ES2259419T3 - Imidazo(1,2-a)piridinas. - Google Patents

Imidazo(1,2-a)piridinas.

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ES2259419T3
ES2259419T3 ES03766355T ES03766355T ES2259419T3 ES 2259419 T3 ES2259419 T3 ES 2259419T3 ES 03766355 T ES03766355 T ES 03766355T ES 03766355 T ES03766355 T ES 03766355T ES 2259419 T3 ES2259419 T3 ES 2259419T3
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ES
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alkyl
methyl
mmol
hydrogen
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Nerina Laboratoire Glaxosmithkline Dodic
Francoise J. Lab. Glaxosmithkline Gellibert
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables: en el que X es N o CH; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, perfluoro-alquilo C1-6, perfluoro-alcoxi C1-6, -NR5R6, -(CH2)nNR5R6, O(CH2)nOR7, O(CH2)nHet, O(CH2)nNR5R6, -CONR5R6, -C(O)R7, CO(CH2)nNR5R6, -SO2R7, SO2NR5R6, -NR5SO2R7, -NR5COR7 y O(CH2)nCONR5R6; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, halo, ciano o perfluoro- alquilo C1-6; R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o ¿NR5R6; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, perfluoro-alquilo C1-6, Het o (alcoxi C1- 4)alquilo C1-4; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S ó O, y en el que el anillo puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo (talcomo fluoro, cloro, bromo), ciano, -CF3, hidroxi, OCF3, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; Het es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, unido por C, que puede ser saturado, insaturado o aromático, que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S ó O y que puede estar sustituido con alquilo C1-6; y n es 1-4.

Description

Imidazo[1,2-a]piridinas.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de imidazopiridina que son inhibidores del factor de crecimiento transformante, de la ruta de señalización de ("TGF")-\beta, en particular, de la fosforilación de smad2 o smad3 por el receptor de TGF-\beta tipo I o receptor de activina tipo quinasa ("ALK")-5, a métodos para su preparación y a su uso en medicina, específicamente en el tratamiento y prevención de un estado patológico mediado por esta ruta.
El TGF-\beta1 es el miembro prototípico de una familia de citoquinas que incluye los TGF-\beta, las activinas, las inhibinas, las proteínas morfogenéticas óseas y la sustancia inhibidora de Müller, que producen la señalización a través de una familia de receptores serina/treonina-quinasa con un solo dominio transmembranal. Estos receptores se pueden dividir en dos clases, los receptores tipo I o receptores de activina tipo quinasa (ALK) y los receptores tipo II. Los receptores ALK se distinguen de los receptores tipo II en que los receptores ALK (a) carecen de la cola intracelular rica en serina/treonina, (b) poseen dominios de serina/treonina-quinasa que son muy homólogos entre los receptores tipo I, y (c) comparten un motivo común en la secuencia llamado el dominio GS, que consta de una región rica en residuos de glicina y serina. El dominio GS está en el extremo del amino terminal del dominio quinasa intracelular y es crítico para la activación mediante el receptor tipo II. Varios estudios han demostrado que la señalización del TGF-\beta requiere tanto los receptores ALK como los receptores tipo II. Específicamente, el receptor tipo II fosforila el dominio GS del receptor tipo I de TGF-\beta, ALK5, en la presencia de TGF-\beta. El ALK5, a su vez, fosforila las proteínas citoplásmicas smad2 y smad3 en las dos serinas del carboxi terminal. Las proteínas smad fosforiladas se desplazan hacia el núcleo y activan los genes que contribuyen a la producción de matriz extracelular. Por tanto, los compuestos preferidos de esta invención son selectivos porque inhiben el receptor tipo I y por tanto la producción de la matriz.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que una clase de nuevos derivados de imidazopiridina funcionan como inhibidores no peptídicos potentes y selectivos de ALK5-quinasa.
Según un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables:
1
en el que
X es N o CH;
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, ciano, perfluoro-alquilo C_{1-6}, perfluoro-alcoxi C_{1-6}, -NR^{5}R^{6}, -CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, O(CH_{2})_{n}OR^{7}, O(CH_{2})_{n}Het, O(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -C(O)R^{7}, CO(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{5}SO_{2}R^{7}, -NR^{5}COR^{7} y O(CH_{2})_{n}CONR^{5}R^{6};
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halo, ciano o perfluoro-alquilo C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno o halo;
R^{4} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o -NR^{5}R^{6};
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoro-alquilo C_{1-6}, Het o (alcoxi C_{1-4})alquilo C_{1-4}; o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S ó O, y en el que el anillo puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo (tal como fluoro, cloro, bromo), ciano, -CF_{3}, hidroxi, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Het es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, unido por C, que puede ser saturado, insaturado o aromático, que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S ó O y que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6}; y
n es 1-4.
El término "alquilo C_{1-6}" como se usa aquí, ya sea por sí mismo o como parte de un grupo, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada además, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo y hexilo.
El término "alquenilo" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarburo alifático mono- o poli-insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Las referencias a grupos "alquenilo" incluyen grupos que pueden estar en la forma E- o Z- o sus mezclas.
El término "alcoxi" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical alquil-éter, en el que el término "alquilo" se ha definido antes. Tales grupos alcoxi en particular incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
El término "perfluoroalquilo" como se usa aquí incluye compuestos tales como trifluorometilo.
El término "perfluoroalcoxi" como se usa aquí incluye compuestos tales como trifluorometoxi.
Los términos "halo" o "halógeno" se usan aquí de forma intercambiable para indicar radicales derivados de los elementos cloro, flúor, yodo y bromo.
El término "heterociclilo" como se usa aquí incluye grupos cíclicos que contienen 5 a 7 átomos en el anillo, de los cuales hasta 4 pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, y pueden ser saturados, insaturados o aromáticos. Ejemplos de grupos heterociclilo son furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolino, ditianilo, tiomorfolino, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, sulfolanilo, tetrazolilo, triazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, diazepinilo y tiazolinilo. Adicionalmente, el término heterociclilo incluye grupos heterociclilo condensados, por ejemplo bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinazolinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo.
Preferiblemente X es N.
Preferiblemente R^{1} es -NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, O(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, O(CH_{2})_{n}Het (preferiblemente imidazolilo),
-CONR^{5}R^{6}, -CO(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6} o -SO_{2}R^{7}. Más preferiblemente R^{1} es -NR^{5}R^{6}, O(CH_{2})_{n}Het (preferiblemente imidazolilo) o -CONR^{5}R^{6}.
Preferiblemente R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cloro o fluoro. Más preferiblemente R^{2} es hidrógeno, metilo, cloro o fluoro. Más preferiblemente R^{2} es metilo.
Preferiblemente R^{3} es hidrógeno o fluoro.
Preferiblemente, cuando X es N, R^{2} es metilo. Más preferiblemente cuando X es N y R^{2} es metilo, R^{3} es H.
Preferiblemente R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o halo. Más preferiblemente, R^{4} es hidrógeno, metilo o cloro.
Preferiblemente, R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, metilo o Het; o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S ó O, y en el que el anillo puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo (tal como fluoro, cloro, bromo), ciano, -CF_{3}, hidroxi, -OCF_{3}, alquilo C_{14} y alcoxi C_{1-4}.
Más preferiblemente, R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, metilo o tetrahidropiranilo; o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina, pirrolidina, piperazina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con halo (tal como fluoro, cloro, bromo), ciano, CF_{3}, hidroxi, -OCF_{3}, alquilo C_{14} o alcoxi C_{1-4}.
Hay que tener en cuenta que la presente invención pretende incluir los compuestos que tienen cualquier combinación de los grupos preferidos listados aquí anteriormente.
Preferiblemente
X es N;
R^{1} es -NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, O(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, O(CH_{2})_{n}Het (preferiblemente imidazolilo), CONR^{5}R^{6}, -CO(CH_{2})_{n}
NR^{5}R^{6} o -SO_{2}R^{7};
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cloro o fluoro;
R^{3} es hidrógeno o fluoro;
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o halo;
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, metilo o Het; o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S ó O, y en el que el anillo puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo (tal como fluoro, cloro, bromo), ciano, -CF_{3}, hidroxi, -OCF_{3}, alquilo C_{14} y alcoxi C_{1-4};
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Het es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, unido por C, que puede ser saturado, insaturado o aromático, que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S ó O y que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6}; y
n es 1-4.
Los compuestos de la fórmula (I) que tienen especial interés como agentes útiles en el tratamiento o profilaxis de trastornos caracterizados por la sobre-expresión de TGF-\beta son:
3-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-piridin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 6);
3-[2-(4-(morfolin-4-il)-fenil)-piridin-4-il]-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 14);
3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-piridin-4-il}-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 15);
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-[2-(4-(morfolin-4-ilmetil)fenil)-piridin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 16);
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-((morfolin-4-il)carbonil)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 29);
2-(piridin-2-il)-3-{2-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 34);
7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 38);
7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-((1-metil-imidazol-4-il)metiloxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piri-
dina (Ejemplo 41); y
7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4(aminocarbonilmetiloxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 43);
y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables.
Para evitar dudas, a menos que se indique otra cosa, el término "sustituido" significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso en que los grupos puedan ser seleccionados entre una serie de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.
Para evitar dudas, el término "independientemente" significa que cuando se selecciona más de un sustituyente entre una serie de posibles sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa aquí el término "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquiera de las sales, solvatos, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables, o sales o solvatos de tales ésteres o amidas, del compuesto de la fórmula (I), o cualquier otro compuesto que después de la administración al paciente es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus metabolitos o residuos activos, por ejemplo, un profármaco. Los derivados preferidos farmacéuticamente aceptables según la invención son cualquiera de las sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen las sales ácidas, por ejemplo de sodio, potasio, calcio, magnesio y tetraalquilamonio y similares, o las sales mono-básicas o di-básicas con el ácido apropiado por ejemplo ácidos carboxílicos orgánicos tales como los ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos orgánicos sulfónicos tales como los ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico y similares. Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance los solvatos estequiométricos que incluyen los hidratos así como los compuestos que contienen cantidades variables de agua que pueden ser producidos por procedimientos tales como la liofilización.
De aquí en adelante, los compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y polimorfos, definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermedios de los procesos químicos) se denominan "compuestos de la invención".
Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas tautoméricas. Todos los tautómeros y sus mezclas están incluidos en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de isómeros ópticos, por ejemplo diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las proporciones, por ejemplo mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver una de otra por métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica.
Puesto que los compuestos de la invención se destinan a ser usados en composiciones farmacéuticas se podrá entender fácilmente que se proporciona cada uno de ellos preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos con una pureza del 60%, más adecuadamente al menos con una pureza del 75% y preferiblemente al menos con una pureza del 85%, especialmente al menos con una pureza del 98% (los % se expresan peso a peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden usar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deberán tener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados, de una manera conocida por diversos procedimientos. En los siguientes esquemas de reacción y más adelante, a menos que se indique otra cosa, R^{1} a R^{7}, X y n son como se han definido en el primer aspecto. Estos procedimientos forman aspectos adicionales de la invención.
A lo largo de la memoria descriptiva, las fórmulas generales se identifican por números romanos (I), (II), (III), (IV) etc. Los subconjuntos de estas fórmulas generales se definen como (Ia), (Ib), (Ic) etc .... (IVa), (IVb), (IVc) etc.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (II) según el esquema de reacción 1, haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (II) con los compuestos de la fórmula (III). Las condiciones de reacción preferidas comprenden el acoplamiento con boro de los compuestos de la fórmula (III) en los que Y es -B(OH)_{2} o un derivado cíclico de 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-ilo, con un compuesto de la fórmula (II) en presencia de un catalizador adecuado de paladio (preferiblemente Pd(PPh_{3})_{4}) y una base adecuada (preferiblemente carbonato de sodio) en un disolvente inerte (preferiblemente 1,2-dimetoxietano) a temperatura elevada.
Esquema 1
2
Los compuestos de la fórmula (Ia), esto es, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1} es -CH_{2}NR^{5}R^{6}, se pueden preparar por aminación reductora de los compuestos de la fórmula (IV) según el esquema de reacción 2. Las condiciones de reacción preferidas comprenden hacer reaccionar (IV) con HNR^{5}R^{6} en presencia de NaHB(OAc)_{3}, en un disolvente adecuado (preferiblemente diclorometano) a temperatura ambiente.
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Esquema 2
3
Los compuestos de la fórmula (III) están disponibles de fuentes comerciales o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos en la Sección de Ejemplos más adelante en esta memoria.
Los compuestos de la fórmula (Ib), esto es, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1} es -NR^{5}R^{6}, se pueden preparar según el esquema de reacción 3, haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (Ic), esto es, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1} es bromo, con HNR^{5}R^{6} en presencia de un sistema catalizador preferiblemente tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (Binap) en terc-butóxido de potasio en un disolvente adecuado tal como tolueno a temperatura elevada.
Esquema 3
4
Los compuestos de la fórmula (Id), esto es, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1} es OCH_{2}CH_{2}NR^{5}R^{6}, se pueden preparar según el esquema de reacción 4, haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (V) con 1,2-dibromoetano en presencia de una base, preferiblemente carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como acetona, a temperatura elevada. El tratamiento con HNR^{5}R^{6} en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano a temperatura elevada da el compuesto (Id).
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Esquema 4
5
Los compuestos de la fórmula (Ie), esto es, los compuestos de la fórmula general (I) en los que R^{1} es CONR^{5}R^{6}, se pueden preparar según el esquema de reacción 5. Los compuestos de la fórmula (VI) (en los que R es metilo o etilo) se saponifican en primer lugar calentando con hidróxido de sodio en metanol, seguido por la conversión del ácido carboxílico resultante en la amida (Ie). Las condiciones de reacción preferidas comprenden tratar el intermedio de ácido carboxílico con HNR^{5}R^{6} en presencia de HOBT, EDCI y una base adecuada tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida a temperatura ambiente.
Esquema 5
6
Los compuestos de la fórmula (Ig), esto es, los compuestos de la fórmula general (I) en los que R^{1} es NHSO_{2}CF_{3}, se pueden preparar en dos etapas según el esquema de reacción 6. En primer lugar, se separa el grupo acetilo de los compuestos de la fórmula (Ih) por tratamiento con hidróxido de sodio en metanol a temperatura elevada. La amina resultante se trata después con CF_{3}SO_{2}Cl preferiblemente en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano a temperatura ambiente.
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Esquema 6
7
Debe ser evidente para los expertos que los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar también introduciendo R^{1} antes de la formación de la imidazopiridina. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (Ii), esto es, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1} es morfolina, X es N y R^{3} es H, se pueden preparar según el esquema de reacción 7.
Esquema 7
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8
Los compuestos de la fórmula (II) (véase el esquema 1) se pueden preparar en dos etapas según el esquema de reacción 8. Los compuestos de la fórmula (VII) se hacen reaccionar en primer lugar con un reactivo adecuado de bromo sobre soporte polimérico, tal como perbromuro de piridinio sobre soporte polimérico, en un disolvente adecuado tal como diclorometano a temperatura ambiente. El tratamiento con un compuesto de la fórmula (VIII) en un disolvente adecuado tal como etanol a temperatura elevada da los compuestos de la fórmula (II).
Esquema 8
9
Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden preparar según el esquema de reacción 9, haciendo reaccionar 2-bromo-4-metilpiridina con los compuestos de la fórmula (IX) en presencia de una base adecuada tal como bis(trimetilsilil)amiduro de sodio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano de -78ºC a -30ºC.
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Esquema 9
10
En los ejemplos se encuentran detalles adicionales para la preparación de los compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos de la invención se pueden preparar individualmente o como bancos de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo de 5 a 1,000 compuestos, y más preferiblemente de 10 a 100 compuestos. Los bancos de compuestos de la invención se pueden preparar por un método combinatorio de "corte y mezcla" o por síntesis múltiple paralela usando reacciones químicas en fase de solución o en fase sólida, por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica. Así según un aspecto adicional se proporciona un banco de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de la invención.
La activación del eje de TGF-\beta1 y la expansión de matriz extracelular son contribuidores precoces y persistentes para el desarrollo y progresión de la enfermedad renal y de la enfermedad vascular crónicas. Border W.A., et al., N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. Además, el TGF-\beta1 desempeña un papel en la formación de fibronectina y del inhibidor-1 del activador del plasminógeno, componentes de los depósitos escleróticos, a través de la acción de fosforilación de smad3 mediante el receptor ALK5 de TGF-\beta1. Zhang Y., et al., Nature, 1998; 394(6696), 909-13; Usui T., et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9.
La fibrosis progresiva en el sistema renal y cardiovascular es una causa importante de sufrimiento y muerte y un importante contribuidor al coste del cuidado de la salud. El TGF-\beta1 ha sido implicado en muchos trastornos fibróticos renales. Border W.A., et al., N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. El TGF-\beta1 está elevado en la glomerulonefritis aguda y crónica, Yoshioka K., et al., Lab. Invest., 1993; 68(2), 154-63, en la nefropatía diabética, Yamamoto, T., et al., 1993, PNAS 90, 1814-1818., en el rechazo de injertos, en la nefropatía por HIV y en la nefropatía inducida por angiotensina, Border W.A., et al., N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. En estas enfermedades los niveles de expresión de TGF-\beta1 coinciden con la producción de matriz extracelular. Tres líneas de indicios apoyan una relación causal entre el TGF-\beta1 y la producción de matriz. En primer lugar, los glomérulos normales, las células mesangiales y las células no-renales pueden ser inducidos a producir la proteína de la matriz extracelular y a inhibir la actividad de la proteasa mediante TGF-\beta1 exógeno in vitro. En segundo lugar, los anticuerpos neutralizantes frente a TGF-\beta1 pueden evitar la acumulación de matriz extracelular en las ratas nefríticas. En tercer lugar, los ratones transgénicos con TGF-\beta1 o la transfección in vivo del gen TGF-\beta1 a los riñones de ratas normales dieron como resultado el rápido desarrollo de glomeruloesclerosis. Kopp J.B., et al., Lab. Invest., 1996; 74(6), 991-1003. Por tanto, la inhibición de la actividad del TGF-\beta1 está indicada como una intervención terapéutica en la enfermedad renal crónica.
El TGF-\beta1 y sus receptores se incrementan en los vasos sanguíneos lesionados y son señales de la formación de neoíntima después de angioplastia con catéter balón, Saltis J., et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 23(3), 193-200. Adicionalmente el TGF-\beta1 es un potente estimulador de la migración de las células del músculo liso ("SMC") in vitro y la migración de las SMC en la pared arterial es un factor que contribuye a la patogénesis de la aterosclerosis y restenosis. Además, en el análisis multifactorial de los productos de las células endoteliales frente al colesterol total, el receptor ALK5 de TGF-\beta es interdependiente con el colesterol total (P < 0,001), Blann A.D., et al., Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6. Además, las SMC derivadas de las lesiones ateroscleróticas humanas presentan un aumento de la relación del receptor ALK5 al receptor tipo II de TGF-\beta. Debido a que el TGF-\beta1 está sobre-expresado en las lesiones vasculares fibroproliferativas, las células variantes del receptor pueden crecer de una forma lenta pero incontrolada, a la vez que se sobreproducen los componentes de matriz extracelular, McCaffrey T.A., et al., Jr., J. Clin. Invest., 1995; 96(6), 2667-75. El TGF-\beta1 ha sido inmunolocalizado en los macrófagos no espumosos de las lesiones ateroscleróticas en las que tiene lugar la síntesis de matriz activa, lo que da a entender que los macrófagos no espumosos pueden participar en la modulación de la expresión del gen de la matriz en la remodelación aterosclerótica a través de un mecanismo dependiente de TGF-\beta. Por tanto, la inhibición de la acción del TGF-\beta1 sobre ALK5 está indicada también en la aterosclerosis y restenosis.
El TGF-\beta está indicado también en la reparación de las heridas. Se han usado anticuerpos neutralizantes frente a TGF-\beta1 en una serie de modelos para aclarar que la inhibición de la señalización de TGF-\beta1 es beneficiosa para restablecer la función después de lesiones gracias a limitar la formación excesiva de cicatriz durante el proceso de cicatrización. Por ejemplo, los anticuerpos neutralizantes frente a TGF-\beta1 y TGF-\beta2 redujeron la formación de cicatriz y mejoraron la citoarquitectura de la neodermis mediante la reducción del número de monocitos y macrófagos así como la disminución de la deposición dérmica de fibronectina y colágeno en las ratas, Shah M., J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002. Además, los anticuerpos frente a TGF-\beta mejoran también la cicatrización de las heridas corneales en conejos, Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747, y aceleran la cicatrización de las heridas de las úlceras gástricas en la rata, Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175. Estos datos dan a entender firmemente que limitar la actividad de TGF-\beta sería beneficioso en muchos tejidos y sugieren que cualquier enfermedad con elevación crónica de TGF-\beta podría beneficiarse inhibiendo la ruta de señalizaciones de smad2 y smad3.
El TGF-\beta está implicado también en las adherencias peritoneales, Saed G.M., et al., Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510. Por tanto, los inhibidores de ALK5 deben ser beneficiosos en la prevención de las adherencias fibróticas peritoneales y sub-dérmicas después de los procedimientos quirúrgicos.
El TGF-\beta está implicado también en el fotoenvejecimiento de la piel (véase Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees JJ., Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11): 1462-1470, 2002 Nov. y Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. "Ultraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin- modulation by topical tretinoin", Archives if Dermatological Research, 290(3): 137-144, 1998 Mar.)
Por tanto según un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto, definido en el primer aspecto, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mediado por la inhibición de ALK-5.
Preferiblemente la enfermedad o trastorno mediado por la inhibición de ALK-5 se selecciona de la lista: enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, cicatrización de heridas, artritis, osteoporosis, nefropatías, insuficiencia cardiaca congestiva, úlceras (incluyendo úlceras diabéticas, úlceras crónicas, úlceras gástricas, y úlceras duodenales), trastornos oculares, heridas corneales, nefropatía diabética, deterioro de la función neurológica, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, adherencias peritoneales y sub-dérmicas, cualquier enfermedad en la que la fibrosis es un componente principal, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, fibrosis de riñón, fibrosis pulmonar y fibrosis hepática, por ejemplo, virus de la hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis C (HCV), hepatitis inducida por alcohol, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, restenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, queloides, cáncer, función ósea anormal, trastornos inflamatorios, cicatrizaciones y fotoenvejecimiento de la piel.
Más preferiblemente la enfermedad o trastorno mediado por la inhibición de ALK-5 es la fibrosis. Preferiblemente fibrosis de riñón.
Hay que tener en cuenta que las referencias que se hacen aquí al tratamiento se extienden a la profilaxis así como al tratamiento de las enfermedades establecidas.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo agentes antivirales para las enfermedades hepáticas, o en combinación con inhibidores de la ACE o antagonistas del receptor de angiotensina II para las nefropatías.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en formas farmacéuticas convencionales preparadas combinando un compuesto de la invención con vehículos o diluyentes farmacéuticos estándar según procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Estos procedimientos pueden incluir mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular para administración por cualquier vía, e incluyen las que están en una forma adaptada para la administración oral, tópica o parenteral a los mamíferos incluyendo los seres humanos.
Las composiciones se pueden formular para administración por cualquier vía. Las composiciones pueden estar en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, comprimidos para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, pomadas oftálmicas y gotas oftálmicas o gotas óticas, apósitos impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para favorecer la penetración del fármaco y emolientes en las pomadas y cremas.
Las formulaciones pueden contener también vehículos convencionales compatibles, tales como bases de cremas o pomadas y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden representar desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente ellos representan hasta aproximadamente el 80% de la formulación.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; agentes de carga, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubrificantes de compresión, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden ser recubiertos según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano, o goma arábiga; vehículos noacuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxi-
benzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases convencionales de supositorios, por ejemplo manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración parenteral, se preparan formas farmacéuticas unitarias fluidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril, siendo preferida el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración usada, se puede suspender o disolver en el vehículo. Para preparar soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección y esterilizar por filtración antes de ser llenado y sellado en un vial o ampolla adecuados.
De forma ventajosa, se pueden disolver en el vehículo, agentes tales como un anestésico local, agentes conservantes y tamponantes. Para aumentar la estabilidad, se puede congelar la composición una vez llenada en el vial y se puede separar el agua en vacío. El polvo liofilizado seco se sella entonces en el vial y se puede suministrar un segundo vial de agua para inyección para reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y que la esterilización no se puede realizar por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de ser suspendido en el vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye en la composición un agente tensioactivo o humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener desde 0,1% en peso, preferiblemente de 1060% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden dosis unitarias, cada unidad contendrá preferiblemente 50500 mg del ingrediente activo. La dosis que se emplea para el tratamiento de un humano adulto variará preferiblemente de 100 a 3000 mg al día, por ejemplo 1500 mg al día dependiendo de la vía y frecuencia de administración. Dicha dosis corresponde a 1,5 a 50 mg/kg al día. Adecuadamente la dosis varía de 5 a 20 mg/kg al día.
Un experto en la técnica deberá tener en cuenta que el número y la separación óptimos de las dosis individuales de un compuesto de la invención vendrán determinados por la naturaleza y extensión de la enfermedad a ser tratada, de la forma, vía y sitio de administración, y del mamífero particular a ser tratado, y que tales óptimos se pueden determinar por técnicas convencionales. Un experto en la técnica deberá apreciar también que el plan óptimo de tratamiento, esto es, el número de dosis de un compuesto de la invención administradas al día durante un número definido de días, puede ser calculado por los expertos en la técnica usando ensayos convencionales de determinación del plan de tratamiento.
No se indican efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de la invención en el intervalo de dosis mencionado antes.
Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, las patentes y solicitudes de patentes citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan aquí como referencia, como si cada publicación individual hubiera sido específica e individualmente indicada para ser incorporada aquí como referencia, como totalmente publicada.
Hay que tener en cuenta que la invención incluye los siguientes aspectos adicionales. Las realizaciones preferidas descritas para el primer aspecto se extienden a estos aspectos adicionales:
i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable;
ii) un compuesto de la invención para uso como un medicamento;
iii) un método de tratamiento o profilaxis de un trastorno seleccionado entre enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, cicatrización de heridas, artritis, osteoporosis, nefropatías, insuficiencia cardiaca congestiva, úlceras (incluyendo úlceras diabéticas, úlceras crónicas, úlceras gástricas, y úlceras duodenales), trastornos oculares, heridas corneales, nefropatía diabética, deterioro de la función neurológica, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, adherencias peritoneales y sub-dérmicas, cualquier enfermedad en la que la fibrosis es un componente principal, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, fibrosis de riñón, fibrosis pulmonar y fibrosis hepática, por ejemplo, virus de la hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis C (HCV), hepatitis inducida por alcohol, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, restenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, queloides, cáncer, función ósea anormal, trastornos inflamatorios, cicatrizaciones y fotoenvejecimiento de la piel, en los mamíferos, que comprende la administración al mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención; y
iv) una combinación de un compuesto de la invención con un inhibidor de la ACE o un antagonista del receptor de angiotensina II.
Según la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables:
11
en el que X es N o CH;
R^{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, ciano, perfluoro-alquilo C_{1-6}, perfluoro-alcoxi C_{1-6}, -NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{n}R^{5}R^{6}, -O(CH_{2})_{n}OR^{7}, O(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, -CO(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, NR^{5}SO_{2}R^{7} y -NR^{5}COR^{7};
R^{2} se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, halo, CN o perfluoro-alquilo C_{1-6};
R^{3} se selecciona entre H o halo;
R^{4} se selecciona entre H, halo, alquilo C_{1-6} o -NR^{5}R^{6},
R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1-6}; o R^{5} y R^{6} junto con el átomo al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S ó O, y en el que el anillo puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo (tal como fluoro, cloro, bromo), -CN, -CF_{3}, -OH, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}; y
n es 1-4.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la presente invención.
Abreviaturas
Binap
- 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
CH_{2}Cl_{2}
- diclorometano
DME
- 1,2-dimetoxietano
DMF
- dimetilformamida
EDCl
- hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOH
- etanol
EtOAc
- acetato de etilo
HOBT
- 1-hidroxibenzotriazol hidratado
KMnO_{4}
- permanganato de potasio
NaHB(OAc)_{3}
- triacetoxiborohidruro de sodio
NaHMDS
- bis(trimetilsilil)amiduro de sodio
NaOH
- hidróxido de sodio
Na_{2}SO_{4}
- sulfato de sodio
MeOH
- metanol
THF
- tetrahidrofurano
TEA
- trietilamina
DME
- dimetoxietano
Pd_{2}(dba)_{3}
- tris(dibencilidenacetona)dipaladio
Pd(PPh_{3})_{4}
- tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
PTS
- ácido para-toluenosulfónico
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Intermedio 1
Éster etílico del ácido 3-cloro-4-fluoro-benzoico
12
A una solución de ácido 3-cloro-4-fluoro-benzoico (11,75 g, 67,3 mmol) en EtOH se añadió PTS (1,2 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 días. Después de enfriamiento se vertió la mezcla sobre agua. La fase acuosa se alcalinizó con una solución de NaOH 1 N. Se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe como un aceite (13,08 g, 96%); [APCI MS] m/z 203 (MH+).
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Intermedio 2
Éster etílico del ácido 3,4-difluoro-benzoico
13
Se hizo reaccionar el ácido 3,4-difluoro-benzoico (11 g, 69,57 mmol) como se ha descrito en el intermedio 1, para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite (11,78 g, 91%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,84 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
Intermedio 3
Éster etílico del ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico
14
Se hizo reaccionar el ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico (25 g, 182,3 mmol) como se ha descrito en el intermedio 1, para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite (22,9 g, 76,13%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,95 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,5 (q, 2H), 2,7 (s, 3H), 1,45 (t, 3H).
Intermedio 4
Ácido 6-fluoro-piridin-2-carboxílico
15
A una solución de 2-fluoro-6-metil-piridina (2,5 g, 22,5 mmol) en agua (170 ml) se añadió KMnO_{4} (2 g, 12,65 mmol), en porciones, y se calentó la mezcla a reflujo. Se añadió KMnO_{4} (8 g, 50,63 mmol), en porciones, y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas y después se enfrió. Se filtró el precipitado y se acidificó el filtrado con una solución de HCl y se concentró después a presión reducida. Se trituró el residuo con EtOH caliente, se filtró el sólido y se concentró el filtrado a sequedad a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,7 g, 53%); punto de fusión 137ºC.
Intermedio 5
Éster isopropílico del ácido 6-fluoro-piridin-2-carboxílico
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Se añadió el intermedio 4 (1 g, 7,09 mmol), en porciones, a cloruro de tionilo (3 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas y después se concentró a presión reducida. Se añadió isopropanol (3 ml) al residuo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se concentró a presión reducida. Se trató el residuo con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite (1,2 g, 93%); [APCI MS] m/z: 184 (MH+).
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Intermedio 6
1-Metil-4-hidroximetil-imidazol
A una suspensión de ácido 1-metil-imidazol-4-carboxílico (11,4 g, 90 mmol) en THF (500 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 117 ml, 117 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y después a 50ºC durante 1 hora. Se añadió agua (3 ml) seguido por Na_{2}SO_{4} y se filtró la mezcla a través de celita^{TM}. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido (8 g, 78,95%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,25 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,45 (s, 3H).
Intermedio 7
Hidrocloruro de 1-metil-4-clorometil-imidazol
A una solución del intermedio 6 (5 g, 44,64 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (50 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y después a reflujo durante 3 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida y se recogió el residuo en éter dietílico para dar un precipitado. Se filtró el precipitado y se secó para dar el compuesto del epígrafe (4 g, 53,81%); ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,25 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,9 (s, 3H).
Intermedio 8
4-(Morfolin-4-il)-bromobenceno
A una solución enfriada en hielo de 4-fenil-morfolina (18 g, 110,4 mmol) en etanol (400 ml), se añadió gota a gota bromo (5,95 ml, 115,9 mmol). Después de la adición se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se vertió la mezcla sobre agua y se alcalinizó la solución con solución 1 N de hidróxido de sodio. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó. Por recristalización en éter diisopropílico se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos (15 g, 56,13%); punto de fusión 126-128ºC.
Intermedio 9
N-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-morfolina
17
A una solución del intermedio 8 (20 g, 82,64 mmol) en dioxano (200 ml) se añadieron 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (13,2 ml, 99,17 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (3 g, 4,13 mmol) y trietilamina (34,5 ml, 247,93 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se vertió sobre agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del epígrafe que se obtuvo como un aceite naranja que cristalizó (19,98 g, 83,94%); [APCI MS] m/z 289,07 (MH^{+}).
Intermedio 10
4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-benzamida
18
Se trató el ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (70,16 g, 0,28 mol) con cloruro de tionilo (2 vol) y se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla y se evaporó para dar un residuo. Se disolvió el residuo en tolueno y se vertió la mezcla sobre una solución de tetrahidro-piran-4-ilamina (34,34 g, 0,339) y trietilamina (79 ml, 0,57 mol) en CH_{2}Cl_{2} a 10ºC. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. Por adición de agua (490 ml) se obtuvo un precipitado que se filtró y se lavó con EtOAc. Por purificación mediante cromatografía instantánea eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido (17,02 g, 18%); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,85 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 5,98 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,01 (d, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,35 (s, 12H).
Intermedio 11
N-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanosulfonamida
19
A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-anilina (5 g, 22,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadieron NaHCO_{3} (2,3 g, 27,4 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (13,2 ml, 171 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 días. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Se recristalizó el residuo en éter dietílico para dar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (2,52 g, 37%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,78 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,69 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 1,33 (s, 12H).
Intermedio 12
N-[(4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil)carbonil]-morfolina
20
A una solución de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (5 g, 20,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/
DMF (50 ml/5 ml) se añadieron morfolina (2,1 ml, 24,2 mmol), HOBT (3,3 g, 24,2 mmol), EDCI (4,65 g, 24,2 mmol) y trietilamina (4,2 ml, 30,2 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Por trituración del residuo con éter diisopropílico se obtuvo el producto del epígrafe como un sólido blanco (4,21 g, 66%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,3 (s, 12H).
Intermedio 13
1-Etil-4-[(4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil)carbonil]-piperazina
21
Se hicieron reaccionar el ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (8,24 g, 33,22 mmol) y N-etilpiperazina (5,1 ml, 39,87 mmol) como se ha descrito en el intermedio 12, para dar, después de cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5), el compuesto del epígrafe (9,64 g, 84%); [APCI MS] m/z 345 (MH^{+}).
Intermedio 14
2-[2-Bromo-piridin-4-il]-1-piridin-2-il-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
22
A una solución de 2-bromo-4-metil-piridina (27 g, 157 mmol) en THF seco (270 ml) se añadió picolinato de etilo (28,5 g, 188,7 mmol). Se enfrió la mezcla resultante a -78ºC bajo argón y se añadió gota a gota a -78ºC una solución de bis-(trimetilsilil)amiduro de sodio (1 M en THF, 345 ml, 345 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se trituró el residuo con éter dietílico. Se filtró el sólido y se lavó con éter dietílico. Se recogió el sólido en solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un polvo naranja que se lavó con pentano para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (33,97 g); punto de fusión 111,2ºC.
Intermedio 15
2-[2-Bromo-piridin-4-il]-1-(6-metil-piridin-2-il)-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
23
Se añadió a una solución de 2-bromo-4-metil-piridina (5 g, 29 mmol) en THF seco (70 ml), una solución de bis-(trimetilsilil)amiduro de sodio (2 M en THF, 32 ml, 64 mmol) gota a gota a -30ºC. Se agitó la mezcla a -30ºC durante 1 hora y después se añadió el éster metílico del ácido 6-metilpicolínico (4,82 g, 32,3 mmol, 1,1 equivalentes). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió éter dietílico y el sólido resultante se filtró y se lavó con éter dietílico. Se recogió el sólido en solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El polvo naranja resultante se lavó con pentano para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (5,84 g, 70%); [APCI MS] m/z 292 (MH+).
Intermedio 16
2-(2-Bromo-piridin-4-il)-1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
24
Se hicieron reaccionar 2-bromo-4-metil-piridina (9,2 g, 53,5 mmol) y el éster etílico del ácido 3-cloro-4-fluoro-benzoico (13 g, 64,2 mmol) como se ha descrito en el intermedio 14, para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido naranja (17,16 g, 98%); [APCI MS] m/z: 330 (MH+).
\newpage
Intermedio 17
2-(2-Bromo-piridin-4-il)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 2-bromo-4-metil-piridina (9,056 g, 52,64 mmol) y el éster etílico del ácido 3,4-difluoro-benzoico (11,75 g, 63,17 mmol) como se ha descrito en el intermedio 14, para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido ocre (14,54 g, 88,5%); [APCI MS] m/z: 314 (MH+).
Intermedio 18
2-(2-Bromo-piridin-4-il)-1-(3-cloro-fenil)-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
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Se hicieron reaccionar 2-bromo-4-metil-piridina (7,75 g, 45,1 mmol) y 3-clorobenzoato de metilo (10 g, 58,6 mmol) como se ha descrito en el intermedio 14, para obtener el compuesto del epígrafe como un polvo naranja (13,02 g, 93%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,34 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,24 (s, 2H).
Intermedio 19
2-(2-Bromo-piridin-4-il)-1-(6-fluoro-piridin-2-il)-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2-bromo-4-metil-piridina (2,58 g, 15 mmol) en THF anhidro (50 ml) a -30ºC, se añadió gota a gota NaHMDS (solución 2 M en THF, 15 ml, 30 mmol) y se agitó la mezcla a -30ºC durante 2 horas. Se añadió gota a gota una solución del intermedio 5 (2,74 g, 15 mmol) en THF (50 ml) y se agitó la mezcla a -30ºC durante 1 hora. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se vertió sobre agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró la mezcla a presión reducida. Se purificó el concentrado por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 99:1) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (1,6 g, 36%); [APCI MS] m/z 295 (MH+).
\newpage
Intermedio 20
2-(2-(4-(Morfolin-4-il)fenil)-piridin-4-il)-1-(6-metil-piridin-2-il)-etanona
28
A una solución del intermedio 15 (3 g, 10,3 mmol) en DME (100 ml) se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,2 g, 10% mol), el intermedio 9 (3,86 g, 13,4 mmol) y Na_{2}CO_{3} (2 M, 10,3 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 18 horas. Se vertió la mezcla enfriada sobre agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Por evaporación del disolvente en vacío se obtuvo un aceite crudo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 97:3) para dar el compuesto del epígrafe (3,77 g, 98%); [APCI MS] m/z 374,13 (MH+).
Intermedio 21
3-(2-Bromo-piridin-4-il)-2-(piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina
29
A una solución del intermedio 14 (5 g, 18,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió bromo sobre soporte polimérico (11,28 g, 18,05 mmol) y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 5 horas. Se filtró la suspensión, lavando concienzudamente con etanol. El filtrado y los lavados se añadieron a 2-aminopiridina (3,4 g, 36,06 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 18 horas. Después de enfriamiento se concentró la mezcla y se extrajo el residuo entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido crudo que se precipitó en éter diisopropílico para obtener el compuesto del epígrafe (3,053 g; 48%); punto de fusión 227ºC.
Intermedio 22
3-(2-Bromo-piridin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina
30
Se acoplaron el intermedio 15 (5 g, 17,18 mmol) y 2-aminopiridina (3,23 g, 34,32 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 21, para obtener el compuesto del epígrafe como un polvo de color pardo (3,621 g, 58%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,47 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,7 (d, 1H); 7,6 (t,1H); 7,47 (d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,85 (t,1H); 2,39 (s, 3H).
\newpage
Intermedio 23
3-(2-Bromo-piridin-4-il)-2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
31
Se acoplaron el intermedio 16 (5 g, 15,22 mmol) y 2-amino-piridina (2,86 g, 30,44 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 21, para obtener el compuesto del epígrafe (3 g, 49%); [APCI MS] m/z 404 (MH+).
Intermedio 24
3-(2-Bromo-piridin-4-il)-2-(3,4-difluoro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
32
Se acoplaron el intermedio 17 (5 g, 16 mmol) y 2-aminopiridina (3 g, 32 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 21, para obtener, después de cristalización en éter diisopropílico, el compuesto del epígrafe como un polvo de color pardo (2,95 g, 88%); [APCI MS] m/z 386 (MH+).
Intermedio 25
3-(2-Bromo-piridin-4-il)-6-cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina
33
Se acoplaron el intermedio 15 (2 g, 6,87 mmol) y 2-amino-5-cloropiridina (1,77 g, 13,75 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 21, para obtener el compuesto del epígrafe como un polvo de color pardo (1,152 g, 42%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,50 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 2,39 (s, 3H).
Intermedio 26
3-(2-Bromo-piridin-4-il)-7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina
34
Se hicieron reaccionar el intermedio 15 (2,53 g, 6,87 mmol) y 2-amino-4-picolina (1,49 g, 13,75 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 21, para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido de color pardo (1,43 g, 55%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,43 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Intermedio 27
3-(2-Bromo-piridin-4-il)-8-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina
35
Se acoplaron el intermedio 15 (5 g, 17,24 mmol) y 2-amino-3-picolina (3,73 g, 34,5 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 21, para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido de color pardo (4,08 g, 62%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,55 (d, 1H), 8 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,8 (t, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
Intermedio 28
3-(2-Bromo-piridin-4-il)-2-(3-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
36
Se acoplaron el intermedio 18 (13 g, 42,1 mmol) y 2-amino-piridina (7,9 g, 2 equivalentes, 84 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 21, para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (8,45 g, 52%); [APCI MS] m/z 384 (MH+).
Intermedio 29
3-(2-Bromo-piridin-4-il)-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina
37
Se acoplaron el intermedio 19 (0,65 g, 2,1 mmol) y 2-aminopiridina (0,42 g, 4,4 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 21, para obtener, después de trituración con éter diisopropílico, el compuesto del epígrafe como un sólido cremoso (199 mg, 25%); [APCI MS] m/z 369 (MH+).
Intermedio 30
3-(2-(4-Formil-fenil)-piridin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
38
Una solución del intermedio 22 (500 mg, 1,37 mmol) en DME (50 ml) se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (158 mg, 10% mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió Na_{2}CO_{3} acuoso (2 M, 4,2 ml) a la mezcla de reacción, seguido por ácido 4-formilfenilborónico (267 mg, 1,78 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. La mezcla enfriada, se vertió sobre hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Por evaporación del disolvente en vacío se obtuvo un aceite crudo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) para dar el compuesto del epígrafe (310 mg, 58%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 10,08 (s, 1H); 8,86 (d, 1H); 8,10-8,20 (m, 4H); 7,98 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,75 (d,1H); 7,61 (t, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,04 (d, 1H); 6,85 (t,1H); 2,31 (s, 3H).
Intermedio 31
3-(2-(4-Formil-fenil)-piridin-4-il)-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridina
39
Se acoplaron el intermedio 21 (1,2 g, 3,4 mmol) y el ácido 4-formilfenilborónico (612 mg, 4,1 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 30, para obtener, después de cristalización en acetonitrilo, el compuesto como un polvo cremoso (1,1 g, 86%); punto de fusión 216-218ºC; [APCI MS] m/z 377 (MH+).
Intermedio 32
3-(2-(4-Formil-fenil)-piridin-4-il)-2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
40
Se acoplaron el intermedio 23 (1 g, 2,48 mmol) y el ácido 4-formilfenilborónico (484 mg, 3,22 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 30, para obtener, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2), el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (380 mg, 36%); [APCI MS] m/z 428 (MH+).
Intermedio 33
3-(2-(4-Formil-fenil)-piridin-4-il)-2-(3,4-difluoro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
41
Se acoplaron el intermedio 24 (1 g, 2,6 mmol) y el ácido 4-formilfenilborónico (506 mg, 3,37 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 30, para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido (600 mg, 56%); [APCI MS] m/z 412 (MH+).
\newpage
Intermedio 34
6-Cloro-3-(2-(4-formil-fenil)-piridin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar el intermedio 25 (1,15 g, 2,88 mmol) y el ácido 4-formilfenilborónico (563 mg, 3,75 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 30, para obtener, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:10), el compuesto del epígrafe (1,15 g, 93%); [APCI MS] m/z 425 (MH+).
Intermedio 35
7-Metil-3-(2-(4-formil-fenil)-piridin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina 
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43 
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Se acoplaron el intermedio 26 (1,43 g, 3,78 mmol) y el ácido 4-formilfenilborónico (738 mg, 4,92 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 30, para obtener, después de purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5), el compuesto del epígrafe como una espuma naranja (270 mg, 18%); [APCI MS] m/z 405 (MH+).
Intermedio 36
8-Metil-3-(2-(4-formil-fenil)-piridin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina 
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44 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el intermedio 27 (1,5 g, 3,97 mmol) y el ácido 4-formilfenilborónico (0,773 g, 5,16 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 30, para obtener el compuesto del epígrafe como un polvo cremoso (1,39 g, 86%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 10,1 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,2 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,8 (t, 1H), 2,8 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
\newpage
Intermedio 37
3-{2-[4-(Carboxi)-fenil]-piridin-4-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina
45
Se acoplaron el intermedio 22 (2 g, 5,49 mmol) y el ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-benzoico (2,04 g, 8,24 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 30, para obtener, después de trituración con CH_{2}Cl_{2}/éter diisopropílico, el compuesto del epígrafe (1,4 g, 62,76%); [APCI MS] m/z 407 (MH+).
Intermedio 38
3-(2-(4-Hidroxi-fenil)-piridin-4-il)-2-(piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina
46
Se acoplaron el intermedio 21 (1,85 g, 5,27 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenol (1,5 g, 6,85 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 30, para obtener, después de purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98:2 después 95:5 después 93:7), el compuesto del epígrafe como un sólido (1,4 g, 73%); [APCI MS] m/z = 365 (MH+).
Intermedio 39
3-(2-(4-Hidroxi-fenil)-piridin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina
47
Se acoplaron el intermedio 22 (1 g, 2,74 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenol (786 mg, 3,57 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 30, para obtener, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:10), el compuesto del epígrafe (470 mg, 45%); [APCI MS] m/z 379 MH^{+}.
Intermedio 40
3-(2-(4-Hidroxi-fenil)-piridin-4-il)-2-(3-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
48
Se acoplaron el intermedio 28 (3 g, 7,83 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenol (2,24 g, 10,2 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 30, para obtener, después de cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5), el compuesto del epígrafe (1,6 g, 51%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 9,05 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,1 (m, 4H), 6,7 (m, 3H).
Intermedio 41
8-Metil-3-(2-(4-hidroxi-fenil)-piridin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el intermedio 27 (2,06 g, 5,45 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenol (1,56 g, 7,08 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 30, para obtener el compuesto del epígrafe como un polvo de color pardo (0,865 g, 40%); [APCI MS] m/z 393 (MH^{+}).
Intermedio 42
7-Metil-3-(2-(4-hidroxi-fenil)-piridin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el intermedio 26 (1,17 g, 3,1 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenol (0,55 g, 4,02 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 30, para obtener el compuesto del epígrafe (0,932 g, 77%); [APCI MS] m/z 393 (MH^{+}).
Intermedio 43
3-(2-(4-Bromo-fenil)-piridin-4-il)-2-(piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el intermedio 21 (3 g, 8,55 mmol) y el ácido 4-bromofenilborónico (Aldrich, 2,23 g, 11,11 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 30, para obtener, después de cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2 después 95:5), el compuesto del epígrafe como un aceite (2,9 g, 79,5%); [APCI MS] m/z: 428,2 (MH+).
\newpage
Intermedio 44
3-{2-[4-(2-Bromo-etoxi)-fenil]-piridin-4-il}-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del intermedio 38 (0,38 g, 1,04 mmol) en acetona (20 ml) se añadieron carbonato de cesio (0,68 g, 2,08 mmol) y 1,2-dibromoetano (0,9 ml, 10,4 mmol) y se calentó la reacción a reflujo durante 2 días. Después de enfriamiento, se filtró la reacción y se separó el disolvente en vacío. Por purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 90:10) se obtuvo el compuesto del epígrafe (140 mg, 28%); ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm: 8,78 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,93 (m, 4H), 7,72 (t, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,83 (t, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,65 (t, 3H).
Intermedio 45
3-{2-[4-(2-Bromo-etoxi)-fenil]-piridin-4-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar el intermedio 39 (0,46 g, 1,22 mmol) y 1,2-dibromoetano (2,08 ml, 24,32 mmol) como se ha descrito en el intermedio 44, para obtener, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5), el compuesto del epígrafe (0,3 g, 50%); ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm: 8,75 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,71 (t, 2H), 7,56 (t, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,00 (m, 3H), 6,82 (t, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,37 (s, 3H).
Intermedio 46
3-{2-[4-(2-Bromo-etoxi)-fenil]-piridin-4-il}-2-(6-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar el intermedio 40 (1,6 g, 4 mmol) y 1,2-dibromoetano (4,37 ml, 50 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 44, para obtener, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5), el compuesto del epígrafe como un aceite naranja (2,98 g, 100%); [APCI MS] m/z 505 (MH^{+}).
\newpage
Intermedio 47
7-Metil-3-{2-[4-(2-bromo-etoxi)-fenil]-piridin-4-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina
55
Se hicieron reaccionar el intermedio 42 (3,72 g, 9,49 mmol) y 1,2-dibromoetano (8,2 ml, 94,88 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 44, para obtener después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5) y trituración con pentano, el compuesto del epígrafe como un polvo amarillo (1,28 g, 27%); [APCI MS] m/z 500 (MH^{+}).
Intermedio 48
8-Metil-3-{2-[4-(2-bromo-etoxi)-fenil]-piridin-4-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina
56
Se hicieron reaccionar el intermedio 41 (0,865 g, 2,2 mmol) y 1,2-dibromoetano (1,9 ml, 22,06 mmol) y se trataron como se ha descrito en el intermedio 44, para obtener después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5), el compuesto del epígrafe (0,389 g, 35%); ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm: 8,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7 (m, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplos Ejemplo 1 3-[2-(4-Metoxifenil)-piridin-4-il]-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridina
57
Una solución del intermedio 21 (0,5 g, 1,42 mmol) en tolueno (10 ml) se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (165 mg, 10% mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió a la mezcla de reacción Na_{2}CO_{3} acuoso (2 M, 0,6 ml) seguido por ácido 4-metoxifenilborónico (0,282 g, 1,3 equivalentes, 1,85 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. La mezcla enfriada se vertió sobre hielo y se extrajo con tolueno. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Por evaporación del filtrado en vacío se obtuvo un aceite crudo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 90:10) para dar el compuesto delepígrafe (68 mg, 13%); punto de fusión 222ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{24}H_{18}N_{4}O: 379,1559 (MH+). Encontrada 379,1540 (MH+).
Ejemplo 2 3-[2-(4-Metoxi-fenil)-piridin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el intermedio 22 (300 mg, 0,82 mmol) y el ácido 4-metoxifenilborónico (162 mg, 1,07 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5), el producto del epígrafe como un polvo amarillo (112 mg, 35%); punto de fusión 174°C; [APCI MS] m/z 393 (MH^{+}).
Ejemplo 3 2-(6-Metil-piridin-2-il)-3-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-piridin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina 
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59 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el intermedio 22 (300 mg, 0,82 mmol) y el ácido 4-trifluorometoxibencenoborónico (220 mg, 1,07 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener, después de precipitación en pentano, el producto del epígrafe (137 mg, 37%); punto de fusión 120ºC; [APCI MS] m/z 447 (MH^{+}).
Ejemplo 4 3-[2-(4-Ciano-fenil)-piridin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina 
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60 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el intermedio 22 (300 mg, 0,82 mmol) y el ácido 4-cianobencenoborónico (157 mg, 1,07 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener, después de recristalización en EtOAc, el compuesto del epígrafe como un polvo amarillo (31 mg, 10%); punto de fusión 214ºC; [APCI MS] m/z 388 (MH^{+}).
Ejemplo 5 3-[2-(4-Metanosulfonil-fenil)-piridin-4-il]-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]-piridina
61
Se acoplaron el intermedio 23 (1,5 g, 4,3 mmol) y el ácido 4-(metanosulfonil)-fenilborónico (1 g, 5,1 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener, después de cristalización en acetonitrilo, el compuesto del epígrafe como un polvo rosa (730 mg, 40,33%); punto de fusión 242-244ºC; [APCI MS] m/z 427 (MH+).
Ejemplo 6 3-[2-(4-Metanosulfonil-fenil)-piridin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina
62
Se acoplaron el intermedio 22 (300 mg, 0,82 mmol) y el ácido 4-(metanosulfonil)-fenilborónico (214 mg, 1,06 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5), el compuesto del epígrafe como una espuma amarilla (121 mg, 33%); [APCI MS] m/z 441 (MH+); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 8,85 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,09 (m, 3H); 7,82 (d, 1H); 7,74 (d,1H); 7,58 (m, 2H); 7,53 (m, 1H); 7,44(dd, 1H); 7,3 (t, 1H); 7,05 (d,1H); 6,85 (t, 1H); 3,09 (s, 3H); 2,31 (s, 1H).
Ejemplo 7 8-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
63
Se acoplaron el intermedio 27 (0,5 g, 1,3 mmol) y el ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,344 g, 1,72 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener, después de trituración con EtOAc, el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo gomoso (250 mg, 41%); [APCI MS] m/z 455 (MH^{+}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 8,85 (d, 1H), 8,2 (d, 2H), 8,05 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,1 (m, 2H), 6,8 (t, 1H), 3,1 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 8 3-[2-(4-(Acetil)fenil)-piridin-4-il]-2-(piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina 
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64 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el intermedio 21 (2,1 g, 5,98 mmol) y el ácido 4-(acetil)fenilborónico (1,27 g, 7,77 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener, después de trituración con EtOAc, el compuesto del epígrafe como un sólido cremoso (1,9 g, 81,4%); punto de fusión 214ºC; [APCI MS] m/z 391,22 (MH^{+}).
Ejemplo 9 3-[2-(4-(Metilcarbonilamino)fenil)-piridin-4-il]-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridina 
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65 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el intermedio 21 (0,3 g, 0,85 mmol) y 4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-acetanilida (0,29 g, 1,11 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener el compuesto del epígrafe como un polvo amarillo (283 mg, 82%); punto de fusión 133ºC; [APCI MS] m/z 406 (MH+).
Ejemplo 10 3-[2-(4-(Metilcarbonilamino)fenil)-piridin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el intermedio 22 (3,76 g, 10,32 mmol) y 4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-acetanilida (3,5 g, 13,42 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener, después de cristalización en CH_{2}Cl_{2}, el compuesto del epígrafe como un polvo cremoso (2,34 g, 54%); punto de fusión 257ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{26}H_{21}N_{5}O: 420,1824 (MH+). Encontrada 420,1808 (MH^{+}).
Ejemplo 11 2-(3-Cloro-fenil)-3-[2-(4-(metanosulfonilamino)fenil)-piridin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina
67
Se acoplaron el intermedio 28 (300 mg, 0,78 mmol) y el intermedio 12 (302 mg, 1,02 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener, después de purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5), el compuesto del epígrafe como una espuma amarilla (93 mg, 25%); punto de fusión 60ºC (se hace gomoso); TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{25}H_{19}ClN_{4}O_{2}S: 475,0995 (MH+). Encontrada: 475,0975 (MH+).
Ejemplo 12 2-(6-Metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-amino-fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
68
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del ejemplo 10 (2,3 g, 5,48 mmol) en MeOH (50 ml) y HCl 1 N (50 ml). Después se alcalinizó la mezcla con NaOH 1 N y seguidamente se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (0,79 g, 38%); [APCI MS] m/z: 378 (MH^{+}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,7 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,7 (d, 2H), 3,85 (m, 2H), 2,4 (s, 3H).
Ejemplo 13 2-(6-Metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-(trifluorometilsulfonilamino)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
69
A una solución del ejemplo 12 (390 mg, 1,03 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadieron anhídrido trifluorometanosulfónico (0,2 ml, 8,55 mmol) y trietilamina (0,17 ml, 1,24 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} /MeOH (90:10) para dar el compuesto del epígrafe como un polvo amarillo (178 mg, 33,8%); punto de fusión 135ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{25}H_{18}F_{3}N_{5}O_{2}S: 510,1212 (MH^{+}). Encontrada: 510,1229 (MH^{+}).
Ejemplo 14 3-[2-(4-(Morfolin-4-il)-fenil)-piridin-4-il]-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridina
70
Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla del intermedio 43 (400 mg, 0,93 mmol), morfolina (1,2 equivalentes, 0,1 ml, 1,1 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (0,05 equivalentes, 43 mg, 0,05 mmol), Binap (0,15 equivalentes, 88 mg, 0,14 mmol) y terc-butóxido de potasio (1,4 equivalentes, 126 mg, 1,31 mmol) en tolueno (50 ml). Se extrajo la mezcla de reacción entre CH_{2}Cl_{2} y agua y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} /MeOH (98:2, 95:5 y después 93:7). El aceite resultante se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/pentano para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (140 mg, 35%); punto de fusión 145ºC (se hace gomoso); TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{27}H_{23}N_{5}O: 434,1981 (MH+). Encontrada 434,1993 (MH+).
Ejemplo 15 3-{2-[4-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenil]-piridin-4-il}-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridina
71
Se acoplaron el intermedio 43 (400 mg, 0,94 mmol) y N-metil-piperazina (0,125 ml, 1,2 equivalentes, 1,13 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 14, para obtener, después de cristalización en CH_{2}Cl_{2}/diisopropil-éter, el compuesto del epígrafe (70 mg, 17%); punto de fusión 150ºC (se hace gomoso); [APCI MS] m/z 447 (MH+).
Ejemplo 16 2-(6-Metil-piridin-2-il)-3-[2-(4-(morfolin-4-ilmetil)fenil)-piridin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina
72
A una solución del intermedio 30 (310 mg, 0,79 mmol) y morfolina (1,5 equivalentes, 0,1 ml, 1,2 mmol) en dicloroetano seco (30 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 equivalentes, 253 mg, 1,2 mmol) y se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se alcalinizó la mezcla con NaOH 1 N y se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentró el filtrado. Se recristalizó el concentrado en acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (194 mg, 53%); punto de fusión 156ºC; [APCI MS] m/z 462,28 (MH+).
Ejemplo 17 3-[2-(4-(Morfolin-4-il-metil)-fenil)-piridin-4-il]-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridina 
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73 
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Se acoplaron el intermedio 31 (1,1 g, 2,9 mmol) y morfolina (307 \mul, 3,5 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 16, para obtener, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 90:10), el compuesto del epígrafe como un polvo (1,1 g, 85%); punto de fusión 80ºC (degradación); [APCI MS] m/z 448 (MH^{+}).
Ejemplo 18 2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-[2-(4-(morfolin-4-il-metil)fenil)-piridin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el intermedio 32 (0,35 g, 0,82 mmol) y morfolina (0,107 ml, 1,5 equivalentes, 1,23 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 16, para obtener, después de cristalización en EtOAc/iPr_{2}O, el compuesto del epígrafe (45 mg, 11%); punto de fusión 189ºC; [APCI MS] m/z 499 (MH+).
Ejemplo 19 2-(3,4-Difluoro-fenil)-3-[2-(4-(pirrolidin-1-il-metil)fenil)-piridin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina 
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75 
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron el intermedio 33 (0,30 g, 0,73 mmol) y pirrolidina (0,09 ml, 1,5 equivalentes, 1,1 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 16, para obtener, después de cristalización en CH_{2}Cl_{2}/pentano, el compuesto del epígrafe como un polvo amarillo (51 mg, 45%); punto de fusión 155ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{29}H_{24}F_{2}N_{4}: 467,2047 (MH+). Encontrada 467,2063 (MH+).
Ejemplo 20 2-(3,4-Difluoro-fenil)-3-[2-(4-(morfolin-1-il-metil)fenil)-piridin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina
76
Se acoplaron el intermedio 33 (0,30 g, 0,73 mmol) y morfolina (0,095 ml, 1,1 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 16, para obtener, después de cristalización en CH_{2}Cl_{2}/pentano, el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (135 mg, 38%); punto de fusión 205ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{29}H_{24}F_{2}N_{4}O: 483,1996 (MH+). Encontrada 483,2030 (MH+).
Ejemplo 21 6-Cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-[2-(4-(morfolin-4-il-metil)fenil)-piridin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina
77
Se acoplaron el intermedio 34 (0,40 g, 0,94 mmol) y morfolina (0,123 ml, 1,41 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 16, para obtener, después de cristalización en éter dietílico, el compuesto del epígrafe (129 mg, 28%); punto de fusión 157ºC; [APCI MS] m/z 496 (MH^{+}).
Ejemplo 22 7-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-[2-(4-(morfolin-4-il-metil)fenil)-piridin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina
78
Se acoplaron el intermedio 35 (270 mg, 0,66 mmol) y morfolina (0,09 ml, 1 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 16, para obtener, después de cristalización en EtOAc, el compuesto del epígrafe como un sólido naranja (68 mg, 22%); punto de fusión 188ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{30}H_{29}N_{5}O: 476,2450 (MH+). Encontrada: 476,2445 (MH+).
Ejemplo 23 6-Cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-[2-(4-(pirrolidin-1-il-metil)fenil)-piridin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina
79
Se acoplaron el intermedio 34 (0,30 g, 0,7 mmol) y pirrolidina (0,09 ml, 1,06 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 16, para obtener, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90:10 después 80:20), el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (122 mg, 36%); punto de fusión 134ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{29}H_{26}ClN_{5}: 480,1955 (MH+) encontrada 480,1900 (MH+).
Ejemplo 24 8-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-((morfolin-4-il)metil)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
80
Se acoplaron el intermedio 36 (400 mg, 0,99 mmol) y morfolina (0,13 ml, 1,49 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 16, para obtener, después de trituración con CH_{2}Cl_{2}/pentano, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (198 mg, 42,13%); punto de fusión 122ºC; [APCI MS] m/z 476 (MH^{+}).
Ejemplo 25 Hidrocloruro de 8-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piri-dina
81
A una solución del intermedio 36 (400 mg, 0,99 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadieron pirrolidina (0,13 ml, 1,49 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (315 mg, 1,49 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separaron las fases y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se añadió una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico (1 N, 1,3 ml, 1,3 mmol). El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter diisopropílico y se secó para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (322 mg, 71%); punto de fusión 197ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO- d_{6}) \delta ppm: 8,95 (d, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,2 (d, 2H), 7,95 (t, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 4,4 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,9 (m, 2H).
Ejemplo 26 3-[2-(4-((Tetrahidropiran-4-il)aminocarbonil)fenil)-piridin-4-il]-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridina
82
Se acoplaron el intermedio 21 (0,224 g, 0,638 mmol) y el intermedio 10 (0,206 g, 0,83 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:10), el compuesto del epígrafe como un polvo amarillo (0,057 g, 19%); punto de fusión 179ºC; [APCI MS] m/z 476 (MH+).
Ejemplo 27 3-[2-(4-((Tetrahidropiran-4-il)aminocarbonil)fenil)-piridin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina
83
Se acoplaron el intermedio 22 (300 mg, 0,82 mmol) y el intermedio 10 (266 mg, 1,07 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 90:10), el compuesto del epígrafe como un polvo amarillo (37 mg, 9%); punto de fusión 128ºC; [APCI MS] m/z 490 (MH+).
Ejemplo 28 2-(3-Cloro-fenil)-3-[2-(4-((tetrahidropiran-4-il)aminocarbonil)fenil)-piridin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina
84
Se acoplaron el intermedio 28 (300 mg, 0,78 mmol) y el intermedio 10 (253 mg, 1,02 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener, después de purificación por cromatografía preparativa en placas sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:10), el compuesto del epígrafe como un polvo amarillo (51 mg, 13%); punto de fusión 234ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,85 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,65 a 7,55 (m, 4H), 7,45 a 7,35 (m, 6H), 7,2 (m, 1H), 6 (d, 1H), 4,2 (m, 1H), 4 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 2 (m, 2H), 1,6 (m, 2H).
Ejemplo 29 2-(6-Metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-((morfolin-4-il)carbonil)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
85
A una solución del intermedio 37 (500 mg, 1,23 mmol) en DMF (30 ml) se añadieron morfolina (0,13 ml, 1,48 mmol), HOBT (200 mg, 1,48 mmol), EDCI (283 mg, 1,48 mmol) y trietilamina (0,2 ml; 1,48 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se extrajo la mezcla de reacción entre CH_{2}Cl_{2} y solución 1 N de hidróxido de sodio. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) para dar (después de trituración con éter diisopropílico) el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (147 mg, 25,13%); punto de fusión 110ºC; [APCI MS] m/z 476,33 (MH+).
Ejemplo 30 2-(6-Metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-((3-metoxipropilamino)carbonil)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
86
Se acoplaron el intermedio 37 (400 mg, 0,98 mmol) y 3-metoxipropilamina (0,11 ml, 1,18 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 29, para obtener, después de trituración con CH_{2}Cl_{2}/pentano, el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (210 mg, 44,69%); punto de fusión 165ºC; [APCI MS] m/z 478,36 (MH^{+}).
Ejemplo 31 8-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-((morfolin-4-il)carbonil)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
87
Se acoplaron el intermedio 27 (500 mg, 1,32 mmol) y el intermedio 12 (545 mg, 1,72 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (543 mg, 84%); [APCI MS] m/z 490 (MH+).
Ejemplo 32 8-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-((1-etil-piperazin-4-il)carbonil)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
88
Se acoplaron el intermedio 27 (500 mg, 1,32 mmol) y el intermedio 13 (591 mg, 1,72 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener el compuesto del epígrafe (316 mg, 46%); punto de fusión 212ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{32}H_{32}N_{6}O: 517,2715 (MH^{+}). Encontrada: 517,2751(MH^{+}).
Ejemplo 33 2-(6-Fluoro-piridin-2-il)-3-{2-[4-((morfolini-4-il)carbonil)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
89
Se acoplaron el intermedio 29 (200 mg, 0,54 mmol) y el intermedio 12 (224 mg, 0,7 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 1, para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (30 mg, 12%); punto de fusión 191ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{28}H_{22}N_{5}O_{2}F: 480,1836 (MH^{+}). Encontrada: 480,1756 (MH^{+}).
Ejemplo 34 2-(Piridin-2-il)-3-{2-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
90
Se calentó a reflujo durante 6 días una solución del intermedio 44 (140 mg, 0,3 mmol) y pirrolidina (0,75 ml, 9 mmol) en EtOH (5 ml). Después de enfriamiento, se añadió agua y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/TEA (80:20:1%) para dar el compuesto del epígrafe (13 mg, 10%); [APCI MS] m/z 462 (MH+); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,75 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 4,2 (t, 2H), 3 (t, 2H), 2,75 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Ejemplo 35 2-(6-Metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
91
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una solución del intermedio 45 (300 mg, 6,2 mmol) y dimetilamina (solución 40% en agua, 2 ml) en THF (2 ml). Después de enfriamiento, se añadió agua y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se separó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe como una goma naranja (135 mg, 48%); [APCI MS] m/z 450 (MH+); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,8 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,9 (t, 1H), 4,25 (t, 2H), 3 (t, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,4 (s, 3H).
Ejemplo 36 2-(3-Cloro-fenil)-3-{2-[4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
92
Se acoplaron el intermedio 46 (300 mg, 0,6 mmol) y dimetilamina (solución 40% en agua, 2 ml) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 35, para obtener, después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90:10 después 80:20), el compuesto del epígrafe como un goma amarilla (98 mg, 35%); TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{28}H_{25}ClN_{4}O: 469,1795 (MH+). Encontrada: 469,1723 (MH+); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,8 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 7 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,7 (s, 6H).
Ejemplo 37 2-(3-Cloro-fenil)-3-{2-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
93
Se acoplaron el intermedio 46 (300 mg, 0,59 mmol) y pirrolidina (0,5 ml, 5,96 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 34, para obtener, después de trituración con pentano, el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (80 mg, 27,1%); punto de fusión 298ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{30}H_{27}ClN_{4}O: 495,1952 (MH+). Encontrada: 495,1957(MH+).
Ejemplo 38 7-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
94
Se acoplaron el intermedio 47 (426 mg, 0,85 mmol) y pirrolidina (0,71 ml, 8,55 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 34, para obtener, después de trituración con pentano, el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (102 mg, 24,4%); punto de fusión 163ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{31}H_{31}N_{5}O: 490,2607 (MH^{+}). Encontrada: 490,2600 (MH^{+}).
Ejemplo 39 7-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
95
Se acoplaron el intermedio 47 (426 mg, 0,85 mmol) y morfolina (0,74 ml, 8,55 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 34, para obtener el compuesto del epígrafe como una espuma naranja (357 mg, 82,64%); TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{31}H_{31}N_{5}O_{2} 506,2556 (MH^{+}). Encontrada: 506,2534 (MH^{+}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,8 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7 (m, 3H), 6,7 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,8 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
Ejemplo 40 8-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi))fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
96
Se acoplaron el intermedio 48 (389 mg, 0,78 mmol) y pirrolidina (0,65 ml, 7,8 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 34, para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido gomoso (160 mg, 41,9%); [APCI MS] m/z 490 (MH+); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,7 (t, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,9 (m, 4H), 2,7 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 1,95 (m, 4H).
Ejemplo 41 7-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-((1-metil-imidazol-4-il)metiloxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
97
A una solución del intermedio 42 (0,4 g, 1,02 mmol) en DMF (20 ml) se añadió en porciones hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 101 mg, 2,55 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió entonces el intermedio 7 (173 mg, 1,32 mmol) y se calentó la mezcla a 60ºC durante 3 días. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos reunidos se separaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90:10), para dar (después de trituración con éter diisopropílico), el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (130 mg, 26%); punto de fusión 217ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{30}H_{26}N_{6}O: 487,2246 (MH^{+}). Encontrada: 487,2247 (MH^{+}).
Ejemplo 42 2-(6-Metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-((1-metil-imidazol-4-il)metiloxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
98
Se acoplaron el intermedio 39 (400 mg, 1,06 mmol) y el intermedio 7 (212 mg, 1,27 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 41, para obtener, después de trituración con éter diisopropílico, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (200 mg, 40%); punto de fusión 120ºC; [APCI MS] m/z 473 (MH+).
Ejemplo 43 7-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4(aminocarbonilmetiloxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
99
A una solución del intermedio 42 (500 mg, 1,27 mmol) en acetona (25 ml) se añadieron carbonato de cesio (623 mg, 1,91 mmol) y bromoacetamida (264 mg, 1,91 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 48 horas. Después de enfriamiento, se extrajo la mezcla de reacción entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se separaron las capas y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5), para dar (después de trituración con pentano/acetato de etilo), el compuesto del epígrafe (133 mg, 23%); punto de fusión 213ºC; [APCI MS] m/z 450 MH^{+}.
Ejemplo 44 8-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-(aminocarbonilmetiloxil)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina 
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100 
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Se acoplaron el intermedio 41 (0,5 g, 1,27 mmol) y bromoacetamida (0,264 g, 1,91 mmol) y se trataron como se ha descrito en el ejemplo 43, para obtener, después de trituración con éter diisopropílico, el compuesto del epígrafe (0,08 g, 14%); punto de fusión 183ºC; [APCI MS] m/z 450 (MH+).
Ejemplo 45 2-(6-Metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-(morfolin-4-il)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina 
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101 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del intermedio 20 (3 g, 8,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) se añadió bromo sobre soporte polimérico (5,03 g, 8,04 mmol) y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró la suspensión, lavando la resina con etanol. Se añadió 2-aminopiridina (1,51 g, 16,08 mmol) al filtrado y lavados reunidos, y se calentó la mezcla a reflujo durante 18 horas. Después de enfriamiento, se extrajo el residuo entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Se purificó el concentrado por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98:2 después 95:5) para dar (después de trituración con éter diisopropílico), el compuesto del epígrafe (1,2 g; 33,38%); punto de fusión 190ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{28}H_{25}N_{5}O: 448,2137(MH^{+}). Encontrada: 448,2081 (MH^{+}).
Ejemplo 46 7-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-(morfolin-4-il)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar el intermedio 20 (1,27 g, 3,4 mmol) como se ha descrito en el ejemplo 45, para obtener, después de trituración con éter diisopropílico, el compuesto del epígrafe (0,6 g, 38,22%); punto de fusión 208ºC; TOF MS ES^{+}, masa exacta calculada para C_{29}H_{27}N_{5}O: 462,2294(MH^{+}). Encontrada 462,2263 (MH^{+}).
Biología
La actividad biológica de los compuestos de la invención se puede evaluar usando los siguientes ensayos:
Ensayo 1 Ensayo transcripcional celular
El potencial de los compuestos de la invención para inhibir la señalización del TGF-\beta se puede demostrar, por ejemplo, usando el siguiente ensayo in vitro.
El ensayo se realizó en células HepG2 transfectadas establemente con el promotor PAI-1 (del que se sabe que es un fuerte promotor de respuesta a TGF-\beta) ligado a un gen indicador de la luciferasa (luciérnaga). Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de la luciferasa en las células expuestas a TGF-\beta. Adicionalmente, las células fueron transfectadas con un segundo gen de la luciferasa (Renilla) que no estaba dirigido por un promotor de respuesta a TGF-\beta y que se usó como un control de toxicidad.
Se sembraron microplacas de 96 pocillos, usando un aparato de multigoteo, con la línea celular transfectada establemente a una concentración de 35000 células por pocillo en 200 \mul de medio que contiene suero. Estas placas se colocaron en un incubador de células.
El procedimiento de incubación de las células se puso en marcha 18 a 24 horas más tarde (Día 2). Se incubaron las células con TGF-\beta y un compuesto candidato a concentraciones en el intervalo de 50 nM a 10 \muM (concentración final de DMSO 1%). La concentración final de TGF-\beta (rhTGF\beta-1) usada en el ensayo fue 1 ng/ ml. Se incubaron las células con un compuesto candidato 15-30 minutos antes de la adición de TGF-\beta. El volumen final de la reacción de ensayo fue 150 \mul. Cada pocillo contenía solamente un compuesto candidato y se hizo seguimiento de su efecto sobre el promotor PAI-1.
Se emplearon como testigos las columnas 11 y 12. La columna 11 contenía 8 pocillos en los cuales se incubaron las células en presencia de TGF-\beta, sin ningún compuesto candidato. La columna 11 se usó para determinar el "valor de referencia de la luciferasa de luciérnaga inducida por TGF-\beta" frente al cual se compararon los valores medidos en los pocillos de ensayo (para cuantificar la actividad inhibidora). En los pocillos A12 a D12, se cultivaron las células en medio sin TGF-\beta. Los valores de la luciferasa de luciérnaga obtenidos de estas posiciones son representativos de la "actividad basal de la luciferasa de luciérnaga". En los pocillos E12 a H12, se incubaron las células en presencia de TGF-\beta y de CPO 500 \muM (Ciclopentenona, Sigma), un compuesto tóxico para las células. Se reveló la toxicidad por la disminución de las actividades de la luciferasa de luciérnaga y de renilla (alrededor del 50% de las obtenidas en la columna 11).
El procedimiento de cuantificación de la luciferasa se puso en marcha 12 a 18 horas más tarde (día 3). Las siguientes reacciones se llevaron a cabo usando reactivos obtenidos de un Dual Luciferase Assay Kit (Promega). Se lavaron las células y se lisaron con la adición de 10 \mul de tampón de lisis pasivo (Promega). Después de agitación (15 a 30 minutos), se leyeron las actividades de luciferasa de las placas en un luminómetro de inyector dual (BMG lumistar). Para este propósito, se inyectaron secuencialmente 50 \mul del reactivo de ensayo de la luciferasa y 50 \mul de tampón "Stop & Glo" para cuantificar las actividades de ambas luciferasas. Los datos obtenidos de las medidas fueron procesados y analizados usando un software adecuado. El valor medio de la actividad de luciferasa obtenido en los pocillos A11 a H11 (Columna 11, solamente TGF-\beta) se consideró que representa el 100% y los valores obtenidos en los pocillos A12 a D12 (células en medio solo) dieron un nivel basal (0%). Para cada uno de los compuestos ensayados, se construyó una curva concentración-respuesta a partir de la cual se determinó gráficamente el valor de IC_{50}.
Ensayo 2 Ensayo de polarización de la fluorescencia de Alk5
Los compuestos inhibidores de quinasa conjugados a fluoróforos, se pueden usar como ligandos fluorescentes para monitorizar la unión competitiva a ATP de otros compuestos para una quinasa dada. El aumento en la despolarización de la luz polarizada plana, causado por la liberación del ligando unido a la solución, se mide como un valor de polarización/anisotropía. Este protocolo detalla el uso de un ligando marcado con un fluoróforo verde de rodamina para los ensayos que usan GST-ALK5 recombinante (residuos 198-503).
Componentes del tampón de ensayo: Hepes 62,5 mM pH 7,5 (Sigma H-4034), DTT 1 mM (Sigma D-0632), MgCl_{2} 12,5 mM (Sigma M-9272), CHAPS 1,25 mM (Sigma C-3023).
Protocolo: Los stocks de los compuestos sólidos se disolvieron en DMSO al 100% a una concentración 1 mM y se transfirieron a la columna 1, filas A-H de una placa de polipropileno de fondo en U, de 96 pocillos, (Costar #3365) para preparar una placa de compuesto. Las compuestos se diluyeron seriadamente (3 veces en DMSO al 100%) a lo largo de la placa hasta la columna 11 para dar 11 concentraciones para cada compuesto de ensayo. La columna 12 contenía solamente DMSO. Se usó Rapidplate^{TM}-96 para transferir 1 \mul de muestra desde cada pocillo a una placa no tratada, de fondo en U, negra, de 96 pocillos (Costar #3792) para crear una placa de ensayo.
Se añadió ALK5 al tampón de ensayo que contiene los componentes anteriores y 1 nM del ligando marcado con el fluoróforo verde de rodamina de tal modo que la concentración final de ALK5 fue 10 nM basada en la titulación de la enzima en el sitio activo. Se añadió el reactivo enzima/ligando (39 \mul) a cada pocillo de las placas de ensayo previamente preparadas. Se añadió un compuesto control (1 \mul) a la columna 12, filas E-H para los valores bajos de control. Las placas se leyeron inmediatamente en un lector de fluorescencia LJL Acquest (Molecular Devices, número de serie AQ1048) con filtros de excitación, emisión, y dicroicos de 485 nm, 530 nm, y 505 nm, respectivamente. Se calculó la polarización de la fluorescencia para cada pocillo mediante el lector Acquest y después se importó al software de ajuste de la curva para la construcción de las curvas concentración-respuesta. La respuesta normalizada se determinó en relación con los controles altos (1 \mul de DMSO en la columna 12, filas A-D) y los controles bajos (1 \mul del compuesto control en la columna 12, filas E-H). Después se calculó el valor de IC_{50} para cada compuesto.
Usando los ensayos anteriores todos los ejemplos de la invención muestran actividad moduladora del receptor ALK5 (con valores de IC50 en el intervalo de 1 a 200 nM) y actividad celular de TGF-\beta (con valores de IC50 en el intervalo de 0,001 a 10 \muM).
La 3-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-piridin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 6) demostró una actividad moduladora del receptor ALK5 de 11 nM y una actividad celular de TGF-\beta de 125 nM.
La 7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina
(Ejemplo 38) demostró una actividad moduladora del receptor ALK5 de 15 nM y una actividad celular de TGF-\beta de 127 nM.

Claims (16)

1. Un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables:
103
en el que
X es N o CH;
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, ciano, perfluoro-alquilo C_{1-6}, perfluoro-alcoxi C_{1-6}, -NR^{5}R^{6}, -CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, O(CH_{2})_{n}OR^{7}, O(CH_{2})_{n}Het, O(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -C(O)R^{7}, CO(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, -SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{5}SO_{2}R^{7}, -NR^{5}COR^{7} y O(CH_{2})_{n}CONR^{5}R^{6};
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halo, ciano o perfluoro-alquilo C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno o halo;
R^{4} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o -NR^{5}R^{6};
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoro-alquilo C_{1-6}, Het o (alcoxi C_{1-4})alquilo C_{1-4}; o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S ó O, y en el que el anillo puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo (tal como fluoro, cloro, bromo), ciano, -CF_{3}, hidroxi, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Het es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, unido por C, que puede ser saturado, insaturado o aromático, que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S ó O y que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6}; y
n es 1-4.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es N.
3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es -NR^{5}R^{6}, (CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, O(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, O(CH_{2})_{n}Het, -CONR^{5}R^{6}, CO(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6} o -SO_{2}R^{7}.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{16}, cloro o fluoro.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} es hidrógeno o fluoro.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que cuando X es N, R^{2} es metilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que cuando X es N y R^{2} es metilo, R^{3} es hidrógeno.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{16} o halo.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, metilo o Het; o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S ó O, y en el que el anillo puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo (tal como fluoro, cloro, bromo), ciano, -CF_{3}, hidroxi, -OCF_{3}, alquilo C_{14} y alcoxi C_{1-4}.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, metilo o tetrahidropiranilo; o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina, pirrolidina, piperazina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con halo (tal como fluoro, cloro, bromo), ciano, CF_{3}, hidroxi, -OCF_{3}, alquilo C_{14} o alcoxi C_{14}.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
X es N;
R^{1} es -NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, O(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6}, O(CH_{2})_{n}Het, CONR^{5}R^{6}, CO(CH_{2})_{n}NR^{5}R^{6} o -SO_{2}R^{7};
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cloro o fluoro;
R^{3} es hidrógeno o fluoro;
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o halo;
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, metilo o Het; o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S ó O, y en el que el anillo puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo (tal como fluoro, cloro, bromo), ciano, -CF_{3}, hidroxi, OCF_{3}, alquilo C_{14} y alcoxi C_{1-4};
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Het es un grupo heterociclilo de 5 ó 6-miembros, unido por C, que puede ser saturado, insaturado o aromático, que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S ó O y que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6}; y
n es 1-4.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de la lista:
3-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-piridin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 6);
3-[2-(4-(morfolin-4-il)-fenil)-piridin-4-il]-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 14);
3-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-piridin-4-il}-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 15);
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-[2-(4-(morfolin-4-ilmetil)fenil)-piridin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 16);
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-((morfolin-4-il)carbonil)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 29);
2-(piridin-2-il)-3-{2-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 34);
7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 38);
7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4-((1-metil-imidazol-4-il)metiloxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piri-
dina (Ejemplo 41); y
7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-{2-[4(aminocarbonilmetiloxi)fenil]-piridin-4-il}-imidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 43);
y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
14. El uso de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno mediado por el receptor ALK5 en los mamíferos.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que el trastorno se selecciona entre enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, cicatrización de heridas, artritis, osteoporosis, nefropatías, insuficiencia cardiaca congestiva, úlceras, trastornos oculares, heridas corneales, nefropatía diabética, deterioro de la función neurológica, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, adherencias peritoneales y sub-dérmicas, cualquier enfermedad en la que la fibrosis es un componente principal, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, fibrosis pulmonar, fibrosis de riñón, fibrosis hepática [por ejemplo, virus de la hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis C (HCV)], hepatitis inducida por alcohol, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, hemocromatosis y cirrosis biliar primaria, endometriosis, queloides y restenosis.
16. Un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso como un medicamento.
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