CN115975224B - 一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶及其制备方法和应用,属于水凝胶技术领域。本发明中的pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶是基于氰基和醛基交联的,制备过程简单,反应迅速、成胶快,所得水凝胶具有优越的流变学性能,对皮肤组织具有良好的粘附性能,同时具有自愈合、可注射等多种动态功能,并且水凝胶含有硼酯键结构,具有pH/ROS双响应机制,在慢性感染伤口可快速响应并释放出药物,可有效解决现有水凝胶作为伤口敷料时粘附性弱导致的水凝胶无法长期滞留在伤口为其提供治疗以及粘附性强导致的二次损伤的问题。
Description
技术领域
本发明属于水凝胶技术领域,具体涉及一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶具有交联的三维聚合物网络结构,由于其机械和化学性能与生物组织相似而被广泛研究。同时,水凝胶的显著柔韧性使其成为有前途的生物医学材料。水凝胶具有多种新的用途,包括用于分离介质的载体,生物技术转化以及组织工程和药物递送载体等。
水凝胶在药物递送方面具有独特优势,不仅可以在病理组织部位持续释放高剂量药物,而且具有微不足道的全身毒性。众所周知,疾病部位微环境不同于健康组织,非常复杂和多样化,因此,刺激响应性水凝胶因其能根据环境变化而改变形状引起了广泛关注,如活性氧(ROS),pH,温度,酶,光和超声等。在药物递送中,与传统水凝胶相比,刺激响应性水凝胶可以在疾病部位实现药物的智能局部按需释放。近些年,包括糖尿病感染伤口在内的慢性感染伤口的治疗已成为临床上很重要问题。据卫生保健系统统计,每年将花费超过190亿美元来治疗慢性伤口。水凝胶不仅可以为伤口创造潮湿的环境,吸收伤口部位的多余渗出液,而且能作为药物递送载体来治疗感染伤口。针对疾病部位微环境,设计能够对微环境多重刺激实现准确而快速响应的智能水凝胶具有重要的意义。
许多细菌在伤口感染部位生长和代谢过程中产生的乳酸和乙酸将导致伤口部位局部酸化(pH4.5~6.5)和高ROS水平。因此,pH或ROS响应按需释放药物的水凝胶可以大大提高治疗效率并减少副作用,在伤口治疗方面代表了一种有前途的策略。目前,研究者正在积极探索新型水凝胶配方来治疗慢性感染伤口,尽管最近的研究已经取得重大进展,然而他们仍然面临众多挑战,例如,在实际应用中,如果水凝胶不能很好地粘附在皮肤组织上,它将很容易从伤口部位脱落,导致治疗效果很差。因此,目前已提出了多种超强组织粘附特性的水凝胶作为伤口敷料,这些水凝胶虽然改善了与皮肤组织的粘附强度,但是如何在二次治疗中将伤口部位的水凝胶有效地清除仍然具有较大的挑战。因此,如何将这些满足伤口敷料复杂要求的功能特性整合到单个水凝胶中,即满足可注射、自愈合、智能响应以及能够与组织保持良好的粘附性能且又能在二次手术中自然脱落成为伤口敷料设计亟待解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术,本发明提供一种一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶及其制备方法和应用,以解决现有水凝胶粘附性与伤口保护性能不能兼得的问题。
为了达到上述目的,本发明所采用的技术方案是,提供一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶,本发明中的pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶经过以下步骤制得:
S1:将含两个及以上邻苯二酚结构的化合物与带醛基的苯硼酸共溶于PBS中,于35~40℃下搅拌10~15 h,得到溶液A;
S2:向溶液A中加入活性蛋白,得到溶液B;
S3:将含邻位羟基的聚合物与带氰基的苯硼酸共溶于PBS中,于65~75℃下搅拌10~15 h,得到溶液C;
S4:将溶液B和溶液C混合均匀后静置2~5 min,得到pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶。
在上述技术方案的基础上,本发明还可以做如下改进。
进一步,含两个及以上邻苯二酚结构的化合物为鞣花酸、单宁酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、棉酚和原花青素中的至少一种;溶液A中含两个及以上邻苯二酚结构的化合物的浓度为25~100 mg/mL。
进一步,带醛基的苯硼酸为3-氟-2-甲酰基苯硼酸、2-氟-4-甲酰基苯硼酸、2-甲酰基苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸或4-甲酰基苯硼酸;溶液A中带醛基的苯硼酸的浓度为30~50mg/mL。
进一步,活性蛋白为重组人源化胶原蛋白、血小板类生长因子、表皮类生长因子、成纤维细胞生长因子、类胰岛素生长因子、白细胞介素类生长因子、红细胞生长素或集落刺激因子;溶液B中活性蛋白的浓度为0.01~10 mg/mL。
进一步,重组人源化胶原蛋白为重组I型人源化胶原蛋白、重组II型人源化胶原蛋白或重组III型人源化胶原蛋白;血小板类生长因子为血小板源生长因子或骨肉瘤来源生长因子;表皮类生长因子为表皮生长因子或转化生长因子。
进一步,含邻位羟基的聚合物为甲基纤维素或其改性物、葡聚糖、聚乙烯醇、海藻酸钠和透明质酸中的至少一种;溶液C中含邻位羟基的聚合物的浓度为10~300 mg/mL。
进一步,带氰基的苯硼酸为3-氟-5-氰基苯硼酸、2-氰基苯硼酸、3-氰基苯硼酸或4-氰基苯硼酸;溶液C中带氰基的苯硼酸的浓度为10~50 mg/mL。
进一步,S4中溶液B和溶液C按1:0.5~2的体积比混合。
本发明还公开了pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶在制备医用粘合剂或伤口敷料中的应用。
本发明的有益效果是:
1、本发明中的pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶是基于氰基和醛基交联的,制备过程简单,反应迅速,成胶快;
2、本发明的载药水凝胶具有优越的流变学性能,对皮肤组织具有良好的粘附性能,同时具有自愈合、可注射等多种动态功能;
3、本发明的载药水凝胶含有硼酯键结构,具有pH/ROS双响应机制,在慢性感染伤口可快速响应并释放出药物;
4、本发明的载药水凝胶具有良好的细胞和血液相容性,在体内无不良反应。
附图说明
图1为实施例1所制得的水凝胶的凝胶图;
图2为水凝胶的频率扫描图;
图3为水凝胶对玻璃瓶的粘附;
图4左侧为水凝胶对猪皮组织的搭接剪切实验示意图,其中,F为施加于不同方向的力;图4右侧为水凝胶粘附强度图;
图5为水凝胶重组III型人源化胶原蛋白(rhCol III)的释放曲线图;
图6为不同水凝胶处理后的L929细胞在24、48小时的细胞存活率结果图;
图7为不同时间点伤口愈合的数码照片图,图中D代表天数。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例1
一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶,其经过以下步骤制得:
(1)溶液B的制备
称取鞣花酸(60.00 mg)和2-甲酰基苯硼酸(50.00 mg),将它们加入到1 mL的PBS缓冲液中,然后在37℃条件下搅拌12 h得到溶液A;向溶液A中加入1 mg重组III型人源化胶原蛋白(rhCol III),搅拌均匀后得到溶液B。
(2)溶液C的制备
将海藻酸钠(60 mg)和2-氰基苯硼酸(20 mg)加入1 mL PBS缓冲液中,并加热至70℃,搅拌12 h后得到溶液C。
(3)水凝胶的制备
将1 mL溶液B与0.5 mL溶液C混合均匀,静置5分钟后,得到pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶。
实施例2
一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶,其经过以下步骤制得:
(1)溶液B的制备
称取单宁酸(50.00 mg)和2-氟-4-甲酰基苯硼酸(50.00 mg),将它们加入到1 mL的PBS缓冲液中,然后在37℃条件下搅拌12 h得到溶液A。向溶液A中加入0.5 mg重组III型人源化胶原蛋白(rhCol III),搅拌均匀后得到溶液B。
(2)溶液C的制备
将聚乙烯醇(50 mg)和2-氰基苯硼酸(20 mg)加入1 mL PBS缓冲液中,并加热至70℃,搅拌12 h后得到溶液C。
(3)水凝胶的制备
将1 mL溶液B与1 mL溶液C混合均匀,静置4分钟后,得到pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶。
实施例3
一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶,其经过以下步骤制得:
(1)溶液B的制备
称取表没食子儿茶素没食子酸酯(80.00 mg)和4-甲酰基苯硼酸(40.00 mg),将它们加入到1 mL的PBS缓冲液中,然后在37℃条件下搅拌12 h得到溶液A。向溶液A中加入10mg血小板源生长因子,搅拌均匀后得到溶液B。
(2)溶液C的制备
将透明质酸(60 mg)和3-氰基苯硼酸(30 mg)加入1 mL PBS缓冲液中,并加热至70℃,搅拌12 h后得到溶液C。
(3)水凝胶的制备
将1 mL溶液B与0.8 mL溶液C混合均匀,静置2分钟后,得到pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶。
实施例4
一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶,其经过以下步骤制得:
(1)溶液B的制备
称取原花青素(100.00 mg)和4-甲酰基苯硼酸(50.00 mg),将它们加入到1 mL的PBS缓冲液中,然后在37℃条件下搅拌12 h得到溶液A。向溶液A中加入1 mg表皮生长因子,搅拌均匀后得到溶液B。
(2)溶液C的制备
将甲基纤维素(120 mg)和2-氰基苯硼酸(30 mg)加入1 mL PBS缓冲液中,并加热至70℃,搅拌12 h后得到溶液C。
(3)水凝胶的制备
将1 mL溶液B与1.5 mL溶液C混合均匀,静置4分钟后,得到水凝胶。
实施例5
一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶,其经过以下步骤制得:
(1)溶液B的制备
称取棉酚(80.00 mg)和4-甲酰基苯硼酸(30.00 mg),将它们加入到1 mL的PBS缓冲液中,然后在37℃条件下搅拌12 h得到溶液A。向溶液A中加入1 mg成纤维细胞生长因子,搅拌均匀后得到溶液B。
(2)溶液C的制备
将聚乙烯醇(200 mg)和3-氟-5-氰基苯硼酸(20 mg)加入1 mL PBS缓冲液中,并加热至70℃,搅拌12 h后得到溶液C。
(3)水凝胶的制备
将1 mL溶液B与1.5 mL溶液C混合均匀,静置3分钟后,得到水凝胶。
实施例6
一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶,其经过以下步骤制得:
(1)溶液B的制备
称取鞣花酸(25.00 mg)和2-氟-4-甲酰基苯硼酸(30.00 mg),将它们加入到1 mL的PBS缓冲液中,然后在35℃条件下搅拌15 h得到溶液A。向溶液A中加入0.1 mg白细胞介素类生长因子,搅拌均匀后得到溶液B。
(2)溶液C的制备
将甲基纤维素(100 mg)和3-氰基苯硼酸(10 mg)加入1 mL PBS缓冲液中,并加热至65℃,搅拌15 h后得到溶液C。
(3)水凝胶的制备
将1 mL溶液B与2 mL溶液C混合均匀,静置3分钟后,得到水凝胶。
实施例7
一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶,其经过以下步骤制得:
(1)溶液B的制备
称取单宁酸(50.00 mg)和3-甲酰基苯硼酸(40.00 mg),将它们加入到1 mL的PBS缓冲液中,然后在40℃条件下搅拌12 h得到溶液A。向溶液A中加入1 mg红细胞生长素,搅拌均匀后得到溶液B。
(2)溶液C的制备
将葡聚糖(200 mg)和3-氟-5-氰基苯硼酸(30 mg)加入1 mL PBS缓冲液中,并加热至75℃,搅拌12 h后得到溶液C。
(3)水凝胶的制备
将1 mL溶液B与1 mL溶液C混合均匀,静置3分钟后,得到水凝胶。
实验例
以实施例1中制得的水凝胶为例,对本发明水凝胶的性能进行检测,具体操作过程及结果如下:
一、所制得的水凝胶如图1所示。水凝胶呈黑色,可以稳定的停留在倒置的塑料管的底部。进一步采用旋转流变仪测量水凝胶的模量大小,结果如图2所示。从图中可以看出,在室温条件下,应变为1%、频率为0.1-100 rad/s时,空白水凝胶和负载rhCol III的水凝胶的储能模量(G’>1000 pa),远远大于其损耗模量(G’’≈100 pa),表明所制备的水凝胶具有稳定的交联结构。
二、对水凝胶的黏附性能进行检测,如图3所示,将200 μl水凝胶均匀涂抹在聚丙烯瓶盖上,随后将瓶盖压在带盖的玻璃瓶上10秒钟后,可以轻易的将玻璃瓶拎起来而不会发生掉落。如图4所示,利用猪皮搭接剪切试验,测得水凝胶的剪切强度超过20 kPa。上述结果说明,本发明制备的水凝胶具有良好的组织粘附性。
三、对水凝胶的药物释放速率进行检测。精确称取0.2g的水凝胶浸泡在含/不含H2O2的pH 7.4或pH 5.0的磷酸缓冲盐溶液(PBS)中,通过在预定时间内收集外部PBS缓冲液定量测定药物释放量。如图5所示,与pH 7.4的PBS组相比,在pH=5.0和100 μM H2O2的前6小时内,rhCol III(2.81倍)快速的释放,表明rhCol III可以在炎症环境中(酸性和氧化应激)快速释放,从而促进伤口修复过程。
四、水凝胶的生物相容性检测
采用小鼠成纤维细胞L929细胞对水凝胶的生物相容性进行评价。将紫外灭菌后的水凝胶在pH 5.0的细胞培养基(0.2 g/mL)中浸泡24 h。然后用pH 7.4的培养基稀释水凝胶浸出液至原浓度的1/3。24 h后,移出细胞培养液,用水凝胶浸出液替代不同的水凝胶样品。24 h、48 h的L929细胞的增殖率采用CCK-8进行检测。孵育24 h、48 h、72 h后,每孔加入新鲜培养基(90 μL)和稀释的CCK-8溶液(10 μL)。2 h后,通过用酶标仪测定450 nm处的吸收值来计算细胞增殖率。水凝胶对小鼠成纤维细胞的存活率结果如图6所示,结果表明,所有水凝胶组对小鼠成纤维细胞在24 h,48 h显示无毒性,表明水凝胶具有良好的细胞相容性。此外,水凝胶在负载rhCol III后,细胞存活率高于对照组和空白水凝胶组,表明rhCol III有效地促进了细胞的增殖。
五、水凝胶的体内伤口愈合检测
为了研究水凝胶对体内创面愈合的影响,建立了金黄色葡萄球菌感染糖尿病大鼠创面模型。如图7所示,伤口部位的照片显示感染的伤口用水凝胶组处理后其创面愈合速度明显快于对照组。治疗第14天后,负载rhCol III的水凝胶治疗的的伤口几乎闭合(2.84%),表皮组织再生变得光滑,而对照组和空白水凝胶组分别有21.23%和16.42%的伤口保持开放,疤痕不均匀,这表明负载rhCol III的水凝胶可以促进伤口愈合。
虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述,但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内,本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。
Claims (8)
1.一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
S1:将含两个及以上邻苯二酚结构的化合物与带醛基的苯硼酸共溶于PBS中,于35~40℃下搅拌10~15 h,得到溶液A;所述含两个及以上邻苯二酚结构的化合物为鞣花酸、单宁酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、棉酚和原花青素中的至少一种;所述溶液A中含两个及以上邻苯二酚结构的化合物的浓度为25~100 mg/mL;
S2:向溶液A中加入活性蛋白,得到溶液B;
S3:将含邻位羟基的聚合物与带氰基的苯硼酸共溶于PBS中,于65~75℃下搅拌10~15h,得到溶液C;所述含邻位羟基的聚合物为甲基纤维素或其改性物、葡聚糖、聚乙烯醇、海藻酸钠和透明质酸中的至少一种;所述溶液C中含邻位羟基的聚合物的浓度为10~300 mg/mL;
S4:将溶液B和溶液C混合均匀后静置2~5 min,得到pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶。
2. 根据权利要求1所述的pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法,其特征在于:所述带醛基的苯硼酸为3-氟-2-甲酰基苯硼酸、2-氟-4-甲酰基苯硼酸、2-甲酰基苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸或4-甲酰基苯硼酸;所述溶液A中带醛基的苯硼酸的浓度为30~50 mg/mL。
3. 根据权利要求1所述的pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法,其特征在于:所述活性蛋白为重组人源化胶原蛋白、血小板类生长因子、表皮类生长因子、成纤维细胞生长因子、类胰岛素生长因子、白细胞介素类生长因子、红细胞生长素或集落刺激因子;所述溶液B中活性蛋白的浓度为0.01~10 mg/mL。
4.根据权利要求3所述的pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法,其特征在于:所述重组人源化胶原蛋白为重组I型人源化胶原蛋白、重组II型人源化胶原蛋白或重组III型人源化胶原蛋白;所述血小板类生长因子为血小板源生长因子或骨肉瘤来源生长因子;所述表皮类生长因子为表皮生长因子或转化生长因子。
5. 根据权利要求1所述的pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法,其特征在于:所述带氰基的苯硼酸为3-氟-5-氰基苯硼酸、2-氰基苯硼酸、3-氰基苯硼酸或4-氰基苯硼酸;所述溶液C中带氰基的苯硼酸的浓度为10~50 mg/mL。
6.根据权利要求1所述的pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法,其特征在于:S4中溶液B和溶液C按1:0.5~2的体积比混合。
7.权利要求1~6任一项所述的制备方法制得的pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶。
8.权利要求7所述的pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶在制备医用粘合剂或伤口敷料中的应用。
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