JP2023512228A - トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
下記の式(I):【化1】TIFF2023512228000089.tif5166で表される化合物は、トール様受容体7(TLR7)のアゴニストとして有用である。そのような化合物は、特に抗がん免疫療法剤と併用してがん治療に、またはワクチンアジュバントとして使用され得る。【選択図】なし
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2020年7月29日に提出された米国仮出願シリアル番号第63/058,130号、および2020年1月27日に提出された米国仮出願シリアル番号第62/966,124号の利益を主張し;それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、トール様受容体7(「TLR7」)アゴニストおよびその複合体、ならびに調製方法、並びにそのようなアゴニストおよびその複合体の使用に関する。
トール様受容体(「TLRs」)は、特定の種類の病原体に保存される小分子モチーフである病原体関連分子パターン(「PAMPs」)を認識する受容体である。TLRは、細胞の表面上または細胞内のいずれかに存在し得る。同種のPAMPの結合によるTLRの活性化は、宿主内の関連病原体の存在-すなわち感染を伝え、宿主の免疫系を刺激して感染と闘わせる。ヒトには10のTLRsがあり、TLR1、TLR2、TLR3などと名付けられている。
アゴニストによるTLRの活性化-TLR7のものが最も研究されている-は、実際の病原体感染以外の様々な病態の治療において、免疫応答を全体的に刺激することにより、ワクチンおよび免疫療法剤の作用に対して良い効果を及ぼし得る。それゆえ、ワクチンアジュバントとしての、またはがん免疫療法におけるエンハンサーとしてのTLR7アゴニストの使用に大きな関心がある。例えば、Vasilakos and Tomai 2013,Sato-Kaneko et al.2017,Smits et al.2008,およびOta et al.2019を参照されたい。
TLR7は、エンドソームの膜上に位置する細胞内受容体であり、一本鎖RNAウイルスと関連するPAMPsを認識する。その活性化は、IFNαおよびIFNβなどのI型インターフェロンの分泌を誘導する(Lund et al.2004)。TLR7には2つの結合部位があり、一つは一本鎖RNAリガンド(Berghoefer et al.2007)との、一つはグアノシンなどの小分子(Zhang et al. 2016)との結合部位である。
TLR7は、グアノシン様合成アゴニスト、例えば1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン骨格を基にしているイミキモド、レシキモド、およびガーディキモド(gardiquimod)などに結合し、活性化されることがある。小分子TLR7アゴニストのレビューについてはCortez and Va 2018を参照されたい。
プリン様骨格を基にする他の合成TLR7アゴニストは開示されており、しばしば下記の一般式(A):
[式中、R、R’、およびR”は、構造的な可変要素であり、R”は一般に非置換または置換された芳香またはヘテロ芳香環を含む]で示される。
プリン様骨格を有する生物活性分子および線維症、炎症性疾患、がん、または病原性感染などの病態の治療におけるその使用の開示には:Akinbobuyi et al.2015および2016;Barberis et al.2012;Carson et al.2014;Ding et al.2016、2017a、および2017b;Graupe et al.2015;Hashimoto et al.2009;He et al.2019aおよび2019b;Holldack et al.2012;Isobe et al.2009aおよび2012;Poudel et al.2019aおよび2019b;Pryde 2010;ならびにYoung et al.2019が挙げられる。
基R”は、ピリジルであり得る:Bonfanti et al.2015aおよび2015b;Halcomb et al.2015;Hirota et al.2000;Isobe et al.2002、2004、2006、2009a、2009b、2011、および2012;Kasibhatla et al.2007;Koga-Yamakawa et al.2013;Musmuca et al.2009;Nakamura 2012;Ogita et al.2007;ならびにYu et al.2013。
式(A)の6,5縮合環系-ピリミジン6員環とイミダゾール5員環が縮合した-が改変された関連分子の開示がある。(a)Dellaria et al.2007、Jones et al.2010および2012、ならびにPilatte et al.2017は、ピリミジン環がピリジン環に置換された化合物を開示する。(b)Chen et al.2011、Coe et al.2017、Poudel et al.2020aおよび2020b、ならびにZhang et al.2018は、イミダゾール環がピラゾール環に置換された化合物を開示する。(c)Cortez et al.2017および2018;Li et al.2018;ならびにMcGowan et al.2016a、2016b、および2017は、イミダゾール環がピロール環に置換された化合物を開示する。
Bonfanti et al.2015bおよび2016ならびにPurandare et al.2019は、プリン部分の2つの環が大環状分子により架橋されたTLR7モジュレーターを開示する。
TLR7アゴニストは、パートナー分子に結合されることがあり、それは、例えば、リン脂質、ポリ(エチレングリコール)(「PEG」)、抗体、または別のTLR(一般にTLR2)であり得る。代表的な開示には:Carson et al.2013、2015、および2016、Chan et al.2009および2011、Cortez et al.2017,Gadd et al.2015、Lioux et al.2016,Maj et al.2015、Vernejoul et al.2014、ならびにZurawski et al.2012が挙げられる。主な結合部位は、式(A)のR”基である。
Jensen et al.2015は、TLR7アゴニストの送達のためのカチオン性脂質ビークルの使用を開示する。
レシキモドなどのいくつかのTLR7アゴニストは、TLR7/TLR8デュアルアゴニストである。例えば、Beesu et al.2017、Embrechts et al.2018、Lioux et al.2016、およびVernejoul et al.2014を参照されたい。
筆頭著者または発明者および発行年により本明細書に引用される文書についての完全な引用が、本明細書の末尾に記載される。
一つの態様において、下記の式(I):
[式中、
Wは、H、ハロ、C1-C3アルキル、CN、(C1-C4アルカンジイル)OH、
であり;
各Xは、独立してNまたはCR2であり;
R1は、(C1-C8アルカンジイル)0-1(C3シクロアルキル)、
(C1-C8アルカンジイル)0-1(C5-C6シクロアルキル)、
(C1-C4アルカンジイル)0-1(5-6員ヘテロアリール)、
(C1-C4アルカンジイル)0-1フェニル、または
(C1-C4アルカンジイル)CF3であり;
各R2は、独立してH、O(C1-C3アルキル)、S(C1-C3アルキル)、
SO2(C1-C3アルキル)、C1-C3アルキル、O(C3-C4シクロアルキル)、
S(C3-C4シクロアルキル)、SO2(C3-C4シクロアルキル)、
C3-C4シクロアルキル、Cl、F、CN;または[C(=O)]0-1NRxRyであり;
R3は、H、ハロ、OH、CN、
NH2、
NH[C(=O)]0-1(C1-C5アルキル)、
N(C1-C5アルキル)2、
NH[C(=O)]0-1(C1-C4アルカンジイル)0-1(C3-C8シクロアルキル)、
N(C3-C6シクロアルキル)2、
N[C1-C3アルキル]C(=O)(C1-C6アルキル)、
NH(SO2)(C1-C5アルキル)、
NH(SO2)(C1-C4アルカンジイル)0-1(C3-C8シクロアルキル)、
6員の芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、
5員のヘテロ芳香族部分、または
下記の構造:
を有する部分であり;
R5は、H、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C3-C6シクロアルキル、
ハロ、O(C1-C5アルキル)、(C1-C4アルカンジイル)OH、
(C1-C4アルカンジイル)O(C1-C3アルキル)、フェニル、
NH(C1-C5アルキル)、5もしくは6員ヘテロアリール、
であり;
R6は、NH2、
(NH)0-1(C1-C5アルキル)、
N(C1-C5アルキル)2、
(NH)0-1(C1-C4アルカンジイル)0-1(C3-C8シクロアルキル)、
N(C3-C6シクロアルキル)2、
または
下記の構造:
を有する部分であり;
RXおよびRyは、独立してHまたはC1-C3アルキルであるか、あるいはRXおよびRyは、それらに結合している窒素と結合して3から7員の環を形成し;
nは、1、2、または3であり;
pは、0、1、2、または3であり;
ここでR1、R2、R3、およびR5において、
アルキル部分、アルカンジイル部分、シクロアルキル部分、または下記の式:
で示される部分は、
OH、ハロ、CN、(C1-C3アルキル)、O(C1-C3アルキル)、
C(=O)(C1-C3アルキル)、SO2(C1-C3アルキル)、NRxRy、
(C1-C4アルカンジイル)OH、(C1-C4アルカンジイル)O(C1-C3アルキル)
から選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
アルキル、アルカンジイル、シクロアルキル、または下記の式:
で示される部分は、
O、SO2、CF2、C(=O)、NH、
N[C(=O)]0-1(C1-C3アルキル)、
N[C(=O)]0-1(C1-C4アルカンジイル)CF3、
N[C(=O)]0-1(C1-C4アルカンジイル)OH、
または
N[C(=O)]0-1(C1-C4アルカンジイル)0-1(C3-C5シクロアルキル)
に置換されるCH2基を有してもよい]
で示される構造を有する化合物が提供される。
Wは、H、ハロ、C1-C3アルキル、CN、(C1-C4アルカンジイル)OH、
各Xは、独立してNまたはCR2であり;
R1は、(C1-C8アルカンジイル)0-1(C3シクロアルキル)、
(C1-C8アルカンジイル)0-1(C5-C6シクロアルキル)、
(C1-C4アルカンジイル)0-1(5-6員ヘテロアリール)、
(C1-C4アルカンジイル)0-1フェニル、または
(C1-C4アルカンジイル)CF3であり;
各R2は、独立してH、O(C1-C3アルキル)、S(C1-C3アルキル)、
SO2(C1-C3アルキル)、C1-C3アルキル、O(C3-C4シクロアルキル)、
S(C3-C4シクロアルキル)、SO2(C3-C4シクロアルキル)、
C3-C4シクロアルキル、Cl、F、CN;または[C(=O)]0-1NRxRyであり;
R3は、H、ハロ、OH、CN、
NH2、
NH[C(=O)]0-1(C1-C5アルキル)、
N(C1-C5アルキル)2、
NH[C(=O)]0-1(C1-C4アルカンジイル)0-1(C3-C8シクロアルキル)、
N(C3-C6シクロアルキル)2、
N[C1-C3アルキル]C(=O)(C1-C6アルキル)、
NH(SO2)(C1-C5アルキル)、
NH(SO2)(C1-C4アルカンジイル)0-1(C3-C8シクロアルキル)、
6員の芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、
5員のヘテロ芳香族部分、または
下記の構造:
R5は、H、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C3-C6シクロアルキル、
ハロ、O(C1-C5アルキル)、(C1-C4アルカンジイル)OH、
(C1-C4アルカンジイル)O(C1-C3アルキル)、フェニル、
NH(C1-C5アルキル)、5もしくは6員ヘテロアリール、
R6は、NH2、
(NH)0-1(C1-C5アルキル)、
N(C1-C5アルキル)2、
(NH)0-1(C1-C4アルカンジイル)0-1(C3-C8シクロアルキル)、
N(C3-C6シクロアルキル)2、
または
下記の構造:
RXおよびRyは、独立してHまたはC1-C3アルキルであるか、あるいはRXおよびRyは、それらに結合している窒素と結合して3から7員の環を形成し;
nは、1、2、または3であり;
pは、0、1、2、または3であり;
ここでR1、R2、R3、およびR5において、
アルキル部分、アルカンジイル部分、シクロアルキル部分、または下記の式:
OH、ハロ、CN、(C1-C3アルキル)、O(C1-C3アルキル)、
C(=O)(C1-C3アルキル)、SO2(C1-C3アルキル)、NRxRy、
(C1-C4アルカンジイル)OH、(C1-C4アルカンジイル)O(C1-C3アルキル)
から選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
アルキル、アルカンジイル、シクロアルキル、または下記の式:
O、SO2、CF2、C(=O)、NH、
N[C(=O)]0-1(C1-C3アルキル)、
N[C(=O)]0-1(C1-C4アルカンジイル)CF3、
N[C(=O)]0-1(C1-C4アルカンジイル)OH、
または
N[C(=O)]0-1(C1-C4アルカンジイル)0-1(C3-C5シクロアルキル)
に置換されるCH2基を有してもよい]
で示される構造を有する化合物が提供される。
本明細書に開示される化合物は、TLR7アゴニストとしての活性を有し、いくつかは、目的とする作用の標的組織または臓器への標的化送達のための抗体に結合されることがある。それらはPEG化され、その医薬特性が調節されることもある。
本明細書に開示される化合物、またはその複合体あるいはそのPEG化誘導体は、免疫系の活性化による治療に適している病態を患う患者に対して、治療的有効量の、そのような化合物またはその複合体あるいはそのPEG化誘導体を、特にワクチンまたはがん免疫療法剤と併用して投与することによって、そのような患者を治療するのに使用され得る。
R2は、好ましくはOMe、O(シクロプロピル)、またはOCHF2、より好ましくはOMeである。
一つの態様において、R5は、Hである。
本明細書に開示される化合物の具体例を以下の表Aに示す。表は、以下に提供される手順を通じて割り出された、生物学的活性:ヒトTLR7レポーターアッセイおよび/またはヒト全血におけるCD69遺伝子の誘導に関するデータも提供する。最も右の列に解析データ(マススペクトル、HPLC保持時間、およびNMR)を記載する。一つの実施形態において、本開示の化合物は、(a)1,000nM未満のヒトTLR7(hTLR7)アゴニスト(レポーター)アッセイEC50値および(b)1,000nM未満のヒト全血(hWB)CD69誘導EC50値を有する。(アッセイが複数回行われた場合、報告される値は平均値である。)
医薬組成物および投与
もう一つの態様において、薬学的に許容される担体または添加剤とともに製剤化される、本明細書に開示されるような化合物、またはその複合体を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、一つ以上の追加の薬学的活性成分、例えば生物学的製剤または小分子薬剤などを適宜含んでもよい。医薬組成物は、別の治療剤、特に抗がん剤との併用療法で投与され得る。
もう一つの態様において、薬学的に許容される担体または添加剤とともに製剤化される、本明細書に開示されるような化合物、またはその複合体を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、一つ以上の追加の薬学的活性成分、例えば生物学的製剤または小分子薬剤などを適宜含んでもよい。医薬組成物は、別の治療剤、特に抗がん剤との併用療法で投与され得る。
医薬組成物は、一つ以上の添加剤を含むことがある。使用されることがある添加剤には、担体、界面活性剤、増粘または乳化剤、固体結合剤、分散または懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、風味剤、コーティング、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、防腐剤、等張化剤、およびそれらの組み合わせが挙げられる。適当な添加剤の選択および使用は、Gennaro編,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版(Lippincott Williams & Wilkins 2003)に記載されている。
好ましくは、医薬組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または上皮投与(例えば、注射または注入による)に適する。投与経路に応じて、活性化合物は、物質でコーティングされ、化合物を不活化することがある酸および他の自然条件の作用から保護されることがある。「非経口投与」という語句は、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方法を意味し、例として、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射ならびに注入が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、局所、上皮または粘膜投与経路などの非非経口経路(non-parenteral route)で、例えば、鼻腔内、経口的、経膣的、経直腸的、舌下または局所的に投与され得る。
医薬組成物は、滅菌水溶液または滅菌水分散液の形であり得る。それらは、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度を達成するのに適当な他の秩序構造中で製剤化されることもある。組成物は、投与前に水で再調製する凍結乾燥物の形でも提供され得る。
担体物質と結合して単一剤形を生成し得る活性成分の量は、治療を受ける患者および特定の投与方法によって異なり、一般的には治療効果をもたらす組成物の量であろう。一般的に、100パーセントのうち、この量は、活性成分の約0.01パーセントから約99パーセント、好ましくは約0.1パーセントから約70パーセント、最も好ましくは、薬学的に許容される担体との併用で活性成分の約1パーセントから約30パーセントに及ぶであろう。
投与計画は、治療反応を提供するように調整される。例えば、単回のボーラス投与を行ってもよく、用量をいくつかに分けて時間をかけて投与してもよく、状況の緊急性に応じて比例的に用量を増減させてもよい。投与の簡便性および用量の均一性にとって、用量単位形態で非経口組成物を製剤化することは特に有利である。「用量単位形態」は、治療を受ける患者に対する単一の用量として適当な、物理的に別々の単位を指し;各単位には、望ましい治療反応をもたらすように計算された、予め決められた量の活性化合物が、必要な医薬担体とともに含まれる。
用量は、宿主の体重に対して、約0.0001から100mg/kg、より一般的には0.01から5mg/kgに及ぶ。例えば、用量は、0.3mg/kg体重、1mg/kg体重、3mg/kg体重、5mg/kg体重または10mg/kg体重であってもよく、1-10mg/kg、あるいは0.1から5mg/kgの範囲内であってもよい。代表的な治療レジメンは、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、1か月に1回、3か月に1回、または3から6か月に1回の投与である。好ましい投与計画には、以下の投薬スケジュール:(i)4週間ごとに6用量を投与し、次に3か月ごとに投与;(ii)3週間ごとに投与;(iii)3mg/kg体重で1回投与し、続いて1mg/kg体重で3週間ごとに投与のうちの一つを用いて、1mg/kg体重または3mg/kg体重で静脈内投与する方法が挙げられる。いくつかの方法において、用量は、約1-1000μg/mLの、いくつかの方法においては約25-300μg/mLの血漿中抗体濃度を達成するように調整される。
本発明の化合物の「治療有効量」は、好ましくは、疾患の症状の重症度の減少、疾患の無症状期間の回数および持続期間の上昇、または疾患の苦痛に起因する機能障害もしくは身体障害の予防をもたらす。例えば、がんを有する患者の治療については、「治療有効量」は、治療を受けていない患者と比較して、好ましくは少なくとも約20%、より好ましくは少なくとも約40%、さらに好ましくは少なくとも約60%、さらに好ましくは少なくとも約80%、腫瘍増殖を阻害する。治療有効量の治療化合物は、腫瘍の大きさを減少させるか、そうでなければ、患者における症状を寛解させることがあり、患者は、一般にはヒトであるが、別の哺乳動物であってもよい。2つ以上の治療剤が併用療法で投与される場合、「治療有効量」は、個々の薬剤としてではなく、全体としての組み合わせの有効性をいう。
医薬組成物は、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達システムなどの放出制御または徐放性製剤であり得る。生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などが使用され得る。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R. Robinson編,Marcel Dekker社,ニューヨーク,1978を参照されたい。
治療組成物は、(1)無針皮下注射器具;(2)マイクロ注入ポンプ;(3)経皮デバイス;(4)注入デバイス;および(5)浸透圧装置などの医療機器を用いて投与され得る。
ある実施形態において、医薬組成物は、インビボにおいて適切な分布を確保するように製剤化されることがある。例えば、本発明の治療化合物が血液脳関門を通過することを確実にするために、それらはリポソーム中で製剤化されることがあり、リポソームは、標的化部分をさらに含み、特定の細胞または臓器への選択的輸送を増強することがある。
産業上の利用可能性および用途
本明細書に開示されるTLR7アゴニスト化合物は、TLR7の活性化により寛解し得る疾患または病態の治療のために使用され得る。
本明細書に開示されるTLR7アゴニスト化合物は、TLR7の活性化により寛解し得る疾患または病態の治療のために使用され得る。
一つの実施形態において、TLR7アゴニストは、抗がん免疫療法剤-別名を免疫抗がん剤という-と組み合わせて使用される。抗がん免疫療法剤は、がん細胞を攻撃し、破壊する体の免疫系を刺激することにより、特にT細胞の活性化を介して効果を発揮する。免疫系には、それによる正当な標的細胞への攻撃、およびそれによる健康で正常な細胞への攻撃の抑止のバランスの維持を助ける、多数のチェックポイント(調節)分子がある。いくつかは刺激因子(上方調節因子)であり、それらの関与はT細胞活性化を促進し、免疫応答を増強するということを意味する。他は阻害因子(下方制御因子またはブレーキ)であり、それらの関与はT細胞活性化を阻害し、免疫応答を弱めるということを意味する。アゴニスト免疫療法剤の、刺激性チェックポイント分子への結合は、後者の活性化およびがん細胞に対する免疫応答の増強をもたらし得る。交換的に、アンタゴニスト免疫療法剤の、抑制性チェックポイント分子への結合は、後者による免疫系の下方制御を防ぎ、がん細胞に対する活発な応答の維持を助け得る。刺激性チェックポイント分子の例は、B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、CD40、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28Hである。抑制性チェックポイント分子の例は、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、ガレクチン9、CEACAM-1、BTLA、CD69、ガレクチン-1、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、CD96およびTIM-4である。
どちらの抗がん免疫療法剤の作用機序においても、その有効性は、TLR7の活性化などの全身的な免疫系の上方制御により上昇し得る。それゆえ、一つの実施形態において、本明細書は、がんを患う患者に、抗がん免疫療法剤および本明細書に開示されるようなTLR7アゴニストの治療的に有効な組み合わせを投与することを特徴とする、がんの治療方法を提供する。投与のタイミングは、同時でも、連続的でも、交互であってもよい。投与方法は、全身的であっても、局所的であってもよい。TLR7アゴニストは、対象を絞った方法で、複合体を用いて送達されることがある。
上記のような併用療法により治療され得るがんには、急性骨髄白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、へアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔癌(lip and oral cavity cancer)、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌(mouth cancer)、口腔癌(oral cancer)、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、および外陰癌が挙げられる。
本明細書に開示されるような併用療法に使用され得る抗がん免疫療法剤には、AMG 557、AMP-224、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS 936559、セミプリマブ、CP-870893、ダセツズマブ、デュルバルマブ、エノブリツズマブ、ガリキシマブ、IMP321、イピリムマブ、ルカツムマブ、MEDI-570、MEDI-6383、MEDI-6469、ムロモナブ-CD3、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、スパルタリズマブ、トレメリムマブ、ウレルマブ、ウトミルマブ、バルリルマブ、ボンレロリズマブが挙げられる。それらの代替名(商標名、旧名、研究コード、または同義語)およびそれぞれの標的チェックポイント分子を以下の表Bに示す。
TLR7アゴニストとの併用療法の一つの実施形態において、抗がん免疫療法剤は、アンタゴニスト抗CTLA-4、抗PD-1、または抗PD-L1抗体である。がんは、肺癌(非小細胞肺癌を含む)、膵臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫(ホジキンリンパ腫を含む)、皮膚癌(黒色腫およびメルケル皮膚癌を含む)、尿路上皮癌(膀胱癌を含む)、胃癌、肝細胞癌、または結腸直腸癌であり得る。
TLR7アゴニストとの併用療法のもう一つの実施形態において、抗がん免疫療法剤は、アンタゴニスト抗CTLA-4抗体、好ましくはイピリムマブである。
TLR7アゴニストとの併用療法のもう一つの実施形態において、抗がん免疫療法剤は、アンタゴニスト抗PD-1抗体、好ましくはニボルマブまたはペムブロリズマブである。
本明細書に開示されるTLR7アゴニストは、ワクチンアジュバントとしても有用である。
本発明の実施は、限定ではなく実例として提供される以下の実施例を参照することによりさらに理解され得る。
解析手順
NMR
プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルを得るために以下の条件を用いた:溶媒および内部標準としてDMSO-d6またはCDCl3のいずれかを用いて、400Mzまたは500MhzのBruker装置のいずれかでNMRスペクトルを得た。ADC LabsのACD Spectrusバージョン2015-01またはMestReNovaソフトウェアのいずれかを用いることにより、生のNMRデータを解析した。
NMR
プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルを得るために以下の条件を用いた:溶媒および内部標準としてDMSO-d6またはCDCl3のいずれかを用いて、400Mzまたは500MhzのBruker装置のいずれかでNMRスペクトルを得た。ADC LabsのACD Spectrusバージョン2015-01またはMestReNovaソフトウェアのいずれかを用いることにより、生のNMRデータを解析した。
化学シフトは、内部のテトラメチルシラン(TMS)から、または重水素化NMR溶媒により推測されるTMSの位置を基準に、低磁場側が百万分率(ppm)で報告される。明らかな多重度は:一重線-s、二重線-d、三重線-t、四重線-q、または多重線-mとして報告する。広幅化を示すピークをbrとしてさらに表す。積分値は近似値である。積分強度、ピーク形状、化学シフトおよび結合定数は、溶媒、濃度、温度、pH、および他の因子に依存し得るということに注意すべきである。さらに、NMRスペクトルにおいて水または溶媒ピークと重複するか、または交換が起こるピークは、信頼できる積分強度を提供しないことがある。場合によっては、NMRスペクトルは、水ピーク抑制を用いて得られることがあるが、重複するピークが目に見えなくなるか、またはその形状および/もしくは積分値が変化することがある。
液体クロマトグラフィー
以下のプレパラティブおよび分析(LC/MS)液体クロマトグラフィー法を用いた:
以下のプレパラティブおよび分析(LC/MS)液体クロマトグラフィー法を用いた:
LC/MS方法A:カラム:BEH C18 2.1 x 50mm;移動相A:0.05% TFA含有水;移動相B:0.05% TFA含有アセトニトリル;温度:50℃;グラジエント:1.7分かけて2-98%B;流速:0.8mL/分
LC/MS方法B:カラム:BEH C18 2.1 x 50mm;移動相A:95:5 H2O:0.01M NH4OAc含有アセトニトリル;移動相B:5:95 H2O:0.01M NH4OAc含有アセトニトリル;温度:50℃;グラジエント:1分かけて5-95%B;流速:0.8mL/分
LC/MS方法C:カラム:Waters XBridge C18、2.1 mm x 50 mm、1.7 μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:0.1% TFA含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:0.1% TFA含有水;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.50分保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)
LC/MS方法D.カラム:BEH C18 2.1 x 50mm;移動相A:0.05% TFA含有水;移動相B:0.05% TFA含有アセトニトリル;温度:50℃;グラジエント:1.0分かけて2-98%B、次いで98%Bで0.50分保持;流速:0.8mL/分.検出:MSおよびUV(220nm)
LCMS方法E.カラム:Xbridge BEH C18 XP (50 x 2.1 mm)、2.5 μm;移動相A:5:95 CH3CN:10 mM NH4OAc含有H2O;移動相B:95:5 CH3CN:10 mM NH4OAc含有H2O;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0-100%B;流速:1.1mL/分)
合成-一般的な手順
一般的に、本明細書に開示される手順は、ピラゾロピリミジン環系の1Hまたは2H位置でアルキル化された位置異性体の混合物をもたらす(それぞれN1およびN2位置異性体とも呼ばれ、アルキル化された窒素に言及している)。簡略化のために、N2位置異性体は便宜上示されないが、初期に生成される混合物中に存在し、例えばプレパラティブHPLCにより、後で分離されるということが理解されるべきである。
一般的に、本明細書に開示される手順は、ピラゾロピリミジン環系の1Hまたは2H位置でアルキル化された位置異性体の混合物をもたらす(それぞれN1およびN2位置異性体とも呼ばれ、アルキル化された窒素に言及している)。簡略化のために、N2位置異性体は便宜上示されないが、初期に生成される混合物中に存在し、例えばプレパラティブHPLCにより、後で分離されるということが理解されるべきである。
位置異性体の混合物を合成の初期段階に分離し、1H位置異性体を用いて残りの合成段階を実行してもよく、あるいは、必要に応じて、位置異性体の混合物を用いて合成を進め、後期に分離を実行してもよい。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多数の方法で調製され得る。本発明の化合物は、有機合成化学の技術分野で既知の合成法、または当業者により認識されるようなそのバリエーションとともに、以下に記載される方法を用いて合成され得る。好ましい方法には、以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限らない。本明細書で引用される全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、本セクションに記載される反応および技術を用いて調製されることがある。反応は、使用される試薬および物質に適切な溶媒中で行われ、影響をもたらされる変換に適する。同様に、以下に記載される合成法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップの手順などの、全ての提案される反応条件は、その反応にとって標準的な条件であるように選択されることが理解されるべきであり、このことは当業者により容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能性は、提案される試薬および反応に適合しなければならないということが、有機合成の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は、当業者にとって容易に明らかであろうし、別法が次に使用されなければならない。このことは、望ましい本発明の化合物を得るために、合成段階の順番を変更する判断、またはある特定のプロセススキームを別のものに代えて選択する判断を時には必要とするだろう。本分野において任意の合成経路を計画するにあたって、主に考慮すべきもう一つの点は、本発明に記載される化合物中に存在する反応性官能基の保護のために使用される保護基を賢明に選択することであるということが認識されるであろう。熟練の専門家に対して多数の選択肢を記載する、信頼できる記述は、Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, 第3版, Wiley and Sons, 1999)である。
式(I)の化合物は、以下のスキームに説明される方法を参照することにより調製されることがある。その中に示されるように、最終生成物は、式(I)と同じ構造式を有する化合物である。任意の式(I)の化合物は、適切な置換基を有する試薬の適当な選択によるスキームにより製造されることがあることが理解されるであろう。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者により容易に選択されることがある。出発物質は、市販されているか、または当業者により容易に調製される。化合物の構成要素は、本明細書のここまたは他の箇所に定義されるとおりである。
スキーム1
スキーム1
本発明に記載される化合物への一般的な経路は、スキームに図示され、R1、R5、L1、L2、L3、Q1、Q2、XおよびW置換基は、予め本文中で定義されるか、または目的の最終置換基に変換され得る官能基である。Lは、ハライドなどの脱離基、トリフラート、チオエーテルまたはヘテロ環などの脱離基に容易に変換され得るOHである。スキーム1に示されるように、本発明の化合物を調製する一般的な手順は、置換ベンジル誘導体1から開始することを伴う。適当な試薬を用いて、1を適切に保護されたヒドラジンで置換することにより、官能性ベンジル誘導体2が得られる。例えば、2は、DMFなどの適当な溶媒中で、DIPEAまたはK2CO3などの多数の入手可能な塩基試薬のうちの一つを用いる、メチル 4-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゾエートなどのベンジルハライドとtert-ブチルヒドラジンカルボキシレートなどの適切に保護されたヒドラジンの置換反応、続いて文献中で既知の標準的な条件を用いる保護基の除去により生じることがある。次に、環化をもたらす既知の条件を用いて、2を適当に置換されたアルケノエイト3と反応させることにより、適当に置換されたニトロピラゾール4が得られる。例えば、適当な塩基を用いて、ベンジルヒドラジン2をメチル(Z)-4-(ジメチルアミノ)-3-ニトロ-2-オキソブト-3-エノエートと環化反応させることで、ニトロピラゾール4が得られる。ニトロピラゾール4の、アミノピラゾール5への還元は、H2(g)とPd-CまたはZn(s)とNH4OAcなどの、文献中で既知の標準的な条件を用いて達成され得る。適当に置換された5を適切に官能化されたイミデート6と反応させ、NaOMe-MeOHなどの塩基性条件下で、得られたグアニジノ中間体を環化することでヒドロキシピリミジン7が得られる。文献中で既知の標準的な条件を用いて、7を適切に置換されたアミン8とカップリングさせ、続いて必要に応じて脱保護することにより、化合物9が得られる。
スキーム2
スキーム2
スキーム2に図示されるように、R5における基は、ピラゾロピリミジン環を形成する前に、置換基を導入するように処理されることがある。適当な脱離基L4は、その後の化学反応に備えてアミノピラゾール10中に導入され得る。例えば、ハロゲン基の導入は、NBSまたはNISなどの適当なハロゲン化試薬を用いて達成され得る。文献中に記載される条件下で、鈴木反応などの既知の炭素-炭素結合形成反応またはブッフバルト反応などの既知の炭素-ヘテロ原子反応を用いる、その後の11の反応は、R5におけるアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基の導入に使用され得る。
スキーム3
スキーム3
ピラゾロピリミジン9の代替の合成法がスキーム3および4に示される。スキーム1および2に記載される合成経路を用いて、Q4にプレースホルダー官能基を有する化合物12が調製され得る。標準的な文献条件を用いてアミン8とカップリングした後、Q4は、当業者にとって利用可能な様々な手段を用いてWに変換され得る。例えば、Q4がエステルの場合、LiAlH4またはLiBH4などの標準的な条件を用いて第一級アルコールに還元され、様々な求核試薬によって置換され得る、-Cl、-Brまたは-OTsなどの適当な脱離基に変換され得る。次に、必要に応じて脱保護することにより、ピラゾロピリジミジン9(pyrazolopyridimidine 9)が得られる。別のバリエーションにおいて、スキーム4の化合物12に示されるようなプレースホルダー官能基Q4は、アミン8とカップリングする前に、化合物14にあるように、Wに変換され得る。
スキーム4
スキーム4
合成-具体例
上記の内容をさらに説明するために、以下の限定されない代表的な合成スキームが含まれる。請求項の範囲内にあるこれらの実施例のバリエーションは、当業者の範囲内であり、本開示の範囲内にあると見なされる。読者は、本開示を提供された、関連技術に熟練した当業者であれば、網羅的な実施例がなくとも、本明細書に開示される化合物を調製し、使用することができるであろうということを認識するであろう。
上記の内容をさらに説明するために、以下の限定されない代表的な合成スキームが含まれる。請求項の範囲内にあるこれらの実施例のバリエーションは、当業者の範囲内であり、本開示の範囲内にあると見なされる。読者は、本開示を提供された、関連技術に熟練した当業者であれば、網羅的な実施例がなくとも、本明細書に開示される化合物を調製し、使用することができるであろうということを認識するであろう。
中間体Aは、本開示の化合物の合成に有用である。
ステップ1:tert-ブチルヒドラジンカルボキシレート(12.75 g、96 mmol)およびDIPEAのDMF(24 mL)溶液を、RTで、滴下漏斗により、1時間かけて、24mLのDMF中、メチル 4-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゾエート(5 g、19.30 mmol)を滴下して処理した。反応混合物をRTで終夜撹拌した。EtOAc(135 mL)およびH2O(75 mL)を添加し、二相混合物を30分間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、水層を除去した。有機層を追加量のH2O(75 mL)で2回、10% LiCl溶液(75 mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(Isco、220 g SiO2、0% CH2Cl2(5分)、次いで15% EtOAc-CH2Cl2)により、tert-ブチル 2-(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)ヒドラジン-1-カルボキシレートを透明な油(3.85 g)として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.64(dd,J=7.7,1.5 Hz,1H),7.56(d,J=1.5 Hz,1H),7.37(d,J=7.7 Hz,1H),6.08-5.87(m,1H),4.07(s,2H),3.94(d,J=4.6 Hz,6H),1.50-1.40(m,9H)
LC/MS[M+H]+ 311.2;LC RT=0.80分(方法A)
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.64(dd,J=7.7,1.5 Hz,1H),7.56(d,J=1.5 Hz,1H),7.37(d,J=7.7 Hz,1H),6.08-5.87(m,1H),4.07(s,2H),3.94(d,J=4.6 Hz,6H),1.50-1.40(m,9H)
LC/MS[M+H]+ 311.2;LC RT=0.80分(方法A)
ステップ2:tert-ブチル 2-(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)ヒドラジン-1-カルボキシレート(25.4 g、82 mmol)を、RTでMeOH(164 mL)中に溶解した。4N HCl-ジオキサン(123 ml、59.5 mmol)を添加し、反応物をRTで終夜撹拌した。白色沈殿物を濾過により回収し、乾燥させてメチル 4-(ヒドラジニルメチル)-3-メトキシベンゾエート,2・HCl(20 g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.12(br s),7.62-7.55(m,1H),7.53-7.47(m,2H),4.10(s,2H),3.88(s,3H),3.87(s,3H)
LC/MS[M+H]+ 211.1;LC RT=0.51分(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.12(br s),7.62-7.55(m,1H),7.53-7.47(m,2H),4.10(s,2H),3.88(s,3H),3.87(s,3H)
LC/MS[M+H]+ 211.1;LC RT=0.51分(方法A)
ステップ3:(E)-N,N-ジメチル-2-ニトロエテン-1-アミン(46.4 g、400 mmol)およびピリジン(420 ml、5195 mmol)のCH2Cl2(799 ml)溶液を-10℃に冷却し、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(51.4 ml、460 mmol)でゆっくりと処理した。25℃に温まるまで、反応混合物を2時間にわたってそのままにし、終夜撹拌した。CH2Cl2を回転蒸発により除去し、メチル 4-(ヒドラジニルメチル)-3-メトキシベンゾエート ジヒドロクロライド(31.7 g、112 mmol)を反応混合物に添加した。溶液を2時間、RTで撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物を水、1N HCl水溶液で洗浄し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をCH2Cl2中に溶解し、ショートシリカゲルカラムに通し、エタノールから再結晶して、エチル 1-(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(29.4 g)を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.06(s,1H),7.64(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H),7.56(d,J=1.5 Hz,1H),7.13(d,J=7.8 Hz,1H),5.53(s,2H),4.45(q,J=7.2 Hz,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),1.37(t,J=7.2 Hz,3H)
LC/MS[M+Na]+ 386.0;LC RT=0.98分(方法A)
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.06(s,1H),7.64(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H),7.56(d,J=1.5 Hz,1H),7.13(d,J=7.8 Hz,1H),5.53(s,2H),4.45(q,J=7.2 Hz,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),1.37(t,J=7.2 Hz,3H)
LC/MS[M+Na]+ 386.0;LC RT=0.98分(方法A)
ステップ4:エチル 4-アミノ-1-(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(3.04 g、9.12 mmol、収率86%)およびPd-C(1.131 g、0.531 mmol)を、EtOAc/MeOH(1:1)(152 mL)中に懸濁した。反応フラスコを真空下で排気し、H2(3X)でパージし、H2(g)のバルーン圧の下で攪拌した。5時間後、反応混合物をCELITE(商標)に通して濾過し、未使用のPd-C(1.131 g、0.531 mmol)を添加した。反応フラスコを真空下で排気し、H2(3X)でパージし、16時間、H2(g)のバルーン圧の下で攪拌した。反応混合物をCELITE(商標)に通して濾過し、濃縮し、真空乾燥させ、エチル 4-アミノ-1-(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(3.04 g)をクリーム色の粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.52-7.49(m,1H),7.47(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H),7.19(s,1H),6.40(d,J=7.8 Hz,1H),5.54(s,2H),5.10(s,1H),4.15(q,J=7.1 Hz,2H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),1.14(t,J=7.1 Hz,3H)
LC/MS[M+H]+ 334.1;LC/RT=0.85分(方法B)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.52-7.49(m,1H),7.47(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H),7.19(s,1H),6.40(d,J=7.8 Hz,1H),5.54(s,2H),5.10(s,1H),4.15(q,J=7.1 Hz,2H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),1.14(t,J=7.1 Hz,3H)
LC/MS[M+H]+ 334.1;LC/RT=0.85分(方法B)
ステップ5:エチル 4-アミノ-1-(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(1.65 g、4.95 mmol)をCHCl3(49.5 ml)中に溶解し、0℃に冷却した。NBS(0.925 g、5.20 mmol)を添加した。15分後、反応物をCHCl3で希釈し、10% チオ硫酸ナトリウム水溶液とともに10分間勢いよく攪拌した。有機相を分離し、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(80g SiO2、0から50% EtOAc-ヘキサン グラジエント溶出)により精製し、エチル 4-アミノ-3-ブロモ-1-(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(1.32 g)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.61-7.41(m,2H),6.55(d,J=8.3 Hz,1H),5.56(s,2H),5.02(s,2H),4.20(q,J=7.1 Hz,2H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),1.15(t,J=7.1 Hz,3H)
LC/MS[M+H]+ 412.2;LC RT=1.02分(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.61-7.41(m,2H),6.55(d,J=8.3 Hz,1H),5.56(s,2H),5.02(s,2H),4.20(q,J=7.1 Hz,2H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),1.15(t,J=7.1 Hz,3H)
LC/MS[M+H]+ 412.2;LC RT=1.02分(方法A)
ステップ6:エチル 4-アミノ-3-ブロモ-1-(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(741.2 mg、収率67.1%)、K2CO3(1.098 g、7.94 mmol)およびTMB(THF中、3.5M)(1.816 ml、6.36 mmol)をジオキサン(26.5 ml):水(5.30 ml)(5:1)中に懸濁した。N2気流で反応混合物を5分間通気した後、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.052 g、0.064 mmol)を添加した。さらに4分間攪拌し続けた後、反応フラスコを密閉し、90℃に加熱した。3時間後、追加量のTMB(THF中、3.5M;0.908 mL、3.18 mmoL)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.052 g、0.064 mmol)を添加した。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。冷却した反応混合物を100mLのEtOAcで希釈し、CELITE(商標)に通して濾過し、追加量のEtOAcで洗浄した。粗生成物を4 g CELITE(商標)上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(80g SiO2、0から30% EtOAc-CH2Cl2 グラジエント溶出)により、エチル 4-アミノ-1-(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(741 mg)をクリーム色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.49(d,J=1.5 Hz,1H),7.46(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H),6.40(d,J=7.8 Hz,1H),5.48(s,2H),4.94-4.86(m,2H),4.14(q,J=7.0 Hz,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),2.10(s,3H),1.15-1.08(m,3H)
LC/MS[M+H]+ 348.2;LC/RT=0.89分(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.49(d,J=1.5 Hz,1H),7.46(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H),6.40(d,J=7.8 Hz,1H),5.48(s,2H),4.94-4.86(m,2H),4.14(q,J=7.0 Hz,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),2.10(s,3H),1.15-1.08(m,3H)
LC/MS[M+H]+ 348.2;LC/RT=0.89分(方法A)
ステップ7:エチル 4-アミノ-1-(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(742 mg、2.136 mmol)をMeOH(10.800 mL)中に懸濁し、勢いよく攪拌しながら穏やかに加熱し、物質を可溶化した。1,3-ビス-(メトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオシュードウレア(661 mg、3.20 mmol)、続いてAcOH(0.611 mL、10.68 mmol)を添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。追加量のAcOHを添加(0.049 mL、0.854 mmol)し、反応物をRTでさらに72時間攪拌した後、NaOMe(MeOH中、25% wt)(5.69 mL、25.6 mmol)を添加した。3時間撹拌した後、反応混合物をAcOHで再び酸性化した。生成物を濾過により回収し、10分間風乾し、実験用乾燥機内で完全に乾燥させ、メチル 4-((7-ヒドロキシ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(中間体A)(722.0 mg)をクリーム色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58-11.17(m,2H),7.51(d,J=1.4 Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),6.67(d,J=7.9 Hz,1H),5.67(s,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.71(s,3H),2.31(s,3H)
LC/MS[M+H]+ 402.3;LC RT=0.86分(方法A)
実施例2-化合物112
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58-11.17(m,2H),7.51(d,J=1.4 Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),6.67(d,J=7.9 Hz,1H),5.67(s,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.71(s,3H),2.31(s,3H)
LC/MS[M+H]+ 402.3;LC RT=0.86分(方法A)
実施例2-化合物112
ステップ1:メチル 4-((7-ヒドロキシ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(中間体A、200 mg、0.498 mmol)およびBOP(331 mg、0.747 mmol)のDMF(2491 μl)懸濁液を、RTで、(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メタンアミン(72.6 mg、0.648 mmol)およびDBU(3当量)(225 μl、1.495 mmol)で処理した。反応混合物を40℃に加熱した。15分後、追加量のDBU(2当量;150 μL、0.997 mmol)を添加した。反応混合物を40℃で16時間撹拌した。RTに冷ました後、反応混合物をEtOAcおよび半飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を10% LiCl水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12g SiO2、0から10% CH3OH-CH2Cl2 グラジエント溶出)により、メチル 3-メトキシ-4-((5-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチル-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾエート(201.1 mg)を得た。
LC/MS[M+H]+ 496.2;LC RT=0.79分(方法A)
LC/MS[M+H]+ 496.2;LC RT=0.79分(方法A)
ステップ2:メチル 3-メトキシ-4-((5-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチル-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾエート(200 mg、0.404 mmol)をTHF中にRTで懸濁し、超音波処理して溶解を補助した。LiAlH4(THF中、1M;807 μL、0.807 mmol)を10分かけて滴下した。20分後、反応物をMeOHでクエンチし、EtOAcおよびロッシェル塩の間で分配した。二相混合物をRTで2時間撹拌した。水層を分離し、EtOAc(1X)で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12g SiO2、0から10% CH3OH-CH2Cl2 グラジエント溶出)により、メチル (1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(73 mg)を得た。
LC/MS[M+H]+ 468.4;LC RT=0.62分(方法A)
LC/MS[M+H]+ 468.4;LC RT=0.62分(方法A)
ステップ3:メチル (1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(73 mg、0.156 mmol)をCH2Cl2(1562 μL)中に、RTで溶解した。SOCl2(57.0 μl、0.781 mmol)を添加し、反応物を20分間撹拌した。濃縮により、メチル (1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(80 mg)を十分な純度で得て、それ以上は精製せずに使用した。
LC/MS[M+H]+ 486.1;LC RT=0.83分(方法A)
LC/MS[M+H]+ 486.1;LC RT=0.83分(方法A)
ステップ4:メチル (1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(20 mg、0.041 mmol)のアセトニトリル(412 μL)ストック溶液を、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(12.49 mg、0.123 mmol)で処理した。反応物を40℃で終夜撹拌した。RTに冷ました後、反応混合物を濃縮し、ジオキサン(400 μL)中に再溶解し、10M NaOH(82 μL、0.823 mmol)で処理した。反応混合物を5時間、80℃に加熱した。RTに冷ました後、反応物をAcOH(42 μL)で中和し、濃縮した。粗生成物をDMF中に溶解し、PTFEフリットに通して濾過し、プレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:NH4OAc含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:NH4OAc含有水;グラジエント:3%Bで0分保持、20分かけて3-43%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSおよびUVシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物112(5.1 mg)を得た。
化合物113を類似的に調製した:粗生成物をプレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:NH4OAc含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:NH4OAc含有水;グラジエント:2%Bで0分保持、24分かけて2-42%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物113(8.6 mg)を得た。
実施例3-化合物101
実施例3-化合物101
ステップ1:メチル 4-((7-ヒドロキシ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(US 2020/0038403 A1;300 mg、0.774 mmol)のDMSO(3.9 mL)溶液を、(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メタンアミン(174 mg、1.55 mmol)、BOP(411 mg、0.929 mmol)およびDBU(233 μl、1.549 mmol)で処理した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O(3x)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、メチル 3-メトキシ-4-((5-((メトキシカルボニル)アミノ)-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾエート(353 mg、収率95%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.80(s,1H),7.99-7.93(m,1H),7.77(t,J=5.9 Hz,1H),7.49(d,J=1.5 Hz,1H),7.45(dd,J=7.8、1.5 Hz,1H),6.62(d,J=7.9 Hz,1H),6.10(d,J=0.9 Hz,1H),5.80(s,2H),4.73(d,J=5.9 Hz,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.64(s,3H),2.31(s,3H)
LC RT:0.67 min。LC/MS[M+H]+ 482.3 (方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.80(s,1H),7.99-7.93(m,1H),7.77(t,J=5.9 Hz,1H),7.49(d,J=1.5 Hz,1H),7.45(dd,J=7.8、1.5 Hz,1H),6.62(d,J=7.9 Hz,1H),6.10(d,J=0.9 Hz,1H),5.80(s,2H),4.73(d,J=5.9 Hz,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.64(s,3H),2.31(s,3H)
LC RT:0.67 min。LC/MS[M+H]+ 482.3 (方法A)
ステップ2:メチル 3-メトキシ-4-((5-((メトキシカルボニル)アミノ)-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾエート(190 mg、0.395 mmol)のTHF(10 mL)溶液を0℃に冷却し、LiAlH4(THF中、1M、691 μL、0.691 mmol)で処理した。反応混合物を15分間0℃で撹拌し、MeOHおよびロッシェル塩(飽和水溶液)でクエンチし、RTで1時間撹拌した。混合物をEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、メチル (1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(160 mg、収率89%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.77-9.75(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.72(br t,J=5.7 Hz,1H),6.94(s,1H),6.76(d,J=7.5 Hz,1H),6.61-6.57(m,1H),6.15(d,J=0.8 Hz,1H),5.68(s,2H),5.16(t,J=5.7 Hz,1H),4.73(br d,J=5.8 Hz,2H),4.44(d,J=5.6 Hz,2H),3.70(s,3H),3.62(s,3H),2.33(s,3H)
LC RT:0.58分 LCMS[M+H]+=454.3(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.77-9.75(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.72(br t,J=5.7 Hz,1H),6.94(s,1H),6.76(d,J=7.5 Hz,1H),6.61-6.57(m,1H),6.15(d,J=0.8 Hz,1H),5.68(s,2H),5.16(t,J=5.7 Hz,1H),4.73(br d,J=5.8 Hz,2H),4.44(d,J=5.6 Hz,2H),3.70(s,3H),3.62(s,3H),2.33(s,3H)
LC RT:0.58分 LCMS[M+H]+=454.3(方法A)
ステップ3:メチル (1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(22 mg、0.048 mmol)のジオキサン(500 μL)溶液をNaOH(10M 水溶液、200 μL、2.0 mmol)で処理し、75℃に加熱した。5時間後、反応混合物をRTに冷まし、HOAc(114 μL、2.0 mmol)で中和し、窒素気流下で濃縮した。残留物をDMF中に溶解し、PTFEフリットに通して濾過した。粗製物質をプレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;グラジエント:9%Bで0分保持、20分かけて9-49%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物101(3.5 mg、収率8%)を得た。
実施例4-化合物102
実施例4-化合物102
SOCl2(24 μL、0.33 mmol)を、(4-((5-アミノ-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)メタノール(26.3 mg、0.067 mmol)の、RTのTHF(0.7 mL)溶液に添加した。30分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をDCM中に再溶解し、減圧濃縮した。残留物をDMF(0.7 mL)中に溶解し、シクロブタンアミン(25.3 mg、0.355 mmol)で処理し、RTで3時間撹拌した。温度を70℃に上昇させた。反応混合物をさらに2時間攪拌し、減圧濃縮した。粗生成物をDMF中に溶解し、PTFEフリットに通して濾過した。粗製物質をプレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル: 10mM NH4OAc含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;グラジエント:2%Bで0分保持、20分かけて2-42%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、残留物を得て、プレパラティブLC/MSにより、以下の条件でさらに精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;グラジエント:0%Bで0分保持、22分かけて0-40%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物102をビスTFA塩(4.0 mg、11%)として得た。
実施例5-化合物103
実施例5-化合物103
ステップ1:メチル (1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(159 mg、0.35 mmol)のDCM(3.5 mL)溶液を、SOCl2(128 μL、1.76 mmol)で処理した。反応混合物をRTで15分間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をDCM中に再溶解し、減圧濃縮して、メチル (1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(182 mg、100%)を得た。
LC RT:0.80分 LCMS[M+H]+=472.3(方法A)
LC RT:0.80分 LCMS[M+H]+=472.3(方法A)
ステップ2:メチル (1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(25 mg、0.053 mmol)のDMF(1.1 mL)溶液を、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(26.8 mg、0.265 mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をジオキサン(0.5 mL)中に、RTで再溶解し、NaOH(10M 水溶液、27 μl、0.27 mmol)で処理し、4.5時間、80℃に加熱した。反応混合物をRTで、HOAc(15 μl、0.27 mmol)で中和し、減圧濃縮した。粗生成物をDMF中に溶解し、PTFEフリットに通して濾過し、プレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;グラジエント:0%Bで0分保持、20分かけて0-30%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物103をビスTFA塩(20.2 mg、54%)として得た。
メチル (1-(4-((シクロブチルアミノ)メチル)-2-メトキシベンジル)-7-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(US 2020/0038403 A1;30 mg、0.073 mmol)のDMF(0.7 mL)溶液を、BOP(57.9 mg、0.131 mmol)、(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタンアミン・HCl(54.4 mg、0.364 mmol)およびDBU(164 μL、1.091 mmol)で処理した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびH2Oで洗浄した。有機層を減圧濃縮した。残留物をジオキサン(0.7 mL)中に溶解し、NaOH(10M 水溶液、0.20 mL、2.0 mmol)で処理し、75℃に加熱した。4時間後、反応混合物をRTに冷まし、HOAc(0.12 mL、2.0 mmol)で中和し、減圧濃縮した。粗生成物をDMFおよびH2O中に溶解し、PTFEフリットに通して濾過し、プレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;グラジエント:0%Bで0分保持、20分かけて0-40%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物107(8.6 mg、収率26%)を得た。
実施例7-化合物114
実施例7-化合物114
ステップ1:メチル (7-ヒドロキシ-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(US 2020/0038403 A1、図7、化合物64;700 mg、1.95 mmol)のDMSO(9.7 mL)溶液を、(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタンアミン・HCl(379 mg、2.53 mmol)、BOP(129 mg、2.92 mmol)およびDBU(1.0 mL、6.8 mmol)で処理した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、DCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をH2O(6x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をDCM/MeOH中に溶解し、CELITE(商標)上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(100g C18 gold column;移動相A:5:95 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;流速:60mL/分、10-50% グラジエント)により精製した。精製した生成物をDCM中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、メチル (1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(372 mg、収率42%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.69-9.66(m,1H),7.89(s,1H),7.76(t,J=5.8 Hz,1H),6.95(s,1H),6.81-6.77(m,1H),6.76-6.70(m,1H),5.69(s,2H),5.17(t,J=5.7 Hz,1H),4.89(d,J=5.7 Hz,2H),4.45(d,J=5.8 Hz,2H),3.77(s,3H),3.60(s,3H),2.56(s,3H)
LC RT:0.56分 LC/MS[M+H]+ 455.3(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.69-9.66(m,1H),7.89(s,1H),7.76(t,J=5.8 Hz,1H),6.95(s,1H),6.81-6.77(m,1H),6.76-6.70(m,1H),5.69(s,2H),5.17(t,J=5.7 Hz,1H),4.89(d,J=5.7 Hz,2H),4.45(d,J=5.8 Hz,2H),3.77(s,3H),3.60(s,3H),2.56(s,3H)
LC RT:0.56分 LC/MS[M+H]+ 455.3(方法A)
ステップ2:メチル (1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(372 mg、0.818 mmol)のDCM(8.2 mL)溶液をSOCl2(179 μL、2.46 mmol)で処理した。反応混合物をRTで10分間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をDCM中に再溶解し、減圧濃縮して、メチル (1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(387 mg、100%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.82-11.60(m,1H),9.40-9.21(m,1H),8.12-8.08(m,1H),7.10(s,1H),7.04-6.95(m,2H),5.81(s,2H),5.02(br d,J=5.3 Hz,2H),4.74(s,2H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),2.60(s,3H)
LC RT:0.70分 LCMS[M+H]+=473.3(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.82-11.60(m,1H),9.40-9.21(m,1H),8.12-8.08(m,1H),7.10(s,1H),7.04-6.95(m,2H),5.81(s,2H),5.02(br d,J=5.3 Hz,2H),4.74(s,2H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),2.60(s,3H)
LC RT:0.70分 LCMS[M+H]+=473.3(方法A)
ステップ3:メチル (1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(34.7 mg、0.073 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液を、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(37.1 mg、0.367 mmol)で処理した。反応物を75℃で1時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をジオキサン(1.0 mL)およびMeOH(0.2 mL)中に溶解し、NaOH(10M 水溶液、0.2 mL、2.0 mmol)で処理し、75℃で2時間加熱した。RTに冷ました後、反応混合物をHOAc(0.12 mL、2.0 mmol)で中和し、減圧濃縮した。粗生成物をDMFおよびH2O中に溶解し、PTFEフリットに通して濾過し、プレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;グラジエント:0%Bで0分保持、30分かけて0-40%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物114(7.5 mg、18%)を得た。
メチル (1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(19 mg、0.043 mmol)のジオキサン(0.4 mL)およびMeOH(0.2 mL)溶液を、NaOH(10M 水溶液、50 μL、0.5 mmol)で処理し、50℃に加熱した。30分後、反応混合物をRTに冷まし、HOAc(30 μL、0.5 mmol)で中和し、減圧濃縮した。残留物をDMF中に溶解し、PTFEフリットに通して濾過した。粗製物質をプレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;グラジエント:2%Bで0分保持、25分かけて2-42%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物116(3.9 mg、収率22%)を得た。
実施例9-化合物109a
実施例9-化合物109a
メチル (7-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(75 mg、0.170 mmol、US 2020/0038403 A1)のDMSO(1.5 mL)溶液に、(S)-3-アミノ-1-シクロプロピルプロパン-1-オール(39.0 mg、0.339 mmol)、DBU(0.077 mL、0.509 mmol)、およびBOP(150 mg、0.339 mmol)を添加した;反応混合物を70℃で2時間加熱し、5M NaOH(0.136 mL、0.678 mmol)で処理し、70℃で2時間加熱した。反応混合物を25℃に冷まし、粗製物質をプレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:NH4OAc含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:NH4OAc含有水;グラジエント:3%Bで0分保持、30分かけて3-43%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させた。物質をプレパラティブLC/MSにより、以下の条件でさらに精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;グラジエント:0%Bで0分保持、25分かけて0-40%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させた。物質をプレパラティブLC/MSにより、以下の条件でさらに精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:NH4OAc含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:NH4OAc含有水;グラジエント:1%Bで0分保持、25分かけて1-41%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物109a(2.3 mg、4.69 μmol、収率2.77%)を得た。
ステップ1.メチル (7-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(90 mg、0.203 mmol、US 2020/0038403 A1)、(S)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパン-1-オール ヒドロクロライド(93 mg、0.610 mmol)およびBOP(135 mg、0.305 mmol)のDMF(2034 μl)溶液に、DBU(153 μl、1.017 mmol)を添加した。反応混合物をRTで終夜、水(2 mL、0.2% TFA)で希釈し、Accq Prep 20x150 mm Xbridge column(6回注入):20% アセトニトリル/水(0.1% TFA)で精製し、12分で回収したフラクションを凍結乾燥して、メチル (S)-(7-((1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(65 mg、収率59.2%)を白色固体として得た。
LCMS[M+H]+=539.3
LCMS[M+H]+=539.3
ステップ2.メチル (S)-(7-((1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1-(2-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(167 mg、0.309 mmol)をジオキサン(5158 μl)中に溶解し、NaOH(619 μl、3.09 mmol)で処理し、80℃で終夜加熱した。反応混合物をHClで中和し、濃縮した。残留物をDMF(4 mL)中に溶解し、濾過した。粗製物質をプレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:NH4OAc含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:NH4OAc含有水;グラジエント:0%Bで0分保持、20分かけて0-40%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物108(60 mg、収率40%)を得た。
ステップ1.DMF(1 mL)中、メチル 4-((7-ヒドロキシ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(50 mg、0.129 mmol)に、NBS(76 mg、0.427 mmol)を添加した。反応混合物を40℃で終夜撹拌し、25℃に冷まし、MeOHで希釈し、濾過して、メチル 4-((3-ブロモ-7-ヒドロキシ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(40 mg、0.082 mmol、収率63.1%)を得た。
LC-MS m/z 468.2 [M+2H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86-11.17(m,2H),7.51(s,2H),7.02-6.74(m,1H),5.74(s,2H),3.86(d,J=9.7 Hz,6H),3.76(s,3H)
LC-MS m/z 468.2 [M+2H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86-11.17(m,2H),7.51(s,2H),7.02-6.74(m,1H),5.74(s,2H),3.86(d,J=9.7 Hz,6H),3.76(s,3H)
ステップ2.LiAlH4(THF中、1M;6 mL、6.00 mmol)を、メチル 4-((3-ブロモ-7-ヒドロキシ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(1 g、2.145 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、0℃(氷浴)でゆっくりと添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。0℃(氷浴)で飽和Na2SO4(5.0 ml)をゆっくりと添加することにより、反応物をクエンチした。混合物をRTで30分間撹拌した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、水相を凍結乾燥させた。凍結乾燥物質をMeOH(100ml)で希釈し、濾過(3x 10 mL MeOHで洗浄)した。溶媒を除去し、物質をシリカゲル(DCM-MeOH 0-30%)で精製して、メチル (3-ブロモ-7-ヒドロキシ-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(330 mg、0.753 mmol、収率30%)を得た。
LC-MS m/z 440.2[M+2H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.05-6.95(m,1H),6.87-6.76(m,2H),5.66(s,2H),5.23-5.14(m,1H),4.52-4.43(m,2H),3.82-3.72(m,6H)
LC-MS m/z 440.2[M+2H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.05-6.95(m,1H),6.87-6.76(m,2H),5.66(s,2H),5.23-5.14(m,1H),4.52-4.43(m,2H),3.82-3.72(m,6H)
ステップ3.マイクロウェーブバイアルに、メチル (3-ブロモ-7-ヒドロキシ-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(200 mg、0.456 mmol)(純度約80%でN2位置異性体が混入している)、TMB(0.255 ml、1.825 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(100 mg、0.137 mmol)、K2CO3(442 mg、3.19 mmol)、ジオキサン(8 mL)および水(2 mL)を入れた。反応混合物を電子レンジで、120℃で1時間加熱し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、物質をシリカゲル(ドライロード)DCM-MeOH 0-50%で精製して、5-アミノ-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オール(49 mg、0.093 mmol、収率20.43%)を得た。
LC-MS m/z 316.3[M+H]+
LC-MS m/z 316.3[M+H]+
ステップ4.20mL バイアルに、5-アミノ-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オール(50 mg、0.159 mmol)およびDCM(2 mL)を添加し、続いてRTでSOCl2(.1 mL、1.370 mmol)を添加した。反応混合物を25℃で攪拌し、減圧濃縮し、5-アミノ-1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オール(52.9 mg、0.158 mmol、収率100%)を得て、精製せずに使用した。
LC-MS m/z 335.7[M+2H]+
LC-MS m/z 335.7[M+2H]+
ステップ5.DMF(2 mL)中、5-アミノ-1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オール(52 mg、0.156 mmol)に、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(.1 mL、0.815 mmol)を添加した。反応混合物を25℃で終夜攪拌し、溶媒を除去した。物質をシリカゲル(ドライロード)DCM-MeOH 0-30%で精製し、5-アミノ-1-(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オール(53 mg、0.095 mmol、収率61.3%)を得た。
LC-MS m/z 428.3[M+H]+
LC-MS m/z 428.3[M+H]+
ステップ6.5-アミノ-1-(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オール(53 mg、0.124 mmol)および(S)-3-アミノ-1-シクロプロピルプロパン-1-オール(30 mg、0.260 mmol)のDMSO(1.5 mL)溶液に、DBU(0.075 mL、0.496 mmol)およびBOP(110 mg、0.248 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で1時間加熱した。生成物をプレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:0.1% TFA含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:0.1% TFA含有水;グラジエント:0%Bで0分保持、20分かけて0-40%B、次いで30 100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSおよびUVシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物126を得た。
実施例12-化合物118
実施例12-化合物118
ステップ1.メチル 4-((5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(685 mg、1.59 mmol;US 2020/0038403;図8、化合物71)のTHF(16 mL)溶液を0℃に冷却し、LiAlH4(THF中、1M、2.8 mL、2.8 mmol)で処理した。反応混合物を15分間、0℃で撹拌し、H2Oおよびロッシェル塩(飽和水溶液)でクエンチし、RTで3時間撹拌した。有機層をCELITE(商標)上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(24g SiO2;0から20% MeOH-DCM グラジエント溶出)により精製し、tert-ブチル (7-ヒドロキシ-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(460 mg、収率72%)を得た。
1H(400MHz,DMSO-d6)δ 11.69-11.43(m,1H),10.95-10.62(m,1H),7.87-7.79(m,1H),6.97(s,1H),6.77(d,J=7.7 Hz,1H),6.59(d,J=7.8 Hz,1H),5.66(s,2H),5.16(t,J=5.8 Hz,1H),4.45(d,J=5.8 Hz,2H),3.79(s,3H),1.49(s,9H)
LC RT:0.77分 LC/MS[M+H]+=402.2(方法D)
1H(400MHz,DMSO-d6)δ 11.69-11.43(m,1H),10.95-10.62(m,1H),7.87-7.79(m,1H),6.97(s,1H),6.77(d,J=7.7 Hz,1H),6.59(d,J=7.8 Hz,1H),5.66(s,2H),5.16(t,J=5.8 Hz,1H),4.45(d,J=5.8 Hz,2H),3.79(s,3H),1.49(s,9H)
LC RT:0.77分 LC/MS[M+H]+=402.2(方法D)
ステップ2.tert-ブチル (7-ヒドロキシ-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(460 mg、1.15 mmol)のDMSO(5.7 mL)溶液を、(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタンアミン・HCl(223 mg、1.49 mmol)、BOP(760 mg、1.72 mmol)およびDBU(0.69 mL、4.6 mmol)で処理した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O(2x)で洗浄した。有機層をCELITE(商標)上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(100g C18 gold column;移動相A:5:95 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;流速:60mL/分、30-50% グラジエント)により精製した。精製した生成物をDCM中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、tert-ブチル (1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(190 mg、収率33%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.24-9.15(m,1H),7.87(s,1H),7.72(t,J=5.8 Hz,1H),6.95(s,1H),6.82-6.75(m,1H),6.73-6.68(m,1H),5.68(s,2H),5.17(t,J=5.7 Hz,1H),4.87(d,J=5.7 Hz,2H),4.44(d,J=5.7 Hz,2H),3.76(s,3H),2.55(s,3H),1.43(s,9H)
LC RT:0.75分 LC/MS[M+H]+=497.2(方法D)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.24-9.15(m,1H),7.87(s,1H),7.72(t,J=5.8 Hz,1H),6.95(s,1H),6.82-6.75(m,1H),6.73-6.68(m,1H),5.68(s,2H),5.17(t,J=5.7 Hz,1H),4.87(d,J=5.7 Hz,2H),4.44(d,J=5.7 Hz,2H),3.76(s,3H),2.55(s,3H),1.43(s,9H)
LC RT:0.75分 LC/MS[M+H]+=497.2(方法D)
ステップ3.tert-ブチル (1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(161 mg、0.320 mmol)のDCM(0.65 mL)溶液をSOCl2(71 μL、0.97 mmol)で処理した。反応混合物をRTで15分間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をDCM中に溶解し、減圧濃縮して、tert-ブチル (1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(166 mg、100%)を得た。
LC RT:0.89分 LC/MS[M+H]+=515.2(方法D)
LC RT:0.89分 LC/MS[M+H]+=515.2(方法D)
ステップ4.tert-ブチル (1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(33 mg、0.064 mmol)のDMF(1.3 mL)溶液を、DIEA(113 μL、0.645 mmol)および3-メトキシアゼチジン・HCl(23.9 mg、0.193 mmol)で処理した。反応混合物を70℃で1時間撹拌し、N2気流下で乾燥させ、続いて減圧下でさらに乾燥させた。残留物をジオキサン(0.6 mL)中に溶解し、HCl(ジオキサン中、4M、0.82 mL、3.3 mmol)で処理し、40℃で30分間撹拌し、濃縮した。粗生成物をDMF中に溶解し、PTFEフリットに通して濾過し、プレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;グラジエント:2%Bで0分保持、30分かけて2-42%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させた。単離した生成物をプレパラティブLC/MSにより、以下の条件でさらに精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;グラジエント:0%Bで0分保持、25分かけて0-30%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物118(9.4 mg、21%)を得た。
ステップ1.tert-ブチル (7-ヒドロキシ-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(200 mg、0.498 mmol)のDMSO(2.5 mL)溶液を、(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタンアミン・HCl(175 mg、0.996 mmol)、BOP(331 mg、0.747 mmol)およびDBU(0.30 mL、2.0 mmol)で処理した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O(2x)で洗浄した。有機層を減圧濃縮した。粗生成物をMeOH中に溶解し、PTFEフリットに通して濾過し、プレパラティブHPLCにより、以下の条件で精製した:カラム:Axia C18 100 mm x 30 mm、5μm粒子;移動相A:10:90 メタノール:0.1% TFA含有水;移動相B:90:10 MeOH:0.1% TFA含有水;グラジエント:40%Bで0分保持、10分かけて40-55%B、次いで55%Bで5分保持;流速:40mL/分;220nmでUV検出;カラム温度:25℃。精製した生成物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCMで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、tert-ブチル (7-(((5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(93.2 mg、収率36%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.25-9.17(m,1H),7.88(s,1H),7.71(t,J=5.7 Hz,1H),6.96(s,1H),6.84-6.76(m,1H),6.75-6.67(m,1H),5.70-5.67(m,2H),5.17(t,J=5.7 Hz,1H),4.84(d,J=4.6 Hz,2H),4.45(d,J=5.8 Hz,2H),3.77(s,3H),2.35-2.27(m,1H),1.44(s,9H),1.25-1.20(m,2H),1.08-1.03(m,2H)
LC RT:0.77分 LC/MS[M+H]+=523.4(方法D)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.25-9.17(m,1H),7.88(s,1H),7.71(t,J=5.7 Hz,1H),6.96(s,1H),6.84-6.76(m,1H),6.75-6.67(m,1H),5.70-5.67(m,2H),5.17(t,J=5.7 Hz,1H),4.84(d,J=4.6 Hz,2H),4.45(d,J=5.8 Hz,2H),3.77(s,3H),2.35-2.27(m,1H),1.44(s,9H),1.25-1.20(m,2H),1.08-1.03(m,2H)
LC RT:0.77分 LC/MS[M+H]+=523.4(方法D)
ステップ2.tert-ブチル (7-(((5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(93.2 mg、0.178 mmol)のDCM(3.6 mL)溶液をSOCl2(39 μL、0.54 mmol)で処理した。反応混合物をRTで10分間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をDCM中に溶解し、減圧濃縮して、tert-ブチル (1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(95.4 mg、収率99%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.70-11.19(m,1H),9.46-9.20(m,1H),8.10-8.06(m,1H),7.10(s,1H),6.97(s,2H),5.79(s,2H),4.97(br d,J=5.2 Hz,2H),4.73(s,2H),3.74(s,3H),2.40-2.30(m,1H),1.53(s,9H),1.30-1.22(m,2H),1.10-1.04(m,2H)
LC RT:0.89分 LC/MS[M+H]+=541.3(方法D)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.70-11.19(m,1H),9.46-9.20(m,1H),8.10-8.06(m,1H),7.10(s,1H),6.97(s,2H),5.79(s,2H),4.97(br d,J=5.2 Hz,2H),4.73(s,2H),3.74(s,3H),2.40-2.30(m,1H),1.53(s,9H),1.30-1.22(m,2H),1.10-1.04(m,2H)
LC RT:0.89分 LC/MS[M+H]+=541.3(方法D)
ステップ3.tert-ブチル (1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-7-(((5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(30 mg、0.055 mmol)のDMF(1.1 mL)溶液を、DIEA(77 μL、0.44 mmol)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(22.4 mg、0.222 mmol)で処理した。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、次に温度を65℃に上昇させ、1時間攪拌し続けた。反応混合物をN2気流下で乾燥させ、続いて減圧下でさらに乾燥させた。残留物をジオキサン(1.1 mL)中に溶解し、HCl(ジオキサン中、4M、0.75 mL、3 mmol)で処理し、40℃で90分間撹拌し、減圧濃縮した。粗生成物をDMF中に溶解し、PTFEフリットに通して濾過し、プレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;グラジエント:2%Bで0分保持、30分かけて2-42%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させた。単離した生成物をプレパラティブLC/MSにより、以下の条件でさらに精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;グラジエント:5%Bで0分保持、20分かけて5-70%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物127(13.6 mg、47%)を得た。解析データについては表Aを参照されたい。
ステップ1.エチル 5-メトキシ-6-メチルニコチネート(1.32 g、6.77 mmol)のCCl4(19 mL)溶液をNBS(1.44 g、8.12 mmol)およびAIBN(0.22 g、1.4 mmol)で処理した。反応混合物を60℃で40時間攪拌し、飽和Na2S2O3水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(40g SiO2;0から25% EtOAc-ヘキサン グラジエント溶出)により精製して、エチル 6-(ブロモメチル)-5-メトキシニコチネート(1.20 g、4.38 mmol、収率65%)を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.83-8.75(m,1H),7.78(d,J=1.6 Hz,1H),4.65(s,2H),4.43(q,J=7.1 Hz,2H),3.99(s,3H),1.43(t,J=7.2 Hz,3H) LC RT:0.89分
LC/MS[M+H]+=274.1(方法D)
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.83-8.75(m,1H),7.78(d,J=1.6 Hz,1H),4.65(s,2H),4.43(q,J=7.1 Hz,2H),3.99(s,3H),1.43(t,J=7.2 Hz,3H) LC RT:0.89分
LC/MS[M+H]+=274.1(方法D)
ステップ2.メチル (7-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(2.51 g、12.0 mmol)のDMF(50 mL)溶液をNBS(2.14 g、12.0 mmol)で処理した。反応混合物をRTで15分間撹拌し、濾過した。回収した固体をH2Oおよびジエチルエーテルで洗浄し、メチル (3-ブロモ-7-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(3.28 g、収率95%)を得た。
LC RT:0.57分 LC/MS[M+H]+=288.1(方法D)
LC RT:0.57分 LC/MS[M+H]+=288.1(方法D)
ステップ3.メチル (3-ブロモ-7-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(648 mg、2.25 mmol)のDMF(22.5 mL)溶液を、エチル 6-(ブロモメチル)-5-メトキシニコチネート(617 mg、2.25 mmol)およびCs2CO3(2199 mg、6.75 mmol)で処理した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびH2Oで洗浄した。有機層を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(40g SiO2;0から100% EtOAc-ヘキサン グラジエント溶出)により精製し、エチル 6-((3-ブロモ-7-ヒドロキシ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-メトキシニコチネート(653.1 mg、収率60%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.61-11.41(m,1H),8.49-8.47(m,1H),7.81(d,J=1.6 Hz,1H),5.85(s,2H),4.34(q,J=7.1 Hz,2H),3.96(s,3H),3.74(s,3H),1.31(t,J=7.1 Hz,3H)
LC RT:0.86分 LC/MS[M+H]+=481.2(方法D)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.61-11.41(m,1H),8.49-8.47(m,1H),7.81(d,J=1.6 Hz,1H),5.85(s,2H),4.34(q,J=7.1 Hz,2H),3.96(s,3H),3.74(s,3H),1.31(t,J=7.1 Hz,3H)
LC RT:0.86分 LC/MS[M+H]+=481.2(方法D)
ステップ4.エチル 6-((3-ブロモ-7-ヒドロキシ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-メトキシニコチネート(542 mg、1.13 mmol)のMeOH(54 mL)懸濁液を、Pd/C(24 mg、0.23 mmol)で処理した。反応フラスコを真空下で排気し、H2(3x)でパージした。反応混合物をH2雰囲気(バルーン)下で16時間撹拌した。反応フラスコを真空下で排気し、N2(3x)でパージした。反応混合物をDCMで希釈し、CELITE(商標)に通して濾過し、減圧濃縮して、エチル 6-((7-ヒドロキシ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-メトキシニコチネート(450 mg、収率99%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49-8.44(m,1H),7.85(s,1H),7.79(d,J=1.6 Hz,1H),5.86(s,2H),4.33(q,J=7.1 Hz,2H),3.95(s,3H),3.75(s,3H),1.31(t,J=7.1 Hz,3H)
LC RT:0.78分 LC/MS[M+H]+=403.0(方法D)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49-8.44(m,1H),7.85(s,1H),7.79(d,J=1.6 Hz,1H),5.86(s,2H),4.33(q,J=7.1 Hz,2H),3.95(s,3H),3.75(s,3H),1.31(t,J=7.1 Hz,3H)
LC RT:0.78分 LC/MS[M+H]+=403.0(方法D)
ステップ5.エチル 6-((7-ヒドロキシ-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-メトキシニコチネート(543 mg、1.35 mmol)のTHF(28 mL)溶液を0℃に冷却し、LiAlH4(THF中、1M、2.4 mL、2.4 mmol)で処理した。反応混合物を15分間0℃で撹拌し、H2Oおよびロッシェル塩(飽和水溶液)でクエンチし、RTで2時間撹拌した。有機層をCELITE(商標)上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(40g SiO2;0から10% MeOH-DCM グラジエント溶出)により精製し、メチル (7-ヒドロキシ-1-((5-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(191 mg、収率39%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89-7.84(m,1H),7.80(s,1H),7.37(d,J=1.5 Hz,1H),5.80-5.72(m,2H),5.28(t,J=5.7 Hz,1H),4.48(d,J=5.4 Hz,2H),3.87-3.81(m,3H),3.74(s,3H)
LC RT:0.56分 LC/MS[M+H]+=361.0(方法D)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89-7.84(m,1H),7.80(s,1H),7.37(d,J=1.5 Hz,1H),5.80-5.72(m,2H),5.28(t,J=5.7 Hz,1H),4.48(d,J=5.4 Hz,2H),3.87-3.81(m,3H),3.74(s,3H)
LC RT:0.56分 LC/MS[M+H]+=361.0(方法D)
ステップ6.メチル (7-ヒドロキシ-1-((5-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(190 mg、0.527 mmol)のDMSO(2.6 mL)溶液を、(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタンアミン・HCl(103 mg、0.685 mmol)、BOP(303 mg、0.685 mmol)およびDBU(0.28 mL、1.8 mmol)で処理した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、DCMで希釈し、H2O(6x)で洗浄した。有機層を減圧濃縮した。粗生成物をMeOH中に溶解し、PTFEフリットに通して濾過し、プレパラティブHPLCにより、以下の条件で精製した:カラム:Axia C18 100 mm x 30 mm、5μm粒子;移動相A:10:90 メタノール:0.1% TFA含有水;移動相B:90:10 メタノール:0.1% TFA含有水;グラジエント:5%Bで0分保持、10分かけて5-30%B、次いで30%Bで2分保持;流速:40mL/分;220nmでUV検出;カラム温度:25℃。精製した生成物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCMで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、メチル (1-((5-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(102.4 mg、収率43%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1H),8.99(br s,1H),7.98-7.92(m,1H),7.84(s,1H),7.45(d,J=1.1 Hz,1H),5.77(s,2H),5.35(br s,1H),4.92(br s,2H),4.51(br s,2H),3.88(s,3H),3.61(s,3H),2.57(s,3H)
LC RT:0.61分 LC/MS[M+H]+=456.1(方法D)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1H),8.99(br s,1H),7.98-7.92(m,1H),7.84(s,1H),7.45(d,J=1.1 Hz,1H),5.77(s,2H),5.35(br s,1H),4.92(br s,2H),4.51(br s,2H),3.88(s,3H),3.61(s,3H),2.57(s,3H)
LC RT:0.61分 LC/MS[M+H]+=456.1(方法D)
ステップ7.メチル (1-((5-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(102 mg、0.225 mmol)のDCM(4.5 mL)溶液をSOCl2(49 μL、0.68 mmol)で処理した。反応混合物をRTで30分間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をDCM中に溶解し、減圧濃縮して、メチル (1-((5-(クロロメチル)-3-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(107 mg、収率100%)を得た。
LC RT:0.67分 LC/MS[M+H]+=474.3(方法D)
LC RT:0.67分 LC/MS[M+H]+=474.3(方法D)
ステップ8.メチル (1-((5-(クロロメチル)-3-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(35 mg、0.074 mmol)のDMF(0.7 mL)溶液を、DIEA(103 μL、0.591 mmol)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(29.9 mg、0.295 mmol)で処理した。反応混合物を70℃で2時間撹拌し、N2気流下で乾燥させ、続いて減圧下でさらに乾燥させた。残留物をジオキサン(0.8 mL)中に溶解し、NaOH(10M 水溶液、37 μL、0.37 mmol)で処理した。反応混合物を60℃に加熱した。追加量のNaOH(10M 水溶液、120 μL、1.2 mmol)を、8時間かけて反応混合物に添加した。反応混合物をRTで、HOAcで中和し、減圧濃縮した。粗生成物をDMF中に溶解し、PTFEフリットに通して濾過し、プレパラティブLC/MSにより、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM NH4OAc含有水;グラジエント:1%Bで0分保持、20分かけて1-41%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させた。単離した生成物をプレパラティブLC/MSにより、以下の条件でさらに精製した:カラム:XBridge C18、200 mm x 19 mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;移動相B:95:5 アセトニトリル:0.05% TFA含有水;グラジエント:0%Bで0分保持、25分かけて0-40%B、次いで100%Bで0分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクション収集はMSシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させ、化合物130をビスTFA塩(11 mg、20%)として得た。
ステップ1.メチル (7-ヒドロキシ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)カルバメート(5.0 g、14.92 mmol)のDMF(50.0 mL)撹拌溶液に、0℃で、Cs2CO3(9.72 g、29.8 mmol)およびメチル 4-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゾエート(3.87 g、14.92 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水を添加した。沈殿した固体を濾過し、過剰量の水、続いて石油エーテルで洗浄した。固体を真空乾燥させた。粗製化合物をISCOコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム中、0-100% 酢酸エチルで溶出させて精製し、メチル 4-((7-ヒドロキシ-3-ヨード-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(3.88 g、6.20 mmol、収率41.5%)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm:11.69(br s,1H),11.38(s,1H),7.56-7.45(m,2H),6.87-6.78(m,1H),5.75(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.75(s,3H)
LC-MS m/z 514.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm:11.69(br s,1H),11.38(s,1H),7.56-7.45(m,2H),6.87-6.78(m,1H),5.75(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.75(s,3H)
LC-MS m/z 514.0[M+H]+
ステップ2.メチル 4-((7-ヒドロキシ-3-ヨード-5-((メトキシカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(3.5 g、6.82 mmol)の1,4-ジオキサン(35.0 mL)撹拌溶液に、K2CO3(1.885 g、13.64 mmol)、TMB(1.907 mL、13.64 mmol)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.557 g、0.682 mmol)を、N2パージ下で添加した。反応混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物をCELITE(商標)ベッドに通して濾過し、過剰量の酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を得た。粗製化合物をISCOコンビフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中、0-20% メタノール)により精製し、メチル 4-((5-アミノ-7-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(2.1 g、4.10 mmol、収率60.1%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.90(s,1H),7.51(s,1H),7.46(d,J=8.0 Hz,1H),6.63-6.50(m,1H),6.18-6.01(m,2H),5.71-5.54(m,2H),3.91(s,3H),3.87-3.78(s,3H),2.23(s,3H)
LC-MS m/z 344.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.90(s,1H),7.51(s,1H),7.46(d,J=8.0 Hz,1H),6.63-6.50(m,1H),6.18-6.01(m,2H),5.71-5.54(m,2H),3.91(s,3H),3.87-3.78(s,3H),2.23(s,3H)
LC-MS m/z 344.0[M+H]+
ステップ3.メチル 4-((5-アミノ-7-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(0.5 g、1.456 mmol)のTHF(5.0 mL)撹拌溶液に、0℃で、LiAlH4(1.214 mL、2.91 mmol)を添加した。反応混合物をRTに温め、1時間撹拌し、氷冷水でクエンチし、CELITE(商標)ベッドに通して濾過し、過剰量の酢酸エチルで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、5-アミノ-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オール(0.31 g、0.551 mmol、収率37.8%)を褐色半固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.99-6.95(m,1H),6.73(br d,J=7.5 Hz,1H),6.44-6.38(m,1H),5.75-5.49(m,2H),5.26-4.99(m,1H),4.44(s,2H),3.87-3.80(m,3H),2.23(s,3H)
LC-MS m/z 316.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.99-6.95(m,1H),6.73(br d,J=7.5 Hz,1H),6.44-6.38(m,1H),5.75-5.49(m,2H),5.26-4.99(m,1H),4.44(s,2H),3.87-3.80(m,3H),2.23(s,3H)
LC-MS m/z 316.3[M+H]+
ステップ4.5-アミノ-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オール(1.1 g、3.49 mmol)のDMSO(10.0 mL)撹拌溶液に、DBU(1.577 mL、10.47 mmol)、BOP(2.314 g、5.23 mmol)および(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタンアミンヒドロクロライド(0.522 g、3.49 mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタンアミン,HCl(0.3 g、2.0 mmol)を添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。粗製化合物をISCOコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム中、0-20% メタノールで溶出させて精製し、(4-((5-アミノ-3-メチル-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)メタノール(0.81 g、1.243 mmol、収率35.6%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.60-7.55(m,1H),7.26(br t,J=5.8 Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),6.77(br d,J=7.5 Hz,1H),6.68-6.60(m,1H),5.68(s,2H),5.55-5.48(m,1H),5.20-5.13(m,1H),4.78(br d,J=5.5 Hz,2H),4.49-4.42(m,2H),3.82-3.77(m,3H),2.56(d,J=2.0 Hz,4H),2.55-2.50(m,6H)
LC-MS m/z 411.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.60-7.55(m,1H),7.26(br t,J=5.8 Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),6.77(br d,J=7.5 Hz,1H),6.68-6.60(m,1H),5.68(s,2H),5.55-5.48(m,1H),5.20-5.13(m,1H),4.78(br d,J=5.5 Hz,2H),4.49-4.42(m,2H),3.82-3.77(m,3H),2.56(d,J=2.0 Hz,4H),2.55-2.50(m,6H)
LC-MS m/z 411.2[M+H]+
ステップ5.(4-((5-アミノ-3-メチル-7-(((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)メタノール(0.45 g、1.096 mmol)のTHF(10.0 mL)撹拌溶液に、0℃で、SOCl2(1.0 ml、13.70 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、RTに温め、減圧濃縮し、粗製 1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-N7-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5,7-ジアミン(0.51 g、推定収率100%)を褐色固体として得て、そのまま次のステップで使用した。
LC-MS m/z 429.4[M+H]+
LC-MS m/z 429.4[M+H]+
ステップ6.1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-N7-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5,7-ジアミン(0.15 g、0.350 mmol)のDMF(3.0 mL)撹拌溶液に、1-メチルピペラジン(0.053 g、0.525 mmol)およびK2CO3(0.145 g、1.049 mmol)を添加した。反応混合物を50℃で90分間撹拌し、CELITE(商標)ベッドに通して濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を得た。粗製化合物を逆相プレパラティブLC/MS(カラム:TRIART-YMC-EXRS(250 mm x 19 mm);移動相A:水中、10 mM NH4OAc pH-4.5、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;グラジエント:0/0、10/15、20/15、22/100、24/0)により精製した。フラクション収集はMSおよびUVシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、Genevac装置を用いて遠心蒸発で乾燥させ、化合物134(12.6 mg、0.025 mmol、収率7.15%)を得た。
実施例16-化合物132
実施例16-化合物132
1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-N7-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5,7-ジアミン(0.15 g、0.350 mmol)のDMF(3.0 mL)撹拌溶液に、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(0.068 g、0.525 mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(0.068 g、0.525 mmol)およびK2CO3(0.097 g、0.699 mmol)を添加した。反応混合物を50℃で90分間撹拌し、CELITE(商標)ベッドに通して濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を得て、これを逆相プレパラティブLC/MS(カラム:Gemini NX(250 x 21.2 mm)5μm、移動相A:水中、10 mM 炭酸水素アンモニウム 9.5pH、移動相B:CH3CN、流速:20mL/分、グラジエント T/%B:0/10、7/35、12/35、12.01/100)により精製した。フラクション収集はMSおよびUVシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、Genevac装置を用いて遠心蒸発で乾燥させ、化合物132(51.2 mg、0.095 mmol、収率27.2%)を得た。
実施例17-化合物133
実施例17-化合物133
1-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-3-メチル-N7-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5,7-ジアミン(0.15 g、0.350 mmol)のアセトニトリル(3.0 mL)撹拌溶液に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンヒドロクロライド(0.072 g、0.525 mmol)、Na2CO3(0.111 g、1.049 mmol)およびKI(0.058 g、0.350 mmol)を添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物をCELITE(商標)ベッドに通して濾過し、過剰量の酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を得た。粗製化合物を逆相プレパラティブLC/MS(カラム:Gemini NX(250 x 21 mm) x 5ミクロン;移動相A:水中、10 mM NH4OAc、移動相B:CH3CN:MeOH(1:1)、流速:19mL/分、グラジエント:0/35、12/45)により精製した。フラクション収集はMSおよびUVシグナルによりトリガーされた。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、Genevacを用いて遠心蒸発で乾燥させ、化合物133(17.4 mg、0.035 mmol、収率10.08%)を得た。
実施例18-出発物質および中間体
実施例18-出発物質および中間体
下記のチャートは、本明細書に開示されるTLR7アゴニストの調製用の出発物質または中間体として有用なことがある化合物を作成するためのスキームを示す。スキームは、出発物質または中間体として使用されることがある他の類似化合物の作成に適用され得る。使用される試薬は当技術分野において周知であり、多くの場合、その使用は前述の実施例に示されている。
チャート1
チャート2
チャート3
チャート1
生物学的活性
TLR7アゴニストとして本明細書に開示される化合物の生物学的活性は、以下の手順により定量されることがある。
TLR7アゴニストとして本明細書に開示される化合物の生物学的活性は、以下の手順により定量されることがある。
ヒトTLR7アゴニスト活性アッセイ
この手順は、本明細書に開示される化合物のヒトTLR7(hTLR7)アゴニスト活性を定量する方法を説明する。
この手順は、本明細書に開示される化合物のヒトTLR7(hTLR7)アゴニスト活性を定量する方法を説明する。
ヒトTLR7分泌型胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)レポータートランスジーンを有する改変ヒト胚性腎臓ブルー細胞(HEK-Blue(商標)TLR細胞;Invivogen)を、非選択培地(10%ウシ胎児血清(Sigma)を添加したDMEM高グルコース(Invitrogen))中に懸濁した。HEK-Blue(商標)TLR7細胞を384ウェル組織培養プレートの各ウェルに添加し(1ウェルあたり15,000細胞)、16-18時間、37℃、5%CO2でインキュベートした。HEK-Blue(商標)TLR細胞が入ったウェルに化合物(100 nl)を添加し、処置した細胞を37℃、5%CO2でインキュベートした。処理から18時間後、10マイクロリットルの新たに調製したQuanti-Blue(商標)試薬(Invivogen)を各ウェルに添加し、30分間インキュベートし(37℃、5%CO2)、Envisionプレートリーダー(OD=620nm)を用いてSEAPレベルを測定した。半数効果濃度値(EC50;アッセイ基準値および最大値の中間の応答を引き起こす化合物濃度)を算出した。
ヒト血液におけるI型インターフェロン遺伝子(MX-1)およびCD69の誘導
I型インターフェロン(IFN)MX-1遺伝子およびB細胞活性化マーカーCD69の誘導は、TLR7経路の活性化で起こる下流のイベントである。以下は、TLR7アゴニストに対する応答におけるそれらの誘導を測定するヒト全血アッセイである。
I型インターフェロン(IFN)MX-1遺伝子およびB細胞活性化マーカーCD69の誘導は、TLR7経路の活性化で起こる下流のイベントである。以下は、TLR7アゴニストに対する応答におけるそれらの誘導を測定するヒト全血アッセイである。
ヘパリン処置したヒト全血をヒト患者から回収し、1mMで、TLR7アゴニスト試験化合物で処置した。血液をRPMI 1640培地で希釈し、Echoを使用して1ウェルあたり10nLプレドット(predot)し、最終濃度を1μMとした(10μLの血液中に10nL)。30秒間振盪機で混合した後、プレートを覆い、37℃のチャンバー内に終夜=17時間置いた。固定/溶解バッファーを調製し(H20中5x→1x、37℃で温める;Cat# BD 558049)、後で使用するためにパームバッファーを(氷上で)維持した。
表面マーカー染色(CD69)のために表面抗体を調製した:0.045μl hCD14-FITC(ThermoFisher Cat # MHCD1401)+0.6μl hCD19-ef450(ThermoFisher Cat # 48-0198-42)+1.5μl hCD69-PE(cat# BD555531)+0.855μl FACSバッファー。3μl/ウェルで添加し、1000rpmで1分間遠心し、振盪機で30秒間混合し、氷上に30分間置いた。30分後、70μLの予め温めた1x固定/溶解バッファーで刺激を停止させ、Feliex mateを用いて再懸濁し(15回、プレートごとにチップを変えた)、37℃で10分間インキュベートした。
2000rpmで5分間遠心し、HCSプレートウォッシャーで吸引し、振盪機で30秒間混合し、次いで70μLのdPBSで洗浄し、ペレット状にすること2回(2000rpm、5分間)、50μLのFACSバッファーで洗浄し、ペレット状にすること1回(2000rpm、5分間)を行った。振盪機で30秒間混合した。細胞内マーカー染色(MX-1)については:50μlのBD PermバッファーIIIを添加し、振盪機で30秒間混合した。氷上で30分間インキュベートした(遮光)。50μLのFACSバッファーで2回洗浄し(透過処理後2300rpmで5分間遠心)、続いて振盪機で30秒間混合した。MX1抗体((4812)-Alexa 647:Novus Biologicals #NBP2-43704AF647)を含む20μLのFACSバッファーで再懸濁した(20μl FACSバッファー+0.8ul hIgG+0.04μl MX-1)。1000rpmで1分間遠心し、振盪機で30秒間混合し、サンプルをRTで、暗所で45分間インキュベートし、続いて2xFACSバッファーで洗浄した(透過処理後2300rpmで5分間遠心)。20μlのFACSバッファーで再懸濁し(1ウェルあたり合計35μL)、ホイルで覆い、4℃に置き、翌日に読み取った。プレートをiQuePlusで読み取った。結果をツールセットにロードし、カーブマスターでIC50曲線を作成した。y軸の100%は1μMのレシキモドに設定されている。
マウス血液におけるTNF-アルファおよびI型IFN応答遺伝子の誘導
TNF-アルファおよびI型IFN応答遺伝子の誘導は、TLR7経路の活性化で起こる下流のイベントである。以下は、TLR7アゴニストに対する応答における、マウス全血中のそれらの誘導を測定するアッセイである。
TNF-アルファおよびI型IFN応答遺伝子の誘導は、TLR7経路の活性化で起こる下流のイベントである。以下は、TLR7アゴニストに対する応答における、マウス全血中のそれらの誘導を測定するアッセイである。
ヘパリン処置したマウス全血を、Pen-Strepを含むRPMI 1640培地で、5:4の比率で希釈した(50μLの全血および40μLの培地)。体積90μLの希釈血液をFalcon平底96ウェル組織培養プレートのウェルに移し、プレートを4℃で1時間インキュべートした。100% DMSOストック中の試験化合物を、濃度応答アッセイのために同じ培地で20倍希釈し、次いで10μLの希釈した試験化合物をウェルに添加し、最終DMSO濃度が0.5%となるようにした。コントールウェルに、5% DMSOを含む10μLの培地を添加した。次にプレートを37℃で、5%CO2インキュベーター内で17時間インキュベートした。インキュベート後、100μLの培地を各ウェルに添加した。プレートを遠心し、130μLの上清を除去し、ELISAによるTNFα産生のアッセイに使用した(Invitrogen、カタログ番号 88-7324 Thermo-Fisher Scientificより)。Invitrogen mRNA Catcher Plusキット(Cat# K1570-02)に由来する、DTTを含む体積70μLのmRNAキャッチャー溶解バッファー(1x)を、ウェル中の残りの70μLサンプルに添加し、ピペッティングにより5回混合した。次にプレートをRTで5-10分間振盪し、続いて2μLのプロテイナーゼK(20 mg/mL)を各ウェルに添加した。次にプレートを15-20分間、RTで振盪した。次に、さらに処理するまでの間、プレートを-80℃で保存した。
冷凍サンプルを解凍し、Invitrogen mRNA Catcher Plusキット(Cat# K1570-02)を用いて、製造業者の説明書に従ってmRNAを抽出した。RNA抽出から得られたmRNAの半量を用いて、Invitrogen SuperScript IV VILO Master Mix(Cat# 11756500)を使用して、20μLの逆転写酵素反応でcDNAを合成した。ThermoFisher(Applied Biosystems)のQuantStudio Real-Time PCRシステムを用いて、TaqMan(登録商標)リアルタイムPCRを行った。全てのリアルタイムPCR反応を、市販のマウスIFIT1、IFIT3、MX1およびPPIA遺伝子発現用プレデザインTaqManアッセイ並びにTaqMan Master Mixを用いて、2回繰り返して行った。PPIAは、ハウスキーピング遺伝子として利用した。製造業者からの勧告に従った。全ての生データ(Ct)を平均ハウスキーピング遺伝子(Ct)で正規化し、次に比較Ct(ΔΔCt)法を利用して、実験解析のために、相対的な遺伝子発現量(RQ)を定量化した。
定義
「脂肪族」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和非芳香族炭化水素部分を意味し(例えば、「C3脂肪族」、「C1-5脂肪族」、「C1-C5脂肪族」、または「C1からC5脂肪族」のように。後者3つの表現は1から5個の炭素原子を有する脂肪族部分と同義である)、炭素原子の数が明確に特定されない場合は、1から4個の炭素原子(不飽和脂肪族部分の場合は2から4個の炭素)である。同様の理解が、他の種類における炭素の数、つまりC2-4アルケン、C4-C7シクロ脂肪族などに適用される。同様に、「(CH2)1-3」などの用語は、下付き文字が1、2、または3であることの省略表現として理解されるべきであり、そのため、かかる用語は、CH2、CH2CH2、およびCH2CH2CH2を表すことになる。
「脂肪族」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和非芳香族炭化水素部分を意味し(例えば、「C3脂肪族」、「C1-5脂肪族」、「C1-C5脂肪族」、または「C1からC5脂肪族」のように。後者3つの表現は1から5個の炭素原子を有する脂肪族部分と同義である)、炭素原子の数が明確に特定されない場合は、1から4個の炭素原子(不飽和脂肪族部分の場合は2から4個の炭素)である。同様の理解が、他の種類における炭素の数、つまりC2-4アルケン、C4-C7シクロ脂肪族などに適用される。同様に、「(CH2)1-3」などの用語は、下付き文字が1、2、または3であることの省略表現として理解されるべきであり、そのため、かかる用語は、CH2、CH2CH2、およびCH2CH2CH2を表すことになる。
「アルキル」は、適用可能な炭素原子の数を指定するための同じ慣習に従う飽和脂肪族部分を意味する。実例として、C1-C4アルキル部分には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、1-ブチル、2-ブチル、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。「アルカンジイル」(時として「アルキレン」とも呼ばれる)は、アルキル基の2価の対応物を意味し、例えば、
などがある。
「アルケニル」は、適用可能な炭素原子の数を指定するための同じ慣習に従う、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する脂肪族部分を意味する。実例として、C2-C4アルケニル部分には、エテニル(ビニル)、2-プロペニル(アリルまたはプロプ-2-エニル)、シス-1-プロペニル、トランス-1-プロペニル、E-(またはZ-)2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル(ブト-1,3-ジエニル)、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。
「アルキニル」は、適用可能な炭素原子の数を指定するための同じ慣習に従う、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する脂肪族部分を意味する。実例として、C2-C4アルキニル基には、エチニル(アセチレニル)、プロパルギル(プロプ-2-イニル)、1-プロピニル、ブト-2-イニル、および同類のものが挙げられる。
「シクロ脂肪族」は、1から3個の環を有し、各環が、3から8個(好ましくは3から6個)の炭素原子を有する、飽和または不飽和非芳香族炭化水素部分を意味する。「シクロアルキル」は、各環が飽和であるシクロ脂肪族部分を意味する。「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの環が少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する、シクロ脂肪族部分を意味する。「シクロアルキニル」は、少なくとも一つの環が少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する、シクロ脂肪族部分を意味する。実例として、シクロ脂肪族部分には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限らない。好ましいシクロ脂肪族部分は、シクロアルキル部分、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。「シクロアルカンジイル」(時として「シクロアルキレン」とも呼ばれる)は、シクロアルキル基の2価の対応物を意味する。同様に、「ビシクロアルカンジイル」(または「ビシクロアルキレン」)および「スピロアルカンジイル」(または「スピロアルキレン」)は、ビシクロアルキルおよびスピロアルキル(または「スピロシクロアルキル」)基の2価の対応物を指す。
「ヘテロシクロ脂肪族」は、少なくとも一つのその環において、最大3個(好ましくは1から2個)の炭素が、N、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子で置換されており、ここでNおよびSは、適宜酸化されてもよく、Nは、適宜四級化されてもよい、シクロ脂肪族部分を意味する。好ましいシクロ脂肪族部分は、5から6員の大きさの1つの環からなる。同様に、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、および「ヘテロシクロアルキニル」は、少なくとも一つのその環が、そのように修飾されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル部分をそれぞれ意味する。代表的なヘテロシクロ脂肪族部分には、アジリジニル、アゼチジニル、1,3-ジオキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、1,4-ジオキサニル、チエタニル、および同類のものが挙げられる。「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロシクロアルキル基の2価の対応物を意味する。
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、および「アリールチオ」は、それぞれ、-O(アルキル)、-O(アリール)、-S(アルキル)、および-S(アリール)を意味する。例は、それぞれ、メトキシ、フェノキシ、メチルチオ、およびフェニルチオである。
「ハロゲン」または「ハロ」は、より狭い意味が指示されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「アリール」は、各環が3から7個の炭素原子を有し、少なくとも一つの環が芳香族である、単、二、または三環式環系(好ましくは単環式)を有する、炭化水素部分を意味する。環系中の環は、(ナフチルのように)互いに縮合していてもよく、(ビフェニルのように)互いに結合していてもよく、(インダニルまたはシクロヘキシルフェニルのように)非芳香環と縮合または結合していてもよい。さらなる実例として、アリール部分には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントラセニル、およびアセナフチルが挙げられるが、これらに限らない。「アリーレン」は、アリール基の2価の対応物、例えば1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、または1,4-フェニレンを意味する。
「ヘテロアリール」は、各環が3から7個の炭素原子を有し、少なくとも一つの環が、N、O、またはSから独立して選択される1から4個のヘテロ原子を含む芳香環であり、ここでNおよびSは、適宜酸化されてもよく、Nは、適宜四級化されてもよい、単、二、または三環式環系(好ましくは5から7員の単環式)を有する部分を意味する。そのような少なくとも一つのヘテロ原子を含む芳香環は、(ベンゾフラニルまたはテトラヒドロイソキノリルのように)他の種類の環と縮合してもよく、(フェニルピリジルまたは2-シクロペンチルピリジルのように)他の種類の環と直接結合してもよい。さらなる実例として、ヘテロアリール部分には、ピロリル、フラニル、チオフェニル(チエニル)、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、N-オキソピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノザリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェノチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、ジベンゾチオフェニル、アクリジニル、および同類のものが挙げられる。「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリール基の2価の対応物を意味する。
例えば「非置換の、または置換された」あるいは「適宜置換されてもよい」を用いる、つまり「非置換の、または置換されたC1-C5アルキル」あるいは「適宜置換されてもよいヘテロアリール」と表現するなどして、部分が置換されてもよいということが示される場合、かかる部分は、一つ以上の独立して選択される置換基、好ましくは数にして1から5個、より好ましくは数にして1から2個の置換基を有してもよい。置換基および置換パターンは、置換基が結合する部分を考慮して当業者により選択されることがあり、化学的に安定で、当技術分野で既知の技術、ならびに本明細書に記載される方法により合成され得る化合物を提供する。部分が、「非置換の、または置換された」あるいは「適宜置換されてもよい」ものとして特定される場合、好ましい実施形態において、かかる部分は非置換である。
「アリールアルキル」、「(ヘテロシクロ脂肪族)アルキル」、「アリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ビアリールアルキル」、および同類のものは、場合によっては、アリール、ヘテロシクロ脂肪族、ビアリールなどで置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分を、場合によっては、例えば、ベンジル、フェネチル、N-イミダゾイルエチル、N-モルホリノエチル、および同類のもののように、アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分で開いた(不満足な)原子価を有する部分を意味する。反対に、「アルキルアリール」、「アルケニルシクロアルキル」、および同類のものは、場合によっては、アルキル、アルケニルなどで置換されたアリール、シクロアルキル、その他の部分、場合によっては、例えば、メチルフェニル(トリル)またはアリルシクロヘキシルのような部分を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルキルアリール」、「シアノアリール」、および同類のものは、場合によっては、一つ以上の特定の置換基(場合によっては、ヒドロキシル、ハロなど)で置換されたアルキル、アリール、その他の部分を意味する。
例えば、許容される置換基には、アルキル(特にメチルまたはエチル)、アルケニル(特にアリル)、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ハロ(特にフルオロ)、ハロアルキル(特にトリフルオロメチル)、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル(特にヒドロキシエチル)、シアノ、ニトロ、アルコキシ、-O(ヒドロキシアルキル)、-O(ハロアルキル)(特に-OCF3)、-O(シクロアルキル)、-O(ヘテロシクロアルキル)、-O(アリール)、アルキルチオ、アリールチオ、=O、=NH、=N(アルキル)、=NOH、=NO(アルキル)、-C(=O)(アルキル)、-C(=O)H、-CO2H、-C(=O)NHOH、-C(=O)O(アルキル)、-C(=O)O(ヒドロキシアルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(アルキル)、-C(=O)N(アルキル)2、-OC(=O)(アルキル)、-OC(=O)(ヒドロキシアルキル)、-OC(=O)O(アルキル)、-OC(=O)O(ヒドロキシアルキル)、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NH(アルキル)、-OC(=O)N(アルキル)2、アジド、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-NH(アリール)、-NH(ヒドロキシアルキル)、-NHC(=O)(アルキル)、-NHC(=O)H、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(アルキル)、-NHC(=O)N(アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-OSO2(アルキル)、-SH、-S(アルキル)、-S(アリール)、-S(シクロアルキル)、-S(=O)アルキル、-SO2(アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(アルキル)、-SO2N(アルキル)2、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。
置換される部分が脂肪族部分の場合、好ましい置換基は、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、-O(ヒドロキシアルキル)、-O(ハロアルキル)、-O(シクロアルキル)、-O(ヘテロシクロアルキル)、-O(アリール)、アルキルチオ、アリールチオ、=O、=NH、=N(アルキル)、=NOH、=NO(アルキル)、-CO2H、-C(=O)NHOH、-C(=O)O(アルキル)、-C(=O)O(ヒドロキシアルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(アルキル)、-C(=O)N(アルキル)2、-OC(=O)(アルキル)、-OC(=O)(ヒドロキシアルキル)、-OC(=O)O(アルキル)、-OC(=O)O(ヒドロキシアルキル)、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NH(アルキル)、-OC(=O)N(アルキル)2、アジド、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-NH(アリール)、-NH(ヒドロキシアルキル)、-NHC(=O)(アルキル)、-NHC(=O)H、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(アルキル)、-NHC(=O)N(アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-OSO2(アルキル)、-SH、-S(アルキル)、-S(アリール)、-S(=O)アルキル、-S(シクロアルキル)、-SO2(アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(アルキル)、および-SO2N(アルキル)2である。より好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、-O(アリール)、=O、=NOH、=NO(アルキル)、-OC(=O)(アルキル)、-OC(=O)O(アルキル)、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NH(アルキル)、-OC(=O)N(アルキル)2、アジド、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-NH(アリール)、-NHC(=O)(アルキル)、-NHC(=O)H、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(アルキル)、-NHC(=O)N(アルキル)2、および-NHC(=NH)NH2である。特に好ましい置換基は、フェニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-C4アルコキシ、O(C2-C4アルカンジイル)OH、およびO(C2-C4アルカンジイル)ハロである。
置換される部分がシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール部分の場合、好ましい置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、-O(ヒドロキシアルキル)、-O(ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(シクロアルキル)、-O(ヘテロシクロアルキル)、アルキルチオ、アリールチオ、-C(=O)(アルキル)、-C(=O)H、-CO2H、-C(=O)NHOH、-C(=O)O(アルキル)、-C(=O)O(ヒドロキシアルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(アルキル)、-C(=O)N(アルキル)2、-OC(=O)(アルキル)、-OC(=O)(ヒドロキシアルキル)、-OC(=O)O(アルキル)、-OC(=O)O(ヒドロキシアルキル)、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NH(アルキル)、-OC(=O)N(アルキル)2、アジド、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-NH(アリール)、-NH(ヒドロキシアルキル)、-NHC(=O)(アルキル)、-NHC(=O)H、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(アルキル)、-NHC(=O)N(アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-OSO2(アルキル)、-SH、-S(アルキル)、-S(アリール)、-S(シクロアルキル)、-S(=O)アルキル、-SO2(アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(アルキル)、および-SO2N(アルキル)2である。より好ましい置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、-O(ヒドロキシアルキル)、-C(=O)(アルキル)、-C(=O)H、-CO2H、-C(=O)NHOH、-C(=O)O(アルキル)、-C(=O)O(ヒドロキシアルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(アルキル)、-C(=O)N(アルキル)2、-OC(=O)(アルキル)、-OC(=O)(ヒドロキシアルキル)、-OC(=O)O(アルキル)、-OC(=O)O(ヒドロキシアルキル)、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NH(アルキル)、-OC(=O)N(アルキル)2、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-NH(アリール)、-NHC(=O)(アルキル)、-NHC(=O)H、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(アルキル)、-NHC(=O)N(アルキル)2、および-NHC(=NH)NH2である。特に好ましい置換基は、C1-C4アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、およびC1-C4アルコキシである。
「C1-C5アルキル」または「5から10%」のように範囲が述べられる場合、かかる範囲は、範囲の終点、つまり第一の例においてはC1およびC5、並びに第二の例においては5%および10%を含む。
(例えば、構造式中の関連する立体中心における価標を太線にするか、または破線にすることにより、構造式中で、二重結合をEまたはZ配置を有するものとして描くことにより、あるいは立体化学を指定する命名法または記号を用いることにより)特定の立体異性体が明確に指示されない限り、全ての立体異性体が、純粋化合物ならびにその混合物として本発明の範囲内に含まれる。特に断らない限り、ラセミ体、個々のエナンチオマー(光学的に純粋であろうと部分的に分割されていようと)、ジアステレオマー、幾何異性体、およびそれらの組み合わせ、並びにそれらの混合物は、本発明により全て包含される。
当業者は、化合物が、本明細書で使用される構造式に描かれるものと同等の互変異性体(例えば、ケトおよびエノール形)、共鳴構造、および双性イオン型を有することがあり、構造式は、そのような互変異性体、共鳴構造、双性イオン型を包含するということを認識するであろう。
「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで(例えば人体内で)加水分解し、親化合物またはその塩を生成するか、あるいはそれ自体が親化合物の活性と類似のそれを有するエステルを意味する。適当なエステルには、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニルまたはC2-C5アルキニルエステル、特にメチル、エチルまたはn-プロピルエステルが挙げられる。
「薬学的に許容される塩」は、医薬製剤に適する化合物の塩を意味する。化合物が一つ以上の塩基性基を有する場合、塩は、酸付加塩、例えば、硫酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、塩酸塩、乳酸塩、メチル硫酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩、ラクトビオン酸塩、スベリン酸塩、トシル酸塩、および同類のものなどであり得る。化合物が一つ以上の酸性基を有する場合、塩は、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、亜鉛塩、ピペラジン塩、トロメタミン塩、リチウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、ナトリウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、および同類のものなどの塩であり得る。多形結晶性形態および溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。
「患者(subject)」は動物を指し、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むが、これらに限らない。「患者(subject)」および「患者(patient)」という用語は、例えば、ヒトなどの哺乳動物の患者に関して、本明細書で互換的に使用される。
「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、および「治療(treatment)」という用語は、疾患または障害の治療の文脈において、障害、疾患、または病態、あるいは障害、疾患、もしくは病態に関連する症状のうちの一つ以上を軽減するか、または抑制すること;あるいは疾患、障害、または病態の、あるいは一つ以上のそれらの症状の進行、拡大または悪化を遅らせることを含むように意図される。「がんの治療」は、以下の効果のうちの一つ以上を指す:(1)(i)遅延および(ii)完全な増殖停止を含む、ある程度の腫瘍増殖の阻害;(2)腫瘍細胞数の減少;(3)腫瘍の大きさの維持;(4)腫瘍の大きさの減少;(5)末梢臓器への腫瘍細胞浸潤の(i)減少、(ii)遅延または(iii)完全な予防を含む阻害;(6)転移の(i)減少、(ii)遅延または(iii)完全な予防を含む阻害;(7)(i)腫瘍の大きさの維持、(ii)腫瘍の大きさの減少、(iii)腫瘍の増殖の遅延、(iv)浸潤の減少、遅延または予防をもたらすことがある、抗腫瘍免疫応答の増強および/または(8)ある程度の、障害に関連する一つ以上の症状の重症度または数の軽減。
本明細書の式において、価標に対して横方向の波線(
)または価標の末端にあるアスタリスク(*)は、共有結合部位を意味する。例えば、式
において、Rは
である、またはRは
であるという記述は、
を意味する。
本明細書の式において、その2つの炭素の間で芳香環を横切る価標は、その価標に結合する基が、黙示的にそこにある(または、完全に書かれている場合、明示的にそこにある)水素の除去によって空きができる芳香環の位置のうちのどこにあってもよいということを意味する。実例として:
は、
を表し;
は、
を表し;
は、
を表す。
本開示は、本明細書に記載される化合物で生じる原子の全ての同位体を含む。同位体は、原子番号は同じだが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例であり、限定ではないが、水素の同位体には重水素およびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体には、13Cおよび14Cが挙げられる。同位体標識した本発明の化合物は、一般的に、他の場合に使用される非標識試薬の代わりに、同位体標識した適切な試薬を用いて、当業者に既知の従来の技術により、または本明細書に記載されるものと類似の工程により調製され得る。例として、C1-C3アルキル基は、重水素化されていなくても、部分的に重水素化されていても、完全に重水素化されていてもよく、「CH3」には、CH3、13CH3、14CH3、CH2T、CH2D、CHD2、CD3などが含まれる。一つの実施形態において、化合物中の様々な元素は、それらの天然の同位体存在度で存在する。
当業者は、特定の構造はどちらの互変異性体-例えば、ケトかエノールか-で描かれてもよく、その2つの形態は等価であるということを認識するであろう。
参考文献
本明細書の初めの方で、筆頭著者(または発明者)および日付により省略された形で引用される以下の参考文献に対する完全な引用を以下に提供する。これらの参考文献のそれぞれは、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書の初めの方で、筆頭著者(または発明者)および日付により省略された形で引用される以下の参考文献に対する完全な引用を以下に提供する。これらの参考文献のそれぞれは、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
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Zurawski et al., US 2012/0231023 A1 (2012).
前述の本発明の詳細な説明は、本発明の特定の部分または態様に、主にまたは排他的に関係する節を含む。これは、明確化のため、および便宜のためであり、特定の特徴は、それが開示される節だけでなくその他の節においても関連していることがあり、本明細書における開示は、異なる節に記載される情報の、全ての適切な組み合わせを含むことが理解されるべきである。同様に、本明細書における様々な図および説明は、本発明の特定の実施形態に関するが、具体的な特徴が、特定の図または実施形態の文脈で開示される場合、かかる特徴は、適切な範囲で、別の図または実施形態の文脈で、別の特徴と組み合わせて、または本発明一般においても使用され得るということが理解されるべきである。
さらに、本発明は、特定の好ましい実施形態について特に記載されているが、本発明は、かかる好ましい実施形態に限定されない。それどころか、本発明の範囲は、添付の請求項により定義される。
Claims (13)
- 下記の式(I):
Wは、H、ハロ、C1-C3アルキル、CN、(C1-C4アルカンジイル)OH、
各Xは、独立してNまたはCR2であり;
R1は、(C1-C8アルカンジイル)0-1(C3シクロアルキル)、
(C1-C8アルカンジイル)0-1(C5-C6シクロアルキル)、
(C1-C4アルカンジイル)0-1(5-6員ヘテロアリール)、
(C1-C4アルカンジイル)0-1フェニル、または
(C1-C4アルカンジイル)CF3であり;
各R2は、独立してH、O(C1-C3アルキル)、S(C1-C3アルキル)、
SO2(C1-C3アルキル)、C1-C3アルキル、O(C3-C4シクロアルキル)、
S(C3-C4シクロアルキル)、SO2(C3-C4シクロアルキル)、
C3-C4シクロアルキル、Cl、F、CN;または[C(=O)]0-1NRxRyであり;
R3は、H、ハロ、OH、CN、
NH2、
NH[C(=O)]0-1(C1-C5アルキル)、
N(C1-C5アルキル)2、
NH[C(=O)]0-1(C1-C4アルカンジイル)0-1(C3-C8シクロアルキル)、
N(C3-C6シクロアルキル)2、
N[C1-C3アルキル]C(=O)(C1-C6アルキル)、
NH(SO2)(C1-C5アルキル)、
NH(SO2)(C1-C4アルカンジイル)0-1(C3-C8シクロアルキル)、
6員の芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、
5員のヘテロ芳香族部分、または
下記の構造:
R5は、H、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C3-C6シクロアルキル、
ハロ、O(C1-C5アルキル)、(C1-C4アルカンジイル)OH、
(C1-C4アルカンジイル)O(C1-C3アルキル)、フェニル、
NH(C1-C5アルキル)、5もしくは6員ヘテロアリール、
R6は、NH2、
(NH)0-1(C1-C5アルキル)、
N(C1-C5アルキル)2、
(NH)0-1(C1-C4アルカンジイル)0-1(C3-C8シクロアルキル)、
N(C3-C6シクロアルキル)2、
または
下記の構造:
RXおよびRyは、独立してHまたはC1-C3アルキルであるか、あるいはRXおよびRyは、それらに結合している窒素と結合して3から7員の環を形成し;
nは、1、2、または3であり;
pは、0、1、2、または3であり;
ここでR1、R2、R3、およびR5において、
アルキル部分、アルカンジイル部分、シクロアルキル部分、または下記の式:
OH、ハロ、CN、(C1-C3アルキル)、O(C1-C3アルキル)、
C(=O)(C1-C3アルキル)、SO2(C1-C3アルキル)、NRxRy、
(C1-C4アルカンジイル)OH、(C1-C4アルカンジイル)O(C1-C3アルキル)
から選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
アルキル、アルカンジイル、シクロアルキル、または下記の式:
O、SO2、CF2、C(=O)、NH、
N[C(=O)]0-1(C1-C3アルキル)、
N[C(=O)]0-1(C1-C4アルカンジイル)CF3、
N[C(=O)]0-1(C1-C4アルカンジイル)OH、
または
N[C(=O)]0-1(C1-C4アルカンジイル)0-1(C3-C5シクロアルキル)
に置換されるCH2基を有してもよい]
で示される構造を有する化合物。 - R2が、OMeである、請求項1に記載の化合物。
- R5が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- がんを患う患者に、抗がん免疫療法剤および請求項1または9に記載の化合物の治療的に有効な組み合わせを投与することを特徴とする、がんの治療方法。
- 前記抗がん免疫療法剤が、アンタゴニスト抗CTLA-4、抗PD-1、または抗PD-L1抗体である、請求項10に記載の方法。
- 前記がんが、肺癌(非小細胞肺癌を含む)、膵臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫(ホジキンリンパ腫を含む)、皮膚癌(黒色腫およびメルケル皮膚癌を含む)、尿路上皮癌(膀胱癌を含む)、胃癌、肝細胞癌、または結腸直腸癌である、請求項11に記載の方法。
- 前記抗がん免疫療法剤が、イピリムマブ、ニボルマブ、またはペムブロリズマブである、請求項12に記載の方法。
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