ES2320930T3 - Dipiridil-dihidropirazolonas y su uso de derivados de 4-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-il)-1,2-dihidro-3h-pirazol-3-ona como inhibidores especificos de hif-prolil-4-hidroxilasas pra el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y hematologicas. - Google Patents
Dipiridil-dihidropirazolonas y su uso de derivados de 4-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-il)-1,2-dihidro-3h-pirazol-3-ona como inhibidores especificos de hif-prolil-4-hidroxilasas pra el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y hematologicas. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula* en la que A representa CH o N, R1 representa un sustituyente seleccionado del grupo de alquilo (C1-C6), trifluorometilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi (C1-C6), amino, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, hidroxicarbonilo y -C(=O)-NH-R4, en los que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido por su parte con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquil (C1-C4)-amino, dialquil (C1-C4)-amino o un grupo de fórmula -NH-C(=O)-R5, -NH-C(=O)-NHR6 o -NH-SO2R7, en donde R5 significa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4), fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o fenilo, en donde fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por su parte respectivamente de una a tres veces, de modo igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), trifluorometilo o trifluorometoxi, R6 significa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C1-C4), y R7 significa alquilo (C1-C6), y R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) o fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido por su parte con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo o trifluorometoxi, R2 representa un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, amino, hidroxicarbonilo y -C(=O)-NH-R8, en los que alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) pueden estar sustituidos por su parte con hidroxi y R8 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), m representa el número 0, 1 ó 2, n representa el número 0, 1, 2 ó 3, en donde para el caso que aparezcan R1 o R2 varias veces sus significados pueden ser respectivamente iguales o diferentes, y R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Description
Dipiridil-dihidropirazolonas y
su uso de derivados de
4-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
como inhibidores específicos de
hif-prolil-4-hidroxilasas
para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y
hematológicas.
La presente solicitud se refiere a nuevas
dipiridil-dihidropirazolonas, a procedimientos para
su preparación, a su uso para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades así como a su uso para la preparación de medicamentos
para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, de forma
particular de enfermedades cardiovasculares y hematológicas, de
enfermedades renales así como para fomentar la curación de
heridas.
Un aporte deficiente de oxíg eno al organismo
humano o sus partes, que bien por su duración y/o su magnitud
perjudique un funcionamiento normal del organismo o sus partes o
conduzca a la supresión completa de su función, se designa como
hipoxia. Una hipoxia puede ser provocada por una reducción del
oxígeno disponible en el aire respirado (por ejemplo, en estancia a
gran altitud), por trastornos de la respiración externa (por
ejemplo, a consecuencia de funcionamiento alterado de los pulmones
o lesión de las vías respiratorias), por una reducción del ritmo
cardiaco (por ejemplo, con una insuficiencia cardiaca, una
sobrecarga cardiaca aguda en la parte derecha con embolia
pulmonar), por una capacidad de transporte de oxígeno demasiado baja
de la sangre (por ejemplo, a consecuencia de una anemia o
intoxicación, por ejemplo, con monóxido de carbono), limitación
local por una hemorragia menor a consecuencia de obturaciones de
los vasos (estados de isquemia de forma típica, por ejemplo, del
corazón, de extremidades inferiores o del cerebro, macro- y
microangiopatía diabética) o también con necesidad de oxígeno
elevada del tejido (por ejemplo, a consecuencia de elevado esfuerzo
muscular o inflamaciones locales) [Eder, Gedigk, (autor),
Allgemeine Pathologie und Pathologische Anatomie, edición 33ª,
editorial Springer, Berlín, 1990].
El organismo humano es capaz de adaptarse aguda
y crónicamente a situaciones de aporte reducido de oxígeno. Además
de una respuesta inmediata que incluye, entre otros, un aumento del
ritmo cardiaco y del volumen pulmonar por mecanismos de control
nervioso vegetativos así como una dilatación local de los vasos
sanguíneos, la hipoxia conlleva un cambio de trascripción de
numerosos genes. La función de los productos génicos sirve a este
respecto de compensación del déficit de oxígeno. Así se expresan
fuertemente varios enzimas de glicólisis y del transportador de
glucosa 1, con lo que aumenta la obtención de ATP anaerobia y es
posible la supervivencia a la falta de oxígeno [Schmidt, Thews
(autor), Physiologie des Menschen, 27ª edición, editorial Springer,
Berlín, 1997; Löffler, Petrides (autor), Biochemie und
Pathobiochemie, 7ª edición, editorial Springer, Berlín, 2003].
Además la hipoxia conduce a la expresión
reforzada del factor de crecimiento de las células del endotelio
vascular, VEGF, con lo que en tejidos hipóxicos se estimula la nueva
formación de vasos sanguíneos (angiogénesis). Con esto se mejora a
largo plazo la circulación en tejidos isquémicos. En distintas
enfermedades circulatorias y enfermedades oclusivas vasculares se
realiza esta contra-regulación manifiestamente de
forma sólo muy insuficiente [véase en: Simons y Ware, Therapeutic
angiogenesis in cardiovascular disease, Nat. Rev. Drug. Discov. 2
(11), 863-71 (2003)].
Además con hipoxia sistémica se expresa de forma
reforzada la hormona peptídica eritropoyetina formada sobre todo en
los fibroblastos intersticiales de los riñones. De este modo se
estimula la formación de glóbulos rojos en la médula ósea y con
ello aumenta la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre.
Este efecto se usó y se usa por deportistas de alto rendimiento en
el denominado entrenamiento de altura. Una reducción de la
capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, por ejemplo, a
consecuencia de una anemia sanguínea provoca normalmente un aumento
de la producción de eritropoyetina en los riñones. En determinadas
formas de anemia este mecanismo de regulación puede estar alterado
o ajustarse a la baja su valor nominal. Así por ejemplo, en
pacientes que sufren una insuficiencia renal, se produce
concretamente eritropoyetina en la parénquima del riñón, pero
referido a la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre en
cantidades claramente reducidas, lo que tiene como consecuencia la
denominada anemia renal. De forma particular la anemia renal, pero
también anemias condicionadas por tumores e infección por VIH se
tratan normalmente mediante administración por vía parenteral de
eritropoyetina humana recombinante (EPOrh). En la actualidad no
existe para esta terapia costosa terapia alternativa alguna con un
medicamento disponible para vía oral [trabajos de: Eckardt, The
potential of erythropoietin and related strategies to stimulate
erythropoiesis, Curr. Opin. Investig. Drugs 2(8),
1081-5 (2001); Berns, Should the target hemoglobin
for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic
replacement therapy be changed?, Semin. Dial. 18 (1),
22-9 (2005)]. Estudios más recientes confirman que
la eritropoetina además de su efecto de aumento de la eritropoyesis
también ejerce un efecto protector independiente de esto
(anti-apoptótico) en tejidos hipóxicos, de forma
particular del corazón y del cerebro. Además una terapia con
eritropoetina reduce en pacientes con insuficiencia cardiaca la
gravedad de morbididad promedio [trabajos de: Caiola y Cheng, Use
of erythropoietin in heart failure management,Ann. Pharmacother. 38
(12), 2145-9 (2004); Katz, Mechanisms and treatment
of anemia in chronic heart failure, Congest. Heart. Fail. 10 (5),
243-7 (2004)].
El aumento de la expresión de los genes inducido
por hipoxia anteriormente descrito, es provocado por el denominado
factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF). HIF se trata de
un factor de transcripción heterodímero, que se compone de una
subunidad alfa y una subunidad beta. Se describieron tres isoformas
HIF-alfa, de las que HIF-1 alfa y
HIF-2 alfa son muy homólogas y de importancia para
la expresión génica inducida por hipoxia. Mientras que la subunidad
beta designada también como ARNT (translocalizador nuclear del
receptor de hidrocarburo de arilo) (se describieron de las 2
isoformas) se expresa de forma constitutiva, la expresión de la
subunidad alfa depende del contenido en oxígeno en las células. Con
normoxia se poli-ubiquitina la
HIF-alfa-proteína y a continuación
se degrada proteasómicamente. Con hipoxia esta degradación es
inhibida de modo que la HIF-alfa se dimeriza con
ARNT y se puede activar sus genes diana. El dímero HIF se une a este
respecto en los denominados elementos responsables de la hipoxia
(HRE) en las secuencias regulatorias de sus genes diana. Los HRE se
definen por una secuencia de consenso. Los HRE funcionales fueron
detectados en los elementos regulatorios de múltiples genes
inducidos por hipoxia [recapitulaciones en: Semenza,
Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and
disease pathophysiology, Trends Mol. Med. 7 (8),
345-50 (2001); Wenger und Gassmann,
Oxygen(es) and the hypoxia-inducible
factor-1, Biol. Chem. 378 (7),
609-16 (1997)].
El mecanismo molecular que se basa en esta
regulación de HIF-alfa se aclaró con los trabajos de
varios grupos de investigación independientes. El mecanismo se
conserva en las especies: el HIF-alfa se hidroxila
mediante una subclase designada PHD o EGLN de
prolil-4-hidroxilasas dependientes
de oxígeno en dos restos prolilo específicos (P402 y P564 de la
subunidad HIF-1-alfa humana). Las
HIF-prolil-4-hidroxilasas
se tratan de dioxigenasas que reaccionan con
2-oxoglutarato, dependiente del hierro [Epstein y
col., C. elegans EGL-9 and mammalian homologs
define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl
hydroxylation, Cell 107 (1), 43-54 (2001); Bruick
und McKnight, A conserved family of
prolyl-4-hydroxylases that modif.
HIF, Science 294 (5545), 1337-40 (2001); Ivan y
col., Biochemical purification and pharmacological inhibition of a
mammalian prolyl hydroxylase acting on
hypoxia-inducible factor, Proc. Natl. Acad. Sci.
EEUU 99 (21), 13459-64 (2002)]. Los enzimas se
registraron por vez primera en 2001 como
prolil-hidroxilasas [Aravind y Koonin, The
DNA-repair protein AlkB, EGL-9, and
leprecan define new families of 2-oxoglutarate- and
irondependent dioxygenases, Genome Biol. 2 (3), research
0007.1-0007.8, Epub 2001 Feb 19].
En la subunidad HIF-alfa
prolilhidroxilada se une la proteína supresora de tumor pVHL, que
forma junto con elongina B y C el denominado complejo VBC, que
adapta la subunidad HIF-alfa a una
ubiquitina-ligasa E3. Debido a que la
prolil-4-hidroxilación de la
subunidad HIF-alfa y su degradación subsiguiente se
realiza en función de la concentración intracelullar del oxígeno,
se designaron la
HIF-prolil-4-hidroxilasas
también como sensores de oxígeno celulares. Se identificaron tres
isoformas de estas enzimas: EGLN1/PHD2, EGLN2/PHD1 y EGLN3/PHD3.
Dos de estas enzimas (EGLN2/PHD1 y EGLN3/PHD3) se indujeron
transcripcionalmente propiamente con hipoxia y son posiblemente
responsables de la hipoxia crónica para la reducción observada del
nivel de HIF-alfa [trabajo de: Schofield y
Ratcliffe, Oxygen sensing by HIF hydroxylases, Nat. Rev. Mol. Cell.
Biol. 5 (5), 343-54 (2004)].
Una inhibición farmacológica selectiva de
HIF-prolil-4-hidroxilasas
tiene como consecuencia el aumento de la expresión génica de genes
diana dependientes de HIF y por tanto es de uso para la terapia de
múltiples cuadros de enfermedad. De forma particular en
enfermedades del sistema cardiocirculatorio es de esperar de la
inducción de nuevos vasos sanguíneos así como del cambio de la
situación de metabolismo de órganos isquémicos de obtención de ATP
por vía aerobia a anaerobia, una mejora del transcurso de la
enfermedad. El proceso de curación requiere una mejora de la
vascularización de heridas crónicas, de forma particular en Ulcera
cruris en curación y otras heridas de la piel crónicas. La
inducción de eritropoyetina propia del cuerpo en determinadas
formas de enfermedad, de forma particular en pacientes con anemia
renal, es igualmente un fin terapéutico pretendido.
Los inhibidores de
HIF-prolil-4-hidroxilasa
descritos en la bibliografía especializada no cumplen los
requerimientos establecidos para un medicamento. Se trata a este
respecto bien de análogos de oxoglutarato competitivos (como, por
ejemplo, N-oxalilglicina), que se caracterizan por
su muy baja fuerza de efecto y por tanto no han mostrado efecto
alguno en modelos in vivo hasta ahora en el sentido de una
inducción de genes diana de HIF. O bien se trata de formadores de
complejo de hierro (quelantes) como desferroxamina, que actúan como
dioxigenasas que contienen hierro inhibidores inespecíficos, aunque
conducen in vivo una inducción de los genes diana como, por
ejemplo, eritropoyetina, contrarrestando la eritropoesis mediante
complejación manifiesta del hierro disponible.
Es objetivo de la presente invención la
preparación de nuevos compuestos que se pueden usar para el
tratamiento de enfermedades, de forma particular enfermedades
cardiovasculares y hematológicas.
En el marco de la presente invención se
describen ahora compuestos que actúan como inhibidores específicos
de
HIF-prolil-4-hidroxilasas
y en base a este mecanismo de acción específico causan in
vivo tras administración por vía parenteral o por vía oral la
inducción de genes diana de HIF como, por ejemplo, eritropoetina, y
los procesos biológicos provocados con esta como, por ejemplo,
eritropoyesis.
Se dan a conocer
2-heteroaril-4-aril-dihidroxipirazolonas
con efecto bactericida y/o fungicida en los documentos EP 165448 y
EP 212281. El uso de
2-heteroaril-4-aril-1,2-dihidropirazolonas
como inhibidores de lipoxigenasas para el tratamiento de
enfermedades de las vías respiratorias, circulación coronaria y
enfermedades inflamatorias se reivindica en el documento EP 183159.
Se describen
2,4-difenil-1,2-dihidropirazolonas
con actividad herbicida en el documento DE 2651008. Se informa en
Helv. Chim. Acta 49 (1), 272-280 (1966) sobre la
preparación y propiedades farmacológicas de determinadas
2-piridil-1,2-dihidropirazolonas.
En los documentos WO 96/12706, WO 00/51989 y WO 03/074550 se
reivindican compuestos con estructura parcial de dihidropirazolona
para el tratamiento de distintas enfermedades.
\newpage
Son objeto de la presente invención compuestos
de fórmula general (I):
en la
que
- A
- representa CH o N,
- R^{1}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, hidroxicarbonilo y -C(=O)-NH-R^{4}, en los que alquilo (C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido por su parte con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, mono-alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino o un grupo de fórmula -NH-C(=O)-R^{5}, -NH-C(=O)-NH-R^{6} o -NH-SO_{2}R^{7}, en donde R^{5} significa alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o fenilo,
- \quad
- en donde fenilo y hetarorilo pueden estar sustituidos por su parte respectivamente de una a tres veces, iguales o diferentes, con halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo o trifluorometoxi,
- \quad
- R^{6} significa alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}), y
- \quad
- R^{7} significa alquilo (C_{1}-C_{6}), y
- R^{4}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido por su parte con halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo o trifluorometoxi,
- R^{2}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, amino, hidroxicarbonilo y -C(=O)-NH-R^{8}, en la que alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) pueden estar sustituidos por su parte con hidroxi y
- \quad
- R^{8} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
- m
- representa el número 0, 1 ó 2,
- n
- representa el número 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- en donde para el caso que aparezca R^{2} varias veces sus significados pueden ser respectivamente iguales o diferentes, y
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de acuerdo con la invención los
compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales, los compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las fórmulas
citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales, así como los compuestos comprendidos en la fórmula (I)
citados como ejemplos de realización a continuación y sus sales,
solvatos y solvatos de las sales, a menos que en los compuestos
citados a continuación comprendidos en la fórmula (I) no se trate ya
de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas
estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención
comprende por tanto los enantiómeros y diastereómeros y sus
respectivas mezclas. A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o
diastereómeros, pueden aislarse los componentes individuales
estereoisoméricos de modo conocido.
En caso de que los compuestos de acuerdo con la
invención puedan aparecer en formas tautoméricas, la presente
invención comprende todas las formas tautoméricas.
Como sales, se prefieren en el marco de
la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos de acuerdo con la invención. Están comprendidas también
sales que no son adecuadas por sí mismas para aplicaciones
farmacéuticas, pero que sin embargo pueden usarse, por ejemplo, para
el aislamiento o la purificación de compuestos de acuerdo con la
invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición
de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos
sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico,
ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos de acuerdo con la invención comprenden también sales de
bases habituales como, por ejemplo y preferiblemente, sales de
metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales
alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de
amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos
de C como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina,
trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina,
etilendiamina y N-metilpiperidina.
Como solvatos se designan en el marco de
la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la
invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante
coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una
forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con
agua. Como solvatos, se prefieren en el campo de la presente
invención los hidratos.
Además, la presente invención comprende también
profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El
término "profármacos" comprende compuestos que pueden ser
biológicamente activos o inactivos por sí mismos, pero que durante
su tiempo de residencia en el cuerpo se transforman en compuestos de
acuerdo con la invención (por ejemplo, metabólica o
hidrolíticamente).
En el marco de la presente invención los
sustituyentes tienen, en tanto no se especifique de otro modo, el
siguiente significado:
Alquilo (C_{1}-C_{6}) y
alquilo (C_{1}-C_{4}) representan en el
marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o
ramificada de 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto
alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.
Se citan por ejemplo y preferiblemente: metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, 1-etilpropilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) representan en el marco de la
invención un grupo cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 ó 3 a 6 átomos
de carbono. Se prefiere un resto cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Alcoxi (C_{1}-C_{6}) y
alcoxi (C_{1}-C_{4}) representan en el marco
de la invención un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1
a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxi de cadena
lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan por
ejemplo y preferiblemente: metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y terc-butoxi.
Alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo y alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo
representan en el marco de la invención un resto alcoxi de cadena
lineal o ramificada de 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono, que está
unido por un grupo carbonilo. Se prefiere un resto alcoxicarbonilo
de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono en el
grupo alcoxi. Se citan por ejemplo y preferiblemente:
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Mono-alquil
(C_{1}-C_{4})-amino
representa en el marco de la invención un grupo amino con un
sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada, que presenta de
1 a 4 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente:
metilamino, etilamino, n-propilamino,
isopropilamino, n-butilamino y
terc-butilamino.
Di-alquil
(C_{1}-C_{4})-amino
representa en el marco de la invención un grupo amino con dos
sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada iguales o
diferentes, que presentan respectivamente de 1 a 4 átomos de
carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente:
N,N-dimetilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-metilamino,
N,N-diisopropilamino,
N-n-butil-N-metilamino,
N-terc-butil-N-metilamino.
Heteroarilo de 5 a 6 miembros representa
en el marco de la invención un heterociclo aromático (compuestos
heteroaromáticos) con un total de 5 ó 6 átomos de anillo y con hasta
tres heteroátomos en el anillo iguales o diferentes del grupo de N,
O y/o S, que está unido por un átomo de carbono del anillo o dado el
caso por un átomo de nitrógeno del anillo. Se citan por ejemplo:
furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo,
triazinilo. Se prefiere un resto heteroarilo de 5 miembros con hasta
dos heteroátomos en el anillo del grupo de N, O y/o S como, por
ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo.
Halógeno incluye en el marco de la
invención flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro o
bromo.
Si los restos en los compuestos de acuerdo con
la invención están sustituidos, los restos pueden estar sustituidos,
a menos que se especifique otra cosa, una o varias veces. En el
marco de la presente invención, es válido que para todos los restos
que aparecen varias veces su significado sea independiente entre sí.
Se prefiere una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes
iguales o diferentes. Se prefiere muy especialmente la sustitución
con un sustituyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de fórmula (I) en la
que
- A
- representa CH o N,
- R^{1}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo e hidroxicarbonilo,
- R^{2}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, amino e hidroxicarbonilo, en los que alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) pueden estar sustituidos por su parte con hidroxi,
- m
- representa el número 0, 1 ó 2,
- n
- representa el número 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- en donde para el caso que R^{1} o R^{2} aparezcan varias veces, sus significados pueden ser respectivamente iguales o diferentes, y
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente se prefieren compuestos de fórmula
(I) en la que
- A
- representa CH,
- R^{1}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de alquilo (C_{1}-C_{6}), flúor, cloro, bromo y -C(=O)-NH-R^{4}, en donde alquilo (C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido por su parte con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, mono-alquil (C_{1}-C_{4})-amino, di-alquil (C_{1}-C_{4})-amino o un grupo de fórmula -NH-C(=O)-R^{5}, -NH-C(=O)-NH-R^{6} o -NH-SO_{2}R^{7}, en donde
- R^{5}
- significa alquilo (C_{1}-C_{6}), que pueden estar sustituido con hidroxi, metoxi, etoxi, fenilo o heteroarilo de 5 miembros, o fenilo,
- \quad
- en donde fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por su parte respectivamente de una a tres veces, iguales o diferentes, con flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi, y
R^{6} y R^{7} significan
independientemente uno de otro alquilo
(C_{1}-C_{6}),
y
- R^{4}
- significa alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido con hidroxi, metoxi, etoxi o fenilo,
- \quad
- en donde fenilo puede estar sustituido por su parte con flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi,
- R^{2}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxicarbonilo y -C(=O)-NH-R^{8}, en donde
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{6}) por su parte puede estar sustituido con hidroxi y
- \quad
- R^{8} significa alquilo (C_{1}-C_{4}),
- m
- representa el número 0, 1 ó 2,
- n
- representa el número 0, 1 ó 2,
- \quad
- en donde para el caso que R^{1} ó R^{2} aparezcan varias veces, sus significados pueden ser respectivamente iguales o diferentes, y
- R^{3}
- representa hidrógeno,
- \quad
- así como sus sales, solvatos y solvatos de la sales.
\newpage
Son especialmente preferidos compuestos de
fórmula (I) en la que
- A
- representa CH,
- R^{1}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de alquilo (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo,
- R^{2}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de cloro, bromo, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometoxi y amino, en donde alquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4}) pueden estar sustituidos por su parte con hidroxi,
- m
- representa el número 0 ó 1,
- n
- representa el número 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- en donde para el caso que R^{2} aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o diferentes, y
- R^{3}
- representa hidrógeno o metilo,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente son especialmente preferidos
compuestos de fórmula (I) en la que
- A
- representa CH,
- R^{1}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de alquilo (C_{1}-C_{4}), flúor, cloro, bromo y -C(=O)-NH-R^{4}, en la que alquilo (C_{1}-C_{4}) puede estar sustituido por su parte con hidroxi, amino o un grupo de fórmula -NH-C(=O)-R^{5}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, en donde
- R^{5}
- significa alquilo (C_{1}-C_{4}) que puede estar sustituido con fenilo o pirazolilo, o fenilo,
- \quad
- en donde fenilo y pirazolilo por su parte pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, iguales o diferentes, con flúor, cloro, metilo o trifluorometilo, y
- R^{6}
- significa alquilo (C_{1}-C_{4}), y
- R^{4}
- significa alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con fenilo,
- R^{2}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de cloro, bromo, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo,
- \quad
- en la que alquilo (C_{1}-C_{4}) por su parte puede estar sustituido con hidroxi,
- m
- representa el número 0, 1 ó 2,
- n
- representa el número 0, 1 ó 2,
- \quad
- en donde para el caso que R^{1} ó R^{2} aparezcan varias veces, sus significados pueden ser respectivamente iguales o diferentes, y
- R^{3}
- representa hidrógeno,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de la
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son de especial relevancia compuestos de fórmula
(I-A):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1A}
- representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo y
R^{2A}, R^{2B} y R^{2C} son
iguales o diferentes y representan independientemente entre sí
hidrógeno, cloro, bromo, ciano, metilo, hidroximetilo, metoxi o
etoxi,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son de especial relevancia igualmente compuestos
de fórmula (I-B)
en la
que
R^{1A} y R^{1B} son iguales o
diferentes y representan independientemente uno de otro hidrógeno,
flúor, cloro, alquilo (C_{1}-C_{4}) o
-C(=O)-NH-R^{4}, en
donde
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}) puede estar sustituido por su parte con hidroxi, amino o un grupo de fórmula -NH-C(=O)-R^{5}, en donde
- R^{5}
- significa alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con fenilo o pirazolilo, o fenilo,
- \quad
- en donde fenilo y pirazolilo pueden estar sustituidos por su parte respectivamente de una a tres veces, iguales o distintas, con flúor, cloro, metilo o trifluorometilo, y
- R^{4}
- significa alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con fenilo,
- R^{2}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de cloro, bromo, ciano, metilo, hidroximetilo o trifluorometilo y
- n
- representa el número 0, 1 ó 2,
- \quad
- en donde para el caso que R^{2} aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o diferentes,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Las respectivas combinaciones o combinaciones
preferidas de restos en las definiciones de restos indicadas
individualmente se reemplazan independientemente de las
combinaciones respectivamente indicadas de los restos a discreción
también por definiciones de restos de otras combinaciones.
Son muy especialmente preferidas combinaciones
de dos o más de los intervalos de preferencia anteriormente
citados.
Los derivados de
1,2-dihidropirazol-3-ona
de acuerdo con la invención de fórmula (I) pueden presentarse
también en la forma
1H-pirazol-5-ol (I')
tautómera (véase el esquema 1 siguiente); ambas formas tautómeras
están comprendidas de forma expresa por la presente invención.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención es un procedimiento
para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula (I), caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de
fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{3} y n
presentan los significados anteriormente dados
y
- Z^{1}
- representa metilo o etilo,
\vskip1.000000\baselineskip
en un disolvente inerte dado el caso en
presencia de un ácido con un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1} y m presentan
los significados anteriormente
dados,
\newpage
dando compuestos de fórmula (IV)
en la que Z^{1}, A, R^{1},
R^{2}, R^{3}, m y n presentan los significados anteriormente
dados,
y luego se ciclan estos en un
disolvente inerte en presencia de una base y se transforman los
compuestos de fórmula (I) dado el caso con los (i) disolventes y/o
(ii) bases o ácidos correspondientes en sus solvatos, sales y/o
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula (I), en la que R^{3} representa hidrógeno se pueden
preparar condensando en primer lugar compuestos de fórmula (V)
en la que Z^{1}, R^{2} y n
presentan los significados anteriormente
dados,
con un compuesto de fórmula (VI)
en la
que
- Z^{2}
- representa metilo o etilo,
dando compuestos de fórmula (VII)
en la que Z^{1}, R^{2} y n
presentan los significados anteriormente
dados,
a continuación se les hace reaccionar en
presencia de un ácido con un compuesto de fórmula (III) dando
compuestos de fórmula (IV-A)
en la que Z^{1}, A, R^{1},
R^{2}, m y n presentan los significados anteriormente
dados,
y luego se ciclan estos en un
disolvente inerte en presencia de una
base.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden preparar también mediante otras transformaciones de grupos
funcionales de sustituyentes individuales, de forma particular los
indicados en R^{1} y R^{2}, partiendo de los compuestos de
fórmula (I) obtenidos según procedimiento anterior. Estas
transformaciones se llevan a cabo según procedimientos habituales y
comprenden, por ejemplo, reacciones como sustitución nucleófila,
oxidación, reducción, hidrogenación, esterificación, escisión de
éster, eterificación, escisión de éter, formación de carbonamidas,
sulfonamidas y ureas, así como la incorporación y separación de
grupos protectores temporales.
Como disolventes inertes para las etapas de
procedimiento (II) + (III) \rightarrow (IV), (IV) \rightarrow
(I) y (IV-A) \rightarrow (I) son adecuados de
forma particular alcoholes como metanol, etanol,
n-propanol, iso-propanol,
n-butanol o terc-butanol. Se
prefiere usar etanol.
La etapa de procedimiento (II) + (III)
\rightarrow (IV) se puede llevar a cabo dado el caso de forma
ventajosa con adición de un ácido. A tal fin son adecuados ácidos
inorgánicos u orgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido
para-toluenosulfónico. Se prefiere usar ácido
acético.
La reacción (II) + (III) \rightarrow (IV) se
realiza en general en un intervalo de temperatura de 0ºC a +100ºC,
preferiblemente de +10ºC a +40ºC.
Como base para la etapa de ciclación (IV)
\rightarrow (I) o (IV-A) \rightarrow (I) son
adecuadas bases inorgánicas u orgánicas habituales. A estas
pertenecen de forma particular hidróxidos alcalinos como, por
ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonatos alcalinos o
carbonatos alcalinotérreos como carbonato de sodio, potasio, calcio
o cesio. Alcoholatos alcalinos como metanolato de sodio o de
potasio, etanolato de sodio o de potasio o
terc-butilato de sodio o de potasio, o hidruros
alcalinos como hidruro de sodio. Se prefiere usar etanolato de
sodio.
La reacción (IV) \rightarrow (I) y/o
(IV-A) \rightarrow (I) se realiza en general en un
intervalo de temperatura de 0ºC a +60ºC, preferiblemente de 0ºC a
+30ºC.
La secuencia de procedimiento (II) + (III)
\rightarrow (IV) \rightarrow (I) se puede llevar a cabo con
reacción en dos etapas o también como reacción en un recipiente, sin
aislamiento del intermedio (IV).
La etapa de procedimiento (V) + (VI)
\rightarrow (VII) se prefiere llevar a cabo sin disolvente en
presencia de un exceso de (VI) con irradiación con microondas. La
reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de
+20ºC a +150ºC, preferiblemente de +80ºC a +120ºC [véase también
J.P. Bazureau y col., Synthesis 1998, 967; ibid. 2001 (4),
581].
La etapa de procedimiento (VII) + (III)
\rightarrow (VI-A) se lleva a cabo de forma
ventajosa con adición de un ácido. A tal fin son adecuados ácidos
inorgánicos u orgánicos habituales como, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
metanosulfónico o ácido para-toluenosulfónico. Se
prefiere usar ácido acético. Como disolventes inertes para esta
etapa de procedimiento se pueden usar alcoholes como metanol,
etanol, n-propanol, iso-propanol,
n-butanol o terc-butanol. Se
prefiere llevar a cabo especialmente la reacción en ácido acético
propiamente, sin adición de ningún otro disolvente.
La reacción (VII) + (III) \rightarrow
(IV-A) se realiza en general en un intervalo de
temperatura de 0ºC a +60ºC, preferiblemente de +10ºC a +30ºC.
Todas las etapas de procedimientos se pueden
llevar a cabo a presión normal, elevada o a baja presión (por
ejemplo, de 50 a 500 kPa). En general se trabaja a presión
normal.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar según procedimientos conocidos de la bibliografía para la
acilación en C de ésteres de ácido carboxílico a partir de
compuestos de fórmula (V). Los compuestos de fórmulas (III), (V) y
(VI) se pueden obtener comercialmente, son conocidos de la
bibliografía o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos
conocidos de la bibliografía.
La preparación de compuestos de acuerdo con la
invención se puede aclarar mediante los siguientes esquemas de
síntesis 2 a 4:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
[a): NaH,
18-corona-6, tolueno, 1 h a
temperatura ambiente \rightarrow 1 h a 90ºC; b) 1º etanol, 16 h a
temperatura ambiente; 2º NaOEt, etanol, 30 minutos a temperatura
ambiente; c) etanol, 1 d a temperatura ambiente; d) NaOEt, etanol, 1
h a temperatura ambiente].
\newpage
Esquema
3
[a): 1º LiHDMS, THF, -78ºC \rightarrow 1 h a
0ºC; 2º anhídrido de ácido acético, -78ºC, 3º 36 h a temperatura
ambiente; b) ácido acético, etanol, 16 h a temperatura ambiente; 2º
NaOEt, etanol, 30 minutos a temperatura ambiente].
Esquema
4
[a): irradiación con microondas, 1 h a 100ºC;
b): 1º ácido acético, 2 h a temperatura ambiente; 2º procesamiento,
NaHCO_{3} ac.; 3º NaOEt, etanol, 30 minutos a 5ºC; alternativa b):
ácido canfer-10-sulfónico
catalítico, etanol, 78ºC, 12 a 18 horas].
Los compuestos de acuerdo con la invención
muestran un espectro de actividad no predecible, farmacológicamente
valioso. Estos son adecuados por tanto para el uso como medicamentos
para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en humanos y
animales.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
caracterizan como inhibidores específicos de
HIF-prolil-4-hidroxilasas.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden usar en base a sus propiedades farmacológicas para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, de
forma particular insuficiencia cardiaca, enfermedad coronaria,
angina de pecho, infarto de miocardio, apoplejía, arteriosclerosis,
hipertonía esencial, pulmonar y maligna así como enfermedad
obstructiva arterial periférica. Los compuestos son adecuados además
para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de formación de
sangre como, por ejemplo, anemias idiopáticas, anemias renales,
anemias a consecuencia de una enfermedad tumoral, de una infección o
de otra enfermedad inflamatoria como, por ejemplo, artritis
reumatoide.
Los compuestos son adecuados además para el
aumento del hematocrito con el objetivo de la obtención de sangre
para la autodonación de sangre ante operaciones.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden usar además para el tratamiento y/o profilaxis de estados de
isquemia condicionados por operaciones y sus consecuencias tras
intervenciones quirúrgicas, de forma particular intervenciones en
el corazón con uso de una máquina corazón-pulmón
(por ejemplo, operaciones de derivación, implantes de válvulas
cardiacas), intervenciones en la arteria carótida, intervenciones en
la arteria corporal (aorta) e intervenciones con apertura
instrumental o penetración en el casquete craneano. Los compuestos
son adecuados además para el tratamiento general y/o profilaxis en
intervenciones quirúrgicas con el objetivo de una aceleración de la
curación de heridas y acortamiento del tiempo de
reconvalecencia.
Los compuestos se pueden usar además para el
tratamiento y/o profilaxis de cáncer y para el tratamiento y/o
profilaxis de una merma del estado de salud que aparece a
consecuencia del tratamiento de cáncer, de forma particular tras
terapia con citostáticos, antibióticos e irradiaciones.
Los compuestos son adecuados además para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades de crisis reumáticas y
otras formas de enfermedad atribuidas a enfermedades autoinmunes y
de forma particular para el tratamiento y/o profilaxis de una merma
del estado de salud que aparece a consecuencia del tratamiento con
medicamentos de enfermedades de este tipo.
Además se pueden usar los compuestos de acuerdo
con la invención para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades
de la vista (por ejemplo, glaucoma), del cerebro (por ejemplo,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia,
sensación de dolor crónica), de enfermedades renales crónicas,
insuficiencia renal y fallo renal así como favorecer la curación de
heridas.
Además los compuestos son adecuados para el
tratamiento y/o profilaxis de una debilidad corporal general que
aparece frecuentemente en la tercera edad hasta caquexia.
Además los compuestos son adecuados para el
tratamiento y/o profilaxis de la disfunción sexual.
Adicionalmente los compuestos son adecuados para
el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus y sus
enfermedades derivadas como, por ejemplo, macro- y microangiopatía
diabética, nefropatía diabética y neuropatía.
Adicionalmente los compuestos de acuerdo con la
invención son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades fibróticas, por ejemplo, del corazón, del pulmón y del
hígado.
Además es objeto de la presente invención el uso
de compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades, de forma particular de las enfermedades
citadas previamente.
Además es objeto de la presente invención el uso
de compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, de
forma particular de enfermedades citadas previamente.
Otro objeto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de enfermedades, de forma particular de
enfermedades citadas previamente, con uso de una cantidad efectiva
de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden usar solos o según necesidad en combinación con otros
principios activos. Otro objeto de la presente invención son
medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos de
acuerdo con la invención y uno o varios principios activos
adicionales, de forma particular para el tratamiento y/o prevención
de las enfermedades citadas previamente. Como principios activos de
combinación adecuados son de citar a modo de ejemplo y
preferiblemente: inhibidores ACE, antagonistas del receptor de la
angiotensina II, bloqueador del receptor beta, antagonistas del
receptor de mineralocorticoide, aspirina, diuréticos, suplementos
de hierro, suplementos de vitamina B12 y suplementos de ácido
fólico, antagonistas de calcio, estatinas y derivados de digitalis
(digoxina).
Otro objeto de la presente invención son
medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la
invención, normalmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes,
no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los
fines previamente citados.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden actuar sistémicamente y/o localmente. Para este fin se pueden
administrar de forma adecuada como, por ejemplo, por vía oral,
parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal,
dérmica, transdérmica, conjuntival, por el oído o como implante o
prótesis endovascular.
Para estas vías de administración los compuestos
de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de
administración adecuadas.
\newpage
Para la administración por vía oral son
adecuadas formas de administración de liberación rápida y/o
modificada de compuestos de acuerdo con la invención, que funcionan
según el estado de la técnica, que contienen los compuestos de
acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta
como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o
recubiertos, por ejemplo, con recubrimientos resistentes a jugo
gástrico o de solubilización retardada o insolubles, que controlan
la liberación del compuesto de acuerdo con la invención),
comprimidos que se deshacen rápidamente en la cavidad bucal o
películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo,
cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, pellas,
polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración por vía parenteral se puede
efectuar evitando una etapa de resorción (por ejemplo, por vía
intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o
intralumbar) o con inclusión de una resorción (por ejemplo, por vía
intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o
intraperitoneal). Para la administración por vía parenteral son
adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones
para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones,
emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las otras formas de administración de este
tipo son adecuados, por ejemplo, formas medicinales de inhalación
(entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas,
soluciones o pulverizaciones para la nariz, comprimidos para
administrar lingual, sublingual o bucalmente, películas/obleas o
cápsulas, supositorios, preparaciones para los oídos u ojos,
cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para
agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas
terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, emplastos), leches, pastas,
espumas, polvos, implantes o prótesis endovasculares.
Se prefieren la administración por vía oral o
parenteral, de forma particular la administración por vía oral.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden transformar en las formas de administración indicadas. Esto
se puede efectuar de forma conocida mediante mezcla con coadyuvantes
inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A estos
coadyuvantes pertenecen, entre otros, vehículos (por ejemplo,
celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por
ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes
o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de
polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona),
polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina),
estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como, por ejemplo,
ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos
como, por ejemplo, óxido de hierro) y correctores del sabor y/o
olor.
Por lo general ha mostrado ser ventajoso
administrar en administración por vía parenteral cantidades de
aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente
0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para la consecución de resultados
efectivos. En administración por vía oral la dosificación alcanza de
aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente de
aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y con muy especial preferencia de
0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
No obstante se puede requerir dado el caso
desviarse de las cantidades citadas y concretamente en función del
peso corporal, vía de administración, comportamiento individual
frente al principio activo, tipo de preparación y momento temporal
o intervalo en el que se realiza la aplicación. De este modo puede
ser suficiente en algunos casos con menores cantidades de la
cantidad mínima citada previamente, mientras que en otros casos se
debe superar los límites superiores citados anteriormente. En casos
de administración de mayores cantidades puede ser recomendable
distribuir estas en varias tomas individuales durante el día.
Los ejemplos de realización siguientes aclaran
la invención. La invención no se encuentra limitada por los
ejemplos.
Los datos de porcentaje en los siguientes
ensayos y ejemplos son, en tanto no se indique otra cosa,
porcentajes en peso, las partes son partes en peso. Las relaciones
de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de
soluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al
volumen.
- ac.
- solución acuosa
- cat.
- catalítico
- d
- Día(s)
- DCl
- ionización química directa (en EM)
- DMF
- Dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- d.t.
- del valor teórico (en rendimiento)
- EI
- Ionización por impacto electrónico (en EM)
- ESI
- Ionización por electropulverización (en EM)
- CG-EM
- Espectroscopia de masas acoplada con cromatografía de gases
- h
- hora(s)
- HPLC
- Cromatografía líquida de alta presión, alta resolución
- conc.
- concentrado
- CL-EM
- espectroscopia de masas acoplada con cromatografía líquida
- LiHMDS
- Hexametildisilazida de litio
- min
- Minuto(s)
- EM
- Espectroscopia de masas
- MTBE
- Metil-terc-butiléter
- RMN
- Espectroscopia de resonancia magnética nuclear
- R_{t}
- Tiempo de retención (en HPLC)
- RT
- Temperatura ambiente
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- THF
- Tetrahidrofurano
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Procedimiento
1
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 \mu, 20 mm x 4
mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%,
eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%;
gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A
\rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A
\rightarrow 5,5 min 10% de A; estufa: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min;
detección UV: 210 nm.
Procedimiento
2
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100; columna: Thermo HyPURITY Aquastar 3 \mu, 50 mm
x 2,1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%,
eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%;
gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A
\rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A
\rightarrow 5,5 min 10% de A; estufa: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min;
detección UV: 210 nm.
Procedimiento
3
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2\mu
Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de
agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min
\rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC;
detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento
4
Tipo de equipo de EM: Micromass ZQ; tipo de
equipo de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi
2\mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1
l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min
\rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC;
detección UV: 210 nm.
\newpage
Procedimiento
5
Tipo de equipo de EM: Micromass ZQ; tipo de
equipo de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi
2\mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1
l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min
\rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC;
detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
6
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum;
eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: acetonitrilo;
gradiente: 0 min 2% de B \rightarrow 0,5 min 2% de B
\rightarrow 4,5 min 90% de B \rightarrow 6,5 min 90%
\rightarrow 6,7 min 2% de B \rightarrow 7,5 min 2% de B; flujo:
0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30ºC; detección UV: 210
nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
7
Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; columna:
Restek RTX-35MS, 30 m x 250 \mum x 0,25 \mum;
flujo constante con helio: 0,88 ml/min; estufa: 60ºC; entrada:
250ºC; gradiente: 60ºC (mantener 0,30 min), 50ºC/min \rightarrow
120ºC, 16ºC/min \rightarrow 250ºC, 30ºC/min \rightarrow 300ºC
(mantener 1,7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
8
Instrumento EM: Waters ZQ 2000; instrumento
HPLC: Agilent 1100, conexión de 2 columnas; tomamuestras automático:
HTC PAL; columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm
x 4,6 mm, 3,0 mm; eluente A: agua + 0,1% de ácido fórmico, eluyente
B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100%
de A \rightarrow 0,2 min 95% de A \rightarrow 1,8 min 25% de A
\rightarrow 1,9 min 10% de A \rightarrow 2,0 min 5% de A
\rightarrow 3,2 min 5% de A \rightarrow 3,21 min 100% de A
\rightarrow 3,35 min 100% de A; estufa: 40ºC; flujo: 3,0 ml/min;
detección UV: 210 nm.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 3,33 g (30,0 mmol) de
2-fluoro-4-metilpiridina
en 40 ml de 2-etoxietanol, se adiciona a la solución
14,6 ml (15,0 g, 300 mmol) de hidrato de hidracina y se agita la
mezcla de reacción a la temperatura de ebullición (temperatura del
baño 150ºC) durante 16 horas. Se concentra la solución de reacción
en el evaporador rotativo, se añade el residuo a 100 ml de agua y
se extrae con acetato de etilo (tres veces, 100 ml cada vez). Se
secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, seca, se
filtra y se concentra. Se seca a vacío el residuo obtenido.
Rendimiento: 1,90 g (51% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,83 (d, 1H), 7,22 (s,
1H), 6,51 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 0,80 min; MS (ESIpos): m/z = 124 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 1,65 g (10,0 mmol) de éster etílico
del ácido 3-piridilacético en argon en 20 ml de
tolueno sin agua. Se adiciona a la solución en porciones 410 mg
(10,3 mmol) de suspensión de hidruro de sodio (al 60% en aceite de
parafina) y 130 mg (0,50 mmol) de
18-corona-6 y se agita la mezcla de
reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente, a continuación
durante 30 minutos a 85ºC (temperatura del baño). Después de este
tiempo se enfría y se gotea a aproximadamente 20ºC 1,48 g (20,0 mol)
de éster etílico del ácido fórmico. Se agita en primer lugar
durante 60 minutos a temperatura ambiente, luego durante 60 minutos
a 90ºC (temperatura del baño). Después de enfriar se añade la
solución de reacción a aproximadamente 50 ml de solución de cloruro
de amonio saturada y se extrae con acetato de etilo (cinco veces, 40
ml cada vez). Se lavan las fases orgánicas reunidas con 50 ml de
solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra. El sólido obtenido se lava con
petano y se seca a vacío.
Rendimiento: 1,3 g (67% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,38 (s a, 1H), 8,50 (d,
1H), 8,39 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 4,12
(c, 2H), 1,97 (t, 3H).
EM (DCI): m/z = 194 [M+H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2,90 (15,0 mmol) del compuesto del
ejemplo 2A y 1,72 g (15,8 mmol) de
2-piridilhidrazina en 75 ml de etanol y se agita la
mezcla de reacción durante 4 días a temperatura ambiente. Se libera
la mezcla de reacción del disolvente en el evaporador rotativo y se
somete a cromatografía sobre gel de sílice 60 (eluyente:
diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol 10:1 \rightarrow
diclorometano/metanol 2:1). Se reúnen las fracciones de producto y
se separa el disolvente en el evaporador rotativo. Se obtiene tras
secado a vacío 3,95 g (93% del valor teórico) del compuesto del
título.
CL-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 2,10 minutos; EM (ESIpos): m/z = 285 [M+H]^{+}.
Se disponen 1,34 ml (1,34 mmol) de una solución
1 M de hidruro de litio y aluminio en THF en 5 ml de THF seco en
argon y se gotea una solución de 500 mg (2,69 mmol) de
6-bromo-3-piridincarbaldehído
en 3 ml de THF seco a 0ºC. Se agita durante 1 hora a temperatura
ambiente, se adiciona luego a la mezcla de reacción con enfriamiento
con baño de hielo 25 ml de acetato de etilo y se hidroliza
lentamente con 50 ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio
saturada. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (tres veces,
20 ml cada una). Se lavan las fases orgánicas reunidas con solución
de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y se concentra en evaporador rotativo. Tras separar los
restos de disolvente a vacío se obtiene 375 mg (74% del valor
teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,02 minutos; EM (ESIpos): m/z = 189 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del título mediante
reacción de 3,11 g (20,0 mmol) de
6-cloro-5-metilnicotinaldehído
[preparación descrita en el documento DE
4429465-A1, ejemplo 7] con 1,51 g (40,0 mmol) de
borohidruro de sodio en 30 ml de agua y a continuación extracción
de la fase acuosa con diclorometano. El producto obtenido tras la
separación del disolvente en el evaporador rotativo se seca a vacío
y se usa luego directamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 3,69 g (19,7 mmol) del compuesto del
ejemplo 4A en argon y se adiciona gota a gota a -60ºC (temperatura
del baño) 25 ml de cloruro de tionilo. Se agita la mezcla de
reacción durante 1 hora a -60ºC. Se concentra a temperatura
ambiente en el evaporador rotativo y se adiciona al residuo 50 ml de
solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y 50 ml de acetato
de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (cuatro
veces, 25 ml cada vez). Se secan las fases orgánicas reunidas sobre
sulfato de sodio, se filtra, se separa el disolvente en el
evaporador rotativo y se seca el residuo a vacío.
Rendimiento: 3,71 g (91% del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 3,28 minutos; EM (ESIpos): m/z = 208 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza de forma análoga al
ejemplo 6A a partir de 1,00 g (6,35 mmol) de
(6-cloro-5-metilpiridin-3-il)metanol
y 5 ml de cloruro de tionilo. Se obtienen 1,26 g del compuesto del
título, que se hace reaccionar sin más purificación.
CL-EM (procedimiento 4): R_{t} = 1,92 minutos; EM
(ESIpos): m/z = 176 [M]^{+}.
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Se disponen 3,75 g (18,2 mmol) del compuesto del
ejemplo 6A en 20 ml de DMF, se añaden 979 mg (20,0 mmol) de cianuro
de sodio y se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se añaden la mezcla de reacción a una mezcla
de 250 ml de solución de cloruro de amonio saturada y 200 ml de
acetato de etilo y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo
(tres veces, 100 ml cada vez). Se secan las fases orgánicas
reunidas sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra y se seca
el residuo a vacío. El producto así obtenido se hace reaccionar sin
más purificación.
Rendimiento: 3,23 g (90% del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,46 minutos; EM (ESIpos): m/z = 197 [M+H]^{+}.
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Se realiza la síntesis de forma análoga al
ejemplo 8A a partir de 1,26 g (7,14 mmol) del compuesto del ejemplo
7A. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel
de sílice 60 (eluyente: diclorometano \rightarrow
diclorometano/metanol 50:1).
Rendimiento: 215 mg (18% del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,95 minutos; EM (ESIpos): m/z = 167 [M+H]^{+}.
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Se añade a una mezcla de 270 ml de etanol y 101
ml de ácido sulfúrico concentrado 22,0 g (144 mmol) de
(6-cloropiridin-3-il)acetonitrilo
y se agita la mezcla de reacción durante 24 horas a reflujo. Se
gotea la mezcla de reacción lentamente con agitación a una mezcla
de 350 g de hidrogenocarbonato de sodio y 1 litro de agua. Se extrae
la fase acuosa con diclorometano (cinco veces, 400 ml cada vez). Se
secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se
filtra y se libera del disolvente en el evaporador rotativo. Se
obtiene 23,1 g (80% del valor teórico) del compuesto del título que
se usa sin más purificación.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,32 (d, 1H), 7,78 (dd,
1H), 7,49 (d, 1H), 4,10 (c, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,19 (t, 3H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,91 minutos; EM (ESIpos): m/z = 200 [M+H]^{+}.
De forma análoga al ejemplo 10A se obtienen los
compuestos indicados en la tabla 1 a partir de los compuestos de
partida correspondientes:
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Se disponen 1,00 g (4,63 mmol) de ácido
(5-bromopiridin-3-il)acético
en 20 ml de etanol, se adicionan 2 ml de ácido sulfúrico
concentrado y se agita la mezcla de reacción durante la noche a
reflujo. Se añade la solución de reacción con agitación a una
mezcla de 100 ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada
y 100 ml de acetato de etilo y se extrae la fase acuosa con acetato
de etilo (tres veces, 50 ml cada vez). Se secan las fases orgánicas
reunidas sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra y se libera
el residuo durante la noche a vacío de restos de disolvente.
Rendimiento: 1,06 g (94% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,61 (d, 1H), 8,48 (d,
1H), 8,01 (dd, 1H), 4,10 (c, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,20 (t, 3H).
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 2,06 minutos; EM (ESIpos): m/z = 246 [M+H]^{+}.
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Se disuelven 1,30 g (2,98 mmol) del compuesto
del ejemplo 11A en 6 ml de
dimetilformamida-dietilacetal y se agita la mezcla
de reacción con irradiación de microondas durante 60 minutos a
100ºC. Se concentra la mezcla de reacción en el evaporador rotativo
y se cromatografía el residuo en gel de sílice 60 (eluyente:
ciclohexano \rightarrow ciclohexano/acetato de etilo 1:3).
Rendimiento: 854 mg (96% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,11 (d, 1H), 7,61 (s,
1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 4,01 (c, 2H), 2,70 (s a, 6H), 1,12
(t, 3H).
EM (DCI, NH3): m/z = 316
[M+NH_{4}]^{+}.
CL-EM (procedimiento 4): R_{t}
= 1,88 minutos; EM (ESIpos): m/z = 299 [M+H]^{+}.
Los compuestos indicados en la tabla 2 se
preparan a partir de los correspondientes compuestos de partida de
forma análoga al ejemplo 14A.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
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Se disponen en argon 500 mg (3,0 mmol) de
3-acetato de etilpiridina en 5 ml de THF sin agua y
se gotea una solución de hexametildisilazida de litio (6,7 ml, 1 M
en THF) a -78ºC. Se calienta después de 15 minutos a 0ºC, se agita
durante 1 hora y se enfría de nuevo a -78ºC. Tras adición de 340 mg
(3,3 mmol) de anhídrido de ácido acético se agita la mezcla de
reacción 36 horas a temperatura ambiente. Se adiciona solución de
cloruro de amonio acuosa, se extrae con diclorometano, se seca la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. Se
obtienen 488 mg del compuesto del título con pureza del 70%, que se
hacen reaccionar sin más purificación.
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,24 minutos; EM (ESIpos): m/z = 208 [M+H]^{+}.
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La preparación del compuesto del título se
describe en el documento DE 2854 210-C2 (tabla 2,
ejemplo 37).
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Se disponen 10,5 g (52,6 mmol) de éster etílico
del ácido
5-(clorometil)piridin-2-carboxílico
[preparación según H. Barth y col., Liebigs Ann. Chem. 1981,
2164-2179] en 75 ml de DMF sin agua y se adiciona a
temperatura ambiente dentro de 3 horas en porciones 2,58 g (52,6
mmol) de cianuro de sodio. A continuación se añade la mezcla de
reacción a 500 ml de solución de cloruro de amonio saturada y se
extrae con diclorometano (cuatro veces, 100 ml cada vez). Se secan
las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se concentra y
se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
ciclohexano \rightarrow ciclohexano/acetato de etilo 1:4). Se
obtienen 3,80 g (38% del valor teórico) del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,69 (d, 1H), 8,10 (d,
1H), 7,99 (dd, 1H), 4,36 (c, 2H), 4,24 (s, 2H), 1,34 (t, 3H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,45 minutos; EM (ESIpos): m/z = 191 [M+H]^{+}.
\newpage
De forma análoga al ejemplo 10A se obtienen los
compuestos indicados en la tabla 3 a partir de los compuestos de
partida correspondientes:
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Se realiza la síntesis del compuesto del título
de forma análoga al ejemplo 13A a partir de 200 mg (1,32 mmol) del
ácido
(4-metilpiridin-3-il)acético
[preparación: N. Sperber y col., J. Am. Chem. Soc. 81,
704-709 (1959)].
Rendimiento: 235 mg (99% del valor teórico).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,32 (d, 1H), 7,56 (dd,
1H), 7,20 (d, 1H), 4,08 (c, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,18
(t, 3H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,86 minutos; EM (ESIpos): m/z = 180 [M+H]^{+}.
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Se realiza la síntesis del compuesto del título
de forma análoga al ejemplo 13A a partir de 493 mg (3,26 mmol) del
ácido
(6-metilpiridin-3-il)acético
[preparación: N. Sperber y col., J. Am. Chem. Soc. 81,
704-709 (1959)].
Rendimiento: 580 mg (99% del valor teórico).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,32 (d, 1H), 7,57 (dd,
1H), 7,20 (d, 1H), 4,08 (c, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,18
(t, 3H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,85 minutos; EM (ESIpos): m/z = 180 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos indicados en la tabla 4 se
preparan a partir de los compuestos de partida correspondientes de
forma análoga al ejemplo 14A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos indicados en la tabla 5 se
obtienen a partir de las 2-cloropiridinas
correspondientes de forma análoga al ejemplo 1A. En lugar del
procesamiento descrito en ejemplo 1A aquí se concentra la solución
de reacción y se agita el residuo con una mezcla de dietiléter y
diclorometano. Se filtra el clorhidrato de hidrazina cristalino en
exceso, se concentra el filtrado, se seca este a vacío y se hace
reaccionar el producto sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 20,0 g (144 mmol) de nitrilo del
ácido 2-cloroisonicotínico en 150 ml de
1-butanol, se adicionan 303 ml (303 mmol) de una
solución 1 M de hidrato de hidrazina en THF y se calienta durante 16
horas (110ºC de temperatura del baño). Se concentra y se purifica el
residuo mediante cromatografría ultrarrápida en gel de sílice
(eluyente: diclorometano/metanol 10:1).
Rendimiento: 9,48 g (49% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,15 (d, 1H), 8,05 (s,
1H), 7,01 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,30 (s, 2H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 0,52 minutos; EM (ESIpos): m/z = 135 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan a reflujo 20,0 g (139 mmol) de
(6-cloropiridin-3-il)metanol
en 400 ml de una solución de hidrato de hidrazina acuosa al 35%
durante la noche. Se concentra, se adiciona tolueno, se purifica de
nuevo y se agita el residuo con una mezcla de diclorometano, metanol
y dietiléter. Se filtra el residuo cristalino (clorhidrato de
hidrazina), se concentra el filtrado y se seca a vacío.
Rendimiento: 19,3 g (99% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,91 (d, 1H), 7,40 (dd,
1H), 7,29 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,14
(s, 2H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 0,50 minutos; EM (ESIpos): m/z = 140 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan bajo argon 500 mg (3,48 mmol) de
2-cloro-4-metoxipiridina,
752 mg (3,83 mmol) de benzofenonhidrazona, 469 mg (4,88 mmol) de
terc-butilato de sodio, 15,6 mg (0,07 mmol) de
acetato de paladio (II), 21,2 mg (0,17 mmol) de ácido fenilborónico
y 43,4 mg (0,07 mmol) de
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico en tolueno desgasificado a 90ºC durante la noche. Tras el
enfriamiento se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae la
fase acuosa varias veces con acetato de etilo, se secan las fases
orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (columna
RP-18; eluyente: gradiente de
acetonitrilo/agua).
Rendimiento: 872 mg (83% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,8 (s, 1H), 8,07 (d,
1H), 7,70-7,64 (m, 5H), 7,50-7,38
(m, 5H), 6,94 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,70 minutos; EM (ESIpos): m/z = 304 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan 850 mg (2,80 mmol) del compuesto
del ejemplo 35A en ácido clorhídrico concentrado durante la noche a
65ºC. Después del enfriamiento se lava y concentra la mezcla de
reacción con diclorometano y se concentra. Se obtienen 470 mg del
producto bruto como clorhidrato. Se agitan 250 mg de estos con
tris(2-aminoetil)amina unida a
polímero en diclorometano durante la noche a temperatura ambiente.
Se filtra, se concentra el filtrado y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 170 mg (39% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,78 (d, 1H), 7,26 (s,
1H), 6,25 (d, 1H), 6,15 (dd, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 0,89 minutos; EM (ESIpos): m/z = 140 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispone 1,00 g (8,12 mmol) de
3-(hidroximetil)-2-metilpiridina y
se calienta a 0ºC lentamente con 5,9 ml (81,2 mmol) de cloruro de
tionilo. Se calienta la mezcla de reacción durante 3 horas a
reflujo. Se concentra, se adiciona al residuo solución de
hidrogenocarbonato de sodio saturada y se extrae varias veces con
dietiléter. Se lavan las fases orgánicas reunidas con solución de
cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra
y se concentra.
Rendimiento: 0,89 g (85% del valor teórico).
CG-EM (procedimiento 7): R_{t}
= 4,85 min; EM (EIpos): m/z = 141 [M]^{+}.
Se disponen 970 mg (5,85 mmol) del compuesto del
ejemplo 37A en 10 ml de DMF, se adicionan 336 mg (6,85 mmol) de
cianuro de sodio y se agita la mezcla de reacción durante la noche a
45ºC. Se añade la mezcla de reacción sobre 75 ml de solución de
cloruro de amonio saturada y se extrae varias veces con
diclorometano. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato
de sodio, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol 20:1).
Rendimiento: 795 mg (88% del valor teórico).
CG-EM (procedimiento 7): R_{t}
= 6,14 min; EM (EIpos): m/z = 132 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 790 mg (5,98 mmol) del compuesto del
ejemplo 38A en 10 ml de etanol, se adiciona lentamente 4 ml de ácido
sulfúrico concentrado y se calienta durante 6 horas a reflujo.
Después del enfriamiento se neutraliza con 6,00 g de
hidrogenocarbonato de sodio y solución de hidrogenocarbonato de
sodio saturada. Se extrae la fase acuosa varias veces con acetato de
etilo, y se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra. Se hace reaccionar el residuo sin
más purificación.
Rendimiento: 614 mg (57% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,34 (dd, 1H), 7,57 (dd,
1H), 7,18 (dd, 1H), 4,10 (c, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,18
(t, 3H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 0,89 minutos; EM (ESIpos): m/z = 140 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 4,23 g (20,6 mmol) de ácido
(6-trifluorometilpiridin-3-il)acético
[obtenido a partir de
[6-(trifluorome-
til)-piridin-3-il]metanol de forma análoga a la secuencia de reacción de los ejemplos 37A, 38A y 41] en argon en 200 ml de etanol, se adicionan 0,2 ml de ácido sulfúrico concentrado y se calienta durante 5 horas a reflujo. Después del enfriamiento se concentra la solución de reacción, se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. Se extrae nuevamente la fase acuosa varias veces con acetato de etilo, y se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano \rightarrow ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
til)-piridin-3-il]metanol de forma análoga a la secuencia de reacción de los ejemplos 37A, 38A y 41] en argon en 200 ml de etanol, se adicionan 0,2 ml de ácido sulfúrico concentrado y se calienta durante 5 horas a reflujo. Después del enfriamiento se concentra la solución de reacción, se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. Se extrae nuevamente la fase acuosa varias veces con acetato de etilo, y se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano \rightarrow ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
Rendimiento: 3,24 (67% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,69 (s, 1H), 8,02 (d,
1H), 7,89 (d, 1H), 4,13 (c, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,21 (t, 3H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 2,12 minutos; EM (ESIpos): m/z = 234 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 3,46 g (14,8 mmol) del compuesto del
ejemplo 40A en argon en 50 ml de tolueno sin agua, se adiciona en
porciones 712 mg (17,8 mmol) de suspensión de hidruro de sodio (al
60% en aceite de parafina) y se agita durante 1 hora a temperatura
ambiente y a continuación se agita durante 20 minutos a 80ºC.
Después del enfriamiento se añade 392 mg (1,48 mmol) de
16-corona-6 y a continuación se
incorpora con enfriamiento con hielo 2,20 g (29,7 mol) de éster
etílico del ácido fórmico gota a gota. Se agita en primer lugar
durante 1 hora a 0ºC, luego durante 1 hora a temperatura ambiente.
A continuación se añade una mezcla de 100 ml de acetato de etilo y
150 ml de ácido clorhídrico 0,1 M, se separan las fases, se extrae
la fase acuosa varias veces con acetato de etilo, se secan las
fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: gradiente de
ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 3,9 g (100% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,8 (s, 1H), 8,70 (d,
1H), 8,03 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 4,15 (c, 2H), 1,21
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan 37,4 g (226 mmol) del éster etílico
del ácido piridin-3-ilacético en 100
g (679 mmol) de dimetilformamida-dietilacetal
durante la noche a 100ºC. Después del enfriamiento se concentra y se
purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice (eluyente: gradiente de ciclohexano/acetato de etilo 1:1
\rightarrow acetato de etilo/etanol 9:1). Se purifica el producto
obtenido mediante destilación a vacío (0,1 kPa, temperatura del baño
200ºC).
Rendimiento: 35,0 g (70% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,37 (dd, 1H), 8,31 (dd,
1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (dt, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 4,00 (c, 2H), 2,67
(s, 6H), 1,11 (t, 3H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,38 minutos; EM (ESIpos): m/z = 221 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan 600 mg (3,35 mmol) del compuesto
del ejemplo 39A en 1,7 ml (10,0 mmol) de
dimetilformamida-dietilacetal durante la noche a
100ºC. Después del enfriamiento se concentra y se purifica el
residuo mediante HPLC preparativa (columna RP-18;
eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua).
Rendimiento: 619 mg (79% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,30 (dd, 1H), 7,54 (s,
1H), 7,38 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 4,05-3,92 (m,
2H), 2,62 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 1,08 (t, 3H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,19 minutos; EM (ESIpos): m/z = 235 [M+H]^{+}.
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Se disponen 193 mg (1 mmol) del compuesto del
ejemplo 2A y 116 mg (1,05 mmol) de
2-hidrazinopirimidina en 2 ml de etanol sin agua en
argon y se agita la mezcla de reacción durante 20 horas a
temperatura ambiente. A continuación se añade en porciones 40 mg (1
mmol) de suspensión de hidruro de sodio (al 60% en aceite de
parafina), generándose una turbidez evidente de la solución de
reacción. Se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se
adiciona luego a la mezcla de reacción oscura 1 ml de ácido
clorhídrico 1 M, precipitando un precipitado. Se filtra con
succión, se lava el residuo con agua (2 x 1 ml) y se seca a vacío.
Se obtienen 173 mg (72% del valor teórico) del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 12,8 (s a, 1H), 9,04 (d,
1H), 8,92 (d, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,42
(dd, 1H).
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 0,59 minutos; EM (ESIpos): m/z = 240 [M+H]^{+}.
Se disuelven 1,53 g (7,90 mmol) del compuesto
del ejemplo 2A y 2,92 g (23,7 mmol) del compuesto del ejemplo 1A en
2 ml de etanol sin agua en argon y se agita la mezcla de reacción
durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añade 537 mg (7,90
mmol) de etanolato de sodio, volviéndose la solución de reacción
roja oscura. Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y a
continuación se adicionan 7,9 ml de ácido clorhídrico 1 M. Se
concentra parcialmente la solución, precipitando un precipitado. Se
filtra este precipitado, se lava con agua (dos veces, 5 ml cada
vez) y con MTBE (5 ml) y se seca a vacío. Se obtiene 435 mg (22% del
valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,06 (d, 1H), 8,35 (m,
3H), 8,20 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 2,45
(s, 3H).
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 1,42 minutos; EM (ESIpos): m/z = 253 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto de forma análoga al
ejemplo 2 a partir de 580 mg (3,00 mmol) del compuesto del ejemplo
2A y 558 mg (3,00 mmol) de
2-hidrazino-5-(trifluorometil)piridina.
Rendimiento: 55 mg (6% del valor teórico).
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 3,7 min.
EM (ESIpos): m/z = 307 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (del aducto conetanol) (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,3 (s, 1H), 9,14 (d,
1H), 8,86 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,60 (s, 1H),
8,31-8,41 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,45
(c, 2H), 1,05 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto de forma análoga al
ejemplo 2 a partir de 500 mg (2,59 mmol) del compuesto del ejemplo
2A y 662 mg (2,85 mmol) de éster terc-butílico de
ácido 2-hidrazino-isonicotinoico. Se
obtienen 288 mg (33% del valor teórico) del compuesto del título
como sólido amarillo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
12,7 (s a, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,47-8,41 (m, 3H),
8,03 (dt, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 1,64 (s,
9H).
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 1,75 minutos; EM (ESIpos): m/z = 339 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto de forma análoga al
ejemplo 2 a partir de 18 mg (0,09 mmol) del compuesto del ejemplo 2A
y 18 mg (0,10 mmol) de
2-hidrazino-4-(trifluorometil)piridina
[R.A. Evans, C. Wentrup, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 15,
1062-1064 (1992)]. Se obtienen 11,7 mg (41% del
valor teórico) del compuesto del título como sólido amarillo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
12,6 (s a, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,25 (s,
1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H).
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 1,50 minutos; EM (ESIpos): m/z = 307 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 3,95 g (13,9 mmol) del compuesto del
ejemplo 3A en 80 ml de etanol sin agua en argon y se adicionan a
temperatura ambiente en porciones 945 mg (13,9 mmol) de etanolato de
sodio. Se añaden gota a gota después de 30 minutos de agitación 13,9
ml de ácido clorhídrico 1 M. Se succiona el residuo precipitado, se
lava con etanol frío (20 ml) y con agua (dos veces, 20 ml cada vez)
y se seca a vacío. Se obtiene 2,80 g (85% del valor teórico) del
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
13,5 (s a, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H),
8,05-7,91 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,25
(m, 1H).
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 3,00 min.
MS (DCI): m/z = 239 [M+H]^{+}.
Se agitan 5,06 g (19,9 mmol) del compuesto del
ejemplo 16A y 4,34 g (39,7 mmol) de
2-hidrazinopiridina en 100 ml de ácido acético
durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de
reacción, se recoge el residuo en 300 ml de acetato de etilo y se
lava con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada (dos
veces, 100 ml cada vez). Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra. Se recoge el residuo que se genera
en 100 ml de etanol, se adiciona en porciones con enfriamiento con
baño de hielo 1,49 g (21,9 mmol) de etanolato de sodio y se agita
la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0ºC. Se adiciona a la
solución de reacción a 0ºC 22 ml de ácido clorhídrico 1 M y se agita
durante otros 30 minutos a este temperatura. Se separa por
filtración con succión el precipitado que se genera y se lava con
etanol frío. Tras secado a vacío se obtienen 3,18 g (59% del valor
teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,93 (s, 1H), 8,50 (d,
2H), 8,34 (d, 2H), 8,05 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 2,27 minutos; EM (ESIpos): m/z = 273 [M+H]^{+}.
Los ejemplos indicados en la tabla 6 se preparan
de forma análoga al ejemplo 7 a partir de los productos de partida
correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 100 mg (0,35 mmol) del compuesto del
ejemplo 8, 81,9 mg (0,70 mmol) de cianuro de cinc y 40,3 mg (0,03
mmol) de tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) en argon
en 4 ml de DMF sin agua y se agita la mezcla de reacción durante 90
minutos a 190ºC con irradiación de microondas (equipo de modo simple
Explorer de la compañía CEM). Se succiona la mezcla de reacción
sobre tierra de diatomeas, se lava el residuo con DMF y se concentra
el filtrado en el evaporador rotativo. El residuo así obtenido se
somete a cromatografía en HPLC preparativa (columna: YMC GEL
ODS-AQ S-5/15 \mum; gradiente:
acetonitrilo/agua + TFA al 0,2% 10:90 \rightarrow 95:5). Se lava
el sólido obtenido a partir de las fracciones de producto
purificadas con 6 ml de diclorometano, se separa filtrando con
succión y se seca a vacío.
Rendimiento: 7 mg (7% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,23 (d, 1H), 8,55 (s,
1H), 8,43 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,25
(d, 1H), 2,47 (s, 3H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 2,01 minutos; EM (ESIpos): m/z = 278 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza de forma análoga al
ejemplo 11 a partir de 100 mg (0,37 mmol) del compuesto del ejemplo
7.
Rendimiento: 12 mg (12% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,27 (s, 1H), 8,66 (s,
1H), 8,50 (m, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,38
(dd, 1H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,70 minutos; EM (ESIpos): m/z = 264 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del compuesto del título se realiza
de forma análoga al ejemplo 7 a partir de 1,40 mg (3,50 mmol) del
compuesto del ejemplo 17A.
Rendimiento: 345 mg (31% del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 2,24 minutos; EM (ESIpos): m/z = 319 [M+H]^{+}.
Se realiza la síntesis de forma análoga al
ejemplo 11 a partir de 50 mg (0,16 mmol) del compuesto del ejemplo
13.
Rendimiento: 20 mg (48% del valor teórico).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,40 (d, 1H), 8,76 (d,
1H), 8,72 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,07
(dd, 1H), 7,37 (dd, 1H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,65 minutos; EM (ESIpos): m/z = 264 [M+H]^{+}.
Se añaden a una solución de 58 mg (0,28 mmol)
del compuesto del ejemplo 18A y 34 mg (0,31 mmol) de
2-hidrazinopiridina en 0,4 ml de etanol absoluto 22
\mul de ácido acético y se agita la mezcla durante la noche a
temperatura ambiente. Se adiciona 19 mg de etilato de sodio, se
agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se neutraliza
luego con ácido clorhídrico 1 N. Tras adición de agua se extrae con
diclorometano, se seca la fase orgánica en sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra. Se agita el residuo con diisopropiléter y el
sólido se separa filtrándolo con succión. Tras secar se obtienen
13,5 mg (19% del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
13,28 (s a, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,30 (d, 1H),
7,95-7,86 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 2,44
(s, 3H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,1 minutos; EM (ESIpos): m/z = 253 [M+H]^{+}.
Se calientan a 180ºC 50,0 mg (0,18 mmol) del
compuesto del ejemplo 7 y 600 mg (7,74 mmol) de acetato de amonio
como suspensión en 3 ml de ácido acético en una microondas en modo
simple (Explorer de la compañía CEM) durante 2 horas. Después de
comprobarse por HPLC analítica una conversión completa se añade
tolueno y se separa por destilación azeotrópica los componentes
volátiles. Se recoge el residuo en agua y separa por filtración el
sólido que queda. El polvo ligeramente pardo se lava a continuación
con agua y luego con MTBE. Después del secado se obtienen 39 mg (84%
del valor teórico) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 12,7 (s a, 1H), 11,58 (s
a, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,87
(dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,31 minutos; EM (ESIpos): m/z = 255 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos indicados en la tabla 7 se preparan
de forma análoga al ejemplo 7 a partir de los correspondientes
productos de partida:
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disponen en 20 ml de etanol 73 mg (1,93 mmol)
de borohidruro de sodio y se añaden a 0ºC 115 mg (1,03 mmol) de
cloruro de calcio. Se añade el compuesto del ejemplo 20 (400 mg,
1,29 mmol) en porciones y se agita la mezcla de reacción durante 1
hora a 0ºC, luego durante 4 horas a temperatura ambiente. Para
completar la reacción se incorporan otros 73 mg (1,93 mmol) de
borohidruro de sodio y se agita la mezcla de reacción durante 20
horas a temperatura ambiente. Se hidroliza con 5 ml de agua y se
ajusta a débilmente ácido con ácido clorhídrico 1 N. A continuación
se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se
concentra, se recoge el residuo en aproximadamente 16 ml de mezcla
de DMSO/agua (1:1) y se purifica en porciones mediante HPLC
preparativa (columna: YMC Gel ODS-AQ
S-5/15 \mum, gradiente: acetonitrilo/agua + 0,2%
de ácido trifluoroacético 10:90 \rightarrow 95:5).
Rendimiento: 332 mg (96% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,19 (s, 1H), 8,71 (d,
1H), 8,64 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,81
(d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 4,77 (s, 2H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 0,65 minutos; EM (ESIpos): m/z = 269 [M+H]^{+}.
Se disuelven 261 mg (1,00 mmol) del compuesto
del ejemplo 41A y 115 mg (1,05 mmol) de
2-hidrazinopiridina en 5 ml de etanol sin agua en
argon y se agita la mezcla de reacción durante 20 horas a
temperatura ambiente. Se añade 68 mg (1,00 mmol) de etanolato de
sodio, se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se
incorpora luego 1 ml de ácido clorhídrico 1 M y un poco de etanol,
precipitando un precipitado. Este se separa por filtración, se lava
con un poco de etanol y se seca a vacío.
Rendimiento: 180 mg (59% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,26 (s, 1H), 8,63 (s,
1H), 8,55 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,87
(d, 1H), 7,37 (dd, 1H).
CL-EM (procedimiento 4): R_{t}
= 2,15 minutos; EM (ESIpos): m/z = 307 [M+H]^{+}.
Se disuelven 4,00 g (18,2 mmol) del compuesto
del ejemplo 42A, 2,70 g (19,4 mmol) del compuesto del ejemplo 34A y
450 mg (1,94 mmol) de ácido
canfero-10-sulfónico en 120 ml de
etanol sin agua y se calienta la mezcla de reacción durante la noche
a reflujo. Tras el enfriamiento se succiona el precipitado que se
genera, se lava con etanol y dietiléter, se suspende en metanol, se
adiciona un exceso de una solución 4 N de ácido clorhídrico en
1,4-dioxano y se concentra de nuevo. Se agita el
residuo con una mezcla de metanol y diclorometano, se succiona y se
seca.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 3,23 g (66% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,36 (s, 1H), 8,91 (d,
1H), 8,72 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,45-8,43 (m, 1H),
8,36 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 4,58 (s, 2H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,12 minutos; EM (ESIpos): m/z = 269 [M+H]^{+}.
Los compuestos indicados en la tabla 8 se
preparan de forma análoga al ejemplo 23 a partir de los
correspondientes productos de partida. La purificación de los
residuos respectivos se puede realizar de forma alternativa mediante
HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de
acetonitrilo/agua, con o sin adición de 0,1% de ácido clorhídrico
concentrado).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 545 mg (4,06 mmol) del compuesto del
ejemplo 33A y 1,07 g (4,88 mmol) del compuesto del ejemplo 42A en
15 ml de ácido acético durante 2 horas a temperatura ambiente. Se
concentra la mezcla de reacción, se recoge el residuo en 300 ml de
acetato de etilo y se lava varias veces con solución de
hidrogenocarbonato de sodio saturada. Se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se recoge el
residuo en 30 ml de etanol, se adiciona a temperatura ambiente 1,33
g (4,88 mmol) de una solución al 25% de etanolato de sodio en
etanol y se agita durante 30 minutos. Se ajusta mediante adición de
ácido clorhídrico 1 M a un valor de pH de 5, el sólido que se
genera se separa filtrándolo con succión, se lava con dietiléter y
se seca a alto vacío.
Rendimiento: 890 mg (83% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,01-8,98
(m, 2dz, 8,54 (dd, 1H), 8,18 (dt, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H),
7,39 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H).
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 1,13 minutos; EM (ESIpos): m/z = 264 [M+H]^{+}.
Se agitan 250 mg (1,74 mmol) del compuesto del
ejemplo 30A y 460 mg (2,09 mmol) del compuesto del ejemplo 42A en 4
ml de ácido acético durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Se
concentra la mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetato de
etilo y se lava varias veces con solución de hidrogenocarbonato de
sodio saturada. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio,
se filtra y se concentra. Se recoge el residuo en 9 ml de etanol,
se adiciona a temperatura ambiente 664 mg (2,44 mmol) de una
solución al 25% de etanolato de sodio en etanol y se agita durante
1 horas. Se ajusta mediante adición de ácido clorhídrico 1 M a un
valor de pH de 5, se agita durante la noche a temperatura ambiente,
el sólido que se genera se separa por filtración con succión, se
lava con agua y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 239 mg (50% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,04 (d, 1H), 8,51 (d,
1H), 8,39 (d, 1H), 8,22 (dt, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92
(dd, 1H), 7,20 (dd, 1 H).
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 1,33 minutos; EM (ESIpos): m/z = 273 [M+H]^{+}.
Se realiza la síntesis del compuesto del título
de forma análoga al ejemplo 30 a partir de 250 mg (1,06 mmol) del
compuesto del ejemplo 32A y 281 mg (1,28 mmol) del compuesto del
ejemplo 42A.
Rendimiento: 80 mg (21% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,12 (s, 1H), 8,70 (s,
1H), 8,54-8,46 (m, 1H), 8,40-8,25
(m, 4H), 7,43-7,36 (m, 1H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,44 minutos; EM (ESIpos): m/z = 365 [M+H]^{+}.
Se realiza la síntesis del compuesto del título
de forma análoga al ejemplo 30 a partir de 250 mg (1,33 mmol) del
compuesto del ejemplo 31A y 351 mg (1,60 mmol) del compuesto del
ejemplo 42A.
Rendimiento: 166 mg (39% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,06 (d, 1H), 8,50 (d,
1H), 8,46 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08
(dd, 1H), 7,24 (dd, 1H).
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 1,40 minutos; EM (ESIpos): m/z = 318 [M+H]^{+}.
Se agitan 300 mg (1,49 mmol) del compuesto del
ejemplo 29A y 392 mg (1,78 mmol) del compuesto del ejemplo 42A
durante 36 horas a temperatura ambiente en 7 ml de ácido acético. Se
concentra la mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetato de
etilo y se lava varias veces con solución de hidrogenocarbonato de
sodio saturada. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio,
se filtra y se concentra. Se recoge el residuo en 13 ml de etanol,
se adiciona a temperatura ambiente 566 mg (2,08 mmol) de una
solución al 25% de etanolato de sodio en etanol y se agita durante
1 hora. Se ajusta mediante adición de ácido clorhídrico 1 M a un
valor del pH de 5, se concentra y se purifica el residuo mediante
HPLC preparativa (columna RP-18; eluyente: gradiente
de acetonitrilo/agua con adición de ácido clorhídrico concentrado al
0,1%).
Rendimiento: 55 mg (11% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,41 (s, 1H), 8,99 (d,
1H), 8,86 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03
(dd, 1H), 2,47 (s, 3H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,53 minutos; EM (ESIpos): m/z = 331 [M+H]^{+}.
Se disuelven 50 mg (136 \mumol) del compuesto
del ejemplo 24 en 0,6 ml de
1-metil-2-pirrolidona,
se adicionan 31,9 mg (272 \mumol) de cianuro de cinc y 15,7 mg
(14 \mumol) de
tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) y se
calienta durante 30 minutos a 200ºC en el microondas. Se filtra la
mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se eluye con
metanol. Se ajusta el filtrado mediante adición de ácido clorhídrico
1 M hasta un valor de pH ligeramente ácido, se filtra el
precipitado y se purifica este mediante HPLC preparativa (columna
RP-18; eluyente; gradiente de acetonitrilo/agua con
adición de 0,1% de ácido clorhídrico concentrado).
Rendimiento: 13 mg (31% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,25 (s, 1H), 8,57 (s,
1H), 8,44 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,25
(d, 1H), 2,47 (s, 3H).
CL-EM (procedimiento 4): R_{t}
= 2,20 minutos; EM (ESIpos): m/z = 278 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 100 mg (380 \mumol) del compuesto
del ejemplo 29 en 10 ml de ácido acético, se adicionan 50,0 mg de
catalizador (paladio al 10% sobre carbón) y se agita durante la
noche en atmósfera de hidrógeno a presión normal y temperatura
ambiente. A continuación se filtra la mezcla de reacción, se
concentra y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa
(columna RP18, eluyente: gradiente acetonitrilo/agua con adición de
0,1% de ácido clorhídrico concentrado).
Rendimiento: 64 mg (49% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,38 (s, 1H), 8,93 (d,
1H), 8,79 (s, 1H), 8,75 (s, 3H), 8,64 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,48
(s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 4,21 (c, 2H).
CL-EM (procedimiento 4): R_{t}
= 1,39 minutos; EM (ESIpos): m/z = 268 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 80,0 mg (235 \mumol) del
compuesto del ejemplo 35 y 22,8 (259 \mumol) de ácido butírico en
5 ml de DMF, se adicionan con enfriamiento con hielo 119 mg 81,18
mmol) de trietilamina y 90,2 mg (470 \mumol) de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación
se purifica la mezcla de reacción directamente mediante HPLC
preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente acetonitrilo/agua con
adición de 0,1% de ácido clorhídrico concentrado).
Rendimiento: 7 mg (7% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,33-9,31
(m, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,61-8,56 (m,
2H), 8,43 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,41
(d, 1H), 2,19 (t, 2H), 1,58 (sexteto, 2H), 0,90 (t, 3H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,26 minutos; EM (ESIpos): m/z = 338 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 40,0 mg (470 \mumol) de
isocianato de isopropilo en argon en 5 ml de DMF, se adiciona 80,0
mg (235 \mumol) del compuesto del ejemplo 35 y 71,4 mg (705
\mumol) de trietilamina y se agita durante la noche a temperatura
ambiente. A continuación se concentra y se purifica el residuo
mediante HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente
acetonitrilo/agua con adición de 0,1% de ácido clorhídrico
concentrado).
Rendimiento: 80 mg (85% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,35 (s, 1H), 8,95 (d,
1H), 8,66 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,02
(dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,35 (s, 2H),
3,76-3,63 (m, 1H), 2,75 (s, 1H),
1,08-1,03 (m, 6H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,81 minutos; EM (ESIpos): m/z = 353 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 80,0 mg (235 \mumol) del
compuesto del ejemplo 35 y 53,9 mg (470 \mumol) de cloruro de
ácido metanosulfónico bajo argon con enfriamiento con hielo en 5 ml
de DMF, se adicionan 152 mg (1,18 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y se agita durante la
noche a temperatura ambiente. A continuación se purifica la mezcla
de reacción directamente mediante HPLC preparativa (columna RP18;
eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición de 0,1% de
ácido clorhídrico concentrado).
Rendimiento: 31 mg (34% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,34 (s, 1H), 8,88 (d,
1H), 8,69 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,95
(dd, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 2,99 (s,
3H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,35 minutos; EM (ESIpos): m/z = 346 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,49 g (4,81 mmol) del compuesto
del ejemplo 25 en 60 ml de 1,4-dioxano, se adicionan
40 ml de una solución de hidróxido de litio acuosa 1 M y se calienta
durante 1 hora a reflujo. A continuación se enfría la solución de
reacción a 0ºC, se ajusta con 40 ml de ácido clorhídrico 1 M hasta
un valor de pH débilmente ácido y se agita durante 2 horas a 0ºC. Se
separa por filtración con succión el precipitado que se genera, se
lava con agua y dietiléter y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 1,20 g (88% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,40 (s, 1H),
9,00-8,94 (m, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,66 (d, 1H),
8,60-8,54 (m, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 0,63 minutos; EM (ESIpos): m/z = 238 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 50 mg (177 \mumol) del compuesto
del ejemplo 39 en 2 ml de DMF, se adicionan 1,9 mg (16 \mumol) de
4-N,N-dimetilaminopiridina, 71,0 mg
(549 \mumol) de N,N-diisopropiletilamina y 98,0 mg
(188 \mumol) de hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio
y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se incorporan
25,2 mg (235 \mumol) de bencilamina y se agita otras 5 horas a
temperatura ambiente. Para completar la conversión se añaden otros
25 mg (235 \mumol) de bencilamina y se agita durante la noche a
temperatura ambiente. Se purifica la mezcla de reacción mediante
HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de
acetonitrilo/agua con adición de 0,1% de ácido clorhídrico
concentrado) y a continuación cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice (eluyente: gradiente de diclorometano/metanol), precipita el
producto bruto a partir de metanol y se purifica el precipitado de
nuevo mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente
de acetonitrilo/agua con adición de 0,1% de ácido clorhídrico
concentrado).
Rendimiento: 21 mg (30% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,41 (s, 1H),
9,38-9,33 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,87
(s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,56-8,49 (m, 2H), 7,99 (dd,
1H), 7,38-7,32 (m, 4H), 7,30-7,24
(m, 1H), 4,53 (d, 2H).
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 1,50 minutos; EM (ESIpos): m/z = 372 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 200 mg (760 \mumol) del compuesto
del ejemplo 29 en una mezcla de 6 ml de etanol y 4 ml de agua, se
adicionan 0,6 ml de sosa cáustica al 50% y se calienta durante 1
hora a reflujo. Después del enfriamiento se ajusta con ácido
clorhídrico 1 M a un valor del pH ligeramente ácido y el precipitado
se separa por filtración con succión, se lava con agua y se
seca.
Rendimiento: 180 mg (84% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,11 (d, 1H), 8,86 (s,
1H), 8,62 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,28 (dt, 1H), 7,69
(dd, 1H), 7,36 (dd, 1H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,19 minutos; EM (ESIpos): m/z = 238 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 150 mg (531 \mumol) del compuesto
del ejemplo 41 en 20 ml de metanol, se adiciona 1 ml de ácido
sulfúrico concentrado y se calienta durante la noche a reflujo.
Después del enfriamiento el precipitado que se genera se separa por
filtración con succión, se lava con metanol y se seca.
Rendimiento: 117 mg (74% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,41 (d, 1H),
8,99-8,94 (m, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,66
(d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 3,96 (s, 3H).
CL-EM (procedimiento 4): R_{t}
= 1,03 minutos; EM (ESIpos): m/z = 297 [M+H]^{+}.
Se disponen 197 mg (1,77 mmol) de cloruro de
calcio y 319 mg (8,44 mmol) de borohidruro de sodio en 26 ml de
etanol, se adiciona en porciones a 0ºC 50 mg (169 \mumol) del
compuesto del ejemplo 42 y se agita durante la noche a temperatura
ambiente. Se ajusta la mezcla de reacción mediante adición de ácido
clorhídrico 1 M a un valor del pH ligeramente ácido, se concentra y
se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (columna RP18;
eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición de 0,1% de
ácido clorhídrico concentrado).
Rendimiento: 32 mg (63% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,34 (s, 1H), 8,93 (d,
1H), 8,66 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,00
(dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,68 (s, 2H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,14 minutos; EM (ESIpos): m/z = 269 [M+H]^{+}.
Se suspenden 100 mg (380 \mumol) del compuesto
del ejemplo 14 en una mezcla de 3 ml de etanol y 2 ml de agua, se
adicionan 0,3 ml de sosa cáustica al 50% y se calienta durante 2
horas a reflujo. Se succiona el precipitado tras el enfriamiento, se
lava con dietiléter y se seca.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,04 (d, 1H),
8,47-8,42 (m, 2H), 8,36-8,33 (m,
2H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,68 (s, 1H),
7,01-6,97 (m, 1H).
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 1,28 minutos; EM (ESIpos): m/z = 238 [M+H]^{+}.
Se disuelven 45,0 mg (159 \mumol) del
compuesto del ejemplo 44 en 1 ml de DMF, se adicionan 1,9 mg (16
\mumol) de
4-N,N-dimetilaminopiridina, 24,7 mg
(191 \mumol) de N,N-diisopropiletilamina y 100 mg
(191 \mumol) de hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio
y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 120
\mul (239 \mumol) de una solución 2 M de metilamina en THF y se
agita durante la noche a temperatura ambiente. Para que se complete
la conversión se añaden otros 120 \mul (239 \mumol) de solución
2 M de metilamina en THF y se agita de nuevo durante la noche a
temperatura ambiente. Se purifica la mezcla de reacción
directamente mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente:
gradiente de acetonitrilo/agua).
Rendimiento: 23 mg (49% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,18 (s, 1H), 8,74 (d,
1H), 8,64-8,57 (m, 2H), 8,53-8,44
(m, 2H), 8,40-8,25 (m, 1H),
8,09-8,03 (m, 1H), 7,40-7,34 (m,
1H), 2,83 (d, 3H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,21 minutos; EM (ESIpos): m/z = 296 [M+H]^{+}.
Se disuelven 80,0 mg (235 \mumol) del
compuesto del ejemplo 35 y 35,2 mg (259 \mumol) de ácido
fenilacético en 5 ml de DMF, se adicionan con enfriamiento 119 mg
(1,18 mmol) de trietilamina, 90,2 mg (470 \mumol) de clorhidrato
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
así como 127 mg (941 \mumol) de hidrato de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se separa el
precipitado por filtración y se purifica el filtrado mediante HPLC
preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua
con adición de 0,1% de ácido clorhídrico concentrado).
Rendimiento: 58 mg (57% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,38 (d, 1H), 8,97 (dt,
1H), 8,88 (t, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,29
(s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,36-7,29 (m, 4H),
7,26-7,21 (m, 2H), 4,42 (d, 2H), 3,56 (s, 2H).
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,30 minutos; EM (ESIpos): m/z = 386 [M+H]^{+}.
Se disuelven 80,0 mg (235 \mumol) del
compuesto del ejemplo 35 en 5 ml de DMF, con enfriamiento con 71,4
mg (705 \mumol) de trietilamina y 20,3 mg (259 \mumol) de
cloruro de acetilo y se agita durante la noche a temperatura
ambiente. Se purifica la mezcla de reacción directamente mediante
HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de
acetonitrilo/agua con adición de 0,1% de ácido clorhídrico
concentrado).
Rendimiento: 33 mg (41% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,37 (s, 1H), 8,97 (d,
1H), 8,71 (s, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,26
(s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,40 (d, 2H), 1,95 (s,
3H).
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,09 minutos; EM (ESIpos): m/z = 310 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 60,0 mg (176 \mumol) del
compuesto del ejemplo 35 en 4 ml de DMF, se adicionan con
enfriamiento con hielo 53,5 mg (529 \mumol) de trietilamina y
27,3 mg (194 \mumol) de cloruro de benzoílo y se agita durante la
noche a temperatura ambiente. Se purifica la mezcla de reacción
directamente mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente:
gradiente de acetonitrilo/agua con adición de 0,1% de ácido
clorhídrico concentrado).
Rendimiento: 36 mg (50% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,35-9,29
(m, 2H), 8,91 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,44 (d, 1H),
8,34 (s, 1H), 8,01-7,92 (m, 3H),
7,62-7,48 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 4,62 (d, 2H).
CL-EM (procedimiento 4): R_{t}
= 1,07 minutos; EM (ESIpos): m/z = 372 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 60,0 mg (213 \mumol) del
compuesto del ejemplo 41 en 24 ml de DMF, se adicionan 2,6 mg (21
\mumol) de
4-N,N-dimetilaminopiridina, 65,9 mg
(510 \mumol) de N,N-diisopropiletilamina y 265 mg
(510 \mumol) de hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio
y se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se incorporan
68,3 mg (638 \mumol) de bencilamina y se agita durante la noche a
temperatura ambiente. Para que se complete la conversión se añaden
otros 65,9 mg (510 \mumol) de
N,N-diisopropiletilamina y 265 mg (510 \mumol) de
hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio,
se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente, se incorporan
otros 68,3 mg (638 \mumol) de bencilamina y se agita luego
durante la noche a temperatura ambiente. Se concentra y se purifica
el residuo mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente:
gradiente de acetonitrilo/agua con adición de 0,1% de ácido
clorhídrico concentrado).
Rendimiento: 35 mg (44% del valor teórico).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,49 (t, 1H), 9,26 (s,
1H), 8,79 (s, 1H), 8,70-8,62 (m, 3H), 8,52 (d, 1H),
7,76-7,70 (m, 2H), 7,37-7,34 (m,
4H), 7,31-7,24 (m, 1H), 4,52 (d, 2H).
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 1,57 minutos; EM (ESIpos): m/z = 372 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 17,5 mg (100 \mumol) de ácido
3-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)propanoico,
41,7 mg (130 \mumol) de tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'.N'-tetrametiluronio
y 20,2 mg (200 \mumol) de trietilamina en 0,2 ml de DMSO. Se
incorpora una solución de 33,9 mg (100 \mumol) del compuesto del
ejemplo 35 en 0,2 ml de DMSO y se agita la mezcla de reacción
durante la noche a temperatura ambiente. Se separa el precipitado
que se genera mediante filtración y se purifica el filtrado mediante
HPLC (procedimiento 8).
Rendimiento: 5,8 mg (14% del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 8): R_{t}
= 1,20 minutos; EM (ESIpos): m/z = 424 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos indicados en la tabla 9 se
preparan de forma análoga al ejemplo 50 a partir del ejemplo 50 y de
los ácidos carboxílicos correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de acuerdo con la invención se pueden demostrar en los siguientes
ensayos:
- DMEM
- medio Eagle modificado de Dulbecco
- FCS
- suero bovino fetal
- TMB
- 3,3',5,5'-tetrametilbencidina
- Tris
- tris(hidroximetil)-aminometano
\vskip1.000000\baselineskip
HIF hidroxilado se une específicamente al
complejo proteína de Hippel Lindau-elongina
B-elongina C (complejo VBC). Esta interacción se da
sólo si se hidroxila HIF en un resto de prolilo conservado. Esta es
la base de la determinación bioquímica de la actividad de
HIF-prolilhidroxilasa. El ensayo se lleva a cabo
como se describe [Oehme F., Jonghaus W., Narouz-Ott
L., Huetter J., Flamee I., Anal. Biochem. 330 (1),
74-80 (2004)]:
Se incuba una placa de microtitulación clara de
96 pocillos (fabricante Pierce) recubierta con NeutrAvidin HBC. A
continuación se lava la placa tres veces con 200 \mul cada vez de
tampón de lavado (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, 10% (v/v) de
bloqueador-caseína, 0,05% (v/v) de Tween 20) por
pocillo. Se añade el péptido
biotina-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL (compañía Eurogentec,
4012 Searing, Bélgica) en una concentración de 400 nM en 100 \mul
de tampón de lavado. Este péptido sirve como sustrato para la
hidroxilación de prolilo y se une en la placa de microtitulación.
Después de 60 minutos de incubación se lava la placa tres veces con
tampón de lavado, se incuba durante 30 minutos con biotina 1 mM en
bloqueador-caseína y luego se lava de nuevo tres
veces con tampón de
lavado.
lavado.
Para la realización de la reacción de
prolilhidroxilasa se incuba en la placa sustrato de péptido unido a
la placa de 1 a 60 minutos con un lisado celular que contiene
prolilhidroxilasa. La reacción tienen lugar en 100 \mul de tampón
de reacción (Tris 20 mM, pH 7,5, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1,5 mM,
2-oxoglutarato 1 \muM-1 mM,
FeSO_{4} 10 \muM, ascorbato 2 mM) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción contiene además el inhibidor de la
prolilhidroxilasa que se va a ensayar en distintas concentraciones.
La sustancia de ensayo es preferida pero no se usa exclusivamente a
concentraciones entre 1 nM y 100 \muM. Mediante tres lavados de la
placa con tampón de ensayo se detiene la
reacción.
reacción.
Para la determinación cuantitativa de la
hidroxilación de prolilo se añade una proteína de fusión, que
contiene tanto tiorredoxina de E. coli como también el
complejo VBC, en 80 \mul de tampón de unión (Tris 50 mM, pH 7,5,
NaCl 120 mM). Después de 15 minutos se añaden 10 \mul de una
solución de anticuerpos anti-tiorredoxina
policlonales de conejos en tampón de unión. Después de otros 30
minutos se incorpora 10 \mul de una solución de inmoglobulina
anti-conejo acoplada con peroxidasa de rábano
rusticano en tampón de unión. Después de 30 minutos de incubación a
temperatura ambiente se lava tres veces con tampón de lavado para
separar el complejo VBC no unido y el anticuerpo. Para determinar
la cantidad en complejo VBC unido se incuba durante 15 minutos con
TMB. La reacción de color finaliza mediante adición de 100 \mul de
ácido sulfúrico 1 M. Mediante medida de la densidad óptica a 450 nm
se determina la cantidad en complejo VBC unido. Esta es proporcional
a la cantidad en prolina hidroxilada en el sustrato peptídico.
\newpage
Para la detección de la hidroxilación de prolilo
se puede usar de forma alternativa un complejo VBC acoplado con
europio (compañía Perkin Elmer). En este caso se determina la
cantidad en complejo VBC unido mediante fluorescencia emitida en el
tiempo. Además es posible el uso de complejo VBC marcado con
[^{35}S]-metionina. A tal fin se puede preparar el
complejo VBC marcado radiactivamente por
transcripción-traducción in vitro en lisado
de reticulocitos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
inhiben la actividad de la HIF-prolilhidroxilasa en
este ensayo con un valor de CI_{50} \leq 10 \muM. Se dan
resultados representativos en la tabla 10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la cuantificación de la actividad en
los compuestos de acuerdo con la invención con ayuda de una línea
celular recombinante. Las células se derivan originalmente de una
línea celular de carcinoma de pulmón humana (A549, ATCC: American
Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, EEUU). La línea celular
de ensayo se transfecta de forma estable con un vector que contiene
el gen reportero de luciferasa Photinus pyralis (en adelante
denominado luciferasa) con el control de un promotor mínimo
artificial. El promotor mínimo se compone de dos elementos
responsables de la hipoxia cadena arriba de una caja TATA. [Oehme
F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Hütter
J., Schramm M., Flamme I., Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2),
343-9 (2002)]. Con acción de hipoxia (por ejemplo,
cultivo en presencia de oxígeno al 1% durante 24 horas) o con
acción de inhibidores de dioxigenasa no selectivos (por ejemplo,
desferroxamina en una concentración de 100 \muM, cloruro de
cobalto en una concentración de 100 \muM o éster
N-oxalilglicindietílico en una concentración de 1
mM) se produce la línea celular de ensayo luciferasa, que se detecta
con ayuda de reactivos de bioluminiscencia adecuados (por ejemplo,
Steady-Glo® Luciferase Assay System, Promega
Corporation, Madison, WI 53711, EEUU) y se puede cuantificar.
Transcurso del ensayo: se disponen en
placas de microtitulación de 384 o 1536 pocillos las células el día
antes del ensayo en una cantidad exactamente medida de medio de
cultivo (DMEM, 10% de FCS, glutamina 2 mM) y se mantienen en un
incubador celular (humedad ambiental del 96%, 5% de CO_{2} v/v,
37ºC). El día del ensayo se añaden al medio de cultivo las
sustancias de ensayo en concentraciones escalonadas. En preparados
que sirven como control negativo no se añade a las células sustancia
de ensayo alguna. Como control positivo para la determinación de la
sensibilidad de las células por inhibidores se añade, por ejemplo,
desferroxamina en una concentración final de 100 \muM. Se mide la
señal luminosa resultante en el luminómetro de seis a 24 horas tras
la transferencia de las sustancias de ensayo a los pocillos de las
placas de microtitulación. En función de los valores medidos se
establece una relación dosis-efecto que sirve como
base para la determinación de la concentración de acción semimáxima
(en lo sucesivo designada como valor CE_{50}).
\newpage
Los compuestos de acuerdo con la invención
presentan en el ensayo aquí descrito valores CE_{50} \leq 30
\muM. Se dan resultados representativos en la tabla 11:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para investigar la modificación de la expresión
de ARNm específico en líneas celulares humanas tras tratamiento con
sustancias de ensayo se cultivan las siguientes líneas celulares en
placas de 6 ó 24 pocillos: células de hepatoma humano (HUH, JCRB
Cell Bank, Japón), fibroblastos de riñón embrionales humanos
(HEK/293, ATCC, Manassas, VA 20108, EEUU), células del carcinoma de
cuello de útero (HeLa, ATCC, Manassas, VA 20108, EEUU), células del
endotelio de las venas del cordón umbilical humano (HUVEC, Cambrex,
East Rutherford, New Jersey 07073, EEUU). 24 tras adición de la
sustancias de ensayo se lavan las células con solución salina
tamponada con fosfato y se obtienen de su ARN completo con uso de
un procedimiento adecuado (por ejemplo, reactivo Trizol®, Invitrogen
GmbH, 76131 Karlsruhe, Alemania).
Para un experimento de análisis típico se diluye
por cada 1 \mug del ARN completo así obtenido con DNasa I y se
traduce con uso de una reacción de transcriptasa inversa adecuada
(ImProm-II Reverse Transcription System, Promega
Corporation, Madison, WI 53711, EEUU) en un ADN complementario
(ADNc). Se usan respectivamente 2,5% del preparado de ADNc así
obtenido para la reacción en cadena de la polimerasa. El nivel de
expresión del ARNm de los genes investigados se estudia mediante la
reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa a tiempo real
[TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J.,
Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)]
con uso de un instrumento de detección de secuencia ABI Prism 7700
(compañía Applied Biosystems, Inc.). Se generan las combinaciones
de cebador-sondas usadas a este respecto mediante el
software Primer Express 1.5 (compañía Applied Biosystems, Inc.). De
forma particular se estudian los ARNm de eritropoyetina,
carboanhidrasa IX, lactatodeshidrogenasa A y factor de crecimiento
de células del endotelio vascular.
Las sustancias según la presente invención
conducen a un aumento significativo, dependiente de la dosis del
ARN, de genes inducidos por hipoxia en células de origen humano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suministra a ratones o ratas los compuestos
de ensayo disueltos en disolventes adecuados bien por vía oral
mediante aplicación por sonda esofágica, por vía intraperitoneal o
por vía intravenosa. Son dosificaciones típicas 0,1, 0,5, 1, 5, 10,
20, 50, 100 y 300 mg de sustancia por kg de peso corporal y
administración. Los animales de control reciben sólo disolvente. 4,
8 ó 24 horas tras la toma de la sustancia de ensayo se sacrifican
los animales con una sobredosis de isoflurano y a continuación
rotura del cuello y se extraen los órganos que se van a estudiar.
Se congelan partes de los órganos en nitrógeno líquido. De las
partes de órganos se obtiene ARN completo como se describe en
B.1.a) y este se traduce en un ADNc. Se estudia el nivel de
expresión de ARNm de los genes que se van a investigar mediante la
reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa a tiempo real
[TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J.,
Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)]
con uso de un instrumento de detección de secuencias ABI Prism 7700
(compañía Applied Biosystems, Inc.).
Las sustancias según la presente invención
conducen en comparación con los controles de placebo tras
administración por vía oral o parenteral a un aumento significativo,
dependiente de la dosis de ARNm de la eritropoyetina en los
riñones.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suministra a ratones o ratas la sustancia de
ensayo en un disolvente adecuado bien por vía intraperitoneal o por
vía oral una o dos veces al día. Son dosificaciones típicas 0,1,
0,5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 y 300 mg de sustancia por kg de peso
corporal y administración. Los animales de control reciben sólo
disolvente. Antes de la aplicación y cuatro horas después de la
última toma de sustancia se extrae de los animales con breve
narcosis del plexo venoso retroorbital o de la vena de la cola 50
\mul de sangre. La sangre se hace incoagulable mediante adición
de litio-heparina. Mediante centrifugación se
obtiene el plasma de la sangre. En el plasma de la sangre se
determina el contenido en eritropoyetina con ayuda de un ELISA para
eritropoyetina (Quantikine® mouse Epo Immnuassay, R&D Systems,
Inc., Minneapolis EEUU) correspondientemente a la indicación del
fabricante. Los valores medidos se transforman en pg/ml en función
de una medida de referencia para eritropoyetina de ratón.
Las sustancias según la presente invención
conducen tras administración por vía oral y parenteral a un aumento
significativo, dependiente de la dosis de la eritropoyetina en
plasma frente al valor de partida y los controles de placebo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suministra a ratones o ratas la sustancia de
ensayo en un disolvente adecuado bien por vía intraperitoneal o por
vía oral una o dos veces al día. Son dosificaciones típicas, por
ejemplo, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 y 300 mg de sustancia por
kg de peso corporal y administración. Los animales de control
reciben sólo disolvente. Al final de estudio se extrae de los
animales con narcosis breve sangre del plexo venoso del rabillo del
ojo o de la vena de la cola y se hace incoagulable con adición de
citrato de sodio. Se determinan en las muestras de sangre en un
equipo de medida electrónico adecuado las concentraciones de
eritrocitos, leucocitos y trombocitos. La concentración de
reticulocitos se determina mediante tiras con sangre, que se
colorean con una solución de color adecuada (compañía KABE
Labortechnik, Nümbrecht), mediante barrido microscópico sendos 100
eritrocitos. Para la determinación del hematocrito se extrae sangre
del plexo venoso retroorbital mediante un capilar de hematocrito y
se lee manualmente el valor del hematocrito tras centrifugación del
capilar en una centrífuga adecuada para tal fin.
Las sustancias según la presente invención
conducen tras administración por vía oral y parenteral a un aumento
significativo, dependiente de la dosis de hematocrito, del índice de
eritrocitos y de reticulocitos frente al valor de partida y los
controles de placebo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden transformar como sigue en preparaciones farmacéuticas:
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg del compuesto de acuerdo con la
invención, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de
maíz (natural), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (compañía
BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio
de curvatura 12 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se granula la mezcla del compuesto de acuerdo
con la invención, lactosa y almidón con una solución al 5% (m/m) de
PVP en agua. Se mezcla el granulado tras el secado con el estearato
de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se prensa con una prensa
de comprimidos habitual (formato del comprimido, véase
anteriormente). Como valor nominal para el prensado se usa una
fuerza de prensa de 15 kN.
\vskip1.000000\baselineskip
1000 mg del compuesto de acuerdo con la
invención, 1000 mg de etanol (al 96%), 400 mg de Rhodigel® (goma de
xantano de la compañía FMC, Pennsylvania, Estados Unidos) y 99 g de
agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto de acuerdo
con la invención corresponde a 10 ml de suspensión para vía
oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende el Rhodigel en etanol, se incorpora
a la suspensión el compuesto de acuerdo con la invención. Se realiza
la adición del agua con agitación. Hasta que termina el hinchamiento
del Rhodigel se agita aproximadamente durante 6 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
500 mg del compuesto de acuerdo con la
invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una
monodosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención
corresponde a 20 g de solución para vía oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende el compuesto de acuerdo con la
invención en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con
agitación. El proceso de agitación se continúa hasta la disolución
completa del compuesto de acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el compuesto de acuerdo con la
invención en una concentración por debajo de la solubilidad de
saturación en un disolvente fisiológicamente tolerable (por ejemplo,
solución de sal común isotónica, solución de glucosa al 5% y/o
solución de PEG 400 al 30%). La solución se filtra en condiciones
de esterilidad y se envasa en recipientes para inyección estériles y
libres de pirógenos.
Claims (15)
1. Compuesto de fórmula (I):
en la
que
- A
- representa CH o N,
- R^{1}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, hidroxicarbonilo y -C(=O)-NH-R^{4}, en los que alquilo (C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido por su parte con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, mono-alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino o un grupo de fórmula -NH-C(=O)-R^{5}, -NH-C(=O)-NH-R^{6} o -NH-SO_{2}R^{7}, en donde
- R_{5}
- significa alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o fenilo,
- \quad
- en donde fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por su parte respectivamente de una a tres veces, de modo igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo o trifluorometoxi,
- R^{6}
- significa alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}), y
- R^{7}
- significa alquilo (C_{1}-C_{6}), y
- R^{4}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido por su parte con halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo o trifluorometoxi,
- R^{2}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, amino, hidroxicarbonilo y -C(=O)-NH-R^{8}, en los que alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) pueden estar sustituidos por su parte con hidroxi y
- \quad
- R^{8} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
- m
- representa el número 0, 1 ó 2,
- n
- representa el número 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- en donde para el caso que aparezcan R^{1} o R^{2} varias veces sus significados pueden ser respectivamente iguales o diferentes, y
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
- \quad
- así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que
- A
- representa CH o N,
- R^{1}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo e hidroxicarbonilo,
- R^{2}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, amino e hidroxicarbonilo, en los que alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) pueden estar sustituidos por su parte con hidroxi,
- m
- representa el número 0, 1 ó 2,
- n
- representa el número 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- en donde para el caso que R^{1} o R^{2} aparezcan varias veces, sus significados pueden ser respectivamente iguales o diferentes, y
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que
- A
- representa CH,
- R^{1}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de alquilo (C_{1}-C_{6}), flúor, cloro, bromo y -C(=O)-NH-R^{4}, en donde alquilo (C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido por su parte con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, mono-alquil (C_{1}-C_{4})-amino, di-alquil (C_{1}-C_{4})-amino o un grupo de fórmula -NH-C(=O)-R^{5}, -NH-C(=O)-NH-R^{6} o -NH-SO_{2}-R_{7}, en donde
- R^{5}
- significa alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido con hidroxi, metoxi, etoxi, fenilo o heteroarilo de 5 miembros, o fenilo,
- \quad
- en donde fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por su parte respectivamente de una a tres veces, de modo igual o diferente, con flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi, y
R^{6} y R^{7} significan
independientemente uno de otro alquilo
(C_{1}-C_{6}),
y
- R^{4}
- significa alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido con hidroxi, metoxi, etoxi o fenilo,
- \quad
- en donde fenilo puede estar sustituido por su parte con flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi,
- R^{2}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxicarbonilo y -C(=O)-NH-R^{8}, en donde
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{6}) por su parte puede estar sustituido con hidroxi y
- \quad
- R^{8} significa alquilo (C_{1}-C_{4}),
- m
- representa el número 0, 1 ó 2,
- n
- representa el número 0, 1 ó 2,
- \quad
- en donde para el caso que R^{1} ó R^{2} aparezcan varias veces, sus significados pueden ser respectivamente iguales o diferentes, y
- R^{3}
- representa hidrógeno,
- \quad
- así como sus sales, solvatos y solvatos de la sales.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2, en la que
- A
- representa CH,
- R^{1}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de alquilo (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo,
- R^{2}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de cloro, bromo, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometoxi y amino, en donde alquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4}) pueden estar sustituidos por su parte con hidroxi,
- m
- representa el número 0 ó 1,
- n
- representa el número 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- en donde para el caso que R^{2} aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o diferentes, y
- R^{3}
- representa hidrógeno o metilo,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 3, en la que
- A
- representa CH,
- R^{1}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de alquilo (C_{1}-C_{4}), flúor, cloro, bromo y -C(=O)-NH-R^{4}, en los que alquilo (C_{1}-C_{4}) puede estar sustituido por su parte con hidroxi, amino o un grupo de fórmula -NH-C(=O)-R^{5}, -NH-C(=O)-NH-R^{6}, en donde
- R^{5}
- significa alquilo (C_{1}-C_{4}) que puede estar sustituido con fenilo o pirazolilo, o fenilo,
- \quad
- en donde fenilo y pirazolilo por su parte pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de modo igual o diferente, con flúor, cloro, metilo o trifluorometilo, y
- R^{6}
- significa alquilo (C_{1}-C_{4}), y
- R^{4}
- significa alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con fenilo,
- R^{2}
- representa un sustituyente seleccionado del grupo de cloro, bromo, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}) y trifluorometilo, en los que alquilo (C_{1}-C_{4}) por su parte puede estar sustituido con hidroxi,
- m
- representa el número 0, 1 ó 2,
- n
- representa el número 0, 1 ó 2,
- \quad
- en donde para el caso que R^{1} ó R^{2} aparezcan varias veces, sus significados pueden ser respectivamente iguales o diferentes, y
- R^{3}
- representa hidrógeno,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de la
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de fórmula (I-A)
según la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1A}
- representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo y
R^{2A}, R^{2B} y R^{2C} son
iguales o diferentes y representan independientemente entre sí
hidrógeno, cloro, bromo, ciano, metilo, hidroximetilo, metoxi o
etoxi,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\newpage
7. Compuestos de fórmula (I-B)
según la reivindicación 1,
en la
que
R^{1A} y R^{1B} son iguales o
diferentes y representan independientemente uno de otro hidrógeno,
flúor, cloro, alquilo (C_{1}-C_{4}) o
-C(=O)-NH-R^{4}, en
donde
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}) puede estar sustituido por su parte con hidroxi, amino o un grupo de fórmula -NH-C(=O)-R^{5}, en la que
- \quad
- R^{5} significa alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con fenilo o pirazolilo, o fenilo,
- \quad
- en donde fenilo y pirazolilo pueden estar sustituidos por su parte respectivamente de una a tres veces, de modo igual o distinto, con flúor, cloro, metilo o trifluorometilo, y
- \quad
- R^{4} significa alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con fenilo,
- \quad
- R^{2} representa un sustituyente seleccionado del grupo de cloro, bromo, ciano, metilo, hidroximetilo o trifluorometilo y
- n
- representa el número 0, 1 ó 2,
- \quad
- en donde para el caso que R^{2} aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o diferentes,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), (I-A) y/o
(I-B), como se define en las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de
fórmula (II)
en la que R^{2}, R^{3} y n
presentan los significados dados respectivamente en las
reivindicaciones 1 a 7
y
- Z^{1}
- representa metilo o etilo,
\vskip1.000000\baselineskip
en un disolvente inerte dado el caso en
presencia de un ácido con un compuesto de fórmula (III)
en la que A, R^{1} y m presentan
respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a
7,
\newpage
dando compuestos de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z^{1}, A, R^{1},
R^{2}, R^{3}, m y n presentan los significados dados
anteriormente,
y estos se ciclan luego en un disolvente inerte
en presencia de una base
y los compuestos de fórmula (I),
(I-A) y/o (I-B) se transforman dado
el caso con los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos
correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), (I-A) y/o
(I-B), como se define en las reivindicaciones 1 a 7,
en la que R^{3} representa hidrógeno, caracterizado porque
se condensan en primer lugar compuestos de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} y n presentan
respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a 7
y
Z^{1} representa metilo o etilo,
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Z^{2} representa metilo o etilo,
\newpage
dando compuestos de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z^{1}, R^{2} y n
presentan los significados anteriormente
dados,
\vskip1.000000\baselineskip
a continuación se les hace reaccionar en
presencia de un ácido con un compuesto de fórmula (III)
en la que A, R^{1} y m presentan
respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a
7,
\vskip1.000000\baselineskip
dando compuestos de fórmula
(IV-A)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z^{1}, A, R^{1},
R^{2}, m y n presentan los significados anteriormente
dados,
y luego se ciclan estos en un
disolvente inerte en presencia de una
base.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto como se define en las
reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades.
11. Uso de un compuesto como se define en una de
las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades cardiovasculares,
insuficiencia cardiaca, anemia, enfermedad renal crónica e
insuficiencia renal.
12. Medicamento que contiene un compuesto como
se define en una de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con un
coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.
13. Medicamento que contiene un compuesto como
se define en una de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con un
principio activo adicional seleccionado del grupo constituido por
inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina II,
bloqueadores del receptor beta, antagonistas del receptor
mineralocorticoide, aspirina, diuréticos, suplementos de hierro,
vitamina B12 y suplementos de ácido fólico, antagonistas de calcio,
estatinas y derivados de digitalis (digoxina).
14. Medicamento según la reivindicación 12 ó 13
para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades cardiovasculares,
insuficiencia cardiaca, anemia, enfermedades renales crónicas e
insuficiencia renal.
15. Procedimiento para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades
cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, anemia, enfermedades
renales crónicas e insuficiencia renal en humanos y animales con uso
de una cantidad efectiva de al menos un compuesto como se define en
una de las reivindicaciones 1 a 7, o de un medicamento como se
define en una de las reivindicaciones 12 a 14.
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