RU2250895C2 - ИНГИБИТОРЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ, ОПОСРЕДОВАННОЙ α4-ИНТЕГРИНАМИ - Google Patents
ИНГИБИТОРЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ, ОПОСРЕДОВАННОЙ α4-ИНТЕГРИНАМИ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2250895C2 RU2250895C2 RU2003105885/04A RU2003105885A RU2250895C2 RU 2250895 C2 RU2250895 C2 RU 2250895C2 RU 2003105885/04 A RU2003105885/04 A RU 2003105885/04A RU 2003105885 A RU2003105885 A RU 2003105885A RU 2250895 C2 RU2250895 C2 RU 2250895C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- pharmaceutically acceptable
- phenylalanine
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 188
- -1 2,6-Difluorobenzoyl Chemical group 0.000 claims description 130
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 29
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 12
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 5
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 2
- 239000010977 jade Substances 0.000 claims description 2
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010315 pericholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 79
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 75
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 102100028793 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 17
- 101710139349 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 17
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 17
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 15
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004098 2,6-dichlorobenzoyl group Chemical group O=C([*])C1=C(Cl)C([H])=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- SBBWEQLNKVHYCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 SBBWEQLNKVHYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 4
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 3
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N (2s)-2-azaniumyl-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C=C1 SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNTIGDVFBDJLTQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl XNTIGDVFBDJLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 COc1cc(OO*)cc(OC)c1-c1ccc(CC(*)NC(c2c(*)cccc2*)=O)cc1 Chemical compound COc1cc(OO*)cc(OC)c1-c1ccc(CC(*)NC(c2c(*)cccc2*)=O)cc1 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 2
- 241000288961 Saguinus imperator Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- XHWYOFFQNUKCDB-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC(CO)=CC(OC)=C1B(O)O XHWYOFFQNUKCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AUDBREYGQOXIFT-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC(OC)=C1 AUDBREYGQOXIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFPAFDDLAGTGPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC(OC)=C1 FFPAFDDLAGTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGODKVFPYBAMPX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC(CCO)=CC(OC)=C1 UGODKVFPYBAMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108010072135 Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102100024649 Cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100247669 Quaranfil virus (isolate QrfV/Tick/Afghanistan/EG_T_377/1968) PB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 101150025928 Segment-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100242902 Thogoto virus (isolate SiAr 126) Segment 1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- LBSVYEQYOGOLHU-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydroxyethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC(CCO)=CC(OC)=C1B(O)O LBSVYEQYOGOLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 102000008395 cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- CDEIGFNQWMSEKG-UHFFFAOYSA-M chloro-[4-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)diazenyl]phenyl]mercury Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC1=CC=C([Hg]Cl)C=C1 CDEIGFNQWMSEKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003903 intestinal lesions Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000004341 lymphocytic colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным фенилаланина формулы (I)
где Х1 является атомом галогена, X2 является атомом галогена, Q является -СН2-группой или -(CH2)2-группой, Y является C1-6 алкильной группой; CO2R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована; или его фармацевтически приемлемой соли. Предложена фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибирования опосредованной α4-интегринами клеточной адгезии, включающая терапевтически эффективное количество производного фенилаланина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Предложено производное фенилаланина формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве активного терапевтического вещества, обладающего активностью ингибирования опосредованной α4-интегринами клеточной адгезии. Предложено применение производного фенилаланина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства медикамента для использования при лечении расстройств, опосредованных клеточной адгезией, опосредованной α4-интегринами. Предложен способ лечения или профилактики состояния, вызванного клеточной адгезией, опосредованной α4-интегринами, включающий введение больному эффективного количества производного фенилаланина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Также предложены варианты способа получения производного фенилаланина формулы (I). Технический результат - производные фенилаланина формулы (I), являющиеся ингибиторами α4-интегринов. 10 н. и 10 з.п. ф-лы.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым производным фенилаланина, являющимся ингибиторами α 4-интегринов (включая α 4β 7 и α 4β 1), которые могут быть пригодны для лечения таких состояний, как астма, диабет, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, и других болезней, приводящих к лейкоцитарной инфильтрации желудочно-кишечного тракта или других тканей, выстланных эпителием, таких как кожа, мочевыводящие пути, дыхательные пути или синовиальная полость.
Ингибиторы по настоящему изобретению могут также быть пригодны для лечения состояний, приводящих к лейкоцитарной инфильтрации других тканей, включая легкие, кровеносные сосуды, сердце и нервную систему, а также трансплантированные органы, такие как почка, печень, поджелудочная железа, сердце, кишечник и кровеносные сосуды.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Адгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам или белкам внеклеточного матрикса является фундаментальным процессом для иммунитета и воспаления и включает множественные адгезивные взаимодействия. Начальные события в этом процессе включают роллинг лейкоцитов с последующими изменениями авидности интегринов, которые приводят к последующей крепкой адгезии (см. обзоры Butcher, Cell 67:1033-1036 (1991); Harlan, Stood 3:513-525 (1985); Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Osborn, Cell 62:3-6 (1990); Shimuzu et al., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); Springer, Nature 346:425-434 (1990) и Springer, Сеll 76:301-314 (1994)). В ответ на факторы, вызывающие хемотаксис, лейкоциты должны мигрировать через две смежные эндотелиальные клетки в ткани, которые частично состоят из белка внеклеточного матрикса - фибронектина (ФН) (см. Wayner et al., J. Cell Biol. 105:1873-1884 (1987)) и коллагена (КН) (см. Bornstein et al., Ann. Rev. Biochem. 49:957-1003 (1980) и Miller, Chemistry of the collagens and their distribution (Химия коллагенов и их распределение), в "Extracellular Matrix Biochemistry" ("Биохимия внеклеточного матрикса"), К.А. Piez and A.H. Reddi, издатели, Elsevier, Амстердам, 41-78 (1983)). Важные молекулы распознавания, участвующие в этих реакциях, относятся к суперсемейству интегринов (см. обзоры Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu et al., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990) и Springer, Nature 346:425-434 (1990)).
Интегрины - это гетеродимеры, состоящие из нековалентно связанных субъединиц, обозначаемых как альфа (α ) и бета (β ) субъединицы (см. обзоры Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu et al., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990) и Springer, Nature 346:425-434 (1990)). К настоящему времени идентифицировано 8 β -субъединиц интегринов, которые могут соединяться с 16 различными α -субъединицами с образованием 23 различных интегринов. α 4β 1-интегрин, также известный под названием VLA-4 (Very Late Antigen-4, Очень Поздний Антиген-4), экспрессируется на различных клетках, в том числе на лимфоцитах, моноцитах и эозинофилах (см. Hemler et al., J. Bio. Chem. 262:11478-11485 (1987) и Bochner et al., J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991)), и может играть важную роль в миграции этих клеток во время воспаления. VLA-4 - это рецептор молекулы адгезии клеток сосудов-1 (VCAM-1, Vascular Cell Adhesion Molecule-1) (Elices et al., Cell 60:577-584 (1990)) и соединительный сегмент 1 (CS-1, Connecting Segment-1) - область альтернативного сплайсинга А-цепи ФН (Wayne et al., J. Cell Biol. 109:1321-1330 (1989)). β 7-субъединица интегрина, впервые клонированная Erle et al. (Erle et al., J. Biol. Chem. 266:11009-11016 (1991)), экспрессируется только на лейкоцитах и, по имеющимся данным, соединяется с двумя различными α -субъединицами - α 4 (Ruegg et al., J. Cell Biol. 117:179-189 (1992)) и α E (Cerf-Bensussan et al., Eur. J. Immunol. 22:273-277 (1992) и Kilshaw et al., Eur. J. Immunol. 21:2591-2597(1991)).
У α 4β 7-комплекса есть три известных лиганда (VCAM-1, CS-1, MAdCAM-1). Одним из лигандов, проявляющим уникальную специфичность, является Молекула клеточной адгезии-1-адрессин слизистой (MAdCAM-1, Mucosal Addresin Cell Adhesion Molecule-1) (см. Andrew et al., J. Immunol. 153:3847-3861 (1994); Briskin et al., Nature 363:461-464 (1993); и Shyjan et al., J. Immunol. 156:2851-2857 (1996)). MAdCAM-1 в высокой степени экспрессирован на пейеровых бляшках высокоэндотелиальных венул, в брыжеечных лимфатических узлах и на венулах собственной пластинки кишечника и молочных желез (Berg et al., Immunol. Rev. 105:5-18 (1989)). Было показано, что α 4β 7-интегрин и MAdCAM-1 важны для регуляции перемещения лимфоцитов к нормальному кишечнику (Holzmann et al., Сеll 56:37-46 (1989)).
Вторым лигандом для α 4β 7-комплекса является CS-1 (соединительный сегмент 1) (см. Guan et al., Сеll 60:53-61 (1990); и Wayner et al., J. Сеll Biol. 109:1321-1330 (1989)). Участок связывания клеток внутри CS-1 состоит из 25 аминокислот, где аминокислотные остатки карбоксильного конца (EILDVPST) образуют мотив распознавания (см. Komoriya et al., J. Biol. Chem. 266:15075-15079 (1991); и Wayner et al., J. Cell Biol. 116:489-497 (1992)).
Третьим лигандом для α 4β 7-комплекса является сосудистая молекула клеточной адгезии-1 (VCAM-1) - индуцируемый цитокином белок, экспрессируемый на эндотелиальных клетках (см. Elices et al., Сеll 60:577-584 (1990); и Ruegg et al., J. Сеll Biol. 117:179-189 (1992)). Еще предстоит однозначно выяснить, связываются ли MAdCAM-1, VCAM-1 и CS-1 с одним и тем же участком α 4β 7-комплекса. С использованием панели моноклональных антител Andrew et al. показали, что во взаимодействии α 4β 7-комплекса с тремя его лигандами участвуют различные, но перекрывающиеся эпитопы (Andrew et al., J. Immunol. 153:3847-3861 (1994)). VCAM-1 и CS-1 - два лиганда, которые совместно используются α 4β 7- и α 4β 1-комплексами. Кроме того, известно, что α 4β 1-комплекс связывается с остеопонтином - белком, гиперэкспрессирующимся в атеросклеротических бляшках (см. Bayless et al., J. Cell Science 111:1165-1174 (1998)).
Практическое значение изобретения
Большое количество исследований in vivo показывают, что α 4-интегрины (α 4β 1/α 4β 7) играют решающую роль в патогенезе различных болезней. Моноклональные антитела, направленные против α 4-субъединицы, были исследованы на различных моделях болезней. Эффективность антител к α 4-субъединице была продемонстрирована на моделях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у крыс и мышей (см. Baron et al., J. Exp. Med. 177:57-68 (1993) и Yednock et al., Nature 356:63-66 (1992)). Было выполнено значительное количество исследований для оценки роли α 4-субъединицы в аллергических реакциях дыхательных путей (см. Abraham et al., J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); Bochner et al., J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991); Walsh et al., J. Immunol. 146:3419-3423 (1991) и Weg et al., J. Exp. Med. 177:561-566 (1993)). Например, моноклональные антитела к α 4-субъединице были эффективны при некоторых моделях антигенной нагрузки легких (см. Abraham et al., J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); и Weg et al., J. Exp. Med. 177:561-566 (1993)). У эдиповых тамаринов, страдавших спонтанным хроническим колитом, было обнаружено значительное улучшение в течении колита после введения антитела к α 4-субъединице или антитела к α 4β 7-комплексу (см. Bell et al., J. Immunol. 151:4790-4802 (1993); Podolsky et al., J. Clin. Invest. 92:372-380 (1993) и Hesterberg et al., Gastroenterology 111:1373-1380 (1996)). У мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID), которым переливали CD45RBhigh CD4+ Т-клетки, моноклональные антитела к β 7-субъединице или MAdCAM-1 блокировали миграцию лейкоцитов в толстый кишечник и снижали тяжесть воспаления толстого кишечника, что было доказано гистологически (см. Picarelia et al., J. Immunol. 158:2099-2106 (1997)). Моноклональные антитела к α 4-субъединице ингибировали инсулит и задерживали начало диабета у мышей с диабетом без ожирения (NOD) (см. Baron et al., J. Clin. Invest. 93:1700-1708 (1994); Burkly et al., Diabetes 43:529-534 (1994) и Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10494-10498 (1993)). К другим болезням, в которых участвуют α 4-интегрины, относятся ревматоидный артрит (см. Laffon et al., J. Clin. Invest. 88:546-552 (1991); и Morales-Ducret et al., J. Immunol. 149:1424-1431 (1992)), атеросклероз (см. Cybulsky et al., Science 251:788-791 (1991)), отторжение аллотрансплантата (Isobe et al., J. Immunol. 153:5810-5818 (1994)) и нефрит (Allen et al., J. Immunol. 162:5519-5527 (1999)). Реакция гиперчувствительности замедленного типа (см. Issekutz, J. Immunol. 147:4178-4184 (1991)), реакция контактной гиперчувствительности (см. Chisholm et al., Eur. J. Immunol. 23:682-688 (1993); и Ferguson et al., J. Immunol. 150:1172-1182 (1993)) и гиперплазия интимы (Lumsden et al., J. Vase. Surg. 26:87-93 (1997)) также блокируются антителами к α 4-субъединице. Превосходный обзор исследований in vivo, посвященных участию α 4-интегринов в развитии болезней, см. в работе Lobb et al., J. Clin. Invest. 94:1722-1728 (1995).
Предполагалось, что при адгезии лейкоцитов к воспаленной синовиальной мембране доминируют α 4β 1-взаимодействия, однако повышенное число α 4β 7-позитивных Т-клеток также было обнаружено в синовиальной мембране больных ревматоидным артритом (McMurray, Semin. Arthritis Rheum. 25:215-233 (1996)), и было выдвинуто предположение о том, что повышенная экспрессия α 4β 7 может участвовать в развитии и закреплении этой болезни (см. Lazarovits et al., J. Immunol. 151:6482-6489 (1993)). У NOD-мышей MAdCAM-1 экспрессировался в высокоэндотелиальных венулах воспаленных островков поджелудочной железы, что позволяет высказать предположение о роли α 4β 7-интегринов в диабете (см. Yang et al., Diabetes 46:1542-1547 (1997)). Экспрессия α 4β 1/α 4β 7 на разнообразных лейкоцитах и присутствие α 4β 1/α 4β 7-позитивных клеток в пораженных тканях подразумевает, что эти два рецептора могут играть важные роли в миграции клеток к разнообразным участкам воспаления. Например, моноклональные антитела к α 4-субъединице были эффективны при нескольких моделях антигенной нагрузки легких, таких как индуцированная овальбумином астма у мышей, крыс и морских свинок (см. Pretolani et al., J. Exp. Med. 180:795-805 (1994), Fryer et al., J. Clin. Invest. 99:2036-2044 (1997) и Henderson et al., J. Clin. Invest. 100:3083-3092 (1997)). Экспрессия α 4β 7- и α 4β 1-интегринов на лимфоцитах и эозинофилах, а также исследования in vitro, показывающие, что α 4β 7- и α 4β 1-интегрины опосредуют адгезию эозинофилов человека KVCAM-1, CS-1 и MAdCAM-1 (Walsh et al., Immunology 9:112-119 (1996)), позволяют предположить, что α 4-субъединица является подходящей мишенью для терапевтических средств при лечении астмы. Совместно эти данные позволяют высказать предположение, что α 4β 7- и α 4β 1-интегрины могут играть важную роль при различных воспалительных заболеваниях.
Использование моноклональных антител к интегринам in vivo продемонстрировало, что многие интегрины действительно являются эффективными мишенями для терапевтических средств при воспалительных, опосредованных иммунной системой, болезнях, заболеваниях сердечно-сосудистой системы и при трансплантации органов.
Также было описано, что биологически доступный перорально, не являющийся пептидом низкомолекулярный антагонист α 4-субъединицы может быть использован для лечения или профилактики таких состояний, как астма, воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и другие болезни (см. WO 99/36393).
Целью настоящего изобретения было определение биологически доступного посредством перорального введения и эффективного низкомолекулярного антагониста α 4-интегринов. Были открыты низкомолекулярные вещества, являющиеся эффективными ингибиторами опосредованной α 4-интегринами адгезии к MAdCAM-1, VCAM-1 или CS, которые могут быть использованы для лечения или профилактики воспалительных заболеваний и/или аллергических заболеваний.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новому производному фенилаланина, имеющему Формулу [I]:
где X1 является атомом галогена, X2 является атомом галогена, Q является -СН2-группой или -(СН2)2- группой, Y является C1-6-алкильной группой, a CO2R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения с Формулой [I] или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики состояний, вызванных клеточной адгезией, опосредованной α 4-интегринами (в том числе α 4β 7 и α 4β 1-интегринами), который включает введение соединения с Формулой [I] или его фармацевтически приемлемой соли.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение по настоящему изобретению может существовать в форме оптических изомеров, в основе которых лежит асимметрический атом этого соединения, и настоящее изобретение включает эти оптические изомеры и их смеси.
В примере осуществления настоящего изобретения карбоксильная группа, которая может быть этерифицирована, включает карбоксильную группу и этерифицированную карбоксильную группу, которая может быть гидролизована в организме с образованием карбоксильной группы. Примерами такой этерифицированной карбоксильной группы могут быть замещенные или незамещенные С2-7 алкоксикарбонильные группы, например - метоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, р-аминобензилоксикарбонильная группа и тому подобные.
В примере осуществления настоящего изобретения не обязательно фиксировать R/S конфигурацию связи. Соединение по настоящему изобретению может быть соединением с единственной конфигурацией или смесью соединений с различными конфигурациями.
Среди соединений по настоящему изобретению предпочтительными соединениями являются соединения с Формулой [I-1]:
где символы соответствуют определенным выше.
В более предпочтительном варианте осуществления соединения [I-1] X1 является атомом хлора или атомом фтора, X2 является атомом хлора или атомом фтора, Y является C1-4-алкильной группой, a CO2R является карбоксильной группой или С2-7-алкоксикарбонильной группой.
В более предпочтительном варианте осуществления соединения [I-1] X1 является атомом хлора или атомом фтора, X2 является атомом хлора или атомом фтора, Q является -CH2-группой, Y является метильной группой, этильной группой или n-пропильной группой, a CO2R является карбоксильной группой, метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой или трет-бутоксикарбонильной группой.
Особо предпочтительными соединениями являются соединения с Формулой [I-1], где X1 является атомом фтора, X2 является атомом хлора или атомом фтора, Q является -CH2- группой, Y является метильной или этильной группой, a CO2R является карбоксильной группой или С2-7 алкоксикарбонильной группой, например метоксикарбонильной группой или этоксикарбонильной группой.
Наиболее предпочтительные соединения по настоящему изобретению могут быть выбраны из:
N-(2,6-Дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина [то есть (2S)-2-[(2,6-дифторбензоил)амино]-3-[4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)фенил]пропионовой кислоты];
N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина [то есть (2S)-2-[(2-хлор-6-фторбензоил)амино]-3-[4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)фенил]пропионовой кислоты];
N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланина [то есть (2S)-2-[(2-хлор-6-фторбензоил)амино]-3-[4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)фенил]пропионовой кислоты];
N-(2,6-Дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланина [то есть (2S)-2-[(2,6-дифторбензоил)амино]-3-[4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)фенил]пропионовой кислоты],
или их С1-6 алкиловых эфиров;
или их фармацевтически приемлемых солей.
Соединение по настоящему изобретению может быть использовано либо в свободной форме, либо в форме его фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают соль с неорганическим основанием, органическим основанием или основной аминокислотой (например, соль щелочного металла, такую как натриевая соль или калиевая соль; соль щелочноземельного металла, такую как магниевая соль или кальциевая соль; или соль с амином, такую как аммониевая соль, триэтиламмониевая соль, соль с лизином и тому подобные) и соль с неорганической кислотой или органической кислотой (например, гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидробромид, метансульфонат, р-толуолсульфонат, ацетат, малеат). Фармацевтически приемлемые соли также включают внутримолекулярную соль соединения или его сольват или гидрат.
Характеристиками данного соединения являются включение С1-6 алкоксизамещенной C1-2 алкильной группы в 4'-положение бифенильного ядра и соединение двугалоидзамещенной бензоильной группы и 2',6'-ди(С1-6алкокси)-4'-(C1-6 алкоксизамещенного C1-2алкил)бифенильного ядра, причем эти характеристики не были конкретно описаны в предшествующих публикациях.
Соединение по настоящему изобретению обладает сильной ингибиторной активностью по отношению к опосредованной α 4-интегринами клеточной адгезии и проявляет превосходную биодоступность после перорального введения, что отражает общее повышение:
а) метаболической стабильности,
б) связывания с белками плазмы и
в) растворимости в воде.
В частности, введение C1-6 алкоксизамещенной C1-2 алкильной группы в 4'-положение бифенильного ядра снижает быстрый метаболизм, который наблюдался у некоторых соединений, описанных в предшествующих публикациях. Соединение по настоящему изобретению снижает печеночный клиренс, за счет чего повышается биодоступность.
Поэтому соединение по настоящему изобретению проявляет превосходную способность действовать in vivo против неблагоприятных условий, возникающих в результате опосредованной α 4-интегринами (в том числе α 4β 1- и α 4β 7-интегринами) клеточной адгезии.
Соединение по настоящему изобретению можно использовать в способе лечения или профилактики состояний, обусловленных опосредованной α 4-интегринами (в том числе α 4β 1- и α 4β 7-интегринами) адгезией, у млекопитающих, например у человека.
В другом аспекте соединение по настоящему изобретению может быть использовано в способе лечения индивидуума (например, млекопитающего, такого как человек или другой примат), страдающего заболеванием, связанным с инфильтрацией тканей (включая миграцию и/или аккумуляцию лейкоцитов в тканях) лейкоцитами (например, лимфоцитами, моноцитами), экспрессирующими молекулы MAdCAM-1 и/или VCAM-1. Например, воспалительные заболевания, в том числе заболевания, связанные с лейкоцитарной инфильтрацией желудочно-кишечного тракта (в том числе эпителия, имеющего отношение к кишечнику), других слизистых тканей или тканей, экспрессирующих молекулу MAdCAM-1 (например, тканей, имеющих отношение к кишечнику, таких как венулы собственной пластинки тонкого и толстого кишечника; и молочной железы (например, лактирующей молочной железы)), можно лечить согласно данному способу. Сходным образом, индивидуума, страдающего заболеванием, связанным с лейкоцитарной инфильтрацией тканей, обусловленной связыванием лейкоцитов с клетками (например, эндотелиальными клетками), экспрессирующими молекулу VCAM-1, можно лечить согласно настоящему изобретению.
Способ лечения или профилактики состояний или болезней, опосредованных α 4-зависимой (в том числе α 4β 1 и α 4β 7-зависимой) адгезией и связанных с лейкоцитарной инфильтрацией, может включать введение больному млекопитающему или человеку эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Соединение по настоящему изобретению, соответственно, может применяться для лечения или профилактики таких воспалительных состояний, как ревматоидный артрит (РА); астма; аллергических состояний, таких как ринит; респираторного дистресс-синдрома взрослых; деменции, вызванной СПИДом; болезни Альцгеймера; заболеваний сердечно-сосудистой системы; тромбоза или патологической агрегации тромбоцитов; реокклюзии после тромболизиса: реперфузионных поражений; псориаза; воспалительных заболеваний кожи, таких как экзема, контактный дерматит и атопический дерматит; диабета (например, инсулинзависимого сахарного диабета, аутоиммунного диабета); рассеянного склероза; системной красной волчанки (СКВ); воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит, болезнь Крона (региональный энтерит) и резервуарный илеит (например, возникший после проктоколэктомии и илеоанального анастомоза); болезней, связанных с лейкоцитарной инфильтрацией желудочно-кишечного тракта, таких как целиакия, нетропическая спру, энтеропатия, сочетающаяся с серонегативными артропатиями, лимфоцитарный или коллагенозный колит и эозинофильный гастроэнтерит; болезней, связанных с лейкоцитарной инфильтрацией других тканей, выстланных эпителием, таких как кожа, мочевыводящие пути дыхательные пути и синовиальная оболочка суставов; панкреатита; мастита (воспаления молочной железы); гепатита; холецистита; холангита или перихолангита (воспаления желчных протоков и окружающей их ткани печени); бронхита; синусита; воспалительных заболеваний легких, которые приводят к интерстициальному фиброзу, таких как пневмония на фоне гиперчувствительности; коллагенозов (при СКВ и РА); саркоидоза; остеопороза; остеоартрита; атеросклероза; неопластических заболеваний, включая метастазирование опухолевого или ракового роста); ран (стимуляция заживления ран); некоторых заболеваний глаз, таких как отслойка сетчатки, аллергический конъюнктивит и аутоиммунный увеит; синдрома Шегрена (сухого кератоконъюнктивита); отторжения трансплантата (хронического и острого); болезней "хозяин против трансплантата" и "трансплантат против хозяина"; гиперплазии интимы; артериосклероза (включая артериосклероз трансплантата после трансплантации); повторного инфаркта или повторного стеноза после хирургических операций, таких как чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) и чрескожная транслюминальная реканализация артерий; нефрита; опухолевого ангиогенеза; злокачественных опухолей; множественной миеломы и резорбции костей, индуцированной миеломой; и поражений центральной нервной системы, таких как инсульт, травматические поражения мозга и поражения спинного мозга.
Способ предпочтительно может применяться для лечения или профилактики астмы, аллергических состояний, таких как ринит, воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит и болезнь Крона, ревматоидного артрита, атопического дерматита, рассеянного склероза и отторжения после трансплантации.
Соединения, пригодные для применения в терапии, можно оценивать in vivo с использованием подходящих модельных животных. Подходящие модели воспаления на животных были описаны в публикациях. Например, NOD-мыши являются модельными животными для инсулинзависимого сахарного диабета. CD45RBHi SCID мыши обеспечивают модель, имеющую сходство как с болезнью Крона, так и с язвенным колитом (Powrie et al., Immunity 1:553-562 (1994)). У эдиповых тамаринов развивается спонтанный, часто хронический, колит, который клинически и гистологически напоминает язвенный колит у людей (Madara et al., Gastroenterology 88:13-19 (1985)). Модель колита у мышей на введение декстрана сульфата натрия (ДСН) была получена при добавлении ДСН в питьевую воду. Физиологические и гистологические изменения в ободочной кишке при ДСН-колите были подробно описаны в литературе и напоминают язвенный колит у людей (Cooper et al., Laboratory Investig. 69:238-249 (1993)). Также были описаны мыши после ударной дозы ИЛ-10, у которых развивались поражения кишечника, сходные с воспалительными заболеваниями кишечника у человека (Strober et al., Cell 75:203-205 (1993)).
Хотя соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно, предпочтительно представлять его в виде фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения с Формулой [I] и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Носитель должен быть приемлем в том смысле, что он не должен быть вредным для реципиента. Фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем могут быть, например, связующие вещества (например, сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон), наполнители (например, лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, фосфат калия, сорбит, глицин), вещества, улучшающие скольжение (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния), дезинтеграторы (например, картофельный крахмал), увлажняющие средства (например, лаурилсульфат натрия) и тому подобные.
Фармацевтические композиции включают составы в форме, пригодной для перорального, внутрилегочного, внутриглазного, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), внутрисуставного, местного, назального ингаляционного (например, в виде аэрозоля) или буккального введения. Эти композиции следует понимать, как включающие рецептуры длительного действия, известные в области фармации. Предпочтительными способами введения являются пероральное и парентеральное введение.
Фармацевтическая композиция может быть представлена в виде единичной дозировочной формы и может быть приготовлена с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармации. В общем, композиции готовят посредством равномерного и тщательного перемешивания активного ингредиента с жидким носителем или тонко диспергированным твердым носителем (или с обоими носителями), а затем, при необходимости, придания продукту желаемой формы.
Композиции по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть в форме дискретных единиц, таких как капсулы, облатки, таблетки или лепешки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество соединения по настоящему изобретению, в форме порошка или гранул или в форме раствора или суспензии в водосодержащей жидкости. Композиции для других применений могут включать неводную жидкость, иметь форму эмульсии типа "масло в воде" или эмульсии типа "вода в масле", иметь форму аэрозоля или форму крема или мази или быть импрегнированными в трансдермальные пластыри для использования с целью трансдермального введения препарата по настоящему изобретению нуждающемуся в нем больному. Соединение по настоящему изобретению также может быть введено нуждающемуся в нем больному в форме болюса, электуария или пасты.
Соединение по настоящему изобретению может быть введено нуждающемуся в нем больному в количестве, достаточном для снижения или предотвращения опосредованной α 4-интегринами клеточной адгезии. В другом аспекте, соединение по настоящему изобретению может быть введено больному в количествах, достаточных для получения желаемого терапевтического и/или профилактического эффекта, или в количествах, достаточных для снижения или предотвращения опосредованного MAdCAM-1/VCAM-l связывания с лигандом MAdCAM-1/VСАМ-1 и ингибирования за счет этого адгезии лейкоцитов и лейкоцитарной инфильтрации и сочетанных клеточных реакций.
Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть введены больным, страдающим состояниями, перечисленными выше, в количестве, которое будет оказывать эффект полного или частичного устранения нежелательных симптомов состояния. Симптомы могут быть вызваны адгезией лейкоцитов или активацией клеток, возникновения которых обычно можно ожидать в результате повышенной экспрессии VCAM-1 и/или MAdCAM-1 на поверхности эндотелиальных клеток. Повышение экспрессии VCAM-1, MAdCAM-1 и/или CS-1 может быть вызвано нормальной воспалительной реакцией или аномальными воспалительными состояниями. В любом случае, эффективная доза соединения по настоящему изобретению может снизить повышенную клеточную адгезию, вызванную повышенной экспрессией VCAM-1 и/или MAdCAM-1 эндотелиальными клетками. Снижение адгезии, наблюдаемой в состоянии болезни, на 50% можно считать эффективным снижением адгезии. Более предпочтительно, достигается снижение адгезии ex vivo на 90%. Наиболее предпочтительно адгезия, опосредованная VCAM-1, MAdCAM-1 и/или CS-1 устраняется эффективной дозой. Клинически, в некоторых случаях, эффекты соединения можно наблюдать как снижение лейкоцитарной инфильтрации в тканях или на участках повреждения или воспаления. Поэтому для достижения терапевтической эффективности соединения или композиции по настоящему изобретению вводят так, чтобы они обеспечили дозу, эффективно снижающую или устраняющую адгезию лейкоцитов или активацию клеток с целью снижения нежелательных симптомов.
Количество соединения [I], необходимое для получения терапевтического эффекта, будет различным в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста, пола, веса и состояния субъекта, подлежащего лечению, а также от конкретного нарушения или заболевания, подлежащего лечению. Подходящая дневная доза соединения [I] или его фармацевтически приемлемой соли для млекопитающего, страдающего или вероятно страдающего любым состоянием, описанным выше, составляет от 0,1 до 100 мг на кг веса тела млекопитающего, предпочтительно от 0,3 до 30 мг/кг веса тела млекопитающего. В случае пероральной дозировки подходящая (дневная) доза может находиться в диапазоне от 1 до 100 мг соединения на килограмм веса тела, но предпочтительно она составляет от 2 до 30 мг соединения на килограмм, а наиболее предпочтительная дозировка составляет от 1 до 10 мг/кг веса тела млекопитающего при введении два-три раза в день. В случае местного применения, например нанесения на кожу или закапывания в глаза, подходящая доза соединения с Формулой [I] или его фармацевтически приемлемой соли может находиться в диапазоне от 0,1 до 100 мкг соединения на килограмм.
Соединение с Формулой [I] или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены с использованием следующих стадий, включающих:
(1) преобразование соединения с Формулой [ II ]:
где CO2R1 является этерифицированной карбоксильной группой, а другие символы являются такими же, как определено выше, в соединение с Формулой [Ia]:
где символы являются такими же, как определено выше,
(2) преобразование этерифицированной карбоксильной группы соединения [Iа] в карбоксильную группу (при необходимости), и
(3) преобразование результирующего соединения в его фармацевтически приемлемую соль, если это желательно.
Стадия 1: Преобразование соединения [I ] в соединение [Ia] можно выполнить посредством одного из способов А-Г, описанных ниже.
Стадия 2: Преобразование этерифицированной карбоксильной группы CO2R1 в карбоксильную группу может быть выполнено стандартным способом, который выбирают согласно типу этерифицированной карбоксильной группы, которую необходимо преобразовать, например гидролиз с использованием основания (например, гидроокиси щелочного металла, такой как LiOH или NaOH) или кислоты (например, HCl), обработка кислотой (например, ТФУК) и тому подобные способы.
Стадия 3: Преобразование результирующего соединения [I] в его фармацевтически приемлемую соль можно выполнить стандартным способом с использованием основания (например, неорганического основания, такого как NaOH, органического основания, такого как триэтиламин, или основной аминокислоты, такой как лизин) или кислоты (например, неорганической кислоты, такой как НСl, НNО3 и Н2SO4, органической кислоты, такой как уксусная кислота и малеиновая кислота, или кислотной аминокислоты, такой как аспарагиновая кислота и глютаминовая кислота).
Преобразование соединения [I] в соединение [Iа] может быть выполнено одним из следующих способов (Способы А-Г):
Способ А:
Соединение [Iа], в котором Q является -CH2-группой, может быть получено посредством:
(1) окисления соединения [II] с получением соединения с Формулой [III]:
где символы являются такими же, как определенные выше, и
(2) восстановительной конденсации соединения [III] с соединением с Формулой [IV]:
Y-OH [IV]
где Y является таким же, как определено выше.
Стадия 1: Реакция окисления может быть выполнена стандартным способом с использованием окислителя с основанием или без основания в подходящем растворителе.
Окислитель может быть выбран из стандартных реагентов-окислителей, таких как МnO2, SO3· пиридин, KMnO4, PCC, PDC и тому подобные.
Основание может быть выбрано из стандартных органических оснований, таких как триалкиламины (например, триэтиламин (Et3N), DIEA).
Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию окисления, например из галогенометанов (например, CH2Cl2, СНСl3), ароматических углеводородов (например, бензол, толуол), ДМСО, H2O или их смесей.
Реакция может быть проведена при температурах от -50° С до 50° С, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2: Конденсация соединения [III] с соединением [IV] может быть выполнена в присутствии восстановителя и дегидратирующего реагента в растворителе или без растворителя.
Восстановитель может быть выбран из стандартных восстановителей, таких как триалкилсиланы (например, триэтилсилан) и подобных.
Дегидратирующие реагенты включают серную кислоту, трифторуксусную кислоту и тому подобные.
Растворитель может быть выбран из любых растворителей, не мешающих реакции, например, из эфиров (например, диоксан, тетрагидрофуран), ароматических углеводородов (например, бензол, толуол), галогенометанов (например, CH2Cl2 и СНСl3) или их смесей.
Реакция может быть проведена при температурах от -50° С до 50° С, предпочтительно от 0° С до комнатной температуры.
Способ Б:
Соединение [Iа] может быть получено путем:
(1) преобразования соединения [II] в соединение с Формулой [V]:
где Z является удаляемой группой, а остальные символы являются такими же, как определено выше, и
(2) реакции соединения [V] с соединением [IV].
В качестве удаляемой группы Z предпочтительно может быть использован атом галогена (например, атом хлора, атом брома и атом йода), алкансульфонилоксигруппа (например, метансульфонильная группа) или арилсульфонилоксигруппа (например, бензолсульфонильная группа и р-толуолсульфонильная группа).
Стадия 1: Преобразование соединения [II] в соединение [V] может быть произведено посредством галогенирования или сульфонирования соединения [II].
Реакцию галогенирования можно выполнить стандартным способом с использованием галогенирующего реагента с основанием или без основания в подходящем растворителе.
Галогенирующий реагент может быть выбран из обычных галогенирующих реагентов, таких как тригалоиды фосфора (например, трехбромистый фосфор, треххлористый фосфор) и комбинаций тетрагалоидметанов (например, СВr4) и трифенилфосфина.
Основание может быть выбрано из стандартных неорганических оснований, таких как карбонаты щелочных металлов (например, Na2CO3, К2СО3), бикарбонаты щелочных металлов (например, NaHCO3, КНСО3) и тому подобные.
Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию конденсации, например из галогенометанов (например, СН2Сl2, СНСl3), эфиров (например, диоксан, диэтиловый эфир, ТГФ), ДМФ, ДМСО или их смесей.
Реакция может быть проведена при температурах от -50° С до 50° С, предпочтительно при температурах от 0° С до комнатной температуры.
Реакцию сульфонирования можно произвести стандартным способом с использованием сульфонирующего реагента с основанием в подходящем растворителе.
Сульфонирующий реагент может быть выбран из алкансульфонилгалоидов или арилсульфонилгалоидов, таких как хлористый метансульфонил, хлористый бензолсульфонил, хлористый р-толуолсульфонил и тому подобные.
Основание может быть выбрано из органических оснований (например, триалкиламинов, таких как триэтиламин (Et3N), DIEA, DBU и 4-метилморфолин, и пиридинов), карбонатов щелочных металлов (например, Nа2СО3, К2СО3), бикарбонатов щелочных металлов (например, NаНСО3, КНСО3), гидроокисей щелочных металлов (например, NaOH, КОН), гидроокисей щелочноземельных металлов (например, Ва(ОН)2) и тому подобных.
Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию, например из галогенометанов (например, CH2Cl2, СНСl3), эфиров (например, диоксан, диэтиловый эфир, ТГФ), ДМФ, ДМСО или их смесей.
Реакция может быть проведена при температурах от -50° С до 50° С, предпочтительно при температурах от -20° С до 0° С.
Стадия 2: Реакция соединения [V] с соединением [IV] может быть проведена в присутствии или в отсутствие основания и/или дегалогенирующего реагента, такого как соединение серебра (например, окись серебра (I) (Ag2O) и окись серебра (АgО)) (см. Ortiz et al., Synth. Commun. 23:749-756 (1993)) в подходящем растворителе или без растворителя.
Предпочтительно реакция может быть проведена в присутствии соединения серебра без основания в подходящем растворителе.
Основание может быть выбрано из стандартных неорганических и органических оснований, таких как карбонаты щелочных металлов (например, Na2CO3, К2СО3), бикарбонаты щелочных металлов (например, NаHСО3, КНСО3), триалкиламины (например, триэтиламин (Et3N)), пиридины и тому подобные.
Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию конденсации, например из ароматических углеводородов (например, бензол, толуол), галогенометанов (например, CH2Cl2, СНСl3), эфиров (например, диоксан, диэтиловый эфир, ТГФ), ДМФ, ДМСО, MeCN или их смесей.
Реакция может быть проведена при температурах от комнатной температуры до100° С.
Способ В:
Соединение [Ia] может быть получено посредством алкилирования соединения [II] соединением с Формулой [VI]:
Y-Z [VI]
где символы являются такими же, как определено выше.
Алкилирование может быть произведено в присутствии или в отсутствие основания и/или дегалогенирующего реагента, такого как соединение серебра (например, окись серебра (I) (Аg2O) и окись серебра (АgО)) (см. Choi et al., J. Med. Chem. 39:1907-1916 (1996)) в подходящем растворителе или без растворителя.
Реакция может быть проведена сходным образом с тем, что описано в Стадии 2 Способа Б.
Способ Г:
Соединение [Iа] может быть получено посредством конденсации соединения [II] с соединением [IV].
Реакция конденсации может быть проведена в присутствии дегидратирующего реагента в подходящем растворителе или без растворителя. Дегидратирующий реагент может быть выбран из обычных дегидратирующих реагентов, таких как серная кислота, р-толуолсульфокислота и тому подобные.
Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию конденсации, например из ароматических углеводородов (например, бензол, толуол), галогенометанов (например, CH2Cl2, СНСl3), эфиров (например, диоксан, диэтиловый эфир, ТГФ), ДМФ, ДМСО, MeCN или их смесей.
Реакция может быть проведена при температурах от комнатной температуры до 100° С.
Исходное соединение [II] может быть получено с помощью одного из следующих способов (Способы Д-Ж):
(В приведенной выше схеме символы являются такими же, как определено выше).
Соединение [II] может быть получено посредством конденсации соединения с Формулой [VII], его соли или его реакционноспособного производного с соединением с Формулой [VIII] или его солью.
Соли соединений [VII] и [VIII] включают, например, соли с неорганической или органической кислотой (например, трифторуксусной, гидрохлористой, серной), соли с неорганическим основанием (например, соли щелочных металлов, такие как натриевые соли или калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как бариевые соли или кальциевые соли).
Реакцию конденсации можно провести с помощью стандартного способа, используемого для обычного синтеза пептидов.
Реакция конденсации соединения [VII] или его соли с соединением [VIII] или его солью может быть проведена в присутствии конденсирующего реагента, с основанием или без основания в подходящем растворителе.
Конденсирующий реагент может быть выбран из любых конденсирующих реагентов, которые используют для стандартного синтеза пептидов, например ВОР-С1, реагент ВОР, DCC, EDC или CDI. Конденсирующий реагент может быть использован с активатором (например, HOBt).
Основание может быть выбрано из органических оснований (например, DIEA, DMAP, DBU, Et3N, 4-метилморфолин), карбонатов щелочных металлов (например, Na2CO3, К2СО3), бикарбонатов щелочных металлов (например, Nа2СО3, К2СО3), гидроокисей щелочных металлов (например, NaOH, КОН) и тому подобных.
Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию конденсации, например AcOEt, CHCl3, CH2Cl2, ТГФ, ДМФ, HgO или их смесей. Реакция может быть проведена при температурах от -50° С до 50° С, предпочтительно - при температурах от 0° С до комнатной температуры.
Реакцию конденсации соединения [VIII] или его соли с реакционно-способным производным соединения [VII] проводят в присутствии или в отсутствие основания в растворителе.
Примерами реакционноспособных производных соединения [VII] являются галоидангидрид (например, хлорангидрид), реакционноспособный эфир (например, эфир с р-нитрофенолом), его ангидрид, смесь ангидрида с другой карбоновой кислотой (например, смесь ангидрида с уксусной кислотой) и тому подобные.
Основание может быть выбрано из органических оснований (например, DIEA, DMAP, DBU, Et3N), карбонатов щелочных металлов (например, Na2CO3, К2СО3), гидроокисей щелочных металлов (например, NaOH, КОН) и тому подобных.
Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию конденсации, например AcOEt, H2O, СНСl3, CH2Cl2, C-H4Cl2, Et2O, ТГФ, ДМФ, СН3СN, ДМСО, бензола, толуола или их смесей. Реакция может быть проведена при температурах от -30° С до комнатной температуры.
(В приведенной выше схеме L является удаляемой группой, а остальные символы являются такими же, как определено выше).
Соединение [II] может быть получено в процессе реакции соединения с Формулой [IX] с соединением с Формулой [Х].
Примерами удаляемых групп могут быть атомы галогенов и трифторметансульфонилоксигруппа.
Реакцию сочетания можно выполнить обычным способом сочетания арилов, например способом сочетания по Сузуки (для справок см.: Suzuki et al., Synth. Commun. 11:513 (1981); Suzuki, Pure and Appl. Chem. 57:1749-1758 (1985); Suzuki et al., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Shieh et al., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992) и Martin et al., Acta Chemica Scandinavica 47:221-230 (1993)).
Реакция сочетания может быть проведена, например, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 150° С, предпочтительно при температуре от 80° С до 150° С, в присутствии палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)-палладия, ацетата палладия (II), хлорида палладия (II), фосфинного лиганда (например, трифенилфосфина, триэтилфосфита, триметилфосфита, триизопропилфосфита) и основания (например, К2СО3, Еt3N, DIEA, Dabco, диизопропиламина, морфолина) в подходящем растворителе. Растворитель может быть выбран из растворителей, не препятствующих протеканию реакции сочетания, например из толуола, ТГФ, ДМЕ, ДМФ, ДМА, НМП, Н2O или их смесей.
(В приведенной выше схеме символы являются такими же, как определено выше.) Соединение с Формулой [II] может быть также получено посредством:
(1) преобразования соединения [IX] в соответствующее оловоорганическое соединение (например, соединение с Формулой [XI]), и
(2) реакции образовавшегося соединения с соединением с Формулой [XII]:
где символы являются такими же, как определено выше.
Стадия 1: Преобразование соединения [IX] в соответствующее оловоорганическое соединение может быть произведено, например, посредством реакции соединения [IX] с гексаалкилдиоловом (например, гексаметилдиоловом) при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 150° С, предпочтительно при температуре от 80° С до 110° С, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия и добавки (например, LiCl) в подходящем растворителе. Растворитель может быть выбран из любых растворителей, не препятствующих протеканию реакции сочетания, например из диоксана, толуола, ДМЕ, ДМФ, H2O или их смесей.
Стадия 2: Реакция сочетания может быть проведена с помощью стандартного способа арильного сочетания, например способа сочетания по Стилле (для справок см.: Stille et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25:508-524 (1986)).
Реакция сочетания может быть осуществлена, например, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 150° С, предпочтительно при температуре от 80° С до 120° С, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия в подходящем растворителе. Растворитель может быть выбран из любых растворителей, не препятствующих протеканию реакции сочетания, например из толуола, ДМЕ, ДМФ, Н2О или их смесей.
Соединение [IX] может быть получено посредством:
(1) конденсирования соединения с Формулой [XIII]:
где Z1 является атомом галогена, а другие символы являются такими же, как определено выше, с соединением с Формулой [XIV]:
где CO2R1 является таким же, как определено выше, или с его солью, с использованием стандартного способа, сходного со Способом Д; и
(2) конверсии гидроксильной группы образовавшегося соединения в удаляемую группу стандартным способом. Например, конверсию гидроксильной группы в трифторметансульфонилоксигруппу можно провести с использованием трифторметансульфоангидрида при температуре в диапазоне от -30° С до 0° С в присутствии основания (например, пиридина, Net3, DIEA) в подходящем растворителе (например, в CH2Cl2, СНСl3, ТГФ или их смесях).
Соединение [VIII] может быть получено посредством:
(1) конденсирования соединения с Формулой [XV]:
где Р является защитной группой для аминогруппы, а другие символы являются такими же, как определено выше, с соединением [Х] посредством стандартного способа арильного сочетания, и
(2) удаления защитной группы для аминогруппы из образующегося соединения.
Защитная группа для аминогруппы может быть выбрана из стандартных защитных групп для аминогруппы, например из замещенных или незамещенных арил-С2-7 алкоксикарбонильных групп (например, бензилоксикарбонильной группы, р-нитробензоилоксикарбонильной группы), С2-7 алкоксикарбонильной группы (например, трет-бутоксикарбонильной группы) и тому подобных.
Реакция сочетания может быть проведена сходным образом с тем, что описано для реакции соединения [IX] с соединением [Х] в Способе Е.
Удаление защитной группы для аминогруппы может быть выполнено стандартным способом, который выбирают в соответствии с типом защитной группы, подлежащей удалению, например каталитическое восстановление с использованием катализатора (например, палладия на активированном угле), обработка кислотой (например, ТФУК, НСl) и тому подобные.
Соединение [XV], в котором L является трифторметансульфонил-оксигруппой, можно получить посредством реакции соединения с Формулой [XVI]:
где символы являются такими же, как определено выше, с трифторметансульфоангидридом сходным образом с тем, что описано в Стадии (2) получения соединения [IX].
Соединение [Х] может быть получено стандартным способом (для справок см.: Kuivila et al., J. Am. Chem. Soc. 83:2159 (1961); Gerrard, The Chemistry of Boron ("Химия бора"), Academic Press, Нью-Йорк (1961); Muetterties, The Chemistry of Boron and its Compounds ("Химия бора и его соединений"), Wiley, Нью-Йорк (1967) и Alamansa et al., J. Am. Chem. Soc. 116:11723-11736 (1994)). Например, соединение [X] может быть получено посредством:
(1) реакции соединения с Формулой [XVII]:
где Q является таким же, как определено выше, с алкиллитием (например, n-бутиллитием) при температуре в диапазоне от -100° С до комнатной температуры в подходящем органическом растворителе (например, в диэтиловом эфире, ТГФ или их смеси),
(2) реакции образовавшегося соединения с триметилборатом при температуре в диапазоне от -100° С до комнатной температуры в подходящем органическом растворителе (например, в диэтиловом эфире, ТГФ или их смеси), и
(3) гидролиза образовавшегося соединения стандартным способом.
Гидролиз может быть выполнен при температуре в диапазоне от 0° С до комнатной температуры в подходящем растворителе (например, в диэтиловом эфире, ТГФ, диоксане, H2O или их смеси) в присутствии кислоты (например, АсОН или лимонной кислоты) и воды.
На всем протяжении настоящего описания и формулы изобретения атом галогена означает атом хлора, атом фтора, атом брома или атом йода. С1-6 алкильная группа означает линейную, разветвленную или циклоалкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такую как метальная, этильная, n-пропильная, n-бутильная, изопропильная, циклопропильная, трет-бутильная и подобные. C2-7 алкоксикарбонильная группа означает линейную, разветвленную или циклическую алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, n-пропоксикарбонильная, n-бутоксикарбонильная, изо-пропоксикарбонильная, циклопропоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и подобные.
Сокращения:
ВОР-Сl: Бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфина хлорид
ВОР реагент: Бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония
гексафторфосфат
DCC: 1,3-Дициклогексилкарбодиимид
EDC: 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
THF (ТГФ): Тетрагидрофуран
DMF (ДМФ): N,N-Диметилформамид
DMSO (ДМСО): Диметилсульфоксид
DMA (ДМА): N,N-Диметилацетамид
NMP (МП): 1-Метил-2-пирролидон
DIEA: Диизопропилэтиламин
DMAP: 4-(N,N-Диметиламино)пиридин
DBU: 1,8-Диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен
Dabco: 1,4-Диазобицикло[2.2.2]октан
CDI: Карбонилдиимидазол
НОВТ: 1-Гидроксибензотриазол
TFA (ТФУК): Трифторуксусная кислота
DME: 1,2-Диметоксиэтан
РСС: Пиридиния хлорхромат
PDC: Пиридиния дихромат
Ас: Ацетил
Me: Метил
Et: Этил
Рг: Пропил
Bu: Бутил
Ph: Фенил
EtOAc: Этилацетат (=AcOEt)
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
(1) К смеси гидрохлорида этилового эфира L-тирозина (55,08 г) и Nа2СО3 (22,52 г) в СН2Сl2/Н2О (280 мл/280 мл) порциями добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (56,82 г). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и разбавляли этилацетатом (AcOEt). Органическую фазу промывали Н2O, сушили (Na2SO4) и испаряли. Остаток перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира и гексана с получением N-(трет-бутоксикарбонил)-L-тирозина этилового эфира (62,71 г). Точка плавления: 87-88° С; масс-спектрометрия (APCI) m/z 327 (M+NH4), 310 (М+Н).
(2) К раствору продукта, полученного, как описано выше, (61,63 г), в CH2Cl2 (1800 мл) в атмосфере аргона добавляли пиридин (48 мл). Раствор охлаждали до температуры в диапазоне от -35° С до -30° С и по каплям при перемешивании добавляли трифторметансульфоангидрид (35 мл). После добавления смесь перемешивали при температуре в диапазоне от -30° С до -20° С в течение 2 часов. К смеси добавляли воду при температуре таяния льда и органическую фазу отделяли, промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, H2O и рассолом. Образовавшийся раствор в СН2Сl2 сушили (Na2SO4) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/ЕtOАс 4:1) с получением N-(трет-бутоксикарбонил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина этилового эфира (87,94 г). Точка плавления: 47-49° С; ИКС (Nujol) 3390, 1737, 1691 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z (M+NH4).
(3) К смеси продукта, полученного, как описано выше, (76,51 г), и 2,6-диметокси-4-гидроксиметилбензолборной кислоты (62,27 г) в ДМФ (350 мл) добавляли Et3N (41 г) и дегазировали в атмосфере аргона. К смеси добавляли Рd(РРh3)4 (19,5 г) и перемешивали при 80-90° С в атмосфере аргона в течение 1 часа. Смесь охлаждали, разбавляли AcOEt и Н2O, фильтровали через целит и промывали AcOEt. Фильтрат разбавляли Н2О и разделяли фазы. Органическую фазу промывали H2O и рассолом, сушили (Na2SO4), обрабатывали древесным углем и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/ЕtOАс от 3:2 до 2:3) и перекристаллизовывали из изопропилового спирта (iso-PrOH) с получением N-(трет-бутоксикарбонил)- 4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (69,4 г). Точка плавления: 142-143° С; ИКС (Nujol) 3507, 3323, 1731, 1689, 1606 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 477 (M+NH4).
(4) К раствору продукта, полученного, как описано выше, (10,0 г), в диоксане (50 мл) добавляли 4N HCl-диоксан (50 мл) при 0° С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром. Образовавшийся преципитат собирали посредством фильтрования и промывали диэтиловым эфиром с получением 4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира гидрохлорида (8,26 г). ИКС (Nujol) 3321, 1735 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 360 (М+Н).
(5) К смеси продукта, полученного, как описано выше, (1,5 г), и AcOEt/H2O (60 мл/60 мл) с добавлением NaHCO3 (955 мг) добавляли 2,6-дихлорбензоилхлорид (0,6 мл) при 0° С, и смесь перемешивали при 0° С в течение 0,5 часа. Смесь разбавляли AcOEt, Н2О и небольшим количеством СН2Сl2. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и испаряли. Остаток кристаллизовали с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (1,93 г). Точка плавления: 121° С; ИКС (Nujol) 3249, 1725, 1641 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 532 (М+Н).
(6) К раствору продукта, полученного, как описано выше, (508 мг), в CH2Cl2 (10 мл) добавляли МnO2 (976 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов. Смесь охлаждали, фильтровали через целит и промывали СН2Сl2. Фильтрат испаряли с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-формилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (352 мг). ИКС (Nujol) 1734, 1691, 1655 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 530 (М+Н).
(7) К смеси продукта, полученного, как описано выше, (345 мг), с ЕtOН (4 мл), содержавшей Et3SiH (226 мг) добавляли концентрированную H2SO4 (0,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов смесь обрабатывали смесью AcOEt и Н2O. Органическую фазу последовательно промывали Н2О и рассолом, сушили (MgSO4) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/ЕtOАс от 2:1) и кристаллизовали из смеси диизопропилового эфира и изопропилового спирта с получением соединения, указанного в заголовке (254 мг). Точка плавления: 91-94° С; ИКС (Nujol) 3290, 1729, 1652, 1463, 1123 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 560 (М+Н).
Пример 2: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина метиловый эфир
(1) N-(трет-бутоксикарбонил)-L-тирозина метиловый эфир (3,34 г) получали способом, сходным с описанным в Примере 1-(1) из L-тирозина метилового эфира гидрохлорида (2,69 г). Точка плавления: 105-106° С; ИКС (Nujol) 3415, 3321, 1761, 1691 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 313 (M+NH4), 296 (М+Н).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (3,3 г), преобразовывали в N-(трет-бутоксикарбонил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина метиловый эфир (4,62 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(2). ИКС (Neat) 3366, 1747, 1715 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 445 (M+NH4).
(3) Продукт, полученный, как описано выше, (4,56 г), преобразовывали в N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина метиловый эфир (3,21 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(3). Точка плавления: 100° С; ИКС (Nujol) 3360, 1739, 1683, 1661 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 463 (M+NH4).
(4) Продукт, полученный, как описано выше, (3,19 г), преобразовывали в 4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина метилового эфира гидрохлорид (2,45 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(4). Точка плавления: 211-213° С (дец.); ИКС (Nujol) 3301, 1739 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 346 (М+Н).
(5) Продукт, полученный, как описано выше, (1,08 г), преобразовывали в N-(2,6-дихлорбензоил)-4-(2,6-дихлорбензоил-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина метиловый эфир (874 мг) способом, сходным с описанным в Примере 1-(5). Точка плавления: 116-120° С; ИКС (Nujol) 3230, 3069, 1749, 1732, 1641 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 518 (М+Н).
(6) К смеси продукта, полученного, как описано выше, (937 мг), с диоксаном (10 мл), содержащей NaHCO3 (304 мг) порционно при комнатной температуре добавляли раствор РВr3 (680 мг) в диоксане (2 мл). После перемешивания в течение 20 минут смесь гасили льдом и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу последовательно промывали H2O и рассолом, сушили (MgSO4) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: AcOEt/CHCl3 1:10) с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-4-(4-бромметил-2,6-диметоксифенил)-L-фенилаланина метилового эфира (598 мг). Масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) т/г 584, 582, 580 (М+Н).
(7) Смесь продукта, полученного, как описано выше, (571 мг), с ЕtO (20 мл), содержащую АgО (659 мг), обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 7 часов. Смесь фильтровали через целит и промывали ЕtO. Фильтрат испаряли, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: AcOEt/CHCl3 1:20) с получением соединения, указанного в заголовке (318 мг). Масс-спектрометрия (APCI+Q1 MS) m/z 546 (М+Н).
Пример 3: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин.
К раствору соединения из Примера 1 (207 мг) в ТГФ/Н2O (8 мл/2 мл) добавляли LiOH (30 мг) при 5° С. Смесь перемешивали при 5° С в течение 20 часов, гасили 6N HCl (1 мл) и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали Н2О и рассолом, сушили (МgSO4) и испаряли. Остаток перекристаллизовывали из смеси МеОН, диэтилового эфира и гексана с получением соединения, указанного в заголовке (147 мг). Соединение из Примера 2 (301 мг) также гидролизовали сходным способом с получением соединения, указанного в заголовке (238 мг). Точка плавления: 196-198° С; ИКС (Nujol) 3300, 3270, 1705, 1651, 1462, 1126 см-1; масс-спектрометрия (ESI - Q1MS) m/z 530 (M-H).
Пример 4: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир.
К смеси соединения из Примера 1-(5) или приведенного ниже Эталонного Примера 3-(3) (304 мг) в СН2СN (30 мл), содержащей Ag2O (868 мг), добавляли Mel (871 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 часов, а затем обрабатывали ультразвуком при 50° С в течение 5 часов. Смесь фильтровали через целит, а фильтрат испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: AcOEt/n-гексан 1:2) с получением соединения, указанного в заголовке (222 мг). ИКС (Neat+CHCl3) 3285, 1736, 1663 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 546 (М+Н).
Пример 5: n-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин.
Продукт, полученный в Примере 4 (210 мг) преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (139 мг), способом, сходным с описанным в Примере 3. Точка плавления: 232-235° С; ИКС (Nujol) 3336, 3069, 1717, 1685 см-1; масс-спектрометрия (ESI-Q1MS) m/z 516 (M-H).
Пример 6: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-n-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
К раствору продукта, полученного в Примере 1-(5) или в Эталонном Примере 3-(3) (3,0 г), в CH2Cl2 (80 мл), содержащему РРh3 (1,77 г), добавляли СВr4 (2,8 г) при 0° С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: AcOEt/n-гексан 1:1) с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-бромметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (3,15 г). ИКС (Nujol) 1731, 1654 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 596 (М+Н).
(2) Смесь продукта, полученного, как описано выше, (304 мг), с n-пропиловым спиртом (n-РrОН) (12 мл), содержащую АgО (515 мг), обрабатывали ультразвуком при 45° С в атмосфере аргона в течение 28 часов. Смесь фильтровали через целит, а фильтрат испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/ AcOEt 3:1) с получением соединения, указанного в заголовке (258 мг). ИКС (Nujol) 1733, 1655 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 574 (М+Н).
Пример 7: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-n-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланин
Продукт, полученный в Примере 6 (150 мг), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (142 мг), способом, сходным с описанным в Примере 3. Точка плавления: 183-186° С; ИКС (Nujol) 1719, 1684 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 544 (М-Н).
Пример 8: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-изо-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
Продукт, полученный в Примере 6-(1) (231 мг), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (179 мг), способом, сходным с описанным в Примере 6-(2), используя изопропиловый спирт (iso-PrOH) вместо n-пропилового спирта (n-РrОН). ИКС (Nujol) 3270, 1731, 1658 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 574 (М+Н).
Пример 9: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-изо-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланин
Продукт, полученный в Примере 8 (122 мг), гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке (117 мг), ИКС (Nujol) 3342, 3070, 1718, 1681 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 544 (М-Н).
Пример 10: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
(1) Продукт, полученный в Примере 1-(4) (2,1 г), ацилировали 2,6-дифторбензоилхлоридом способом, сходным с описанным в Примере 1-(5), с получением N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (2,75 г). Точка плавления: 70-72° С; ИКС (Nujol) 3400, 3263, 1735, 1654, 1624 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 500 (М+Н).
(2) К раствору продукта, полученного, как описано выше, (1,72 г), в ДМСО (20 мл) последовательно добавляли Et3N (4,8 мл) и SO3· пиридин (5,6 г) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут. Реакционную смесь выливали в воду при температуре таяния льда, а затем смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу последовательно промывали 5% водным раствором HCl, H2O и рассолом, сушили (Na2SO4) и затем испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/ЕtOАс 5:1) с получением N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-формилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (1,54 г). Точка плавления: 114-116° С; ИКС (Nujol) 3332, 1735, 1695, 1657, 1644, 1623 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 498 (М+Н).
(3) Продукт, полученный, как описано выше, (716 мг), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (428 мг), способом, сходным с описанным в Примере 1-(7). Точка плавления: 87-89° С; ИКС (Neat+CHCl3) 3300, 1739, 1668 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 528 (М+Н).
Пример 11: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина метиловый эфир
(1) Продукт, полученный в Примере 2-(4) (1,00 г), ацилировали 2,6-дифторбензоилхлоридом с получением N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина метилового эфира (873 мг) способом, сходным с описанным в Примере 1-(5). ИКС (Nujol) 3257, 1743, 1655, 1624 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 503 (M+NH4), 486 (М+Н).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (860 мг), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (220 мг), способом, сходным с описанным в Примере 2-(6) и (7).
Пример 12: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин
Продукт, полученный в Примере 10 (200 мг), гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке (160 мг). Продукт, полученный в Примере 11 (220 мг), также гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке (167 мг). Точка плавления: 156-158° С; ИКС (Nujol) 1735, 1655 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 498 (M-H).
Пример 13: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
(1) Продукт (1,41 г), полученный в Примере 10-(1) или в приведенном ниже Эталонном примере 4-(3), преобразовывали в N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-бромметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир (1,22 г) способом, сходным с описанным в Примере 6-(1). ИКС (Nujol) 3317, 1740, 1653, 1623 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 564 (М+Н).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (231 мг), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (96 мг), способом, сходным с описанным в Примере 6-(2), с использованием МеОН вместо n-РrОН. ИКС (Nujol) 3347, 1754, 1655, 1626 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 514 (М+Н).
Пример 14: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин
Продукт, полученный в Примере 13 (96 мг), гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке (62 мг). ИКС (Nujol) 3303, 3275, 1724, 1709, 1655, 1626 см-1; масс-спектрометрия (ESI-Q1MS) m/z 484 (М-Н).
Пример 15: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-n-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
Продукт, полученный в Примере 13-(1), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке, способом, сходным с описанным в Примере 6-(2). ИКС (Neat) 3302, 1739, 1674, 1624 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 542 (M+H).
Пример 16: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-изопропоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
Продукт, полученный в Примере 13-(1), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке, способом, сходным с описанным в Примере 6-(2), с использованием изопропилового спирта (iso-PrOH) вместо n-пропилового спирта (n-РrОН). ИКС (Nujol) 3332, 1756, 1653, 1625 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 542 (M+H).
Пример 17: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-n-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланин
Продукт, полученный в Примере 15, гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке. ИКС (Nujol) 1735, 1660, 1624 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 512 (М-Н).
Пример 18: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-изопропоксиметилфенил)-L-фенилаланин
Продукт, полученный в Примере 16, гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке. ИКС (Nujol) 1735, 1655, 1624 см-1; масс-спектрометрия (ESI-Q1MS) m/z 512 (М-Н).
Пример 19: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
(1) К раствору продукта, полученного в Примере 1-(4) (863 мг), и 2-хлор-6-фторбензойной кислоты (456 мг) в ДМФ (15 мл) последовательно при комнатной температуре добавляли EDC· HCl (549 мг), HOBt (383 мг) и 4-метилморфолин (0,48 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов и разбавляли Н2O. Смесь экстрагировали AcOEt, и органическую фазу последовательно промывали водным раствором NаНСО3, H2O и рассолом. Полученную органическую фазу сушили (Na2SO4) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/ЕtOАс 1:1) с получением N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (950 мг). Точка плавления: 101-104° С; ИКС (Nujol) 2921, 2853, 1733, 1652, 1605 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 516 (M+H).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (630 мг), окисляли способом, сходным с описанным в Примере 1-(6), с получением N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-формилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (466 мг). ИКС (Nujol) 3279, 1735, 1691, 1657 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 514 (M+H).
(3) Продукт, полученный ранее (466 мг), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (454 мг), способом, сходным с описанным в Примере 1-(7). ИКС (Neat+CHCl3) 3289, 1737, 1663, 1605 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 544 (M+H).
Пример 20: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин
К раствору продукта, полученного в Примере 19 (210 мг), в ТГФ (5 мл) добавляли 0,5N LiOH (1,54 мл) и 3% H2O2 (65 мкл) при 5° С. Смесь перемешивали при 5° С в течение 14 часов и подкисляли 1N HCl. Смесь концентрировали, разбавляли H2O, а образовавшийся осадок собирали посредством фильтрования и промывали Н2O с получением соединения, указанного в заголовке (171 мг). Точка плавления: 182-184° С; ИКС (Nujol) 3295, 1729, 1711, 1653 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 514 (M-H).
Пример 21: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланина метиловый эфир
(1) Продукт, полученный в Примере 2-(4) (49 г), ацилировали 2-хлор-6-фторбензойной кислотой с получением N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-1-фенилаланина метилового эфира (58 г) способом, сходным с описанным в Примере 19-(1). ИКС (Nujol) 1735, 1651 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 519 (M+NH4).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (58 г) окисляли способом, сходным с описанным в Примере 1-(6), с получением N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-формилфенил)-L-фенилаланина метилового эфира (45,8 г). ИКС (Nujol) 3275, 1743, 1691 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 500 (М+Н).
(3) Продукт, полученный, как описано выше, (2 г), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (1,4 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(7), с использованием метилового спирта (МеОН) вместо этилового спирта (ЕtO). ИКС (Neat+CHCl3) 3285, 1745, 1665, 1605 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 533 (M+NH4), 516 (М+Н).
Пример 22: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
(1) Продукт, полученный в Примере 19-(1) или в Эталонном Примере 5-(3) (3,29 г), преобразовывали в N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-бромметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир (2,91 г) способом, сходным с описанным в Примере 6-(1). ИКС (Neat+CHCl3) 3315, 1735, 1662, 1603 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 582, 580, 578 (М+Н).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (250 мг), преобразовывали способом, сходным с описанным в Примере 2-(7), с использованием метилового спирта (МеОН) вместо этилового спирта (ЕtO) в соединение, указанное в заголовке (190 мг). ИКС (Nujol) 1736, 1659 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 530 (М+Н).
Пример 23: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин
Продукт, полученный в Примере 22 (130 мг), гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке (100 мг). Точка плавления: 170-175° С; ИКС (Nujol) 1720, 1680 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 500 (М-Н).
Продукт, полученный в Примере 21 (27,9 г), также преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (25,3 г) сходным образом.
Пример 24: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-n-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
Продукт, полученный в Примере 22-(1), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке, способом, сходным с описанным в Примере 2-(7), с использованием n-пропилового спирта (n-РrОН) вместо этилового спирта (ЕtO). ИКС (Neat+CHCl3) 1737, 1667 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 558 (М+Н).
Пример 25: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-изо-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
Продукт, полученный в Примере 22-(1), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке, способом, сходным с описанным в Примере 2-(7), с использованием изопропилового спирта (iso-PrOH) вместо этилового спирта (ЕtO). ИКС (Neat+CHCl3) 3305, 1737, 1665, 1605 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 558 (М+Н).
Пример 26: M-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-n-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланин
Продукт, полученный в Примере 24, гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке. ИКС (Nujol) 1713, 1654 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 528 (M-H).
Пример 27: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-изо-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланин
Продукт, полученный в Примере 25, гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке. ИКС (Neat+CHCl3) 3400, 3280, 1737, 1660, 1605 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 528 (M-H).
Пример 28: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-[2.6-диметокси-4-(2-этоксиэтил)фенил]-L-фенилаланина трет-бутиловый эфир
(1) L-Тирозина трет-бутиловый эфир (2,5 г) ацилировали способом, сходным с описанным в Примере 1-(5), с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-L-тирозина трет-бутилового эфира (4,3 г). Точка плавления 177-178° С; ИКС (Nujol) 1721, 1652 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 427 (M+NH4), 410 (М+Н).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (4,3 г), преобразовывали способом, сходным с описанным в Примере 1-(2), в N-(2,6-дихлорбензоил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина трет-бутиловый эфир (5,6 г). Точка плавления 92-93° С; ИКС (Nujol) 1716, 1643 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 559 (M+NH4).
(3) К дегазированной суспензии продукта, полученного, как описано выше, (4,07 г), 2,6-диметокси-4-(2-гидроксиэтил)бензолборной кислоты (2,71 г неочищенной) и Et3N (2,27 г) в ДМФ (100 мл) добавляли Рd(РРh3)4 (866 мг). Смесь нагревали при 80-90° С в течение 2 часов в атмосфере аргона. Образовавшуюся смесь разбавляли AcOEt, промывали Н2O и фильтровали через целит. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (основный силикагель (Chromatorex-NH, Fuji Silusia Chem. LTD); элюент: AcOEt; а затем - силикагель; элюент: AcOEt/n-гексан от 3:2 до 2:1) и перекристаллизовывали из диэтилового эфира с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-4-[2,6-диметокси-4-(2-гидроксиэтил)фенил]-L-фенилаланина трет-бутилового эфира (2,5 г). Точка плавления 96-98° С; ИКС (Nujol) 1727, 1645 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 591 (M+NH4).
(4) Продукт, полученный ранее, (254 мг), алкилировали EtI способом, сходным с описанным в Примере 4, с получением соединения, указанного в заголовке (116 мг). ИКС (Neat+CHCl3) 3301, 1730, 1669 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 619 (M+NH4).
Пример 29: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-[2.6-диметокси-4-(2-этоксиэтил)фенил]-L-фенилаланин
К раствору продукта, полученного в Примере 28 (109 мг) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли 4N HCl-диоксан (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/AcOEt 1:1) с получением соединения, указанного в заголовке (88 мг). ИКС (Nujol) 3320, 3067, 1736, 1715, 1683 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 544 (М-Н).
Пример 30: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-[2.6-диметокси-4-(2-этоксиэтил)фенил]-L-фенилаланина трет-бутиловый эфир
(1) L-тирозина трет-бутиловый эфир (10,0 г) ацилировали 2,6-дифторбензоилхлоридом способом, сходным с описанным в Примере 1-(5), с получением N-(2,6-дифторбензоил)-L-тирозина трет-бутилового эфира (15,9 г). Точка плавления 145-148° С; ИКС (Nujol) 1728, 1638 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 395 (M+NH4), 378 (М+Н).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (15,9 г), преобразовывали способом, сходным с описанным в Примере 1-(2), в N-(2,6-дифторбензоил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина трет-бутиловый эфир (21,04 г). ИКС (Neat+CHCl3) 1732, 1658 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 527 (M+NH4).
(3) Вышеуказанный продукт (5,61 г) преобразовывали в N-(2,6-дифторбензоил)-4-[2,6-диметокси-4-(2-гидрокситил)фенил]-L-фенилаланина трет-бутиловый эфир (3,54 г) способом, сходным с описанным в Примере 28-(3). ИКС (Neat+CHCl3) 3307, 1731, 1660 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 559 (M+NH4), 542 (М+Н).
(4) Продукт, полученный, как описано выше, (250 мг), алкилировали EtI способом, сходным с описанным в Примере 4, с получением соединения, указанного в заголовке (230 мг). ИКС (Neat+CHCl3) 1731, 1675 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 588 (M+NH4), 570 (М+Н).
Пример 31: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-[2.6-диметокси-4-(2-этоксиэтил)фенил]-L-фенилаланин
Продукт, полученный в Примере 30, (200 мг), гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 29, с получением соединения, указанного в заголовке (161 мг). Точка плавления 63-70° С; ИКС (Nujol) 1737, 1660, 1624 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 512 (М-Н).
Пример 32: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-[2.6-диметокси-4-(2-метоксиэтил)фенил]-L-фенилаланина этиловый эфир
(1) Продукт, полученный в Примере 1-(2), (43,83 г), преобразовывали способом, сходным с описанным в Примере 28-(3), в N-(трет-бутоксикарбонил)-4-[2,6-диметокси-4-(2-гидроксиэтил)фенил]-L-фенилаланина этиловый эфир (38,03 г). Точка плавления 112-114° С; ИКС (Nujol) 3487, 3327, 1729, 1688, 1607 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 491 (M+NH4).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (3,04 г), преобразовывали способом, сходным с описанным в Примере 1-(4), в 4-[2,6-диметокси-4-(2-гидроксиэтил)фенил]-L-фенилаланина этилового эфира гидрохлорид (2,57 г). ИКС (Nujol) 3400, 1730 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 374 (М+Н).
(3) Продукт, полученный, как описано выше, (2,57 г), ацилировали 2,6-дифторбензоилхлоридом способом, сходным с описанным в Примере 1-(5), с получением N-(2,6-дифторбензоил)-4-[2,6-диметокси-4-(2-гидроксиэтил)фенил]-L-фенилаланина этилового эфира (2,35 г). Точка плавления 115-117° С; ИКС (Nujol) 3568, 3355, 1753, 1655, 1627 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 514 (М+Н).
(4) Продукт, полученный, как описано выше, (329 мг), алкилировали способом, сходным с описанным в Примере 4, с получением соединения, указанного в заголовке, (294 мг). ИКС (Nujol) 3341, 1755, 1655, 1625 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 528 (M+H).
Пример 33: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-[2.6-диметокси-4-(2-метоксиэтил)фенил]-L-фенилаланин
Продукт, полученный в Примере 32, (187 мг), гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке (143 мг). ИКС (Neat+СНCl3) 1739, 1667 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 498 (М-Н).
Пример 34: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
Соединение, указанное в Примере 1, также было получено следующим альтернативным способом.
(1) К раствору продукта, полученного в Примере 1-(5) или в Эталонном Примере 3-(3), (3,00 г), в СН2Сl2 (50 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,523 мл) и Et3N (1,02 мл) при -5° С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре в диапазоне от -10° С до 0° С, разбавляли Н2O и дважды экстрагировали СН2Сl2. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и испаряли. Остаток растирали в порошок с AcOEt-гексаном и собирали посредством фильтрации с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метансульфонилоксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (3,34 г). Точка плавления 109° С; ИКС (Nujol) 3273, 2923, 2854, 1733, 1655, 1583, 1463 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 610 (M+H).
(2) Суспензию продукта, полученного, как описано выше, (101 мг), в ЕtOН (2 мл) перемешивали при 90° С в течение 45 минут. Смесь охлаждали, разбавляли Н2O и дважды экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/AcOEt 2:1) с получением соединения, указанного в заголовке (89 мг).
Пример 35: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
Соединение, указанное в Примере 1, также было получено следующим альтернативным способом.
К суспензии продукта, полученного в Примере 1-(5) или в Эталонном Примере 3-(3), (532 мг), в этиловом спирте (10 мл) добавляли серную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 часов. Образовавшуюся смесь охлаждали, разбавляли H2O и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали Н2O, рассолом, сушили (Na2SO4) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/AcOEt 2:1) с получением соединения, указанного в заголовке (476 мг).
Пример 36: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
Соединение, указанное в Примере 10, также было получено следующим альтернативным способом.
(1) Продукт, полученный в Примере 10-(1) или в Эталонном Примере 4-(3) (73,4 г), сульфонировали способом, сходным с описанным в Примере 34-(1), с получением N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метансульфонилоксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (77,7 г). Точка плавления 125-126° С; ИКС (Nujol) 3335, 2922, 2853, 1756, 1735, 1653, 1625, 1583, 1525, 1464 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 595 (M+NH4).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (77,7 г), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (70,5 г), способом, сходным с описанным в Примере 34-(2).
Пример 37: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
Соединение, указанное в Примере 19, также было получено следующим альтернативным способом.
(1) Продукт, полученный в Примере 19-(1) или в Эталонном Примере 5-(3), (12,4 г), сульфонировали способом, сходным с описанным в Примере 34-(1), с получением N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метансульфонилоксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (14,0 г). Точка плавления 104-107° С; ИКС (Nujol) 3286, 1734, 1655, 1605, 1583, 1541, 1460 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 611 (M+NH4).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (14,0 г), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (13,0 г), способом, сходным с описанным в Примере 34-(2).
Эталонный Пример 1: 2.6-Диметокси-4-гидроксиметилбензолборная кислота
К раствору 3,5-диметоксибензилового спирта (80 г) в ТГФ (1900 мл) добавляли n-BuLi (1,6 М в n-гексане, 750 мл) порциями при -50° С в течение 0,5 часа в атмосфере аргона. Смесь подогревали до комнатной температуры в течение 2 часов и снова охлаждали до -60° С. К смеси добавляли (МеО)3В (200 мл). Образовавшуюся смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли раствор лимонной кислоты (300 г) в Н2O (1200 мл) порционно при 0° С. Водную фазу отделяли, насыщали NaCl и экстрагировали AcOEt. Комбинированный AcOEt-экстракт сушили (Na2SO4) и испаряли. Кристаллический остаток растирали в порошок с AcOEt и собирали посредством фильтрации с получением соединения, указанного в заголовке (75,1 г). Точка плавления 92-98° С; ИКС (Nujol) 3460, 3408, 3218, 1613, 1578, 1288, 1231, 1123, 1055, 960, 779 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 230 (M+NH4).
Эталонный Пример 2: 2.6-Диметокси-4-(2-гидроксиэтил)бензолборная кислота
(1) К смеси LiAIH4 (1,05 г) в диоксане (100 мл) добавляли раствор 3,5-диметоксифенилуксусной кислоты (5,32 г) в диоксане (20 мл) порционно при 0° С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа и при 50° С в течение 2 часов. Смесь гасили концентрированным раствором NH4OH и фильтровали через целит. Фильтрат испаряли с получением 3,5-диметоксифенэтилового спирта (5,1 г). ИКС (Neat) 3400, 1600 см-1; масс-спектрометрия (GC-EI) 182 (M+), 151 (М-МеО).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (27,16 г), преобразовывали способом, сходным с описанным в Эталонном Примере 1, в соединение, указанное в заголовке, (39,1 г).
Эталонный Пример 3: N-(2,6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
Соединение из Примера 1-(5) также было получено следующим альтернативным способом.
(1) N-(2,6-Дихлорбензоил)-L-тирозина этиловый эфир (171,4 г) был получен способом, сходным с описанным в Примере 1-(5), из L-тирозина этилового эфира гидрохлорида (110,0 г). Точка плавления 141-142° С; ИКС (Nujol) 3381, 3329, 1718, 1659 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 328 (M+H).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (130 г), преобразовывали в N-(2,6-дихлорбензоил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина этиловый эфир (174,9 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(2). ИКС (Neat) 1737, 1651 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 514 (M+H).
(3) Продукт, полученный, как описано выше, (174,9 г), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке, (119,7 г), способом, сходным с описанным в Примере 1-(3).
Эталонный Пример 4: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
Соединение из Примера 10-(1) также было получено следующим альтернативным способом.
(1) L-Тирозина этилового эфира гидрохлорид (10,0 г) ацилировали 2,6-дифторбензоилхлоридом способом, сходным с описанным в Примере 1-(5), с получением N-(2,6-дифторбензоил)-L-тирозина этилового эфира (13,2 г). Точка плавления 149-150° С; ИКС (Nujol) 3424, 3277, 1721, 1660, 1624 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 350 (M+H).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (12,18 г), преобразовывали в N-(2,6-дифторбензоил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина этиловый эфир (16,0 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(2). Точка плавления 76-78° С; ИКС (Nujol) 3290, 1739, 1657, 1625, 1539, 1502, 1467, 1423, 1249, 1214, 1140, 1009, 891, 793 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 482 (M+H).
(3) Осуществляли реакцию продукта, полученного, как описано выше, (7,7 г), с 2,6-диметокси-4-гидроксиметилбензолборной кислотой способом, сходным с описанным в Примере 1-(3), с получением соединения, указанного в заголовке (7,6 г).
Эталонный Пример 5: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир
Соединение из Примера 19-(1) также было получено следующим альтернативным способом.
(1) L-тирозина этилового эфира гидрохлорид (102 г) ацилировали способом, сходным с описанным в Примере 19-(1), с получением N-(2-хлор-6-фторбензоил)-L-тирозина этилового эфира (137,2 г). Точка плавления 144-145° С; ИКС (Nujol) 3425, 3260, 1720, 1659, 1615 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 366 (M+H).
(2) Продукт, полученный, как описано выше, (136,2 г), преобразовывали в N-(2-хлор-6-фторбензоил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина этиловый эфир (189,8 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(2). ИКС (Neat) 3283, 1738, 1657, 1615 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 498 (M+H).
(3) Продукт, полученный, как описано выше, (189,8 г), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (142,3 г), способом, сходным с описанным в Примере 1-(3).
Claims (20)
3. Производное фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, отличающееся тем, что X1 является атомом хлора или атомом фтора;
X2 является атомом хлора или атомом фтора;
Y является С1-4 алкильной группой; и
CO2R является карбоксильной группой или C2-7 алкоксикарбонильной группой.
4. Производное фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, отличающееся тем, что X1 является атомом хлора или атомом фтора;
Х2 является атомом хлора или атомом фтора;
Q является -СН2- группой;
Y является метильной группой, этильной группой или n-пропильной группой; и
CO2R является карбоксильной группой, метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой или трет-бутоксикарбонильной группой.
5. Производное фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, отличающееся тем, что X1 является атомом фтора;
X2 является атомом хлора или атомом фтора;
Q является -СН2- группой;
Y является метильной группой или этильной группой; и
CO2R является карбоксильной группой или C2-7 алкоксикарбонильной группой.
6. Производное фенилаланина, представляющее собой:
N-(2,6-Дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин;
N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин;
N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин;
N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин;
или их С1-6 алкильные сложные эфиры;
или их фармацевтические приемлемые соли.
7. Производное фенилаланина по п.6, представляющее собой
N-(2,6-Дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Производное фенилаланина по п.6, представляющее собой
N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Производное фенилаланина по п.6, представляющее собой
N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Производное фенилаланина по п.6, представляющее собой
N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибирования опосредованной α4-интегринами клеточной адгезии, включающая терапевтически эффективное количество производного фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли, по любому из пп.1-10, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
12. Производное фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-10, для применения в качестве активного терапевтического вещества, обладающего активностью ингибирования опосредованной α4-интегринами клеточной адгезии.
13. Применение производного фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10, для производства медикамента для использования при лечении расстройств, опосредованных клеточной адгезией, опосредованной α4-интегринами.
14. Способ лечения или профилактики состояния, вызванного клеточной адгезией, опосредованной α4-интегринами, у больного, который включает введение указанному больному эффективного количества производного фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что вышеуказанное состояние выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита; астмы; аллергических состояний; респираторного дистресс-синдрома взрослых; деменции, вызванной СПИДом; болезни Альцгеймера; заболеваний сердечно-сосудистой системы; тромбоза или патологической агрегации тромбоцитов; повторной окклюзии после тромбоза; реперфузионных поражений; псориаза; воспалительных заболеваний кожи; диабета; рассеянного склероза; системной красной волчанки; воспалительных заболеваний кишечника; заболеваний, связанных с лейкоцитарной инфильтрацией желудочно-кишечного тракта; заболеваний, связанных с лейкоцитарной инфильтрацией тканей, выстланных эпителием; панкреатита; мастита; гепатита; холецистита; холангита или перихолангита; бронхита; синусита; воспалительных заболеваний легких; коллагенозов; саркоидоза; остеопороза; остеоартрита; атеросклероза; неопластических заболеваний; ран; заболеваний глаз; синдрома Шегрена; отторжения после трансплантации; болезней "хозяин против трансплантата" и "трансплантат против хозяина"; гиперплазии интимы; артериосклероза; повторного инфаркта или повторного склероза после хирургической операции; нефрита; опухолевого ангиогенеза; злокачественных опухолей; множественной миеломы и индуцированной миеломой резорбции кости; и поражений центральной нервной системы.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что вышеуказанное состояние является астмой, аллергическими состояниями, воспалительными заболеваниями кишечника, ревматоидным артритом, атопическим дерматитом, рассеянным склерозом или отторжением после трансплантации.
17. Способ получения производного фенилаланина формулы [I]
где X1 является атомом галогена, X2 является атомом галогена, Q является -СН2-группой или -(СН2)2- группой, Y является C1-6 алкильной группой, CO2R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована, или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующийся тем, что указанный способ включает окисление соединения [II]
где CO2R1 является этерифицированной карбоксильной группой, а другие обозначения являются такими же, как определено выше, и восстановительную конденсацию полученного соединения с соединением Формулы [IV]
Y-OH [IV]
где Y является C1-6 алкильной группой, с последующим преобразованием этерифицированной карбоксильной группы образованного соединения [Iа]
где обозначения являются такими же, как определено выше, в карбоксильную группу, если это необходимо, и с последующим преобразованием образовавшегося соединения в его фармацевтически приемлемую соль, если это желательно.
18. Способ получения производного фенилаланина формулы [I]
где X1 является атомом галогена, X2 является атомом галогена, Q является -СН2- группой или -(СН2)2- группой, Y является С1-6 алкильной группой, CO2R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована, или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующийся тем, что указанный способ включает преобразование соединения [II]
где CO2R1 является этерифицированной карбоксильной группой, а другие обозначения являются такими же, как определено выше, в соединение формулы [V]
где X1 является атомом галогена, Х2 является атомом галогена, Q является -СН2- группой или -(СН2)2- группой, Z является удаляемой группой, a CO2R1 является этерифицированной карбоксильной группой, и взаимодействие образовавшегося соединения [V] с соединением формулы [IV]
Y-OH [IV]
где Y является C1-6 алкильной группой, с последующим преобразованием этерифицированной карбоксильной группы образованного соединения [Iа]
где обозначения являются такими же, как определено выше, в карбоксильную группу, если это необходимо, и с последующим преобразованием образовавшегося соединения в его фармацевтически приемлемую соль, если это желательно.
19. Способ получения производного фенилаланина формулы [I]
где X1 является атомом галогена, X2 является атомом галогена, Q является -СН2- группой или -(СН2)2- группой, Y является С1-6 алкильной группой, СО2R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована, или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующийся тем, что указанный способ включает алкилирование соединения [II]
где СО2R1 является этерифицированной карбоксильной группой, а другие обозначения являются такими же, как определено выше, соединением формулы [VI]
Y-Z [VI]
где Y является С1-6 алкильной группой, a Z является удаляемой группой, с последующим преобразованием этерифицированной карбоксильной группы образованного соединения [Iа]
где обозначения являются такими же, как определено выше, в карбоксильную группу, если это необходимо, и с последующим преобразованием образовавшегося соединения в его фармацевтически приемлемую соль, если это желательно.
20. Способ получения производного фенилаланина формулы [I]
где X1 является атомом галогена, X2 является атомом галогена, Q является -СН2- группой или -(СН2)2- группой, Y является С1-6 алкильной группой, CO2R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована, или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующийся тем, что указанный способ включает конденсацию соединения [II]
где CO2R1 является этерифицированной карбоксильной группой, а другие обозначения являются такими же, как определено выше, с соединением формулы [IV]
Y-OH [IV]
где Y является С1-6 алкильной группой, с последующим преобразованием этерифицированной карбоксильной группы образованного соединения [Iа]
где обозначения являются такими же, как определено выше, в карбоксильную группу, если это необходимо, и с последующим преобразованием образовавшегося соединения в его фармацевтически приемлемую соль, если это желательно.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22912800P | 2000-08-31 | 2000-08-31 | |
US60/229,128 | 2000-08-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003105885A RU2003105885A (ru) | 2004-08-10 |
RU2250895C2 true RU2250895C2 (ru) | 2005-04-27 |
Family
ID=22859926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003105885/04A RU2250895C2 (ru) | 2000-08-31 | 2001-08-27 | ИНГИБИТОРЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ, ОПОСРЕДОВАННОЙ α4-ИНТЕГРИНАМИ |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7026501B2 (ru) |
EP (1) | EP1315694B1 (ru) |
JP (1) | JP3899022B2 (ru) |
KR (1) | KR100528049B1 (ru) |
CN (1) | CN1229334C (ru) |
AR (1) | AR034556A1 (ru) |
AT (1) | ATE292615T1 (ru) |
AU (2) | AU8677801A (ru) |
BR (1) | BR0113629A (ru) |
CA (1) | CA2418054C (ru) |
CZ (1) | CZ303460B6 (ru) |
DE (1) | DE60109943T2 (ru) |
DK (1) | DK1315694T3 (ru) |
ES (1) | ES2240509T3 (ru) |
HK (1) | HK1052684B (ru) |
HU (1) | HUP0302693A3 (ru) |
IL (2) | IL154305A0 (ru) |
MX (1) | MXPA03001837A (ru) |
MY (1) | MY129000A (ru) |
NO (1) | NO327861B1 (ru) |
NZ (1) | NZ524043A (ru) |
PL (1) | PL206656B1 (ru) |
PT (1) | PT1315694E (ru) |
RU (1) | RU2250895C2 (ru) |
SI (1) | SI1315694T1 (ru) |
TW (1) | TWI224587B (ru) |
WO (1) | WO2002018320A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200301039B (ru) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK287781B6 (sk) | 2000-08-18 | 2011-09-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Fenylalanínové deriváty, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie |
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
CZ301491B6 (cs) | 2001-04-27 | 2010-03-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem |
MY140707A (en) * | 2002-02-28 | 2010-01-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof |
AU2003265398A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
US7176216B2 (en) | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
WO2004037822A1 (ja) | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Eisai Co., Ltd. | 7−フェニルピラゾロピリジン化合物 |
US7208601B2 (en) | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
CN1832920A (zh) | 2003-08-08 | 2006-09-13 | 特兰斯泰克制药公司 | 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法 |
WO2005014534A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
CN103784458B (zh) | 2003-12-22 | 2015-10-14 | 味之素株式会社 | 苯基丙氨酸衍生物 |
MY140489A (en) | 2003-12-26 | 2009-12-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds |
US7419666B1 (en) | 2004-02-23 | 2008-09-02 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Treatment of ocular disorders |
WO2006068058A1 (ja) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 1-シクロプロピルメチル-4-[2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]ピペラジンの塩および結晶 |
US7410971B2 (en) | 2004-12-24 | 2008-08-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds |
ATE496041T1 (de) | 2005-06-09 | 2011-02-15 | Ucb Pharma Sa | 2,6-chinolinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
US20090137601A1 (en) * | 2005-11-23 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | L-Phenylalanine Derivatives |
US7855291B2 (en) | 2005-12-29 | 2010-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted phenylalanines |
IL172896A0 (en) * | 2005-12-29 | 2006-06-11 | Yeda Res & Dev | Cxcr4 inhibition |
DK1984344T3 (da) * | 2005-12-29 | 2013-01-14 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Multicykliske aminosyrederivater og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
US7897763B2 (en) | 2005-12-29 | 2011-03-01 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted phenylalanines |
US8808698B2 (en) * | 2006-02-03 | 2014-08-19 | The Regents Of The University Of California | Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis |
US20090203663A1 (en) * | 2006-02-09 | 2009-08-13 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2007100763A2 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds |
EP4276469A3 (en) * | 2006-02-28 | 2024-01-17 | Biogen MA Inc. | Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab |
EA016626B1 (ru) | 2006-03-03 | 2012-06-29 | Элан Фамэсьютикэлс, Инк. | Способ лечения натализумабом воспалительного и/или аутоиммунного заболевания (варианты) |
AU2008293679B2 (en) * | 2007-08-24 | 2013-09-12 | Tersera Therapeutics Llc | Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds |
NZ588376A (en) | 2008-04-15 | 2011-06-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound having antagonism against corticotropin-releasing factor (CRF) receptor |
AR078521A1 (es) | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
WO2011048091A1 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Glaxo Group Limited | Process for preparing a phenylalanine derivative |
US11287423B2 (en) | 2010-01-11 | 2022-03-29 | Biogen Ma Inc. | Assay for JC virus antibodies |
MX341991B (es) | 2010-01-11 | 2016-09-09 | Biogen Ma Inc | Ensayo para anticuerpos contra el virus jc. |
PT2715352T (pt) | 2011-05-31 | 2019-06-12 | Biogen Ma Inc | Método de avaliação do risco de lmp |
WO2013126595A1 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods for treating corneal and conjunctival inflammation and inflammatory disorders |
EP3004334A4 (en) | 2013-05-28 | 2016-12-21 | Biogen Ma Inc | METHODS OF EVALUATION RISK OF DEVELOPMENT OF PML |
WO2018085552A1 (en) * | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Saint Louis University | Integrin antagonists |
WO2020092401A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN |
JP7189368B2 (ja) | 2018-10-30 | 2022-12-13 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アルファ4ベータ7インテグリンの阻害のための化合物 |
CA3116769C (en) | 2018-10-30 | 2023-08-22 | Gilead Sciences, Inc. | Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
CA3114240C (en) | 2018-10-30 | 2023-09-05 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
EP4013499A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK148576A (da) | 1975-04-18 | 1976-10-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling |
BR9407933A (pt) | 1993-11-01 | 1996-11-26 | Japat Ltd | Antagonistas de receptores de endotelina |
US5703106A (en) | 1994-03-28 | 1997-12-30 | Japat Ltd. | Antagonists of endothelin receptors |
US6306840B1 (en) | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
AU5687396A (en) | 1995-04-21 | 1996-11-07 | Novarits Ag | N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors |
CA2291778A1 (en) | 1997-05-29 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
JP2002501537A (ja) | 1997-05-29 | 2002-01-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類 |
ATE318841T1 (de) | 1997-05-29 | 2006-03-15 | Merck & Co Inc | Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren |
JP2002501518A (ja) | 1997-05-30 | 2002-01-15 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 抗炎症性チロシン誘導体 |
EP0991619B1 (en) | 1997-06-23 | 2003-09-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Inhibitors of alpha 4-beta 1 mediated cell adhesion |
CA2290746A1 (en) | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
JP2001512137A (ja) | 1997-07-31 | 2001-08-21 | エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Vla−4により媒介される白血球の付着を阻害するジペプチド化合物 |
AR016133A1 (es) | 1997-07-31 | 2001-06-20 | Wyeth Corp | Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria |
WO1999006432A1 (en) | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
CN1133648C (zh) | 1997-07-31 | 2004-01-07 | 伊兰药品公司 | 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物 |
NZ502580A (en) | 1997-07-31 | 2001-06-29 | Elan Pharm Inc | 4-amino-phenylalanine compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
CA2290748A1 (en) | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
JP2001512138A (ja) | 1997-07-31 | 2001-08-21 | エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Vla−4が介在する白血球付着を阻害するベンジル化合物 |
AU742928C (en) | 1997-08-22 | 2003-02-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-alkanoylphenylalanine derivatives |
NZ502813A (en) | 1997-08-22 | 2002-10-25 | F | N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1 |
US6191171B1 (en) * | 1997-11-20 | 2001-02-20 | Merck & Co., Inc. | Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives |
WO1999026922A1 (en) | 1997-11-21 | 1999-06-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6271252B1 (en) | 1997-11-24 | 2001-08-07 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors |
EP1034164B1 (en) | 1997-11-24 | 2004-05-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6197794B1 (en) | 1998-01-08 | 2001-03-06 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
MY153569A (en) | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
ATE273273T1 (de) * | 1998-02-26 | 2004-08-15 | Celltech Therapeutics Ltd | Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen |
US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9812088D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
AU8059598A (en) | 1998-06-11 | 1999-12-30 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
TW591026B (en) | 1998-06-23 | 2004-06-11 | Upjohn Co | Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion |
WO2000037429A2 (en) | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | INHIBITORS OF α4β1 MEDIATED CELL ADHESION |
GB2354440A (en) | 1999-07-20 | 2001-03-28 | Merck & Co Inc | Aryl amides as cell adhesion inhibitors |
WO2001012183A1 (en) * | 1999-08-16 | 2001-02-22 | Merck & Co., Inc. | Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors |
AU6909300A (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted ureas as cell adhesion inhibitors |
ATE364592T1 (de) * | 1999-09-24 | 2007-07-15 | Genentech Inc | Tyrosinderivate |
EP1315696A1 (en) | 2000-08-31 | 2003-06-04 | Eli Lilly And Company | Acetylenic sulfonamide derivatives |
-
2001
- 2001-08-21 MY MYPI20013917A patent/MY129000A/en unknown
- 2001-08-27 JP JP2002523438A patent/JP3899022B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-27 ZA ZA200301039A patent/ZA200301039B/xx unknown
- 2001-08-27 PL PL365668A patent/PL206656B1/pl unknown
- 2001-08-27 CZ CZ20030487A patent/CZ303460B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 BR BR0113629-1A patent/BR0113629A/pt active Search and Examination
- 2001-08-27 CA CA 2418054 patent/CA2418054C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-27 WO PCT/US2001/026594 patent/WO2002018320A2/en active IP Right Grant
- 2001-08-27 MX MXPA03001837A patent/MXPA03001837A/es active IP Right Grant
- 2001-08-27 EP EP01966246A patent/EP1315694B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-27 DE DE60109943T patent/DE60109943T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-27 US US10/333,985 patent/US7026501B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-27 CN CNB018149871A patent/CN1229334C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-27 AU AU8677801A patent/AU8677801A/xx active Pending
- 2001-08-27 AT AT01966246T patent/ATE292615T1/de active
- 2001-08-27 NZ NZ524043A patent/NZ524043A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 RU RU2003105885/04A patent/RU2250895C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 IL IL15430501A patent/IL154305A0/xx unknown
- 2001-08-27 ES ES01966246T patent/ES2240509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-27 SI SI200130351T patent/SI1315694T1/xx unknown
- 2001-08-27 DK DK01966246T patent/DK1315694T3/da active
- 2001-08-27 AU AU2001286778A patent/AU2001286778B2/en not_active Ceased
- 2001-08-27 KR KR10-2003-7001993A patent/KR100528049B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 HU HU0302693A patent/HUP0302693A3/hu unknown
- 2001-08-27 PT PT01966246T patent/PT1315694E/pt unknown
- 2001-08-31 AR ARP010104172A patent/AR034556A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-31 TW TW090121581A patent/TWI224587B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-05 IL IL154305A patent/IL154305A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 NO NO20030885A patent/NO327861B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-11 HK HK03105043.3A patent/HK1052684B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-13 US US11/179,729 patent/US7456217B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-07 US US12/247,129 patent/US7671090B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-07 US US12/683,648 patent/US7872151B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-08 US US12/962,707 patent/US8501809B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-07-03 US US13/934,405 patent/US20130289109A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2250895C2 (ru) | ИНГИБИТОРЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ, ОПОСРЕДОВАННОЙ α4-ИНТЕГРИНАМИ | |
AU2001286778A1 (en) | Inhibitors of alpha4 mediated cell adhesion | |
AU749568B2 (en) | Inhibitors of alpha4 mediated cell adhesion | |
JP3795305B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP4233353B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP3646062B2 (ja) | エンドセリン変換酵素のヘテロアリール置換チオール型阻害剤 | |
JPWO2002102780A1 (ja) | テトラヒドロキノリン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 | |
JP2004026679A (ja) | ジヒドロナフタレン誘導体 | |
MXPA00007138A (es) | Inhibidores de adhesion celular mediada por alfa 4 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150828 |