CZ301491B6 - Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem - Google Patents
Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301491B6 CZ301491B6 CZ20032937A CZ20032937A CZ301491B6 CZ 301491 B6 CZ301491 B6 CZ 301491B6 CZ 20032937 A CZ20032937 A CZ 20032937A CZ 20032937 A CZ20032937 A CZ 20032937A CZ 301491 B6 CZ301491 B6 CZ 301491B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- pyrazolo
- mhz
- pyridin
- nmr
- Prior art date
Links
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 160
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- -1 methoxy, ethyl Chemical group 0.000 claims description 421
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 128
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 30
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 10
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 10
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 10
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 10
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 10
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 8
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 8
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 6
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 claims description 5
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 5
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 4
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 claims 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 claims 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 115
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 abstract description 72
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 abstract description 71
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 366
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 311
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 235
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 235
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 195
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 163
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 99
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 98
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 81
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 79
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 78
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 69
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 65
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 60
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 49
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 38
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 37
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 34
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 23
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 23
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical class C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 8
- 102100038018 Corticotropin-releasing factor receptor 1 Human genes 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- TYUPYVMUQSMZOW-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical class C1=CC=CC2=C(N)C=NN21 TYUPYVMUQSMZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 108010050742 corticotropin releasing hormone (9-41) Proteins 0.000 description 4
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- PURQXDSTQROYKI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=C(Br)N2N=C(CC)C=C21 PURQXDSTQROYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 101100061417 Homo sapiens CRHR1 gene Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical class C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 3
- KFUIXDNQSMKKJQ-ZLFMSJRASA-N chembl439883 Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)CNC(=O)[C@H]2NC(=O)CC2)CCC1 KFUIXDNQSMKKJQ-ZLFMSJRASA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 3
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDGUATCKWWKTLM-UHFFFAOYSA-N dicyclopropylmethanamine Chemical compound C1CC1C(N)C1CC1 GDGUATCKWWKTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- LOGAFLFGWNBIIG-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CN=C1 LOGAFLFGWNBIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 108010086511 sauvagine Proteins 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJGOZJHDEQHJRI-SITYYSIOSA-N α-helical crf Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 LJGOZJHDEQHJRI-SITYYSIOSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- GFDFZTFQPIBNSQ-UHFFFAOYSA-N (+)-homo-18-epiormosanine Natural products C1C(C23)CCCN3CN3CCCCC3C32CN2CCCCC2C1C3 GFDFZTFQPIBNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- UFFAFBPZFGAMJJ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1B(O)O UFFAFBPZFGAMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYHPVAHPKYNKOR-LURJTMIESA-N (3r)-oxane-3-carbaldehyde Chemical compound O=C[C@@H]1CCCOC1 KYHPVAHPKYNKOR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- KYHPVAHPKYNKOR-ZCFIWIBFSA-N (3s)-oxane-3-carbaldehyde Chemical compound O=C[C@H]1CCCOC1 KYHPVAHPKYNKOR-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodoethane Chemical compound ICCI GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYHOSUCCUICRLM-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CO1 TYHOSUCCUICRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WZCJFNVSGQSWLF-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-one Chemical class C1=CC=CN2NC(=O)C=C21 WZCJFNVSGQSWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVGWBDJRYIBMHK-UHFFFAOYSA-N 2-but-1-ynyl-4-methoxypyridine Chemical compound CCC#CC1=CC(OC)=CC=N1 IVGWBDJRYIBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PCGDITBJONSORQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=C(OC)C=C21 PCGDITBJONSORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DKBISLDZVNXIFT-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1,2-oxazole Chemical compound BrCC1=CC=NO1 DKBISLDZVNXIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTVIIARHSJJRHR-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C=O)=N1 ZTVIIARHSJJRHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKCBRWLONDDUIN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(N)C(OC)=NN21 MKCBRWLONDDUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULKMOUFBYBCOMY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=C(Br)N2N=C(OC)C=C21 ULKMOUFBYBCOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108091005471 CRHR1 Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008334 Cervicobrachial syndrome Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GFDFZTFQPIBNSQ-LDIYZUBKSA-N Homoormosanine Natural products N12[C@H]3[C@H](C[C@H]4[C@@H]5N(C[C@@]3([C@@H]3N(C1)CCCC3)C4)CCCC5)CCC2 GFDFZTFQPIBNSQ-LDIYZUBKSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001289721 Lethe Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000006400 anxiety behaviour Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1C2 WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- CVZGUJMLZZTPKH-UHFFFAOYSA-N octane-3,6-dione Chemical compound CCC(=O)CCC(=O)CC CVZGUJMLZZTPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- URUUZIAJVSGYRC-UHFFFAOYSA-N oxan-3-one Chemical compound O=C1CCCOC1 URUUZIAJVSGYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N α-helical crf(9-41) Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCGPWGCRVKCFN-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C(Cl)=C1 LOCGPWGCRVKCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YSEAGSCGERFGBL-UHFFFAOYSA-N (5-methylfuran-2-yl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)O1 YSEAGSCGERFGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N (R)-4-Methyl-3-hexanone Natural products CCC(C)C(=O)CC ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- QTKIQLNGOKOPOE-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;propane Chemical compound CCC.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 QTKIQLNGOKOPOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEZMQKDNJZOBEM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2CCCCC21.C1CCCC2CCCCC21 HEZMQKDNJZOBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005923 1,2-dimethylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIOKTSBTLHQIAU-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(methylamino)imidazolidin-2-one Chemical compound CNN1C(N(CC1)NC)=O BIOKTSBTLHQIAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004717 1-ethylpropylthio group Chemical group C(C)C(CC)S* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSDWLIRHUQBKHS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC(=NO1)CC KSDWLIRHUQBKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJLGIMHHWKRAN-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxolane Chemical compound ClCC1CCCO1 IVJLGIMHHWKRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFAHDAXIUURLN-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoromethyl)oxirane Chemical compound FCC1CO1 OIFAHDAXIUURLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLHGWWKGIQXCKA-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CNC1=NC=CC=C1C=O HLHGWWKGIQXCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKQUDHUTBUCSU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[bis(cyclopropylmethyl)amino]-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-3,5-dimethylphenoxy]acetonitrile Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OCC#N)=CC=CC2=C1N(CC1CC1)CC1CC1 HJKQUDHUTBUCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVZPSLVTRLQAY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[bis(cyclopropylmethyl)amino]-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-3,5-dimethylphenol Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)O)=CC=CC2=C1N(CC1CC1)CC1CC1 ILVZPSLVTRLQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- CBSOSYWIKBFWML-UHFFFAOYSA-M 2-but-1-ynyl-4-methoxypyridin-1-ium-1-amine;2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CCC#CC1=CC(OC)=CC=[N+]1N.CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 CBSOSYWIKBFWML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DXJKIFSGHLOIRB-UHFFFAOYSA-M 2-but-1-ynylpyridin-1-ium-1-amine;2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CCC#CC1=CC=CC=[N+]1N.CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 DXJKIFSGHLOIRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YUJXUXOGPOWTFO-UHFFFAOYSA-N 2-but-1-ynylpyridine Chemical compound CCC#CC1=CC=CC=N1 YUJXUXOGPOWTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HGILEOFUZXHTHB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl HGILEOFUZXHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPDDDRNQJNHLQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-pyrrole Chemical compound CCC1=CC=CN1 XRPDDDRNQJNHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEQRGQBMAMJJRR-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C=C(OC)C2=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(C)C=C1OC OEQRGQBMAMJJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRGQLJYDMXKWDS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound COC1=CC=CN2N=C(CC)C=C21 VRGQLJYDMXKWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RHAOUMOATIGETL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=C(CC)C=C21 RHAOUMOATIGETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- NRFPUXAFAFLNFD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-3-nitrosopyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C=CC2=C(N=O)C(OC)=NN2C=1C1=C(C)C=C(C)C=C1OC NRFPUXAFAFLNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000004714 2-methylbutylthio group Chemical group CC(CS*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYKQROXJYFXCNP-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=C(SC)C=C21 TYKQROXJYFXCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004326 2H-pyran-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])(*)O1 0.000 description 1
- FUHVVLMYNYHJPB-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-amine Chemical compound NC1OC=CC=C1 FUHVVLMYNYHJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCHBNPEXIKPHN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-amine Chemical compound NC1=CCOC=C1 YUCHBNPEXIKPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXCKEHBMLDWET-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-pyran-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CCCOC1 RKXCKEHBMLDWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKQDAASAOVBQFU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(cyclopropylmethyl)-4-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]oxolan-2-one Chemical compound C1(CC1)CC1(C(OCC1C=1C(=NN2C=1C=CC=C2C1=C(C=C(C=C1C)C)OC)SC)=O)N BKQDAASAOVBQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLXSUMLEPNAZFK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C#N)=C1 KLXSUMLEPNAZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004723 3-methylpentylthio group Chemical group CC(CCS*)CC 0.000 description 1
- DBYBYEVXVNDJKO-UHFFFAOYSA-N 3-nitrosopyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CC2=C(N=O)C=NN21 DBYBYEVXVNDJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 3174-74-1 Chemical group C1CC=CCO1 MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXTQWMOZMUJRRZ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dichlorophenyl)-2-ethyl-n-hexan-3-ylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(NC(CC)CCC)C(CC)=NN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CXTQWMOZMUJRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUKFYGPRIYWFAC-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dichlorophenyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N)C(CC)=NN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl DUKFYGPRIYWFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJCDMRWZDFXSKE-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dichlorophenyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound N12N=C(CC)C=C2C=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl SJCDMRWZDFXSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVJMLMZFLHYNAD-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dichlorophenyl)-2-methylsulfanyl-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(NCCC)C(SC)=NN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YVJMLMZFLHYNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYVLPTICFUVBTM-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethyl-n-(oxan-4-ylmethyl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC1CCOCC1 LYVLPTICFUVBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGSNIWQRVEFKK-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N)C(CC)=NN2C=1C1=C(OC)C=C(C)C=C1OC FSGSNIWQRVEFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCMRDNHUHVAMBV-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-2-ethyl-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C=CC2=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN2C=1C1=CC=C(OC)C=C1Cl UCMRDNHUHVAMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVVMQHXLFKANLD-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-n-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3)Cl)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 MVVMQHXLFKANLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNOQSAAXPLPQGX-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-6-methoxy-4-methylphenyl)-n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3Cl)OC)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 DNOQSAAXPLPQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPAOFWLGHSHYAU-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-propyl-n-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC1=CC=CC=N1 ZPAOFWLGHSHYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWQOZKPNVAIYCC-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-pyridin-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2NC1=CC=CC=N1 NWQOZKPNVAIYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMITXMPOUVMMAL-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-n,n-bis(cyclopropylmethyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(Cl)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CC1)CC1CC1 BMITXMPOUVMMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUDHLLGZLDDECK-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-n,n-bis(cyclopropylmethyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC1CC1)CC1CC1 NUDHLLGZLDDECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPYHLKUNLAPSAI-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-2-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(N(CCC)CCC)C(SC)=NN2C=1C1=CC=C(OC)N=C1C CPYHLKUNLAPSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYHWRWIAJTZPY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-ethyl-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN21 RVYHWRWIAJTZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZDSOFVMUHGCJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-ethyl-4-methoxy-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC=C(OC)C2=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN21 VOZDSOFVMUHGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZXJHVYGQKJKHH-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-ethyl-4-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)N2N=C(CC)C=C21 AZXJHVYGQKJKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRFHOYGMIPOBIS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methoxy-3-nitrosopyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(N=O)C(OC)=NN21 DRFHOYGMIPOBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 101100269449 Arabidopsis thaliana AHK4 gene Proteins 0.000 description 1
- NJQFCQXFOHVYQJ-PMACEKPBSA-N BF 4 Chemical compound C1([C@@H]2CC(=O)C=3C(O)=C(C)C4=C(C=3O2)[C@H](C(C)C)C2=C(O4)C(C)=C(C(C2=O)(C)C)OC)=CC=CC=C1 NJQFCQXFOHVYQJ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229910015892 BF 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KFHPYRNBGABPEI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)O)C2CCO2 Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)O)C2CCO2 KFHPYRNBGABPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFBQWNTYWCOMN-UHFFFAOYSA-N CCC1=NN2C=CC=CC2=C1C3=C(C=C(C=C3)Cl)Cl Chemical compound CCC1=NN2C=CC=CC2=C1C3=C(C=C(C=C3)Cl)Cl AWFBQWNTYWCOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100080643 Caenorhabditis elegans ran-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940122402 Corticotropin releasing factor receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100038019 Corticotropin-releasing factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 238000007167 Hofmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 101000895481 Homo sapiens Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- 101000878678 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000878664 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical group S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 101100244625 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-1 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100523938 Phytophthora infestans (strain T30-4) PexRD21 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 101000948733 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Probable phospholipid translocase non-catalytic subunit CRF1 Proteins 0.000 description 1
- 101100478266 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SPT10 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006923 Schmidt rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000033042 Somatoform disorder cardiovascular Diseases 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical group CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 1
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008059 anilinopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 1
- VOFJQEALMGAGCL-UHFFFAOYSA-N butyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCCCOC(C)=O VOFJQEALMGAGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005622 butynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000001728 clone cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000008645 cold stress Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N copper;dinitrate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- GBONBLHJMVUBSJ-FAUHKOHMSA-N corticorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 GBONBLHJMVUBSJ-FAUHKOHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004342 dicyclopropylmethyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1.C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- STZUZYMKSMSTOU-UHFFFAOYSA-N h-hexane-ethyl acetate Natural products CCCCCC(CC)OC(C)=O STZUZYMKSMSTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002192 heptalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GFDFZTFQPIBNSQ-WSBLSWJJSA-N jamine Chemical compound C([C@H]([C@H]12)C3)CCN2CN2CCCC[C@@H]2[C@]21CN1CCCC[C@@H]1[C@H]3C2 GFDFZTFQPIBNSQ-WSBLSWJJSA-N 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000000627 locus coeruleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- FTYLMZROFLYDSE-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(cyclopropylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfinylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C(N1N=C2S(C)=O)=CC=CC1=C2N(CC1CC1)CC1CC1 FTYLMZROFLYDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOSGUOVEQHJCJR-UHFFFAOYSA-N n,n-dipropylpyridin-3-amine Chemical compound CCCN(CCC)C1=CC=CN=C1 XOSGUOVEQHJCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUOYGGPHKFZJNJ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC1CC1 CUOYGGPHKFZJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYYKRWABWNQEPB-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxolan-3-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(OC)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CC1COCC1)CC1CC1 VYYKRWABWNQEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVIGQBJIPSWMAJ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CC1CCOCC1)CC1CC1 HVIGQBJIPSWMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSILBSRUTQDNNI-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-n-(2-methylpropyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1C(N1N=C2SC)=CC=CC1=C2N(CC(C)C)CC1CC1 QSILBSRUTQDNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECTWQBRHJGWII-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-[6-(dimethylamino)-4-methylpyridin-3-yl]-n-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NN2C(C=3C(=CC(=NC=3)N(C)C)C)=CC=CC2=C1N(CC1OCCO1)CC1CC1 LECTWQBRHJGWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVIACYZZKWKOV-UHFFFAOYSA-N n-(furan-3-ylmethyl)-7-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-n-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3C)OC)=CC=CC2=C1N(CCC)CC=1C=COC=1 JDVIACYZZKWKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGQMUJMMMVNQNP-UHFFFAOYSA-N n-butyl-7-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-2-methoxy-n-(oxan-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3OC)OC)=CC=CC2=C1N(CCCC)C1CCOCC1 AGQMUJMMMVNQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYZZCUTSHNMET-UHFFFAOYSA-N n-methyloxan-4-amine Chemical compound CNC1CCOCC1 WGYZZCUTSHNMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 208000009157 neurocirculatory asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- WUUOEJJGRCQGBQ-UHFFFAOYSA-N oxan-3-amine Chemical compound NC1CCCOC1 WUUOEJJGRCQGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHPVAHPKYNKOR-UHFFFAOYSA-N oxane-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCOC1 KYHPVAHPKYNKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CINJIXGRSTYIHP-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCOC1 CINJIXGRSTYIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001828 phenalenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005542 phthalazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-one Chemical compound O=C1CCCNC1 USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- RQXCLMGKHJWMOA-UHFFFAOYSA-N pridinol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 RQXCLMGKHJWMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- OUFHXMSGJIYFPW-UHFFFAOYSA-N pyrazino[2,3-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=NC=CN=C21 OUFHXMSGJIYFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-amine Chemical class N[N+]1=CC=CC=C1 PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CC[14CH2]N1 HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- HEMCGZPSGYRIOL-UHFFFAOYSA-N spiro[2.4]heptane Chemical compound C1CC11CCCC1 HEMCGZPSGYRIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEYMRPOKBCNCR-UHFFFAOYSA-N spiro[2.5]octane Chemical compound C1CC11CCCCC1 FOEYMRPOKBCNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWOETMUNAQFAX-UHFFFAOYSA-N spiro[3.5]nonane Chemical compound C1CCC21CCCCC2 VMWOETMUNAQFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000004206 stomach function Effects 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTPMTFXFGADYMQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(7-iodo-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbamate Chemical compound IC1=CC=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(SC)=NN21 VTPMTFXFGADYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCJAVAVBWNCBDH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[7-(2,4-dichlorophenyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(CC)=NN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl NCJAVAVBWNCBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZWRZLMXIKFQS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[7-(2,4-dichlorophenyl)-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC2=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(SC)=NN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl LPZWRZLMXIKFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J tin(iv) bromide Chemical compound Br[Sn](Br)(Br)Br LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Virology (AREA)
Abstract
Slouceniny pyrazolo[1,5-a]pyridin predstavované obecným vzorcem I.sup.x.n. nebo její soli nebo její hydráty, kde substituenty R.sup.1x.n., R.sup.5x.n., R.sup.6x.n. a Ar.sup.x.n. ve vzorci I.sup.x.n. mají specifický význam. Terapeutické nebo profylaktické prostredky obsahující slouceninu obecného vzorce I.sup.x.n. a jejich použití pro nemoci spojené s faktorem uvolnujícím kortikotropin (CRF).
Description
Pyrazolojl,5-a| pyridiny a léčiva s jejich obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které mají antagonistickou aktivitu vůči receptorů faktoru uvolňujícího kortikotropin, jejich solí a hydrátů, způsobu jejich přípravy ajejich použití v lékařství.
Oblast techniky
Faktor uvolňující kortikotropin (dále uváděn jako „CRF“) je neuropeptid skládající se z 41 aminokyselin, který byl poprvé izolován z ovčího hypothalamu [Science, 213, 1394 (1981)], načež byla jeho přítomnost potvrzena také u krys [Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)] a také u lidí [EMBO. J., 5, 775 (1983)]. Největší výskyt CRF je v hypofýze a v hypothalamu a je také hojně obsažen v mozkové kůře, mozečku a ostatních oblastech mozku. Jeho přítomnost byla také potvrzena v periferních tkáních, jako jsou placenta, nadledvinky, plíce, játra, pankreas, a v zažívacím traktu [J.Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176, (1987), J.Clin. Endocrinol. Metab., 67, io 768 (1988), Regul. Pept., 18, 173 (1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71 (1984)]. Byly popsány dva podtypy CRF receptorů, CRF1 a CRF2. Je zaznamenán hojný výskyt CRF1 receptorů v mozkové kůře, mozečku, v bulbus olfactorius, hypoíyze, nukleus amygdalé a jinde. V poslední době byly potvrzeny dva podtypy CRF receptorů, a to CRF2a a CRF2p, u kterých bylo zjištěno, že CRF2a receptory' se hojně vyskytují v hypothalamu, nucleus septalis a v plexus choroideus, zatímco
CRF2p receptory se primárně vyskytují v periferních tkáních, jako jsou příčně pruhovaná svalovina, nebo v mozkových cévách centrální nervové soustavy [J. Neuroscience, 15(10) 6340 (1995); Endocrinology, 137, 72 (1996); BBA 1352, 129 (1997)]. Fakt, že každý z těchto receptorů má rozdílnou lokalizaci svého výskytu, naznačuje, že také jejich funkce jsou rozdílné. CRF je produkován a vylučován v hypothalamu a podporuje stresem indukované uvolnění ?o adrenokortikotropního hormonu (ACTH) [Recent, Prog. Horní. Res., 39, 245 (1983)]. Navíc k jeho endokrinní funkci, CRF také funguje jako neurotransmitter nebo neuromodulátor v mozku, zahrnující změny elektrofyziologické, autonomní a změny v chování jako odpověď na stres [Brain Res. Rev., E5, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)].
CRF figuruje dosud také u řady nemocí, jak ukazují následující publikace.
Byla publikována zvýšená koncentrace CRF v mozkomíšním moku u pacientů trpících velkou depresí pri porovnání se zdravou skupinou pacientů [Am. J. Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; CRF-mRNA hladiny v hypothalamu u pacientů trpících depresí jsou vyšší než u zdravých to jedinců [Am. J. Psychiatry, 152, 1372 (1995)]; CRF receptory v mozkové kůře jsou redukovány u sebevrahů [Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577 (1988)]; nárůst plazmy ACTH je snížen podáním CRF pacientům trpícím depresí [N. Engl. J. Med., 314, 1329 (1986)]; CRF hladiny v mozkomíšním moku u některých anxiózních pacientů trpících obsedantně kompulzivní poruchou, posttraumatickou stresovou poruchou nebo Tourettovým syndromem jsou vyšší než u zdravých jedinců [Arch.
Gen. Psychiatry, 51, 794 (1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624 (1997); Biol, Psychiatry, 39, 776 (1996)]; nárůst plasmy ACTH je snížen podáním CRF pacientům s panickou poruchou [Am. J. Psychiatry, 143, 896 (1986)]; úzkostné chování bylo pozorováno u pokusných zvířat pri centrálním podání CRF [Brain Res., 574. 70 (1992); J. Neurosci., 10(1), 176 (1992)]]. Navíc je úzkostné chování častěji pozorováno u myší s nadměrným vylučováním CRF než u normálních myší [J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)] a hladiny CRF v locus coeruleus jsou redukovány podáním anxiolytik [J. Pharmaco. Exp. Ther., 258, 349 (1991)], Také antagonista peptidu CRF a-helikální CRF(9-41) vykazuje anxiolytický efekt u pokusných zvířat [Brain Res. 509, 80 (1990)]; Regulátory Peptides, 18, 37 (1987); J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)]; abnormální chování při abstinenci alkoholu nebo návykových drog (kokain) je inhibováno antagonistou CRF peptidu α-helikálního CRF (9-41) [Psychopharmacology, 103, 227 (1991)]; CRF inhibuje sexuální
- 1 CZ 301491 Bó chování u krys [Nátuře, 305, 232(1983)]; CRF redukuje spánek u krys, atak způsobuje poruchy spánku [Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 699 (1987)]; antagonista peptidů CRF a-helikální
CRffQ—Π) potlačuje poškození mozku nebo elektroencefalografícké vzruchy způsobené ischémií v mozku nebo aktivací NMDA receptorů [Brain Res., 545, 339 (1991), Brain Res., 656,
405 (1994)]; CRF vyvolává elektroencefalografický nález a způsobuje křeče [Brain Res., 278,
332 (1983)]; cerebrospinální hladiny CRF jsou zvýšeny u schizofrenních pacientů při porovnání se zdravými jedinci [Am. J, Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; množství CRF je v mozkové kůře redukováno u pacientů trpících Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou a u pacientů s progresivní supranukleámí obmou [Neurology, 37, 905 (1987)]; dále je výsku CRF redukován io v gangiiícn u pacientů trpících Huntingronovou chorobou [Brain Res., 437, 355 (1987), Neurology, 37, 905 (1987)]. Navíc při podávání CRF byla shledána podpora paměti a učení u krys [Nátuře, 378, 284 (1995); Neuroendocrinology, 57, 1071 (1993)] a hladina CRF v mozkomíšním moku je snížena u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou. Vysoká sekrece ACTH a adrenokortikosteroidů jsou pozorovány u myší se zvýšenou hladinou CRF a u těchto i? myší jsou pozorovány podobné abnormality jako u Cushingova syndromu, včetně svalové atrofíe, alopecie a neplodnosti [Endoerinology, 130(6), 3378 (1992)]; cerebrospinální hladiny CRF jsou zvýšeny u pacientů trpících anorexia nervosa při porovnání se zdravou skupinou lidí a při podání CRF pacientům trpícím anorexia nervosa je nárůst ACTH plasmy nízký [J. Clín. Endocrinol. Metab., 62, 319 (1986)]; CRF potlačuje chuť k jídlu u experimentálních zvířat [Neuro20 pharmacology, 22(3A), 337 (1983)]. Navíc antagonista peptidů CRF a—helikální CRF(9-41) neutralizuje stresem způsobenou redukci příjmu potravy u zvířat [Brain Res. Bul., 17(3). 285 (1986)]; CRF potlačuje nárůst hmotnosti u geneticky podmíněných obezit zvířat [Physiol. Behav., 45, 565 (1989)]; jc možná souvislost mezi nízkými hladinami CRF a syndromem obezity [Endoerinology, 130, 1931 (1992)]; anorcktické působení a účinky na snížení tělesné hmotnosti
2? způsobené inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jsou možná spojené s uvolněním CRF [Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)]; CRF působí centrálně nebo periferně na inhibici žaludečních kontrakcí a redukuje vyprazdňování žaludku [Regulátory Peptides, 2[, 173 (1988); Am. J. Physiol., 253, G241 (1987)]. Navíc chirurgickým zákrokem vyvolané snížení žaludeční funkce je sníženo působením antagonisty peptidů CRF a—helikální CRF(9-41) [Am. J. Physiol., 262, G616 (1992)]; CRF podporuje sekreci iontu hydrogenuhličitanu v žaludku, čímž snižuje sekreci žaludeční kyseliny a potlačuje vředy vyvolané omezujícím (restraint) chladovým stresem [Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]. Také podání CRF zvyšuje výskyt vředů u zvířat vyvolaných neomezujícím (non-restraint) stresem [Life Sci., 45, 907 (1989)] a CRF potlačuje pasáž tenkým střevem a naopak podporuje pasáž tlustým střevem, čímž vyvolává defekaci. Navíc antagonista peptidů CRF ct-helikální CRF(9 4I) má inhibiční účinek proti omezujícím stresem vyvolanému snížení gastrického vyprazdňování vlivem sekrece žaludeční kyseliny, pasáž tenkým střevem a zrychlení pasáže tlustým střevem [Gastroenterology, 95, 1510 (1988)]; psychický stres u zdravých jedinců zvyšuje úzkost, pocit plynatosti a navozuje bolesti břicha při městnání v tlustém střevě, přičemž CRF snižuje práh tohoto dvskomfortu [Gastroenterof, 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 (1996)]; pacienti s dráždivým tračníkem (IBS syndrom) pociťovali při podání CRF nadměme zrychlení motility tlustého střeva při porovnání se zdravým vzorkem jedinců (Gut, 42, 845 (1998)]; podání CRF zvyšuje krevní tlak, srdeční frekvenci a tělesnou teplotu, zatímco antagonista peptidů CRF a—helikální CRF(9 41) potlačuje stresem vyvolané zvýšení krevního tlaku, srdeční frekvence a tělesné teploty [J. Physiol., 460, 221 ( 1993)]; produkce CRF je lokálně zvýšena v oblastech zánětu, jak bylo pozorováno u pokusných zvířat a v synoviální tekutině u pacientů s revmatoidní artritidou [Science, 254, 421 (1991); J. Clin. Invest., 90, 2555 (1992); J. Immunol., 151, 1587 (1993)]; CRF provokuje degranulizaci žírných buněk a podporuje permeabilitu cév [Endoerinology, 139(1), 403 (1998); J. Pharmacol, Exp. Ther., 288(3), 1349 (1999)]; CRF byl nalezen u pacientů s autoimunitní thyroiditis [Am.
J. Pathol., 145, 1159 (1994)]; podávání CRF experimentálním krysám s autoimunitní encephalomyelitis výrazně potlačilo postup takových symptomů, jako je např. paralýza [J. Immunol., 158, 5751 (1997)]; urocortin (analogický k CRF) zvyšuje sekreci růstového hormonu v hypofýzárním adenomu u pacienta s akromegalií [Endocri. J., 44, 627 (1997)]. Navíc CRF napodobuje produkci cytokininů, jako jsou interleukin-1 a interleukin- 2 leukocyty [J, NeuroůnrnunoL, 23, 256 (1989); ss Neurosci. Lett., 120, 151 (1990)]; jak podávání CRF, tak působení stresu potlačují proliferaci T lymfocytů a přirozenou likvidaci buněčné aktivity (str. č. 7). Antagonista peptidu CRF a-helikální CRF(9-4l) zlepšuje sníženou funkci těchto imunitních buněk vyvolanou podáním
CRF nebo působením stresu [Endocrinology, 128(3), 1329 (1991)], podání CRF také výrazně zvyšuje ventilaci [Eur. J. Pharmacoi., 182, 405 (1990)]. Konečně byly potíže s dýcháním a insomnie pozorovány jako výsledek podání CRF starším pacientům napojeným na dýchací přístroj [Acta Endocrinol. Copenh., 127, 200 (1992)].
Závěry výzkumu zmíněného výše vyvozují, že od antagonistů CRF mohou být očekávány výborné vvdedkv nří léřhě nehn nrpvpnri dpnrp<p a dpnrpdvnírh cvmntnmn iakn ip vniká dpnrp<p
J V Γ · · - - - - |- - ..... - ---- - - - r - T -r ---r j - , - ~ T r - - , io jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí, poporodní deprese, mánie, úzkost, generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, fóbie, obsesivnč kompulzivní poruchy, posttrau matická stresová porucha, Tourettův syndrom, autismus, afektivní porucha, dystymie, bipolámí porucha, eyklotymní osobnost, schizofrenie, Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, neurodegenerativní onemocnění typu Parkinsonovy nemoci a Huntingtonovy choroby, multiinfarktová demence, senilní demence, anorexia nervosa, zvýšená chuť k jídlu a jiné potíže související s příjmem potravy, obesita, diabetes, závislost na alkoholu, ťarmakofilie, abstinenční příznaky na drogy, jako jsou kokain, heroin nebo benzodiazepiny, alkoholové abstinenční příznaky, poruchy spánku, insomnie, migrény, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolána bolest hlavy, ischemické neurální poškození, excitotoxické neurální poškození, mrtvice, progresivní supranukleámí obrna, amyotrotická laterální skleróza, roztroušená skleróza, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální rianismus, epilepsie, úrazy hlavy, úrazy míchy, cheirospasmy, spasmická tortikolis, eervikobrachiální syndrom, primární glaukom, Menierův syndrom, autonomická porucha rovnováhy, alopecie, neurózy jako kardiální neuróza, žaludeční neuróza, neuróza močového měchýře, peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku (IBS syndrom), vředová colitis, Crohnova nemoc, diarrhea, konstipace, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže, zvracení z nervozity, hypertenze, kardiovaskulární poruchy, jako jsou angína pectoris, nervosa, tachykardie, mestnavé srdeční selhání, hyperventilační syndrom, astma bronchiale, apneusis, syndrom náhlé smrti novorozence, zánětlivá onemocnění (například: revmatická arthritis, osteoartritis, lumbago atd,), bolest, alergie (například atopická dermatítis, ekzém, kopřivka, psoriáza atd.), impotence, menopauzální potíže, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovina, s HIV infekcí související imunitní dysfunkce, imunitní dysfunkce související se stresem, hemoragický stres, Cushingův syndrom, poruchy štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalie, inkontinence, osteoporóza, a podobné, Jako příklady CRF antagonistů byly uvedeny antagonisté peptidového CRF receptoru s modifikacemi nebo vymazáním části aminokyselinové sekvence lidského CRF nebo jiného savce. Tito antagonisté prokázali ACTH uvolňuj ící-ínhibující účinky nebo anxíolytícké účinky [Science, 224, 889 (1984), J. Pharmacoi. Exp. Ther., 269, 564 (1994), Brain Research Reviews, 12» 71 (1990)]. Nicméně deriváty peptidů mají malé využití jako léky z hlediska farmakokinetiky vzhledem k jejich chemické stabilitě v těle, orální absorpci, biologické dostupnosti, absorpcí do tkání a
4(t migraci do mozkové tkáně.
Na druhé straně mohou být také zmíněny následující nepeptidové antagonisty CRF:
[ 1 ] Sloučeniny představované obecným vzorcem:
[kde R1 představuje NR4R5, atd.; R2 představuje C, 6 alkyl, atd.; R představuje Ci.6 alkyl, atd.; R4 představuje C[ ϋ alkyl, atd.; R5 představuje C]_8 alkyl, atd.; a Ar představuje fenyl, atd.], jejich stereoizomery nebo jejich Farmaceuticky přijatelné adiční soli (WO 97/29 109);
- 4 CL 301491 B6 [2] Sloučeniny představované obecným vzorcem:
B
N ' f
G
R5 [kde přerušovaná čára představuje jednoduché vazby nebo dvojné vazby; A představuje CR , atd ; R představuje NR'r2. atd.: J a K jsou stejné nebo různé a představují dusík, atd.; D a E jsou stejné nebo různé a představují dusík, atd. G představuje dusík, atd; R! představuje C| ή alkyl, atd.; R2 představuje Cm alkyl, atd,; R7 představuje vodík, atd.J nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli(WO 98/08 847);
[3] Anilinopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 95/10 506, pyrazolopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 95/34 563. pyrazolové sloučeniny popsané ve WO 94/13 661, pyrazolové sloučeniny a pyrazolopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 94/13 643. aminopyrazolové sloučeniny popsané ve WO 94/18 644, pyrazolopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 94/13 677, pyrrolopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 94/13 676, thiazolové sloučeniny popsané v EP-659 747 a EP—611 766, amiinopyrimidinové sloučeniny popsané vJ.Med. Chem. 39. 4358 (1996), anilinotriazmové sloučeniny popsané tamtéž, 39. 4354 (1996) a thienopyrimidinové sloučeniny popsané ve WO 97/29 110; a [4] jako pyrazolo[l,5-a|pyndinové sloučeniny, sloučeniny popsané například v EP 433 854, EP 433 853 nebo US 5 445 943.
Podstata vynálezu
Jak je uvedeno shora, je velmi žádoucí poskytnout antagonisty receptoru CRF, které jsou užitečné jako léčiva, kteréjsou klinicky účinná činidla, vykazují vynikající antagonismus vůči receptoru CRF a splňují požadavky na farmako logickou účinnost, dávku a bezpečnost a které nebyly jako léčiva dosud popsány. Předmětem předkládaného vynálezu je výzkum a objevení takových vynikajících antagonistů receptoru CRF.
Předkládaný vynález poskytuje:
1. Pyrazolo[1.5~a]pyridinová sloučenina obecného vzorce E nebo její soli nebo její hydráty:
R6x
kde Rlx představuje methoxy, ethyl nebo methy Ith io;
každá skupina R5' a R6* nezávisle znamená •Xh'-X'\ kde X6x znamená 1,2—ethylen nebo methylen a X znamená vodík, Cj w alkyl, C?« cykloalkyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl,
-4CZ 301491 B6 tetrahydropyranyl, dioxolanyl, furyl, thienyl, oxazolyl, dioxanyl. pyridyl, piperidyl nebo thiazolyl; a
Ar* znamená Ch t4 aryl. heteroarylovou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z pyrrolylu, 5 pyridylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, triazolylu, tetrazolylu, pyrazolvlu. imidazolylu, indolylu, thienylu, benzothienylu, furylu, benzofuranylu, thiazolylu, isothiazolylu, oxazolylu, isoxazolylu a oxadiazolylu nebo benzenkondenzovanou kruhovou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z;
Η H
io s tím, že každá skupina Χ,'\ X ' a Ar' může nezávisle mít I až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A\ kde skupina A* sestává ze souboru, který tvoří methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a skupina vzorce -V1,V2,V2, kde V1 představuje jednoduchou vazbu, Ci 6 alkylen, C2 6 alkenylen, C2_6 alkynylen. kyslík, síru, i s karbonyl. -CO-O-, -O-CO- nebo -NRJb-;
V2 představuje jednoduchou vazbu nebo Ci_6 alkylen a každá skupina V’ a R,b nezávisle představuje C[ 6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2,, alkynyl, Cicykloalkyl, Cs« cykloalkenyl, Cf>_t4 aryl. heteroarylovou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z pyrrolylu, pyridylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, triazolylu, tetrazolylu, pyrazolylu, imidazolylu, indolylu, thienylu, benzothienylu, furylu, benzofurylu, thiazolylu, isothiazolylu. oxazolylu. isoxazolylu a oxadiazolylu, heterocyklickou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z tetrahydrofuryíu. tetrahydrothíenylu, tetrahydropyranylu, dioxoranylu, pyrrolidin -2 onylu. dihydrofuran-2-onylu a piperidinylu, vodík, halogen, hydroxyl, kyanoskupinu, C|_6 alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce N(Rk)Rld, kde každá skupina R,c a Rld nezávisle znamená vodík nebo Ci_A alkyl;
- 5 CZ 301491 B6
2) Pyrazolo[l,5-a]pyridinovou sloučeninu nebo její soli nebo její hydráty podle bodu 1). kde sloučenina je obecného vzorce Iy;
R6y
/ΙΛ v f kde Riy představuje ethyl;
každá skupina Ríy a Rí,y nezávisle znamená -X(,y-X7y, kde Xíiy znamená methylen a X7v znamená Ci x cykloalkyl nebo tetrahydroťuryl, a
AC znamená C6 μ aryl;
o s tím, že Arv může nezávisle mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny Ay, kde skupina Ay sestává ze souboru, který tvoří methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a skupina vzorce V1 -V2 V\ kde V1 představuje jednoduchou vazbu, Ci alkylen, C; 6 alkenylen, C· 6 alkynylen, kyslík, síru. karbonyl, -CO-Ό-, O CO- nebo -NR3b-; V2 představuje jednoduchou vazbu nebo
C, 5 alkylen a každá skupina V3 a R?b nezávisle představuje C|.& alkyl, C; .ύ alkenyl, CV^ alkyny l, Ci x cykloalkyl, C x cykloalkenyl, C6 u aryl, heteroarylovou skupinu, zvolenou ze skupiny sestávající z pyrrolylu, pyridylu, pyridazinylu pyrímidinylu, pyrazinylu, triazolylu, tetrazolylu, pyrazolylu, imidazolylu, indolylu, thienylu, benzothienylu, ťurylu, benzofurylu, thiazolylu, isothiazolylu, oxazolylu, isoxazolylu a oxadiazolylu, heterocyklickou skupinu zvolenou ze o skupiny sestávající z tetrahydrofurylu, tetrahydrothienylu, tetrahy dropy raný lu, dioxoranylu, pyrrolidin--2-onvlu. dihydrofuran--2- onvlu a píperidinylu;
vodík, halogen, hydroxyl, kyanoskupinu, C| 6 alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -N(R3c)R1(i, kde každá skupina R3c a R3d nezávisle znamená vodík nebo Cj alkyl;
3) Pyrazolo[ l ,5-ajpyridinovou sloučeninu nebo její soli nebo její hydráty podle bodu l), kde sloučenina je obecného vzorce Γ:
kde Rk představuje ethyl;
- 6 CZ 301491 B6 každá skupina R5z a R6z nezávisle znamená -X6/-X7z, kde X6z znamená methylen a X z znamená
Ci s cykloalkyl nebo tetrahydrofuryl, a
Arz znamená C6_i4 aryl;
s tím, že Arz nezávisle může mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny Az, kde skupina Az sestává ze souboru, který tvoří skupina vzorce -V“z-V',z, kde V2z představuje jednoduchou vazbu nebo Cj 6 alky len a skupina V3z představuje C].(í alkoxyskupinu;
ío 4) Pyrazolo[l,5-a]pyridinovou sloučeninu nebo její soli nebo její hydráty podle bodu 1), kde sloučenina je obecného vzorce Iq:
kde Rlq představuje ethyl;
is každá skupina Rq a RCq nezávisle znamená ~Xóq-X q, kde X(,q znamená methylen; a X q znamená Ci s cykloalkyl nebo tetrahydrofuryl; a Arq znamená fenyl;
s tím, že Arq nezávisle může mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A1', kde skupina Aq se skládá ze souboru, který tvoří skupina vzorce -V2q-V\ kde V2q představuje jednoduchou vazbu nebo C alky len a V3q představuje Ci .6 alkoxyskupinu.
5) Dalším předmětem je terapeutické nebo profylaktické činidlo pro nemoc spojenou s faktorem uvolňujícím kortikotropin (CRF), zahrnuje pyrazolo[l,5 ajpyridinovou sloučeninu obecného vzorce P nebo její soli nebo její hydráty podle bodu 1);
6) terapeutické nebo profylaktické činidlo pro depresi, depresivní syndrom, mánií, úzkost, generál izovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, fóbii, obsesivně kompulzivní poruchu, posttrau matic kou stresovou poruchu, Tourettův syndrom, autisrnus, afektivní poruchu, dystvmii, bipolámí poruchu, cyklotymní osobnost nebo schizofrenii, obsahující sloučeninu podle bodu 1);
7) terapeutické nebo profylaktické činidlo pro depresivní symptom, jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí nebo poporodní deprese, obsahující sloučeninu podle bodu 1);
8) terapeutické nebo profylaktické činidlo pro pcptický vřed, syndrom dráždivého tračníku (IBS syndrom), vředovou colitis, Crohnovu nemoc, díarrheu, konstipaci, pooperační ileus, se stresem spojené gastroíntestinální potíže, zvracení z nervozity, obsahující sloučeninu podle bodu 1);
-7CZ 301491 B6
9) terapeutické nebo profylaktické činidlo pro Alzheimerovu nemoc, senilní demenci Alzheimcrova typu, neurodegenerativní onemocnění, multiinfarktcvou demenci, senilní dcmenci, anorexia nervosa, zvýšenou chuť k jídlu, obesitu, diabetes, závislost na alkoholu, farmakofílii. symptomy při odvykání na léčiva, alkoholové abstinenční příznaky, poruchy spánku, insomnii, migrénu, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolanou bolest hlavy, ischemické neurální poškození, excitotoxické neurální poškození, mrtvici, progresivní supranukleámí obrnu, amyotrofickou laterální sklerózu, roztroušenou sklerózu, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální dwarfismus, epilepsii, úraz hlavy, úraz míchy, cheirospasmus, spasmický tortikolis, eervikobrachiální syndrom, primární glaukom, Menierův syndrom, autonomickou poruchu rovnováhy, alopccu, neurózu, hypertenzi* knruiovsskuÍurn! poruchy, městnavé srdeční selhání, hyperventi lační syndrom, astma bronchiale, apneusis. syndrom náhlé smrti novorozence, zánětlivou chorobu, bolest, alergii, impotenci, menopauzální potíže, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovinu, HIV infekci související s imunitní dysfunkcí, hemoragický stres, Cushingův syndrom, poruchu štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalii, inkontinenci nebo osteoporózu, obsahující sloučeninu podle bodu 1).
10) Dalším předmětem předloženého vynálezu je použití pyrazoloj ,5-a]pyridinové sloučeniny obecného vzorce f nebo její soli nebo jejího hydrátu podle bodu 1 pro výrobu terapeutického nebo profylaktického činidla pro depresi, depresivní syndrom, mánii, úzkost, generalizovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, fóbii, obsesivně kompulzivní poruchu, posttraumatickou stresovou poruchu, Tourettův syndrom, autismus, afektivní poruchu, dystymii, bipolární poruchu, cyklotymní osobnost, schizofrenii, peptický vřed, syndrom dráždi vého tračníku, vředovou colitis. Crohnovu nemoc, diareu, konstipaci, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže nebo zvracení z nervozity.
Nej lepší způsob provedení vynálezu
Předkládaný vynález bude nyní vysvětlen podrobněji.
Některé strukturní vzorce uvedené pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výhodně představovány specifickým izomerem, vynález však není omezen na takové specifické izomery a zahrnuje všechny izomery a izomemí směsi, včetně geometrických izomerů, optických izomerů odvozených od asymetrického atomu uhlíku, stereoizomery a tautomery, zahrnuté strukturami sloučenin, z nichž se může použít jakýkoliv izomer nebo jejich směs. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu tak mohou zahrnovat ty sloučeniny, které mají ve své molekule asymetrické atomy uhlíku a které existují jako opticky aktivní formy nebo racemické formy, a všechny takové sloučeniny jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu bez omezení. Rovněž neplatí žádné omezení pro jakýkoli krystalický polymorfismus sloučenin podle vynálezu a jakékoliv krystalu lické formy se mohou použít samotné nebo ve směsi, přičemž sloučeniny podle vynálezu také zahrnují anhydridy a hydráty. Do nároků předkládaného vynálezu jsou rovněž zahrnuty metabolíty sloučenin podle vynálezu, vznikající v těle.
Nyní budou podrobněji popsány symboly a výrazy použité v popise předkládaného vynálezu.
Výraz „antagonista receptorů CRF“, jak se používá v popise předkládaného vynálezu, se tyká substance, která je schopná inaktivovat receptory CRF. l akové substance také zahrnují ty, které jsou schopné zeslabit nebo inhibovat fyziologickou aktivitu CRF.
Pokud se týká nemocí zahrnutých mezi „nemoci spojené s ( Rl nebo „nemoci spojené s receptory CRF“ podle předkládaného vynálezu, mohou zde být uvedeny deprese a depresivní symptomy, jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí, poporodní deprese, mánie, anxieta, generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, fóbie, obsesivnč kompulzivní porucha, posttraumatícká stresová porucha, >5 Tourettův syndrom, autismus, afektivní porucha, dystymie, bipolární porucha, cyklotymní
-8CZ 301491 B6 osobnost, schizofrenie, vředová cotitis, Crohnova nemoc, diarrhea, konstipace, pooperační ileus.
se stresem spojené gastrointestinální potíže, zvracení z nervozity, Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, neurodegenerativní onemocnění, multiinfarktová demence, senilní demence, anorexia nervosa, zvýšená chuť k jídlu a jiné potíže související s příjmem potravy, obesita, diabetes, závislost na alkoholu, farmakofilie, abstinenční příznaky na drogy, alkoholové abstinenční příznaky, poruchy spánku, insomnie, migréna, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolaná bolest hlavy, ischemické neurální poškození, excitotoxické neurální poškození, mrtvice, progresivní supranukleámí obrna, amyotrofieká laterální skleróza, roztroušená skleróza, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální dwarfismus. epilepsie, io úrazy hlavy, úrazy míchy, cheirospasmy, spasmická tortikolis, cervikobrachiální syndrom, primární glaukom, Menierův syndrom, autonomická porucha rovnováhy, alopecie, neurózy, hypertenze, kardiovaskulární poruchy, tachykardie, městnavé srdeční selhání, hyperventilační syndrom, astma bronchiale, apneusis, syndrom náhlé smrti novorozence, bolest, alergie, impotence, menopauzálnt potíže, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovina, s HIV infekcí související s imunitní dysfunkce, imunitní dysfunkce související se stresem, hemoragický stres, Cushingův syndrom, poruchy štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalie, inkontinence, osteoporóza, a podobné. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné pro léčbu nebo prevenci shora uvedených nemocí.
Výraz „neurodegenerativní nemoc“, jak se používá v předkládaném popisu se týká buď akutní degencrativní nemoci, nebo chronické degeneratívní nemoci a specificky zahrnuje například neuropatii, jako je subarachnoidní hemoragie, akutní stav cerebrovaskulámí choroby, atd., Alzheimerovu nemoc, Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu choreu, amyotrofní laterální sklerózu, spinocerebellární degeneraci, atd. Výraz „stravovací choroba“ jak se používá v předkládaném vynálezu, se týká zvýšené chuti, cibofobie a podobně. Výraz „kardiovaskulární choroba, jak se používá v předkládaném vynálezu, se týká angína pectoris nervosa a podobně. Výraz „zánětlivá choroba“ jak se používá v předkládaném dokumentu se týká například revmatické artritidy, osteoartritidy, lumbaga a podobně a výraz „alergóza“ se týká například dermatitidy, ekzému, kopřivky, psoriázy a podobně.
V předkládaném popise ,.n „ znamená „normální“, „sek-„ znamená „sekundární“ a „terč-,, znamená terciární.
Halogen, jak se používá v předkládaném popisu, znamená fluor, chlor, brom, jod a podobně, přičemž fluor, chlor a brom jsou výhodné.
Výraz „Cm, alkyl“ a „Cmo alkyl jak se používá v předkládaném popise, znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku. Výhodně se uvádí methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, se£-butyl, terč-butyl, n-pentyl, 1,1 dimethy 1—propyl, 1,2-dimethylpropyl, 2.2-dimethy 1 propy 1. 1 ethylpropyl, 2-ethylpropyl, «-hexyl, 1-methyl-2-ethylpropyl.
1- ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropvl, l-propylpropyl, 1-methy Ibutyl, 2-methylbutyi, 1,1 -dimethy Ibutyl, 1,2-dimethy lbutvl, 2,2-dimethy Ibutyl, 1,3-dimethy Ibutyl, 2,3-dimethy Ibutyl,
2- ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl nebo podobně, výhodněji methyl, ethyl, «-propyl, izopropyl nebo zerc-butyl, ještě výhodněji methyl, ethyl nebo izopropyl.
Výraz „C;^ alkenyl a „Cmo alkenyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená lineární nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku. Výhodně se uvádí vinyl, allyl, 1-propenyI, 2 propeny 1, izopropenyl, 2-methyI-l propenyl, 3-methy 1-1 -propeny 1, 2-methy l-2-propenyl, 3-methy 1-2-propenyl, 1-buteny!, 2-butenyl, 3-butenyl, l-pentenyl, 1- hexcnyí, 1,3-hcxadienyl a 1,6-hexadienyl.
Výraz „C2 6 alkynyl“ a „C2-io alkynyl“, jak se používá v předkládaném popise znamená lineární nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo lineární nebo
-9C.7. 301491 B6 rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku. Výhodně sc uvádí ethynyl.
1-propynyl, 2 propynyl, 1 buty ny 1, 2-butynyl, 3--methy 1-lpropviiyl. 1 -ethy 1-2-propynyl, methyl-3-propynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl, 1,3-hexadiynyl a 1,6-hexadiynyl.
Výraz ,,C| & alkylen“ jak se používá v předkládaném popise znamená dvojmocnou skupinu získanou odstraněním dalšího atomu vodilo z kterékoliv polohy shora uvedeného „Ci 6 alkylu“ Jako specifické příklady se uvádějí methylen, ethylen, methy lethy len, propy len, ethy lethy len, 1.1-dimethy lethylen, 1,2-dimethv lethy len. trimethylen, 1 -methy Itrirnethy len, 1-ethyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 1,1 -d imethy Itrirnethy len, tetramethylen, pentamethylen a hexa_______*L.,I____1 O L__ litinyicn, vjnuunc mtuiyícn α 1vuivivn, v^nuunvji iinuijr tun.
Výraz „C2alkeny len“, jak se používá v předkládaném popise, znamená dvojmocnou skupinu získanou odstraněním dalšího atomu vodíku /. kterékoliv polohy shora uvedeného „C2 (, alkenylu“. Jako specifické příklady se uvádějí vinylen. propenylen, butenylen, pentenylen a hexenylen, výhodně vinylen, propenylen, butenylen, pentenylen, výhodněji vinylen, propenylen a butenylen, ještě výhodněji 1.2-vinylen a 1,3-propenylen.
Výraz „C2 6 alkynylen“, jak se používá v předkládaném popise, znamená dvojvaznou skupinu získanou odstraněním dalšího atomu vodíku z kterékoliv polohy shora uvedeného „C2 b alkynylu“. Jako specifické příklady se uvádějí ethynylen, propynylen, butynylen, pentynvlen a hexynylen, výhodně ethynylen, propynylen, butynylen a pentynylen, výhodněji ethynylen, propynylen a butynylen, ještě výhodněji ethynylen a propynylen a nejvýhodněji ethynylen.
Výraz „Ct k cykloalkyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená cyklickou alifatickou
2? skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. Jako příklady se uvádějí cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl, výhodně cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl, výhodněji cyklopropyl.
Výraz „C5.% cykloalkenyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 8 atomů uhlíku. Jako příklady se uvádějí cyklopenten-3-yl, cyklohexen1-yl a cykíohexen-3-yf
Výraz „C| H alkoxyskupina“ a „C; ,0 alkoxyskupina“, jak se používá v předkládaném popise, znamená oxyskupinu vázanou ke shora uvedenému „Ci λ alkylu“ a oxyskupinu vázanou ke shora uvedenému „Ci..to alkylu“. Jako příklady se uvádějí methoxyskupina, ethoxy-skupina, /7-propoxyskupina, izopropoxyskupina, .stTr-propoxyskupina, «-butoxyskupina, izobutoxyskupina, xí/A-butoxyskupina, /crc-butoxyskupina, zz-pentyloxyskupina, izopentyloxyskupina, xcA-penty loxyskupina, «-hexoxyskupina, izohexoxy skupina, 1,1-dimethy lpropy loxyskupina, 1,2-dimethy lpropoxyskupina. 2,2-dimethy tpropoxy skupina, 2-ethylpropoxyskupina,
1 methyl 2 ethy lpropoxyskupina. 1 -ethy l-2-methy lpropoxyskupina, 1.1,2 trimethy lpropoxyskupina, 1,1,2-trimethy lpropoxyskupina, 1,1-dimethy lbutoxy skupina, 1,2-dimethylbutoxyskupina, 2,2 dimethy Ibutoxyskupina, 2,3-dimethylbuty loxy skupina, 1,3-dimethvlbuty loxyskupina, 2 -ethy Ibutoxyskupina, 1,3 dimethy Ibutoxyskupina, 2-methy Ipentoxyskupina,
3-methy Ipentoxyskupina a hexy loxy skupina, v\ hodně methoxyskupina, ethoxyskupina, /7-propoxyskupina, izopropoxyskupina, .vc^-propoxy skupina, «-butoxyskupina, izobutoxyskupina, .veA-butoxyskupina a /erc-butoxyskupina a ještě výhodněji methoxyskupina.
Výraz ,.C, 6 alkylthioskupina“ a „C| m alkylthioskupina“, jak se používá v předkládaném popise, znamená thioskupinu vázanou ke shora uvedenému „Cu, alkylu“ a thioskupinu vázanou ke shora
5o uvedenému „Cj w alkylu“. Jako příklady se uvádějí methyIthioskupina, ethylthioskupina, N-propylthioskupina, izopropylthioskupina, «-butylthioskupina, izobutylthioskupina, sek-buty Ithioskupina, /ere-buty Ithioskupina, n-pentylthíoskupina, 1,1-dimethylpropyIthioskupina, 1.2-dimethy lpropy Ithioskupina, 2.2-dimethy lpropy Ithioskupina, 1-ethy lpropy Ithioskupina. 2-ethy Ipropylthioskupina, ?j-hexylová skupina, 1 -methyl 2-ethyípropylthioskupina, 1—ethyl—2—methyl55 propylthioskupina, 1,1,2-trimethy lpropy Ithioskupina, 1 propy Ithioskupina, 1 methy Ibutylthio- 10 CZ 301491 B6 skupina, 2-methylbutylthioskupina, I J-dimethylbutylthioskupina, 1.2diincthy lbutylthioskupina, 2,2-dimethylbutylthioskupina, 1,3--dimethylbutylthioskupina, 2,3-di- methylbutylthioskupina. 2-ethyIbutyIthioskupina, 2-methylpentylthioskupina a 3- methylpentyl- thioskupina.
Výraz „C, 6 alky Isulfinyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená sulfinylovou skupinu vázanou se shora uvedeným „Ci 6 alkylem. Jako příklady se uvádějí methyl sulfinyl, ethy lsulfmyl, n-propylsuIfinyl a izopropylsulfinyl.
Výraz C, <. alkvlsiilfnnvl“ iak se noužívá v předkládaném nonise. znamená sulfbnvlovou
----- 7? - Γ J | 1 | 1 - io skupinu vázanou se shora uvedeným „C]_5 alkylem”. Jako příklady se uvádějí mcthylsulfonyl, cthylsulfonyl, n-propylsulfonyl a izopropylsulfonyl.
Výraz „Cň_i4 aryl, jak se používá v předkládaném popise, znamená aromatickou uhlovodíkovou kruhovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být monocyklický, bicyklický i? nebo tricyklický kondenzovaný kruh. Jako výhodné příklady takových skupin se uvádějí fenyl, indenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, azulenyl, heptalenyl, bifenyl, indaeenyl, acenaftyl, fluorenyl, fenalenyl, fenantrenyl, antracenyl, cyklopentacyklooktenyl a benzocyklooktenyl, výhodně fenyl, l —naftyl nebo 2-naftyl a výhodněji fenyl.
Výraz „5- až 14-členná heteroarylová skupina, jak se používá v předkládaném popise, znamená 5- až 14-ělennou aromatickou heterocyklickou skupinu, kteráje monocyklická, bieyklická nebo tricyklická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z N, O a S. Jako specifické příklady takových skupin se uvádějí heteroarylové skupiny, obsahující dusík, jako jsou pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl. triazolyl, tetrazolyl. benzotriazolyl, pyrazolyl. imidazolyl, benzimidazolyl, indolyl, izoindolyl, indolidinyl, purinyl. indazolyl. chinoíyl. izochinolyl. chinolidyl, ftalazyl, nafty lidiny l, ehinoxalyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, imidazotriazinyl, pyrazinopyridazinvl, akridinyl, fenantridinyl, karbazolyl, karbazolinyl, pyrimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, tmidazopyridyl, ímidazopyrimidinyl a pyrazolopyridyl; heterocyklické skupiny obsahující síru, jako jsou thienyl a benzothienyl; heteroarylové skupiny obsahující kyslík, jako jsou furyl, pyranyl, cyklopentapyranyl, benzofuryl a izobenzofuryl; a heteroarylové skupiny obsahující dva nebo více různých heteroatomů, jako jsou thiazolyl, izothiazolyI, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, fenothiazinyl, izoxazolyl, furazanyl, fenoxazinyl, oxazolyl, izoxazolyl, benzoxazolyl, oxadiazolvl, pyrazol oxazolyl, imidazothiazolyl, thienofuryl, furopyrrolyl, pyridoxazinyl a benzo[I,2,5Jthiadiazolyl.
Výraz „5- až 14-členná heteroarylová skupina je výhodně pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl. pyrimidinyl. pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl. imidazolyl. indolyl, thienyl. benzothienyl, furyl, benzofuryl, thiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl nebo oxadiazolyl a výhodněji pyridyl. thienyl. furyl. thiazolyl nebo oxazolyl,
Výraz „5- až 6-členná heteroarylová skupina“, jak se používá v předkládaném popise, se týká 5- až 6—členné heteroary lové skupiny ze shora uvedené 5- až 14-členné heteroarylove skupiny. Jako specifické příklady se uvádějí pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl a oxadiazolyl, výhodněji pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl a oxazolyl.
Výraz „9 až ! I-členná benzenkondenzovaná skupina“, jak se používá v předkládaném popise, znamená bicyklickou skupinu zahrnující nearomatieký kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem a obsahující 9 až 11 atomů v kruhu kruhové skupiny. „9-až 11 -členný benzenkondenzo50 vany kruh“ „9- až 1 í-členné benzenkondenzované kruhové skupiny“ je kruh představovaný následujícími vzorci
(kde Y1, Y2. Y\ Y4 a Y5 znamená karbonylovou skupinu, kyslík, síru. methylen nebo skupinu -NR'1 (kde R’1 představuje vodík nebo C|alkyl) a výhodně „9- až 11 členný benzenkondenzovany kruh je kruh představ ovány vzorci:
a ještě výhodněji kruh představovaný vzorcem:
o Výraz „9- až I I-členná benzenkondenzovaná kruhová skupina“ se týká jednomocné skupiny odvozené odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy „9- až 11-členného benzenkondenzovaného kruhu'4.
Výraz „8- až 11-členná heteroary lová kondenzovaná kruhová skupina, jak se používá v před5 kládaném popise, znamená bicyklickou skupinu obsahující nearomatický kruh kondenzovaný s 5 až 6-členným aromatickým heterocyklem, jako je pyridin, thíofen nebo furan a obsahující 8 až 11 atomů v kruhu kruhové skupiny.
i
Výraz „monocyklická 4- až 8--členná nearomatická heterocyklická skupina“, jak se používá v tomto popise, znamená:
1) monocykličkou nearomatickou cyklickou skupinu,
2) obsahující 4 až 8 atomů v kruhu cyklické skupiny,
3) obsahující 1 nebo 2 heteroatomy mezi atomy kruhu cyklické skupiny, io 4) případně obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby v kruhu, a
5) případně obsahující 1 až 3 karbony lové skupiny v kruhu.
Jako specifické příklady „monocyklického 4- až 8 -členného nearomatického heterocyklů“ 15 „monocykltcké 4- až 8-ělennc nearomatické heterocyklické skupiny“ se mohou uvést pyrrolidin, piperidin, azepan, pyridon, pyrazinon, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, tetrahydropvran, morfolin, thiomorfolin, piperazin, thiazolidin, dioxan, imidazolin, thiazol in, azetidin, oxetan, thietan. dioxolan, piperidin—t-on. piperidin-3 on, piperidin-2-on, tetrahydrofuran-2 -on a 3,4-dihydro-2//--pyran.
„Monocyklická 4- až 8-členná nearomatická heterocyklická skupina“ je jednomocná skupina odvozená odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy „4- až 8-členného nearomatického heterocyklů“.
Výraz „bicyklický Ί- až 12-éíenný uhlovodíkový kruh“ jak se používá v předkládaném popise, znamená bicyklický uhlovodíkový kruh obsahující 7 až 12 atomů uhlíku v kruhu.
Specificky se týká
1) uhlovodíkového kruhu představovaného obecným vzorcem;
(kde každá skupina Mla, M2a a M3a nezávisle znamená vzorec -(CH?),,,!— (kde ml je celé číslo 0 2) s podmínkou, že všechny skupiny Mla, M'a a M d nejsou 4CH-)(,-),
2) uhlovodíkového kruhu představovaného obecným vzorcem:
Mto kde Móa znamená vzorec -(CH?)ffl3- (kde m3 je celé číslo 0-3)), nebo
3) uhlovodíkového kruhu představovaného obecným vzorcem:
kde každá skupina M‘la a M'a nezávisle znamená vzorec -4CH?)m?~ (kde m2 je celé číslo 0-3). Jako specifické příklady „acyklického 7- až 12- členného uhlovodíkového kruhu se mohou uvést bicyklo[3.1 .Ojhexan, bicyklo[4.1 .OJheptan, spiro[2.4]heptan, spiro[2.5Joktan, bicyklo[4.4.0]dekan (dekahydronaftalen), oktahydroinden (bieyklo[4.3,0jnonan), bicyklo[3.3.1 ]nonan, bicyklo[3.2.1 Joktan, spiro[4.5]dekan, spiro[3.5Jnonan, norboman, adamantan, bicyklo[ 1.1.0Jbutan, spiro|2.2]pentan, bicyklo[2.1 .Ojpentan, bicyklo[3.1.Ojhexan, bicyklo[4.1 .OJheptan, nortricyklan, kvadricyklan, bicyklo[3.3.0Joktan, bicyklo[2.2.2]oktan, perhydrochinacen, bieyklou) [3.3.3]undekan a perhydroantracen.
„Bicyklický 7- až 12-členný uhlovodíkový cyklus je výhodně bicyk1o|4.4.0Jdekan (dekahydronaftalen), oktahydroinden (bieyklo[4.3.0]nonan), bieyklo[3.3.1Jnonan, bicyklo[3.2.1 joktan, spiro[4.5Jdekan nebo spiro[3.5Jnonan a výhodněji bicyklo[4.4.0Jdekan (dekahydronaftalen) nebo is oktahydroinden (bicyklo[4.3.0]nonan).
Výraz „bicyklicka 7- až 12-členná uhlovodíková kruhová skupina, jak se používá v předkládaném popise, se týká jednomocné skupiny odvozené odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy shora uvedeného „acyklického 7- až 12-ělenného uhlovodíkového cyklu“.
?n
Výraz „bicyklíeká 7 až 12 členná nearo mat icka heteroeyklieká skupina, jak se používá v předkládaném popise, se týká
1) bicyklické nearomatické cyklické skupiny,
2) obsahující 7 až 12 atomů v kruhu cyklické skupiny,
3) obsahující í až 3 heteroatomy mezi atomy kruhu cyklické skupiny,
4) případně obsahující 1 až 3 dvojné vazby v kruhu, a
5) případně obsahující 1 až 3 karbony lové skupiny v kruhu.
Tak „bicyklická nearomatická heteroeyklieká skupina je jednomocná skupina odvozená od shora uvedeného „acyklického 7- až 12 členného uhlovodíkového cyklu 1) nahrazením kterékoliv z 1 až 3 methynových nebo methylenových skupin kyslíkem, sírou, dusíkem nebo NH , a poté 2) odstraněním atomu vodíku v kterékoliv požadované poloze kruhu.
Výraz „4- až 14-členná heteroeyklieká skupina, jak se používá v předkládaném popise má to 4 až 14 členu a týká se:
1) monocyklické, bicyklické nebo tricyklické heterocyklické skupiny,
2) obsahující 4 až 14 atomů v kruhu cyklické skupiny,
3) obsahující 1 až 3 heteroatomy mezi atomy kruhu cyklické skupiny.
4) případně obsahující 1 až 3 dvojné vazby v kruhu, a
- 14CZ 301491 B6
5) případně obsahující 1 až 3 karbony lově skupiny v kruhu.
Konkrétně se například týká shora uvedené „monocyklické 4- až 8-élenné nearomatické hctero5 cyklické skupiny“ nebo „bicyklieké 7- až 12--členné nearomatické heterocyklické skupiny“.
„4- až 14 členná heterocyklická skupina’1 je výhodně „4- až 7-členná heterocyklická skupina“, jak je definována dále. a výhodně se může uvést tetrahydroťuryl, tetrahydrothifenyl, tetrahydropyranyl. dioxoranyl. pyrrolidin 2- onyl. dihydro furan-2-onyl a piperidinyl.
io
Výraz „4- až 7-členná heterocyklická skupina“, jak se používá v předkládaném popise, znamená 4 až 7-členné heterocyklické skupiny ze skupin uváděných jako „4- až 14—členná heterocyklická skupina“, jak je definováno shora. Konkrétně se týká jednomocné skupiny odvozené odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy kruhu, představovaném například vzorcem:
(kde X10 znamená síru, kyslík nebo -NX12 (kde X12 znamená vodík nebo C[_6 alkyl), X znamená methylen, síru, kyslík nebo -NX13 (kde X13 znamená vodík nebo Ci_6 alkyl) a s znamená celé číslo 1-3). Výhodně se mohou uvést tetrahydro furyl, tetrahydrothinyl, tetrahydropyranyl. dioxoranyl, pyrrolidin ? onyl. dihydrofuran-2-onyl a piperidinyl. Výraz „tetrahydrofuryl, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy tetrahydrofuranového kruhu, a konkrétně se může uvést tetrahydrofuran-2-yl a tetrahydrofuran-3-yl.
Výraz „tetrahydrothifenyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy tetrahydrothiofenového kruhu a konkrétně se může uvést tetrahydrothiofen-2-yl a tetrahydrothiofen-3-yl.
Výraz „tetrahydropyranyl'1, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy tetrahydro30 pyranového kruhu a konkrétně se může uvést tetrahydropy ran-2-yl, tetrahydropy ran-3-yl a tetrahydropy ran—4-yl.
Výraz „dioxolanyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy dioxoianového kruhu a konkrétně se může uvést dioxolan-2-yl a dio\olan 4 yl.
Výraz „pyrrolidin-2-onyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyrrolidin—2— onového kruhu a konkrétně se může uvést pyrrolidin-2-on-1 -yl, pyrrolidin—2—on—3—yl, pyrrol idin—2--on--4-yl a pyrrolidin-2-on-5-yl.
Výraz „furyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy ťu ráno vého kruhu a konkrétně sc může uvést 2—fůryI a 3—fůryL
Výraz „thienyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomocnou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy thiofenového kruhu a konkrétně se může uvést 2—thienyl a 3—thienyl.
- 15 CZ 301491 B6
Výraz „pyrrolidinyl, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyrrolidinového kruhu a konkrétné se může uvést 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl a 3—pyrrolidinyl.
? Výraz „piperidyl, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy piperidinového kruhu a konkrétně se může uvést 1 —piperidinyl, 2-pyperidinv 1 a 3 -pyperidinyl.
Výraz „oxazolyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvoio zenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy oxazulového kiuhu a konkrétně se může uvést 2-oxazolyl, 4--oxazolyl a 5-roxazolyI.
Výraz „izoxazolyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy i soxazo lového kruhu i? a konkrétně se může uvést 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl a 5-izoxazolyl.
Výraz „thiazoly“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy thiazolového kruhu a konkrétné se může uvést 2—thiazolyl, 4—thiazoly 1 a 5—thiazolyl.
Výraz „pyrrolyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyrrolového kruhu a konkrétně se může uvést 1-pyrrolyl, 2—pyrrolyl a 3—pyrrolyl·
Výraz „pyrazolyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyrazol o vého kruhu a konkrétně se může uvést I-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl a 5 -pyrazolyl.
Výraz „morfolinyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy morfolinového kruhu a konkrétně se může uvést 4-morťolinyl, 2-morfolinyl a 3-morfolinyl.
Výraz „pyridyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy pyridinového kruhu a konkrétně ts se může uvést 2—pyridyl, 3—pyridyl a 4—pyridyl.
Výraz „dioxanyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy 1.3-dioxanového kruhu nebo 1,4-dioxanového kruhu a konkrétně se může uvést 1,3-dioxan-2-yl, 1,3-dioxan 4 yl a 1,4— to dioxan-2-yl.
Výraz „dihydropyranyl“, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy 3,4-d i hydro -2H- pyranového kruhu nebo 3,6-dihydro-2//-py ranového kruhu a konkrétně se může uvést 3.4-· dihydrots 2//-pvran-2-yl, 3,4-dihydro-2//-pyran-3-yl, 3.4 dihydro -2// pvran 4 yl, 3.4-dihydro-2//pyran 5 yl. 3,4 dihydro-2//-pyran-6-yl, 3,6-dihydro-2//-pyran-2-yl, 3,6- dihydro-2//pyran-3-yl, 3,6-dihydro-2/7-pyran-4-yl, 3,6-<1 i hydro- 2/Z- pyran- 5-yl a 3,6-d i hydro--2Hpyran-6-vl.
.so Výraz „di hydro furan-2-onyl, jak se používá v předkládaném popise, znamená jednomoenou skupinu odvozenou odstraněním atomu vodíku z kterékoliv požadované polohy dihydrofuran-2onového kruhu a konkrétně se může uvést dihydrofuran-2 Όη-3-yl, dihydrofuran-2-on-4-yl a dihydrofuran-2-on-5-yl.
- 16CZ 301491 B6
Sloučenina obecného vzorce I shora, kde „R2 a R1 nebo R3 a R4 mohou být spolu vázány za vzniku 5- až 7č!enneho kruhu, případně obsahujícího f až 4 heteroatomy v kruhu a případně obsahujícího karbonylovou skupinu v kruhu je sloučenina, ve které pyrazolof 1,5-ajpvridin v obecném vzorci I je kondenzován s M1 ve vazebných polohách R2 a R3, jak je reprezentováno obecným vzorcem:
(kde R1, R4, R5, R6 a Ar mají stejné významy jak je uvedeno shora, kruh M1 je 5- až 7 členný kruh případně obsahující 1 až 4 heteroatomy a případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu a kruh M1 má také případně substituent vybraný ze skupiny substituentů A shora), nebo o sloučenina, ve které je pyrazolof 1,5-ajpyridin obecného vzorce I kondenzován sM1 ve vazebných polohách R4 a R’, jakje reprezentováno obecným vzorcem:
(kde R1, R2, R5, Rň a Ar mají stejné významy jak je uvedeno shora, kruh M1 je 5 až 7-členný kruh případně obsahující 1 až 4 heteroatomy a případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu a kruh M1 má také případně substituent vybraný ze skupiny substituentů A shora).
Jako kruhy pro „kruh M1“ se mohou zde uvést výhodně benzen případně obsahující substituční vybraný ze skupiny substituentů A, thiofen případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A, cyklohexan případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A. o pyridin případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A a piperidin-2-on případně obsahující substituční vybraný ze substituentů skupiny A.
Sloučenina obecného vzorce I shora kde „R5 a R6 mohou být spolu vázány za vzniku 5- až
10-Členného kruhu případně obsahujícího 1 až4 heteroatomy v kruhu a případně obsahující 5 karbonylovou skupinu v kruhu“ je sloučenina, kde Rs a R6 v obecném vzorci I jsou spolu vázány a tvoří kruh M2, jak je reprezentováno obecným vzorcem:
- 17CZ 301491 B6
(kde R1, R2, R1, R4 a Ar mají stejné významy, jak je uvedeno shora, kruh M2 je 5- až 10-členný kruh případně obsahující 1 až4 heteroatomy a případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu a kruh \T má také případně substituent vybraný ze substituentů skupiny A shora).
Jako kruhy pro „kruh M2‘k se mohou zde uvést výhodně „5- až 14-členná heteroarylová skupina“ případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A, „4- až 14-členná heterocykl ická skupina“ případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A, „9- až 11-členná benzenkondenzovaná kruhová skupina“ případně obsahující substituent vybraný ze io substituentů skupiny A, „8- až 11-členná heteroarylová kondenzovaná kruhová skupina“ případně obsahující substituent vybraný ze substituentů skupiny A,
Sloučenina obecného vzorce I shora, kde ,,R6 a R2 mohou spolu tvořit 6- až 7-Členný kruh, případně obsahující 1 nebo? heteroatomy v kruhu a případně obsahující karbonylovou skupinu v kruhu“ je sloučenina, kde R6 a R se spolu váží jako M' za vzniku kruhu, jak je představováno obecným vzorcem;
(kde Rl, R1, R4, R^ a Ar mají stejné definice jako shora a M' představuje případně substituovaný 1,3-propylen, případně substituovaný 1,2-vinylen nebo případně substituovaný amid).
Výraz „sůl, jak se používá v předkládaném popise, není nijak zvláštně omezen, pokud se jedná o sůl vzniklou se sloučeninou podle vynálezu a tato sůl je farmaceuticky přijatelná. Jako výhodné soli se uvádějí sůl s halogenvodíkovou kyselinou (například hydro fluorid, hydrochlorid, hydrobromid a hydrojodid), sůl anorganické kyseliny (například síran, dusičnan, chloristan, fosforeč25 nan, uhličitan a hydrogenuhličitan), organický karboxy lát (například acetát, trifluoracetát, oxalát, maleát, vinan, fumarát a citrát), organický sulťonát (například methansulfonát, trifluormethansulfonát, ethansulfonát, benzen sulťonát, toluensulfonát a kafrsulfonát), sůl aminokyseliny (například aspartát a glutamát), kvartémí amoniová sul, sůl alkalického kovu (například sodná sůl a
- 18 CZ 301491 B6 draselná sůl) nebo sůl kovu alkalické zeminy (například horečnatá sůl a vápenatá sůl) a výhodněji, „farmaceuticky přijatelná sůl“ jsou hydrochiorid, oxalát, trifluoracetát a podobně.
Dále budou uvedena reprezentativní schéma přípravy pro sloučeniny představované obecným vzorcem f shora podle vynálezu. V následujících schématech přípravy mají R1, R2, R\ R4, R5, R6, Rs\ RKb, R\ R8d, a Ar stejné definice jak je uvedeno shora, X znamená atom halogenu (například
8a ,8b fluoru, chloru, bromu nebo jodu) a XBS představuje bor substituovaný s OR8a a OReD nebo cín substituovaný s RSc, R8d a R5e. Y znamená NRy O, S(O)n a A znamená NO nebo NO2. Skupina představovaná ProtN ie skupina chránící aminovou skupinu a skupina představovaná Proč je skulo pina chránící hydroxylovou skupinu. Αχ znamená Ar nebo X [kde Ar a X mají stejné příslušné definice, jak je uvedeno shora], kruh Ar má stejnou definici jako pro Ar shora a kruh Het představuje případně substituovaný 5- až 14 členny heteroaryl nebo 9- až 11-člennou benzenovou kondenzovanou skupinu a každá skupina Rlc a Rld představuje případně substituovaný Ct 6 alkyl, C7_ň alkenyl, C2 6 alkynyl, C? g cykloalkyl nebo podobně. Rca představuje případně i? substituovaný C|_6 alkyl nebo podobně a lev představuje odštěpující skupinu, jako je atom halogenu nebo triíluormethansulfonyl. Každá skupina Rai a RlieI představuje kyanoskupinu, Ct ,, alkyl, C2_6 alkenyl, C2_<, alkynyl, halogenovaný C,_6 alkyl, C[_6 alkoxyskupinu, halogenovanou C]_6 alkoxyskupinu, C2.^ alkenyloxyskupinu, C2^ alkynyloxyskupinu nebo podobně. R1“ představuje kyanoskupinu, Ci 6 alkoxyskupinu. případně substituovaný aryl nebo případně 20 substituovaný 5- až 14-členný heteroaryl a RXI představuje C[ ó alkyl, C2 ύ alkenyl, C2 <, alkynyl, halogenovaný Ci_b alkyl, benzyl, substituční sloužící jako chránící skupina pro Y, jako je Boc nebo podobně. Každá skupina Ry a R'' představuje substituční vybraný ze skupiny A, n představuje celé číslo 0 až 2 a m představuje celé číslo 0 až 6. Výraz „teplota místnosti“, jak se zde používá, dále znamená teplotu v rozsahu 0 až 40 °C.
Schéma 1 postupu přípravy
Stupen A: Halogenovaná sloučenina 1 může reagovat v přítomnosti katalyzátoru, jako je palla30 diový katalyzátor nebo jodid měďný, v přítomnosti acety lenové ho derivátu a báze v inertním rozpouštědle při teplotě 0 až 250 °C za získání acety lenového derivátu 2. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, reakčním činidle atd. a není nijak omezeno, pokud ne inhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry; Výhodně se uvádí benzen, toluen, xylen, anisol, Ν,Ν-dimethylformarnid, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dioxan, «-butanol, ethanol. methanol. 1 methyl-2- pyrrolidinon. voda nebo jejich směsi. Použitá báze se bude lišit v závislostí na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí uhličitan draselný, uhličitan sodný, fluorid česný, fluorid draselný, hydrogenuhličitan sodný, triethylamin a diethylamin. Tyto báze se mohou použít také jako rozpouštědla. Jestliže se použije komplex palladia nebo niklu, jeho použití se bude také lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodné se používají Ρα(ΡΡίνι)4, Pd(OAc)2/PPh7. PdCl2, PdCl?(dppf), Ni(dpp)2Cl2 a podobně, kde Ph znamená fenyl, Ac acetyl, dppf feno-1,1'-bis (difenylfosfin) a dpp l,3-bis(bifenyl)propan.
Stupeň B: Na acetylenovou sloučeninu 2 se může působit N-aminačním činidlem (například hydroxylamin-O-sulfonovou kyselinou nebo O-mesitylensulfonylhydroxylaminem) v rozpouštědle (například ethylacetátu, tetrahydrofuranu, diethyletheru, dichlormethanu, 1,2-dimethoxyethanu, vodě nebo podobně) při teplotě mezi -50 °C a teplotou místnosti za získání
- 19CZ 301491 B6
N-aminopyridiniové soli. Tato sůl může reagovat v přítomnosti báze pří teplotě mezi 0 a 250 °C za získání kruhové sloučeniny 3. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, reakčním činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí benzen, toluen, xylen, anisol, N,N di5 methylformamid, 1,2-dimeihoxyetlian, tetrahydrofuran, dioxan, //-butanol, ethanol, methanol a 1-methy l-2-pyrrolidinon. Použitá báze se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštčdle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí uhličitan draselný, uhličitan sodný, fluorid česný, fluorid draselný, hydrogenuhličitan sodný, triethylamin, methoxid sodný, ethoxid sodný, Zerc-butoxid sodný a/ezc-butoxid draselný.
) íř
Schéma 2 postupu přípravy
Stupeň A: Na pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 3 získaný ve stupni 1 postupu přípravy se může působit alkyllithným činidlem (například n -butyílithiem, xtá-butyl lithiem nebo larc--butyllithiem) v inertním rozpouštědle při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti a poté s halogenačním činidlem za získání 7-halogenované sloučeniny 4. Halogenační činidlo se bude lišit v závislostí na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se zde uvádí brom, jod, N-ehlorsukeinimid, N-bromsukcinimid, N-jodsukcinimid, hexachlorethan, 1.2 dibromethan, l.2-dibrom-l,1.2,2-tetrachlorethan a 1,2-díjodethan. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidlech atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí hexan, pentan, tetrahydrofuran a diethylether.
Stupeň B: Halogenovaná sloučenina 4 muže reagovat se sloučeninou heteroarylboronové kyseliny nebo arylboronové kyseliny nebo arylkovovou sloučeninou (například heteroarylovou sloučeninou cínu nebo arylovou sloučeninou cínu) a palladiovým nebo niklovým komplexem pri teplotě mezí 0 a 250 °C, za získání ary l- nebo heteroary l-substiluovaného derivátu 5.
Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidlech atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí benzen, toluen, xylen, anisol, Ν,Ν-dimethyl formamid, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydro- 20CZ 301491 B6 furan, 1,4-dioxan, n-butanol, ethanol, methanol. 1 - methyl-2 pyrrolidinon, voda nebo jejich směsi. Použitá báze se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid bamatý, fluorid česný, fluorid draselný, hydrogenuhlíčitan sodný, a tri5 ethylamin. Jestliže se použije komplex palladia nebo niklu, jeho použití se bude také lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se používají Pd(PPhí)4, IMiOAcb.PPh-., PdCl2, PdCh(dppf), Ni(dpp)2Cl2 a podobně.
io Stupeň C: Pyrazolo[1.5-a]pyridinový derivát 5 může reagovat s nitračním činidlem buď v rozpouštědle, nebo bez rozpouštědla za získání l-nitropyrazolopj-ajpyridinového derivátu 6. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určitě míry. Výhodně se uvádí anhydrid kyseliny octové, kyselina octová, kyselina sírová, anhydrid kyseliny trifluoroctové, kyselina trifluoroctová, acetonitril, 1,2-dimethoxvethan a tetrahydrofuran. Použité nitrační činidlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, rozpouštědle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí trihydrát dusičnanu měďnatého, kyselina dusičná, dýmavá kyselina dusičná, dusičnan sodný, BF4NO2, NH/NO3 , a podobně. Reakční teplota bude obvykle od -50 do 200 °C.
Alternativně může reagovat pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 5 s nitrosaěním činidlem za získání 3-nitrosopyrazolo[l,5-ajpyridinového derivátu 6. Tato reakce se může také provést bez rozpouštědla nebo za použití rozpouštědla. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí anhydrid kyseliny octové, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, anhydrit kyseliny trifluoroctové, kyselina trifluoroctová, acetonitril, 1,2-dimethoxyethan a podobně nebo jejich směsi s vodou nebo ethanolem. Použité nitrosační činidlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, rozpouštědle. atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí dusitan sodný,
BF4NO a podobně, Reakční teplota bude obvykle od -20 do 200 °C.
Stupeň D: Nitroderivát nebo nitrosoderivát 6 může reagovat s kovem (práškový) buď v přítomnosti, nebo nepřítomnosti kyseliny a buď v rozpouštědle, nebo bez rozpouštědla, za získání 3aminopyrazolo[l,5-a]pyridinovcho derivátu 7. Reakční teplota je obvykle od -10 do 150 °C.
Použitá kyselina se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobně. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodné se uvádí methanol, ethanol, //-butanol, voda a podobně, buď samotné, nebo ve směsi. Jako kov (prášek) se může použít Zn, Fe, SnCl·. NiCB nebo podobně.
Alternativně se nitro nebo nitrosoderivát 6 může podrobit hydrogenační reakci pod atmosférou vodíku za získání 3-aminopyrazolo[l,5-aJpyridinového derivátu 7. Hydrogenační tlak bude obvykle od 0,101 do 10,1 MPa a reakční teplota od 0 do 200 °C. Reakce se může provést buď bez rozpouštědla, nebo v rozpouštědle. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí methanol, ethanol. propanol, butanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, ethylacetát, N,N-di methyl formám id a podobně. Reakce se může provést buď v přítomnosti, nebo nepřítomnosti kyseliny a za použití kovového katalyzá50 toru. Použitá kyselina a kovový katalyzátor se budou lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí kyselina octová a kyselina chlorovodíková, jako výhodný katalyzátor se uvádí Pd--C, PtO2, Pt C, Raney Ni a podobné. Rovněž může být v rozpouštědle, jako je methanol, zahříván formiát amonný, aby se generoval vodík v systému během reakce, a získá se 3-amino[I,5-a]pyridinový derivát 7.
-21 C'Z 301491 B6
Stupeň E: 3-Aminopyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 7 může reagovat s karbony lovým derivátem (například diethylketoncm) nebo aldehydovým derivátem (například propionaldehydem) v přítomnosti redukčního činidla za získání pyrazolo[l,5-ajpyridinového derivátu představovaného obecným vzorcem I nebo Γ. Sloučenina I nebo sloučenina Γ se může získat v závislosti na počtu molů karbonylového derivátu. Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny, v nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti anorganické soli. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dichlorethan, dichlormethan, chloroform, acetonitril, i o vuua a podobně, kieré se mohou použíi samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Použitá kyselina, anorganická sůl a redukční činidlo se budou lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a nejsou nijak omezeny, pokud neinhibují reakci. Výhodně se uvádí jako kyseliny kyselina octová, kyselina sírová a podobně, síran sodný a podobně jako anorganické soli a triacetoxyhydridoboritan sodný, tetrahydridoboritan sodný, trihydridokyanoboritan sodný a podobně jako redukční činidla. Reakční teplota bude obvykle od -10 do 150 °C.
Stupeň A: Pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 4 se může podrobit nitrační reakci nebo nitrosační reakci stejným způsobem jako ve stupni C schématu 2 shora za získání sloučeniny 8.
Stupeň B: Halogenovaná sloučenina 8 se může podrobit křížové kopulační reakci stejným způsobem jako ve stupni B schématu 2 shora za získání aryl- nebo heteroarylsubstituovaného derivátu
Stupeň A: 3 -Aminopyrazolo[l,5 ajpyridinovv derivát 7 sc může podrobit reakci s činidlem chránícím aminoskupinu (například di-Zerc-butyldikarbonátem) za získání 3 atninopyrazoloCZ 301491 B6 [1.5-ajpyridinového derivátu 9 majícího aminoskupinu ve 3-poloze chráněnou s karbamátovou skupinou (například Ze/r-butoxykarbonyl). Reakce se může provést v nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neínhibuje reakcí a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry; Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethy lether, 1,4-dioxan, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, N,N-dimethylformamid a podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neínhibuje reakci. Výhodně se uvádí triethylamin, hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan Česný, hydrogenuhličitan sodný, 4—(dimethylamino)nyridin, io bis(trimethylsilyl)amid a podobně. Reakční teplota bude obvykle od -70 do 150 °C, Jako výhodné příklady chránících skupin („ProtN“ v tomto schématu) sc uvádí vedle Boc také 9-ťluorenylmethoxykarbonyl (Fmoc), 2.2,2-trichlorethoxykarbonyl (Troc) a podobně, přičemž se použije činidlo a reakce vhodná pro tuto chránící skupinu.
t5 Stupeň B: 3-Aminopyrazolo[l ,5-a]pyridinový derivát 9 může reagovat s alkylačním činidlem (například případně substituovaným alkylhalogenidem) za vzniku pyrazoloj l,5-a]pyridinového derivátu 10. Reakce se může provést v nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neínhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, N,N-di-methyl formám id, dimethylsulfoxid a podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neínhibuje reakci. Výhodně se uvádí hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan česný, hydroxid draselný, hydroxid sodný a podobně. Reakční teplota bude obvykle od -70 do 200 °C.
Stupeň C: Chráněná aminoskupina 3-aminopyrazolo[l,5-aJpyridinového derivátu 10 se může podrobit deprotekění reakci za získání 3-monoalkylaminopyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu I'. Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti deprotekčního Činidla. Pokud se použije deprotekění činidlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd.
a není nijak omezeno, pokud neínhibuje reakci. Výhodně se uvádí kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonové, jodtrimethylsilan, chlorid hlinitý, trimethyIsilyItriťlát a podobně. Pokud se použije jako chránící skupina jiná skupina než Boc (jako Fmoc, Troc nebo podobně), deprotekce se provede za použití činidel a reakce vhodné pro tuto chránící skupinu. Reakce se může provést s nebo bez rozpouštědla a pokud se provede s rozpouštědlem, výhodné rozpouštědlo je ethylacetát, tetrahydrofuran, diethylether, 1.4- dioxan, aceton itril, dichlormethan, chloroform, nitromethan, fenol, anisol, thiofenol nebo podobně. Použité rozpouštědlo bude záviset na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak zvlášť omezeno, pokud neínhibuje reakci a rozpouští výchozí materiál do určitě míry. Reakční teplota bude obvykle od -70 do 200 °C.
Stupeň D: Pyrazolo[1.5-a]pyridÍnový derivát Γ může reagovat s karbony lovým derivátem (například diethylketonem), aldehydovým derivátem (například propionaldehydem) nebo sloučeninou ekvivalentní karbonylové sloučenině (například ((1 etho\Ycyklopropy!)o\yHrimcthylsilanein) v přítomnosti redukčního činidla za získání pyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu I. Reakční teplota je obvykle od -10 do 150 °C. Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny, s nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti anorganické soli, Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neínhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dichlorethan, dichlormethan, chloroform, acetonitril, ethanol, methanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Použitá kyselina, anorganická sůl a redukční činidlo se budou lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a nejsou nijak omezeny, pokud neínhibují reakci. Výhodně se uvádí jako kyseliny kyselina octová, kyselina sírová a podobně, síran sodný a podobné jako anorganické soli a triacetoxyhydridoboritan sodný, tetrahydridoboritan sodný, trihydridokyanoboritan sodný a podobně jako redukční činidla.
-23CZ 301491 B6
Alternativně může pyrazoloj ,5-alpyridinový derivát I' reagovat s acylačním činidlem, buď v přítomnosti, nebo nepřítomnosti báze a v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla za získání pyrazolof 1,5-aJpyridinového derivátu 1. Reakční teplota bude obvykle od -20 do 150 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně sc uvádí tetrahydrofuran, diethylether, 1,2 dichlorethan, dichlormethan. chloroform, acetonitril, ethanol. methanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné něho jako směsná rozpouštědla. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. io a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvadi triethylamin, Ν,Ν-diizopropyiethylamin, 44dimethylamino)pyridin, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně.
Schéma 5 postupu přípravy
Stupeň A: Nitroderivát nebo nitrosoderivát 8 může reagovat s kovem (prášek) za získání 3-aminopyrazoloJ,5-a]pyridínového derivátu II. Reakční teplota bude obvykle od -10 do 150 °C. Reakce se může provést buď v přítomnosti, nebo nepřítomnosti kyseliny a s nebo bez
2o rozpouštědla. Pokud se použije kyselina, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobně. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí methanol, ethanol, ii- butanol, tetrahydrofuran, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Jako kov (prášek) se může použít zinek, železo, SnCl·, NiCl· nebo podobně.
Stupeň B: 3-Amiopyrazolo[l,D-ajpyridinový derivát 11 se může podrobit reakci stejným způsobem jako ve stupni A schématu 4 shora a po chránění aminoskupiny se získá sloučenina 12.
Stupeň C: Halogenovaná sloučenina 12 se může podrobit křížové kopulaení reakci za použití palladiového katalyzátoru stejným způsobem jako ve stupni B schématu 2 shora s získá se sloučenina 9.
- 24 CZ 301491 B6
Schéma 6 postupu přípravy
(9) nebo (12)
Stupeň A: Derivát karboxylové kyseliny 13 a azidační činidlo (například difenylfosforylazid (DPPA)) mohou reagovat v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo neprítom5 nosti báze pri teplotě od -70 do 250 °C za vzniku derivátu azidu kyseliny a tento derivát azidu kyseliny sc zahřívá na 0 až 250 °C k přesmyku, jako je Curtiusuv přesmyk, za získání izokyanátu v systému a poté následuje reakce s terč-butanolem nebo podobně za získání 3-aminopyrazolo[l,5-a]pyridinového derivátu (9 nebo 12) chráněného s karbamátovou skupinou, jako je /crc-butoxykarbonylová skupina (Boc). Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti io na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry, Výhodně se uvádí benzen, toluen, xylen, difěnylether, terc-butanol. tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, Ν,Ν di methylformamid a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Pokud se použije báze. bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí triethylamín, diizopropylethylamin. 4-(dimethvlamino)pyridin. pyridin a podobně. Pri alternativním způsobu přípravy derivátu azidu kyseliny se může derivát karboxylové kyseliny 9 konvertovat na chlorid kyseliny nebo na směsný anhydrid a dále podrobit azidační reakci (například azidem sodným, trimethylsilylazidem, atd.), za získání derivátu azidu kyseliny. Cílová sloučenina (9 nebo 12) se také může získat Hofmannovým přesmykem nebo
Schmidtovým přesmykem.
Schéma 7 postupu přípravy
ου os) o)
Stupeň A: Sloučenina 12 se může alkylovat stejným způsobem jako ve stupni B schématu 4 za získání sloučeniny 13.
Stupeň B: U sloučeniny 13 může být odstraněna chránící skupina za použití stejného způsobu jako ve stupni C schématu 4 a získá se sloučenina 14.
- 25 CZ 301491 B6
Slupeň C; Sloučenina 14 se muže alkylovat nebo acylovat stejným způsobem jako ve stupni D schématu 4 za získání sloučeniny 15.
Stupeň D: Sloučenina 11 se může alkylovat stejným způsobem jako ve stupni E schématu 2 za získání sloučeniny 15.
Stupeň E; Sloučenina 15 se může křížové kopulovat za použití komplexu palladia nebo podobné stejným způsobem jako ve stupni B schématu 2 za získání sloučeniny I.
Schéma 8 postupu přípravy
Stupeň A
R3-!-►
R1eS R R1cS NO2 (18)
(17)
Stupeň A: Sloučenina 19 se může získat podle metody popsané v Heteroeyeies, 1977, 6, 379. Konkrétně, sloučenina 17 může reagovat se sloučeninou 18 za získání sloučeniny 19.
Stupeň B: Sloučenina 20 se může získat redukcí sloučeniny 19 podle stupně D schématu 2.
Stupeň C; Sloučenina 21, mající aminoskupinu ve 3-poloze chráněnou, se může získat ze sloučeniny 20 podle stupně A schématu 4.
Stupeň D: Halogenovaná sloučenina 12' se může získat ze sloučeniny 21 s chráněnou aminoskupinou v poloze 3 zavedením halogenu do 7 polohy podle stupně A schématu 2.
Stupeň 8 —-->
(lsZ)
Stupeň A: Sloučenina f se může oxidovat za použití oxidačního činidla, jako je ///-chlorperbenzoová kyselina nebo podobné, buď v rozpouštědle, nebo bez rozpouštědla, za získání sulfoxidu P1. Reakční teplota bude normálně od -70 do 150 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určitě míry. Výhodně se uvádí aceton,
-26CZ 301491 B6 kyselina octová, kyselina trifluoroctová, dichlormethan, chloroform, benzen, nitromethan, methanol, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla, Jako oxidační činidla se uvádí m-chlorperbenzoová kyselina, trifluorperoctová kyselina.
bis(trimethylsilyl)peroxykyselina. jodistan sodný, oxid dusičitý, směs kyseliny dusičné a kyseliny sírové, kyselina chromová a podobně.
Stupeň B: Sulfoxid Isl se může oxidovat za použití oxidačního činidla, jako je kyselina w-ehlorperbenzoová nebo podobně, bud’ v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, za získání sulfonu f“. Reakční teplota bude normálně od -70 do 150°C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit ío v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí aceton, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, dichlormethan, chloroform, benzen, nitromethan, methanol, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Jako oxidační činidla se uvádí m-ehlorperbenzoová kyselina, kyselina chromová, oxid osmičelý, manganistan draselný is a podobně.
θ Stupeň A h2nt so3h (23)
Stupeň A: Ester 2-pyridy loctové kyseliny 22 a hydroxylamin-O-sulfonová kyselina 23 mohou reagovat v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze a v rozpouštědle za získání 2-hydroxypyrazolo[ 1,5- ajpyridinového derivátu 24. Reakční teplota bude obvykle od 0 do 100 °C. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozích materiálech, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí aceton, kyselina octová, methanol, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla.
Stupeň B: 2-Hydroxypyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát 24 může reagovat s alkylačním činidlem buď v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, za získání so sloučeniny 25. Reakční teplota bude obvykle od 0 do 100 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí aceton, methanol, voda, a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Jako alkylační činidla se uvádí kyselina dimethylsírová, alkylhalogenidy, diazomethan, trimethylsilyl35 diazomethan nebo podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, triethylamin a podobně.
Stupeň C; Sloučenina 25 se může použít k získání sloučeniny 26 stejným způsobem jako ve stupni A schématu 2.
Stupeň D: Sloučenina 26 se může použít k získání sloučeniny 8' stejným způsobem jako ve stupni C schématu 2.
-27CZ 301491 B6
Schéma 11 postupu přípravy
Stupeň A: V tomto stupni se konvertuje odštěpující se skupina Lev substitující 7-polohu nebo ? N-atom ve 3-poloze pyrazolo[l,5-alpyridinového derivátu představovaného obecným vzorcem
Ial nebo obecného vzorce Ihl na žádaný substituent Rar nebo R:r. Mohou se použít následující reakce.
[1] Pyrazolo[l,5-ajpyridinový derivát představovaný obecným vzorcem E1 nebo Ihl se může id zahřívat a reagovat se sloučeninou kyanidu kovu, jako je kyanid měďný, kyanid zinečnatý s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalyzátoru za získání pyrazoloÍl,5-a]pyridinového derivátu představovaného obecným vzorcem E2 nebo Ih2.
Reakční teplota bude obvykle od 40 do 250 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a neni nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci is a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry'. Výhodně se uvádí N,N-d imethy lformamid, t -methyl-2-pyrrolidinon, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, tetrahydrofuran, 1,4 -dioxan, pyridin, ehinolin a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Pokud se použije katalyzátor, bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezen, pokud neinhibuje reakci, výhodně se uvádějí crownethery jako 18-crown-ó.
[2J Pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát představovaný obecným vzorcem E1 nebo obecným vzorcem I1’1 může reagovat s organickým derivátem kyseliny borité, organickým derivátem cínu nebo kyanidem kovu, jako je kyanid měďný, kyanid zinečnatý nebo kyanid draselný
-28CZ 301491 B6 v přítomnosti komplexu palladia nebo niklu, v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, za získání pyrazolo[l,5-ajpyridinového derivátu představovaném obecným vzorcem F2 nebo obecným vzorcem Ih2. Reakční teplota bude obvykle od 0 do
150 °C. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí N,N--dimethylformamid, l-methyl-2-pyrrolidinon, t,3-dimethy 1-2imidazolidinon, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan, benzen, toluen, xylen, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla. Jako příklady komplexu palladia nebo niklu se uvádějí Pd(PPh3T, Pd(OAc)VPPhi, Pd->(dba)3, PdCl·, io PdCb(dppf), Ni(dpp)3Cb a podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí uhličitan draselný, uhličitan sodný, fluorid česný, fluorid draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid bamatý, triethyl amin a podobně. Zkratka dba znamená dibenzylidenaceton.
Schéma 12 postupu přípravy
Stupeň A: Stupeň zahrnuje odstranění skupiny Rvl ze sloučeniny představované obecným vzorcem Ia\ majícím YR'1, kde Rxl je pokládána za chránící skupinu, za podmínek pro odstranění této chránící skupiny. Například, jestliže je YRxl C] 6 alkoxyskupina, tato skupina může reagovat s činidlem pro odstranění chránící skupiny, jako jc bromid boritý, buď v rozpouštědle, nebo bez rozpouštědla, za získání sloučeniny obecného vzorce la4. Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti činidla pro odstranění chránící skupiny. Pokud se toto Činidlo pro odstranění chrámci skupiny použije, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. Výhodně se uvádí bromid boritý, jodtrimethylsilan, diethyletherát fluoridu boritého, kyselina chlorovodíková a podobně. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí chloroform, dichlormethan, acetonitril, ethylacetát, methanol, ethanol, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla.
Tento stupeň také zahrnuje odstranění skupiny Rxl, považované za chránící skupinu, když Y je NRynebo S(O)n.
Stupeň B: Například sloučenina představovaná obecným vzorcem T4 mající fenolovou hydroxylovou skupinu může reagovat s alky lačním činidlem (například substituovaným alkvlhalogenidem) buď v přítomnosti, nebo v nepřítomnosti báze a v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, za získání sloučeniny obecného vzorce F5 mající zavedenou skupinu RT Reakce se provede buď v rozpouštědle, nebo bez rozpouštědla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, N.N diinethyiformamid. dimethylsulfoxid.
-29CZ 301491 B6 aceton, ethanol, methanol, voda a podobně. Pokud se použije báze, bude se lišit v závislostí na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není nijak omezena, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan česný, hydroxid draselný, hydroxid sodný a podobně. Reakění teplota bude obvykle -70 až 200 °C.
Při alternativní metodě se může použít případně substituovaný derivát alkoholu, který reaguje Mitsunobuovou reakcí v přítomnosti azosloučeniny, jako je diethylazodikarboxylát, a organické sloučeniny fosforu, jako je triethylfosfin. v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, při teplotě od -70 do 100 °C za získání sloučeniny představované obecným vzorcem lilí, mající zavedenou o skupinu Rv. Pokud se použije rozpouštědlo, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether a podobně.
Tento stupeň také může zahrnovat zavedení substituentů vhodnými reakcemi pro zavedení 5 substituentů, když Y je NRy nebo S(O)n.
Schéma 13 postupu přípravy
(1°) (f01) o Stupeň Λ: Sloučenina Iw mající hydroxylovou skupinu chráněnou benzoátovou skupinou nebo podobně, na substituentů RW) na atomu dusíku v poloze 3 se může podrobit reakci k odstranění chrámci skupiny za získání sloučeniny l()l mající hydroxylovou skupinu na substituentů Róí) na atomu dusíku ve 3-poloze. Reakce se může provést bud’ v přítomnosti, nebo nepřítomnosti činidla odstraňujícího chránící skupinu. Pokud se toto činidlo použije, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci. Výhodně se uvádí hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhliěitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný a podobně. Reakce se také může provést v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Pokud se použije rozpouštědlo, není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí methanol, ethanol, «-butanol, voda a podobně, o Reakční teplota bude obvykle od 0 do 200 °C. Pokud se použije jako chránící skupina jiná skupina než benzoátová skupina (například methoxymethyi, benzyl, acetyl a podobné), odstranění chránící skupiny se provede za použití činidla vhodného pro tuto skupinu.
- 30 CZ 301491 B6
Schéma 14 postupu přípravy
Stupeň A: Sloučenina 12 nebo 15 může reagovat s derivátem esteru kyseliny borité, jako je tricthoxyboran, nebo s halogenovanou sloučeninou cínu, jako je trimethylcínchlorid, buď s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla, načež se použitím organické sloučeniny lithia, jako je N-butyllithium převede atom halogenu na anion, za získání organického derivátu kyseliny borité nebo organického derivátu cínu, představovaných obecným vzorcem 27 nebo 28. Reakční teplota bude obvykle od -100 °C do teploty místnosti. Použité rozpouštědlo se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud io rozpouští výchozí materiál do určitě míry. Výhodně se uvádí tetrahydrofuran, diethylether, N-hexan, N-pentan ajejich směsi. Použitá organická sloučenina lithia se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu nebo rozpouštědle. Výhodně se uvádí N-butyllithium, .Víď-butyllithium, rerc-butyllithium a podobně. Použitý ester kyseliny borité se bude také lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle a podobně. Výhodně se uvádí trimethoxyboran, triethoxy15 boran, triizopropyloxyboran a podobně. Organická sloučenina cínu sc bude podobně lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. Výhodně se uvádí trimethylcínchlorid, tributy Icínchlorid, tributy Icínbromid a podobně. Místo použití organického lithného činidla se může organický derivát kyseliny borité nebo organický derivát sloučeniny cínu představované obecným vzorcem 27 nebo 28 získat reakcí Grignardova činidla, které se konvertuje z halogenidu za použití kovového hořčíku a esteru kyseliny borité, diboranové sloučeniny nebo halogenovaného organického činidla cínu buď v rozpouštědle, nebo bez rozpouštědla.
Alternativní metoda spočívá vtom, že se sloučenina 12 nebo 15 může podrobit kopulační reakci s diboranem, jakoje bis(pinakoláto)diboran, nebo organická sloučenina cínu, jako je hexamethyl25 dicín IV, v přítomnosti Pd katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfm) palladium(O) v přítomnosti nebo nepřítomností báze a v nebo bez rozpouštědla, za získání organického derivátu kyseliny borité nebo organického derivátu cínu, představované obecným vzorcem 27 nebo 28. Reakční teplota bude obvykle od 0 do 200 °C. Rozpouštědlo, pokud se použije, se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodné se používá dioxan, toluen, 1,2dimethoxyethan ajejich smčsi.
Stupeň B: Sloučenina 27 nebo 28 se může podrobit kopulační reakci stejným způsobem, jako ve stupni B schématu 2 shora, za získání sloučeniny 9 nebo I.
.55
-31 CZ 301491 Bó
Schéma 15 postupu přípravy
R
Ar
Ar (i') (i)
Stupeň A: Pyrazolo[l,5-a]pyridinový derivát Γ může reagovat s arylhalogenidem (například hrombenzenem) nebo heteroarylhalogenidem (například 2-brompyridinem) v přítomnosti nebo nepřítomnosti organické sloučeniny fosforu, jako je tri-Zw-butylfosfin, a v přítomnosti Pd katalyzátoru, jako je Pd2(dba)-i, kde R6 je arylová nebo heteroarylová skupina. Reakční teplota bude normálně od 0 do 250 °C. Reakce se muže provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Rozpouštědlo, pokud se použije se bude lišit v závislosti na výchozím materiálu, činidle, atd. a není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a pokud rozpouští výchozí materiál do určité míry. Výhodně se uvádí toluen, xylen, mesitylen, tetrahydrofuran, diethylether, 1.2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan, voda a podobně, které se mohou použít samotné nebo jako směsná rozpouštědla, Pokud se použije báze, bude se lišit v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, atd. a není zvlášť omezena, pokud neinhibuje reakci. Jako výhodné báze se uvádějí Zerc-butoxid sodný, /ere-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan bamatý, uhličitan česný a podobně. Jako organické sloučeniny fosforu, které se mohou použít, se uvádějí tri-tere-butylfosfin, 2,2'- bis(difenylfosťin)-1,1 binaftyl, di-Zcrcbutyl-σ bifenylfosfín a podobně. Jako Pd katalyzátor}' se mohou použít dichlorbis(tri- o-tolylfostln)palladnatý komplex, tetrakis(trifenylfosfin)palladiurn, Pd;(dba)3, Pd2(dba)3CHCh, Pd(OAc)3, PdCL(PPhi)2 a podobně.
Reprezentativní schémata pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle předkládaného vynálezu jsou popsána shora, ale výchozí sloučeniny a činidla používaná pro přípravu sloučenin podle vynálezu mohou také tvořit soli nebo hydráty, které se budou lišit v závislosti na výchozích materiálech a použitém rozpouštědle, ale tyto nejsou nijak zvlášť omezeny, pokud neinhibují reakci. Použitá rozpouštědla se také liší v závislosti na výchozích materiálech a činidlech a nejsou nijak zvlášť omezena, pokud neinhibují reakci a rozpouštějí výchozí materiály v určité šíři. Pokud se sloučenina podle předkládaného vynálezu získá jako volná sloučenina, může se použít obvyklá metoda na její konverzi na sloučeninu obecného vzorce I. Různé izomery (například geometrické izomery' a optické izomery, rotační izomery, stereoizomery a tautomery, založené na asymetrických atomech uhlíku) sloučeniny obecného vzorce I se mohou čistit a izolovat za použití obvyklých separačních způsobů, jako je rekrystalizace, metody diastereomemích solí, enzymatické separační metody a chromatogratlcké metody (například chromatograťie na tenké vrstvě, sloupcová chromatografíe, plynová chromatografíe, atd.).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu představované obecným vzorcem I a jejich soli vykazují vynikající antagonismus vůči receptorům CRF a zejména receptoru CRFI a rovněž nízkou toxicitu a vysokou bezpečnost, a jsou proto užitečné jako léčiva. Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli se mohou použít jako antagonisty receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF) a antagonisty receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRE)-1 nebo antagonisty receptoru uvolňujícího kortikotropin (CRF)-2.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu ajejich soli se mohou použít k získání farmaceutických prostředků (formulací) jako (i) terapeutická nebo profylaktieká činidla pro nemoci spojené s faktorem uvolňujícím kortikotropin (CRF). (ii) terapeutická nebo profylaktieká činidla pro depresi, depresivní syndrom, mánii, úzkost, generálizovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, fóbii, obsesivnč kompulzivní poruchu, posttraumatiekou stresovou poruchu, Tourettův syndrom, autismus, afektivní poruchu, dystymii, bipolámí poruchu, cyklotymní osobnost nebo schizofrenii, iii) terapeutická nebo protylaktická činidla pro depresivní symptomy, jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí nebo poporodní deprese, i v) terapeutická nebo profy laktická činidla pro peptický vřed. syndrom s dráždivého tračníku, vředovou colitis, Crohnovu nemoc, diarrheu, konstipaci, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže a zvracení z nervozity, v) terapeutická nebo profylaktieká činidla pro Alzheimerovu nemoc, senilní demenci Alzheimerova typu, neurodegenerativní onemocnění multiinfarktovou demenci, senilní demenci, anorexia nervosa, zvýšenou chuť k jídlu, obesitu, diabetes, závislost na alkoholu farmakofilti, symptomy při odvykání na léčiva, io alkoholové abstinenční příznaky, poruchy spánku, insomnii, migrénu, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolanou bolest hlavy, ischemické neurální poškození, excitotoxické neurální poškození, mrtvici, progresivní supranukleámí obrnu, amyotrofíekou laterální sklerózu, roztroušenou sklerózu, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální dwarťísmus, epilepsii, úrazy hlavy, úrazy míchy, eheirospasmus, spasmický tortikolis, cervikobrachiální synd15 rom, primární glaukom, Menierův syndrom, autonomickou poruchu rovnováhy, alopecii, neurózu, hypertenzi, kardiovaskulární poruchy, tachykardii, městnavé srdeční selháním hyperventilační syndrom, astma bronchiale, apneusis, syndrom náhlé smrti novorozence, zánět, bolest, alergii, impotenci, menopauzální potíže, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovinu, HIV infekci související s imunitní dysfunkcí, imunitní dysfunkce související se stresem, hemoragieký stres. Cushingův syndrom, poruchy štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalii, inkontinenci a osteoporózu.
Léčba nebo prevenee nemoci spojené s receptory' faktoru uvolňující kortikotropin (CRF) je také možná jedním nebo násobným podáním terapeuticky účinné dávky sloučeniny podle vynálezu nebo její soli pacientovi s nemocí spojenou s receptory CRF.
Sloučeniny představované obecným vzorcem I podle předkládaného vynálezu a jejich soli nebo hydráty se mohou použít přímo nebo ve směsi s obecně známými farmaceuticky přijatelnými nosiči a mohou být formulovány známými způsoby. Jako výhodné dávkové formy se zde uvádějí tablety, prášky, jemné částice, granule, povlečené tablety, kapsle, simpy, pastilky, inhalační prostředky, čípky, injekce, masti, oční masti, oční kapky, nosní kapky, ušní kapky, kasičky, omyvadla a podobně. Pro formulace podle vynálezu se mohou použít jakékoliv obvyklé excipienty, pojivá, dezintegrační činidla, lubrikanty, barviva, korekční povlaky, a je-li to nezbytné, stabilizátory, emulgátory, činidla usnadňující absorpci, povrchově aktivní činidla, upravovače pH, konzervační činidla, antioxidační činidla nebo podobně, v kombinaci s různými složkami, které jsou obvykle používány jako výchozí materiály pro farmaceutické formulace.
Jako takové složky se zde mohou uvést živočišné nebo rostlinné oleje, jako je sojový olej. hovězí lůj a syntetické glyceridy; uhlovodíky, jako kapalný parafín, skvalan a pevný parafin, esterové oleje, jako oktyldodecylmyristát a izopropylmyristát; vyšší alkoholy, jako cetostearylalkohol a behenylalkohol; silikonové pryskyřice; silikonové oleje; povrchově aktivní látky, jako estery polyoxyethylenovýeh mastných kyselin, estery polyoxyethylen-sorbitanu a mastných kyselin, polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej a blokový kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylenu; ve vodě rozpustné polymery, jako hydroxyethylcelulóza, polyakrylová kyselina, karboxyvinylový polymer, polyethylenglykol. polyvinylpyrrolidon a methylcelulóza; nižší alkoholy, jako ethanol a izopropanol; vícemoené alkoholy, jako glycerin, propylenglykol, dipropylenglykol a sorbitol; cukr), jako glukóza a sacharóza; anorganické prášky, iako anhydrid kyseliny křemičité a křemičitan hlinitý; čištěná voda a podobně. Příklady exeipientů, které se mohou použít, zahrnuj i laktózu, kukuřičný Škrob, měkký bílý cukr, glukózu, manitol. sorbit, krystalickou celulózu a oxid křemičitý; příklady pojiv, která se mohou použít, zahrnují polyvinylylkohol, polyvinylether, methylcelulózu, ethylcelulózu, arabskou gumu, tragakant, želatinu, šelak, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, blokový polymer polypropylenglykol/polyoxyethylenu a meglumin, citrát vápenatý dextrin, pektin a vápenatá sůl karboxymethylcelulózy; příklady dezintegračníeh činidel, která se mohou použít, zahr55 nují škrob, agar, želatinový prášek, krystalickou celulózu, uhličitan vápenatý, dextrin, pektin a
- jj CZ 301491 B6 vápenatou sůl karboxyethylcelulózy; příklady lubrikantů, které se mohou použít zahrnují stearát horečnatý, mastek, polyethylenglykol, oxid křemičitý a hydrogenované rostlinné oleje; příklady barviv. která se mohou použít, zahrnují jakákoliv barviva. která jsou schválená pro použití v léčivech; příklady korigujících povlaků, které se mohou použít zahrnují kakaový prášek, menthol. aromatické prášky, mentolový olej, borneol a práškovou skořici; a příklady antioxidantů, které se mohou použít, zahrnují ty antioxidanty, které byly schváleny jako přísady pro léčiva, jako je kyselina askorbová a tokoferol.
Formulace pro orální podávání se mohou připravit kombinací sloučeniny podle předkládaného io vynálezu nebo její soli s excipientem, je—ii to žádoucí, přidá se pojivo, dezintegrační činidlo, íubrikant, barvivo, činidlo pro korekci povlaku nebo podobně a formováním prášku, jemných částic, granulí, tablet, povlečených tablet, kapslí, atd. známými způsoby.
Tablety nebo granule mohou být ovšem také, pokud to je nezbytné, povlečeny cukrovým i? povlakem, želatinovým povlakem nebo jiným typem povlaku.
V případě kapalné formulace, jako je sirup, injekce, oční kapky nebo podobně, obvykle se pri formulaci může použít, pokud toje nezbytné, činidlo upravující pH, solubilizér, ionizační činidlo nebo podobně a rovněž solubilizační činidlo, stabilizátor, pufr, suspenzační činidlo, antioxidant, atd. V případě kapalné formulace může být tato formulace lyofílízována a injekce se může podávat intravenózně, subkutánně a intramuskulámě. Jako výhodné příklady suspenzačních činidel se uvádějí methylcelulóza, polysorbát 80, hydroxyethylcelulóza, arabská guma, tragakantový prášek, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyoxyethylensorbitanmonolaurát a podobně; jako výhodné příklady solubilizačních činidel se mohou uvést polyoxyethylenový hydrogeno2? váný ricinový olej, polysorbát 80, nikotinamid, polyoxyethylensorbitanmonolaurát a podobně; jako výhodné příklady stabilizačních činidel se mohou uvést siřičitan sodný, metasiričitan sodný, ether a podobně; a jako výhodné příklady konzervačních činidel se mohou zmínit methy Iparoxybenzoát, ethylparoxybenzoát, kyselina sorbová, fenol, kresol, chlorkresol a podobně.
Zde neplatí žádné omezení, pokud se týká způsobu přípravy externího činidla, může se použít jakákoliv obecná metoda. Jako základní materiály se mohou použít jakékoliv suroviny obvykle používané v léčivech, kvaziléčivech, kosmetice nebo podobně a jako příklady těchto surovin se mohou uvést živočišné a rostlinné oleje, minerální oleje, esterové oleje, vosky, vyšší alkoholy, mastné kyseliny, silikonové oleje, povrchově aktivní látky, fosfolipidy, alkoholy, vícemocné alkoholy, ve vodě rozpustné polymery, jíly, čištěná voda a podobně, s přídavkem regulátorů pH, antoxidantu, chelatačních činidel, antiseptických činidel a fungicidů, barviv, aromátů a podobně, pokud toje nezbytné. Rovněž, pokud toje nezbytné, mohou být zahrnuty složky indukující diferenciaci nebo ostatní složky, jako jsou cirkulační promotéry, mikrobicidy, antiílogistická činidla, buněčné aktivátory; vitaminy, aminokyseliny, zvlhčovadla, keratolytická činidla a podobně.
4(1
Léčivé formulace obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich soli nebo hydráty jako účinné složky jsou účinné pro léčbu nebo prevenci savců (například lidí, myší, krys, morčat, králíků, psů, koní, opic, atd,) a zejména pro léčbu nebo prevenci nemocí u lidí.
Ačkoliv se dávka léčiva podle předkládaného vynálezu bude lišit v závislosti na vážnosti symptomů u pacienta, věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, dávkové formě, typu soli, citlivosti na léčivo a specifický typ nemoci, atd.. obvyklá dávka u dospělého člověka bude v rozsahu od okolo 30 pg do 10 g, výhodně od 100 pg do 500 mg, výhodněji od 100 pg do 100 mg denně v případě orálního podání nebo okolo 1 až 3000 pg/kg a výhodně okolo 3 až 1000 pg/kg v případě injekce, pří5(i čemž dávka se podá najednou neboje rozdělena do několika dávek během dne.
- 34 CZ 301491 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující produkční příklady, příklady a testovací příklady slouží pouze pro účely ilustrace předkládaného vynálezu a v žádném případě neomezují sloučeniny podle vynálezu. Pro odbor5 nika je zřejmé, že mohou být připojeny různé modifikace mimo tyto příklady, které spadají do rozsahu nároků předkládaného vynálezu, s cílem maximalizovat účinky předkládaného vynálezu a takové modifikace spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu.
ío Produkční příklad 1 2-{ 1 -Butyny l)pyridin
Po rozpuštění ž brotnpvndinu (50 g) v diethylaminu (500 ml) a přidání dichlorbis(trifenyI15 fbsfin)palladnatého komplexu (2,2 g) a jodidu měďného (0,3 g) se směs míchá při teplotě místnosti 4 hodiny, přičemž se přivádí plynný 1-butyn (100 g). Po probublání dusíku se provede extrakce ethylacetátem. Nerozpustná část se odfiltruje přes celit a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (35 g) se získá z «-hexanu .ethylacetátu (5: i) ve formě hnědého oleje.
lH NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,26 (t, J - 7.6 Hz, 3H), 2,45 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 7,16-7,20 (rn, lil), 7,35-7,38 (m, IH), 7,59-7,63 (m, IH), 8,53-8,54 (m, ÍH).
Produkční příklad 2
2—Ethy 1 pyrazolof 1,5- a] py rid i n to Po rozpuštění 2f1-butynyl)pyridinu (12,8 g) v dichlormethanu (60 ml) se přidá po kapkách a za chlazení ledem O-mesitylensulfonylhydroxylamin (referenční dokument; Synthesis, 1997, 1) (20 g) v dichlormethanu (132 ml) a směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. K reakční směsi se přidá diethylether (2 l). aby došlo k vy srážen i krystalů, které se seberou tlltrací a po sušení za sníženého tlaku se získá N- amino-2 (l -butynyOpyridinium-mesitylensulfonát (12,6g) jako bezbarvé krystaly.
6.1 g části získaného N-amino-2-{l-butynyl)pyridiniummesitylensulfonátu se rozpustí v tetrahydrofuranu (600 ml), při teplotě místnosti se přidá terc-butoxid draselný (3,55 g) a směs se intenzivně míchá 30 minut. Po přidání ledové vody k reakční směsi se provede extrakce sethyl4o acetátcm. Vodná vrstva se opět extrahuje s ethylacetátem, nerozpustná část se odfiltruje přes celilo vy filtr a organické vrstvy se spojí a promyjí se solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu ze směsi n-hexanbutylacetátu (10:1) jako světle žlutý olej.
'11 NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1.36 (t. J - 7,6 Hz, 3H), 2,86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6,30 (s, IH).
6,65 (ddd, J = 1,6, 6,8, 6,8 liz, IH), 7,04 (ddd, J = 1,2, 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,41 (ddd, J - 1,2. 1.2. 8,8 Hz, IH), 8,37 (ddd, J - 1,2, 1.2, 6,8 Hz. IH).
Produkční příklad 3
7-Brom-2 ethyl pyrazolof 1,5 a] py rid in
Po rozpuštění 2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyrídinu (80 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) se přidá po kapkách a při teplotě -78 °C pod proudem dusíku roztok n-butyllithia v hexanu (1,6M: 0,58 ml)
- 35 CZ 301491 Bó a směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá roztok 1,2-dibrom-l,1,2,2· tetrachlorethanu (196 mg) v tetrahydrofuranu (0.5 ml) a míchání pokračuje po dobu 30 minut. Teplota reakční směsi se zvýší na teplotu místnosti, přidá se voda, následuje extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (90 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu {20:1) jako světle hnědý olej.
]H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1.36 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 2,93 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 6,49 (s, IH), io 6,94 (dd, j = 7,2, 8,4 Hz, IH), 6,99 (dd, j - i,6, 7,2 Hz, iH), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, IH).
Produkční příklad 4
7-(2,4-DÍchlorfenyl-2-ethylpyrazolo[ 1.5- a]pyridin
Po rozpuštění 7-brom-2-ethylpvrazolo[l,5-ajpyridinu (300 ml) v ethanolu (2 ml) a toluenu (4 ml) se přidá 2,4-dichlorfenylboronová kyselina (508 mg), komplex tetrakis(trifenylťosfin)palladia (0) (154 mg) a 2M vodný uhličitan sodný (1,33 ml) a směs se zahřívá a míchá při 80 °C ?o pod proudem dusíku po dobu 3 hodin, K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (380 mg) se získá ze směsi n--hexan;ethylacetátu (100:1) jako světle žlutý olej, ’H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2.82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,42 (s, IH), 6,64 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,38 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,51 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, IH), 7,55 (d. J = 2,0 Hz, IH).
Produkční příklad 5
7H2,4-Dichlorfenyl)-2“€thyl-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyrÍdin
Po rozpuštění 7-(2,4-dichlorťenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridinu (280 mg) v acetonitrilu (20 ml) se přidá čtyřikrát v 30 minutových intervalech za míchání a chlazení ledem nitroniumtetrafluorborát (255 mg). Reakční směs se přidá do ledové vody, provede se extrakce ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na to silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (115 mg) se získá ze směsi /7-hexan:ethylacetátu (20:1) jako žluté krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,30 (t, J = 7,6 Hz. 3H). 3,15 (q. J - 7,6 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 1,6. 7,2 Hz, IH), 7,43 (d, J - 1,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 1,2 Hz, IH), 7,70 (dd, J - 7.2, 8.8 Hz, IH), 8,44 (dd, J- 1,6, 8,8 Hz, IH).
Produkční příklad 6
5o 7-Brom -2-ethyl-3-nítropyrazolo[l,5-a]pyridin
Po rozpuštění 7-brom-2-ethylpyrazolo[l,5 a]pyridinu (1,1 g) v acetonitrilu (20 ml) se přidá za chlazení ledem nitroniumtetrafluorborát (1,3 g) a míchání pokračuje 30 minut. Reakční směs se přidá do ledové vody, provede se extrakce ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a solankou.
Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku,
- 36 CZ 301491 B6 zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu {670 mg) se získá ze směsi «-hexan:ethv(acetátu (10:1) jako žluté krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 1,42 (f, J = 7,6 Hz, 3H), 3,27 (q, J - 7.6 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 1.2, 5 7,6 Hz, IH), 7,50 (dd, J - 7.6, 8,8 Hz, IH), 8,38 (dd, J 1,2, 8,8 Hz, IH).
Produkční příklad 7 io 7-(2-Chlor-^l-methoxy feny l)-2-ethy 1-3--nitropyrazolo[l,5-a]pyridin
Po rozpuštění 7-brom-2 -ethyl-3-nitropyrazolo[l ,5-a]pyridinu (100 mg) v 1,2-diinethoxyethanu (6 ml) a vodě (1 ml) se přidá 2-chlor-4-methoxyťenylboronová kyselina (138 mg), komplex tetrakisf tri feny lfosťinjpal lad ia (0) (86 mg) a oktahydrát hydroxidu bamatého (233 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin pod proudem dusíku. K reakční směsi se přidá voda a provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou v uvedeném pořadí. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (90 mg) se získá ze směsi «hexanethylacetátu (30:1) jako žluté krystaly.
!H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 1,30 (t, J “ 7,6 Hz, 3H), 3,15 (q, J - 7.6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). 6,96 (dd, J - 2.4, 8,4 Hz, IH). 7,07 (dd, .1 = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d. J = 8,4 Hz, IH), 7,68 (dd, J ~ 7.2, 8.8 Hz, IH). 8,40 (dd, J - 1,6. 8,8, IH).
Produkční příklad 8
2-Ethyl-4-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin
Po přidání dichlorbis(trifenylfosfin)palladnatého komplexu (671 mg) a jodidu měďného (91 mg) k roztoku 2-brom-3 methoxypvridinu (18,0g) v diethylaminu (250 ml) se reakční směsí probublává při teplotě místnosti 1-butyn (15,5 g) a směs se míchá 20 hodin. Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, K získanému zbytku se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem, extrakt se promyje solankou a suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (500 g) a 2-{l-butynyl)-4-methoxypyridin (10,0 g) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (2:1) jako hnědý olej.
to K roztoku získaného 2-( l-butynyl)-4-rnethoxypyridinu (10,0 g) v dichlormethanu (i00 ml) se přidá po kapkách roztok O-mesitylensulťoiiylhydroxylaminu (16,0 g) v dichlormethanu (100 ml) při teplotě 0 WC a směs se mícha I hodinu. K reakční směsi se přidá diethylether (250 ml) avysrážená pevná látka se filtruje odsátím a po vysušení se získá N-amino-2-{l-butynyl}-4methoxypyridiniummesitylensulfonát jako bílá sůl (20,7 g).
íerc-Butoxid draselný (1!, 1 g) se přidá k roztoku N-amino-2-(l ~butynylM-methoxypyridiniummesitylensulfonátu (20,7 g) v tetrahydrofiiranu (300 ml) a N.N-dimethylformamidu (15 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Za chlazení ledem se přidá voda a provede se extrakce s ethylacetátem, extrakt se promyje solankou a po sušení nad síranem horečnatým se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografíi na silikagelu (200 g) a sloučenina uvedená v názvu (6,44 g) se získá ze směsi «-hexanethylacetátu (3:1) jako žlutý olej.
Ή NMR (400 MHz, CDCl.,) δ 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,84 (q, J = 7.6 Hz, 211), 3,93 (s, 3H),
6,32 (d. J = 7,7 Hz, 1H), 6,42 (s, IH), 6.57 (t, J = 7.5 Hz, IH), 8,03 (dd, J = 0,7, 7,0 Hz, 1H).
-37·
Ol 301491 Β6
Produkční příklad 9
7-Brom~2-ethyM-methoxypyrazolo[l.5-a (pyridin « Butylhthium (1,31 ml) se pomalu po kapkách přidá při teplotě -78 °C k roztoku 2-ethyMmethoxypyrazolo[l,5-ajpyridinu (303 mg) v tetrahydrofuranu (15 ml). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny, přidá se 1,2-dÍbromethan (0,18 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu. Přidá se nasycený vodný chlorid amonný, provede se extrakce s ethylacetátem, extrakt se í0 promyje solankou a suší se nad síranem hoieč natým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (282 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (5:1) jako bezbarvý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCf) á 1,35 (t, J ~ 7,7 Hz, 3H), 2,91 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 15 6,28 (dj-8,1 Hz, IH), 6,61 (s, 1H). 6,85 (d, J = 8,1 Hz, IH).
Produkční příklad 10
7 Brom--2-ethy l-4-methoxy-3-nitropyrazolof 1,5 -a] py r id i n
Po přidání nitroniumtetrafluorborátu (176 mg) k roztoku 7-brom-2 -ethyl 4-methoxypyrazolo[ l,5-a]pyridinu (282 mg) v acetonitrilu (20 ml) při teplotě 0 °C se směs míchá 20 minut. Po skončení reakce se přidá voda a provede se extrakce s ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyce25 ným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (159 mg) se získá ze směsi w-hexamethylacetátu (3:1) jako žluté krystaly.
'll NMR (400 MHz, CDC1,) δ 1,39 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 3,13 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7,19 (d, .1 = 8.3 Hz, IH).
Produkční příklad 11
2-fthyI 4 methoxy 7 (2 methoxy—4,6-dimethylfcnyl)-3 nitropyra/ohý 1,5-ajpyridin
Po přidání 4.6-dimethyl-2-mcthoxyfenylboronové kyseliny (191 mg), oktahydrátu hydroxidu barnatého (334 mg) a komplexu tetrakis(trifenyIfosfin)palladia (0) (123 mg) k roztoku 7 brom40 2-ethyl-4-methoxy-3-nitropyrazoloLl,5-aJpyridinu (159 mg) ve směsi diethyletheru ethylenglykolu (15 ml) a vody (7.5 ml) se směs zahřívá na 80 'C po dobu 30 minut. Přidá se voda, provede se extrakce s ethylacetátem, extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou a suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (185 mg) se získá ze směsi «-hexan:ethylacetátu (5:1) jako žluté krystaly.
'II NMR (400MHz, CDC1.0 δ 1,24 (t, J - 7.5 Hz, 3H), 1.98 (s. 3H), 2,40 (s, 3H), 2,99 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,68 (s, IH), 6,81 (d, J = 8.1 Hz, lil), 6,90 (d.J-8,1 Hz, IH).
Produkční příklad 12 ie.rc Butyl-N-l2-mcthylthiopyrazolo[ 1,5-a}pyridin-3-yIjkarbamát s 5
-38CZ 301491 B6
2-Methylthio-3-nitropvrazolo[l,5-a]pyridin (referenční dokument: Heterocycies, 1977, 6, 379) (400 mg) se suspenduje v ethanolu (20 ml) a poté se přidá voda (10 ml), kyselina octová (2 ml) a zinkový prášek (800 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 30 minut.
Reakční směs se filtruje, k filtrátu se přidá voda, provede se extrakce s ethyl-acetátem a extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo koncentruje za sníženého tlaku a získá se 2-methylthiopyrazolo[ 1,5-ajpyridin s-ylamin jako surový produkt. Ten se poté rozpustí v dichlormethanu (5 ml), přidá se triethylamin (0.4 ml) a dále di-řerc-butyldikarbonát (625 mg) za chlazení ledem a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po přidání vody k reakční směsi io se provede extrakce ethylacetátem dvakrát a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (230 mg) se získá ze směsi «-hexan: ethyl acetátu (5:1) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCh) ó 1.53 (br s, 9H), 2,60 (s, 3H), 6,00-6,15 (m, IH), 6.69 (t, J = 6,8 Hz, IH), 7,11 (t, J - 8,0 Hz, IH), 7,40-7,50 (m, IH), 8,83 (d, J - 6.8 Hz. III).
Produkční příklad 13 /erc-Butyl-N- [7 jod 2 rnethylthiopyrazolof l.5-a]pyridin-3-yljkarbamát
Po rozpuštění /erc-butyl-N-[2-methylthiopyrazolo[1.5-a]pyridin-3-yl]karbarnátu (21,6 g) v tetrahydrofuranu (1 l) se přidá po kapkách při teplotě -78 °C a pod proudem dusíku roztok n-buty 1 lithia v hexanu (1,6M; 130 ml) a směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá roztok
1,2-dijodethanu (24 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný chlorid amonný a teplota se zvýší na teplotu místnosti, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu se získá ze směsi «-hexan :ethylacetátu (5:1) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,52 (s, 9H), 2,64 (s, 311), 6,02-6,10 (m, IH), 6,81 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,2, 7.2 Hz, 111), 7,42-7,50 (rn, IH).
Produkční příklad 14
7-Brom- 2 methoxypyrazolof 1,5 alpyridin
Roztok 2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridinu (7,15 g) [CAS č. 59942-88-0] v tetrahydrofuranu (140 ml) se ochladí na -78 °C pod proudem dusíku a poté se přidá po kapkách roztok «-butyllithia v hexanu (1,6M; 46 ml) a směs se míchá 30 minut. Při teplotě -78 °C se přidá po kapkách roztok l,2-dibrom-l,l,2,2-tetrachlorethanu (18,9 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a míchání pokračuje po dobu 1 hodiny. Po zvýšení teploty reakční směsi nateplotu místnosti a přidání vody se provede extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (7.1 g) se získá ze směsi «-hexan:ethylacetátu (50:1) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDClj) δ 4,03 (s, 311), 6,02 (s, IH), 6,91-6,97 (m, 2H), 7,31 (dd, J - 2,4, 7,6 Hz, IH).
-39CZ 301491 Bó
Produkční příklad 15 i í)
2-Mcthoxy-7-{2-methoxy 4,6-dimethy Ifeny 1}-3 -nitrosopyrazolof 1,5-aJ pyridin
Po rozpuštění 7-brom-2-methoxypyrazolo[l ,5-ajpyridinu (400 mg) v kyselině octové (4 ml) se přidá vodný roztok (2 ml) obsahující dusitan sodný (134 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a promyjí se vodou. Po rozpuštění získaného surového 7-brom-2-methoxy-3-nitrosopyrazolo[l,5-a]pyridinu bez dalšího čištění v 1.2—dimethoxy ethanu (40 ml) a vouč (20 ml) Sc přidá 4,6—diiiieíhyl—2—iiieuioxyíenylboiouová kyselina (475 mg), komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a oktahydrát hydroxidu bamatého a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu l hodiny. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem, organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií na sílikagelu a sloučenina uvedená v názvu se získá ze směsi /7-hexan;ethylacetátu (5:1) jako hnědý olej.
lH NMR (400 MHz, CDCf) δ 2,05 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,20 (s, 311), 6,70 (s, 1 li), 6,79 (s, IH), 6,08 (dd, J - 1,6, 7,2 Hz, IH), 7,80 (dd, J “ 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J - 1,6,
8,4 Hz, IH).
Produkční příklad 16
7-Brom -2 methoxypyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3--amin
Po rozpuštění 7-brom-2-methoxypyrazolo[ 1,5-aJpyridinu (1 g) v kyselině octové (10 ml) se přidá vodný roztok (5 ml) obsahující dusitan sodný (334 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. Po přidání ethanolu (60 ml) a vody (30 ml) k reakční směsi se přidá zinkový so prášek (1 g) a směs se zahřívá a míchá při 60 °C po dobu 30 minut. Nerozpustný zbytek se odfiltruje, přidá se voda a provede se reakce ethylacetátem. Po promytí organické vrstvy solankou, sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na sílikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (750 mg) ze směsi n hexan:ethylacetátu (3:1) jako hnědé krystaly.
'11 NMR (400 MHz, CDCI·,) δ 4.13 (s, 311), 6,78 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH). 6,81 (dd, J = 6,8. 8.4 Hz. IH), 7.24 (dd, J = 1,6, 8,4 I Iz, IH).
id Produkční příklad 17 /m.’-Butyl-N-(7-brom 2 methoxypyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl)karbamát
Po rozpuštění 7-brom-2-methoxypyrazolo|l,5-aJpyridin-3-aminu (810 mg) v dichlormethanu 45 (20 ml) se přidá triethylamin (0,7 ml), dále se přidá za chlazení ledem di·-/erobutyIdikarbonát a směs se míchá pres noc při teplotě místnosti. Po přidání vody k reakční směsi se provede extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (1,05 g) se získá ze směsi
Az-hexan:ethylacetátu (1:1) jako žluté krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1.49 (s, 9H). 4.12 (s, 3H), 6,89 (dd, J = 1.2, 7,6 Hz, 1H). 6,94 (dd, J = 7,6, 8.8 Hz. 1H), 7,30-7.39 (m, 1H).
-40CZ 301491 Bó
Produkční příklad 18
-[(/erc-Butoxy karbonyl )aminoj“24methylsulfanyl)pyrazolo[ 1.5-a]pyridin -7 \ lhoronova 5 kyselina
Po rozpuštění /erc-butyl-N-(7 -jod-2-(methylsulfanyl)pyTazolo[l,5-a]pyridín-3-yl)-karbamátu (200 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se směs ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá n-buty 1lithium (1.6M; 0,66 ml). Směs se míchá 1 hodinu při stejné teplotě, přidá se triethoxyboran io (109 μΙ) a teplota se zvýší na teplotu místnosti. K získané reakční směsi se přidá nasycený vodný chlorid amonný a provede se extrakce s ethylacetátem. Získaná organická vrstva se promyje solankou a suší se nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestíluje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu jako našedlé bílé kry staly.
;H NMR (400 MHz, CDC13) ó 1.53 (br s, 9H), 2,59 (s, 3H), 6,05 (br s, iH), 6,66 (ddd, J = i,6, 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,04-7,12(m, IH), 7,44 (br s, 2H), 8,27 (ddd, J - 1.6, 1,6, 7,2 Hz, IH).
Srovnávací příklad 1 /erc-Butyl N [7 (2,4 dichlorťenyl)-2-ethylpyrazoÍo[l,5-ajpyridin-3-yfjkarbamái
Po rozpuštění ]7 (2.4-dichlorfenyl )-2-ethyl pyrazolo[1.5-a jpyridin-3-y I jam inu (60 mg) a triethylaminu (0,041 ml) v dichlormethanu se přidá di-Zm butvldikarbonát (71 mg), za chlazení ledem a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (59 mg) se získá ze směsi n-hexan: ethylacetátu (10:1) jako světle žlutý olej.
'H NMR (400 MHz. CDCI,) δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz. 3H), 1,68 (s, 9H). 2,79 (q, J = 7,6 Hz. 2H), 6,70 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, III), 7,20 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH). 7,39 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz. IH), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Příklad 2
N-[7-(2,4-Diehlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5 ajpyridÍn-3-yl]-N.N-dÍpropylamin
7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-ethyU3-nitropyrazolo[l,5 ajpyridin (110 mg) se suspenduje v ethanolu (6 ml) a poté se přidá voda (3 ml), kyselina octová (l ml), zinkový prášek (220 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se filtruje, k filtrátu sc přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se [7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo( 1.5—ajpyridin— 3-ylamin (90 mg) jako surové krystaly. Tyto krystaly se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a po přidání propionaldehydu (0,059 ml) a 3M vodné kyseliny sírové (0,294 ml) se přidá tetrahydridoboritan sodný (22,2 mg) v pěti dávkách, přičemž se směs intenzivně míchá za chlazení ledem a míchání pokračuje 30 minut. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s diethyl50 etherem a extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (59 mg) se získá ze směsi N-hexan:ethylacetátu (100:1) jako žlutý olej.
-41 CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz. CDCI,) δ 0,88 (t, J - 7.6 Hz, 611). 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 311). 1.34 - 1,44 (m, 411). 2.75 (q, J - 7,6 Hz. 2H), 3.02 (t. J = 7.2 liz, 4H). 6.57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH). 7.01 (dd. J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 6,57 (dd, J = 2.0, 8,0 Hz, IH), 7,50 (d. J = 8,0 Hz. lil). 7,51 (dd. J = 1.2, 8,8 Hz. IH), 7.54 (d, J -2,0 Hz. IH).
Příklad 3
N-[ 7-(2-Chlor-4-methoxy feny 1 )-2-ethy 1 py razo lo[ 1.5-a|pyrid i n3-yl|-N.N-d i propy lamin i V
Ί--(2--ChloM-methoxyfenyl)--2- ethy 13-nitropyrazolo[ 1,5-aJpyridin {5 mg) se suspenduje v ethanolu (2 ml) a poté se přidá voda (1 ml), kyselina octová (0,5 ml) a zinkový prášek (10 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se filtruje. k filtrátu se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se [7 (2 chlor 4 metho\>fenyl> 2 cthvlpyrazolo[ 1,5 -aJpyridm -3 \ Ijainin jako surové krystaly. Tyto krystaly se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) bez dalšího čištění a po přidání propionaldehydu (0,015 ml) a 3M vodné kyseliny sírové (0,071 ml) se přidá tetrahydridoboritan sodný (5,4 mg) v pěti částech, přičemž se smčs intenzivně míchá za chlazení ledem a míchání pokračuje 30 minut. K reakční směsí se přidá voda, provede se extrakce s diethyletherem a extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní TLC [π-hexan:ethylacetátu (5:1), Rf=0,5] a získá se sloučenina uvedená v názvu (6 mg) jako světle žlutý olej.
2.5 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 311), 1,34-1,44 (m, 411), 2,76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7,6 Hz, 411), 3,87 (s, 311), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,4 Hz, lil), 6,92 (dd, J = 2,8, 8,6 Hz. IH), 6,99 (dd, J = 6,4, 8,6 Hz, IH), 7,06 (d, J - 2,8 Hz, IH), 7,32 (d, J - 8,6 Hz. IH), 7,45 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 4 až 22 se připraví podle produkčních metod příkladů 1, 2 a 3.
Příklad 4
N—[2—Ethyl -7 (2 methoxy^kó-dimethy Ifeny l)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yÍ] -N,N-dipropy 1amin (Světle žluté krystaly) io 'H NMR (400 MHz, CDCfi) ó 0.87 <t, J - 7,6 Hz, 6H), 1,19 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (rn, 4H). 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,68 (s, 3H), 6.49 (dd. J - 1,2, 6.8 Hz, 1H). 6,68 (s, 1H), 6.76 (s, IH), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 6,99 (dd, J 1,2, 8,8 Hz. IH).
Příklad 5 \ | 7-(2,6 Dimethoxy- 4 methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[ 1,5—a]pyridin - 3 -yI]-N,N-dipropy 150 amin (Světle žlutý olej)
-42C7. 301491 B6 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,87 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1,21 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H), 2.43 (s. 3H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz,, 4H), 3.70 (s, 6H). 6.51 (s. 2H).
6.57 (dd. J = 1,2, 6,8 IIz, 1H), 6.99 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, 111).
Příklad 6
N-[7—(2,4-Dimethoxy feny 1)—2—ethylpyrazolo[ 1,5—alpyridin—3—yl]- N/N—dipropy lamin m (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) 8 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 611), 1,24 (t, J - 7.6 Hz, 3H), 1.34-1,44 (m, 4H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6,58-6,62 (m,3H), 6,98 (dd, J = 6,8. 9.2 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH), 7,49 (d, J = 9.2 Hz, 111).
Příklad 7
N-[2-Ethyl-7-(4-methoxy-2-methylfenyl)pyrazolof 1.5—a (pyridin—3 ylJ-N.N-dipropylamin I) (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCE) δ 0,88 (t, J - 7,6 Hz, 6H). 1,23 (t. J = 7.6 Hz. 3H). 1,34-1,44 (m. 4H), 2,10 (s, 3H), 2,75 (q, J 7,6 Hz, 2H). 3,01 (t, J 7.6 Hz, 4H). 3,86 (s, 3H), 6,49 (dd. J = 1.6. 6.8 Hz, IH), 6.82 (dd. J - 2.8. 8.4 Hz. IH). 6,86 (d. J = 2,8 Hz, IH), 6,99 (dd,J-6,8, 8,8 Hz, IH), 7,32 (dj = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 8
N,N Dicyklopropylmcth>I N-[2-ethyl 7 (2 methoxy—T6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin—3- yljamin (Bezbarvé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,02-0,04 (rn, 411), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,72-2,84 (ni, 2H). 2,99 (d. J = 6.4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, III), 6,69 (s, IH), 6,77 (s, IH). 6,99 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,46 (dd. J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 9
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-ethy 1 7 {4-metho\y 2 methylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin45 3—yl jamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCIj) δ 0,02-0.06 (m, 4H), 0.30-0.38 (m, 4H), 0,78-0,90 (m, 2H), 1,26 50 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,81 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,86 (s. 3H),
6,49 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz. IH), 6,80-6,90 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1II). 7.34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J ~ 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 390 MH'
-43 CZ 301491 86
Příklad 10
N-[7-(4-Chlor-2-methoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyndin-3-ylJ-N,N-dicyklopropyl5 methylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ 0,02-0,06 (m, 4H), 0,304),37 (m, 4H), 0,76-0,88 (m, 2H), 1,25 io (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,98 (d, j = ó,ó Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,57 (dd, J - 1.3, 6,8 Hz, IH), 6,97 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,01 (d. J - 2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J _ 1,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 410 MH+ i?
Příklad 11
N,N- D ieyklopropyl methy 1-N- [2—ethy 1-7-( 4-methoxy-2,6-d i methyl fenyl )pyrazolo[l,5-a]20 pyridin-3 yljamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ - 0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,40 (m, 4H), 0,81-0,94 (m, 2H), 1,24 25 (t, J “ 7,5 Hz, 3H), 2,04 (s, 6H), 2,81 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 3,03 (d, J 6,6 Hz, 4H), 3,87 (s. 3H),
6,45 (dd, J - 1,5, 6,8 Hz, IH), 6,73 (s, 2H), 7,02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J “ 1,4, 8,9 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 404 MH’
Příklad 12
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethylpyrazolof 1.5-a]35 pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCI,) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,30-0.36 (m. 4H), 0,80-0,90 (ιη. 211), 1,23 40 (t, J - 7,6 Hz, 311), 2.43 (s, 3H), 2,78 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J - 6,8 liz. 4H), 3,69 (s, 611),
6,51 (s, 2H). 6,56 (dd. J - 1.6. 6.8 Hz, IH), 6,98 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,44 (dd. J - 1,6, 8,8 Hz, III).
4? Příklad 13
N,N-DieyklopropylmethyI-N-[742,4-dimethoxy-6-methylfenyl)-2-ethylpyiazolo[l,5-aJpyridin—3—yl |amin (Bezbarvé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) 6-0,02--0,03 (m, 2H), 0,29-0,35 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 1,23 (t, J - 7,6 Hz. 3H), 2,00 (s, 3H), 2,74- 2,84 (m, 2H), 2,99 (d, J - 6,4 Hz, 211), 3,67 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,44 (d, J ~ 2,0 Hz, III), 6,47 6,50 (ni, 2H), 6.98 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,45 (dd, J ~ 1,6,8,8 Hz, IH).
-44CZ 301491 B6
Příklad 14
Ν,Ν-Dicyklopropyl methy l-N-[2-ethy 1-7-(2.4,6- tri methoxy feny l)pyrazolo[l,5-a(pyridin-3-yl]amin (Světle žluté krystaly) io 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1.23 (t. J - 7,6 Hz, 3H), 2.79 (q, J - 7,6 Hz, 2H). 2.99 (d, J = 6,8 Hz, 4H). 3.69 (s, 6H), 3,88 (s, 311), 6,25 (s, 2H), 6,55 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,98 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,43 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 15
N.N-Dicyklopropylmethyl· N-[7—(2,4-dimethoxyťenyl)-2-cthylpyrazolo[ 1,5—ajpyridin—3—yl]amin (Žlutý' olej) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ -0,00-0,05 (m. 4H), 0,32 0,38 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H). 3.87 ís. 3H).
2? 6,57-6.63 (m, 3H), 6,97 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, .1-1.6, 8.8 Hz. IH), 7.48 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, IH).
Příklad 16
N.N-Dicyklopropy lmethyl N [2 ethy Η742^εΐΗο\\4 methyl tényl)pyrazolo[ 1.5-;ι]ργΓκ1ιη3-yl]amin (Žlutý olej)
H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,05 (m, 4H), 0,32-0,38 (m, 4H), 0,80-0,90 (m. 2H), 1.26 (t, J 7,6 Hz, 3H) 2,43 (s, 3H), 2,80 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 6.59 (dd, J - 0,8, 6,8 Hz. IH), 6,86 (s, IH), 6,89 (brd, J - 7,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 17
Ν,Ν-Dicyklopropy lmethyl· N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4-trií1uormethylfenyl)pyrazolo(l,5-a]45 pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 0.01-0,06 (m, 4H), 0.32-0,37 (m, 4H), 0,78-0,80 (m, 211), 1.26 sn (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,80 (q, .1 - 7,6 Hz, 2H), 2,99 (d. J - 6,8 Hz, 4H), 3,81 (s, 3H). 6,61 (dd,
J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,24 (br s, 1H), 7,34 (br d J = 7,6 Hz, 111), 7,51 (dd, J -= 1,2, 8,8 Hz, I H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
-45 CZ 301491 B6
Příklad 18
N-[7-{4--Chlor-2.6--dimethoxy fenyl)-2--ethylpyrazolo[ 1,5--a]pyridin-3-y Ij--N,N-dicyklopropylmethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,38 (m, 4H), 0,78-0,91 (m, 2H), 1.23 (t, J - 7,5 Hz, 311), 2,79 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 2,99 (d, J - 6,6 Hz, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,54 iii (du, j — 1.5, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2í I). 6,98 (ud, J — 6,8, 8,8 Hz, ί! í), 7,46 (dd, J IH).
MS (ESI) m/z 440 MH
Příklad 19
N-[7H7-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,06 (m, 4H), 0.30-0,38 (m. 4H). 0.77-0,90 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,99 (d, J 6,6 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,55 (dd,
J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J “ 2,6, 8,6 Hz, IH), 6.99 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 1II), 7,06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 111), 7,49 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz. 1H).
MS (ESI) m/z 410 MH*
Příklad 20
N/N-DicyklopropylmethyEN [7 (2.4-dichlor-6-m ethoxy fenyl)--2--ethylpyrazolo[ 1,5 a]pyridin-3-yl]amin (Bílé krystaly) ’H NMR (400 MHz, CDCl,) δ -0,02-0,06 (m. 4H), 0.30-0,40 (m. 4H). 0,79-0,92 (m, 2H), 1,24 (t, J - 7.5 Hz, 3H), 2,80 (dq, J = 2.2, 7,5 1 lz, 211), 3,00 (d, J 6.8 Hz. 4H), 3,72 (s, 3H), 6,55 (dd, w J = 1,5, 6,8 Hz, IH), 6,94 (d, J - 1,8 Hz, IH), 7,01 (dd, J - 6,8, 8.8 Hz, 1H), 7,17 (d,.l = 1,8 Hz,
IH), 7,52 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 111).
MS (ESI) m/z 444 MH*
Srovnávací příklad 21
N,N DicvktopropyImethyl-N-[2-ethyl-7-(4-methoxy-2-trífluormethyIfenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ -0,03-0,03 (m, 4H), 0,30-0,36 (m, 4H), 0,78-0,86 (m, 2H), 1,21 (t, J ~ 7,6 Hz, 3H), 2,70 2,82 (m, 2H, 2.98 (d, J = 6,4 Hz, tH), 3,91 (s, 3H), 6,49 (d, J - 6,0 Hz,
-46CZ 301491 Bó
IH), 6,98 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, IH). 7.26-7.32 (m, IH), 7,45-7,51 (m, 2H).
? Příklad 22
N-[7-(2-Chlor-6-methoxy-4-methyl fenyl)--2--ethylpyrazolo[l ,5-a]pyridin-3 yl 1-N,N--dicyklopropylmethy lamin io (Světle žluté krystaly) ‘H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0.32-0,36 (m. 4H), 0,80-0,92 (m. 2H), 1,23 (t, J - 8.0 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2,76-2,84 (m, 2H), 3,00 (d, J - 6,4 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6.76 (br s, IH), 6,98 (br s, IH). 7,01 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,50 (dd. J = 1,6, 8,8 Hz, ÍH).
Srovnávací příklad 23
N-[7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyTÍdin-3-yl]-N-(3-hexyl)amin
Po rozpuštění [7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-ylJaminu (30 mg) v kyselině octové (1 ml) se přidá 3-hexanon (0,024 ml) a síran sodný (139 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Přidá se triacetoxyhydridoboritan sodný (41.5 mg) a míchání pokra25 čuje 2 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silíkagelu a sloučenina uvedená v názvu (21 mg) se získá ze směsi /z-hexan:ethylacetátu (30:1) jako žlutý olej, ’H NMR (40o0 MHz, CDCh) 6 0,86-0,93 (m, 311), 0,97 (t, J “ 7,6 Hz, 3H), 1.22-1,30 (m. 5H), 1,40-1,54 (m, 4H), 2,72-2,80 (m, 211), 2.94-3,02 (m, IH), 6,54-6,60 (m, IH), 6,98-7,06 (m, IH), 7,25-7.27 (m, IH), 7,36 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz, lil), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7.54 (d, J = 2,0 Hz, IH).
Srovnávací příklad 24
N-[7 -(2,4-Dichlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[' 1,5-a]pyridin-3-yll-N-(2-methoxyethyl)aniin
Po rozpuštění Zerť-butyl-N-[7-(2,4-dÍchlorfenyl)-2-ethylpyrazolo(l,5-a]pyridin-3 yl-karbamátu (57 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 rnl) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%, 7,3 mg) a poté 2-bromethylmethylether (0,015 ml) a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Získaná orga45 nieká vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým a filtruje se a poté se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se surový produkt. Tento produkt se rozpustí v ethylacetátu (I ml) bez čištění a přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se neutralizuje 5N vodným hydroxidem sodným za chlazení na ledu a poté se provede extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silíkagelu a sloučenina uvedená v názvu (46 mg) se získá ze směsi «-hexamethylacetatu (5:1) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,77 (q, J - 7,6 Hz, 211). 3,25 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (t, J - 4,8 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,03
-47CZ 301491 B6 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.37 (dd. J - 2,0. 8,4 Hz, IH). 7,47 (d, J = 8,4 Hz, lil). 7,50-7,53 (m, 1H), 7,54 (d. J - 2,0 Hz, 111).
? Příklad 25
N, 7 < 2,4Dich loroťenyl> 2cthylpyrazolo|l ,5 a Jpyridin3—\i]—N-{2 methoxy ethy !)~N— propylamin
N—[7—(2,4- Dieliiorfciiy 1)-2-ethy i pyrazolof 1,5- a] pyridin-3-yl )-N-(2 methoxyethy!)amin (14 ing) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a po přidání propionaldehydu (0,016 ml) a 3M vodné kyseliny sírové (0,77 ml) se přidá tetrahydridoboritan sodný (5,8 mg) v pěti částech, přičemž se směs intenzivně míchá na ledu a míchání pokračuje 30 minut, K reakční směsí se přidá voda, provede se extrakce s diethyletherem a extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní TLC [«-hexan: ethyl· acetát (5:1), Rf=0,5] a sloupcovou chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v názvu (9,5 g) jako světle žlutý olej.
Ή NMR (400 MHz, CDCb) δ 0.87 (t, J = 7,6 Hz, 311), 1,23 (t. J - 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 2H), 2,75 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 3,08 (dd, J = 6.4, 7,2 Hz, 211), 3,28 (t, J - 6.0 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,35 (t, J - 6,0 Hz, 2H), 6,59 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH). 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 (dd, J - 2,0. 8,4 Hz, 111), 7,50 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J 2,0 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 26 až 39 se připraví podle produkční metody příkladu 25.
Příklad 26
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-diehlorfenyl)-2-ethylpyrazolo[ 1,5-a1pyrídin-3-yl]-N-(2methoxyethyl)amin (Světle žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,01-0,03 (in, 2H), 0,34-0,38 (rn, 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1,25 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 2,77 (q, j = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (d. J - 6,4 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,37 (br s, 4H). 6,58 (dd, J 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,03 (dd. J - 6.8, 9,2 Hz, lil), 7.38 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.53 (dd, J - 1.6, 9.2 Hz. IH). 7.55 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Příklad 27
N[7 (2,4 Dichlortenyh 2 ethylpyrazolof 1.5—ajpvridin—3-ví) - N izobutyl-N-(2-methoxy45 ethybamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,91 (d, J · 6,8 Hz, 611), 1,24 (t, J - 7.6 Hz, 3H), 1,52-1,62 50 (m, IH), 2,76 (q. J - 7.6 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H),
3,37 (t, J - 6.0 Hz, 2H), 6,57-6,60 (m, IH), 7.04 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz, IH), 7,50 (d, J - 8.4 Hz. 111). 7,52-7.55 (m, 111). 7,54 (d.J-2,0 Hz. IH).
-48 CZ 301491 B6
Příklad 28
N—[2—Ethy 1-7-( 2-inethoxy-4,6-dimethyl feny l)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-izobutyI-N-( 2methoxyethyl)amin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,85-0,95 (m, 6H), 1,16-1,26 (m. 3H), 1,52-1.62 (m, IH), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,70-2,80 (m. 2H), 2,87-2,95 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,68 <s. 3H), i o 6,47-6,54 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H).
Příklad 29 i? N-[2-Ethyl-7-(2-methoxy-^Í,6™dímethyÍfenyl)pyrazoloÍl,5-ajpyridin-3-yÍj-N-izobutyl-N“22methoxvethy 1 )am in (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 396 Mil
Příklad 30
N—[2—Ethyl- 7 (2- rnethoxy -4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[1,5—ajpyridin—3—yl]—N—(3—fluorpropyl)-Npropy lamin (Světle žlutý olej) ‘H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20 (t, J - 7.6 Hz, 311), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,73 (q, J 7,6 Hz, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 3.22 (t, J - 6.8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4.52 (td, J = 6,0, 47,6 Hz, 2H), 6,52 (dd, J 1,6, 6.8 Hz, 1H), 6,69 (s. 1H), 6,77 (s, 1 ί I), 7,02 (dd, J - 6.8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz. 1H).
Příklad 31
N—[2—Ethy 1-7-( 2-inethoxy-4,6-dÍmethyl feny l)pvrazolo[l, 5-a]pyridin-3-y I]—N—propy l—N— tctrahydro-2-furyIylmethy lamin (Světle žlutý' olej)
MS (ESI) m/z 422 MH’
Příklad 32
N-Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy -4,6- dimethy lfenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin3-yl]-N-propy lamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z392 MH+
-49CZ 301491 B6
Příklad 33
N-CyklopropyImethy 1—N—[2—ethy 1—7—(2—methoxy^4,6—dimethyl feny l)pyrazolo[ 1,5 -a]pyridin—
3-yl]-N-(2-methoxyethyl)amin {Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 408 MH*
Příklad 34
N-Cy klopropy Imethy l-N-[2-cthy 1-74 2 methoxy 4.ó d imethy Ifeny l)pyrazolo[l,5-a Jpyridin—
3-yl]-N-(3-fluorpropyl)amin (Světle žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDC1,) δ 0,02-0,02 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m. 211), 1,20 :o (t, J - 7,6 Hz, 311), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 311), 2,74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2,92 (d, J - 6,8 Hz. 2H), 3,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,55 (td, J = 6,0. 47,2 Hz, 2H), 6,51 (dd, J - 1.2, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, IH). 6,77 (s, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 111), 7,44 (dd. J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 35
N-Cyklopropy Imethy l-N-[2-ethy 1-7-( 2-methoxy- 4,6-dimethy lfenv l)pyrazolo( 1, 5 a Jpyridin 3-ylJ-N-tetrahydro-2-furylmethylamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 434 Mhl·
Příklad 36
N-Cyklopropvlmethyl-N-(2-ethyl-7-42-methoxy-4.6 dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin3-ylJ-Ndetrahydro-3-fůry Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCb) Ó -0,02-0,03 (m, 2H), 0,33-0,40 (rn, 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1,21 (t, J = 7,2 Hz. 3H), 1,60-1,70 (m. IH), 1,88-1,98 (m, IH), 1,99 (s, 3H), 2,23-2,32 (m, IH). 2,40 (s, 3H), 2,76 (q,J = 7,2 Hz, 211),2,92 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3,06-3,13 (in, 1H), 3,21-3,28 (m, IH),
3,60-3,65 (m, IH), 3,66-3,72 (m, 411), 3,73-3,86 (m, 2H), 6.52 (br d, J “ 6,8 Hz, 1 tl), 6,70 (s, III), 6,78 (s. 111), 7,03 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,45 (br d, J - 8,8 Hz, IH).
Příklad 37
N-Cyklopropy Imethy l-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-rnethyl feny l^-ethylpyrazolofl.ó-alpyridin3-ylJ-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin (Žlutý olej)
-50CZ 301491 Bó 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0.02 0,04 (m, 2H), 0,34-0,40 (ni. 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1.21 (t, J - 7,2 Hz. 3H), 1.55-1,67 (m, 1 Η), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,43 (s. 3H), 2.74 (q, J - 7,2 Hz, 2H),
2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04-3.11 (tn, IH), 3,20-3,26 (m, IH), 3,58-3,84 (m, 7H), 6,51 (s, 2H),
6,57-6,60 (m, IH), 6,98-7,04 (m, IH), 7,40-7,44 (m, IH).
Příklad 38
N-CyklopropyImethyI N | 7-(2,6 <lirncthoxy 4rneth\lfenvl}-2-ethylpyrazolof 1,5-ajpyridin i o 3-y l]-N-tetrahydro-2-fu ryl methy lamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,01-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-4),90 (m, 1H). 1,22 15 (t, J - 7,6 Hz. 3H), 1,62-1,70 (m, IH), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,77 (q, J - 7,6 Hz. 2H),
2,96 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,03-3,10 (m, IH), 3,40-3,46 (m, IH), 3,64-3,72 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 2H). 6,51 (s, 2H), 6,57 (dd, J 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,46 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 39
N Cyklopropyl -N [7 (2,6 dimethoxy 4-methylfenyl}-2-ethylpyrazolo[1.5-a]pyridin-3-ylJN-( 1,3-dioxolan-2 -y Imethy l)amín (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0.02 0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1,22 (t, J 7,6 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz. 2H), 3,01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3,35 w (d, J - 4,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 3,78-3,84 (m, 211), 3,94-3,98 (m, 211), 4,90 (t, J = 4,4 Hz, IH),
6,49 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz. IH), 7,00 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,44 (dd, J - 1,2.
8,8 Hz, IH).
Příklad 40
N-Cy klopropy Imethy l-N-[ 7--(2,4-d i methoxy-6-methy 1 feny l)-2’-ethylpyrazolo[l,5-a] pyridin 3-yl]-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin
Po rozpuštění N-(7 brom 2 ethylpyrazolo[l,5 ajpyridin 3 yl) N cyklopropylmethyl-N tetrahydro-3-furylmethylaminu (150 mg) v 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) a vodě (10 ml) se přidá 2,4-dimethoxy-6-methyIfenylboronová kyselina (155 mg), komplex tetrakis(trifenyIfosfin)palladia (0) (92 mg) a oktahydrát hydroxidu barnatého (250 mg) a směs se zahřívá a míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce ethylacetátem, organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (88 mg) se získá ze směsi ?í-hexan: ethylacetátu (6:1) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,04 (m. 2H), 0,32-0,41 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, IH), 1.23 (t, J - 7,5 Hz, 311), 1,58-1,70 (m, IH), 1,87-2,00 (m, IH), 2,02 (s, 3H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,76 (dq, J - 1.8, 7,5 Hz, 2H). 2,92 (dd, J - 1,7, 6,8 Hz, 2H), 3,06-3,14 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, IH), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,66-3,88 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J - 2,2 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 0,9, 6,8 Hz, IH), 7,03 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,42-7.48 (m, IH).
-51 CZ 301491 B6
Sloučeniny příkladů 41 až 46 se připraví podle produkční metody příkladu 40.
Příklad 41 \-Cvkloprop\lmethvl-N-|2ethyl-Ί-{4-methoxy--2,6--dimethy lfenyl)pyrazolo[ 1.5-ajpyridin3 yl]- N tetrah_\dr\k 3- íurylinethylamin id (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) q -0,03-0,06 (m, 211), 0,33-0,42 (m. 2H). 0,80-0,92 (m, Hl), 1,23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1,60-1,73 (m, IH), 1,90-2,02 (m, IH), 2,04 (s, 6H), 2,24-2,38 (m, IH), 2,78 (q, J ~ 7,5 Hz, 211), 2,94 (d, J - 6,8 Hz, 2H). 3,13 (dd, J = 8,6, 12,0 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, IH), 3,64 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz, IH), 3,68-3,90 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,3, 6,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 211), 7,05 (dd, J = 6,6, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J - 1,3, 8,8 1 Iz, IH).
Příklad 42
N [7 (4 Chlor 2 methoxy fenyl·} 2 ethylpyra/olo[ 1,5 a]pyridin-5->l]-N^yklopropyhnethyl N-tetrahydro-3-furylmethy lamin (Světle hnědý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,02-0,06 (m, 2H). 0.34-0,42 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, IH), 1,25 (t. J = 7,5 Hz, 3H), 1,58-1,69 (in, 1H), 1,85-1,96 (m, ΠΙ), 2,18-2,32 (m, IH), 2,76 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz. 2H), 3,08 (dd, J - 8,6, 12,0 Hz, IH), 3,23 (dd, J 6,8, 12,0 Hz, 1H),
3,58-3,86 (m, 411), 3,76 (s, 3H), 6,61 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 1,3, 8,9 Hz, III), 7,46 (d, J - 8,1 Hz, IH),
Srovnávací příklad 43 45
N-Cyklopropylmethyl- N -[2 ethyl 7 (2 [2 (tlíiormethoxy)-4,6- dimethyIben/yl]oxy 4.6dimethyl feny l)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-y]]-N-tetrahydro-3-furylmethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ-0,08-0,02 (m, 211), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,72-0,85 (m, IH), 1,17 (t, J - 7,5 Hz. 3H), 1,56-1,70 (m, IH), 1,84-1,96 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,16-2,26 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 2,64-2.78 (m, 211), 2,80-2,94 (m. 2H), 3,02-3,10 (m, 111).3,14-3,25 (m, IH), 3,56-3,86 (m, 4H), 4.87 (d, J - 11,0 Hz, IH), 5,03 (d, J - 11,0 Hz.
IH), 5,38 (s, IH), 5,52 (s, 111), 6,42 (dd, J - 1,4, 6,9 Hz, IH), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s, IH), 6,78 (s, IH). 6,91 (s, 1H), 6,90-6,97 (m, III), 7,37 (dd, J - 1,3,8.8 Hz, IH).
Příklad 44
N-[7-(2-Chlor -6-methoxyM-methyIfeny l)-2 -ethylpyrazolo[ 1,5 -ajpyridin 3 yl] N-cyklopropylmethyl-N-tetrahydro-3-furylmethy lamin (Žlutý olej)
- 52 CZ 301491 Bó 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,02-1),06 (m, 2H), 0,32-0,42 (m. 2H), 0,78-0.92 (rn, IH), 1,22 (t, J - 7.6 Hz, 3H), 1,58-1.70 (m, IH), 1,86-1,98 (m, IH), 2,22-2.34 (m, IH), 2,42 (s. 3H).
2,70-2,82 (m, 2H), 2,91 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, 211), 3,04-3,14 (m, IH), 3.24 (dd, J - 6,7, 12,0 Hz,
IH), 3,59-3,87 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 6,58 (dd. J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,75 (s, IH), 6,98 (s, 1 H),
7.04 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, IH), 7,44-7.51 (m, IH).
Příklad 45 io N-Cy klopropy Imethy l-N-2-ethyl-7-[2-(fluormethoxyb4,6-d i methyl feny l]pyrazolo[l,5-a]pyridin—3—yl--N--tetrahydro-3 - fůry Imethy lamin (Žlutý olej) is Ή NMR (400 MHz, CDCb) Ó -0,03-0,08 (m, 2H), 0,33-0,44 (m, 2H), 0,80-0,94 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 1,60-1,74 (m, IH), 1,89-2,01 (m, IH), 2,08 (s,3H), 2,22-2,36 (m, IH), 2,43 (s. 3H), 2,72-2,83 (m, 2H). 2,93 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,08-3,16 (m. IH), 3,22-3.31 (m. 1Π), 3,58-3,92 (m, 4H), 5,32 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 5,45 (d, J ’ 2,7 Hz, 0,5H), 5,54 (d, J 2,7 Hz, 0,5H), 5,68 (d, J = 2,7 Hz, 0,51 Ϊ), 6,56 (dd, J “ 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,97 (s, lil), 7,01 (s, III), 7,07 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 46
N-[7-(2,ó-Di methoxy—l-methylfenyl)-2-ethyIpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yI]-N-propyI-Ntetrahydro-3-furylmethy lamin (Žlutý olej) jo 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0.88 (t, J - 7,3 Hz, 3H), 1,21 (t. J - 7,5 Hz, 3H), 1.34-1,46 (m,2H), 1,54-1,68 (m, IH), 1,85-1,96 (m, IH), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2,94-3,05 (m. 3H), 3,14 (dd. J = 6,6, 12,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 5,5, 8.4 Hz, IH), 3,62-3,85 (m, 3H), 3,69 (s, 6H), 6,51 (s. 2H), 6,59 (dd, J “ 1,5, 6,8 Hz, IH), 7,01 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, ΠI).
MS (ESI) m/z 438 MH+
Příklad 47
N Cyklopropylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[ 1,5 -ajpyridin—
3-ylj-N-tetrahydro-2//-4-py raný Imethy lamin
Po rozpuštění X evklopropy Imethy l-N-[2-ethy 1-7-( 2-methoxy-4,6-dí methyl feny l)pyrazolo45 [ 1.5-ajpyridin-3-yl]aminu (255 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá tetrahydro-2// 4 pyrankarbaldehyd (173 mg) [CAS č. 50675-18-8] a triacetoxyhydridoboritan sodný (241 mg) a směs se míchá pri teplotě místnosti 1 hodinu, K reakční směsi se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, provede se extrakce ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se >0 čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (5:1) jako žlutý olej.
'HNMR (400 MHz, CDCl·,) δ -0,04-0,00 (m, 2H), 0,31-0,35 (m, 2H), 0,76-0,88 (m, IH), 1,20 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,98 (s, 311), 2,39 (s, 3H), 2,74 (dq, J 1,6, 7,6 Hz, 2H), 2,88 (d. J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J 6,8 Hz, 2H). 3.31
-53 CZ 301491 B6 (dt. J = 2,0, 11,6 Hz. 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H). 6,51 (dd, J - 1,6, 6.8 Hz. IH), 6,69 (s, III), 6,77 (s, IH), 7,01 (dd, J - 6,8, 8.8 Hz, IH), 7,44 (dd, J - 1,6, 8.8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 48 až 61 se připraví podle metody příkladu 47.
Srovnávací příklad 48
N-Cyklopropyl methy 1—N—[2—ethy 1-7-( 4- methoxy-2,6-d i methyl feny l)pyrazolo[ 1,5 -alpyridin— i o 3-yl]-N-tetrahydro-2//-4-pyranylamin (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 0,02-0,05 (m, 2H), 0,34-0,42 (ni, 2H), 0,78 0,90 (m, IH), 1,31 15 (t. J = 7.5 Hz, 3H), 1,56-1,70 (m.2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2.12 (s. 611), 2,86 (q. J = 7,5 Hz, 2H),
3,10 (d, J - 6.8 Hz, 2H), 3.33-3.44 (m, IH), 3,50 (dt. J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,04-4,12 (tn, 2H), 6,56 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz, IH), 6,82 (s, 2H). 7.13 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,53(dd.J = 1,4, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 434 MH
Srovnávací příklad 49
N-[7-(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-2-ethyIpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yIl-N-cyklopropylmethy l-N-tetrahydro-27/-4-pyrany lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H), 0,75-0,88 (m, IH), 1,29 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 1,51-1,64 (m, 2H), 1,83 1,92 (m, 2H), 2,83 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,26-3,38 (m, 1II), 3,44 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H). 3,77 (s, 611), 3,98^1,06 (m. 2H), 6,64 (dd, J - 1,4, 6,9 Hz, IH), 6,76 (s, 2H), 7,08 (dd, J - 6,9. 8,8 Hz, IH), 7,48 (dd, J 1,4, 8.8 Hz, 1H).
>5
MS (ESI) m/z 470 MH’
Srovnávací příklad 50 40
N-[2-Ethyl-7-(4-niethoxy-2,ó-dimethylfenyl)pyrazolo[ 1,5 alpyridin-3-yl]-N-propyl--Ntet ra h y d ro-2 //-4-py ran y I am i n (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 0,85 (t, J - 7,4 Hz, 3H), 1,19 (t, J - 7,5 Hz, 311), 1,25 1.38 (m,2H), 1,46-1.60 (m, 2H), 1,74 -1.83 (ιη, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,72 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7,2 Hz, 211), 3,11-3,22 (m, 111), 3.37 (dt, J - 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 4,00 (m, 211), 6,45 (dd, J ~ 1,4, 6.6 liz, lil), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J- 1,4, 8,9 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 422 MH
- 54 CZ 301491 Bó
Srovnávací příklad 51
N-[7--(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenylý-2--ethylpyrazolo[ 1,5—a]pyridin—3—yl]—N—propyl—N—tetra5 hydro-2//-4-pyrany lamin (Žluté krystaly)
NMR (400 MHz. CDCl·) 5 0.84 (t. J - 7.3 Hz. 3H). 1,20 (t, J “ 7.5 Hz. 311), 1.23-1,37 io (m,2H). 1,46-1,60 (m, 2H), 1,74-1,84 (m. 2H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,10-3,21 (m. IH), 3,36 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3.90-3,99 (m, 2H). 6,57 (dd, J 1,4, 6,9 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,01 (dd, J - 6,9, 8.9 Hz, IH), 7,4J) (dd, J 1,4, 8,9 Hz,
IH).
MS (ESI) m/z 458 MH
Srovnávací příklad 52
2o N-Cyklopropy lmethy l-N-[2 -ethy l· 7 {2 methoxvl.ó dimethy lfeny l)pyrazolo[l, 5—ajpyridin— ylj N· tetrahydro-27/-4-pyrany lamin (Žlutý olej) 'Η NMR (400 MHz, CDCIJ 6-0,10--0,04 (m, 2H). 0,24-0.32 (m, 2H), 0,70-0.80 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,22-3,30 (m, IH), 3.34-3,42 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3.92 -3,99 (m, 2H), 6,51 (dd, J - 1.2. 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7,02 (dd, J ‘ 6,8, 9.2 Hz, 111), 7,40 (dd, J = 1,2,9,2 Hz, IH).
Srovnávací příklad 53
N—[2—Ethy 1 7(2 methoxy -4,6-d i methy lfeny l)pyrazolo[l, 5—ajpyrid i n—3—y I]—N—(3—f! uor35 propyl) N tetrahydro 2H 4 py raný lamin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 1,19 (t, J - 7,2 Hz. 3H). 1.48-1,60 (m, 2H), 1,60-1,74 (m, 2H), 40 1,76 1,84 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 211), 3,12-3,20 (m, Ul). 3,29 (t, J - 6,4 Hz, 211), 3,36 (dt, J - 1,6, 11,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 5.94 4,00 (m, 2H), 4,51 (td, J = 5,6, 47,6 Hz., 2H), 6.54 (dd, J - 1.2, 6,8 Hz, IH), 6.69 (s, IH), 6,77 (s, IH). 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.39 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 54 [2EthyI -7-{2-methoxy—1,6-d imethy lfeny l)pyrazolo[l, 5—ajpyridin—3--y l]-N-(2-methoxyethylý-N·-tctrahydro 2// 4 pyranx lamin (Žlutý olej)
Ή NMR (400 MHz, CDCl,) δ 1,20 (t, J = 7,6 liz, 3H), 1,47-1,58 (m, 2H), 1.77-1,84 (m, 2H), 1,98 (s. 3H). 2,40 (s, 3H). 2,68-2,76 (m, 2H), 3.16-3,25 (m, IH), 3,26 (s, 3H), 3,27 3,40 (m, 6H), 3.69 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 2H), 6,53 (dd, J - 1,2. 6,8 Hz. IH), 6,70 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2. 8,8 Hz, 1H).
s Srovnávací příklad 55
N-Cyklopropylmcthyl-N-[7-(2,6-dimethoxy^l-methylťenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-aJ pyridin3-y 1 ] N tetraliydro-2/7 4p\ raný lam in io (Žlutý olej) 'li NMR (400 MHz, CDCf) 6-0,06--0,01 (m, 2H), 0,26-0,32 (m, 2H), 0,70-0,80 (ni, IH), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,62 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 211), 2,43 (s, 3H), 2,75 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,97 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,22-3,30 (m, IH), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, ÓH), 3,92 -3,98 (m, 2H),
6,51 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,01 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, lil), 7,39 (dd, J = 1.6,
8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 56
N-[7-(2,ó-Dimethoxy-4-methylťenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5-aJpyridÍn-3-yl]- N -(3-fluorpropyl)-N-tetrahydro-27/-4-pyrany lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 311), 1,49-1,60 (m, 211), 1,61-1,74 (m, 2H), 1,77 -1,84 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2.72 (q, J - 7,2 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,28 (t, J - 6,8 Hz, 2H), 3,36 (dt, J = 2,0, 12,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,93-3,99 (m, 2H), 4,50 (td, J = 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,38 (dd, J - 1,2 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 57
N-[ 7-(2.6-Dimethoxy-4-methyl feny l)-2- ethyl pyrazolo[ 1,5-a)pyridin-3-yll~N-(2-methoxyethy 1 ý-N-tetrahydro 27/ 4 pyraný 1 ami n (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDC1.0 δ 1,21 (t. J - 7,6 Hz, 3H). 1,47 1,59 (m, 2H), 1,77-1,84 (m, 2H),
2,43 (s, 311), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,15-3,24 (m, 111), 3,26 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,92-3,98 (rn, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,61 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, lil), 7,04 (dd, J ~ 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,38 (dd, J — 1.6, 8,8 Hz, I H).
Srovnávací příklad 58
N-CyklopropyImethy 1 -N [7-(2,4 dimethoxy 6-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[ 1,5 a]pyridin 3 y 1 j-N-tetrahyd ro-2/Y4-py raný Iamin (Žlutý olej) 'HNMR (400 MHz, CDCf) δ-0,10-4),()1 (m.2H). 0,23-0,32 (m. 2H). 0,70-0,80 (m, IH), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 311), 1,46-1,58 (m. 211), 1,77 1,85 (m, 2H), 2,00 (s, 311), 2,68-2,82 (m. 211), 2,98
5ς (d, J - 7.6 Hz, 2H), 3,22-3,31 (ιη, 111), 3,38 (dt, J = 2.0. 12,0 Hz, 2H). 3,68 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
- 56 CZ 301491 B6
3,73-1,00 (m, 2H), 6,44 (d, J 2,0 Hz. IH), 6,48 (d, J “ 2,0 Hz, IH), 6,51 (dd, J ’ 1,2, 6.8 Hz,
1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 59
N-[7-(2,4-Dimetlioxy-6-methylfenyl)-2-ethylpyrazolo[h5-a]pyridin-3-ylJ-N-(3-fluorpropyl) N teirahvdro 2//- 4py raný laním io (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,60-1.74 (m, 211),
1,76 4,84 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,72 (q, J 7,6 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, IH), 3.29 (t, J = 6,8 Hz,
2H), 3,36 (dt, J - 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,93-1,00 (m, 2H), 4.51 b (td, J - 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,48 (d, J - 2,0 Hz, IH), 6,54 (dd. J - 1.6,
6,8 Hz, 1H). 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J “ 1,6, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 60
N-Cyklopropylmethyl-N [2 ethyl 7 (2 -methoxy·4.6 dimethyItěnyOpyrazoloL 1.5 ajpyridin 3-yl]-N-tetrahydro-27/-3-pyranylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,32-0,42 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 1H), 1,30 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, IH), 1,66-1,76 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,06-2,18 (m, IH), 2,49 (s, 3H), 2,83(q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H). 3,18-3,38 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,86-3,96 (m, IH), 4,12 4,20 (m, IH), 6,61 (dd. J = 1.2, 6,8 Hz, IH), 6,78 (s, IH), 6,86 (s, IH).
jo 7,12 (dd, J = 6,8. 8.8 Hz. 1H), 7,48 (dd, J = 1,2, 8.8 Hz, IH).
Příklad 61
N Cyklopropy Imethyl—N—[7—(2,6—dimethoxy—4- methyl fenyl )-2 -ethy Ipyrazolof 1,5 a]pyridin3 Yl] N tetrahydro 2// 4 p\ raný Imethy lamin (Žlutý olej) !H NMR (400 MHz, CDC 1.0 Ó -0,01-0,03 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H). 0,80-0,90 (rn, IH), 1,23 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,20-1,34 (m, 2H), 1,56-1,62 (m, IH), 1,74-1,80 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,32 (dt, J ‘ 2,0, 11.6 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,53 (s. 2H), 6,60 (dd, J - 1,2. 6,8 Hz. IH), 7,01 (dd, J = 6,8. 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J ~ 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 62
N,N-Di cyklopropyl methy í-N-[2-ethyl—4-methoxy-7-( 2-methoxy—C6--di methyl fenyl)50 pyrazolo[ 1,5-a] py ridin-3-y I lamin
2-Ethyl—4—methoxy-7-(2-methoxy-4,ó-dimethylfenyl)-3-nitropyrazolo[l .5—a]pvrídin (185 mg) se rozpustí ve směsi ethanolu (7 ml) a vody (7,5 ml) a poté se přidá kyselina octová (0,3 ml) a zinkový prášek (185 mg) a reakční směs se zahřívá při 60 QC po dobu 20 minut.
Reakční směs se filtruje přes celit a získaný filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Přidá sc
-57CZ 301491 B6 voda, provede se extrakce s ethyíacetátem, extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhliěitanem sodným a solankou a suší se nad síranem horečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 2—ethyl--4--methoxy--Ί--(2-methoxy-4,6--dimethylfenyl)pyrazolo[ 1,5a]pyridin-3-amin jako surový produkt.
K roztoku získaného surového 2-e thyM-meth oxy-7-(2-meth o\v—4.6--d i methy Ifenyl) pyrazol o[l,5-aJpyridin-3-aminu v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá pomalu a při teplotě 0 °C cyklopropankarboxaldehvd (0.20 ml) a 3M kyselina sírová (0,87 ml) a poté tetrahydridoboritan sodný (79 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Za chlazení ledem se přidá 5N vodný io roztok hydroxidu sodného, aby se reakční směs stala alkalickou, provede se extrakce ethylacetátem, extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (185 mg) se získá ze směsi «-hexamethylacetátu (6; 1) jako bílé krystaly.
lH NMR (400 MHz, CDCIj) ό -0,32-0,46 (m, 8H), 0,70-0,88 (m, 2H), 1,20 (t, J “ 7,5 Hz, 3H), 1,97 (s, 311), 2,38 (s, 3H), 2,74-2,97 (m, 6H), 3,67 (s. 3H). 3,93 (s, 3H), 6,34 (d, J = 1,1 Hz, lil), 6,38 (dj-7,7 Hz, IH), 6,68 (s, 1H), 6,75 (s, IH).
MS (ESI) m/z 434 MfE
Srovnávací příklad 63
N-[2-Ethy 1-4- metho.\y7-(2metho\y4.6 di methy Ifenyl )pyrazolo[ 1,5 -ajpyridin-3-y l]-N-( 1 ethyl propy l)amin
K roztoku 2 ethyl 4~methoxy-7-(2-methoxy^E6-dimethylfenyl)pyrazolo[ 1.5—a]pyridin—-3— aminu (100 mg) v kyselině octové se pomalu přidá při teplotě místnosti 3-pentanon (0,04 ml) a poté triacetoxyhydridoboritan sodný (85,0 mg) a směs se míchá 3 hodiny, Za chlazení ledem se přidá 5N vodný roztok hydroxidu sodného, provede se extrakce s ethyíacetátem, organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (10 g) a sloučenina uvedená v názvu (69 mg) se získá ze ts směsi «-hexamethylacetátu (5:1) jako žluté krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,94 (t, J ~ 7,5 Hz, 3H), 0,96 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 1,21 (t, J ~ 7.5 Hz, 311), 1,42-1,55 (m, 411), 1,98 (s, 311), 2,38 (s. 3H), 2.70 (q, J - 7.5 Hz, 2H). 2,87-2,96 (m, IH), 3,67 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,20 (d, J = 7,7 Hz, lil), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, IH),
6.67 (s, IH), 6,74 (s, IH),
MS (ESI) m/z 396 Mil·
Srovnávací příklad 64 /erc-Butyl-N-[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-rnethyIthiop} razolo( 1,5-aJpyridin-3-ylJkarbamát
Po rozpuštění terč--butyl-N [2 methylthÍopyrazolo[1.5-alpyridin-3-yl]karbamátu (220 mg) 50 v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá po kapkách při -78 °C a pod proudem dusíku roztok n-butyllíthia v hexanu (1.6M; 1.51 ml) v tetrahydrofuranu (3 ml) a směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá roztok 1,2-dibrom 1,1,2,2-tetraehlorethanu (384 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) a míchání pokračuje 30 minut. K reakční směsi se přidá nasycený vodný chlorid amonný, teplota se zvýší na teplotu místnosti, provede se extrakce s ethyíacetátem a extrakt se promyje s vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za
- 58 CZ 301491 B6 sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu a Zerc-butyl-N-(7bnun-2-methylthiop\ra/o!o[ 1.5 a [karbamát se získá ze směsi w-hexamethylacetátu (10; 1) jako bílé krystaly. Po jeho rozpuštění v 1,2-dimethoxyethanu (6 ml) a vodě (1 ml) se přidá
2,4-dichlorienylboronová kyselina (191 mg), komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (116 mg) a oktahydrát hydroxidu bamatého (315 mg) a směs se zahřívá a míchá při 80 °C pod proudem dusíku 4 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (160 mg) se získá ze směsi w-hexamethylacetátu (20:1) jako žlutý io olej.
'II NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1,58 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 6.67(m, IH). 7,16 (dd. J = 6.8, 8.8 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, IH), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, IH).
Srovnávací příklad 65
F3niyl N [7 (2 methoxy 4,6 dinicthylfvnyl> 2 (methylsulfanyl)pyrazolt>[ 1,5 ajpyridin—
3-yl] karbamát
Po rozpuštění terč - buty 1-N-f7-jod-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-aJpy ridin—3—yl]karbamátu (2,0 g) v 1.2 diinethoxyethanu (60 ml) a vodě (30 ml) se přidá 4,6-dimethyl-2-methoxyfenylboronová kyselina (1,33 g), komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (865 mg) a oktahydrát hydroxidu bamatého (2,34 g) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin,
K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (2,1 g) se získá ze směsi N-hexan:ethylacetátu (20:1) jako žlutá amorfní látka, jo 'H NMR (400 MHz, CDCI.») δ 1,54 (br s, 9H), 1,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,64 (s, 3Π), 6,02-6,12 (m, IH), 6,58 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,13 (dd, J = 6.8, 9,2 Hz, IH), 7,42-7,48 (m, IH).
Srovnávací příklad 66
N-Cy klopropy Imethy 1-N-f 7-(2-methoxy—T 6-dimethy Ifeny l)-2 (methylsulfanyl)pyrazolo[ 1.5a]pyridin-3-yllamin to Po rozpuštění ze/'c-butyl-N-(7-(2-methoxy-4,6-dimethyIfenyI) 2 {methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-yi]karbamátu (400 mg) v N,N-dÍmethylformamidu (5 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%. 58 mg) a poté se přidá (brommethyl)cyklopropan (111 μΐ) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 40 °C. K reakční směsi se přidá voda, provede se extrakce s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se surový /erc-buty 1-N-cy klopropy Imethy l--N-[7-(2-metho.\v—í.ó-d i methy Ifeny l)-2-(metíiyIsu liány 1)pyra7o!o[l A-aJpyridÍn-3-ylJkarbamát. Tento karbamát se rozpustí v ethylacetátu (10 ml) bez čištění, přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (20 ml) a směs o se míchá při 40 °C po dobu l hodiny. Reakční směs se neutralizuje s 5N vodným hydroxidem sodným za chlazení ledem, provede se extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (368 mg) jako žlutý olej.
- 59CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 0,18-0.23 (m, 2H), 1,50-0,55 (m, IH), 1,04-1.13 (m. IH). 1,98 (s, 3H), 2,38 (s, 311). 2,39 (s, 3H), 2,99 (d, J - 6,8 Hz, 211), 3.66 (s, 3H). 6,51 (dd, J - 1,2, 6.8 Hz,
IH). 6.66 (br s, 1H), 6.74 (br s, IH), 7.00 (dd, J - 6,8. 8,8 Hz. IH), 7,42 (dd, J - 1,6. 8.8 Hz, III).
Příklad 67
N-[ 7-(2-M ethoxy—1,6--dimethylfenyl )-2-( methy Isulfany l)pyrazolo[ 1,5--a)pyridin-3-yl]--N,Ndipropylamin io /mr-Butyl-N-[7-{2--methoxy-4,6-dimethylfenyl)--2--(methy lsulťanyl)pyrazolo[ 1,5—ajpyridin— 3-yllkarbamát (50 mg) se rozpustí v 4N kyselině chlorovodíkové v ethylacetátu (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se neutralizuje 5N vodným hydroxidem sodným a extrahuje se s ethylacetátem a organická vrstva se koncentruje za získání 7 (215 methoxv-l.6-dimethylfenyl)-2-(methylsulíanyl)pyrazolo[4,5-a]pyridin--3-aminu. Tento amin se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a po přidání propionaldehydu (0,078 ml) a 3M vodné kyseliny sírové (0,363 ml) se přidá v pěti částech tetrahydridoboritan sodný za intenzivního míchání a chlazení ledem a míchání pokračuje 30 minut. Po přidání nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného k neutralizaci reakční směsi se provede extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (20,6 mg) se získá ze směsi «-hexan :ethylacetátu (7:1) jako světle žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,88 (t, J - 7,6 Hz, 6H), 1,34-1,44 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s. 3H), 2,43 (s, 3H), 3,01-3,06 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz. 1H), 6,67 (s, 1H),
6,75 (s, 1H), 7,03 (dd, J -6.8, 8,8 Hz, i 11), 7,39 (dd, J = 1.2, 8,8 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 68 až 101 se připraví podle produkční metody příkladu 67.
io Příklad 68
N-f7-(2,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-alpyridin-3-yl|-N,N d i propy lamin (Světle žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCI.0 δ 0.84 0,92 (m, ÓH), 1,34-1,44<m, 4H), 2,40-2,48 (m, 6H), 3,00-3,10 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,49 (s. 2H), 6.56-6.60 (m, 111), 6,99 -7,05 (m, IH), 7,35-7.42 (m, IH).
Příklad 69
N-[7-(2,6-Dimethoxy-3-pyridyl> 2 (methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-ylJN,N-di45 propylamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0.88 (t, J - 6,8 Hz, 6H). 1,33-1,42 (m, 4H), 2,50 (s, 3H),
2,95-3,06 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6.42 (d, J - 8.4 Hz, IH), 6,67-6,74 (m, IH),
6,98-7,06 (m, 1H), 7,34-7,42 (m, IH), 7,98 (d. J - 8,4 Hz, 1H).
- 60 CZ 301491 B6
Příklad 70
N—[7—(6-Methoxy-2-methyl-3-pyridyl)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-yl]N.N-dipropylamin
S (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,88 (t, J = 7.2 Hz. 6H), 1,32-1,42 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,00-3.06 (m. 4H), 4.00 (s, 31H. 6.48 (d. J = 6.8 Hz. IH). 6.66 (d. J = 8.4 Hz. IH), 7.03 (dd.
io J - 6,8, 8,4 Hz. IH), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7.61 (d, J =48,4 Hz. IH).
Příklad 71
N 3,N 3-Di propy l-7-[ó-ýdi methy lam i no )-4-methy 1-3 pyridyl]-2-(niethylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5aJpyridin-3-amin (Světle žlutý olej) 'II NMR (400 MHz, CDCh) δ 0.82 (t. J = 7.6 Hz, 6H), 1,19-1,70 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,42 (s,3H), 2,90-3,00 (m, 4H), 3,13 (s, 6H), 6,40-6,47 (m, 2H), 6,92-7,02 (m, IH), 7,30-7,40 (m, lH),8,08(s, 1H).
MS (ESI) m/z 398 MH'
Příklad 72
N,N-DicyklopropyImethyl-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethyIfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazoIo30 [ 1,5-a]pyridin™3-yljamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,99 35 (s, 3H). 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3.04 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 6,49 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH),
6,67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,03 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,46 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 73
N.N-Diizobutyl-N-[7-(2-methoxy-4.6-dimethylfenvl)-2-(nielhylsulfanyl)pyrazolo[1.5-a]pyridin-3-yl]amin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 426 MH+
Příklad 74
N-[7-(2,4-Dimethoxy-6-methylfenyl)-2-<methylsulfanyi)pyrazolo[h5-a]pyridin-3-y!J-N,Ndipropylamin (Světle žlutý olej)
-61 CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz, CDCh) Ó 0,88 (t, J - 7,2 Hz, 6H), 1.35-1,44 (m, 4H), 2,02 (s, 3H). 2,43 (s,3H), 3,03 (t, J - 7,6 Hz, 4H), 3,67 (s. 3H), 3,86 (s. 3H), 6,42 (br s, IH). 6.46 (br s. IH),
6,47-6.51 (m, IH), 7.00-7,05 (m. IH), 7,37-7,40(m. IH).
Příklad 75 \-[7-(2 Mcihoxv 4 mcthylfenylbC-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3yl]-N,N-dipropylamin io (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,88 (t, J - 7,6 Hz, 6H), 1,35-1.44 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,03 (t, J 7,6 Hz, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,61 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,84 (s, IH), 7,02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.37-7,40 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, IH).
Příklad 76
N, N-Dicyklopropy lmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy~4-iTiethylfeny 1)-2-( methy lsulfany l)pyrazolo[ 1,5 a]pyridin-3-yl]amin (Bezbarvý olej) 'HNMR (400 MHz, CDCh) δ -0.01-0,05 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0.92 (m. 2H), 2,43 (m, 311), 2,46 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.44 (dd, J - 1.6. 8,8 Hz, 111).
Příklad 77
N-f7-(4-Chlor-2-methoxyfěnyI)-2-(methylsulfanyJ)pyrazolo[1.5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropylmethy lamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,02-0,06 (m, 4H), 0,30-0,341(m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2.48 (s,3H), 2,99 (d. J = 6,4 Hz, 4H), 3,76 (s, 311), 6,59 (dd, J = 1.6, 6,8 Hz, IH), 7,00-7,03 (m, 21H), 7,06 (dd, J - 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 211).
Příklad 78
N-[7-( 2-Chlor-4-~methoxy feny l)-2-(methy lsulfany l)pyra/olo[ 1,5-a]pyridin-3-ylj-N.N-diis cyklopropylmethy lamin (Světle žlutý olej) !H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,01-0,06 (m, 411), 0,28 0,35 (m, 4H), 0,80-0,90 (m. 2H), 2.49 50 (s, 3H), 2,99 (d, J - 6,4 Hz. 4H), 3,88 (s. 3H), 6,55-6,58 (m, 1H), 6,90-6,94 (m, 111), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 2H).
-62 CZ 301491 Bó
Příklad 79
N, N-Dicyklopropy lmethy l-N-[7-(4-methoxy-2-methyl feny l)-2-(nnethylsulfanyl)pyrazolo[ 1.5a]pyridin-3-yl]amin (Světle žlutý olej) !H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,00-0,04 (m. 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,78-0,88 (m, 2H), 2,10 (s, 3H). 2,48 (s, 3H). 2,99 (d, J - 6.8 Hz, 4H). 3,87 (s, 3H). 6,47-6,51 (m. IH), 6.81-6,86 ío (m, 1H), 7,03 (dd, J ” 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J - 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H).
Příklad 80
N--[7--(4--Methoxy--2.6-dimethyIfenyl)--2-3methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5—ajpvridin—3—yl ]-N,Nd i propyl amin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,30-1,46 (m, 4H), 2,01 (s, 6H), 2,41 (s, 311), 3,03 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (brd. J - 6,4 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 6,98 7,07 (m, IH), 7.40 (brd, J -9,3 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 398 MHr
Příklad 81
N.N-Dieyklopropylmethyl N - [7 <4 methoxv-2,6 -dimethylfenyl)-2 (methvlsulfanyl)pyrazolo30 [ 1,5 -ajpvridin- 3- vl jamin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,06-0,10 (m, 4H), 0,22-0,36 (m, 4H), 0,80-0,94 (m, 2H), 2,01 35 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,01 (d, J “ 6,4 Hz, 411). 3,85 (s, 3H), 6,44 (br d, J - 6,4 Hz. IH), 6,70 (s, 2H), 7,00-7,09 (m, 1H), 7,47 (br d, J = 8,6 Hz, IH),
MS (ESI) m/z 422 MH+
Srovnávací příklad 82
N. N-Dieyklopropy lmethyl-N-[7-[4-methoxy-2-( trífluormethyl )fenylj—2—(methyl sul fany 1)pyrazolo[ 1,5-ajpyridin-3-yl jamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,27-0,32 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2.95-3,05 (m, 4H), 3,93 (s, 311), 6,50 (dd, J “ 1,6, 6,8 Hz, 111). 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz.
IH), 7,15 (dd. J = 2,4, 8,4 Hz. IH). 7,29 (d, J - 2,4 Hz, IH), 7,45 (d, J - 8,4 Hz. IH), 7,49 (dd. J = 1,6,8,8Hz, IH).
- 63 CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 83
N—[7--[2-Chlor-l-<trifíuomietho\y)fen\ 1]--2--(methy lsulťanyl )pyrazolo[ 1,5--a]py ridin-3--y IJΝ,Ν-dicyklopropy! methy lamin š
(Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28 0,34 (m, 4H), 0.80-0.90 (m. 2H). 2.48 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, lH), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, III), io 7,23-7.27 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,54 (dd, J - 1,6.8,8 Hz. 1H), 7,59 (dd, J = 8,4 Hz, IH).
Příklad 84 is N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(4-methyl-l,3-benzcdioxol-5-yl)-2-methy lsulťanyl )pyra/olof 1,5—alpyridin—3—y l]am in (Žluté krystaly) no 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,04 (m, 4H), 0,28-0,33 (m. 4H), 0,80 0,90 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,00 (d, J - 6,8 Hz, 4H), 6,04 (s, 2H), 6,50 (dd, J ’ 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,48 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 85
N-[ 7-( 2,4-D i methoxy feny 1)-2-( methyl su liány l)pyrazolo[ 1,5 -a] py ridin-3 -yl]-N,N-d i propylamin to (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) ó 0,88 (t, .1 = 7,3 Hz, 6H), 1,30-1,45 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 3,02 (t, J - 7.3 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,56-6,64 (m, 3H), 7,01 (dd, J - 6,9, 8,9 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 1,4, 8.8 Hz, IH), 7,49 (d, J = 8,9 Hz. IH).
Příklad 86
N,N-Dicyklúpropylmcthyl-N-[7-(2,4 dimethoxy feny 1)-2-( methyl sultány l)pyrazolo[ 1.5-aJ4o pyridin—3—yl |amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,25-0,34 (m, 4H), 0,75-0,88 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,8 I Iz, 411), 3,72 (s, 311), 3,86 (s, 3H). 6.54- 6,60 (m, 3H). 6,99 (dd. J = 6,8,
8,8 Hz, IH), 7.41 (dd, J = Ct 8.8 Hz, IH), 7,47 (dd, J = 0,8, 8.0 Hz, IH).
Příklad 87
N-[7-(4 Chlor -2,6-dimethoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[h5 a]p>ridin—3-y11-N,N-dipropy lamin (Žluté kry staly)
- 64 CZ 301491 B6 ’Η NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,88 (t, J 7,3 Hz, 6H), 1,33-1,45 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3,70 (s, 6H). 6.54 (dd, J - 1,4, 6,9 Hz. IH), 6,67 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,9,
8,9 Hz, i H), 7,40 (dd, J “ 1,5, 8,8 Hz. t H).
s MS (ESI) m/z 434 MH*
Příklad 88 io N-[7-(4-Chlor-2,6-íiimethoxyťenyl)-2-(methy Isulfany l)pyrazolo[1.5-a]pyridin-3-ylJ-N,N-d icyklopropylmethylamin (Žluté krystaly)
Ή NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,02-0,06 (m, 411), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,77-0,91 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,99 (d, J 6.6 Hz, 4H), 3,69 (s, 6H), 6,54 (dd, J - 1,5, 6.8 Hz. IH), 6,66 (s, 2H), 7,02 <dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,45 (dd, J - 1,4, 8,9 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 458 MH
Příklad 89
N—(7--(2-Chlor-ó-methoxy-4-methy lfenyl)-2 (methyIsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyndÍn-3-yl]25 N,N-d i propyl amin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1.33 1,45 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,43 30 (s,3H), 3,03 (t, J = 7,4 Hz, 4H). 3,70 (s, 3H), 6,55 (dd, J ” 1,3, 6,8 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 6,95 (s, 1H), 7,04 (dd, J - 6,9. 8,9 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 418 MH+
Příklad 90
N-[7~-(2-Chlor-6-methoxy-4inethyl fenyl)-2-(methy Isnllanyl)pyrazolo( 1,5-a jpyridin-3--yl ]N.N-dicyklopropy lmethy lamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCI.0 δ -0,02-0,08 (ni, 4H), 0,26-0,36 (m, 4H), 0,78-0,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J - 6,6 Hz, 4H), 3,69 (s, 3H), 6.55 (dd, J “ 1,5, 6,8 Hz, IH). 6,73 (s, IH), 6,96(5, IH), 7,04 (dd.J - 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J - 1.4, 8,9 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 442 MH
Příklad 91
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-[2-( methy Isulfany 1)-7-(2,4,6-trimethoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3- y 1 Jamin (Světle žluté krystaly)
-65 CZ 301491 B6
H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,06 (ni, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m. 2H), 2,46 (s, 3H), 2,99 (d, J - 6,4 Hz, 4H). 3,69 ($. 6H), 3,89 (s, 3H), 6,23 (s, 2H), 6,56 (dd. J = 1,2, 6,8 Hz,
111), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 111), 7,43 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 92
N,N--Dieyklopropylmethyh-N--[7-{2,4-d i methoxy--6-methylfenyl)--2-··( methy lsulfanyl)py razoloio [ 1.5- ajpyridin-3- y IJamin (žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDClj) δ -0,01-0,04 (m, 4H), 0,28-0,34 (m, 4H). 0,80-0,92 (m, 2H), 2,02 15 (m, 3H), 2,45 (s. 3H), 2,96-3.04 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3,87 (s- 6H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 2H),
6,47 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,03 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,46 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 93
N3,N3-Dicyklopropy Imethy l-7-[6-{dimethy lamino)-2-methy l-3-pyridy l]-2-( methy Isulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-amin 25 (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDClj) δ 0,00-0.40 (m, 4H), 0,29- 0,33 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 211), 2,23 (s.3H), 2,51 (s, 3H). 2,99 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,15 (s, 6H), 6,42-6,48 (m. 2H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,44 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J - 8,8 Hz. IH).
Příklad 94
N3 ,N 3-Dicyklopropy Imethy 1-7-(6-( dimethy lam ino)-2.4- dimethy 1 —3—pyrídy I]—2—(rnethyl35 sul fanyl )pyrazolo[ 1,5-a] py rid i n-3- am i n (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0.01 0,02 (m, 4H), 0,26-0,32 (m, 4H), 0,80-0,90 (m. 2H), 1,95 40 (s, 311). 2,15 (s, 3H), 2.45 (s. 3H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,13 (s, 6H), 6,30 (s, IH). 6,43 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,01 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7.46 (dd. J - 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 95
NI3, N3-Dieyklopropy Imethy 1—7—[6—(ditnethy lamino)—3—pyridyl J—2—(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5 -aJpyridin-3-amin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,70 (m, 4H), 0,29-0,34 (m, 4H), 0,80 0,85 (m, 2H), 2,61 (s. 3H). 2,95 (d, J - 6,8 Hz, 4H). 3.17 (s, 6H), 6,60-6.64 (m, 211), 7,01-7,05 (m, III), 7,39-7,42 (m, 1H), 8,28-8,31 (m, 1H). 8,71-8,72 (m. IH).
-66CZ 301491 B6
Příklad 96
Ν,Ν-DicykiopropyImethyl-N-[7-(4-methoxy-6-methy 1-3-pyridy 1)-24methyIsuIfanyLípy razolof 1. 5—a] py ri di n—3—y 1 ]am i n (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,04-0.08 (m, 4H), 0,26-0,3? (m, 4H), 0,74-0,93 (m, 2H), 2,4 (s. 3H), 2.79 (s, 3H), 2.97 (d, J = 6.8 Hz. 4H). 3.88 (s. 3H). 6.60 (dd. J - 1.3. 6.8 Hz. IH), 6.90 io (s, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, IH), 7,53 (dd, J - 1,4,8,9 Hz, lH),8,80(s, IH).
Příklad 97
N.N-Dicyklopropylmethyl-N-[7-(4,6-dimethyl-3-pyridyl)-“2-{rnethylsulfanyi)pyrazolo[] ,5-a]pyridin-3-ylJamin (Hnědý olej) 'HNMR (400 MHz, CDCh) δ-0,04-0,08 (m, 4H), 0.24-0,36 (m, 4H), 0,76-0,98 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,98 (d, J - 6,8 Hz, 4H). 6,52 (dd, J ’ 1,3, 6.8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J - 6,8, 8.8 Hz, IH), 7,12 (s, IH), 7,52 (dd. J - 1,5, 8.9 Hz, IH), 8,46 (s, IH).
Příklad 98
N3,N3-Dieyklopropylrnethyl-7-[6-4dimtíthylamino)-4-meth\l-3-pyTÍdyl]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-amin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,26-0,36 (m, 4H), 0,78-0.90 (m, 2H), 2,09 (s. 3H), 2,50 (s, 3H), 2,99 (d. J -6,5 Hz. 4H), 3,15 (s, 6H), 6,45 (s, 1H), 6,50 (dd, J - 1,6,6.8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,47 (dd, J = 1,6, 8,9 Hz, IH), 8,15 (s, IH).
Příklad 99
N-[7-(2-Methoxy-4.6-d imethy Ifeny 1)-2-( methy 1 sultány Dpyrazolof 1.5- a]pyrídin—'3-vi]—N,N40 d i tet r aby dr o-3-fůry Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,55-1,66 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 1,98-2,01 (m, 3H), 45 2,18- 2,28 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s. 3H), 2.96 3,03 (m, 2H). 3.11- 3,19 (m, 2H), 3.56-3,61 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 5H), 3,74-3,84 (m, 4H), 6,53 (d, J ” 1.6. 6,8 Hz, IH). 6,67 ($. IH), 6,76 (s. IH). 7,08 (dd. J = 6.8. 8,8 Hz, !H), 7,31 (dd J - 1,6, 8,8 Hz, IH).
5o Příklad 100
N,N-D i(3-fu ryl methy l)-N-[7-(4-methoxy-2,6-d imethy Ifeny 1)-2-( methyl sul tány l)py razo lo[ 1,5-pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej)
-67CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,97 (s, ÓH), 2,42 (s, 3H). 3.84 (s, 3H). 4,12 (s, 4H), 6,28-6,33 (m. 2H), 6,39 (dd, J - 1,3, 8,1 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 6,95 (dd, J - 6,8, 8,9 Hz, IH), 7.13 (dd, J 1,4, 8,9 Hz, IH). 7,20-7,25 (m, 2H), 7,26-7.32 (m, 2H).
Příklad 101
N-[7-(4-Brom-2-methoxy feny l)-2-(methy lsulfanyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dh 10 cyklopropy lmethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl.,) δ 0,00-0,08 (m, 4H), 0.28-0.46 (m, 4H), 0,78-0,89 (m, 2H), 2,48 t5 (s, 3H), 2,95-3,03 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J - 6,8, 8.8 Hz,
IH), 7.16 (s, IH), 7,21 (d, J “ 8,0 Hz, IH), 7,42 (d, J 8,0 Hz, IH), 7,48 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz. IH).
Srovnávací příklad 102
N-[7-(2.4-Diehlorfenyl)-2-methylthiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propylamin
Po rozpuštění fórc-butyl-N-[7-(2,4-diehlorfenyl)-2-methylthíopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-ylJ25 karbamátu (150 mg) v N,N-dimethylformarnidu (3 mí) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%, 21 mg) a poté 1-jodpropan (0,041 ml) a směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Získaná organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a poté se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a získá se surový produkt. Tento produkt se rozpustí v ethylacetátu (1 ml) bez čištění, přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (4 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se neutralizuje 5N vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledem, poté se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje s vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (60 mg) se získá ze směsi n hexan :ethylacetátu (2:1) jako žlutý olej.
'II NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 311), 1,63-1.72 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,20 (t, J - 7.6 Hz, 2H), 6,62 (br d, J - 6,4 Hz, IH), 7,06 (dd, J - 6,4, 8,4 Hz. IH). 7,36 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz. 1 H), 7,44 (d, .1 - 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J - 2,0 Hz. 111), 7.63-7,69 (m, 1 H).
Příklad 103
N-[7-( 2,4-Dieh lorfenyl )-2-methylthiopyrazolo[ h5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dipropv lamin
N-[7-(2,4-dichlorfenyl)-2--methylthiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yll-N-propylamin (59 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a po přidání propionaldehydu (0,035 ml) a 3M vodné kyseliny sírové (0,16 ml) se přidá za intenzivního míchání a za chlazení na ledu v pěti částech tetrahydridoboritan sodný (12 mg) a míchání pokračuje 30 minut. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s diethyletherem a extrakt se promyje s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (49 mg) se získá ze směsi «-hexan:ethylacetátu (100:1) jako žlutý olej.
-68CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,88 (t, J - 7,6 Hz, 6H), 1,33-1,44 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 3,02 (t, J - 7,6 Hz, 2H), 6,56 (br d, J = 6,4 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,4, 8,4 Hz, IH), 7,36 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz, i H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7,54 (d. J = 2,0 Hz,
IH),
Sloučeniny příkladů 104 až 158 se připraví podle produkční metody příkladů 102 a 103.
Příklad 104 \ Izobutyl N p-(2ineitioxy—4,6—dimethy lfeny 1)-2-( methy Isulfany l)pyrazolo[l ,5-a]py ridin— yl]-N-propylamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,85-0,95 (m, 9H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, IH). 1,99 (s, 3H), 2,40 (s. 3H), 2,42 (s, 3H), 2,86 (d, J ‘ 6,8 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,47-6,51 (m, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H).
Příklad 105
N - Cy k I opropy lmethvl-N-[7-(2-methoxy-4,6—dimethylfenyl ý-2-(methy Isulfany !)pyrazolo[l ,5a]pyndin-3-yl]-N-propy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,03-0,01 (m, 2H), 0.27-0,32 (m, 2H), 0,80-0.90 (m. IH), 0,90 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2.93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,10-3.15 (m, 211), 3,68 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH),
6,75 (s, 1H). 7,03 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H). 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz. 1H).
Příklad 106
N-[ 7-(2-M ethoxy ^4,6-d i methy lfeny 1)-2-( methy Isulfany l)pyrazolo[l, 5-a]pyrídin-3-y IJ—N—(2— methoxyethyl)-N-propy lamin (Světle žlutý' olej)
Ίΐ NMR (400 MHz, CDCR) δ 0,88 (t, J “ 7,2 Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,06-3,12 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,28-3.32 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,51 (dd. J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH). 7.05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd. J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 107
N-Cy k lopropy 1 methy l-N-[ 7-(2-methoxy-4,6-d i methy lfeny 1)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,550 a]pyridin-3-y 1]-N-(2 methoxyethyljamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,02-0,02 (m, 2H), 0,28-0,32 (ni, 2H), 0,82-0.92 (m, 2H), 1,99 55 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98 (d. J = 6,8 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,36-3,42 (m, 4H). 3.68 • 69CZ 301491 Bó (s, 3H), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, lil), 6,76 (s, IH), 7,05 (dd, J 6,8. 8,8 Hz. IH).
7,44 (dd. J - 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 108
N-Izobuty l-N-[7-(2-methoxy^b6-d i methyl feny I >-2 (methy Isulfanyl )pyrazolo[l,5-a]pyridin3-yl]-N-(2-methoxyethyl)amin io (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z428 MH' is Příklad 109
N (3-Eluorpropyl)-N-[7-(2-methoxY-4,6~dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl]-N-propy lamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,89 (t, J - 7,2 Hz, 311), 1,36-1,45 (m, 2H), 1,68-1.82 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,01-3,06 (m, 2H), 3,23 (t, J - 6,8 Hz. 2H), 3.68 (s, 3H), 4,56 (td, J - 6,0, 47,6 Hz, 2H), 6,51 (dd, J = 1,6,6,8 Hz, IH), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, IH), 7,06 (dd,
J-6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 110
N-Cyklopropylmethyl-N-(3-fluorpropyl)--N--[7--(2--methoxy--4,6--dimethylfenyl)-2-(methyb sulfanyl)pyrazolo[ 1,5- a] py ri d i n-3 yl]amin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) Ó -0,02-0,02 (m, 211), 0,28-0,36 (rn, 2H), 0,80-0,92 (m, IH), 1,70-1,84 (rn, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3,31 (t, J - 7.6 Ηζ, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,57 (td, J - 6,0, 47,2 Hz, 2H), 6,50 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, 111). 7,05 (dd. J - 6.8. 8,8 Hz, 1H). 7,40 (dd, J ~ 1,6, 8,8 Hz, l H).
Příklad 111
N-(3-Fluorpropyl)-N-izobutyl-N-[7-(2-methoxy-4,6- d i methy Ifeny 1)-2-( methy I sultány l)pyrazolol 1,5—ajpyridin—3—y llamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 430 MH*
Příklad 112
N-Cyk!opropylmethyl N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]py r id i n-3-y 1J-N -tetrahy d ro-2 fu ry I me 1 hy I am i n
-70CZ 301491 B6 (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 452 MH’
Příklad 113
N-Izobuty]-N-[7--(2-methoxy4.ódimethy Ifenyl)-2-< methy lšulťanyl)pyrazolo| 1,5--a]pyridin3-vll-N-tetrahydiO-2-fury Imethy lamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 454 MH’
Příklad 114 \'-[7-(2-M ethoxy-4,6--dimethy Ifenyl)--2-4methylsulfanyl)pvrazolo[l ,5-a jpvrid inš-yl N42 morfolinoethyl)-N-propy lamin (Světle žlutý' olej)
MS (ESI) m/z 469 MHŤ
Příklad 115
N1 [7-(2-Metho\v—1.6 d imethylfeny 1)2-( methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-y 1 ] -N2. N2-dimethvl-N I -propyl-1.2 ethandiamin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 427 MH+
Srovnávací příklad 116
N-| 7-( 2 Methoxy 4.6 d imethy Ifenyl )-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo( 1.5—a] pyridin—3 -yl]-Npropyl-N-(2-tetrahydro 1 H-l -pyrrolylethyl)amin (Světle žlutý olej)
MS (ESI) m/z 453 Mil*
Příklad 117
N-[7-(2-Methoxy 4,6 d imethy 1 feny 1)-2-( methyl sulfanyl )pyrazolo[l,5-aj pyridin-'3 yl] Npropyl-N-(2“pyridylmethyl)amin (Světle žlutý' olej)
MS (ESI) m/z 447 MH
-71 CZ 301491 Bó
Příklad 118
N-Cy klopropyl methy l-N-[ 74 4“rncthoxy-2,6-d i methy Ifeny I) 2 ímethy lsulfanyl )pyrazolo[ 1,5ajpyridin—3—yl]—N—propy lamin (Žlutý' olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ -0.04-0,05 (m, 2H), 0.26-0.37 ím, 2H), 0,82-0,98 ím, IH), 0,96 (t. J = 7,3 Hz, 3H), 1,38-1,52 (m. 2H), 2,06 (s, 611), 2,47 (s, 3H), 2.98 (d, J = 6,8 Ifz, 2Π), to 3,12-3,20 (m, 2H). 3.90 (s, 3H), 6,44-6,50 (m, IH), 6,74 (s, 2H), 7,03-7,12 (m, IH), 7,44-7,52 (m, IH).
MS (ESI) m/z 410 MH+
Příklad 119
N-Izobutyl-N-[7-(4-methoxy-2.ó-dimethy lfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5—ajpyridin— 3-yl J-N-propylamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,89 (t, J - 7,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J - 6.6 Hz, 6H), 1,33-1,45 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, IH), 2,01 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2.87 (d, J - 7,1 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 6.42 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 211), 7,03 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H),
MS (ESI) m/z 412 MHT
Příklad 120
N-Cyk!opropylmethy l-N-izQbutyl-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethy Ifeny l)-2-{methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5 -ajpyridin—3—yljamin (Žluté krystaly) 'HNMR (400 MHz, CDCl·,) δ-0,02-0,05 (m, 2H), 0,32 0,39 (m. 2H), 0,87-0.99 (m, lil), 1,01 (d, J - Ó.6 Hz, 611), 1,60-1,74 (m, IH), 2,10 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,96 (d, J 6,8 Hz, 2H), 3,02 ni (d, J - 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,50 (dd, J - 1,5, 6,8 liz, 1H), 6,77 (s, 2H), 7,11 (dd, J - 6,8, 9,0
Hz, IH), 7,54 (dd, J = 1.4, 8,8 Hz, III).
MS (ESI) m/z 424 Mil·
Srovnávací příklad 121
N-Cyklopropylmethyl-N-{7-{2 methoxy--4,6--dimethylfenyl)--2--(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5— ajpyridin—3 yl]-N-[(3-mcthyl-3-oxetanyl)methyl]amin (Světle žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ -0,04-0,04 (rn, 2H), 0,30-0,40 (m, 211), 0,76-0,86 (m, IH), 0,87 (s, 3H), 1,97 (s, 1.511), 1,98 (s, 1.511), 2,40 (s, 311), 2.45 (s. 311), 2,86-3.01 (m, 2H), 3,20-3.25
- 72.
CZ 301491 Bó (m, IH), 3,52-3,74 (m, 8H), 6,55 (dd, J = 1.2, 6,8 Hz, IH), 6.67 (s, 1H), 6,76 (s, IH), 7,11 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 111).
Příklad 122
N C>klopropYl[nethvl-N-[7 (2.6 dimethoxv -4-methy Ifeny 1)—2—(methy 1 sul fanyl)pyrazolo[ 1.5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-furyl methy lamin io (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) S -0.02-0,02 (m, 2H), 0,29-0,34 (m, 2H), 0,80-0,90 (m. IH). 1.62-1.72 (m, IH). 1,75-1,85 (m, 2H), 1,86-1,96 (m. IH), 2,43 (m, 3H), 2,44 (s. 3H), 2,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05-3,11 (m. IH), 3,40-3.45 (m, IH), 3.65-3,72 (m, 4H). 3,80-3.90 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6,57 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,44 (dd, J= 1,6, 8,8 liz. IH).
Příklad 123
N-Cyklopropylmethyl-N-[7 {2 methoxy 4,6 dimethy Ifeny 1}-2 ••{methy lsulťanyl)pyrazolo[ 1,5ajpyndin-3-yl]-N-tctrahydro-3-furylmethylamin (Žlutý olej)
2s 'H NMR (400 MHz, CDCl.,) δ 0.04-0,02 (m. 2H), 0.28-0,34 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, III), 1,60-1,70 (m, IH), 1,88-1,98 (m, IH), 1,98 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m. IH), 2,40 (s,3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,92 (m, 2H), 3,04-3.10 (m, IH), 3,20-3,26 (m, IH), 3,60-3,64 (m, IH), 3,65-3,70 (m. 4H), 3,74-3,84 (m, 211). 6,50 (dd. J - 1,2, 6,8 Hz, IH). 6.67 (s. IH), 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J 6,8, 8.8 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 1H).
Příklad 124
N--Ethyl--N-[7 -{2--methox>M.6-d i methyl fenyl)--2 (methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a|pyrídin-3ylJ-N-tetrahydro-3-fůry Imethy lamin (Světle žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCh) ó 0,97 (t, J = 7,2 líz. 3H), 1.55 1,66 (rn, 1H), 1,87 1,97 (m, 1H), 1.98 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,20-2,28 (m, lH), 2,40 (s, 3H), 2,43 ($, 3H), 3,02 (dd, J = 8.4, 12,0 Hz, IH), 3,10 (q, J - 7,2 Hz, 2H), 3,19 (dd, J - 6,4, 12,0 Hz, IH), 3,57 (dd, J - 5,6, 8,4 Hz, IH), 3,63-3,71 (m, 4H), 3,72-3,84 (m, 2H), 6,51 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H).
Příklad 125
N-Cy klopropy Imethy l-N-[ 7-( 2,6 - d imethoxy-4-methy Ifeny 1)-2-( methy Isulfanyl)pyrazolo[ 1.550 alpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,05 (m, 2H), 0,30-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH).
1,55-1,70 (m, IH), 1.86-1,96 (m, 1H), 2,22-2,30 (m, IH), 2,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,90
-73 CZ 301491 B6 (d. J = 6,4 Hz, 2H), 3,04-3,10 (m, IH), 3,21-3.26 (m, IH), 3,60-3,68 (m, 2H), 3,70 (s, 6H),
3,73-3,84 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57-6,60(m, IH), 7,02-7,07 (m, 111), 7,36-7,40 (m. 111).
> Příklad 126
I (2 (Cvklopropxl methyl )[7-(2-methoxy-4,6-d i methyl feny! >2 < methy Isulfany 1 )pyrazolo[ 1,5a]pyridin 3 yl]aminoelhyl) 2 pyrrolidinon ío (Světle žlutý olej) !H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,07-0,03 (m, 211), 0,27-0,47 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, IH), 1,86-1,96 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,98 (m,2H), 3,32-3,43 (m, 6H), 3,68 (s, 3H), 6,51 (dd, J - 1,3, 6.8 liz, IH), 6.67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8. 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 127
N-[7-(2,6-Dimethoxy--4--methylíenylý· 2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1.5—ajpy ridin—3 -yl] -Npropyl-N-tetrahydro-3-furylmethylamin (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 311), 1,39 (ddq, J - 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 211), 1,57-1,67 (m, IH), 1,87-1,97 (m, IH), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, IH), 3,01 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, IH), 3,55-3,84 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 6,49 (s, 2H), 6,58 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,35 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, IH).
Příklad 128
N-[ 7-(4-Methoxy-2,6-di methyl feny 1)-2-( methyl sul fany l)pyrazolo[l,5-alpy rid i n-3-yl]-N35 propyl-N-tetrahydro-3-ťury lmethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,90 (t, J - 7,3 Hz. 3H), 1.32 1,45 (m, 2H), 1.56-1,68 (m. IH), 40 1,87-2,00 (m, IH), 2,01 (s, 6H), 2,15-2,30 (m, 111), 2.42 (s, 3H), 2,96-3,06 (m, 3H), 3,17 (dd, J - 6,6, 12,0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, 1H), 3.62-3,71 (m, 1H), 3,72 3,84 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,45 (dd, J ~ 1,4, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, 211), 7.05 (dd, J 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,36 (dd, J - 1,3, 8,9 Hz, 1H).
Příklad 129
N-Cyklopropylmethyl N [7 (4 methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a ] py rid i n-3-yl]-N-tetrahydro-3-fury lmethy lamin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,03-0.05 (m, 2H). 0,30 -0,38 (m, 2H), 0,82-0,94 (m, IH),
1,62-1,75 (m, IH), 1,92-2,04 (m, IH), 2,05 (s, 311), 2,06 (s, 311), 2,24-2,37 (m, IH), 2,46 (s, 311), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,12 (dd, J = 8,7, 12,0 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 6,6, 12,0 Hz, IH),
- 74 CZ 301491 B6
3,66 (dd, J - 5,7, 8,6 Hz, IH), 3,71 (dd, J - 7.4, 8,4 Hz, IH), 3,81 (dd, J - 7,2, 8,8 Hz, IH),
3.84-3,90 (m, IH), 3,89 (s. 3H), 6,49 (dd. J - 1,5, 6.8 Hz, IH), 6.74 (s, 2H). 7.09 (dd. J - 6.8,
8.8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = i ,5, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 130
N-[7-(4-Methoxy-2,6-dimethy lfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyrÍdin-3-yl]-N pro py 1-N-tetrahy d ro-2-ťu rv 1 m ethy 1 am i n io (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,89 (t, J - 7,4 Hz, 311), 1,32-1,46 (m, 211), 1,58-1,70 (m, III), 1,74-1.99 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,01 (dd, J - 6,8, 12,0 Hz, 1H), 3,09 (t, J - 7,5 Hz, 2H), 3,33 (dd, J - 5,6, 12,0 Hz, IH), 3,64-3,74 (m, IH), 3.77-3,90 (rn, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,44 (dd, J - 1,5, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,05 (dd, J - 6.8, 8.8 Hz, IH), 7,43 (dd, J- 1,4, 8,8 Hz, IH).
Příklad 131
N-Cy klopropy imethy l-N-{ 7-(4-methoxy-2.6—d imethy lťenyl)-2--(methy Isulťanyl )pyrazoto[ 1,5aJpyrÍdÍn-3-yl]-N-tetrahydro-2-furylmethylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,97 (m, IH).
1,67-1,78 (m, IH), 1,79-2,06 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,14 (dd. J = 7,0, 13,0 Hz, IH), 3,47 (dd, J - 5,5. 13,0 Hz. 1H), 3,70-3,80 so (m, IH), 3,82-3,98 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6.48 (dd, J - 1,5, 6,8 Hz, IH), 6.74 (s, 2H), 7,09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,51 (dd,J = l,4, 8.8 Hz, IH).
Příklad 132
N [7 (4 Chlor 2.6 dimethoxyfenyl) 2 (meth\lsiilfany!)pyra/olo[ 1.5 a|pyndin 3 \1] \ propyl-N-tetrahydro-2-fury Imethy lamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30-1,46 (m, 211), 1,54-1,70 (m. IH), 1,72-2,00 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,95-3,12 (m, 3H), 3,25-3.38 (tn, 1H), 3,62-3,76 (m, Hl), 3,70 (s, 6H), 3,77-3,90 (m, 2H), 6,55 (dd, J - 1,4, 6,8 Hz, IH), 6,67 ($, 2H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, IH).
Příklad 133
N-[ 7-(4—Chlor-2,6-d i methoxy fény lý~2 ( methy lsulfanyl)py rázy lo[l ,5—a]pyridin—3—y 1]—N— cyklopropylmethyl-N-tetrahydro-2-furylmethylamÍn (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,05 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,77 0.92 (m, IH),
1,62-1,72 (m, 1H), 1,73-1,99 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,96 (t, J - 7,2 Hz, 2H), 3,00-3,12 (m. IH),
-75 CZ 301491 Bó
3,35-3,46 (m, IH), 3,62-3,76 (m, 111), 3,70 (s, 6H), 3,77-3.92 (m, 2H), 6,55 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, l H). 6,67 (s, 2H), 7,04 (dd, J - 6,9, 8,8 ϊ Iz, 1H), 7,46 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, 1H).
s Příklad 134
N-(3-Fury Imethy l)-N-j7{4 metho\>2.6 d imethy lfeny l)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l, 5-ajpyridín-3-yl]-N-propy lamin io (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCf) δ 0,88 (t, J - 7,3 Hz, 3H), 1,34-1,46 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,07 (t, J - 7,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 311), 4,09 (s, 2H), 6,32 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 6,41 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, 211), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, IH), 7,23 (s, IH), 7,25-7,30 (m,2H).
Příklad 135
N-Cyklopropy Imethy l-N-(3-fury Imethy l)-N-[7-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2 (methy 1sulfanyl)pyrazolo[ l,5-a]pyridÍn-3-y]]amin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,08 (m, 2H), 0,30-0,40(rn, 2H), 0,82-0,96 (m, 1H), 2,04 (s, 6H). 2,48 (s, 3H), 3,00 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,24 (s. 2H), 6,42 (s, IH), 6,47 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,74 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, IH), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,41 (dd, J ~ 1,3,8,9 Hz, 1H).
Příklad 136
N-(3-Fury Imethy I)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethy lfeny l)-2-(methy Isulfany l)pyrazolo[l, 5-aJpyridin-3-ylj-N-propy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0.87 (t, J = 7,4 Hz. 3H), 1,33-1,46 (m, 211). 1.97 (s. 3H), 2,39 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3.67 (s. 3H), 4,09 (s, 211), 6.32-6,38 (m, 1H), 6.48 to (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6.66 (s, IH). 6.75 (s, IH), 7,00 (dd, ,1 = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,20-7,32 (m, 3H),
Příklad 137
N-Cyklopropy Imethy l-N-(3-fury Imethy l)-N-[7-(2-methoxy^l. 6-d imethy lfeny 1)-2-( methylsulfanyl)pyrazolo[1.5-a]pyridín-3 y ljamin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCh) Ó 0.03 0,06 (m, 2H), 0.28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, IH), 2,00 (s, 311), 2,42 (s, 311), 2,46 (s, 3Π), 2,97 (dd, J = 2,1, 6,7 Hz, 211), 3,69 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,38-6,42 (m, IH), 6.51 (dd. J - 1,5. 6,8 Hz, 1 H), 6,69 (s, IH), 6,78 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, IH), 7,26-7.34 (m, 2H), 7.39 (dd, J ” 1,5,8,8 Hz, IH).
-76CZ 301491 B6
Příklad 138
N-[ 7 -{2,6- D i methoxy-4-methy Ifeny 1)-2-( methy Isu Ifany l)pyrazolo[ l ,5—alpyridin—3—yl]—N— propy l-N-tetrahydro-2-furyl methyl amin (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ 0,87 (t, J - 7.3 Hz, 3H), 1,40 (ddq, J = 7,3, 7.3, 7.3 Hz. 2H), io 1,58-1,68 (m, IH), 1,72-1,98 <m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s. 3H), 2.96-3,04 (m, IH), 3,07 (dd,
J= 7,3, 7.3 Hz, 2H), 3.31-3,38 (m, IH), 3,63-3,73 (m, IH), 3,69 (s, 6H), 3,78-3,89 (m. 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,41 (dd, J = 1.3,
8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 139
3-(Cyklopropy Imethy l)[7-(2-methoxy-4,6-dimethyl feny l)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin—3—yl] aminotetrahydro-2-furanon (Bílé kry staly) 'HNMR (400 MHz. CDCl·) δ 0.03-0.08 (m. 2H). 0,23-0,34 (m, 211), 0,80-0,92 (m, IH), 1,98 (s, 3H), 2,21-2,47 (m. 2H), 2,40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). 3.15-3.23 (rn, IH), 3,25-3,33 (m, IH),
3,67 (s, 3H), 4,08—4,21 (m, 3H), 6,54 (dd, J = 1.3. 6.8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6.76 (s. IH). 7.10 (dd, J -= 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, 1H),
Příklad 140
N- Cyklopropyl methy l—N—[7—< 2,4-d i methoxy-6-m ethyl feny l)-2-(methylsu Ifanyl)pyrazolo[ 1,5ajpyridin—3—yl] N-tetrahydro-3-fůry Imethy lamin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,02-0,01 (m, 2H), 0,30-0,35 (m, 2H), 0,80-0.90 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, IH), 1.88-1,98 (m, 2H), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,20-2.30 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,92 (ni, 2H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 111),3,65-3,70 (m, 4H), 3,74-3,85 (m, 211), 3,84 (s, 311), 6.42 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,46 (d, J - 2,0 Hz, III), 6,50 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 7,40(m, IH).
Příklad 141
N-[742,4-DimethoxY-6-methy Ifeny 1)-2-( methylsulfanyl)pyrazolo[ l ,5—ajpyrid ίπ-3-ylj-Npropy l-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 0.89 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 2H), 1,58-1,66 (m. IH), 1,88-1,96 (m, IH), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, 3Ii), 3,14-3,20 (m. 2H), 3.56-3,60 (m, IH), 3,63-3,70 (m. 4H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6,42 (d, J - 2,0 Hz, IH), 6,46 (d, J - 2,0 Hz, IH), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.35 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
-77CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 142
N-43yklopropylmethyl--N--[7-{2,4-dimethoxy--6--methylfeny 1)-2-( methyl sulfany l)pyrazolo[ 1,5? aJpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-fury lamin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,06-0,00 (m, 2H), 0,26-0,35 (m. 2H), 0,82-0,90 (m, IH), io 1.57-1,72 (m, IH), 1,74-1,88 (m, 211), 1,90-1,99 (m, IH), 2,01 (s, 1,5H), 2,02 (s. 1,5H), 2,44 (s, 3II), 2,97 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,05-3,12 (m, IH), 3,38-3.45 (m, IH), 3,66 (s, 1.5H), 3,67 (s, l,5H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,80-3,92 (m, 5H), 6,42 (d, J - 2,0 Hz. IH), 6,46 (d, J - 2,0 ÍIz,
1H), 6,48-6,52 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,42-7,47 (m, 1H).
Srovnávací příklad 143
N-f 1 (2.4 DiiTiethoxy ó methylfenylý-2-(methyIsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3—yl]—N— pro pyl-N-tetrahydro-2-fury lamin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,44 (tn, 2H), 1,58-1,68 (m, IH), 1,76-1,87 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, IH), 2.01 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 2,43 (s, 3H), 2,98-3,04 (m, IH), 3,05 -3,10 (m, 2H), 3,30-3,36 (m, IH), 3,66 (s, 3H), 3,66-3,72 (m, IH), 3,80-3,86 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,42 (d, J “ 2,0 liz, III), 6,46 (d, J ~ 2,0 Hz, lil), 6,50 (dd, J “ 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H).
.to Příklad 144
N-CyklopropyImethyl-N-[7-(2,6 dimethoxy-4 methylfenyl) 2 (methylsulfanyl)pyrazolofl .5a]pyridin 3 \l] N (3-furylmethyl)amin (Žlutý' olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,02 0,04 (m. 2H). 0,30-0,37 (m, 2H). 0,80-0,92 (m, IH). 2,44 (s, 3H). 2.46 (s. 3H), 2,95 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 4,21 (s, 2H), 6.38-6,42 (m, IH). 6.49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1.3. 6,8 Hz, 111), 7.02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 111), 7,28-7,32 (m, 2H), 7.37 io (dd,J = 1,5, 8,8 Hz, IH).
Příklad 145
N-[ 7% 2-Methoxy-4,6-d i methyl feny 1)-2-( met hylsulfanyl)pyra/t)lo( 1,5—a]pyridin 3--yIJ- Ν’propyl—N—tetrahydro—3—furylmethylarnín (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 0,89 (t. J ’ 7,2 Hz, 3H), 1,34 -1,43 (m, 2H), 1,55-1,66 (m. IH), 1,88-1,98 (rn, 1H), 1,99 (s, 1.5H), 2,00 (s, l,5H), 2,20-2,30 (rn, IH), 2,40 (s,3H). 2.42 (s, 311), 2,96-3,05 (m, 3H), 3,14-3.20 (m, IH), 3.58 (dd, J = 5.6, 8,4 Hz, IH). 3,63 -3,70 (rn, IH), 3,68 (s, 3H), 3.74-3,84 (m, 2H), 6,51 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1II), 6,75 (s, 111), 7,05 (dd, J- 6,8, 8,8 Hz, 1II), 7,35 (dd, J 1,6, 6,8 Hz, IH).
-78CZ 301491 B6
Příklad 146
N-Cy klopropylmethyl-N-f 7% 2-methoxy-4,6-di methyl feny 1)-2% methy lsulfany l)pyrazolo[ 1,5? a]pyridin-3-ylj-N-(2-tetrahydro-2-furylethyl)amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,03-0.00 (m. 2H). 0,26-0,32 (m, 2H), 0.80-0,90 (m, IH), io 1,38-1.50 (m, IH), 1,50-1,60 (m, 111), 1,64-1,76 (m, IH), 1,80-1,90 (m, IH), 1,91-1,98 (m,
1H), 1,98 (s, 1,5H), 1.99 (s, 1,5H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 311), 2,93 (d, J = 6.8 Hz, 2H). 3.20-3,34 (m, 2H), 3,66-3,73 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,88-3,96 (m, IH), 6,49 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, 1H), 6,75 (s, IH), 7,03 (dd, J - 6.8, 8,8 Hz. IH), 7,42 (dd,J = l,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 147
N Cyklopropylmethyl-N-p-(2 methoxy 4.6 dimethylfenyl) 2 (methylsulfanyl)pyrazolof 1,520 a]pyridin-3-yl]-N-(3-pyridylniethyl)amin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCh) δ 0.04-0,01 (m, 2H), 0,28-0,35 (m, 211), 0,80-0,89 (m. IH), 1.94 25 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2.87-2,97 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,36 (s, 211), 6,48 (dd.
J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s, lil), 6,74 (s, IH), 7,03 (dd, J - 6,8. 8,8 Hz, lil), 7,17 (dd, J = 4,8, 8.0 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J 8,0 Hz, IH), 8,42 (d. J = 4,8 Hz. IH), 8,61 (s, III).
Příklad 148
N-Cy k lopropy I methy l-N-|7-(2,6-dirnethoxy-4--methy I feny 1)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5a]pyridin-3-yll-N-(2-furylmethyl)amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0.28-0,36 (m. 2H), 0,80-0,93 (m, IH), 2,42 (s, 3H). 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J ~ 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,31 (s, 2H). 6,08-6,12 (m, IH), 6.24 (dd, J - 1,8, 3,1 Hz, 1H), 6,48 (s, 211), 6,55 (dd, J - 1.4, 6,8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J - 6.8, 8,9 Hz, IH), 7,24 (dd, J = 1,3,8,8 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, IH).
Příklad 149
N--Cyklopropylmethy!--N--[7--(2,6-dimethoxy-4--methyl fenyl )-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1.5alpyridin-3-yl]-N-[(5-methyl-2-furyl)methylJamin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0.28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,93 (m, 111), 2,22 ($, 3H). 2,42 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,25 (s, 211), 5,78-5,82 (m, IH), 5,97 (d, J = 3,1 Hz, IH), 6,48 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,98 (dd. J - 6,8,
8,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J - 1,4, 8,9 Hz, IH).
-79CZ 301491 B6
Příklad 150 \ CyklopropyliTiethyl N [7 (2-inetlioxy-4.6 diinethylfenyl)—2 (ineth\lsulřan\hp\ra/olo[ 1,5s ajpy ridin—3—y I]—N—(1 H-3-pyrrolylmethyl)amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) 3 -0,06-0,03 (m, 2H), 0,28-0.34 (m, 2H), 0.78-0,88 (m, 1H), 1,97 10 (s, 311), 2,39 (s, 3H), 2,44 (s, 311), 2,88 (d, J - 6,4 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H). 4,34 (s, 2H), 6,07-6,10 (m, 1H). 6,09 (dd, J = 2,4, 5,6 Hz, IH), 6,50 (dd, J = 1.6, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s. IH), 6,70-6,72 (m, IH). 6,74 (s. IH), 7,04 (dd, J - 6,8, 8.8 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH), 8,70-8,80 (m. 1II).
Příklad 151
N-Cy klopropyl methy l-N-|7-(2-ineílioxy—l,6-di methyl feny l)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5— a ]py ridin-3--y l]--N--(1 H-4-pyrazolylmethyl)amin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCh) 3 0,00-0.02 (m, 2H), 0,33-0,39 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, IH), 1,98 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,95 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J “ 1,2, 6.8 Hz, IH), 6,68 (s, IH). 6,70 (s, IH), 7,08 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J= 1,2, 8,8 Hz, 1II), 7,48 (d, J - 1,2 Hz. IH).
Příklad 152
N--Cy klopropylmethy 1--N--[7-(2-methoxy--4,6--dimethy Ifeny4)-2--(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5ajpyridin—3 -yl]-N (4--pyridylmethyl)amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) 3 -0,06- -0,02 (m, 2H), 0,29-0,36 (m, 2H), 0,81-0,90 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 2,39 (s. 3H), 2.44 (s, 3H), 2,83-2.95 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,49 (dd, J - 1.3, 6.8 Hz, 111), 6.65 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,05 (dd, J - 6.8, 8,8 Hz, 1H). 7,39 (d, J -= 6.0 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = t ,3, 8,8 Hz, 1H), 8,47 (d, .1 = 6,0 Hz, 211).
to
Příklad 153
N-Cyklopropylmethy l-N-R 2,2-difluorethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-d i methy Ifeny 1)-2-( methyl45 sulfanyt)pyrazolo[ l,5-a]pyridin-3-vl]amin (Žlutý olej)
Ίΐ NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02 0,04 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,78-0,90 (in, IH), 1,97 50 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,99 (dd. J - 1,6, 6.8 Hz, 2H), 3,49 (dd, J = 4,4, 9,6 Hz, 2H),
3,66 (s, 3H), 5,76 (tt, J = 4,6, 56,4 Hz, IH), 6,52 (dd, J - 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,74 (s, IH), 7,08 (dd. J “ 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
-80CZ 301491 B6
Příklad 154
N (2.2 L)illuoreth\ Í) N -[7 -{2 melho.\y-4.6 dimethylfeíiyl> 2 {rnethylsulfanyl)p\razulo[1.5 a | py rid in-3-yl]-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin {Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,58-1,66 (m, IH). 1,90-1,98 (m, IH), 1,99 (s, 3H), 2,18-2,26 (m. 1H). 2.40 (s. 3H), 2,44 (s. 3H), 3,06-3.14 (m. IH). 3.22-3.28 (m. IH), 3,36-3.46 (m. 2H). io 3,56-3,62 (m, 1H), 3,64-3,72 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 3,72-3,84 (m, 2H), 5,74 (tt, J = 4.4, 56,4 Hz,
IH), 6.56 (dd, J- 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,12 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz. IH). 7.36 (dd, J- 1,2,8,8 Hz, IH).
Příklad 155
N-Cy klopropy I methy l-N-[ 7-[2-( fluormethoxy)-4,6-di methyl feny l]-2-( methy Isul fanyl)pyrazolofl,5-a1pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furylmethylamin (Světle žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,06-0,01 (m, 2H), 0,28-0,35 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, IH), 1,59-1,70 (m, IH), 1,88-1,98 (m, IH), 2,04 (s, 3H), 2,20-2.30 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H). 3,02-3,10 (m, IH). 3.20-3.27 (m. IH), 3,58-3.70 (m. 2H), 3,72-3,85 (m, 2H), 5,40 (dd, J ‘ 2,4, 75 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 2,4, 75 Hz, 1H), 6,50 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz,
IH), 6,91 (s, lH),6,94(s, IH), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, lil).
Srovnávací příklad 156
N--Cyklopropylmethyl--N--[Ί--(2--methoxy—4,6--di methyl fenyl)--2--(methylsulfanyl)pyrazolo[4,5alpyridín—3—y I]—N—[(1 -methyl-1 H-2-imidazolyl)methy!]amin (Světle žlutá amorfní látka) !H NMR (400 MHz, CDC1,) δ -0,08-0,02 (m, 2H), 0,23-0,33 (m, 2H), 0,75-0,85 (m, IH), 1,98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,49 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s, IH), 6,74 (s, IH), 6,79 (d, J - 1,2 Hz, IH), 6,91 (d, J- 1,2 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,26 (dd, J = 1.3,8,8 Hz. IH).
Příklad 157
N3-Cy klopropy Imethy 1—N3—[6—(d imethy lamino)-3-pyridy l]methyl-7-(2-methoxy-4.6-d i45 methy lfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-amm (Světle žlutá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDClj) ó -0,12-0,02 (m, 2H), 0,22-0,32 (m, 2H), 0,75-0.86 (m, III), 1,95 50 (s, 311), 2,39 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,19 (s, 2H).
6,44 (d, J - 8,0 Hz, IH), 6,47 (dd, J 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,65 (s, IH), 6,73 (s. 1H), 7,00 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, IH), 7.53 (dd, J = 2,4, 8.0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, IH),
-81 CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 158
2-[7-(2-Methoxy^kó-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazoloJ ,5-a]pyridin-3 yljaminot -methylethylbcnzoát (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCl,) δ 1.41-1.49 (m. 3H). 1.96 (s. 3H), 2.35 (s. 3H). 2.39 (s. 3H),
3.35-3,49 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 5,25-5.36 (m, IH), 6.52 (dd. J = 6,8 Hz, IH). 6,66 (s, IH), 6,75 i« (s. IH), 7,01 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,46 (dd, J - 8,0, 8,0 Hz. IH),
7,46 (d, J = 8,8 IIz, IH), 7,57 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J - 8.0 Hz, 2H).
Příklad 159 15
N-Cy k topropy 1 methy l—N—[ 7-( 2 methoxy-4,6-d imethy lfeny 1)-2-( met hyl sultány l)pyrazolo[ 1,5a]p\ridin- 5-yl] N tetrahydro-2//—l-py raný lmethy lamin
Po rozpuštění N cyklopropy 1 methy l—N—[ 7-(2-methoxy-4,6-d i methy lfeny I) 2 (methyl sul fanyl Ισο pyrazoloj .5-a]pyridin-3-ylJaminu (100 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá tetrahydro-2/74-pyrankarbaldehyd (78 mg) (CAS č. 50675-18-8) a triacetoxyhydridoboritan sodný (87 mg) a směs se míchá 1 hodinu, K reakční směsi se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupco25 vou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (70 mg) se získá ze směsi «-hexan;ethylacetátu (7:1) jako žlutý olej.
'11 NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,05-0,00 (m, 2H), 0,27-0,35 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH),
1,22-1,33 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 111), 1,75-1,82 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 io (s, 3H), 2,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05 (d, J - 7,2 Hz. 2H), 3,28-3,35 (m, 2H). 3,69 (s, 3H),
3,90-3.96 (m, 2H), 6,50 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,04 (dd, J = 6,8,
8,8 t Iz, l H), 7,40 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, 1 i I).
Sloučeniny příkladů 160 až 198 se připraví podle produkční metody příkladu 159.
Srovnávací příklad 160
N-[7-(4-Chlor-2,6-dimethoxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazoloJ,5-a]pyridin-3-yl] N 40 cyklopropyImethyl-N-letrahydro-27/-4-pyrany lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ 0,02 0,06 (m, 2H). 0,26 0,36 (m, 2H), 0,72 0,88 (m, IH), 45 1,50-1,65 (m, 2H), 1.84-1,94 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,04 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 3,30-3,39 (m, 1H),
3,44 (dt, J - 1,5, 12,0 Hz, 2H). 3,75 (s, 611), 3,96-4,04 (m, 211), 6,61 (br d, J - 6,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,10 (dd, J 6,9, 8,9 Hz, IH), 7,45 (br d, .1 - 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 488 MHt 50
Srovnávací příklad 161
N-Cyklopropy lmethy l-N-[7-(2-methoxy^,6-diinethy lfeny 1)-2-( methy lsullányl)pyrazolo| 1,555 a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2//-4-pyranylamin
- 82CZ 301491 B6 (Světle žlutá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ -0.08- -0,04 (m, 2H), 0.22-0.26 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, IH), 5 1,46-1,60 (m, 211), 1,80-1.86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,26-3,34 (m, IH), 3,35-3,43 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,50 (dd, J 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.38 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 162
N (7 (2 -Methoxy—C6- dimethyl fenyl) 2- {rnethvlsulťanvl)p>razolol l,5-a]pyridin-3-ylJ-Npropyl-N-tetrahydro-2//-4-pyrany lamin (Světle žluté krystaly)
Ίΐ NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,87 (t, J - 7,2 Hz, 3H), 1,26-1,36 (m. 2H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 211), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,16-3,24 (m, IH), 3,38 (t,J - 11,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,92-3.98 (m. 2H), 6,49-6,52 (m, IH), 6.67 (s, lil), 6,75 (s, 111),7,02 7,08 (m, IH), 7,34-7,38 (m, IH).
Srovnávací příklad 163
N-(3-Fluorpropyl)-N-[Ί-{- methoxy—1,6-dimethylfenyl}-2--(methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5--a)pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2//-4-pyranylamin (Světle žluté krystaly) lH NMR (400 MHz, CDCh) δ 1.50-1,73 (m, 4H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 3,14-3,23 (m, IH), 3,30 (t, J = 6,8 Hz. 2H), 3,37 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3,92-1.00 (m, 2H), 4,55 (td, J - 5,6, 47,6 Hz, 2H), 6,53 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH). 7,07 (dd,J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,33 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 164
N-Cyklopropylmethyl-N- [7 (2,6-dimethoxy—l-methyIfenyI)- 2 (methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,540 a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2// 4-py raný lamin (Světle žlutá amorfní látka)
Ίΐ NMR (400 MHz, CDCh,) δ -0,04-0,00 (m, 2H), 0.24-0,30 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, IH), 45 1,48-1,62 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,99 (d, J 6,8 Hz. 2H),
3,25-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 611), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,58 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,04 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.37 (dd, J = 1,2. 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 165
N--[7--(2,6-Dimethoxy—í-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a] pyridin-3-yl]-Npropvl-N-tetrahvdro 2/7 4 pyTanylamin >5 (Světle žluté krystaly)
-83CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz. CDCI-,) δ 0.86 (t, J ~ 7.2 Hz, 3H), 1.28-1,36 (m. 2H), 1,49-1.60 (m, 2H),
1.80-1.86 (m, 2H), 2,43 (s, 6H), 3,09 (t, J - 7,2 Hz, 2H), 3,15-3,24 (m, IH), 3,33-3,40 (m. 2H),
3,70 (s. 611), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,57-6,60 (m, IH), 7,02-7,06 (m. 1H), 7,32-7,36 (m, IH).
Srovnávací příklad 166 io N—f 7-(2,6-í)imethoxy—4-methy Ifenyl)--2--(methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5—a]pyridin—3—yl ]-N-(3“ fluorpropyl)-N-tetrahydro-2/7-4-pyrany lamin (Světle žluté krystaly) ι> 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1,50-1,73 (m, 4H), 1,80-1,86 (m. 2H), 2,42 (s, I.5H), 2,43 (s, 1,5H), 2,44 (s, 3H), 3,14-3,23 (m, IH), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s. 6H), 3,92-3.99 (m, 211), 4,54 (td, J - 5,6, 47,6 Hz, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,58-6,62 (m, IH), 7.04-7.08 (m, 1H), 7,29-7.33 (m, IH).
Srovnávací příklad 167
N-[7-(4-Methoxy-2,6-dÍmethylfenyl)-2-(methylsulfanyr)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3“yl]“Npropy l-N-tetrahydro-2//-4-py raný lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ 0,87 (t, J - 7,3 Hz, 3H), 1,24-1.37 (m, 2H), 1.46-1,60 (m, 2H),
1,78-1,86 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,09 (t, J - 7,2 Hz, 2H), 3,15-3,25 (m, IH), 3,38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 2H), 6,44 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, IH), 6,69 (s, 211), 7,05 (dd, J - 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (dd. J “ 1,4, 8,9 IIz, 1H).
MS (ESI) m/z 440 MH+
Srovnávací příklad 168
N-Cyklopropvlmethyl-N-[7-(4-mcthoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5ajpyridin—3—yl]—N—tetrahydro- 2H 4 pvranylamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ 0.02 0,06 (m, 2H), 0,28-0,37 (m, 2H), 0,78 0,90 (m, IH), 1.55-1,68 (m. 2H), 1,89 1.98 (m, 211), 2,11 (s, ÓII), 2.51 (s, 3H), 3,09 (d, J - 6,6 Hz, 2H),
3,35-3,45 (m, IH), 3,49 (dt. J - 2,0, 12.0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02 4,09 (m, 2H), 6,54 (dd, J - 1,4, 6,6 liz. 111), 6,79 (s, 2H), 7,15 (dd, J - 6,7, 8,9 Hz, IH), 7,49 (dd, J - 1,4, 8,9 Hz, III).
MS (ESI) m/z 452 MH
Srovnávací příklad 169
N (3-FIuorpropyl)-N-l7-(4-methoxy-2,6-dimethylfcnyl)-2-(methylsulfanyl)p>razolol 1,5 -a]55 pyridin 3-ylJ-N-tetrahydro-2/7-4-pyranyliamin
-84CZ 301491 B6 (Světle hnědý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 1,48-1,65 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,78-1,87 (m. 2H), 2,01 5 (s, 611), 2,40 (s, 3H), 3,14-3,24 (m, 1II), 3,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,37 (dt, J 2,0, 12,0 Hz, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,49 (t, J = 5,8 Hz, IH), 4,61 (t, J = 5.8 Hz, IH), 6,46 (dd, J = 1,5, 6.8 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,07 (dd, J 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,34 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, IH).
io MS (ESI) m/z 458 MFC
Srovnávací příklad 170 i s N-[7-(4-Chlor-2.6-dimethoxy tenyl)-2-( methy i sul taný í)pyrazolo[ i ,5—a]pyridin—3—ylJ—N—(3— fluorpropyl)-N-tetrahydro-2//—4-pyranv lamin (Žluté krystaly)
2o 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 1,48-1.65 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,16-3,23 (m, ΗI), 3,28 (t, J - 6,6 Hz. 2H), 3.36 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz. 2H), 3,70 (s. 6H), 3,90—4,00 (m, 2H), 4,48 (t, J = 5.8 Hz, IH), 4,60 (t, J - 5,8 Hz, IH), 6,57 (dd, J = 1,4, 6.9 Hz, 111), 6.67 (s, 2H). 7.06 (dd. J - 6.8, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 171
N-[7-(4-Chlor-2,6-d imethoxy feny 1)-2-( methyl sulťanyl)pyrazolo[ 1,5 -a]pyridin—3—yl]—N— propy l-N-tetrahydro-2//—4-pyrany lamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCR) δ 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 1,25-1,38 (m, 2H), 1,47-1.60 (m, 2H),
1,78-1,87 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,08 (t, J - 7,3 Hz, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,37 (dt. J - 2,0.
12,0 Hz, 2H), 3,70 (s. 6H), 3,91-3,99 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, IH), 6,67 (s, 2H), 7.04 (dd. J — 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,36 (dd, J - 1,4, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 476 MH*
Srovnávací příklad 172
N—(7—(2-<hlor-6--methoxy--4--mcthylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazoloP ,5-a] pyridin--3--yl]— N-cyk l o pro pyl methy l-N-tetrahydro-2//—4-py raný lamin (Světle zelené krystaly) ‘H NMR (400 MHz. CDCl·) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,20-0,26 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, IH), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2.99 (d, J - 6.8 Hz. 2H),
3,25-3,44 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,90-3,95 (m, 2H), 6,56 (dd, J - 1,6, 7,2 Hz. IH), 6.73 (s, IH).
6,96 <d, J - 0,8 Hz, IH), 7.06 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, 1 i I), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
-85CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 173
N [7 (2 -( hlor-6-methoxy 4 methylfenvl) 2 {mcth>Ctilíanyl)pyrazolo| 1,5—ajpyridin 3 yl]
N prop\ l- N tetrahydro 7// 4 pyranyiamin s
(Světic žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,86 (t, J - 7,2 Hz, 3H), 1,25-1,36 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 2H),
1,78-1,88 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,09 (t, J “ 7,6 Hz, 2H), 3,15-3,22 (m, IH), io 3.34-3,40 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,93-3,96 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,73 (s, III),
6,96 (br s, 1H), 7,06 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, IH), 7.39 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 174 i?
N-Cy klopropy Imethy LN- [7-{4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5o ]pyridio 3 yI ] -N < I methyI 4 piperidyI)amin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,27-0,36 (m, 2H), 0,78-0,92 (m, IH), 1,56-1,68 (m, 2H), 1,83-1,93 (m, IH), 1,98-2,10 (m, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,51 (s, 311), 2,88-2,97 (m, 2H), 3,10 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 3,12-3,22 (m, IH), 3,95 (s, 3H), 6,53 (dd, J - 1,4, 6,7 Hz, IH), 6,79 (s, 211), 7,13 (dd, J “ 6,8, 8,8 Hz, lil), 7,49 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz,
IH).
MS (ESI) m/z 465 MH' to Srovnávací příklad 175
1-A 4-( Cyklopropylmethyl )[7-(4 methoxy ~2,6-dimethy Ifeny I)--2-(methy lsíiltanyl)p\razolof 1,5—
a]pyridin-3-yI]aminopiperidino)-l-ethanon (Světle žlutý olej) !11 NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,02-0,06 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, IH), 1,43-1,56 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 211), 2,11 (s, 3H), 2,13 (s. 3H), 2,15 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). 2.86 (dt, J - 2,8, 14,0 Hz, III), 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,19 (dt, .1 = 2,8, 14,0 Hz, IH), 3,38-3,50 •io (m, IH), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,95 (s, 3H). 4,48 4,58 (m, 1H), 6,56 (dd, J - 1.5,6,8 Hz, IH), 6,80 (s, 2H). 7,16 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 111), 7,47 (dd, J - 1,5, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 493 MH'
Srovnávací příklad 176
N-Cy klopropy Imethy l-N-[7 (2-methoxy- 4,6 dimethy Ifeny 1)—2—(rnethylsiilfany l)pyrazolo[l,5ajpyridin-3 vl|-N-tetrahydro-2-thioťenylamin (Světle žlutý olej)
Ή NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,04 0,06 (m,2H), 0,26-0,36 (tn, 2H), 0,78 0,88 (m, 1H), 1.85-1,95 (tn, IH), 2,03 (s, !,5H), 2,04 (s, !,5H). 2,15-2,25 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,76-2,84 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 2H), 2,93- 3.01 (m, IH), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,74 (s, 3H),
- 86 C7 301491 B6
4,0MJ2(m, IH). 6,57 (dd, J - 1,4, 6,8 Hz, IH), 6,73 (s, IH),6,81 (s, IH), 7,12 (dd, J - 6,8, 8,8
Hz, IH) 7,46 (dd, J - 1,4, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 177
N-Cy k lopropy Imethy l-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethy Ifeny 1)-2-( methyl sul fanyl)pyrazolo[ 1,5a]p\ndm-3-yl]· N tetrahydro 2//- 3-pyranylamin io (Žlutá pevná látka) 'H NMR (400 MHz. CDCb) δ -0,02-0,04 (ni, 211), 0,26-0,36 (m, 2H). 0,78-0.88 (m, IH), 1,32-1,44 (m, IH), 1,62-1,78 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,04-2,18 (m, IH), 2,48 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.98-3,10 (m, 2H), 3.20-3,38 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, IH). 4.12-4,22 (m, IH), 6,60 (dd, J - 1,6, 7,2 Hz, IH), 6,75 (s, IH), 6,83 (s, IH). 7.15 (dd, J ’ 7,2, 8,8 Hz. IH),
7,45 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 452 MHf
Srovnávací příklad 178
N-(3-Euryl methy 1)—N—[ 7—( 4-methoxy -2.6-d imethy 1 fenyl )-2-(methy Isulfanyl)pyrazolo[ 1,5-ajpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-’2//-4-pyranylamin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,50-1,66 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H). 1.97 (s, 6H), 2.40 (s. 3H),
3,24-3,34 (m, IH), 3,39 (t, J “ 12,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92^1,02 (rn, 2H), 4,20 (s, 2H). 6,28 (s, 1H), 6,42 (d. J - 6,6 Hz, 111), 6,68 (s, 2H), 7.03 (dd, J 6.8, 8,7 Hz, 1H). 7.17-7.30 <m. 3H).
Srovnávací příklad 179
N-(3-Eurylmethyl)-N-[7-(2-inethoxY 4,6-dimethyIfeny 1)-2-(methylsulfányl)pyrazolo[1.5-a]pyrid i n-3-y I ]-N-tetrahyd ro-2//- 4- pv raný lam in (Žlutá amorfní látka) to Ή NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,50 1,66 (m, 2H), 1,82 1,94 (m,2H), 1,95 (s, 311), 2,39 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,22-3.33 (m, IH), 3,38 (br t, J = 12,0 Hz, 211), 3,66 (s, 3H), 3.90-4,02 (m, 2H). 4,20 (s, 2H), 6,28-6,33 (ni, IH), 6,49 (dd, J - 1.3, 6,8 Hz. IH), 6,66 (s, IH), 6,74 (s. 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,9 Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 3H).
Srovnávací příklad 180
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methyIfenyl)-2 (methy 1 sulfanyl)pyrazolo[ 1,5—ajpyridin—3—yl]—N— tetrahydro-2-fůrylmethyl-N-tetrahydro-2//-4-pyrany lamin (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCIj) δ 1,47-1,66 (m, 4H), 1,73-1,94 (m, 411), 2,43 (s, 311). 2,44 (s, 3H), 2,97-3,05 (m, IH), 3,15-3,25 (m, IH), 3.30-3,47 (m, 3H), 3,62-3,85 (m. 3H), 3,70 (s, 6H), •87CZ 301491 B6
3,90-3,99 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,59 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 111),
7.35 (d.d J= 1,3, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 181
N-(a klopropylrncthyl -N [7-(2-nictho\y-4.6- dimethy Ifeny 1)-2-(methylsulfanyl )pyrazolo[ 1,5a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-fury lamin ío (Bílá pevná látka) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ -0,15- -0,03 (m, 2H). 0.18-0,31 (rn, 2H), 0,70-0,81 (m, IH), 1,78 -2,05 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,80-2,98 (m, 2H), 3,55-3,67 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 3.75-3,95 (m, 3H), 4,08^1.18 (m, IH), 6,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H). 6,68 (s, 1II), 6,76 (s, IH), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 182
N-[7--(2--Methoxy- 4,6 dimethy Ifeny l)-2-5methylsulfanyl)pyrazolo[ l,5—a]pyridin—3—yl]—N— tetrahydro-3-furyl Ntetrahydro-3-furylmethy lamin (Bílá pevná látka) lIl NMR (400 MHz, CDCl·) δ 1,54-1,68 (m, IH), 1,76-2,18 (m. 4H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2,98-3,24 (m, 2H), 3,49-4,07 (m, 9H), 3,68 (s, 3H), 6,54 (d, J “ 6,8 Hz, i H), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s. IH), 7,09 (dd, J - 6,8. 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
5o Srovnávací příklad 183
N-Cy k lopropy I methy l-N-[ 1-(2,6-d i methoxy^l-methy I feny 1 )-2-( methy lsulfanyl)pyrazol o [1,5alpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-27/ 3 pyranylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl.·,) δ -0,02-0,04 (rn, 2H). 0,28-0,34 (m, 2H), 0,74-0,84 (rn, IH), 1,28-1,38 (rn, IH), 1,60-1,70 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, IH), 2,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,98-3,06 (m. 2H), 3,20-3,34 (m, 3H). 3,74 (s, 6H), 3,80 3,86 (m, IH), 4,10 4.18 (m, 1H), 6.54 (s, 2H),
4o 6,64 (dd, J = 1.2,6,8 Hz, IH), 7,10 (dd, J ’ 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd. J - 1,2,8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 184 a N-Cy klopropyl methyl-N [7 (2,4 dimethoxy—6—methylfcnyl}—2-<methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5— alpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2//-3-pyranylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,34 (rn, 2H), 0,76-0,86 (m, 1H), 1.30-1,42 (m, IH), 1,60-1,74 (m, 2H), 2,06-2,16 (m, 1II), 2,50 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 3H), 3.74 (s. 3H), 3.84-3.90 (m, IH), 3,94 (s, 3H), 4,12 4,20 (m, IH), 6,50 (s, IH), 6,53 (s, IH), 6,58 (dd, J 1,2, 7,2 Hz, IH), 7,12 (dd, J - 7,2, 8,8 Hz, IH), 7,43 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, 1H).
-88 CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 185
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-ó-methylfenylh-2Hmethylsulfanyl)pyrazolo[ 1.55 a] pyrid i n—3—yl J-N-tetrahy dro-2// 4 py raný lamin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,26-0,34 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, IH), io 1,52-1,68 (m, 2H). 1,86-1,96 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). 3,02-3,10 (m, 211), 3,32-3,40 (m, IH), 3.40-3.50 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,98-1.08 (m, 2H). 6,49 (s, 1H), 6,54 (s, IH), 6,58 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,12 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,46 (dd, J = 1.2, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 186
N-Cy klopropyl methy l-N-[7-(4-methoxy-2,6-d imethy lfeny 1)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[l ,5aj pyrid in-3-yll-N-tetrahydro-2//-3-pyrany lamin (Žlutý' olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0.02-0.04 (m. 2H), 0.28-0,36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m. IH), 1,32-1.44 (m, IH), 1,66-1,78 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,10-2,18 (m. 1H), 2,50 (s, 3H). 3.02-3.12 (m. 2H). 3,24-3,40 (m. 3H), 3,84-3,94 (rn, IH), 3.94 (s. 3H), 4.14-4,20 (ni. IH), 6,50 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,78 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,48 (dd, J = 1.2, 8,8 Hz, IH).
to Příklad 187
N-Cyklopropy Imethy f-N-[7-(2,6 -dimethoxy 4 -methyl feny 1)-2-( methyl sulfany l)pyrazolo[ 1,5— a ] py rid in 3ylJ N tetrahydro 2// 4 p\ raný Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0.00 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,82 0.92 (m. IH),
1,24-1,35 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, IH), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,90 (d. J ’ 6,8 Hz, 2H), 3,06 (d, J - 7,2 Hz, 2H), 3.32 (dt, J - 2.0, 12,0 Hz, 2H), 3,72 (s, ÓH), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,52 (s,2H), 6,60 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7.05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz,
IH).
Srovnávací příklad 188
N-[ 7-(2-Metho\y—C6—dimethyl feny 1)-2-( methy Isul fanyl)pyrazolo[ 1,5—ajpyridin—3-yl ]--N-tetrahv dro-3-fury Imethy IN tctrahydro-277 4pyrany lamin (Bílá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDC1,) δ 1,48-1,65 (m, 2H), 1,74-1,95 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2.09 2.19 (m, IH), 2,40 (s, 311), 2,42 (s, 3H), 3,01-3,25 (m, 3H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3.54-3.84 (m. 411), 3,69 (s, 3H), 3.91—4.00 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1.3, 6,8 Hz, 111), 6,67 (s, IH), 6,76 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 I Iz, 111), 7,31 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
-89C7 301491 B6
Srovnávací příklad 189
N C.\\kloprop\lmethyI N (3,4 dihydru 2//-2-pyranvlmcth>l> N j7 (2 methoxy 4.6 dl5 methy Ifcnyl>2( methy Isulfanyl)pyrazolo[l,5-a]py ridin -3-yl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,83-0,92 (m, III), κι 1,58-1,70 (m, IH), 1,90-2,04 (m, 2H), 1,99 (s, 1,5H), 2,01 (s, 1,5H), 2,04-2,13 <m, IH), 2,40 (s,3H), 2,42 (s, 3H), 2,97 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3.17-3,23 (m, IH), 3,46-3,52 (m, IH), 3,69 (s, 1,5H), 3,70 (s. 1,5H). 3,77-3,83 (m, IH), 4,60-4.65 (m, IH), 6,33 (br d, J - 6,4 Hz, IH), 6,50 6,53 (m, IH), 6,65 (brs, 1H), 6,74 (br s, 1II), 7,03-7,08 (m, 111), 7,43-7,47 (m, IH).
Příklad 190
N-Cyklopropy lmethy 1 N [7(2 methoxy—í.fc-diinethy Heny 1)-2-( methy Isulfany l)pyrazolo[ 1,5aJpyridin-3-y!]-N-[(2-methoxy-3-pyridyl)methyl]amin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,08-0,02 (m, 2H), 0.27 0.37 (m, 2H), 0,82-0,93 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,34 (s, 2H),
2? 6,48 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s, IH), 6,74 (s, IH), 6,82 (dd, J - 4,8, 7,2 Hz. IH), 7,02 •(dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, IH), 7,86 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, IH), 7,99 (dd, J - 2,0, 4,8 Hz, IH), οι Srovnávací příklad 191
N [7 (2.6 Dimetho.xy l methylfenyl)-2-(inethylsulíányl)pyra/(dof 1,5—alpyridin—3—yIj--N~ tetrahydro-2//-4-pyranyl-N-tetrahydro-2//-4-pyranyImethylamin
3? (Bílá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1.16-1,28 (m, 211), 1,39-1,65 (m, 311), 1,71-1,86 (m, 4H). 2,43 (s. 3H), 2,44 (s. 3H), 2,98-3,15 (m, 3H), 3,22-3,40 (m. 4H), 3,71 (s, 6H), 3,86-3,99 (m, 4H), 6,50 (s, 211), 6,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 192
N-(2,2-Dif!uorethyl)-N-[7 (2- methoxy-4.6- d i methyl feny 1)-2-( methy Isulfany l)pyrazolo[l ,54^ ajpyridin-3-yl] N tetrahydro-lM-py raný lamin (Bílá pevná látka) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,44 -1,58 (m, 2H). 1,80-1,86 (m, 2H), 1,99 (s, 311), 2,40 (s, 3H), 50 2,43 (s, 3H), 3,18-3,28 (m, IH), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,44-3,54 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,92 3,98 (m, 2H), 5,67 (tt,J-4,4, 56,4 Hz, 111), 6,56 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,12 (dd, J - 6,8. 8,8 Hz, 111), 7,35 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, 1H).
-90CZ 301491 B6
Příklad 193
N-(2,2-Difluorethyl}N-| 7 (2 rnetfioxy—t.6—d i methyl feny 1)-2-( methy Isu Ifany l)pyrazolo[l ,5alpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2//“4-pyrany Imethy lamin (Hnědý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 1.20-1,32 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, IH). 1,76-1,82 (m, 2H), 2,00 (s. 3H), 2.41 (s. 3H). 2.45 (s. 3H). 3.06 (d. J = 7.2. 2H), 3.28-3.48 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), io 3,92-3.98 (m, 2H), 5,74 (tt, J = 4,4, 56,4 Hz, IH), 6,56 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6.67 (s, IH),
6,76 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 6,8, 8,8 1 Iz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,2, 8.8 Hz, 1H).
Příklad 194
N But\l N [7 (2.6 dimcihoxy-t-methylfenyly 2 ethylpyra/olof 1 >7 ajp\ridin-3 ylj N tetrahydro 2/7 4-pyranv Imethy lamin (Žlutý olej) *H NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0,85 (t, J “ 7,2 Hz, 3H), 1.19-1,40 (m, 6H), 1,48-1,60 (m, IH), 1,74-1.80 (m, 2H), 2,43 (s, 6H), 2,95 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3.30 (dt, J 2.0, 11,6 Hz, 2H). 3,70 (s, 3H), 3,88-3,95 (rn, 2Π), 6,48 (s, 2H). 6,57 (dd, J = 1.6, 7.2 I Iz, IH). 7,02 (dd. J “ 7.2. 8.8 Hz. IH), 7.33 (dd, J = 1,6, 8.8 Hz, IH).
Příklad 195
N-Cyklobuty Imethy 1—N—[7—(2,6--dimethox\ 4 mcihy Ifeny 1)—2—ethy Ipyrazolof 1,5—ajpyrid i n-330 yl]-N-tetrahydro-2//-4-pyranylmethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,18-1,29 (m, 2H), 1,48-1,63 (m, 3H), 1,70 -1,80 (m, 4H), 35 1,81-1,90 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, III), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J 7,0 Hz, 2H), 3,30 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,89-3,94 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 6.57 (dd, J - 1.6, 6,8 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J - 1.6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 196
N-Cy klopropy 1 methy l-N-[7-( 2-methoxyM,6-d imethy lfenv 1)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5a]pyridin-3-yll-N-tetrahydro-2//-3-pyrany Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCL) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,28 0,42 (m, 2!I), 0,82 0,92 (m, 1,22-1,32 (m, IH), 1,52-1,66 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, IH), 1.86-1,94 (rn, IH), 2,04 (brs, 2,45 (br s, 3H), 2,47 (br s, 3H), 2,86-2,94 (m, 2H), 2,96-3,04 (m, IH), 3,14-3.22 (m,
3,24-3,30 (m, IH), 3,40-3,46 (m, IH), 3,72 (br s, 3H), 3,84-3,90 (m, 1H), 4,12-4,18 (m. 6,54 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,71 (s, IH), 6,79 (s, IH), 7,07 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
!H),
3H).
IH).
IH),
7,44
MS (ESI) m/z 466 MH’ 55
-91 CZ 301491 Bó
Příklad 197
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-di methoxy—4-mcthylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[] ,55 a]pyridin-3-yl]-N-tetrahyóro-2tf-3-pyrany lmethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,02-0.04 (m, 211), 0,30-0,36 (rn, 2H). 0,80-0,90 (m, 111), to 1,18-1.28 (m, IH), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, IH), 2,45 (s, 6H).
2,84-2,92 (m, 2H), 2,94-2.98 (m, IH). 3,10-3,18 (m, 111), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,36-3.44 (rn, IH), 3,70 (s, 6H), 3,80-3,86 (ιη, 1II), 4.08-4,12 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6,
8,8 Hz, III), 7,03 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J ' 1,6, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 198
N-Cyklopropy lmethy 1—N—(5,6—dihydro—2//—3 -pyranylmethyl)-N-[7-(2-methoxy-4,6-dimethy I feny 1)-2-( methy I su l fany l)pyrazolo[l,5-a]py rid i n-3-yl] amin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ 0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,38 (ιη, 2H), 0,80-0,88 (tn, IH), 2,01 (s, 3H), 2,06-2,14 (m, 2H), 2,44 (s, 311), 2,47 (s, 3H). 2,84-2.96 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,71-3,76 (m, 4H). 4,3(M,34 (m, 2H), 5,75 (br s, 1H), 6,53 (dd, J = 1.6. 6,8 Hz, IH), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, IH), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1II).
MS (ESI) m/z 464 MH'
Srovnávací příklad 199
N-[ 7-{ 2-Methoxy-4,6-d imethy I feny 1)-2-( methy Isulfany l)pyrazolo[ 1,5-ajpy rid i n-3-yll~N-(2oxetanylmethybamin
Po rozpuštění Zerc butyl-N-p/ťioethoxy 4,6 d i methyl fenyl )--2-( methy Isulfany Dpyrazolo[1,5 a]pyridin-3-yl]karbamátu (100 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%, 15 mg), směs se míchá 30 minut, přidá se 2-oxetanyl-4-methyl-lbenzensulfonát (70 mg) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 40 °C. Opět se přidá 2-oxetanyl40 methyM-methyl- 1 - benzensulfonát (23 mg) [CAS č. 115845—51—7] a hydrid sodný (60%, 5 mg) a směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá voda. směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se surový /ťrc-butyl-N[7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-{inethylsulfányl)pyrazolo[ 1,5—a]—pyridin—3—yl]—N—(2— oxetanylmethyl)karbamát. Tato sloučenina se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) bez čištění a přidá se roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti I hodinu. Reakční směs se neutralizuje s 5N vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledem a extrahuje se s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo koncentruje za sníženého tlaku so a získá se /ťzc-butyl-N- [7 <2 inethoxy^Uó-di methvlfenyi) 2 <methylsulfanyl)pyrazolo[l,5a]pyridin—3—yl ]-N-(2-oxetany lmethy l)karbamát.
Tato sloučenina se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) bez čištění, přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční
5* směs se neutralizuje s 5N vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledem, poté se
-92 CZ 301491 B6 provede extrakce s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení se získaná organická vrstva suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silíkagelu a sloučenina uvedená v názvu (8 mg) se získá ze směsi fl-bexan;ethylaeetátu (3:1)jako žlutý olej.
'11 NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,94-2,04 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,24-2,34 (m, IH), 2.40 (s, 3H), 2,44 <s, 3H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3,49-3,62 (m. 2H), 4,46-4,54 (m, 1H), 6,48-6.54 (m, IH), 6,67 (s. IH), 6,75 (s, IH), 7,00-7,06 (m, IH), 7,44-7,50 (m, IH).
io MS (ESI) m/z 383 MH+
Srovnávací příklad 200
N-Cyklopropyl methy l-N-[ 7--(2--methoxy-4,6--d i methy Heny I)--2--ý methyl sul tány l)pyrazolo[ i ,5a ] py r i d i n-3 - v I ]-N-( 2 -oxeta ny I methy I )am i n
Po rozpuštění N--[ 7-(2ructhoxy—4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-ylJ-N-(2-oxetanylmethyl)aminu (8 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) se přidá za chlazení ledem hydrid sodný (60%, 1,6 mg) a poté cyklopropylmethylbromid (3,8 μΐ) a směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. K reakční směsi se přidá voda, smés se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a f itrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatograf í na silíkagelu a sloučenina uvedená v názvu (1,8 mg) se získá ze směsi /7-hexan:ethylacetátu (10:1) jako žlutý olej.
’H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,22-0,26 (m. 2H), 0,54-0,60 (m, 2H), 1,06-1,16 (m, IH), 1,99 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1,5H), 2,00-2,08 (m, IH), 2,16-2,26 (m, IH), 2,39 (s, 3H), 2,43 (br s. 3H), 3,28-3,40 (rn, 4H), 3,44-3,50 (m, IH). 3,56-3,64 (m, IH), 3,67 (s, 3H). 4,20-4.26 (m, 1H),
6,45-6,52 (m, lH),6,66(s, 111), 6,75 (s, IH), 6,97-7,04 (m. 1H), 7,50-7,56 (m, IH).
Sloučenina příkladu 201 se připraví podle produkční metody příkladů 199 a 200.
Příklad 201
N CyklopropylmethyI-N-( 1.3 dio\olan-2-\ lmcthylCN |7 (2 methoxy 4.6 dimethy lfen\ 1) 2-(methylsulfanyl)pyrazolo[1.5 a]pyridin-3-yl]amin
4o (Žlutý olej) :H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,04 (m. 2H), 0,24-0,36 (ny 2H), 0,82-0,94 (m, IH), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s, 311), 2,45 (s, 3H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,39 (d. J = 4,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 311), 3.80-3,90 (m, 2H), 3.92-4,00 (m. 2H), 5,00 (t, J - 4,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz. IH).
6,67 (s, IH), 6,75 (s, IH), 7,06 (dd, J 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.47 (dd, J 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 454 MH'
Příklad 202
-(Cyklopropy 1 methyl)[? -(2 -rncthoxy 4.6-dimethyIfenyl)-2-{methylsulfanyl)pyrazolo[ 1.5 a]pyridin-3-yl]amino-2- propanol (Žlutý olej)
-93C7. 301491 B6
Cyklopropankarboxyaldehyd (0,047 ml) a 3M kyselina sírová (0,21 ml) se přidají k roztoku
2-[7-(2-methoxy—3,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfanvl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-yl]amino1-rnethylethylbenzoátu (100 mg) tetrahydrofuranu (0,7 ml) za chlazení ledem a poté se přidá při 5 stejné teplotě pomalu tetrahydridoboritan sodný (16 mg). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se přidá za chlazení ledem 5N vodný hydroxid sodný (0,3 ml), aby se směs stala alkalickou. K reakční směsi se přidá methanol (2,1 ml), směs se zahřívá při zpětném toku hodinu, poté se teplota směsi vrátí na teplotu místnosti, směs se extrahuje s ethylacetátem, extrakt se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za io sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:/7-hexan = l :5) a získá se sloučenina uvedená v názvu (80 mg) jako žlutý olej, 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,03-0,07 (m, 2H), 0,32-0,45 (m, 2H), 0,83-0,92 (m, IH),
1.08-1.14 (m, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,40 (s,y3H), 2,44 (s, 3H), 2,69-2,78 (m, IH), 2,83-2.91 i? (m, IH), 2.96-3,04 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, IH), 3,56-3,68 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 6,54 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz. IH), 6,67 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,09 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 203
1-(CyklopropyImethyl)[7-(2-methoxy 4,6-dimethylťenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-alpyridin-3-yllamino-3-fluor-2-propanol (Nahnědlý olej)
Hydrát kyseliny p-toluensulfonové (40 mg) a epifluorhydrin (0,15 ml) [CAS č. 503—09—31 se přidají k roztoku Nevklopropylmelhyl N(7 (2 inethoxv—1.6—dimethy ifeny l)-2 (methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yljaminu (50 mg) v 1.2 <1 imethoxeethanu (0,40 ml) a směs se to zahřívá při zpětném toku 3 hodiny, Po ochlazení na teplotu místnosti se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:w-hexan 1:5) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako nahnědlý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0.03-0,09 (m. 2H), 0,34-0,46 (m, 2H). 0,84-0,94 (m, IH), 1,99 35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,87-2,94 (m, IH), 2,97-3,04 (m, IH), 3.06-3,14 (m, IH),
3,48-3,55 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,68-3,79 (m, 211), 4.30--4.57 (m, 2H), 6,55 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, III), 6,76 (s, IH), 7,11 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH). 7,39 (dd, J = 1,3,8,8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 204 až 206 se připraví podle produkčních metod příkladů 202 až 203 40
Příklad 204
1-(CyklopropyImethyl)[7 (2 methoxv-hó-OimethyIfenv 1)-2-4 methyIsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]4? pyrídin-3-ylJamíno-3-methoxy 2-propanol (Žlutý olej) 'HNMR (400 MHz, CDCh) δ -0.05-0,07 (m, 211), 0,32-0,44 (m, 2H), 0,84-0,93 (m, IH), 1,98 mi (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, 1H), 2.96-3,06 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3,36-3,51 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,54 (dd. J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,67 (s, 1H), 6,76 (s, IH), 7,08 (dd. J - 6,8,
8,8 Hz. IH), 7,40 (dd, J = 1,3,8,8 Hz. IH).
-94 CZ 301491 B6
Příklad 205 (2S)-1-(Cy kl o pr opy lmethyl)[7-(2-m ethoxy-4,6-d i methyl feny lH2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5—a]pyridin—3—y ljamino-3-methoxypropan-2-ol (Žlutý olej) *H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,05-0,07 (m, 2H), 0,32-0,44 (m, 2H), 0.84-0,93 (m, IH), 1,98 (s. 3H). 2,40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, 1 H), 7,96-3 06 (m, 7Hý 3,35 (s, ?H), 3.36-3,51
H) (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 6.54 (ddj = U, 6,8 Hz, 1 Hh 6,67 (s, IH), 6,76 (s, 1H)?7,08 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz. 1H), 7,40 (dd, J = 1.3, 8,8 Hz, 1H).
Příklad 206 l <Cvklopropylinelh_\l)j7 (2 metho\y 4.6 dimeth\lťenyl}-2 (meth>lsuífanyDpyrazolo[!.5 aJpyridin-3-yljamino-2 butanol (Světle žlutý olej) 'II NMR (400 MHz. CDCh) δ -0,01-0,11 (m, 2H), 0,27-0,39 (m, 2H), 0,72-0,83 (in, III), 1,17-1,21 (m, 3H), 1,47-1,68 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,41 (s. 3H), 2,45 (s, 3H), 2,88-3,02 (m, 2H), 3,18-3.28 (m, 1H), 3,61-3,75 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,02-4,12 (m, IH), 6,54 (d, J - 6.8 I Iz. 1H). 6.68 (s. 1H). 6,76 (s. 1H), 7,09 (dd, .1 = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d. J - 8.8 Hz,
IH).
Příklad 207
4-[3-[Di(cyklopropylmethyl)amino]-2-(methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5- a (pyridin -7-y l|-3 methoxybenzonitril
Po rozpuštění N-[7-(4-brom-2-m ethoxy fenyl )-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[l,5-al pyridin -3yl]-N,N-dicyklopropylmethylaminu (60 mg) v N.N-dimethylformamidu (0,26 ml) se přidá kyanid zinečnatý (31 mg) a komplex tetrakis(trifenylťosfin)palladia (0) (23 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 95 °C po dobu 12 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti a přidá se ethylacetát. Po odfiltrování vysrážené nerozpustné části se smčs extrahuje s ethylacetátem. Získaná organická vrstva se promyje s vodou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylaeetát:/í-hexan - 1:8) a získá se sloučenina uvedená v názvu (32 mg) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,00-0,07 (m, 4H), 0,28-0,35 (ιη, 4H), 0,78-0,87 (rn, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,95-3,02 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,62 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,25 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J - 1.1.7,7 Hz, IH), 7,52 (dd, J = 1,3, 8.8 Hz, 111), 7,67 (d, J 7,7 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 208 až 210 sc připraví podle produkční metody příkladu 207.
Příklad 208
4-[3--[(Cy klopropyl methyl )(tetrahydro-3-fury 1 methyl jam i no]-2-(niethylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5ajpyridm 7-vl] 3-methoxybenzonitril (Žlutá amorfní látka)
-95η 301491 Β6 'Η NMR (400 MHz, CDC1-.) δ -0,03-0,08 (m, 2H), 0,30 0.41 (nt, 211), 0,78-0.88 (m, IH),
1,60-1.70 (m, IH). 1,87-1,98 (m, IH), 2,16-2,29 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 2.84- 2,94 (m, 2H).
3.02-3.10 (m. IH), 3,20-3,28 (m, IH), 3.59-3,87 (m, 411), 3,81 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,9, 6,8 Hz,
IH), 7,07 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, 111), 7,26 (d, J - 1.1 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 1.1. 7.8 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 1,9. 8.8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Příklad 209
4-[3·-[Di(cyklopropyhnethy l)amino]--2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5--ajpyridin--Ί--yl]—3— methoxy-5-methy lbenzonitril (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCIj) δ -0,03-0,08 (m, 4H), 0,25-0,37 (rn, 4H), 0,78-0,91 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,94-3,06 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 6,48 (d, J = 6,8 Hz, IH), 7,06 (dd, J - 6,8.
8,8 Hz, l H), 7,09 (s, IH), 7,25 (s, 111), 7,52 (d, J - 8,8 Hz, 1H).
Příklad 210
4-(3-(( Cyklopropylmethyl)(tetrahydro-3-furylmethyl)amino]“24niethylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5ajpyridin--Ί--yl]-3-methoxy-5-methylbenzonitril (Světle žluté krystaly) '11 NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,06-0,03 (m, 2H), 0,27-0,36 (m, 211). 0,78-0.88 (m, IH),
1,58-1,70 (m, 111), 1,88-1,98 (m, IH), 2,06 (s, 311), 2,19-2,32 (m. IH),2,40 (s, 3H), 2,84-2,96 jo (m, 2H), 3,02-3,10 (ni, IH), 3,21 3,29 (nt, IH), 3.58-3,86 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, lil), 7,07 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,09 (s, IH), 7,25 (s, IH), 7,44 (dd, J“ 1,3.8,8 Hz, IH).
Příklad 211
5-((Cy klopropy Imethy 1)(7-(2.6 dimethoxy-4-methylfenyl)-2 (methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]py rid i n-3-y I jam inomethy I )-2-f uroň itri I to Kyanid zinečnatý (31 mg) a komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (52 mg) se přidají k roztoku N-((5-brom-2 - fu ry 1 )methy l]-N-cyklopropyl methy I—N—f 7—(2,6—di methoxy 4methylfenyl)-2-{methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-alpyridin-3-yl]amínu (122 mg) ve směsi N.Ntli methyl formám idu (3 ml) a N-methyl-2-pyrrolidinonu (3 ml) a směs se zahřívá na 155 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda, směs se extrahuje s ethyíacetátem, extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (23 mg) se získá ze směsi «-hexamethylacetátu (1:4) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCI,) ó 0,01-0,08 (m, 2H). 0,33-0,40 (m, 2H), 0.80-0.93 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3.00 (d, J - 6,8 IIz, 211), 3,68 (s, 6H), 4,37 (s, 211), 6,27 (d, J = 3,7 Hz. 1H), 6,48 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,5. 7,0 Hz, IH), 6,95 (d, J - 3,5 Hz, IH), 7,05 (dd, J - 7,0, 8,8 Hz, IH), 7,29 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, III).
s s
- 96 CZ 301491 B6
Příklad 212
N,N~Dicyklopropyimethyl-N-[7-[2-niethoxv ó -melhv 14 < 153—thiazol—2—yl)fenvl]- 2(methy lsulťanyl)pyrazolo[ 1,5-ajpyridin-3-yl (amin
Po rozpuštění N-[744-brom-2-methoxy-6-methylfenyl)-2-{methylsulfanyl)pyrazo)o[1.5 -a]pyridÍn-3-yll-N,N-dicyklopropylmethylaminu (45 mg) v toluenu (0,60 ml) se přidá tributy 1stannylthiazol (52 mg) a komplex o tetrakis(trifěnylfosfin)palladia (0) (9 mg) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 120 °C po dobu 2 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti a přidá se ethvll() acetát. Po odfiltrování vysrážené nerozpustné části se rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:// hexan 1:5) a získá se sloučenina uvedená v názvu (30 mg) jako bílé krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDClj) δ -0,03-0,08 (m, 4H), 0,25-0,38 (m, 4H), 0,80-0.92 (m, 2H). 2,10 15 (s. 3H), 2,43 (s. 3H), 2,95-3,07 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,53 (d, J = 6.8 Hz, IH), 7.06 (dd. J - 6.8.
8,8 Hz, IH), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, IH), 7,48 (d, J - 8,8 Hz, IH), 7,49 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,91 (d,J-3,2Hz, IH).
Sloučenina příkladu 213 se připraví podle produkční metody příkladu 212.
Příklad 213
N, N-Dicyklopropy Imethy I—N—[ 7-[2-methoxy-6-methy l—4—(3—pyridv l)fenyl]-2 --(methy I25 sulfanyl)pyrazolo[ 1.5—ajpyridin—3—y IJamin (Světle žlutá pevná látka) 'H NMR (400 MHz, CDClj) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,28-0,38 (m, 4H), 0,81-0,92 (m, 2H), 2,11 30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,96-3,08 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,55 (d, J - 6,8 Hz, IH), 7,04 (s, III), 7,07 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,15 (s, IH), 7,40 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, IH), 7,50 (d, J 8,8 Hz, IH), 7,95 (d, J = 8,0·Hz, IH), 8,63 (d, J - 4,8 Hz, IH), 8,92 (s, IH).
Příklad 214
3-((Cyklopropylmethyl)[7- (2 methoxy 4,6d i methyl fény 1)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]~ pyridin—3-y I Jam inomethy 1 >-2 -py ridinol (Bílé krystaly)
Po rozpuštění N -cyklopropylmethyl-N-[7--(2-metho\y 4/> -dimethylfenyl)-2-(inethylsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-ylJ-N-[(2-methoxy-3-pyridyl)memyl]aminu (63 mg) v ethanolu (1 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (1 ml) při teplotě místnosti a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny, K reakění směsi se přidá k neutralizaci nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný za chlazení ledem a směs se extrahuje s ethylacetátem. Získaná organická vrstva se promyje s vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddeSíliUjC za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu (49 mg) jako bílé krystaly, 'H NMR (400 MHz, CDClj) δ -0,05-0,06 (m, 2H), 0,27-0,38 (m, 2H), 0.84-0,97 (m, IH), 1,97 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,91-3,03 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 6,27 (dd, J = 6,4, 6,4 Hz, IH), 6.50 (d, J - 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,85 (d, J - 6,4 Hz, 1H).
-97CZ 301491 B6
Sloučenina příkladu 215 se připraví podle produkční metody příkladu 214.
Srovnávací příklad 215
3-((CyklopropyImethyl)[7-(2-methoxy 4.6 drnícíh\IfenyI ý-2-(methyl sul fanyl)py razo lo[l,5-ajpvridin-3-ylJaminorncth\l)-2--pvrazinol (Světle žluté krystaly) io 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0,00-0,09 (m. 2H), 0,30-0,49 (m. 2H), 0.78-0,91 (tn. IH), 1,97 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,94-3,03 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,3,
6.8 Hz, IH), 6,66 (s, IH), 6,74 (s, IH), 7,14 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,55 (dd, J = 1.3, 8,8 Hz, IH),7,83(brs, 2H).
Příklad 216
2-[3-[Di(cy klopropy Imethy l)amino]-2-( methy lsulfany l)pyrazolo[l, 5-a|pyrid in-7--yl]-3,5-di20 methylfenol
Roztok 1M bromidu boritého v dichlormethanu (0,42 ml) se přidá k roztoku N.N-dicyklopropylmethyl-N-[742-methoxy-4,6-dimethylfcnyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5- a]pyridin-3yljaminu (35 mg) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a směs
2? se míchá 10 minut. Reakční směs se přidá k ledové vodě. směs se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (17 mg) se získá ze směsi n-hexan:ethylacetátu (6:1) jako bílé krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDCh) 6 -0,02-0,02 (m, 4H), 0,24-0,30 (m, 4H), 0,74-0,82 (m. 2H), 2,23 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). 2,88-3,00 (m, 4H), 6,64 (d, J - 6,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,09 (dd, J - 6,8, 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 408 ΜΙΓ
Příklad 217
N,N -Dicyk lopro pyl methy l-N-[ 74 2-ethoxy-4,ó-di methy Ifeny 1)-2-( methy lsu liány l)py razo k> ίο [ 1,5-ajpyridin -3-yl]amin
Po přidání ethanolu (2 μΐ), trifenylfosfinu (15 mg) a diethylazodikarboxylátu (9 μΙ) k roztoku 2 [3 [di(cyklopropylmethyl)amino]-2-(rnethylsulfanyl)pyrazolo[l ,5-a]pyridin-7-ylj-3,5-dímethylťenolu (15 mg) v tetrahydrofuranu (0,45 ml) pod atmosférou dusíku se smčs míchá při
1' teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se přidá k vodě, smčs se extrahuje s ethylacetátem, organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (3,7 mg) se získá ze smčsi «-hexan: ethyl acetátu (9:1) jako žlutý olej.
Ή NMR (400 MHz, CDCI,) δ Ό.02-0,04 (m, -IH), 0,26-0,32 (m, 4H). 0,80-0,92 (m, 2H), 1,06 (t, J = 6,8 Hz, 311), 2,04 (s, 3H), 2,39 (s. 3H), 2,45 (s, 3H). 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3.84 4,04 (tn, 2H), 6,51 (dd,J = 0,S, 8,4 Hz, III), 6,67 (s, 1H|. 6.76 (s. IH), 7,04 (dd, J 6,8, 8,8 Hz, III), 7,47 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladu 218 až 223 se připraví podle produkční metody příkladu 217,
-98*
CZ 301491 Bó
Příklad 218
Ν,Ν-Dicyklopropy lmethy l-N-[7-[2-{2-f1uorethoxy)-4,6-d imethy lfeny l]-2{nicth>lsul fanyl)5 pyrazolcj 1,5-a]pyridin-3-yl]ainin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ -0.02-0.04 (m. 4H). 0.26-0.34 (m. 4H). 0.82-0.92 (m. 2H). 2.04 io (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,02 (d, J 6,4 Hz, 4H), 3,94^1,50 (m, 4H), 6,53 (dd. J = 0,8.
7,2 Hz, 1H). 6,70 (s, 1H), 6,82 (s, 1H). 7,05 (dd, J - 7,2, 8,8 í Iz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz. 1H).
Příklad 219 15
N-[7-f2-(CYklopropyl met hoxy)-4,6-d i methy lfeny l]-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[I,5-a]pyridin-3-yl]-N,N-dicyklopropy [methylamin (Žlutý olej)
Ίΐ NMR (400 MHz, CDCh) Ó -0,02-0,08 (m. 6H), 0,28-0,38 (m, ÓH), 0,86-0,96 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,42 (s,3H), 2,48 (s, 3H), 3,05 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 3,71 (dd, J “ 6,4, 10,0 Hz, 1H), 3,81 (dd. J 6,4, 10,0 Hz, IH), 6,55 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz. IÍI), 6,71 (s, IH), 6,80 (s, IH), 7,08 (dd. J = 6.8. 8,8 Hz, ÍH). 7.51 (dd, J - 1.6. 8,8 Hz. IH).
>5
Příklad 220
N.N-Dicyklopropy lmethy 1—N—[7- -[2 -(2-methoxyethoxy)-4,6-d imethy lfeny l]-2-(methyl30 sul fanyl )pyrazolof 1,5-a]pyrídin-3-yl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4),02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,78-0.88 (m, 2H), 2,02 35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3.00 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 3,11 (s, 3H), 3,28-3,36 (m, IH),
3,38-3,44 (m, IH), 3.90-3,96 (m, 1H), 3,44-4,10 (m, IH), 6,50 (dd. J - 1,2, 7,2 Hz, IH). 6,69 (s, IH), 6,77 (s, IH), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 1.2. 8,8 Hz. IH).
MS (ESI) m/z 466 MH+
Příklad 221
N,N Dicvklopropylnielhyl- N [7 (2 i/opropoxy 4.6 dimethylfenyl) 2 (methyhulfanyl)45 pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl]amin (Žlutý olej) 'II NMR (400 MHz, CDCl,) 8 -0,02-0,02 (m. 4H). 0,26-0.34 (m, 4H), 0.82-0,92 (m, 2H), 0,96 50 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2.04 (s, 311), 2,41 (s, 311), 2,46 (s, 3H), 2,98-3,08 (m, 411), 4.24-4.36 (m. 1H), 6,51 (d, J = 6,8 Hz, IH), 6,71 (s, IH), 6,77 (s, 1H), 7,05 (dd. J - 7,2,
8,8 Hz, IH), 7,47 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 450 MH'
-99CZ 301491 B6
Příklad 222
2-[3-[Di(cyklopropylmethyl)amino]-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-7-y 1J-3,5 dímethyl fenoxy methyl kyanid (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0.34 (m, 4H). 0.80-0,92 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,01 (d, J - 6,4 Hz, 4H), 4,57 (dd, J = 16.0, 25,6 Hz, 2H), 6,50 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,81 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,06 (dd, J = 6,8, 8.8 Hz, III), 7,50 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 447 MH'
Srovnávací příklad 223
Ν,Ν-Dicyklopropyl methy l-N-|7-[2,4-dimethy 1-6-( 2-tetrahydro-lH-pyrrolylethoxy) feny l]-2(methy Isulfany l)pyrazolo[l,5-a]pyridÍn-3-yl]amin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCl.,) δ -0,02 0,04 (m, 4H), 0,24-0,34 (m, 4H), 0.78-0,88 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,20-2,32 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,42-2,58 (m, 2H), 2,94-3,04 (m, 4H), 3,92-4.06 (m, 2H). 6,47 (dd, J ~ 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,74 (s, IH), 7,00 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, IH), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 505 MH’
Srovnávací příklad 224
N-Cy klopropy IN-cyklopropylmethyl-N P(2-methoxy 4,6--d i methy lfeny 1)-2-( methy 1sulfanyt)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]amin
Po rozpuštění N-cyklopropy Imethy l-N-[7-(2-methoxy^4,6-dimethy lfeny 1)-2-( methy Isulfany 1)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (100 mg) v methanolu (10 ml) se přidá ((1- ethoxycyklopropyl)oxyjtrimethylsilan (60 μί), kyselina octová (298 μί) a trihydridokyanoboritan sodný a směs se zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (74 mg) se získá ze směsi «-hexan:ethylacetátu (10;l) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCI,) S -0,01-0,04 (m, 2H), 0,26-0.36 (m. 2H), 0,46 0.52 (m, 4H), 0,80-0.90 (m. IH), 2,00 (s, 3H). 2,41 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,88-2,94 (m, III). 2,98-3,06 (m, 211). 3.69 (s, 3H), 6,50 (dd, J I.6, 6.8 Hz, IH), 6.68 (s, 1H), 6,76 (s, IH), 7,02 (dd, J = 6.8,
8,8 Hz, IH), 7.42 (dd, J = 1.6, 8,8 Hz, IH).
Sloučenina příkladu 225 se připraví podle produkční metody příkladu 224.
- 100CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 225
N Cyklopropyl N-Í7-(2-methoxy 4,6-dimethy Ifeny 1)-2-(methy lsulfanyl)pyrazoío[ 1.5—ajpyridin—3—yl]-N--tctrahydro—2—fůry Imethy lamin s
(Světle žlutý olej)
ΪΙ NMR (400 MHz, CDC1.0 δ 0,42-0,57 (m, 4H), 1,55-1.64 (m, 1 lí), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,00 (s.3H). 2.40 (s. 3H). 2.42 (s. 3H). 2.8b-2.92 (m, 1 H), 3O6-3J3 (m, IH), 347-3 48 (m. !H). io 3,64-3,71 (m, 4H), 3,79-3,88 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 1,6,6,8 Hz, IH), 6,67 (s, IH), 6,75 (s, 1H),
7,04 (dd. J - 6,8, 8,8 Hz, 1H). 7.40 (dd, J 1.6. 8,8 Hz, 1H),
Srovnávací příklad 226 15
N 3-Cyklopropyl methy l-N3-[7-(2-methoxy“4,6-d imethy Ifeny 1)-2-( methy lsulfanyl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3“-y 1 Jnikotinamid
Triethylamin (0,038 ml) a hydrochlorid chlornikotinové kyseliny (20 mg) se přidají k roztoku 20 N-cvklopropylmethyl-N- [ 7--(2-methoxy—4,6-dimethy Ifeny 1)--2-Xmethy lsulfanyl)pyrazolo| 1,5ajpyridin-3-ylJaminu (33 mg) v dichlormethanu (0,8 ml) za chlazení ledem a směs se míchá při stejné teplotě 1 hodinu. Za chlazení ledem se přidá nasycený vodný hydrogen uhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem, extrakt se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (ethylacetát:/7-hexan = 3:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu (36 mg) jako bílé krystaly.
’H NMR (400 MHz. CDCb) δ 0.08-0.33 (m, 2H), 0,37-0.54 (m, 2H), 1,03-1,17 (m. IH), 2,02 (s,3H), 2,31 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,52-3,62 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 3,87-3,97 (m, IH), 6,57 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,65 (s, IH), 6,69 (s, IH), 6,95 (dd, J - 4,8, 8.0 Hz, IH), 7,17 so (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,27 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J ~ 8.0 Hz. lil), 8,31 (d, J = 4,8 Hz, IH), 8,56 (s, IH).
Sloučenina příkladu 227 se připraví podle produkční metody příkladu 226.
Srovnávací příklad 227
N1- [7-(2-Methoxy-4,6-d i methy Ifeny 1)-2-( methyl sul fany1)pyrazolo[ 1,5-aJ py rid in-3-ylJ-Nl(3-pyridv Imethvl)-1-cy klopropankarboxamid (Bílá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0.61-0,71 (ιη, 2H), 1,01-1.11 (m, 211), 1,45-1,52 (m. IH), 1.91 (s, 311). 2,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4.57 (d, J = 14,0 Hz. IH), 5.25 (d, J - 14,0 Hz,
III), 6,58 (d, J - 6,8 Hz, IH), 6,66 (s. III). 6,75 (s, IH), 6,77 (d, J = 8,8 Hz. IH), 7.04 (dd, J - 6.8, 8,8 Hz. IH), 7,11 (dd, J - 4,8, 8,0 Hz, IH), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8.30 (s, IH), 8,41 (d, J = -1,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 228
N,N--Dicyklopropy Imethy l-N-[ 7--(2-methoxy-4,6--dimethylfenyl )-2-( methy lsulfínyl)pyrazolo[ 1,5-a] pyr id in-3-y 1 Jam i n
- 101 CZ 301491 B6 m--Chlorperbenzoová kyselina (234 mg) se přidá k roztoku N,N-dicyklopropylmethyl-N-[7-(2methoxy-4,6-dimethy Ifeny l)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl Jam inu (200 mg) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C a směs se míchá 2 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem, extrakt se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným ? a solankou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu (20 g) a sloučenina uvedená v názvu (162 mg) a získá ze směsi H-hexanethylacetátu (1:1) jako žlutý olej, 'H NMR (400 MHz, CDCl.i) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,28-0,38 (m. 4H), 0,80-0,94 (m, 2H), 1,94 io (s, 1,5 H), 2,00 (s, 1,5H), 2,39 (s, 3H), 2,96 (s, 1,5H), 2,97 (s, 1,5H), 3,04-3,16 (m, 4H), 3.64 (s, 1,5H), 3,66 (s, 1.5H), 6.66 (s, 0.5H), 6,67 (s, 0.5H), 6.72 (dd, J - 2,6, 6,9 Hz, 0,511), 6,73 (dd, J - 2,6, 6,9 Hz, 0,5H), 6,74 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,5H), 7,15 (dd. J - 6,8, 8.9 Hz, 0,5H), 7,16 (dd. J - 6.8, 8.9 Hz, 0,5H), 7,60-7,68 (m. 1H).
Srovnávací příklad 229
N.N-Dicyklopropylmethyl N [7 (2 inethoxy—f6-4imethylťenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrazolo[ 1,5—ajpyridin—3—yl lamin ///-Chlorperbenzoová kyselina (91 mg) se přidá k roztoku N,N-dicyklopropylmethyl-N-[7-(2methoxy-4,6-dimethylfenyl)-2-(methylsulfinyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]aminu (162 mg) v dichlormethanu (10 ml) pri 0 °C a směs se míchá 4 hodiny. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem, extrakt se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu (10 g) a sloučenina uvedená v názvu (9 mg) se získá ze směsi //-hexamethylacetátu (1:2) jako žlutý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ -0,02-0,08 (m, 4H), 0,24-0,34 (ιη, 4H), 0,79-0,92 (m, 2H). 1.96 io (s, 3H). 2.38 (s. 3H), 3,08 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 4H), 3,21 (s, 3H). 3,64 (s, 3H), 6,66 (s, IH), 6,75 (s, lil), 6.78 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, IH), 7,19 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, IH), 7,72 (dd, J = 1,4, 8,9 liz, IH).
Příklad 230
Ν,Ν-Dicyklopropy Imethy I- N-[2-methoxy-7-(2-methoxy^l.6-d imethy Ifeny l)pyrazolo[ 1.5--ajpyridin-3-yljamin
2-Methoxy-7-(2-methoxy-4,6 dimethyl fenyl)-3-nitrosopyrazolo[l,5-a]pyridin (200 mg) se suspenduje v ethanolu (10 ml) a poté se přidá voda (5 ml), kyselina octová (0,5 ml) a zinkový prášek (200 mg) a směs se zahřívá a míchá při 60 °C po dobu jedné hodiny, Reakční směs se filtruje, k filtrátu se přidá voda, filtrát se extrahuje s ethylaceátem a organická vrstva se promyje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Získaná organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2--methoxy-7-(2-methoxy^l,6--dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-amin jako surový produkt. Tento produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) bez čištění a po přidání cyklopropankarboxaldehydu (0,166 ml) a 3M kyseliny sírové (0,739 ml) se přidá tetrahydridoboritan sodný (56 mg) v pěti dávkách za intenzivního míchání a chlazení ledem a míchání pokra50 čuje 1 hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (240 mg) se získá ze směsi n hexamethylacetátu (30:1) jako žlutý olej.
- 102 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,02-0,04 (m, 4H), 0,26-0,34 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 211), 2,00 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,87-2,98 (m, 4H). 3,70 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6,44 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz,
III), 6,69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J 1.6. 8,8 Hz, 1H).
Sloučenina příkladu 231 až 236 se připraví podle produkční metody příkladu 230.
Srovnávací příklad 231 ío N-[2-Methoxy--Ί--(2-methoxy-4.6-dimethy Ifeny l)pyrazolo[l,5-ajpyridin--3--yl]-N,N-ditetrahydro-2/f-4-pyrany lamin (Světle hnědý prášek) ,5 'H NMR (400 MHz, CDCl,) δ 1,42-1,56 (m, 4H), 1,72-1,80 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 3.33-3,43 (m, H), 3,70 (s, 311), 3,83 (s, 3H), 3,90-3,96 (m. 4H). 6,43 (dd. J = 1.6, 6.8 Hz. IH). 6,68 (s, 1H), 6,76(s. IH), 7.04 (dd. J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,26 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz. IH).
Příklad 232
N,NÍ)ic\klopropylrneth\l-N-[ 7(2,6 dimethoxy 4 methy ifeny lj-2-methoxypyrazolo[l,5-aJpyridin-3-yl]amin (Bílé krystaly) ’H NMR (400 MHz, CDCb) Ó -0,03-0,05 (m, 4H), 0,27-0,34 (m, 4H), 0,78-0,91 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,87-2,96 (m, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.87 (s. 3H), 6,47 (dd, J - 1,3, 6.8 Hz. 1H), 6,50 (s, 2H), 7,01 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 (dd, J - 1,3,8,8 Hz, IH).
Příklad 233
N,N-Dicyklopropylmethyl-N-L7-(2,4-dimethoxy-6-methy!fenyl)-2 methoxypyrazolo[l,5-aj35 pyridin -3--yljamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,05-0,05 (m, 4H), 0,23-0,33 (m, 411), 0,79-0,91 (m, 2H), 2,02 40 (s, 3H), 2,85-2,99 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, IH),
6,43 (d, J = 2,2 Hz, IH), 6,47 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,01 (dd, J - 6.8. 8.8 Hz. IH). 7.38 (dd. J = 1.5.
8,8 Hz, IH).
Příklad 234
N-[7-(2^Crilor-6-methoxy^4-meíhyÍfenyi)--2-rnethoxypy,razoio[i,5-ajpyridin-3-yij-N.N-db cyklopropyl methy lamin (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz. CDCI,) 6 -0,04-0,06 (m, 4H), 0,24-0.35 (tn, 4H), 0,79-0,90 (m, 2H). 2,42 (s, 3H), 2,86-2,99 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6.46 (dd. J = 1.3. 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H). 6,97 (s, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 1,3. 8.8 Hz, IH).
- 103CZ 301491 B6
Příklad 235
N,N-Dieyklopropylmethyl-N-[2-methoxy-744_methoxy-2,6-dimethy Ifenyl )pyrazolo[ 1,5- a]pyridin-3-yl]amin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,05-0,02 (m, 4H). 0,25 0,31 (m, 4H), 0,79-0,90 (m, 211), 2,03 (s, 6H), 2,86-2,98 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,85 (s, 311), 6,33 (dd, J = 1,5, 6.8 I Iz, 1H), 6,70 (s, 211), lo 7.01 (dd, J -6.8, 8,8 Hz, IH), 7.39 (dd, J ’ 1,5, 8.8 Hz, IH).
Příklad 236
N—(7—(2—ě'hlor—l-methoxyfenyl)--2-methoxypyrazolo[1,5 a)pyridin-3-yl] Ν,Ν dieyklopropylmethylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,02-0,05 (m, 4H), 0,27-0,33 (m, 4H), 0,78-0,89 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,47 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz. IH), 6,92 (dd, J ’ 2,6, 8,6 Hz, IH), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, IH), 7,45 (d,J = 8.6 Hz, 111).
Srovnávací příklad 237 ferc-Butyl-N-f742,4-di methoxy-6 methyl feny l)-2-methoxy pyrazolof t .5—ajpvridin—3—yl]karbamát
Po rozpuštění /crr butyl \ <7 brom ž-tncthoxypyrazolo] 1,5-a]pyridin-3-yl)karbamátu (300 mg) v 1,2-d i methoxy ethan li (10 ml) a vodě (5 ml) se přidá 6-methy 1-2,4- dimethoxyfenylboronová kyselina (258 mg), komplex tetrakís(trifenylfosťin)palladia (0) (203 mg) a oktahydrát hydroxidu barnatého (415 mg) a směs se zahřívá a míchá pri 80 °C po dobu 3 hodin.
K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení získané organické vrstvy nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na sloupci silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (230 mg) se získá ze směsi « hexan:ethylacetátu (5:1) jako hnědý olej.
'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,53 (s, 911), 2,02 (s, 3H). 3,66 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,42 (d, J - 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J - 2,0 Hz, 111), 6,49 (dd, .1 - 1,2. 6,8 Hz, 1H), 6,94 (dd. J - 6,8,
8,8 Hz, lil), 7,26-7,33 (m, IH).
Příklad 238
N-Cyklopropy lmethy l-N424-4^dimethoxy-6-methyIfenyl)- 2 methoxy pyrazolof 1.5 a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2-fury lmethy lamin
Po rozpuštění Zerc-butyl-N-f742,4-dimethoxy-6-methylfenyl> 2 methoxypyrazolof 1,5 ajpy rid i n-3-ylj karbamátu (50 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml), se přidá hydří d sodný (60%, 15 mg) za chlazení ledem a poté se přidá 2 tetrahydrofurylmethylchlorid (16 μΐ) a směs se míchá 3 hodiny pri teplotě 60 °C pod proudem dusíku. K reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým
- 104CZ 301491 B6 a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se /mbutylN-[7-(2,4-dinietiiox\6-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyndÍn-3-yl]-N-tetrahydro-2-furv4methylkarbamát.
Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) bez čištění, přidá se 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (4 ml) a směs se míchá při 40 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se neutralizuje s 5N vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledem, směs se poté extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Získaná organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým a filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se N-[7-(2,4-dimethoxy^6-methylfenyl)-2-rnethoxypyrazolo[I,5-a]pyndin 3-vll-N-tetrahydro-2-furylniethylamin jako surový produkt.
Tento produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) bez čištění a po přidání cyklopropankarboxaldehydu (27 μΐ) a 3M vodné kyseliny sírové (0,121 ml) se přidá tetrahydridoboritan sodný (9 mg) v pěti částech za intenzivního míchání a chlazení ledem a míchání pokračuje po dobu 30 minut. K reakční směsi se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethyl15 acetátem, rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silíkagelu a sloučenina uvedená v názvu (31 mg) se získá ze směsi w-hexamethyiacetátu (5:1) jako žlutý olej.
’H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,064),01 (m, 2H), 0,25-0,32 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H),
1,52-1.70 (m, IH), 1,74-1,95 (m, 3H), 2,01 (s, I,5H), 2,03 (s, 1,5H), 2,80-3,06 (m. 3H),
3,26-3.35 (m, III), 3,65-3.72 (m, 4H), 3.80-3,90 (m, 811), 6,38-6,42 (m, IH), 6,44 (n, IH), 6,47 (s, 1 FI), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H).
Sloučeniny příkladů 239 až 255 dále se připraví podle produkčních metod příkladů 237 a 238.
Příklad 239
N--Cyklopropy lmethyl-N-f2-methoxy-Ί--(2--methoxy 4,ó-dimethylfenyl)pyrazolo[ 1,5-aj30 pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furylrnethylamin (Světle Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,08-0,04 (m, 211), 0,22-0,36 (m, 2H). 0,78-0,88 (m, IH),
1,60-1,70 (m, IH), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,21-2,31 (m, IH). 2,41 (s, 3H), 2,75-2,89 (m, 2H), 2,92-3,03 (m, 1H), 3,09-3,19 (m, 1H), 3,54-3,82 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s. 3H), 6,41 (dd, J - 1,5, 6.8 Hz, III), 6,59 (s, 1H), 6.76 (s. IH), 7,03 (dd, J = 6,8. 8,8 Hz, IH), 7,3! (dd, J = 1,5, 8,8 Hz. IH).
Příklad 240
N--f7--(2--Chlor--6-methoxy—l-m ethyl fenyl)--2-methoxypyrazolof 1,5--ajpyridin--3-yl]-N-cyklopropy I methy l-N-tetrahvdro 3 -fůry I methy lamin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,06-0,03 (m, 2H), 0,26-0,35 (m, 2H), 0,78-0,87 (m, IH), 1.57 1.68 (ni. IH), 1.85-1,97 (m, IH), 2,20-2,31 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 2,78-2,88 (m. 2H), so 2,93-3,03 (m. IH), 3,10-3,19 (in, IH), 3.56-3,84 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3.86 (s, 311), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H). 6,97 (s. 111), 7.04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 111), 7,34 (d, J - 8,8 Hz,
IH).
- 105 CZ 301491 B6
Příklad 241
N-[7-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyklopropylmethy l-N“tetrahydro-3-furylmethy lamin s
(Žlutý olej) 'H N.MR (400 MHz, CDCh) 6 -0,02-0,08 ím. 2H), 0,28-0,38 (m, 2H), 0.75-0,87 (m, IH),
1,58-1,69 (m, lil), 1,84-1,95 (m, IH), 2,16-2,29 (m, IH). 2,78-2,86 (rn, 2H), 2,93-3,01 lil (m, IH), 3,09-3,18 (rn, IH), 3,57-3,85 (rn, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,48 (dd, J - 1,3,
6,8 Hz, IH), 6,92 (dd, J - 2,4, 8,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,06 (d, J - 2,4 Hz.
III), 7.34 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH), 7.45 (d, J = 8,8 Hz, IH).
Příklad 242
N-[742-Chlor-4-methoxyfenyl) 2-methoxypyrazolo[l,5-ajpyridin-3-yl]-N-cyklopropyl· methy l-N-tetrahydro-2-fury Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,03-0,04 (m, 2H), 0,27-0,34 (m, 2Π), 0,78 0,88 (m, IH), 1,49-1,68 (m, 2H), 1,71-1,95 (m, 2H), 2,82-2,95 (m, 2H), 2,98-3,05 (m, IH), 3,27-3,35 (m, III), 3,53-3.72 (m, IH), 3.78-3,88 (m, 211), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, IH), 6,91 (dd, J 2,4, 8.4 Hz, IH), 7,03 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,06 (d, J - 2,4 Hz,
IH), 7,42 (dd. J = 1,3, 8,8 Hz, IH), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, IH).
Příklad 243
N-Cyklopropyl methy l-N-[7-(2,4-d i methoxy -6-methyl fenyl )-2-methoxypyrazolo[ 1,5-ajpyridin-3-yl]-N-tetrahydro-3-furylmethylamin (Světle žlutý olej)
H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ 0.06-0.02 (m, 2H), 0,25-0,35 (m. 2H), 0.77-0.86 (m, IH),
1,55-1,70 (tn. 1H), 1,86-1.96 (m. IH), 2,02 (s, l,5H), 2,03 (s, l,5H), 2,22-2,30 (m, IH), 2,76 2.88 (rn, 2H), 2,93-3,02 (m, 111), 3,10-3.18 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, IH), 3,63-3,68 (m, IH), 3.68 (s, 1,5H). 3,69 (s. 1,511), 3,73-3,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3Π), 3.87 (s, 3H), 6,41 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 6.43 (d, J - 2.0 Hz, 1H), 6,47 (d, J - 2.0 Hz, lil). 7,02 (dd, J - 6,8,
8,8 Hz, IH), 7,28-7,32 (m, 1II).
Příklad 244
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6 dimetho\\ 4 meth\ Ifenyl)-2-methoxypyrazolo[ 1,5—ajpyridin—3 yi]-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin (Žlutá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0.78-0,90 (m, IH),
1,58-1,70 (m, IH), 1,85-1,96 (m, IH), 2,20-2,33 (m, IH), 2,44 (s, 311), 2,83 (d, J ’ 6,8 Hz, 2H), 2,98 (dd, J - 8,5, 12,0 Hz, IH), 3,14 (dd, J = 6,7, 12,0 Hz. IH), 3,59 (dd, J = 5,9, 8,5 Hz, IH), 3,62-3,86 (m, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, J - 1,5, 6,7 Hz, IH), 6,51 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J “ 1,5, 8,8 Hz, IH).
- 106CZ 301491 B6
Příklad 245
N-Cyklopropylmethyl-N-[7--(2,6--dimethoxy-4-methy lfeny I)--2--methoxypyrazolo[ l ,5-a]5 py rid i n—3—y I ]—N -tetrahydro-2-furylmethylamin (Žluté krystaly) ‘H NMR (400 Mik CDCh) 6 -0,02-0 04 (m 2H). 0.28-0,36 (m. 2H), 0,80-0,93 (m, ÍH), io 1,60-1,72 (m, IH), 1,73-1.96 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,02 (dd, J - 7,0, 12.0
Hz, IH). 3,33 (dd, J = 5,7, 12.0 Hz. IH). 3,64-3,76 (ni, III), 3,72 (s, 6H), 3,80-3,92 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd. J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,51 (s, 2H), 7,03 (dd, J - 6.8, 8,9 Hz, IH), 7,37 (dd, J =1,5, 8,8 Hz, ÍH).
Příklad 246
N-Cy k lopropyl methy 1 N[2 methoxy 7 (2inethow-f 6-d i methyl feny l)pyrazolo[ 1,5 a]pyridin-3-yí]-N-tetrahydro-2-furylmethylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,08-0,03 (m, 2H), 0,22-0,33 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, IH), 1.56-1,70 (m, 1 Η), 173-196 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2.80-3,06 (m, 3H), 3,25-3,37 (m, 1H), 3,63-3,72 (m, IH), 3.69 (s, 3H), 3.79-3,91 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,40 (dd, J - 1,3,6,8
Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 1.3, 8,8 Hz, IH).
Příklad 247
N-Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,6-dimethoxy-‘4-methyl fenyl)--T--methoxypyrazolo[l,5--ajpyridin-3-yl]-N-(3-furylmethyl)amin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,28-0,36 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, IH), 2,45 (s. 3H), 2,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,88 (s. 3H), 4,11 (s, 2H), 6.34-6,38 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,22-7,32 (m, 3H).
Příklad 248
N-Cy klopropyl methy 1—N—f 7—(2.6-d imethoxy- 4-methylfenyl)-2-methoxypyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2 fůry (methyl )amin (Žlutý' olej) 'H NMR (400 MHz, CDC1,) δ -0,02-0,06 (m, 211), 0,28-0,37 (tn, 2H), 0,80-0,94 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,07 (d, J = 3,1 Hz, IH),
6,22 (dd, J = 1,8, 3,1 Hz, IH). 6,46 (dd, J = 1,3. 6,8 Hz, IH), 6,49 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 6.8, 8,8
Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 1H).
- 107CZ 301491 B6
Příklad 249 \ [7 {2-Uhlor 6 metho\\ 4 methYlknyl) 2-metho\ypvra/ob[ 1,5 a]pyridin-3-y!]-N-cykIop ropy imethy l-N-tetrahydro-2-fůry Imethy lamin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,02-0.04 (m, 2H). 0.28-0.36 ťm, 2H), 0,82-0,92 (m, IH),
1.60-1,72 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, 2H), 2,45 (s, 3IÍ), 2,84-2,98 (m, 211), 3,02 3,08 (m, IH). io 3,30-3,38 (m, IH), 3,68-3,74 (m, IH), 3,74 (s, 3H). 3.82-3,92 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,77 (s, IH), 6,99 (s, IH), 7,06 (dd, J - 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,43 (dd. J = 1,6,
9,2 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 456 MH
Příklad 250
N-[2-Methoxy-7-(2-methoxy-4,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N-propyl-Nio tetrahydro-3-furylmethyl amin (Žlutý olej) lII NMR (400 MHz, CDCl·) Ó 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32-1,42 (m. 2H), 1,56-1,66 (m, IH), 25 1,86-1,96 (m, IH), 1.99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,182,28 (m, IH), 2.41 (s, 3H), 2,88-2,96 (m, 3H), 3.05-3.12 (m, IH), 3,53-3,58 (m, 1II), 3,63-3,69 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 3,72-3.83 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6.76 (s, IH), 7,03 (dd, J 6,8,
8,8 Hz. IH), 7,25-7,28 (m, IH).
Příklad 251
N-(2-Methoxy-7-(2-rnethoxy-^l,6-d i methyl feny l)pyrazolo[ l,5-a]pyridin-3-ylj-N-propyI-Ntetrahydro-2-fury Imethy lamin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCl·) δ 0.87 (t, J - 7.6 Hz, 311), 1,35 1,44 (m, 2H), 1,58-1.66 (m. IH), 1.74 1,96 (rn, 3H), 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,41 (s, 3ÍI). 2,94 (dd, J = 6,8, 12,4 Hz, IH),
2.99 (t, J = 7.6 Hz, IH). 3,25 (ddd, J ~ 4,0, 5,6, 12,4 Hz, IH), 3,64-3,70 (m, IH), 3,70 (s, 311),
3,80-3,85 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,40 (dd, J 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,03 (d. J - 6,8, 8,8 I Iz, 1H). 7.34 (td, J - 1,8, 6.8 Hz, 11).
Příklad 252
N-Cyklopropy Imethy l-N [2-methoxy-7-(4-rnethoxy-2,6- dimethy Ifeny l)pyrazolo( 1,5 a]pyridin 3- yl] N-tetrahydro-3 -fůry Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl,) Ó -0,10-0,00 (m, 2H), 0,22-0,32 (m, 2H), 0,76-0,86 (m, IH),
1,58-1,69 (m, IH), 1,86-1,97 (m, IH), 2,02 (s, 311), 2,03 (s, 3H), 2,20-2,31 (m, IH), 2,79-2,86 (m, 211), 2,93-3,02 (m, IH), 3,10-3,19 (τη, IH), 3,55-3,61 (m, IH), 3,63-3,71 (m, iíí),
- 108 CZ 301491 B6
3.72-3,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,34 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz. IH), 7.32 (dd, J = 1,3, 8,8 Πζ, III).
Příklad 253
N-Cyklopropy lmethy I-N-7-[2-( fluormethoxy)-4,6-dimethy lfeny l]-2-methoxy py razolo[ 1,5-aJpyridin-3-yl-N-tetrahydro-3-fury lmethy lamin io (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,24-0,36 (m, 2H), 0,78-0,90 (m, 111), 1,60-1,72 (m, IH), 1,90-1,98 (m, IH), 2,08 (br s, 3H), 2,22-2,32 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,96-3.04 (m, 1H), 3,14-3,20 (m. IH), 3.58-3,86 (m, 411), 3,86 (s, 3H),
5,38-5.66 (m, 2H). 6,45 (dd, J = 1.2, 6,8 Hz. IH), 6,96 (s, 1H), 6,99 (s, lil), 7,06 (dd, J - 6,8.
8,8 Hz. IH), 7.35 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 254
N CyklopropyI-N-[7-(2,6-dÍmethoxy-4-methylfenyl)-2-mtíthoxypyra/.olofl,5-a]pyridín-3ylJ~N—(l,3-dioxolan-2-y lmethyl jam in (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02 0,04 (m, 2H), 0,28-0,32 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1II), 2,44 (s, 3H), 2,94 (d. J - 6.8 Hz, 2H). 3,30 (d, J - 4,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,82-3,86 (rn, 2H), 3,87 (s. 3H), 3,92-3,98 (m, 2H), 4,91 (t, J - 4,4 Hz, IH), 6,48 (dd. J 1,6, 6,8 Hz, IH), 6,49 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 111), 7,38 (dd, J - 1,6, 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 454 MH’
Srovnávací příklad 255
N-Cyklopropy l-N-[742,6-dimethoxy-4-methy lfeny l)-2-methoxypyrazolo[ l,5-a]pyridin-3yl] N- [2-( 1,3- dioxolan-2-vl)cthyl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,04 (1, 211), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,82-0.92 (m, IH). 1,74-1.82 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2,87 (d. J = 6,8 Hz, 2H). 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,97 (t. J = 4,4 Hz. IH), 6,47 (dd, J - 1.6,
6,8 Hz, IH), 6,49 (s,2H), 7,00 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,31 (dd, J - 1,6, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 468 MHf
Příklad 256
N-Cyklopropy lmethyl--N--[2-inethoxy-7<2-methoxy-4,6—dimethy lfeny l)pyrazolo[ 1.5 a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2/7-4-pyrany lmethy lamin
Po rozpuštění N-cyklopropy lmethy l-N-2-methoxy-7-(2-methoxy-4,6-di methy lfeny Ijpyrazolo55 [l,5-ajpyridin-3-yllaminu (134 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá tetrahydro-2//-4
- 109CZ 301491 B6 pyranylkarbaldehyd (131 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje s ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a filtrací se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a sloučenina uvedená s v názvu (120 mg) se získá ze směsi /r-hexan:ethylacetátu (4:1) jako žlutá amorfní látka.
H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,03-0,12 (m, 2H), 0,30-0,44 (m, 2H), 0,84-0,97 (m, lil),
1,30-1,44 (m, 2H), 1,58-1,74 (m, IH), 1,78-1,90 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2,82-2,96 (rn. 2H), 2.97-3,10 (m, 2H), 3.38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,9^4,06 m (m, 2H), 6,49 (dd, J - 1,3,6,8 Hz, lH),6,77(s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,10 (dd, J 6,8, 8.8 Hz, 1Π),
7,39 (dd, J = 1,3,8,8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladu 257 až 266 se připraví podle produkční metody příkladu 256,
Srovnávací příklad 257
N-Cyklupn^pylmethyl-N-[2metho.\y7-(2-methoxy—1,6-dimethy Ifeny l)pyrazolo[ 1,5--ajpyrid i n-3-\ 1) N tetrahydro 27/ 4-py raný lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0.10-0.01 (m, 211), 0,20-0,28 (m, 2H), 0,70-0,80 (rn, IH), 1,44-1,56 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,14-3,34 (m, 211). 3,34-3.42 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3,92-3,98 (m. 2H), 6,41 (dd, J = 1,6,
6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, IH), 6,76 (s, IH), 7,03 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
u> Srovnávací příklad 258
N-[7-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-niethoxypyrazolo[1.5-a]pyridin-3-ylj-N -cyklopropylmethy l-N-tetrahydro 2// -4 p\raný lamin .b (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ 0.05-0,04 (m, 2H), 0,21 0,30 (m, 211). 0,68-0,78 (m, IH), 1,41 1.55 (m. 2H), 1.75-1,85 (m. 2H). 2,89-2,96 (m, 2H), 3,12 3,22 (in, lil), 3,32 3,42 (m,2l[). 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). 3.88-3,98 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, Hl), 6.92
4ii (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,06 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH), 7,45 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 259
N Cyklopropylmethyl-N-[7-(2,4-dimethoxy-6 methy Ifeny l)-2-tnethoxypyrazolo[ 1,5-ajpy r i d i n-3 -y 1 j-N-tetrah y d ro-2 / Μ-py raný 1 am i n (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,06-0.02 (m, 2H), 0.20· 0,28 (m, 2H), 0,70-0,80 (m. IH), 1,44-1,55 (m, 2H), 1,78-1.86 (m. 2H), 2,02 (s, 311), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,14-3,24 (tn, 1H), 3.34-3,42 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 211). 6.41 (dd, J - 1,6,
6,8 Hz, IH), 6,44 (d, J - 2,0 Hz, IH), 6,47 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8.8 Hz, IH),
7,31 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
-110CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 260
N-Cyklopropylmethyl-N--[7--(2,6-4imethoxy4-methyl fenyl )-2-methoxypyrazolo[ 1.5~a]5 py r id i n-3-y I ]-N -tetrahy dro-2 7 / - 4 -p \Taný lam i n (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCL) δ -0,03-0..06 (m, ?H), 0 74-0 33 (m, 2H), 0,72-0,85 (m, IH), to 1,46-1,60 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,47 (s. 3H). 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16-3,28 (m, IH),
3.41 (dt, J = 1.8, 12.0 Hz, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3.93-4,03 (m, 211). 6,52 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1.3, 8,9 Hz. 1H).
Srovnávací příklad 261
Ν-Cyklopropy Imethy l-N-[2-methoxy-7-(2-methoxy4,6-4Ímethyl fenyl )pyrazolo[l,5-ajpyridin--3—yl)--N--tetrahydro-2//-3--pyrany lamin (Žlutý olej) !H NMR (400 MHz, CDCl,) δ -0,02-0,06 (m, 2H), 0,26=0,38 (m, 2H), 0,78-0,88 (m. IH), 1,32 -J =1,44 (m, IH), 1,62 1,76 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,09-2,16 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2.94-3.08 (m. 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,124,22 (m, IH), 6,51 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,78 (s, IH), 6,85 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH),
7,39 (dd, J = 1,6,9,2 Hz, IH).
Příklad 262
N-Cyklopropylmethyl--N-[7-(2.6-dimethoxy4-methylfenyl)-2-methoxypyrazoío[ 1,5--a]pyridin-3-yl]-N-tetrahydro-2//4-pyranylmethylamin (Žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ -0,04-0,08 (m. 2H), 0,28-0.40 (m, 2H), 0,80-0,94 (m, IH), 1.20-1,38 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,33 (dt, J - 2.0, 12,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,90-4.00 (m, 2H), 6,52 (dd. J = 1.4. 6,9 Hz, IH), 6,54 (s, 2H), 7,04 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, IH). 7.33 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 263
N-[7-{2 -Chlor-6-methoxy4-methy lfeny l)-2-methoxypyrazolo[ 1,5-ajpyridin-3-ylj-N-eyklopropylmethyl-N-tetrahydro-2/74-pyrany lamin (Žlutá pevná látka) 'H NMR (400 MHz. CDCI,) δ -0,02-0.02 (m, 2H), 0.28-0,32 (m, 2H). 0,74-0.84 (m. IH), 1,50-1,64 (m, 211), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,99 (br d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20-3.30 (m, IH), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3.96-4,04 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,6,
8,8 Hz, IH). 6,79 (s. III), 7,02 (s, lil), 7.09 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,2, 8.8 Hz. IH).
Q7. 301491 B6
MS (ESI) m/z 456 MH’
Srovnávací příklad 264
N-Cvklopropvkneihyl \--[2-metho\y -7 N methoxy 2.6 dmiethylfenyl)pyrazolo[ l.5- a]pyridin-3 yl j-Ntetrahydro-2/Ml-py raný lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0,10-0,05 (m, 2H), 0,17-0,24 (m, 2H), 0,67 0,78 (m, IH), 1,42-1,55 (m. 211), 1,77-1,87 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,90-2,96 (m, 2H), 3,13-3.23 (m. IH), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,99 (m, 2H), 6,35 (dd, J = 1,3. 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 265
N [2 Methoxy--7-(2 methoxy-4,6 dimethy 1 fenyIpyrazolof 1,5-ajpyridin—3—yl]—N—tetrahydro— io 2//-4-pyranyl-N-tetrahydro-2//-4-pyranylmethylanun (Bílá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCIj) δ 1,16-1,29 (m, 2H), 1,39-1,59 (m, 3H), 1,64-1.84 (m, 4H), 1,99 25 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,90-3,04 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,8^3,97 (m, 4H), 6,41 (dd, J “ 1,3, 6.8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 IIz, 1H), 7,21 (dd,J= 1,3,8,8 Hz, 1H).
.to Příklad 266
N-Cyklopropyl methy l-N-[7-( 2,6-dimethoxy^t-methyl feny l)-2-methoxypyrazolo[l,5-ajpyridin--3- y E|—N—(1, 3-oxaz.ol-2-yl methyl jamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,10 (m, 2Π), 0,28-0,38 (m, 2H), 0,82-0,96 (rn, 1H), 2,43 (s. 3H). 2,97 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,44-6,53 (m, IH), 6,49 (s, 2H), 7,00 (s, IH), 7.01 (dd, J -6,7, 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J - 1,5, 8,8 Hz, IH), 7,55 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 449 MH+
Srovnávací příklad 267 45
N-[7 -(2-Methoxy 4,6-dimethylfenvl)-2-(methytsulťanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-ylj-N-{2pyridyl)amin
Po rozpuštění [7 <2 methoxy 4.6 <1 imethy 1 feny 1)-24methylsulfanyl)pyrazolo[ 1,5-ajpyridin-350 yljminu (40 mg) v toluenu (1 ml) se přidá 2-brompyridin (0,013 ml), terc-butoxid sodný (25 mg) a komplex diehlorbis(tri-o-tolylťosfinjpalladnatý (3 mg) a směs se zahřívá a o míchá při teplotě
120 °C 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se extrahuje s ethyaeetátcm. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čisti sloupcovou chromatografii na
-112CZ 301491 B6 silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (12 mg) se získá ze směsi ethylacetát:hexanu (1:2) jako bílé krystaly, 'H NMR (400 MHz, CDCk) δ 2,05 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,61 5 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 6,76 (s, IH), 6,89 (ddd, J - 0,8, 4,8, 7,2 Hz. IH), 6.97 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, IH), 7,06 (dd, J 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,14 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz. IH), 7,54 (ddd, J = 0,8, 7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J - 0,8, 4,8 Hz, IH).
io Srovnávací příklad 268
N-C\klopropyhnethyl \ [7 (2 methoxy 4.6 dimcthylíenyl) 2 (mettiylsulíanybpyrazolof 1,5a]pyridin-3-yl]-N-(2-pyridyt)amin i? Sloučenina uvedená v názvu (4 mg) se získá jako světle žluté krystaly stejným způsobem jako příklad 267 za použití N cyklopropylmethyl \ [2 ethyl 7 (2 methoxy 4.6 dimethyIfenyl·)pyrazolo[l,5-ajpyridin-3-yljaminu (50 mg), s PdjídbabCHCk jako katalyzátorem a také za použití 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r -binaftylu a Zerc-butoxidu sodného.
'H NMR (400 MHz, CDCk) δ 0,05-0,17 (m, 2H), 0,29-0,41 (m, 2H). 1,09-1,20 (m, IH), 2,04 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6.18 (d, J 8.4 Hz, IH), 6,58 (dd, J -4,8, 7,2 Hz, IH), 6,62 (dd, J - 0,8, 6,8 Hz, IH), 6,71 ($, IH), 6,79 (s, 1H). 7,12 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,23 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J 7.2. 8,4 Hz, l H), 8,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 269 až 270 se připraví podle produkčních metod příkladů 267 a 268.
Srovnávací příklad 269
N 17 (2.6 Dimethoxy 4 methy 1 fenyl} 2 (methylsuifanyl)pyrazolo[ 1,5-a|pyridin-3-yI j-Npropyl-N-(2-pyridyl)amin (Světle žluté krystaly ) 'H NMR (400 MHz, CDCk) δ 0,90-0,96 (m, 3H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 6,14 (d, J = 8,8 Hz. IH), 6,52 (s, 2H), 6,55 (dd. J - 4,8, 7,2 Hz, IH), 6,69 (dd, J - 1,3, 6.8 Hz, IH), 7,11 (dd, J - 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,15 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J - 7,2, 8,8 Hz, 1H), 8,21 (d. J - 4,8 Hz. 111).
Srovnávací příklad 270
N-Cyklopropyl methy l-N-[ 7-(2,6-d imethoxy-4-methyl feny l)-2-methoxypyrazolo[ 1,5--ajpyridin—3—y 1]—N—(2—pyridy 1 )amin (Světle žluté krystaly) 'HNMR (400 MHz, CDClj) δ 0,09-0,17 (tn, 2Π), 0,32-0,40 (m, 211), 1.09-1,21 (m. IH), 2,45 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,87 (s, 6H), 6,28 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,53 (dd, J = 5.0, 7,2 Hz,
IH), 6,61 (dd, J = 1.3,6,8 Hz. IH), 7,08 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,12 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, 1H). 7,27 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H). 8,18 (d, J - 5,0 Hz, 1H).
-113CZ 301491 B6
Srovnávací příklad 271
3-(2,5-Diethyl-l H-l-pyrroly 1)-7-(2.6-dimethoxy-4-methylfeny 1> 2 cihvlpyra/oto[ 1,5-a]pyridin
Po rozpuštění 7-{216-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethyl~3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridinu (600mg)ve směsi ethanolu (30 ml) a vody (30 ml) se přidá kyselina octová (3 ml) a zinkový prášek (600 mg) a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Ethanol se z reakční směsi oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný io a ethylacetát a směs se extrahuje ethylacetátem. Získané organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a suší se nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 7-(2,6- dirneihow—l-methylfenyl) 2 ethylpyrazolo[l,5-aJpyndin-3-aniin (500 mg) jako surový produkt.
Získaný surový produkt 7-(2,6-d i methoxy--4--methylfeny l)-2-ethylpyrazolo[ 1,5--a ] pyridin--3aminu (160 mg) se rozpustí v toluenu (50 ml), ke směsi se přidá 3,6-oktandion (l g) a kyselina octová (15 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Z reakční směsi se oddestiluje toluen za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje s ethylacetátem. Extrahovaná organická vrstva se promyje s vodou, suší se nad bez2« vodým síranem horečnatým a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Získaný zbytek se podrobí sloupcové chromatografíi na silikagelu a sloučenina uvedená v názvu (19 mg) se získá ze směsi n--hexan: ethyl acetátu (10:1) jako bílé krystaly.
'H NMR (400 MHz, CDCl.,) δ 1,07 (I. J = 7,6 Hz, 311), 1,08 ((, J - 7,6 Hz, 6H), 2,25 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (q. J = 7,6 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H). 2,55 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 6H),
5.99 (s. 2H), 6,54 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 2,0, 6,4 Hz, IH), 7.10-7,15 (m. 211).
Sloučeniny příkladů 272 až 276 se připraví podle produkční metody příkladu 25.
Příklad 272
N3 -Cy klopropyl methy I-N3-tetrahydro-3-fury lmethy 1--7-[6-(dimethylamíno)-4-rnethyI-3pyridy lj--2-ethylpyrazoIo[ 1,5-a]pyridin-3-ainin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ -0,05-0,05 (m, 211), 0,35-0,42 (m. 2H), 0,80-0,90 (m. IH). 1,25 (t, J - 7.6 Hz, 3H), 1,55-1,70 (m, IH). 1,85-1,95 (m, 111), 2,07 (s. 3H). 2.20-2,30 (m, 1H), 2,77 to (q, J - 7.6 Hz, 211), 2,90 (d, J “ 6,8 Hz, 2H), 3,06-3,11 (rn, 1H), 3,14 (s, 6H), 3,17-3,25 (m. 2H),
3,60-3,84 (m, 4H), 6,46 (s, IH), 6,53 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J - 6,8. 8,8 Hz, IH),
7,45 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz. 1H). 8,16 (s, 1 i 1).
Příklad 273
N3-Cyklopropy lmethy l-N3-tetrahydro-3-fury lmethy I-7-[6-(dímethy lamino)-2,4 dímethyl-3pyridy 1 ]-2-ethy Ipyrazolof 1,5-a]pyridín-3-amin (Žlutý olej) 'HNMR (400 MHz, CDCE) δ 0,05-0,00 (m, 2H), 0,30 0,40 (m, 2H), 0,75-0,90 (m, IH), 1,21 (t, J - 7,2 Hz, 3H), l,60-l,70(m, IH), 1,85-1,97 (ni, 411), 2.14 (s, 3H), 2,22-2,32 (m, IH). 2,75 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2.91 (d, J - 6,4 Hz, 2H), 3,05-3,15 (rn, 7H), 3.20-3.28 (ni, IH), 3,59-3,88
-114CZ 301491 B6 (m, 4H), 6,31 (s, 2H), 6,46 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,00 (dd. J - 6,8, 9,2 Hz, IH), 7,43 (dd,J- 1.2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 274
N-(.'yklopropylrncthyl N (1.3 dioxolan-2 ylmethyl) N [2 ethyl 7 (4-methoxy-22wlimethylfenyl)pyrazolo[ 1.5 a]pyridin-3-yl]amin to (Žlutý’ olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,04-0,04 (m, 2H), 0.34-0,38 (m, 2H), 0,84-0,96 (m, IH), 1,25 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 2.05 (s, 6H), 2.81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,07 (d, J - 6,8 Hz, 211), 3,41 (d, J - 4,4 Hz, 2H), 3,86-3,90 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,98-4,04 (m, 211), 6,47 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz,
III), 6,73 (s,2H), 7,05 (dd. J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 7.51 (dd, J ’ 1,2, 8,8 Hz. IH).
Příklad 275
N3-Cyklopropylmethyl-N3-{ 1,3 dioxolan-2-ylmethy l')-7-[6-(dimethylamino)-4-methyl-3pyridyl]—2-ethylpyrazolo[ 1,5 -ajpyridin—3—amin (Žlutý olej) 'HNMR (400 MHz, CDCb) δ 0,02-0,04 (m, 2H), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,92 (m, IH), 1,28 (t, J 7,6 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,81 (q, J 7,6 Hz, 2H), 3,03 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 3,15 (s, 6H), 3,36 (d. J - 4,4 Hz. 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 3.92-bOO (m, 2H), 4.91 (t. J - 4,4 Hz. IH), 6,46 (s, IH), 6,53 (dd, J - 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J ’ 1.6, 8,8 Hz, IH), 8,16 (s, 1H).
Příklad 276
N3-CyklopropylniethyI-N3-(b3-diox0lan-2-ylmethyI)-7-[6-{ dimethy lamino >-2,4-dimethyl35 3-pyridyl]-2-ethyIpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz. CDCl·,) δ 0.02-0,04 (m, 211), 0,32-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, 1H), 1,26 40 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,81 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 3.07 (d, J - 6.8 Hz, 2H),
3.16 (s, 6H), 3.04 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,96-4,02 (m, 2H), 4,96 (t, J 4,4 Hz, IH), 6,34 (s, IH), 6,48 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J - 1,2,
8,8 Hz, 1H).
i? Sloučeniny příkladů 277 až 286 se připraví podle produkční metody příkladu 47.
Příklad 277
N-[7-(2.6-Dimethoxy-4-methylíenyl)-2-ethylpyrazolo[l,5- ajpyridin—3—vl]—N—propyl Ntetraydro-2//-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej)
-115CZ 301491 B6 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0.87 (t. J = 7.3 Hz. 3H), 1,20 (t, J “ 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m. 2H), l,39(ddq, J- 7.3, 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1.51-1,63 (m, IH), 1,70-1,78 (m, 2H), 2,43 (s, 311),
2,74 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,93-2,98 (m. 2H), 2,97 (dd, J - 7.3, 7,3 Hz, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H),
3.70 (s, 6H), 3,90-3,97 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6.8 Hz, IH), 7.00 (dd, J - 6.8,
8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J - 1,3,8,8 Hz, lil).
Příklad 278 io N-Buty 1-N-f7-(2,6-dimethoxy-4-methy!fenyl) 2-<thylpyrazolo| 1.5 a)p\ndin 3 yI]-N-tetrahydro-2//-4-pyranv Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb,) δ 0,86 (t. J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1.16-1,42 (m, 6H), 1,49-1.63 (m, IH), 1,66-1.80 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2.73 (q, J - 7.6 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30 (dt, J ~ 2,0, 12,0 Hz, 211), 3,70 (s, 6H), 3,88 4,00 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,4, 6,9 Hz, III), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 466 MH'
Příklad 279
N C\ klobutyImethy 1-N-f 1 -(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-ethyIpyrazolof 1,5-a]pyridin-3y I]—N- tet rahydro-2//—1-py raný Imethy lamin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCb) ó 1,21 (t, J - 7,6 Hz, 311), 1,17-1,32 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, 3H), 1,67-1,94 (m, 6H), 2,25 2,40 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,72 (q, J - 7.5 Hz, 2H), 2,93 (d, J - 7,0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 (dt, J = 1,9, 12,0 Hz, 2H), 3,69 (s. 6H), 3,88-1,00 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,59 (dd, J - 1,3. 6.8 Hz. IH), 7,00 (dd, J 7,0, 8,8 Hz, IH), 7,39 (dd, J - 1,5,
5? 8,8 Hz, IH).
MS (ESI) m/z 478 Mď to Příklad 280
N-B uty 1-N-f 2—ethyí—7—(2,4.6-4 r i methoxy feny l)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-N--tetrahydro211- 4-py raný Imethy lamin (Světle žluté kry staly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,85 (t, J = 6,8 Hz. 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1,22-1,40 (m, 611), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 2H), 2,73 (q, J ~ 7,6 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz. 2H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz. 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H),
6,24 (s, 2H), 6,58 (dd, J - 1,6. 6,8 Hz. 1H), 6.99 (dd. J ’ 6,8, 8,8 Hz. 111), 7.39 (dd, J - 1,6,
8,8 Hz, IH).
-116CZ 301491 B6
Příklad 281
N Cyklobutylmethyl-N-[2-ethyl-7-(2,4,6-trimethoxyfenyl)pyrazolo[l ,5-a]pyridin-3-ylJ-Ntetrahydro-2//-4-pyrany Imethy lamin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23-1,30 (m, 2H), 1,52-1,62 (m, 3H),
1.71-1.82 (m, 4H), 1,82-1,97 (m ?H). 2.^7-2,36 (m, IH), 2,72 (n, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 io (d, J 6,8 Hz, 2H), 3,03 (d, J - 7,2 Hz, 2H). 3,26-3,34 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,88 (s, 3H),
3.90 3.96 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,57 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,99 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz. IH).
7,37 (dd, J = 1,2,8,8 Hz, IH).
Příklad 282
N-Cyklopropylmethy l-N-[2-ethy 1-7-(2,4,6-trimethoxyfenyl)pyrazolo[ 1,5 -aJpyridin-3-y 1]-Ntetrahydro-277-4-pyranylmethylamin (Světle žluté krystaly) !H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,02-0,03 (m, 2H). 0,34-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, IH), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23-1,34 (m, 2H), 1.54-1,64 (ni, IH), 1,73-1,80 (m, 211), 2,78 iq. J = 7.6 Hz. 2H). 2,89 (d, J - 6.8 Hz, 2H), 3,05 (d, .1 = 6,8 Hz, 2H), 3,27-3.36 (m, 2H), 3,7!
2? (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3,92-3.97 (m, 2H), 6,26 (s, 2H). 6.59 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J - 1,6. 8,8 Hz, 1H).
Příklad 283
N--(7--(2,6-Dimethoxy—4-methyIfenyl>-2 ethylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3 yl]-N,N-ditetrahyd ro 2/7 4- pv ranv 1 methy 1 am ín (Žlutá amorfní látka) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 311), 1,20-1,31 (m, 4H), 1,52-1.60 (nt, 2H), 1,70-1,78 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,74 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,93 (d, J - 6,8 Hz, 4H), 3,26-3,34 (m,4H), 3,71 (s, 6H), 3,90-3,96 (m, 4H), 6,52 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, IH), 7,02 (dd, J -6,8, 8.8 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH),
Příklad 284
N3-Cyklopropylmethyl-N3-tetrahydro 2//-4-pyranylmetliyl-7-[6-(dimethylamino)-445 methyl-3-pyridyl]-2-ethylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-amin (Žlutý olej) ‘H NMR (400 MHz, CDCI.,) δ -0,02-0,04 (m. 211), 0,33-0,41 (tn, 2H), 0,78-0,91 (tn, IH). 1,28 5« (t.J = 7.5 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m,2H), 1,54-1,67 (tn, IH). 1,72-1,82 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7,5 liz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,17 (s, 6H), 3,33 (dt, J = 2.0, 12,0 Hz, 211), 3,92-4,00 (tn, 2H), 6,48 (s. IH), 6,55 (dd, J = 1.5, 6,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
- 117CZ 301491 B6
Příklad 285
N 3-Cy klopropy Imethy l-N 3-tetrahy dro-2//-4-py raný I methy I—7—[6—(d i methy lam í no )-2,4-d imethy 1-3—pyridyI]—2—ethylpyrazolof 1.5-a]pyridin-3 -amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,08-0,02 (tn, 2H). 0.29-0.35 (m. 2H), 0,76-0,87 (m, IH), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,34 (m, 2H). 1,54-1,66 (m, IH), 1,72-1,81 (tn, 211), 1,96 (s,3H), 2,15
H) (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84-2,90 (m, 2H), 3,02-3,07 (m, 2H), 3,12 (s, 6H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz. 111), 6,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 1,3.8,8 Hz, IH).
Příklad 286
N C\klopropylmethvl-N |7 (2.4 dimethoxv-ó-methylfenviy C-ethylpyrazolop.á-a[pyridin 3-ylJ-N-tetrahydro-2//-4-pyrany Imethy lamin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,05-0,00 (m, 2H), 0,31-0,36 (m, 2H), 0,77-0,87 (m, IH), 1,21 (t. J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m, 2H), 1,56-1,64 (tn, IH), 1.72-1,80 (rn, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,72-2,79 (m, 2H). 2.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27-3,35 (tn, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,85 (s. 311), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,2, 6.8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 287 až 292 se připraví podle produkčních metod příkladů 102 a 103.
Srovnávací příklad 287
N--Cyklopropyl methyl--N--[7 -(2· methoxy-4,6-dimethy Ifeny 1)-2-(methy isulfanyl )pyrazolo[ 1,5ajpyridin-3-yl] N-[(3-methyl-5-izoxazolyl)methyl]amin (Světle žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCb) ó -0.01 0,06 (m. 211), 0,31-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m. IH), 1,96 (s, 311), 2.22 (s, 3H), 2.39 (s, 311), 2,44 (s, 3H), 2,97-3,03 (m, 2H), 3,66 (s, 311). 4.43 (s, 2H),
5.95 (s, 111), 6,49 (dd. J = 1,3.6,8 Hz, IH), 6,65 (s. IH), 6,73 (s, 1H), 7.03 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz,
IH), 7.32 (dd, J = 1,3,8.8 Hz, 1H).
Příklad 288
N3-Cyklopropylmethyl-N3-[ó-(dimethylamirio)-2 pyridy 1]methy 1-7--(2--methoxy--4,6-dimethyIfeny))-2 (methylsulfanyl)pyrazolof 1,5-a]pyridin-3-amin (Žlutý olej) so 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ -0,05-0,02 (m. 2H), 0,25-0,32 (m. 2H), 0,84-0,93 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,94-3,00 (m, 2H), 3,04 (s, ÓH), 3,66 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,34 (d, J - 8,2 Hz, IH), 6,47 (dd, J - 1.3, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s. IH), 6,74 (s, 1H), 6,99 (d, J - 7.3 Hz, 1H), 7,01 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 7,3, 8,2 Hz, IH), 7,47 ss (dd, J = 1.3, 8,8 Hz, 1H).
-118*
Příklad 289
N-43yklopropyl methy l-N-(5-izoxazolylmethyl)-N-[ 74 2-methoxy-4,6-d i methyl feny D-2? (methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (Světle žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4),02-0,08 (m, ?H). 0,31-0 41 (m, 2H_), 0,83-0.93 (m, 1H), 1,96 10 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98-3,08 (m. 2H), 3,66 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,14 (d, J = 1,2 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,66 (s, IH), 6,75 (s, III), 7,04 (dd. J - 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH), 8.10 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Příklad 290
N [7-(2,6-r)i[neihoxy—(-mclH\lfeny 1) 2 (methylsulfanyl)pyrazolo[l,5—ajpyridin—3—yl]—N— (l,3-dioxolan-2-ylmethyl)-N-propylamin (Světle žluté krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,87 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 1,40 (tq, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3,14 (t, J - 7,2 Hz, 2H). 3,29 (d, J - 4,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 6H). 3,82 3.88 (m. 2H). 3.92—4.00 (m, 2H), 4.92 ít. .14.4 Hz. Π1), 6,48 (s, 2H), 6.57 (ddj = 16, 6.8 Hz. 1H),
7.04 (dd. J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 742 (d, J = 8,8 Hz, IH).
Příklad 291
N-C\klopropyImethyl N (7 (2,6 dimethoxy-4 methylfenyl) 2 (methylsulfanyfipyra/i)lo[ 1,5 a]pyridin-3-yl]-N-(l,3-dioxolan-2-ylmethyl)amin (Světle žlutý olej)
Ή NMR (400 MHz, CDCh) 5 -0,04-0,06 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H), 0,82-0,92 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 6H), 3.78-3,84 (m. 2H), 3,90-3.98 (m, 2H), 4,92 (t, J = 44 Hz, IH). 6,47 (s, 2H), 6,56 (dd, J - 1.2, 6,8 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 I Iz, 1H).
Příklad 292
N 17 (2.6 Dimethoxy 4 methyl fenyl }2--(methylxul lany l)pyrazolo[1.5-aJpyridin-3-ylJ-N(l,3-díoxolan-2-ylmethyl)-N-tetrahydro-3 furylmethylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1,56-1.66 (m, IH), 1,86-1,96 (m, IH), 2,20-2,32 (m, IH), 2,44 (s, 3H). 2,44 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, IH), 3.22-3,32 (ιη, 3H), 3,56-3,68 (m. 2H), 3.69 (s, 6H).
5« 3,72-3.84 (m, 2H), 3,84-3,88 (m. 2H), 3,94-3,98 (m, 2H), 4,93 (t, J = 4,4 Hz, IH), 6,48 (s, 2H),
6,59 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H). 7,06 (dd, J - 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H). Sloučeniny příkladů 293 a 294 se připraví podle produkční metody příkladu 159.
- 119CZ 301491 B6
Příklad 293
N-[7-(2,6-Dimethoxy-4-methy lfeny 1)-2-( methy lsulfanyl)pyrazolo[l,5-aj pyrid i n—3—vl]- N(l13-dioxolan-2-ylmethy!)-N-tetrahydro-2//-4-pyranylmethylamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz,CDCh) δ l,22-l,32(m,2H), 1,50-1,60 (m. IH). 1.76-1.84 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). 3,09 (d, J = 6.8 Hz, 211), 3,25 (d. J = 4,4 Hz. 2H), 3,24-3,36 (m, 2H), 3,70 io (s, 6H), 3,82-3,88 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 4H), 4,92 (t. J = 4,4 Hz, 111), 6,49 (s, 211), 6.59 (dd, J = 1,2. 6,8 Hz. 1H), 7,05 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, IH).
Příklad 294
N-[7-(2,6-Dimethoxy^l-methylfenyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[l,5-aJpyridin-3-yl]-N.Nd itetrahydro-2A/-4 py raný Imethy lam in (Světle žlutá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,21-1,32 (m, 4H), 1,48-1,61 (ni, 2H), 1,74-1,83 (m. 4H), 2,43 (s,3H), 2,44 (s, 3H), 2,89-2,95 (m, 4H), 3,26-3,35 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 3,89-3,96 (m, 4H), 6,48 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz. IH), 7,04 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J - 1,3,
8,8 Hz, IH).
Sloučeniny příkladů 295 až 298 se připraví podle produkčních metod příkladu 237 až 238.
Příklad 295
N--[7-42,6-Dimethoxy-4-methylfenyl)-2-metlioxypyrazolo[ 1,5—ajpyridin—3 yl]-N-( 1,3-dioxo lan-2-yl methy l)-N-tetrahydro-3- tury Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,54-1,66 (m, IH), 1,86-4,96 (m, IH), 2,18-2,32 (m, IH), 2,44 (s, 311), 2,98-3,06 (m, IH), 3,14-3,24 (m, 3H). 3,52-3,68 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,72-3.84 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,90 3.98 (m. 2H), 4.91 (t. J = 4,4 Hz, IH), 6,48 (dd, J - 1,2, 6,8 Hz. IH). 6,49 (s, 2H), 7,04 (dd, J - 6,8, 8.8 Hz, 1H). 7,30 (dd, J = 1,2, 8.8 Hz, 111).
Příklad 296
N3-CyklopropyImethy 1-N3-tetrahvdra 3 furylmethyl-7-l6-(dimethylainino)-2,4-dimetliyI-3 45 pyridy IJ-2-methoxypyrazolo[I,5-aJpyridin-3 amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) Ó -0,09-0.01 (m, 2H), 0,23-0,33 (m, 2H), 0,75-0,86 (m, IH), 9) 1,58-1,69 (m, IH), 1,86-1.96 (m, IH), 1,97 (s, 311), 2,15 (s, 3H), 2,20-2,30 (ni, 111),2,79-2,85 (m, 2H), 2,94-3,01 (ni, IH), 3,10-3,18 (m, IH), 3,13 (s, 6H), 3,55-3,61 (ni, IH), 3.63-3.70 (m, IH), 3,71-3,83 (m, 2H), 3,84 (s, 3H). 6,29 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, IH), 6,99 (dd. J = 6.8. 8,8 Hz, IH), 7,29 (dd, J -= 1,3,8,8 Hz, IH).
- 120CZ 301491 B6
Příklad 297
N3-Cyklopropylmethyl-N3-tetrahydro-3-furylylmethyl-7 [6 (dimethylaminoM-meth\ 13pyridyl]—2- methoxvpyrazolo[ 1.5-alpyridin-3-amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,06-0,05 (m, 2H), 0,25-0,36 (m. 2H), 0,75-0,87 (m, IH),
1,57-1,68 (m. 1H), 1,84-1 96 (m, IH), 2,11 (s, 3H), 2,15-2,29 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 2H), io 2,92-3,01 (m, IHý 3,08-3,17 (m, IH), 3,15 (s, 6H), 3,56-3.69 (m, 2H), 3,70-3,83 (m. 2H), 3,89 (s, 311), 6,41 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, 111), 6.44 (s, IH), 7,01 (dd, J = 6,8, 8.8 Hz, IH), 7,31 (dd, J= 1,3, 8,8 Hz, IH), 8,13 (s, IH).
Příklad 298
N-Cyklopropyl methy I—Ν—(1,3-dioxolan-2-yl methy l)-N-[2-methoxy-7-(4- metho\y2,6-dimethyIfeny!)pyrazolo[l,5-a]pyridm-3-yl]amin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ -0,04-0,06 (m, 2H), 0,24-0,34 (m. 2H), 0,84-0,96 (m, IH), 2,07 (s, 6H), 2,99 (d, J - 6,8 Hz. 2H), 3.35 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,94-4,04 (m, 2H), 4 98 (t, J = 4,4 Hz, 1H). 6,39 (d, J - 6,8 Hz, IH), 6,74 (s, 2H), 7,07 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz. 111), 7,44 (d, J - 8,8 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 299 až 312 se připraví podle produkční metody příkladu 256.
Příklad 299
N--Butyl--N~[7--(2,6-dimethoxy--4--methylfenyl)--2-methoxypyrazolo[ 1,5--aJpyridin—3—yl]—N— tctrahydro-Ž/M-py raný Imethy lamin (Žlutý olej) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0,83-0,89 (m, 3H), 1,18-1.38 (m, 6H). 1,55-1,60 (m, IH), 1,68-1,77 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H). 2,90-2,95 (m, 2H), 3.25-3,32 (m. 2H), 3.71 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,88-3,96 (m. 2H). 6.46 6.49 (m. 1H), 6,49 (s. 2H), 7,00 (dd, J = 6,4, 8.8 Hz, IH), 7,22-7,24 (m, 1H).
Příklad 300
N-Cyklobuty Imethy l-N-[7-(2,6-dimethoxy-4-methy Ifeny l)-2-methoxypyrazolo[ 1,5-a]pyr íd i n-3-yl]-N-tetrahydro-2//-4-py raný Imethy lamin (Světle žluté krystaly) ’H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,18-1.30 (m, 2H), 1.50-1,62 (m, 3H), 1,70-1,90 (m, ÓH),
2,28- 2,36 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,84 (d, J - 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d. J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,88-3,94 (m. 2H), 6,47 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,49 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6.8, 8,8 Hz, IH), 7,22 (dd, J - 1,2, 8,8 Hz, 1H).
- 121 CZ 301491 B6
Příklad 301
N-p(,23)-Díinethox\4-methvlteny!>--2-methoxy pyrazolof l,5-a]pyridin-3-yl]--N-4 1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-N-tetrahydro-2/]M-pyTany lmethy lamin s
(Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 1,20-1,32 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, IH), 1,74-1,82 (m, 2H). 2.44 (s, 3H), 2,99 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 4,4 Hz. 211), 3.24-3,32 (m, 2H), 3,72 (s. 6H),
II) 3,80-3,86 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 4H), 4,89 (t, J - 4.4 Hz, IH), 6,49 (dd, J = 1,6, 6.8 Hz, IH), 6,50 (s. 2H), 7,03 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, III), 7,30 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 302
N-ButylN~-[7-(2,ó-dimethoxy-4--methyIfenyl)--2-methoxypyrazolo[ 1.5--ajpyridin--3 ylj-Ntetrahy d ro-2//-4- py raný I am i n (Bílé krystaly) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,79-0,87 (m, 3H), 1,23-1,36 (m, 4H), 1,45-1,54 (m, 2H), 1,77-1,86 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,01-3,13 (m, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,49 (dd, J - 1,3, 6,8 Hz, IH), 6.50 (s, 2H), 7,02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz,
1H), 7,25 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, IH).
Srovnávací příklad 303
N-Cy klobutyl methy l-N-[7-(2,6-d i methoxy^C-methyl fenyl)- 2-mcthoxypyrazolof 1,5-aJpyridin-3-ylJ-N-tetrahydro-2ÁM-pyrany lamin (Bílá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,43-1,85 (m, 6H), 2,19-2,29 (m, IH), 2,44 (s, 3H), 3,00-3,10 (m,3H), 3,31-3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 611), 3,85 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, IH), 6,50 (s, 211), 7,02 (dd, J - 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,24 (dd, J = 1.3, 8,8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 304
N-f7-(2-Chlor- 4-mcthoxyfenyl)-2 -methoxypyrazolof 1,5-ajpyrídin-3-ylJ-N tetrahydro-3furylethyl-N-tetrahydro -2/M-py raný lamin
4? (Světle žlutá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,41-1,65 (m, 3H), 1,74-1.91 (m, 3H), 2.08-2,17 (m, IH), 2,93-3,08 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, IH), 3.30-3,40 (m, 211), 3,54-3,72 (m, 3H), 3,75-3,83 (rn, IH), 3,87 (s, 3H). 3,88 (s, 3H), 3.90-3,97 (m, 2H), 6,50 (dd, J “ 1,3, 6,8 Πζ, 1H). 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Πζ, IH), 7,04 (dd, J 6,8, 8,8 Hz, IH), 7.06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J ~ 1,3, 8,8 Hz, 111), 7,43 (d, J - 8,4 I Iz, 111).
Srovnávací příklad 305
N—f 7—(2--Chlor~4--methoxyfenyl)-2-methoxypyrazolo[ 1.5-a]pvridin-3-yl]--N-tetrahydro-2//5 4 pyranyl N -tetrahydro-7/7 4 pyranyímcthy lamin (Světle žlutá amorfní látka) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,17-1,30 (m, 2H), 1,36—1,54 (m, 3H), 1,65-1,74 (m, 2H), io 1,75-1,83 (m, 2H), 2,91-3,05 (m, 3H), 3,20-3,29 (τη, 2H), 3,30-3,39 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85-3,97 (m, 4H). 6.50 (dd. J = 1,3, 6.8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, IH). 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz. IH), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,25 (dd, J - 1,3, 8,8 Hz, IH), 7,45 (d, J - 8,4 Hz, IH).
Příklad 306
N-B uty l~N-[2-methoxy-7-( 2,4,6-tri methoxy fenyl )pyrazolo[ 1,5 |pyridin—3—v I ]—N—tetrahydro 2//—4—py raný I met hy lana in (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1,19-1,36 (m, 6H), 1,49-1,55 (m, 111), 1.70-1,77 (m, 2H), 2.87 (d, J - 7,2 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,89-3,94 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 6,48 (dd, J “ 1,6, 6,8 Hz, 1H),
7,00 (dd, J = 6,8, 8.8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, IH).
Příklad 307
N-Cyklobuty Imethy l -N-[ 2-methoxy-7( 2,4.6 tri methoxy feny l)pyrazolof 1,5 a]pyridin 3 y I]N-tetrahydro 2// 4 pyranylmethylamin (Žlutý olej) '11 NMR (400 MHz, CDCI.,) δ 1,20-1,30 (m. 2H). 1,49-1.60 (m, 3H), 1,70-1.86 (m, 6H),
2.28-2.35 (m, 1H), 2,83 (d. J - 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7.2 Hz. 2H), 3.25-3,32 (m, 2H). 3.70 (s. 6H), 3,86 (s. 3H), 3.88 (s, 3H), 3,88-3.94 (m, 2H), 6,23 (s. 2H), 6,47 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz. 1H), 7.00 (ddj = 6.8, 8.8 Hz, IH). 7.21 (dd.J= 1.6. 8.8 Hz. 111).
Příklad 308
N-Cyklopropy Imethy l-N-[2-met hoxy-7-(2,4.6-tri methoxy fenyl )pyrazolo[l,5-a] py řídi π-3-yl]45 N-t e tra hyd ro-2//-4-py ra n y 1 methy 1 am i n (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ -0.02 0.02 (m, 211), 0.28-0,34 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, IH). 50 1,18-1,32 (I, 2H), 1,50-1,60 (m, lil), 1,72-1.77 (m, 2H), 2,80 (d, J = 6,4 liz, 2H), 2,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3.25-3,32 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,86 (s, 3H). 3,88 (s, 3H). 3,88-3,94 (m, 211), 6,24 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, IH), 6,99 (dd, J ’ 6,8. 8,8 Hz, 111), 7.28 (dd, J- 1,6, 8,8 Hz, IH).
- 123CZ 301491 B6
Přiklad 309
N3-Cyklopropylmethyl-N3-tetrahydro-2//-4-pyranylmethyl-7-[6-ý dimethylamino)- 2,4-dimethy 1-3-pyridy l]-2-methoxy pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-amin (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCk) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,30-0,38 (m, 2H). 0.82-0.96 (m, IH).
1,28-1,43 (m, 2H), 1,57-1,72 (m, IH), 1,79-1,89 (m. 2H), 2,05 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,87 io (d, J - 6,6 Hz, 2H), 3,03 (d, J 7,1 Hz, 2H), 3,21 (s, 6H), 3,38 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,93 ($, 3H), 3,96-4,05 (m, 2H), 6,38 (s, IH), 6,42 (dd, J 1,5,6,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz,
IH), 7,38 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, IH).
t5 Příklad 310
N3-Cy klopropyl methy l-N3-tetrahydro-2H-4-py raný Imethy 1-7-(6-( dimethy lam i no)-4methyl-3-pyridy ll~2-rnethoxypyrazolo[ 1,5-aJpyridin-3-amin
2o (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCk) ό -0,03-0,08 (m, 2H), 0,29-0,38 (m, 2H), 0,78-0,94 (m, IH), 1,24-1,38 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, IH), 1,73-1,84 (m. 2H). 2,15 (s, 3H), 2,84 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,19 (s, 6H), 3,33 (dt, J - 1,6, 12.0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90-4,00 (m,2H). 6,45 (dd, J -- 0,6, 6,8 Hz, IH), 6,49 (s, IH), 7,05 (dd, J ’ 6.8, 7,3 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz. IH), 8,19(s, IH).
Příklad 311
N--[7-42--Chlor-4-methoxyfenyl)-2--methoxy pyrazolo[ 1,5--ajpyridin—3—yl j-N,N-ditetrahydro 2 //-4-py raný 1 m et hy I am i n (Žlutý olej) lH NMR (400 MHz, CDCk) δ 1,18-1,31 (m, 4H), 1,46 1,58 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,81-2,88 (m, 4H), 3,24-3,34 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3,89-3.96 (m. 4H), 6,50 (dd, J - 1,3, 6.8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J - 2,4, 8,4 Hz, IH), 7,02 (dd, J 6,8. 8,8 Hz. IH), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,25 (dd, J - 1,3,8,8 Hz, IH), 7.46 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Příklad 312
N43y k I o propy 1 met hy l-N-[ 742,4-d i methoxy 6-methy I fenvl )-2-mcthoxv pyrazolo[l.5-a]4* pyridin—3—y I |-N-tctrahydro-2//-4-py raný Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCk,) δ -0.05 -0,00 (m, 2H), 0,23-0,34 (m, 211), 0,76-0,86 (m, IH), 50 1,22-1,33 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, IH), 1.68-1.80 (m, 2H), 2,02 (s, 3H). 2,74-2.86 (m, 2H),
2,89-3,00 (m, 2H), 3,29 (dt, J - 2,0, 11.6 Hz, 211), 3,69 (s, 3H), 3,85 (s, 311), 3,86 (s, 3H), 3,88 3,94 (m, 2H), 6,39 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,46 (d, J - 2,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J - 6,8, 9,2 Hz, 111), 7,29 (dd, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H).
Sloučeniny příkladů 313 až 314 se připraví podle produkční metody příkladu 40.
-124CZ 301491 Bó
Příklad 313
N-Cy klopropy 1 met hyl N [2 ethyl ? (4 ethyl 2.6 dimethoxy feny l)pyrazolo[ 1,5—ajpyridiri—3— y l]-N-tetrahydro-3-fury Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDCl·) δ -0,04-0.02 (m, 2H), 0.32-0,40 (m, 2Π), 0.78-0.88 (tn. IH). io 1.12-1,36 (m, 6H), 1,56-1.64 (m, 1H), 1,82-1,92 (m, IH), 2,18-2,30 (m, IH), 2,66-2,78 (m, 4H), 2,84-2,92 (m. 2H), 3.02-3,10 (m, IH), 3,18-3.24 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 4H). 3,69 (s, 6H), 6,51 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 6,99 (dd, J “ 6,8, 8,8 Hz, IH), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
Příklad 314
N-Cyklopropy Imethy l-N-[2-ethyl-7-(4-ethyl-2,6-dimethoxy feny l)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3yl] N- tetrahydro- 2H 4-pyrany Imethy lamin (Žlutý olej) 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0,02-0,04 (m, 2H), 0,34 0,40 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, IH), 1.22-1.36 (m. 2H), 1,24 (t. J - 7,6 Hz. 3H). 1.35 (t. J = 7,6 Hz, 3H), 1.54-1.66 (m. IH),
1,74-1,82 (m, 2H), 2,74 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,79 (q, J - 7,6 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
3,60 (d, J - 7,2 Hz, 211), 3,30-3,38 (m, 2H), 3,73 (s, 6Π), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 6,61 (dd. J - 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J “ 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, IH).
V předkládaném vynálezu se mohou v příkladech a produkčních příkladech aldehydové sloučeniny, halogenované sloučeniny a sulfonáty. jako dihydro-2H-pyran-3(4H)on (CAS č. 23462-75-1), (R)-3-tetrahydropyrankarboxaldehyd (CAS č. 143810-10-0), (S)-3-tetrahydropyrankarboxaldehyd (CAS č. 141822-85-7), (()-3-tetrahydropyrankarboxaldehyd (CAS č. 77342-93-9), 3-formyI-5,6-dihydro-2H-pyran (CAS č. 13417^19-7), 2-oxazolkarboxaldehyd (CAS č. 65373-52-6), 6-dimethylamino-2-pyridinkarboxaldehyd (CAS č. 208110-83-2), 6-di35 methylamino-3-pyridinkarboxaldehyd (CAS č. 149805-92-5), 3-inethyl-5-izoxazolmethanolmethansulfonát [CAS č. 96603-41-7], 3-( feny lmethoxy )-l-butanol-4-methylbenz.ensulfonát [CAS č. 96556-29-5], [(2-brom-1-methyl methoxy )methyl] benzen [CAS č. 135364-12^1], 5(brommethyl)izoxazol [CAS č. 69735-35-9] a podobně použít jako výchozí materiály.
Testovací příklady
Sloučeniny podle vynálezu byly hodnoceny na vazebnou aktivitu vůči receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRFR) a vůči inhibici produkce cAMP. Testovací metody a výsledky byly následující.
Testovací příklad 1
Zkouška na vazbu CRFR (1) Příprava membrány
Jako experimentální materiál pro zkoušku na vazbu membrány se použila membránová frakce 55 buněk vysoce exprimující lidský CRFR1. Buňky exprimující CRFR se připravily následujícím
- 125 CZ 301491 B6 způsobem. Gen CRFR1 plné délky se získal z knihovny lidské mozkové DNA (QuickCloneIM,
Clontech) pomocí PCR. Získané fragmenty DNA se vložily do klonovacích vektorů a stanovila se základní sekvence. cDNA mající správnou základní sekvenci se poté opět připojila k expresnímu vektoru (pcDNA3.1™, Invitrogen). Expresní vektor CRFR1 se poté zavedl do buněk < HEK293 a odolné buňky, které vyrostly v buněčném médiu obsahující G418 (1 mg/ml) byly klonovány omezením ředění. Z těchto klonovaných buněk se vybraly klony s vysokou vazebnou afinitou mezi membránovou frakcí a sauvaginem na jednotku proteinu ve vazebném pokusu popsaném dále a použily se pro finální pokus.
(2) Příprava membránové frakce
Klonované buňky získané v (1) shora se sebraly a rozrušily se ultrazvukovým generátorem v sonikačním pufru (D-PBS(-) 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA). Suspenze získaná po rozrušení ultrazvukem se odstředila (46 000 x g, 10 minut) a sraženina se znovu suspendovala v sonikačním pufru a stejný postup se opakoval. Finální sraženina se poté znovu suspendovala ve vazebném pufru (D-PBS(-) 10 mM MgCF, 2 mM EGTA, 1,5 % BSA, 0,15 mM bacitracin, 1 x proteázový inhibiční koktejl (COMPLETE™, Boehringer)) a po úpravě proteinové koncentrace na 1,6 mg/ml se použila jako membránová frakce. Zkratka PBS znamená fosfátem pufrovaný fyziologický roztok, zkratka EGTA znamená kyselina athylenglykol-<Ji(2-aminoethylether)20 tetraoctová, zkratka BSA znamená bivinní sérový albumin.
(3) Vazebný pokus
Vazebný pokus se sauvaginem se provedl podle protokolu SPA™ (Amersham Pharmacia), za
2? použití 96-jamkové desky. Pokus se provedl podle SPA instrukčního materiálu. Poté co se nechalo 40 mg membránového trakčního proteinu, 0,5 mg perliček SPA a 50 pm l25I-sauvaginu (Amersham Pharmacia) stát při teplotě místnosti po dobu 2 hodin v přítomnosti testované sloučeniny, směs se odstředila (1000 x g, 5 minut) a radioaktivita každé jamky se měřila s TopCount,M (Packard).
(4) Výpočet vazebné aktivity
Radioaktivita pro neradioaktivní sauvagin dodaná v 1000 násobném přebytku se odečetla od každé hodnoty jako nespecifická vazba a radioaktivita vzorku bez přidání testované látky (kontrola) se definovala jako 100 %, přičemž každá hodnota testované substance byla vyjádřena jako procenta (%) kontroly. Graf byl nakreslen tak. že koncentrace testované substance se vynášela na horizontální osu a procenta (%) kontroly se vynášela na vertikální osu a koncentrace, která vedla k 50 % vůči procentu kontroly, se určila z grafu k výpočtu hodnoty 16%.
Testovací příklad 2
Pokus na ínhibici produkce cAMP se provedl za použití buněk AtT-20.
1) Postup při testu
Buňky AtT-20, byly odvozeny od buněčné linie rakovinových buněk z myší hypofyzy, o kterých je známo, že reagují na faktor uvolňující kortikotropin (CRF), způsobující aktivaci intracelulámího adenylátového cykíásového systému, produkci cyklického AMP (cAMP) a uvolnění adenokortikotropního hormonu (ACTH) (Biochem. Biophys, Res. Com. 106, 1364 1371. 1982). Při tomto pokusu se buňky (1 x 10') suspendovaly v D-MEM médiu (0,1% EBS) a očkovaly se v 6-jamkové desce, přidal se inhibitor fosfodiesterázy (IBMX, Calbiochem) na Finální koncentraci 1 mM a kultivovaly se při 37 °C po dobu 30 minut. Přidala se naředěná testovaná sloučenina, kultivace pokračovala dalších 30 minut při teplotě 37 °C, přidal se CRF a kultivace pokračovala
30 minut při 37 °C. Buňky se sebraly odstředěním (500 x g, 5 minut) a lysovaly se lysovým
- 126CZ 301491 B6 pufrem (0,2% dodecyltrímethylamoniumbromid) a produkce intracelulámího cAMP byla kvantifikována metodou HTRF. Pro kvantifikaci cAMP se použila cAMP souprava HTRF (CIS Diagnostics Co., Lid). Zkratka FBS znamená fetální bovinní sérum, zkratka D-MEM znamená Dulbekovo médium.
(2) Výpočet inhibice produkce cAMP
Získaná data byla zpracována následujícím postupem. cAMP produkce buněk, ke kterým byl přidán 30 nM CRF. byla definována jako 100 % (kontrola) a hodnota pro každou sloučeninu byla ío vyjádřena jako procenta kontroly. Graf byl nakreslen tak, že koncentrace testované substance se vynášela na horizontální osu a procenta (%) kontroly se vynášela na vertikální osu a koncentrace, která vedla k 50 % vůči procentu kontroly, se určila z grafu k výpočtu hodnoty IC5U.
Výsledky testu 15
V testovacím příkladu 1 vykazovala sloučenina podle vynálezu vynikající vazebnou aktivitu vůči CRFR, s hodnotou IC5q 5 až 5000 nM. V testovacím příkladu 2 sloučenina podle vynálezu vykazovala vynikající inhibici vůči cAMP produkci závislou na CRF, Některé z výsledků jsou ukázány dále v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina č. 1 j (Příklad č.) | Vazebná afinita válči [ 1 receptoru CRE1 IC50 (nM) | Aktivita adenylátcyklázy ICso (nM) |
i Příklad 3 1 | 50 | no 1 |
i Příklad 6 | 160 | i 200 1 |
Příklad 25 | 210 | 550 |
Příklad 27 | 55 | 300 |
Příklad 103 | 90 | 400 |
Příklad 108 | 50 | 20 |
Průmyslová využitelnost
Jak jc uvedeno shora, předkládaný vynález poskytuje nové pyrazolo[l,5-a]pyridinové sloučeniny mající antagonistickou účinnost vůči receptem CRF, jejich soli a nové farmaceutické prostředky, které je obsahují. Sloučeniny podle vynálezu nebo jejích soli vykazují vynikající antagonismus vůči receptorům CRF a zejména vůči receptoru CRF1, přičemž mají nízkou toxicitu a vysokou bezpečnost, a jsou proto velmi užitečnými léčivy. Sloučeniny podle vynálezu a farmaceutické prostředky, které je obsahují, jsou užitečné pro léčbu nebo prevenci chorob spojených s CRF a/nebo receptory CRF a jsou zejména užitečné jako terapeutická a profylaktická činidla vůči depresi a symptomům deprese (jako je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí, poporodní deprese atd.), mánie, úzkost, generál izo35 vana úzkostná porucha, panická porucha, fóbie, obsesivně kompulzivní poruchy, posttraumatická stresová porucha, Tourettův syndrom, autismus, afektivní porucha, dystymie. bipolámí porucha, cyklotymní osobnost, schizofrenie, peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku (IBS syndrom), vředová colitis, Crohnova nemoc, diarthea, konstipace, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže, zvracení z nervozity, a pod.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 1. Pyrazolof 1,5 ajpyridinová sloučenina obecného vzorce Γ nebo její soli nebo její hydráty:R6x kde R1* představuje methoxy, ethyl nebo methy Ithio;io každá skupina R3' a R6' nezávisle znamená X(x Xkde X6^ znamená 1,2-ethylen nebo methylen a X7x znamená vodík, C|..jo alkyl, G x cykloalkyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, tetrahy dropy raný 1, dioxolanyl, furyl, thienyl, oxazolyl, díoxanyl, pyridyl, piperidyl nebo thiazolyl; a15 AC znamená C6_|4 aryl heteroarylovou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z pyrrolylu, pyridylu, pyridazinylu. pyrimidinylu, pyrazinylu. triazolylu, tetrazolylu, pyrazolylu, imidazolylu, indolylu, thienylu, benzothienylu, furylu, benzofuranylu, thiazolylu, isothiazolylu, oxazolylu, isoxazolylu a oxadiazolylu nebo benzenkondenzovanou kruhovou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z:s tím, že každá skupina Xf,\ X ' a AC může nezávisle mít I až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A\ kde skupina Ax sestává ze souboru, který tvoří methylendíoxy skupina, ethylendioxyskupina a skupina vzorce-V1,V ,V\- (28CZ 301491 B6 kde V1 představuje jednoduchou vazbu, C\ 6 alkylen, C2 6 alkenylen. C? ,, alkynylen. kyslík, síru.karbonyl, -CO-O-, -O-CO- nebo -NR3b-;5 V2 představuje jednoduchou vazbu nebo Cj 6 alkylen a každá skupina V1 a R,b nezávisle představuje Ci 6 alkyl, C2 ň alkenyl, C2_ó alkynyl, Cj.g cykloalkyl, C5_8 cykloalkenyl, C6_m aryl, heteroarylovou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z pyrrolylu, pyridylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, triazolylu, tetrazolylu, pyrazolylu, imidazolylu, indolylu, thienylu, benzothienylu. furylu. benzofurylu. thiazolylu. isothiazolylu. oxazolylu. isoxazolylu lo a oxadiazolylu, heterocyklickou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z tetrahydrofuryíu, tetrahydrothíenylu, tetrahydropyranylu, dioxoranylu, pyrrolidin-2-onylu, dihydrofuran-2-ony!u a piperidinylu, vodík, halogen, hydroxyl, kyanoskupinu, C|_ó alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce15 N(R’L)R,U, kde každá skupina R'v a R'J nezávisle znamená vodík nebo C, _6 alkyl.
- 2. Pyrazolo(1.5-ajpyridinová sloučenina nebo její soli nebo její hydráty podle nároku 1, kde sloučenina je obecného vzorce P:R6y20 kde Rly představuje ethyl;každá skupina R5y a RĎy nezávisle znamená -Χ6>-Χ7ν, kde X6v znamená methylen a Xv znamená Cj_8 cykloalkyl nebo tetrahydrofuryl, a25 AC znamená Cň u aryl;s tím. že AC může nezávisle mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A\ kde skupina AJ sestává ze souboru, který tvoři methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a skupina vzorce —V1—V2—V3, kde V! představuje jednoduchou vazbu, C|.ft alkylen, C2 <, alkenylen, C>(, alkynylen, mi kyslík, síru, karbonyl, -CO-Ό-, -O-CO- nebo -NRíh-; V? představuje jednoduchou vazbu neboC, s alkylen a každá skupina V3 a R'b nezávisle představuje C| 6 alkyl, C2 6 alkenyl, C2 <, alkynyl,Cvg cykloalkyl, C\ „ cykloalkenyl, C^-14 aryl, heteroarylovou skupinu, zvolenou ze skupiny sestávající z pyrrolylu, pyridylu, pyridazinylu pyrimidinylu, pyrazinylu, triazolylu, tetrazolylu, pyrazolylu, imidazolylu, indolylu, thienylu, benzothienylu, furylu, benzofurylu, thiazolylu,35 isothiazolylu, oxazolylu, isoxazolylu a oxadiazolylu, heterocyklickou skupinu zvolenou ze skupiny sestávající z tetrahydrofuryíu, tetrahydrothíenylu, tetrahydropyranylu, dioxoranylu, pyrrolidin-2-onylu, dihydrofuran-2-onylu a piperidinylu;vodík, halogen, hydroxyl, kyanoskupinu, Ct h alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce40 N(R3c)R3d, kde každá skupina R3c a R‘ld nezávisle znamená vodík nebo Ct 6 alkyl;
- 3. Pyrazolo[l,5-a]pyridinová sloučenina nebo její soli nebo její hydráty podle nároku 1, kde sloučenina je obecného vzorce Γ:- 129 CZ 301491 B6 dz),R62 kde Rlz představuje ethyl;každá skupina R5z a R'z nezávisle znamená -Xóz-X?z, kde X(,z znamená methylen a X'z znamená Ci x cykloalkyl nebo tetrahydrofuryl, aArz znamená Cň_i4 aryl;s tím, že Ar2 nezávisle může mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny Az, kde skupina ío Az sestává ze souboru, který tvoří skupina vzorce V2z-V1z, kde V2z představuje jednoduchou vazbu nebo Cj ή alkylen a skupina Vlz představuje Ci.6 alkoxyskupinu;
- 4. Pyrazolo[l,5-a]pyridinová sloučenina nebojejí soli nebojejí hydráty podle nároku 1. kde sloučenina je obecného vzorce I4:RSq kde Rlq představuje ethyl;každá skupina R‘q a R'4 nezávisle znamená -X6q-X7q, kde X6q znamená methylen; a X q znamená Ci h cykloalkyl nebo tetrahydrofuryl; aAr4 znamená fenyl;s tím, že Ar4 může mít 1 až 4 skupiny vybrané ze substituentů skupiny A4, kde skupina A4 se skládá ze souboru, který tvoří skupina vzorce -V2q-V,q, kde V2q představuje jednoduchou vazbu25 nebo Ct-<, alkylen a V'4 představuje C]_6 alkoxyskupinu.
- 5. Terapeutické nebo profylaktické činidlo pro nemoc spojenou s faktorem uvolňujícím kortikotropin CRF, vyznačující se tím, ze zahrnuje pyrazolof 1,5-ajpyridinovou sloučeninu obecného vzorce Γ nebojejí soli nebojejí hydráty podle nároku 1.- 130CZ 301491 B6
- 6. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 5, vyznačující se tím, že nemocí je deprese, depresivní syndrom, mánie, úzkost, generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, fóbie, obsesivně-kompulzivní porucha, posttrau matická stresová porucha, Tourettův syndrom, autismus, afektivní porucha, dvstymie. bipolámí porucha, cvklotymní osobnost nebo5 schizofrenie.
- 7. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 5, vyznačující se tím, že nemocí je velká deprese, jednoepizodová deprese, rekurentní deprese, deprese vzniklá u zneužívaných dětí něho nonnrodní denreseJ [ I I to
- 8. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 5, v y znač u j í c í se t í m , že nemocí je peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku, vředová colitis, Crohnova nemoc, diarea, konstipace, pooperační ileus, se stresem spojené gastrointestinální potíže nebo zvracení z nervozity.
- 9. Terapeutické nebo profylaktické činidlo podle nároku 5, vy z n ač u j í c í se t í m , že nemocí je Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, neurodegenerativní onemocnění, multiinfarktová demence, senilní demence, anorexia nervosa, porucha stravování, obesita, diabetes, závislost na alkoholu, farmakofilie, symptomy při odvykání na léčiva, alkoho20 lové abstinenční příznaky, porucha spánku, insomnie, migréna, stresem způsobené bolesti hlavy, svalovými stahy vyvolané bolesti hlavy, isehemieké neuronální poškození, exeitoloxieké neuronální poškození, mrtvice, progresivní supranukleámí obrna, amyotrofieká laterální skleróza, roztroušená skleróza, křeče svalů, chronický únavový syndrom, psychosociální nanismus, epilepsie, úraz hlavy, úraz míchy, cheirospasmus, křečovité strnutí, červi kobrách iál ní syndrom, primární25 glaukom, Menierův syndrom, autonomieká porucha rovnováhy, alopecie, neuróza, hypertenze, kardiovaskulární porucha, tachykardie, městnavé srdeční selhání, hyperventi lační syndrom, astma bronchiale, apneusis, syndrom náhlé smrti novorozence, zánětlivá choroba, bolest, alergie, impotence, menopauzální porucha, problémy s oplodněním, neplodnost, rakovina, HIV infekce související s imunitní dysfunkcí, imunitní dysfunkce související se stresem, hemoragický stres,30 Cushingův syndrom, porucha štítné žlázy, encefalomyelitis, akromegalie, inkontinence nebo osteoporóza.
- 10. Použití pyrazolo[l,5-a]pyridinové sloučeniny obecného vzorce Γ nebo její soli nebo jejího hydrátu podle nároku 1 pro výrobu terapeutického nebo profýlaktického činidla pro depresi,35 depresivní syndrom, mánii, úzkost, generalizovanou úzkostnou poruchu, panickou poruchu, fóbii, obsesivně kompulzivní poruchu, posttraumatiekou stresovou poruchu, Tourettův syndrom, autismus. afektivní poruchu, dystymii, bipolámí poruchu, cvklotymní osobnost, schizofrenii, peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku, vředovou colitis, Crohnovu nemoc, diareu. konstipaci, pooperační ileus. se stresem spojené gastrointestinální potíže nebo zvracení4o z nervozity.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001133207 | 2001-04-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20032937A3 CZ20032937A3 (cs) | 2004-03-17 |
CZ301491B6 true CZ301491B6 (cs) | 2010-03-24 |
Family
ID=18981104
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20032937A CZ301491B6 (cs) | 2001-04-27 | 2002-04-25 | Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7091215B2 (cs) |
EP (1) | EP1389618B1 (cs) |
JP (2) | JP4206273B2 (cs) |
KR (2) | KR100876622B1 (cs) |
CN (1) | CN1290846C (cs) |
AT (1) | ATE512962T1 (cs) |
AU (1) | AU2002251546B2 (cs) |
BR (1) | BR0209252A (cs) |
CA (1) | CA2443802C (cs) |
CZ (1) | CZ301491B6 (cs) |
ES (1) | ES2366082T3 (cs) |
HU (1) | HUP0401292A3 (cs) |
IL (2) | IL158624A0 (cs) |
MX (1) | MXPA03009738A (cs) |
NO (1) | NO326783B1 (cs) |
NZ (1) | NZ529333A (cs) |
PL (1) | PL214231B1 (cs) |
RU (1) | RU2308457C2 (cs) |
TW (1) | TWI292760B (cs) |
WO (1) | WO2002088121A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200308860B (cs) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102007133A (zh) * | 2008-04-15 | 2011-04-06 | 卫材R&D管理有限公司 | 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物 |
US8530504B2 (en) | 2009-10-08 | 2013-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazolothiazole compound |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
EP1389618B1 (en) | 2001-04-27 | 2011-06-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same |
CA2478715A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators |
US7176216B2 (en) * | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
AU2003275589B2 (en) * | 2002-10-22 | 2009-05-28 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 7-phenyl pyrazolopyridine compounds |
DE10311300A1 (de) * | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Bayer Cropscience Ag | 2,4,6-Phenylsubstituierte cyclische Ketoenole |
CN1942468B (zh) | 2004-04-12 | 2011-06-22 | 卫材R&D管理有限公司 | 吡唑缩合环衍生物的制造方法 |
CN101253173A (zh) * | 2005-09-02 | 2008-08-27 | 辉瑞有限公司 | 羟基取代的1h-咪唑并吡啶和方法 |
US7578855B2 (en) | 2005-11-09 | 2009-08-25 | L'ORéAL S.A. | Composition for dyeing keratin fibers comprising at least one cationic 3-amino-pyrazolopyridine derivative, and methods of use thereof |
US7635394B2 (en) * | 2005-11-09 | 2009-12-22 | L'oreal S.A. | Composition for the dyeing of keratin fibers comprising at least one 3-amino-pyrazolopyridine derivatives |
FR2893027B1 (fr) * | 2005-11-09 | 2010-12-17 | Oreal | Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyazolopyridine cationique |
FR2892924B1 (fr) * | 2005-11-09 | 2008-01-18 | Oreal | Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyrazolopyridine |
EA018036B1 (ru) * | 2006-11-27 | 2013-05-30 | Х. Лундбекк А/С | Гетероариламидные производные |
CA2682925A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | David C. Ihle | Heteroaryl amide analogues |
FR2915879B1 (fr) * | 2007-05-09 | 2009-07-03 | Oreal | Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier |
FR2915880B1 (fr) * | 2007-05-09 | 2009-07-03 | Oreal | Procede de coloration des fibres keratiniques comprenant l'application d'une base d'oxydation aminopyrazolopyridine en l'absence d'agent oxydant |
EP2231662B1 (en) * | 2007-12-19 | 2011-06-22 | Genentech, Inc. | 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents |
JP5371535B2 (ja) * | 2009-04-24 | 2013-12-18 | 矢崎総業株式会社 | クランプ、及び電子部品内蔵ユニット |
FR2950344B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique. |
FR2950345B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-09-23 | Sanofi Aventis | Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2011043387A1 (ja) * | 2009-10-08 | 2011-04-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピラゾロオキサゾール化合物 |
US8487102B2 (en) * | 2010-04-20 | 2013-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists |
EP2757884B1 (en) | 2011-09-22 | 2022-07-27 | Merck Sharp & Dohme LLC | Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors |
CA2898294C (en) * | 2013-02-21 | 2020-06-09 | Calitor Sciences, Llc | Heteroaromatic compounds as pi3 kinase modulators |
GB201321733D0 (en) | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4990516A (en) * | 1988-11-11 | 1991-02-05 | Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ameliorating agent for dysmnesia |
US5338743A (en) * | 1988-06-06 | 1994-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of the adenosine antagonist |
US5457200A (en) * | 1989-12-21 | 1995-10-10 | Boehringer Mannheim | 3-aminopyrazolo heterocyclic derivatives, and use for colorimetric determinations |
WO1997029109A1 (en) * | 1996-02-07 | 1997-08-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists |
WO1998008847A1 (en) * | 1996-08-28 | 1998-03-05 | Pfizer Inc. | Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives |
WO2001035917A1 (fr) * | 1999-11-19 | 2001-05-25 | L'oreal | COMPOSITIONS DE TEINTURE DES FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5011399B1 (cs) * | 1970-12-17 | 1975-04-30 | ||
JPS5320360B2 (cs) * | 1973-05-30 | 1978-06-26 | ||
FR2594438B1 (fr) * | 1986-02-14 | 1990-01-26 | Labaz Sanofi Nv | Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant |
US5190862A (en) * | 1987-04-01 | 1993-03-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Chromogenic compounds and the use thereof as enzyme substrates |
US4925849A (en) * | 1987-06-15 | 1990-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pharmaceutically useful pyrazolopyridines |
DE3942356A1 (de) | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von 1-arylsemicarbaziden zur stabilisierung von enzymsubstraten, entsprechende verfahren und diagnostisches mittel enthaltend einen solchen stabilisator |
DE3942355A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | N- und o-substituierte aminophenolderivate, zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als hydrolasesubstrate, ein entsprechendes bestimmungsverfahren und hierfuer geeignetes diagnostisches mittel |
EP0497258B1 (en) | 1991-01-29 | 2002-01-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of adenosine antagonists in the prevention and treatment of pancreatitis and ulcer |
JPH051063A (ja) * | 1991-06-24 | 1993-01-08 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロピリジン誘導体及びその製造法 |
JPH0568913A (ja) | 1991-09-11 | 1993-03-23 | Yoshikazu Yui | 生ゴミの自動脱水封入装置 |
FR2687675B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1997-04-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
ATE177426T1 (de) * | 1992-06-17 | 1999-03-15 | Upjohn Co | Pyrridino-, pyrrolidino- und azepino- substituierte oxime als antiatherosklerosemittel und antihypercholesterolemiemittel |
JPH0616667A (ja) * | 1992-07-01 | 1994-01-25 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロ[1,5−aピリジン誘導体の新規製造方法 |
DK0674641T3 (da) | 1992-12-17 | 1999-09-27 | Pfizer | Pyrrolopyrimidiner som CRF-antagonister |
TW336932B (en) | 1992-12-17 | 1998-07-21 | Pfizer | Amino-substituted pyrazoles |
EP0959074A3 (en) | 1992-12-17 | 2000-06-07 | Pfizer Inc. | Substituted pyrazoles as CRF antagonists |
TW370529B (en) | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
KR0170567B1 (ko) | 1992-12-17 | 1999-02-18 | 알렌 제이. 스피겔 | 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘 |
FR2701708B1 (fr) | 1993-02-19 | 1995-05-19 | Sanofi Elf | Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament. |
DE4311460A1 (de) | 1993-04-08 | 1994-10-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur kolorimetrischen Bestimmung eines Analyten mittels Benzylalkoholdehydrogenase und einem chromogenen Redoxindikator |
WO1995010506A1 (en) | 1993-10-12 | 1995-04-20 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
FR2714059B1 (fr) | 1993-12-21 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
PL181895B1 (pl) | 1994-06-16 | 2001-10-31 | Pfizer | Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL |
US5701900A (en) | 1995-05-01 | 1997-12-30 | Cedars-Sinai Medical Center | Ultrasonic transducer orientation sensing and display apparatus and method |
EP0882051B1 (en) | 1996-02-07 | 2001-11-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thiophenopyrimidines |
US6022978A (en) | 1996-06-11 | 2000-02-08 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
AU6279598A (en) | 1997-02-18 | 1998-09-08 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic CRF antagonists |
BR9810508A (pt) | 1997-07-03 | 2000-09-05 | Du Pont Pharm Co | Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem |
EP0937081A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-08-25 | Du Pont Pharmaceuticals Company | NITROGEN SUBSTITUTED IMIDAZO 4,5-c]PYRAZOLES AS CORTICOTROPIN RELEASING HORMONE ANTAGONISTS |
US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
US6271380B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-08-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands |
WO2000059908A2 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolopyrimidines as crf antagonists |
AU4331500A (en) | 1999-04-06 | 2000-10-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolotriazines as crf antagonists |
JP3795305B2 (ja) | 1999-07-19 | 2006-07-12 | 田辺製薬株式会社 | 医薬組成物 |
EP1244666A1 (en) | 1999-12-17 | 2002-10-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazopyrimidinyl and imidazopyridinyl derivatives |
EP1301511A2 (en) | 2000-07-14 | 2003-04-16 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | IMIDAZO 1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS |
MY129000A (en) | 2000-08-31 | 2007-03-30 | Tanabe Seiyaku Co | INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION |
IL156813A0 (en) | 2001-01-26 | 2004-02-08 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
FR2822692B1 (fr) * | 2001-03-27 | 2005-01-28 | Oreal | Composition pour la teinture d'oxydation contenant au moins une base d'oxydation 3-amino pyrazolo-[1,5-a]-pyridine et au moins un coupleur aminophenol particulier |
EP1389618B1 (en) | 2001-04-27 | 2011-06-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same |
MY140707A (en) | 2002-02-28 | 2010-01-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof |
CA2478715A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators |
US7176216B2 (en) * | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
-
2002
- 2002-04-25 EP EP02720608A patent/EP1389618B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 MX MXPA03009738A patent/MXPA03009738A/es active IP Right Grant
- 2002-04-25 CN CNB028088727A patent/CN1290846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 ES ES02720608T patent/ES2366082T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 US US10/250,693 patent/US7091215B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 CZ CZ20032937A patent/CZ301491B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 AT AT02720608T patent/ATE512962T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 KR KR1020087005209A patent/KR100876622B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 WO PCT/JP2002/004173 patent/WO2002088121A1/ja active Application Filing
- 2002-04-25 BR BR0209252-2A patent/BR0209252A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 JP JP2002585420A patent/JP4206273B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 IL IL15862402A patent/IL158624A0/xx unknown
- 2002-04-25 KR KR1020037013949A patent/KR100881647B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 AU AU2002251546A patent/AU2002251546B2/en not_active Ceased
- 2002-04-25 HU HU0401292A patent/HUP0401292A3/hu unknown
- 2002-04-25 RU RU2003134371/04A patent/RU2308457C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 NZ NZ529333A patent/NZ529333A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 CA CA2443802A patent/CA2443802C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 PL PL367067A patent/PL214231B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 TW TW091108720A patent/TWI292760B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-24 NO NO20034788A patent/NO326783B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-27 IL IL158624A patent/IL158624A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 ZA ZA2003/08860A patent/ZA200308860B/en unknown
-
2006
- 2006-06-05 US US11/446,416 patent/US7285666B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-06-04 US US11/757,595 patent/US7625925B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-09-03 JP JP2008226399A patent/JP4977668B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5338743A (en) * | 1988-06-06 | 1994-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of the adenosine antagonist |
US4990516A (en) * | 1988-11-11 | 1991-02-05 | Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ameliorating agent for dysmnesia |
US5457200A (en) * | 1989-12-21 | 1995-10-10 | Boehringer Mannheim | 3-aminopyrazolo heterocyclic derivatives, and use for colorimetric determinations |
WO1997029109A1 (en) * | 1996-02-07 | 1997-08-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists |
WO1998008847A1 (en) * | 1996-08-28 | 1998-03-05 | Pfizer Inc. | Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives |
WO2001035917A1 (fr) * | 1999-11-19 | 2001-05-25 | L'oreal | COMPOSITIONS DE TEINTURE DES FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102007133A (zh) * | 2008-04-15 | 2011-04-06 | 卫材R&D管理有限公司 | 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物 |
CN102007133B (zh) * | 2008-04-15 | 2013-06-12 | 卫材R&D管理有限公司 | 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物 |
US8530504B2 (en) | 2009-10-08 | 2013-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazolothiazole compound |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7285666B2 (en) | Pyrazolo[1,5-a] pyridines and medicines containing the same | |
JP4533583B2 (ja) | 二環性含窒素縮合環化合物 | |
EP2318408B1 (en) | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors | |
IL262345A (en) | Inhibitors of the kinase-like activin receptor | |
CN108602818B (zh) | 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症,炎症和免疫性疾病上的应用 | |
JP6898914B2 (ja) | コロニー刺激因子−1受容体(csf−1r)阻害剤 | |
KR20150028999A (ko) | 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법 | |
CA2987019A1 (en) | Pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
KR20160133004A (ko) | 오토탁신의 치환된 스피로시클릭 억제제 | |
CA3172478A1 (en) | Bcl-2 inhibitor | |
CA2935392A1 (en) | Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity | |
CA3085353A1 (en) | Quinazolinones as parp14 inhibitors | |
EP2727920A1 (en) | 1,5-naphthyridine derivative or salt thereof | |
JP2023535096A (ja) | キナーゼ阻害活性を有する化合物 | |
CA3015166C (en) | 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds | |
AU2019338793A1 (en) | Novel heteroaromatic amide derivative and medicament containing the same | |
EP2487178A1 (en) | Pyrazolothiazole compound | |
JP2011508758A (ja) | N−フェニルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
EP3653626A1 (en) | Novel 1h-pyrazolopyridine derivative and pharmaceutical composition containing same | |
EA040675B1 (ru) | Ингибиторы активин-подобной рецепторной киназы |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140425 |