JP2008539180A - 心血管および血液疾患の処置用の特異的hif−プロリル−4−ヒドロキシラーゼ阻害剤としての4−(ピリジン−3−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3h−ピラゾール−3−オン誘導体 - Google Patents
心血管および血液疾患の処置用の特異的hif−プロリル−4−ヒドロキシラーゼ阻害剤としての4−(ピリジン−3−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3h−ピラゾール−3−オン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
Aは、CHまたはNを表し、
R1は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび−C(=O)−NH−R4からなる組から選択される置換基を表し
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノまたは式−NH−C(=O)−R5、−NH−C(=O)−NH−R6もしくは−NH−SO2−R7の基により置換されていてもよく
(ここで、R5は、(C1−C6)−アルキル(ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールにより置換されていてもよい)またはフェニルを示し、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、各場合で、同一であるか、または異なって、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより1回ないし3回置換されていてもよく、
R6は、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルを示し、
そして、R7は、(C1−C6)−アルキルを示す)、
そして、R4は、水素または(C1−C6)−アルキルを示し、これは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい
(ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい)}、
R2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび−C(=O)−NH−R8からなる組から選択される置換基を表し
{ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシは、ヒドロキシルにより置換されていてもよく、
そして、R8は、水素または(C1−C4)−アルキルを示す}、
mは、0、1または2の数を表し、
nは、0、1、2または3の数を表し
{ここで、R1またはR2が数個存在する場合、それらの意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
そして、R3は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルを表す]
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、本発明に関して、1個ないし6個または1個ないし4個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして、好ましくは:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルが挙げられる。
Aが、CHまたはNを表し、
R1が、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる組から選択される置換基を表し、
R2が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノおよびヒドロキシカルボニルからなる組から選択される置換基を表し、ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシは、ヒドロキシルにより置換されていてもよく、
mが、0、1または2の数を表し、
nが、0、1、2または3の数を表し
{ここで、R1またはR2が数個存在する場合、それらの意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
そして、R3が、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルを表す、
もの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
AがCHを表し、
R1が、(C1−C6)−アルキル、フッ素、塩素、臭素および−C(=O)−NH−R4からなる組から選択される置換基を表し
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノまたは式−NH−C(=O)−R5、−NH−C(=O)−NH−R6または−NH−SO2−R7の基により置換されていてもよく
(ここで、R5は、(C1−C6)−アルキル(ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、フェニルまたは5員のヘテロアリールにより置換されていてもよい)またはフェニルを示し、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、各場合で、同一であるか、または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより1回ないし3回置換されていてもよく、
そして、R6およびR7は、相互に独立して、(C1−C6)−アルキルを示す)、
そして、R4は、(C1−C6)−アルキルを示し、これは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたはフェニルにより置換されていてもよい
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい)}、
R2が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニルおよび−C(=O)−NH−R3からなる組から選択される置換基を表し
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルにより置換されていてもよく、
そして、R8は、(C1−C4)−アルキルを示す}
mが、0、1または2の数を表し、
nが、0、1または2の数を表し
{ここで、R1またはR2が数個存在する場合、それらの意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
そして、R3が、水素を表す、
もの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
AがCHを表し、
R1が、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる組から選択される置換基を表し、
R2が、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノからなる組から選択される置換基を表し、ここで、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシは、ヒドロキシルにより置換されていてもよく、
mが、0または1の数を表し、
nが、0、1、2または3の数を表し
{ここで、R2が数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい}、
そして、R3が水素またはメチルを表す、
もの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
AがCHを表し、
R1が、(C1−C4)−アルキル、フッ素、塩素、臭素および−C(=O)−NH−R4からなる組から選択される置換基を表し
{ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、アミノまたは式−NH−C(=O)−R5もしくは−NH−C(=O)−NH−R6の基により置換されていてもよく
(ここで、R5は、(C1−C4)−アルキル(フェニルまたはピラゾリルにより置換されていてもよい)またはフェニルを示し、
ここで、フェニルおよびピラゾリルは、各場合で、同一であるか、または異なって、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルにより1回ないし3回置換されていてもよく、
そして、R6は、(C1−C4)−アルキルを示す)、
そして、R4は、フェニルにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを示す}、
R2が、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる組から選択される置換基を表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルにより置換されていてもよく、
mが、0、1または2の数を表し、
nが、0、1または2の数を表し
{ここで、R1またはR2が数個存在する場合、それらの意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
そして、R3が、水素を表す、
もの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
R1Aは、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、R2A、R2BおよびR2Cは、同一であるか、または異なり、相互に独立して、水素、塩素、臭素、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシまたはエトキシを表す]
のもの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
R1AおよびR1Bは、同一であるか、または異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキルまたは−C(=O)−NH−R4を表し
{ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、アミノまたは式−NH−C(=O)−R5の基により置換されていてもよく
(ここで、R5は、(C1−C4)−アルキル(フェニルまたはピラゾリルにより置換されていてもよい)またはフェニルを示し、
ここで、フェニルおよびピラゾリルは、各場合で、同一であるか、または異なって、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルにより1回ないし3回置換されていてもよい)、
そして、R4は、(C1−C4)−アルキルを示し、これは、フェニルにより置換されていてもよい}、
R2は、塩素、臭素、シアノ、メチル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルからなる組から選択される置換基を表し、
そして、
nは、0、1または2の数を表す
{ここで、R2が数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい}]
のもの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
2個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
式1
式(II)
Z1は、メチルまたはエチルを表す)
の化合物を、不活性溶媒中、場合により酸の存在下で、式(III)
の化合物と反応させ、式(IV)
の化合物を得、次いで、これらを不活性溶媒中、塩基の存在下で環化し、
そして、式(I)の化合物を、場合により対応する(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換する。
式(V)
の化合物を、式(VI)
の化合物と縮合反応に付し、式(VII)
の化合物を得、次いで、これを酸の存在下で式(III)の化合物と反応させ、式(IV−A)
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基の存在下で環化する。
式2
本化合物は、さらに、性機能不全の処置および/または予防に適する。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
方法1:
装置:HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ;カラム:Thermo HyPURITY Aquastar 3 μ, 50 mm x 2.1 mm;溶離剤A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
機器タイプMS:Micromass ZQ;機器タイプHPLC:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
機器タイプMS:Micromass ZQ;機器タイプHPLC:HP 1100 Series; UV DAD; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:DAD 検出を有するHP 1100 Series;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO4(70%強度)5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→6.5分90%B→6.7分2%B→7.5分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
装置: Micromass GCT, GC6890;カラム:Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm;ヘリウムの一定流速:0.88ml/分;オーブン:60℃;入口:250℃;グラジエント:60℃(0.30分間保持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃、30℃/分→300℃(1.7分間保持)。
装置MS:Waters ZQ 2000;装置HPLC:Agilent 1100, 2-カラム回路; オートサンプラー: HTC PAL;カラム:YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm;溶離剤A:水+0.1%ギ酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;グラジエント:0.0分100%A→0.2分95%A→1.8分25%A→1.9分10%A→2.0分5%A→3.2分5%A→3.21分100%A→3.35分100%A;オーブン:40℃;流速:3.0ml/分;UV検出:210nm。
実施例1A
2−ヒドラジノ−4−メチルピリジン
収量:1.90g(理論値の51%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)
LC−MS(方法1):Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=124[M+H]+
3−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−アクリル酸エチルエステル
収量:1.3g(理論値の67%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.38 (br. s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.12 (q, 2H), 1.97 (t, 3H).
MS(DCI):m/z=194[M+H]+
2−ピリジン−3−イル−3−(ピリジン−2−イルヒドラゾノ)プロピオン酸エチルエステル
LC−MS(方法2):Rt=2.10分;MS(ESIpos):m/z=285[M+H]+
(6−ブロモピリジン−3−イル)メタノール
LC−MS(方法3):Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=189[M+H]+
(6−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)メタノール
2−ブロモ−5−(クロロメチル)ピリジン
収量:3.71g(理論値の91%)
LC−MS(方法1):Rt=3.28分;MS(ESIpos):m/z=208[M+H]+
2−クロロ−5−(クロロメチル)−3−メチルピリジン
LC−MS(方法4):Rt=1.92分;MS(ESIpos):m/z=176[M]+
(6−ブロモピリジン−3−イル)アセトニトリル
収量:3.23g(理論値の90%)
LC−MS(方法3):Rt=1.46分;MS(ESIpos):m/z=197[M+H]+
(6−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)アセトニトリル
収量:215mg(理論値の18%)
LC−MS(方法1):Rt=2.95分;MS(ESIpos):m/z=167[M+H]+
(2−クロロピリジン−3−イル)酢酸エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.19 (t, 3H).
LC−MS(方法3):Rt=1.91分;MS(ESIpos):m/z=200[M+H]+
(5−ブロモピリジン−3−イル)酢酸エチルエステル
収量:1.06g(理論値の94%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.20 (t, 3H).
LC−MS(方法5):Rt=2.06分;MS(ESIpos):m/z=246[M+H]+
2−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチルエステル
収量:854mg(理論値の96%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 4.01 (q, 2H), 2.70 (br. s, 6H), 1.12 (t, 3H).
MS(DCI,NH3):m/z=316[M+NH4]+
LC−MS(方法4):Rt=1.88分;MS(ESIpos):m/z=299[M+H]+
3−オキソ−2−ピリジン−3−イル−ブタン酸エチルエステル
LC−MS(方法1):Rt=2.24分;MS(ESIpos):m/z=208[M+H]+
5−(シアノメチル)ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.69 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.24 (s, 2H), 1.34 (t, 3H).
LC−MS(方法3):Rt=1.45分;MS(ESIpos):m/z=191[M+H]+
(4−メチルピリジン−3−イル)酢酸エチルエステル
収量:235mg(理論値の99%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
LC−MS(方法1):Rt=1.86分;MS(ESIpos):m/z=180[M+H]+
(6−メチルピリジン−3−イル)酢酸エチルエステル
収量:580mg(理論値の99%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
LC−MS(方法1):Rt=1.85分;MS(ESIpos):m/z=180[M+H]+
2−ヒドラジノ−イソニコチン酸ニトリル
収量:9.48g(理論値の49%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.30 (s, 2H).
LC−MS(方法1):Rt=0.52分;MS(ESIpos):m/z=135[M+H]+
(6−ヒドラジノピリジン−3−イル)メタノール
収量:19.3g(理論値の99%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.14 (s, 2H).
LC−MS(方法1):Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=140[M+H]+
ベンゾフェノン(4−メトキシピリジン−2−イル)ヒドラゾン
収量:872mg(理論値の83%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.8 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.70-7.64 (m, 5H), 7.50-7.38 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H).
LC−MS(方法3):Rt=1.70分;MS(ESIpos):m/z=304[M+H]+
2−ヒドラジノ−4−メトキシピリジン
収量:170mg(理論値の39%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.78 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.15 (dd, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=140[M+H]+
3−(クロロメチル)−2−メチルピリジン
収量:0.98g(理論値の85%)
GC−MS(方法7):Rt=4.85分;MS(EIpos):m/z=141[M]+
(2−メチルピリジン−3−イル)アセトニトリル
収量:795mg(理論値の88%)
GC−MS(方法7):Rt=6.14分;MS(EIpos):m/z=132[M]+
(2−メチルピリジン−3−イル)酢酸エチルエステル
収量:614mg(理論値の57%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
LC−MS(方法1):Rt=1.84分;MS(ESIpos):m/z=180[M+H]+
(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−酢酸エチルエステル
収量:3.24g(理論値の67%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.69 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.21 (t, 3H).
LC−MS(方法3):Rt=2.12分;MS(ESIpos):m/z=234[M+H]+
3−ヒドロキシ−2−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−アクリル酸エチルエステル
収量:3.9g(理論値の100%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.8 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).
3−(ジメチルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−アクリル酸エチルエステル
収量:35.0g(理論値の70%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 4.00 (q, 2H), 2.67 (s, 6H), 1.11 (t, 3H).
LC−MS(方法1):Rt=2.38分;MS(ESIpos):m/z=221[M+H]+
3−(ジメチルアミノ)−2−(2−メチルピリジン−3−イル)−アクリル酸エチルエステル
収量:619mg(理論値の79%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.30 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
LC−MS(方法1):Rt=2.19分;MS(ESIpos):m/z=235[M+H]+
実施例1
4−ピリジン−3−イル−2−ピリミジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.8 (br. s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.92 (d, 2H), 8.38 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H).
LC−MS(方法5):Rt=0.59分;MS(ESIpos):m/z=240[M+H]+
2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.06 (d, 1H), 8.35 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.45 (s, 3H).
LC−MS(方法5):Rt=1.42分;MS(ESIpos):m/z=253[M+H]+
4−ピリジン−3−イル−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
収量:55mg(理論値の6%)
HPLC(方法6):Rt=3.7分
MS(ESIpos):m/z=307[M+H]+
1H-NMR (エタノール付加体の) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.3 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31-8.41 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.45 (q, 2H), 1.05 (t, 3H).
2−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)イソニコチン酸tert−ブチルエステル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 12.7 (br. s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.47-8.41 (m, 3H), 8.03 (dt, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 1.64 (s, 9H).
LC−MS(方法5):Rt=1.75分;MS(ESIpos):m/z=339[M+H]+
4−ピリジン−3−イル−2−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.6 (br. s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H).
LC−MS(方法5):Rt=1.50分;MS(ESIpos):m/z=307[M+H]+
2−ピリジン−2−イル−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 13.5 (br. s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.05-7.91 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H).
HPLC(方法6):Rt=3.00分
MS(DCI):m/z=239[M+H]+
4−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.93 (s, 1H), 8.50 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.05 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H).
LC−MS(方法3):Rt=2.27分;MS(ESIpos):m/z=273[M+H]+
5−[2−(4−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボニトリル
収量:7mg(理論値の7%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.23 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 2.47 (s, 3H).
LC−MS(方法3):Rt=2.01分;MS(ESIpos):m/z=278[M+H]+
5−(3−オキソ−2−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボニトリル
収量:12mg(理論値の12%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H).
LC−MS(方法3):Rt=1.70分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+
4−(5−ブロモピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
収量:345mg(理論値の31%)
LC−MS(方法5):Rt=2.24分;MS(ESIpos):m/z=319[M+H]+
5−(3−オキソ−2−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチノニトリル
収量:20mg(理論値の48%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H).
LC−MS(方法3):Rt=1.65分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+
5−メチル−2−ピリジン−2−イル−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 13.28 (br. s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.33 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 2.44 (s, 3H).
LC−MS(方法1):Rt=2.11分;MS(ESIpos):m/z=253[M+H]+
4−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.7 (br. s, 1H), 11.58 (br. s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H).
LC−MS(方法3):Rt=1.31分;MS(ESIpos):m/z=255[M+H]+
表7
4−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
収量:332mg(理論値の96%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.19 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H).
LC−MS(方法3):Rt=0.65分;MS(ESIpos):m/z=269[M+H]+
2−ピリジン−2−イル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
収量:180mg(理論値の59%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H).
LC−MS(方法4):Rt=2.15分;MS(ESIpos):m/z=307[M+H]+
2−(5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
収量:3.23g(理論値の66%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.36 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 4.58 (s, 2H).
LC−MS(方法1):Rt=2.12分;MS(ESIpos):m/z=269[M+H]+
2−(4−シアノピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
収量:890mg(理論値の83%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01-8.98 (m, 2H), 8.54 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H).
LC−MS(方法5):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
収量:239mg(理論値の50%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.22 (dt, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H).
LC−MS(方法5):Rt=1.33分;MS(ESIpos):m/z=273[M+H]+
2−(5−ヨードピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
収量:80mg(理論値の21%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54-8.46 (m, 1H), 8.40-8.25 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 1H).
LC−MS(方法3):Rt=1.44分;MS(ESIpos):m/z=365[M+H]+
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
収量:166mg(理論値の39%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.06 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H).
LC−MS(方法5):Rt=1.40分;MS(ESIpos):m/z=318[M+H]+
2−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
収量:55mg(理論値の11%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 2.47 (s, 3H).
LC−MS(方法3):Rt=1.53分;MS(ESIpos):m/z=331[M+H]+
4−(6−シアノピリジン−3−イル)−2−(4−メチルピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
収量:13mg(理論値の31%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.25 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 2.47 (s, 3H).
LC−MS(方法4):Rt=2.20分;MS(ESIpos):m/z=278[M+H]+
2−[4−(アミノメチル)ピリジン−2−イル]−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン二塩酸塩
収量:64mg(理論値の49%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (s, 3H), 8.64 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.21 (q, 2H).
LC−MS(方法1):Rt=1.39分;MS(ESIpos):m/z=268[M+H]+
N−{[2−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ブタンアミド塩酸塩
収量:7mg(理論値の7%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33-9.31 (m, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.58 (sext, 2H), 0.90 (t, 3H).
LC−MS(方法1):Rt=2.26分;MS(ESIpos):m/z=338[M+H]+
N−イソプロピル−N'−{[2−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ウレア塩酸塩
収量:80mg(理論値の85%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.76-3.63 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 1.08-1.03 (m, 6H).
LC−MS(方法1):Rt=2.81分;MS(ESIpos):m/z=353[M+H]+
N−{[2−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}メタンスルホンアミド塩酸塩
収量:31mg(理論値の34%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 2.99 (s, 3H).
LC−MS(方法1):Rt=2.35分;MS(ESIpos):m/z=346[M+H]+
6−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−ニコチン酸
収量:1.20g(理論値の88%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (s, 1H), 9.00-8.94 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.60-8.54 (m, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H).
LC−MS(方法3):Rt=0.63分;MS(ESIpos):m/z=283[M+H]+
N−ベンジル−6−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−ニコチンアミド塩酸塩
収量:21mg(理論値の30%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (s, 1H), 9.38-9.33 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.56-8.49 (m, 2H), 7.99 (dd, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.53 (d, 2H).
LC−MS(方法5):Rt=1.50分;MS(ESIpos):m/z=372[M+H]+
2−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−イソニコチン酸
収量:180mg(理論値の84%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.28 (dt, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H).
LC−MS(方法1):Rt=2.19分;MS(ESIpos):m/z=283[M+H]+
2−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−イソニコチン酸メチルエステル
収量:117mg(理論値の74%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (d, 1H), 8.99-8.94 (m, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 3.96 (s, 3H).
LC−MS(方法4):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=297[M+H]+
2−[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
収量:32mg(理論値の63%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.68 (s, 2H).
LC−MS(方法1):Rt=2.14分;MS(ESIpos):m/z=269[M+H]+
5−(3−オキソ−2−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチン酸
収量:50mg(理論値の47%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (d, 1H), 8.47-8.42 (m, 2H), 8.36-8.33 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H).
LC−MS(方法5):Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=283[M+H]+
N−メチル−5−(3−オキソ−2−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド
収量:23mg(理論値の49%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.18 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.64-8.57 (m, 2H), 8.53-8.44 (m, 2H), 8.40-8.25 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 2.83 (d, 3H).
LC−MS(方法3):Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=296[M+H]+
N−{[2−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}−2−フェニルアセトアミド塩酸塩
収量:58mg(理論値の57%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (d, 1H), 8.97 (dt, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 2H), 4.42 (d, 2H), 3.56 (s, 2H).
LC−MS(方法3):Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=386[M+H]+
N−{[2−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}アセトアミド塩酸塩
収量:33mg(理論値の41%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.37 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.40 (d, 2H), 1.95 (s, 3H).
LC−MS(方法1):Rt=2.09分;MS(ESIpos):m/z=310[M+H]+
N−{[2−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ベンズアミド塩酸塩
収量:36mg(理論値の50%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35-9.29 (m, 2H), 8.91 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 4.62 (d, 2H).
LC−MS(方法4):Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=372[M+H]+
N−ベンジル−2−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−イソニコチンアミド
収量:35mg(理論値の44%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.49 (t, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.70-8.62 (m, 3H), 8.52 (d, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 1H), 4.52 (d, 2H).
LC−MS(方法5):Rt=1.57分;MS(ESIpos):m/z=372[M+H]+
3−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−{[2−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}プロパンアミド
収量:5.8mg(理論値の14%)
LC−MS(方法8):Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=424[M+H]+
1.a)HIFプロリルヒドロキシラーゼの活性の阻害:
ヒドロキシル化HIFは、フォンヒッペル・リンダウタンパク質−エロンジンB−エロンジンC複合体(VBC複合体)に特異的に結合する。この相互作用は、HIFが保存されているプロリルラジカルでヒドロキシル化されている場合にのみ生じる。それは、HIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の生化学的測定の基礎である。本試験は、記載された通りに実施する[Oehme F., Jonghaus W., Narouz-Ott L., Huetter J., Flamme I., Anal. Biochem. 330 (1), 74-80 (2004)]:
本発明による化合物の活性を、組換え細胞株を利用して定量する。この細胞は、元々は、ヒト肺癌細胞株(A549、ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA)に由来する。試験細胞株を、人工最小プロモーターの制御下にフォチナス・ピラリス(Photinus pyralis)ルシフェラーゼ(以下、ルシフェラーゼと呼ぶ)のレポーター遺伝子を含有するベクターで安定に形質移入する。最小プロモーターは、TATAボックスの上流に2個の低酸素応答エレメントを含む[Oehme F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Huetter J., Schramm M., Flamme I., Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2), 343-9 (2002)]。低酸素(例えば、1%酸素の存在下で24時間培養する)の影響下で、または、非選択的ジオキソゲナーゼ阻害剤(例えば濃度100μMのデスフェリオキサミン、濃度100μMの塩化コバルトまたは濃度1mMのN−オキサリルグリシンジエチルエステル)の作用下で、試験細胞株はルシフェラーゼを産生し、それは、適する生物発光試薬(例えば Steady-Glo(登録商標) Luciferase Assay System, Promega Corporation, Madison, WI 53711, USA)および適当なルミノメーターを利用して検出および定量できる。
試験物質による処置後のヒト細胞株における特異的mRNAの発現の変化を調べるために、以下の細胞株を6または24ウェルプレートで培養する:ヒト肝臓癌細胞(HUH, JCRB Cell Bank, Japan)、ヒト胎児由来腎臓線維芽細胞(human embryonal kidney fibroblast)(HEK/293, ATCC, Manassas, VA 20108, USA)、ヒト子宮頸癌細胞(HeLa, ATCC, Manassas, VA 20108, USA)、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC, Cambrex, East Rutherford, New Jersey 07073, USA)。試験物質添加の24時間後、細胞をリン酸緩衝塩水で洗浄し、適当な方法(例えば Trizol(登録商標)試薬、Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe, Germany)を使用して、それらから総RNAを得る。
2.a)遺伝子発現の変化についてのインビボ試験:
適当な溶媒に溶解した試験化合物を、マウスまたはラットに、胃管投与により経口で、腹腔内に、または、静脈内に投与する。典型的な投与量は、体重1kg当たり投与毎に0.1、0.5、1、5、10、20、50、100および300mgの物質である。対照動物は、溶媒のみを受容する。試験物質投与の4、8または24時間後、動物をイソフルランの過剰投与および続く頸部の骨折により殺し、調べようとする器官を取り出す。器官の各部分を液体窒素中で瞬間凍結(shock-freeze)する。B.1.a)で記載した通りに、器官の各部分から総RNAを得、これをcDNAに翻訳する。調べようとする遺伝子のmRNA発現レベルを、ABI Prism 7700 配列検出装置 (Applied Biosystems, Inc.)を使用して、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応[TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] を利用して調べる。
適当な溶媒中の試験物質を、マウスまたはラットに、腹腔内または経口で、1日1回または2回投与する。典型的な投与量は、体重1kg当たり投与毎に0.1、0.5、1、5、10、20、50、100および300mgの物質である。プラセボ対照動物は、溶媒のみを受容する。物質投与前および最後の投与の4時間後、血液50μlを、眼窩静脈叢または尾静脈から、短時間の麻酔下で動物から取る。リチウムヘパリンの添加により、血液を非凝固性にする。遠心分離により血漿を得る。血漿中のエリスロポエチン含有量を、エリスロポエチン−ELISA(Quantikine(登録商標)mouse Epo Immunoassay, R&D Systems, Inc., Minneapolis, USA)を製造業者の指示に従い利用して測定する。マウスエリスロポエチンについて記録された参照測定を利用して、測定値をpg/mlに変換する。
適当な溶媒中の試験物質を、マウスまたはラットに、腹腔内または経口で、1日1回または2回、数日間投与する。典型的な投与量は、体重1kg当たり投与毎に、例えば0.1、0.5、1、5、10、20、50、100および300mgの物質である。対照動物は、溶媒のみを受容する。研究終了時に、血液を、眼の隅の静脈叢または尾静脈から、短時間の麻酔下で動物から取り、クエン酸ナトリウムの添加により血液を非凝固性にする。血液サンプル中の赤血球、白血球および血小板の濃度を、適当な電子的測定機器で測定する。網状赤血球の濃度を、各場合で1,000個の赤血球につき、この目的に適する染色液 (KABE Labortechnik, Nuembrecht)で染色した血液スメアを利用して、顕微鏡によるスクリーニングで測定する。ヘマトクリットの決定のために、ヘマトクリット用キャピラリーを利用して血液を眼窩静脈叢から取り、この目的に適する遠心機におけるキャピラリーの遠心分離後に、ヘマトクリット値を手動で読み取る。
本発明による化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる。
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度PVP水溶液(w/w)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を、常套の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠力15kNを、打錠の推奨値として使用する。
組成:
本発明による化合物1,000mg、エタノール(96%)1,000mg、Rhodigel(登録商標) (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム)400mgおよび水99g。
経口用懸濁剤10mlは、本発明による化合物100mgの個別用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が終了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口用液剤20gは、本発明による化合物100mgの個別用量に相当する。
製造:
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で生理的に許容し得る溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌かつパイロジェン不含の注射容器に移す。
Claims (15)
- 式(I)
Aは、CHまたはNを表し、
R1は、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび−C(=O)−NH−R4からなる組から選択される置換基を表し
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノまたは式−NH−C(=O)−R5、−NH−C(=O)−NH−R6もしくは−NH−SO2−R7の基により置換されていてもよく
(ここで、R5は、(C1−C6)−アルキル(ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールにより置換されていてもよい)またはフェニルを示し、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、各場合で、同一であるか、または異なって、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより1回ないし3回置換されていてもよく、
R6は、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルを示し、
そして、R7は、(C1−C6)−アルキルを示す)、
そして、R4は、水素または(C1−C6)−アルキルを示し、これは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい
(ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい)}、
R2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび−C(=O)−NH−R8からなる組から選択される置換基を表し
{ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシは、ヒドロキシルにより置換されていてもよく、
そして、R8は、水素または(C1−C4)−アルキルを示す}、
mは、0、1または2の数を表し、
nは、0、1、2または3の数を表し
{ここで、R1またはR2が数個存在する場合、それらの意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
そして、R3は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルを表す]
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
Aが、CHまたはNを表し、
R1が、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる組から選択される置換基を表し、
R2が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノおよびヒドロキシカルボニルからなる組から選択される置換基を表し、ここで、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシは、ヒドロキシルにより置換されていてもよく、
mが、0、1または2の数を表し、
nが、0、1、2または3の数を表し
{ここで、R1またはR2が数個存在する場合、それらの意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
そして、R3が、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルを表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
AがCHを表し、
R1が、(C1−C6)−アルキル、フッ素、塩素、臭素および−C(=O)−NH−R4からなる組から選択される置換基を表し
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノまたは式−NH−C(=O)−R5、−NH−C(=O)−NH−R6もしくは−NH−SO2−R7の基により置換されていてもよく
(ここで、R5は、(C1−C6)−アルキル(ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、フェニルまたは5員のヘテロアリールにより置換されていてもよい)またはフェニルを示し、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、各場合で、同一であるか、または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより1回ないし3回置換されていてもよく、
そして、R6およびR7は、相互に独立して、(C1−C6)−アルキルを示す)、
そして、R4は、(C1−C6)−アルキルを示し、これは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたはフェニルにより置換されていてもよい
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい)}、
R2が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニルおよび−C(=O)−NH−R3からなる組から選択される置換基を表し
{ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシルにより置換されていてもよく、
そして、R8は、(C1−C4)−アルキルを示す}
mが、0、1または2の数を表し、
nが、0、1または2の数を表し
{ここで、R1またはR2が数個存在する場合、それらの意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
そして、R3が水素を表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
AがCHを表し、
R1が、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルからなる組から選択される置換基を表し、
R2が、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノからなる組から選択される置換基を表し、ここで、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシは、ヒドロキシルにより置換されていてもよく、
mが、0または1の数を表し、
nが、0、1、2または3の数を表し
{ここで、R2が数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい}、
そして、R3が水素またはメチルを表す、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
AがCHを表し、
R1が、(C1−C4)−アルキル、フッ素、塩素、臭素および−C(=O)−NH−R4からなる組から選択される置換基を表し
{ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、アミノまたは式−NH−C(=O)−R5もしくは−NH−C(=O)−NH−R6の基により置換されていてもよく
(ここで、R5は、(C1−C4)−アルキル(フェニルまたはピラゾリルにより置換されていてもよい)またはフェニルを示し、
ここで、フェニルおよびピラゾリルは、各場合で、同一であるか、または異なって、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルにより1回ないし3回置換されていてもよく、
そして、R6は、(C1−C4)−アルキルを示す)、
そして、R4は、フェニルにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを示す}、
R2が、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる組から選択される置換基を表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルにより置換されていてもよく、
mが、0、1または2の数を表し、
nが、0、1または2の数を表し
{ここで、R1またはR2が数個存在する場合、それらの意味は、各場合で同一であっても異なっていてもよい}、
そして、R3が水素を表す、
請求項1または請求項3に記載の式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式(I−B)
R1AおよびR1Bは、同一であるか、または異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキルまたは−C(=O)−NH−R4を表し
{ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシル、アミノまたは式−NH−C(=O)−R5の基により置換されていてもよく
(ここで、R5は、(C1−C4)−アルキル(フェニルまたはピラゾリルにより置換されていてもよい)またはフェニルを示し、
ここで、フェニルおよびピラゾリルは、各場合で、同一であるか、または異なって、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルにより1回ないし3回置換されていてもよい)、
そして、R4は、(C1−C4)−アルキルを示し、これは、フェニルにより置換されていてもよい}、
R2は、塩素、臭素、シアノ、メチル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルからなる組から選択される置換基を表し、
そして、
nは、0、1または2の数を表す
{ここで、R2が数個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい}]
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の式(I)、(I−A)または(I−B)の化合物の製造方法であって、式(II)
Z1は、メチルまたはエチルを表す)
の化合物を、不活性溶媒中、場合により酸の存在下で、式(III)
の化合物と反応させ、式(IV)
の化合物を得、次いで、これらを不活性溶媒中、塩基の存在下で環化し、
そして、場合により、式(I)、(I−A)または(I−B)の化合物を、対応する(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - R3が水素を表す請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の式(I)、(I−A)または(I−B)の化合物の製造方法であって、式(V)
Z1は、メチルまたはエチルを表す)
の化合物を、式(VI)
の化合物と縮合反応に付し、式(VII)
の化合物を得、続いて、これを酸の存在下で、式(III)
の化合物と反応させ、式(IV−A)
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基の存在下で環化することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の化合物。
- 心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患および腎不全の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性、医薬的に適する補助物質と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の化合物を、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、ベータ受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、アスピリン、利尿剤、鉄サプリメント、ビタミンB12および葉酸サプリメント、カルシウム拮抗薬、スタチン類およびジギタリス(ジゴキシン)誘導体からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
- 心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患および腎不全の処置および/または予防のための、請求項12または請求項13に記載の医薬。
- 少なくとも1種の請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の化合物または請求項12ないし請求項14のいずれかに記載の医薬の有効量を使用する、ヒトおよび動物における心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患および腎不全の処置および/または予防方法。
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