CZ301491B6 - Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem - Google Patents

Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ301491B6
CZ301491B6 CZ20032937A CZ20032937A CZ301491B6 CZ 301491 B6 CZ301491 B6 CZ 301491B6 CZ 20032937 A CZ20032937 A CZ 20032937A CZ 20032937 A CZ20032937 A CZ 20032937A CZ 301491 B6 CZ301491 B6 CZ 301491B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
pyrazolo
mhz
pyridin
nmr
Prior art date
Application number
CZ20032937A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032937A3 (cs
Inventor
Hibi@Shigeki
Kikuchi@Koichi
Hoshino@Yorihisa
Soejima@Motohiro
Yoshiuchi@Tatsuya
Shin@Kogyoku
Ono@Mutsuko
Takahashi@Yoshinori
Shibata@Hisashi
Ino@Mitsuhiro
Hirakawa@Tetsuya
Original Assignee
Eisai R&D Management Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co., Ltd. filed Critical Eisai R&D Management Co., Ltd.
Publication of CZ20032937A3 publication Critical patent/CZ20032937A3/cs
Publication of CZ301491B6 publication Critical patent/CZ301491B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10Laxatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12Antidiarrhoeals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16Central respiratory analeptics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04Antipruritics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32Alcohol-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36Opioid-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/06Antiglaucoma agents or miotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02Boron compounds
    • C07F5/025Boronic and borinic acid compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22Tin compounds
    • C07F7/2208Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

Slouceniny pyrazolo[1,5-a]pyridin predstavované obecným vzorcem I.sup.x.n. nebo její soli nebo její hydráty, kde substituenty R.sup.1x.n., R.sup.5x.n., R.sup.6x.n. a Ar.sup.x.n. ve vzorci I.sup.x.n. mají specifický význam. Terapeutické nebo profylaktické prostredky obsahující slouceninu obecného vzorce I.sup.x.n. a jejich použití pro nemoci spojené s faktorem uvolnujícím kortikotropin (CRF).

Description

Pyrazolojl,5-a| pyridiny a léčiva s jejich obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které mají antagonistickou aktivitu vůči receptorů faktoru uvolňujícího kortikotropin, jejich solí a hydrátů, způsobu jejich přípravy ajejich použití v lékařství.
Oblast techniky
Faktor uvolňující kortikotropin (dále uváděn jako „CRF“) je neuropeptid skládající se z 41 aminokyselin, který byl poprvé izolován z ovčího hypothalamu [Science, 213, 1394 (1981)], načež byla jeho přítomnost potvrzena také u krys [Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)] a také u lidí [EMBO. J., 5, 775 (1983)]. Největší výskyt CRF je v hypofýze a v hypothalamu a je také hojně obsažen v mozkové kůře, mozečku a ostatních oblastech mozku. Jeho přítomnost byla také potvrzena v periferních tkáních, jako jsou placenta, nadledvinky, plíce, játra, pankreas, a v zažívacím traktu [J.Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176, (1987), J.Clin. Endocrinol. Metab., 67, io 768 (1988), Regul. Pept., 18, 173 (1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71 (1984)]. Byly popsány dva podtypy CRF receptorů, CRF1 a CRF2. Je zaznamenán hojný výskyt CRF1 receptorů v mozkové kůře, mozečku, v bulbus olfactorius, hypoíyze, nukleus amygdalé a jinde. V poslední době byly potvrzeny dva podtypy CRF receptorů, a to CRF2a a CRF2p, u kterých bylo zjištěno, že CRF2a receptory' se hojně vyskytují v hypothalamu, nucleus septalis a v plexus choroideus, zatímco
CRF2p receptory se primárně vyskytují v periferních tkáních, jako jsou příčně pruhovaná svalovina, nebo v mozkových cévách centrální nervové soustavy [J. Neuroscience, 15(10) 6340 (1995); Endocrinology, 137, 72 (1996); BBA 1352, 129 (1997)]. Fakt, že každý z těchto receptorů má rozdílnou lokalizaci svého výskytu, naznačuje, že také jejich funkce jsou rozdílné. CRF je produkován a vylučován v hypothalamu a podporuje stresem indukované uvolnění ?o adrenokortikotropního hormonu (ACTH) [Recent, Prog. Horní. Res., 39, 245 (1983)]. Navíc k jeho endokrinní funkci, CRF také funguje jako neurotransmitter nebo neuromodulátor v mozku, zahrnující změny elektrofyziologické, autonomní a změny v chování jako odpověď na stres [Brain Res. Rev., E5, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)].
CRF figuruje dosud také u řady nemocí, jak ukazují následující publikace.
Byla publikována zvýšená koncentrace CRF v mozkomíšním moku u pacientů trpících velkou depresí pri porovnání se zdravou skupinou pacientů [Am. J. Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; CRF-mRNA hladiny v hypothalamu u pacientů trpících depresí jsou vyšší než u zdravých to jedinců [Am. J. Psychiatry, 152, 1372 (1995)]; CRF receptory v mozkové kůře jsou redukovány u sebevrahů [Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577 (1988)]; nárůst plazmy ACTH je snížen podáním CRF pacientům trpícím depresí [N. Engl. J. Med., 314, 1329 (1986)]; CRF hladiny v mozkomíšním moku u některých anxiózních pacientů trpících obsedantně kompulzivní poruchou, posttraumatickou stresovou poruchou nebo Tourettovým syndromem jsou vyšší než u zdravých jedinců [Arch.
Gen. Psychiatry, 51, 794 (1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624 (1997); Biol, Psychiatry, 39, 776 (1996)]; nárůst plasmy ACTH je snížen podáním CRF pacientům s panickou poruchou [Am. J. Psychiatry, 143, 896 (1986)]; úzkostné chování bylo pozorováno u pokusných zvířat pri centrálním podání CRF [Brain Res., 574. 70 (1992); J. Neurosci., 10(1), 176 (1992)]]. Navíc je úzkostné chování častěji pozorováno u myší s nadměrným vylučováním CRF než u normálních myší [J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)] a hladiny CRF v locus coeruleus jsou redukovány podáním anxiolytik [J. Pharmaco. Exp. Ther., 258, 349 (1991)], Také antagonista peptidu CRF a-helikální CRF(9-41) vykazuje anxiolytický efekt u pokusných zvířat [Brain Res. 509, 80 (1990)]; Regulátory Peptides, 18, 37 (1987); J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)]; abnormální chování při abstinenci alkoholu nebo návykových drog (kokain) je inhibováno antagonistou CRF peptidu α-helikálního CRF (9-41) [Psychopharmacology, 103, 227 (1991)]; CRF inhibuje sexuální
- 1 CZ 301491 Bó chování u krys [Nátuře, 305, 232(1983)]; CRF redukuje spánek u krys, atak způsobuje poruchy spánku [Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 699 (1987)]; antagonista peptidů CRF a-helikální
CRffQ—Π) potlačuje poškození mozku nebo elektroencefalografícké vzruchy způsobené ischémií v mozku nebo aktivací NMDA receptorů [Brain Res., 545, 339 (1991), Brain Res., 656,
405 (1994)]; CRF vyvolává elektroencefalografický nález a způsobuje křeče [Brain Res., 278,
332 (1983)]; cerebrospinální hladiny CRF jsou zvýšeny u schizofrenních pacientů při porovnání se zdravými jedinci [Am. J, Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; množství CRF je v mozkové kůře redukováno u pacientů trpících Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou a u pacientů s progresivní supranukleámí obmou [Neurology, 37, 905 (1987)]; dále je výsku CRF redukován io v gangiiícn u pacientů trpících Huntingronovou chorobou [Brain Res., 437, 355 (1987), Neurology, 37, 905 (1987)]. Navíc při podávání CRF byla shledána podpora paměti a učení u krys [Nátuře, 378, 284 (1995); Neuroendocrinology, 57, 1071 (1993)] a hladina CRF v mozkomíšním moku je snížena u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou. Vysoká sekrece ACTH a adrenokortikosteroidů jsou pozorovány u myší se zvýšenou hladinou CRF a u těchto i? myší jsou pozorovány podobné abnormality jako u Cushingova syndromu, včetně svalové atrofíe, alopecie a neplodnosti [Endoerinology, 130(6), 3378 (1992)]; cerebrospinální hladiny CRF jsou zvýšeny u pacientů trpících anorexia nervosa při porovnání se zdravou skupinou lidí a při podání CRF pacientům trpícím anorexia nervosa je nárůst ACTH plasmy nízký [J. Clín. Endocrinol. Metab., 62, 319 (1986)]; CRF potlačuje chuť k jídlu u experimentálních zvířat [Neuro20 pharmacology, 22(3A), 337 (1983)]. Navíc antagonista peptidů CRF a—helikální CRF(9-41) neutralizuje stresem způsobenou redukci příjmu potravy u zvířat [Brain Res. Bul., 17(3). 285 (1986)]; CRF potlačuje nárůst hmotnosti u geneticky podmíněných obezit zvířat [Physiol. Behav., 45, 565 (1989)]; jc možná souvislost mezi nízkými hladinami CRF a syndromem obezity [Endoerinology, 130, 1931 (1992)]; anorcktické působení a účinky na snížení tělesné hmotnosti
2? způsobené inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jsou možná spojené s uvolněním CRF [Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)]; CRF působí centrálně nebo periferně na inhibici žaludečních kontrakcí a redukuje vyprazdňování žaludku [Regulátory Peptides, 2[, 173 (1988); Am. J. Physiol., 253, G241 (1987)]. Navíc chirurgickým zákrokem vyvolané snížení žaludeční funkce je sníženo působením antagonisty peptidů CRF a—helikální CRF(9-41) [Am. J. Physiol., 262, G616 (1992)]; CRF podporuje sekreci iontu hydrogenuhličitanu v žaludku, čímž snižuje sekreci žaludeční kyseliny a potlačuje vředy vyvolané omezujícím (restraint) chladovým stresem [Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]. Také podání CRF zvyšuje výskyt vředů u zvířat vyvolaných neomezujícím (non-restraint) stresem [Life Sci., 45, 907 (1989)] a CRF potlačuje pasáž tenkým střevem a naopak podporuje pasáž tlustým střevem, čímž vyvolává defekaci. Navíc antagonista peptidů CRF ct-helikální CRF(9 4I) má inhibiční účinek proti omezujícím stresem vyvolanému snížení gastrického vyprazdňování vlivem sekrece žaludeční kyseliny, pasáž tenkým střevem a zrychlení pasáže tlustým střevem [Gastroenterology, 95, 1510 (1988)]; psychický stres u zdravých jedinců zvyšuje úzkost, pocit plynatosti a navozuje bolesti břicha při městnání v tlustém střevě, přičemž CRF snižuje práh tohoto dvskomfortu [Gastroenterof, 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 (1996)]; pacienti s dráždivým tračníkem (IBS syndrom) pociťovali při podání CRF nadměme zrychlení motility tlustého střeva při porovnání se zdravým vzorkem jedinců (Gut, 42, 845 (1998)]; podání CRF zvyšuje krevní tlak, srdeční frekvenci a tělesnou teplotu, zatímco antagonista peptidů CRF a—helikální CRF(9 41) potlačuje stresem vyvolané zvýšení krevního tlaku, srdeční frekvence a tělesné teploty [J. Physiol., 460, 221 ( 1993)]; produkce CRF je lokálně zvýšena v oblastech zánětu, jak bylo pozorováno u pokusných zvířat a v synoviální tekutině u pacientů s revmatoidní artritidou [Science, 254, 421 (1991); J. Clin. Invest., 90, 2555 (1992); J. Immunol., 151, 1587 (1993)]; CRF provokuje degranulizaci žírných buněk a podporuje permeabilitu cév [Endoerinology, 139(1), 403 (1998); J. Pharmacol, Exp. Ther., 288(3), 1349 (1999)]; CRF byl nalezen u pacientů s autoimunitní thyroiditis [Am.
J. Pathol., 145, 1159 (1994)]; podávání CRF experimentálním krysám s autoimunitní encephalomyelitis výrazně potlačilo postup takových symptomů, jako je např. paralýza [J. Immunol., 158, 5751 (1997)]; urocortin (analogický k CRF) zvyšuje sekreci růstového hormonu v hypofýzárním adenomu u pacienta s akromegalií [Endocri. J., 44, 627 (1997)]. Navíc CRF napodobuje produkci cytokininů, jako jsou interleukin-1 a interleukin- 2 leukocyty [J, NeuroůnrnunoL, 23, 256 (1989); ss Neurosci. Lett., 120, 151 (1990)]; jak podávání CRF, tak působení stresu potlačují proliferaci T lymfocytů a přirozenou likvidaci buněčné aktivity (str. č. 7). Antagonista peptidu CRF a-helikální CRF(9-4l) zlepšuje sníženou funkci těchto imunitních buněk vyvolanou podáním
CRF nebo působením stresu [Endocrinology, 128(3), 1329 (1991)], podání CRF také výrazně zvyšuje ventilaci [Eur. J. Pharmacoi., 182, 405 (1990)]. Konečně byly potíže s dýcháním a insomnie pozorovány jako výsledek podání CRF starším pacientům napojeným na dýchací přístroj [Acta Endocrinol. Copenh., 127, 200 (1992)].
Závěry výzkumu zmíněného výše vyvozují, že od antagonistů CRF mohou být očekávány výborné vvdedkv nří léřhě nehn nrpvpnri dpnrp<p a dpnrpdvnírh cvmntnmn iakn ip vniká dpnrp<p
J V Γ · · - - - - |- - ..... - ---- - - - r - T -r ---r j - , - ~ T r - - , io jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí, poporodní deprese, mánie, úzkost, generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, fóbie, obsesivnč kompulzivní poruchy, posttrau matická stresová porucha, Tourettův syndrom, autismus, afektivní porucha, dystymie, bipolámí porucha, eyklotymní osobnost, schizofrenie, Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, neurodegenerativní onemocnění typu Parkinsonovy nemoci a Huntingtonovy choroby, multiinfarktová demence, senilní demence, anorexia nervosa, zvýšená chuť k jídlu a jiné potíže související s příjmem potravy, obesita, diabetes, závislost na alkoholu, ťarmakofilie, abstinenční příznaky na drogy, jako jsou kokain, heroin nebo benzodiazepiny, alkoholové abstinenční příznaky, poruchy spánku, insomnie, migrény, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolána bolest hlavy, ischemické neurální poškození, excitotoxické neurální poškození, mrtvice, progresivní supranukleámí obrna, amyotrotická laterální skleróza, roztroušená skleróza, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální rianismus, epilepsie, úrazy hlavy, úrazy míchy, cheirospasmy, spasmická tortikolis, eervikobrachiální syndrom, primární glaukom, Menierův syndrom, autonomická porucha rovnováhy, alopecie, neurózy jako kardiální neuróza, žaludeční neuróza, neuróza močového měchýře, peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku (IBS syndrom), vředová colitis, Crohnova nemoc, diarrhea, konstipace, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže, zvracení z nervozity, hypertenze, kardiovaskulární poruchy, jako jsou angína pectoris, nervosa, tachykardie, mestnavé srdeční selhání, hyperventilační syndrom, astma bronchiale, apneusis, syndrom náhlé smrti novorozence, zánětlivá onemocnění (například: revmatická arthritis, osteoartritis, lumbago atd,), bolest, alergie (například atopická dermatítis, ekzém, kopřivka, psoriáza atd.), impotence, menopauzální potíže, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovina, s HIV infekcí související imunitní dysfunkce, imunitní dysfunkce související se stresem, hemoragický stres, Cushingův syndrom, poruchy štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalie, inkontinence, osteoporóza, a podobné, Jako příklady CRF antagonistů byly uvedeny antagonisté peptidového CRF receptoru s modifikacemi nebo vymazáním části aminokyselinové sekvence lidského CRF nebo jiného savce. Tito antagonisté prokázali ACTH uvolňuj ící-ínhibující účinky nebo anxíolytícké účinky [Science, 224, 889 (1984), J. Pharmacoi. Exp. Ther., 269, 564 (1994), Brain Research Reviews, 12» 71 (1990)]. Nicméně deriváty peptidů mají malé využití jako léky z hlediska farmakokinetiky vzhledem k jejich chemické stabilitě v těle, orální absorpci, biologické dostupnosti, absorpcí do tkání a
4(t migraci do mozkové tkáně.
Na druhé straně mohou být také zmíněny následující nepeptidové antagonisty CRF:
[ 1 ] Sloučeniny představované obecným vzorcem:
[kde R1 představuje NR4R5, atd.; R2 představuje C, 6 alkyl, atd.; R představuje Ci.6 alkyl, atd.; R4 představuje C[ ϋ alkyl, atd.; R5 představuje C]_8 alkyl, atd.; a Ar představuje fenyl, atd.], jejich stereoizomery nebo jejich Farmaceuticky přijatelné adiční soli (WO 97/29 109);
- 4 CL 301491 B6 [2] Sloučeniny představované obecným vzorcem:
B
N ' f
G
R5 [kde přerušovaná čára představuje jednoduché vazby nebo dvojné vazby; A představuje CR , atd ; R představuje NR'r2. atd.: J a K jsou stejné nebo různé a představují dusík, atd.; D a E jsou stejné nebo různé a představují dusík, atd. G představuje dusík, atd; R! představuje C| ή alkyl, atd.; R2 představuje Cm alkyl, atd,; R7 představuje vodík, atd.J nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli(WO 98/08 847);
[3] Anilinopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 95/10 506, pyrazolopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 95/34 563. pyrazolové sloučeniny popsané ve WO 94/13 661, pyrazolové sloučeniny a pyrazolopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 94/13 643. aminopyrazolové sloučeniny popsané ve WO 94/18 644, pyrazolopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 94/13 677, pyrrolopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 94/13 676, thiazolové sloučeniny popsané v EP-659 747 a EP—611 766, amiinopyrimidinové sloučeniny popsané vJ.Med. Chem. 39. 4358 (1996), anilinotriazmové sloučeniny popsané tamtéž, 39. 4354 (1996) a thienopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 97/29 110; a [4] jako pyrazolo[l,5-a|pyndinové sloučeniny, sloučeniny popsané například v EP 433 854, EP 433 853 nebo US 5 445 943.
Podstata vynálezu
Jak je uvedeno shora, je velmi žádoucí poskytnout antagonisty receptoru CRF, které jsou užitečné jako léčiva, kteréjsou klinicky účinná činidla, vykazují vynikající antagonismus vůči receptoru CRF a splňují požadavky na farmako logickou účinnost, dávku a bezpečnost a které nebyly jako léčiva dosud popsány. Předmětem předkládaného vynálezu je výzkum a objevení takových vynikajících antagonistů receptoru CRF.
Předkládaný vynález poskytuje:
1. Pyrazolo[1.5~a]pyridinová sloučenina obecného vzorce E nebo její soli nebo její hydráty:
R6x
kde Rlx představuje methoxy, ethyl nebo methy Ith io;
každá skupina R5' a R6* nezávisle znamená •Xh'-X'\ kde X6x znamená 1,2—ethylen nebo methylen a X znamená vodík, Cj w alkyl, C?« cykloalkyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl,
-4CZ 301491 B6 tetrahydropyranyl, dioxolanyl, furyl, thienyl, oxazolyl, dioxanyl. pyridyl, piperidyl nebo thiazolyl; a
Ar* znamená Ch t4 aryl. heteroarylovou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z pyrrolylu, 5 pyridylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, triazolylu, tetrazolylu, pyrazolvlu. imidazolylu, indolylu, thienylu, benzothienylu, furylu, benzofuranylu, thiazolylu, isothiazolylu, oxazolylu, isoxazolylu a oxadiazolylu nebo benzenkondenzovanou kruhovou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z;
Η H
io s tím, že každá skupina Χ,'\ X ' a Ar' může nezávisle mít I až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A\ kde skupina A* sestává ze souboru, který tvoří methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a skupina vzorce -V1,V2,V2, kde V1 představuje jednoduchou vazbu, Ci 6 alkylen, C2 6 alkenylen, C2_6 alkynylen. kyslík, síru, i s karbonyl. -CO-O-, -O-CO- nebo -NRJb-;
V2 představuje jednoduchou vazbu nebo Ci_6 alkylen a každá skupina V’ a R,b nezávisle představuje C[ 6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2,, alkynyl, Cicykloalkyl, Cs« cykloalkenyl, Cf>_t4 aryl. heteroarylovou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z pyrrolylu, pyridylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, triazolylu, tetrazolylu, pyrazolylu, imidazolylu, indolylu, thienylu, benzothienylu, furylu, benzofurylu, thiazolylu, isothiazolylu. oxazolylu. isoxazolylu a oxadiazolylu, heterocyklickou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z tetrahydrofuryíu. tetrahydrothíenylu, tetrahydropyranylu, dioxoranylu, pyrrolidin -2 onylu. dihydrofuran-2-onylu a piperidinylu, vodík, halogen, hydroxyl, kyanoskupinu, C|_6 alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce N(Rk)Rld, kde každá skupina R,c a Rld nezávisle znamená vodík nebo Ci_A alkyl;
- 5 CZ 301491 B6
2) Pyrazolo[l,5-a]pyridinovou sloučeninu nebo její soli nebo její hydráty podle bodu 1). kde sloučenina je obecného vzorce Iy;
R6y
/ΙΛ v f kde Riy představuje ethyl;
každá skupina Ríy a Rí,y nezávisle znamená -X(,y-X7y, kde Xíiy znamená methylen a X7v znamená Ci x cykloalkyl nebo tetrahydroťuryl, a
AC znamená C6 μ aryl;
o s tím, že Arv může nezávisle mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny Ay, kde skupina Ay sestává ze souboru, který tvoří methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a skupina vzorce V1 -V2 V\ kde V1 představuje jednoduchou vazbu, Ci alkylen, C; 6 alkenylen, C· 6 alkynylen, kyslík, síru. karbonyl, -CO-Ό-, O CO- nebo -NR3b-; V2 představuje jednoduchou vazbu nebo
C, 5 alkylen a každá skupina V3 a R?b nezávisle představuje C|.& alkyl, C; .ύ alkenyl, CV^ alkyny l, Ci x cykloalkyl, C x cykloalkenyl, C6 u aryl, heteroarylovou skupinu, zvolenou ze skupiny sestávající z pyrrolylu, pyridylu, pyridazinylu pyrímidinylu, pyrazinylu, triazolylu, tetrazolylu, pyrazolylu, imidazolylu, indolylu, thienylu, benzothienylu, ťurylu, benzofurylu, thiazolylu, isothiazolylu, oxazolylu, isoxazolylu a oxadiazolylu, heterocyklickou skupinu zvolenou ze o skupiny sestávající z tetrahydrofurylu, tetrahydrothienylu, tetrahy dropy raný lu, dioxoranylu, pyrrolidin--2-onvlu. dihydrofuran--2- onvlu a píperidinylu;
vodík, halogen, hydroxyl, kyanoskupinu, C| 6 alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -N(R3c)R1(i, kde každá skupina R3c a R3d nezávisle znamená vodík nebo Cj alkyl;
3) Pyrazolo[ l ,5-ajpyridinovou sloučeninu nebo její soli nebo její hydráty podle bodu l), kde sloučenina je obecného vzorce Γ:
kde Rk představuje ethyl;
- 6 CZ 301491 B6 každá skupina R5z a R6z nezávisle znamená -X6/-X7z, kde X6z znamená methylen a X z znamená
Ci s cykloalkyl nebo tetrahydrofuryl, a
Arz znamená C6_i4 aryl;
s tím, že Arz nezávisle může mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny Az, kde skupina Az sestává ze souboru, který tvoří skupina vzorce -V“z-V',z, kde V2z představuje jednoduchou vazbu nebo Cj 6 alky len a skupina V3z představuje C].(í alkoxyskupinu;
ío 4) Pyrazolo[l,5-a]pyridinovou sloučeninu nebo její soli nebo její hydráty podle bodu 1), kde sloučenina je obecného vzorce Iq:
kde Rlq představuje ethyl;
is každá skupina Rq a RCq nezávisle znamená ~Xóq-X q, kde X(,q znamená methylen; a X q znamená Ci s cykloalkyl nebo tetrahydrofuryl; a Arq znamená fenyl;
s tím, že Arq nezávisle může mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A1', kde skupina Aq se skládá ze souboru, který tvoří skupina vzorce -V2q-V\ kde V2q představuje jednoduchou vazbu nebo C alky len a V3q představuje Ci .6 alkoxyskupinu.
5) Dalším předmětem je terapeutické nebo profylaktické činidlo pro nemoc spojenou s faktorem uvolňujícím kortikotropin (CRF), zahrnuje pyrazolo[l,5 ajpyridinovou sloučeninu obecného vzorce P nebo její soli nebo její hydráty podle bodu 1);
6) terapeutické nebo profylaktické činidlo pro depresi, depresivní syndrom, mánií, úzkost, generál izovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, fóbii, obsesivně kompulzivní poruchu, posttrau matic kou stresovou poruchu, Tourettův syndrom, autisrnus, afektivní poruchu, dystvmii, bipolámí poruchu, cyklotymní osobnost nebo schizofrenii, obsahující sloučeninu podle bodu 1);
7) terapeutické nebo profylaktické činidlo pro depresivní symptom, jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí nebo poporodní deprese, obsahující sloučeninu podle bodu 1);
8) terapeutické nebo profylaktické činidlo pro pcptický vřed, syndrom dráždivého tračníku (IBS syndrom), vředovou colitis, Crohnovu nemoc, díarrheu, konstipaci, pooperační ileus, se stresem spojené gastroíntestinální potíže, zvracení z nervozity, obsahující sloučeninu podle bodu 1);
-7CZ 301491 B6
9) terapeutické nebo profylaktické činidlo pro Alzheimerovu nemoc, senilní demenci Alzheimcrova typu, neurodegenerativní onemocnění, multiinfarktcvou demenci, senilní dcmenci, anorexia nervosa, zvýšenou chuť k jídlu, obesitu, diabetes, závislost na alkoholu, farmakofílii. symptomy při odvykání na léčiva, alkoholové abstinenční příznaky, poruchy spánku, insomnii, migrénu, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolanou bolest hlavy, ischemické neurální poškození, excitotoxické neurální poškození, mrtvici, progresivní supranukleámí obrnu, amyotrofickou laterální sklerózu, roztroušenou sklerózu, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální dwarfismus, epilepsii, úraz hlavy, úraz míchy, cheirospasmus, spasmický tortikolis, eervikobrachiální syndrom, primární glaukom, Menierův syndrom, autonomickou poruchu rovnováhy, alopccu, neurózu, hypertenzi* knruiovsskuÍurn! poruchy, městnavé srdeční selhání, hyperventi lační syndrom, astma bronchiale, apneusis. syndrom náhlé smrti novorozence, zánětlivou chorobu, bolest, alergii, impotenci, menopauzální potíže, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovinu, HIV infekci související s imunitní dysfunkcí, hemoragický stres, Cushingův syndrom, poruchu štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalii, inkontinenci nebo osteoporózu, obsahující sloučeninu podle bodu 1).
10) Dalším předmětem předloženého vynálezu je použití pyrazoloj ,5-a]pyridinové sloučeniny obecného vzorce f nebo její soli nebo jejího hydrátu podle bodu 1 pro výrobu terapeutického nebo profylaktického činidla pro depresi, depresivní syndrom, mánii, úzkost, generalizovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, fóbii, obsesivně kompulzivní poruchu, posttraumatickou stresovou poruchu, Tourettův syndrom, autismus, afektivní poruchu, dystymii, bipolární poruchu, cyklotymní osobnost, schizofrenii, peptický vřed, syndrom dráždi vého tračníku, vředovou colitis. Crohnovu nemoc, diareu, konstipaci, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže nebo zvracení z nervozity.
Nej lepší způsob provedení vynálezu
Předkládaný vynález bude nyní vysvětlen podrobněji.
Některé strukturní vzorce uvedené pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výhodně představovány specifickým izomerem, vynález však není omezen na takové specifické izomery a zahrnuje všechny izomery a izomemí směsi, včetně geometrických izomerů, optických izomerů odvozených od asymetrického atomu uhlíku, stereoizomery a tautomery, zahrnuté strukturami sloučenin, z nichž se může použít jakýkoliv izomer nebo jejich směs. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu tak mohou zahrnovat ty sloučeniny, které mají ve své molekule asymetrické atomy uhlíku a které existují jako opticky aktivní formy nebo racemické formy, a všechny takové sloučeniny jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu bez omezení. Rovněž neplatí žádné omezení pro jakýkoli krystalický polymorfismus sloučenin podle vynálezu a jakékoliv krystalu lické formy se mohou použít samotné nebo ve směsi, přičemž sloučeniny podle vynálezu také zahrnují anhydridy a hydráty. Do nároků předkládaného vynálezu jsou rovněž zahrnuty metabolíty sloučenin podle vynálezu, vznikající v těle.
Nyní budou podrobněji popsány symboly a výrazy použité v popise předkládaného vynálezu.
Výraz „antagonista receptorů CRF“, jak se používá v popise předkládaného vynálezu, se tyká substance, která je schopná inaktivovat receptory CRF. l akové substance také zahrnují ty, které jsou schopné zeslabit nebo inhibovat fyziologickou aktivitu CRF.
Pokud se týká nemocí zahrnutých mezi „nemoci spojené s ( Rl nebo „nemoci spojené s receptory CRF“ podle předkládaného vynálezu, mohou zde být uvedeny deprese a depresivní symptomy, jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí, poporodní deprese, mánie, anxieta, generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, fóbie, obsesivnč kompulzivní porucha, posttraumatícká stresová porucha, >5 Tourettův syndrom, autismus, afektivní porucha, dystymie, bipolární porucha, cyklotymní
-8CZ 301491 B6 osobnost, schizofrenie, vředová cotitis, Crohnova nemoc, diarrhea, konstipace, pooperační ileus.
se stresem spojené gastrointestinální potíže, zvracení z nervozity, Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, neurodegenerativní onemocnění, multiinfarktová demence, senilní demence, anorexia nervosa, zvýšená chuť k jídlu a jiné potíže související s příjmem potravy, obesita, diabetes, závislost na alkoholu, farmakofilie, abstinenční příznaky na drogy, alkoholové abstinenční příznaky, poruchy spánku, insomnie, migréna, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolaná bolest hlavy, ischemické neurální poškození, excitotoxické neurální poškození, mrtvice, progresivní supranukleámí obrna, amyotrofieká laterální skleróza, roztroušená skleróza, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální dwarfismus. epilepsie, io úrazy hlavy, úrazy míchy, cheirospasmy, spasmická tortikolis, cervikobrachiální syndrom, primární glaukom, Menierův syndrom, autonomická porucha rovnováhy, alopecie, neurózy, hypertenze, kardiovaskulární poruchy, tachykardie, městnavé srdeční selhání, hyperventilační syndrom, astma bronchiale, apneusis, syndrom náhlé smrti novorozence, bolest, alergie, impotence, menopauzálnt potíže, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovina, s HIV infekcí související s imunitní dysfunkce, imunitní dysfunkce související se stresem, hemoragický stres, Cushingův syndrom, poruchy štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalie, inkontinence, osteoporóza, a podobné. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné pro léčbu nebo prevenci shora uvedených nemocí.
Výraz „neurodegenerativní nemoc“, jak se používá v předkládaném popisu se týká buď akutní degencrativní nemoci, nebo chronické degeneratívní nemoci a specificky zahrnuje například neuropatii, jako je subarachnoidní hemoragie, akutní stav cerebrovaskulámí choroby, atd., Alzheimerovu nemoc, Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu choreu, amyotrofní laterální sklerózu, spinocerebellární degeneraci, atd. Výraz „stravovací choroba“ jak se používá v předkládaném vynálezu, se týká zvýšené chuti, cibofobie a podobně. Výraz „kardiovaskulární choroba, jak se používá v předkládaném vynálezu, se týká angína pectoris nervosa a podobně. Výraz „zánětlivá choroba“ jak se používá v předkládaném dokumentu se týká například revmatické artritidy, osteoartritidy, lumbaga a podobně a výraz „alergóza“ se týká například dermatitidy, ekzému, kopřivky, psoriázy a podobně.
V předkládaném popise ,.n „ znamená „normální“, „sek-„ znamená „sekundární“ a „terč-,, znamená terciární.
Halogen, jak se používá v předkládaném popisu, znamená fluor, chlor, brom, jod a podobně, přičemž fluor, chlor a brom jsou výhodné.
Výraz „Cm, alkyl“ a „Cmo alkyl jak se používá v předkládaném popise, znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku. Výhodně se uvádí methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, se£-butyl, terč-butyl, n-pentyl, 1,1 dimethy 1—propyl, 1,2-dimethylpropyl, 2.2-dimethy 1 propy 1. 1 ethylpropyl, 2-ethylpropyl, «-hexyl, 1-methyl-2-ethylpropyl.
1- ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropvl, l-propylpropyl, 1-methy Ibutyl, 2-methylbutyi, 1,1 -dimethy Ibutyl, 1,2-dimethy lbutvl, 2,2-dimethy Ibutyl, 1,3-dimethy Ibutyl, 2,3-dimethy Ibutyl,
2- ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl nebo podobně, výhodněji methyl, ethyl, «-propyl, izopropyl nebo zerc-butyl, ještě výhodněji methyl, ethyl nebo izopropyl.
Výraz „C;^ alkenyl a „Cmo alkenyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená lineární nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku. Výhodně se uvádí vinyl, allyl, 1-propenyI, 2 propeny 1, izopropenyl, 2-methyI-l propenyl, 3-methy 1-1 -propeny 1, 2-methy l-2-propenyl, 3-methy 1-2-propenyl, 1-buteny!, 2-butenyl, 3-butenyl, l-pentenyl, 1- hexcnyí, 1,3-hcxadienyl a 1,6-hexadienyl.
Výraz „C2 6 alkynyl“ a „C2-io alkynyl“, jak se používá v předkládaném popise znamená lineární nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo lineární nebo
-9C.7. 301491 B6 rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku. Výhodně sc uvádí ethynyl.
1-propynyl, 2 propynyl, 1 buty ny 1, 2-butynyl, 3--methy 1-lpropviiyl. 1 -ethy 1-2-propynyl, methyl-3-propynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl, 1,3-hexadiynyl a 1,6-hexadiynyl.
Výraz ,,C| & alkylen“ jak se používá v předkládaném popise znamená dvojmocnou skupinu získanou odstraněním dalšího atomu vodilo z kterékoliv polohy shora uvedeného „Ci 6 alkylu“ Jako specifické příklady se uvádějí methylen, ethylen, methy lethy len, propy len, ethy lethy len, 1.1-dimethy lethylen, 1,2-dimethv lethy len. trimethylen, 1 -methy Itrirnethy len, 1-ethyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 1,1 -d imethy Itrirnethy len, tetramethylen, pentamethylen a hexa_______*L.,I____1 O L__ litinyicn, vjnuunc mtuiyícn α 1vuivivn, v^nuunvji iinuijr tun.
Výraz „C2alkeny len“, jak se používá v předkládaném popise, znamená dvojmocnou skupinu získanou odstraněním dalšího atomu vodíku /. kterékoliv polohy shora uvedeného „C2 (, alkenylu“. Jako specifické příklady se uvádějí vinylen. propenylen, butenylen, pentenylen a hexenylen, výhodně vinylen, propenylen, butenylen, pentenylen, výhodněji vinylen, propenylen a butenylen, ještě výhodněji 1.2-vinylen a 1,3-propenylen.
Výraz „C2 6 alkynylen“, jak se používá v předkládaném popise, znamená dvojvaznou skupinu získanou odstraněním dalšího atomu vodíku z kterékoliv polohy shora uvedeného „C2 b alkynylu“. Jako specifické příklady se uvádějí ethynylen, propynylen, butynylen, pentynvlen a hexynylen, výhodně ethynylen, propynylen, butynylen a pentynylen, výhodněji ethynylen, propynylen a butynylen, ještě výhodněji ethynylen a propynylen a nejvýhodněji ethynylen.
Výraz „Ct k cykloalkyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená cyklickou alifatickou
2? skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. Jako příklady se uvádějí cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl, výhodně cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl, výhodněji cyklopropyl.
Výraz „C5.% cykloalkenyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 8 atomů uhlíku. Jako příklady se uvádějí cyklopenten-3-yl, cyklohexen1-yl a cykíohexen-3-yf
Výraz „C| H alkoxyskupina“ a „C; ,0 alkoxyskupina“, jak se používá v předkládaném popise, znamená oxyskupinu vázanou ke shora uvedenému „Ci λ alkylu“ a oxyskupinu vázanou ke shora uvedenému „Ci..to alkylu“. Jako příklady se uvádějí methoxyskupina, ethoxy-skupina, /7-propoxyskupina, izopropoxyskupina, .stTr-propoxyskupina, «-butoxyskupina, izobutoxyskupina, xí/A-butoxyskupina, /crc-butoxyskupina, zz-pentyloxyskupina, izopentyloxyskupina, xcA-penty loxyskupina, «-hexoxyskupina, izohexoxy skupina, 1,1-dimethy lpropy loxyskupina, 1,2-dimethy lpropoxyskupina. 2,2-dimethy tpropoxy skupina, 2-ethylpropoxyskupina,
1 methyl 2 ethy lpropoxyskupina. 1 -ethy l-2-methy lpropoxyskupina, 1.1,2 trimethy lpropoxyskupina, 1,1,2-trimethy lpropoxyskupina, 1,1-dimethy lbutoxy skupina, 1,2-dimethylbutoxyskupina, 2,2 dimethy Ibutoxyskupina, 2,3-dimethylbuty loxy skupina, 1,3-dimethvlbuty loxyskupina, 2 -ethy Ibutoxyskupina, 1,3 dimethy Ibutoxyskupina, 2-methy Ipentoxyskupina,
3-methy Ipentoxyskupina a hexy loxy skupina, v\ hodně methoxyskupina, ethoxyskupina, /7-propoxyskupina, izopropoxyskupina, .vc^-propoxy skupina, «-butoxyskupina, izobutoxyskupina, .veA-butoxyskupina a /erc-butoxyskupina a ještě výhodněji methoxyskupina.
Výraz ,.C, 6 alkylthioskupina“ a „C| m alkylthioskupina“, jak se používá v předkládaném popise, znamená thioskupinu vázanou ke shora uvedenému „Cu, alkylu“ a thioskupinu vázanou ke shora
5o uvedenému „Cj w alkylu“. Jako příklady se uvádějí methyIthioskupina, ethylthioskupina, N-propylthioskupina, izopropylthioskupina, «-butylthioskupina, izobutylthioskupina, sek-buty Ithioskupina, /ere-buty Ithioskupina, n-pentylthíoskupina, 1,1-dimethylpropyIthioskupina, 1.2-dimethy lpropy Ithioskupina, 2.2-dimethy lpropy Ithioskupina, 1-ethy lpropy Ithioskupina. 2-ethy Ipropylthioskupina, ?j-hexylová skupina, 1 -methyl 2-ethyípropylthioskupina, 1—ethyl—2—methyl55 propylthioskupina, 1,1,2-trimethy lpropy Ithioskupina, 1 propy Ithioskupina, 1 methy Ibutylthio- 10 CZ 301491 B6 skupina, 2-methylbutylthioskupina, I J-dimethylbutylthioskupina, 1.2diincthy lbutylthioskupina, 2,2-dimethylbutylthioskupina, 1,3--dimethylbutylthioskupina, 2,3-di- methylbutylthioskupina. 2-ethyIbutyIthioskupina, 2-methylpentylthioskupina a 3- methylpentyl- thioskupina.
Výraz „C, 6 alky Isulfinyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená sulfinylovou skupinu vázanou se shora uvedeným „Ci 6 alkylem. Jako příklady se uvádějí methyl sulfinyl, ethy lsulfmyl, n-propylsuIfinyl a izopropylsulfinyl.
Výraz C, <. alkvlsiilfnnvl“ iak se noužívá v předkládaném nonise. znamená sulfbnvlovou
----- 7? - Γ J | 1 | 1 - io skupinu vázanou se shora uvedeným „C]_5 alkylem”. Jako příklady se uvádějí mcthylsulfonyl, cthylsulfonyl, n-propylsulfonyl a izopropylsulfonyl.
Výraz „Cň_i4 aryl, jak se používá v předkládaném popise, znamená aromatickou uhlovodíkovou kruhovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být monocyklický, bicyklický i? nebo tricyklický kondenzovaný kruh. Jako výhodné příklady takových skupin se uvádějí fenyl, indenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, azulenyl, heptalenyl, bifenyl, indaeenyl, acenaftyl, fluorenyl, fenalenyl, fenantrenyl, antracenyl, cyklopentacyklooktenyl a benzocyklooktenyl, výhodně fenyl, l —naftyl nebo 2-naftyl a výhodněji fenyl.
Výraz „5- až 14-členná heteroarylová skupina, jak se používá v předkládaném popise, znamená 5- až 14-ělennou aromatickou heterocyklickou skupinu, kteráje monocyklická, bieyklická nebo tricyklická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z N, O a S. Jako specifické příklady takových skupin se uvádějí heteroarylové skupiny, obsahující dusík, jako jsou pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl. triazolyl, tetrazolyl. benzotriazolyl, pyrazolyl. imidazolyl, benzimidazolyl, indolyl, izoindolyl, indolidinyl, purinyl. indazolyl. chinoíyl. izochinolyl. chinolidyl, ftalazyl, nafty lidiny l, ehinoxalyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, imidazotriazinyl, pyrazinopyridazinvl, akridinyl, fenantridinyl, karbazolyl, karbazolinyl, pyrimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, tmidazopyridyl, ímidazopyrimidinyl a pyrazolopyridyl; heterocyklické skupiny obsahující síru, jako jsou thienyl a benzothienyl; heteroarylové skupiny obsahující kyslík, jako jsou furyl, pyranyl, cyklopentapyranyl, benzofuryl a izobenzofuryl; a heteroarylové skupiny obsahující dva nebo více různých heteroatomů, jako jsou thiazolyl, izothiazolyI, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, fenothiazinyl, izoxazolyl, furazanyl, fenoxazinyl, oxazolyl, izoxazolyl, benzoxazolyl, oxadiazolvl, pyrazol oxazolyl, imidazothiazolyl, thienofuryl, furopyrrolyl, pyridoxazinyl a benzo[I,2,5Jthiadiazolyl.
Výraz „5- až 14-členná heteroarylová skupina je výhodně pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl. pyrimidinyl. pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl. imidazolyl. indolyl, thienyl. benzothienyl, furyl, benzofuryl, thiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl nebo oxadiazolyl a výhodněji pyridyl. thienyl. furyl. thiazolyl nebo oxazolyl,
Výraz „5- až 6-členná heteroarylová skupina“, jak se používá v předkládaném popise, se týká 5- až 6—členné heteroary lové skupiny ze shora uvedené 5- až 14-členné heteroarylove skupiny. Jako specifické příklady se uvádějí pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl a oxadiazolyl, výhodněji pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl a oxazolyl.
Výraz „9 až ! I-členná benzenkondenzovaná skupina“, jak se používá v předkládaném popise, znamená bicyklickou skupinu zahrnující nearomatieký kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem a obsahující 9 až 11 atomů v kruhu kruhové skupiny. „9-až 11 -členný benzenkondenzo50 vany kruh“ „9- až 1 í-členné benzenkondenzované kruhové skupiny“ je kruh představovaný následujícími vzorci
(kde Y1, Y2. Y\ Y4 a Y5 znamená karbonylovou skupinu, kyslík, síru. methylen nebo skupinu -NR'1 (kde R’1 představuje vodík nebo C|alkyl) a výhodně „9- až 11 členný benzenkondenzovany kruh je kruh představ ovány vzorci:
a ještě výhodněji kruh představovaný vzorcem:
o Výraz „9- až I I-členná benzenkondenzovaná kruhová skupina“ se týká jednomocné skupiny odvozené odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy „9- až 11-členného benzenkondenzovaného kruhu'4.
Výraz „8- až 11-členná heteroary lová kondenzovaná kruhová skupina, jak se používá v před5 kládaném popise, znamená bicyklickou skupinu obsahující nearomatický kruh kondenzovaný s 5 až 6-členným aromatickým heterocyklem, jako je pyridin, thíofen nebo furan a obsahující 8 až 11 atomů v kruhu kruhové skupiny.
i
Výraz „monocyklická 4- až 8--členná nearomatická heterocyklická skupina“, jak se používá v tomto popise, znamená:
1) monocykličkou nearomatickou cyklickou skupinu,
2) obsahující 4 až 8 atomů v kruhu cyklické skupiny,
3) obsahující 1 nebo 2 heteroatomy mezi atomy kruhu cyklické skupiny, io 4) případně obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby v kruhu, a
5) případně obsahující 1 až 3 karbony lové skupiny v kruhu.
Jako specifické příklady „monocyklického 4- až 8 -členného nearomatického heterocyklů“ 15 „monocykltcké 4- až 8-ělennc nearomatické heterocyklické skupiny“ se mohou uvést pyrrolidin, piperidin, azepan, pyridon, pyrazinon, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, tetrahydropvran, morfolin, thiomorfolin, piperazin, thiazolidin, dioxan, imidazolin, thiazol in, azetidin, oxetan, thietan. dioxolan, piperidin—t-on. piperidin-3 on, piperidin-2-on, tetrahydrofuran-2 -on a 3,4-dihydro-2//--pyran.
„Monocyklická 4- až 8-členná nearomatická heterocyklická skupina“ je jednomocná skupina odvozená odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy „4- až 8-členného nearomatického heterocyklů“.
Výraz „bicyklický Ί- až 12-éíenný uhlovodíkový kruh“ jak se používá v předkládaném popise, znamená bicyklický uhlovodíkový kruh obsahující 7 až 12 atomů uhlíku v kruhu.
Specificky se týká
1) uhlovodíkového kruhu představovaného obecným vzorcem;
(kde každá skupina Mla, M2a a M3a nezávisle znamená vzorec -(CH?),,,!— (kde ml je celé číslo 0 2) s podmínkou, že všechny skupiny Mla, M'a a M d nejsou 4CH-)(,-),
2) uhlovodíkového kruhu představovaného obecným vzorcem:
Mto kde Móa znamená vzorec -(CH?)ffl3- (kde m3 je celé číslo 0-3)), nebo
3) uhlovodíkového kruhu představovaného obecným vzorcem:
kde každá skupina M‘la a M'a nezávisle znamená vzorec -4CH?)m?~ (kde m2 je celé číslo 0-3). Jako specifické příklady „acyklického 7- až 12- členného uhlovodíkového kruhu se mohou uvést bicyklo[3.1 .Ojhexan, bicyklo[4.1 .OJheptan, spiro[2.4]heptan, spiro[2.5Joktan, bicyklo[4.4.0]dekan (dekahydronaftalen), oktahydroinden (bieyklo[4.3,0jnonan), bicyklo[3.3.1 ]nonan, bicyklo[3.2.1 Joktan, spiro[4.5]dekan, spiro[3.5Jnonan, norboman, adamantan, bicyklo[ 1.1.0Jbutan, spiro|2.2]pentan, bicyklo[2.1 .Ojpentan, bicyklo[3.1.Ojhexan, bicyklo[4.1 .OJheptan, nortricyklan, kvadricyklan, bicyklo[3.3.0Joktan, bicyklo[2.2.2]oktan, perhydrochinacen, bieyklou) [3.3.3]undekan a perhydroantracen.
„Bicyklický 7- až 12-členný uhlovodíkový cyklus je výhodně bicyk1o|4.4.0Jdekan (dekahydronaftalen), oktahydroinden (bieyklo[4.3.0]nonan), bieyklo[3.3.1Jnonan, bicyklo[3.2.1 joktan, spiro[4.5Jdekan nebo spiro[3.5Jnonan a výhodněji bicyklo[4.4.0Jdekan (dekahydronaftalen) nebo is oktahydroinden (bicyklo[4.3.0]nonan).
Výraz „bicyklicka 7- až 12-členná uhlovodíková kruhová skupina, jak se používá v předkládaném popise, se týká jednomocné skupiny odvozené odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy shora uvedeného „acyklického 7- až 12-ělenného uhlovodíkového cyklu“.
?n
Výraz „bicyklíeká 7 až 12 členná nearo mat icka heteroeyklieká skupina, jak se používá v předkládaném popise, se týká
1) bicyklické nearomatické cyklické skupiny,
2) obsahující 7 až 12 atomů v kruhu cyklické skupiny,
3) obsahující í až 3 heteroatomy mezi atomy kruhu cyklické skupiny,
4) případně obsahující 1 až 3 dvojné vazby v kruhu, a
5) případně obsahující 1 až 3 karbony lové skupiny v kruhu.
Tak „bicyklická nearomatická heteroeyklieká skupina je jednomocná skupina odvozená od shora uvedeného „acyklického 7- až 12 členného uhlovodíkového cyklu 1) nahrazením kterékoliv z 1 až 3 methynových nebo methylenových skupin kyslíkem, sírou, dusíkem nebo NH , a poté 2) odstraněním atomu vodíku v kterékoliv požadované poloze kruhu.
Výraz „4- až 14-členná heteroeyklieká skupina, jak se používá v předkládaném popise má to 4 až 14 členu a týká se:
1) monocyklické, bicyklické nebo tricyklické heterocyklické skupiny,
2) obsahující 4 až 14 atomů v kruhu cyklické skupiny,
3) obsahující 1 až 3 heteroatomy mezi atomy kruhu cyklické skupiny.
4) případně obsahující 1 až 3 dvojné vazby v kruhu, a
- 14CZ 301491 B6
5) případně obsahující 1 až 3 karbony lově skupiny v kruhu.
Konkrétně se například týká shora uvedené „monocyklické 4- až 8-élenné nearomatické hctero5 cyklické skupiny“ nebo „bicyklieké 7- až 12--členné nearomatické heterocyklické skupiny“.
„4- až 14 členná heterocyklická skupina’1 je výhodně „4- až 7-členná heterocyklická skupina“, jak je definována dále. a výhodně se může uvést tetrahydroťuryl, tetrahydrothifenyl, tetrahydropyranyl. dioxoranyl. pyrrolidin 2- onyl. dihydro furan-2-onyl a piperidinyl.
io
Výraz „4- až 7-členná heterocyklická skupina“, jak se používá v předkládaném popise, znamená 4 až 7-členné heterocyklické skupiny ze skupin uváděných jako „4- až 14—členná heterocyklická skupina“, jak je definováno shora. Konkrétně se týká jednomocné skupiny odvozené odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy kruhu, představovaném například vzorcem:
(kde X10 znamená síru, kyslík nebo -NX12 (kde X12 znamená vodík nebo C[_6 alkyl), X znamená methylen, síru, kyslík nebo -NX13 (kde X13 znamená vodík nebo Ci_6 alkyl) a s znamená celé číslo 1-3). Výhodně se mohou uvést tetrahydro furyl, tetrahydrothinyl, tetrahydropyranyl. dioxoranyl, pyrrolidin ? onyl. dihydrofuran-2-onyl a piperidinyl. Výraz „tetrahydrofuryl, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy tetrahydrofuranového kruhu, a konkrétně se může uvést tetrahydrofuran-2-yl a tetrahydrofuran-3-yl.
Výraz „tetrahydrothifenyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy tetrahydrothiofenového kruhu a konkrétně se může uvést tetrahydrothiofen-2-yl a tetrahydrothiofen-3-yl.
Výraz „tetrahydropyranyl'1, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy tetrahydro30 pyranového kruhu a konkrétně se může uvést tetrahydropy ran-2-yl, tetrahydropy ran-3-yl a tetrahydropy ran—4-yl.
Výraz „dioxolanyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy dioxoianového kruhu a konkrétně se může uvést dioxolan-2-yl a dio\olan 4 yl.
Výraz „pyrrolidin-2-onyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyrrolidin—2— onového kruhu a konkrétně se může uvést pyrrolidin-2-on-1 -yl, pyrrolidin—2—on—3—yl, pyrrol idin—2--on--4-yl a pyrrolidin-2-on-5-yl.
Výraz „furyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy ťu ráno vého kruhu a konkrétně sc může uvést 2—fůryI a 3—fůryL
Výraz „thienyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy thiofenového kruhu a konkrétně se může uvést 2—thienyl a 3—thienyl.
- 15 CZ 301491 B6
Výraz „pyrrolidinyl, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyrrolidinového kruhu a konkrétné se může uvést 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl a 3—pyrrolidinyl.
? Výraz „piperidyl, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy piperidinového kruhu a konkrétně se může uvést 1 —piperidinyl, 2-pyperidinv 1 a 3 -pyperidinyl.
Výraz „oxazolyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvoio zenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy oxazulového kiuhu a konkrétně se může uvést 2-oxazolyl, 4--oxazolyl a 5-roxazolyI.
Výraz „izoxazolyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy i soxazo lového kruhu i? a konkrétně se může uvést 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl a 5-izoxazolyl.
Výraz „thiazoly“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy thiazolového kruhu a konkrétné se může uvést 2—thiazolyl, 4—thiazoly 1 a 5—thiazolyl.
Výraz „pyrrolyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyrrolového kruhu a konkrétně se může uvést 1-pyrrolyl, 2—pyrrolyl a 3—pyrrolyl·
Výraz „pyrazolyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyrazol o vého kruhu a konkrétně se může uvést I-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl a 5 -pyrazolyl.
Výraz „morfolinyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy morfolinového kruhu a konkrétně se může uvést 4-morťolinyl, 2-morfolinyl a 3-morfolinyl.
Výraz „pyridyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyridinového kruhu a konkrétně ts se může uvést 2—pyridyl, 3—pyridyl a 4—pyridyl.
Výraz „dioxanyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy 1.3-dioxanového kruhu nebo 1,4-dioxanového kruhu a konkrétně se může uvést 1,3-dioxan-2-yl, 1,3-dioxan 4 yl a 1,4— to dioxan-2-yl.
Výraz „dihydropyranyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy 3,4-d i hydro -2H- pyranového kruhu nebo 3,6-dihydro-2//-py ranového kruhu a konkrétně se může uvést 3.4-· dihydrots 2//-pvran-2-yl, 3,4-dihydro-2//-pyran-3-yl, 3.4 dihydro -2// pvran 4 yl, 3.4-dihydro-2//pyran 5 yl. 3,4 dihydro-2//-pyran-6-yl, 3,6-dihydro-2//-pyran-2-yl, 3,6- dihydro-2//pyran-3-yl, 3,6-dihydro-2/7-pyran-4-yl, 3,6-<1 i hydro- 2/Z- pyran- 5-yl a 3,6-d i hydro--2Hpyran-6-vl.
.so Výraz „di hydro furan-2-onyl, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy dihydrofuran-2onového kruhu a konkrétně se může uvést dihydrofuran-2 Όη-3-yl, dihydrofuran-2-on-4-yl a dihydrofuran-2-on-5-yl.
- 16CZ 301491 B6
Sloučenina obecného vzorce I shora, kde „R2 a R1 nebo R3 a R4 mohou být spolu vázány za vzniku 5- až 7č!enneho kruhu, případně obsahujícího f až 4 heteroatomy v kruhu a případně obsahujícího karbonylovou skupinu v kruhu je sloučenina, ve které pyrazolof 1,5-ajpvridin v obecném vzorci I je kondenzován s M1 ve vazebných polohách R2 a R3, jak je reprezentováno obecným vzorcem:
(kde R1, R4, R5, R6 a Ar mají stejné významy jak je uvedeno shora, kruh M1 je 5- až 7 členný kruh případně obsahující 1 až 4 heteroatomy a případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu a kruh M1 má také případně substituent vybraný ze skupiny substituentů A shora), nebo o sloučenina, ve které je pyrazolof 1,5-ajpyridin obecného vzorce I kondenzován sM1 ve vazebných polohách R4 a R’, jakje reprezentováno obecným vzorcem:
(kde R1, R2, R5, Rň a Ar mají stejné významy jak je uvedeno shora, kruh M1 je 5 až 7-členný kruh případně obsahující 1 až 4 heteroatomy a případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu a kruh M1 má také případně substituent vybraný ze skupiny substituentů A shora).
Jako kruhy pro „kruh M1“ se mohou zde uvést výhodně benzen případně obsahující substituční vybraný ze skupiny substituentů A, thiofen případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A, cyklohexan případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A. o pyridin případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A a piperidin-2-on případně obsahující substituční vybraný ze substituentů skupiny A.
Sloučenina obecného vzorce I shora kde „R5 a R6 mohou být spolu vázány za vzniku 5- až
10-Členného kruhu případně obsahujícího 1 až4 heteroatomy v kruhu a případně obsahující 5 karbonylovou skupinu v kruhu“ je sloučenina, kde Rs a R6 v obecném vzorci I jsou spolu vázány a tvoří kruh M2, jak je reprezentováno obecným vzorcem:
- 17CZ 301491 B6
(kde R1, R2, R1, R4 a Ar mají stejné významy, jak je uvedeno shora, kruh M2 je 5- až 10-členný kruh případně obsahující 1 až4 heteroatomy a případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu a kruh \T má také případně substituent vybraný ze substituentů skupiny A shora).
Jako kruhy pro „kruh M2k se mohou zde uvést výhodně „5- až 14-členná heteroarylová skupina“ případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A, „4- až 14-členná heterocykl ická skupina“ případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A, „9- až 11-členná benzenkondenzovaná kruhová skupina“ případně obsahující substituent vybraný ze io substituentů skupiny A, „8- až 11-členná heteroarylová kondenzovaná kruhová skupina“ případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A,
Sloučenina obecného vzorce I shora, kde ,,R6 a R2 mohou spolu tvořit 6- až 7-Členný kruh, případně obsahující 1 nebo? heteroatomy v kruhu a případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu“ je sloučenina, kde R6 a R se spolu váží jako M' za vzniku kruhu, jak je představováno obecným vzorcem;
(kde Rl, R1, R4, R^ a Ar mají stejné definice jako shora a M' představuje případně substituovaný 1,3-propylen, případně substituovaný 1,2-vinylen nebo případně substituovaný amid).
Výraz „sůl, jak se používá v předkládaném popise, není nijak zvláštně omezen, pokud se jedná o sůl vzniklou se sloučeninou podle vynálezu a tato sůl je farmaceuticky přijatelná. Jako výhodné soli se uvádějí sůl s halogenvodíkovou kyselinou (například hydro fluorid, hydrochlorid, hydrobromid a hydrojodid), sůl anorganické kyseliny (například síran, dusičnan, chloristan, fosforeč25 nan, uhličitan a hydrogenuhličitan), organický karboxy lát (například acetát, trifluoracetát, oxalát, maleát, vinan, fumarát a citrát), organický sulťonát (například methansulfonát, trifluormethansulfonát, ethansulfonát, benzen sulťonát, toluensulfonát a kafrsulfonát), sůl aminokyseliny (například aspartát a glutamát), kvartémí amoniová sul, sůl alkalického kovu (například sodná sůl a
- 18 CZ 301491 B6 draselná sůl) nebo sůl kovu alkalické zeminy (například horečnatá sůl a vápenatá sůl) a výhodněji, „farmaceuticky přijatelná sůl“ jsou hydrochiorid, oxalát, trifluoracetát a podobně.
Dále budou uvedena reprezentativní schéma přípravy pro sloučeniny představované obecným vzorcem f shora podle vynálezu. V následujících schématech přípravy mají R1, R2, R\ R4, R5, R6, Rs\ RKb, R\ R8d, a Ar stejné definice jak je uvedeno shora, X znamená atom halogenu (například
8a ,8b fluoru, chloru, bromu nebo jodu) a XBS představuje bor substituovaný s OR8a a OReD nebo cín substituovaný s RSc, R8d a R5e. Y znamená NRy O, S(O)n a A znamená NO nebo NO2. Skupina představovaná ProtN ie skupina chránící aminovou skupinu a skupina představovaná Proč je skulo pina chránící hydroxylovou skupinu. Αχ znamená Ar nebo X [kde Ar a X mají stejné příslušné definice, jak je uvedeno shora], kruh Ar má stejnou definici jako pro Ar shora a kruh Het představuje případně substituovaný 5- až 14 členny heteroaryl nebo 9- až 11-člennou benzenovou kondenzovanou skupinu a každá skupina Rlc a Rld představuje případně substituovaný Ct 6 alkyl, C7_ň alkenyl, C2 6 alkynyl, C? g cykloalkyl nebo podobně. Rca představuje případně i? substituovaný C|_6 alkyl nebo podobně a lev představuje odštěpující skupinu, jako je atom halogenu nebo triíluormethansulfonyl. Každá skupina Rai a RlieI představuje kyanoskupinu, Ct ,, alkyl, C2_6 alkenyl, C2_<, alkynyl, halogenovaný C,_6 alkyl, C[_6 alkoxyskupinu, halogenovanou C]_6 alkoxyskupinu, C2.^ alkenyloxyskupinu, C2^ alkynyloxyskupinu nebo podobně. R1“ představuje kyanoskupinu, Ci 6 alkoxyskupinu. případně substituovaný aryl nebo případně 20 substituovaný 5- až 14-členný heteroaryl a RXI představuje C[ ó alkyl, C2 ύ alkenyl, C2 <, alkynyl, halogenovaný Ci_b alkyl, benzyl, substituční sloužící jako chránící skupina pro Y, jako je Boc nebo podobně. Každá skupina Ry a R'' představuje substituční vybraný ze skupiny A, n představuje celé číslo 0 až 2 a m představuje celé číslo 0 až 6. Výraz „teplota místnosti“, jak se zde používá, dále znamená teplotu v rozsahu 0 až 40 °C.
Schéma 1 postupu přípravy
Stupen A: Halogenovaná sloučenina 1 může reagovat v přítomnosti katalyzátoru, jako je palla30 diový katalyzátor nebo jodid měďný, v přítomnosti acety lenové ho derivátu a báze v inertním rozpouštědle při teplotě 0 až 250 °C za získání acety lenového derivátu 2. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, reakčním činidle atd. a není nijak omezeno, pokud ne inhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry; Výhodně se uvádí benzen, toluen, xylen, anisol, Ν,Ν-dimethylformarnid, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dioxan, «-butanol, ethanol. methanol. 1 methyl-2- pyrrolidinon. voda nebo jejich směsi. Použitá báze se bude lišit v závislostí na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí uhličitan draselný, uhličitan sodný, fluorid česný, fluorid draselný, hydrogenuhličitan sodný, triethylamin a diethylamin. Tyto báze se mohou použít také jako rozpouštědla. Jestliže se použije komplex palladia nebo niklu, jeho použití se bude také lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodné se používají Ρα(ΡΡίνι)4, Pd(OAc)2/PPh7. PdCl2, PdCl?(dppf), Ni(dpp)2Cl2 a podobně, kde Ph znamená fenyl, Ac acetyl, dppf feno-1,1'-bis (difenylfosfin) a dpp l,3-bis(bifenyl)propan.
Stupeň B: Na acetylenovou sloučeninu 2 se může působit N-aminačním činidlem (například hydroxylamin-O-sulfonovou kyselinou nebo O-mesitylensulfonylhydroxylaminem) v rozpouštědle (například ethylacetátu, tetrahydrofuranu, diethyletheru, dichlormethanu, 1,2-dimethoxyethanu, vodě nebo podobně) při teplotě mezi -50 °C a teplotou místnosti za získání
- 19CZ 301491 B6
N-aminopyridiniové soli. Tato sůl může reagovat v přítomnosti báze pří teplotě mezi 0 a 250 °C za získání kruhové sloučeniny 3. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, reakčním činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí benzen, toluen, xylen, anisol, N,N di5 methylformamid, 1,2-dimeihoxyetlian, tetrahydrofuran, dioxan, //-butanol, ethanol, methanol a 1-methy l-2-pyrrolidinon. Použitá báze se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštčdle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí uhličitan draselný, uhličitan sodný, fluorid česný, fluorid draselný, hydrogenuhličitan sodný, triethylamin, methoxid sodný, ethoxid sodný, Zerc-butoxid sodný a/ezc-butoxid draselný.
) íř
Schéma 2 postupu přípravy
Stupeň A: Na pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 3 získaný ve stupni 1 postupu přípravy se může působit alkyllithným činidlem (například n -butyílithiem, xtá-butyl lithiem nebo larc--butyllithiem) v inertním rozpouštědle při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti a poté s halogenačním činidlem za získání 7-halogenované sloučeniny 4. Halogenační činidlo se bude lišit v závislostí na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se zde uvádí brom, jod, N-ehlorsukeinimid, N-bromsukcinimid, N-jodsukcinimid, hexachlorethan, 1.2 dibromethan, l.2-dibrom-l,1.2,2-tetrachlorethan a 1,2-díjodethan. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidlech atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí hexan, pentan, tetrahydrofuran a diethylether.
Stupeň B: Halogenovaná sloučenina 4 muže reagovat se sloučeninou heteroarylboronové kyseliny nebo arylboronové kyseliny nebo arylkovovou sloučeninou (například heteroarylovou sloučeninou cínu nebo arylovou sloučeninou cínu) a palladiovým nebo niklovým komplexem pri teplotě mezí 0 a 250 °C, za získání ary l- nebo heteroary l-substiluovaného derivátu 5.
Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidlech atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí benzen, toluen, xylen, anisol, Ν,Ν-dimethyl formamid, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydro- 20CZ 301491 B6 furan, 1,4-dioxan, n-butanol, ethanol, methanol. 1 - methyl-2 pyrrolidinon, voda nebo jejich směsi. Použitá báze se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid bamatý, fluorid česný, fluorid draselný, hydrogenuhlíčitan sodný, a tri5 ethylamin. Jestliže se použije komplex palladia nebo niklu, jeho použití se bude také lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se používají Pd(PPhí)4, IMiOAcb.PPh-., PdCl2, PdCh(dppf), Ni(dpp)2Cl2 a podobně.
io Stupeň C: Pyrazolo[1.5-a]pyridinový derivát 5 může reagovat s nitračním činidlem buď v rozpouštědle, nebo bez rozpouštědla za získání l-nitropyrazolopj-ajpyridinového derivátu 6. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určitě míry. Výhodně se uvádí anhydrid kyseliny octové, kyselina octová, kyselina sírová, anhydrid kyseliny trifluoroctové, kyselina trifluoroctová, acetonitril, 1,2-dimethoxvethan a tetrahydrofuran. Použité nitrační činidlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, rozpouštědle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí trihydrát dusičnanu měďnatého, kyselina dusičná, dýmavá kyselina dusičná, dusičnan sodný, BF4NO2, NH/NO3 , a podobně. Reakční teplota bude obvykle od -50 do 200 °C.
Alternativně může reagovat pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 5 s nitrosaěním činidlem za získání 3-nitrosopyrazolo[l,5-ajpyridinového derivátu 6. Tato reakce se může také provést bez rozpouštědla nebo za použití rozpouštědla. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí anhydrid kyseliny octové, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, anhydrit kyseliny trifluoroctové, kyselina trifluoroctová, acetonitril, 1,2-dimethoxyethan a podobně nebo jejich směsi s vodou nebo ethanolem. Použité nitrosační činidlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, rozpouštědle. atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí dusitan sodný,
BF4NO a podobně, Reakční teplota bude obvykle od -20 do 200 °C.
Stupeň D: Nitroderivát nebo nitrosoderivát 6 může reagovat s kovem (práškový) buď v přítomnosti, nebo nepřítomnosti kyseliny a buď v rozpouštědle, nebo bez rozpouštědla, za získání 3aminopyrazolo[l,5-a]pyridinovcho derivátu 7. Reakční teplota je obvykle od -10 do 150 °C.
Použitá kyselina se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobně. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodné se uvádí methanol, ethanol, //-butanol, voda a podobně, buď samotné, nebo ve směsi. Jako kov (prášek) se může použít Zn, Fe, SnCl·. NiCB nebo podobně.
Alternativně se nitro nebo nitrosoderivát 6 může podrobit hydrogenační reakci pod atmosférou vodíku za získání 3-aminopyrazolo[l,5-aJpyridinového derivátu 7. Hydrogenační tlak bude obvykle od 0,101 do 10,1 MPa a reakční teplota od 0 do 200 °C. Reakce se může provést buď bez rozpouštědla, nebo v rozpouštědle. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí methanol, ethanol. propanol, butanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, ethylacetát, N,N-di methyl formám id a podobně. Reakce se může provést buď v přítomnosti, nebo nepřítomnosti kyseliny a za použití kovového katalyzá50 toru. Použitá kyselina a kovový katalyzátor se budou lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí kyselina octová a kyselina chlorovodíková, jako výhodný katalyzátor se uvádí Pd--C, PtO2, Pt C, Raney Ni a podobné. Rovněž může být v rozpouštědle, jako je methanol, zahříván formiát amonný, aby se generoval vodík v systému během reakce, a získá se 3-amino[I,5-a]pyridinový derivát 7.
-21 C'Z 301491 B6
Stupeň E: 3-Aminopyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 7 může reagovat s karbony lovým derivátem (například diethylketoncm) nebo aldehydovým derivátem (například propionaldehydem) v přítomnosti redukčního činidla za získání pyrazolo[l,5-ajpyridinového derivátu představovaného obecným vzorcem I nebo Γ. Sloučenina I nebo sloučenina Γ se může získat v závislosti na počtu molů karbonylového derivátu. Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny, v nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti anorganické soli. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dichlorethan, dichlormethan, chloroform, acetonitril, i o vuua a podobně, kieré se mohou použíi samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Použitá kyselina, anorganická sůl a redukční činidlo se budou lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a nejsou nijak omezeny, pokud neinhibují reakci. Výhodně se uvádí jako kyseliny kyselina octová, kyselina sírová a podobně, síran sodný a podobně jako anorganické soli a triacetoxyhydridoboritan sodný, tetrahydridoboritan sodný, trihydridokyanoboritan sodný a podobně jako redukční činidla. Reakční teplota bude obvykle od -10 do 150 °C.
Stupeň A: Pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 4 se může podrobit nitrační reakci nebo nitrosační reakci stejným způsobem jako ve stupni C schématu 2 shora za získání sloučeniny 8.
Stupeň B: Halogenovaná sloučenina 8 se může podrobit křížové kopulační reakci stejným způsobem jako ve stupni B schématu 2 shora za získání aryl- nebo heteroarylsubstituovaného derivátu
Stupeň A: 3 -Aminopyrazolo[l,5 ajpyridinovv derivát 7 sc může podrobit reakci s činidlem chránícím aminoskupinu (například di-Zerc-butyldikarbonátem) za získání 3 atninopyrazoloCZ 301491 B6 [1.5-ajpyridinového derivátu 9 majícího aminoskupinu ve 3-poloze chráněnou s karbamátovou skupinou (například Ze/r-butoxykarbonyl). Reakce se může provést v nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neínhibuje reakcí a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry; Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethy lether, 1,4-dioxan, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, N,N-dimethylformamid a podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neínhibuje reakci. Výhodně se uvádí triethylamin, hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan Česný, hydrogenuhličitan sodný, 4—(dimethylamino)nyridin, io bis(trimethylsilyl)amid a podobně. Reakční teplota bude obvykle od -70 do 150 °C, Jako výhodné příklady chránících skupin („ProtN“ v tomto schématu) sc uvádí vedle Boc také 9-ťluorenylmethoxykarbonyl (Fmoc), 2.2,2-trichlorethoxykarbonyl (Troc) a podobně, přičemž se použije činidlo a reakce vhodná pro tuto chránící skupinu.
t5 Stupeň B: 3-Aminopyrazolo[l ,5-a]pyridinový derivát 9 může reagovat s alkylačním činidlem (například případně substituovaným alkylhalogenidem) za vzniku pyrazoloj l,5-a]pyridinového derivátu 10. Reakce se může provést v nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neínhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, N,N-di-methyl formám id, dimethylsulfoxid a podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neínhibuje reakci. Výhodně se uvádí hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan česný, hydroxid draselný, hydroxid sodný a podobně. Reakční teplota bude obvykle od -70 do 200 °C.
Stupeň C: Chráněná aminoskupina 3-aminopyrazolo[l,5-aJpyridinového derivátu 10 se může podrobit deprotekění reakci za získání 3-monoalkylaminopyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu I'. Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti deprotekčního Činidla. Pokud se použije deprotekění činidlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd.
a není nijak omezeno, pokud neínhibuje reakci. Výhodně se uvádí kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonové, jodtrimethylsilan, chlorid hlinitý, trimethyIsilyItriťlát a podobně. Pokud se použije jako chránící skupina jiná skupina než Boc (jako Fmoc, Troc nebo podobně), deprotekce se provede za použití činidel a reakce vhodné pro tuto chránící skupinu. Reakce se může provést s nebo bez rozpouštědla a pokud se provede s rozpouštědlem, výhodné rozpouštědlo je ethylacetát, tetrahydrofuran, diethylether, 1.4- dioxan, aceton itril, dichlormethan, chloroform, nitromethan, fenol, anisol, thiofenol nebo podobně. Použité rozpouštědlo bude záviset na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak zvlášť omezeno, pokud neínhibuje reakci a rozpouští výchozí materiál do určitě míry. Reakční teplota bude obvykle od -70 do 200 °C.
Stupeň D: Pyrazolo[1.5-a]pyridÍnový derivát Γ může reagovat s karbony lovým derivátem (například diethylketonem), aldehydovým derivátem (například propionaldehydem) nebo sloučeninou ekvivalentní karbonylové sloučenině (například ((1 etho\Ycyklopropy!)o\yHrimcthylsilanein) v přítomnosti redukčního činidla za získání pyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu I. Reakční teplota je obvykle od -10 do 150 °C. Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny, s nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti anorganické soli, Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neínhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dichlorethan, dichlormethan, chloroform, acetonitril, ethanol, methanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Použitá kyselina, anorganická sůl a redukční činidlo se budou lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a nejsou nijak omezeny, pokud neínhibují reakci. Výhodně se uvádí jako kyseliny kyselina octová, kyselina sírová a podobně, síran sodný a podobné jako anorganické soli a triacetoxyhydridoboritan sodný, tetrahydridoboritan sodný, trihydridokyanoboritan sodný a podobně jako redukční činidla.
-23CZ 301491 B6
Alternativně může pyrazoloj ,5-alpyridinový derivát I' reagovat s acylačním činidlem, buď v přítomnosti, nebo nepřítomnosti báze a v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla za získání pyrazolof 1,5-aJpyridinového derivátu 1. Reakční teplota bude obvykle od -20 do 150 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně sc uvádí tetrahydrofuran, diethylether, 1,2 dichlorethan, dichlormethan. chloroform, acetonitril, ethanol. methanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné něho jako směsná rozpouštědla. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. io a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvadi triethylamin, Ν,Ν-diizopropyiethylamin, 44dimethylamino)pyridin, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně.
Schéma 5 postupu přípravy
Stupeň A: Nitroderivát nebo nitrosoderivát 8 může reagovat s kovem (prášek) za získání 3-aminopyrazoloJ,5-a]pyridínového derivátu II. Reakční teplota bude obvykle od -10 do 150 °C. Reakce se může provést buď v přítomnosti, nebo nepřítomnosti kyseliny a s nebo bez
2o rozpouštědla. Pokud se použije kyselina, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobně. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí methanol, ethanol, ii- butanol, tetrahydrofuran, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Jako kov (prášek) se může použít zinek, železo, SnCl·, NiCl· nebo podobně.
Stupeň B: 3-Amiopyrazolo[l,D-ajpyridinový derivát 11 se může podrobit reakci stejným způsobem jako ve stupni A schématu 4 shora a po chránění aminoskupiny se získá sloučenina 12.
Stupeň C: Halogenovaná sloučenina 12 se může podrobit křížové kopulaení reakci za použití palladiového katalyzátoru stejným způsobem jako ve stupni B schématu 2 shora s získá se sloučenina 9.
- 24 CZ 301491 B6
Schéma 6 postupu přípravy
(9) nebo (12)
Stupeň A: Derivát karboxylové kyseliny 13 a azidační činidlo (například difenylfosforylazid (DPPA)) mohou reagovat v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo neprítom5 nosti báze pri teplotě od -70 do 250 °C za vzniku derivátu azidu kyseliny a tento derivát azidu kyseliny sc zahřívá na 0 až 250 °C k přesmyku, jako je Curtiusuv přesmyk, za získání izokyanátu v systému a poté následuje reakce s terč-butanolem nebo podobně za získání 3-aminopyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu (9 nebo 12) chráněného s karbamátovou skupinou, jako je /crc-butoxykarbonylová skupina (Boc). Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti io na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry, Výhodně se uvádí benzen, toluen, xylen, difěnylether, terc-butanol. tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, Ν,Ν di methylformamid a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Pokud se použije báze. bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí triethylamín, diizopropylethylamin. 4-(dimethvlamino)pyridin. pyridin a podobně. Pri alternativním způsobu přípravy derivátu azidu kyseliny se může derivát karboxylové kyseliny 9 konvertovat na chlorid kyseliny nebo na směsný anhydrid a dále podrobit azidační reakci (například azidem sodným, trimethylsilylazidem, atd.), za získání derivátu azidu kyseliny. Cílová sloučenina (9 nebo 12) se také může získat Hofmannovým přesmykem nebo
Schmidtovým přesmykem.
Schéma 7 postupu přípravy
ου os) o)
Stupeň A: Sloučenina 12 se může alkylovat stejným způsobem jako ve stupni B schématu 4 za získání sloučeniny 13.
Stupeň B: U sloučeniny 13 může být odstraněna chránící skupina za použití stejného způsobu jako ve stupni C schématu 4 a získá se sloučenina 14.
- 25 CZ 301491 B6
Slupeň C; Sloučenina 14 se muže alkylovat nebo acylovat stejným způsobem jako ve stupni D schématu 4 za získání sloučeniny 15.
Stupeň D: Sloučenina 11 se může alkylovat stejným způsobem jako ve stupni E schématu 2 za získání sloučeniny 15.
Stupeň E; Sloučenina 15 se může křížové kopulovat za použití komplexu palladia nebo podobné stejným způsobem jako ve stupni B schématu 2 za získání sloučeniny I.
Schéma 8 postupu přípravy
Stupeň A
R3-!-►
R1eS R R1cS NO2 (18)
(17)
Stupeň A: Sloučenina 19 se může získat podle metody popsané v Heteroeyeies, 1977, 6, 379. Konkrétně, sloučenina 17 může reagovat se sloučeninou 18 za získání sloučeniny 19.
Stupeň B: Sloučenina 20 se může získat redukcí sloučeniny 19 podle stupně D schématu 2.
Stupeň C; Sloučenina 21, mající aminoskupinu ve 3-poloze chráněnou, se může získat ze sloučeniny 20 podle stupně A schématu 4.
Stupeň D: Halogenovaná sloučenina 12' se může získat ze sloučeniny 21 s chráněnou aminoskupinou v poloze 3 zavedením halogenu do 7 polohy podle stupně A schématu 2.
Stupeň 8 —-->
(lsZ)
Stupeň A: Sloučenina f se může oxidovat za použití oxidačního činidla, jako je ///-chlorperbenzoová kyselina nebo podobné, buď v rozpouštědle, nebo bez rozpouštědla, za získání sulfoxidu P1. Reakční teplota bude normálně od -70 do 150 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určitě míry. Výhodně se uvádí aceton,
-26CZ 301491 B6 kyselina octová, kyselina trifluoroctová, dichlormethan, chloroform, benzen, nitromethan, methanol, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla, Jako oxidační činidla se uvádí m-chlorperbenzoová kyselina, trifluorperoctová kyselina.
bis(trimethylsilyl)peroxykyselina. jodistan sodný, oxid dusičitý, směs kyseliny dusičné a kyseliny sírové, kyselina chromová a podobně.
Stupeň B: Sulfoxid Isl se může oxidovat za použití oxidačního činidla, jako je kyselina w-ehlorperbenzoová nebo podobně, bud’ v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, za získání sulfonu f“. Reakční teplota bude normálně od -70 do 150°C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit ío v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí aceton, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, dichlormethan, chloroform, benzen, nitromethan, methanol, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Jako oxidační činidla se uvádí m-ehlorperbenzoová kyselina, kyselina chromová, oxid osmičelý, manganistan draselný is a podobně.
θ Stupeň A h2nt so3h (23)
Stupeň A: Ester 2-pyridy loctové kyseliny 22 a hydroxylamin-O-sulfonová kyselina 23 mohou reagovat v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze a v rozpouštědle za získání 2-hydroxypyrazolo[ 1,5- ajpyridinového derivátu 24. Reakční teplota bude obvykle od 0 do 100 °C. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozích materiálech, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí aceton, kyselina octová, methanol, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla.
Stupeň B: 2-Hydroxypyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 24 může reagovat s alkylačním činidlem buď v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, za získání so sloučeniny 25. Reakční teplota bude obvykle od 0 do 100 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí aceton, methanol, voda, a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Jako alkylační činidla se uvádí kyselina dimethylsírová, alkylhalogenidy, diazomethan, trimethylsilyl35 diazomethan nebo podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, triethylamin a podobně.
Stupeň C; Sloučenina 25 se může použít k získání sloučeniny 26 stejným způsobem jako ve stupni A schématu 2.
Stupeň D: Sloučenina 26 se může použít k získání sloučeniny 8' stejným způsobem jako ve stupni C schématu 2.
-27CZ 301491 B6
Schéma 11 postupu přípravy
Stupeň A: V tomto stupni se konvertuje odštěpující se skupina Lev substitující 7-polohu nebo ? N-atom ve 3-poloze pyrazolo[l,5-alpyridinového derivátu představovaného obecným vzorcem
Ial nebo obecného vzorce Ihl na žádaný substituent Rar nebo R:r. Mohou se použít následující reakce.
[1] Pyrazolo[l,5-ajpyridinový derivát představovaný obecným vzorcem E1 nebo Ihl se může id zahřívat a reagovat se sloučeninou kyanidu kovu, jako je kyanid měďný, kyanid zinečnatý s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalyzátoru za získání pyrazoloÍl,5-a]pyridinového derivátu představovaného obecným vzorcem E2 nebo Ih2.
Reakční teplota bude obvykle od 40 do 250 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a neni nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci is a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry'. Výhodně se uvádí N,N-d imethy lformamid, t -methyl-2-pyrrolidinon, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, tetrahydrofuran, 1,4 -dioxan, pyridin, ehinolin a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Pokud se použije katalyzátor, bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezen, pokud neinhibuje reakci, výhodně se uvádějí crownethery jako 18-crown-ó.
[2J Pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát představovaný obecným vzorcem E1 nebo obecným vzorcem I11 může reagovat s organickým derivátem kyseliny borité, organickým derivátem cínu nebo kyanidem kovu, jako je kyanid měďný, kyanid zinečnatý nebo kyanid draselný
-28CZ 301491 B6 v přítomnosti komplexu palladia nebo niklu, v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, za získání pyrazolo[l,5-ajpyridinového derivátu představovaném obecným vzorcem F2 nebo obecným vzorcem Ih2. Reakční teplota bude obvykle od 0 do
150 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí N,N--dimethylformamid, l-methyl-2-pyrrolidinon, t,3-dimethy 1-2imidazolidinon, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan, benzen, toluen, xylen, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Jako příklady komplexu palladia nebo niklu se uvádějí Pd(PPh3T, Pd(OAc)VPPhi, Pd->(dba)3, PdCl·, io PdCb(dppf), Ni(dpp)3Cb a podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí uhličitan draselný, uhličitan sodný, fluorid česný, fluorid draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid bamatý, triethyl amin a podobně. Zkratka dba znamená dibenzylidenaceton.
Schéma 12 postupu přípravy
Stupeň A: Stupeň zahrnuje odstranění skupiny Rvl ze sloučeniny představované obecným vzorcem Ia\ majícím YR'1, kde Rxl je pokládána za chránící skupinu, za podmínek pro odstranění této chránící skupiny. Například, jestliže je YRxl C] 6 alkoxyskupina, tato skupina může reagovat s činidlem pro odstranění chránící skupiny, jako jc bromid boritý, buď v rozpouštědle, nebo bez rozpouštědla, za získání sloučeniny obecného vzorce la4. Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti činidla pro odstranění chránící skupiny. Pokud se toto Činidlo pro odstranění chrámci skupiny použije, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. Výhodně se uvádí bromid boritý, jodtrimethylsilan, diethyletherát fluoridu boritého, kyselina chlorovodíková a podobně. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí chloroform, dichlormethan, acetonitril, ethylacetát, methanol, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla.
Tento stupeň také zahrnuje odstranění skupiny Rxl, považované za chránící skupinu, když Y je NRynebo S(O)n.
Stupeň B: Například sloučenina představovaná obecným vzorcem T4 mající fenolovou hydroxylovou skupinu může reagovat s alky lačním činidlem (například substituovaným alkvlhalogenidem) buď v přítomnosti, nebo v nepřítomnosti báze a v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, za získání sloučeniny obecného vzorce F5 mající zavedenou skupinu RT Reakce se provede buď v rozpouštědle, nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, N.N diinethyiformamid. dimethylsulfoxid.
-29CZ 301491 B6 aceton, ethanol, methanol, voda a podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislostí na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan česný, hydroxid draselný, hydroxid sodný a podobně. Reakění teplota bude obvykle -70 až 200 °C.
Při alternativní metodě se může použít případně substituovaný derivát alkoholu, který reaguje Mitsunobuovou reakcí v přítomnosti azosloučeniny, jako je diethylazodikarboxylát, a organické sloučeniny fosforu, jako je triethylfosfin. v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, při teplotě od -70 do 100 °C za získání sloučeniny představované obecným vzorcem lilí, mající zavedenou o skupinu Rv. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether a podobně.
Tento stupeň také může zahrnovat zavedení substituentů vhodnými reakcemi pro zavedení 5 substituentů, když Y je NRy nebo S(O)n.
Schéma 13 postupu přípravy
(1°) (f01) o Stupeň Λ: Sloučenina Iw mající hydroxylovou skupinu chráněnou benzoátovou skupinou nebo podobně, na substituentů RW) na atomu dusíku v poloze 3 se může podrobit reakci k odstranění chrámci skupiny za získání sloučeniny l()l mající hydroxylovou skupinu na substituentů Róí) na atomu dusíku ve 3-poloze. Reakce se může provést bud’ v přítomnosti, nebo nepřítomnosti činidla odstraňujícího chránící skupinu. Pokud se toto činidlo použije, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhliěitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný a podobně. Reakce se také může provést v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Pokud se použije rozpouštědlo, není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí methanol, ethanol, «-butanol, voda a podobně, o Reakční teplota bude obvykle od 0 do 200 °C. Pokud se použije jako chránící skupina jiná skupina než benzoátová skupina (například methoxymethyi, benzyl, acetyl a podobné), odstranění chránící skupiny se provede za použití činidla vhodného pro tuto skupinu.
- 30 CZ 301491 B6
Schéma 14 postupu přípravy
Stupeň A: Sloučenina 12 nebo 15 může reagovat s derivátem esteru kyseliny borité, jako je tricthoxyboran, nebo s halogenovanou sloučeninou cínu, jako je trimethylcínchlorid, buď s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla, načež se použitím organické sloučeniny lithia, jako je N-butyllithium převede atom halogenu na anion, za získání organického derivátu kyseliny borité nebo organického derivátu cínu, představovaných obecným vzorcem 27 nebo 28. Reakční teplota bude obvykle od -100 °C do teploty místnosti. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud io rozpouští výchozí materiál do určitě míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, N-hexan, N-pentan ajejich směsi. Použitá organická sloučenina lithia se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu nebo rozpouštědle. Výhodně se uvádí N-butyllithium, .Víď-butyllithium, rerc-butyllithium a podobně. Použitý ester kyseliny borité se bude také lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle a podobně. Výhodně se uvádí trimethoxyboran, triethoxy15 boran, triizopropyloxyboran a podobně. Organická sloučenina cínu sc bude podobně lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. Výhodně se uvádí trimethylcínchlorid, tributy Icínchlorid, tributy Icínbromid a podobně. Místo použití organického lithného činidla se může organický derivát kyseliny borité nebo organický derivát sloučeniny cínu představované obecným vzorcem 27 nebo 28 získat reakcí Grignardova činidla, které se konvertuje z halogenidu za použití kovového hořčíku a esteru kyseliny borité, diboranové sloučeniny nebo halogenovaného organického činidla cínu buď v rozpouštědle, nebo bez rozpouštědla.
Alternativní metoda spočívá vtom, že se sloučenina 12 nebo 15 může podrobit kopulační reakci s diboranem, jakoje bis(pinakoláto)diboran, nebo organická sloučenina cínu, jako je hexamethyl25 dicín IV, v přítomnosti Pd katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfm) palladium(O) v přítomnosti nebo nepřítomností báze a v nebo bez rozpouštědla, za získání organického derivátu kyseliny borité nebo organického derivátu cínu, představované obecným vzorcem 27 nebo 28. Reakční teplota bude obvykle od 0 do 200 °C. Rozpouštědlo, pokud se použije, se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodné se používá dioxan, toluen, 1,2dimethoxyethan ajejich smčsi.
Stupeň B: Sloučenina 27 nebo 28 se může podrobit kopulační reakci stejným způsobem, jako ve stupni B schématu 2 shora, za získání sloučeniny 9 nebo I.
.55
-31 CZ 301491 Bó
Schéma 15 postupu přípravy
R
Ar
Ar (i') (i)
Stupeň A: Pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát Γ může reagovat s arylhalogenidem (například hrombenzenem) nebo heteroarylhalogenidem (například 2-brompyridinem) v přítomnosti nebo nepřítomnosti organické sloučeniny fosforu, jako je tri-Zw-butylfosfin, a v přítomnosti Pd katalyzátoru, jako je Pd2(dba)-i, kde R6 je arylová nebo heteroarylová skupina. Reakční teplota bude normálně od 0 do 250 °C. Reakce se muže provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Rozpouštědlo, pokud se použije se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí toluen, xylen, mesitylen, tetrahydrofuran, diethylether, 1.2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla, Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí Zerc-butoxid sodný, /ere-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan bamatý, uhličitan česný a podobně. Jako organické sloučeniny fosforu, které se mohou použít, se uvádějí tri-tere-butylfosfin, 2,2'- bis(difenylfosťin)-1,1 binaftyl, di-Zcrcbutyl-σ bifenylfosfín a podobně. Jako Pd katalyzátor}' se mohou použít dichlorbis(tri- o-tolylfostln)palladnatý komplex, tetrakis(trifenylfosfin)palladiurn, Pd;(dba)3, Pd2(dba)3CHCh, Pd(OAc)3, PdCL(PPhi)2 a podobně.
Reprezentativní schémata pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle předkládaného vynálezu jsou popsána shora, ale výchozí sloučeniny a činidla používaná pro přípravu sloučenin podle vynálezu mohou také tvořit soli nebo hydráty, které se budou lišit v závislosti na výchozích materiálech a použitém rozpouštědle, ale tyto nejsou nijak zvlášť omezeny, pokud neinhibují reakci. Použitá rozpouštědla se také liší v závislosti na výchozích materiálech a činidlech a nejsou nijak zvlášť omezena, pokud neinhibují reakci a rozpouštějí výchozí materiály v určité šíři. Pokud se sloučenina podle předkládaného vynálezu získá jako volná sloučenina, může se použít obvyklá metoda na její konverzi na sloučeninu obecného vzorce I. Různé izomery (například geometrické izomery' a optické izomery, rotační izomery, stereoizomery a tautomery, založené na asymetrických atomech uhlíku) sloučeniny obecného vzorce I se mohou čistit a izolovat za použití obvyklých separačních způsobů, jako je rekrystalizace, metody diastereomemích solí, enzymatické separační metody a chromatogratlcké metody (například chromatograťie na tenké vrstvě, sloupcová chromatografíe, plynová chromatografíe, atd.).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu představované obecným vzorcem I a jejich soli vykazují vynikající antagonismus vůči receptorům CRF a zejména receptoru CRFI a rovněž nízkou toxicitu a vysokou bezpečnost, a jsou proto užitečné jako léčiva. Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli se mohou použít jako antagonisty receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF) a antagonisty receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRE)-1 nebo antagonisty receptoru uvolňujícího kortikotropin (CRF)-2.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu ajejich soli se mohou použít k získání farmaceutických prostředků (formulací) jako (i) terapeutická nebo profylaktieká činidla pro nemoci spojené s faktorem uvolňujícím kortikotropin (CRF). (ii) terapeutická nebo profylaktieká činidla pro depresi, depresivní syndrom, mánii, úzkost, generálizovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, fóbii, obsesivnč kompulzivní poruchu, posttraumatiekou stresovou poruchu, Tourettův syndrom, autismus, afektivní poruchu, dystymii, bipolámí poruchu, cyklotymní osobnost nebo schizofrenii, iii) terapeutická nebo protylaktická činidla pro depresivní symptomy, jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí nebo poporodní deprese, i v) terapeutická nebo profy laktická činidla pro peptický vřed. syndrom s dráždivého tračníku, vředovou colitis, Crohnovu nemoc, diarrheu, konstipaci, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže a zvracení z nervozity, v) terapeutická nebo profylaktieká činidla pro Alzheimerovu nemoc, senilní demenci Alzheimerova typu, neurodegenerativní onemocnění multiinfarktovou demenci, senilní demenci, anorexia nervosa, zvýšenou chuť k jídlu, obesitu, diabetes, závislost na alkoholu farmakofilti, symptomy při odvykání na léčiva, io alkoholové abstinenční příznaky, poruchy spánku, insomnii, migrénu, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolanou bolest hlavy, ischemické neurální poškození, excitotoxické neurální poškození, mrtvici, progresivní supranukleámí obrnu, amyotrofíekou laterální sklerózu, roztroušenou sklerózu, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální dwarťísmus, epilepsii, úrazy hlavy, úrazy míchy, eheirospasmus, spasmický tortikolis, cervikobrachiální synd15 rom, primární glaukom, Menierův syndrom, autonomickou poruchu rovnováhy, alopecii, neurózu, hypertenzi, kardiovaskulární poruchy, tachykardii, městnavé srdeční selháním hyperventilační syndrom, astma bronchiale, apneusis, syndrom náhlé smrti novorozence, zánět, bolest, alergii, impotenci, menopauzální potíže, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovinu, HIV infekci související s imunitní dysfunkcí, imunitní dysfunkce související se stresem, hemoragieký stres. Cushingův syndrom, poruchy štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalii, inkontinenci a osteoporózu.
Léčba nebo prevenee nemoci spojené s receptory' faktoru uvolňující kortikotropin (CRF) je také možná jedním nebo násobným podáním terapeuticky účinné dávky sloučeniny podle vynálezu nebo její soli pacientovi s nemocí spojenou s receptory CRF.
Sloučeniny představované obecným vzorcem I podle předkládaného vynálezu a jejich soli nebo hydráty se mohou použít přímo nebo ve směsi s obecně známými farmaceuticky přijatelnými nosiči a mohou být formulovány známými způsoby. Jako výhodné dávkové formy se zde uvádějí tablety, prášky, jemné částice, granule, povlečené tablety, kapsle, simpy, pastilky, inhalační prostředky, čípky, injekce, masti, oční masti, oční kapky, nosní kapky, ušní kapky, kasičky, omyvadla a podobně. Pro formulace podle vynálezu se mohou použít jakékoliv obvyklé excipienty, pojivá, dezintegrační činidla, lubrikanty, barviva, korekční povlaky, a je-li to nezbytné, stabilizátory, emulgátory, činidla usnadňující absorpci, povrchově aktivní činidla, upravovače pH, konzervační činidla, antioxidační činidla nebo podobně, v kombinaci s různými složkami, které jsou obvykle používány jako výchozí materiály pro farmaceutické formulace.
Jako takové složky se zde mohou uvést živočišné nebo rostlinné oleje, jako je sojový olej. hovězí lůj a syntetické glyceridy; uhlovodíky, jako kapalný parafín, skvalan a pevný parafin, esterové oleje, jako oktyldodecylmyristát a izopropylmyristát; vyšší alkoholy, jako cetostearylalkohol a behenylalkohol; silikonové pryskyřice; silikonové oleje; povrchově aktivní látky, jako estery polyoxyethylenovýeh mastných kyselin, estery polyoxyethylen-sorbitanu a mastných kyselin, polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej a blokový kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylenu; ve vodě rozpustné polymery, jako hydroxyethylcelulóza, polyakrylová kyselina, karboxyvinylový polymer, polyethylenglykol. polyvinylpyrrolidon a methylcelulóza; nižší alkoholy, jako ethanol a izopropanol; vícemoené alkoholy, jako glycerin, propylenglykol, dipropylenglykol a sorbitol; cukr), jako glukóza a sacharóza; anorganické prášky, iako anhydrid kyseliny křemičité a křemičitan hlinitý; čištěná voda a podobně. Příklady exeipientů, které se mohou použít, zahrnuj i laktózu, kukuřičný Škrob, měkký bílý cukr, glukózu, manitol. sorbit, krystalickou celulózu a oxid křemičitý; příklady pojiv, která se mohou použít, zahrnují polyvinylylkohol, polyvinylether, methylcelulózu, ethylcelulózu, arabskou gumu, tragakant, želatinu, šelak, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, blokový polymer polypropylenglykol/polyoxyethylenu a meglumin, citrát vápenatý dextrin, pektin a vápenatá sůl karboxymethylcelulózy; příklady dezintegračníeh činidel, která se mohou použít, zahr55 nují škrob, agar, želatinový prášek, krystalickou celulózu, uhličitan vápenatý, dextrin, pektin a
- jj CZ 301491 B6 vápenatou sůl karboxyethylcelulózy; příklady lubrikantů, které se mohou použít zahrnují stearát horečnatý, mastek, polyethylenglykol, oxid křemičitý a hydrogenované rostlinné oleje; příklady barviv. která se mohou použít, zahrnují jakákoliv barviva. která jsou schválená pro použití v léčivech; příklady korigujících povlaků, které se mohou použít zahrnují kakaový prášek, menthol. aromatické prášky, mentolový olej, borneol a práškovou skořici; a příklady antioxidantů, které se mohou použít, zahrnují ty antioxidanty, které byly schváleny jako přísady pro léčiva, jako je kyselina askorbová a tokoferol.
Formulace pro orální podávání se mohou připravit kombinací sloučeniny podle předkládaného io vynálezu nebo její soli s excipientem, je—ii to žádoucí, přidá se pojivo, dezintegrační činidlo, íubrikant, barvivo, činidlo pro korekci povlaku nebo podobně a formováním prášku, jemných částic, granulí, tablet, povlečených tablet, kapslí, atd. známými způsoby.
Tablety nebo granule mohou být ovšem také, pokud to je nezbytné, povlečeny cukrovým i? povlakem, želatinovým povlakem nebo jiným typem povlaku.
V případě kapalné formulace, jako je sirup, injekce, oční kapky nebo podobně, obvykle se pri formulaci může použít, pokud toje nezbytné, činidlo upravující pH, solubilizér, ionizační činidlo nebo podobně a rovněž solubilizační činidlo, stabilizátor, pufr, suspenzační činidlo, antioxidant, atd. V případě kapalné formulace může být tato formulace lyofílízována a injekce se může podávat intravenózně, subkutánně a intramuskulámě. Jako výhodné příklady suspenzačních činidel se uvádějí methylcelulóza, polysorbát 80, hydroxyethylcelulóza, arabská guma, tragakantový prášek, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyoxyethylensorbitanmonolaurát a podobně; jako výhodné příklady solubilizačních činidel se mohou uvést polyoxyethylenový hydrogeno2? váný ricinový olej, polysorbát 80, nikotinamid, polyoxyethylensorbitanmonolaurát a podobně; jako výhodné příklady stabilizačních činidel se mohou uvést siřičitan sodný, metasiričitan sodný, ether a podobně; a jako výhodné příklady konzervačních činidel se mohou zmínit methy Iparoxybenzoát, ethylparoxybenzoát, kyselina sorbová, fenol, kresol, chlorkresol a podobně.
Zde neplatí žádné omezení, pokud se týká způsobu přípravy externího činidla, může se použít jakákoliv obecná metoda. Jako základní materiály se mohou použít jakékoliv suroviny obvykle používané v léčivech, kvaziléčivech, kosmetice nebo podobně a jako příklady těchto surovin se mohou uvést živočišné a rostlinné oleje, minerální oleje, esterové oleje, vosky, vyšší alkoholy, mastné kyseliny, silikonové oleje, povrchově aktivní látky, fosfolipidy, alkoholy, vícemocné alkoholy, ve vodě rozpustné polymery, jíly, čištěná voda a podobně, s přídavkem regulátorů pH, antoxidantu, chelatačních činidel, antiseptických činidel a fungicidů, barviv, aromátů a podobně, pokud toje nezbytné. Rovněž, pokud toje nezbytné, mohou být zahrnuty složky indukující diferenciaci nebo ostatní složky, jako jsou cirkulační promotéry, mikrobicidy, antiílogistická činidla, buněčné aktivátory; vitaminy, aminokyseliny, zvlhčovadla, keratolytická činidla a podobně.
4(1
Léčivé formulace obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich soli nebo hydráty jako účinné složky jsou účinné pro léčbu nebo prevenci savců (například lidí, myší, krys, morčat, králíků, psů, koní, opic, atd,) a zejména pro léčbu nebo prevenci nemocí u lidí.
Ačkoliv se dávka léčiva podle předkládaného vynálezu bude lišit v závislosti na vážnosti symptomů u pacienta, věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, dávkové formě, typu soli, citlivosti na léčivo a specifický typ nemoci, atd.. obvyklá dávka u dospělého člověka bude v rozsahu od okolo 30 pg do 10 g, výhodně od 100 pg do 500 mg, výhodněji od 100 pg do 100 mg denně v případě orálního podání nebo okolo 1 až 3000 pg/kg a výhodně okolo 3 až 1000 pg/kg v případě injekce, pří5(i čemž dávka se podá najednou neboje rozdělena do několika dávek během dne.
- 34 CZ 301491 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující produkční příklady, příklady a testovací příklady slouží pouze pro účely ilustrace předkládaného vynálezu a v žádném případě neomezují sloučeniny podle vynálezu. Pro odbor5 nika je zřejmé, že mohou být připojeny různé modifikace mimo tyto příklady, které spadají do rozsahu nároků předkládaného vynálezu, s cílem maximalizovat účinky předkládaného vynálezu a takové modifikace spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu.
ío Produkční příklad 1 2-{ 1 -Butyny l)pyridin
Po rozpuštění ž brotnpvndinu (50 g) v diethylaminu (500 ml) a přidání dichlorbis(trifenyI15 fbsfin)palladnatého komplexu (2,2 g) a jodidu měďného (0,3 g) se směs míchá při teplotě místnosti 4 hodiny, přičemž se přivádí plynný 1-butyn (100 g). Po probublání dusíku se provede extrakce ethylacetátem. Nerozpustná část se odfiltruje přes celit a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (35 g) se získá z «-hexanu .ethylacetátu (5: i) ve formě hnědého oleje.
lH NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,26 (t, J - 7.6 Hz, 3H), 2,45 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 7,16-7,20 (rn, lil), 7,35-7,38 (m, IH), 7,59-7,63 (m, IH), 8,53-8,54 (m, ÍH).
Produkční příklad 2
2—Ethy 1 pyrazolof 1,5- a] py rid i n to Po rozpuštění 2f1-butynyl)pyridinu (12,8 g) v dichlormethanu (60 ml) se přidá po kapkách a za chlazení ledem O-mesitylensulfonylhydroxylamin (referenční dokument; Synthesis, 1997, 1) (20 g) v dichlormethanu (132 ml) a směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. K reakční směsi se přidá diethylether (2 l). aby došlo k vy srážen i krystalů, které se seberou tlltrací a po sušení za sníženého tlaku se získá N- amino-2 (l -butynyOpyridinium-mesitylensulfonát (12,6g) jako bezbarvé krystaly.
6.1 g části získaného N-amino-2-{l-butynyl)pyridiniummesitylensulfonátu se rozpustí v tetrahydrofuranu (600 ml), při teplotě místnosti se přidá terc-butoxid draselný (3,55 g) a směs se intenzivně míchá 30 minut. Po přidání ledové vody k reakční směsi se provede extrakce sethyl4o acetátcm. Vodná vrstva se opět extrahuje s ethylacetátem, nerozpustná část se odfiltruje přes celilo vy filtr a organické vrstvy se spojí a promyjí se solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu ze směsi n-hexanbutylacetátu (10:1) jako světle žlutý olej.
'11 NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1.36 (t. J - 7,6 Hz, 3H), 2,86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6,30 (s, IH).
6,65 (ddd, J = 1,6, 6,8, 6,8 liz, IH), 7,04 (ddd, J = 1,2, 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,41 (ddd, J - 1,2. 1.2. 8,8 Hz, IH), 8,37 (ddd, J - 1,2, 1.2, 6,8 Hz. IH).
Produkční příklad 3
7-Brom-2 ethyl pyrazolof 1,5 a] py rid in
Po rozpuštění 2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyrídinu (80 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) se přidá po kapkách a při teplotě -78 °C pod proudem dusíku roztok n-butyllithia v hexanu (1,6M: 0,58 ml)
- 35 CZ 301491 Bó a směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá roztok 1,2-dibrom-l,1,2,2· tetrachlorethanu (196 mg) v tetrahydrofuranu (0.5 ml) a míchání pokračuje po dobu 30 minut. Teplota reakční směsi se zvýší na teplotu místnosti, přidá se voda, následuje extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (90 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu {20:1) jako světle hnědý olej.
]H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1.36 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 2,93 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 6,49 (s, IH), io 6,94 (dd, j = 7,2, 8,4 Hz, IH), 6,99 (dd, j - i,6, 7,2 Hz, iH), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, IH).
Produkční příklad 4
7-(2,4-DÍchlorfenyl-2-ethylpyrazolo[ 1.5- a]pyridin
Po rozpuštění 7-brom-2-ethylpvrazolo[l,5-ajpyridinu (300 ml) v ethanolu (2 ml) a toluenu (4 ml) se přidá 2,4-dichlorfenylboronová kyselina (508 mg), komplex tetrakis(trifenylťosfin)palladia (0) (154 mg) a 2M vodný uhličitan sodný (1,33 ml) a směs se zahřívá a míchá při 80 °C ?o pod proudem dusíku po dobu 3 hodin, K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (380 mg) se získá ze směsi n--hexan;ethylacetátu (100:1) jako světle žlutý olej, ’H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2.82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,42 (s, IH), 6,64 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,38 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,51 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, IH), 7,55 (d. J = 2,0 Hz, IH).
Produkční příklad 5
7H2,4-Dichlorfenyl)-2“€thyl-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyrÍdin
Po rozpuštění 7-(2,4-dichlorťenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridinu (280 mg) v acetonitrilu (20 ml) se přidá čtyřikrát v 30 minutových intervalech za míchání a chlazení ledem nitroniumtetrafluorborát (255 mg). Reakční směs se přidá do ledové vody, provede se extrakce ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na to silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (115 mg) se získá ze směsi /7-hexan:ethylacetátu (20:1) jako žluté krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,30 (t, J = 7,6 Hz. 3H). 3,15 (q. J - 7,6 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 1,6. 7,2 Hz, IH), 7,43 (d, J - 1,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 1,2 Hz, IH), 7,70 (dd, J - 7.2, 8.8 Hz, IH), 8,44 (dd, J- 1,6, 8,8 Hz, IH).
Produkční příklad 6
5o 7-Brom -2-ethyl-3-nítropyrazolo[l,5-a]pyridin
Po rozpuštění 7-brom-2-ethylpyrazolo[l,5 a]pyridinu (1,1 g) v acetonitrilu (20 ml) se přidá za chlazení ledem nitroniumtetrafluorborát (1,3 g) a míchání pokračuje 30 minut. Reakční směs se přidá do ledové vody, provede se extrakce ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a solankou.
Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku,
- 36 CZ 301491 B6 zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu {670 mg) se získá ze směsi «-hexan:ethv(acetátu (10:1) jako žluté krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 1,42 (f, J = 7,6 Hz, 3H), 3,27 (q, J - 7.6 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 1.2, 5 7,6 Hz, IH), 7,50 (dd, J - 7.6, 8,8 Hz, IH), 8,38 (dd, J 1,2, 8,8 Hz, IH).
Produkční příklad 7 io 7-(2-Chlor-^l-methoxy feny l)-2-ethy 1-3--nitropyrazolo[l,5-a]pyridin
Po rozpuštění 7-brom-2 -ethyl-3-nitropyrazolo[l ,5-a]pyridinu (100 mg) v 1,2-diinethoxyethanu (6 ml) a vodě (1 ml) se přidá 2-chlor-4-methoxyťenylboronová kyselina (138 mg), komplex tetrakisf tri feny lfosťinjpal lad ia (0) (86 mg) a oktahydrát hydroxidu bamatého (233 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin pod proudem dusíku. K reakční směsi se přidá voda a provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou v uvedeném pořadí. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (90 mg) se získá ze směsi «hexanethylacetátu (30:1) jako žluté krystaly.
!H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 1,30 (t, J “ 7,6 Hz, 3H), 3,15 (q, J - 7.6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). 6,96 (dd, J - 2.4, 8,4 Hz, IH). 7,07 (dd, .1 = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d. J = 8,4 Hz, IH), 7,68 (dd, J ~ 7.2, 8.8 Hz, IH). 8,40 (dd, J - 1,6. 8,8, IH).
Produkční příklad 8
2-Ethyl-4-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin
Po přidání dichlorbis(trifenylfosfin)palladnatého komplexu (671 mg) a jodidu měďného (91 mg) k roztoku 2-brom-3 methoxypvridinu (18,0g) v diethylaminu (250 ml) se reakční směsí probublává při teplotě místnosti 1-butyn (15,5 g) a směs se míchá 20 hodin. Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, K získanému zbytku se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem, extrakt se promyje solankou a suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (500 g) a 2-{l-butynyl)-4-methoxypyridin (10,0 g) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (2:1) jako hnědý olej.
to K roztoku získaného 2-( l-butynyl)-4-rnethoxypyridinu (10,0 g) v dichlormethanu (i00 ml) se přidá po kapkách roztok O-mesitylensulťoiiylhydroxylaminu (16,0 g) v dichlormethanu (100 ml) při teplotě 0 WC a směs se mícha I hodinu. K reakční směsi se přidá diethylether (250 ml) avysrážená pevná látka se filtruje odsátím a po vysušení se získá N-amino-2-{l-butynyl}-4methoxypyridiniummesitylensulfonát jako bílá sůl (20,7 g).
íerc-Butoxid draselný (1!, 1 g) se přidá k roztoku N-amino-2-(l ~butynylM-methoxypyridiniummesitylensulfonátu (20,7 g) v tetrahydrofiiranu (300 ml) a N.N-dimethylformamidu (15 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Za chlazení ledem se přidá voda a provede se extrakce s ethylacetátem, extrakt se promyje solankou a po sušení nad síranem horečnatým se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografíi na silikagelu (200 g) a sloučenina uvedená v názvu (6,44 g) se získá ze směsi «-hexanethylacetátu (3:1) jako žlutý olej.
Ή NMR (400 MHz, CDCl.,) δ 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,84 (q, J = 7.6 Hz, 211), 3,93 (s, 3H),
6,32 (d. J = 7,7 Hz, 1H), 6,42 (s, IH), 6.57 (t, J = 7.5 Hz, IH), 8,03 (dd, J = 0,7, 7,0 Hz, 1H).
-37·
Ol 301491 Β6
Produkční příklad 9
7-Brom~2-ethyM-methoxypyrazolo[l.5-a (pyridin « Butylhthium (1,31 ml) se pomalu po kapkách přidá při teplotě -78 °C k roztoku 2-ethyMmethoxypyrazolo[l,5-ajpyridinu (303 mg) v tetrahydrofuranu (15 ml). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny, přidá se 1,2-dÍbromethan (0,18 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu. Přidá se nasycený vodný chlorid amonný, provede se extrakce s ethylacetátem, extrakt se í0 promyje solankou a suší se nad síranem hoieč natým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (282 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (5:1) jako bezbarvý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCf) á 1,35 (t, J ~ 7,7 Hz, 3H), 2,91 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 15 6,28 (dj-8,1 Hz, IH), 6,61 (s, 1H). 6,85 (d, J = 8,1 Hz, IH).
Produkční příklad 10
7 Brom--2-ethy l-4-methoxy-3-nitropyrazolof 1,5 -a] py r id i n
Po přidání nitroniumtetrafluorborátu (176 mg) k roztoku 7-brom-2 -ethyl 4-methoxypyrazolo[ l,5-a]pyridinu (282 mg) v acetonitrilu (20 ml) při teplotě 0 °C se směs míchá 20 minut. Po skončení reakce se přidá voda a provede se extrakce s ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyce25 ným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (159 mg) se získá ze směsi w-hexamethylacetátu (3:1) jako žluté krystaly.
'll NMR (400 MHz, CDC1,) δ 1,39 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 3,13 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7,19 (d, .1 = 8.3 Hz, IH).
Produkční příklad 11
2-fthyI 4 methoxy 7 (2 methoxy—4,6-dimethylfcnyl)-3 nitropyra/ohý 1,5-ajpyridin
Po přidání 4.6-dimethyl-2-mcthoxyfenylboronové kyseliny (191 mg), oktahydrátu hydroxidu barnatého (334 mg) a komplexu tetrakis(trifenyIfosfin)palladia (0) (123 mg) k roztoku 7 brom40 2-ethyl-4-methoxy-3-nitropyrazoloLl,5-aJpyridinu (159 mg) ve směsi diethyletheru ethylenglykolu (15 ml) a vody (7.5 ml) se směs zahřívá na 80 'C po dobu 30 minut. Přidá se voda, provede se extrakce s ethylacetátem, extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou a suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (185 mg) se získá ze směsi «-hexan:ethylacetátu (5:1) jako žluté krystaly.
'II NMR (400MHz, CDC1.0 δ 1,24 (t, J - 7.5 Hz, 3H), 1.98 (s. 3H), 2,40 (s, 3H), 2,99 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,68 (s, IH), 6,81 (d, J = 8.1 Hz, lil), 6,90 (d.J-8,1 Hz, IH).
Produkční příklad 12 ie.rc Butyl-N-l2-mcthylthiopyrazolo[ 1,5-a}pyridin-3-yIjkarbamát s 5
-38CZ 301491 B6
2-Methylthio-3-nitropvrazolo[l,5-a]pyridin (referenční dokument: Heterocycies, 1977, 6, 379) (400 mg) se suspenduje v ethanolu (20 ml) a poté se přidá voda (10 ml), kyselina octová (2 ml) a zinkový prášek (800 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 30 minut.
Reakční směs se filtruje, k filtrátu se přidá voda, provede se extrakce s ethyl-acetátem a extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo koncentruje za sníženého tlaku a získá se 2-methylthiopyrazolo[ 1,5-ajpyridin s-ylamin jako surový produkt. Ten se poté rozpustí v dichlormethanu (5 ml), přidá se triethylamin (0.4 ml) a dále di-řerc-butyldikarbonát (625 mg) za chlazení ledem a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po přidání vody k reakční směsi io se provede extrakce ethylacetátem dvakrát a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (230 mg) se získá ze směsi «-hexan: ethyl acetátu (5:1) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCh) ó 1.53 (br s, 9H), 2,60 (s, 3H), 6,00-6,15 (m, IH), 6.69 (t, J = 6,8 Hz, IH), 7,11 (t, J - 8,0 Hz, IH), 7,40-7,50 (m, IH), 8,83 (d, J - 6.8 Hz. III).
Produkční příklad 13 /erc-Butyl-N- [7 jod 2 rnethylthiopyrazolof l.5-a]pyridin-3-yljkarbamát
Po rozpuštění /erc-butyl-N-[2-methylthiopyrazolo[1.5-a]pyridin-3-yl]karbarnátu (21,6 g) v tetrahydrofuranu (1 l) se přidá po kapkách při teplotě -78 °C a pod proudem dusíku roztok n-buty 1 lithia v hexanu (1,6M; 130 ml) a směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá roztok
1,2-dijodethanu (24 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný chlorid amonný a teplota se zvýší na teplotu místnosti, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu se získá ze směsi «-hexan :ethylacetátu (5:1) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,52 (s, 9H), 2,64 (s, 311), 6,02-6,10 (m, IH), 6,81 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,2, 7.2 Hz, 111), 7,42-7,50 (rn, IH).
Produkční příklad 14
7-Brom- 2 methoxypyrazolof 1,5 alpyridin
Roztok 2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridinu (7,15 g) [CAS č. 59942-88-0] v tetrahydrofuranu (140 ml) se ochladí na -78 °C pod proudem dusíku a poté se přidá po kapkách roztok «-butyllithia v hexanu (1,6M; 46 ml) a směs se míchá 30 minut. Při teplotě -78 °C se přidá po kapkách roztok l,2-dibrom-l,l,2,2-tetrachlorethanu (18,9 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a míchání pokračuje po dobu 1 hodiny. Po zvýšení teploty reakční směsi nateplotu místnosti a přidání vody se provede extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (7.1 g) se získá ze směsi «-hexan:ethylacetátu (50:1) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDClj) δ 4,03 (s, 311), 6,02 (s, IH), 6,91-6,97 (m, 2H), 7,31 (dd, J - 2,4, 7,6 Hz, IH).
-39CZ 301491 Bó
Produkční příklad 15 i í)
2-Mcthoxy-7-{2-methoxy 4,6-dimethy Ifeny 1}-3 -nitrosopyrazolof 1,5-aJ pyridin
Po rozpuštění 7-brom-2-methoxypyrazolo[l ,5-ajpyridinu (400 mg) v kyselině octové (4 ml) se přidá vodný roztok (2 ml) obsahující dusitan sodný (134 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a promyjí se vodou. Po rozpuštění získaného surového 7-brom-2-methoxy-3-nitrosopyrazolo[l,5-a]pyridinu bez dalšího čištění v 1.2—dimethoxy ethanu (40 ml) a vouč (20 ml) Sc přidá 4,6—diiiieíhyl—2—iiieuioxyíenylboiouová kyselina (475 mg), komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a oktahydrát hydroxidu bamatého a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu l hodiny. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem, organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií na sílikagelu a sloučenina uvedená v názvu se získá ze směsi /7-hexan;ethylacetátu (5:1) jako hnědý olej.
lH NMR (400 MHz, CDCf) δ 2,05 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,20 (s, 311), 6,70 (s, 1 li), 6,79 (s, IH), 6,08 (dd, J - 1,6, 7,2 Hz, IH), 7,80 (dd, J “ 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J - 1,6,
8,4 Hz, IH).
Produkční příklad 16
7-Brom -2 methoxypyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3--amin
Po rozpuštění 7-brom-2-methoxypyrazolo[ 1,5-aJpyridinu (1 g) v kyselině octové (10 ml) se přidá vodný roztok (5 ml) obsahující dusitan sodný (334 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. Po přidání ethanolu (60 ml) a vody (30 ml) k reakční směsi se přidá zinkový so prášek (1 g) a směs se zahřívá a míchá při 60 °C po dobu 30 minut. Nerozpustný zbytek se odfiltruje, přidá se voda a provede se reakce ethylacetátem. Po promytí organické vrstvy solankou, sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na sílikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (750 mg) ze směsi n hexan:ethylacetátu (3:1) jako hnědé krystaly.
'11 NMR (400 MHz, CDCI·,) δ 4.13 (s, 311), 6,78 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH). 6,81 (dd, J = 6,8. 8.4 Hz. IH), 7.24 (dd, J = 1,6, 8,4 I Iz, IH).
id Produkční příklad 17 /m.’-Butyl-N-(7-brom 2 methoxypyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl)karbamát
Po rozpuštění 7-brom-2-methoxypyrazolo|l,5-aJpyridin-3-aminu (810 mg) v dichlormethanu 45 (20 ml) se přidá triethylamin (0,7 ml), dále se přidá za chlazení ledem di·-/erobutyIdikarbonát a směs se míchá pres noc při teplotě místnosti. Po přidání vody k reakční směsi se provede extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (1,05 g) se získá ze směsi
Az-hexan:ethylacetátu (1:1) jako žluté krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1.49 (s, 9H). 4.12 (s, 3H), 6,89 (dd, J = 1.2, 7,6 Hz, 1H). 6,94 (dd, J = 7,6, 8.8 Hz. 1H), 7,30-7.39 (m, 1H).
-40CZ 301491 Bó
Produkční příklad 18
-[(/erc-Butoxy karbonyl )aminoj“24methylsulfanyl)pyrazolo[ 1.5-a]pyridin -7 \ lhoronova 5 kyselina
Po rozpuštění /erc-butyl-N-(7 -jod-2-(methylsulfanyl)pyTazolo[l,5-a]pyridín-3-yl)-karbamátu (200 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se směs ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá n-buty 1lithium (1.6M; 0,66 ml). Směs se míchá 1 hodinu při stejné teplotě, přidá se triethoxyboran io (109 μΙ) a teplota se zvýší na teplotu místnosti. K získané reakční směsi se přidá nasycený vodný chlorid amonný a provede se extrakce s ethylacetátem. Získaná organická vrstva se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestíluje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu jako našedlé bílé kry staly.
;H NMR (400 MHz, CDC13) ó 1.53 (br s, 9H), 2,59 (s, 3H), 6,05 (br s, iH), 6,66 (ddd, J = i,6, 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,04-7,12(m, IH), 7,44 (br s, 2H), 8,27 (ddd, J - 1.6, 1,6, 7,2 Hz, IH).
Srovnávací příklad 1 /erc-Butyl N [7 (2,4 dichlorťenyl)-2-ethylpyrazoÍo[l,5-ajpyridin-3-yfjkarbamái
Po rozpuštění ]7 (2.4-dichlorfenyl )-2-ethyl pyrazolo[1.5-a jpyridin-3-y I jam inu (60 mg) a triethylaminu (0,041 ml) v dichlormethanu se přidá di-Zm butvldikarbonát (71 mg), za chlazení ledem a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (59 mg) se získá ze směsi n-hexan: ethylacetátu (10:1) jako světle žlutý olej.
'H NMR (400 MHz. CDCI,) δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz. 3H), 1,68 (s, 9H). 2,79 (q, J = 7,6 Hz. 2H), 6,70 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, III), 7,20 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH). 7,39 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz. IH), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Příklad 2
N-[7-(2,4-Diehlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5 ajpyridÍn-3-yl]-N.N-dÍpropylamin
7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-ethyU3-nitropyrazolo[l,5 ajpyridin (110 mg) se suspenduje v ethanolu (6 ml) a poté se přidá voda (3 ml), kyselina octová (l ml), zinkový prášek (220 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se filtruje, k filtrátu sc přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se [7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo( 1.5—ajpyridin— 3-ylamin (90 mg) jako surové krystaly. Tyto krystaly se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a po přidání propionaldehydu (0,059 ml) a 3M vodné kyseliny sírové (0,294 ml) se přidá tetrahydridoboritan sodný (22,2 mg) v pěti dávkách, přičemž se směs intenzivně míchá za chlazení ledem a míchání pokračuje 30 minut. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s diethyl50 etherem a extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (59 mg) se získá ze směsi N-hexan:ethylacetátu (100:1) jako žlutý olej.
-41 CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz. CDCI,) δ 0,88 (t, J - 7.6 Hz, 611). 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 311). 1.34 - 1,44 (m, 411). 2.75 (q, J - 7,6 Hz. 2H), 3.02 (t. J = 7.2 liz, 4H). 6.57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH). 7.01 (dd. J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 6,57 (dd, J = 2.0, 8,0 Hz, IH), 7,50 (d. J = 8,0 Hz. lil). 7,51 (dd. J = 1.2, 8,8 Hz. IH), 7.54 (d, J -2,0 Hz. IH).
Příklad 3
N-[ 7-(2-Chlor-4-methoxy feny 1 )-2-ethy 1 py razo lo[ 1.5-a|pyrid i n3-yl|-N.N-d i propy lamin i V
Ί--(2--ChloM-methoxyfenyl)--2- ethy 13-nitropyrazolo[ 1,5-aJpyridin {5 mg) se suspenduje v ethanolu (2 ml) a poté se přidá voda (1 ml), kyselina octová (0,5 ml) a zinkový prášek (10 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se filtruje. k filtrátu se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se [7 (2 chlor 4 metho\>fenyl> 2 cthvlpyrazolo[ 1,5 -aJpyridm -3 \ Ijainin jako surové krystaly. Tyto krystaly se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) bez dalšího čištění a po přidání propionaldehydu (0,015 ml) a 3M vodné kyseliny sírové (0,071 ml) se přidá tetrahydridoboritan sodný (5,4 mg) v pěti částech, přičemž se smčs intenzivně míchá za chlazení ledem a míchání pokračuje 30 minut. K reakční směsí se přidá voda, provede se extrakce s diethyletherem a extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní TLC [π-hexan:ethylacetátu (5:1), Rf=0,5] a získá se sloučenina uvedená v názvu (6 mg) jako světle žlutý olej.
2.5 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 311), 1,34-1,44 (m, 411), 2,76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7,6 Hz, 411), 3,87 (s, 311), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,4 Hz, lil), 6,92 (dd, J = 2,8, 8,6 Hz. IH), 6,99 (dd, J = 6,4, 8,6 Hz, IH), 7,06 (d, J - 2,8 Hz, IH), 7,32 (d, J - 8,6 Hz. IH), 7,45 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 4 až 22 se připraví podle produkčních metod příkladů 1, 2 a 3.
Příklad 4
N—[2—Ethyl -7 (2 methoxy^kó-dimethy Ifeny l)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yÍ] -N,N-dipropy 1amin (Světle žluté krystaly) io 'H NMR (400 MHz, CDCfi) ó 0.87 <t, J - 7,6 Hz, 6H), 1,19 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (rn, 4H). 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,68 (s, 3H), 6.49 (dd. J - 1,2, 6.8 Hz, 1H). 6,68 (s, 1H), 6.76 (s, IH), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 6,99 (dd, J 1,2, 8,8 Hz. IH).
Příklad 5 \ | 7-(2,6 Dimethoxy- 4 methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[ 1,5—a]pyridin - 3 -yI]-N,N-dipropy 150 amin (Světle žlutý olej)
-42C7. 301491 B6 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,87 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1,21 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H), 2.43 (s. 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz,, 4H), 3.70 (s, 6H). 6.51 (s. 2H).
6.57 (dd. J = 1,2, 6,8 IIz, 1H), 6.99 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, 111).
Příklad 6
N-[7—(2,4-Dimethoxy feny 1)—2—ethylpyrazolo[ 1,5—alpyridin—3—yl]- N/N—dipropy lamin m (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) 8 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 611), 1,24 (t, J - 7.6 Hz, 3H), 1.34-1,44 (m, 4H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6,58-6,62 (m,3H), 6,98 (dd, J = 6,8. 9.2 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH), 7,49 (d, J = 9.2 Hz, 111).
Příklad 7
N-[2-Ethyl-7-(4-methoxy-2-methylfenyl)pyrazolof 1.5—a (pyridin—3 ylJ-N.N-dipropylamin I) (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCE) δ 0,88 (t, J - 7,6 Hz, 6H). 1,23 (t. J = 7.6 Hz. 3H). 1,34-1,44 (m. 4H), 2,10 (s, 3H), 2,75 (q, J 7,6 Hz, 2H). 3,01 (t, J 7.6 Hz, 4H). 3,86 (s, 3H), 6,49 (dd. J = 1.6. 6.8 Hz, IH), 6.82 (dd. J - 2.8. 8.4 Hz. IH). 6,86 (d. J = 2,8 Hz, IH), 6,99 (dd,J-6,8, 8,8 Hz, IH), 7,32 (dj = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 8
N,N Dicyklopropylmcth>I N-[2-ethyl 7 (2 methoxy—T6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin—3- yljamin (Bezbarvé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,02-0,04 (rn, 411), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,72-2,84 (ni, 2H). 2,99 (d. J = 6.4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, III), 6,69 (s, IH), 6,77 (s, IH). 6,99 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,46 (dd. J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 9
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-ethy 1 7 {4-metho\y 2 methylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin45 3—yl jamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCIj) δ 0,02-0.06 (m, 4H), 0.30-0.38 (m, 4H), 0,78-0,90 (m, 2H), 1,26 50 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,81 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,86 (s. 3H),
6,49 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz. IH), 6,80-6,90 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1II). 7.34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J ~ 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 390 MH'
-43 CZ 301491 86
Příklad 10
N-[7-(4-Chlor-2-methoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyndin-3-ylJ-N,N-dicyklopropyl5 methylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ 0,02-0,06 (m, 4H), 0,304),37 (m, 4H), 0,76-0,88 (m, 2H), 1,25 io (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,98 (d, j = ó,ó Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,57 (dd, J - 1.3, 6,8 Hz, IH), 6,97 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,01 (d. J - 2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J _ 1,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 410 MH+ i?
Příklad 11
N,N- D ieyklopropyl methy 1-N- [2—ethy 1-7-( 4-methoxy-2,6-d i methyl fenyl )pyrazolo[l,5-a]20 pyridin-3 yljamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ - 0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,40 (m, 4H), 0,81-0,94 (m, 2H), 1,24 25 (t, J “ 7,5 Hz, 3H), 2,04 (s, 6H), 2,81 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 3,03 (d, J 6,6 Hz, 4H), 3,87 (s. 3H),
6,45 (dd, J - 1,5, 6,8 Hz, IH), 6,73 (s, 2H), 7,02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J “ 1,4, 8,9 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 404 MH’
Příklad 12
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolof 1.5-a]35 pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCI,) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,30-0.36 (m. 4H), 0,80-0,90 (ιη. 211), 1,23 40 (t, J - 7,6 Hz, 311), 2.43 (s, 3H), 2,78 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J - 6,8 liz. 4H), 3,69 (s, 611),
6,51 (s, 2H). 6,56 (dd. J - 1.6. 6.8 Hz, IH), 6,98 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,44 (dd. J - 1,6, 8,8 Hz, III).
4? Příklad 13
N,N-DieyklopropylmethyI-N-[742,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-ethylpyiazolo[l,5-aJpyridin—3—yl |amin (Bezbarvé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) 6-0,02--0,03 (m, 2H), 0,29-0,35 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,23 (t, J - 7,6 Hz. 3H), 2,00 (s, 3H), 2,74- 2,84 (m, 2H), 2,99 (d, J - 6,4 Hz, 211), 3,67 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,44 (d, J ~ 2,0 Hz, III), 6,47 6,50 (ni, 2H), 6.98 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,45 (dd, J ~ 1,6,8,8 Hz, IH).
-44CZ 301491 B6
Příklad 14
Ν,Ν-Dicyklopropyl methy l-N-[2-ethy 1-7-(2.4,6- tri methoxy feny l)pyrazolo[l,5-a(pyridin-3-yl]amin (Světle žluté krystaly) io 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1.23 (t. J - 7,6 Hz, 3H), 2.79 (q, J - 7,6 Hz, 2H). 2.99 (d, J = 6,8 Hz, 4H). 3.69 (s, 6H), 3,88 (s, 311), 6,25 (s, 2H), 6,55 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,98 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,43 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 15
N.N-Dicyklopropylmethyl· N-[7—(2,4-dimethoxyťenyl)-2-cthylpyrazolo[ 1,5—ajpyridin—3—yl]amin (Žlutý' olej) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ -0,00-0,05 (m. 4H), 0,32 0,38 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H). 3.87 ís. 3H).
2? 6,57-6.63 (m, 3H), 6,97 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, .1-1.6, 8.8 Hz. IH), 7.48 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, IH).
Příklad 16
N.N-Dicyklopropy lmethyl N [2 ethy Η742^εΐΗο\\4 methyl tényl)pyrazolo[ 1.5-;ι]ργΓκ1ιη3-yl]amin (Žlutý olej)
H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,05 (m, 4H), 0,32-0,38 (m, 4H), 0,80-0,90 (m. 2H), 1.26 (t, J 7,6 Hz, 3H) 2,43 (s, 3H), 2,80 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 6.59 (dd, J - 0,8, 6,8 Hz. IH), 6,86 (s, IH), 6,89 (brd, J - 7,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 17
Ν,Ν-Dicyklopropy lmethyl· N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4-trií1uormethylfenyl)pyrazolo(l,5-a]45 pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 0.01-0,06 (m, 4H), 0.32-0,37 (m, 4H), 0,78-0,80 (m, 211), 1.26 sn (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,80 (q, .1 - 7,6 Hz, 2H), 2,99 (d. J - 6,8 Hz, 4H), 3,81 (s, 3H). 6,61 (dd,
J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,24 (br s, 1H), 7,34 (br d J = 7,6 Hz, 111), 7,51 (dd, J -= 1,2, 8,8 Hz, I H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
-45 CZ 301491 B6
Příklad 18
N-[7-{4--Chlor-2.6--dimethoxy fenyl)-2--ethylpyrazolo[ 1,5--a]pyridin-3-y Ij--N,N-dicyklopropylmethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,38 (m, 4H), 0,78-0,91 (m, 2H), 1.23 (t, J - 7,5 Hz, 311), 2,79 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 2,99 (d, J - 6,6 Hz, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,54 iii (du, j — 1.5, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2í I). 6,98 (ud, J — 6,8, 8,8 Hz, ί! í), 7,46 (dd, J IH).
MS (ESI) m/z 440 MH
Příklad 19
N-[7H7-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0.30-0,38 (m. 4H). 0.77-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,99 (d, J 6,6 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,55 (dd,
J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J “ 2,6, 8,6 Hz, IH), 6.99 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1II), 7,06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 111), 7,49 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz. 1H).
MS (ESI) m/z 410 MH*
Příklad 20
N/N-DicyklopropylmethyEN [7 (2.4-dichlor-6-m ethoxy fenyl)--2--ethylpyrazolo[ 1,5 a]pyridin-3-yl]amin (Bílé krystaly) ’H NMR (400 MHz, CDCl,) δ -0,02-0,06 (m. 4H), 0.30-0,40 (m. 4H). 0,79-0,92 (m, 2H), 1,24 (t, J - 7.5 Hz, 3H), 2,80 (dq, J = 2.2, 7,5 1 lz, 211), 3,00 (d, J 6.8 Hz. 4H), 3,72 (s, 3H), 6,55 (dd, w J = 1,5, 6,8 Hz, IH), 6,94 (d, J - 1,8 Hz, IH), 7,01 (dd, J - 6,8, 8.8 Hz, 1H), 7,17 (d,.l = 1,8 Hz,
IH), 7,52 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 111).
MS (ESI) m/z 444 MH*
Srovnávací příklad 21
N,N DicvktopropyImethyl-N-[2-ethyl-7-(4-methoxy-2-trífluormethyIfenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ -0,03-0,03 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,78-0,86 (m, 2H), 1,21 (t, J ~ 7,6 Hz, 3H), 2,70 2,82 (m, 2H, 2.98 (d, J = 6,4 Hz, tH), 3,91 (s, 3H), 6,49 (d, J - 6,0 Hz,
-46CZ 301491 Bó
IH), 6,98 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, IH). 7.26-7.32 (m, IH), 7,45-7,51 (m, 2H).
? Příklad 22
N-[7-(2-Chlor-6-methoxy-4-methyl fenyl)--2--ethylpyrazolo[l ,5-a]pyridin-3 yl 1-N,N--dicyklopropylmethy lamin io (Světle žluté krystaly) ‘H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0.32-0,36 (m. 4H), 0,80-0,92 (m. 2H), 1,23 (t, J - 8.0 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2,76-2,84 (m, 2H), 3,00 (d, J - 6,4 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6.76 (br s, IH), 6,98 (br s, IH). 7,01 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,50 (dd. J = 1,6, 8,8 Hz, ÍH).
Srovnávací příklad 23
N-[7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyTÍdin-3-yl]-N-(3-hexyl)amin
Po rozpuštění [7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-ylJaminu (30 mg) v kyselině octové (1 ml) se přidá 3-hexanon (0,024 ml) a síran sodný (139 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Přidá se triacetoxyhydridoboritan sodný (41.5 mg) a míchání pokra25 čuje 2 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silíkagelu a sloučenina uvedená v názvu (21 mg) se získá ze směsi /z-hexan:ethylacetátu (30:1) jako žlutý olej, ’H NMR (40o0 MHz, CDCh) 6 0,86-0,93 (m, 311), 0,97 (t, J “ 7,6 Hz, 3H), 1.22-1,30 (m. 5H), 1,40-1,54 (m, 4H), 2,72-2,80 (m, 211), 2.94-3,02 (m, IH), 6,54-6,60 (m, IH), 6,98-7,06 (m, IH), 7,25-7.27 (m, IH), 7,36 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz, lil), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7.54 (d, J = 2,0 Hz, IH).
Srovnávací příklad 24
N-[7 -(2,4-Dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[' 1,5-a]pyridin-3-yll-N-(2-methoxyethyl)aniin
Po rozpuštění Zerť-butyl-N-[7-(2,4-dÍchlorfenyl)-2-ethylpyrazolo(l,5-a]pyridin-3 yl-karbamátu (57 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 rnl) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%, 7,3 mg) a poté 2-bromethylmethylether (0,015 ml) a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Získaná orga45 nieká vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým a filtruje se a poté se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se surový produkt. Tento produkt se rozpustí v ethylacetátu (I ml) bez čištění a přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se neutralizuje 5N vodným hydroxidem sodným za chlazení na ledu a poté se provede extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silíkagelu a sloučenina uvedená v názvu (46 mg) se získá ze směsi «-hexamethylacetatu (5:1) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,77 (q, J - 7,6 Hz, 211). 3,25 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (t, J - 4,8 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,03
-47CZ 301491 B6 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.37 (dd. J - 2,0. 8,4 Hz, IH). 7,47 (d, J = 8,4 Hz, lil). 7,50-7,53 (m, 1H), 7,54 (d. J - 2,0 Hz, 111).
? Příklad 25
N, 7 < 2,4Dich loroťenyl> 2cthylpyrazolo|l ,5 a Jpyridin3—\i]—N-{2 methoxy ethy !)~N— propylamin
N—[7—(2,4- Dieliiorfciiy 1)-2-ethy i pyrazolof 1,5- a] pyridin-3-yl )-N-(2 methoxyethy!)amin (14 ing) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a po přidání propionaldehydu (0,016 ml) a 3M vodné kyseliny sírové (0,77 ml) se přidá tetrahydridoboritan sodný (5,8 mg) v pěti částech, přičemž se směs intenzivně míchá na ledu a míchání pokračuje 30 minut, K reakční směsí se přidá voda, provede se extrakce s diethyletherem a extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní TLC [«-hexan: ethyl· acetát (5:1), Rf=0,5] a sloupcovou chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v názvu (9,5 g) jako světle žlutý olej.
Ή NMR (400 MHz, CDCb) δ 0.87 (t, J = 7,6 Hz, 311), 1,23 (t. J - 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 2H), 2,75 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 3,08 (dd, J = 6.4, 7,2 Hz, 211), 3,28 (t, J - 6.0 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,35 (t, J - 6,0 Hz, 2H), 6,59 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH). 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 (dd, J - 2,0. 8,4 Hz, 111), 7,50 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J 2,0 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 26 až 39 se připraví podle produkční metody příkladu 25.
Příklad 26
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-diehlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[ 1,5-a1pyrídin-3-yl]-N-(2methoxyethyl)amin (Světle žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,01-0,03 (in, 2H), 0,34-0,38 (rn, 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1,25 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 2,77 (q, j = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d. J - 6,4 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,37 (br s, 4H). 6,58 (dd, J 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,03 (dd. J - 6.8, 9,2 Hz, lil), 7.38 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.53 (dd, J - 1.6, 9.2 Hz. IH). 7.55 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Příklad 27
N[7 (2,4 Dichlortenyh 2 ethylpyrazolof 1.5—ajpvridin—3-ví) - N izobutyl-N-(2-methoxy45 ethybamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,91 (d, J · 6,8 Hz, 611), 1,24 (t, J - 7.6 Hz, 3H), 1,52-1,62 50 (m, IH), 2,76 (q. J - 7.6 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H),
3,37 (t, J - 6.0 Hz, 2H), 6,57-6,60 (m, IH), 7.04 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz, IH), 7,50 (d, J - 8.4 Hz. 111). 7,52-7.55 (m, 111). 7,54 (d.J-2,0 Hz. IH).
-48 CZ 301491 B6
Příklad 28
N—[2—Ethy 1-7-( 2-inethoxy-4,6-dimethyl feny l)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-izobutyI-N-( 2methoxyethyl)amin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,85-0,95 (m, 6H), 1,16-1,26 (m. 3H), 1,52-1.62 (m, IH), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,70-2,80 (m. 2H), 2,87-2,95 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,68 <s. 3H), i o 6,47-6,54 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H).
Příklad 29 i? N-[2-Ethyl-7-(2-methoxy-^Í,6™dímethyÍfenyl)pyrazoloÍl,5-ajpyridin-3-yÍj-N-izobutyl-N“22methoxvethy 1 )am in (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 396 Mil
Příklad 30
N—[2—Ethyl- 7 (2- rnethoxy -4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[1,5—ajpyridin—3—yl]—N—(3—fluorpropyl)-Npropy lamin (Světle žlutý olej) ‘H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20 (t, J - 7.6 Hz, 311), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,73 (q, J 7,6 Hz, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 3.22 (t, J - 6.8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4.52 (td, J = 6,0, 47,6 Hz, 2H), 6,52 (dd, J 1,6, 6.8 Hz, 1H), 6,69 (s. 1H), 6,77 (s, 1 ί I), 7,02 (dd, J - 6.8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz. 1H).
Příklad 31
N—[2—Ethy 1-7-( 2-inethoxy-4,6-dÍmethyl feny l)pvrazolo[l, 5-a]pyridin-3-y I]—N—propy l—N— tctrahydro-2-furyIylmethy lamin (Světle žlutý' olej)
MS (ESI) m/z 422 MH’
Příklad 32
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy -4,6- dimethy lfenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin3-yl]-N-propy lamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z392 MH+
-49CZ 301491 B6
Příklad 33
N-CyklopropyImethy 1—N—[2—ethy 1—7—(2—methoxy^4,6—dimethyl feny l)pyrazolo[ 1,5 -a]pyridin—
3-yl]-N-(2-methoxyethyl)amin {Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 408 MH*
Příklad 34
N-Cy klopropy Imethy l-N-[2-cthy 1-74 2 methoxy 4.ó d imethy Ifeny l)pyrazolo[l,5-a Jpyridin—
3-yl]-N-(3-fluorpropyl)amin (Světle žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDC1,) δ 0,02-0,02 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m. 211), 1,20 :o (t, J - 7,6 Hz, 311), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 311), 2,74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2,92 (d, J - 6,8 Hz. 2H), 3,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,55 (td, J = 6,0. 47,2 Hz, 2H), 6,51 (dd, J - 1.2, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, IH). 6,77 (s, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 111), 7,44 (dd. J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 35
N-Cyklopropy Imethy l-N-[2-ethy 1-7-( 2-methoxy- 4,6-dimethy lfenv l)pyrazolo( 1, 5 a Jpyridin 3-ylJ-N-tetrahydro-2-furylmethylamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 434 Mhl·
Příklad 36
N-Cyklopropvlmethyl-N-(2-ethyl-7-42-methoxy-4.6 dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin3-ylJ-Ndetrahydro-3-fůry Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCb) Ó -0,02-0,03 (m, 2H), 0,33-0,40 (rn, 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1,21 (t, J = 7,2 Hz. 3H), 1,60-1,70 (m. IH), 1,88-1,98 (m, IH), 1,99 (s, 3H), 2,23-2,32 (m, IH). 2,40 (s, 3H), 2,76 (q,J = 7,2 Hz, 211),2,92 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3,06-3,13 (in, 1H), 3,21-3,28 (m, IH),
3,60-3,65 (m, IH), 3,66-3,72 (m, 411), 3,73-3,86 (m, 2H), 6.52 (br d, J “ 6,8 Hz, 1 tl), 6,70 (s, III), 6,78 (s. 111), 7,03 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,45 (br d, J - 8,8 Hz, IH).
Příklad 37
N-Cyklopropy Imethy l-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-rnethyl feny l^-ethylpyrazolofl.ó-alpyridin3-ylJ-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin (Žlutý olej)
-50CZ 301491 Bó 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0.02 0,04 (m, 2H), 0,34-0,40 (ni. 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1.21 (t, J - 7,2 Hz. 3H), 1.55-1,67 (m, 1 Η), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,43 (s. 3H), 2.74 (q, J - 7,2 Hz, 2H),
2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04-3.11 (tn, IH), 3,20-3,26 (m, IH), 3,58-3,84 (m, 7H), 6,51 (s, 2H),
6,57-6,60 (m, IH), 6,98-7,04 (m, IH), 7,40-7,44 (m, IH).
Příklad 38
N-CyklopropyImethyI N | 7-(2,6 <lirncthoxy 4rneth\lfenvl}-2-ethylpyrazolof 1,5-ajpyridin i o 3-y l]-N-tetrahydro-2-fu ryl methy lamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,01-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-4),90 (m, 1H). 1,22 15 (t, J - 7,6 Hz. 3H), 1,62-1,70 (m, IH), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,77 (q, J - 7,6 Hz. 2H),
2,96 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,03-3,10 (m, IH), 3,40-3,46 (m, IH), 3,64-3,72 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 2H). 6,51 (s, 2H), 6,57 (dd, J 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,46 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 39
N Cyklopropyl -N [7 (2,6 dimethoxy 4-methylfenyl}-2-ethylpyrazolo[1.5-a]pyridin-3-ylJN-( 1,3-dioxolan-2 -y Imethy l)amín (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0.02 0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1,22 (t, J 7,6 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz. 2H), 3,01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3,35 w (d, J - 4,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 3,78-3,84 (m, 211), 3,94-3,98 (m, 211), 4,90 (t, J = 4,4 Hz, IH),
6,49 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz. IH), 7,00 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,44 (dd, J - 1,2.
8,8 Hz, IH).
Příklad 40
N-Cy klopropy Imethy l-N-[ 7--(2,4-d i methoxy-6-methy 1 feny l)-2’-ethylpyrazolo[l,5-a] pyridin 3-yl]-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin
Po rozpuštění N-(7 brom 2 ethylpyrazolo[l,5 ajpyridin 3 yl) N cyklopropylmethyl-N tetrahydro-3-furylmethylaminu (150 mg) v 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) a vodě (10 ml) se přidá 2,4-dimethoxy-6-methyIfenylboronová kyselina (155 mg), komplex tetrakis(trifenyIfosfin)palladia (0) (92 mg) a oktahydrát hydroxidu barnatého (250 mg) a směs se zahřívá a míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce ethylacetátem, organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (88 mg) se získá ze směsi ?í-hexan: ethylacetátu (6:1) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,04 (m. 2H), 0,32-0,41 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, IH), 1.23 (t, J - 7,5 Hz, 311), 1,58-1,70 (m, IH), 1,87-2,00 (m, IH), 2,02 (s, 3H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,76 (dq, J - 1.8, 7,5 Hz, 2H). 2,92 (dd, J - 1,7, 6,8 Hz, 2H), 3,06-3,14 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, IH), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,66-3,88 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J - 2,2 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 0,9, 6,8 Hz, IH), 7,03 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,42-7.48 (m, IH).
-51 CZ 301491 B6
Sloučeniny příkladů 41 až 46 se připraví podle produkční metody příkladu 40.
Příklad 41 \-Cvkloprop\lmethvl-N-|2ethyl-Ί-{4-methoxy--2,6--dimethy lfenyl)pyrazolo[ 1.5-ajpyridin3 yl]- N tetrah_\dr\k 3- íurylinethylamin id (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) q -0,03-0,06 (m, 211), 0,33-0,42 (m. 2H). 0,80-0,92 (m, Hl), 1,23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1,60-1,73 (m, IH), 1,90-2,02 (m, IH), 2,04 (s, 6H), 2,24-2,38 (m, IH), 2,78 (q, J ~ 7,5 Hz, 211), 2,94 (d, J - 6,8 Hz, 2H). 3,13 (dd, J = 8,6, 12,0 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, IH), 3,64 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz, IH), 3,68-3,90 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,3, 6,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 211), 7,05 (dd, J = 6,6, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J - 1,3, 8,8 1 Iz, IH).
Příklad 42
N [7 (4 Chlor 2 methoxy fenyl·} 2 ethylpyra/olo[ 1,5 a]pyridin-5->l]-N^yklopropyhnethyl N-tetrahydro-3-furylmethy lamin (Světle hnědý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,02-0,06 (m, 2H). 0.34-0,42 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, IH), 1,25 (t. J = 7,5 Hz, 3H), 1,58-1,69 (in, 1H), 1,85-1,96 (m, ΠΙ), 2,18-2,32 (m, IH), 2,76 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz. 2H), 3,08 (dd, J - 8,6, 12,0 Hz, IH), 3,23 (dd, J 6,8, 12,0 Hz, 1H),
3,58-3,86 (m, 411), 3,76 (s, 3H), 6,61 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 1,3, 8,9 Hz, III), 7,46 (d, J - 8,1 Hz, IH),
Srovnávací příklad 43 45
N-Cyklopropylmethyl- N -[2 ethyl 7 (2 [2 (tlíiormethoxy)-4,6- dimethyIben/yl]oxy 4.6dimethyl feny l)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-y]]-N-tetrahydro-3-furylmethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ-0,08-0,02 (m, 211), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,72-0,85 (m, IH), 1,17 (t, J - 7,5 Hz. 3H), 1,56-1,70 (m, IH), 1,84-1,96 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,16-2,26 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 2,64-2.78 (m, 211), 2,80-2,94 (m. 2H), 3,02-3,10 (m, 111).3,14-3,25 (m, IH), 3,56-3,86 (m, 4H), 4.87 (d, J - 11,0 Hz, IH), 5,03 (d, J - 11,0 Hz.
IH), 5,38 (s, IH), 5,52 (s, 111), 6,42 (dd, J - 1,4, 6,9 Hz, IH), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s, IH), 6,78 (s, IH). 6,91 (s, 1H), 6,90-6,97 (m, III), 7,37 (dd, J - 1,3,8.8 Hz, IH).
Příklad 44
N-[7-(2-Chlor -6-methoxyM-methyIfeny l)-2 -ethylpyrazolo[ 1,5 -ajpyridin 3 yl] N-cyklopropylmethyl-N-tetrahydro-3-furylmethy lamin (Žlutý olej)
- 52 CZ 301491 Bó 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,02-1),06 (m, 2H), 0,32-0,42 (m. 2H), 0,78-0.92 (rn, IH), 1,22 (t, J - 7.6 Hz, 3H), 1,58-1.70 (m, IH), 1,86-1,98 (m, IH), 2,22-2.34 (m, IH), 2,42 (s. 3H).
2,70-2,82 (m, 2H), 2,91 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, 211), 3,04-3,14 (m, IH), 3.24 (dd, J - 6,7, 12,0 Hz,
IH), 3,59-3,87 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 6,58 (dd. J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,75 (s, IH), 6,98 (s, 1 H),
7.04 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, IH), 7,44-7.51 (m, IH).
Příklad 45 io N-Cy klopropy Imethy l-N-2-ethyl-7-[2-(fluormethoxyb4,6-d i methyl feny l]pyrazolo[l,5-a]pyridin—3—yl--N--tetrahydro-3 - fůry Imethy lamin (Žlutý olej) is Ή NMR (400 MHz, CDCb) Ó -0,03-0,08 (m, 2H), 0,33-0,44 (m, 2H), 0,80-0,94 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 1,60-1,74 (m, IH), 1,89-2,01 (m, IH), 2,08 (s,3H), 2,22-2,36 (m, IH), 2,43 (s. 3H), 2,72-2,83 (m, 2H). 2,93 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,08-3,16 (m. IH), 3,22-3.31 (m. 1Π), 3,58-3,92 (m, 4H), 5,32 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 5,45 (d, J ’ 2,7 Hz, 0,5H), 5,54 (d, J 2,7 Hz, 0,5H), 5,68 (d, J = 2,7 Hz, 0,51 Ϊ), 6,56 (dd, J “ 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,97 (s, lil), 7,01 (s, III), 7,07 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 46
N-[7-(2,ó-Di methoxy—l-methylfenyl)-2-ethyIpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yI]-N-propyI-Ntetrahydro-3-furylmethy lamin (Žlutý olej) jo 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0.88 (t, J - 7,3 Hz, 3H), 1,21 (t. J - 7,5 Hz, 3H), 1.34-1,46 (m,2H), 1,54-1,68 (m, IH), 1,85-1,96 (m, IH), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2,94-3,05 (m. 3H), 3,14 (dd. J = 6,6, 12,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 5,5, 8.4 Hz, IH), 3,62-3,85 (m, 3H), 3,69 (s, 6H), 6,51 (s. 2H), 6,59 (dd, J “ 1,5, 6,8 Hz, IH), 7,01 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, ΠI).
MS (ESI) m/z 438 MH+
Příklad 47
N Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[ 1,5 -ajpyridin—
3-ylj-N-tetrahydro-2//-4-py raný Imethy lamin
Po rozpuštění X evklopropy Imethy l-N-[2-ethy 1-7-( 2-methoxy-4,6-dí methyl feny l)pyrazolo45 [ 1.5-ajpyridin-3-yl]aminu (255 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá tetrahydro-2// 4 pyrankarbaldehyd (173 mg) [CAS č. 50675-18-8] a triacetoxyhydridoboritan sodný (241 mg) a směs se míchá pri teplotě místnosti 1 hodinu, K reakční směsi se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, provede se extrakce ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se >0 čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (5:1) jako žlutý olej.
'HNMR (400 MHz, CDCl·,) δ -0,04-0,00 (m, 2H), 0,31-0,35 (m, 2H), 0,76-0,88 (m, IH), 1,20 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,98 (s, 311), 2,39 (s, 3H), 2,74 (dq, J 1,6, 7,6 Hz, 2H), 2,88 (d. J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J 6,8 Hz, 2H). 3.31
-53 CZ 301491 B6 (dt. J = 2,0, 11,6 Hz. 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H). 6,51 (dd, J - 1,6, 6.8 Hz. IH), 6,69 (s, III), 6,77 (s, IH), 7,01 (dd, J - 6,8, 8.8 Hz, IH), 7,44 (dd, J - 1,6, 8.8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 48 až 61 se připraví podle metody příkladu 47.
Srovnávací příklad 48
N-Cyklopropyl methy 1—N—[2—ethy 1-7-( 4- methoxy-2,6-d i methyl feny l)pyrazolo[ 1,5 -alpyridin— i o 3-yl]-N-tetrahydro-2//-4-pyranylamin (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 0,02-0,05 (m, 2H), 0,34-0,42 (ni, 2H), 0,78 0,90 (m, IH), 1,31 15 (t. J = 7.5 Hz, 3H), 1,56-1,70 (m.2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2.12 (s. 611), 2,86 (q. J = 7,5 Hz, 2H),
3,10 (d, J - 6.8 Hz, 2H), 3.33-3.44 (m, IH), 3,50 (dt. J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,04-4,12 (tn, 2H), 6,56 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz, IH), 6,82 (s, 2H). 7.13 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,53(dd.J = 1,4, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 434 MH
Srovnávací příklad 49
N-[7-(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-2-ethyIpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yIl-N-cyklopropylmethy l-N-tetrahydro-27/-4-pyrany lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,75-0,88 (m, IH), 1,29 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 1,51-1,64 (m, 2H), 1,83 1,92 (m, 2H), 2,83 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,26-3,38 (m, 1II), 3,44 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H). 3,77 (s, 611), 3,98^1,06 (m. 2H), 6,64 (dd, J - 1,4, 6,9 Hz, IH), 6,76 (s, 2H), 7,08 (dd, J - 6,9. 8,8 Hz, IH), 7,48 (dd, J 1,4, 8.8 Hz, 1H).
>5
MS (ESI) m/z 470 MH’
Srovnávací příklad 50 40
N-[2-Ethyl-7-(4-niethoxy-2,ó-dimethylfenyl)pyrazolo[ 1,5 alpyridin-3-yl]-N-propyl--Ntet ra h y d ro-2 //-4-py ran y I am i n (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 0,85 (t, J - 7,4 Hz, 3H), 1,19 (t, J - 7,5 Hz, 311), 1,25 1.38 (m,2H), 1,46-1.60 (m, 2H), 1,74 -1.83 (ιη, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,72 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7,2 Hz, 211), 3,11-3,22 (m, 111), 3.37 (dt, J - 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 4,00 (m, 211), 6,45 (dd, J ~ 1,4, 6.6 liz, lil), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J- 1,4, 8,9 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 422 MH
- 54 CZ 301491 Bó
Srovnávací příklad 51
N-[7--(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenylý-2--ethylpyrazolo[ 1,5—a]pyridin—3—yl]—N—propyl—N—tetra5 hydro-2//-4-pyrany lamin (Žluté krystaly)
NMR (400 MHz. CDCl·) 5 0.84 (t. J - 7.3 Hz. 3H). 1,20 (t, J “ 7.5 Hz. 311), 1.23-1,37 io (m,2H). 1,46-1,60 (m, 2H), 1,74-1,84 (m. 2H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,10-3,21 (m. IH), 3,36 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3.90-3,99 (m, 2H). 6,57 (dd, J 1,4, 6,9 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,01 (dd, J - 6,9, 8.9 Hz, IH), 7,4J) (dd, J 1,4, 8,9 Hz,
IH).
MS (ESI) m/z 458 MH
Srovnávací příklad 52
2o N-Cyklopropy lmethy l-N-[2 -ethy l· 7 {2 methoxvl.ó dimethy lfeny l)pyrazolo[l, 5—ajpyridin— ylj N· tetrahydro-27/-4-pyrany lamin (Žlutý olej) 'Η NMR (400 MHz, CDCIJ 6-0,10--0,04 (m, 2H). 0,24-0.32 (m, 2H), 0,70-0.80 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,22-3,30 (m, IH), 3.34-3,42 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3.92 -3,99 (m, 2H), 6,51 (dd, J - 1.2. 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7,02 (dd, J ‘ 6,8, 9.2 Hz, 111), 7,40 (dd, J = 1,2,9,2 Hz, IH).
Srovnávací příklad 53
N—[2—Ethy 1 7(2 methoxy -4,6-d i methy lfeny l)pyrazolo[l, 5—ajpyrid i n—3—y I]—N—(3—f! uor35 propyl) N tetrahydro 2H 4 py raný lamin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 1,19 (t, J - 7,2 Hz. 3H). 1.48-1,60 (m, 2H), 1,60-1,74 (m, 2H), 40 1,76 1,84 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 211), 3,12-3,20 (m, Ul). 3,29 (t, J - 6,4 Hz, 211), 3,36 (dt, J - 1,6, 11,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 5.94 4,00 (m, 2H), 4,51 (td, J = 5,6, 47,6 Hz., 2H), 6.54 (dd, J - 1.2, 6,8 Hz, IH), 6.69 (s, IH), 6,77 (s, IH). 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.39 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 54 [2EthyI -7-{2-methoxy—1,6-d imethy lfeny l)pyrazolo[l, 5—ajpyridin—3--y l]-N-(2-methoxyethylý-N·-tctrahydro 2// 4 pyranx lamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400 MHz, CDCl,) δ 1,20 (t, J = 7,6 liz, 3H), 1,47-1,58 (m, 2H), 1.77-1,84 (m, 2H), 1,98 (s. 3H). 2,40 (s, 3H). 2,68-2,76 (m, 2H), 3.16-3,25 (m, IH), 3,26 (s, 3H), 3,27 3,40 (m, 6H), 3.69 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 2H), 6,53 (dd, J - 1,2. 6,8 Hz. IH), 6,70 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2. 8,8 Hz, 1H).
s Srovnávací příklad 55
N-Cyklopropylmcthyl-N-[7-(2,6-dimethoxy^l-methylťenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-aJ pyridin3-y 1 ] N tetraliydro-2/7 4p\ raný lam in io (Žlutý olej) 'li NMR (400 MHz, CDCf) 6-0,06--0,01 (m, 2H), 0,26-0,32 (m, 2H), 0,70-0,80 (ni, IH), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,62 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 211), 2,43 (s, 3H), 2,75 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,97 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,22-3,30 (m, IH), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, ÓH), 3,92 -3,98 (m, 2H),
6,51 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,01 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, lil), 7,39 (dd, J = 1.6,
8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 56
N-[7-(2,ó-Dimethoxy-4-methylťenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-aJpyridÍn-3-yl]- N -(3-fluorpropyl)-N-tetrahydro-27/-4-pyrany lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 311), 1,49-1,60 (m, 211), 1,61-1,74 (m, 2H), 1,77 -1,84 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2.72 (q, J - 7,2 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,28 (t, J - 6,8 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 2,0, 12,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,93-3,99 (m, 2H), 4,50 (td, J = 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,38 (dd, J - 1,2 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 57
N-[ 7-(2.6-Dimethoxy-4-methyl feny l)-2- ethyl pyrazolo[ 1,5-a)pyridin-3-yll~N-(2-methoxyethy 1 ý-N-tetrahydro 27/ 4 pyraný 1 ami n (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDC1.0 δ 1,21 (t. J - 7,6 Hz, 3H). 1,47 1,59 (m, 2H), 1,77-1,84 (m, 2H),
2,43 (s, 311), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,15-3,24 (m, 111), 3,26 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,92-3,98 (rn, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,61 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, lil), 7,04 (dd, J ~ 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,38 (dd, J — 1.6, 8,8 Hz, I H).
Srovnávací příklad 58
N-CyklopropyImethy 1 -N [7-(2,4 dimethoxy 6-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[ 1,5 a]pyridin 3 y 1 j-N-tetrahyd ro-2/Y4-py raný Iamin (Žlutý olej) 'HNMR (400 MHz, CDCf) δ-0,10-4),()1 (m.2H). 0,23-0,32 (m. 2H). 0,70-0,80 (m, IH), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 311), 1,46-1,58 (m. 211), 1,77 1,85 (m, 2H), 2,00 (s, 311), 2,68-2,82 (m. 211), 2,98
5ς (d, J - 7.6 Hz, 2H), 3,22-3,31 (ιη, 111), 3,38 (dt, J = 2.0. 12,0 Hz, 2H). 3,68 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
- 56 CZ 301491 B6
3,73-1,00 (m, 2H), 6,44 (d, J 2,0 Hz. IH), 6,48 (d, J “ 2,0 Hz, IH), 6,51 (dd, J ’ 1,2, 6.8 Hz,
1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 59
N-[7-(2,4-Dimetlioxy-6-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[h5-a]pyridin-3-ylJ-N-(3-fluorpropyl) N teirahvdro 2//- 4py raný laním io (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,60-1.74 (m, 211),
1,76 4,84 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,72 (q, J 7,6 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, IH), 3.29 (t, J = 6,8 Hz,
2H), 3,36 (dt, J - 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,93-1,00 (m, 2H), 4.51 b (td, J - 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,48 (d, J - 2,0 Hz, IH), 6,54 (dd. J - 1.6,
6,8 Hz, 1H). 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J “ 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 60
N-Cyklopropylmethyl-N [2 ethyl 7 (2 -methoxy·4.6 dimethyItěnyOpyrazoloL 1.5 ajpyridin 3-yl]-N-tetrahydro-27/-3-pyranylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,32-0,42 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,30 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, IH), 1,66-1,76 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,06-2,18 (m, IH), 2,49 (s, 3H), 2,83(q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H). 3,18-3,38 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,86-3,96 (m, IH), 4,12 4,20 (m, IH), 6,61 (dd. J = 1.2, 6,8 Hz, IH), 6,78 (s, IH), 6,86 (s, IH).
jo 7,12 (dd, J = 6,8. 8.8 Hz. 1H), 7,48 (dd, J = 1,2, 8.8 Hz, IH).
Příklad 61
N Cyklopropy Imethyl—N—[7—(2,6—dimethoxy—4- methyl fenyl )-2 -ethy Ipyrazolof 1,5 a]pyridin3 Yl] N tetrahydro 2// 4 p\ raný Imethy lamin (Žlutý olej) !H NMR (400 MHz, CDC 1.0 Ó -0,01-0,03 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H). 0,80-0,90 (rn, IH), 1,23 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,20-1,34 (m, 2H), 1,56-1,62 (m, IH), 1,74-1,80 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,32 (dt, J ‘ 2,0, 11.6 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,53 (s. 2H), 6,60 (dd, J - 1,2. 6,8 Hz. IH), 7,01 (dd, J = 6,8. 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J ~ 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 62
N,N-Di cyklopropyl methy í-N-[2-ethyl—4-methoxy-7-( 2-methoxy—C6--di methyl fenyl)50 pyrazolo[ 1,5-a] py ridin-3-y I lamin
2-Ethyl—4—methoxy-7-(2-methoxy-4,ó-dimethylfenyl)-3-nitropyrazolo[l .5—a]pvrídin (185 mg) se rozpustí ve směsi ethanolu (7 ml) a vody (7,5 ml) a poté se přidá kyselina octová (0,3 ml) a zinkový prášek (185 mg) a reakční směs se zahřívá při 60 QC po dobu 20 minut.
Reakční směs se filtruje přes celit a získaný filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Přidá sc
-57CZ 301491 B6 voda, provede se extrakce s ethyíacetátem, extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhliěitanem sodným a solankou a suší se nad síranem horečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 2—ethyl--4--methoxy--Ί--(2-methoxy-4,6--dimethylfenyl)pyrazolo[ 1,5a]pyridin-3-amin jako surový produkt.
K roztoku získaného surového 2-e thyM-meth oxy-7-(2-meth o\v—4.6--d i methy Ifenyl) pyrazol o[l,5-aJpyridin-3-aminu v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá pomalu a při teplotě 0 °C cyklopropankarboxaldehvd (0.20 ml) a 3M kyselina sírová (0,87 ml) a poté tetrahydridoboritan sodný (79 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Za chlazení ledem se přidá 5N vodný io roztok hydroxidu sodného, aby se reakční směs stala alkalickou, provede se extrakce ethylacetátem, extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (185 mg) se získá ze směsi «-hexamethylacetátu (6; 1) jako bílé krystaly.
lH NMR (400 MHz, CDCIj) ό -0,32-0,46 (m, 8H), 0,70-0,88 (m, 2H), 1,20 (t, J “ 7,5 Hz, 3H), 1,97 (s, 311), 2,38 (s, 3H), 2,74-2,97 (m, 6H), 3,67 (s. 3H). 3,93 (s, 3H), 6,34 (d, J = 1,1 Hz, lil), 6,38 (dj-7,7 Hz, IH), 6,68 (s, 1H), 6,75 (s, IH).
MS (ESI) m/z 434 MfE
Srovnávací příklad 63
N-[2-Ethy 1-4- metho.\y7-(2metho\y4.6 di methy Ifenyl )pyrazolo[ 1,5 -ajpyridin-3-y l]-N-( 1 ethyl propy l)amin
K roztoku 2 ethyl 4~methoxy-7-(2-methoxy^E6-dimethylfenyl)pyrazolo[ 1.5—a]pyridin—-3— aminu (100 mg) v kyselině octové se pomalu přidá při teplotě místnosti 3-pentanon (0,04 ml) a poté triacetoxyhydridoboritan sodný (85,0 mg) a směs se míchá 3 hodiny, Za chlazení ledem se přidá 5N vodný roztok hydroxidu sodného, provede se extrakce s ethyíacetátem, organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (10 g) a sloučenina uvedená v názvu (69 mg) se získá ze ts směsi «-hexamethylacetátu (5:1) jako žluté krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,94 (t, J ~ 7,5 Hz, 3H), 0,96 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 1,21 (t, J ~ 7.5 Hz, 311), 1,42-1,55 (m, 411), 1,98 (s, 311), 2,38 (s. 3H), 2.70 (q, J - 7.5 Hz, 2H). 2,87-2,96 (m, IH), 3,67 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,20 (d, J = 7,7 Hz, lil), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, IH),
6.67 (s, IH), 6,74 (s, IH),
MS (ESI) m/z 396 Mil·
Srovnávací příklad 64 /erc-Butyl-N-[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-rnethyIthiop} razolo( 1,5-aJpyridin-3-ylJkarbamát
Po rozpuštění terč--butyl-N [2 methylthÍopyrazolo[1.5-alpyridin-3-yl]karbamátu (220 mg) 50 v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá po kapkách při -78 °C a pod proudem dusíku roztok n-butyllíthia v hexanu (1.6M; 1.51 ml) v tetrahydrofuranu (3 ml) a směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá roztok 1,2-dibrom 1,1,2,2-tetraehlorethanu (384 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) a míchání pokračuje 30 minut. K reakční směsi se přidá nasycený vodný chlorid amonný, teplota se zvýší na teplotu místnosti, provede se extrakce s ethyíacetátem a extrakt se promyje s vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za
- 58 CZ 301491 B6 sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu a Zerc-butyl-N-(7bnun-2-methylthiop\ra/o!o[ 1.5 a [karbamát se získá ze směsi w-hexamethylacetátu (10; 1) jako bílé krystaly. Po jeho rozpuštění v 1,2-dimethoxyethanu (6 ml) a vodě (1 ml) se přidá
2,4-dichlorienylboronová kyselina (191 mg), komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (116 mg) a oktahydrát hydroxidu bamatého (315 mg) a směs se zahřívá a míchá při 80 °C pod proudem dusíku 4 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (160 mg) se získá ze směsi w-hexamethylacetátu (20:1) jako žlutý io olej.
'II NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1,58 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 6.67(m, IH). 7,16 (dd. J = 6.8, 8.8 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, IH), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, IH).
Srovnávací příklad 65
F3niyl N [7 (2 methoxy 4,6 dinicthylfvnyl> 2 (methylsulfanyl)pyrazolt>[ 1,5 ajpyridin—
3-yl] karbamát
Po rozpuštění terč - buty 1-N-f7-jod-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-aJpy ridin—3—yl]karbamátu (2,0 g) v 1.2 diinethoxyethanu (60 ml) a vodě (30 ml) se přidá 4,6-dimethyl-2-methoxyfenylboronová kyselina (1,33 g), komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (865 mg) a oktahydrát hydroxidu bamatého (2,34 g) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin,
K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (2,1 g) se získá ze směsi N-hexan:ethylacetátu (20:1) jako žlutá amorfní látka, jo 'H NMR (400 MHz, CDCI.») δ 1,54 (br s, 9H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,64 (s, 3Π), 6,02-6,12 (m, IH), 6,58 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,13 (dd, J = 6.8, 9,2 Hz, IH), 7,42-7,48 (m, IH).
Srovnávací příklad 66
N-Cy klopropy Imethy 1-N-f 7-(2-methoxy—T 6-dimethy Ifeny l)-2 (methylsulfanyl)pyrazolo[ 1.5a]pyridin-3-yllamin to Po rozpuštění ze/'c-butyl-N-(7-(2-methoxy-4,6-dimethyIfenyI) 2 {methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-yi]karbamátu (400 mg) v N,N-dÍmethylformamidu (5 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%. 58 mg) a poté se přidá (brommethyl)cyklopropan (111 μΐ) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 40 °C. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se surový /erc-buty 1-N-cy klopropy Imethy l--N-[7-(2-metho.\v—í.ó-d i methy Ifeny l)-2-(metíiyIsu liány 1)pyra7o!o[l A-aJpyridÍn-3-ylJkarbamát. Tento karbamát se rozpustí v ethylacetátu (10 ml) bez čištění, přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (20 ml) a směs o se míchá při 40 °C po dobu l hodiny. Reakční směs se neutralizuje s 5N vodným hydroxidem sodným za chlazení ledem, provede se extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (368 mg) jako žlutý olej.
- 59CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 0,18-0.23 (m, 2H), 1,50-0,55 (m, IH), 1,04-1.13 (m. IH). 1,98 (s, 3H), 2,38 (s, 311). 2,39 (s, 3H), 2,99 (d, J - 6,8 Hz, 211), 3.66 (s, 3H). 6,51 (dd, J - 1,2, 6.8 Hz,
IH). 6.66 (br s, 1H), 6.74 (br s, IH), 7.00 (dd, J - 6,8. 8,8 Hz. IH), 7,42 (dd, J - 1,6. 8.8 Hz, III).
Příklad 67
N-[ 7-(2-M ethoxy—1,6--dimethylfenyl )-2-( methy Isulfany l)pyrazolo[ 1,5--a)pyridin-3-yl]--N,Ndipropylamin io /mr-Butyl-N-[7-{2--methoxy-4,6-dimethylfenyl)--2--(methy lsulťanyl)pyrazolo[ 1,5—ajpyridin— 3-yllkarbamát (50 mg) se rozpustí v 4N kyselině chlorovodíkové v ethylacetátu (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se neutralizuje 5N vodným hydroxidem sodným a extrahuje se s ethylacetátem a organická vrstva se koncentruje za získání 7 (215 methoxv-l.6-dimethylfenyl)-2-(methylsulíanyl)pyrazolo[4,5-a]pyridin--3-aminu. Tento amin se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a po přidání propionaldehydu (0,078 ml) a 3M vodné kyseliny sírové (0,363 ml) se přidá v pěti částech tetrahydridoboritan sodný za intenzivního míchání a chlazení ledem a míchání pokračuje 30 minut. Po přidání nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného k neutralizaci reakční směsi se provede extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (20,6 mg) se získá ze směsi «-hexan :ethylacetátu (7:1) jako světle žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,88 (t, J - 7,6 Hz, 6H), 1,34-1,44 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s. 3H), 2,43 (s, 3H), 3,01-3,06 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz. 1H), 6,67 (s, 1H),
6,75 (s, 1H), 7,03 (dd, J -6.8, 8,8 Hz, i 11), 7,39 (dd, J = 1.2, 8,8 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 68 až 101 se připraví podle produkční metody příkladu 67.
io Příklad 68
N-f7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-alpyridin-3-yl|-N,N d i propy lamin (Světle žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCI.0 δ 0.84 0,92 (m, ÓH), 1,34-1,44<m, 4H), 2,40-2,48 (m, 6H), 3,00-3,10 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,49 (s. 2H), 6.56-6.60 (m, 111), 6,99 -7,05 (m, IH), 7,35-7.42 (m, IH).
Příklad 69
N-[7-(2,6-Dimethoxy-3-pyridyl> 2 (methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-ylJN,N-di45 propylamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0.88 (t, J - 6,8 Hz, 6H). 1,33-1,42 (m, 4H), 2,50 (s, 3H),
2,95-3,06 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6.42 (d, J - 8.4 Hz, IH), 6,67-6,74 (m, IH),
6,98-7,06 (m, 1H), 7,34-7,42 (m, IH), 7,98 (d. J - 8,4 Hz, 1H).
- 60 CZ 301491 B6
Příklad 70
N—[7—(6-Methoxy-2-methyl-3-pyridyl)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-yl]N.N-dipropylamin
S (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,88 (t, J = 7.2 Hz. 6H), 1,32-1,42 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,00-3.06 (m. 4H), 4.00 (s, 31H. 6.48 (d. J = 6.8 Hz. IH). 6.66 (d. J = 8.4 Hz. IH), 7.03 (dd.
io J - 6,8, 8,4 Hz. IH), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7.61 (d, J =48,4 Hz. IH).
Příklad 71
N 3,N 3-Di propy l-7-[ó-ýdi methy lam i no )-4-methy 1-3 pyridyl]-2-(niethylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5aJpyridin-3-amin (Světle žlutý olej) 'II NMR (400 MHz, CDCh) δ 0.82 (t. J = 7.6 Hz, 6H), 1,19-1,70 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,42 (s,3H), 2,90-3,00 (m, 4H), 3,13 (s, 6H), 6,40-6,47 (m, 2H), 6,92-7,02 (m, IH), 7,30-7,40 (m, lH),8,08(s, 1H).
MS (ESI) m/z 398 MH'
Příklad 72
N,N-DicyklopropyImethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethyIfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazoIo30 [ 1,5-a]pyridin™3-yljamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,99 35 (s, 3H). 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3.04 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 6,49 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH),
6,67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,03 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,46 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 73
N.N-Diizobutyl-N-[7-(2-methoxy-4.6-dimethylfenvl)-2-(nielhylsulfanyl)pyrazolo[1.5-a]pyridin-3-yl]amin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 426 MH+
Příklad 74
N-[7-(2,4-Dimethoxy-6-methylfenyl)-2-<methylsulfanyi)pyrazolo[h5-a]pyridin-3-y!J-N,Ndipropylamin (Světle žlutý olej)
-61 CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz, CDCh) Ó 0,88 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1.35-1,44 (m, 4H), 2,02 (s, 3H). 2,43 (s,3H), 3,03 (t, J - 7,6 Hz, 4H), 3,67 (s. 3H), 3,86 (s. 3H), 6,42 (br s, IH). 6.46 (br s. IH),
6,47-6.51 (m, IH), 7.00-7,05 (m. IH), 7,37-7,40(m. IH).
Příklad 75 \-[7-(2 Mcihoxv 4 mcthylfenylbC-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3yl]-N,N-dipropylamin io (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,88 (t, J - 7,6 Hz, 6H), 1,35-1.44 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,03 (t, J 7,6 Hz, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,61 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,84 (s, IH), 7,02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.37-7,40 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, IH).
Příklad 76
N, N-Dicyklopropy lmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy~4-iTiethylfeny 1)-2-( methy lsulfany l)pyrazolo[ 1,5 a]pyridin-3-yl]amin (Bezbarvý olej) 'HNMR (400 MHz, CDCh) δ -0.01-0,05 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0.92 (m. 2H), 2,43 (m, 311), 2,46 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.44 (dd, J - 1.6. 8,8 Hz, 111).
Příklad 77
N-f7-(4-Chlor-2-methoxyfěnyI)-2-(methylsulfanyJ)pyrazolo[1.5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethy lamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,341(m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2.48 (s,3H), 2,99 (d. J = 6,4 Hz, 4H), 3,76 (s, 311), 6,59 (dd, J = 1.6, 6,8 Hz, IH), 7,00-7,03 (m, 21H), 7,06 (dd, J - 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 211).
Příklad 78
N-[7-( 2-Chlor-4-~methoxy feny l)-2-(methy lsulfany l)pyra/olo[ 1,5-a]pyridin-3-ylj-N.N-diis cyklopropylmethy lamin (Světle žlutý olej) !H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,01-0,06 (m, 411), 0,28 0,35 (m, 4H), 0,80-0,90 (m. 2H), 2.49 50 (s, 3H), 2,99 (d, J - 6,4 Hz. 4H), 3,88 (s. 3H), 6,55-6,58 (m, 1H), 6,90-6,94 (m, 111), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 2H).
-62 CZ 301491 Bó
Příklad 79
N, N-Dicyklopropy lmethy l-N-[7-(4-methoxy-2-methyl feny l)-2-(nnethylsulfanyl)pyrazolo[ 1.5a]pyridin-3-yl]amin (Světle žlutý olej) !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,00-0,04 (m. 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,78-0,88 (m, 2H), 2,10 (s, 3H). 2,48 (s, 3H). 2,99 (d, J - 6.8 Hz, 4H). 3,87 (s, 3H). 6,47-6,51 (m. IH), 6.81-6,86 ío (m, 1H), 7,03 (dd, J ” 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J - 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H).
Příklad 80
N--[7--(4--Methoxy--2.6-dimethyIfenyl)--2-3methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5—ajpvridin—3—yl ]-N,Nd i propyl amin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,30-1,46 (m, 4H), 2,01 (s, 6H), 2,41 (s, 311), 3,03 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (brd. J - 6,4 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 6,98 7,07 (m, IH), 7.40 (brd, J -9,3 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 398 MHr
Příklad 81
N.N-Dieyklopropylmethyl N - [7 <4 methoxv-2,6 -dimethylfenyl)-2 (methvlsulfanyl)pyrazolo30 [ 1,5 -ajpvridin- 3- vl jamin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,06-0,10 (m, 4H), 0,22-0,36 (m, 4H), 0,80-0,94 (m, 2H), 2,01 35 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,01 (d, J “ 6,4 Hz, 411). 3,85 (s, 3H), 6,44 (br d, J - 6,4 Hz. IH), 6,70 (s, 2H), 7,00-7,09 (m, 1H), 7,47 (br d, J = 8,6 Hz, IH),
MS (ESI) m/z 422 MH+
Srovnávací příklad 82
N. N-Dieyklopropy lmethyl-N-[7-[4-methoxy-2-( trífluormethyl )fenylj—2—(methyl sul fany 1)pyrazolo[ 1,5-ajpyridin-3-yl jamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,27-0,32 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2.95-3,05 (m, 4H), 3,93 (s, 311), 6,50 (dd, J “ 1,6, 6,8 Hz, 111). 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz.
IH), 7,15 (dd. J = 2,4, 8,4 Hz. IH). 7,29 (d, J - 2,4 Hz, IH), 7,45 (d, J - 8,4 Hz. IH), 7,49 (dd. J = 1,6,8,8Hz, IH).
- 63 CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 83
N—[7--[2-Chlor-l-<trifíuomietho\y)fen\ 1]--2--(methy lsulťanyl )pyrazolo[ 1,5--a]py ridin-3--y IJΝ,Ν-dicyklopropy! methy lamin š
(Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28 0,34 (m, 4H), 0.80-0.90 (m. 2H). 2.48 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, lH), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, III), io 7,23-7.27 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,54 (dd, J - 1,6.8,8 Hz. 1H), 7,59 (dd, J = 8,4 Hz, IH).
Příklad 84 is N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(4-methyl-l,3-benzcdioxol-5-yl)-2-methy lsulťanyl )pyra/olof 1,5—alpyridin—3—y l]am in (Žluté krystaly) no 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,33 (m. 4H), 0,80 0,90 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,00 (d, J - 6,8 Hz, 4H), 6,04 (s, 2H), 6,50 (dd, J ’ 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,48 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 85
N-[ 7-( 2,4-D i methoxy feny 1)-2-( methyl su liány l)pyrazolo[ 1,5 -a] py ridin-3 -yl]-N,N-d i propylamin to (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) ó 0,88 (t, .1 = 7,3 Hz, 6H), 1,30-1,45 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 3,02 (t, J - 7.3 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,56-6,64 (m, 3H), 7,01 (dd, J - 6,9, 8,9 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 1,4, 8.8 Hz, IH), 7,49 (d, J = 8,9 Hz. IH).
Příklad 86
N,N-Dicyklúpropylmcthyl-N-[7-(2,4 dimethoxy feny 1)-2-( methyl sultány l)pyrazolo[ 1.5-aJ4o pyridin—3—yl |amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,25-0,34 (m, 4H), 0,75-0,88 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,8 I Iz, 411), 3,72 (s, 311), 3,86 (s, 3H). 6.54- 6,60 (m, 3H). 6,99 (dd. J = 6,8,
8,8 Hz, IH), 7.41 (dd, J = Ct 8.8 Hz, IH), 7,47 (dd, J = 0,8, 8.0 Hz, IH).
Příklad 87
N-[7-(4 Chlor -2,6-dimethoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[h5 a]p>ridin—3-y11-N,N-dipropy lamin (Žluté kry staly)
- 64 CZ 301491 B6 ’Η NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,88 (t, J 7,3 Hz, 6H), 1,33-1,45 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,70 (s, 6H). 6.54 (dd, J - 1,4, 6,9 Hz. IH), 6,67 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,9,
8,9 Hz, i H), 7,40 (dd, J “ 1,5, 8,8 Hz. t H).
s MS (ESI) m/z 434 MH*
Příklad 88 io N-[7-(4-Chlor-2,6-íiimethoxyťenyl)-2-(methy Isulfany l)pyrazolo[1.5-a]pyridin-3-ylJ-N,N-d icyklopropylmethylamin (Žluté krystaly)
Ή NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,02-0,06 (m, 411), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,77-0,91 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,99 (d, J 6.6 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 6,54 (dd, J - 1,5, 6.8 Hz. IH), 6,66 (s, 2H), 7,02 <dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,45 (dd, J - 1,4, 8,9 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 458 MH
Příklad 89
N—(7--(2-Chlor-ó-methoxy-4-methy lfenyl)-2 (methyIsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyndÍn-3-yl]25 N,N-d i propyl amin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1.33 1,45 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,43 30 (s,3H), 3,03 (t, J = 7,4 Hz, 4H). 3,70 (s, 3H), 6,55 (dd, J ” 1,3, 6,8 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 6,95 (s, 1H), 7,04 (dd, J - 6,9. 8,9 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 418 MH+
Příklad 90
N-[7~-(2-Chlor-6-methoxy-4inethyl fenyl)-2-(methy Isnllanyl)pyrazolo( 1,5-a jpyridin-3--yl ]N.N-dicyklopropy lmethy lamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCI.0 δ -0,02-0,08 (ni, 4H), 0,26-0,36 (m, 4H), 0,78-0,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J - 6,6 Hz, 4H), 3,69 (s, 3H), 6.55 (dd, J “ 1,5, 6,8 Hz, IH). 6,73 (s, IH), 6,96(5, IH), 7,04 (dd.J - 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J - 1.4, 8,9 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 442 MH
Příklad 91
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-( methy Isulfany 1)-7-(2,4,6-trimethoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3- y 1 Jamin (Světle žluté krystaly)
-65 CZ 301491 B6
H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,06 (ni, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m. 2H), 2,46 (s, 3H), 2,99 (d, J - 6,4 Hz, 4H). 3,69 ($. 6H), 3,89 (s, 3H), 6,23 (s, 2H), 6,56 (dd. J = 1,2, 6,8 Hz,
111), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 111), 7,43 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 92
N,N--Dieyklopropylmethyh-N--[7-{2,4-d i methoxy--6-methylfenyl)--2-··( methy lsulfanyl)py razoloio [ 1.5- ajpyridin-3- y IJamin (žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDClj) δ -0,01-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H). 0,80-0,92 (m, 2H), 2,02 15 (m, 3H), 2,45 (s. 3H), 2,96-3.04 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3,87 (s- 6H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 2H),
6,47 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,03 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,46 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 93
N3,N3-Dicyklopropy Imethy l-7-[6-{dimethy lamino)-2-methy l-3-pyridy l]-2-( methy Isulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-amin 25 (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDClj) δ 0,00-0.40 (m, 4H), 0,29- 0,33 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 211), 2,23 (s.3H), 2,51 (s, 3H). 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,15 (s, 6H), 6,42-6,48 (m. 2H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,44 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J - 8,8 Hz. IH).
Příklad 94
N3 ,N 3-Dicyklopropy Imethy 1-7-(6-( dimethy lam ino)-2.4- dimethy 1 —3—pyrídy I]—2—(rnethyl35 sul fanyl )pyrazolo[ 1,5-a] py rid i n-3- am i n (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0.01 0,02 (m, 4H), 0,26-0,32 (m, 4H), 0,80-0,90 (m. 2H), 1,95 40 (s, 311). 2,15 (s, 3H), 2.45 (s. 3H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,13 (s, 6H), 6,30 (s, IH). 6,43 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,01 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7.46 (dd. J - 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 95
NI3, N3-Dieyklopropy Imethy 1—7—[6—(ditnethy lamino)—3—pyridyl J—2—(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5 -aJpyridin-3-amin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,70 (m, 4H), 0,29-0,34 (m, 4H), 0,80 0,85 (m, 2H), 2,61 (s. 3H). 2,95 (d, J - 6,8 Hz, 4H). 3.17 (s, 6H), 6,60-6.64 (m, 211), 7,01-7,05 (m, III), 7,39-7,42 (m, 1H), 8,28-8,31 (m, 1H). 8,71-8,72 (m. IH).
-66CZ 301491 B6
Příklad 96
Ν,Ν-DicykiopropyImethyl-N-[7-(4-methoxy-6-methy 1-3-pyridy 1)-24methyIsuIfanyLípy razolof 1. 5—a] py ri di n—3—y 1 ]am i n (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,04-0.08 (m, 4H), 0,26-0,3? (m, 4H), 0,74-0,93 (m, 2H), 2,4 (s. 3H), 2.79 (s, 3H), 2.97 (d, J = 6.8 Hz. 4H). 3.88 (s. 3H). 6.60 (dd. J - 1.3. 6.8 Hz. IH), 6.90 io (s, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, IH), 7,53 (dd, J - 1,4,8,9 Hz, lH),8,80(s, IH).
Příklad 97
N.N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(4,6-dimethyl-3-pyridyl)-“2-{rnethylsulfanyi)pyrazolo[] ,5-a]pyridin-3-ylJamin (Hnědý olej) 'HNMR (400 MHz, CDCh) δ-0,04-0,08 (m, 4H), 0.24-0,36 (m, 4H), 0,76-0,98 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,98 (d, J - 6,8 Hz, 4H). 6,52 (dd, J ’ 1,3, 6.8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J - 6,8, 8.8 Hz, IH), 7,12 (s, IH), 7,52 (dd. J - 1,5, 8.9 Hz, IH), 8,46 (s, IH).
Příklad 98
N3,N3-Dieyklopropylrnethyl-7-[6-4dimtíthylamino)-4-meth\l-3-pyTÍdyl]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-amin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,26-0,36 (m, 4H), 0,78-0.90 (m, 2H), 2,09 (s. 3H), 2,50 (s, 3H), 2,99 (d. J -6,5 Hz. 4H), 3,15 (s, 6H), 6,45 (s, 1H), 6,50 (dd, J - 1,6,6.8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,47 (dd, J = 1,6, 8,9 Hz, IH), 8,15 (s, IH).
Příklad 99
N-[7-(2-Methoxy-4.6-d imethy Ifeny 1)-2-( methy 1 sultány Dpyrazolof 1.5- a]pyrídin—'3-vi]—N,N40 d i tet r aby dr o-3-fůry Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,55-1,66 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 1,98-2,01 (m, 3H), 45 2,18- 2,28 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s. 3H), 2.96 3,03 (m, 2H). 3.11- 3,19 (m, 2H), 3.56-3,61 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 5H), 3,74-3,84 (m, 4H), 6,53 (d, J ” 1.6. 6,8 Hz, IH). 6,67 ($. IH), 6,76 (s. IH). 7,08 (dd. J = 6.8. 8,8 Hz, !H), 7,31 (dd J - 1,6, 8,8 Hz, IH).
5o Příklad 100
N,N-D i(3-fu ryl methy l)-N-[7-(4-methoxy-2,6-d imethy Ifeny 1)-2-( methyl sul tány l)py razo lo[ 1,5-pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej)
-67CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,97 (s, ÓH), 2,42 (s, 3H). 3.84 (s, 3H). 4,12 (s, 4H), 6,28-6,33 (m. 2H), 6,39 (dd, J - 1,3, 8,1 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 6,95 (dd, J - 6,8, 8,9 Hz, IH), 7.13 (dd, J 1,4, 8,9 Hz, IH). 7,20-7,25 (m, 2H), 7,26-7.32 (m, 2H).
Příklad 101
N-[7-(4-Brom-2-methoxy feny l)-2-(methy lsulfanyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dh 10 cyklopropy lmethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl.,) δ 0,00-0,08 (m, 4H), 0.28-0.46 (m, 4H), 0,78-0,89 (m, 2H), 2,48 t5 (s, 3H), 2,95-3,03 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J - 6,8, 8.8 Hz,
IH), 7.16 (s, IH), 7,21 (d, J “ 8,0 Hz, IH), 7,42 (d, J 8,0 Hz, IH), 7,48 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz. IH).
Srovnávací příklad 102
N-[7-(2.4-Diehlorfenyl)-2-methylthiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propylamin
Po rozpuštění fórc-butyl-N-[7-(2,4-diehlorfenyl)-2-methylthíopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-ylJ25 karbamátu (150 mg) v N,N-dimethylformarnidu (3 mí) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%, 21 mg) a poté 1-jodpropan (0,041 ml) a směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Získaná organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a poté se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a získá se surový produkt. Tento produkt se rozpustí v ethylacetátu (1 ml) bez čištění, přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (4 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se neutralizuje 5N vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledem, poté se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje s vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (60 mg) se získá ze směsi n hexan :ethylacetátu (2:1) jako žlutý olej.
'II NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 311), 1,63-1.72 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,20 (t, J - 7.6 Hz, 2H), 6,62 (br d, J - 6,4 Hz, IH), 7,06 (dd, J - 6,4, 8,4 Hz. IH). 7,36 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz. 1 H), 7,44 (d, .1 - 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J - 2,0 Hz. 111), 7.63-7,69 (m, 1 H).
Příklad 103
N-[7-( 2,4-Dieh lorfenyl )-2-methylthiopyrazolo[ h5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dipropv lamin
N-[7-(2,4-dichlorfenyl)-2--methylthiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yll-N-propylamin (59 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a po přidání propionaldehydu (0,035 ml) a 3M vodné kyseliny sírové (0,16 ml) se přidá za intenzivního míchání a za chlazení na ledu v pěti částech tetrahydridoboritan sodný (12 mg) a míchání pokračuje 30 minut. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s diethyletherem a extrakt se promyje s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (49 mg) se získá ze směsi «-hexan:ethylacetátu (100:1) jako žlutý olej.
-68CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,88 (t, J - 7,6 Hz, 6H), 1,33-1,44 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 3,02 (t, J - 7,6 Hz, 2H), 6,56 (br d, J = 6,4 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,4, 8,4 Hz, IH), 7,36 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz, i H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7,54 (d. J = 2,0 Hz,
IH),
Sloučeniny příkladů 104 až 158 se připraví podle produkční metody příkladů 102 a 103.
Příklad 104 \ Izobutyl N p-(2ineitioxy—4,6—dimethy lfeny 1)-2-( methy Isulfany l)pyrazolo[l ,5-a]py ridin— yl]-N-propylamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,85-0,95 (m, 9H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, IH). 1,99 (s, 3H), 2,40 (s. 3H), 2,42 (s, 3H), 2,86 (d, J ‘ 6,8 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,47-6,51 (m, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H).
Příklad 105
N - Cy k I opropy lmethvl-N-[7-(2-methoxy-4,6—dimethylfenyl ý-2-(methy Isulfany !)pyrazolo[l ,5a]pyndin-3-yl]-N-propy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,03-0,01 (m, 2H), 0.27-0,32 (m, 2H), 0,80-0.90 (m. IH), 0,90 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2.93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,10-3.15 (m, 211), 3,68 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH),
6,75 (s, 1H). 7,03 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H). 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz. 1H).
Příklad 106
N-[ 7-(2-M ethoxy ^4,6-d i methy lfeny 1)-2-( methy Isulfany l)pyrazolo[l, 5-a]pyrídin-3-y IJ—N—(2— methoxyethyl)-N-propy lamin (Světle žlutý' olej)
Ίΐ NMR (400 MHz, CDCR) δ 0,88 (t, J “ 7,2 Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,06-3,12 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,28-3.32 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,51 (dd. J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH). 7.05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd. J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 107
N-Cy k lopropy 1 methy l-N-[ 7-(2-methoxy-4,6-d i methy lfeny 1)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,550 a]pyridin-3-y 1]-N-(2 methoxyethyljamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,32 (ni, 2H), 0,82-0.92 (m, 2H), 1,99 55 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98 (d. J = 6,8 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,36-3,42 (m, 4H). 3.68 • 69CZ 301491 Bó (s, 3H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, lil), 6,76 (s, IH), 7,05 (dd, J 6,8. 8,8 Hz. IH).
7,44 (dd. J - 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 108
N-Izobuty l-N-[7-(2-methoxy^b6-d i methyl feny I >-2 (methy Isulfanyl )pyrazolo[l,5-a]pyridin3-yl]-N-(2-methoxyethyl)amin io (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z428 MH' is Příklad 109
N (3-Eluorpropyl)-N-[7-(2-methoxY-4,6~dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl]-N-propy lamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,89 (t, J - 7,2 Hz, 311), 1,36-1,45 (m, 2H), 1,68-1.82 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,01-3,06 (m, 2H), 3,23 (t, J - 6,8 Hz. 2H), 3.68 (s, 3H), 4,56 (td, J - 6,0, 47,6 Hz, 2H), 6,51 (dd, J = 1,6,6,8 Hz, IH), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, IH), 7,06 (dd,
J-6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 110
N-Cyklopropylmethyl-N-(3-fluorpropyl)--N--[7--(2--methoxy--4,6--dimethylfenyl)-2-(methyb sulfanyl)pyrazolo[ 1,5- a] py ri d i n-3 yl]amin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) Ó -0,02-0,02 (m, 211), 0,28-0,36 (rn, 2H), 0,80-0,92 (m, IH), 1,70-1,84 (rn, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3,31 (t, J - 7.6 Ηζ, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,57 (td, J - 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,50 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 111). 7,05 (dd. J - 6.8. 8,8 Hz, 1H). 7,40 (dd, J ~ 1,6, 8,8 Hz, l H).
Příklad 111
N-(3-Fluorpropyl)-N-izobutyl-N-[7-(2-methoxy-4,6- d i methy Ifeny 1)-2-( methy I sultány l)pyrazolol 1,5—ajpyridin—3—y llamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 430 MH*
Příklad 112
N-Cyk!opropylmethyl N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]py r id i n-3-y 1J-N -tetrahy d ro-2 fu ry I me 1 hy I am i n
-70CZ 301491 B6 (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 452 MH’
Příklad 113
N-Izobuty]-N-[7--(2-methoxy4.ódimethy Ifenyl)-2-< methy lšulťanyl)pyrazolo| 1,5--a]pyridin3-vll-N-tetrahydiO-2-fury Imethy lamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 454 MH’
Příklad 114 \'-[7-(2-M ethoxy-4,6--dimethy Ifenyl)--2-4methylsulfanyl)pvrazolo[l ,5-a jpvrid inš-yl N42 morfolinoethyl)-N-propy lamin (Světle žlutý' olej)
MS (ESI) m/z 469 MHŤ
Příklad 115
N1 [7-(2-Metho\v—1.6 d imethylfeny 1)2-( methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-y 1 ] -N2. N2-dimethvl-N I -propyl-1.2 ethandiamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 427 MH+
Srovnávací příklad 116
N-| 7-( 2 Methoxy 4.6 d imethy Ifenyl )-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo( 1.5—a] pyridin—3 -yl]-Npropyl-N-(2-tetrahydro 1 H-l -pyrrolylethyl)amin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 453 Mil*
Příklad 117
N-[7-(2-Methoxy 4,6 d imethy 1 feny 1)-2-( methyl sulfanyl )pyrazolo[l,5-aj pyridin-'3 yl] Npropyl-N-(2“pyridylmethyl)amin (Světle žlutý' olej)
MS (ESI) m/z 447 MH
-71 CZ 301491 Bó
Příklad 118
N-Cy klopropyl methy l-N-[ 74 4“rncthoxy-2,6-d i methy Ifeny I) 2 ímethy lsulfanyl )pyrazolo[ 1,5ajpyridin—3—yl]—N—propy lamin (Žlutý' olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ -0.04-0,05 (m, 2H), 0.26-0.37 ím, 2H), 0,82-0,98 ím, IH), 0,96 (t. J = 7,3 Hz, 3H), 1,38-1,52 (m. 2H), 2,06 (s, 611), 2,47 (s, 3H), 2.98 (d, J = 6,8 Ifz, 2Π), to 3,12-3,20 (m, 2H). 3.90 (s, 3H), 6,44-6,50 (m, IH), 6,74 (s, 2H), 7,03-7,12 (m, IH), 7,44-7,52 (m, IH).
MS (ESI) m/z 410 MH+
Příklad 119
N-Izobutyl-N-[7-(4-methoxy-2.ó-dimethy lfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5—ajpyridin— 3-yl J-N-propylamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,89 (t, J - 7,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J - 6.6 Hz, 6H), 1,33-1,45 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, IH), 2,01 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2.87 (d, J - 7,1 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 6.42 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 211), 7,03 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H),
MS (ESI) m/z 412 MHT
Příklad 120
N-Cyk!opropylmethy l-N-izQbutyl-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethy Ifeny l)-2-{methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5 -ajpyridin—3—yljamin (Žluté krystaly) 'HNMR (400 MHz, CDCl·,) δ-0,02-0,05 (m, 2H), 0,32 0,39 (m. 2H), 0,87-0.99 (m, lil), 1,01 (d, J - Ó.6 Hz, 611), 1,60-1,74 (m, IH), 2,10 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,96 (d, J 6,8 Hz, 2H), 3,02 ni (d, J - 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,50 (dd, J - 1,5, 6,8 liz, 1H), 6,77 (s, 2H), 7,11 (dd, J - 6,8, 9,0
Hz, IH), 7,54 (dd, J = 1.4, 8,8 Hz, III).
MS (ESI) m/z 424 Mil·
Srovnávací příklad 121
N-Cyklopropylmethyl-N-{7-{2 methoxy--4,6--dimethylfenyl)--2--(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5— ajpyridin—3 yl]-N-[(3-mcthyl-3-oxetanyl)methyl]amin (Světle žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ -0,04-0,04 (rn, 2H), 0,30-0,40 (m, 211), 0,76-0,86 (m, IH), 0,87 (s, 3H), 1,97 (s, 1.511), 1,98 (s, 1.511), 2,40 (s, 311), 2.45 (s. 311), 2,86-3.01 (m, 2H), 3,20-3.25
- 72.
CZ 301491 Bó (m, IH), 3,52-3,74 (m, 8H), 6,55 (dd, J = 1.2, 6,8 Hz, IH), 6.67 (s, 1H), 6,76 (s, IH), 7,11 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 111).
Příklad 122
N C>klopropYl[nethvl-N-[7 (2.6 dimethoxv -4-methy Ifeny 1)—2—(methy 1 sul fanyl)pyrazolo[ 1.5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-furyl methy lamin io (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) S -0.02-0,02 (m, 2H), 0,29-0,34 (m, 2H), 0,80-0,90 (m. IH). 1.62-1.72 (m, IH). 1,75-1,85 (m, 2H), 1,86-1,96 (m. IH), 2,43 (m, 3H), 2,44 (s. 3H), 2,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05-3,11 (m. IH), 3,40-3.45 (m, IH), 3.65-3,72 (m, 4H). 3,80-3.90 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6,57 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,44 (dd, J= 1,6, 8,8 liz. IH).
Příklad 123
N-Cyklopropylmethyl-N-[7 {2 methoxy 4,6 dimethy Ifeny 1}-2 ••{methy lsulťanyl)pyrazolo[ 1,5ajpyndin-3-yl]-N-tctrahydro-3-furylmethylamin (Žlutý olej)
2s 'H NMR (400 MHz, CDCl.,) δ 0.04-0,02 (m. 2H), 0.28-0,34 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, III), 1,60-1,70 (m, IH), 1,88-1,98 (m, IH), 1,98 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m. IH), 2,40 (s,3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,92 (m, 2H), 3,04-3.10 (m, IH), 3,20-3,26 (m, IH), 3,60-3,64 (m, IH), 3,65-3,70 (m. 4H), 3,74-3,84 (m, 211). 6,50 (dd. J - 1,2, 6,8 Hz, IH). 6.67 (s. IH), 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J 6,8, 8.8 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 1H).
Příklad 124
N--Ethyl--N-[7 -{2--methox>M.6-d i methyl fenyl)--2 (methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a|pyrídin-3ylJ-N-tetrahydro-3-fůry Imethy lamin (Světle žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCh) ó 0,97 (t, J = 7,2 líz. 3H), 1.55 1,66 (rn, 1H), 1,87 1,97 (m, 1H), 1.98 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,20-2,28 (m, lH), 2,40 (s, 3H), 2,43 ($, 3H), 3,02 (dd, J = 8.4, 12,0 Hz, IH), 3,10 (q, J - 7,2 Hz, 2H), 3,19 (dd, J - 6,4, 12,0 Hz, IH), 3,57 (dd, J - 5,6, 8,4 Hz, IH), 3,63-3,71 (m, 4H), 3,72-3,84 (m, 2H), 6,51 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H).
Příklad 125
N-Cy klopropy Imethy l-N-[ 7-( 2,6 - d imethoxy-4-methy Ifeny 1)-2-( methy Isulfanyl)pyrazolo[ 1.550 alpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,05 (m, 2H), 0,30-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH).
1,55-1,70 (m, IH), 1.86-1,96 (m, 1H), 2,22-2,30 (m, IH), 2,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,90
-73 CZ 301491 B6 (d. J = 6,4 Hz, 2H), 3,04-3,10 (m, IH), 3,21-3.26 (m, IH), 3,60-3,68 (m, 2H), 3,70 (s, 6H),
3,73-3,84 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57-6,60(m, IH), 7,02-7,07 (m, 111), 7,36-7,40 (m. 111).
> Příklad 126
I (2 (Cvklopropxl methyl )[7-(2-methoxy-4,6-d i methyl feny! >2 < methy Isulfany 1 )pyrazolo[ 1,5a]pyridin 3 yl]aminoelhyl) 2 pyrrolidinon ío (Světle žlutý olej) !H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,07-0,03 (m, 211), 0,27-0,47 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, IH), 1,86-1,96 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,98 (m,2H), 3,32-3,43 (m, 6H), 3,68 (s, 3H), 6,51 (dd, J - 1,3, 6.8 liz, IH), 6.67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8. 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 127
N-[7-(2,6-Dimethoxy--4--methylíenylý· 2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1.5—ajpy ridin—3 -yl] -Npropyl-N-tetrahydro-3-furylmethylamin (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 311), 1,39 (ddq, J - 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 211), 1,57-1,67 (m, IH), 1,87-1,97 (m, IH), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, IH), 3,01 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, IH), 3,55-3,84 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,49 (s, 2H), 6,58 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,35 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, IH).
Příklad 128
N-[ 7-(4-Methoxy-2,6-di methyl feny 1)-2-( methyl sul fany l)pyrazolo[l,5-alpy rid i n-3-yl]-N35 propyl-N-tetrahydro-3-ťury lmethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,90 (t, J - 7,3 Hz. 3H), 1.32 1,45 (m, 2H), 1.56-1,68 (m. IH), 40 1,87-2,00 (m, IH), 2,01 (s, 6H), 2,15-2,30 (m, 111), 2.42 (s, 3H), 2,96-3,06 (m, 3H), 3,17 (dd, J - 6,6, 12,0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, 1H), 3.62-3,71 (m, 1H), 3,72 3,84 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,45 (dd, J ~ 1,4, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, 211), 7.05 (dd, J 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,36 (dd, J - 1,3, 8,9 Hz, 1H).
Příklad 129
N-Cyklopropylmethyl N [7 (4 methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a ] py rid i n-3-yl]-N-tetrahydro-3-fury lmethy lamin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,03-0.05 (m, 2H). 0,30 -0,38 (m, 2H), 0,82-0,94 (m, IH),
1,62-1,75 (m, IH), 1,92-2,04 (m, IH), 2,05 (s, 311), 2,06 (s, 311), 2,24-2,37 (m, IH), 2,46 (s, 311), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,12 (dd, J = 8,7, 12,0 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, IH),
- 74 CZ 301491 B6
3,66 (dd, J - 5,7, 8,6 Hz, IH), 3,71 (dd, J - 7.4, 8,4 Hz, IH), 3,81 (dd, J - 7,2, 8,8 Hz, IH),
3.84-3,90 (m, IH), 3,89 (s. 3H), 6,49 (dd. J - 1,5, 6.8 Hz, IH), 6.74 (s, 2H). 7.09 (dd. J - 6.8,
8.8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = i ,5, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 130
N-[7-(4-Methoxy-2,6-dimethy lfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyrÍdin-3-yl]-N pro py 1-N-tetrahy d ro-2-ťu rv 1 m ethy 1 am i n io (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,89 (t, J - 7,4 Hz, 311), 1,32-1,46 (m, 211), 1,58-1,70 (m, III), 1,74-1.99 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,01 (dd, J - 6,8, 12,0 Hz, 1H), 3,09 (t, J - 7,5 Hz, 2H), 3,33 (dd, J - 5,6, 12,0 Hz, IH), 3,64-3,74 (m, IH), 3.77-3,90 (rn, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,44 (dd, J - 1,5, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,05 (dd, J - 6.8, 8.8 Hz, IH), 7,43 (dd, J- 1,4, 8,8 Hz, IH).
Příklad 131
N-Cy klopropy imethy l-N-{ 7-(4-methoxy-2.6—d imethy lťenyl)-2--(methy Isulťanyl )pyrazoto[ 1,5aJpyrÍdÍn-3-yl]-N-tetrahydro-2-furylmethylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,97 (m, IH).
1,67-1,78 (m, IH), 1,79-2,06 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,14 (dd. J = 7,0, 13,0 Hz, IH), 3,47 (dd, J - 5,5. 13,0 Hz. 1H), 3,70-3,80 so (m, IH), 3,82-3,98 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6.48 (dd, J - 1,5, 6,8 Hz, IH), 6.74 (s, 2H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,51 (dd,J = l,4, 8.8 Hz, IH).
Příklad 132
N [7 (4 Chlor 2.6 dimethoxyfenyl) 2 (meth\lsiilfany!)pyra/olo[ 1.5 a|pyndin 3 \1] \ propyl-N-tetrahydro-2-fury Imethy lamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30-1,46 (m, 211), 1,54-1,70 (m. IH), 1,72-2,00 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,95-3,12 (m, 3H), 3,25-3.38 (tn, 1H), 3,62-3,76 (m, Hl), 3,70 (s, 6H), 3,77-3,90 (m, 2H), 6,55 (dd, J - 1,4, 6,8 Hz, IH), 6,67 ($, 2H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, IH).
Příklad 133
N-[ 7-(4—Chlor-2,6-d i methoxy fény lý~2 ( methy lsulfanyl)py rázy lo[l ,5—a]pyridin—3—y 1]—N— cyklopropylmethyl-N-tetrahydro-2-furylmethylamÍn (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,77 0.92 (m, IH),
1,62-1,72 (m, 1H), 1,73-1,99 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,96 (t, J - 7,2 Hz, 2H), 3,00-3,12 (m. IH),
-75 CZ 301491 Bó
3,35-3,46 (m, IH), 3,62-3,76 (m, 111), 3,70 (s, 6H), 3,77-3.92 (m, 2H), 6,55 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, l H). 6,67 (s, 2H), 7,04 (dd, J - 6,9, 8,8 ϊ Iz, 1H), 7,46 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, 1H).
s Příklad 134
N-(3-Fury Imethy l)-N-j7{4 metho\>2.6 d imethy lfeny l)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l, 5-ajpyridín-3-yl]-N-propy lamin io (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCf) δ 0,88 (t, J - 7,3 Hz, 3H), 1,34-1,46 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,07 (t, J - 7,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 311), 4,09 (s, 2H), 6,32 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 6,41 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, 211), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, IH), 7,23 (s, IH), 7,25-7,30 (m,2H).
Příklad 135
N-Cyklopropy Imethy l-N-(3-fury Imethy l)-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2 (methy 1sulfanyl)pyrazolo[ l,5-a]pyridÍn-3-y]]amin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,08 (m, 2H), 0,30-0,40(rn, 2H), 0,82-0,96 (m, 1H), 2,04 (s, 6H). 2,48 (s, 3H), 3,00 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,24 (s. 2H), 6,42 (s, IH), 6,47 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,74 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, IH), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,41 (dd, J ~ 1,3,8,9 Hz, 1H).
Příklad 136
N-(3-Fury Imethy I)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethy lfeny l)-2-(methy Isulfany l)pyrazolo[l, 5-aJpyridin-3-ylj-N-propy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0.87 (t, J = 7,4 Hz. 3H), 1,33-1,46 (m, 211). 1.97 (s. 3H), 2,39 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3.67 (s. 3H), 4,09 (s, 211), 6.32-6,38 (m, 1H), 6.48 to (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6.66 (s, IH). 6.75 (s, IH), 7,00 (dd, ,1 = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,20-7,32 (m, 3H),
Příklad 137
N-Cyklopropy Imethy l-N-(3-fury Imethy l)-N-[7-(2-methoxy^l. 6-d imethy lfeny 1)-2-( methylsulfanyl)pyrazolo[1.5-a]pyridín-3 y ljamin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCh) Ó 0.03 0,06 (m, 2H), 0.28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, IH), 2,00 (s, 311), 2,42 (s, 311), 2,46 (s, 3Π), 2,97 (dd, J = 2,1, 6,7 Hz, 211), 3,69 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,38-6,42 (m, IH), 6.51 (dd. J - 1,5. 6,8 Hz, 1 H), 6,69 (s, IH), 6,78 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, IH), 7,26-7.34 (m, 2H), 7.39 (dd, J ” 1,5,8,8 Hz, IH).
-76CZ 301491 B6
Příklad 138
N-[ 7 -{2,6- D i methoxy-4-methy Ifeny 1)-2-( methy Isu Ifany l)pyrazolo[ l ,5—alpyridin—3—yl]—N— propy l-N-tetrahydro-2-furyl methyl amin (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ 0,87 (t, J - 7.3 Hz, 3H), 1,40 (ddq, J = 7,3, 7.3, 7.3 Hz. 2H), io 1,58-1,68 (m, IH), 1,72-1,98 <m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s. 3H), 2.96-3,04 (m, IH), 3,07 (dd,
J= 7,3, 7.3 Hz, 2H), 3.31-3,38 (m, IH), 3,63-3,73 (m, IH), 3,69 (s, 6H), 3,78-3,89 (m. 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,41 (dd, J = 1.3,
8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 139
3-(Cyklopropy Imethy l)[7-(2-methoxy-4,6-dimethyl feny l)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin—3—yl] aminotetrahydro-2-furanon (Bílé kry staly) 'HNMR (400 MHz. CDCl·) δ 0.03-0.08 (m. 2H). 0,23-0,34 (m, 211), 0,80-0,92 (m, IH), 1,98 (s, 3H), 2,21-2,47 (m. 2H), 2,40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). 3.15-3.23 (rn, IH), 3,25-3,33 (m, IH),
3,67 (s, 3H), 4,08—4,21 (m, 3H), 6,54 (dd, J = 1.3. 6.8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6.76 (s. IH). 7.10 (dd, J -= 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, 1H),
Příklad 140
N- Cyklopropyl methy l—N—[7—< 2,4-d i methoxy-6-m ethyl feny l)-2-(methylsu Ifanyl)pyrazolo[ 1,5ajpyridin—3—yl] N-tetrahydro-3-fůry Imethy lamin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,02-0,01 (m, 2H), 0,30-0,35 (m, 2H), 0,80-0.90 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, IH), 1.88-1,98 (m, 2H), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,20-2.30 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,92 (ni, 2H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 111),3,65-3,70 (m, 4H), 3,74-3,85 (m, 211), 3,84 (s, 311), 6.42 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,46 (d, J - 2,0 Hz, III), 6,50 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 7,40(m, IH).
Příklad 141
N-[742,4-DimethoxY-6-methy Ifeny 1)-2-( methylsulfanyl)pyrazolo[ l ,5—ajpyrid ίπ-3-ylj-Npropy l-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 0.89 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 2H), 1,58-1,66 (m. IH), 1,88-1,96 (m, IH), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, 3Ii), 3,14-3,20 (m. 2H), 3.56-3,60 (m, IH), 3,63-3,70 (m. 4H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6,42 (d, J - 2,0 Hz, IH), 6,46 (d, J - 2,0 Hz, IH), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.35 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
-77CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 142
N-43yklopropylmethyl--N--[7-{2,4-dimethoxy--6--methylfeny 1)-2-( methyl sulfany l)pyrazolo[ 1,5? aJpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-fury lamin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,06-0,00 (m, 2H), 0,26-0,35 (m. 2H), 0,82-0,90 (m, IH), io 1.57-1,72 (m, IH), 1,74-1,88 (m, 211), 1,90-1,99 (m, IH), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s. 1,5H), 2,44 (s, 3II), 2,97 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,05-3,12 (m, IH), 3,38-3.45 (m, IH), 3,66 (s, 1.5H), 3,67 (s, l,5H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,80-3,92 (m, 5H), 6,42 (d, J - 2,0 Hz. IH), 6,46 (d, J - 2,0 ÍIz,
1H), 6,48-6,52 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,42-7,47 (m, 1H).
Srovnávací příklad 143
N-f 1 (2.4 DiiTiethoxy ó methylfenylý-2-(methyIsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3—yl]—N— pro pyl-N-tetrahydro-2-fury lamin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,44 (tn, 2H), 1,58-1,68 (m, IH), 1,76-1,87 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, IH), 2.01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,43 (s, 3H), 2,98-3,04 (m, IH), 3,05 -3,10 (m, 2H), 3,30-3,36 (m, IH), 3,66 (s, 3H), 3,66-3,72 (m, IH), 3,80-3,86 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,42 (d, J “ 2,0 liz, III), 6,46 (d, J ~ 2,0 Hz, lil), 6,50 (dd, J “ 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H).
.to Příklad 144
N-CyklopropyImethyl-N-[7-(2,6 dimethoxy-4 methylfenyl) 2 (methylsulfanyl)pyrazolofl .5a]pyridin 3 \l] N (3-furylmethyl)amin (Žlutý' olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,02 0,04 (m. 2H). 0,30-0,37 (m, 2H). 0,80-0,92 (m, IH). 2,44 (s, 3H). 2.46 (s. 3H), 2,95 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 4,21 (s, 2H), 6.38-6,42 (m, IH). 6.49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1.3. 6,8 Hz, 111), 7.02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 111), 7,28-7,32 (m, 2H), 7.37 io (dd,J = 1,5, 8,8 Hz, IH).
Příklad 145
N-[ 7% 2-Methoxy-4,6-d i methyl feny 1)-2-( met hylsulfanyl)pyra/t)lo( 1,5—a]pyridin 3--yIJ- Ν’propyl—N—tetrahydro—3—furylmethylarnín (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 0,89 (t. J ’ 7,2 Hz, 3H), 1,34 -1,43 (m, 2H), 1,55-1,66 (m. IH), 1,88-1,98 (rn, 1H), 1,99 (s, 1.5H), 2,00 (s, l,5H), 2,20-2,30 (rn, IH), 2,40 (s,3H). 2.42 (s, 311), 2,96-3,05 (m, 3H), 3,14-3.20 (m, IH), 3.58 (dd, J = 5.6, 8,4 Hz, IH). 3,63 -3,70 (rn, IH), 3,68 (s, 3H), 3.74-3,84 (m, 2H), 6,51 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1II), 6,75 (s, 111), 7,05 (dd, J- 6,8, 8,8 Hz, 1II), 7,35 (dd, J 1,6, 6,8 Hz, IH).
-78CZ 301491 B6
Příklad 146
N-Cy klopropylmethyl-N-f 7% 2-methoxy-4,6-di methyl feny 1)-2% methy lsulfany l)pyrazolo[ 1,5? a]pyridin-3-ylj-N-(2-tetrahydro-2-furylethyl)amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,03-0.00 (m. 2H). 0,26-0,32 (m, 2H), 0.80-0,90 (m, IH), io 1,38-1.50 (m, IH), 1,50-1,60 (m, 111), 1,64-1,76 (m, IH), 1,80-1,90 (m, IH), 1,91-1,98 (m,
1H), 1,98 (s, 1,5H), 1.99 (s, 1,5H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 311), 2,93 (d, J = 6.8 Hz, 2H). 3.20-3,34 (m, 2H), 3,66-3,73 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,88-3,96 (m, IH), 6,49 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, IH), 7,03 (dd, J - 6.8, 8,8 Hz. IH), 7,42 (dd,J = l,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 147
N Cyklopropylmethyl-N-p-(2 methoxy 4.6 dimethylfenyl) 2 (methylsulfanyl)pyrazolof 1,520 a]pyridin-3-yl]-N-(3-pyridylniethyl)amin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCh) δ 0.04-0,01 (m, 2H), 0,28-0,35 (m, 211), 0,80-0,89 (m. IH), 1.94 25 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2.87-2,97 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,36 (s, 211), 6,48 (dd.
J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s, lil), 6,74 (s, IH), 7,03 (dd, J - 6,8. 8,8 Hz, lil), 7,17 (dd, J = 4,8, 8.0 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J 8,0 Hz, IH), 8,42 (d. J = 4,8 Hz. IH), 8,61 (s, III).
Příklad 148
N-Cy k lopropy I methy l-N-|7-(2,6-dirnethoxy-4--methy I feny 1)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5a]pyridin-3-yll-N-(2-furylmethyl)amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0.28-0,36 (m. 2H), 0,80-0,93 (m, IH), 2,42 (s, 3H). 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J ~ 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,31 (s, 2H). 6,08-6,12 (m, IH), 6.24 (dd, J - 1,8, 3,1 Hz, 1H), 6,48 (s, 211), 6,55 (dd, J - 1.4, 6,8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J - 6.8, 8,9 Hz, IH), 7,24 (dd, J = 1,3,8,8 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, IH).
Příklad 149
N--Cyklopropylmethy!--N--[7--(2,6-dimethoxy-4--methyl fenyl )-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1.5alpyridin-3-yl]-N-[(5-methyl-2-furyl)methylJamin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0.28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, 111), 2,22 ($, 3H). 2,42 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,25 (s, 211), 5,78-5,82 (m, IH), 5,97 (d, J = 3,1 Hz, IH), 6,48 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,98 (dd. J - 6,8,
8,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J - 1,4, 8,9 Hz, IH).
-79CZ 301491 B6
Příklad 150 \ CyklopropyliTiethyl N [7 (2-inetlioxy-4.6 diinethylfenyl)—2 (ineth\lsulřan\hp\ra/olo[ 1,5s ajpy ridin—3—y I]—N—(1 H-3-pyrrolylmethyl)amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) 3 -0,06-0,03 (m, 2H), 0,28-0.34 (m, 2H), 0.78-0,88 (m, 1H), 1,97 10 (s, 311), 2,39 (s, 3H), 2,44 (s, 311), 2,88 (d, J - 6,4 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H). 4,34 (s, 2H), 6,07-6,10 (m, 1H). 6,09 (dd, J = 2,4, 5,6 Hz, IH), 6,50 (dd, J = 1.6, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s. IH), 6,70-6,72 (m, IH). 6,74 (s. IH), 7,04 (dd, J - 6,8, 8.8 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH), 8,70-8,80 (m. 1II).
Příklad 151
N-Cy klopropyl methy l-N-|7-(2-ineílioxy—l,6-di methyl feny l)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5— a ]py ridin-3--y l]--N--(1 H-4-pyrazolylmethyl)amin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCh) 3 0,00-0.02 (m, 2H), 0,33-0,39 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, IH), 1,98 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,95 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J “ 1,2, 6.8 Hz, IH), 6,68 (s, IH). 6,70 (s, IH), 7,08 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J= 1,2, 8,8 Hz, 1II), 7,48 (d, J - 1,2 Hz. IH).
Příklad 152
N--Cy klopropylmethy 1--N--[7-(2-methoxy--4,6--dimethy Ifeny4)-2--(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5ajpyridin—3 -yl]-N (4--pyridylmethyl)amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) 3 -0,06- -0,02 (m, 2H), 0,29-0,36 (m, 2H), 0,81-0,90 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 2,39 (s. 3H), 2.44 (s, 3H), 2,83-2.95 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,49 (dd, J - 1.3, 6.8 Hz, 111), 6.65 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,05 (dd, J - 6.8, 8,8 Hz, 1H). 7,39 (d, J -= 6.0 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = t ,3, 8,8 Hz, 1H), 8,47 (d, .1 = 6,0 Hz, 211).
to
Příklad 153
N-Cyklopropylmethy l-N-R 2,2-difluorethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-d i methy Ifeny 1)-2-( methyl45 sulfanyt)pyrazolo[ l,5-a]pyridin-3-vl]amin (Žlutý olej)
Ίΐ NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02 0,04 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,78-0,90 (in, IH), 1,97 50 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,99 (dd. J - 1,6, 6.8 Hz, 2H), 3,49 (dd, J = 4,4, 9,6 Hz, 2H),
3,66 (s, 3H), 5,76 (tt, J = 4,6, 56,4 Hz, IH), 6,52 (dd, J - 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,74 (s, IH), 7,08 (dd. J “ 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
-80CZ 301491 B6
Příklad 154
N (2.2 L)illuoreth\ Í) N -[7 -{2 melho.\y-4.6 dimethylfeíiyl> 2 {rnethylsulfanyl)p\razulo[1.5 a | py rid in-3-yl]-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin {Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,58-1,66 (m, IH). 1,90-1,98 (m, IH), 1,99 (s, 3H), 2,18-2,26 (m. 1H). 2.40 (s. 3H), 2,44 (s. 3H), 3,06-3.14 (m. IH). 3.22-3.28 (m. IH), 3,36-3.46 (m. 2H). io 3,56-3,62 (m, 1H), 3,64-3,72 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 3,72-3,84 (m, 2H), 5,74 (tt, J = 4.4, 56,4 Hz,
IH), 6.56 (dd, J- 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,12 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz. IH). 7.36 (dd, J- 1,2,8,8 Hz, IH).
Příklad 155
N-Cy klopropy I methy l-N-[ 7-[2-( fluormethoxy)-4,6-di methyl feny l]-2-( methy Isul fanyl)pyrazolofl,5-a1pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furylmethylamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,06-0,01 (m, 2H), 0,28-0,35 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, IH), 1,59-1,70 (m, IH), 1,88-1,98 (m, IH), 2,04 (s, 3H), 2,20-2.30 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H). 3,02-3,10 (m, IH). 3.20-3.27 (m. IH), 3,58-3.70 (m. 2H), 3,72-3,85 (m, 2H), 5,40 (dd, J ‘ 2,4, 75 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 2,4, 75 Hz, 1H), 6,50 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz,
IH), 6,91 (s, lH),6,94(s, IH), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, lil).
Srovnávací příklad 156
N--Cyklopropylmethyl--N--[Ί--(2--methoxy—4,6--di methyl fenyl)--2--(methylsulfanyl)pyrazolo[4,5alpyridín—3—y I]—N—[(1 -methyl-1 H-2-imidazolyl)methy!]amin (Světle žlutá amorfní látka) !H NMR (400 MHz, CDC1,) δ -0,08-0,02 (m, 2H), 0,23-0,33 (m, 2H), 0,75-0,85 (m, IH), 1,98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,49 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s, IH), 6,74 (s, IH), 6,79 (d, J - 1,2 Hz, IH), 6,91 (d, J- 1,2 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,26 (dd, J = 1.3,8,8 Hz. IH).
Příklad 157
N3-Cy klopropy Imethy 1—N3—[6—(d imethy lamino)-3-pyridy l]methyl-7-(2-methoxy-4.6-d i45 methy lfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-amm (Světle žlutá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDClj) ó -0,12-0,02 (m, 2H), 0,22-0,32 (m, 2H), 0,75-0.86 (m, III), 1,95 50 (s, 311), 2,39 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,19 (s, 2H).
6,44 (d, J - 8,0 Hz, IH), 6,47 (dd, J 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,65 (s, IH), 6,73 (s. 1H), 7,00 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, IH), 7.53 (dd, J = 2,4, 8.0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, IH),
-81 CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 158
2-[7-(2-Methoxy^kó-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazoloJ ,5-a]pyridin-3 yljaminot -methylethylbcnzoát (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCl,) δ 1.41-1.49 (m. 3H). 1.96 (s. 3H), 2.35 (s. 3H). 2.39 (s. 3H),
3.35-3,49 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 5,25-5.36 (m, IH), 6.52 (dd. J = 6,8 Hz, IH). 6,66 (s, IH), 6,75 i« (s. IH), 7,01 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,46 (dd, J - 8,0, 8,0 Hz. IH),
7,46 (d, J = 8,8 IIz, IH), 7,57 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J - 8.0 Hz, 2H).
Příklad 159 15
N-Cy k topropy 1 methy l—N—[ 7-( 2 methoxy-4,6-d imethy lfeny 1)-2-( met hyl sultány l)pyrazolo[ 1,5a]p\ridin- 5-yl] N tetrahydro-2//—l-py raný lmethy lamin
Po rozpuštění N cyklopropy 1 methy l—N—[ 7-(2-methoxy-4,6-d i methy lfeny I) 2 (methyl sul fanyl Ισο pyrazoloj .5-a]pyridin-3-ylJaminu (100 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá tetrahydro-2/74-pyrankarbaldehyd (78 mg) (CAS č. 50675-18-8) a triacetoxyhydridoboritan sodný (87 mg) a směs se míchá 1 hodinu, K reakční směsi se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupco25 vou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (70 mg) se získá ze směsi «-hexan;ethylacetátu (7:1) jako žlutý olej.
'11 NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,05-0,00 (m, 2H), 0,27-0,35 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH),
1,22-1,33 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 111), 1,75-1,82 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 io (s, 3H), 2,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05 (d, J - 7,2 Hz. 2H), 3,28-3,35 (m, 2H). 3,69 (s, 3H),
3,90-3.96 (m, 2H), 6,50 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,04 (dd, J = 6,8,
8,8 t Iz, l H), 7,40 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, 1 i I).
Sloučeniny příkladů 160 až 198 se připraví podle produkční metody příkladu 159.
Srovnávací příklad 160
N-[7-(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazoloJ,5-a]pyridin-3-yl] N 40 cyklopropyImethyl-N-letrahydro-27/-4-pyrany lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ 0,02 0,06 (m, 2H). 0,26 0,36 (m, 2H), 0,72 0,88 (m, IH), 45 1,50-1,65 (m, 2H), 1.84-1,94 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,04 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 3,30-3,39 (m, 1H),
3,44 (dt, J - 1,5, 12,0 Hz, 2H). 3,75 (s, 611), 3,96-4,04 (m, 211), 6,61 (br d, J - 6,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,10 (dd, J 6,9, 8,9 Hz, IH), 7,45 (br d, .1 - 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 488 MHt 50
Srovnávací příklad 161
N-Cyklopropy lmethy l-N-[7-(2-methoxy^,6-diinethy lfeny 1)-2-( methy lsullányl)pyrazolo| 1,555 a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2//-4-pyranylamin
- 82CZ 301491 B6 (Světle žlutá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ -0.08- -0,04 (m, 2H), 0.22-0.26 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, IH), 5 1,46-1,60 (m, 211), 1,80-1.86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,26-3,34 (m, IH), 3,35-3,43 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,50 (dd, J 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.38 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 162
N (7 (2 -Methoxy—C6- dimethyl fenyl) 2- {rnethvlsulťanvl)p>razolol l,5-a]pyridin-3-ylJ-Npropyl-N-tetrahydro-2//-4-pyrany lamin (Světle žluté krystaly)
Ίΐ NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,87 (t, J - 7,2 Hz, 3H), 1,26-1,36 (m. 2H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 211), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,16-3,24 (m, IH), 3,38 (t,J - 11,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,92-3.98 (m. 2H), 6,49-6,52 (m, IH), 6.67 (s, lil), 6,75 (s, 111),7,02 7,08 (m, IH), 7,34-7,38 (m, IH).
Srovnávací příklad 163
N-(3-Fluorpropyl)-N-[Ί-{- methoxy—1,6-dimethylfenyl}-2--(methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5--a)pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2//-4-pyranylamin (Světle žluté krystaly) lH NMR (400 MHz, CDCh) δ 1.50-1,73 (m, 4H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 3,14-3,23 (m, IH), 3,30 (t, J = 6,8 Hz. 2H), 3,37 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3,92-1.00 (m, 2H), 4,55 (td, J - 5,6, 47,6 Hz, 2H), 6,53 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH). 7,07 (dd,J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,33 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 164
N-Cyklopropylmethyl-N- [7 (2,6-dimethoxy—l-methyIfenyI)- 2 (methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,540 a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2// 4-py raný lamin (Světle žlutá amorfní látka)
Ίΐ NMR (400 MHz, CDCh,) δ -0,04-0,00 (m, 2H), 0.24-0,30 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, IH), 45 1,48-1,62 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,99 (d, J 6,8 Hz. 2H),
3,25-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 611), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,58 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,04 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.37 (dd, J = 1,2. 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 165
N--[7--(2,6-Dimethoxy—í-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a] pyridin-3-yl]-Npropvl-N-tetrahvdro 2/7 4 pyTanylamin >5 (Světle žluté krystaly)
-83CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz. CDCI-,) δ 0.86 (t, J ~ 7.2 Hz, 3H), 1.28-1,36 (m. 2H), 1,49-1.60 (m, 2H),
1.80-1.86 (m, 2H), 2,43 (s, 6H), 3,09 (t, J - 7,2 Hz, 2H), 3,15-3,24 (m, IH), 3,33-3,40 (m. 2H),
3,70 (s. 611), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57-6,60 (m, IH), 7,02-7,06 (m. 1H), 7,32-7,36 (m, IH).
Srovnávací příklad 166 io N—f 7-(2,6-í)imethoxy—4-methy Ifenyl)--2--(methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5—a]pyridin—3—yl ]-N-(3“ fluorpropyl)-N-tetrahydro-2/7-4-pyrany lamin (Světle žluté krystaly) ι> 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1,50-1,73 (m, 4H), 1,80-1,86 (m. 2H), 2,42 (s, I.5H), 2,43 (s, 1,5H), 2,44 (s, 3H), 3,14-3,23 (m, IH), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s. 6H), 3,92-3.99 (m, 211), 4,54 (td, J - 5,6, 47,6 Hz, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,58-6,62 (m, IH), 7.04-7.08 (m, 1H), 7,29-7.33 (m, IH).
Srovnávací příklad 167
N-[7-(4-Methoxy-2,6-dÍmethylfenyl)-2-(methylsulfanyr)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3“yl]“Npropy l-N-tetrahydro-2//-4-py raný lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ 0,87 (t, J - 7,3 Hz, 3H), 1,24-1.37 (m, 2H), 1.46-1,60 (m, 2H),
1,78-1,86 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,09 (t, J - 7,2 Hz, 2H), 3,15-3,25 (m, IH), 3,38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 2H), 6,44 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, 211), 7,05 (dd, J - 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (dd. J “ 1,4, 8,9 IIz, 1H).
MS (ESI) m/z 440 MH+
Srovnávací příklad 168
N-Cyklopropvlmethyl-N-[7-(4-mcthoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5ajpyridin—3—yl]—N—tetrahydro- 2H 4 pvranylamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ 0.02 0,06 (m, 2H), 0,28-0,37 (m, 2H), 0,78 0,90 (m, IH), 1.55-1,68 (m. 2H), 1,89 1.98 (m, 211), 2,11 (s, ÓII), 2.51 (s, 3H), 3,09 (d, J - 6,6 Hz, 2H),
3,35-3,45 (m, IH), 3,49 (dt. J - 2,0, 12.0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02 4,09 (m, 2H), 6,54 (dd, J - 1,4, 6,6 liz. 111), 6,79 (s, 2H), 7,15 (dd, J - 6,7, 8,9 Hz, IH), 7,49 (dd, J - 1,4, 8,9 Hz, III).
MS (ESI) m/z 452 MH
Srovnávací příklad 169
N (3-FIuorpropyl)-N-l7-(4-methoxy-2,6-dimethylfcnyl)-2-(methylsulfanyl)p>razolol 1,5 -a]55 pyridin 3-ylJ-N-tetrahydro-2/7-4-pyranyliamin
-84CZ 301491 B6 (Světle hnědý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 1,48-1,65 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,78-1,87 (m. 2H), 2,01 5 (s, 611), 2,40 (s, 3H), 3,14-3,24 (m, 1II), 3,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,37 (dt, J 2,0, 12,0 Hz, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,49 (t, J = 5,8 Hz, IH), 4,61 (t, J = 5.8 Hz, IH), 6,46 (dd, J = 1,5, 6.8 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,07 (dd, J 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,34 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, IH).
io MS (ESI) m/z 458 MFC
Srovnávací příklad 170 i s N-[7-(4-Chlor-2.6-dimethoxy tenyl)-2-( methy i sul taný í)pyrazolo[ i ,5—a]pyridin—3—ylJ—N—(3— fluorpropyl)-N-tetrahydro-2//—4-pyranv lamin (Žluté krystaly)
2o 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 1,48-1.65 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,16-3,23 (m, ΗI), 3,28 (t, J - 6,6 Hz. 2H), 3.36 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz. 2H), 3,70 (s. 6H), 3,90—4,00 (m, 2H), 4,48 (t, J = 5.8 Hz, IH), 4,60 (t, J - 5,8 Hz, IH), 6,57 (dd, J = 1,4, 6.9 Hz, 111), 6.67 (s, 2H). 7.06 (dd. J - 6.8, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 171
N-[7-(4-Chlor-2,6-d imethoxy feny 1)-2-( methyl sulťanyl)pyrazolo[ 1,5 -a]pyridin—3—yl]—N— propy l-N-tetrahydro-2//—4-pyrany lamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCR) δ 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 1,25-1,38 (m, 2H), 1,47-1.60 (m, 2H),
1,78-1,87 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,08 (t, J - 7,3 Hz, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,37 (dt. J - 2,0.
12,0 Hz, 2H), 3,70 (s. 6H), 3,91-3,99 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, IH), 6,67 (s, 2H), 7.04 (dd. J — 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,36 (dd, J - 1,4, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 476 MH*
Srovnávací příklad 172
N—(7—(2-<hlor-6--methoxy--4--mcthylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazoloP ,5-a] pyridin--3--yl]— N-cyk l o pro pyl methy l-N-tetrahydro-2//—4-py raný lamin (Světle zelené krystaly) ‘H NMR (400 MHz. CDCl·) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,20-0,26 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, IH), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2.99 (d, J - 6.8 Hz. 2H),
3,25-3,44 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,90-3,95 (m, 2H), 6,56 (dd, J - 1,6, 7,2 Hz. IH), 6.73 (s, IH).
6,96 <d, J - 0,8 Hz, IH), 7.06 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, 1 i I), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
-85CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 173
N [7 (2 -( hlor-6-methoxy 4 methylfenvl) 2 {mcth>Ctilíanyl)pyrazolo| 1,5—ajpyridin 3 yl]
N prop\ l- N tetrahydro 7// 4 pyranyiamin s
(Světic žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,86 (t, J - 7,2 Hz, 3H), 1,25-1,36 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 2H),
1,78-1,88 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,09 (t, J “ 7,6 Hz, 2H), 3,15-3,22 (m, IH), io 3.34-3,40 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,93-3,96 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,73 (s, III),
6,96 (br s, 1H), 7,06 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, IH), 7.39 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 174 i?
N-Cy klopropy Imethy LN- [7-{4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5o ]pyridio 3 yI ] -N < I methyI 4 piperidyI)amin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,27-0,36 (m, 2H), 0,78-0,92 (m, IH), 1,56-1,68 (m, 2H), 1,83-1,93 (m, IH), 1,98-2,10 (m, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,51 (s, 311), 2,88-2,97 (m, 2H), 3,10 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 3,12-3,22 (m, IH), 3,95 (s, 3H), 6,53 (dd, J - 1,4, 6,7 Hz, IH), 6,79 (s, 211), 7,13 (dd, J “ 6,8, 8,8 Hz, lil), 7,49 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz,
IH).
MS (ESI) m/z 465 MH' to Srovnávací příklad 175
1-A 4-( Cyklopropylmethyl )[7-(4 methoxy ~2,6-dimethy Ifeny I)--2-(methy lsíiltanyl)p\razolof 1,5—
a]pyridin-3-yI]aminopiperidino)-l-ethanon (Světle žlutý olej) !11 NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,02-0,06 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, IH), 1,43-1,56 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 211), 2,11 (s, 3H), 2,13 (s. 3H), 2,15 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). 2.86 (dt, J - 2,8, 14,0 Hz, III), 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,19 (dt, .1 = 2,8, 14,0 Hz, IH), 3,38-3,50 •io (m, IH), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,95 (s, 3H). 4,48 4,58 (m, 1H), 6,56 (dd, J - 1.5,6,8 Hz, IH), 6,80 (s, 2H). 7,16 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 111), 7,47 (dd, J - 1,5, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 493 MH'
Srovnávací příklad 176
N-Cy klopropy Imethy l-N-[7 (2-methoxy- 4,6 dimethy Ifeny 1)—2—(rnethylsiilfany l)pyrazolo[l,5ajpyridin-3 vl|-N-tetrahydro-2-thioťenylamin (Světle žlutý olej)
Ή NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,04 0,06 (m,2H), 0,26-0,36 (tn, 2H), 0,78 0,88 (m, 1H), 1.85-1,95 (tn, IH), 2,03 (s, !,5H), 2,04 (s, !,5H). 2,15-2,25 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,76-2,84 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 2H), 2,93- 3.01 (m, IH), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,74 (s, 3H),
- 86 C7 301491 B6
4,0MJ2(m, IH). 6,57 (dd, J - 1,4, 6,8 Hz, IH), 6,73 (s, IH),6,81 (s, IH), 7,12 (dd, J - 6,8, 8,8
Hz, IH) 7,46 (dd, J - 1,4, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 177
N-Cy k lopropy Imethy l-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethy Ifeny 1)-2-( methyl sul fanyl)pyrazolo[ 1,5a]p\ndm-3-yl]· N tetrahydro 2//- 3-pyranylamin io (Žlutá pevná látka) 'H NMR (400 MHz. CDCb) δ -0,02-0,04 (ni, 211), 0,26-0,36 (m, 2H). 0,78-0.88 (m, IH), 1,32-1,44 (m, IH), 1,62-1,78 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,04-2,18 (m, IH), 2,48 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.98-3,10 (m, 2H), 3.20-3,38 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, IH). 4.12-4,22 (m, IH), 6,60 (dd, J - 1,6, 7,2 Hz, IH), 6,75 (s, IH), 6,83 (s, IH). 7.15 (dd, J ’ 7,2, 8,8 Hz. IH),
7,45 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 452 MHf
Srovnávací příklad 178
N-(3-Euryl methy 1)—N—[ 7—( 4-methoxy -2.6-d imethy 1 fenyl )-2-(methy Isulfanyl)pyrazolo[ 1,5-ajpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-’2//-4-pyranylamin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,50-1,66 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H). 1.97 (s, 6H), 2.40 (s. 3H),
3,24-3,34 (m, IH), 3,39 (t, J “ 12,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92^1,02 (rn, 2H), 4,20 (s, 2H). 6,28 (s, 1H), 6,42 (d. J - 6,6 Hz, 111), 6,68 (s, 2H), 7.03 (dd, J 6.8, 8,7 Hz, 1H). 7.17-7.30 <m. 3H).
Srovnávací příklad 179
N-(3-Eurylmethyl)-N-[7-(2-inethoxY 4,6-dimethyIfeny 1)-2-(methylsulfányl)pyrazolo[1.5-a]pyrid i n-3-y I ]-N-tetrahyd ro-2//- 4- pv raný lam in (Žlutá amorfní látka) to Ή NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,50 1,66 (m, 2H), 1,82 1,94 (m,2H), 1,95 (s, 311), 2,39 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,22-3.33 (m, IH), 3,38 (br t, J = 12,0 Hz, 211), 3,66 (s, 3H), 3.90-4,02 (m, 2H). 4,20 (s, 2H), 6,28-6,33 (ni, IH), 6,49 (dd, J - 1.3, 6,8 Hz. IH), 6,66 (s, IH), 6,74 (s. 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 3H).
Srovnávací příklad 180
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methyIfenyl)-2 (methy 1 sulfanyl)pyrazolo[ 1,5—ajpyridin—3—yl]—N— tetrahydro-2-fůrylmethyl-N-tetrahydro-2//-4-pyrany lamin (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCIj) δ 1,47-1,66 (m, 4H), 1,73-1,94 (m, 411), 2,43 (s, 311). 2,44 (s, 3H), 2,97-3,05 (m, IH), 3,15-3,25 (m, IH), 3.30-3,47 (m, 3H), 3,62-3,85 (m. 3H), 3,70 (s, 6H), •87CZ 301491 B6
3,90-3,99 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,59 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 111),
7.35 (d.d J= 1,3, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 181
N-(a klopropylrncthyl -N [7-(2-nictho\y-4.6- dimethy Ifeny 1)-2-(methylsulfanyl )pyrazolo[ 1,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-fury lamin ío (Bílá pevná látka) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ -0,15- -0,03 (m, 2H). 0.18-0,31 (rn, 2H), 0,70-0,81 (m, IH), 1,78 -2,05 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,80-2,98 (m, 2H), 3,55-3,67 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 3.75-3,95 (m, 3H), 4,08^1.18 (m, IH), 6,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H). 6,68 (s, 1II), 6,76 (s, IH), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 182
N-[7--(2--Methoxy- 4,6 dimethy Ifeny l)-2-5methylsulfanyl)pyrazolo[ l,5—a]pyridin—3—yl]—N— tetrahydro-3-furyl Ntetrahydro-3-furylmethy lamin (Bílá pevná látka) lIl NMR (400 MHz, CDCl·) δ 1,54-1,68 (m, IH), 1,76-2,18 (m. 4H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2,98-3,24 (m, 2H), 3,49-4,07 (m, 9H), 3,68 (s, 3H), 6,54 (d, J “ 6,8 Hz, i H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s. IH), 7,09 (dd, J - 6,8. 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
5o Srovnávací příklad 183
N-Cy k lopropy I methy l-N-[ 1-(2,6-d i methoxy^l-methy I feny 1 )-2-( methy lsulfanyl)pyrazol o [1,5alpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-27/ 3 pyranylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl.·,) δ -0,02-0,04 (rn, 2H). 0,28-0,34 (m, 2H), 0,74-0,84 (rn, IH), 1,28-1,38 (rn, IH), 1,60-1,70 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, IH), 2,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,98-3,06 (m. 2H), 3,20-3,34 (m, 3H). 3,74 (s, 6H), 3,80 3,86 (m, IH), 4,10 4.18 (m, 1H), 6.54 (s, 2H),
4o 6,64 (dd, J = 1.2,6,8 Hz, IH), 7,10 (dd, J ’ 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd. J - 1,2,8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 184 a N-Cy klopropyl methyl-N [7 (2,4 dimethoxy—6—methylfcnyl}—2-<methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5— alpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2//-3-pyranylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,34 (rn, 2H), 0,76-0,86 (m, 1H), 1.30-1,42 (m, IH), 1,60-1,74 (m, 2H), 2,06-2,16 (m, 1II), 2,50 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 3H), 3.74 (s. 3H), 3.84-3.90 (m, IH), 3,94 (s, 3H), 4,12 4,20 (m, IH), 6,50 (s, IH), 6,53 (s, IH), 6,58 (dd, J 1,2, 7,2 Hz, IH), 7,12 (dd, J - 7,2, 8,8 Hz, IH), 7,43 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, 1H).
-88 CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 185
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-ó-methylfenylh-2Hmethylsulfanyl)pyrazolo[ 1.55 a] pyrid i n—3—yl J-N-tetrahy dro-2// 4 py raný lamin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,26-0,34 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, IH), io 1,52-1,68 (m, 2H). 1,86-1,96 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). 3,02-3,10 (m, 211), 3,32-3,40 (m, IH), 3.40-3.50 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,98-1.08 (m, 2H). 6,49 (s, 1H), 6,54 (s, IH), 6,58 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,46 (dd, J = 1.2, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 186
N-Cy klopropyl methy l-N-[7-(4-methoxy-2,6-d imethy lfeny 1)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[l ,5aj pyrid in-3-yll-N-tetrahydro-2//-3-pyrany lamin (Žlutý' olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0.02-0.04 (m. 2H), 0.28-0,36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m. IH), 1,32-1.44 (m, IH), 1,66-1,78 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,10-2,18 (m. 1H), 2,50 (s, 3H). 3.02-3.12 (m. 2H). 3,24-3,40 (m. 3H), 3,84-3,94 (rn, IH), 3.94 (s. 3H), 4.14-4,20 (ni. IH), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,78 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,48 (dd, J = 1.2, 8,8 Hz, IH).
to Příklad 187
N-Cyklopropy Imethy f-N-[7-(2,6 -dimethoxy 4 -methyl feny 1)-2-( methyl sulfany l)pyrazolo[ 1,5— a ] py rid in 3ylJ N tetrahydro 2// 4 p\ raný Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0.00 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,82 0.92 (m. IH),
1,24-1,35 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, IH), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,90 (d. J ’ 6,8 Hz, 2H), 3,06 (d, J - 7,2 Hz, 2H), 3.32 (dt, J - 2.0, 12,0 Hz, 2H), 3,72 (s, ÓH), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,52 (s,2H), 6,60 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7.05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz,
IH).
Srovnávací příklad 188
N-[ 7-(2-Metho\y—C6—dimethyl feny 1)-2-( methy Isul fanyl)pyrazolo[ 1,5—ajpyridin—3-yl ]--N-tetrahv dro-3-fury Imethy IN tctrahydro-277 4pyrany lamin (Bílá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDC1,) δ 1,48-1,65 (m, 2H), 1,74-1,95 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2.09 2.19 (m, IH), 2,40 (s, 311), 2,42 (s, 3H), 3,01-3,25 (m, 3H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3.54-3.84 (m. 411), 3,69 (s, 3H), 3.91—4.00 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1.3, 6,8 Hz, 111), 6,67 (s, IH), 6,76 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 I Iz, 111), 7,31 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
-89C7 301491 B6
Srovnávací příklad 189
N C.\\kloprop\lmethyI N (3,4 dihydru 2//-2-pyranvlmcth>l> N j7 (2 methoxy 4.6 dl5 methy Ifcnyl>2( methy Isulfanyl)pyrazolo[l,5-a]py ridin -3-yl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,83-0,92 (m, III), κι 1,58-1,70 (m, IH), 1,90-2,04 (m, 2H), 1,99 (s, 1,5H), 2,01 (s, 1,5H), 2,04-2,13 <m, IH), 2,40 (s,3H), 2,42 (s, 3H), 2,97 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3.17-3,23 (m, IH), 3,46-3,52 (m, IH), 3,69 (s, 1,5H), 3,70 (s. 1,5H). 3,77-3,83 (m, IH), 4,60-4.65 (m, IH), 6,33 (br d, J - 6,4 Hz, IH), 6,50 6,53 (m, IH), 6,65 (brs, 1H), 6,74 (br s, 1II), 7,03-7,08 (m, 111), 7,43-7,47 (m, IH).
Příklad 190
N-Cyklopropy lmethy 1 N [7(2 methoxy—í.fc-diinethy Heny 1)-2-( methy Isulfany l)pyrazolo[ 1,5aJpyridin-3-y!]-N-[(2-methoxy-3-pyridyl)methyl]amin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,08-0,02 (m, 2H), 0.27 0.37 (m, 2H), 0,82-0,93 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,34 (s, 2H),
2? 6,48 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s, IH), 6,74 (s, IH), 6,82 (dd, J - 4,8, 7,2 Hz. IH), 7,02 •(dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, IH), 7,86 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, IH), 7,99 (dd, J - 2,0, 4,8 Hz, IH), οι Srovnávací příklad 191
N [7 (2.6 Dimetho.xy l methylfenyl)-2-(inethylsulíányl)pyra/(dof 1,5—alpyridin—3—yIj--N~ tetrahydro-2//-4-pyranyl-N-tetrahydro-2//-4-pyranyImethylamin
3? (Bílá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1.16-1,28 (m, 211), 1,39-1,65 (m, 311), 1,71-1,86 (m, 4H). 2,43 (s. 3H), 2,44 (s. 3H), 2,98-3,15 (m, 3H), 3,22-3,40 (m. 4H), 3,71 (s, 6H), 3,86-3,99 (m, 4H), 6,50 (s, 211), 6,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 192
N-(2,2-Dif!uorethyl)-N-[7 (2- methoxy-4.6- d i methyl feny 1)-2-( methy Isulfany l)pyrazolo[l ,54^ ajpyridin-3-yl] N tetrahydro-lM-py raný lamin (Bílá pevná látka) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,44 -1,58 (m, 2H). 1,80-1,86 (m, 2H), 1,99 (s, 311), 2,40 (s, 3H), 50 2,43 (s, 3H), 3,18-3,28 (m, IH), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,44-3,54 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92 3,98 (m, 2H), 5,67 (tt,J-4,4, 56,4 Hz, 111), 6,56 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,12 (dd, J - 6,8. 8,8 Hz, 111), 7,35 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, 1H).
-90CZ 301491 B6
Příklad 193
N-(2,2-Difluorethyl}N-| 7 (2 rnetfioxy—t.6—d i methyl feny 1)-2-( methy Isu Ifany l)pyrazolo[l ,5alpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2//“4-pyrany Imethy lamin (Hnědý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 1.20-1,32 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, IH). 1,76-1,82 (m, 2H), 2,00 (s. 3H), 2.41 (s. 3H). 2.45 (s. 3H). 3.06 (d. J = 7.2. 2H), 3.28-3.48 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), io 3,92-3.98 (m, 2H), 5,74 (tt, J = 4,4, 56,4 Hz, IH), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6.67 (s, IH),
6,76 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 6,8, 8,8 1 Iz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,2, 8.8 Hz, 1H).
Příklad 194
N But\l N [7 (2.6 dimcihoxy-t-methylfenyly 2 ethylpyra/olof 1 >7 ajp\ridin-3 ylj N tetrahydro 2/7 4-pyranv Imethy lamin (Žlutý olej) *H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,85 (t, J “ 7,2 Hz, 3H), 1.19-1,40 (m, 6H), 1,48-1,60 (m, IH), 1,74-1.80 (m, 2H), 2,43 (s, 6H), 2,95 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3.30 (dt, J 2.0, 11,6 Hz, 2H). 3,70 (s, 3H), 3,88-3,95 (rn, 2Π), 6,48 (s, 2H). 6,57 (dd, J = 1.6, 7.2 I Iz, IH). 7,02 (dd. J “ 7.2. 8.8 Hz. IH), 7.33 (dd, J = 1,6, 8.8 Hz, IH).
Příklad 195
N-Cyklobuty Imethy 1—N—[7—(2,6--dimethox\ 4 mcihy Ifeny 1)—2—ethy Ipyrazolof 1,5—ajpyrid i n-330 yl]-N-tetrahydro-2//-4-pyranylmethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,18-1,29 (m, 2H), 1,48-1,63 (m, 3H), 1,70 -1,80 (m, 4H), 35 1,81-1,90 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, III), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J 7,0 Hz, 2H), 3,30 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,89-3,94 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 6.57 (dd, J - 1.6, 6,8 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J - 1.6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 196
N-Cy klopropy 1 methy l-N-[7-( 2-methoxyM,6-d imethy lfenv 1)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5a]pyridin-3-yll-N-tetrahydro-2//-3-pyrany Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCL) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,28 0,42 (m, 2!I), 0,82 0,92 (m, 1,22-1,32 (m, IH), 1,52-1,66 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, IH), 1.86-1,94 (rn, IH), 2,04 (brs, 2,45 (br s, 3H), 2,47 (br s, 3H), 2,86-2,94 (m, 2H), 2,96-3,04 (m, IH), 3,14-3.22 (m,
3,24-3,30 (m, IH), 3,40-3,46 (m, IH), 3,72 (br s, 3H), 3,84-3,90 (m, 1H), 4,12-4,18 (m. 6,54 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,71 (s, IH), 6,79 (s, IH), 7,07 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
!H),
3H).
IH).
IH),
7,44
MS (ESI) m/z 466 MH’ 55
-91 CZ 301491 Bó
Příklad 197
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-di methoxy—4-mcthylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[] ,55 a]pyridin-3-yl]-N-tetrahyóro-2tf-3-pyrany lmethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,02-0.04 (m, 211), 0,30-0,36 (rn, 2H). 0,80-0,90 (m, 111), to 1,18-1.28 (m, IH), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, IH), 2,45 (s, 6H).
2,84-2,92 (m, 2H), 2,94-2.98 (m, IH). 3,10-3,18 (m, 111), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,36-3.44 (rn, IH), 3,70 (s, 6H), 3,80-3,86 (ιη, 1II), 4.08-4,12 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6,
8,8 Hz, III), 7,03 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J ' 1,6, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 198
N-Cyklopropy lmethy 1—N—(5,6—dihydro—2//—3 -pyranylmethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethy I feny 1)-2-( methy I su l fany l)pyrazolo[l,5-a]py rid i n-3-yl] amin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ 0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,38 (ιη, 2H), 0,80-0,88 (tn, IH), 2,01 (s, 3H), 2,06-2,14 (m, 2H), 2,44 (s, 311), 2,47 (s, 3H). 2,84-2.96 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,71-3,76 (m, 4H). 4,3(M,34 (m, 2H), 5,75 (br s, 1H), 6,53 (dd, J = 1.6. 6,8 Hz, IH), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, IH), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1II).
MS (ESI) m/z 464 MH'
Srovnávací příklad 199
N-[ 7-{ 2-Methoxy-4,6-d imethy I feny 1)-2-( methy Isulfany l)pyrazolo[ 1,5-ajpy rid i n-3-yll~N-(2oxetanylmethybamin
Po rozpuštění Zerc butyl-N-p/ťioethoxy 4,6 d i methyl fenyl )--2-( methy Isulfany Dpyrazolo[1,5 a]pyridin-3-yl]karbamátu (100 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%, 15 mg), směs se míchá 30 minut, přidá se 2-oxetanyl-4-methyl-lbenzensulfonát (70 mg) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 40 °C. Opět se přidá 2-oxetanyl40 methyM-methyl- 1 - benzensulfonát (23 mg) [CAS č. 115845—51—7] a hydrid sodný (60%, 5 mg) a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá voda. směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se surový /ťrc-butyl-N[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-{inethylsulfányl)pyrazolo[ 1,5—a]—pyridin—3—yl]—N—(2— oxetanylmethyl)karbamát. Tato sloučenina se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) bez čištění a přidá se roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti I hodinu. Reakční směs se neutralizuje s 5N vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledem a extrahuje se s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo koncentruje za sníženého tlaku so a získá se /ťzc-butyl-N- [7 <2 inethoxy^Uó-di methvlfenyi) 2 <methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin—3—yl ]-N-(2-oxetany lmethy l)karbamát.
Tato sloučenina se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) bez čištění, přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční
5* směs se neutralizuje s 5N vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledem, poté se
-92 CZ 301491 B6 provede extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení se získaná organická vrstva suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silíkagelu a sloučenina uvedená v názvu (8 mg) se získá ze směsi fl-bexan;ethylaeetátu (3:1)jako žlutý olej.
'11 NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,94-2,04 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,24-2,34 (m, IH), 2.40 (s, 3H), 2,44 <s, 3H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3,49-3,62 (m. 2H), 4,46-4,54 (m, 1H), 6,48-6.54 (m, IH), 6,67 (s. IH), 6,75 (s, IH), 7,00-7,06 (m, IH), 7,44-7,50 (m, IH).
io MS (ESI) m/z 383 MH+
Srovnávací příklad 200
N-Cyklopropyl methy l-N-[ 7--(2--methoxy-4,6--d i methy Heny I)--2--ý methyl sul tány l)pyrazolo[ i ,5a ] py r i d i n-3 - v I ]-N-( 2 -oxeta ny I methy I )am i n
Po rozpuštění N--[ 7-(2ructhoxy—4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-ylJ-N-(2-oxetanylmethyl)aminu (8 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%, 1,6 mg) a poté cyklopropylmethylbromid (3,8 μΐ) a směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. K reakční směsi se přidá voda, smés se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a f itrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatograf í na silíkagelu a sloučenina uvedená v názvu (1,8 mg) se získá ze směsi /7-hexan:ethylacetátu (10:1) jako žlutý olej.
’H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,22-0,26 (m. 2H), 0,54-0,60 (m, 2H), 1,06-1,16 (m, IH), 1,99 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1,5H), 2,00-2,08 (m, IH), 2,16-2,26 (m, IH), 2,39 (s, 3H), 2,43 (br s. 3H), 3,28-3,40 (rn, 4H), 3,44-3,50 (m, IH). 3,56-3,64 (m, IH), 3,67 (s, 3H). 4,20-4.26 (m, 1H),
6,45-6,52 (m, lH),6,66(s, 111), 6,75 (s, IH), 6,97-7,04 (m. 1H), 7,50-7,56 (m, IH).
Sloučenina příkladu 201 se připraví podle produkční metody příkladů 199 a 200.
Příklad 201
N CyklopropylmethyI-N-( 1.3 dio\olan-2-\ lmcthylCN |7 (2 methoxy 4.6 dimethy lfen\ 1) 2-(methylsulfanyl)pyrazolo[1.5 a]pyridin-3-yl]amin
4o (Žlutý olej) :H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,04 (m. 2H), 0,24-0,36 (ny 2H), 0,82-0,94 (m, IH), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s, 311), 2,45 (s, 3H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,39 (d. J = 4,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 311), 3.80-3,90 (m, 2H), 3.92-4,00 (m. 2H), 5,00 (t, J - 4,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz. IH).
6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH), 7,06 (dd, J 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.47 (dd, J 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 454 MH'
Příklad 202
-(Cyklopropy 1 methyl)[? -(2 -rncthoxy 4.6-dimethyIfenyl)-2-{methylsulfanyl)pyrazolo[ 1.5 a]pyridin-3-yl]amino-2- propanol (Žlutý olej)
-93C7. 301491 B6
Cyklopropankarboxyaldehyd (0,047 ml) a 3M kyselina sírová (0,21 ml) se přidají k roztoku
2-[7-(2-methoxy—3,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanvl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-yl]amino1-rnethylethylbenzoátu (100 mg) tetrahydrofuranu (0,7 ml) za chlazení ledem a poté se přidá při 5 stejné teplotě pomalu tetrahydridoboritan sodný (16 mg). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se přidá za chlazení ledem 5N vodný hydroxid sodný (0,3 ml), aby se směs stala alkalickou. K reakční směsi se přidá methanol (2,1 ml), směs se zahřívá při zpětném toku hodinu, poté se teplota směsi vrátí na teplotu místnosti, směs se extrahuje s ethylacetátem, extrakt se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za io sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:/7-hexan = l :5) a získá se sloučenina uvedená v názvu (80 mg) jako žlutý olej, 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,03-0,07 (m, 2H), 0,32-0,45 (m, 2H), 0,83-0,92 (m, IH),
1.08-1.14 (m, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s,y3H), 2,44 (s, 3H), 2,69-2,78 (m, IH), 2,83-2.91 i? (m, IH), 2.96-3,04 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, IH), 3,56-3,68 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 6,54 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz. IH), 6,67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,09 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 203
1-(CyklopropyImethyl)[7-(2-methoxy 4,6-dimethylťenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-alpyridin-3-yllamino-3-fluor-2-propanol (Nahnědlý olej)
Hydrát kyseliny p-toluensulfonové (40 mg) a epifluorhydrin (0,15 ml) [CAS č. 503—09—31 se přidají k roztoku Nevklopropylmelhyl N(7 (2 inethoxv—1.6—dimethy ifeny l)-2 (methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yljaminu (50 mg) v 1.2 <1 imethoxeethanu (0,40 ml) a směs se to zahřívá při zpětném toku 3 hodiny, Po ochlazení na teplotu místnosti se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:w-hexan 1:5) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako nahnědlý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0.03-0,09 (m. 2H), 0,34-0,46 (m, 2H). 0,84-0,94 (m, IH), 1,99 35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,87-2,94 (m, IH), 2,97-3,04 (m, IH), 3.06-3,14 (m, IH),
3,48-3,55 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,68-3,79 (m, 211), 4.30--4.57 (m, 2H), 6,55 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, III), 6,76 (s, IH), 7,11 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH). 7,39 (dd, J = 1,3,8,8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 204 až 206 se připraví podle produkčních metod příkladů 202 až 203 40
Příklad 204
1-(CyklopropyImethyl)[7 (2 methoxv-hó-OimethyIfenv 1)-2-4 methyIsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]4? pyrídin-3-ylJamíno-3-methoxy 2-propanol (Žlutý olej) 'HNMR (400 MHz, CDCh) δ -0.05-0,07 (m, 211), 0,32-0,44 (m, 2H), 0,84-0,93 (m, IH), 1,98 mi (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, 1H), 2.96-3,06 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3,36-3,51 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,54 (dd. J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, IH), 7,08 (dd. J - 6,8,
8,8 Hz. IH), 7,40 (dd, J = 1,3,8,8 Hz. IH).
-94 CZ 301491 B6
Příklad 205 (2S)-1-(Cy kl o pr opy lmethyl)[7-(2-m ethoxy-4,6-d i methyl feny lH2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5—a]pyridin—3—y ljamino-3-methoxypropan-2-ol (Žlutý olej) *H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,05-0,07 (m, 2H), 0,32-0,44 (m, 2H), 0.84-0,93 (m, IH), 1,98 (s. 3H). 2,40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, 1 H), 7,96-3 06 (m, 7Hý 3,35 (s, ?H), 3.36-3,51
H) (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 6.54 (ddj = U, 6,8 Hz, 1 Hh 6,67 (s, IH), 6,76 (s, 1H)?7,08 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz. 1H), 7,40 (dd, J = 1.3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 206 l <Cvklopropylinelh_\l)j7 (2 metho\y 4.6 dimeth\lťenyl}-2 (meth>lsuífanyDpyrazolo[!.5 aJpyridin-3-yljamino-2 butanol (Světle žlutý olej) 'II NMR (400 MHz. CDCh) δ -0,01-0,11 (m, 2H), 0,27-0,39 (m, 2H), 0,72-0,83 (in, III), 1,17-1,21 (m, 3H), 1,47-1,68 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,41 (s. 3H), 2,45 (s, 3H), 2,88-3,02 (m, 2H), 3,18-3.28 (m, 1H), 3,61-3,75 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,02-4,12 (m, IH), 6,54 (d, J - 6.8 I Iz. 1H). 6.68 (s. 1H). 6,76 (s. 1H), 7,09 (dd, .1 = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d. J - 8.8 Hz,
IH).
Příklad 207
4-[3-[Di(cyklopropylmethyl)amino]-2-(methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5- a (pyridin -7-y l|-3 methoxybenzonitril
Po rozpuštění N-[7-(4-brom-2-m ethoxy fenyl )-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[l,5-al pyridin -3yl]-N,N-dicyklopropylmethylaminu (60 mg) v N.N-dimethylformamidu (0,26 ml) se přidá kyanid zinečnatý (31 mg) a komplex tetrakis(trifenylťosfin)palladia (0) (23 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 95 °C po dobu 12 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti a přidá se ethylacetát. Po odfiltrování vysrážené nerozpustné části se smčs extrahuje s ethylacetátem. Získaná organická vrstva se promyje s vodou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylaeetát:/í-hexan - 1:8) a získá se sloučenina uvedená v názvu (32 mg) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,07 (m, 4H), 0,28-0,35 (ιη, 4H), 0,78-0,87 (rn, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,95-3,02 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,62 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,25 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J - 1.1.7,7 Hz, IH), 7,52 (dd, J = 1,3, 8.8 Hz, 111), 7,67 (d, J 7,7 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 208 až 210 sc připraví podle produkční metody příkladu 207.
Příklad 208
4-[3--[(Cy klopropyl methyl )(tetrahydro-3-fury 1 methyl jam i no]-2-(niethylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5ajpyridm 7-vl] 3-methoxybenzonitril (Žlutá amorfní látka)
-95η 301491 Β6 'Η NMR (400 MHz, CDC1-.) δ -0,03-0,08 (m, 2H), 0,30 0.41 (nt, 211), 0,78-0.88 (m, IH),
1,60-1.70 (m, IH). 1,87-1,98 (m, IH), 2,16-2,29 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 2.84- 2,94 (m, 2H).
3.02-3.10 (m. IH), 3,20-3,28 (m, IH), 3.59-3,87 (m, 411), 3,81 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,9, 6,8 Hz,
IH), 7,07 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, 111), 7,26 (d, J - 1.1 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 1.1. 7.8 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 1,9. 8.8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Příklad 209
4-[3·-[Di(cyklopropyhnethy l)amino]--2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5--ajpyridin--Ί--yl]—3— methoxy-5-methy lbenzonitril (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCIj) δ -0,03-0,08 (m, 4H), 0,25-0,37 (rn, 4H), 0,78-0,91 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,94-3,06 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 6,48 (d, J = 6,8 Hz, IH), 7,06 (dd, J - 6,8.
8,8 Hz, l H), 7,09 (s, IH), 7,25 (s, 111), 7,52 (d, J - 8,8 Hz, 1H).
Příklad 210
4-(3-(( Cyklopropylmethyl)(tetrahydro-3-furylmethyl)amino]“24niethylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5ajpyridin--Ί--yl]-3-methoxy-5-methylbenzonitril (Světle žluté krystaly) '11 NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,06-0,03 (m, 2H), 0,27-0,36 (m, 211). 0,78-0.88 (m, IH),
1,58-1,70 (m, 111), 1,88-1,98 (m, IH), 2,06 (s, 311), 2,19-2,32 (m. IH),2,40 (s, 3H), 2,84-2,96 jo (m, 2H), 3,02-3,10 (ni, IH), 3,21 3,29 (nt, IH), 3.58-3,86 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, lil), 7,07 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,09 (s, IH), 7,25 (s, IH), 7,44 (dd, J“ 1,3.8,8 Hz, IH).
Příklad 211
5-((Cy klopropy Imethy 1)(7-(2.6 dimethoxy-4-methylfenyl)-2 (methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]py rid i n-3-y I jam inomethy I )-2-f uroň itri I to Kyanid zinečnatý (31 mg) a komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (52 mg) se přidají k roztoku N-((5-brom-2 - fu ry 1 )methy l]-N-cyklopropyl methy I—N—f 7—(2,6—di methoxy 4methylfenyl)-2-{methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-alpyridin-3-yl]amínu (122 mg) ve směsi N.Ntli methyl formám idu (3 ml) a N-methyl-2-pyrrolidinonu (3 ml) a směs se zahřívá na 155 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda, směs se extrahuje s ethyíacetátem, extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (23 mg) se získá ze směsi «-hexamethylacetátu (1:4) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCI,) ó 0,01-0,08 (m, 2H). 0,33-0,40 (m, 2H), 0.80-0.93 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3.00 (d, J - 6,8 IIz, 211), 3,68 (s, 6H), 4,37 (s, 211), 6,27 (d, J = 3,7 Hz. 1H), 6,48 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,5. 7,0 Hz, IH), 6,95 (d, J - 3,5 Hz, IH), 7,05 (dd, J - 7,0, 8,8 Hz, IH), 7,29 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, III).
s s
- 96 CZ 301491 B6
Příklad 212
N,N~Dicyklopropyimethyl-N-[7-[2-niethoxv ó -melhv 14 < 153—thiazol—2—yl)fenvl]- 2(methy lsulťanyl)pyrazolo[ 1,5-ajpyridin-3-yl (amin
Po rozpuštění N-[744-brom-2-methoxy-6-methylfenyl)-2-{methylsulfanyl)pyrazo)o[1.5 -a]pyridÍn-3-yll-N,N-dicyklopropylmethylaminu (45 mg) v toluenu (0,60 ml) se přidá tributy 1stannylthiazol (52 mg) a komplex o tetrakis(trifěnylfosfin)palladia (0) (9 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 120 °C po dobu 2 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti a přidá se ethvll() acetát. Po odfiltrování vysrážené nerozpustné části se rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:// hexan 1:5) a získá se sloučenina uvedená v názvu (30 mg) jako bílé krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDClj) δ -0,03-0,08 (m, 4H), 0,25-0,38 (m, 4H), 0,80-0.92 (m, 2H). 2,10 15 (s. 3H), 2,43 (s. 3H), 2,95-3,07 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,53 (d, J = 6.8 Hz, IH), 7.06 (dd. J - 6.8.
8,8 Hz, IH), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, IH), 7,48 (d, J - 8,8 Hz, IH), 7,49 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,91 (d,J-3,2Hz, IH).
Sloučenina příkladu 213 se připraví podle produkční metody příkladu 212.
Příklad 213
N, N-Dicyklopropy Imethy I—N—[ 7-[2-methoxy-6-methy l—4—(3—pyridv l)fenyl]-2 --(methy I25 sulfanyl)pyrazolo[ 1.5—ajpyridin—3—y IJamin (Světle žlutá pevná látka) 'H NMR (400 MHz, CDClj) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,28-0,38 (m, 4H), 0,81-0,92 (m, 2H), 2,11 30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,96-3,08 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,55 (d, J - 6,8 Hz, IH), 7,04 (s, III), 7,07 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,15 (s, IH), 7,40 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, IH), 7,50 (d, J 8,8 Hz, IH), 7,95 (d, J = 8,0·Hz, IH), 8,63 (d, J - 4,8 Hz, IH), 8,92 (s, IH).
Příklad 214
3-((Cyklopropylmethyl)[7- (2 methoxy 4,6d i methyl fény 1)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]~ pyridin—3-y I Jam inomethy 1 >-2 -py ridinol (Bílé krystaly)
Po rozpuštění N -cyklopropylmethyl-N-[7--(2-metho\y 4/> -dimethylfenyl)-2-(inethylsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-ylJ-N-[(2-methoxy-3-pyridyl)memyl]aminu (63 mg) v ethanolu (1 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (1 ml) při teplotě místnosti a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny, K reakění směsi se přidá k neutralizaci nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný za chlazení ledem a směs se extrahuje s ethylacetátem. Získaná organická vrstva se promyje s vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddeSíliUjC za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu (49 mg) jako bílé krystaly, 'H NMR (400 MHz, CDClj) δ -0,05-0,06 (m, 2H), 0,27-0,38 (m, 2H), 0.84-0,97 (m, IH), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,91-3,03 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 6,27 (dd, J = 6,4, 6,4 Hz, IH), 6.50 (d, J - 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,85 (d, J - 6,4 Hz, 1H).
-97CZ 301491 B6
Sloučenina příkladu 215 se připraví podle produkční metody příkladu 214.
Srovnávací příklad 215
3-((CyklopropyImethyl)[7-(2-methoxy 4.6 drnícíh\IfenyI ý-2-(methyl sul fanyl)py razo lo[l,5-ajpvridin-3-ylJaminorncth\l)-2--pvrazinol (Světle žluté krystaly) io 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,00-0,09 (m. 2H), 0,30-0,49 (m. 2H), 0.78-0,91 (tn. IH), 1,97 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,94-3,03 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,3,
6.8 Hz, IH), 6,66 (s, IH), 6,74 (s, IH), 7,14 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,55 (dd, J = 1.3, 8,8 Hz, IH),7,83(brs, 2H).
Příklad 216
2-[3-[Di(cy klopropy Imethy l)amino]-2-( methy lsulfany l)pyrazolo[l, 5-a|pyrid in-7--yl]-3,5-di20 methylfenol
Roztok 1M bromidu boritého v dichlormethanu (0,42 ml) se přidá k roztoku N.N-dicyklopropylmethyl-N-[742-methoxy-4,6-dimethylfcnyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5- a]pyridin-3yljaminu (35 mg) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a směs
2? se míchá 10 minut. Reakční směs se přidá k ledové vodě. směs se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (17 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (6:1) jako bílé krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDCh) 6 -0,02-0,02 (m, 4H), 0,24-0,30 (m, 4H), 0,74-0,82 (m. 2H), 2,23 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). 2,88-3,00 (m, 4H), 6,64 (d, J - 6,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,09 (dd, J - 6,8, 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 408 ΜΙΓ
Příklad 217
N,N -Dicyk lopro pyl methy l-N-[ 74 2-ethoxy-4,ó-di methy Ifeny 1)-2-( methy lsu liány l)py razo k> ίο [ 1,5-ajpyridin -3-yl]amin
Po přidání ethanolu (2 μΐ), trifenylfosfinu (15 mg) a diethylazodikarboxylátu (9 μΙ) k roztoku 2 [3 [di(cyklopropylmethyl)amino]-2-(rnethylsulfanyl)pyrazolo[l ,5-a]pyridin-7-ylj-3,5-dímethylťenolu (15 mg) v tetrahydrofuranu (0,45 ml) pod atmosférou dusíku se smčs míchá při
1' teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se přidá k vodě, smčs se extrahuje s ethylacetátem, organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (3,7 mg) se získá ze smčsi «-hexan: ethyl acetátu (9:1) jako žlutý olej.
Ή NMR (400 MHz, CDCI,) δ Ό.02-0,04 (m, -IH), 0,26-0,32 (m, 4H). 0,80-0,92 (m, 2H), 1,06 (t, J = 6,8 Hz, 311), 2,04 (s, 3H), 2,39 (s. 3H), 2,45 (s, 3H). 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3.84 4,04 (tn, 2H), 6,51 (dd,J = 0,S, 8,4 Hz, III), 6,67 (s, 1H|. 6.76 (s. IH), 7,04 (dd, J 6,8, 8,8 Hz, III), 7,47 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladu 218 až 223 se připraví podle produkční metody příkladu 217,
-98*
CZ 301491 Bó
Příklad 218
Ν,Ν-Dicyklopropy lmethy l-N-[7-[2-{2-f1uorethoxy)-4,6-d imethy lfeny l]-2{nicth>lsul fanyl)5 pyrazolcj 1,5-a]pyridin-3-yl]ainin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ -0.02-0.04 (m. 4H). 0.26-0.34 (m. 4H). 0.82-0.92 (m. 2H). 2.04 io (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,02 (d, J 6,4 Hz, 4H), 3,94^1,50 (m, 4H), 6,53 (dd. J = 0,8.
7,2 Hz, 1H). 6,70 (s, 1H), 6,82 (s, 1H). 7,05 (dd, J - 7,2, 8,8 í Iz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz. 1H).
Příklad 219 15
N-[7-f2-(CYklopropyl met hoxy)-4,6-d i methy lfeny l]-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[I,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropy [methylamin (Žlutý olej)
Ίΐ NMR (400 MHz, CDCh) Ó -0,02-0,08 (m. 6H), 0,28-0,38 (m, ÓH), 0,86-0,96 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,42 (s,3H), 2,48 (s, 3H), 3,05 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,71 (dd, J “ 6,4, 10,0 Hz, 1H), 3,81 (dd. J 6,4, 10,0 Hz, IH), 6,55 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz. IÍI), 6,71 (s, IH), 6,80 (s, IH), 7,08 (dd. J = 6.8. 8,8 Hz, ÍH). 7.51 (dd, J - 1.6. 8,8 Hz. IH).
>5
Příklad 220
N.N-Dicyklopropy lmethy 1—N—[7- -[2 -(2-methoxyethoxy)-4,6-d imethy lfeny l]-2-(methyl30 sul fanyl )pyrazolof 1,5-a]pyrídin-3-yl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4),02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,78-0.88 (m, 2H), 2,02 35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3.00 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 3,11 (s, 3H), 3,28-3,36 (m, IH),
3,38-3,44 (m, IH), 3.90-3,96 (m, 1H), 3,44-4,10 (m, IH), 6,50 (dd. J - 1,2, 7,2 Hz, IH). 6,69 (s, IH), 6,77 (s, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 1.2. 8,8 Hz. IH).
MS (ESI) m/z 466 MH+
Příklad 221
N,N Dicvklopropylnielhyl- N [7 (2 i/opropoxy 4.6 dimethylfenyl) 2 (methyhulfanyl)45 pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej) 'II NMR (400 MHz, CDCl,) 8 -0,02-0,02 (m. 4H). 0,26-0.34 (m, 4H), 0.82-0,92 (m, 2H), 0,96 50 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2.04 (s, 311), 2,41 (s, 311), 2,46 (s, 3H), 2,98-3,08 (m, 411), 4.24-4.36 (m. 1H), 6,51 (d, J = 6,8 Hz, IH), 6,71 (s, IH), 6,77 (s, 1H), 7,05 (dd. J - 7,2,
8,8 Hz, IH), 7,47 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 450 MH'
-99CZ 301491 B6
Příklad 222
2-[3-[Di(cyklopropylmethyl)amino]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-7-y 1J-3,5 dímethyl fenoxy methyl kyanid (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0.34 (m, 4H). 0.80-0,92 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,01 (d, J - 6,4 Hz, 4H), 4,57 (dd, J = 16.0, 25,6 Hz, 2H), 6,50 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,81 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,06 (dd, J = 6,8, 8.8 Hz, III), 7,50 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 447 MH'
Srovnávací příklad 223
Ν,Ν-Dicyklopropyl methy l-N-|7-[2,4-dimethy 1-6-( 2-tetrahydro-lH-pyrrolylethoxy) feny l]-2(methy Isulfany l)pyrazolo[l,5-a]pyridÍn-3-yl]amin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCl.,) δ -0,02 0,04 (m, 4H), 0,24-0,34 (m, 4H), 0.78-0,88 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,20-2,32 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,42-2,58 (m, 2H), 2,94-3,04 (m, 4H), 3,92-4.06 (m, 2H). 6,47 (dd, J ~ 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,74 (s, IH), 7,00 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, IH), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 505 MH’
Srovnávací příklad 224
N-Cy klopropy IN-cyklopropylmethyl-N P(2-methoxy 4,6--d i methy lfeny 1)-2-( methy 1sulfanyt)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]amin
Po rozpuštění N-cyklopropy Imethy l-N-[7-(2-methoxy^4,6-dimethy lfeny 1)-2-( methy Isulfany 1)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (100 mg) v methanolu (10 ml) se přidá ((1- ethoxycyklopropyl)oxyjtrimethylsilan (60 μί), kyselina octová (298 μί) a trihydridokyanoboritan sodný a směs se zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (74 mg) se získá ze směsi «-hexan:ethylacetátu (10;l) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCI,) S -0,01-0,04 (m, 2H), 0,26-0.36 (m. 2H), 0,46 0.52 (m, 4H), 0,80-0.90 (m. IH), 2,00 (s, 3H). 2,41 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,94 (m, III). 2,98-3,06 (m, 211). 3.69 (s, 3H), 6,50 (dd, J I.6, 6.8 Hz, IH), 6.68 (s, 1H), 6,76 (s, IH), 7,02 (dd, J = 6.8,
8,8 Hz, IH), 7.42 (dd, J = 1.6, 8,8 Hz, IH).
Sloučenina příkladu 225 se připraví podle produkční metody příkladu 224.
- 100CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 225
N Cyklopropyl N-Í7-(2-methoxy 4,6-dimethy Ifeny 1)-2-(methy lsulfanyl)pyrazoío[ 1.5—ajpyridin—3—yl]-N--tctrahydro—2—fůry Imethy lamin s
(Světle žlutý olej)
ΪΙ NMR (400 MHz, CDC1.0 δ 0,42-0,57 (m, 4H), 1,55-1.64 (m, 1 lí), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,00 (s.3H). 2.40 (s. 3H). 2.42 (s. 3H). 2.8b-2.92 (m, 1 H), 3O6-3J3 (m, IH), 347-3 48 (m. !H). io 3,64-3,71 (m, 4H), 3,79-3,88 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,6,6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, 1H),
7,04 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz, 1H). 7.40 (dd, J 1.6. 8,8 Hz, 1H),
Srovnávací příklad 226 15
N 3-Cyklopropyl methy l-N3-[7-(2-methoxy“4,6-d imethy Ifeny 1)-2-( methy lsulfanyl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3“-y 1 Jnikotinamid
Triethylamin (0,038 ml) a hydrochlorid chlornikotinové kyseliny (20 mg) se přidají k roztoku 20 N-cvklopropylmethyl-N- [ 7--(2-methoxy—4,6-dimethy Ifeny 1)--2-Xmethy lsulfanyl)pyrazolo| 1,5ajpyridin-3-ylJaminu (33 mg) v dichlormethanu (0,8 ml) za chlazení ledem a směs se míchá při stejné teplotě 1 hodinu. Za chlazení ledem se přidá nasycený vodný hydrogen uhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem, extrakt se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (ethylacetát:/7-hexan = 3:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu (36 mg) jako bílé krystaly.
’H NMR (400 MHz. CDCb) δ 0.08-0.33 (m, 2H), 0,37-0.54 (m, 2H), 1,03-1,17 (m. IH), 2,02 (s,3H), 2,31 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,52-3,62 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 3,87-3,97 (m, IH), 6,57 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,65 (s, IH), 6,69 (s, IH), 6,95 (dd, J - 4,8, 8.0 Hz, IH), 7,17 so (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,27 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J ~ 8.0 Hz. lil), 8,31 (d, J = 4,8 Hz, IH), 8,56 (s, IH).
Sloučenina příkladu 227 se připraví podle produkční metody příkladu 226.
Srovnávací příklad 227
N1- [7-(2-Methoxy-4,6-d i methy Ifeny 1)-2-( methyl sul fany1)pyrazolo[ 1,5-aJ py rid in-3-ylJ-Nl(3-pyridv Imethvl)-1-cy klopropankarboxamid (Bílá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0.61-0,71 (ιη, 2H), 1,01-1.11 (m, 211), 1,45-1,52 (m. IH), 1.91 (s, 311). 2,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4.57 (d, J = 14,0 Hz. IH), 5.25 (d, J - 14,0 Hz,
III), 6,58 (d, J - 6,8 Hz, IH), 6,66 (s. III). 6,75 (s, IH), 6,77 (d, J = 8,8 Hz. IH), 7.04 (dd, J - 6.8, 8,8 Hz. IH), 7,11 (dd, J - 4,8, 8,0 Hz, IH), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8.30 (s, IH), 8,41 (d, J = -1,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 228
N,N--Dicyklopropy Imethy l-N-[ 7--(2-methoxy-4,6--dimethylfenyl )-2-( methy lsulfínyl)pyrazolo[ 1,5-a] pyr id in-3-y 1 Jam i n
- 101 CZ 301491 B6 m--Chlorperbenzoová kyselina (234 mg) se přidá k roztoku N,N-dicyklopropylmethyl-N-[7-(2methoxy-4,6-dimethy Ifeny l)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl Jam inu (200 mg) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C a směs se míchá 2 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem, extrakt se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným ? a solankou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (162 mg) a získá ze směsi H-hexanethylacetátu (1:1) jako žlutý olej, 'H NMR (400 MHz, CDCl.i) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,28-0,38 (m. 4H), 0,80-0,94 (m, 2H), 1,94 io (s, 1,5 H), 2,00 (s, 1,5H), 2,39 (s, 3H), 2,96 (s, 1,5H), 2,97 (s, 1,5H), 3,04-3,16 (m, 4H), 3.64 (s, 1,5H), 3,66 (s, 1.5H), 6.66 (s, 0.5H), 6,67 (s, 0.5H), 6.72 (dd, J - 2,6, 6,9 Hz, 0,511), 6,73 (dd, J - 2,6, 6,9 Hz, 0,5H), 6,74 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,5H), 7,15 (dd. J - 6,8, 8.9 Hz, 0,5H), 7,16 (dd. J - 6.8, 8.9 Hz, 0,5H), 7,60-7,68 (m. 1H).
Srovnávací příklad 229
N.N-Dicyklopropylmethyl N [7 (2 inethoxy—f6-4imethylťenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrazolo[ 1,5—ajpyridin—3—yl lamin ///-Chlorperbenzoová kyselina (91 mg) se přidá k roztoku N,N-dicyklopropylmethyl-N-[7-(2methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfinyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (162 mg) v dichlormethanu (10 ml) pri 0 °C a směs se míchá 4 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem, extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu (10 g) a sloučenina uvedená v názvu (9 mg) se získá ze směsi //-hexamethylacetátu (1:2) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,24-0,34 (ιη, 4H), 0,79-0,92 (m, 2H). 1.96 io (s, 3H). 2.38 (s. 3H), 3,08 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 4H), 3,21 (s, 3H). 3,64 (s, 3H), 6,66 (s, IH), 6,75 (s, lil), 6.78 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, IH), 7,19 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, IH), 7,72 (dd, J = 1,4, 8,9 liz, IH).
Příklad 230
Ν,Ν-Dicyklopropy Imethy I- N-[2-methoxy-7-(2-methoxy^l.6-d imethy Ifeny l)pyrazolo[ 1.5--ajpyridin-3-yljamin
2-Methoxy-7-(2-methoxy-4,6 dimethyl fenyl)-3-nitrosopyrazolo[l,5-a]pyridin (200 mg) se suspenduje v ethanolu (10 ml) a poté se přidá voda (5 ml), kyselina octová (0,5 ml) a zinkový prášek (200 mg) a směs se zahřívá a míchá při 60 °C po dobu jedné hodiny, Reakční směs se filtruje, k filtrátu se přidá voda, filtrát se extrahuje s ethylaceátem a organická vrstva se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Získaná organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2--methoxy-7-(2-methoxy^l,6--dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-amin jako surový produkt. Tento produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) bez čištění a po přidání cyklopropankarboxaldehydu (0,166 ml) a 3M kyseliny sírové (0,739 ml) se přidá tetrahydridoboritan sodný (56 mg) v pěti dávkách za intenzivního míchání a chlazení ledem a míchání pokra50 čuje 1 hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (240 mg) se získá ze směsi n hexamethylacetátu (30:1) jako žlutý olej.
- 102 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 211), 2,00 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,87-2,98 (m, 4H). 3,70 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6,44 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz,
III), 6,69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J 1.6. 8,8 Hz, 1H).
Sloučenina příkladu 231 až 236 se připraví podle produkční metody příkladu 230.
Srovnávací příklad 231 ío N-[2-Methoxy--Ί--(2-methoxy-4.6-dimethy Ifeny l)pyrazolo[l,5-ajpyridin--3--yl]-N,N-ditetrahydro-2/f-4-pyrany lamin (Světle hnědý prášek) ,5 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 1,42-1,56 (m, 4H), 1,72-1,80 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 3.33-3,43 (m, H), 3,70 (s, 311), 3,83 (s, 3H), 3,90-3,96 (m. 4H). 6,43 (dd. J = 1.6, 6.8 Hz. IH). 6,68 (s, 1H), 6,76(s. IH), 7.04 (dd. J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,26 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz. IH).
Příklad 232
N,NÍ)ic\klopropylrneth\l-N-[ 7(2,6 dimethoxy 4 methy ifeny lj-2-methoxypyrazolo[l,5-aJpyridin-3-yl]amin (Bílé krystaly) ’H NMR (400 MHz, CDCb) Ó -0,03-0,05 (m, 4H), 0,27-0,34 (m, 4H), 0,78-0,91 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,87-2,96 (m, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.87 (s. 3H), 6,47 (dd, J - 1,3, 6.8 Hz. 1H), 6,50 (s, 2H), 7,01 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 (dd, J - 1,3,8,8 Hz, IH).
Příklad 233
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-L7-(2,4-dimethoxy-6-methy!fenyl)-2 methoxypyrazolo[l,5-aj35 pyridin -3--yljamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,05-0,05 (m, 4H), 0,23-0,33 (m, 411), 0,79-0,91 (m, 2H), 2,02 40 (s, 3H), 2,85-2,99 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, IH),
6,43 (d, J = 2,2 Hz, IH), 6,47 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,01 (dd, J - 6.8. 8.8 Hz. IH). 7.38 (dd. J = 1.5.
8,8 Hz, IH).
Příklad 234
N-[7-(2^Crilor-6-methoxy^4-meíhyÍfenyi)--2-rnethoxypy,razoio[i,5-ajpyridin-3-yij-N.N-db cyklopropyl methy lamin (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz. CDCI,) 6 -0,04-0,06 (m, 4H), 0,24-0.35 (tn, 4H), 0,79-0,90 (m, 2H). 2,42 (s, 3H), 2,86-2,99 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6.46 (dd. J = 1.3. 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H). 6,97 (s, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 1,3. 8.8 Hz, IH).
- 103CZ 301491 B6
Příklad 235
N,N-Dieyklopropylmethyl-N-[2-methoxy-744_methoxy-2,6-dimethy Ifenyl )pyrazolo[ 1,5- a]pyridin-3-yl]amin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,05-0,02 (m, 4H). 0,25 0,31 (m, 4H), 0,79-0,90 (m, 211), 2,03 (s, 6H), 2,86-2,98 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,85 (s, 311), 6,33 (dd, J = 1,5, 6.8 I Iz, 1H), 6,70 (s, 211), lo 7.01 (dd, J -6.8, 8,8 Hz, IH), 7.39 (dd, J ’ 1,5, 8.8 Hz, IH).
Příklad 236
N—(7—(2—ě'hlor—l-methoxyfenyl)--2-methoxypyrazolo[1,5 a)pyridin-3-yl] Ν,Ν dieyklopropylmethylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,02-0,05 (m, 4H), 0,27-0,33 (m, 4H), 0,78-0,89 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,47 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz. IH), 6,92 (dd, J ’ 2,6, 8,6 Hz, IH), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, IH), 7,45 (d,J = 8.6 Hz, 111).
Srovnávací příklad 237 ferc-Butyl-N-f742,4-di methoxy-6 methyl feny l)-2-methoxy pyrazolof t .5—ajpvridin—3—yl]karbamát
Po rozpuštění /crr butyl \ <7 brom ž-tncthoxypyrazolo] 1,5-a]pyridin-3-yl)karbamátu (300 mg) v 1,2-d i methoxy ethan li (10 ml) a vodě (5 ml) se přidá 6-methy 1-2,4- dimethoxyfenylboronová kyselina (258 mg), komplex tetrakís(trifenylfosťin)palladia (0) (203 mg) a oktahydrát hydroxidu barnatého (415 mg) a směs se zahřívá a míchá pri 80 °C po dobu 3 hodin.
K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na sloupci silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (230 mg) se získá ze směsi « hexan:ethylacetátu (5:1) jako hnědý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,53 (s, 911), 2,02 (s, 3H). 3,66 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,42 (d, J - 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J - 2,0 Hz, 111), 6,49 (dd, .1 - 1,2. 6,8 Hz, 1H), 6,94 (dd. J - 6,8,
8,8 Hz, lil), 7,26-7,33 (m, IH).
Příklad 238
N-Cyklopropy lmethy l-N424-4^dimethoxy-6-methyIfenyl)- 2 methoxy pyrazolof 1.5 a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-fury lmethy lamin
Po rozpuštění Zerc-butyl-N-f742,4-dimethoxy-6-methylfenyl> 2 methoxypyrazolof 1,5 ajpy rid i n-3-ylj karbamátu (50 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml), se přidá hydří d sodný (60%, 15 mg) za chlazení ledem a poté se přidá 2 tetrahydrofurylmethylchlorid (16 μΐ) a směs se míchá 3 hodiny pri teplotě 60 °C pod proudem dusíku. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým
- 104CZ 301491 B6 a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se /mbutylN-[7-(2,4-dinietiiox\6-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyndÍn-3-yl]-N-tetrahydro-2-furv4methylkarbamát.
Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) bez čištění, přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (4 ml) a směs se míchá při 40 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se neutralizuje s 5N vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledem, směs se poté extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Získaná organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým a filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se N-[7-(2,4-dimethoxy^6-methylfenyl)-2-rnethoxypyrazolo[I,5-a]pyndin 3-vll-N-tetrahydro-2-furylniethylamin jako surový produkt.
Tento produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) bez čištění a po přidání cyklopropankarboxaldehydu (27 μΐ) a 3M vodné kyseliny sírové (0,121 ml) se přidá tetrahydridoboritan sodný (9 mg) v pěti částech za intenzivního míchání a chlazení ledem a míchání pokračuje po dobu 30 minut. K reakční směsi se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethyl15 acetátem, rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silíkagelu a sloučenina uvedená v názvu (31 mg) se získá ze směsi w-hexamethyiacetátu (5:1) jako žlutý olej.
’H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,064),01 (m, 2H), 0,25-0,32 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H),
1,52-1.70 (m, IH), 1,74-1,95 (m, 3H), 2,01 (s, I,5H), 2,03 (s, 1,5H), 2,80-3,06 (m. 3H),
3,26-3.35 (m, III), 3,65-3.72 (m, 4H), 3.80-3,90 (m, 811), 6,38-6,42 (m, IH), 6,44 (n, IH), 6,47 (s, 1 FI), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H).
Sloučeniny příkladů 239 až 255 dále se připraví podle produkčních metod příkladů 237 a 238.
Příklad 239
N--Cyklopropy lmethyl-N-f2-methoxy-Ί--(2--methoxy 4,ó-dimethylfenyl)pyrazolo[ 1,5-aj30 pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furylrnethylamin (Světle Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,08-0,04 (m, 211), 0,22-0,36 (m, 2H). 0,78-0,88 (m, IH),
1,60-1,70 (m, IH), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,21-2,31 (m, IH). 2,41 (s, 3H), 2,75-2,89 (m, 2H), 2,92-3,03 (m, 1H), 3,09-3,19 (m, 1H), 3,54-3,82 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s. 3H), 6,41 (dd, J - 1,5, 6.8 Hz, III), 6,59 (s, 1H), 6.76 (s. IH), 7,03 (dd, J = 6,8. 8,8 Hz, IH), 7,3! (dd, J = 1,5, 8,8 Hz. IH).
Příklad 240
N--f7--(2--Chlor--6-methoxy—l-m ethyl fenyl)--2-methoxypyrazolof 1,5--ajpyridin--3-yl]-N-cyklopropy I methy l-N-tetrahvdro 3 -fůry I methy lamin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,06-0,03 (m, 2H), 0,26-0,35 (m, 2H), 0,78-0,87 (m, IH), 1.57 1.68 (ni. IH), 1.85-1,97 (m, IH), 2,20-2,31 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 2,78-2,88 (m. 2H), so 2,93-3,03 (m. IH), 3,10-3,19 (in, IH), 3.56-3,84 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3.86 (s, 311), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H). 6,97 (s. 111), 7.04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 111), 7,34 (d, J - 8,8 Hz,
IH).
- 105 CZ 301491 B6
Příklad 241
N-[7-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyklopropylmethy l-N“tetrahydro-3-furylmethy lamin s
(Žlutý olej) 'H N.MR (400 MHz, CDCh) 6 -0,02-0,08 ím. 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0.75-0,87 (m, IH),
1,58-1,69 (m, lil), 1,84-1,95 (m, IH), 2,16-2,29 (m, IH). 2,78-2,86 (rn, 2H), 2,93-3,01 lil (m, IH), 3,09-3,18 (rn, IH), 3,57-3,85 (rn, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,48 (dd, J - 1,3,
6,8 Hz, IH), 6,92 (dd, J - 2,4, 8,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,06 (d, J - 2,4 Hz.
III), 7.34 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH), 7.45 (d, J = 8,8 Hz, IH).
Příklad 242
N-[742-Chlor-4-methoxyfenyl) 2-methoxypyrazolo[l,5-ajpyridin-3-yl]-N-cyklopropyl· methy l-N-tetrahydro-2-fury Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,03-0,04 (m, 2H), 0,27-0,34 (m, 2Π), 0,78 0,88 (m, IH), 1,49-1,68 (m, 2H), 1,71-1,95 (m, 2H), 2,82-2,95 (m, 2H), 2,98-3,05 (m, IH), 3,27-3,35 (m, III), 3,53-3.72 (m, IH), 3.78-3,88 (m, 211), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, IH), 6,91 (dd, J 2,4, 8.4 Hz, IH), 7,03 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,06 (d, J - 2,4 Hz,
IH), 7,42 (dd. J = 1,3, 8,8 Hz, IH), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, IH).
Příklad 243
N-Cyklopropyl methy l-N-[7-(2,4-d i methoxy -6-methyl fenyl )-2-methoxypyrazolo[ 1,5-ajpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furylmethylamin (Světle žlutý olej)
H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ 0.06-0.02 (m, 2H), 0,25-0,35 (m. 2H), 0.77-0.86 (m, IH),
1,55-1,70 (tn. 1H), 1,86-1.96 (m. IH), 2,02 (s, l,5H), 2,03 (s, l,5H), 2,22-2,30 (m, IH), 2,76 2.88 (rn, 2H), 2,93-3,02 (m, 111), 3,10-3.18 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, IH), 3,63-3,68 (m, IH), 3.68 (s, 1,5H). 3,69 (s. 1,511), 3,73-3,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3Π), 3.87 (s, 3H), 6,41 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 6.43 (d, J - 2.0 Hz, 1H), 6,47 (d, J - 2.0 Hz, lil). 7,02 (dd, J - 6,8,
8,8 Hz, IH), 7,28-7,32 (m, 1II).
Příklad 244
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6 dimetho\\ 4 meth\ Ifenyl)-2-methoxypyrazolo[ 1,5—ajpyridin—3 yi]-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin (Žlutá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0.78-0,90 (m, IH),
1,58-1,70 (m, IH), 1,85-1,96 (m, IH), 2,20-2,33 (m, IH), 2,44 (s, 311), 2,83 (d, J ’ 6,8 Hz, 2H), 2,98 (dd, J - 8,5, 12,0 Hz, IH), 3,14 (dd, J = 6,7, 12,0 Hz. IH), 3,59 (dd, J = 5,9, 8,5 Hz, IH), 3,62-3,86 (m, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, J - 1,5, 6,7 Hz, IH), 6,51 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J “ 1,5, 8,8 Hz, IH).
- 106CZ 301491 B6
Příklad 245
N-Cyklopropylmethyl-N-[7--(2,6--dimethoxy-4-methy lfeny I)--2--methoxypyrazolo[ l ,5-a]5 py rid i n—3—y I ]—N -tetrahydro-2-furylmethylamin (Žluté krystaly) ‘H NMR (400 Mik CDCh) 6 -0,02-0 04 (m 2H). 0.28-0,36 (m. 2H), 0,80-0,93 (m, ÍH), io 1,60-1,72 (m, IH), 1,73-1.96 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,02 (dd, J - 7,0, 12.0
Hz, IH). 3,33 (dd, J = 5,7, 12.0 Hz. IH). 3,64-3,76 (ni, III), 3,72 (s, 6H), 3,80-3,92 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd. J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,51 (s, 2H), 7,03 (dd, J - 6.8, 8,9 Hz, IH), 7,37 (dd, J =1,5, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 246
N-Cy k lopropyl methy 1 N[2 methoxy 7 (2inethow-f 6-d i methyl feny l)pyrazolo[ 1,5 a]pyridin-3-yí]-N-tetrahydro-2-furylmethylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,08-0,03 (m, 2H), 0,22-0,33 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, IH), 1.56-1,70 (m, 1 Η), 173-196 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2.80-3,06 (m, 3H), 3,25-3,37 (m, 1H), 3,63-3,72 (m, IH), 3.69 (s, 3H), 3.79-3,91 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,40 (dd, J - 1,3,6,8
Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 1.3, 8,8 Hz, IH).
Příklad 247
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-‘4-methyl fenyl)--T--methoxypyrazolo[l,5--ajpyridin-3-yl]-N-(3-furylmethyl)amin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, IH), 2,45 (s. 3H), 2,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,88 (s. 3H), 4,11 (s, 2H), 6.34-6,38 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,22-7,32 (m, 3H).
Příklad 248
N-Cy klopropyl methy 1—N—f 7—(2.6-d imethoxy- 4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2 fůry (methyl )amin (Žlutý' olej) 'H NMR (400 MHz, CDC1,) δ -0,02-0,06 (m, 211), 0,28-0,37 (tn, 2H), 0,80-0,94 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,07 (d, J = 3,1 Hz, IH),
6,22 (dd, J = 1,8, 3,1 Hz, IH). 6,46 (dd, J = 1,3. 6,8 Hz, IH), 6,49 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 6.8, 8,8
Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 1H).
- 107CZ 301491 B6
Příklad 249 \ [7 {2-Uhlor 6 metho\\ 4 methYlknyl) 2-metho\ypvra/ob[ 1,5 a]pyridin-3-y!]-N-cykIop ropy imethy l-N-tetrahydro-2-fůry Imethy lamin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,02-0.04 (m, 2H). 0.28-0.36 ťm, 2H), 0,82-0,92 (m, IH),
1.60-1,72 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, 2H), 2,45 (s, 3IÍ), 2,84-2,98 (m, 211), 3,02 3,08 (m, IH). io 3,30-3,38 (m, IH), 3,68-3,74 (m, IH), 3,74 (s, 3H). 3.82-3,92 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,77 (s, IH), 6,99 (s, IH), 7,06 (dd, J - 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,43 (dd. J = 1,6,
9,2 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 456 MH
Příklad 250
N-[2-Methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propyl-Nio tetrahydro-3-furylmethyl amin (Žlutý olej) lII NMR (400 MHz, CDCl·) Ó 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32-1,42 (m. 2H), 1,56-1,66 (m, IH), 25 1,86-1,96 (m, IH), 1.99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,182,28 (m, IH), 2.41 (s, 3H), 2,88-2,96 (m, 3H), 3.05-3.12 (m, IH), 3,53-3,58 (m, 1II), 3,63-3,69 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 3,72-3.83 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6.76 (s, IH), 7,03 (dd, J 6,8,
8,8 Hz. IH), 7,25-7,28 (m, IH).
Příklad 251
N-(2-Methoxy-7-(2-rnethoxy-^l,6-d i methyl feny l)pyrazolo[ l,5-a]pyridin-3-ylj-N-propyI-Ntetrahydro-2-fury Imethy lamin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0.87 (t, J - 7.6 Hz, 311), 1,35 1,44 (m, 2H), 1,58-1.66 (m. IH), 1.74 1,96 (rn, 3H), 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,41 (s, 3ÍI). 2,94 (dd, J = 6,8, 12,4 Hz, IH),
2.99 (t, J = 7.6 Hz, IH). 3,25 (ddd, J ~ 4,0, 5,6, 12,4 Hz, IH), 3,64-3,70 (m, IH), 3,70 (s, 311),
3,80-3,85 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,40 (dd, J 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,03 (d. J - 6,8, 8,8 I Iz, 1H). 7.34 (td, J - 1,8, 6.8 Hz, 11).
Příklad 252
N-Cyklopropy Imethy l-N [2-methoxy-7-(4-rnethoxy-2,6- dimethy Ifeny l)pyrazolo( 1,5 a]pyridin 3- yl] N-tetrahydro-3 -fůry Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) Ó -0,10-0,00 (m, 2H), 0,22-0,32 (m, 2H), 0,76-0,86 (m, IH),
1,58-1,69 (m, IH), 1,86-1,97 (m, IH), 2,02 (s, 311), 2,03 (s, 3H), 2,20-2,31 (m, IH), 2,79-2,86 (m, 211), 2,93-3,02 (m, IH), 3,10-3,19 (τη, IH), 3,55-3,61 (m, IH), 3,63-3,71 (m, iíí),
- 108 CZ 301491 B6
3.72-3,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,34 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz. IH), 7.32 (dd, J = 1,3, 8,8 Πζ, III).
Příklad 253
N-Cyklopropy lmethy I-N-7-[2-( fluormethoxy)-4,6-dimethy lfeny l]-2-methoxy py razolo[ 1,5-aJpyridin-3-yl-N-tetrahydro-3-fury lmethy lamin io (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,24-0,36 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 111), 1,60-1,72 (m, IH), 1,90-1,98 (m, IH), 2,08 (br s, 3H), 2,22-2,32 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,96-3.04 (m, 1H), 3,14-3,20 (m. IH), 3.58-3,86 (m, 411), 3,86 (s, 3H),
5,38-5.66 (m, 2H). 6,45 (dd, J = 1.2, 6,8 Hz. IH), 6,96 (s, 1H), 6,99 (s, lil), 7,06 (dd, J - 6,8.
8,8 Hz. IH), 7.35 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 254
N CyklopropyI-N-[7-(2,6-dÍmethoxy-4-methylfenyl)-2-mtíthoxypyra/.olofl,5-a]pyridín-3ylJ~N—(l,3-dioxolan-2-y lmethyl jam in (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02 0,04 (m, 2H), 0,28-0,32 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1II), 2,44 (s, 3H), 2,94 (d. J - 6.8 Hz, 2H). 3,30 (d, J - 4,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,82-3,86 (rn, 2H), 3,87 (s. 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 4,91 (t, J - 4,4 Hz, IH), 6,48 (dd. J 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,49 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 111), 7,38 (dd, J - 1,6, 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 454 MH’
Srovnávací příklad 255
N-Cyklopropy l-N-[742,6-dimethoxy-4-methy lfeny l)-2-methoxypyrazolo[ l,5-a]pyridin-3yl] N- [2-( 1,3- dioxolan-2-vl)cthyl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,04 (1, 211), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,82-0.92 (m, IH). 1,74-1.82 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2,87 (d. J = 6,8 Hz, 2H). 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,97 (t. J = 4,4 Hz. IH), 6,47 (dd, J - 1.6,
6,8 Hz, IH), 6,49 (s,2H), 7,00 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,31 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 468 MHf
Příklad 256
N-Cyklopropy lmethyl--N--[2-inethoxy-7<2-methoxy-4,6—dimethy lfeny l)pyrazolo[ 1.5 a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2/7-4-pyrany lmethy lamin
Po rozpuštění N-cyklopropy lmethy l-N-2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-di methy lfeny Ijpyrazolo55 [l,5-ajpyridin-3-yllaminu (134 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá tetrahydro-2//-4
- 109CZ 301491 B6 pyranylkarbaldehyd (131 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená s v názvu (120 mg) se získá ze směsi /r-hexan:ethylacetátu (4:1) jako žlutá amorfní látka.
H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,03-0,12 (m, 2H), 0,30-0,44 (m, 2H), 0,84-0,97 (m, lil),
1,30-1,44 (m, 2H), 1,58-1,74 (m, IH), 1,78-1,90 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2,82-2,96 (rn. 2H), 2.97-3,10 (m, 2H), 3.38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,9^4,06 m (m, 2H), 6,49 (dd, J - 1,3,6,8 Hz, lH),6,77(s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,10 (dd, J 6,8, 8.8 Hz, 1Π),
7,39 (dd, J = 1,3,8,8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladu 257 až 266 se připraví podle produkční metody příkladu 256,
Srovnávací příklad 257
N-Cyklupn^pylmethyl-N-[2metho.\y7-(2-methoxy—1,6-dimethy Ifeny l)pyrazolo[ 1,5--ajpyrid i n-3-\ 1) N tetrahydro 27/ 4-py raný lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0.10-0.01 (m, 211), 0,20-0,28 (m, 2H), 0,70-0,80 (rn, IH), 1,44-1,56 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,14-3,34 (m, 211). 3,34-3.42 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3,92-3,98 (m. 2H), 6,41 (dd, J = 1,6,
6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,03 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
u> Srovnávací příklad 258
N-[7-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-niethoxypyrazolo[1.5-a]pyridin-3-ylj-N -cyklopropylmethy l-N-tetrahydro 2// -4 p\raný lamin .b (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ 0.05-0,04 (m, 2H), 0,21 0,30 (m, 211). 0,68-0,78 (m, IH), 1,41 1.55 (m. 2H), 1.75-1,85 (m. 2H). 2,89-2,96 (m, 2H), 3,12 3,22 (in, lil), 3,32 3,42 (m,2l[). 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). 3.88-3,98 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, Hl), 6.92
4ii (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,06 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH), 7,45 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 259
N Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6 methy Ifeny l)-2-tnethoxypyrazolo[ 1,5-ajpy r i d i n-3 -y 1 j-N-tetrah y d ro-2 / Μ-py raný 1 am i n (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,06-0.02 (m, 2H), 0.20· 0,28 (m, 2H), 0,70-0,80 (m. IH), 1,44-1,55 (m, 2H), 1,78-1.86 (m. 2H), 2,02 (s, 311), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,14-3,24 (tn, 1H), 3.34-3,42 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 211). 6.41 (dd, J - 1,6,
6,8 Hz, IH), 6,44 (d, J - 2,0 Hz, IH), 6,47 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8.8 Hz, IH),
7,31 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
-110CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 260
N-Cyklopropylmethyl-N--[7--(2,6-4imethoxy4-methyl fenyl )-2-methoxypyrazolo[ 1.5~a]5 py r id i n-3-y I ]-N -tetrahy dro-2 7 / - 4 -p \Taný lam i n (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCL) δ -0,03-0..06 (m, ?H), 0 74-0 33 (m, 2H), 0,72-0,85 (m, IH), to 1,46-1,60 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,47 (s. 3H). 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16-3,28 (m, IH),
3.41 (dt, J = 1.8, 12.0 Hz, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3.93-4,03 (m, 211). 6,52 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1.3, 8,9 Hz. 1H).
Srovnávací příklad 261
Ν-Cyklopropy Imethy l-N-[2-methoxy-7-(2-methoxy4,6-4Ímethyl fenyl )pyrazolo[l,5-ajpyridin--3—yl)--N--tetrahydro-2//-3--pyrany lamin (Žlutý olej) !H NMR (400 MHz, CDCl,) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,26=0,38 (m, 2H), 0,78-0,88 (m. IH), 1,32 -J =1,44 (m, IH), 1,62 1,76 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,09-2,16 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2.94-3.08 (m. 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,124,22 (m, IH), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,78 (s, IH), 6,85 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH),
7,39 (dd, J = 1,6,9,2 Hz, IH).
Příklad 262
N-Cyklopropylmethyl--N-[7-(2.6-dimethoxy4-methylfenyl)-2-methoxypyrazoío[ 1,5--a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2//4-pyranylmethylamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ -0,04-0,08 (m. 2H), 0,28-0.40 (m, 2H), 0,80-0,94 (m, IH), 1.20-1,38 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,33 (dt, J - 2.0, 12,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,90-4.00 (m, 2H), 6,52 (dd. J = 1.4. 6,9 Hz, IH), 6,54 (s, 2H), 7,04 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, IH). 7.33 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 263
N-[7-{2 -Chlor-6-methoxy4-methy lfeny l)-2-methoxypyrazolo[ 1,5-ajpyridin-3-ylj-N-eyklopropylmethyl-N-tetrahydro-2/74-pyrany lamin (Žlutá pevná látka) 'H NMR (400 MHz. CDCI,) δ -0,02-0.02 (m, 2H), 0.28-0,32 (m, 2H). 0,74-0.84 (m. IH), 1,50-1,64 (m, 211), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,99 (br d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20-3.30 (m, IH), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3.96-4,04 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,6,
8,8 Hz, IH). 6,79 (s. III), 7,02 (s, lil), 7.09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,2, 8.8 Hz. IH).
Q7. 301491 B6
MS (ESI) m/z 456 MH’
Srovnávací příklad 264
N-Cvklopropvkneihyl \--[2-metho\y -7 N methoxy 2.6 dmiethylfenyl)pyrazolo[ l.5- a]pyridin-3 yl j-Ntetrahydro-2/Ml-py raný lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,10-0,05 (m, 2H), 0,17-0,24 (m, 2H), 0,67 0,78 (m, IH), 1,42-1,55 (m. 211), 1,77-1,87 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,90-2,96 (m, 2H), 3,13-3.23 (m. IH), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,99 (m, 2H), 6,35 (dd, J = 1,3. 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 265
N [2 Methoxy--7-(2 methoxy-4,6 dimethy 1 fenyIpyrazolof 1,5-ajpyridin—3—yl]—N—tetrahydro— io 2//-4-pyranyl-N-tetrahydro-2//-4-pyranylmethylanun (Bílá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCIj) δ 1,16-1,29 (m, 2H), 1,39-1,59 (m, 3H), 1,64-1.84 (m, 4H), 1,99 25 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,90-3,04 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,8^3,97 (m, 4H), 6,41 (dd, J “ 1,3, 6.8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 IIz, 1H), 7,21 (dd,J= 1,3,8,8 Hz, 1H).
.to Příklad 266
N-Cyklopropyl methy l-N-[7-( 2,6-dimethoxy^t-methyl feny l)-2-methoxypyrazolo[l,5-ajpyridin--3- y E|—N—(1, 3-oxaz.ol-2-yl methyl jamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,10 (m, 2Π), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,82-0,96 (rn, 1H), 2,43 (s. 3H). 2,97 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,44-6,53 (m, IH), 6,49 (s, 2H), 7,00 (s, IH), 7.01 (dd, J -6,7, 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J - 1,5, 8,8 Hz, IH), 7,55 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 449 MH+
Srovnávací příklad 267 45
N-[7 -(2-Methoxy 4,6-dimethylfenvl)-2-(methytsulťanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-ylj-N-{2pyridyl)amin
Po rozpuštění [7 <2 methoxy 4.6 <1 imethy 1 feny 1)-24methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-ajpyridin-350 yljminu (40 mg) v toluenu (1 ml) se přidá 2-brompyridin (0,013 ml), terc-butoxid sodný (25 mg) a komplex diehlorbis(tri-o-tolylťosfinjpalladnatý (3 mg) a směs se zahřívá a o míchá při teplotě
120 °C 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se extrahuje s ethyaeetátcm. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čisti sloupcovou chromatografii na
-112CZ 301491 B6 silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (12 mg) se získá ze směsi ethylacetát:hexanu (1:2) jako bílé krystaly, 'H NMR (400 MHz, CDCk) δ 2,05 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,61 5 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,76 (s, IH), 6,89 (ddd, J - 0,8, 4,8, 7,2 Hz. IH), 6.97 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, IH), 7,06 (dd, J 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,14 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz. IH), 7,54 (ddd, J = 0,8, 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J - 0,8, 4,8 Hz, IH).
io Srovnávací příklad 268
N-C\klopropyhnethyl \ [7 (2 methoxy 4.6 dimcthylíenyl) 2 (mettiylsulíanybpyrazolof 1,5a]pyridin-3-yl]-N-(2-pyridyt)amin i? Sloučenina uvedená v názvu (4 mg) se získá jako světle žluté krystaly stejným způsobem jako příklad 267 za použití N cyklopropylmethyl \ [2 ethyl 7 (2 methoxy 4.6 dimethyIfenyl·)pyrazolo[l,5-ajpyridin-3-yljaminu (50 mg), s PdjídbabCHCk jako katalyzátorem a také za použití 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r -binaftylu a Zerc-butoxidu sodného.
'H NMR (400 MHz, CDCk) δ 0,05-0,17 (m, 2H), 0,29-0,41 (m, 2H). 1,09-1,20 (m, IH), 2,04 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6.18 (d, J 8.4 Hz, IH), 6,58 (dd, J -4,8, 7,2 Hz, IH), 6,62 (dd, J - 0,8, 6,8 Hz, IH), 6,71 ($, IH), 6,79 (s, 1H). 7,12 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,23 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J 7.2. 8,4 Hz, l H), 8,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 269 až 270 se připraví podle produkčních metod příkladů 267 a 268.
Srovnávací příklad 269
N 17 (2.6 Dimethoxy 4 methy 1 fenyl} 2 (methylsuifanyl)pyrazolo[ 1,5-a|pyridin-3-yI j-Npropyl-N-(2-pyridyl)amin (Světle žluté krystaly ) 'H NMR (400 MHz, CDCk) δ 0,90-0,96 (m, 3H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 6,14 (d, J = 8,8 Hz. IH), 6,52 (s, 2H), 6,55 (dd. J - 4,8, 7,2 Hz, IH), 6,69 (dd, J - 1,3, 6.8 Hz, IH), 7,11 (dd, J - 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,15 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J - 7,2, 8,8 Hz, 1H), 8,21 (d. J - 4,8 Hz. 111).
Srovnávací příklad 270
N-Cyklopropyl methy l-N-[ 7-(2,6-d imethoxy-4-methyl feny l)-2-methoxypyrazolo[ 1,5--ajpyridin—3—y 1]—N—(2—pyridy 1 )amin (Světle žluté krystaly) 'HNMR (400 MHz, CDClj) δ 0,09-0,17 (tn, 2Π), 0,32-0,40 (m, 211), 1.09-1,21 (m. IH), 2,45 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,87 (s, 6H), 6,28 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,53 (dd, J = 5.0, 7,2 Hz,
IH), 6,61 (dd, J = 1.3,6,8 Hz. IH), 7,08 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,12 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, 1H). 7,27 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H). 8,18 (d, J - 5,0 Hz, 1H).
-113CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 271
3-(2,5-Diethyl-l H-l-pyrroly 1)-7-(2.6-dimethoxy-4-methylfeny 1> 2 cihvlpyra/oto[ 1,5-a]pyridin
Po rozpuštění 7-{216-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethyl~3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridinu (600mg)ve směsi ethanolu (30 ml) a vody (30 ml) se přidá kyselina octová (3 ml) a zinkový prášek (600 mg) a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Ethanol se z reakční směsi oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný io a ethylacetát a směs se extrahuje ethylacetátem. Získané organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a suší se nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 7-(2,6- dirneihow—l-methylfenyl) 2 ethylpyrazolo[l,5-aJpyndin-3-aniin (500 mg) jako surový produkt.
Získaný surový produkt 7-(2,6-d i methoxy--4--methylfeny l)-2-ethylpyrazolo[ 1,5--a ] pyridin--3aminu (160 mg) se rozpustí v toluenu (50 ml), ke směsi se přidá 3,6-oktandion (l g) a kyselina octová (15 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Z reakční směsi se oddestiluje toluen za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje s ethylacetátem. Extrahovaná organická vrstva se promyje s vodou, suší se nad bez2« vodým síranem horečnatým a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografíi na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (19 mg) se získá ze směsi n--hexan: ethyl acetátu (10:1) jako bílé krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDCl.,) δ 1,07 (I. J = 7,6 Hz, 311), 1,08 ((, J - 7,6 Hz, 6H), 2,25 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (q. J = 7,6 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H). 2,55 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 6H),
5.99 (s. 2H), 6,54 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 2,0, 6,4 Hz, IH), 7.10-7,15 (m. 211).
Sloučeniny příkladů 272 až 276 se připraví podle produkční metody příkladu 25.
Příklad 272
N3 -Cy klopropyl methy I-N3-tetrahydro-3-fury lmethy 1--7-[6-(dimethylamíno)-4-rnethyI-3pyridy lj--2-ethylpyrazoIo[ 1,5-a]pyridin-3-ainin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ -0,05-0,05 (m, 211), 0,35-0,42 (m. 2H), 0,80-0,90 (m. IH). 1,25 (t, J - 7.6 Hz, 3H), 1,55-1,70 (m, IH). 1,85-1,95 (m, 111), 2,07 (s. 3H). 2.20-2,30 (m, 1H), 2,77 to (q, J - 7.6 Hz, 211), 2,90 (d, J “ 6,8 Hz, 2H), 3,06-3,11 (rn, 1H), 3,14 (s, 6H), 3,17-3,25 (m. 2H),
3,60-3,84 (m, 4H), 6,46 (s, IH), 6,53 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J - 6,8. 8,8 Hz, IH),
7,45 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz. 1H). 8,16 (s, 1 i 1).
Příklad 273
N3-Cyklopropy lmethy l-N3-tetrahydro-3-fury lmethy I-7-[6-(dímethy lamino)-2,4 dímethyl-3pyridy 1 ]-2-ethy Ipyrazolof 1,5-a]pyridín-3-amin (Žlutý olej) 'HNMR (400 MHz, CDCE) δ 0,05-0,00 (m, 2H), 0,30 0,40 (m, 2H), 0,75-0,90 (m, IH), 1,21 (t, J - 7,2 Hz, 3H), l,60-l,70(m, IH), 1,85-1,97 (ni, 411), 2.14 (s, 3H), 2,22-2,32 (m, IH). 2,75 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2.91 (d, J - 6,4 Hz, 2H), 3,05-3,15 (rn, 7H), 3.20-3.28 (ni, IH), 3,59-3,88
-114CZ 301491 B6 (m, 4H), 6,31 (s, 2H), 6,46 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,00 (dd. J - 6,8, 9,2 Hz, IH), 7,43 (dd,J- 1.2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 274
N-(.'yklopropylrncthyl N (1.3 dioxolan-2 ylmethyl) N [2 ethyl 7 (4-methoxy-22wlimethylfenyl)pyrazolo[ 1.5 a]pyridin-3-yl]amin to (Žlutý’ olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,04-0,04 (m, 2H), 0.34-0,38 (m, 2H), 0,84-0,96 (m, IH), 1,25 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 2.05 (s, 6H), 2.81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,07 (d, J - 6,8 Hz, 211), 3,41 (d, J - 4,4 Hz, 2H), 3,86-3,90 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,98-4,04 (m, 211), 6,47 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz,
III), 6,73 (s,2H), 7,05 (dd. J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 7.51 (dd, J ’ 1,2, 8,8 Hz. IH).
Příklad 275
N3-Cyklopropylmethyl-N3-{ 1,3 dioxolan-2-ylmethy l')-7-[6-(dimethylamino)-4-methyl-3pyridyl]—2-ethylpyrazolo[ 1,5 -ajpyridin—3—amin (Žlutý olej) 'HNMR (400 MHz, CDCb) δ 0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, IH), 1,28 (t, J 7,6 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,81 (q, J 7,6 Hz, 2H), 3,03 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,15 (s, 6H), 3,36 (d. J - 4,4 Hz. 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 3.92-bOO (m, 2H), 4.91 (t. J - 4,4 Hz. IH), 6,46 (s, IH), 6,53 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J ’ 1.6, 8,8 Hz, IH), 8,16 (s, 1H).
Příklad 276
N3-CyklopropylniethyI-N3-(b3-diox0lan-2-ylmethyI)-7-[6-{ dimethy lamino >-2,4-dimethyl35 3-pyridyl]-2-ethyIpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCl·,) δ 0.02-0,04 (m, 211), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,26 40 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,81 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 3.07 (d, J - 6.8 Hz, 2H),
3.16 (s, 6H), 3.04 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,96-4,02 (m, 2H), 4,96 (t, J 4,4 Hz, IH), 6,34 (s, IH), 6,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J - 1,2,
8,8 Hz, 1H).
i? Sloučeniny příkladů 277 až 286 se připraví podle produkční metody příkladu 47.
Příklad 277
N-[7-(2.6-Dimethoxy-4-methylíenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5- ajpyridin—3—vl]—N—propyl Ntetraydro-2//-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej)
-115CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0.87 (t. J = 7.3 Hz. 3H), 1,20 (t, J “ 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m. 2H), l,39(ddq, J- 7.3, 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1.51-1,63 (m, IH), 1,70-1,78 (m, 2H), 2,43 (s, 311),
2,74 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,93-2,98 (m. 2H), 2,97 (dd, J - 7.3, 7,3 Hz, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H),
3.70 (s, 6H), 3,90-3,97 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6.8 Hz, IH), 7.00 (dd, J - 6.8,
8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J - 1,3,8,8 Hz, lil).
Příklad 278 io N-Buty 1-N-f7-(2,6-dimethoxy-4-methy!fenyl) 2-<thylpyrazolo| 1.5 a)p\ndin 3 yI]-N-tetrahydro-2//-4-pyranv Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb,) δ 0,86 (t. J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1.16-1,42 (m, 6H), 1,49-1.63 (m, IH), 1,66-1.80 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2.73 (q, J - 7.6 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30 (dt, J ~ 2,0, 12,0 Hz, 211), 3,70 (s, 6H), 3,88 4,00 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, III), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 466 MH'
Příklad 279
N C\ klobutyImethy 1-N-f 1 -(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethyIpyrazolof 1,5-a]pyridin-3y I]—N- tet rahydro-2//—1-py raný Imethy lamin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCb) ó 1,21 (t, J - 7,6 Hz, 311), 1,17-1,32 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, 3H), 1,67-1,94 (m, 6H), 2,25 2,40 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,72 (q, J - 7.5 Hz, 2H), 2,93 (d, J - 7,0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 (dt, J = 1,9, 12,0 Hz, 2H), 3,69 (s. 6H), 3,88-1,00 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J - 1,3. 6.8 Hz. IH), 7,00 (dd, J 7,0, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J - 1,5,
5? 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 478 Mď to Příklad 280
N-B uty 1-N-f 2—ethyí—7—(2,4.6-4 r i methoxy feny l)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N--tetrahydro211- 4-py raný Imethy lamin (Světle žluté kry staly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,85 (t, J = 6,8 Hz. 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1,22-1,40 (m, 611), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 2H), 2,73 (q, J ~ 7,6 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz. 2H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz. 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H),
6,24 (s, 2H), 6,58 (dd, J - 1,6. 6,8 Hz. 1H), 6.99 (dd. J ’ 6,8, 8,8 Hz. 111), 7.39 (dd, J - 1,6,
8,8 Hz, IH).
-116CZ 301491 B6
Příklad 281
N Cyklobutylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2,4,6-trimethoxyfenyl)pyrazolo[l ,5-a]pyridin-3-ylJ-Ntetrahydro-2//-4-pyrany Imethy lamin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23-1,30 (m, 2H), 1,52-1,62 (m, 3H),
1.71-1.82 (m, 4H), 1,82-1,97 (m ?H). 2.^7-2,36 (m, IH), 2,72 (n, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 io (d, J 6,8 Hz, 2H), 3,03 (d, J - 7,2 Hz, 2H). 3,26-3,34 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,88 (s, 3H),
3.90 3.96 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,57 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,99 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz. IH).
7,37 (dd, J = 1,2,8,8 Hz, IH).
Příklad 282
N-Cyklopropylmethy l-N-[2-ethy 1-7-(2,4,6-trimethoxyfenyl)pyrazolo[ 1,5 -aJpyridin-3-y 1]-Ntetrahydro-277-4-pyranylmethylamin (Světle žluté krystaly) !H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,03 (m, 2H). 0,34-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23-1,34 (m, 2H), 1.54-1,64 (ni, IH), 1,73-1,80 (m, 211), 2,78 iq. J = 7.6 Hz. 2H). 2,89 (d, J - 6.8 Hz, 2H), 3,05 (d, .1 = 6,8 Hz, 2H), 3,27-3.36 (m, 2H), 3,7!
2? (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3,92-3.97 (m, 2H), 6,26 (s, 2H). 6.59 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J - 1,6. 8,8 Hz, 1H).
Příklad 283
N--(7--(2,6-Dimethoxy—4-methyIfenyl>-2 ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3 yl]-N,N-ditetrahyd ro 2/7 4- pv ranv 1 methy 1 am ín (Žlutá amorfní látka) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 311), 1,20-1,31 (m, 4H), 1,52-1.60 (nt, 2H), 1,70-1,78 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,74 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,93 (d, J - 6,8 Hz, 4H), 3,26-3,34 (m,4H), 3,71 (s, 6H), 3,90-3,96 (m, 4H), 6,52 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,02 (dd, J -6,8, 8.8 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH),
Příklad 284
N3-Cyklopropylmethyl-N3-tetrahydro 2//-4-pyranylmetliyl-7-[6-(dimethylamino)-445 methyl-3-pyridyl]-2-ethylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-amin (Žlutý olej) ‘H NMR (400 MHz, CDCI.,) δ -0,02-0,04 (m. 211), 0,33-0,41 (tn, 2H), 0,78-0,91 (tn, IH). 1,28 5« (t.J = 7.5 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m,2H), 1,54-1,67 (tn, IH). 1,72-1,82 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7,5 liz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,17 (s, 6H), 3,33 (dt, J = 2.0, 12,0 Hz, 211), 3,92-4,00 (tn, 2H), 6,48 (s. IH), 6,55 (dd, J = 1.5, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
- 117CZ 301491 B6
Příklad 285
N 3-Cy klopropy Imethy l-N 3-tetrahy dro-2//-4-py raný I methy I—7—[6—(d i methy lam í no )-2,4-d imethy 1-3—pyridyI]—2—ethylpyrazolof 1.5-a]pyridin-3 -amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,08-0,02 (tn, 2H). 0.29-0.35 (m. 2H), 0,76-0,87 (m, IH), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,34 (m, 2H). 1,54-1,66 (m, IH), 1,72-1,81 (tn, 211), 1,96 (s,3H), 2,15
H) (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84-2,90 (m, 2H), 3,02-3,07 (m, 2H), 3,12 (s, 6H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz. 111), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 1,3.8,8 Hz, IH).
Příklad 286
N C\klopropylmethvl-N |7 (2.4 dimethoxv-ó-methylfenviy C-ethylpyrazolop.á-a[pyridin 3-ylJ-N-tetrahydro-2//-4-pyrany Imethy lamin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,31-0,36 (m, 2H), 0,77-0,87 (m, IH), 1,21 (t. J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m, 2H), 1,56-1,64 (tn, IH), 1.72-1,80 (rn, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,72-2,79 (m, 2H). 2.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27-3,35 (tn, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,85 (s. 311), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6.8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 287 až 292 se připraví podle produkčních metod příkladů 102 a 103.
Srovnávací příklad 287
N--Cyklopropyl methyl--N--[7 -(2· methoxy-4,6-dimethy Ifeny 1)-2-(methy isulfanyl )pyrazolo[ 1,5ajpyridin-3-yl] N-[(3-methyl-5-izoxazolyl)methyl]amin (Světle žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCb) ó -0.01 0,06 (m. 211), 0,31-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m. IH), 1,96 (s, 311), 2.22 (s, 3H), 2.39 (s, 311), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,03 (m, 2H), 3,66 (s, 311). 4.43 (s, 2H),
5.95 (s, 111), 6,49 (dd. J = 1,3.6,8 Hz, IH), 6,65 (s. IH), 6,73 (s, 1H), 7.03 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz,
IH), 7.32 (dd, J = 1,3,8.8 Hz, 1H).
Příklad 288
N3-Cyklopropylmethyl-N3-[ó-(dimethylamirio)-2 pyridy 1]methy 1-7--(2--methoxy--4,6-dimethyIfeny))-2 (methylsulfanyl)pyrazolof 1,5-a]pyridin-3-amin (Žlutý olej) so 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,05-0,02 (m. 2H), 0,25-0,32 (m. 2H), 0,84-0,93 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,94-3,00 (m, 2H), 3,04 (s, ÓH), 3,66 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,34 (d, J - 8,2 Hz, IH), 6,47 (dd, J - 1.3, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s. IH), 6,74 (s, 1H), 6,99 (d, J - 7.3 Hz, 1H), 7,01 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 7,3, 8,2 Hz, IH), 7,47 ss (dd, J = 1.3, 8,8 Hz, 1H).
-118*
Příklad 289
N-43yklopropyl methy l-N-(5-izoxazolylmethyl)-N-[ 74 2-methoxy-4,6-d i methyl feny D-2? (methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (Světle žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4),02-0,08 (m, ?H). 0,31-0 41 (m, 2H_), 0,83-0.93 (m, 1H), 1,96 10 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98-3,08 (m. 2H), 3,66 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,14 (d, J = 1,2 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s, IH), 6,75 (s, III), 7,04 (dd. J - 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH), 8.10 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Příklad 290
N [7-(2,6-r)i[neihoxy—(-mclH\lfeny 1) 2 (methylsulfanyl)pyrazolo[l,5—ajpyridin—3—yl]—N— (l,3-dioxolan-2-ylmethyl)-N-propylamin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,87 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 1,40 (tq, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3,14 (t, J - 7,2 Hz, 2H). 3,29 (d, J - 4,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 6H). 3,82 3.88 (m. 2H). 3.92—4.00 (m, 2H), 4.92 ít. .14.4 Hz. Π1), 6,48 (s, 2H), 6.57 (ddj = 16, 6.8 Hz. 1H),
7.04 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 742 (d, J = 8,8 Hz, IH).
Příklad 291
N-C\klopropyImethyl N (7 (2,6 dimethoxy-4 methylfenyl) 2 (methylsulfanyfipyra/i)lo[ 1,5 a]pyridin-3-yl]-N-(l,3-dioxolan-2-ylmethyl)amin (Světle žlutý olej)
Ή NMR (400 MHz, CDCh) 5 -0,04-0,06 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 6H), 3.78-3,84 (m. 2H), 3,90-3.98 (m, 2H), 4,92 (t, J = 44 Hz, IH). 6,47 (s, 2H), 6,56 (dd, J - 1.2, 6,8 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 I Iz, 1H).
Příklad 292
N 17 (2.6 Dimethoxy 4 methyl fenyl }2--(methylxul lany l)pyrazolo[1.5-aJpyridin-3-ylJ-N(l,3-díoxolan-2-ylmethyl)-N-tetrahydro-3 furylmethylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1,56-1.66 (m, IH), 1,86-1,96 (m, IH), 2,20-2,32 (m, IH), 2,44 (s, 3H). 2,44 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, IH), 3.22-3,32 (ιη, 3H), 3,56-3,68 (m. 2H), 3.69 (s, 6H).
5« 3,72-3.84 (m, 2H), 3,84-3,88 (m. 2H), 3,94-3,98 (m, 2H), 4,93 (t, J = 4,4 Hz, IH), 6,48 (s, 2H),
6,59 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H). 7,06 (dd, J - 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H). Sloučeniny příkladů 293 a 294 se připraví podle produkční metody příkladu 159.
- 119CZ 301491 B6
Příklad 293
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methy lfeny 1)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[l,5-aj pyrid i n—3—vl]- N(l13-dioxolan-2-ylmethy!)-N-tetrahydro-2//-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz,CDCh) δ l,22-l,32(m,2H), 1,50-1,60 (m. IH). 1.76-1.84 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). 3,09 (d, J = 6.8 Hz, 211), 3,25 (d. J = 4,4 Hz. 2H), 3,24-3,36 (m, 2H), 3,70 io (s, 6H), 3,82-3,88 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 4H), 4,92 (t. J = 4,4 Hz, 111), 6,49 (s, 211), 6.59 (dd, J = 1,2. 6,8 Hz. 1H), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, IH).
Příklad 294
N-[7-(2,6-Dimethoxy^l-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-yl]-N.Nd itetrahydro-2A/-4 py raný Imethy lam in (Světle žlutá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,21-1,32 (m, 4H), 1,48-1,61 (ni, 2H), 1,74-1,83 (m. 4H), 2,43 (s,3H), 2,44 (s, 3H), 2,89-2,95 (m, 4H), 3,26-3,35 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 3,89-3,96 (m, 4H), 6,48 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz. IH), 7,04 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J - 1,3,
8,8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 295 až 298 se připraví podle produkčních metod příkladu 237 až 238.
Příklad 295
N--[7-42,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-metlioxypyrazolo[ 1,5—ajpyridin—3 yl]-N-( 1,3-dioxo lan-2-yl methy l)-N-tetrahydro-3- tury Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,54-1,66 (m, IH), 1,86-4,96 (m, IH), 2,18-2,32 (m, IH), 2,44 (s, 311), 2,98-3,06 (m, IH), 3,14-3,24 (m, 3H). 3,52-3,68 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,72-3.84 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,90 3.98 (m. 2H), 4.91 (t. J = 4,4 Hz, IH), 6,48 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz. IH). 6,49 (s, 2H), 7,04 (dd, J - 6,8, 8.8 Hz, 1H). 7,30 (dd, J = 1,2, 8.8 Hz, 111).
Příklad 296
N3-CyklopropyImethy 1-N3-tetrahvdra 3 furylmethyl-7-l6-(dimethylainino)-2,4-dimetliyI-3 45 pyridy IJ-2-methoxypyrazolo[I,5-aJpyridin-3 amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) Ó -0,09-0.01 (m, 2H), 0,23-0,33 (m, 2H), 0,75-0,86 (m, IH), 9) 1,58-1,69 (m, IH), 1,86-1.96 (m, IH), 1,97 (s, 311), 2,15 (s, 3H), 2,20-2,30 (ni, 111),2,79-2,85 (m, 2H), 2,94-3,01 (ni, IH), 3,10-3,18 (m, IH), 3,13 (s, 6H), 3,55-3,61 (ni, IH), 3.63-3.70 (m, IH), 3,71-3,83 (m, 2H), 3,84 (s, 3H). 6,29 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,99 (dd. J = 6.8. 8,8 Hz, IH), 7,29 (dd, J -= 1,3,8,8 Hz, IH).
- 120CZ 301491 B6
Příklad 297
N3-Cyklopropylmethyl-N3-tetrahydro-3-furylylmethyl-7 [6 (dimethylaminoM-meth\ 13pyridyl]—2- methoxvpyrazolo[ 1.5-alpyridin-3-amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,06-0,05 (m, 2H), 0,25-0,36 (m. 2H), 0,75-0,87 (m, IH),
1,57-1,68 (m. 1H), 1,84-1 96 (m, IH), 2,11 (s, 3H), 2,15-2,29 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 2H), io 2,92-3,01 (m, IHý 3,08-3,17 (m, IH), 3,15 (s, 6H), 3,56-3.69 (m, 2H), 3,70-3,83 (m. 2H), 3,89 (s, 311), 6,41 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, 111), 6.44 (s, IH), 7,01 (dd, J = 6,8, 8.8 Hz, IH), 7,31 (dd, J= 1,3, 8,8 Hz, IH), 8,13 (s, IH).
Příklad 298
N-Cyklopropyl methy I—Ν—(1,3-dioxolan-2-yl methy l)-N-[2-methoxy-7-(4- metho\y2,6-dimethyIfeny!)pyrazolo[l,5-a]pyridm-3-yl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,24-0,34 (m. 2H), 0,84-0,96 (m, IH), 2,07 (s, 6H), 2,99 (d, J - 6,8 Hz. 2H), 3.35 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,94-4,04 (m, 2H), 4 98 (t, J = 4,4 Hz, 1H). 6,39 (d, J - 6,8 Hz, IH), 6,74 (s, 2H), 7,07 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz. 111), 7,44 (d, J - 8,8 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 299 až 312 se připraví podle produkční metody příkladu 256.
Příklad 299
N--Butyl--N~[7--(2,6-dimethoxy--4--methylfenyl)--2-methoxypyrazolo[ 1,5--aJpyridin—3—yl]—N— tctrahydro-Ž/M-py raný Imethy lamin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,83-0,89 (m, 3H), 1,18-1.38 (m, 6H). 1,55-1,60 (m, IH), 1,68-1,77 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H). 2,90-2,95 (m, 2H), 3.25-3,32 (m. 2H), 3.71 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,88-3,96 (m. 2H). 6.46 6.49 (m. 1H), 6,49 (s. 2H), 7,00 (dd, J = 6,4, 8.8 Hz, IH), 7,22-7,24 (m, 1H).
Příklad 300
N-Cyklobuty Imethy l-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methy Ifeny l)-2-methoxypyrazolo[ 1,5-a]pyr íd i n-3-yl]-N-tetrahydro-2//-4-py raný Imethy lamin (Světle žluté krystaly) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,18-1.30 (m, 2H), 1.50-1,62 (m, 3H), 1,70-1,90 (m, ÓH),
2,28- 2,36 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,84 (d, J - 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d. J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,88-3,94 (m. 2H), 6,47 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,49 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,22 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, 1H).
- 121 CZ 301491 B6
Příklad 301
N-p(,23)-Díinethox\4-methvlteny!>--2-methoxy pyrazolof l,5-a]pyridin-3-yl]--N-4 1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-N-tetrahydro-2/]M-pyTany lmethy lamin s
(Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1,20-1,32 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, IH), 1,74-1,82 (m, 2H). 2.44 (s, 3H), 2,99 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 4,4 Hz. 211), 3.24-3,32 (m, 2H), 3,72 (s. 6H),
II) 3,80-3,86 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 4H), 4,89 (t, J - 4.4 Hz, IH), 6,49 (dd, J = 1,6, 6.8 Hz, IH), 6,50 (s. 2H), 7,03 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, III), 7,30 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 302
N-ButylN~-[7-(2,ó-dimethoxy-4--methyIfenyl)--2-methoxypyrazolo[ 1.5--ajpyridin--3 ylj-Ntetrahy d ro-2//-4- py raný I am i n (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,79-0,87 (m, 3H), 1,23-1,36 (m, 4H), 1,45-1,54 (m, 2H), 1,77-1,86 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,01-3,13 (m, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,49 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6.50 (s, 2H), 7,02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz,
1H), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 303
N-Cy klobutyl methy l-N-[7-(2,6-d i methoxy^C-methyl fenyl)- 2-mcthoxypyrazolof 1,5-aJpyridin-3-ylJ-N-tetrahydro-2ÁM-pyrany lamin (Bílá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,43-1,85 (m, 6H), 2,19-2,29 (m, IH), 2,44 (s, 3H), 3,00-3,10 (m,3H), 3,31-3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 611), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, IH), 6,50 (s, 211), 7,02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,24 (dd, J = 1.3, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 304
N-f7-(2-Chlor- 4-mcthoxyfenyl)-2 -methoxypyrazolof 1,5-ajpyrídin-3-ylJ-N tetrahydro-3furylethyl-N-tetrahydro -2/M-py raný lamin
4? (Světle žlutá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,41-1,65 (m, 3H), 1,74-1.91 (m, 3H), 2.08-2,17 (m, IH), 2,93-3,08 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, IH), 3.30-3,40 (m, 211), 3,54-3,72 (m, 3H), 3,75-3,83 (rn, IH), 3,87 (s, 3H). 3,88 (s, 3H), 3.90-3,97 (m, 2H), 6,50 (dd, J “ 1,3, 6,8 Πζ, 1H). 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Πζ, IH), 7,04 (dd, J 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J ~ 1,3, 8,8 Hz, 111), 7,43 (d, J - 8,4 I Iz, 111).
Srovnávací příklad 305
N—f 7—(2--Chlor~4--methoxyfenyl)-2-methoxypyrazolo[ 1.5-a]pvridin-3-yl]--N-tetrahydro-2//5 4 pyranyl N -tetrahydro-7/7 4 pyranyímcthy lamin (Světle žlutá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,17-1,30 (m, 2H), 1,36—1,54 (m, 3H), 1,65-1,74 (m, 2H), io 1,75-1,83 (m, 2H), 2,91-3,05 (m, 3H), 3,20-3,29 (τη, 2H), 3,30-3,39 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85-3,97 (m, 4H). 6.50 (dd. J = 1,3, 6.8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, IH). 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,25 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, IH), 7,45 (d, J - 8,4 Hz, IH).
Příklad 306
N-B uty l~N-[2-methoxy-7-( 2,4,6-tri methoxy fenyl )pyrazolo[ 1,5 |pyridin—3—v I ]—N—tetrahydro 2//—4—py raný I met hy lana in (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1,19-1,36 (m, 6H), 1,49-1,55 (m, 111), 1.70-1,77 (m, 2H), 2.87 (d, J - 7,2 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,89-3,94 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,48 (dd, J “ 1,6, 6,8 Hz, 1H),
7,00 (dd, J = 6,8, 8.8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 307
N-Cyklobuty Imethy l -N-[ 2-methoxy-7( 2,4.6 tri methoxy feny l)pyrazolof 1,5 a]pyridin 3 y I]N-tetrahydro 2// 4 pyranylmethylamin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCI.,) δ 1,20-1,30 (m. 2H). 1,49-1.60 (m, 3H), 1,70-1.86 (m, 6H),
2.28-2.35 (m, 1H), 2,83 (d. J - 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7.2 Hz. 2H), 3.25-3,32 (m, 2H). 3.70 (s. 6H), 3,86 (s. 3H), 3.88 (s, 3H), 3,88-3.94 (m, 2H), 6,23 (s. 2H), 6,47 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz. 1H), 7.00 (ddj = 6.8, 8.8 Hz, IH). 7.21 (dd.J= 1.6. 8.8 Hz. 111).
Příklad 308
N-Cyklopropy Imethy l-N-[2-met hoxy-7-(2,4.6-tri methoxy fenyl )pyrazolo[l,5-a] py řídi π-3-yl]45 N-t e tra hyd ro-2//-4-py ra n y 1 methy 1 am i n (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0.02 0.02 (m, 211), 0.28-0,34 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, IH). 50 1,18-1,32 (I, 2H), 1,50-1,60 (m, lil), 1,72-1.77 (m, 2H), 2,80 (d, J = 6,4 liz, 2H), 2,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3.25-3,32 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,86 (s, 3H). 3,88 (s, 3H). 3,88-3,94 (m, 211), 6,24 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, IH), 6,99 (dd, J ’ 6,8. 8,8 Hz, 111), 7.28 (dd, J- 1,6, 8,8 Hz, IH).
- 123CZ 301491 B6
Přiklad 309
N3-Cyklopropylmethyl-N3-tetrahydro-2//-4-pyranylmethyl-7-[6-ý dimethylamino)- 2,4-dimethy 1-3-pyridy l]-2-methoxy pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-amin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCk) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,30-0,38 (m, 2H). 0.82-0.96 (m, IH).
1,28-1,43 (m, 2H), 1,57-1,72 (m, IH), 1,79-1,89 (m. 2H), 2,05 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,87 io (d, J - 6,6 Hz, 2H), 3,03 (d, J 7,1 Hz, 2H), 3,21 (s, 6H), 3,38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,93 ($, 3H), 3,96-4,05 (m, 2H), 6,38 (s, IH), 6,42 (dd, J 1,5,6,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz,
IH), 7,38 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, IH).
t5 Příklad 310
N3-Cy klopropyl methy l-N3-tetrahydro-2H-4-py raný Imethy 1-7-(6-( dimethy lam i no)-4methyl-3-pyridy ll~2-rnethoxypyrazolo[ 1,5-aJpyridin-3-amin
2o (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCk) ό -0,03-0,08 (m, 2H), 0,29-0,38 (m, 2H), 0,78-0,94 (m, IH), 1,24-1,38 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, IH), 1,73-1,84 (m. 2H). 2,15 (s, 3H), 2,84 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,19 (s, 6H), 3,33 (dt, J - 1,6, 12.0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90-4,00 (m,2H). 6,45 (dd, J -- 0,6, 6,8 Hz, IH), 6,49 (s, IH), 7,05 (dd, J ’ 6.8, 7,3 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz. IH), 8,19(s, IH).
Příklad 311
N--[7-42--Chlor-4-methoxyfenyl)-2--methoxy pyrazolo[ 1,5--ajpyridin—3—yl j-N,N-ditetrahydro 2 //-4-py raný 1 m et hy I am i n (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCk) δ 1,18-1,31 (m, 4H), 1,46 1,58 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,81-2,88 (m, 4H), 3,24-3,34 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3,89-3.96 (m. 4H), 6,50 (dd, J - 1,3, 6.8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J - 2,4, 8,4 Hz, IH), 7,02 (dd, J 6,8. 8,8 Hz. IH), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,25 (dd, J - 1,3,8,8 Hz, IH), 7.46 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Příklad 312
N43y k I o propy 1 met hy l-N-[ 742,4-d i methoxy 6-methy I fenvl )-2-mcthoxv pyrazolo[l.5-a]4* pyridin—3—y I |-N-tctrahydro-2//-4-py raný Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCk,) δ -0.05 -0,00 (m, 2H), 0,23-0,34 (m, 211), 0,76-0,86 (m, IH), 50 1,22-1,33 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, IH), 1.68-1.80 (m, 2H), 2,02 (s, 3H). 2,74-2.86 (m, 2H),
2,89-3,00 (m, 2H), 3,29 (dt, J - 2,0, 11.6 Hz, 211), 3,69 (s, 3H), 3,85 (s, 311), 3,86 (s, 3H), 3,88 3,94 (m, 2H), 6,39 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,46 (d, J - 2,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J - 6,8, 9,2 Hz, 111), 7,29 (dd, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 313 až 314 se připraví podle produkční metody příkladu 40.
-124CZ 301491 Bó
Příklad 313
N-Cy klopropy 1 met hyl N [2 ethyl ? (4 ethyl 2.6 dimethoxy feny l)pyrazolo[ 1,5—ajpyridiri—3— y l]-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,04-0.02 (m, 2H), 0.32-0,40 (m, 2Π), 0.78-0.88 (tn. IH). io 1.12-1,36 (m, 6H), 1,56-1.64 (m, 1H), 1,82-1,92 (m, IH), 2,18-2,30 (m, IH), 2,66-2,78 (m, 4H), 2,84-2,92 (m. 2H), 3.02-3,10 (m, IH), 3,18-3.24 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 4H). 3,69 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,99 (dd, J “ 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 314
N-Cyklopropy Imethy l-N-[2-ethyl-7-(4-ethyl-2,6-dimethoxy feny l)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3yl] N- tetrahydro- 2H 4-pyrany Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,34 0,40 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, IH), 1.22-1.36 (m. 2H), 1,24 (t. J - 7,6 Hz. 3H). 1.35 (t. J = 7,6 Hz, 3H), 1.54-1.66 (m. IH),
1,74-1,82 (m, 2H), 2,74 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,79 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
3,60 (d, J - 7,2 Hz, 211), 3,30-3,38 (m, 2H), 3,73 (s, 6Π), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 6,61 (dd. J - 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J “ 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
V předkládaném vynálezu se mohou v příkladech a produkčních příkladech aldehydové sloučeniny, halogenované sloučeniny a sulfonáty. jako dihydro-2H-pyran-3(4H)on (CAS č. 23462-75-1), (R)-3-tetrahydropyrankarboxaldehyd (CAS č. 143810-10-0), (S)-3-tetrahydropyrankarboxaldehyd (CAS č. 141822-85-7), (()-3-tetrahydropyrankarboxaldehyd (CAS č. 77342-93-9), 3-formyI-5,6-dihydro-2H-pyran (CAS č. 13417^19-7), 2-oxazolkarboxaldehyd (CAS č. 65373-52-6), 6-dimethylamino-2-pyridinkarboxaldehyd (CAS č. 208110-83-2), 6-di35 methylamino-3-pyridinkarboxaldehyd (CAS č. 149805-92-5), 3-inethyl-5-izoxazolmethanolmethansulfonát [CAS č. 96603-41-7], 3-( feny lmethoxy )-l-butanol-4-methylbenz.ensulfonát [CAS č. 96556-29-5], [(2-brom-1-methyl methoxy )methyl] benzen [CAS č. 135364-12^1], 5(brommethyl)izoxazol [CAS č. 69735-35-9] a podobně použít jako výchozí materiály.
Testovací příklady
Sloučeniny podle vynálezu byly hodnoceny na vazebnou aktivitu vůči receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRFR) a vůči inhibici produkce cAMP. Testovací metody a výsledky byly následující.
Testovací příklad 1
Zkouška na vazbu CRFR (1) Příprava membrány
Jako experimentální materiál pro zkoušku na vazbu membrány se použila membránová frakce 55 buněk vysoce exprimující lidský CRFR1. Buňky exprimující CRFR se připravily následujícím
- 125 CZ 301491 B6 způsobem. Gen CRFR1 plné délky se získal z knihovny lidské mozkové DNA (QuickCloneIM,
Clontech) pomocí PCR. Získané fragmenty DNA se vložily do klonovacích vektorů a stanovila se základní sekvence. cDNA mající správnou základní sekvenci se poté opět připojila k expresnímu vektoru (pcDNA3.1™, Invitrogen). Expresní vektor CRFR1 se poté zavedl do buněk < HEK293 a odolné buňky, které vyrostly v buněčném médiu obsahující G418 (1 mg/ml) byly klonovány omezením ředění. Z těchto klonovaných buněk se vybraly klony s vysokou vazebnou afinitou mezi membránovou frakcí a sauvaginem na jednotku proteinu ve vazebném pokusu popsaném dále a použily se pro finální pokus.
(2) Příprava membránové frakce
Klonované buňky získané v (1) shora se sebraly a rozrušily se ultrazvukovým generátorem v sonikačním pufru (D-PBS(-) 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA). Suspenze získaná po rozrušení ultrazvukem se odstředila (46 000 x g, 10 minut) a sraženina se znovu suspendovala v sonikačním pufru a stejný postup se opakoval. Finální sraženina se poté znovu suspendovala ve vazebném pufru (D-PBS(-) 10 mM MgCF, 2 mM EGTA, 1,5 % BSA, 0,15 mM bacitracin, 1 x proteázový inhibiční koktejl (COMPLETE™, Boehringer)) a po úpravě proteinové koncentrace na 1,6 mg/ml se použila jako membránová frakce. Zkratka PBS znamená fosfátem pufrovaný fyziologický roztok, zkratka EGTA znamená kyselina athylenglykol-<Ji(2-aminoethylether)20 tetraoctová, zkratka BSA znamená bivinní sérový albumin.
(3) Vazebný pokus
Vazebný pokus se sauvaginem se provedl podle protokolu SPA™ (Amersham Pharmacia), za
2? použití 96-jamkové desky. Pokus se provedl podle SPA instrukčního materiálu. Poté co se nechalo 40 mg membránového trakčního proteinu, 0,5 mg perliček SPA a 50 pm l25I-sauvaginu (Amersham Pharmacia) stát při teplotě místnosti po dobu 2 hodin v přítomnosti testované sloučeniny, směs se odstředila (1000 x g, 5 minut) a radioaktivita každé jamky se měřila s TopCount,M (Packard).
(4) Výpočet vazebné aktivity
Radioaktivita pro neradioaktivní sauvagin dodaná v 1000 násobném přebytku se odečetla od každé hodnoty jako nespecifická vazba a radioaktivita vzorku bez přidání testované látky (kontrola) se definovala jako 100 %, přičemž každá hodnota testované substance byla vyjádřena jako procenta (%) kontroly. Graf byl nakreslen tak. že koncentrace testované substance se vynášela na horizontální osu a procenta (%) kontroly se vynášela na vertikální osu a koncentrace, která vedla k 50 % vůči procentu kontroly, se určila z grafu k výpočtu hodnoty 16%.
Testovací příklad 2
Pokus na ínhibici produkce cAMP se provedl za použití buněk AtT-20.
1) Postup při testu
Buňky AtT-20, byly odvozeny od buněčné linie rakovinových buněk z myší hypofyzy, o kterých je známo, že reagují na faktor uvolňující kortikotropin (CRF), způsobující aktivaci intracelulámího adenylátového cykíásového systému, produkci cyklického AMP (cAMP) a uvolnění adenokortikotropního hormonu (ACTH) (Biochem. Biophys, Res. Com. 106, 1364 1371. 1982). Při tomto pokusu se buňky (1 x 10') suspendovaly v D-MEM médiu (0,1% EBS) a očkovaly se v 6-jamkové desce, přidal se inhibitor fosfodiesterázy (IBMX, Calbiochem) na Finální koncentraci 1 mM a kultivovaly se při 37 °C po dobu 30 minut. Přidala se naředěná testovaná sloučenina, kultivace pokračovala dalších 30 minut při teplotě 37 °C, přidal se CRF a kultivace pokračovala
30 minut při 37 °C. Buňky se sebraly odstředěním (500 x g, 5 minut) a lysovaly se lysovým
- 126CZ 301491 B6 pufrem (0,2% dodecyltrímethylamoniumbromid) a produkce intracelulámího cAMP byla kvantifikována metodou HTRF. Pro kvantifikaci cAMP se použila cAMP souprava HTRF (CIS Diagnostics Co., Lid). Zkratka FBS znamená fetální bovinní sérum, zkratka D-MEM znamená Dulbekovo médium.
(2) Výpočet inhibice produkce cAMP
Získaná data byla zpracována následujícím postupem. cAMP produkce buněk, ke kterým byl přidán 30 nM CRF. byla definována jako 100 % (kontrola) a hodnota pro každou sloučeninu byla ío vyjádřena jako procenta kontroly. Graf byl nakreslen tak, že koncentrace testované substance se vynášela na horizontální osu a procenta (%) kontroly se vynášela na vertikální osu a koncentrace, která vedla k 50 % vůči procentu kontroly, se určila z grafu k výpočtu hodnoty IC5U.
Výsledky testu 15
V testovacím příkladu 1 vykazovala sloučenina podle vynálezu vynikající vazebnou aktivitu vůči CRFR, s hodnotou IC5q 5 až 5000 nM. V testovacím příkladu 2 sloučenina podle vynálezu vykazovala vynikající inhibici vůči cAMP produkci závislou na CRF, Některé z výsledků jsou ukázány dále v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina č. 1 j (Příklad č.) Vazebná afinita válči [ 1 receptoru CRE1 IC50 (nM) Aktivita adenylátcyklázy ICso (nM)
i Příklad 3 1 50 no 1
i Příklad 6 160 i 200 1
Příklad 25 210 550
Příklad 27 55 300
Příklad 103 90 400
Příklad 108 50 20
Průmyslová využitelnost
Jak jc uvedeno shora, předkládaný vynález poskytuje nové pyrazolo[l,5-a]pyridinové sloučeniny mající antagonistickou účinnost vůči receptem CRF, jejich soli a nové farmaceutické prostředky, které je obsahují. Sloučeniny podle vynálezu nebo jejích soli vykazují vynikající antagonismus vůči receptorům CRF a zejména vůči receptoru CRF1, přičemž mají nízkou toxicitu a vysokou bezpečnost, a jsou proto velmi užitečnými léčivy. Sloučeniny podle vynálezu a farmaceutické prostředky, které je obsahují, jsou užitečné pro léčbu nebo prevenci chorob spojených s CRF a/nebo receptory CRF a jsou zejména užitečné jako terapeutická a profylaktická činidla vůči depresi a symptomům deprese (jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí, poporodní deprese atd.), mánie, úzkost, generál izo35 vana úzkostná porucha, panická porucha, fóbie, obsesivně kompulzivní poruchy, posttraumatická stresová porucha, Tourettův syndrom, autismus, afektivní porucha, dystymie. bipolámí porucha, cyklotymní osobnost, schizofrenie, peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku (IBS syndrom), vředová colitis, Crohnova nemoc, diarthea, konstipace, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže, zvracení z nervozity, a pod.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 1. Pyrazolof 1,5 ajpyridinová sloučenina obecného vzorce Γ nebo její soli nebo její hydráty:
    R6x kde R1* představuje methoxy, ethyl nebo methy Ithio;
    io každá skupina R3' a R6' nezávisle znamená X(x Xkde X6^ znamená 1,2-ethylen nebo methylen a X7x znamená vodík, C|..jo alkyl, G x cykloalkyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, tetrahy dropy raný 1, dioxolanyl, furyl, thienyl, oxazolyl, díoxanyl, pyridyl, piperidyl nebo thiazolyl; a
    15 AC znamená C6_|4 aryl heteroarylovou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z pyrrolylu, pyridylu, pyridazinylu. pyrimidinylu, pyrazinylu. triazolylu, tetrazolylu, pyrazolylu, imidazolylu, indolylu, thienylu, benzothienylu, furylu, benzofuranylu, thiazolylu, isothiazolylu, oxazolylu, isoxazolylu a oxadiazolylu nebo benzenkondenzovanou kruhovou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z:
    s tím, že každá skupina Xf,\ X ' a AC může nezávisle mít I až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A\ kde skupina Ax sestává ze souboru, který tvoří methylendíoxy skupina, ethylendioxyskupina a skupina vzorce-V1,V ,V\
    - (28CZ 301491 B6 kde V1 představuje jednoduchou vazbu, C\ 6 alkylen, C2 6 alkenylen. C? ,, alkynylen. kyslík, síru.
    karbonyl, -CO-O-, -O-CO- nebo -NR3b-;
    5 V2 představuje jednoduchou vazbu nebo Cj 6 alkylen a každá skupina V1 a R,b nezávisle představuje Ci 6 alkyl, C2 ň alkenyl, C2_ó alkynyl, Cj.g cykloalkyl, C5_8 cykloalkenyl, C6_m aryl, heteroarylovou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z pyrrolylu, pyridylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, triazolylu, tetrazolylu, pyrazolylu, imidazolylu, indolylu, thienylu, benzothienylu. furylu. benzofurylu. thiazolylu. isothiazolylu. oxazolylu. isoxazolylu lo a oxadiazolylu, heterocyklickou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z tetrahydrofuryíu, tetrahydrothíenylu, tetrahydropyranylu, dioxoranylu, pyrrolidin-2-onylu, dihydrofuran-2-ony!u a piperidinylu, vodík, halogen, hydroxyl, kyanoskupinu, C|_ó alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce
    15 N(R’L)R,U, kde každá skupina R'v a R'J nezávisle znamená vodík nebo C, _6 alkyl.
  2. 2. Pyrazolo(1.5-ajpyridinová sloučenina nebo její soli nebo její hydráty podle nároku 1, kde sloučenina je obecného vzorce P:
    R6y
    20 kde Rly představuje ethyl;
    každá skupina R5y a RĎy nezávisle znamená -Χ6>, kde X6v znamená methylen a Xv znamená Cj_8 cykloalkyl nebo tetrahydrofuryl, a
    25 AC znamená Cň u aryl;
    s tím. že AC může nezávisle mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A\ kde skupina AJ sestává ze souboru, který tvoři methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a skupina vzorce —V1—V2—V3, kde V! představuje jednoduchou vazbu, C|.ft alkylen, C2 <, alkenylen, C>(, alkynylen, mi kyslík, síru, karbonyl, -CO-Ό-, -O-CO- nebo -NRíh-; V? představuje jednoduchou vazbu nebo
    C, s alkylen a každá skupina V3 a R'b nezávisle představuje C| 6 alkyl, C2 6 alkenyl, C2 <, alkynyl,
    Cvg cykloalkyl, C\ „ cykloalkenyl, C^-14 aryl, heteroarylovou skupinu, zvolenou ze skupiny sestávající z pyrrolylu, pyridylu, pyridazinylu pyrimidinylu, pyrazinylu, triazolylu, tetrazolylu, pyrazolylu, imidazolylu, indolylu, thienylu, benzothienylu, furylu, benzofurylu, thiazolylu,
    35 isothiazolylu, oxazolylu, isoxazolylu a oxadiazolylu, heterocyklickou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z tetrahydrofuryíu, tetrahydrothíenylu, tetrahydropyranylu, dioxoranylu, pyrrolidin-2-onylu, dihydrofuran-2-onylu a piperidinylu;
    vodík, halogen, hydroxyl, kyanoskupinu, Ct h alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce
    40 N(R3c)R3d, kde každá skupina R3c a R‘ld nezávisle znamená vodík nebo Ct 6 alkyl;
  3. 3. Pyrazolo[l,5-a]pyridinová sloučenina nebo její soli nebo její hydráty podle nároku 1, kde sloučenina je obecného vzorce Γ:
    - 129 CZ 301491 B6 dz),
    R62 kde Rlz představuje ethyl;
    každá skupina R5z a R'z nezávisle znamená -Xóz-X?z, kde X(,z znamená methylen a X'z znamená Ci x cykloalkyl nebo tetrahydrofuryl, a
    Arz znamená Cň_i4 aryl;
    s tím, že Ar2 nezávisle může mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny Az, kde skupina ío Az sestává ze souboru, který tvoří skupina vzorce V2z-V1z, kde V2z představuje jednoduchou vazbu nebo Cj ή alkylen a skupina Vlz představuje Ci.6 alkoxyskupinu;
  4. 4. Pyrazolo[l,5-a]pyridinová sloučenina nebojejí soli nebojejí hydráty podle nároku 1. kde sloučenina je obecného vzorce I4:
    RSq kde Rlq představuje ethyl;
    každá skupina R‘q a R'4 nezávisle znamená -X6q-X7q, kde X6q znamená methylen; a X q znamená Ci h cykloalkyl nebo tetrahydrofuryl; a
    Ar4 znamená fenyl;
    s tím, že Ar4 může mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A4, kde skupina A4 se skládá ze souboru, který tvoří skupina vzorce -V2q-V,q, kde V2q představuje jednoduchou vazbu
    25 nebo Ct-<, alkylen a V'4 představuje C]_6 alkoxyskupinu.
  5. 5. Terapeutické nebo profylaktické činidlo pro nemoc spojenou s faktorem uvolňujícím kortikotropin CRF, vyznačující se tím, ze zahrnuje pyrazolof 1,5-ajpyridinovou sloučeninu obecného vzorce Γ nebojejí soli nebojejí hydráty podle nároku 1.
    - 130CZ 301491 B6
  6. 6. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 5, vyznačující se tím, že nemocí je deprese, depresivní syndrom, mánie, úzkost, generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, fóbie, obsesivně-kompulzivní porucha, posttrau matická stresová porucha, Tourettův syndrom, autismus, afektivní porucha, dvstymie. bipolámí porucha, cvklotymní osobnost nebo
    5 schizofrenie.
  7. 7. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 5, vyznačující se tím, že nemocí je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí něho nonnrodní denrese
    J [ I I to
  8. 8. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 5, v y znač u j í c í se t í m , že nemocí je peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku, vředová colitis, Crohnova nemoc, diarea, konstipace, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže nebo zvracení z nervozity.
  9. 9. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 5, vy z n ač u j í c í se t í m , že nemocí je Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, neurodegenerativní onemocnění, multiinfarktová demence, senilní demence, anorexia nervosa, porucha stravování, obesita, diabetes, závislost na alkoholu, farmakofilie, symptomy při odvykání na léčiva, alkoho20 lové abstinenční příznaky, porucha spánku, insomnie, migréna, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolané bolesti hlavy, isehemieké neuronální poškození, exeitoloxieké neuronální poškození, mrtvice, progresivní supranukleámí obrna, amyotrofieká laterální skleróza, roztroušená skleróza, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální nanismus, epilepsie, úraz hlavy, úraz míchy, cheirospasmus, křečovité strnutí, červi kobrách iál ní syndrom, primární
    25 glaukom, Menierův syndrom, autonomieká porucha rovnováhy, alopecie, neuróza, hypertenze, kardiovaskulární porucha, tachykardie, městnavé srdeční selhání, hyperventi lační syndrom, astma bronchiale, apneusis, syndrom náhlé smrti novorozence, zánětlivá choroba, bolest, alergie, impotence, menopauzální porucha, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovina, HIV infekce související s imunitní dysfunkcí, imunitní dysfunkce související se stresem, hemoragický stres,
    30 Cushingův syndrom, porucha štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalie, inkontinence nebo osteoporóza.
  10. 10. Použití pyrazolo[l,5-a]pyridinové sloučeniny obecného vzorce Γ nebo její soli nebo jejího hydrátu podle nároku 1 pro výrobu terapeutického nebo profýlaktického činidla pro depresi,
    35 depresivní syndrom, mánii, úzkost, generalizovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, fóbii, obsesivně kompulzivní poruchu, posttraumatiekou stresovou poruchu, Tourettův syndrom, autismus. afektivní poruchu, dystymii, bipolámí poruchu, cvklotymní osobnost, schizofrenii, peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku, vředovou colitis, Crohnovu nemoc, diareu. konstipaci, pooperační ileus. se stresem spojené gastrointestinální potíže nebo zvracení
    4o z nervozity.
CZ20032937A 2001-04-27 2002-04-25 Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem CZ301491B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001133207 2001-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032937A3 CZ20032937A3 (cs) 2004-03-17
CZ301491B6 true CZ301491B6 (cs) 2010-03-24

Family

ID=18981104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032937A CZ301491B6 (cs) 2001-04-27 2002-04-25 Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7091215B2 (cs)
EP (1) EP1389618B1 (cs)
JP (2) JP4206273B2 (cs)
KR (2) KR100876622B1 (cs)
CN (1) CN1290846C (cs)
AT (1) ATE512962T1 (cs)
AU (1) AU2002251546B2 (cs)
BR (1) BR0209252A (cs)
CA (1) CA2443802C (cs)
CZ (1) CZ301491B6 (cs)
ES (1) ES2366082T3 (cs)
HU (1) HUP0401292A3 (cs)
IL (2) IL158624A0 (cs)
MX (1) MXPA03009738A (cs)
NO (1) NO326783B1 (cs)
NZ (1) NZ529333A (cs)
PL (1) PL214231B1 (cs)
RU (1) RU2308457C2 (cs)
TW (1) TWI292760B (cs)
WO (1) WO2002088121A1 (cs)
ZA (1) ZA200308860B (cs)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102007133A (zh) * 2008-04-15 2011-04-06 卫材R&D管理有限公司 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
US8530504B2 (en) 2009-10-08 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolothiazole compound

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
EP1389618B1 (en) 2001-04-27 2011-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same
CA2478715A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators
US7176216B2 (en) * 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
AU2003275589B2 (en) * 2002-10-22 2009-05-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. 7-phenyl pyrazolopyridine compounds
DE10311300A1 (de) * 2003-03-14 2004-09-23 Bayer Cropscience Ag 2,4,6-Phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
CN1942468B (zh) 2004-04-12 2011-06-22 卫材R&D管理有限公司 吡唑缩合环衍生物的制造方法
CN101253173A (zh) * 2005-09-02 2008-08-27 辉瑞有限公司 羟基取代的1h-咪唑并吡啶和方法
US7578855B2 (en) 2005-11-09 2009-08-25 L'ORéAL S.A. Composition for dyeing keratin fibers comprising at least one cationic 3-amino-pyrazolopyridine derivative, and methods of use thereof
US7635394B2 (en) * 2005-11-09 2009-12-22 L'oreal S.A. Composition for the dyeing of keratin fibers comprising at least one 3-amino-pyrazolopyridine derivatives
FR2893027B1 (fr) * 2005-11-09 2010-12-17 Oreal Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyazolopyridine cationique
FR2892924B1 (fr) * 2005-11-09 2008-01-18 Oreal Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyrazolopyridine
EA018036B1 (ru) * 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
CA2682925A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 David C. Ihle Heteroaryl amide analogues
FR2915879B1 (fr) * 2007-05-09 2009-07-03 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier
FR2915880B1 (fr) * 2007-05-09 2009-07-03 Oreal Procede de coloration des fibres keratiniques comprenant l'application d'une base d'oxydation aminopyrazolopyridine en l'absence d'agent oxydant
EP2231662B1 (en) * 2007-12-19 2011-06-22 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
JP5371535B2 (ja) * 2009-04-24 2013-12-18 矢崎総業株式会社 クランプ、及び電子部品内蔵ユニット
FR2950344B1 (fr) * 2009-09-18 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique.
FR2950345B1 (fr) * 2009-09-18 2011-09-23 Sanofi Aventis Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011043387A1 (ja) * 2009-10-08 2011-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロオキサゾール化合物
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
EP2757884B1 (en) 2011-09-22 2022-07-27 Merck Sharp & Dohme LLC Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
CA2898294C (en) * 2013-02-21 2020-06-09 Calitor Sciences, Llc Heteroaromatic compounds as pi3 kinase modulators
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4990516A (en) * 1988-11-11 1991-02-05 Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha Ameliorating agent for dysmnesia
US5338743A (en) * 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
US5457200A (en) * 1989-12-21 1995-10-10 Boehringer Mannheim 3-aminopyrazolo heterocyclic derivatives, and use for colorimetric determinations
WO1997029109A1 (en) * 1996-02-07 1997-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
WO1998008847A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
WO2001035917A1 (fr) * 1999-11-19 2001-05-25 L'oreal COMPOSITIONS DE TEINTURE DES FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5011399B1 (cs) * 1970-12-17 1975-04-30
JPS5320360B2 (cs) * 1973-05-30 1978-06-26
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US5190862A (en) * 1987-04-01 1993-03-02 Boehringer Mannheim Gmbh Chromogenic compounds and the use thereof as enzyme substrates
US4925849A (en) * 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
DE3942356A1 (de) 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von 1-arylsemicarbaziden zur stabilisierung von enzymsubstraten, entsprechende verfahren und diagnostisches mittel enthaltend einen solchen stabilisator
DE3942355A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh N- und o-substituierte aminophenolderivate, zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als hydrolasesubstrate, ein entsprechendes bestimmungsverfahren und hierfuer geeignetes diagnostisches mittel
EP0497258B1 (en) 1991-01-29 2002-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of adenosine antagonists in the prevention and treatment of pancreatitis and ulcer
JPH051063A (ja) * 1991-06-24 1993-01-08 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン誘導体及びその製造法
JPH0568913A (ja) 1991-09-11 1993-03-23 Yoshikazu Yui 生ゴミの自動脱水封入装置
FR2687675B1 (fr) * 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
ATE177426T1 (de) * 1992-06-17 1999-03-15 Upjohn Co Pyrridino-, pyrrolidino- und azepino- substituierte oxime als antiatherosklerosemittel und antihypercholesterolemiemittel
JPH0616667A (ja) * 1992-07-01 1994-01-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ[1,5−aピリジン誘導体の新規製造方法
DK0674641T3 (da) 1992-12-17 1999-09-27 Pfizer Pyrrolopyrimidiner som CRF-antagonister
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
EP0959074A3 (en) 1992-12-17 2000-06-07 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles as CRF antagonists
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
KR0170567B1 (ko) 1992-12-17 1999-02-18 알렌 제이. 스피겔 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘
FR2701708B1 (fr) 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
DE4311460A1 (de) 1993-04-08 1994-10-13 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur kolorimetrischen Bestimmung eines Analyten mittels Benzylalkoholdehydrogenase und einem chromogenen Redoxindikator
WO1995010506A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PL181895B1 (pl) 1994-06-16 2001-10-31 Pfizer Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
US5701900A (en) 1995-05-01 1997-12-30 Cedars-Sinai Medical Center Ultrasonic transducer orientation sensing and display apparatus and method
EP0882051B1 (en) 1996-02-07 2001-11-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiophenopyrimidines
US6022978A (en) 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
AU6279598A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic CRF antagonists
BR9810508A (pt) 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
EP0937081A1 (en) 1997-08-22 1999-08-25 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN SUBSTITUTED IMIDAZO 4,5-c]PYRAZOLES AS CORTICOTROPIN RELEASING HORMONE ANTAGONISTS
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
EP1244666A1 (en) 1999-12-17 2002-10-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazopyrimidinyl and imidazopyridinyl derivatives
EP1301511A2 (en) 2000-07-14 2003-04-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company IMIDAZO 1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
IL156813A0 (en) 2001-01-26 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Imidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
FR2822692B1 (fr) * 2001-03-27 2005-01-28 Oreal Composition pour la teinture d'oxydation contenant au moins une base d'oxydation 3-amino pyrazolo-[1,5-a]-pyridine et au moins un coupleur aminophenol particulier
EP1389618B1 (en) 2001-04-27 2011-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
CA2478715A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators
US7176216B2 (en) * 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338743A (en) * 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
US4990516A (en) * 1988-11-11 1991-02-05 Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha Ameliorating agent for dysmnesia
US5457200A (en) * 1989-12-21 1995-10-10 Boehringer Mannheim 3-aminopyrazolo heterocyclic derivatives, and use for colorimetric determinations
WO1997029109A1 (en) * 1996-02-07 1997-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
WO1998008847A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
WO2001035917A1 (fr) * 1999-11-19 2001-05-25 L'oreal COMPOSITIONS DE TEINTURE DES FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102007133A (zh) * 2008-04-15 2011-04-06 卫材R&D管理有限公司 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
CN102007133B (zh) * 2008-04-15 2013-06-12 卫材R&D管理有限公司 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
US8530504B2 (en) 2009-10-08 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolothiazole compound

Also Published As

Publication number Publication date
NO20034788D0 (no) 2003-10-24
TWI292760B (en) 2008-01-21
ATE512962T1 (de) 2011-07-15
KR20080031501A (ko) 2008-04-08
HUP0401292A3 (en) 2011-01-28
CN1290846C (zh) 2006-12-20
PL367067A1 (en) 2005-02-21
HUP0401292A2 (hu) 2004-12-28
US20060217348A1 (en) 2006-09-28
US7091215B2 (en) 2006-08-15
KR100876622B1 (ko) 2008-12-31
WO2002088121A1 (fr) 2002-11-07
US7285666B2 (en) 2007-10-23
BR0209252A (pt) 2004-07-20
CN1505630A (zh) 2004-06-16
JP2009051843A (ja) 2009-03-12
AU2002251546B2 (en) 2007-01-18
CA2443802C (en) 2010-04-13
NO20034788L (no) 2003-12-29
US20040122039A1 (en) 2004-06-24
RU2003134371A (ru) 2005-06-27
EP1389618B1 (en) 2011-06-15
ES2366082T3 (es) 2011-10-17
EP1389618A4 (en) 2005-07-20
MXPA03009738A (es) 2004-01-29
NO326783B1 (no) 2009-02-16
KR100881647B1 (ko) 2009-02-04
RU2308457C2 (ru) 2007-10-20
EP1389618A1 (en) 2004-02-18
NZ529333A (en) 2005-01-28
IL158624A (en) 2011-04-28
CA2443802A1 (en) 2002-11-07
ZA200308860B (en) 2005-04-26
IL158624A0 (en) 2004-05-12
CZ20032937A3 (cs) 2004-03-17
US7625925B2 (en) 2009-12-01
PL214231B1 (pl) 2013-07-31
JPWO2002088121A1 (ja) 2004-08-19
US20070249663A1 (en) 2007-10-25
KR20040008163A (ko) 2004-01-28
JP4206273B2 (ja) 2009-01-07
JP4977668B2 (ja) 2012-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7285666B2 (en) Pyrazolo[1,5-a] pyridines and medicines containing the same
JP4533583B2 (ja) 二環性含窒素縮合環化合物
EP2318408B1 (en) Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
IL262345A (en) Inhibitors of the kinase-like activin receptor
CN108602818B (zh) 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症,炎症和免疫性疾病上的应用
JP6898914B2 (ja) コロニー刺激因子−1受容体(csf−1r)阻害剤
KR20150028999A (ko) 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법
CA2987019A1 (en) Pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
KR20160133004A (ko) 오토탁신의 치환된 스피로시클릭 억제제
CA3172478A1 (en) Bcl-2 inhibitor
CA2935392A1 (en) Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity
CA3085353A1 (en) Quinazolinones as parp14 inhibitors
EP2727920A1 (en) 1,5-naphthyridine derivative or salt thereof
JP2023535096A (ja) キナーゼ阻害活性を有する化合物
CA3015166C (en) 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds
AU2019338793A1 (en) Novel heteroaromatic amide derivative and medicament containing the same
EP2487178A1 (en) Pyrazolothiazole compound
JP2011508758A (ja) N−フェニルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
EP3653626A1 (en) Novel 1h-pyrazolopyridine derivative and pharmaceutical composition containing same
EA040675B1 (ru) Ингибиторы активин-подобной рецепторной киназы

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140425