CN102333769B - 2-吡啶-2-基-吡唑-3(2h)-酮的衍生物、其制备和作为hif激活剂的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R为-SO2-NR3R4、氢原子、卤素原子、-卤代(C1-C5)烷基基团、-CO2R5基团或-SO2-R4基团；R1为不含氮原子的杂环烷基、-W-(C3-C6)环烷基基团、-W-芳基基团、-W-杂芳基基团、-W-杂环烷基基团、-W-COOR5基团或-W-CONR5R6基团；R2为氢原子、-(C1-C5)烷基基团、-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基基团、-卤代(C1-C5)烷基基团、-W-COOR5基团、-W-C(O)NHR5基团或-W-C(O)-NR5R6基团；n为0、1或2；W为-(C1-C5)亚烷基-基团或-(C3-C6)亚环烷基-基团；R3和R4，相同或不同，彼此独立地表示氢原子、-(C1-C5)烷基基团、-(C3-C6)环烷基基团、-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基基团、芳基、-CH2-芳基基团、杂芳基、杂环烷基、-W-OH基团、-W-CHOH-CH2OH基团、-W-CO2R5基团、-W-NR5R6基团或-W-O-(CH2)n-芳基基团；或者R3和R4与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基；R5和R6，相同或不同，彼此独立地表示氢原子、-(C1-C5)烷基基团或-(C1-C5)卤代烷基基团；以及制备它们的方法及其治疗用途。

Description

2-吡啶-2-基-吡唑-3(2H)-酮的衍生物、其制备和作为HIF激活剂的治疗用途
本发明涉及新的取代的二氢吡唑啉酮衍生物，涉及它们的制备以及它们作为转录因子HIF的活化剂的治疗用途。
缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor，HIF)(HIF1α)为在所有组织中组成性表达的转录因子。该蛋白由Gregg Semenza于1994年在研究EPO基因的调节序列的过程中发现。他鉴定了位于EPO启动子的非编码3’位的序列，其具有“缺氧应答元件(hypoxia response element)”(HRE)的名称且其为允许EPO转录激活的蛋白HIF1α的结合位点。之后，HRE序列还位于超过70个其它基因上，如VEGF(血管内皮生长因子)或Glut1(葡萄糖载体1)。该转录复合物HIF-1最小为由蛋白HIF1α或HIF2α和另一转录因子ARNT(之前已知为HIF1β)形成的杂二聚体。ARNT组成性且稳定地在细胞中表达，且转录复合物调节的主要部分与细胞中存在的HIF1α的量相关，因此其为限制因子。
在常氧条件下，蛋白HIF1α快速降解(半衰期为5分钟)。在HIF脯氨酰羟化酶(HIF-PHDs或EGLNs)分别羟化人形的脯氨酸402和563以及脯氨酸405和531上的HIF1α或HIF2α后发生该降解。该羟化使得Von Hippell Lindau蛋白(pVHL)与泛素连接酶结合，其导致HIF1α或HIF2α通过泛素蛋白酶体系统降解。当细胞或组织经受高缺氧/缺血时，HIF1α或HIF2α不再被泛素-蛋白酶体系统降解，然后可与HIF复合物的其它转录因子结合以转移至核中并活化它们的靶基因。
尽管高缺氧是蛋白HIF1α和HIF2α活化的主要原因，其它诱导剂(如胰岛素和生长因子)也可在它们的稳定中起作用，尤其通过在它们的丝氨酸641和643上的磷酸化起作用。
因此，建立涉及测量蛋白HIF1α和/或HIF2α的稳定的表型筛选以鉴别本发明的化合物。
本发明化合物对应于下式(I)：
其中
R表示基团-SO2-NR3R4、氢原子、卤素原子、基团-卤代(C1-C5)烷基、基团-CO2R5或基团-SO2-R4；R3、R4和R5如下定义；
R1表示不含氮原子的杂环烷基、基团-W-(C3-C6)环烷基、基团-W-芳基、基团-W-杂芳基、基团-W-杂环烷基、基团-W-COOR5或基团-W-CONR5R6，
(i)所述芳基、杂芳基和杂环烷基任选地在至少一个碳原子上被至少一个选自以下的取代基取代：卤素原子、基团(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)烷氧基、羟基、基团-卤代(C1-C5)烷基、氰基、基团-O(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、基团-O-(C1-C5)亚烷基-NR5R6、基团-SO2-(C1-C5)烷基、基团-NR5R6和基团-CO2R5，和
(ii)当其为杂环烷基时，所述基团包括至少一个氮原子，该原子可任选地具有一个选自基团(C1-C5)烷基的取代基，
R2表示氢原子、基团-(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、基团-卤代(C1-C5)烷基、基团-W-COOR5、基团-W-C(O)NHR5或基团-W-C(O)-NR5R6；W、R5和R6如下定义；
○n表示0、1或2；
○W为
(i)基团-(C1-C5)亚烷基-，其任选地被选自基团-(CH2)n-CO2R5和基团-(CH2)n-(CO)NR5R6的基团取代，其中n如上定义且R5和R6如下定义；或
(ii)基团-(C3-C6)亚环烷基-，
○R3和R4
(i)其可相同或不同，彼此独立地表示氢原子、基团-(C1-C5)烷基、基团-(C3-C6)环烷基、基团-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、芳基、基团-CH2-芳基、杂芳基、杂环烷基、基团-W-OH、基团-W-CHOH-CH2OH、基团-W-CO2R5、基团-W-NR5R6或基团
-W-O-(CH2)n-芳基；
所述基团-(C3-C6)环烷基和杂环烷基任选地
○在至少一个碳原子上被至少一个选自以下的基团取代：
-(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)烷氧基、羟基、基团-W-NR5R6和基团-W-CO2R5，在基团-(C3-C6)环烷基和杂环烷基的情况下，和/或
○在至少一个选自氮的杂原子上被至少一个选自-(C1-C5)烷基的基团取代，在杂环烷基的情况下，
其中W和n如上定义，且R5和R6如下定义，且当R3和R4相同时，它们不能为氢原子；
(ii)或者R3和R4与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基，其任选地在至少一个碳原子和/或，合适时，在至少一个杂原子上被至少一个选自基团-(C1-C5)烷基和基团-CH2-芳基的取代基取代；
○R5和R6可相同或不同，彼此独立地表示氢原子、基团-(C1-C5)烷基或基团-(C1-C5)卤代烷基，
下列化合物除外：
●4-苄基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●4-(2，4-二氯苄基)-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●4-(4-甲氧基苄基)-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●4-(4-溴苄基)-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●2-(吡啶-2-基)-4-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●4-(4-氯苄基)-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●4-(3-甲基苄基)-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●4-(2-氯苄基)-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●4-(4-甲基苄基)-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●4-(3-氯苄基)-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●4-(4-叔丁基苄基)-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●4-苄基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●5-甲基-4-(1-苯基乙基)-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●4-苄基-2-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
●4-{1-[4-(二乙基氨基)苯基]乙基}-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮。
式(I)化合物可以以碱或盐的形式存在，在该情况下的式(I)化合物已经与酸或碱(尤其是药学上可接受的酸或碱)成盐。然后将它们提及为加成盐，其构成本发明的一部分。
所述盐有利地用药学上可接受的酸制备，但例如用于纯化或分离式(I)化合物的与其它酸形成的盐也构成本发明的一部分。
式(I)化合物还可以以水合物或溶剂合物的形式存在，即结合或组合一个或多个水分子或溶剂的形式。该水合物和溶剂合物也构成本发明的一部分。
式(I)化合物的各种互变异构形式也构成本发明的一部分。
另外，本发明的一个主题还为统一测试方法(uniform test process)，其用于在将所述细胞用一种或多种测试化合物处理后，通过β-半乳糖苷酶互补直接测量细胞(优选HEK细胞)核中的HIF1α蛋白的量，其由以下组成：
(a)优选在384-孔板中，将所述细胞接种至合适的培养基(优选1％胎牛血清(缩写为FCS))中；
(b)将在合适溶剂中的合适浓度的测试化合物加入至之前在所述培养基中接种的细胞中；优选地，将测试化合物在0.1％FCS中稀释；
(c)在培养箱中在大约37℃培养由此制得的所述细胞，有利地培养大约6小时；
(d)用含有β-半乳糖苷酶的化学发光底物的溶胞缓冲液溶解细胞；
(e)避光培养，然后读数和测量发光，其为β-半乳糖苷酶活性的函数。
本发明化合物接受了如上定义的筛选测试。
在本发明上下文中，除非在文中另外提及，否则适用以下定义：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘原子；
-烷基：直链或支链的饱和脂肪基团，其可包含1、2、3、4或5个碳原子(缩写为-(C1-C5)烷基)。可以提及的实例包括：作为(i)基团-C1烷基，甲基，作为(ii)基团-C2烷基，乙基，作为(iii)基团-C3烷基，丙基或异丙基，作为(iv)基团-C4烷基，丁基、异丁基或叔丁基，作为(v)基团-C5烷基，戊基或异戊基；
-亚烷基：直链或支链的饱和二价的如上定义的烷基基团，其可包含1、2、3、4或5个碳原子(缩写为-(C1-C5)亚烷基-)。可以提及的实例包括亚甲基(或-CH2-)、亚乙基(或-CH2-CH2-)或亚丙基(-CH2-CH2-CH2-或-C(CH3)2-)；
-环烷基：环状烷基基团，其可包含3、4、5或6个碳原子，也缩写为-(C3-C6)环烷基。可以提及的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
-亚环烷基：饱和二价的如上定义的环烷基，其可包含3、4、5或6个碳原子且缩写为-(C3-C6)亚环烷基-。可以提及的实例包括基团-亚环丙基-、-亚环丁基-、-亚环戊基-和-亚环己基-；
-烷氧基：基团-O-烷基，其中所述烷基基团如上定义。可以提及的实例包括基团-O-(C1-C5)烷基或-(C1-C5)烷氧基，尤其是作为(i)基团-O-C1烷基，基团-O甲基，作为(ii)基团-O-C2烷基，基团-O乙基，作为(iii)基团-O-C3烷基，基团-O丙基或-O异丙基，作为(iv)基团-O-C4烷基，基团-O丁基、-O异丁基或-O叔丁基，作为(v)基团-O-C5烷基，基团-O戊基或-O异戊基；
-烷氧基-烷基：式-亚烷基-O-烷基的基团，其中包括相同数目的碳原子或不包括相同数目的碳原子的所述烷基和亚烷基如上定义。可以提及的实例包括基团-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基，其中-(C1-C5)亚烷基-和-(C1-C5)烷基如上定义；
-烷氧基-烷氧基：式-O-亚烷基-O-烷基的基团，其中包括相同数目的碳或不包括相同数目的碳的所述亚烷基和烷基如上定义；
-卤代烷基：如上定义的烷基基团，被1、2、3、4或5个如上定义的卤素原子取代。可以提及的实例包括基团-卤代(C1-C5)烷基，其中(C1-C5)烷基如上定义，例如三氟甲基(缩写为-CF3)或基团-CH2-CF3；
-芳基：含有5或6个碳原子的环状芳香基团。可以提及的芳基的实例为苯基；
-杂芳基：含有2、3、4或5个碳原子且包括1至3个杂原子的环状芳香基团，所述杂原子可相同或不同，彼此独立地选自氮原子、氧原子和硫原子，当存在两个杂原子时，或所述杂原子可相同或不同，彼此独立，当存在三个杂原子时。可提及吡啶基、吡咯基和呋喃基；
-杂环烷基：含有4、5、6或7个碳原子和包括1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的任选桥接的环状烷基。可尤其提及哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、六亚甲基亚氨基(hexamethyleneimino)、吗啉基和1，1-二氧化四氢噻吩基(dioxydotetrahydrothienyl)；
-围绕式(I)化合物的吡啶的字母α、β、γ和δ使得识别不同碳原子的位置成为可能。
在本发明所述化合物中，可提及第一组对应于式(I)的化合物，其中：
R表示基团-SO2-NR3R4、氢原子、卤素原子、基团-卤代(C1-C5)烷基、基团-CO2R5或基团-SO2-R4；R3、R4和R5如下定义；
和/或
R1表示不含氮原子的杂环烷基、基团-W-(C3-C6)环烷基、基团-W-芳基、基团-W-杂芳基、基团-W-杂环烷基、基团-W-COOR5或基团-W-CONR5R6，
(i)所述芳基、杂芳基和杂环烷基任选地在至少一个碳原子上被至少一个选自以下的取代基取代：卤素原子、基团(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)烷氧基、羟基、基团-卤代(C1-C5)烷基、氰基、基团-O(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、基团-O-(C1-C5)亚烷基-NR5R6、基团-SO2-(C1-C5)烷基、基团-NR5R6和基团-CO2R5，和
(ii)当其为杂环烷基时，所述基团包括至少一个氮原子，该原子可任选地具有一个选自基团(C1-C5)烷基的取代基，
和/或
R2表示氢原子、基团-(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、基团-卤代(C1-C5)烷基、基团-W-COOR5、基团-W-C(O)NHR5或基团-W-C(O)-NR5R6；W、R5和R6如下定义；
和/或
n表示0、1或2；
和/或
W为
(i)基团-(C1-C5)亚烷基-，其任选地被选自以下的基团取代：基团-(CH2)n-CO2R5和基团-(CH2)n-(CO)NR5R6，其中n如上定义且R5和R6如下定义；或
(ii)基团-(C3-C6)亚环烷基-，
和/或
R3和R4
(i)其可相同或不同，彼此独立地表示氢原子、基团-(C1-C5)烷基、基团-(C3-C6)环烷基、基团-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、芳基、基团-CH2-芳基、杂芳基、杂环烷基、基团-W-OH、基团-W-CHOH-CH2OH、基团-W-CO2R5、基团-W-NR5R6或基团-W-O-(CH2)n-芳基；
所述基团-(C3-C6)环烷基和杂环烷基任选地
○在至少一个碳原子上被至少一个选自以下的基团取代：-(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)烷氧基、羟基、基团-W-NR5R6和基团-W-CO2R5，在基团-(C3-C6)环烷基和杂环烷基的情况下，和/或
○在至少一个选自氮的杂原子上被至少一个选自-(C1-C5)烷基的基团取代，在杂环烷基的情况下，
其中W和n如上定义且R5和R6如下定义，且当R3和R4相同时，它们不可为氢原子；
(ii)或者R3和R4与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基，其任选地在至少一个碳原子和/或，合适时，在至少一个杂原子上，被至少一个选自基团-(C1-C5)烷基和基团-CH2-芳基的取代基取代；
和/或
R5和R6，其可相同或不同，彼此独立地表示氢原子、基团-(C1-C5)烷基或基团-(C1-C5)卤代烷基；
除了上面已经提及的化合物本身外。
第一小组的本发明化合物由式(I)化合物构成，其中R表示基团-SO2-NR3R4、基团-卤代(C1-C5)烷基、基团-CO2R5或基团-SO2-R4，其中R3、R4个R5如上定义。
第二小组的本发明化合物由式(I)化合物构成，其中R表示基团-SO2-NR3R4或-CO2R5，其中R3、R5和R4如上定义。
第三小组的本发明化合物由式(I)化合物构成，其中R表示氢原子、卤素原子、基团-卤代(C1-C5)烷基、基团-CO2R5或基团-SO2-R4，其中R4和R5如上定义。
第四小组的本发明化合物由式(I)化合物构成，其中R为吡啶β位的原子上的取代基。
第五小组的本发明化合物由式(I)化合物构成，其中R1表示不含氮原子的杂环烷基、基团-W-(C3-C6)环烷基、基团-W-芳基、基团-W-杂芳基、基团-W-杂环烷基、基团-W-COOR5或基团-W-CONR5R6，
所述芳基、杂芳基和杂环烷基任选地在至少一个碳原子上被至少一个选自以下的取代基取代：卤素原子、基团(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)烷氧基、羟基、基团-卤代(C1-C5)烷基、氰基、基团-O(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、基团-O-(C1-C5)亚烷基-NR5R6、基团-SO2-(C1-C5)烷基、基团-NR5R6和基团-CO2R5，和
当其为杂环烷基时，所述基团包括至少一个氮原子，该原子可任选地具有选自基团(C1-C5)烷基的取代基，
其中W为基团(C1-C5)亚烷基或基团(C3-C6)亚环烷基且其中R5和R6，其可相同或不同，彼此独立地表示氢原子、基团-(C1-C5)烷基或基团-(C1-C5)卤代烷基。
有利地，所述杂环烷基表示哌啶基，所述芳基表示苯基，且所述杂芳基表示吡啶基。
第六小组的本发明化合物由式(I)化合物构成，其中R2表示氢原子、基团-(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、基团-卤代(C1-C5)烷基、基团-W-COOR5、基团-W-C(O)NHR5或基团-W-C(O)-NR5R6；
其中W、R5个R6如上定义。
第七小组的本发明化合物由式(I)化合物构成，其中R表示基团-SO2-NR3R4，有利地在吡啶的β位，且其中R3和R4，其可相同或不同，彼此独立地表示氢原子、基团-(C1-C5)烷基、基团-(C3-C6)环烷基、基团-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、芳基、基团-CH2-芳基、杂芳基、杂环烷基、基团-W-OH、基团-W-CHOH-CH2OH、基团-W-CO2R5、基团-W-NR5R6或基团-W-O-(CH2)n-芳基；
当R3和R4相同时，它们不为氢原子；且
当R3和/或R4选自基团-(C3-C6)环烷基和杂环烷基时，所述基团可任选地
○在至少一个碳原子上被至少一个选自以下的基团取代：-(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)烷氧基、羟基、基团-W-NR5R6和基团-W-CO2R5，在基团-(C3-C6)环烷基和杂环烷基的情况下，和/或
○在至少一个选自氮的杂原子上被至少一个选自-(C1-C5)烷基的基团取代，在杂环烷基的情况下，
其中W、R5和R6如上定义且其中n表示0、1或2。
有利地，所述杂环烷基表示哌啶基，所述芳基表示苯基且所述杂芳基表示吡啶基。
第八小组的本发明化合物由式(I)化合物构成，其中R表示基团-SO2-NR3R4，有利地在吡啶的β位，且其中R3和R4与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基，其任选地在至少一个碳原子和/或，合适时，在至少一个杂原子上被至少一个选自基团-(C1-C5)烷基和基团-CH2-芳基的取代基取代。
有利地，所述杂环烷基表示选自以下的基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基和六亚甲基亚氨基，且所述芳基表示苯基。
第九小组的本发明化合物由式(I)化合物构成，其中基团R、R1和/或R2包括基团R5和/或R6，
R5或R6为氢原子、基团-(C1-C5)烷基或基团-(C1-C5)卤代烷基，或
R5和R6，其可相同或不同，彼此独立地表示氢原子、基团-(C1-C5)烷基或基团-(C1-C5)卤代烷基。
有利地，R5和/或R6选自基团(C1-C5)烷基。
第十小组的本发明化合物由式(I)化合物构成，其中R表示基团-SO2-NR3R4或氢原子，其中R3和R4如上定义和/或R2表示氢原子或基团-(C1-C5)烷基，有利地为甲基和/或R1表示基团-W-芳基或基团-W-杂芳基，有利地其中所述W表示-CH2-，所述芳基表示苯基且所述杂芳基表示吡啶基。
如上定义的小组，分别地或组合地构成本发明的一部分。
以下化合物排除在本发明之外，即：
化合物4R1-1[2-嘧啶基]-吡唑啉-5-酮，其中R1＝
以下的化合物3-甲基-4R1-[2-嘧啶基]-吡唑啉-5-酮，其中R1表示：
基团或基团
化合物：
和
化合物：
在本发明主题的式(I)化合物中，可尤其提及以下化合物：
●4-(2-氯苄基)-5-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-[4-(2-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸；
●4-(2-氯苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-(2-氯苄基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸盐；
●(±)4-(2-氯苄基)-2-(5-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-5-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-[4-(2-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N，N-二乙基吡啶-3-磺酰胺；
●6-[4-(2-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-[4-(2-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N，N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
●4-(2-氯苄基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N，N-二乙基-6-[4-(2-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●4-(2-氟苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-(2-氟苄基)-5-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-(2-氟苄基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸盐；
●2-(5-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-4-(2-氟苄基)-5-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-乙基-6-[4-(2-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●4-(2-氟苄基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-(2，4-氯苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-(2，4-氯苄基)-5-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-(2，4-氯苄基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸盐；
●4-(2，4-二氯苄基)-2-(5-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-5-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-[4-(2，4-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-[4-(2，4-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N，N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
●4-(2，4-二氯苄基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-(2-氯-6-氟苄基)-5-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-(2-氯-6-氟苄基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸盐；
●4-(2-氯-6-氟苄基)-2-(5-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-5-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-[4-(2-氯-6-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N，N-二乙基吡啶-3-磺酰胺；
●6-[4-(2-氯-6-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-[4-(2-氯-6-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N，N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
●4-(2-氯-6-氟苄基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-[4-(2-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
●4-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-(4-氯苄基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-(4-氯苄基)-2-(5-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-5-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-[4-(4-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N，N-二乙基吡啶-3-磺酰胺；
●6-[4-(4-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-[4-(4-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N，N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
●4-(4-氯苄基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-[4-(2-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N，N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
●4-(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-[4-(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-[4-(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N，N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
●2-{[5-甲基-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基]甲基}苯甲腈；
●4-{[5-甲基-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基]甲基}苯甲腈；
●N-乙基-6-{4-[4-(甲氧基甲基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●4-[3-(甲氧基甲基)苄基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-乙基-6-{4-[3-(甲氧基甲基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-[4-(3-氰基苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-[4-(4-氰基苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●3-{[5-甲基-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基]甲基}苯甲腈；
●4-苄基-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-[4-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-乙基-6-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●4-(3，5-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●5-甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-乙基-6-{3-甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-苄基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-(4-苄基-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●4-(2，5-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-[4-(2，5-二甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-乙基-6-{3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-乙基-6-{3-甲基-5-氧代-4-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-乙基-6-{3-甲基-5-氧代-4-[3-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-[4-(三氟甲基)苄基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-[4-(3，5-二甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●4-(4-羟基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-乙基-6-[4-(4-羟基苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-{4-[4-(二甲基氨基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-[4-(二甲基氨基)苄基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-乙基-6-{3-甲基-5-氧代-4-[2-(三氟甲基)苄基]-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲基丁基)吡啶-3-磺酰胺；
●4-[3-(二甲基氨基)苄基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-{4-[3-(二甲基氨基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-乙基-6-[4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●4-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-乙基-6-[4-(3-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-乙基-6-[4-(2-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●4-苄基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-基磺酰基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-乙基-6-[4-(3-羟基苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-3-乙基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●4-(3-羟基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-乙基-6-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●4-苄基-5-乙基-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●4-苄基-5-甲基-2-[5-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●2-[5-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-4-苄基-5-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N，N-二乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●N，N-二乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
●N，N-二甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●N，N-二甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
●6-(4-苄基-5-氧代-3-丙基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
●6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
●5-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-2-[5-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐；
●N-叔丁基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
●N-环丙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
●N-环戊基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
●N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●5-甲基-4-(2-苯基乙基)-2-(吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-(吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
●2-{5-[(4-苄基哌啶-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(2-苯基丙烷-2-基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-乙基-6-{4-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-(吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
●N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(1-苯基环丙基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-乙基-6-{4-[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
●6-[4-苄基-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-[4-苄基-5-氧代-3-(三氟甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基-吡啶-3-磺酰胺；
●1-[5-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-5-醇盐(olate)；
●N-乙基-6-{3-甲基-5-氧代-4-[2-(吡啶-2-基)乙基]-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●6-[4-苄基-3-(2-甲基丙基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(3-苯基丙基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-环丙基-N-甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●N-叔丁基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-磺酰胺；
●6-{4-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯；
●6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯；
●N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
●N-乙基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-叔丁基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
●N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●5-甲基-2-[5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-叔丁基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
●6-{4-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸；
●2-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-N，N-二甲基乙酰胺；
●(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯；
●(4-苄基-1-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯；
●2-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-甲基乙酰胺；
●N-叔丁基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
●2-(4-苄基-1-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺；
●3-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)丙酸；
●3-[(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸甲酯；
●3-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯；
●{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}(苯基)乙酸甲酯；
●2-[(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸甲酯；
●N-环戊基-N-乙基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●N-环戊基-N-甲基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●2-[(1-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-甲基-5-氧化-1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸盐；
●2-[5-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-环戊基-N-甲基-6-[5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●N-环戊基-N-乙基-6-[5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸甲酯；
●N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸2，2-二甲基丙基酯；
●N-环戊基-N-({6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}磺酰基)甘氨酸甲酯；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[2-(苄基氧基)乙基]-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(苄基氧基)丙基]-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-(3-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-磺酰胺；
●(1S，2R)-2-[甲基({6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]环戊烷甲酸甲酯；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-(2，3-二羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[2-(二甲基氨基)-乙基]吡啶-3-磺酰胺；
●4-苄基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-[4-(环戊基甲基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●4-苄基-2-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●N-(2，2-二甲基丙基)-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●N-(2-甲基丁-2-基)-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[(1R，3S)-3-(羟基甲基)环戊基]-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸2，2-二甲基丙基酯；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二羟基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●N-环戊基-6-{4-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
●N-甲基-N-(2-甲基丁-2-基)-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]吡啶-3-磺酰胺；
●6-[5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸2，2-二甲基丙基酯；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[(1S，2S)-2-羟基环戊基]吡啶-3-磺酰胺；
●N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
●4-苄基-2-(5-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基]吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
●3-{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯；
●3-{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-3-苯基丙酸乙酯；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-叔丁基-N-(2，3-二羟基丙基)-吡啶-3-磺酰胺；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-磺酰胺；
●N-(2，3-二羟基丙基)-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
●3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
●6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐。
在下文中，术语“保护基”(PG)是指以下基团：其在合成中首先可保护活性基团(例如羟基或胺)。保护基的实例以及保护和脱保护的方法可参考“Protective Groups in Organic Synthesis”Greene等，2nd Edition (John Wiley &Sons，Inc.，New York)。
在下文中，术语“离去基团”(LG)是指可通过断裂异化学键(breaking aheterolytic bond)和电子对分离容易地从分子中脱除的离核基团。因此，该基团可例如，容易地在取代反应中被另一基团替换。该离去基团为例如，卤素或活化的羟基，例如甲磺酰基(mesyl)、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基(triflate)、乙酰基等。离去基团的实例及其制备的参考文献可参考“Advances inOrganic Chemistry”，J.March，3rd Edition，Wiley Interscience，pp.310-316。
根据本发明，通式(I)化合物可按照以下方法制备。
方案1描述了式(I)化合物合成，其中R可为基团-SO2-NR3R4、氢原子、卤素原子、基团-卤代(C1-C5)烷基、基团-CO2R5或基团-SO2-R4；R1可为不含氮原子的杂环烷基、基团-W-(C3-C6)环烷基、基团-W-芳基、基团-W-杂芳基、基团-W-杂环烷基、基团-W-COOR5或基团-W-CONR5R6，其中R3、R4和R5如上定义；W可为基团(C1-C5)亚烷基，且n可为0、1或2。
所述化合物在下文提及为式(Ia)化合物。
方案1
在方案1中，将式(II)化合物(其中R1和R2如式(Ia)化合物中所定义且z表示烷基(例如甲基或乙基))与式(III)化合物反应，得到式(Ia)化合物，优选在质子溶剂(例如乙醇/乙酸混合物)中在80℃的温度，或在非质子溶剂(例如甲苯)中在80至110℃的温度，在催化量的有机酸(例如对甲苯磺酸)的存在下进行。或者，它们可依次通过以下反应获得：在甲醇/乙酸混合物中反应得到中间体腙，然后在甲醇中，在甲醇钠的存在下，优选在40℃的温度进行环化反应。
获得的化合物(I)任选用酸或碱转化为其相应的盐。
方案2
式(II)化合物可按照方案2经式(IV)的β-酮酯R2COCH2CO2z与式(V)醛R1CHO之间的Knoevenagel反应获得，其中R1如上定义，且R2为基团(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-(C1-C5)烷氧基、-卤代(C1-C5)烷基、基团-W-COOR5，其中W如上定义；z表示烷基(例如甲基或乙基)，其在非极性溶剂(优选正己烷)中，在催化量的对甲苯磺酸吡啶的存在下，得到式(VI)化合物，然后在极性质子溶剂(优选乙醇)，在催化剂(例如钯/碳)的存在下进行氢化步骤。
方案3
或者，式(II)化合物可按照方案3依次通过以下反应获得：将式(IV)的β-酮酯R2COCH2CO2z用醇盐型的有机碱(优选甲醇钠)在醇性溶剂中，或用矿碱(例如氢氧化钾或更强碱(例如氢化钠)去质子化，然后加入式(VII)的亲电试剂R1-CH2-Lg(其中R1如上定义且R2为基团(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-(C1-C5)烷氧基、-卤代(C1-C5)烷基、基团-W-COOR5，其中W如上定义且z为烷基(例如甲基或乙基)且Lg如上所述)。
其中R1为W-芳基或W-杂芳基且W表示式-CH(烷基)(烷基)的支链的亚烷基的式(II)化合物的合成如方案4所述。所述化合物在下文提及为式(IIa)化合物。
方案4
式(IX)化合物通过式(VIII)酮R7COR8(其中R7和R8可独立地或一起为C1至C4烷基)与式(IV)的β-酮酯R2-CH2-CO2z(其中R2如上定义且z为烷基(例如甲基或乙基))，在Lewis酸(优选氯化锌)的存在下，在溶剂(例如乙酸酐)中，在40℃至80℃的温度缩合得到。式(IIa)化合物然后经式(X)的有机金属化合物芳基-金属(“ArM”)(优选芳基-MgX型的有机镁化合物，其中X表示卤素原子(例如溴或氯原子))与式(IX)化合物的1，4加成获得，在催化量的碘化亚铜的存在下，在无水溶剂(优选乙醚)中进行。
其中R2为氢的式(II)化合物的合成如方案5所述。所述化合物在下文提及为式(IIb)化合物。
方案5
式(IIb)化合物通过式(V)酯R1-CH2-CO2z(其中R1如上定义且z为烷基(例如甲基或乙基))的甲酰化得到。甲酰化步骤由以下组成：优选地将甲酸甲酯或甲酸乙酯与式(V)酯在钠金属的存在下在无水非质子溶剂(例如乙醚)中，在0℃至30℃的温度，或在Lewis酸(例如四氯化钛)和有机碱(例如三丁基胺)的存在下，在催化量的三氟甲磺酸三甲基硅酯的存在下，在非质子溶剂(例如甲苯)中，在50℃至60℃的温度反应。
当不可市售获得时，其中R表示-卤代烷基或-CO2R5且R5如上所述的式(III)化合物的合成如方案6所述。所述化合物在下文提及为式(IIIa)化合物。
方案6
式(IIIa)化合物由化合物XI(其中Lg和R如上定义)获得，通过加入水合肼，优选在质子溶剂(例如EtOH)中，在60至80℃的温度进行。
其中R表示基团-SO2NR3R4且R3和R4如上定义的式(III)化合物的合成如方案7所述。所述化合物在下文提及为式(IIIb)化合物。
方案7
式(IIIb)化合物由式(XII)的2-氯吡啶-5-磺酰氯，通过与式(XIII)胺R3NHR4(其中R3和R4如上定义)，在有机碱(优选三乙胺)的存在下，在极性溶剂(优选二氯甲烷)中反应得到。然后将获得的式(XIV)化合物与水合肼在质子溶剂(例如乙醇)中，在70℃反应，得到所需化合物。
其中R为烷基或烷氧基的式(III)化合物的合成如方案8所述。所述化合物在下文提及为式(IIIc)化合物。式(IIIc)化合物由式(XV)化合物(其中Lg和R如上定义)获得。肼基经式(XVI)的二苯甲酮腙与式(XV)化合物之间的偶合反应引入，在催化量的钯的存在下进行，得到式(XVII)中间体，所述肼基通过酸(例如盐酸)处理得以游离，在不混溶的溶剂(例如甲苯和水)的二元混合物中，在100℃的温度进行。
方案8
方案9描述了式(I)化合物的合成，其中R1为基团-W-芳基或-W-杂芳基，所述基团被一个或多个基团-NR5R6取代，且其中W为基团(C1-C5)亚烷基。所述化合物在下文提及为式(Ib)化合物。
方案9
式(XIX)化合物通过将式(IV)的β-酮酯化合物R2COCH2CO2z(R2为基团(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-(C1-C5)烷氧基或-卤代(C1-C5)烷基且z表示烷基(例如甲基或乙基))与被一个或多个硝基取代的式(XVIII)的苯甲醛化合物反应获得。式(XX)化合物然后通过以下反应获得：在催化剂(例如钯/碳)的存在下，在质子溶剂(例如乙醇)中完全氢化，优选接着进行还原胺化，当R5和R6为甲基时在甲酸的条件下，在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在质子溶剂(例如乙酸)中进行。式(XX)化合物然后如方案1所述与式(III)化合物反应，得到所需的式(Ib)化合物。
方案10描述了式(I)化合物的合成，其中R1为基团-W-芳基，且W为基团(C1-C5)亚烷基；所述芳基被一个或多个基团-O-(C1-C5)烷基-O-(C1-C5)烷基-(C1-C5)烷氧基或-O-(C1-C5)烷基-NR5R6取代。所述化合物在下文提及为式(Ic)化合物。
方案10
式(XXII)化合物通过将式(IV)的β-酮酯化合物R2COCH2CO2z(其中R2如上定义且z表示烷基(例如甲基或乙基))与式(XXI)的苯甲醛化合物反应，然后在钯/碳的存在下，优选在溶剂(例如乙醇)中进行完全氢化获得。式(XXIV)化合物然后通过用式(XXIII)化合物R9-Lg(其中R9表示基团(C1-C5)亚烷基、-(C1-C5)烷基-(C1-C5)烷氧基或-(C1-C5)烷基-NR5R6且Lg如上定义)烷基化，在碱(优选矿碱(例如碳酸钾))的存在下，并在极性溶剂(例如DMF)中进行；然后将其如方案1所述与式(III)化合物反应，得到所需的式(Ic)化合物。
在以下的实施例中，当制备方法未描述时，起始化合物、中间体和试剂可市售获得或如文献所述，或可按照本领域技术人员已知的方法制备。
以下的实施例例示了本发明具体化合物的制备。实施例给出的化合物的编号参考了后面给出的表格中的编号，所述表格例示了本发明具体化合物的化学结构和物理性质。
使用以下缩写和公式：
质子核磁共振(1H NMR)谱，如下所述，在DMSO-d6中以400MHz记录，使用DMSO-d5的峰作为参考。化学位移δ表示为百万分率(ppm)。观察到的信号如下表示：s＝单峰；bs＝宽单峰；d＝双重峰；dd＝两组双重峰；dt＝两组三重峰；t＝三重峰；m＝多重峰；H＝质子。
在以下LC/MS联用条件下获得质谱：
方法1：柱：Jsphere33×2mm；4μM；
洗脱剂：A＝H2O+0.05％TFA；B＝CH3CN+0.05％TFA
T0：98％A；T1.0至T5.0分钟：95％B；
方法2：柱：Acquity BEH C18(50×2.1mm；1.7μM)；
洗脱剂：A＝H2O+0.05％TFA；B＝CH3CN+0.035％TFA
T0：98％A；T1.6至T2.1分钟：100％B；T2.5至T3分钟：98％A
流速1.0mL/分钟；T℃＝40℃，进样2μL
方法3：柱：Kromasil C18(50×2.1mm；3.5μm)；
洗脱剂：A＝CH3CO2NH4+3％CH3CN；B＝CH3CN；
T0：100％A；T5.5至T7分钟：100％B；T7.1至T10分钟：100％B；流速0.8mL/分钟；T＝40℃，进样5μL。
实施例1：N-乙基-6-[3-甲基-4-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物77)
1.1.2-乙酰基-3-甲基丁-2-烯酸甲酯
向9.54g(70mmol)无水ZnCl2、53.9mL(500mmol)乙酰乙酸甲酯和55mL(750mmol)丙酮的混合物中加入64mL乙酸酐。然后将反应介质在50℃加热3天，然后用1L的DCM稀释并用水(3×100mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤然后在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至10％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱。在减压下浓缩后，得到51.5g的2-乙酰基-3-甲基丁-2-烯酸甲酯，其为无色油状物的形式。
产率＝70％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：3.79(s，3H)；2.29(s，3H)；2.12(s，3H)；1.97(s，3H)。
1.2.2-乙酰基-3-甲基-3-苯基丁酸甲酯
在0℃在氩气气流下，向146mg(0.8mmol)无水CuI(I)在5mL无水乙醚的悬浮液中加入3.6mL(10.9mmol)的3M的苯基溴化镁的Et2O溶液。在0℃搅拌30分钟后，一次性加入1g(6.4mmol)的2-乙酰基-3-甲基丁-2-烯酸甲酯。使得混合物温热至室温，并继续搅拌18小时。然后将反应混合物用100mL饱和NH4Cl溶液处理，通过沉降分离各相，并将有机相再次用100mL饱和NH4Cl溶液处理。将水相用4×100mL的DCM萃取。合并有机相、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化，用95/5环己烷/EtOAc混合物洗脱后，得到1g的2-乙酰基-3-甲基-3-苯基丁酸甲酯，其为无色油状物的形式。
产率＝67％。
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.4-7.2(m，5H)；3.9(s，1H)；3.8(s，3H)；1.90(s，3H)；1.6(s，3H)，1.55(s，3H)。
1.3.N-乙基-6-[3-甲基-4-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑 -1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
向200mg(0.85mmol)的2-乙酰基-3-甲基-3-苯基丁酸甲酯在2mL的EtOH/AcOH混合物(1∶1)的溶液中加入249mg(0.85mmol)的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，然后将反应混合物在90℃加热2小时。在减压下浓缩后，将残余物溶于100mL的DCM、用2×30mL饱和NaHCO3溶液洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、在减压下浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至20％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱。在减压下浓缩后，得到312mg黄色油状物，在20mL戊烷中固化。将固体过滤，然后在真空下干燥。得到178mg的N-乙基-6-[3-甲基-4-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为白色粉末的形式。
产率＝44％
m.p.(℃)＝122
M＝C26H28N4O3S＝476；M+H＝477；方法2：Tr＝1.54分钟
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；8.55(bs，1H)；8.45(s，1H)；8.1(d，1H)；7.5-7.3(m，7H)；7.2(m，1H)；7.1(d，2H)；3.65(q，2H)；1.9(s，3H)；1.7(s，6H)；1.0(t，3H)。
实施例2：N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I中的化合物43)
2.1.(2E/Z)-3-氧代-2-(吡啶-3-基亚甲基)丁酸甲酯
将10g(86mmol)的3-氧代丁酸甲酯、9.2g(86mmol)吡啶-2-甲醛和70mg(1.1mmol)的PPTS在27mL己烷的混合物在Dean-Stark装置中回流48小时。然后将介质在减压下浓缩，溶于50mL的EtOAc、连续用水(2×100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。得到17.6g的(2E/Z)-3-氧代-2-(吡啶-3-基亚甲基)丁酸甲酯，其为黄色油状物的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝99％。
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.7(s，1H)；8.5(d，1H)；8.00(d，1H)；7.6(s，1H)；7.35(dd，1H)；3.7(s，3H)；2.3(s，3H)。
2.2.3-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯
在Parr装置中，将14g(68mmol)的(2E/Z)-3-氧代-2-(吡啶-3-基亚甲基)丁酸甲酯在200mL的MeOH中的溶液和2.2g的10％Pd/C的混合物在7巴氢化48小时。然后将反应混合物经Whatman GF/F纸过滤，并在减压下浓缩。因此获得14g的3-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯，其为深黄色油状物的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝99％。
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.5(m，2H)；7.28(d，1H)；7.21(dd，1H)；3.78(t，1H)；3.71(s，3H)；3.16(dd，2H)；2.23(s，3H)。
2.3N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1- 基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
将300mg(1.45mmol)的3-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯和423mg(1.45mmol)的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺在4mL的EtOH/AcOH混合物(1/1)中的溶液在85℃加热4小时。冷却至室温后，将获得的沉淀过滤，然后连续用Et2O(20mL)和戊烷(20mL)洗涤。分离得到210mg残余物，并将该残余物溶于40mL水、2mL乙腈和0.48mL的0.2N HCl溶液中，然后冷冻干燥。因此获得220mg的N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐，其为白色冻干物(lyophilizate)的形式。
产率＝33％
m.p.(℃)＝128
M＝C23H23N5O3S＝449；M+H＝450；方法2：Tr＝0.85分钟
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.5(bs，1H)；8.90(s，1H)；8.8(d，1H)；8.6(d，1H)；8.5(d，1H)；8.4(s，1H)；8.2(dd，1H)；8.05(dd，1H)；7.4(m，3H)；7.1(d，2H)；3.8(s，2H)；3.65(q，2H)；2.3(s，3H)；1.0(t，3H)。
实施例3：6-(4-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐(表I的化合物56)
3.1.(2E/Z)-2-[(3-羟基苯基)亚甲基]-3-氧代丁酸甲酯
按照实施例2.1所述的方法，由5g的3-羟基苯甲醛和4.75g的3-氧代丁酸甲酯起始，得到2.5g的(2E/Z)-2-[(3-羟基苯基)亚甲基]-3-氧代丁酸甲酯，其为淡黄色粉末的形式。
产率＝27％
1H NMR(CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.4(s，1H)；7.2(m，1H)；6.9-6.8(m，2H)；5.1(s，1H)；3.8(s，3H)；2.4(s，3H)；2.4(s，3H)。
3.2.2-(3-羟基苄基)-3-氧代丁酸甲酯
按照实施例2.2所述的方法，由2.5g的(2E/Z)-2-[(3-羟基苯基)亚甲基]-3-氧代丁酸甲酯起始，得到2.5g的2-(3-羟基苄基)-3-氧代丁酸甲酯，其为半透明蜡的形式。
产率＝99％
1H NMR CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.15(t，1H)；6.7-6.85(m，3H)；5.6(s，1H)；3.7(s，3H)；3.15(d，2H)；2.25(s，3H)。
3.3.2-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-3-氧代丁酸甲酯
将1.5g(6.75mmol)的2-(3-羟基苄基)-3-氧代丁酸甲酯、6.6g(20.25mmol)无水Cs2CO3、0.1g(0.67mmol)的NaI和1g(7.1mmol)的2-二甲基氨基氯乙烷盐酸盐在20mL无水CH3CN中的混合物在90℃加热4小时，然后在室温搅拌过夜。将反应介质过滤，然后在减压下浓缩。将获得的残余物溶于DCM(100mL)、用饱和食盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、在减压下浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至10％MeOH的DCM/MeOH洗脱。在减压下浓缩后，得到409mg的2-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-3-氧代丁酸甲酯，其为棕色蜡的形式。
产率＝19.5％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.2(t，1H)；6.7-6.8(m，3H)；4.1(t，2H)；3.8(t，1H)；3.7(s，3H)；3.15(d，2H)；2.8(t，2H)；2.4(s，6H)；2.3(s，3H)。
3.4.6-(4-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H- 吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
按照实施例2.3所述的方法，由195mg的2-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-3-氧代丁酸甲酯和194mg的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺起始，得到70mg的6-(4-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐，其为白色冻干物的形式。
产率＝20％
m.p.(℃)＝124
M＝C28H33N5O4S＝535；M+H＝536；方法2：Tr＝0.98分钟
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；10.0(bs，1H)；8.6(d，1H)；8.4(s，1H)；8.1(d，1H)；7.4(m，3H)；7.25(t，1H)；7.15(d，2H)；6.9(d，2H)；6.8(d，1H)；4.3(t，2H)；3.6(q，2H)；3.5(s，2H)；3.4(t，2H)；2.8(s，6H)；2.2(s，3H)；1.0(t，3H)。
实施例4：6-{4-[3-(二甲基氨基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物53)
4.1.(2Z/E)-2-[(4-硝基苯基)亚甲基]-3-氧代丁酸甲酯
按照实施例2.1所述的方法，由6.18g的4-硝基苯甲醛和4.75g的3-氧代丁酸甲酯起始，得到4.2g的(2Z/E)-2-[(4-硝基苯基)亚甲基]-3-氧代丁酸甲酯，其为油状物的形式。
产率＝41％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.4(s，1H)；8.3(d，1H)；7.8(d，1H)；7.6(m，2H)；3.9(s，3H)；2.5(s，3H)。
4.2.2-(4-氨基苄基)-3-氧代丁酸甲酯
按照实施例2.2所述的方法，由4.2g的(2Z/E)-2-[(4-硝基苯基)亚甲基]-3-氧代丁酸甲酯起始，得到2g的2-(4-氨基苄基)-3-氧代丁酸甲酯，其为油状物的形式。
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.1(t，1H)；6.6-6.5(m，3H)；3.9(t，1H)；3.8(s，3H)；3.7(bs，2H)；3.1(d，2H)；2.2(s，3H)。
产率＝54％。
4.3.2-[4-(二甲基氨基)苄基]-3-氧代丁酸甲酯
在0℃向1.5g(6.78mmol)的2-(4-氨基苄基)-3-氧代丁酸甲酯、40μl(0.04mmol)的AcOH和5.1mL(67.8mmol)的37％甲醛水溶液在13mL的CH3CN中的混合物中滴加4.3g(20.34mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。然后将反应介质缓慢温热至室温，并持续搅拌12小时。将反应混合物倒入50mL饱和NaHCO3溶液和30g冰中、用EtOAc(2×100mL)萃取、经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至50％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱。得到344mg的2-[4-(二甲基氨基)苄基]-3-氧代丁酸甲酯，其为黄色油状物的形式。
产率：20％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.1(t，1H)；6.65(d，1H)；6.55(m，2H)；3.9(t，1H)；3.8(s，3H)；3.2(d，2H)；3.0(s，6H)；2.2(s，3H)。
4.4.6-{4-[3-(二甲基氨基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1- 基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
按照实施例1.3所述方法，由172mg的2-[4-(二甲基氨基)苄基]-3-氧代丁酸甲酯和202mg的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺起始，得到138mg的6-{4-[3-(二甲基氨基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为白色固体的形式。
产率＝41％
m.p.(℃)＝122
M＝C26H29N5O3S＝491；M+H＝492；方法2：Tr＝0.96
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；8.7(bs，1H)；8.45(s，1H)；8.1(d，1H)；7.4(m，3H)；7.2(d，2H)；7.1(t，1H)；6.7(s，1H)；6.5(d，2H)；3.7(q，2H)；3.5(s，2H)；2.9(s，6H)；2.15(s，3H)；1.0(t，3H)。
实施例5：N，N-二甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物66)
5.1.6-氯-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
在0℃向4.7mL(9.43mmol)二甲胺(2N的THF溶液)和2.6mL(18.86mmol)的TEA在20mL的THF的混合物中滴加2g(9.43mmol)的6-氯吡啶-3-磺酰氯(按照专利WO 9840332制备)在5mL的THF中的溶液。在0℃搅拌40分钟后，将反应介质溶于40mL的EtOAc、用水(2×40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩。得到1.93g的6-氯-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺，其为棕色固体的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝93％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.8(s，1H)；8.0(d，1H)；7.4(d，1H)；2.7(s，6H)。
5.2.6-肼基-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
将1.9g(8.8mmol)的6-氯-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺和4.6mL(91.5mmol)肼一水合物在10mL的EtOH中的混合物在80℃加热2小时。获得沉淀，冷却至室温后，过滤，然后用10mL的EtOH洗涤，在真空下干燥。得到1.62g的6-肼基-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺，其为白色粉末的形式。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：8.5(bs，1H)；8.3(s，1H)；7.7(d，1H)；6.85(d，1H)；4.4(s，2H)；2.6(s，6H)。
5.3.N，N-二甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡 唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺
将400mg(1.85mmol)的6-肼基-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺和383mg(1.85mmol)的3-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯在4mL的EtOH/AcOH混合物(1∶1)中的混合物在80℃加热4小时，然后在减压下浓缩。将获得的残余物溶于20mL的EtOAc、连续用水(2×20mL)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩。残余物然后在20mL的Et2O/戊烷混合物(1/1)中固化、过滤，并从环己烷/EtOH混合物中重结晶。得到188mg的N，N-二甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺，其为白色结晶的形式。
产率＝28％
m.p.(℃)＝212
M＝C17H19N5O3S＝373；M+H＝374；方法2：Tr＝0.58分钟
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12(bs，1H)；8.7(s，1H)；8.65(d，1H)；8.5(s，1H)；8.4(d，1H)；8.35(d，1H)；7.7(d，1H)；7.3(dd，1H)；3.6(s，2H)；2.7(s，6H)；2.2(s，3H)。
实施例6：N-乙基-6-{4-[3-(甲氧基甲基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物34)
6.1.3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯
在室温向15g(65.5mmol)的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯在20mL无水MeOH中的溶液中滴加甲醇钠的MeOH溶液(预先由2.25g(98.2mmol)钠在65mL的MeOH中制备)。然后将反应介质在65℃加热4小时，然后在减压下浓缩，溶于500mL的DCM、用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩。得到7.8g的3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯，其为油状物的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝66％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.1(s，1H)；8.0(d，1H)；7.5(d，1H)；7.4(t，1H)；4.5(s，2H)；4.0(s，3H)；3.4(s，3H)。
6.2.[3-(甲氧基甲基)苯基]甲醇
向7.8g(43.3mmol)的3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯在60mL的THF/二烷混合物(1/1)中的溶液中加入0.94g(43.3mmol)硼氢化锂。然后将反应介质在80℃加热3小时，并在室温搅拌过夜。将反应介质溶于500mL的EtOAc、用水(2×100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩。得到5.9g的[3-(甲氧基甲基)苯基]甲醇，其为黄色液体的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝90％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.4-7.2(m，4H)；4.7(s，2H)；4.5(s，2H)；3.4(s，3H)；2.4(bs，1H)。
6.3.1-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)苯
在0℃向5.91g(38.8mmol)的[3-(甲氧基甲基)苯基]甲醇在75mL的Et2O中的溶液中滴加9.1mL(97.1mmol)三溴化磷。将反应混合物缓慢温热至室温，并继续搅拌4小时。然后将粗反应混合物小心倒入100g冰和100mL的MeOH的混合物中。在减压下蒸除MeOH后，将水相用DCM(2×200mL)萃取。合并有机相、经Na2SO4干燥、过滤，然后在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至20％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱。
因此获得3.25g的1-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)苯，其为油状物的形式。
产率＝39％
1H NMR CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.4-7.1(m，4H)；4.45(s，2H)；4.35(s，2H)；3.3(s，3H)。
6.4.2-[3-(甲氧基甲基)苄基]-3-氧代丁酸甲酯
在室温和在氩气中，向0.34g(15.1mmol)钠在8mL无水MeOH中的溶液中滴加1.6mL(15.1mmol)乙酰乙酸甲酯。搅拌30分钟后，迅速滴加3.25g(15.11mmol)的1-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)苯，然后将反应介质在70℃加热2小时30分钟。然后将反应介质在减压下浓缩，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至20％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱。得到3.2g的2-[3-(甲氧基甲基)苄基]-3-氧代丁酸甲酯，其为油状物的形式。
产率＝85％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.4-7.1(m，4H)；4.45(s，2H)；3.8(t，1H)；3.7(t，3H)；3.4(t，3H)；3.2(d，2H)；2.2(s，3H)。
6.5.N-乙基-6-{4-[3-(甲氧基甲基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑 -1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
按照实施例1.3所述的方法，由300mg的2-[3-(甲氧基甲基)苄基]-3-氧代丁酸甲酯和350mg的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺起始，得到341mg的N-乙基-6-{4-[3-(甲氧基甲基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为白色粉末的形式。
产率＝58％
m.p.(℃)＝144
M＝C26H28N4O4S＝492；M+H＝493；方法2：Tr＝1.29分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；8.7(bs，1H)；8.45(s，1H)；8.1(d，1H)；7.4(m，3H)；7.3-7.1(m，6H)；4.35(s，2H)；3.6(q，2H)；3.5(s，2H)；3.3(s，3H)；2.15(s，3H)；1.0(t，3H)。
实施例7：N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物74)
7.1.3-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸甲酯
按照实施例6.4所述的方法，由5.16g的(2-溴乙基)苯和3.2g乙酰乙酸甲酯起始，得到1.9g的3-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸甲酯，其为半透明油状物的形式。
产率＝31％。
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.2-7.35(m，5H)；3.75(s，3H)；3.5(t，1H)；2.5-2.7(m，2H)；2.2(s，3H)；2.15-2.3(m，2H)。
7.2.N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1- 基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
按照实施例1.3所述的方法，由264mg的3-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸甲酯和351mg的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺起始，得到291mg的N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为白色粉末的形式。
产率＝53％
m.p.(℃)＝158
M＝C25H26N4O3S＝462；M+H＝463；方法2＝1.35分钟
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：11.8(bs，1H)；8.6(bs，1H)；8.45(s，1H)；8.1(d，1H)；7.4(m，3H)；7.3(m，2H)；7.2(d，3H)；7.1(d，2H)；3.6(q，2H)；2.8(t，2H)；2.5(t，2H)；1.9(s，3H)；1.0(t，3H)。
实施例8：6-(4-苄基-5-氧代-3-丙基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物68)
8.1.2-苄基-3-氧代己酸乙酯
按照实施例6.4所述的方法，由2.2g溴苄和4g丁酰乙酸乙酯起始，得到2.5g的2-苄基-3-氧代己酸乙酯，其为半透明油状物的形式。
产率＝40％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.15-7.30(m，5H)；4.2(q，2H)；3.8(t，1H)；3.2(dd，2H)；2.5-2.3(m，2H)；1.55(m，2H)；1.2(t，3H)；0.86(t，3H)。
8.2.6-(4-苄基-5-氧代-3-丙基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡 啶-3-磺酰胺
按照实施例1.3所述的方法，由300mg的2-苄基-3-氧代己酸乙酯和353mg的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺起始，得到400mg的6-(4-苄基-5-氧代-3-丙基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为白色粉末的形式。
产率＝69％
m.p.(℃)＝180
M＝C26H28N4O3S＝476；M+H＝477；方法2：Tr＝1.45分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；8.6(bs，1H)；8.45(s，1H)；8.1(d，1H)；7.45-7.1(m，10H)；3.65(q，2H)；3.6(s，2H)；2.5(t，2H)；1.5(m，2H)；1.0(t，3H)；0.9(t，3H)。
实施例9：N-乙基-6-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物38)
9.1.[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇
将10g(80.6mmol)的3-(羟基甲基)酚、78.4g(241.7mmol)的Cs2CO3和8.4mL(88.6mmol)溴乙基甲基醚在150mL的CH3CN中的混合物在110℃加热12小时。冷却至室温后，将介质过滤、在减压下浓缩、溶于500mL的DCM、用饱和食盐水(2×100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤，然后在减压下浓缩。
得到10.9g的3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇，其为黄色油状物的形式。
产率＝75％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.3(t，1H)；6.95(m，2H)；6.85(d，1H)；4.6(s，2H)；4.1(t，2H)；3.8(t，2H)；3.4(s，3H)；2.1(bs，1H)。
9.2.1-(溴甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯
按照实施例6.3所述的方法，由10g的[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇起始，得到11.8g的1-(溴甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯，其为油状物的形式。
产率＝87％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.3(m，1H)；7.0(m，2H)；6.9(d，1H)；4.45(s，2H)；4.15(t，2H)；3.75(t，2H)；3.4(s，3H)。
9.3.2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-3-氧代丁酸甲酯
按照实施例6.4所述的方法，由5.6g的1-(溴甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯和2.52g乙酰乙酸甲酯起始，得到3.44g的2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-3-氧代丁酸甲酯，其为黄色油状物的形式。
1H NMR CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.2(t，1H)；6.75(m，3H)；4.15(d，2H)；3.8(t，1H)；3.75(s，3H)；3.45(s，3H)；3.15(d，2H)；2.2(s，3H)。
9.4.N-乙基-6-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H- 吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
按照实施例1.3所述的方法，由336mg的2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-3-氧代丁酸甲酯和351mg的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺起始，得到441mg的N-乙基-6-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为白色粉末的形式。
产率＝70％
m.p.(℃)＝126
M＝C27H30N4O5S＝522；M+H＝523；方法2：Tr＝1.27分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；8.6(bs，1H)；8.45(s，1H)；8.1(d，1H)；7.4(m，3H)；7.3-7.1(m，3H)；6.8(d，2H)；7.1(d，1H)；4.1(d，2H)；3.6(m，4H)；3.5(s，2H)；3.3(s，3H)；2.1(s，3H)；1.0(t，3H)。
实施例10：N-乙基-6-[4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物54)
10.1.2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸甲酯
将1.34g(8.6mmol)的1-(氯甲基)-4-甲氧基苯、0.93mL(8.6mmol)乙酰乙酸甲酯、0.24g(0.86mmol)四丁基氯化铵和6.9g的K2CO3/KOH(4/1)的混合物(重量比)在5mL甲苯中的混合物在微波反应器中在110℃加热5分钟。将反应介质溶于80mL的EtOAc、连续用水(2×20mL)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至30％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱。
因此获得0.93g的2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸甲酯，其为黄色油状物的形式。
产率＝48％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.2(d，1H)；7.1(d，1H)；6.8(m，2H)；3.8(s，3H)；3.75(t，1H)；3.7(s，3H)；3.2(m，2H)；2.2(s，3H)。
10.2.N-乙基-6-[4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1- 基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
按照实施例1.3所述的方法，由300mg的2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸甲酯和371mg的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺起始，得到338mg的N-乙基-6-[4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为白色粉末的形式。
产率＝56％
m.p.(℃)＝188
M＝C25H26N4O4S＝478；M+H＝479；方法2：Tr＝1.29分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：11.8(bs，1H)；8.6(bs，1H)；8.45(s，1H)；8.1(d，1H)；7.4(m，3H)；7.3-7.1(m，4H)；6.8(d，2H)；3.75(s，3H)；3.6(s，2H)；3.5(s，2H)；2.1(s，3H)；1.0(t，3H)。
实施例11：6-[4-(2-氯-6-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物20)
将52mg(0.2mmol)的2-(2-氯-6-氟苄基)-3-氧代丁酸甲酯、73mg(0.25mmol)的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺和5mg的pTsOH在2mL甲苯中的混合物在110℃加热12小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于2mL的DMF并过滤，将滤液在RP18反相柱上色谱纯化，用梯度为0至100％CH3CN的H2O(含2％TFA)/CH3CN洗脱。
得到86mg的6-[4-(2-氯-6-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为白色粉末的形式；
产率＝99％
m.p.(℃)＝206
M＝C24H22ClFN4O3S＝501。M+H＝502；方法1
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：11.9(bs，1H)；8.6(bs，1H)；8.4(s，1H)；8.0(d，1H)；7.5-7.3(m，5H)；7.2-7.0(m，3H)；3.7(s，2H)；3.6(q，2H)；2.1(s，3H)；1.0(t，3H)。
实施例12：N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(1-苯基环丙基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物80)
12.1.2-乙酰基-3-苯基丁-3-烯酸甲酯
将3.2g(27.5mmol)的3-氧代丁酸甲酯、5.6g(55.0mmol)苯乙炔和700mg(0.8mmol)的*[ReBr(CO)3(THF)]2在55mL无水甲苯中的悬浮液在50℃搅拌18小时。冷却至室温后，将介质在减压下浓缩。将获得的残余物溶于100mL的DCM、连续用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化，用99/1的DCM/MeOH混合物洗脱。得到5g的2-乙酰基-3-苯基丁-3-烯酸甲酯，其为黄色油状物的形式。
产率＝84％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：12.6(s，1H)；7.3-7.2(m，5H)；5.7(s，1H)；5.1(s，1H)；3.55(s，3H)；1.9(s，3H)。
*：[ReBr(CO)3(THF)]2由2g(4.9mmol)的ReBr(CO)5在60mL无水THF中回流搅拌16小时新鲜制备。在减压下浓缩后，从5mL正己烷/THF(1/1)中重结晶，得到700mg的[ReBr(CO)3(THF)]2，其为白色粉末的形式。
产率＝35％。
12.2.3-氧代-2-(1-苯基环丙基)丁酸甲酯
向1g(4.6mmol)的2-乙酰基-3-苯基丁-3-烯酸甲酯在16mL的DCM中的溶液中连续滴加20.8mL(22.9mmol)的1.1M二乙基锌的甲苯溶液和3.7mL(45.8mmol)二碘甲烷。将反应介质回流18小时。冷却至室温后，将反应混合物用100mL水处理，然后用DCM(3×100mL)萃取。合并有机相、连续用水(4×100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤，然后在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用95/5环己烷/EtOAc混合物洗脱。得到280mg的3-氧代-2-(1-苯基环丙基)丁酸甲酯，其为黄色油状物的形式。
产率＝26％。
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.3-6.9(m，5H)；3.7(s，1H)；3.6(s，3H)；2.0(s，3H)；1.4(s，2H)；1.25(s，2H)。
12.3.N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(1-苯基环丙基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1- 基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
按照实施例1.3所述的方法，由280mg的3-氧代-2-(1-苯基环丙基)丁酸甲酯和352mg的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺起始，得到110mg的N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(1-苯基环丙基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为白色粉末的形式。
m.p.(℃)＝146
M＝C26H26N4O3S＝474，M+H＝475；方法2：Tr＝1.44分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；8.6(bs，1H)；8.4(s，1H)；8.1(d，1H)；7.4-7.1(m，10H)；3.6(q，2H)；2.2(s，3H)；1.15(dd，4H)；1.0(t，3H)。
实施例14：N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐(表I的化合物98B)
14.1.N-叔丁基-6-氯吡啶-3-磺酰胺
在0℃向17.3mL(165mmol)叔丁基胺和69mL(495mmol)的TEA在330mL的DCM中的混合物中分次加入35g(165mmol)的6-氯吡啶-3-磺酰氯。在0℃搅拌2小时后，将反应介质溶于600mL的DCM、用水(1L)、饱和NaHCO3溶液(1L)和饱和食盐水(1L)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩。得到32.4g的N-叔丁基-6-氯吡啶-3-磺酰胺，其为白色固体的形式。
产率＝79％
1H NMR CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.8(s，1H)；8.0(d，1H)；7.4(d，1H)；4.5(bs，1H)；1.2(s，9H)。
14.2.2-甲酰基-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯
在0℃在氩气中，向2.1g(90.8mmol)钠在55mL无水Et2O中的悬浮液中滴加15g(90.8mmol)的3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯和7.3mL(57.41mmol)甲酸乙酯的混合物。然后将介质在室温搅拌12小时，溶于200mL水，并用100mL的Et2O萃取。将水相酸化至pH 5，然后用2×300mL的EtOAc萃取。然后将有机相经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至10％MeOH的DCM/MeOH洗脱。得到4.8g的2-甲酰基-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯，其为白色固体的形式。
产率＝28％
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：11.0(bs，1H)；8.45(s，1H)；8.4(d，1H)；7.7(d，1H)；7.5(d，1H)；7.2(dd，1H)；3.6(s，2H)；3.5(s，3H)。
14.3N-叔丁基-6-肼基吡啶-3-磺酰胺
按照实施例5.2所述的方法，由32.4g的N-叔丁基-6-氯吡啶-3-磺酰胺和12.9mL肼一水合物起始，得到22.6g的N-叔丁基-6-肼基吡啶-3-磺酰胺，其为白色固体的形式。
产率：71％
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：8.3(d，2H)；7.8(d，1H)；7.2(s，1H)；7.0(bs，1H)；4.3(bs，2H)；1.2(s，9H)。
14.4.N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡 啶-3-磺酰胺(表I的化合物98A)
按照实施例1.3所述的方法，由12g的N-叔丁基-6-肼基吡啶-3-磺酰胺和9.1g的2-甲酰基-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯起始，得到9.92g的N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺，其为白色固体的形式。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：8.9(bs，1H)；8.5(bs，2H)；8.4(s，1H)；8.3(d，1H)；7.9(s，1H)；7.8(s，1H)；7.7(d，1H)；7.3(dd，1H)；3.6(s，2H)；1.2(s，9H)。
产率＝64％
m.p.(℃)＝160
M＝C18H21N5O3S＝387；M+H＝388；方法2：Tr＝0.58分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：8.8(s，1H)；8.3(bs，3H)；8.4(s，1H)；8.3(d，1H)；7.9(s，1H)；7.7(d，1H)；7.4(t，1H)；3.6(s，2H)；3.4(bs，1H)；1.1(s，9H)。
14.5.N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡 啶-3-磺酰胺盐酸盐
向912mg的N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺在20mL的DCM中加入1当量的HCl(4N的二烷溶液)，然后将介质在真空下浓缩。得到1g的N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐，其为白色粉末的形式。
产率＝100％
m.p.(℃)＝140℃
M＝C18H21N5O3S＝387；M+H＝388；方法2：Tr＝0.58分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12，0(bs，1H)；8.9(bs，1H)；8.8(s，1H)；8.7(d，1H)；8.5(d，2H)；8.3(d，1H)；8.0(t，1H)；7.9(s，1H)；7.8(s，1H)；3.8(s，2H)；1.2(s，9H)。
实施例15：(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸(表I的化合物104)
15.1.2-甲酰基丁二酸乙酯
在0℃在氩气中，向1.32g(57.41mmol)钠在35mL无水Et2O中的悬浮液中滴加10g(57.41mmol)丁二酸乙酯和4.62mL(57.41mmol)甲酸乙酯的混合物。然后将介质在室温搅拌12小时，溶于100mL水，并用100mL的Et2O萃取。将水相酸化至pH 5，然后用100mL的Et2O萃取。然后将有机相经Na2SO4干燥、过滤，然后在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用7/3环己烷/EtOAc混合物洗脱。得到4.3g的2-甲酰基丁二酸乙酯，其为无色油状物的形式。
产率：37％
1H NMR，1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：10.0(s，1H)；7.1(d，1H)；4.4-4.2(m，5H)；2.9(dd，2H)；1.3(m，6H)；
15.2 (2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑 -4-基)乙酸
将2.17g(7.42mmol)的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺和1.5g(7.42mmol)的2-甲酰基丁二酸乙酯在15mL的EtOH中的混合物在80℃加热5小时。然后将介质在减压下浓缩。将获得的沉淀在Et2O中研磨，然后过滤，并用叶轮泵干燥。在室温，将获得的4.1g米色粉末加至溶于17mL无水MeOH的212mg(9.23mmol)钠的溶液中，并继续搅拌2小时。将介质在减压下浓缩，然后溶于10mL水和4mL的1N氢氧化钠，并在室温搅拌12小时。然后用1N HCl将介质酸化至pH 5，然后用DCM(2× 100mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤，然后在减压下浓缩。将获得的残余物在戊烷中固化、过滤、并在真空下干燥，得到2.1g的(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸，其为白色粉末的形式。
产率＝58％
m.p.(℃)＝174℃
M＝C18H18N4O5S＝402；M+H＝403；方法Tr＝1.02分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，2H)；8.6(bs，1H)；8.5(bs，1H)；8.2(d，1H)；7.9(bs，1H)；7.4(m，3H)；7.2(d，2H)；3.7(q，2H)；3.4(s，2H)；1.0(t，3H)。
实施例16：(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(表I的化合物107)
16.1 (2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡 唑-4-基)乙酸甲酯
将0.5g(1.24mmol)的(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸和0.256g(1.24mmol)的DCC的混合物在室温搅拌3小时。将形成的沉淀过滤，并将滤液在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用9/1的DCM/MeOH混合物洗脱。得到0.5g的2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯，其为棕色粉末的形式。
产率＝96％
m.p.(℃)＝140℃
M＝C19H20N4O5S＝416；M+H＝417；方法2；Tr＝1.44分钟
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；8.6(s，1H)；8.4(s，1H)；8.2(d，1H)；7.9(s，1H)；7.4(m，3H)；7.2(d，2H)；5.6(d，0.5H)；3.75(q，2H)；3.7(s，3H)；3.3(d，1.5H)；1.0(t，3H)。
实施例17：2-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-甲基乙酰胺(表I的化合物108)
在0℃向0.28g(0.7mmol)的(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸、0.61mL(3.48mmol)的DIEA和0.8mL(1.4mmol)甲胺(2N的THF溶液)在2mL的DCM中的混合物中加入0.33g(1.04mmol)的TBTU。在室温搅拌3小时后，将介质溶于500mL的DCM、连续用0.1N HCl(2× 40mL)、饱和NaHCO3溶液(2× 40mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩和通过硅胶柱色谱纯化，用95/5的DCM/MeOH混合物洗脱。得到18mg的2-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-甲基乙酰胺，其为棕色粉末的形式。
产率＝6％
m.p.(℃)＝194℃
M＝C19H21N5O5S＝415；M+H＝416；方法2Tr＝0.98分钟
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；8.6(bs，1H)；8.5(s，1H)；8.2(d，1H)；7.8(s，2H)；7.5(m，3H)；7.2(d，2H)；3.6(q，2H)；3.1(s，2H)；2.6(s，3H)；1.0(t，3H)。
实施例18：(4-苄基-1-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯(表I的化合物106)
18.1 2-苄基-3-氧代戊二酸二乙酯
在氩气中在室温，将1.7g(74.18mmol)钠溶于75mL无水EtOH中。然后在室温滴加13.5mL(74.2mmol)的3-氧代戊二酸二乙酯，然后滴加8.8mL(74.2mmol)溴苄。然后将介质回流3小时、在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至20％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱。得到8.29g的2-苄基-3-氧代戊二酸二乙酯，其为半透明油状物的形式。
产率＝38％
1H NMR，1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.4-7.2(m，5H)；4.2(m，4H)；4.1(t，1H)；3.2(d，2H)；1.2(m，6H)；
18.2.4-苄基-1-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5-氧代-2，5-二氢 -1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯
按照实施例1.3所述的方法，由5g(17.1mmol)的2-苄基-3-氧代戊二酸二乙酯和5g(17.1mmol)的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺起始，得到3g的4-苄基-1-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，其为白色粉末的形式。
产率＝34％
m.p.(℃)＝156
M＝C27H28N4O5S＝520；M+H＝521方法2：Tr＝1.52分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；8.5(bs，2H)；8.15(d，1H)；7.4-7.1(m，10H)；4.1(q，2H)；3.8-3.6(m，6H)；1.2(t，3H)；1.0(t，3H)。
实施例19：6-{4-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物97)
19.1 (5-溴吡啶-3-基)甲醇
在氩气中在-10℃，向12g(59.4mmol)的5-溴吡啶-3-甲酸在300mL无水THF中的溶液中加入6.6mL的NMM，然后加入5.7mL(59.4mmol)氯甲酸乙酯。在-10℃搅拌20分钟后，分次加入6.8g(179.8mmol)硼氢化钠。然后将介质冷却至-70℃，并经1小时30分钟加入400mL的MeOH。允许温度升至室温，并继续搅拌12小时。然后将介质在减压下浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化，用98/2的DCM/MeOH混合物洗脱。得到8.4g的(5-溴吡啶-3-基)甲醇，其为黄色油状物的形式。
产率＝75％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.5(s，1H)；8.4(s，1H)；7.9(s，1H)；4.6(s，2H)；2.8(bs，1H)。
19.2 5-(羟基甲基)吡啶-3-甲腈
将4.2g(22.34mmol)的(5-溴吡啶-3-基)甲醇和5g(55.84mmol)氰化铜在22mL吡啶中的混合物在密封管中在160℃加热20小时。冷却至室温后，将介质溶于10mL浓氨水和30mL饱和NH4Cl溶液，然后搅拌2小时。然后将介质用200mL的DCM/iPrOH混合物(85/15)萃取、经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩和通过硅胶柱色谱纯化，用98/2的DCM/MeOH混合物洗脱。得到2.13g的5-(羟基甲基)吡啶-3-甲腈，其为白色固体的形式。
产率＝51％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.9(d，2H)；8.0(s，1H)；4.9(s，2H)；2.3(bs，1H)。
19.3 5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈
向0.2g(1.49mmol)的5-(羟基甲基)吡啶-3-甲腈在2mL的DCM中的溶液中加入1mL(4mmol)的4N HCl的二烷溶液。将混合物在减压下浓缩，然后加入至0.65mL(8.95mmol)氯化亚砜中，接着在60℃加热3小时。冷却至室温后，将介质溶于20mL甲苯、将形成的沉淀过滤，然后用30mL的DCM和30mL饱和NaHCO3溶液处理。分离出有机相，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。得到161mg的5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈，其为油状物的形式。
产率＝73％
1H NMR，1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.9(d，2H)；8.0(s，1H)；3.5(s，2H)。
19.4.2-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代丁酸甲酯
在氩气中在0℃，向84mg(2.11mmol)氢化钠(60％，在油中)在3mL无水DME中的悬浮液中加入0.23ml(2.11mmol)乙酰乙酸甲酯。将反应介质在0℃搅拌30分钟，并在室温搅拌30分钟，接着加入稀释于1mL的DME的161mg(1.06mmol)的5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈和29mg(0.11mmol)的四丁基碘化铵。然后将介质在65℃加热4小时。冷却至室温后，将介质溶于10mL水，通过加入0.1N HCl中和，然后用EtOAc(2× 40mL)萃取，经Na2SO4干燥、在减压下浓缩，和通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷/EtOAc混合物(8/2)洗脱。得到140mg的2-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代丁酸甲酯，其为无色油状物的形式。
产率＝57％
1H NMR，1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.8(s，1H)；8.6(s，1H)；7.8(s，1H)；3.7(t，1H)；3.65(s，3H)；3.2(dd，2H)；2.2(s，3H)。
19.5 6-{4-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1- 基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
按照实施例1.3所述的方法，由125mg(0.43mmol)的2-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代丁酸甲酯和99mg(0.43mmol)的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺起始，得到103mg的6-{4-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为黄色粉末的形式。
产率＝51％
m.p.(℃)＝164
M＝C24H22N6O3S＝474；M+H＝475；方法2：Tr＝1.24分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；8.9(s，1H)；8.8(s，1H)；8.6(bs，1H)；8.4(s，1H)；8.2(s，1H)；8.15(d，1H)；7.4(m，3H)；7.1(d，2H)；3.7(s，4H)；2.2(s，3H)；1.0(t，3H)。
实施例20：5-甲基-2-[5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮(表II的化合物197)
20.1 2-氯-5-(苯基硫基)吡啶
将3.4g(14.3mmol)的2-氯-5-碘吡啶、1.9g(17.2mmol)的硫酚、0.93g(17.2mmol)甲醇钠和0.36g(5.7mmol)铜在18mL的MeOH中的混合物在80℃加热12小时。冷却至室温后，将介质溶于100mL的1N NaOH，并将MeOH在减压下蒸除。将反应介质用EtOAc(2×100mL)萃取，将有机相用0.1N NaOH(2×30mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥、在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷/EtOAc混合物(8/2)洗脱。得到1.90g的2-氯-5-(苯基硫基)吡啶，其为白色粉末的形式。
产率＝60％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.5(d，1H)；8.3(s，1H)；7.9(s，1H)；7.5-7.4(m，5H)。
20.2 2-氯-5-(苯基磺酰基)吡啶
在室温经15分钟向1.9g(8.57mmol)的2-氯-5-(苯基硫基)吡啶在40mL的DCM中的溶液中加入4.8g(21.42mmol)的77％的3-氯过氧苯甲酸在20mL的DCM中的悬浮液。搅拌1小时后，将形成的沉淀滤除，将滤液溶于200mL的DCM，连续用100mL的0.2N氢氧化钠、100mL饱和硫代硫酸钠溶液洗涤、经Na2SO4干燥、在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷/EtOAc混合物(8/2)洗脱。得到0.67g的2-氯-5-(苯基磺酰基)吡啶，其为白色粉末的形式。
产率＝31％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.9(s，1H)；8.1-7.9(m，3H)；7.6-7.4(m，3H)；7.3(m，1H)。
20.3 2-肼基-5-(苯基磺酰基)吡啶
按照实施例5.2的方法，由0.67g(2.64mmol)的2-氯-5-(苯基磺酰基)吡啶起始，得到340mg的2-肼基-5-(苯基磺酰基)吡啶，其为白色粉末的形式。
产率＝51％
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：9.0(s，1H)；8.6(d，1H)；8.5(s，1H)；8.4(m，2H)；8.0(d，1H)；7.8-7.5(m，3H)；7.3(m，1H)；3.3(bs，1H)。
20.4 5-甲基-2-[5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢 -3H-吡唑-3-酮
按照实施例1.3所述的方法，由340mg(1.36mmol)的2-肼基-5-(苯基磺酰基)吡啶和283mg(1.36mmol)的3-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯起始，得到130mg的5-甲基-2-[5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮，其为白色粉末的形式。
产率＝23％
m.p.(℃)＝176
M＝C21H18N4O3S＝406；M+H＝407；方法2：Tr＝0.78分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)12.0(bs，1H)；9.0(s，1H)；8.6(d，1H)；8.5(s，1H)；8.4(m，2H)；8.0(d，2H)；7.8-7.6(m，4H)；7.3(m，1H)；3.6(s，2H)；2.2(s，3H)。
实施例21：N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐(表I的化合物101)
21.1.(2E)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯酸甲酯
在氩气中和在0℃，经45分钟向3.12g(78.1mmol)氢化钠(60％，在油中)在30mL无水THF中的悬浮液中加入16.4g(78.1mmol)的(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯在10mL的THF中的溶液。在0℃搅拌30分钟，然后在0℃滴加5.1g(37.2mmol)的5-甲氧基吡啶-3-甲醛在20mL无水THF中的溶液。冷却至室温后，将反应混合物用150mL水处理，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机相、连续用水(2×20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤，然后在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至40％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱。得到1g的(2E)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯酸甲酯，其为白色粉末的形式。
产率＝14％。
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.4(d，1H)；7.7(d，1H)；7.4(s，1H)；6.5(d，1H)；3.9(s，3H)；3.8(s，3H)。
21.2.3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯
在Parr装置中，将1g(5.33mmol)的(2E)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯酸甲酯在20mL的MeOH中的溶液和0.1g的10％Pd/C的混合物在7巴氢化5小时。然后将反应混合物经Whatman GF/F纸过滤，并在减压下浓缩。因此获得1g的3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯，其为蜡的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝100％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.3(s，1H)；8.2(s，1H)；7.1(s，1H)；3.85(s，3H)；3.6(s，3H)；3.0(t，2H)；2.7(t，3H)。
21.3.2-甲酰基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯
按照实施例14.2所述的方法，由1.04g(5.33mmol)的3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯起始，得到600mg的2-甲酰基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯，其为蜡的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝51％。
21.4.N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡 唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
按照实施例2.3所述的方法，由250mg(1.12mmol)的2-甲酰基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯和327mg(1.12mmol)的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺起始，得到131mg的N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐，其为冻干物的形式。
产率＝25％
m.p.(℃)＝136
M＝C23H23N5O4S＝465；M+H＝466；方法2：Tr＝0.97分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：11.0(bs，1H)；8.6(s，2H)；8.4(d，2H)；8.2(d，1H)；8.1(s，1H)；7.9(s，1H)；7.4(m，3H)；7.1(d，2H)；4.0(s，3H)；3.8(s，2H)；3.6(q，2H)；1.0(t，3H)。
实施例22：{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}(苯基)乙酸甲酯(表I的化合物113)
22.1.3-氰基-3-苯基丙酸乙酯
将64g(257.8mmol)亚苄基丙二酸二乙酯(diethylbenzylidenepropanedioate)和17g(261mmol)氰化钾在750mL的EtOH和75mL水中的混合物在60℃加热18小时。然后将介质在减压下浓缩并溶于500mL饱和食盐水，然后用Et2O(2×500mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥、过滤，然后在减压下浓缩。得到43.5g的3-氰基-3-苯基丙酸乙酯，其为固体的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝83％。
22.2.2-苯基丁二酸
将43.5g(214mmol)的3-氰基-3-苯基丙酸乙酯和52.2g(930.4mmol)氢氧化钾在670mL的EtOH中的混合物回流4小时。冷却至室温后，将介质在真空下浓缩，然后用1L的1N HCl处理，然后形成沉淀，其经过滤并用水(2× 50mL)冲洗。将获得的固体溶于200mL甲苯和40mL的EtOH的混合物中，并在减压下浓缩，然后用叶轮泵干燥。得到37g的2-苯基丁二酸，其为固体的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝89％。
22.3.2-苯基丁二酸二乙酯
在Dean-Stark装置中，将37g(190.5mmol)的2-苯基丁二酸、6mL浓H2SO4、80mL甲苯和80mL的EtOH的混合物回流72小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，然后用300mL水处理，并用Et2O(2×400mL)萃取。合并有机相、经Na2SO4干燥、过滤，然后在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至10％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱。得到22g的2-苯基丁二酸二乙酯，其为油状物的形式。
产率＝46％。
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.5(m，5H)；4.2(m，5H)；3.0(dd，2H)；1.0(t，6H)。
22.4.2-甲酰基-3-苯基丁二酸二乙酯
按照实施例14.2所述的方法，由7.0g(28mmol)的2-苯基丁二酸二乙酯起始，得到7.0g的2-甲酰基-3-苯基丁二酸二乙酯，其为油状物的形式。
产率＝89％。
22.5.{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑 -4-基}(苯基)乙酸乙酯
按照实施例27.2所述的方法，由2g(7.19mmol)的2-甲酰基-3-苯基丁二酸二乙酯和1.75g(7.19mmol)的N-叔丁基-6-肼基吡啶-3-磺酰胺起始，得到3.1g的{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}(苯基)乙酸甲酯，其为粉末的形式。
产率＝93％
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：8.6(s，1H)；8.6(d，1H)；8.0(d，1H)；7.7(s，2H)；7.3(m，5H)；4.6(s，1H)；4.1(q，2H)；1.0(m，12H)。
22.6 1-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-4-[羧基(苯基)甲基]-1H-吡唑 -5-醇盐
将2.8g(5.8mmol)的2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}(苯基)乙酸乙酯和5.8mL(5.8mmol)的1N NaOH在12mL的EtOH中的混合物在室温搅拌5小时。加入5.8mL的1N HCl，并将介质用DCM(2×100mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥、过滤，然后在减压下浓缩。得到2g的1-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-4-[羧基(苯基)甲基]-1H-吡唑-5-醇盐，其为米色粉末的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
22.7.{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑 -4-基}(苯基)乙酸甲酯
在0℃向0.3g(0.66mmol)的1-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-4-[羧基(苯基)甲基]-1H-吡唑-5-醇盐在3mL无水MeOH中的混合物中加入0.11mL(0.73mmol)氯化亚砜。冷却至室温后，连续搅拌12小时。将介质溶于40mL的DCM，用20mL饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将获得的残余物在DCM/戊烷混合物中固化，然后过滤，在真空下干燥。得到0.67g的2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}(苯基)乙酸甲酯，其为米色粉末的形式。
产率＝73％
m.p.(℃)＝66
M＝C21H24N4O5S＝444；M+H＝445；方法2：Tr＝1.21分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.3(bs，1H)；8.8(s，1H)；8.6(bs，1H)；8.3(d，1H)；7.7(d，2H)；7.4(m，5H)；4.9(s，1H)；3.7(s，3H)；1.0(t，9H)。
实施例23：N-环戊基-N-({6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}磺酰基)甘氨酸甲酯盐酸盐(表I的化合物128)
23.1.6-氯-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺
按照实施例14.1所述的方法，由5g(23.6mmol)的6-氯吡啶-3-磺酰氯和2g(23.6mmol)环戊胺起始，得到5.1g的6-氯-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺，其为棕色固体的形式。
产率＝84％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.8(s，1H)；8.0(d，1H)；7.4(d，1H)；4.5(d，1H)；3.6(m，1H)；1.8(m，2H)；1.6(m，4H)；1.3(m，2H)。
23.2.N-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-N-环戊基甘氨酸甲酯
将2g(7.67mmol)的6-氯-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺、0.7mL(7.67mmol)溴乙酸甲酯和1.2g(8.4mmol)的K2CO3在15mL的CH3CN中的混合物在80℃加热12小时。冷却至室温后，将介质过滤，并将滤液浓缩。将残余物溶于100mL的DCM，连续用50mL饱和NaHCO3溶液和50mL水洗涤，然后将有机相经Na2SO4干燥、在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化，用8/2的庚烷/EtOAc混合物洗脱。得到2.4g的N-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-N-环戊基甘氨酸甲酯，其为油状物的形式。
产率＝93％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)9.0(s，1H)；8.3(d，1H)；7.4(d，1H)；4.1(s，2H)；4.05(m，1H)；3.8(s，3H)；1.9(m，2H)；1.6(m，4H)；1.3(m，2H)。
23.3.N-环戊基-N-[(6-肼基吡啶-3-基)磺酰基]甘氨酸甲酯
按照实施例5.2所述的方法，由2.4g(7.2mmol)的N-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-N-环戊基甘氨酸甲酯起始，得到2g的N-环戊基-N-[(6-肼基吡啶-3-基)磺酰基]甘氨酸甲酯，其为黄色固体的形式。
产率＝85％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)8.6(s，1H)；8.0(d，1H)；6.8(d，1H)；6.6(bs，1H)；4.05(m，1H)；4.0(s，2H)；3.6(s，3H)；1.8(m，2H)；1.6(m，4H)；1.2(m，2H)。
23.4.N-环戊基-N-({6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1- 基]吡啶-3-基}磺酰基)甘氨酸甲酯盐酸盐
按照实施例2.3所述的方法，由200mg(0.61mmol)的N-环戊基-N-[(6-肼基吡啶-3-基)磺酰基]甘氨酸甲酯和117mg(0.61mmol)的3-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯起始，得到130mg的N-环戊基-N-({6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}磺酰基)甘氨酸甲酯盐酸盐，其为白色冻干物的形式。
产率＝34％
m.p.(℃)＝100
M＝C22H25N5O5S＝471；M+H＝472；方法2：Tr＝0.87分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)8.7(d，2H)；8.6(d，1H)；8.4(d，2H)；8.3(d，1H)；7.8(m，1H)；7.7(s，1H)；5.0-4.0(bs，2H)；3.9(m，1H)；3.8(s，2H)；3.6(s，2H)；3.4(s，3H)；1.4-1.0(m，8H)。
实施例24：6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸2，2-二甲基丙基酯(表II的化合物198)
24.1.6-氯吡啶-3-甲酸2，2-二甲基丙基酯
在氩气中在室温，向10g(56.8mmol)的6-氯吡啶-3-甲酰氯在100mL无水甲苯中的溶液中加入15g(170.4mmol)的2，2-二甲基丙醇。然后将反应介质在80℃加热6小时。冷却至室温后，将介质浓缩，并将获得的残余物溶于800mL的EtOAc，连续用水(2× 200mL)、饱和NaHCO3溶液(2× 200mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、然后在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至5％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱。得到11.9g的6-氯吡啶-3-甲酸2，2-二甲基丙基酯，其为白色粉末的形式。
产率＝92％。
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.5(m，5H)；4.2(m，5H)；3.0(dd，2H)；1.0(t，6H)。
24.2.6-肼基吡啶-3-甲酸2，2-二甲基丙基酯
按照实施例5.2所述的方法，由11.9g(52.26mmol)的6-氯吡啶-3-甲酸2，2-二甲基丙基酯起始，得到4.3g的6-肼基吡啶-3-甲酸2，2-二甲基丙基酯，其为白色粉末的形式。
产率＝37％
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：8.7(s，1H)；8.15(d，1H)；6.9(d，1H)；4.0(s，2H)；3.5(bs，1H)；1.0(s，9H)。
24.3.6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸 2，2-二甲基丙基酯
按照实施例1.3所述的方法，由0.3g(1.34mmol)的6-肼基吡啶-3-甲酸2，2-二甲基丙基酯和0.26g(1.34mmol)的3-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯起始，得到185mg的6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸2，2-二甲基丙基酯，其为白色固体的形式。
产率＝38％
m.p.(℃)＝160
M＝C20H22N4O3＝366；M+H＝367；方法2：Tr＝1.01分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；8.9(s，1H)；8.8(s，1H)；8.7(d，1H)；8.5(d，1H)；8.4(d，1H)；8.3(d，1H)；8.0(t，1H)7.9(s，1H)；3.9(s，2H)；3.8(s，2H)；1.0(s，9H)。
实施例25：3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸甲酯(表I的化合物121)
25.1.3-苯基戊二酸二乙酯
将6g(28.8mmol)的3-苯基戊二酸和7.9mL(109.5mol)氯化亚砜的混合物在80℃加热1小时。然后将介质浓缩，并在0℃将获得的固体分次加入至8mL的EtOH中。然后将介质在80℃加热30分钟。冷却至室温后，将介质浓缩，并将获得的残余物溶于400mL的DCM中，连续用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。得到6.97g的3-苯基戊二酸二乙酯，其为粉末的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝91.5％。
25.2.2-甲酰基-3-苯基戊二酸二乙酯
按照实施例14.2所述的方法，由3g(11.35mmol)的3-苯基戊二酸二乙酯起始，得到0.23g的2-甲酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，其为黄色油状物的形式。
产率＝7％
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)10.9(s，1H)；7.7(d，1H)；7.3-7.1(m，5H)；4.5(t，1H)；4.0(q，4H)；3.0(m，2H)；1.0(m，6H)。
25.3.3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢 -1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸盐
按照实施例22.5和22.6的方法，由0.23g(0.79mmol)的2-甲酰基-3-苯基戊二酸二乙酯和0.21g(0.79mmol)的N-环戊基-6-肼基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺起始，得到0.38g的3-(1-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5-氧化-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸盐，其为粉末的形式。
产率＝89％。
25.4.3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢 -1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸甲酯
按照实施例22.7所述的方法，由0.38g(0.78mmol)的3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸盐起始，得到0.34g的3-(1-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5-氧化-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸甲酯。
m.p.(℃)＝80
M＝C24H28N4O5S＝484；M+H＝485；方法3：Tr＝4.4分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：8.9(s，1H)；8.7(bs，1H)；8.5(d，1H)；7.9(s，1H)；7.4(d，1H)；7.3(t，3H)；7.2(t，2H)；4.4(t，1H)；4.3(t，1H)；3.6(s，3H)；3.2(dd，1H)；3.1(dd，1H)；2.7(s，3H)；1.8-1.4(m，8H)。
实施例26：6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐(表I的化合物123)
26.1.N-[3-(苄基氧基)丙基]-6-氯-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺
将1g(3.84mmol)的6-氯-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺、1.32g(9.59mmol)的K2CO3和0.88mL(4.99mmol)的[(3-溴丙氧基)甲基]苯在8mL无水DMF中的混合物在40℃加热12小时。冷却至室温后，将介质溶于300mL的EtOAc，连续用水(2×100mL)、饱和NaHCO3溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩和通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至10％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱。因此获得1.65g的N-[3-(苄基氧基)丙基]-6-氯-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺，其为油状物的形式。
产率＝99％。
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.85(s，1H)；8.1(d，1H)；7.5(d，1H)；7.4-7.3(m，5H)；4.5(s，2H)；4.2(m，1H)；3.6(t，2H)；3.2(dd，2H)；2.1(m，2H)；1.6-1.3(m，8H)。
26.2.N-[3-(苄基氧基)丙基]-N-环戊基-6-肼基吡啶-3-磺酰胺
按照实施例5.2所述的方法，由1.55g(3.79mmol)的N-[3-(苄基氧基)丙基]-6-氯-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺起始，得到1.5g的N-[3-(苄基氧基)丙基]-N-环戊基-6-肼基吡啶-3-磺酰胺，其为黄色固体的形式。
产率＝90％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.6(s，1H)；8.4(bs，1H)；7.95(d，1H)；7.85(d，1H)；7.5-7.3(m，5H)；6.9(d，1H)；6.6(bs，1H)；4.5(s，2H)；4.2(m，1H)；3.6(t，2H)；3.2(dd，2H)；2.1(m，2H)；1.6-1.3(m，8H)。
26.3.6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(苄基氧基)丙 基]-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺
按照实施例1.3所述的方法，由0.19g的2-苄基-3-氧代丙酸甲酯和0.4g的N-[3-(苄基氧基)丙基]-N-环戊基-6-肼基吡啶-3-磺酰胺起始，得到0.29g的6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(苄基氧基)丙基]-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺，其为米色固体的形式。
产率＝55％
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；8.8(s，1H)；8.6(bs，1H)；8.4(d，1H)；7.7(s，1H)；7.4-7.1(m，10H)；4.5(s，2H)；4.2(m，1H)；3.6(s，2H)；3.5(t，2H)；3.2(t，2H)；2.0(m，2H)；1.6-1.2(6H)。
26.4.6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-(3-羟基丙 基)吡啶-3-磺酰胺
在-78℃在氩气中，向150mg(0.27mmol)的6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(苄基氧基)丙基]-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺在2mL的DCM中的溶液中滴加0.82mL(0.82mmol)的三溴化硼(1M的DCM溶液)。在-78℃继续搅拌1小时，然后在0℃加入2mL的MeOH。将介质溶于40mL的DCM，连续用饱和NaHCO3溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用9/1的DCM/MeOH混合物洗脱。得到106mg的6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-(3-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺，其为粉末的形式。
产率＝85％
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：8.8(s，1H)；8.6(bs，1H)；8.4(d，1H)；7.7(s，1H)；7.4(m，5H)；7.3(m，1H)；4.5(t，1H)；4.2(m，1H)；3.6(s，2H)；3.5(q，2H)；3.2(t，2H)；1.8(m，2H)；1.5-1.2(6H)。
26.5.6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-(二甲 基氨基)丙基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
在氩气中在0℃，向82mg(0.18mmol)的6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-(3-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺和50μL(0.36mmol)的Et3N在0.5mL无水DCM中的溶液中加入27μL(0.36mmol)甲磺酰氯；允许温度逐渐回升至室温，继续搅拌1小时。将介质溶于20mL的DCM，连续用水(2×10mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。在密封管中，将获得的残余物(110mg黄色油状物)溶于2mL的DCM中，然后用向溶液中鼓泡的二甲胺气流处理1分钟。然后将介质在60℃加热11小时。冷却至室温后，将介质浓缩，并将获得的残余物在Et2O/CH3CN混合物中研磨。将形成的沉淀过滤，用戊烷冲洗，在减压下干燥，然后在加入1当量的1N HCl后冷冻干燥。因此获得57mg的6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐，其为冻干物的形式。
产率＝88％
m.p.(℃)＝230
M＝C25H33N5O3S＝483；M+H＝484；方法2：Tr＝1.1分钟
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.0(bs，1H)；10.8(bs，1H)；8.9(s，1H)；8.8(s，1H)；8.5(d，1H)；7.8(s，1H)；7.4(m，5H)；7.3(m，1H)；4.5(m，1H)；4.2(m，1H)；3.6(s，2H)；3.3(t，2H)；3.2(q，2H)；2.7t(s，6H)；2.0(m，2H)；1.6-1.3(6H)。
实施例27：6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物93)
27.1.2-苄基-3-氧代丙酸甲酯
在氩气中向3g(18.3mmol)的3-苯基丙酸甲酯和3.57mL(54.8mmol)的甲酸甲酯在36mL甲苯中的混合物中连续滴加54.8mL(54.8mmol)的1M的TiCl4的甲苯溶液、0.17mL(0.91mmol)三氟甲磺酸三甲基硅酯和19.6mL(82.2mmol)的三丁基胺。然后将介质在60℃加热2小时30分钟，并在室温搅拌12小时。
将反应介质用200mL水进行水解，并用200mL的Et2O萃取。将有机相经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩。得到3.12g的2-苄基-3-氧代丙酸甲酯，其为油状物的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝87％。
27.2.6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3- 磺酰胺
将0.38g(1.3mmol)的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺和0.25g(1.3mmol)的2-苄基-3-氧代丙酸甲酯在2mL的AcOH/MeOH混合物(1/1)中的混合物在80℃加热4小时。然后将介质在减压下浓缩，将获得的残余物在Et2O/戊烷混合物(1/1)中固化，然后过滤，并在减压下干燥。在室温，将获得的440mg固体分次加入至22mg(0.96mmol)钠在1mL的MeOH中的溶液中，然后在室温连续搅拌3小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，溶于10mL水，然后通过加入AcOH酸化至pH 3-4。然后将获得的沉淀过滤，用戊烷洗涤，然后从EtOH中重结晶，并干燥。因此获得245mg的6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为白色粉末的形式。
产率＝59％
m.p.(℃)＝180
M＝C23H22N4O3S＝434；M+H＝435；方法2：Tr＝1.35分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12(bs，1H)；8.6(bs，1H)；8.5(s，1H)；8.1(d，1H)7.7(s，1H)；7.5-7.1(m，10H)；3.7(q，2H)；3.6(s，2H)；1.0(t，3H)。
实施例28：6-(4-苄基-5-氧代-3-三氟甲基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物83)
28.1.2-苄基-4，4，4-三氟-3，3-二羟基丁酸甲酯
在氩气中，向675mg(29.4mmol)钠在15mL无水MeOH中的溶液滴加3.73mL(29.4mmol)的3，3，3-三氟丙酸甲酯。在室温搅拌30分钟后，加入3.5mL溴苄，然后将介质在70℃加热12小时。然后将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物溶于100mL的EtOAc，用50mL饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷/EtOAc混合物(85/15)洗脱后，得到3.4g的2-苄基-4，4，4-三氟-3，3-二羟基丁酸甲酯，其为油状物的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝37％。
28.2.6-(4-苄基-5-氧代-3-三氟甲基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N- 苯基吡啶-3-磺酰胺
将1g(3.59mmol)的2-苄基-4，4，4-三氟-3，3-二羟基丁酸甲酯、1.05g(3.59mmol)的N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺和1g的分子筛在8mL的MeOH中的混合物在90℃加热12小时。在室温，将反应介质溶于30mL甲苯，在Dean-Stark装置中回流12小时。然后将反应介质过滤和在减压下浓缩，然后将获得的残余物溶于50mL的DCM中，用1N HCl溶液(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩。将因此获得的固体从EtOH重结晶。得到224mg的6-(4-苄基-5-氧代-3-三氟甲基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为白色结晶的形式。
产率＝12％
m.p.(℃)＝186
M＝C24H21F3N4O3S＝502；M+H＝503；方法3：Tr＝4.4分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12(bs，1H)；8.7(s，1H)；8.25(d，1H)；8.0(d，1H)；7.5-7.1(m，10H)；3.9(s，2H)；3.7(q，2H)；1.0(t，3H)。
实施例29：6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[(1R，3S)-3-(羟基甲基)环戊基]-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物138)
29.1.[(1R，3S)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯
在-20℃向2g(8.7mmol)的(1S，3R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸和1.33mL(9.6mmol)的Et3N在20mL无水THF中的溶液中滴加1.2mL(9.2mmol)氯甲酸异丁酯。将介质在-20℃搅拌45分钟，然后滤除形成的不溶物质。在-10℃将1g(26.2mmol)硼氢化钠在THF/H2O混合物(16mL/4mL)中的溶液滴加至该滤液中，然后继续搅拌，同时允许温度回升至室温。然后缓慢加入100mL的0.1N HCl，并将反应介质用2×200mL的EtOAc萃取，经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH混合物(95/5)洗脱后，得到1.4g的[(1R，3S)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯，其为油状物的形式。
产率＝77％。
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：4.5(bs，1H)；3.9(m，1H)；3.5(d，2H)；2.1(m，2H)；1.8-1.7(m，3H)；1.5(s，2H)；1.4(s，9H)；1.0(m，1H)。
29.2.{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
在氩气中在室温，向1.4g(6.7mmol)的[(1R，3S)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯在20mL无水THF中的溶液中分次加入0.27g(6.7mmol)氢化钠(60％，在油中)。搅拌45分钟后，将介质冷却至0℃，并加入0.8mL(6.7mmol)溴苄。在室温搅拌1小时后，将介质用30mL水进行水解，并用2×100mL的EtOAc萃取，经Na2SO4干燥、在减压下浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化，用99/1的DCM/MeOH混合物洗脱。得到1.53g的{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯，其为油状物的形式。
产率＝75％。
29.3.(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊胺盐酸盐
在0℃向1.52g(5mmol)的{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯在20mL的DCM中的溶液中加入5mL(20mmol)的4N的HCl的二烷溶液。然后将介质在室温搅拌12小时，然后在减压下浓缩。将获得的残余物在20mL的Et2O中固化，过滤和在真空下干燥。得到1g的(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊胺盐酸盐，其为粉末的形式。
产率＝83％。
29.4.N-{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}-6-氯吡啶-3-磺酰胺
按照实施例14.1的方法，由1g的(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊胺盐酸盐和1g的6-氯吡啶-3-磺酰氯起始，得到1.2g的N-{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}-6-氯吡啶-3-磺酰胺，其为粉色粉末的形式。
产率＝83％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.6(s，1H)；7.8(dd，1H)；7.4-7.3(m，5H)；7.2(s，1H)；5.8(d，1H)；4.5(dd，2H)；3.7(m，1H)；3.3(m，2H)；2.2(m，1H)；1.9(m，1H)；1.6-1.5(m，4H)；1.2(dd，1H)。
29.5.N-{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}-6-氯-N-甲基吡啶-3-磺酰 胺
按照方法23.2，由0.66g的4N-{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}-6-氯吡啶-3-磺酰胺和0.22mL碘甲烷起始，得到0.58g的N-{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}-6-氯-N-甲基吡啶-3-磺酰胺，其为油状物的形式。
产率＝86％。
29.6.N-{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}-6-肼基-N-甲基吡啶-3-磺 酰胺
按照方法5.2，由0.58g的N-{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}-6-氯-N-甲基吡啶-3-磺酰胺和0.15mL水合肼起始，得到0.49g的N-{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}-6-肼基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺。
产率＝86％。
29.7.6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-{(1R，3S)-3-[(苄基氧 基)甲基]环戊基}吡啶-3-磺酰胺
按照实施例1.3所述的方法，由0.495g的N-{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}-6-肼基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺和0.244g的2-苄基-3-氧代丙酸甲酯起始，得到301mg的6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}吡啶-3-磺酰胺，其为粉末的形式。
产率＝44％。
29.8.6-(4-苄基-5-氧代-25-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[(1R 3S)-3-(羟基甲 基)环戊基]-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
向0.3g(0.57mmol)的6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-{(1R，3S)-3-[(苄基氧基)甲基]环戊基}吡啶-3-磺酰胺在2mL冷却至-78℃的DCM中的溶液中加入1.7mL三溴化硼。然后将温度升至0℃并在0℃继续搅拌1小时。然后在-10℃加入10mL的MeOH，并将介质在减压下浓缩。将介质溶于100mL的DCM，连续用饱和NaHCO3溶液(2×20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥、在减压下浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化，用90/10的DCM/MeOH混合物洗脱。得到126mg的6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[(1R，3S)-3-(羟基甲基)环戊基]-N-甲基吡啶-3-磺酰胺，其为粉末的形式。
产率＝50％
α20 D＝-12(c＝0.1；MeOH)
m.p.(℃)＝108
M＝C22H26N4O4S＝442；M+H＝443；方法2：Tr＝1.09分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：8.8(s，1H)；8.7(bs，1H)；8.4(d，1H)；7.8(bs，1H)；7.4-7.3(m，5H)；7.1(m，1H)；4.5(bs，1H)；4.4(m，1H)；3.6(bs，2H)；3.4(m，2H)；2.8(s，3H)；1.9(m，1H)；1.6-1.1(m，6H)。
实施例30：6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物147)
30.1.4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基酯
向冷却至0℃的1.5g(10.26mmol)的(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲醇和1.71mL的Et3N在15mL的DCM中的溶液中加入2.15g(11.3mmol)甲苯磺酰氯。将介质温热至室温，并继续搅拌1小时。将介质溶于100mL的DCM，连续用0.1N HCl(2×20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥、在减压下浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化，用99/1的DCM/MeOH混合物洗脱。得到3g的4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基酯，其为无色油状物的形式。
产率＝97％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.8(d，2H)；7.3(d，2H)；4.1(d，2H)；3.9(dd，2H)；3.6(dd，2H)；2.4(s，3H)；1.9(m，1H)；1.4(s，3H)；1.2(s，3H)。
30.2.N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]环戊胺
将1.5g(5mmol)的4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基酯和10mL(101mmol)环戊胺的混合物在80℃加热12小时。将介质在减压下浓缩，然后溶于200mL的Et2O，用水(2×50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。得到1g的N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]环戊胺，其为油状物的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝100％。
30.3 N-环戊基-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]-6-肼基吡 啶-3-磺酰胺
该化合物按照方法14.1和14.3制备，由N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]环戊胺、6-氯吡啶-3-磺酰氯和水合肼起始。
产率：70％
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：8.5(s，1H)；8.25(s，1H)；8.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.7(s，1H)；7.2(d，1H)；6.8(d，1H)；4.4(s，1H)；4.2(m，1H)；3.9(dd，2H)；3.6(dd，2H)；3.0(dd，2H)；2.0(m，1H)；1.9(d，2H)；1.6-1.4(m，4H)；1.3(s，3H)；1.2(s，3H)。
30.4.6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-羟基 -2-(羟基甲基)丙基]吡啶-3-磺酰胺
按照实施例11所述的方法，由0.485g的N-环戊基-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]-6-肼基吡啶-3-磺酰胺和0.242g的2-苄基-3-氧代丙酸甲酯起始，得到79mg的6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]吡啶-3-磺酰胺，其为粉末的形式。
产率＝14％
m.p.(℃)＞260
M＝C24H30N4O5S＝486；M+H＝487；方法2：Tr＝2.09分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12(bs，1H)；8.8(s，1H)；8.6(t，2H)；8.25(d，1H)；7.7(s，1H)；7.4-7.2(m，5H)；4.3(q，2H)；3.9(m，2H)；3.0(m，1H)；2.8(m，1H)；2.7(s，3H)；1.6-1.3(m，8H)。
实施例31：6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物142)
按照实施例30所述的方法，该化合物由[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲醇、环戊胺、6-氯吡啶-3-磺酰氯和2-苄基-3-氧代丙酸甲酯获得。
m.p.(℃)＝184
(c＝0.1；DMSO)
M＝C23H28N4O5S＝472；M+H＝473；方法2：Tr＝1.39分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12(bs，1H)；8.8(s，1H)；8.6(bs，1H)；8.4(d，1H)；7.8(s，1H)；7.3-7.1(m，5H)；4.8(s，1H)；4.6(s，1H)；4.2(m，1H)；3.8(s，1H)；3.6(s，2H)；3.3(m，2H)；2.9(m，1H)；1.6-1.3(m，9H)。
实施例32：6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物148)
按照实施例30所述的方法，该化合物由[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲醇、环戊胺、6-氯吡啶-3-磺酰氯和2-苄基-3-氧代丙酸甲酯获得。
m.p.(℃)＝184
(c＝0.15；DMSO)
M＝C23H28N4O5S＝472；M+H＝473；方法2：Tr＝1.39分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12(bs，1H)；8.8(s，1H)；8.6(bs，1H)；8.4(d，1H)；7.8(s，1H)；7.3-7.1(m，5H)；4.8(s，1H)；4.6(s，1H)；4.2(m，1H)；3.8(s，1H)；3.6(s，2H)；3.3(m，2H)；2.9(m，1H)；1.6-1.3(m，9H)。
实施例33：6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二羟基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(表I的合物143)
32.1.6-氯-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
按照方法14.1，由1g的6-氯吡啶-3-磺酰氯和0.86mL苯胺起始，得到1.15g的6-氯-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为黄色固体的形式。
产率＝91％
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：10.5(bs，1H)；8.7(s，1H)；8.1(dd，1H)；7.75(dd，1H)；7.3(m，2H)；7.2(m，3H)。
32.2.6-氯-N-苯基-N-(丙-2-烯-1-基)吡啶-3-磺酰胺
按照方法23.2，由1.15g的6-氯-N-苯基吡啶-3-磺酰胺和0.37mL的烯丙基溴起始，得到1.29g的6-氯-N-苯基-N-(丙-2-烯-1-基)吡啶-3-磺酰胺，其为黄色固体的形式。
产率＝97％
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：8.6(s，1H)；8.0(dd，1H)；7.9(dd，1H)；7.4(m，3H)；7.2(m，2H)；5.7(m，1H)；5.2(dd，1H)；5.1(dd，1H)；4.3(d，2H)。
32.3.6-氯-N-(2，3-二羟基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
在室温向1.3g(4.2mmol)的6-氯-N-苯基-N-(丙-2-烯-1-基)吡啶-3-磺酰胺在17mL的tBuOH和水的混合物(1/1)中的溶液中加入1.37g(11.7mmol)的NMO和0.52mL(0.04mmol)的2.5％OsO4的tBuOH溶液。继续搅拌12小时。然后将介质用200mL水稀释，并用Et2O(2×100mL)萃取，经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩。得到1.14g的6-氯-N-(2，3-二羟基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为油状物的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝80％。
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.5(s，1H)；7.8(d，1H)；7.4-7.3(m，4H)；7.1(d，2H)；3.7-3.5(m，3H)；2.5(bs，1H)；2.0(bs，1H)；(m，2H)。
32.4.6-氯-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]-N-苯基吡啶 -3-磺酰胺
将0.67g(1.96mmol)的6-氯-N-(2，3-二羟基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺、0.53mL(4.3mmol)的2，2-二甲氧基丙烷和37mg的pTsOH在4mL的DMF中的混合物在室温搅拌3小时。将介质溶于100mL的EtOAc，用50mL饱和NaHCO3溶液和50mL水洗涤，然后经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩。得到0.54g的6-氯-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为棕色固体的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝73％。
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：8.5(s，1H)；7.7(d，1H)；7.4(d，1H)；7.3(m，3H)；7.0(d，2H)；4.1(m，1H)；3.9(m，1H)，3.8(dd，2H)；3.5(m，1H)；1.3(s，3H)；1.2(s，3H)。
32.5.N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]-6-肼基-N-苯基吡啶 -3-磺酰胺
按照方法5.2，由0.54g的6-氯-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺和30μL水合肼起始，得到0.53g的N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为白色固体的形式。
产率＝99％
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：8.6(s，1H)；8.1(s，1H)；7.5(d，1H)；7.4(m，3H)；7.2(d，2H)；6.8(bs，1H)；1.3(s，3H)；1.2(s，3H)。
32.6 6-(4-苄基-5-氧代-25-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-(23-二羟基丙基)-N- 苯基吡啶-3-磺酰胺
按照方法1.3，由0.2g(0.53mmol)的N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺和0.1g的2-苄基-3-氧代丙酸甲酯起始，得到127mg的6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二羟基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺，其为白色固体的形式。
产率＝50％
m.p.(℃)＝174
M＝C24H24N4O5S＝480；M+H＝481；方法2：Tr＝1.39分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12(bs，1H)；8.5(bs，1H)；8.4(s，1H)；8.1(d，2H)；7.8(s，1H)；7.4-7.2(m，7H)；7.2-7.1(m，3H)；4.7(d，1H)；4.5(t，1H)；3.6(dd，2H)；3.4(m，4H)。
实施例33：3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺(表I的化合物146)
33.1 3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢 -1H-吡唑-4-基)-3-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺
在0℃向200mg(0.43mmol)的3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸盐、0.3mL(1.7mmol)的DIEA和30μL(0.43mmol)的2，2，2-三氟乙基胺在1mL的DCM中的溶液中加入207mg(0.64mmol)的TBTU。将介质在室温搅拌12小时。然后加入另外0.3mL的2，2，2-三氟乙基胺，并将介质在40℃加热6小时。将介质溶于20mL的DCM，连续用水(2×10mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至10％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱。因此获得32mg的3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺，其为粉末的形式。
产率＝14％
m.p.(℃)＝80
M＝C25H28F3N5O4S＝551；M+H＝552；方法2：Tr＝1.21分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12(bs，1H)；8.8(s，1H)；8.6(t，2H)；8.25(d，1H)；7.7(s，1H)；7.4-7.2(m，5H)；4.3(q，2H)；3.9(m，2H)；3.0(m，1H)；2.8(m，1H)；2.7(s，3H)；1.6-1.3(m，8H)。
实施例34：6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]吡啶-3-磺酰胺(表I的化合物147)
34.1.4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基酯
向冷却至0℃的1.5g(10.26mmol)的(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲醇和1.71mL的Et3N在15mL的DCM中的溶液中加入2.15g(11.3mmol)甲苯磺酰氯。允许介质温热至室温，并继续搅拌1小时。将介质溶于100mL的DCM，连续用0.11N HCl(2×20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥、在减压下浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化，用99/1的DCM/MeOH混合物洗脱。得到3g的4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基酯，其为无色油状物的形式。
产率＝97％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)：7.8(d，2H)；7.3(d，2H)；4.1(d，2H)；3.9(dd，2H)；3.6(dd，2H)；2.4(s，3H)；1.9(m，1H)；1.4(s，3H)；1.2(s，3H)。
34.2.N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]环戊胺
将1.5g(5mmol)的4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基酯和10mL(101mmol)环戊胺的混合物在80℃加热12小时。将介质在减压下浓缩，然后溶于200mL的Et2O，用水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。得到1g的N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]环戊胺，其为油状物的形式，其不经进一步纯化直接用于以下步骤。
产率＝100％。
34.3.N-环戊基-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]-6-肼基吡 啶-3-磺酰胺
该化合物按照方法14.1和5.2制备，由N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]环戊胺、6-氯吡啶-3-磺酰氯和水合肼起始。
产率：70％
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：8.5(s，1H)；8.25(s，1H)；8.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.7(s，1H)；7.2(d，1H)；6.8(d，1H)；4.4(s，1H)；4.2(m，1H)；3.9(dd，2H)；3.6(dd，2H)；3.0(dd，2H)；2.0(m，1H)；1.9(d，2H)；1.6-1.4(m，4H)；1.3(s，3H)；1.2(s，3H)。
34.4.6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-羟基 -2-(羟基甲基)丙基]吡啶-3-磺酰胺
按照实施例11所述的方法，由0.485g的N-环戊基-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]-6-肼基吡啶-3-磺酰胺和0.242g的2-苄基-3-氧代丙酸甲酯起始，得到79mg的6-(4-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]吡啶-3-磺酰胺，其为粉末的形式。
产率＝14％
m.p.(℃)＞260
M＝C24H30N4O5S＝486；M+H＝487；方法2：Tr＝2.09分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12(bs，1H)；8.8(s，1H)；8.6(t，2H)；8.25(d，1H)；7.7(s，1H)；7.4-7.2(m，5H)；4.3(q，2H)；3.9(m，2H)；3.0(m，1H)；2.8(m，1H)；2.7(s，3H)；1.6-1.3(m，8H)。
实施例35：3-{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯(表I的化合物154)
35.1.(2Z)-3-(吡啶-3-基)戊-2-烯二酸二乙基酯
在氩气气流下，向15mL(85.6mmol)的(2E)-戊-2-烯二酸二乙基酯在5mL无水DMF中的溶液中加入0.62g(2.8mmol)的Pd(OAc)2、1.7g(5.56mmol)的P(OTol)3和5.5mL(39.7mmol)的Et3N，然后将介质加热至40℃，并加入4mL(39.75mmol)的3-溴吡啶。然后将介质在90℃加热24小时，然后溶于100mL的EtOAc，用100mL水洗涤，经Na2SO4干燥、在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为0至10％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱。得到9.12g的(2Z)-3-(吡啶-3-基)戊-2-烯二酸二乙酯，其为黄色蜡的形式。
产率＝87％
1H NMR，CDCl3，400MHz，δ(ppm)8.8(s，1H)；8.6(d，1H)；7.8(dd，1H)；7.4(dd，1H)；6.3(s，1H)；4.2(q，2H)；4.15(s，2H)；4.1(q，2H)；1.3(t，3H)；1.2(t，3H)。
35.2.2-甲酰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙酯
该化合物按照方法21.2和14.2制备，由(2Z)-3-(吡啶-3-基)戊-2-烯二酸二乙酯起始。
产率：18％。
35.3.3-{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑 -4-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯
按照方法22.5至22.7，由88mg的2-甲酰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙酯和74mg的N-叔丁基-6-肼基吡啶-3-磺酰胺起始，然后在1当量的0.1N HCl的存在下冷冻干燥获得的化合物，得到17mg的3-{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐，其为绿色冻干物的形式。
产率＝17％
m.p.(℃)＝146
M＝C21H25N5O5S＝459；M+H＝460；方法2：Tr＝1.19分钟。
1H NMR，d6-DMSO，400MHz，δ(ppm)：12.5(bs，1H)；8.8(s，1H)；8.7(bs，1H)；8.6(d，1H)；8.4(bs，1H)；8.3(d，1H)；8.2(d，1H)；7.9(s，1H)；7.8(t，1H)；7.6(s，1H)；4.3(t，1H)；3.5(s，3H)；3.2(m，2H)；1.0(s，9H)。
下面的表I和表II例示了本发明化合物的一些实施例的化学结构和物理性质。
表I例示了本发明的式(I)化合物，其中R表示-SO2-NR3R4。所述化合物在下文提及为式(I’)化合物。
表II例示了本发明的式(I)化合物，其中R如所述表格所定义。所述化合物在下文提及为式(I”)化合物。
下面的表I和II例示了本发明化合物的一些实施例的化学结构和物理性质。
在这些表中：
-在“盐”栏，“-”表示化合物为游离碱形式，而“CF3COOH”、“HCl”和“Na”分别表示化合物为三氟乙酸盐、盐酸盐和钠盐的形式；
-在其他栏中，“-”是指所考虑的取代基不出现在分子上；
-Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu和i-Bu分别表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基；
-Ph和Bn分别表示苯基和苄基；
-“m.p.”栏指示所考虑的化合物的熔点，以℃计；
-质谱鉴定的峰MH+，以及使用的和先前详细说明的高效液相色谱分析方法分别在“LC/MS”栏和“方法”栏中指出。
表I
表II
根据本发明的化合物接受药理试验以测定它们的性质，且特别是：
-直接测量蛋白HIF1-α的稳定的体外测试，该蛋白HIF1-α为在细胞中组成性表达但在正常氧条件下被泛素/蛋白酶体系统降解的转录因子；
-用于在He3pB细胞中测量VEGF和EPO的分泌的功能试验，VEGF和EPO为肝细胞中HIF1-α活化的两个标记。
所述两种测试如下所述。
1.在HEKEA细胞中测量HIF1-α的稳定
1.1目的
HIF为参与细胞适应缺氧的转录因子。该转录因子最小为由两种蛋白，ARNT和HIF1-α形成的杂二聚体。ARNT在细胞中组成性且稳定地表达，且转录复合物调节的大多数通过蛋白HIF1-α的稳定进行。实际上，该蛋白，在常氧条件下(20％，约等于环境的氧值)尤其在两种脯氨酸(人蛋白的脯氨酸402和564)上经HIF脯氨酰-羟化酶羟基化，导致von Hippell Lindau(VHL)蛋白的结合。VHL与HIF1-α的结合然后通过泛素/蛋白酶体系统导致HIF1-α的降解。在缺氧下(在细胞测试中O2＜5％)，HIF脯氨酰-羟化酶被抑制，其反映为细胞中HIF1-α蛋白的量的增加。该蛋白然后可与ARNT结合以转移至核中并活化其靶基因。
由于HIF活化的基因参与细胞对缺氧和组织对缺血的适应性反应，因此该目的在于鉴别和表征在细胞中稳定HIF1-α的化合物，以放大或模拟其有益作用。
存在许多测试，其描述了通过报道基因系统(HRE-荧光素酶)或通过测量HIF-诱导的蛋白(例如VEGF或EPO)间接测量HIF的活性。而且，允许直接测量细胞中HIF1-α蛋白的量的唯一测试为使用抗体的测试，例如包括消耗细胞和时间的细胞提取相(总溶解产物或核萃取物)的蛋白印迹，因此限制化合物筛选能力。因此该目的在于开发一种灵敏的筛选测试，适合于384-孔板，用于直接测量细胞核中HIF1-α蛋白的量。该测试在HEK细胞(来自肾腺癌的人上皮细胞)中建立。
1.2测试原理
该测试为基于酶互补原理的细胞测试，本文使用的酶为β-半乳糖苷酶。HEKEA细胞为稳定表达(且在核中受限制)突变体β-半乳糖苷酶(Ω片段，也已知为EA)的HEK细胞(DiscoverX销售的系列)。该构造使得仅当包含Prolabel互补片段的蛋白迁移至核中时可获得β-半乳糖苷酶活性。
在该情况下，包含Prolabel片段的感兴趣蛋白为在两个脯氨酸402和564被丙氨酸替代的突变的HIF1-α或HIF1-α，其C-端通过分子生物学(Clontech销售的DiscoverX载体)与小互补肽片段(Prolabel或ED，约4kDa)融合。然后将编码嵌合蛋白HIF1-α_Prolabel的载体转染至HEKEA细胞以得到稳定的克隆(HEKEA_HIF1-αPLBL)。
将细胞进行缺氧处理或用潜在HIF活化剂的化合物处理后获得的C-端Prolabel-“标记的”HIF1-α蛋白的量通过向细胞中添加含β-半乳糖苷酶的化学发光底物的溶胞缓冲液测量。
β-半乳糖苷酶活性的测量与Prolabel的量成比例，从而与迁移至细胞核中的HIF1-α的量成比例。
在内部平行地进行实验以证实单独的Prolabel片段在细胞中不稳定，从而不允许测量任何活性。
1.3实验方案
1.3.1实验计划
1)在D0接种细胞
2)在常氧下粘附24小时
3)在D+1制备和添加产物(Biomek 2000和FX)
4)在常氧培养6小时
5)对板读数(通过发光)
1.3.2接种细胞
用Multidrop在白色不透明底的384-孔板(Greiner ref 3704)中于30μl培养基(1％FCS)中以10000细胞/孔(细胞板)接种细胞。
1.3.3处理
●稀释板(DL板)的制备
测试产物以3×10-2M在100％DMSO中制备，然后在含有0.1％FCS(10μl在990μl的MEM中)的培养基中稀释至3×10-4M。然后手动将其放置在称为稀释板(dl)的圆底96-孔板的第12列(各个化合物各200μl)。然后用Biomek 2000制备3×10-4M至10-9M的完整DL板(程序：连续10点的范围)。对于参照和对照，将含有0.1％FCS的100μl的DMEM加入至第1列，将100μl的去铁胺10-3M加入至第2列的孔ABCD，以及将100μl的去铁胺5×10-3M加入至第2列的孔EFGH。
●细胞板中的DL板分布
用Biomek FX 96从DL板移取3.3μL，一式两份放入水平的(第1至24列)各384-孔细胞板(HEKEA_HIF1αPLBL细胞板)中。
然后在培养箱中在37℃(环境O2，6％CO2)将细胞放置6小时。
1.3.4β-半乳糖苷酶活性的测量
所用的试剂盒为Prolabel的化学发光试剂盒(Ref 93-0001 DiscoverX)。
在37℃培养6小时后，加入15μl含有β-半乳糖苷酶底物(19体积的Pathhunter细胞(Path hunter cell)测定缓冲液+5体积的Emarald II溶液+1体积的Galacton star)的溶胞缓冲液溶解细胞，通过直接将其加入至板中的30μl培养基中。将板在避光环境培养60分钟，然后用Top Count仪读取发光。然后用合适的拟合软件计算化合物的EC50值，其在下表III中给出。
化合物对HIF的激活活性通过产生50％最大响应的该化合物的摩尔浓度给出。
表III
  化合物号   EC50(M)
  14   3.8E-06
  31   3.0E-06
  37   3.2E-06
  38   4.7E-06
  39   1.8E-06
  42   4.8E-06
  43   3.1E-06
  44   3.1E-06
  46   9.6E-06
  47   1.1E-06
  48   4.3E-06
  51   4.4E-06
  53   2.6E-06
  54   6.4E-06
  56   2.1E-06
  58   5.7E-06
  59   1.7E-06
  62   1.6E-05
  63   9.2E-06
  64   4.3E-06
  68   1.5E-06
  70   3.5E-06
  71   5.0E-06
  72   7.5E-06
  74   3.7E-06
  76   2.0E-06
  77   4.8E-06
  80   3.3E-06
  81   7.5E-06
  82   1.5E-06
  83   3.3E-06
  84   9.9E-06
  85   1.8E-06
  87   9.8E-06
  88   8.8E-07
  92   8.6E-07
  93   3.5E-07
  98B   2.5E-06
1.4附件
1.4.1.HEKEA_HIF1αPLBL细胞的保持
所述细胞在完全培养基(whole medium)(如下)中，在烧瓶T225中在37℃在CO2培养箱中培养。
1.4.2.HEKEA_HIF1αPLBL细胞的培养基
2.Hep3B肝细胞分泌VEGF和EPO的测量
2.1.目的
HIF是一种参与细胞适应缺氧的转录因子。由于被HIF激活的基因参与了细胞对缺氧和组织对缺血的适应性反应，本目的在于鉴定和表征在细胞中稳定HIF1α的化合物，以放大或模拟其有益效果。HIF1α在分析EPO基因启动子后鉴定，其使得该蛋白(HIF1α的第一标记之一)激活。此外，VEGF还在文献中识别为HIF激活的主要标记之一。因此选择测量这两种蛋白用于表征Hep3B细胞中的HIF激活剂的化合物。
因此，本目的在于开发一种适用于96-孔板的灵敏的筛选测试，用于直接测量Hep3B细胞(来源于人肝癌的细胞)上清液中对可能的HIF激活剂响应的VEGF和EPO的量。
2.2.测试原理
所述测试为用于测量Hep3B细胞上清液中VEGF和EPO的ELISA测试，所述细胞经缺氧处理或经去铁胺处理作为对照或经可能的HIF激活剂处理。所述测试适用于96-孔板，使之具有更大的化合物筛选能力。
2.3.实验方案
2.3.1实验计划
1)在D0接种细胞
2)在常氧下粘附6小时
3)制备和加入产物(Biomek 2000和FX)
4)在常氧下培养18小时
5)在D+1在上清液中测定EPO和VEGF
2.3.2接种细胞
在黑色、不透明底的96-孔板(参考Costar 3916)中以30000细胞/孔，在100μl培养基(10％FCS)中以Multidrop次代培养细胞。
2.3.3处理细胞
●稀释板（DL板)的制备
测试产物以10-2M在100％DMSO中制备，然后在含有0.1％FCS(6μl在194μl的MEM中)的培养基中稀释至3×104M。将200μl各个化合物放置在96-孔板的第12列。用Biomek 2000制备3×10-4M至3×10-8M的稀释范围(程序：连续9点的范围)。分别加入100μl的MEM 0.1％FCS和去铁胺5×10-3M至第3列的孔A，B，C，D和孔E，F，G，H作为对照。
●细胞板中的DL板分布
将在前一天接种在96-孔板的细胞培养基更换为90μl含有0.1％FCS的培养基，并用FX 96从96-孔DL板中分配10μl至细胞板中。
将如此处理的细胞板在培养箱中在37℃(环境O2，6％CO2)放置18小时。
2.3.3EPO和VEGF的测定
在96-孔板中用可能的HIF激活剂处理的Hep3B细胞的上清液(80μl)用多通道移液管回收，用于通过ELISA根据制造商的使用说明书(Kit EPOMesoscale(refK15122B-2))同时测定VEGF和EPO。然后用合适的拟合软件计算化合物对EPO和VEGF的EC50值，其在下表IV中给出。
2.4.附件
Hep3B细胞的培养基：
3.结果
化合物对HIF的激活活性通过产生50％最大响应的该化合物的浓度给出于下表IV中。
表IV
  化合物号   EC50 EPO(M)   EC50 VEGF(M)
  14   3.0E-07   -
  20   1E-06   1.1E-06
  31   2.1E-06   -
  34   9E-07   -
  37   1.0E-06   -
  38   1.0E-06   -
  39   2.0E-06   -
  42   1.1E-06   1.3E-06
  43   1.5E-06   1.7E-06
  44   1.9E-06   2.1E-06
  46   7.0E-07   1.2E-06
  47   2.0E-06   2.8E-06
  48   1.1E-06   1.9E-06
  51   3.0E-07   4.0E-07
  53   9.0E-07   3.2E-06
  54   4.5E-07   3.0E-07
  56   2E-06   2.5E-06
  58   3.2E-06   3.6E-06
  59   8.1E-07   6.8E-07
  62   9.0E-07   1.0E-06
  64   1.4E-06   2.4E-06
  68   4.0E-07   5.0E-07
  70   2.7E-06   2.9E-06
  71   1.6E-06   1.6E-06
  72   1.0E-06   1.7E-06
  74   3E-07
  76   2.0E-07   2.0E-07
  77   1.4E-06   1.3E-06
  80   4.0E-07   9.0E-07
  81   1.2E-06   1.9E-06
  82   1E-06   1.2E-06
  83   1.4E-06   1.3E-06
  84   2.9E-06   3.3E-06
  85   2.5E-06   2.5E-06
  88   3.0E-07   4.0E-07
  92   5.0E-07   5.0E-07
  93   4.0E-07   4.0E-07
因此，本发明化合物可用于制备药物，特别是制备为HIF转录因子的激活剂的药物。
因此，根据另一方面，本发明的一个主题为药物，其包括式(I)化合物，或式(I)化合物与药学上可接受的酸形成的加成盐。
本发明还涉及药物组合物，其包括本发明的式(I)化合物，或该化合物的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述药物在尤其在治疗/预防特别是人中和动物中的心血管疾病、下肢缺血、心功能不全、源于缺血的冠心病、例如心绞痛或心肌梗塞、动脉硬化、源于缺血的中风、肺高血压和任何部分或全部血管闭塞导致的病理中具有治疗用途。
所述药物还可用于治疗/预防青光眼、源于神经变性或其他的肾病或脑病、以及贫血，或用于促进愈合的药物或缩短术后恢复期的药物，或治疗四肢无力病症的药物，或在大型外科手术(例如颅或胸部手术，或心脏、颈动脉或主动脉手术)后用于在自身输血必要时获得血液的药物。
所述化合物尤其在治疗/预防贫血中具有治疗用途。
所述化合物还可在人和动物中，在大型外科手术(例如颅或胸部手术，或心脏、颈动脉或主动脉手术)后用于在自身输血必要时获得血液的目的。
所述化合物可用于人和动物，作为用于促进愈合的药物或缩短术后恢复期的药物。
所述化合物可用于人和动物，用于治疗四肢无力病症，尤其包括在老年人中出现的恶病质。
所述化合物可用于人和动物，用于治疗青光眼、源于神经变性或其他的肾病或脑病。
最后，本发明所述化合物可用于人和动物，用于治疗源于缺血的心脏或外周疾病，其经再生性药物以自体和异源方式使用非-胚胎干细胞或成肌细胞用于治疗目的，不论是作为给药前细胞的治疗还是作为局部给药这些细胞的同时治疗。
此外，本发明所述化合物可单独使用，或必要时组合一种或多种用于治疗高血压、心功能不全、糖尿病和贫血的其它活性化合物使用。
例如，提及本发明化合物与一种或多种选自以下的化合物的组合：转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、他汀类和洋地黄苷衍生物。
根据另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括作为有效成分的本发明化合物。所述药物组合物包含有效量的至少一种本发明化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述赋形剂根据药学形式和所需的给药模式，从本领域技术人员已知的常规赋形剂中选自。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉注射、局部(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，上述式(I)的有效成分或其盐可以以单位给药形式，作为与标准药学赋形剂的混合物向人和动物给药，用于预防或治疗上述病症或疾病。
合适的单位给药形式包括口服剂型，例如片剂、软和硬明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内和吸入给药形式，局部、经皮、皮下、肌内和静脉注射给药形式，直肠给药形式和埋植剂。对于局部应用，本发明化合物可以霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂使用。
通过实例的方式，以片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包括以下成分：
存在特殊情况，其中更高或更低的剂量是合适的；该剂量不背离本发明的范围。根据常规实践，适合各患者的剂量由医师根据给药模式和所述患者的体重和响应来确定。
根据另一方面，本发明还涉及用于治疗上述病理的方法，其包括向患者给药有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐。

Claims (20)

1.以下的式(I)化合物：
其中
R表示-SO2-NR3R4或-SO2-R4；R3和R4如下定义；且R为吡啶的β位的原子上的取代基。
R1表示1,1-二氧化四氢噻吩基、-W-苯基、-W-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吡咯基和呋喃基，
(i)所述苯基、杂芳基任选地在至少一个碳原子上被至少一个选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C5)烷基、-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷氧基、羟基、-卤代(C1-C5)烷基、氰基、-O-(C1-C5)亚烷基-NR5R6、-NR5R6，
R2表示氢原子、-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、-卤代(C1-C5)烷基；
W为
(i)-(C1-C5)亚烷基-，或
(ii)-(C3-C6)亚环烷基-，
R3和R4
(i)其可相同或不同，彼此独立地表示氢原子、-(C1-C5)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、苯基；
其中当R3和R4相同时，它们不为氢原子；
(ii)或者R3和R4与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基，其任选地在至少一个碳原子和/或，合适时，在至少一个杂原子上被至少一个选自-(C1-C5)烷基和-CH2-苯基的取代基取代，其中所述杂环烷基选自哌啶基、吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和吗啉基；
R5和R6，其可相同或不同，彼此独立地表示氢原子、-(C1-C5)烷基或-(C1-C5)卤代烷基，以碱的形式或酸加成盐的形式。
2.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R表示基团-SO2-NR3R4，其中R3和R4如权利要求1所定义。
3.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于所述杂芳基表示吡啶基。
4.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R表示-SO2-NR3R4，且其中R3和R4，其可相同或不同，彼此独立地表示氢原子、-(C1-C5)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C5)亚烷基-O-(C1-C5)烷基、苯基；
当R3和R4相同时，它们不为氢原子；和
其中W、R5和R6如权利要求1所定义。
5.权利要求4的式(I)化合物，其特征在于所述杂芳基表示吡啶基。
6.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R表示-SO2-NR3R4，且其中R3和R4与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基，其任选地在至少一个碳原子和/或，合适时，在至少一个杂原子上被至少一个选自-(C1-C5)烷基和-CH2-苯基的取代基取代，其中所述杂环烷基选自哌啶基、吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和吗啉基。
7.权利要求6的式(I)化合物，其特征在于R5和/或R6选自(C1-C5)烷基。
8.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R表示-SO2-NR3R4，其中R3和R4如权利要求1所定义，R2表示氢原子或-(C1-C5)烷基，和R1表示-W-苯基或-W-杂芳基，其中所述W表示-CH2-，且所述杂芳基表示吡啶。
9.权利要求8的式(I)化合物，其中-(C1-C5)烷基为甲基。
10.式(I)化合物，其特征在于其为：
4-(2-氯苄基)-5-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-[4-(2-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸；
4-(2-氯苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-(2-氯苄基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸盐；
(±)4-(2-氯苄基)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-[4-(2-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N,N-二乙基吡啶-3-磺酰胺；
6-[4-(2-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-[4-(2-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
4-(2-氯苄基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N,N-二乙基-6-[4-(2-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
4-(2-氟苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-(2-氟苄基)-5-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-(2-氟苄基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸盐；
2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-4-(2-氟苄基)-5-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-乙基-6-[4-(2-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
4-(2-氟苄基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-(2,4-二氯苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-(2,4-二氯苄基)-5-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-(2,4-二氯苄基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸盐；
4-(2,4-二氯苄基)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-[4-(2,4-二氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-[4-(2,4-二氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
4-(2,4-二氯苄基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-(2-氯-6-氟苄基)-5-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-(2-氯-6-氟苄基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸盐；
4-(2-氯-6-氟苄基)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-[4-(2-氯-6-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N,N-二乙基吡啶-3-磺酰胺；
6-[4-(2-氯-6-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-[4-(2-氯-6-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
4-(2-氯-6-氟苄基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-[4-(2-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
4-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-(4-氯苄基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-(4-氯苄基)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-[4-(4-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N,N-二乙基吡啶-3-磺酰胺；
6-[4-(4-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-[4-(4-氯苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
4-(4-氯苄基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-[4-(2-氟苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
4-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-[4-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-[4-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-{[5-甲基-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]甲基}苯甲腈；
4-{[5-甲基-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]甲基}苯甲腈；
N-乙基-6-{4-[4-(甲氧基甲基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
4-[3-(甲氧基甲基)苄基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-乙基-6-{4-[3-(甲氧基甲基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-[4-(3-氰基苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-[4-(4-氰基苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
3-{[5-甲基-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基]甲基}苯甲腈；
4-苄基-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-[4-(2-氰基苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-6-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
4-(3,5-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-乙基-6-{3-甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-苄基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-(4-苄基-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
4-(2,5-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-[4-(2,5-二甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-6-{3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-6-{3-甲基-5-氧代-4-[4-(三氟甲基)苄基]-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-6-{3-甲基-5-氧代-4-[3-(三氟甲基)苄基]-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-[4-(三氟甲基)苄基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-[4-(3,5-二甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
4-(4-羟基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-乙基-6-[4-(4-羟基苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-{4-[4-(二甲基氨基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-[2-(三氟甲基)苄基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-[4-(二甲基氨基)苄基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-乙基-6-{3-甲基-5-氧代-4-[2-(三氟甲基)苄基]-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲基丁基)吡啶-3-磺酰胺；
4-[3-(二甲基氨基)苄基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-{4-[3-(二甲基氨基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-乙基-6-[4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
4-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-乙基-6-[4-(3-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-6-[4-(2-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基-吡啶-3-磺酰胺；
4-苄基-5-甲基-2-[5-(吗啉-4-基磺酰基)吡啶-2-基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-乙基-6-[4-(3-羟基苄基)-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-3-乙基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
4-(3-羟基苄基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-乙基-6-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
4-苄基-5-乙基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
4-苄基-5-甲基-2-[5-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
2-[5-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-4-苄基-5-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N,N-二乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
N,N-二乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
N,N-二甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
N,N-二甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
6-(4-苄基-5-氧代-3-丙基-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
5-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-2-[5-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮盐酸盐；
N-叔丁基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
N-环丙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
N-环戊基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
5-甲基-4-(2-苯基乙基)-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-(吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
2-{5-[(4-苄基哌啶-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(2-苯基丙烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-6-{4-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-(吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(1-苯基环丙基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基-吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-6-{4-[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
6-[4-苄基-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-[4-苄基-5-氧代-3-(三氟甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
1-[5-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-5-醇盐；
N-乙基-6-{3-甲基-5-氧代-4-[2-(吡啶-2-基)乙基]-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[4-苄基-3-(2-甲基丙基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(3-苯基丙基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-环丙基-N-甲基-6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
N-叔丁基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-磺酰胺；
6-{4-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯；
6-[3-甲基-5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯；
N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
N-乙基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-叔丁基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
5-甲基-2-[5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-叔丁基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
6-{4-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸；
2-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯；
(4-苄基-1-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯；
2-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-叔丁基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
2-(4-苄基-1-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
3-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)丙酸；
3-[(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸甲酯；
3-(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-丙酸甲酯；
{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}(苯基)-乙酸甲酯；
2-[(2-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-5-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸甲酯；
N-环戊基-N-乙基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
N-环戊基-N-甲基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
2-[(1-{5-[乙基(苯基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-甲基-5-氧化-1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸盐；
2-[5-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-环戊基-N-甲基-6-[5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
N-环戊基-N-乙基-6-[5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸甲酯；
N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙基酯；
N-环戊基-N-({6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}磺酰基)甘氨酸甲酯；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[2-(苄基氧基)乙基]-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(苄基氧基)丙基]-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-(3-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-磺酰胺；
(1S,2R)-2-[甲基({6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]环戊烷甲酸甲酯；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-(2,3-二羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺；
4-苄基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-[4-(环戊基甲基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
4-苄基-2-{5-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
N-(2,2-二甲基丙基)-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-甲基丁-2-基)-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[(1R,3S)-3-(羟基甲基)环戊基]-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙基酯；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-(2,3-二羟基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
N-环戊基-6-{4-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基}-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基丁-2-基)-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙基酯；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]吡啶-3-磺酰胺；
N-叔丁基-6-[5-氧代-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
4-苄基-2-(5-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
3-{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯；
3-{2-[5-(叔丁基氨基磺酰基)吡啶-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基}-3-苯基丙酸乙酯；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-叔丁基-N-(2,3-二羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2,3-二羟基丙基)-6-[5-氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
3-(2-{5-[环戊基(甲基)氨基磺酰基]吡啶-2-基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
6-(4-苄基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐。
11.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于式(II)化合物
其中R1和R2如权利要求1所定义且z表示烷基，
与式(III)化合物反应，
其中R如权利要求1所定义。
12.药物，其特征在于其包含权利要求1至10中任一项的式(I)化合物，或该化合物与式(I)化合物的药学上可接受的酸形成的加成盐。
13.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至10中任一项的式(I)化合物，或该化合物的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.权利要求1至10中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗/预防心血管疾病的药物中的用途。
15.权利要求1至10中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗/预防下肢缺血、心功能不全、源于缺血的冠心病，动脉硬化、源于缺血的中风、肺高血压和任何部分或全部血管闭塞导致的病理的药物中的用途。
16.权利要求1至10中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗/预防心绞痛或心肌梗塞的药物中的用途。
17.权利要求1至10中任一项的式(I)化合物在制备治疗/预防青光眼、源于神经变性或其他的肾病或脑病、以及贫血的药物，或用于促进愈合的药物或缩短术后恢复期的药物，或治疗四肢无力病症的药物，或在大型外科手术用于在自身输血必要时获得血液的药物中的用途。
18.权利要求1至10中任一项的式(I)化合物在制备在颅或胸部手术，或心脏、颈动脉或主动脉手术后用于在自身输血必要时获得血液的药物中的用途。
19.权利要求1至10中任一项的式(I)化合物在制备用于经使用干细胞的再生性医学治疗/预防源于缺血的心脏或外周疾病的药物中的用途。
20.权利要求1至10中任一项的式(I)化合物与一种或多种用于治疗高血压、心功能不全、糖尿病和贫血的活性化合物的组合产品。
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