TWI292760B - Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same - Google Patents

Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same Download PDF

Info

Publication number
TWI292760B
TWI292760B TW091108720A TW91108720A TWI292760B TW I292760 B TWI292760 B TW I292760B TW 091108720 A TW091108720 A TW 091108720A TW 91108720 A TW91108720 A TW 91108720A TW I292760 B TWI292760 B TW I292760B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
atom
cns
disorder
Prior art date
Application number
TW091108720A
Other languages
English (en)
Inventor
Shigeki Hibi
Koichi Kikuchi
Yorihisa Hoshino
Soejima Motohiro
Tetsuya Hirakawa
Kogyoku Shin
Mutsuko Ono
Yoshinori Takahashi
Hisashi Shibata
Mitsuhiro Ino
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of TWI292760B publication Critical patent/TWI292760B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)

Description

1292760 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術範疇 本發明係關於具有副腎皮質刺激激素釋出因子受體拮抗 活性之新穎化合物，其之鹽，其之水合物，彼等之製造法 以及其之醫藥用途。 背景技術 副腎皮質刺激激素釋出因子（以下稱為「CRF」）為由41個 胺基酸組成之神經胜肽，首先從羊之下視丘單離出[Science， 213, 1394( 1981)]，繼而確認在大鼠[Proc· Natl. Acad. Sci. USA, M，4851( 1983)]及人類[EMBO J· 5, 775 ( 1983)]中存 在。CRF在腦下垂體及下視丘中存在最多，且廣泛分布於 大腦皮質及小腦等腦内。又，在末梢組織方面，確認存在 於胎盤、副腎、肺、肝臟、胰臟及消化管[J· Clin· Endocrinol. Metab., 65_, 176 (1987) » J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768 ( 1988) ； Regul, Pept., ϋ, 173 ( 1987)； Peptides，i (Suppl. 1)，71 ( 1984)]。CRF 受體存在 CRF1 及 CRF2二種亞型。據報告CRF1受體多分布於大腦皮質、小 腦、嗅球、下垂體及扁桃核等。最近確認CRF2受體存在所 謂CRF2 α及CRF2冷二亞型。已知CRF2 α受體多分布於下 視丘、中隔野及脈絡叢，CRF2冷受體主要分布於骨骼肌等 末梢組織，在中樞則分布於腦血管[J. Neuroscience，15. ( 10)6340 ( 1995) ； Endocrinology, Π7, 72 ( 1996) ; ΒΒΑ， 1352 > 129( 1997)]]。由於各受體分布不同，暗示其之角色 亦不同。CRF在下視丘被生成及分泌，壓力會促進副腎皮 質刺激激素（ACTH)之釋出[Recent Prog· Horm· Res·，39, -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（2 ) 245 ( 1983)]。除了對於内分泌扮有角色之外，CRF在腦中 做為神經傳達物質或神經調節物質，統合對於壓力之電氣 生理、自律神經及行動等[Brain Res· Rev·，ϋ，71 (1990); Pharmacol· Rev·，U_，425 ( 1991)] 0 現在，CRF被認為與各種疾病有關，有如以下之報告° 憂鬱症患者之腦脊髓液中之CRF比正常人高[Am. J· Psychiatry, 144 (7)，873 (1987)];憂鬱症患者之下視丘中 之CRF-mRNA濃度比正常人高[Am. J. Psychiatry，JJ1，1372 ( 1955)];自殺者之大腦皮質之CRF受體減少〇1^11.〇611· Psychiatry，11，577 ( 1988)];在憂鬱症患者中，投予CRF之 時，血漿中之ACTH 之上升少[N· Engl· J· Med.，111，1329 ( 1986)];強迫性障害、心臟外傷後之壓力障害及杜萊德氏 症候群（Tourette syndrome)等某種焦慮症患者之腦脊髓液中 之 CRF比正常人高[Arch· Gen· Psychiatry, 5l_, 794 ( 1994) > Am. J. Psychiatry, 154, 624 (1997) ； Biol.Psychiatry, 39., 776 ( 1996)];在恐懼障礙患者中，投予CRF之時血漿中 ACTH之上升少[Am· J· Psychiatry，143· 896 ( 1986)];若將 CRF投予至實驗動物之腦内，將觀察到不安行動[Brain Res·， 574, 70 (1992) ; J· Neurosci·，176 ( 1992)]。又，在 CRF過剩表現小鼠中，見到比正常動物多的不安行動[】· Neurosci·，Li(5)，2579 ( 1994)];藉由投予抗焦慮劑可以減 少青斑核之CRF[J· Pharmaco. Exp· Ther·，218, 349 (1991)] 。又，胜肽性CRF拮抗劑之α -螺旋CRF (9-41)在動物模型 中發揮抗焦慮作用[Brain Res.,509, 80 ( 1990) ； Regulatory $纸泵尺度適用中阐函家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1292760 五、發明説明（3 )
Peptides, 18, 37 ( 1987) ; J· Neurosci., 14 (5), 2579 (1994)];胜肽性匚1^拮抗劑之0：-螺旋〇^(9-41)會抑制酒 精及古柯鹼等成瘾性藥物之戒斷造成之異常行動 [Psychopharmacology, 103, 227 ( 1991)] ; CRF抑制大鼠之 性行為[Nature,迎1，232 ( 1983) ]; CRF由於會使大鼠之睡 眠減少，所以被認為與睡眠障害有關[Pharmacol· Biochem. Behav·，丛，699 (1987)];胜肽性CRF拮抗劑之α -螺旋CRF (9-41)會抑制腦缺血及NMDA受體活性化引起之腦障害及 腦波異常[Brain Res·，545., 339 (1991) ； Brain Res., 656, 405 (1994)] ; CRF會覺醒腦波及誘發痙攣[Brain Res·，278, 332 ( 1983)];精神分裂病患者之腦脊髓液中之CRF比正常 人高[Am. J. Psychiatry，144 (7), 873 ( 1987)];阿茲海默氏 症、帕金森氏症及進行性核上麻痒患者之大腦皮質中CRF 減少[Neurology，12, 905 ( 1987)];在亨亭頓症之神經節中 CRF減少[Brain Res·，437, 355 ( 1987) ； Neurology, 37, 905 (1987)]。又，已知藉由將CRF投予至大鼠中，可以提高學 習及記憶[Nature，378, 284 (1995) ； Neuroendocrinology, 57., 1071 ( 1993)];以及肌肉萎縮性側索硬化症患者之腦脊髓液 中之CRF降低。在CRF過剩表現之小鼠中，發生ACTH及副 腎皮質類固醇之過度分泌，以及觀察到肌肉萎縮、脫毛及 不孕症等與庫辛氏症候群類似之異常[Endocrinology，130 (6)，3378 ( 1992)];神經性厭食症患者之腦脊髓液中之CRF 比正常人高，在神經性厭食症患者中投予CRF之時，血漿 中 ACTH 之上升少[j· Clin· Endocrinol· Metab·，62, 319 * / ____ - 8麵 本紙張尺度知巾㈣家標準(CNS) Α^#(21〇χ297公董） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（4 ) (1986)];在實驗動物中CRF會抑制攝食[Neuropharmacology， (3A)，337 ( 1983)]。又，胜肽性CRF拮抗劑之α -螺旋 CRF (9-41)抑制在動物模型中會改善負荷造成之攝食降低 [Brain Res· Bull·，12(3)，285 ( 1986)] ; CRF會抑制遺傳性 肥胖動物中之體重增加[Physiol· Behav., 45, 565 (1989)]; CRF值之降低與肥胖症候群有關被暗示[Endocrinology，13Q， 1931 ( 1992)];曾暗示血清素再攝取抑制劑之攝食抑制及體 重減少作用可能經由CRF之游離媒介[Pharmacol. Rev·，11， 425 ( 1991)] ; CRF具中樞性或末梢性作用，減弱胃之收縮 性以及降低胃之排出能力[Regulatory Peptides, 21，173 ( 1988) ; Am· J. Physiol·，2^3, G241 ( 1987)]。對於因腹部 手術造成之胃機能降低，胜肽性CRF拮抗劑之α -螺旋CRF (9-41)有回復作用[Am. J· Physiol·，262, G616 ( 1992)] ； CRF 會促進碳酸氫根離子之分泌，減少胃酸分泌，同時抑制寒 冷拘束壓力造成之潰瘍[Am· J· Physiol.,258., G152 ( 1990)] 。又，在非拘束壓力動物中藉由投予CRF會增加潰瘍[Life Sci·，11，907 ( 1989)] ; CRF會抑制小腸輸送、促進大腸輸 送及引起排便。又，胜肽性CRF拮抗劑之α -螺旋CRF (9-41)對於拘束壓力引起之胃酸分泌降低、胃排出降低、小腸 輸送降低及大腸輸送尤進有抑制作用[Gastroentorology，95_, 1510 ( 1988)];在健康人中精神的壓力會增加焦慮及腸擴張 引起之放屁及腹痛，CRF會降低不快之閾值[Gastroenterol.， 109., 1772 ( 1995) ； NeurogastroenteroL Mot., 8., 9 ( 1996)] i 過敏性腸症候群患者與健康人相比，藉由投予CRF，大腸 ____- 9 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（5 ) 運動將過度亢進[Gut，41，845 ( 1998)];藉由投予CRF ’血 壓、心跳數及體溫上升。又，胜肽性^^拮抗劑之α -螺旋 CRF (9-41)會抑制壓力引起之血壓、心跳數及體溫上升[J· Physiol.,460, 221 ( 1993) ]，·在實驗動物之炎症部位及風濕 性關節炎患者之關節液中，CRF之生成會局部增加[Science， 254· 421 (1991) ； J. Clin.Invest.,_90, 2555 ( 1992) ； J. Immunol., 15±, 1587 ( 1993) ]; CRF會引起肥胖細胞之脫顆 粒，以及亢進血管透過性[Endocrinology，11£(1)，403 ( 1998) ； J. Pharmacol. Exp.Ther., 288 (3), 1349 ( 1999)]； 縱使在自體免疫性曱狀腺炎患者中，亦可檢測出CRF[Am.J· Pathol., 145· 1159 (1994)];若將CRF投予至實驗用自體免 疫性腦脊髓膜炎大鼠中，會顯著抑制麻痒等症狀之進行[J· Immunol·，158, 575 1 ( 1997)];在先端巨人症患者之下垂體 腫瘤培養系中，urocortin( CRF之類似體）能使生長激素分泌 增加[Endocri. J. 44., 627 ( 1997)]。再者，CRF會刺激白血 球中間白素1及間白素2等細胞激素之分泌[J. Neuroimmunol·， 23, 256 (1989) ； Neurosci. Lott., 120, 151 ( 1990)];藉由 CRF投予及壓力負荷，T淋巴球之增殖及天然殺手細胞活性 降低。胜肽性CRF拮抗劑之α -螺旋CRF (9-41)會改善01? 投予及壓力負荷引起之免疫細胞機能低下[Endocrinology， 128(3). 1329 ( 1991)];藉由CRF投予，呼吸顯著增加[Eur· J. Pharmacol., 182· 405 ( 1990)]。在裝著長期人工呼吸器之 高齡患者中，藉由CRF投予觀察到呼吸之惡化及失眠[Acta Endocrinol. Coponh., 127, 200 (1992)] 〇 ____- 10 - 一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292760 A7 「一------B7 五、發明説明（6 ) 從上述研究報告，可以期待Crf拮抗劑在下列疾病之治 療及預防上可以發揮優異之效果··包含重症憂鬱症、單^ 性憂鮝症、再發性憂#症'因憂费症而導致之幼兒虐待及 產後憂參症<憂參症及憂發症狀、躁參症、焦慮症、全面 性焦慮障礙、恐懼障礙、恐懼症、強迫性障礙、心臟外傷 後之壓力障礙、杜萊德氏症候群（丁⑽代仙syndr〇me)、自閉 症、感情障礙、情緒障礙、雙極性障礙、循環性格、精神 ^裂症、阿茲海默氏症、阿茲海默氏型老年性痴呆、帕金 森氏症及亨亭頓症等神經變性疾病、多發梗塞性痴呆、老 年期痴呆、神經性厭食症、食慾亢進及其他攝食障礙、肥 胖、糖尿病、酒精成瘾症、對於古柯鹼、海洛英及苯并二 虱呼等藥物成癘、藥物或酒精戒斷症狀、睡眠障礙、失眠 症、偏頭痛、壓力性頭痛、肌肉緊張性疼痛、缺血性神經 障礙、興奮毒性神經障礙、腦中風、進行性核上麻痒、肌 $萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、肌肉痙攣、慢性疲 勞症候群、精神社會的發育不全、癲癇、頭部外傷、脊髓 外傷、書寫痙攣、痙性斜頸、肌肉痙攣、頸肩胞症候群、 原發性綠内障、梅尼爾氏（Meniere)症候群、自律神經失調 痖、脫毛症、包含心臟神經症、胃腸神經症及膀胱神經症 之神經症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸 炎、克隆氏症、下痢、便秘、手術後之腸梗塞、伴隨壓力 之胃腸機能異常及神經性嘔吐、包含高血壓及神經性狹心 症之心臟血管障礙、頻脈、淤血性心臟麻痺、過度呼吸症 候群、支氣管性氣喘、無呼吸症候群、幼兒痒死症候群、 » - 11 本纸張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（7 ) 裝 訂
炎症性障害（例如風濕性關節炎、骨關節炎及腰痛等）、疼 痛、過敏性疾病（例如異位性皮膚炎、溼療、蓴麻瘆及乾癖 等）、陽萎、更年期障礙、受精障礙、不孕症、癌、HIV感 染時之免疫機能異常、壓力導致之免疫機能異常、出血性 壓力、庫辛氏（Cushing)症候群、甲狀腺機能異常、腦脊髓 炎、先端巨大症、失禁及骨質疏鬆症等。關於CRF拮抗 劑，有關於改變或缺損人類及其他哺乳類之CRF之胺基酸 序列之一部分之胜肽型CRF受體拮抗劑之報告，該拮抗劑 顯示ACTH釋出抑制作用及抗焦慮作用[Science，224, 889 ( 1984) ； J. Pharmacol. Exp. Ther·· 269· 564 ( 1994) ; Brain Research Reviews, 15., 71 ( 1990)]。但是，胜肽類衍生物， 從在身體内之化學安定性、經口吸收性、身體利用率及腦 内移行性等藥物動態學之觀點言之，不得不說做為醫藥品 之利用價值低。 另一方面，關於非胜肽型之CRF拮抗劑，曾有如下述之 報告。 [1]下式表示之化合物，其之立體異構體或彼等之藥理學上 容許之酸附加鹽（WO97/29109):
[式中： R1表示NR4R5等；R2表示CN6烷基等；R3表示Cm烷基等； __- 12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1292760 五、發明説明（8 ) R4表示CN6烷基等；R5表示CN8烷基等；以及Ar表示苯基 等]; [2]下式表示之化合物，其之立體異構體或彼等之藥理學上 容許之鹽（WO98/08847):
[式中， 虛線表示單鍵或雙鍵； A表示CR7等； .. B表示NW等； J及K相同或相異，表示氮原子等； D及E相同或相異，表示氮原子等； G表示氮原子； R1表示CVC6烷基等； R2表示烷基等；以及 R7表示氫原子等]β [3]W095/10506記載之苯胺并嘧啶化合物，W095/34563記 載之吡唑并吡啶化合物，W094/13661記載之吡唑化合物， W094/13643記載之p比咬及p比峻并p密淀化合物，W094/ 18644號記載之胺基吡唑，W094/13677記載之吡唑并嘧啶 化合物，W094/13676號記載之吡咯并嘧啶化合物，EP-659747及EP-61 1766記載之噻唑化合物，J. Med. Chem.，1£， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1292760 五、發明説明（9 ) 4358 ( 1996)記載之苯胺并嘧啶化合物，同上，39,4354 ( 1996) 記載之苯胺并三畊化合物以及WO97/29110義%1塞吩并嘧 咬化合物等。 [4]做為吡唑[l，5-a]并吡啶化合物者，例如有EP433854及 EP433853或US5445943記載之化合物。 發明之揭示 如上述，雖然切望提供可做為醫藥之CRF受體拮抗劑， 但尚未發現顯示優異CRF受體拮抗劑作用，而且在做為醫 藥上滿足藥理活性、投予量及安全性等點而在臨床上有效 之藥劑。亦即本發明之目的為探索及尋找如此優異之CRF 受體拮抗劑。 本發明者，鑒於上述事情，反覆深入檢討，進行精闢研 究之結果，發現具有優異CRF受體拮抗劑作用之新穎吡唑 [l，5-a]并吡啶化合物。 本發明係關於： <1>通式（I)表示之化合物或其之鹽或彼等之水合物： (I) [式中： -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝
1292760 A7 ____B7 五、發明説明(^~) " R1為氫原子、鹵素原子、硝基、氰基或式_gi:ru (式中G為單鍵、亞甲基' 氧原子、硫原子、亞磺酿 基、磺醯基、-C(0)_、·(：（0)0-、.〇C(〇)_、-NRlb-、-C(0)-NRlb-、-SWh-NR'、-NRlc(〇)·或乂 NRlb-S(0)2-,以及
Rla&Rlb各自獨立，分別為氫原子、Cu烷基、Cm埽 基、C2.1G炔基、c3.s環烷基或c5.8環烯基）； R2，R3及R4各自獨立，分別為氫原子、鹵素原子、氰基、 硝基、羥基、C6-14芳基、5〜14員雜芳基或式-〇2-1123表 示之基（式中G2為單鍵、Cl·6伸烷基、氧原子、硫原 子、亞磺醯基、磺醯基、_(：(〇)_、<(〇)〇_、〇(：(〇)- -NR2b- ^ -C(0)-NR2b- X -S(0)2-NR2b« > -NR2b. C(O)-或·ΝΙ12ΐ5-3(0)2·，以及 R2a及R2b各自獨立，分別為氫原子、可被卜3個鹵素原子取 代之(：卜6烷基、Cm烯基、C2.1g炔基、〇3 8環烷基或Cm 環婦基）； R2及R3或R3及R4可鍵結在一起形成環中可含有卜4個雜原子 或環中可含有羰基之5〜7員環； R5及R6各自獨立，分別為式-Χ5_χ6·χ7表示之基（式中： X5為單鍵或-CO-， X6表示單鍵、-NR3a-、氧原子、硫原子、亞磺醯基、 醯基、伸烷基、Cm伸埽基或C2 iG炔基； X7及11321各自獨立，分別為氫原子、Ci烷基、Cm 基、c2.1()块基、c3.8環垸基、Cs 8環埽基、C6 i4芳基
1292760
五、發明説明（n ) 5〜14f雜芳基、4〜14員雜環基、9〜11員苯稠合環基、 8〜11員雜芳基稠合環基或二環式7〜12員烴環基广或者 R5及R6鍵結在-起’形成環中可含有卜4個雜原子或環中可 含有羧基之5〜10員環； R6及R2鍵結在一起，形成環中可含有卜2個雜原子或環中可 含有羰基之6〜7員環； ΑΓ為C6-14芳基、5〜14員雜芳基、9〜u員苯稠合環基或卜“ 員雜芳基稠合環基； 附帶條件為Rla，Rib , R3a，χ6 , x^Ar可具有從下述取代 基Α群選出之1〜4個基； <取代基八群> 為亞甲二氧基、伸乙二氧基及式-vLvlv3表示之基[式 中： v1為單鍵、Cl^伸烷基、Cw伸缔基、C2·6伸炔基、氧原 子、硫原子、羰基、-C〇_〇·、-〇-C〇或NR3b ; V2為單鍵或c1-6伸燒基； V及R各自獨互，分別為Cu烷基、6缔基、C2 6炔基、 匸3-8環垸基、匕-8環烯基、c6-14芳基、5〜14員雜芳基、 4〜14員雜環基、氫原子、自素原子、羥基、.氰基、α. 6 烷氧基或式-N(R3c)R34示之基（式中，…及…各自獨 立’分別為氫原子或CN6烷基）]組成之群。 <2>如申請專利範圍第1項之化合物或其之鹽或彼等之水合 物’其中R1為式-G'Ri〇表示之基（式中，Gi〇為單鍵、亞甲 基氧原子、疏原子、亞績酿基或橫酿基，以及r1〇為可被 ____ - 16 - 本纸張尺度適财S S家料(CNS) A4規格_Χ297公釐) !292760
，3個_素原子取代之Ci 6烷基 6決基或C， 環烷基） :>如申請專利範圍第2項之化合物或其之鹽 人 物，其中审：a： -y甘 守之水口 “其中R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、 一鼠甲基、單氟甲基、環丙基或環丁基； 請專利範圍第1項之化合物或其之鹽或 物，其中R1為甲氧基； > " 鹽或彼等之水合 < 5>如申請專利範圍第1項之化合物或其之 物’其中R1為乙基； <6>如申請專利範圍第i項之化合物或其之鹽或彼等之水合 物’其中R1為甲硫基； 口 <7>如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其之鹽 或彼等之水合物，其中r2,以以自獨立，分別:氣ς 子南素原子、氰基、硝基、經基、或式_g2g-r2g表示之基 (式中’ G2。為單鍵、氧原子、硫原子、亞磺醯基或磺醯 基，以及R2G為被1〜3個鹵素原子取代之Ci 0烷基、q 烯 基、C2-1G炔基或c3-8環烷基）； < 8>如申請專利範圍第1至ό項中任一項之化合物或其之鹽 或彼等之水合物，其中R2，R3&R4為氫原子； <9>如申請專利範圍第丨至8項中任一項之化合物或其之鹽 或彼等之水合物，其中Ar為苯基、13—苯并間二氧雜環戊 缔基、莕基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒喷基、嘍吩 基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啕哚 基冬并咬喃基、苯并p塞吩基、〃号峻基或異ρ号咬基，而且 _______ - 17 · 本纸張尺度適用肀國國家標準(CNS) Α4規格(21〇Χ297公釐) 1292760
Ar為可具有選自下列取代基B群之丨〜4個取代基之基， <取代基B群：> 由鹵素原子、氰基、羥基、硝基、亞甲二氧基、伸乙二氧 基、式-V4-V5表示之基（式中：v4為單鍵、氧原子、硫原 子、亞飧醯基或磺醯基，及V5為可被1〜3個鹵素原子取代之 C!·6烷基或C3·8環烷基）、以及式-N(R5a)R5b表示之基（式中 R5a及R5b各自獨立，分別為氫原子或烷基）組成之群； <10>如申請專利範圍第！至9項中任一項之化合物或其之鹽 或彼等之水合物，其中Ar4苯基或吡啶基，而且Ar可具有 選自申請專利範圍第9項記載之取代基3群中之丨〜3個取代 基； < 11>如申請專利範圍第9或10項之化合物或其之鹽或彼等 之水合物，其中上述取代基Β群為由函素原子、氰基、可被 1〜3個卣素原子取代之Cl·6烷基、cw環烷基、二甲胺基及 可被1〜3個函素原子取代之Cl·6烷氧基組成之群； <12>如申請專利範圍第丨至8項中任一項之化合物或其之鹽 或彼等之水合物，其中Ar為下式表示之基： r42yVr4° ΐ2 (式中：R40及R4«各自獨立，分別為甲氧基、乙氧基、乙 基、甲基、二甲胺基或鹵素原子，R42為氫原子、甲氧基、 ___ - 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 1292760 五、發明説明（14 ) 甲基、二甲胺基或鹵素原子，以及Z1及Z2各自獨立，分別 為次甲基或氮原子）； < 13 >如申清專利範圍第12項之化合物或其之鹽或彼等之水 合物，其中Z1及Z2為次甲基； <14>如申請專利範園第丨項至13項中任一項之化合物或其 之鹽或彼等之水合物，其中X5為單鍵，χ6為單鍵、可具有 選自上述取代基A群之1〜3個基之Cn6伸烷基，可具有選自 上述取代基A群之1〜3個基之c2-6伸烯基或可具有選自上述 取代基A群之1〜3個基之C26伸炔基； < 15 >如申凊專利範圍第丨至丨3項中任一項之化合物或其之 鹽或彼等之水合物，其中χ5為單鍵，χ6為單鍵或可具有選 自上述取代基C群之1〜3個基之〇^.6伸烷基， <取代基 <：群> 由鹵素原子、羥基、Cl-6烷氧基、腈基、c3 8環烷基及Ci 6 燒基組成之群； <16>如申請專利範圍第丨至13項中任一項之化合物或其之 鹽或彼等之水合物，其中χ5為單鍵，以及X6為單鍵、12-伸乙基或亞甲基； <17>如申請專利範圍第丨至16項中任一項之化合物或其之 鹽或彼等之水合物，其中χ7為可具有選自上述取代基A群 中之1〜3個基之CN10烷基、可具有選自上述取代基a群中之 1〜3個基之烯基、可具有選自上述取代基A群中之1〜3 個基之炔基、可具有選自上述取代基a群中之丨〜3個基 之C：3-8環燒基、可具有選自上述取代基a群中之卜3個基之 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱）一 -- 裝 訂
線 1292760 A7
1292760 A7 B7
、可具有選自下述取代基E群中 可具有選自下述取代基E群中之 中之1〜2個基之四氫唉喃基、 之1〜2個基之四氫嘍吩基、3 1〜2個基之二氫吡喃基 '可具有選自下述取代基e群中之 1〜2個基之四氳吡喃基、可具有選自下述取代基e群中之 1〜2個基之二氧戊環基、？ 1〜2個基之吡咯啶-2-酮基、 可具有選自下述取代基E群中之 、可具有選自下述取代基E群中之 1〜2個基之二氫呋喃-2-酮基、可具有選自下述取代基E群中 之1〜2個基之呋喃基、可具有選自下述取代基E群中之卜】 個基之嘧吩基、可具有選自下述取代基E群中之卜2個基之 吡咯啶基、可具有選自下述取代基E群中之丨〜2個基之六氨 吡啶基、可具有選自下述取代基E群中之卜2個基之嘮唑 基、可具有選自下述取代基E群中之1〜2個基之異$峻基、 可具有選自下述取代基E群中之1〜2個基之噻唑基、可具有 選自下述取代基E群中之1〜2個基之p比哈基、可具有選自下 述取代基E群中之1〜2個基之吡唑基、可具有選自下述取代 基E群中之1〜2個基之嗎琳基、可具有選自下述取代基e群 中之1〜2個基之'—〃亏统基或可具有選自下述取代基E群中之 1〜2個基之吡啶基； 〈取代基E群〉 由羥基、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、氰基、氯原子 及氟原子組成之群； <21>如申請專利範圍第20項之化合物或其之鹽或彼等之水 合物，其中上述取代基E群為由甲基、甲氧基、二甲胺基、 氯原子及氟原子組成之群； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（17 ) <22>如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或其之 鹽或彼等之水合物，其中X7為氫原子、C1-10烷基、C：3·8環 坑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫吡喃基、四氫tr比喃 基、二氧戊環基、吡咯啶-2-酮基、二氫吱喃-2-酮基、啥 喃基、噻吩基、吡咯啶基、六氫吡啶基、呤唑基、異噚唑 基、喧嗅基、p比洛基、p比嗅基、嗎琳基、二$燒基或p比淀 基； <23>如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或其之 鹽或彼等之水合物，其中X7為氫原子、Ci iq烷基、Cw環 烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氧戊環 基、呋喃基、4吩基、呤唑基、二嘢烷基、吡啶基、六氫 外匕淀基或P塞峻基； 24種通式（IIa)表示之化合物或其之鹽或彼等之水合
[式中： R7二表示氫原子、硝基、·N〜VNHR7d表示之基（式中R7d 為氫原子、第三丁氧羰基或苄氧羰基； R7e為亞甲基、氧原子或硫原子； R7b為氫原子、 鹵素原子、 1292760
下式表示之基：
(式中，Rh及R8b各自 甘> R α 刀別為氫原子或Ci·6烷 基，或者尺“及R8b鍵結在一起來Λ , l 杜超义成1，2-伸乙基、1，3-伸 丙基或2,3-二甲基-丁-2,3-二基）、 下式表示之基：
RSc
R8d 裝 (式中’R、R，R、自獨立，分別表示心统基）、 或者下式表示之基： 訂
(式中，R40及R
^ 〜叫亦π 丁，K…為氫原予 氧基、甲基或画素原子，Z1及22各自獨立，分別 甲基或氮原子）；
1292760 19 五、發明說明（ Γ條件為在·⑴化合物除 =為m r、盘原子w為氫原子、確基'-叩 一 2 (2)R為硫原予，R7b為氫原子且r7 :或者⑺〜基，R、氫原子以及二 :如其申 ™t：：^ :2:> —種通式⑽)表示之化合物或其之鹽或彼等之水合 R5、 R8
N 訂 (Hb)
H3C
N 線 R5及R6各表示與申請專利範圍第i項之“及R6相 R7e為亞甲基、氧原子或硫原子； 以， R7e為鹵素原子、 下式表示之基： 24 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1292760 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) •wyuw I r>3b w (式中，1183及尺81)各自獨立，分別為氫原子或C16燒 基，或者R8m8b鍵結在一起形成丨，孓伸乙基、i，弘伸 丙基或2,3-二甲基-丁-2,3-二基），或者 下式表亲之基：
Rw R8 (式中，R8c、R8d及R8e各自獨立，分別表示Ci6烷基）； <28> —種副腎皮質刺激激素釋出因子（CRF)受體拮抗劑， 其含有申請專利範圍第1項之化合物； <29>—種副腎皮質刺激激素釋出因子（CRF)i受體或副腎皮 質刺激激素釋出因子（CRF)2受體之拮抗劑，其含有申請專 利範圍第1項之化合物； <30>—種與副腎皮質刺激激素釋出因子（CRF)相關之疾病 之治療劑或預防劑，其含有申請專利範圍第i項之化合物； <3 1> —種重症憂鬱症、憂鬱症狀、躁鬱症、焦慮症、全面 性焦慮障礙、恐懼障礙、恐懼症、強迫性障礙、心臟外傷 後之壓力障礙、杜萊德氏症候群（T〇urette Syn(jr〇me)、自閉 症、感情障礙、情緒障礙、雙極性障礙、循環性格或精神 分裂症之治療劑或預防劑，其含有申請專利範圍第丨項之化 ___- 25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760
合物； 2種重症憂鬱症、單發性憂鬱症、再發性憂鬱症、因 憂费症而導致I幼兒虐待、或產後憂縈症之治療劑或預防 劑，其含有申請專利範圍第丨項之化合物； <33> —種消化性潰瘍、過敏性腸症候群、溃瘍性大腸炎、 ^隆氏症、下痢、便秘、手術後之腸梗塞、伴隨壓力之胃 腸機能異常或神經性偶吐之治療劑或預防劑，其含有申請 專利範圍第1項之化合物； <34> —種阿茲海默症、阿茲海默型老年性痴呆、神經變性 疾病多發梗塞性痴呆、老年期痴呆、神經性厭食症、攝 食障礙、肥胖、糖尿病、酒精成瘾症、藥物成瘾、藥物戒 斷症狀、酒精戒斷症狀、睡眠障礙、失眠症、偏頭痛、壓 力性頭痛、肌肉緊張性疼痛、缺血性神經障礙、興奮毒性 神經障礙、腦中風、進行性核上麻痺、肌肉萎縮性側索硬 化症、多發性硬化症、肌肉痙攣、慢性疲勞症候群、精神 社會的發育不全、癲癇、頭部外傷、脊髓外傷、書寫痙 攣、痙性斜頸、肌肉痙攣、頸肩腕症候群、原發性綠内 障、梅尼爾氏（Meniere)症候群、自律神經失調症、脫毛 症、神經症、高血壓、心臟血管障礙、頻脈、鬱血性心臟 麻痒、過度呼吸症候群、支氣管性氣喘、無呼吸症候群、 乳兒痒死症候群、炎症性障害、疼痛、過敏性疾病、陽 萎、更年期障礙、受精障礙、不孕症、癌、Ηΐν感染時之 免疫異常、壓力導致之免疫機能異常、出卓性壓力、庫辛 氏症候群、甲狀腺機能異常、腦脊髓炎、先端巨大症、失 _____ - 26 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
1292760 A7
禁或骨質疏鬆症之治療劑或預防劑，其含有申請專利 第1項之化合物； <3>如申請專利範園第1項之化合物或其鹽，其係用於製 造副腎皮質刺激激素釋出因子受體之拮抗劑； <36>如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其係用於製 造副腎皮質刺激激素釋出因子（CRF) i受體或副腎皮質刺激 激素釋出因子（CRF)2受體之拮抗劑； <37>如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造憂鬱 症、憂#症狀、躁鬱症、焦慮症、全面性焦慮障礙、恐懼 障礙、恐懼症、強迫性障礙、心臟外傷後之壓力障礙、杜 萊德氏症候群（T_ttesyndr〇me)、自閉症、感情障礙情 緒障礙、雙極性障礙、循環性格或精神分裂症、消化性潰 瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、下痢、 便秘、手術後之腸梗塞、伴隨壓力之胃腸機能異常或神經 性嘔吐之治療劑或預防劑； <38>—種與CRF受體有關之疾病之治療法或預防法，其包 含將治療有效量之申請專利範圍第i項之化合物或其之鹽單 次或複數次投給患有與副腎皮質刺激激素釋出因子（crf) 受體相關之疾病之患者。 實施本發明之最佳形態 以下將祥細說明本發明之内容。 在本說明書中，為了方便，化合物之構造式雖以一定之 異構體表示，但是本發明包含構造上產生之全部幾何異構 物、因不對稱碳產生之光學異構體、立體異構體及互變異 ___ - 27 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)
裝 訂
A7 B7 1292760 五、發明説明（23 ) 構體等異構體以及異構體混合物，並不限於為了方便而列 出之上述結構式所記載者，其可為任一單種之異構體，亦 可為異構體之混合物。因此，就本發明之化合物言之，雖 然具有分子内不對稱碳之光學活性體及外消旋體皆可能存 在，但在本發明中沒有限定，可包含任一者。又，雖然亦 存在結晶多形性，但同樣沒有限定，任一結晶形可為單一 結晶形或結晶形混合物，而且在本發明中，化合物包含其 之無水物及水合物。再者，本發明之化合物在身體内被分 解所產生之代謝物亦被包含在本發明之申請專利範圍内。 以下，說明本說明書中記載之記號及用語等之意義，以 及詳細說明本發明。 在本說明書中，所謂「CRF受體拮抗劑」可以將CRF受體 不活性化之物質。再者，在該物質中亦包含可以減弱或抑 制CRF之生理學作用之物質。 在本說明書中，「與CRF有關之疾病」或「與CRF受體有 關之疾病」所包含之疾病，例如憂鬱症、憂鬱症狀（重症憂 鬱症、單發性憂鬱症、再發性憂鬱症、因憂鬱症而導致之 幼兒虐待或產後憂鬱症等）、躁鬱症、焦慮症、全面性焦慮 障礙、恐懼障礙、恐懼症、強迫性障礙、心臟外傷後之壓 力障礙、杜萊德氏症候群（Tourette syndrome)、自閉症、感 情障礙、情緒障礙、雙極性障礙、循環性格、精神分裂 症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、克隆 氏症、下痢、便秘、手術後之腸梗塞、伴隨壓力之胃腸機 能異常、神經性嘔吐、阿茲海默症、阿茲海默型老年性痴 _- 9R -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） !292760 五、發明説明（24 ) 呆、神經變性疾病、多 性厭食症、攝Μ忠 塞老年期痴呆、神經 底食障礙、肥胖、糖尿病、酒精成瘾、藥物成 “ 戒斷症狀、睡眠障礙、失眠症、 偏頭痛、壓力性頭痛、骱内& 、、 肉緊張性疼蹋、缺血性神經障 礙、興奮母性神經障礙、腦中 、 ^ ^ ^ ^ 細中風、進仃性核上麻痺、肌肉 偏側索硬化症、多發性硬化症、肌肉痙攣、慢性疲勞 症候群、精神社會的發言7入 & 曰的發月不全、癲癇、頭部外傷、脊髓外 2、書寫瘦攣、痙性斜頸、肌肉痙攣、頸肩腕症候群、原 發性綠内障、梅尼爾氏症候群、自律神經失調症、脫毛 症、神經症、高金壓、心臟血管障礙、頻脈、參血性心臟 麻痺、過度今吸症候群、支氣管性氣喘、無+吸症候群、 乳兒痒死症候群、炎症性障害、疼痛、過敏性疾病、陽 萎、更年期障礙、受精障礙、不孕症、癌、紐感染時之 免疫機能異常'壓力導致之免疫機能異常、出血性壓力、 庫辛氏症候群、甲狀腺機能異常、腦㈣炎、先端巨大 症、失禁及#質疏鬆症等。衫明之化合物在上述疾病之 治療或預防上有效。 ^本說明書中所謂「神經變性疾病」表示急性變性疾病 或fe性變性疾病，具體而言，例如為蜘蛛膜下出血、腦血 管障礙急性期等引起之神經障礙、阿茲海默症、帕金森氏 症、f乎頓舞蹈症、肌肉萎縮性側索硬化症及脊髓小腦變 性症等。在本說明書中所謂「攝食障礙」表示食慾亢進及 拒食症等。在本說明書中所謂「心臟血管障礙」表示神經 性狹心症等。在本說明書中所謂「炎症性障礙」表示例如 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1292760 A7
風濕樣關節炎、骨關節炎及腰痛等；所謂「過 例如表示異位性皮膚炎、溼疹、蓴麻疹及乾癬等。 在本說明書中「>」表示正，rsec-」表示第二，「1如· 」或「t」表示第三。 r 在本說明書中，所謂「函素原子」係指氟原子、氣原 子、溴原子及碘原子等原子，以氟原子、氣原子及溴原 為較佳。 、 一在本說明書中，所謂「CM烷基」及「Ci i〇烷基」分別表 不碳數為1〜6之直鏈或分枝鏈狀之烷基及碳數為卜忉之直 鍵或分枝鏈狀之烷基，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、 1，1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、卜乙 基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基乙基丙基、卜乙 基-2-甲基-丙基、Μ，2·三甲基丙基、丨_丙基丙基、^甲基 丁基、2-甲基丁基、i，i -二甲基丁基、it二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、ι，3-二甲基丁基、2,3_二甲基丁基、2-乙 基丁基、2-甲基戊基及3-曱基戊基等；以甲基、乙基、正 丙基、異丙基或第三丁基為更佳；以甲基、乙基及異丙基 為特佳。 在本說明書中，所謂「C26烯基」及「c2 i()烯基」意指碳 數為2〜6之直鏈或分枝鏈狀婦基及碳數為2〜1〇之直鏈或分 枝鏈狀烯基，此等基中較佳之基為乙埽基、烯丙基、〗·丙 烯基、2-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙婦基、2-甲基-2-丙烯基、3-曱基-2-丙烯基、1- 丁缔 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（26 基、2-丁晞基、3-丁埽基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二 締基及1,6-己二烯基等。 在本說明書中’所|胃「C2-6块基」及「C2-10決基」分別意 指碳數為2〜6之炔基及碳數為2〜10之炔基，此等基中較佳 之例子為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁 決基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔 基、2-甲基-3-丙块基、1-戊块基、1-己块基、ι，3-己二块 基及1，6·己二炔基等。 在本說明書中，所謂「<^-6伸烷基」意指從上述定義之
Ci·6燒基」中去除任意位置之1個氫原子所衍生之二價 基，具體而言，例如為亞甲基、伸乙基、甲基伸乙基、伸 丙基、乙基伸乙基、1，1-二甲基伸乙基、i，2_二甲基伸乙 基、三亞甲基、1-甲基三亞甲基、丨-乙基三亞甲基、2_甲 基三亞甲基、1，1-二甲基三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基 及六亞甲基等，以亞甲基及1，2-伸乙基為較佳，以亞甲基 為更佳。 在本說明書中，所謂「C2·6伸烯基」意指從上述定義之 「C2·6缔基」中去除1個氫原子所衍生之二價基，具體而 言’例如為伸乙缔基、伸丙烯基、伸丁婦基 '伸戊烯基、 及伸己缔基等。以伸乙婦基、伸丙稀基、伸丁缔基及伸戊 稀基為較佳；以伸乙烯基、伸丙晞基及伸丁缔基為更佳； 以1，2-伸乙烯基及1，3-伸丙烯基為特佳。 在本說明書中’所謂「Cl6伸炔基」意指從上述定義之 「C2·6炔基」中去除1個氫原子所衍生之二價基，具體而 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（27 ) 吕’例如為伸乙块基、伸丙块基、伸丁块：基、伸戊炔基、 及伸己炔基等。以伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基及伸戊 炔基為較佳；以伸乙炔基、伸丙炔基及伸丁块基為更佳； 以伸乙炔基及伸丙炔基為特佳；以及以伸乙炔基為最佳。 在本說明書中，所謂「（：3_8環烷基」意指碳數3〜8之環狀 脂肪族烴基，例如為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基及環辛基等；以環丙基、環丁基及環戊基為較佳； 以環丙基為更佳。 在本說明書中，所謂「C5_8環埽基」意指由5〜8個碳原子 構成之環烯基，例如為環戊烯-3-基、環己婦-1-基及環己 婦-3-基等。 在本說明書中’所謂6统氧基」及「Cbw垸氧基」分 別係4日上文疋義之「C1 ·6燒基」鍵結在氧原子上之基以及 上文疋義之「C1-1G燒基」鍵結在氧原子上之基，例如為甲 氧基、乙氣基、正丙乳基、異丙氧基、第二丙氧基、正丁 乳基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、 異戊氧基、第二戊氧基、正己氧基、異己氧基、^-二甲 基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、2·乙基 丙氧基、1-甲基· 2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、 二甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁 氧基、1，2-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基 丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁 氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基及己氧基等；以甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第二丙氧基、正丁氧 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（28 基、異丁乳基、弟一丁乳基及弟二丁氧基為較佳；以及以 甲氧基為更佳。 在本說明書中’所謂「c!·6虎硫基」及「c1-1()燒硫基」分 別係指上文定義之「C!.6烷基」鍵結在硫原子上之基以及 上文定義之「ChM烷基」鍵結在硫原子上之基，例如為甲 硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫 基、第二丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、1，1_二甲基丙 硫基、1，2-二甲基丙硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫 基、2-乙基丙硫基、正己硫基、1-甲基-2-乙基丙硫基、 乙基-2-甲基丙硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1-丙基丙硫 基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、ι，ΐ -二甲基丁硫基、 1，2-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫 基、2,3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基、2-甲基戊硫基及3-甲基戊硫基等。 在本說明書中，所謂「CN6烷亞磺醯基」係指上文定義之 「C1-6燒基」鍵結於亞橫酿基上，例如甲亞橫酿基、乙亞 磺醯基、正丙亞磺醯基及異丙亞磺醯基等。 在本說明書中，所謂「CN6烷磺醯基」係指上文定義之 「cK6烷基」結合之磺醯基，例如甲磺醯基、乙磺醯基、 正丙磺醯基及異丙磺醯基等。 在本說明書中，所謂「C6-14芳基」係指碳數6至14之芳香 族性烴環基，其可為單環式基，亦可為二環式基及三環式 基等稠合環。此等基之較佳例子為苯基、茚基、：U莕基、 2-莕基、甘菊環基、庚搭婦基、聯苯基、苯并二茚、苊 -33 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 五、發明説明 A7 B7
基、芴基、葩基、菲基、蒽基、環戊基并環辛缔基及苯并 環辛埽基等；以苯基、1-莕基或2_莕基為較佳；以及以苯 基為更佳。 在本說明書中，所謂「5至14員雜芳基」意指含有至少f 個選自Ν、Ο及S之雜原子之單環式、二環式或三環式5〜14 員芳香族性雜環基。此等基中具體之例子例如為含氮雜芳 基諸如吡咯基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、三吐 基、四峻基、苯并三峻基、ρ比嗓基、咪嗅基、苯并咪峻 基、卜木基、異丨嗓基、Μ卜井基（ind〇iizinyi)、嗜吟基、弓| 唑基、喳啉基 '異喹啉基、喹畊基、酞畊基、莕啶基 (naphthylidinyl)、喹喏啉基、喹唑啉基、4 啉基（cinn〇linyl) 、蝶啶基（pteridinyl)、咪唑并三畊基、吡畊并嗒畊基、吖 啶基（acridinyl)、菲啶基（phenanthridinyl)、咔唑基 (carbazdyl)、咔唑啉基、呕啶基（perimidinyl)、吩啉基 (phenanthrolinyl)、吩畊基（phenazinyl)、咪唑并吡啶基、 咪唑并嘧啶基及吡唑并吡啶基等；含硫雜芳基諸如噻吩基 及苯并噻吩基等；含氧雜芳基諸如呋喃基、吡喃基、環戊 基并p比喃基、苯并味喃基及異苯并咬喃基等；含2個以上異 種雜原子之雜芳基諸如噻唑基、異嘍唑基、苯并噻唑基、 苯并ρ塞二咬基、吩〃塞0井基、異〃号嗅基、峡咕基（furazanyl) 、吩〃号〃井基（phenoxazinyl)、α号咬基、苯并咬基、5二峻 基、〃比唑并〃号唑基、咪唑并p塞峻基、喧吩并吱喃基、吱喃 并吡咯基、吡啶并吟畊基及苯并[1，2,5]噻二唑基。 該「5至14員雜芳基」中以吡咯基、吡啶基、嗒畊基、嘧 -34 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
線 1292760 A7 B7
哫基、吡畊基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、啕哚 基、p塞吩基、私并p塞吩基、吱喃基、苯并吱喃基、嗓嗤 基、異嘧唑基、嘮唑基、異嘮唑基及嘮二唑基等為較佳； 以吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基及嘮唑基為更佳。 在本說明書中，所謂「5〜6員雜芳基」為上述定義之「5 至14員雜芳基」中為5〜6員之雜芳基，具體而言，例如為吡 咯基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、三唑基、四唑 基、吡唑基、咪唑基、嘍吩基、呋喃基、嘍唑基、異嘍唑 基、"号〃坐基、異吟唑基及嘮二唑基，以吡啶基、喧吩基、 呋喃基、噻唑基或呤唑基為較佳。 在本說明書中，所謂「9〜n員苯稠合環式基」為構成環 式基之環之原子數為9〜11且為非芳香族環稠合於苯環而成 之二環式基。此等「9〜11員苯稠合環式基」中之「9〜以員 麥稠合壤」意指下式表示之環：
[式中，Y1，Y2，Y3，Y4及Y5意指羰基、氧原予、硫原子、 亞甲基或式-NR31-表示之基（式中R3〗為氫原子燒 基）];此等「9〜11員苯稠合環」中較佳意指下式表示/
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 2: 1292760 A7 B7
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 ____B7 五、發明説明（32 ) 環」除去任意位置之1個氫原子而衍生之1價基。 在本說明書中，所謂「8〜1 1員雜芳基稠合環式基」意指 構成環式基之環之原子數為8〜11且非芳香族環稠合於吡啶 基、嘍吩基及呋喃基等「5〜6員雜芳環」而成之二環式 在本說明書中，所謂「單環式4〜8員非芳香族雜環基」意 指： (1) 構成環式基之環之原子數為4至8; (2) 構成環式基之環之原子含有1至2個雜原子； (3) 環中可含有1至2個雙鍵； (4) 環中可含有1至3個羰基；以及 (5) 單環式非芳香族性環式基。 在該「單環式4〜8員非芳香族雜環基」中r單環式4〜8員 非芳香族雜環」之具體例子例如為吡咯啶環、六氫咐咬 環、氮呼環、吡啶酮環、吡畊酮環、四氫呋喃環、四氫喧 吩環、四氫吡喃環、嗎啉環、硫代嗎啉環、六氫吡畊環、 噻唑啶環、二吒烷環、咪唑啉環、噻唑啉環、吖丁啶環、 氧雜環丁烷環、硫雜環丁烷環、二氧戊環、六氫吡啶_4•酮 %、六氫吡哫-3-酮環、六氫吡啶-2-酮環、吡咯啶·孓酮 環、四氫吡喃·2-酮環及3,4-二氫-2H-吡喃環等。 所謂「單環式4〜8員非芳香族雜環式基」為從「單環式 4〜8員非芳香族雜環」除去任意位置之1個氫原子而衍生之 價基。 在本說明書中，所謂「二環式7〜12員烴環」意指構成環 ____- 37 -__ 本纸張尺度適财@ @家鮮(CNS) Α4規格(21G χ 297公爱) -------- A7 B7 1292760 五、發明説明（33 ) 之原子為7〜12個碳原子之二環式烴環。 具體而言，例如為： (1 )下式表示之烴環：
[式中，Mla，M2a&M3a&自獨立，意指式-(CH2)ml-表示之 基（式中，ml意指0至2)，但是Mla，M2a&M3a皆為-(CH2)0 之情況除外]; (2)下式表示之烴環：
裝
[式中，M6a意指式-(CH2)m3-表示之基（式中，m3意指0至 3)];或者 (3)下式表示之烴環：
訂
線 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7
!29276〇 五、發明説明（ [式中，M4a及1^53各自獨立，意指式-(CH2)mr表示之基（式 中，m2意指0至3)]。 該「二環式7〜12員烴環」具體而言，例如為二環[31〇] 己垸、二環[4·1·0]庚烷、螺[2.4]庚烷、螺[2·5]辛燒、二環 [4·4·0]癸烷（十氫莕）、八氫茚（二環[4·3·〇]壬燒）、二環 [3·3·1]壬烷、二環[3.2.1]辛烷、螺[4.5]癸烷、螺[35]壬 燒、去甲伯燒、金剛燒、一 $尽[1 · 1 · 〇 ] 丁燒、螺[2 · 2 ]戊燒、 二環[2.1.0]戊烷、二環[3.1.0]己烷、二環[41〇]庚烷、去 甲三環烷、四環庚烷、二環[3·3·0]辛烷、二環[2·2·2]辛 燒、全氫奎那辛（perhydroquinacene)、二環[3·3·3]十一燒 及全氫蒽等。 該「二環式7〜12員烴環」較佳為[4·4·0]癸烷（十氫茶）、 八氫茚（二環[4.3.0]壬烷）、二環[3·3·1]壬烷、二環[3·21] 辛烷、螺[5.4]癸烷及螺[3·5]壬烷等；更佳為[4·4〇]癸境 (十氫莕）及八氫茚（二環[4·3·0]壬烷）。 在本說明書中，所謂「二環式7〜12員烴環基」意指從 「二環式7〜12員烴環」除去任意位置之1個氫原子衍生而得 之1價基。 在本說明書中，所謂「二環式7〜12員非芳香族雜環基」 意指： (1) 構成環式基之環之原子數為7至12; (2) 構成環式基之環之原子含有丨至3個雜原子； (3) 環中可含有1至3個雙鍵； (4) 環中可含有1至3個羰基；以及 ______-39 -_ 本紙張尺度適用巾國®家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) " ___ 1292760 A7 B7 五、發明説明（35 (5 )二環式非芳香族性環式基。 環 亦即，所謂「7〜12員二環式雜環基」意指在上述「二 式7〜12員烴環」中，（1)將環中任意1〜3個次甲基或亞甲基 用氧原子、硫原子、氮原子或_ NH-取代，繼而⑺將環中 任意位置之1個氫原子除去而衍生之1價基。 在本說明書中，所謂「4〜14員雜環基」意指·· (1) 構成環式基之環之原子數為4至14; (2) 構成環式基之環之原子含有丨至3個雜原子；- (3) 環中可含有1至3個雙鍵； (4) 環中可含有1至3個羰基；以及 (5) 單環式、二環式及三環式雜環式基。 具體而言，例如為上述「單環式4〜8員非芳香族雜環基」 「7〜12員非芳香族雜環基」。 ^ 孩「4〜14員雜環基」中，較佳為下文定義之「4〜7員雜環 基」表示之基，更佳例如為四氬呋喃基、四氬噻吩基、= 氫吡喃基、二氧戊環基、吡咯啶酮基、二氫呋喃= 基及六氫〃比淀基。 _ 在本說明書中，所謂「4〜7員雜環基」意指上文定義之 「4〜14員雜環基」中，為4〜7員之雜環基。具體而言 如為從下式表示之環： -X10 s 或 • 40 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 0、 I292760 A7 ^_______^__ 五、發明説明（36 ) [式中，X10意指硫原子、氧原子或—NX12表示之基（式中χ!2 意指氫原子或C!·6烷基）；χΐι意指亞甲基、硫原子、氧原子 或-NX13表示之基（式中，xu意指氬原子或Ci6烷基）；以及 s意指1〜3之整數]除去任意位置之1個氫原子而衍生之1價 基；較佳者例如為四氫呋喃基、四氫嘧吩基、四氫吡喃 基、二氧戊環基、吡咯啶_2_酮基、二氫呋喃-2-酮基及六 氫吡哫基。在本說明書中，所謂「四氫呋喃基」意指從四 氫吱喃環除去任意位置之丨個氫原子衍生而得之1價基，具 體而言，例如為四氫呋喃-2·基或四氫呋喃_3·基。 在本說明書中，所謂「四氫嘍吩基」意指從四氫噻吩環 除去任意位置之1個氫原子衍生而得之1價基，具體而言， 例如為四氫噻吩-2-基或四氫噻吩-3-基。 在本說明書中，所謂「四氫吡喃基」意指從四氫吡喃環 除去任意位置之1個氫原子衍生而得之1價基，具體而言， 例如為四氫吡喃·2-基、四氫吡喃-3-基或四氫吡喃·4•基。 在本說明書中，所謂「二氧戊環基」意指從二氧戊環除 去任意位置之1個氫原子衍生而得之丨價基，具體而言，例 如為二氧戊環-2-基或二氧戊環-4-基。 在本說明書中，所謂「吡咯啶_2_酮基」意指從吡咯啶· 2·嗣環除去任意位置之1個氫原子衍生而得之1價基，具體 而各，例如為p比洛遠-2-酮-1-基、π比洛咬H3-基、P比哈 啶-2-酮-4-基及吡咯啶-2-酮-5-基等。 在本說明書中，所謂「呋喃基」意指從呋喃環除去任意 位置之1個氫原子衍生而得之1價基，具體而言，例如為
1292760 A7 _____B7_. 五、發明説明（37 ) 呋喃基或3-呋喃基。 在本說明書中，所謂「噻吩基」意指從嘍吩環除去任意 位置之1個氫原子衍生而得之1價基，具體而言，例如為 屢吩基或3 -嗓吩基。 在本說明書中，所謂「吡咯啶基」意指從吡咯啶環除去 任意位置之1個氫原子衍生而得之1價基，具體而言，例如 為1-吡咯啶基、2-吡咯啶基或3-吡咯啶基。 在本說明書中’所謂「六氫〃比在基」意指從六氫吡啶環 除去任意位置之1個氫原子衍生而得之1價基，具體而言， 例如為1-六氫吡啶基、2_六氫吡啶基或弘六氫吡啶基。 在本說明書中，所謂「崎唑基」意指從吟唑環除去任意 位置之1個氩原子衍生而得之1價基，具體而言，例如為孓 气唑基、4-$唑基或5-崎唑基等。 在本說明書中’所謂「異tr号咬基」意指從異4也環除去 任意位置之1個氫原子衍生而得之1價基，具體而言，例如 為3·異噚唑基、4-異吟唑基或5-異哼唑基等。 在本說明書中，所謂「噻唑基」意指從噻唑環除去任意 位置之1個氫原子衍生而得之1價基，具體而言，例如為2_ 喧唑基、4-嘧唑基或5-嘧唑基等。 在本說明書中，所謂「吡咯基」意指從吡咯環除去任意 位置之1個氫原子衍生而得之1價基，具體而言，例如為^ 吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基。 在本說明書中，所謂「吡唑基」意指從吡唑環除去任意 位置之1個氫原子衍生而得之1價基，具體而言，例如為卜 ' —_ _ _ -今/ · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（38 ) 吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基等。 在本說明書中’所謂「嗎啉基」意指從嗎啉環除去任意 位置之1個氫原子衍生而得之丨價基，具體而言，例如為4-嗎啉基、2-嗎啉基或3-嗎啉基等。 在本說明書中’所謂「吡啶基」意指從吡啶環除去任意 位置之1個氫原子衍生而得之1價基，具體而言，例如為2-叶匕啶基、3-吡啶基及‘吡啶基等。 在本說明書中，所謂「二嘮烷基」意指從L弘二哼烷環或 1，4-二噚烷環除去任意位置之1個氫原子衍生而得之1價 基’具體而言，例如為1.3-二巧燒-2-基、1.3-二17号燒-4-基、1.3-二嘮烷-5-基或1.4-二哼烷-2-基等。 在本說明書中，所謂「二氫吡喃基」意指從3,4-二氫-2H-吡喃環或3,6_二氫_2H吡喃環除去任意位置之1個氫原子 衍生而得之1價基，具體而言，例如為3,4-二氫^泓吡喃-2-基、3,4-二氫-2H-吡喃-3-基、3,4-二氫-2H-吡喃-4-基、 3,4-二氫-2H·吡喃-5-基、3,4-二氫-2H-吡喃-6-基、3,6-二 氫-2Η-吡喃-2-基、3,6-二氫-2Η-吡喃-3·基、3,6-二氫-2Η· 吡喃-4-基、3,6-二氫-2Η-吡喃-5-基或3,6-二氫-2Η-吡喃· 6-基等。 在本說明書中，所謂「二氫呋喃-2-酮基」意指從二氫呋 喃-2-_環除去任意位置之1個氫原子衍生而得之1價基，具 體而Τ，例如為二氫攻喃-2-嗣-3-基、二氫咬喃基-2-嗣-4-基或二氫吱喃基-2-酮-5-基。 所謂上述通式（I)中「R2及R3或R3及R4可鍵結在一起形成 _ _-43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐)
裝 訂
1292760
5衣中可含有1〜4個雜原子或環中可含有羰基之5〜7。s 化合物，意指在鍵結之部位，上述通式(心二之 U’Sa]并吡啶環與M1環稠合，形成下式表示之化合物比咯
(弋中r R , R，r6及Ar意指與上述定義相同之意義， 環Μ1意指在環中可包含卜4個雜原子或環中可包含羰基之 5#〜7員環，而且環“！意指可具有選自上述取代基a群之基之 環），或者在R3及R4鍵結之部位上述通式y)中之吡 并吡啶環與M1環稠合，形成下式表示之化合物：
(式中，111，&2，115，汉6及八1：意指與上述定義相同之意義， 環M1意指在環中可包含卜4個雜原子或環中可包含羰基之 -44 -本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（40 ) 5〜7員環，而且環Μι意指可具有選自上述取代基人群之基之 環)。 在該「環M1」中，較佳者例如為可具有選自上述取代基 A群之基之吡啶環，可具有選自上述取代基A群之基之苯 環，可具有選自上述取代基A群之基之,塞吩環，可具有選自 上述取代基A群之基之環己烷環，或可具有選自上述取代基 A群之基之六氫吡咬-2-嗣環。 所謂在上述通式（1)中「“及!^鍵結在一起形成環中可含 有1〜4個雜原子或環中可含有羰基之5〜1〇員環」之化合物 意指通式⑴中之RlV鍵結成環w形成下式表示之化合 物：
裝
訂
(式中，Rl , R2，R3，r4及a音j匕知 Κ Κ ^ΑΓ意扣與上述定義相同之意義， 環Μ意指在環中可包含丨〜4個雜屌 ^ 雜你子或％中可包含羰基之 5〜10員環’而且環Μ2意指可且右·禮占L丄 ^伯』卉有選自上述取代基Α群之基
之環P
在該「M2環」中較佳者例如為古 ^ _ . , , · r u為了具有選自上述取代基A
群之基之上逑「5〜14員雜芸A 貝雜方基」、可具有選自上述取代基
1292760 41 ) 五、發明説明（
基ί上述、「4〜14員雜環基」、可具有選自上述取代 取代基:‘足广述「、9〜11員苯稠合環或可具有選自上述 I 土足上述「8〜π員雜芳基稠合環」。 斤响上逑通式（〇中「R6&R2鍵結在一起形成環中可本有 二'雜原子或環中可含有羰基之6〜7員環」之化合物；指 R及R鍵結成環M3而形成下式表示之化合物：
(式中，R1 ’ R3 ’ R4，R5及^意指與上述定義相同之意義， 意指可具有取代基之！，孓伸乙基、可具有取代基之丨，3_ 伸丙基、可具有取代基之1，2_伸乙浠基或可具有取代基之 酿胺基）。 在本說明書中所謂「鹽」，若為可與本發明化合物形成 鹽且在藥理學上可被容許者，將無特殊限制，不過較佳者 為鹵氫酸鹽（例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽 等）’無機酸鹽（例如硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸 鹽、碳酸鹽及重碳酸鹽等），有機幾酸鹽（例如乙酸鹽、三 氟乙酸鹽、草酸鹽、順丁婦二酸鹽、酒石酸鹽、反丁埽二 酸鹽及擰檬酸鹽等），有機磺酸鹽（例如甲續酸鹽、三氟甲 -46 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 ----~____B7 五、發明42 )--— 石只酸鹽、乙橫酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及樟腦磺酸鹽 等），胺基酸鹽（例如天冬胺酸鹽及穀胺酸鹽等），四級銨 鹽’鹼金屬鹽（鈉鹽及鉀鹽等），以及鹼土金屬鹽（鎂鹽及鈣 鹽等）。做為「藥理學上容許之鹽」者，以鹽酸鹽、草酸鹽 及三氟乙酸鹽等為更佳。 依…、本發明之上述式（I)表示之化合物之代表性製造法如 下文所示。又，在以下之製造圖式中，Rl , R2 , R3 , R4， R5 ’ R6 ’ R8a，R8b , R8c，R8d&Ar分別意指與上述定義相同 之意義，X意指鹵素原子（例如氟原子、氯原子、溴原子及 蛾原子等），以及XBS意指被ORh及〇R8b取代之硼原子或被 OR及OR8d取代之錫原子。γ意指NR7、〇或s(〇)n，以及a 意指NO或N〇2。ProtN表示之基意指胺基之保護基，以及 Prot°意指羥基之保護基。Αχ意指Αγ4χ(Αγ&χ具有與上述 定義相同之意義）。Ar環意指與上述定義相同之意義。Het 環意指可具有取代基之5〜14員雜芳基或9〜11員苯調合環 等，Rle或Rld分別意指可具有取代基之Cl·6烷基、C26缔 基、C2-6炔基或C3·8環烷基。Rea意指可具有取代基之 基。Lev意指鹵素原子或三氟甲磺醯基等脫離基。Rar&RHet 分別意指夜基、Cu燒基、C2·6晞基、C2-6块基、鹵代Ci 6 燒基、Ci·6燒氧基、鹵代Ci·6燒氧基、C2·6晞氧基或c2 6块 氧基等。R〃意指氰基、Ci·6烷氧基、可具有取代基之芳基 或可具有取代基之5〜14員雜芳基等，RX1意指Cl 6燒基、C2. 6晞基、6決基、鹵代Ci·6燒基、节基及Boc等做為γ原子 之保護基之取代基等。Ry及R6G分別意指選自取代基A群之 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公爱) A7 B7 1292760 五、發明説明（43 ) 取代基，η意指0〜2之整數，以及m意指0〜6之整數。又，以 下記載之「室溫」在0〜40°C附近。
步驟A :將函化物體（1)於免觸媒及蛾化亞銅（I)觸媒存在 下，與乙炔衍生物於鹼存在下且在不活性溶媒中，於〇〜25〇 °C反應，藉此得到乙块衍生物（2)。所用之溶媒，隨起始原 料及試藥而不同，又若不會抑制反應且能以某種程度溶解 起始原料者，將無特殊限定，適當者例如為苯、甲苯、二 甲苯、苯甲醚、N，N-二甲基甲醯胺、ι，2-二甲氧基乙院、 四氫呋喃、二崎烷、正_丁醇、乙醇、甲醇、卜甲基-2 •吡 咯啶酮、水或彼等之混合溶媒等。所用之鹼，隨起始原料 及所用之落媒等而異，又，只要不抑制反應將無特殊限 定，適當者例如為碳酸鉀、碳酸鈉、氟化絶、氟化鉀、碳 酸氫鈉、二乙胺及二乙胺等。再者，可以使用此等鹼做為 溶媒。所用之鈀及鎳金屬錯合體亦隨起始原料及所用之溶 媒等而異，又，只要不抑制反應將無特殊限定，適當者例 如為 Pd(PPh3)4、Pd(〇Ac)2/PPh3、Pdci2 ' pdcl2(dppf^
Ni(dpp)2Cl2 等。 免^旦：將乙炔體（2)於-5(TC至室溫及在溶媒（例如乙酸乙 醋、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、1>2•二甲氧基乙烷及水 -48 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 一 · · ·" ~ — 1292760
=)中’用N-胺基化劑（例如經胺基_〇_續酸或〇_亞甲績酿 經胺等）處理，將得到之Ν·胺基心里於驗存在下，在代 〜250:C反應，藉此得到閉環體(3)。所用之溶媒，隨起始原 料及試藥等而不同，又若為不會抑制反應且能以某種程度 :解原料，質者，將無特殊限定，適當者例如為苯、甲 苯一甲苯$甲謎、N，N-二甲基甲酿胺、，12.二甲氧基 乙烷、四氫呋喃、二哼烷、正·丁醇、乙醇、甲醇Μ•甲 基2峨咯<嗣等。所用之驗，隨起始原料及所用之溶媒等 而異，又，只要不抑制反應將無特殊限定，適當者例如為 碳酸鉀、碳酸鈉、氟化铯、氟化名甲 '碳酸氫鈉、三乙胺、 甲氧化麵、乙氧化納、第三丁氧化制及第三丁氧化奸等。 製造方法2
-49 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1292760 A7 B7 發明説明（45 ) 童盤A •將在製造方法1得到之吡唑[1，5- a]并吡啶衍生物（3) 於-78C至室溫，在不活性溶媒中用烷基鋰試藥（例如正丁 基經、yr基it及第三了餘等）處理後，藉由與函化劑 反應，可以得到7-齒素體（4)。所使用之鹵化劑，隨起始原 料及所用之溶媒等而異，又，只要不抑制反應將無特殊限 定，適當者例如為澳ϋ氯琥雖醯亞胺、N•漠琥5白醯 亞胺、N·碘琥珀醯亞胺、六氯乙烷、丨，入二溴乙烷、i，2_二 ’/臭-1，1，2,2-四氯乙燒及丨义二碘乙烷等。所用之溶媒，隨起 始原料及試藥等而不同，又若為不會抑制反應且能以某種 程度溶解原料物質者，將無特殊限定，適當者例如為己 烷、戊烷、四氫呋喃及乙醚等。 免^达：將t化物體（4)，與雜芳基硼酸或芳基硼酸化合物 或者芳基金屬化合物等（例如雜芳基錫化合物或芳基錫化合 物等），用鈀及鎳之錯合體於〇。(：〜25〇。(：：反應，得到被芳基 芳基取代之衍生物（5)。所用之溶媒，隨起始原料及試 藥等而不同，又若為不會抑制反應且能以某種程度溶解原 料物質者，將無特殊限定，適當者例如為苯、甲苯、二甲 苯、1，3,5-二甲基苯、苯甲醚、N，N-二甲基甲醯胺、I〗·二 甲氧基乙烷、四氫呋喃、i，4-二嘮烷、正_丁醇、乙醇、甲 醇、1-甲基-2-吡咯啶酮、水或彼等之混合溶媒等。所用之 鹼隨起始原料及所用之溶媒等而異，又，只要不抑制反應 將無特殊限定，適當者例如為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化 鈀、氟化铯、氟化鉀、碳酸氫鈉及三乙胺等。所用之鈀及 鎳金屬錯合體亦隨起始原料及所用之溶媒等而異，又，只 -50 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（46 ) -- 要不抑制反應將無特殊限定，適當者例如為pd(pph3)4、
Pd(OAc)2/PPh3、PdCl2、PdCl2(dPPf)及Ni(dPp)2C1A : 4 免驟C ·藉由將吡唑[i，5-3]并吡啶衍生物（5)與硝化劑在溶 媒中或無溶劑下反應，可以得到3_硝基_吡唑n，5_a]并吡啶 衍生物（6)。所用之溶媒，隨起始原料及試藥等而不同，又 若為不會抑制反應且能以某種程度溶解原料物質者，將無 特殊限定，適當者例如為無水乙酸、乙酸、硫酸、無水三 氟乙酸、三氟乙酸、乙腈、丨，2•二甲氧基乙烷及四氫呋喃 等。所用之硝化劑，隨起始原料及所用之溶媒等而異， 又，只要不抑制反應將無特殊限定，適當者例如為硝酸銅 三水合物、硝酸、發煙硝酸、硝酸鈉、BF4N〇2及NH4+ncv 等。反應溫度通常在-5(TC〜200°C之間。 又’若將吡唑[1，5- a]并吡啶衍生物（5)與亞硝基化劑反 應，亦可以得到3-亞硝基-吡唑并吡啶衍生物（6)。 本反應亦在溶媒中或無溶媒下進行，所用之溶媒，隨起始 原料及試藥等而不同，又若為不會抑制反應且能以某種程 度溶解原料物質者，將無特殊限定，適當者例如為無水乙 酸、乙酸、鹽酸、硫酸、無水三氟乙酸、三氟乙酸、乙 腈、1，2-二甲氧基乙烷等溶媒，以及彼等與水或乙醇之混 合液。所用之亞硝化劑，隨起始原料及所用之溶媒等而 異’又’只要不抑制反應將無特殊限定，適當者例如為亞 I 硝酸鈉及BhNO等。反應溫度通常為jot：〜200ec。 免驟P ••藉由將硝基衍生物或亞硝基衍生物（6)於酸存在下 或… 一一 I - 51 - 本紙張尺度適财S @家料(CNS) A4規格(2継297公釐) " "" 1292760 A7 B7 五、發明説明（47 ) 以得到3-胺基吡唑[i，5-a]并吡啶衍生物（7)。反應溫度通常 為-10°C〜150°C。所用之酸，隨起始原料及所用之溶媒等而 異，又，只要不抑制反應將無特殊限定，適當者例如為乙 酸、鹽酸及硫酸等。所用之溶媒，隨起始原料及試藥等而 不同，又若為不會抑制反應且能以某種程度溶解原料物質 者，將無特殊限定，適當者例如為甲醇、乙醇、正丁醇及 水等，彼等可單獨使用或以混合溶媒使用。所用之金屬（粉 末）例如為Zn、Fe、SnCl2及NiCl2等。 訂 另一法藉由將硝基或亞硝基衍生物（6)在氫氣蒙氣下付諸 於氬化反應，亦可得到胺基·吡唑[l^a]并吡啶衍生物 (7) ^氫氣之壓力通常為！〜；!〇〇氣壓，以及反應溫度通常為〇 °C〜200°C。該反應在溶媒中或無溶媒下進行，所用之溶 媒，隨起始原料及試藥等而不同，又若為不會抑制反應且 能以某種程度溶解原料物質者，將無特殊限定，適當者例 如為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氫呋喃、丨，4•二噚烷、 乙酸乙酯、丙酮及N，N-二甲基甲醯胺等。再者，本反應於 酸存在下或不存在下，用金屬觸媒進行。所用之酸及金;屬 觸媒，隨起始原料及所用之溶媒等而異，又，只要不抑制 反應將無特殊限定，適當之酸例如為乙酸及鹽酸等，以及 適當的金屬觸媒例如為Pd-C、Pt〇2、Pt-c&Raney-Ni等。 在本反應中，亦可藉由將甲酸銨等在甲醇等溶媒中加熱以 於系統内產生氫氣，而得到3_胺基吡in，5_a]并吡啶衍生 物。 H旦•將胺基吡唑[l5-3]并吡啶衍生物（7)與羰基衍生 -52 - 本纸银尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1292760
五、發明説明（48 物（例如二乙基酮等）或醛衍生物（例如丙醛等）於還原劑存 在下反應，得到式⑴或(1，)表示之吡唑"，5_a]并吡啶衍生 物。此時使用之羰基衍生物之莫耳數為能得到化合物（或 化合物(Γ)者。本反應，於酸存在下或不存在下，在溶媒中 或無溶媒下，於無機鹼存在下或不存在下進行。所用之溶 媒，起始原料及試藥等而不同，又若為不會抑制反應： 能以某種程度溶解原料物質者，將無特殊限定，適當者例 如為四”喃、乙醚、二氯乙烷、二氯甲烷、：仿、 =腈及水等，彼等可單獨使用或以混合溶媒使用。所用之 酸、無機鹽及還原劑所用之鹼，隨起始原料及所用之溶媒 等而異，又，只要不抑制反應將無特殊限定，適當之酸例 如為乙酸及硫酸等，無機鹽例如為硫酸鈉等，還原劑例如 為三乙醯氧基氫硼化鈉、氫硼化鈉及氰基三氫硼化鈉等。 反應溫度通常為-10艺〜150°C。 製造方法3
Δ R2
步驟B A R2
.藉由將吡唑[i，5-a]并吡啶衍生物（4)付諸於與上 述製造方法2之步驟C同樣之硝化反應或亞硝化反應，可以 得到化合物（8)。 步锦(异）·藉由將自素化體（8)付諸於與上述製造方法2之步 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1292760 五、發明説明（49 ) 合反應，以㈣衫基或料基取代之 益造方法4 R1 - (9)
Ar (10)
步驟C
h/V R1-
•r3步驟D N- 裝 (r) 訂 遍:藉由將3·胺基，[Μ· 之保護試藥（例如二碳酸_第-丁$裳、()與胺基 、、 灭敗一罘二丁酯等）反應，可以得到3位 線 (胺基用胺基甲酸基（例如第三丁氧談基等）保護之3-胺基_ 峨吐[l’5_a]㈣核生物（9)。本反應在溶媒中或無溶媒 下’於鹼存在或不存在下進行。所用之溶媒，隨起始原料 及試藥等而；Γ、同’又若為^會抑制反應且能以某種程度溶 解原料物質者’將無特殊限定，適當者例如為四氫咬喃、 乙醚、1，4-二嘮烷、二氣曱烷' 1>2•二氯乙烷、氯仿及ν，ν· 一甲基甲醯胺等。所用之鹼，隨起始原料及所用之溶媒等 而異’又，只要不抑制反應將無特殊限定，適當者例如為 三乙胺、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸铯、碳酸氫鈉、 -54 - 1292760 A7 B7 五、發明説明（so ) 4-(二甲胺基）吡啶及貳（三甲矽烷基）胺化鈉等。反應溫度 通常為-70〜150°C。保護基（圖式中之「protN」）中較佳之 例子，除Boc以外，尚有9-芴基甲氧談基（Fm〇c)及2,2,2•三 氯乙氧羰基（Troc)等。此時藉由與適於其之保護基之試藥 反應，將胺基保護。 免驟Β· •藉由將3-胺基吡唑[l，5-a]并吡啶衍生物（9)與烷化 劑（例如可有取代基之烷基齒化物等）反應，可以得到吡唑 [1，5-a]并p比啶衍生物（1〇) ^本反應，可在溶媒中或無溶媒 下，以及於鹼存在或不存在下進行❶所用之溶媒，隨起始 原料及試藥等而不同，又若為不會抑制反應且能以某種程 度溶解原料物質者，將無特殊限定，適當者例如為四氫呋 喃、乙醚、Ν,Ν-二甲基甲醯胺及二甲基亞砜等。所用之 鹼，隨起始原料及所用之溶媒等而異，又，只要不抑制反 應將無特殊限定，適當者例如為氫化鈉、氫化鉀、碳酸 鉀、碳酸鈉、碳酸铯、氫氧化鉀及氫氧化鈉等。反應溫度 通系為-70C〜200°C。 免显·£·:藉由將胺基被保護之3-胺基-吡唑n，5_a]并吡啶衍 生物（10)付諸於脫保護反應，可以得到弘單烷胺基吡唑 [l，5-a]并吡啶衍生物（Γ)。本反應可在脫保護試藥存在或 不存在下進行。使用之脫保護試藥隨起始原料及所用之溶 媒而不同，又若不會抑制反應，則將無特殊限定，適當者 ，如為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、碘三甲基矽烷、 氯化叙（111)、三甲石夕垸三氟化物等。使用B0C以外之基（例 如Fmoc及Tr〇c等）做為保護基之情況，藉由適於其之保護基 t a S Α4^(21〇Χ297^) 1292760
之試藥及反應進行脫保護…本反應可在溶媒中或無溶 媒下，行，在溶媒中進行之場合，所用之溶媒隨起始原料 及試藥而不同，又若為不會抑制反應且能以某種程度溶解 ，料物質者’將無特殊限i適當者例如為乙酸乙醋、四 氫呋喃、乙醚、1，4-二呤烷、乙月青、二氯甲烷、氯仿、硝 基甲烷、酚、苯甲醚及硫代酚等β反應溫度通常為 〜200〇C。 :藉由將4嗤[1，5· a]并咐 < 衍生物（I，）與羧基衍生物 (例如二乙基酮等）、醛衍生物（例如丙醛等）或羰基等價體 (例如（（1-乙氧基環丙基）氧）三甲基矽烷等）於還原劑存在 下反應，得到吡唑n，5-a]并吡啶衍生物（1) ^反應溫度通常 為-10°C〜150。(：。本反應，可於酸存在或不存在下，在溶媒 中或供S媒下以及於無機鹽存在或不存在下進行。所用之 溶媒隨起始原料及試藥而不同，又若為不會抑制反應且能 以某種程度落解原料物質者，將無特殊限定，適當者例如 為四氫呋喃、乙醚、：1，2·二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙 腈、乙醇、甲醇及水等，彼等可單獨使用或以混合溶媒使 用。所用之酸、無機鹽及還原劑隨起始原料及所用之溶媒 等而異’又’只要不抑制反應將無特殊限定，適當之酸例 如為乙酸及硫酸等，適當之無機鹽例如為硫酸鈉等，以及 還原劑例如為三乙醯氧基氫硼化鈉、氫硼化鈉及氰基三氫 硼化鈉等。 又藉由將说峻[1，5-a]并吡啶衍生物（Γ)與醯化劑於鹼存在 或不存在下’在溶媒中或無溶媒下反應，可以得到吡唑 _____ - 56 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760
"，5-a]并吡咬衍生物(1)。反應溫度 用之溶媒，Ρ逍起始原料及試藥等而不同，又〜2所 3二能=**程度溶㈣料物質m二 1例如為四咖、乙酸、1>2_二氯乙燒 適 乙如、乙醇、甲醇及水等，彼等可單獨使用或二 使用。所用之驗隨起始原料及所用之溶媒等而異，又1 要不抑制反應將無特殊限定，適當者例如為三乙胺、nn: -異丙基乙基胺、4·(二甲胺基）㈣、碳㈣、碳 氫氧化鈉及氫氧化鉀等。 製造方法i
步驟A (8)
R3
步驟C -►
R4
Ar ⑼ 童辩A :藉由將硝基衍生物或亞硝基衍生物（8)與金屬（粉末） 反應可以得到3-胺基吡唑[i，5-a]并吡啶衍生物（η)。反應 溫度通常為-l〇°C〜150°C。本反應可於酸存在或不存在下， 在溶媒中或無溶媒下進行。所用之酸隨起始原料及所用之 溶媒等而異，又，只要不抑制反應將無特殊限定，適當之 _____ - 57 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292760 A7 B7
酸例如為乙酸、鹽酸及硫酸等。所用之溶媒隨起始原料及 滅樂争而不同，又若為不會抑制反應且能以某種程度溶解 原料物質者，將無特殊限定，適當者例如為甲醇、乙醇、 正丁醇、四氫呋喃及水等，彼等可單獨使用或以混合溶媒 使用。所用之金屬（粉末）例如為鋅、鐵、SnCl2&Nici2等。 迦：藉由將3-胺基㈣[W-a]并，比唆衍生物⑴）付諸於 與上述製造方法4之步驟A同樣之反應，可以將胺基保護， 而得到化合物（12)。 U C· ·藉由將函代化合物（12)付諸於與上述製造方法2之 步驟B同樣之使用免觸媒之交又輕合反應，可以得到化合物 (9)。 製造方法6
技A :藉由將羧酸衍生物（13)及疊氮化劑（例如二苯基磷 醯疊氮化物（DPPA)等）在溶媒中或無溶媒下，以及於鹼存 在或不存在下，於-70〜25(TC之溫度反應，以形成酸之疊氮 衍生物，然後將酸疊氮衍生物於0〜250°C加熱以引起Curtius 轉移反應等轉移反應，及在系統内產生異氰酸酯，繼而與 第三丁醇等反應，可以得到被第三丁氧羰基（Boc)等烷氧羰 基保護之3-胺基吡唑[l，5-a]并吡啶衍生物（（9)或（12))。所 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（
用之溶媒隨起始原料輯藥等而不同，又若為^會抑制反 應且能以某種程度溶解原料物質者，將無特殊限定，適者 者例如為苯、甲苯、二甲苯、二苯趟'第三丁醇、四氫： 喃、二W完、乙腈及N，N-二甲基甲酶胺等，彼等可單獨使 ^或以混合溶媒使用。所用之鹼隨起始原料及所用之溶媒 等而異，又，只要不抑制反應將無特殊限定，適當者例如 為三乙胺、二異丙基乙基胺、心（二甲胺基）吡咬及吡啶 等。另-法’ 4 了合成酸之叠氮衍生物，藉由將賴衍生 物（9)衍生為酸氯化物或混合酸酐，繼而與疊氮化劑（例如 畳氮化鈉及二甲基矽燒疊氮化物等）反應，可以得到酸之疊 氮衍生物。再者，再有一法，即藉由H〇fmann轉位反應及 Schmidt轉位反應，可以得到目的化合物（（9)或（12))。 製造方法7
Π1) (is) 〇^°i 步驟人••藉由將化合物（12)以與上述製造方法4之步騾B同 樣之方式烷基化，可以得到化合物（丨3)。 _ - 59 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規&(210X297公爱) 1292760 A7 ___B7 ____ 五、發明説明（55 ) 主莖五··藉由將化合物（13)以與上述製造方法4之步騾C同樣 之方式將保護基脫保護，可以得到化合物（丨4) ^ 至藉由將化合物（14)以與上述製造方法4之步驟D同 樣之方式燒基化或酿基化，可以得到化合物（1 5)。 主_^£:藉由將化合物（11)以與上述製造方法2之步驟E同樣 之方式烷基化，可以得到化合物（15)。 ±ΜΛ :藉由將化合物（15)以與上述製造方法2之步驟Β同樣 之方式用鈀錯合物等進行交叉耦合，可以得到化合物（I)。 _造方法8
X (21) (12*) 裝 訂
步驟,Α·:化合物（19)依照Heterocycles, 1977，L 379揭示之 方法製造。亦即將化合物（17)與化合物（18)反應，可以得 到化合物（19)。 步驟旦:化合物（20)，可以依照上述製造方法2之步驟d， 將化合物（19)付諸於還原反應而得到。 : 3位之胺基被保護之化合物（21)，可以依照上述製 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐^ ~" " 1292760 A7 B7 五、發明説明（56 ) 造方法4之步驟A，從化合物（2〇)得到。 皇^ ••齒素化合物（12，），可以藉由依照上述製造方法2之 步騾A將自素導入7位，而從3位之胺基被保護之化合物（21) 得到。 製造方法9
兔驟A ••藉由將化合物（Is)在溶媒中或無溶媒下，用間-氯 =苯甲酸等氧化劑氧化，可以得到亞諷（IS1)。反應溫度通 常為-70°C〜150t。所用之溶媒隨起始原料及試藥等而不 同，又若為不會抑制反應且能以某種程度溶解原料物質 者，將無特殊限定，適當者例如為丙酮 '乙酸、三氟乙 酸、一氯甲烷、氣仿、苯、硝基甲烷、甲醇、乙醇及水 等，彼等可單獨使用或以混合溶媒使用。所用之氧化劑例 如為間-氯過苯甲酸、三氟過乙酸、貳（三甲矽烷基）過酸、 過碘酸鈉、四氧化二氮、硝酸-硫酸之混合酸及鉻酸等。 免騍B •藉由將亞颯（lSl)在溶媒中或無溶媒下，用間_氯過 苯甲酸等氧化劑氧化，可以得到颯（P2)。反應溫度通常為_ 7(TC〜150°C。所用之溶媒隨起始原料及試藥等而不同，又 右·為不會抑制反應且能以某種程度溶解原料物質者，將無 特殊限定，適當者例如為丙酮、乙酸、三氟乙酸、二氯甲 1292760 A7 B7 五、發明説明（57 ) 烷、氯仿、苯、甲醇、乙醇及水等，彼等可單獨使用或以 混合A媒使用。所用之乳化劑例如為間-氯過苯甲酸、路 酸、四氧化鉞及過錳酸鉀等。 製造方法10
堂，帮A :藉由將吡啶乙酸酯（22)與羥胺磺酸（23)在鹼 存在或不存在下’在溶媒中反應，可以得到羥基吡吐 [1，5-Α]并说啶衍生物（24)。反應溫度通常為〇t：〜1〇〇t：。 所用之落媒隨起始原料及試藥等而不同，又若為不會抑制 反應且能以某種程度溶解原料物質者，將無特殊限定，適 當者例如為丙酮、乙酸、甲醇、乙醇及水等，彼等可單獨 使用或以混合溶媒使用。 免盤且：藉由將2-羥基吡唑[l，5-a]并吡啶衍生物（24)在溶媒 中或無溶媒下，以及於鹼存在或不存在下與烷化劑反應， 可以得到化合物（25)。反應溫度通常為〇ι〜1〇〇χ：。所用之 溶媒隨起始原料及試藥等而不同，又若不會抑制反應且能 以某種程度溶解原料物質者，將無特殊限定，適當者例如
-62 - 1292760 A7 B7 五、發明説明（58 ) 為丙酮 '甲醇、乙醇及水等，彼等可單獨使用或以混合溶 媒使用。又，做為烷化劑者例如為硫酸二甲酯、烷基鹵化 物、偶氮甲烷及三甲矽烷基偶氮甲烷等。所用之鹼隨起始 原料及所用之溶媒等而異，又，只要不抑制反應將無特殊 限疋’適當者例如為碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸氫鈉及三乙胺 等。 步魁1 ··使用化合物（25)，依照與上述製造方法2之步驟a 同樣之方式，可以得到化合物（26)。 步避:使用化合物（26)，依照與上述製造方法2之步驟c 同樣之方式，可以得到化合物（8·)。 製造方$11
:為將式（Ial)及式（Ihl)表示之吡唑[1，5-a]并吡啶衍 本紙張尺度適財國國家標準(CNS) A4規格(21G X 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（S9 ) 生物之7位或3位N上被取代之環上脫離基Lev變換為期望之 取代基R及R之步驟’其係利用如下述之反應。（1)將式 (Ial)及式（Ihl)表示之吡唑[l，5-a]并吡啶衍生物與氰化亞銅 及氰化鋅等金屬氰化物或氰化鉀等，在溶媒中或無溶媒下 以及於觸媒存在或不存在下，藉由加熱反應可以得到式（^2) 及式（Ih2)表示之吡唑[l，5-a]并吡啶衍生物。反應溫度通常 為40°C〜250°C。所用之溶媒隨起始原料及試藥等而不同， 又若不會抑制反應且能以某種程度溶解原料物質者，將無 特殊限定，適當者例如為N，N_二甲基甲醯胺、卜甲基2•吡 哈淀酮、1，3- 一 T基-2-咪咬症網、四氫吱喃、丨，4·二口号 烷、吡啶及喹啉等，彼等可單獨使用或以混合溶媒使用。 所用之觸媒隨起始原料及溶媒等而異，又，只要不抑制反 應將無特殊限定，適當這例如為18-„〇〜^6等冠醚等。 藉由將式（Ial)及式（1力表示之吡咬n，5-a]并吡啶衍生物在 鈀及鎳金屬錯合物存在下，與有機硼酸衍生物、有機錫衍 生物、氰化亞銅及氰化鋅等金屬氰化物或氰化鉀等，在^ 媒中或無溶媒下以及於鹼存在或不存在下反應，可以得= 式（Ia2)及式（Ih2)表示之，比吃[m]并峨咬衍生物。反應溫 度通常為0C〜150°c。所用之溶媒隨起始原料及試藥等而不 同，又若不會抑制反應且能以某種程度溶解原料物質者，、 將無特殊限定，適當者例如為N，N_二甲基甲醯胺、卜甲基· 2-吡咯啶酮、1>3·二甲基冬咪唑啶酮、四氫呋喃、“·二 =燒：…二甲氧基乙健、苯、甲苯、二甲苯、乙醇及： 寺，彼等可單獨使用或以混合溶媒使用。又，做為鈀及鎳 64 - 本纸浪尺度適財g @家標準(CNS) A4規格(灿〉公爱） A7 B7 1292760 五、發明説明（60 ) 金屬錯合體者例如為Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/PPh3、 Pd2(dba)3、PdCl2、PdC12(dPPf)及 Ni(dpp)2Cl2 等。又，所 用之鹼隨起始原料及所用之溶媒等而異，又，只要不抑制 反應將無特殊限定，適當者例如為碳酸卸、碳酸鈉、氟化 铯、氟化鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈀及三乙胺等。 製造方法
(Ia4) (I ai3)
裝 訂
免^人··式（Ia3)表示之具有YRxl基之化合物中為各值 之保護基’本步驟為在進行其之脫保護條件下將RXl脫離之 步驟。例如在YRX1為Cl_6烷氧基之場合，在溶媒中或無溶 媒下，藉由用三溴化硼等脫保護試藥作用，可以得到式（广 表示之化合物。本反應可在脫保護試藥存在或不存在下造 仃。所用之脫保護劑隨起始原料及試藥等而不@ ,適 例如為二》臭化硼、璜代二甲 雎給笃 八代一 T 7烷一虱化硼-乙醚錯合物及 二-。又’所用之溶媒隨起始原料及試藥等而不同，又 抑：=能以某種程度溶解原料物質者，將無特 醋、甲醇„為氯仿、二氣甲燒、乙腈、乙酸乙 '乙每及水等，彼等可單獨使用或以混合溶媒使
1292760 五、發明説明（ A7 B7
用0 又’該步驟包含在γ為nr/或 s(o)n之場合，將各場合中 做為保護基之Rxl基脫保護。 免^ Β· ··舉例言之，藉由將具有酚系羥基之式（Ia4)表示之化 合物在驗存在或不存在下以及於溶媒中或無溶媒下，與烷 化劑（例如可具有取代基之烷基齒化物等）反應，可以得到 導入Ry基之式（P5)表示之化合物。該反應可在溶媒中或無 落媒下以及於鹼存在或不存在下進行。所用之溶媒隨起始 原料及試藥等而不同，又若不會抑制反應且能以某種程度 落解原料物質者，將無特殊限定，適當者例如為四氫呋 喃、乙酸、N，N-二甲基甲醯胺、二曱基亞颯、丙酮、乙 醇、甲醇及水等。所用之鹼隨起始原料及所用之溶媒等而 異’又’只要不抑制反應將無特殊限定，適當者例如為氫 化鋼、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸铯、氫氧化鉀及氫 氧化鈉等。反應溫度通常為·7(Γ(：〜2〇(Γ(：。 又’另一法，藉由使用可有取代基之醇衍生物，與偶氮 二幾酸二乙酯等偶氮化合物在三苯膦等有機磷化合物存在 下’於溶媒存在或不存在下，於。(^(^〜丨⑻艽之反應溫度， 進行Mitsunobu反應’可以得到導入Ry基之式（γ5)表示之化 合物。所用之溶媒隨起始原料及試藥等而不同，又若不會 抑制反應且能以某種程度溶解原料物質者，將無特殊限 定’適當者例如為四氫呋喃及乙醚等。 又，該步驟在γ分別為NRy及s(〇)n之場合，藉由適於各 場合之取代基之導入方法，可以導入取代基。 _____- 66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
1292760
製造方法13
<ί °) 〇-Pr〇t° R60 ^ 步驟A ,R3 --
(I 免^Δ_:藉由將3位N上之取代基R6〇上存在之被芊酸酯保護 之羥基之化合物（1。）付諸於脫保護反應，可以得到3位之取代基R6G上存在㈣之化合物（1<)1卜本反應可在脫保護 試藥存在或不存在下進行。所用之脫保護試藥隨起始原f及所用之溶媒等而異，又，只要不抑制反應將無特殊限定，適當者例如為氫氧化納、氫氧化卸、碳酸氨納、碳酸 卸及碳酸柄等。又，本反應可在溶媒中或無溶媒下進行，在溶媒中進行之場合，利之溶媒若為不會抑制反應且能 以某種&度洛解原料物質者，將無特殊限定，適當者例如為甲。醇、乙醇、正丁醇及水等。χ，反應溫度通常為〇。。 200 C又，在使用+酸酯基以外之基（例如甲氧甲基、芊 基及乙酿基等）之場合，藉由使用適於其之保護基之試藥之 反應進行脫保護。 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 裝 訂 線 1292760 A7 ____B7 五、發明説明（~7) 製造方法14
裝 步騾A ·· 訂
藉由化合物（12)或（15)，在用正丁基鋰等有機鋰試藥將 鹵素原子做成陰離子後，在溶媒中或無溶媒下，與三乙氧 基硼烷等硼酸酯衍生物或三甲基錫氯化物等齒化有機錫化 合物反應，可以得到式（27)及（28)表示之有機硼酸衍生物 或有機錫衍生物。反應溫度通常為-1〇〇艺〜室溫。所用之溶 媒隨起始原料及試藥等而不同，又若不會抑制反應且能以 某種程度落解原料物質者，將無特殊限定，適當者例如為 四氫呋喃、乙醚、正己烷及正戊烷，或者彼等之混合溶媒 等。又’所用之有機鋰試藥隨起始原料及所用之溶媒等而 異，適當者例如為正丁基鋰、第二丁基鋰及第三丁基鋰 等。又’使用之硼酸酯隨起始原料及使用之溶媒等而異， 適當者例如為三甲氧基硼烷、三乙氧基硼烷及三異丙氧基 硼烷等。又’使用之有機錫化合物隨起始原料及使用之溶 _______-68 -____ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1292760 A7
媒等而異，適當者例如為氯化三甲錫、氯化三丁錫及漠化 三丁錫等。又，藉由用將金屬鎂商化而得^rignard試藥代 替有機鋰試藥’與硼酸酯或二硼烷化合物或者卣化有機錫 試藥於溶媒存在或不存在下反應，可以得到式（27)及（28) 分別表示之有機硼酸衍生物或有機錫衍生物。 又另法係藉由將化合物（12)或（15)於肆（三苯鱗作錯 合物⑼㈣觸媒存在下，賴存在或不存在下以及在溶媒 中或供/合媒下，與貳（四甲基乙二氧）二硼烷等二硼烷或六 甲基二錫（IV)等有機錫化合物等進行耦合反應，可以得到 式（27)及（28)分別表示之有機硼酸衍生物或有機錫衍生 物=應溫度通常為〜· I所用之溶媒隨起始原料及 試藥等而不同，又若為不會抑制反應且能以某種程度溶解 j料物質者，將無特殊限定，適當者例如為二崎烷、甲 苯、1，2·二甲氧基乙烷或彼等之混合液。
土驟B- ·將化合物（27)或（28)藉由與上述製造方法2之步驟B 同樣之耦合，可以得到化合物（9)及（1)。 i造方法1 S
竟里上·藉由將吡唑[l，5-a]并吡啶衍生物（Γ)與芳基鹵化物 (例如漠苯）或雜芳基卣化物（例如2-溴吡啶），於三（第三丁 --- 一 · 69 - 木紙張尺度ι4財g时鮮⑴卿Μ規格Q腦挪公爱) 1292760 A7 B7 五、發明説明（65 ) 基）膦等有機磷化合物存在下及Pd2(dba)3錯合物等鈀觸媒存 在下反應’可以仔到R為芳基或雜芳基之〃比嗅[1，5- a]并p比 啶衍生物（I)。反應溫度通常為〇它〜250^本反應可在驗 存在或不存在下以及在溶媒中或無溶媒下進行。所用之溶 媒卩过起始原料及試藥等而不同，又若不會抑制反應且能以 某種程度溶解原料物質者，將無特殊限定，適當者例如為 甲苯、二甲苯、1，3,5-三甲苯、四氫呋喃、乙醚、it二甲 氧基乙烷、1,4-二嘮烷及水等，彼等可單獨使用或以混合 溶媒使用。所用之驗隨起始原料及所用之溶媒等而異， 又，只要不抑制反應將無特殊限定，適當者例如第三丁氧 化鈉、第三丁氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋇及碳酸铯 等。又，所用之有機磷化合物例如為三（第三丁基）膦、 2,2f-貳（二苯膦）-11-聯莕及二（第三丁基）·鄰-聯苯基膦 等。又，所用之鈀觸媒例如為二氯貳（三·鄰甲苯基膦）鈀錯 合物、肆（三苯膦）鈀錯合物、pd2(dba)3、pd2(dba)3CHci3 、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2等。 以上雖為依照本發明之化合物（I)之製造方法之代表例， 但在本發明化合物之製造中之原料化合物及各種試藥可以 形成水合物，隨任一原料及使用之溶媒等而異，又，只要 不抑制反應，將無特殊限定。不用說，所用之溶媒隨=始 原料及試藥等而不同，又若為不會抑制反應且能以某種程 度溶解原料物質者，將無特殊限定。本發明化合物以游離 體得到之場合，該化合物（1)可以依照常法變換為鹽之狀 態。又，本發明化合物⑴之各種異構體（例如幾何異構 __________ - 70 - 本纸張尺歧財關冢料(CNS)鐵格(21() χ 297公寶)-------- 1292760 Α7 Β7 五、發明説明（66 體、基於不對稱碳之光學異構體、旋轉異構體、立體異構 體及互變異構體等）可以藉由使用通常之分離手段，例如再 結晶、非對映異構體-鹽法、酵素分割法及各種層析法（例 如薄層層析、管柱層析及氣體層析等）而精製及單離。 上述式（I)表示之化合物或其之鹽對於Crf受體，尤其是 對於CRF1受體，具有優異之拮抗作用，而且毒性低及安全 性高，在做為醫藥上具高有用性。因此，藉由使用本發明 之化合物或其之鹽，可以得到副腎皮質刺激激素釋出因子 (CRF)受體之拮抗劑，以及副腎皮質刺激激素釋出因子 (CRF)l受體或副腎皮質刺激激素釋出因子（CRF)2受體之拮 抗劑。 θ 又’藉由使用本發明之化合物或其之鹽，可以得到（丨）副 腎皮質刺激激素釋出因子（CRF)參與之疾病之治療劑或預 防劑；（ii)憂鬱症、憂鬱症狀、躁鬱症、焦慮症、全面性焦 慮障礙、恐懼障礙、恐懼症、強迫性障礙、心臟外傷後之 壓力障礙、杜菜德氏症候群（T〇urette syndrome)、自閉症、 感情障礙、情緒障礙、雙極性障礙、循環性格或精神分裂 症之治療劑或預防劑；（iii)重症憂鬱症、單發性憂鬱症、 再發性憂鬱症、因憂鬱症而導致之幼兒虐待、或產後憂鬱 症之治療劑或預防劑；（iv)消化性潰瘍、過敏性腸症候 群、β瘍性大腸炎、克隆氏症、下痢、便秘、手術後腸梗 塞、伴隨壓力之胃腸機能異常或神經性嘔吐之治療劑或預 防劑；（ν)阿茲海默氏症、阿茲海默氏型老年性痴呆、神經 變性疾病、多發梗塞性痴呆、老年期痴呆、神經性厭食 _________ ._-71 - 本紙張尺度適用中g @家標準(CNS) Α4·(21()Χ297公爱) 1292760
五、發明説明（π ) 症攝食障礙、肥胖、糖尿病、酒精成瘾、藥物成瘾、藥 物戒斷症狀、酒精戒斷症狀、睡眠障礙、失眠症、偏頭 痛壓力丨生頭痛、肌肉緊張性疼痛、缺血性神經障礙、興 奮毒性神經障礙、腦中風、進行性核上麻痒、肌肉萎縮性 側索硬化症、多發性硬化症、肌肉痙攣、慢性疲勞症候 群精神社會的發育不全、癲癇、頭部外傷、脊髓外傷、 曰寫痙攣、痙性斜頸、肌肉痙攣、頸肩腕症候群、原發性 ’’彔内障、梅尼爾氏症候群、自律神經失調症、脫毛症、神 氬症、回血壓、心臟血管障礙、頻脈、鬱血性心臟麻痒、 過度呼吸症候群、支氣管性氣喘、無呼吸症候群、乳兒瘁 死症候群炎症性障害、疼痛、過敏性疾病、陽萎、更年 期障礙、受精障礙、不孕症、癌、HIV感染時之免疫機能 異常、壓力導致之免疫機能異常、出血性壓力、庫辛氏症 候群甲狀腺機能異常、腦脊趙膜炎、先端巨大症、失禁 或骨質疏鬆症之治療劑或預防劑，以及所謂之醫藥組合物 (製劑）。 、口 又對於患有副腎皮質刺激激素釋出因子（CRF)受體參與之 疾病之病患，藉由單次或複數次投予治療上有效量之本發 明化合物或其之鹽，可以治療或預防CRF受體參與之疾 病。 依照本發明之上述式（I)表示之化合物或其之鹽或彼等之 水合物可照原樣使用，或與本身公知之醫藥容許載體混合 並用習知之方法製劑化。做為較佳之劑型者，例如為錠 劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、加包衣錠劑、膠囊劑、糖漿 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292760 A7
劑、含錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼軟膏 劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、撲粉劑及洗劑等。製劑化 =，可以使用通常使用之賦形劑、粘合劑、崩散劑、潤滑 劑、著色劑及矯味矯臭劑等，以及需要時可使用之安定 ，、礼化劑、吸收促進劑、界面活性劑、pH調整劑、防腐 劑及抗氧化劑等，以及添加一般做為醫葯品製劑之原料之 成分並可按照習用方法製劑化。 匕關於此等成分，例如可以使用動植物油諸如大豆油' 巧 脂、合成甘油酯等；烴諸如流動石蠟'角鯊烷及固形石驾 等；醋油諸如肉苴養酸十八烷酿及肉莖寇酸異丙酿等，芦 級每類諸如_硬料及二十二料等；相樹脂酿 油’界面活性劑諸如脂肪酸聚氧伸乙酿、山梨醇奸之脂板 f酯' 脂肪酸甘油酯、聚氧伸乙基山梨醇酐之脂肪酸酯、 :氧伸乙基硬化萬麻子油、聚環氧乙燒及聚環氧丙燒之遵 共：物’：水溶性高分子諸如羥乙基纖維素、聚丙场 %二乙埽聚合物、聚乙二醇、聚乙埽吡咯啶酮及甲基繃 =素I低碳醇類諸如乙醇及異丙醇等；彡元醇諸如甘 糖等丙聚二丙二醇及山梨醇等；糖諸如葡萄糖及藉 及：制：？ 如無水矽酸、碎酸銘鎂及矽酸銘等，以 :猜=:。做為賦形劑者，例如為乳糖、玉米毅 甘露酵、山梨醇、結晶纖維素及二氧切 :辛二劑者，例如為聚乙締醇' 維素、乙基纖維素、阿拉福膠、西暴纖 經丙基纖維素、經丙基甲基纖維素、、月:：蟲膠、 永乙缔P比嘻淀嗣、聚 -73 . 1292760 五、發明説明（69 .聚氧伸乙基嵌段共聚物、麥格盧明（㈣umin)、 τ檬酸鈣、葡聚糖及果膠等；做為崩散劑者，例如為澱 粉:環脂、明膠粉末、結晶纖維素、碳_、碳酸氨納、 擰檬酸_糊精、果膠及羧甲基纖維㈣等；做為潤滑劑 者，例如為硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、氧财及硬化 植物油等；做為著色劑者，若為被允許添加在醫藥品中 者，則可為任—種；作為铸味墙臭劑者例如為挪子粉 末、薄荷腦、芳香散、薄荷油、樟腦及桂皮粉末等；至於 抗氧化劑，抗壞血酸及α •生育紛等被允許添 者皆可被使用》 Μ Υ 經口製劑’在本發明之化合物或其之鹽中添加賦形劑， 並於需要時添加黏合劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑、矯味 靖臭劑等後，藉由常用方法製成散劑、細粒劑顆粒劑、 錠劑、膜衣錠劑及膠囊劑等。 在錠劑及難狀場合，當然無Μ覆^ 其他適當的包衣。 反 在糖漿劑、注射用製劑及點眼劑等液劑之場合，可 加ΡΗ調整劑 '溶解劑及等張化劑等，需要時亦可以添加溶 解，助齊卜安定劑、緩衝劑、懸浮化劑及抗氧化劑等，並 可精常用万法製劑化。在該液劑之場合，亦可做成 燥物，又，注射劑可投予至靜脈、皮下及 = 劑中較佳之例子為甲基纖維辛' 心子化 #丁、 采山梨酸酿8 0 (P〇lys〇rbate)、羥乙基纖維素、阿拉孩膠、西豚 末、叛甲基纖維素納及聚氧伸乙基山梨醇奸單月二 _ _-74 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)—
五、發明説明（π ) m補：劑中之較佳例子為聚氧伸乙基硬化萬麻子 姑各氷山4酸酿80、於龄驢胺及聚氧伸乙基山梨醇奸單月 ; ^劑中之較佳例子為亞硫_、偏亞破酸御 =寺，·保存射之較佳例子為_基苯甲酸甲醋、對經 土奉甲酸乙酯、山梨酸、酚、甲酚及氯甲酚等。 在外用劑之場合，未限定特殊之製法，可以藉由常用方 法製造。使用之基劑原#，可以採用醫藥品、醫藥部外品 及化妝品通常使用之各種原料，例如為動植物油、礦物 油、酯油、蠟類、高級醇類、脂肪酸類、矽酮油、界面活 性劑、磷脂類、醇類、多元醇類、水溶性高分子類、黏土 礦物類及精製水等原料，必要時可以添加？11值調整劑、抗 氧化劑、鉗合劑、防腐防徽劑、著色料及香料等。再者， 可以添加有分化誘導作用之成分、血流促進劑、殺菌劑、 消炎劑、細胞賦活劑、維生素類、胺基酸、保濕劑及角質 溶解劑等成分。 以依照本發明之化合物（1)或其之鹽或彼等之水合物做為 有效成分之醫藥製劑，可用於哺乳類（例如人類、小鼠、大 鼠、土撥鼠、兔子、狗、馬及猴子）之治療及預防，尤其是 人類之治療及預防。依照本發明之醫藥之投予量雖然隨症 狀之程度、年齡、性別、體重、投予形態、鹽之種類、對 藥劑之感受性差及疾病之具體種類等而異，但在人類之場 合，通常對於成人，每日口服約3〇 至10 g，以1〇〇 Vg 至500 mg為較佳，以1〇〇 a 8至10〇 mg為更佳；注射投予約 1至3000 #g/kg，以3至1000 /zg/kg為較佳，各1次或分為數 _- 75 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292760 A7 B7 五、發明説明（71 ) 次投予。 [實施例] 以下之製造例、實施例及試驗例為例示者。依照本發明 之化合物在任何情況皆不限於以下之具體例。本技藝人 士，可在以下所示之實施例及本說明書所附之申請專利範 圍内加入各種變更及以最大限度實施本發明，該變更被包 含在本說明書所附之申請專利範圍内。 製造例1 2-Π-丁烯某）毗啶 將2-溴吡啶（50 g)溶於二乙胺（5〇〇 mi)，加入二氯貳（三 苯膦）鈀（11)(2.2 g)及碘化銅（〇·3 g)後，一面導入為氣體之 1- 丁炔（100 g)，一面於室溫攪拌4小時。將氮氣成泡通入 後’用乙酸乙酿萃取，將不溶物經矽藻土過濾濾除後，將 有機層用水及飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過遽 後’於減壓下將溶媒濃縮，將殘餘物用矽凝膠管柱層析精 製’從正己烷：乙酸乙酯（5 ·· 1)溶出部分中得到為褐色油 狀物之標題化合物（35 g)。 lU NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.45 (q, J=7.6 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.59-7.63 (m，1H), 8.53-8.54 (m, 1H” 製造例2 2- 乙基吡唑『1.5-al并吡凃 將2-(1-丁晞基）吡啶（12·8 g)溶於二氯甲烷（6〇 ml)，於冰 冷下滴入〇-亞曱基磺醯羥胺（參考文獻：Synthesis, 1997, -76 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) '"""""' 1292760 A7 B7 五、發明説明（72 ) 1)(20 g)之二氯甲燒（132 ml)溶液，並再攪拌3〇分鐘。在反 應液中加入乙醚（2L)以使結晶析出，將其濾取後，於減壓 下乾燥，得到為無色結晶之N-胺基· 2- (1 - 丁埽基）吡咬亞甲 績酸鹽（12.6 g)。 將得到之N-胺基-2-(1-丁烯基）吡啶亞甲磺酸鹽中之61 g 落於四氫吱喃（600 ml)，於室溫加入第三丁氧化~(355 g) 並激烈攪拌30分鐘。在反應液中加入冰水後，用乙酸乙醋 萃取。將水層用乙酸乙酯再萃取，將不溶物經矽藻土過滤 ✓慮除後’將有機層合併及用飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸 鎂乾燥及過濾後，於減壓下將溶媒濃縮，將殘餘物用妙凝 膠管柱層析精製，從正己烷：乙酸乙酯（10: 溶出部分中 得到為淡黃色油狀物之標題化合物（0 63 g)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.86 (q, J=7.6 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.65 (ddd, J=1.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J=1.2, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J=1.2, 1.2, 8·8 Hz，1H)，8.37 (ddd，J=1.2, 1.2, 6.8 Hz, 1H)。 製造例3 k溴-2-乙某毗唑H.5-al并毗哈 將2-乙基吡唑[l，5-a]并吡啶（80 mg)溶於四氫吱喃（1 ml) 後’於氮氣流下及- 78C滴入正丁基經己燒溶液（ΐ6 μ; 〇·58 ml)，然後再攪拌30分鐘。在該反應液中加入1，：^二 溴-1，1，2,2-四乱乙燒（19611^)之四氫咬喃（〇.51111)溶液，然 後再攪摔30分鐘。升溫至室溫及加入水後，用乙酸乙酿萃 取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鍰乾 -77 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（73 ) 燥，過遽後於減壓下濃縮溶媒，殘餘物用碎凝膠管柱声才斤 精製，從正己烷：乙酸乙酯（20 : 1)溶出部分中得到為淡褐 色油狀物之標題化合物（90 mg)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2 93 (q, J=7.6 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.94 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd，J=1.6, 7.2 Hz，1H)，7.44 (dd，J=1.6, 8.4 Hz, 1H)。 製造例4 7-(2.4-二氪茉某）-2-乙基吡唑Γ 1.5-al并吡啶 將7-溴-2-乙基p比咬[l，5a]并外I:淀（300 mg)溶於乙醇（2 mi) 及甲苯（4 ml)後，加入2,4-二氯苯硼酸（508 mg),肆（三苯 膦）鈀錯合體（0)(154 mg)及2M碳酸鈉水溶液（1.33 ml),並 於氮氣流及80°C下加熱攪捽3小時。在反應液中加入水，用 乙酸乙酯萃取，以及將有機層用飽和食鹽水洗淨。用無水 硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下將溶媒濃縮，殘餘物用石夕 凝膠管柱層析精製，從正己烷：乙酸乙酯（100 ·· 1)溶出部 分中得到為淡黃色油狀物之標題化合物（380 mg)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) ^ 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.82 (q, J=7.6 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.64 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J-2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1H) ° 製造例5 2_-(2,4-二氪苽某）-2-乙某-3-硝基吡唑l~l,5al并吡啶 將7-(2,4-二氯苯基）-2-乙基吡唑[1，5-a]并吡啶（280 mg) -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（74 ) 溶於乙腈（20 ml)，於冰冷及攪拌下，每30分鐘加入四氟棚 酸硝鐳（255 mg)，共加入4次。將反應液加至冰水中，用乙 酸乙酯萃取後，用水及飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鍰乾 燥及過濾後，於減壓下將溶媒濃縮，殘餘物用矽凝膠管柱 層析精製，從正己烷··乙酸乙酯（20 : 1)溶出部分中得到為 黃色結晶之標題化合物（11 5 mg)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.30(t, J=7.6 Hz, 3H), 3.15 (q, J=7.6 Hz, 2H),7.07 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d? J=1.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H) 0 製造例6 7-溴-2-乙基-3-硝某吡唑H,5al并吡啶 將7-溴-2-乙基吡唑[l，5a]并吡啶（1.1 g)溶於乙腈（2〇 ml)，於冰冷及攪拌下加入四氟硼酸硝鑕（ι·3 g)並攪拌3〇分 鐘。將反應液加至冰水中，用乙酸乙酯萃取後，用水及飽 和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓丁將 溶媒濃縮，殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正己燒：乙 酸乙酯（10 : 1)溶出部分中得到為黃色結晶之標題化合物 (670 mg)。 lH NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3H), 3.27 (q J=7.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.6, 8·8 Hz，1H)，8·38 (dd，J=1.2，8.8 Hz，1H)。 製造例7 Z- (2-乳-甲養基）-2_乙基，3-硝棊p比也[ 并p比症 -79 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱）~" 1292760 A7 B7 五、發明説明（75 ) 將7-溴-2-乙基-3-確基p比峻[1，5a]并p比淀（100 mg)溶於 1，2-二甲氧乙烷（6 ml)及水（1 ml)後，加入2-氯-4-甲氧基苯 基硼酸（138 mg)，肆（三苯膦）鈀錯合體（0)(86 mg)及氫氧 化鈀8水合物（233 mg)，然後於氮氣流及80°C下加熱攪拌3 小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，然後用飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次洗淨。用無水硫酸鎂乾 燥及過濾後，於減壓下將溶媒濃縮，殘餘物用矽凝膠管柱 層析精製，從正己烷：乙酸乙酯（30 : 1)溶出部分中得到為 黃色結晶之標題化合物（90 mg)。 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 1.30 (t，J=7.6 Hz, 3H)，3·15 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 6.96 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 製造例8 2-乙基-4-甲氧基p比岭「Ual并p比咬 在2-溴-3-曱氧基吡啶（18.0 g)之二乙胺溶液（250 ml)中， 加入二氯武（三苯膦）免（11)(671 mg)及琪化銅（91 mg)，然 後於室溫將卜丁炔（15.5 g)成泡通入並攪拌20小時。反應終 了後，於減壓下餾去溶媒。在得到之殘餘物中加入水，用 乙酸乙酯萃取及用飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎮乾燥，並 於減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用矽凝膠管柱層析 (500 g)精製，從正己烷：乙酸乙酯（2 : ”溶出部分中得到 為褐色油狀物之2-(1-丁缔基）-4-甲氧基吡啶（lo.o g)。 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 裝 訂
1292760 A7 ______ B7_ ·___ 五、發明説明（76 ) 在得到之2-(1-丁烯基）-4-甲氧基吡啶（1〇·〇 g)之二氣甲烷 (100 ml)溶液中，於〇°c滴入〇-亞甲基磺醯羥胺（ΐ6·〇 g)之 二氯甲烷（100 ml)溶液，並攪拌丨小時。在反應混合物中加 入乙趟（250 ml)，濾取析出之固體及乾燥後，得到為白色 鹽之N-胺基-2-(1-丁烯基）-4-甲氧基吡啶亞甲磺酸鹽（20.7 g) 0 在N_胺基-2-( 1- 丁婦基）-4-甲氧基吡啶亞甲磺酸鹽（20.7 g)之四氫呋喃（300 ml)及N，N-二甲基甲醯胺（15 ml)溶液 中’加入第三丁氧化鉀（U.l g)，並於室溫攪拌1小時。於 冰冷下加入水，用乙酸乙酯萃取及用飽和食鹽水洗淨後， 用硫酸鎂乾燥及於減壓下餾去溶媒。將殘餘物付諸於矽凝 膠管柱層析（200 g)，從正己烷：乙酸乙酯（3 : 1)溶出部分 中得到為黃色油狀物之標題化合物（6.44 g)。 4 NMR (400 MHz, CDC13)5 1.35 (t，J=7.6 Hz, 3H)，2·84 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.57 (t, J=7.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=0.7, 7.0 Hz, 1H” 製造例9 7-溴-2-乙基-4-甲氣基外1:峻Γ1.5al并p比读 在2-乙基-4·甲氧基吡唑[l，5a]并吡啶（303 mg)之四氫呋 喃（15 ml)溶液中，於-78°C慢慢滴入正丁基鋰（1.31 ml)。 於-78°C攪摔1小時後，加入1,2-二溴乙烷（0.18 mi)，然後 再揽拌1小時。加入飽和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取及 用飽和食鹽水洗淨後’用無水硫酸鍰乾燥，並於減壓下鶴 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（77 ) 去溶媒。將殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析（2〇 g)，從正己 垸：乙酸乙酯（5 : 1)溶出部分中得到為無色油狀物之標題 化合物（282 mg)。 lB NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H), 2.91 (q, J=7.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H) 〇 製造例10
Zi >臭-2-乙基-4-甲氧基-3_硝某竹k岭「1.5a〗并外h攻 在7- >臭-2-乙基-4-甲氧基p比峻[l，5a]并峨咬（282 mg)之乙 腈（20 ml)溶液中，於加入四氟硼酸硝鑌（176 mg)並攪 摔20分鐘。反應終了後，加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥， 並於減壓下餾去溶媒。將殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析（2〇 g)，從正己烷：乙酸乙酯（3 : 1)溶出部分中得到為黃色結 晶之標題化合物（159 mg)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.39 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.13 (q, J=7.5 Hz, 2H),3.99 (s, 3H), 6.72 (d, J-8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1H) 〇 製造例11
乙基-4-甲氧幕-7-(2-甲氧幕-4,6-二甲基茉某砷芊A 唑H.5al#毗咗 在7-溴·2-乙基-4-甲氧基-3-硝基吡唑[i，5a]并吡啶（159 mg)之乙一醇一乙謎（15 ml)與水（7.5 ml)之混合溶液中，加 入4,6-二甲基-2-甲氧基苯硼酸（191 mg)，氫氧化鈀8水合物 -82 -_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ''' "" - 裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（78 ) (334 mg)及肆（三苯膦）鈀錯合物（〇)(123 mg)，並於80。(：加 熱30分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水 溶液及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾 去溶媒。將殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析（20 g)，從正己 垸：乙酸乙酯（5 : 1)溶出部分中得到為黃色結晶之標題化 合物（185 mg)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H) 〇 製造例12 N-『2-甲硫某吡唑π ,5al并吡啶-3-基1胺基甲酸第三丁酯 將2-甲硫基-3-硝基p比也[i，5a]并p比淀（參考文獻：
Heterocycles，1977，6，379) (400 mg)懸浮於乙醇（20 ml) 中，加入水（10 ml)，乙酸（2 ml)及鋅粉末（800 mg)，並於 80°C加熱攪拌30分鐘。將反應液過濾，在濾液中加入水， 用乙酸乙酿萃取，以及用飽和碳酸氫銅水溶液及飽和食鹽 水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，並於減壓下濃縮溶 媒，得到為粗生成物之2-甲硫基吡唑[l，5a]并吡啶-3-基] 胺。將其溶於二氯甲烷（5 ml)後，加入三乙胺（0.4 ml)，繼 而於冰冷下加入二碳酸第三丁酯（625 mg)並於室溫再攪拌 一夜。在反應中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，將有機層用 水及飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減 壓下濃縮溶媒。將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正己 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（79 ) 烷：乙酸乙酯（5 ·· 1)溶出部分中得到為黃色油狀物之標題 化合物（230 mgp lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.53 (br s, 9H), 2.60 (s, 3H), 6.00-6.15 (m, 1H), 6.69 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H)，7.40-7.50 (m，1H)，8.83 (d，J=6.8 Hz，1H)。 製造例13 N二『7-碘-2-甲硫基吡唑n.5al #毗啶-3-某1胺基甲酸第三丁_
IL 將N-[2-甲硫基吡唑[l，5a]并吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁 酯（21.6 g)溶於四氫呋喃（1L)後，於氮氣流及-78°C下滴入 正丁基鋰己烷溶液（1·6 Μ ; 130 ml)，然後再攪拌30分鐘。 在反應液中，加入1，2-二碘乙烷（24 g)之四氫呋喃（50 ml) 溶液’然後攪拌1小時。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液 後，升溫至室溫，用乙酸乙酯萃取，用水及飽和食鹽水洗 淨。用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下濃縮溶媒。將 殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正己烷：乙酸乙酯（5 : 1) 溶出部分中得到為黃色結晶之標題化合物。 1H NMR (400 MHz，CDC13)5 1·52 (s，9H)，2·64 (s，3H)， 6.02-6.10 (m, 1Η), 6.81 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.2, 7.2 Hz，1H)，7.42-7.50 (m，1H” 製造例14 I-溪-2-甲氧基吡唑Γ1.5al #吡啶
在氮氣流下，將2-甲氧基吡唑[l，5a]并吡啶（7.15 g)[CAS
No· 59942-88-0]之四氫呋喃（140 ml)溶液冷卻至-78°C，滴 ____ - 84 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
装 訂
1292760 A7 _____ B7 五、發明説明（8〇 ) 入正丁基鐘己烷溶液（1·6Μ ; 46 ml)後，攪拌30分鐘。於 -78 °C滴入1，2-二溴-m2·四氯乙烷（ι8·9 g)之四氫唉喃 (30 ml)溶液，並攪拌丨小時。將反應混合物升溫至室溫， 加入水後，用乙酸乙酯萃取，及用飽和食鹽水洗淨。將得 到之有機層用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下濃縮溶 媒。將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正己烷：乙酸乙 酯（50 : 1)溶出部分中得到為黃色油狀物之標題化合物 (7.1g)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 4.03 (s, 3H), 6.02 (s, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H)，7.31 (dd，J=2.4, 7.6 Hz, 1H)。 製造例15 2-甲乳基- 7-(2-甲乳基-4,6-二甲基苯基）-3 -硝基叶h也 幷吡啶 將7-溴-2-甲氧基吡唑[i，5a]并吡啶（400 mg)溶於乙酸（4 ml)，加入亞硝酸鈉（134 mg)之水溶液（2 ml)並於室溫攪拌 30分鐘。濾取析出之結晶及用水洗淨。將得到之粗製7_溴_ 2-甲氧基-3-硝基吡唑[i，5a]并吡啶在未精製下，溶於1,2-二甲氧基乙燒（40 ml)及水（20 ml)後，加入4,6-二甲基-2-甲 氧苯硼酸（475 mg)，肆（三苯膦）鈀錯合物（0)(2〇3 mg)，氫 氧化鈀8水合物（829 mg)，然後於80°C加熱攪拌1小時。在 反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽 水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下濃縮溶 媒。將得到之殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正己烷： 乙酸乙酯（5 : 1)溶出部分中得到為褐色油狀物之標題化合 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) I292760 A7 __ _B7___ 五、發明説明（81 ) 物（200 mg) 〇 !H NMR (400 MHz, CDC13)(5 2.05 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.08 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd，J=1.6, 8.4 Hz, 1H)。 製造例16 ?-溴-2-甲氣基？比峻f 1,5aT并外[:咬-3-胺 將7-溴-2-甲氧吡唑[l，5a]并吡啶（1 g)溶於乙酸（10 ml) 中，加入亞硝酸鈉（334 mg)之水溶液（5 ml)，並於室溫攪 摔20分鐘。在該反應混合物中加入乙醇（60 mi)及水（30 ml) 後，加入鋅粉末（1 g)並於6(TC加熱攪拌30分鐘。濾除不溶 物，加入水，及用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水 洗淨及用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下濃縮溶媒。 將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正己烷：乙酸乙酯 (3 · 1);谷出部分中得到為褐色結晶之標題化合物（7 5 〇 mg)。 NMR (400 MHz, CDC13) (5 4.13 (s, 3H), 6.78 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H) 〇 製造例17 Ντ.·_(7-溴-2-甲氲某吡唑『i,5al并吡啶-3-某）胺基甲醢第& 丁 將7-溴-2-甲氧基吡唑[i，5a]并吡啶-3-胺（810 mg)溶於二 氯甲烷（20 ml)，加入三乙胺（〇·7 ml)，繼而於冰冷下，加 __ > 86 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) "~' 1292760 A7 B7 五、發明説明（82 ) 入二碳酸第三丁酯（923 //L)並於室溫再攪摔一夜。在反應 液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗 淨。用播水硫酸鎮乾燥及過爐後’並於減壓下濃縮溶媒。 將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正己烷：乙酸乙酯 (10 : 1)溶出部分中得到為黃色結晶之標題化合物（105 g)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.49 (s, 9H), 4.12 (s, 3H), 6.89 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m，1H)。 製造例1 8 (第三丁氧幾基）胺基l-2-ί甲硫_基）〃比峻p ^叫并扯峻-7· 基硼酸 將N- (7-琪-2-(甲硫基）〃比峻[l，5a]并p比咬-3-基）胺基甲酸 第三丁醋（200 mg)溶於四氮吱喃（2 ml)，冷卻至-78°C及滴 入正丁基鋰（1·6Μ，0.66 ml)。在該溫下攪摔！小時，加入三 乙氧硼燒（109 /z L)並升溫至室溫。在得到之反應混合物中 加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將得到之有機 層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，並於減墨下館 去溶媒。得到為灰白色結晶之標題化合物（丨〇6 。 ln NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.53 (br s, 9H), 2.59 (s, 3H), 6.05 (br s, 1J), 6.66 (ddd, J=1.6, 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m，1H)，7.44 (br s, 2H), 8.27 (ddd，J=1.6, 1.6, 7·2 Hz，1H)。 實施例1 Ν-『7-(2，·4-_二氯苯基）-2-乙某吡唑Π·5^并毗啶-3-基1胺某 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（83 ) 甲酸第三丁酯 將[7-(2,4-二氯苯基）-2-乙基吡唑[i，5a]并吡啶-3-基]胺 (60 mg)及三乙胺（0.041 ml)溶於二氯甲烷後，於冰冷下加 入二碳酸二（第三丁酯）（71 mg),然後於室溫攪拌一夜。在 反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和 食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，並於減壓下濃 縮溶媒。將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正己烷··乙 酸乙醋（10 : 1)溶出部分中得到為淡黃色油狀物之標題化合 物（59 mg) 〇 4 NMR (400 MHz, CDC13)5 1.26 (t, J=7.6 Hz，3H)，1.68 (s, 9H), 2.79 (q, J=7.6 Hz, 2H), 6.70 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m，2H)，7·56 (d，J=2.0 Hz, 1H)。 實施例2 U-7t—二氯苯基）-2-乙基p比嗅『1,5ai并比淀-3-基1 _ Ν,Ν-二丙胺 將[7-(2,4-二氯苯基）-2-乙基-3-硝基ρ比吐[l，5a]并外b沒 (110 mg)懸浮於乙醇（6 ml)中，加入水（3 ml)，乙酸（1 ml) 及鋅粉末（220 mg)，然後於60°C加熱攪捽1小時。將反應液 過濾，在濾液中加入水及用乙酸乙酯萃取後，用飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過濾 後，於減壓下濃縮溶媒，得到為粗結晶之[7-(2,4-二氯苯 基）-2-乙基吡唑[l，5a]并吡啶-3-基]胺（90 mg)。將其溶於 四氫呋喃（1 mL)，加入丙醛（0.059 ml)及3M硫酸水溶液 ___- 88 -___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
A7 B7 I292760 五、發明説明（84 ) (0.294 ml)後，一面於冰冷下激烈攪拌，一面分5次加入硼 氫化鈉（22.2 mg)，然後再攪拌30分鐘。在反應液中加入 水，用乙醚萃取後，用飽和竣酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水 洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下濃縮溶媒。 將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正己烷：乙酸乙酯 (100 : 1)溶出部分中得到為黃色油狀物之標題化合物（59 mg) 〇 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.88 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J=7.2 Hz, 4H), 6.57 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.0 Hz，1H) 〇 實施例3 氣-4-甲氣基苯某）-2-乙基吡唑H.5al并吡啶-3-基卜N.N-二丙脖 將7-(2-氯-4-甲氧苯基）-2-乙基-3-硝基吡唑[l，5a]并吡啶 (5 mg)懸浮於乙醇（2 ml)中，加入水（1 ml)，乙酸（0.5 ml) 及鋅粉末（10 mg)，然後於80 °C加熱授拌30分鐘。將反應液 過濾，在濾液中加入水及用乙酸乙酯萃取後，用飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過濾 後，於減壓下濃縮溶媒，得到[7-(2-氯-4-甲氧基苯基）-2· 乙基吡唑[l，5a]并吡啶-3-基]胺之粗結晶。在未將其精製下 溶於四氫呋喃（1 mL)，加入丙醛（〇·〇15 ml)及3M硫酸水溶 ___- 89 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（85 ) 液（0.071 ml)後，一面於冰冷下激烈攪拌，一面分5次加入 硼氫化鈉（5.4 mg)，然後再攪拌30分鐘。在反應液中加入 水’用乙酸萃取後’用飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水 洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過滤後，於減壓下濃縮溶媒。 將殘餘物用分取TLC[正己烷：乙酸乙酯（5 : 1) , Rf 5] 精製，得到為淡黃色油狀物之標題化合物（6 mg)。!H NMR (400 MHz, CDC13)5 0.88 (t，J=7.6 Hz，6H)，1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 2.76 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J=7.6 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.56 (dd, J=1.6, 6.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.8, 8.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=6.4, 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=1.6, 8·6 Hz，1H) 0 依照實施例1，2及3之製造方法，合成實施例4〜22之化合 物0 實施例4 N-「2-乙基-7-( 2-甲氣基-4.6-二甲基茉某）扑h砷H.5al并吡 啶-3-基1-N.N-二丙胺 淡黃色結晶 lH NMR (400 MHz, CDC\3) δ 0.87 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.74 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3.02 (t, J=7.6 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 6.49 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.99 (dd, J=6.8, 8·8 Hz，1H)，6.99 (dd，J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 實施例5• 90 · 1 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（86 ) 1^『7-(2.6-二甲氣基-4-甲基苯基）-2-乙基吡唑「1.5&1#毗 啶-3-某1-N.N-二丙胺 淡黃色油狀物 1H NMR (400 MHz, CDC13)5 0.87 (t，J=7.6 Hz，6H)，1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J=7.6 Hz, 4H), 3.70 (s, 6H), 6.51 (s, 2H), 6.57 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 實施例6 义『7-(2.4-二甲氣基苯基）-2-乙基吡唑「1,531并吡啶-3-基1-N,N-二丙胺 淡黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.87 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J=7.6 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.58-6.62 (m, 3H), 6.98 (dd, J=6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H)，7·49 (d，J=9.2 Hz, 1H) 〇 實施例7 N-Γ2-乙某-7“4-甲氣基-2-甲基苯基）吡唑Γl5aΊ并吡啶-i 基1-N.N-二丙胺 淡黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.88 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.23 (t5 J=7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J=7.6 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 6-49 (dd, -91 - __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（87 ) J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H)，7.45 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 實施例8 队1^-二環丙基甲基-1^「2-乙基-7-(2-甲氣基-4.6-二甲基笨 基）吡唑fl.5al并吡啶-3-基1胺 無色結晶 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.02-0.04 (m, 4H), 0.30-0.36 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2.99 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.48 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.99 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 實施例9 N. N-二環丙基甲基-N-『2-乙基-7-(4-甲氣基-2-甲基笨基） 吡唑fl.5al并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.02-0.06 (m, 4H), 0.30- O. 38 (m, 4H), 0.78-0.90 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J=6.6 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.49 (dd, J=1.4, 6.7 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.99 (dd, J=6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.4, 8.9 Hz，1H)。 MS(ESI) m/z 390 MH+ 實施例10 -92 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（88 ) N-「7-(4-氯-2-甲氣基笨基）-2-乙基吡唑fl,5al并吡啶-3-基1 -N.N-二環丙墓甲胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 4Η), 0.30-0.37 (m, 4Η), 0.76-0.88 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.79 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.98 (d, J=6.6 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.57 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.6 Hz, 1H)，7.48 (d，J=1.3 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z 410 MH+ 實施例11 N, N-二環丙基甲基-N-「2-乙基-7-( 4-甲氣基-2,6-二甲基苯 基）吡唑H.5al并吡啶-3-基1胺 黃色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 4H), 0.30- O. 40 (m, 4H), 0.81-0.94 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.04 (s, 6H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.03 (d, J=6.6 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.45 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=1.4, 8.9 Hz, 1H)- MS(ESI) m/z 404 MH+ 實施例12 N,N-二環丙基甲基-Ν-Γ 7-(2,6-二甲氣基-4-甲基笨基2-乙 基吡唑H.5al并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1292760 五、發明説明（89 ) lH NMR (400 MHz, CO Cl 3) δ 0.00-0.04 (m3 4Η), 0.30-0.36 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.98 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.69 (s, 6H), 6.51 (s, 2H), 6.56 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H) « 實施例13 N. N-二環丙基甲基-N-「7-(2,4-二甲氣墓-6-甲基苯基2-乙 基吡唑『1,5al并吡啶-3-基1胺 無色結晶 lH NMR (400 MHz, COC\3) δ -0.02-^0.03 (m, 2H), 0.29- O. 35 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 2H), 2.99 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.47-6.50 (m, 2H), 6·98 (dd，J=6.8, 8.8 Hz，1H)，7·45 (dd，J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 實施例14 N.N-二環丙基甲基-Ν-Γ 2-乙基-7-( 2.4.6-三甲氣基笨墓）吡 唑n.5al并吡啶-3-基1胺 淡黃色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.00-0.04 (m, 4H), 0.30-0.36 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.79 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.99 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.69 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 6.25 (s, 2H), 6.55 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.6, 8.8 Hz，1H)。 實施例15 _-94 -__ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（9〇 ) N.N-二環丙基甲基-Ν-Π-(2,4-二甲氣基笨某）-2-乙基吡唑 H.5al并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.00-0.05 (m, 4Η), 0.32-0.38 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.98 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.57-6.63 (m, 3H), 6.97 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd，J=1.6, 8.8 Hz, 1H)，7.48 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H)。 實施例16 N.N-二環丙基甲基-Ν-Γ 2-乙基-7-〔2-甲氣基-4-甲基苯基） 基吡唑fl.5al并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 ]H NMR (400 MHz, CO Cl 3) δ 0.00-0.05 (m, 4H), 0.32-0.38 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.80 (q, 3=7.6 Hz, 2H), 2.99 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.59 (dd, J=0.8, 6.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.89 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H)，7.45 (dd，J=0.8, 8.8 Hz, 1H)。 實施例17 N.N-二環丙基甲基-Ν-Γ2-乙基-7-〔2-甲氣基-4-三氣甲基笨 基）吡唑fl.5al并毗啶-3-基1胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, COCl3) δ 0.01-0.06 (m, 4H), 0.32-0.37 (m, 4H), 0.78-0.80 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.80 (q, _-95 -______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（91 ) J=7.6 Hz, 2H), 2.99 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.61 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.34 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H) 〇 實施例18 N-「7-(4-氯-2.6-二甲氣笨基）-2-乙基吡唑「l,5al并吡啶-3-基1-N.N-二環丙基甲胺 黃色油狀物 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 4Η), 0.30-0.38 (m, 4H), 0.78-0.91 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.79 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.99 (d, J=6.6 Hz, 4H), 3.70 (s, 6H), 6.54 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.98 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.46 (dd，J=1.5, 8.8 Hz，1H)。 MS(ESI) m/z 440 MH+ 實施例19 N-「7-(2-氯-4-甲氣基笨基）-2-乙基吡唑「1.5al并吡啶- 3-基1-N.N-二環丙基甲胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 4H), 0.30-0.38 (m, 4H), 0.77-0.90 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.80 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.99 (d, J=6.6 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.55 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.99 (dd5 J=6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=1.3, 8.8 Hz，1H)。 __- 96 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） A7 B7 1292760 五、發明説明（92 ) MS(ESI) m/z 410 MH+ 實施例20 Ν,Ν-二環丙基甲基-Ν_「7·η4-二氪-6-甲氣基苯某）-2-乙t 吡唑「1.5al并吡啶-3-某1胺 白色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 4Η), 0.30-0.40 (m, 4H), 0.79-0.92 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.80 (dq, J=2.2, 7.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 6.55 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=1.4, 8·9 Hz，1H)。 MS(ESI) m/z 444 MH+ 實施例21 N. N-二環丙基甲基-Ν-Γ 2-乙某甲氧基-2-三氣甲基1 基）吡唑H.5al并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.03 (m, 4H), 0.30- O. 36 (m, 4H), 0.78-0.86 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.98 (d, J=6.4 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 6.49 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.8, 8·8 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m，1H), 7.45-7.51 (m, 2H)。 實施例22 Ν-Γ7-(2-氣-6-甲氣基-4-甲某芡某V2-乙基吡唑fl,5al^A 啶-3-某1-N.N-二環丙基甲胺 -97 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
1292760 A7 B7
五、發明説明（ 淡黃色結晶 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.00-0.04 (m, 4Η), 〇.32.〇 36 (m, 4Η), 0.80-0.92 (m, 2Η), 1.23 (t, J=8.0 Hz, 3H), 2.42 ( Λ s， 3H)，2.76-2.84 (m，2H)，3.00 (d，J=6.4 Hz，4H)，3.70 (s，3h) 6.55 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.98 (br s, iH) 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1¾) o 實施例23 N-『7-(2,4-二氣笨基）-2-乙某毗唑H,5a1并毗唸-l (3-己基）胺 將[7*(2,4-^一乳夺基）-2-乙基π比峻[1，5a]并ρ比淀-3-基]胺 (30 mg)溶於乙酸（1 ml)，加入3_己酮（0·024 ^乙）及碳酸執 (139 mg)，並於室溫攪拌3〇分鐘。加入三乙醯氧氫蝴化命 (41.5 mg)，然後再攪拌2小時。在反應混合物中加入水 用乙酸乙酯萃取後，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食联水 洗淨。將得到之有機層用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減 壓下濃縮溶媒。將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正己 烷：乙酸乙酯（30 : 1)溶出部分中得到為黃色油狀物之標題 化合物（21 mg)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.86-0.93 (m, 3H), 〇.97 (t J=7.6 Hz, 3H), 1.22-1.30 (m, 5H), 1.40-1.54 (m, 4H), 2.72- 2.80 (m，2H)，2.94-3.02 (m, 1H), 6.54-6.60 (m，1H)，6 98· 7.06 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.36 (d, J=2.0, 8.4 Hz, 1H) 7.48 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.54 (d，J=2.0 Hz，1H)。 實施例24 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（94 ) N-「7- (2，4-二乱表基）-2-乙基口比峻「1,5 al并p比岐-3-矣卜N-ί2-甲氣乙基）胺 將Ν-[ 7-(2,4-二氯苯基）-2-乙基吡唑[l，5a]并吡啶-3-基] 胺基甲酸第三丁酿（57 mg)溶於N，N-二甲基甲酿胺（2 ml)， 於冰冷下加入氫化鈉（60% ; 7·3 mg)後，加入2-溴乙基甲基 醚（0.015 mL)並攪拌1小時。在反應液中加入水，用乙酸乙 酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨。將得到之有機層用無水硫 酸鑊乾燥及過遽後，於減壓下濃縮溶媒，得到粗生成物。 在未將其精製下’溶於乙酸乙酉旨（1 mL)，加入4N鹽酸/乙酸 乙酯溶液（2 mL)，並於室溫攪拌1小時。一面將反應液冰 冷，一面用5N氫氧化鈉水溶液中和後，用乙酸乙酯萃取， 以及將有機層用水及飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥 及過濾後，於減壓下濃縮溶媒，將殘餘物用碎凝膠管柱層 析精製，從正己燒：乙酸乙g旨（5 : 1)溶出部分中得到為黃 色油狀物之標題化合物（46 mg)。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.77 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.5〇 (t, J-4.8 Hz，2H)，6.57 (dd，J=1.6，6·8 Hz, 1H)，7.03 (dd J—6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d J-8·4 Hz，1H)，7.50-7.53 (m，1H)，7.54 (d，J=2.0 Hz，1H)。 實施例25 N-『7- (H·妥氣笔-JO - 2-乙基吡唑[· ! -5al并朴卜啶_ 3_某卜Ν· i2-甲氳乙基）-N-丙胺 將N-[7-(2,4-二氯苯基）-2-乙基吡唑[i，5a]并吡啶基卜 -99 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)-- 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（95 ) N-(2-甲氧乙基）胺（14 mg)溶於四氫呋喃（丨mL)，加入丙醛 (0.016 ml)及3M硫酸水溶液（〇·77 mL)後，於冰冷下一面激 烈攪拌，一面分5次加入硼氫化鈉（5·8 mg)後，然後再攪拌 30分鐘。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用飽和 碳酸氳鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及 過濾後，於減壓下濃縮溶媒。將殘餘物用分取TLC[正己 垸：乙酸乙酯（5 : 1)，Rf=0.5]精製，得到為淡黃色油狀物 之標題化合物（9.5 mg)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) (5 0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 2H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.08 (dd, J=6.4, 7.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.35 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.59 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1H) o 依照實施例25之製造方法，合成實施例26〜39之化合物。 實施例26 士環丙基甲基-N-『7-(2,4-二氪苽某）-2-乙基吡唑Γ 1.5-al并 也啶-3-基甲氣乙某、胺 淡黃色油狀物 咕 NMR (400 MHz，CDC13)5 0.01-0.03 (m，2H)，0.34-0.38 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.77 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.98 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.37 (br s, 4H), 6.58 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 9.2 Hz, -100 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（96 ) 1H), 7.38 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd，J=1.6, 9·2 Hz，1H)，7.55 (d，J=2.0 Hz，1H)。 實施例27 &「7-(2,4-二氯苯基）-2-乙某吡唑「1,511并吡畦-1其卜1 晃丁基-N-(2-甲氣基乙某、脖 淡黃色油狀物 4 NMR (400 MHz, CDC13)5 0·91 (d，J=6.8 Hz，6H)，1.24 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.52-1.62 (m, 1H), 2.76 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.92 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.37 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.57-6.60 (m, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H)，7.52-7.55 (m，1H)，7.54 (d，J=2.0 Hz，1H)。 實施例28 Ντ_『2-乙基-7-( 2-甲氣基-4.6-二甲基苯基）吡唑「15-al并毗 啶-3-某1-N-異丁基-Ν-Γ2-甲氳乙基）胺 淡黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.85-0.95 (m, 6H), 1.16-1.23 (m, 3H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 6.47-6.54 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H)，7.42-7.50 (m，1H)。 實施例29 >1-『2-乙某-7-(2-甲氣某-4.6-二甲基茉基）吡唑「1,5-3~1#毗 啶-3-某1-N-異丁基甲氫乙基）胺 -101 - 本紙張尺度適用中@ Β家料(CNS) Α4規格(21GX297公^ 1292760 A7 B7 五、發明説明（97 淡黃色油狀物 MS(ESI)m/z 396 MH+ 實施例30 Ν-Γ2-乙基- 7-(2-甲乳基- 4,6·^甲甚苯墓）y比嗅f 1,5-a"[并口屮 啶-3-基1-Ν-Γ3-氣丙某丙胺 淡黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.38-1.46 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.73 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H), 3.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.52 (td, J=6.0, 47.6 Hz, 2H), 6.52 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)3 7.42 (dd, J=1.6, 8·8 Hz，1H)。 實施例3 1 义「2-乙基-7-(2-甲氣基-4.6-二甲基苯基）吡唑『1,541并吡 咬-3-基1-N-丙基-N-四氣-2- 口夫喃基甲胺 淡黃色油狀物 MS(ESI)m/z 422 MH+ 實施例32 义環丙基甲基-：^-「2-乙基-7彳2-甲氣基-4.6-二甲某苯基）吡 唆Γ1,5 - a 1并口比咬-3 -基1 - N -丙胺 淡黃色油狀物 MS(ESI)m/z 392 MH+ 實施例33 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（98 ) N-環丙基甲基-N- Γ 2-乙基-7- (2-甲氣某-4.6-二甲某茉基V比 峻Γ1 ·5- al并外匕徒-3-基Ί -N- (2·甲氧乙基）胺 淡黃色油狀物 MS(ESI)m/z 408 MH+ 實施例34 N-環丙基甲基-Ν-Γ2-乙基-7-(2-甲氳某-4.6-二甲某苽某）吡 唑「1.5-al并毗啶-3-基氟丙某、胺 淡黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.02 (m, 2Η), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.55 (td, J=6.0, 47.2 Hz, 2H), 6.51 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8,8 Hz, 1H)，7.44 (dd, J=1.2, 8·8 Hz，1H)。 實施例35 N-環丙基甲某-N-『2-乙基-7-(2-甲氣某-4.6-二甲基苯基）吡 唆f 1，5 - a 1并p比淀-3 -基1 - N -四盟1 - 2 - 口夫喃甲胺 淡黃色油狀物 MS(ESI)m/z 434 MH+ 實施例36 N-環丙基甲基-Ν-Γ2-乙某-7-〔2-甲氣基-4.6-二甲基笨基）吡 嗤ri,5-al并ρ比咬-3-基1-N-四氫-2-峡喃甲胺 黃色油狀物 _-103 -__ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1292760 A7 B7 五、發明説明（99 ) ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.03 (m, 2Η), 0.33-0.40 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.76 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.92 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 4H), 3.73-3.86 (m, 2H), 6.52 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.45 (br d, J=8.8 Hz，1H) o 實施例37 N-環丙基甲基-N-「7-(2.6-二甲氣基-4-甲基笨基）-2-乙基吡 唑H.5-al并吡啶-3-基1-N-四氣-3-呋喃甲胺 黃色油狀物 ln NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.34-0.40 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.55-1.67 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.74 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.58-3.84 (m, 7H), 6.51 (s, 2H), 6.57-6.60 (m, 1H)，6.98-7.04 (m，1H)，7.40-7.44 (m，1H)。 實施例38 N-環丙基甲某-N-『7-(2.6-二甲氣基-4-甲基苯基）-2-乙基吡 唑fl,5-al并吡啶-3-基1-N-四氣-2-呋喃甲胺 淡黃色油狀物 lR NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.01-0.04 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H), • 104 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
裝 訂
1292760 五、發明説明（1〇〇) 1.62-1.70 (m，1H)，1.75-1.95 (m，3H)，2.43 (s，3H)，2·” ⑻ J=7.6 Hz, 2H), 2.96 (d，J=6.8 Hz，2H)，3.03-3.10 (m，⑻， 3.40-3.46 (m，1H)，3.64-3.72 (m，4H)，3.80-3.90 (m，2H)， 6·51 (s，2H)，6.57 (dd，J=1.2, 6.8 Hz，1H)，7.00 (dd，J=6·8, 8·8 Hz，1H)，7.46 (dd，J=1.2, 8·8 Hz，1H)。 實施例39 N-環丙基甲某-Ν-Γ7-(2·6-二甲氣基-4-甲基茉基）-2-唑并毗啶-3-基1-Ν-Π.3-二氣戊環-2-基甲基）胺^ 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2Η), 〇·32-0.38 (m, 2Η), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.77 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.01 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.35 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 4.90 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.56 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.2, 8.8 Hz，1H) o 實施例40 N-環丙基甲基-Ν-Γ7-(2.4-二甲氫某-6-甲基笨某、-2_乙基吡 峻f 1，5 - a 1并ρ比淀-3 -基1-Ν-四說-3 - p夫喃甲胺 將N-(7-溴-2-乙基吡唑[l，5-a]并吡啶-3-基）-N-環丙基甲 基-N-四氫-3-呋喃甲胺（150 mg)溶於1，2-二甲氧乙烷（20 ml) 及水（10 ml)後，加入2,4-二曱氧基-6-甲基苯基硼酸（155 mg)，肆（三苯膦）鈀錯合物（0)(92 mg)及氫氧化鈀8水合物 (250 mg)，並於80°C加熱攪拌1小時。在反應液中加入水， 105 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
A7 B7 101 1292760 五、發明説明（ 用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫 酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下濃縮溶媒β將得到之殘餘物 用矽凝膠管柱層析精製，從正己燒··乙酸乙酯（6 ·· 1)溶出 部分中得到為黃色油狀物之標題化合物（8 8 mg)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2Η), 0.32-0.41 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.76 (dq, J=1.8, 7.5 Hz, 2H), 2.92 (dd, J=1.7, 6.8 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.66-3.88 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=0.9, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H)。 依照實施例4 0之製造方法，合成實施例4 i〜4 6之化合 物。 實施例41 斗環丙基甲基-义「2-乙基-7-(4-甲氳基-2.6-二甲基笨基）吡 嗅Γ 1,5-al并叶1:咬-3-基1-N-四盡.-3-哇喃甲胺 黃色結晶 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.06 (m, 2H), 0.33-0.42 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.60-1.73 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.04 (s, 6H), 2.24-2.38 (m, 1H), 2.78 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.13 (dd, J=8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=6.6, 12.0 Hz, 1H), ____- 106 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
A7 B7 1292760 五、發明説明（1〇2) 3.64 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 1H), 3.68-3.90 (m3 3H), 3.87 (s, 3H), 6.48 (dd, J=1.3, 6.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.05 (dd, J=6.6, 8.8 Hz，1H)，7.48 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H)。 實施例42 N-『7-〔4-氯-2-甲氣基笨基）-2-乙基吡唑Π.5-al并吡啶-3-基1-：^-環丙基甲基-：^-四1-3-呋喃甲胺 淡褐色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2Η), 0.34-0.42 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.58-1.69 (m，1H)，1.85-1.96 (m，1H)，2.18-2.32 (m，1H), 2.76 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.08 (dd, J=8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=6.8, 12.0 Hz, 1H), 3.58-3.86 (m, 4H), 3.76 (s5 3H), 6.61 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.06 (dd, J=1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=1.3, 8·9 Hz，1H)，7.46 (d，J=8.1 Hz, 1H)。 實施例43 ^環丙基甲基-：^-「2-乙基-7“2-『2-(氟甲氣基）-4.6-二甲基 芊基1氣-4.6-二甲基笨基）吡唑『1.5-al并吡啶-3-基1-N-四 氣-3-呋喃甲胺 黃色油狀物 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.08-0.02 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.72-0.85 (m, 1H), 1.17 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.64-2.78 _-107 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292760 A7 B7 五、發明説明（1〇3) (m, 2H), 2.80-2.94 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.56-3.86 (m, 4H), 4.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.42 (dd, J=1.4, 6·9 Hz, 1H), 6·60 (s，1H), 6.70 (s, 1H), 6·78 (s, 1H), 6.91 (s， 1H)，6.90-6.97 (m，1H)，7.37 (dd, J=1.3, 8.8 Hz，1H)。 實施例44 N-「7-ί 2-氣-6-甲氣基-4-甲基苯基）-2-乙基吡唑Π.5-al并 吡啶-3-基1-N-環丙基甲基-N-四獻-3-呋喃甲胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2Η), 0.32-0.42 (m, 2H), 0.78-0.92 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.91 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 2H), 3.04-3.14 (m, 1H), 3.24 (dd, J=6.7, 12.0 Hz, 1H), 3.59-3.87 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 6.58 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H)。 實施例45 N-環丙基甲某-N-2-乙基-7-Γ2-ί氟甲氣基）-4.6-二甲基笨基1 吡唑「1.5-al并吡啶-3-基-N-四氫-3-咭喃甲胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.08 (m, 2H), 0.33-0.44 (m, 2H), 0.80-0.94 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.60-1.74 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.22- _-108 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（1〇4) 2.36 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 2H), 2.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.58-3.92 (m, 4H), 5.32 (d, J=2.6 Hz, 0.5H), 5.45 (d, J=2.7 Hz, 0.5H), 5.54 (d, J=2.7 Hz, 0.5H), 5.68 (d, 1=2.1 Hz, 0.5H), 6.56 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.07 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H) 〇 實施例46 !^彳7-〔2.6-二甲氣基-4-甲基茉基）-2_乙基吡唑『1,5-&1#毗 咬-3 -基1 - N -丙基-N -四Μι - 3 - 口夫喃甲 黃色油狀物 lK NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.34-1.46 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.94-3.05 (m, 3H), 3.14 (dd, J=6.6, 12.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J=5.5, 8.4 Hz, 1H), 3.62-3.85 (m, 3H), 3.69 (s, 6H), 6.51 (s, 2H), 6.59 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H) 〇 MS(ESI) m/z 438 MH+ 實施例47 N-環丙基甲基-N-『2-乙基-7- Γ2-甲氣基-4,6-二甲某茏某1毗 唑fl，5-a~|并吡啶-3-基Ί-Ν-四氣-2H-4-吡喃甲胺 將N-環丙基甲基-N-[2-乙基-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯 基）吡唑[l，5-a]并吡啶-3-基]胺（255 mg)溶於四氫呋喃（2 ml)，加入四氫-2H-4-吡喃甲醛（173 mg)[CAS No· 50675- -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 一 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（1〇5) 18-8]及三乙醯氧基硼氫化鈉（241mg)，並於室溫攪拌bj、 時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙 酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過濾 後，於減壓下濃縮溶媒，然後將殘餘物用矽凝膠層析精 製，從正己烷：乙酸乙酯（5 : 1)溶出部分得到為黃色油狀 物之標題化合物（134 mg) ^ NMR (400 MHz, CDC13) ^ -0.04-0.00 (m, 2H), 0.31. 0.35 (m, 2H), 0.76-0.88 (m, 1H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), I. 98 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.74 (dq, 1=1.6, 7.6 Hz, 2H), 2.88 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.31 (dt, J=2.〇, II. 6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.51 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.01 (dd, J=6.8, 8·8 Hz，1H)，7.44 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 依照實施例4 7之製造方法，合成實施例4 8〜6 1之化合 物0 實施例48 環丙基甲基-N-「2-乙基-Ή-—甲氧某·2·6_二甲甚节早比 咬f 1,5-al并ρ比咬-3-基1-Ν-四氣-2Η- 4-外h响脸 白色結晶 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.02-0.05 (m, 2H), Ο.34. 0·42 (m，2H)，0·78-0·90 (m，1H)，1·31 (t，J=7.5 Hz，3H) 1.56-1.70 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.86 (q J=7.5 Hz, 2H), 3.10 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.33-3.44 (m, 1H) -110 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) " ~ -- 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（1〇6) 3.50 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.95 (s5 3H), 4.04-4.12 (m, 2H), 6.56 (dd, J=1.4, 6.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.13 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7·53 (dd, J=1.4, 8.8 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z 434 MH+ 實施例49 N-「7-(4-氯-2.6-二甲氣基笨基）-2-乙基吡唑Π,5-al并吡啶-3-基1-N-環丙基甲基-N-四氫-2H-4-吡喃胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2Η), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.75-0.88 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.51-1.64 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.83 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.05 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.26-3.38 (m, 1H), 3.44 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.98-4.06 (m, 2H), 6.64 (dd, J=1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.08 (dd, J=6.9, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd，J=1.4, 8.8 Hz，1H)。 MS(ESI) m/z 470 MH+ 實施例50 1^-[2-乙基-7-「4-甲氣基-4.6-二甲基笨基1吡唑『1.5-31并吡 咬-3 -基1 - N -丙基-N-四ML-2H-4 - 口比喃胺 白色結晶 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.85 (q, J=7.4 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.25-1.38 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 2.72 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.11-3.22 (m, 1H), 3.37 (dt, J=2.0, 12.0 ___- 111 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（1〇7)
Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 6.45 (dd, J=1.4, 6.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd，J=1.4, 8.9 Hz，1H)。 MS(ESI) m/z 422 MH+ 實施例5 1 N-Γ7-(4-氣-2.6-二甲氣基苯基）-2-乙墓吡唑Π,5-al并吡啶-3-基1-N-丙基-N-四氫-2H-4-吡喃胺 黃色結晶 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.23-1.37 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.73 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.36 (dt, J=1.8, 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.90-3.99 (m, 2H), 6.57 (dd, J=1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.01 (dd, J=6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.4, 8.9 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z 458 MH+ 實施例52 ]^-環丙基甲基-：^-「2-乙基-7-『2-甲氣基-4,6-二甲基笨基1吡 唑fl,5-al并吡啶-3-基1->^-四&.-2H-4-吡喃胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, COC\3) δ -0.10- -0.04 (m, 2H), 0,24-0.32 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.98 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.22-3.30 (m, _-112 -___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1292760 五、發明説明（108) 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.92-3.99 (m, 2H), 6.51 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 9·2 Hz，1H)，7.40 (dd，J=1.2, 9.2 Hz, 1H)。 實施例53 乙某-7“2-甲氫某-4·6_二甲基笨某、吡唑「1.5_al并吡 支-3-某1-Ν-Π-顧.丙某VN-四氫-2H-4-吡喃胺 黃色油狀杨 {U NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.97 (s 3H)，2.40 (s, 3H), 2.68-2.76 (m，2H)，3.12-3.20 (m，1H)，3 29 (t，J=6.4 Hz，2H), 3·36 (dt，J=1.6, 11·6 Hz，2H)，3.69 (s，3H) 3.94-4.00 (m，2H)，4·51 (td，J=5.6, 47·6 Hz，2H)，6.54 (dd >1.2, 6.8 Hz, 1H)，6.69 (s，1H)，6.77 (s，1H)，7·〇5 ⑹ J=6.8, 8.8 Hz，1H)，7.39 (dd，J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 ’ 實施例54
Ur..乙基-7-(2-甲氣基-4.6-二甲基茉某）吡唑ΓΙ.5^ h基甲氣乙基）-Ν-四氫-2Η-4-毗喃胺 黃色油狀物 L47、 3H)， 3·27、 (dd, (dd, !H NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.58 (m，2H)，1·77-1·84 (m，2H)，1.98 (s，3H), 2·4〇 (s 2·68-2·76 (m，2H), 3.16-3.25 (m，1H), 3.26 (s, 3H) ’ 3.40 (m，6H)，3.69 (s, 3H)，3.92-3.99 (m，2H)，6 s3 J=1.2，6·8 Hz, 1H)，6.70 (s，1H)，6.77 (s，1H)，7 〇5 J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H) 〇 ___- 113 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（109 ) 實施例55 N-環丙基甲某-Ν-Γ 7-Γ2.6-二甲氣基-4-甲基笨基）-2-乙華4 吃ΓΙ-5-al并口比咬-3-某1-N-四氮-2H-4-口比喃胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.06- -0.01 (m, 2H), 0.26-0.32 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.46-1.62 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.58 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd，J=1.6, 8·8 Hz，1H)。 實施例56 &「7-(2,6-二甲氯基-4-甲基笨基）-2-乙基吡唑「1.5-&1并朴卜 凌-3-基氟丙基四氫-2H-4-吡喃胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.72 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.28 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.36 (dt, J=2.0, 12.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.93-3.99 (m, 2H), 4.50 (td, J=6.0, 47.2 Hz, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.62 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7·38 (dd, J=1.2, 8·8 Hz, 1H) 〇 實施例57 Ν_-Γ7々2·6-二甲氧基-4-甲基茉某）-2-乙某吡唑Γ1·5-&1并4 -114 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
A7 B7 1292760 五、發明説明（110) 畦-3-某1-Ν-(2-甲氣基乙某VN-四氫-2H-4-吡喃胺· 黃色油狀物 NMR (400 MHz, CO Cl 3) δ 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.27-3.40 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.61 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.6, 8·8 Hz, 1H)。 實施例58 N-環丙某甲基-Ν-Γ7-(2.4-二甲氣基-6-甲基笨基）-2-乙基 唑n.5-al并吡啶-3-基1- N·四氣-2H-4-吡喃胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.10- -0.01 (m, 2H), 0.23-0.32 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.68-2.82 (m, 2H), 2.98 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.38 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.73-4.00 (m, 2H), 6.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.40 (dd，J=1.2, 8.8Hz, 1H) 0 實施例59 1丨7-(2,4-二甲氳基-6-甲基笨基）-2-乙某吡唑「1541#毗 这-3-基l-Ν-η-氟丙基）-N-四IL-2H-4-口比口南脖 黃色油狀物 -115 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（111 ) lH NMR (400 MHz, CD Cl 3) δ 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.76-1.84 (in, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.29 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.36 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.51 (td, J=6.0, 47.2 Hz, 2H), 6.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 實施例60 N-環丙基甲基-Ν-Γ 2-乙基-7-(2-甲氣基-4.6-二甲基笨基）吡 唑n,5-al并吡啶-3·基1-N-四IL-2H-3-吡喃胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2H), 0.32-0.42 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.30-1.44 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.83 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.06 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.18-3.38 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 6.61 (dd, J=1.2, 6.8Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.12 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 實施例61 N-環丙基甲基-Ν-Γ742.6-二甲氣基-4-甲基苯基）-2-乙基吡 唑H,5-al并吡啶-3-基1-N-四氫-2H-4-吡喃甲胺 黃色油狀物 -116 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（112 ) lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.01-0.03 (m, 2Η), 〇·34-0.40 (m, 2Η), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.77 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.89 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.06 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.32 (dt,, J=2.0, 11.6 Hz5 2H), 3.71 (s, 6H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.53 (s, 2H), 6.60 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=1.2, 8·8 Hz，1H)。 實施例62 二環丙基甲基-Ν-Γ2-乙某-4-甲氣基-7J2-甲氫某-4i-A甲基笨基）吡唑fl.5-al #毗啶-3-基1胺 將2-乙基-4-甲氧基-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）-3-硝 基吡唑[l，5-a]并吡啶（185 mg)懸浮於乙醇（7 ml)及水（7.5 ml)之混合溶液中，加入乙酸（〇·3 ml)及鋅粉末（185 mg)， 並於60t：加熱20分鐘。將反應混合物經矽藻土過滤，將得 到之濾液減壓濃縮。加入水，用乙酸乙酯萃取，以及用飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥， 並於減壓下濃縮溶媒，得到2-乙基-4-甲氧基-7·(2-甲氧基-4,6·二甲基苯基）ρ比吃[1，5a]并〃比症-3·胺之粗生成物。 在得到之粗生成物2-乙基·4·甲氧基-7-(2-甲氧基-4,6-二 甲基苯基）吡唑[l，5a]并吡啶-3-胺之四氫呋喃（10 ml)溶液 中，加入環丙烷甲醛（〇·2〇 ml)及3M硫酸（0.87 ml)，於〇。〇 慢慢加入硼氫化鈉（79 mg)並於室溫攪捽30分鐘。於冰冷下 加入5N氫氧化鈉水溶液，將反應混合物調成鹼性，用乙酸 -117 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1292760
乙酿萃取’用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後， 用硫酸鎂乾燥，於減壓下餾去溶媒。將殘餘物付諸於矽凝 膠管柱層析（20 g)，從正己烷：乙酸乙酯（6 : ”溶出部分中 得到為白色結晶之標題化合物（1 85 mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.32-0.46 (m, 8H), 〇.7〇. 0.88 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.74-2.97 (m, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.34 (d, J-7.7 Hz, 1H)，6.38 (d，J=7.7 Hz，1H)，6·68 (s, 1H), 6.75 (s 1H)。 ’ MS(ESI) m/z 434 MH+ 實施例63 乙基甲氧基-7-(2-甲氧基-4,6-二甲某茇篡）毗_ L_L5-al并吡啶-3-基1-Ν-Π·乙基丙某）胺 在2-乙基-4-甲氧基- 7-(2-甲氧基- 4,6-二甲基苯基）吡唑 [1，5-a]并吡啶-3-胺（100 mg)之乙酸（1〇 ml)溶液中，加入 3·戊酮（〇·〇4 ml)，然後於室溫慢慢加入三乙醯氧基硼氫化 鈉（85.0 mg)，並攪拌3小時。在冰冷下，加入5N氫氧化鈉 水洛液’用乙酸乙S旨萃取’將有機層用飽和碳酸氮納水溶 液及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥及於減壓下餾去溶 媒。將得到之殘餘物付諸於矽凝膠層析（10 g)，從正己 烷：乙酸乙酯（5 : 1)溶出部分得到為黃色結晶之標題化合 物（69 mg)。 NMR (400 MHz, CDC13)5 0.94 (t，J=7.5 Hz, 3H)，0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.42-1.55 (m, 4H), -118 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（114 ) 1.98 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6·28 (d，J=7.5 Hz，1H)，6.67 (s, 1H)，6.74 (s, 1H)。 MS(ESI) m/z 396 MH+ 實施例64 二氯苯基）-2-甲硫某吡唑n.5-al #毗啶-3-基1胺 基甲酸第三丁酯 將N-[ 2-甲硫基吡唑[1，5-a]并吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁 酯（220 mg)溶於四氫呋喃（3 ml)後，於氮氣流及-78°C下滴 入正丁基鋰己烷溶液（1.6M，1.51 mL)，然後再攪拌30分 鐘。在反應液中加入1，2-二溴-13,2,2-四氯乙烷（384 mg)之 四氫呋喃（2 ml)溶液並再攪拌30分鐘。在反應液中加入飽 和氯化銨水溶液後，升溫至室溫，用乙酸乙酯萃取，以及 用水及飽和食鹽水洗淨❶用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於 減壓下濃縮溶媒，將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正 己燒：乙酸乙酯（1〇 : 1)溶出部分中得到為黃色結晶之N-[7->臭-2-甲硫基吡唑[丨，弘a]并吡啶-3·基]胺基甲酸第三丁 醋。將其溶於1，2-二曱氧乙烷（6 ml)及水（1 ml)後，加入 2,4-二氯苯硼酸（191 mg)，肆（三苯膦）鈀錯合物（〇)(116 mg) 及氯氧化麵8水合物（315 mg)。於氮氣流下及於8(TC加熱攪 摔4小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取及用飽和食 鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下濃縮溶 媒。將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正己烷：乙酸乙 醋（20 : 1)溶出部分得到為黃色油狀物之標題化合物（16〇 -— -119- 本紙張尺度x 297公嫠)
裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（115) mg)。 lU NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.58 (s, 9Η), 2.46 (s, 3H), 6.67 (m, 1H), 7.16 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1H) 〇 實施例65 沁『7-(2-甲氳某-4.6-二甲基笨基）-2-(甲硫某）毗唑『1.541 差吡啶-3-基1胺某甲酸第三丁酯 將N- [7-琪- 2-(甲硫基）吡唑[1,5-a]并吡啶-3-基]胺基甲 酸第三丁酯（2.0 g)溶於1，2-二甲氧基乙烷（60 ml)及水（30 ml)後，加入4,6-二甲基·2·甲氧苯硼酸（1.33g)，肆（三苯膦） 名巴錯合物（0)(865 mg)及氫氧化把8水合物（2·34 g)，並於80 °C加熱攪:捽3小時。在反應液中加入水，用乙酸乙醋萃取， 以及用飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸錢乾燥及過滤後，於 減壓下濃縮溶媒，將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正 己烷··乙酸乙酯（20 ·· 1)溶出部分中得到為黃色非晶質之標 題化合物（2.1 g)。 lU NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.54 (br s, 9H), 1.98 (s, 3H) 2.39 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 6.02-6.12 (m, 1H) 6.58 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=6.8, 9.2 Hz, 1¾) 7.42-7.48 (m，1H)。 ’ 實施例66 N-環丙基！基-N-f7-(_2-·甲氧基-U-二甲某苯某 基）ΐ?比也f l，5-al并〃比咬-3-基1胺 -120 - 本纸張尺度適用中s S家標準(CNS) A4規格_X297公复)一 一 -----
裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（116) 將N-[7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑 [l，5-a]并吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯（400 mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)，於冰冷下加入氫化鈉（60% ; 58 mg) 後’加入（溴甲基）環丙:¾ ( 1 1 1 // 1)，並於40 °C攪:拌1小時。 在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗 淨。將得到之有機層用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓 下濃縮溶媒，得到粗製N-環丙基甲基-N- [ 7- ( 2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑[l，5-a]并吡啶-3-基]胺基 甲酸第三丁酯。將其於未精製下溶於乙酸乙酯（10 ml)，加 入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液（20 ml)，並於40°C攪拌1小時。一 面將反應液冰冷，一面用5N氫氧化鈉水溶液中和後，用乙 酸乙酯萃取，並將有機層用飽和食鹽水洗淨《用無水硫酸 鎂乾燥及過濾後，於減壓下餾去溶媒，得到為黃色油狀物 之標題化合物（368 mg)。 lE NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.18-0.23 (m, 2Η), 1.50-0.55 (m, 1H), 1.1.04-1.13 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.99 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 6.51 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 7.00 (dd, J=6.8, 8·8 Hz，1H)，7·42 (dd，J=1.6, 8·8 Hz，1H)。 實施例67 1\[4 7^2-甲氳基-4,6-二甲基苯某）-24甲硫某）吡唑1~1.5-玨1 并吡啶-3-基卜N.N-二丙胺 將N-[7-(2'甲氧基- 4,6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑 [l，5-a]并吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯（50 mg)溶於4N鹽酸 ____- 121 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠) 1292760
/乙酸乙酯溶液（2 ml)，並於室溫攪拌丨小時。將反應液用 5N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取後，將有機層濃 縮’得到7-(2-甲氧基- 4,6·二甲基苯基）_2-(甲硫基）吡峻 [ij-a]并吡啶-3-胺。將其溶於四氫啥喃（丨^1)，加入丙醛 (0.078 ml)及3M硫酸水溶液（0.363 ml)後，一面於冰冷下激 烈攪拌，一面分5次加入硼氫化鈉（27 mg),然後攪捽30分 鐘。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及中和後，用乙 酸乙酯萃取’並將有機層濃縮。將殘餘物用♦凝膠管柱層 析精製，從正己烷：乙酸乙酯（7 : 1)溶出部分中得到為淡 黃色油狀物之標題化合物（20.6 mg)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.88 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.34-1.44 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 6.49 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.2, 8·8 Hz，1H)。 依照實施例67之製造方法，合成實施例68〜101之化合 物。 實施例68 Ν-「7“2·6-二甲氫基-4-甲基茉某）_2-(甲硫基）毗唑『1.5-al 并吡啶-3-某1-N.N-二丙胺 淡黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.84-0.92 (m, 6H), 1.34-1.44 (m，4H)，2.40-2.48 (m，6H)，3.00-3.10 (m，4H)，3.70 (s，6H)， 6.49 (s，2H)，6.56-6.60 (m，1H)，6.99-7.05 (m，1H)，7.35- _ _- 122 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） A7 B7 1292760 五、發明説明（118) 7.42 (m，1H)。 實施例69 >^「7“2,6-二甲氣基-3-吡啶基）-2-(甲硫基）吡唑『1.5-&1并 吡啶-3-基1-N.N-二丙胺 淡黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.88 (t, J=6.8 Hz, 6H), 1.33- 1.42 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.95-3.06 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67-6.74 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H)。 實施例70 N-「7-(6-甲氣基-2-甲基-3-吡啶基）-2-(甲硫基）吡唑Π.5-al 并吡啶-3-基l-Ν,Ν-二丙胺 淡黃色油狀物 咕匪11(400 1^1^，。〇(：13)5 0.88(1】=7.2 112,611)，1.32- 1.42 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.00-3.06 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 6.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H) ° 實施例71 Ν3·Ν3-二丙某-7-「6-(二甲胺基）-4-甲基-3-吡啶基1-2-(甲 硫基）吡唑Π .5- al并吡啶-3-胺 淡黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.82 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.19-_-123 -______ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（119) 1.70 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.13 (s, 6H), 6.40-6.47 (m, 2H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.30-7.40 (m，1H)，8.08 (s，1H) 〇 MS(ESI) m/z 398 MH+ 實施例72 虬：^-二環丙基甲基-；^-『7“2-甲氣基-4,6-二甲基茉基）-2-(甲硫基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1胺 淡黃色油狀物 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.00-0.04 (m, 4H), 0.28-0.34 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.97-3.04 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 6.49 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.46 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 實施例73 N,N-二異丁基-N-「7-(2-甲氣基-4.6-二甲基笨基）-2-(甲硫 基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1胺 淡黃色油狀物 MS(ESI) m/z 426 MH+ 實施例74 Ν-「7-(2·4-二甲氣基-6-甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑ri,5-al 并吡啶-3-某1-N.N-二丙胺 淡黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CO Cl 3) δ 0.88 (t, J=7.2 Hz, 6H), 1.35-1.44 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.03 (t, J=7.6 Hz, _-124 -__ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1292760 A7 B7 五、發明説明（120) 4H), 3.67 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.42 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 6.47-6.51 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.37-7.40 (mj 1H)。 實施例75N- Γ7-(2-甲氳基-4-甲某苯基）-2-(甲硫基）吡唑 啶-3-基1-N.N-二丙胺 淡黃色油狀物 咕丽11(400 1^2，€〇(：13)(5 0.88(1】=7.6 1^，611)，1.35-1.44 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.03 (t, J=7.6 Hz, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.61 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H)。 實施例76 ]^^二丙某甲基-：^-「7彳2.6-二甲氫基-4-甲基苯基）-2^甲 硫基）吡唑「1.5-al并吡啶-3-基1胺 無色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.01-0.05 (in, 4Η), 0.28-0.34 (m, 4H), 0.80-0.92 (m, 2H), 2.43 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.00 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 6.49 (s, 2H), 6.57 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 實施例77 氣-2-甲氣基苯基[2-i甲硫基）吡唑Γ 1·5-Μ并⑽ 啶-3-基卜Ν.Ν-二環丙甲某胺
裝 訂
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) __- 125 - 1292760 A7 B7 五、發明説明（121) 淡黃色油狀物 NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.02-0.06 (m，4H)，0·30-0·34 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.99 (d, J=6.4 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.59 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00-7.03(m, 2H)，7.06 (dd，J=2.0, 8·0 Hz，1H), 7.46-7.50 (m，2H)。 實施例78 ϋ-『7-(2-氪-4-甲氣某茉基甲硫某）吡唑Γ1·5-Μ并4 毽-3-基1-Ν.Ν-二環丙基甲胺 淡黃色油狀物 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.01-0.06 (m，4Η)，0.28-0.35 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.99 (d, J=6.4 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.55-6.58 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.01-7.07 (m，2H)，7·45-7·53 (m，2H)。 實施例79 二環丙某甲基-Ν-Γ7-Γ4-甲氣某-2-甲某苯基）-2-(甲硫 基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-某1胺 淡黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.00-0.04 (τη, 4Η), 0.28-0.34 (m, 4Η), 0.78-0.88 (m, 2Η), 2.10 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.99 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.47-6.51 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m，1H)。 實施例80 &『7-(4-甲氫某-2.6-二甲某笨基）-2-(甲硫某）吡唑『1.5-&1 ___-126 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（122) 并吡啶-3-基1-N.N-二丙胺 淡黃色結晶 lE NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.89 (t, J=7.3 Hz, 6H), 1.30-1.46 (m, 4H), 2.01 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.03 (t5 J=7.1 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 6.43 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.98-7.07 (m，1H), 7.40 (br d, J=9.3 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z 398 MH+ 實施例81 N, N-二環丙某甲基-N-「7-(4-甲氣基-2.6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑Γ1,5- al并吡啶-3-基1胺 淡黃色結晶 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.06-0.10 (m, 4H), 0.22- O. 36 (m, 4H), 0.80-0.94 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 3.01 (d, J=6.4 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.44 (br d, J=6A Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.00-7.09 (m, 1H), 7.47 (br d, J=8.6 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z 422 MH+ 實施例82 N,N-二環丙某甲基-N-「7-〔4-甲氣基-2“三氣甲基）笨基 2-(甲硫基）吡唑Γ1.5- al并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 ]H NMR (400 MHz, CO Cl 3) δ 0.00-0.04 (m, 4H), 0.27-0.32 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 6.50 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, _ , 197 -___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 裝
1292760 A7 B7 五、發明説明（123 ) 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.45 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.49 (dd，J=1.6, 8·8 Hz，1H)。 實施例83 ]^47-(2-氪_4-(三氟甲氳某、苽某）-2-(甲石1篡1^比<『1,5：^ 并，比啶-3-基1-N.N-二環丙某甲胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.00-0.04 (m, 4H), 0.28-0.34 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.00 (d5 J=6.4 Hz, 4H), 6.58 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J-6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.54 (dd, J=1.6, 8·8 Hz，1H), 7.59 (dd，J=8.4 Hz, 1H” 實施例84 ^LN-二環丙基甲基-N-『7-(4-甲基-1.3-茉并間二氫錐環戊 殛-5-基）-2-(^甲硫基）吡唑「1.5心1并吡啶_3-基1胺 黃色結晶 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.00-0.04 (m, 4H), 0.28-0.33 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.00 (d, J=6.8 Hz, 4H), 6.04 (s, 2H), 6.50 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.2, 8.8 Hz，1H)。 實施例85 过1丄7-(2,4-二甲氣苯基）-2-(甲硫某）吡唑并竹 il-N.N-二丙某胺 黃色油狀物 _____ - 128 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（124) !H NMR (400 MHz, CO Cl 3) δ 0.88 (t, J=7.3 Hz, 6H), 1.30- 1.45 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 3.02 (t, J=7.3 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.56-6.64 (m, 3H), 7.01 (dd, J=6.9, 8.9 Hz, 1H)，7.37 (dd，J=1.4, 8·8 Hz, 1H), 7.49 (d，J=8.9 Hz，1H)。 實施例86 N，N-二環丙墓甲基-Ν-Γ7-Γ2.4-二甲氧苯基）-2-(甲硫基）吡 唑n.5-al并毗啶-3-基1胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.08 (m, 4H), 0.25-0.34 (m, 4H), 0.75-0.88 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2.97 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.54-6.60 (m, 3H), 6.99 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd，J=0.8, 8·0 Hz，1H)。 實施例87 Ν-Γ7-(4-氣-2·6-二甲氣苯基）-2-(甲硫基）吡唑n,5-al #朴h 啶-3-基1_N.N-二丙某胺 黃色結晶 *Η NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.88 (t, J=7.3 Hz, 6H), 1.33- 1.45 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.02 (t, J=7.3 Hz, 4H), 3.70 (s, 6H), 6.54 (dd, J=1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.02 (dd, J=6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H) « MS(ESI) m/z 434 MH+ 實施例88 11-『7-(4-氣-2,6-二甲氣苽某）-2-(甲硫基）吡唑「1.5-4并1 -129 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（125 ) 啶-3-基1-N.N-二環丙基甲胺 黃色結晶 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 4Η), 0.26-0.34 (m, 4H), 0.77-0.91 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.99 (d, J=6.6 Hz, 4H), 3.69 (s, 6H), 6.54 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=1.4, 8.9 Hz, 1H) 〇 MS(ESI) m/z 458 MH+ 實施例89 N-「7-(2-氪-6-甲氣基-4-甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑fl.5-al 并吡啶-3-基1-N.N-二丙基胺 黃色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.88 (t, J=7.4 Hz, 6H), 1.33-1.45 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.03 (t5 J=7.4 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 6.55 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04 (dd, J=6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.4, 8·9 Hz，1H)。 MS(ESI) m/z 418 MH+ 實施例90 N-C7-(2-氣-6-甲氣基-4-甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑fl,5-al 并吡啶-3-某l-Ν,Ν-二環丙基甲胺 黃色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.08 (m, 4H), 0.26-0.36 (m, 4H), 0.78-0.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), -130 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（126 ) 3.00 (d, 5=6.6 Hz, 4H), 3.69 (s, 3H), 6.55 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd，J=1.4, 8·9 Hz，1H) 0 MS(ESI) m/z 442 MH+ 實施例91 N.N-二環丙基甲基-Ν-Γ2-(甲硫基）-7-(2,4,6-三甲氣茉墓） 口比峻『1,5 _ a 1并口比淀_ 3 -基1胺 淡黃色結晶 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.00-0.06 (m，4H)，0·28-0·34 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.99 (d, J=6.4 Hz, 4H), 3.69 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 6.23 (s, 2H), 6.56 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.2, 8·8 Hz，1H)。 實施例92 N, N-二環丙基甲基-N-「7-ί 2,4-二甲氣基-6-甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.01-0.04 (m5 4Η), 0.28- O. 34 (m, 4H), 0.80-0.92 (m, 2H), 2.02 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 6.42 (d, J=2.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J=2.0 Hz, 2H), 6.49 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd，J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.46 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 實施例93 N3.N3-二環丙某甲基-7-Γ6-(二甲胺基）-2-甲基-3-吡啶基1- -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292760 A7 B7 五、發明説明（127 ) 甲硫基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) (5 0.00-0.40 (m, 4H), 0.29-0.33 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.99 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.15 (s, 6H), 6.42-6.48 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.44 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H) ° 實施例94 N3.N3-二環丙基甲基-7-「6“二甲胺基）-2.4-二甲基-3-吡啶 基1 - 2-(甲硫基）吡唑Γ1.5- al并吡啶-3-胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.01-0.02 (m, 4H), 0.26-0.32 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.13 (s, 6H), 6.30 (s, 1H), 6.43 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.46 (dd，J=1.6, 8.8 Hz，1H) o 實施例95 N3,N3-二環丙基甲基-7-「6-(二甲胺基）-3-吡啶基l-2-ί甲硫 基）吡唑『1.5-al并吡啶-3-胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.00-0.70 (m, 4H), 0.29-0.34 (m, 4H), 0.80-0.85 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.95 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.17 (s, 6H), 6.60-6.64 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H)，8·28-8·31 (m，1H)，8.71-8.72 (m，1H) 0 -132 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（128 ) 實施例96 N. N-二環丙基甲基-N-『7-(4-甲氣基-6-甲基-3-吡啶基）-2-(甲硫基）吡唑Γ 1,5-al并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.04-0.08 (m, 4Η), 0.26- O. 37 (m, 4H), 0.73-0.93 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.97 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.60 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=1.4, 8.9 Hz, 1H)，8.80 (s，1H)。 實施例97 N, N-二環丙基甲基-Ν·「7-( 4,6-二甲基-3-吡啶基）-2-(甲硫 基）吡唑[1,5-al并吡啶-3-基1胺 褐色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.04-0.08 (m, 4H), 0.24- O. 36 (in, 4H), 0.76-0.98 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.98 (d, J=6.8 Hz, 4H), 6.52 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.52 (dd, J=1.5, 8·9 Hz，1H)，8.46 (s，1H)。 實施例98 N3.N3-二環丙某甲基-7-「6-(二甲胺基>)-4-甲基-3-吡啶基l-2-(甲硫基）吡唑Γ 1.5-al并吡啶-3-胺 淡黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.08 (m, 4H), 0.26-0.36 (m, 4H), 0.78-0.90 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), __- 133 - ______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（129) 2.99 (d, J=6.5 Hz, 4H), 3.15 (s, 6H), 6.45 (s, 1H), 6.50 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.83 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=1.6, 8.9 Hz, 1H)，8·15 (s，1H)。 實施例99 N-「7-(2-甲氣基-4.6-二甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑H.5-al 并吡啶-3-基1-N.N-二f四虹-3-呋喃基）甲胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.55-1.66 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 5H), 3.74-3.84 (m, 4H), 6.53 (d, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.08 (dd, J=6.8, 8·8 Hz，1H)，7.31 (dd，J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 實施例100 队：^-二（3-呋喃甲基）-1^「7“4-甲氣基-2,6-二甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑Π .5- al并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 lK NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.97 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.12 (s, 4H), 6.28-6.33 (m, 2H), 6.39 (d, J=1.3, 8.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.95 (dd, J=6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.4, 8.9 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H)。 實施例101 N-『7-(4-溴-2-甲氣笨基）-2-(甲硫基）吡唑Π,5-al并吡啶-_- 134 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
1292760 A7 B7 _._ ....— 1 _ 五、發明説明（13〇) 3-基1-N.N-二谖丙基甲胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CO Cl 3) δ 0.00-0.08 (m, 4Η), 0.28-0.46 (m, 4H), 0.78-0.89 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.95-3.03 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.59 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H)，7.48 (dd，J=1.3, 8.8 Hz, 1H)。 實施例102 >^『7^2.4-二氦茉基>)-2-甲硫基毗唑「1,5-&1并吡啶-3-基]^ N-丙胺 將N-[ 7-(2,4-二氯苯基）-2-甲硫基吡唑[1，5-a]并吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯（150 mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺（3 ml)，於冰冷下加入氫化鋼（60% ; 21 mg)後，加入1-蛾丙 烷（0.041 ml)，並攪拌30分鐘。在反應液中加入水，用乙酸 乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨。將得到之有機層用無水 硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下餾去溶媒，得到粗生成 物。將其於未精製下溶於乙酸乙醋（1 ml)，加入4N鹽酸/乙 酸乙酯溶液（4 ml)，並於室溫攪摔2小時。將反應液一面冰 冷，一面用5N氫氧化鈉水溶液中和後，用乙酸乙g旨萃取， 將有機層用水及飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過 遽後’於減壓下濃縮溶媒’殘餘物用碎凝膠管柱層析精 製，從己烷：乙酸乙酯（20: 1)溶出部分中得到為黃色油狀 物之標題化合物（60 mg)。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.99 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.63- -135 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 一 ---
裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（131 ) 1.72 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.20 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.62 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m，1H) o 實施例103 二氪苽某）-2-甲硫某毗唑fl.5-al并吡啶-3-基1-二丙基胺 將N-[7-(2,4-二氯苯基）-2-甲硫基吡唑[l，5-a]并吡啶-3-基]-N-丙胺（59 mg)溶於四氫吱喃（1 ml) ，加入丙酸（0.035 ml)及3M硫酸水溶液（〇·16 ml)後，一面於冰冷下激烈攪 摔，一面分5次加入硼氫化鈉（12 mg)，然後再攪拌30分 鐘。在反應液中加入水，用乙醚萃取後，用飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過滤後， 於減壓下濃縮溶媒，將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從 正己烷：乙酸乙酯（100 : 1)溶出部分中得到為黃色油狀物 之標題化合物（49 mg)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 〇.88 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.33-L44 (m，4H)，2.46 (s，3H)，3.02 (t，J=7 6 Hz，2H)’，6 5:伽 d， J=6.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (d> J=g 4 Rz> 1H)? 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1H) ° 依照實施例102及103之製造方法，人ά & 口成貫施例104〜158之 化合物。 實施例104 -136 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂
A7 B7 1292760 五、發明説明（132) >^-異丁基-：^-「7-(2-甲氧某-4.6-二甲基笨基）-2-(甲硫基）吡 唑「1.5-al并吡啶-3-基1-N-丙基胺 淡黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.85-0.95 (m5 9Η), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.47-6.51 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.00-7·06 (m，1H)，7.38-7.43 (m，1H) 0 實施例105 N-環丙基甲基-N-『7-(2-甲氣基-4,6-二甲基笨基）-2-(甲硫 基）吡唑并吡啶-3-基Ί-Ν-丙基胺 黃色油狀物 lK NMR (400 MHz, COC\3) δ -0.03-0.01 (m, 2H), 0,27-0.32 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.49 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H) ° 實施例10ό N-「7-(2-甲氣基-4.6-二甲某笨基）-2-(甲硫基）吡唑 并吡啶-3-某1-N“2-甲氫乙基）-N-丙胺 淡黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.30-1.44 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.06- -137 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（I33) 3.12 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.28-3.32 (τη, 2Η), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.51 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=1.6, 8·8 Hz，1H) 〇 實施例107 N-環丙基甲基-N-「7-i 2-甲氣基-4.6-二甲基苯基）-2-(甲硫 基）吡唑n.5-al并吡啶-3-某1-N42-甲氣乙基）胺 淡黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.02 (m, 2H), 0.28-0.32 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.98 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.36-3,42 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 6.51 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 實施例108 1^-異丁某->!-「7-(2-甲氣基-4.6-二甲某芄某）-2^甲硫基>>吡 唑Π-5-al并吡啶-3-基1-Ν-Γ2-甲氲乙甚）脖 淡黃色油狀物 MS(ESI) m/z 428 MH+ 實施例109 Ν-Π-氩丙某）-N-「7-(2-甲氣基-4二甲某茉基）-2·(甲硫 某）毗唑并吡啶-3-基1-Ν-丙賒 淡黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) (5 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.36- -138 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1292760 A7 B7 五、發明説明（I34) 1.45 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.23 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.56 (td, J=6.0, 47.6 Hz, 2H), 6.51 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H)5 6.75 (s, 1H), 7.06 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H) 0 實施例110 义環丙基甲墓_>1_(3-氯雨某）-：^4 7-(2-甲氫某-4.6-二：£^ 苯基）-2-(甲硫基比峻「并tr比淀-3-基1胺 淡黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CD Cl 3) δ -0.02-0.02 (m3 2Η), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.31 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.57 (td, J=6.0, 47.2 Hz, 2H), 6.50 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05 (dd，J=6.8, 8.8 Hz，1H), 7.40 (dd，J=1.6, 8·8 Hz，1H)。 實施例111 N-(3-氟丙基異丁某- Ν-Γ7-Γ2-甲氣基- 4'-二甲基苯· 基ΐ硫基）吡唑并吡啶-3-基1胺 淡黃色油狀物 MS(ESI)m/z 430 MH+ 實施例112 N-環丙基甲基-Ν·「7· Γ 2-甲氣某-4.6-二甲某笨基、-2-(甲硫· 某1吡唑fl,5-al并吡啶-3- ll-N-四氣-2-哇喃某甲胺 淡黃色油狀物 -139 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 1292760 五、發明説明（135 ) MS(ESI)m/z 452 MH+ 實施例113 N-異丁基-Ν-Γ 7-(2-甲氣某-4·6-二甲基苯基V-2-f甲硫某Wh 峻fl,5_a1并口比淀-3-基Ί-Ν-四氣-2-吱喃基甲脖 淡黃色油狀物 MS(ESI)m/z 454 MH+ 實施例114 >^-「7-(2-甲氣基-4,6-二甲某茉基）-2-(甲硫某、毗岫『1|%叫 并吡啶-3-基嗎啉乙某）-N-丙基胺 淡黃色油狀物 MS(ESI)m/z 469 MH+ 實施例115
Nl-「7-(2-甲氣基-4.6-二甲某苽基）-2-(甲硫某）毗唑Γ1.5·a"l 并吡啶-3-基1-N2.N2-二甲某-N1-丙基-1,2-乙二胺 淡黃色油狀物 MS(ESI)m/z 427 MH+ 實施例116 义『7-(2-甲氣基-4.6-二甲某茉某）-2-(甲硫基）吡唑「1.5-&1 并吡啶-3-基1-N-丙基-Ν-Γ2-四氣-1H-1-吡咯乙基）胺 淡黃色油狀物 MS(ESI)m/z 453 MH+ 實施例117 >1-『7-(2-甲氣基-4.6-二甲某茉某）-2-(甲硫基）吡唑「1.5-&1 并吡啶-3-基1-N-丙基-Ν-Γ2-吡啶甲基）胺 -140 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 1292760 五、發明説明（136) 淡黃色油狀物 MS(ESI)m/z 447 MH+ 實施例11 8 N-環丙基甲基-N-「7-(4-甲氣基-2.6-二甲基笨基）-2-(甲硫 基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1-N-丙胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.04-0.05 (m, 2Η), 0.26-0.37 (m3 2H), 0.82-0.98 (m, 1H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.38-1.52 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.98 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.44-6.50 (m, 1H), 6.74 (s，2H)，7·03-7·12 (m，1H)，7.44-7.52 (m，1H)。 MS(ESI) m/z 410 MH+ 實施例119 1^異丁基-1^-『7-(4-甲氣基-2,6-二甲基笨基）-2-(甲硫基）吡 唑H,5-al并吡啶-3-基1-N-丙胺 黃色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC\3) δ 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.87 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.98 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.42 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=1.3, 8·8 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z 412 MH+ 實施例120 ~ 141 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 裝
1292760五、發明説明（137) A7 B7
N-谖丙基甲基-N-異丁基-N-「7_(4-甲氫甚一 甚甲硫某）吡唑「1.5-al并吡啶-3-基1脖 黃色結晶 !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ -0.02-0.05 (m5 2H) 〇 32 0.39 (m, 2H), 0.87-0.99 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 6H) 1.60-1.74 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.96 (d τ ’ v J Jc==6.8 Hz，2H), 3.02 (d, J=7.1 Hz, 2H)，3·93 (s，3h)，6 5〇 T__1 r r 0 TJ« 1 TU\ /Z nn OU、 7 11 (Λ Λ τ ^ Λ 5 1H)， J=1.5, 6·8 Hz，1H)，6.77 (s，2H)，7·11 (dd，J=6.8, 9·〇 h2 7·54 (dd，J=1.4, 8·8 Hz，1H)。 MS(ESI) m/z 424 MH+ 實施例121 N-環丙基甲基-N-f 7-(2-甲氧基-4,6-二甲甚 某）毗唑H.5-al并吡啶-3-某1-Ν-ΓΠ-甲其 ,f — ' I aa-y _ 甲某1胺 淡黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.04-0.04 (m, 2Η), 〇 3〇 0.40 (m，2Η)，0·76-0·86 (m, 1Η)，0.87 (s，3Η)，1·97 (s，1·5Η) 1.98 (s，1·5Η)，2·40 (s, 3H)，2·45 (s，3H)，2.86-3.01 (m，2H) 3.20-3.25 (m, 1H), 3.52-3.74 (m, 8H), 6.55 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.11 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.44-7.48 (m，1H)。 實施例122 N-環丙基曱基-Ν-『7-(2·6-二甲氣基-4-甲其苽某）-24甲硫 某）外匕咬Γ1,5- al并叶匕咬-3-基1- Ν-四j. - 2-咬喃某甲胺 -142 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（138 ) 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.02 (m, 2Η), 0.29- 0.34 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.75- 1.85 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.43 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 2H), 6.49 (s3 2H), 6.57 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 實施例123 N-環丙某甲基-N-「7-(2-甲氣基-4.6-二甲基苯某）-2-(甲硫· 基）p比峻『1,5- al并叶b症-3-基1 - N-四敷-3-咬喃基甲胺-黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC1S) δ -0.04-0.02 (m, 2H), 0.28- 0.34 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.88- 1.98 (m, 1H), 1.98 (s, 1.5H), 1.99 (s, 1.5H), 2.20-2,30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.04-3,10 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.74-3.84 (m, 2H), 6.50 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39-7,41 (m, 1H) 〇 實施例124 N-乙某-N-Γ7-ί 2-甲氣基-4.6-二甲基苯某）-2-(甲硫基）吡唑 fl.5-al并毗啶-3-基1-N-四j.-3-咗喃某甲胺 淡黃色油狀物 -143 - __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
A7 B7 1292760 五、發明説明（139) lK NMR (400 MHz, CDC13) ^ 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.98 (s, 1.5H), 1.99 (s, 1.5H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.02 (dd, J=8.4, 12.0 Hz, 1H), 3.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.19 (dd, J=6.4, 12.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.63-3.71 (m, 4H), 3.72-3.84 (m, 2H), 6.51 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.6, 9.2 Hz, 1H” 實施例125 N-環丙基甲基-N-「7-i 2.6-二甲氣某-4-甲基笨基）-2-(甲硫 基）ρ比口坐f 1,5 - al并p比淀-3 ·基1 - N-四氮-3-咬喃基甲胺 淡黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.00-0.05 (m, 2H), 0.30-0.38 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.90 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.73-3.84 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.57-6.60 (m，1H), 7.02-7.07 (m，1H)，7.36-7.40 (m，1H)。 實施例120 1-(2-環丙基甲基U7-(2-甲氣基-4·6-二甲某苯茱甲硫 基V比峻「1,5- al并对I:咬· 3-基1胺乙某）-2-说哈 淡黃色油狀物 XU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.07-0.03 (m, 2H), 0.27- 0·47 (m，2H)，0.78-0.88 (m，1H)，1.86-1.96 (m，2H)，1.99 (s， -144 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（14〇) 3H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.32-3.43 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 6.51 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz，1H)，7.39 (dd, J=1.3, 8·8 Hz，1H)。 實施例127 \-「7-(2,6-二甲氣基-4-甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑「1.541 并口比淀-3 -基1 - N _丙- N ·四乱-3 - 口夫喃基甲 白色結晶 !H NMR (400 MHz, CO Cl 3) δ 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.39 (ddq, J=7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.18-2.31 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.97-3.04 (m, 1H), 3.01 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.55-3.84 (m, 4H), 3.70 (s, 6H), 6.49 (s, 2H), 6.58 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.3, 8·8 Hz，1H)。 實施例128 Ν-Γ 7-(4-甲氣基-2.6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑Π,5-al 并口比淀-3-基1-N-丙基-N-四乳-3 - p夫喃基甲胺 黃色油狀物 咕丽11(400 1^1^，€〇(：13)5 0.90(“=7.3 1^，311)，1.32-1.45 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.96-3.06 (m, 3H), 3.17 (dd, J=6.6, 12.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=5.7, 8.4 Hz, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.45 (dd, __-145 -______ 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（141 ) J=1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd，J=1.3, 8.9 Hz, 1H)。 實施例129 N-環丙基甲基-N-「7-(4-甲氣基-2.6-二甲基苯基）-2-(甲硫 基）吡唑『1,5-al并吡啶-3-基1-N-四氣-3-呋喃基甲胺 黃色油狀物 lK NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.05 (m, 2Η), 0.30-0.38 (m, 2H), 0.82-0.94 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.92-2.04 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.12 (dd, J=8.7, 12.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J=6.6, 12.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=5.7, 8.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=7.4, 8.4 Hz, 1H), 3.81 (dd5 J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.49 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.09 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd，J=1.5, 8·8 Hz，1H)。 實施例130 义『7-(4-甲氣基-2,6-二甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑「1.5·^ 并口比咬-3 -基1 - N -丙基- N-四 _SL-2 -咬喃基甲 黃色油狀物 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.32- 1.46 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.74-1.99 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.01 (dd, J=6.8, 12.0 Hz, 1H), 3.09 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.33 (dd, J=5.6, 12.0 Hz, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.77-3.90 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.44 (dd, _ - 146 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1292760 五、發明説明（142) J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd，J=1.4, 8.8 Hz, 1H) ° 實施例131 N-環丙基甲基-N-「7-(4-甲氳基-2.6-二甲某茉某）-2-(甲破· 基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1-N-四惫.-2-呋喃基甲胺_ 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) ^ -0.02-0.05 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H), 0.80-0.97 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.79-2.06 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.02 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.14 (dd, J=7.0, 13.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=5.5, 13.0 Hz, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.82-3.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.48 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.09 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=1.4, 8.8 Hz, 1H) ° 實施例132 >1-『7-(4-氣-2,6-二甲氫某笨某）-2-(甲硫基）吡111,5-表1_先 吡啶·3·某1-N-丙某-N-四氣-2-呋喃基甲_胺> 黃色結晶 iHNMR(400 MHz，CDCl3)5 0.88(t，J=7.1Hz，3H)，1.30- 1.46 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 1H), 1.72-2.00 (m, 3H), 2.43 (s, 3H>, 2.95-3.12 (m, 3H), 3.25-3.38 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3.77-3.90 (m, 2H), 6.55 (dd, J=1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.4, 8.9 Hz, 1H) 〇 實施例133 ___： 147 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（143) U 7- (4-氣二甲氣某苯華^ _ 2-(甲硫基）口比峻Π·5- al并_ 幽淀-3_基1 - Μι_環丙基甲某-N-四氳-2-咬喃基甲胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.05 (m, 2Η), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.77-0.92 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.73-1.99 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.96 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.00-3.12 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.77-3.92 (m, 2H)3 6.55 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.04 (dd, J=6.9, 8.8 Hz, 1H), 7·46 (dd, J=1.3, 8.8 Hz，1H)。 實施例134 Κ-Π-呋喃基甲基）-Ν-Γ7-(4-甲氣某- 2.6-二甲篡苽某）-2二 L甲硫基）吡唑『1,5-al并吡啶-3-基1-N-丙基胺 淡黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.34-1.46 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.07 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.32 (d, J=l.l Hz, 1H), 6.41 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.00 (dd, J=6.8, 8.9 Hz, 1H), 7·23 (s，1H)，7.25-7.30 (m，2H)。 實施例135 N-環丙基甲基-N-(3-哇喃甲基）-Ν-Γ7-Μ-甲氫某-2·6-二1 基茉基）-2-ί甲硫基）吡唑Γ 1.5-al并毗啶-3-基1胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.08 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.82-0.96 (m, 1H), 2.04 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), ___-148 ·________- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（144 ) 3.00 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.47 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.06 (dd, J=6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.41 (dd, J=1.3, 8.9 Hz, 1H)。 實施例136 N-(3-呋喃甲基）-N-「7-(2-甲氣墓-4.6-二甲墓笨基2-(甲 硫基）吡唑『1.5-al并吡啶-3-基1-N-丙基胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CO Cl 3) δ 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.33- 1.46 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.06 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.32-6.38 (m, 1H), 6.48 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.00 (dd，J=6.8, 8.8 Hz，1H)，7.20-7.32 (m，3H)。 實施例137 1^-環丙基甲基-1^-(3-咭喃甲基）->^『7-〔2-甲氣基-4.6-二甲 基笨基）-2-(甲硫基）吡唑Π.5-al并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.06 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H), 0.80-0.93 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.97 (d, J=2.1, 6.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.38-6.42 (m3 1H), 6.51 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m，2H)，7.39 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H)。 實施例138 -149 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（MS) Ν-Γ7-Γ2.6-二甲氣基-4-甲某茉某甲硫基）呔生i 1,5-al 并口比淀-3 ·基> 1 - N 丙基》- N -四盘,-2 - p失喃某甲fe* 白色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.40 (ddq, J=7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.72-1.98 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.07 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 2H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.78-3.89 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.57 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H)。 實施例139 3“環丙基甲基「7-(2-甲氫某-4.6-二甲基笨基）-2-(甲硫 基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1胺某四氣-2·呋喃酮 白色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.08 (m, 2H), 0.23-0.34 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.21-2.47 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.08-4.21 (m, 3H), 6.54 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.10 (dd, J=6.8, 8.8 Hz，1H)，7·65 (dd，J=1.3, 8.8 Hz, 1H)。 實施例140 N-環丙基甲基-Ν-Γ 7-〔2.4-二甲氯基-6-甲某茇某2-(甲薇_ 某）吡唑H.5-al并吡啶-3-基1-N-四氪-3-呋喃某甲胺 黃色油狀物 -150 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（146 ) 1HNMR(400 MHz，CDCl3)5-0.02-0.01(m，2H)，0.30-0.35 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.01 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.74-3.85 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H) 0 實施例141 N-「7-(2,4-二甲氣基-6-甲基苯基2-(甲硫基）吡唑Γ1.5-al 并吡啶-3-基1-N-丙基-N-四IL-3-咭喃基甲胺 黃色油狀物 lR NMR (400 MHz, CO Cl 3) δ 0.89 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.01 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.97- 3.04 (m, 3H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 4H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.35 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 實施例142 Ν·環丙基甲某-N-f7“2.4-二甲氣基-6-甲基苯基）-24甲硫 基V比峻Γ 1.5- al并口比症-3-基1- N-四氫-2-口夬喃基胺 淡黃色結晶 yU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.06-0.00 (m, 2H), 0.26- -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（147 ) 0.35 (m, 2H), 0.82-0.90 (m, 1H), 1.57-1.72 (m, 1H), 1.74- 1.88 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.01 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 2.44 (s, 3H), 2.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.66 (s, 1.5H), 3.67 (s, 1.5H), 3.67- 3.72 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 5H), 6.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.48-6.52 (m, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8·8 Hz，1H), 7.42-7.47 (m，1H) 〇 實施例143 N-「7-(2.4-二甲氣基-6-甲基笨基2-(甲硫基）吡唑Π.5-al 并p比淀-3 -基1 - N義丙基四乳-2 -17失喃基胺 淡黃色結晶 lU NMR (400 MHz, CDC13)5 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.01 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 2.43 (s, 3H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m，1H) 〇 實施例144 N-環丙基甲某-Ν-Γ 7-(2.6-二甲氣基·4·甲基苯基）-2-(甲硫 基）吡唑并吡啶-3-基l-Ν-η-咭喃甲基）-胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.30- -152 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
A7 B7 1292760 五、發明説明（148) 0.37 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 4.21 (s, 2H), 6.38-6.42 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.57 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.37 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H) 0 實施例14 5 义『7-(2-甲氳基-4.6-二甲基苽某）-2-(甲硫基）吡唑『1.5-&1 并p比啶-3-基1 -N-丙基-N-四氣-3-咭喃基甲胺 黃色油狀物 lK NMR (400 MHz, CDC13) (5 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.34-1.43 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.99 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.96-3.05 (m, 3H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.58 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.74-3.84 (m, 2H), 6.51 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H)。 實施例146 N-^哀丙基甲基- N-『7-(2 -甲氣基- 4·6-二甲甚笨基甲 硫基比峻ri,5-a1并口比咬-3-基-四氡麵2-口_喃基乙基） 黃色油狀物 4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 -0.03-0.00 (m, 2H), 0.26- 0.32 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.38-1.50 (m> iH), 1.50- -153 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（I49) 1.60 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.98 (s, 1.5H), 1.99 (s, 1.5H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s5 3H), 2.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.20-3.34 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 6.49 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=1.6, 8.8 Hz 1H) 〇 實施例147 义環丙基甲某-1「7-(2-甲氣某-4.6-一-甲摹苯幕卜2-(甲1 基）吡唑fl.5-aV#毗啶-3-基卜毗啶基甲基）_霞 黃色油狀物 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.04-0.01 (m, 2H), 0.28-0.35 (m, 2H), 0.80-0.89 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.48 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=4.8 Hz，1H)，8·61 (s，1H)。 實施例148 N-環丙基甲基-Ν-Γ 7-(2.6-二甲氫基-4-甲基苯基24甲硫 基）吡唑fl,5-al并吡啶-3-基呋喃基甲基）胺 黃色油狀物 {H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.04-0.06 (m, 2Η), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.80-0.93 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), -154 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) A7 B7 1292760 五、發明説明（150) 3.00 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.31 (s, 2H), 6.08-6.12 (m, 1H), 6.24 (dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.55 (dd, J=1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H) 0 實施例149 N_環丙某甲篡7-(2.6-二甲氳某-4-甲某茉基）-2-(甲硫_ 基）吡唑Γ1·5-Μ并毗啶-3-基1-Ν-ΙΎ5-甲基-2-呋喃基）甲基1一 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2Η), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.80-0.93 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.25 (s, 2H), 5.78-5.82 (m, 1H), 5.97 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.55 (dd, J=1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.25 (dd，J=1.4, 8·9 Hz, 1H)。 實施例150 1^-環丙基甲基-1^-『7-(2-甲乳基-4,6-二甲甚笨某）_2-(甲絲 基1竹I:咬Γ l，5-a~l并外b矣-3-基卜N-( 1Η· 比哈甲爷）脖 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, COC\3) δ -0.06^ a , ，ττ、 (m，2Η)，〇·28_ 0·34 (m，2H)，0.78-0.88 (m，1H)，1·97 (s，3H)，2 39 (s，3H) 2.44 (s，3H)，2.88 (d，J=6.4 Hz，2H)，3·66 (s，’ 3H) 4，34 (s， 2H)，6.07-6.H) (m，1H)，6.09 (dd，J=2.4, 5 6 Hz，叫 6 = (dd，J=1.6, 6.8 Hz，1H)，6.66 (s，1H)，6.7〇_6 72 (m’ ih) -155 -
1292760 A7 B7 五、發明説明（151 ) 6.74 (s, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H)，8.70-8.80 (m，1H)。 實施例15 1 N-環丙基甲基- N-『 7-(2 -甲氣基-4.6 -二甲基笨基）-2-(甲 硫基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1-Ν-ΠΗ-4-吡唑基甲基）胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.00-0.02 (m, 2H), 0.33-0.39 (m5 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.98 (s, 3Ή), 2.41 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.67 (s? 3H), 4.49 (s, 2H), 6.14 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.08 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H)，7.48 (d，J=1.2 Hz, 1H)。 實施例152 N-環丙基甲基-N-「7-(2-甲氣基-4.6-二甲基笨基）-2-(甲硫 基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基吡啶基甲基）胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.06- -0.02 (m, 2H), 0.29-0.36 (m, 2H), 0.81-0.90 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4*37 (s, 2H), 6.49 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=1.3, 8·8 Hz，1H)，8.47 (d，J=6.0 Hz，2H)。 實施例153 N-環丙基甲基-N-K2.2-二氟乙基）-Ν-Γ7-Γ2-甲氣基-4,6-二 -156 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292760 A7 ____B7__ 五、發明説明（152) 里基苯基）-2-(甲硫某）吡唑fl.5-al并吡啶-3-某1胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2Η), 0.28-0.38 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.99 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 2H), 3.49 (dd, J=4.4, 9.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.76 (tt, J=4.6, 56.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.74 (s5 1H), 7.08 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H) 〇 實施例154 1^-(2,2-二氟乙基）-；^「7-(2-甲氣基-4.6-二甲某芄某）-2-L甲硫基）吡唑吡啶-3-基1-Ν·四i.-3-咗喃某甲胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.58-1.66 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.72-3.84 (m, 2H), 5.74 (tt, J=4.4, 56.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.12 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7·36 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H” 實施例155 N-環丙基甲基-Ν-Γ7-Γ2-〔氣甲氣基）-4.6-二甲基艽基l-2-(甲硫基）吡唑Π.5-al并吡啶-3-基卜N-四氣-3-咭喃基！胺 淡黃色油狀物 {E NMR (400 MHz, CO Cl 3) δ -0.06-0.01 (m, 2H), 0.28- -157 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1292760 A7 B7__._ 五、發明説明（I53) 0.35 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 5.40 (dd, J=2.4, 7.5 Hz, 1H), 5.53 (dd, J=2.4, 7.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz，1H)，7·40 (dd，J=1.3, 8·8 Hz，1H)。 實施例156 >^環丙某甲某-：^-「7-(2-甲氣基-4.6-二甲基苯基）-2-(甲硫 基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-某1-Ν-ΓΠ -甲某-1H-2-咪唑基）甲 基1胺 淡黃色非晶質 NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.08-0.02 (m, 2H), 0.23-0.33 (m, 2H), 0.75-0.85 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.85-2.91 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.49 (dd3 J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.79 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.02 (dd，J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7·26 (dd，】=1·3, 8·8 Hz，1H)。 實施例157 N3-環丙某甲基-Ν3-Γ6-Γ二甲胺基）-3-外h畦基1甲基-7-(2-甲氧_基-4,6-二甲基苽某）-2-(甲硫某）毗崦Π.5-al并吡啶-l^ 淡黃色非晶質 4 NMR (400 MHz, CDC13)5 -0.12· -0.02 (m，2H)，0.22- -158 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（154) 0.32 (m，2H)，0.75-0.86 (m，1H)，ι·95 (s，3H)，2·39 (s，3H) 2·43 (s，3Η)，2.80-2.92 (m，2Η)，3,04 (s，6Η)，3·65 (s，3Η) 4.19 (s, 2H), 6.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=1.3, 6.8 Hz! 1H)，6.65 (s，1H)，6·73 (s，1H)，7·〇〇 (dd，J=6.8, 8.8 Hz，ih) 7.40 (dd，J=1.3，8·8 Hz，1H)，7.53 (dd，J=2.4，8.0 Hz，ifj) 8·11 (d，J=2.4 Hz，1H)。 ’ 實施例158 苯里柬{ 2-『7- ( 2:1„氧_.基-4,6'二^苯某甲硫基 Γ l，5-al并口比淀-3 -基1胺-1-甲基二芊}所 黃色油狀物 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.41-1.49 (m, 3Η), 1.96 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.35-3.49 (m, 2H), 3.66 (s 3H), 5.25-5.36 (m, 1H), 6.52 (dd, J—6.8 Hz, 1H), 6.66 (s 1H)，6.75 (s，1H)，7.01 (dd，J=6.8，8·8 Hz，1H)，7.38 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8 8
Hz, 1H)，7.57 (dd，J=8.0，8.0 Hz，1H)，8.07 (d，J=8.〇 hz， 2H)。 實施例159 N -環丙基甲基-N-「7-(2 -甲氣某- -二甲某苯基）-2 硫基）吡唑『1，5 - a 1并吡啶-3 -某卜N -四氣-2 Η - 4 -吡口南 將Ν-環丙基甲基-Ν-[7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基 (甲硫基）11比峻[1，5- a]并ρ比咬-3 -基]胺（100 mg)溶於四氫吱 喃（2 ml)，加入四氫-2H-4-吡喃甲醛（78 mg)[CAS No· • 159 - 本纸張尺度適用中@ S家標準(CNS) A4規格(2脳297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（155 ) 50675-18-8]及二乙酿氧基爛風化納（87 mg)並攪拌1小時， 在反應混合物中加入飽和碳酸氫納水溶液，用乙酸乙醋萃 取後，用飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥，過濾後在 減壓下濃縮溶媒’將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正_ 己烷··乙酸乙酯（7 ·· 1)溶出部分得到為黃色油狀物之標題 化合物（70 mg) ^ lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.05-0.00 (m, 2H), 0.27- 0.35(m，2H)，0.80-0.90 (m，lH)，1.22-1.33 (m，2H)，1.50- 1.62 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.05 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 2H), 6.50 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H) 0 依照實施例159之製造方法，合成實施例160〜198之化合 物。 實施例160 N-『7-(4 -氯-2,6-二甲氧基苯墓曱硫某）吡唑Γ1.5-al 并竹1：淀-3-基1-N -環丙基甲基-N-四氡.- 2H-4-〃比喃基胺 黃色油狀物 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2H), 0.26-0.36 (m, 2H), 0.72-0.88 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.04 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.30-3.39 (m, 1H), 3.44 (dt, J=1.5, 12.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.96-4.04 (m, 2H), 6.61 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 7.10 _-160 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（I56) (dd, J=6.9, 8·9 Hz，1H)，7.45 (br d，J=8.8 Hz，1H)。 MS(ESI) m/z 488 MH+ 實施例161 N-環丙基甲基-N-「7-(2-甲氣基-4.6-二甲基笨基2-(甲硫 基）口比〒^ f 1，5 - a 1并口比- 3 - 1 - N -四氮-2 Η - 4 - 口比喃月安 淡黃色非晶質 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.08- -0.04 (m, 2H), 0.22-0.26 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.99 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.50 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.2, 8.8 Hz，1H) 0 實施例162 义[7-(2-甲氣基-4,6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑「1.5-&1 并口比淀-3-基1-N-丙基-N-四里L-2H-4 -口比喃胺 淡黃色結晶 lH NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.26-1.36 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.80-1.86 (m5 2H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.09 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.38 (t, J=11.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.49-6.52 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H)，7.34-7.38 (m，1H)。 實施例163 __-161 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1292760 五、發明説明（157) Ν-Π-氯丙某Ν-Γ7-(2-甲氣基-4,6-二甲某茇甲盛· 基）p比峻f 1,5- al并卩比症-3-基1 -N-四氫-2H- 4-卩比喃胺 淡黃色結晶 !H NMR (400 MHz, CO Cl 3) δ 1.50-1.73 (m, 4Η), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.30 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.37 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.55 (td, J=5.6, 47.6 Hz, 2H), 6.53 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.07 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.33 (dd，J=1.2, 8.8 Hz，1H)。 實施例164 N-環丙某甲jfe- N-「7-(2,6-二甲氲基-4-甲基苯某2-(甲毯· 基）吡唑n.5-al并吡啶-3-某卜N-四氪-2H-4-吡喃胺_ 淡黃色非晶質 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.04-0.00 (m, 2H), 0.24-0.30 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.99 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.90-3.98 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.58 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.37 (dd, J=1.2, 8.8 Hz，1H)。 實施例165 Ν-Γ7-(2·6-二甲氣基-4-甲基芡某^2-(甲硫基）吡唑 并吡啶-3-某1·Ν-丙基-N-四說-2H-4-吡喃版 淡黃色結晶 !H NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28- _- 162 - ____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（158 ) 1.36 (m, 2H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 3.09 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.57-6.60 (m，1H), 7.02-7.06 (m，1H)，7.32-7.36 (m，1H)。 實施例166 N-「7-(2,6-二甲氣基-4-甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑Π.5-al 并吡啶-3-基氟丙基四1-2H-4-吡喃胺 淡黃色結晶 咕 NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.50-1.73 (m，4H)，1.80-1.86 (m, 2H), 2.42 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.44 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.29 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.54 (td, J=5.6, 47.6 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.29-7.33 (m，1H)。 實施例167 义「7-(4-甲氣基-2,6-二甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑「1.511 并吡啶-3-基l-N-丙基-N-四氫-2H-4-吡喃胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.24- 1.37 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.09 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.38 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.92-3.99 (m, 2H), 6.44 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.05 (dd, J=6.8, 9.0 Hz，1H)，7.37 (dd, J=1.4, 8·9 Hz，1H)。 -163 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（I59) MS(ESI) m/z 440 MH+ 實施例168 N-環丙基甲基-N-「7-(4-甲氣基-2.6-二甲基笨基）-2-(甲硫 基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1-N-四氣-2H-4-吡喃胺 黃色結晶 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2H), 0.28-0.37 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 3.09 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.49 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.02-4.09 (m, 2H), 6.54 (dd, J=1.4, 6.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 7.15 (dd, J=6.7, 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=1.4, 8.9 Hz，1H) 〇 MS(ESI) m/z 452 MH+ 實施例169 N-(3-氣丙基N-「7“ 4-甲氣基-2,6-二甲基笨基）-2-(甲硫 基）吡唑Π ,5- al并吡啶-3-基1 - N-四氣-2H-心吡喃胺 淡褐色油狀物 !H NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.48-1.65 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3,14-3.24 (m, 1H), 3.29 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.37 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.49 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.07 (dd, J-6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=1.4, 8.8 Hz, 1H)。 -164 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（160) MS(ESI) m/z 458 MH+ 實施例170 ]^『74 4-氣-2.6-二甲氣基笨基）-2-(甲硫基）吡唑「1.5-&1并 口比咬-3 -基]·Ν-(3 -葬L丙基）-Ν·四莖L-2H-4 - 口比喃胺 黃色結晶 lU NMR (400 MHz, CD Cl 3) δ 1.48-1.65 (m, 2Η), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.28 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.36 (dt, J=1.8, 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.48 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.06 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.33 (dd，J=1.4, 8.8 Hz，1H)。 實施例171 >^『7“4-氣-2.6-二甲氣基笨基）-2-(甲硫基）吡唑『1.5-&1益_ 口比淀-3 - 1 N -丙- N -四I - 2 Η - 4 - 口比喃月安 黃色結晶 1HNMR(400 MHz，CDCl3)5 0.86(t，J=7.4Hz，3H)，L25-1.38 (m, 2H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.08 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.37 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.91-3.99 (m, 2H), 6.55 (dd, J=1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.36 (dd, J=1.4, 8.8 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z 476 MH+ 實施例172 Ν-Γ7-i2-氣-6-甲氣基-4-甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑Γ 1,5-^1 ____- 165 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（161 ) 并吡啶-3-基1-N-環丙基甲基-N-四氣-2H-4-吡喃胺 淡綠色結晶 NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.05-0.00 (m, 2Η), 0.20-0.26 (m, 2H), 0.70-0.90 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.99 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.25-3.44 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.90-3.95 (m, 2H), 6.56 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.06 (dd，J=7.2, 9.2 Hz，1H)，7.42 (dd，J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 實施例173 N-「7“2-氣-6-甲氣基-4-甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑n.5-al 并吡啶-3-基1-N-丙基-N-四氫-2H-4-吡喃胺 淡黃色結晶 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.25-1.36 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.09 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.93-3.96 (m, 2H), 6.56 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (br s, 1H), 7.06 (dd, J=7.2, 9·2 Hz，1H)，7.39 (dd，J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 實施例174 N -環丙基甲基·Ν-「7-(4 -甲氣基-2.6 -二甲基笨基）-2-(甲 硫基）吡唑f k5-al并吡啶-3-基1-Ν-Π -甲基-4-六氮吡啶基） 黃色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m，2H)，0·27- __-166 -__ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） A7 B7 1292760 五、發明説明（162) 0.36 (m, 2H), 0.78-0.92 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.10 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 6.53 (dd, J=1.4, 6.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 7.13 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=1.4, 8.8 Hz, 1H) 〇 MS(ESI) m/z 465 MH+ 實施例175 1-(4-(環丙基甲基）-「7-(4 -甲氣基-2,6-二甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑fl,5-al并吡啶-3-基1胺基六氪吡啶基）-1-乙 淡黃色油狀物 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2Η), 0.28-0.38 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.97- 2.08 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.86(dt, J=2.8, 14.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.19 (dt, J=2.8, 14.0 Hz, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.48-4.58 (m, 1H), 6.56 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.16 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=1.5, 8·8 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z 493 MH+ 實施例176 N-環丙基甲某-N-「7-( 2-甲氣基-4.6-二甲基笨基）-2-(甲硫 基）口比峻Γ 1，5- a 1并外匕淀-3-基1-N-四直-2-硫表基胺 __-167 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1292760 五、發明説明（163) 淡黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.04-0.06 (m, 2Η), 0.26-0.36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.03 (s, 1.5H), 2.04 (s, 1.5H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.01-4.12 (m, 1H), 6.57 (dd, J=1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd，J=1.4, 8·8 Hz，1H)。 實施例177 N-環丙基甲基-N-「7-(2-甲氣基-4.6-二甲基笨基）-2 J甲硫 基）吡唑fl.5_al并吡啶-3-基1-N-四氫-2H-3-吡喃胺 黃色固體 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.26-0.36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.32-1.44 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.98-3.10 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.12-4.22 (m, 1H), 6.60 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.15 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=1.6, 8·8Ηζ, 1H)。 MS(ESI) m/z 452 MH+ 實施例178 咭喃某甲基）-Ν-Γ7-ί4 -甲氳基-2,6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑Π.5-al并吡啶-3-基l-N-四fi.-2H-4-吡喃胺 黃色油狀物 _- 168 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（164) lU NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.50-1.66 (m, 2Η), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.39 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.92-4.02 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.42 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.03 (dd，J=6.8, 8.7 Hz，1H)，7.17-7.30 (m, 3H)。 實施例179 Ν-Γ3-呋喃基甲基）-Ν-Γ7-〔2 -甲氳基-4.6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑Π.5-al并吡啶-3·基レN-四氣-2H-4-吡喃胺 黃色非晶質 !H NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.50-1.66 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.38 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.90-4.02 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.28-6.33 (m, 1H), 6.49 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.9 Hz，1H), 7.18-7.30 (m，3H)。 實施例180 " N-「7-(2.6-二甲氣基-4 -甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑Π,5-al 并ρ比咬-3-基1-N -四说-2 - p比喃基甲基-N -四氮-2H-4 - 〃比喃 1 白色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.47-1.66 (m, 4H), 1.73-1.94 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30-3.47 (m, 3H), 3.62-3.85 (m, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.90-3.99 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.59 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, -169 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） A7 B7 1292760 五、發明説明（165) 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H) 〇 實施例1 81 N-環丙某甲某-Ν-Γ 7-(2-甲氣基-4.6-二甲某茉某）-2-(甲反 )卩比 并口比 - 3- 1 -N-四直-3- 口比喃 白色固體 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.15-0.03 (m, 2Η), 0.18-0.31 (m, 2H), 0.70-0.81 (m, 1H), 1.78-2.05 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.80-2.98 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.75-3.95 (m, 3H), 4.08-4.18 (m, 1H), 6.52 (d5 J=6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.07 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H)。 實施例182 士『7_(2-甲氧基-4.6-二甲基苯基）-2-(甲硫某）吡唑『1.5-31 _并g比咬-3 -基1 - N-四獻-3 -咕喃基-N-四氣-3 ·咬喃甲胺 白色固體 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 1·54·1·68 (m，1H)，1.76-2.18 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.98-3.24 (m, 2H), 3.49-4.07 (m, 9H), 3.68 (s, 3H), 6.54 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.09 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)5 7·34 (d, J=8.8 Hz，1H)。 實施例183 N-環丙某甲基-N-『 7-(2.6-二甲氫某-4-甲某笨某）-2-(甲硫 基）吡唑Γ1.5- aV并吡啶-3-基N-四fi. - 2H- 3-吡喃胺 ______- 170 - _ — 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝
1292760 A7 B7 五、發明説明（166 ) 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2Η), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.74-0.84 (m, 1H), 1.28-1.38 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.20-3.34 (m, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.64 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H) 0 實施例184 N-環丙基甲基-N-「7-(2.4-二甲氣基-6-甲基笨基）-2-(甲硫 基）吡唑Π .5- al并吡啶-3-基1 - N-四氣-2H- 3-吡喃胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.76-0.86 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 1H), 1.60-1.74 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.12-4.20 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.58 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 實施例185 N-環丙基甲基-N-「7-(2.4-二甲氣基-6-甲基笨基2-i甲硫 基）吡唑fl,5-al并吡啶-3-基1-Ν-四氣-2Η-4-吡喃胺 黃色油狀物 NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.26- __· 171 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（167) 0.34 (m，2H)，0.78-0.88 (m，1H)，1.52-1.68 (m，2H)，1.86· 1.96 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.58 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H) o 實施例186 N-環丙墓甲基-N-「7-(4-甲氣基-2.6-二甲基笨基）-2-(甲硫 基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1-N-四氫-2H-3-吡喃胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2Η), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.32-1.44 (m, 1H), 1.66- 1.78 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 3H), 3.84-3.94 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.14-4.20 (m, 1H), 6.50 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.15 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 實施例187 N-環丙基甲基-N-「7-(2.6-二甲氣基-4-甲基苯基甲硫 基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1-Ν-四氣-2Η-4-吡喃甲胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.00 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.90 (d, J=6.8 _- 172 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（168 )
Hz, 2H), 3.06 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.32 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.60 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=1.6, 8.8 Hz，1H)。 實施例188 Ν-Γ7-(2 -甲氣基-4,6-二甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑『1,5-&1 并吡啶-3 -基1 - Ν -四氫-3 -呋喃甲基-Ν -四氫-2 Η - 4 -吡喃胺 白色非晶質 lU NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.48-1.65 (m, 2Η), 1.74-1.95 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.01-3.25 (m, 3H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.54-3.84 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.91-4.00 (m, 2H), 6.52 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.07 (dd3 J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd，J=1.3, 8.8 Hz, 1H)。 實施例189 N-環丙基甲基-N-(3.4_: g,-2H-2-吡喃甲基）-Ν-Γ7-(2-甲 氣基-4.6-二甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑Π.5-al并吡啶-3-基1 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.05-0.00 (m3 2H), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.92-2.04 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.69 (s, 1.5H), 3.70 (s, -173 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（169) 1.5H), 3.77-3.83 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 6.33 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 6.50-6.53 (m, 1H), 6.65 (br s, 1H), 6.74 (br s, 1H)，7.03-7.08 (m, 1H)，7.43-7.47 (m，1H)。 實施例190 N-環丙基甲基-Ν-Γ 7-( 2-甲氣墓-4.6-二甲基笨基）-2-(甲硫 基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1-N-K2-甲氣基-3-吡啶基）甲 基1胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.08-0.02 (m, 2Η), 0.27-0.37 (m, 2H), 0.82-0.93 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.48 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.82 (dd5 J=4.8, 7.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd5 J=2.0, 7.2 Hz, 1H)，7.99 (dd，J=2.0, 4·8 Hz，1H)。 實施例191 1^-『7“2.6-二甲氣基-4-甲基笨基>)-2-(甲硫基）吡唑「1.5-&1 并口比淀-3 -基1-N-四里L-2H-4- 口比喃基-Ν·四口比喃甲 胺 白色非晶質 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.16-1.28 (m, 2H), 1.39-1.65 (m, 3H), 1.71-1.86 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.98- 3.15 (m, 3H), 3.22-3.40 (m, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.86-3.99 (m, 4H), 6.50 (s, 2H), 6.60 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, -174 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（17〇) 8.8 Hz, 1H)，7.31 (d，J=8.8 Hz，1H)。 實施例192 N-(2,2-二氟乙基）-N-「7-(2 -甲氣基-4,6-二甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑Γ 1.5-al并吡啶-3-基1-N-四氬-2 Η-4-吡喃胺 白色固體 XU NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.44-1.58 (m, 2Η), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s5 3H), 2.43 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.92- 3.98 (m, 2H), 5.67 (tt, J=4.4, 56.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.12 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.35 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 實施例193 N-(2.2-二氟乙某）-甲氣基-4,6-二甲基笨基）-2-(甲硫基>)吡唑Π.5-al并吡啶-3-基レN-四IL-2H-4-吡喃甲 褐色油狀物 lH NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.20-1.32 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.06 (d, J=7.2, 2H), 3.28-3.48 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.92- 3.98 (m, 2H), 5.74 (tt, J=4.4, 56.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.11 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.36 (dd, J=1.2, 8.8 Hz，1H) o 實施例194 N- 丁基-N-「7-i2.6-二甲氣基-4-甲基苯基）-2-乙基吡唑 _-175 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（171 ) 「1.5-&1并吡啶-3-基卜；^-四氣-211-4-吡喃甲胺 黃色油狀物 lR NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.19-1.40 (m, 6H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.30 (dt, J=2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.88-3.95 (m, 2H), 6.48 (s, 2H), 6.57 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H)，7.33 (dd，J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 實施例195 N-環丁基甲基-N-「7-(2,6-二甲氣基-4-甲基笨墓）-2-乙基吡 唑fl.5-al并吡啶-3-基1-N-四IL-2H-4-吡喃甲胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.18-1.29 (m, 2H), 1.48-1.63 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.30 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.89-3.94 (m, 2H), 6.48 (s, 2H), 6.57 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd，J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=1.6, 8.8 Hz，1H)。 實施例196 ^環丙基甲基-1^-「7-(2-甲氣基-4.6-二甲基笨基）-2-(甲硫 基）吡唑ri.5-al并吡啶-3-基1-N-四氣-2H-3-吡喃甲胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2H), 0.28-0.42 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.52- -176 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7____ 五、發明説明（172) 1.66 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.04 (br s, 3H), 2.45 (br s, 3H), 2.47 (br s, 3H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.72 (br s, 3H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 6.54 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.07 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H) 〇 MS(ESI) m/z 466 MH+ 實施例197 N-環丙基甲基-N-「7-〔2.6-二甲氳某-4-甲某笨基1-2-(甲硫 基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1-N-四氪-2H-3-毗喃甲胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2Η), 0.30-0.36 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.10-3,18 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.57 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.6, 8.8 Hz，1H)。 實施例198 N-環丙基甲基-Ν-Γ5.6-二氫-2H-3-吡喃甲某-甲 乳基-4,6 -二甲基表基）-2-(甲硫基）货比咬f 1 · 5 - a 1并外匕咬-3 -基1 1 -177 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（173) 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.71-3.76 (m, 4H), 4.30-4.34 (m, 2H), 5.75 (br s, 1H), 6.53 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.07 (dd，J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.44 (dd，J=1.6, 8.8 Hz，1H) 0 MS(ESI) m/z 464 MH+ 實施例199 义「7-(2-甲氳基-4.6-二甲某苯基）-2-(甲硫基）吡唑[1，5-&1 并吡啶-3-某1-NJ2-氫雜環丁基甲基）胺_ 將N-[7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑 [l，5-a]并吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯（100 mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺（2 ml)，於冰冷下加入氫化鈉（60% ; 15 mg)，攪拌30分鐘後，加入4-甲基-1-苯磺酸2-氧雜環丁基 甲酯（70 mg)並於40°C攪拌1小時。再次加入4-甲基-1-苯磺 酸2-氧雜環丁基曱酯（23 mg)[CAS No.115845-51-7]及氫化 鈉（60% ; 5 mg)，並攪拌1小時。在反應液中加入水，用乙 酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨。將得到之有機層用無 水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下濃縮溶媒，得到粗製N-[7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑[l，5-a]并 吡啶-3-基]-N-( 2-氧雜環丁基甲基）胺基甲酸第三丁酯。將 其在未精製下溶於乙酸乙酯（2 ml)，加入4N鹽酸/乙酸乙酯 溶液（1 ml)並於室溫攪拌1小時。將反應液一面冰冷，一面 ___ - 178 - __ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 _ _ B7 五、發明説明（174) 用5N氫氧化鈉水溶液中和後，用乙酸乙酯萃取，以及將有 機層用飽和食鹽水洗淨。將得到之有機層用無水硫酸鍰乾 燥及過濾後，於減壓下濃縮溶媒，將殘餘物用矽凝膠管柱 層析精製，從正己烷：乙酸乙酯（3 : 溶出部分中得到為 黃色油狀物之標題化合物（8 mg)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.94-2.04 (m5 1H), 2.00 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.49-3.62 (m, 2H), 4.46-4.54 (m, 1H), 6.48-6.54 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.44-7.50 (m，lH)。 ’ MS(ESI) m/z 383 MH+ 實施例200 N-年内,基甲基氧基二甲某苯基甲 硫基)虛峻并外Κ3-茱j-N-i2-氧雜環丁甚甲華） 將N-[7-(2-甲氧基- 4,6-二甲基苯基）(甲硫基）吡唑 [l，5-a]并吡啶-3-基]-N-(2-氧雜環丁基甲基）胺（8 mg)溶於 N，N-二甲基曱醯胺（2 ml)，於冰冷下加入氫化鈉（6〇% ; 16 mg)後，加入環丙基甲基溴（3·8 #!)，並於室溫攪拌12小 時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽 水洗淨。將得到之有機層用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於 減壓下濃縮溶媒，將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正 己烷：乙酸乙酯(10 : υ溶出部分中得到為黃色油狀物之標 題化合物（1.8 mg)。 NMR (彻 MHz，CDC训 〇.22_〇.26 (m，2H)，〇.54-〇,6〇 -179 -
1292760 A7 B7 五、發明説明（175) (m, 2H), 1.06-1.16 (m, 1H), 1.99 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.43 (br s, 3H), 3.28-3.40 (m, 4H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.20-4.26 (m, 1H), 6.45-6.52 (m, 1H), 6.66 (s, 1H)，6.75 (s, 1H), 6.97-7.04 (m，1H)，7.50-7.56 (m，1H)。 依照實施例199及200之製造方法，合成實施例201之化合 物。 實施例201 N-環丙基甲基-Ν-Π,3-間二氣戊環-2-基甲基）-Ν-Γ7-(2-甲 氣基-4.6-二甲基笨基）-2-(甲硫基）吡唑「1,5-al并吡啶-3-基1 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.24-0.36 (m, 2H), 0.82-0.94 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00-3.08 (τη, 2H), 3.39 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 5.00 (t, J=4.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.06 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H” MS(ESI) m/z 454 MH+ 實施例202 W環丙基甲基「7·ί2-甲氣基-4,6-二甲基苯基）-2-(甲硫 基）口比咬ΓΙ-5-al并砟匕咬-3-基1胺-2-丙醇 在芊酸{2-[7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡 -180 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292760 A7 B7 五、發明説明（176) 唑[l，5-a]并吡啶-3-基]胺-卜甲基乙基}酯（100 mg)之四氫 呋喃（0.7 ml)溶液中，於冰冷下加入環丙烷甲醛（0·047 ml) 及3M硫酸（〇·21 ml)，然後於相同溫度下慢慢加入硼氫化鈉 (16 mg)。於室溫攪拌30分鐘後，於冰冷下加入5N氫氧化鈉 水溶液（0.3 ml)，然後將反應混合物調成驗性。在該反應混 合物中加入甲醇（2 · 1 ml)，加熱回流1小時後，於室溫用乙 酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥及於 減壓下濃縮。將殘餘物用矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷 =1 : 5)精製，得到為黃色油狀物之標題化合物（80 mg)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.07 (m, 2H), 0.32-0.45 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 1H), 1.08-1.14 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 6.54 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.09 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.3, 8.8 Hz，1H) 〇 實施例203 1-(環丙基甲基「7-(2-甲氣基- 4,6-二甲某茇某）-2-(甲硫 基）吡唑Γ 1,5-al并吡啶-3-某1胺-3-而 在N-環丙基甲基-N-[ 7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）-2-(甲硫基比嗅[1，5 -a]并π比咬-3-基]胺（50 mg)之1，2-二甲氧 基乙烷（0.40 ml)溶液中，加入對-甲苯磺酸水和物（4〇 mg) 及表氟醇（〇·15 ml)[CAS No. 503-09-3]並加熱回流3小時。 放冷至室溫後’於減壓下餾去溶媒。將得到之殘餘物用鹼 -181 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（177 ) 性矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯：正己坡 茶色油狀物之標題化合物（24 mg)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -〇 〇3 π '°·〇9 (m, 2Η), 0.34-0.46 (m, 2Η), 0.84-0.94 (m, 1Η), I.99 ( ， 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)，2.87-2.94 (m，1H)，2·97、3 3.14 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.68 :5)精製，得到為 2H)，4.30-4.57 (m，2H)，6.55 (dd，J=i.3 j 1H), 6.76 (s, 1H), 7.11 (dd, J=6.8, 8.8 ^ J=1.3, 8.8 Hz，1H)。 〇4 (m, 1H), 3.06-(S，3H)，3.68-3.79 (m， 6. 8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.39 (dd,
依照實施例202及203之製造方法，人+ 〇战實施例204〜206之 裝 化合物。 實施例204 茉某）-2-ί甲硫 Asp· 丙醇 訂
1^(環丙基甲基八『7-(2-甲氣基-4.6^： 基）吡唑「1,5-al #吡啶-3-基1胺基 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, COC\3) δ -〇.〇5^〇.〇7 (m> 211)> 〇 32. 0.44 (m，2H)，0.84-0.93 (m，1H)，1·98 (s，3H)，2 4〇 (s，3H)， 2.43 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.36-3.51 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.54 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.08 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H)。 實施例205 (2S) - 1-(環丙某甲某「7-(2-甲氫基- 4.6-二甲某苽某）-2-硫基）吡唑『1.5-al并吡啶-3-基1胺-3-甲氧基丙-2-醇 -182 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1292760 五、發明説明（178) 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.05-0.07 (m, 2Η), 0.32-0.44 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.36-3.51 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.54 (dd3 J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.08 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7·40 (dd, J=L3, 8.8 Hz，1H)。 實施例206 環丙棊甲茱甲氣基二<6-二甲甚黎某卜2·(甲硫 基V比吨f 1 ·5· al并卩比峻-3·基1胺基-2_ 丁醉 淡黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ，0·01-0·11 (m，2H), 0·27· 0.39 (m, 2H), 0.72-0.83 (m, 1H), 1.17-1.21 (m, 3H), 1.47-1.68 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.88-3.02 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.61-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.02-4.12 (m, 1H), 6.54 (d, J-6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.09 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H)。 實施例207 4二I-3· f二（環丙某甲某）胺基1 - 2-(甲破基）吡唑π .5- al #吡 啶-7-基1-3-甲氧某芊腈 將N-[7-(4-溴-2-甲氧基苯基）-2-(甲硫基）吡唑[l，5-a]并 叶匕淀-3-基]- N，N-二環丙基甲胺（60 mg)溶於N，N-二甲基甲 醯胺（0.26 ml)中，加入氰化鋅（31 mg)及肆（三苯膦）鈀錯合 -183 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
1292760 A7 __ B7 五、發明説明（179) 物（0)(23 mg)，於95 C加熱擾拌12小時，冷卻至室溫及加 入乙酸乙酯。濾除析出之不溶物後，用乙酸乙酯萃取。將 得到之有機層用水洗淨，用硫酸鎂乾燥，以及於減壓下餾 去溶媒。將得到之殘餘物用矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯：正 己坑==1 · 8)精製，得到為黃色油狀物之標題化合物（32 mg)。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.〇〇-〇.〇7 (m, 4H), 0.28-0.35 (m, 4H), 0.78-0.87 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.95-3.02 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.62 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=l.l Hz, 1H), 7.38 (dd, J=l.l, 7.7 Hz, 1H)，7·52 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H)，7·67 (d，J=7.7 Hz，1H)。 依照實施例2〇7之製造方法，合成實施例208〜210之化合 物。 實施例208 U3-r(環丙某甲基）（四氫-3-咭喃甲某）胺基1-2,（甲硫某） 继唑『1.5-al并吡啶-7-基1-3·甲氳某芊月音 黃色非晶質 lK NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.08 (m, 2H), 0.30-0.41 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.16-2.29 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.59-3.87 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.64 (dd, J=1.9, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=l.l Hz, 1H), 7.38 (dd, J=l.l, 7.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=1.9, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.8 Hz, _-184 -_______ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（18〇) 1H)。 實施例209 4-「3-r二r環而摹甲基）胺基卜甲硫基）吡唑『i,5-al并吡 啶-7-某1-3-甲爷-甲基芊肢 淡黃色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.08 (m, 4Η), 0.25-0.37 (m, 4H), 0.78-0.91 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.94-3.06 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 6.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H)。 實施例210 4- Γ3-Κ二環丙基甲某V四氫-3-呋喃甲某）胺某1-2-(甲硫基） 吡唑『1.5-al并吡啶-7-基1-3-甲氧基-5-甲基芊腈 淡黃色結晶 lK NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.06-0.03 (m, 2H), 0·27-0.36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.19-2.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.58-3.86 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 6.49 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.44 (dd, J=1.3, 8·8 Hz，1H)。 實施例211 5- Γί環丙某甲某V「7“2.6-二甲氣基-4-甲某茉基）-2-(甲硫 基）吡唑Π .5- al并吡啶-3-某1胺甲基）-2-呋喃甲腈 __-185 -___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（181 ) 在Ν-[(5·溴-2-呋喃基）甲基]-N-環丙基甲基-N-[7-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑[1，5-&]并吡啶-3-基]胺（122 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（3 ml)與N-甲基-2-吡 咯啶酮（3 ml)之混合溶液中，加入氰化鋅（31 mg)及肆（三苯 膦）鈀錯合物（0)(52 mg)，並於155°C加熱4小時。將反應混 合物冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸 氫鈉及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥，以及於減壓下 餾去溶媒。將得到之殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析，從正 己烷：乙酸乙酯（1 : 4)溶出部分中，得到為黃色油狀物之 標題化合物（23 mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.01-0.08 (m, 2H), 0.33-0.40 (m, 2H), 0.80^0.93 (m5 1H), 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.37 (s, 2H), 6.27 (d, 1=3.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.59 (dd, J=1.5, 7.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.0, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.4, 8.9 Hz, 1H)。 實施例212 N，N-二環丙基甲基-Ν-「7-Γ2_甲氫基-6·甲某-4-Π,3-4唑-2-基）笨基）-2-f甲硫基）吡唑Γl5_al并吡啶-Hlfe 在Ν- [ 7- (4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基）-2-(甲硫基）ρ比峻 [1，5 - a]并外1：矣-3 -基]-Ν，Ν-二環丙基甲胺（45 mg)溶於甲苯 (0·60 ml)，加入三丁基錫嘍唑（52 mg)及肆（三苯膦）鈀錯合 物（0)(9 mg)，於120T：加熱揽拌2小時，冷卻至室溫，以及 加入乙酸乙酯。將析出之不溶物過濾除去後，於減壓下餾 ____ - 186 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂
1292760 A7 ______B7_, 五、發明説明（182) 去溶媒。將得到之殘餘物用矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯··正 己燒=1 : 5)精製，得到為白色結晶之標題化合物（3〇 mg)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.08 (m, 4Η), 0.25-°·38 (m, 4Η), 0.80-0.92 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.95- 3.07 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.2 Hz, 1H) 〇 依照實施例212之製造方法，合成實施例213之化合物。 實施例213 環丙基甲基-Ν·『7-Γ2·甲氣基-6-甲某二4-(3-批咬基） 遂甲硫基）吡唑并吡啶-3-某H 淡黃色固體 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ -0.02-0.08 4Η) 0 28- 〇·38 (m，4Η)，0.81-0.92 (m，2Η)，2·11 (s，3Η)，2.45 (s，3Η)， 2.96- 3.08 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H)，7.07 (dd，J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.15 (s，1H), 7 4〇 (dd, J=4.8, 8·0 Hz，1H)，7_50 (d, J=8.8 Hz，1H)，7.95 (d，j=8.〇 Hz， 1H)，8.63 (d，J=4.8 Hz, 1H)，8·92 (s，1H)。 實施例214 3-((二環丙基甲基「7-ί 2-甲氳基-4.6-二^ψ 硫基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-某1胺甲基 將N-環丙基甲基-N-[7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）·2· (甲硫基）吡唑[l，5-a]并吡啶-3-基]-Ν-[(2-甲氧基_3·ν比淀 -187 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公爱Γ 1292760 A7
五、發明説明（183 基）甲基]胺（63 mg)溶於;r r ! lx 合於乙知（1 ml)，於室溫加入4N鹽酸/ 乙酸乙酯溶液（1 ml)，並知敖田、、六α + )卫加熱回泥3小時。於冰冷下，在反 應混合物中加入飽和碳酸氫納水溶液中和，以及用乙酸乙 醋萃取。將得到之有機層用水洗，用硫酸鎮乾燥，以及於 減壓下館去溶媒。將得到之殘餘物用發凝膠管柱層析（乙酸 乙酯）精製，得到為白色結晶之標題化合物（49 ^ ^ NMR (400 MHz, CDC13) (5 -0.05-〇.〇6 (m, 2H), 0.27-0.38 (m, 2H), 0.84-0.97 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.27 (dd, J=6.4, 6.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, 1=6.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.4 Hz, 1H)。 依照實施例214之造方法，合成實施例215之化合物。 實施例215 3-((二環丙基甲基）-『7“2-甲氫基-4.6-二甲基笨基>)-2^甲 硫基V比峻fl,5-al并〃比咬-3-某1胺甲基）-2-吡畊醇 淡黃色結晶 {E NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.00-0.09 (m, 2H), 0.30-0.49 (m, 2H), 0.78-0.91 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.94-3,03 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6.57 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.14 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.83 (br s, 2H)。 -188 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1292760 A7 B7 五、發明説明（184 ) 實施例216 2^『3-Γ二（瑗丙某甲基1胺基1二2-(甲硫基、毗4 Γ 并说 疲-7-基1-3.5-二甲某酚 在Ν，Ν-二環丙基甲基·Ν-[7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）_ 2-(甲硫基）吡唑[1，5-&]并吡啶-3-基]胺（35 11^)之二氯甲娱： (10 ml)溶液中’於氮蒙氣及室溫下，加入iM三漠化刪/二 氯甲烷溶液（0.42 ml)，然後攪拌10分鐘。將反應混合物加 至冰水中，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗 淨，用無水硫酸鎂乾燥及於減壓下濃縮。將得到之殘餘物 付諸於矽凝膠管柱層析，從正己垸：乙酸乙酯（6 :丨）溶出 之部份精製’得到為白色結晶之標題化合物（17 mg)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.02 (m, 4Η), 0.24-0.30 (m, 4H), 0.74-0.82 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.88-3.00 (m, 4H), 6.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.09 (dd, J=6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (s，1H)。 MS(ESI) m/z 408 MH+ 實施例217 二環兩基甲基-N_「7_f2_乙氣某-4.6·二甲某笨基）-2· L?硫某）毗砷「1 ·5- al #毗啶-3-基1胺 在2-[3-[二（環丙基甲基）胺]_2-(甲硫基）吡唑[l，5-a]并吡 咬-7-基]-3,5-二甲基紛（15 mg)之四氫吱喃（0.45 ml)溶液 中，於氮蒙氣下加入乙醇（2微升），三苯膦（15 mg)及偶氮 二羧酸二乙酯（9微升）並於室溫攪捽一夜。將反應混合物加 ______- 189 -_____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（185) 至水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨有機層，用 無水硫酸鎂乾燥及於減壓下濃縮。將得到之殘餘物付諸於 矽凝膠管柱層析，從正-己烷：乙酸乙酯（9 : 1)之溶出部份 精製，得到為黃色油狀物之標題化合物（3.7 mg)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 4Η), 0.26-0.32 (m, 4H), 0.80-0.92 (m, 2H), 1.06 (t5 J=6.8 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.02 (d, J=6.4 Hz, 4H), 3.84-4.04 (m, 2H), 6.51 (dd, J=0.8, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=0.8, 8·8 Hz，1H)。 依照實施例217之造方法，合成實施例218〜223之化合 物。 實施例2 1 8 Ν,Ν-二環丙某甲基-Ν-Γ7-Γ2-(2-氣乙氫某[4.6-二甲基笨卜 2-(甲硫基）吡唑Γ1.5- al并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 4H), 0.26-0.34 (m, 4H), 0.82-0.92 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.02 (d, J=6.4 Hz, 4H), 3.94-4.50 (m, 4H), 6.53 (dd, J=0,8, 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.05 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d，J=8.8 Hz，1H)。 實施例219 Ν·Γ 7-Γ 2-(環丙基甲氯基）-4.6-二甲基茉某卜2-f甲硫基）吡 唑H.5-al并吡啶-3-某1-N.N-二瑗丙基甲胺 ___-190 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（186 ) 黃色油狀物 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.08 (m, 6Η), 0.28-0.38 (m, 6H), 0.86-0.96 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.05 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.71 (dd, J=6.4, 10.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=6.4, 10.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.08 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=1.6, 8·8 Hz，1H)。 實施例220 队1^-二環丙基甲基-：^「7-「2-(2-甲氣基乙氣基）-4.6-二甲基 笨基1-2-(甲硫基）吡唑Γ1.5-al并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 4H), 0.26-0.34 (m, 4H), 0.78-0.88 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.00 (d, J=7.2 Hz, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.44-4.10 (m, 1H), 6.50 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.02 (dd，J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.45 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z 466 MH+ 實施例221 虬1^二環丙基甲基-：^『7-(2-異丙氣基-4,6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑Γ 1.5-al并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 {H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.02 (m, 4H), 0.26-0.34 (m, 4H), 0.82-0.92 (m, 2H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H), _ 191 -__ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1292760 A7 B7 五、發明説明（187) 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 4H), 4.24-4.36 (m, 1H), 6.51 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.05 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H)。7.47 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z 450 MH+ 實施例222 2-Γ3-「二（環丙基甲基）胺基1-2-(甲硫基）吡唑fl，5-al并吡 啶-7-基1-3.5-二甲基苯氣甲基氰化物 黃色油狀物 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 4Η), 0.26-0.34 (m, 1H), 0.80-0.92 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.01 (d, J=6.4 Hz, 4H), 4.57 (dd, J=16.0, 25.6 Hz, 2H), 6.50 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z 447 MH+ 實施例223 N, N-二環丙基甲墓-Ν-Γ7-Γ2.4-二甲基-6-(2-四氫-1H-1-吡咯乙氣基）茉墓1-2-(甲硫基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1 臉 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 4H), 0.24- O. 34 (m, 4H), 0.78-0.88 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.20-2.32 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.42-2.58 -192 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 !29276〇 A7 B7 五、發明説明（188) (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 4H), 3.92-4.06 (m, 4H), 6.47 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.00 (dd, J=7.2, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H) 〇 MS(ESI) m/z 505 MH+ 實施例224 二環丙基-N-環丙基甲某-Ν-ΓΌ-甲氣某-4·6-二甲等节 基）-2-(甲硫基）吡唑fl.5-al #吡啶-3-某1胺 將N-環丙基甲基-N-[ 7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑[l，5-a]并吡啶-3-基]胺（100 mg)溶於甲醇（1〇 ml)，加入（（1-乙氧基環丙基）氧）三甲基矽烷（60/zL),乙 酸（298 //L)及氰基硼氫化鈉（171 mg)，並加熱回流6小時。 將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用 乙酸乙S旨萃取後’將有機層用飽和食鹽水洗淨。將得到之 有機層用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下濃縮溶媒， 將得到之殘餘物用碎凝膠管柱層析精製，從正己燒：乙酸 乙酯（10 : 1)溶出部份中得到為黃色油狀物之標題化合物 (74 mg) 〇 !Η NMR (400 MHz，CDC13) 5 -0·01·0·04 (m，2H)，〇,26、 0.36 (m, 2H), 0.46-0.52 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 1H), 2.〇〇 (s 3H), 2.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88-2.94 (m, 1H), 2.98«3.〇6 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.50 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s 1H)，6.76 (s, 1H), 7.02 (dd，J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 ⑷ J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 ’ 依照實施例224之製造方法，合成實施例225之化合物。 -193 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1292760 五、發明説明（189) 實施例225 ^環丙基-1^-「7-(2-甲氣墓-4.6-二甲基茉某卜2-(甲硫基丄^ 唑fl.5-al并吡啶-3-基1-N-四氲-2-咭喃基甲胺 淡黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) ^ 0.42-0.57 (m, 4H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 2H), 6.50 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz，1H)，7.40 (dd，J=1.6, 8.8 Hz, 1H) o 實施例226 N3-環丙基甲基-N3-Γ7-Γ2-甲氫某-4.6-二甲基笨基）-2-d 硫基）吡唑Π .5- al并吡啶-3-基1菸鹼醯胺 在N-環丙基甲基-N-[7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑[l，5-a]并吡啶-3-基]胺（33 mg)之二氣甲烷 (0.8 ml)溶液中，於冰冷下加入三乙胺（0.038 ml)及氣菸鹼 酸鹽酸鹽（20 mg)，並在相同溫度攪拌1小時。於冰冷下加 入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食叟水 洗淨，用無水硫酸鎂乾燥以及於減壓下濃縮。將殘餘物用 矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯：正己烷）精製，得到為白色名士 晶之標題化合物（3 6 mg) a 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 0·08·0·33 (m，2H)，〇·37·〇 54 (m, 2H), 1.03-1.17 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.87-3.97 (m, 1H) ___- 194 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
A7 B7 1292760 五、發明説明（190) 6.57 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.95 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=1.3, 8,8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=4.8 Hz，1H)，8.56 (s, 1H” 依照實施例226之製造方法，合成實施例227之化合物。 實施例227
Nl-Γ7-〔2-甲氣某-4.6-二甲墓苯基）-2-(r甲硫基）吡唑Π.5-al 并吡啶-3-基1-Nl-f 3-吡啶基甲基）-1-環丙烷教醯胺 白色非晶質 4 NMR (400 MHz, CDC13)5 0.61-0.71 (m, 2H)，1·01-1·11 (m, 2Η), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.57 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J=14.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H)，8.41 (d，J=4.8 Hz, 1H)。 實施例228 !^,^二環丙某甲基-1^『7-(2-甲氣基-4.6-二甲基茉基）-2-(甲基亞碏醯基）吡唑「1.5-al #吡啶-3-基1胺 在Ν,Ν-二環丙基甲基-N-[7-(2-甲氧基-4,6-二曱基苯基）-2-(甲硫基）吡唑[l，5-a]幷吡啶-3-基]胺（200 mg)之二氯甲 烷（10 ml)溶液中，於0°C加入間-氯過苯甲酸（234 mg)並攪 摔2小時。在反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥及於 _- 195 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（191) 減壓下餾去溶媒。將殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析（2〇 g) ’從正己燒：乙酸乙酯（丨：丨）溶出部分得到為淡黃色油 狀物之標題化合物（162 mg>。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.08 (m, 4Η), 0.28-0.38 (m, 4H), 0.80-0.94 (m, 2H), 1.94 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 2.39 (s, 3H), 2.96 (s, 1.5H), 2.97 (s, 1.5H), 3.04-3.16 (m, 4H), 3.64 (s, 1.5H), 3.66 (s, 1.5H), 6.66 (s, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H),6.72 (dd, J=2.6, 6.9 Hz, 0.5H), 6.73 (dd, J=2.6, 6.9 Hz, 0.5H), 6.74 (s, 0.5H),6.76 (s, 0.5H),7.15 (dd, J=6.8, 8.9
Hz, 0.5H), 7.16 (dd, J=6.8, 8.9 Hz, 0.5H), 7.60-7.68 (m, 1H)。 實施例229 Ν,Ν二二環丙基甲基-N-『7_(2-甲氧某·46•二甲基笨基）·2· (甲基續酿基V比嗅Π ,5-a〗并的h冷-3-基1胺 在队；^-二環丙基甲基-1^[7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）-2-(甲亞磺醯基）吡唑[l，5-a]并吡啶-3_基]胺（162 mg)之二 氯甲烷（10 ml)溶液中，於〇°c加入間-氯過苯甲酸（91 mg)並 攪拌4小時。在反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥 及於減壓下餾去溶媒。將殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析（1〇 g)，從正己烷：乙酸乙酯（1 : 2)溶出部分得到為黃色油狀 物之標題化合物（9 mg)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.08 (m, 4H), 0.24-0.34 (m, 4H), 0.79-0.92 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), __-196 -__ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝
1292760 A7 B7 五、發明説明（192) 3.08 (dd, J=3.7, 6.8 Hz, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (dd, J=1.4, 6.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.4, 8.9 Hz, 1H) 〇 實施例230 NJi-二環丙基甲基-N-『2-甲氧基甲氳某·4 6_二甲基 苯基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-某1肱 將2-甲氧基- 7-(2-甲氧基- 4,6-二甲基苯基卜3 -亞硝基吡 唑[l，5-a]并吡啶（200 mg)懸浮於乙醇（1〇 ml)中，加入水（5 ml)，乙酸（0·5 ml)及鋅粉末（200 mg)並於60°C加熱攪拌卜】、 時。將反應液過濾，在濾液中加入水，用乙酸乙酯萃取 後，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層。將 得到之有機層用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下濃縮 溶媒，得到為粗產物之2-甲氧基-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基 丰基）p比0坐[1，5 -a]并说淀-3-胺。將其在未精製下溶於四氫 呋喃（5 ml)，加入環丙烷甲醛（〇」66 ml)及3M硫酸水溶液 (0.739 ml)後’於冰冷下一面揽拌，一面分5次加入硼氫化 鈉（56 mg)，然後再攪拌1小時。在反應液中加入飽和碳酸 氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽水洗淨。用 無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下濃縮溶媒，將殘餘物 用矽凝膠管柱層析精製，從正己烷：乙酸乙酯（30 : 1)溶出 部分中得到為黃色油狀物之標題化合物（240 mg)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 4Η), 0.26-0.34 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.87-2.98 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.44 (dd, J=1.6, ______- 197 -__ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 ___B7 五、發明説明（~ 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8,8 Hz，1H)，7.39 (dd，J=1.6, 8.8 Hz，1H)。 依照實施例230之製造方法合成實施例231〜236之化合 物0 實施例23 1 仏「2-甲氧基-7-(2-甲氳某-4.6-二甲某苽基）吡唑「1.5-&1并 ?比淀-3 -基1 - Ν,Ν-二（四氣-2H- 4-叶b喊某）胺 淡褐色粉末 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.42-1.56 (m, 4Η), 1.72-1.80 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 4H), 6.43 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H) 〇 實施例232 N, N-二環丙某甲基-Ν-Γ7-Γ2.6-二甲氫某-4-甲基苯基）-2- L jL基p比吐丨1,5 - a 1并p比淀-3 -基1胺 白色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.05 (m, 4H), 0.27- O. 34 (m, 4H), 0.78-0.91 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 6.47 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.3, 8·8 Hz, 1H)。 實施例233 N,N-二璜丙基甲基-Ν-Γ7-Γ2.4-二甲氫基-6-甲某苽基 -198 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） A7 B7 1292760 五、發明説明（194) 氧基叶匕峻Γ 1,5-al并口比淀-3-基1胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.05-0.05 (m, 4Η), 0.23-0.33 (m, 4H), 0.79-0.91 (m, 2H), 2.02 (s5 3H), 2.85-2.99 (m5 4H), 3.68 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.40 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.43 (d5 J=2.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd，J=6.8, 8·8 Hz，1H)，7.38 (dd，J=1.5, 8.8 Hz，1H)。 實施例234 Ν-Γ7-Γ2-氣-6-甲氣基-4-甲基笨基）-2-甲氣基吡唑fl.5-al ' 并吡啶-3-基卜N.N-二環丙基甲胺 白色結晶 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.04-0.06 (m, 4H), 0.24-0.35 (m, 4H), 0.79-0.90 (m5 2H), 2.42 (s, 3H), 2.86-2.99 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.46 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H) ° 實施例235 N, N-二環丙某甲基-Ν·「2-甲氣基-7-(4-甲氣基-2.6-二甲基 笨基）吡唑「1.5-al并毗啶-3-基1胺 淡黃色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.05-0.02 (m, 4H), 0.25- O. 31 (m, 4H), 0.79-0.90 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.86-2.98 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.33 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.5, _- 199 -______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（195) 8.8 Hz，1H)。 實施例236 N- Γ7-(2-氯-4-甲氣基笨基）-2-甲氣某T?比峻『i5-al并p比咬一 h基1-Ν,Ν-二環丙某甲胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.02-0.05 (m5 4H), 0.27-0.33 (m, 4H), 0.78-0.89 (m, 2H), 2.86-2.97 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.47 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz，1H)〇 實施例237 Γ 7- (2,4-，一甲乳基-6-甲基禾> 基）-2-甲氧基p比峻『1 ·5_ a 1并 吡啶-3-基1胺基甲酸第三丁酯 將N-(7-溴-2-甲氧基吡唑[l，5-a]并吡啶-3-基）胺基甲酸 第三丁酯（300 mg)溶於1，2-二甲氧基乙烷（1〇 ^1)及水（5 ml) 後，加入6-甲基-2,4-二甲氧基苯基硼酸（258 mg)，肆（三苯 膦）免錯合物（0)(203 mg)及氫氧化免8水合物（415 mg)，並 於8 0 °C加熱授拌3小時。在反應混合物中加入水，用乙酸乙 酯萃取及用飽和食鹽水洗淨。將得到之有機層用無水硫酸 鎂乾燥及過濾後，於減壓下濃縮溶媒，將殘餘物用矽凝膠 管柱層析精製，從正己烷··乙酸乙酯（5 : 1)溶出部分中得 到為褐色油狀物之標題化合物（230 mg)。 NMR (400 MHz，CDC13)(5 1.53 (s，9H)，2·02 (s，3H)， ___- 200 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1292760 五、發明説明（196 3.66 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.94 (dd，J=6.8, 8.8 Hz，1H)，7.26-7.33 (m，1H)。 實施例238 l環丙基甲棊二甲氣某_^甲其苳某）甲氣基 口比吐丨1，5a·〗并外I：淀-3_某1四氣-2-咕喃基甲胺 將N-[7-(2,4-二甲氧基·心甲基苯基入甲氧基吡唑 并吡哫-3-基]胺基甲酸第三丁酯（5〇 mg)溶於N，N-二甲基甲 酿胺（2 ml)，於冰冷下加入氫化鈉（6〇% ; μ mg)後，加入 2-四氫吱喃甲基氯（16以1)並於氮氣流及6〇t：下攪拌3小 時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽 水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減壓下濃縮溶 媒’得到粗製N-[7-(2,4-二甲氧基-6-甲基苯基）-2-甲氧基 叶匕啥[l，5a]并吡啶-3-基]-N-四氫-2-呋喃甲基胺基甲酸第三 丁酯。在未將該粗製生成物精製下，溶於乙酸乙酯（2 ml)，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液（4 ml)，並於40°C攪拌1小 時。一面將反應混合物冰冷，一面用5N氫氧化鈉水溶液中 和後，用乙酸乙酯萃取，以及將有機層用水及飽和食鹽水 洗淨。將得到之有機層用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，於減 壓下濃縮溶媒，得到粗生成物N-[7-(2,4-二甲氧基-6-甲基 苯基）-2-甲氧基吡唑[1，53]并吡啶-3-基]-义四氫-2-呋喃基 甲胺。將其在未精製下溶於四氫吱喃（2 ml)，加入環丙燒 甲醛（27以1)及3M硫酸水溶液（〇·121 ml)後，於冰冷下一面 激烈揽拌，一面分5次加入硼氫化鈉（9 mg)，然後再揽拌3〇 ___ - 901 ___- — 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210x 297公釐） 1292760 A7 B7
五、發明説明（ 分鐘。在反應液中加人飽和碳酸氫_水溶液，用乙酸乙奶 萃取後’濃縮溶媒’將殘餘物用碎凝膠管柱層析精製」 正己燒：乙酸乙酿(5:1)溶出部>，得到為黃色油狀物之 標題化合物（3 1 mgp HNMR(400 MHz，CDCl3)5 -〇抓〇.〇1 (m，2H)，〇.25_ 0.32 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.52.l,7〇 (mj 1H)> j ?4_ 1.95 (m, 3H), 2.01 (s, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 2.^80-3.06 (m, 3H), 3.26-3.35 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 8H), 6.38-6.42 (m, 1H)，6.44 (s，ih)，6.47 (s，ih)，6.99-7.05 (m，1H)，7.34-7.40 (m，1H) 〇 依照實施例237及238之造方法，合成以下實施例239〜255 之化合物。 實施例239 ϋ-環丙基甲基-Ν_::.ί2-甲氧基-7-Γ2-甲氧甚一甲基笨基） 口比咬Π ,5al并外匕淀-3 -基1- Ν-四氡-2-今吟早甲昨 淡黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.08-0.04 (m, 2Η), 0.22-0.36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.60-1.70 lK)y 1.85-1.97 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.75-2.89 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 1H), 3.09-3.19 (m, 1H), 3.54-3.82 (m，4H)，3.70 (s，3H)，3.85 (s, 3H)，6.41 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7·31 (dd，J=1.5, 8.8 Hz, 1H)。 實施例240 -202 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（198 ) N-「7-〔2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基.H 氢基p此岭f 1,5a"|并 吡啶-3-某1-N-瑗丙基甲基-N-四氫-3-呋炎基甲胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.06-0.03 (m> 2Η), 0.26-0.35 (m, 2H), 0.78-0.87 (m, 1H), 1.57-1.68 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.56-3.84 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.47 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H)。 實施例241 U7-(2-氣-4-甲氣基笨基）-2-甲氣基吡唑f i.5ai并吡啶-3-基1-N-瑷丙某甲基-N-四氣-3-呋喃某甲脖 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.08 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 1H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 1H), 2.16-2.29 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.57-3.85 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.48 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H) 〇 實施例242 N-『7-(2-氣-4-甲乳基苯基）-2-甲氣甚p比咬『Uai并外h症-3- -203 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（199) 基1-N-環丙墓甲基-N-四1-2-呋喃基甲胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.04 (m, 2Η), 0.27-0.34 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.49-1.68 (m, 2H), 1.71- 1.95 (m, 2H), 2.82-2.95 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 1H), 3.27- 3.35 (m, 1H), 3.53-3.72 (m5 1H), 3.78-3.88 (τη, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.48 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz，1H)。 實施例243 N-環丙基甲基-Ν-Γ7-(2.4-二甲氣基-6-甲基笨基2-甲氣基 p比嗅Γ 1,5al并叶1:咬-3-基Ί-Ν-四氫-3-峡喃基甲胺 淡黃色油狀物. lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.06-0.02 (m, 2H), 0.25- 0.35 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.86- 1.96 (m, 1H), 2.02 (s, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 2.93-3.02 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 1.5H), 3.69 (s, 1.5H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.41 (dd，J=1.2, 6·8 Hz，1H)，6.43 (d，J=2.0 Hz，1H)。6.47 (d， J=2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H)。 實施例244 -204 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
線 1292760 A7
五、發明説明（2〇〇) N-環丙某甲某-Ν-「7-ί2.6-二甲氣基-4-甲基笨基 吡唑H.5al并吡啶-3-某1-N-四氫-3-呋喃基甲胺· 黃色非晶質 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2Η), 〇·28-0.36 (m, 2Η), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.85-
裝 1.96 (m, 1H), 2.20-2.33 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.83 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.98 (dd, J=8.5, 12.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=6.7, 12.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=5.9, 8.5 Hz, 1H), 3.62-3.86 (m, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 6.49 (dd, J=1.5, 6.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H)。 實施例245 N-環丙基甲基-Ν-Γ7-ί2.6-二甲氣某-4-甲某笨基）^ 訂
吡唑fl.5al并吡啶-3-某1- N-四惫.-2-咭喃某甲胺 黃色結晶 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.80-0.93 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.73- 1.96 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.02 (dd, J=7.0, 12.0 Hz, 1H), 3.33 (dd, J=5.7, 12.0 Hz, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.49 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.5, 8·8 Hz，1H)。 實施例246 N-環丙基甲基-Ν-Γ2-甲氣基-7-(2-甲氣基-4.6-二甲基苯基） -205 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（2G1) 外匕峻「1.5al并？比咬·3 -基N-四說-2-咬喃基甲 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.08-0.03 (m, 2Η), 0.22-0.33 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.73-1.96 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.80-3.06 (m, 3H), 3.25-3.37 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.79-3.91 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.40 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.3, 8·8 Hz, 1H) 0 實施例247 N-瑷丙某甲基-Ν-Γ 7-(2.6-二甲氳基-4-甲基苯基2-甲氳某 外匕峻Γ 1,5a〗并p比咬-3-基1- N-〔 3 -岐喃基甲墓）胺 黃色結晶 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.87 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.34-6.38 (m, 1H), 6.48 (dd, J-1.5, 6.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 7.00 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.22-7.32 (m，3H) 〇 實施例248 义環丙某甲某-；^-「7-〔2.6-二甲氣基-4-甲某苽某）-2-甲氳基 吡唑「1.5al并吡啶-3-基1- N-(2-呋喃基甲某）胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2H), 0.28-0.37 (m, 2H), 0.80-0.94 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.93 (d, J=6.6 -206 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
A7 B7 1292760 五、發明説明（202)
Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.07 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.98 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd，J=1.5, 8.8 Hz, 1H)，7.24-7.34 (m，1H) o 實施例249 >1-『7-^氣-6-甲氫某-4-甲墓茉基）-2-甲氧基吡唑『1,5&<|并 吡啶-3-基1-N-環丙基甲基-N-四氣-2-吱喃基甲胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2Η), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.78-1.98 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.84-2.98 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.82-3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.06 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.6, 9·2 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z 456 MH+ 實施例250 Ν-Γ 2-甲氫某-7-(2-甲氣基-4.6-二甲基苽基）吡唑H.5al并 口比淀-3-基1 -N-丙基-N-四胤-3-岐喃基甲 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.89 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.99 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.88-2.96 (m, 3H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.63- -207 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（203) 3.69 (m，1H)，3.70 (s，3H)，3.72-3.83 (m，2H)，3.85 (s，3H)， 6.41 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6·68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.03 (dd，J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.25-7.28 (m，1H)。 實施例251 仏「2-甲氣基-7-(2-甲氣某-4.6-二甲基苯盖).也唑『1，5叫并 吡啶-3-基1-N-丙基-N-四氣-2-呋喃某甲胺— 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.74-1.96 (m, 3H), 1.99 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 2.41 (s, 3H), 2.94 (dd, J=6.8, 12.4 Hz, 1H), 2.99 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 4.0, 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.40 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (td，J=1.8，6.8 Hz, 1H)。 實施例252 N-環丙某甲某-N-「2-甲氣基-7-(4-甲氳某-2.6-二甲基苯基）_ 吡唑Γ 1.5al并毗啶-3-基1- N-四氣-3-咭喃某甲胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.10-0.00 (m, 2H), 0.22-0.32 (m, 2H), 0.76-0.86 (m, 1H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 2H), 2.93-3.02 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.72-3.85 (m, 2H), __- 208 -___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
A7 B7 1292760 五、發明説明（2〇4) 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.34 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6-70 (s, 2H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H) 〇 實施例253 N-環丙某甲某-N-7-「2-(氟甲氣基）-4·6-二甲基茇基卜2-甲 氧基吡唑「1.5al#毗啶-3-基1- Ν-四獻-3-呋喃基H 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.04-0.06 (m, 2Η), 0.24-0.36 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.08 (br s, 3Ή), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.96-3.04 (m5 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.58-3.86 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 5.38-5.66 (m, 2H), 6.45 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.06 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H) 〇 實施例254 N-環丙基-Ν_Γ7-Γ2.6-二甲氣基-4·甲基苯基）-2-甲氣基吡唑 「l,5al并吡啶-3-基1- Ν-Π.3-二氣戊環-2-某甲甚、脖 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.32 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.30 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.91 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.02 (dd, J=6.8, 8·8 Hz，1H)，7.38 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H) 〇 _- 90Q - _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（2〇5) MS(ESI) m/z 454 MH+ 實施例255
Nj:環丙基-N -『7 - ( 2 甲氧基-4 -甲墓芝某ι 2 _甲氧早
黃色油狀物 NMR (400 MHz，CDC13) 5 -0·02-0.04(m，2H)，0 28-0.34 (m，2Η)，0.82-0.92 (m，1Η)，1.74-1.82 (m，2Η)，2·44 (s 3H), 2.87 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.71 (s 6H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92-4.00 (m5 2H), 4.97 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=l.6, 6.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.00 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd，J=1.6, 8·8 Hz，1H)。 MS(ESI) m/z 468 MH+ 實施例256 N-環丙基甲基二N-「2-甲氧某-7_(2_甲氫篡二甲某笔某、 口比峻[1，5._.al并_也啶·3-基卜N-四氤 2H- 4_毗〜芊」 將N-環丙基甲基-N-[ 2-甲氧基-7-( 2-甲氧基·4,6-二甲基 苯基）〃比咬[l，5-a]并说啶-3-基]胺（134 mg)溶於四氫呋喃 (10 ml),加入四氫-2H-4-吡喃甲醛（131 mg)及三乙醯氧基 硼氫化鈉（243 mg)並於室溫攪拌1小時。在得到之反應混合 物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，及用乙酸乙酯萃取後，用 飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥，過濾後在減壓下濃 縮溶媒，將殘餘物用矽凝膠管柱層析精製，從正己烷：乙 酸乙酯（4 : 1)溶出部分中得到為黃色非晶質之標題化合物 _____- 210 - 本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（206 ) (120 mg) 0 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.12 (m, 2Η), 0.30-0.44 (m, 2H), 0.84-0.97 (m, 1H), 1.30-1.44 (m, 2H), 1.58-1.74 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.82-2.96 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.38 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.96-4.06 (m, 2H), 6.49 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.10 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.39 (dd，J=1.3, 8.8 Hz，1H)。 依照實施例256之製造方法，合成實施例257〜266之化合 物0 實施例257 N-環丙基甲基-Ν-Γ2-甲氣基-7-(2-甲氣基-4.6-二甲基苯基） 吡唑[1,5-al并吡啶-3-基1- N-四氫-2H-4·吡喃基胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.10- -0.01 (m, 2H), 0.20-0.28 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.87-2.99 (m, 2H), 3.14-3.34(m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.41 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 實施例258 Ν-Γ7-(2-氣-4-甲氣基笨基）-2-甲氣基吡唑fl,5-al并吡啶-3-基1-N-環丙基甲基-N-四氣-2H-4-吡喃基胺 -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1292760 A7 B7 五、發明説明（2〇7) 黃色油狀物 NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.05-0.04 (m，2H)，0·21 義 0.30 (m, 2H), 0.68-0.78 (m, 1H), 1.41-1.55 (m, 2H), 1.75- 1.85 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.98 (m, 2H), 6.49 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36 (dd，J=1.3, 8·8 Hz, 1H), 7.45 (d，J=8.8 Hz，1H)。 實施例259 N-環丙基甲基-N-「7-(2.4-二甲氣基-6-甲基笨基2-甲氣墓 吡唑并吡啶-3-基1-N-四氫-2H-4-吡喃基胺 黃色油狀物 1HNMR(400 MHz，CDCl3)5-0.06--0.02 (m，2H)，0.20-0.28 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.44-1.55 (τη, 2H), 1.78- 1.86 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.41 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.31 (dd，J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 實施例260 N-環丙基甲基-N-「7-(2.6-二甲氣基-4-甲基笨基）-2-甲氣基 吡唑「1.5-al并吡啶-3-基1- N-四氣-2H-4-吡喃胺 黃色結晶 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.06 (m, 2Η), 0.24- -212 -___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1292760 A7 B7 五、發明説明（208 ) 0.33 (m, 2H), 0.72-0.85 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.97 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.16-3.28 (m, 1H), 3.41 (dt, J=1.8, 12.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.93-4.03 (m, 2H), 6.52 (dd, J=1.5, 7.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 7.06 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=1.3, 8.9 Hz, 1H” 實施例261 N-環丙基甲基-N-「2-甲氣基-7“2-甲氣基-4.6-二甲基笨基） 吡唑fl,5-al并吡啶-3-基1- N-四氫-2H-3-吡喃胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.06 (m, 2Η), 0.26-0.38 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.32-1.44 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.09-2.16 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.94-3.08 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.12-4.22 (m, 1H), 6.51 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.13 (dd, J=6.8, 8·8 Hz，1H)，7·39 (dd，J=1.6, 9.2 Hz，1H)。 實施例262 N-環丙基甲基-N-「7-(2.6-二甲氣基-4-甲基苯基2-甲氣基 吡唑fl.5-al并毗啶-3-基1-N-四氣-2H-4-吡喃基甲胺 黃色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.04-0.08 (m, 2H), 0.28-0.40 (m, 2H), 0.80-0.94 (m3 1H), 1.20-1.38 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.84 (d, J=6.6 -213 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（209 )
Hz, 2H), 2.97 (d5 J=6.9 Hz, 2H), 3.33 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 2H), 6.52 (dd, J=1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7·33 (dd，J=1.4, 8.8 Hz, 1H)。 實施例263 Ν-Γ 7-(2-氣-6-甲氣基-4-甲基苯基2-甲氣基吡唑Π,5-al 并吡啶-3-基1-N-環丙基甲基-N-四氬-2H-4-吡喃胺 黃色固體 lE NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.02 (m, 2Η), 0.28-0.32 (m, 2H), 0.74-0.84 (m, 1H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.99 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.96-4.04 (m, 2H), 6.53 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.09 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=1.2, 8.8 Hz，1H)。 MS(ESI) m/z 456 MH+ 實施例264 ^環丙基甲基-:^-以-甲氣基-了“‘甲氣基一”-二甲基笨基） p比1,5-al并口比咬-3-基1-N-四氫-2H-4-外匕喃基胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.10- -0.05 (m, 2H), 0.17-0.24 (m, 2H), 0.67-0.78 (m, 1H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90-3.99 -214 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（21〇) (m, 2H), 6.35 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.02 (dd, J=6.8, 8·8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H) 0 實施例265 !^-「2-甲氳基-7-(2-甲氣基-4.6-二甲某茉基>)吡唑「1.5-&1并 吡啶-3-某1-N-四氤-2H-4-此喃基-N-四氤-2H-4-吡喃基甲 白色非晶質 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.16-1.29 (m，2H)，1.39-1.59 (m, 3H), 1.64-1.84 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.90-3.04 (m, 3H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.86-3.97 (m, 4H), 6.41 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=1.3, 8.8 Hz，1H)。 實施例266 R-環丙基甲某-Ν·「7-〔2·6-二甲氣基-4-甲基苯某甲氧平 啮唑n,5-al #毗啶-3-基1-Ν-Π.3-噚唑·2-某甲甚 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 -0.02-0.10 (m, 2H), 〇.28-0.38 (m, 2H), 0.82-0.96 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.97 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.38 (s3 2H), 6.44-6.53 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.01 (dd, J=6.7, 8.8 Hz, 1H)，7·27 (dd，J=1.5, 8·8 Hz，1H)，7.55 (s, 1H)。 MS(ESI) m/z 449 MH+ 實施例267 -215 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1292760 A7 --------B7 __ 五、發明説明（211)
Ulz：:(2-甲氣某W·二甲某苯某甲硫基）吡唑[ L5-al 进-被症-3-某1-N- (2-叶b冷其）脸 將[7-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑[l，5-a] 并响啶-3-基]胺（40 mg)溶於甲苯（1 ml)，加入2-溴吡啶 (〇·〇13 ml)，第三丁氧化鈉（25 mg)及二氯貳（三-鄰甲苯基 騰）免錯合物（3 mg)，並於120°C加熱攪捽5小時。冷卻至室 溫’加入水，及用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水 洗淨，用無水硫酸鎂乾燥及於減壓下濃縮。將得到之殘餘 物用矽凝膠管柱層析精製，從乙酸乙酯：正己烷（1 : 2)溶 出部分中得到為白色結晶之標題化合物（12 mg)。 咕 NMR (400 MHz, CDC13)5 2·05 (s，3H)，2.35 (s，3H)， 2.40 (S, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.61 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.89 (ddd, J=0.8, 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=0.8, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=0.8, 4.8 Hz, 1H) 〇 實施例268 •環丙基甲基-Ν-Γ7-(2·甲氫某-4.6-二甲某苯某）-2-(甲硫 炎）吡唑fl,5-al并毗啶-3-某吡啶某）胺 使用N-環丙基甲基-N-[2-乙基-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基 苯基）〃比峻[l，5-a]并说啶-3-基]胺（50 mg)，以 Pd2(dba)3CHCl3做為觸媒以及使用2,2、貳（二苯基膦）-1，Γ-聯及第三丁氧化鈉，以與實施例267同樣之方法，得到為 淡黃色結晶之標題化合物（4 mg)。 ____-216 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1292760 A7 B7 五、發明説明（212 ) lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.05-0.17 (m, 2H), 0.29-0.41 (m, 2H), 1.09-1.20 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=0.8, 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.12 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=0.8, 8.8 Hz, 1H)，7.29 (dd，J=7.2, 8·4 Hz，1H)，8.22 (d，J=4.8 Hz, 1H)。 依照實施例267及268之製造方法，合成實施例269〜270之 化合物。 實施例269 Ν-Γ7-(2·6-二甲氣基-4-甲基苯某）-2-(甲硫基）吡唑n.5-al 并口比淀-3 -基1 - N -丙基-N - ( 2 - 口比淀基）胺 淡黃色結晶 NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.90-0.96 (m, 3H), 1.60-1.75 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 6.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.55 (dd, J=4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 8.21 (d，J=4.8 Hz，1H)。 實施例270 N-環丙基甲基-Ν-Γ 7-(2.6-二甲氣基-4-甲基笨基）-2-甲氣基 吡唑fl.5-al并吡啶-3-基吡啶基）胺 淡黃色結晶 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.09-0.17 (m, 2H), 0.32-0.40 (m, 2H), 1.09-1.21 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.87 _-217 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（213) (s, 6H), 6.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H)5 6.53 (dd, J=5,〇, 7.2 Hz, 1H), 6.61 (dd5 J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=7.2, 8·4 Hz，1H), 8.18 (d，J=5.0 Hz，1H)。 實施例271 3-(2.5-二乙基-1H- 1-吡咯某）-7-(2.6-二甲氣基-4-甲：H 基）-2-乙某吡唑「1.5-al并吡啶 將7·(2,6-二甲氧基-4-甲基苯基）-2-乙基-3-硝基吡唑 [l，5-a]并吡啶（600 mg)溶於乙醇（30 ml)及水（30 ml)之混合 溶媒中，然後加入乙酸（3 ml)及鋅粉末（600 mg)，並於60 °C攪捽2小時。將得到之反應混合物於減壓下餾去乙醇，在 得到之殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯並用 乙酸乙酯萃取。將得到之有機層合併及用水洗，用無水硫 酸鎂乾燥及於減壓下餾去溶媒，得到為粗生成物之7-(2,6-一甲氧基-4-甲基冬基）-2-乙基p比咬[1，5 -a]并p比淀-3-胺 (500 mg) 0 將得到之粗生成物7-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯基）-2-乙基 吡唑[l，5-a]并吡啶-3-胺（160 mg)溶於甲苯（5〇 ml)，加入 3,6·辛二酮（lg)及乙酸（15 ml)，並加熱回流4小時。於減壓 下’從得到之反應混合物中餾去甲苯，在得到之殘餘物中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液及用乙酸乙酯萃取。將萃取出之 有機層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥及於減壓下餾去溶媒。 將得到之殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析，從正己燒：乙酸 乙酯（10 : 1)溶出部分中，得到為白色結晶之標題化合物 ___________ - 218 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規&(210X297公爱) " - 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（214) (19 mg)。 lE NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.07 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.08 (t, J=7.6 Hz, 6H), 2.25 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.26 (q, J=7.6 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.55 (q, J=8.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 5.99 (s5 2H), 6.54 (s, 2H), 6.73 (dd, J=2.0, 6.4 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H)。 依照實施例25之製造方法，合成實施例272〜276之化合 物。 實施例272 N3-環丙某甲某-N3-四IL-3-呋喃甲基-7-Γ6-Γ二甲胺基）-4-甲基-3-毗啶某1-2-乙基吡唑fl.5-al并吡啶-3-胺 黃色油狀物 NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.05-0.05 (m, 2H), 0.35-0.42 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.77 (q, 1=7.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.14 (s, 6H), 3.17-3.25 (in, 2H), 3.60-3.84 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 6.53 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd，J=6.8, 8·8 Hz，1H)，7.45 (dd，J=1.6, 9.2 Hz，1H)。8·16 (s，1H)。 實施例273 N3-環丙基甲某-N3-四i.-3-唤喃甲某二甲胺基 2,4-二甲基-3-吡啶基1-2-乙基吡唑Γ 1.5-al并毗畦-3-胺 黃色油狀物 -219 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（215) lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.05-0.00 (m, 2Η), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.75-0.90 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.05-3.15 (m, 7H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.59-3.88 (m5 4H), 6.31 (s, 2H), 6.46 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=6.8, 9·2 Hz，1H), 7.43 (dd，J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 實施例274 N-環丙基甲基-N-Π,3-二氣戊環-2-基甲基）-N-「2-乙基-7-(4-甲氣基-2.6-二甲基笨基）吡唑『1.5^1并吡啶-3-基1胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.04-0.04 (m, 2H), 0.34-0.38 (m, 2H), 0.84-0.96 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.05 (s, 6H), 2.81 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.07 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.41 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.98-4.04 (m, 2H), 6.47 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 7.05 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H) o 實施例275 Ν3·環丙基甲基_N3-(1.3-二氣戊環-2 -基甲基）-7-Γ6-〔二 甲胺基）-4 -甲基-3-吡啶基1-2 -乙基吡唑fl,5-al并吡啶-3- 腔_ 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.08 -220 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（216 ) (s, 3H), 2.81 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.03 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.15 (s, 6H), 3.36 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.91 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.53 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.16 (s，1H)。 實施例276 N3-環丙某甲某-Ν3-Π.3-二氣戊環-2-基甲某U-y-r二甲 胺基）-2.4-二甲基-3-吡啶某1-2-乙基吡唑「1.5-al #毗畦-3- 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2Η), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.07 (d, J=6.8
Hz, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.04 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.96 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.48 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd，J=1.2, 8·8 Hz，1H)。 依照實施例47之製造方法，合成實施例277〜286之化合 物。 實施例277 >1-『7-(2.6-二甲氫某-4-甲基笨某）-2-乙基吡唑『1,5-31#毗 啶-3-某1-N-丙基-N-四IL-2H-4-吡喃基甲胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, COC\3) δ 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.20 __-221 -___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（217) (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 2H), 1.39 (ddq, J=7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 2.97 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 2H), 3.26-3.35 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.90-3.97 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.59 (dd5 J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd，J=6.8, 8.8 Hz，1H)，7.41 (dd，J=1.3, 8.8 Hz，1H)。 實施例278 N- 丁基-Ν-Γ7-Γ2.6-二甲氣基-4-甲基笨基）-2-乙基吡唑 fl.5-al并吡啶-3-基1-N-四氪-2H-4-吡喃基甲胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.86 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.16-1.42 (m, 6H), 1.49-1.63 (m, 1H), 1.66-1.80 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.95 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.30 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.88-4.00 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.59 (dd, J=1.4, 6.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd，J=1.4, 8.8 Hz，1H)。 MS(ESI) m/z 466 MH+ 實施例279 !^-環丁基甲某-!^「7-〔2.6-二甲氣基-4-甲基笨基）-2-乙基吡 唑Γ 1,5-al并吡啶-3-基1-N-四藎.-2H-4-吡喃基甲胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.17-1.32 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 3H), 1.67-1.94 (m, 6H), 2.25- __- 222 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1292760 五、發明説明（218) 2.40 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.72 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.93 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.31 (dt, J=1.9, 12.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.88-4.00 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.59 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=7.0, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd，J=1.5, 8.8 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z 478 MH+ 實施例280 N- 丁基-Ν-Γ2-乙基-7-Γ2.4.6-三甲氣基茉某、毗唑「1.5-al并 吡啶-3-某1-N-四IL-2H-4-吡喃基甲胺 淡黃色結晶 咕 NMR (400 MHz，CDC13)5 0.85 (t，J=6.8 Hz，3H)，1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.22-1.40 (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 2H), 2.73 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.58 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.6, 8·8 Hz，1H)。 實施例281 N-環丁某甲基-Ν-Γ2-乙基-7-Γ2.4.6-三甲氣基茉某）吡唑 fl.5-al并吡啶-3-基1-N-四獻-2H-4-吡喃基甲胺 淡黃色結晶 !ΗΝΜΙΙ(400 ΜΗζ，€Ο(：13)5ΐ·21(ί，>7·6Ηζ，3Η)，1·23-1.30 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 3H), 1.71-1.82 (m, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 2H), _- 223 -____ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（219) 2.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.57 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.37 (dd, J=1.2, 8·8 Hz，1H” 實施例282 N-環丙基甲基乙基-7-Γ2.4.6-三甲氧基苯基）毗崦 「1,5-&1并吡啶-3-某1-!^-四氣_2幵-4-毗喃基甲胺 淡黃色結晶 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.03 (m, 2Η), 0.34-0.40 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.23-1.34 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 2H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.89 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.05 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.27-3.36(m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.92-3.97 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 6.59 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7·00 (dd，J=6.8, 8·8 Hz，1H)，7·43 (dd, J=1.6, 8·8 Hz，1H)。 實施例283 N-『7-( 2.6-二甲氳基-4-甲基笨某）-2-乙基吡唑Π.5-al并吡 啶-3-基1-N.N-二f四氣-2H-4-吡喃基甲基）胺 黃色非晶質 !H NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.93 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.26· 3.34 (m, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.90-3.96 (m, 4H), 6.52 (s, 2H), 6.62 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), -224 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（22Q) 7·41 (dd，J=1.6, 8·8 Hz，1H)。 實施例284 N3 -環丙基甲基- N3 -四氫- 2H-4-吡喃基甲基-7-「6-(二 胺某）-4 -甲某-3-吡啶基1-2 -乙基吡唑fl.5-al并吡啶-3-胺_ 黃色油狀物 {U NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2Η), 0.33-0.41 (m, 2H), 0.78-0.91 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.80 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3,07 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 3.33 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.55 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.4, 8.8 Hz, 1H)，8.19 (s，1H)。 實施例285 N3-環丙某甲某-N3-四氣-2H-4-吡嘀摹甲篡-7-「6二JL^i^ 腔基）-2.4-二甲基-3-吡啶基1-2 -乙某毗岫f 1 - 5-al 3-胺 黃色油狀物 1HNMR(400 MHz，CDCl3)5-0.08--0.02 (m，2H)，〇.29- 0.35 (m, 2H), 0.76-0.87 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.22-1.34 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.84-2.90 (m, 2H), 3.02-3.07 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.44 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), -225 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（221 ) 6.98 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J-1.3, 8.8 Hz, 1H) 實施例280 N-瑷丙基甲基-Ν-Γ7-ί2.4-二甲氫某-6-甲基苯基乙基 1 岭Γ 1.5-al并竹b啶-3-基1- N-四氣- 2H-4-吡喃基甲胺- 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -〇.〇5-0.〇〇(m，2H)，0.31-0·36 (m，2Η)，0.77-0.87 (m，1Η)，1.21 (t，j=7.6 Hz, 3Η)， 1.22-1.32 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.00 (s，3H), 2.72-2.79 (m，2H)，2.87 (d，j=：6 4 Hz 2H)，3-04 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.67 ,ιτλ . ^ 3H), 3,0-3,, (m, 2H), 6.3 (d, Hz(；1H)^6<47 I, J=2.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=1.2, 6.8 Hz itrx ’ iH)，6.99 (dd，J=6.8, 8·8 Hz，1H)，7.43 (dd, J=1.2, 8.8 Hz，ljj) 〇 依照實施例102及103之製造方法， 化合物。 合 戍實施例287〜292之 實施例287 1^-環丙基甲基-1^「7-(2-甲氣基-4.6 基）吡唑Γ1 ·5- al并吡啶-3-基1 - Ν-「f ^ 基1胺 黃色油狀物 XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 -O.Oj •〇6(m，2H)，0.31- 0.38 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.96 (s 2.39 (s，3H)，2.44 (s, 3H), 2·97-3·03 2·22 (S，3H)， 4.43 (s，3H)，5.95 (s，1H)，6.49 (dd，h 2ϊ1)，3·66 (S，3H)， 6·8 Hz，1H), 6.65
苽某甲硫 5-異碍唑基）甲
裝 訂
-226 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
1292760 A7 B7 五、發明説明（222) (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.03 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.3, 8·8 Hz, 1H)。 實施例288 N3-環丙基甲基- Ν3-Γ64二甲胺基）-2-吡啶某1甲基- 7-d 甲氣某-4.6-二甲基茉某）-2-(甲硫基）吡唑fl.5-al并吡啶-3- 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.05-0.02 (m, 2Η), 0.25-0·32 (m，2Η)，0.84-0.93 (m，1Η)，1·97 (s，3Η), 2·39 (s，3Η)， 2.45 (s, 3H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.47 (dd，J=1.3, 8·8 Hz，1H)。 實施例289 N-環丙基甲基-Ν-(5·異哼唑甲基甲氣某-(6-二 甲基苯基）-2-(甲硫基）吡唑Π .5- al #外h凃-V甚1肱 淡黃色油狀物 bNMRGOOMi^CDClD^-O.t^-O.OSCm’SHLOJl-0.41 (m, 2H), 0.83-0.93 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.14 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.2 Hz, 1H) o -227 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（223 ) 實施例290 N- f 7-(2,6-二甲氣基-4-甲基苯某）-2-(甲硫甚）吡唑「na] #毗啶-3-某1 -Ν- Π.3-二氫戊環-2·基HU-丙胺 淡黃色結晶 lE NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.40 (tq，J=7.2, 7.2 Hz，2H)，2.44 (s，3H)，2·44 (s，3H)，3.14 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.29 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.92 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.57 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d，J=8.8 Hz, 1H) 0 實施例291 N-瑷丙某甲某-Ν-Γ7-(2·6-二甲氫基-4-甲某笨某甲砝 某、毗唑Π-5-al并吡啶-3-基1-Ν-Π.3-;氧戍環-2-某甲華） 淡黃色油狀物 lK NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.04-0.06 (m, 2Η), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.02 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.36 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.92 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.56 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.2, 8.8 Hz，1H)，7.43 (dd，J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 實施例292 Ν-『7-(2·6-二甲氣基-4-甲某茉某甲硫某）吡唑n，5-al 差吡啶-3-基1-Ν-(1·3-二氣戍瑗華甲某IN-四氫-3-呋喃 _- 228 ·____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（224 ) 基甲胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CO Cl 3) δ 1.56-1.66 (m, 1Η), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.22-3.32 (m, 3H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 4.93 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.59 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H)。 依照實施例159之製造方法，合成實施例293〜294之化合 物0 實施例293 N-「7J2.6-二甲氣基-4-甲某苯基）-2-(甲硫基）吡唑fl.5-al 并吡啶-3-某1-Ν-Π.3-二氣戌環-2-基甲基）-N-四氫-2H-4- 叶匕喃基甲胺 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.22-1.32 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.09 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.25 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 4H), 4.92 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.59 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd，J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7·40 (d，J=8.8 Hz，1H)。 實施例294 Μ·『7“2·6-二甲氣基-4-甲某茉基）-2-(甲硫基）吡唑 ______- 229 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
1292760 A7 ___ B7 五、發明説明（225) 止吡啶-3-某1-Ν·Ν-二（四氣-2H-4-毗喃甲基）胺 淡黃色非晶質 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.21-1.32 (m, 4H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.89-2.95 (m, 4H), 3.26-3.35 (m, 4H), 3.70 (s, 6H), 3.89-3.96 (m, 4H), 6.48 (s, 2H), 6.59 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H) 〇 依照實施例237及238之製造方法，合成實施例295〜298之 化合物。 實施例295 Ν_-「7-(2·6-二甲氧基-4·甲基苯基）-2-甲氯基吡唑n.5_al并 哎匕咬-3-某1-N-(1，3 -二乳戊環某甲棊）·ν_四氫-3-ρ夬喃某 甲胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13)5 1·54_1·66 (m，1Η)，1·86-1·96 (m, 1Η), 2.18-2.32 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 3H), 3.52-3.68 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.91 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H) 0 實施例290 IQ -環丙m-N3 -四氫-3-咭喃某甲某-7-『6-(二甲胺 基）·2,4·二—甲基吡啶基1_2·甲氳甚毗唑fl,5-a1并吡啶-3-胺 __· 230 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1292760 五、發明説明（226 ) 黃色油狀物 lK NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.09-0.01 (m, 2Η), 0.23-0.33 (m, 2H), 0.75-0.86 (m, 1H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.86- 1.96 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.13 (s, 6H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.63-3.70 (in, 1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.29 (s, 1H), 6.34 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H)。 實施例297 N3-環丙基甲基-N3-四氳-3-呋喃基甲基-7-Γ6-(二甲胺基ΙΑ- 甲基-3-吡啶基 1-2- 甲氣 基吡唑 fl.5-al 并吡啶-3-胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.06-0.05 (m, 2H), 0.25-0.36 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 1H), 1.57-1.68 (m, 1H), 1.84- 1.96 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.15 (s, 6H), 3.56-3.69 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.41 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd，J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s，1H)。 實施例298 N -環丙基甲某- Ν-Π.3 -二氣戊環-2-基甲基）-Ν-Γ2 -甲氣 基-7 “4 -甲氣某-2.6-二甲基笨基）吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1胺 -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（227 ) 黃色油狀物 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.04-0.06 (m, 2Η), 0.24-0.34 (m, 2H), 0.84-0.96 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 2.99 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.35 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.94-4.04 (m, 2H), 4.98 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.07 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7·44 (d，J=8.8 Hz, 1H) 0 依照實施例256之製造方法，合成實施例299〜312之化合 物0 實施例299 N- 丁某- Ν-Γ7-ί2.6-二甲氳某-4-甲基苯基）-2-甲氧基吡唑 并吡啶-3-基1-N-四氣-2H-4-吡喃基甲胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.83-0.89 (m, 3H), 1.18-1.38 (m, 6H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.68-1.77 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 6.46-6.49 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.00 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H) 0 實施例300 N-環丁基蛘基-Ν-Γ7-(2.6-二甲氣基-4-甲某苽基）-2-甲氧基 吡唑fl.5-al并吡啶-3-基1-N-四氪-2H-4-毗喃某甲胺 淡黃色結晶 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.18-1.30 (m, 2H), 1.50-1.62 ^ _ - 232 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1292760 A7 B7 五、發明説明（228 ) (m, 3H), 1.70-1.90 (m, 6H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.84 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.88-3.94 (m, 2H), 6.47 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.00 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd，J=1.2, 8.8 Hz，1H” 實施例301 N-「7-(2,6-二甲氣基-4-甲基笨基）-2-甲氣基吡唑Γ1.5-al并 吡啶-3-基1-Ν-Π,3-二氣戊環-2-基甲基）-N-四氣-2H-4-吡 喃基甲胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.20-1.32 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.18 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 4H), 4.89 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 7.03 (dd，J=6.8, 8.8 Hz, 1H)，7.30 (dd，J=1.6, 8.8 Hz, 1H) o 實施例302 N- 丁基- N-「7-(2.6-二甲氣基-4-甲墓苯基2-甲氳基吡唑 并吡啶-3-基1-N-四氣-2H-4-吡喃胺 白色結晶 lR NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.79-0.87 (m, 3H), 1.23-1.36 (m, 4H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 3.01-3.13 (m, 3H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 6.49 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.50 (s, -233 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（229 ) 2H)，7.02 (dd，J=6.8, 8.8 Hz，1H)，7.25 (dd，J=i.3, 8 8 Hz 1H) 〇 實施例303 N-環丁基甲基-Ν-Γ7-(2.6-二甲氣基-4-甲基 吡唑f l.5-al #吡啶-3-基1-N-四氫-2H-4-吡喃脖 白色非晶質 咕 NMR (400 MHz，CDC13) 5 1·43-1·85 (m，6H)，2.19-2.29 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 3H), 3.31-3.40 (m, 2H) 3.71 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 6.48 (dd, J=1.3 6.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H)。 實施例304 Ν-Γ7-Γ2-氪-4 -甲氣基茉基）-2 -甲氣基吡唑Π - 并毗冷_ 3 -基1 - N -四胤-2 Η - 3 -17夬喃基甲基-N -四藍-2 Η - 4 - p比喃胺 淡黃色非晶質 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.41-1.65 (m, 3Η), 1.74-1.91 (m, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.93-3.08 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.54-3.72 (m, 3H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.90-3.97 (m, 2H), 6.50 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.3, 8·8 Hz，1H), 7.43 (d，J=8.4 Hz, 1H)。 實施例305 1^-『742-氪-4-甲氣某茉某）-2-甲氣基毗唑1~1.5-&1并吡啶二 ___- 234 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1292760 五、發明説明（230 ) 3-基1-N-西氣-2H-4-吡喃某-N-四氫-2H-4-吡喃甲胺 淡黃色非晶質 lE NMR (400 MHz, COC\3) δ 1.17-1.30 (m, 2Η), 1.36-1.54 (m, 3H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 2.91-3.05 (m, 3H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.97 (m, 4H), 6.50 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H)。 實施例306 N-丁基-Ν-Γ2-甲氣基-7J2乂6-三甲氧基苯基）吡唑「1.5-al 并吡啶-3-某1-N-四IU2H-4-毗喃基甲胺 黃色油狀物 1HNMR(400 MHz，CDCl3)5 0.85(t，J=6.8Hz，3H)，1.19· 1.36 (m, 6H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 2H), 2.87 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.89-3.94 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.48 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd，J=1.6, 8·8 Hz，1H) 0 實施例307 N-環丁基甲基-Ν-Γ2-甲氣基-7J2.4.6-三甲氧基苯基、毗唑 Γ 1.5-al并吡啶-3-基1->1-四氮-2H-4-毗喃基甲胺· 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CD Cl 3) δ 1.20-1.30 (m, 2H), 1.49-1.60 _- 235 - __ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
A7 B7 231 1292760 五、發明説明（ (m, 3H), 1.70-1.86 (m, 6H), 2.28-2.35 (m, ιΗ) ’ (d， J=7.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.25^3.32 (m 3_70 (s5 6H)，3.86 (s, 3H)，3.88 (s，3H), 3·88、3·94 ’ 2H)， 6.23 (s，2H)，6.47 (dd，J=1.6, 6·8 Hz，1H)，7.00 (dd 了〜6 s’ 8·8 Hz，1H)，7.21 (dd，J=1.6, 8·8 Hz，1H)。 ·’ 實施例308 Γ 1.5-al #吡啶-3-基1-N-四氫-2H-4-吡喃基甲胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.02 (m, 2Η), 〇·28-0.34 (m, 2Η), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.5〇- 1.60 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 2H), 2.80 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.94 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.88-3.94 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.47 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd，J=1.6, 8.8 Hz, 1H) ° 實施例309 N3-環丙基甲基-N3-四氣-2H-4-毗喃基甲基 基V2.4-二甲基-3-吡啶某1-2-甲氫基吡唑 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ -0,02-0.04 (m, 2H), 〇·3〇-0.38 (m, 2H), 0.82-0.96 (m, 1H), 1.28-1.43 (m, 2H), 1.57-1.72 (τη, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 本紙银尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1292760 五、發明説明（232 ) 2.87 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.03 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 6H), 3.38 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.96-4.05 (m, 2H), 6.38 (s5 1H), 6.42 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.4, 8.8 Hz, 1H) 〇 實施例3 10 N3-瑗丙基甲基-N3-四氣-2H-4-毗喃基甲基-7-f6-(二甲 胺基）-4 -甲墓-3-吡啶基1-2 -甲氳基吡唑Γ1,5-al并吡啶-3· 黃色油狀物 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.03-0.08 (m, 2Η), 0.29-0.38 (m, 2H), 0.78-0.94 (m, 1H), 1.24-1.38 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.84 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.98 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.19 (s, 6H), 3.33 (dt, J=1.6, 12.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90-4.00 (τη, 2H), 6.45 (dd, J=0.6, 6.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.05 (dd, J=6.8, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (dd，J=0.7, 8·8 Hz，1H), 8·19 (s, 1H)。 實施例3 11 Ν-Γ7-Γ2-氣-4-甲氣基茉某）-2-甲氫某吡唑fl.5-al并吡啶 3-基卜N.N·二（四氣-2H-4-吡喃基甲某）胺 黃色油狀物 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.18-1.31 (m, 4H), 1.46-1.58 (m，2H)，1.70-1.80 (m，4H)，2.81-2.88 (m，4H)，3.24-3.34 (m， 4H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.89-3.96 (m, 4H), 6.50 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, __- 237 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1292760 五、發明説明（233 ) J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.3, 8·8 Hz，1H), 7·46 (d, J=8.4 Hz, 1H) 0 實施例312 N-環丙某甲幕-N-「7-(2·4-二甲氫基甲基苯基甲氧-基· 吡唑ri.5-al#吡啶-3-某1-N-四氧-2H-4·吡喃基f·版 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.05-0.00 (m, 2Η), 0.23-0.34 (m, 2H), 0.76-0.86 (m, 1H), 1.22-1.33 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.74-2.86 (m, 2H), 2.89-3.00 (m, 2H), 3.29 (dt, J=2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88-3.94 (m, 2H), 6.39 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.2, 9.2 Hz, 1H)。 依照實施例40之製造方法，合成實施例313〜314之化合 物0 實施例313 N-環丙某甲某-Ν-Γ2-乙基-7-(4-乙基-2.6-二甲氣基茉基）吡 唑『1.5-al并吡啶-3-基1-N-四IL-3-哇喃基甲胺 黃色油狀物 NMR (400 MHz，CDC13) 5 -0.04-0.02 (m, 2H), 0.32- 0.40 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.12-1.36 (m, 6H), 1.56- 1.64 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.66- 2.78 (m, 4H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.18- -238 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（234 ) 3.24 (m, 1H), 3.76-3.82 (m5 4H), 3.69 (s, 6H), 6.51 (s, 2H), 6.57 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7_40 (dd，J=1.2, 8.8 Hz, 1H)。 實施例314 N-環丙某甲某-Ν-Γ 2-乙基-74 4-乙基-2.6-二甲氣基笨基）口iL 唑n.5-al#毗啶-3-墓1-N-四1.-2H-4-毗喃基甲胺 黃色油狀物 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02-0.04 (m, 2Η), 0.34-0.40 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 1H), 1.22-1.36 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.79 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.60 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3,30-3.38 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.55 (s, 2H), 6.61 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.2, 8.8 Hz，1H)。 又，在本說明書中之實施例或製造例中，例如可以使用 二氫-2H-吡喃-3(4H)酮[CAS NO. 23462-75- 1]，（R)-3-四 氫吡喃甲醛[CAS NO· 143810- 10-0]，（S)-3—四氫吡喃甲 醛[CAS NO. 141822-85-7]，（ ± )-3-四氫吡喃甲醛[CAS NO. 77342-93-9]，3-甲醯基-5,6-二氫-2H-吡喃[CAS NO. 13417-49-7]，2-嘮唑甲醛[CAS NO· 65373-52-6]，6-二曱 胺基-2-吡啶甲醛[CAS NO· 2081 10-83-2]，6·二甲胺基 吡啶甲醛[CAS NO· 149805-92-5]，3-甲基-5-異嘮唑甲醇 曱磺酸酯[CAS NO.96603-41-7]，3-(苯基甲氧基）-1-丁醇 -239 - 本紙張尺度適用中國®家料(CNS) A4規格(21G X 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（235) 4-甲基苯磺酸酯[CAS NO. 96556-29-5]，[(2-溴-1-甲基乙 氧基）甲基]苯[CAS NO. 135364- 12-4]，5-(溴甲基）異呤唑 [CAS NO· 69735-3 5-9]等醛化合物、鹵代化合物、磺酸酯 化合物做為原料。 [試驗例] 對於本發明之化合物，評價其與副腎皮質刺激激素釋出 因子受體（CRFR)結合之能力及cAMP產生抑制能力。各個 之試驗方法及其之結果如下述。 試驗例1 <CRFR結合實驗> (1) CRFR表現細胞之製作： 在CRFR結合實驗之實驗材料方面，使用高度表現CRFR1 之細胞之膜部分。CRFR表現細胞如下述製作。使用人腦 (QuickCloneTM，Clontech公司製）做為 cDNA庫，藉由 PCR 法得到CRFR1之全長基因。將得到之DNA片段插入選殖載 體及確認鹼基序列。將具有正確鹼基序列之cDNA連接於表 現載體（pcDNA3.1TM，Invirogen公司製）。將CRFR1表現載 體導入HEK293細胞中。將在含有G41 8( 1 mg/ml)之細胞培 養液中增殖之耐性細胞藉由界限稀釋法選殖。最終藉由下 述之結合實驗從純系細胞選擇每單位蛋白量之膜部分與 sauvagine之結合能力高之純系並用於實驗。 (2) 膜部分之調製 收集（1)所得之純系細胞，在超音波用緩衝液（D-PBS-10 mM MgCl2，2 mM EGTA)中，藉由超音波發生器進行細胞 -240 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（236 ) 碎裂。將超音波碎裂後之懸浮液離心（46,000 X g，10分 鐘），將其之沉渣再懸浮於超音波緩衝液中並反覆進行相同 之操作。最後將沉渣懸浮於結合用緩衝液（D-PBS-10 mM MgCl2，2 mM EGTA，1.5%BSA，0.15 mM枯草桿菌素，1 x蛋白酶抑制劑混合物）（COMPLETEtm，Boehringer公司） 中並將蛋白質濃度調成1.6 mg/ml，以做為膜部分。 (3) 結合實驗 與sauvagine之結合實驗使用96孔平板，以及藉由 SPATM(Amersham Pharmacia公司製）進行。實驗依照 SPA beads使用說明書進行。將膜部分40 mg，SPA beads 0.5 mg 及 50 pM之 125I-sauvagine(Amersham Pharmacia公司製）於被 檢化合物存在下放置於室溫2小時，離心（1，000 x g，5分鐘） 後，用TopCountTM(Packard公司）測定各穴之放射活性。 (4) 結合能力之計算 以添加1000倍過剩量之非放射sauvagine之場合之放射活 性當做非特異性結合，從各個值中減去該值，然後以未加 被檢物質之放射活性當做100%(對照值），各值以其之％表 示。從橫軸為被檢物質之濃度以及縱軸為對照值之％之圖 中求出表示對照值之％為50%之濃度，以做為IC5〇。 試驗例2 〈使用AtT-20細胞之cAMP產生抑制試驗> (1)試驗操作 已知AtT-20細胞為來自小鼠之腦下垂體腫瘤之細胞株， 回應副腎皮質刺激激素釋出因子（CRF)時，細胞内腺嘌呤 -241 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1292760 A7 B7 五、發明説明（237 ) 環化酶系活性化產生環狀AMP(cAMP)以及釋出副腎皮質激 素（ACTH)(Biochem. Biophys· Res. Com. 106，1364- 1371， 1982)。在本試驗中，將該細胞（1 xlO5)懸浮於D-MEM培養 基（0.1%FBS)，播種於96穴平板中，添加磷醯二酯酶抑制 劑（IBMX，Calbiochem公司製）並使最終濃度為1 mM，然後 於37°C培養30分鐘。加入被檢化合物之稀釋液並於37°C培 養30分鐘，加入CRF (30 nM)並於37°C培養30分鐘。藉由離 心（500 X g，5分鐘）收集細胞，用溶裂緩衝液（0.2%十二基 三甲銨溴化物）溶解細胞，藉由HTRF法定量細胞内cAMP之 產生量。cAMP之定量用cAMP套組HTRF(CIS Diagnostic公 司製）進行。 (2) cAMP產生抑制活性之計算 得到之數據之處理如下述進行。將添加30 nM之CRF之細 胞之cAMP產生量當做1〇〇%(對照值），各試料之值以％(對 照值之％)表示。從橫軸為被檢物質之濃度以及縱軸為對照 值之％之圖中求出表示對照值之％為50%之濃度，以做為 IC5〇 ° <試驗結果> 在試驗例1中，本發明之化合物顯示對於CRFR有優異之 結合能力，其之IC5〇值為5〜5000 nM。又，在試驗例2中， 本發明之化合物對於藉由CRF產生cAMP顯示優異之抑制作 用。將結果之一部分記載於以下之表1中。 -242 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
1292760 A7 B7 五、發明説明（238 ) 表1 化合物編號 (實施例編號） CRF1受體結合能力 IC5〇(nM) 腺嗓呤環化酶活性 IC5〇(nM) 實施例3 50 130 實施例6 160 200 實施例25 210 550 實施例27 55 300 實施例103 90 400 實施例108 50 20 產業上之利用可能性 如以上之說明，依照本發明，可以提供具有CRF受體拮 抗作用之新穎吡唑[l，5-a]并吡啶化合物，其之鹽及含有彼 等之新穎醫藥組合物。依照本發明之化合物或其之鹽，對 於CRF受體，尤其是對於CRF1受體具有優異之拮抗作用， 低毒性而且安全性高，做為醫藥之有用性高。本發明之化 合物以及含有彼等之醫藥組合物在CRF及/或CRF受體之相 關疾病之治療或預防上有用，尤其可以做為憂鬱症、憂鬱 症狀（重症憂费症、單發性憂#症、再發性憂#症、因憂鬱 症而導致之幼兒虐待、及產後憂鬱症等）、躁鬱症、焦慮 症、全面性焦慮障礙、恐懼障礙、恐懼症、強迫性障礙、 心臟外傷後之壓力障礙、杜萊德氏症候群（Tourette syndrome)、自閉症、感情障礙、情緒障礙、雙極性障礙、 循環性格或精神分裂症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、 裝 訂
線 -243 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1292760 A7 B7 五、發明説明（239 ) 潰瘍性大腸炎、克隆氏症、下痢、便秘、手術後之腸梗 塞、伴隨壓力之胃腸機能異常及神經性嘔吐之治療劑或預 防劑。 -244 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

  1. 12927激〇9ΐ ι〇872〇號專利申請案 ^ 中文申請專利範圍替換本(96年11月p8 六、申請專利範圍 1· 一種通式（I)表示之化合物或其之躁或彼等之水合物
    [式中： R1 為式 (式中G1為單键、氧原子、硫原子、亞續酸基、璜 醯基 :以及 Rla為甲基或乙基）； R2，尺3及尺4各自獨立，分別為氫原予或 甲氧基； R5及R6各自獨立，分別為式表示之基（式中： X5為單鍵或-C0-， X6表示單键、氧原子、硫原子或Ci·3伸燒基’ X7為氫原子、Cm烷基、環丙基、呋喃基、吡略 基、4唑基、咪唑基、吡啶基、吡啡基、氧雜環丁 基、吡咯烷基、2-吡咯啶酮基、四氫呋喃基、二氧 戊裱基、四氫硯苯基、二氫吡喃基、四氫咣喃基或 嗎淋基
    A8 B8 C8 D8 1292760 六、申請專利範園 Ar為苯基或u比淀基； 且Ar可具有 式-V^V^V3表示之取代基[其中： V1為單鍵或氧原子； V為早鍵或C 1 - 3伸燒基； V3為各自獨立表示甲基、苯基、嘧唑基、吡啶基、吡咯 烷基、氫原子、_素原子、羥基、氰基、甲氡基、 乙氧基或式-N(R3c)R3(^示之基（式中，r3c及汉“各 自獨立，分別為氫原子或甲基）]。 2.如申請專利範圍第丨項之化合物或其之鹽或彼等之水合 物，其中R1為甲氧基。 。 3 ·如申請專利範圍第丨項之化合物或其之鹽或彼等之水合 物，其中R1為乙基。 口 4·如申請專利範圍第1項之化合物或其之鹽或彼等之水合 物，其中R1為甲硫基。 口 5. 如申請專利範圍第丨至4項中任一項之化合物或其之鹽戋 彼等之水合物，其中R2，R3&R4為氫原子。 6. 如申請專利範圍第丨至4項中任一項之化合物或其之鹽戍 彼等之水合物，其中Ar為下式表示之基：
    (式中：R40及R41各自獨立，分別為甲氧基、乙氧基、乙 -2 - i紙張尺度適财@ ®轉準(_ A4規格_ x 297公董了-——~ _ !29276〇 &、申請專利範園 A8 B8 C8 D8 基、甲基、二甲胺基或鹵素原子，R42為氫原子、甲氧 基、甲基、二甲胺基或鹵素原子，以及Z1及z2皆為次甲 基或者其一方為次甲基而另一方為氮原子）。 7·如申請專利範圍第6項之化合物或其之鹽或彼等之水合 物，其中Z1及Z2為次甲基。 8·如申請專利範圍第丨項至4項中任一項之化合物或其之鹽 或彼等 < 水合物，其中X5為單鍵，以及χ6為單鍵 伸烷基。 10 9. 如申請專利範圍第⑴項中任一項之化合物或其之鹽或 彼等I水合物，其中X5為單鍵，以及X6為單鍵、i 2 乙基或亞甲基。 10. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其之鹽或 彼等之水合物，其中X7為氫原子、c2 8坡基、環丙 呋喃基、噚唑基、吡啶基、二氧戊環基、四氫呋喃ς、 四氫硫苯基、四氳吡喃基。 土 11·種通式（IIa)表不之化合土或其之鹽或彼等之水合物，
    [式中： R7a表示氫原子、硝基、_N〇或表示之基（式中^ 為氫原子、第三丁氧羰基或芊氧羰基）； R7e為亞甲基、氧原子或硫原子； -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2i〇X 297m 1292760 、申請專利範園 R7b為氫原子、 鹵素原子、 硼酸基、 或者下式表示之基 .R40 (式中’ R40及R41各自獨立，分別為甲氧基、乙氧 基、乙基、二甲胺基、甲基或南素原子，r42為氫 原子、甲氧基、甲基或由素原子，以及&z2皆為 久甲基’或者其-方為次甲基而另—方為氮原子）； 附帶條件為在上述定義中，下列⑴〜（3)情況之 除外： ⑴R7c為氧原子，R7b為氫原予且R7a為氫原子、碰 7a 基、-NO或-NH2，⑺R7C為硫原予，R7b為氯原子且R 以 為硝基或·ΝΗ2,或者（3)r7c為亞甲基，R7b為氣原子 及r71-no]。 12·如申請專利範圍第U項之化合物或其之鹽或彼等之水合 物，其中及R7b為氫原子。 13·如申請專利範圍第Μ項之化合物或其之鹽或彼等之水合 物，其中R7b非為氫原子。 14. -種通式（IIb)表示之化合物或其之鹽或彼等之水合物， -4 - 本紙張尺度制t S B家鮮(CNS) A4規格(21〇Χ2_釐λ A8 B8 C8 D8 1292760 六、申請專利範圍
    [式中·· R5及R6各自獨立，分別為式-x5_x6_x7表示之基（式中： X5為單鍵或-co-， X6表示單鍵、氧原子、硫原子或Cl 3伸烷基； X7為氫原子、c2.8烷基、 環丙基、吱喃基、p比哈基、吟唆基、咪峻基、p比咬 基、吨畊基、氧雜環丁基、吡咯烷基、2 -吡咯啶酉同 基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫硫苯基、二氫 叶匕喃基、四氫吡喃基或嗎啉基）； R7e為亞甲基、氧原子或硫原子； R7e為南素原子或硼酸基]。 15. —種副腎皮質刺激激素釋出因子（CRF)受體拮抗劑，其 係含有申請專利範圍第1項之化合物。 16· —種副腎皮質刺激激素釋出因子（CRF) 1受體拮抗劑，其 係含有申請專利範圍第1項之化合物。 17· —種用於治療與副腎皮質刺激激素釋出因子（CRF)相關 之疾病之醫藥組合物.，其含有申請專利範圍第1項之化 合物。 18·如申请專利範圍第17項之醫藥組合物，其中與副腎皮質 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公着) 1292760 C8 --—_£8_ _ κ、申請專利範圍 刺激激素釋出因子（CRF)相關之疾病為憂鬱症、憂鬱症 狀、躁鬱症、焦慮症、全面性焦慮障礙、恐懼障礙、恐 懼症、強迫性障礙、心臟外傷後之壓力障礙、杜莱德氏 症候群（Tourette’s syndrome)、自閉症、感情障礙、情緒 障礙、雙極性障礙、循環性格或精神分裂症。 19·如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中與副腎皮質 刺激激素釋出因子（CRF)相關之疾病為重症憂鬱症、單 發性憂鬱症、再發性憂鬱症、因憂鬱症而導致之幼兒虐 待、或產後憂鬱症。 20. 如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中與副腎皮質 刺激激素釋出因子（CRF)相關之疾病為消化性潰瘍、過 敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、下痢、便 秘、手術後之腸梗塞、伴隨壓力之胃腸機能異常或神經 性唱吐。 21. 如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中與副腎皮質 刺激激素釋出因子（CRF)相關之疾病為阿茲海默氏症、 阿茲海默氏型老年性痴呆、神經變性疾病、多發梗塞性 疾呆、老年期痴呆、神經性厭食症、攝食障礙、肥胖、 糖尿病、酒精成癮症、藥物成癮、藥物戒斷症狀、酒精 戒斷症狀、睡眠障礙、失眠症、偏頭痛、壓力性頭痛、 肌肉緊張性疼痛、缺血性神經障礙、興奮毒性神經障 礙腦中風、進行性核上麻痒、肌肉萎縮性侧索硬化 症、多發性硬化症、肌肉痙攣、慢性疲勞症候群、精神 社會性發育不全、癲癇、頭部外傷、脊髓外傷、書寫痙 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董）. 1292760 «a D8 六、申請專利範園 攣、痙性斜頸、肌肉痙攣、頸肩腕症候群、原發性綠内 障、梅尼爾氏（Meniere)症候群 '自律神經失調症、脫毛 症、神經症、高血壓、心臟血管障礙、頻脈、淤血性心 臟麻痺、過度呼吸症候群、支氣管性氣喘、無呼吸症候 群、幼兒瘁死症候群、炎症性障害、疼痛、過敏性疾 病、陽萎、更年期障礙、受精障礙、不孕症、癌、HIV 感染時之免疫異常、壓力導致之免疫機能異常、出血性 壓力、庫辛氏（Cushing Syndrome)症候群、甲狀腺機能 異常、腦脊髓炎、先端巨大症、失禁或骨質疏鬆症。 22· —種如申請專利範圍第1項之化合物或其之鹽或彼等之 水合物之使用’其係用於製造副腎皮質刺激激素釋出因 子（CRF)受體之拮抗劑。 23. —種如申請專利範圍第1項之化合物或其之鹽或彼等之 水合物之使用’其係用於製造副腎皮質刺激激素釋出因 子（CRF)l受體之拮抗劑。 24. 如申請專利範圍第22項之使用，其中副腎皮質刺激激素 釋出因子（ CRF)受體之拮抗劑係用於治療憂鬱症、憂參 症狀、躁鬱症、焦慮症、全面性焦慮障礙、恐懼障礙、 恐懼症、強迫性障礙、心臟外傷後之壓力障礙、杜萊德 氏症候群（Tourette syndrome)、自閉症、感情障礙、情 緒障礙、雙極性障礙、循環性格或精神分裂症、消化性 潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、下 痢、便秘、手術後之腸梗塞、伴隨壓力之胃腸機能異常 或神經性呕吐。
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
TW091108720A 2001-04-27 2002-04-26 Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same TWI292760B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001133207 2001-04-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI292760B true TWI292760B (en) 2008-01-21

Family

ID=18981104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW091108720A TWI292760B (en) 2001-04-27 2002-04-26 Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7091215B2 (zh)
EP (1) EP1389618B1 (zh)
JP (2) JP4206273B2 (zh)
KR (2) KR100876622B1 (zh)
CN (1) CN1290846C (zh)
AT (1) ATE512962T1 (zh)
AU (1) AU2002251546B2 (zh)
BR (1) BR0209252A (zh)
CA (1) CA2443802C (zh)
CZ (1) CZ301491B6 (zh)
ES (1) ES2366082T3 (zh)
HU (1) HUP0401292A3 (zh)
IL (2) IL158624A0 (zh)
MX (1) MXPA03009738A (zh)
NO (1) NO326783B1 (zh)
NZ (1) NZ529333A (zh)
PL (1) PL214231B1 (zh)
RU (1) RU2308457C2 (zh)
TW (1) TWI292760B (zh)
WO (1) WO2002088121A1 (zh)
ZA (1) ZA200308860B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI458728B (zh) * 2009-09-18 2014-11-01 Sanofi Aventis 炔系５－苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療應用
TWI464169B (zh) * 2009-09-18 2014-12-11 Sanofi Aventis ５－苯基吡唑并吡啶衍生物，其製備及其治療應用

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
EP1389618B1 (en) 2001-04-27 2011-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same
CA2478715A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators
US7176216B2 (en) * 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
AU2003275589B2 (en) * 2002-10-22 2009-05-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. 7-phenyl pyrazolopyridine compounds
DE10311300A1 (de) * 2003-03-14 2004-09-23 Bayer Cropscience Ag 2,4,6-Phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
CN1942468B (zh) 2004-04-12 2011-06-22 卫材R&D管理有限公司 吡唑缩合环衍生物的制造方法
CN101253173A (zh) * 2005-09-02 2008-08-27 辉瑞有限公司 羟基取代的1h-咪唑并吡啶和方法
US7578855B2 (en) 2005-11-09 2009-08-25 L'ORéAL S.A. Composition for dyeing keratin fibers comprising at least one cationic 3-amino-pyrazolopyridine derivative, and methods of use thereof
US7635394B2 (en) * 2005-11-09 2009-12-22 L'oreal S.A. Composition for the dyeing of keratin fibers comprising at least one 3-amino-pyrazolopyridine derivatives
FR2893027B1 (fr) * 2005-11-09 2010-12-17 Oreal Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyazolopyridine cationique
FR2892924B1 (fr) * 2005-11-09 2008-01-18 Oreal Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyrazolopyridine
EA018036B1 (ru) * 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
CA2682925A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 David C. Ihle Heteroaryl amide analogues
FR2915879B1 (fr) * 2007-05-09 2009-07-03 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier
FR2915880B1 (fr) * 2007-05-09 2009-07-03 Oreal Procede de coloration des fibres keratiniques comprenant l'application d'une base d'oxydation aminopyrazolopyridine en l'absence d'agent oxydant
EP2231662B1 (en) * 2007-12-19 2011-06-22 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
CA2721670C (en) 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
JP5371535B2 (ja) * 2009-04-24 2013-12-18 矢崎総業株式会社 クランプ、及び電子部品内蔵ユニット
AR078521A1 (es) * 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
WO2011043387A1 (ja) * 2009-10-08 2011-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロオキサゾール化合物
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
EP2757884B1 (en) 2011-09-22 2022-07-27 Merck Sharp & Dohme LLC Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
CA2898294C (en) * 2013-02-21 2020-06-09 Calitor Sciences, Llc Heteroaromatic compounds as pi3 kinase modulators
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5011399B1 (zh) * 1970-12-17 1975-04-30
JPS5320360B2 (zh) * 1973-05-30 1978-06-26
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US5190862A (en) * 1987-04-01 1993-03-02 Boehringer Mannheim Gmbh Chromogenic compounds and the use thereof as enzyme substrates
US4925849A (en) * 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5338743A (en) * 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
JPH085790B2 (ja) * 1988-11-11 1996-01-24 杏林製薬株式会社 記憶障害改善薬
DE3942357A1 (de) 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh 3-aminopyrazolo-heterocyclen, deren verwendung zur bestimmung von wasserstoffperoxid, wasserstoffperoxid-bildenden systemen, peroxidase, peroxidatisch wirksamen substanzen oder von elektronenreichen aromatischen verbindungen, entsprechende bestimmungsverfahren und hierfuer geeignete mittel
DE3942356A1 (de) 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von 1-arylsemicarbaziden zur stabilisierung von enzymsubstraten, entsprechende verfahren und diagnostisches mittel enthaltend einen solchen stabilisator
DE3942355A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh N- und o-substituierte aminophenolderivate, zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als hydrolasesubstrate, ein entsprechendes bestimmungsverfahren und hierfuer geeignetes diagnostisches mittel
EP0497258B1 (en) 1991-01-29 2002-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of adenosine antagonists in the prevention and treatment of pancreatitis and ulcer
JPH051063A (ja) * 1991-06-24 1993-01-08 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン誘導体及びその製造法
JPH0568913A (ja) 1991-09-11 1993-03-23 Yoshikazu Yui 生ゴミの自動脱水封入装置
FR2687675B1 (fr) * 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
ATE177426T1 (de) * 1992-06-17 1999-03-15 Upjohn Co Pyrridino-, pyrrolidino- und azepino- substituierte oxime als antiatherosklerosemittel und antihypercholesterolemiemittel
JPH0616667A (ja) * 1992-07-01 1994-01-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａピリジン誘導体の新規製造方法
DK0674641T3 (da) 1992-12-17 1999-09-27 Pfizer Pyrrolopyrimidiner som CRF-antagonister
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
EP0959074A3 (en) 1992-12-17 2000-06-07 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles as CRF antagonists
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
KR0170567B1 (ko) 1992-12-17 1999-02-18 알렌 제이. 스피겔 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘
FR2701708B1 (fr) 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
DE4311460A1 (de) 1993-04-08 1994-10-13 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur kolorimetrischen Bestimmung eines Analyten mittels Benzylalkoholdehydrogenase und einem chromogenen Redoxindikator
WO1995010506A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PL181895B1 (pl) 1994-06-16 2001-10-31 Pfizer Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
US5701900A (en) 1995-05-01 1997-12-30 Cedars-Sinai Medical Center Ultrasonic transducer orientation sensing and display apparatus and method
EP0882051B1 (en) 1996-02-07 2001-11-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiophenopyrimidines
NZ330119A (en) 1996-02-07 2000-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
US6022978A (en) 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN1227554A (zh) 1996-08-28 1999-09-01 辉瑞大药厂 取代的6,5－杂二环衍生物
AU6279598A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic CRF antagonists
BR9810508A (pt) 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
EP0937081A1 (en) 1997-08-22 1999-08-25 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN SUBSTITUTED IMIDAZO 4,5-c]PYRAZOLES AS CORTICOTROPIN RELEASING HORMONE ANTAGONISTS
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
FR2801308B1 (fr) * 1999-11-19 2003-05-09 Oreal COMPOSITIONS DE TEINTURE DE FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DE DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,(-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES
EP1244666A1 (en) 1999-12-17 2002-10-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazopyrimidinyl and imidazopyridinyl derivatives
EP1301511A2 (en) 2000-07-14 2003-04-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company IMIDAZO 1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
IL156813A0 (en) 2001-01-26 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Imidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
FR2822692B1 (fr) * 2001-03-27 2005-01-28 Oreal Composition pour la teinture d'oxydation contenant au moins une base d'oxydation 3-amino pyrazolo-[1,5-a]-pyridine et au moins un coupleur aminophenol particulier
EP1389618B1 (en) 2001-04-27 2011-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
CA2478715A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators
US7176216B2 (en) * 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI458728B (zh) * 2009-09-18 2014-11-01 Sanofi Aventis 炔系５－苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療應用
TWI464169B (zh) * 2009-09-18 2014-12-11 Sanofi Aventis ５－苯基吡唑并吡啶衍生物，其製備及其治療應用

Also Published As

Publication number Publication date
NO20034788D0 (no) 2003-10-24
ATE512962T1 (de) 2011-07-15
KR20080031501A (ko) 2008-04-08
HUP0401292A3 (en) 2011-01-28
CN1290846C (zh) 2006-12-20
PL367067A1 (en) 2005-02-21
HUP0401292A2 (hu) 2004-12-28
US20060217348A1 (en) 2006-09-28
US7091215B2 (en) 2006-08-15
CZ301491B6 (cs) 2010-03-24
KR100876622B1 (ko) 2008-12-31
WO2002088121A1 (fr) 2002-11-07
US7285666B2 (en) 2007-10-23
BR0209252A (pt) 2004-07-20
CN1505630A (zh) 2004-06-16
JP2009051843A (ja) 2009-03-12
AU2002251546B2 (en) 2007-01-18
CA2443802C (en) 2010-04-13
NO20034788L (no) 2003-12-29
US20040122039A1 (en) 2004-06-24
RU2003134371A (ru) 2005-06-27
EP1389618B1 (en) 2011-06-15
ES2366082T3 (es) 2011-10-17
EP1389618A4 (en) 2005-07-20
MXPA03009738A (es) 2004-01-29
NO326783B1 (no) 2009-02-16
KR100881647B1 (ko) 2009-02-04
RU2308457C2 (ru) 2007-10-20
EP1389618A1 (en) 2004-02-18
NZ529333A (en) 2005-01-28
IL158624A (en) 2011-04-28
CA2443802A1 (en) 2002-11-07
ZA200308860B (en) 2005-04-26
IL158624A0 (en) 2004-05-12
CZ20032937A3 (cs) 2004-03-17
US7625925B2 (en) 2009-12-01
PL214231B1 (pl) 2013-07-31
JPWO2002088121A1 (ja) 2004-08-19
US20070249663A1 (en) 2007-10-25
KR20040008163A (ko) 2004-01-28
JP4206273B2 (ja) 2009-01-07
JP4977668B2 (ja) 2012-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI292760B (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
EP3795573B1 (en) Certain triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor
EP3416639B1 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
CN102131807B (zh) 吡唑并吡啶激酶抑制剂
AU2022200478B2 (en) Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction
CA2704266A1 (en) [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta
AU2007271008A1 (en) Derivatives of imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, preparation method thereof and use of same in therapeutics
HUE027509T2 (en) New imidazo-oxazine compounds or salts thereof
KR102206321B1 (ko) 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀 도파민 D3 리간드
MX2013008629A (es) Inhibidores de histona desacetilasa y composiciones y metodos para su uso.
CN113164475A (zh) Dyrk1a的大环抑制剂
CA3068842A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
CN113166061B (zh) 含有磺酰基结构的RORγ抑制剂
CA2656045A1 (fr) Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
CA3015166C (en) 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds
TW479058B (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives
AU2020413555B2 (en) PD-L1 antagonist compound
TW200427687A (en) 7-phenylpyrazolopyridine compounds
FR2925903A1 (fr) DERIVES 6-HETEROCYCLIQUE-IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-2- CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
CN116768889A (zh) 一种新型cdk9激酶抑制剂及其制备方法和应用
CA3159250A1 (en) New compounds for treatment of diseases related to dux4 expression

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees