CN101253173A - 羟基取代的1h-咪唑并吡啶和方法 - Google Patents
羟基取代的1h-咪唑并吡啶和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101253173A CN101253173A CNA2006800319190A CN200680031919A CN101253173A CN 101253173 A CN101253173 A CN 101253173A CN A2006800319190 A CNA2006800319190 A CN A2006800319190A CN 200680031919 A CN200680031919 A CN 200680031919A CN 101253173 A CN101253173 A CN 101253173A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- alkylidene group
- heteroaryl
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了在2-位置具有羟基取代基的羟基取代的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺、含有这些化合物的药物组合物、制造这些化合物的方法、中间体、和使用这些化合物作为免疫调节剂以诱导动物的细胞因子生物合成和治疗疾病(包括病毒性和肿瘤性疾病)的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本发明要求于2005年9月2日提交的美国临时申请第60/713,704号的优先权,其引入本文作为参考。
背景技术
某些化合物据发现可用作免疫应答调节剂(IRM),这使它们可用于治疗各种功能障碍。但是,仍然关注和需要能够通过诱导细胞因子生物合成或通过其它方式调节免疫应答的化合物。
发明内容
现在已经发现,某些2-羟基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺能调节细胞因子的生物合成。在一方面,本发明提供下式I、II和III的化合物:
其中R1、RA、RB、G1和G2如下定义;和其药学上可接受的盐类。
由于当给予动物时其调节细胞因子生物合成(例如,诱导一种或多种细胞因子的生物合成或产生)和以其它方式调节免疫应答的能力,式I、II和III的化合物或盐可用作IRM。在一些实施方案中,式I的化合物或盐因其选择性诱导干扰素(α)(IFN-α)的能力(因此提供的益处优于也诱导促炎细胞因子(例如,TNF-α)或以更高水平诱导促炎细胞因子的化合物)而尤其可用作免疫应答调节剂。调节细胞因子生物合成的能力使该化合物可用于治疗各种病症如病毒性疾病和肿瘤性疾病,这些疾病对免疫应答中的这类变化会发生反应。
在另一方面,本发明还提供含有式I、II和/或III的化合物的药物组合物,以及通过给予动物以式I、II和/或III的一种或多种化合物和/或其药学上可接受的盐来诱导动物细胞内的细胞因子生物合成、选择性诱导动物细胞内的IFN-α、治疗动物体内病毒性疾病和/或治疗动物体内肿瘤性疾病的方法。
在另一方面,本发明提供了合成式I、II和III的化合物和用于这些化合物合成中的中间化合物的方法。
本文所用的“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”(“a”、“an”、“the”、“at least one”和“one or more”)可互换使用。
术语“包括”及其变型在这些术语出现在说明书及权利要求书中时不具有限制性含义。
本发明的上述概述不是要描述本发明的每一公开的实施方案或每种实施方式。下列的描述更具体举出示例性实施方案。在本文中还通过以各种组合的使用的实施例列表来提供指导。在每种情况下,所列举的列表仅作为代表组并且不应该被解释为穷尽性列表。
具体实施方式
本发明提供了下式I、II和III的化合物:
其中R1、RA、RB、G1和G2如下定义;及其药学上可接受的盐类。
在一个实施方案中,本发明提供了下式I的化合物:
其中:
RA和RB各自独立地选自:
氢、
卤素、
烯基、
氨基、
-R11、
-O-R11、
-S-R11、和
-N(R9a)(R11);
R11选自烷基、烷氧基亚烷基、羟基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂环基和杂环基亚烷基,每个基团是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟基;羟烷基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;卤素;卤代烷基;卤代烷氧基;巯基;硝基;氰基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;并且,在烷基、杂环基、和杂环基亚烷基的情况下,该取代基为氧;
R9a选自氢和C1-4烷基;
R1选自:
-R4、
-X-R4、
-X-Y-R4、
-X-Y-X-Y-R4、
-X-R5、
-N(R1’)-Q-R4、
-N(R1’)-X1-Y1-R4、和
-N(R1’)-X1-R5a;
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基,其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基插入或封端,并任选被一个或多个-O-基团插入;
X1是C2-20亚烷基;
Y选自:
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N=C(R4)-、
-C(=N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
R1’选自氢、C1-20烷基、羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基;
R4选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基,其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟烷基;卤代烷基;卤代烷氧基;卤素;硝基;羟基;巯基;氰基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;(二烷基氨基)亚烷氧基;并且,在烷基、烯基、炔基和杂环基的情况下,该取代基为氧;
R5选自:
R5a选自:
R6选自=O和=S;
R7是C2-7亚烷基;
R8选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基;
R9选自氢和烷基;
R10是C3-8烯基;
A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-;
A’选自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-;
Q选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)S-和-C(R6)-N(OR9)-;
V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;
W选自键、-C(O)-和-S(O)2-;且
a和b独立地为1至6的整数,条件是a+b≤7;
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中,本发明提供了下式II的化合物:
其中:
G1选自:
-C(O)-R’、
α-氨酰基,
α-氨酰基-α-氨酰基、
-C(O)-O-R’、
-C(O)-N(R”)R’、
-C(=NY’)-R’、
-CH(OH)-C(O)-OY’、
-CH(OC1-4烷基)Y0、
-CH2Y2、和
-CH(CH3)Y2;
R’和R”独立地选自C1-10烷基、C3-7环烷基、苯基和苄基,每个基团可以是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4亚烷基、杂芳基-C1-4亚烷基、卤代-C1-4亚烷基、卤代-C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2,条件是R”也可以是氢;
α-氨酰基是衍生自选自外消旋的、D-和L-氨基酸的氨基酸的α-氨酰基;
Y’选自氢、C1-6烷基和苄基;
Y0选自C1-6烷基、羧基-C1-6亚烷基、氨基-C1-4亚烷基、单-N-C1-6烷基氨基-C1-4亚烷基和二-N,N-C1-6烷基氨基-C1-4亚烷基;
Y2选自单-N-C1-6烷基氨基、二-N,N-C1-6烷基氨基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和4-C1-4烷基哌嗪-1-基;
RA和RB各自独立地选自:
氢、
卤素、
烯基、
氨基、
-R11、
-O-R11、
-S-R11、以及
-N(R9a)(R11);
R11选自烷基、烷氧基亚烷基、羟基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂环基和杂环基亚烷基,每个基团是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟基;羟烷基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;卤素;卤代烷基;卤代烷氧基;巯基;硝基;氰基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;并且,在烷基、杂环基和杂环基亚烷基的情况下,该取代基为氧;
R9a选自氢和C1-4烷基;
R1选自:
-R4、
-X-R4、
-X-Y-R4、
-X-Y-X-Y-R4、
-X-R5、
-N(R1’)-Q-R4、
-N(R1’)-X1-Y1-R4、和
-N(R1’)-X1-R5a;
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基,其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基插入或封端,并任选被一个或多个-O-基团插入;
X1是C2-20亚烷基;
Y选自:
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N=C(R4)-、
-C(=N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
R1’选自氢、C1-20烷基、羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基;
R4选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基,其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟烷基;卤代烷基;卤代烷氧基;卤素;硝基;羟基;巯基;氰基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;(二烷基氨基)亚烷氧基;并且,在烷基、烯基、炔基和杂环基的情况下,该取代基为氧;
R5选自:
R5a选自:
R6选自=O和=S;
R7是C2-7亚烷基;
R8选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基;
R9选自氢和烷基;
R10是C3-8亚烷基;
A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-;
A’选自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-;
Q选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-;
V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;
W选自键、-C(O)-和-S(O)2-;且
a和b独立地为1至6的整数,条件是a+b≤7;
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,本发明提供了下式III的化合物:
其中:
G2选自:
-X2-C(O)-R’、
α-氨酰基、
α-氨酰基-α-氨酰基、
-X2-C(O)-O-R’、
-C(O)-N(R”)R’、和
-S(O)2-R’;
X2选自键;-CH2-O-;-CH(CH3)-O-; -C(CH3)2-O-;以及在-X2-C(O)-O-R’的情况下,选自-CH2-NH-;
R’和R”独立地选自C1-10烷基、C3-7环烷基、苯基和苄基,每个基团可以是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4亚烷基、杂芳基-C1-4亚烷基、卤代-C1-4亚烷基、卤代-C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-N-H2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2,条件是R”也可以是氢;
α-氨酰基是衍生自选自外消旋的、D-和L-氨基酸的氨基酸的α-氨酰基;
RA和RB各自独立地选自:
氢、
卤素、
烯基、
氨基、
-R11、
-O-R11、
-S-R11、以及
-N(R9a)(R11);
R11选自烷基、烷氧基亚烷基、羟基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂环基和杂环基亚烷基,每个基团是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟基;羟烷基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;卤素;卤代烷基;卤代烷氧基;巯基;硝基;氰基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;并且,在烷基、杂环基和杂环基亚烷基的情况下,该取代基为氧;
R9a选自氢和C1-4烷基;
R1选自:
-R4、
-X-R4、
-X-Y-R4、
-X-Y-X-Y-R4、
-X-R5、
-N(R1’)-Q-R4、
-N(R1’)-X1-Y1-R4、和
-N(R1’)-X1-R5a;
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基,其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基插入或封端,并任选被一个或多个-O-基团插入;
X1是C2-20亚烷基;
Y选自:
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N=C(R4)-、
-C(=N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
R1’选自氢、C1-20烷基、羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基;
R4选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基,其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟烷基;卤代烷基;卤代烷氧基;卤素;硝基;羟基;巯基;氰基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;(二烷基氨基)亚烷氧基;并且,在烷基、烯基、炔基和杂环基的情况下,该取代基为氧;
R5选自:
R5a选自:
R6选自=O和=S;
R7是C2-7亚烷基;
R8选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基;
R9选自氢和烷基;
R10是C3-8亚烷基;
A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-;
A’选自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-;
Q选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)S-和-C(R6)-N(OR9)-;
V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;
W选自键、-C(O)-和-S(O)2-;和
a和b独立地为1至6的整数,条件是a+b≤7;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,式III的化合物是前药。
对于本文所列的任何化合物,如本领域技术人员理解的那样,其任何实施方案中下列变量中的每一个(例如R1、RA、G1、G2、R4、R11、X、X1、Y、Y1、A、Q等)可以于其他任何实施方案中其他变量的任何一个或更多个相组合并与本文所述的任何一个化学式相关联。得到的每一变量组合都是本发明的实施方案。
对于某些实施方案,例如,式II的实施方案,G1选自-C(O)-R’、α-氨酰基、α-氨酰基-α-氨酰基、-C(O)-O-R’、-C(O)-N(R”)R’、-C(=NY’)-R’、-CH(OH)-C(O)-OY’、-CH(OC1-4烷基)Y0、-CH2Y2和-CH(CH3)Y2。对于这些实施方案中的某些,R’和R”独立地选自C1-10烷基、C3-7环烷基、苯基和苄基,每个基团可以是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4亚烷基、杂芳基-C1-4亚烷基、卤代-C1-4亚烷基、卤代-C 1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2,条件是R”也可以是氢;
α-氨酰基是衍生自选自外消旋的、D-和L-氨基酸的氨基酸的α-氨酰基;
Y’选自氢、C1-6烷基和苄基;
Y0选自C1-6烷基、羧基-C1-6亚烷基、氨基-C1-4亚烷基、单-N-C1-6烷基氨基-C1-4亚烷基和二-N,N-C 1-6烷基氨基-C1-4亚烷基;以及
Y2选自单-N-C1-6烷基氨基、二-N,N-C1-6烷基氨基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和4-C1-4烷基哌嗪-1-基。
对于某些实施方案,包括式II的任一上述实施方案,G1选自-C(O)-R’、α-氨酰基和-C(O)-O-R’。
对于某些实施方案,包括式II的任一上述实施方案,G1选自-C(O)-R’、α-氨基-C2-11酰基和-C(O)-O-R’。α-氨基-C2-11酰基包括含有总共至少2个碳原子和总共最多11个碳原子的α-氨基酸,并也可以包括一个或多个选自O、S和N的杂原子。
对于某些实施方案,例如,式III的实施方案,G2选自-X2-C(O)-R’、α-氨酰基、α-氨酰基-α-氨酰基、-X2-C(O)-O-R’、-C(O)-N(R”)R’和-S(O)2-R’。对于这些实施方案中的某些,X2选自键;-CH2-O-;-CH(CH3)-O-;-C(CH3)2-O-;以及,在-X2-C(O)-O-R’的情况下为-CH2-NH-;
R’和R”独立地选自C1-10烷基、C3-7环烷基、苯基和苄基,每个基团可以是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4亚烷基、杂芳基-C1-4亚烷基、卤代-C1-4亚烷基、卤代-C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2,条件是R”也可以是氢;并且
α-氨酰基是衍生自选自外消旋的、D-和L-氨基酸的氨基酸的α-氨酰基。
对于某些实施方案,包括含有α-氨酰基的任一上述实施方案,α-氨酰基是衍生自选自外消旋的、D-和L-氨基酸的天然氨基酸的α-氨酰基。
对于某些实施方案,包括含有α-氨酰基的任一上述实施方案,α-氨酰基是衍生自在蛋白质中发现的氨基酸的α-氨酰基,其中该氨基酸选自外消旋的、D-和L-氨基酸。
对于某些实施方案,包括式III的任一上述实施方案,G2选自α-氨基-C2-5烷酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基氨甲酰基。
对于某些实施方案,式II的2-羟基取代基的氢原子被G2替代,其中G2如上述含G2的任一实施方案中所定义。
对于某些实施方案,包括式I、II或III的任一上述实施方案,RA和RB各自独立地选自:氢、卤素、烯基、氨基、-R11、-O-R11、-S-R11和-N(R9a)(R11)。
对于某些实施方案,当RA与RB或RA或RB为-R11时,R11选自烷基、烷氧基亚烷基、羟基亚烷基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基和杂环基亚烷基,每个基团是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟基;羟烷基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;卤素;卤代烷基;卤代烷氧基;巯基;硝基;氰基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;以及,在烷基、杂环基和杂环基亚烷基的情况下,该取代基为氧。
对于某些实施方案,包括式I、II或III的任一上述实施方案,RA和RB独立地选自氢、-R11-O-R11和-NHR11,其中R11是烷基、烷氧基亚烷基、或羟基亚烷基。对于这些实施方案的某些,RA和RB独立地选自氢、C1-5烷基、-O-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4亚烷基和-NH-C1-4烷基。对于这些实施方案的某些,RA和RB独立地选自氢、C1-5烷基、-O-C1-4烷基和-NH-C1-4烷基。对于这些实施方案的某些,RA选自氢和C1-5烷基,且RB选自C1-5烷基、-O-C1-4烷基和-NH-C1-4烷基。对于这些实施方案的某些,除非RA和RB不能是烷基,否则RA和RB独立地为氢或烷基。对于这些实施方案的某些,RA是氢或甲基。对于这些实施方案的某些,RA是氢。对于这些实施方案的某些,RB是C1-5烷基。对于这些实施方案的某些,除非RA为氢,否则RA和RB各自为甲基。
对于某些实施方案,包括式I、II或III的任一上述实施方案,R1选自-R4、-X-R4、-X-Y-R4、-X-Y-X-Y-R4和-X-R5。
对于某些实施方案,包括式I、II或III的任一上述实施方案,R1是-R4或-X-R4。
对于某些实施方案,包括式I、II或III的任一上述实施方案,R1选自芳基-C1-4亚烷基和杂芳基-C1-4亚烷基,其中芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和(二烷基氨基)亚烷氧基。对于这些实施方案的某些、R1是苄基,其是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基所取代:烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤素。对于这些实施方案的某些,R1是苄基或4-氟苄基。
对于这些实施方案的某些,包括其中R1是或包括-X-R4的I、II或III的任一上述实施方案,-X-是
-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-(CH2)3-或-(CH2)4-。可选的是,X是-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-。对于这些实施方案的某些,X是-(CH2)2-O-(CH2)3-。
对于某些实施方案,包括式I、II或III的任一上述实施方案,在不排除的情况下,R1是四氢-2H-吡喃-4-基甲基。
对于某些实施方案,包括式I、II或III的任一上述实施方案,在不排除的情况下,R1是吡啶-3-基甲基、异噁唑-5-基甲基、异噁唑-3-基甲基、[3-甲基异噁唑-5-基]甲基、[5-(4-氟苯基)异噁唑-3-基]甲基或[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基]甲基。对于这些实施方案的某些,R1是吡啶-3-基甲基、异噁唑-5-基甲基、异噁唑-3-基甲基、[5-(4-氟苯基)异噁唑-3-基]甲基或[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基]甲基。
对于某些实施方案,包括式I、II或III的任一上述实施方案,除R1是-R4或-X-R4以外,R1是-X-Y-R4。对于这些实施方案的某些,R1是-C2-5亚烷基-S(O)2-C1-3烷基。可选的是,对于这些实施方案的某些,R1是可选的是,对于这些实施方案的某些,R1是-C2-5亚烷基-NH-Q-R4。对于其中存在Q的这些实施方案的某些,Q是-C(O)-、S(O)2-或-C(O)-NH-,且R4是C1-6烷基。
对于某些实施方案,包括式I、II或III的任一上述实施方案,在不排除的情况下,R1选自-N(R1’)-Q-R4、-N(R1’)-X1-Y1-R4和-N(R1’)-X1-R5a。
对于某些实施方案,包括式I、II或III的任一上述实施方案,在不排除的情况下,R1是-N(R1’)-Q-R4。对于这些实施方案的某些,R1’是氢,Q是键,且R4是芳基、杂芳基、芳基-C1-3亚烷基或杂芳基-C1-3亚烷基。
对于某些实施方案,R1’选自氢、C1-20烷基、羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基。
对于某些实施方案,R1’是氢或甲基。
对于某些实施方案,R1’是氢。
对于某些实施方案,R4选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟烷基;卤代烷基;卤代烷氧基;卤素;硝基;羟基;巯基;氰基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;(二烷基氨基)亚烷氧基;并且,在烷基、烯基、炔基和杂环基的情况下,该取代基为氧。
对于某些实施方案,R4选自芳基-C1-4亚烷基和杂芳基-C1-4亚烷基,其中芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和(二烷基氨基)亚烷氧基。
对于某些实施方案,R4是苄基,其是未取代的或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤素的取代基取代。
对于某些实施方案,R4是苄基。
对于某些实施方案,R4是四氢-2H-吡喃-4-基甲基。
对于某些实施方案,R4是芳基、杂芳基、芳基-C1-3亚烷基、或杂芳基-C1-3亚烷基。
对于某些实施方案,R4是异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、或噻唑-2-基,每个基团是未取代的或被甲基或4-氟苯基取代。
对于某些实施方案,R4是苯基。
对于某些实施方案,R4是C1-6烷基。
对于某些实施方案,R4是C1-3烷基。
对于某些实施方案,R5a选自:
对于某些实施方案,R5选自:
对于某些实施方案,R5是
对于某些实施方案,R6选自=O和=S。
对于某些实施方案,R6是=O。
对于某些实施方案,R7是C2-7亚烷基。
对于某些实施方案,R7是C2-4亚烷基。
对于某些实施方案,R7是亚乙基。
对于某些实施方案,R8选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基。
对于某些实施方案,R8是氢或C1-4烷基。
对于某些实施方案,R8是氢。
对于某些实施方案,R9a选自氢和C1-4烷基。
对于某些实施方案,R9a是氢。
对于某些实施方案,R9选自氢和烷基。
对于某些实施方案,R10是C3-8亚烷基。
对于某些实施方案,R10是亚戊基。
对于某些实施方案,R11选自烷基、烷氧基亚烷基、羟基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂环基和杂环基亚烷基,每个基团是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟基;羟烷基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;卤素;卤代烷基;卤代烷氧基;巯基;硝基;氰基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;并且,在烷基、杂环基和杂环基亚烷基的情况下,该取代基为氧。
对于某些实施方案,R11选自烷基、烷氧基亚烷基、羟基亚烷基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基和杂环基亚烷基,每个基团是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟基;羟烷基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;卤素;卤代烷基;卤代烷氧基;巯基;硝基;氰基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;并且,在烷基和杂环基亚烷基的情况下,该取代基为氧。
对于某些实施方案,R11是烷基、烷氧基亚烷基或羟基亚烷基。
对于某些实施方案,R11是戊基。
对于某些实施方案,A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-。对于某些实施方案,A是-O-。
对于某些实施方案,A’选自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4-和-CH2-。
对于某些实施方案,Q选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-。对于某些实施方案,Q是-C(R6)-N(R8)-、-C(R6)-或-S(O)2-。对于某些实施方案,Q是-C(O)-N(H)-、-C(O)-或-S(O)2-。对于某些实施方案,Q是-C(R6)-N(R8)-。对于某些实施方案,Q是-C(O)-NH-。对于某些实施方案,Q是-S(O)2-。对于某些实施方案,Q是-C(R6)-。对于某些实施方案,Q是-C(O)-。对于某些实施方案,Q是键。
对于某些实施方案,V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-。对于某些实施方案,V是-N(R8)-C(O)-。
对于某些实施方案,W选自键、-C(O)-和-S(O)2-。对于某些实施方案,W是键。
对于某些实施方案,X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基,其中亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基插入或封端,并任选被一个或多个-O-插入。
对于某些实施方案,X是C(1-4)亚烷基。
对于某些实施方案,-X-是
对于某些实施方案,X是亚甲基。
对于某些实施方案,X是-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-。
对于这些实施方案的某些、X是-(CH2)2-O-(CH2)3-。
对于某些实施方案,X1是C2-20亚烷基。对于某些实施方案,X1是C2-4亚烷基。
对于某些实施方案,Y选自-O-、-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-、-C(R6)-O-、-O-C(R6)-、-O-C(O)-O-、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-O-C(R6)-N(R8)-、-C(R6)-N(OR9)-、-O-N(R8)-Q-、-O-N=C(R4)-、-C(=N-O-R8)-、-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、 和
对于某些实施方案,Y是-N(R8)-C(O)-、-N(R8)-S(O)2-、-N(R8)-C(R6)-N(R8)-、-N(R8)-C(R6)-N(R8)-C(O)-、-N(R8)-C(R6)-O-、或
对于某些实施方案,Y是-S(O)2-。
对于某些实施方案,Y是-NH-Q-。
对于某些实施方案,a和b独立地为1至6的整数,条件是a+b≤7。对于某些实施方案,a和b各自为2。
对于某些实施方案,本发明提供了包括治疗有效量的式I、II和III的任一上述实施方案的化合物或盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
对于某些实施方案,本发明提供可诱导动物体内的细胞因子生物合成的方法,该方法包括给予动物以有效量的式I、II和III的任一上述实施方案的化合物或盐,或包括有效量的式I、II和III的任一上述实施方案的化合物或盐的药物组合物。对于这些实施方案的某些,该细胞因子选自IFN-α、TNF-α、IL-6和IL-10。对于这些实施方案的某些,该细胞因子是IFN-α或IFN-α和TNF-α。对于这些实施方案的某些,该细胞因子是IFN-α。
对于某些实施方案,本发明提供了选择性诱导动物体内IFN-α生物合成的方法,该方法包括给予动物以有效量的式I、II和III的任一上述实施方案的化合物或盐,或包括有效量的式I、II和III的任一上述实施方案的化合物或盐的药物组合物。
对于某些实施方案,本发明提供了治疗动物体内病毒性疾病的方法,该方法包括给予动物以治疗有效量的式I、II和III的任一上述实施方案的化合物或盐,或包括治疗有效量的式I、II和III的任一上述实施方案的化合物或盐的药物组合物。
对于某些实施方案,本发明提供了治疗动物体内病毒性疾病的方法,该方法包括给予动物以治疗有效量的式I、II和III的任一上述实施方案的化合物或盐,或包括治疗有效量的式I、II和III的任一上述实施方案的化合物或盐的药物组合物;并选择性诱导动物体内的IFN-α生物合成。
对于某些实施方案,本发明提供了治疗动物体内肿瘤性疾病的方法,该方法包括给予动物以治疗有效量的式I、II和III的任一上述实施方案的化合物或盐,或包括治疗有效量的式I、II和III的任一上述实施方案的化合物或盐的药物组合物。
对于某些实施方案,本发明提供了治疗动物体内肿瘤性疾病的方法,该方法包括给予动物以治疗有效量的式I、II和III的任一上述实施方案的化合物或盐,或包括治疗有效量的式I、II和III的任一上述实施方案的化合物或盐的药物组合物;并选择性诱导动物体内的IFN-α生物合成。
本文所用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”及前缀“alk-”包括直链和支链基团,并包括环状基团,例如环烷基和环烯基。除非另行说明,这些基团含有1至20个碳原子,烯基含有2至20个碳原子,炔基含有2至20个碳原子。在一些实施方案中,这些基团总共具有最多10个碳原子、最多8个碳原子、最多6个碳原子或最多4个碳原子。环状基团可以是单环或多环的,并优选具有3至10个环碳原子。示例性环状基团包括环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、金刚烷基,以及取代的和未取代的冰片基、降冰片基和降冰片烯基。
除非另行指明,“亚烷基”、“-亚烷基-”、“亚烯基”、“-亚烯基-”、“亚炔基”和“-亚炔基-”是上文定义的“烷基”、“烯基”和“炔基”的二价形式。当“亚烷”、“亚链烯”和“亚炔”分别被取代时,使用术语“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”。例如,芳基亚烷基包括其上连接有芳基的“亚烷基”部分。
术语“卤代烷基”包括被一个或多个卤素原子取代的烷基,包括全氟化基团。这也适用于包括前缀“卤代-”的其它基团。适宜的卤代烷基的实例是氯甲基、三氟甲基和类似基团。
本文所用的术语“芳基”包括碳环型芳环或环体系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基。
除非另行指明,术语“杂原子”是指原子O、S或N。
术语“杂芳基”包括含有至少一个环杂原子(例如,O、S、N)的芳环或环体系。在一些实施方案中,术语“杂芳基”包括含有2至12个碳原子、1至3个环、1至4个杂原子以及作为杂原子的O、S和/或N的环或环体系。适宜的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、异噁唑基、异噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、吡嗪基、1-环氧吡啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、噁二唑基、噻二唑基等等。
术语“杂环基”包括含有至少一个环杂原子(例如,O、S、N)的非芳族环或环体系,并包括上述杂芳基的所有完全饱和与部分饱和的衍生物。在一些实施方案中,术语“杂环基”包括含有2至12个碳原子、1至3个环、1至4个杂原子和作为杂原子的O、S和N的环或环体系。示例性杂环基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噻唑烷基、四氢吡喃基、奎宁环基、高哌啶基(homopiperidinyl)(氮杂环庚烷基)、1,4-去甲羟基安定(oxazepanyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)(二氮杂环庚烷基)、1,3-二氧戊环基、氮丙啶基、吖丁啶基、二氢异喹啉异喹啉-(1H)-基、八氢异喹啉-(1H)-基、二氢喹啉-(2H)-基、八氢喹啉-(2H)-基、二氢-1H-咪唑基、3-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基和类似基团。
术语“杂环基”包括二环和三环杂环环体系。此类环体系包括稠合的和/或桥连的环和螺环。除饱和的或部分饱和的环之外,稠环还可以包括芳环,例如苯环。螺环包括通过一个螺原子连接的两个环,以及通过两个螺原子连接的三个环。
当“杂环基”含有氮原子时,杂环基的连接点可以是氮原子。
术语“亚芳基”、“亚杂芳基”和“亚杂环基”是上文定义的“芳基”、“杂芳基”和“杂环基”的二价形式。当“亚芳基(arylene)”、“亚杂芳基(heteroarylene)”和“亚杂环基(heterocyclylene)”分别被取代时,使用术语“亚芳基(arylenyl)”、“亚杂芳基(heteroarylenyl)”和“亚杂环基(heterocyclylenyl)”。例如,烷基亚芳基包括其上连接有烷基的亚芳基部分。
当基团(或取代基或变量)在本文所述的任何式中存在一个以上时,每个基团(或取代基或变量)独立地选择,无论是否明确说明。例如,对于式各个R7基团独立选择。在另一实例中,当存在一个以上Y基团时,各个Y基团独立选择。在另一实例中,当存在一个以上的-N(R8)-C(R6)-N(R8)-基团(例如,存在一个以上的Y基团,并均含有-N(R8)-C(R6)-N(R8)-基团)时,各个R8基团独立选择,且各个R6基团独立选择。
本发明包括本文所述的化合物(包括中间体)的任何药学可接受形式,包括异构体(例如非对映异构体和对映异构体)、盐、溶剂合物、多晶型物、前药和类似物。特别地,如果化合物是旋光性的,本发明具体包括该化合物的每一对映异构体,以及该对映异构体的外消旋与scalemic混合物。应当理解的是,术语“化合物”包括任何或所有此类形式,无论是否明确指明(尽管有时,明确指明“盐”)。
术语“前药”是指如下化合物——其可以体内转化以产生改变免疫应答的化合物,包括上述盐、溶剂合物、多晶型物、或异构体形式的任一种。前药本身可以是调节免疫应答的化合物,包括上述盐、溶剂合物、多晶型物或异构体形式的任一种。这种转化可以通过各种机制进行,例如通过化学的(例如在血液中的溶剂分解或水解)或酶的生物转化进行。T.Higuchi和W.Stella,“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”,A.C.S.Symposium Series的14卷,和在Edward B.Roche主编的Bioreversible Carriers in Drug Design,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987中提供了使用前药的论述。
化合物的制备
本发明的化合物可以通过包括类似于化学领域公知的那些的方法的合成途径合成,特别是依据本文所包含的描述。起始原料通常可获自商业来源,例如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wisconsin,USA)或容易使用本领域技术人员公知的方法制备(例如通过一般由Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley,NewYork,(1967-1999 ed.);Alan R.Katritsky,Otto Meth-Cohn,Charles W.Rees,Comprehensive Organic Functional Group Transformations,v 1-6,Pergamon Press,Oxford,England,(1995);Barry M.Trost和Ian Fleming,Comprehensive Organic Synthesis,v.1-8,Pergamon Press,Oxford,England,(1991);或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.Ed.Springer-Verlag,Berlin,Germany,包括附录(也可经由Beilstein onlinedatabase获得))中描述的方法制备)。
为了示例性目的,下面所绘的反应示意图提供了用于合成本发明的化合物以及关键中间体的潜在途径。对于各个反应步骤的更详细描述,参见下面的实施例部分。本领域技术人员会认识到,可以使用其它合成途径合成本发明的化合物。尽管在下述反应示意图中描绘了特定的起始原料和试剂,但可以很容易地替换成其它起始原料和试剂得到各种衍生物和/或反应条件。此外,通过下述方法制成的许多化合物可以依据本公开书使用本领域技术人员公知的传统方法而进一步改进。
在本发明的化合物的制备中,有时必须保护特定的官能团同时使中间体上的其它官能团反应。对这类保护的需求随特定官能团的性质和反应步骤的条件而变。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基、和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。合适的羟基保护基包括乙酰基和甲硅烷基,例如叔丁基二甲基甲硅烷基。对于保护基及其用途的一般描述,参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,USA,1991。
可以使用传统的分离和提纯方法和技术分离本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及与其有关的各种中间体。这类技术可包括,例如,所有类型的色谱法(高效液相色谱法(HPLC)、使用通用吸收剂如硅胶的柱色谱法、和薄层色谱法、重结晶、和微分(即液-液)萃取技术。
本发明的化合物可以根据反应示意图I制备,其中RA、RB、G1、G2和R1定义如上,且Bn是苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基或2-呋喃基甲基。在反应示意图I的步骤(1)中,使式V的2,4-二氯-3-硝基吡啶与式R1-NH2的胺反应。该反应方便地通过在碱,例如三乙胺存在下将胺添加到式V的化合物的溶液中来进行。该反应在合适的溶剂,例如二氯甲烷、氯仿或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行并可以在室温、低于室温,例如0℃,或高温,例如溶剂回流温度下进行。许多式V的2,4-二氯-3-硝基吡啶是已知的并可以通过已知方法制备;参见,例如美国专利第6,525,064号(Deliaria等人)。例如,它们可以通过用氯化剂,例如氧氯化磷(III)将4-羟基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮氯化来容易地制备。许多4-羟基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮是已知的或可以通过已知方法制备;参见,例如,美国专利No.5,446,153(Lindstrom等人)和其中引用的参考文献。其它式V的2,4-二氯-3-硝基吡啶可以根据反应示意图II中所述的方法制备。
许多式R1-NH2的胺可从商业渠道购得;另一些可以通过已知方法制备。例如,可从商业渠道购得各种取代和未取代的烷基和芳基亚烷基胺、异构的(氨基甲基)吡啶、和烷基、芳基或芳基亚烷基肼或肼盐。在某些优选实施方案中,R1是(5-取代-异噁唑-3-基)甲基。(5-取代异噁唑-3-基)甲基胺可以通过下列四步法制备。在(i)部分中,将式(PG)2-X-CH=O的被保护氨基-醛(其中PG是氮保护基,X如上定义)使用传统方法转化成式(PG)2-X-CH=N-OH的醛肟。例如,醛可以与羟胺盐酸盐在碱例如三乙胺存在下在合适的溶剂例如二氯甲烷中混合。该反应可以在室温下运行。被保护氨基-醛可以使用传统方法制备。例如,邻苯二甲酰亚氨基乙醛二乙基乙缩醛是市售化合物,其可以用酸处理得到式(PG)2-X-CH=O的醛。在(ii)部分中,通过在合适的溶剂,例如DMF中用N-氯琥珀酰亚胺处理,将式(PG)2-X-CH=N-OH的醛肟转化成式(PG)2-X-C(Cl)=N-OH的α-氯醛肟。该反应可以最初在室温以下,例如在0℃,然后在40℃至50℃的较高温度下加热。式(PG)2-X-C(Cl)=N-OH的α-醛肟可以任选先分离,然后在(iii)部分中通过在室温下在合适的溶剂,例如二氯甲烷中在炔烃的存在下用碱,例如三乙胺处理来转化成被保护(5-取代-异噁唑-3-基)甲基胺以产生氧化腈。氧化腈和炔烃经过[3+2]环加成反应得到被保护(5-取代-异噁唑-3-基)甲基胺,其随后在(iv)部分中使用传统方法脱保护。当使用邻苯二甲酰亚胺保护基时,可以通过将邻苯二甲酰亚胺保护的(5-取代-异噁唑-3-基)甲基胺与肼或水合肼在合适的溶剂例如乙醇或溶剂混合物例如乙醇/THF中混合来进行脱保护。脱保护可以在室温下或在较高的温度,例如溶剂回流温度下进行。
一些式H2N-R1的胺可以根据下列方法制造。对于一些实施方案,R1是1-羟基环烷基甲基、(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、或衍生自[1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基的基团。相应的式H2N-R1的胺可以通过将环酮例如环戊酮、环丁酮、四氢-4H-吡喃-4-酮,和4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯与过量硝基甲烷在合适的溶剂例如乙醇或甲醇中,在催化量的碱例如乙醇钠或氢氧化钠存在下混合并使用传统多相氢化条件将所得硝基甲基取代化合物还原来进行制备。氢化通常在催化剂例如碳载氢氧化钯、碳载钯或阮内镍存在下在合适的溶剂例如乙醇中进行。与硝基甲烷的反应和还原都可以在室温下进行。可以从商业来源获得多种环酮;另一些可以使用已知合成方法合成。
在反应示意图I的步骤(2)中,式VI的吡啶中的氯基被式HN(Bn)2的胺置换得到式VII的吡啶。该置换通过将式HN(Bn)2的胺与式VI的化合物在合适的溶剂例如甲苯或二甲苯中在碱例如三乙胺存在下混合,并在较高温度例如溶剂回流温度下加热来方便地进行。
在反应示意图I的步骤(3)中,将式VII的化合物还原得到式VIII的吡啶-2,3,4-三胺。使用由硼氢化钠和氯化镍(II)原位制成的硼化镍进行还原反应。还原反应方便地通过将式VII的吡啶在合适的溶剂或溶剂混合物例如二氯甲烷/甲醇中的溶液添加到过量硼氢化钠和催化或化学计算量的氯化镍(II)在甲醇中的混合物中来进行。反应可以在室温下进行。
在反应示意图I的步骤(4)中,将式VIII的吡啶-2,3,4-三胺环化得到式lX的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇。环化反应可以通过在合适的溶剂例如四氢呋喃(THF)、叔丁基甲基醚、二氯甲烷或DMF中加热式VIII的吡啶-2,3,4-三胺与羰基二咪唑来方便地进行。反应可以在室温下进行或优选在较高的温度例如溶剂回流温度下进行。
在反应示意图I的步骤(5)中,从式IX的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇的4-胺中除去保护基得到式I的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇。对于某些实施方案,脱保护可以在Parr装置上在氢解条件下使用合适的多相催化剂例如碳载钯,在溶剂例如乙醇中方便地进行。或者,当Bn是对甲氧基苄基时,步骤(5)可通过将三氟乙酸和式IX的化合物混合,并在室温下搅拌或在较高的温度,例如50℃至70℃下加热来进行。
某些式R1-NH2的胺提供了式VI的化合物,其含有可以在随后的步骤中被转化的官能团或被保护官能团得到具有各种不同的R1基团的式I的化合物。例如,式Boc-N(R8)-X-NH2的被保护胺、或可从商业渠道购得或可通过已知方法制备;参见,例如,美国专利第6,797,718号(Dellaria等人)和Carceller,E.等人,J.Med.Chem.,39,第487-493页(1996)。Boc-被保护氨基可以经受反应示意图I的步骤(2)至(4)的反应条件。如果使用酸性条件,Boc保护基可以在步骤(5)中去除,或其可以在步骤(5)之后通过传统方法去除。所得得在R1位置处具有-X-N(R8)H、或基团的式I的化合物可使用已知方法转化成具有-X-N(R8)-Q-R4、或基团的化合物;参见,例如Dellaria等人的美国专利第6,525,064号、第6,545,016号、第6,545,017号和第6,7979,718号。在其它实施例中,在步骤(1)中可以使用式H2N-X-C(O)-O-烷基的氨基酯或其盐酸盐,且所得式VI的化合物可以在随后的步骤中使用在国际公开的WO2005/051317(Krepski等人)和WO2005/051324(Krepski等人)中所述的方法转化成在R1位置具有-X-C(R6)-R4,-X-C(R6)-N(OR9)-R4或-X-C(=N-O-R8)-R4基团的式I的化合物。也可以使用传统的酰基转移反应条件,将由氨基酯制成的式VI的化合物用于制备在R1位置具有-X-C(R6)-N(R8)-R4基团的式I的化合物。式H2N-X-OH的氨基醇可用于制备式VI的化合物,其可以分别使用美国专利第6,797,718号(Dellaria等人)和国际公开的WO2005/066169(Bonk和Dellaria)、WO2005/018551(Kshirsagar等人)、WO2005/018556(Kshirsagar等人)和WO2005/051324(Krepski等人)中所述的方法在随后的步骤中转化成具有-X-S(O)0-2-R4、-X-S(O)0-2-N(R8)-R4、-X-O-N(R8)-Q-R4、-X-O-N=C(R4)-R4、-X-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-R4基团的式I的化合物。
步骤(1)中所用的胺可以是肼基甲酸叔丁酯,且所得的2-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)肼甲酸叔丁酯可以经受步骤(2)至(4)的条件。式IX的化合物(其中R1是Boc-保护的氨基)可以脱保护得到1-氨基化合物或其盐(例如盐酸盐)。脱保护可通过在回流下加热式IX的化合物在乙醇氢氯化物中的溶液来进行。所得的式IX的化合物(其中R1是氨基)可以用酮、醛或其相应的缩酮或缩醛在酸性条件下处理。例如,可以在式IX的化合物(其中R1是氨基)的盐酸盐在合适的溶剂例如异丙醇或乙腈中的溶液中,在酸例如对甲苯磺酸吡啶鎓或乙酸,或酸树脂,例如DOWEX W50-X1酸树脂存在下加入酮。该反应可以在较高的温度下进行。将所得亚胺还原得到式IX的化合物,其中R1是-N(R1’)-Q-R4,其中Q是键。还原可以在室温下用硼氢化钠在合适的溶剂,例如甲醇中进行。然后可进行步骤(5)中所示的脱保护来提供式I的化合物。也可以在随后的步骤中使用国际公开的WO2006/026760(Stoermer等人)中所述的方法处理式VI的2-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)肼甲酸叔丁酯来提供式I的其它化合物,其中R1是-N(R1’)-Q-R4、-N(R1’)-X1-Y1-R4或-N(R1’)-X1-R5b。
在某些优选实施方案中,R1是(3-取代的异噁唑-5-基)甲基。该基团可以通过使用炔丙基胺作为反应示意图I的步骤(1)中式R1-NH2的胺来制备,从而提供式VI的化合物,其中R1是-CH2-C≡CH。在反应示意图I的步骤(5)之前,在R1位置的炔基经过环加成反应,由α-氯醛肟形成氧化腈得到式I的异噁唑取代1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇。α-氯醛肟可以通过在合适的溶剂例如DMF中用N-氯琥珀酰亚胺处理醛肟来制备。该反应可以最初在室温以下,在例如0℃下进行,然后在40℃至50℃的较高温度下加热。醛肟可从商业渠道购得或可以由醛通过本领域技术人员公知的方法制备。所得的α-氯醛肟可以任选先分离,然后在碱例如三乙胺存在下与式IX的化合物(其中R1是-CH2-C≡H)混合以原位产生氧化腈并实现环加成反应。与α-氯醛肟的反应可以在室温下在合适的溶剂例如二氯甲烷中进行。其它式NH2-X-CH=CH2或NH2-X-C≡C-H的胺也可以用于反应示意图I的步骤(1)中得到式I的化合物,其中R1是(3-取代的异噁唑-5-基)烷基或(3-取代-4,5-二氢异噁唑-5-基)烷基。
合成过程也可以在式I的化合物或式V至IX的中间体的RA或RB位置进行。例如,式V的化合物(其中RB是甲基)是已知的并可以根据反应示意图I的步骤(1)至(4)处理以制备式IX的被保护1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇。然后RB位置上的甲基可以使用N-溴代琥珀酰亚胺根据Rama Rao,A.V.等人Tetrahedron Lett.,34,第2665页,(1993)或Clive,D.L.J.等人J.Am.Chem.Soc.,116,第11275页,(1994)的方法溴化。然后使用传统方法用各种伯胺或醇盐基团置换溴,随后进行步骤(5)得到式I的化合物,其中RB是被烷基氨基、烷氧基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳氧基或杂芳基亚烷氧基取代的甲基。
在另一实施例中,可使用Rousseau,R.J.,Robins,R.K.,J.Heterocycl.Chem.,2,196(1965)中所述的方法制备的式IX的化合物(其中RB是氯或溴)可以通过与各种胺的钯催化偶联(Wagaw,S.,Buchwald,S.L.,J Org.Chem.,61,7240,(1996))转化成相应的化合物,其中RB是烷基氨基。同样,可通过与所需醇的钯催化偶联(Palucki,M.,Wolfe,J.P.,Buchwald,S.L.,J.Am.Chem.Soc.,119,3395,(1997))制备相应的化合物,其中 RB是烷氧基。用醇盐阴离子置换6-氯基团也可得到相应的6-烷氧基衍生物(日本专利第04018073号(Tenma等人))。
可选的是,式IX的化合物(其中RB是氯且RA是氢)可根据反应示意图I,使用式VII的化合物(其中RB是氯且RA是氢)来制备。这类式VII的化合物可以通过使式的取代2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺与式(Bn)2NH的胺反应来获得。取代2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺可通过使2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺与式R1X的卤素取代化合物在碱例如三乙胺的存在下反应来制备。2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺可以通过在浓硫酸/硝酸(10/90)存在下在较低的温度,例如在0℃下将2,6-二氯吡啶-4-胺硝化来制备,从而形成2,6-二氯-4-硝氨基吡啶其可以在浓硫酸存在下在较高的温度下,例如在蒸气浴上加热来转化成2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(Rousseau,R.J.,Robins,R.K.,J.Heterocycl.Chem.,2,196(1965))。式IX的化合物(其中RB是氯)可以随后转化成如上所述的相应化合物,其中RB是烷基氨基或烷氧基。
可选的是,式IX的化合物(其中RB是烷氧基)可根据反应示意图I,使用式VII的化合物(其中RB是氯且RA和R1均为氢)制备。式VIII的化合物(其中RB是氯)可以通过使用金属醇盐例如醇钠置换氯基来转化成相应的化合物(其中RB是烷氧基)。该反应可以通过在较低的温度,例如在冰浴温度下将在合适溶剂例如四氢呋喃中的式VII的4-氨基-6-氯-3-硝基吡啶(其中RB是氯且RA和R1均为氢)添加到金属醇盐溶液中,添加完成后在较高的温度,例如在85℃下加热来进行。在反应示意图I的步骤(3)中,所得式VII的4-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶(其中RB是烷氧基且RA和R1均为氢)可以随后还原成式VIII的3,4-二氨基-6-烷氧基吡啶(其中RB是烷氧基且RA和R1均为氢)。还原反应方便地通过在合适的溶剂或溶剂混合物例如乙醇/乙腈中将亚硫酸氢钠水溶液添加到式VII的4-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶中来进行。该反应可以在室温下进行。在反应示意图I的步骤(4)中,可以将式VIII的3,4-二氨基-6-烷氧基吡啶环化得到6-烷氧基-1,3-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮,其是式IX的酮基互变体,其中R1是氢。环化反应可以方便地通过在合适的溶剂例如四氢呋喃(THF)、叔丁基甲基醚、二氯甲烷或DMF中加热式VIII的3,4-二氨基-6-烷氧基吡啶以及1,1’-羰基二咪唑来进行。该反应可以在室温下或优选在较高的温度,例如溶剂回流温度下进行。可以通过与式X-R1(其中X是卤素,例如溴基,且R1不是氢)的化合物反应来取代式IX的酮基互变体的1-位。该反应可以通过在合适的溶剂例如DMF中,在较高的温度,例如在80℃下加热式IX的酮基互变体以及式X-R1的化合物来进行,以形成在1位被R1取代的式IX的化合物。
同样,式IX的化合物(其中RB是烷基氨基)可以根据示意图I使用式VII的化合物(其中RB是氯且RA和R1均为氢)制备。式VII的化合物(其中RB是氯)可以通过使用过量,例-如5当量的烷基胺,例如正丁胺置换氯基来转化成相应的化合物(其中RB是烷基氨基)。该反应可以通过将在合适的溶剂例如三氟乙醇中的式VII的4-氨基-6-氯-3-硝基吡啶(其中RB是氯且RA和R1均为氢)添加到所需烷基胺的溶液中,然后在密封管中在较高的温度,例如130℃下加热一段时间,例如18至24小时来进行。随后可以如上所述进行反应示意图I的步骤(3)和(4)和氢以外的R1基团的安装得到式IX的1-取代的6-烷基氨基化合物。
在另一可选方案中,可以在溶剂例如DMF中使用碱例如碳酸铯通过O-烷基化法将相应的6-氧代-1(3)H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基胺O-烷基化,从而获得式IX的化合物(其中RB是烷氧基)(Meurer,L.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,75(3)645,(2005))。此外,O-烷基化可以在Mitsunobu条件下进行(Li,Q.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,16(6),1679(2006))。
反应示意图I的步骤(6)可用于制备式II的化合物。式I的吡啶的氨基可以通过传统方法转化成官能团例如酰胺、氨基甲酸酯、脲、脒、或另一可水解基团。这类化合物可以通过将氨基中的氢原子置换为诸如-C(O)-R′、α-氨酰基、α-氨酰基-α-氨酰基、-C(O)-O-R′、-C(O)-N(R″)-R′、-C(=NY′)-R、-CH(OH)-C(O)-OY′、-CH(OC1-4烷基)Y0、-CH2Y1或-CH(CH3)Y1的基团来制造;其中R′和R″各自独立地为C1-10烷基、C3-7环烷基、苯基或苄基,它们各自可以是未取代或被一个或多个取代基取代,该取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C1-4亚烷基、杂芳基C1-4亚烷基、卤代C1-4亚烷基、卤代C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2;条件是R″也可以是氢;各个α-氨酰基独立地选自外消旋、D、或L-氨基酸;Y′是氢、C1-6烷基或苄基;Y0是C1-6烷基、羧基C1-6亚烷基、氨基C1-4亚烷基、单-N-C1-6烷基氨基C1-4亚烷基、或二-N,N-C1-6烷基氨基C1-4亚烷基;且Y1是单-N-C1-6烷基氨基、二-N,N-C1-6烷基氨基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、或4-C1-4烷基哌嗪-1-基。特别有用的式II的化合物是衍生自含1至10个碳原子的羧酸的酰胺、衍生自氨基酸的酰胺、和含1至10个碳原子的氨基甲酸酯。该反应可以例如通过将式I的化合物与氯甲酸酯或酰基氯例如氯甲酸乙酯或乙酰氯,在碱例如三乙胺存在下,在合适的溶剂例如二氯甲烷中在室温下混合来进行。
反应示意图I的步骤(6a)可用于制备式III的化合物。式I的醇基团的氢原子可以使用传统方法被诸如C1-6烷酰基氧基甲基、1-(C1-6烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-(C1-6烷酰基氧基)乙基、C1-6烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基甲基、琥珀酰基、C1-6烷酰基、α-氨基C1-4烷酰基、芳基酰基、-P(O)(OH)2、-P(O)(O-C1-6烷基)2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基的基团替代,其中各个α-氨酰基独立地选自外消旋、D、或L-氨基酸。特别有用的式III的化合物是由含1至6个碳原子的羧酸制成的酯、未取代或取代的苯甲酸酯、或由天然氨基酸制成的酯。
反应示意图I
某些式V的化合物可以根据反应示意图II制备,其中R11和Boc如上定义,RBx是烯基、-R11、或羧基,且RBa是烯基、-R11或-NHR11。式X的4-羟基-2H-吡喃-2-酮(其中RBx是烯基或-R11)可由β,γ-二酮酯根据Lygo,B.,Tetrahedron,51,第12859-12868页,(1995)或Song,D.等人,Tetrahedron,59,第6899-6904页,(2003)的方法制备。式X的化合物(其中RBx是甲基)可从商业渠道购得并可以使用Poulton,G.A.,和Cyr,T.D.,Can.J.Chem.58,第2158页,(1980)的方法经过锂化取代反应得到式X的化合物(其中RBx是-R11)。式X的化合物(其中RBx是羧基)可以通过Stetter,H.和Schellhammer,C-W.,Chem.Ber.,90,第755页(1957)的方法制备。
在反应示意图II的步骤(1)中,将式X的4-羟基-2H-吡喃-2-酮转化成式XI的吡啶-2,4-二醇。该反应通过在氢氧化铵水溶液中在80℃至130℃,优选在大约100℃至大约120℃下加热式X的化合物来进行。
在反应示意图II的步骤(2)中,用叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)处理式XI的化合物(其中RBx为羧基)得到式XII的叠氮化物,其经过步骤(3)中的库尔提斯重排得到式XIII的氨基甲酸酯取代的吡啶-2,4-二醇。步骤(3)中的库尔提斯重排可以通过在较高的温度例如70℃至110℃下在合适的溶剂例如叔丁醇中加热来进行得到式XIII的氨基甲酸叔丁酯。
在反应示意图II的步骤(4)中,式XIII的氨基甲酸酯取代的吡啶-2,4-二醇使用传统方法脱保护。例如,可以通过在室温下用三氟乙酸处理来去除Boc基团得到式XIV的氨基取代的吡啶-2,4-二醇。
在反应示意图II的步骤(5)中,式XIV的氨基取代的吡啶-2,4-二醇与醛或酮反应得到亚胺。许多醛和酮可从商业渠道购得;另一些可以使用已知的合成方法很容易地制备。该反应可通过将醛或酮与式XIV的化合物在合适的溶剂例如甲醇中混合来方便地进行。该反应可以在室温下或在较高的温度下进行。任选地,可以加入酸,例如吡啶盐酸盐。然后将亚胺还原得到氨基取代的式XV的吡啶-2,4-二醇。还原反应通过在合适的溶剂或溶剂混合物例如甲醇/乙酸中用过量的氰基硼氢化钠处理肟来方便地进行。任选地,可以加入盐酸。反应可以在室温下或在较高的温度下进行。
在反应示意图II的步骤(6)和(7)中,通过根据已知方法首先用硝酸然后用氧氯化磷(III)处理,将式XI或XV的化合物转化成式Va的2,4-二氯-3-硝基吡啶。参见,例如美国专利第5,446,153号(Lindstrom等人)和第6,525,064号(Dellaria等人)中的方法。
反应示意图II
本发明的化合物也可以使用本领域技术人员显而易见的反应示意图I和II中所示的合成途径的变化形式来制备,包括下列实施例中所述的变化形式。
药物组合物和生物学活性
本发明的药物组合物含有治疗有效量的如上所述本发明的化合物或盐以及药学上可接受的载体。
术语“治疗有效量”和“有效量”是指化合物或盐的量足以诱发治疗或预防效应,例如细胞因子诱导、细胞因子抑制、免疫调节、抗癌活性、和/或抗病毒活性。本发明的药物组合物中所用的化合物或盐的确切量根据本领域技术人员已知的因素例如该化合物或盐的物理和化学性质、载体性质和预期用药方案而变化。
在一些实施方案中,本发明的组合物含有充足的活性成分或前药以便为受试者提供大约100纳克/千克(ng/kg)至大约50毫克/千克(mg/kg),优选大约10微克/千克(μg/kg)至大约5毫克/千克的该化合物或盐。
在另一些实施方案中,本发明的组合物含有充足的活性成分或前药以便提供例如大约0.01毫克/平方米至大约5.0毫克/平方米的根据Dubois法计算的剂量,其中受试者的体表面积(平方米)使用受试者的体重计算:m2=(体重kg0.425×高度cm0.725)×0.007184,尽管在一些实施方案中,这些方法可以通过施用超出该范围的剂量的化合物或盐或组合物来进行。在这些实施方案的一些中,该方法包括给予受试者以足量化合物得到大约0.1毫克/平方米至大约2.0毫克/平方米的剂量,例如大约0.4毫克/平方米至大约1.2毫克/平方米的剂量。
可以使用各种剂型,例如片剂、锭剂、胶囊、胃肠外制剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、气溶胶制剂、透皮贴剂、透粘膜贴剂和类似剂型。这些剂型可以用传统的药学上可接受的载体和添加剂使用传统方法制备,这些方法通常包括使活性成分与载体结合在一起的步骤。
本发明的化合物或盐可在治疗方案中作为单一治疗剂给药,或本文所述的化合物或盐可相互组合或与其他活性剂组合给药,其他活性剂包括另外的免疫应答调节剂、抗病毒剂、抗生素、抗体、蛋白质、肽、寡核苷酸等。
本发明的化合物或盐已经在根据下列试验进行的实验中表明诱导了某些细胞因子的生成。这些结果表明,该化合物或盐可用于以许多不同方式调节免疫应答,从而使它们可用于治疗各种功能失调。
在一些实施方案中,式I的化合物或盐由于它们具有选择性诱导IFN-α的能力而尤其可用作免疫应答调节剂。本文所用的“选择性诱导IFN-α”是指,当根据本文所述的试验方法测试时,(该化合物或盐)诱导IFN-α的有效最小浓度小于诱导TNF-α的有效最小浓度。在一些实施方案中,诱导IFN-α的有效最小浓度比诱导TNF-α的有效最小浓度小至少3倍。在一些实施方案中,诱导IFN-α的有效最小浓度比诱导TNF-α的有效最小浓度小至少6倍。在另一些实施方案中,诱导IFN-α的有效最小浓度比诱导TNF-α的有效最小浓度小至少10倍。在其他的实施方案中,诱导IFN-α的有效最小浓度比诱导TNF-α的有效最小浓度小至少100倍。在一些实施方案中,当根据本文所述的试验方法测试时,用本发明的化合物诱导的TNF-α的量等于或低于试验方法中TNF-α的背景水平。本发明的化合物或盐因此可提供优于也能诱导促炎细胞因子(例如TNF-α)或以较高水平诱导促炎细胞因子的化合物的益处,例如较弱的炎症反应,尤其是当全身给药时。
通过给予本发明的化合物或盐可诱导其生成的细胞因子通常包括干扰素-α(IFN-α)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及某些白介素(IL)。可通过本发明的化合物或盐诱导其生物合成的细胞因子包括IFN-α、TNF-α、IL-I、IL-6、IL-10和IL-12和各种其它的细胞因子。在这些效应中,这些和其它的细胞因子可抑制病毒生成和肿瘤细胞生长,使得该化合物或盐用于治疗病毒性疾病和肿瘤性疾病。因此,本发明提供了诱导动物体内细胞因子生物合成的方法,该方法包括给予动物以有效量的本发明的化合物或盐或组合物。使用该化合物或盐或组合物以诱导细胞因子生物合成的动物可以具有如下文所述的疾病,例如病毒性疾病或肿瘤性疾病,且该化合物或盐的给药可提供治疗效应。可选的是,该化合物或盐可在动物患上该疾病之前给药以使该化合物或盐的给药可得到预防性治疗。
除了诱导细胞因子生成的能力外,本文所述的化合物或盐可影响先天免疫应答的其它方面。例如,可刺激自然杀伤细胞活性——一种可由于细胞因子诱导引起的效应。该化合物或盐还可激活巨噬细胞,其依次又刺激一氧化氮的分泌并产生其他的细胞因子。此外,该化合物或盐可引起B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明的化合物或盐也可以作用于获得性免疫应答。例如,在该化合物或盐给药后,可间接诱导辅助T细胞1型(TH1)细胞因子IFN-γ的生成,并可抑制辅助T细胞2型(TH2)细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的生成。
无论对于疾病的预防性或治疗性处理,且无论作用于先天还是获得性免疫,该化合物或盐或组合物可单独给药或与一种或多种活性组分,例如疫苗佐剂联合给药。当与其它组分一起给药时,该化合物或盐和其它组分可以分开给药;一起但独立地如在溶液中给药;或一起并彼此结合,如(a)共价连接或(b)非共价结合,例如在胶体悬浮液中。
本文所鉴定的化合物或盐用于治疗的病症包括,但不限于:
(a)病毒性疾病,如,例如被以下病毒感染引起的疾病:腺病毒、疱疹病毒(例如HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如,正痘病毒属,如天花或牛痘,或传染性软疣)、微小核糖核酸病毒(例如鼻病毒或肠道病毒)、正粘病毒(例如,流行性感冒病毒)、副粘病毒(例如,副流感病毒、流行性腮腺炎病毒、麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))、冠状病毒(例如,SARS)、乳多空病毒(例如,乳头状瘤病毒,如引起生殖器疣、单纯疣或足底疣的那些病毒)、肝DNA病毒属(例如,乙型肝炎病毒)、黄病毒属(例如,丙型肝炎病毒或登革热病毒)或逆转录病毒(例如,慢病毒,如HIV);
(b)细菌性疾病,如,例如被以下种类的细菌感染引起的疾病:例如埃希杆菌属、肠道细菌属、沙门氏菌属、葡萄球菌、志贺氏菌属、李斯特菌属、气杆菌属、幽门螺旋杆菌、克雷白杆菌属、变形菌、假单胞菌属、链球菌属、衣原体、支原体、肺炎球菌属、奈瑟氏菌属、梭状芽胞杆菌、芽孢杆菌属、棒状杆菌属、分支杆菌属、弯曲杆菌属、弧菌属、沙雷氏菌属、普罗威登斯菌属、色素杆菌属、布鲁氏杆菌属、耶尔森菌属、嗜血杆菌或博德特氏菌属;
(c)其它感染性疾病,此类衣原体、真菌性疾病包括但不限于念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、隐球菌性脑膜炎,或寄生虫病,包括但不限于疟疾、卡氏肺囊虫肺炎、利什曼病、隐孢子虫病、弓形体病和锥形虫感染;
(d)肿瘤性疾病,如上皮内瘤样病变、子宫颈非典型增生、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、肾细胞癌、卡波西肉瘤、黑色素瘤、白血病,包括但不限于急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、B-细胞淋巴瘤和毛细胞白血病和其它癌症;
(e)TH2介导的特应性疾病,如特应性皮炎或湿疹、嗜酸粒细胞增多、哮喘、变态反应、变应性鼻炎和Ommen’s综合征;
(f)某些自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、原发性血小板增多症、多发性硬化、盘状红斑狼疮、斑秃;以及
(g)与伤口修复相关的疾病,如,例如抑制瘢痕疙瘩的生成和其它类型的瘢疤形成(例如,促进伤口愈合,包括慢性伤口)。
另外,本发明的化合物或盐可以与引起体液和/或细胞介导的免疫应答的任何物质结合用作疫苗佐剂,例如,活病毒、细菌或寄生性免疫原;灭活病毒、肿瘤来源的、原生动物、生物体来源的、真菌或细菌免疫原;类毒素、毒素、自体抗原、多糖、蛋白质、糖蛋白、肽、细胞疫苗、DNA疫苗、自体疫苗、重组蛋白、和类似物,与例如BCG、霍乱、鼠疫、伤寒、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、流行性感冒A、流行性感冒B、副流行性感冒、脊髓灰质炎、狂犬病、麻疹、腮腺炎、风疹、黄热病、破伤风、白喉、流感嗜血杆菌b、结核、脑膜炎球菌和肺炎球菌疫苗、腺病毒、HIV、水痘、巨细胞病毒、登革热、猫白血病毒、家禽疫、HSV-1和HSV-2、猪霍乱、日本脑炎、呼吸道合胞病毒、轮状病毒、乳头瘤病毒、黄热病和阿尔兹海默氏病结合使用。
本发明的化合物或盐特别可用于免疫功能低下的个体。例如,化合物或盐可用于治疗在例如移植患者、癌症患者和HIV患者中细胞介导免疫受抑制后出现的机会感染和肿瘤。
因此,可以通过给予动物以有效量的式I、II、III的化合物或盐、本文所述的任何实施方案、或其组合来治疗需要此治疗的动物(患有该疾病)的一种或多种上述疾病或类型的疾病,例如病毒性疾病或肿瘤性疾病。
也可以通过作为疫苗佐剂给予动物以有效量的式I、II、III的化合物或盐、本文所述的任何实施方案、或其组合来对动物接种免疫。在一个实施方案中,提供了将动物接种免疫的方法,该方法包括作为免疫佐剂给予动物以有效量的本文所述的化合物或盐。
有效诱导细胞因子生物合成的化合物或盐的量是指该量足以导致一种或多种细胞类型,例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B-细胞产生超出(诱导)细胞因子本底水平的量的一种或多种细胞因子,例如IFN-α、TNF-α,、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12。精确量将根据本领域已知的因素而变化,但预计为大约1 00纳克/千克至大约50毫克/千克,优选大约10微克/千克至大约5毫克/千克的剂量。在另一些实施方案中,该量预计为例如大约0.01毫克/平方米至大约5.0毫克/平方米(根据上述Dubois法计算)的剂量,尽管在一些实施方案中,细胞因子生物合成的诱导或抑制可以通过以超出该范围的剂量给予化合物或盐来进行。在这些实施方案的一些中,该方法包括给予受试者以足量化合物或盐得到大约0.1毫克/平方米至大约2.0毫克/平方米的剂量,例如大约0.4毫克/平方米至大约1.2毫克/平方米的剂量。
本发明还提供了治疗动物的病毒感染的方法和治疗动物的肿瘤性疾病的方法,这些方法包括给予该动物以有效量的本发明的化合物或盐或组合物。有效治疗或抑制病毒感染的量是与未受治疗的对照动物相比导致病毒感染的一种或多种表现,例如病毒损害、病毒载量、病毒生长速率和死亡率降低的量。对有效用于这类治疗的精确量根据本领域已知的因素而变化,但预计为大约100纳克/千克至大约50毫克/千克,优选大约10微克/千克至大约5毫克/千克的剂量。有效治疗肿瘤病症的化合物或盐的量是导致肿瘤大小或瘤灶数量减小的量。精确量根据本领域已知的因素而变化,但预计为大约100纳克/千克至大约50毫克/千克,优选大约10微克/千克至大约5毫克/千克的剂量。在另一些实施方案中,该量预计为例如大约0.01毫克/平方米至大约5.0毫克/平方米(根据上述Dubois法计算)的剂量,尽管在一些实施方案中,这些方法的每一种都能通过以超出该范围的剂量给予化合物或盐来进行。在这些实施方案中的一些中,该方法包括给予受试者以足量化合物或盐得到大约0.1毫克/平方米至大约2.0毫克/平方米的剂量,例如大约0.4毫克/平方米至大约1.2毫克/平方米的剂量。
本发明的方法可以在任何合适的受试者上进行。合适的受试者包括但不限于,动物例如但不限于人、非人灵长类、啮齿类、犬类、猫类、马类、猪类、羊类、山羊类或牛类。
除了本文具体描述的制剂和用途外,例如在国际公开的WO03/077944和WO 02/036592,美国专利第6,245,776号和美国公开的2003/0139364、2003/185835、2004/0258698、2004/0265351、2004/076633和2005/0009858中描述了适合本发明的化合物的其它制剂、用途和给药装置。
通过下列实施例进一步阐述本发明的目的和优点,但是这些实施例中列举的具体材料及其用量以及其它条件和细节不应该被视为过分地限制本发明。
实施例
在下列实施例中,使用HORIZON HPFC系统(获自Biotage,Inc,Charlottesville,Virginia,USA的自动高性能快速提纯产品)进行自动快速色谱法。对于这些提纯中的一些,使用FLASH 40+M硅胶柱或FLASH 25+M硅胶柱(均获自Biotage,Inc,Charlottesville,Virginia,USA)。在一些色谱分离中,使用溶剂混合物80/18/2v/v/v氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(CMA)作为洗脱液中的极性组分。在这些分离中,将CMA与氯仿以指定比率混合。
N,N-双(4-甲氧基苄基)胺的制备
A部分
将4-甲氧基苄胺(40克,290毫摩尔)冷却至0℃,并逐滴加入对茴香醛(39.7克,292毫摩尔)。将反应物在环境温度下搅拌2小时,减压浓缩,在高真空下进一步干燥过夜,提供白色蜡质固体状的97克N-(4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]胺。
B部分
将来自部分A的物质在乙醇(300毫升)中的溶液冷却至0℃并迅速搅拌。在数分钟内缓慢加入固体硼氢化钠(22.1克,584毫摩尔),并将反应物在环境温度下搅拌2小时。加入水(300毫升),并将所得混合物摇振,使其静置过夜。将混合物用二乙醚(3×100毫升)萃取,并将合并的萃取物用水(200毫升)洗涤,经硫酸镁干燥,通过CELITE过滤剂层过滤,减压浓缩,并在高真空下进一步干燥,提供白色固体状的N,N-双(4-甲氧基苄基)胺。
实施例1
4-氨基-1-苄基-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
A部分
将己酸(2.51毫升,0.0200摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液冷却至0℃,并加入草酰氯(8.7毫升,0.10摩尔)。将该溶液升温至室温并在氮气氛下搅拌20小时。减压除去溶剂,将残留物溶解在己烷(50毫升)中。将溶液冷却至0℃,相继加入三乙胺(3.1毫升,22毫摩尔)和2-甲基氮丙啶(1.57毫升90%纯原料,20毫摩尔)。将所得混合物在氮气氛下搅拌1小时,用乙酸乙酯(50毫升)稀释,并经CELITE过滤剂层过滤。将滤液减压浓缩,并将残留物在硅胶上经快速色谱法(用在己烷中的11%乙酸乙酯洗脱)提纯得到1.91克黄色油状的1-己酰基-2-甲基氮丙啶。
B部分
将氢化钠(537毫克在矿物油中的60%分散液,13.4毫摩尔)用己烷洗涤三次,然后悬浮在四氢呋喃(THF)(30毫升)中。将乙酰乙酸叔丁酯(1.94克,12.2毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液逐滴添加到该悬浮液中,并将该混合物搅拌30分钟,然后冷却至0℃。加入正丁基锂(8.4毫升的1.6M在己烷中的溶液),将所得橙黄色溶液在0℃下搅拌20分钟。加入1-己酰基-2-甲基氮丙啶(1.90克,12.2毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液,并将该反应物在0℃下搅拌1.5小时。加入饱和氯化铵水溶液,并将混合物用乙酸乙酯(3×40毫升)萃取。将合并的萃取物经硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩。将粗制产物在硅胶上经快速色谱法(用在己烷中的5%乙酸乙酯洗脱)提纯得到1.95克无色油状的3,5-二氧代癸酸叔丁酯。
C部分
将三氟乙酸(16毫升)添加到3,5-二氧代癸酸叔丁酯(1.95克,7.61毫摩尔)在二氯甲烷(45毫升)中的溶液中,并将该溶液在室温下搅拌2小时。减压去除挥发物,并将残留物溶于乙酸酐(44毫升)。将该溶液在室温下搅拌过夜,并减压除去乙酸酐。将残留物溶于甲醇(30毫升),并加入碳酸钾(105毫克,0.76毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌3小时,通过高效液相色谱(HPLC)分析表明反应不完全。另外添加碳酸钾(100毫克),并将反应物在室温下搅拌1小时。减压除去挥发物,使残留物在饱和氯化铵水溶液与二氯甲烷之间分相。分离水层并用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。将合并的有机馏分经硫酸镁干燥,过滤,并减压浓缩得到橙色油状的4-羟基-6-戊基-2H-吡喃-2-酮,其经静置固化。
D部分
将4-羟基-6-戊基-2H-吡喃-2-酮(0.750克,4.12毫摩尔)在浓氢氧化铵水溶液(10毫升)中的悬浮液在100℃下加热6小时,使其冷却至室温。存在沉淀物并通过过滤分离,用甲醇研碎,并过滤分离得到0.700克褐色固体状的4-羟基-6-戊基吡啶-2(1H)-酮。
E部分
将发烟硝酸(20毫升)小心地添加到来自D部分的物质在水中的悬浮液(5毫升)中,并将该反应物在80℃下加热30分钟,使其冷却至室温,并倒入冰水中。减压除去一些水,并形成沉淀物。将该混合物冷却至大约0℃,通过过滤收集沉淀物,并在高真空下干燥得到0.620克浅黄色固体状的3-硝基-6-戊基吡啶-2,4-二醇。
F部分
将3-硝基-6-戊基吡啶-2,4-二醇(1.00克,4.42毫摩尔)在氯氧化磷(III)(15毫升)中的溶液在80℃下加热4小时。减压除去过量氯氧化磷(III),并加入饱和碳酸氢钠水溶液以调节残留物至pH 10。将该碱性混合物用乙酸乙酯萃取数次,并将合并的萃取物用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,通过CELITE过滤剂层过滤,并减压浓缩。将粗制产物在硅胶上经快速色谱法(用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脱)提纯得到0.780克褐色油状的2,4-二氯-3-硝基-6-戊基吡啶。
G部分
将三乙胺(1.77毫升,12.7毫摩尔)和苄胺(0.83毫升,7.6毫摩尔)添加到2,4-二氯-3-硝基-6-戊基吡啶(2.22克,8.44毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50毫升)中的溶液中,并将该溶液在室温下搅拌过夜。减压除去DMF,并将残留物在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分相。将水层分离并用二氯甲烷萃取,并将合并的有机馏分用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩。将粗制产物在硅胶上经快速色谱法(用在己烷中的1%-3%乙酸乙酯洗脱)提纯得到1.39克N-苄基-2-氯-3-硝基-6-戊基吡啶-4-胺。
H部分
将三乙胺(1.44毫升,103毫摩尔)和N,N-双(4-甲氧基苄基)胺(2.65克,10.3毫摩尔)添加到N-苄基-2-氯-3-硝基-6-戊基吡啶-4-胺(2.30克,6.89毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的溶液中,并将该黄色溶液在回流下在氮气氛下加热过夜。减压除去挥发物,并将残留物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分相。将水层分离并用乙酸乙酯萃取,并将合并的有机馏分用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩得到N4-苄基-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-6-戊基吡啶-2,4-二胺,其不经提纯即使用。
I部分
将硼氢化钠(0.150克,3.97毫摩尔)添加到六水合氯化镍(II)(0.820克,3.45毫摩尔)在甲醇(60毫升)中的混合物中,并将该混合物搅拌15分钟。添加N4-苄基-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-6-戊基吡啶-2,4-二胺(3.82克,6.89毫摩尔)在甲醇(50毫升)和二氯甲烷(25毫升)中的溶液。在10分钟内逐份另外添加硼氢化钠(0.319克,8.43毫摩尔),并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过HPLC分析表明存在起始原料,另外加入六水合氯化镍(II)(0.800克,3.37毫摩尔)和硼氢化钠(0.250克,6.61毫摩尔)。将该反应物在室温下搅拌2小时,然后通过CELITE过滤剂层过滤。将滤饼用二氯甲烷洗涤,并将滤液减压浓缩。将残留物在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分相,此后进行G部分中所述的后处理步骤。将粗制产物在硅胶上经快速色谱法(用在二氯甲烷中的2%-至4%甲醇洗脱)提纯得到3.45克粘稠深色油状的N4-苄基-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-戊基吡啶-2,3,4-三胺。
J部分
将羰基二咪唑(1.60克,9.86毫摩尔)添加到N4-苄基-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-戊基吡啶-2,3,4-三胺(3.45克,6.58毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液中,并将深绿色溶液在回流下在氮气氛下加热2小时。减压除去挥发物,并将残留物在硅胶上经快速色谱法(用在二氯甲烷中的2%甲醇洗脱)提纯得到3.52克粘稠黄色油状的1-苄基-4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,其经静置固化。
K部分
将1-苄基-4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(3.52克,6.39毫摩尔)在三氟乙酸(15毫升)中的溶液在室温下搅拌5小时,然后用水稀释。添加固体碳酸钠,将所得混合物调节至大约pH 9。将水层分离并用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇萃取数次。将合并的有机馏分经硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩。将所得白色固体用乙腈/甲醇研碎并通过过滤分离得到1.08克白色结晶固体状的4-氨基-1-苄基-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp 260-262℃。1HNMR(300MHz,d4-MeOH)δ7.57-7.51(m,5H),6.57(s,1H),5.26(s,2H),2.77(dd,J=7.4,7.8Hz,2H),1.82(m,2H),1.53-1.48(m,4H),1.10(t,J=7.0Hz,3H);MS(APCI)m/z,311(M+H+);
C18H22N4O·0.67CF3CO2H的分析计算值:C,60.06;H,5.91;N,14.48。实测值:C,59.72;H,6.30;N,14.57。
实施例2
4-氨基-6-戊基-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
A部分
将苯乙胺(0.86毫升,6.8毫摩尔)添加到2,4-二氯-3-硝基-6-戊基吡啶(2.0克,7.6毫摩尔)和三乙胺(1.6毫升,11毫摩尔)在DMF(38毫升)中的搅拌溶液中,并将该反应物在室温下搅拌3小时。添加水(200毫升),并将该混合物用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。并将合并的有机馏分用盐水(50毫升)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩。将粗制产物在硅胶上经柱色谱法(用在己烷中的10%乙酸乙酯洗脱)提纯得到1.1克黄色油状的(2-氯-3-硝基-6-戊基吡啶-4-基)苯乙胺。
B部分
将三乙胺(0.66毫升,4.7毫摩尔)和N,N-双(4-甲氧基苄基)胺(1.2克,4.7毫摩尔)添加到(2-氯-3-硝基-6-戊基吡啶-4-基)苯乙胺(1.1克,3.2毫摩尔)在甲苯(32毫升)中的溶液中,并将黄色溶液在回流下加热3小时,在室温下搅拌过夜,并在回流下加热2小时。然后进行实施例1的H部分中所述的后处理步骤得到油状的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-6-戊基-N4-(2-苯基乙基)吡啶-2,4-二胺。
C部分
将硼氢化钠(0.070克,1.85毫摩尔)添加到六水合氯化镍(II)(0.38克,1.6毫摩尔)在甲醇(25毫升)中的混合物中,并将该混合物搅拌15分钟。添加来自B部分的物质在甲醇(25毫升)和二氯甲烷(11毫升)中的溶液。另外逐份添加硼氢化钠(0.150克,3.97毫摩尔),并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过薄层色谱法(TLC)分析表明存在起始原料,另外加入硼氢化钠(0.10克,2.6毫摩尔)。将该反应物在室温下搅拌过夜。反应仍未完成,逐份添加硼氢化钠(0.10克和0.20克)直至起始原料被消耗。将反应混合物通过CELITE过滤剂层过滤。将滤饼用二氯甲烷洗涤直至滤液无色,然后将滤液减压浓缩。将粗制产物在硅胶上经快速色谱法(相继用在己烷中的30%乙酸乙酯和在己烷中的50%乙酸乙酯洗脱)提纯得到0.40克黄色油状的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-戊基-N4-(2-苯基乙基)吡啶-2,3,4-三胺。
D部分
将羰基二咪唑(0.18克,1.1毫摩尔)添加到N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-戊基-N4-(2-苯基乙基)吡啶-2,3,4-三胺(0.40克,0.74毫摩尔)在THF(4毫升)中的溶液中,并将该橙色溶液在回流下加热1小时,并使其冷却至室温。减压除去挥发物,并将残留物在硅胶上经快速色谱法(相继用在己烷中的30%乙酸乙酯和在己烷中的50%乙酸乙酯洗脱)提纯得到0.36克油状的4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-戊基-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,其经静置固化。
E部分
将4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-戊基-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(0.36克,0.64毫摩尔)在三氟乙酸(1.6毫升)中的溶液在室温下搅拌5小时,然后用水(20毫升)稀释。添加氢氧化钠水溶液(50%w/w),将所得混合物调节至大约pH13,并搅拌1小时。有固体存在,并通过过滤收集,用水洗涤,从乙腈(20毫升)和乙醇(5毫升)中重结晶。将晶体用乙腈洗涤,并在真空下在65℃下干燥18小时得到0.10克白色结晶粉末状的4-氨基-6-戊基-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp 238-240℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.10(bs,1H),7.28-7.17(m,5H),6.24(s,1H),5.50(bs,2H),3.92(t,J=7.5Hz,2H)2.90(t,J=7.5Hz,2H),2.44(t,J=7.5Hz,2H),1.55(六重峰,J=7.5Hz,2H),1.31-1.21(m,4H),0.87(t,J=7.5Hz,3H);
MS(APCI)m/z 325(M+H)+;
C19H24N4O的分析计算值:C,70.34;H,7.46:N,17.27。实测值:C,70.21;H,7.50;N,17.31。
实施例3
4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
A部分
将1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.64克,7.2毫摩尔)添加到2,4-二氯-3-硝基-6-戊基吡啶(2.1克,8.0毫摩尔)和三乙胺(1.7毫升,12毫摩尔)在DMF(40毫升)中的搅拌溶液中。将该反应物在室温下搅拌18小时并在水(200毫升)与乙酸乙酯(50毫升)之间分相。将有机层分离并用盐水(50毫升)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将粗制产物在硅胶上经柱色谱法(用在己烷中的30%乙酸乙酯洗脱)提纯得到1.1克亮黄色油状的1-[(2-氯-3-硝基-6-戊基吡啶-4-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇。
B部分
使1-[(2-氯-3-硝基-6-戊基吡啶-4-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(1.1克,3.5毫摩尔)、三乙胺(0.7毫升,5毫摩尔)和N,N-双(4-甲氧基苄基)胺(1.3克,5.2毫摩尔)根据实施例2的B部分的方法反应,改变在于,将该反应物在回流下在甲苯(35毫升)中加热6小时,然后在室温下搅拌过夜以便在后处理步骤后提供1-({2-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-3-硝基-6-戊基吡啶-4-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇。
C部分
将硼氢化钠(0.100克,2.64毫摩尔)添加到六水合氯化镍(II)(0.41克,1.7毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的混合物中,并将该混合物搅拌15分钟。添加来自B部分的物质在甲醇(28毫升)和二氯甲烷(12毫升)中的溶液。另外逐份添加硼氢化钠(0.140克,3.70毫摩尔),并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC分析表明存在起始原料,另外逐份加入硼氢化钠(0.12克和0.12克)。将反应混合物简单搅拌,然后通过CELITE过滤剂层过滤。将滤饼用二氯甲烷洗涤直至滤液无色,然后将滤液减压浓缩。将粗制产物用二氯甲烷搅拌并再通过CELITE过滤剂过滤。将滤液减压浓缩得到绿色油状的1-({3-氨基-2-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-戊基吡啶-4-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇。
D部分
根据实施例2的D部分中所述的方法将来自C部分的物质用羰基二咪唑(0.85克,5.2毫摩尔)处理,改变在于,相继用在己烷中的50%乙酸乙酯然后用乙酸乙酯洗脱来进行色谱提纯。获得无色油状的4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(1.4克)。
E部分
将4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(1.4克,2.6毫摩尔)在三氟乙酸(7毫升)中的溶液在室温下搅拌3小时,然后用水(20毫升)稀释。添加氢氧化钠水溶液(50%w/w),将所得混合物调节至大约pH 13,并搅拌1小时。有固体存在,并通过过滤收集,用水洗涤得到0.8克白色固体。使滤液静置3天,形成更多固体。过滤分离第二固体并用水洗涤。第一固体在硅胶上经柱色谱法(用在二氯甲烷中的10%甲醇洗脱)提纯,然后与第二固体合并。合并的固体从乙腈中重结晶。将晶体用乙腈洗涤,并在真空下在65℃下干燥17小时得到0.35克白色片晶状的4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp 240-243℃。
1H NMR(300MHz,OMSO-d6)δ10.16(bs,1H),6.48(s,1H),5.53(bs,2H),4.58(s,1H),3.59(bs,2H),2.47(t,J=7.5Hz,2H),1.59(六重峰,J=7.5Hz,2H),1.31-1.24(m,4H),1.11(bs,6H),0.85(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z 293(M+H)+;
C15H24N4O2的分析计算值:C,61.62;H,8.27;N,19.16。实测值:C,61.49;H,8.57;N,19.25。
实施例4
4-氨基-6-戊基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
A部分
将固体四氢-2H-吡喃-4-基甲胺盐酸盐(参见美国专利申请公开号2004/0147543(Hays等人)实施例477-480,0.78克,5.1毫摩尔)添加到2,4-二氯-3-硝基-6-戊基吡啶(1.5克,5.7毫摩尔)和三乙胺(2.0毫升,14毫摩尔)在DMF(29毫升)中的搅拌溶液中。将该反应物在室温下搅拌18小时。随后进行实施例3的A部分中所述的后处理和提纯步骤得到1.0克2-氯-3-硝基-6-戊基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-4-胺。
B部分
使2-氯-3-硝基-6-戊基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-4-胺(1.0克,2.9毫摩尔)、三乙胺(0.61毫升,4.4毫摩尔)和N,N-双(4-甲氧基苄基)胺(1.1克,4.4毫摩尔)根据实施例2的B部分的方法反应,改变在于将该反应物在回流下在甲苯(29毫升)中加热14小时以便在后处理后提供黄色油状的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-6-戊基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2,4-二胺。
C部分
使用实施例3的C部分中所述的方法将来自B部分的物质还原成N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-戊基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2,3,4-三胺,其作为深绿色油获得。
D部分
根据实施例2的D部分中所述的方法用羰基二咪唑(0.71克,4.4毫摩尔)处理来自C部分的物质,改变在于使用具有40+M硅胶柱的自动快速色谱系统进行色谱提纯,并用在己烷中的40%至80%乙酸乙酯洗脱。获得油状的4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-戊基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(0.75克),其经静置固化。
E部分
将4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-戊基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(0.75克,1.3毫摩尔)在三氟乙酸(3毫升)中的溶液在室温下搅拌18小时,然后用水(20毫升)稀释。添加氢氧化钠水溶液(50%w/w),将所得混合物调节至大约pH 13,并搅拌1小时。有固体存在,并通过过滤收集,用水洗涤得到0.5克白色固体。使滤液静置3天,形成更多固体。过滤分离第二固体。第一固体通过自动快速色谱法(25+M硅胶柱,用在二氯甲烷中的0%至15%甲醇洗脱)提纯,然后与第二固体合并。合并的固体(0.27克)从乙腈(50毫升)和乙醇(8毫升)中重结晶。将晶体用乙腈洗涤,并在真空下在65℃下干燥17小时得到0.24克白色片晶状的4-氨基-6-戊基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp>250℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.13(bs,1H),6.43(s,1H),5.54(bs,2H),3.83-3.79(m,2H),3.58(d,J=7.5Hz,2H),3.25-3.18(m,2H),2.50-2.46(m,2H),1.99-1.94(m,1H),1.60(六重峰,J=7.5Hz,2H),1.47-1.43(m,2H),1.32-1.22(m,6H),0.86(t,J=6.9Hz,3H);MS(APCI)m/z 3 19(M+H)+;
C17H26N4O2的分析计算值:C,64.13;H,8.23;N,17.60。实测值:C,64.08;H,8.11;N,17.64。
实施例5
4-氨基-6-戊基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
A部分
将3-(氨基甲基)吡啶(0.52毫升,5.1毫摩尔)添加到2,4-二氯-3-硝基-6-戊基吡啶(1.5克,5.7毫摩尔)和三乙胺(2.0毫升,14毫摩尔)在DMF(29毫升)中的搅拌溶液中,随后进行实施例3的A部分中所述的方法,改变在于,将粗制产物通过自动快速色谱法(40+M硅胶柱,用在己烷中的0%至30%乙酸乙酯洗脱)提纯得到1.0克黄色油状的2-氯-3-硝基-6-戊基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-4-胺。
B部分
将三乙胺(0.63毫升,4.5毫摩尔)和N,N-双(4-甲氧基苄基)胺(1.2克,4.5毫摩尔)添加到(2-氯-3-硝基-6-戊基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-4-胺(1.0克,3.0毫摩尔)在甲苯(30毫升)中的溶液中,并将黄色溶液在回流下加热14小时,使其冷却至室温,并减压浓缩得到N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-6-戊基-N4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2,4-二胺。
C部分
将硼氢化钠(0.20克,5.4毫摩尔)添加到六水合氯化镍(II)(0.36克,1.5毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的混合物中,并将该混合物搅拌15分钟。添加来自B部分的物质在甲醇(50毫升)和二氯甲烷(11毫升)中的溶液,并将该反应物搅拌30分钟。另外添加硼氢化钠(0.20克,5.4毫摩尔),通过TLC分析表明存在起始原料。另外加入硼氢化钠(0.10克),随后反应完成。将该反应混合物简单搅拌,然后通过CELITE过滤剂层过滤。将滤饼用二氯甲烷洗涤直至滤液无色,然后将滤液减压浓缩。将粗制产物用二氯甲烷搅拌并再通过CELITE过滤剂过滤。将滤液减压浓缩得到绿色油状的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-戊基-N4-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2,3,4-三胺。
D部分
根据实施例2的D部分中所述的方法将来自C部分的物质用羰基二咪唑(0.73克,4.5毫摩尔)处理,改变在于,使用具有40+M硅胶柱并用在己烷中70%乙酸乙酯至100%乙酸乙酯的梯度洗脱的自动快速色谱系统进行色谱提纯。获得油状的4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-戊基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(1.3克),其经静置略微固化。
E部分
将4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-戊基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(1.3克,2.4毫摩尔)在三氟乙酸(6毫升)中的溶液在室温下搅拌2小时,然后用水(20毫升)稀释。添加氢氧化钠水溶液(50%w/w),将所得混合物调节至大约pH13,并搅拌2小时。有固体存在,并通过过滤收集,用水洗涤得到1克白色固体。通过自动快速色谱法(40+M硅胶柱,用在二氯甲烷中0%至20%甲醇洗脱)将固体提纯,然后从乙醇(10毫升)中重结晶。将晶体用乙醇洗涤并在真空下在65℃下干燥4小时得到白色结晶粉末状的4-氨基-6-戊基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp 243-245℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.28(bs,1H),8.57(d,J=2.5Hz,1H),8.48-8.47(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.37-7.34(m,1H),6.41(s,1H),5.59(bs,2H),4.96(bs,2H),2.45(t,J=7.5Hz,2H),1.56(六重峰,J=7.5Hz,2H),1.28-1.19(m,4H),0.83(t,J=6.9Hz,3H);
MS(APCI)m/z 312(M+H)+;
C17H21N5O·0.25H2O的分析计算值:C,64.64;H,6.86;N,22.17。实测值:C,64.32;H,7.14;N,22.16。
实施例6
4-氨基-1-苄基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
根据实施例1的G部分到K部分中所述的通用方法,使用2,4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶代替G部分中的2,4-二氯-3-硝基-6-戊基吡啶,制备4-氨基-1-苄基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇。将粗制产物通过自动快速色谱法(40+M硅胶柱,用在二氯甲烷中0%至15%甲醇洗脱)提纯,然后从乙醇中重结晶得到结晶固体状的4-氨基-1-苄基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp>300℃。C14H14N4O的分析计算值:C,66.13;H,5.55;N,22.03。实测值:C,66.22;H,5.33;N,22.03。
实施例7
4-氨基-6-戊基-1-{2-[3-[(1,3-噻唑并-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
根据实施例2的A部分到E部分中所述的通用方法,使用2-[3-[(1,3-噻唑并-2-基)丙氧基]乙胺(参见美国专利第6,797,718号(Dellaria等人)实施例82)代替A部分中的苯乙胺,制备4-氨基-6-戊基-1-{2-[3-[(1,3-噻唑并-2-基)丙氧基]乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇。将粗制产物通过自动快速色谱法(40+M硅胶柱,用在二氯甲烷中0%至20%甲醇洗脱)提纯,然后从乙腈中重结晶得到结晶固体状的4-氨基-6-戊基-1-{2-[3-[(1,3-噻唑并-2-基)丙氧基]乙基]}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp 177.0-178.0℃。C19H27N5O2S的分析计算值:C,58.59;H,6.99;N,17.98。实测值:C,58.66;H,6.86;N,18.03。
实施例8
N-[3-(4-氨基-2-羟基-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基]甲磺酰胺
A部分
将3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(2.4克,13.68毫摩尔)添加到2,4-二氯-3-硝基-6-戊基吡啶(4克,15.2毫摩尔)和三乙胺(3.8克,38.0毫摩尔)在DMF(76毫升)中的溶液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌18小时,然后在乙酸乙酯(50毫升)和水(200毫升)之间分相。将有机层用盐水(50毫升)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩得到亮黄色油状粗制产物。将该物质是通过自动快速色谱法(40+M硅胶柱,用在己烷中10%至50%乙酸乙酯洗脱)提纯,得到3克黄色油状的3-[(2-氯-3-硝基-6-戊基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
B部分
将来自A部分的物质(3克,7.48毫摩尔)、N,N-双(4-甲氧基苄基)胺(2.9克,11.22毫摩尔)和三乙胺(1.1克,11.22毫摩尔)在甲苯(75毫升)中的溶液在回流下加热18小时,然后减压浓缩得到4.6克粗制的3-({2-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-3-硝基-6-戊基吡啶-4-基}氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯。
C部分
将固体硼氢化钠(0.25克,6.6毫摩尔)一次性添加到六水合氯化镍(II)(0.9克,3.7毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液中,并将所得悬浮液搅拌15分钟。向该悬浮液中一次性加入来自B部分的物质(大约7.5毫摩尔)在二氯甲烷(27毫升)和甲醇(75毫升)的混合物中的溶液。加入硼氢化钠(0.26克,6.9毫摩尔)。在30分钟后,加入更多的硼氢化钠(0.2克,5毫摩尔)。加入小份的硼氢化钠直至通过薄层色谱法分析表明所有起始原料已经被消耗。将反应混合物通过CELITE过滤剂层过滤并将滤饼用二氯甲烷洗涤直至洗液清澈。将滤液减压浓缩得到大约4.4克绿色油状的3-({3-氨基-2-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-戊基吡啶-4-基}氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯。
D部分
将来自C部分的物质(大约7.5毫摩尔)和羰基二咪唑(1.8克,11毫摩尔)在THF(37毫升)中的溶液在回流下加热1小时,冷却至环境温度,然后减压浓缩得到粗制产物。将该物质通过自动快速色谱法(40+M硅胶柱,用在己烷中70%至100%乙酸乙酯洗脱)提纯,得到3克固体状的3-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-2-羟基-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}丙基氨基甲酸叔丁酯。
E部分
将来自D部分的物质在三氟乙酸(12毫升)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。加入水(20毫升)并形成白色沉淀物。用50%氢氧化钠将pH值调节至大约13,并将该悬浮液在环境温度下搅拌96小时。过滤除去固体并将滤饼用水漂洗。将滤液减压浓缩得到固体。将该物质用氯仿(100毫升)制浆1小时。过滤除去固体。将滤液减压浓缩得到棕色泡沫状粗制产物。将该泡沫通过自动快速色谱法(40+M硅胶柱,用在氯仿中30%至60%CMA洗脱)提纯,得到0.6克白色蜡质固体状的4-氨基-1-(3-氨基丙基)-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇。
F部分
将甲烷磺酰氯(0.12克,1.08毫摩尔)添加到来自E部分的物质(0.25克,0.90毫摩尔)在三乙胺(0.31毫升)和二氯甲烷(5毫升)中的悬浮液中。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时,然后在二氯甲烷(50毫升)和饱和氯化铵水溶液(50毫升)之间分相。将有机层经硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩得到固体状粗制产物。将该物质通过自动快速色谱法(25+M柱,用在二氯甲烷中0%至10%甲醇洗脱)提纯,然后从乙腈(15毫升)和乙醇(2毫升)的混合物中重结晶得到0.2克结晶固体状的N-[3-(4-氨基-2-羟基-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基]甲磺酰胺,mp 174.0-176.0℃。C15H25N503S的分析计算值:C,50.68;H,7.09;N,19.70。实测值:C,50.76;H,7.42;N,19.85。
实施例9
N-[3-(4-氨基-2-羟基-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基]-N’-环己基脲
将异氰酸环己酯(0.1克,0.8毫摩尔)添加到4-氨基-1-(3-氨基丙基)-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(0.2克,0.7毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中的悬浮液中。将所得溶液在环境温度下搅拌2小时,然后减压浓缩得到粗制产物。将该物质通过自动快速色谱法(25+M柱,用在二氯甲烷中0%至10%甲醇洗脱)提纯,然后从乙腈(15毫升)和乙醇(8毫升)的混合物中重结晶得到0.2克结晶固体状的N-[3-(4-氨基-2-羟基-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基]-N’-环己基脲,mp202.0-204.0℃。C21H34N6O2的分析计算值:C,62.66;H,8.51;N,20.88。
实测值:C,62.55;H,8.88;N,20.86。
实施例10
N-[3-(4-氨基-2-羟基-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺
将乙酰氯(0.05克,0.60毫摩尔)逐滴添加到4-氨基-1-(3-氨基丙基)-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(0.15克,0.54毫摩尔)在三乙胺(0.19毫升,1.5毫摩尔)和二氯甲烷(3毫升)中的悬浮液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时,然后在二氯甲烷(50毫升)和饱和氯化铵水溶液(50毫升)之间分相。将有机层经硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩得到油状粗制产物。将该物质通过自动快速色谱法(25+M柱,用在二氯甲烷中0%至15%甲醇洗脱)提纯,然后从乙腈(15毫升)和乙醇(3毫升)的混合物中重结晶得到0.1克结晶固体状的N-[3-(4-氨基-2-羟基-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺,mp 189.0-191.0℃。C16H25N5O2的分析计算值:C,60.17;H,7.89;N,21.93。实测值:C,59.96;H,7.95;N,21.98。
实施例11
4-氨基-6-戊基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
A部分
将4-(氨基甲基)哌啶(10克,87.6毫摩尔)在氯仿(60毫升)中的溶液在冰水浴中冷却。在30分钟内逐滴添加二碳酸二叔丁酯(9.6克,43.8毫摩尔)在氯仿(37毫升)中的溶液。移除冰浴,并将反应混合物在环境温度下搅拌经过整个周末。将该反应用水(100毫升)淬火。将有机层经硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩得到9克4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
B部分
将4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2克,10.3毫摩尔)逐滴添加到2,4-二氯-3-硝基-6-戊基吡啶(3克,11.4毫摩尔)和三乙胺(1.7克,17.1毫摩尔)在DMF(57毫升)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时,然后用水(200毫升)淬火并用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。将有机物合并,用盐水(50毫升)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩得到油状粗制产物。将该物质通过自动快速色谱法(40+M柱,用在己烷中0%至10%乙酸乙酯洗脱)提纯得到2.9克4-{[(2-氯-3-硝基-6-戊基吡啶-4-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。
C部分
将来自B部分的物质(2.9克,6.58毫摩尔)、N,N-双(4-甲氧基苄基)胺(2.5克,9.87毫摩尔)和三乙胺(1克,9.87毫摩尔)在甲苯(66毫升)中的溶液在回流下加热22小时,然后减压浓缩得到大约4.4克4-[({2-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-3-硝基-6-戊基吡啶-4-基}氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
D部分
将固体硼氢化钠(0.2克,5毫摩尔)一次性添加到六水合氯化镍(II)(0.78克,3.3毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液中,并将所得悬浮液搅拌15分钟。向该悬浮液中一次性加入来自C部分的物质(大约6.6毫摩尔)在二氯甲烷(24毫升)和甲醇(60毫升)的混合物中的溶液。加入硼氢化钠(0.25克,6.6毫摩尔)。在30分钟后,加入更多的硼氢化钠(0.2克,5毫摩尔)。加入小份硼氢化钠直至通过薄层色谱法分析表明所有起始原料已经被消耗。将反应混合物通过CELITE过滤剂层过滤并将滤饼用二氯甲烷洗涤直至洗液清澈。将滤液减压浓缩。将残留物用二氯甲烷研碎,然后通过CELITE过滤剂层过滤。将滤液减压浓缩得到大约4.2克绿色油状的4-[({3-氨基-2-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-戊基吡啶-4-基}氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
E部分
将来自D部分的物质(大约6.6毫摩尔)和羰基二咪唑(1.6克,9.9毫摩尔)在THF(33毫升)中的溶液在回流下加热1小时,冷却至环境温度,然后减压浓缩得到粗制产物。将该物质通过自动快速色谱法(40+M柱,用在己烷中60%至100%乙酸乙酯洗脱)提纯,得到4克固体状4-({4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-2-羟基-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
F部分
将来自E部分的物质在三氟乙酸(15毫升)中的溶液在环境温度下搅拌18小时。加入水(20毫升)并用50%氢氧化钠将pH值调节至大约14。用1M盐酸中和该混合物(pH 7)。将所得悬浮液搅拌1小时。过滤分离固体,用水洗涤,并干燥。将该物质通过自动快速色谱法(40+M柱,用在氯仿中50%至100%CMA洗脱)提纯,然后从乙醇(22毫升)中重结晶得到1.2克结晶固体状的4-氨基-6-戊基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp 246.0-249.0℃。C17H27N5O的分析计算值:C,64.32;H,8.57;N,22.06。实测值:C,64.10;H,8.62;N,21.87。
实施例12
4-氨基-1-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
将固体甲烷磺酸酐(0.31克,1.78毫摩尔)一次性添加到4-氨基-6-戊基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(0.47克,1.48毫摩尔)在二氯甲烷(6毫升)中的悬浮液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。加入更多的甲磺酸酐(0.05克)。将反应混合物再搅拌30分钟,然后用饱和碳酸钠水溶液(20毫升)淬火并使其搅拌过夜。过滤分离固体,用水洗涤,然后从乙醇中重结晶得到0.4克固体4-氨基-1-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp 228.0-231.0℃。C18H29N5O3S的分析计算值:C,54.66;H,7.39;N,17.71。实测值:C,54.45;H,7.38;N,17.65。
实施例13
1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-4-氨基-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
将乙酰氯(0.15克,1.91毫摩尔)添加到4-氨基-6-戊基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(0.55克,1.73毫摩尔)和三乙胺(0.44克,4.33毫摩尔)在二氯甲烷(9毫升)中的悬浮液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物直接加载到硅胶柱上,并通过自动快速色谱法(25+M柱,用在二氯甲烷中0%至15%甲醇洗脱)提纯得到白色固体产物。将该物质从乙腈中重结晶得到0.23克结晶固体状的1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-4-氨基-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp 228.0-23 1.0℃。C19H29N5O2的分析计算值:C,63.48;H,8.13;N,19.48。实测值:C,63.22;H,8.21;N,19.33。
实施例14
4-氨基-1-{[1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
将乙烷磺酰氯(0.15克,1.13毫摩尔)添加到4-氨基-6-戊基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(0.3克,0.94毫摩尔)和三乙胺(0.24克,2.36毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的悬浮液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用甲醇淬火,使所有固体进入溶液中。将该溶液直接加载到硅胶柱上,并通过自动快速色谱法(25+M柱,用在二氯甲烷中0%至10%甲醇洗脱)提纯得到0.13克白色固体产物。将该物质从乙醇(7毫升)中重结晶得到0.1克结晶固体状的4-氨基-1-{[1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp222.0-225.0℃。C19H31N5O3S的分析计算值:C,55.72;H,7.63;N,17.10。实测值:C,55.91;H,7.53;N,17.04。
实施例15
4-氨基-1-{[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
将环丙烷甲酰氯(0.12克,1.13毫摩尔)逐滴添加到4-氨基-6-戊基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(0.3克,0.94毫摩尔)和三乙胺(0.24克,2.36毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的悬浮液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将该反应混合物用甲醇淬火,使所有固体进入溶液中。将该溶液直接加载到硅胶柱上,并通过自动快速色谱法(25+M柱,用在二氯甲烷中0%至10%甲醇洗脱)提纯得到0.13克白色固体产物。将该物质从乙醇(7毫升)中重结晶得到0.2克结晶固体状的4-氨基-1-{[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp 205.0-207.0℃。C21H31N5O2:C,65.43;H,8.11;N,18.17。实测值:C,65.30;H,8.03;N,18.22。
实施例16
4-氨基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
A部分
将4-(甲基磺酰基)丁-1-胺(1.9克50%纯物质)添加到2,4-二氯-3-硝基-6-戊基吡啶(1.5克,5.70毫摩尔)和三乙胺(1.4克,14.2毫摩尔)在DMF(29毫升)中的溶液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌18小时,然后在乙酸乙酯(50毫升)和水(200毫升)之间分相。将有机层用盐水(50毫升)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩得到亮黄色油状的粗制产物。将该物质通过自动快速色谱法(40+M柱,用在己烷中30%至80%乙酸乙酯洗脱)提纯,得到1.3克黄色油状的2-氯-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]-3-硝基-6-戊基吡啶-4-胺。
B部分
将来自A部分的物质(1.3克,3.44毫摩尔)、N,N-双(4-甲氧基苄基)胺(1.3克,5.16毫摩尔)和三乙胺(0.5克,5.16毫摩尔)在甲苯(34毫升)中的溶液在回流下加热22小时,然后减压浓缩得到大约2.1克N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-N4-[4-(甲基磺酰基)丁基]-3-硝基-6-戊基吡啶-2,4-二胺。
C部分
将固体硼氢化钠(0.1克,2.6毫摩尔)一次性添加到六水合氯化镍(II)(0.41克,1.7毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的溶液中,并将所得悬浮液搅拌15分钟。向该悬浮液中一次性加入来自B部分的物质(大约3.4毫摩尔)在二氯甲烷(12毫升)和甲醇(27毫升)的混合物中的溶液。加入硼氢化钠(0.13克,3.3毫摩尔)。在30分钟后,加入更多硼氢化钠(0.2克,5毫摩尔)。加入小份硼氢化钠直至通过薄层色谱法分析表明所有起始原料已经被消耗。将反应混合物通过CELITE过滤剂层过滤并将滤饼用二氯甲烷洗涤直至洗液清澈。将滤液减压浓缩。将残留物用二氯甲烷研碎然后通过CELITE过滤剂层过滤。将滤液减压浓缩得到大约2克绿色油状的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-N4-[4-(甲基磺酰基)丁基]-6-戊基吡啶-2,3,4-三胺。
D部分
将来自C部分的物质(大约3.4毫摩尔)和羰基二咪唑(0.84克,5.2毫摩尔)在THF(17毫升)中的溶液在回流下加热1小时,冷却至环境温度,然后减压浓缩得到粗制产物。将该物质通过自动快速色谱法(40+M硅胶柱,用在二氯甲烷中0%至5%甲醇洗脱)提纯,得到油。将该油通过自动快速色谱法(40+M硅胶柱,用在己烷中70%至100%乙酸乙酯洗脱)提纯得到1.6克白色固体状的4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇。
E部分
将来自D部分的物质在三氟乙酸(7毫升)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。加入水(20毫升)并用50%氢氧化钠将pH值调节至大约12。将所得悬浮液搅拌1小时。过滤分离固体,并用水洗涤得到大约1克固体粗制产物。将该物质通过自动快速色谱法(40+M柱,用在二氯甲烷中0%至10%甲醇洗脱)提纯,然后从乙腈中重结晶得到0.56克结晶固体状的4-氨基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp 188.0-189.0℃。C16H26N4O35:C,54.21;H,7.39;N,15.81。实测值:C,54.08;H,7.51;N,15.77。
实施例17
4-氨基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
根据实施例16的A部分到E部分中所述的方法,使用2-(甲基磺酰基)乙-1-胺代替A部分中的4-(甲基磺酰基)丁-1-胺,制备4-氨基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇。将该粗制产物通过自动快速色谱法(40+M柱,用在二氯甲烷中0%至15%甲醇洗脱)提纯,然后从乙腈中重结晶得到0.65克结晶固体状的4-氨基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp223.0-225.0℃。C14H22N4O3S的分析计算值:C,51.51;H,6.79;N,17.16。实测值:C,51.80;H,6.95;N,17.20。
实施例18
4-氨基-6-(2-乙氧基乙基)-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
A部分
向3-乙氧基丙酸(35.0克,296毫摩尔)和1-(甲基磺酰基)苯并三唑(58.3克,296毫摩尔)在THF(400毫升)中的溶液中加入三乙胺(57.7毫升,414毫摩尔)。将所得溶液在氮气氛下加热至回流过夜。第二天早晨,经旋转蒸发去除溶剂,并将残留物在CH2Cl2和1N HCl水溶液之间分相。将水相用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥,然后通过硅胶柱过滤,用1L 2%MeOH/CH2Cl2洗脱。通过旋转蒸发除去溶剂,产生大约65克清澈的浅黄色油状的1-(3-乙氧基丙酰基)-1H-1,2,3-苯并三唑,其经静置固化。通过1H NMR分析表明,产物纯度足以不经进一步提纯即继续使用。
B部分
在1升圆底烧瓶中装入氢化钠(11.7克60%在油中的分散液,293毫摩尔)。将氢化钠用己烷(2x)洗涤;然后在烧瓶中加入THF(300毫升)。然后经由加料漏斗在氮气氛下逐滴加入乙酰乙酸乙酯(34.6克,266毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液。此时形成粘稠白色沉淀物。在搅拌1小时后,经由加料漏斗加入1-(3-乙氧基丙酰基)-1H-1,2,3-苯并三唑(58.3克,266毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液。该溶液变均匀,然后最终变成混浊的黄色混合物。使该混合物在室温下在氮气氛下搅拌过夜。第二天早晨,加入氯化铵(47.0克,878毫摩尔)和氢氧化铵(11.2毫升)在去离子水(50毫升)中的溶液,将所得溶液加热至回流2小时。然后通过旋转蒸发去除挥发性溶剂,并通过添加1N HCl水溶液将剩余的水层调节至pH 4-5。然后将水层用EtOAc(4×200毫升)萃取,并将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,并浓缩成黄色油。将该物质在硅胶上经抽吸过滤色谱法提纯,用3/1己烷/EtOAc洗脱,产生40.2克(80%收率)黄色油状的5-乙氧基-3-氧代戊酸乙酯。通过1H NMR分析表明物质纯度足以继续使用。
C部分
在5-乙氧基-3-氧代戊酸乙酯(40.2克,214毫摩尔)在甲醇(80毫升)中的溶液中加入乙酸铵(82.3克,1.07摩尔)。将所得溶液在室温下搅拌72小时。然后通过旋转蒸发去除甲醇,并在残留物中加入氯仿。通过烧结玻璃漏斗经过滤去除形成的白色沉淀物,将滤液用水(2x)和盐水(1x)洗涤,然后经MgSO4干燥,过滤,并浓缩产生41克黄色油状的3-氨基-5-乙氧基戊-2-酸乙酯。通过1H NMR分析该物质,表明其是纯净产物,不需进一步提纯即可继续使用。
D部分
将3-氨基-5-乙氧基戊-2-酸乙酯(40.1克,214毫摩尔)和吡啶(20.3克,257毫摩尔)在THF(400毫升)中的溶液在冰浴中冷却,并经由加料漏斗在氮气氛下逐滴添加甲基丙二酰氯(32.2克,236毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液。添加完成后,将所得混合物升温至室温,并在氮气氛下搅拌过夜。第二天早晨,将该混合物用水稀释并用EtOAc(3×200毫升)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,并浓缩产生大约62克黄色油状的5-乙氧基-3-[(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氨基]戊-2-酸乙酯。通过1H NMR分析该物质表明有所需产物以及未识别的杂质。该物质不经进一步提纯即继续使用。
E部分
在1升圆底烧瓶中装入氢化钠(17.1克60%在油中的分散液,428毫摩尔)。将氢化钠用己烷(2x)洗涤;然后在烧瓶中加入THF(400毫升)。然后经由加料漏斗在氮气氛下逐滴加入5-乙氧基-3-[(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氨基]戊-2-酸乙酯(61.5克,214毫摩尔)在THF(150毫升)中的溶液。析氢明显,此后该混合物变成粘稠凝胶。另外加入THF(100毫升),并将反应混合物在氮气氛下加热至回流4小时。然后将反应物冷却至室温并通过小心地添加甲醇来淬灭。然后将混合物用水稀释,并通过添加1N HCl水溶液来将pH值调节至大约4。将该混合物用二氯甲烷(4×200毫升)萃取,并将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,并浓缩产生黄色油。将该物质用1/1己烷/EtOAc研碎得到23.4克(43%收率)浅黄色固体状的2-(2-乙氧基乙基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯。通过1H NMR确定纯度。
F部分
将来自E部分的物质(23.4克,91.7毫摩尔)溶解在70毫升3N HCl水溶液中,并将所得溶液加热至回流24小时。冷却至室温后,添加氢氧化铵来将溶液pH值调节至7。通过旋转蒸发去除水,并在残留物中加入甲醇。将混合物经CELITE过滤剂层过滤,并通过旋转蒸发去除溶剂。残留物吸附到硅胶上,并位于短硅胶柱上方。用CH2C12中的10-30%MeOH梯度作为洗脱液,从该柱冲洗出所需产物。这提供了2.70克(16%收率)浅黄色固体状的6-(2-乙氧基乙基)吡啶-2,4-二醇。通过1H NMR确定纯度。
G部分
将来自F部分的物质(2.70克,14.7毫摩尔)溶解在乙酸(10毫升)中,并经由注射器加入硝酸(1.4毫升,22.1毫摩尔)。将所得深色溶液在85℃油浴中加热2小时,在此期间颜色变为浅黄绿色。在冷却至室温后,向该溶液中加入甲苯(15毫升),并经旋转蒸发去除溶剂。将残留物溶解在MeOH中,通过添加氢氧化铵,将pH值调节至7-8。在溶液中加入硅胶,并通过旋转蒸发去除溶剂。将含有吸附产物的硅胶加载到硅胶柱上,并将产物用从3/1至1/1 CH2Cl2/MeOH梯度的溶剂体系洗脱。这产生了1.93克(58%收率)黄色固体状的6-(2-乙氧基乙基)-3-硝基吡啶-2,4-二醇。通过LC-MS(229=M+H)和1H NMR确定纯度。
H部分
将6-(2-乙氧基乙基)-3-硝基吡啶-2,4-二醇(2.42克,10.6毫摩尔)溶解在POCl3(36.0毫升,386毫摩尔)中,并将所得黄色溶液在80℃油浴中加热。经过数小时,溶液缓慢变成深色。通过旋转蒸发去除大量的POCl3,并通过小心地添加水,将残留物淬灭。通过添加Na2CO3,将pH值调节至9,然后将混合物用CH2Cl2(3×50毫升)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩成深色油。经过在硅胶上快速色谱提纯(4/1己烷/EtOAc洗脱液),产生1.23克(44%收率)淡褐色油状的2,4-二氯-6-(2-乙氧基乙基)-3-硝基吡啶,其通过1HNMR分析表明其是相当纯净的。
I部分
将来自H部分的物质(1.23克,4.64毫摩尔)溶解在CH2Cl2(100毫升)中,并加入4-(甲基磺酰基)丁-1-胺(1.54克,10.2毫摩尔)和三乙胺(1.62毫升,11.6毫摩尔)。将所得溶液在室温下在氮气氛下搅拌过夜。第二天早晨,将该溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,然后经MgSO4干燥,过滤,并浓缩成黄色油。经过在硅胶上快速色谱提纯(梯度洗脱液为2-3%MeOH/CH2Cl2),产生1.13克(64%收率)粘稠黄色油状的2-氯-6-(2-乙氧基乙基)-N-[4-(甲基磺酰基)丁基]-3-硝基吡啶-4-胺,其通过1H NMR分析表明是纯净的。
J部分
将来自I部分的物质(1.13克,2.97毫摩尔)溶解在甲苯(60毫升)中,加入三乙胺(0.62毫升,4.5毫摩尔)和二对甲氧基苄基胺(1.15克,4.46毫摩尔)。将所得溶液在回流下在氮气氛下加热过夜。第二天早晨,通过旋转蒸发去除溶剂,并将残留物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分相。将有机相经MgSO4干燥,过滤,并浓缩成橙色油。经在硅胶上快速色谱提纯(2%MeOH/CH2Cl2洗脱液),产生820毫克(46%收率)粘稠橙色油状的6-(2-乙氧基乙基)-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-N4-[4-(甲基磺酰基)丁基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺,其通过1H NMR分析表明是纯净的。
K部分
向来自J部分的物质(820毫克,1.37毫摩尔)在2∶1 CH2Cl2/MeOH混合物(50毫升)中的溶液中加入六水合氯化镍(II)(162毫克,0.68毫摩尔)和NaBH4(93毫克,2.5毫摩尔)。该溶液立即变成黑色,具有一定程度的发泡。在1小时后,将反应溶液经CELITE过滤剂过滤并用另外的CH2Cl2洗涤滤饼。然后将滤液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩产生760毫克(97%收率)清澈无色油状的6-(2-乙氧基乙基)-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-N4-[4-(甲基磺酰基)丁基]吡啶-2,3,4-三胺,1H NMR分析表明其纯度足以不经进一步提纯即继续使用。
L部分
向来自K部分的物质(760毫克,1.33毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液中加入N,N’-羰基二咪唑(324毫克,2.00毫摩尔)。将所得深绿色溶液在回流下在氮气氛下加热过夜。第二天早晨,通过旋转蒸发去除溶剂,并将残留物在硅胶上经快速色谱法提纯(2%MeOH/CH2Cl2洗脱液)得到720毫克(91%收率)粘稠黄色油状的4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-(2-乙氧基乙基)-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,其经静置固化。1H NMR分析表明产物非常纯净。
M部分
将来自L部分的物质(720毫克,1.21毫摩尔)溶解在TFA(15毫升)中,并将所得深紫色溶液在室温下搅拌过夜。第二天早晨,经旋转蒸发去除TFA,并将残留物用去离子水稀释。然后通过添加Na2CO3将pH值调节至8-9,并将该溶液用CH2Cl2(2×50毫升)和3∶1CH2Cl2/MeOH混合物(60毫升)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩成褐色固体。在硅胶上经快速柱色谱法提纯(4-10%MeOH/CH2Cl2梯度洗脱液),产生250毫克(58%收率)白色固体状的4-氨基-6-(2-乙氧基乙基)-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp 203-206℃。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.2(s,1H),6.50(s,1H),5.61(s,2H),3.73(m,2H),3.63(t,J=7.2Hz,2H),3.42(q,J=7.0Hz,2H),3.33(s,3H),3.16(m,2H),2.93(s,3H),2.74(t,J=7.2Hz,2H),1.71(m,4H),1.09(t,J=7.0Hz,3H)。
MS m/z 357(M+H+);
C15H24N4O4S的分析计算值:C,50.54;H,6.79;N,15.72。实测值:C,50.47;H,6.68;N,15.57。
实施例19
4-氨基-1-{[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基]甲基}-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
A部分
向2-氯-5,6-二甲基-3-硝基-N-丙-2-炔基吡啶-4-胺(10.0克,41.7毫摩尔)(见国际公开的WO2006/065280(Moser等人),实施例18)在甲苯(200毫升)中的溶液中,加入二-对甲氧基苄胺(16.1克,62.6毫摩尔)和三乙胺(8.7毫升,62.6毫摩尔)。将所得溶液加热回流58小时。在冷却后,通过旋转蒸发去除溶剂,并将残留物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分相。将水相用CH2Cl2(3×100毫升)萃取,并将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,并浓缩产生蜡状红色固体。在硅胶上经抽吸过滤色谱提纯(3/1己烷/EtOAc洗脱液)产生18.5克(96%收率)亮橙色固体状的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-5,6-二甲基-3-硝基-N4-丙-2-炔基吡啶-2,4-二胺,通过1H NMR分析表明其相当纯净。
B部分
将N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-5,6-二甲基-3-硝基-N4-丙-2-炔基吡啶-2,4-二胺(11.5克,25.0毫摩尔)溶解在1∶1的EtOH/CH3CN混合物(300毫升)中,并加入连二亚硫酸钠(21.7克,125毫摩尔)在去离子水(100毫升)中的溶液。立即形成沉淀物,将所得混合物在室温下搅拌45分钟。然后通过CELITE过滤剂垫过滤去除沉淀物,并用CH2Cl2洗涤滤饼。通过旋转蒸发去除挥发性溶剂,并将残留物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分相。将水相用另外的EtOAc(3×100毫升)萃取,并将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩以产生7.13克(66%收率)黄色固体状的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-5,6-二甲基-N4-丙-2-炔基吡啶-2,3,4-三胺。通过1H NMR分析表明产物纯度足以不经另外提纯即继续使用。
C步骤
向来自B部分的物质(7.13克,16.6毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液中加入N,N’-羰基二咪唑(4.03克,24.8毫摩尔)。将所得溶液在回流下在氮气氛下加热24小时。在冷却后,通过旋转蒸发去除溶剂,并将残留物在CH2Cl2和1N HCl水溶液之间分相。随后将有机相用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩成橙色固体。在硅胶上经抽吸过滤色谱(1/1 EtOAc/CH2Cl2洗脱液)初步过滤,去除非极性杂质;随后从EtOAc中结晶,得到1.5克白色结晶固体状的4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6,7-二甲基-1-丙-2-炔基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,以及另外5克需要进一步提纯的物质。
D部分
将4-氟苯甲醛肟(0.97克,7.0毫摩尔)(参见国际公开的WO2006/065280(Moser等人),实施例11)在DMF(14毫升)中的溶液在冰/水浴中冷却。一次性加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.93克,7.0毫摩尔)。移除冰浴;将该溶液在环境温度下搅拌2小时,然后在乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)之间分相。分离层并将水层用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。将合并的有机物用盐水(50毫升)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩得到大约1.2克浅黄色固体状的4-氟-N-羟基苯亚氨基甲酰氯(carboximidoyl chloride)。
E部分
将来自D部分的物质(大约7毫摩尔)在氯仿(23毫升)中的悬浮液在冰/水浴中冷却。加入固体4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6,7-二甲基-1-丙-2-炔基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(1.3克,2.8毫摩尔),然后加入三乙胺(1.5毫升,10.5毫摩尔)。移除冰浴并将悬浮液在环境温度下搅拌18小时,至此获得溶液。将该反应物用饱和氯化铵水溶液(30毫升)淬灭。有机层经硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩得到油。将该物质通过自动快速色谱法(40+M柱,用在己烷中20至60%乙酸乙酯洗脱)提纯得到0.84克4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-1-{[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基]甲基}-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇。
F部分
将来自E部分的物质在三氟乙酸(4毫升)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。将该反应物用水(20毫升)淬灭,形成白色沉淀。添加50%氢氧化钠水溶液,将该悬浮液的pH值调节至大约13。将该混合物搅拌1小时。过滤分离固体,用水洗涤,然后通过自动快速色谱法(40+M柱,用在二氯甲烷中0至15%甲醇洗脱)提纯以得到固体。将该固体与乙醇(60毫升)合并并加热至回流。将该混合物冷却。过滤分离固体,用乙醇洗涤,然后在真空下在65℃下干燥得到0.3克结晶固体状的4-氨基-1-{[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基]甲基}-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp 250.0℃。C18H16FN5O2的分析计算值:C,61.18;H,4.56;N,19.82。实测值:C,60.99;H,4.62;N,19.55。
实施例20
4-氨基-6,7-二甲基-1-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
A部分
将乙醛肟(0.43克,7.4毫摩尔)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.98克,7.4毫摩尔)在DMF(22毫升)中的溶液在50℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至环境温度;然后将其用水(150毫升)淬灭并用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。将合并的有机物用盐水(50毫升)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩得到0.45克清澈油状的N-羟基亚氨基乙酰氯(ethanimidoyl chloride)。
B部分
将来自A部分的物质(4.8毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液在冰/水浴中冷却。加入固体4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6,7-二甲基-1-丙-2-炔基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(1.8克,3.9毫摩尔),然后加入三乙胺(0.82毫升,5.9毫摩尔)。移除冰浴。将反应溶液在环境温度下搅拌68小时,然后减压浓缩得到油状粗制产物。将该物质通过自动快速色谱法(40+M柱,用在二氯甲烷中0%至5%甲醇洗脱)提纯得到0.58克白色固体状的4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6,7-二甲基-1-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇。
C部分
将来自B部分的物质在三氟乙酸(3毫升)中的溶液在环境温度下搅拌18小时。将该反应物用水(20毫升)淬灭。用50%氢氧化钠水溶液将pH值调节至大约14,然后用1M盐酸水溶液中和该混合物(pH7)。将所得悬浮液搅拌1小时。过滤分离固体,用水洗涤,然后干燥。将该物质通过自动快速色谱法(25+M柱,用在氯仿中50至100%CMA洗脱)提纯,然后从甲醇中重结晶得到0.13克结晶固体状的4-氨基-6,7-二甲基-1-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇,mp>300℃。C13H15N5O2的分析值:C,57.13;H,5.53;N,25.63。实测值:C,57.15;H,5.75;N,25.81。
实施例21
4-氨基-6-戊基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
A部分
将2,4-二氯-3-硝基-6-戊基吡啶(1.11克,4.22毫摩尔)溶解在10毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液用三乙胺(1.17毫升,8.44毫摩尔)和(D)-(+)-苯乙胺(536毫升,4.22毫摩尔)处理。在环境温度下搅拌6小时后,将该反应混合物加热至40℃1小时,然后减压浓缩。将残留物溶解在50毫升乙酸乙酯中并相继用H2O(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥,过滤并浓缩产生黄色油。柱色谱(SiO2,3-15%甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷)产生黄色浆状的2-氯-3-硝基-6-戊基-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-4-胺(715毫克)。
B部分
将2-氯-3-硝基-6-戊基-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-4-胺(715毫克,2.05毫摩尔)溶解在20毫升甲苯中的溶液用三乙胺(0.57毫升,4.1毫摩尔)和二-对甲氧基苄胺(581毫克,2.26毫摩尔)处理并将该混合物加热至回流过夜。将反应混合物减压浓缩并将残留物溶解在50毫升乙酸乙酯中并相继用H2O和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥,过滤并浓缩产生棕色油。柱色谱(SiO2,3-15%MTBE/己烷)产生暗黄色浆状的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-6-戊基-N4-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2,4-二胺(1.10克)。
C部分
将六水合氯化Ni(II)(230毫克)溶解在10毫升甲醇中的搅拌溶液用NaBH4(74毫克)处理。然后向该搅拌溶液中加入N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-6-戊基-N4-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2,4-二胺(1.10克,1.94毫摩尔)溶解在10毫升1∶1甲醇/CH2C l2混合物中的溶液。然后在30分钟内另外加入20毫克多份NaBH4(大约8),直至反应混合物从黄褐色变清亮。薄层色谱表明起始原料完全消耗。然后将反应混合物经CELITE过滤剂层过滤。将滤饼用更多CH2Cl2漂洗并将合并的滤液减压浓缩。然后将所得物质经短SiO2柱过滤,用5-10%甲醇/CHCl3洗脱以产生浅褐色固体状的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-戊基-N4-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2,3,4-三胺(979毫克)。
D部分
将N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-戊基-N4-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2,3,4-三胺(979毫克,1.82毫摩尔)溶解在10毫升THF中的溶液用羰基二咪唑(590毫克,3.64毫摩尔)处理,并将该混合物加热至回流。在90分钟后,将反应混合物用另一部分(200毫克)的羰基二咪唑处理,并继续加热1小时。将反应混合物冷却并用10毫升H2O处理。搅拌10分钟后,将反应混合物用30毫升乙酸乙酯稀释。分离各层并将有机部分相继用H2O和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥,过滤,并浓缩产生紫色油。柱色谱(SiO2,0-5%甲醇/CH2Cl2)产生紫色浆状的4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-戊基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(977毫克)。
E部分
将4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-戊基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(977毫克,1.73毫摩尔)溶解在10毫升三氟乙酸(TFA)中的溶液搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩并将所得残留物在稀NH4OH和CH2Cl2之间分相。分离各层并将水层用另外2份CH2Cl2萃取。将合并的有机部分经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。柱色谱(SiO2,10-35%CMA/CHCl3)产生标题化合物,其通过从10毫升热乙腈中结晶而进一步提纯。过滤分离晶体并在高真空下干燥以产生粉红色晶体状的4-氨基-6-戊基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(340毫克):mp 146.7-147.7℃;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ10.90(br s,1H),7.22-7.39(m,5H),6.02(s,1H),5.74(q,J=7.2Hz,1H),4.92(s,2H),2.48(t,J=7.7Hz,2H),1.89(d,J=7.2Hz,1H),1.53(m,2H),1.17-1.29(m,4H),0.84(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ154.9,154.0,142.7,139.4,136.0,128.7,127.7,126.4,108.4,96.5,51.0,38.4,31.5,29.8,22.5,17.8,14.0;MS m/z 325(M+H)+。C19H24N4O的分析计算值:C,70.34;H,7.46;N,17.27。实测值:C,70.30;H,7.51;N,17.22。
旋光度[α]=-58.6(c=1.33毫克/毫升,CH2Cl2)。
实施例22
4-氨基-6-戊基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
根据实施例21的A部分到E部分中所述的方法使用(L)-(-)-苯乙胺代替A部分中的(D)-(+)-苯乙胺,制备4-氨基-6-戊基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇。mp 147.1-148.0℃;C19H24N4O的分析计算值:C,70.34;H,7.46;N,17.27。实测值:C,70.41;H,7.51;N,17.40。旋光度[α]=+61.5(c=1.82毫克/毫升,CH2Cl2)。
实施例23
4-氨基-1-苄基-6-丁氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇
A部分
将4-氨基-2,6-二氯吡啶(1.30克,7.98毫摩尔)小心地添加到6.5毫升浓硫酸中。将该混合物在冰浴中冷却,并经由吸液管逐滴加入2.6毫升发烟硝酸。将溶液升温至室温,搅拌1小时,然后倒在26克碎冰上,形成白色沉淀。将该混合物在-10℃下搅拌过夜。使用布氏漏斗过滤收集白色沉淀物,用冰冷的水洗涤,在真空下干燥得到1.66克2,6-二氯-4-硝氨基吡啶,其不经进一步提纯即继续使用。
B部分
将2,6-二氯-4-硝氨基吡啶(1.66克,7.98毫摩尔)添加到11毫升浓硫酸中,将所得溶液在蒸汽浴上加热30分钟。在冷却至室温后,将该溶液倒在28克碎冰上,产生褐色沉淀。将混合物在冰浴中冷却,并加入浓氢氧化铵直至达到pH 7。将所得浆料在-10℃下储存过夜。使用布氏漏斗过滤收集沉淀物,用冰冷的水洗涤,并在真空下干燥得到浅褐色固体状的4-氨基-2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.30克,78%收率)。
C部分
将来自B部分的4-氨基-2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.08克,5.19毫摩尔)和三乙胺(1.09毫升,7.79毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液在冰浴中冷却,并一次性加入双(4-甲氧基苄基)胺(1.34克,5.19毫摩尔)。将所得溶液升温至室温并在氮气氛下搅拌过夜。通过旋转蒸发去除溶剂,并将残留物经快速色谱(硅胶,二氯甲烷洗脱液)提纯得到粘稠的黄色油状的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-氯-3-硝基吡啶-2,4-二胺(1.82克,82%收率),其在真空下发泡。
D部分
通过将金属钠(207毫克,9.00毫摩尔)添加到1-丁醇(7毫升)中,制备丁醇钠。在金属钠完全消耗后,将所得溶液在冰浴中冷却,并将来自C部分的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-氯-3-硝基吡啶-2,4-二胺在THF(10毫升)中的溶液经加料漏斗逐滴添加。将所得溶液在85℃油浴中加热5小时。冷却至室温后,添加稀HCl水溶液将反应混合物淬灭,并用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩成红色油。经快速色谱(硅胶,二氯甲烷洗脱液)提纯,得到粘稠橙色油状的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-丁氧基-3-硝基吡啶-2,4-二胺(1.14克,81%收率),其在真空下发泡。
E部分
将来自D部分的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-丁氧基-3-硝基吡啶-2,4-二胺(1.10克,2.36毫摩尔)溶解在40毫升1∶1乙醇/乙腈混合物中,并经吸液管加入亚硫酸氢钠Na2S2O4(2.05克,11.8毫摩尔)在H2O(10毫升)中的溶液,产生白色沉淀。将该混合物在室温下搅拌2小时,在此期间橙黄色褪去。然后将该混合物经CELITE过滤剂垫过滤,并用二氯甲烷洗涤滤饼,将滤液减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯(150毫升)稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50毫升)和盐水(1×25毫升)洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并浓缩得到黄色油状的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-丁氧基-吡啶-2,3,4-二胺。该物质不需另外提纯即继续使用。
F部分
向来自E部分的N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-6-丁氧基-吡啶-2,3,4-二胺(1.03克,2.35毫摩尔)在THF(25毫升)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(496毫克,3.06毫摩尔)。将所得溶液在氮气氛下加热至回流过夜。通过旋转蒸发去除溶剂,将残留物经快速色谱(硅胶,洗脱液梯度从2/1到1/2己烷/乙酸乙酯)提纯得到淡粉红色油状的6-丁氧基-4-[二(4-甲氧基苄基)氨基]-1,3-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(630毫克,经2个步骤58%收率),其在真空下发泡。
G部分
将来自F部分的6-丁氧基-4-[二(4-甲氧基苄基)氨基]-1,3-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(630毫克,1.36毫摩尔)溶解在DMF(8毫升)中,并加入固体碳酸钾(225毫克,1.63毫摩尔)。然后经吸液管加入苄基溴(257毫克,1.50毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液,并将所得溶液在氮气氛下在油浴中在80℃下加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(150毫升)稀释,用水(4×25毫升)和盐水(4×25毫升)洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩产生油。通过快速色谱(硅胶,洗脱液梯度从2/1到1/2己烷/乙酸乙酯)提纯,产生褐色油状的1-苄基-6-丁氧基-4-[二(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(80毫克,11%收率)。
H部分
向来自G部分的1-苄基-6-丁氧基-4-[二(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(80毫克,0.15毫摩尔)中加入TFA(5毫升),形成深紫色溶液,将其在室温下搅拌过夜。经旋转蒸发去除TFA,并将残留物用水(10毫升)稀释。加入固体碳酸钠以将pH值调节至大约8-9。将水层用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并浓缩产生褐色固体。将褐色固体通过快速色谱(硅胶,洗脱液为在二氯甲烷中的6%甲醇)提纯得到浅褐色固体状的4-氨基-1-苄基-6-丁氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-醇(30毫克,66%收率),mp205-208℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H),7.47-7.24(m,5H),5.99(s,1H),5.22(s,2H),4.08(t,J=7.1Hz,2H),3.98(s,2H),1.70(m,2H),1.44(m,2H),0.94(t,J=7.1Hz,3H)。MS m/z 313(M+H+)。
示例性化合物
某些示例性化合物,包括实施例中所述的那些中的一些,具有下式(Ia)和下表中所示的R1取代基,其中该表中的每行与式(Ia)匹配以构成本发明的具体实施方案。
R1 |
吡啶-3-基甲基 |
4-氟苄基 |
异噁唑-5-基甲基 |
异噁唑-3-基甲基 |
[5-(4-氟苯基)异噁唑-3-基]甲基 |
[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基]甲基 |
已经发现,当使用下述方法之一测试时,本发明的化合物通过在人细胞中诱导干扰素α、或干扰素α和肿瘤坏死因子α的生成来调节细胞因子的生物合成。
人细胞中的细胞因子诱导
使用体外人血细胞系统评估细胞因子诱导。如Testerman等人在″Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609″,Journal of Leukocyte Biology,58,365-372(1995年9月)中所述通过测量分泌到培养基中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别是IFN-α和TNF-α)来计算活性。
用于培养的血细胞制备
通过静脉穿刺将来自健康人供体的全血收集到含EDTA的真空采集管或注射器中。使用HISTOPAQUE-1077(Sigma,St.Louis,MO)或Ficoll-Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway,NJ)通过密度梯度离心从全血中分离外周血单核细胞(PBMC)。将血用Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水(DPBS)或Hank′s平衡盐溶液(HBSS)1∶1稀释。可选的是,将全血装在含密度梯度介质的Accuspin(Sigma)或LeucoSep(Greiner Bio-One,Inc.,Longwood,FL)离心玻璃管中。收集PBMC层并用DPBS或HBSS洗涤两次,并以4×106细胞/毫升重悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液添加到含有等体积的含被测化合物的RPMI完全培养基的96孔平底无菌组织培养板中。
化合物制备
将化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中。添加到培养孔中的DMSO浓度不应该超过1%的终浓度。化合物通常以30-0.014μM的浓度测试。对照物包括仅含培养基的细胞样品、仅含DMSO的细胞样品(无化合物),和含对照化合物的细胞样品。
孵育
将被测化合物的溶液以60μM添加到含RPMI完全培养基中的第一孔中并在各孔中进行连续3倍稀释。然后向孔中以等体积加入PBMC悬浮液,使被测化合物浓度达到所需范围(通常30-0.014μM)。PBMC悬浮液的终浓度为2×106细胞/毫升。将板用无菌塑料盖覆盖,轻轻混合,然后在37℃下在5%二氧化碳气氛中孵育18至24小时。
分离
在孵育后,将板在1000rpm下(大约200xg)在4℃下离心10分钟。去除无细胞培养上清液并转移到无菌聚丙烯管中。样品保持在-30至-70℃下直至分析。通过ELISA分析样品的IFN-α和通过IGEN/BioVeris Assay分析TNF-α。
干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析
用来自PBL Biomedical Laboratories,Piscataway,NJ的人多亚型比色法夹心ELISA(目录号41105)测定IFN-α浓度。结果以pg/mL表示。
通过ORIGEN M-系列免疫测定法测定TNF-α浓度并在来自BioVeris Corporation(以前称作IGEN International,Gaithersburg,MD)的IGEN M-8分析仪上读数。免疫测定法使用来自Biosource International,Camarillo,CA的人TNF-α捕获和检测抗体对(目录号AHC3419和AHC3712)。结果以pg/mL表示。
测定数据和分析
总体而言,测定法的数据输出由作为化合物浓度(x-轴)的函数的TNF-α和IFN-α浓度值(y-轴)构成。
数据分析有两个步骤。首先,从每个读数中扣减平均DMSO(DMSO对照孔)或实验本底(对于IFN-α通常为20pg/mL,对于TNF-α通常为40pg/mL)中较大者。如果由本底扣减产生任何负值,读数表示为“*”,并标作不能可靠检出。在随后的计算和统计中,“*”作为0对待。其次,将所有本底扣减值乘以单一调节比率以降低实验间变异性。调节比率是新的实验中参照化合物的面积除以基于过去61个实验的参照化合物预期面积(未调节读数)。这对于新数据产生读数(y-轴)的尺度变异(scaling)而不改变剂量反应曲线的形状。所用参照化合物是水合2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7,8,9-四氢-α,α-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙醇(美国专利第5,352,784号;实施例91),预期面积是来自过去61个实验的平均剂量值的总和。
对于给定实验和化合物,根据本底扣减的参照调节结果,计算最小有效浓度。最小有效浓度(微摩尔(μmolar)是对于被测细胞因子(对于IFN-α通常为20pg/mL,对于TNF-α通常为40pg/mL)在固定细胞因子浓度上诱导反应的被测化合物浓度最低值。最大反应是在剂量反应中产生的细胞因子最大量(pg/ml)。
人细胞中的细胞因子诱导
(高通量筛选)
对于高通量筛选,如下修改上述人细胞中的细胞因子诱导试验方法。
用于培养的血细胞制备
通过静脉穿刺将来自健康人供体的全血收集到含EDTA的真空采集管或注射器中。使用HISTOPAQUE-1077(Sigma,St.Louis,MO)或Ficoll-Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway,NJ)通过密度梯度离心从全血中分离外周血单核细胞(PBMC)。将全血装在含密度梯度介质的Accuspin(Sigma)或LeucoSep(Greiner Bio-One,Inc.,Longwood,FL)离心玻璃管中。收集PBMC层并用DPBS或HBSS洗涤两次,并以4×106细胞/毫升重悬浮在RPMI完全培养基中(最终细胞密度的两倍)。将PBMC悬浮液添加到96孔平底无菌组织培养板中。
化合物制备
将化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中。化合物通常以30-0.014μM的浓度测试。在每一板上,对照包括仅含培养基的细胞样品、仅含DMSO的细胞样品(无化合物),和含对照化合物水合2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7,8,9-四氢-α,α-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙醇(美国专利第5,352,784号;实施例91)的细胞样品。将被测化合物的溶液以7.5mM添加到用药板的第一孔中,并对于随后的7个浓度,在DMSO中制成连续3倍稀释液。然后向被测化合物稀释液中加入RPM[完全培养基以达到比最终被测浓度范围高两倍(60-0.028μM)的最终化合物浓度。
孵育
然后将化合物溶液添加到含PBMC悬浮液的孔中,以使被测化合物浓度达到所需范围(通常30-0.014μM)并使DMSO浓度达到0.4%。PBMC悬浮液的最终浓度为2×106细胞/毫升。将板用无菌塑料盖覆盖,轻轻混合,然后在37℃下在5%二氧化碳气氛中孵育18至24小时。
分离
在培养后,将板在1000rpm下(大约200g)在4℃下离心10分钟。经MesoScale Discovery,Inc.(MSD,Gaithersburg,MD)将4-plexHuman Panel MSD MULTI-SPOT 96-孔板用适当捕获抗体预涂。去除无细胞培养上清液并转移到MSD板中。典型地对新鲜样品进行检测,尽管它们可以保持在-30至-70℃下直至分析。
干扰素-α和肿瘤坏死因子-α分析
每孔含有用于人TNF-α和人IFN-α的捕获抗体的MSDMULTI-SPOT板已经在特定点上被预涂。每一孔含有四个点:一个人TNF-α捕获抗体(MSD)点、一个人IFN-α捕获抗体(PBL BiomedicalLaboratories,Piscataway,NJ)点、和两个灭活牛血清白蛋白点。人TNF-α捕获和检测抗体对来自MesoScale Discovery。人IFN-α多亚型抗体(PBL Biomedical Laboratories)捕获除IFN-αF(IFNA21)外的所有IFN-α亚型。标准品由重组人TNF-α(R&D Systems,Minneapolis,MN)和IFN-α(PBL Biomedical Laboratories)组成。在分析时将样品和单独的标准品加入每一MSD板中。以2/1比率(重量∶重量)使用两种人IFN-α检测抗体(目录号21112 & 21100,PBL)以测定IFN-α浓度。用SULFO-TAG试剂(MSD)标记细胞因子特异性检测抗体。在孔中添加SULFO-TAG标记的检测抗体后,使用MSD’s SECTOR HTSREADER读取每一孔的电化发光水平。在用已知的细胞因子标准品计算时,结果以pg/mL表示。
测定数据和分析
总体而言,测定的数据输出由作为化合物浓度(x-轴)的函数的TNF-α和IFN-α浓度值(y-轴)构成。
在给定实验内进行逐板尺度变异(plate-wise scaling)以降低相同实验内相关的板-板变异性。首先,从每个读数中扣减平均DMSO(DMSO对照孔)或实验本底(对于IFN-α通常为20pg/mL,对于TNF-α通常为40pg/mL)中较大者。由本底扣减产生的负值被设定为0。在给定实验内,每个板具有充当对照物的参照化合物。使用该对照物计算该测定中所有板的曲线下平均预期面积。对每个板计算逐板比例因子(scaling factor)作为特定板上的参照化合物与用于整个实验的平均预期面积的比率。然后将来自每个板的数据乘以所有板的逐板比例因子。只报告来自具有0.5至2.0的比例因子(对于IFN-α、TNF-α两种细胞因子)的板的数据。重新测试来自比例因子超出上述间隔的板的数据直至它们具有在上述间隔内的比例因子。上述方法在不改变该曲线形状的情况下产生y-值的尺度变异。所用参照化合物是水合2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7,8,9-四氢-α,α-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙醇(美国专利第5,352,784号;实施例91)。平均预期面积所有板的平均面积,其是给定实验的一部分。
也可以进行二次换算以降低实验内变异性(多个实验之间)。将所有本底扣减值乘以单一调节比率以降低实验间变异性。调节比率是新实验中参照化合物的面积除以基于预先实验的平均数的参照化合物预期面积(未调节读数)。这使新数据产生读数(y-轴)尺度变异而不改变剂量反应曲线的形状。所用参照化合物是水合2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7,8,9-四氢-α,α-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙醇(美国专利第5,352,784号;实施例91),预期面积是来自预先实验的平均数的平均剂量值的总和。
对于给定实验和化合物,基于本底扣减的参照调节结果,计算最小有效浓度。最小有效浓度(μmolar)是对于被测细胞因子(对于IFN-α通常为20pg/mL,对于TNF-α通常为40pg/mL)在固定细胞因子浓度上诱导反应的被测化合物浓度最低值。最大反应是在剂量反应中产生的细胞因子最大量(pg/ml)。
本文所列的专利、专利文献和出版物的完整公开以其整体引入本文就像它们单独引入那样。在不背离本发明的范围和精神的情况下对本发明的各种修改和变动对本领域技术人员是显而易见的。应该理解的是,本发明不受本文所列的示例性实施方案和实施例的不适当限制,且这类实施例和实施方案仅作为实例列出,本发明的范围仅受如下所列的权利要求限制。
Claims (30)
1.一种式I的化合物:
其中:
RA和RB各自独立地选自:
氢、
卤素、
烯基、
氨基、
-R11、
-O-R11、
-S-R11、和
-N(R9a)(R11);
R11选自烷基、烷氧基亚烷基、羟基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂环基和杂环基亚烷基,每个基团是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟基;羟烷基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;卤素;卤代烷基;卤代烷氧基;巯基;硝基;氰基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;并且,在烷基、杂环基、和杂环基亚烷基的情况下,该取代基为氧;
R9a选自氢和C1-4烷基;
R1选自:
-R4、
-X-R4、
-X-Y-R4、
-X-Y-X-Y-R4、
-X-R5、
-N(R1’)-Q-R4、
-N(R1’)-X1-Y1-R4、和
-N(R1’)-X1-R5a;
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基,其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基插入或封端,并任选被一个或多个-O-基团插入;
X1是C2-20亚烷基;
Y选自:
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N=C(R4)-、
-C(=N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
R1’选自氢、C1-20烷基、羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基;
R4选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基,其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟烷基;卤代烷基;卤代烷氧基;卤素;硝基;羟基;巯基;氰基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;(二烷基氨基)亚烷氧基;并且,在烷基、烯基、炔基和杂环基的情况下,该取代基为氧;
R5选自:
R5a选自:
R6选自=O和=S;
R7是C2-7亚烷基;
R8选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基;
R9选自氢和烷基;
R10是C3-8亚烷基;
A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-;
A’选自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-;
Q选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)S-和-C(R6)-N(OR9)-;
V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;
W选自键、-C(O)-和-S(O)2-;且
a和b独立地为1至6的整数,条件是a+b≤7;
或其药学上可接受的盐。
2.一种式II的化合物:
其中:
G1选自:
-C(O)-R’、
α-氨酰基,
α-氨酰基-α-氨酰基、
-C(O)-O-R’、
-C(O)-N(R”)R’、
-C(=NY’)-R’、
-CH(OH)-C(O)-OY’、
-CH(OC1-4烷基)Y0、
-CH2Y2、和
-CH(CH3)Y2;
R’和R”独立地选自C1-10烷基、C3-7环烷基、苯基和苄基,每个基团可以是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4亚烷基、杂芳基-C1-4亚烷基、卤代-C1-4亚烷基、卤代-C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2,条件是R”也可以是氢;
α-氨酰基是衍生自选自外消旋的、D-和L-氨基酸的氨基酸的α-氨酰基;
Y’选自氢、C1-6烷基和苄基;
Y0选自C1-6烷基、羧基-C1-6亚烷基、氨基-C1-4亚烷基、单-N-C1-6烷基氨基-C1-4亚烷基和二-N,N-C1-6烷基氨基-C1-4亚烷基;
Y2选自单-N-C1-6烷基氨基、二-N,N-C1-6烷基氨基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和4-C1-4烷基哌嗪-1-基;
RA和RB各自独立地选自:
氢、
卤素、
烯基、
氨基、
-R11、
-O-R11、
-S-R11、以及
-N(R9a)(R11);
R11选自烷基、烷氧基亚烷基、羟基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂环基和杂环基亚烷基,每个基团是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟基;羟烷基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;卤素;卤代烷基;卤代烷氧基;巯基;硝基;氰基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;并且,在烷基、杂环基和杂环基亚烷基的情况下,该取代基为氧;
R9a选自氢和C1-4烷基;
R1选自:
-R4、
-X-R4、
-X-Y-R4、
-X-Y-X-Y-R4、
-X-R5、
-N(R1’)-Q-R4、
-N(R1’)-X1-Y1-R4、和
-N(R1’)-X1-R5a;
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基,其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基插入或封端,并任选被一个或多个-O-基团插入;
X1是C2-20亚烷基;
Y选自:
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N=C(R4)-、
-C(=N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
R1’选自氢、C1-20烷基、羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基;
R4选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基,其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟烷基;卤代烷基;卤代烷氧基;卤素;硝基;羟基;巯基;氰基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;(二烷基氨基)亚烷氧基;并且,在烷基、烯基、炔基和杂环基的情况下,该取代基为氧;
R5选自:
R5a选自:
R6选自=O和=S;
R7是C2-7亚烷基;
R8选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基;
R9选自氢和烷基;
R10是C3-8亚烷基;
A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-;
A’选自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-;
Q选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-;
V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;
W选自键、-C(O)-和-S(O)2-;且
a和b独立地为1至6的整数,条件是a+b≤7;
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物或盐,其中G1选自-C(O)-R’、α-氨基-C2-11酰基和-C(O)-O-R’。
4.一种式III的化合物:
其中:
G2选自:
-X2-C(O)-R’、
α-氨酰基、
α-氨酰基-α-氨酰基、
-X2-C(O)-O-R’、
-C(O)-N(R”)R’、和
-S(O)2-R’;
X2选自键;-CH2-O-;-CH(CH3)-O-;-C(CH3)2-O-;以及在-X2-C(O)-O-R’的情况下,选自-CH2-NH-;
R’和R”独立地选自C1-10烷基、C3-7环烷基、苯基和苄基,每个基团可以是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4亚烷基、杂芳基-C1-4亚烷基、卤代-C1-4亚烷基、卤代-C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2,条件是R”也可以是氢;
α-氨酰基是衍生自选自外消旋的、D-和L-氨基酸的氨基酸的α-氨酰基;
RA和RB各自独立地选自:
氢、
卤素、
烯基、
氨基、
-R11、
-O-R11、
-S-R11、以及
-N(R9a)(R11);
R11选自烷基、烷氧基亚烷基、羟基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂环基和杂环基亚烷基,每个基团是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟基;羟烷基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;卤素;卤代烷基;卤代烷氧基;巯基;硝基;氰基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;并且,在烷基、杂环基和杂环基亚烷基的情况下,该取代基为氧;
R9a选自氢和C1-4烷基;
R1选自:
-R4、
-X-R4、
-X-Y-R4、
-X-Y-X-Y-R4、
-X-R5、
-N(R1’)-Q-R4、
-N(R1’)-X1-Y1-R4、和
-N(R1’)-X1-R5a;
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基,其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基插入或封端,并任选被一个或多个-O-基团插入;
X1是C2-20亚烷基;
Y选自:
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N=C(R4)-、
-C(=N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
R1’选自氢、C1-20烷基、羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基;
R4选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基,其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基;烷氧基;羟烷基;卤代烷基;卤代烷氧基;卤素;硝基;羟基;巯基;氰基;芳基;芳氧基;芳基亚烷氧基;杂芳基;杂芳氧基;杂芳基亚烷氧基;杂环基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;(二烷基氨基)亚烷氧基;并且,在烷基、烯基、炔基和杂环基的情况下,该取代基为氧;
R5选自:
R5a选自:
R6选自=O和=S;
R7是C2-7亚烷基;
R8选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基;
R9选自氢和烷基;
R10是C3-8亚烷基;
A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-;
A’选自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-;
Q选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)S-和-C(R6)-N(OR9)-;
V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-;
W选自键、-C(O)-和-S(O)2-;和
a和b独立地为1至6的整数,条件是a+b≤7;
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物或盐,其中G2选自α-氨基-C2-5烷酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基氨甲酰基。
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物或盐,其中RA和RB独立地选自氢、-R11、-O-R11和-NHR11,其中R11是烷基、烷氧基亚烷基、或羟基亚烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物或盐,其中RA选自氢和C1-5烷基,且RB选自C1-5烷基、-O-C1-4烷基和-NH-C1-4烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物或盐,其中RA是氢。
9.根据权利要求8所述的化合物或盐,其中RB是C1-5烷基。
10.根据权利要求7所述的化合物或盐,其中RA和RB各自为甲基。
11.根据权利要求1至10任一项所述的化合物或盐,其中R1选自:
-R4、
-X-R4、
-X-Y-R4、
-X-Y-X-Y-R4、和
-X-R5。
12.根据权利要求11所述的化合物或盐,其中R1是-R4或-X-R4。
14.根据权利要求12所述的化合物或盐,其中R1选自芳基-C1-4亚烷基和杂芳基-C1-4亚烷基,其中所述芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代:烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和(二烷基氨基)亚烷氧基。
15.根据权利要求14所述的化合物或盐,其中R1是苄基,其是未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基所取代:烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤素。
16.根据权利要求15所述的化合物或盐,其中R1是苄基或4-氟苄基。
17.根据权利要求12所述的化合物或盐,其中R1是四氢-2H-吡喃-4-基甲基。
18.根据权利要求12所述的化合物或盐,其中R1是吡啶-3-基甲基、异噁唑-5-基甲基、异噁唑-3-基甲基、[5-(4-氟苯基)异噁唑-3-基]甲基或[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基]甲基。
19.根据权利要求11所述的化合物或盐,其中R1是-X-Y-R4。
20.根据权利要求19所述的化合物或盐,其中R1是-C2-5亚烷基-S(O)2-C1-3烷基。
22.根据权利要求19所述的化合物或盐,其中R1是-C2-5亚烷基-NH-Q-R4。
23.根据权利要求21或22所述的化合物或盐,其中Q是-C(O)-、S(O)2-或-C(O)-NH-,且R4是C1-6烷基。
24.一种药物组合物,其包括治疗有效量的权利要求1至23任一项所述的化合物或盐和药学上可接受的载体。
25.一种诱导动物体内细胞因子的生物合成的方法,其包括给予动物以有效量的权利要求1至23任一项所述的化合物或盐或权利要求24所述的药物组合物。
26.一种选择性诱导动物体内IFN-α的生物合成的方法,其包括给予动物以有效量的权利要求1至23任一项所述的化合物或盐或权利要求24所述的药物组合物。
27.一种治疗动物体内病毒性疾病的方法,其包括给予动物以有效量的权利要求1至23任一项所述的化合物或盐或权利要求24所述的药物组合物。
28.一种治疗动物体内病毒性疾病的方法,其包括给予动物以有效量的权利要求1至23任一项所述的化合物或盐或权利要求24所述的药物组合物;并选择性诱导动物体内IFN-α的生物合成。
29.一种治疗动物体内肿瘤性疾病的方法,其包括给予动物以有效量的权利要求1至23任一项所述的化合物或盐或权利要求24所述的药物组合物。
30.一种治疗动物体内肿瘤性疾病的方法,其包括给予动物以有效量的权利要求1至23任一项所述的化合物或盐或权利要求24所述的药物组合物;并选择性诱导动物体内IFN-α的生物合成。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71370405P | 2005-09-02 | 2005-09-02 | |
US60/713,704 | 2005-09-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101253173A true CN101253173A (zh) | 2008-08-27 |
Family
ID=37561219
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800319190A Pending CN101253173A (zh) | 2005-09-02 | 2006-09-01 | 羟基取代的1h-咪唑并吡啶和方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20100152230A1 (zh) |
EP (1) | EP1924581A1 (zh) |
JP (1) | JP4584335B2 (zh) |
KR (1) | KR20080031496A (zh) |
CN (1) | CN101253173A (zh) |
AU (1) | AU2006287157A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0615250A2 (zh) |
CA (1) | CA2620933A1 (zh) |
CR (1) | CR9781A (zh) |
EA (1) | EA200800396A1 (zh) |
EC (1) | ECSP088225A (zh) |
IL (1) | IL189262A0 (zh) |
MA (1) | MA29759B1 (zh) |
MX (1) | MX2008002414A (zh) |
NO (1) | NO20081393L (zh) |
RS (1) | RS20080128A (zh) |
SV (1) | SV2009002832A (zh) |
TN (1) | TNSN08099A1 (zh) |
WO (1) | WO2007028129A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200801645B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103450198A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶并咪唑-3-取代乙酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性及应用 |
CN117466808A (zh) * | 2023-12-27 | 2024-01-30 | 烟台新药创制山东省实验室 | 一种6-烷基-2,4-二羟基吡啶类衍生物的制备方法 |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
AU2004266658A1 (en) | 2003-08-12 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds |
KR101106812B1 (ko) | 2003-08-27 | 2012-01-19 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린 |
EP1660026A4 (en) | 2003-09-05 | 2008-07-16 | 3M Innovative Properties Co | TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA |
SG149829A1 (en) | 2003-10-03 | 2009-02-27 | 3M Innovative Properties Co | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
JP5043435B2 (ja) | 2003-10-03 | 2012-10-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アルコキシ置換イミダゾキノリン |
JP2007511535A (ja) | 2003-11-14 | 2007-05-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物 |
EP1685129A4 (en) | 2003-11-14 | 2008-10-22 | 3M Innovative Properties Co | OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS |
WO2005051317A2 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
US8802853B2 (en) | 2003-12-29 | 2014-08-12 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
JP2007517044A (ja) | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド |
WO2005094531A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
US7943609B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-05-17 | 3M Innovative Proprerties Company | Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds |
WO2006083440A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-08-10 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
CA2597092A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
US20080318998A1 (en) | 2005-02-09 | 2008-12-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines |
JP2008530252A (ja) | 2005-02-09 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ[4,5−c]環化合物ならびに方法 |
EP1846405A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods |
EP1845988A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
JP2008538203A (ja) | 2005-02-23 | 2008-10-16 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法 |
WO2006091567A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
EP1851224A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−1,4−ジアミン、およびそのアナログ |
CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
CA2621831A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Amide and carbamate derivatives of n-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
EP1948173B1 (en) | 2005-11-04 | 2013-07-17 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
ES2374455T3 (es) | 2006-02-17 | 2012-02-16 | Pfizer Limited | Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7. |
US8951528B2 (en) | 2006-02-22 | 2015-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
US8329721B2 (en) | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
CL2008000496A1 (es) | 2007-02-19 | 2008-09-22 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos derivados de purina; procedimiento de preparacion de dichos compuestos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades infecciosas, cancer, alergias y otras afecciones inflamatorias. |
EP1997805A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-03 | Commissariat à l'Energie Atomique | Compounds with antiparasitic activity, applications thereof to the treatment of infectious diseases caused by apicomplexans |
ES2359123T3 (es) * | 2007-08-03 | 2011-05-18 | Pfizer Limited | Imidazopiridinonas. |
US8802684B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-08-12 | Glaxosmithkline Llc | Adenine derivatives |
JP5519670B2 (ja) | 2008-08-11 | 2014-06-11 | グラクソスミスクライン エルエルシー | アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体 |
SG193149A1 (en) | 2008-08-11 | 2013-09-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel adenine derivatives |
UA103195C2 (uk) | 2008-08-11 | 2013-09-25 | Глаксосмитклайн Ллк | Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань |
ES2623794T3 (es) | 2008-12-09 | 2017-07-12 | Gilead Sciences, Inc. | Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll |
WO2011025938A2 (en) | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Array Biopharma Inc. | Raf inhibitor compounds and methods of use thereof |
NO2491035T3 (zh) | 2009-10-22 | 2018-01-27 | ||
JP2013519644A (ja) | 2010-02-10 | 2013-05-30 | グラクソスミスクライン エルエルシー | プリン誘導体およびそれらの薬学的使用 |
WO2012024284A1 (en) | 2010-08-17 | 2012-02-23 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods |
BR112013031039B1 (pt) | 2011-06-03 | 2020-04-28 | 3M Innovative Properties Co | compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado |
CN103582496B (zh) | 2011-06-03 | 2016-05-11 | 3M创新有限公司 | 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物 |
US10112946B2 (en) | 2011-07-22 | 2018-10-30 | Glaxosmithkline Llc | Composition |
US9555036B2 (en) | 2012-08-24 | 2017-01-31 | Glaxosmithkline Llc | Pyrazolopyrimidine compounds |
WO2014081644A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
PT2922549T (pt) | 2012-11-20 | 2017-09-01 | Glaxosmithkline Llc | Novos compostos |
ES2625023T3 (es) | 2012-11-20 | 2017-07-18 | Glaxosmithkline Llc | Compuestos novedosos |
CN106715431A (zh) | 2014-09-16 | 2017-05-24 | 吉利德科学公司 | Toll样受体调节剂的固体形式 |
WO2019123178A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | 3M Innovative Properties Company | Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
US11485741B2 (en) | 2018-04-24 | 2022-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
JP2023512206A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
JP2023512228A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
EP4097106A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
WO2021154665A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
JP2023512204A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
KR20220132591A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
US20230144824A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US20230127326A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US20230118688A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0708772T3 (da) * | 1993-07-15 | 2000-09-18 | Minnesota Mining & Mfg | Imidazo[4,5,-c]pyridin-4-aminer |
ES2232871T3 (es) * | 1996-07-03 | 2005-06-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nuevos derivados de purina. |
JP4331944B2 (ja) * | 2001-04-17 | 2009-09-16 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン誘導体 |
NZ529333A (en) * | 2001-04-27 | 2005-01-28 | Eisai Co Ltd | Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same |
BR0311648A (pt) * | 2002-06-07 | 2005-04-19 | 3M Innovative Properties Co | Imidazopiridinas substituìdas por éter |
EP1611131B1 (en) * | 2003-02-27 | 2010-09-15 | Palau Pharma, S.A. | Pyrazolopyridine derivates |
US7517887B2 (en) * | 2003-04-09 | 2009-04-14 | General Atomics | Reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and uses thereof |
JP2005089334A (ja) * | 2003-09-12 | 2005-04-07 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 8−ヒドロキシアデニン化合物 |
SI1675852T1 (sl) * | 2003-09-22 | 2009-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 7-amino alkilidenil-heterociklični kinoloni in naftiridoni |
FR2860514A1 (fr) * | 2003-10-03 | 2005-04-08 | Sanofi Synthelabo | Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP1685129A4 (en) * | 2003-11-14 | 2008-10-22 | 3M Innovative Properties Co | OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS |
WO2005051317A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
TW200616604A (en) * | 2004-08-26 | 2006-06-01 | Nicholas Piramal India Ltd | Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker |
ES2374455T3 (es) * | 2006-02-17 | 2012-02-16 | Pfizer Limited | Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7. |
-
2006
- 2006-09-01 AU AU2006287157A patent/AU2006287157A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-01 EA EA200800396A patent/EA200800396A1/ru unknown
- 2006-09-01 WO PCT/US2006/034427 patent/WO2007028129A1/en active Application Filing
- 2006-09-01 JP JP2008529359A patent/JP4584335B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-01 BR BRPI0615250-3A patent/BRPI0615250A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-01 MX MX2008002414A patent/MX2008002414A/es unknown
- 2006-09-01 CN CNA2006800319190A patent/CN101253173A/zh active Pending
- 2006-09-01 RS RSP-2008/0128A patent/RS20080128A/sr unknown
- 2006-09-01 EP EP06802901A patent/EP1924581A1/en not_active Withdrawn
- 2006-09-01 KR KR1020087005146A patent/KR20080031496A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-09-01 US US12/065,490 patent/US20100152230A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-01 CA CA002620933A patent/CA2620933A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-02-04 IL IL189262A patent/IL189262A0/en unknown
- 2008-02-19 ZA ZA200801645A patent/ZA200801645B/xx unknown
- 2008-02-26 EC EC2008008225A patent/ECSP088225A/es unknown
- 2008-02-29 SV SV2008002832A patent/SV2009002832A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-29 TN TNP2008000099A patent/TNSN08099A1/fr unknown
- 2008-02-29 MA MA30694A patent/MA29759B1/fr unknown
- 2008-02-29 CR CR9781A patent/CR9781A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-03-17 NO NO20081393A patent/NO20081393L/no not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-10-20 US US13/277,619 patent/US20120035209A1/en not_active Abandoned
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103450198A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶并咪唑-3-取代乙酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性及应用 |
CN103450198B (zh) * | 2012-05-29 | 2015-07-08 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶并咪唑-3-取代乙酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性及应用 |
CN117466808A (zh) * | 2023-12-27 | 2024-01-30 | 烟台新药创制山东省实验室 | 一种6-烷基-2,4-二羟基吡啶类衍生物的制备方法 |
CN117466808B (zh) * | 2023-12-27 | 2024-03-12 | 烟台新药创制山东省实验室 | 一种6-烷基-2,4-二羟基吡啶类衍生物的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RS20080128A (en) | 2009-05-06 |
CR9781A (es) | 2008-03-26 |
MX2008002414A (es) | 2008-03-27 |
CA2620933A1 (en) | 2007-03-08 |
US20120035209A1 (en) | 2012-02-09 |
EP1924581A1 (en) | 2008-05-28 |
JP4584335B2 (ja) | 2010-11-17 |
JP2009507036A (ja) | 2009-02-19 |
IL189262A0 (en) | 2008-06-05 |
MA29759B1 (fr) | 2008-09-01 |
EA200800396A1 (ru) | 2008-08-29 |
TNSN08099A1 (fr) | 2009-07-14 |
SV2009002832A (es) | 2009-02-19 |
KR20080031496A (ko) | 2008-04-08 |
WO2007028129A1 (en) | 2007-03-08 |
AU2006287157A1 (en) | 2007-03-08 |
NO20081393L (no) | 2008-05-28 |
US20100152230A1 (en) | 2010-06-17 |
ZA200801645B (en) | 2010-08-25 |
ECSP088225A (es) | 2008-03-26 |
BRPI0615250A2 (pt) | 2011-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101253173A (zh) | 羟基取代的1h-咪唑并吡啶和方法 | |
JP5247458B2 (ja) | ヒドロキシ及びアルコキシ置換1h−イミダゾキノリン及び方法 | |
US9856254B2 (en) | Alkoxy substituted imidazoquinolines | |
US8802853B2 (en) | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines | |
US7091214B2 (en) | Aryl substituted Imidazoquinolines | |
US7799800B2 (en) | Lipid-modified immune response modifiers | |
JP5543068B2 (ja) | キラル縮合[1,2]イミダゾ[4,5−c]環状化合物 | |
JP5122980B2 (ja) | アルキルオキシ置換チアゾロキノリン類およびアルキルオキシ置換チアゾロナフチリデン類 | |
US20070259907A1 (en) | Aryl and arylalkylenyl substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines | |
KR20040105695A (ko) | 아미드 치환된 이미다조피리딘 | |
JP2009507857A (ja) | アルキル置換N−[4−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミドのアミドおよびカルバメート誘導体ならびに方法 | |
JP2008530112A (ja) | 置換縮合[1,2]イミダゾ「4,5−c]環化合物および方法 | |
JP2008535832A (ja) | ピラゾロピリジン−1,4−ジアミン、およびそのアナログ | |
JP2008511683A (ja) | 2−アミノ1h−イミダゾ環構造および方法 | |
JP2008531567A (ja) | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法 | |
JP2009507856A (ja) | N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミドのアミドおよびカルバマート誘導体ならびに方法 | |
CN101330916A (zh) | 经取代的咪唑并喹啉、咪唑并萘啶和咪唑并吡啶、其组合物及其方法 | |
JP4913593B2 (ja) | 脂質修飾された免疫応答調整剤 | |
CN101014596A (zh) | 咪唑并喹啉基磺酰胺、咪唑并吡啶基磺酰胺和咪唑并-1,5-二氮杂萘基磺酰胺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1117161 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080827 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1117161 Country of ref document: HK |