CN101213189A - 4－(吡啶－3－基)－2－(吡啶－2－基)－1,2－二氢－3h－吡唑啉－3－酮衍生物作为用于治疗心血管和血液学疾病的转录因子－脯氨酰－4－羟化酶的特异性抑制剂 - Google Patents
4－(吡啶－3－基)－2－(吡啶－2－基)－1,2－二氢－3h－吡唑啉－3－酮衍生物作为用于治疗心血管和血液学疾病的转录因子－脯氨酰－4－羟化酶的特异性抑制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明的任务在于提供一种新型化合物，其可以用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管和血液学疾病。在本发明范围内记载了这样的化合物，其用作HIF－脯酰氨－4－羟化酶的特异性抑制剂，且由于在胃肠外或者口腔给药后的这种体内特异性作用机制，使得诱导HIF－目标基因例如促红细胞生成素和由此引起的生物学过程(例如红细胞生成)。本发明的主题是通式(I)的化合物及其盐溶剂化物和盐的溶剂化物，其中A表示CH或者N，R1表示选自下列的取代基：(C1－C6)烷基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1－C6)烷氧基、氨基、(C1－C6)烷氧基羰基、羟基羰基和－C(＝O)－NH－R4，R2表示选自下列的取代基：卤素、氰基、硝基、(C1－C6)烷基、三氟甲基、羟基、(C1－C6)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基羰基和－C(＝O)－NH－R8，m表示数0、1或2，n表示数0、1、2或3，其中对于多次出现R1或R2的情况，它们的意义可以各相同或不同，和R3表示氢、(C1－C6)烷基或者(C3－C7)环烷基。
Description
本发明涉及新的二吡啶基二氢吡唑啉酮，其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备用于治疗和/或预防疾病的药剂的用途，特别是用于制备治疗和/或预防心血管和血液学疾病、肾病以及促进伤口愈合的药剂的用途。
人体器官或者其部件的供氧不足，其或者由于其时间和/或其程度损害器官或其部件的正常运行，或者使其运行完全陷于停顿，这被称为缺氧(Hypoxie)。缺氧可以归因于呼吸空气中可获得的氧的降低(例如在较高海拔处停留)，外部呼吸紊乱(例如由于肺功能失调或者呼吸道阻塞)，心时输出量降低(例如在心力衰竭、在肺栓塞时急性右心负荷过重)，血液的输氧能力过低(例如由于贫血或者中毒如一氧化碳中毒)，由于血管闭塞引起的供血不足造成的局部受限制(通常例如心脏、下肢或者脑的贫血状态，糖尿病性大血管病变和微血管病变)或者组织的需氧量提高(例如由于肌劳动量提高或者局部疲劳)[Eder，Gedigk(Hrsg.)，Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie，第3 3版，SpringerVerlag，Berlin，1990]。
人类器官能够根据降低的供氧情况进行急性或者慢性调节。除了立即应答(其尤其包括通过植物神经机制提高心时输出量以及局部扩张血管)之外，缺氧引起无数基因转录的改变。在此，基因产物的功能是用于补偿缺氧。这样，多种糖酵解酶和葡萄糖运载体1酶表达增强，由此提高厌氧ATP获取量和使得可以在缺氧条件下存活下来[Schmidt，Thews(Hrsg.)，Physiologie des Menschen，第27版，Springer Verlag，Berlin，1997；Lffler，Petrides(Hrsg.)，Biochemie und Pathobiochemie，第7版，SpringerVerlag，Berlin，2003]。
此外，缺氧导致血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达增强，由此激励在缺氧组织中新形成血管(血管发生)。由此长期有效地改善贫血组织的供血量。在各种心脏循环疾病和血管闭塞疾病中，这种反调节显然是远远不够的[Simons和Ware的综述，Therapeutic angiogenesis incardiovascular disease，Nat.Rev.Drug.Discov.2(11)，863-71(2003)]。
此外，在全身性缺氧情况下主要在肾的间质成纤维细胞中形成的肽激素增强促红细胞生成素的表达。由此刺激在骨髓中形成红血细胞，并由此提高血液的输氧能力。这种作用在所谓的高强度训练中被用于竞技运动。例如由于供血不足导致的血液输氧能力降低通常导致肾脏中的促红细胞生成素产物增加。特定的贫血形式会干扰这种自动调节机制或者调节到低于其所需值。这样，例如患有肾衰竭的病人的情况，尽管在肾实质中产生促红细胞生成素，但是相对血液的输氧能力为显著降低的量，这导致所谓的肾缺血。特别是肾缺血还有肿瘤和HIV感染引起的缺血通常通过胃肠外给药重组人促红细胞生成素(rhEPO)进行治疗。目前尚不存在针对这种昂贵疗法的使用可口服药物的备选疗法[Eckardt的综述，The potential of erythropoietin and related strategies to stimulateerythropoiesis，Curr.Opin.Investig.Drugs 2(8)，1081-5(2001)；Berns，Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney diseasetreated with erythropoietic replacement therapy be changed？，Semin.Dial.18(1)，22-9(2005)]。最近的研究表明，促红细胞生成素除了其提高红细胞生成的作用之外，还具有与此独立的对缺氧组织，特别是对心脑的保护(抗细胞凋亡)作用。此外，根据最新研究，用促红细胞生成素疗法降低了心力衰竭病人的平均病症严重程度[Caiola和Cheng的综述，Useof erythropoietin in heart failure management，Ann.Pharmacother.38(12)，2145-9(2004)；Katz，Mechanisms and treatment of anemia in chronic heartfailure，Congest.Heart.Fail.10(5)，243-7(2004)]。
对于上述由于缺氧诱导的基因而言常见的是，它们在缺氧条件下的表达增强是由于所谓的缺氧诱导的转录因子(HIF)。HIF涉及异源二聚体转录因子，该异源二聚体转录因子由α-亚单元和β-亚单元组成。描述了三种HIF-α-异构体，其中HIF-1α和HIF-2α是高度同系的并且对于缺氧诱导的基因表达具有重要意义。而被称为ARNT(芳烃受体核转位分子)的β-亚单元(描述了2种异构体)的实质表达取决于在细胞中氧含量的α-亚单元的表达。在含氧量正常条件下，HIF-α-蛋白被多泛素化(poly-ubiquatinieren)和然后被蛋白酶降解。在缺氧条件下，这种降解受到抑制，使得HIF-α可以与ARNT二聚化并激活其目标基因。由此，HIF-二聚体连接到其目标基因的调节子序列中的所谓缺氧响应单元(HRE)上。HRE通过共有序列定义。功能化的HRE在许多缺氧诱导基因的调节子单元得到证实[Semenza的综述，Hypoxia-inducible factor 1：oxygen homeostasis and disease pathophysiology，Trends Mol.Med.7(8)，345-50(2001)；Wenger und Gassmann，Oxygen(es) and the hypoxia-inducible factor-1，Biol.Chem.378(7)，609-16(1997)]。
这种HIF-α调节所基于的分子机制通过多个彼此独立的研究小组的工作得以解释。该机制经物质搭接保持：HIF-α通过称为PHD或者EGLN的需氧脯氨酰-4-羟化酶的亚类羟化为两种特异性的脯氨酰残基(人类HIF-1-α-亚单元的P402和P564)。HIF-脯酰氨-4-羟化酶涉及含铁的转化2-酮戊二酸的加双氧酶[Epstein等人，C.elegans EGL-9 andmammalian homologs define afamily of dioxygenases that regulate HIF byprolyl hydroxylation，Cell 107(1)，43-54(2001)；Bruick和McKnight，Aconserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF，Science 294(5545)，1337-40(2001)；Ivan等人，Biochemical purification andpharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting onhypoxia-inducible factor，Proc.Natl.Acad.Sei.U.S.A.99(21)，13459-64(2002)]。这种酶于2001年首次作为脯酰氨-羟化酶[Aravind和Koonin，The DNA-repair protein AIkB，EGL-9，and leprecan define new families of2-oxoglutarate-and iron-dependent dioxygenases，Genome Biol.2(3)，research 0007.1-0007.8，Epub 2001 Feb 19]。
在脯酰氨羟基化的HIF-α-亚单元上连接着pVHL肿瘤抑制剂蛋白质，其与延伸蛋白B和C一起与所谓VBC复合体连接，所述VBC复合体在E3泛素-连接酶上适配HIF-α-亚单元。因为HIF-α-亚单元的脯酰氨-4-羟基化及其后续的降解取决于细胞内氧浓度，HIF-脯酰氨-4-羟化酶也被称为细胞氧传感器。已经鉴定出这种酶的三种异构体：EGLNl/PHD2，EGLN2/PHD1和EGLN3/PHD3。这些酶的两种(EGLN2/PHD1和EGLN3/PHD3)本身在缺氧条件下诱发转录和可能对在慢性缺氧条件下观察到的HIF-α-水平降低有作用[Schofield和Ratcliffe的综述，Oxygen sensing by HIF hydroxylases，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.5(5)，343-54(2004)]。
HIF-脯酰氨-4-羟化酶的选择性药理学抑制导致HIF相关的目标基因的基因表达增强，并由此用于许多病征的治疗。特别是在心脏-血液循环系统的疾病情况下，通过诱导新的血管以及将局部缺血器官的代谢情况从需氧获取ATP到厌氧性获取ATP转变，可望从疾病过程康复。慢性创伤的血管形成的改善促进愈合过程，特别是难以愈合的溃疡和其它慢性皮肤创伤的愈合过程。在特定病征、特别是肾缺血的病人的情况下，诱导本身的促红细胞生成素也是力争取得的治疗目标。
迄今，在科学文献中记载的HIF-脯酰氨-4-羟化酶抑制剂不能实现在药剂中供给。其中或者涉及竞争性的酮戊二酸-类似物(例如N-草酰基甘氨酸)，所述酮戊二酸-类似物的特点在于其非常低的活性强度，和因此迄今在活体模型中在诱导HIF-目标基因范畴不起作用。或者，这涉及铁-配合物形成剂(螯合剂)例如去铁草酰胺(Desferroamin)，其作为含铁的双加氧酶的非特异性抑制剂，尽管其在活体中诱导目标基因例如促红细胞生成素，但是由于配合可获得的铁显然抑制红细胞生成。
本发明的任务在于提供一种新型的化合物，其可以用于治疗疾病，特别是治疗心血管和血液病学疾病。
在本发明范围内，记载了这样的化合物，其用作HIF-脯酰氨-4-羟化酶的特异性抑制剂，并由于在胃肠外或者口腔给药后的这种体内特异性作用机制导致诱导HIF-目标基因，例如促红细胞生成素，和导致由此引起的生物学过程，例如红细胞生成。
在EP 165448和EP 212281中公开了2-杂芳基-4-芳基-1，2-二氢布他酮具有杀菌和/或杀真菌作用。EP 183159要求保护2-杂芳基-4-芳基-1，2-二氢布他酮作为用于治疗呼吸道、心脏-血液循环和炎症疾病的脂肪氧化酶抑制剂的用途。在DE 2651008中记载了2，4-二苯基-1，2-二氢布他酮具有除草剂活性。特定2-吡啶基-1，2-二氢布他酮的制备和药理学性能记载在HeIv.Chim.Acta 49(1)，272-280(1966)中。在WO 96/12706，WO00/51989和WO 03/074550中要求保护用于治疗各种疾病的具有二氢布他酮部分结构的化合物。
本发明的主题在于通式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物：
其中
A表示CH或者N，
R1表示选自下列的取代基：(C1-C6)烷基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、羟基羰基和-C(＝O)-NH-R4，其中
就(C1-C6)烷基而言，其可以被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、单-(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基或者式-NH-C(＝O)-R5、-NH-C(＝O)-NH-R6或者-NH-SO2-R7的基团取代，其中
R5表示(C1-C6)烷基，其可以被羟基、(C1-C4)烷氧基、苯基或者5元或者6元杂芳基取代，或者表示苯基，
其中就苯基和杂芳基而言，它们均可以相同或不同地被卤素、氰基、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或者三氟甲氧基一至三取代，
R6表示(C1-C6)烷基，其可以被羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，和
R7表示(C1-C6)烷基，和
R4表示氢或者(C1-C6)烷基，后者可以被羟基、(C1-C4)烷氧基或者苯基取代，
其中就苯基而言，其可以被卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或者三氟甲氧基取代，
R2表示选自下列的取代基：卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基羰基和-C(＝O)-NH-R8，其中
就(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基而言，它们可以被羟基取代，和
R8表示氢或者(C1-C4)烷基，
m表示数0、1或2，
n表示数0、1、2或3，
其中对于多次出现R1或R2的情况，它们的意义可以各相同或不同，和
R3表示氢、(C1-C6)烷基或者(C3-C7)环烷基。
本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，下述式的式(I)覆盖的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，以及式(I)覆盖的下面作为实施例提及的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物；而就式(I)覆盖的下文提及的化合物而言，其不涉及盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
取决于本发明的化合物的结构，本发明的化合物可以以立体异构形式(对映体、非对映体)存在。因此，本发明包括对映体或者非对映体以及它们的各种混合物。这些对映体和/或非对映体的混合物可以以已知的方式分离成立体异构一致的成分。
如果本发明的化合物可以互变异构形式存在，那么本发明包括全部互变异构形式。
在本发明范围内，作为盐优选本发明化合物的生理学上不令人担心的盐。盐还包括本身不适合药学用途，但是例如可以用于本发明的化合物的分离或者提纯的盐。
本发明的化合物的在生理学不令人担心的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明的化合物的生理学上不令人担心的盐还包括常见的碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自铵或者1-16个碳原子的胺的铵盐，所述胺例如并优选乙胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、Prokain、二苄胺、N-甲基-吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的范围内，作为溶剂化物表示本发明的化合物在固态或者液态环境中通过与溶剂分子配位形成配合物的形式。水合物是溶剂化物的-种特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内溶剂化物优选是水合物。
此外，本发明的化合物还包括本发明的化合物的前药。术语“前药”包括其本身可以为生物活性的或者非活性的，但是其在体内的停留时间期间转变(例如代谢或者水解)成本发明化合物的化合物。
在本发明范围内，只要没有另行指定，取代基具有下述意义：
在本发明范围内，(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷基表示具有1-6个或者1-4个碳原子的直链或者支化的烷基。优选的是具有1-4个碳原子的直链或者支化的烷基。例如和优选提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基和正己基。
在本发明范围内，(C3-C7)环烷基和(C3-C6)环烷基表示3-7个或者3-6个碳原子的饱和单环的环烷基。优选的是3-6个碳原子的环烷基。例如和优选提及：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明范围内，(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基表示1-6个碳原子或者1-4个碳原子的直链或者支化的烷氧基。优选的是1-4个碳原子的直链或者支化的烷氧基。例如并优选提及：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
在本发明范围内，(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C4)烷氧基羰基表示1-6个碳原子或者1-4个碳原子的直链或支化的烷氧基，所述烷氧基羰基经羰基连接。优选的是在烷氧基中具有1-4个碳原子的直链或者支化的烷氧基羰基。例如并优选提及：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明范围内，单(C1-C4)烷基氨基表示具有含1-4个碳原子的直链或支化的烷基取代基的氨基。例如并优选提及：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基和叔丁基氨基。
在本发明范围内，二(C1-C4)烷基氨基表示具有两个均含1-4个碳原子的相同或者不同的、直链或者支化的烷基取代基的氨基。例如并优选提及：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N，N-二异丙基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基。
在本发明范围内，5元或者6元杂芳基表示具有总共5或6个环原子的芳族杂环(杂芳族化合物)并具有至多3个相同或者不同的选自N、O和/或S的环杂原子，该芳族杂环经环碳原子或者视需要经环氮原子连接。示例性提及：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基。优选的是具有至多两个选自N、O和/或S的环杂原子的5元杂芳基，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、异噻唑基。
在本发明范围内，卤素包括氟、氯、溴和碘。优选是氟、氯或溴。
如果本发明化合物的基团经取代，只要没有另行规定，其可以是单取代或者多取代的。在本发明范围内，对所有基团都适用的是，当基团出现多取代时，其意义彼此相同或不同。优选的是具有一个、两个或者三个相同或不同的取代基的取代。非常特别优选的是具有一个取代基的取代。
优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
A表示CH或者N，
R1表示选自下列的取代基：(C1-C6)烷基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷氧基羰基和羟基羰基，
R2表示选自下列的取代基：卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、氨基和羟基羰基，其中就(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基而言，它们可以被羟基取代，
m表示数0、1或2，
n表示数0、1、2或3，
其中对于多次出现R1或R2的情况，它们的意义可以各相同或不同，和
R3表示氢、(C1-C6)烷基或者(C3-C7)环烷基。
同样优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
A表示CH，
R1表示选自下列的取代基：(C1-C6)烷基、氟、氯、溴和-C(＝O)-NH-R4，其中
就(C1-C6)烷基而言，其可以被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、单-(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基或者式-NH-C(＝O)-R5、-NH-C(＝O)-NH-R6或者-NH-SO2-R7的基团取代，其中
R5表示(C1-C6)烷基，其可以被羟基、甲氧基、乙氧基、苯基或者5元杂芳基取代，或者表示苯基，
其中就苯基和杂芳基而言，它们均可以相同或不同地被氟、氯、溴、氰基、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或者三氟甲氧基一至三取代，和
R6和R7相互独立地表示(C1-C6)烷基，和
R4表示(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基可以被羟基、甲氧基、乙氧基或者苯基取代，
其中就苯基而言，其可以被氟、氯、溴、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或者三氟甲氧基取代，
R2表示选自下列的取代基：氟、氯、溴、氰基、(C1-C6)烷基、三氟甲基、羟基羰基和-C(＝O)-NH-R8，其中
就(C1-C6)烷基而言，它们可以被羟基取代，和
R8表示(C1-C4)烷基，
m表示数0、1或2，
n表示数0、1或2，
其中对于多次出现R1或R2的情况，它们的意义可以各相同或不同，和
R3表示氢。
特别优选是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
A表示CH，
R1表示选自下列的取代基：(C1-C4)烷基、三氟甲基、硝基、(C1-C4)烷氧基、氨基和(C1-C4)烷氧基羰基，
R2表示选自下列的取代基：氯、溴、氰基、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基和氨基，其中就(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基而言，它们可以被羟基取代，
m表示数0或1，
n表示数0、1、2或3，
其中对于多次出现R2的情况，它们的意义可以各相同或不同，和
R3表示氢或者甲基。
同样特别优选的式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
A表示CH，
R1表示选自下列的取代基：(C1-C4)烷基、氟、氯、溴和-C(＝O)-NH-R4，其中
就(C1-C4)烷基而言，其可以被羟基、氨基或者式-NH-C(＝O)-R5或-NH-C(＝O)-NH-R6的基团取代，其中
R5表示(C1-C4)烷基，其可以被苯基或者吡唑基取代，或者表示苯基，
其中就苯基和吡唑基而言，它们均可以相同或不同地被氟、氯、甲基、或三氟甲基一至三取代，和
R6表示(C1-C4)烷基，和
R4表示(C1-C4)烷基，该(C1-C4)烷基可以被苯基取代，
R2表示选自下列的取代基：氯、溴、氰基、(C1-C4)烷基和三氟甲基，其中就(C1-C4)烷基而言，其可以被羟基取代
m表示数0、1或2，
n表示数0、1或2，
其中对于多次出现R1或R2的情况，它们的意义可以各相同或不同，和
R3表示氢。
特别重要的是式(I-A)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物：
其中：
R1A表示氢、甲基或者三氟甲基，和
R2A、R2B和R2C是相同或者不同的，并且相互独立地表示氢、氯、溴、氰基、甲基、羟基甲基、甲氧基或者乙氧基。
同样特别重要的还有式(I-B)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物：
其中：
R1A和R1B是相同或者不同的，并且相互独立地表示氢、氟、氯、(C1-C4)烷基或者-C(＝O)-NH-R4，其中
就(C1-C4)烷基而言，其可以被羟基、氨基或者式-NH-C(＝O)-R5的基团取代，其中
R5表示(C1-C4)烷基，其可以被苯基或者吡唑基取代，或者表示苯基，
其中就苯基和吡唑基而言，它们均可以相同或不同地被氟、氯、甲基、或三氟甲基一至三取代，和
R4表示(C1-C4)烷基，该(C1-C4)烷基可以被苯基取代，
R2表示选自下列的取代基：氯、溴、氰基、甲基、羟基甲基或者三氟甲基，和
n表示数0、1或2，
其中对于多次出现R2的情况，它的意义可以相同或不同。
独立于各给出的基团组合，在基团的各组合和优选组合中分开给出的基团定义还通过其它组合的基团定义任意替代。
非常特别优选的是，两种或者更多种上述优选范围的组合。
本发明的式(I)的1，2-二氢吡唑啉-3-酮衍生物还可以以互变异构的1H-吡唑-5-醇形式(I’)存在(参见下面图解1)；本发明明确包括这两种互变异构形式。
图解1
本发明的另一主题是用于制备本发明的式(I)的化合物的方法，该方法的特征在于，让式(II)的化合物
其中R2、R3和n具有上述意义，和
Z1表示甲基或者乙基，
在惰性溶剂中视需要在存在酸的条件下与式(III)的化合物反应，
其中A、R1和m具有上述意义，
得到式(IV)的化合物，
其中Z1、A、R1、R2、R3、m和n具有上述意义，
然后在存在碱的条件下在惰性溶剂中将式(IV)的化合物环化，和
式(I)的化合物视需要与适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转变成其溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
本发明的式(I)的化合物，其中R3表示氢，还可以以如下方式制备，其中首先让式(V)的化合物：
其中Z1、R2和n具有上述意义，
与式(VI)的化合物
其中Z2表示甲基或乙基，
缩合成式(VII)的化合物，
其中Z1、R2和n具有上述意义，
然后在存在酸的条件下与式(III)的化合物反应，得到式(IV-A)的化合物
其中Z1、A、R1、R2、m和n具有上述意义，
然后在存在碱的条件下在惰性溶剂中环化。
本发明的化合物还可以视需要通过如下方式制备，从按照上述方法获得的式(I)的化合物出发，通过进一步转化各取代基(特别是在R1和R2下描述的)的官能团获得。该转化可以根据常规方法进行，并例如包括亲核或者亲电子取代反应、氧化反应、还原反应、加氢反应、酯化反应、酯键断裂反应、醚化反应、醚键断裂反应、形成脲(Carbonamide)、磺酰胺和尿素，以及引入和脱去临时的保护基团。
作为方法步骤(II)+(III)→(IV)、(IV)→(I)和(IV-A)→(I)的溶剂，特别合适的是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或者叔丁醇。优选使用乙醇。
方法步骤(II)+(III)→(IV)可以视需要有利地在添加酸的条件下进行。为此，合适的是常规的无机或者有机酸，例如盐酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或者对甲苯磺酸。优选使用乙酸。
反应(II)+(III)→(IV)通常在0℃至+100℃，优选+10℃至+40℃的温度范围进行。
作为环化步骤(IV)→(I)和(IV-A)→(I)的碱，合适的是常规的无机或者有机碱。属于此类的特别有碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或者碱土金属的碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，碱金属的醇盐例如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾，或者叔丁醇钠或者叔丁醇钾，或者碱金属氢化物例如氢化钠。优选使用乙醇钠。
反应(IV)→(I)和(IV-A)→(I)通常在0℃至+60℃，优选0℃至+30℃的温度范围进行。
工艺顺序(II)+(III)→(IV)→(I)可以以两阶段反应过程或者作为一锅法反应而不分离中间产物(IV)进行。
工艺步骤(V)+(VI)→(VII)优选没有溶剂在存在过量的(VI)的情况下于微波辐照条件下进行。该反应通常在+20℃至+150℃、优选+80℃至+120℃温度范围进行[还参见J.P.Bazureau等人，Synthesis 1998，967；ibid2001(4)，581]。
工艺步骤(VII)+(III)→(IV-A)有利地在添加酸的条件下进行。对此合适的是常用的无机或有机酸，例如盐酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或者对甲苯磺酸。优选使用乙酸。作为用于该工艺步骤的惰性溶剂可以使用醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。特别优选地，该反应在乙酸中而不添加其它溶剂进行。
反应(VII)+(III)→(IV-A)通常在0℃至+60℃，优选+10℃至+30℃温度范围进行。
所有工艺步骤可以在常压、升高压力或者降低压力进行(例如0.5-5巴)。通常在常压下操作。
式(II)的化合物可以按照由式(V)的化合物的羧酸酯的碳酰化的文献已知方法制备。式(III)、(V)和(VI)的化合物是可商业获得的、文献已知的或者可以以类似于文献已知的方法制备。
本发明的化合物的制备可以通过下面的合成图解2-4说明：
图解2
[a)：NaH，18-Krone-6，甲苯，1h RT→1h 90℃；b)：1.乙醇，16h RT；2.NaOEt，乙醇，30min RT；c)：乙醇，1d RT；d)；NaOEt，乙醇，1h RT]。
图解3
[a)；1.LiHDMS，THF，-78℃→1h 0℃；2.乙酸酐，-78℃；3.36h RT；b)；冰醋酸，乙醇，16h RT；2.NaOEt，乙醇，30min RT]。
图解4
[a)：微波辐照，1h 100℃；b)：1.冰醋酸，2h RT；2.施加，NaHCO3水溶液；3.NaOEt，乙醇，30min 5℃；或者b)：cat.樟脑-10-磺酸，乙醇，78℃，12-18h]。
本发明的化合物表现出不可预见的有意义的药理学作用谱。因此，该化合物适合用作用于治疗和/或预防人类和动物疾病的药剂。
本发明的化合物优异地用作HIF-脯氨酰-4-羟化酶的特异性抑制剂。
由于本发明的化合物的药理学性能，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防心血管疾病，特别是心力衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗塞、中风、动脉硬化、原发性、肺部和恶性高血压以及外周动脉阻塞疾病。此外，该化合物还适合治疗和/或预防造血障碍，例如原发性贫血、肾脏缺血、伴有肿瘤疾病的贫血、感染或者其它的发炎疾病例如类风湿关节炎。
此外，该化合物适合增加血细胞比容(Hmatokrit)，以获得血液，用于在手术前自身供血。
此外，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防手术引起的局部贫血状态(Ischmiezustnd)及其在外科手术后的继发症状，特别是在使用心肺机(例如旁路手术、心脏瓣膜移植)情况下的心脏手术，颈动脉手术、主动脉手术、借助仪器切开的手术或者穿透颅盖(Schdelkalotte)手术。此外，所述化合物适用于在以加速伤口愈合和缩短恢复时间为目的的一般地性治疗和/或预防。
此外，所述化合物可以用于治疗和/或预防癌症和用于治疗和/或预防在治疗癌症过程中特别是在用细胞抑制药、抗生素和辐照治疗之后出现的健康状态损害。
此外，所述化合物适用于治疗和/或预防风湿性疾病和其它属于自身免疫疾病的疾病和特别是用于治疗和/或预防在药物治疗这类疾病过程中出现的健康状态损害。
此外，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防眼睛(例如青光眼)、脑部(例如帕金森症、阿尔茨海默氏病、痴呆、慢性疼痛)的疾病、慢性肾病、肾机能不全和急性肾衰竭以及用于促进伤口愈合。
此外，所述化合物适用于治疗和/或预防特别是在较高年龄时常常出现的一般性体弱直至恶病质。
此外，所述化合物适用于治疗和/或预防性功能障碍。
此外，所述化合物适用于治疗和/或预防真性糖尿病及其继发症，例如糖尿病性大血管病变和微血管病变，糖尿病性肾病和神经病。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防例如心脏、肺和肝脏的纤维变性疾病。
此外，本发明的主题在于本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病，的用途。
本发明的另一主题是本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病，的药剂的用途。
本发明的另一主题是使用有效量的至少一种本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病，的方法。
本发明的化合物可以单独使用或者按需要与其它活性成分结合使用。本发明的另一主题在于含有至少一种本发明的化合物和一种或多种特别是其它用于治疗和/或预防上述疾病的活性成分的药物。作为合适的组合活性成分示例性和优选地提及：ACE-抑制剂、血管紧张素II-受体拮抗药、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗药、阿司匹林、利尿剂、铁补充剂、维生素B12和叶酸补充剂、钙拮抗药、抑制素和洋地黄(地高辛)衍生物。
本发明的另一主题是这样的药剂，其含有至少一种本发明的化合物，通常一起含有一种或多种惰性的、无毒的、药理学上合适的辅助成分，及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，该化合物可以以合适的方式给药，例如口服、胃肠外、经肺、鼻腔、舌下、经舌、含服、直肠、皮肤、经皮、结膜、耳或者作为植入物或者移植片。
针对这些给药途径，本发明的化合物可以以合适的给药形式给药。
针对口服给药，合适的是根据现有技术的功能化的快速和/或改性释放本发明的化合物的给药形式，所述给药形式中含有结晶态和/或非晶态和/或溶解形态的本发明的化合物，例如片剂(未经包衣或者包衣片剂，例如用抗胃液或者延缓溶解或者不溶性包衣，其控制本发明的化合物的释放)，在口腔中快速崩解的片剂或者膜/扁圆片、膜/冻干物、胶囊(例如硬胶质胶囊或者软胶质胶囊)、锭剂、粒剂、丸剂、粉剂、乳液、悬浮剂、气雾剂或者溶液。
胃肠外给药可以在绕过吸收步骤条件下实施(例如静脉内、动脉内、贲门内(intrakardial)、脊柱内、腰内)或者在接通吸收条件下实施(例如肌内、皮下、皮内、percutan、腹膜内)。针对胃肠外给药而言合适的给药形式尤其是以溶液、悬浮液、乳液、冻干剂或者灭菌粉末形式的注射剂和输注剂。
针对其它的给药途径而言，合适的是例如吸入药剂(尤其是粉末吸入剂、喷雾器)、滴鼻剂、滴鼻溶液或者喷雾剂、经舌、舌下或者含服给药的片剂、膜/扁圆片或者胶囊、栓剂、耳或者眼制剂、阴道胶囊、水性悬浮液(洗剂、摇匀混合物)、亲脂性悬浮液、软膏、乳剂、经皮治疗体系(例如膏药)、乳剂、糊剂、泡沫、喷洒粉剂、植入物或者移植片。
优选的是口服或者胃肠外给药，特别是口服给药。
本发明的化合物可以以上述给药形式施加。其可以以已知的方式通过与惰性、无毒、药理学上合适的助剂一起实施。关于这些助剂尤其提及载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨聚糖油酸酯(Polyoxysorbitanoleat))、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然高分子(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂如抗坏血酸)、色料(例如无机颜料如氧化铁)和矫味剂和/或气味改善剂。
通常，经证实有利的是，在胃肠外给药时为了达到有效结果，每kg体重给药大约0.001-1mg，优选大约0.01-0.5mg的量。在口服给药时，剂量为每kg体重大约0.01-100mg，优选大约0.01-20mg，非常特别优选0.1-10mg。
尽管如此，仍然可以视需要按照要求偏离上述量，尤其是取决于体重、给药途径、个体针对活性成分的表现、制剂类型和时间点以及间隔、向谁给药。因此，在某些情况下，在低于上述最低量时可能就已经足够，而在另一些情况下，则必须超过上述上限。在给药较大量的情况下，可以推荐在一天内分成多次给药。
在下面实施例中阐述了本发明。本发明不被限制到所述实施例。
在下面试验中和实施例中给出的百分比，如非另外规定，为重量百分比；份为重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据均基于体积。
A.实施例
缩写和首字母缩写词
aq. 水溶液
cat. 催化剂
d 天
DCI 直接化学离子化(借助MS)
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
d.Th. 理论(收率)
EI 电子碰撞离子化(借助MS)
ESI 电子喷射离子化(借助MS)
Et 乙基
GC-MS 与气相色谱偶联的质谱
h 小时
HPLC 高压-、高效-液相色谱
konz. 浓缩的
LC-MS 与液相色谱偶联的质谱
LiHMDS 六甲基二硅胺锂
min 分钟
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
NMR 核磁共振谱
Rt 停留时间(HPLC)
RT 室温
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
LC-MS-、HPLC-和GC-MS-方法：
方法1：
仪器：Micromass Platform LCZ，其具有HPLC Agilent Serie 1100；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ，20mm×4mm；洗提剂A：11水+0.5ml50％甲酸，洗提剂B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；炉：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测器：210nm。
方法2：
仪器：Micromass Platform LCZ，其具有HPLC Agilent Serie 1100；柱：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ，50mm×2.1mm；洗提剂A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗提剂B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；炉：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。
方法3：
仪器；Micromass Quattro LCZ，其具有HPLC Agilent Serie 1100；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗提剂A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗提剂B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：208-400nm。
方法4：
MS仪器类型：Micromass ZQ；PLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗提剂A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗提剂B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法5：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100 Series；UVDAD；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗提剂A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗提剂B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法6：
仪器：HP1100，其具有DAD-检测器；柱：Kromasill00 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗提剂A：5ml HClO4(70％)/1水，洗提剂B：乙腈；梯度：0min2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→6.5min 90％B→6.7min 2％B→7.5min2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。
方法7：
仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；氦的恒定流速：0.88ml/min；炉：60℃；入口：250℃；梯度：60℃(保持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→250℃，30℃/min→300℃(保持1.7min)。
方法8：
仪器MS：Waters ZQ 2000；仪器HPLC：Agilent 1100，2-柱连接；自动取样仪：HTC PAL；柱：YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；洗提剂A：水+0.1％甲酸，洗提剂B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→2.0min 5％A→3.2min5％A→3.21min 100％A→3.35min 100％A；炉：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。
起始化合物和中间物
实施例1A
2-肼基-4-甲基吡啶
将3.33g(30.0mmol)2-氟-4-甲基吡啶预先置入40ml 2-乙氧基乙醇中，将该溶液与14.6ml(15.0g，300mmol)水合肼混合，然后将该批料于沸点温度(150℃浴温)搅拌16小时。将该反应溶液在旋转蒸发仪中浓缩，将残留物添加到100ml水中，并用乙酸乙酯(每次100ml，三次)进行萃取。将归并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在真空中干燥所得的残留物。
收率：1.90g(理论值的51％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.83(d，1H)，7.22(s，1H)，6.5 1(s，1H)，6.38(d，1H)，4.04(s，2H)，2.17(s，3H)
LC-MS(方法1)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝124[M+H]+。
实施例2A
3-羟基-2-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯
将1.65g(10.0mmol)3-吡啶基乙酸乙酯在氩气下预先置入20ml无水甲苯中。将该溶液与410mg(10.3mmol)氢化钠悬浮液(60％的石蜡油悬浮液)和130mg(0.50mmol)18-冠-6混合，并在室温下搅拌该批料30分钟，然后在85℃(浴温)搅拌30分钟。然后冷却，并于大约20℃滴入1.48g(20.0mol)甲酸乙酯。先在室温搅拌60分钟，然后在90℃(浴温)搅拌60分钟。冷却后将反应溶液倒入大约50ml的饱和氯化铵溶液，并用乙酸乙酯(每次40ml，五次)进行萃取。将归并的有机相经50ml饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。所得的固体经戊烷洗涤并在真空中干燥。
收率：1.3g(理论值的67％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.38(br.s，1H)，8.50(d，1H)，8.39(dd，1H)，7.97(s，1H)，7.71(d，1H)，7.35(dd，1H)，4.12(q，2H)，1.97(t，3H)。
MS(DCI)：m/z＝194[M+H]+。
实施例3A
2-吡啶-3-基-3-(吡啶-2-基亚肼基)丙酸乙酯
将2.90g(15.0mmol)来自实施例2A的化合物和1.72g(15.8mmol)2-吡啶基肼溶于75ml乙醇中，并在室温搅拌该批料4天。在旋转蒸发仪中脱除反应混合物的溶剂，并经硅胶60层析残余物(流动剂(laufmittel)：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇 10∶1→二氯甲烷/甲醇2∶1)。归并产物馏分并在旋转蒸发仪中脱除溶剂。在真空中干燥后得到3.95g(理论值的93％)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.10min；MS(ESIpos)：m/z＝285[M+H]+。
实施例4A
(6-溴吡啶-3-基)甲醇
在氩气下将1.34ml(1.34mmol)1M氢化锂铝在THF中的溶液预先置入5ml的干燥THF中，并在0℃向其中滴入500mg(2.69mmol)6-溴-3-吡啶醛在3ml干燥THF的溶液。在室温搅拌1小时，然后在冰浴冷却条件将该批料与25ml乙酸乙酯混合，并用50ml饱和碳酸氢钠溶液缓慢水解。用乙酸乙酯萃取水相(每次20ml，三次)。归并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪中浓缩。在真空中脱除残余溶剂后得到375mg(理论值的74％)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.02min；MS(ESlpos)：m/z＝189[M+H]+。
实施例5A
(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
标题化合物通过如下方式获得：让3.11g(20.0mmol)6-氯-5-甲基烟碱醛[制备描述于DE 4429465-A1，实施例7]与1.51g(40.0mmol)硼氢化钠在30ml水中反应，然后用二氯甲烷萃取含水相获得。在旋转蒸发仪中脱去溶剂后获得的产物在真空中干燥，并直接继续使用。
实施例6A
2-溴-5-(氯甲基)吡啶
在氩气下预先置入3.69g(19.7mmol)来自实施例4A的化合物，并在-60℃(浴温)逐滴与25ml亚硫酰氯混合。在-60℃搅拌该批料1小时。在室温下于旋转蒸发仪中浓缩，并将残留物与50ml饱和碳酸氢钠溶液和50ml乙酸乙酯混合。用乙酸乙酯萃取水相(每次25ml，四次)。归并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪中脱除溶剂并在真空中干燥残余物。
收率：3.71g(理论值的91％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝3.28min；MS(ESIpos)：m/z＝208[M+H]+。
实施例7A
2-氯-5-(氯甲基)-3-甲基吡啶
制备类似于实施例6A由1.00g(6.35mmol)(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇和5ml亚硫酰氯进行。得到1.26g标题化合物，其未经进一步提纯即用于反应。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.92min；MS(ESIpos)：m/z＝176[M]+。
实施例8A
(6-溴吡啶-3-基)乙腈
预先置入3.75g(18.2mmol)来自实施例6A的化合物预先置入20mlDMF中，向其添加979mg(20.0mmol)氰化钠，并在室温搅拌该批料2小时。将该反应混合物倒入由250ml的饱和氯化铵溶液和200ml乙酸乙酯组成的混合物中，并用乙酸乙酯萃取水相(每次100ml，三次)。归并的有机相经硫酸钠干燥，过滤、浓缩并在真空中干燥残余物。所得的产物未经进一步提纯即用于反应。
收率：3.23g(理论值的90％)
LC-MS(方法3)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝197[M+H]+。
实施例9A
(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙腈
合成类似于实施例8A由1.26g(7.14mmol)来自实施例7A的化合物进行。所得的粗产物经硅胶60(流动剂：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇50∶1)层析提纯。
收率：215mg(理论值的18％)
LC-MS(方法1)：Rt＝2.95min；MS(ESIpos)：m/z＝167[M+H]+。
实施例10A
(2-氯吡啶-3-基)乙酸乙酯
向由270g乙醇和101ml浓硫酸组成的混合物添加22.0g(144mmol)(6-氯吡啶-3-基)乙腈，并在回流条件下搅拌该批料24小时。在搅拌条件下将该反应混合物缓慢滴加到由350g碳酸氢钠和1升水组成的混合物中。用二氯甲烷萃取液相(每次400ml，五次)。归并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪中脱除溶剂。得到23.1g(理论值的80％)的目标产物，该目标产物未经进一步提纯即用于反应。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.49(d，1H)，4.10(q，2H)，3.77(s，2H)，1.19(t，3H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.91min；MS(ESIpos)：m/z＝200[M+H]+。
以类似于实施例10A的方式由相应的进料物得到表1中列出的化合物：
表1
实施例13A
(5-溴吡啶-3-基)乙酸乙酯
将1.00g(4.63mmol)(5-溴吡啶-3-基)乙酸预先置入到20ml乙醇中，将其与2ml浓硫酸混合，并将该批料在回流条件下搅拌过夜。在搅拌条件下将该反应溶液添加到由100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml乙酸乙酯组成的混合物中，并用乙酸乙酯萃取水相(每次50ml，三次)。归并的有机相经硫酸钠干燥，过滤、浓缩并让残留物在真空下过夜脱去残余溶剂。
收率：1.06g(理论值的94％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(d，1H)，8.48(d，1H)，8.01(dd，1H)，4.10(q，2H)，3.78(s，2H)，1.20(t，3H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.06min；MS(ESIpos)：m/z＝246[M+H]+。
实施例14A
2-(6-溴吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯
将1.30g(2.98mmol)来自实施例11A的化合物溶解在6ml二甲基甲酰胺-二乙基缩乙醛中，并将该批料在微波辐照条件下于100℃搅拌60分钟。在旋转蒸发仪中浓缩该批料，并经硅胶60层析残留物(流动剂：环己烷→环己烷/乙酸乙酯1∶3)。
收率：854mg(理论值的96％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.11(d，1H)，7.61(s，1H)，7.54(d，1H)，7.48(dd，1H)，4.01(q，2H)，2.70(br.s，6H)，1.12(t，3H)。
MS(DCI，NH3)：m/z＝316[M+NH4]+
LC-MS(方法4)：Rt＝1.88min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H]+。
类似于实施例14A，由相应的进料物制备在表2中列出的化合物：
表2
实施例18A
3-氧代-2-吡啶-3-基-丁酸乙酯
在氩气下将500mg(3.0mmol)乙基-吡啶-3-乙酸酯预先置入5ml无水的THF中，并于-78℃向其滴加六甲基二硅胺锂(Lithiumhexamethyldisilazid)(6.7ml，在THF中1M)溶液。在15分钟后温热到0℃，搅拌1小时后再冷却到-78℃。在添加340mg(3.3mmol)乙酸酐后，在室温搅拌该批料36小时。将其与氯化铵水溶液混合，用二氯甲烷萃取，该有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。得到488mg纯度为70％的标题化合物，该标题化合物未经进一步纯化即用于反应。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.24min；MS(ESIpos)：m/z＝208[M+H]+。
实施例19A
(5-甲基吡啶-3-基)乙腈
标题化合物的制备在DE 2854210-C2(表2，实施例37)中描述。
实施例20A
5-(氰基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
将10.5g(52.6mmol)5-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯[根据H.Barth等人，Liebigs Ann.Chem.1981，2164-2179制备]预先置入到75ml无水DMF中，并在室温于3小时内向其中分批混入2.58g(52.6mmol)氰化钠。然后将该批料添加到500ml饱和氯化铵溶液中，并用二氯甲烷(每次100ml，四次)进行萃取。归并的有机相经硫酸钠干燥、浓缩和残余物经硅胶层析纯化(流动剂：环己烷→环己烷/乙酸乙酯1∶4)。得到3.80g(理论值的38％)标题产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.69(d，1H)，8.10(d，1H)，7.99(dd，1H)，4.36(q，2H)，4.24(s，2H)，1.34(t，3H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝191[M+H]+。
以类似于实施例10A的方式，由相应的进料物得到在表3中列出的化合物：
表3
实施例23A
(4-甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯
标题化合物的合成类似于实施例13A由200mg(1.32mmol)(4-甲基吡啶-3-基)乙酸进行。
收率：235mg(理论值的99％)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.20(dd，1H)，4.08(q，2H)，3.67(s，2H)，2.44(s，3H)，1.18(t，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.86min；MS(ESIpos)：m/z＝180[M+H]+。
实施例24A
(6-甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯
目标化合物的合成类似于实施例13A由493mg(3.26mmol)(6-甲基吡啶-3-基)乙酸制备[制备：N.Sperber等人，J.Am.Chem.Soc.81，704-709(1959)]。
收率：580mg(理论值的99％)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.20(d，1H)，4.08(q，2H)，3.67(s，2H)，2.44(s，3H)，1.18(t，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.85min；MS(ESIpos)：m/z＝180[M+H]+。
类似于实施例14A由相应的进料物制备在表4中列出的化合物：
表4
类似于实施例1A，由相应的2-氯吡啶获得在表5中列出的化合物。代替在实施例1A中记载的后处理，在此浓缩反应溶液，并搅拌残留物和由二乙基醚和二氯甲烷组成的混合物。过滤掉过量的结晶肼氢氯化物，浓缩滤液，在真空中干燥，并将产物无需进一步纯化即进行反应。
表5
实施例33A
2-肼基-异烟酸腈(isonicotinsurenitril)
将20.0g(144mmol)2-氯异烟酸腈预先置入到150ml 1-丁醇，将其与303ml(303mmol)水合肼在THF中的1M溶液混合，并加热16小时(110℃浴温)。对该混合物进行浓缩并借助快速色谱法在硅胶(流动剂：二氯甲烷/甲醇10∶1)对残留物进行纯化。
收率：9.48g(理论值的49％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.15(d，1H)，8.05(s，1H)，7.01(s，1H)，6.83(dd， 1H)，4.30(s，2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)：m/z＝135[M+H]+。
实施例34A
(6-肼基吡啶-3-基)甲醇
将20.0g(139mmol)(6-氯吡啶-3-基)甲醇在回流条件下在400ml 35％的水合肼水溶液中加热过夜。该混合物经浓缩，与甲苯混合，再浓缩和将残留物与由二氯甲烷、甲醇和二乙基醚组成的混合物进行搅拌。过滤出结晶的残留物(肼氢氯化物)，浓缩该滤液并在真空中干燥。
收率：19.3g(理论值的99％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.91(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.29(s，1H)，6.66(d，1H)，4.93(s，1H)，4.31(s，2H)，4.14(s，2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝140[M+H]+。
实施例35A
二苯甲酮-(4-甲氧基吡啶-2-基)腙
在氩气下将500mg(3.48mmol)2-氯-4-甲氧基吡啶、752mg(3.83mmol)二苯甲酮腙、469mg(4.88mmol)叔丁醇钠、15.6mg(0.07mmol)乙酸钯(II)、21.2mg(0.17mmol)苯基硼酸和43.4mg(0.07mmol)外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘在脱气的甲苯中于90℃加热过夜。在冷却后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯多次萃取水相，该归并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。残留物借助制备HPLC提纯(RP18柱，流动剂：乙腈/水梯度)。
收率：872mg(理论值的83％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.8(s，1H)，8.07(d，1H)，7.70-7.64(m，5H)，7.50-7.38(m，5H)，6.94(d，1H)，6.78(dd，1H)，3.92(s，3H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.70min；MS(ESIpos)：m/z＝304[M+H]+。
实施例36A
2-肼基-4-甲氧基吡啶
将850mg(2.80mmol)来自实施例35A的化合物在浓盐酸中于65℃加热过夜。在冷却后，用二氯甲烷洗涤该反应混合物并浓缩。得到470mg的作为氢氯化物的粗产物。其中的250mg与聚合物结合的三(2-氨基乙基)胺在二氯甲烷中于室温搅拌过夜。将其过滤、浓缩滤液并在高真空中干燥。
收率：170mg(理论值的39％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.78(d，1H)，7.26(s，1H)，6.25(d，1H)，6.15(dd，1H)，4.09(s，2H)，3.73(s，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝140[M+H]+。
实施例37A
3-(氯甲基)-2-甲基吡啶
预先放置1.00g(8.12mmol)3-(羟基甲基)-2-甲基吡啶，并在0℃缓慢混入5.9ml(81.2mmol)亚硫酰氯。将该批料在回流条件下加热3小时。将其浓缩，混合残留物和饱和的碳酸氢钠溶液并用二乙基醚多次萃取。归并的有机相经饱和氯化钠溶液洗涤、经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
收率：0.98g(理论值的85％)
GC-MS(方法7)：Rt＝4.85min；MS(EIpos)：m/z＝141[M]+。
实施例38A
(2-甲基吡啶-3-基)乙腈
将970mg(6.85mmol)来自实施例37A的化合物预先置入10ml DMF中，将其与336mg(6.85mmol)氰化钠混合，并将该批料于45℃搅拌过夜。将该反应混合物添加到75ml饱和氯化铵溶液中，并用二氯甲烷多次萃取。归并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。借助快速色谱法在硅胶上纯化残余物(流动剂：二氯甲烷/甲醇 20∶1)。
收率：795mg(理论值的88％)
GC-MS(方法7)：Rt＝6.14min；MS(EIpos)：m/z＝132[M]+。
实施例39A
(2-甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯
将790mg(5.98mmol)来自实施例38A的化合物预先置入10ml乙醇中，将其与4ml浓硫酸缓慢混合，并在回流条件下加热6小时。冷却后用6.00g碳酸氢钠和饱和碳酸氢钠溶液中和。该水相用乙酸乙酯多次萃取，而归并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物未经进一步纯化即进行反应。
收率：614mg(理论值的57％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.18(dd，1H)，4.10(q，2H)，3.73(s，2H)，2.40(s，3H)，1.18(t，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.84 min；MS(ESIpos)：m/z＝180[M+H]+。
实施例40A
(6-三氟甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯
在氩气下将4.23g(20.6mmol)(6-三氟甲基吡啶-3-基)乙酸[可类似于实施例37A、38A和41的反应顺序由[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]甲醇获得]预先置入200ml乙醇中，将其与0.2ml浓硫酸混合，并在回流条件下加热5小时。冷却后，浓缩反应溶液，将残留物引入乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水相经乙酸乙酯多次反萃取，并将归并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。借助快速色谱法在硅胶上提纯残留物(流动剂：梯度为环己烷→环己烷/乙酸乙酯1∶1)。
收率：3.24g(理论值的67％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.69(s，1H)，8.02(d，1H)，7.89(d，1H)，4.13(q，2H)，3.91(s，2H)，1.21(t，3H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.12min；MS(ESIpos)：m/z＝234[M+H]+。
实施例41A
3-羟基-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
在氩气下将3.46g(14.8mmol)来自实施例40A的化合物预先置入50ml无水甲苯中，分批与712mg(17.8mmol)氢化钠悬浮液(在石蜡油中，60％)混合，并在室温搅拌1小时，然后在80℃搅拌20分钟。冷却后，向其添加392mg(1.48mmol)18-冠-6，然后在冰浴冷却条件下滴加2.20g(29.7mmol)甲酸乙酯。首先在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。然后向该混合物添加由100ml乙酸乙酯和150ml 0.1M盐酸组成的混合物，进行相分离，用乙酸乙酯多次萃取水相，归并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。借助快速色谱法在硅胶上提纯残留物(流动剂：环己烷/乙酸乙酯梯度)。
收率：3.9g(理论值的100％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.8(s，1H)，8.70(d，1H)，8.03(s，1H)，8.00(d，1H)，7.87(d，1H)，4.15(q，2H)，1.21(t，3H).
实施例42A
3-(二甲基氨基)-2-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯
将37.4g(226mmol)吡啶-3-基乙酸乙酯在100g(679mmol)二甲基甲酰胺-二乙基缩乙醛中于100℃搅拌过夜。冷却后进行浓缩，并借助快速色谱法在硅胶上纯化残留物(流动剂：环己烷/乙酸乙酯1∶1→乙酸乙酯/乙醇9∶1的梯度)。所得产物经真空蒸馏(1毫巴，200℃浴温)精细净化。
收率：35.0g(理论值的70％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.37(dd，1H)，8.31(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.51(dt，1H)，7.29(ddd，1H)，4.00(q，2H)，2.67(s，6H)，1.11(t，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.38min；MS(ESIpos)：m/z＝221[M+H]+。
实施例43A
3-(二甲基氨基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
将600mg(3.35mmol)来自实施例39A的化合物在1.7ml(10.0mmol)二甲基甲酰胺二乙基缩乙醛中于100℃加热过夜。冷却后进行浓缩并借助制备HPLC提纯残留物(RP18柱；流动剂：乙腈/水梯度)。
收率：619mg(理论值的79％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.30(dd，1H)，7.54(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.13(dd，1H)，4.05-3.92(m，2H)，2.62(s，6H)，2.30(s，3H)，1.08(t，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.19min；MS(ESIpos)：m/z＝235 [M+H]+。
实施例
实施例1
4-吡啶-3-基-2-嘧啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
在氩气下将193mg(1mmol)来自实施例2A的化合物和116mg(1.05mmol)2-肼基嘧啶预先置入2ml无水乙醇中，并将该批料在室温搅拌20小时。然后，向其分批添加40mg(1mmol)氢化钠悬浮液(在石蜡油中，60％)，其中产生反应溶液的显著混浊。在室温继续搅拌10分钟。然后将黑色的反应混合物与1ml 1M盐酸混合，由此产生沉淀。将该产物经抽吸，残留物经水洗涤(2×1ml)和在真空中干燥。得到173mg(理论值的72％)目标化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.8(br.s，1H)，9.04(d，1H)，8.92(d，2H)，8.38(m，2H)，8.19(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.42(dd，1H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.59min；MS(ESIpos)：m/z＝240[M+H]+。
实施例2
2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
在氩气下将1.53g(7.90mmol)来自实施例2A的化合物和2.92g(23.7mmol)来自实施例1A的化合物溶于2ml的无水乙醇中，在室温搅拌该批料16小时。向其中添加537mg(7.90mmol)乙醇钠，其中反应溶液变成暗红色。在室温继续搅拌30分钟，然后与7.9ml 1M盐酸混合。部分浓缩该溶液，其中产生沉淀。该沉淀物经过滤，用水(每次5ml，两次)和MTBE(5ml)洗涤，和在真空中干燥。得到435mg(理论值的22％)的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.06(d，1H)，8.35(m，3H)，8.20(d，1H)，8.08(s，1H)，7.37(dd，1H)，7.21(d，1H)，2.45(s，3H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝253[M+H]+。
实施例3
4-吡啶-3-基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
类似于实施例2，由580mg(3.00mmol)来自实施例2A的化合物和558mg(3.00mmol)2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶制备上述化合物。
收率：55mg(理论值的6％)
HPLC(方法6)：Rt＝3.7min。
MS(ESIpos)：m/z＝307[M+H]+
1H-NMR(乙醇加成物)(300MHz，DMSO-d6)：δ＝13.3(s，1H)，9.14(d，1H)，8.86(d，1H)，8.66(d，1H)，8.60(s，1H)，8.31-8.41(m，3H)，7.40(dd，1H)，4.36(s，1H)，3.45(q，2H)，1.05t，3H)。
实施例4
2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)异烟酸叔丁基酯
类似于实施例2，由500mg(2.59mmol)来自实施例2A的化合物和662mg(2.85mmol)2-肼基-异烟酸叔丁基酯制备上述化合物。得到288mg(理论值的33％)作为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝12.7 (br.s，1H)，8.97(d，1H)，8.47-8.41(m，3H)，8.03(dt，1H)，7.91(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.32(dd，1H)，1.64(s，9H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.75min；MS(ESIpos)：m/z＝339[M+H]+。
实施例5
4-吡啶-3-基-2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
类似于实施例2，由18mg(0.09mmol)来自实施例2A的化合物和18mg(0.10mmol)2-肼基-4-(三氟甲基)吡啶[R.A.Evans，C.Wentrup，J.Chem.Soc.Chem.Commun.15，1062-1064(1992)]制备上述化合物。得到11.7mg(理论值的41％)作为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.6(br.s，1H)，8.97(s，1H)，8.53(d，1H)，8.46(d，1H)，8.25(s，1H)，8.01(d，1H)，7.92(s，1H)，7.45(d，1H)，7.32(dd，1H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝307[M+H]+。
实施例6
2-吡啶-2-基-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
在氩气下将3.95g(13.9mmol)来自实施例3A的化合物预先置入80ml无水乙醇中，并在室温分批与945mg(13.9mmol)乙醇钠混合。搅拌30分钟后，向其中滴加13.9ml 1M盐酸。将产生的沉淀物抽滤出来，用冷乙醇(20ml)和水(每次20ml，两次)洗涤，并在真空中干燥。得到2.80g(理论值的85％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝13.5(br.s，1H)，8.97(d，1H)，8.44(dd， 1H)，8.34((d，1H)，8.05-7.91(m，3H)，7.87(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.25(m，1H)。
HPLC(方法6)：Rt＝3.00min。
MS(DCI)：m/z＝239[M+H]+。
实施例7
4-(6-氯吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
在室温将5.06g(19.9mmol)来自实施例16A的化合物和4.34g(39.7mmol)2-肼基吡啶在100ml冰醋酸中搅拌2小时。该批料经浓缩，将残留物引入300ml乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液(每次100ml，两次)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物引入100ml乙醇中，在冰浴冷却条件下分批混入1.49g(21.9mmol)乙醇钠，并在0℃继续搅拌该批料30分钟。在0℃混合该反应溶液和22ml 1M盐酸并在该温度继续搅拌30分钟。将得到的沉淀物抽滤出来，并用冷乙醇洗涤。在真空中干燥后得到3.18g(理论值的59％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.93(s，1H)，8.50(d，2H)，8.34(d，2H)，8.05(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.36(dd，1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.27min；MS(ESIpos)：m/z＝273[M+H]+。
类似于实施例7，由相应的进料物制备在表6中列出的实施例：
表6
实施例11
5-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-腈
在氩气下将100mg(0.35mmol)来自实施例8的化合物、81.9mg(0.70mmol)氰化锌和40.3mg(0.03mmol)四(三苯基膦)钯(0)预先置入4ml无水DMF中，并在190℃于微波辐照(CEM公司的单模式仪器探测器(Explorer))条件下搅拌该反应混合物达90分钟。经硅胶抽滤反应混合物，用DMF继续洗涤残留物，并在旋转蒸发仪中浓缩滤液。经制备HPLC层析这样得到的残留物(柱：YMC GEL ODS-AQ S-5/15μm；梯度：乙腈/水+0.2％TFA 10∶90→95∶5)。从归并的产物级分得到的固体经6ml二氯甲烷洗涤，抽滤并在真空中干燥。
收率：7mg(理论值的7％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.23(d，1H)，8.55(s，1H)，8.43(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.15(s，1H)，7.94(d，1H)，7.25(d，1H)，2.47(s，3H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.01min；MS(ESIpos)：m/z＝278 [M+H]+。
实施例12
5-(3-氧代-2-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-腈
类似于实施例11，由100mg(0.37mmol)来自实施例7的化合物进行制备。
收率：12mg(理论值的12％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.27(s，1H)，8.66(s，1H)，8.50(m，2H)，8.35(d，1H)，8.08(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.38(dd，1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.70min；MS(ESIpos)：m/z＝264[M+H]+。
实施例13
4-(5-溴吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
标题化合物的合成类似于实施例7由1.40g(3.50mmol)来自实施例17A的化合物进行。
收率：345mg(理论值的31％)
LC-MS(方法5)：Rt＝2.24min；MS(ESIpos)：m/z＝319[M+H]+。
实施例14
5-(3-氧代-2-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)烟碱腈(5-(3-Oxo-2-pyridin-2-y1-2，3-dihydro-1H-pyrazol-4-y1)nicotinonitril)
类似于实施例11，由50mg(0.16mmol)来自实施例13的化合物进行制备。
收率：20mg(理论值的48％)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.40(d，1H)，8.76(d，1H)，8.72(m，1H)，8.61(s，1H)，8.51(d，1H)，8.36(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.37(dd，1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.65min；MS(ESIpos)：m/z＝264[M+H]+。
实施例15
5-甲基-2-吡啶-2-基-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
向58mg(0.28mmol)来自实施例18A的化合物和34mg(0.31mmol)2-肼基吡啶在0.4ml无水乙醇中的溶液中添加22μl冰醋酸，并在室温下将该混合物搅拌过夜。将其与19mg乙醇钠混合，在室温继续搅拌30分钟，然后用1N盐酸进行中和。添加水之后用二氯甲烷进行萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。向残留物搅拌入二异丙基醚，并抽滤出固体。干燥后获得13.5mg(理论值的19％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝13.28(br.s，1H)，8.83(s，1H)，8.47(d，1H)，8.30(d，1H)，7.957，86(m，3H)，7.33(dd，1H)，7.18(t，1H)，2.44(s，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.11min；MS(ESIpos)：m/z＝253[M+H]+。
实施例16
4-(6-羟基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
50.0mg(0.18mmol)来自实施例7的化合物和600mg(7.74mmol)乙酸铵作为在3ml冰醋酸中的悬浮液在单模态微波(CEM公司的探测器)在180℃加热2小时。在经分析HPLC检测到反应完全后，添加甲苯，并恒沸蒸馏出挥发性组分。将残留物引入水中，并过滤出留下的固体。然后先用水后用MTBE洗涤该浅棕色的粉末。在干燥后得到39mg(理论值的84％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.7(br.s，1H)，11.58(br.s，1H)，8.47(d，1H)，8.32(m，1H)，8.21(s，1H)，8.01(m，2H)，7.87(dd，1H)，7.32(dd，1H)，6.39(d，1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝255[M+H]+。
类似于实施例7，由相应的进料物制备在表7中列出的实施例
表7
[*经制备HPLC纯化粗产物(柱：YMC Gel ODS-AQ S-5/15μm；梯度：乙腈/水+0.2％三氟乙酸10∶90→95∶5)]。
实施例21
4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
在20ml乙醇中预先置入73mg(1.93mmol)硼氢化钠，并在0℃添加115mg(1.03mmol)氯化钙。向其中分批添加来自实施例20(400mg，1.29mmol)的化合物并在0℃搅拌该批料1小时，然后在室温搅拌4小时。为了使反应完全进行，补充73mg(1.93mmol)硼氢化钠，并在室温搅拌该批料20小时。借助5ml水来水解，并用1N盐酸稍微酸化。然后，在室温下搅拌该混合物1小时。对其进行浓缩，将残留物引入到大约16ml DMSO/水混合物(1∶1)中，并经制备HPLC分批纯化(柱：YMC Gel ODS-AQ S-5/15μm；梯度：乙腈/水+0.2％三氟乙酸10∶90→95∶5)。
收率：332mg(理论值的96％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.19(s，1H)，8.71(d，1H)，8.64(s，1H)，8.51(d，1H)，8.37(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.38(dd，1H)，4.77(s，2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.65 min；MS(ESIpos)：m/z＝269[M+H]+。
实施例22
2-吡啶-2-基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
在氩气下，将261mg(1.00mmol)来自实施例41A的化合物和115mg(1.05mmol)2-肼基吡啶溶于5ml无水乙醇中，并在室温下搅拌该批料20小时。向其中添加68mg(1.00mmol)乙醇钠，在室温搅拌30分钟，并随后添加1ml 1M盐酸和少许乙醇，由此析出沉淀物。将该沉淀物过滤出来，用少量乙醇洗涤和在真空中干燥。
收率：180mg(理论值的59％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.26(s，1H)，8.63(s，1H)，8.55(d，1H)，8.51(d，1H)，8.35(d，1H)，8.05(t，1H)，7.87(d，1H)，7.37(dd，1H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝2.15min；MS(ESIpos)：m/z＝307[M+H]+。
实施例23
2-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮-氢氯化物
将4.00g(18.2mmol)来自实施例42A的化合物、2.70g(19.4mmol)来自实施例34A的化合物和450mg(1.94mmol)樟脑-10-磺酸溶于120ml无水乙醇中，并在回流条件下加热该批料过夜。在冷却后将产生的沉淀物抽滤出来，用乙醇和二乙基醚洗涤，悬浮在甲醇中，与过量的4N氯化氢在1，4-二烷中的溶液混合，并重新浓缩。向残留物搅拌入由甲醇和二氯甲烷组成的混合物，抽滤并干燥。
收率：3.23g(理论值的66％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.36(s，1H)，8.91(d，1H)，8.72(s，1H)，8.61(d，1H)，8.45-8.43(m，1H)，8.36(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.98(dd，1H)，4.58(s，2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.12min；MS(ESIpos)：m/z＝269 [M+H]+。
类似于实施例23，由相应的进料物制备在表8中列出的化合物。各种沉淀物的提纯可以备选地借助制备HPLC进行(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加或者不添加有0.1％浓度的盐酸)。
表8
[*6-肼基烟酸乙酯可以类似于实施例42，通过在乙醇中酯化6-肼基烟酸获得]。
实施例29
2-(4-氰基吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
在室温将545mg(4.06mmol)来自实施例33A的化合物和1.07g(4.88mmol)来自实施例42A的化合物在15ml冰醋酸中搅拌2小时。该批料经浓缩，将残留物引入到300ml乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液多次洗涤。有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残留物引入30ml乙醇，于室温与1.33g(4.88mmol)乙醇钠在乙醇中的25％溶液混合，并搅拌30分钟。通过添加1M盐酸调节pH值到5，抽滤出产生的固体，并用二乙基醚对其进行洗涤和在高真空中干燥。
收率：890mg(理论值的83％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.01-8.98(m，2H)，8.54(dd，1H)，8.18(dt，1H)，8.01(dd，1H)，7.85(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.14(dd，1H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝264[M+H]+。
实施例30
2-(5-氯吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
在室温下，将250mg(1.74mmol)来自实施例30A的化合物和460mg(2.09mmol)来自实施例42A的化合物在4ml冰醋酸中搅拌0.5小时。该批料经浓缩，将残留物引入乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液多次洗涤。该有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残留物引入9ml乙醇中，在室温与664mg(2.44mmol)乙醇钠在乙醇中的25％溶液混合，并搅拌1小时。通过添加1M盐酸将pH值调节到5，在室温搅拌过夜，抽滤出产生的固体，对其用水洗涤，并在高真空中干燥。
收率：239mg(理论值的50％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.04(d，1H)，8.51(d，1H)，8.39(d，1H)，8.22(dt，1H)，8.10(dd，1H)，8.00(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.20(dd，1H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝273[M+H]+。
实施例31
2-(5-碘吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
类似于实施例30，由250mg(1.06mmol)来自实施例32A的化合物和281mg(1.28mmol)来自实施例42A的化合物进行标题化合物的合成。
收率：80mg(理论值的21％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.12(s，1H)，8.70(s，1H)，8.54-8.46(m，1H)，8.40-8.25(m，4H)，7.43-7.36(m，1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+。
实施例32
2-(5-溴吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
类似于实施例30，由250mg(1.33mmol)来自实施例31A的化合物和351mg(1.60mmol)来自实施例42A的化合物进行标题化合物的合成。
收率：166mg(理论值的39％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.06(d，1H)，8.50(d，1H)，8.46(s，1H)，8.24(d，1H)，8.16(d，1H)，8.13(s，1H)，8.08(dd，1H)，7.24(dd，1H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+。
实施例33
2-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮
在室温下，将300mg(1.49mmol)来自实施例29A的化合物和392mg(1.78mmol)来自实施例42A的化合物在7ml冰醋酸中搅拌36小时。该批料经浓缩，将残留物引入乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液多次洗涤。该有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残留物引入13ml乙醇中，在室温与566mg(2.08mmol)乙醇钠在乙醇中的25％溶液混合，并搅拌1小时。通过添加1M盐酸将pH值调节到5，浓缩并借助制备HPLC提纯残留物(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加有0.1％浓度的盐酸)。
收率：55mg(理论值的11％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.41(s，1H)，8.99(d，1H)，8.86(s，1H)，8.67(d，1H)，8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.03(dd，1H)，2.47(s，3H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H]+。
实施例34
4-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮-氢氯化物
将50mg(136μmol)来自实施例24的化合物溶解在0.6ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，向其中混入31.9mg(272μmol)氰化锌和15.7mg(14μmol)四(三苯基膦)钯(0)，并在微波中于200℃加热30分钟。反应混合物经硅胶过滤并经由甲醇洗脱。通过添加1M盐酸将滤液调节到略微酸性的pH值，将沉淀物过滤出来，并借助制备HPLC提纯该沉淀物(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加有0.1％浓度的盐酸)。
收率：13mg(理论值的31％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.25(s，1H)，8.57(s，1H)，8.44(d，1H)，8.36(d，1H)，8.15(s，1H)，7.95(d，1H)，7.25(d，1H)，2.47(s，3H)。
LC-MS (方法4)：Rt＝2.20min；MS(ESIpos)：m/z＝278[M+H]+。
实施例35
2-[4-(氨基甲基)吡啶-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮-二氢氯化物
将100mg(380μmol)来自实施例29的化合物溶于10ml乙酸中，向其中混入50.0mg催化剂(10％的披钯碳)，并在常压和室温条件于氢气氛中搅拌过夜。然后，将反应混合物过滤、浓缩，并借助制备HPLC提纯残留物(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加有0.1％浓度的盐酸)。
收率：64mg(理论值的49％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.38(s，1H)，8.93(d，1H)，8.79(s，1H)，8.75(s，3H)，8.64(d，1H)，8.56(d，1H)，8.48(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.54(d，1H)，4.21(q，2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝268[M+H]+。
实施例36
N-{[2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]甲基}丁酰胺-氢氯化物
将80.0mg(235μmol)来自实施例35的化合物和22.8mg(259μmol)丁酸溶于5mlDMF中，在冰浴冷却条件下与119mg(1.18mmol)三乙胺和90.2mg(470μmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺-氢氯化物相混合，并于室温搅拌过夜。然后，反应混合物直接借助制备HPLC(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加有0.1％浓度的盐酸)提纯。
收率：7mg(理论值的7％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.33-9.31(m，1H)，8.87(d，1H)，8.66(s，1H)，8.61-8.56(m，2H)，8.43(d，1H)，8.25(s，1H)，7.96(dd，1H)，7.26(d，1H)，4.41(d，1H)，2.19(t，2H)，1.58(sext，2H)，0.90(t，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.26min；MS(ESIpos)：m/z＝338[M+H]+。
实施例37
N-异丙基-N’-{[2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]甲基}脲-氢氯化物
在氩气下将40.0mg(470μmol)异氰酸异丙酯溶于5ml DMF中，与80.0mg(235μmol)来自实施例35的化合物和71.4mg(705μmol)三乙胺混合，并在室温搅拌过夜。然后对其进行浓缩，并借助制备HPLC(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加有0.1％浓度的盐酸)提纯残留物。
收率：80mg(理论值的85％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.35(s，1H)，8.95(d，1H)，8.66(s，1H)，8.59(d，1H)，8.42(d，1H)，8.24(s，1H)，8.02(dd，1H)，7.27(d，1H)，6.55(s，1H)，4.35(s，2H)，3.76-3.63(m，1H)，2.75(s，1H)，1.08-1.03(m，6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.81min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+。
实施例38
N-{[2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]甲基}甲磺酰胺-氢氯化物
在氩气和冰浴冷却条件下，将80.0mg(235μmol)来自实施例35的化合物和53.9mg(470μmol)甲磺酰氯溶于5ml DMF中，用152mg(1.18mmol)N，N-二异丙基乙基胺相混合，在室温搅拌过夜。然后借助制备HPLC(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加有0.1％浓度的盐酸)纯化反应混合物。
收率：31mg(理论值的34％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.34(s，1H)，8.88(d，1H)，8.69(s，1H)，8.59(d，1H)，8.47(d，1H)，8.40(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.89(t，1H)，7.36(d，1H)，4.36(d，2H)，2.99(s，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.35min；MS(ESIpos)：m/z＝346[M+H]+。
实施例39
6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)烟酸
将1.49g(4.81mmol)来自实施例25的化合物溶于60ml，4-二烷，向其中混入40ml 1M的氢氧化锂溶液，并在回流条件下加热1小时。然后，将反应混合物冷却到0℃，用40ml 1M盐酸调节到弱酸性的pH值，并在0℃搅拌2小时。抽滤所产生的沉淀物，用水和二乙基醚洗涤该沉淀物，并在高真空中干燥。
产率：1.20g(理论值的88％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.40(s，1H)，9.00-8.94(m，2H)，8.90(s，1H)，8.66(d，1H)，8.60-8.54(m，1H)，8.49(dd，1H)，8.02(dd，1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.63 min；MS(ESIpos)：m/z＝283[M+H]+。
实施例40
N-苄基-6-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)烟酰胺-氢氯化物
将50mg(177μmol)来自实施例39的化合物溶于2ml DMF中，向其中混入1.9mg(16μmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶、71.0mg(549μmol)N，N-二异丙基乙基胺和98.0mg(188μmol)(苯并三唑-1-基氧)-三吡咯烷六氟磷酸盐，并于室温搅拌15分钟。向其中添加25.2mg(235μmol)苄胺，并在室温继续搅拌5小时。为了让反应完全，再添加25mg(235μmol)苄胺和在室温搅拌过夜。借助制备HPLC(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加有0.1％浓度的盐酸)提纯反应混合物，接着在硅胶上快速层析(流动剂：二氯甲烷/甲醇梯度)，从甲醇中沉淀出粗产物，并用制备HPLC(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加有0.1％浓度的盐酸)重新提纯沉淀物。
收率：21mg(理论值的30％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.41(s，1H)，9.38-9.33(m，1H)，9.01(s，1H)，8.95(d，1H)，8.87(s，1H)，8.64(d，1H)，8.56-8.49(m，2H)，7.99(dd， 1H)，7.38-7.32(m，4H)，7.30-7.24(m，1H)，4.53(d，2H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+。
实施例41
2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)异烟酸
将200mg(760μmol)来自实施例29的化合物悬浮在由6ml乙醇和4ml水组成的混合物中，向其中混入0.6ml 50％的氢氧化钠水溶液，并在回流条件下加热1小时。冷却后，用1M盐酸调节到弱酸性pH值，并抽滤出沉淀物，用水对其进行洗涤，并进行干燥。
收率：180mg(理论值的84％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.11(d，1H)，8.86(s，1H)，8.62(d，1H)，8.46(s，1H)，8.32(dd，1H)，8.28(dt，1H)，7.69(dd，1H)，7.36(dd，1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.19min；MS(ESIpos)：m/z＝283[M+H]+。
实施例42
2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)异烟酸甲酯
将150mg(531μmol)来自实施例41的化合物溶于20ml甲醇中，向其中混入1ml浓硫酸，并在回流条件下搅拌过夜。在冷却后，将产生的沉淀物抽滤出来，用甲醇洗涤，并干燥。
收率：117mg(理论值的74％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.41(d，1H)，8.99-8.94(m，2H)，8.86(s，1H)，8.71(d，1H)，8.66(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.78(dd，1H)，3.96(s，3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝297[M+H]+。
实施例43
2-[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]-4-吡啶-3-基-1，2-二氢-3H-吡唑啉-3-酮-氢氯化物
将197mg(1.77mmol)氯化钙和319mg(8.44mmol)硼氢化钠预先置入26ml乙醇中，于0℃分批混入50mg(169μmol)来自实施例42的化合物，并在室温搅拌过夜。通过添加1M盐酸将反应混合物调节到弱酸性pH值，浓缩，并借助制备HPLC(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加有0.1％浓度的盐酸)提纯残留物。
收率：32mg(理论值的63％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.34(s，1H)，8.93(d，1H)，8.66(s，1H)，8.58(d，1H)，8.42(d，1H)，8.36(s，m)，8.00(dd，1H)，7.34(d，1H)，4.68(s，2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.14min；MS(ESIpos)：m/z＝269[M+H]+。
实施例44
5-(3-氧代-2-吡啶-2-基-2，3-二氢-1 H-吡唑-4-基)烟酸
将100mg(380μmol)来自实施例14的化合物悬浮在由3ml乙醇和2ml水组成的混合物中，向其中混入0.3ml 50％的氢氧化钠水溶液，并在回流条件下加热2小时。在冷却后将沉淀物抽滤出来，用二乙基醚洗涤，并干燥。
收率：50mg(理论值的47％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.04(d，1H)，8.47-8.42(m，2H)，8.36-8.33(m，2H)，7.75-7.70(m，1H)，7.68(s，1H)，7.01-6.97(m，1H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝283[M+H]+。
实施例45
N-甲基-5-(3-氧代-2-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
将45.0mg(159μmol)来自实施例44的化合物溶于1ml DMF中，向其中混入1.9mg(16μmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶、24.7mg(191μmol)N，N-二异丙基乙基胺和100mg(191μmol)(苯并三唑-1-基氧)-三吡咯烷-六氟磷酸盐，并在室温搅拌15分钟。向其中添加120μl(239μmol)甲胺在THF中的2M溶液，并在室温搅拌过夜。为了让反应完全，再添加120μl(239μmol)甲胺在THF中的2M溶液，并在室温继续搅拌过夜。直接借助制备HPLC(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度)提纯该反应混合物。
收率：23mg(理论值的49％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.18(s，1H)，8.74(d，1H)，8.64-8.57(m，2H)，8.53-8.44(m，2H)，8.40-8.25(m，1H)，8.09-8.03(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，2.83(d，3H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝296[M+H]+。
实施例46
N-{[2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]甲基}-2-苯基乙酰胺氢氯化物
将80.0mg(235μmol)来自实施例35的化合物和35.2mg(259μmol)苯乙酸溶于5ml DMF中，在冰浴冷却条件下向其中混入119mg(1.18mmol)三乙胺、90.2mg(470μmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺-氢氯化物以及127mg(941μmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物，并在室温搅拌过夜。过滤出沉淀物，并借助制备HPLC提纯滤液(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加有0.1％浓度的盐酸)。
收率：58mg(理论值的57％)
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ＝9.38(d，1H)，8.97(dt，1H)，8.88(t，1H)，8.72(s，1H)，8.62(d，1H)，8.41(d，1H)，8.29(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.36-7.29(m，4H)，7.26-7.21(m，2H)，4.42(d，2H)，3.56(s，2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝386[M+H]+。
实施例47
N-{[2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]甲基}乙酰胺-氢氯化物
将80.0mg(235μmol)来自实施例35的化合物溶于5ml DMF中，在冰浴冷却条件下向其中混入71.4mg(705μmol)三乙胺和20.3mg(259μmol)乙酰氯，并在室温搅拌过夜。该反应混合物直接借助制备HPLC(RP 18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加有0.1％浓度的盐酸)提纯。
收率：33mg(理论值的41％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.37(s，1H)，8.97(d，1H)，8.71(s，1H)，8.68(t，1H)，8.61(d，1H)，8.43(d，1H)，8.26(s，1H)，8.03(dd，1H)，7.28(d，1H)，4.40(d，2H)，1.95(s，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.09min；MS(ESIpos)：m/z＝310[M+H]+。
实施例48
N-{[2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]甲基}笨甲酰胺-氢氯化物
将60.0mg(176μmol)来自实施例35的化合物溶于4ml DMF中，在冰浴冷却条件下向其中混入53.5mg(529μmol)三乙胺和27.3mg(194μmol)苯甲酰氯，并在室温搅拌过夜。该反应混合物直接借助制备HPLC(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加有0.1％浓度的盐酸)提纯。
收率：36mg(理论值的50％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.35-9.29(m，2H)，8.91(d，1H)，8.68(s，1H)，8.59(d，1H)，8.44(d，1H)，8.34(s，1H)，8.01-7.92(m，3H)，7.62-7.48(m，3H)，7.35(d，1H)，4.62(d，2H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+。
实施例49
N-苄基-2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)异烟酰胺
将60.0mg(213μmol)来自实施例41的化合物溶于24ml DMF中，向其中混入2.6mg(21μmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶、65.9mg(510μmol)N，N-二异丙基乙基胺和265mg(510μmol)(苯并三唑-1-基氧)-三吡咯烷-六氟磷酸盐，并在室温下搅拌45分钟。向其中添加68.3mg(638μmol)苄胺和在室温搅拌过夜。为了让反应完全，进一步添加65.9mg(510μmol)N，N-二异丙基乙基胺和265mg(510μmol)(苯并三唑-1-基氧)-三吡咯烷-六氟磷酸盐，在室温搅拌45分钟，补充另外68.3mg(638μmol)苄胺，然后在室温搅拌过夜。将其进行浓缩，并借助制备HPLC(RP18-柱；流动剂：乙腈/水梯度，添加有0.1％浓度的甲酸)提纯残留物。
收率：35mg(理论值的44％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.49(t，1H)，9.26(s，1H)，8.79(s，1H)，8.70-8.62(m，3H)，8.52(d，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.37-7.34(m，4H)，7.31-7.24(m，1H)，4.52(d，2H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.57 min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+。
实施例50
3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-N-{[2-(5-氧代-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]甲基}丙酰胺
将17.5mg(100μmol)3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)丙酸、41.7mg(130μmol)O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子-四氟硼酸盐和20.2mg(200μmol)三乙胺溶于0.2ml DMSO中。向其中添加33.9mg(100μmol)来自实施例35的化合物在0.2ml DMSO的溶液，并在室温将该反应混合物搅拌过夜。将产生的沉淀物过滤出来，并借助HPLC(方法8)提纯滤液。
收率：5.8mg(理论值的14％)
LC-MS(方法8)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝424[M+[Eta]]+。
类似于实施例50，由实施例35和相应的羧酸制备表9中列出的化合物：
表9
[对于实施例55：起始材料3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙酸的合成记载于J.Med.Chem.1995，38，695-707中]。
B.药理学有效性的评估
本发明的化合物的药理学特性可以在下面分析中显现出来：
缩写：
DMEM Dulbecco的改性伊格尔培养基
FCS 牛胎血清
TMB 3，3’，5，5’-四甲基联苯胺
Tris 三(羟基甲基)氨基甲烷
1.用于测定HIF-脯酰氧-4-羟化酶抑制剂的活性和选择性的体外试 验
1.a)HIF-脯酰氨羟化酶的抑制活性
羟基化的HIF特异性地连接在Hippel-Lindau蛋白质-延伸蛋白B-延伸蛋白C复合体(VBC复合体)上。当HIF在保存的脯酰氨残基上羟化时，这种相互作用才出现。这是生化确定HIF-脯酰氨羟化酶活性的基础。试验如记载进行[Oehme F.JonghaUS W.Narouz-Ott L.Huetter J.Flamme I.Anal.Biochem.330(1)，74-80(2004)]：
将洁净的用NeutrAvidin HBC涂覆的96孔微滴定板(Pierce公司)用阻断剂-酪蛋白孵育30分钟。然后每孔用每次200μl洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.5，100mM NaCl，10％(v/v)阻断剂-酪蛋白，0.05％(v/v)Tween 20)洗涤该板。向100μl洗涤缓冲液中以400nM的浓度添加肽生物素-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL(Eurogentec公司，4102Seraing，Belgien)。这种肽用作脯酰氨羟化的底物，并结合到微滴定板上。孵育60分钟后，用洗涤缓冲液三次洗涤该板，用在阻断剂-酪蛋白中的1mM生物素孵育30分钟，并用洗涤缓冲液再洗涤三次。
为了进行脯酰氨羟化酶反应，用含有脯酰氨羟化酶的细胞溶胞产物孵育结合在板上的肽底物1-60分钟。该反应在100μl反应缓冲液(20mMTris，pH7.5，5mM KCl，1.5mM MgCl2，1μM-1mM 2-酮戊二酸，10μM FeSO4，2mM维生素C)中于室温进行。该反应混合物另外含有各种浓度的待测试的脯酰氨羟化酶抑制物质。测试物质优选，但是非排他性地，以1nM-100μM的浓度使用。通过用洗涤缓冲液三次洗涤该板停止反应。
为了定量测定脯酰氨羟基化，将既含有来自大肠杆菌的硫氧还蛋白又含有VBC-复合体的融合蛋白添加到80μl结合缓冲液(50mM Tris，pH7.5，120mM NaCl)。15分钟后向该结合缓冲液添加10μl来自兔子的多克隆抗硫氧还蛋白抗体。再过30分钟后，向该结合缓冲液中添加10μl与辣根(Meerrettich)过氧化物酶相结合的抗-兔免疫球蛋白的溶液。在室温孵育30分钟后，用洗涤溶液洗涤三次，以去除未结合的VBC复合体和抗体。为了确定结合的VBC抗体的量，用TMB孵育15分钟。着色反应通过添加100μl 1M硫酸完成。通过测量在450nm的吸光度确定结合的VBC复合物的量。其正比于肽底物中羟基化脯氨酸的量。
备选地，为了检测脯酰氨羟基化，可以使用与铕(Perkin Elmer公司)结合的VBC复合体。在这种情况下，结合的VBC复合体的量通过时间分辨(zeitaufgelst)荧光来确定。此外，该化合物可以用[35S]甲硫氨酸VBC复合体标记。为此，可以通过在网状细胞溶胞产物中的体外转录转译制备放射性标记的VBC复合体。
在这些试验中，本发明的化合物以≤10μM的IC50值抑制HIF-脯酰氨羟化酶的活性。对比结果在表10中给出：
表10
| 实施例编号 | IC50[μM] |
| 6 | 0.43 |
| 23 | 0.86 |
| 26 | 0.76 |
| 34 | 0.18 |
| 35 | 2.3 |
| 43 | 1.5 |
| 46 | 0.70 |
| 47 | 2.2 |
| 48 | 1.9 |
| 50 | 1.9 |
1.b)细胞学、功能性的体外试验
本发明化合物的有效性的定量测定借助重组细胞系进行。该细胞源自人类肺癌细胞系(A549，ATCC：American Type Culture Collection，Manassas，VA 20108，USA)。该测试细胞系借助下面媒介物稳定的迁移，该媒介物含有北美萤火虫(Photinus pyralis)荧光素酶(下文中称为荧光素酶)的报道基因以控制人造最低启动子。该最低启动子由两种TATA-BOX上游区的缺氧响应单元组成[Oehme F.Ellinghaus P.KolkhofP.Smith T.J.Ramakrishnan S.Hütter J.Schramm M.Flamme I.Biochem.Biophys.Res.Commun.296(2)，343-9(2002)]。在缺氧作用下(例如在存在1％氧条件下孵育24小时)或者在非选择性双加氧酶抑制剂作用下(例如浓度为100μM的去铁草酰胺，浓度为100μM的氯化钴或者浓度为1mM的N-草酰基甘氨酸二乙酯)，该测试细胞系产生荧光素酶，其可以借助合适的生物荧光反应物(例如Steady-GloLuciferaseAssay System，Promega Corporation，Madison，WI 53711，USA)和合适的照度计检测和定量测定。
测试过程：所述细胞在测试前一天在精确测定量的培养基(DMEM，10％FCS，2mM谷氨酰胺酶)中涂覆到384或者1536孔微滴定板中，并容纳在细胞培养器(96％空气流速，5％v/v CO2，37℃)中。在测试曰以阶梯状浓度向培养基添加测试物质。在作为阴性对照所用的批料中，不向细胞添加测试物质。作为用于测定细胞对抑制剂的敏感性的阳性对照，例如以100μM的最终浓度添加去铁草酰胺。在测试物质转移到微滴定板的孔中6-24小时后，在照度计中测定所得光信号。根据测量值给出剂量效果关系，该剂量效果关系用作确定半最大有效浓度(下文中称为EC50值)的基础。
本发明的化合物具有≤30μM的在此描述的测试EC50值。代表性的结果在表11中列出。
表11
| 实施例编号 | EC50[μm] |
| 6 | 4.9 |
| 23 | 13.4 |
| 26 | 6.0 |
| 34 | 4.7 |
| 35 | 17.2 |
| 43 | 7.6 |
| 46 | 7.4 |
| 47 | 12.4 |
| 48 | 18.9 |
| 50 | 7.1 |
1.c)用于改变基因表达的细胞学、功能性体外测试：
为了研究在用测试物质处理后人类细胞系中特异性mRNA的表达，在6孔或者24孔板上孵育下列细胞系：人类肝癌细胞(HUH，JCRBCell Bank，Japan)，人类胚胎肾成纤维细胞(HEK/293，ATCC，Manassas，VA 20108，USA)，人类子宫颈癌细胞(HeLa，ATCC，Manassas，VA 20108，USA)，人类脐带静脉内皮细胞(HUVEC，Cambrex，East Rutherford，NewJersey 07073，USA)。在添加测试物质24小时后，用磷酸盐缓冲的生理盐水洗涤细胞，并使用合适的方法获得来自其的总RNA(例如Trizol-Reagenz，Invitrogen GmbH，76131 Karlsruhe，Deutschland)。
对于典型的分析试验，每1μg这样获得的总RNA用DNase I消化，并在使用合适的逆转录酶反应(ImProm-II逆转录体系，PromegaCorporation，Madison，WI 53711，USA)的条件下转变成互补DNA(cDNA)。2.5％这样获得的cDNA-批料均用于聚合酶链式反应。被研究基因的mRNA表达水平借助实时定量聚合酶链式反应[TaqMan-PCR；Heid CA.Stevens J.Livak K.J.Williams P.M.Genome Res.6(10)，986-94(1996)]在使用ABI Prism 7700测序仪(Applied Biosystems，Inc.)的条件下进行研究。对此使用的引物-探针-组合借助Primer Express 1.5软件(Applied Biosystems，Inc.公司)产生。单独地研究红细胞生成素、碳酸酐酶IX、乳酸脱氢酶A和血管内皮细胞生长因子的mRNA。
根据本发明的物质导致人类细胞中mRNA缺氧诱导基因的显著的剂量相关的提高。
2.用于确认心血管体系作用的体内测试
2.a)用于改变基因表达的活体测试
向小鼠或大鼠给药溶解在合适的溶剂中的测试化合物，通过吞咽探针给药口服、腹膜内或者静脉内给药。典型的剂量为0.1、0.5、1、5、10、20、50、100和300mg物质每kg体重并给药。对对比动物仅给药溶剂。在给药测试物质4、8或者24小时后，用超剂量的异氟烷和随后扭断脖子杀死动物，并取出待测试器官。将部分器官在液氮中急冻。由部分器官获取在B.1.a)中记载的总RNA并将其转变成cDNA。待研究基因的mRNA的表达水平借助实时定量聚合酶链式反应[TaqMan-PCR；Heid CA.Stevens J.Livak K.J.Williams P.M.Genome Res.6(10)，986-94(1996)]在使用ABI Prism 7700测序仪(Applied Biosystems，Inc.)的条件下进行研究。
与安慰剂对照相比，在口服或者胃肠外给药后根据本发明的物质导致肾脏中促红细胞生成素mRNA的显著的剂量相关的提高。
2.b)测定血清中红细胞生成素
向小鼠或大鼠给药溶解在合适的溶剂中的测试化合物，其通过腹膜内或者口服给药，每天一次或者两次。典型的剂量为0.1、0.5、1、5、10、20、50、100和300mg物质每kg体重并给药。对对比动物仅给药溶剂。在给药之前和最后一次给药物质4小时后，从眶后血管网或者尾部血管向短时昏迷的动物抽取50μl血。通过添加锂肝素使得血液不可凝。通过离心分离获得血浆。在血浆中借助Erythropoetin-ELISA(Quantikinemouse Epo Immunoassay，R&D Systems，Inc.Minneapolis，USA)根据制造商的指引测定促红细胞生成素的含量。测量值根据针对大鼠-促红细胞生成素提出的对比测试转换成pg/ml。
与初始值和安慰剂对照相比，在口服和胃肠外给药之后，根据本发明的物质导致血浆促红细胞生成素的显著的、剂量相关的升高。
2.c)测定外周血管的细胞组合物：
向小鼠或大鼠给药溶解在合适的溶剂中的测试化合物，通过腹膜内或者口服给药，每天一次或者两次。典型的剂量为0.1、0.5、1、5、10、20、50、100和300mg物质每kg体重并给药。对对比动物仅给药溶剂。在测试结束后，从眶后血管网或者尾部血管向短时昏迷的动物抽血并通过添加柠檬酸钠使得血液不可凝。在合适的电子测量仪中测定血液样品中的红细胞、白细胞和血小板浓度。网织红细胞浓度根据对此合适的染色溶液(KABE Labortechnik公司，Nümbrecht)血液涂片通过每1000个红细胞微观仔细观察进行测定。为了测定血细胞比容，将来自眶后血管网的血液借助血细胞比容毛细管取出，并在对此合适的离心机中离心分离毛细管后手动读出血细胞比容值。
与初始值和安慰剂对照相比，在口服和胃肠外给药之后，根据本发明的物质导致血细胞比容、红细胞数和网织红细胞的显著的、剂量相关的升高。
C.针对药物组合物的实施例
本发明的化合物可以根据下述转变成药物制剂
片剂：
组成：
100mg根据本发明的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF公司，Ludwigshafen，Deutschland)和2mg硬脂酸镁。
片重212mg。直径8mm，弧形半径12mm。
制备：
由本发明的化合物、乳糖和淀粉组成的混合物与5％的PVP(m/m)水溶液一起造粒。在干燥后，将该颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(片剂的形成如上)。作为压制的标准值使用15kN的压力。
可口服给药的悬浮剂：
组成：
1000mg根据本发明的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mgRhodigel(FMC公司的黄单胞菌胶，Pennsylvania，USA)和99g水。
100mg本发明的化合物的单位剂量对应于10ml口服悬浮液。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中，向该悬浮液添加本发明的化合物。在搅拌条件下添加水。搅拌大约6小时，直至Rhodigel停止膨胀。
可口服给药的溶液：
组成：
500mg本发明的化合物、2.5g聚山梨醇酯80和97g聚乙二醇400。100mg的本发明化合物的单位剂量对应于20g口服溶液。
制备：
在搅拌条件下将本发明的化合物悬浮到由聚乙二醇和聚山梨醇酯80组成的混合物中。搅拌过程继续，直至本发明的化合物完全溶解。
静脉注射溶液：
将本发明的化合物以超过饱和溶解度的浓度溶解在生理可接受的溶剂(例如等渗食盐溶液、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。该溶液经灭菌过滤并将其无菌和无热原地填充到注射容器中。
Claims (15)
1.式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，
其中
A表示CH或者N，
R1表示选自下列的取代基：(C1-C6)烷基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、羟基羰基和-C(＝O)-NH-R4，其中
就(C1-C6)烷基而言，其可以被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、单-(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基或者式-NH-C(＝O)-R5、-NH-C(＝O)-NH-R6或者-NH-SO2-R7的基团取代，其中
R5表示(C1-C6)烷基，其可以被羟基、(C1-C4)烷氧基、苯基或者5元或者6元杂芳基取代，或者表示苯基，
其中就苯基和杂芳基而言，它们均可以相同或不同地被卤素、氰基、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或者三氟甲氧基一至三取代，
R6表示(C1-C6)烷基，其可以被羟基或者(C1-C4)烷氧基取代，和
R7表示(C1-C6)烷基，和
R4表示氢或者(C1-C6)烷基，后者可以被羟基、(C1-C4)烷氧基或者苯基取代，
其中就苯基而言，其可以被卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或者三氟甲氧基取代，
R2表示选自下列的取代基：卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基羰基和-C(＝O)-NH-R8，其中
就(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基而言，它们可以被羟基取代，和
R8表示氢或者(C1-C4)烷基，
m表示数0、1或2，
n表示数0、1、2或3，
其中对于多次出现R1或R2的情况，它们的意义可以各相同或不同，和
R3表示氢、(C1-C6)烷基或者(C3-C7)环烷基。
2.权利要求1中的式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
A表示CH或者N，
R1表示选自下列的取代基：(C1-C6)烷基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷氧基羰基和羟基羰基，
R2表示选自下列的取代基：卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、氨基和羟基羰基，其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基就它们本身而言可以被羟基取代，
m表示数0、1或2，
n表示数0、1、2或3，
其中对于多次出现R1或R2的情况，它们的意义可以各相同或不同，和
R3表示氢、(C1-C6)烷基或者(C3-C7)环烷基。
3.权利要求1的式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
A表示CH，
R1表示选自下列的取代基：(C1-C6)烷基、氟、氯、溴和-C(＝O)-NH-R4，其中
就(C1-C6)烷基而言，其可以被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、单-(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基或者式-NH-C(＝O)-R5、-NH-C(＝O)-NH-R6或者-NH-SO2-R7的基团取代，其中
R5表示(C1-C6)烷基，其可以被羟基、甲氧基、乙氧基、苯基或者5元杂芳基取代，或者表示苯基，
其中就苯基和杂芳基而言，它们均可以相同或不同地被氟、氯、溴、氰基、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或者三氟甲氧基一至三取代，和
R6和R7目互独立地表示(C1-C6)烷基，和
R4表示(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基可以被羟基、甲氧基、乙氧基或者苯基取代，
其中就苯基而言，其可以被氟、氯、溴、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或者三氟甲氧基取代，
R2表示选自下列的取代基：氟、氯、溴、氰基、(C1-C6)烷基、三氟甲基、羟基羰基和-C(＝O)-NH-R8，其中
就(C1-C6)烷基而言，它们可以被羟基取代，和
R8表示(C1-C4)烷基，
m表示数0、1或2，
n表示数0、1或2，
其中对于多次出现R1或R2的情况，它们的意义可以各相同或不同，和
R3表示氢。
4.根据权利要求1或2的式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
A表示CH，
R1表示选自下列的取代基：(C1-C4)烷基、三氟甲基、硝基、(C1-C4)烷氧基、氨基和(C1-C4)烷氧基羰基，
R2表示选自下列的取代基：氯、溴、氰基、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基和氨基，其中就(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基而言，它们可以被羟基取代，
m表示数0或1，
n表示数0、1、2或3，
其中对于多次出现R2的情况，它们的意义可以各相同或不同，和
R3表示氢或者甲基。
5.权利要求1或3的式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中
A表示CH，
R1表示选自下列的取代基：(C1-C4)烷基、氟、氯、溴和-C(＝O)-NH-R4，其中
就(C1-C4)烷基而言，其可以被羟基、氨基或者式-NH-C(＝O)-R5或-NH-C(＝O)-NH-R6的基团取代，其中
R5表示(C1-C4)烷基，其可以被苯基或者吡唑基取代，或者表示苯基，
其中就苯基和吡唑基而言，它们均可以相同或不同地被氟、氯、甲基、或三氟甲基一至三取代，和
R6表示(C1-C4)烷基，和
R4表示(C1-C4)烷基，该(C1-C4)烷基可以被苯基取代，
R2表示选自下列的取代基：氯、溴、氰基、(C1-C4)烷基和三氟甲基，其中就(C1-C4)烷基而言其可以被羟基取代，
m表示数0、1或2，
n表示数0、1或2，
其中对于多次出现R1或R2的情况，它们的意义可以各相同或不同，和
R3表示氢。
6.式(I-A)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，
其中，其中：
R1A表示氢、甲基或者三氟甲基，和
R2A、R2B和R2C是相同或者不同的，并且相互独立地表示氢、氯、溴、氰基、甲基、羟基甲基、甲氧基或者乙氧基。
7.式(I-B)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物：
其中：
R1A和R1B是相同或者不同的，并且相互独立地表示氢、氟、氯、(C1-C4)烷基或者-C(＝O)-NH-R4，其中
就(C1-C4)烷基而言，其可以被羟基、氨基或者式-NH-C(＝O)-R5的基团取代，其中
R5表示(C1-C4)烷基，其可以被苯基或者吡唑基取代，或者表示苯基，
其中就苯基和吡唑基而言，它们均可以相同或不同地被氟、氯、甲基、或三氟甲基一至三取代，和
R4表示(C1-C4)烷基，该(C1-C4)烷基可以被苯基取代，
R2表示选自下列的取代基：氯、溴、氰基、甲基、羟基甲基或者三氟甲基，和
n表示数0、1或2，
其中对于多次出现R2的情况，它的意义可以相同或不同。
8.用于制备在权利要求1-7中定义的式(I)、(I-A)和/或(I-B)的化合物的方法，其特征在于，
让式(II)的化合物
其中R2、R3和n具有权利要求1-7中给出的意义，和
Z1表示甲基或者乙基，
在惰性溶剂中在视需要存在酸的条件下与式(III)的化合物反应，
其中A、R1和m具有在权利要求1-7中给出的意义，
得到式(IV)的化合物，
其中Z1、A、R1、R2、R3、m和n具有上述意义，
然后在存在碱的条件下在惰性溶剂中将式(IV)的化合物环化，和
式(I)、(I-A)或者(I-B)的化合物视需要与适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转变成其溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
9.用于制备在权利要求1-7中定义的式(I)、(I-A)和/或(I-B)的化合物的方法，其中R3表示氢，该方法的特征在于，
其中首先让式(V)的化合物：
其中R2和n具有权利要求1-7中给出的意义，
Z1表示甲基或乙基，
与式(VI)的化合物
其中Z2表示甲基或乙基，
缩合成式(VII)的化合物，
其中Z1、R2和n具有上述意义，
然后在存在酸的条件下与式(III)的化合物反应，
其中A、R1和m具有权利要求1-7中给出的意义，
得到式(IV-A)的化合物
其中Z1、A、R1、R2、m和n具有上述意义，
然后在存在碱的条件下在惰性溶剂中将其环化。
10.权利要求1-7之一所定义的化合物用于治疗和/或预防疾病的用途。
11.权利要求1-7之一所定义的化合物用于制备用于治疗和/或预防心脏-血液循环疾病、心力衰竭、贫血、慢性肾病和肾衰竭的药剂的用途。
12.一种药剂，其含有权利要求1-7之一所定义的化合物和惰性的、无毒的、药理学合适的助剂的组合。
13.一种药剂，其含有权利要求1-7之一所定义的化合物和选自下列的其它活性成分的组合：ACE-抑制剂、血管紧张素II-受体拮抗药、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗药、阿司匹林、利尿剂、铁补充剂、维生素Bl2和叶酸补充剂、钙拮抗药、抑制素和洋地黄(地高辛)衍生物。
14.权利要求12或13的药剂，用于治疗和/或预防心脏-血液循环疾病、心力衰竭、贫血、慢性肾病和肾衰竭。
15.用于治疗和/或预防人类和动物心脏-血液循环疾病、心力衰竭、贫血、慢性肾病和肾衰竭的方法，其中使用有效量的至少一种权利要求1-7之一所定义的化合物，或者使用有效量的至少一种权利要求12-14之一所定义的药剂。
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