WO2013147215A1 - ４－アルカノイルアミノ－３－ピラゾロン誘導体 - Google Patents

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坂本　篤信
田中　直樹
福田　剛
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第一三共株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a low molecular compound having erythropoietin production enhancing activity.
  • Erythropoietin (hereinafter referred to as EPO) is a glycoprotein hormone essential for erythropoiesis, and is usually secreted from the kidney and promotes erythrocyte production by acting on erythroid stem cells of the bone marrow. In diseases accompanied by a decrease in endogenous EPO production (for example, chronic renal failure) and the like, erythrocyte production is reduced and anemia appears, so replacement therapy with recombinant human EPO is performed.
  • genetically modified human EPO is a biopharmaceutical and expensive medical care, and is inconvenient because it is an injection, and has antigenicity.
  • a low molecular weight EPO inducer for example, a pyrazole derivative substituted with a carboxy group at the 4-position (see Non-Patent Document 1), a 3-pyrazolone derivative substituted with an aromatic heterocyclic group at the 4-position (Patent Documents 1 to 4) 6)), and 3-pyrazolone derivatives condensed at the 4,5-positions (Patent Document 7) are known, but 3-pyrazolone derivatives substituted with an alkanoylamino group at the 4-positions are not known.
  • German Patent Application Publication No. 10 2007-044 032 US Patent Application Publication No. 2009/0269420 US Patent Application Publication No. 2010/0035906 US Patent Application Publication No. 2010/0093803 US Patent Application Publication No. 2010/0305085 US Patent Application Publication No. 2011/0294788 US Patent Application Publication No. 2011/0301148
  • the present inventors have provided a novel low-molecular compound having excellent EPO production enhancing activity and useful for the treatment of diseases caused by a decrease in EPO, and further providing a medicament containing them. Researched for the purpose.
  • the present inventors have a novel compound having a 4-alkanoylamino-3-pyrazolone structure having an excellent EPO production enhancing activity and effective in treating a disease caused by a decrease in EPO. As a result, the present invention has been completed.
  • a novel 4-alkanoylamino-3-pyrazolone compound represented by the following general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the compound of the present invention).
  • R 1 represents a group represented by -Q 1 , -Q 1 -XQ 2 , or -Q 1 -XQ 2 -YQ 3 ;
  • Q 1 represents a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ ,
  • Substituent group ⁇ includes a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, and a 4-7 membered heterocyclo Represents a group consisting of alkyl groups;
  • Q 2 is an aromatic hydrocarbon ring group which may have one or two substituents independently selected from substituent group ⁇ , or 1 a substituent independently selected from substituent group ⁇ .
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group which may have one or two
  • Substituent group ⁇ is a group consisting of a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, and a cyano group.
  • Show Q 3 represents an aromatic hydrocarbon ring group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ , or 1 a substituent independently selected from the substituent group ⁇ .
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group which may have one or two,
  • Substituent group ⁇ is a group consisting of a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, and a cyano group.
  • Y represents a single bond, —O—, — (CH 2 ) n —, or —O— (CH 2 ) n —, m and n each independently represent an integer of 1 to 3,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, a carboxy group, an aromatic hydrocarbon ring group, or a monocyclic aromatic heterocyclic group.
  • R 1 is a group represented by -Q 1 ;
  • Q 1 is a pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, or quinazolinyl group which may have one or two substituents independently selected from substituent group ⁇ .
  • R 1 is a group represented by -Q 1 ; [1] to [6], wherein Q 1 is a pyridyl group or a pyrimidinyl group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ .
  • R 1 is a group represented by -Q 1 -X-Q 2, or -Q 1 -X-Q 2 -Y- Q 3, [1] to [6], wherein Q 1 is a pyridyl group or a pyrimidinyl group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ .
  • Substituent group ⁇ is a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, trifluoromethyl group , A cyclohexyl group, and a cyano group, the compound according to [14] or [15], or a pharmacologically acceptable salt thereof, [17] The compound according to [14] or [15], wherein the substituent group ⁇ is a group consisting of a chlorine atom, a bromine atom, a tert-butyl group, a trifluoromethyl group, and a cyclohexyl group, or a pharmacology thereof Top acceptable salt.
  • R 1 is a group represented by -Q 1 -XQ 2 -YQ 3 ; Any one of [11] to [19], wherein Q 3 is a phenyl group which may have one or two substituents independently selected from substituent group ⁇ , or a pyridyl group.
  • the substituent group ⁇ is a group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, and a cyano group [20] or [21] Or a pharmacologically acceptable salt thereof, [23] The compound according to [20] or [21], wherein the substituent group ⁇ is a group consisting of a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, and a cyano group, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [24] The compound according to any one of [11] to [23], wherein Y is a single bond or —O—, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [25] In [1], a compound selected from the following, or a pharmacologically acceptable salt thereof:
  • the pharmaceutical composition according to [30] The pharmaceutical composition according to the above [28], wherein the anemia is anemia associated with chronic kidney disease, [31] The pharmaceutical composition according to [27] above for producing erythropoietin, [32] Use of the compound according to any one of [1] to [26] above or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament. [33] The use according to [32] above, wherein the medicament is a medicament for the prevention and / or treatment of anemia, [34] The above [33], wherein the anemia is renal anemia, anemia of prematurity, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, cancer anemia, inflammation-related anemia, or anemia associated with congestive heart failure.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) has a 4-alkanoylamino-3-pyrazolone skeleton, and the substituent at the 2-position of the pyrazolone ring has 1 to 4 cyclic groups.
  • the cyclic group has a specific substituent.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent EPO production enhancing activity.
  • halogen atom in the definition of the substituent group ⁇ , the substituent group ⁇ , and the substituent group ⁇ is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom. It is.
  • C 1 -C 6 alkyl group in the definition of substituent group ⁇ , substituent group ⁇ , substituent group ⁇ , and R 2 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Show. For example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, Hexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 2-
  • the C 1 -C 6 alkyl group in the substituent group ⁇ , the substituent group ⁇ , and the substituent group ⁇ is preferably a tert-butyl group.
  • the C 1 -C 6 alkyl group for R 2 is preferably a methyl group.
  • Halogeno C 1 -C 6 alkyl group in the definition of substituent group ⁇ , substituent group ⁇ , and substituent group ⁇ is a carbon atom of a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the above 1 to 7 hydrogen atoms represent a group substituted with the above “halogen atom”.
  • fluoromethyl group chloromethyl group, bromomethyl group, difluoromethyl group, dichloromethyl group, dibromomethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, tribromomethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2-bromoethyl group, 2-iodoethyl group, 3-chloropropyl group, 4-fluorobutyl group, 6-iodohexyl group, 2 , 2-dibromoethyl group and the like, and a trifluoromethyl group is preferable.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” in the definition of the substituent group ⁇ , the substituent group ⁇ , and the substituent group ⁇ represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom.
  • the “C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group” in the definition of R 3 represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group.
  • the “C 3 -C 7 cycloalkyl group” in the definition of the substituent group ⁇ , the substituent group ⁇ , and the substituent group ⁇ represents a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. Examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and the like, and a cyclohexyl group is preferable.
  • the “4- to 7-membered heterocycloalkyl group” in the definition of the substituent group ⁇ is a saturated, partially unsaturated or unsaturated group containing 1 or 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • a monocyclic non-aromatic heterocyclic group consisting of a saturated 4- to 7-membered ring is shown.
  • tetrahydrofuranyl group tetrahydropyranyl group, dioxolanyl group, dioxanyl group, dioxepanyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, azepanyl group, dihydropyrrolyl group, dihydropyridyl group, tetrahydropyridyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, dihydrooxa A zolyl group, a dihydrothiazolyl group, etc.
  • they are a morpholinyl group or a piperidinyl group.
  • “Monocyclic aromatic heterocyclic group” in the definition of Q 1 , Q 2 , and Q 3 includes 1 or 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • a 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group is shown.
  • pyrrolyl group, pyridyl group, thienyl group, furyl group, pyrimidinyl group, pyranyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group and the like can be mentioned.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group for Q 1 is preferably a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyrazinyl group, or a pyridazinyl group, and more preferably a pyridyl group or a pyrimidinyl group.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group in Q 2 and Q 3 is preferably a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyrazinyl group, or a pyridazinyl group, and more preferably a pyridyl group.
  • the “bicyclic aromatic heterocyclic group” in the definition of Q 1 is an aromatic heterocyclic group in which another cyclic group such as a benzene ring is condensed to the above “monocyclic aromatic heterocyclic group”. Indicates.
  • quinolyl group isoquinolyl group, quinazolinyl group, chromanyl group, isochromanyl group, benzofuranyl group, dihydrobenzofuranyl group, benzothiophenyl group, dihydrobenzothiophenyl group, indolyl group, isoindolyl group, quinoxalyl group, benzothiazolyl group, tetrahydro Quinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, benzoxazolyl group, benzoxanyl group, indolizinyl group, thienopyridyl group, dihydrothienopyridyl group, furopyridyl group, dihydrofuropyridyl group, benzoimidazolyl group, benzothienyl group, isobenzofuranyl group , An indolinyl group, and the like.
  • the “aromatic hydrocarbon ring group” in the definitions of Q 2 , Q 3 and R 3 represents a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 10 carbon atoms.
  • a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, an azulenyl group, a heptaenyl group, a cyclopentacyclooctenyl group, a benzocyclooctenyl group, and the like can be given, and a phenyl group is preferable.
  • R 1 represents a group represented by -Q 1 , -Q 1 -XQ 2 , or -Q 1 -XQ 2 -YQ 3 .
  • R 1 is, if a group represented by -Q 1 -X-Q 2, or -Q 1 -X-Q 2 -Y- Q 3, Q 1 and Q 2 are can be a divalent substituent However, the notation in the present specification is the same as the monovalent substituent.
  • R 1 is, -Q 1 -X-Q 2, or -Q 1 -X-Q 2 -Y- Q when a group represented by 3, group in Q 1 -X-Q 2, Alternatively, the substitution position of the group —XQ 2 —YQ 3 will be described.
  • substitution position of the group —XQ 2 or the group —XQ 2 —YQ 3 is preferably the following substitution position.
  • substitution position of the group —XQ 2 or the group —XQ 2 —YQ 3 is preferably the following substitution position.
  • Q 1 in the present invention is preferably a pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ .
  • a quinazolinyl group more preferably a pyridyl group or a pyrimidinyl group which may independently have one or two substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • the substituent group ⁇ in the present invention is preferably a group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, a morpholinyl group, and a piperidinyl group.
  • the substituent group ⁇ in the case where R 1 represents a group represented by —Q 1 is preferably a group consisting of a morpholinyl group and a piperidinyl group.
  • R 1 is, -Q 1 -X-Q 2, or a substituent group ⁇ in the case of a group represented by -Q 1 -X-Q 2 -Y- Q 3 is preferably a fluorine atom, chlorine It is a group consisting of an atom, a bromine atom, a methyl group, and a methoxy group.
  • the left bond of the group represents that it is bound with the Q 1.
  • n is preferably 1 or 2.
  • Q 2 in the present invention is preferably a phenyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, or pyridazinyl group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ . More preferably, it is a phenyl group or a pyridyl group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ .
  • the substituent group ⁇ in the present invention is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a trityl group, A group consisting of a fluoromethyl group, a cyclohexyl group, and a cyano group, more preferably a group consisting of a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a tert-butyl group, and a cyclohexyl group.
  • Y in the present invention is preferably a single bond, —O—, — (CH 2 ) n —, or —O— (CH 2 ) n —, more preferably a single bond or —O—.
  • the left bond of the group represents that it is bound with the following Q 2.
  • Q 3 in the present invention is preferably a phenyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, or pyridazinyl group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ . And more preferably a phenyl group which may have one or two substituents independently selected from the substituent group ⁇ , or a pyridyl group.
  • the substituent group ⁇ in the present invention is preferably a group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, and a cyano group, more preferably.
  • the substituent group ⁇ is a group consisting of a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, and a cyano group.
  • M in the present invention is preferably 1 or 2.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a phenyl group, or a pyridyl group, more preferably a hydrogen atom. is there.
  • the compound of the present invention is preferably one selected from the following compounds or pharmacologically acceptable salts thereof: 6- (4-acetamido-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) -N- (4-cyclohexylphenyl) nicotinamide, 6- (4-acetamido-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) -N- (4-tert-butylphenyl) nicotinamide, 6- (4-acetamido-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) -N- (3-tert-butylphenyl) nicotinamide, 6- (4-acetamido-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] nicotinamide, 6- (4-acet
  • the compound of the present invention is more preferably one selected from the following compounds or pharmacologically acceptable salts thereof: 6- (4-acetamido-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) -N- (4-cyclohexylphenyl) nicotinamide, 6- (4-acetamido-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) -N- (4-tert-butylphenyl) nicotinamide, 6- (4-acetamido-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) -N- (3-tert-butylphenyl) nicotinamide, 6- (4-acetamido-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] nicotinamide, 6- (4-ace
  • 3-pyrazolone derivative represented by the general formula (1) of the present invention can also be a tautomeric pyrazol-3-ol derivative (1a).
  • optical isomers may exist.
  • the present invention includes separated (for example, enantiomers or diastereomers) of these isomers or mixtures (for example, racemates or diastereomeric mixtures).
  • a label compound that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted with the corresponding radioisotope or non-radioisotope in an arbitrary ratio is also included in the present invention.
  • acid addition salts include, for example, hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate Inorganic acid salts such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate and the like lower alkane sulfonates; benzene sulfonate, p-toluene sulfonate and other aryl sulfonates; , Acetate, trifluoroacetate, malate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, succinate, maleate and other organic acid salts; ornithate, glutamate, aspartic acid Amino acid salts such as salts can be mentioned, and hydrohalide salt
  • base addition salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; inorganic salts such as ammonium salt; or dibenzylamine salt, Morpholine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, diethanolamine salt, N-benzyl- Examples thereof include organic amine salts such as N- (2-phenylethoxy) amine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, and tris (hydroxymethyl) aminomethane salt.
  • the compound of the present invention may exist as a non-solvate or a solvate.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, and specifically, a hydrate, an ethanolate, and the like are preferable.
  • a nitrogen atom is present in the compound represented by the general formula (1), it may be an N-oxide form, and these solvates and N-oxide forms are also included in the scope of the present invention. .
  • various isomers such as geometric isomers such as cis isomers and trans isomers, tautomers or optical isomers such as d isomers and l isomers may exist depending on the type and combination of substituents.
  • the compounds of the present invention include all isomers and mixtures of these isomers in any ratio.
  • the compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds.
  • isotope examples include deuterium ( 2 H; D), tritium ( 3 H; T), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compounds of the present invention can also be radiolabeled with radioisotopes such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C). Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents (eg, assay reagents), and diagnostic agents (eg, in vivo diagnostic imaging agents). Compounds of the invention that contain all proportions of radioactive or non-radioactive isotopes are included within the scope of the invention.
  • the compound of the present invention can also be produced by applying various known synthesis methods depending on the basic skeleton or the type of substituent.
  • the functional group can be protected with an appropriate protective group at the raw material or intermediate stage, or can be replaced with a group that can be easily converted into the functional group.
  • Examples of such a functional group such as amino group, hydroxyl group, there is a carboxy group or the like, as their protecting groups, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., Greene, TW, Wuts, PGM, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, and the like, and can be appropriately selected depending on the reaction conditions.
  • the desired compound after carrying out the reaction by introducing the protecting group, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary or converting it to a desired group.
  • the resulting compounds of the present invention can be identified and analyzed for their composition or purity by standard analytical techniques such as elemental analysis, NMR, mass spectroscopy, IR analysis and the like.
  • Raw materials and reagents used in the production of the compounds of the present invention can be purchased from commercial suppliers, or can be synthesized by methods described in the literature.
  • anemia refers to renal anemia, premature infant anemia, anemia associated with chronic diseases, anemia associated with cancer chemotherapy, cancer anemia, inflammation-related anemia, and anemia associated with congestive heart failure (congestive heart failure).
  • Anemia associated with chronic disease includes anemia associated with chronic kidney disease, and chronic kidney disease includes chronic renal failure.
  • a patient to whom a compound of the invention is administered can also be a patient who has or has not undergone dialysis.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits excellent EPO production enhancing activity in an assay system using Hep3B cells and is excellent in safety. That is, by administering a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof to a mammal (human, cow, horse, pig, etc.) or a bird (chicken, etc.), EPO production Can be strengthened. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, is used for the prevention and / or prevention of diseases or pathological conditions in which EPO is decreased, such as diseases caused by a decrease in EPO, ischemic brain diseases and the like.
  • EPO embolism
  • anemia especially renal anemia (dialysis and storage), premature infant anemia, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, cancerous anemia, inflammation-related Mention may be made of anemia or anemia associated with congestive heart failure.
  • the first step is a step of producing a compound having the general formula (1) from a compound having the general formula (2) described later.
  • R 1 to R 3 and m are as defined above, R 3a represents a group that can be converted to R 3 or R 3 described above, and Pro 1 to Pro 2 represents a known protecting group (for example, TWGreene , PGMWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999, etc.).
  • Pro 1 or Pro 2 is not particularly limited as long as it is stably present during the reaction and does not inhibit the reaction.
  • Pro 1 represents a methyl group or an ethyl group
  • Pro 2 represents an ethyl group. Show.
  • Step 1-1 is a step of producing a compound having the general formula (3) from a compound having the general formula (2) described later.
  • Step 1-1a condensation reaction with a compound having the general formula (4) described later;
  • Step 1-1b a condensation reaction with a compound having the general formula (5) can be mentioned.
  • a step 1-2 may be added: a reaction for converting R 3a to R 3 .
  • Step 1-1a This step is a condensation reaction between a compound having the general formula (2) described later and a compound having the general formula (4) described later, in an inert solvent, in the presence of a base, in the presence or absence of an acid. Done below.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; or alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. .
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a normal reaction, but inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide, trimethylsilane iodide Or a Lewis acid such as trifluoroacetic acid or an organic acid such as acetic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • a Lewis acid such as trifluoroacetic acid or an organic acid such as acetic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained as a solid by, for example, concentrating the reaction mixture and adding an organic solvent such as diisopropyl ether.
  • an organic solvent such as diisopropyl ether
  • the organic compound is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, the organic layer is dried by a procedure usually used, and then concentrated under reduced pressure to obtain the target compound.
  • Step 1-1b This step is a condensation reaction of the compound having the general formula (2) and the compound having the general formula (5) described later, and is performed in an inert solvent in the presence of a base, in the presence or absence of an acid.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; or alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. .
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a normal reaction, but inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide, trimethylsilane iodide Or a Lewis acid such as trifluoroacetic acid or an organic acid such as acetic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • a Lewis acid such as trifluoroacetic acid or an organic acid such as acetic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained as a solid by, for example, concentrating the reaction mixture and adding an organic solvent such as diisopropyl ether.
  • an organic solvent such as diisopropyl ether
  • the organic compound is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, the organic layer is dried by a procedure usually used, and then concentrated under reduced pressure to obtain the target compound.
  • Step 1-2 This step is a reaction for converting R 3a to a carboxy group when R 3a is an alkoxycarbonyl group.
  • Step 1-2a This step is a method of converting R 3a to a carboxy group using an appropriate base in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol; such as ethyl acetate and propyl acetate Nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent in any ratio of a plurality of organic solvents, plus water And a mixed solvent in any ratio with .
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as diethyl ether,
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but organic bases such as triethylamine; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; cesium carbonate and the like Alkaline earth metal carbonates; alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Examples thereof include alkaline earth metal hydroxides such as cesium hydroxide; and alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate.
  • organic bases such as triethylamine
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • Alkaline earth metal carbonates alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate
  • alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 10 ° C. to 90 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 1 minute to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound can be obtained as a solid by distilling off the organic solvent, adding water, and then adding an acid.
  • the organic layer is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, and then the organic layer is dried by a commonly used procedure and then concentrated, or an acid is added. After that, the target compound can be obtained by concentrating under reduced pressure.
  • Step 1-2b This step is a method of converting R 3a to a carboxy group using an appropriate acid in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and ethanol; Nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent of any ratio of a plurality of organic solvents, plus any with water A mixed solvent having a ratio can be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a normal reaction, but inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide, trimethylsilane iodide Or an organic acid such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound can be obtained as a solid by distilling off the organic solvent, adding water and then adding a base.
  • a solid is not obtained by adding a base
  • the organic layer is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, and then the organic layer is dried by a procedure usually used and then concentrated, or a base is added. After that, the target compound can be obtained by concentrating under reduced pressure.
  • the second step is a step of producing a compound having the general formula (2) used in the first step.
  • R 1 has the same meaning as described above, and Z represents a halogen atom or a leaving group (—OW).
  • the leaving group (—OW) is not particularly limited as long as it is a known leaving group, but preferably a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group or arylsulfonyl group such as a trifluoromethanesulfonyl group is used. Can be mentioned.
  • the second step is a step of producing a compound having the above general formula (2) from a compound having the general formula (7).
  • a condensation reaction of the compound having the general formula (7) with hydrazine hydrate or hydrazine salt can be mentioned.
  • This step is performed in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; or alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. .
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably 20 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained as a solid by, for example, concentrating the reaction mixture and adding an organic solvent such as diisopropyl ether.
  • an organic solvent such as diisopropyl ether
  • the organic compound is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, the organic layer is dried by a procedure usually used, and then concentrated under reduced pressure to obtain the target compound.
  • the third step is a step of producing a compound having the general formula (4) used in the first step.
  • R 1 and m are as defined above
  • R 3a is a group that can be converted to R 3 or R 3 described above
  • Pro 1 or Pro 3 is a known protecting group (for example, TWGreene, PGMWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999, etc.).
  • Pro 1 or Pro 3 is not particularly limited as long as it is stably present during the reaction and does not inhibit the reaction.
  • Pro 1 represents a methyl group or an ethyl group
  • Pro 3 represents an isobutyl group. Show.
  • the third step is a step of producing a compound having the above general formula (4) from a compound having the general formula (8).
  • Step 3-a Condensation reaction between the compound having the general formula (8) and the carboxylic acid having the general formula (9);
  • 3-b step acylation reaction of a compound having the general formula (8) and an acid chloride having the general formula (10);
  • step 3-c acylation reaction of a compound having the general formula (8) and an active ester having the general formula (11) can be mentioned.
  • This step is a step of condensing the compound having the general formula (8) and the carboxylic acid having the general formula (9), and is performed using a condensing agent in an inert solvent in the presence or absence of a base. Is called.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; mixed solvents in any ratio of a plurality of organic solvents; And a mixed solvent in any ratio with That.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as eth
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; or alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. .
  • condensing agent to be used one used as a condensing agent for forming an amide bond (for example, Shoichi Enomoto et al., Laboratory Science Course IV, Chemical Society of Japan, Maruzen, 1990; (Experiment, Maruzen, 1985, etc.), but not particularly limited, preferably O-benzotriazole-N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (1H— Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 4- ( 2- ⁇ [(Cyclohexylimino) methylene] amino ⁇ ethyl-4-methylmorpho-4-nium paratoluenesulfonate (CMC , Dicyclohexylcarbod
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • This step is a step of condensing the compound having the general formula (8) and the acid chloride having the general formula (10), and is performed in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; formamide, Examples include amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; a mixed solvent in an arbitrary ratio of a plurality of organic solvents; or a mixed solvent in an arbitrary ratio of these and water. it can.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and propyl
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; or alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. .
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 80 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • This step is a step of condensing the compound having the general formula (8) and the active ester having the general formula (11), and is performed in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; formamide, Examples include amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; a mixed solvent in an arbitrary ratio of a plurality of organic solvents; or a mixed solvent in an arbitrary ratio of these and water. it can.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and propyl
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; or alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. .
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • the obtained compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography and the like, if necessary.
  • the reaction product obtained in each of the above steps is isolated and purified as various solvates such as a non-solvate, a salt thereof or a hydrate.
  • the salt can be produced by a conventional method. Isolation or purification is performed by applying ordinary methods such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • optical isomers can be isolated by a conventional method using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be separated by a general optical resolution method (for example, fractional crystallization or chromatography).
  • Optical isomers can also be produced from appropriate optically active raw material compounds.
  • Preparations containing the compound of the present invention as an active ingredient are prepared using additives such as carriers and excipients used in ordinary preparations.
  • the compound of the present invention can be administered orally in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections (eg, intravenous injection, intramuscular injection, etc.), suppositories, transdermal agents , Parenteral administration in the form of nasal agents, inhalants and the like.
  • the dose and frequency of administration of the compound of the present invention are appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age or sex of the administration target.
  • the dose is usually 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per adult, and in the case of intravenous administration, it is usually 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg per adult.
  • the administration frequency is usually once to six times a day or once to seven days once a day.
  • Administration to a patient undergoing dialysis is preferably performed once before and after each dialysis received by the patient (preferably before dialysis).
  • the solid preparation for oral administration according to the present invention may be a tablet, powder, granule or the like.
  • Such formulations are prepared according to conventional methods by mixing one or more active substances with inert excipients, lubricants, disintegrants, solubilizers or the like.
  • the excipient can be, for example, lactose, mannitol, glucose.
  • the lubricant can be, for example, magnesium stearate.
  • the disintegrant can be, for example, sodium carboxymethyl starch. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agent.
  • Liquid preparations for oral administration can be pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, and the like.
  • Such formulations contain commonly used inert solvents (eg purified water, ethanol), and further solubilizers, wetting agents, suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, or preservatives.
  • An agent may be contained.
  • the injection for parenteral administration can be a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension, or emulsion.
  • An aqueous solvent for injections can be, for example, distilled water or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents for injections can be, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (Pharmacopeia).
  • Such formulations may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizers.
  • compositions obtained by dissolving or suspending a sterile solid composition in sterile water or an injectable solvent before use can also be used as these preparations.
  • Example 1 6- (4-Acetamido-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) -N- (4-cyclohexylphenyl) nicotinamide
  • 6-chloronicotinoyl chloride (0.24 g) was dissolved in toluene (5 ml) and cooled to 0 ° C.
  • 4-Cyclohexylaniline (0.47 g) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and water, and dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting solid was collected by filtration and washed with diethyl ether. Drying under reduced pressure gave the title compound (0.40 g) as a white solid (yield 95%).
  • Example 1- (1), (2), (3), 4-tert-butylaniline was used instead of 4-cyclohexylaniline to give the title compound (0.073 g) as a white solid ( Yield 15%).
  • Example 1- (1), (2), (3), 3-tert-butylaniline was used instead of 4-cyclohexylaniline to obtain the title compound (0.048 g) (yield: 6.6 %).
  • Example 1- (1), (2), (3), 4- (trifluoromethyl) aniline was used instead of 4-cyclohexylaniline to obtain the title compound (0.096 g) (yield) Rate 4.3%).
  • Example 1- (1), (2), (3), 4-chloroaniline was used instead of 4-cyclohexylaniline to obtain the title compound (0.047 g) as a yellow solid (yield) 8.2%).
  • Example 1- (3) The title compound was obtained according to Example 1- (3) by using 4- (6-hydrazinopyrimidin-4-yl) morpholine instead of N- (4-cyclohexylphenyl) -6-hydrazinonicotinamide. (0.11 g) was obtained as a brown solid (35% yield).
  • Example 1- (3) 4-hydrazino-6-piperidin-1-ylpyrimidine was used instead of N- (4-cyclohexylphenyl) -6-hydrazinonicotinamide to give the title compound (0.085 g) was obtained as a brown solid (24% yield).
  • Example 1- (3) the title was obtained by using 5-[(benzyloxy) methyl] -2-hydrazinopyridine instead of N- (4-cyclohexylphenyl) -6-hydrazinonicotinamide.
  • the compound (0.12 g) was obtained as a white solid (yield 36%).
  • Example 1- (2) instead of 6-chloro-N- (4-cyclohexylphenyl) nicotinamide, 6-chloro-N- (2-phenylethyl) pyrimidin-4-amine (1.0 g) was used. By use, the title compound (0.40 g) was obtained as a pale yellowish white solid (yield 41%).
  • Example 1- (3) instead of N- (4-cyclohexylphenyl) -6-hydrazinonicotinamide, 6-hydrazino-N- (2-phenylethyl) pyrimidin-4-amine (0.18 g) To give the title compound (0.12 g) as a white solid (yield 39%).
  • Example 1- (3) the title was obtained by using 4-[(benzyloxy) methyl] -2-hydrazinopyridine instead of N- (4-cyclohexylphenyl) -6-hydrazinonicotinamide.
  • the compound (0.093 g) was obtained as a white solid (yield 28%).
  • 6-chloronicotinic acid (0.29 g) and 1,1'-carbonylbis (1H-imidazole) (0.34 g) were dissolved in N, N-dimethylformamide (5 mL), and the mixture was heated and stirred at 100 ° C for 45 minutes.
  • the reaction mixture was returned to room temperature, 1-biphenyl-3-ylmethanamine (0.37 g) and triethylamine (0.51 g) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hr. Ethyl acetate was added and the organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate.
  • Example 11- (1) and (2) 4 ′-(aminomethyl) biphenyl-2-carbonitrile was used instead of 1-biphenyl-3-ylmethanamine to give the title compound (0.17 g ) As a pale yellow solid (yield 34%).
  • Example 1- (3) 4 ′- ⁇ [(6-hydrazinopyridin-3-yl) methoxy] methyl ⁇ biphenyl instead of N- (4-cyclohexylphenyl) -6-hydrazinonicotinamide
  • the title compound (0.11 g) was obtained as a white solid by using -2-carbonitrile (yield 5.5%).
  • Example 13- (1), (2), (3), 4- (bromomethyl) biphenyl was used in place of 4 ′-(bromomethyl) biphenyl-2-carbonitrile to give the title compound (0.053 g ) Was obtained as a pale yellow solid (37% yield).
  • 6-chloronicotinoyl chloride (0.83 g) was dissolved in toluene (15 mL) and cooled to 0 ° C.
  • 4- (Trifluoromethyl) aniline (1.6 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours.
  • Ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and water, and dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting solid was collected by filtration and washed with diethyl ether. Drying under reduced pressure gave the title compound (0.88 g) as a white solid (yield 29%).
  • 6-chloro-N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] nicotinamide 0.4 (0.49 g) and hydrazine monohydrate (4 mL) were suspended in ethanol (8 mL) and heated to reflux for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate. Drying under reduced pressure gave the title compound (0.31 g) as a white solid (yield 64%).
  • 6-hydrazino-N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] nicotinamide (0.31 g) and ethyl 2-acetamido-3-oxobutanoate (0.24 g) are suspended in ethanol (25 mL) and heated under reflux for 23 hours. Went. The reaction solution was cooled to room temperature, and the resulting solid was collected by filtration and washed with ethanol. The title compound (0.20 g) was obtained as a white solid by drying under reduced pressure (yield 46%).
  • Example 16 According to (1), (2) and (3), 4-chloroaniline was used instead of 4- (trifluoromethyl) aniline to give the title compound (0.21 g) as a white solid. (Yield 17%).
  • Example 16- (1), (2), (3), 6-phenylpyridin-3-amine was used instead of 4- (trifluoromethyl) aniline to give the title compound (0.24 g). Obtained as a white solid (37% yield).
  • Example 16- (3) instead of 6-hydrazino-N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] nicotinamide, 4 ′- ⁇ [((6-hydrazinopyridin-3-yl) methoxy] By using methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile, the title compound (0.91 g) was obtained as a white solid (yield 74%).
  • Example 16- (1), (2), (3), instead of 4- (trifluoromethyl) aniline, instead of 6-phenylpyridin-3-amine and ethyl 2-acetamido-3-oxobutanoate The title compound (0.24 g) was obtained as a white solid by using ethyl 2-[(4-tert-butoxy-4-oxobutanoyl) amino] -3-oxobutanoate (yield 30%).
  • the title compound (0.11 g) was obtained as a white solid (yield 19%).
  • Example 13- (2) instead of 4 ′- ⁇ [(6-chloropyridin-3-yl) methoxy] methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile, 2-chloro-5- [4- (tri Fluoromethyl) benzyl] pyridine was used to obtain the title compound (0.41 g) (yield 47%).
  • Example 16- (3) 2-hydrazinyl-5- [4- (trifluoromethyl) benzyl] pyridine was used instead of 6-hydrazino-N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] nicotinamide.
  • the title compound (0.057 g) was obtained as a white solid (yield 9.5%).
  • Triphenyl [4- (trifluoromethyl) benzyl] phosphonium bromide (6.4 g) and 6-chloropyridine-3-carbaldehyde (1.8 g) were dissolved in ethanol (120 g) and sodium tert-butoxide ( 1.2 g) was added and stirred for 1 hour.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added.
  • the organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate.
  • Example 16- (3) instead of 6-hydrazino-N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] nicotinamide, 2-hydrazinyl-5- ⁇ (E) -2- [4- (tri Fluoromethyl) phenyl] ethenyl ⁇ pyridine was used to obtain the title compound (0.054 g) as a white solid (yield 47%).
  • Formulation Example 2 (hard capsule) 100 mg of the powdered Example Compound, 128.7 mg of lactose, 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate were mixed, passed through a 60 mesh sieve, and the resulting powder was mixed with 250 mg of No. 3 gelatin. Put into capsules to make capsules.
  • Formulation Example 3 100 mg of the powdered Example Compound, 124 mg of lactose, 25 mg of cellulose and 1 mg of magnesium stearate are mixed, and tableted by a tableting machine to make one tablet of 250 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • the in vitro erythropoietin (EPO) -inducing activity of the test compound was evaluated using a human liver cancer-derived Hep3B cell line (ATCC, Manassas, VA). Hep3B cells were cultured overnight at 37 ° C. in DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) in the presence of 10% FBS (fetal bovine serum) (24-well plate, 1.0 ⁇ 10 5 cells / well). After replacing the test compound dissolved in 0.5% DMSO (dimethyl sulfoxide) (concentration adjusted to 12.5 ⁇ M) or fresh DMEM (+ 10% FBS) containing solvent control (Control: 0.5% DMSO) Incubate for hours. After recovering the culture supernatant, the EPO concentration in the culture supernatant was quantified using human EPO ELISA kits (StemCell Technologies). The EPO concentration of the test compound was expressed as a multiple of the EPO concentration in Control.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent EPO production enhancing activity and is useful for diseases caused by a decrease in EPO.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is anemia, preferably renal anemia, premature infant anemia, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, or cancerous anemia. It is useful as a medicament for the prevention and / or treatment of inflammation-related anemia or anemia associated with congestive heart failure, and more preferably anemia associated with chronic kidney disease. It can also be used as a medicament for treatment.

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Abstract

本発明は、エリスロポエチンの産生を増強する化合物を提供する。 本発明は、式（１） ［一般式（１）中、Ｒ１：－Ｑ１、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３；Ｑ１：単環又は二環式の芳香族複素環基；　Ｑ２、Ｑ３：芳香族炭化水素環基、単環の芳香族複素環基；Ｘ：－ＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－等；Ｙは、単結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－；ｍ、ｎ：１乃至３の整数；Ｒ２：Ｈ、アルキル基；Ｒ３：Ｈ、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、芳香族炭化水素環基、単環の芳香族複素環基］で表される化合物等を提供する。

Description

４－アルカノイルアミノ－３－ピラゾロン誘導体
　本発明は、エリスロポエチン産生増強活性を有する低分子化合物に関する。
　エリスロポエチン（以下、EPOと称する）は赤血球造血に不可欠な糖蛋白ホルモンであり、通常、腎臓より分泌され、骨髄の赤血球系幹細胞に作用することにより赤血球産生を促進させる。内因性EPO産生の低下を伴う疾患（例えば、慢性腎不全）などでは、赤血球産生が低下し、貧血症状を呈するため、遺伝子組換えヒトEPOによる補充療法が行われている。しかし、遺伝子組換えヒトEPOは、生物製剤であり高額医療になること、注射剤であるため利便性が悪いこと、抗原性があることなどの欠点が指摘されている。
　一方、低分子のEPO誘導剤として、例えば、４位にカルボキシ基が置換したピラゾール誘導体（非特許文献１参照）、４位に芳香族複素環基が置換した３－ピラゾロン誘導体（特許文献１乃至６参照）、４，５位で縮環した３－ピラゾロン誘導体（特許文献７）、が知られているが、４位にアルカノイルアミノ基が置換した３－ピラゾロン誘導体は知られていない。
ドイツ特許出願公開第１０ ２００７ ０４４ ０３２号 米国特許出願公開第２００９／０２６９４２０号 米国特許出願公開第２０１０／００３５９０６号 米国特許出願公開第２０１０／００９３８０３号 米国特許出願公開第２０１０／０３０５０８５号 米国特許出願公開第２０１１／０２９４７８８号 米国特許出願公開第２０１１／０３０１１４８号
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、第１６巻、ｐ．５６８７－５６９０
　本発明者らは、優れたEPO産生増強活性を有し、EPOの低下に起因する疾患の治療に有用な低分子の新規化合物を提供すること、さらにはこれらを含有する医薬を提供することを目的に研究を行った。
　本発明者らは上記の課題を解決するため、４－アルカノイルアミノ－３－ピラゾロン構造を有する新規な化合物が優れたEPO産生増強活性を有し、EPOの低下に起因する疾患の治療に有効なことを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明によれば、下記の一般式（１）で示される新規な４－アルカノイルアミノ－３－ピラゾロン化合物、又はその薬理上許容される塩（以下、本発明の化合物と称する）が提供される。
　すなわち、本発明は、
［１］一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［一般式（１）中、
　Ｒ１は、－Ｑ１、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２、又は－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基を示し、
　Ｑ１は、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい単環又は二環式の芳香族複素環基を示し、
　置換基群αは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、及び４～７員ヘテロシクロアルキル基からなる群を示し、
　Ｑ２は、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族炭化水素環基、又は独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい単環の芳香族複素環基を示し、
　置換基群βは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、及びシアノ基からなる群を示し、
　Ｑ３は、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族炭化水素環基、又は独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい単環の芳香族複素環基を示し、
　置換基群γは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、及びシアノ基からなる群を示し、
　Ｘは、単結合、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣＯ－、－ＣＨ２ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－を示し、
　Ｙは、単結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、又は－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－を示し、
　ｍ及びｎは、各々独立に、１乃至３の整数を示し、
　Ｒ２は、水素原子、又はＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、芳香族炭化水素環基、又は単環の芳香族複素環基を示す。］
で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２］Ｒ２が、水素原子、又はメチル基である［１］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［３］Ｒ３が、水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、カルボキシ基、フェニル基、又はピリジル基である［１］又は［２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［４］Ｒ３が、水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、又はカルボキシ基である［１］又は［２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［５］Ｒ３が、水素原子である［１］又は［２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［６］ｍが、１又は２である［１］乃至［５］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［７］Ｒ１が、－Ｑ１で表される基であり、
　Ｑ１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリニル基である［１］乃至［６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［８］Ｒ１が、－Ｑ１で表される基であり、
　Ｑ１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、又はピリミジニル基である［１］乃至［６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［９］置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、モルホリニル基、及びピペリジニル基からなる群である［７］又は［８］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１０］置換基群αが、モルホリニル基、及びピペリジニル基からなる群である［７］又は［８］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１１］Ｒ１が、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２、又は－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基であり、
　Ｑ１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリニル基である［１］乃至［６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１２］Ｒ１が、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２、又は－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基であり、
　Ｑ１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、又はピリミジニル基である［１］乃至［６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１３］置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である［１１］又は［１２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１４］Ｑ２が、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基である［１１］乃至［１３］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１５］Ｑ２が、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である［１１］乃至［１３］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１６］置換基群βが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、シクロヘキシル基、及びシアノ基からなる群である［１４］又は［１５］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１７］置換基群βが、塩素原子、臭素原子、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、及びシクロへキシル基からなる群である［１４］又は［１５］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
［１８］Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－である［１１］乃至［１７］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１９］Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＯＣＨ２－である［１１］乃至［１７］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２０］Ｒ１が、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基であり、
　Ｑ３が、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基である［１１］乃至［１９］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
［２１］Ｒ１が、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基であり、
　Ｑ３が、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である［１１］乃至［１９］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２２］置換基群γが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、及びシアノ基からなる群である［２０］又は［２１］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２３］置換基群γが、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、及びシアノ基からなる群である［２０］又は［２１］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２４］Ｙが、単結合、又は－Ｏ－である［１１］乃至［２３］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２５］［１］において、下記から選ばれる化合物、又はその薬理上許容される塩：
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ－［２－（６－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－［３－オキソ－２－（６－ピペリジン－１－イルピリミジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－（２－｛５－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－（３－オキソ－２－｛６－［（２－フェニルエチル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－（２－｛４－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［（２’－シアノビフェニル－４－イルメチル）］ニコチンアミド、
Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－４－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－３－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ブロモフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（６－フェニルピリジン－３－イル）ニコチンアミド、
Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
４－［（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［（６－フェニルピリジル－３－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
４－［（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［（６－フェニルピリジル－３－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブタン酸、
Ｎ－｛５－メチル－３－オキソ－２－［５－（｛［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アセトアミド、
Ｎ－（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－［５－メチル－３－オキソ－２－（５－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－［５－メチル－３－オキソ－２－（５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
［２６］［１］において、下記から選ばれる化合物、又はその薬理上許容される塩：
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ－［２－（６－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－［３－オキソ－２－（６－ピペリジン－１－イルピリミジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－（２－｛５－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－（２－｛４－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）ニコチンアミド、
Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－４－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－３－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－｛５－メチル－３－オキソ－２－［５－（｛［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アセトアミド、
Ｎ－（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－［５－メチル－３－オキソ－２－（５－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
［２７］上記［１］乃至［２６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
［２８］貧血の予防及び／又は治療のための、上記［２７］に記載の医薬組成物、
［２９］貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［２８］に記載の医薬組成物、
［３０］貧血が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［２８］に記載の医薬組成物、
［３１］エリスロポエチンを産生するための、上記［２７］に記載の医薬組成物、
［３２］医薬を製造するための、上記［１］乃至［２６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の使用、
［３３］医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、上記［３２］に記載の使用、
［３４］貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［３３］に記載の使用、
［３５］貧血が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［３３］に記載の使用、
［３６］上記［１］乃至［２６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の薬理的有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することからなる、エリスロポエチンを産生する方法、
［３７］上記［１］乃至［２６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の薬理的有効量を哺乳動物に投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法、
［３８］疾患が、貧血である、上記［３７］に記載の方法、
［３９］疾患が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［３７］に記載の方法、
［４０］疾患が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［３７］に記載の方法、
［４１］哺乳動物が、ヒトである、上記［３７］乃至［４０］のいずれか１項に記載の方法、
［４２］疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、上記［１］乃至［２６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［４３］疾患が、貧血である、上記［４２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［４４］疾患が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［４２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、又は、
［４５］疾患が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［４２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩
である。
　上記一般式（１）で表される本発明の化合物は、４－アルカノイルアミノ－３－ピラゾロン骨格を有し、当該ピラゾロン環の２位の置換基は、１乃至４個の環状基を有し、当該環状基は特定の置換基を有する。本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、優れたEPO産生増強活性を有する。
　以下、本発明の化合物にかかる置換基について説明する。
　置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、好適には、塩素原子、又は臭素原子である。
　置換基群α、置換基群β、置換基群γ、及びＲ２の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基等を挙げることができる。置換基群α、置換基群β、及び置換基群γにおけるＣ１～Ｃ６アルキル基としては、好適にはｔｅｒｔ－ブチル基である。Ｒ２におけるＣ１～Ｃ６アルキル基としては、好適には、メチル基である。
　置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基の炭素原子上の１個乃至７個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、２－ブロモエチル基、２－ヨードエチル基、３－クロロプロピル基、４－フルオロブチル基、６－ヨードヘキシル基、２，２－ジブロモエチル基等を挙げることができ、好適には、トリフルオロメチル基である。
　置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２－メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、１－エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４－メチルペンチルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、１－メチルペンチルオキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、１，１－ジメチルブトキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、１，３－ジメチルブトキシ基、２，３－ジメチルブトキシ基、２－エチルブトキシ基等を挙げることができ、好適には、メトキシ基である。
　Ｒ３の定義における「Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、上記「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、２－メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、１－エチルプロポキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、４－メチルペンチルオキシカルボニル基、３－メチルペンチルオキシカルボニル基、２－メチルペンチルオキシカルボニル基、１－メチルペンチルオキシカルボニル基、３，３－ジメチルブトキシカルボニル基、２，２－ジメチルブトキシカルボニル基、１，１－ジメチルブトキシカルボニル基、１，２－ジメチルブトキシカルボニル基、１，３－ジメチルブトキシカルボニル基、２，３－ジメチルブトキシカルボニル基、２－エチルブトキシカルボニル基等を挙げることができ、好適には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
　置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を挙げることができ、好適には、シクロヘキシル基である。
　置換基群αの定義における「４～７員ヘテロシクロアルキル基」とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む、飽和、部分不飽和又は不飽和の４乃至７員環からなる単環の非芳香族複素環基を示す。例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基等を挙げることができ、好適には、モルホリニル基、又はピペリジニル基である。
　Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３の定義における「単環の芳香族複素環基」とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む、５乃至７員の単環の芳香族複素環基を示す。例えば、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基等を挙げることができる。Ｑ１における単環の芳香族複素環基としては、好適にはピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基であり、より好適には、ピリジル基、又はピリミジニル基である。Ｑ２、及びＱ３における単環の芳香族複素環基としては、好適にはピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基であり、より好適には、ピリジル基である。
　Ｑ１の定義における「二環式の芳香族複素環基」とは、上記「単環の芳香族複素環基」にベンゼン環のような他の環式基が縮環した芳香族複素環基を示す。例えば、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、ジヒドロフロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾフラニル基、インドリニル基等を挙げることができ、好適には、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリニル基である。
　Ｑ２、Ｑ３、及びＲ３の定義における「芳香族炭化水素環基」とは、単環式、又は二環式の炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素環基を示す。例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基等を挙げることができ、好適には、フェニル基である。
　本発明の化合物において、Ｒ１は、－Ｑ１、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２、又は－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基を示す。
　Ｒ１が、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２、又は－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基を示す場合、Ｑ１やＱ２は２価の置換基になり得るが、本明細書における表記としては、１価の置換基と同様に表記する。
　次に、Ｒ１が、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２、又は－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基を示す場合の、Ｑ１における基－Ｘ－Ｑ２、又は基－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３の置換位置について説明する。
　Ｑ１が、５員環の場合で、Ｘと結合する原子の位置を１位とした場合には、基－Ｘ－Ｑ２、又は基－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３の置換位置は、３位又は４位が好ましい。
　Ｑ１が、６員環の場合で、Ｘと結合する原子の位置を１位とした場合には、基－Ｘ－Ｑ２、又は基－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３の置換位置は、３位又は４位が好ましい。
　Ｑ１が、７員環の場合で、Ｘと結合する原子の位置を１位とした場合には、基－Ｘ－Ｑ２、又は基－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３の置換位置は、４位又は５位が好ましい。
　例えば、Ｑ１が、ピリジル基の場合、基－Ｘ－Ｑ２、又は基－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３の置換位置は、下記のような置換位置であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　例えば、Ｑ１が、ピリミジニル基の場合、基－Ｘ－Ｑ２、又は基－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３の置換位置は、下記のような置換位置であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　本発明におけるＱ１は、好ましくは、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリニル基であり、より好ましくは、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、又はピリミジニル基である。
　本発明における置換基群αは、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、モルホリニル基、及びピペリジニル基からなる群である。Ｒ１が、－Ｑ１表される基を示す場合における置換基群αとしては、好ましくは、モルホリニル基、及びピペリジニル基からなる群である。Ｒ１が、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２、又は－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基を示す場合における置換基群αとしては、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である。
　本発明におけるＸは、好ましくは、単結合、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣＯ－、－ＣＨ２ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－を示し、より好ましくは、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－である。なお、各基の左側の結合手は、上記Ｑ１と結合していることを表す。
　本発明におけるｎは、好ましくは、１又は２である。
　本発明におけるＱ２は、好ましくは、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基であり、より好ましくは、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である。
　本発明における置換基群βは、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、シクロヘキシル基、及びシアノ基からなる群であり、より好ましくは、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、及びシクロへキシル基からなる群である。
　本発明におけるＹは、好ましくは、単結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、又は－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－であり、より好ましくは、単結合、又は－Ｏ－である。なお、各基の左側の結合手は、下記Ｑ２と結合していることを表す。
　本発明におけるＱ３は、好ましくは、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基であり、より好ましくは、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である。
　本発明における置換基群γは、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、及びシアノ基からなる群であり、より好ましくは、置換基群γが、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、及びシアノ基からなる群である。
　本発明におけるｍは、好ましくは、１又は２である。
　本発明の化合物において、Ｒ２は、好ましくは、水素原子、又はメチル基である。
　本発明の化合物において、Ｒ３は、好ましくは、水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、フェニル基、又はピリジル基であり、より好ましくは、水素原子である。
　本発明の化合物としては、下記の化合物、又はその薬理上許容される塩から選ばれる１つであることが好ましい：
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ－［２－（６－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－［３－オキソ－２－（６－ピペリジン－１－イルピリミジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－（２－｛５－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－（３－オキソ－２－｛６－［（２－フェニルエチル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－（２－｛４－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［（２’－シアノビフェニル－４－イルメチル）］ニコチンアミド、
Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－４－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－３－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ブロモフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（６－フェニルピリジン－３－イル）ニコチンアミド、
Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
４－［（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［（６－フェニルピリジル－３－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
４－［（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［（６－フェニルピリジル－３－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブタン酸、
Ｎ－｛５－メチル－３－オキソ－２－［５－（｛［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アセトアミド、
Ｎ－（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－［５－メチル－３－オキソ－２－（５－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－［５－メチル－３－オキソ－２－（５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド。
　本発明の化合物としては、下記の化合物、又はその薬理上許容される塩から選ばれる１つであることがより好ましい：
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ－［２－（６－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－［３－オキソ－２－（６－ピペリジン－１－イルピリミジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－（２－｛５－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－（２－｛４－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）ニコチンアミド、
Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－４－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－３－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
Ｎ－｛５－メチル－３－オキソ－２－［５－（｛［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アセトアミド、
Ｎ－（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
Ｎ－［５－メチル－３－オキソ－２－（５－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド。
　本発明の化合物において、置換基の種類によっては幾何異性体又は互変異性体が存在し得る。本発明の一般式（１）で表される３－ピラゾロン誘導体は、互変異性のピラゾール－３－オール誘導体（１ａ）であることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 
　また、本発明の化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在し得る。本発明には、これら異性体の分離したもの（例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー）、あるいは混合物（例えば、ラセミ体又はジアステレオマー混合物）が包含される。また、ラベル体化合物、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子が任意の割合で対応する放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換された化合物も本発明に包含される。
　本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される酸付加塩を形成することができる。そのような酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリ－ルスルホン酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又はオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。
　本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に薬理上許容される塩基付加塩を形成することが可能である。そのような塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。
　本発明の化合物は、無溶媒和物もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ－オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ－オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
　本発明の化合物において、置換基の種類及び組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体及びいずれの比率のこれら異性体の混合物をも包含するものである。
　また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個以上に、非天然割合の同位元素を含有し得る。同位元素としては、例えば、重水素（２Ｈ；Ｄ）、トリチウム（３Ｈ；Ｔ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、本発明の化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬（例えば、アッセイ試薬）、及び診断剤（例えば、インビボ画像診断剤）として有用である。全ての割合の放射性又は非放射性の同位元素を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲に包含される。
　本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に応じて、種々の公知の合成法を適用して製造することもできる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護する、又は当該官能基に容易に変換可能な基に置き換えておくことができる。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999に記載の保護基等があり、反応条件に応じて適宜選択して用いることができる。このような方法によれば、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去する、あるいは所望の基に変換することにより、所望の化合物を得ることができる。得られた本発明の化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（mass spectroscopy）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって、同定され、その組成又は純度を分析することができる。
　本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入することができ、又は、文献に記載の方法によって合成することができる。
　本発明において、貧血は、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、及びうっ血性心不全（congestive heart failure）に伴う貧血を含み、慢性疾患に伴う貧血は、慢性腎臓疾患に伴う貧血を含み、慢性腎臓疾患は、慢性腎不全を含む。また、本発明の化合物が投与される患者は、透析を受けている又は受けていない患者であり得る。
　本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、Hep3B細胞を用いたアッセイ系において優れたEPO産生増強活性を示し、安全性に優れる。すなわち、本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物を、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、又はブタ等）又は鳥類（ニワトリ等）に投与することにより、EPO産生を増強することができる。従って、本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、EPOの低下に起因する疾患、虚血性脳疾患等のEPOが低下している疾患若しくは病態の予防及び／又は治療、あるいは手術を予定している患者に対する自己貯血等に用いることができる。EPO低下に起因する疾患としては、例えば、貧血、特に腎性貧血（透析期、保存期）、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血を挙げることができる。
　以下に本発明の化合物の代表的な製造法を例示する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１工程）
　第１工程は後で述べる一般式（２）を有する化合物より一般式（１）を有する化合物を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　上記において、Ｒ１乃至Ｒ３及びｍは前述と同意義を示し、Ｒ３ａは前述のＲ３若しくはＲ３へ変換され得る基を示し、Ｐｒｏ１乃至Ｐｒｏ２は公知の保護基（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999など）から選択された各々の官能基の保護基を示す。Ｐｒｏ１乃至Ｐｒｏ２は反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定はしないが、好適には、Ｐｒｏ１はメチル基、又はエチル基を、Ｐｒｏ２はエチル基を示す。
　以下、各工程について詳述する。
（１－１工程）
　１－１工程は、後で述べる一般式（２）を有する化合物より一般式（３）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
１－１ａ工程：後で述べる一般式（４）を有する化合物との縮合反応；
もしくは
１－１ｂ工程：一般式（５）を有する化合物との縮合反応
が挙げられる。また、必要に応じて
１－２工程：Ｒ３ａをＲ３に変換する反応
を加えることができる。
（１－１ａ工程）
　本工程は後で述べる一般式（２）を有する化合物と後で述べる一般式（４）を有する化合物との縮合反応であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、酸の存在下又は非存在下行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　使用される酸は、通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、塩酸、硫酸などの無機酸；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランのようなルイス酸；又は、トリフルオロ酢酸、酢酸のような有機酸などを挙げることができる。　
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には２０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルのような有機溶媒を加えることにより、固体として得ることができる。一方、固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出し、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後、減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｂ工程）
　本工程は後で述べる一般式（２）を有する化合物と一般式（５）を有する化合物との縮合反応であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、酸の存在下又は非存在下行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　使用される酸は、通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、塩酸、硫酸などの無機酸；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランのようなルイス酸；又は、トリフルオロ酢酸、酢酸のような有機酸などを挙げることができる。　
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には２０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルのような有機溶媒を加えることにより、固体として得ることができる。一方、固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出し、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後、減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－２工程）
　本工程はＲ３ａがアルコキシカルボニル基の場合、Ｒ３ａをカルボキシ基に変換する反応である。
（１－２ａ工程）
　本工程は、不活性溶媒中、適切な塩基を用いてＲ３ａをカルボキシ基へ変換する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、トリエチルアミンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には１０℃乃至９０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常１分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、水を加え、次いで酸を加えることにより、固体として得ることができる。一方、酸を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出した後、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後濃縮するか、又は、酸を加えた後そのまま減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－２ｂ工程）
　本工程は、不活性溶媒中、適切な酸を用いてＲ３ａをカルボキシ基へ変換する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される酸は、通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、塩酸、硫酸などの無機酸；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランのようなルイス酸；又は、トリフルオロ酢酸のような有機酸などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には－７８℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、水を加え、次いで塩基を加えることにより、固体として得ることができる。一方、塩基を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出した後、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後濃縮するか、又は、塩基を加えた後そのまま減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（第２工程）
　第２工程は第１工程で使用される一般式（２）を有する化合物を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記において、Ｒ１は前述と同意義を示し、Ｚはハロゲン原子又は脱離基（－ＯＷ）を示す。
脱離基（－ＯＷ）は公知の脱離基となるようなＷであれば特に限定しないが、好適には、トリフルオロメタンスルホニル基のような置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を挙げることができる。
　以下、各工程について詳述する。
（第２工程）
　第２工程は、一般式（７）を有する化合物より前述の一般式（２）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
一般式（７）を有する化合物とヒドラジン水和物もしくはヒドラジン塩との縮合反応
が挙げられる。
　本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至２００℃であり、好適には２０℃乃至１５０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルのような有機溶媒を加えることにより、固体として得ることができる。一方、固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出し、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後、減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（第３工程）
　第３工程は第１工程で使用される一般式（４）を有する化合物を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上記において、Ｒ１及びｍは前述と同意義を示し、Ｒ３ａは前述のＲ３若しくはＲ３へ変換され得る基を示し、Ｐｒｏ１又はＰｒｏ３は公知の保護基（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999など）から選択された各々の官能基の保護基を示す。Ｐｒｏ１又はＰｒｏ３は反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定はしないが、好適には、Ｐｒｏ１はメチル基、又はエチル基を、Ｐｒｏ３はイソブチル基を示す。
　以下、各工程について詳述する。
（第３工程）
　第３工程は、一般式（８）を有する化合物より前述の一般式（４）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
３－ａ工程：一般式（８）を有する化合物と一般式（９）を有するカルボン酸との縮合反応；
もしくは
３－ｂ工程：一般式（８）を有する化合物と一般式（１０）を有する酸クロライドとのアシル化反応；
もしくは
３－ｃ工程：一般式（８）を有する化合物と一般式（１１）を有する活性エステルとのアシル化反応
が挙げられる。
（３－ａ工程）
　本工程は、一般式（８）を有する化合物と一般式（９）を有するカルボン酸とを縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　使用される縮合剤としては、アミド結合を形成する縮合剤として使用されるもの（例えば、楠本正一ら、実験科学講座ＩＶ、日本化学会、丸善、１９９０；泉屋信夫ら、ペプチド合成の基礎と実験、丸善、１９８５など）であれば特に限定しないが、好適には、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、４－（２－｛［（シクロヘキシルイミノ）メチレン］アミノ｝エチル－４－メチルモルホリ－４－ニウムパラトルエンスルホナート（ＣＭＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’－カルボニルビス（１Ｈ－イミダゾール）（ＣＤＩ）、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－1－イルオキシ）（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、又は、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＤＭＴ）などを挙げることができる。さらに添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどを加えても良い。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（３－ｂ工程）
　本工程は、一般式（８）を有する化合物と一般式（１０）を有する酸クロライドとを縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－８０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至８０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（３－ｃ工程）
　本工程は、一般式（８）を有する化合物と一般式（１１）を有する活性エステルとを縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
　上記の各工程により得られた反応生成物は、無溶媒和物、その塩又は水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の方法により製造できる。単離又は精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の、通常の方法を適用して行われる。
　各種異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して、常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法（例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィー等）により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
　本発明の化合物を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤に用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製される。本発明の化合物の投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態での経口投与、又は注射剤（例えば、静注、筋注等）、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤等の形態での非経口投与であり得る。本発明の化合物の投与量及び投与回数は、症状、投与対象の年齢若しくは性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は、経口投与の場合、通常成人１回当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kgであり、静脈投与の場合、通常成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgである。投与回数は、通常１日１回から６回又は１日１回から７日に１回である。透析を受けている患者への投与は、当該患者が受ける各透析の前後（好適には、透析の前）に１回行なわれることも好ましい。
　本発明による経口投与のための固体製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤等であり得る。このような製剤は、一つ又はそれ以上の活性物質を不活性な賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、又は溶解補助剤等と混合することにより常法に従って製造される。賦形剤は、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖であり得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムであり得る。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムであり得る。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
　経口投与のための液体製剤は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等であり得る。このような製剤は、一般的に用いられる不活性な溶剤（例えば精製水、エタノール）を含有し、さらに可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、又は防腐剤を含有してもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の液剤、懸濁剤、又は乳剤であり得る。注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水又は生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80（局方名）であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合、又は放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水又は注射用溶媒に溶解又は懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。
　以下に、実施例、試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
（実施例１）
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（１）６－クロロ－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　６－クロロニコチノイルクロライド(0.24 g)をトルエン(5 mL)に溶解し、０℃に冷却した。４－シクロへキシルアニリン(0.47 g)を０℃で加えて室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加えて有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、得られた固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下乾燥し、標記化合物(0.40 g)を白色固体として得た(収率95%)。
 
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.85 (1H, d, J = 2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.68 (1H, brs), 7.52 (2H, d, J = 9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9 Hz), 2.56-2.46 (1H, m), 1.92-1.80 (4H, m), 1.80-1.71 (1H, m), 1.46-1.36 (4H, m), 1.33-1.20 (1H, m).
 
（２）Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）－６－ヒドラジノニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　６－クロロ－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド(0.40 g)、ヒドラジン一水和物(3 mL)をエタノール(6 mL)に懸濁し、２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチル－エタノールの混合溶媒で洗浄した。減圧下乾燥し、標記化合物(0.39 g)を白色固体として得た(収率99%)。
 
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 2 Hz), 8.13 (1H, brs), 8.00 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 9 Hz), 6.50 (2H, brs), 2.50-2.39 (1H, m), 1.84-1.74 (4H, m), 1.74-1.64 (1H, m), 1.43-1.30 (4H, m), 1.28-1.16 (1H, m).
 
（３）６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）－６－ヒドラジノニコチンアミド(0.20 g)、４－（エトキシメチレン）－２－メチル－１，３－オキサゾール－５（４Ｈ）－オン(0.12 g)をエタノール(30 mL)に溶解し、室温で１時間半攪拌した。
減圧下溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。減圧下乾燥し、標記化合物(0.015 g)を白色固体として得た(収率5.5%)。
 
MS m/z: 420 (M+H)+
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.44 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.49 (1H, brs), 8.06 (1H, brs), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 2.50-2.39 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.83-1.75 (4H, m), 1.74-1.67 (1H, m), 1.43-1.32 (4H, m), 1.29-1.19 (1H, m).
 
（実施例２）
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（１）６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　実施例１－（１），（２），（３）に準じて、４－シクロヘキシルアニリンの代わりに４－ｔｅｒｔ－ブチルアニリンを用いることにより、標記化合物(0.073 g)を白色固体として得た(収率15%)。
 
MS m/z: 394 (M+H)+
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.38 (1H, brs), 9.63 (1H, brs), 9.00 (1H, s), 8.63-8.44 (2H, m), 8.13 (1H, brs), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9 Hz), 2.03 (3H, s), 1.29 (9H, s).
 
（実施例３）
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（１）６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　実施例１－（１），（２），（３）に準じて、４－シクロヘキシルアニリンの代わりに３－ｔｅｒｔ－ブチルアニリンを用いることにより、標記化合物(0.048 g)を得た(収率6.6%)。
 
MS m/z: 394 (M+H)+
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.75 (1H, brs), 10.36 (1H, s), 9.61 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 2 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8 Hz), 8.12 (1H, s), 7.77 (1H, t, J = 2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8 Hz), 2.03 (3H, s), 1.30(9H, s).
 
（実施例４）
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（１）６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　実施例１－（１），（２），（３）に準じて、４－シクロヘキシルアニリンの代わりに４－（トリフルオロメチル）アニリンを用いることにより、標記化合物(0.096 g)を得た(収率4.3%)。
 
MS m/z: 406 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.75 (1H, brs), 10.76 (1H, s), 9.61 (1H, s), 9.03-9.02 (1H, m), 8.59 (1H, brs), 8.50 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.02 (2H, d, J = 9 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9 Hz), 2.03 (3H, s).
 
（実施例５）
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（１）６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　実施例１－（１），（２），（３）に準じて、４－シクロヘキシルアニリンの代わりに４－クロロアニリンを用いることにより、標記化合物(0.047 g)を黄色固体として得た(収率8.2%)。
 
MS m/z: 372 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.75 (2H, brs), 10.55 (1H, s), 9.52 (1H, s), 9.00 (1H, d, J = 2 Hz), 8.59 (1H, d, J = 9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 9 Hz), 8.13 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 2.03 (3H, s).
 
（実施例６）
Ｎ－［２－（６－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド　蟻酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（１）Ｎ－［２－（６－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド　蟻酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　実施例１－（３）に準じて、Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）－６－ヒドラジノニコチンアミドの代わりに４－（６－ヒドラジノピリミジン－４－イル）モルホリンを用いることにより、標記化合物(0.11 g)を茶色固体として得た(収率35%)。
 
MS m/z: 305 (M+H)+
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.61 (1H, br), 9.48 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.05 (1H, br), 7.74 (1H, br), 3.80 - 3.44 (8H, m), 2.01 (3H, s).
 
（実施例７）
Ｎ－［３－オキソ－２－（６－ピペリジン－１－イルピリミジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド　蟻酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（１）Ｎ－［３－オキソ－２－（６－ピペリジン－１－イルピリミジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド　蟻酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　実施例１－（３）に準じて、Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）－６－ヒドラジノニコチンアミドの代わりに４－ヒドラジノ－６－ピペリジン－１－イルピリミジンを用いることにより、標記化合物(0.085 g)を茶色固体として得た(収率24%)。
 
MS m/z: 303 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.61 (1H, br), 9.44 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.03 (1H, br), 7.75 (1H, br), 3.64 (4H, br), 2.00 (3H, s), 1.75 - 1.45 (6H, m).
 
（実施例８）
Ｎ－（２－｛５－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（１）Ｎ－（２－｛５－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　実施例１－（３）に準じて、Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）－６－ヒドラジノニコチンアミドの代わりに５－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－ヒドラジノピリジンを用いることにより、標記化合物(0.12 g)を白色固体として得た(収率36%)。
 
MS m/z: 339 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.77 (1H, br), 9.57 - 9.46 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.33 (1H, br), 7.95 (2H, br), 7.41 - 7.27 (5H, m), 4.57 (2H, s), 4.56 (2H, s), 2.00 (3H, s).
 
（実施例９）
Ｎ－（３－オキソ－２－｛６－［（２－フェニルエチル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（１）６－ヒドラジノ－Ｎ－（２－フェニルエチル）ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　実施例１－（２）に準じて、６－クロロ－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミドの代わりに６－クロロ－Ｎ－（２－フェニルエチル）ピリミジン－４－アミン(1.0 g)を用いることにより、標記化合物(0.40 g)を淡黄白色固体として得た(収率41%)。
 
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.08 (1H, s), 7.36-7.29 (2H, m), 7.28-7.20 (3H, m), 6.07 (1H, brs), 5.69 (1H, s), 4.88 (1H, brs), 3.52 (2H, q, J = 7 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7 Hz).
 
（２）Ｎ－（３－オキソ－２－｛６－［（２－フェニルエチル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　実施例１－（３）に準じて、Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）－６－ヒドラジノニコチンアミドの代わりに６－ヒドラジノ－Ｎ－（２－フェニルエチル）ピリミジン－４－アミン(0.18 g)を用いることにより、標記化合物(0.12 g)を白色固体として得た(収率39%)。
 
MS m/z: 339 (M+H)+
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.54 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 8.13-7.78 (2H, m), 7.51 (1H, brs), 7.36-7.11 (5H, m), 3.66-3.48 (2H, m), 2.92-2.78 (2H, m), 2.00 (3H, s).
 
（実施例１０）
Ｎ－（２－｛４－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（１）Ｎ－（２－｛４－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　実施例１－（３）に準じて、Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）－６－ヒドラジノニコチンアミドの代わりに４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－ヒドラジノピリジンを用いることにより、標記化合物(0.093 g)を白色固体として得た(収率28%)。
 
MS m/z: 339 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.59 (1H, br), 9.61 - 9.52 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.41 (2H, d, J = 6 Hz), 8.05 (1H, br), 7.45 - 7.22 (5H, m), 4.68 (2H, s), 4.61 (2H, s), 2.02 (3H, s).
 
（実施例１１）
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）ニコチンアミド 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（１）Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）－６－クロロニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　６－クロロニコチン酸(0.29 g)、１，１’－カルボニルビス（１Ｈ－イミダゾール）(0.34 g)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、１００℃で４５分間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し１－ビフェニル－３－イルメタンアミン(0.37 g)、トリエチルアミン(0.51 mL)を加えて７０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを加えて有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(0.48 g)を白色固体として得た(収率81％)。
 
MS m/z: 323 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.77 (1H, d, J = 2 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.60-7.54  (4H, m), 7.49-7.40 (4H, m), 7.39-7.33 (2H, m), 6.42 (1H, t, J = 5 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5 Hz). 
 
（２）６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　実施例１－（２），（３）に準じて、６－クロロ－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミドの代わりにＮ－（ビフェニル－３－イルメチル）－６－クロロニコチンアミドを用いることにより、標記化合物(0.11 g)を淡黄色固体として得た(収率18％)。
 
MS m/z: 428 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.72 (1H, brs), 9.60 (1H, s), 9.28 (1H, t, J = 5 Hz), 8.96 (1H, d, J = 2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz), 8.10 (1H, s), 7.68-7.60 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.51-7.41 (3H, m), 7.40-7.33 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 5 Hz), 2.02 (3H, s).
 
（実施例１２）
６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［（２’－シアノビフェニル－４－イルメチル）］ニコチンアミド 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（１）６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［（２’－シアノビフェニル－４－イルメチル）］ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　実施例１１－（１），（２）に準じて、１－ビフェニル－３－イルメタンアミンの代わりに４’－（アミノメチル）ビフェニル－２－カルボニトリルを用いることにより、標記化合物(0.17 g)を淡黄色固体として得た(収率34％)。
 
MS m/z: 453 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.75 (1H, brs), 9.62 (1H, s), 9.34 (1H, t, J = 5 Hz), 8.98 (1H, d, J = 2 Hz), 8.58-8.52 (1H, m), 8.47-8.42 (1H, m), 8.11 (1H, brs), 7.96 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.80 (1H, dt, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.65-7.49 (6H, m), 4.61 (2H, d, J = 5 Hz), 2.02 (3H, s).
 
（実施例１３）
Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（１）４’－｛［（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　（６－クロロピリジン－３－イル）メタノール(4.3 g)をテトラヒドロフラン(150 mL）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム(63 %, 1.4 g)を加えて、０℃で１時間攪拌した。続いて４’－（ブロモメチル）ビフェニル－２－カルボニトリル(9.0 g)を０℃で加えて、５０℃で１９時間攪拌した。反応液を室温に戻し飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(6.2 g)を白色固体として得た(収率62％)。
 
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.39 (1H, d, J = 2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.66 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 4.66 (2H, s), 4.60 (2H, s).
 
（２）４’－｛［（６－ヒドラジノピリジン－３－イル）メトキシ］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　４’－｛［（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル(1.7 g)、ヒドラジン一水和物(3 mL)をエタノール(8 mL)に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置（バイオタージ社）を用いて、１５０℃で２時間反応を行った。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(0.90 g)を黄色油状物質として得た(収率56％)。
 
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65 (1H, t, J = 9 Hz), 7.58-7.41 (7H, m), 6.73 (1H, d, J = 9 Hz), 4.60 (2H, s), 4.49 (2H, s).
 
（３）Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　実施例１－（３）に準じて、Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）－６－ヒドラジノニコチンアミドの代わりに４’－｛［（６－ヒドラジノピリジン－３－イル）メトキシ］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いることにより、標記化合物(0.11 g)を白色固体として得た(収率5.5％)。
 
MS m/z: 440 (M+H)+
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.63 (1H, s), 9.59 (1H, s), 8.48 (1H, brs), 8.10-7.93 (2H, m), 7.80 (1H, t, J = 8 Hz), 7.66-7.50 (8H, m), 4.67 (2H, s), 4.65 (2H, s), 2.02 (3H, s).
 
（実施例１４）
Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－４－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（１）Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－４－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　実施例１３－（１），（２），（３）に準じて、４’－（ブロモメチル）ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４－（ブロモメチル）ビフェニルを用いることにより、標記化合物(0.053 g)を淡黄色固体として得た(収率37%)。
 
MS m/z: 415 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.62 (1H, s), 8.52 - 8.45 (2H, m), 8.10 - 7.96 (2H, m), 7.74 - 7.66 (4H, m), 7.53 - 7.45 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 8 Hz), 4.61 (4H, s), 2.01 (3H, s).
 
（実施例１５）
Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－３－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（１）Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－３－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　実施例１３－（１），（２），（３）に準じて、４’－（ブロモメチル）ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに３－（ブロモメチル）ビフェニルを用いることにより、標記化合物(0.14 g)を淡黄色固体として得た(収率19％)。
 
MS m/z: 415 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (1H, s), 8.47-8.45 (2H, m), 8.09-7.95 (2H, m), 7.69-7.58 (5H, m), 7.50-7.45 (3H, m), 7.40-7.35 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.63 (2H, s), 2.01 (3H, s).
 
（実施例１６）
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（１）６－クロロ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　６－クロロニコチノイルクロライド(0.83 g)をトルエン(15 mL)に溶解し、０℃に冷却した。４－（トリフルオロメチル）アニリン(1.6 g)を０℃で加えて室温で１０時間攪拌した。酢酸エチルを加えて有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下乾燥し、標記化合物(0.88 g)を白色固体として得た(収率29％)。
 
MS m/z: 301 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.88 (1H, d, J = 2 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.86 (1H, brs), 7.78 (2H, d, J = 9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9 Hz).
 
（２）６－ヒドラジノ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　６－クロロ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド (0.49 g)、ヒドラジン一水和物(4 mL)をエタノール(8 mL)に懸濁し、１５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下乾燥し、標記化合物(0.31 g)を白色固体として得た(収率64％)。
 
MS m/z: 297 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.26 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2 Hz), 8.26 (1H, brs), 8.02 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9 Hz), 4.38 (2H, brs).
 
（３）６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　６－ヒドラジノ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド（0.31 g）、２－アセトアミド－３－オキソブタン酸エチル(0.24 g)をエタノール（25 mL）に懸濁し、２３時間加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し得られた固体をろ取し、エタノールで洗浄した。減圧下乾燥することで標記化合物(0.20 g)を白色固体として得た(収率46％)。
 
MS m/z: 420 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.13 (1H, brs), 10.74 (1H, s), 8.99 (2H, m), 8.59-8.42 (2H, m), 8.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8 Hz), 2.09 (3H, s), 1.90 (3H, s).
 
（実施例１７）
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（１）６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　実施例１６－（１），（２），（３）に準じて、４－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４－クロロアニリンを用いることにより、標記化合物(0.21 g)を白色固体として得た(収率17％)。
 
MS m/z: 386 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.12 (1H, brs), 10.53 (1H, s), 8.95 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 9 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 2.09 (3H, s), 1.98 (3H, s).
 
（実施例１８）
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ブロモフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（１）６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ブロモフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例１６－（１），（２），（３）に準じて、４－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４－ブロモアニリンを用いることにより、標記化合物(0.24 g)を淡赤色固体として得た(収率31％)。
 
MS m/z: 430 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.12 (1H, brs), 10.53 (1H, s), 8.97 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 9 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 2.09 (3H, s), 1.98 (3H, s).
 
（実施例１９）
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（１）６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　実施例１６－（１），（２），（３）に準じて、４－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４－ｔｅｒｔ－ブチルアニリンを用いることにより、標記化合物(0.57 g)を白色固体として得た(収率29％)。
 
MS m/z: 408 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.11 (1H, brs), 10.35 (1H, s), 8.96 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 2.09 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.29 (9H, s).
 
（実施例２０）
６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（６－フェニルピリジン－３－イル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（１）６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（６－フェニルピリジン－３－イル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　実施例１６－（１），（２），（３）に準じて、４－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに６－フェニルピリジン－３－アミンを用いることにより、標記化合物(0.24 g)を白色固体として得た(収率37％)。
 
MS m/z: 429 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.14 (1H, brs), 10.72 (1H, s), 9.05-8.96 (3H, m), 8.56 (1H, d, J = 9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7 Hz), 2.10 (3H, s), 1.98 (3H, s).
 
（実施例２１）
Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（１）Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　実施例１６－（３）に準じて、６－ヒドラジノ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミドの代わりに４’－｛［（６－ヒドラジノピリジン－３－イル）メトキシ］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いることにより、標記化合物(0.91 g)を白色固体として得た(収率74％)。
 
MS m/z: 454 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.95 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 7.80 (1H, dt, J = 6 Hz, 2 Hz), 7.66-7.50 (8H, m), 4.67 (2H, s), 4.65 (2H, s), 2.06 (3H, s), 1.97 (3H, s).
 
（実施例２２）
４－［（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［（６－フェニルピリジル－３－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（１）２－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－オキソブタノイル）アミノ］－３－オキソブタン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－オキソブタン酸(1.7 g)、Ｎ－メチルモルホリン(1.1 mL)をテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、０℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル(1.3 mL)を加えて、０℃で３０分間攪拌した。２－アミノ－３－オキソブタン酸エチル塩酸塩(1.8 g)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(30 mL)を加えて、０℃で５分間攪拌した後、Ｎ－メチルモルホリン(1.1 mL)を加えて、室温で２０時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(2.2 g)を黄色油状物質として得た(収率72%)。
 
MS m/z: 300 (M-H) +
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.79 (1H, d, J = 6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 6 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 2.62-2.50 (4H, m), 2.38 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz).
 
（２）４－［（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［（６－フェニルピリジル－３－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　実施例１６－（１），（２），（３）に準じて、４－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに６－フェニルピリジン－３－アミン、２－アセトアミド－３－オキソブタン酸エチルの代わりに２－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－オキソブタノイル）アミノ］－３－オキソブタン酸エチルを用いることで標記化合物(0.24 g)を白色固体として得た(収率30％)。
 
MS m/z: 543 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.14 (1H, brs), 10.72 (1H, s), 9.05-8.99 (3H, m), 8.57 (1H, d, J = 9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7 Hz), 2.54-2.46 (4H, m), 2.08 (3H, s), 1.40 (9H, s).
 
（実施例２３）
４－［（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［（６－フェニルピリジル－３－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブタン酸 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（１）４－［（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［（６－フェニルピリジル－３－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　４－［（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［（６－フェニルピリジル－３－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（0.054 g）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加えて、２０時間攪拌を行った。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、液性をpH6に調節した。得られた固体をろ取し、水で洗浄した。減圧乾燥を行い、標記化合物(0.047 g)を黄色固体として得た(収率97％)。
 
MS m/z: 487 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.73 (1H, s), 9.05-8.99 (3H, m), 8.57-8.44 (2H, m), 8.29 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7 Hz), 2.51 (4H, s), 2.07 (3H, s).
 
（実施例２４）
Ｎ－｛５－メチル－３－オキソ－２－［５－（｛［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（１）Ｎ－｛５－メチル－３－オキソ－２－［５－（｛［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝ニコチンアミド
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　実施例１３－（１），（２），実施例１６－（３）に準じて、４’－（ブロモメチル）ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いることにより、標記化合物(0.11 g)を白色固体として得た(収率19%)。
 
MS m/z: 421 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 4.68 (2H, s), 4.61 (2H, s), 2.06 (3H, s), 1.97 (3H, s).
 
（実施例２５）
Ｎ－（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（１）２－ヒドラジニル－５－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　実施例１３－（２）に準じて、４’－｛［（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに２－クロロ－５－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジンを用いることにより、標記化合物(0.41 g)を得た(収率47%)。
 
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.01 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8 Hz), 7.31-7.24 (5H, m), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 5.73 (1H, brs), 3.91 (2H, s), 3.82 (2H, brs).
 
（２）Ｎ－（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
実施例１６－（３）に準じて、６－ヒドラジノ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミドの代わりに２－ヒドラジニル－５－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジンを用いることにより、標記化合物(0.057 g)を白色固体として得た(収率9.5%)。
 
MS m/z: 391 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.91 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.34 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 4.10 (2H, s), 2.05 (3H, s), 1.96 (3H, s).
 
（実施例２６）
Ｎ－［５－メチル－３－オキソ－２－（５－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（１）２－クロロ－５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　臭化トリフェニル[４－(トリフルオロメチル)ベンジル]ホスホニウム (6.4 g)、６－クロロピリジン－３－カルボアルデヒド (1.8 g)をエタノール(120 mL)に溶解し、室温でナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(1.2 g)を加えて、１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄した。標記化合物(0.89 g)を得た(収率25％)。
 
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.51 (1H, d, J = 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.67-7.59 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 7.15 (1H, s), 7.14 (1H, s).
 
（２）１－（５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン－２－イル）ヒドラジン－１，２－二炭酸二ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　　２－クロロ－５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン(0.77g)をトルエン(15 mL)に溶解し、室温でヒドラジン－１，２－二炭酸二ｔｅｒｔ－ブチル (0.63 g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体(0.20 g)、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン (0.18 g)、炭酸セシウム(2.7 g)を加えて１００℃で２４時間攪拌した。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物(0.72 g)を得た(収率55％)。
 
MS m/z: 480 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.48 (1H, d, J = 2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.61 (4H, s), 7.12 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.00 (1H, brs), 1.54 (9H, s), 1.48 (9H, s).
 
（３）１－（５－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン－２－イル）ヒドラジン－１，２－二炭酸二ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　１－（５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン－２－イル）ヒドラジン－１，２－二炭酸二ｔｅｒｔ－ブチル(0.40 g)を酢酸エチル(20 mL)に溶解し、パラジウム－炭素を加えて、水素雰囲気下室温で１０時間攪拌した。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物(0.32 g)を得た(収率81％)。
 
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 10 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 10 Hz), 6.99 (1H, brs), 3.00-2.86 (4H, m), 1.52 (9H, s), 1.47 (9H, s).
 
（４）２－ヒドラジニル－５－｛２－[３－（トリフルオロメチル）フェニル]エチル｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
１－（５－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン－２－イル）ヒドラジン－１，２－二炭酸二ｔｅｒｔ－ブチル(0.44 g)を塩化水素ジオキサン溶液(4規定, 10 mL)に溶解し、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(0.26 g)を得た(収率74％)。
 
MS m/z: 282 (M+H)+
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29-7.22 (3H, m), 6.65 (1H, d, J = 9 Hz), 5.71 (1H, brs), 3.78 (2H, brs), 2.95-2.90 (2H, m), 2.85-2.80 (2H, m).
 
（５）Ｎ－［５－メチル－３－オキソ－２－（５－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　実施例１６－（３）に準じて、１－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－イル｝ヒドラジン－１，２－二炭酸二ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに２－ヒドラジニル－５－｛２－[３－（トリフルオロメチル）フェニル]エチル｝ピリジンを用いることにより、標記化合物(0.15 g)を白色固体として得た(収率56%)。
 
MS m/z: 405 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.88 (1H, brs), 8.92 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 9 Hz), 3.05-2.92 (4H, m), 2.04 (3H, s), 1.96 (3H, s).
 
（実施例２７）
Ｎ－［５－メチル－３－オキソ－２－（５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（１）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　１－（５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン－２－イル）ヒドラジン－１，２－二炭酸二ｔｅｒｔ－ブチル(0.32 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(3 mL)を加えて、１７時間攪拌した。減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた固体をろ取し、水で洗浄した。減圧下乾燥し、標記化合物(0.18 g)を得た。(収率71%)
 
MS m/z: 376 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.54 (1H, brs), 9.15 (1H, brs), 8.22 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9 Hz), 7.79-7.68 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 17 Hz), 7.17 (1H, d, J = 17 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9 Hz).
 
（２）２－ヒドラジニル－５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド(0.17 g)をエタノール(5 mL)に溶解し、室温で濃塩酸(1 mL)を加えて、２時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(0.079 g)を得た(収率63％)。
 
MS m/z: 280 (M+H)+
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.23 (1H, d, J = 2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.61-7.54 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 16 Hz), 6.95 (1H, d, J = 16 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9 Hz), 5.91 (1H, brs), 3.88 (2H, brs).
 
（３）Ｎ－［５－メチル－３－オキソ－２－（５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　実施例１６－（３）に準じて、６－ヒドラジノ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミドの代わりに２－ヒドラジニル－５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジンを用いることにより、標記化合物(0.054 g)を白色固体として得た(収率47%)。
 
MS m/z: 403 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.01 (1H, brs), 8.95 (1H, brs), 8.65 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8 Hz), 7.55-7.40 (2H, m),  2.07 (3H, s), 1.98 (3H, s).
 
 
（製剤例）
製剤例１（注射剤）
　1.5重量％の実施例化合物を、10容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
 
製剤例２（ハードカプセル剤）
　100 mgの粉末状の実施例化合物、128.7 mgのラクトース、70 mgのセルロース及び1.3 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、得られた粉末を250 mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
 
製剤例３（錠剤）
　100 mgの粉末状の実施例化合物、124 mgのラクトース、25 mgのセルロース及び1 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠250 mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
 
（試験例）
　本発明の化合物の有用性（薬理活性）は以下の試験により確認した。
　ヒト肝癌由来Hep3B細胞株（ATCC, Manassas, VA）を用いて被験化合物のin vitro エリスロポエチン（EPO）誘導活性を評価した。Hep3B細胞を10％FBS（ウシ胎児血清）存在下DMEM（Dulbecco's modified Eagle's medium）中37℃で、一晩培養した（24-wellプレート、1.0×105 cells/well）。0.5％DMSO（dimethyl sulfoxide）に溶解した被験化合物(濃度を12.5μMに調製)又は溶媒対照（Control：0.5% DMSO）を含む新鮮なDMEM（+10% FBS）に交換した後、37℃で32時間培養した。培養上清を回収した後、human EPO ELISA kits（StemCell Technologies）を用いて、培養上清中のEPO濃度を定量した。被験化合物のEPO濃度は、ControlにおけるEPO濃度の倍数で表した。
　結果を表１に示す。本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＥＰＯ産生能を示し、貧血の治療又は予防のための医薬として有用である。
［表１］
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
被験化合物　　　　　 EPO濃度（倍）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
Control (0.5%DMSO)　　　　　１
実施例１　　　　　　　  　３７
実施例２　　　　　　　　　３６
実施例３　　　　　　　　　１７
実施例４　　　　　　　　　１７
実施例５　　　　　　　　　１２
実施例６　　　　　　　　　１３
実施例７　　　　　　　　　２９
実施例８　　　　　　　  　２６
実施例９　　　　　　　  ６．１
実施例１０　　　　　　　　２３
実施例１１　　　　　　　　４１
実施例１２　　　　　　　２．８
実施例１３　　　　　　　　２９
実施例１４　　　　　　　　２２
実施例１５　　　　　　  　２４
実施例１６　　　　　　　３．４
実施例１７　　　　　　　４．３
実施例１８　　　　　　　３．３
実施例１９　　　　　　　　１３
実施例２０　　　　　　　３．７
実施例２１　　　　　　　　２０
実施例２２　　　　　　　１．９
実施例２３　　　　　　　２．７
実施例２４　　　　　　　　２２
実施例２５　　　　　　　　１６
実施例２６　　　　　　　　２２
実施例２７　　　　　　　２．７
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、優れたEPO産生増強活性を有し、EPOの低下に起因する疾患等に対して有用である。具体的には、本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、貧血、好適には、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血、より好適には、慢性腎臓疾患に伴う貧血、の予防及び／又は治療のための医薬として有用であり、虚血性脳疾患等の予防及び／又は治療のための医薬として用いることもできる。

Claims (36)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［一般式（１）中、
    　Ｒ１は、－Ｑ１、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２、又は－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基を示し、
    　Ｑ１は、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい単環又は二環式の芳香族複素環基を示し、
    　置換基群αは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、及び４～７員ヘテロシクロアルキル基からなる群を示し、
    　Ｑ２は、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族炭化水素環基、又は独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい単環の芳香族複素環基を示し、
    　置換基群βは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、及びシアノ基からなる群を示し、
    　Ｑ３は、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族炭化水素環基、又は独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい単環の芳香族複素環基を示し、
    　置換基群γは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、及びシアノ基からなる群を示し、
    　Ｘは、単結合、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣＯ－、ＣＨ２ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－を示し、
    　Ｙは、単結合、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、又は－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－を示し、
    　ｍ及びｎは、各々独立に、１乃至３の整数を示し、
    　Ｒ２は、水素原子、又はＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、芳香族炭化水素環基、又は単環の芳香族複素環基を示す。］
    で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  2. 　Ｒ２が、水素原子、又はメチル基である請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  3. 　Ｒ３が、水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、カルボキシ基、フェニル基、又はピリジル基である請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  4. 　Ｒ３が、水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、又はカルボキシ基である請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  5. 　Ｒ３が、水素原子である請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  6. 　ｍが、１又は２である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  7. 　Ｒ１が、－Ｑ１で表される基であり、
    　Ｑ１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリニル基である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  8. 　Ｒ１が、－Ｑ１で表される基であり、
    　Ｑ１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、又はピリミジニル基である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  9. 　置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、モルホリニル基、及びピペリジニル基からなる群である請求項７又は８に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  10. 　置換基群αが、モルホリニル基、及びピペリジニル基からなる群である請求項７又は８に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  11. 　Ｒ１が、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２、又は－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基であり、
    　Ｑ１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリニル基である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  12. 　Ｒ１が、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２、又は－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基であり、
    　Ｑ１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、又はピリミジニル基である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  13. 　置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である請求項１１又は１２に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  14. 　Ｑ２が、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基である請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  15. 　Ｑ２が、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  16. 　置換基群βが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、シクロへキシル基、及びシアノ基からなる群である請求項１４又は１５に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  17. 　置換基群βが、塩素原子、臭素原子、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、及びシクロへキシル基からなる群である請求項１４又は１５に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  18. 　Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－である請求項１１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  19. 　Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＯＣＨ２－である請求項１１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  20. 　Ｒ１が、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基であり、
    　Ｑ３が、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基である請求項１１乃至１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  21. 　Ｒ１が、－Ｑ１－Ｘ－Ｑ２－Ｙ－Ｑ３で表される基であり、
    　Ｑ３が、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である請求項１１乃至１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  22. 　置換基群γが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、及びシアノ基からなる群である請求項２０又は２１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  23. 　置換基群γが、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、及びシアノ基からなる群である請求項２０又は２１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  24. 　Ｙが、単結合、又は－Ｏ－である請求項１１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  25. 　請求項１において、下記から選ばれる化合物、又はその薬理上許容される塩：
    ６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド、
    ６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
    ６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
    ６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
    ６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ニコチンアミド、
    Ｎ－［２－（６－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
    Ｎ－［３－オキソ－２－（６－ピペリジン－１－イルピリミジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
    Ｎ－（２－｛５－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
    Ｎ－（３－オキソ－２－｛６－［（２－フェニルエチル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
    Ｎ－（２－｛４－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
    ６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）ニコチンアミド、
    ６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［（２’－シアノビフェニル－４－イルメチル）］ニコチンアミド、
    Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
    Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－４－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
    Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－３－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
    ６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
    ６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ニコチンアミド、
    ６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ブロモフェニル）ニコチンアミド、
    ６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
    ６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（６－フェニルピリジン－３－イル）ニコチンアミド、
    Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
    ４－［（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［（６－フェニルピリジル－３－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    ４－［（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［（６－フェニルピリジル－３－イル）カルバモイル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブタン酸、
    Ｎ－｛５－メチル－３－オキソ－２－［５－（｛［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アセトアミド、
    Ｎ－（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
    Ｎ－［５－メチル－３－オキソ－２－（５－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
    Ｎ－［５－メチル－３－オキソ－２－（５－｛（Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド。
     
  26. 　請求項１において、下記から選ばれる化合物、又はその薬理上許容される塩：
    ６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド、
    ６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
    ６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
    ６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
    ６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ニコチンアミド、
    Ｎ－［２－（６－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
    Ｎ－［３－オキソ－２－（６－ピペリジン－１－イルピリミジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
    Ｎ－（２－｛５－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
    Ｎ－（２－｛４－［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
    ６－（４－アセトアミド－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）ニコチンアミド、
    Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
    Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－４－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
    Ｎ－（２－｛５－［（ビフェニル－３－イルメトキシ）メチル］ピリジン－２－イル｝－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
    ６－（４－アセトアミド－３－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ニコチンアミド、
    Ｎ－［２－（５－｛［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メトキシ］メチル｝ピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド、
    Ｎ－｛５－メチル－３－オキソ－２－［５－（｛［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アセトアミド、
    Ｎ－（５－メチル－３－オキソ－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド、
    Ｎ－［５－メチル－３－オキソ－２－（５－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセトアミド。
     
  27. 　請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
     
  28. 　貧血の予防及び／又は治療のための、請求項２７に記載の医薬組成物。
     
  29. 　エリスロポエチンを産生するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
     
  30. 　医薬を製造するための、請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の使用。
     
  31. 　医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、請求項３０に記載の使用。
     
  32. 　請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容される塩の薬理的有効量をヒトに投与することからなる、エリスロポエチンを産生する方法。
     
  33. 　請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容される塩の薬理的有効量をヒトに投与することからなる、疾患の予防及び／又は治療のための方法。
     
  34. 　疾患が、貧血である、請求項３３に記載の方法。
     
  35. 　疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
  36. 　疾患が、貧血である、請求項３５に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
     
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