DE60305332T2 - IMIDAZOi1,2-AöPYRIDINE - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Imidazopyridin-Derivate, die Inhibitoren des Signalwegs des transformierenden Wachstumsfaktors- („TGF")-β, im Besonderen der Phosphorylierung von Smad2 oder Smad3 durch den TGF-β-Typ I- oder den Aktivin-ähnliche Kinase („ALK")-5-Rezeptor, sind, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in der Medizin, speziell bei der Behandlung und Vorbeugung eines über diesen Weg vermittelten Krankheitszustands.
  • TGF-β1 ist das prototypische Mitglied einer Familie von Zytokinen, einschließlich der TGF-βs, Aktivine, Inhibine, Knochen-morphogenetischen Proteine und der Müllerian-inhibierenden Substanz, die durch eine Familie von einzelnen transmembranen Serin/Threonin-Kinase-Rezeptoren signalisieren. Diese Rezeptoren können in zwei Klassen unterteilt werden, die Typ-I- oder Aktivin-ähnliche Kinase- (ALK)-Rezeptoren und Typ-II-Rezeptoren. Die ALK-Rezeptoren unterscheiden sich von den Typ-II-Rezeptoren dadurch, dass den ALK-Rezeptoren (a) der Serin/Threonin-reiche intrazelluläre hintere Teil fehlt, (b) sie Serin/Threonin-Kinase-Domänen besitzen, die unter den Typ-I-Rezeptoren sehr homolog sind, und (c) sie sich ein gemeinsames Sequenz-Motiv, GS-Domäne genannt, bestehend aus eine Region, die reich an Glycin- und Serin-Resten ist, teilen. Die GS-Domäne befindet sich an dem Amino-terminalen Ende der intrazellulären Kinase-Domäne und ist für die Aktivierung durch den Typ-II-Rezeptor entscheidend. Mehrere Studien haben gezeigt, dass das TGF-β-Signalisieren sowohl ALK- als auch Typ-II-Rezeptoren erfordert. Speziell phosphoryliert der Typ-II-Rezeptor in Gegenwart von TGF-β die GS-Domäne des Typ-I-Rezeptors für TGF-β, ALK5. Die ALK5 wiederum phosphoryliert die zytoplasmatischen Proteine Smad2 und Smad3 an zwei Carboxy-terminalen Serinen. Die phosphorylierten Smad-Proteine verlagern sich in den Kern und aktivieren Gene, die zur Produktion der extrazellulären Matrix beitragen. Deshalb sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen dadurch selektiv, dass sie den Typ-I-Rezeptor hemmen und somit die Matrixproduktion.
  • Überraschenderweise ist nun entdeckt worden, dass eine Klasse von neuen Imidazopyridin-Derivaten als potente und selektive nicht-peptidische Inhibitoren der ALK5-Kinase dienen.
  • Gemäß einer ersten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Derivat davon bereit:
    Figure 00020001
    wobei
    X gleich N oder CH ist;
    R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Cyano, Perfluor-C1-6-alkyl, Perfluor-C1-6-alkoxy, -NR5R6, -(CH2)nNR5R6, -O(CH2)nOR7, -O(CH2)n-Het, -O(CH2)nNR5R6, -CONR5R6, -C(O)R7, -CO(CH2)nNR5R6, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NR5SO2R7, -NR5COR7 und -O(CH2)nCONR5R6;
    R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Cyano oder Perfluor-C1-6-alkyl ist;
    R3 Wasserstoff oder Halogen ist;
    R4 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder -NR5R6 ist;
    R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, Het oder C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl; oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthalten kann und wobei der Ring weiter mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen (wie z.B. Fluor, Chlor, Brom), Cyano, -CF3, Hydroxy, -OCF3, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, substituiert sein kann;
    R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    Het ein 5- oder 6-gliedriger C-gebundener Heterocyclylrest ist, der gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthalten kann und der mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann; und
    n gleich 1 bis 4 ist.
  • Der Begriff „C1-6-Alkyl", wie hier verwendet, ob alleine oder als Teil eines Rests, bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sofern die Kettenlänge nicht darauf beschränkt ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • Der Begriff „Alkenyl" als Rest oder Teil eines Rests bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten mono- oder poly-ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der die genau spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen enthält. Bezugnahmen auf „Alkenyl"-reste schließen Reste ein, die in der E- oder Z-Form vorliegen können, oder Gemische davon.
  • Der Begriff „Alkoxy" als Rest oder Teil eines Rests bezeichnet einen Alkyletherrest, wobei der Begriff „Alkyl" vorstehend definiert wird. Derartige Alkoxyreste schließen im Besonderen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy ein.
  • Der Begriff „Perfluoralkyl", wie hier verwendet, schließt Verbindungen wie z.B. Trifluormethyl ein.
  • Der Begriff „Perfluoralkoxy", wie hier verwendet, schließt Verbindungen wie z.B. Trifluormethoxy ein.
  • Die Begriffe „Halo" oder „Halogen" sind untereinander austauschbar und bedeuten Reste, die sich von den Elementen Chlor, Fluor, Iod und Brom ableiten.
  • Der Begriff „Heterocyclyl", wie hier verwendet, schließt cyclische Reste ein, die 5 bis 7 Ringatome, von denen bis zu 4 Heteroatome, wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, sein können, enthalten und die gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein können. Beispiele für Heterocyclylreste sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Piperidinyl, Dioxanyl, Morpholino, Dithianyl, Thiomorpholino, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Sulfolanyl, Tetrazolyl, Triazinyl, Azepinyl, Oxazepinyl, Thiazepinyl, Diazepinyl und Thiazolinyl. Außerdem schließt der Begriff Heterocyclyl kondensierte Heterocyclylreste ein, beispielsweise Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Imidazopyridinyl, Benzoxazinyl, Benzothiazinyl, Oxazolopyridinyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Dihydrochinazolinyl, Benzothiazolyl, Phthalimido, Benzofuranyl, Benzodiazepinyl, Indolyl und Isoindolyl.
  • Vorzugsweise ist X gleich N.
  • Vorzugsweise ist R1 -NR5R6, -(CH2)nNR5R6, -O(CH2)nNR5R6, -O(CH2)n-Het (vorzugsweise Imidazolyl), -CONR5R6, -CO(CH2)nNR5R6 oder -SO2R7. Stärker bevorzugt ist R1 -NR5R6, -O(CH2)n-Het (vorzugsweise Imidazolyl) oder -CONR5R6.
  • Vorzugsweise ist R2 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Chlor oder Fluor. Stärker bevorzugt ist R2 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor. Stärker bevorzugt ist R2 Methyl.
  • Vorzugsweise ist R3 Wasserstoff oder Fluor.
  • Vorzugsweise, wenn X gleich N ist, ist R2 Methyl. Stärker bevorzugt, wenn X gleich N ist und R2 Methyl ist, ist R3 gleich H.
  • Vorzugsweise ist R4 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen. Stärker bevorzugt ist R4 Wasserstoff, Methyl oder Chlor.
  • Vorzugsweise sind R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Het; oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthalten kann und wobei der Ring weiter mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen (wie z.B. Fluor, Chlor, Brom), Cyano, -CF3, Hydroxy, -OCF3, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, substituiert sein kann;
    Stärker bevorzugt sind R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Tetrahydropyranyl; oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperazinring, von denen jeder mit Halogen (wie z.B. Fluor, Chlor, Brom), Cyano, -CF3, Hydroxy, -OCF3, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiert sein kann.
  • Es ist selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung Verbindungen, die eine Kombination der vorstehend aufgeführten Reste aufweisen, einschließen soll.
  • Vorzugsweise ist/sind
    X gleich N;
    R1 -NR5R6, -(CH2)nNR5R6, -O(CH2)nNR5R6, -O(CH2)n-Het (vorzugsweise Imidazolyl), -CONR5R6, -CO(CH2)nNR5R6 oder -SO2R7;
    R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Chlor oder Fluor;
    R3 Wasserstoff oder Fluor;
    R4 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen;
    R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Het; oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthalten kann und wobei der Ring weiter mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen (wie z.B. Fluor, Chlor, Brom), Cyano, -CF3, Hydroxy, -OCF3, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, substituiert sein kann;
    R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    Het ein 5- oder 6-gliedriger C-gebundener Heterocyclylrest, der gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthalten kann und der mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann; und
    n gleich 1 bis 4.
  • Verbindungen der Formel (I), die von besonderem Interesse sind als bei der Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, die durch die Überexprimierung von TGF-β gekennzeichnet sind, nützliche Mittel, sind:
    3-[2-(4-Methansulfonylphenyl)pyridin-4-yl]-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 6);
    3-[2-(4-(Morpholin-4-yl)phenyl)pyridin-4-yl]-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 14);
    3-{2-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyridin-4-yl}-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 15);
    2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-[2-(4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl)pyridin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 16);
    2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-((morpholin-4-yl)carbonyl)phenyl]pyridin-4-yl} imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 29);
    2-(Pyridin-2-yl)-3-{2-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 34);
    7-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 38);
    7-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-((1-methylimidazol-4-yl)methyloxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 41); und
    7-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-(aminocarbonylmethyloxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 43);
    und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Derivate davon.
  • Um Zweifel zu vermeiden, der Begriff substituiert bedeutet, sofern nicht anders angegeben, substituiert mit einem oder mehreren definierten Resten. In dem Fall, in dem die Reste aus einer Reihe von alternativen Resten ausgewählt werden können, können die ausgewählten Reste gleich oder verschieden sein.
  • Um Zweifel zu vermeiden, der Begriff unabhängig bedeutet, dass, wo mehr als ein Substituent aus einer Reihe von möglichen Substituenten ausgewählt wird, diese Substituenten gleich oder verschieden sein können.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Derivat" jegliches/n pharmazeutisch verträgliche/n Salz, Solvat, Ester oder Amid, oder Salz oder Solvat eines derartigen Esters oder Amids, der Verbindung der Formel (I), oder jegliche andere Verbindung, die auf Verabreichung an den Empfänger hin fähig ist, die Verbindung der Formel (I) oder einen aktiven Metaboliten oder Rest davon zu liefern (direkt oder indirekt), z.B. ein Prodrug. Bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutisch verträgliche Derivate sind jegliche pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate oder Prodrugs.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Säuresalze ein, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Tetraalkylammoniumsalze und dergleichen, oder mono- oder di-basische Salze mit der angemessen Säure, beispielsweise organischen Carbonsäuren, wie z.B. Essig-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Isethion-, Lactobion- und Bernsteinsäure; organischen Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäure und anorganischen Säuren, wie z.B. Salz-, Schwefel-, Phosphor- und Sulfaminsäure und dergleichen. Manche der erfindungsgemäßen Verbindungen können aus Lösungsmitteln, wie z.B. wässrigen und organischen Lösungsmitteln, kristallisiert oder umkristallisiert werden. In solchen Fällen können Solvate gebildet werden. Diese Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs stöchiometrische Solvate, einschließlich Hydrate, ein, sowie Verbindungen, die variable Mengen an Wasser enthalten, die durch Verfahren, wie z.B. Lyophilisation, hergestellt werden können.
  • Nachstehend werden Verbindungen, deren pharmazeutisch verträgliche Salze, deren Solvate und Polymorphe, die in irgendeiner Ausführungsform der Erfindung definiert sind (außer intermediären Verbindungen in chemischen Verfahren), als „erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer oder mehreren tautomeren Formen vorkommen. Alle Tautomere und Gemische davon sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können in Form von optischen Isomeren, z.B. Diastereoisomeren und Gemischen von Isomeren in allen Verhältnissen, z.B. razemische Mischungen, vorkommen. Die Erfindung schließt alle derartigen Formen ein, im Besonderen die reinen isomeren Formen. Die verschiedenen isomeren Formen können mit herkömmlichen Verfahren voneinander getrennt oder aufgespaltet werden, oder ein gegebenes Isomer kann mit herkömmlichen Syntheseverfahren oder mit stereospezifischen oder asymmetrischen Synthesen erhalten werden.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen in Arzneimitteln verwendet werden sollen, wird es ohne weiteres selbstverständlich sein, dass sie jeweils in praktisch reiner Form bereitgestellt werden, beispielsweise zu mindestens 60% rein, besser geeignet zu mindestens 75% rein und vorzugsweise zu mindestens 85%, besonders zu mindestens 98% rein (% sind auf Gewichtbasis). Unreine Präparate der Verbindungen können zur Herstellung der in den Arzneimitteln verwendeten reineren Formen verwendet werden; diese weniger reinen Präparate der Verbindungen sollten mindestens 1%, besser geeignet mindestens 5% und vorzugsweise von 10 bis 59% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können auf bekannte Weise auf vielen verschiedenen Wegen hergestellt werden. In den folgenden Reaktionsschemata und nachstehend, sofern nicht anders angegeben, haben R1 bis R7, X und n die in der ersten Ausführungsform angegebene Bedeutung. Diese Verfahren bilden weitere Ausführungsformen der Erfindung.
  • In der ganzen Beschreibung werden die allgemeinen Formeln mit römischen Ziffern (I), (II), (III), (IV) etc. bezeichnet. Untergruppen dieser allgemeinen Formeln werden als (Ia), (Ib), (Ic) etc. ... (IVa), (IVb), (IVc) etc. definiert.
  • Verbindungen der Formel (I) können aus Verbindungen der Formel (II) gemäß Reaktionsschema 1, durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III), hergestellt werden. Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen die Bor-Kupplung von Verbindungen der Formel (III), in denen Y -B(OH)2 oder ein cyclisches 4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl-Derivat ist, mit einer Verbindung der Formel (II) in Gegenwart einer geeigneten Palladiumkatalyse (vorzugsweise Pd(PPh3)4) und einer geeigneten Base (vorzugsweise Natriumcarbonat) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan) bei erhöhter Temperatur. Schema 1
    Figure 00080001
  • Verbindungen der Formel (Ia), d.h. Verbindungen der Formel (I), in denen R1 -CH2NR5R6 ist, können durch reduktive Aminierung von Verbindungen der Formel (IV) gemäß Reaktionsschema 2 hergestellt werden. Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen das Umsetzen von (IV) mit HNR5R6 in Gegenwart von NaHB(OAc)3, in einem geeigneten Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei Raumtemperatur. Schema 2
    Figure 00090001
  • Verbindungen der Formel (III) sind aus kommerziellen Quellen erhältlich oder können mit, zu den im nachstehenden Abschnitt Beispiele beschriebenen, analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (Ib), d.h. Verbindungen der Formel (I), in denen R1 -NR5R6 ist, können gemäß Reaktionsschema 3 durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (Ic), d.h. Verbindungen der Formel (I), in denen R1 Brom ist, mit HNR5R6 in Gegenwart eines Katalysatorsystems, vorzugsweise Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (Binap) in Kalium-tert-butoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, bei erhöhter Temperatur hergestellt werden. Schema 3
    Figure 00100001
  • Verbindungen der Formel (Id), d.h. Verbindungen der Formel (I), in denen R1 -OCH2CH2NR5R6 ist, können gemäß Reaktionsschema 4 durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (V) mit 1,2-Dibromethan in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, bei erhöhter Temperatur hergestellt werden. Behandlung mit HNR5R6 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur ergibt (Id). Schema 4
    Figure 00100002
  • Verbindungen der Formel (Ie), d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 -CONR5R6 ist, können gemäß Reaktionsschema 5 hergestellt werden. Verbindungen der Formel (VI) (in denen R Methyl oder Ethyl ist) werden zuerst durch Erhitzen mit Natriumhydroxid in Methanol verseift, gefolgt von Umwandlung der so erhaltenen Carbonsäure zum Amid (Ie). Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen das Behandeln der intermediären Carbonsäure mit HNR5R6 in Gegenwart von HOBT, EDCI und einer geeigneten Base, wie z.B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, bei Raumtemperatur. Schema 5
    Figure 00110001
  • Verbindungen der Formel (Ig), d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 -NHSO2CF3 ist, können in zwei Stufen gemäß Reaktionsschema 6 hergestellt werden. Zuerst wird die Acetylgruppe von Verbindungen der Formel (Ih) durch Behandlung mit Natriumhydroxid in Methanol bei erhöhter Temperatur entfernt. Das so erhaltene Amin wird danach mit CF3SO2Cl, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei Raumtemperatur behandelt. Schema 6
    Figure 00120001
  • Für den Fachmann wird es offensichtlich sein, dass Verbindungen der Formel (I) auch durch Einführen von R1 vor der Bildung des Imidazopyridins hergestellt werden können. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (Ii), d.h. Verbindungen der Formel (I), in denen R1 Morpholin ist, X gleich N ist und R3 gleich H ist, gemäß Reaktionsschema 7 hergestellt werden. Schema 7
    Figure 00130001
  • Verbindungen der Formel (II) (siehe Schema 1) können in zwei Stufen gemäß Reaktionsschema 8 hergestellt werden. Verbindungen der Formel (VII) werden zuerst mit einem geeigneten Polymer-geträgerten Bromreagenz, wie z.B. Polymer-geträgertes Pyridiniumperbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei Raumtemperatur umgesetzt. Behandlung mit einer Verbindung der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, bei erhöhter Temperatur ergibt Verbindungen der Formel (II). Schema 8
    Figure 00140001
  • Verbindungen der Formel (VII) können gemäß Reaktionsschema 9 durch Umsetzen von 2-Brom-4-methylpyridin mit Verbindungen der Formel (IX) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Natriumbis(trimethylsilyl)amid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei –78°C bis –30°C hergestellt werden. Schema 9
    Figure 00140002
  • Weitere Einzelheiten zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) werden in den Beispielen gefunden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder als Verbindungsbibliotheken, die mindestens 2, beispielsweise 5 bis 1000 Verbindungen, und stärker bevorzugt 10 bis 100 Verbindungen umfassen, hergestellt werden. Bibliotheken von erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einer kombinatorischen „split and mix"-Methode oder mit multipler Parallelsynthese, entweder unter Verwendung von Lösungsphasen- oder von Festphasenchemie, mit Verfahrensweisen, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden. Somit wird gemäß einer weiteren Ausführungsform eine Verbindungsbibliothek bereitgestellt, die mindestens 2 erfindungsgemäße Verbindungen umfasst.
  • Aktivierung der TGF-β1-Achse und Expansion der extrazellulären Matrix sind frühe und persistierende Beitragende zur Entwicklung und Progression chronischer Nierenerkrankung und Gefäßerkrankung. Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. Ferner spielt TGF-β1 durch die Smad3-Phosphorylierung durch den TGF-β1-Rezeptor ALK5 eine Rolle bei der Bildung von Fibronektin und Plasminogenaktivator-Inhibitor-1, Komponenten sklerotischer Ablagerungen. Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394(6696), 909-13; Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9.
  • Progressive Fibrose in der Niere und dem Herz-Kreislauf-System ist eine Hauptursache für Leiden und Tod und ein bedeutender Beitragender zu den Kosten der Gesundheitsfürsorge. TGF-β1 ist mit vielen renalen fibrotischen Störungen in Zusammenhang gebracht worden. Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. TGF-β1 ist erhöht bei akuter und chronischer Glomerulonephritis (Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993; 68(2), 154-63), diabetischer Nephropathie (Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818), Allotransplantatabstoßung, HIV-Nephropathie und Angiotensin-induzierter Nephropathie (Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92). Bei diesen Erkrankungen stimmen die Spiegel der TGF-β1-Exprimierung mit der Produktion der extrazellulären Matrix überein. Drei Beweisgänge legen eine kausale Beziehung zwischen TGF-β1 und der Produktion der Matrix nahe. Erstens können in vitro normale Glomeruli, Mesangialzellen und nicht-renale Zellen durch exogenes TGF-β1 veranlasst werden, extrazelluläres Matrixprotein zu produzieren und Proteaseaktivität zu hemmen. Zweitens können bei Ratten mit Nephritis neutralisierende Antikörper gegen TGF-β1 die Akkumulation der extrazellulären Matrix verhindern. Drittens führten TGF-β1-transgene Mäuse oder die In-vivo-Transfektion des TGF-β1-Gens in normale Rattennieren zur schnellen Entwicklung von Glomerulosklerose. Kopp J. B., et al, Lab. Invest., 1996; 74(6), 991-1003. Somit ist die Hemmung der TGF-β1-Aktivität als therapeutische Maßnahme bei chronischer Nierenerkrankung indiziert.
  • TGF-β1 und seine Rezeptoren sind in verletzten Blutgefäßen erhöht und sind bei der Neointimabildung im Anschluss an Ballon-Angioplastik indiziert, Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 23(3), 193-200. Außerdem ist TGF-β1 in vitro ein potenter Stimulator der Migration glatter Muskelzellen („SMC") und die Migration von SMC in die Arterienwand ist ein beitragender Faktor bei der Pathogenese von Atherosklerose und Restenose. Überdies korrelierte bei der multivariaten Analyse der Endothelzellprodukte gegen Gesamtcholesterol der TGF-β-Rezeptor ALK5 mit dem Gesamtcholesterol (P<0,001), Blann A. D., et al, Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6. Darüber hinaus weisen von humanen arteriosklerotischen Läsionen stammende SMC ein erhöhtes ALK5/TGF-β-Typ-II-Rezeptor Verhältnis auf. Weil TGF-β1 in fibroproliferativen Gefäßläsionen überexprimiert wird, dürften Rezeptor-variante Zellen auf langsame, aber unkontrollierte Art und Weise, wachsen, während Komponenten der extrazellulären Matrix überproduziert würden, McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin. Invest., 1995; 96(6), 2667-75. TGF-β1 wurde immunologisch in nicht-schäumende Makrophagen in arteriosklerotischen Läsionen, wo sich aktive Matrixsynthese ereignet, lokalisiert, was nahe legt, dass sich nicht-schäumende Makrophagen über einen TGF-β-abhängigen Mechanismus an der Modulation der Matrixgen-Expression beim arteriosklerotischen Umbau beteiligen können. Deshalb ist das Hemmen der Einwirkung von TGF-β1 auf ALK5 bei Atherosklerose und Restenose auch indiziert.
  • TGF-β ist auch bei der Wundheilung indiziert. Neutralisierende Antikörper gegen TGF-β1 sind in einer Reihe von Modellen verwendet worden, um zu veranschaulichen, dass die Hemmung des TGF-β1-Signalisierens durch das Begrenzen überschießender Narbenbildung während des Heilungsprozesses bei der Wiederherstellung der Funktion nach Verletzung günstig ist. Beispielsweise verringerten neutralisierende Antikörper gegen TGF-β1 und TGF-β2 durch das Verringern der Anzahl der Monozyten und Makrophagen, sowie dem Vermindern dermaler Fibronektin- und Kollagenablagerung bei Ratten die Narbenbildung und verbesserten die Zellarchitektur der Neodermis, Shah M., J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002. Überdies verbessern TGF-β-Antikörper auch die Heilung von Hornhautwunden bei Kaninchen, Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747, und beschleunigen die Wundheilung von Magengeschwüren bei der Ratte, Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175. Diese Daten legen nachdrücklich nahe, dass das Begrenzen der Aktivität von TGF-β in vielen Geweben günstig wäre, und legen nahe, dass jegliche Erkrankung mit chronischer Erhöhung von TGF-β aus der Hemmung der Smad2- und Smad3-Signalwege Nutzen zöge.
  • TGF-β ist auch an peritonealen Adhäsionen beteiligt, Saed G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510. Deshalb wären Inhibitoren der ALK5 bei der Vorbeugung von peritonealen und subkutanen fibrotischen Adhäsionen nach chirurgischen Verfahren günstig.
  • TGF-β ist auch an der Lichtalterung der Haut beteiligt (siehe Fisher GJ., Kang SW., Varani J., Bata-Csorgo Z., Wan YS., Data S., Voorhees JJ., Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11):1462-1470, 2002 Nov. und Schwartz E., Sapadin AN., Kligman LH. „Ultraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin-modulation by topical tretinoin", Archives of Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Mar.)
  • Deshalb stellt die Erfindung gemäß einer weiteren Ausführungsform die Verwendung einer in der ersten Ausführungsform definierten Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer durch ALK-5-Hemmung vermittelten Erkrankung oder eines Zustandes bereit.
  • Vorzugsweise ist die durch ALK-5-Hemmung vermittelte Erkrankung oder der Zustand ausgewählt aus der Liste: chronische Nierenerkrankung, akute Nierenerkrankung, Wundheilung, Arthritis, Osteoporose, Nierenerkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz, Geschwüre (einschließlich diabetische Geschwüre, chronische Geschwüre, Magengeschwüre und Zwölffingerdarmgeschwüre), Augenerkrankungen, Hornhautverletzungen, diabetische Nephropathie, eingeschränkte neurologische Funktion, Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose, peritoneale und subkutane Adhäsion, jegliche Erkrankung, bei der Fibrose eine Hauptkomponente darstellt, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Nierenfibrose, Lungenfibrose, Leberfibrose, beispielsweise Hepatitis B-Virus (HBV), Hepatitis C-Virus (HCV), Alkohol-induzierte Hepatitis, Hämochromatose, primäre Gallenzirrhose, Restenose, retroperitoneale Fibrose, Mesenterialfibrose, Endometriose, Wulstnarben, Krebs, anormale Knochenfunktion, entzündliche Störungen, Vernarbung und Lichtalterung der Haut.
  • Stärker bevorzugt ist die durch ALK-5-Hemmung vermittelte Erkrankung oder der Zustand Fibrose, vorzugsweise Nierenfibrose.
  • Es ist selbstverständlich, dass sich hier Bezugnahmen auf Behandlung auf die Prophylaxe erstrecken, sowie auf die Behandlung von manifesten Zuständen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können in Kombination mit anderen Therapeutika, beispielsweise antiviralen Mitteln für Lebererkrankungen, oder in Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten für Nierenerkrankungen verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in herkömmlichen Darreichungsformen verabreicht werden, die durch Kombinieren einer erfindungsgemäßen Verbindung mit pharmazeutischen Standardträgern oder -Diluenten gemäß herkömmlicher, auf dem Fachgebiet gut bekannter, Verfahrensweisen hergestellt werden. Diese Verfahrensweisen können das Mischen, Granulieren und Verpressen oder Lösen der Bestandteile, wie es für das gewünschte Präparat angemessen ist, einbeziehen.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können formuliert werden zur Verabreichung auf jeglichem Weg und schließen diejenigen ein, die in einer an orale, topische oder parenterale Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, angepassten Form vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen können formuliert werden zur Verabreichung auf jeglichem Weg. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten, Cremes oder flüssigen Präparaten, wie z.B. zum Einnehmen oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen können zum Beispiel als Salben, Cremes oder Lotionen, Augensalben und Augen- oder Ohrentropfen, imprägnierte Auflagen und Aerosole vorgelegt werden und können angemessene herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie z.B. Konservierungsmittel, Lösungsmittel, um die Arzneistoffpenetration zu unterstützen, und Erweichungsmittel in Salben und Cremes.
  • Die Formulierungen können auch kompatible herkömmliche Träger, wie z.B. Creme- oder Salbengrundlagen und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen, enthalten. Derartige Träger können von etwa 1% bis zu etwa 98% der Formulierung vorhanden sein. Üblicher werden sie bis zu etwa 80% der Formulierung bilden.
  • Tabletten und Kapseln zur peroralen Verabreichung können in Form von Einheitsdosen vorliegen und können herkömmliche Exzipienten, wie z.B. Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel für die Tablettierung, beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; Sprengmittel, beispielsweise Kartoffelstärke; oder verträgliche Netzmittel, wie z.B. Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannter Verfahren überzogen werden. Flüssige Präparate zum Einnehmen können beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorgelegt werden. Derartige flüssige Präparate können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie z.B. Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speisefette, Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, ölige Ester, wie z.B. Glycerin, Propylenglykol, oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmack- oder Farbstoffe.
  • Zäpfchen werden herkömmliche Suppositoriengrundlagen, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
  • Für die parenterale Verabreichung werden flüssige einzeldosierte Arzneiformen unter Nutzung der Verbindung und eines sterilen Vehikels, wobei Wasser bevorzugt ist, hergestellt. Die Verbindung kann, je nach verwendetem Vehikel und verwendeter Konzentration, entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionszwecke gelöst und vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und dem Verschließen sterilfiltriert werden.
  • Vorteilhafterweise können Stoffe, wie z.B. ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, in dem Vehikel gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird danach in dem Fläschchen verschlossen und ein Fläschchen mit Wasser für Injektionszwecke kann mitgeliefert werden, um die Flüssigkeit vor Gebrauch zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert statt gelöst wird und die Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel mit Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise können ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen werden, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Zusammensetzungen können von 0,1 Gew.-%, vorzugsweise von 10-60 Gew.-%, des Wirkstoffs enthalten, je nach Verabreichungsmethode. Wo die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten umfassen, wird jede Einheit vorzugsweise 50-500 mg des Wirkstoffs enthalten. Die Dosierung, wie sie für die Behandlung erwachsener Menschen eingesetzt wird, wird vorzugsweise von 100 bis 3000 mg pro Tag reichen, zum Beispiel 1500 mg pro Tag, je nach Weg und Häufigkeit der Verabreichung. Eine derartige Dosierung entspricht 1,5 bis 50 mg/kg pro Tag. Geeigneterweise beträgt die Dosierung von 5 bis 20 mg/kg pro Tag.
  • Es wird von einem Fachmann anerkannt werden, dass die optimale Menge und der Abstand der einzelnen Dosierungen einer erfindungsgemäßen Verbindung von der Art und dem Ausmaß des behandelten Zustands, der Form, dem Weg und der Stelle der Verabreichung und dem speziellen behandelten Säuger abhängt, und dass derartige Optima mit herkömmlichen Verfahren bestimmt werden können. Es ist für einen Fachmann auch offensichtlich, dass der optimale Verlauf der Behandlung, d.h. die Anzahl der Dosen einer erfindungsgemäßen Verbindung, die pro Tag für eine definierte Reihe von Tagen gegeben wird, von Fachleuten mit dem herkömmlichen Verlauf von Tests zur Festlegung der Behandlung ermittelt werden kann.
  • Es weist nichts auf toxikologische Wirkungen hin, wenn eine erfindungsgemäße Verbindung in dem vorstehend erwähnten Dosierungsbereich verabreicht wird.
  • Alle Veröffentlichungen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf in dieser Beschreibung zitierte Patente und Patentanmeldungen, sind hier durch Bezugnahme aufgenommen, als ob jede einzelne Veröffentlichung speziell und einzeln angegeben wäre, um hier durch Bezugnahme aufgenommen zu werden, als ob sie vollständig dargelegt wäre.
  • Es ist offensichtlich, dass die Erfindung die folgenden weiteren Ausführungsformen einschließt. Die für die erste Ausführungsform beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen erweitern diese weiteren Ausführungsformen:
    • i) ein Arzneimittel, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Diluenten;
    • ii) eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung als Medikament;
    • iii) ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Störung, ausgewählt aus chronischer Nierenerkrankung, akuter Nierenerkrankung, Wundheilung, Arthritis, Osteoporose, Nierenerkrankung, dekompensierter Herzinsuffizienz, Geschwüren (einschließlich diabetische Geschwüre, chronische Geschwüre, Magengeschwüre und Zwölffingerdarmgeschwüre), Augenerkrankungen, Hornhautverletzungen, diabetischer Nephropathie, eingeschränkter neurologischer Funktion, Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose, peritonealer und subkutaner Adhäsion, jeglicher Erkrankung, bei der Fibrose eine Hauptkomponente darstellt, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Nierenfibrose, Lungenfibrose und Leberfibrose, beispielsweise Hepatitis B-Virus (HBV), Hepatitis C-Virus (HCV), Alkohol-induzierte Hepatitis, Hämochromatose, primäre Gallenzirrhose, Restenose, retroperitoneale Fibrose, Mesenterialfibrose, Endometriose, Wulstnarben, Krebs, anormale Knochenfunktion, entzündliche Störungen, Vernarbung und Lichtalterung der Haut, bei Säugern, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Säuger, der einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst; und
    • iv) eine Kombination einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonist.
  • Gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Derivat davon bereitgestellt:
    Figure 00220001
    wobei X gleich N oder CH ist;
    R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Cyano, Perfluor-C1-6-alkyl, Perfluor-C1-6-alkoxy, -NR5R6, -(CH2)nR5R6, -O(CH2)nOR7, -O(CH2)nNR5R6, -CONR5R6, -CO(CH2)nNR5R6, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NR5SO2R7 und -NR5COR7;
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, CN oder Perfluor-C1-6-alkyl;
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Halogen;
    R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder -NR5R6;
    R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; oder R5 und R6 zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthalten kann, und wobei der Ring weiter mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen (wie z.B. Fluor, Chlor, Brom), CN, -CF3, -OH, -OCF3, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, substituiert sein kann; und
    n gleich 1 bis 4 ist.
  • Die folgenden nicht-begrenzenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
  • Abkürzungen
    • Binap
      – 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl
      CH2Cl2
      – Dichlormethan
      DME
      – 1,2-Dimethoxyethan
      DMF
      – Dimethylformamid
      EDCI
      – 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
      EtOH
      – Ethanol
      EtOAc
      – Ethylacetat
      HOBT
      – 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat
      KMnO4
      – Kaliumpermanganat
      NaHB(OAc)3
      – Natriumtriacetoxyborhydrid
      NaHMDS
      – Natriumbis(trimethylsilyl)amid
      NaOH
      – Natriumhydroxid
      Na2SO4
      – Natriumsulfat
      MeOH
      – Methanol
      THF
      – Tetrahydrofuran
      TEA
      – Triethylamin
      DME
      – Dimethoxyethan
      Pd2(dba)3
      – Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium
      Pd(PPh3)4
      – Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
      PTS
      – para-Toluolsulfonsäure
  • Zwischenstufe 1: 3-Chlor-4-fluorbenzoesäureethylester
    Figure 00230001
  • Zu einer Lösung von 3-Chlor-4-fluorbenzoesäure (11,75 g, 67,3 mmol) in EtOH wurde PTS (1,2 g) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde für 2 Tage unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit einer 1N NaOH-Lösung basisch gemacht. Das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung als Öl ergab (13,08 g, 96%); [APCI MS] m/z 203 (MH+).
  • Zwischenstufe 2: 3,4-Difluorbenzoesäureethylester
    Figure 00230002
  • 3,4-Difluorbenzoesäure (11 g, 69,57 mmol) wurde umgesetzt wie für Zwischenstufe 1 beschrieben, was die Titelverbindung als Öl ergab (11,78 g, 91%); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,84 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
  • Zwischenstufe 3: 6-Methylpyridin-2-carbonsäureethylester
    Figure 00240001
  • 6-Methylpyridin-2-carbonsäure (25 g, 182,3 mmol) wurde umgesetzt wie für Zwischenstufe 1 beschrieben, was die Titelverbindung als Öl ergab (22,9 g, 76,13%); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,95 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,5 (q, 2H), 2,7 (s, 3H), 1,45 (t, 3H).
  • Zwischenstufe 4: 6-Fluorpyridin-2-carbonsäure
    Figure 00240002
  • Zu einer Lösung von 2-Fluor-6-methylpyridin (2,5 g, 22,5 mmol) in Wasser (170 ml) wurde portionsweise KMnO4 (2 g, 12,65 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde zum Rückfluss erhitzt. KMnO4 (8 g, 50,63 mmol) wurde portionsweise zugegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach abgekühlt. Der Niederschlag wurde abgeseiht und das Filtrat wurde mit einer HCl-Lösung angesäuert und danach unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit heißem EtOH verrieben, der Feststoff abgeseiht und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten (1,7 g, 53%); Smp. 137°C.
  • Zwischenstufe 5: 6-Fluorpyridin-2-carbonsäureisopropyl
    Figure 00240003
  • Zwischenstufe 4 (1 g, 7,09 mmol) wurde portionsweise zu Thionylchlorid (3 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach unter vermindertem Druck konzentriert. Isopropanol (3 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt und danach unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO3-Lösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Titelverbindung wurde als Öl erhalten (1,2 g, 93%); [APCI MS] m/z: 184 (MH+).
  • Zwischenstufe 6: 1-Methyl-4-hydroxymethylimidazol
  • Zu einer Suspension von 1-Methylimidazol-4-carbonsäure (11,4 g, 90 mmol) in THF (500 ml) bei 0°C wurde eine Lithiumaluminiumhydridlösung (1M in THF, 117 ml, 117 mmol) zugetropft und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und danach bei 50°C für 1 Stunde. Wasser (3 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Na2SO4, und das Gemisch wurde durch CeliteTM filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung als Feststoff ergab (8 g, 78,95%); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,25 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,45 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 7: 1-Methyl-4-chlormethylimidazol-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 6 (5 g, 44,64 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) bei 0°C wurde Thionylchlorid (50 ml) zugetropft und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und danach unter Rückfluss für 3 Stunden. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Diethylether aufgenommen, was einen Niederschlag gab. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, was die Titelverbindung ergab (4 g, 53,81%); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,25 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,9 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 8: 4-(Morpholin-4-yl)brombenzol
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 4-Phenylmorpholin (18 g, 110,4 mmol) in Ethanol (400 ml) wurde Brom (5,95 ml, 115,9 mmol) zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und die Lösung wurde mit 1N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Umkristallisieren aus Diisopropylether ergab die Titelverbindung als weiße Kristalle (15 g, 56,13%); Smp. 126-128°C.
  • Zwischenstufe 9: N-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]morpholin
    Figure 00260001
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 8 (20 g, 82,64 mmol) in Dioxan (200 ml) wurde 4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (13,2 ml, 99,17 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (3 g, 4,13 mmol) und Triethylamin (34,5 ml, 247,93 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit CH2Cl2 gereinigt, was die Titelverbindung als orangefarbenes Öl, das kristallisierte, ergab (19,98 g, 83,94%); [APCI MS] m/z 289,07 (MH+).
  • Zwischenstufe 10: 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-N-(tetrahydropyran-4-yl)benzamid
    Figure 00260002
  • 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (70,16 g, 0,28 mol) wurde mit Thionylchlorid (2 Vol) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingeengt, was einen Rückstand gab. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und das Gemisch wurde in eine Lösung von Tetrahydropyran-4-ylamin (34,34 g, 0,339) und Triethylamin (79 mL, 0,57 Mol) in CH2Cl2 bei 10°C gegossen. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Tage gerührt. Zugabe von Wasser (490 ml) gab einen Niederschlag, der filtriert und mit EtOAc gewaschen wurde. Reinigung durch Flash-Chromatographie unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (95:5) ergab die Titelverbindung als Feststoff (17,02 g, 18%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,85 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 5,98 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,01 (d, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,35 (s, 12H).
  • Zwischenstufe 11: N-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]methansulfonamid
    Figure 00270001
  • Zu einer Lösung von 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)anilin (5 g, 22,8 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde NaHCO3 (2,3 g, 27,4 mmol) und Methansulfonylchlorid (13,2 ml, 171 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Tage gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (2,52 g, 37%); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,78 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,69 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 1,33 (s, 12H).
  • Zwischenstufe 12: N-[(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl)carbonyl]morpholin
    Figure 00270002
  • Zu einer Lösung von 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (5 g, 20,15 mmol) in CH2Cl2/DMF (50 ml/5 ml) wurde Morpholin (2,1 ml, 24,2 mmol), HOBT (3,3 g, 24,2 mmol), EDCI (4,65 g, 24,2 mmol) und Triethylamin (4,2 ml, 30,2 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, was einen Rückstand ergab. Verreibung des Rückstands mit Diisopropylether ergab das Titelprodukt als weißen Feststoff (4,21 g, 66%); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,3 (s, 12H).
  • Zwischenstufe 13: 1-Ethyl-4-[(4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl)carbonyl]piperazin
    Figure 00280001
  • 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (8,24 g, 33,22 mmol) und N-Ethylpiperazin (5,1 ml, 39,87 mmol) wurden umgesetzt wie für Zwischenstufe 12 beschrieben, was, nach Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 95:5), die Titelverbindung ergab (9,64 g, 84%); [APCI MS] m/z 345 (MH+).
  • Zwischenstufe 14: 2-[2-Brompyridin-4-yl]-1-pyridin-2-yl-ethanon
    Figure 00280002
  • Zu einer Lösung von 2-Brom-4-methylpyridin (27 g, 157 mmol) in trockenem THF (270 ml) wurde Ethylpicolinat (28,5 g, 188,7 mmol) zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Argon auf –78°C abgekühlt und eine Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1M in THF, 345 ml, 345 mmol) wurde bei –78°C zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen und rührte über Nacht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Der Feststoff wurde abgeseiht und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde in gesättigter NH4Cl-Lösung aufgenommen und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, was ein orangefarbenes Pulver ergab, welches mit Pentan gewaschen wurde, was die Titelverbindung als gelben Feststoff ergab (33,97 g); Smp. 111,2°C.
  • Zwischenstufe 15: 2-[2-Brompyridin-4-yl]-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon
    Figure 00290001
  • Eine Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (2M in THF, 32 ml, 64 mmol) wurde bei –30°C zu einer Lösung von 2-Brom-4-methylpyridin (5 g, 29 mmol) in trockenem THF (70 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde bei –30°C für 1 Stunde gerührt und danach wurde 6-Methylpicolinsäuremethylester (4,82 g, 32,3 mmol, 1,1 Äq.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Diethylether wurde zugegeben und der so erhaltene Feststoff wurde abgeseiht und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde in gesättigter NH4Cl-Lösung aufgenommen und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das so erhaltene orangefarbene Pulver wurde mit Pentan gewaschen, was die Titelverbindung als gelben Feststoff ergab (5,84 g, 70%); [APCI MS] m/z 292 (MH+).
  • Zwischenstufe 16: 2-(2-Brompyridin-4-yl)-1-(3-chlor-4-fluorphenyl)ethanon
    Figure 00290002
  • 2-Brom-4-methylpyridin (9,2 g, 53,5 mmol) und 3-Chlor-4-fluorbenzoesäureethylester (13 g, 64,2 mmol) wurden umgesetzt wie für Zwischenstufe 14 beschrieben, was die Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff ergab (17,16 g, 98%); [APCI MS] m/z: 330 (MH+).
  • Zwischenstufe 17: 2-(2-Brompyridin-4-yl)-1-(3,4-difluorphenyl)ethanon
    Figure 00300001
  • 2-Brom-4-methylpyridin (9,056 g, 52,64 mmol) und 3,4-Difluorbenzoesäureethylester (11,75 g, 63,17 mmol) wurden umgesetzt wie für Zwischenstufe 14 beschrieben, was die Titelverbindung als ockerfarbenen Feststoff ergab (14,54 g, 88,5%); [APCI MS] m/z: 314 (MH+).
  • Zwischenstufe 18: 2-(2-Brompyridin-4-yl)-1-(3-chlorphenyl)ethanon
    Figure 00300002
  • 2-Brom-4-methylpyridin (7,75 g, 45,1 mmol) und Methyl-3-chlorbenzoat (10 g, 58,6 mmol) wurden umgesetzt wie für Zwischenstufe 14 beschrieben, was die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver ergab (13,02 g, 93%); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,34 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,24 (s, 2H).
  • Zwischenstufe 19: 2-(2-Brompyridin-4-yl)-1-(6-fluorpyridin-2-yl)ethanon
    Figure 00300003
  • Zu einer Lösung von 2-Brom-4-methylpyridin (2,58 g, 15 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) bei –30°C wurde NaHMDS (2M Lösung in THF, 15 ml, 30 mmol) zugetropft und das Gemisch wurde bei –30°C für 2 Stunden gerührt. Eine Lösung von Zwischenstufe 5 (2,74 g, 15 mmol) in THF (50 ml) wurde zugetropft und das Gemisch wurde bei –30°C für 1 Stunde gerührt. Man ließ das Gemisch Raumtemperatur erreichen und goss es in Wasser. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 99:1) gereinigt, was die Titelverbindung als gelben Feststoff ergab (1,6 g, 36%); [APCI MS] m/z 295 (MH+).
  • Zwischenstufe 20: 2-(2-(4-(Morpholin-4-yl)phenyl)pyridin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon
    Figure 00310001
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 15 (3 g, 10,3 mmol) in DME (100 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,2 g, 10%Mol), Zwischenstufe 9 (3,86 g, 13,4 mmol) und Na2CO3 (2M, 10,3 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Abziehen des Lösungsmittels in vacuo ergab ein rohes Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 97:3) gereinigt wurde, was die Titelverbindung ergab (3,77 g, 98%); [APCI MS] m/z 374,13 (MH+).
  • Zwischenstufe 21: 3-(2-Brompyridin-4-yl)-2-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00310002
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 14 (5 g, 18,05 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde Polymer-geträgertes Brom (11,28 g, 18,05 mmol) zugegeben und die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Die Suspension wurde filtriert, wobei durch Ethanol gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden zu 2-Aminopyridin (3,4 g, 36,06 mmol) zugegeben und das Gemisch für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Wasser und CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, was einen rohen Feststoff gab, der aus Diisopropylether ausgefällt wurde, was die Titelverbindung ergab (3,053 g, 48%); Smp. 227°C.
  • Zwischenstufe 22: 3-(2-Brompyridin-4-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00320001
  • Zwischenstufe 15 (5 g, 17,18 mmol) und 2-Aminopyridin (3,23 g, 34,32 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 21 beschrieben, was die Titelverbindung als braunes Pulver ergab (3,621 g, 58%); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,47 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 2,39 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 23: 3-(2-Brompyridin-4-yl)-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00320002
  • Zwischenstufe 16 (5 g, 15,22 mmol) und 2-Aminopyridin (2,86 g, 30,44 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 21 beschrieben, was die Titelverbindung ergab (3 g, 49%); [APCI MS] m/z 404 (MH+).
  • Zwischenstufe 24: 3-(2-Brompyridin-4-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00330001
  • Zwischenstufe 17 (5 g, 16 mmol) und 2-Aminopyridin (3 g, 32 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 21 beschrieben, was, nach Kristallisation aus Diisopropylether, die Titelverbindung als braunes Pulver ergab (2,95 g, 88%); [APCI MS] m/z 386 (MH+).
  • Zwischenstufe 25: 3-(2-Brompyridin-4-yl)-6-chlor-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00330002
  • Zwischenstufe 15 (2 g, 6,87 mmol) und 2-Amino-5-chlorpyridin (1,77 g, 13,75 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 21 beschrieben, was die Titelverbindung als braunes Pulver ergab (1,152 g, 42%); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,50 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 2,39 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 26: 3-(2-Brompyridin-4-yl)-7-methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00330003
  • Zwischenstufe 15 (2,53 g, 6,87 mmol) und 2-Amino-4-picolin (1,49 g, 13,75 mmol) wurden umgesetzt und behandelt wie für Zwischenstufe 21 beschrieben, was die Titelverbindung als braunen Feststoff ergab (1,43 g, 55%); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,43 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 27: 3-(2-Brompyridin-4-yl)-8-methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00340001
  • Zwischenstufe 15 (5 g, 17,24 mmol) und 2-Amino-3-picolin (3,73 g, 34,5 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 21 beschrieben, was die Titelverbindung als braunen Feststoff ergab (4,08 g, 62%); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,55 (d, 1H), 8 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,8 (t, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 28: 3-(2-Brompyridin-4-yl)-2-(3-chlorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00340002
  • Zwischenstufe 18 (13 g, 42,1 mmol) und 2-Aminopyridin (7,9 g, 2 Äq., 84 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 21 beschrieben, was die Titelverbindung als gelben Feststoff ergab (8,45 g, 52%); [APCI MS] m/z 384 (MH+).
  • Zwischenstufe 29: 3-(2-Brompyridin-4-yl)-2-(6-fluorpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00340003
  • Zwischenstufe 19 (0,65 g, 2,1 mmol) und 2-Aminopyridin (0,42 g, 4,4 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 21 beschrieben, was, nach Verreibung mit Diisopropylether, die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff ergab (199 mg, 25%); [APCI MS] m/z 369 (MH+).
  • Zwischenstufe 30: 3-(2-(4-Formylphenyl)pyridin-4-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00350001
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 22 (500 mg, 1,37 mmol) in DME (50 ml) wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (158 mg, 10%Mol) behandelt und bei Raumtemperatur für 30 Min. gerührt. Wässrige Na2CO3-Lösung (2M, 4,2 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von 4-Formylphenylboronsäure (267 mg, 1,78 mmol), und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Eis gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Abziehen des Lösungsmittels in vacuo gab ein rohes Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 95:5) gereinigt wurde, was die Titelverbindung ergab (310 mg, 58%); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 10,08 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,10-8,20 (m, 4H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 2,31 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 31: 3-(2-(4-Formylphenyl)pyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-imidazo[1 2-a]pyridin
    Figure 00350002
  • Zwischenstufe 21 (1,2 g, 3,4 mmol) und 4-Formylphenylboronsäure (612 mg, 4,1 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 30 beschrieben, was, nach Kristallisation aus Acetonitril, die Verbindung als cremefarbenes Pulver ergab (1,1 g, 86%); Smp. 216-218°C; [APCI MS] m/z 377 (MH+).
  • Zwischenstufe 32: 3-(2-(4-Formylphenyl)pyridin-4-yl)-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00360001
  • Zwischenstufe 23 (1 g, 2,48 mmol) und 4-Formylphenylboronsäure (484 mg, 3,22 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 30 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 98:2), die Titelverbindung als gelben Feststoff ergab (380 mg, 36%); [APCI MS] m/z 428 (MH+).
  • Zwischenstufe 33: 3-(2-(4-Formylphenyl)pyridin-4-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00360002
  • Zwischenstufe 24 (1 g, 2,6 mmol) und 4-Formylphenylboronsäure (506 mg, 3,37 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 30 beschrieben, was die Titelverbindung als Feststoff ergab (600 mg, 56%); [APCI MS] m/z 412 (MH+).
  • Zwischenstufe 34: 6-Chlor-3-(2-(4-formylphenyl)pyridin-4-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00360003
  • Zwischenstufe 25 (1,15 g, 2,88 mmol) und 4-Formylphenylboronsäure (563 mg, 3,75 mmol) wurden umgesetzt und behandelt wie für Zwischenstufe 30 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 90:10), die Titelverbindung ergab (1,15 g, 93%); [APCI MS] m/z 425 (MH+).
  • Zwischenstufe 35: 7-Methyl-3-(2-(4-formylphenyl)pyridin-4-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00370001
  • Zwischenstufe 26 (1,43 g, 3,78 mmol) und 4-Formylbenzolboronsäure (738 mg, 4,92 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 30 beschrieben, was, nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 95:5), die Titelverbindung als orangefarbenen Schaum ergab (270 mg, 18%); [APCI MS] m/z 405 (MH+).
  • Zwischenstufe 36: 8-Methyl-3-(2-(4-formylphenyl)pyridin-4-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00370002
  • Zwischenstufe 27 (1,5 g, 3,97 mmol) und 4-Formylphenylboronsäure (0,773 g, 5,16 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 30 beschrieben, was die Titelverbindung als cremefarbenes Pulver ergab (1,39 g, 86%); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 10,1 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,2 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,8 (t, 1H), 2,8 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 37: 3-{2-[4-(Carboxy)phenyl]pyridin-4-yl}-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00380001
  • Zwischenstufe 22 (2 g, 5,49 mmol) und 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (2,04 g, 8,24 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 30 beschrieben, was, nach Verreibung mit CH2Cl2/Diisopropylether, die Titelverbindung ergab (1,4 g, 62,76%); [APCI MS] m/z 407 (MH+).
  • Zwischenstufe 38: 3-(2-(4-Hydroxyphenyl)pyridin-4-yl)-2-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00380002
  • Zwischenstufe 21 (1,85 g, 5,27 mmol) und 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenol (1,5 g, 6,85 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 30 beschrieben, was, nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 98:2, danach 95:5, danach 93:7), die Titelverbindung als Feststoff ergab (1,4 g, 73%); [APCI MS] m/z = 365 (MH+).
  • Zwischenstufe 39: 3-(2-(4-Hydroxyphenyl)pyridin-4-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00380003
  • Zwischenstufe 22 (1 g, 2,74 mmol) und 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenol (786 mg, 3,57 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 30 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 90:10), die Titelverbindung ergab (470 mg, 45%); [APCI MS] m/z 379 MH+.
  • Zwischenstufe 40: 3-(2-(4-Hydroxyphenyl)pyridin-4-yl)-2-(3-chlorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00390001
  • Zwischenstufe 28 (3 g, 7,83 mmol) und 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenol (2,24 g, 10,2 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 30 beschrieben, was, nach Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 95:5), die Titelverbindung ergab (1,6 g, 51%); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,05 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,1 (m, 4H), 6,7 (m, 3H).
  • Zwischenstufe 41: 8-Methyl-3-(2-(4-hydroxyhenyl)pyridin-4-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00390002
  • Zwischenstufe 27 (2,06 g, 5,45 mmol) und 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenol (1,56 g, 7,08 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 30 beschrieben, was die Titelverbindung als braunes Pulver ergab (0,865 g, 40%); [APCI MS] m/z 393 (MH+).
  • Zwischenstufe 42: 7-Methyl-3-(2-(4-hydroxxphenyl)pyridin-4-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00400001
  • Zwischenstufe 26 (1,17 g, 3,1 mmol) und 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenol (0,55 g, 4,02 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 30 beschrieben, was die Titelverbindung ergab (0,932 g, 77%); [APCI MS] m/z 393 (MH+).
  • Zwischenstufe 43: 3-(2-(4-Bromphenyl)pyridin-4-yl)-2-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00400002
  • Zwischenstufe 21 (3 g, 8,55 mmol) und 4-Bromphenylboronsäure (Aldrich, 2,23 g, 11,11 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Zwischenstufe 30 beschrieben, was, nach Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 98:2, danach 95:5), die Titelverbindung als Öl ergab (2,9 g, 79,5%); [APCI MS] m/z: 428,2 (MH+).
  • Zwischenstufe 44: 3-{2-[4-(2-Bromethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}-2-pyridin-2-ylimidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00400003
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 38 (0,38 g, 1,04 mmol) in Aceton (20 ml) wurde Cäsiumcarbonat (0,68 g, 2,08 mmol) und 1,2-Dibromethan (0,9 ml, 10,4 mmol) zugegeben und der Reaktionsansatz wurde für 2 Tage unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Reaktionsansatz filtriert und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 90:10) ergab die Titelverbindung (140 mg, 28%); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm: 8,78 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,93 (m, 4H), 7,72 (t, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,83 (t, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,65 (t, 3H).
  • Zwischenstufe 45: 3-{2-[4-(2-Bromethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00410001
  • Zwischenstufe 39 (0,46 g, 1,22 mmol) und 1,2-Dibromethan (2,08 ml, 24,32 mmol) wurden umgesetzt wie für Zwischenstufe 44 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 95:5), die Titelverbindung ergab (0,3 g, 50%); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm: 8,75 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,71 (t, 2H), 7,56 (t, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,00 (m, 3H), 6,82 (t, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,37 (s, 3H).
  • Zwischenstufe 46: 3-{2-[4-(2-Bromethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}-2-(6-chlorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00410002
  • Zwischenstufe 40 (1,6 g, 4 mmol) und 1,2-Dibromethan (4,37 ml, 50 mmol) wurden umgesetzt und behandelt wie für Zwischenstufe 44 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 95:5), die Titelverbindung als orangefarbenes Öl ergab (2,98 g, 100%); [APCI MS] m/z 505 (MH+).
  • Zwischenstufe 47: 7-Methyl-3-{2-[4-(2-bromethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00420001
  • Zwischenstufe 42 (3,72 g, 9,49 mmol) und 1,2-Dibromethan (8,2 ml, 94,88 mmol) wurden umgesetzt und behandelt wie für Zwischenstufe 44 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 95/5) und Verreibung mit Pentan, die Titelverbindung als gelbes Pulver ergab (1,28 g, 27%); [APCI MS] m/z 500 (MH+).
  • Zwischenstufe 48: 8-Methyl-3-{2-[4-(2-bromethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00420002
  • Zwischenstufe 41 (0,865 g, 2,2 mmol) und 1,2-Dibromethan (1,9 ml, 22,06 mmol) wurden umgesetzt und behandelt wie für Zwischenstufe 44 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 95:5), die Titelverbindung ergab (0,389 g, 35%); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm: 8,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7 (m, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
  • Beispiele Beispiel 1: 3-[2-(4-Methoxyphenyl)pyridin-4-yl]-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00430001
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 21 (0,5 g, 1,42 mmol) in Toluol (10 ml) wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (165 mg, 10%Mol) behandelt und bei Raumtemperatur für 30 Min. gerührt. Wässrige Na2CO3-Lösung (2M, 0,6 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von 4-Methoxyphenylboronsäure (0,282 g, 1,3 Äq., 1,85 mmol) und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Eis gegossen und mit Toluol extrahiert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Einengen des Filtrats in vacuo ergab ein rohes Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 90:10) gereinigt wurde, was die Titelverbindung ergab (68 mg, 13%); Smp. 222°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C24H18N4O: 379,1559 (MH+). Gefunden 379,1540 (MH+).
  • Beispiel 2: 3-[2-(4-Methoxyphenyl)pyridin-4-yl]-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00430002
  • Zwischenstufe 22 (300 mg, 0,82 mmol) und 4-Methoxyphenylboronsäure (162 mg, 1,07 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 95:5), das Titelprodukt als gelbes Pulver ergab (112 mg, 35%); Smp. 174°C; [APCI MS] m/z 393 (MH+).
  • Beispiel 3: 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)pyridin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00440001
  • Zwischenstufe 22 (300 mg, 0,82 mmol) und 4-Trifluormethoxybenzolboronsäure (220 mg, 1,07 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was, nach Ausfällung in Pentan, das Titelprodukt ergab (137 mg, 37%); Smp. 120°C; [APCI MS] m/z 447 (MH+).
  • Beispiel 4: 3-[2-(4-Cyanophenyl)pyridin-4-yl]-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00440002
  • Zwischenstufe 22 (300 mg, 0,82 mmol) und 4-Cyanobenzolboronsäure (157 mg, 1,07 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was, nach Umkristallisieren aus EtOAc, die Titelverbindung als gelbes Pulver ergab (31 mg, 10%); Smp. 214°C; [APCI MS] m/z 388 (MH+).
  • Beispiel 5: 3-[2-(4-Methansulfonylphenyl)pyridin-4-yl]-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00440003
  • Zwischenstufe 23 (1,5 g, 4,3 mmol) und 4-(Methansulfonyl)phenylboronsäure (1 g, 5,1 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was, nach Kristallisation in Acetonitril, die Titelverbindung als pinkfarbenes Pulver ergab (730 mg, 40,33%); Smp. 242-244°C; [APCI MS] m/z 427 (MH+).
  • Beispiel 6: 3-[2-(4-Methansulfonylphenyl)pyridin-4-yl]-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00450001
  • Zwischenstufe 22 (300 mg, 0,82 mmol) und 4-(Methansulfonyl)phenylboronsäure (214 mg, 1,06 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 95:5), die Titelverbindung als gelben Schaum ergab (121 mg, 33%); [APCI MS] m/z 441 (MH+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,09 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,31 (s, 1 H).
  • Beispiel 7: 8-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00450002
  • Zwischenstufe 27 (0,5 g, 1,3 mmol) und 4-(Methylsulfonyl)phenylboronsäure (0,344 g, 1,72 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was, nach Verreibung mit EtOAc, die Titelverbindung als gelben, gummiartigen Feststoff ergab (250 mg, 41%); [APCI MS] m/z 455 (MH+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8,85 (d, 1H), 8,2 (d, 2H), 8,05 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,1 (m, 2H), 6,8 (t, 1H), 3,1 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
  • Beispiel 8: 3-[2-(4-(Acetyl)phenyl)pyridin-4-yl]-2-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00460001
  • Zwischenstufe 21 (2,1 g, 5,98 mmol) und 4-(Acetyl)phenylboronsäure (1,27 g, 7,77 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was, nach Verreibung mit EtOAc, die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff ergab (1,9 g, 81,4%); Smp. 214°C; [APCI MS] m/z 391,22 (MH+).
  • Beispiel 9: 3-[2-(4-(Methylcarbonylamino)phenyl)pyridin-4-yl]-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00460002
  • Zwischenstufe 21 (0,3 g, 0,85 mmol) und 4'-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)acetanilid (0,29 g, 1,11 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was die Titelverbindung als gelbes Pulver ergab (283 mg, 82%); Smp. 133°C; [APCI MS] m/z 406 (MH+).
  • Beispiel 10: 3-[2-(4-(Methylcarbonylamino)phenyl)pyridin-4-yl]-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2a]pyridin
    Figure 00460003
  • Zwischenstufe 22 (3,76 g, 10,32 mmol) und 4'-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)acetanilid (3,5 g, 13,42 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was, nach Kristallisation aus CH2Cl2, die Titelverbindung als cremefarbenes Pulver ergab (2,34 g, 54%); Smp. 257°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C26H21N5O: 420,1824 (MH+). Gefunden 420,1808 (MH+).
  • Beispiel 11: 2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(4-(methansulfonylamino)phenyl)pyridin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00470001
  • Zwischenstufe 28 (300 mg, 0,78 mmol) und Zwischenstufe 12 (302 mg, 1,02 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was, nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 95:5), die Titelverbindung als gelben Schaum ergab (93 mg, 25%); Smp. 60°C (wird gummiartig); TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C25H19ClN4O2S: 475,0995 (MH+). Gefunden: 475,0975 (MH+).
  • Beispiel 12: 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-aminophenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00470002
  • Ein Gemisch aus Beispiel 10 (2,3 g, 5,48 mmol) in MeOH (50 ml) und 1N HCl (50 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde danach mit 1N NaOH basisch gemacht und danach mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung als gelben Feststoff ergab (0,79 g, 38%); [APCI MS] m/z: 378 (MH+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,7 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,7 (d, 2H), 3,85 (m, 2H), 2,4 (s, 3H).
  • Beispiel 13: 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-(trifluormethylsulfonylamino)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00480001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 12 (390 mg, 1,03 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurden Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,2 ml, 8,55 mmol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,24 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (90:10) gereinigt, was die Titelverbindung als gelbes Pulver ergab (178 mg, 33,8%); Smp. 135°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C25H18F3N5O2S: 510,1212 (MH+). Gefunden: 510,1229 (MH+).
  • Beispiel 14: 3-[2-(4-(Morpholin-4-yl)phenyl)pyridin-4-yl]-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00480002
  • Ein Gemisch aus Zwischenstufe 43 (400 mg, 0,93 mmol), Morpholin (1,2 Äq., 0,1 ml, 1,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,05 Äq., 43 mg, 0,05 mmol), BINAP (0,15 Äq., 88 mg, 0,14 mmol) und Kalium-tert-butoxid (1,4 Äq., 126 mg, 1,31 mmol) in Toluol (50 ml) wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen CH2Cl2 und Wasser extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (98:2, 95:5 und danach 93:7) gereinigt. Das so erhaltene Öl wurde aus CH2Cl2/Pentan kristallisiert, was die Titelverbindung als gelben Feststoff ergab (140 mg, 35%); Smp. 145°C (wird gummiartig); TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C27H23N5O: 434,1981 (MH+). Gefunden 434,1993 (MH+).
  • Beispiel 15: 3-{2-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyridin-4-yl}-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00490001
  • Zwischenstufe 43 (400 mg, 0,94 mmol) und N-Methylpiperazin (0,125 ml, 1,2 Äq., 1,13 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 14 beschrieben, was, nach Kristallisation in CH2Cl2/Diisopropylether, die Titelverbindung ergab (70 mg, 17%); Smp. 150°C (wird gummiartig); [APCI MS] m/z 447 (MH+).
  • Beispiel 16: 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-[2-(4-(morpholin-4-yl-methyl)phenyl)pyridin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00490002
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 30 (310 mg, 0,79 mmol) und Morpholin (1,5 Äq., 0,1 ml, 1,2 mmol) in trockenem Dichlorethan (30 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 Äq., 253 mg, 1,2 mmol) zugegeben und das Gemisch für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1N NaOH basisch gemacht und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was die Titelverbindung als weißes Pulver gab (194 mg, 53%); Smp. 156°C; [APCI MS] m/z 462,28 (MH+).
  • Beispiel 17: 3-[2-(4-(Morpholin-4-yl-methyl)phenyl)pyridin-4-yl]-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00500001
  • Zwischenstufe 31 (1,1 g, 2,9 mmol) und Morpholin (307 μl, 3,5 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 16 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 90:10), die Titelverbindung als Pulver ergab (1,1 g, 85%); Smp. 80°C (Zersetzung); [APCI MS] m/z 448 (MH+).
  • Beispiel 18: 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-[2-(4-(morpholin-4-yl-methyl)phenyl)pyridin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00500002
  • Zwischenstufe 32 (0,35 g, 0,82 mmol) und Morpholin (0,107 ml, 1,5 Äq., 1,23 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 16 beschrieben, was, nach Kristallisation aus EtOAc/iPr2O, die Titelverbindung ergab (45 mg, 11%); Smp. 189°C; [APCI MS] m/z 499 (MH+).
  • Beispiel 19: 2-(3,4-Difluorphenyl)-3-[2-(4-(pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl)pyridin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00500003
  • Zwischenstufe 33 (0,30 g, 0,73 mmol) und Pyrrolidin (0,09 ml, 1,5 Äq., 1,1 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 16 beschrieben, was, nach Kristallisation aus CH2Cl2/Pentan, die Titelverbindung als gelbes Pulver ergab (51 mg, 45%); Smp. 155°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C29H24F2N4: 467,2047 (MH+). Gefunden: 467,2063 (MH+).
  • Beispiel 20: 2-(3,4-Difluorphenyl)-3-[2-(4-(morpholin-1-yl-methyl)phenyl)pyridin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00510001
  • Zwischenstufe 33 (0,30 g, 0,73 mmol) und Morpholin (0,095 mL, 1,1 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 16 beschrieben, was, nach Kristallisation aus CH2Cl2/Pentan, die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (135 mg, 38%); Smp. 205°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C29H24F2N4O: 483,1996 (MH+). Gefunden 483,2030 (MH+).
  • Beispiel 21: 6-Chlor-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-[2-(4-(morpholin-4-yl-methyl)phenyl)pyridin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00510002
  • Zwischenstufe 34 (0,40 g, 0,94 mmol) und Morpholin (0,123 ml, 1,41 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 16 beschrieben, was, nach Kristallisation aus Diethylether, die Titelverbindung ergab (129 mg, 28%); Smp. 157°C; [APCI MS] m/z 496 (MH+).
  • Beispiel 22: 7-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-[2-(4-(morpholin-4-yl-methyl)pyridin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00520001
  • Zwischenstufe 35 (270 mg, 0,66 mmol) und Morpholin (0,09 ml, 1 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 16 beschrieben, was, nach Kristallisation aus EtOAc, die Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff ergab (68 mg, 22%); Smp. 188°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C30H29N5O: 476,2450 (MH+). Gefunden: 476,2445 (MH+).
  • Beispiel 23: 6-Chlor-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl)pyridin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00520002
  • Zwischenstufe 34 (0,30 g, 0,7 mmol) und Pyrrolidin (0,09 ml, 1,06 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 16 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (90:10, danach 80:20), die Titelverbindung als weißes Pulver ergab (122 mg, 36%); Smp. 134°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C29H26ClN5: 480,1955 (MH+) gefunden 480,1900 (MH+).
  • Beispiel 24: 8-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-((morpholin-4-yl)methyl)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00530001
  • Zwischenstufe 36 (400 mg, 0,99 mmol) und Morpholin (0,13 ml, 1,49 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 16 beschrieben, was, nach Verreibung mit CH2Cl2/Pentan, die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab (198 mg, 42,13%); Smp. 122°C; [APCI MS] m/z 476 (MH+).
  • Beispiel 25: 8-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-((pyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin-Hydrochlorid
    Figure 00530002
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 36 (400 mg, 0,99 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurden Pyrrolidin (0,13 ml, 1,49 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (315 mg, 1,49 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und eine Lösung von Salzsäure in Diethylether (1N, 1,3 ml, 1,3 mmol) wurde zugegeben. Der so erhaltene Niederschlag wurde abgeseiht, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, was die Titelverbindung als gelben Feststoff gab (322 mg, 71%); Smp. 197°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,95 (d, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,2 (d, 2H), 7,95 (t, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 4,4 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,9 (m, 2H).
  • Beispiel 26: 3-[2-(4-((Tetrahydropyran-4-yl)aminocarbonyl)phenyl)pyridin-4-yl]-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00540001
  • Zwischenstufe 21 (0,224 g, 0,638 mmol) und Zwischenstufe 10 (0,206 g, 0,83 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 90:10), die Titelverbindung als gelbes Pulver ergab (0,057 g, 19%); Smp. 179°C; [APCI MS] m/z 476 (MH+).
  • Beispiel 27: 3-[2-(4-((Tetrahydropyran-4-yl)aminocarbonyl)phenyl)pyridin-4-yl]-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00540002
  • Zwischenstufe 22 (300 mg, 0,82 mmol) und Zwischenstufe 10 (266 mg, 1,07 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH, 90:10), die Titelverbindung als gelbes Pulver ergab (37 mg, 9%); Smp. 128°C; [APCI MS] m/z 490 (MH+).
  • Beispiel 28: 2-(3-Chlorphenyl)-3-[2-(4-((tetrahydropyran-4-yl)aminocarbonyl)phenyl)pyridin-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00550001
  • Zwischenstufe 28 (300 mg, 0,78 mmol) und Zwischenstufe 10 (253 mg, 1,02 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was, nach Reinigung durch präparative Plattenchromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 90:10), die Titelverbindung als gelbes Pulver ergab (51 mg, 13%); Smp. 234°C; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,85 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,65 bis 7,55 (m, 4H), 7,45 bis 7,35 (m, 6H), 7,2 (m, 1H), 6 (d, 1H), 4,2 (m, 1H), 4 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 2 (m, 2H), 1,6 (m, 2H).
  • Beispiel 29: 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-((morpholin-4-yl)carbonyl)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00550002
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 37 (500 mg, 1,23 mmol) in DMF (30 ml) wurden Morpholin (0,13 ml, 1,48 mmol), HOBT (200 mg, 1,48 mmol), EDCI (283 mg, 1,48 mmol) und Triethylamin (0,2ml; 1,48 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen CH2Cl2 und 1N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel, unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (95:5), gereinigt, was (nach Verreibung mit Diisopropylether) die Titelverbindung als blassgelben Feststoff ergab (147 mg, 25,13%); Smp. 110°C; [APCI MS] m/z 476,33 (MH+).
  • Beispiel 30: 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-((3-methoxypropylamino)carbonyl)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00560001
  • Zwischenstufe 37 (400 mg, 0,98 mmol) und 3-Methoxypropylamin (0,11 ml, 1,18 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 29 beschrieben, was, nach Verreibung mit CH2Cl2/Pentan, die Titelverbindung als blassgelben Feststoff ergab (210 mg, 44,69%); Smp. 165°C; [APCI MS] m/z 478,36 (MH+).
  • Beispiel 31: 8-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-((morpholin-4-yl)carbonyl)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00560002
  • Zwischenstufe 27 (500 mg, 1,32 mmol) und Zwischenstufe 12 (545 mg, 1,72 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was die Titelverbindung als gelbes Öl ergab (543 mg, 84%); [APCI MS] m/z 490 (MH+).
  • Beispiel 32: 8-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-((1-ethylpiperazin-4-yl)carbonyl)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-alpyridin
    Figure 00570001
  • Zwischenstufe 27 (500 mg, 1,32 mmol) und Zwischenstufe 13 (591 mg, 1,72 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was die Titelverbindung ergab (316 mg, 46%); Smp. 212°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C32H32N6O: 517,2715 (MH+). Gefunden: 517,2751 (MH+).
  • Beispiel 33: 2-(6-Fluorpyridin-2-yl)-3-{2-[4-((morpholin-4-yl)carbonyl)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00570002
  • Zwischenstufe 29 (200 mg, 0,54 mmol) und Zwischenstufe 12 (224 mg, 0,7 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 1 beschrieben, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab (30 mg, 12%); Smp. 191°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C28H22N6O2F: 480,1836 (MH+). Gefunden: 480,1756 (MH+).
  • Beispiel 34: 2-(Pyridin-2-yl)-3-{2-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00570003
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 44 (140 mg, 0,3 mmol) und Pyrrolidin (0,75 ml, 9 mmol) in EtOH (5 ml) wurde für 6 Tage unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit CH2Cl2/MeOH/TEA (80:20:1%) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (13 mg, 10%); [APCI MS] m/z 462 (MH+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,75 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 4,2 (t, 2H), 3 (t, 2H), 2,75 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
  • Beispiel 35: 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl]pyridin-4- yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00580001
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 45 (300 mg, 6,2 mmol) und Dimethylamin (40%ige Lösung in Wasser, 2 ml) in THF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als orangefarbenen Gummi ergab (135 mg, 48%); [APCI MS] m/z 450 (MH+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,8 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,9 (t, 1H), 4,25 (t, 2H), 3 (t, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,4 (s, 3H).
  • Beispiel 36: 2-(3-Chlorphenyl)-3-{2-[4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00580002
  • Zwischenstufe 46 (300 mg, 0,6 mmol) und Dimethylamin (40%ige Lösung in Wasser, 2 ml) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 35 beschrieben, was, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (90:10, danach 80:20), die Titelverbindung als gelben Gummi ergab (98 mg, 35%); TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C28H25ClN4O: 469,1795 (MH+). Gefunden: 469,1723 (MH+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,8 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 7 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,7 (s, 6H).
  • Beispiel 37: 2-(3-Chlorphenyl)-3-{2-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00590001
  • Zwischenstufe 46 (300 mg, 0,59 mmol) und Pyrrolidin (0,5 ml, 5,96 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 34 beschrieben, was, nach Verreibung mit Pentan, die Titelverbindung als blassgelben Feststoff ergab (80 mg, 27,1%); Smp. 298°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C30H27ClN4O: 495,1952 (MH+). Gefunden: 495,1957 (MH+).
  • Beispiel 38: 7-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00590002
  • Zwischenstufe 47 (426 mg, 0,85 mmol) und Pyrrolidin (0,71 ml, 8,55 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 34 beschrieben, was, nach Verreibung mit Pentan, die Titelverbindung als blassgelben Feststoff ergab (102 mg, 24,4%); Smp. 163°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C31H31N5O: 490,2607 (MH+). Gefunden: 490,2600 (MH+).
  • Beispiel 39: 7-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-(2-(morpholin-4-yl)ethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00600001
  • Zwischenstufe 47 (426 mg, 0,85 mmol) und Morpholin (0,74 ml, 8,55 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 34 beschrieben, was die Titelverbindung als orangefarbenen Schaum ergab (357 mg, 82,64%); TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C31H31N5O2: 506,2556 (MH+). Gefunden: 506,2534 (MH+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,8 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7 (m, 3H), 6,7 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,8 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
  • Beispiel 40: 8-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxyl)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00600002
  • Zwischenstufe 48 (389 mg, 0,78 mmol) und Pyrrolidin (0,65 ml, 7,8 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 34 beschrieben, was die Titelverbindung als gummiartigen Feststoff ergab (160 mg, 41,9%); [APCI MS] m/z 490 (MH+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,7 (t, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,9 (m, 4H), 2,7 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 1,95 (m, 4H).
  • Beispiel 41: 7-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2[4-((1-methylimidazol-4-yl)methyloxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00610001
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 42 (0,4 g, 1,02 mmol) in DMF (20 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 101 mg, 2,55 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Zwischenstufe 7 (173 mg, 1,32 mmol) wurde danach zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C für 3 Tage erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (90:10) gereinigt, was (nach Verreibung mit Diisopropylether) die Titelverbindung als gelben Feststoff ergab (130 mg, 26%); Smp. 217°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C30H26N6O: 487,2246 (MH+). Gefunden: 487,2247 (MH+).
  • Beispiel 42: 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-((1-methylimidazol-4-yl)methyloxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00610002
  • Zwischenstufe 39 (400 mg, 1,06 mmol) und Zwischenstufe 7 (212 mg, 1,27 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 41 beschrieben, was, nach Verreibung mit Diisopropylether, die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab (200 mg, 40%); Smp. 120°C; [APCI MS] m/z 473 (MH+).
  • Beispiel 43: 7-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-(aminocarbonylmethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00620001
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 42 (500 mg, 1,27 mmol) in Aceton (25 ml) wurden Cäsiumcarbonat (623 mg, 1,91 mmol) und Bromacetamid (264 mg, 1,91 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde für 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und CH2Cl2 extrahiert. Die Schichten wurden getrennt und die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (95:5) gereinigt, was (nach Verreibung mit Pentan/Ethylacetat) die Titelverbindung ergab (133 mg, 23%); Smp. 213°C; [APCI MS] m/z 450 (MH+).
  • Beispiel 44: 8-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-(aminocarbonylmethyloxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00620002
  • Zwischenstufe 41 (0,5 g, 1,27 mmol) und Bromacetamid (0,264 g, 1,91 mmol) wurden gekuppelt und behandelt wie für Beispiel 43 beschrieben, was, nach Verreibung mit Diisopropylether, die Titelverbindung ergab (0,08 g, 14%); Smp. 183°C; [APCI MS] m/z 450 (MH+).
  • Beispiel 45: 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00630001
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 20 (3 g, 8,04 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) wurde Polymer-geträgertes Brom (5,03 g, 8,04 mmol) zugegeben und die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Suspension wurde filtriert, wobei das Harz mit Ethanol gewaschen wurde. 2-Aminopyridin (1,51 g, 16,08 mmol) wurde zu den vereinigten Filtrat- und Waschflüssigkeiten zugegeben und das Gemisch wurde für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Nach Abkühlen wurde der Rückstand zwischen Wasser und CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Chromatographie an Kieselgel (unter Elution mit CH2Cl2/MeOH, 98:2, danach 95:5) gereinigt, was (nach Verreibung mit Diisopropylether) die Titelverbindung ergab (1,2 g; 33,38%); Smp. 190°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C28H25N5O: 448,2137 (MH+). Gefunden: 448,2081 (MH+).
  • Beispiel 46: 7-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin
    Figure 00630002
  • Zwischenstufe 20 (1,27 g, 3,4 mmol) wurde umgesetzt wie für Beispiel 45 beschrieben, was, nach Verreibung mit Diisopropylether, die Titelverbindung ergab (0,6 g, 38,22%); Smp. 208°C; TOF MS ES+, genaue Masse berechnet für C29H27N5O: 462,2294 (MH+). Gefunden 462,2263 (MH+).
  • Biologie
  • Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit den folgenden Tests bewertet werden:
  • Test 1 (Zellulärer Transkriptionstest)
  • Das Potential erfindungsgemäßer Verbindungen, das TGF-β-Signalisieren zu hemmen, kann beispielsweise mit dem folgenden In-vitro-Test gezeigt werden.
  • Der Test wurde in HepG2-Zellen, stabil transfiziert mit dem PAI-1-Promotor (bekannt dafür, dass er ein starker, auf TGF-β reagierender Promotor ist), der mit einem Luciferase-Reportergen (firefly) verbunden ist, durchgeführt. Die Verbindungen wurden nach deren Fähigkeit, Luciferaseaktivität in Zellen, die TGF-β ausgesetzt sind, zu hemmen, ausgewählt. Außerdem wurden Zellen mit einem zweiten Luciferase-Gen (Renilla) transfiziert, das nicht von einem auf TGF-β reagierenden Promotor angetrieben wurde, und wurden als Toxizitätskontrolle verwendet.
  • 96-Well-Mikroplatten wurden unter Verwendung eines „Multidrop"-Apparats mit der stabil transfizierten Zelllinie mit einer Konzentration von 35000 Zellen pro Vertiefung in 200 μl Serum-haltigem Medium beimpft. Diese Platten wurden in einen Zellinkubator gestellt.
  • 18 bis 24 Stunden später (Tag 2) wurde das Zellinkubationsverfahren gestartet. Die Zellen wurden mit TGF-β und einer Anwärter-Verbindung bei Konzentrationen im Bereich von 50 nM bis 10 μM inkubiert (Endkonzentration von DMSO 1%). Die in dem Test verwendete Endkonzentration von TGF-β (rhTGFβ-1) betrug 1 ng/mL. Die Zellen wurden 15-30 Min. vor der Zugabe von TGF-β mit einer Anwärter-Verbindung inkubiert. Das Endvolumen des Testansatzes betrug 150 μl. Jede Vertiefung enthielt nur eine Anwärter-Verbindung und deren Wirkung auf den PAI-1-Promotor wurde überwacht.
  • Säulen 11 und 12 wurden als Kontrollen eingesetzt. Säule 11 enthielt 8 Vertiefungen, in denen die Zellen in Gegenwart von TGF-β, ohne eine Anwärter-Verbindung, inkubiert wurden. Säule 11 wurde verwendet, um den ,TGF-β-induzierten Firefly-Luciferase-Referenzwert' zu ermitteln, gegen den die in den Testvertiefungen gemessenen Werte verglichen wurden (um die inhibitorische Aktivität zu quantifizieren). In Vertiefungen A12 bis D12 ließ man die Zellen in Medium ohne TGF-β wachsen. Die Firefly-Luciferase-Werte, die von diesen Positionen erhalten wurden, sind repräsentativ für die ,Firefly-Luciferase-Grundaktivität'. In Vertiefungen E12 bis H12 wurden die Zellen in Gegenwart von TGF-β und 500 μM CPO (Cyclopentenon, Sigma), eine zelltoxische Verbindung, inkubiert. Die Toxizität wurde durch verminderte Firefly- und Renilla-Luciferase-Aktivitäten (um 50% von den in Säule 11 erhaltenen) enthüllt.
  • 12 bis 18 Stunden später (Tag 3) wurde das Luciferase-Quantifizierungsverfahren gestartet. Die folgenden Reaktionen wurden mit Reagenzien durchgeführt, die aus einem Dual-Luciferase-Testkit (Promega) erhalten wurden. Die Zellen wurden gewaschen und mit der Zugabe von 10 ml passivem Lysepuffer (Promega) aufgelöst. Im Anschluss an heftige Bewegung (15 bis 30 Min.) wurden die Luciferase-Aktivitäten auf den Platten in einem Dual-Injektor-Luminometer (BMG Lumistar) gelesen. Für diesen Zweck wurden 50 μl Luciferase-Testreagenz und 50 μl ,Stop & Glo'-Puffer nacheinander injiziert, um die Aktivitäten beider Luciferasen zu quantifizieren. Die aus den Messungen erhaltenen Daten wurden mit geeigneter Software verarbeitet und analysiert. Der in Vertiefungen A11 bis H11 (Säule 11, nur TGF-β) erhaltene Mittelwert der Luciferase-Aktivität wurde als 100% betrachtet und die in Vertiefungen A12 bis D12 (Zellen in Medium alleine) erhaltenen Werte gaben ein Grundniveau (0%). Für jede der getesteten Verbindungen wurde eine Konzentrations-Wirkungs-Kurve konstruiert, aus der graphisch ein IC50-Wert ermittelt wurde.
  • Test 2 (Alk5-Fluoreszenzpolarisationstest)
  • An Fluorophore konjugierte Kinase-Inhibitorverbindungen können als Fluoreszenzliganden verwendet werden, um die kompetitive ATP-Bindung von anderen Verbindungen an eine gegebene Kinase zu überwachen. Der Anstieg in der Depolarisation von linear polarisiertem Licht, verursacht durch die Freisetzung des gebundenen Liganden in die Lösung, wird als Polarisation/Anisotropie-Wert gemessen. Dieses Protokoll beschreibt detailliert die Verwendung eines Rhodamin Grün-markierten Liganden für Tests mit rekombinanter GST-ALK5 (Reste 198-503).
  • Testpuffer-Komponenten: 62,5 mM Hepes pH 7,5 (Sigma H-4034), 1 mM DTT (Sigma D-0632), 12,5 mM MgCl2 (Sigma M-9272), 1,25 mM CHAPS (Sigma C-3023).
  • Protokoll: Vorrätige feste Verbindungen wurden in 100% DMSO zu einer Konzentration von 1 mM gelöst und auf Säule 1, Reihen A-H, einer 96-Well-Polypropylenplatte mit U-förmigem Boden (Costar #3365) übertragen, um eine Verbindungsplatte herzustellen. Die Verbindungen wurden quer über die Platte bis Säule 11 reihenweise verdünnt (3-fach in 100% DMSO), was 11 Konzentrationen für jede Testverbindung lieferte. Säule 12 enthielt nur DMSO. Ein RapidplateTM-96 wurde verwendet, um 1 μl der Probe aus jeder Vertiefung in eine unbehandelte, schwarze 96-Well-Platte mit U-förmigem Boden (Costar #3792) zu übertragen, um eine Testplatte zu erzeugen.
  • ALK5 wurde zu Testpuffer, der die vorstehenden Komponenten und 1 nM des Rhodamin Grün-markierten Liganden enthielt, zugegeben, so dass die ALK5-Endkonzentration 10 nM betrug, basierend auf Titration der Wirkstelle des Enzyms. Das Enzym/Ligand-Reagenz (39 μl) wurde zu jeder Vertiefung der zuvor hergestellten Testplatten zugegeben. Eine Kontrollverbindung (1 μl) wurde zu Säule 12, Reihen E-H zugegeben, für die niedrigen Kontrollwerte. Die Platten wurden sofort mit einem LJL Acquest Fluoreszenzlesegerät (Molecular Devices, Fabrikationsnummer AQ1048) mit Anregung, Emission und dichroitischen Filtern mit 485 nm, 530 nm, beziehungsweise 505 nm gelesen. Die Fluoreszenzpolarisation für jede Vertiefung wurde von dem Acquest Lesegerät berechnet und danach in eine Kurvenanpassungs-Software zur Konstruktion der Konzentrations-Wirkungs-Kurven importiert. Die normalisierte Wirkung wurde bezüglich der hohen Kontrollen (1 μl DMSO in Säule 12, Reihen A-D) und der niedrigen Kontrollen (1 μl der Kontrollverbindung in Säule 12, Reihen E-H) ermittelt. Danach wurde für jede Verbindung ein IC50-Wert berechnet.
  • Bei Verwendung der vorstehenden Tests zeigen alle erfindungsgemäßen Beispiele ALK5-Rezeptor modulierende Aktivität (mit IC50-Werten im Bereich von 1 bis 200 nM) und zelluläre TGF-β-Aktivität (mit IC50-Werten im Bereich von 0,001 bis 10 μM).
  • 3-[2-(4-Methansulfonylphenyl)pyridin-4-yl]-2-(6-methylpyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 6) zeigte eine ALK5-Rezeptor modulierende Aktivität von 11 nM und eine zelluläre TGF-β-Aktivität von 125 nM.
  • 7-Methyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-{2-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl]pyridin-4-yl}imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 38) zeigte eine ALK5-Rezeptor modulierende Aktivität von 15 nM und eine zelluläre TGF-β-Aktivität von 127 nM.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Derivat davon:
    Figure 00670001
    wobei: X gleich N oder CH ist; R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Cyano, Perfluor-C1-6-alkyl, Perfluor-C1-6-alkoxy, -NR5R6, -(CH2)nNR5R6, -O(CH2)nOR7, -O(CH2)n-Het, -O(CH2)nNR5R6, -CONR5R6, -C(O)R7, -CO(CH2)nNR5R6, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NR5SO2R7, -NR5COR7 und -O(CH2)nCONR5R6; R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Cyano oder Perfluor-C1-6-alkyl ist; R3 Wasserstoff oder Halogen ist; R4 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder -NR5R6 ist; R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Perfluor-C1-6-alkyl, Het oder C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl; oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthalten kann und wobei der Ring weiter mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen (wie z.B. Fluor, Chlor, Brom), Cyano, -CF3, Hydroxy, -OCF3, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, substituiert sein kann; R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; Het ein 5- oder 6-gliedriger C-gebundener Heterocyclylrest ist, der gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthalten kann und der mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann; und n gleich 1 bis 4 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X gleich N ist.
  3. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R1 gleich -NR5R6, -(CH2)nNR5R6, -O(CH2)nNR5R6, -O(CH2)n-Het, -CONR5R6, -CO(CH2)nNR5R6 oder -SO2R7 ist.
  4. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Chlor oder Fluor ist.
  5. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist.
  6. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei, wenn X gleich N ist, R2 Methyl ist.
  7. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei, wenn X gleich N ist und R2 Methyl ist, R3 Wasserstoff ist.
  8. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R4 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen ist.
  9. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Het sind; oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthalten kann und wobei der Ring weiter mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen (wie z.B. Fluor, Chlor, Brom), Cyano, -CF3, Hydroxy, -OCF3, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, substituiert sein kann.
  10. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Tetrahydropyranyl sind; oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperazinring bilden, von denen jeder mit Halogen (wie z.B. Fluor, Chlor, Brom), Cyano, -CF3, Hydroxy, -OCF3, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiert sein kann.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X gleich N ist; R1 gleich -NR5R6, -(CH2)nNR5R6, -O(CH2)nNR5R6, -O(CH2)n-Het, -CONR5R6, -CO(CH2)nNR5R6 oder -SO2R7 ist; R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Chlor oder Fluor ist; R3 Wasserstoff oder Fluor ist; R4 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen ist; R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Het sind; oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthalten kann, und wobei der Ring weiter mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen (wie z.B. Fluor, Chlor, Brom), Cyano, -CF3, Hydroxy, -OCF3, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, substituiert sein kann; R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; Het ein 5- oder 6-gliedriger C-gebundener Heterocyclylrest ist, der gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthalten kann und der mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann; und n gleich 1 bis 4 ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Liste: 3-[2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-pyridin-4-yl]-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 6); 3-[2-(4-(Morpholin-4-yl)-phenyl)-pyridin-4-yl]-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 14); 3-{2-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-phenyl]-pyridin-4-yl}-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 15); 2-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-3-[2-(4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl)-pyridin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 16); 2-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-3-{2-[4-((morpholin-4-yl)carbonyl)phenyl]-pyridin-4-yl}- imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 29); 2-(Pyridin-2-yl)-3-{2-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl]-pyridin-4-yl}-imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 34); 7-Methyl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-{2-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl]-pyridin-4-yl}-imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 38); 7-Methyl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-{2-[4-((1-methyl-imidazol-4-yl)methyloxy)phenyl]-pyridin-4-yl}-imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 41); und 7-Methyl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-{2-[4-(aminocarbonylmethyloxy)phenyl]-pyridin-4-yl}-imidazo[1,2-a]pyridin (Beispiel 43); und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Derivate davon.
  13. Arzneimittel, umfassend eine in einem vorhergehenden Anspruch definierte Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
  14. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 bis 12 definierten Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer durch den ALK5-Rezeptor vermittelten Störung bei Säugern.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Störung ausgewählt ist aus chronischer Nierenerkrankung, akuter Nierenerkrankung, Wundheilung, Arthritis, Osteoporose, Nierenerkrankung, dekompensierter Herzinsuffizienz, Geschwüren, Augenerkrankungen, Hornhautverletzungen, diabetischer Nephropathie, eingeschränkter neurologischer Funktion, Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose, peritonealer und subkutaner Adhäsion, jeglicher Erkrankung, bei der Fibrose eine Hauptkomponente darstellt, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Lungenfibrose, Nierenfibrose, Leberfibrose [z.B. Hepatitis B-Virus (HBV), Hepatitis C-Virus (HCV)], Alkohol-induzierter Hepatitis, retroperitonealer Fibrose, Mesenterialfibrose, Hämochromatose und primärer Gallenzirrhose, Endometriose, Wulstnarben und Restenose.
  16. In einem der Ansprüche 1 bis 12 definierte Verbindung zur Verwendung als Medikament.
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