JP5734870B2 - 2−ピリジン−2−イル−ピラゾール−3(2h)−オンの誘導体、これらの調製およびhif活性化剤としての治療用途 - Google Patents
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Rは、基−SO2−NR3R4、水素原子、ハロゲン原子、基−ハロ(C1−C5)アルキル、基−CO2R5または基−SO2−R4を表し;R3、R4およびR5は下で定義するとおりであり;
R1は、窒素原子を含有しないヘテロシクロアルキル基、基−W−(C3−C6)シクロアルキル、基−W−アリール、基−W−ヘテロアリール、基−W−ヘテロシクロアルキル、基−W−COOR5または基−W−CONR5R6を表し、
(i)前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の炭素原子において、ハロゲン原子、基(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−ハロ(C1−C5)アルキル、シアノ官能基、基−O(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−O−(C1−C5)アルキレン−NR5R6、基−SO2−(C1−C5)アルキル、基−NR5R6および基−CO2R5から選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換されており、ならびに
(ii)これがヘテロシクロアルキル基であるとき、前記基は、少なくとも1個の窒素原子(この原子は、基(C1−C5)アルキルから選択される置換基を場合により有することがある。)を含むと理解され、
R2は、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−ハロ(C1−C5)アルキル、基−W−COOR5、基−W−C(O)NHR5または基−W−C(O)−NR5R6を表し;W、R5およびR6は、下で定義するとおりであり;
○ nは、0、1または2を表すと理解され;
○ Wは、
(i)基−(CH2)n−CO2R5および基−(CH2)n−(CO)NR5R6から選択される基で場合により置換されている、基−(C1−C5)アルキレン−(この場合、nは、上で定義したとおりであり、ならびにR5およびR6は、下で定義するとおりである。)、または
(ii)基−(C3−C6)シクロアルキレン−
であると理解され;
○ R3およびR4
(i)これらは、同一であることがあり、または異なることがあり、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、アリール、基−CH2−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、基−W−OH、基−W−CHOH−CH2OH、基−W−CO2R5、基−W−NR5R6または基−W−O−(CH2)n−アリールを表すと理解され;
前記基−(C3−C6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、
○ 基−(C3−C6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの場合、少なくとも1個の炭素原子において、−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−W−NR5R6および基−W−CO2R5から選択される少なくとも1個の基で、ならびに/または
○ ヘテロシクロアルキル基の場合、窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子において、−(C1−C5)アルキルから選択される少なくとも1個の基で、
場合により置換されている
この場合、Wおよびnは、前に定義したとおりであり、ならびにR5およびR6は、下で定義するとおりであり、ならびにR3およびR4が同一であるとき、これらは水素原子であることができないと理解され;
(ii)または代替的に、R3およびR4は、これらを有する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の炭素原子において、および/もしくは、適切な場合には、少なくとも1個のヘテロ原子において、基−(C1−C5)アルキルおよび基−CH2−アリールから選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換されていると理解され;
○ R5およびR6(これらは、同一であることがあり、または異なることがある。)は、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキルまたは基−C(1−C5)ハロアルキルを表すと理解される。]
に対応するが、以下の化合物を除外する:
●4−ベンジル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●4−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●4−(4−メトキシベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●4−(4−ブロモベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●2−(ピリジン−2−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●4−(4−クロロベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●4−(3−メチルベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●4−(2−クロロベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●4−(4−メチルベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●4−(3−クロロベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●4−(4−t−ブチルベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●4−ベンジル−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●5−メチル−4−(1−フェニルエチル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●4−ベンジル−2−(6−クロロピリジン−2−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
●4−{1−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]エチル}−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン。
(a)適切な培養基、好ましくは1%ウシ胎仔血清(FCSと略記する。)に前記細胞を、好ましくは384ウエルプレートに、接種する段階;
(b)前記培養基に前に接種した細胞に、適切な溶媒中の適切な濃度の被検化合物を添加する段階;好ましくは、被検化合物を0.1%FCSで希釈する;
(c)このように調製した前記細胞を約37℃の測定器内で、有利には約6時間、インキュベートする段階;
(d)ベータ−ガラクトシダーゼのための化学発光基質を含有する溶解用緩衝液で細胞を溶解する段階;
(e)光のない状態でインキュベートし、その後、ベータ−ガラクトシダーゼ活性の関数であるこの発光を読み取り、測定する段階
に存する。
− ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子;
− アルキル基:1、2、3、4または5個の炭素原子を含有することがある、線状または分枝状、飽和脂肪族基(−(C1−C5)アルキルと略記する。)。参照することができる例としては、(i)基−C1アルキルとして、メチル基、(ii)基−C2アルキルとして、エチル基、(iii)基−C3アルキルとして、プロピルまたはイソプロピル基、(iv)基−C4アルキルとして、ブチル、イソブチルまたはt−ブチル基、(v)基−C5アルキルとして、ペンチルまたはイソペンチル基が挙げられる;
− アルキレン基:1、2、3、4または5個の炭素原子を含有することがある、線状または分枝状の、飽和した二価の、前に定義したとおりのアルキル基(−(C1−C5)アルキレン−と略記する。)。参照することができる例としては、メチレン(即ち−CH2−)、エチレン(即ち−CH2−CH2−)、またはプロピレン(−CH2−CH2−CH2−もしくは−(CH3)2−)基が挙げられる;
− シクロアルキル基:3、4、5または6個の炭素原子を含有することがある、−(C3−C6)シクロアルキルと略記もされる、環状アルキル基。参照することができる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられる;
− シクロアルキレン基:3、4、5または6個の炭素原子を含有することがあり、従って−(C3−C6)シクロアルキレン−と略記される、飽和した二価の、前に定義したとおりの、環状アルキル基。参照することができる例としては、ラジカル−シクロプロピレン−、−シクロブチレン−、−シクロペンチレン−および−シクロヘキシレン−が挙げられる;
− アルコキシ基:ラジカル−O−アルキル(このラジカルにおけるアルキル基は、前に定義したとおりである。)。参照することができる例としては、基−O−(C1−C5)アルキルまたは−(C1−C5)アルコキシ、ならびに特に、(i)基−O−C1アルキルとして、基−Oメチル、(ii)基−O−C2アルキルとして、基−Oエチル、(iii)基−O−C3アルキルとして、基−Oプロピルまたは−Oイソプロピル、(iv)基−O−C4アルキルとして、基−Oブチル、−Oイソブチルまたは−Ot−ブチル、(v)基−O−C5アルキルとして、基−Oペンチルまたは−Oイソペンチルが挙げられる;
− アルコキシ−アルキル基:式−アルキレン−O−アルキルのラジカル(この式中のアルキルおよびアルキレン基は、同数の炭素原子を含むまたは同数の炭素原子を含まないものであり、前に定義したとおりである。)。参照することができる例としては、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキルであり、この場合の−(C1−C5)アルキレン−および−(C1−C5)アルキルは上で定義したとおりである;
− アルコキシ−アルコキシ基:式−O−アルキレン−O−アルキルのラジカル(この式中のアルキレンおよびアルキル基は、同数の炭素原子を含むまたは同数の炭素原子を含まないものであり、前に定義したとおりである。);
− ハロアルキル基:前に定義したとおりのハロゲン原子1、2、3、4または5個で置換されている、上で定義したとおりのアルキル基。参照するだろう例としては、基−ハロ(C1−C5)アルキル(この場合の(C1−C5)アルキルは上で定義したとおりである。)、例えば、トリフルオロメチル基(−CF3と略記する。)または基−CH2−CF3である;
− アリール基:5または6個の炭素原子を含有する環状芳香族基。参照することができるアリール基の例は、フェニル基である;
− ヘテロアリール基:2、3、4、または5個の炭素原子を含有する、および1から3個のヘテロ原子を含む、環状芳香族基(前記ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から、これらの2つが存在するとき、同じであるまたは異なるように、互いに独立して選択することができ、またはこれらの3つが存在するとき、同じであるまたは異なるように、互いに独立して選択することができる。)。ピリジル、ピロリルおよびフラニル基に参照することができる;
− ヘテロシクロアルキル:4、5、6または7個の炭素原子を含有する、および酸素、窒素および硫黄から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む、場合により架橋されている環状アルキル基。とりわけ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリニルおよび1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル基に参照することができる;
− 式(I)の化合物のピリジンの周囲の文字α、β、γおよびδは、様々な炭素原子の位置の特定を可能にする。
Rが、基−SO2−NR3R4、水素原子、ハロゲン原子、基−ハロ(C1−C5)アルキル、基−CO2R5もしくは基−SO2−R4を表し;R3、R4およびR5が下で定義するとおりであり;
ならびに/または
R1が、窒素原子を含有しないヘテロシクロアルキル基、基−W−(C3−C6)シクロアルキル、基−W−アリール、基−W−ヘテロアリール、基−W−ヘテロシクロアルキル、基−W−COOR5もしくは基−W−CONR5R6を表し、
(i)前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、少なくとも1個の炭素原子において、ハロゲン原子、基(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−ハロ(C1−C5)アルキル、シアノ官能基、基−O(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−O−(C1−C5)アルキレン−NR5R6、基−SO2−(C1−C5)アルキル、基−NR5R6および基−CO2R5から選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換されており、ならびに
(ii)これがヘテロシクロアルキル基であるとき、前記基は、少なくとも1個の窒素原子(この原子は、基(C1−C5)アルキルから選択される置換基を場合により有することがある。)を含むと理解され、
ならびに/または
R2が、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−ハロ(C1−C5)アルキル、基−W−COOR5、基−W−C(O)NHR5もしくは基−W−C(O)−NR5R6を表し;W、R5およびR6が、下で定義するとおりであり;
ならびに/または
nが、0、1もしくは2を表し;
ならびに/または
Wが、
(i)基−(CH2)n−CO2R5および基−(CH2)n−(CO)NR5R6から選択される基で場合により置換されている、基−(C1−C5)アルキレン−(この場合、nは、上で定義したとおりであり、ならびにR5およびR6は、下で定義するとおりである。);、もしくは
(ii)基−(C3−C6)シクロアルキレン−
であり;
ならびに/または
R3およびR4
(i)これらは、同一であることがあり、または異なることがあり、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、アリール、基−CH2−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、基−W−OH、基−W−CHOH−CH2OH、基−W−CO2R5、基−W−NR5R6もしくは基−W−O−(CH2)n−アリールを表し;
前記基−(C3−C6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が、
○ 基−(C3−C6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの場合、少なくとも1個の炭素原子において、−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−W−NR5R6および基−W−CO2R5から選択される少なくとも1個の基で、ならびに/または
○ ヘテロシクロアルキル基の場合、窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子において、−(C1−C5)アルキルから選択される少なくとも1個の基で、
場合により置換されており、
(この場合、Wおよびnは、前に定義したとおりであり、ならびにR5およびR6は、下で定義するとおりであり、ならびにR3およびR4が同一であるとき、これらは水素原子であることができないと理解される。);
(ii)もしくは代替的に、R3およびR4が、これらを有する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基が、少なくとも1個の炭素原子において、および/もしくは、適切な場合には、少なくとも1個のヘテロ原子において、基−(C1−C5)アルキルおよび基−CH2−アリールから選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換されており;
ならびに/または
R5およびR6(これらは、同一であることがあり、または異なることがある。)が、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキルまたは基−C(1−C5)ハロアルキルを表す、
式(I)に対応する化合物(上で既にこれ自体述べた化合物を除外する。)の第一グループに参照することができる。
R1が、窒素原子を含有しないヘテロシクロアルキル基、基−W−(C3−C6)シクロアルキル、基−W−アリール、基−W−ヘテロアリール、基−W−ヘテロシクロアルキル、基−W−COOR5または基−W−CONR5R6を表し、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、少なくとも1個の炭素原子において、ハロゲン原子、基(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−ハロ(C1−C5)アルキル、シアノ官能基、基−O(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−O−(C1−C5)アルキレン−NR5R6、基−SO2−(C1−C5)アルキル、基−NR5R6および基−CO2R5から選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換されており、および
これがヘテロシクロアルキル基であるとき、前記基は、少なくとも1個の窒素原子(この原子は、基(C1−C5)アルキルから選択される置換基を場合により有することがある。)を含むと理解され、
この場合、Wは、基(C1−C5)アルキレンまたは基(C3−C6)シクロアルキレンであり、ならびにR5およびR6(これらは、同じであることがあり、または異なることがある。)は、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキルまたは基−(C1−C5)ハロアルキルを表す、
式(I)の化合物によって構成される。
Rが、有利にはピリジンのβ位における、基−SO2−NR3R4を表し、ならびにこの場合のR3およびR4(これらは、同一であることがあり、または異なることがある。)が、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、アリール、基−CH2−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、基−W−OH、基−W−CHOH−CH2OH、基−W−CO2R5、基−W−NR5R6または基−W−O−(CH2)n−アリールを表し;
W3およびR4が同一であるとき、これらは水素であり得ないと理解され;ならびに
R3および/またはR4が前記基−(C3−C6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択されるとき、これらの基は、
○ 基−(C3−C6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの場合、少なくとも1個の炭素原子において、−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−W−NR5R6および基−W−CO2R5から選択される少なくとも1個の基で、ならびに/または
○ ヘテロシクロアルキル基の場合、窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子において、−(C1−C5)アルキルから選択される少なくとも1個の基で、
場合により置換されていることがあると理解され、
この場合、W、R5およびR6は、上で定義したとおりであり、ならびにnは、0、1または2を表す、
式(I)の化合物によって構成される。
基R、R1および/またはR2が、基R5および/またはR6を含み、
R5またはR6が、水素原子、基−(C1−C5)アルキルもしくは基−(C1−C5)ハロアルキルである;または
R5およびR6(これらは、同一であることがあり、または異なることがある。)が、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキルまたは基−(C1−C5)ハロアルキルを表す、
式(I)の化合物によって構成される。
4R1−1[2−ピリミジル]−ピラゾリン−5−オンであって、R1=
●4−(2−クロロベンジル)−5−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●酸6−[4−(2−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボン酸;
●4−(2−クロロベンジル)−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(2−クロロベンジル)−5−メチル−2−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン・トリフルオロ酢酸塩;
●(±)4−(2−クロロベンジル)−2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(2−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジエチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(2−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(2−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(2−クロロベンジル)−5−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N,N−ジエチル−6−[4−(2−フルオロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−2−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン・トリフルオロ酢酸塩;
●2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−[4−(2−フルオロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(2,4−ジクロロベンジル)−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(2,4−ジクロロベンジル)−5−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(2,4−ジクロロベンジル)−5−メチル−2−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン・トリフルオロ酢酸塩;
●4−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(2,4−ジクロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(2,4−ジクロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(2,4−ジクロロベンジル)−5−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−5−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−5−メチル−2−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン・トリフルオロ酢酸塩;
●4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジエチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−5−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(2−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボン酸メチル;
●4−(4−クロロベンジル)−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(4−クロロベンジル)−5−メチル−2−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(4−クロロベンジル)−2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(4−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジエチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(4−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(4−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(4−クロロベンジル)−5−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(2−フルオロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−5−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●2−{[5−メチル−3−オキソ−2−(ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
●4−{[5−メチル−3−オキソ−2−(ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
●N−エチル−6−{4−[4−(メトキシメチル)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−[3−(メトキシメチル)ベンジル]−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−{4−[3−(メトキシメチル)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(3−シアノベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(4−シアノベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−4−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●3−{[5−メチル−3−オキソ−2−(ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ベンゾニトリル;
●4−ベンジル−2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(2−シアノベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{4−[3−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(3,5−ジメトキシベンジル)−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●5−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−{3−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−[3−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−ベンジル−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−4−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−2−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−4−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−(4−ベンジル−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(2,5−ジメトキシベンジル)−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(2,5−ジメトキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{3−メチル−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{3−メチル−5−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{3−メチル−5−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(3,5−ジメトキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(4−ヒドロキシベンジル)−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−[4−(4−ヒドロキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−{4−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−{3−メチル−5−オキソ−4−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メチルブチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−{4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−[4−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(2−メトキシベンジル)−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(3−メトキシベンジル)−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−[4−(3−メトキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[4−(2−メトキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−ベンジル−5−メチル−2−[5−(モルホリン−4−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−[4−(3−ヒドロキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−3−エチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(3−ヒドロキシベンジル)−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−{4−[4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−ベンジル−5−エチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−ベンジル−5−メチル−2−[5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●2−[5−(アゼパン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−4−ベンジル−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N,N−ジエチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N,N−ジエチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●N,N−ジメチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N,N−ジメチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−3−プロピル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●5−メチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2−[5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン・塩酸塩;
●N−t−ブチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●N−シクロプロピル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●N−シクロペンチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(2−フェニルエチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●5−メチル−4−(2−フェニルエチル)−2−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−メチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−(ピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●2−{5−[(4−ベンジルピペリジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−5−メチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(2−フェニルプロパン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{4−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−(ピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(1−フェニルシクロプロピル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{4−[(3−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●6−[4−ベンジル−3−(メトキシメチル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−ベンジル−5−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●1−[5−(アゼパン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−3−メチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−オラート;
●N−エチル−6−{3−メチル−5−オキソ−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−ベンジル−3−(2−メチルプロピル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(3−フェニルプロピル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−シクロプロピル−N−メチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−t−ブチル−6−{4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−{4−[(5−シアノピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボン酸t−ブチル;
●6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボン酸t−ブチル;
●N−t−ブチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−t−ブチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●N−エチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−t−ブチル−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●5−メチル−2−[5−(フェニルスルホニル)ピリジン−2−イル]−4−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−t−ブチル−6−{4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−{4−[(6−シアノピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸;
●2−(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
●(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸メチル;
●(4−ベンジル−1−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸エチル;
●2−(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
●N−t−ブチル−6−{4−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
●2−(4−ベンジル−1−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
●3−(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン酸;
●3−[(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]安息香酸メチル;
●3−(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン酸メチル;
●{2−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}(フェニル)酢酸メチル;
●2−[(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]安息香酸メチル;
●N−シクロペンチル−N−エチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−シクロペンチル−N−メチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●2−[(1−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−メチル−5−オキシド−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ベンゾアート;
●2−[5−(アゼパン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−4−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−シクロペンチル−N−メチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−4−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−シクロペンチル−N−エチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−4−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●3−(2−{5−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニルプロパン酸メチル;
●N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−メチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボン酸2,2−ジメチルプロピル;
●N−シクロペンチル−N−({6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}スルホニル)グリシン酸メチル;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−N−シクロペンチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−N−シクロペンチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●(1S,2R)−2−[メチル({6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}スルホニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸メチル;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−ベンジル−2−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(シクロペンチルメチル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−ベンジル−2−{5−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−(2−メチルブタン−2−イル)−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1R,3S)−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボン酸2,2−ジメチルプロピル;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−シクロペンチル−6−{4−[(4−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−メチル−N−(2−メチルブタン−2−イル)−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●3−(2−{5−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[5−オキソ−4−(ピリジン−4−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボン酸2,2−ジメチルプロピル;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−t−ブチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−4−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−ベンジル−2−(5−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●3−{2−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸メチル;
●3−{2−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−3−フェニルプロパン酸エチル;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−t−ブチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●3−(2−{5−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸メチル・塩酸塩;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩。
EtOAc 酢酸エチル
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DME 1,2−ジメトキシエタン
EtOH エタノール
tBuOH t−ブタノール
Et2O ジエチルエーテル
MeOH メタノール
iPrOH イソプロパノール
AcOH 酢酸
CH3CN アセトニトリル
Et2O ジエチルエーテル
THF テトラヒドロフラン
h 時間(単数または複数)
HCl 塩酸
H2SO4 硫酸
K2CO3 炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Cs2CO3 炭酸セシウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
RT 室温
ZnCl2 塩化亜鉛
PPTS p−トルエンスルホン酸ピリジニウム
anh. 無水
Pd−C チャコール担持パラジウム
CuI ヨウ化銅
MeCN アセトニトリル
NaI ヨウ化ナトリウム
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
DCC N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(N,N−Dicyclohexylacarbodiimide)
NMM 4−メチルモルホリン
NMO 4−メチルモルホリンN−オキシド
OsO4 四酸化オスミウム
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
P(OTol)3 トリ(o−トリル)ホスフィン
pTsOH p−トルエンスルホン酸
Tr 保持時間
T 時間
T℃ ℃での温度
Min 分
m.p. 融点
方法1:カラム:Jsphere 33×2mm;4μM;
溶離剤:A=H2O+0.05%TFA;B=CH3CN+0.05%TFA
T0:98%A;T1.0からT5.0分:95%B;
方法2:カラム:Aquity BEH C18(50×2.1mm;1.7μM);
溶離剤:A=H2O+0.05%TFA;B=CH3CN+0.035TFA。
T0:98%A;T1.6からT2.1分:100%B;T2.5からT3分:98%A
流量1.0mL/分;T℃=40℃、注入2μL
方法3:カラム:Kromasil C18(50×2.1mm;3.5μm);
溶離剤:A=CH3CO2NH4+3%CH3CN;B=CH3CN;
T0:100%A;T5.5からT7分:100%B;T7.1からT10分:100%B;流量0.8mL/分;T°=40℃−注入5μL。
N−エチル−6−[3−メチル−4−(1−メチル−1−フェニルエチル)−5−オキソ−2.5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物77)
9.54g(70mmol)の無水ZnCl2と53.9mL(500mmol)のアセト酢酸メチルと55mL(750mmol)のアセトンの混合物に、64mLの無水酢酸を添加する。その後、この反応媒体を3日間、50℃で加熱し、その後、1LのDCMで希釈し、水(3×100mL)で洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、0から10%EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下で濃縮した後、51.5gの2−アセチル−3−メチルブト−2−エン酸メチルを無色油の形態で得る。
収率=70%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):3.79(s,3H);2.29(s,3H);2.12(s,3H);1.97(s,3H)。
5mLの無水エーテル中の146mg(0.8mmol)の無水CuI(I)の懸濁液に、0℃で、アルゴン流下、Et2O中の臭化フェニルマグネシウムの3M溶液 3.6mL(10.9mmol)を添加する。30分間0℃で攪拌した後、1g(6.4mmol)の2−アセチル−3−メチルブト−2−エン酸メチルを一度に添加する。この混合物を放置して室温に温め、攪拌を18時間継続する。その後、反応混合物を100mLの飽和NH4Cl溶液で処理し、沈降により相を分離し、有機相を再び100mLの飽和NH4Cl溶液で処理する。水性相を4×100mLのDCMで抽出する。有機相を併せ、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮する。95/5 シクロヘキサン/EtOAc混合物で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製の後、1gの2−アセチル−3−メチル−3−フェニルブタン酸メチルを無色油の形態で得る。
収率=67%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.4−7.2(m,5H);3.9(s,1H);3.8(s,3H);1.90(s,3H);1.6(s,3H);1.55(s,3H)。
2mLのEtOAc/AcOH混合物(1:1)中の200mg(0.85mmol)の2−アセチル−3−メチル−3−フェニルブタン酸メチルの溶液に、249g(0.85mmol)のN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを添加し、その後、この反応混合物を2時間、90℃で加熱する。減圧下で濃縮した後、残留物を100mLのDCMに溶かし、2×30mLの飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、その後、0から20%EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下で濃縮した後、312mgの黄色油を得、20mLのペンタン中で凝固させる。得られた固体を濾過し、その後、真空下で乾燥させる。178mgのN−エチル−6−[3−メチル−4−(1−メチル−1−フェニルエチル)−5−オキソ−2.5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率=44%
m.p.(℃)=122
M=C26H28N4O3S=476;M+H=477;方法2:1.54分
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);8.55(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.5−7.3(m,7H);7.2(m,1H);7.1(d,2H);3.65(q,2H);1.9(s,3H);1.7(s,6H);1.0(t,3H)。
N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物43)
10g(86mmol)の3−オキソブタン酸メチルと、9.2g(86mmol)のピリジン−2−カルボキシアルデヒドと、27mのヘキサン中の70mg(1.1mmol)のPPTSと混合物を、48時間、Dean−Stark装置において還流させる。その後、減圧下で媒体を濃縮し、50mLのEtOAcに溶かし、水(2×100mL)およびブライン(100mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。17.6gの(2E/Z)−3−オキソ−2−(ピリジン−3−イルメチリデン)ブタン酸メチルを黄色油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=99%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.7(s,1H);8.5(d,1H);8.00(d,1H);7.6(s,1H);7.35(dd,1H);3.7(s,3H);2.3(s,3H)。
Parr装置において、200mLのMeOH中の14g(68mmol)の(2E/Z)−3−オキソ−2−(ピリジン−3−イルメチリデン)ブタン酸メチルと、2.2gの10%Pd/Cとの混合物を、48時間、7barで水素化する。その後、この反応混合物をWhatman GF/Fペーパーによって濾過し、減圧下で濃縮する。このようにして14gの3−オキソ−2−(ピリジン−3−イルメチル)ブタン酸メチルを暗黄色油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=99%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.5(m,2H);7.28(d,1H);7,21(dd,1H);3.78(t,1H);3.71(s,3H);3.16(dd,2H);2.23(s,3H)。
4mLのEtOH/AcOH混合物(1/1)中の300mg(1.45mmol)3−オキソ−2−(ピリジン−3−イルメチル)ブタン酸メチルおよび423mg(1.45mmol)のN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドの溶液を4時間、85℃で加熱する。室温に冷却した後、得られた沈殿を濾過し、その後、Et2O(20mL)およびペンタン(20mL)で順次洗浄する。210mgの残留物を単離し、この残留物を40mLの水、2mLのアセトニトリル、および0.48mLの0.2N HCl容器に溶かし、その後、凍結乾燥させる。このようにして、220mgのN−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩を白色凍結乾燥物の形態で得る。
収率=33%
m.p.(℃)=128
M=C23H23N5O3S=449;M+H=450;方法2:Tr=0.85分
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.5(bs,1H);8.90(s,1H);8.8(d,1H);8.6(d,1H);8.5(d,1H);8.4(s,1H);8.2(dd,1H);8.05(dd,1H);7.4(m,3H);7.1(d,2H);3.8(s,2H);3.65(q,2H);2.3(s,3H);1.0(t,3H)。
6−(4−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩(表Iの化合物56)
5gの3−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび4.75gの3−オキソブタン酸メチルで出発し、実施例2.1において説明したプロセスに従って、2.5gの(2E/Z)−2−[(3−ヒドロキシフェニル)メチリデン]−3−オキソブタン酸メチルを淡黄色粉末の形態で得る。
収率=27%
1H NMR(CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.4(s,1H);7.2(m,1H);6.9−6.8(m,2H);5.1(s,1H);3.8(s,3H);2.4(s,3H);2.4(s,3H)。
2.5gの2E/Z)−2−[(3−ヒドロキシフェニル)メチリデン]−3−オキソブタン酸メチルで出発し、実施例2.2において説明したプロセスに従って、2.5gの2−(3−ヒドロキシベンジル)−3−オキソブタン酸メチルを半透明ワックスの形態で得る。
収率=99%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.15(t,1H);6.7−6.85(m,3H);5.6(s,1H);3.7(s,3H);3.15(d,2H);2.25(s,3H)。
1.5g(6.76mmol)の2−(3−ヒドロキシベンジル)−3−オキソブタン酸メチルと、6.6g(10.25mmol)の無水Cs2CO3と、0.1g(0.67mmol)のNaIと、20mLの無水CH3CN中の1g(7.1mmol)の塩化2−ジメチルアミノエチル・塩酸塩との混合物を4時間、90℃で加熱し、その後、一晩、室温で攪拌する。この反応媒体を濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物をDCM(100mL)に溶かし、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、その後、0から10%MeOHのDCM/MeOH勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下で濃縮した後、409mgの2−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−3−オキソブタン酸メチルを褐色ワックスの形態で得る。
収率=19.5%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.2(t,1H);6.7−6.8(m,3H);4.1(t,2H);3.8(t,1H);3.7(s,3H);3.15(d,2H);2.8(t,2H);2.4(s,6H);2.3(s,3H)。
195mgの2−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−3−オキソブタン酸メチルおよび194mgのN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例2.3において説明したプロセスに従って、70mgの6−(4−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩を白色凍結乾燥物の形態で得る。
収率=20%
m.p.(℃)=124
M=C28H33N5O4S=535;M+H=536;方法2:Tr=0.98分
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);10.0(bs,1H);8.6(d,1H);8.4(s,1H);8.1(d,1H);7.4(m,3H);7.25(t,1H);7.15(d,2H);6.9(d,2H);6.8(d,1H);4.3(t,2H);3.6(q,2H);3.5(s,2H);3.4(t,2H);2.8(s,6H);2.2(s,3H);1.0(t,3H)。
6−{4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物53)
6.18gの4−ニトロベンズアルデヒドおよび4.75gの3−オキソブタン酸メチルで出発し、実施例2.1において説明したプロセスに従って、4.2gの(2Z/E)−2−[(4−ニトロフェニル)メチリデン]−3−オキソブタン酸メチルを油の形態で得る。
収率=41%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.4(s,1H);8.3(d,1H);7.8(d,1H);7.6(m,2H);3.9(s,3H);2.5(s,3H)。
4.2gの(2Z/E)−2−[(4−ニトロフェニル)メチリデン]−3−オキソブタン酸メチルで出発し、実施例2.2において説明したプロセスに従って、2gの2−(4−アミノベンジル)−3−オキソブタン酸メチルを油の形態で得る。
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.1(t,1H);6.6−6.5(m,3H);3.9(t,1H);3.8(s,3H);3.7(sl,2H);3.1(d,2H);2.2(s,3H)。
収率=54%
1.5g(6.78mmol)の2−(4−アミノベンジル)−3−オキソブタン酸メチルと、40μL(0.04mmol)のAcOHと、13mLのCH3CN中のホルムアルデヒドの37%水溶液 5.1mL(67.8mmol)との混合物に、0℃で、4.3g(20.34mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加する。その後、この反応媒体を放置してゆっくりと室温に温め、12時間攪拌を継続する。この反応混合物を50mLの飽和NaHCO3溶液および30gの氷に注入し、EtOAc(2×100mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、その後、0から50%EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。344mgの2−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−オキソブタン酸メチルを黄色油の形態で得る。
収率:20%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.1(t,1H);6.65(d,1H);6.55(m,2H);3.9(t,1H);3.8(s,3H);3.2(d,2H);3.0(s,6H);2.2(s,3H)。
172mgの2−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−オキソブタン酸メチルおよび202mgのN−エチル−6−ヒドラジド−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、138mgの6−{4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを白色固体の形態で得る。
収率=41%
m.p.(℃)=122
M=C26H29N5O3S=491;M+H=492;方法2:Tr=0.96
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);8.7(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.4(m,3H);7.2(d,2H);7.1(t,1H);6.7(s,1H);6.5(d,2H);3.7(q,2H);3.5(s,2H);2.9(s,6H);2.15(s,3H);1.0(t,3H)。
N,N−ジメチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物66)
4.7mL(9.43mmol)のジメチルアミン(THF中2N)と20mLのTHF中の2.6mL(18.86mmol)のTEAとの混合物に、5mLのTHF中の2g(9.43mmol)の塩化6−クロロピリジン−3−スルホニル(特許WO 9840332に従って調製したもの)の溶液を、0℃で一滴ずつ添加する。40分間、0℃で攪拌した後、この反応媒体を40mLのEtOAcに溶かし、水(2×40mL)およびブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。1.93gの6−クロロ−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミドを褐色固体の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=93%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.8(s,1H);8.0(d,1H);7.4(d,1H);2.7(s,6H)。
1.9g(8.8mmol)の6−クロロ−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミドと、10mLのEtOH中の4.6mL(91.5mmol)のヒドラジン・一水化物との混合物を、2時間、80℃で加熱する。室温に冷却後、得られた沈殿を濾過し、その後、10mLのEtOHで洗浄し、真空下で乾燥させる。1.62gの6−ヒドラジノ−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):8.5(bs,1H);8.3(s,1H);7.7(d,1H);6.85(d,1H);4.4(s,2H);2.6(s,6H)。
400mg(1.85mmol)の6−ヒドラジノ−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミドと、4mLのEtOH/AcOH混合物(1:1)中の383mg(1.85mmol)の3−オキソ−2−(ピリジン−3−イルメチル)ブタン酸メチルとの混合物を、4時間、80℃で加熱し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を20mLのEtOAcに溶かし、水(2×20mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)およびブライン(20mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。その後、残留物を20mLのEt2O/ペンタン混合物(1/1)中で凝固させ、濾過し、シクロヘキサン/EtOH混合物から再結晶させる。188mgのN,N−ジメチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミドを白色結晶の形態で得る。
収率=28%
m.p.(℃)=212
M=C17H19N5O3S=373;M+H=374;方法2:Tr=0.58分
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12(bs,1H);8.7(s,1H);8.65(d,1H);8.5(s,1H);8.4(d,1H);8.35(d,1H);7.7(d,1H);7.3(dd,1H);3.6(s,2H);2.7(s,6H);2.2(s,3H)。
N−エチル−6−{4−[3−(メトキシメチル)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表1の化合物34)
20mLの無水MeOH中の15g(65.5mmol)の3−(ブロモメチル)安息香酸メチルの溶液に、65mLのMeOH中の2.25g(98.2mmol)から事前に調製したMeOH中のナトリウムメトキシドの溶液を、室温で、一滴ずつ添加する。その後、この反応媒体を4時間、65℃で加熱し、その後、減圧下で濃縮し、500mLのDCMに溶かし、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。7.8gの3−(メトキシメチル)安息香酸メチルを油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=66%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.1(s,1H);8.0(d,1H);7.5(d,1H);7.4(t,1H);4.5(s,2H);4.0(s,3H);3.4(s,3H)。
60mLのTHF/ジオキサン混合物(1/1)中の7.8g(43.3mmol)の3−(メトキシメチル)安息香酸メチルの溶液に、0.94g(43.3mmol)の水素化ホウ素リチウムを添加する。その後、この反応媒体を3時間、80℃で加熱し、一晩、室温で攪拌する。この反応媒体を500mLのEtOAcに溶かし、水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。5.9gの2[3−(メトキシメチル)フェニル]メタノールを黄色液体の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=90%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.4−7.2(m,4H);4.7(s,2H);4.5(s,2H);3.4(s,3H);2.4(bs,1H)。
75mLのEt2O中の5.91g(38.8mmol)の2[3−(メトキシメチル)フェニル]メタノールの溶液に、9.1mL(97.1mmol)の三臭化リンを0℃で一滴ずつ添加する。この反応混合物を放置してゆっくりと室温に温め、攪拌を4時間継続する。その後、この粗製反応混合物を、100gの氷と100mLのMeOHの混合物に注意深く注入する。減圧下でMeOHを蒸発させた後、水性相をDCM(2×200mL)で抽出する。有機相を併せ、Na2SO4で脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、0から20%EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして3.25gの1−(ブロモメチル)−3−(メトキシメチル)ベンゼンを油の形態で得る。
収率=39%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.4−7.1(m,4H);4.45(s,2H);4.35(s,2H);3.3(s,3H)。
8mLの無水MeOH中の0.34g(15.1mmol)のナトリウムの溶液に、室温、アルゴン下で、1.6mL(15.1mmol)のアセト酢酸メチルを一滴ずつ添加する。30分間攪拌した後、3.25g(15.11mmol)の1−(ブロモメチル)−3−(メトキシメチル)ベンゼンを一滴ずつ迅速に添加し、その後、この反応媒体を2時間30分にわたって70℃で加熱する。その後、反応媒体を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、0から20%EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。3.2gの2−[3−(メトキシメチル)ベンジル]−3−オキソブタン酸メチルを油の形態で得る。
収率=85%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.4−7.1(m,4H);4.45(s,2H);3.8(t,1H);3.7(t,3H);3.4(t,3H);3.2(d,2H);2.2(s,3H)。
300mgの2−[3−(メトキシメチル)ベンジル]−3−オキソブタン酸メチルおよび350mgのN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、341mgのN−エチル−6−{4−[3−(メトキシメチル)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率=58%
m.p.(℃)=144
M=C26H28N4O4S=492;M+H=493;方法2:Tr=1.29分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);8.7(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.4(m,3H);7.3−7.1(m,6H);4.35(s,2H);3.6(q,2H);3.5(s,2H);3.3(s,3H);2.15(s,3H);1.0(t,3H)。
N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(2−フェニルエチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物74)
5.16gの(2−ブロモエチル)ベンゼンおよび3.2gのアセト酢酸メチルで出発し、実施例6.4において説明したプロセスに従って、1.9gの3−オキソ−2−(2−フェニルエチル)ブタン酸メチルを半透明の油として得る。
収率=31%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.2−7.35(m,5H);3.75(s,3H);3.5(t,1H);2.5−2.7(m,2H);2.2(s,3H);2.15−2.3(m,2H)。
264mgの3−オキソ−2−(2−フェニルエチル)ブタン酸メチルおよび351mgのN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、291mgのN−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(2−フェニルエチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率=53%
m.p.(℃)=158
M=C25H26N4O3S=462;M+H=463;方法2=1.35分
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):11.8(bs,1H);8.6(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.4(m,3H);7.3(m,2H);7.2(d,3H);7.1(d,2H);3.6(q,2H);2.8(t,2H);2.5(t,2H);1.9(s,3H);1.0(t,3H)。
6−(4−ベンジル−5−オキソ−3−プロピル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物68)
2.2gの臭化ベンジルおよび4gのブチル酢酸エチルで出発し、実施例6.4において説明したプロセスに従って、2.5gの2−ベンジル−3−オキソヘキサン酸エチルを半透明の油の形態で得る。
収率=40%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.15−7.30(m,5H);4.2(q,2H);3.8(t,1H);3.2(dd,2H);2.5−2.3(m,2H);1.55(m,2H);1.2(t,3H);0.86(t,3H)。
300mgの2−ベンジル−3−オキソヘキサン酸エチルおよび353mgのN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、400mgの6−(4−ベンジル−5−オキソ−3−プロピル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率=69%
m.p.(℃)=180
M=C26H28N4O3S=476;M+H=477;方法2:Tr=1.45分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);8.6(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.45−7.1(m,10H);3.65(q,2H);3.6(s,2H);2.5(t,2H);1.5(m,2H);1.0(t,3H);0.9(t,3H)。
N−エチル−6−{4−[3−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物38)
10g(80.6mmol)の3−(ヒドロキシメチル)フェノールと、78.4g(241.7mmol)のCs2CO3と、150mLのCH3CN中の8.4mL(88.6mmol)のブロモエチルメチルエーテルとの混合物を12時間、110℃で加熱する。室温に冷却した後、この媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、500mLのDCMに溶かし、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。10.9gの3−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノールを黄色油の形態で得る。
収率=75%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.3(t,1H);6.95(m,2H);6.85(d,1H);4.6(s,2H);4.1(t,2H);3.8(t,2H);3.4(s,3H);2.1(bs,1H)。
10gの[3−(2−メトキシエトキシ)フェニル]メタノールで出発し、実施例6.3において説明したプロセスに従って、11.8gの1−(ブロモメチル)−3−(2−メトキシエトキシ)ベンゼンを油の形態で得る。
収率=87%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.3(m,1H);7.0(m,2H);6.9(d,1H);4.45(s,2H);4.15(t,2H);3.75(t,2H);3.4(s,3H)。
5.6gの1−(ブロモメチル)−3−(2−メトキシエトキシ)ベンゼンおよび2.52gのアセト酢酸メチルで出発し、実施例6.4において説明したプロセスに従って、3.44gの2−[3−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−3−オキソブタン酸メチルを黄色油の形態で得る。
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.2(t,1H);6.75(m,3H);4.15(d,2H);3.8(t,1H);3.75(s,3H);3.45(s,3H);3.15(d,2H);2.2(s,3H)。
336mgの2−[3−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−3−オキソブタン酸メチルおよび351mgのN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、441mgのN−エチル−6−{4−[3−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率=70%
m.p.(℃)=126
M=C27H30N4O5S=522;M+H=523;方法2:Tr=1.27分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);8.6(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.4(m,3H);7.3−7.1(m,3H);6.8(d,2H);7.1(d,1H);4.1(d,2H);3.6(m,4H);3.5(s,2H);3.3(s,3H);2.1(s,3H);1.0(t,3H)。
N−エチル−6−[4−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物54)
1.34g(8.6mmol)の1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼンと、0.93mL(8.6mmol)のアセト酢酸メチルと、0.24g(0.86mmol)の塩化テトラブチルアンモニウムと、5mLのトルエン中の質量でK2CO3/KOH(4/1)の6.9gの混合物との混合物を、マイクロ波反応器において110℃で5分間加熱する。この反応媒体を80mLのEtOAcに溶かし、水(2×20mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)およびブライン(20mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、0から30%EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして0.93gの2−(4−メトキシベンジル)−3−オキソブタン酸メチルを黄色油の形態で得る。
収率=48%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.2(d,1H);7.1(d,1H);6.8(m,2H);3.8(s,3H);3.75(t,1H);3.7(s,3H);3.2(m,2H);2.2(s,3H)。
300mgの2−(4−メトキシベンジル)−3−オキソブタン酸メチルおよび371mgのN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、338mgのN−エチル−6−[4−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率=56%
m.p.(℃)=188
M=C25H26N4O4S=478;M+H=479;方法2:Tr=1.29分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):11.8(bs,1H);8.6(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.4(m,3H);7.3−7.1(m,4H);6.8(d,2H);3.75(s,3H);3.6(s,2H);3.5(s,2H);2.1(s,3H);1.0(t,3H)。
6−[4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物20)
収率=99%
m.p.(℃)=206
M=C24H22ClFN4O3S=501。M+H=502;方法1
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):11.9(bs,1H);8.6(bs,1H);8.4(s,1H);8.0(d,1H);7.5−7.3(m,5H);7.2−7.0(m,3H);3.7(s,2H);3.6(q,2H);2.1(s,3H);1.0(t,3H)。
N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(1−フェニルシクロプロピル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物80)
55mLの無水トルエン中の3.2g(27.5mmol)の3−オキソブタン酸メチル、5.6g(55.0mmol)のフェニルアセチレンおよび700mg(0.8mmol)の*[ReBr(CO)3(THF)]2の懸濁液を、18時間、50℃で攪拌する。室温に冷却した後、この媒体を減圧下で濃縮する。得られた残留物を100mLのDCMに溶かし、水(100mL)およびブライン(100mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、その後、減圧下で濃縮し、99/1 DCM/MeOH混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。5gの2−アセチル−3−フェニルブト−3−エン酸メチルを黄色油の形態で得る。
収率=84%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):12.6(s,1H);7.3−7.2(m,5H);5.7(s,1H);5.1(s,1H);3.55(s,3H);1.9(s,3H)。
収率=35%。
16mLのDCM中の1g(4.6mmol)の2−アセチル−3−フェニルブト−3−エン酸メチルの溶液に、トルエン中のジエチルスズの1.1M溶液 20.8mL(22.9mmol)、および3.7mL(45.8mmol)のジヨードメタンを順次、一滴ずつ添加する。この反応媒体を18時間還流させる。室温に冷却した後、この反応混合物を100mLの水で処理し、その後、DCM(3×100mL)で抽出する。有機相を併せ、水(4×100mL)およびブライン(100mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、95/5 シクロヘキサン/EtOAc混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。280mgの3−オキソ−2(1−フェニルシクロプロピル)ブタン酸メチルを黄色油の形態で得る。
収率=26%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.3−6.9(m,5H);3.7(s,1H);3.6(s,3H);2.0(s,3H);1.4(s,2H);1.25(s,2H)。
280mgの3−オキソ−2−(1−フェニルシクロプロピル)ブタン酸メチルおよび352mgのN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、110mgのN−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(1−フェニルシクロプロピル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
m.p.(℃)=146
M=C26H26N4O3S=474,M+H=475;方法2:Tr=1.44。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);8.6(bs,1H);8.4(s,1H);8.1(d,1H);7.4−7.1(m,10H);3.6(q,2H);2.2(s,3H);1.15(dd,4H);1.0(t,3H)。
N−t−ブチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩(表Iの化合物98B)
17.3mL(165mmol)のt−ブチルアミンと、330mLのDCM中の69mL(495mmol)のTEAとの混合物に、0℃で、35g(165mmol)の塩化6−クロロピリジン−3−スルホニルを一滴ずつ添加する。2時間、0℃で攪拌した後、この反応媒体を600mLのDCMに溶かし、水(1L)、飽和NaHCO3溶液(1L)およびブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。32.4gのN−t−ブチル−6−クロロピリジン−3−スルホンアミドを白色固体の形態で得る。
収率=79%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.8(s,1H);8.0(d,1H);7.4(d,1H);4.5(bs,1H);1.2(s,9H)。
55mLの無水Et2O中の2.1g(90.8mmol)のナトリウムの懸濁液に、0℃、アルゴン下で、15g(90.8mmol)の3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸メチルと7.3mL(57.41mmol)のギ酸エチルの混合物を一滴ずつ添加する。その後、この媒体を12時間、室温で攪拌し、200mLの水に溶かし、100mLのEt2Oで抽出する。水性相をpH5に酸性化し、その後、2×300mLのEtOAcで抽出する。その後、有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、0から10%MeOHのDCM/MeOH勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。4.8gの2−ホルミル−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸メチル白色固体の形態で得る。
収率=28%
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):11.0(bs,1H);8.45(s,1H);8.4(d,1H);7.7(d,1H);7.5(d,1H);7.2(dd,1H);3.6(s,2H);3.5(s,3H)。
32.4gのN−t−ブチル−6−クロロピリジン−3−スルホンアミドおよび12.9mLのヒドラジン・一水化物で出発し、実施例5.2において説明したプロセスに従って、22.6gのN−t−ブチル−6−ヒドラジニルピリジン−3−スルホンアミドを白色固体の形態で得る。
収率:71%
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):8.3(d,2H);7.8(d,1H);7.2(s,1H);7.0(bs,1H);4.3(bs,2H);1.2(s,9H)。
12gのN−t−ブチル−6−ヒドラジニルピリジン−3−スルホンアミドおよび9.1gの2−ホルミル−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸メチルで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、99.2gのN−t−ブチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミドを白色固体の形態で得る。
収率=64%
m.p.(℃)=160
M=C18H21N5O3S=387;M+H=388;方法2:Tr=0.58。
20mLのDCM中の912mgのN−t−ブチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミドに、1当量のHCl(ジオキサン中4N)を添加し、その後、この媒体を真空下で濃縮する。1gのN−t−ブチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩を白色粉末の形態で得る。
収率=100%
m.p.(℃)=140℃
M=C18H21N5O3S=387;M+H=388;方法2:Tr=0.58分。
(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸(表Iの化合物104)
35mLの無水Et2O中の1.32g(57.41mmol)のナトリウムの懸濁液に、0℃、アルゴン下で、10g(57.41mmol)のブタン二酸エチルと4.62mL(57.41mmol)のギ酸エチルの混合物を一滴ずつ添加する。その後、この媒体を12時間、室温で攪拌し、100mLの水に溶かし、100mLのEt2Oで抽出する。水性相をpH5に酸性化し、その後、100mLのEt2Oで抽出する。その後、有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、7/3 シクロヘキサン/EtOAc混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、4.3gの2−ホルミルブタン二酸エチルを無色の油の形態で得る。
収率:37%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):10.0(s,1H);7.1(d,1H);4.4−4.2(m,5H);2.9(dd,2H);1.3(m,6H);
2.17(7.42mmol)のN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドと、15mLのEtOH中の1.5g(7.42mmol)の2−ホルミルブタン二酸エチルとの混合物を、5時間、80℃で加熱する。その後、この媒体を減圧下で濃縮する。得られた沈殿をEt2Oで研和し、その後、濾過し、ベーンポンプで脱水しる。得られた4.1gのベージュ色の粉末を、室温で17mLの無水MeHOに溶解した212mg(9.23mmol)のナトリウムの溶液に添加し、攪拌を2時間継続する。減圧下で媒体を濃縮し、その後、10mLの水および4mLの1N水酸化ナトリウムに溶解し、12時間、室温で攪拌する。その後、媒体を1N HClでpH5に酸性化し、その後、DCM(2×100mL)で抽出する。併せた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物をペンタン中で凝固させ、濾過し、真空下で乾燥させて、2.1gの(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸を白色粉末の形態で得る。
収率=58%
m.p.(℃)=174℃
M=C18H18N4O5S=402;M+H=403;方法Tr=1.02。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,2H);8.6(bs,1H);8.5(bs,1H);8.2(d,1H);7.9(bs,1H);7.4(m,3H);7.2(d,2H);3.7(q,2H);3.4(s,2H);1.0(t,3H)。
(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸メチル(表Iの化合物107)
0.5g(1.24mmol)の(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸と0.256g(1.24mmol)のDCCの混合物を、3時間、室温で攪拌する。形成された沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、9/1 DCM/MeOH混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。0.5gの2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸メチルを褐色粉末の形態で得る。
m.p.(℃)=140℃
M=C19H20N4O5S=416;M+H=417;方法2;Tr=1.44分
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);8.6(s,1H);8.4(s,1H);8.2(d,1H);7.9(s,1H);7.4(m,3H);7.2(d,2H);5.6(d,0.5H);3.75(q,2H);3.7(s,3H);3.3(d,1.5H);1.0(t,3H)
2−(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−メチルアセトアミド(表Iの化合物108)
収率=6%
m.p.(℃)=194℃
M=C19H21N5O5S=415;M+H=416;方法2 Tr=.0.98
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);8.6(bs,1H);8.5(s,1H);8.2(d,1H);7.8(s,2H);7.5(m,3H);7.2(d,2H);3.6(q,2H);3.1(s,2H);2.6(s,3H);1.0(t,3H)
(4−ベンジル−1−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸エチル(表Iの化合物106)
アルゴン下、室温で、1.7g(74.18mmol)のナトリウムを75mLの無水EtOHに溶解する。その後、13.5mL(74.2mmol)の3−オキソペンタン二酸ジエチルおよび次に8.8mL(74.2mmol)の臭化ベンジルを室温で一滴ずつ添加する。その後、この媒体を3時間還流させ、減圧下で濃縮し、0から20%EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。8.29gの2−ベンジル−3−オキソペンタン二酸エチルを半透明の油の形態で得る。
収率=38%
1H NMR,1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.4−7.2(m,5H);4.2(m,4H);4.1(t,1H);3.2(d,2H);1.2(m,6H);
5g(17.2mmol)の2−ベンジル−3−オキソペンタン二酸エチルおよび5g(17.1mmol)のN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、3gの4−ベンジル−1−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸エチルを白色粉末の形態で得る。
収率=34%
m.p.(℃)=156
M=C27H28N4O5S=520;M+H=521 方法2:Tr=1.52、
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);8.5(bs,2H);8.15(d,1H);7.4−7.1(m,10H);4.1(q,2H);3.8−3.6(m,6H);1.2(t,3H);1.0(t,3H)。
6−{4−[(5−シアノピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物97)
アルゴン下、300mLの無水THF中の12g(59.4mmol)の5−ブロモピリジン−3−カルボン酸の溶液に、−10℃で、6.6mLのNMMおよび次に5.7mL(59.4mmol)のクロロギ酸エチルを添加する。20分間、−10℃で攪拌した後、6.8g(179.8mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加する。その後、この媒体を−70℃に冷却し、400mLのMeOHを1時間30分かけて添加する。その後、温度を室温に上昇させ、12時間、攪拌を継続する。その後、この媒体を減圧下で濃縮し、その後、98/2 DCM/MeOH混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。8.4gの(5−ブロモピリジン−3−イル)メタノールを黄色油の形態で得る。
収率=75%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.5(s,1H);8.4(s,1H);7.9(1H,s);4.6(s,2H);2.8(bs,1H)
4.2g(22.34mmol)の(5−ブロモピリジン−3−イル)メタノールと、22mLのピリジン中の5g(55.84mmol)のシアン化銅との混合物を、封管の中で20時間、160℃で加熱する。室温に冷却した後、この媒体を10mLの濃アンモニア水および30mLの飽和NH4Cl溶液に溶かし、その後、2時間攪拌する。その後、この媒体を200mLのDCM/iPrOH混合物(85/15)で抽出し、Na2SO4で脱水し、その後、減圧下で濃縮し、98/2 DCM/MeOH混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。2.13gの5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−カルボニトリルを白色固体の形態で得る。
収率=51%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.9(d,2H);8.0(s,1H);4.9(s,2H);2.3(bs,1H)
2mLのDCM中の0.2g(1.49mmol)の5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−カルボニトリルに、ジオキサン中の1mL(4mmol)のHCl 4Nを添加する。この混合物を減圧下で濃縮し、その後、0.65mL(8.95mmol)の塩化チオニルを添加し、その後、3時間、60℃で加熱する。室温に冷却した後、この媒体を20mLのトルエンに溶かし、形成された沈殿を濾過し、その後、30mLのDCMおよび30mLの飽和NaHCO3溶液で処理する。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、その後、減圧下で濃縮する。161mgの5−(クロロメチル)ピリジン−3−カルボニトリルを油の形態で得る。
収率=73%
1H NMR,1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.9(d,2H);8.0(s,1H);3.5(s,2H)。
3mLの無水DME中の84mg(2.11mmol)の水素化ナトリウム(油中60%)の懸濁液に、アルゴン下、0℃で、0.23mL(2.11mmol)のアセト酢酸メチルを添加する。この反応媒体を30分間、0℃で、および30分間室温で攪拌し、その後、1mLのDMEで希釈した161mg(1.06mmol)の5−(クロロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル、および29mg(0.11mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加する。その後、この媒体を65℃で4時間加熱する。室温に冷却した後、媒体を10mLの水に溶かし、0.1N HClの添加により中和し、その後、EtOAc(2×40mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、シクロヘキサン/EtOAc混合物(8/2)で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。140mgの2−[(5−シアノピリジン−3−イル)メチル]−3−オキソブタン酸メチルを無色の油の形態で得る。
収率=57%
1H NMR,1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.8(s,1H);8.6(s,1H);7.8(s,1H);3.7(t,1H);3.65(s,3H);3.2(dd,2H);2.2(s,3H)
125mg(0.43mmol)の2−[(5−シアノピリジン−3−イル)メチル]−3−オキソブタン酸メチルおよび99mg(0.43mmol)のN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、103mgの6−{4−[(5−シアノピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを黄色粉末の形態で得る。
収率=51%
m.p.(℃)=164
M=C24H22N6O3S=474;M+H=475;方法2:Tr=1.24分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);8.9(s,1H);8.8(s,1H);8.6(bs,1H);8.4(s,1H);8.2(s,1H);8.15(d,1H);7.4(m,3H);7.1(d,2H);3.7(s,4H);2.2(s,3H);1.0(t,3H)。
5−メチル−2−[5−(フェニルスルホニル)ピリジン−2−イル]−4−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(表IIの化合物197)
3.4g(14.3mmol)の2−クロロ−5−ヨードピリジンと、1.9g(17.2mmol)のチオフェノールと、0.93g(17.2mmol)のナトリウムメトキシドと、18mLのMeOH中の0.36g(5.7mmol)の銅との混合物を、12時間、80℃で加熱する。室温に冷却した後、この媒体を100mLの1N NaOHに溶かし、減圧下でMeOHをを蒸発させる。この反応媒体をEtOAc(2×100mL)で抽出し、有機相を0.1N NaOH(2×30mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、シクロヘキサン/EtOAc混合物(8/2)で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。1.90gの2−クロロ−5−(フェニルスルファニル)ピリジンを白色粉末の形態で得る。
収率=60%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.5(d,1H);8.3(s,1H);7.9(1H,s);7.5−7.4(m,5H)。
40mLのDCM中の1.9g(8.57mmol)の2−クロロ−5−(フェニルスルファニル)ピリジンの溶液に、20mLのDCM中77%で4.8g(21.42mmol)の3−クロロ過安息香酸の懸濁液を、室温で、15分かけて添加する。1時間攪拌した後、形成された沈殿を濾過し、濾液を200mLのDCMに溶かし、100mLの0.2N水酸化ナトリウムおよび次の100mLのチオ硫酸ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、シクロヘキサン/EtOAc混合物(8/2)で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。0.67gの2−クロロ−5−(フェニルスルホニル)ピリジンを白色粉末の形態で得る。
収率=31%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.9(s,1H);8.1−7.9(m,3H);7.6−7.4(m,3H);7.3(m,1H)
0.67g(2.64mmol)の2−クロロ−5−(フェニルスルホニル)ピリジンで出発し、実施例5.2において説明したプロセスに従って、340mgの2−ヒドラジニル−5−(フェニルスルホニル)ピリジンを白色粉末の形態で得る。
収率=51%
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):9.0(s,1H);8.6(d,1H);8.5(s,1H);8.4(m,2H);8.0(d,1H);7.8−7.5(m,3H);7.3(m,1H);3.3(bs,1H)
340mg(1.36mmol)の2−ヒドラジニル−5−(フェニルスルホニル)ピリジンおよび283mg(1.36mmol)の3−オキソ−2−(ピリジン−3−イルメチル)ブタン酸メチルで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、130mgの5−メチル−2−[5−(フェニルスルホニル)ピリジン−2−イル]−4−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オンを白色粉末の形態で得る。
収率=23%
m.p.(℃)=176
M=C21H18N4O3S=406;M+H=407;方法2:Tr=0.78分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);9.0(s,1H);8.6(d,1H);8.5(s,1H);8.4(m,2H);8.0(d,2H);7.8−7.6(m,4H);7.3(m,1H);3.6(s,2H);2.2(s,3H)
N−エチル−6−{4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩(表Iの化合物101)
30mLの無水THF中の3.12g(78.1mmol)の水素化ナトリウム(油中60%)の懸濁液に、アルゴン下、0℃で、10mLのTHF中の16.4g(78.1mmol)の(ジエトキシホスホリル)酢酸メチルを45分かけて添加する。30分間、0℃で攪拌を維持し、その後、20mLの無水THF中の5.1g(37.2mmol)の5−メトキシピリジン−3−カルバルデヒドを0℃で一滴ずつ添加する。室温に冷却した後、この反応混合物を150mLの水で処理し、その後、EtOAc(3×100mL)で抽出する。有機相を併せ、水(2×20mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、0から40%EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。1gの(2E)−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)プロプ−2−エン酸メチルを白色粉末の形態で得る。
収率=14%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.4(d,1H);7.7(d,1H);7.4(s,1H);6.5(d,1H);3.9(s,3H);3.8(s,3H)
Parr装置において、20mLのMeOH中の1g(5.33mmol)の(2E)−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)プロプ−2−エン酸メチルと、0.1gの10%pd/Cとの混合物を7barで5時間、水素化する。その後、この反応混合物をWhatman GF/Fペーパーによって濾過し、減圧下で濃縮する。このようにして1gの3−(5−メトキシピリジン−3−イル)プロパン酸メチルをワックスの形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=100%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.3(s,1H);8.2(s,1H):;7.1(s,1H);3.85(s,3H);3.6(s,3H);3.0(t,2H);2.7(t,3H)。
1.04g(5.33mmol)の3−(5−メトキシピリジン−3−イル)プロパン酸メチルで出発し、実施例2.4において説明したプロセスに従って、600mgの2−ホルミル−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)プロパン酸メチルをワックスの形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=51%
250mg(1.12mmol)の2−ホルミル−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)プロパン酸メチルおよび327mg(1.12mmol)のN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例2.3において説明したプロセスに従って、131mgのN−エチル−6−{4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩を凍結乾燥物の形態で得る。
収率=25%
m.p.(℃)=136
M=C23H23N5O4S=465;M+H=466;方法2:Tr=0.97分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):11.0(bs,1H);8.6(s,2H);8.4(d,2H);8.2(d,1H);8.1(s,1H);7.9(s,1H);7.4(m,3H);7.1(d,2H);4.0(s,3H);3.8(s,2H);3.6(q,2H);1.0(t,3H)
{2−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}(フェニル)酢酸メチル(表Iの化合物113)
64g(257.8mmol)のベンジリデンプロパン二酸ジエチルと、750mLのEtOHおよび75mLの水中の17g(261mmol)のシアン化カリウムとの混合物を、18時間、60℃で加熱する。その後、この媒体を減圧下で濃縮し、500mLのブラインに溶かし、その後、Et2O(2×500mL)で抽出する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。43.5gの3−シアノ−3−フェニルプロパン酸エチルを固体の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=83%
43.5g(214mmol)の3−シアノ−3−フェニルプロパン酸エチルと、670mLのEtOH中の52.2g(930.4mmol)の水酸化カリウムとの混合物を、4時間、還流させる。室温に冷却した後、この媒体を真空下で濃縮し、その後、1Lの1N HClで処理する。そのとき沈殿が形成し、これを濾過し、水(2×50mL)ですすぐ。得られた固体を、200mLのトルエンと40mLのEtOHの混合物に溶かし、減圧下で濃縮し、その後、ベーンポンプで乾燥させる。37gの2−フェニルブタン二酸を固体の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=89%
Dean−Stark装置において、37g(190.5mmol)の2−フェニルブタン二酸と6mLの濃H2SO4と80mLのトルエンと80mLのEtOHの混合物を、72時間還流させる。室温に冷却した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、300mLの水で処理し、Et2O(2×400mL)で抽出する。有機相を併せ、Na2SO4で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、0から10%EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。22gの2−フェニルブタン二酸ジエチルを油の形態で得る。
収率=46%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.5(m,5H);4.2(m,5H);3.0(dd,2H);1.0(t,6H)
7.0g(28mmol)の2−フェニルブタン二酸ジエチルで出発し、実施例14.2において説明したプロセスに従って、7.0gの2−ホルミル−3−フェニルブタン二酸ジエチルを油の形態で得る。
収率=89%
2g(7.19mmol)の2−ホルミル−3−フェニルブタン二酸ジエチルおよび1.75g(7.19mmol)のN−t−ブチル−6−ヒドラジニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例27.2において説明したプロセスに従って、3.1gの{2−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}(フェニル)酢酸メチルを粉末の形態で得る。
収率=93%
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):8.6(s,1H);8.6(d,1H);8.0(d,1H);7.7(s,2H);7.3(m,5H);4.6(s,1H);4.1(q,2H);1.0(m,12H);
12mLのEtOH中の、2.8g(5.8mmol)の{2−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}(フェニル)酢酸エチルと5.8mL(5.8mmol)の1N NaOHの混合物を、室温で数時間攪拌する。5.8mLの1N HClを添加し、この媒体をDCM(2×100mL)で抽出する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。2gの1−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−4−[カルボキシ(フェニル)メチル]−1H−ピラゾール−5−オラートをベージュ色の粉末の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
3mLの無水MeOH中の0.3g(0.66mmol)の1−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−4−[カルボキシ(フェニル)メチル]−1H−ピラゾール−5−オラートの混合物に、0℃で、0.11mL(0.73mmol)の塩化チオニルを添加する。室温に冷却した後、12時間、攪拌を継続する。この媒体を40mLのDCMに溶かし、20mLの飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物をDCM/ペンタン混合物中で凝固させ、その後、濾過し、真空下で乾燥させる。0.67gの2−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}(フェニル)酢酸メチルをベージュ色の粉末の形態で得る。
収率=73%
m.p.(℃)=66
M=C21H24N4O5S=444;M+H=445;方法2:Tr=1.21分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.3(bs,1H);8.8(s,1H);8.6(bs,1H);8.3(d,1H);7.7(d,2H);7.4(m,5H);4.9(s,1H);3.7(s,3H);1.0(t,9H)
N−シクロペンチル−N−({6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}スルホニル)グリシン酸メチル・塩酸塩(表Iの化合物128)
5g(23.6mmol)の塩化6−クロロピリジン−3−スルホニルおよび2g(23.6mmol)のシクロペンチルアミンで出発し、実施例14.1において説明したプロセスに従って、5.1gの6−クロロ−N−シクロペンチルピリジン−3−スルホンアミドを褐色の固体として得る。
収率=84%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.8(s,1H);8.0(d,1H);7.4(d,1H);4.5(d,1H);3.6(m,1H);1.8(m,2H);1.6(m,4H);1.3(m,2H)
2g(7.67mmol)の6−クロロ−N−シクロペンチルピリジン−3−スルホンアミドと、0.7mL(7.67mmol)のブロモ酢酸メチルと、15mLのCH3CN中の1.2g(8.4mmol)のK2CO3との混合物を12時間、80℃で加熱する。室温に冷却した後、この媒体を濾過し、濾液を濃縮する。残留物を100mLのDCMに溶かし、50mLの飽和NaHCO3溶液および50mLの水で順次洗浄し、その後、有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、8/2 ヘプタン/EtOAc混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。2.4gのN−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−N−シクロペンチルグリシン酸メチルを油の形態で得る。
収率=93%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):9.0(s,1H);8.3(d,1H);7.4(d,1H);4.1(s,2H);4.05(m,1H);3.8(s,3H);1.9(m,2H);1.6(m,4H);1.3(m,2H)
2.4g(7.2mmol)のN−[(6−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]−N−シクロペンチルグリシン酸メチルで出発し、実施例5.2において説明したプロセスに従って、2gのN−シクロペンチル−N−[(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)スルホニル]グリシン酸メチルを黄色固体の形態で得る。
収率=85%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.6(s,1H);8.0(d,1H);6.8(d,1H);6.6(bs,1H);4.05(m,1H);4.0(s,2H);3.6(s,3H);1.8(m,2H);1.6(m,4H);1.2(m,2H)
200mg(0.61mmol)のN−シクロペンチル−N−[(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)スルホニル]グリシン酸メチルおよび117mg(0.61mmol)の3−オキソ−2−(ピリジン−3−イルメチル)ブタン酸メチルで出発し、実施例2.3において説明したプロセスに従って、130mgのN−シクロペンチル−N−({6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}スルホニル)グリシン酸メチル・塩酸塩を白色凍結乾燥物の形態で得る。
収率=34%
m.p.(℃)=100
M=C22H25N5O5S=471;M+H=472;方法2:Tr=0.87分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):8.7(d,2H);8.6(d,1H);8.4(d,2H);8.3(d,1H);7.8(m,1H);7.7(s,1H);5.0−4.0(bs,2H);3.9(m,1H);3.8(s,2H);3.6(s,2H);3.4(s,3H);1.4−1.0(m,8H)
6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボン酸2,2−ジメチルプロピル(表IIの化合物198)
100Lの無水トルエン中の10g(56.8mmol)の塩化6−クロロピリジン−3−カルボニルの溶液に、アルゴン下、室温で、15g(170.4mmol)の2,2−ジメチルプロパノールを添加する。その後、この反応媒体を6時間、80℃で加熱する。室温に冷却した後、媒体を濃縮し、得られた残留物を800mLのEtOAcに溶かし、水(2×200mL)、飽和NaHCO3溶液(2×200mL)およびブライン(100mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、その後、減圧下で濃縮し、0から5%EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。11.9gの6−クロロピリジン−3−カルボン酸2.2−ジメチルプロピルを白色粉末の形態で得る。
収率=92%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.5(m,5H);4.2(m,5H);3.0(dd,2H);1.0(t,6H)
11.9g(52.26mmol)の6−クロロピリジン−3−カルボン酸2.2−ジメチルプロピルで出発し、実施例5.2において説明したプロセスに従って、4.3gの6−ヒドラジニルピリジン−3−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルを白色粉末の形態で得る。
収率=37%
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):8.7(s,1H);8.15(d,1H);6.9(d,1H);4.0(s,2H);3.5(bs,1H);1.0(s,9H)
0.3g(1.34mmol)の6−ヒドラジニルピリジン−3−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルおよび0.26g(1.34mmol)の3−オキソ−2−(ピリジン−3−イルメチル)ブタン酸メチルで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、185mgの6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルを白色固体の形態で得る。
収率=38%
m.p.(℃)=160
M=C20H22N4O3=366;M+H=367;方法2:Tr=1.01分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);8.9(s,1H);8.8(s,1H);8.7(d,1H);8.5(d,1H);8.4(d,1H);8.3(d,1H);8.0(t,1H)7.9(s,1H);3.9(s,2H);3.8(s,2H);1.0(s,9H)
3−(2−{5−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニルプロパン酸メチル(表Iの化合物121)
6g(28.8mmol)の3−フェニルペンタン二酸と7.9mL(109.5mol)の塩化チオニルの混合物を80℃で1時間加熱する。その後、この媒体を濃縮し、得られた固体を0℃で8mLのEtOHに少しずつ添加する。その後、この媒体を80℃で30分間加熱する。室温に冷却した後、媒体を濃縮し、得られた残留物を400mLのDCMに溶かし、飽和NaHCO3溶液(2×100mL)およびブライン(100mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、その後、減圧下で濃縮する。6.97gの3−フェニルペンタン二酸ジエチルを粉末の形態で得、これをさらに精製せずに次の抗手で使用する。
収率=91.5%
3g(11.35mmol)の3−フェニルペンタン二酸ジエチルで出発し、実施例14.2において説明したプロセスに従って、0.23gの2−ホルミル−3−フェニルペンタン二酸ジエチルを黄色油の形態で得る。
収率=7%
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):10.9(s,1H);7.7(d,1H);7.3−7.1(m,5H);4.5(t,1H);4.0(q,4H);3.0(m,2H);1;0(m,6H)
0.23g(0.79mmol)の2−ホルミル−3−フェニルペンタン二酸ジエチルおよび0.21g(0.79mmol)のN−シクロペンチル−6−ヒドラジノ−N−メチルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、プロセス22.5および22.6に従って、0.38gの3−(1−{5−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニルプロパノアートを粉末の形態で得る。
収率=89%
0.38g(0.78mmol)の3−(2−{5−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニルプロパノアートで出発し、実施例22.7において説明したプロセスに従って、0.34gの3−(1−{5−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−オキシド−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニルプロパン酸メチルを得る。
m.p.(℃)=80
M=C24H28N4O5S=484;M+H=485;方法3:Tr=4.4分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):8.9(s,1H);8.7(bs,1H);8.5(d,1H);7.9(s,1H);7.4(d,1H);7.3(t,3H);7.2(t,2H);4.4(t,1H);4.3(t,1H);3.6(s,3H);3.2(dd,1H);3.1(dd,1H);2.7(s,3H);1.8−1.4(m,8H)
6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩(表Iの化合物123)
1g(3.84mmol)の6−クロロ−N−シクロペンチルピリジン−3−スルホンアミドと、1.32g(9.59mmol)のK2CO3と、8mLの無水DMF中の0.88mL(4.99mmol)の[(3−ブロモプロポキシ)メチル]ベンゼンとの混合物を、12時間、40℃で加熱する。室温に冷却した後、この媒体を300mLのEtOAcに溶かし、水(2×100mL)、飽和NaHCO3溶液(100mL)およびブライン(100mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、その後、減圧下で濃縮し、0から10%EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして1.65gのN−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−6−クロロ−N−シクロペンチルピリジン−3−スルホンアミドを油の形態で得る。
収率=99%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.85(s,1H);8.1(d,1H);7.5(d,1H);7.4−7.3(m,5H);4.5(s,2H);4.2(m,1H);3.6(t,2H);3.2(dd,2H);2.1(m,2H);1.6−1.3(m,8H)
1.55g(3.79mmol)のN−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−6−クロロ−N−シクロペンチルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例5.2において説明したプロセスに従って、1.5gのN−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−N−シクロペンチル−6−ヒドラジニルピリジン−3−スルホンアミドを黄色固体の形態で得る。
収率=90%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.6(s,1H);8.4(bs,1H);7.95(d,1H);7.85(d,1H);7.5−7.3(m,5H);6.9(d,1H);6.6(bs,1H);4.5(s,2H);4.2(m,1H);3.6(t,2H);3.2(dd,2H);2.1(m,2H);1.6−1.3(m,8H)
0.19gの2−ベンジル−3−オキソプロパン酸メチルおよび0.4gのN−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−N−シクロペンチル−6−ヒドラジニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、0.29gの6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−N−シクロペンチルピリジン−3−スルホンアミドをベージュ色の固体の形態で得る。
収率=55%
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);8.8(s,1H);8.6(bs,1H);8.4(d,1H);7.7(s,1H);7.4−7.1(m,10H);4.5(s,2H);4.2(m,1H);3.6(s,2H);3.5(t,2H);3.2(t,2H);2.0(m,2H);1.6−1.2(6H)
2mLのDCM中の150mg(0.27mmol)の6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−N−シクロペンチルピリジン−3−スルホンアミドの溶液に、−78℃、アルゴン下で、0.82mL(0.82mmol)の三臭化ホウ素(DCM中1M)を一滴ずつ添加する。1時間、−78℃で攪拌を継続し、その後、2mLのMeOHを0℃で添加する。この媒質を40mLのDCMに溶かし、飽和NaHCO3溶液(30mL)およびブライン(30mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、その後、減圧下で濃縮し、9/1 DCM/MeOH混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして106mgの6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−スルホンアミドを粉末の形態で得る。
収率=85%
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):8.8(s,1H);8.6(bs,1H);8.4(d,1H);7.7(s,1H);7.4(m,5H);7.3(m,1H);4.5(t,1H);4.2(m,1H);3.6(s,2H);3.5(q,2H);3.2(t,2H);1.8(m,2H);1.5−1.2(6H)。
0.5mLの無水DCM中の82mg(0.18mmol)の6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−スルホンアミドおよび50μL(0.36mmol)のEt3Nの溶液に、アルゴン下、0℃で、27μL(0.36mmol)の塩化メシルを添加し、温度を徐々に室温に戻らせて、攪拌を1時間継続する。この媒体を20mLのDCMに溶かし、水(2×10mL)およびブライン(20mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、その後、減圧下で濃縮する。封管の中で、この得られた残留物(110mgの黄色油)を2mLのDCMに溶かし、その後、1分間、ジメチルアミン流で処理する(ジメチルアミン流でこの溶液をバブリングする。)。続いてその後、この媒体を11時間60℃で加熱する。室温に冷却した後、媒体を濃縮し、得られた残留物をEt2O/CH3CN混合物で研和する。形成された沈殿を濾過し、ペンタンですすぎ、減圧下で乾燥させて、1当量の1N HClの添加後、凍結乾燥させる。57mgの6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩を凍結乾燥物の形態で得る。
収率=88%
m.p.(℃)=230
M=C25H33N5O3S=483;M+H=484;方法2:Tr=1.1分
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);10.8(bs,1H);8.9(s,1H);8.8(s,1H);8.5(d,1H);7.8(s,1H);7.4(m,5H);7.3(m,1H);4.5(m,1H);4.2(m,1H);3.6(s,2H);3.3(t,2H);3.2(q,2H);2.7t(s,6H);2.0(m,2H);1.6−1.3(6H)。
6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物93)
アルゴン下、3g(18.3mmol)の3−フェニルプロパン酸メチルと、36mLのトルエン中の3.57mL(54.8mmol)のギ酸メチルとの混合物に、トルエン中のTiCl4の54.8mL(54.8mmol)の1M溶液、0.17mL(0.91mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、および19.6mL(82.2mmol)のトリブチルアミンを順次一滴ずつ添加する。その後、この媒体を2時間30分にわたって60℃で加熱し、12時間、室温で攪拌する。
収率=87%
0.38g(1.3mmol)のN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドと、2mLのAcOH/MeOH混合物(1/1)中の0.25g(1.3mmol)の2−ベンジル−3−オキソプロパン酸メチルとの混合物を、4時間、80℃で加熱する。その後、この媒体を減圧下で濃縮し、得られた残留物をEt2O/ペンタン混合物(1/1)中で凝固させ、その後、濾過し、減圧下で乾燥させる。その後、室温で、440mgの得られた固体を1mLのMeOH中の22mg(0.96mmol)のナトリウムの溶液に少しずつ添加し、その後、3時間、室温で攪拌を継続する。その後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、10mLの水に溶かし、その後、AcOHの添加によりpH3−4に酸性化する。その後、得られた沈殿を濾過し、ペンタンで洗浄し、その後、EtOHから再結晶させ、乾燥させる。245mgの6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率=59%
m.p.(℃)=180
M=C23H22N4O3S=434;M+H=435;方法2:Tr=1.35分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12(bs,1H);8.6(bs,1H);8.5(s,1H);8.1(d,1H)7.7(s,1H);7.5−7.1(m,10H);3.7(q,2H);3.6(s,2H);1.0(t,3H)。
6−(4−ベンジル−5−オキソ−3−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物83)
アルゴン下、15mLの無水MeOH中の675mg(29.4mmol)のナトリウムの溶液に、3.73mL(29.4mmol)の3,3,3−トリフルオロプロパン酸メチルを一滴ずつ添加する。30分間、室温で攪拌した後、3.5mLの臭化ベンジルを添加し、この媒体を12時間、70℃で加熱する。その後、この反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物を100mLのEtOAcに溶かし、50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。シクロヘキサン/EtOAc混合物(85/15)で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製の後、3.4gの2−ベンジル−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジヒドロブタン酸メチルを油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=37%
1g(3.59mmol)の2−ベンジル−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジヒドロブタン酸メチルと、1.05g(3.59mmol)のN−エチル−6−ヒドラジノ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドと、8mLのMeOH中の1gの4Åモレキュラーシーブとの混合物を、12時間、90℃で加熱する。室温で、この反応媒体を30mLのトルエンに溶かし、Dean−Stark装置において12時間還流させる。その後、この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、その後、得られた残留物を50mLのDCMに溶かし、1N HCl溶液(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。このようにして得た固体をEtOHから再結晶させる。224mgの6−(4−ベンジル−5−オキソ−3−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを白色結晶の形態で得る。
収率=12%
m.p.(℃)=186
M=C24H21F3N4O3S=502;M+H=503;方法3:Tr=4.4分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12(bs,1H);8.7(s,1H);8.25(d,1H);8.0(d,1H);7.5−7.1(m,10H);3.9(s,2H);3.7(q,2H);1.0(t,3H)。
6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1R,3S)−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物138)
20mLの無水THF中の2g(8.7mmol)の(1R,3S)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸および1.33mL(9.6mmol)のEt3Nの溶液に、−20℃で、1.2mL(9.2mmol)のクロロギ酸イソブチルを一滴ずつ添加する。この媒体を45分間、−20℃で攪拌し、その後、形成された不溶性物質を濾過する。THF/H2O混合物(16mL/4mL)中の1g(26.2mmol)の水素化ホウ素ナトリウムの溶液を−10℃でこの濾液に一滴ずつ添加し、その後、温度が室温に戻るに任せて攪拌を継続する。その後、100mLの0.1N HClをゆっくりと添加し、その後、この反応媒体を2×200mLのEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。DCM/MeOH混合物(95/5)で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製の後、1.4gの[(1R,3S)−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]カルバミン酸t−ブチルを油の形態で得る。
収率=77%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):4.5(bs,1H);3.9(m,1H);3.5(d,2H);2.1(m,2H);1.8−1.7(m,3H);1.5(s,2H);1.4(s,9H);1.0(m,1H)
20mLの無水THF中の1.4g(6.7mmol)の[(1R,3S)−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]カルバミン酸t−ブチルの溶液に、室温で、油中60%での水素化ナトリウム 0.27g(6.7mmol)を添加する。45分間攪拌した後、この媒体を0℃に冷却し、0.8mL(6.7mmol)の臭化ベンジルを添加する。1時間、室温で攪拌した後、この媒体を30mLの水で加水分解し、2×100mLのEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、その後、99/1 DCM/MeOH混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。1.53gの{(1R,3S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチル}カルバミン酸t−ブチルを油の形態で得る。
収率=75%
20mLのDCM中の1.52g(5mmol)の{(1R,3S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチル}カルバミン酸t−ブチルの溶液に、0℃で、ジオキサン中の4N HCl溶液 5mL(20mmol)を添加する。その後、この媒体を12時間、室温で攪拌し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を20mLのEt2O中で凝固させ、濾過し、真空下で乾燥させる。1gの(1R,3S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンタンアミン・塩酸塩を粉末の形態で得る。
収率=83%
1gの(1R,3S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンタンアミン・塩酸塩および1gの塩化6−クロロピリジン−3−スルホニルで出発し、14.1のプロセスに従って、1.2gのN−{(1R,3S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチル}−6−クロロピリジン−3−スルホンアミドをピンク色粉末の形態で得る。
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.6(s,1H);7.8(dd,1H);7.4−7.3(m,5H);7.2(s,1H);5.8(d,1H);4.5(dd,2H);3.7(m,1H);3.3(m,2H);2.2(m,1H);1.9(m,1H);1.6−1.5(m,4H);1.2(dd,1H)
0.66gの4 N−{(1R,3S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチル}−6−クロロピリジン−3−スルホンアミドおよび0.22mLのヨウ化メチルで出発し、23.2のプロセスに従って、0.58gのN−{(1R,3S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチル}−6−クロロ−N−メチルピリジン−3−スルホンアミドを油の形態で得る。
収率=86%
0.58gのN−{(1R,3S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチル}−6−クロロ−N−メチルピリジン−3−スルホンアミドおよび0.15mLのヒドラジン水化物で出発し、5.2のプロセスに従って、0.49gのN−{(1R,3S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチル}−6−ヒドラジニル−N−メチルピリジン−3−スルホンアミドを得る。
収率=86%
0.495gのN−{(1R,3S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチル}−6−ヒドラジニル−N−メチルピリジン−3−スルホンアミドおよび0.244gの2−ベンジル−3−オキソプロパン酸メチルで出発し、実施例1.3において説明したプロセスに従って、301mgの6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1R,3S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチル}ピリジン−3−スルホンアミドを粉末の形態で得る。
収率=44%
−78℃に冷却した2mLのDCM中の0.3g(0.57mmol)の6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1R,3S)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチル}ピリジン−3−スルホンアミドの溶液に、1.7mLの三臭化ホウ素を添加する。その後、温度を0℃に上昇させ、攪拌を1時間、0℃で継続する。その後、10mLのMeOHを−10℃で添加し、この媒体を減圧下で濃縮する。媒体を100mLのDCMに溶かし、飽和NaHCO3溶液(2×20mL)およびブライン(20mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、その後、90/10 DCM/MeOH混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。126mgの6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1R,3S)−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−N−メチルピリジン−3−スルホンアミドを粉末の形態で得る。
収率=50%
α20 D=:−12°(c=0.1;MeOH)
m.p.(℃)=108
M=C22H26N4O4S=442;M+H=443;方法2:Tr=1.09分
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):8.8(s,1H);8.7(bs,1H);8.4(d,1H);7.8(bs,1H);7.4−7.3(m,5H);7.1(m,1H);4.5(bs,1H);4.4(m,1H);3.6(sl,2H);3.4(m,2H);2.8(s,3H);1.9(m,1H);1.6−1.1(m,6H)
6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]ピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物147)
0℃に冷却した、15mLのDCM中の1.5g(10.26mmol)の(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタノールおよび1.71mLのEt3Nの溶液に、2.15g(11.3mmol)の塩化トシルを添加する。この媒体を放置して室温に温め、攪拌を1時間継続する。媒体を100mLのDCMに溶かし、0.1N HCl(2×20mL)およびブライン(20mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、99/1 DCM/MeOH混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。3gの4−メチルベンゼンスルホン酸(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルを無色の油の形態で得る。
収率=97%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.8(d,2H);7.3(d,2H);4.1(d,2H);3.9(dd,2H);3.6(dd,2H);2.4(s,3H);1.9(m,1H);1.4(s,3H);1.2(s,3H)
1.5g(5mmol)の4−メチルベンゼンスルホン酸(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルと10mL(101mmol)のシクロペンチルアミンの混合物を12時間、80℃で加熱する。この媒体を減圧下で濃縮し、その後、200mLのEt2Oに溶かし、水(2×50mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮する。1gのN−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル]シクロペンタンアミンを油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=100%
N−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル]シクロペンタンアミン、塩化6−クロロピリジン−3−スルホニルおよびヒドラジン水化物で出発し、プロセス14.1および14.3に従って、この化合物を得る。
収率:70%
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):8.5(s,1H);8.25(s,1H);8.0(s,1H);7.8(d,1H);7.7(s,1H);7.2(d,1H);6.8(d,1H);4.4(s,1H);4.2(m,1H);3.9(dd,2H);3.6(dd,2H);3.0(dd,2H);2.0(m,1H);1.9(d,2H);1.6−1.4(m,4H);1.3(s,3H);1.2(s,3H)
0.485gのN−シクロペンチル−N−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル]−6−ヒドラジニルピリジン−3−スルホンアミドおよび0.242gの2−ベンジル−3−オキソプロパン酸メチルで出発し、実施例11において説明したプロセスに従って、79mgの6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]ピリジン−3−スルホンアミドを粉末の形態で得る。
収率=14%
m.p.(℃)>260
M=C24H30N4O5S=486;M+H=487;方法2:Tr=2.09分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12(bs,1H);8.8(s,1H);8.6(t,2H);8.25(d,1H);7.7(s,1H);7.4−7.2(m,5H);4.3(q,2H);3.9(m,2H);3.0(m,1H);2.8(m,1H);2.7(s,3H);1.6−1.3(m,8H)
6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物142)
m.p.(℃)=184
α20 D=:−24°(c=0.1;DMSO)
M=C23H28N4O5S=472;M+H=473;方法2:Tr=1.39分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12(bs,1H);8.8(s,1H);8.6(bs,1H);8.4(d,1H);7.8(s,1H);7.3−7.1(m,5H);4.8(s,1H);4.6(s,1H);4.2(m,1H);3.8(s,1H);3.6(s,2H);3.3(m,2H);2.9(m,1H);1.6−1.3(m,9H)
6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物148)
m.p.(℃)=184
α20 D=:−+33°(c=0.15;DMSO)
M=C23H28N4O5S=472;M+H=473;方法2:Tr=1.39分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12(bs,1H);8.8(s,1H);8.6(bs,1H);8.4(d,1H);7.8(s,1H);7.3−7.1(m,5H);4.8(s,1H);4.6(s,1H);4.2(m,1H);3.8(s,1H);3.6(s,2H);3.3(m,2H);2.9(m,1H);1.6−1.3(m,9H)
6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物143)
1gの塩化6−クロロピリジン−3−スルホニルおよび0.86mLのアニリンで出発し、プロセス14.1に従って、1.15gの6−クロロ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを黄色固体の形態で得る。
収率=91%
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):10.5(bs,1H);8.7(s,1H);8.1(dd,1H);7.75(dd,1H);7.3(m,2H);7.2(m,3H)
1.15gの6−クロロ−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドおよび0.37mLの臭化アリルで出発し、プロセス23.2に従って、1.29gの6−クロロ−N−フェニル−N−(プロプ−2−エン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミドを黄色固体の形態で得る。
収率=97%
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):8.6(s,1H);8.0(dd,1H);7.9(dd,1H);7.4(m,3H);7.2(m,2H);5.7(m,1H);5.2(dd,1H);5.1(dd,1H);4.3(d,2H)
tBuOHと水の混合物(1/1)17mL中の1.3g(4.2mmol)の6−クロロ−N−フェニル−N−(プロプ−2−エン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミドの溶液に、室温で、1.37g(11.7mmol)のNMOおよび0.52mL(0.04mmol)のtBuOH中2.5%OsO4を添加する。攪拌を12時間継続する。その後、この媒体を200mLの水で希釈し、Et2O(2×100mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。1.14gの6−クロロ−N−(2,3−ジヒドロプロピル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=80%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.5(s,1H);7.8(d,1H);7.4−7.3(m,4H);7.1(d,2H);3.7−3.5(m,3H);2.5(bs,1H);2.0(bs,1H);(m,2H)
0.67g(1.96mmol)の6−クロロ−N−(2,3−ジヒドロプロピル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドと、0.53mL(4.3mmol)の2,2−ジメトキシプロパンと、4mLのDMF中の37mgのpTsOHとの混合物を、3時間、室温で攪拌する。この媒体を100mLのEtOAcに溶かし、50mLの飽和NaHCO3溶液および50mLの水で洗浄し、その後、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。0.54g 6−クロロ−N−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを褐色固体の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=73%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.5(s,1H);7.7(d,1H);7.4(d,1H);7.3(m,3H);7.0(d,2H);4.1(m,1H);3.9(m,1H);3.8(dd,2H);3.5(m,1H);1.3(s,3H);1.2(s,3H)
0.54gの6−クロロ−N−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドおよび30μLのヒドラジン水化物で出発し、プロセス5.2に従って、0.53gのN−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−6−ヒドラジニル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを白色固体の形態で得る。
収率=99%
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):8.6(s,1H);8.1(s,1H);7.5(d,1H);7.4(m,3H);7.2(d,2H);6.8(bs,1H);1.3(s,3H);1.2(s,3H)
0.2g(0.53mmol)のN−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−6−ヒドラジニル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドおよび0.1gの2−ベンジル−3−オキソプロパン酸メチルで出発し、プロセス1.3に従って、127mgの6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミドを白色固体の形態で得る。
収率=50%
m.p.(℃)=174
M=C24H24N4O5S=480;M+H=481;方法2:Tr=1.39分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12(bs,1H);8.5(bs,1H);8.4(s,1H);8.1(d,2H);7.8(s,1H);7.4−7.2(m,7H);7.2−7.1(m,3H);4.7(d,1H);4.5(t,1H);3.6(dd,2H);3.4(m,4H)
3−(2−{5−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド(表Iの化合物146)
1mLのDCM中の200mg(0.43mmol)の3−(2−{5−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニルプロパノアート、0.3mL(1.7mmol)のDIEAおよび30μL(0.43mmol)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの溶液に、0℃で、207mg(0.64mmol)のTBTUを添加する。この媒体を12時間、室温で攪拌する。その後、さらなる0.3mLの2,2,2−トリフルオロエチルアミンを添加し、この媒体を40℃で6時間加熱する。媒体を20mLのDCMに溶かし、水(2×10mL)およびブライン(20mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、その後、0から10%EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして32mgの3−(2−{5−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドを粉末の形態で得る。
収率=14%
m.p.(℃)=80
M=C25H28F3N5O4S=551;M+H=552;方法2:Tr=1.21分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12(bs,1H);8.8(s,1H);8.6(t,2H);8.25(d,1H);7.7(s,1H);7.4−7.2(m,5H);4.3(q,2H);3.9(m,2H);3.0(m,1H);2.8(m,1H);2.7(s,3H);1.6−1.3(m,8H)
6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]ピリジン−3−スルホンアミド(表Iの化合物147)
0℃に冷却した、15mLのDCM中の1.5g(10.26mmol)の(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタノールおよび1.71mLのEt3Nの溶液に、2.15g(11.3mmol)の塩化トシルを添加する。この媒体を放置して室温に温め、攪拌を1時間継続する。媒体を100mLのDCMに溶かし、0.11N HCl(2×20mL)およびブライン(20mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、その後、99/1 DCM/MeOH混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。3gの4−メチルベンゼンスルホン酸(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルを無色の油の形態で得る。
収率=97%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):7.8(d,2H);7.3(d,2H);4.1(d,2H);3.9(dd,2H);3.6(dd,2H);2.4(s,3H);1.9(m,1H);1.4(s,3H);1.2(s,3H)
1.5g(5mmol)の4−メチルベンゼンスルホン酸(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルと10mL(101mmol)のシクロペンチルアミンの混合物を、12時間、80℃で加熱する。この媒体を減圧下で濃縮し、その後、200mLのEt2Oに溶かし、水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮する。1gのN−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル]シクロペンタンアミンを油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率=100%
N−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル]シクロペンタンアミン、塩化6−クロロピリジン−3−スルホニルおよびヒドラジン水化物で出発し、プロセス14,1および5.2に従って、この化合物を調製する。
収率:70%
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):8.5(s,1H);8.25(s,1H);8.0(s,1H);7.8(d,1H);7.7(s,1H);7.2(d,1H);6.8(d,1H);4.4(s,1H);4.2(m,1H);3.9(dd,2H);3.6(dd,2H);3.0(dd,2H);2.0(m,1H);1.9(d,2H);1.6−1.4(m,4H);1.3(s,3H);1.2(s,3H)
0.485gのN−シクロペンチル−N−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル]−6−ヒドラジニルピリジン−3−スルホンアミドおよび0.242gの2−ベンジル−3−オキソプロパン酸メチルで出発し、実施例11において説明したプロセスに従って、79mgの6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]ピリジン−3−スルホンアミドを粉末の形態で得る。
収率=14%
m.p.(℃)>260
M=C24H30N4O5S=486;M+H=487;方法2:Tr=2.09分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12(bs,1H);8.8(s,1H);8.6(t,2H);8.25(d,1H);7.7(s,1H);7.4−7.2(m,5H);4.3(q,2H);3.9(m,2H);3.0(m,1H);2.8(m,1H);2.7(s,3H);1.6−1.3(m,8H)
3−{2−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸メチル(表Iの化合物154)
5mLの無水DMF中の15mL(85.6mmol)の(2E)−ペント−2−エン二酸ジエチルの溶液に、0.62g(2.8mmol)のPd(OAc)2、1.7g(5.56mmol)のP(OTol)3および5.5mL(39.7mmol)のEt3Nを添加し、その後、この媒体を40℃に加熱し、4mL(39.75mmol)の3−ブロモピリジンを添加する。その後、この媒体を24時間、90℃で加熱し、その後、100mLのEtOAcに溶かし、100mLの水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、0から10%EtOAcのシクロヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。9.12gの(2Z)−3−(ピリジン−3−イル)ペント−2−エン二酸ジエチルを黄色ワックスの形態で得る。
収率=87%
1H NMR,CDCl3,400MHz,δ(ppm):8.8(s,1H);8.6(d,1H);7.8(dd,1H);7.4(dd,1H);6.3(s,1H);4.2(q,2H);4.15(s,2H);4.1(q,2H);1.3(t,3H);1.2(t,3H)
(2Z)−3−(ピリジン−3−イル)ペント−2−エン二酸ジエチルで出発し、プロセス21.2および14.2に従って、この化合物を調製する。
収率:18%
プロセス22.5から22.7に従って、88mgの2−ホルミル−3−(ピリジン−3−イル)ペンタン二酸ジエチルおよび74mgのN−t−ブチル−6−ヒドラジニルピリジン−3−スルホンアミドで出発し、その後、この得られた化合物を1当量の0.1N HClの存在下で冷凍乾燥させて(fee−drying)、17mgの3−{2−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸メチル・塩酸塩を緑色凍結乾燥物として得る。
収率=17%
m.p.(℃)=146
M=C21H25N5O5S=459;M+H=460;方法2:Tr=1.19分。
1H NMR,d6−DMSO,400MHz,δ(ppm):12.5(bs,1H);8.8(s,1H);8.7(bs,1H);8.6(d,1H);8.4(bs,1H);8.3(d,1H);8.2(d,1H);7.9(s,1H);7.8(t,1H);7.6(s,1H);4.3(t,1H);3.5(s,3H);3.2(m,2H);1.0(s,9H)
− 「塩」の列において、「−」は、遊離形態の化合物を表すのに対し、「CF3COOH」、「HCl」および「Na」は、それぞれ、トリフルオロ酢酸塩の形態の、塩酸塩の形態の、およびナトリウム塩の形態の化合物を表す;
− 他の列において、「−」は、考慮している置換基がこの分子上に存在しないことを意味する;
− Me、Et、n−Pr、i−Pr、n−Buおよびi−Buは、それぞれ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルおよびイソブチルを表す;
− PhおよびBnは、それぞれ、フェニルおよびベンジル基を表す;
− 「m.p.」列は、考慮している化合物の℃での融点を示す;
− 質量分析法によって同定したピークMH+、ならびに用いたおよび前に詳述した高性能クロマトグラフィー分析法を、それぞれ、「LC/MS」列および「方法」列に示す。
− タンパク質HIF1−α(細胞において構成的に発現されるが、正常酸素条件下ではユビキチン/プロテアソーム系によって分解される転写因子)の安定化の直接測定のインビトロ検定;
− 肝細胞におけるHIF1−αの活性化の2つのマーカーであるVEGFおよびEPOの分泌をHe3pB細胞において測定するための機能性検定、
を用いて、これらの性質を判定した。
1.1 目的
HIFは、細胞の低酸素状態への順応に関与する転写因子である。この転写因子は、最低でも2つのタンパク質、ARNTおよびHIF1−α、から成るヘテロ二量体である。ARNTは、細胞において構成的におよび安定して発現され、この転写複合体調節の大部分がタンパク質HIF1−アルファの安定化によって果たされる。実際に、このタンパク質は、正常酸素条件(周囲酸素の値とほぼ等価の、20%)のもとでは、HIFプロリル−ヒドロキシラーゼにより2つのプロリン(ヒトタンパク質については、プロリン402および564)が特異的ヒドロキシル化され、その結果、フォン・ヒッペル−リンダウ(von Hippell lindau:VHL)タンパク質の結合が生ずる。その場合、HIF1−アルファへのVHLのこの結合に起因して、ユビキチン/プロテアソーム系によるHIF1−アルファの分解が生ずる。低酸素状態(細胞検定において、O2<5%)のもとでは、HIFプロリル−ヒドロキシラーゼが抑制され、このことは細胞内のHIF1−アルファタンパク質の量の増加によって示される。その場合、このタンパク質は、ARNTと化合して核に移入し、このターゲット遺伝子を活性化することができる。
この検定は、酵素相補性の原理に基づく細胞検定であり、ここで用いた酵素はベータ−ガラクトシダーゼであった。HEKEA細胞は、突然変異体ベータ−ガラクトシダーゼ(EAとしても公知の、オメガフラグメント)を安定して発現し、これらの核内に捕捉する、HEK細胞(DixcoverXによって販売されている系統)である。この構築物は、Prolabel相補性フラグメントを含むタンパク質がこの核内に移動したときにのみ、ベータ−ガラクトシダーゼ活性を得ることができるようにする。
1.3.1 実験計画
1)D0での細胞の接種
2)酸素正常状態のもとでの24時間の接着
3)D+1での製品(Biomek 2000およびFX)の調製および添加
4)酸素正常状態のもとでの6時間のインキュベーション
5)プレートの読み取り(発光による)
白色、不透明底384ウエルプレート(Greiner ref 3704)において、Multidropを用いて、30μLの培養基(1%FCS)中、10000細胞/ウエル(細胞プレート)で細胞を接種する。
●希釈プレート(DLプレート)の調製
被検製品を100%DMSO中3×10−2Mで調製し、その後、0.1%FCSを含有する培地中3×10−4M(990μLのMEM中、10μL)に希釈する。次に、希釈プレート(dl)として公知の丸底96ウエルプレートの第12列に手でこれらを置く(200μLの各化合物)。次に、3×10−4Mから10−9Mの完全DLプレートをBiomek 2000(プログラム:連続して10点の範囲)で調製する。基準および対照については、0.1%FCSを含有する100μLのDMEMを第1列に、100μLのデフェロキサミン 10−3Mを第2列、ABCDウエルに、およびデフェロキサミン 5×10−3Mを第2列、EFGHウエルに添加する。
Biomek FX 96を用いてピペッティングによりDLプレートから3.3μLを取り、それぞれの384ウエル細胞プレート(HEKEA_HIF1−アルファPLBL細胞プレート)に横方向二重反復で配置する。
使用したキットは、Prolabel化学発光キット(Ref 93−0001 DiscoverX)である。
1.4.1. HEKEA HIF1−アルファPLBL細胞の維持
これらの細胞をCO2インキュベーター内のフラスコT225の中の全培地(下記参照)において37℃で培養する。
DMEM 500mL
+FCS 10%(GIBCO 10500−056) 50mL
+グルタミン(最終2mM) 5mL
+ペニシリン+ストレプトマイシン(200mg/mL) 5mL
+ヒグロマイシンB(100μg/mL) 1.1mL
+ジェネティシン(最終400μg/mL) 4.4mL
2.1.目的
HIFは、低酸素状態への細胞の適応に関与する転写因子である。HIFによって活性化される遺伝子は、低酸素状態への細胞のおよび虚血への組織の適応応答に関与するので、本目的は、細胞内でHIF1−アルファを安定させてこの有益な効果を増幅または模倣する化合物の同定および特性づけである。このタンパク質をHIF1−アルファ活性化の第一マーカーの1つにするEPO遺伝子プロモーターの分析に従って、HIF1−アルファを同定した。さらに、VEGFは、文献において、HIF活性化の主要マーカーの1つとしても同定されている。これらの理由のため、Hep3B細胞におけるHIF活性化剤である化合物の特性づけに、これら2つのタンパク質の測定を選択した。
この検定は、低酸素状態のもとでまたは対照としてのデフェロキサミンでもしくは可能性のあるHIF活性化剤で処理したHep3B細胞の上清中のVEGFおよびEPOを測定するためのELISA検定である。この検定を96ウエルプレートに適応させて、より大きな化合物スクリーニング能力を可能にした。
2.3.1 実験計画
1)D0での細胞の接種
2)酸素正常状態のもとでの6時間の接着
3)製品(Biomek 2000およびFX)の調製および添加
4)酸素正常状態のもとでの18時間のインキュベーション
5)D+1での上清中のEPOおよびVEGFアッセイ
黒色、不透明底96ウエルプレート(Costar 3916参照)において、Multidropを用いて、100μLの培養基(10%FCS)に30000細胞/ウエルで細胞を接種する。
●希釈プレート(DLプレート)の調製
被検製品を100%DMSO中10−2Mで調製し、その後、0.1%FCSを含有する培地中3×10−4M(194μLのMEM中、6μL)に希釈する。200μLの各化合物を96ウエルプレートの第12列に置く。3×10−4Mから3×10−8Mの希釈範囲をBiomek 2000(プログラム:連続して10点の範囲)で調製する。100μLのMEM0.1%FCSおよびデフェロキサミン 5×10−3Mを対照として第3列に、ならびにそれぞれ、ABCDウエルおよびEFGHウエルに添加する。
96ウエルプレートに負荷する前日に接種した細胞の培地を、0.1%FCSを含有する90μLの培地に交換し、FX96を用いてこれらの96ウエルDLプレートから10μLを細胞プレートに分配する。
可能性のあるHIF活性化剤で処理した96ウエルプレート内のHep3B細胞の上清(80μL)を、供給業者の説示に従ってのELISAによるVEGFおよびEPOの同時アッセイ(Kit EPO Mesoscale(ref K15122B−2))のために、マルチチャネルピペットで回収する。その後、適切なフィッティングソフトウェアを用いて化合物のEPOおよびVEGFについてのEC50値を計算し、これらを下の表IVに報告する。
Hep3B細胞のための培養基:
MEM+Earles(GIBCO 310095) 500mL
+10%FCS(GIBCO 10500−056) 50mL
+グルタミン 最終2mM 5mL
+1%非必須アミノ酸 5mL
HIFに対する化合物の活性化活性を、この同じ化合物の最大応答の50%を生じさせる濃度によって、下の表IVに示す。
賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、剤形および所望の投与方式に従って、選択される。
本発明の化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
トウモロコシデンプン 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
より多いまたはより少ない投薬量が適切である特別な場合があり;このような投薬量は、本発明の範囲を逸脱しない。通常の慣例に従って、医師が、それぞれの患者に適切である投薬量を、投与方式ならびに該患者の体重および応答に従って投与する。
Claims (28)
- 下記式(I):
Rは、基−SO2−NR3R4または基−SO2−R4を表し;R3およびR4は下で定義するとおりであり;
R1は、窒素原子を含有しないヘテロシクロアルキル基、基−W−(C3−C6)シクロアルキル、基−W−アリール、基−W−ヘテロアリール、基−W−ヘテロシクロアルキル、基−W−COOR5または基−W−CONR5R6を表し、
(iii)前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の炭素原子において、ハロゲン原子、基(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−ハロ(C1−C5)アルキル、シアノ官能基、基−O(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−O−(C1−C5)アルキレン−NR5R6、基−SO2−(C1−C5)アルキル、基−NR5R6および基−CO2R5から選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換されており、ならびに
(iv)これがヘテロシクロアルキル基であるとき、前記基は、少なくとも1個の窒素原子(この原子は、基(C1−C5)アルキルから選択される置換基を場合により有することがある。)を含むと理解され、
R2は、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−ハロ(C1−C5)アルキル、基−W−COOR5、基−W−C(O)NHR5または基−W−C(O)−NR5R6を表し;W、R5およびR6は、下で定義するとおりであり;
○ nは、0、1または2を表すと理解され;
○ Wは、
(iii)基−(CH2)n−CO2R5および基−(CH2)n−(CO)NR5R6から選択される基で場合により置換されている、基−(C1−C5)アルキレン−(この場合、nは、上で定義したとおりであり、ならびにR5およびR6は、下で定義するとおりである。)、または
(iv)基−(C3−C6)シクロアルキレン−
であると理解され;
○ R3およびR4
(iii)これらは、同一であることがあり、または異なることがあり、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、アリール、基−CH2−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、基−W−OH、基−W−CHOH−CH2OH、基−W−CO2R5、基−W−NR5R6または基−W−O−(CH2)n−アリールを表すと理解され;
前記基−(C3−C6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、
○ 基−(C3−C6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの場合、少なくとも1個の炭素原子において、−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−W−NR5R6および基−W−CO2R5から選択される少なくとも1個の基で、ならびに/または
○ ヘテロシクロアルキル基の場合、窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子において、−(C1−C5)アルキルから選択される少なくとも1個の基で、
場合により置換されており、
ここで、Wおよびnは、前に定義したとおりであり、ならびにR5およびR6は、下で定義するとおりであり、ならびにR3およびR4が同一であるとき、これらは水素原子であることができないと理解され;
(iv)または代替的に、R3およびR4は、これらを有する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の炭素原子において、および/もしくは、適切な場合には、少なくとも1個のヘテロ原子において、基−(C1−C5)アルキルおよび基−CH2−アリールから選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換されていると理解され;
○ R5およびR6(これらは、同一であることがあり、または異なることがある。)は、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキルまたは基−C(1−C5)ハロアルキルを表すと理解される。]
に対応する化合物であって、前記化合物は塩基または酸付加塩の形態であってもよい、化合物。 - Rが、基−SO2−NR3R4もしくは基−SO2−R4を表し;R3およびR4が下で定義するとおりであり;
ならびに/または
R1が、窒素原子を含有しないヘテロシクロアルキル基、基−W−(C3−C6)シクロアルキル、基−W−アリール、基−W−ヘテロアリール、基−W−ヘテロシクロアルキル、基−W−COOR5もしくは基−W−CONR5R6を表し、
(ii)前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、少なくとも1個の炭素原子において、ハロゲン原子、基(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−ハロ(C1−C5)アルキル、シアノ官能基、基−O(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−O−(C1−C5)アルキレン−NR5R6、基−SO2−(C1−C5)アルキル、基−NR5R6および基−CO2R5から選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換されており、ならびに
(ii)これがヘテロシクロアルキル基であるとき、前記基は、少なくとも1個の窒素原子(この原子は、基(C1−C5)アルキルから選択される置換基を場合により有することがある。)を含むと理解され、
ならびに/または
R2が、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−ハロ(C1−C5)アルキル、基−W−COOR5、基−W−C(O)NHR5もしくは基−W−C(O)−NR5R6を表し;W、R5およびR6が、下で定義するとおりであり;
ならびに/または
nが、0、1もしくは2を表し;
ならびに/または
Wが、
(iii)基−(CH2)n−CO2R5および基−(CH2)n−(CO)NR5R6から選択される基で場合により置換されている、基−(C1−C5)アルキレン−(nは、上で定義したとおりであり、ならびにR5およびR6は、下で定義するとおりである。);、もしくは
(iv)基−(C3−C6)シクロアルキレン−
であり;
ならびに/または
R3およびR4
(iii)これらは、同一であることがあり、または異なることがあり、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、アリール、基−CH2−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、基−W−OH、基−W−CHOH−CH2OH、基−W−CO2R5、基−W−NR5R6もしくは基−W−O−(CH2)n−アリールを表し;
前記基−(C3−C6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が、
○ 基−(C3−C6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの場合、少なくとも1個の炭素原子において、−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−W−NR5R6および基−W−CO2R5から選択される少なくとも1個の基で、ならびに/または
○ ヘテロシクロアルキル基の場合、窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子において、−(C1−C5)アルキルから選択される少なくとも1個の基で、
場合により置換されており、
(Wおよびnは、前に定義したとおりであり、ならびにR5およびR6は、下で定義するとおりであり、ならびにR3およびR4が同一であるとき、これらは水素原子であることができないと理解される。);
(iv)もしくは代替的に、R3およびR4が、これらを有する該窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基が、少なくとも1個の炭素原子において、および/もしくは、適切な場合には、少なくとも1個のヘテロ原子において、基−(C1−C5)アルキルおよび基−CH2−アリールから選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換されており;
ならびに/または
R5およびR6(これらは、同一であることがあり、または異なることがある。)が、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキルまたは基−C(1−C5)ヘテロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)に対応する化合物。 - Rが、基−SO2−NR3R4を表す(R3およびR4は、請求項1において定義したとおりである。)ことを特徴とする、請求項1から2のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Rが、基−SO2−R4を表す(R4は、請求項1において定義したとおりである。)ことを特徴とする、請求項1から2のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Rが、ピリジンのβ位における原子の置換基であることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R1が、窒素原子を含有しないヘテロシクロアルキル基、基−W−(C3−C6)シクロアルキル、基−W−アリール、基−W−ヘテロアリール、基−W−ヘテロシクロアルキル、基−W−COOR5または基−W−CONR5R6を表し、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、少なくとも1個の炭素原子において、ハロゲン原子、基(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−ハロ(C1−C5)アルキル、シアノ官能基、基−O(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−O−(C1−C5)アルキレン−NR5R6、基−SO2−(C1−C5)アルキル、基−NR5R6および基−CO2R5から選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換されており、および
これがヘテロシクロアルキル基であるとき、前記基は、少なくとも1個の窒素原子(この原子は、基(C1−C5)アルキルから選択される置換基を場合により有することがある。)を含むと理解され、
ここで、Wは、基(C1−C5)アルキレンまたは基(C3−C6)シクロアルキレンであり、ならびにR5およびR6(これらは、同じであることがあり、または異なることがある。)は、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキルまたは基−(C1−C5)ハロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - 前記ヘテロシクロアルキル基が、ピペリジル基を表し、前記アリール基が、フェニル基を表し、および前記ヘテロアリール基が、ピリジル基を表すことを特徴とする、請求項6に記載の式(I)の化合物。
- R2が、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、基−ハロ(C1−C5)アルキル、基−W−COOR5、基−W−C(O)NHR5または基−W−C(O)−NR5R6を表す(W、RおよびR6は、請求項1において定義したとおりである。)ことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Rが、基−SO2−NR3R4を表し、ならびにこの場合のR3およびR4(これらは、同一であることがあり、または異なることがある。)が、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキル、基−(C3−C6)シクロアルキル、基−(C1−C5)アルキレン−O−(C1−C5)アルキル、アリール、基−CH2−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、基−W−OH、基−W−CHOH−CH2OH、基−W−CO2R5、基−W−NR5R6または基−W−O−(CH2)n−アリールを表し;
W3およびR4が同一であるとき、これらは水素であり得ないと理解され;ならびに
R3および/またはR4が前記基−(C3−C6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択されるとき、これらの基が、
○ 基−(C3−C6)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの場合、少なくとも1個の炭素原子において、−(C1−C5)アルキル、基−(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−W−NR5R6および基−W−CO2R5から選択される少なくとも1個の基で、ならびに/または
○ ヘテロシクロアルキル基の場合、窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子において、−(C1−C5)アルキルから選択される少なくとも1個の基で、
場合により置換されていることがあると理解され、
ここで、W、R5およびR6は請求項1に従って定義したとおりであり、ならびにnは0、1または2を表す
ことを特徴とする、請求項1から3および5から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - Rがピリジンのβ位における基−SO2−NR3R4を表すことを特徴とする請求項9に記載の式(I)の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキル基が、ピペリジル基を表し、前記アリール基が、フェニル基を表し、および前記ヘテロアリール基が、ピリジル基を表すことを特徴とする、請求項9又は10に記載の式(I)の化合物。
- Rが、基−SO2−NR3R4を表し、ならびにこの場合のR3およびR4が、これらを有する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基が、少なくとも1個の炭素原子において、および/または、適切な場合には、少なくとも1個のヘテロ原子において、基−(C1−C5)アルキルおよび基−CH2−アリールから選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換されていることを特徴とする、請求項1から3および5から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Rがピリジンのβ位における基−SO2−NR3R4を表すことを特徴とする請求項12に記載の式(I)の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキル基が、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびヘキサメチレンイミノ基を表し、ならびに前記アリール基が、フェニル基を表すことを特徴とする、請求項12又は13に記載の式(I)の化合物。
- 基R1およびR2が、基R5単独またはR5およびR6の両方を含む基であり、
R5が、水素原子、基−(C1−C5)アルキルもしくは基−(C1−C5)ハロアルキルである;または
R5およびR6(これらは、同一であることがあり、または異なることがある。)が、互いに独立して、水素原子、基−(C1−C5)アルキルまたは基−(C1−C5)ハロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - R5および/またはR6が、基(C1−C5)アルキルから選択されることを特徴とする、請求項15に記載の式(I)の化合物。
- Rが、基−SO2−NR3R4を表し(R3およびR4は、請求項1において定義したとおりである)、ならびに/またはR2が、水素原子もしくは基−(C1−C5)アルキルを表し、ならびに/またはR1が、基−W−アリールもしくは基−W−ヘテロアリールを表すことを特徴とする、請求項1から3、5から15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R2がメチルを表すことを特徴とする請求項17に記載の式(I)の化合物。
- 前記Wが−CH2−を表し、前記アリールが、フェニルを表し、および前記ヘテロアリールが、ピリジンを表すことを特徴とする、請求項17または18に記載の式(I)の化合物。
- ●4−(2−クロロベンジル)−5−メチル−2−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン・トリフルオロ酢酸塩;
●(±)4−(2−クロロベンジル)−2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(2−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジエチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(2−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(2−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(2−クロロベンジル)−5−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N,N−ジエチル−6−[4−(2−フルオロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−2−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン・トリフルオロ酢酸塩;
●2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−4−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−[4−(2−フルオロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(2,4−ジクロロベンジル)−5−メチル−2−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン・トリフルオロ酢酸塩;
●4−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(2,4−ジクロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(2,4−ジクロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(2,4−ジクロロベンジル)−5−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−5−メチル−2−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン・トリフルオロ酢酸塩;
●4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジエチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−5−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(4−クロロベンジル)−5−メチル−2−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●4−(4−クロロベンジル)−2−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(4−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジエチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(4−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(4−クロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(4−クロロベンジル)−5−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(2−フルオロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−5−メチル−2−[5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジ(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{4−[4−(メトキシメチル)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{4−[3−(メトキシメチル)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(3−シアノベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(4−シアノベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(2−シアノベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{4−[3−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{3−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−4−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−2−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(2,5−ジメトキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{3−メチル−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{3−メチル−5−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{3−メチル−5−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−(3,5−ジメトキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[4−(4−ヒドロキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−{4−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{3−メチル−5−オキソ−4−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メチルブチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−{4−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[4−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[4−(3−メトキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[4−(2−メトキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−ベンジル−5−メチル−2−[5−(モルホリン−4−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−[4−(3−ヒドロキシベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−3−エチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{4−[4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−ベンジル−5−メチル−2−[5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●2−[5−(アゼパン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−4−ベンジル−5−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N,N−ジエチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N,N−ジエチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●N,N−ジメチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N,N−ジメチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−3−プロピル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−(プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●5−メチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2−[5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン・塩酸塩;
●N−t−ブチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●N−シクロプロピル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●N−シクロペンチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(2−フェニルエチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−メチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−(ピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●2−{5−[(4−ベンジルピペリジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−5−メチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(2−フェニルプロパン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{4−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−(ピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(1−フェニルシクロプロピル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{4−[(3−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●6−[4−ベンジル−3−(メトキシメチル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−ベンジル−5−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●1−[5−(アゼパン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−3−メチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−オラート;
●N−エチル−6−{3−メチル−5−オキソ−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[4−ベンジル−3−(2−メチルプロピル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(3−フェニルプロピル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−シクロプロピル−N−メチル−6−[3−メチル−5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−t−ブチル−6−{4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−{4−[(5−シアノピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−t−ブチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−t−ブチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●N−エチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−t−ブチル−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−エチル−6−{4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●5−メチル−2−[5−(フェニルスルホニル)ピリジン−2−イル]−4−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−t−ブチル−6−{4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−{4−[(6−シアノピリジン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸;
●2−(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
●(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸メチル;
●(4−ベンジル−1−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸エチル;
●2−(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−メチルアセトアミド;
●N−t−ブチル−6−{4−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
●2−(4−ベンジル−1−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
●3−(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン酸;
●3−[(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]安息香酸メチル;
●3−(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン酸メチル;
●{2−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}(フェニル)酢酸メチル;
●2−[(2−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]安息香酸メチル;
●N−シクロペンチル−N−エチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−シクロペンチル−N−メチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●2−[(1−{5−[エチル(フェニル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−メチル−5−オキシド−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ベンゾアート;
●2−[5−(アゼパン−1−イルスルホニル)ピリジン−2−イル]−4−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−シクロペンチル−N−メチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−4−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−シクロペンチル−N−エチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−4−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●3−(2−{5−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニルプロパン酸メチル;
●N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−メチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−シクロペンチル−N−({6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}スルホニル)グリシン酸メチル;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−N−シクロペンチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−N−シクロペンチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●(1S,2R)−2−[メチル({6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}スルホニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸メチル;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−ベンジル−2−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−[4−(シクロペンチルメチル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−エチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●4−ベンジル−2−{5−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−(2−メチルブタン−2−イル)−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1R,3S)−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−シクロペンチル−6−{4−[(4−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
●N−メチル−N−(2−メチルブタン−2−イル)−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●3−(2−{5−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−t−ブチル−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−4−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●4−ベンジル−2−(5−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド;
●3−{2−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸メチル;
●3−{2−[5−(t−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−3−フェニルプロパン酸エチル;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−t−ブチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
●N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−[5−オキソ−4−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−N−フェニルピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●3−(2−{5−[シクロペンチル(メチル)スルファモイル]ピリジン−2−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸メチル・塩酸塩;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩;
●6−(4−ベンジル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−スルホンアミド・塩酸塩
であることを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または式(I)の化合物の医薬的に許容される酸とこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする、薬物。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩を含み、少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤も含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 心血管疾患の治療/予防のための薬物の調製のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 下肢の虚血、心不全、狭心症および心筋梗塞を含む虚血由来の冠疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血由来の発作、肺性高血圧、および部分または全血管閉塞によって引き起こされる任意の病態の治療/予防のための薬物の調製のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 神経変性由来のもしくは神経変性由来でない緑内障、腎疾患もしくは脳性疾患、貧血の治療/予防のための薬物、または瘢痕形成を促進するための薬物、または術後回復期を短縮するための薬剤、または全身疲労状態を治療するための薬物、または代替的に頭部外科手術、胸部外科手術、心臓手術、頸動脈手術および大動脈手術を含む大きな外科的介入後に必要な自己血輸血に関連して血液を採取する目的で使用される薬物の調製のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 幹細胞を使用する再生医療による虚血由来の心または末梢性疾患の治療/予防のための薬物の調製のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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