JP2001089368A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JP2001089368A JP2000216898A JP2000216898A JP2001089368A JP 2001089368 A JP2001089368 A JP 2001089368A JP 2000216898 A JP2000216898 A JP 2000216898A JP 2000216898 A JP2000216898 A JP 2000216898A JP 2001089368 A JP2001089368 A JP 2001089368A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 α４介在細胞接着を伴う疾病の治療に有用な
医薬組成物。 【解決手段】 有効成分として下記式(Ｉ)： 【化１】 式中、環Ａは芳香族炭化水素環等；Ｑは結合手等；ｎは
０、１、２；ＷはＯ、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝
ＣＨ−；ＺはＯ、Ｓ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はＨ、ハロゲン、
置換または非置換低級アルキル等；Ｒ4はテトラゾリ
ル、カルボキシル等；Ｒ5はＨ、ニトロ、置換または非
置換アミノ基、ＯＨ、低級アルカノイル等；Ｒ6は置換
または非置換フェニル等、で示される化合物、その薬理
学的に許容される塩の治療上有効量および薬理学的に許
容される担体からなる医薬組成物。該組成物はα４介在
細胞接着を伴う疾病、例えば喘息、糖尿病、リューマチ
関節炎、炎症性腸疾患、および胃腸管や他の上皮組織
(例えば皮膚、尿道、気管支、関節滑膜)の白血球浸潤が
関与する他の疾患などの治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は喘息、糖尿病、リュ
ーマチ関節炎、炎症性腸疾患、およびこれら以外に胃腸
管や他の上皮組織(例えば皮膚、尿道、気管、関節滑膜)
における白血球浸潤が関与する疾患などの病態の治療に
有効な、α4β7を含むα４介在接着阻害剤である分子を
有効成分とする医薬組成物に関する。本発明の組成物
は、更に、肺、血管、心臓および神経系など、上皮組織
以外の組織、および腎臓、肝臓、膵臓および心臓等の移
植された器官における白血球浸潤が関与する病態の治療
に有用である。
【０００２】
【従来の技術】白血球の内皮細胞または細胞外マトリッ
クスプロティンへの接着は、免疫および炎症の主要なプ
ロセスであり、多数の接着相互反応が関与している。こ
のプロセスの最初の事象は、インテグリンアビジチー
(親和性)の変化による白血球のローリングであり、これ
が次なる堅固な接着となる(バッチャー、Cell, 67：103
3-1036(1991)；ハーラン、Blood, 3：513-525(1985)；
ヘムラー、Annu．Rev．Immunol., 8：365-400(1990)；
オズボーン、Cell, 62：3-6(1990)；シミズら、Immuno
l. Rev., 114：109-143(1990)；スプリンガー、Nature,
346：425-434(1990)；スプリンガー、Cell, 76：301-3
14(1994)を参照)。走化性因子(chemotactic factor)に
呼応して、白血球は２つの隣接した内皮細胞を介して、
部分的に細胞外マトリックスプロティンフィブロネクチ
ン(ＦＮ)(ワイナーら、J. Cell Biol., 105：1873-1884
(1987)参照)およびコラーゲン(ＣＮ)(ボーンステイン
ら、Ann. Rev. Biochem., 49：957-1003(1980)およびミ
ラー、Ｋ．Ａ．ピエズおよびＡ．Ｈ．レジ編集、結合組
織生化学(Connective Tissue Biochemistry)、“コラー
ゲンおよびその分布の化学”、エウセヴィエル出版、ア
ムステルダム、41-78(1983)参照)から成る組織に移住す
る。これらの反応に関与する重要な認識分子はインテグ
リン遺伝子スーパーファミリーに属する(ヘムラー、Ann
u. Rev. Immunol., 8：365-400(1990)；ハイネス、Cel
l, 48：549-554(1987)；シミズら、Immunol. Rev., 11
4：109-143(1990)；およびスプリンガー、Nature, 34
6：425-434(1990)参照)。
【０００３】インテグリンは、アルファ(α)およびベー
タ(β)サブユニットと称される非共有結合で集合したサ
ブユニットから構成される(ヘルマー、Annu. Rev. Immu
nol., 8：365-400(1990)；ハイネス、Cell, 48；549-55
4(1987)；シミズら、Immunol. Rev., 114：109-143(199
0)；スプリンガー、Nature, 346：425-434(1990)参
照)。現在のところ、１６個の異なるαサブユニットと
結合して２２個の異なるインテグリンを形成する、８個
のインテグリンβサブユニットが同定されている。最初
にイールらによりクローン化(イールら、J. Biol. Che
m., 266：11009-11016(1991))されたβ７インテグリン
サブユニットは白血球上のみで発現され、２個の異なる
αサブユニット、α４(リュウーグら、J. Cell. Biol.,
117：179-189(1992))とαＥ(サーフ−ベンスッサン
ら、Eur. J. Immunol., 22：273-277(1992)およびキル
シャウら、Eur. J. Immunol., 21：2591-2597(1991))と
結合することが知られている。αＥβ７ヘテロダイマー
はその唯一のリガンドとしてＥ−カドヘリンを持つ。
【０００４】α４β７複合体は３個の既知のリガンドを
持つ(ＶＣＡＭ、ＣＳ−１、ＭＡｄＣＡＭ)。α４β７に
対し唯一特異性を示すリガンドは粘膜指向細胞接着分子
(Mucosal Addressing Cell Adhesion Molecule (ＭＡｄ
ＣＡＭ))である(アンドリューら、J. Immunol., 153：3
847‐3861(1994)；ブリスキンら、Nature, 363: 461-46
4 (1993)；およびシャジャンら、J. Immunol., 156：28
51-2857(1996)参照)。ＭＡｄＣＡＭは腸間膜リンパ節内
の集合リンパ小節高内皮小静脈、および消化管基底膜お
よび乳腺小静脈に多く発現される(ベルグら、Immunol.
Rev., 105：5(1989))。インテグリンα４β７およびＭ
ＡｄＣＡＭは正常腸への白血球移動の制御に重要である
ことが証明されている(ホルツマンら、Cell 56: 37 (19
89))。α４β７の第２のリガンドはコネクチィングセグ
メント１(ＣＳ−１)、ＦＮＡ鎖の別のスプライスされた
領域である(グアンら、Cell, 60：53-61(1990)およびワ
イナーら、J. Cell Biol., 109：1321-1330(1989)参
照)。この別のスプライスされた領域内の細胞結合サイ
トは２５個のアミノ酸からなり、そのカルボキシ末端ア
ミノ酸残基、ＥＩＬＤＶＰＳＴは認識モティーフ(MOTI
F)を形成する(コモリヤら、J. Biol. Chem., 266：1507
5-15079(1991)およびワイナーら、J. Cell.Biol., 11
6：489-497(1992)参照)。
【０００５】α４β７の第３のリガンドは、内皮細胞上
に発現されたサイトカイン誘導可プロティンである血管
細胞接着分子−１(ＶＣＡＭ−１)である(エリセスら、C
ell,60：577‐584(1990)およびリューグら、J. Cell Bi
ol., 117：179‐189(1992)参照)。ＶＣＡＭおよびＣＳ
−１ (エリセスら、Cell, 60：577‐584(1990)参照)は
α４β７およびα４β１で共通する２個のリガンドであ
る。ＭＡｄＣＡＭ、ＶＣＡＭおよびＣＳ−１がα４β７
上の同じサイトに結合しているのかどうかは、明確では
ない。モノクロナル抗体のパネルを用いて、アンドリュ
ーらは、α４β７とその３個のリガンドとの相互反応に
は、異なるが重複したエピトープが関与していることを
示した(アンドリューら、J. Immunol, 153：3847‐3861
(1994))。
【０００６】インビトロおよびインビボでの多くの研究
により、α４は多くの疾病の病因に重大な役割を担って
いることが示されている。α４に対するモノクロナル抗
体が様々な疾病モデルで試験されている。抗α４抗体の
有効性は実験的自己免疫型脳脊髄炎のラットおよびマウ
スモデルで示された(バロンら、J. Exp. Med., 177：57
‐68(1993)およびエドノックら、Nature, 356：63‐66
(1992)参照)。かなりの数の研究により、アレルギー気
管支炎におけるα４の役割評価がなされた(アブラハム
ら、J. Clin. Invest., 93：776‐787(1994)；ボクナー
ら、J. Exp. Med., 173：1553‐1556(1991)；ワルシュ
ら、J. Immnol, 146：3419‐3423(1991)；およびウェグ
ら、J. Exp. Med., 177：561‐566(1993)参照)。例え
ば、α４のモノクロナル抗体はいくつかの肺抗原攻撃モ
デルにおいて有効であった(アブラハムら、J. Clin. In
vest., 93：776‐787(1994)およびウェグら、J. Exp. M
ed.,177：561‐566(1993)参照)。興味深いことに、遅延
型応答の排除が存在しているにもかかわらず、細胞レク
ルートメントの妨害が、ある種の肺モデルには見られな
い(アブラハムら、J. Clin. Invest., 93：776‐787(19
94))。自然発生慢性大腸炎を発症するコットントップタ
マリン(Cotton-top tamarin)は抗α４抗体を投与する
と、大腸炎の有意な軽減を示した(ベルら、J. Immuno
l., 151：4790‐4802(1993)およびポドルスキーら、J.
Clin. Invest., 92：372‐380(1993)参照)。α４に対す
るモノクロナル抗体は膵島炎を阻害し、非肥満糖尿病マ
ウスの糖尿病の発病を遅らせる(バロンら、J. Clin. In
vest., 93：1700‐1708(1994)；バークリーら、Diabete
s, 43：529‐534(1994)；およびヤンら、Proc. Natl. A
cad.Sci. USA, 90：10494‐10498(1993)参照)。α４が
関与する他の疾病として、リュウマチ関節炎 (ラホン
ら、J. Clin. Invest., 88：546‐552(1991)およびモラ
レス−デュクレら、J. Immunol., 149：1424‐1431(199
2)参照)および動脈硬化症(チブルスキーら、Science, 2
51：788‐791(1991)参照)が挙げられる。遅延型過敏反
応(イセクズ、J. Immunol., 147：4178‐4184(1991)参
照)および接触過敏反応(キショルムら、Eur. J. Immuno
l., 23：682‐688(1993)およびファーグソンら、J. Imm
unol., 150：1172‐1182(1993)参照)も抗α４抗体によ
り妨害される。疾病におけるα４のインビボでの研究の
優れた考察としては、ロブらのJ. Clin. Invest., 94:1
722-1728(1995)を参照。
【０００７】これらの研究は明白に様々な疾病において
α４を関係づけているが、見られる阻害がα４β１、α
４β７、或いは両者を遮断することに依るものか否かは
明白ではない。最近、α４β７複合体を認識する抗体
(ヘスターベルグら、Gastroenterology (1997) 参照)、
β７に対する抗体またはα４β１が結合しないＭＡｄＣ
ＡＭに対する抗体(ピカレラら、J. Immunol., 158: 209
9-2106 (1997))を用いて、いくつかの研究がこの論点に
向けられている。炎症腸疾患の霊長類モデルにおいて、
α４β７複合体に対する抗体が炎症を改善し、下痢を減
少することが判明した(ヘスターベルグら、Gastroenter
ology, 111：1373‐1380(1996)参照)。別のモデルにお
いて、β７またはＭＡｄＣＡＭに対するモノクロナル抗
体が白血球の結腸へのレクルートメントを遮断し、ＣＤ
４５ＲＢhighＣＤ４+細胞で再構成された重症複合免疫
不全症マウス(scid mice)の結腸における炎症の程度を
減少させた(ピカレラら、J. Immunol., 158：2099‐210
6(1997)参照)。これは、消化管集合リンパ組織がβ７欠
損マウスにおいてひどく損傷をうけているという事実と
共に、α４β７が炎症性腸疾患の重要な仲介役であろう
ことを示唆している。
【０００８】様々な白血球上でのα４β７の発現および
発症組織におけるα４β７ポジティブ細胞の増加は、腸
への移動に加えて炎症の他のサイトへの細胞レクルート
メントにおいて受容体が重要な役割を担っていることを
意味づける。ＣＤ４+、ＣＤ８+、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ
細胞、およびヒト末梢血からの好酸球はα４β７を高い
レベルで発現することを示した(ピカレラら、J. Immuno
l., 158：2099‐2106(1997)参照)。α４β７発現Ｔ細胞
数の増加がリュウマチ関節炎患者の滑膜内に認められ、
α４β７の発現の増加がこの疾病の悪化および永続化に
寄与していることが予測された(ラザロビッツら、J. Im
munol., 151：6482‐6489(1993))。非肥満糖尿病マウス
において、ＭＡｄＣＡＭが膵臓内の炎症ランゲルハンス
島の高内皮小静脈上に発現し、これはα４β７の糖尿病
での役割を示唆している(ケルナーら、Science, 266：1
395‐1399(1994)参照)。リンパ球および好酸球上のα４
β７の分布(イールら、J. Immunol., 153：517‐528(19
94)参照)と、α４β７がヒト好酸球のＶＣＡＭ、ＣＳ−
１およびＭＡｄＣＡＭへの接着を仲介する事を示すイン
ビトロでの研究結果は、共に、このインテグリンが喘息
での標的分子であることを示唆する。集合的に、これら
のデータはインテグリンα４β７が様々な炎症疾患にお
いて重要な役割を担っていることを示唆する。
【０００９】ＭＡｄＣＡＭのＮ−末端ドメイン(ドメイ
ン１)はＶＣＡＭおよびＩＣＡＭ両者のＮ−末端インテ
グリン認識ドメインと相同性を示す(ブリスキンら、Nat
ure, 363：461‐464(1993)参照)。ＭＡｄＣＡＭの部位
指向突然変異誘発性を用いて、Ｃ−Ｄループ内の３個の
線状アミノ酸残基として、結合モチィーフが第一ドメイ
ン内で同定された(ビネイら、J. Immunol., 157：2488
‐2497(1996)参照)。Ｌ４０、Ｄ４１およびＴ４２の突
然変異はα４β７への結合能の完全損失を招き、これは
ＭＡｄＣＡＭ上のＬＤＴが結合ループに関与しているこ
とを示唆している(ビネイら、J. Immunol., 157：2488
‐2497(1996)参照)。ＭＡｄＣＡＭ上のこの領域と、Ｖ
ＣＡＭまたはＣＳ−１などの他のインテグリンリガンド
との連帯により、Ｇ／Ｑ、Ｉ／Ｌ、Ｅ／Ｄ、Ｔ／Ｓおよ
びＰ／Ｓ残基からなる保存結合モチーフまたは共通配列
が存在することが証明される(ブリスキンら、J. Immuno
l., 156：719‐726(1996)参照)。このことはＬＤＴ含有
の線状および環状ペプチドがインビトロでＭＡｄＣＡＭ
への細胞接着を遮断することが示された事実からさらに
支持される(シュロフら、Bioorganic & Mecicinal Chem
istry Letters, 6：2495‐2500(1996)およびビネーら、
J. Immunol., 157：2488‐2497(1996)参照)。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】インビボでのインテグ
リンに対するモノクロナル抗体の使用により、多くのイ
ンテグリンが炎症および心臓血管障害、および臓器移植
の実際に有効な治療標的であることが示されている。本
発明の目的は、経口で生体利用可能な、非ペプチド性
の、小分子のα４拮抗薬を有効成分とする医薬組成物を
提供することにある。ＭＡｄＣＡＭ、ＶＣＡＭまたはＣ
Ｓ−１いずれかへのα４介在接着の強力な阻害剤で、炎
症疾患の治療に有用な小分子を含有する医薬組成物を提
供するものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】課題を解決するために本
発明者らは、鋭意研究の結果、α４(α4β7を含む)介在
細胞接着阻害剤である化合物を含有する新規な医薬組成
物を見出し、本発明を完成した。
【００１２】すなわち、本発明は式(Ｉ)：
【化７】 式中、環Ａは芳香族炭化水素環あるいは複素環、Ｑは結
合手；カルボニル基；水酸基またはフェニル基で置換さ
れていてもよい低級アルキレン基；低級アルケニレン
基；または−Ｏ−(低級アルキレン)−基、ｎは０、１ま
たは２の整数、Ｗは酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ＝ＣＨ
−基または−Ｎ＝ＣＨ−基、Ｚは酸素原子または硫黄原
子、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって下記の群
から選ばれる基、 ａ)水素原子、 ｂ)ハロゲン原子、 ｃ)置換または非置換低級アルキル基、 ｄ)置換または非置換低級アルコキシ基、 ｅ)ニトロ基、 ｆ)置換または非置換アミノ基、 ｇ)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステ
ル、 ｈ)シアノ基、 ｉ)低級アルキルチオ基、 ｊ)低級アルカンスルホニル基、 ｋ)置換または非置換スルファモイル基、 ｌ)置換または非置換アリール基、 ｍ)置換または非置換複素環基、および ｎ)水酸基、または、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち２つはそ
の末端で互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形
成してもよく、Ｒ4はテトラゾリル基、カルボキシル基
またはそのアミドまたはエステル、Ｒ5は下記の群から
選ばれる基、 ａ)水素原子、 ｂ)ニトロ基、 ｃ)置換または非置換アミノ基、 ｄ)水酸基、 ｅ)低級アルカノイル基、 ｆ)置換または非置換低級アルキル基、 ｇ)低級アルコキシ基、 ｈ)ハロゲン原子、および ｉ)２−オキソピロリジニル基、Ｒ6は下記の群から選ば
れる基、 ａ)置換または非置換フェニル基、および ｂ)置換または非置換ヘテロアリール基、で示される化
合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有するこ
とを特徴とする医薬組成物に関する。
【００１３】本発明の組成物はα４(α４β７およびα
４β１を含む)介在細胞接着による病態の治療および予
防に有用である。
【００１４】本発明の有効成分はその不斉炭素に基づく
光学活性異性体として存在することがあり、本発明はこ
れらの異性体およびその混合物も包含する。
【００１５】
【発明の実施の形態】本明細書を通じて用いられる下記
の略語は、それぞれ下記の意味である。略語： ＢＯＰ−Ｃ１：ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル)ホスフィン酸クロリド ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート ＤＣＣ：１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＥＤＣ：１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ：４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデ−７
−エン ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾ−ル ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＢＯＣ：tert−ブトキシカルボニル Ｔｆ2Ｏ：無水トリフルオロメタンスルホン酸 Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＤＭＥ：１,２−ジメトキシエタン ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート Ａｃ：アセチル基 Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ：エチル基 Ｐｈ：フェニル基 Ｂｎ：ベンジル基 ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル(＝ＡｃＯＥｔ) ｍＣＰＢＡ：m−クロロ過安息香酸 ＴＭＳ：トリメチルシリル基 ｈ：時間 ｍｉｎ：分 ｓａｔｄ.：飽和
【００１６】さらに、以下の種々の用語が下記のような
特定意味および解釈で用いられている。アルキル、アル
コキシ、アルキレンまたはアルカンに先だって用いられ
る「低級」とは、直鎖または分岐鎖の１〜６個の炭素数
を含むことを意味し、アルカノイル、アルケニル、また
はアルケニレンに先だって用いられる「低級」とは、直
鎖または分岐鎖の２〜７個の炭素数を含むことを意味す
る。シクロアルキル、またはシクロアルコキシに先だっ
て用いられる「低級」とは、３〜７個の炭素数を含むこ
とを意味する。
【００１７】「モルホリノ低級アルキル」、「ヒドロキ
シ低級アルコキシ」などの用語は、「低級」の前の官能
基が「低級」に続く官能基の置換基であることを意味す
る。例えば、「ヒドロキシ低級アルコキシ」は少なくと
も一つのヒドロキシ置換基を含有する低級アルコキシ基
を意味するものである。
【００１８】「ハロゲン原子で置換された低級アルキル
基」、「低級アルコキシ基で置換されたフェニル基」等
の用語は、少なくとも一つの置換基を含む官能基を意味
する。例えば、「ハロゲン原子で置換された低級アルキ
ル基」とは、少なくとも一つのハロゲン原子を含有する
低級アルキル基を意味し、「低級アルコキシ基で置換さ
れたフェニル基」とは、、少なくとも一つの低級アルコ
キシ基を含有するフェニルを意味する。このタイプの語
法は本分野の技術者により解釈されているとおりであ
り、このタイプの命名法に若干異なる命名法およびこの
タイプの命名法の組合せもまた当分野の技術者の通常の
解釈の範囲内で解釈されるものである。依って、このタ
イプの命名法は、現実にあり得ないような分子または置
換基になるような組み合わせには適用されるものではな
い。
【００１９】本発明の態様として、化合物の立体配置は
限定されない。本発明の化合物は単一の配置またはいく
つかの異なった配置の混合した化合物であってもよい。
【００２０】上記式(Ｉ)中、「芳香族炭化水素環」と
は、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フル
オレン環等の、単環、２環または３環式の芳香族炭化水
素環である。
【００２１】上記式(Ｉ)中、「複素環」とは、ヘテロ原
子を含有する単環、２環または３環である。例えば、ピ
リジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、
キノリン環、イソキノリン環、キナゾリン環、フタラジ
ン環、イミダゾール環、イソキサゾール環、ピラゾール
環、オキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベ
ンズアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾ
ール環、ベンゾフラン環、フラン環、チオフェン環、オ
キサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール
環、テトラゾール環、ピロール環、インドリン環、イン
ダゾール環、イソインドール環、プリン環、モルホリン
環、キノキサリン環、ベンゾチオフェン環、ピロリジン
環、ベンゾフラザン環、ベンゾチアジアゾール環、チア
ゾリジン環、イミダゾチアゾール環、ジベンゾフラン
環、およびイソチアゾール環がある。
【００２２】上記式(Ｉ)中、「アリール基」とは、単
環、２環または３環式の芳香族基をいい、例えば、フェ
ニル基、ナフチル基、アンソリル基およびフルオレニル
基がある。
【００２３】上記式(Ｉ)中、「複素環基」とは、窒素原
子、酸素原子および硫黄原子のヘテロ原子を含有する、
単環、２環または３環式基を意味し、例えば、ピリジル
基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、
キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、フタラ
ジニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾ
リル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリル
基、ベンズアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイ
ミダゾリル基、ベンゾフラニル基、フリル基、チエニル
基、ピロリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル
基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリニル
基、インダゾリル基、イソインドリル基、プリニル基、
モルホリニル基、キノキサリニル基、ベンゾチエニル
基、ピロリジニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチア
ジアゾリル基、チアゾリジニル基、イミダゾチアゾリル
基、ジベンゾフラニル基、イソチアゾリル基、ピロリニ
ル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびテトラヒ
ドロピラニル基である。上記式(Ｉ)中、「ヘテロアリー
ル基」は窒素原子、酸素原子および硫黄原子のヘテロ原
子を含有する、単環、２環または３環式の芳香族基を意
味し、例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリ
ジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒ
ドロピラニル基以外の上記「複素環基」である。好まし
い「ヘテロアリール基」は、ピリジル基、チエニル基、
ベンゾフラニル基、ピリミジル基、およびイソキサゾリ
ル基である。
【００２４】本発明の化合物(Ｉ)中、新規化合物は下記
のものである。
【化８】 式中、環Ａは芳香族炭化水素環あるいは複素環、Ｑは結
合手；カルボニル基；水酸基またはフェニル基で置換さ
れていてもよい低級アルキレン基；低級アルケニレン
基；または−Ｏ−(低級アルキレン)−基、ｎは０、１ま
たは２の整数、Ｗは酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ＝ＣＨ
−基または−Ｎ＝ＣＨ−基、Ｚは酸素原子または硫黄原
子、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって下記の群
から選ばれる基、 ａ)水素原子、 ｂ)ハロゲン原子、 ｃ)置換または非置換低級アルキル基、 ｄ)置換または非置換低級アルコキシ基、 ｅ)ニトロ基、 ｆ)置換または非置換アミノ基、 ｇ)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステ
ル、 ｈ)シアノ基、 ｉ)低級アルキルチオ基、 ｊ)低級アルカンスルホニル基、 ｋ)置換または非置換スルファモイル基、 ｌ)置換または非置換アリール基、 ｍ)置換または非置換複素環基、および ｎ)水酸基、または、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち２つはそ
の末端で互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形
成してもよく、Ｒ4はテトラゾリル基、カルボキシル基
またはそのアミドまたはエステル、Ｒ5は下記の群から
選ばれる基、 ａ)水素原子、 ｂ)ニトロ基、 ｃ)置換または非置換アミノ基、 ｄ)水酸基、 ｅ)低級アルカノイル基、 ｆ)置換または非置換低級アルキル基、 ｇ)低級アルコキシ基、 ｈ)ハロゲン原子、および ｉ)２−オキソピロリジニル基、Ｒ6は下記の群から選ば
れる基、 ａ)置換または非置換フェニル基、および ｂ)置換または非置換ヘテロアリール基、ただし、環Ａ
がベンゼン環のときは、その３位および５位、または２
位および４位はメチル基で置換されない、またはその薬
理学的に許容される塩。
【００２５】本発明の有効成分の好ましい立体配置は式
(Ｉ−Ａ)で表される。
【化９】 (式中、記号は上記と同じである)
【００２６】本発明の好ましい態様は、環Ａがベンゼン
環のときは、その２位または６位のひとつは置換されて
いる、式(Ｉ)の化合物である。
【００２７】本発明の他の好ましい態様は、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3が下記の群から選ばれる基である式(Ｉ)の化合
物である。 ａ)水素原子、 ｂ)ハロゲン原子、 ｃ)置換または非置換低級アルコキシ基、 ｄ)ニトロ基、 ｅ)置換または非置換アミノ基、 ｆ)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステ
ル、 ｇ)シアノ基、 ｈ)低級アルキルチオ基、 ｉ)低級アルカンスルホニル基、 ｊ)置換または非置換スルファモイル基、 ｋ)置換または非置換アリール基、 ｌ)置換または非置換複素環基、および ｍ)水酸基または、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の２つは互いにそ
の末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成して
もよい。
【００２８】本発明の有効成分のさらに好ましい態様は
下記式(Ｉ−Ｂ)で表される化合物である。
【００２９】
【化１０】 (式中、記号は上記と同じである)
【００３０】本発明の有効成分のさらに好ましい態様で
は、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、
カルバモイル基、ニトロ基、置換または非置換アミノ
基、置換または非置換複素環基、Ｒ2が水素原子、低級
アルキル基またはハロゲン原子、Ｒ3が水素原子、低級
アルキル基またはハロゲン原子、およびＲ6がその２
位、４位、および／または６位が下記の群から選ばれる
基で置換されていてもよいフェニル基、 １)ハロゲン原子、 ２)置換または非置換低級アルコキシ基、 ３)置換または非置換低級アルキル基、 ４)置換または非置換アミノ基、 ５)置換または非置換カルバモイル基、および ６)置換または非置換スルファモイル基、である。
【００３１】本発明のさらに好ましい態様では、Ｒ6が
下記の群から選ばれる１〜３個の基で置換されていても
よいフェニル基である。 １)低級アルコキシ基、および ２)置換または非置換アミノ基、置換または非置換ピペ
リジニル基、置換または非置換モルホリノ基、置換また
は非置換ピペラジニル基、置換または非置換ピロリジニ
ル基および置換または非置換イミダゾリジニル基から選
ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基。
【００３２】本発明の他の態様では、環Ａがベンゼン
環、ピリジン環、ピラジン環、フラン環、イソキサゾー
ル環、ベンゾフラン環、チオフェン環、ピロール環、ま
たはインドール環；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が下記の群から
選ばれる基； ａ)水素原子、 ｂ)ハロゲン原子、 ｃ)ハロゲン原子またはハロゲノベンゾイルアミノ基で
置換されていてもよい低級アルキル基、 ｄ)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキ
シ基、 ｅ)ニトロ基、 ｆ)１)低級アルキル基、２)低級アルカノイル基、３)ハ
ロゲノベンゾイル基、４)低級アルコキシカルボニル
基、５)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
カンスルホニル基、６)低級アルキル基、トリハロゲノ
低級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
で置換されていてもよいベンゼンスルホニル基、７)チ
オフェンスルホニル基、８)低級アルキル基または低級
アルキルフェニル基で置換されていてもよいカルバモイ
ル基、９)低級アルキル基、フェニル基またはフェニル
低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイ
ル基、１０)チアゾリニル基、および１１)低級アルキル
基で置換されていてもよいスルファモイル基から選ばれ
る１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、 ｇ)カルボキシル基、 ｈ)低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよい
カルバモイル基、 ｉ)低級アルコキシカルボニル基、 ｊ)シアノ基、 ｋ)低級アルキルチオ基、 ｌ)低級アルカンスルホニル基、 ｍ)スルファモイル基、 ｎ)フェニル基、 ｏ)オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、 ｐ)１)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカ
ノイル基、２)ハロゲン原子、３)ホルミル基、および
４)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基から
選ばれる基で置換されていてもよいピロリル基、 ｑ)チエニル基、 ｒ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾ
リル基、 ｓ)チアゾリル基、 ｔ)ピラゾリル基、 ｕ)ピラジニル基、 ｖ)ピリジル基、および ｗ)水酸基、Ｒ4が下記の群から選ばれる基； ａ)カルボキシル基、 ｂ)１)ピリジル基、または２)低級アルキル基で置換さ
れていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級ア
ルコキシカルボニル基、 ｃ)低級シクロアルコキシカルボニル基、 ｄ)水酸基または低級アルカンスルホニル基で置換され
ていてもよいカルバモイル基、および ｅ)テトラゾリル基、Ｒ5が下記の群から選ばれる基； ａ)水素原子、 ｂ)ニトロ基、 ｃ)低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
基、または低級アルカンスルホニル基で置換されていて
もよいアミノ基、 ｄ)水酸基、 ｅ)低級アルカノイル基、 ｆ)１)水酸基、または２)水酸基または低級アルコキシ
基で置換されたイミノ基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、 ｇ)低級アルコキシ基、 ｈ)ハロゲン原子、および ｉ)２−オキソピロリジニル基、Ｒ6が下記の群から選ば
れる基； ａ)下記群から選ばれる１〜５個の基で置換されていて
もよいフェニル基、 １)ハロゲン原子、 ２)ニトロ基、 ３)ホルミル基、 ４)水酸基、 ５)カルボキシル基、 ６)ｉ)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステ
ル、ｉｉ)水酸基、ｉｉｉ) シアノ基、ｉｖ)ハロゲン原
子、ｖ)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ
基、ｖｉ)ピリジル基、ｖｉｉ)低級アルキル基で置換さ
れていてもよいチアゾリル基、ｖｉｉｉ)低級アルキル
基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、ｉｘ)低
級アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、
ｘ)低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジニ
ル基、ｘｉ)ハロゲン原子で置換されていてもよいフェ
ニル基、ｘｉｉ)フリル基、ｘｉｉｉ)チエニル基、およ
びｘｉｖ)低級アルコキシ基から選ばれる基で置換され
ていてもよい低級アルコキシ基、 ７)ｉ)ハロゲン原子、ｉｉ)水酸基、ｉｉｉ)カルボキシ
ル基、またはそのアミドまたはエステル、ｉｖ)低級ア
ルコキシ基、ｖ)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、フェニル
低級アルキル基、フェニル基およびピリジル基から選ば
れる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、ｖ
ｉ)低級アルキレンジオキシ基、オキソ基または水酸基
で置換されていてもよいピペリジニル基、ｖｉｉ)低級
アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、ｖｉ
ｉｉ)酸化されていてもよいチオモルホリノ基、ｉｘ)低
級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基またはフェニル低級アルキル基で置換されてい
てもよいピペラジニル基、ｘ)オキソ基で置換されてい
てもよいピロリジニル基、およびｘｉ)低級アルキル基
およびオキソ基から選ばれる１〜３個の基で置換されて
いてもよいイミダゾリジニル基から選ばれる基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基、 ８)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステル
で置換されていてもよい低級アルケニル基、 ９)ｉ)フェニル基、ｉｉ)低級アルコキシカルボニル
基、ｉｉｉ)低級アルカンスルホニル基、ｉｖ)低級アル
キル基または低級アルキルフェニル基で置換されていて
もよいカルバモイル基、ｖ)低級アルカノイル基、ｖｉ)
低級アルキル基、ｖｉｉ)低級アルケニル基、およびｖ
ｉｉｉ)低級アルキル基で置換されていてもよいチオカ
ルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいア
ミノ基、 １０)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、モ
ルホリノ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基また
は低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカ
ルバモイル基、 １１)ｉ)低級アルキル基、ｉｉ)ベンゾイル基、ｉｉｉ)
低級アルコキシカルボニル基およびｉｖ)低級アルカノ
イル基から選ばれる基で置換されていてもよいスルファ
モイル基、 １２)低級アルケニルオキシ基、 １３)低級アルキレンジオキシ基、 １４)低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジ
ニルカルボニル基、 １５)低級アルカノイル基、 １６)シアノ基、 １７)低級アルキルチオ基、 １８)低級アルカンスルホニル基、 １９)低級アルキルスルフィニル基、および ２０)式：−(ＣＨ2)q−Ｏ−で示される基(式中ｑは２ま
たは３の整数)、 ｂ)低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル
基、 ｃ)下記群から選ばれる基で置換されていてもよいチエ
ニル基、 １)ハロゲン原子、 ２)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、 ３)シアノ基、 ４)ホルミル基、 ５)低級アルコキシ基、および ６)低級アルカノイル基、 ｄ)ベンゾフラニル基、 ｅ)低級アルコキシ基で置換されていてもよいピリミジ
ニル基、 ｆ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾ
リル基、および ｇ)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよ
いピロリル基、である。
【００３３】本発明の好ましい態様では、環Ａがベンゼ
ン環；Ｑが結合手；Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ1が下記の
群から選ばれる基； ａ)水素原子、 ｂ)ハロゲン原子、 ｃ)低級アルキル基、 ｄ)低級アルコキシ基、 ｅ)ニトロ基、 ｆ)１)低級アルキル基、２)低級アルカノイル基、３)低
級アルコキシカルボニル基、４)ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルカンスルホニル基、５)低級ア
ルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子
または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼ
ンスルホニル基、６)チオフェンスルホニル基、７)低級
アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されて
いてもよいカルバモイル基、８)低級アルキル基で置換
されていてもよいチオカルバモイル基、および９)低級
アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基か
ら選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、 ｇ)カルボキシル基、 ｈ)低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよい
カルバモイル基、 ｉ)低級アルカンスルホニル基、 ｊ)スルファモイル基、 ｋ)フェニル基、 ｌ)オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、 ｌ)低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル
基、 ｍ)チエニル基、 ｎ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾ
リル基、 ｏ)チアゾリル基、 ｐ)ピラゾリル基、 ｑ)ピラジニル基、 ｒ)ピリジル基、および ｓ)水酸基、Ｒ2が水素原子またはハロゲン原子；Ｒ3が
水素原子またはハロゲン原子；Ｒ4がａ)カルボキシル
基、ｂ)低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい
低級アルコキシカルボニル基、またはｃ)低級アルカン
スルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
Ｒ5が下記群から選ばれる基； ａ)水素原子、 ｂ)低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基
または低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよ
いアミノ基、 ｃ)低級アルカノイル基、 ｄ)１)水酸基、または２)水酸基または低級アルコキシ
基で置換されたイミノ基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、 ｅ)低級アルコキシ基、および ｆ)ハロゲン原子、 Ｒ6が下記群から選ばれる１〜５個の基で置換されてい
てもよいフェニル基； ａ)ハロゲン原子、 ｂ)ホルミル基、 ｃ)水酸基、 ｄ)１)カルボキシル基、２)水酸基、３)シアノ基、４)
ハロゲン原子、５)低級アルキル基で置換されていても
よいアミノ基、６)ピリジル基、７)フェニル基、８)チ
エニル基、または９)低級アルコキシ基で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、 ｅ)１)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低
級アルキルアミノ低級アルキル基またはフェニル基で置
換されていてもよいアミノ基、２)低級アルキレンジオ
キシ基で置換されていてもよいピペリジニル基、３)低
級アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、
４)硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ
基、５)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基で置
換されていてもよいピペラジニル基、６)オキソ基で置
換されていてもよいピロリジニル基、または７)低級ア
ルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の基で置
換されていてもよいイミダゾリジニル基で置換されてい
てもよい低級アルキル基、 ｆ)１)低級アルコキシカルボニル基、２)低級アルカン
スルホニル基、３)低級アルキル基または低級アルキル
フェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
４)低級アルカノイル基、５)低級アルキル基、６)低級
アルケニル基、または７)低級アルキル基で置換されて
いてもよいチオカルバモイル基で置換されていてもよい
アミノ基、 ｇ)１)低級アルキル基、２)ヒドロキシ低級アルキル
基、３)モルホリノ低級アルキル基、４)フェニル低級ア
ルキル基、または５)低級アルカンスルホニル基で置換
されていてもよいカルバモイル基、 ｈ)低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモ
イル基、 ｉ)低級アルケニルオキシ基、 ｊ)低級アルキレンジオキシ基、 ｋ)シアノ基、 ｌ)低級アルキルチオ基、および ｍ)低級アルカンスルホニル基、である。
【００３４】本発明のさらに好ましい態様では、Ｒ1が
１)水素原子、２)ハロゲン原子、３)低級アルカノイル
アミノ基、４)低級アルコキシカルボニルアミノ基、５)
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスル
ホニルアミノ基、６)低級アルキル基、トリハロゲノ低
級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で
置換されていてもよいベンゼンスルホニルアミノ基、
７)チオフェンスルホニルアミノ基、８)低級アルキル基
または低級アルキルフェニル基で置換されていてもよい
ウレイド基、９)低級アルキルチオウレイド基、または
１０)低級アルキルスルファモイルアミノ基；Ｒ2がハロ
ゲン原子；Ｒ3が水素原子またはハロゲン原子；Ｒ6が
１)低級アルコキシ基、２)低級アルキルアミノ基、ヒド
ロキシ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ低級
アルキルアミノ基、ピペリジニル基、低級アルキルピペ
リジニル基、モルホリノ基、低級アルキルモルホリノ
基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、低級アルキル
ピペラジニル基、低級アルカノイルピペラジニル基、お
よびピロリジニル基から選ばれる１〜３個の基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基、３)低級アルキル基で
置換されていてもよいスルファモイル基、および４)低
級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基か
ら選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニ
ル基、である。
【００３５】本発明のさらに好ましい態様では、Ｒ1が
水素原子、Ｒ3がハロゲン原子、およびＲ6が２−低級ア
ルコキシフェニル基、２,６−ジ低級アルコキシフェニ
ル基、２,６−ジ低級アルコキシ−４−[[Ｎ,Ｎ−ジ低級
アルキルアミノ]低級アルキル]フェニル基、２,６−ジ
低級アルコキシ−４−[(４−低級アルキル−１−ピペラ
ジニル)低級アルキル]フェニル基、２,６−ジ低級アル
コキシ−４−[１−ピペリジニル低級アルキル]フェニル
基、２,６−ジ低級アルコキシ−４−[Ｎ,Ｎ−ジ(低級ア
ルキル)カルバモイル]フェニル基または２,６−ジ低級
アルコキシ−４−[(モルホリノ)低級アルキル]フェニル
基である。
【００３６】本発明のさらに好ましい態様では、低級ア
ルコキシがメトキシである。
【００３７】本発明の有効成分として好ましい化合物
は、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−
ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ−(２,
６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−
４−(１−ピペリジノメチル)フェニル]−Ｌ−フェニル
アラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,
６−ジメトキシ−４−[(４−メチルピペラジニル)メチ
ル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ−(２,６−ジ
クロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(モ
ルホリノメチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ
−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメト
キシ−４−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル]フェニル]
−Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ
−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル)−４
−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−エト
キシ−６−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;
Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジ
メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ−(２,６
−ジクロロベンゾイル)−４−(２,３−メチレンジオキ
シ−６−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ
−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３−(１−ヒドロキシ
エチル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−
(２,４,６−トリメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラ
ニン;Ｎ−[２,６−ジクロロ−４−[(トリフルオロメタ
ンスルホニル)アミノ]ベンゾイル]−４−(２,６−ジメ
トキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;またはＮ−
[２,６−ジクロロ−４−[(２−チエニルスルホニル)ア
ミノ]ベンゾイル]−４−(２,６−ジメトキシフェニル)
−Ｌ−フェニルアラニン、またはエチルエステル等のそ
の低級アルキルステル、またはその製薬学的に許容され
る塩である。
【００３８】本発明の有効成分はそのエステル体または
アミド体として用いることができる。エステル体として
は、ａ)１)ピリジル基、２)低級アルキル基で置換され
ていてもよいアミノ基、３)低級アルカノイルオキシ
基、または４)アリール基で置換されていてもよい低級
アルキルエステル；ｂ)低級アルケニルエステル；ｃ)低
級アルキニルエステル；ｄ)低級シクロアルキルエステ
ル；およびｅ)アリールエステルが挙げられる。アミド
体としては、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、
アリール基、アリール低級アルキル基、水酸基または低
級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいアミド
(−ＣＯＮＨ2)が挙げられる。
【００３９】また、式(Ｉ)のエステルには、例えば、対
応するカルボン酸に体内で変換され得るエステルが含ま
れ、そのようなエステルとしては、例えば、メチルエス
テルなどの低級アルキルエステル、アセトキシメチルエ
ステルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキルエス
テル等が挙げられる。式(Ｉ)のアミドには、例えば、Ｎ
−非置換アミド、Ｎ−低級アルキルアミドなどのＮ−モ
ノ置換アミド、Ｎ,Ｎ−(低級アルキル)(低級アルキル)
アミドなどのＮ,Ｎ−ジ置換アミド等が含まれる。
【００４０】本発明の有効成分は遊離の形または製薬学
的に許容される塩の形のいずれの形でもよい。
【００４１】式(Ｉ)の化合物の製薬学的に許容される塩
とは、例えば、無機酸との塩(塩酸塩、硫酸塩)、有機酸
との塩(ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩)、無
機塩基との塩(ナトリウム塩またはカリウム塩等のアル
カリ金属との塩)またはアミンとの塩(アンモニウム塩)
が挙げられる。
【００４２】更に製薬学的に許容される塩としては、例
えば無機酸または有機酸との酸付加塩(例えば、硝酸
塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩)、無
機塩基、有機塩基、またはアミノ酸との塩(例えば、ト
リエチルアミン塩、リジンとの塩、アルカリ土類金属と
の塩)が挙げられる。また、製薬学的に許容される塩に
は、分子内塩、付加物、溶媒和物または水和物が含まれ
る。
【００４３】有効成分は上記の化合物の治療上有効量お
よび製薬学的に許容される担体からなる医薬組成物に製
剤される。
【００４４】本発明の組成物は、ヒト等の哺乳動物にお
けるα４β１およびα４β７を含むα４接着仲介病態、
特にα４β７接着仲介病態の治療または予防に使用でき
る。この方法は哺乳動物またはヒト患者に上記の化合物
または組成物の治療上有効量を投与することを特徴とす
る。
【００４５】本発明医薬組成物はリュウマチ関節炎、喘
息、乾癬、湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎などの
皮膚炎症疾患、糖尿病、多発性硬化症、全身性エリトマ
トーデス(ＳＬＥ)、潰瘍性大腸炎やクローン病を含む炎
症性腸疾患、移植片対宿主疾患および胃腸管または皮
膚、尿道、気管、関節滑膜、およびその他の上皮組織に
おける、白血球浸潤が関与する上記以外の疾患等、炎症
性疾患の治療または予防に使用できる。本組成物は好ま
しくは、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患
の治療または予防に使用できる。
【００４６】本発明はまたα４β７インテグリンを含む
ＭＡｄＣＡＭ−１のリガンドを持つ細胞と、ＭＡｄＣＡ
Ｍ−１またはその一部(細胞外ドメイン)との相互反応
を、細胞と本発明有効成分とを接触させることにより阻
害する方法に関する。一態様として、本発明は、α４β
７インテグリンを持つ第一の細胞と、ＭＡｄＣＡＭ(例
えばＭＡｄＣＡＭを持つ第二の細胞)との、ＭＡｄＣＡ
Ｍ−１仲介相互反応を、本発明の有効成分を第一の細胞
と接触させることにより阻害する方法に関する。他の態
様では、本発明は、ＭＡｄＣＡＭ−１分子を発現する組
織(例えば内皮細胞)への白血球レクルートメントを伴う
疾病に苦しむ個人の治療用組成物に関する。
【００４７】本発明の他の態様は、ＭＡｄＣＡＭ−１分
子を発現する組織における白血球浸潤を伴う疾病に苦し
む個人の治療用組成物に関する。
【００４８】本発明によれば、ＭＡｄＣＡＭ−１のリガ
ンドを持つ細胞を構造式(Ｉ)で示される有効成分(１種
または２種以上)の有効量と接触させる。有効成分はＭ
ＡｄＣＡＭ−１とα４β７インテグリンを含むリガンド
との結合を阻害(減少または阻止)し、および／またはリ
ガンドが仲介する細胞応答の誘発を阻害する化合物であ
る。治療上有効量とは阻害量(例えばＭＡｄＣＡＭ−１
リガンドを持つ細胞とＭＡｄＣＡＭ−１との接着を阻害
するための充分量)をいう。ＭＡｄＣＡＭ−１リガンド
は、ヒトα４β７インテグリン等のα４β７インテグリ
ンや、マウスなどの他の種からのその相同体(マウスの
α４βｐまたはＬＰＡＭ−１と称される)を含む。
【００４９】例えば、自然にＭＡｄＣＡＭ−１のリガン
ドを発現する、白血球(例えば、Ｂリンパ球、Ｔリンパ
球)等の細胞、あるいはＭＡｄＣＡＭ−１のリガンドを
発現する他の細胞(組換細胞)の、ＭＡｄＣＡＭ−１への
接着は、本発明の組成物により、インビトロおよび／ま
たはインビボで阻害され得る。
【００５０】他の局面として、本発明は、ＭＡｄＣＡＭ
−１分子を発現する組織における白血球(例えば、リン
パ球、単球)浸潤(白血球の組織内へのレクルートメント
および／または蓄積を含む)を伴う疾病に苦しむ、ヒト
や他の霊長類などの哺乳動物の個々の治療用組成物に関
する。本組成物は構造式(Ｉ)の有効成分(１種または２
種以上)を治療上有効量を含有することを特徴とする。
例えば、胃集合内皮細胞を含む胃腸管、他の粘膜組織、
あるいは小腸大腸の固有層の細静脈、乳腺(泌乳乳腺)等
のＭＡｄＣＡＭ−１分子を発現する組織(例えば、胃集
合組織)における白血球浸潤を伴う疾病を含む、炎症性
疾病が本組成物により治療できる。同様に、白血球のＭ
ＡｄＣＡＭ−１分子を発現する細胞(例えば、内皮細胞)
への結合の結果としての、組織における白血球浸潤を伴
う疾病に罹患した個体が本発明組成物により治療でき
る。
【００５１】このように治療できる疾病としては、潰瘍
性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、直
腸結腸切除後およびＩＢＤ後の回腸肛門吻合後の嚢炎(p
ouchitis)、および白血球浸潤を伴う他の胃腸疾患、例
えば、セリアック病、非熱帯スプルー、血清反応陰性関
節炎を伴う腸疾患、および移植片対宿主疾患などがあ
る。
【００５２】膵臓炎およびインスリン依存性糖尿病は本
発明組成物を用いて治療できる他の疾病である。ＭＡｄ
ＣＡＭ−１は、ＢＡＬＢ／ｃマウスおよびＳＪＬマウス
と同様、ＮＯＤ(非肥満糖尿病)マウスの外分泌膵臓にお
けるいくつかの血管に発現されることが報告されてい
る。ＭＡｄＣＡＭ−１の発現はＮＯＤマウスの膵臓の炎
症膵島内の内皮上に誘導され、ＮＯＤ膵島内皮に発現さ
れたＭＡｄＣＡＭ−１は、膵島炎の初期段階での優れた
指標である(ハニネンＡ．ら、J. Clin. Invest.,92：25
09‐2515(1993))。さらに、膵島内にα４β７を発現し
ているリンパ球の蓄積が観察され、ＭＡｄＣＡＭ−１は
リンパ腫細胞の炎症膵島の血管へのα４β７を介した結
合に関与している(ハニネンＡ．ら、J. Clin. Invest.,
92：2509‐2515(1993))。
【００５３】本医薬組成物により治療できる粘膜組織を
伴う炎症疾患の例として、乳腺炎(乳腺)、胆嚢炎、胆管
炎、または胆管周囲炎(胆道および肝臓周囲組織)、慢性
気管支炎、慢性静脈洞炎、喘息、および移植片対宿主疾
患(例えば、胃腸管における)が挙げられる。また、過敏
性肺炎、膠原病(ＳＬＥ、リウマチ関節炎における)、サ
ルコイドーシス、および他の特発性病態等の間質性繊維
症を起こす肺の慢性炎症性疾患も治療可能である。
【００５４】α４β１インテグリン(ＶＬＡ−４)を認識
する血管細胞接着分子−１(ＶＣＡＭ−１)はインビボの
白血球レクルートメントにおいて役割を果たすことが報
告されている(シルバーら、J. Clin. Invest., 93：155
4-1563(1994))。しかしながら、この治療標的は複数の
器官の炎症過程に関与するようである。ＶＣＡＭ−１と
は異なり、ＭＡｄＣＡＭ−１は優先的に胃腸管と粘膜組
織に発現し、白血球上のα４β７インテグリンと結合
し、これらの細胞が粘膜サイト、例えば胃腸壁の集合リ
ンパ小節にホーミングするのに関与している(ハマン
ら、J. Immunol.,152: 3282-3293 (1994))。ＭＡｄＣＡ
Ｍ−１のα４β７インテグリンとの結合の阻害剤は、例
えば、接着が他の受容体に仲介されている他の組織タイ
プに対しては影響が少ないので、副作用が少ない可能性
を持っている。
【００５５】ここに挙げられた望ましくない症状は本医
薬組成物を投与することにより緩和される。該症状は不
適当な細胞接着および／または細胞活性化により、α４
β７インテグリンにより仲介される前炎症媒体を放出す
ることにより派生する。そのような不適当な細胞接着ま
たは信号伝達は典型的には、内皮細胞表面上のＶＣＡＭ
および／またはＭＡｄＣＡＭの発現が増加する結果発生
すると予想される。ＶＣＡＭ、ＭＡｄＣＡＭおよび／ま
たはＣＳ−１の発現増加は正常な炎症応答または異常な
炎症状態によるものであろう。
【００５６】治療の為の使用に適当な化合物は、適当な
動物モデルを用いて、インビボで評価できる。適当な炎
症動物モデルは開示されている。例えば、ＮＯＤマウス
はインスリン依存性糖尿病の動物モデルである。ＣＤ４
５ ＲＢHi ＳＣＩＤモデルは、クローン病および潰瘍性
大腸炎両者と類似性のあるマウスのモデルである(ポウ
リー、Ｆ.ら、Immunity, 1：553-562(1994))。捕らえら
れたコットントップタマリン、アメリカ大陸の非ヒト霊
長類種は、自然発生的に、しばしば慢性的に大腸炎を起
こし、それは臨床的にまた組織学にヒトにおける潰瘍性
大腸炎に相似している(マダラ、Ｊ．Ｌ．ら、Gastroent
erology, 88：13-19(1985))。タマリンモデルおよびＢ
ＡＬＢ／ｃマウス(ＤＳＳ(デキストラン硫酸ナトリウ
ム)誘発炎症モデル)を用いた他の胃腸炎症の動物モデ
ル、ヒト炎症腸疾患の病変と相似の胃腸病変を起こすＩ
Ｌ−１０ノックアウトマウスが開示されている(ストロ
ーバー、Ｗ.およびアーンハルト、Ｒ.Ｏ.、Cell, 75：2
03-205(1993))。
【００５７】本発明によれば、有効成分は単体でまたは
他の薬理学的に活性な薬剤(スルファサラジン、抗炎症
化合物、ステロイド剤、または他の非ステロイド性抗炎
症化合物)と共に個体(人間等)に投与できる。化合物は
他の薬剤の投与の前、同時に、または投与後に、ヒトα
４β７等のＭＡｄＣＡＭ−１のリガンドとのＭＡｄＣＡ
Ｍ−仲介結合を減少または阻止するための充分量を投与
する。
【００５８】有効成分の有効量は適当な経路で、単回投
与または多回投与で投与できる。有効量は所望の治療効
果および／または予防効果を達成するために充分な治療
上有効量をいい、たとえばＭＡｄＣＡＭ−１のリガンド
とのＭＡｄＣＡＭ仲介結合を減少または阻止するための
充分量で、それにより白血球接着および浸潤、それに伴
う細胞性応答を阻害する量である。本発明の有効成分の
治療、診断または予防における適量は、本分野で既知の
方法により決定でき、例えば、個人の年齢、感受性、耐
性および全体的な状態により決定される。
【００５９】本発明の有効成分またはその薬理学的に許
容できる塩は、経口的または非経口的に投与でき、適当
な医薬組成物として、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、粉剤、注射剤、および吸入剤に常法により使用でき
る。
【００６０】本発明の有効成分またはその製薬学的に許
容できる塩の投与量は投与経路、患者の年齢、体重、病
状により変わるが、しかし、一般的には、一日あたりの
投与量は好ましくは約０.１から１００ｍｇ／ｋｇ、特
に好ましくは１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００６１】前記のとおり、式(Ｉ)の有効成分は医薬組
成物に製剤化できる。与えられた疾病の治療に式(Ｉ)の
化合物が必要な場合を決定する際には、その対象となる
疾病そのもの、その重篤度、および治療対象の年齢、性
別、体重、および症状も考慮して決定されるべきもので
ある。
【００６２】医薬的使用に際して、治療効果を達成する
ために要する式(Ｉ)の化合物の投与量は、勿論、個々の
化合物、投与経路、治療される患者、および治療される
個々の病態または疾病により変動するであろう。上記の
いずれかの疾病に罹患している、または罹患しているで
あろうと思われる哺乳動物のための、式(Ｉ)の化合物ま
たはその製薬学的に許容される塩の１日当りの投与量
は、式(Ｉ)の化合物に換算して、該哺乳動物の全身の体
重１ｋｇ当り、０.１ｍｇ〜１００ｍｇの間であり、全
身投与の場合、哺乳動物体重の０.５〜１００ｍｇ／ｋ
ｇであり、最も好ましくは０.５〜５０ｍｇ／ｋｇの間
であり、１日あたり２〜３回に分けて投与される。局所
投与の場合は、例えば皮膚や眼への投与の場合は、適当
な投与量は１ｋｇあたり０.１μｇ〜１００μｇ、典型
的には約０.１μｇ／ｋｇである。
【００６３】経口投与の場合は、式(Ｉ)の化合物または
その薬理学的に許容される塩の投与量は、好ましくは１
ｋｇ当り１ｍｇ〜５０ｍｇの間であり、最も好ましく
は、哺乳動物体重１ｋｇ当り５ｍｇ〜２５ｍｇ、例え
ば、１〜１０ｍｇである。最も好ましくは、本発明範囲
内の経口投与用医薬組成物の単位投与量は式(Ｉ)の化合
物を約１.０ｇ以下を含有する。
【００６４】本発明の医薬組成物はここで記載の病態に
罹患した患者に、該病態の好ましくない症状を完全にま
たは部分的に緩和するために効果がある量を投与するこ
とができる。症状は不適当な細胞接着や細胞活性化によ
り、α４β７インテグリンにより仲介される前炎症媒体
を放出することにより、発症すると思われる。そのよう
な不適当な細胞接着またはシグナル伝達は、典型的には
内皮細胞表面上のＶＣＡＭ−１および／またはＭＡｄＣ
ＡＭの発現増加の結果によるものと予想される。ＶＣＡ
Ｍ−１、ＭＡｄＣＡＭおよび／またはＣＳ−１の発現増
加は正常な炎症応答または異常な炎症状態によるもので
あろう。いずれの場合にも、本発明の化合物の有効量
は、内皮細胞によるＶＣＡＭ−１および／またはＭＡｄ
ＣＡＭの発現増加による細胞接着増加を減少させる。病
態において観察される接着の５０％削減は接着の効果的
減少と考えられる。さらに好ましくは、ｅｘ ｖｉｖｏ
における接着が９０％減少される。最も好ましくは、Ｖ
ＣＡＭ−１、ＭＡｄＣＡＭおよび／またはＣＳ−１相互
反応に仲介される接着は有効投与量により完全に阻止さ
れる。臨床的には、いくつかのケースでは、化合物の効
果は組織または病変サイトへの白血細胞浸潤の減少とし
て観察される。ついで、治療効果を得るためには、本発
明の組成物は望ましくない症状を緩和するために不適当
な細胞接着または不適当な細胞活性化を減少または除去
する為に効果的な量を投与する。
【００６５】有効成分を単体で投与することが可能では
あるが、式(Ｉ)の化合物および薬理学的に許容される担
体を包含する医薬組成物として用いることが好ましい。
そのような製剤は本発明のさらなる特色である。
【００６６】ヒトおよび獣医学的医薬用途用の本発明の
製剤は、式(Ｉ)の化合物、および薬理学的に許容される
担体および時には、対象とした疾病または病態の治療に
有効であると一般的に知られている他の治療有効成分か
ら成る。担体は製剤の他の成分と反応せず、受容者にと
って有害ではないものでなければならない。
【００６７】製剤としては、経口、肺、眼、直腸、非経
口(皮下、筋肉内、および静脈内を含む)、関節内、局
所、経鼻吸入剤(エアゾールと共に)、またはバッカル投
与に適した製剤が挙げられる。そのような製剤には本分
野で既知の持続製剤が含まれる。経口および非経口投与
は好ましい投与体系である。
【００６８】製剤は単位投与形が適当であり、製薬分野
でよく知られたいずれの方法によっても調製できる。全
ての方法は有効成分を、１つまたはそれ以上補足成分で
ある担体と混合する工程を含む。一般的に、製剤は有効
成分を液体担体または細密に粉砕された固体担体、また
は両者と均一かつ完全に混合し、ついで、要すれば、生
成物を所望の形に成形することにより、調製される。
【００６９】経口投与に適した本発明の製剤は、カプセ
ル剤、カシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤等のそれぞれ分離し
た単位形で、各単位形は予め決定された量の有効成分
を、粉末、顆粒、または水性液体溶液または懸濁液の形
で含有する。他の用途の製剤は非水性液体を含み、水中
油乳剤や、油中水乳剤、エアゾール剤、クリーム剤また
は軟膏または経皮的に有効成分を投与するための経皮パ
ッチ剤への含浸剤の形で、要する患者に投与される。本
発明組成物の有効成分はそれを必要とする患者にボーラ
ス剤、舐剤、またはペースト剤の形でも投与できる。
【００７０】経口投与に適した医薬担体としては、例え
ば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等)、賦形
剤(乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソ
ルビット、グリシン等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等)、
崩壊剤(バレイショデンプン等)および湿潤剤(ラウリル
硫酸ナトリウム等)等を挙げることができる。一方、非
経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的
食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤とし
て、あるいは坐剤等とすることができる。
【００７１】フィラデルフィア製薬化学大学による“レ
ミントン：薬学の化学と実践”、１９改訂版、ｃ．１９
９５が、医薬組成物の解説書として参照される。本発明
によれば、化合物(Ｉ)は下記の方法により調製できる。
【００７２】製法Ａ
【化１１】 (式中、Ｒ4aはエステル基、および他の記号は前記と同
じである)
【００７３】式(Ｉ)の化合物またはその製薬学的に許容
される塩は以下の如く調製される。 (１)式(ＩＩ)の化合物、その塩、またはその反応誘導体
を式(ＩＩＩ)の化合物またはその塩と縮合し、(２)要す
れば、式(Ｉａ)の化合物のエステル基をカルボキシル基
に変換し、(３)さらに要すれば、得られた化合物のカル
ボキシル基をエステル基、アミド基、テトラゾリル基ま
たはその製薬学的に許容される塩に変換する。化合物
(ＩＩ)および／または(ＩＩＩ)の塩は、例えばトリフル
オロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、ナトリ
ウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩、バリウム塩や
カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の無機塩基との
塩が挙げられる。
【００７４】(１)縮合反応は通常のアミド結合合成のた
めの一般的な方法により行うことができる。化合物(Ｉ
Ｉ)またはその塩と化合物(ＩＩＩ)またはその塩との縮
合反応は塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、
Ｅｔ3Ｎなどの有機塩基、水素化アルカリ金属、アルカ
リ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩)の存在下また
は非存在下で、無溶媒下または適当な溶媒(例えば、塩
化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはその混合溶媒)中
で、縮合剤(例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬、ＤＣ
Ｃ、ＥＤＣまたはＣＤＩ)の存在下で行われる。
【００７５】反応は０℃から室温下(好ましくは室温下)
で行われる。
【００７６】化合物(ＩＩＩ)またはその塩と化合物(Ｉ
Ｉ)の反応性誘導体(例えば、酸ハライド、反応性エステ
ル、他のカルボン酸との混合酸無水物)との縮合反応は
塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ3Ｎな
どの有機塩基、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属)の存在下または非存在下
で、無溶媒下または適当な溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、
ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、または
その混合溶媒)中で行われる。
【００７７】反応は−３０℃から１００℃の間で行われ
る。
【００７８】(２)エステル基からカルボキシル基への変
換は常法で行われ、変換されるエステル基の種類により
選択される。例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨなどの塩基、
またはＨＣｌなどの酸を用いた加水分解、ＴＦＡ等酸処
理、パラジウム炭素などの触媒を用いた接触還元が挙げ
られる。エステル基は通常のエステルから選ばれ、例え
ば、低級アルキルエステル、低級アルケニルエステル、
低級アルキニルエステル、アリール低級アルキルエステ
ル(例えば、ベンジルエステル)、アリールエステル(例
えば、フェニルエステル)等が挙げられる。
【００７９】(３)カルボキシル基からエステル基、アミ
ド基またはテトラゾリル基への変換、または化合物をそ
の薬理学的に許容される塩への変換は常法により行われ
る。特に、カルボキシル基からエステル基またはアミド
基への変換は製法Ａ−(１)の方法と同様に行われる。カ
ルボキシル基からテトラゾリル基への変換は後記の工程
Ｎで述べる。
【００８０】製法Ｂ：
【化１２】 (式中、Ｘ1は脱離基、および他の記号は前記と同じであ
る)
【００８１】式(Ｉ)の化合物は以下の如く合成される。 (１)式(ＩＶ)の化合物を式(Ｖ)の化合物と反応させ； (２)要すれば、式(Ｉａ)の化合物のエステル基をカルボ
キシル基に変換し； (３)さらに要すれば、得られた化合物のカルボキシル基
をエステル基、アミド基、テトラゾリル基またはその製
薬学的に許容される塩に変換する。Ｘ1の脱離基として
はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
基が挙げられる。
【００８２】(１)カップリング反応は通常のアリールカ
ップリング方法により行われる。例えば、スズキカップ
リング方法(スズキカップリング方法の参考：(ａ)スズ
キら、Synth. Commun., 1981, 11, 513、(ｂ) スズキ、
Pure and Appl. Chem., 1985, 57, 1749-1758、(ｃ) ス
ズキら、Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483、(ｄ)シエ
ーら、J. Org. Chem., 1992, 57, 379-381、(ｅ)マーチ
ンら、Acta Chemica Scandinavica, 1993, 47, 221-23
0)。
【００８３】カップリング反応は、例えば室温から１０
０℃の間で、好ましくは、８０℃から１００℃の間で、
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよび
塩基(例えば炭酸カリウム等の無機塩基)の存在下、有機
溶媒中で行われる。有機溶媒はカップリング反応を阻害
しないものであればよく、例えば、トルエン、ＤＭＥ、
ＤＭＦ、水またはその混合溶媒が挙げられる。
【００８４】(２)エステル基からカルボキシル基への変
換は製法Ａ−(２)と同様に行われる。 (３)カルボキシル基からエステル基、アミド基またはテ
トラゾリル基への変換、または化合物をその薬理学的に
許容される塩への変換は製法Ａ−(３)と同様に行われ
る。
【００８５】製法Ｃ：
【化１３】 (式中、記号は前記と同じである)
【００８６】式(Ｉ)の化合物はまた以下の如く合成され
る。 (１)化合物(ＩＶ)を対応する有機スズ化合物(例えば式
(ＶＩＩ)の化合物)に変換し； (２)化合物(ＶＩＩ)を式(ＶＩＩＩ)： Ｒ6−Ｘ (ＶＩＩＩ) (式中、Ｘは脱離基、およびＲ6は前記と同じである)の
化合物と反応させ； (３)要すれば、式(Ｉａ)の化合物のエステル基をカルボ
キシル基に変換し；および (４)さらに要すれば、得られた化合物のカルボキシル基
をエステル基、アミド基、テトラゾリル基またはその製
薬学的に許容される塩に変換する。脱離基Ｘとしてはハ
ロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基が
挙げられる。
【００８７】(１)化合物(ＩＶ)から有機スズ化合物(Ｖ
ＩＩ)への変換は、例えば、化合物(ＩＶ)をヘキサアル
キル二スズ(例えばヘキサメチル二スズ)と、室温から１
５０℃(好ましくは８０℃から１１０℃)の間で、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよび付加剤
(例えばＬｉＣｌ)の存在下、有機溶媒(例えば、ジオキ
サン、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、水またはその混合溶
媒)中で行うことができる。
【００８８】(２)カップリング反応は通常のアリールカ
ップリング方法、例えばスティルカップリング方法(ス
ティルカップリング方法の参照：スティルら、Angew. C
hem.Int. Ed. Engl., 25, 508 (1986))により行われ
る。カップリング反応は、例えば室温から１５０℃の間
(好ましくは、８０℃から１２０℃の間)で、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、有機溶
媒(例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、水またはその
混合溶媒)中で行われる。
【００８９】(３)エステル基からカルボキシル基への変
換は製法Ａ−(２)と同様に行われる。
【００９０】(４)カルボキシル基からエステル基、また
はアミドまたはテトラゾリル基への変換、または化合物
をその薬理学的に許容される塩への変換は製法Ａ−(３)
と同様に行われる。
【００９１】化合物(ＩＶ)は化合物(ＩＩａ)：
【化１４】 (式中、Ｙはハロゲン原子、および他の記号は前記と同
じである)と化合物(ＩＩＩａ)：
【００９２】
【化１５】 (式中記号は他の記号は前記と同じである)またはその塩
を通常のペプチド合成方法により、上記の化合物(ＩＩ
Ｉ)またはその塩と化合物(ＩＩ)の反応性誘導体(例えば
酸ハライド)との縮合反応と同様にして合成することが
できる。
【００９３】化合物(ＩＶ)はまた下記の如く合成でき
る。 (１)化合物(ＩＩａ)を式(ＩＩＩｂ)：
【化１６】 (式中、記号は前記と同じである)の化合物、またはその
塩と上記と同様に縮合させ； (２)得られた化合物のヒドロキシ基を常法により脱離基
に変換させる。例えば、ヒドロキシ基からトリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基への変換は、０℃で無水トリ
フルオロメタンスルホン酸を用いて、塩基(例えばピリ
ジン、ＮＥｔ3、ＤＩＥＡ)の存在下、有機溶媒(例え
ば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦまたはその混合溶媒)中で行う
ことが出来る。
【００９４】化合物(ＩＩ)は下記の如く合成できる。 (１)式(ＶＩａ)：
【化１７】 (式中、Ｐはアミノ基の保護基、および他の記号は前記
と同じ)の化合物と化合物(Ｖ)を、スズキカップリング
方法として知られている通常のアリールカップリング方
法により縮合させ； (２)得られた化合物のアミノ基の保護基を除く。
【００９５】アミノ基の保護基は通常のアミノ基の保護
基から選択され、例えば、置換または非置換アリール低
級アルコキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基)、
低級アルコキシカルボニル基(例えば、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基)等が挙げられる。
【００９６】アミノ基の保護基の除去は常法により行わ
れ、その方法は除かれる保護基の種類によって選択され
るべきであり、例えば、触媒(例えば、パラジウム炭素)
を用いた接触還元、酸(例えばＴＦＡ)処理が挙げられ
る。縮合反応は化合物(ＩＶ)と(Ｖ)のカップリング反応
と同様に行われる。
【００９７】Ｘ1がトリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基である化合物(ＶＩａ)は式(ＶＩｂ)：
【化１８】 (式中、記号は前記と同じである)の化合物と無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸を化合物(ＩＶ)の合成と同様に
して合成することができる。
【００９８】化合物(Ｖ)は常法により合成できる(参
照：(ａ)クイヴィラら、J. Am. Chem.Soc., 1961, 83,
2159；(ｂ)ゲラルド、The Chemistry of Boron; Academ
ic Press: New York, 1961；(ｃ)ムタティース、The Ch
emistry of Boron and its Compounds; Wiley: New Yor
k, 1967；(ｄ)アラマンサら、J. Am. Chem. Soc., 199
4, 116, 11723-11736)：
【００９９】(１)置換または非置換アリールリチウムま
たは置換または非置換ヘテロアリールリチウムをトリメ
チルボレートと、−１００℃から室温の間で、有機溶媒
(例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦまたはその混合溶
媒)中反応させ； (２)得られた化合物を常法により加水分解する。加水分
解は室温下有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、ＴＨ
Ｆまたはその混合溶媒)中、温和酸(例えば、ＡｃＯＨま
たはクエン酸)の存在下行われる。本発明の目的化合物
(Ｉ)は互いに変換できる。本発明の化合物(Ｉ)から他の
本発明の化合物(Ｉ)への変換は、有機溶媒中、置換基の
種類により下記の工程(工程Ａ−Ｗ)の一つを選択するこ
とにより行われる。有機溶媒は該工程を阻害しないもの
を選択する。
【０１００】工程Ａ：カルボニル基の還元 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がヒドロキシ
メチルなどのヒドロキシ低級アルキル基または低級アル
キル−ＣＨ(ＯＨ)−基である化合物(Ｉ)は、対応するＲ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がカルボキシル
基、ホルミル基、または低級アルキル−ＣＯ−である化
合物(Ｉ)を還元することにより得られる。還元反応はボ
ラン、水素化ホウ素アルカリ金属(例えば、水素化ホウ
素ナトリウム)などの還元剤を用い、０℃〜室温下、有
機溶媒(メタノール、エタノール、ＴＨＦまたはその混
合溶媒)中、常法により行われる。
【０１０１】工程Ｂ：ホルミル基の酸化 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がカルボキシ
ル基である化合物(Ｉ)は、対応するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ5、またはＲ6の置換基がホルミル基である化合物(Ｉ)
を酸化することにより得られる。酸化反応はＫＭｎＯ4
などの酸化剤を用い、０℃〜５０℃(好ましくは３０℃
〜５０℃)で、アセトンなどの有機溶媒、水またはその
混合溶媒中、常法により行われる
【０１０２】工程Ｃ：ニトロ基の還元 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がアミノ基で
あるかまたはアミノ基を有する化合物(Ｉ)は、対応する
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がニトロ基で
あるかまたはニトロ基を有する化合物(Ｉ)を還元するこ
とにより得られる。還元反応は１)ラネーニッケルやパ
ラジウム炭素などの還元剤を用い、水素雰囲気下、室温
で、メタノールなどの有機溶媒、水、またはその混合溶
媒中での接触還元、２)金属および無機酸(例えばＦｅ／
ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ等)を用いた化学還元、または３)
Ｎａ2Ｓ2Ｏ4などの還元剤を用いた、メタノール、エタ
ノール、水、またはその混合溶媒などの適当な溶媒中、
または無溶媒で、０℃から８０℃の温度での還元等、常
法により行われる。
【０１０３】工程Ｄ：保護基の除法 (Ｄ−１)Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がア
ミノ基であるかまたはアミノ基を有する化合物(Ｉ)は、
対応するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がＮ
−保護アミノ基であるかまたはＮ−保護アミノ基を有
し、保護基がアミノ基の通常の保護基(例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等)である
化合物(Ｉ)のアミノ基を脱保護することにより得られ
る。脱保護反応は、除かれる保護基の種類により選択さ
れた常法により行われ、例えば、１)パラジウム炭素を
水素雰囲気下で用いた接触還元、２)塩化水素またはＴ
ＦＡなどの酸処理、３)ピペリジンなどのアミン処理、
４)ウィルキンソン触媒などの触媒処理によって、室温
下、または加熱下、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、メタノール、
エタノール、アセトニトリルなどの有機溶媒中、または
無溶媒で行うことができる。
【０１０４】(Ｄ−２)Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6
の置換基がスルファモイル基である化合物(Ｉ)は、対応
するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がＮ−保
護スルファモイル基であり、保護基がスルファモイル基
の通常の保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基等である
化合物(Ｉ)を脱保護することにより得られる。脱保護反
応は、除かれる保護基の種類により選択された常法によ
り行われ、例えば、ＴＦＡなどの酸で、室温下、ＣＨ2
Ｃｌ2などの有機溶媒中、または無溶媒で行うことがで
きる。
【０１０５】(Ｄ−３)Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、また
はＲ6の置換基がカルボキシル基であるか、またはカル
ボキシル基を有する化合物(Ｉ)は、対応するＲ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、またはＲ6の置換基が保護されたカルボ
キシル基であるか、または保護されたカルボキシル基を
有し、保護基がカルボキシル基の通常の保護基(例え
ば、低級アルキル基、アリール低級アルキル基等)であ
る化合物(Ｉ)を脱保護することにより得られる。脱保護
反応は、除かれる保護基の種類により選択された常法に
より行われ、例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなど
の塩基または塩酸などの酸を用いた加水分解、ＴＦＡ等
の酸による処理、パラジウム炭素などの触媒を用いた接
触還元で、室温下、メタノール、エタノール、ＴＨＦな
どの有機溶媒中、または無溶媒下で行うことができる。
【０１０６】(Ｄ−４)Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6
の置換基が水酸基であるか、または水酸基を有する化合
物(Ｉ)は、対応するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の
置換基が保護された水酸基であるか、または保護された
水酸基を有し、保護基が水酸基の通常の保護基(例え
ば、メチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニ
ル基等)である化合物(Ｉ)を脱保護することにより得ら
れる。脱保護反応は、除かれる保護基の種類により選択
された常法により行われ、例えば、メトキシ基の脱メチ
ル化はＢＢｒ3による処理、メトキシメチル基の除去は
−７８℃から室温下、ＣＨ2Ｃｌ2やメタノールなどの有
機溶媒中、塩酸処理により行うことができる。
【０１０７】工程Ｅ：アミノ基のアシル化 (Ｅ−１)Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がＮ
−アシルアミノ基、例えば、低級アルカノイルアミノ
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アリールカル
ボニルアミノ基、３−クロロスルホニルウレイド基など
のクロロスルホニルカルバモイルアミノ基、３−低級ア
ルキルウレイド基などの低級アルキルカルバモイルアミ
ノ基、３−(置換または非置換アリール)ウレイド基など
の置換または非置換アリールカルバモイルアミノ基、３
−低級アルキルチオウレイド基、３−フェニル低級アル
キルチオウレイド基などの置換または非置換低級アルキ
ルチオカルバモイルアミノ基である化合物(Ｉ)は、対応
するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がアミノ
基である化合物(Ｉ)をＮ−アシル化することにより得ら
れる。Ｎ−アシル化反応は、１)低級アルカノイルハラ
イド、無水低級アルカン酸、低級アルキルハロゲノホル
メート、アリールカルボニルハライド、クロロスルホニ
ルイソシアネート、低級アルキルイソシアネート、置換
または非置換アリールイソシアネートまたは低級アルキ
ルイソシアネートなどのアシル化剤、または２)低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルカルバモイ
ルアミノ基、置換または非置換アリールカルバモイルア
ミノ基、置換または非置換低級アルキルチオカルバモイ
ルアミノ基を合成する場合は、ＣＤＩ、チオＣＤＩなど
の縮合剤、および必要なアミンまたはアルコールを用い
て、０℃〜１００℃(好ましくは室温から９０℃)の間
で、ＤＩＥＡ、ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウムなどの塩基の存在下、または非存在下、ＴＨＦ、
アセトニトリル、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、トルエン、また
はその混合溶媒などの有機溶媒中、常法により行われ
る。
【０１０８】(Ｅ−２)Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6
の置換基がメタンスルホニルアミノ基などのＮ−低級ア
ルキルスルホニルアミノ基、ｐ−トルエンスルホニルア
ミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基などのＮ−置換ま
たは非置換アリールスルホニルアミノ基、またはキノリ
ノスルホニルアミノ基などのＮ−置換または非置換ヘテ
ロアリールスルホニルアミノ基である化合物(Ｉ)は、対
応するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がアミ
ノ基である化合物(Ｉ)をＮ−スルホニル化することによ
り得られる。Ｎ−スルホニル化反応は、低級アルキルス
ルホニルハライド、置換または非置換アリールスルホニ
ルハライドまたは置換または非置換ヘテロアリールスル
ホニルハライドを、ピリジン、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、
０℃から室温の間で(好ましくは室温下)、ＣＨ2Ｃｌ2、
ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエン、またはそ
の混合溶媒などの有機溶媒中、常法により行われる。
【０１０９】(Ｅ−３)Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6
の置換基がウレイド基である化合物(Ｉ)は、対応するＲ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基が３−クロロス
ルホニルウレイド基である化合物(Ｉ)を加水分解するこ
とにより得られる。加水分解はＬｉＯＨ、ＮａＯＨ等の
塩基またはＨＣｌなどの酸を用いて、室温下、ＴＨＦ、
ＣＨ3ＣＮ、ＤＭＦ、水またはその混合溶媒などの適当
な溶媒中で行うことができる。
【０１１０】工程Ｆ：水酸基のアルキル化 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基が置換または
非置換ヘテロシクロアルキル低級アルコキシ基(例え
ば、置換または非置換ピペリジル低級アルコキシ基、置
換または非置換ピロリジニル低級アルコキシ基)、アリ
ール低級アルコキシ基、ヘテロアリール低級アルコキシ
基(例えば、ピリジル低級アルコキシ基、置換または非
置換チアゾリル置換アルコキシ基、置換または非置換イ
ソキサゾリル低級アルコキシ基、置換または非置換チエ
ニル低級アルコキシ基)、低級アルコキシカルボニル低
級アルコキシ基、カルボキシ低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ低級アルコキシ基、シアノ低級アルコキシ基、また
は低級アルコキシ基などの置換または非置換低級アルコ
キシ基である化合物(Ｉ)は、対応するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ5、またはＲ6の置換基がヒドロキシ基である化合物
(Ｉ)をアルキル化し、ついで要すれば、カルボキシル基
または水酸基の保護基を常法により脱保護することによ
り得られる。アルキル化反応は、置換基を有しないハロ
ゲン化低級アルカン(例えば、沃化メチル)、または置換
または非置換アリール基(例えば、ベンジルブロミドな
どの非置換アリール低級アルキルハライド)、置換また
は非置換ヘテロアリール基(例えば、ピリジルメチルブ
ロミド、イソキサゾリルメチルブロミド、チアゾリルメ
チルブロミドなどの置換または非置換ヘテロアリール低
級アルキルハライド)、ヘテロシクロアルキル基(例え
ば、Ｎ−低級アルキルピロリジニル低級アルキルブロミ
ド、Ｎ−低級アルキルピペリジル低級アルキルブロミド
などの置換へテロシクロアルキル低級アルキルハライ
ド)、低級アルコキシカルボニル基(例えば、ブロモ酢酸
メチルなどのハロゲノアルカン酸低級アルキルエステ
ル)、またはシアノ基(例えば、ブロモアセトニトリル)
などの置換基を有したハロゲン化低級アルカンを用い
て、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム等の塩基の存在下、室温から５０℃の間で、ＣＨ
2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエンな
どの有機溶媒中、常法により行われる。
【０１１１】アルキル化反応はミツノブ反応などの通常
のアルキル化法を用いて行われる(ミツノブ反応の参
照：(ａ)ミツノブ、Synthesis, 1-28, (1981)；(ｂ)ヒ
ュウ、Organic Reactions, 42, 335 (1992)；ミツハシ
ら、J. Am. Chem. Soc., 94,26 (1972))。
【０１１２】工程Ｇ：水酸基のハロゲン化反応 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がハロゲン化
低級アルキル基である化合物(Ｉ)は、対応するＲ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がヒドロキシ低級ア
ルキル基である化合物(Ｉ)をハロゲン化することにより
得られる。ハロゲン化反応は、例えば、ＣＢｒ4などの
テトラハロメタンとトリフェニルホスフィンを組み合わ
せて用い、室温下ＣＨ2Ｃｌ2などの有機溶媒中で、常法
により行うことができる。
【０１１３】工程Ｈ：ハロゲン化アルキル基のアルコキ
シアルキル基への変換 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基が低級アルコ
キシ低級アルキル基である化合物(Ｉ)は、対応する
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がハロゲン化
低級アルキル基である化合物(Ｉ)を、ナトリウムメトキ
シドなどのアルカリ金属低級アルコキシドと、室温下、
ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルなどの有機溶媒中反応
させることにより得られる。
【０１１４】工程Ｉ：カルボキシル基のカルバモイル基
への変換 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、またはＲ6の置換基がＮ−低
級アルキルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−(低級アルキル)(低
級アルキル)カルバモイル基、Ｎ−(ヒドロキシ低級アル
キル)カルバモイル基、Ｎ−(モルホリノ低級アルキル)
カルバモイル基、Ｎ−(アリール低級アルキル)カルバモ
イル基、Ｎ−低級アルカンスルホニルカルバモイル基、
ヒドロキシカルバモイル基、カルバモイル基などの置換
または非置換カルバモイル基である化合物(Ｉ)は、対応
するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、またはＲ6の置換基がカ
ルボキシル基である化合物(Ｉ)を、置換または非置換ア
ミン(例えば低級アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−(低級アルキ
ル)(低級アルキル)アミン、(ヒドロキシ低級アルキル)
アミン、(モルホリノ低級アルキル)アミン、(アリール
低級アルキル)アミン、ヒドロキシアミン、アンモニア)
又は低級アルカンスルホンアミドと縮合することにより
得られる。縮合反応は上記の化合物(ＩＩ)および(ＩＩ
Ｉ)の縮合反応と同様に、通常のペプチド合成反応によ
り行うことができる。
【０１１５】工程Ｊ：還元アルキル化 (Ｊ−１)Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がア
ミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル
基またはアリールアミノ低級アルキル基である化合物
(Ｉ)は、対応するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置
換基がホルミル基である化合物(Ｉ)を、対応するアンモ
ニア、低級アルキルアミンまたはアリールアミンを還元
的アルキル化することにより得られる。還元的アルキル
化反応は、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤
と、塩酸などの酸を、室温下、メタノール、ＴＨＦ、ジ
オキサン、またはその混合溶媒などの有機溶媒中で用い
て、常法により行うことができる。
【０１１６】(Ｊ−２)Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6
の置換基がＮ,Ｎ−ジメチルアミノ基である化合物(Ｉ)
は、対応するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基
がアミノ基である化合物(Ｉ)を、還元的アルキル化する
ことにより得られる。還元的アルキル化反応は、ホルム
アルデヒド、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元
剤および塩酸などの酸を、室温下、メタノール、エタノ
ール、ＴＨＦ、ジオキサンなどの有機溶媒中、または
水、またはその混合溶媒中で用いて、常法により行うこ
とができる。
【０１１７】工程Ｋ：ウィティッヒ反応 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基が低級アルコ
キシカルボニルエテニル基である化合物(Ｉ)は、対応す
るＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がホルミル
基である化合物(Ｉ)から、ウィティッヒ反応により得ら
れる。ウィティッヒ反応は、例えば、トリフェニルホス
ホラニリデン酢酸低級アルキルエステルを用いて、５０
℃から１００℃の温度下、トルエン、ＴＨＦなどの有機
溶媒中で、常法により行うことができる。
【０１１８】工程Ｌ：ハロゲン化アルキル基のアミノア
ルキル基への変換 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基が、置換また
は非置換アミノ基、置換または非置換ピペリジニル基、
置換または非置換モルホリノ基、酸化されていてもよい
チオモルホリノ基、置換または非置換ピペラジニル基、
または置換または非置換ピロリジニル基で置換された低
級アルキル基である化合物(Ｉ)は、対応するＲ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がハロゲン化低級アルキ
ル基である化合物(Ｉ)を、室温下または冷却下、ＤＭ
Ｆ、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2などの有機溶媒中、または無溶
媒下、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡなどの塩基の存在下または非
存在下で、必要なアミンと反応させることにより行うこ
とができる。特に、Ｒ1およびＲ5が水素原子で、Ｒ2お
よびＲ3がハロゲン原子、およびＲ6が低級アルコキシ基
と、置換または非置換アミノ基、置換または非置換ピペ
リジニル基、置換または非置換モルホリノ基、置換また
は非置換ピペラジニル基および置換または非置換ピロリ
ジニル基から選ばれる基で置換された低級アルキル基で
置換されたフェニル基である化合物(Ｉ)は、対応するＲ
1およびＲ5が水素原子で、Ｒ2およびＲ3がハロゲン原
子、およびＲ6が低級アルコキシ基、およびハロゲノ低
級アルキル基で置換されたフェニル基である化合物(Ｉ)
を、置換または非置換アンモニア、置換または非置換ピ
ペリジン、置換または非置換モルホリン、置換または非
置換ピペラジン、および置換または非置換ピロリジンな
どの必要なアミンと反応させることにより得られる。反
応は上記のとおり行うことができる。
【０１１９】工程Ｍ：カルボニル基のチオカルボニル基
への変換 Ｚが硫黄原子である化合物(Ｉ)はＺが酸素原子である化
合物(Ｉ)をローソン試薬と、トルエン、キシレンなどの
適当な有機溶媒中、５０℃から１５０℃の間で反応させ
ることにより得られる。
【０１２０】工程Ｎ：カルボキシル基のテトラゾリル基
への変換 Ｒ4がテトラゾリル基である化合物(Ｉ)は、Ｒ4がカルボ
キシル基である化合物(Ｉ)から、J. Med. Chem., 41, 1
513-1518, 1998に記載の方法により得られる。この工程
の概略は下記の反応式に示す。
【化１９】
【０１２１】工程Ｏ：カルボキシル基からアルコキシカ
ルボニル基への変換 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、またはＲ6の置換基が、置換
または非置換低級アルコキシカルボニル基である化合物
(Ｉ)は、対応するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、またはＲ6
の置換基がカルボキシル基である化合物(Ｉ)を、ハロゲ
ノ低級アルコール、ピリジル低級アルコール、低級アル
キルアミノ低級アルコール、低級アルコキシ低級アルコ
ールなどの置換または非置換低級アルコールと縮合する
ことにより得られる。縮合反応は上記の製法Ａ−(３)と
同様の通常のエステル合成の常法により行うことができ
る。
【０１２２】工程Ｐ：水酸基の還元 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基が低級アルキ
ル基である化合物(Ｉ)は、対応するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ5、またはＲ6の置換基がヒドロキシ−低級アルキル基
である化合物(Ｉ)を還元することにより得られる。還元
反応はシラン化合物(例えばＥｔ3ＳｉＨ)などの還元剤
をＢＦ3、ＴｉＣｌ4などのルイス酸の存在下、アセトニ
トリル、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦなどの適当な有機溶媒中、
０℃から−７８℃の間の温度下用いることにより行われ
る。
【０１２３】工程Ｑ：フェニル基のハロゲン化反応 Ｒ6が置換または非置換ハロゲノフェニル基である化合
物(Ｉ)は、対応するＲ6が置換または非置換フェニル基
である化合物(Ｉ)を、Ｂｕ4ＮＢｒ3、３,５−ジクロロ
−１−フルオロピリジニウムトリフレートなどのハロゲ
ン化剤と、アセトニトリル、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦなどの
適当な溶媒中、室温下、または加熱下反応させることに
より得られる。
【０１２４】工程Ｒ：フェニル基のニトロ化反応 Ｒ6が置換または非置換ニトロフェニル基である化合物
(Ｉ)は、対応するＲ6が置換または非置換フェニル基で
ある化合物(Ｉ)を、ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノー
ル、エタノールなどの適当な溶媒中、室温から１００℃
の温度で、硝酸と反応させることにより行うことができ
る。
【０１２５】工程Ｓ：フェニル基のカルバモイルフェニ
ル基への変換 Ｒ6が置換または非置換カルバモイルフェニル基である
化合物(Ｉ)は、１)対応するＲ6が置換または非置換フェ
ニル基である化合物(Ｉ)を、クロロスルホニルイソシア
ネートと反応させ、２)得られた化合物を加水分解する
ことにより得られる。化合物(Ｉ)とイソシアネート化合
物の反応は、アセトニトリル、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦなど
の適当な溶媒中、０℃から室温の間で行うことができ
る。加水分解はアセトニトリル、水などの適当な溶媒
中、室温から１００℃の間で、塩酸、硝酸、硫酸などの
酸と反応させて行うことができる。
【０１２６】工程Ｔ：アルカノイル基のイミノアルキル
基への変換 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、またはＲ6の置換基がヒドロキシ
イミノ低級アルキル基または低級アルコキシイミノ低級
アルキル基である化合物(Ｉ)は、対応するＲ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ5、またはＲ6の置換基が低級アルカノイル基であ
る化合物(Ｉ)を、ヒドロキシアミンまたは低級アルコキ
シアミンと、メタノール、エタノール、ＰｒＯＨ、Ｂｕ
ＯＨなどの低級アルコールやアセトニトリルなどの適当
な溶媒中、ＮａＯＡｃなどの酢酸アルカリ金属などの塩
基と、室温下または加熱下で反応させて得ることができ
る。
【０１２７】工程Ｕ：ハロゲン原子の複素環基への変換 Ｒ1、Ｒ2またはＲ3が置換または非置換複素環基である
化合物(Ｉ)は、対応するＲ1、Ｒ2またはＲ3がハロゲン
原子である化合物(Ｉ)を、置換または非置換ヘテロサイ
クリックボロン酸と、スズキカップリング法などの通常
のアリールカップリング方法を用いて反応させることに
より得られる。カップリング反応は製法Ａに記載の工程
に従って行うことができる。
【０１２８】工程Ｖ：硫黄原子の酸化 Ｒ6の置換基が低級アルキルスルフィニル基、低級アル
キルスルホニル基、チオモルホリノ低級アルキルＳ−オ
キシド基、またはチオモルホリノ−低級アルキルＳ,Ｓ
−ジオキシド基である化合物(Ｉ)は、対応するＲ6の置
換基が低級アルキルチオ基またはチオモルホリノ低級ア
ルキル基である化合物(Ｉ)を、ｍＣＰＢＡ、過酸化水
素、ＡｃＯＯＨなどの過酸などの酸化剤と、ＣＨ2Ｃｌ2
などの適当な溶媒中、室温下または冷却下で酸化するこ
とにより得られる。
【０１２９】工程Ｗ：ヒドロキシ低級アルキル基のイミ
ド化 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ6の置換基が、スクシンイミド基
か低級アルキル基で置換されていてもよい２,５−ジオ
キソ−１−イミダゾリジニル基で置換された低級アルキ
ル基である化合物(Ｉ)は、対応するＲ1、Ｒ2、Ｒ3また
はＲ6の置換基がヒドロキシ低級アルキル基である化合
物(Ｉ)をイミド化することにより得られる。イミド化反
応は、その参照文献を工程Ｆで述べた、ミツノブ反応な
どの常法により行うことができる。反応は化合物(Ｉ)を
ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート(例えばジエチ
ルアゾジカルボキシレート)、トリ低級アルキル−また
はトリアリールホスフィン(例えばトリフェニルホスフ
ィン)およびスクシンイミド、低級アルキル基で置換さ
れていてもよいヒダントインなどの必要なイミドと、ジ
エチルエーテルおよびＴＨＦなどの適当な有機溶媒中、
−２０℃から５０℃の間で、反応させることにより行わ
れる。
【０１３０】本発明の有効成分は下記の製造例で例示さ
れるが、これらに限定されるものではない。 製造例 製造例１：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２
−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル(１Ａ)およびＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)
−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
(１Ｂ) １)ピリジン(３.５８ｍＬ)をＮ−(ｔ−ブトキシカルボ
ニル)−Ｌ−チロシンメチルエステル(４.３６ｇ)／無水
塩化メチレン(１００ｍＬ)溶液に窒素下で加えた。溶液
を０℃まで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸
(３ｍＬ)を撹拌しながら滴下した。添加を終えた後、氷
浴を除き、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を
水、１Ｎ塩酸および水で順次洗浄した。生じた塩化メチ
レン溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液続いて水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液、
トルエン／酢酸エチル(９：１))で精製してＮ−(ｔ−ブ
トキシカルボニル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニ
ル)−Ｌ−チロシンメチルエステル(６.２ｇ)を得た。Ｅ
ＳＭＳ：m/z ５００(ＭＨ+)。 ２)２−メトキシベンゼンボロン酸(０.４４６ｇ)および
無水炭酸カリウム(０.８４ｇ)のトルエン／ＤＭＦ(２５
ｍＬ／２.５ｍＬ)混合物に窒素下で、上記で得た生成物
(１.０ｇ)のトルエン(５ｍＬ)溶液を加えた。Ｐｄ(ＰＰ
ｈ3)4(０.４８ｇ)を加え、混合物を８０℃で２４時間加
熱した。混合物を冷却、セライト濾過し、蒸発させた。
残渣を酢酸エチルに溶かし、水洗した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥、蒸発させ、粗物質をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル
／ヘキサン(１／３))精製を行なって、Ｎ−(ｔ−ブトキ
シカルボニル)−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル(０.６４ｇ)を得た。Ｅ
ＳＭＳ：m/z ３８６(ＭＨ+)。 ３)上記で得た生成物(２.９７ｇ)の塩化メチレン(２０
ｍＬ)溶液に、ＴＦＡ(２０ｍＬ)を加え、混合物を１.５
時間撹拌した。溶液を蒸発させた。残渣を塩化メチレン
(２０ｍＬ)に溶解させ、溶液を蒸発させた。本工程をさ
らにもう１回繰り返し、最終的に残渣を高真空下で乾燥
して４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル・ＴＦＡ塩(２.９３ｇ)を得た。ＥＳ
ＭＳ：m/z２８６(ＭＨ+)。 ４)上記で得た生成物(２.３ｇ)のＤＩＥＡ(２.２４ｇ)
を含有した塩化メチレン(３０ｍＬ)溶液に０℃で、塩化
２,６−ジクロロベンゾイル(０.９９ｍＬ)溶液を撹拌し
ながら加えた。混合物を室温まで昇温させ、２４時間撹
拌した。混合物を水、１Ｎ 塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウムおよび食塩水で順次洗浄した。生じた塩化メチレン
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて、粗物質を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出
液、酢酸エチル／ヘキサン(１／４))精製を行って、Ｎ
−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−メトキシフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(１.６
４ｇ)(１Ａ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４５８(ＭＨ+)。 ５)上記で得た生成物(０.１ｇ)をＴＨＦ／メタノール
(５ｍＬ／２ｍＬ)混合液に溶解した。ＬｉＯＨ(モノ水
和物、１４ｍｇ)の水(２ｍＬ)溶液を加え、混合物を室
温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水で処
理した。生じた混合物を１Ｎ 塩酸でｐＨ２に調節し、
混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、乾燥、蒸発させてＮ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラ
ニン(０.０８ｇ)(１Ｂ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４４４
(ＭＨ+)。融点２１１℃。
【０１３１】製造例２：Ｎ−[(Ｓ)−２−フェニルプロ
ピオニル]−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニ
ルアラニン １)４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル・塩酸塩(０.０３ｇ)、(Ｓ)−２−フ
ェニルプロピオン酸(０.０１４ｇ)、ＥＤＣ(０.０２
ｇ)、ＨＯＢＴ(０.０２１ｇ)およびＤＩＥＡ(０.０３４
ｍＬ)のＤＭＦ(５ｍＬ)混合物を室温で１８時間撹拌し
た。ＤＭＦを除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で分配
した。有機層を蒸発させ、１０％クエン酸、飽和炭酸水
素ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄した。生じた有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させ、残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液、塩
化メチレン／酢酸エチル(９：１))精製を行って、Ｎ−
[(Ｓ)−２−フェニルプロピオニル]−４−(２−メトキ
シフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
(０.０３１ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４１７(Ｍ
Ｈ+)。 ２)上記で得た生成物(０.０３１ｇ)をＴＨＦ／メタノー
ル(３ｍＬ／０.３ｍＬ)混合液に溶解した。２Ｎ Ｌｉ
ＯＨ(０.０７ｍＬ)を加え、混合物を室温で３時間撹拌
した。混合物を蒸発させ、残渣を水で処理した。生じた
混合物を１Ｎ 塩酸でｐＨ２に調節し、混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、蒸発
させて標記化合物(０.０２ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
４０３(ＭＨ+)。
【０１３２】製造例３：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾ
イル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニ
ルアラニン １)２,６−ジメトキシベンゼンボロン酸(０.５ｇ)をＤ
ＭＥ(１０ｍＬ)に溶解した。該溶液に炭酸カリウム(０.
７ｇ)、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｏ−(トリフル
オロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシンメチルエステル
(０.４ｇ)、Ｐｄ(ＰＰＨ3)4(０.６ｇ)および水(０.２ｍ
Ｌ)を加えた。生じた混合物を８０℃まで終夜加熱し
た。酢酸エチルおよび水を該混合物に連続して加えた。
酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(１：２))精製を行
って、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２,６−ジ
メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル(３８０ｍｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物にＣＦ3ＣＯＯＨ(５ｍＬ)を加え、
混合物を室温で４時間撹拌した。過剰のＣＦ3ＣＯＯＨ
を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥、蒸発させて、４−(２,６−ジメトキシフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(２６０
ｍｇ)を得た。 ３)上記で得た生成物(１４０ｍｇ)を乾燥塩化メチレン
(１０ｍＬ)に溶解した。該混合物にＥｔ3Ｎ(０.１５ｍ
Ｌ)および塩化２,６−ジフルオロベンゾイル(７２μＬ)
を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。塩化メチレン
を加え、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸
発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィー(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(１：２))精
製を行って、Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４
−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル(１６０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
４５５(ＭＨ+)。 ４)ＬｉＯＨ(モノ水和物、１２ｍｇ)の水(０.４ｍＬ)溶
液を、上記で得た生成物(９０ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶
液に加えた。数滴のメタノールを加え、混合物を室温で
終夜撹拌した。過剰の有機溶媒を減圧下で除去し、残渣
に水を加え、生じた溶液を１０％クエン酸で酸性化し
た。生じた固体を濾過して集め、水洗、乾燥して標記化
合物(７０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４４１(Ｍ
Ｈ+)。
【０１３３】製造例４：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２−チエニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル(４Ａ)および：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２−チエニル)−Ｌ−フェニルアラニン(４
Ｂ) １)２−チエニルボロン酸(１.１３５ｇ)および無水炭酸
カリウム(２.２３ｇ)のトルエン／ＤＭＦ(７５ｍＬ／
７.５ｍＬ)混合物に窒素下で、Ｎ−(ｔ−ブトキシカル
ボニル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−
チロシンメチルエステル(３.４２ｇ)のトルエン(５ｍ
Ｌ)溶液を加えた。Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(１.４ｇ)を加え、混
合物を８０℃で２４時間加熱した。製造例１に示すとお
りに通常のワークアップ後、粗物質をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル／
ヘキサン(１：３))精製を行って、Ｎ−(ｔ−ブトキシカ
ルボニル)−４−(２−チエニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル(１.８１ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
３６２(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(１.５３ｇ)の塩化メチレン(２５
ｍＬ)溶液にＴＦＡ(２５ｍＬ)を加え、混合物を室温で
１.５時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣を塩化
メチレン(２０ｍＬ)および飽和炭酸水素ナトリウムで分
配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させて４−(２−チエニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルを得た。該遊離塩基を１
０％塩酸のジエチルエーテル溶液で処理し、塩酸塩(１.
０３６ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z２６２(ＭＨ+)。 ３)上記で得た塩酸塩(０.２ｇ)のＤＩＥＡ(０.４２ｍ
Ｌ)を含有した塩化メチレン(５ｍＬ)混合物に０℃で、
塩化２,６−ジクロロベンゾイル(０.１２ｍＬ)の塩化メ
チレン(１ｍＬ)溶液を加えた。混合物を室温まで昇温さ
せ、２４時間撹拌し、水、１Ｎ 塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウムおよび食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発、残渣をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(溶出液、塩化メチレン／
酢酸エチル／ヘキサン(１：１：６))精製を行って、Ｎ
−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−チエニル)
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(０.１５ｇ)(４
Ａ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４３４(ＭＨ+)。 ４)上記で得た生成物(０.１ｇ)をＴＨＦ／メタノール
(５ｍＬ／２ｍＬ)混合液に溶解させた。ＬｉＯＨ(モノ
水和物、１４ｍｇ)の水(２ｍＬ)溶液を加え、混合物を
室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水で
処理した。混合物を１Ｎ 塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、蒸発させて、Ｎ−(２,６−ジクロロベ
ンゾイル)−４−(２−チエニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ン(０.０８ｇ)(４Ｂ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４２０
(ＭＨ+)。
【０１３４】製造例５：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２−メトキシフェニル)−Ｄ−フェニルアラ
ニン １)塩化２,６−ジクロロベンゾイル(０.６８ｍＬ)の塩
化メチレン(５ｍＬ)溶液を、Ｄ−チロシンメチルエステ
ル・塩酸塩(１.０ｇ)溶液およびＤＩＥＡ(２.２６ｍＬ)
の塩化メチレン(１５ｍＬ)の氷冷溶液に加えた。混合物
を室温で２４時間撹拌した。混合物を塩化メチレン(５
０ｍＬ)で希釈し、水、１Ｎ塩酸および食塩水で順次洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せ、残渣を再結晶(酢酸エチル／ヘキサンから)して、Ｎ
−(２,６−ジクロロベンゾイル)−Ｄ−チロシンメチル
エステル(１.４６ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ３６９
(ＭＨ+)。 ２)ピリジン(０.３３ｍＬ)を含有した、上記で得た生成
物(０.５ｇ)の塩化メチレン(０.３３ｍＬ)の氷冷溶液
に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(０.２７ｍＬ)
をゆっくりと加えた。混合物を２.５時間撹拌し、水、
１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発し、残渣
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶
出液、トルエン／酢酸エチル(９：１))精製を行って、
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−Ｏ−(トリフルオロ
メタンスルホニル)−Ｄ−チロシンメチルエステル(０.
６５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５０１(ＭＨ+)。 ３)Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.０９ｇ)を、２−メトキシベンゼ
ンボロン酸(０.０８２ｇ)、炭酸カリウム(０.１６ｇ)お
よび上記で得た生成物(０.２１４ｇ)のトルエン／ＤＭ
Ｆ(４ｍＬ／０.４ｍＬ)懸濁液に窒素下で加えた。混合
物を８０℃で２４時間加熱し、冷却、濾過して、溶媒を
蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水洗、硫酸マ
グネシウムで乾燥して蒸発させた。粗生成物をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液、トル
エン／酢酸エチル(１０：１))精製を行って、Ｎ−(２,
６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−メトキシフェニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル(４５ｍｇ)
を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４５８(ＭＨ+)。 ４)上記で得た生成物(９０ｍｇ)を、製造例１の製法の
記載と同様な様式でＬｉＯＨを用いて加水分解して、標
記化合物(２５ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z４４４(ＭＨ
+)。融点１９５℃。
【０１３５】製造例６：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−３−(２−メトキシフェニル)−Ｄ,Ｌ−フェニルア
ラニン 製造例５と同一の製法に従い標記化合物を得た。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ４４４(ＭＨ +)。融点１０４℃。
【０１３６】製造例７：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル(７Ａ)およびＮ−(２,６−ジク
ロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニン(７Ｂ) １)１,３−ジメトキシベンゼン(４ｇ)を新たに蒸留した
ＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶解した。本溶液を−７８℃まで冷
却し、該冷溶液にｎ−ＢｕＬｉ(２４ｍＬ、１.６Ｍヘキ
サン溶液)を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌
し、次いで室温まで昇温させ、１時間撹拌した。生じた
混合物を再度−７８℃まで冷却し、(ＭｅＯ)3Ｂ(６.７
ｍＬ)を加えた。混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌
した。水(１０ｍＬ)を加え、混合物を０.５時間撹拌
し、酢酸でｐＨ４に酸性とし、酢酸エチルで抽出した。
該抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、
２,６−ジメトキシベンゼンボロン酸を得、このものを
さらに精製することなく用いた。 ２)上記で得た生成物(０.３ｇ)および炭酸カリウム(０.
５ｇ)をＤＭＥ(１０ｍＬ)に懸濁した。該混合物にＮ−
(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−ブロモ−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル(０.３ｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)
4(０.３ｇ)および水(０.４ｍＬ)を加え、混合物を８０
℃で６時間加熱した。冷却後、酢酸エチルおよび水を該
混合物に加えた。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン
(１：２))精製を行って、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル(０.２ｇ)(７Ａ)を得た。 ３)上記で得た生成物(０.１ｇ)を乾燥ＴＨＦ(５ｍＬ)に
溶解した。該溶液に、ＬｉＯＨ(モノ水和物、１２ｍｇ)
の水(０.５ｍＬ)溶液および数滴のメタノールを加え
た。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させた。残渣を
水に溶解し、１０％クエン酸で酸性化した。分離した固
体を濾過して集め、乾燥してＮ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニアラニン(８０ｍｇ)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ ２.９(ｄｄ,１Ｈ)、３.２(ｄ
ｄ,１Ｈ)、３.７(ｓ,６Ｈ)、４.７２(ｍ,１Ｈ)、６.７
(ｄ,２Ｈ)、７.１−７.５(ｍ,８Ｈ)、９.１(ｄ,１Ｈ)。
ＥＳＭＳ：m/z ４７４(ＭＨ +)、４７２([Ｍ−Ｈ]-)。
【０１３７】製造例８：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラ
ニン １)塩化水素ガスをＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４
−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン(５ｇ)のエタノール
(３５ｍＬ)溶液に吹込み、混合物を室温で終夜放置し
た。分離した固体を濾過して集め、エーテルで洗浄、風
乾して４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステ
ル・塩酸塩(３.４６ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２７４
(ＭＨ+)。 ２)ＤＩＥＡ(６.１ｍＬ)を上記で得た塩酸塩(３.２ｇ)
の塩化メチレン(４０ｍＬ)懸濁液に０℃で加えた。該混
合物に、塩化２,６−ジクロロベンゾイル(２.０ｍＬ)の
塩化メチレン(５ｍＬ)溶液を加え、混合物を室温で終夜
撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１Ｎ塩酸および酢酸エ
チルで分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄して蒸
発させた。生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(４：１))
精製を行って、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４
−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル(３.９
ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４４６ (ＭＨ+)。 ３)Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(１.６１ｇ)を、２−メトキシベンゼ
ンボロン酸(１.５ｇ)、炭酸カリウム(２.８３ｇ)および
上記で得た生成物(３.６５ｇ)のＤＭＥ(５０ｍＬ)懸濁
液にアルゴン下で加えた。混合物を８０℃で２４時間加
熱し、冷却、濾過して溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルに溶かし、該酢酸エチル溶液を水洗し、乾燥、蒸発
させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(４：１))精製
を行って、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２
−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンエチルエ
ステル(２.１ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４７２(Ｍ
Ｈ+)。 ４)ＬｉＯＨ(モノ水和物、８２ｍｇ)の水(１ｍＬ)溶液
を上記で得た生成物(０.４ｇ)のＴＨＦ／メタノール(５
ｍＬ／１ｍＬ)溶液に加え、混合物を１.５時間撹拌し
た。溶媒を除去し、残渣を水に溶解した。溶液を１Ｎ塩
酸でｐＨ２に酸性化し、分離した固体を濾過して集め、
水洗、風乾して標記化合物を得た。以下の化合物(製造
例９〜１４)を製造例７と同様の製法により製造した。
【０１３８】製造例９：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２,４−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニン ＥＳＭＳ：m/z ４７４ (ＭＨ+)、４７２([Ｍ−Ｈ]-)。
【０１３９】製造例１０：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２,３,６−トリメトキシフェニル)−Ｌ−
フェニルアラニン ＥＳＭＳ：m/z ５０４ (ＭＨ+)、５０２([Ｍ−Ｈ]-)。
【０１４０】製造例１１：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−Ｌ−
フェニルアラニン ＥＳＭＳ：m/z ５０４ (ＭＨ+)、５０２([Ｍ−Ｈ]-)。
【０１４１】製造例１２：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(４−クロロ−２,６−ジメトキシフェニル)
−Ｌ−フェニルアラニン ＥＳＭＳ：m/z ５０９ (ＭＨ+)、５０７([Ｍ−Ｈ]-)。
【０１４２】製造例１３：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２,６−ジエトキシフェニル)−Ｌ−フェニ
ルアラニン ＥＳＭＳ：m/z ５０２ (ＭＨ+)、５００([Ｍ−Ｈ]-)。
【０１４３】製造例１４：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２−エトキシ−６−メトキシフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニン ＥＳＭＳ：m/z ４８８ (ＭＨ+)、４８６([Ｍ−Ｈ]-)。
【０１４４】製造例１５：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−[Ｎ−(ｔ−ブチル)スルファモイル]フ
ェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル ２−[Ｎ−(ｔ−ブチル)スルファモイル]ベンゼンボロン
酸(０.４ｇ)をＤＭＥ(１０ｍＬ)に溶解した。本溶液
に、炭酸カリウム(０.１ｇ)、Ｎ−(２,６−ジクロロン
ベンゾイル)−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル(０.１ｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.１ｇ)および
水(０.２ｍＬ)を加えた。混合物を８０℃で終夜加熱し
た。冷却後、酢酸エチルおよび水を混合物に加えた。酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(１：２))精製を
行って、標記化合物(１００ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/
z ５８５ ([Ｍ＋Ｎａ]+)。
【０１４５】製造例１６：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−[Ｎ−(ｔ−ブチル)スルファモイル]フ
ェニル]−Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２−[Ｎ−(ｔ
−ブチル)スルファモイル]フェニル]−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル(７５ｍｇ)をＴＨＦ(５ｍＬ)に溶
解し、本溶液にＬｉＯＨ(モノ水和物、１０ｍｇ)の水
(０.４ｍＬ)溶液を加えた。数滴のメタノールを加え、
混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、該残
渣に水を加え、混合物を１０％クエン酸で酸性化した。
分離した固体を濾過して集め、水洗、乾燥して標記化合
物(６０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５４９ (Ｍ
Ｈ+)、５４７([Ｍ−Ｈ]-)。
【０１４６】製造例１７：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２−スルファモイルフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２−[Ｎ−
(ｔ−ブチル)スルファモイル]フェニル]−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル(１３０ｍｇ)をＴＦＡ(２ｍＬ)
に溶解し、本溶液にアニソール(２０μＭ)を加え、混合
物を室温で６時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下で除去して
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−スルファ
モイルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル(１００ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５０７ (Ｍ
Ｈ+)。 ２)上記で得た生成物(１００ｍｇ)を製造例１６の記載
と同様の様式で加水分解して標記化合物(８０ｍｇ)を得
た。ＥＳＭＳ：m/z ４９３ (ＭＨ+)、４９１([Ｍ−Ｈ]
-)。
【０１４７】製造例１８：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(Ｎ−ベンゾイルスルファモイル)フェ
ニル]−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−スル
ファモイルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル(１００ｍｇ)を無水ピリジン(５ｍＬ)に溶解し
た。本溶液に塩化ベンゾイル(５０μＬ)を加え、混合物
を窒素下室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルおよび飽
和炭酸水素ナトリウムを該混合物に加え、酢酸エチル層
を１Ｎ 塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発
させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(１：２))精製
を行なってＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２
−(Ｎ−ベンゾイルスルファモイル)フェニル]−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルを得た。 ２)上記で得た生成物を製造例１６の記載と同様の様式
で加水分解して標記化合物(８０ｍｇ)を得た。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ５９５([Ｍ−Ｈ]-)。
【０１４８】製造例１９：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(Ｎ−アセチルスルファモイル)フェニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を、塩化ベンゾイルをＡｃＣｌで置き換える
以外は、製造例１８と同様の製法により製造した。ＥＳ
ＭＳ：m/z ５３３([Ｍ−Ｈ]-)。以下の化合物(製造例
２０および２１)を、各々製造例１５および１６に略述
した方法と同様の工程および脱保護により製造した。
【０１４９】製造例２０：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(Ｎ−メチルスルファモイル)フェニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニン ＥＳＭＳ：m/z ５０５([Ｍ−Ｈ]-)。
【０１５０】製造例２１：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)フ
ェニル]−Ｌ−フェニルアラニン ＥＳＭＳ：m/z ５１９([Ｍ−Ｈ]-)。
【０１５１】製造例２２：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)フェ
ニル]−Ｌ−フェニルアラニン １)２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ベンゼンボロ
ン酸(０.３ｇ)を、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−
４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(２
７０ｍｇ)と製造例１５の記載と同様の製法によりカッ
プリング反応させて、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−[２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)フェニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(２５０ｍ
ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５４３(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(４０ｍｇ)を製造例１６の記載と
同様の様式で加水分解して標記化合物(３５ｍｇ)を得
た。ＥＳＭＳ：m/z ５２９(ＭＨ+)、５２７([Ｍ−
Ｈ]-)。
【０１５２】製造例２３：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２−アミノフェニル)−Ｌ−フェニルアラ
ニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２−(ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル(９０ｍｇ)をＴＦＡ(１ｍＬ)を用
いて室温で２時間処理した。過剰のＴＦＡを真空除去し
てＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−アミノ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・Ｔ
ＦＡ塩を得た。 ２)生じたＴＦＡ塩を製造例１６の記載と同様の様式で
加水分解を行なって標記化合物(５７ｍｇ)を得た。ＥＳ
ＭＳ：m/z ４２９(ＭＨ+)。
【０１５３】製造例２４：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(メタンスルホニルアミノ)フェニル]
−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−アミ
ノフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・
ＴＦＡ塩(９０ｍｇ)を乾燥塩化メチレン(５ｍｌ)に溶解
した。本溶液に、Ｅｔ3Ｎ(８５μＬ)およびＭｓＣｌ(３
０μＬ)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水で
希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せてＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２−(メ
タンスルホニルアミノ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルを得た。 ２)上記で得た生成物を製造例１６の記載と同様の様式
で加水分解を行なって、標記化合物(７０ｍｇ)を得た。
ＥＳＭＳ：m/z ５０７(ＭＨ+)。
【０１５４】製造例２５：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｌ−フ
ェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−アミ
ノフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・
ＴＦＡ塩(９０ｍｇ)を乾燥ＴＨＦ(５ｍＬ)に溶解した。
無水酢酸(６０μＬ)およびＤＩＥＡ(１６０μＬ)を加
え、混合物を室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルを加
え、生じた混合物を水で抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させて、Ｎ−(２,６−ジクロロベ
ンゾイル)−４−[２−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルを得た。 ２)上記で得た生成物を製造例１６の記載と同様の様式
で加水分解を行なって標記化合物(６０ｍｇ)を得た。Ｅ
ＳＭＳ：m/z ４７１(ＭＨ+)。
【０１５５】製造例２６：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(メトキシカルボニルアミノ)フェニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−アミ
ノフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・
ＴＦＡ塩(９０ｍｇ)をＴＨＦ(５ｍＬ)に溶解し、本溶液
にＤＩＥＡ(１６０μＬ)およびＣｌＣＯＯＭｅ(２０μ
Ｌ)を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。製造
例２５に示した通常のワークアップ後、Ｎ−(２,６−ジ
クロロベンゾイル)−４−[２−(メトキシカルボニルア
ミノ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
を得た。 ２)上記で得た生成物を製造例１６の記載と同様の様式
で加水分解を行なって標記化合物(７０ｍｇ)を得た。Ｅ
ＳＭＳ：m/z ４８７(ＭＨ+)。
【０１５６】製造例２７：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル]−
Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−アミ
ノフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・
ＴＦＡ塩(９０ｍｇ)をエタノール(５ｍＬ)に溶解した。
本溶液に、ホルマリン(９６μＬ)、１Ｎ 塩酸(２３４
μＬ)およびＮａＣＮＢＨ3(３６ｍｇ)を加えた。混合物
を室温で０.５時間撹拌し、次いでエタノール(０.５ｍ
Ｌ)および１Ｎ 塩酸(０.５ｍＬ)の混合物(１：１)を加
え、混合物を終夜撹拌した。さらに１Ｎ 塩酸を加え、
混合物を０.５時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリ
ウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を併せて
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させてＮ−(２,６−ジ
クロロベンゾイル)−４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを
得た。 ２)上記で得た生成物を製造例１６の記載と同様の様式
で加水分解をして標記化合物(７０ｍｇ)を得た。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ４５７(ＭＨ+)。
【０１５７】製造例２８：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２−ウレイドフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−アミ
ノフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・
ＴＦＡ塩(９０ｍｇ)を乾燥ＴＨＦ(５ｍＬ)に溶解した。
本溶液にクロロスルホニルイソシアネート(２２μＬ)を
加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を炭酸水
素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を併せて硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。 ２)残渣を製造例１６の記載と同様の様式で加水分解
し、ＨＰＬＣ(溶出液、６０％アセトニトリル、０.１％
ＣＦ3ＣＯＯＨ、４０％水)精製を行なって標記化合物
(３０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４７２(ＭＨ+)。
【０１５８】製造例２９：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−６−メト
キシフェニル]−Ｌ−フェニルアラニン １)２−メトキシ−６−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ベンゼ
ンボロン酸をＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−
ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとカップ
リング反応させて、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)
−４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−６−メトキシフ
ェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得
た。該ボロン酸の合成および該カップリング反応を製造
例７の記載と同様の様式で行なった。 ２)上記で得た生成物を製造例７の記載と同様の様式で
加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４８
７(ＭＨ+)。
【０１５９】製造例３０：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニン １)ＢＢｒ3(１ｍＬ、１Ｍ塩化メチレン溶液)を、Ｎ−
(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−メトキシフェ
ニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(０.２１
５ｇ)の塩化メチレン(１０ｍＬ)溶液に０℃で撹拌しな
がら加え、溶液を室温までゆっくりと昇温した。混合物
を３時間撹拌し、エタノールで反応を停止させた。溶媒
を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。溶液を飽和炭
酸水素ナトリウム、続いて食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン／酢酸
エチル(２：１))精製を行なってＮ−(２,６−ジクロロ
ベンゾイル)−４−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル(０.１０５ｇ)を得た。
ＥＳＭＳ：m/z ４４４(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(０.０３ｇ)のＴＨＦ／メタノール
(２ｍＬ／０.２ｍＬ)溶液に、ＬｉＯＨ(モノ水和物、４
ｍｇ)の水(０.２ｍＬ)溶液を加え、混合物を室温で３時
間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に溶解した。混合
物を１Ｎ 塩酸でｐＨ２に酸性化し、沈殿した固体を濾
過して集め、水洗、風乾して標記化合物(０.０２５ｇ)
を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４３０(ＭＨ+)。
【０１６０】製造例３１：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル)
−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジ
メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンエチルエス
テル(０.１６ｇ、製造例８に記載のメチルエステル体と
同様の方法で製造した)を無水塩化メチレン(８ｍＬ)に
溶解した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ3(０.５
６ｍＬ、１Ｍ 塩化メチレン溶液)を加えた。混合物を
０℃まで昇温させ、該温度で２時間撹拌した。引き続い
て、混合物を室温まで昇温させ、飽和炭酸水素ナトリウ
ム(５ｍＬ)で反応を停止させた。混合物を１時間撹拌
し、塩化メチレンで希釈した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル／ヘキサ
ン(１：２))精製を行なってＮ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル(４０ｍｇ)
を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４８８(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(０.０４ｇ)を製造例１の記載と同
様の様式で加水分解を行なって標記化合物(３５ｍｇ)を
得た。ＥＳＭＳ：m/z ４６０(ＭＨ+)。
【０１６１】製造例３２：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(カルボキシメトキシ)フェニル]−Ｌ
−フェニルアラニン １)製造例３０−１)で得た生成物(０.１ｇ)のＤＭＦ(２
ｍＬ)溶液に窒素下で、Ｃｓ2ＣＯ3(０.１１ｇ)を加え、
混合物を３０分間撹拌した。ＢｒＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ(６１
ｍＬ)のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液を加え、混合物を５０℃で
６時間撹拌した。ＤＭＦを除去し、残渣を酢酸エチルお
よび水で分配した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサ
ン／酢酸エチル(１：１))精製を行なってＮ−(２,６−
ジクロロベンゾイル)−４−[２−(メトキシカルボニル
メトキシ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル(０.８６ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５１６(Ｍ
Ｈ+)。 ２)上記で得た生成物(０.８６ｇ)を製造例１の記載と同
様の様式で加水分解して、標記化合物(０.６ｇ)を得
た。ＥＳＭＳ：m/z ４８８(ＭＨ+)。
【０１６２】製造例３３：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(シアノメトキシ)フェニル]−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル 標記化合物を、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４
−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルおよびブロモアセトニトリルから出発し
て、製造例３２の記載と同様の様式で製造した。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ４８３(ＭＨ+)。以下の化合物を、Ｎ−(２,６
−ジクロロベンゾイル)−４−(２−ヒドロキシフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから出発
し、必要なハライド化合物と反応させ、製造例３２と類
似の方法で得た。
【０１６３】
【表１】
【０１６４】製造例４５：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２−ホルミルフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−ホル
ミルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
を、２−メトキシベンゼンボロン酸を２−ホルミルベン
ゼンボロン酸で置き換える以外は、製造例１と同様の順
序に従って製造した。ＥＳＭＳ：m/z ４５６(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(５０.４ｍｇ)を、ＴＨＦ(１.３３
ｍＬ)およびメタノール(２２０μＬ)混合液に溶解し
た。１Ｍ ＬｉＯＨ(２２０μＬ)を加え、生じた混合物
を窒素下室温で２時間撹拌した。次いで水を加え、混合
物を１Ｎ塩酸で酸性化 (およそｐＨ２)し、酢酸エチル
で抽出、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶
出液、クロロホルム次いでクロロホルム／メタノール
(１０：１))精製を行なって標記化合物(４６.８ｍｇ)を
得た。ＥＳＭＳ：m/z ４４２(ＭＨ+)。
【０１６５】製造例４６：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−[(フェニルアミノ)メチル]フェニル]
−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−ホル
ミルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
(４９.１ｍｇ)を、無水メタノール(１ｍＬ)および無水
ＴＨＦ(０.５ｍＬ)混合液に溶解した。次いで、アニリ
ン(５８.８μＬ)、塩酸(５３.８μＬ、４Ｍジオキサン
溶液)および３Åモレキュラーシーブを加え、混合物を
窒素下室温で１時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナト
リウム(４.０６ｍｇ)を加え、混合物をさらに７２時間
撹拌した。反応を停止させるため、１Ｎ塩酸を用いて混
合物のｐＨをおよそ２とした。混合物を水で希釈し、１
Ｍ水酸化カリウムで中和した。次いで、このものを塩化
メチレンで抽出し、有機抽出液を併せて乾燥(炭酸カリ
ウム)し、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティ
ブＴＬＣ(溶出液、塩化メチレン)精製を行なってＮ−
(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２−(フェニルア
ミノ)メチル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル(２１.２ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５３３
(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(２１.２ｍｇ)を、製造例１の記載
と同様の様式で加水分解した。混合物をＡｃＯＨでｐＨ
４〜５に酸性化し、酢酸エチル(５×２０ｍＬ)で抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、クロロホル
ム／メタノール(１０：１))精製を行なって標記化合物
を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５１９(ＭＨ+)。 以下の化合物(製造例４７および４８)を製造例４６の記
載と同様の様式で製造した。
【０１６６】製造例４７：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(アミノメチル)フェニル]−Ｌ−フェ
ニルアラニン。ＥＳＭＳ：m/z ４４３(ＭＨ+)。
【０１６７】製造例４８：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−[(ベンジルアミノ)メチル]フェニル]
−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：m/z ５３３(ＭＨ
+)。
【０１６８】製造例４９：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(２−カルボキシエテニル)フェニル]
−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−ホル
ミルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
(５１.７ｍｇ)および(トリフェニルホスホラニリデン)
酢酸メチルエステル(７５.８ｍｇ)を無水トルエン(１ｍ
Ｌ)に溶解し、窒素下８０℃で１８時間撹拌した。混合
物を冷却し、シリカゲルプレパラティブＴＬＣ(溶出
液、ヘキサン／酢酸エチル(２：１))精製を行なって、
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２−[２−(メ
トキシカルボニル)エテニル]フェニル]−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル(４８.０ｍｇ)を得た。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ５１２(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(２６.４ｍｇ)を、製造例１の記載
と同様の様式でＬｉＯＨ水和物(５当量)を用いて加水分
解して、トランスおよびシス異性体の混合物(４：１)と
して標記化合物(２２.０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
４８４(ＭＨ+)。
【０１６９】製造例５０：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]−Ｌ−
フェニルアラニン １)ＮａＢＨ4(２１ｍｇ)をＮ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２−ホルミルフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル(０.２３ｇ)のメタノール(５ｍ
Ｌ)溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。アセ
トンを用いて反応を停止させ、混合物を蒸発させた。残
渣を酢酸エチルおよび水で分配した。酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させてＮ−(２,６−ジク
ロロベンゾイル)−４−[２−(ヒドロキシメチル)フェニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(０.２４ｇ)
を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４８０([Ｍ＋Ｎａ]+)。 ２)上記で得た生成物を製造例１の記載と同様の様式で
加水分解して標記化合物(０.２ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m
/z ４５０([Ｍ＋Ｌｉ]+)。
【０１７０】製造例５１：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(メトキシメチル)フェニル]−Ｌ−フ
ェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２−(ヒド
ロキシメチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル(０.１５ｇ)、ＣＢｒ4(０.２２ｇ)およびＰＰ
ｈ3(０.１７３ｇ)の塩化メチレン(５ｍＬ)混合物を、室
温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液、塩
化メチレン／酢酸エチル(９：１)〜(８：１))精製を行
なってＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２−
(ブロモメチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル(０.１２ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５２２
(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(０.０４ｇ)およびＮａＯＭｅ(０.
０４ｇ)のＤＭＦ(３ｍＬ)混合物を室温で１８時間撹拌
した。ＤＭＦを除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で分
配した。水層を分離し、１Ｎ塩酸でｐＨ４に調節、酢酸
エチルで抽出した。該酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ
(溶出液、６０％アセトニトリル、０.１％ＣＦ3ＣＯＯ
Ｈ、４０％水)精製を行なって、標記化合物(９.４ｍｇ)
を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４８０([Ｍ＋Ｎａ]+)。
【０１７１】製造例５２：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(２−カルボキシフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−ホル
ミルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
(１０４ｍｇ)を、約４０℃にまで加温することによりア
セトン(７００μＬ)に溶解した。次いで、４０℃に温め
たＫＭｎＯ4(６１.２ｍｇ)のアセトン(９００μＬ)およ
び水(１３０μＬ)混合溶液を１時間かけて加え、生じた
混合物を同温度でさらに２時間撹拌した。混合物をセラ
イト濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を水に溶かし、
１Ｎ塩酸でおよそｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を併せて、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させた。残渣をシリカゲルカラム(溶出液、トルエン
次いでトルエン／酢酸エチル(２０：１〜３：１に勾
配))精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２−カルボキシフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル(８５.０ｍｇ)を得た。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ４７２(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物を製造例１の記載と同様の様式で
加水分解して、標記化合物(３４.１ｍｇ)を得た。ＥＳ
ＭＳ：m/z ４５８(ＭＨ+)。
【０１７２】製造例５３：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(Ｎ−ベンジルカルバモイル)フェニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−カル
ボキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル(５１.９ｍｇ)を無水ＤＭＦ(１ｍＬ)に溶解し、ＥＤ
Ｃ(２５.３ｍｇ)、ＨＯＢＴ(２０.２ｍｇ)、ＤＩＥＡ
(２８.７μＬ)およびベンジルアミン(１４.４μＬ)を加
えた。生じた混合物を窒素下室温で２０時間撹拌し、酢
酸エチルを用いて希釈、１Ｎ 塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラ
ム(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(１：１〜１：２))精
製を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４
−[２−(Ｎ−ベンジルカルバモイル)フェニル]−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル(４８.９ｍｇ)を得た。
ＥＳＭＳ：m/z ５６１(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物を製造例１の記載と同様の様式で
加水分解して、標記化合物(３４.２ｍｇ)を得た。ＥＳ
ＭＳ：m/z ５４７(ＭＨ+)。 以下の化合物(製造例５４〜５９)を、製造例５３に記載
と類似の様式で製造した。
【０１７３】製造例５４：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(Ｎ−メチルカルバモイル)フェニル]
−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：m/z ４７１(ＭＨ
+)。
【０１７４】製造例５５：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル)フェニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：m/z ５１３
(ＭＨ+)。
【０１７５】製造例５６：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)カルバ
モイル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：
m/z ５０１(ＭＨ+)。
【０１７６】製造例５７：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−[Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)カル
バモイル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭ
Ｓ：m/z５１５(ＭＨ+)。
【０１７７】製造例５８：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)フェ
ニル]−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：m/z ４８５
(ＭＨ+)。
【０１７８】製造例５９：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバ
モイル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：
m/z ５７０(ＭＨ+)。
【０１７９】製造例６０：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−(カルバモイル)フェニル]−Ｌ−フェ
ニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−カル
ボキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル(５２.６ｍｇ)を無水ＴＨＦ(１ｍＬ)に溶解し、カル
ボニルジイミダゾール(３６.１ｍｇ)を加え、混合物を
窒素下室温で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム(２
９％水溶液、１３５μＬ)を加え、混合物をさらに２２
時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。該抽出液を１Ｎ 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムお
よび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルカラム(溶出液、トルエン／酢
酸エチル(１：１))精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジク
ロロベンゾイル)−４−(２−カルバモイルフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(４８.１ｍｇ)を
得た。ＥＳＭＳ：m/z ４７１(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物を製造例１の記載と同様の様式で
ＬｉＯＨ(３当量)を用いて加水分解して、標記化合物
(４１.６ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４５７(Ｍ
Ｈ+)。
【０１８０】製造例６１：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２−[(Ｎ−メタンスルホニル)カルバモイ
ル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−カル
ボキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル(５７.０ｍｇ)を無水ＴＨＦ(１ｍＬ)に溶解し、カル
ボニルジイミダゾール(２３.５ｍｇ)を加え、混合物を
窒素下室温で２時間撹拌した。メタンスルホンアミド
(１７.２ｍｇ)およびＤＢＵ(２７μＬ)を加え、混合物
をさらに１８時間撹拌した。次いで、混合物を４０℃ま
で加熱し、該温度で７時間撹拌し、室温まで冷却、酢酸
エチルで希釈し、１Ｎ塩酸次いで食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプ
レパラティブＴＬＣ(溶出液、塩化メチレン：メタノー
ル(１００：１〜１０：１))精製を行なって、Ｎ−(２,
６−ジクロロベンゾイル)−４−[２−[Ｎ−(メタンスル
ホニル)カルバモイル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル(３７.０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
５４９(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物を製造例１の記載と同様の様式で
ＬｉＯＨ(３当量)を用いて加水分解して、標記化合物
(３６ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５３５(ＭＨ +)。
【０１８１】製造例６２：Ｎ−(２−クロロ−４−ニト
ロベンゾイル)−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニン １)Ｎ−(２−クロロ−４−ニトロベンゾイル)−４−(２
−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを、塩化２,６−ジクロロベンゾイルを２−クロ
ロ−４−ニトロベンゾイルクロリドに置き換える以外
は、製造例１−１)、２)、３)および４)に記載の方法と
同様の様式で製造した。 ２)次いで、上記で得た該メチルエステル体を製造例１
−５)の記載と同様の様式で加水分解して、標記化合物
を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４５５(ＭＨ+)。
【０１８２】製造例６３：Ｎ−(４−アミノ−２−クロ
ロベンゾイル)−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニン １)ラネーニッケル(０.４ｍＬ、水に５０％分散)を、Ｎ
−(２−クロロ−４−ニトロベンゾイル)−４−(２−メ
トキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル(１.０４ｇ)の無水メタノール(５０ｍＬ)溶液に加
え、混合物をＨ2雰囲気下室温で３.５時間撹拌した。次
いで、混合物をセライト濾過し、メタノールで洗浄し
た。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲリフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液、塩化メチレン／メタノ
ール(１００：１〜２０：１))精製を行なって、Ｎ−(４
−アミノ−２−クロロベンゾイル)−４−(２−メトキシ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(８８
７ｍｇ)を製造した。ＥＳＭＳ：m/z ４３９(ＭＨ+)。
上記化合物は４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル・塩酸塩をＥＤＣおよびＨＯ
ＢＴを用いて、製造例２に記載と類似の様式で４−アミ
ノ−２−クロロ安息香酸とカップリング反応させること
でも製造される。 ２)上記で得た生成物(５７.０ｍｇ)を、製造例１−５)
の記載と同様の様式でＴＨＦ／メタノール混合液中、Ｌ
ｉＯＨを用いて加水分解した。溶媒を除去し、残渣を水
に溶解した。混合物を１０％クエン酸を用いておよそｐ
Ｈ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム(溶出
液、クロロホルム／メタノール(１０：１))精製を行な
って、標記化合物(５３.９ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
４２５(ＭＨ+)。
【０１８３】製造例６４：Ｎ−[２−クロロ−４−(メタ
ンスルホニルアミノ)ベンゾイル]−４−(２−メトキシ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(４−アミノ−２−クロロベンゾイル)−４−(２
−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル(５６.０ｍｇ)のＤＩＥＡ(６６.６μＬ)を含有し
た無水塩化メチレン(１ｍＬ)溶液に、ＭｅＳＯ2Ｃｌ(２
４μＬ)を加えた。生じた混合物を窒素下室温で３時間
撹拌し、塩化メチレンで希釈、１Ｎ塩酸、水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルカラム(溶出液、塩化メチレン)精製を行なって、Ｎ−
[２−クロロ−４−(Ｎ,Ｎ−ジメタンスルホニルアミノ)
ベンゾイル]−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル(５９.４ｍｇ)を得た。Ｅ
ＳＭＳ：m/z ５９５(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物を製造例１−５)の記載と同様の様
式でＬｉＯＨ(３当量)を用いて加水分解して、標記化合
物(４３.４ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５０３(Ｍ
Ｈ+)。 以下の化合物(製造例６５〜６８)を製造例６４に記載と
類似の様式で製造した。
【０１８４】製造例６５：Ｎ−[２−クロロ−４−(トリ
フルオロメタンスルホニルアミノ)ベンゾイル]−４−
(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳ
ＭＳ：m/z ５５７(ＭＨ+)。ＭｅＳＯ2ＣｌをＣＦ3ＳＯ
2Ｃｌに置き換えた。
【０１８５】製造例６６：Ｎ−[２−クロロ−４−(エト
キシカルボニルアミノ)ベンゾイル]−４−(２−メトキ
シフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：m/z
４９７(ＭＨ+)。ＭｅＳＯ2ＣｌをＥｔＯＣＯＣｌに置き
換えた。
【０１８６】製造例６７：Ｎ−[２−クロロ−４−(アセ
チルアミノ)ベンゾイル]−４−(２−メトキシフェニル)
−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：m/z ４６７(ＭＨ
+)。ＭｅＳＯ2ＣｌをＡｃＣｌに置き換えた。
【０１８７】製造例６８：Ｎ−[２−クロロ−４−(ベン
ゼンスルホニルアミノ)ベンゾイル]−４−(２−メトキ
シフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：m/z
５６５(ＭＨ+)。ＭｅＳＯ2ＣｌをＰｈＳＯ2Ｃｌに置き
換えた。
【０１８８】製造例６９：Ｎ−(２−クロロ−４−ウレ
イドベンゾイル)−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−
フェニルアラニン。 １)クロロスルホニルイソシアネート(１６.４μＬ)をＮ
−(４−アミノ−２−クロロベンゾイル)−４−(２−メ
トキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル(５５.２ｍｇ)の無水アセトニトリル(１ｍＬ)溶液に
加え、混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。飽和炭酸
水素ナトリウム(４０ｍＬ)をゆっくりと加え、混合物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を併せて、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラテ
ィブＴＬＣ(溶出液、クロロホルム／メタノール)精製を
行なった。 ２)上記で得た生成物を製造例６４の記載と同様の様式
でＬｉＯＨを用いて加水分解して標記化合物(２４ｍｇ)
を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４６８(ＭＨ+)。
【０１８９】製造例７０：Ｎ−[２−クロロ−４−(３−
メチルチオウレイド)ベンゾイル]−４−(２−メトキシ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(４−アミノ−２−クロロベンゾイル)−４−(２
−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル(５５.１ｍｇ)のＤＩＥＡ(２２μＬ)およびＤＭ
ＡＰ(触媒量)を含有した無水ＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に、メ
チルイソチオシアネート(４３μＬ)を加えた。次いで、
生じた混合物を窒素下９０℃で１日加熱した。冷却後、
混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウムおよび水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴ
ＬＣ(溶出液、塩化メチレン／メタノール(１５：１))精
製を行なって、Ｎ−[２−クロロ−４−(３−メチルチオ
ウレイド)ベンゾイル]−４−(２−メトキシフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(２２.７ｍｇ)を
得た。ＥＳＭＳ：m/z ５１２(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物を、製造例６４の記載と同様の様
式で加水分解して、標記化合物(２２.０ｍｇ)を得た。
ＥＳＭＳ：m/z ４９８(ＭＨ+)。
【０１９０】製造例７１：３−アセチル−Ｎ−(２,６−
ジクロロベンゾイル)−４−(２−メトキシフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニン １)３−アセチル−Ｌ−チロシンエチルエステルを、３
−アセチル−Ｌ−チロシン(５ｇ)のエタノール(３０ｍ
Ｌ)溶液に塩化水素ガスを吹込むことで製造した。ジ−
ｔ−ブチルジカルボネート(５ｇ)を、３−アセチル−Ｌ
−チロシンエチルエステル(５ｇ)のＴＨＦ(５０ｍＬ)お
よびＤＩＥＡ(１０ｍＬ)溶液に加え、混合物を室温で終
夜撹拌した。ＴＨＦを除去し、残渣を水および塩化メチ
レンで分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで
乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル
(４：１))精製を行なって、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニ
ル)−３−アセチル−Ｌ−チロシンエチルエステル(４.
３ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ３５２(ＭＨ+)。 ２)無水ピリジン(１.１ｍＬ、１２.８２ｍｍｏｌ)を、
上記で得た生成物(１.５ｇ)の塩化メチレン(１５ｍＬ)
溶液に０℃で攪拌下加えた。無水トリフルオロメタンス
ルホン酸(１.１ｍＬ)を滴下し、混合物を室温までゆっ
くりと昇温し、２４時間撹拌した。混合物を塩化メチレ
ンで希釈し、１Ｎ 塩酸、食塩水、飽和炭酸水素ナトリ
ウムおよび食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥、蒸発させて、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−
アセチル−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−
チロシンエチルエステル(２.５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m
/z ５０６([Ｍ＋Ｎａ]+)。 ３)上記で得た生成物(０.３ｇ)のトルエン(３ｍＬ)溶液
を、２−メトキシベンゼンボロン酸(０.１３ｇ)、炭酸
カリウム(０.２５ｇ)のトルエン／ＤＭＦ(４／１ｍＬ)
溶液に、窒素下で撹拌しながら加えた。Ｐｄ(ＰＰｈ3)4
(０.１４ｇ)を加え、混合物を８５℃で４８時間加熱し
た。混合物を冷却し、濾過、溶媒を蒸発させた。残渣を
酢酸エチルに溶解し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(２.
５：１))精製を行なって、３−アセチル−Ｎ−(ｔ−ブ
トキシカルボニル)−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ
−フェニルアラニンエチルエステル(０.１８ｇ)を得
た。ＥＳＭＳ：m/z ４４２(ＭＨ+)。 ４)上記で得た生成物(０.１８ｇ)のＴＦＡ／塩化メチレ
ン(８ｍＬ、５０％ｖ／ｖ)溶液を室温で１時間撹拌し
た。溶液を蒸発させ、高真空下で乾燥して３−アセチル
−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
エチルエステル・ＴＦＡ塩を得た。 ５)上記で得た該ＴＦＡ塩の塩化メチレン(２ｍＬ)の氷
冷溶液に、ＤＩＥＡ(２１３μＬ)、続いて塩化２,６−
ジクロロベンゾイル(６５ｍＬ)／塩化メチレン(７ｍＬ)
溶液を加えた。混合物を室温まで昇温させ、２４時間撹
拌した。製造例１−４)に記載の通り通常のワークアッ
プ後、粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(３：１))精製
を行なって、３−アセチル−Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニンエチルエステル(０.１４２ｇ)を得た。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ５１４(ＭＨ+)。 ６)上記で得た生成物(０.０５ｇ)を、製造例１−５)の
記載と同様の製法でＬｉＯＨを用いて加水分解して、標
記化合物(４６.５ｍｇ)を得た。融点８７〜８９℃。Ｅ
ＳＭＳ：m/z ４８６ (ＭＨ+)。
【０１９１】製造例７２：３−アセチル−Ｎ−(２,６−
ジクロロベンゾイル)−４−フェニル−Ｌ−フェニルア
ラニン ２−メトキシベンゼンボロン酸をベンゼンボロン酸に置
き換える以外は、製造例７１の記載と同様の様式で、固
体の標記化合物を得た。融点１０９〜１１１℃。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ４５６(ＭＨ+)。
【０１９２】製造例７３：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−３−(１−ヒドロキシエチル)−４−(２−メトキ
シフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)ＮａＢＨ4(１２ｍｇ)を、３−アセチル−Ｎ−(２,６
−ジクロロベンゾイル)−４−(２−メトキシフェニル)
−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル(０.１ｇ)／メ
タノール(３ｍＬ)溶液に加え、混合物を室温で２時間撹
拌した。混合物を１Ｎ 塩酸で反応を停止させ、塩化メ
チレンで抽出した。抽出液を１Ｎ 塩酸および食塩水で
順次洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン／
酢酸エチル(３：１))精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジ
クロロベンゾイル)−３−(１−ヒドロキシエチル)−４
−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンエチ
ルエステル(４５ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５１６
(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(０.０４０ｇ)を、製造例１−５)
の記載と同様の様式でＬｉＯＨを用いて加水分解して、
標記化合物(２８ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z４８８(Ｍ
Ｈ+)。
【０１９３】製造例７４：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−３−(１−ヒドロキシエチル)−４−フェニル−
Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を、製造例７３の記載と同様の方法で３−ア
セチル−Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−フェ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルから製造し
た。融点１１５〜１１７℃。ＭＳ：m/z ４５８(Ｍ
Ｈ+)。
【０１９４】製造例７５：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−３−メトキシ−４−(２−メトキシフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニン １)３,４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルを、３,４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラ
ニン(１０ｇ)のメタノール(１００ｍＬ)溶液に塩化水素
を吹込むことで製造した。ジ−ｔ−ブチルジカルボネー
ト(１２.１ｇ)を、該エステルのＴＨＦ(２５０ｍＬ)お
よびＤＩＥＡ(３５.４ｍＬ)溶液に加え、混合物を５分
間加温し、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残
渣を水および酢酸エチルで分配した。有機層を１Ｎ 塩
酸、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(１：１))精製を
行なって、目的のＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３,
４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル(１３.４ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ３１２(Ｍ
Ｈ+)。 ２)塩化２,６−ジクロロベンジル(１７.３ｇ)を、Ｎ−
(ｔ−ブトキシカルボニル)−３,４−ジヒドロキシ−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステル(２.５ｇ)、炭酸カ
リウム(２.２２ｇ)およびｎ−Ｂｕ4ＮＩ(０.２９７ｇ)
のＤＭＦ(１５ｍＬ)懸濁液に室温で加えた。混合物を室
温で終夜撹拌し、水で希釈、エーテルで抽出した。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン
／塩化メチレン／酢酸エチル(５：５：１))精製を行な
って、各々Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３,４−ビ
ス(２,６−ジクロロベンジルオキシ)−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル(２.０ｇ、ＥＳＭＳ：m/z ６３
０(ＭＨ+))、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−(２,
６−ジクロロベンジルオキシ)−４−ヒドロキシ−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル(０.３９ｇ、ＥＳＭ
Ｓ：m/z ４７０(ＭＨ+))および、Ｎ−(ｔ−ブトキシカ
ルボニル)−４−(２,６−ジクロロベンジルオキシ)−３
−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
(０.４５ｇ、ＥＳＭＳ：m/z ４７０(ＭＨ+))を得た。 ３)Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２,６−ジク
ロロベンジルオキシ)−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル(０.４５ｇ)、炭酸カリウム
(０.１９９ｇ)およびｎ−Ｂｕ4ＮＩ(０.０３５ｇ)のＤ
ＭＦ(４.０ｍＬ)懸濁液に沃化メチル(０.０７２ｍＬ)を
加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＭＦを除去し、
残渣を水および酢酸エチルで分配した。有機層を分離
し、水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を併せて硫
酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲル
プレパラティブＴＬＣ(溶出液、ヘキサン／塩化メチレ
ン／酢酸エチル(３：３：１))精製を行なって、Ｎ−(ｔ
−ブトキシカルボニル)−４−(２,６−ジクロロベンジ
ルオキシ)−３−メトキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル(０.３９６ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４８
４(ＭＨ+)。 ４)上記で得た生成物(０.３９ｇ)および１０％Ｐｄ−炭
素のメタノール(１０ｍＬ)懸濁液に、水素ガスを室温で
終夜吹込んだ。触媒をセライト濾過し、濾液を蒸発させ
た。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ(溶出液、
塩化メチレン／メタノール(１０：１))精製を行なっ
て、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−
３−メトキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
(０.２１ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ３４８([Ｍ＋Ｎ
ａ]+)。 ５)無水ピリジン(０.１５ｍＬ)を、上記で得た生成物
(０.２ｇ)の塩化メチレン(３.０ｍＬ)溶液に０℃で撹拌
しながら加えた。無水トリフルオロメタンスルホン酸
(０.１６ｍＬ)を滴下し、混合物を室温までゆっくりと
昇温させ、室温で３時間撹拌した。混合物を塩化メチレ
ンで希釈し、１Ｎ 塩酸、食塩水、飽和炭酸水素ナトリ
ウムおよび食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発してＮ−(ｔ−ブトキシカルボニ
ル)−３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(０.２
８ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４５７[(Ｍ＋Ｎａ]+)。 ６)上記で得た生成物(０.２８ｇ)のＤＭＥ(２.０ｍＬ)
溶液を、２−メトキシベンゼンボロン酸(０.１１２
ｇ)、炭酸カリウム(０.２１ｇ)のＤＭＥ(２.０ｍＬ)溶
液に窒素下で加えた。Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.１２ｇ)を加
え、混合物を６５℃で４８時間加熱し、冷却、濾過して
溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水洗し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパ
ラティブＴＬＣ(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(３：
１))精製を行なって、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−
３−メトキシ−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル(０.０２ｇ)を製造した。
ＥＳＭＳ：m/z ４３８([Ｍ＋Ｎａ]+)。 ７)上記で得た生成物(０.０５５ｇ)のＴＦＡ／塩化メチ
レン(１ｍＬ、５０％ｖ／ｖ)混合物を室温で１時間撹拌
し、蒸発させ、高真空下で乾燥した。残渣の塩化メチレ
ン(２ｍＬ)の氷冷溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６９ｍＬ)、
続いて塩化２,６−ジクロロベンゾイル(０.０２ｍＬ)／
塩化メチレン(１ｍＬ)溶液を加えた。混合物を室温まで
昇温させ、終夜撹拌した。製造例１と同様の様式で通常
のワークアップ後、粗物質をシリカゲルプレパラティブ
ＴＬＣ(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(２：１))精製を
行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３−メ
トキシ−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル(０.０４ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m
/z ４８８(ＭＨ+)。 ８)上記で得た生成物(０.０４ｇ)を製造例１−５)の記
載と同様の様式でＬｉＯＨを用いて加水分解して標記化
合物(１７.８ｍｇ)を得た。融点１００〜１０２℃。Ｅ
ＳＭＳ：m/z ４７４(ＭＨ+)。 上記製造例に記載された方法と同様にして以下の化合物
を対応する物質から製造した。
【０１９５】
【表２】
【０１９６】
【表３】
【０１９７】
【表４】
【０１９８】
【表５】
【０１９９】
【表６】
【０２００】
【表７】
【０２０１】
【表８】
【０２０２】
【表９】
【０２０３】
【表１０】
【０２０４】製造例１３５：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−Ｏ−(トリフル
オロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシンメチルエステル
を、製造例５−１)および２)の記載と同様の方法で製造
した。 ２)上記で得た生成物(３.００ｇ)、ヘキサメチル二スズ
(１.９６ｇ)および無水ＬｉＣｌ(０.７６ｇ)のジオキサ
ン(３０ｍＬ)混合物に窒素下で、Ｐｄ(ＰＰｈ 3)4(０.３
４ｇ)を加え、混合物を９８℃で３時間加熱した。混合
物を冷却し、酢酸エチルで希釈、セライト濾過し、蒸発
させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(１：３))精製を行なっ
て、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−トリメチ
ルスタニオ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(２.
４６ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５１６(ＭＨ+)および
５１４(Ｍ−Ｈ)-。 ３)上記で得た生成物(０.１７ｇ)および１−ブロモ−
２,６−ジフルオロベンゼン(９５ｍｇ)／トルエン(２ｍ
Ｌ)混合物に窒素下で、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.０２ｇ)を加
え、混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を蒸発
させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(１：３))精製を行なっ
て、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−
ジフルオロフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル(５８ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４６４(ＭＨ
+)、４８６(Ｍ+＋Ｎａ)および５６２(Ｍ−Ｈ)-。 ４)上記で得た生成物(０.０５８ｇ)を製造例１−５)に
記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物
(０.０４ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４５０(ＭＨ+)、
４７２(Ｍ+＋Ｎａ)および４４８(Ｍ−Ｈ)-。 以下の化合物(製造例１３６〜１４０)を、１−ブロモ−
２,６−ジフルオロベンゼンを必要なブロモベンゼンで
置き換える以外は、製造例１３５の記載と同様の製法で
製造した。
【０２０５】
【表１１】
【０２０６】以下の化合物(製造例１４１〜１４６)を、
２−メトキシベンゼンボロン酸を必要なベンゼンボロン
酸と置き換える以外は、製造例５の記載と同様の製法で
製造した。
【０２０７】
【表１２】
【０２０８】以下の化合物(製造例１４７〜１４９)を、
１,３−ジメトキシベンゼンを必要なベンゼンに置き換
える以外は、製造例７の記載と同様の方法で製造した。
【０２０９】
【表１３】
【０２１０】製造例１５０：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２−シアノ−６−カルバモイルフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニン １)２,６−ジシアノベンゼンボロン酸(０.５１６ｇ)お
よび無水炭酸カリウム(０.５２ｇ)のＤＭＥ／水(１０ｍ
Ｌ／０.５ｍＬ)混合物に窒素下で、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)
−Ｌ−チロシンメチルエステル(０.５ｇ)を加えた。Ｐ
ｄ(ＰＰｈ3)4触媒(０.１ｇ)を加え、混合物を８０℃で
５時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈、
水および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(３：
１))精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２−シアノ−６−カルバモイルフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(３２５ｍｇ)を得
た。ＥＳＭＳ：m/z ４９６(ＭＨ+)、４９４(Ｍ−
Ｈ)-。 ２)上記で得た生成物(１５０ｍｇ)を、製造例１−５)に
記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物
(０.０６ｇ)を得た。ＭＳ：m/z ４６５(ＭＨ+)。
【０２１１】製造例１５１：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジシアノフェニル)−Ｌ−フェニ
ルアラニン １)２,６−ジシアノベンゼンボロン酸(０.５１６ｇ)お
よび無水炭酸カリウム(０.２ｇ)のトルエン(１０ｍＬ)
混合物に窒素下で、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)
−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシン
メチルエステル(０.５ｇ)を加えた。Ｐｄ(ＰＰｈ3)
4(０.１ｇ)を加え、混合物を９０℃で８時間加熱した。
混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈、水および食塩水で
順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(１：１))精製を行なっ
て、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−
ジシアノフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル(５８ｍｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物を製造例１−５)の記載と同様の製
法で加水分解して標記化合物を得た。ＭＳ：m/z ４８
２(ＭＨ+)。
【０２１２】製造例１５２：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２−(メチルスルホニル)フェニル]−Ｌ
−フェニルアラニン(１５２Ｂ)およびＮ−(２,６−ジク
ロロベンゾイル)−４−[２−(メチルスルフィニル)フェ
ニル]−Ｌ−フェニルアラニン(１５２Ａおよび１５２
Ｃ)。 １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２−(メチ
ルチオ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル(０.３５ｇ)を塩化メチレン(５ｍＬ)に溶解した。ｍ
ＣＰＢＡ(５０〜６０％、０.２５５ｇ)を０℃で加え、
混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナト
リウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル／ヘ
キサン(１：３))精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−[２−(メチルスルホニル)フェニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(０.１２５
ｇ、ＥＳＭＳ：m/z ５０６(ＭＨ+)、５２８(Ｍ+＋Ｎ
ａ)、５０４(Ｍ+−１))、およびＮ−(２,６−ジクロロ
ベンゾイル)−４−[２−(メチルスルフィニル)フェニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(２個のジア
ステレオマー混合物、０.２２７ｍｇ、ＥＳＭＳ：m/z
４９０(ＭＨ+)、５１２(Ｍ+＋Ｎａ)、４８８(Ｍ−１)-
を得た。 ２)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２−(メチ
ルスルホニル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルを、製造例１−５)に記載の通りＬｉＯＨを用
いて加水分解して、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)
−４−[２−(メチルスルホニル)フェニル]−Ｌ−フェニ
ルアラニン(１５２Ｂ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４９２
(ＭＨ+)、５１４(Ｍ+＋Ｎａ)、４９１(Ｍ−Ｈ)-。 ３)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２−(メチ
ルスルフィニル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル(２個のジアステレオマー混合物)を、製造例
１−５)に記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２−(メチル
スルフィニル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン(２個
のジアステレオマー混合物)を得た。混合物を塩化メチ
レンに溶かし、固体を濾過して集め、塩化メチレンで洗
浄、乾燥してＮ−(２,６−ジクロロロベンゾイル)−４
−[２−(メチルスルフィニル)フェニル]−Ｌ−フェニル
アラニンの一方のジアステレオマー(１５２Ａ)(８０ｍ
ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z４７６(ＭＨ+)、４９８(Ｍ+
＋Ｎａ)、４７４(Ｍ−Ｈ)-。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ ２.４１(ｓ,３Ｈ)、
２.９７(ｍ,１Ｈ)、３.２(ｄｄ,１Ｈ)、４.７２(ｍ,１
Ｈ)、７.３２(ｍ,３Ｈ)、７.４(ｍ,５Ｈ)、７.６−７.
７(ｍ,２Ｈ)、８.０(ｄ,１Ｈ)、９.１５(ｄ,１Ｈ)。 濾液を蒸発させ、残渣を結晶化(酢酸エチル／ヘキサン
から)させてＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−
[２−(メチルスルフィニル)フェニル]−Ｌ−フェニルア
ラニンの他方のジアステレオマー(１５２Ｃ)(４４ｍｇ)
を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４７６(ＭＨ+)、４９８(Ｍ+＋
Ｎａ)、４７４(Ｍ−Ｈ)-。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ ２.４３(ｓ,３Ｈ)、
２.９８(ｍ,１Ｈ)、３.２２(ｍ,１Ｈ)、４.７４(ｍ,１
Ｈ)、７.３２(ｍ,３Ｈ)、７.４(ｍ,５Ｈ)、７.６−７.
７(ｍ,２Ｈ)、８.０(ｄ,１Ｈ)、９.１５(ｄ,１Ｈ)。
【０２１３】製造例１５３：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−３−フルオロフェ
ニル)−Ｌ−フェニルアラニン(１５３Ａ)およびＮ−
(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキ
シ−３,５−ジフルオロフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ン(１５３Ｂ) １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジ
メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル(２３２ｍｇ)を窒素下で無水アセトニトリル(１０
ｍＬ)に溶解し、３,５−ジクロロ−１−フルオロピリジ
ニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩(８５％、３５
３ｍｇ)を加え、混合物を１日還流した。さらに３,５−
ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフルオロメタ
ンスルホン酸塩(１７５ｍｇ)を加え、混合物をさらに１
日還流した。次いで混合物を濃縮し、残渣を水に溶か
し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
して蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬ
Ｃ(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(５：１〜２：１))精
製を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４
−(２,６−ジメトキシ−３−フルオロフェニル)−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル(１０９ｍｇ)およびＮ
−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメト
キシ−３,５−ジフルオロフェニル)−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル(３７ｍｇ)を得た。 ２)上記で得た２個の生成物を製造例１−５)の記載と同
様の方法で別々に加水分解して、Ｎ−(２,６−ジクロロ
ベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−３−フルオロ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニン(１５３Ａ)(融点２２
８〜２２９℃；ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２(ＭＨ+))およびＮ
−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメト
キシ−３,５−ジフルオロフェニル)−Ｌ−フェニルアラ
ニン(１５３Ｂ)(融点２０１〜２０２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ
５１０(ＭＨ+))を得た。
【０２１４】製造例１５４：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,３−メチレンジオキシ−５−フルオ
ロ−６−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を製造例１５３の記載と同様の様式で製造し
た。融点１９８〜１９９℃。
【０２１５】製造例１５５：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[４−(Ｎ−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ)−２,６−ジメトキシフェニル]−Ｌ−
フェニルアラニン １)４−(Ｎ−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−２,６−ジメトキシベンゼンボロン酸およびＮ−
(２,６−ジクロロベンゾイル)−Ｏ−(トリフルオロメタ
ンスルホニル)−Ｌ−チロシンメチルエステルを製造例
７−２)の記載と同様の方法でカップリング反応させ
て、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[４−(Ｎ
−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６
−ジメトキシフェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルを得た。 ２)上記で得た生成物を製造例１−５)の記載と同様の方
法で加水分解して、標記化合物を得た。融点１３８〜１
３９℃；ＭＳ：ｍ／ｚ ６２９(ＭＨ+)。
【０２１６】製造例１５６：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(４−アリルアミノ−２,６−ジメトキシ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[４−[(Ｎ
−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２,６
−ジメトキシフェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル(１.２５ｇ)を塩化メチレン(１０ｍＬ)に溶解
し、ＴＦＡ(１０ｍＬ)を加え、混合物を窒素下室温で
１.５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を塩化メ
チレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン
／酢酸エチル(５：１〜１：１))精製を行なって、Ｎ−
(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(４−アリルアミノ
−２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル(９３８ｍｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物を製造例１−５)の記載と同様の方
法で加水分解して、標記化合物を得た。融点２６２〜２
６３℃(分解)；ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９(ＭＨ+)。
【０２１７】製造例１５７：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(４−アミノ−２,６−ジメトキシフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(４−アリ
ルアミノ−２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル(０.９３ｇ)を、窒素下でアセ
トニトリル／水(４０ｍＬ、８４：１６)に溶解した。ウ
ィルキンソン触媒(７９ｍｇ)を加え、混合物を沸騰させ
た。２時間後、さらに触媒(１７０ｍｇ)を加え、反応を
さらに６時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留の水をアセ
トニトリルと共蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラ
ティブＴＬＣ(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(２：１〜
１：２))精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−(４−アミノ−２,６−ジメトキシフェニル)
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(７０８ｍｇ)を
得た。 ２)上記で得た生成物を製造例１−５)の記載と同様の方
法で加水分解して、標記化合物を得た。融点２２１〜２
２２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９(ＭＨ+)。
【０２１８】製造例１５８：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(４−メトキシカルボニルアミノ−２,６
−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例６４の記載と同様の製法で、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−(４−アミノ−２,６−ジメトキシ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと、
ＭｅＳＯ2Ｃｌの代わりにＭｅＯＣＯＣｌを反応させる
ことにより、標記化合物を得た。融点２３５〜２３６
℃；ＭＳ：ｍ／ｚ ５４８(ＭＨ+)。
【０２１９】製造例１５９：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(４−アセチルアミノ−２,６−ジメトキ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例６４の記載と同様の製法で、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−(４−アミノ−２,６−ジメトキシ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと、
ＭｅＳＯ2Ｃｌの代わりにＭｅＣＯＣｌを反応させるこ
とにより、標記化合物を得た。融点２４３〜２４４℃；
ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１(ＭＨ+)。
【０２２０】製造例１６０：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[４−(３−メチルウレイド)−２,６−ジ
メトキシフェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 製造例７０の記載と同様の製法で、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−(４−アミノ−２,６−ジメトキシ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと、
ＭｅＮＣＳの代わりにＭｅＮＣＯを反応させることによ
り、標記化合物を得た。融点２０６〜２０７℃；ＭＳ：
ｍ／ｚ ５４７(ＭＨ+)。
【０２２１】製造例１６１：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[４−[３−(２−メチルフェニル)ウレイ
ド]−２,６−ジメトキシフェニル]−Ｌ−フェニルアラ
ニン 製造例７０の記載と同様の製法で、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−(４−アミノ−２,６−ジメトキシ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと、
ＭｅＮＣＳの代わりに２−メチルフェニルイソシアネー
トを反応させることにより、標記化合物を得た。融点１
９４〜１９５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ ６２２(ＭＨ+)。
【０２２２】製造例１６２：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(３−メチルチ
オウレイド)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 製造例７０の記載と同様の製法で、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−アミノ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから
出発して標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ ５６２
(ＭＨ+)；融点１９７〜１９８℃。
【０２２３】製造例１６３：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−[(メチルスル
ホニル)アミノ]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 製造例６４の記載と同様の様式で、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−アミノ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから
出発して標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５６７(Ｍ
Ｈ+)；融点１５４〜１５５℃。
【０２２４】製造例１６４：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(ジメチルアミ
ノ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 製造例２７の記載と同様の様式で、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−アミノ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから
出発して標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７(Ｍ
Ｈ+)。
【０２２５】製造例１６５：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(４−メチルカルバモイル−２,６−ジメ
トキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)４−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−２,６−ジ
メトキシベンゼンボロン酸をＮ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−
チロシンメチルエステルと、製造例７−２)の記載と同
様の様式で反応させて、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−[４−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−２,
６−ジメトキシフェニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルを得た。 ２)上記で得た生成物をＴＨＦ(６０ｍＬ)に溶解し、５
％塩酸(３０ｍＬ)を該溶液に加えた。混合物を窒素下室
温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水(５０ｍＬ)
を該残渣に加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン
／酢酸エチル(２：１〜１：１))精製を行なって、Ｎ−
(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(４−ホルミル−
２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル(２.０６ｇ)を得た。 ３)上記で得た生成物を、製造例５２−１)の記載と同様
の製法で酸化して、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)
−４−(４−カルボキシ−２,６−ジメトキシフェニル)
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。 ４)上記で得た生成物を製造例５３の記載と同様の製法
でメチルアミンと反応させて、標記化合物を得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ ５３１(ＭＨ+)；融点２５１−２５２℃。
【０２２６】以下の化合物(製造例１６６〜１７１)を、
製造例５３の記載と同様の方法で、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−(４−カルボキシ−２,６−ジメト
キシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
および適当なアミンを用いて製造した。
【０２２７】
【表１４】
【０２２８】製造例１７２：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(４−カルボキシ−２,６−ジメトキシフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(４−カルボキ
シ−２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルを製造例１−５)の記載と同様の製法
で加水分解して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５
１７(ＭＨ+)；融点２７７〜２７８℃。
【０２２９】製造例１７３：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[４−(メタンスルホニルアミノ)カルボニ
ル−２,６−ジメトキフェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 製造例６１の記載と同様の製法で、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−(４−カルボキシ−２,６−ジメト
キシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
を用いて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５
(ＭＨ+)；融点２７７〜２７８℃。
【０２３０】製造例１７４：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−３−メトキシメト
キシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)２,６−ジメトキシ−３−メトキシメトキシベンゼン
ボロン酸およびＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−Ｏ
−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシンメチ
ルエステルを、製造例７−２)の記載と同様の方法でカ
ップリング反応させて、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−３−メトキシメトキシ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得
た。 ２)上記で得た生成物を製造例７−３)の記載と同様の製
法に従って加水分解して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ
／ｚ ５３４(ＭＨ+)；融点１５６〜１５７℃。
【０２３１】製造例１７５：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−３−ヒドロキシフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジ
メトキシ−３−メトキシメトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル(１６５ｍｇ)をメタノール
(５ｍＬ)に溶解し、塩酸の４Ｍジオキサン溶液(１ｍＬ)
を該混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。
混合物を蒸発させ、残渣を水(４０ｍＬ)に溶かし、塩化
メチレンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティ
ブＴＬＣ(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(３：１〜１：
１))精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(１４５ｍ
ｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物を製造例１−５)の記載と同様の製
法で加水分解して、標記化合物を得た。融点１６４〜１
６５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０(ＭＨ+)。
【０２３２】製造例１７６：Ｎ−[２−クロロ−４−(ｔ
−ブトキシカルボニル)ベンゾイル]−４−(２−メトキ
シフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)２−クロロ−４−(ｔ−ブトキシカルボニル)安息香
酸を４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル(製造例１−３)由来の遊離アミン)
と、製造例２−１)の記載と同様の製法を用いてカップ
リング反応させて、Ｎ−[２−クロロ−４−(ｔ−ブトキ
シカルボニル)ベンゾイル]−４−(２−メトキシフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(０.３３２
ｇ)を得た。 ３)上記で得た生成物(１９.８ｍｇ)を製造例１−５)の
記載と同様の方法で加水分解して、標記化合物(１７.５
ｍｇ)を得た。ＭＳ：(ｍ／ｚ) ５０８(Ｍ−Ｈ)-。
【０２３３】製造例１７７：Ｎ−[２−クロロ−４−カ
ルボキシベンゾイル]−４−(２−メトキシフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−[２−クロロ−４−(ｔ−ブトキシカルボニル)ベ
ンゾイル]−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル(３０５ｍｇ)を窒素下無水塩
化メチレン(２ｍＬ)に溶解し、ＴＦＡ(２ｍＬ)を加え
た。混合物を室温で２時間撹拌して、Ｎ−[２−クロロ
−４−カルボキシベンゾイル]−４−(２−メトキシフェ
ニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(３１５ｍ
ｇ)を得た。 ２)次いで、上記で得た生成物(４８.６ｍｇ)を製造例１
−５)の記載と同様の製法で加水分解して、Ｎ−[２−ク
ロロ−４−カルボキシベンゾイル]−４−(２−メトキシ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニン(４２.９ｍｇ)を得
た。ＭＳ：(ｍ／ｚ) ４５２(Ｍ−Ｈ)-。
【０２３４】製造例１７８：Ｎ−[２−クロロ−４−カ
ルバモイルベンゾイル]−４−(２−メトキシフェニル)
−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を、Ｎ−[２−クロロ−４−カルボキシベン
ゾイル]−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルから、製造例６０の記載と同様
の製法を用いて製造した。ＭＳ：(ｍ／ｚ) ４５１(Ｍ
−Ｈ)-。
【０２３５】製造例１７９：Ｎ−[２−クロロ−４−[Ｎ
−(メタンスルホニル)カルバモイル]−ベンゾイル]−４
−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を、Ｎ−[２−クロロ−４−カルボキシベン
ゾイル]−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルから、製造例６１の記載と同様
の製法を用いて製造した。ＭＳ：(ｍ／ｚ) ５２９(Ｍ
−Ｈ)-。
【０２３６】製造例１８０：Ｎ−[２−クロロ−５−
[(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]ベンゾイル]
−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例６２のカップリング工程の際の２−クロロ−４−
ニトロベンゾイルクロリドを２−クロロ−５−ニトロベ
ンゾイルクロリドで置き換える以外は、製造例６２、６
３、６４および６５の記載と同様の製法で、標記化合物
を製造した。ＭＳ：(ｍ／ｚ) ５５５(Ｍ−Ｈ)-。
【０２３７】製造例１８１：Ｎ−[２−クロロ−３−
[(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]ベンゾイル]
−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例６２のカップリング工程の際の２−クロロ−４−
ニトロベンゾイルクロリドを２−クロロ−３−ニトロベ
ンゾイルクロリドで置き換える以外は、製造例６２、６
３、６４および６５の記載と同様の製法で、標記化合物
を製造した。ＭＳ：(ｍ／ｚ) ５５５(Ｍ−Ｈ)-。
【０２３８】製造例１８２：Ｎ−[２,６−ジクロロ−４
−[(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]ベンゾイ
ル]−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラ
ニン 製造例６２のカップリング工程の際に２,６−ジクロロ
−４−ニトロ安息香酸(米国特許第３,４２３,４７５号)
を使用する点を除いては、製造例６２、６３、６４およ
び６５の記載と同様の製法を連続して行なうことで、標
記化合物を得た。ＭＳ：(ｍ／ｚ) ５８９(Ｍ−Ｈ)-。
【０２３９】製造例１８３：Ｎ−[２−クロロ−４−
[(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]ベンゾイル]
−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニン ４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルを４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルで置き換える以外
は、製造例６２、６３、６４および６５の記載と同様の
製法を連続して行なうことで、標記化合物を製造した。
ＭＳ：(ｍ／ｚ) ５８５(Ｍ−Ｈ)-。
【０２４０】製造例１８４：Ｎ−[２,６−ジクロロ−４
−[(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]ベンゾイ
ル]−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニン 塩化２,６−ジクロロベンゾイルを２,６−ジクロロ−４
−ニトロベンゾイルクロリドに、および４−(２−メト
キシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
を４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルに置き換える以外は、製造例６
２、６３、６４および６５の記載と同様の製法を連続し
て行なうことで標記化合物を製造した。ＭＳ：(ｍ／ｚ)
６１９(Ｍ−Ｈ)-。
【０２４１】製造例１８５：Ｎ−[２−クロロ−６−
[(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]ベンゾイル]
−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例６２のカップリング工程の際に２−アミノ−６−
クロロ安息香酸を使用する以外は、製造例６２、６３、
６４および６５の記載と同様の製法で、標記化合物を得
た。ＭＳ：(ｍ／ｚ) ５５５(Ｍ−Ｈ)-。
【０２４２】製造例１８６：Ｎ−[２−クロロ−３−
[(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]ベンゾイル]
−４−(２−メトキシフェニル)−Ｄ−フェニルアラニン ４−(２−メトキシフェニル)−Ｄ−フェニルアラニンメ
チルエステルから出発して、製造例６２、６３、６４お
よび６５の記載と同様の製法で、標記化合物を得た。Ｍ
Ｓ：(ｍ／ｚ) ５５５(Ｍ−Ｈ)-。
【０２４３】以下の化合物(製造例１８７〜１９３)を、
ＭｅＳＯ2Ｃｌを必要な塩化アリールスルホニルに置き
換える以外は、製造例６２、６３、６４および６５の記
載と同様の製法で製造した。
【０２４４】製造例１８７：Ｎ−[２−クロロ−４−
[[(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニル]アミ
ノ]ベンゾイル]−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/z ６５５(Ｍ+＋Ｎａ)、
６３３(ＭＨ+)、６３１(Ｍ−Ｈ)-。
【０２４５】製造例１８８：Ｎ−[２−クロロ−４−(ト
シルアミノ)ベンゾイル]−４−(２−メトキシフェニル)
−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/z ６０１(Ｍ+
＋Ｎａ)、５７９(ＭＨ+)、５７７(Ｍ−Ｈ)-。
【０２４６】製造例１８９：Ｎ−[２−クロロ−４−
[[(４−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ]ベンゾイ
ル]−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラ
ニン；ＥＳＭＳ：m/z ６０５(Ｍ+＋Ｎａ)、５８３(Ｍ
Ｈ+)、５８１(Ｍ−Ｈ)-。
【０２４７】製造例１９０：Ｎ−[２−クロロ−４−
[[(４−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]ベンゾイ
ル]−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラ
ニン；ＥＳＭＳ：m/z ６１７(Ｍ+＋Ｎａ)、５９５(Ｍ
Ｈ+)、５９３(Ｍ−Ｈ)-。
【０２４８】製造例１９１：Ｎ−[２−クロロ−４−
[(２−チエニルスルホニル)アミノ]ベンゾイル]−４−
(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳ
ＭＳ：m/z５９３(Ｍ+＋Ｎａ)、５７１(ＭＨ+)、５６９
(Ｍ−Ｈ)-。
【０２４９】製造例１９２：Ｎ−[２−クロロ−４−
[[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ベンゾイ
ル]−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラ
ニン；ＥＳＭＳ：m/z ６０１(Ｍ+＋Ｎａ)、５７９(Ｍ
Ｈ+)、５７７(Ｍ−Ｈ)-。
【０２５０】製造例１９３：Ｎ−[２,６−ジクロロ−４
−[(２−チエニルスルホニル)アミノ]ベンゾイル]−４
−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ン；融点１４１〜１４２℃。ＥＳＭＳ：m/z ６３５(Ｍ
Ｈ+)。
【０２５１】製造例１９４：Ｎ−[４−(３−ベンジルチ
オウレイド)−２−クロロベンゾイル]−４−(２−メト
キシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(４−アミノ−２−クロロベンゾイル)−４−(２
−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン(５７ｍ
ｇ)のＤＭＦ(１.５ｍＬ)溶液を、１,１'−チオカルボニ
ルジイミダゾール(２８ｍｇ)のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に窒
素下０℃で２.５時間かけて加えた。次いで、混合物を
室温までゆっくりと昇温させ、さらに２時間撹拌した。
ベンジルアミン(２１μＬ)を加え、生じた混合物を８０
℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチ
レンに溶かし、１Ｎ 塩酸および水で洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。残渣
をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ(溶出液、塩化メチ
レン／メタノール／Ｅｔ3Ｎ(１００：１：１))精製を行
なって、固体を得た。該固体を塩化メチレンに溶かし、
１Ｎ 塩酸で洗浄、乾燥および蒸発させて、Ｎ−[４−
(３−ベンジルチオウレイド)−２−クロロベンゾイル]
−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル(４２ｍｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物を、製造例１−５)の記載と同様の
製法で加水分解して標記化合物(２６.９ｍｇ)を得た。
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ５７２(Ｍ+−１)。
【０２５２】メチルイソチオシアネートを適当なイソチ
オシアネート化合物に置き換える以外は、製造例７０の
記載と同様な様式で、以下の化合物(製造例１９５〜１
９８)を製造した。
【０２５３】
【表１５】
【０２５４】以下の化合物(製造例１９９〜２０４)を、
製造例６４、６９または７０の記載と同様の様式で製造
した。
【０２５５】
【表１６】
【０２５６】製造例２０５：Ｎ−(４−ウレイド−２,６
−ジクロロベンゾイル−４−(３−カルバモイル−２,６
−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を、製造例６９の記載と同様の製法を用いて
製造した。ＥＳＭＳ：m/z ５７５(ＭＨ+)。融点２１７
〜２１９℃。
【０２５７】製造例２０６：Ｎ−(４−アミノ−２,６−
ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を、製造例６３の記載と同様の様式で製造し
た。ＥＳＭＳ：m/z４８９(ＭＨ+)。融点２２１〜２２２
℃(分解)。以下の化合物(製造例２０７〜２０８)を、製
造例２の記載と同様の方法で製造した。
【０２５８】
【表１７】
【０２５９】塩化２,６−ジクロロベンゾイルおよび
(Ｓ)−２−フェニルプロピオン酸を必要な塩化ベンゾイ
ルおよび安息香酸に置き換える以外は、製造例１および
２の記載と同様の様式で以下の化合物(製造例２０９〜
２１２)を製造した。
【０２６０】
【表１８】
【０２６１】製造例２１３：Ｎ−[２−(２,６−ジクロ
ロフェニル)プロピオニル]−４−(２−メトキシフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニン １)(２,６−ジクロロフェニル)酢酸(２.５５ｇ)を無水
メタノール(６０ｍＬ)に溶解し、ＨＣｌ(ガス)を該混合
物に通気し、生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。次
いで溶媒を蒸発させて、(２,６−ジクロロフェニル)酢
酸メチルエステル(２.７ｇ)を得た。 ２)ＬＤＡ(２Ｍ ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶
液)を無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)に加え、混合物を窒素下−
７８℃にまで冷却した。上記で得た生成物(１.１ｇ)を
滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ
(０.４６７ｍＬ)を加え、混合物を室温まで昇温させ、
終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル
(７５ｍＬ)で溶かし、１Ｎ 塩酸、水および食塩水で順
次洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過、蒸発して２−(２,６−ジクロロフェニル)プロピオ
ン酸メチルエステル(１.１１ｇ)を得た。 ３)上記で得た生成物をＴＨＦ／メタノール／トルエン
(６５ｍＬ、１１：１：１)に溶解し、１Ｍ ＫＯＨ(９.
１８ｍＬ)を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、５
０℃まで加熱し、終夜撹拌した。エタノール(５ｍＬ)を
加え、混合物を６０℃で６時間撹拌し、終夜還流した。
混合物を濃縮し、水(６０ｍＬ)で溶かし、１Ｎ 塩酸で
ｐＨ＜２に酸性化した。生成物を濾過して集め、２−
(２,６−ジクロロフェニル)プロピオン酸(０.８４ｇ)を
得た。 ４)上記で得た生成物を４−(２−メトキシフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと製造例２の記載
と同様の製法でカップリング反応させ、ＬｉＯＨを用い
て加水分解して、標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z
４７２(ＭＨ+)。融点１０９〜１１０℃。 以下の化合物(製造例２１４〜２１７)を製造例４の記載
と同様の製法で製造した。
【０２６２】製造例２１４：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２−ホルミル−３−チエニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/z ４７０(Ｍ+＋Ｎａ)、
４４８(ＭＨ+)、４４６(Ｍ−Ｈ)-。
【０２６３】製造例２１５：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(５−アセチル−２−チエニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/z ４８４(Ｍ+＋Ｎａ)、
４６２(ＭＨ+)、４６０(Ｍ−Ｈ)-、融点１９４〜１９５
℃。
【０２６４】製造例２１６：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[(３,５−ジメチル−４−イソキサゾリ
ル)−２,６−ジメトキフェニル]−Ｌ−フェニルアラニ
ン；ＥＳＭＳ：m/z ４３３(ＭＨ+)、融点１１８.７
℃。
【０２６５】製造例２１７：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(４−ピリジル)−Ｌ−フェニルアラニ
ン；ＥＳＭＳ：m/z ４１５(ＭＨ+)。
【０２６６】製造例２１８：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２−ヒドロキシメチル−３−チエニル)
−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４
−(２−ホルミル−３−チエニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルをＮａＢＨ4還元し、続いて製造例５
０に記載の通り加水分解することにより製造した。ＥＳ
ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２(Ｍ+＋Ｎａ)、４４８(Ｍ−Ｈ)-。
【０２６７】製造例２１９：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２−シアノ−３−チエニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−Ｏ−(トリフル
オロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシンメチルエステル
(３６１ｍｇ)、トリメチル(２−シアノ−３−チエニル)
スズ(３９３ｍｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(４２ｍｇ)およびＬ
ｉＣｌ(９３ｍｇ)のジオキサン(８ｍＬ)混合物を窒素下
１００℃で３８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希
釈し、１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液(６ｍＬ)で処理した。室
温で１時間撹拌後、混合物をセライト濾過し、酢酸エチ
ルで洗浄した。有機層を併せて、水および食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で蒸発させ
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製を行なっ
て、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−シア
ノ−３−チエニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル(１２６ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４８１(Ｍ+
＋Ｎａ)、４５９(ＭＨ+)、４５７(Ｍ−Ｈ)-。 ２)上記で得た生成物を製造例１−５)に記載の通りＬｉ
ＯＨで加水分解して、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２−シアノ−３−チエニル)−Ｌ−フェニル
アラニン(１１０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４６７
(Ｍ+＋Ｎａ)、４４５(ＭＨ+)、４４３(Ｍ−Ｈ)-。 以下の化合物(製造例２２０〜２２６)を、製造例３２の
記載と同様の様式で製造した。
【０２６８】製造例２２０：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(３−チエニル
メトキシ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭ
Ｓ：m/z５８４(Ｍ−Ｈ)-。
【０２６９】製造例２２１：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−[(２,６−ジク
ロロフェニル)メトキシ]フェニル]−Ｌ−フェニルアラ
ニン；ＥＳＭＳ：m/z ６７２(Ｍ+＋Ｎａ)、６４８(Ｍ
−Ｈ)-。
【０２７０】製造例２２２：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキ
シエトキシ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭ
Ｓ：m/z ５５６(Ｍ+＋Ｎａ)、５３４(ＭＨ+)、５３２
(Ｍ−Ｈ)-。
【０２７１】製造例２２３：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−[２−(Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−Ｌ−フェニルア
ラニン；ＥＳＭＳ：m/z ５６１(ＭＨ)+。
【０２７２】製造例２２４：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(３−イソプロポキシフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/z ４９４(Ｍ+＋Ｎａ)、
４７２(ＭＨ+)、４７０(Ｍ−Ｈ)-。
【０２７３】製造例２２５：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２−イソプロポキシフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/z ４９４(Ｍ+＋Ｎａ)、
４７２(ＭＨ+)、４７０(Ｍ−Ｈ)-。
【０２７４】製造例２２６：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２−イソプロピルオキシ−６−メトキシ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/z ５
２４(Ｍ+＋Ｎａ)、５００(Ｍ−Ｈ)-。
【０２７５】製造例２２７：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[６−メトキシ−２−(２−ヒドロキシエ
トキシ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン １)６−メトキシ−２−メトキシメトキシベンゼンボロ
ン酸(１.９２ｇ)をＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−
Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシンエ
チルエステルと製造例５−３)と同様の製法でカップリ
ング反応させて、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−
４−(６−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル(０.９４２ｍｇ)
を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５３２(ＭＨ+)、５３０(Ｍ−
Ｈ)-。 ２)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(６−メト
キシ−２−メトキシメトキシフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニンエチルエステル(９３８ｍｇ)のエタノール(２
５ｍＬ)溶液に、塩酸(４Ｎジオキサン溶液、５ｍＬ)を
加え、次いで混合物を窒素下室温で４時間撹拌した。混
合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル／ヘ
キサン(１：２))精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−(６−メトキシ−２−ヒドロキシフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル(７９５
ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z４８８(ＭＨ+)、４８６(Ｍ
−Ｈ)-。 ３)上記で得た生成物(２５６ｍｇ)、２−ブロモエチル
アセテート(２７１ｍｇ)および炭酸カリウム(２１７ｍ
ｇ)のＤＭＦ(５ｍＬ)混合物を窒素下６０℃で１５時間
撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢
酸エチル／ヘキサン(１：５〜１：３))精製を行なっ
て、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[６−メト
キシ−２−(２−アセトキシエトキシ)フェニル]−Ｌ−
フェニルアラニンエチルエステル(２０３ｍｇ)を得た。
ＥＳＭＳ：m/z ５７４(ＭＨ+)、５７２(Ｍ−Ｈ)-。 ４)上記で得た生成物(１９６ｍｇ)を製造例１−５)に記
載の通り、ＬｉＯＨ(２９ｍｇ)を用いて加水分解した。
粗物質を塩化メチレン／酢酸エチル／ヘキサンから結晶
化して標記化合物(１４５ｍｇ)を得た。融点１５８〜１
５９℃；ＥＳＭＳ：m/z ５２６(Ｍ+＋Ｎａ)、５０４
(ＭＨ+)、５０２(Ｍ−Ｈ)-。
【０２７６】製造例２２８：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[６−メトキシ−２−(２−フルオロエト
キシ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を、２−ブロモエチルアセテートを２−フル
オロエチルブロミドに置き換える以外は製造例２２７と
同様の方法で製造した。融点２０６〜２０７℃；ＥＳＭ
Ｓ：m/z ５０６(ＭＨ+)。 以下の化合物(製造例２２９−２３２)を、製造例２２７
の記載と同様の製法で、必要なベンゼンボロン酸を用い
て製造した。
【０２７７】
【表１９】
【０２７８】以下の化合物(製造例２３３−２４１)を、
製造例２２８の記載と同様の製法で、必要なベンゼンボ
ロン酸を用いて製造した。
【０２７９】製造例２３３：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,３−メチレンジオキシ−６−(２−メ
トキシエトキシ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン；融
点１６７〜１６８℃；ＥＳＭＳ：m/z ５３２(ＭＨ+)。
【０２８０】製造例２３４：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,３−メチレンジオキシ−６−[２−
(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−Ｌ−フ
ェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/z ５４５(ＭＨ+)、５４
３(Ｍ−Ｈ)-。
【０２８１】製造例２３５：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,３−メチレンジオキシ−６−(メトキ
シメトキシ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭ
Ｓ：m/z ５１８(ＭＨ+)、５１６(Ｍ−Ｈ)-。
【０２８２】製造例２３６：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,３−メチレンジオキシ−６−ヒドロ
キシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/z
４７４(ＭＨ+)。
【０２８３】製造例２３７：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,３−メチレンジオキシ−６−エトキ
シフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/z
５０２(ＭＨ+)。
【０２８４】製造例２３８：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,３−メチレンジオキシ−６−(２−ヒ
ドロキシエトキシ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン；
ＥＳＭＳ：m/z ５１８(ＭＨ+)、５１６(Ｍ−Ｈ)-。
【０２８５】製造例２３９：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,３−メチレンジオキシ−６−(シアノ
メトキシ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭ
Ｓ：m/z５１３(ＭＨ+)。
【０２８６】製造例２４０：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,３−メチレンジオキシ−６−メトキ
シフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/z
４８８(ＭＨ+)。
【０２８７】製造例２４１：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,３−エチレンジオキシ−６−メトキ
シフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/z
５０２(ＭＨ+)；融点２１８℃。
【０２８８】製造例２４２：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−[(メチルアミ
ノ)メチル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン １)２,６−ジメトキシ−４−[(ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシ)メチル]ベンゼンボロン酸(５.２ｇ)、Ｎ−
(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−ブロモ−Ｌ−フェ
ニルアラニンエチルエステル(１.７１ｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ
3)4(０.４４ｇ)および炭酸カリウム(１.５９ｇ)のＤＭ
Ｅ／水(２０ｍＬ／０.５ｍＬ)混合物を窒素下８０℃で
２４時間加熱した。混合物をワークアップし、製造例８
−３)と同様の製法で精製して、Ｎ−(２,６−ジクロロ
ベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−[(ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシ)メチル]フェニル]−Ｌ−
フェニルアラニンエチルエステル(２.９ｇ)を得た。Ｅ
ＳＭＳ：m/z ７７０(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(２.９ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)の氷
冷溶液に、窒素下でフッ化テトラブチルアンモニウム
(４.４５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液)を加え、混合物を２
時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をプレパラティ
ブＴＬＣ(溶出液、ヘキサン〜５０％ヘキサン／酢酸エ
チル)精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(ヒドロキシメチ
ル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
(１.８６ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５３２(ＭＨ+)。 ３)上記で得た生成物(１.８ｇ)、ＣＢｒ4(２.２５ｇ)、
Ｐｈ3Ｐ(１.７８ｇ)の塩化メチレン(２０ｍＬ)混合物を
０℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン〜１０
％ヘキサン／酢酸エチル)精製を行なって、Ｎ−(２,６
−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４
−(ブロモメチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンエ
チルエステル(０.９ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５９６
(ＭＨ+)。 ４)上記で得た生成物(０.１５ｇ)およびＭｅＮＨ2(２Ｍ
ＴＨＦ溶液、０.８ｍＬ)の塩化メチレン(３ｍＬ)混合
物を室温で４時間撹拌した。粗混合物をシリカゲルプレ
パラティブＴＬＣ(溶出液、塩化メチレン／エタノール
(９.５：５)、数滴のＮＨ4ＯＨと併せて)精製を行なっ
て、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−4−[２,６−ジ
メトキシ−４−[(メチルアミノ)メチル]フェニル]−Ｌ
−フェニルアラニンエチルエステル(４５ｍｇ)を得た。
ＥＳＭＳ：m/z ５４５(ＭＨ+)。 ５)上記で得た生成物(０.０９３ｇ)を製造例１−５)に
記載の通りＬｉＯＨ(２Ｎ溶液、０.１７５ｍＬ)を用い
て加水分解して、標記化合物(７５ｍｇ)を得た。融点２
７４℃；ＥＳＭＳ：m/z ５１７(ＭＨ+)。 ＭｅＮＨ2を必要なアミンに置き換える以外は、製造例
２４２に記載と類似の様式で以下の化合物(製造例２４
３〜２５２)を製造した。
【０２８９】
【表２０】
【０２９０】製造例２５３：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(チオモルホリ
ノメチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン １)２,６−ジメトキシ−４−(チオモルホリノメチル)ベ
ンゼンボロン酸(１.１ｇ)、Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエ
ステル(０.７１ｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(１.０ｇ)および炭
酸カリウム(１.００ｇ)のＤＭＥ／水(１０ｍＬ／０.５
ｍＬ)混合物を、窒素下８０℃で６時間加熱した。混合
物をワークアップし、製造例８−３)に記載の製法に従
って精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(チオモルホリノメ
チル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
(０.１５ｇ)を得た。融点８６〜８９℃；ＥＳＭＳ：m/z
６１６(ＭＨ+)、塩酸塩：融点２０４〜２０５℃。 ２)上記で得た生成物(０.１５ｇ)を製造例１−５)に記
載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物
(１２０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５８８(ＭＨ+)。 以下の化合物(製造例２５４〜２６１)を、製造例２４２
または２５３の記載と同様の様式で、必要な出発物質か
ら製造した。
【０２９１】製造例２５４：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−[(ジエチルア
ミノ)メチル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳ
ＭＳ：m/z ５５９(ＭＨ+)。
【０２９２】製造例２５５：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−[(Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ)メチル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニ
ン；ＥＳＭＳ：m/z ５３１(ＭＨ+)。
【０２９３】製造例２５６：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(ピペリジノメ
チル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/
z ５７１(ＭＨ+)。
【０２９４】製造例２５７：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(モルホリノメ
チル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：m/
z ５７３(ＭＨ+)。 製造例２５８：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４
−[２,６−ジメトキシ−４−[(４−ベンジル−１−ピペ
ラジニル)メチル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン；
ＥＳＭＳ：m/z ６６２(ＭＨ+)。
【０２９５】製造例２５９：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−[(Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ)メチル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン
エチルエステル・塩酸塩；ＥＳＭＳ：m/z ５６０(ＭＨ
+)；融点１４６.５℃。
【０２９６】製造例２６０：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(ピペリジノメ
チル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
・塩酸塩；ＥＳＭＳ：m/z ６００(ＭＨ+)；融点２０
５.５℃。
【０２９７】製造例２６１：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(モルホリノメ
チル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
・塩酸塩；ＥＳＭＳ：m/z ６０１(ＭＨ+)；融点１７
７.５℃。
【０２９８】製造例２６２：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−[(１−ピペラ
ジニル)メチル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジ
メトキシ−４−[(４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル)メチル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン
エチルエステルを、２,６−ジメトキシ−４−(チオモル
ホリノメチル)ベンゼンボロン酸を２,６−ジメトキシ−
４−[(４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル)メチル]ベンゼンボロン酸に置き換える以外は製造例
２５３の記載と同様の方法で得た。 ２)上記で得た生成物(０.０９ｇ)の塩化メチレン／ＴＦ
Ａ(５ｍＬ／３ｍＬ)溶液を室温で３時間撹拌した。混合
物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナ
トリウムで分配した。酢酸エチル層を水洗し、乾燥、蒸
発させてＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,
６−ジメトキシ−４−[(１−ピペラジニル)メチル]フェ
ニル]−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル(７０ｍ
ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ６００(ＭＨ+)。 ３)上記で得た生成物を製造例１−５)の記載と同様の方
法で加水分解して、標記化合物(５０ｍｇ)を得た。ＥＳ
ＭＳ：m/z ５７２(ＭＨ+)。
【０２９９】製造例２６３：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(チオモルホリ
ノメチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンＳ−オキシ
ド(２６３Ｂ)およびＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)
−４−[２,６−ジメトキシ−４−(チオモルホリノメチ
ル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンＳ,Ｓ−ジオキシ
ド(２６３Ｂ) １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジ
メトキシ−４−(チオモルホリノメチル)フェニル]−Ｌ
−フェニルアラニンエチルエステル(０.１ｇ)の塩化メ
チレン(３ｍＬ)溶液に窒素下−１０℃で、ｍＣＰＢＡ
(４０ｍｇ)を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を
塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび
食塩水で洗浄し、乾燥、蒸発させ、プレパラティブＴＬ
Ｃ精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)
−４−[２,６−ジメトキシ−４−(チオモルホリノメチ
ル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルＳ
−オキシド(４９ｍｇ；ＥＳＭＳ：m/z ６３３(ＭＨ+))
およびＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６
−ジメトキシ−４−(チオモルホリノメチル)フェニル]
−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルＳ,Ｓ−ジオキ
シド(１０ｍｇ；ＥＳＭＳ：m/z ６４９(ＭＨ+))を得
た。 ２)上記で得た２生成物を製造例１−５)の記載と同様の
方法で別々に加水分解して、Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(チオモルホリ
ノメチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンＳ−オキシ
ド(１７ｍｇ、融点１６２.８℃、ＥＳＭＳ：m/z ６０
５(ＭＨ+))およびＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−
４−[２,６−ジメトキシ−４−(チオモルホリノメチル)
フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンＳ,Ｓ−ジオキシド
(７ｍｇ；融点２３０℃(分解)、ＥＳＭＳ：m/z ６４９
(ＭＨ+))を得た。
【０３００】製造例２６４：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−[２−(４−メ
チル−１−ピペラジニル)エチル]フェニル]−Ｌ−フェ
ニルアラニン １)２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)ベ
ンゼンボロン酸をＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−
４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルと製
造例８−３)に記載の製法に従ってカップリング反応さ
せて、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６
−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]
−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル(１.３ｇ)を得
た。ＥＳＭＳ：m/z ５４６(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(１.２５ｇ)を塩化メチレンに溶解
し、Ｐｈ3Ｐ(９０７ｍｇ)を加え、次いで溶液を０℃に
まで冷却した。ＣＢｒ4(１.１４ｇ)を該混合物に加え、
混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水／酢酸エチ
ル(各２０ｍＬ)で分配した。有機層を分離し、水層を酢
酸エチル(３×２０ｍＬ)で抽出した。有機層を併せて硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル／ヘ
キサン(３：７))精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ブ
ロモエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンエチルエ
ステル(１.１ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ６１０(Ｍ
Ｈ+)。 ３)上記で得た生成物(２００ｍｇ)を塩化メチレン(３ｍ
Ｌ)に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン(０.１１ｍＬ)を加
えた。混合物を室温で４０時間撹拌し、蒸発させた。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、塩
化メチレン／エタノール(９６：４))精製を行なって、
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメ
トキシ−４−[２−(４−メチル−１−ピペラジニル)エ
チル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
(１１３ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ６２８(ＭＨ+)。 ４)上記で得た生成物を製造例１−５)に記載の通りＬｉ
ＯＨを用いて加水分解して、Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−[２−(４−メ
チル−１−ピペラジニル)エチル)フェニル]−Ｌ−フェ
ニルアラニンを得た。融点１７８.９℃。ＥＳＭＳ：m/z
６００(ＭＨ+)。
【０３０１】製造例２６５：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ピペリジ
ノエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−メチルピペラジンをピペリジンに置き換える以外
は、製造例２６４の記載と同様の様式で標記化合物を合
成した。融点１９４.９℃。 ＥＳＭＳ：m/z ５８５(Ｍ
Ｈ+)。
【０３０２】製造例２６６：Ｎ−(２,６−ジクロロチオ
ベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−
フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジ
メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル(０.２５ｇ)およびローエッセン試薬(２,４−ビス
(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホ
スフェタン−２,４−ジスルフィド；０.２１ｇ)のキシ
レン(１０ｍＬ)混合物を終夜還流した。混合物を約５０
℃まで冷却し、水(１５ｍＬ)を加え、２時間還流した。
混合物を室温で終夜撹拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルと水で分配した。酢酸エチル層を水洗し、乾燥、蒸
発させて、Ｎ−(２,６−ジクロロチオベンゾイル)−４
−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル(０.２５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
５０４ (ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物を製造例１−５)に記載の通りＬｉ
ＯＨを用いて加水分解した。粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液、塩化メチレン／メタノ
ール(９５：５)〜塩化メチレン／メタノール／ＡｃＯＨ
(９５：５：０.１))精製を行なって、標記化合物(２５
ｍｇ)を得た。融点１８０.４℃、ＥＳＭＳ：m/z ４９
０(ＭＨ+)。
【０３０３】製造例２６７：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニンＮ−(メチルスルホニル)アミド １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジ
メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン(０.１ｇ)の
ＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に窒素下０℃で、塩化オキサリル
(０.０５５ｍＬ)、続いてＤＭＦ１滴を加えた。溶液を
０℃で２時間、続いて室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを
蒸発させ、新しいＴＨＦ(５ｍＬ)を加え、溶液を再度蒸
発させた。本工程をさらにもう１回繰り返し、残渣を真
空乾燥してＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−
(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニル
クロリドを得た。 ２)上記で得た生成物のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液にＭｅＳ
Ｏ2ＮＨ2(０.０２９２ｇ)、続いてＤＢＵ(０.０３５ｍ
Ｌ)を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、２時間加
熱還流した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液、塩化メチレン〜３％塩
化メチレン／メタノール))精製、および塩化メチレン／
ジエチルエーテルから再結晶を行なって、標記化合物
(２５ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５５１(ＭＨ+)。
【０３０４】製造例２６８：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−4−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニンＮ−ヒドロキシアミド 炭酸水素ナトリウム(０.２１ｇ)をＮＨ2ＯＨ・塩酸塩
(０.１４ｇ)のＴＨＦ／水(各５ｍＬ)溶液に０℃で加
え、混合物を１／２時間撹拌した。Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−4−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ
−フェニルアラニルクロリド(０.１ｇ)のＴＨＦ(５ｍ
Ｌ)溶液を該混合物に０℃で加え、混合物を室温で終夜
撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。酢
酸エチル層を１Ｎ塩酸および食塩水で順次洗浄し、乾
燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬ
Ｃ(溶出液、８％塩化メチレン／メタノール)精製を行な
って、標記化合物(２７ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
４８９(ＭＨ+)。
【０３０５】製造例２６９：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニンＮ−ヒドロキシアミド １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−メト
キシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン(０.０９８ｇ)お
よびｔ−ブチルヒドロキシルアミン(０.０４７ｇ)の塩
化メチレン(５ｍＬ)溶液に、ＢＯＰ試薬(０.１７ｇ)、
続いてＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)を加え、混合物を室温で終
夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(３
０ｍＬ)に溶解した。酢酸エチル溶液を１Ｎ 塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム、飽和ＬｉＣｌで順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルプ
レパラティブＴＬＣ(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル／
塩化メチレン(６：１：１))精製および塩化メチレン／
ヘキサンから再結晶を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロ
ベンゾイル)−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニンＮ−(ｔ−ブチル)−Ｎ−ヒドロキシアミド
(７４ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５１５(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(０.０３０ｇ)の塩化メチレン／Ｔ
ＦＡ(各３ｍＬ)溶液を室温で７２時間撹拌した。混合物
を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液、塩化メチレン〜５％塩化メチレン／メタノ
ール)精製を行なって、標記化合物(１０ｍｇ)を得た。
ＥＳＭＳ：m/z ４５９(ＭＨ+)。
【０３０６】製造例２７０：(１Ｓ)−Ｎ−(２,６−ジク
ロロベンゾイル)−２−[４−(２,６−ジメトキシフェニ
ル)フェニル]−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エ
チルアミン 標記化合物をJ. Med. Chem., 41, 1513-1518, 1998に記
載の製法に従って製造した。 １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジ
メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン(０.１７
ｇ)、ＨＯＢＴ(０.０８ｇ)、ＤＩＥＡ(０.１９ｍＬ)お
よび２−シアノエチルアミン(０.０３ｍＬ)のＤＭＦ(５
ｍＬ)溶液を窒素下室温で撹拌した。１０分後、ＥＤＣ
(０.１４ｇ)を加え、混合物を窒素下室温で撹拌した。
混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、１Ｎ 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水
で順次洗浄し、乾燥、蒸発させて、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ
−フェニルアラニンＮ−(２−シアノエチル)アミド(０.
１７ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z５２６(ＭＨ+)。 ２)Ｐｈ3Ｐ(０.２１ｇ)を上記で得た生成物(０.１７ｇ)
のアセトニトリル(１０ｍＬ)溶液に加えた。混合物を０
℃まで冷却し、ＤＩＡＤ(０.１６ｍＬ)およびＴＭＳＮ3
(０.１１ｍＬ)を加えた。混合物を室温まで昇温させ、
４０℃で１時間加熱し、室温まで冷却、終夜撹拌した。
混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム、続いて食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル／ヘ
キサン(１：１))精製を行なって、(１Ｓ)−Ｎ−(２,６
−ジクロロベンゾイル)−２−[４−(２,６−ジメトキシ
フェニル)フェニル]−１−[１−(２−シアノエチル)−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル]エチルアミン(０.０７
６ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５５１(ＭＨ+)。 ３)上記で得た生成物(０.０７３ｇ)のクロロホルム(５
ｍＬ)溶液に、ＤＢＵ(０.０５９ｍＬ)を加え、混合物を
窒素下室温で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで
希釈し、１Ｎ 塩酸および食塩水で洗浄、乾燥し、蒸発
させて標記化合物(０.０６７ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
４９８(ＭＨ+)。 以下の化合物(製造例２７１〜２７４)を、製造例２７０
−１)の記載と同様の製法で製造した。
【０３０７】製造例２７１：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニン２−(ジメチルアミノ)エチルエステル；Ｅ
ＳＭＳ：m/z ５８２(ＭＨ+)。
【０３０８】製造例２７２：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニン２−ピリジルメチルエステル；ＥＳＭＳ：
m/z５８２(ＭＨ+)。
【０３０９】製造例２７３：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニン３−ピリジルメチルエステル；ＥＳＭＳ：
m/z５８２(ＭＨ+)。
【０３１０】製造例２７４：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニン４−ピリジルメチルエステル；ＥＳＭＳ：
m/z５８２(ＭＨ+)。
【０３１１】製造例２７５：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニンイソプロピルエステル 塩化水素ガスをＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４
−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ン(０.１５ｇ)のＴＨＦ／２−プロパノール(２／５ｍ
Ｌ)溶液に１５分間吹込み、溶液を室温で終夜撹拌し
た。混合物を塩化水素ガスで飽和にし、室温で終夜放置
し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水で分配し
た。酢酸エチル層を水洗し、乾燥、蒸発させ、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル／ヘキサ
ン(１：１))精製およびヘキサン／ジエチルエーテル
(５：０.５)でトリチュレートして標記化合物(０.１ｇ)
を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５１６(ＭＨ+)。
【０３１２】製造例２７６：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニンシクロヘキシルエステル 標記化合物を製造例２７５に類似の様式で、２−プロパ
ノールをシクロヘキサノールに置き換えて製造した。Ｅ
ＳＭＳ：m/z ５５６(ＭＨ+)。 ２,６−ジクロロ安息香酸または塩化２,６−ベンゾイル
を適当な置換安息香酸またはその酸クロリドで置き換え
る以外は、製造例１または２の記載と同様の方法で以下
の化合物(製造例２７７〜２８６)を製造した。
【０３１３】
【表２１】
【０３１４】以下の化合物(製造例２８７〜２９０)を、
製造例２に記載と類似の様式で、(Ｓ)−２−フェニルプ
ロピオン酸を適当な置換２−クロロ安息香酸に置き換え
て製造した。
【０３１５】
【表２２】
【０３１６】製造例２９１：Ｎ−[２−クロロ−４−(２
−ヒドロキシメチル−１−ピロリル)ベンゾイル]−４−
(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−[２−クロロ−４−(２−ホルミル−１−ピロリル)
ベンゾイル]−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルから、ＮａＢＨ4を用いた
還元、続いて製造例５０に記載の通りＬｉＯＨを用いて
けん化して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５０３
(Ｍ−Ｈ)-。 以下の化合物(製造例２９２〜２９３)を、製造例２の記
載と同様の方法で製造した。
【０３１７】
【表２３】
【０３１８】製造例２９４：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−３−[５−(２,６−ジメトキシフェニル)−２
−チエニル]−Ｌ−アラニン １)Ｎ−(９−フルオレニルメトキシカルボニル)−３−
(５−ブロモ−２−チエニル)−Ｌ−アラニン(８１３ｍ
ｇ)をエタノール(１５ｍＬ)に溶解し、塩化水素(ガス)
を該溶液に０℃で５分間吹込んだ。混合物を５０℃まで
加温し、１時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発
させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液、ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル(１：１))精
製を行なって、Ｎ−(９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル)−３−(５−ブロモ−２−チエニル)−Ｌ−アラニ
ンエチルエステル(７６７ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
５００(ＭＨ+)。 ２)ピペリジン(１ｍＬ)を上記で得た生成物(７５８ｍ
ｇ)の塩化メチレン(１０ｍＬ)溶液に加えた。混合物を
４５℃まで加温し、２時間撹拌、蒸発させた。残渣を塩
化メチレン(１０ｍＬ)およびＥｔ3Ｎ(１.１ｍＬ)に溶解
した。本溶液に、塩化２,６−ジクロロベンゾイル(２４
０μＬ)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｎ
塩酸(２０ｍＬ)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濾過、蒸発させた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、
ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル(１：１))精製を行な
って、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３−(５−ブ
ロモ−２−チエニル)−Ｌ−アラニンエチルエステル(６
５０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４５０(ＭＨ+)。 ３)標記化合物を製造例７−２)および３)に記載の製法
に従って、上記で得た生成物から製造した。ＥＳＭＳ：
m/z ４８０(ＭＨ+)、融点１３４℃(分解)。
【０３１９】製造例２９５：Ｎ−(２，６−ジクロロベ
ンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−ホ
モフェニルアラニン 標記化合物を製造例５の記載と同様の様式で製造した。
ＥＳＭＳ：m/z ４８８(ＭＨ+)、融点１０５〜１０７
℃。
【０３２０】製造例２９６：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−３−エチル−４−(２−メトキシフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３−(１−ヒドロキ
シエチル)−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニ
ルアラニンエチルエステル(０.０８ｇ)のアセトニトリ
ル(３ｍＬ)溶液に０℃で、Ｅｔ3ＳｉＨ(０.０７５ｍ
Ｌ)、続いてＢＦ3・エーテレート(０.０１９７ｍＬ)を
加えた。混合物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。Ｃ
Ｈ3ＯＨ／水を用いて反応を停止させ、混合物を塩化メ
チレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティ
ブＴＬＣ(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(１：２))精製
を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３−
エチル−４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニンエチルエステル(３９ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/
z５００(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物を製造例１−５)に記載の通りＬｉ
ＯＨを用いて加水分解して、標記化合物(３０ｍｇ)を得
た。融点１０５〜１０７℃、ＥＳＭＳ：m/z４７２(ＭＨ
+)。
【０３２１】製造例２９７：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−３−アセ
チルアミノ−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジ
メトキシフェニル)−３−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステルを、製造例１の記載と同様の様式で、
Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−チロシンエチルエ
ステルをＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ニトロ−Ｌ
−チロシンエチルエステルで置き換えて製造した。 ２)上記で得た生成物(１.０７ｇ)を窒素下メタノール
(１５ｍＬ)に溶解した。ラネーニッケル(１００ｍｇ)を
加え、Ｈ2ガスを該混合物中に１５分間吹込んだ。Ｈ2下
撹拌を６時間続けた。混合物をセライト濾過し、メタノ
ールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン〜ヘキサン
／酢酸エチル(１：１))精製を行なって、Ｎ−(２,６−
ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニ
ル)−３−アミノ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステ
ル(８４５ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５０３(Ｍ
Ｈ+)。 ３)上記で得た生成物(１１９ｍｇ)を塩化メチレン(１ｍ
Ｌ)およびピリジン(５７μＬ)に溶解した。本溶液に、
無水酢酸(４５μＬ)を加え、混合物を室温で１８時間撹
拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン〜酢酸エチル)精製
を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−
(２,６−ジメトキシフェニル)−３−アセチルアミノ−
Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル(１２７ｍｇ)を得
た。ＥＳＭＳ：m/z ５４５(ＭＨ+)。 ４)上記で得た生成物(１２６ｍｇ)を製造例１−５)に記
載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物
(９８ｍｇ)を得た。融点１４２〜１４４℃；ＥＳＭＳ：
m/z ５３１(ＭＨ+)。 以下の化合物(製造例２９８〜２９９)を製造例２９７の
記載と同様の製法で製造した。
【０３２２】
【表２４】
【０３２３】製造例３００：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−３−(２−オキソ−１−ピロリジニル)−４−
(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジメトキシベンゾイル)−３−ニトロ−
４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル(１.０７ｇ)のメタノール(１５ｍ
Ｌ)溶液に、ラネーニッケル(１００ｍｇ)を加え、Ｈ2ガ
スを該混合物中に１５分間吹込んだ。混合物をセライト
濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン〜ヘキサ
ン／酢酸エチル(１：１))精製を行なって、Ｎ−(２,６
−ジクロロベンゾイル)−３−アミノ−４−(２,６−ジ
メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル(８４５ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５０３(ＭＨ
+)。 ２)上記で得た生成物(１２２ｍｇ)の塩化メチレン(１ｍ
Ｌ)およびピリジン(７８μＬ)溶液に、塩化４−クロロ
ブチリル(５４μＬ)を加えた。混合物を室温で１２時間
撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン〜酢酸エチル)精製
を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３−
(４−クロロブチリルアミノ)−４−(２,６−ジメトキシ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(５６
ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ６０７(ＭＨ+)。 ３)上記で得た生成物(５６ｍｇ)のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液
に、ＮａＨ(１１ｍｇ、６０％油中)を加え、混合物を室
温で３０分間撹拌した。１Ｎ 塩酸を該混合物に加え、
混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥(Ｎａ2Ｓ
Ｏ4)し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液、塩化メチレン〜１０％メタノール
／塩化メチレン)精製を行なって、標記化合物(２３ｍ
ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５５７(ＭＨ+)。
【０３２４】以下の化合物(製造例３０１〜３０２)を、
製造例２の記載と同様の様式で、２−フェニルピロピオ
ン酸を必要な安息香酸に、および４−(２−メトキシフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸
塩を４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル・塩酸塩に置き換えて製造し
た。
【０３２５】製造例３０１：Ｎ−(２,６−ジクロロ−４
−フェニルベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェ
ニル)−Ｌ−フェニルアラニン ＥＳＭＳ：m/z ５５０(ＭＨ+)；融点２１５℃。
【０３２６】製造例３０２：Ｎ−[２,６−ジクロロ−４
−(１−メチル−２−ピロリル)ベンゾイル]−４−(２,
６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン ＥＳＭＳ：m/z ５５３(ＭＨ+)、融点１９９℃。
【０３２７】製造例３０３：Ｎ−[４−(２−ピロリル)
−２,６−ジクロロベンゾイル]−４−(２,６−ジメトキ
シフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(４−ブロモ−２,６−ジクロロベンゾイル)−４
−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル(０.４１０ｇ)を１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−ピロールボロン酸(０.９３０ｇ)／ＴＨ
Ｆ(１０ｍＬ)と製造例７−２)に記載の通りカップリン
グ反応させて、Ｎ−[４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−ピロリル)−２,６−ジクロロベンゾイル]−４−
(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル(０.４３５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
６５３(ＭＨ+)。 ２)上記で得た化合物を製造例１−３)に記載の通りＴＦ
Ａで処理して、Ｎ−[４−(２−ピロリル)−２,６−ジク
ロロベンゾイル]−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(０.１９８ｇ)を
得た。ＥＳＭＳ：m/z ５５３(ＭＨ+)。 ３)上記で得た生成物(０.１７０ｇ)を、製造例１−５)
に記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合
物(０.１２７ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５３９(Ｍ
Ｈ+)、融点２５０℃。
【０３２８】製造例３０４：Ｎ−[４−(５−ピラゾリ
ル)−２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメ
トキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(４−ブロモ−２,６−ジクロロベンゾイル)−４
−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル(０.２４０ｇ)を、１−[[２−(トリメ
チルシリル)エトキシ]メチル]−５−ピラゾールボロン
酸(０.３４３ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液と製造例７−
２)に記載の通りカップリング反応させて、Ｎ−[４−
[１−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−５
−ピラゾリル]−２,６−ジクロロベンゾイル]−４−
(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル(０.２７７ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
６８４(ＭＨ+)および６８２(Ｍ−Ｈ)-。 ２)上記で得た生成物(０.２７７ｇ)のメタノール(１０
ｍＬ)溶液に、濃塩酸(０.２０ｍＬ)を加え、３時間後に
２回目の濃塩酸(０.２０ｍＬ)を加えた。室温で終夜撹
拌後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、
炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルプレ
パラティブＴＬＣ(溶出液、ヘキサン〜ヘキサン／酢酸
エチル(１：１))精製を行なって、Ｎ−[４−(５−ピラ
ゾリル)−２,６−ジクロロベンゾイル]−４−(２,６−
ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル(０.１４８ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５５４
(ＭＨ+)。 ３)上記で得た生成物を製造例１−５)に記載の通り加水
分解して、標記化合物(０.１３３ｇ)を得た。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ５４０(ＭＨ+)および６５２(Ｍ-＋ＴＦＡ)、
融点１５６℃。
【０３２９】製造例３０５：Ｎ−[３−(３,５−ジメチ
ル−４−イソキサゾリル)−２,６−ジクロロベンゾイ
ル]−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニン 標記化合物を、製造例３０３の記載と同様の様式で、Ｎ
−(３−ブロモ−２,６−ジクロロベンゾイル)−４−
(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルから出発して製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ
５６９(ＭＨ+)、融点１４４.８℃。
【０３３０】製造例３０６：Ｎ−[４−(１,３−チアゾ
−ル−２−イル)−２,６−ジクロロベンゾイル]−４−
(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(４−ブロモ−２,６−ジクロロベンゾイル)−４
−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル(０.２４０ｇ)のトルエン(１０ｍＬ)
溶液に、２−トリブチルスタニオ−１,３−チアゾール
(０.５２ｇ)およびＰｄ(ＰＰｈ3)4(０.１１ｇ)を加え、
溶液を窒素下８０℃まで２４時間加熱した。ワークアッ
プし、製造例１３５−３)の記載と同様の様式で精製し
てＮ−[４−(１,３−チアゾール−２−イル)−２,６−
ジクロロベンゾイル]−４−(２,６−ジメトキシフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(３０ｍｇ)
を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５７１(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物を製造例１−５)の記載と同様の方
法で加水分解して、標記化合物(２２.７ｍｇ)を得た。
ＥＳＭＳ：m/z ５５７(ＭＨ+)、融点１４１.９℃。
【０３３１】製造例３０７：Ｎ−[４−(１,３−チアゾ
ール−４−イル)−２,６−ジクロロベンゾイル]−４−
(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を、製造例３０６と類似の様式で、２−トリ
ブチルスタニオ−１,３−チアゾールを４−トリブチル
スタニオ−１,３−チアゾ−ルに置き換えて製造した。
ＥＳＭＳ：m/z ５５７(ＭＨ+)および５５５(Ｍ-−
Ｈ)、融点１８６.５℃。
【０３３２】製造例３０８：Ｎ−[４−(２−ピラジニ
ル)−２,６−ジクロロベンゾイル]−４−(２,６−ジメ
トキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を、製造例３０６に記載と類似の様式で、２
−トリブチルスタニオ−１,３−チアゾールを２−トリ
ブチルスタニオピラジンに置き換えて製造した。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ５５２(ＭＨ+)、融点１４５.７℃。 以下の化合物(製造例３０９〜３１８)を製造例３０３の
記載と同様の方法で製造した。
【０３３３】
【表２５】
【０３３４】製造例３１９：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−３−(モルホリノメ
チル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン １)２,６−ジメトキシ−３−(ヒドロキシメチル)ベンゼ
ンボロン酸をＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−
ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルと、製造
例７−２)の記載と同様の方法でカップリング反応させ
て、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−
ジメトキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−Ｌ−
フェニルアラニンエチルエステルを得た。 ２)塩化チオニル(１００ｍＬ)を上記で得た生成物(０.
２１２ｍｇ)の塩化メチレン(５ｍＬ)の氷冷溶液に窒素
下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させ
た。残渣を塩化メチレンに溶解し、蒸発させ、真空下で
乾燥して粗生成物のＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)
−４−[２,６−ジメトキシ−３−(クロロメチル)フェニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル(０.２２ｇ)
を得た。 ３)上記で得た生成物(０.２２ｇ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液
を、モルホリン(４１ｍｇ)のＥｔ3Ｎ(０.１１１ｍＬ)を
含有したＤＭＦ(１ｍＬ)の氷冷溶液に窒素下で加えた。
混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよ
び水で分配した。酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素
ナトリウム、水および食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発
させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液、酢酸エチル)精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジ
クロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−３−(モ
ルホリノメチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンエチ
ルエステル(０.１８６ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ６０
１(ＭＨ+)。 ４)上記で得た生成物を製造例１−５)の記載と同様の方
法で加水分解して、標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z
５７３(ＭＨ+)、融点２４１〜２４２℃。
【０３３５】製造例３２０：Ｎ−(２,６−ジクロロ−４
−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェ
ニル)−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を製造例２の記載と同様の方法で製造した。
ＭＳ：m/z ４９２(ＭＨ+)、融点２０６〜２０７℃。
【０３３６】製造例３２１：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(トリフルオロ
メチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を製造例２の記載と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２(ＭＨ+)、融点２３１〜２３２
℃。
【０３３７】製造例３２２：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−３−ブロモフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジ
メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル(１.０１ｇ)を窒素下塩化メチレン(４０ｍＬ)に溶
解し、三臭化テトラブチルアンモニウム(１.２１ｇ)を
加え、混合物を室温で終夜撹拌した。さらに三臭化テト
ラブチルアンモニウム(０.５５ｇ)を加え、混合物を１
日撹拌した。次いで、混合物を水洗(２５ｍＬ)し、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、蒸発させた。残渣
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶
出液、ヘキサンおよび酢酸エチル)精製を行なって、Ｎ
−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメト
キシ−３−ブロモフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル(１.１７ｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物を製造例１−５)の記載と同様の様
式で加水分解して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ
５５５(ＭＨ+)、融点２０５〜２０６℃。
【０３３８】製造例３２３：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−３−アミノフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジ
メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル(１.５９ｇ)を窒素下ＴＨＦ(４ｍＬ)に溶解し、次
いで７０％ＨＮＯ3(４ｍＬ)を加え、混合物を５０℃で
終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(１５０ｍＬ)で希釈
し、水洗(１００ｍＬ)した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過、蒸発させた。残渣を無水メタノール
(１００ｍＬ)に溶解し、乾燥塩化水素ガスを該混合物中
に０℃で数分間吹込んだ。混合物を室温で終夜撹拌し、
濃縮、酢酸エチルに溶かし、１Ｎ 塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。粗生成物をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液、
ヘキサンおよび酢酸エチル)精製を行なって、Ｎ−(２,
６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−
３−ニトロフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル(１.１ｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物をエタノール(４０ｍＬ)に溶解
し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4(２.６ｇ)／水(５ｍＬ)を加えた。混合
物を２時間還流し、濃縮した。残渣を酢酸エチルを用い
て溶かし、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレ
パラティブＴＬＣ(溶出液、ヘキサンおよび酢酸エチル)
精製を行なって、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−
４−(２,６−ジメトキシ−３−アミノフェニル)−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル(０.３１ｇ)を得た。 ３)上記で得た生成物を製造例１−５)の記載と同様の方
法で加水分解して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ
５４２(ＭＨ+)、融点２３１〜２３２℃。
【０３３９】製造例３２４：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−３−(メチルウレイ
ド)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 製造例７０の記載と同様の製法で、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−３−アミノ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、
ＭｅＮＣＳの代わりにＭｅＮＣＯと反応させて、標記化
合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５４６(ＭＨ+)、融点２３
６〜２３７℃。
【０３４０】製造例３２５：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−３−(アセチルアミ
ノ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 製造例６７の記載と同様の製法で、Ｎ−(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−３−アミノ
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと塩
化アセチルを反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ
／ｚ ５３１(ＭＨ+)、融点２４４〜２４５℃。
【０３４１】製造例３２６：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−３−カルバモイル
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジ
メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル(１５０ｍｇ)を窒素下アセトニトリル(６ｍＬ)に溶
解し、クロロスルホニルイソシアネート(４５μＬ)を加
え、混合物を室温で２.５時間撹拌した。混合物を濃縮
し、１Ｎ 塩酸(８ｍＬ)を加えた。混合物を室温で終夜
撹拌し、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、
濾過して蒸発させた。粗生成物をシリカゲルプレパラテ
ィブＴＬＣ(溶出液、酢酸エチル)精製を行なって、Ｎ−
(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキ
シ−３−カルバモイルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル(１５６ｍｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物を製造例１−５)の記載と同様の方
法で加水分解して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ
５１７(ＭＨ+)、融点２２７〜２２８℃。 以下の化合物(製造例３２７〜３２８)を、製造例７の記
載と同様の製法で各々７−ブロモ−２,３−ジヒドロベ
ンゾ[ｂ]フランおよび８−ブロモ−３,４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾピラン(ケリガン,Ｆ.、マーチン,Ｃ.、ト
ーマス,Ｇ.Ｈ.によるTet. Lett., 1998, 39, 2219-222
2)から製造した。
【０３４２】
【表２６】
【０３４３】製造例３２９：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロ
リル)−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を、製造例７の記載と同様の方法で、１−
(ｔ−ブトキシカルボニル)ピロール−２−ボロン酸(フ
ロンティア サイエンティフィック(Frontier Scientif
ic))を用いて製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ ５０３(Ｍ
Ｈ+)、融点９８〜９９℃。
【０３４４】製造例３３０：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(３,５−ジメチル−４−イソキサゾリル)
−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物およびそのメチルエステル体を、製造例７の
記載と同様の方法で製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３
(ＭＨ+)、融点１１９℃。 標記化合物のメチルエステル体：ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７
(ＭＨ+)、融点１５２℃。
【０３４５】製造例３３１：Ｎ−(２,６−ジクロロ−３
−ブロモベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を、製造例３２２の記載と同様の方法で製造
した。ＭＳ：ｍ／ｚ５５３(ＭＨ-)、融点２３４.８℃。 以下の化合物(製造例３３２〜３３５)を製造例２の記載
と同様の方法で製造した。
【０３４６】
【表２７】
【０３４７】製造例３３５：Ｎ−[２−クロロ−４−(メ
タンスルホニルアミノ)ベンゾイル]−４−[２−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を製造例３の記載と同様の様式で製造した。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５４１(ＭＨ+)、融点１１４℃。
【０３４８】製造例３３６：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−３−クロロ−４−(２−メトキシフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニン 標記化合物を製造例１の記載と同様の方法で、Ｎ−(ｔ
−ブトキシカルボニル)−３−クロロ−Ｌ−チロシンメ
チルエステルを用いて製造した。ＥＳＭＳ：m/z４７９
(ＭＨ+)、融点１３１℃。 以下の化合物(製造例３３７〜３３９)を製造例７１の記
載と同様の方法で製造した。
【０３４９】
【表２８】
【０３５０】以下の化合物(製造例３４０〜３４２)を製
造例７３の記載と同様の製法で製造した。
【０３５１】
【表２９】
【０３５２】製造例３４３：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−３−アセチルアミノ−４−フェニル−Ｌ−フ
ェニルアラニン 標記化合物を製造例８０の記載と同様の製法で製造し
た。ＥＳＭＳ：m/z ４７１(ＭＨ+)。 以下の化合物(製造例３４４〜３４５)を製造例６４の記
載と同様の製法で、クロロギ酸エチルを用いて製造し
た。
【０３５３】
【表３０】
【０３５４】製造例３４６：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシエ
チル)−Ｌ−フェニルアラニン １)２,６−ジメトキシ−４−(ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシ)ベンゼンボロン酸(３ｇ)、Ｎ−(２,６−ジ
クロロベンゾイル)−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステル(０.８ｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(１ｇ)お
よび炭酸カリウム(２.１ｇ)のＤＭＥ／水(２０ｍＬ／
０.５ｍＬ)混合物を窒素下８０℃で６時間加熱した。混
合物を酢酸エチルで希釈し、水洗、乾燥し、蒸発させ
た。残渣を酢酸エチル中に溶解し、溶液をシリカゲルカ
ラムで濾過し、蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に溶解し、
ＴＢＡＦ(１.６Ｍ ＴＨＦ溶液、４ｍＬ)を加えた。混
合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗し、乾燥、蒸発させた。残渣をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出
液、酢酸エチル／ヘキサン(１：２))精製を行なって、
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラ
ニンエチルエステル(０.５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
４９０(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(０.０５ｇ)を製造例１−５)の記
載と同様の方法でＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記
化合物(０.４ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４９０(Ｍ
Ｈ+)。 以下の化合物(製造例３４７〜３５０)を、製造例３２の
記載と同様の製法で製造した。
【０３５５】
【表３１】
【０３５６】製造例３５１：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−３−[１−(ヒドロキシイミノ)エチル]−４−
(２−メトキシフェニル)−ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３−アセチル−
４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンエ
チルエステル(０.１５ｇ)のｎ−ブタノール(５ｍＬ)溶
液にヒドロキシアミン塩酸塩(２３ｍｇ)および酢酸ナト
リウム(４０ｍｇ)を加えた。混合物を６時間還流し、蒸
発させた。得られた残渣を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ
塩酸で洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプ
レパラティブＴＬＣ(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン
(１：１))で精製して、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−３−[１−(ヒドロキシイミノ)エチル]−４−(２−
メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンエチルエス
テルを得た。ＥＳＭＳ：m/z４９０(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物をＬｉＯＨで製造例１−５)と同様
に加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ５０
１(ＭＨ+)。
【０３５７】製造例３５２：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−３−[１−(メトキシイミノ)エチル]−４−(２
−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン １)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３−アセチル−
４−(２−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンエ
チルエステル(０.１２ｇ)のエタノール(５ｍＬ)溶液に
メトキシアミン塩酸塩(２４ｍｇ)およびＤＩＥＡ(６０
ｍｇ)を加えた。混合物を２時間還流し、蒸発させた。
得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄
し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティ
ブＴＬＣ(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(２：１))で精
製して、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３−[１−
(メトキシイミノ)エチル]−４−(２−メトキシフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル(０.０５８
ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z５３４(Ｍ−Ｈ)-。 ２)上記で得た生成物をＬｉＯＨで製造例１−５)と同様
に加水分解して標記化合物(０.０４ｇ)を得た。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ５１３(Ｍ−Ｈ)-、融点：１０６.８℃。
【０３５８】下記の化合物(製造例３５３−３５６)を上
記製造例の１例と同様にして合成した。
【表３２】
【０３５９】製造例３５７：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(スクシンイミ
ドメチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン １)ＤＥＡＤ(０.１３ｍＬ)をＮ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(ヒドロキシメ
チル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンｔ−ブチルエス
テル(２５０ｍｇ)、トリフェニルホスフィン(１７５ｍ
ｇ)およびスクシンイミド(９０ｍｇ)のＴＨＦ(３ｍＬ)
氷冷溶液に窒素下加えた。混合液を０℃で３０分間攪拌
し、室温まで昇温し、２時間攪拌した。混合液を水と酢
酸エチルに分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。集め
た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。
残渣をシリカゲル分取用ＴＬＣ(溶出液、酢酸エチル／
ヘキサン(１：１))で精製して、Ｎ−(２,６−ジクロロ
ベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(スクシン
イミドメチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニンｔ−ブ
チルエステル(１３８ｍｇ)を得た。 ２)ＴＦＡ(２ｍＬ)を上記で得た生成物(１２０ｍｇ)の
塩化メチレン(４ｍＬ)溶液に加えた。混合液を室温で３
日間攪拌し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出液、塩化メチレン／メタノール
(９５：５))で精製してエタノール／水で再結晶して標
記化合物(６１ｍｇ)を得た。融点：１３７℃、ＥＳＭ
Ｓ：m/z ６０８[Ｍ＋Ｎａ]+。
【０３６０】製造例３５８：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−[(３−メチル
−２,５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル)メチル]フ
ェニル]−Ｌ−フェニルアラニン スクシンイミドを１−メチルヒダントインに代えた以外
は、製造例３５７と同様にして標記化合物を得た。融
点：２４８℃、ＥＳＭＳ：m/z ６２４[Ｍ＋Ｎａ] +。
【０３６１】製造例３５９：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(６−メトキシ−２−ヒドロキシフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニン Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(６−メトキシ
−２−ヒドロキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンエ
チルエステルを、製造例１−５)と同様にしてＬｉＯＨ
と加水分解して、標記化合物を得た。融点：２２４.４
℃、ＥＳＭＳ：m/z４６０(ＭＨ+)、４５８(Ｍ−Ｈ)-。
【０３６２】製造例３６０：Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジヒドロキシフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニン １)２,６−ジ(メトキシメトキシ)ベンゼンボロン酸(０.
２５ｇ)を製造例５−３)と同様にして、Ｎ−(２,６−ジ
クロロベンゾイル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニ
ル)−Ｌ−チロシンエチルエステルとカップリングし
て、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−
ジ(メトキシメトキシ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステルを得た。ＥＳＭＳ：m/z ５６２(Ｍ
Ｈ+)。 ２)上記で得た生成物(０.０７６ｇ)のエタノール(５ｍ
Ｌ)溶液に塩酸(４Ｎジオキサン溶液、１.２ｍＬ)を加
え、混合物を窒素下４時間室温で攪拌した。混合液を蒸
発させてＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,
６−ジヒドロキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニンエ
チルエステル(６１.６ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４
７４(ＭＨ+)。 ３)上記で得た生成物(６１.６ｍｇ)を製造例１−５)と
同様にしてＬｉＯＨ(３３.８ｍｇ)と加水分解し、Ｎ−
(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジヒドロ
キシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン(５８.３ｍｇ)を
得た。ＥＳＭＳ：m/z ４４６(ＭＨ+)、４４４(Ｍ−
Ｈ)-、融点２３８℃。
【０３６３】参考例 参考例１：２,６−ジクロロベンゼンボロン酸 １−ブロモ−２,６−ジクロロベンゼン(２.００ｇ)を蒸
留したばかりのＴＨＦ(７ｍＬ)に溶解した。この溶液を
−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン
溶液(８.３ｍＬ)を窒素下冷却溶液に滴下した。混合物
を−７８℃で５分間攪拌し、(ＭｅＯ)3Ｂ(２.２ｍＬ)を
加えた。得られた混合液を室温まで放置して昇温し、一
晩攪拌した。水を加え、得られた混合物を０.５時間攪
拌し、ついで酢酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。
有機層をさらに水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥、濾過し、留去して２,６−ジクロロベンゼンボ
ロン酸(１.６ｇ)を得た。
【０３６４】参考例２：２,６−ジシアノベンゼンボロ
ン酸 １,３−ジシアノベンゼン(１.００ｇ)を蒸留したばかり
のＴＨＦ(７０ｍＬ)に溶解した。この溶液を−９６℃に
冷却し、窒素下ＬＤＡの２Ｍ溶液(４.２ｍＬ)を滴下し
た。混合物を−９６℃で３０分間攪拌し、(ＭｅＯ)3Ｂ
(１.３ｍＬ)を加えた。得られた混合物を室温まで放置
して昇温し、一晩攪拌した。水を加え、得られた混合物
を０.５時間攪拌し、ついで酢酸で酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。残渣を塩化メチ
レンに溶解し、濾過して、蒸発させて２,６−ジシアノ
ベンゼンボロン酸(０.５６ｇ)を得た。
【０３６５】参考例３：２,６−ジメトキシ−４−プロ
ピルベンゼンボロン酸 １)エチルトリフェニルホスホニウムブロミド(４.６９
ｇ)を無水ＴＨＦ(７０ｍＬ)に溶解し、混合物を０−５
℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの２.５Ｍヘキサン溶液
(５.０５ｍＬ)を滴下し、得られた混合物を室温で３時
間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、３,５−ジメ
トキシベンズアルデヒド(２ｇ)の無水ＴＨＦ(１４ｍＬ)
溶液を加えた。混合物を室温まで放置して昇温し、一晩
攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(１０：１))で
精製して、３,５−ジメトキシ−１−(１−プロペニル)
ベンゼンをシス体とトランス体の混合物(２.１５ｇ)と
して得た。 ２)上記で得た生成物をエタノール(６０ｍＬ)に溶解
し、１０％Ｐｄ／Ｃ(２１５ｍｇ)を加えた。混合物を水
素雰囲気下１９時間攪拌した。混合物をシリカパッドに
溶媒として塩化メチレンを用いて通し、留去して３,５
−ジメトキシ−１−プロピルベンゼン(１.７６ｇ)を得
た。 ３)上記で得た生成物を、１,３−ジメトキシベンゼンを
３,５−ジメトキシ−１−プロピルベンゼンに代える以
外は、製造例７−(１)と同様にして処理して標記化合物
を得た。
【０３６６】参考例４：２,６−ジメトキシ−４−トリ
フルオロメチルベンゼンボロン酸 １)３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)アニリン
(５ｇ)を２０％塩酸(２００ｍＬ)に懸濁し、３０分間攪
拌し、０−５℃まで冷却し、ＮａＮＯ2(２.１７ｇ)を少
量ずつ加えてジアゾ化した。混合物を同温度で３０分間
攪拌し、沸騰水(２００ｍＬ)中に滴下した。混合物を１
５分間還流し、室温まで放冷し、酢酸エチルで抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサ
ンおよび酢酸エチル)で精製して、３−メトキシ−５−
(トリフルオロメチル)フェノール(３.６ｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物をアセトン(２０ｍＬ)に溶解し、
炭酸カリウム(５.１８ｇ)と沃化メチル(１.７５ｍＬ)を
加えた。混合物を窒素下室温で２日間攪拌し、留去し、
水(５０ｍＬ)に溶解し、塩化メチレンで抽出、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濾過し、留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エ
チル(１０：１〜１：１))で精製して、所望の３,５−ジ
メトキシ−α,α,α−トリフルオロトルエン(２.９７
ｇ)を得た。 ３)上記で得た生成物を、１,３−ジメトキシベンゼンを
３,５−ジメトキシ−α,α,α−トリフルオロトルエン
に代える以外は、製造例７−(１)と同様に処理して標記
化合物を得た。
【０３６７】参考例５：４−(１,３−ジオキソラン−２
−イル)−２,６−ジメトキシベンゼンボロン酸 １)４−ブロモ−３,５−ジメトキシベンズアルデヒド
(３ｇ)をトルエン(５０ｍＬ)とエチレングリコール(６.
８ｍＬ)に溶解し、ｐ−ＴＳＡの触媒量を加えた。混合
物をディーンスターク蒸留装置を用い一晩還流し、蒸留
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液、ヘキサン／酢酸エチル(５：１〜２：１))で精製
して、４−ブロモ−３,５−ジメトキシベンズアルデヒ
ドエチレンアセタール(２.６３ｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物を製造例７−(１)と同様にして処
理して標記化合物を得た。
【０３６８】参考例６：２,６−ジメトキシ−３−メト
キシメトキシベンゼンボロン酸 １)窒素下無水炭酸カリウム(３.５５ｇ)のアセトン(１
０ｍＬ)溶液に２,４−ジメトキシフェノール(３.３ｇ、
J.O.C. 1984, 49, 4740)のアセトン(２０ｍＬ)溶液を加
えた。クロロメチルメチルエーテル(１.７９ｍＬ)を滴
下し、混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで５０℃ま
で２４時間加熱した。追加のクロロメチルメチルエーテ
ル(１.７９ｍＬ)を加え、混合物をさらに１日５０℃で
攪拌し、蒸発させた。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して
蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(２０：１〜１０：
１))で精製して、１,３−ジメトキシ−４−メトキシメ
トキシベンゼン(１.１８ｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物を１,３−ジメトキシベンゼンを
１,３−ジメトキシ−４−メトキシメチルオキシベンゼ
ンに代える以外は、製造例７−(１)と同様にして処理し
て標記化合物を得た。
【０３６９】参考例７：６−メトキシ−１,４−ベンゾ
ジオキサン−５−イルボロン酸 １)１,４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒ
ド(５.２０ｇ)を濃硫酸(０.６ｍＬ)含有メタノール(６
０ｍＬ)に溶解した。０℃で３０％過酸化水素水溶液
(４.７ｍＬ)を５分間かけて加えた。混合物を室温まで
昇温し、さらに１８時間攪拌後、蒸発させた。残渣を水
に溶解し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン〜ヘキ
サン／酢酸エチル(３：１))で精製して、６−ヒドキシ
−１,４−ベンゾジオキサン(３.８５ｇ)を得た。ＥＳＭ
Ｓ：m/z １５３ ＭＨ+。 ２)上記で得た生成物(３.８３ｇ)、炭酸カリウム(７.０
ｇ)およびｎ−Ｂｕ4ＮＩ(１８６ｍｇ)のＤＭＦ(１０ｍ
Ｌ)混合液にヨードメタン(２.３ｍＬ)を加え、混合物を
室温で窒素下２４時間攪拌し、濾過し、酢酸エチル(１
５ｍＬ)で３回洗浄した。濾液を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン〜ヘキサン／酢
酸エチル(４：１))で精製して、６−メトキシ−１,４−
ベンゾジオキサン(３.２５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
１６７(ＭＨ+)。 ３)上記で得た生成物を製造例７−(１)と同様にして処
理して標記化合物を得た。
【０３７０】参考例８：６−メトキシ−２−メトキシメ
トキシベンゼンボロン酸 標記化合物を３−メトキシフェノールから参考例６と同
様にして得た。
【０３７１】参考例９：２,６−ジメトキシ−４−[(ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]ベンゼンボロ
ン酸 １)３,５−ジメトキシベンジルアルコール(４.０ｇ)、
ｔ−ブチル−ジフェニルシリルクロリド(６.５４ｇ)お
よびイミダゾール(３.２８ｇ)のＤＭＦ(６０ｍＬ)混合
物を室温で２４時間攪拌した。ＤＭＦを留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサ
ン〜ヘキサンの２０％酢酸エチル溶液)で精製して、３,
５−ジメトキシ−１−[(ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ)メチル]ベンゼン(８.５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
４０７(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物を製造例７−(１)と同様にして処
理して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４５１(ＭＨ
+)。
【０３７２】参考例１０：２,６−ジメトキシ−４−(チ
オモルホリノメチル)ベンゼンボロン酸 １)チオモルホリン(３.４ｇ)を３,５−ジメトキシベン
ジルクロリド(２ｇ)のＴＨＦ(２５ｍＬ)溶液に加え、混
合物を室温で一晩攪拌した。固体物を濾過して除き、濾
液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(１：２))で精製
して、３,５−ジメトキシ−１−(チオモルホリノメチ
ル)ベンゼン(２ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２５３
(Ｍ)。 ２)上記で得た生成物を製造例７−(１)と同様にして処
理して標記化合物を得た。
【０３７３】参考例１１：２,６−ジメトキシ−４−
[(４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル)メチル]ベ
ンゼンボロン酸 標記化合物を、チオモルホリンをＮ−(ｔ−ブトキシカ
ルボニル)ピペラジンに代える以外は参考例１０と同様
にして得た。
【０３７４】以下の化合物(参考例１２−１７)を、チオ
モルホリンを必要なアミンに代える以外は参考例１０と
同様にして得た。 参考例１２：２,６−ジメトキシ−４−[(ジエチルアミ
ノ)メチル]ベンゼンボロン酸 参考例１３：２,６−ジメトキシ−４−(ピペリジノメチ
ル)ベンゼンボロン酸 参考例１４：２,６−ジメトキシ−４−(モルホリノメチ
ル)ベンゼンボロン酸 参考例１５：２,６−ジメトキシ−４−[(４−ベンジル
−１−ピペラジニル)メチル]ベンゼンボロン酸 参考例１６：２,６−ジメトキシ−４−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]ベンゼンボロン酸 参考例１７：２,６−ジメトキシ−４−[(４−ｔ−ブト
キシカルボニルピペラジニル)メチル]ベンゼンボロン酸
【０３７５】参考例１８：２,６−ジメトキシ−４−(２
−ヒドロキシエチル)ベンゼンボロン酸 １)(３,５−ジメトキシ)フェニル酢酸(３ｇ)のジエチル
エーテル(１００ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ
4の１Ｍジエチルエーテル溶液(１６.８ｍＬ)を加えた。
混合物を室温まで昇温し、５時間攪拌し、ｐＨを１Ｍ塩
酸を用いてｐＨ５に調整した。混合物を水／酢酸エチル
で洗浄し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出
し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、真空濃縮
して３,５−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)
ベンゼン(２.８ｇ)を粗生成物として得た。 ２)上記で得た生成物を製造例７−(１)と同様にして処
理して標記化合物を得た。
【０３７６】参考例１９：２,６−ジメトキシ−４−(ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ)ベンゼンボロン酸 １)３,５−ジメトキシフェノール(４.０ｇ)、ｔ−ブチ
ル−ジフェニルシリルクロリド(６.５４ｇ)およびイミ
ダゾール(３.２８ｇ)のＤＭＦ(６０ｍＬ)混合物を室温
で２４時間攪拌した。ＤＭＦを留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン〜ヘキ
サンの２０％酢酸エチル溶液)で精製して、３,５−ジメ
トキシフェニル−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル
(８.５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４０７(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物を製造例７と同様にして処理して
標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ４５１(ＭＨ+)。
【０３７７】参考例２０：２,６−ジメトキシ−４−ヒ
ドロキシメチルベンゼンボロン酸 ３,５−ジメトキシベンジルアルコールを製造例７と同
様に処理して、標記化合物を得た。
【０３７８】参考例２１：２,６−ジメトキシ−３−ヒ
ドロキシメチルベンゼンボロン酸 ２,４−ジメトキシベンジルアルコールを製造例７と同
様に処理して、標記化合物を得た。
【０３７９】参考例２２：１−ブロモ−２,４−ジメト
キシ−６−シアノベンゼン ３,５−ジメトキシベンゾニトリル(２ｇ)の塩化メチレ
ン(１００ｍＬ)溶液にピリジニウムトリブロミド(４ｇ)
を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣を塩化メ
チレンとヘキサンから結晶化して標記化合物(１.８ｇ)
を得た。
【０３８０】参考例２３：Ｎ−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ブロモ−３,５−ジメトキシアニリ
ン １)３,５−ジメトキシアニリン(７.５５ｇ)を窒素下塩
化メチレン(１００ｍＬ)に溶解し、溶液を−７８℃まで
冷却した。テトラブチルアンモニウムトリブロミド(２
５ｇ)の塩化メチレン(１００ｍＬ)溶液を加え、混合物
を同温度で４５分間攪拌した。混合物を室温まで放置し
て昇温し、１.５時間攪拌し、１Ｎ塩酸で抽出した。抽
出液を３Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して、
蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(４：１〜２：３))で
精製して、４−ブロモ−３,５−ジメトキシアニリン
(３.７６ｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物(３ｇ)を窒素下無水ＴＨＦ(２５ｍ
Ｌ)に溶解し、ＤＩＥＡ(５.４ｍＬ)を加えた。ジ−ｔ−
ブチルジカーボネート(３.３９ｇ)の無水ＴＨＦ(２０ｍ
Ｌ)溶液を加え、混合物を４５℃で３.５日間攪拌した。
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液、ヘキサン／酢酸エチル(４：１))で精製して、固
体を得た。得られた固体物をヘキサンとトリチュレート
して、残りのジ−ｔ−ブチルジカーボネートを除き、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ブロモ−３,５−ジメ
トキシアニリン(３.６７ｇ)を濾過して単離した。 ３)６０％水素化ナトリウム(０.５８５ｇ)を上記で得た
生成物の無水ＴＨＦ／ＤＭＦ(１００／６ｍＬ)溶液に加
え、混合物を数分攪拌した。アリルブロミド(１.１３ｍ
Ｌ)を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキ
サン／酢酸エチル(４：１))で精製して、標記化合物
(３.９６ｇ)を得た。
【０３８１】安息香酸類の合成： 参考例２４：４−アミノ−２,６−ジクロロ安息香酸メ
チルエステル １)２,６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸(１２.８ｇ、
米国特許第３４２３４７５号)に無水塩化メチレン(６０
ｍＬ)とチオニルクロリド(４０ｍＬ)を加え、ついで得
られた混合物を１９時間還流した。混合物を室温まで放
冷し、蒸発させた。追加の塩化メチレン(１０ｍＬ)を加
え、ついで溶液を蒸発させた。メタノール(１００ｍＬ)
を残渣に加え、混合物を１７時間還流した。混合物を室
温まで放冷し、氷浴に入れた。沈澱した固体物を濾取し
２,６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸メチル(１０.８
ｇ、８０％)を得た。 ２)上記で得た生成物のエタノール(２５０ｍＬ)溶液に
Ｎａ2Ｓ2Ｏ4(４５ｇ)の水(１００ｍＬ)溶液を加えた。
混合物を２時間還流し、室温で一晩攪拌し、濾過して、
濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸(２５０ｍＬ)に溶解し、２時
間攪拌し、１０％水酸化ナトリウムで中和して、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過して、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再
結晶して標記化合物(７.４８ｇ)を得た。
【０３８２】参考例２５：４−ブロモ−２,６−ジクロ
ロ安息香酸および４−ブロモ−２,６−ジクロロベンゾ
イルクロリド １)４−アミノ−２,６−ジクロロ安息香酸メチルエステ
ル(１.００ｇ)を４０％臭化水素酸水溶液に懸濁し、混
合物を０−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(３７６
ｍｇ)を少量づつ添加後、混合物を約５分間攪拌した。
銅(１００ｍｇ)を加え、混合物を１００℃まで昇温し
た。混合物を１００℃で３０分間攪拌し、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(５０：
１))で精製して、４−ブロモ−２,６−ジクロロ安息香
酸メチルエステル(１.０７ｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物(１.０６ｇ)をＴＨＦ／メタノール
(６：１、５０ｍＬ)に溶解し、１Ｍ水酸化リチウム(７.
４７ｍＬ)を加えた。混合物を１日還流し、蒸発させ、
残渣を水(５０ｍＬ)に溶解し、１Ｎ塩酸でｐＨを２以下
に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥、濾過し、蒸発させて４−ブロモ−２,６
−ジクロロ安息香酸(０.９４ｇ)を得た。 ３)上記で得た生成物の塩化メチレン(２０ｍＬ)溶液に
チオニルクロリド(２.５１ｍＬ)を加えた。混合物を５
時間還流し、蒸発させて、塩化メチレンと共沸して４−
ブロモ−２,６−ジクロロベンゾイルクロリドを得た。
【０３８３】参考例２６：２,６−ジクロロ−４−ヒド
ロキシ安息香酸 １)４−アミノ−２,６−ジクロロ安息香酸メチルエステ
ル(０.５ｇ)を２０％塩酸(２５ｍＬ)に懸濁し、混合物
を３０分間攪拌後、０−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリ
ウム(１８８ｍｇ)をゆっくりと添加後、混合物を同温度
で３０分間攪拌し、ついで沸騰水(５０ｍＬ)に加えた。
混合物を２時間還流し、室温まで放冷し、酢酸エチルで
抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。
残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ(溶出液、塩化
メチレン)で精製して、２,６−ジクロロ−４−ヒドロキ
シ安息香酸メチルエステル(２７５ｍｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物(２６５ｍｇ)のＴＨＦ／メタノー
ル(６：１、２５ｍＬ)溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム
(３.６ｍＬ)を加え、混合物を１日還流した。１Ｎ水酸
化ナトリウム(３.６ｍＬ)を加え、混合物をさらに１日
還流した。混合物を蒸発させ、残渣を水に溶解し、１Ｎ
塩酸でｐＨ２以下とし、少量のメタノールを含有した酢
酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過し、蒸発させて標記化合物(２４８ｍｇ)を得
た。
【０３８４】参考例２７：２,６−ジクロロ−４−フル
オロ安息香酸 １)４−アミノ−２,６−ジクロロ安息香酸メチルエステ
ル(０.５ｇ)を１５％塩酸(１０ｍＬ)に懸濁し、混合物
を３０分間攪拌後、０−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリ
ウム(１８８ｍｇ)を少量づつ添加後、混合物を同温度で
３０分間攪拌した。予め冷却したＨＢＦ4(０.４６ｍＬ)
を加え、混合物を３０分間攪拌した。得られた沈澱物を
集め、冷水、メタノールおよびエーテルで順次洗浄し
た。固体物をついで真空デシケーター内で濃硫酸を用い
て数日乾燥した。固体をブンセンバーナーで、すべての
固体が溶融するまで加熱した。得られたガス状物を水上
で集めた(蒸留装置を用いて)。生成物をジエチルエーテ
ルで回収した。溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルプ
レパラティブＴＬＣ(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(５
０：１〜２０：１))で精製して２,６−ジクロロ−４−
フルオロ安息香酸メチルエステル(２４１ｍｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物(２３３ｍｇ)の四塩化炭素溶液に
ＴＭＳＩ(１６４ｍＬ)を加えた。混合物を窒素下５０℃
で２日間攪拌した。水を加え、混合物を１時間攪拌し
た。１Ｎ塩酸(２５ｍＬ)を加え、混合物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出液、クロロホルム／メタノールの勾配溶出)
で精製して標記化合物３８ｍｇを得た。
【０３８５】参考例２８：２−クロロ−４−(２−チア
ゾリニルアミノ)安息香酸 １)４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル
(０.５ｇ)と２−クロロエチルイソチオシアネート(０.
２６ｍＬ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)混合物を２４時間還流し
た。ＴＨＦを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(３：１〜
１：１))で精製して、２−クロロ−４−(２−チアゾリ
ニルアミノ)安息香酸メチルエステル(７４ｍｇ)を得
た。ＥＳＭＳ：m/z２７１(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物をＬｉＯＨと加水分解して標記化
合物(４３ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２５７(Ｍ
Ｈ+)。
【０３８６】参考例２９：２−クロロ−４−(２−オキ
サゾリニルアミノ)安息香酸 １)４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル
(０.５ｇ)と２−クロロエチルイソシアネート(０.２３
ｍＬ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)混合物を２４時間加熱還流し
た。ＴＨＦを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(３：１〜
１：１))で精製して、４−[３−(２−クロロエチル)ウ
レイド]−２−クロロ安息香酸メチルエステル(０.６３
ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２９１(ＭＨ+)。 ２)ナトリウムメトキシド(０.２１ｇ)を上記で得た生成
物(０.５８ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に加え、一晩還
流した。ＴＨＦを留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液、酢酸エチル)で精製して、２−クロロ−４−(２−
オキサゾリジニルアミノ)安息香酸メチルエステル(０.
４６ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２５４(ＭＨ+)。 ３)上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化
合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２４０(ＭＨ+)。
【０３８７】参考例３０：２−クロロ−４−(２−オキ
ソ−１−ピロリジニル)安息香酸 １)４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル塩
酸塩(０.５２ｇ)とＤＩＥＡ(０.２７ｍＬ)の塩化メチレ
ン(２０ｍＬ)溶液に、窒素下０℃で、４−クロロブチリ
ルクロリド(０.３ｍＬ)を加え、混合物を同温度で４時
間攪拌した。ＤＭＡＰ(０.２３ミリモル)を加え、混合
物を室温で一晩攪拌した。４−クロロブチリルクロリド
(０.３ｍＬ)とＤＩＥＡ(０.０９ｍＬ)を加え、混合物を
２４時間攪拌した。混合物を塩化メチレン(１００ｍＬ)
で希釈し、溶液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン
／酢酸エチル(３：１))で精製して、４−(４−クロロブ
チリル)アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル
(０.６４ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２９０(ＭＨ+)。 ２)ナトリウムメトキシド(０.３３ｇ)を上記で得た生成
物(０.６４ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に加え、３時間
還流した。ＴＨＦを留去し、残渣を酢酸エチルと水で分
配した。酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチルで抽
出した。集めた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(１：１))で精製して、
２−クロロ−４−(２−オキソ−１−ピロリジニル)安息
香酸メチルエステルを得た。ＥＳＭＳ：m/z ２５４(Ｍ
Ｈ+)。 ３)上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化
合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２４０(ＭＨ+)。
【０３８８】参考例３１：２−クロロ−４−(１−ピロ
リル)安息香酸 １)４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル
(０.４６ｇ)と２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン
(０.３３ｍＬ)の酢酸(１６ｍＬ)溶液の混合物を２時間
加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ムと食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し
て蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(５：１))で精製し
て、２−クロロ−４−(１−ピロリル)安息香酸メチルエ
ステル(０.４８ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２３６(Ｍ
Ｈ+)。 ２)上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化
合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２２０(Ｍ−Ｈ)-。
【０３８９】参考例３２：２−クロロ−４−(２−トリ
フルオロアセチル−１−ピロリル)安息香酸 １)無水トリフルオロ酢酸(０.５５ｍＬ)を２−クロロ−
４−(１−ピロリル)安息香酸メチルエステル(０.３ｇ)
の塩化メチレン(５ｍＬ)溶液に加え、室温で４時間攪拌
した。混合物を塩化メチレンで希釈し、混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液と３０分間攪拌した。有機層を分
離し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(５：１))で精製
して、２−クロロ−４−(２−トリフルオロアセチル−
１−ピロリル)安息香酸メチルエステル(０.４ｇ)を得
た。ＥＳＭＳ：m/z ３３０(Ｍ−１)。 ２)上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化
合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ３１８(ＭＨ+)。
【０３９０】参考例３３：２−クロロ−４−(２,５−ジ
クロロ−１−ピロリル)安息香酸 １)Ｎ−クロロスクシンイミド(０.５６ｇ)を窒素下２−
クロロ−４−(１−ピロリル)安息香酸メチルエステル
(０.５ｇ)の氷冷したＴＨＦ(７ｍＬ)溶液に加えた。混
合物を室温まで昇温し、一晩攪拌した。ＴＨＦを除き、
残渣をジエチルエーテルで処理し、濾過した。濾液を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液、ヘキサン／酢酸エチル(１０：１))で精製して、
２−クロロ−４−(２,５−ジクロロ−１−ピロリル)安
息香酸メチルエステル(０.６１ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m
/z ３０６(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化
合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２９０(ＭＨ+)。
【０３９１】参考例３４：２−クロロ−４−(２−ホル
ミル−１−ピロリル)安息香酸 １)ＤＭＦ(０.１ｍＬ)の塩化メチレン(２ｍＬ)溶液を攪
拌下オキサリルクロリド(０.２ｍＬ)の塩化メチレン(１
６ｍＬ)溶液に、窒素下−３０℃で滴下した。混合物を
１５分間攪拌し、２−クロロ−４−(１−ピロリル)安息
香酸メチルエステル(０.５ｇ)のＤＭＦ(４ｍＬ)溶液を
加えた。混合物を同温度で３時間攪拌し、室温まで放置
して昇温した。混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残渣
を酢酸エチルと０.２Ｍ酢酸ナトリウムで分液した。酢
酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。集
めた酢酸エチル層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥、濾過して、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル
(３：１))で精製して、２−クロロ−４−(２−ホルミル
−１−ピロリル)安息香酸メチルエステル(０.４１ｇ)を
得た。ＥＳＭＳ：m/z２６４(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化
合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２４８(Ｍ−Ｈ)-。
【０３９２】参考例３５：２−クロロ−４−[Ｎ−メチ
ル−Ｎ−(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸 １)ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(１.３９ｇ)のジオキ
サン(１５ｍＬ)の溶液を４−アミノ−２−クロロ安息香
酸(１.０ｇ)の氷冷した１Ｎ水酸化ナトリウム(１２.８
ｍＬ)溶液に滴下した。混合物を室温まで放置して昇温
し、一晩攪拌した。ジオキサンを除き、水溶液をジエチ
ルエーテルで抽出した。水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ２以下
の酸性とした。沈澱した固体物を濾取し、１Ｎ塩酸と水
で洗浄、真空乾燥して４−(ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ)−２−クロロ安息香酸(１.１３ｇ)を得た。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ２９４(ＭＨ+)。 ２)ナトリウムメトキシド(０.１６ｇ)を上記で得た生成
物(０.３６ｇ)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に窒素下加え
た。混合物を０℃まで冷却し、沃化メチル(０.５ｍＬ)
を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ナトリウムメ
トキシド(０.１４ｇ)と沃化メチル(０.５５ｍＬ)を加
え、さらに６時間攪拌した。ＴＨＦを除き、残渣を酢酸
エチルと水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させ
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液、ヘキサン／酢酸エチル(１：１))で精製して、２−
クロロ−４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニ
ル)アミノ]安息香酸メチルエステル(０.３８ｇ)を得
た。ＥＳＭＳ：m/z ３２２(Ｍ＋Ｎａ)+。 ３)上記で得た生成物の塩化メチレン(１０ｍＬ)溶液を
ＴＦＡ(５ｍＬ)で２時間処理した。混合物を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を１０％
炭酸ナトリウムと食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過して２−クロロ−４−(メチルアミノ)安
息香酸メチルエステル(０.２５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m
/z ２００(ＭＨ+)。 ４)メタンスルホニルクロリド(０.２ｍＬ)を窒素下上記
で得た生成物(０.２５ｇ)とピリジン(０.２ｍＬ)の塩化
メチレン(２０ｍＬ)溶液に加え、４時間４０℃で加熱し
た。ピリジン(０.２ｍＬ)とメタンスルホニルクロリド
(０.２ｍＬ)を加え、混合液を２時間加熱した。混合液
を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸と水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン／酢
酸エチル(３：１〜１：１))で精製して、２−クロロ−
４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(メタンスルホニル)アミノ]安息
香酸メチルエステル(０.２６ｇ)を得た。ＥＳＭＳ：m/z
２７８(ＭＨ+)。 ５)上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化
合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２６４(ＭＨ+)。
【０３９３】参考例３６：２−クロロ−４−チオウレイ
ド安息香酸 １)ベンゾイルチオシアネートをベンゾイルクロリド
(０.３１ｍＬ)とアンモニウムチオシアネート(０.２０
ｇ)のアセトン(１５ｍＬ)溶液を３０分間還流して発生
させた。本溶液に４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチ
ルエステル(０.５ｇ)のアセトニトリル(１０ｍＬ)溶液
を加え、５時間還流した。溶媒を除き、残渣を塩化メチ
レンと水に分配した。有機層を分取し、食塩水で洗浄、
乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー
で精製して、２−クロロ−４−(３−ベンゾイルチオウ
レイド)安息香酸メチルエステル(０.７１ｇ)を得た。Ｅ
ＳＭＳ：m/z ３４９(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化
合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２３１(ＭＨ+)。
【０３９４】参考例３７：２,６−ジクロロ−４−フェ
ニル安息香酸 １)２,６−ジクロロ−４−ブロモ安息香酸メチルエステ
ル(０.５５ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液にベンゼンボロ
ン酸(１.３０ｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０.１６ｇ)および２
Ｍ炭酸ナトリウム(５ｍＬ)を加えた。混合物を４時間窒
素下還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、
水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルプレパラティ
ブＴＬＣ(溶出液、ヘキサン〜酢酸エチル／ヘキサン
(１：１))で精製して、２,６−ジクロロ−４−フェニル
安息香酸メチルエステル(０.５７ｇ)を得た。ＥＳＭ
Ｓ：m/z２８１(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化
合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２６７(ＭＨ+)、２６５
(Ｍ−Ｈ)-。
【０３９５】参考例３８：２,６−ジクロロ−４−[２−
(Ｎ−メチル)ピロリル]安息香酸(J. Med. Chem., 41, 2
019 (1998)) １)２,６−ジクロロ−４−[２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル)ピロリル]安息香酸メチルエステルを、ベンゼン
ボロン酸を２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)ピロール
ボロン酸に代える以外は、参考例３７−１)と同様にし
て得た。 ２)上記で得た生成物の塩化メチレン(５ｍＬ)溶液にＴ
ＦＡ(５ｍＬ)を加えた。窒素下で２時間後、混合物を塩
化メチレンで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過し、濃縮して２,６−ジクロロ−４−
(２−ピロリル)安息香酸メチルエステルを得た。 ３)上記で得た生成物(０.２０ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液
に水素化ナトリウム(０.０７ｇ)と沃化メチル(０.１４
ｍＬ)を加えた。室温で２時間攪拌後、混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル
分取用ＴＬＣ(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(１：１
０))で精製して、２,６−ジクロロ−４−[２−(Ｎ−メ
チル)ピロリル]安息香酸メチルエステル(０.０８８ｇ)
を得た。 ４)上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化
合物を得た。
【０３９６】参考例３９：３−ブロモ−２,６−ジクロ
ロ安息香酸 １)２,６−ジクロロ−４−アミノ安息香酸メチルエステ
ル(２.８０ｇ)の塩化メチレン(２０ｍＬ)溶液に−１０
℃でテトラブチルアンモニウムトリブロミド(６.９４
ｇ)の塩化メチレン(３０ｍＬ)溶液を−１０℃で滴下し
た。２時間後、混合物を室温まで昇温し、飽和炭酸水素
ナトリウム液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(１：４))
で精製して、２,６−ジクロロ−３−ブロモ−４−アミ
ノ安息香酸メチルエステル(２.９９ｇ)を得た。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ２９８(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物(２.９９ｇ)の０℃の硫酸(１０ｍ
Ｌ)と水(２０ｍＬ)溶液に亜硝酸ナトリウム(０.７３ｇ)
を加えた。１５分後、混合物をＨ3ＰＯ2で処理した。６
０分後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン〜酢酸エチル／ヘ
キサン(１：１０))で精製して、２,６−ジクロロ−３−
ブロモ安息香酸メチルエステル(２.１１ｇ)を得た。Ｅ
ＳＭＳ：m/z ２８２(ＭＨ+)。 ３)上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化
合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２６８(ＭＨ+)および２６
６(Ｍ-―１)。
【０３９７】参考例４０：２−クロロ−４−(ｔ−ブト
キシカルボニル)安息香酸 １)３−クロロ−４−メトキシカルボニル安息香酸(０.
２４ｇ)をＤＭＦ(２.５ｍＬ)に窒素下溶解し、ついでＣ
ＤＩ(０.３６ｇ)を加え、得られた混合物を４０℃で２
時間攪拌した。ｔ−ブタノール(０.５４ｍＬ)とＤＢＵ
(０.３３ｍＬ)を加え、４０℃で２日間攪拌した。混合
物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸と
飽和炭酸水素ナトリウム液で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出液、トルエン)で精製して、２−
クロロ−４−(ｔ−ブトキシカルボニル)安息香酸メチル
エステル(２１６ｍｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化
合物を得た。
【０３９８】参考例４１：４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルフ
ァモイル)アミノ−２−クロロ安息香酸 １)ピリジン(０.４ｍＬ)を４−アミノ−２−クロロ安息
香酸メチル(０.３ｇ)の塩化メチレン(１０ｍＬ)溶液に
０℃で窒素下加えた。Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル
クロリド(０.２１ｍＬ)を加え、混合物を室温で１６時
間攪拌し、５時間還流した。ＤＭＡＰ(０.４ｇ)を加
え、混合物を３時間攪拌した。混合物を塩化メチレン１
００ｍＬで希釈し、１Ｎ塩酸、食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液および食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(１：３))で精製
して、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)アミノ−
２−クロロ安息香酸メチル(０.３１ｇ)を得た。ＥＳＭ
Ｓ：m/z ２９３(ＭＨ+)。 ２)上記で得た生成物を製造例１−５)と同様にＬｉＯＨ
で加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：m/z ２
７９(ＭＨ+)。
【０３９９】参考例４２：トリメチル−(２−シアノ−
３−チエニル)スズ ３−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル(３８５ｍ
ｇ)、ヘキサメチル２スズ(６１５ｍｇ)およびＰｄ(ＰＰ
ｈ3)4(１１６ｍｇ)のトルエン(８ｍＬ)混合物を窒素下
１３０℃で１６時間攪拌した。有機層を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢
酸エチル／ヘキサン(１：２０))で精製して標記化合物
(４０６ｍｇ)を得た。
【０４００】参考例４３：２,６−ジ(メトキシメトキ
シ)ベンゼンボロン酸 １)ＤＩＥＡ(２６ｍＬ)とメトキシメトキシクロリド
(８.２０ｍＬ)をレゾルシン(３.６５ｇ)の塩化メチレン
(４０ｍＬ)懸濁液に窒素下０℃で加えた。混合物を同温
度で１０分間攪拌し、室温で１６時間攪拌した。ＤＩＥ
Ａ(１３ｍＬ)とメトキシメトキシクロリド(４ｍＬ)を混
合物に加え、１時間攪拌した。混合物を水に加え、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(溶出液、酢酸エチルの１５％ヘキサン
溶液)で精製して、１,３−ジ(メトキシメトキシ)ベンゼ
ン(２.４４ｇ)を得た。 ２)上記で得た生成物を製造例７−１)と同様に処理して
標記化合物を得た。
【０４０１】ＲＰＭＩ−ＣＳ−１細胞接着試験：下記の
試験は、代表的なインビトロ系でのα４介在細胞接着阻
害における本発明化合物の作用を立証した。この試験は
α４β７を発現すると知られているＢ細胞系ＲＰＭＩ
の、ＣＳ−１と呼ばれているフィブロネクチンのもう一
つのスプライスされた領域への本発明化合物存在下での
接着相互作用を測定する(イールら、J. Immunol., 153:
517-528 (1994))。試験化合物をＲＰＭＩ細胞に濃度を
増加しながら添加し、ついで細胞−化合物混合物をＣＳ
−１被膜マイクロウェルに加えた。プレートをインキュ
ベートし、洗浄し、結合した細胞の割合を定量した。本
試験は本発明化合物の細胞接着阻害活性と接着調節活性
を直接的に証明する。
【０４０２】ＲＰＭＩ−ＣＳ−１試験：ＣＳ−１由来ペ
プチド、ＣＬＨＰＧＥＩＬＤＶＰＳＴ、および配列を変
えた対照ペプチド、ＣＬＨＧＰＩＥＬＶＳＤＰＴ、をｔ
−Ｂｏｃ方式を用いたベックマン９９０シンセサイザー
で合成した。ペプチドは、３−(２−ピリジルジチオ)プ
ロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル(Ｓ
ＰＤＰ)を異種二価性架橋剤として用いる、マイクロプ
レート上に固定化した(ピエールシュバッハーら、Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 80: 1224-1227 (1983))。マイ
クロプレートは２０μｇ／ｍＬのヒト血清アルブミン
(ＨＳＡ)で室温下２時間被膜し、ＰＢＳで一回洗浄し、
１０μｇ／ｍＬのＳＰＤＰで１時間誘導化した。洗浄
後、溶解したばかりの１００μｇ／ｍＬシステイン含有
ペプチド液１００μｌを各ウェルに加え、４℃で一晩プ
レートに架橋させた。非結合ペプチドをＰＢＳで洗浄し
てプレートから除いた。未反応サイトをブロックするた
めに、プレートをＢＳＡの２.５ｍｇ／ｍＬＰＢＳ溶液
１００μｌで、３７℃１時間被膜させた。ＲＰＭＩ細胞
の０.２５％の卵巣アルブミン付加ダルベッコ変法イー
グル培地(ＤＭＥＭ)溶液(２.５ｘ１０6細胞／ｍＬ)１０
０μｌをペプチド被膜プレートに加え、３７℃で１時間
インキュベートした。このインキュベート後、プレート
をＰＢＳで、ＥＬ４０４プレートウォッシャーを用いて
３回洗浄し、接着細胞数を内因性Ｎ−アセチル−ヘキソ
サミニダーゼの酵素活性を測定することにより定量した
(ランデグレン、J. Immunol. Methods., 67: 379-388
(1984))。このため、酵素基質ｐ−ニトロフェニル−Ｎ
−アセチル−β−Ｄ−グルコースアミニドを０.１Ｍク
エン酸緩衝液ｐＨ５に７.５ｍＭの濃度で溶解し、等量
の０.５％のトリトンＸ１００と混合した。基質溶液５
０μｌをプレートに加え、プレートを３７℃で６０分間
インキュベートした。１００μｌの５０ｍＭグリシン、
５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液ｐＨ１０.４を添加して反応を止
めた。遊離したｐ−ニトロフェノール量を測定用附属器
のついた垂直経路分光光度計で４０５ｎｍでの光学密度
を読むことにより計測した(ＶＭＡＸ カイネティック
マイクロプレート リーダー、MOLECULAR DEVICES、メン
ロパーク、カルフォルニア)。この方法は以前に発表さ
れた方法の変法である(カルダレリら、J. Biol. Chem.,
269: 18668-18673 (1994))。この試験では、ＩＣ50値
範囲(μＭ)はＡ、Ｂ、ＣおよびＤにより示される。これ
らの範囲は以下のとおりである。 Ｄ＞５≧Ｃ＞１≧Ｂ＞０.３≧Ａ 下記の表３３−４８は本発明の選ばれた化合物の、ＲＰ
ＭＩ−ＣＳ−１試験でのＩＣ50値を示す。範囲は上記で
説明したとおりである。
【０４０３】
【表３３】
【０４０４】
【表３４】
【０４０５】
【表３５】
【０４０６】
【表３６】
【０４０７】
【表３７】
【０４０８】
【表３８】
【０４０９】
【表３９】
【０４１０】
【表４０】
【０４１１】
【表４１】
【０４１２】
【表４２】
【０４１３】
【表４３】
【０４１４】
【表４４】
【０４１５】
【表４５】
【０４１６】
【表４６】
【０４１７】
【表４７】
【０４１８】
【表４８】
【０４１９】
【発明の効果】本発明の医薬組成物はα４介在細胞接着
を伴う疾病、例えば喘息、糖尿病、リューマチ関節炎、
炎症性腸疾患、および胃腸管や他の上皮組織(例えば皮
膚、尿道、気管支、関節滑膜)の白血球浸潤が関与する
他の疾患などの治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/426 31/426 31/44 31/44 31/445 31/445 31/495 31/495 31/4965 31/4965 31/5375 31/5375 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 11/06 11/06 17/02 17/02 17/06 17/06 29/00 29/00 37/00 37/00 // Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 207/08 207/08 207/327 207/327 207/337 207/337 207/34 207/34 213/26 213/26 213/30 213/30 213/55 213/55 213/74 213/74 241/12 241/12 261/08 261/08 277/24 277/24 295/14 295/14 Ｚ Ａ 295/18 295/18 Ａ 307/81 307/81 333/24 333/24 (72)発明者 リチャード・マーティン アメリカ合衆国92109カリフォルニア州サ ンディエゴ、ナンバー11−306、イングラ ハム・ストリート3920番

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効成分として式(Ｉ)： 【化１】 式中、環Ａは芳香族炭化水素環あるいは複素環、 Ｑは結合手；カルボニル基；水酸基またはフェニル基で
    置換されていてもよい低級アルキレン基；低級アルケニ
    レン基；または−Ｏ−(低級アルキレン)−基、 ｎは０、１または２の整数、 Ｗは酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｎ
    ＝ＣＨ−基、 Ｚは酸素原子または硫黄原子、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって下記の群から
    選ばれる基、 ａ)水素原子、 ｂ)ハロゲン原子、 ｃ)置換または非置換低級アルキル基、 ｄ)置換または非置換低級アルコキシ基、 ｅ)ニトロ基、 ｆ)置換または非置換アミノ基、 ｇ)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステ
    ル、 ｈ)シアノ基、 ｉ)低級アルキルチオ基、 ｊ)低級アルカンスルホニル基、 ｋ)置換または非置換スルファモイル基、 ｌ)置換または非置換アリール基、 ｍ)置換または非置換複素環基、および ｎ)水酸基、または、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち２つはそ
    の末端で互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形
    成してもよく、 Ｒ4はテトラゾリル基、カルボキシル基またはそのアミ
    ドまたはエステル、 Ｒ5は下記の群から選ばれる基、 ａ)水素原子、 ｂ)ニトロ基、 ｃ)置換または非置換アミノ基、 ｄ)水酸基、 ｅ)低級アルカノイル基、 ｆ)置換または非置換低級アルキル基、 ｇ)低級アルコキシ基、 ｈ)ハロゲン原子、および ｉ)２−オキソピロリジニル基、 Ｒ6は下記の群から選ばれる基、 ａ)置換または非置換フェニル基、および ｂ)置換または非置換ヘテロアリール基、で示される化
    合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有するこ
    とを特徴とする医薬組成物。
  2. 【請求項２】 有効成分が式(Ｉ−Ａ)： 【化２】 (式中、記号は請求項１と同じである)で示される化合物
    である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 有効成分が式(Ｉ−Ｂ)： 【化３】 (式中、記号は請求項１と同じである)で示される化合物
    である、請求項１記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、カルボ
    キシル基、カルバモイル基、ニトロ基、置換または非置
    換アミノ基、または置換または非置換複素環基、 Ｒ2が水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子、 Ｒ3が水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子、 Ｒ6が２位、４位、および／または６位が下記の群から
    選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基、 １)ハロゲン原子、 ２)置換または非置換低級アルコキシ基、 ３)置換または非置換低級アルキル基、 ４)置換または非置換アミノ基、 ５)置換または非置換カルバモイル基、および ６)置換または非置換スルファモイル基、 である請求項３記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 環Ａがベンゼン環、ピリジン環、ピラジ
    ン環、フラン環、イソキサゾール環、ベンゾフラン環、
    チオフェン環、ピロール環、またはインドール環、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が下記の群から選ばれる基、 ａ)水素原子、 ｂ)ハロゲン原子、 ｃ)ハロゲン原子またはハロゲノベンゾイルアミノ基で
    置換されていてもよい低級アルキル基、 ｄ)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキ
    シ基、 ｅ)ニトロ基、 ｆ)１)低級アルキル基、２)低級アルカノイル基、３)ハ
    ロゲノベンゾイル基、４)低級アルコキシカルボニル
    基、５)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
    カンスルホニル基、６)低級アルキル基、トリハロゲノ
    低級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
    で置換されていてもよいベンゼンスルホニル基、７)チ
    オフェンスルホニル基、８)低級アルキル基または低級
    アルキルフェニル基で置換されていてもよいカルバモイ
    ル基、９)低級アルキル基、フェニル基、またはフェニ
    ル低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモ
    イル基、１０)チアゾリニル基、および１１)低級アルキ
    ル基で置換されていてもよいスルファモイル基から選ば
    れる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、 ｇ)カルボキシル基、 ｈ)低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよい
    カルバモイル基、 ｉ)低級アルコキシカルボニル基、 ｊ)シアノ基、 ｋ)低級アルキルチオ基、 ｌ)低級アルカンスルホニル基、 ｍ)スルファモイル基、 ｎ)フェニル基、 ｏ)オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、 ｐ)１)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカ
    ノイル基、２)ハロゲン原子、３)ホルミル基、および
    ４)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基から
    選ばれる基で置換されていてもよいピロリル基、 ｑ)チエニル基、 ｒ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾ
    リル基、 ｓ)チアゾリル基、 ｔ)ピラゾリル基、 ｕ)ピラジニル基、 ｖ)ピリジル基、および ｗ)水酸基、 Ｒ4が下記の群から選ばれる基、 ａ)カルボキシル基、 ｂ)１)ピリジル基、または２)低級アルキル基で置換さ
    れていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級ア
    ルコキシカルボニル基、 ｃ)低級シクロアルコキシカルボニル基、 ｄ)水酸基または低級アルカンスルホニル基で置換され
    ていてもよいカルバ モイル基、および ｅ)テトラゾリル基、 Ｒ5が下記の群から選ばれる基、 ａ)水素原子、 ｂ)ニトロ基、 ｃ)低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
    基、または低級アルカンスルホニル基で置換されていて
    もよいアミノ基、 ｄ)水酸基、 ｅ)低級アルカノイル基、 ｆ)１)水酸基、または２)水酸基または低級アルコキシ
    基で置換されたイミノ基で置換されていてもよい低級ア
    ルキル基、 ｇ)低級アルコキシ基、 ｈ)ハロゲン原子、および ｉ)２−オキソピロリジニル基、 Ｒ6が下記の群から選ばれる基、 ａ)下記の群から選ばれる１〜５個の基で置換されてい
    てもよいフェニル基、 １)ハロゲン原子、 ２)ニトロ基、 ３)ホルミル基、 ４)水酸基、 ５)カルボキシル基、 ６)ｉ)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステ
    ル、ｉｉ)水酸基、ｉｉｉ) シアノ基、ｉｖ)ハロゲン原
    子、ｖ)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ
    基、ｖｉ)ピリジル基、ｖｉｉ)低級アルキル基で置換さ
    れていてもよいチアゾリル基、ｖｉｉｉ)低級アルキル
    基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、ｉｘ)低
    級アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、
    ｘ)低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジニ
    ル基、ｘｉ)ハロゲン原子で置換されていてもよいフェ
    ニル基、ｘｉｉ)フリル基、ｘｉｉｉ)チエニル基、およ
    びｘｉｖ)低級アルコキシ基から選ばれる基で置換され
    ていてもよい低級アルコキシ基、 ７)ｉ)ハロゲン原子、ｉｉ)水酸基、ｉｉｉ)カルボキシ
    ル基、またはそのアミドまたはエステル、ｉｖ)低級ア
    ルコキシ基、ｖ)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
    キル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、フェニル
    低級アルキル基、フェニル基およびピリジル基から選ば
    れる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、ｖ
    ｉ)低級アルキレンジオキシ基、オキソ基または水酸基
    で置換されていてもよいピペリジニル基、ｖｉｉ)低級
    アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、ｖｉ
    ｉｉ)酸化されていてもよいチオモルホリノ基、ｉｘ)低
    級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカ
    ノイル基またはフェニル低級アルキル基で置換されてい
    てもよいピペラジニル基、ｘ)オキソ基で置換されてい
    てもよいピロリジニル基、およびｘｉ)低級アルキル基
    およびオキソ基から選ばれる１〜３個の基で置換されて
    いてもよいイミダゾリジニル基から選ばれる基で置換さ
    れていてもよい低級アルキル基、 ８)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステル
    で置換されていてもよい低級アルケニル基、 ９)ｉ)フェニル基、ｉｉ)低級アルコキシカルボニル
    基、ｉｉｉ)低級アルカンスルホニル基、ｉｖ)低級アル
    キル基または低級アルキルフェニル基で置換されていて
    もよいカルバモイル基、ｖ)低級アルカノイル基、ｖｉ)
    低級アルキル基、ｖｉｉ)低級アルケニル基、およびｖ
    ｉｉｉ)低級アルキル基で置換されていてもよいチオカ
    ルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいア
    ミノ基、 １０)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、モ
    ルホリノ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基また
    は低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカ
    ルバモイル基、 １１)ｉ)低級アルキル基、ｉｉ)ベンゾイル基、ｉｉｉ)
    低級アルコキシカルボニル基およびｉｖ)低級アルカノ
    イル基から選ばれる基で置換されていてもよいスルファ
    モイル基、 １２)低級アルケニルオキシ基、 １３)低級アルキレンジオキシ基、 １４)低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジ
    ニルカルボニル基、 １５)低級アルカノイル基、 １６)シアノ基、 １７)低級アルキルチオ基、 １８)低級アルカンスルホニル基、 １９)低級アルキルスルフィニル基、および ２０)式：−(ＣＨ2)q−Ｏ−で示される基(式中ｑは２ま
    たは３の整数)、 ｂ)低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル
    基、 ｃ)下記群から選ばれる基で置換されていてもよいチエ
    ニル基、 １)ハロゲン原子、 ２)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、 ３)シアノ基、 ４)ホルミル基、 ５)低級アルコキシ基、および ６)低級アルカノイル基、 ｄ)ベンゾフラニル基、 ｅ)低級アルコキシ基で置換されていてもよいピリミジ
    ニル基、 ｆ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾ
    リル基、および ｇ)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよ
    いピロリル基、である請求項１記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 環Ａがベンゼン環；Ｑが結合手；Ｗが−
    ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ1が下記の群から選ばれる基； ａ)水素原子、 ｂ)ハロゲン原子、 ｃ)低級アルキル基、 ｄ)低級アルコキシ基、 ｅ)ニトロ基、 ｆ)１)低級アルキル基、２)低級アルカノイル基、３)低
    級アルコキシカルボニル基、４)ハロゲン原子で置換さ
    れていてもよい低級アルカンスルホニル基、５)低級ア
    ルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子
    または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼ
    ンスルホニル基、６)チオフェンスルホニル基、７)低級
    アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されて
    いてもよいカルバモイル基、８)低級アルキル基で置換
    されていてもよいチオカルバモイル基、および９)低級
    アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基か
    ら選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、 ｇ)カルボキシル基、 ｈ)低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよい
    カルバモイル基、 ｉ)低級アルカンスルホニル基、 ｊ)スルファモイル基、 ｋ)フェニル基、 ｌ)オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、 ｌ)低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル
    基、 ｍ)チエニル基、 ｎ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾ
    リル基、 ｏ)チアゾリル基、 ｐ)ピラゾリル基、 ｑ)ピラジニル基、 ｒ)ピリジル基、および ｓ)水酸基、 Ｒ2が水素原子またはハロゲン原子；Ｒ3が水素原子また
    はハロゲン原子；Ｒ4がａ)カルボキシル基、ｂ)低級ア
    ルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ
    カルボニル基、またはｃ)低級アルカンスルホニル基で
    置換されていてもよいカルバモイル基；Ｒ5が下記群か
    ら選ばれる基； ａ)水素原子、 ｂ)低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基
    または低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよ
    いアミノ基、 ｃ)低級アルカノイル基、 ｄ)１)水酸基、または２)水酸基または低級アルコキシ
    基で置換されたイミノ基で置換されていてもよい低級ア
    ルキル基、 ｅ)低級アルコキシ基、および ｆ)ハロゲン原子、 Ｒ6が下記群から選ばれる１〜５個の基で置換されてい
    てもよいフェニル基； ａ)ハロゲン原子、 ｂ)ホルミル基、 ｃ)水酸基、 ｄ)１)カルボキシル基、２)水酸基、３)シアノ基、４)
    ハロゲン原子、５)低級アルキル基で置換されていても
    よいアミノ基、６)ピリジル基、７)フェニル基、８)チ
    エニル基、または９)低級アルコキシ基で置換されてい
    てもよい低級アルコキシ基、 ｅ)１)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低
    級アルキルアミノ低級アルキル基またはフェニル基で置
    換されていてもよいアミノ基、２)低級アルキレンジオ
    キシ基で置換されていてもよいピペリジニル基、３)低
    級アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、
    ４)硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ
    基、５)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
    低級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基で置
    換されていてもよいピペラジニル基、６)オキソ基で置
    換されていてもよいピロリジニル基、または７)低級ア
    ルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の基で置
    換されていてもよいイミダゾリジニル基で置換されてい
    てもよい低級アルキル基、 ｆ)１)低級アルコキシカルボニル基、２)低級アルカン
    スルホニル基、３)低級アルキル基または低級アルキル
    フェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
    ４)低級アルカノイル基、５)低級アルキル基、６)低級
    アルケニル基、または７)低級アルキル基で置換されて
    いてもよいチオカルバモイル基で置換されていてもよい
    アミノ基、 ｇ)１)低級アルキル基、２)ヒドロキシ低級アルキル
    基、３)モルホリノ低級アルキル基、４)フェニル低級ア
    ルキル基、または５)低級アルカンスルホニル基で置換
    されていてもよいカルバモイル基、 ｈ)低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモ
    イル基、 ｉ)低級アルケニルオキシ基、 ｊ)低級アルキレンジオキシ基、 ｋ)シアノ基、 ｌ)低級アルキルチオ基、および ｍ)低級アルカンスルホニル基、である請求項５記載の
    医薬組成物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が１)水素原子、２)ハロゲン原子、
    ３)低級アルカノイルアミノ基、４)低級アルコキシカル
    ボニルアミノ基、５)ハロゲン原子で置換されていても
    よい低級アルカンスルホニルアミノ基、６)低級アルキ
    ル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子また
    は低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼンス
    ルホニルアミノ基、７)チオフェンスルホニルアミノ
    基、８)低級アルキル基または低級アルキルフェニル基
    で置換されていてもよいウレイド基、９)低級アルキル
    チオウレイド基、または１０)低級アルキルスルファモ
    イルアミノ基；Ｒ2がハロゲン原子；Ｒ3が水素原子また
    はハロゲン原子；Ｒ6が１)低級アルコキシ基、２)低級
    アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、
    低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基、ピペリジニ
    ル基、低級アルキルピペリジニル基、モルホリノ基、低
    級アルキルモルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジ
    ニル基、低級アルキルピペラジニル基、低級アルカノイ
    ルピペラジニル基、およびピロリジニル基から選ばれる
    １〜３個の基で置換されていてもよい低級アルキル基、
    ３)低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモ
    イル基、および４)低級アルキル基で置換されていても
    よいカルバモイル基から選ばれる１〜３個の基で置換さ
    れていてもよいフェニル基、である請求項４、５、６の
    いずれかに記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が水素原子、Ｒ3がハロゲン原子、お
    よびＲ6が２−低級アルコキシフェニル基、２,６−ジ低
    級アルコキシフェニル基、２,６−ジ低級アルコキシ−
    ４−[[Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ]低級アルキル]フ
    ェニル基、２,６−ジ低級アルコキシ−４−[(４−低級
    アルキル−１−ピペラジニル)低級アルキル]フェニル
    基、２,６−ジ低級アルコキシ−４−[１−ピペリジニル
    低級アルキル]フェニル基、２,６−ジ低級アルコキシ−
    ４−[Ｎ,Ｎ−ジ(低級アルキル)カルバモイル]フェニル
    基または２,６−ジ低級アルコキシ−４−[(モルホリノ)
    低級アルキル]フェニル基、である請求項７記載の医薬
    組成物。
  9. 【請求項９】 低級アルコキシがメトキシである請求項
    ８記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 有効成分として下記の化合物、その低
    級アルキルエステル、または製薬学的に許容される塩を
    含有する医薬組成物。Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
    ル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニル
    アラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,
    ６−ジメトキシ−４−(１−ピペリジノメチル)フェニ
    ル]−Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベン
    ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−[(４−メチル
    ピペラジニル)メチル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニ
    ン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジ
    メトキシ−４−(モルホリノメチル)フェニル]−Ｌ−フ
    ェニルアラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４
    −[２,６−ジメトキシ−４−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)
    メチル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ−(２,６
    −ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４
    −(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)フェニル]−Ｌ−フェ
    ニルアラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシ
    ベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−
    フェニルアラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−
    ４−(２−エトキシ−６−メトキシフェニル)−Ｌ−フェ
    ニルアラニン;Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４
    −(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
    ン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,３−メ
    チレンジオキシ−６−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニ
    ルアラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３−
    (１−ヒドロキシエチル)−４−(２,６−ジメトキシフェ
    ニル)−Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベ
    ンゾイル)−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−
    Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ−[２,６−ジクロロ−４−
    [(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]ベンゾイル]
    −４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルア
    ラニン;またはＮ−[２,６−ジクロロ−４−[(２−チエ
    ニルスルホニル)アミノ]ベンゾイル]−４−(２,６−ジ
    メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン。
  11. 【請求項１１】 有効成分として式(Ｉ)： 【化４】 式中、環Ａは芳香族炭化水素環あるいは複素環、 Ｑは結合手；カルボニル基；水酸基またはフェニル基で
    置換されていてもよい低級アルキレン基；低級アルケニ
    レン基；または−Ｏ−(低級アルキレン)−基、 ｎは０、１または２の整数、 Ｗは酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｎ
    ＝ＣＨ−基、 Ｚは酸素原子または硫黄原子、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって下記の群から
    選ばれる基、 ａ)水素原子、 ｂ)ハロゲン原子、 ｃ)置換または非置換低級アルキル基、 ｄ)置換または非置換低級アルコキシ基、 ｅ)ニトロ基、 ｆ)置換または非置換アミノ基、 ｇ)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステ
    ル、 ｈ)シアノ基、 ｉ)低級アルキルチオ基、 ｊ)低級アルカンスルホニル基、 ｋ)置換または非置換スルファモイル基、 ｌ)置換または非置換アリール基、 ｍ)置換または非置換複素環基、および ｎ)水酸基、または、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち２つの基
    はその末端で互いに結合して低級アルキレンジオキシ基
    を形成してもよく、 Ｒ4はテトラゾリル基、カルボキシル基またはそのアミ
    ドまたはエステル、 Ｒ5は下記の群から選ばれる基、 ａ)水素原子、 ｂ)ニトロ基、 ｃ)置換または非置換アミノ基、 ｄ)水酸基、 ｅ)低級アルカノイル基、 ｆ)置換または非置換低級アルキル基、 ｇ)低級アルコキシ基、 ｈ)ハロゲン原子、および ｉ)２−オキソピロリジニル基、 Ｒ6は下記の群から選ばれる基、 ａ)置換または非置換フェニル基、および ｂ)置換または非置換ヘテロアリール基、で示される化
    合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有するこ
    とを特徴とする、α４介在細胞接着による病態の治療ま
    たは予防用医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 有効成分が式(Ｉ−Ａ)： 【化５】 (式中、記号は請求項１１と同じである)で示される化合
    物である、請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 有効成分が式(Ｉ−Ｂ)： 【化６】 (式中、記号は請求項１１と同じである)で示される化合
    物である、請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、カル
    ボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基、置換または非
    置換アミノ基、または置換または非置換複素環基、 Ｒ2が水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子、 Ｒ3が水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子、 Ｒ6が２位、４位、および／または６位が下記の群から
    選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基、 １)ハロゲン原子、 ２)置換または非置換低級アルコキシ基、 ３)置換または非置換低級アルキル基、 ４)置換または非置換アミノ基、 ５)置換または非置換カルバモイル基、および ６)置換または非置換スルファモイル基、である請求項
    １３記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 環Ａがベンゼン環、ピリジン環、ピラ
    ジン環、フラン環、イソキサゾール環、ベンゾフラン
    環、チオフェン環、ピロール環、またはインドール環、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が下記の群から選ばれる基、 ａ)水素原子、 ｂ)ハロゲン原子、 ｃ)ハロゲン原子またはハロゲノベンゾイルアミノ基で
    置換されていてもよい低級アルキル基、 ｄ)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキ
    シ基、 ｅ)ニトロ基、 ｆ)１)低級アルキル基、２)低級アルカノイル基、３)ハ
    ロゲノベンゾイル基、４)低級アルコキシカルボニル
    基、５)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
    カンスルホニル基、６)低級アルキル基、トリハロゲノ
    低級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
    で置換されていてもよいベンゼンスルホニル基、７)チ
    オフェンスルホニル基、８)低級アルキル基または低級
    アルキルフェニル基で置換されていてもよいカルバモイ
    ル基、９)低級アルキル基、フェニル基、またはフェニ
    ル低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモ
    イル基、１０)チアゾリニル基、および１１)低級アルキ
    ル基で置換されていてもよいスルファモイル基から選ば
    れる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、 ｇ)カルボキシル基、 ｈ)低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよい
    カルバモイル基、 ｉ)低級アルコキシカルボニル基、 ｊ)シアノ基、 ｋ)低級アルキルチオ基、 ｌ)低級アルカンスルホニル基、 ｍ)スルファモイル基、 ｎ)フェニル基、 ｏ)オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、 ｐ)１)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカ
    ノイル基、２)ハロゲン原子、３)ホルミル基、および
    ４)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基から
    選ばれる基で置換されていてもよいピロリル基、 ｑ)チエニル基、 ｒ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾ
    リル基、 ｓ)チアゾリル基、 ｔ)ピラゾリル基、 ｕ)ピラジニル基、 ｖ)ピリジル基、および ｗ)水酸基、 Ｒ4が下記の群から選ばれる基、 ａ)カルボキシル基、 ｂ)１)ピリジル基、または２)低級アルキル基で置換さ
    れていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級ア
    ルコキシカルボニル基、 ｃ)低級シクロアルコキシカルボニル基、 ｄ)水酸基または低級アルカンスルホニル基で置換され
    ていてもよいカルバモイル基、および ｅ)テトラゾリル基、 Ｒ5が下記の群から選ばれる基、 ａ)水素原子、 ｂ)ニトロ基、 ｃ)低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
    基、または低級アルカンスルホニル基で置換されていて
    もよいアミノ基、 ｄ)水酸基、 ｅ)低級アルカノイル基、 ｆ)１)水酸基、または２)水酸基または低級アルコキシ
    基で置換されたイミノ基で置換されていてもよい低級ア
    ルキル基、 ｇ)低級アルコキシ基、 ｈ)ハロゲン原子、および ｉ)２−オキソピロリジニル基、 Ｒ6が下記の群から選ばれる基、 ａ)下記基から選ばれる１〜５個の基で置換されていて
    もよいフェニル基、 １)ハロゲン原子、 ２)ニトロ基、 ３)ホルミル基、 ４)水酸基、 ５)カルボキシル基、 ６)ｉ)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステ
    ル、ｉｉ)水酸基、ｉｉｉ) シアノ基、ｉｖ)ハロゲン原
    子、ｖ)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ
    基、ｖｉ)ピリジル基、ｖｉｉ)低級アルキル基で置換さ
    れていてもよいチアゾリル基、ｖｉｉｉ)低級アルキル
    基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、ｉｘ)低
    級アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、
    ｘ)低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジニ
    ル基、ｘｉ)ハロゲン原子で置換されていてもよいフェ
    ニル基、ｘｉｉ)フリル基、ｘｉｉｉ)チエニル基、およ
    びｘｉｖ)低級アルコキシ基から選ばれる基で置換され
    ていてもよい低級アルコキシ基、 ７)ｉ)ハロゲン原子、ｉｉ)水酸基、ｉｉｉ)カルボキシ
    ル基、またはそのアミドまたはエステル、ｉｖ)低級ア
    ルコキシ基、ｖ)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
    キル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、フェニル
    低級アルキル基、フェニル基およびピリジル基から選ば
    れる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、ｖ
    ｉ)低級アルキレンジオキシ基、オキソ基または水酸基
    で置換されていてもよいピペリジニル基、ｖｉｉ)低級
    アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、ｖｉ
    ｉｉ)酸化されていてもよいチオモルホリノ基、ｉｘ)低
    級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカ
    ノイル基またはフェニル低級アルキル基で置換されてい
    てもよいピペラジニル基、ｘ)オキソ基で置換されてい
    てもよいピロリジニル基、およびｘｉ)低級アルキル基
    およびオキソ基から選ばれる１〜３個の基で置換されて
    いてもよいイミダゾリジニル基から選ばれる基で置換さ
    れていてもよい低級アルキル基、 ８)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステル
    で置換されていてもよい低級アルケニル基、 ９)ｉ)フェニル基、ｉｉ)低級アルコキシカルボニル
    基、ｉｉｉ)低級アルカンスルホニル基、ｉｖ)低級アル
    キル基または低級アルキルフェニル基で置換されていて
    もよいカルバモイル基、ｖ)低級アルカノイル基、ｖｉ)
    低級アルキル基、ｖｉｉ)低級アルケニル基、およびｖ
    ｉｉｉ)低級アルキル基で置換されていてもよいチオカ
    ルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいア
    ミノ基、 １０)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、モ
    ルホリノ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基また
    は低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカ
    ルバモイル基、 １１)ｉ)低級アルキル基、ｉｉ)ベンゾイル基、ｉｉｉ)
    低級アルコキシカルボニル基およびｉｖ)低級アルカノ
    イル基から選ばれる基で置換されていてもよいスルファ
    モイル基、 １２)低級アルケニルオキシ基、 １３)低級アルキレンジオキシ基、 １４)低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジ
    ニルカルボニル基、 １５)低級アルカノイル基、 １６)シアノ基、 １７)低級アルキルチオ基、 １８)低級アルカンスルホニル基、 １９)低級アルキルスルフィニル基、および ２０)式：−(ＣＨ2)q−Ｏ−で示される基(式中ｑは２ま
    たは３の整数)、 ｂ)低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル
    基、 ｃ)下記群から選ばれる基で置換されていてもよいチエ
    ニル基、 １)ハロゲン原子、 ２)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、 ３)シアノ基、 ４)ホルミル基、 ５)低級アルコキシ基、および ６)低級アルカノイル基、 ｄ)ベンゾフラニル基、 ｅ)低級アルコキシ基で置換されていてもよいピリミジ
    ニル基、 ｆ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾ
    リル基、および ｇ)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよ
    いピロリル基、である請求項１１記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 環Ａがベンゼン環；Ｑが結合手；Ｗが
    −ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ1が下記の群から選ばれる基； ａ)水素原子、 ｂ)ハロゲン原子、 ｃ)低級アルキル基、 ｄ)低級アルコキシ基、 ｅ)ニトロ基、 ｆ)１)低級アルキル基、２)低級アルカノイル基、３)低
    級アルコキシカルボニル基、４)ハロゲン原子で置換さ
    れていてもよい低級アルカンスルホニル基、５)低級ア
    ルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子
    または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼ
    ンスルホニル基、６)チオフェンスルホニル基、７)低級
    アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されて
    いてもよいカルバモイル基、８)低級アルキル基で置換
    されていてもよいチオカルバモイル基、および９)低級
    アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基か
    ら選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、 ｇ)カルボキシル基、 ｈ)低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよい
    カルバモイル基、 ｉ)低級アルカンスルホニル基、 ｊ)スルファモイル基、 ｋ)フェニル基、 ｌ)オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、 ｌ)低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル
    基、 ｍ)チエニル基、 ｎ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾ
    リル基、 ｏ)チアゾリル基、 ｐ)ピラゾリル基、 ｑ)ピラジニル基、 ｒ)ピリジル基、および ｓ)水酸基、 Ｒ2が水素原子またはハロゲン原子；Ｒ3が水素原子また
    はハロゲン原子；Ｒ4がａ)カルボキシル基、ｂ)低級ア
    ルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ
    カルボニル基、またはｃ)低級アルカンスルホニル基で
    置換されていてもよいカルバモイル基；Ｒ5が下記群か
    ら選ばれる基； ａ)水素原子、 ｂ)低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基
    または低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよ
    いアミノ基、 ｃ)低級アルカノイル基、 ｄ)１)水酸基、または２)水酸基または低級アルコキシ
    基で置換されたイミノ基で置換されていてもよい低級ア
    ルキル基、 ｅ)低級アルコキシ基、および ｆ)ハロゲン原子、 Ｒ6が下記群から選ばれる１〜５個の基で置換されてい
    てもよいフェニル基； ａ)ハロゲン原子、 ｂ)ホルミル基、 ｃ)水酸基、 ｄ)１)カルボキシル基、２)水酸基、３)シアノ基、４)
    ハロゲン原子、５)低級アルキル基で置換されていても
    よいアミノ基、６)ピリジル基、７)フェニル基、８)チ
    エニル基、または９)低級アルコキシ基で置換されてい
    てもよい低級アルコキシ基、 ｅ)１)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低
    級アルキルアミノ低級アルキル基またはフェニル基で置
    換されていてもよいアミノ基、２)低級アルキレンジオ
    キシ基で置換されていてもよいピペリジニル基、３)低
    級アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、
    ４)硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ
    基、５)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
    低級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基で置
    換されていてもよいピペラジニル基、６)オキソ基で置
    換されていてもよいピロリジニル基、または７)低級ア
    ルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の基で置
    換されていてもよいイミダゾリジニル基で置換されてい
    てもよい低級アルキル基、 ｆ)１)低級アルコキシカルボニル基、２)低級アルカン
    スルホニル基、３)低級アルキル基または低級アルキル
    フェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
    ４)低級アルカノイル基、５)低級アルキル基、６)低級
    アルケニル基、または７)低級アルキル基で置換されて
    いてもよいチオカルバモイル基で置換されていてもよい
    アミノ基、 ｇ)１)低級アルキル基、２)ヒドロキシ低級アルキル
    基、３)モルホリノ低級アルキル基、４)フェニル低級ア
    ルキル基、または５)低級アルカンスルホニル基で置換
    されていてもよいカルバモイル基、 ｈ)低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモ
    イル基、 ｉ)低級アルケニルオキシ基、 ｊ)低級アルキレンジオキシ基、 ｋ)シアノ基、 ｌ)低級アルキルチオ基、および ｍ)低級アルカンスルホニル基、である請求項１５記載
    の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1が１)水素原子、２)ハロゲン原
    子、３)低級アルカノイルアミノ基、４)低級アルコキシ
    カルボニルアミノ基、５)ハロゲン原子で置換されてい
    てもよい低級アルカンスルホニルアミノ基、６)低級ア
    ルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子
    または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼ
    ンスルホニルアミノ基、７)チオフェンスルホニルアミ
    ノ基、８)低級アルキル基または低級アルキルフェニル
    基で置換されていてもよいウレイド基、９)低級アルキ
    ルチオウレイド基、または１０)低級アルキルスルファ
    モイルアミノ基；Ｒ2がハロゲン原子；Ｒ3が水素原子ま
    たはハロゲン原子；Ｒ6が１)低級アルコキシ基、２)低
    級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ
    基、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基、ピペリ
    ジニル基、低級アルキルピペリジニル基、モルホリノ
    基、低級アルキルモルホリノ基、チオモルホリノ基、ピ
    ペラジニル基、低級アルキルピペラジニル基、低級アル
    カノイルピペラジニル基、およびピロリジニル基から選
    ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい低級アルキ
    ル基、３)低級アルキル基で置換されていてもよいスル
    ファモイル基、および４)低級アルキル基で置換されて
    いてもよいカルバモイル基から選ばれる１〜３個の基で
    置換されていてもよいフェニル基、である請求項１４、
    １５、１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1が水素原子、Ｒ3がハロゲン原子、
    およびＲ6が２−低級アルコキシフェニル基、２,６−ジ
    低級アルコキシフェニル基、２,６−ジ低級アルコキシ
    −４−[[Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ]低級アルキル]
    フェニル基、２,６−ジ低級アルコキシ−４−[(４−低
    級アルキル−１−ピペラジニル)低級アルキル]フェニル
    基、２,６−ジ低級アルコキシ−４−[１−ピペリジニル
    低級アルキル]フェニル基、２,６−ジ低級アルコキシ−
    ４−[Ｎ,Ｎ−ジ(低級アルキル)カルバモイル]フェニル
    基または２,６−ジ低級アルキル−４−[(モルホリノ)低
    級アルキル]フェニル基、である請求項１７記載の医薬
    組成物。
  19. 【請求項１９】 低級アルコキシがメトキシである請求
    項１８記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 有効成分として下記の化合物、その低
    級アルキルエステル、または製薬学的に許容される塩を
    含有するα４介在細胞接着による病態の治療または予防
    用医薬組成物。Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４
    −(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
    ン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジ
    メトキシ−４−(１−ピペリジノメチル)フェニル]−Ｌ
    −フェニルアラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)
    −４−[２,６−ジメトキシ−４−[(４−メチルピペラジ
    ニル)メチル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ−
    (２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキ
    シ−４−(モルホリノメチル)フェニル]−Ｌ−フェニル
    アラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,
    ６−ジメトキシ−４−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチ
    ル]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ−(２,６−ジ
    クロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−
    (Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)フェニル]−Ｌ−フェニ
    ルアラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシベ
    ンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フ
    ェニルアラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４
    −(２−エトキシ−６−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニ
    ルアラニン;Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−
    (２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;
    Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,３−メチ
    レンジオキシ−６−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニル
    アラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３−(１
    −ヒドロキシエチル)−４−(２,６−ジメトキシフェニ
    ル)−Ｌ−フェニルアラニン;Ｎ−(２,６−ジクロロベン
    ゾイル)−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−Ｌ
    −フェニルアラニン;Ｎ−[２,６−ジクロロ−４−[(ト
    リフルオロメタンスルホニル)アミノ]ベンゾイル]−４
    −(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
    ン；またはＮ−[２,６−ジクロロ−４−[(２−チエニル
    スルホニル)アミノ]ベンゾイル]−４−(２,６−ジメト
    キシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン。
  21. 【請求項２１】 α４介在細胞接着による病態が、組織
    における白血球浸潤を伴う病態である請求項１１から２
    ０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 組織における白血球浸潤を伴う病態
    が、上皮組織、肺、血管、心臓、神経組織、移植された
    器官における白血球浸潤を伴う病態である請求項２１記
    載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 上皮組織における白血球浸潤を伴う病
    態が、胃腸管、皮膚、尿道、気管、または関節滑膜にお
    ける白血球浸潤を伴う病態である請求項２２記載の医薬
    組成物。
  24. 【請求項２４】 移植された器官における白血球浸潤を
    伴う病態が、移植された腎臓、肝臓、膵臓、または心臓
    における白血球浸潤を伴う病態である請求項２２記載の
    医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 組織における白血球浸潤を伴う病態が
    リュウマチ関節炎、喘息、乾癬、皮膚炎症疾患、糖尿
    病、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス(ＳＬＥ)、
    炎症性腸疾患または移植片対宿主疾患である請求項２１
    記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 皮膚炎症疾患が湿疹、接触皮膚炎、ま
    たはアトピー性皮膚炎であり、炎症性腸疾患が潰瘍性大
    腸炎またはクローン病である請求項２５記載の医薬組成
    物。
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