-7.28 (3H, m), 4.13 (2H, s), 3.18 (4H, m), 2.49 (3H, s)。
実施例１８
（｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトニトリル
実施例１３−（５）に準じて、１−（ブロモメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン(5.0 g, 0.022 mol)を用い、標記化合物(3.6 g, 0.021 mol)を無色油状物質として得た（収率95％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8 Hz), 3.72 (2H, s), 1.32 (9H, s)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例４−（４）、参考例１−（３）、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトニトリル(3.6 g, 21 mmol)を用い、標記化合物(4.2 g, 9.4 mmol)を白色固体として得た（収率47％）。
薄層クロマトグラフィー Rf値＝0.25（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）;
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.45 (2H, d, J = 7 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37-7.31 (3H, m), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.01 (2H, s), 1.53 (9H, s), 1.33(9H, s)。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−（３）、参考例２−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.5 g, 5.6 mmol)を用い、標記化合物(1.7 g, 3.8 mmol)を白色固体として得た（収率68％）。
薄層クロマトグラフィー Rf値＝0.30（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）;
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.42-7.30 (9H, m), 4.97 (2H, s), 4.22 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.33(9H, s)。
（４）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.7 g, 3.8 mmol)をメタノール(30 mL)及びテトラヒドロフラン(10 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(8 M, 3.8 mL, 30 mmol)を加えた後、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、塩酸(2 M, 19 mL, 38 mmol)を注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、減圧下溶媒を留去することにより、５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸(1.5 g, 3.8 mmol)を白色固体として得た（収率定量的）。
５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸(0.40 g, 1.0 mmol)、グリシンエチルエステル塩酸塩(0.27 g, 1.9 mmol)、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）(1.1 g, 2.0 mmol)、トリエチルアミン(0.56 mL, 4.0 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5.0 mL)に溶解し、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.58（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.46 g, 0.97 mmol)を白色固体として得た（収率97％）。
薄層クロマトグラフィー Rf値＝0.58（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）；
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.29 (7H, m), 5.08 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 4.21 (2H, s), 2.45 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.31(9H, s)。
（５）（｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(460 mg, 0.97 mmol)を用い、標記化合物(390 mg, 1.0 mmol)を固体として得た（収率定量的）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 11.35 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5 Hz), 4.15 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.29 (9H, s)。
（６）（｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［２−４−（ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(390 mg, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(280 mg, 0.78 mmol)を白色固体として得た（収率80％）。
mp 162 ℃;
MS m/z: 358 (M+H)+;
Anal Calcd for C19H23N3O4: C, 63.85; H, 6.49; N, 11.76. Found: C, 63.71; H, 6.42; N, 11.69;
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 11.26 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, d, J = 6 Hz), 4.16 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.29 (9H, s)。
実施例１９
（Ｓ）−２−（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−（３）に準じて、参考例５−（１）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.2 g, 8.0 mmol)を用い、標記化合物(3.2 g, 5.3 mmol)を油状物質として得た（収率66％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.58-7.54 (4H, m), 7.46-7.32 (10H, m), 5.11 (2H, s), 4.29 (2H, s), 1.56 (9H, s)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.2 g, 5.3 mmol)を用い、標記化合物(1.2 g, 2.6 mmol)を無定形固体として得た（収率50％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.58 (2H, d, J = 8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.44-7.31 (8H, m), 4.96 (2H, s), 4.30 (2H, s), 2.45 (3H, s), 1.59 (9H, s)。
（３）（Ｓ）−２−（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル
参考例１−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.2 g, 2.6 mmol)及び（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩(0.31 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.47 g, 0.96 mmol)を白色固体として得た（収率64％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.36 (1H, t, J = 8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48-7.33 (10H, m), 5.12 (1H, d, J = 11 Hz), 5.06 (1H, d, J = 11 Hz), 4.75 (1H, quint, J = 7 Hz), 4.30 (2H, s), 3.78 (3H, s), 2.45 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 7 Hz)。
（４）（Ｓ）−２−（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル
実施例１−（３）に準じて、（Ｓ）−２−（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル(0.47 g, 0.96 mmol)を用い、標記化合物(0.35 g, 0.89 mmol)を固体として得た（収率90％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.44 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 8 Hz), 7.58 (2H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44-7.41 (4H, m), 7.33 (1H, t, J = 7 Hz), 4.70 (1H, quint, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.53 (3H, s), 1.56 (3H, d, J = 7 Hz)。
（５）（Ｓ）−２−（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸
実施例１−（４）に準じて、（Ｓ）−２−（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル(0.35 g, 0.89 mmol)を用い、標記化合物(0.32 g, 0.82 mmol)を白色固体として得た（収率95％）。
mp 185-186 ℃;
Anal Calcd for C22H21N3O4: C, 67.51; H, 5.41; N, 10.74. Found: C, 67.30; H, 5.35; N, 10.76;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 13.00 (1H, s), 11.93 (1H, s), 9.31 (1H, t, J = 7 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47-7.33 (5H, m), 4.51 (1H, quint, J = 7 Hz), 4.21 (2H, s), 2.43 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 7 Hz)。
実施例２０
［（｛２−［（３’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（３’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例６−（１）に準じて、参考例３で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.20 g, 0.35 mmol)及び３−シアノフェニルホウ酸(0.11 g, 0.70 mmol)を用い、標記化合物(0.057 g, 0.11 mmol)を淡黄色油状物質として得た（収率31％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.32 (1H, t, J = 5 Hz), 7.88 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.55-7.34 (10H, m), 5.10 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 2.46 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）［（｛２−［（３’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（３’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.057 g, 0.11 mmol)を用い、標記化合物(0.036 g, 0.084 mmol)を無色油状物質として得た（収率76％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.39 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 6 Hz), 7.86 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 6 Hz), 2.54 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）［（｛２−［（３’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛２−［（３’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.036 g, 0.084 mmol)を用い、標記化合物(0.027 g, 0.067 mmol)を白色固体として得た（収率80％）。
MS m/z: 403 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.89 (1H, s), 11.97 (1H, s), 9.49 (1H, t, J = 6 Hz), 8.13 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s)。
実施例２１
｛［（２−｛［３’−（ベンジルオキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３’−（ベンジルオキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例６−（１）に準じて、参考例３で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.20 g, 0.35 mmol)及び３−（ベンジルオキシ）フェニルホウ酸(0.16 g, 0.70 mmol)を用い、標記化合物(0.16 g, 0.27 mmol)を淡黄色油状物質として得た（収率76％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.54-7.18 (17H, m), 6.96-6.94 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）｛［（２−｛［３’−（ベンジルオキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３’−（ベンジルオキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.15 g, 0.26 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.20 mmol)を無色油状物質として得た（収率75％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.38 (1H, s), 8.45 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52-7.17 (12H, m), 6.96-6.93 (1H, m), 5.11 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 5 Hz), 2.53 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）｛［（２−｛［３’−（ベンジルオキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（４）に準じて、｛［（２−｛［３’−（ベンジルオキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.030 g, 0.059 mmol)を用い、標記化合物(0.022 g, 0.046 mmol)を白色固体として得た（収率77％）。
MS m/z: 484 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.88 (1H, s), 11.97 (1H, s), 9.48 (1H, t, J = 6 Hz), 7.59-7.32 (10H, m), 7.24-7.19 (2H, m), 7.00-6.98 (1H, m), 5.17 (2H, s), 4.19 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s)。
実施例２２
［（｛２−［４−（シクロヘキシルオキシ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（シクロヘキシルオキシ）ベンジル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例２−（５）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.15 g, 0.34 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、シクロヘキサノール(0.069 g, 0.69 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.18 g, 0.69 mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（2.2 M, 0.31 mL, 0.69 mmol）を加えた後、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.65（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.059 g, 0.13 mmol)を淡黄色油状物質として得た（収率38％）。
MS m/z: 518 (M+H)+。
（２）［（｛２−［４−（シクロヘキシルオキシ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（シクロヘキシルオキシ）ベンジル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.059 g, 0.13 mmol)を用い、標記化合物(0.055 g, 0.13 mmol)を無色油状物質として得た（収率定量的）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.35 (1H, s), 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21-4.16 (1H, m), 4.19 (2H, d, J = 5 Hz), 4.11 (2H, s), 2.51 (3H, s), 2.00-1.95 (2H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.60-1.45 (3H, m), 1.37-1.25 (3H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）［（｛２−［４−（シクロヘキシルオキシ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛２−［４−（シクロヘキシルオキシ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.055 g, 0.13 mmol)を用い、標記化合物(0.031 g, 0.078 mmol)を白色固体として得た（収率60％）。
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 11.93 (1H, s), 9.45 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.27-4.24 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.41 (3H, s), 1.92-1.86 (2H, m), 1.70-1.65 (2H, m), 1.55-1.47 (1H, m), 1.41-1.23 (5H, m)。
実施例２３
［（｛２−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例２２−（１）に準じて、参考例２−（５）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.15 g, 0.34 mmol)及びヘキサン−１−オール(0.069 g, 0.69 mmol)を用い、標記化合物(0.073 g, 0.14 mmol)を淡黄色油状物質として得た（収率41％）。
MS m/z: 520 (M+H)+。
（２）［（｛２−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.073 g, 0.14 mmol)を用い、標記化合物(0.060 g, 0.14 mmol)を無色油状物質として得た（収率定量的）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.34 (1H, s), 8.45 (1H, t, J = 5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5 Hz), 4.11 (2H, s), 3.91 (2H, t, J = 6 Hz), 2.51 (3H, s), 1.78-1.72 (2H, m), 1.46-1.40 (2H, m), 1.34-1.30 (4H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）［（｛２−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛２−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル（0.060 g, 0.14 mmol）を用い、標記化合物(0.030 g, 0.078 mmol)を白色固体として得た（収率56％）。
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.98 (1H, s), 11.94 (1H, s), 9.45 (1H, t, J = 6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 4.06 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6 Hz), 2.41 (3H, s), 1.70-1.64 (2H, m), 1.41-1.35 (2H, m), 1.32-1.20 (4H, m), 0.86 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例２４
（｛［２−（４−シクロヘキシルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−シクロヘキシ−１−エン−１−イルベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例６−（１）に準じて、参考例３で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.69 g, 1.2 mmol)及び２−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン(0.38 g, 1.8 mmol)を用い、標記化合物(0.31 g, 0.62 mmol)を淡黄色油状物質として得た（収率51％）。
MS m/z: 500 (M+H)+。
（２）（｛［２−（４−シクロヘキシルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−シクロヘキシ−１−エン−１−イルベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.13 g, 0.25 mmol)を用い、標記化合物(0.095 g, 0.23 mmol)を固体として得た（収率91％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.35 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6 Hz), 4.14 (2H, s), 2.51 (3H, s), 2.48-2.43 (1H, m), 1.85-1.81 (4H, m), 1.74-1.72 (1H, m), 1.43-1.22 (5H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）（｛［２−（４−シクロヘキシルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［２−（４−シクロヘキシルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.095 g, 0.23 mmol)を用い、標記化合物(0.070 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た（収率79％）。
MS m/z: 384 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.89 (1H, s), 11.95 (1H, s), 9.45 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.09 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.43-2.40 (1H, m), 2.41 (3H, s), 1.85-1.65 (5H, m), 1.40-1.15 (5H, m)。
実施例２５
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例６−（１）に準じて、参考例３で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g, 0.53 mmol)及び３−トリフルオロメトキシフェニルホウ酸(0.22 g, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(0.28 g, 0.48 mmol)を淡黄色油状物質として得た（収率91％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.54-7.34 (12H, m), 7.19-7.17 (1H, m), 5.09 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 2.46 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.28 g, 0.48 mmol)を用い、標記化合物(0.18 g, 0.36 mmol)を固体として得た（収率74％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.38 (1H, s), 8.45 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52-7.49 (3H, m), 7.45-7.42 (4H, m), 7.18-7.17 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 5 Hz), 2.53 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（４）に準じて、｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.18 g, 0.36 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.26 mmol)を白色固体として得た（収率72％）。
MS m/z: 462 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 11.97 (1H, s), 9.50 (1H, t, J = 6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz), 4.20 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s)。
実施例２６
（｛［２−（４−シクロヘキシ−１−エン−１−イルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［２−（４−シクロヘキシ−１−エン−１−イルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例２４−（１）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−シクロヘキシ−１−エン−１−イルベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.19 g, 0.38 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、濃塩酸（5.0 mL）を加えた後、５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.75（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.15 g, 0.37 mmol)を固体として得た（収率96％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.36 (1H, s), 8.45 (1H, t, J = 5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8 Hz), 6.09 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5 Hz), 4.16 (2H, s), 2.51 (3H, s), 2.40-2.35 (2H, m), 2.22-2.16 (2H, m), 1.76-1.73 (2H, m), 1.66-1.63 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）（｛［２−（４−シクロヘキシ−１−エン−１−イルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［２−（４−シクロヘキシ−１−エン−１−イルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.15 g, 0.37 mmol)を用い、標記化合物(0.080 g, 0.21 mmol)を白色固体として得た（収率56％）。
MS m/z: 382 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.88 (1H, s), 11.96 (1H, s), 9.45 (1H, t, J = 5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 6.10 (1H, s), 4.12 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.41 (3H, s), 2.34-2.30 (2H, m), 2.18-2.13 (2H, m), 1.72-1.67 (2H, m), 1.60-1.56 (2H, m)。
実施例２７
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（４−フェノキシベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）２−（４−フェノキシフェニル）エタンイミダミド酢酸塩
参考例４−（４）に準じて、（４−フェノキシフェニル）アセトニトリル(1.1 g, 5.4 mmol)を用い、標記化合物(1.1 g, 3.9 mmol)を白色固体として得た（収率88％）。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.38-7.33 (4H, m), 7.15-7.12 (1H, m), 7.00-6.98 (4H, m), 3.75 (2H, s), 1.89 (3H, s)。
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−フェノキシベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例１−（３）、参考例５−（２）、参考例２−（４）に準じて、２−（４−フェノキシフェニル）エタンイミダミド酢酸塩(1.1 g, 3.9 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.24 mmol)を得た（収率13％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.33 (1H, t, J = 4 Hz), 7.48-7.30 (9H, m), 7.09 (1H, t, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 4 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 5.10 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 4.22 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（４−フェノキシベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−フェノキシベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.12 g, 0.24 mmol)を用い、標記化合物(0.079 g, 0.19 mmol)を得た（収率79％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.38 (1H, s), 8.45 (1H, t, J = 4 Hz), 7.33-7.29 (4H, m), 7.08 (1H, t, J = 4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4 Hz), 4.16 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（４）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（４−フェノキシベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（４−フェノキシベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.079 g, 0.19 mmol)を用い、標記化合物(0.065 g, 0.17 mmol)を白色固体として得た（収率88％）。
mp 81-82 ℃;
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.32-7.29 (4H, m), 7.06 (1H, t, J = 4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 4.15 (2H, s), 4.13 (2H, s), 2.48 (3H, s)。
実施例２８
（｛［２−（４−ベンジルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）２−（４−ベンジルフェニル）エタンイミダミド酢酸塩
参考例４−（４）に準じて、（４−ベンジルフェニル）アセトニトリル(5.0 g, 24 mmol)を用い、標記化合物(6.0 g, 21 mmol)を白色固体として得た（収率88％）。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.25-7.15 (9H, m), 3.96 (2H, s), 3.73 (2H, s), 1.89 (3H, s)。
（２）（｛［２−（４−ベンジルベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例１−（３）、参考例５−（２）、参考例２−（４）に準じて、２−（４−ベンジルフェニル）エタンイミダミド酢酸塩(6.0 g, 21 mmol)を用い、標記化合物(0.34 g, 0.66 mmol)を得た（収率36％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.32 (1H, t, J = 4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.32 (4H, m), 7.29-7.26 (3H, m), 7.20-7.18 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 8 Hz), 5.08 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.20 (2H, s), 4.20 (2H, s), 3.95 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）（｛［２−（４−ベンジルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［２−（４−ベンジルベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.34 g, 0.66 mmol)を用い、標記化合物(0.24 g, 0.57 mmol)を得た（収率87％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.35 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 4 Hz), 7.28-7.24 (4H, m), 7.20-7.17 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 4 Hz), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4 Hz), 4.14 (2H, s), 3.94 (2H, s), 2.51 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（４）（｛［２−（４−ベンジルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［２−（４−ベンジルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g, 0.57 mmol)を用い、標記化合物(0.22 g, 0.56 mmol)を白色固体として得た（収率98％）。
mp 149-151 ℃;
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.24-7.20 (4H, m), 7.15-7.13 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 4.13 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.90 (2H, s), 2.46 (3H, s)。
実施例２９
［（｛２−［(２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）２−フルオロ−４−メチルビフェニル
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン(9.5 g, 50 mmol)、フェニルホウ酸(7.3 g, 60 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(5.8 g, 5.0 mmol)、リン酸三カリウム水和物(27 g, 100 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(100 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、２４時間加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50（ヘキサン）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(8.5 g, 46 mmol)を得た（収率91％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.54-7.53 (2H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 7.36-7.31 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 2.39 (3H, s)。
（２）４−（ブロモメチル）−２−フルオロビフェニル
参考例４−（２）に準じて、２−フルオロ−４−メチルビフェニル(8.5 g, 46 mmol)を用い、標記化合物(10.0 g, 38 mmol)を得た（収率83％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.55-7.53 (2H, m), 7.48-7.37 (4H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 4.51 (2H, s)。
（３）（２−フルオロビフェニル−４−イル）アセトニトリル
実施例１３−（５）に準じて、４−（ブロモメチル）−２−フルオロビフェニル(1.3 g, 5.0 mmol)を用い、標記化合物(0.55 g, 2.6 mmol)を得た（収率52％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.55-7.53 (2H, m), 7.47-7.44 (3H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 3.80 (2H, s)。
（４）２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エタンイミダミド 酢酸塩
参考例４−（４）に準じて、（２−フルオロビフェニル−４−イル）アセトニトリル(2.4 g, 11 mmol)を用い、標記化合物(2.0 g, 6.9 mmol)を白色固体として得た（収率88％）。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.54-7.51 (3H, m), 7.46-7.43 (2H, m), 7.40-7.36 (1H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 3.31 (2H, s), 1.89 (3H, s)。
（５）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例１−（３）、参考例５−（２）、参考例２−（４）に準じて、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エタンイミダミド 酢酸塩(2.0 g, 6.9 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.22 mmol)を得た（収率12％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.32 (1H, t, J = 4 Hz), 7.55-7.54 (2H, m), 7.48-7.47 (2H, m), 7.45-7.33 (7H, m), 7.19 (1H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 5.11 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 2.47 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（６）［（｛２−［（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.11 g, 0.22 mmol)を用い、標記化合物(0.078 g, 0.18 mmol)を得た（収率84％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.42 (1H, s), 8.45 (1H, t, J = 4 Hz), 7.55-7.52 (2H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 4 Hz), 2.54 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（７）［（｛２−［(２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛２−［（２−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.078 g, 0.18 mmol)を用い、標記化合物(0.062 g, 0.16 mmol)を白色固体として得た（収率86％）。
mp 164-165 ℃;
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.50-7.48 (2H, m), 7.42-7.31 (4H, m), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8 Hz), 4.22 (2H, s), 4.14 (2H, s), 2.50 (3H, s)。
実施例３０
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
実施例６−（１）、実施例１−（３）に準じて、参考例３で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g, 0.53 mmol)及び［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸(0.20 g, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.32 mmol)を固体として得た（収率69％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.38 (1H, s), 8.41 (1H, t, J = 5 Hz), 7.74-7.73 (1H, m), 7.56-7.53 (1H, m), 7.47-7.44 (1H, m), 7.36-7.32 (3H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.26 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 5 Hz), 2.55 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（２）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（４）に準じて、｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.15 g, 0.32 mmol)を用い、標記化合物(0.080 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た（収率56％）。
MS m/z: 446 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.90 (1H, s), 11.98 (1H, s), 9.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 4.22 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s)。
実施例３１
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
実施例６−（１）、実施例１−（３）に準じて、参考例３で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g, 0.53 mmol)及び［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸(0.20 g, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.25 mmol)を固体として得た（収率48％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.39 (1H, s), 8.45 (1H, t, J = 6 Hz), 7.67 (4H, s), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 6 Hz), 2.53 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（４）に準じて、｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.12 g, 0.25 mmol)を用い、標記化合物(0.080 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た（収率72％）。
MS m/z: 446 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.90 (1H, s), 11.97 (1H, s), 9.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s)。
実施例３２
（｛［２−（３−ビフェニル−４−イルプロピル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（４−ビフェニル−４−イル）ブタンニトリル
実施例１３−（５）に準じて、４−（３−ブロモプロピル）ビフェニル(0.28 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.88 mmol)を得た（収率88％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.59-7.54 (4H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 7.36-7.33 (1H, m), 7.27-7.26 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 8 Hz), 2.36 (2H, t, J = 8 Hz), 2.03 (2H, m)。
（２）（４−ビフェニル−４−イル）ブタンイミダミド酢酸塩
参考例４−（４）に準じて、（４−ビフェニル−４−イル）ブタンニトリル(3.0 g, 13 mmol)を用い、標記化合物(2.8 g, 9.4 mmol)を白色固体として得た（収率72％）。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.59-7.55 (4H, m), 7.43-7.40 (2H, m), 7.33-7.27 (3H, m), 2.76 (2H, t, J = 8 Hz), 2.49 (2H, t, J = 8 Hz), 2.05 (2H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 1.89 (3H, s)。
（３）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（３−ビフェニル−４−イルプロピル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例１−（３）、参考例５−（２）に準じて、（４−ビフェニル−４−イル）ブタンイミダミド酢酸塩(2.8 g, 9.4 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.23 mmol)を得た（収率8.8％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.13 (1H, t, J = 4 Hz), 7.59-7.57 (2H, m), 7.52-7.51 (2H, m), 7.48-7.47 (2H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.38-7.31 (4H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 5.20 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 3.01 (2H, t, J = 8 Hz), 2.74 (2H, t, J = 8 Hz), 2.21 (2H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（４）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（３−ビフェニル−４−イルプロピル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例２−（４）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（３−ビフェニル−４−イルプロピル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.15 g, 0.23 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.19 mmol)を得た（収率84％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.36 (1H, t, J = 4 Hz), 7.59-7.57 (2H, m), 7.52-7.51 (2H, m), 7.47-7.46 (2H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.39-7.31 (4H, m), 7.30-7.28 (2H, m), 5.09 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 8 Hz), 2.99 (2H, t, J = 8 Hz), 2.76 (2H, t, J = 8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.20 (2H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（５）（｛［２−（３−ビフェニル−４−イルプロピル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（３−ビフェニル−４−イルプロピル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.10 g, 0.19 mmol)を用い、標記化合物(0.071 g, 0.16 mmol)を得た（収率86％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.34 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 4 Hz), 7.43 (2H, t, J = 8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8 Hz), 7.27 (2H, t, J = 8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4 Hz), 2.93 (2H, t, J = 8 Hz), 2.75 (2H, t, J = 8 Hz), 2.52 (3H, s), 2.16 (2H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（６）（｛［２−（３−ビフェニル−４−イルプロピル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［２−（３−ビフェニル−４−イルプロピル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.071 g, 0.16 mmol)を用い、標記化合物(0.064 g, 0.16 mmol)を白色固体として得た（収率96％）。
mp 184-185 ℃;
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 4 Hz), 7.40 (2H, t, J = 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 4 Hz), 4.13 (2H, s), 2.90 (2H, t, J = 8 Hz), 2.73 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.18 (2H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz)。
実施例３３
（｛［２−（４−アニリノベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［２−（４−アニリノベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例４−（６）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（フェニル）アミノ］ベンジル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.14 g, 0.22 mmol)を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3 mL)を加えた後、室温で２０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を塩化メチレンで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.067 g, 0.13 mmol)を得た（収率59％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.35 (1H, t, J = 4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39-7.33 (3H, m), 7.28-7.23 (4H, m), 7.05-7.03 (3H, m), 6.90 (1H, t, J = 8 Hz), 5.68 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4 Hz), 4.18 (2H, s), 2.45 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（２）（｛［２−（４−アニリノベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、（｛［２−（４−アニリノベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.067 g, 0.13 mmol)を用い、標記化合物(0.055 g, 0.13 mmol)を得た（収率99％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.36 (1H, s), 8.47 (1H, t, J = 4 Hz), 7.26-7.23 (5H, m), 7.04-7.01 (3H, m), 6.90 (1H, t, J = 8 Hz), 5.66 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.19 (2H, d, J = 4 Hz), 4.13 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）（｛［２−（４−アニリノベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［２−（４−アニリノベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.078 g, 0.19 mmol)を用い、標記化合物(0.064 g, 0.16 mmol)を白色固体として得た（収率88％）。
mp 85-86 ℃;
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.18-7.16 (4H, m), 7.03-6.99 (4H, m), 6.79 (1H, t, J = 8 Hz), 4.14 (2H, s), 4.10 (2H, s), 2.49 (3H, s)。
実施例３４
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［４−（フェニルエチニル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例３で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.57 g, 1.0 mmol)、エチニルベンゼン(0.17 mL, 1.5 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.12 g, 0.10 mmol)、ヨウ化銅(0.038 g, 0.20 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1 mL)及びトリエチルアミン(5 mL)に溶解し、５０℃で２０時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.18 g, 0.34 mmol)を得た（収率34％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.31 (1H, t, J = 4 Hz), 7.53-7.47 (6H, m), 7.39-7.34 (8H, m), 5.10 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.25 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 4 Hz), 2.45 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［４−（フェニルエチニル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.18 g, 0.34 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.26 mmol)を得た（収率77％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.36 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 4 Hz), 7.30-7.13 (9H, m), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.19 (2H, d, J = 4 Hz), 4.16 (2H, s), 2.90 (4H, s), 2.52 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.11 g, 0.26 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.25 mmol)を白色固体として得た（収率93％）。
mp 149-150 ℃;
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.23-7.07 (9H, m), 4.13 (2H, s), 4.12 (2H, s), 2.85 (4H, s), 2.47 (3H, s)。
実施例３５
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（１，１’：４’，１”−ターフェニル−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（１，１’：４’，１”−ターフェニル−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例６−（１）、実施例１−（３）に準じて、参考例３で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g, 0.53 mmol)及び４−ビフェニルホウ酸(0.21 g, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.23 mmol)を固体として得た（収率43％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.39 (1H, s), 8.47 (1H, t, J = 6 Hz), 7.66-7.63 (6H, m), 7.60-7.58 (2H, m), 7.48-7.42 (4H, m), 7.38-7.35 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 6 Hz), 2.55 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（１，１’：４’，１”−ターフェニル−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（１，１’：４’，１”−ターフェニル−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.11 g, 0.23 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.22 mmol)を白色固体として得た（収率96％）。
MS m/z: 454 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 9.46 (1H, t, J = 6 Hz), 7.78-7.70 (6H, m), 7.67-7.64 (2H, m), 7.50-7.47 (2H, m), 7.44-7.35 (3H, m), 4.21 (2H, s), 4.00 (2H, q, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s)。
実施例３６
［（｛２−［（４’−アセチルビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［（｛２−［（４’−アセチルビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例６−（１）に準じて、参考例３で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g, 0.53 mmol) 及び４−アセチルフェニルホウ酸(0.18 g, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.26 mmol)を白色固体として得た（収率49％）。
MS m/z: 538 (M+H)+。
（２）［（｛２−［（４’−アセチルビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
［（｛２−［（４’−アセチルビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.14 g, 0.26 mmol)を酢酸エチル(15 mL)に溶解し、５％パラジウム−活性炭素（0.020 g）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトン(10 mL)に溶解し、室温で反応混合物の褐色の色が消えなくなるまでＪｏｎｅｓ試薬を加えた。反応混合物に淡緑色になるまでイソプロピルアルコールを加えた後、水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.80（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.030 g, 0.067 mmol)を固体として得た（収率26％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.39 (1H, s), 8.45 (1H, t, J = 6 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 6 Hz), 2.63 (3H, s), 2.53 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）［（｛２−［（４’−アセチルビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛２−［（４’−アセチルビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.030 g, 0.067 mmol)を用い、標記化合物(0.029 g, 0.067 mmol)を白色固体として得た（収率定量的）。
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 11.97 (1H, s), 9.47 (1H, t, J = 6 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.60 (3H, s), 2.43 (3H, s)。
実施例３７
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸メチル
４−フェニルシクロヘキサノン(5.0 g, 29 mmol)を塩化メチレン溶液(100 mL)に溶解し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン(8.8 g, 41 mmol)を加えた後、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(6.3 mL, 38 mmol)を滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解し、塩酸(1 M)、次いで水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.58（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、トリフルオロメタンスルホン酸４−フェニルシクロヘキサ−１−イル(7.6 g, 25 mmol)を黄色油状物質として得た（収率86％）。
トリフルオロメタンスルホン酸４−フェニルシクロヘキサ−１−イル(7.6 g, 25 mmol)、酢酸パラジウム(0.28 g, 1.3 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.65 g, 0.25 mmol)、トリエチルアミン(0.69 mL, 50 mmol)をメタノール(20 mL)及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(40 mL)の混合溶媒に溶解し、一酸化炭素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機物をジエチルエーテルで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に対応する分画を減圧下濃縮し、標記化合物(3.7 g, 17 mmol)を白色固体として得た（収率59％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.32 (2H, t, J = 8 Hz), 7.23-7.21 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 4 Hz), 3.76 (3H, s), 2.83-2.77 (1H, m), 2.53 (2H, dd, J = 16 Hz, 4 Hz), 2.39-2.28 (2H, m), 2.05-2.02 (1H, m), 1.76 (1H, ddd, J = 12 Hz, 11 Hz, 5 Hz)。
（２）（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メタノール
実施例１３−（３）に準じて、４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸メチル(3.7 g, 17 mmol)を用い、標記化合物(2.6 g, 14 mmol)を無色油状物質として得た（収率82％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.32 (2H, t, J = 8 Hz), 7.24-7.19 (3H, m), 5.79 (1H, d, J = 4 Hz), 4.07 (2H, s), 2.82-2.76 (1H, m), 2.35 (1H, d, J = 16 Hz), 2.24-2.16 (3H, m), 2.01 (1H, d, J = 16 Hz), 1.79 (1H, ddd, J = 13 Hz, 11 Hz, 6 Hz)。
（３）［４−（ブロモメチル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］ベンゼン
実施例１３−（４）に準じて、（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メタノール(2.6 g, 14 mmol)を用い、標記化合物(3.5 g, 14 mmol)を黄色無定形固体として得た（収率定量的）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.31 (2H, t, J = 7 Hz), 7.23-7.19 (3H, m), 5.98 (1H, s), 4.00 (2H, s), 2.81-2.75 (1H, m), 2.38-2.27 (3H, m), 2.21 (1H, d, J = 12 Hz), 2.04-2.01 (1H, m), 1.81 (1H, ddd, J = 12 Hz, 11 Hz, 6 Hz)。
（４）（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）アセトニトリル
実施例１３−（５）に準じて、［４−（ブロモメチル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］ベンゼン(3.5 g, 14 mmol)を用い、標記化合物(1.6 g, 8.7 mmol)を無色油状物質として得た（収率62％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.32 (2H, t, J = 8 Hz), 7.23-7.19 (3H, m), 5.89 (1H, s), 3.06 (2H, s), 2.80-2.76 (1H, m), 2.37 (1H, d, J = 16 Hz), 2.25-2.17 (2H, m), 2.13 (1H, d, J = 16 Hz), 2.04-2.01 (1H, m), 1.82 (1H, ddd, J = 12 Hz, 11 Hz, 5 Hz)。
（５）２−（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）エタンイミダミド 塩酸塩
参考例１−（１）、（２）に準じて、（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）アセトニトリル(1.6 g, 8.7 mmol)を用い、標記化合物(1.7 g, 6.8 mmol)を白色固体として得た（収率78％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.31-7.17 (5H, m), 5.89 (1H, s), 3.36 (2H, s), 2.74 (1H, m), 2.35 (1H, d, J = 16 Hz), 2.21-2.19 (2H, m), 2.09-2.05 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.77-1.75 (1H, m)。
（６）５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（３）に準じて、２−（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）エタンイミダミド塩酸塩(1.7 g, 6.8 mmol)を用い、標記化合物(3.2 g, 6.8 mmol)を白色固体として得た（収率定量的）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.43-7.34 (5H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 7.23-7.17 (3H, m), 5.46 (1H, s), 5.02 (2H, s), 3.64 (2H, s), 2.78 (1H, t, J = 12 Hz), 2.33-2.14 (4H, m), 1.96 (1H, d, J = 13 Hz), 1.84-1.75 (1H, m), 1.59 (9H, s)。
（７）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−（３）、参考例２−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.2 g, 6.8 mmol)を用い、標記化合物(0.84 g, 1.8 mmol)を黄色無定形固体として得た（収率26％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.43-7.34 (5H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 7.23-7.17 (3H, m), 5.46 (1H, s), 5.02 (2H, s), 3.64 (2H, s), 2.78 (1H, t, J = 14 Hz), 2.47 (3H, s), 2.33-2.14 (4H, m), 1.96 (1H, d, J = 14 Hz), 1.83-1.75 (1H, m), 1.59 (9H, s)。
（８）［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１８−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.84 g, 1.8 mmol)を用い、標記化合物(0.85 g, 1.7 mmol)を黄色無定形固体として得た（収率94％）。
薄層クロマトグラフィー Rf値＝0.54（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）:
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.17 (8H, m), 5.52 (1H, s), 5.13 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 3.62 (2H, s), 2.83-2.76 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.35-2.14(4H, m), 1.98-1.94 (1H, m), 1.86-1.75 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（９）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例２６−（１）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(150 mg, 0.30 mmol)を用い、標記化合物(95 mg, 0.23 mmol)を白色固体として得た（収率77％）。
薄層クロマトグラフィー Rf値＝0.58（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）；
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 11.37 (1H, s), 8.52 (1H, t, J = 6 Hz), 7.40-7.16 (5H, m), 5.49 (1H, s), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.56 (2H, s), 2.82-2.75 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.31 (1H, d, J = 16 Hz), 2.22-2.11(3H, m), 1.97-1.92 (1H, m), 1.85-1.75 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（１０）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(95 mg, 0.23 mmol)を用い、標記化合物(78 mg, 0.20 mmol)を白色固体として得た（収率67％）。
mp 163 ℃;
MS m/z: 382 (M+H)+;
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.29 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.30-7.16 (5H, m), 5.49 (1H, s), 4.30 (2H, d, J = 6 Hz), 3.57 (2H, s), 2.78 (1H, t, J = 11 Hz), 2.55 (3H, s), 2.34-2.11 (4H, m), 1.97 (1H, d, J = 13 Hz), 1.84-1.73 (1H, m)。
実施例３８
［（｛２−［（２’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）メチル]−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例６−（１）、実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、参考例３で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g, 0.53 mmol)及び（２，４−ジクロロフェニル）ホウ酸(0.20 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.060 g, 0.13 mmol)を白色固体として得た(収率25％)
MS m/z: 446 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 9.48 (1H, t, J = 5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.42 (3H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.44 (3H, s)。
実施例３９
［（｛２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）メチル]−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例６−（１）、実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、参考例３で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g, 0.53 mmol)及び（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸(0.19 g, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(120 mg, 0.28 mmol)を白色固体として得た(収率53％)
MS m/z: 434 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 11.95 (1H, s), 9.48 (1H, t, J = 5 Hz), 7.56-7.54 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 4.18 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 5 Hz), 2.43 (3H, s), 1.30 (9H, s)。
実施例４０
［（｛２−［２−（３−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）（３−フルオロビフェニル−４−イル）アセトニトリル
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル(6.6 g, 31 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(60 mL)に溶解し、フェニルホウ酸(4.5 g, 37 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(3.6 g, 3.1 mmol)及びリン酸カリウム水和物(16 g, 61 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、１7時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.29（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に対応する分画を減圧下濃縮し、得られた固体をろ取することにより、標記化合物(2.9 g, 14 mmol)を黄色固体として得た（収率44％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.56 (2H, d, J = 7 Hz), 7.51 (1H, t, J = 9 Hz), 7.47 (2H, t, J = 8 Hz), 7.41 (2H, t, J = 8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9 Hz), 3.81 (2H, s)。
（２）２−（３−フルオロビフェニル−４−イル）エタンイミダミド酢酸塩
参考例４−（４）に準じて、（３−フルオロビフェニル−４−イル）アセトニトリル(2.9 g, 14 mmol)を用い、標記化合物(3.2 g, 11 mmol)を白色固体として得た(収率80%)。
1H-NMR（500MHz, CD3OD）δ： 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 9 Hz), 7.49-7.44 (4H, m), 7.39 (1H, d, J = 7 Hz), 3.91 (2H, s), 1.89 (3H, s)。
（３）［｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（３−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例１−（３）、参考例１−（４）、参考例２−（３）、参考例２−（４）に準じて、２−（３−フルオロビフェニル−４−イル）エタンイミダミド酢酸塩を用いて、標記化合物(0.21 g, 0.41 mmol)を無色油状物質として得た（収率23％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.31 (1H, t, J = 6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7 Hz), 7.40-7.30 (7H, m), 5.11 (2H, s), 4.33 (2H, s) 4.24 (2H, q, J = 8 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 8 Hz)。
（４）［（｛２−［２−（３−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、［｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（３−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.21 g, 0.41 mmol)を用い、標記化合物 (0.14 g, 0.34 mmol)を白色固体として得た(収率83%)。
MS m/z: 396 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CD3OD）δ： 7.61 (2H, d, J = 7 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7 Hz), 7.39-7.30 (4H, m), 4.27 (2H, s), 4.11 (2H, s), 2.48 (3H, s)。
実施例４１
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［４−（２−フェニルエトキシ）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［４−（２−フェニルエトキシ）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例２−（５）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸(0.27 g, 0.62 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、０℃でトリブチルホスフィン(0.38 g, 1.9 mmol)、２−フェニルエタノール(0.15 g, 1.2 mmol)及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン(0.31 g, 1.2 mmol)を加えた後、０℃で１時間、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.80 (ヘキサン／酢酸エチル=１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、［（｛５−ベンジルオキシ−６−メチル−２−［４−（２−フェニルエトキシ）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.22 g, 0.41 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率66％)。これを酢酸エチル（15 mL）に溶解し、５％パラジウム−活性炭素(0.030 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.17 g, 0.40 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率98％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ： 11.34 (1H, s), 8.43 (1H, brs), 7.34-7.21 (7H, m), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5 Hz), 4.14 (2H, t, J = 7 Hz), 4.11 (2H, s), 3.08 (2H, t, J = 7 Hz), 2.51 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［４−（２−フェニルエトキシ）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−３に準じて、［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［４−（２−フェニルエトキシ）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.17 g, 0.40 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.24 mmol)を得た(収率59％)。
MS m/z: 422 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 11.92 (1H, brs), 9.44 (1H, brs), 7.31-7.18 (5H, m), 7.20 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 4.13 (2H, t, J = 7 Hz), 4.06 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s)。
実施例４２
（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−（３）、参考例２−（４）に準じて、参考例５−（１）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.0 g, 6.4 mmol)を用い、標記化合物(2.5 g, 5.4 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率84％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ： 7.58-7.30 (14H, m), 4.98 (2H, s), 4.29 (2H, s), 2.45 (3H, s), 1.59 (9H, s)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（フルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.7 g, 3.6 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 9.1 mL, 9.1 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に−７８℃でＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド(2.9 g, 9.1 mmol)を加えた後、同温で２０分間撹拌した。反応液を１０℃まで昇温し、さらに２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.2 g, 2.4 mmol, 収率66％)及び５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（フルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.25 g, 0.52 mmol, 収率14％)をそれぞれ淡黄色油状物質として得た。
低極性化合物：５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
薄層クロマトグラフィー Rf値＝0.70（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）;
MS m/z: 503 (M+H)+;
高極性化合物：５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（フルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
薄層クロマトグラフィー Rf値＝0.65（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）;
MS m/z: 485 (M+H)+;。
（３）（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
参考例２−（５）、実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.20 g, 0.40 mmol)を用い、標記化合物(0.084 g, 0.20 mmol)を白色固体として得た(収率50％)。
MS m/z: 414 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ： 9.73 (1H, brs), 7.64-7.59 (4H, m), 7.46-7.42 (4H, m), 7.34 (1H, t, J = 7 Hz), 7.15 (1H, t, J = 53 Hz), 4.30 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 5 Hz)。
実施例４３
（｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（フルオロメチル）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
参考例２−（５）、実施例２６−（１）、実施例１−（４）に準じて、実施例４２−（２）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−（フルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.25 g, 0.52 mmol)を用い、標記化合物(0.026 g, 0.066 mmol)を黄色固体として得た(収率13％)。
MS m/z: 396 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ： 9.64 (1H, brs), 7.63-7.58 (4H, m), 7.46-7.40 (4H, m), 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 5.56 (2H, d, J = 47 Hz), 4.26 (2H, s), 4.03-4.01 (2H, m)。
実施例４４
［（｛２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）５−ブロモ−２−［４−（ブロモメチル）フェニル］ピリジン
５−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン(1.6 g, 6.5 mmol)、Ｎ−ブロモスクシミド(1.5 g, 8.4 mmol)、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）(0.16 g, 0.98 mmol)を四塩化炭素(65 mL)に溶解した後、１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.1 g, 6.5 mmol)を白色固体として得た（収率定量的）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.74 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 4.54 (2H, s)。
（２）［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）フェニル］アセトニトリル
５−ブロモ−２−［４−（ブロモメチル）フェニル］ピリジン(2.1 g, 6.5 mmol)、テトラブチルアンモニウムシアニド(2.6 g, 9.8 mmol)をアセトニトリル(100 mL)に溶解し、室温で１５．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.59 g, 2.2 mmol)を白色固体として得た（収率33％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.74 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 3.82 (2H, s)。
（３）［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）フェニル］アセトニトリル
［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）フェニル］アセトニトリル(0.59 g, 2.2 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン(0.57 g, 2.6 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.18 g, 0.22 mmol)及び炭酸セシウム(2.1 g, 6.5 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、１８時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.42 g, 1.5 mmol)を白色固体として得た（収率68％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.58 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9 Hz), 7.36-7.28 (2H, m), 7.26-7.19 (3H, m), 4.03 (2H, s), 3.81 (2H, s)。
（４）２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）フェニル］エタンイミダミド酢酸塩
参考例４−（４）に準じて、［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）フェニル］アセトニトリル(0.42 g, 1.5 mmol)を用い、標記化合物(0.54 g, 1.5 mmol)を白色固体として得た(収率定量的)。
MS m/z: 302 (M+H)+。
（５）５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ベンジル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（３）、参考例２−（３）に準じて、２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）フェニル］エタンイミダミド酢酸塩(0.54 g, 1.5 mmol)を用い、標記化合物(0.45 g, 0.65 mmol)を黄色油状物質として得た(収率44％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.56 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 7.41-7.34 (4H, m), 7.33-7.28 (2H, m), 7.25-7.18 (4H, m), 5.11 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.01 (2H, s), 1.56 (9H, s)。
（６）５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ベンジル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.45 g, 0.65 mmol)を用いて、標記化合物(0.28 g, 0.51 mmol)を無色油状物質として得た（収率78％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.55 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9 Hz), 7.43-7.34 (4H, m), 7.34-7.28 (2H, m), 7.25-7.18 (4H, m), 4.98 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.00 (2H, s), 2.43 (3H, s), 1.56 (9H, s)。
（７）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例２−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.28 g, 0.51 mmol)を用いて、標記化合物(0.29 g, 0.49 mmol)を無色油状物質として得た（収率97％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.56 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48-7.41 (3H, m), 7.40-7.28 (5H, m), 7.25-7.19 (4H, m), 5.09 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 4.01 (2H, s), 2.45 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz)。
（８）［（｛２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.29 g, 0.49 mmol)を塩化メチレン(7 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7 ml)を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.32(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.22 g, 0.43 mmol)を無色油状物質として得た（収率88％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.38 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33-7.19 (5H, m), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 6 Hz), 4.01 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（９）［（｛２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.22 g, 0.43 mmol)を用い、標記化合物 (0.19 g, 0.41 mmol)を白色固体として得た(収率96%)。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.28 (1H, brs), 8.56 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9 Hz), 7.32-7.25 (3H, m), 7.24-7.17 (2H, m), 4.18 (2H, s), 3.99 (2H, s), 3.81 (2H, s), 2.40 (3H, s)。
実施例４５
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）３−（４−ブロモベンジル）ピリジン
臭化銅(2.0 g, 8.6 mmol)、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.2 mL, 11 mmol)をアセトニトリル(60 mL)に溶解し、４−（ピリジン−３−イルメチル）アニリン(1.4 g, 7.3 mmol)のアセトニトリル(60 mL)溶液を０℃で加えた後、１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.70（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.95 g, 0.38 mmol)を無色油状物質として得た（収率52％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.53-8.45 (2H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 3.93 (2H, s)。
（２）［４’−（ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−４−イル］アセトニトリル
３−（４−ブロモベンジル）ピリジン(1.8 g, 7.3 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)及び水(7.5 mL)混合溶液に、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトニトリル(2.2 g, 8.7 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.59 g, 0.73 mmol)及び炭酸セシウム(7.1 g, 22 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、１２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.5 g, 5.4 mmol)を黄色固体として得た（収率75％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.54 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8 Hz), 7.64-7.55 (2H, m), 7.55-7.49 (3H, m), 7.44-7.37 (2H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 4.03 (2H, s), 3.79 (2H, s)。
（３）２−［４’−（ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−４−イル］エタンイミダミド 酢酸塩
参考例４−（４）に準じて、［４’−（ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−４−イル］アセトニトリル(1.5 g, 5.4 mmol)を用い、標記化合物(2.0 g, 5.4 mmol)を白色固体として得た(収率定量的)。
MS m/z: 302 (M+H)+。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４’−（ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（３）、参考例２−（３）に準じて、［４’−（ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−４−イル］エタンイミダミド酢酸塩(2.0 g, 5.4 mmol)を用い、標記化合物(0.67 g, 0.97 mmol)を黄色油状物質として得た(収率18％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.54 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8 Hz), 7.64-7.55 (2H, m), 7.55-7.49 (3H, m), 7.44-7.37 (5H, m), 7.26-7.15 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.02 (2H, s), 1.56 (9H, s)。
（５）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［４’−（ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４’−（ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.67 g, 0.97 mmol)を用いて、標記化合物(0.25 g, 0.45 mmol)を黄色油状物質として得た（収率46％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.54 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 4 Hz), 7.52-7.32 (13H, m), 7.26-7.20 (2H, m), 4.98 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.01 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.57 (9H, s)。
（６）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
参考例２−（５）、実施例４４−（８）、実施例１−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［４’−（ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.25 g, 0.45 mmol)を用い、標記化合物 (0.12 g, 0.26 mmol)を白色固体として得た(収率57%)。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.38 (1H, brs), 8.54 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7 Hz), 7.55 (4H, brs), 7.43-7.34 (2H, m), 7.34-7.28 (3H, m), 4.17 (2H, s), 4.00 (2H, s), 3.91 (2H, s), 2.41 (3H, s)。
実施例４６
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（ピリジン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］ボロン酸ピナコールエステル
４−（４−ブロモベンジル）ピリジン(0.70 g, 2.8 mmol)をジオキサン(50 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、ビス（ピナコラト）ジボロン(0.86 g, 3.4 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.12 g, 0.14 mmol)及び酢酸カリウム(1.0 g, 10 mmol)を加えた後、９０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50（酢酸エチル）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.63 g, 2.1 mmol)を黄色油状物物質として得た（収率76％）。
1H-NMR (500MHz, CD3Cl) δ： 8.48 (2H, d, J = 5 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 5 Hz), 3.98 (2H, s), 1.34 (12H, s)。
（２）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（ピリジン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６−１に準じて、（４−クロロフェニル）ホウ酸の代わりに、［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］ボロン酸ピナコールエステル(0.63 g, 2.1 mmol)を用い、標記化合物(0.16 g, 0.34 mmol)を白色固体として得た(収率16％)
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 9.46 (1H, brs), 8.47 (2H, brs), 7.57 (2H, d, J = 7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 4 Hz), 4.18 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.99 (2H, s), 2.42 (3H, s)。
実施例４７
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（ピリジン−２−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例４６に準じて、４−（４−ブロモベンジル）ピリジンの代わりに、２−（４−ブロモベンジル）ピリジン(1.0 g, 4.0 mmol)を用い、標記化合物(0.090 g, 0.19 mmol)を白色固体として得た(収率5.5％)
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 9.43 (1H, brs), 8.48 (1H, brs), 7.71 (1H, t, J = 8 Hz), 7.54 (4H, d, J = 7 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8 Hz), 4.17 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 5 Hz), 2.42 (3H, s)。
実施例４８
［（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）フェニル］アセトニトリル
５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン(1.9 g, 4.8 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(100 mL)に溶解し、 ［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトニトリル(0.97 g, 4.0 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.33 g, 0.40 mmol)及びリン酸カリウム水和物(2.8 g, 12 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ヘキサンを加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.85 g, 3.3 mmol)を黄色固体として得た（収率85％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.91 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7 Hz), 3.86 (2H, s), 1.49 (9H, s)。
（２）２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）フェニル］エタンイミダミド 酢酸塩
参考例４−（４）に準じて、［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）フェニル］アセトニトリル(1.5 g, 6.0 mmol)を用い、標記化合物(2.0 g, 6.0 mmol)を白色固体として得た(収率定量的)。
MS m/z: 269 (M+H)+。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）ベンジル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（３）に準じて、２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）フェニル］エタンイミダミド 酢酸塩(2.0 g, 6.0 mmol)を用い、標記化合物(1.3 g, 2.5 mmol)を黄色固体として得た(収率41％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.30 (1H, brs), 8.84 (2H, s), 7.52-7.43 (6H, m), 7.40-7.30 (3H, m), 5.25 (2H, s), 4.07 (2H, s), 1.53 (9H, s), 1.46 (9H, s)。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−（３）、参考例２−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）ベンジル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.3 g, 2.5 mmol)を用いて、標記化合物(0.85 g, 1.6 mmol)を黄色油状物質として得た（収率78％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.87 (2H, s), 7.58-7.45 (4H, m), 7.44-7.33 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.31 (2H, s), 2.45 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.46 (9H, s)。
（５）［（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
参考例２−（５）、実施例４４−（８）、実施例１−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.85 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物 (0.52 g, 1.2 mmol)を白色固体として得た(収率74%)。
MS m/z: 436 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.45 (1H, t, J = 5 Hz), 9.03 (2H, s), 7.69 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 2.42 (3H, s), 1.38 (9H, s)。
実施例４９
［（｛２−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）フェニル］アセトニトリル
４−ベンジルピペリジン(1.3 g, 7.2 mmol)をトルエン(20 mL)に溶解し、［４−（シアノメチル）フェニル］ホウ酸(1.1 g, 6.5 mmol)、酢酸銅（Ｉ）(0.24 g, 1.3 mmol)、２，６−ジメチルピリジン(0.77 g, 7.2 mmol)、ミリスチン酸(0.60 g, 2.6 mmol)を加えた後、室温で１１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.71 g, 2.4 mmol)を白色固体として得た（収率38％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.46-7.19 (5H, m), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 3.65 (2H, s), 2.65 (2H, t, J = 13 Hz), 2.58 (2H, d, J = 7 Hz), 1.75 (2H, d, J = 13 Hz), 1.70-1.60 (1H, m), 1.40 (2H, q, J = 13 Hz), 0.88 (2H, t, J = 7 Hz)。
（２）２−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）フェニル］エタンイミダミド酢酸塩
参考例４−（４）に準じて、［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）フェニル］アセトニトリル(0.91 g, 3.1 mmol)を用い、標記化合物(1.2 g, 3.1 mmol)を白色固体として得た(収率定量的)。
MS m/z: 308 (M+H)+。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ベンジル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（３）に準じて、２−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）フェニル］エタンイミダミド酢酸塩(1.2 g, 3.1 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.35 mmol)を黄色固体として得た(収率11％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38-7.15 (6H, m), 7.17 (2H, d, J = 7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 7 Hz), 5.23 (2H, s), 3.94 (2H, s), 3.67 (2H, d, J =12 Hz), 2.69 (2H, t, J = 10 Hz), 2.60 (2H, d, J = 7 Hz), 1.75 (2H, d, J = 13 Hz), 1.70-1.60 (1H, m), 1.52 (9H, s), 1.40 (2H, q, J = 13 Hz)。
（４）［｛５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例２−（５）、参考例２−（３）、参考例２−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ベンジル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.20 g, 0.35 mmol)を用いて、標記化合物(0.14 g, 0.24 mmol)を黄色油状物質として得た（収率68％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 7 Hz), 7.93-7.86 (1H, m), 7.70-7.62 (1H, m), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.46-7.20 (6H, m), 7.16 (2H, d, J = 7 Hz), 6.87 (2H, d, J = 7 Hz), 5.07 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 7 Hz), 4.14 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.61 (2H, t, J = 12 Hz), 2.57 (2H, d, J = 8 Hz), 2.43 (3H, s), 1.74 (2H, d, J = 12 Hz), 1.70-1.60 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 1.26 (2H, t, J = 7 Hz)。
（５）［（｛２−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例４４−（８）、実施例１−（４）に準じて、［｛５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.14 g, 0.24 mmol)を用い、標記化合物 (0.074 g, 0.16 mmol)を白色固体として得た(収率66%)。
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 5 Hz), 7.31-7.25 (2H, m), 7.21-7.14 (3H, m), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.59 (2H, d, J = 13 Hz), 2.40 (3H, s), 2.05-1.95 (1H, m), 1.68-1.57 (4H, m), 1.33-1.20 (4H, m)。
実施例５０
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］アセトニトリル
実施例４９−（１）に準じて、４−ベンジルピペリジンの代わりに４−フェニルピペリジン(1.2 g, 7.2 mmol)を用いて、標記化合物(0.64 g, 2.3 mmol)を白色固体として得た（収率35％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.46-7.19 (5H, m), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8 Hz), 3.67 (2H, s), 2.84 (2H, t, J = 13 Hz), 2.71-2.61 (1H, m), 2.35 (2H, d, J = 7 Hz), 1.89 (2H, d, J = 13 Hz), 0.88 (2H, t, 7 Hz)。
（２）２−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］エタンイミダミド酢酸塩
参考例４−（４）に準じて、４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）フェニル］アセトニトリルの代わりに［［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］アセトニトリル(0.64 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.82 g, 2.3 mmol)を白色固体として得た(収率定量的)。
MS m/z: 294 (M+H)+。
（３）５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンジル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（３）に準じて、２−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル］エタンイミダミド酢酸塩(0.82 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.22 g, 0.40 mmol)を黄色油状物質として得た(収率17％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38-7.18 (8H, m), 7.17 (2H, d, J = 7 Hz), 6.95 (2H, d, J = 7 Hz), 5.24 (2H, s), 3.96 (2H, s), 3.82 (2H, d, J =12 Hz), 2.85 (2H, t, J = 10 Hz), 2.72-2.64 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 13 Hz), 1.53 (9H, s), 1.45 (2H, q, J = 13 Hz)。
（４）［｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
参考例２−（５）、参考例２−（３）、参考例２−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンジル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.22 g, 0.40 mmol)を用いて、標記化合物(0.12 g, 0.21 mmol)を黄色油状物質として得た（収率53％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J = 7 Hz), 7.93-7.86 (1H, m), 7.70-7.62 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.46-7.20 (6H, m), 7.24 (2H, d, J = 7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 7 Hz), 5.08 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 7 Hz), 4.17 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, t, J = 12 Hz), 2.68-2.54 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.00-1.91 (2H, m), 1.91 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（５）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例４４−（８）、実施例１−（４）に準じて、［｛５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.12 g, 0.21 mmol)を用い、標記化合物 (0.067 g, 0.14 mmol)を白色固体として得た(収率68%)。
MS m/z: 461 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.45 (1H, t, J = 5 Hz), 7.31-7.18 (5H, m), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 4.04 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (1H, d, J = 13 Hz), 2.76-2.59 (2H, m), 2.59-2.50 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.89-1.81 (2H, m), 1.80-1.69 (2H, m)。
実施例５１
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（ｔｒａｎｓ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）（４−フェニルシクロヘキシル）アセトニトリル
シアノメチルホスホン酸ジエチル(3.7 g, 22 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 23 mL, 23 mmol)を加えた後、同温で１時間撹拌した。反応液に４−フェニルシクロヘキサノン(3.0 g, 17 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を加えた後、同温で３０分間、０℃加温して２時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去することにより、（４−フェニルシクロヘキシリデン）アセトニトリルを得た。
これを酢酸エチル(100 mL)に溶解し、５％パラジウム−活性炭素(0.60 g)を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.65(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(3.3 g, 17 mmol)を無色油状物質として得た（収率95％）。
MS m/z: 200 (M+H)+。
（２）２−（４−フェニルシクロヘキシル）エタンイミダミド酢酸塩
参考例４−（４）に準じて、４−フェニルシクロヘキサノン(3.2 g, 16 mmol)を用い、標記化合物(4.5 g, 16 mmol)を白色固体として得た（収率定量的）。
1H-NMR (400MHz, DMSOd6)δ: 7.29 (2H, t, J = 7 Hz), 7.27-7.17 (3H, m), 4.54 (1H, brs), 3.71 (2H, s), 2.60-2.45 (2H, m), 2.27 (1H, d, J = 8 Hz), 1.94 (2H, d, J = 12 Hz), 1.78-1.61 (4H, m), 1.51 (1H, q, J = 12 Hz), 1.31 (1H, q, J = 12 Hz), 1.16 (1H, q, J = 12 Hz)。
（３）５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルシクロヘキシル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（３）に準じて、２−（４−フェニルシクロヘキシル）エタンイミダミド酢酸塩(4.5 g, 16 mmol)を用い、標記化合物(4.7 g, 9.9 mmol)を白色固体として得た（収率62％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.32 (2H, m), 7.29-7.23 (4H, m), 7.18 (1H, d, J = 7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7 Hz), 5.26 (2H, s), 2.83 (1H, d, J = 8 Hz), 2.64 (1H, d, J = 7 Hz), 2.61 (1H, m), 2.43 (1H, m), 1.96-1.65 (6H, m), 1.53 (9H, s), 1.48 (1H, m),1.25 (1H, m)。
（４）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ｔｒａｎｓ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−（３）、参考例２−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルシクロヘキシル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.5 g, 3.2 mmol)を用い、標記化合物(0.33 g, 0.70 mmol)を無色油状物質として得た（収率22％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.43-7.36 (4H, m), 7.30-7.26 (3H, m), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 2.86 (2H, d, J = 7 Hz), 2.52-2.50 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.03-1.98 (1H, m), 1.90 (2H, d, J = 13 Hz), 1.83 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.50 (2H, q, J = 13 Hz), 1.26 (2H, q, J = 12 Hz)。
（５）［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ｔｒａｎｓ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１８−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ｔｒａｎｓ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.33 g, 0.70 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.40 mmol)を無色無定形固体として得た（収率56％）。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.39 (1H, s), 7.49 (2H, d J = 8 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22-7.17 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.30-4.25 (4H, m), 2.86 (2H, d, J = 7 Hz), 2.50 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.05-1.97 (1H, m), 1.92 (2H, d, J = 13 Hz), 1.83 (2H, d, J = 13 Hz), 1.52 (2H, q, J = 13 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.27 (2H, q, J = 13 Hz)。
（６）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（ｔｒａｎｓ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（３）に準じて、［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ｔｒａｎｓ−４−フェニルシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(350 mg, 0.69 mmol)を用い、標記化合物(280 mg, 0.68 mmol)を白色固体として得た（収率99％）。
薄層クロマトグラフィー Rf値＝0.13（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）;
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.34 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 7.30-7.26 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 7 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.54 (3H, s), 2.53-2.46 (1H, m), 1.98-1.93 (1H, m), 1.91 (2H, d, J = 13 Hz), 1.83 (2H, d, J = 13 Hz), 1.50 (2H, q, J = 13 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.25 (2H, q, J = 13 Hz)。
（７）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（ｔｒａｎｓ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（４）に準じて、［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（ｔｒａｎｓ−４−フェニルシクロヘキシル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(280 mg, 0.69 mmol)を用い、標記化合物(220 mg, 0.57 mmol)を白色固体として得た（収率83％）。
mp 204 ℃;
MS m/z: 384 (M+H)+;
Anal Calcd for C21H25N3O4: C, 65.78; H, 6.57; N, 10.96. Found: C, 65.75; H, 6.51; N, 10.97;
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.26 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7 Hz), 7.21-7.16 (3H, m), 4.31 (2H, d, J = 6 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.55 (3H, s), 2.49 (1H, m), 1.97-1.92 (1H, m), 1.91 (2H, d, J = 13 Hz), 1.83 (2H, d, J = 13 Hz), 1.49 (2H, q, J = 13 Hz), 1.24 (2H, q, J = 13 Hz)。
実施例５２
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４４−（１）、参考例４−（４）、参考例１−（３）に準じて、４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキサノン(3.0 g, 11 mmol)を用い、標記化合物(2.4 g, 4.8 mmol)を白色固体として得た（収率55％）。
MS m/z: 491 (M+H)+。
（２）２−｛［４−（４−アセトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−（２）〜参考例（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.4 g, 4.8 mmol)を用い、標記化合物(2.2 g, 4.2 mmol)を淡黄色油状物質として得た（収率87％）。
MS m/z: 531 (M+H)+;
高極性化合物：ｔｒａｎｓ体
H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.43-6.97 (9H, m), 5.01 (2H, s), 2.85 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62-2.45 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.90-1.20 (9H, m), 1.59 (9H, s).
低極性化合物：ｃｉｓ体
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.43-6.97 (9H, m), 5.00 (2H, s), 3.04 (2H, d, J = 8 Hz), 2.62-2.45 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.90-1.20 (9H, m), 1.58 (9H, s)。
（３）｛［（５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
参考例２−（５）に準じて、２−｛［４−（４−アセトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.2 g, 4.2 mmol)を用い、標記化合物(1.8 g, 3.5 mmol)を白色固体として得た（収率84％）。
MS m/z: 518 (M+H)+。
（４）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−アセトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
｛［（５−ベンジルオキシ−２−｛［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.23 g, 0.44 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に溶解し、５％パラジウム−活性炭素(0.020 g)を加え、水素雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた白色固体を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、室温で無水酢酸(0.34 mL, 1.8 mmol)及びピリジン(0.29 mL, 1.8 mmol)を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に塩酸(1 M, 10 mL)を加えた後、有機物を塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、ジアステレオマー混合物として｛［（２−｛［４−（４−アセトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.17 g, 0.36 mmol)を白色固体として得た（収率82％）。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＧＬサイエンス社、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、溶出溶媒：アセトニトリル／０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝７０／３０）で精製し、高極性化合物に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.10 g, 0.21 mmol, 純度85％)を白色固体として得た（収率58％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.33 (1H, s), 8.51 (1H, t, J = 5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.54 (3H, s), 2.51-2.45 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.95-1.20 (9H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。
（５）｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（４）に準じて、｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−アセトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.10 g, 0.21 mmol, 純度85％)を用い、標記化合物(0.075 g, 0.19 mmol)を白色固体として得た（収率89％）。
MS m/z: 400 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 11.90 (1H, s), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 9.08 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.37-2.33 (1H, m), 2.00-1.11 (9H, m)。
実施例５３
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロヘキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例２−（３）に準じて、実施例５２−（３）で得られた｛［（５−ベンジルオキシ−２−｛［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.50 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.34 g, 0.52 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率52％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ： 8.36 (1H, brs), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.39-7.34 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7 Hz), 5.12 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 2.85 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57-2.50 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.04-1.96 (1H, m), 1.90 (2H, d, J = 12 Hz), 1.84 (2H, d, J = 12 Hz), 1.51-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32-1.24 (2H, m)。
（２）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロヘキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６−（１）、実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.17 g, 0.26 mmol)及び４−フルオロフェニルボロン酸(0.073 g, 0.52 mmol)を用いて、標記化合物(0.060 g, 0.13 mmol)を白色個体として得た(収率48％)。
MS m/z: 478 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 11.91 (1H, brs), 9.37 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 9 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, t, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57-2.47 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.03-1.94 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.48 (2H, dt, J = 12 Hz, 12 Hz), 1.26-1.16 (2H, m)。
実施例５４
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）シクロヘキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例５３−（２）に準じて、実施例５３−（１）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.17 g, 0.26 mmol)及び［２−（ベンジルオキシ）フェニル］ホウ酸(0.12 g, 0.52 mmol)を用いて、標記化合物(0.011 g, 0.023 mmol)を白色固体として得た(収率8.9％)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 9.44 (1H, s), 9.37 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.68 (1H, brs), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.03-1.95 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53-1.41 (2H, m), 1.25-1.16 (2H, m)。
実施例５５
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ベンゾイルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（４）、参考例２−（３）に準じて、参考例２−（４）で得られた２−｛［４−（４−アセトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.0 g, 1.9 mmol)を用い、標記化合物(0.59 g, 0.95 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率50％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ： 7.42-7.36 (5H, m), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 5.00 (2H, s), 3.04 (2H, d, J = 8 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.51-2.45 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.87-1.78 (2H, m), 1.72-1.62 (6H, m), 1.58 (9H, s)。
（２）２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ベンゾイルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.50 g, 0.81 mmol)をアニソール(20 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、ヨウ化カリウム(0.44 g, 2.4 mmol)、炭酸カリウム(0.37 g, 2.4 mmol)、フェニルホウ酸(0.13 g, 0.97 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.072 g, 0.081 mmol)を加えた後、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で５時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.22 g, 0.38 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率47％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ： 7.79 (2H, d, J = 7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7 Hz), 7.59-7.34 (8H, m), 7.31 (2H, d, J = 7 Hz), 5.01 (2H, s), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.64-2.57 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.92 (2H, d, J = 12 Hz), 1.86 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.57-1.49 (2H, m), 1.30-1.22 (2H, m)。
（３）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ベンゾイルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
参考例２−（５）、実施例４４−（８）、実施例１−（４）に準じて、２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ベンゾイルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル(0.22 g, 0.38 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.23 mmol)を白色固体として得た(収率59％)。
MS m/z: 488 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 11.91 (1H, brs), 9.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68-7.65 (1H, m), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.55 (2H, t, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.61 (1H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.04-1.95 (1H, m), 1.83 (2H, d, J = 12 Hz), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.57-1.45 (2H, m), 1.27-1.15 (2H, m)。
実施例５６
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリジン−２−イルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリジン−２−イルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５−（１）で得られた５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.26 g, 0.42 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.048 g, 0.042 mmol)及び２−ピリジル臭化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液(0.50 M, 1.0 mL, 0.50 mmol)を加えた後、５時間加熱還流した。反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.030 g, 0.026 mmol)及び２−ピリジル臭化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液(0.50 M, 1.0 mL, 0.50 mmol)を加えた後、さらに６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.5（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.11 g, 0.20 mmol)を黄色固体として得た（収率48％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ： 8.67 (1H, brs), 7.92 (2H, d, J = 7 Hz), 7.75-7.69 (2H, m), 7.45-7.17 (8H, m), 5.01 (2H, s), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60-2.51 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.92 (2H, d, J = 12 Hz), 1.84 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.57-1.49 (2H, m), 1.30-1.23 (2H, m)。
（２）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリジン−２−イルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
参考例２−（５）、実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリジン−２−イルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.11 g, 0.20 mmol)を用い、標記化合物(0.067 g, 0.15 mmol)を白色固体として得た(収率73％)。
MS m/z: 461 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 9.37 (1H, brs), 8.63 (1H, brs), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7 Hz), 7.85 (1H, t, J = 7 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.48-2.46 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.05-1.95 (1H, m), 1.83 (2H, d, J = 13 Hz), 1.76 (2H, d, J = 13 Hz), 1.55-1.44 (2H, m), 1.27-1.16 (2H, m)。
実施例５７
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例５６−（１）、実施例４４−（８）、実施例１−（４）に準じて、実施例５５−（１）で得られた５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.20 g, 0.32 mmol)及び（３−ピリジルフェニル）ホウ酸(0.12 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.078 g, 0.17 mmol)を白色固体として得た(収率53％)。
MS m/z: 461 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 11.90 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.86 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58-2.50 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.04-1.94 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 13 Hz), 1.76 (2H, d, J = 13 Hz), 1.54-1.43 (2H, m), 1.25-1.16 (2H, m)。
実施例５８
[（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−[（ｔｒａｎｓ−４−｛４−[メチル（フェニル）アミノ]フェニル｝シクロヘキシル）メチル]ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ]酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−[（ｔｒａｎｓ−４−｛４−[メチル（フェニル）アミノ]フェニル｝シクロヘキシル）メチル]ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５−（１）で得られた５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.30 g, 0.48 mmol)、Ｎ−メチルアニリン(0.077 g, 0.73 mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.096 g, 1.0 mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）(0.092 g, 0.19 mmol)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.088 g, 0.10 mmol)をトルエン(12 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.80（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.080 g, 0.14 mmol)を淡黄色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 578 (M+H)+。
（２）[（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−[（ｔｒａｎｓ−４−｛４−[メチル（フェニル）アミノ]フェニル｝シクロヘキシル）メチル]ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ]酢酸
参考例２−（５）、実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−[（ｔｒａｎｓ−４−｛４−[メチル（フェニル）アミノ]フェニル｝シクロヘキシル）メチル]ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.080 g, 0.14 mmol)を用い、標記化合物(0.020 g, 0.041 mmol)を黄色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 9.20 (1H, brs), 7.21 (2H, t, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (1H, t, J = 8 Hz), 3.83 (2H, brs), 3.21 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 7 Hz), 2.47-2.38 (1H, m), 2.43 (3H, s), 1.98-1.89 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.73 (2H, d, J = 12 Hz), 1.50-1.36 (2H, m), 1.23-1.13 (2H, m)。
実施例５９
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［４−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例４−（４）、参考例１−（３）に準じて、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イルアセトニトリル(8.6 g, 48 mmol)を用い、 ５−（ベンジルオキシ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(14 g, 30 mmol)を黄色固体として得た(収率63％)。
参考例２−（３）、参考例２−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(12 g, 25 mmol)を用いて、標記化合物(7.8 g, 17 mmol)を黄色油状物質として得た（収率67%）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.45-7.32 (5H, m), 5.00 (2H, s), 3.94 (4H, s), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.02-1.96 (1H, m), 1.79-1.66 (4H, m), 1.60-1.51 (2H, m), 1.58 (9H, s), 1.46-1.36 (2H, m)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（４−オキソシクロヘキシル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ベンジルオキシ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(13 g, 29 mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物(0.55 g, 2.9 mmol)及び水(20 mL)をアセトン(400 mL)に溶解し、２．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(11 g, 28 mmol)を白色固体として得た（収率96％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.43-7.34 (5H, m), 5.01 (2H, s), 2.94 (2H, d, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.44-2.32 (4H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.61-1.52 (4H, m), 1.59 (9H, s)。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（４−オキソシクロヘキシル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.0 g, 2.4 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃で４−フェノキシフェニル臭化マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(0.50 M, 7.3 mL, 3.7 mmol)を加えた後、同温で２時間撹拌した。反応液に−７８℃で４−フェノキシフェニル臭化マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(0.50 M, 3.0 mL, 1.5 mmol)を加えた後、さらに同温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.2 g, 2.1 mmol)を白色固体として得た(収率86％)。
MS m/z: 581 (M+H)+。
（４）｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［４−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
参考例２−（５）、実施例１−（３）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.2 g, 2.1 mmol)を用い、標記化合物(0.60 g, 1.1 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率55％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ： 11.34 (1H, s), 7.52及び7.45 (計2H, 各t, J = 8 Hz), 7.37-7.31 (2H, m), 7.13-6.96 (5H, m), 4.28及び4.27 (計2H, 各q, J = 7 Hz), 4.22及び4.20 (計2H, 各d, J = 6 Hz), 2.84及び2.80 (計2H, 各d, J = 7 Hz), 2.54及び2.52 (計3H, 各s), 2.36-2.32及び2.25-2.16 (計2H, 各m), 2.04-1.57 (7H, m), 1.33及び1.32 (計3H, 各t, J = 7 Hz)。
（５）｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［４−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（４）に準じて、｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［４−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.040 g, 0.077 mmol)を用い、標記化合物(0.027 g, 0.055 mmol)を白色固体として得た(収率71％)。
MS m/z: 492 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 12.87 (1H, brs), 11.89 (1H, brs), 9.37 (1H, brs), 7.52, 7.48 (計2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.36 (計2H, m), 7.16-6.91 (計5H, m), 4.76, 4.69 (計1H, s), 4.01-3.98 (計2H, brs), 2.82-2.74 (計2H, m), 2.44, 2.42 (計3H, s), 2.27-1.13 (計9H, m)。
実施例６０
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキ−３−エン−１−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキ−３−エン−１−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
実施例５９−（４）で得られた｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［４−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.10 g, 0.19 mmol)をベンゼン(5 mL)に溶解し、１，１，１−トリエチル−３−（メトキシカルボニル）ジアザチアン−１−イウム２，２−ジオキサイド（Ｂｕｒｇｅｓｓ Ｒｅａｇｅｎｔ）(0.10 g, 0.43 mmol)を加えた後、７５℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.60(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.065 g, 0.13 mmol)を白色固体として得た(収率67%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ： 11.35 (1H, s), 8.51 (1H, brs), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32 (2H, t, J = 8 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.04 (1H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 2.87 (2H, brs), 2.54 (3H, s), 2.51-2.39 (2H, m), 2.32-2.22 (2H, m), 2.04-1.92 (2H, m), 1.55-1.48 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキ−３−エン−１−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（４）に準じて、｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキ−３−エン−１−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.025 g, 0.050 mmol)を用い、標記化合物(0.020 g, 0.042 mmol)を白色固体として得た(収率84％)。
MS m/z: 474 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 9.14 (1H, brs), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, t, J = 8 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.08 (1H, brs), 3.75 (2H, brs), 2.81 (2H, brs), 2.47-2.34 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.27-2.16 (2H, m), 1.99-1.83 (2H, m), 1.46-1.38 (1H, m)。
実施例６１
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、実施例６０−（１）で得られた｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキセ−３−エン−１−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.034 g, 0.068 mmol)を用い、標記化合物(0.030 g, 0.063 mmol)を白色固体として得た(収率93％)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 11.90 (計1H, brs), 9.37 (計1H, brs), 7.39-6.90 (計9H, m), 4.00 (計2H, t, J = 5 Hz), 2.94, 2.74 (計2H, d, J = 7 Hz), 2.62-2.39 (計1H, m), 2.44, 2.43 (計3H, s), 2.02-1.14 (計7H, m)。
実施例６２
｛［（２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）シクロヘキ−３−エン−１−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン(0.17 g, 0.78 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.64 M, 0.28 mL, 0.73 mmol)を加えた後、同温で３０分間攪拌することにより、２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジンリチウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液を調整した。これと実施例５９−（２）で得られた５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（４−オキソシクロヘキシル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.20 g, 0.49 mmol)を用い、実施例５９−（３）、実施例６０−（１）、参考例２−（５），実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、標記化合物(0.0080 g, 0.018 mmol)を白色固体として得た(収率3.7%)。
MS m/z: 440 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： 9.38 (1H, brs), 8.78 (2H, s), 6.28 (1H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.49-3.26 (2H, m), 2.83 (2H, brs), 2.44 (3H, s), 2.33-2.17 (2H, m), 2.01-1.71 (2H, m), 1.49-1.38 (1H, m), 1.34 (9H, s)。
実施例６３
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェノキシ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例４−（４）、参考例１−（３）に準じて、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イルアセトニトリル(8.6 g, 48 mmol)を用い、 ５−（ベンジルオキシ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸エチル(14 g, 30 mmol)を黄色固体として得た(収率63％)。
参考例２−（３）〜参考例２−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イルメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸エチル(12 g, 25 mmol)を用いて、標記化合物(7.1g, 15 mmol)を黄色油状物質として得た（収率49%）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.50-7.45 (2H, m), 7.40-7.32 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.94 (4H, s), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.02-1.96 (1H, m), 1.79-1.72 (2H, m), 1.72-1.65 (2H, m), 1.60-1.51 (2H, m), 1.46-1.36 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（２）［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（４−オキソシクロへキシル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例５９−（２）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イルメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(7.1 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(5.4 g, 12 mmol)を黄色油状物質として得た（収率85％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52-7.45 (2H, m), 7.43-7.32 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 2.93 (2H, d, J = 8 Hz), 2.47 (3H, s), 2,47-2.33 (4H, m), 2.08-1.99 (1H, m), 1.64-1.51 (4H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロへキシル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（４−オキソシクロへキシル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.88 g, 2.0 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、−７８℃で水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)を加えた後、２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40（酢酸エチル）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.18 g, 0.40 mmol)を無色油状物質として得た（収率20％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.42-7.32 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 4.03-3.96 (1H, m), 2.86 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.10-1.99 (1H, m), 1.85-1.69 (2H, m), 1.69-1.45 (6H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（４）｛［（５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェノキシ）シクロへキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロへキシル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.18 g, 0.40 mmol)、４−フルオロフェノール(0.089 g, 0.80 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.21 g, 0.80 mmol)をテトラヒドロフラン(8 mL)に溶解し、０℃でアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(40%, 0.35 mL, 0.80 mmol)加えた後、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.025 g, 0.046 mmol)を無色油状物質として得た（収率12％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.35 (1H, t, J = 7 Hz), 7.52-7.45 (2H, m), 7.41-7.32 (3H, m), 6.99-6.91 (2H, m), 6.87-6.80 (2H, m), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.18-2.09 (2H, m), 2.03-1.92 (1H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.51-1.31 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.27-1.13 (2H, m)。
（５）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェノキシ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、｛［（５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェノキシ）シクロへキシル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.025 g, 0.046 mmol)を用い、標記化合物(0.013 g, 0.030 mmol)を白色固体として得た（収率66％）。
MS m/z: 418 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.89 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.11-7.05 (2H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 4.25-4.14 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.98 (2H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.73-1.65 (2H, m), 1.40-1.25 (2H, m), 1.24-1.11 (2H, m)。
実施例６４
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロフェノキシ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６３−（４）、実施例４４−（８）、実施例１−（４）に準じて、４−フルオロフェノール代わりに４−クロロフェノール(0.13 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.031 g, 0.072 mmol)を白色固体として得た（収率14％）。
MS m/z: 434 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.53 (1H, s), 9.35 (1H, t, J = 6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9 Hz), 4.25-4.14 (1H, m), 3.94 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.08-1.98 (2H, m), 1.98-1.89 (1H, m), 1.71-1.63 (2H, m), 1.40-1.25 (2H, m), 1.24-1.13 (2H, m)。
実施例６５
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６３−（４）、実施例４４−（８）、実施例１−（４）に準じて、４−フルオロフェノール代わりに４−クロロ−２−メチルフェノール(0.15 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.028 g, 0.062 mmol)を白色固体として得た（収率12％）。
MS m/z: 448 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.31 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9 Hz), 4.27-4.17 (1H, m), 3.94 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.08-1.98 (2H, m), 1.98-1.89 (1H, m), 1.71-1.63 (2H, m), 1.40-1.25 (2H, m), 1.24-1.13 (2H, m)。
実施例６６
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６３−（４）、実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、４−フルオロフェノール代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール(0.26 g, 1.8 mmol)を用い、標記化合物(0.040 g, 0.088 mmol)を白色固体として得た（収率9.8％）。
MS m/z: 456 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.88 (1H, s), 9.35 (1H, t, J = 6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9 Hz), 4.25-4.14 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.08-1.98 (2H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.71-1.63 (2H, m), 1.40-1.25 (2H, m), 1.24 (9H, s), 1.24-1.11 (2H, m)。
実施例６７
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６３−（４）、実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、４−フルオロフェノール代わりに２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール(0.18 g, 1.2 mmol)を用い、標記化合物(0.019 g, 0.041 mmol)を白色固体として得た（収率6.8％）。
MS m/z: 456 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.91 (1H, s), 9.33 (1H, t, J = 5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz), 6.79 (1H, t, J = 7 Hz), 4.44-4.34 (1H, m), 3.96 (2H, d, J = 5 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18-2.08 (2H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.78-1.67 (2H, m), 1.40-1.29 (2H, m), 1.32 (9H, s), 1.24-1.15 (2H, m)。
実施例６８
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６３−（４）、実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、４−フルオロフェノール代わりに３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール(0.26 g, 1.7 mmol)を用い、標記化合物(0.039 g, 0.086 mmol)を白色固体として得た（収率9.9％）。
MS m/z: 456 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.88 (1H, s), 9.35 (1H, t, J = 7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 6.84 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 4.30-4.21 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 7 Hz), 2.72 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s), 2.08-2.00 (2H, m), 1.99-1.88 (1H, m), 1.75-1.66 (2H, m), 1.40-1.27 (2H, m), 1.24 (9H, s), 1.24-1.11 (2H, m)。
実施例６９
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６３−（４）、実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、４−フルオロフェノール代わりにビフェニル−４−オール(0.25 g, 1.5 mmol)を用い、標記化合物(0.048 g, 0.10 mmol)を白色固体として得た（収率14％）。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.31 (1H, t, J = 4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 4.36-4.29 (1H, m), 3.94 (2H, d, J = 4 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.43 (3H, s), 2.12-2.04 (2H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.42-1.30 (2H, m), 1.29-1.14 (2H, m)。
実施例７０
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ビフェニル−３−イルオキシ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６３−（４）、実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、４−フルオロフェノール代わりにビフェニル−３−オール(0.25 g, 1.5 mmol)を用い、標記化合物(0.047 g, 0.10 mmol)を白色固体として得た（収率13％）。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.31 (1H, t, J = 4 Hz), 7.64 (2H, d, J = 7 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7 Hz), 7.35 (2H, q, J = 8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.15 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 4.36-4.29 (1H, m), 3.94 (2H, d, J = 4 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.43 (3H, s), 2.12-2.04 (2H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.42-1.30 (2H, m), 1.29-1.14 (2H, m)。
実施例７１
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリジン−２−イルフェノキシ）シクロへキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（｛ｃｉｓ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロへキシル｝メチル）ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例６３−（３）で得られた［（｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロへキシル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.22 g, 0.48 mmol)及びトリエチルアミン(0.10 mL, 0.71 mmol)を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、０℃でメタンスルホニルクロリド(0.048 mL, 0.62 mmol)を加えた後、３０分間攪拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.24 g, 0.45 mmol)を無色油状物質として得た（収率95％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.34 (1H, t, J = 7 Hz), 7.52-7.45 (2H, m), 7.41-7.32 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 7 Hz), 3.03 (3H, s), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.18-2.09 (2H, m), 2.03-1.92 (1H, m), 1.73-1.47 (7H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）｛［（５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリジン−２−イルフェノキシ）シクロへキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
｛［（５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（｛ｃｉｓ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロへキシル｝メチル）ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.26 g, 0.50 mmol)、４−ピリジン−２−イルフェノール(0.17 g, 1.0 mmol)及び炭酸カリウム(0.14 g, 1.0 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、６０℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.25（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.030 g, 0.051 mmol)を無色油状物質として得た（収率10％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.67-8.62 (1H, m), 8.36 (1H, t, J = 7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9 Hz), 7.71 (1H, t, J = 6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 6 Hz), 7.51-7.44 (2H, m), 7.42-7.32 (3H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 7 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.50-2.41 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.28-2.16 (2H, m), 2.03-1.92 (1H, m), 1.87-1.80 (2H, m), 1.54-1.44 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.28-1.23 (2H, m)。
（３）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリジン−２−イルフェノキシ）シクロへキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、｛［（５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリジン−２−イルフェノキシ）シクロへキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.030 g, 0.051 mmol)を用い、標記化合物(0.020 g, 0.042 mmol)を白色固体として得た（収率83％）。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.38 (1H, t, J = 4 Hz), 8.63-8.59 (1H, m), 8.00 (2H, d, J = 7 Hz), 7.90-7.82 (1H, m), 7.85-7.79 (1H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 7 Hz), 4.40-4.30 (1H, m), 3.99 (2H, d, J = 4 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.12-2.04 (2H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.42-1.30 (2H, m), 1.29-1.14 (2H, m)。
実施例７２
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロへキシル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７１−（２）、実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、４−（ピリジン−２−イル）フェノールの代わりに５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール(0.10 g, 0.061 mmol)を用い、標記化合物(0.018 g, 0.037 mmol)を白色固体として得た（収率12％）。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.09 (1H, t, J = 4 Hz), 8.57 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7 Hz), 5.10-4.98 (1H, m), 3.67 (2H, m), 2.72 (2H, d, J = 8 Hz), 2.42 (3H, s), 2.12-2.04 (2H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.42-1.30 (2H, m), 1.29-1.14 (2H, m)。
実施例７３
（｛［２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］シクロへキシル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７１−（２）、実施例４４−（８）、実施例１−（４）に準じて、４−ピリジン−２−イルフェノールの代わりに５−クロロピリジン−２−オール(0.090 g, 0.069 mmol)を用い、標記化合物(0.020 g, 0.046 mmol)を白色固体として得た（収率13％）。
MS m/z: 435 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.30 (1H, t, J = 4 Hz), 8.18 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9 Hz), 4.93-4.83 (1H, m), 3.95-3.90 (2H, m), 2.72 (2H, d, J = 8 Hz), 2.43 (3H, s), 2.10-2.02 (2H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.42-1.30 (2H, m), 1.29-1.14 (2H, m)。
実施例７４
（｛［２−（｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］シクロへキシル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］シクロへキシル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例６３−（２）で得られた［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（４−オキソシクロへキシル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.13 g, 0.30 mmol)、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン(0.049 g, 0.037 mmol)、水素化トリ（アセトキシ）ホウ素ナトリウム(0.089 g, 0.42 mmol)、酢酸(0.017 mL, 0.30 mmol)を１，２−ジクロロエタン(2.0 mL)に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.17 g, 0.29 mmol)を黄色油状物質として得た（収率97％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ：8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.50-7.46 (2H, m), 7.40-7.32 (3H, m), 7.19及び7.18 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 6.57及び6.55 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 5.11 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.59-3.52及び3.23-3.14 (計1H, 各m), 2.88及び2.83 (計2H, 各d, J = 7 Hz), 2.45及び2.44 (計3H, 各s), 2.15-1.88 (1H, m), 1.85-1.37 (6H, m), 1.32及び1.31 (計3H, 各t, J = 8 Hz), 1.27及び1.27 (計8H, 各s), 1.24-1.10 (2H, m)。
（２）（｛［２−（｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］シクロへキシル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］シクロへキシル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.17 g, 0.29 mmol)を用い、標記化合物(0.075 g, 0.17 mmol)を白色固体として得た（収率57％）。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.30及び9.25 (計1H, 各t, J = 6 Hz), 7.06及び7.04 (計2H, 各d, J = 6 Hz), 6.53及び6.47 (計2H, 各d, J = 6 Hz), 3.94及び3.93 (計2H, 各d, J = 6 Hz), 3.45-3.35及び3.13-3.04 (計1H, 各m), 2.78及び2.71 (計2H, 各d, J = 7 Hz), 2.43及び2.42 (計3H, 各s), 2.11-2.02及び1.92-1.82 (計1H, 各m), 1.72-1.37 (6H, m), 1.20及び1.19 (計9H, 各s), 1.24-1.10 (2H, m)。
実施例７５
（｛［２−（｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（メチル）アミノ］シクロへキシル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７４−（１）、実施例１−（３）、実施例１−（４）に準じて、ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアニリン(0.090 g, 0.055 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.24 mmol)を白色固体として得た（収率48％）。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ：11.89及び11.88 (計1H, 各s), 9.38及び9.36 (計1H, 各t, J = 6 Hz), 7.77-7.38及び7.26-7.19 (計2H, 各m), 6.80及び6.58 (計2H, 各m), 4.02及び4.00 (計3H, 各s), 3.65-3,48 (2H, m), 3.30-3.20 (1H, m), 2.71及び2.69 (計2H, 各d, J = 7 Hz), 2.43及び2.43 (計3H, 各s), 1.94-1.82及び1.83-1.72 (計1H, 各m), 1.72-1.37 (8H, m), 1.23 (9H, s)。
実施例７６
｛［（２−｛［ｃｉｓ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）｛［（２−｛［ｃｉｓ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル及び［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
実施例７４−（１）、実施例１−（３）に準じて、ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりにビフェニル−４−アミン(0.18 g, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(0.38 g, 0.76 mmol)を無色油状物質として得た（収率７２％）。得られた油状物質を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／緩衝液（０．０５％トリフルオロ酢酸、０．０２５％トリエチルアミン）＝６０／４０）で精製することにより、｛［（２−｛［ｃｉｓ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.24 g, 0.48 mmol, 収率45％)を黄色固体として、及び｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.13 g, 0.26 mmol, 収率24％)を白色固体として得た。
低極性化合物:
｛［（２−｛［ｃｉｓ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.36 (1H, s), 8.57 (1H, t, J = 6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7 Hz), 6.99-6.89 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 6 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.59-3.49 (1H, m), 2.84 (2H, d, J = 8 Hz), 2.51 (3H, s), 2.20-2.09 (1H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.78-1.64 (2H, m), 1.59-1.49 (2H, m), 1.49-1.39 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 6 Hz).
高極性化合物:
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ：11.35 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 5 Hz), 7.50-7.43 (2H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 7.41-7.34 (2H, m), 7.33-7.27 (1H, m), 7.09-6.99 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.32-3.19 (1H, m), 2.73 (2H, d, J = 3 Hz), 2.51 (3H, s), 2.11-1.95 (2H, m), 1.98-1.83 (1H, m), 1.80-1.72 (2H, m), 1.46-1.30 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18-1.07 (2H, m)。
（２）｛［（２−｛［ｃｉｓ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（４）に準じて、｛［（２−｛［ｃｉｓ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.24 g, 0.48 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.48 mmol)を黄色固体として得た（収率99％）。
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.87 (1H, s), 9.35 (1H, t, J = 7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43-7.33 (4H, m), 7.23-7.16 (1H, m), 6.69 (2H, d, J = 8 Hz), 5.70-5.60 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 7 Hz), 3.54-3.46 (1H, m), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.43 (3H, s), 2.15-2.06 (1H, m), 1.74-1.64 (2H, m), 1.63-1.58 (2H, m), 1.52-1.42 (4H, m)。
実施例７７
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（４）に準じて、実施例７６−（１）で得られた｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.13 g, 0.26 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.24 mmol)を白色固体として得た（収率92％）。
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.92 (1H, s), 9.35 (1H, t, J = 4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.33 (4H, m), 7.23-7.16 (1H, m), 6.62 (2H, d, J = 8 Hz), 5.61-5.54 (1H, m), 3.97 (2H, d, J = 4 Hz), 3.26-3.13 (1H, m), 2.73 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.04-1.95 (1H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.72-1.62 (2H, m), 1.25-1.10 (4H, m)。
実施例７８
（｛［２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５１−（１）、参考例４−（４）、参考例１−（３）に準じて、４−（フルオロフェニル）シクロヘキサノン(2.4 g, 13 mmol)を用い、標記化合物(3.3g, 6.7 mmol)を白色固体として得た（収率54％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 12.1 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38-7.33 (3H, m), 7.11-7.08 (2H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 5.26 (2H, s), 2.63 (2H, d, J= 7 Hz), 2.42 (1H, t, J = 12 Hz), 1.95 (1H, m), 1.86 (2H, d, J = 12 Hz), 1.72-1.59 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.46-1.39 (2H, m), 1.27-1.19 (2H, m)。
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）シクロへキシル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例１−（４）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.3 g, 6.7 mmol)を用い、標記化合物(1.6 g, 3.0 mmol)を白色固体として得た（収率44％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.7 (1H, s), 8.04 (1H, t, J = 5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7 Hz), 7.37-7.30 (3H, m), 7.11-7.09 (2H, m), 6.95 (2H, t, J = 9 Hz), 5.36 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5 Hz), 2.62 (2H, d, J= 7 Hz), 2.46-2.41 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.89-1.83 (4H, m), 1.48-1.40 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.20 (2H, m)。
（３）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）シクロへキシル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
参考例２−（３）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）シクロへキシル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.89 g, 1.7 mmol)を用い、標記化合物(1.0 g, 1.5 mmol)を得た（収率91％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.16 (1H, t, J = 4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 4 Hz), 7.39-7.34 (3H, m), 7.17-7.14 (2H, m), 6.98-6.95 (m, 2H), 5.25 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 4 Hz), 2.87 (2H, d, J = 4 Hz), 2.50-2.45 (1H, m), 2.02-1.96 (1H, m), 1.89 (2H, d, J = 8 Hz), 1.81 (2H, d, J = 12 Hz), 1.48-1.41 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.39-1.19 (2H, m)。
（４）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）シクロへキシル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）シクロへキシル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル（0.90 g, 1.4 mmol）及びナトリウムメタンチオレート（0.14 g, 2.1 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.45（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物（0.34 g, 0.61 mmol）を得た（収率44％）。
1H-NMR (400MHz、 CDCl3)δ: 8.39 (1H, t, J = 4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 4 Hz), 7.40-7.32 (3H, m), 7.17-7.15 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 5.17 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 2.83 (2H, d, J = 4 Hz), 2.54 (3H, s), 2.54-2.39 (1H, m), 2.10-2.01 (1H, m), 1.88 (4H, d, J = 12 Hz), 1.50-1.42 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz), 1.39-1.19 (2H, m)。
（５）（｛［２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例２６−（１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）シクロへキシル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.34 g, 0.61 mmol)を用い、標記化合物(0.25 g, 0.54 mmol)を得た（収率89％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.63 (1H, s), 8.45 (1H, t, J = 4 Hz), 7.17-7.14 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4 Hz), 2.77 (2H, d, J = 8 Hz), 2.58 (3H, s), 2.50-2.45 (1H, m), 2.00-1.93 (1H, m), 1.86 (4H, d, J = 12 Hz), 1.48-1.40 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz), 1.28-1.18 (2H, m)。
（６）（｛［２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（４）に準じて、（｛［２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.25 g, 0.54 mmol)を用い、標記化合物(0.22 g, 0.51 mmol)を白色固体として得た（収率95％）。
mp 186-188 ℃;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 9.53 (1H, s), 7.26-7.23 (2H, m), 7.09-7.05 (2H, m), 3.88 (2H, s), 2.70 (2H, d, J = 4 Hz), 2.50 (3H, s), 2.50-2.7 (1H, m), 1.98-1.91 (1H, m), 1.77 (4H, d, J = 12 Hz), 1.46-1.35 (2H, m), 1.21-1.14 (2H, m)。
（製剤例）
製剤例１
注射剤
1.5重量％の実施例化合物を、10容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
製剤例２
ハードカプセル剤
100 mgの粉末状の実施例化合物、128.7 mgのラクトース、70 mgのセルロース及び1.3 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250 mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
製剤例３
錠剤
100 mgの粉末状の実施例化合物、124 mgのラクトース、25 mgのセルロース及び1 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠200 mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
（試験例１）
本発明の化合物の有用性（薬理活性）は以下の試験により確認した。
ヒト肝癌由来Hep3B細胞株（ATCC, Manassas, VA）を用いて被験化合物のin vitro エリスロポエチン（EPO）誘導活性を評価した。Hep3B細胞を10％FBS（ウシ胎児血清）存在下DMEM（Dulbecco's modified Eagle's medium）中で37℃、一晩培養した（24-wellプレート、1.0 x 105cells/well）。0.5％DMSO（dimethyl sulfoxide）に溶解した被験化合物(濃度を12.5μMに調製)あるいは溶媒対照（Control：0.5% DMSO）を含む新鮮なDMEM（+10% FBS）に交換した後、37℃、24時間培養した。培養上清を回収した後、human EPO ELISA kits（StemCell Technologies）を用いて、培養上清中のEPO濃度を定量した。被験化合物は、実施例４，９、２６、３１３５、３７、３９、４４、５３、５７、５９の各化合物を用いた。各実施例のEPO濃度は、ControlにおけるEPO濃度の倍数で表した。結果を表１に示す。本発明の化合物は、優れたEPO産生能を示した。
（表１）

被験化合物 ＥＰＯ濃度（倍）
Control (0.5%DMSO) 1
実施例４ 42
実施例９ 36
実施例２６ 30
実施例３１ 97
実施例３５ 160
実施例３７ 64
実施例３９ 86
実施例４４ 192
実施例５３ 75
実施例５６ 189
実施例５７ 303
実施例６９ 50

（試験例２）
正常ラットにおけるエリスロポエチン（EPO）誘導作用の試験は以下のように実施した。
（方法）
試験には８週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙラット（日本エスエルシー（株））を用い、動物の入荷から試験開始まで１週間の馴化期間を設けた。実施例４４で得られた［（｛２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸を5%アラビアゴム（シグマ）水溶液に懸濁し、１０ｍｇ/ｋｇ、又は３０ｍｇ/ｋｇ（いずれも５ ｍＬ/ｋｇ）の用量にて経口投与した。被験物質投与前および投与後１、２、４、８、１２、２４時間後にイソフルラン（アボットジャパン（株））にて麻酔を施し、ヘパリンコートしたシリンジ（Ｔｅｒｕｍｏ）および注射針（２５Ｇ×５/８”，Ｔｅｒｕｍｏ）を用いて頸静脈より各時点０．２ ｍＬ採血した（２４時間後のみ０．６ ｍＬ）。採取した血液を遠心分離（１２，０００ ｒｐｍ，５分間，４℃）して得られた血漿をEPO測定まで−８０℃にて保存した。
血漿中EPO濃度はラットＥＰＯ測定ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭＳ、Ｎｏ．ＭＥＰ００）を用いて測定した。ＥＰＯ濃度は平均値±標準誤差（ｎ＝３）で表記した。
（結果）
被験物質を１０ｍｇ/ｋｇ又は３０ｍｇ/ｋｇ投与した結果、内因性EPOの誘導作用を示した。表２に薬効が最大となる投与１２時間後の各群のEPO濃度を示す。
(表２)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
用量（ｍｇ/ｋｇ） 投与１２時間後の血漿ＥＰＯ濃度（ｐｇ/ｍＬ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
０ ４７．０±０．０
１０ ２２００．１±２６７．４
３０ １４４０６．０±２６４５．３
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
本発明の５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド構造を有する新規な化合物は、優れたEPO産生能を有し、エリスロポエチンの低下に起因する疾患に対して有用である。具体的には、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、貧血、特に腎性貧血（透析期、保存期）、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血の予防及び／又は治療剤として有用である。さらに虚血性脳疾患等の予防及び／又は治療剤としても使用することができる。

Claims (31)

  1. 式（１）

    ［式（１）中、
    Ｒ１は、−Ｘ−Ｑ１、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＯ−を示し、
    Ｑ１は、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、３乃至１０員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）を示し、
    置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシキ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシキ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し、
    Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、又は−ＣＯ−を示し、
    Ｑ２は、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、３乃至１０員の芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、或いは置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環性の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
    置換基群βは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し、
    Ｚは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、又は−ＣＯ−を示し、
    Ｑ3は、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいフェニル基、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルケニル基、或いは置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環性の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
    置換基群γは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基を示し、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、シクロプロピル基、メチルスルファニル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基を示し、
    Ｒ３は、水素原子、又はメチル基を示す。］
    で示される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
  2. Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）２−である請求項１に記載の医薬組成物。
  3. Ｘが、単結合である請求項１に記載の医薬組成物。
  4. Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、又はノルボラニル基である請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、又はナフタレニル基である請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、又はフェニル基である請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 置換基群αが、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群である請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、水酸基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、及びヘキシルオキシ基からなる群である請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    Ｙが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−ＮＣＨ３−である請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. Ｙが、単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は−ＮＨ−である請求項９に記載の医薬組成物。
  11. Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ピペリジル基、ピリジル基、又はピリミジニル基である請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピペリジル基、ピリジル基、又はピリミジニル基である請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    置換基群βが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群である請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 置換基群βが、フッ素原子、塩素原子、水酸基、シアノ基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、及びアセチル基からなる群である上記〔１４〕に記載の医薬組成物。
  16. Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    Ｚが、単結合、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−ＣＯ−である請求項１乃至請求項１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  17. Ｚが、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＣＯ−である請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である請求項１乃至請求項１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  19. Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基又はピリジル基である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    置換基群γが、フッ素原子、及び水酸基からなる群である、請求項１乃至請求項２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. Ｒ２が、メチル基、エチル基、メチルスルファニル基、フルオロメチル基又はジフルオロメチル基である、請求項１乃至請求項２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. Ｒ２が、メチル基、又はメチルスルファニル基である請求項１乃至請求項２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  23. Ｒ３が、水素原子である請求項１乃至請求項２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  24. 請求項１において、
    Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２で表される基であり、
    Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）２−であり、
    Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロヘキセニル基又はシクロヘキシル基であり、
    置換基群αが、フッ素原子、及び塩素原子からなる群であり、
    Ｙが、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−であり、
    Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ピペリジル基、ピリジル基、又はピリミジニル基であり、
    置換基群βが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である医薬組成物。
  25. 請求項２４において、
    Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピペリジル基、ピリジル基、又はピリミジニル基である医薬組成物。
  26. 請求項１において、
    Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基であり、
    Ｘが、単結合であり、
    Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロヘキセニル基又はシクロヘキシル基であり、
    置換基群αが、水酸基からなる群であり、
    Ｙが、単結合、−Ｏ−、又は−ＮＨ−であり、
    Ｑ２が、フェニル基、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
    Ｚが、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−ＣＯ−であり、
    Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基又はピリジル基であり、
    置換基群γが、フッ素原子及び水酸基からなる群である医薬組成物。
  27. 請求項２６において、
    Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、又はピリジル基であり、
    Ｑ３が、置換基群γから選ばれる1個又は２個の置換基を有していてもよいフェニル基又はピリジル基である医薬組成物。
  28. 請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物；
    （｛［２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ［（｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    （｛［２−（４−シクロヘキシ−１−エン−１−イルベンジル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（１，１’：４’，１”−ターフェニル−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（４−フェニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）メチル]−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛２−［４−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（ピリジン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４’−（ピリジン−２−イルメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンジル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロヘキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ベンゾイルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリジン−２−イルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキセ−３−エン−１−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［４−（４−フェノキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ビフェニル−４−イルオキシ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、及び
    ｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）シクロへキシル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸。
  29. 貧血の予防及び／又は治療のための、請求項１乃至請求項２８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
  30. 貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. エリスロポエチンを産生するための、請求項２９に記載の医薬組成物。
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