JP2023512229A - トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物 - Google Patents

トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物 Download PDF

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Abstract

下記の式（Ｉ）：【化１】TIFF2023512229000155.tif4164で表される化合物は、トール様受容体７（ＴＬＲ７）のアゴニストとして有用である。そのような化合物は、特に抗がん免疫療法剤と併用してがん治療に、またはワクチンアジュバントとして使用され得る。【選択図】なし

Description

本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０２０年７月２８日に提出された米国仮出願シリアル番号第６３／０５７，６６１号および２０２０年１月２７日に提出された米国仮出願シリアル番号第６２／９６６，０９２号の利益を主張し、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、トール様受容体７（「ＴＬＲ７」）アゴニストおよびその複合体、ならびに調製方法、並びにそのようなアゴニストおよびその複合体の使用に関する。
トール様受容体（「ＴＬＲｓ」）は、特定の種類の病原体に保存される小分子モチーフである病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰｓ」）を認識する受容体である。ＴＬＲは、細胞の表面上または細胞内のいずれかに存在し得る。同種のＰＡＭＰの結合によるＴＬＲの活性化は、宿主内の関連病原体の存在－すなわち感染を伝え、宿主の免疫系を刺激して感染と闘わせる。ヒトには１０のＴＬＲｓがあり、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３などと名付けられている。
アゴニストによるＴＬＲの活性化－ＴＬＲ７のものが最も研究されている－は、実際の病原体感染以外の様々な病態の治療において、免疫応答を全体的に刺激することにより、ワクチンおよび免疫療法剤の作用に対して良い効果を及ぼし得る。それゆえ、ワクチンアジュバントとしての、またはがん免疫療法におけるエンハンサーとしてのＴＬＲ７アゴニストの使用に大きな関心がある。例えば、Ｖａｓｉｌａｋｏｓ ａｎｄ Ｔｏｍａｉ ２０１３，Ｓａｔｏ－Ｋａｎｅｋｏ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ｓｍｉｔｓ ｅｔ ａｌ．２００８，およびＯｔａ ｅｔ ａｌ．２０１９を参照されたい。
ＴＬＲ７は、エンドソームの膜上に位置する細胞内受容体であり、一本鎖ＲＮＡウイルスと関連するＰＡＭＰsを認識する。その活性化は、ＩＦＮαおよびＩＦＮβなどのＩ型インターフェロンの分泌を誘導する（Ｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．２００４）。ＴＬＲ７には２つの結合部位があり、一つは一本鎖ＲＮＡリガンド（Ｂｅｒｇｈｏｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２００７）との、一つはグアノシンなどの小分子（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１６）との結合部位である。
ＴＬＲ７は、グアノシン様合成アゴニスト、例えば１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン骨格を基にしているイミキモド、レシキモド、およびガーディキモド（gardiquimod）などに結合し、活性化されることがある。小分子ＴＬＲ７アゴニストのレビューについてはＣｏｒｔｅｚ ａｎｄ Ｖａ ２０１８を参照されたい。
Figure 2023512229000002
ベサトリモドが挙げられるように、プテリジノン分子骨格を基にする合成ＴＬＲ７アゴニストもまた既知である（Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．２０１５）。
Figure 2023512229000003
プリン様骨格を基にする他の合成ＴＬＲ７アゴニストは開示されており、しばしば下記の一般式（Ａ）：
Figure 2023512229000004
 ［式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”は、構造的な可変要素であり、Ｒ”は一般に非置換または置換された芳香またはヘテロ芳香環を含む］で示される。
プリン様骨格を有する生物活性分子および線維症、炎症性疾患、がん、または病原性感染などの病態の治療におけるその使用の開示には：Ａｋｉｎｂｏｂｕｙｉ ｅｔ ａｌ．２０１５および２０１６；Ｂａｒｂｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｃａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４；Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１６、２０１７ａ、および２０１７ｂ；Ｇｒａｕｐｅ ｅｔ ａｌ．２０１５；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｈｅ ｅｔ ａｌ．２０１９ａおよび２０１９ｂ；Ｈｏｌｌｄａｃｋ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｉｓｏｂｅ ｅｔ ａｌ．２００９ａおよび２０１２；Ｐｏｕｄｅｌ ｅｔ ａｌ．２０１９ａおよび２０１９ｂ；Ｐｒｙｄｅ ２０１０；ならびにＹｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１９が挙げられる。
基Ｒ”は、ピリジルであり得る：Ｂｏｎｆａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．２０１５ａおよび２０１５ｂ；Ｈａｌｃｏｍｂ ｅｔ ａｌ．２０１５；Ｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．２０００；Ｉｓｏｂｅ ｅｔ ａｌ．２００２、２００４、２００６、２００９ａ、２００９ｂ、２０１１、および２０１２；Ｋａｓｉｂｈａｔｌａ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｋｏｇａ－Ｙａｍａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．２０１３；Ｍｕｓｍｕｃａ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｎａｋａｍｕｒａ ２０１２；Ｏｇｉｔａ ｅｔ ａｌ．２００７；ならびにＹｕ ｅｔ ａｌ．２０１３。
式（Ａ）の６，５縮合環系－ピリミジン６員環とイミダゾール５員環が縮合した－が改変された関連分子の開示がある。（ａ）Ｄｅｌｌａｒｉａ ｅｔ ａｌ．２００７、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．２０１０および２０１２、ならびにＰｉｌａｔｔｅ ｅｔ ａｌ．２０１７は、ピリミジン環がピリジン環に置換された化合物を開示する。（ｂ）Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１１、Ｃｏｅ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｐｏｕｄｅｌ ｅｔ ａｌ．２０２０ａおよび２０２０ｂ、ならびにＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１８は、イミダゾール環がピラゾール環に置換された化合物を開示する。（ｃ）Ｃｏｒｔｅｚ ｅｔ ａｌ．２０１７および２０１８；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２０１８；ならびにＭｃＧｏｗａｎ ｅｔ ａｌ．２０１６ａ、２０１６ｂ、および２０１７は、イミダゾール環がピロール環に置換された化合物を開示する。
Ｂｏｎｆａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．２０１５ｂおよび２０１６ならびにＰｕｒａｎｄａｒｅ ｅｔ ａｌ．２０１９は、プリン部分の２つの環が大環状分子により架橋されたＴＬＲ７モジュレーターを開示する。
ＴＬＲ７アゴニストは、パートナー分子に結合されることがあり、それは、例えば、リン脂質、ポリ（エチレングリコール）（「ＰＥＧ」）、抗体、または別のＴＬＲ（一般にＴＬＲ２）であり得る。代表的な開示には：Ｃａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１３、２０１５、および２０１６、Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．２００９および２０１１、Ｃｏｒｔｅｚ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ｇａｄｄ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｌｉｏｕｘ ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｍａｊ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｖｅｒｎｅｊｏｕｌ ｅｔ ａｌ．２０１４、ならびにＺｕｒａｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．２０１２が挙げられる。主な結合部位は、式（Ａ）のＲ”基である。
Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１５は、ＴＬＲ７アゴニストの送達のためのカチオン性脂質ビークルの使用を開示する。
レシキモドなどのいくつかのＴＬＲ７アゴニストは、ＴＬＲ７/ＴＬＲ８デュアルアゴニストである。例えば、Ｂｅｅｓｕ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｅｍｂｒｅｃｈｔｓ ｅｔ ａｌ．２０１８、Ｌｉｏｕｘ ｅｔ ａｌ．２０１６、およびＶｅｒｎｅｊｏｕｌ ｅｔ ａｌ．２０１４を参照されたい。
筆頭著者または発明者および発行年により本明細書に引用される文書についての完全な引用が、本明細書の末尾に記載される。
本明細書は、１Ｈ－ピラゾロ［４，３ｄ］ピリミジン芳香族系を有する、ＴＬＲ７アゴニストとしての活性がある化合物に関する。
Figure 2023512229000005
一つの態様において、下記の式（Ｉ）：
Figure 2023512229000006
 ［式中、
Ａｒは、
Figure 2023512229000007
 であり；
Ｗは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＣＮ、（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）ＯＨ、
Figure 2023512229000008
 であり；
各Ｘは、独立してＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、
（Ｃ２－Ｃ５アルケニル）、
（Ｃ１－Ｃ８アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、
（Ｃ１－Ｃ８アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
（Ｃ２－Ｃ８アルカンジイル）ＯＨ、
（Ｃ２－Ｃ８アルカンジイル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、
（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（５－６員ヘテロアリール）、
（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１フェニル、
（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）ＣＦ３、
（Ｃ２－Ｃ８アルカンジイル）Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、
または
（Ｃ２－Ｃ８アルカンジイル）ＮＲｘＲｙであり；
各Ｒ２は、独立してＨ、Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｓ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、
ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｏ（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、
Ｓ（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、ＳＯ２（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、
Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、または［Ｃ（＝Ｏ）］０－１ＮＲｘＲｙであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、
ＮＨ２、
ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、
Ｎ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）２、
ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、
ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ４－Ｃ１０ビシクロアルキル）、
ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
Ｎ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）２、
Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、
Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ４－Ｃ８ビシクロアルキル）、
Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、
Ｎ［Ｃ１－Ｃ３アルキル］Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、
ＮＨ（ＳＯ２）（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、
ＮＨ（ＳＯ２）（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、
ＮＨ（ＳＯ２）（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ４－Ｃ１０ビシクロアルキル）、
ＮＨ（ＳＯ２）（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
６員の芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、
５員のヘテロ芳香族部分、または
下記の構造：
Figure 2023512229000009
 を有する部分であり；
Ｒ４は、ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、
Ｎ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）２、
ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、
ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ４－Ｃ１０ビシクロアルキル）、
ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
Ｎ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）２、
または
下記の構造：
Figure 2023512229000010
 を有する部分であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、
ハロ、Ｏ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）ＯＨ、
（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、フェニル、
ＮＨ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、５もしくは６員ヘテロアリール、
Figure 2023512229000011
 であり；
Ｒ６は、ＮＨ２、
（ＮＨ）０－１（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、
Ｎ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）２、
（ＮＨ）０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、
（ＮＨ）０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ４－Ｃ１０ビシクロアルキル）、
（ＮＨ）０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
Ｎ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）２、
または
下記の構造：
Figure 2023512229000012
 を有する部分であり；
ＲｘおよびＲｙは、独立してＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらに結合している窒素と結合して３から７員のヘテロ環を形成し；
ｎは、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６において、
アルキル、シクロアルキル、アルカンジイル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、環状アミン、６員の芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、５員のヘテロ芳香族部分または下記の式：
Figure 2023512229000013
 で示される部分は、
ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、
Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ＮＲｘＲｙ、
（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）
から選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく；
アルキル、アルカンジイル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、または下記の式：
Figure 2023512229000014
 で示される部分は、
Ｏ、ＳＯ２、ＣＦ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、
Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、
Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１ＣＦ３、
または
Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル）
に置換されるＣＨ２基を有してもよい］
で示される構造を有する化合物が提供される。
本明細書に開示される化合物は、ＴＬＲ７アゴニストとしての活性を有し、いくつかは、目的とする作用の標的組織または臓器への標的化送達のための抗体に結合されることがある。それらはＰＥＧ化され、その医薬特性が調節されることもある。
本明細書に開示される化合物、またはその複合体あるいはそのＰＥＧ化誘導体は、免疫系の活性化による治療に適している病態を患う患者に対して、治療的有効量の、そのような化合物またはその複合体あるいはそのＰＥＧ化誘導体を、特にワクチンまたはがん免疫療法剤と併用して投与することによって、そのような患者を治療するのに使用され得る。
化合物
一つの態様において、式（Ｉ）の部分Ａｒ中、１つのＸは、Ｎであり、残りのＸは、ＣＨであり、１つのＣＨは、Ｗに置換されるＨを有する。
一つの態様において、Ｗは、
Figure 2023512229000015
 または
Figure 2023512229000016
 である。
一つの態様において、本開示の化合物は、下記の式（Ｉａ）で示され、式中、Ｒ１、Ｒ５、およびＷは、式（Ｉ）について定義される通りである：
Figure 2023512229000017
もう一つの態様において、本開示の化合物は、下記の式（Ｉｂ）で示され、式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は、式（Ｉ）について定義される通りである：
Figure 2023512229000018
式（Ｉｂ）で示される化合物の一つの実施形態において、Ｒ３は、
ＮＨ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、
Ｎ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）２、
ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、
ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ４－Ｃ１０ビシクロアルキル）、
ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
Ｎ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）２、
Ｎ［Ｃ１－Ｃ３アルキル］（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、
または
下記の構造：
Figure 2023512229000019
 を有する部分である。
式（Ｉｂ）で示される化合物のもう一つの実施形態において、Ｒ３は、
ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、
ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、
ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ４－Ｃ１０ビシクロアルキル）、
ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
または
Ｎ［Ｃ１－Ｃ３アルキル］Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）
である。
式（Ｉｂ）で示される化合物のもう一つの実施形態において、Ｒ３は、
Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、
Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ４－Ｃ８ビシクロアルキル）、
Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
または
Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）
である。
もう一つの態様において、本開示の化合物は、下記の式（Ｉｃ）で示され、式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）について定義される通りである：
Figure 2023512229000020
一つの態様において、本開示は、下記の式（Ｉｄ）：
Figure 2023512229000021
 ［式中、
Ｗは、
Figure 2023512229000022
 である］
で示される構造を有する化合物を提供する。
一つの実施形態において、Ｗは、
Figure 2023512229000023
 であり、ｎは、１、２、または３である。
もう一つの実施形態において、本開示の化合物は、下記の式（Ｉｅ）：
Figure 2023512229000024
 ［式中、
Ｒ１は、
Figure 2023512229000025
 であり；
Ｒ５は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；ここでシクロアルキル基は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルに置換されるＣＨ２基を適宜有してもよい］
で示される。
基Ｒ１の例は、
Figure 2023512229000026
 である。
好ましくは、Ｒ１は、
Figure 2023512229000027
 からなる以上の群（「好ましいＲ１基」)から選択される。
基Ｒ３の例には、
Figure 2023512229000028
Figure 2023512229000029
 が挙げられる。
好ましくは、Ｒ３は、
Figure 2023512229000030
 からなる以上の群（「好ましいＲ３基」)から選択される。
基Ｒ４の例には：
Figure 2023512229000031
 が挙げられる。
好ましくは、Ｒ４は、
Figure 2023512229000032
 からなる以上の群（「好ましいＲ４基」)から選択される。
基Ｒ５の例は、Ｈ、
Figure 2023512229000033
 である。
好ましくは、Ｒ５は、ＨまたはＭｅである。
一つの実施形態において、式（Ｉｂ）で示される化合物は、好ましいＲ１基から選択されるＲ１、好ましいＲ３基から選択されるＲ３を有し、Ｒ５が、ＨまたはＭｅである。
一つの実施形態において、式（Ｉｃ）で示される化合物は、好ましいＲ１基から選択されるＲ１、好ましいＲ４基から選択されるＲ４を有し、Ｒ５が、ＨまたはＭｅである。
例示であって限定ではないが、下記の式：
Figure 2023512229000034
 で示される部分には、
Figure 2023512229000035
 が挙げられる。
例示であって限定ではないが、スピロアルキル基には、
Figure 2023512229000036
 が挙げられる。
例示であって限定ではないが、下記の式：
Figure 2023512229000037
 で示される部分には、
Figure 2023512229000038
 が挙げられる。
例示であって限定ではないが、ビシクロアルキル基には、
Figure 2023512229000039
 が挙げられる。
例示であって限定ではないが、下記の式：
Figure 2023512229000040
 で示される部分には、
Figure 2023512229000041
 が挙げられる。
一つの態様において、Ｗは、
Figure 2023512229000042
 、特に
Figure 2023512229000043
 であり、具体的で代表的な実施形態は、
Figure 2023512229000044
 である。
一つの態様において、Ｗは、
Figure 2023512229000045
 、特に
Figure 2023512229000046
 であり、具体的で代表的な実施形態は、
Figure 2023512229000047
 である。
一つの態様において、Ｗは、
Figure 2023512229000048
 であり、具体的で代表的な実施形態は、
Figure 2023512229000049
 である。
一つの態様において、Ｗは、
Figure 2023512229000050
 であり、具体的で代表的な実施形態は、
Figure 2023512229000051
 である。
一つの態様において、Ｗは、
Figure 2023512229000052
 であり、具体的で代表的な実施形態は、
Figure 2023512229000053
 である。
一つの態様において、Ｗは、
Figure 2023512229000054
 であり、具体的で代表的な実施形態は、
Figure 2023512229000055
 である。
一つの態様において、Ｗは、
Figure 2023512229000056
 、特に
Figure 2023512229000057
 であり、具体的で代表的な実施形態は、
Figure 2023512229000058
 である。
一つの態様において、Ｗは、
Figure 2023512229000059
 、特に
Figure 2023512229000060
 であり、具体的で代表的な実施形態は、
Figure 2023512229000061
 である。
一つの態様において、Ｗは、
Figure 2023512229000062
 であり、具体的で代表的な実施形態は、
Figure 2023512229000063
 である。
一つの態様において、Ｗは、
Figure 2023512229000064
 であり、具体的で代表的な実施形態は、
Figure 2023512229000065
 である。
一つの態様において、Ｗは、
Figure 2023512229000066
 であり、具体的で代表的な実施形態は、
Figure 2023512229000067
 である。
一つの態様において、本開示の化合物は、下記の式（Ｉａ）：
Figure 2023512229000068
 ［式中、
Ｒ１は、
Figure 2023512229000069
 であり；
Ｒ５は、Ｈ（好ましくは）またはＭｅであり；
Ｗは、
Figure 2023512229000070
 である］
で示される。
上記の代表的なアルキル、シクロアルキル、スピロアルキル、ビシクロアルキルなどの基ならびに下記の式：
Figure 2023512229000071
 で示される部分のいくつかは、任意の置換基を有する、および／または上記の「発明の概要」に記載されるように、Ｏ、ＳＯ２などに置換される一つ以上のＣＨ２基を適宜有してもよい。
本明細書に開示される化合物の具体例を以下の表Ａに示す。表は、以下に提供される手順を通じて割り出された、生物学的活性：ヒトＴＬＲ７アゴニズムレポーターアッセイおよび／またはヒト全血におけるＣＤ６９遺伝子の誘導に関するデータも提供する。最も右の列に解析データ（マススペクトル、ＬＣ／ＭＳ保持時間、およびＮＭＲ）を記載する。一つの実施形態において、本開示の化合物は、（ａ）１，０００ｎＭ未満のヒトＴＬＲ７（ｈＴＬＲ７）レポーターアッセイＥＣ５０値および（ｂ）１，０００ｎＭ未満のヒト全血（ｈＷＢ）ＣＤ６９誘導ＥＣ５０値を有する。（アッセイが複数回行われた場合、報告される値は平均値である。）
Figure 2023512229000072
Figure 2023512229000073
Figure 2023512229000074
Figure 2023512229000075
Figure 2023512229000076
Figure 2023512229000077
Figure 2023512229000078
Figure 2023512229000079
Figure 2023512229000080
Figure 2023512229000081
Figure 2023512229000082
Figure 2023512229000083
Figure 2023512229000084
Figure 2023512229000085
Figure 2023512229000086
Figure 2023512229000087
Figure 2023512229000088
Figure 2023512229000089
Figure 2023512229000090
Figure 2023512229000091
Figure 2023512229000092
Figure 2023512229000093
医薬組成物および投与
もう一つの態様において、薬学的に許容される担体または添加剤とともに製剤化される、本明細書に開示されるような化合物、またはその複合体を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、一つ以上の追加の薬学的活性成分、例えば生物学的製剤または小分子薬剤などを適宜含んでもよい。医薬組成物は、別の治療剤、特に抗がん剤との併用療法で投与され得る。
医薬組成物は、一つ以上の添加剤を含むことがある。使用されることがある添加剤には、担体、界面活性剤、増粘または乳化剤、固体結合剤、分散または懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、風味剤、コーティング、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、防腐剤、等張化剤、およびそれらの組み合わせが挙げられる。適当な添加剤の選択および使用は、Gennaro編，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第２０版（Lippincott Williams ＆ Wilkins 2003）に記載されている。
好ましくは、医薬組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または上皮投与（例えば、注射または注入による）に適する。投与経路に応じて、活性化合物は、物質でコーティングされ、化合物を不活化することがある酸および他の自然条件の作用から保護されることがある。「非経口投与」という語句は、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方法を意味し、例として、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射ならびに注入が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、局所、上皮または粘膜投与経路などの非非経口経路（non-parenteral route）で、例えば、鼻腔内、経口的、経膣的、経直腸的、舌下または局所的に投与され得る。
医薬組成物は、滅菌水溶液または滅菌水分散液の形であり得る。それらは、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度を達成するのに適当な他の秩序構造中で製剤化されることもある。組成物は、投与前に水で再調製する凍結乾燥物の形でも提供され得る。
担体物質と結合して単一剤形を生成し得る活性成分の量は、治療を受ける患者および特定の投与方法によって異なり、一般的には治療効果をもたらす組成物の量であろう。一般的に、１００パーセントのうち、この量は、活性成分の約０．０１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約０．１パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは、薬学的に許容される担体との併用で活性成分の約１パーセントから約３０パーセントに及ぶであろう。
投与計画は、治療反応を提供するように調整される。例えば、単回のボーラス投与を行ってもよく、用量をいくつかに分けて時間をかけて投与してもよく、状況の緊急性に応じて比例的に用量を増減させてもよい。投与の簡便性および用量の均一性にとって、用量単位形態で非経口組成物を製剤化することは特に有利である。「用量単位形態」は、治療を受ける患者に対する単一の用量として適当な、物理的に別々の単位を指し；各単位には、望ましい治療反応をもたらすように計算された、予め決められた量の活性化合物が、必要な医薬担体とともに含まれる。
用量は、宿主の体重に対して、約０.０００１から１００ｍｇ/ｋｇ、より一般的には０．０１から５ｍｇ/ｋｇに及ぶ。例えば、用量は、０．３ｍｇ/ｋｇ体重、１ｍｇ/ｋｇ体重、３ｍｇ/ｋｇ体重、５ｍｇ/ｋｇ体重または１０ｍｇ/ｋｇ体重であってもよく、１－１０ｍｇ/ｋｇ、あるいは０．１から５ｍｇ/ｋｇの範囲内であってもよい。代表的な治療レジメンは、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１か月に１回、３か月に１回、または３から６か月に１回の投与である。好ましい投与計画には、以下の投薬スケジュール：（ｉ）４週間ごとに６用量を投与し、次に３か月ごとに投与；（ｉｉ）３週間ごとに投与；（ｉｉｉ）３ｍｇ/ｋｇ体重で１回投与し、続いて１ｍｇ/ｋｇ体重で３週間ごとに投与のうちの一つを用いて、１ｍｇ/ｋｇ体重または３ｍｇ/ｋｇ体重で静脈内投与する方法が挙げられる。いくつかの方法において、用量は、約１－１０００μｇ/ｍＬの、いくつかの方法においては約２５－３００μｇ/ｍＬの血漿中抗体濃度を達成するように調整される。
本発明の化合物の「治療有効量」は、好ましくは、疾患の症状の重症度の減少、疾患の無症状期間の回数および持続期間の上昇、または疾患の苦痛に起因する機能障害もしくは身体障害の予防をもたらす。例えば、がんを有する患者の治療については、「治療有効量」は、治療を受けていない患者と比較して、好ましくは少なくとも約20%、より好ましくは少なくとも約40%、さらに好ましくは少なくとも約60%、さらに好ましくは少なくとも約80%、腫瘍増殖を阻害する。治療有効量の治療化合物は、腫瘍の大きさを減少させるか、そうでなければ、患者における症状を寛解させることがあり、患者は、一般にはヒトであるが、別の哺乳動物であってもよい。２つ以上の治療剤が併用療法で投与される場合、「治療有効量」は、個々の薬剤としてではなく、全体としての組み合わせの有効性をいう。
医薬組成物は、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達システムなどの放出制御または徐放性製剤であり得る。生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などが使用され得る。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R. Robinson編，Marcel Dekker社，ニューヨーク，1978を参照されたい。
治療組成物は、（１）無針皮下注射器具；（２）マイクロ注入ポンプ；（３）経皮デバイス；（４）注入デバイス；および（５）浸透圧装置などの医療機器を用いて投与され得る。
ある実施形態において、医薬組成物は、インビボにおいて適切な分布を確保するように製剤化されることがある。例えば、本発明の治療化合物が血液脳関門を通過することを確実にするために、それらはリポソーム中で製剤化されることがあり、リポソームは、標的化部分をさらに含み、特定の細胞または臓器への選択的輸送を増強することがある。
産業上の利用可能性および用途
本明細書に開示されるＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＴＬＲ７の活性化により寛解し得る疾患または病態の治療のために使用され得る。
一つの実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは、抗がん免疫療法剤－別名を免疫抗がん剤という－と組み合わせて使用される。抗がん免疫療法剤は、がん細胞を攻撃し、破壊する体の免疫系を刺激することにより、特にＴ細胞の活性化を介して効果を発揮する。免疫系には、それによる正当な標的細胞への攻撃、およびそれによる健康で正常な細胞への攻撃の抑止のバランスの維持を助ける、多数のチェックポイント（調節）分子がある。いくつかは刺激因子（上方調節因子）であり、それらの関与はＴ細胞活性化を促進し、免疫応答を増強するということを意味する。他は阻害因子（下方制御因子またはブレーキ）であり、それらの関与はＴ細胞活性化を阻害し、免疫応答を弱めるということを意味する。アゴニスト免疫療法剤の、刺激性チェックポイント分子への結合は、後者の活性化およびがん細胞に対する免疫応答の増強をもたらし得る。交換的に、アンタゴニスト免疫療法剤の、抑制性チェックポイント分子への結合は、後者による免疫系の下方制御を防ぎ、がん細胞に対する活発な応答の維持を助け得る。刺激性チェックポイント分子の例は、B7－1、B7－2、CD28、4－1BB （CD137）、4－1BBL、ICOS、CD40、ICOS－L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、ＤＲ３およびCD28Hである。抑制性チェックポイント分子の例は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、PD－L2、LAG－3、TIM－3、ガレクチン９、CEACAM－1、BTLA、CD69、ガレクチン－1、CD113、ＧＰＲ５６、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、ＬＡＩＲ１、TIM－1、CD96およびTIM－4である。
どちらの抗がん免疫療法剤の作用機序においても、その有効性は、ＴＬＲ７の活性化などの全身的な免疫系の上方制御により上昇し得る。それゆえ、一つの実施形態において、本明細書は、がんを患う患者に、抗がん免疫療法剤および本明細書に開示されるようなＴＬＲ７アゴニストの治療的に有効な組み合わせを投与することを特徴とする、がんの治療方法を提供する。投与のタイミングは、同時でも、連続的でも、交互であってもよい。投与方法は、全身的であっても、局所的であってもよい。ＴＬＲ７アゴニストは、対象を絞った方法で、複合体を用いて送達されることがある。
上記のような併用療法により治療され得るがんには、急性骨髄白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、へアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔癌（lip and oral cavity cancer）、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌（mouth cancer）、口腔癌（oral cancer）、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、および外陰癌が挙げられる。
本明細書に開示されるような併用療法に使用され得る抗がん免疫療法剤には、AMG 557、AMP－224、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS 936559、セミプリマブ、CP－870893、ダセツズマブ、デュルバルマブ、エノブリツズマブ、ガリキシマブ、IMP321、イピリムマブ、ルカツムマブ、MEDI－570、MEDI－6383、MEDI－6469、ムロモナブ－CD3、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、スパルタリズマブ、トレメリムマブ、ウレルマブ、ウトミルマブ、バルリルマブ、ボンレロリズマブが挙げられる。それらの代替名（商標名、旧名、研究コード、または同義語）およびそれぞれの標的チェックポイント分子を以下の表Ｂに示す。
Figure 2023512229000094
ＴＬＲ７アゴニストとの併用療法の一つの実施形態において、抗がん免疫療法剤は、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。がんは、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、膵臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫（ホジキンリンパ腫を含む）、皮膚癌（黒色腫およびメルケル皮膚癌を含む）、尿路上皮癌（膀胱癌を含む）、胃癌、肝細胞癌、または結腸直腸癌であり得る。
ＴＬＲ７アゴニストとの併用療法のもう一つの実施形態において、抗がん免疫療法剤は、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ－４抗体、好ましくはイピリムマブである。
ＴＬＲ７アゴニストとの併用療法のもう一つの実施形態において、抗がん免疫療法剤は、アンタゴニスト抗ＰＤ－１抗体、好ましくはニボルマブまたはペムブロリズマブである。
本明細書に開示されるＴＬＲ７アゴニストは、ワクチンアジュバントとしても有用である。
本発明の実施は、限定ではなく実例として提供される以下の実施例を参照することによりさらに理解され得る。
解析手順
ＮＭＲ
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得るために以下の条件を用いた：溶媒および内部標準としてＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤＣｌ３のいずれかを用いて、４００Ｍｚまたは５００ＭｈｚのＢｒｕｋｅｒ装置のいずれかでＮＭＲスペクトルを得た。ＡＤＣ ＬａｂｓのＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓバージョン２０１５－０１またはＭｅｓｔＲｅＮｏｖａソフトウェアのいずれかを用いることにより、生のＮＭＲデータを解析した。
化学シフトは、内部のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から、または重水素化ＮＭＲ溶媒により推測されるＴＭＳの位置を基準に、低磁場側が百万分率（ｐｐｍ）で報告される。明らかな多重度は：一重線－ｓ、二重線－ｄ、三重線－ｔ、四重線－ｑ、または多重線－ｍとして報告する。広幅化を示すピークをｂｒとしてさらに表す。積分値は近似値である。積分強度、ピーク形状、化学シフトおよび結合定数は、溶媒、濃度、温度、ｐＨ、および他の因子に依存し得るということに注意すべきである。さらに、ＮＭＲスペクトルにおいて水または溶媒ピークと重複するか、または交換が起こるピークは、信頼できる積分強度を提供しないことがある。場合によっては、ＮＭＲスペクトルは、水ピーク抑制を用いて得られることがあるが、重複するピークが目に見えなくなるか、またはその形状および／もしくは積分値が変化することがある。
液体クロマトグラフィー
以下のプレパラティブおよび／または分析液体クロマトグラフィー法を用いた：
プレパラティブＨＰＬＣ/ＭＳ 方法Ａ：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ含有水；グラジエント：２０分かけて０－４７％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃
プレパラティブＨＰＬＣ/ＭＳ 方法Ｂ：カラム：XBridge C18、150 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル；グラジエント：１０％Ｂで２分保持、２０分かけて１０－１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで３分保持；流速：１９ｍＬ/分；カラム温度：２５℃
プレパラティブＨＰＬＣ/ＭＳ 方法Ｃ：カラム：XBridge C18、200 mm x 19 mm、５μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：１０ｍＭ ５ 酢酸アンモニウム含有水；グラジエント：２０分かけて１－６５％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃
分析ＬＣ／ＭＳ 方法Ｄ：カラム：Waters XBridge C18、2.1 mm x 50 mm、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：5:95 アセトニトリル：０．１％ ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：95:5 アセトニトリル：０．１％ ＴＦＡ含有水；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂから１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０．５０分保持；流速：１ｍＬ/分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
分析ＬＣ／ＭＳ 方法Ｅ：カラム：Acquity UPLC BEH C18、2.1 mm x 50 mm、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％ ギ酸含有水；移動相Ｂ：０．１％ ギ酸含有アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：５％Ｂで０．２分保持；２．３分かけて５％Ｂから９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０．２０分保持；流速：１ｍＬ/分；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ)
分析ＬＣ／ＭＳ 方法Ｆ：カラム：Acquity UPLC BEH C18、2.1 mm x 50 mm、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％ ギ酸含有水；移動相Ｂ：０．１％ ギ酸含有アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：５０％Ｂで０．２分保持；２．３分かけて５０％Ｂから９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０．２０分保持；流速：１ｍＬ/分；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ）
合成－一般的な手順
一般的に、本明細書に開示される手順は、ピラゾロピリミジン環系の１Ｈまたは２Ｈ位置でアルキル化された位置異性体の混合物をもたらす（それぞれＮ１およびＮ２位置異性体とも呼ばれ、アルキル化された窒素に言及している）。簡略化のために、Ｎ２位置異性体は示されないが、初期に生成される混合物中に存在し、例えばプレパラティブＨＰＬＣにより、後で分離されるということが理解されるべきである。
Figure 2023512229000095
位置異性体の混合物を合成の初期段階に分離し、１Ｈ位置異性体を用いて残りの合成段階を実行してもよく、あるいは、必要に応じて、位置異性体の混合物を用いて合成を進め、後期に分離を実行してもよい。
本開示の化合物は、有機合成化学の当業者に周知の多数の方法により調製され得る。これらの方法は、以下に記載される方法、またはそのバリエーションを含む。好ましい方法には、下記のスキームに記載される方法が挙げられるが、これらに限らない。スキームは、一般的であるように意図されているが、場合によっては、特徴が便宜上、具体的に示されることがある（例えば、メチルエステルまたは特定の位置異性体）。
スキーム１
Figure 2023512229000096
Ｒａは、スキーム１およびそれが登場する他の事例において、例えば、
Figure 2023512229000097
 、または他の適当な部分であり得る。
ＲｂＮＨＲｃは、スキーム１およびそれが登場する他の事例において、第一級または第二級アミンである。Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃは、合成過程の間の適切な時点で取り除かれる保護基により覆われた官能基を有してもよい。
化合物９は、スキーム１に図示される合成順序により調製され得る。ＢＯＣ保護したヒドラジンでキノリン１（ＣＡＳ登録番号８２８６７－４０－６）をヒドラジン中間体２に変換する。塩酸で処理することで、中間体３が得られる。エチル-2-クロロ-2－オキソアセテートおよび(Z)-N,N-ジメチル-2-ニトロエテン-1-アミンを混合し、次に中間体３を添加することで中間体４が得られる。亜鉛でニトロ基をアミン基に還元することで中間体４を中間体５に変換する。中間体５を酢酸とともに1,3-ビス(メトキシカルボニル）-2-チオシュードウレアで、次にナトリウムメトキシドで処理することにより、中間体６が得られる。ＢＯＰおよびＤＢＵ存在下で、中間体６をＲａＮＨ２と反応させることで、中間体７が合成される。ＮａＯＨでヒドロキシル化すると中間体８が得られる。スキーム１の最後のステップで、ＲｂＮＨＲｃとアミドカップリングすることにより、化合物９が調製される。
スキーム２
Figure 2023512229000098
上記のスキーム２は、中間体６を調製する別法を示し、キノリン１およびメチル 4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号１３８７８６－８６－９）をカップリングすることで中間体１０が得られる。亜鉛で中間体１０のニトロ基をアミン基に還元することで、中間体１１が得られる。スキーム２のステップ３に示すように、中間体１１を酢酸とともに1,3-ビス(メトキシカルボニル）-2-チオシュードウレアで、次にナトリウムメトキシドで処理することにより、中間体６が得られる。
スキーム３
Figure 2023512229000099
上記のスキーム３は、化合物９を調製する別法を示し、中間体６のヒドロキシル化により、酸１２が得られる。アミドカップリングにより、中間体１３が得られる。最後のステップにおいて、ＢＯＰおよびＤＢＵ存在下で、中間体１３をＲａＮＨ２で処理することにより、化合物９が得られる。
スキーム４
Figure 2023512229000100
Ｒｄは、スキーム４およびそれが登場する他の事例において、例えば、Ｈ、Ｆ、ＣＯ２Ｍｅ（もしくはＥｔ）、またはシアノである。Ｒｅは、スキーム４およびそれが登場する他の事例において、例えば、ＨまたはＣＯ２Ｍｅ（もしくはＥｔ）または保護基である。
上記のスキーム４の方法は、化合物２０を調製するのに使用され得る。化合物１４をＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド）で臭素化することで中間体１５が得られる。中間体１５を、Ｒｄがカルボン酸エステルであるキノリン化合物とカップリングすることで、中間体１６が得られる。（我々は、Ｃ３位に臭素があると、一般的に生成混合物のＮ１/Ｎ２比がより高くなることを認めている。）接触水素化により中間体１６の臭素基を除去することで、中間体１７が得られる。中間体１７におけるカルボン酸エステルをＬｉＡｌＨ４またはＬｉＢＨ４で還元することで、中間体１８が得られる。中間体１８を塩化チオニルで処理することで、中間体１９が得られる。アミンＲｂＮＨＲｃで処理することで、化合物２０が得られる。Ｒｅがカルバメートまたは他の保護基を含む場合、後者は水酸化ナトリウムまたは適切な脱保護試薬により、この段階で除去されることがある。
スキーム５
Figure 2023512229000101
上記のスキーム５は、還元的アミノ化により化合物２０を調製する別法を示す。（Ｒｄがシアノ基である場合において）中間体１７をアミン１８ａに還元する。次にアミン１８ａを対応するケトンで還元的アミノ化することで、化合物２０が得られる。
スキーム６
Figure 2023512229000102
上記のスキーム６は、化合物２３を調製する方法を示す。中間体１９（Ｒｄがカルボン酸エステルであり、Ｒｅがカルバメート保護基である）から出発し、中間体１９を2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナンおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物で処理することにより、メチル化が起こり、中間体２１が得られる。水酸化ナトリウムで加水分解することで中間体２２が得られる。最後のステップにおいて、中間体２２の、ＲｂＮＨＲｃとのアミド形成により、化合物２３が得られる。
スキーム７
Figure 2023512229000103
Ｒｆは、スキーム７およびそれが登場する他の事例において、アミドまたはアミン部分であり、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲンである。
化合物３０は、ピラゾロピリミジンコアおよびキノリン部分をカップリングすることにより、上記のスキーム７の方法で調製され得る。出発物質２４のニトロ基を化合物２５のアミン基に還元する。中間体２５を酢酸とともに1,3-ビス(メトキシカルボニル）-2-チオシュードウレアで、次にナトリウムメトキシドで処理することにより、ピラゾロピリミジン２６が得られる。キノリン化合物２７は、上の他のスキームで記載される反応と同様に調製される。ピラゾロピリミジン２６をキノリン２７とカップリングすることで中間体２８が得られる。ＢＯＰおよびＤＢＵ存在下で、中間体２８をアミンＲａＮＨ２で処理することにより、中間体２９が得られる。最後のステップにおいて、中間体２９のカルバメート保護基を水酸化ナトリウムで除去することにより、化合物３０が生成される。
スキーム８
Figure 2023512229000104
上記のスキーム８は、どのようにして、Ｗが
Figure 2023512229000105
 で、ｎが０である化合物が作成され得るかを示す。
出発物質３１（ＣＡＳ登録番号６１１－３２－５）を臭素化により中間体３２に変換する。tert-ブチル 4-(3,3,4,4-テトラメチルボロラン-1－イル）-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートとカップリングすることで、中間体３３が得られる。水素化により中間体３４が得られる。ＮＢＳおよびＡＩＢＮで処理することにより、中間体３５が得られる。中間体３５および３６を塩基と混合することにより、中間体３７が得られる。中間体３８とカップリングすることにより、中間体３７を中間体３９に変換する。還元により、中間体３９のヨード基を除去して中間体４０を得る。水酸化ナトリウムおよび酸で加水分解することにより、化合物４１が得られる。化合物４１をケトンＲｂＲｃＣ（＝Ｏ）で還元的アミノ化することにより、化合物４２が得られる。
合成－具体例
上記の内容をさらに説明するために、以下の限定されない代表的な合成スキームが含まれる。請求項の範囲内にあるこれらの実施例のバリエーションは、当業者の範囲内であり、本開示の範囲内にあると見なされる。読者は、本開示を提供された、関連技術に熟練した当業者であれば、網羅的な実施例がなくとも、本明細書に開示される化合物を調製し、使用することができるであろうということを認識するであろう。
１００以上の番号がつけられた化合物についての解析データは、表Ａで見つかる。
実施例１－化合物１１１
Figure 2023512229000106
ステップ１．ＴＥＡ（1.493 mL、10.71 mmol）を、メチル 8－（ブロモメチル）キノリン－5－カルボキシレート（1 g、3.57 mmol）、tert－ブチル ヒドラジンカルボキシレート（2.359 g、17.85 mmol）のＤＭＦ（4 mL）溶液に添加した。反応混合物を７５℃で４時間撹拌し、１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（3x75 mL）で抽出した。有機相を混ぜ合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー：カラム：４０ ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：酢酸エチル；グラジエント：０％Ｂで１分保持、１４分かけて０－５０％Ｂ、次いで１００％Ｂで３分保持；流速：４０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃により精製した。期待される生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、高真空下で１時間乾燥させて、メチル 8－（（2－（tert－ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（0.71 g、収率60.0％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．６１分（方法Ｅ）
ステップ２．ジオキサン（5.36 mL、21.43 mmol）中、ＨＣｌをメチル 8－（（2－（tert－ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（0.71 g、2.143 mmol）のＭｅＯＨ（10 mL）溶液に添加した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌すると、スラリーに変化した。沈殿物を濾過により回収し、高真空下で１時間乾燥させて、メチル 8－（ヒドラジニルメチル）キノリン－5－カルボキシレート（0.58 g、1.705 mmol、収率79.6％）のＨＣｌ塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ２３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．０５分（方法Ｅ）
ステップ３．（Z）－N,N－ジメチル－2－ニトロエテン－1－アミン（1.528 g、13.16 mmol）のＤＣＭ（26 mL）およびピリジン（17.49 mL、216 mmol）溶液を－１０℃に冷却した。エチル 2－クロロ－2－オキソアセテート（2.226 mL、19.89 mmol）をゆっくりと添加した。反応混合物を２時間かけてＲＴに温め、ＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を２０ｍＬに濃縮した。メチル 8－（ヒドラジニルメチル）キノリン－5－カルボキシレートＨＣｌ塩（1 g、4.32 mmol）を添加した。結果として得られる混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー：カラム：５０ ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ａｑカラム；移動相Ａ：０．０５ ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；グラジエント：０％Ｂで１分保持、１２分かけて０－５０％Ｂ、次いで１００％Ｂで３分保持；流速：４０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃により精製した。期待される生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥させて、メチル 8－（（5－（エトキシカルボニル）－4－ニトロ－1H－ピラゾール－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（627 mg、1.633 mmol、収率37.8％）を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ３８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：２．２２分（方法Ｅ）
ステップ４．亜鉛（358 mg、5.48 mmol）を、メチル 8－（（5－（エトキシカルボニル）－4－ニトロ－1H－ピラゾール－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（421 mg、1.095 mmol）およびギ酸アンモニウム（691 mg、10.95 mmol）のＭｅＯＨ（3 mL）およびＴＨＦ（5 mL）溶液に添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。反応混合物を濾過し、濃縮し、アセトニトリルおよび水とともに凍結乾燥させて、粗製メチル 8－（（4－アミノ－5－（エトキシカルボニル）－1H－ピラゾール－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（285 mg、0.804 mmol、73.5％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ３５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．８３分（方法Ｅ）
ステップ５．酢酸（0.64623 mL、11.28 mmol）およびＴＦＡ（0.07 mL）を、ＭｅＯＨ（20 mL）中、1,3－ビス（メトキシカルボニル）－2－メチル－2－チオシュードウレア（279 mg、1.355 mmol）およびメチル 8－（（4－アミノ－5－（エトキシカルボニル）－1H－ピラゾール－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（400 mg、1.129 mmol）の混合物に添加した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、中間体（ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ５１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）への変換を示した。ＮａＯＭｅ（4.2 mL、33.87 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。酢酸を添加してｐＨを５に調整した。生成物を濾過により回収し、高真空下で終夜乾燥させて、メチル 8－（（7－ヒドロキシ－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（313 mg、0.765 mmol、収率67.9％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ４０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．６７分（方法Ｅ）
ステップ６．（（1H－ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール－1－イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（401 mg、0.906 mmol）を、メチル 8－（（7－ヒドロキシ－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（185 mg、0.453 mmol）、（S）－3－アミノヘキサン－1－オール（ＨＣｌ塩、348 mg、2.265 mmol）および2,3,4,6,7,8,9,10－オクタヒドロピリミド[1,2－a]アゼピン（0.305 mL、2.039 mmol）のＤＭＳＯ（1.5 mL）溶液に添加した。反応混合物を７０℃で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ、ブライン、および水でワークアップした。合わせた有機相を濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗製中間体（165 mg、ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ５０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。粗製中間体（165 mg）のジオキサン（0.6 mL）溶液に、ＮａＯＨ（10 N、0.3 mL）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、０．２ｍＬの酢酸で中和し、方法Ｂにより精製した。期待される生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥させて、（S）－8－（（5－アミノ－7－（（1－ヒドロキシヘキサン－3－イル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボン酸（82 mg、0.188 mmol、２ステップで収率41.6％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ４３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．３３分（方法Ｅ）
ステップ７．ＤＩＰＥＡ（0.032 mL、0.184 mmol）を、（S）－8－（（5－アミノ－7－（（1－ヒドロキシヘキサン－3－イル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボン酸（20 mg、0.046 mmol）、2－（ピペラジン－1－イル）エタン－1－オール（0.023 mL、0.184 mmol）およびＨＡＴＵ（26.2 mg、0.069 mmol）のＤＭＦ（0.5 mL）溶液に添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、０．０５ｍＬ 酢酸で中和し、方法Ｃにより精製した。化合物１１１を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させた（2.74 mg、0.005 mmol、14.5％）。
以下の化合物を類似的に調製した：化合物１０８、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１２５、化合物１２６、化合物１２７、化合物１２８、化合物１２９、化合物１３０、化合物１３１、化合物１３２、化合物１３３、化合物１３４、化合物１３５、化合物１３６、および化合物１３７。
実施例２－化合物１２１
Figure 2023512229000107
ステップ１．ＬｉＣｌ（0.908 g、21.42 mmol）を、メチル 8－（ブロモメチル）キノリン－5－カルボキシレート（3 g、10.71 mmol）のＤＭＦ（20 mL）溶液に添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質がクロロ中間体（ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ２３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換したことを示した。メチル 4－ニトロ－1H－ピラゾール－5－カルボキシレート（3 g、17.53 mmol）およびＣｓ２ＣＯ３（6.98 g、21.42 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了および２つの異性体の生成を示した（保持時間：３分酸性運転で１．８７４分＆１．９９２分、Ｍ＋Ｈ/ｚ ３７１．１）。反応混合物をＥｔＯＡｃ、水およびブラインでワークアップした。有機相を混ぜ合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー：カラム：８０ ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：酢酸エチル；グラジエント：０％Ｂで２分保持、２４分かけて０－４０％Ｂ、次いで１００％Ｂで３分保持；流速：６０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃により精製した。１．９９２分保持時間の初期フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、真空乾燥させて、メチル 8－（（5－（メトキシカルボニル）－4－ニトロ－1H－ピラゾール－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（635 mg、1.715 mmol、収率16.01％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ３７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．８７分（方法Ｅ）
ステップ２．亜鉛（785 mg、12.00 mmol）を複数回に分けて、１時間かけて、メチル 8－（（5－（メトキシカルボニル）－4－ニトロ－1H－ピラゾール－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（635 mg、1.715 mmol）のＭｅＯＨ（7 mL）およびＴＨＦ（15 mL）溶液に添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（50 mL）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させて、メチル 8－（（4－アミノ－5－（メトキシカルボニル）－1H－ピラゾール－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート塩（685 mg、2.013 mmol、収率117％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ３４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．６１分（方法Ｅ）
ステップ３．酢酸（0.530 mL、9.26 mmol）およびＴＦＡ（0.4 mL）を、1,3－ビス（メトキシカルボニル）－2－メチル－2－チオシュードウレア（458 mg、2.221 mmol）およびメチル 8－（（4－アミノ－5－（メトキシカルボニル）－1H－ピラゾール－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（630 mg、1.851 mmol）のＭｅＯＨ（15 mL）溶液に添加した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は反応の完了を示し、中間体（ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ４９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。ナトリウムメタノレート（5.78 mL、46.3 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了および別の中間体の形成（ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ４０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を示した。反応混合物を濃縮乾固した。水中、２ｍＬのＤＭＦおよび１ｍＬのＮａＯＨ（10 N）を残留物に添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、１ｍＬの酢酸で中和し、真空濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー：カラム：１５０ ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ａｑカラム；移動相Ａ：０．０５ ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル；グラジエント:０％Ｂで２分保持、２３分かけて０－４０％Ｂ、次いで１００％Ｂで４分保持；流速：７５ｍＬ/分；カラム温度：２５℃により精製した。期待される生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥させて、8－（（5－アミノ－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボン酸（265 mg、0.788 mmol、収率42.6％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ３３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．０５分（方法Ｅ）
ステップ４．ＤＩＰＥＡ（50 uL）を、8－（（5－アミノ－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボン酸（28 mg、0.083 mmol）およびＨＡＴＵ（38.0 mg、0.100 mmol）のＤＭＦ（0.5 mL）溶液に添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、０．１ｍｌの酢酸で中和し、方法Ｂにより精製した。期待される生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥させて、8－（（5－アミノ－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）－N－（1－メチルピペリジン－4－イル）キノリン－5－カルボキサミド（25 mg、0.058 mmol、69.7％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ４３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：０．９６分（方法Ｅ）
ステップ５．（（1H－ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール－1－イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（51.1 mg、0.116 mmol）を、8－（（5－アミノ－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）－N－（1－メチルピペリジン－4－イル）キノリン－5－カルボキサミド（25 mg、0.058 mmol）、2,3,4,6,7,8,9,10－オクタヒドロピリミド[1,2－a]アゼピン（0.039 mL、0.260 mmol）および（S）－3－アミノヘキサン－1－オール（27.1 mg、0.231 mmol）のＤＭＳＯ（1.25 mL）溶液に添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、アセトニトリルおよび水とともに凍結乾燥させた。残留物を方法Ｃにより精製した。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させて、化合物１２１（9.39 mg、0.018 mmol、30.4％）を得た。
以下の化合物を類似的に調製した：化合物１１５、化合物１１６、化合物１１７、化合物１１８、化合物１２２、化合物１２４、および化合物１３８。
実施例３－化合物１１０
Figure 2023512229000108
ステップ１．（（1H－ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール－1－イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（26.0 mg、0.059 mmol）を、メチル （7－ヒドロキシ－1－（キノリン－8－イルメチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－5－イル）カルバメート（10.3 mg、0.029 mmol；実施例１により8－（ブロモメチル）キノリンから類似的に調製）、（S）－3－アミノヘキサン－1－オール（17.23 mg、0.147 mmol）および2,3,4,6,7,8,9,10－オクタヒドロピリミド[1,2－a]アゼピン（8.79 μl、0.059 mmol）のＤＭＳＯ（0.5 mL）溶液に添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、０．２ｍＬ 酢酸で中和し、方法Ｂにより精製した。期待される生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥させて、メチル （S）－（7－（（1－ヒドロキシヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（キノリン－8－イルメチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－5－イル）カルバメート（7.3 mg、0.016 mmol、収率55.2％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ４５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．６４分（方法Ｅ）
ステップ２．ＮａＯＨ（0.3 mL、3.00 mmol）水溶液を、ジオキサン（0.6 mL）中、メチル （S）－（7－（（1－ヒドロキシヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（キノリン－8－イルメチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－5－イル）カルバメート（7.3 mg、0.016 mmol）に添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、ＨＯＡｃで中和し、方法Ｂにより精製して、化合物１１０（0.80 mg、0.002 mmol、12.6％）を得た。
実施例４－化合物１１９
Figure 2023512229000109
ステップ１．1－ブロモピロリジン－2,5－ジオン（N－ブロモスクシンイミド（NBS）、2.059 g、11.57 mmol）を、メチル （7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－5－イル）カルバメート（2.2 g、10.52 mmol）のＤＭＦ（20 mL）溶液に添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ、水およびブラインでワークアップした。有機相を混ぜ合わせ、濃縮し、高真空下で１時間乾燥させて、メチル （3－ブロモ－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－5－イル）カルバメート（2.85 g、9.89 mmol、収率94％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ２８８．０；２９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１.０７分（方法Ｅ）
ステップ２＆３．ＬｉＣｌ（143 mg、3.37 mmol）を、メチル 8－（ブロモメチル）キノリン－5－カルボキシレート（236 mg、0.842 mmol）のＤＭＦ（3 mL）溶液に添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、クロロ中間体の形成の完了、ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ２３６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。メチル （3－ブロモ－7－ヒドロキシ－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－5－イル）カルバメート（291 mg、1.010 mmol）およびＣｓ２ＣＯ３（1098 mg、3.37 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで１２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ、水およびブラインでワークアップした。有機相を混ぜ合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー：カラム：２４ ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：酢酸エチル；グラジエント：０％Ｂで１分保持、１１分かけて０－７０％Ｂ、次いで１００％Ｂで２分保持；流速：３５ｍＬ/分；カラム温度：２５℃により精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させて、メチル 8－（（3－ブロモ－7－ヒドロキシ－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（167 mg、0.343 mmol、収率40.7％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ４８７．１；４８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１.８９分（方法Ｅ）
ステップ４．（（1H－ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール－1－イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（178 mg、0.402 mmol）を、メチル 8－（（3－ブロモ－7－ヒドロキシ－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（98 mg、0.201 mmol）、（S）－3－アミノヘキサン－1－オールＨＣｌ塩（155 mg、1.006 mmol）および2,3,4,6,7,8,9,10－オクタヒドロピリミド[1,2－a]アゼピン（92 mg、0.603 mmol）のＤＭＳＯ（2.5 mL）溶液に添加した。反応混合物を７０℃で終夜撹拌し、ＨＯＡｃで中和し、精製した（方法Ｂ）。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥させて、メチル （S）－8－（（3－ブロモ－7－（（1－ヒドロキシヘキサン－3－イル）アミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（63 mg、0.107 mmol、収率53.4％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ５８６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：２.００分（方法Ｅ）
ステップ５．ジオキサン（0.35 mL）およびＨ２Ｏ（0.07 mL）中、メチル （S）－8－（（3－ブロモ－7－（（1－ヒドロキシヘキサン－3－イル）アミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（50 mg、0.085 mmol）、Ｋ２ＣＯ３（41.2 mg、0.298 mmol）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（6.24 mg、8.53 μmol）の混合物を、Ｎ２で１分間通気した。2,4,6－トリメチル－1,3,5,2,4,6－トリオキサトリボリナン（ＴＭＢ、107 mg、0.853 mmol）を添加し、Ｎ２で１分間通気し、次に密閉し、１１０℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消失および新たな主要ピークの形成（ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を示した。ジオキサン（0.43 mL）および０．２ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨを添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、０．２ｍＬの酢酸で中和し、方法Ｂにより精製した。（S）－8－（（5－アミノ－7－（（1－ヒドロキシヘキサン－3－イル）アミノ）－3－メチル－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボン酸を含むフラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥（29 mg、0.065 mmol、収率76％）させた。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ４５０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間：１．４０分（方法Ｅ）
ステップ６．ＤＩＰＥＡ（0.019 mL、0.107 mmol）を、（S）－8－（（5－アミノ－7－（（1－ヒドロキシヘキサン－3－イル）アミノ）－3－メチル－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボン酸（12 mg、0.027 mmol）、テトラヒドロ－2H－ピラン－4－アミン（10.80 mg、0.107 mmol）およびＨＡＴＵ（15.23 mg、0.040 mmol）のＤＭＦ（0.5 mL）溶液に添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、０．０５ ｍＬ 酢酸で中和し、方法Ｃにより精製した。化合物１１９を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させた（3.49 mg、0.007 mmol、24.3％）。
化合物１２０および化合物１２３を類似的に調製した。
実施例５－化合物１０９
Figure 2023512229000110
ステップ１．メチル 8－（ブロモメチル）キノリン－5－カルボキシレート（236 mg、0.842 mmol）のＤＭＦ（3 mL）溶液に、ＬｉＣｌ（236 mg、5.57 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了（クロロ中間体、ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ２３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を示した。3－ブロモ－N7－ブチル－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－5,7－ジアミン（200 mg、0.701 mmol）およびＣｓ２ＣＯ３（914 mg、2.81 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで週末にかけて攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了とともに目的の質量に対応する２つの異性体（ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ４８４．２；４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、水およびブラインで洗浄した。有機相を混ぜ合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー：カラム：４０ ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：酢酸エチル；グラジエント：０％Ｂで１分保持、１４分かけて０－１００％、次いで１００％Ｂで３分保持；流速：４０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃で精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させて、メチル 8－（（5－アミノ－3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（161 mg、0.332 mmol、47.5％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ４８４．２；４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．８５分（方法Ｅ）
ステップ２．メチル 8－（（5－アミノ－3－ブロモ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（161 mg、0.332 mmol）のＭｅＯＨ（10 mL）溶液に、Ｐｄ－Ｃ（10%、53 mg）を添加した。反応混合物を水素バルーン下で終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、メチル 8－（（5－アミノ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－4－カルボキシレート（128 mg、0.316 mmol、95.2％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ４０６．３」 ［Ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間：１．６７分（方法Ｅ）
ステップ３．メチル 8－（（5－アミノ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（60 mg、0.148 mmol）のＴＨＦ（1 mL）およびＭｅＯＨ（0.1 mL）溶液に、ＴＨＦ（0.740 mL、0.740 mmol）中、ＬｉＢＨ４を添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、０．０７ｍＬのＨＯＡｃで中和し、方法Ｂで精製した。期待される生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥させて、（8－（（5－アミノ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－イル）メタノール（25 mg、0.066 mmol、44.8％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ３７８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間：１．４５分（方法Ｅ）
ステップ４．（8－（（5－アミノ－7－（ブチルアミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－イル）メタノール（25 mg、0.066 mmol）のＴＨＦ（1 mL）溶液に、塩化チオニル（0.024 mL、0.331 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了（ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ 396.3 ［Ｍ＋Ｈ］＋）を示した。反応混合物を真空濃縮し、乾燥ＤＣＭ（2x 5mL）とともに共蒸発させた。残留物を高真空下で１０分間乾燥させ、ＤＭＦ（1 mL）中に溶解した。テトラヒドロ－2H－ピラン－4－アミン（67.0 mg、0.662 mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、方法Ａで精製した。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させて、化合物１０９（14.49 mg、0.021 mmol、31.9％）を得た。
化合物１０１および化合物１０７を類似的に調製した。
実施例６－化合物１０２
Figure 2023512229000111
ステップ１．イミダゾール（1.452 g、21.33 mmol）を、（S）－3－アミノヘキサン－1－オール（1 g、8.53 mmol）およびtert－ブチルクロロジフェニルシラン（TBPDSCl3.28 mL、12.80 mmol）のＤＭＦ（6 mL）溶液に添加した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ、水およびブラインでワークアップした。有機相を混ぜ合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー：カラム：４０ ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：酢酸エチル；グラジエント：０％Ｂで１分保持、１４分かけて０－１００％、次いで１００％Ｂで３分保持；流速：４０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃により精製した。期待される生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させて、（S）－1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－アミン（2.09 g、5.88 mmol、収率68.9％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ３５６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：２.５１分（方法Ｅ）
ステップ２．ＢＯＰ（433 mg、0.979 mmol）を、メチル 8－（（7－ヒドロキシ－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（200 mg、0.490 mmol）、（S）－1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－アミン（871 mg、2.449 mmol）およびＤＢＵ（0.148 mL、0.979 mmol）のＤＭＳＯ（3 mL）溶液に添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、０．２ ｍＬ 酢酸で中和し、逆相カラムクロマトグラフィー：カラム：５０ ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ａｑカラム；移動相Ａ：０.０５ ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：０．０５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル；グラジエント：０％Ｂで０.７５分保持、８.７５分かけて０－５０％Ｂ、次いで１００％Ｂで１.５分保持；流速：３５ｍＬ/分；カラム温度：２５℃により精製した。メチル （S）－8－（（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレートを含むフラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥させた（258 mg、0.346 mmol、収率70.6％）。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ７４６.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間：２.５７分（方法Ｅ）
ステップ３．ＬｉＢＨ４（2N、0.4 mL）を、メチル （S）－8－（（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－カルボキシレート（121 mg、0.162 mmol）のＴＨＦ（1.8 mL）およびＭｅＯＨ（0.2 mL）溶液に添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、０．２ ｍＬ 酢酸で中和し、方法Ｂにより精製した。メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（（5－（ヒドロキシメチル）キノリン－8－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－5－イル）カルバメートを含むフラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥させた（43 mg、0.060 mmol、36.9％）。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ７１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間：２．５１分（方法Ｅ）
ステップ４．ＳＯＣｌ２（0.024 mL、0.334 mmol）を、メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（（5－（ヒドロキシメチル）キノリン－8－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－5－イル）カルバメート（48 mg、0.067 mmol）のＴＨＦ（1 mL）溶液に添加した。反応混合物をＲＴで５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が完全にクロロ中間体（ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ７３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、乾燥ＤＣＭ（2x 5mL）とともに共蒸発させた。残留物を高真空下で１０分間乾燥させ、残渣を得た。残渣をＤＭＦ（1 ml）中に溶解し、ＤＩＥＡ（0.070 mL、0.401 mmol）および3－メトキシアゼチジン（34.9 mg、0.401 mmol）を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌し、アセトニトリルおよび水とともに凍結乾燥させて、粗製メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（（5－（（3－メトキシアゼチジン－1－イル）メチル）キノリン－8－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－5－イル）カルバメート（52.1 mg、0.066 mmol、99％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ７８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間：２．６０分（方法Ｅ）
ステップ５．水中、ＮａＯＨ（0.3 ml、3.00 mmol）を、メチル （S）－（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1－（（5－（（3－メトキシアゼチジン－1－イル）メチル）キノリン－8－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－5－イル）カルバメート（52.1 mg、0.066 mmol）の1,4－ジオキサン（0.6 mL）溶液に添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、０．３ ｍＬ ＨＣｌ（12 M）で中和し、アセトニトリルおよび水とともに凍結乾燥させて、粗製中間体を得た。ＭｅＯＨ（0.8 ml）中、中間体（143 mg 未精製）の混合物に、ＨＣｌ（12M、0.3 mL）を添加した。スラリーをＲＴで１時間撹拌し、アセトニトリル（10 mL）および水（10 mL）で希釈し、凍結乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、濾過した。濾液を方法Ｃにより精製した。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させて、化合物１０２（7.62 mg、0.016 mmol、24.3％）を得た。
以下の化合物を類似的に調製した：化合物１０３、化合物１０４、化合物１０５、化合物１０６、化合物１３９、および化合物１４０。
実施例７－化合物１４１
Figure 2023512229000112
ステップ１．臭素（3.60 ml、69.8 mmol）を、氷浴で０℃に冷却した、8－メチルキノリン（9.51 ml、69.8 mmol）および硫酸銀（32.7 g、105 mmol）の濃Ｈ２ＳＯ４（98%、100 mL）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、氷で希釈した。ＮＨ４ＯＨ溶液をゆっくりと添加し（14.8 M）、ｐＨを７より上に上昇させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（4x250 mL）で抽出した。有機相を混ぜ合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー：カラム：８０ ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：酢酸エチル；グラジエント：０％Ｂで３分保持、４５分かけて０－１０％、次いで１０％Ｂで３分保持；流速：８５ｍＬ/分；０．０５％ ＴＥＡ含有ヘキサン；カラム温度：２５℃により精製した。期待される生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、３０分間減圧乾燥させて、5－ブロモ－8－メチルキノリン（13.1 g、59.0 mmol、収率８４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ２２２．１＆２２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：２．０５分（方法Ｅ）
ステップ２．ＤＭＦ（15 mL）中、5－ブロモ－8－メチルキノリン（1 g、4.50 mmol）、tert－ブチル 4－（3,3,4,4－テトラメチルボロラン－1－イル）－3,6－ジヒドロピリジン－1（2H）－カルボキシレート（1.787 g、5.85 mmol）および5－ブロモ－8－メチルキノリン（1 g、4.50 mmol）、tert－ブチル 4－（3,3,4,4－テトラメチルボロラン－1－イル）－3,6－ジヒドロピリジン－1（2H）－カルボキシレート（1.787 g、5.85 mmol）の混合物をＮ２で３分間通気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（0.329 g、0.450 mmol）を添加した。Ｎ２をさらに２分間通気した。反応槽を密閉した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー：カラム：８０ ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：酢酸エチル；グラジエント：０％Ｂで３分保持、４５分かけて０－１０％、次いで１０％Ｂで３分保持；流速：８５ｍＬ/分；０．０５％ ＴＥＡ含有ヘキサン；カラム温度：２５℃により精製した。目的のフラクションを濃縮し、tert－ブチル 4－（8－メチルキノリン－5－イル）－3,6－ジヒドロピリジン－1（2H）－カルボキシレート（1.28 g、3.95 mmol、収率88％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ３２４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．９８分（方法Ｅ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 8.93（dd，J＝4.1，1.8 Hz，1H），8.35（dd，J＝8.5，1.8 Hz，1H），7.64－7.49（m，2H），7.32（d，J＝7.2 Hz，1H），5.74（s，1H），4.06（q，J＝2.8 Hz，2H），3.64（t，J＝5.6 Hz，2H），2.71（d，J＝0.9 Hz，3H），2.44（ddt，J＝7.9，5.6，2.7 Hz，2H），1.46（s，9H）
ステップ３．ＭｅＯＨ（15 mL）中、tert－ブチル 4－（8－メチルキノリン－5－イル）－3,6－ジヒドロピリジン－1（2H）－カルボキシレート（1.35 g、4.16 mmol）およびＰｄ－Ｃ（0.222 g、0.21 mmol）の混合物を、水素バルーン下で攪拌した。反応をＬＣＭＳで監視した。反応は８時間で４０％完了した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー：カラム：４０ ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：酢酸エチル；グラジエント：０％Ｂで１分保持、１４分かけて０－１０％、次いで１０％Ｂで１分保持；流速：４０ｍＬ/分；０．０５％ ＴＥＡ含有ヘキサン；カラム温度：２５℃により精製した。期待される生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させて、tert－ブチル 4－（8－メチルキノリン－5－イル）ピペリジン－1－カルボキシレート（0.412 g、1.262 mmol、収率30.3％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ３２４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．９８分（方法Ｅ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 8.93（dd，J＝4.1，1.6 Hz，1H），8.64（dd，J＝8.7，1.6 Hz，1H），7.61－7.53（m，2H），7.38（dd，J＝7.5，1.5 Hz，1H），4.13（d，J＝12.9 Hz，2H），3.64－3.46（m，1H），3.31（s，1H），2.69（s，3H），1.87－1.78（m，2H），1.60（qd，J＝12.5，4.1 Hz，2H），1.44（s，9H）
ステップ４．ＡＩＢＮ（14.59 mg、0.089 mmol）を、tert－ブチル 4－（8－メチルキノリン－5－イル）ピペリジン－1－カルボキシレート（290 mg、0.888 mmol）およびＮＢＳ（190 mg、1.066 mmol）のＣＣｌ４（4 mL）溶液に添加した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、中間体への３０％変換を示した（方法Ｅで２．３９３分、Ｍ＋Ｈ/ｚ＝４０５．２；４０７．２）。追加量のＡＩＢＮ（14.59 mg、0.089 mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、５０％変換を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、水およびブラインでワークアップした。有機相を濃縮し、真空乾燥させて、粗製中間体tert－ブチル 4－（8－（ブロモメチル）キノリン－5－イル）ピペリジン－1－カルボキシレート（349 mg）を得た。
Ｃｓ２ＣＯ３（868 mg、2.67 mmol）を、メチル （7－ヒドロキシ－3－ヨード－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－5－イル）カルバメート（298 mg、0.888 mmol）および粗製中間体tert－ブチル 4－（8－（ブロモメチル）キノリン－5－イル）ピペリジン－1－カルボキシレート（349 mg）のＤＭＦ（3 mL）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、水およびブラインでワークアップした。有機物を混ぜ合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー：カラム：２４ ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：酢酸エチル；グラジエント：０％Ｂで１分保持、１４分かけて０－１００％、次いで１００％Ｂで１分保持；流速：２５ｍＬ/分；カラム温度：２５℃により精製した。目的物を含むフラクションを濃縮し、tert－ブチル 4－（8－（（7－ヒドロキシ－3－ヨード－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－イル）ピペリジン－1－カルボキシレート（135 mg、0.205 mmol、収率23.04％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間： 分（方法Ｅ）
ステップ５．ＤＢＵ（0.371 mL、2.464 mmol）を、tert－ブチル 4－（8－（（7－ヒドロキシ－3－ヨード－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－イル）ピペリジン－1－カルボキシレート（325 mg、0.493 mmol）、（S）－1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－アミン（350 mg、0.986 mmol）およびＢＯＰ（436 mg、0.986 mmol）のＤＭＳＯ（4.5 mL）溶液に添加した。反応混合物を４５℃で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ、水およびブラインでワークアップした。有機相を混ぜ合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー：カラム：１２ ｇ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：酢酸エチル；グラジエント：０％Ｂで１分保持、１５分かけて０－１０％、次いで１０％Ｂで１分保持；流速：２０ｍＬ/分；カラム温度：２５℃により精製した。目的物を含むフラクションを濃縮し、減圧乾燥させて、tert－ブチル （S）－4－（8－（（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－3－ヨード－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－イル）ピペリジン－1－カルボキシレート（315 mg、0.316 mmol、収率64.1％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ９９７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：２．５６分（方法Ｆ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 9.72（s，1H），8.98（dd，J＝4.2，1.6 Hz，1H），8.78－8.70（m，1H），7.66（dd，J＝8.7，4.2 Hz，1H），7.53－7.46（m，2H），7.42－7.13（m，10H），6.82（s，1H），6.21（s，2H），4.56（s，2H），3.58（s，4H），3.48（s，2H），2.91（s，5H），2.68（s，1H），2.53（s，1H），1.74（d，J＝12.8 Hz，2H），1.58（s，1H），1.53－1.47（m，1H），1.43（s，9H），0.99（s，1H），0.86（s，9H），0.72（t，J＝7.3 Hz，3H）
ステップ６．亜鉛（168 mg、2.57 mmol）を、tert－ブチル （S）－4－（8－（（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－3－ヨード－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－イル）ピペリジン－1－カルボキシレート（256 mg、0.257 mmol）のＭｅＯＨ（4 mL）およびＡｃＯＨ（2 mL）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ、水およびブラインでワークアップした。有機相を混ぜ合わせ、濃縮し、中間体tert－ブチル （S）－4－（8－（（7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－5－（（メトキシカルボニル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－イル）ピペリジン－1－カルボキシレート（186 mg）を生成した。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ８７１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．８２分（方法Ｆ）
ＮａＯＨ（10 N、1 mL）を、中間体（186 mg）のジオキサン（4 mL）溶液に添加した。反応混合物を７８℃で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ、水およびブラインでワークアップした。有機相を濃縮し、真空乾燥させて、tert－ブチル （S）－4－（8－（（5－アミノ－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－イル）ピペリジン－1－カルボキシレート（151 mg、0.186 mmol、収率72.3％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ/ｚ ８１３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：２．４８分（方法Ｅ）
ステップ７．ＴＦＡ（0.5 mL）を、tert－ブチル （S）－4－（8－（（5－アミノ－7－（（1－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－3－イル）アミノ）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－1－イル）メチル）キノリン－5－イル）ピペリジン－1－カルボキシレート（32 mg、0.039 mmol）のＤＣＭ（0.5 mL）溶液に添加し、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｂｏｃ保護基の除去を示した。反応混合物を濃縮し、ジオキサン（0.5 ml）中に溶解した。これにＨＣｌ（12 N、0.5 mL）を添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、濃縮して、方法Ｃにより精製した。目的物を含むフラクションを混ぜ合わせ、遠心蒸発で乾燥させて、化合物１４１（2.4mg、0.005 mmol、13.0％）を得た。
実施例８－化合物１４２
Figure 2023512229000113
（S）－3－（（5－アミノ－1－（（5－（ピペリジン－4－イル）キノリン－8－イル）メチル）－1H－ピラゾロ[4,3－d]ピリミジン－7－イル）アミノ）ヘキサン－1－オール（20 mg、0.042 mmol）のＤＭＦ（0.6 mL）溶液を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｅｖｅｓ、テトラヒドロ－4H－ピラン－4－オン（21.09 mg、0.211 mmol）および１滴のＨＯＡｃ、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（35.7 mg、0.169 mmol）で処理した。反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、方法Ｃにより精製して、化合物１４２（5.0 mg、8.55 μmol、収率20.28％）を得た。
化合物１４３を類似的に調製した。
実施例９－出発物質および中間体
下記のチャートは、本明細書に開示されるＴＬＲ７アゴニストの調製用の出発物質または中間体として有用なことがある化合物を作成するためのスキームを示す。スキームは、出発物質または中間体として使用されることがある他の類似化合物の作成に適用され得る。使用される試薬は当技術分野において周知であり、多くの場合、その使用は前述の実施例に示されている。
チャート１
Figure 2023512229000114
 チャート２
Figure 2023512229000115
 チャート３
Figure 2023512229000116
生物学的活性
ＴＬＲ７アゴニストとして本明細書に開示される化合物の生物学的活性は、以下の手順により定量されることがある。
ヒトＴＬＲ７アゴニスト活性アッセイ
この手順は、本明細書に開示される化合物のヒトＴＬＲ７（ｈＴＬＲ７）アゴニスト活性を定量する方法を説明する。
ヒトＴＬＲ７分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポータートランスジーンを有する改変ヒト胚性腎臓ブルー細胞（ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＴＬＲ細胞；Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を、非選択培地（１０％ウシ胎児血清（Sigma）を添加したＤＭＥＭ高グルコース（Invitrogen））中に懸濁した。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＴＬＲ７細胞を３８４ウェル組織培養プレートの各ウェルに添加し（１ウェルあたり１５，０００細胞）、１６－１８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＴＬＲ細胞が入ったウェルに化合物（100 nl）を添加し、処置した細胞を３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。処理から１８時間後、１０マイクロリットルの新たに調製したＱｕａｎｔｉ－Ｂｌｕｅ（商標）試薬（Invivogen）を各ウェルに添加し、３０分間インキュベートし（３７℃、５％ＣＯ２）、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＯＤ＝６２０ｎｍ）を用いてＳＥＡＰレベルを測定した。半数効果濃度値（ＥＣ５０；アッセイ基準値および最大値の中間の応答を引き起こす化合物濃度）を算出した。
ヒト血液におけるＩ型インターフェロン遺伝子（ＭＸ－１）およびＣＤ６９の誘導
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）ＭＸ－１遺伝子およびＢ細胞活性化マーカーＣＤ６９の誘導は、ＴＬＲ７経路の活性化で起こる下流のイベントである。以下は、ＴＬＲ７アゴニストに対する応答におけるそれらの誘導を測定するヒト全血アッセイである。
ヘパリン処置したヒト全血をヒト患者から回収し、１ｍＭで、ＴＬＲ７アゴニスト試験化合物で処置した。血液をＲＰＭＩ １６４０培地で希釈し、Ｅｃｈｏを使用して１ウェルあたり１０ｎＬプレドット（predot）し、最終濃度を１μＭとした（１０μＬの血液中に１０ｎＬ）。３０秒間振盪機で混合した後、プレートを覆い、３７℃のチャンバー内に終夜＝１７時間置いた。固定／溶解バッファーを調製し（Ｈ２０中５ｘ→１ｘ、３７℃で温める；Ｃａｔ＃ ＢＤ ５５８０４９）、後で使用するためにパームバッファーを（氷上で）維持した。
表面マーカー染色（ＣＤ６９）のために表面抗体を調製した：０．０４５μｌ ｈＣＤ１４－ＦＩＴＣ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｃａｔ ＃ ＭＨＣＤ１４０１）＋０．６μｌ ｈＣＤ１９－ｅｆ４５０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｃａｔ ＃ ４８－０１９８－４２）＋１．５μｌ ｈＣＤ６９－ＰＥ（ｃａｔ＃ ＢＤ５５５５３１）＋０．８５５μｌ ＦＡＣＳバッファー。３μｌ/ウェルで添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心し、振盪機で３０秒間混合し、氷上に３０分間置いた。３０分後、７０μＬの予め温めた１ｘ固定／溶解バッファーで刺激を停止させ、Feliex mateを用いて再懸濁し（１５回、プレートごとにチップを変えた）、３７℃で１０分間インキュベートした。
２０００ｒｐｍで５分間遠心し、ＨＣＳプレートウォッシャーで吸引し、振盪機で３０秒間混合し、次いで７０μＬのｄＰＢＳで洗浄し、ペレット状にすること２回（２０００ｒｐｍ、５分間）、５０μＬのＦＡＣＳバッファーで洗浄し、ペレット状にすること１回（２０００ｒｐｍ、５分間）を行った。振盪機で３０秒間混合した。細胞内マーカー染色（ＭＸ－１）については：５０μｌのＢＤ ＰｅｒｍバッファーＩＩＩを添加し、振盪機で３０秒間混合した。氷上で３０分間インキュベートした（遮光）。５０μＬのＦＡＣＳバッファーで２回洗浄し（透過処理後２３００ｒｐｍで５分間遠心）、続いて振盪機で３０秒間混合した。ＭＸ１抗体（(4812)－Ａｌｅｘａ ６４７：Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ ＃ＮＢＰ２－４３７０４ＡＦ６４７）を含む２０μＬのＦＡＣＳバッファーで再懸濁した（２０μｌ ＦＡＣＳバッファー＋０．８ｕｌ ｈＩｇＧ＋０．０４μｌ ＭＸ－１）。１０００ｒｐｍで１分間遠心し、振盪機で３０秒間混合し、サンプルをＲＴで、暗所で４５分間インキュベートし、続いて２ｘＦＡＣＳバッファーで洗浄した（透過処理後２３００ｒｐｍで５分間遠心）。２０μｌのＦＡＣＳバッファーで再懸濁し（１ウェルあたり合計３５μＬ）、ホイルで覆い、４℃に置き、翌日に読み取った。プレートをｉＱｕｅＰｌｕｓで読み取った。結果をツールセットにロードし、カーブマスターでＩＣ５０曲線を作成した。ｙ軸の１００％は１μＭのレシキモドに設定されている。
マウス血液におけるＴＮＦ－アルファおよびＩ型ＩＦＮ応答遺伝子の誘導
ＴＮＦ－アルファおよびＩ型ＩＦＮ応答遺伝子の誘導は、ＴＬＲ７経路の活性化で起こる下流のイベントである。以下は、ＴＬＲ７アゴニストに対する応答における、マウス全血中のそれらの誘導を測定するアッセイである。
ヘパリン処置したマウス全血を、Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐを含むＲＰＭＩ １６４０培地で、５：４の比率で希釈した（５０μＬの全血および４０μＬの培地）。体積９０μＬの希釈血液をＦａｌｃｏｎ平底９６ウェル組織培養プレートのウェルに移し、プレートを４℃で１時間インキュべートした。１００％ ＤＭＳＯストック中の試験化合物を、濃度応答アッセイのために同じ培地で２０倍希釈し、次いで１０μＬの希釈した試験化合物をウェルに添加し、最終ＤＭＳＯ濃度が０．５％となるようにした。コントールウェルに、５％ ＤＭＳＯを含む１０μＬの培地を添加した。次にプレートを３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター内で１７時間インキュベートした。インキュベート後、１００μＬの培地を各ウェルに添加した。プレートを遠心し、１３０μＬの上清を除去し、ＥＬＩＳＡによるＴＮＦα産生のアッセイに使用した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号 ８８－７３２４ Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃより）。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ Ｐｌｕｓキット（Ｃａｔ＃ Ｋ１５７０－０２）に由来する、ＤＴＴを含む体積７０μＬのｍＲＮＡキャッチャー溶解バッファー（１ｘ）を、ウェル中の残りの７０μＬサンプルに添加し、ピペッティングにより５回混合した。次にプレートを室温で５－１０分間振盪し、続いて２μＬのプロテイナーゼＫ（20 mg/mL）を各ウェルに添加した。次にプレートを１５－２０分間、ＲＴで振盪した。次に、さらに処理するまでの間、プレートを－８０℃で保存した。
冷凍サンプルを解凍し、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ Ｐｌｕｓキット（Ｃａｔ＃ Ｋ１５７０－０２）を用いて、製造業者の説明書に従ってｍＲＮＡを抽出した。ＲＮＡ抽出から得られたｍＲＮＡの半量を用いて、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＶ ＶＩＬＯ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｃａｔ＃ １１７５６５００）を使用して、２０μＬの逆転写酵素反応でｃＤＮＡを合成した。ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）のＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステムを用いて、ＴａｑＭａｎ（登録商標）リアルタイムＰＣＲを行った。全てのリアルタイムＰＣＲ反応を、市販のマウスＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１およびＰＰＩＡ遺伝子発現用プレデザインＴａｑＭａｎアッセイ並びにＴａｑＭａｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘを用いて、２回繰り返して行った。ＰＰＩＡは、ハウスキーピング遺伝子として利用した。製造業者からの勧告に従った。全ての生データ（Ｃｔ）を平均ハウスキーピング遺伝子（Ｃｔ）で正規化し、次に比較Ｃｔ（ΔΔＣｔ）法を利用して、実験解析のために、相対的な遺伝子発現量（ＲＱ）を定量化した。
定義
「脂肪族」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和非芳香族炭化水素部分を意味し（例えば、「Ｃ３脂肪族」、「Ｃ１－５脂肪族」、「Ｃ１－Ｃ５脂肪族」、または「Ｃ１からＣ５脂肪族」のように。後者３つの表現は１から５個の炭素原子を有する脂肪族部分と同義である）、炭素原子の数が明確に特定されない場合は、１から４個の炭素原子（不飽和脂肪族部分の場合は２から４個の炭素）である。同様の理解が、他の種類における炭素の数、つまりＣ２－４アルケン、Ｃ４－Ｃ７シクロ脂肪族などに適用される。同様に、「（ＣＨ２）１－３」などの用語は、下付き文字が１、２、または３であることの省略表現として理解されるべきであり、そのため、かかる用語は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を表すことになる。
「アルキル」は、適用可能な炭素原子の数を指定するための同じ慣習に従う飽和脂肪族部分を意味する。実例として、Ｃ１－Ｃ４アルキル部分には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t－ブチル、1－ブチル、2－ブチル、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。「アルカンジイル」（時として「アルキレン」とも呼ばれる）は、アルキル基の２価の対応物を意味し、例えば、
Figure 2023512229000117
 などがある。
「アルケニル」は、適用可能な炭素原子の数を指定するための同じ慣習に従う、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する脂肪族部分を意味する。実例として、Ｃ２－Ｃ４アルケニル部分には、エテニル（ビニル）、2－プロペニル（アリルまたはプロプ－2－エニル）、シス－1－プロペニル、トランス－1－プロペニル、Ｅ－（またはＺ－）2－ブテニル、3－ブテニル、1,3－ブタジエニル（ブト－1,3－ジエニル）、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。
「アルキニル」は、適用可能な炭素原子の数を指定するための同じ慣習に従う、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する脂肪族部分を意味する。実例として、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基には、エチニル（アセチレニル）、プロパルギル（プロプ－2－イニル）、1－プロピニル、ブト－2－イニル、および同類のものが挙げられる。
「シクロ脂肪族」は、１から３個の環を有し、各環が、３から８個（好ましくは３から６個）の炭素原子を有する、飽和または不飽和非芳香族炭化水素部分を意味する。「シクロアルキル」は、各環が飽和であるシクロ脂肪族部分を意味する。「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの環が少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する、シクロ脂肪族部分を意味する。「シクロアルキニル」は、少なくとも一つの環が少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する、シクロ脂肪族部分を意味する。実例として、シクロ脂肪族部分には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限らない。好ましいシクロ脂肪族部分は、シクロアルキル部分、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。「シクロアルカンジイル」（時として「シクロアルキレン」とも呼ばれる）は、シクロアルキル基の２価の対応物を意味する。同様に、「ビシクロアルカンジイル」（または「ビシクロアルキレン」）および「スピロアルカンジイル」（または「スピロアルキレン」）は、ビシクロアルキルおよびスピロアルキル（または「スピロシクロアルキル」）基の２価の対応物を指す。実例として、
Figure 2023512229000118
 部分の例は、
Figure 2023512229000119
 であり、
Figure 2023512229000120
 部分の例は、
Figure 2023512229000121
 である。
「ヘテロシクロ脂肪族」は、少なくとも一つのその環において、最大３個（好ましくは１から２個）の炭素が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子で置換されており、ここでＮおよびＳは、適宜酸化されてもよく、Ｎは、適宜四級化されてもよい、シクロ脂肪族部分を意味する。好ましいシクロ脂肪族部分は、５から６員の大きさの１つの環からなる。同様に、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、および「ヘテロシクロアルキニル」は、少なくとも一つのその環が、そのように修飾されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル部分をそれぞれ意味する。代表的なヘテロシクロ脂肪族部分には、アジリジニル、アゼチジニル、1,3－ジオキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、1,3－ジオキソラニル、テトラヒドロ－1,1－ジオキソチエニル、1,4－ジオキサニル、チエタニル、および同類のものが挙げられる。「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロシクロアルキル基の２価の対応物を意味する。
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、および「アリールチオ」は、それぞれ、－Ｏ（アルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｓ（アルキル）、および－Ｓ（アリール）を意味する。例は、それぞれ、メトキシ、フェノキシ、メチルチオ、およびフェニルチオである。
「ハロゲン」または「ハロ」は、より狭い意味が指示されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「アリール」は、各環が３から７個の炭素原子を有し、少なくとも一つの環が芳香族である、単、二、または三環式環系（好ましくは単環式）を有する、炭化水素部分を意味する。環系中の環は、（ナフチルのように）互いに縮合していてもよく、（ビフェニルのように）互いに結合していてもよく、（インダニルまたはシクロヘキシルフェニルのように）非芳香環と縮合または結合していてもよい。さらなる実例として、アリール部分には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントラセニル、およびアセナフチルが挙げられるが、これらに限らない。「アリーレン」は、アリール基の２価の対応物、例えば1,2－フェニレン、1,3－フェニレン、または1,4－フェニレンを意味する。
「ヘテロアリール」は、各環が３から７個の炭素原子を有し、少なくとも一つの環が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む芳香環であり、ここでＮおよびＳは、適宜酸化されてもよく、Ｎは、適宜四級化されてもよい、単、二、または三環式環系（好ましくは５から７員の単環式）を有する部分を意味する。そのような少なくとも一つのヘテロ原子を含む芳香環は、（ベンゾフラニルまたはテトラヒドロイソキノリルのように）他の種類の環と縮合してもよく、（フェニルピリジルまたは2－シクロペンチルピリジルのように）他の種類の環と直接結合してもよい。さらなる実例として、ヘテロアリール部分には、ピロリル、フラニル、チオフェニル（チエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、N－オキソピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノザリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェノチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、ジベンゾチオフェニル、アクリジニル、および同類のものが挙げられる。「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリール基の２価の対応物を意味する。
例えば「非置換の、または置換された」あるいは「適宜置換されてもよい」を用いる、つまり「非置換の、または置換されたＣ１－Ｃ５アルキル」あるいは「適宜置換されてもよいヘテロアリール」と表現するなどして、部分が置換されてもよいということが示される場合、かかる部分は、一つ以上の独立して選択される置換基、好ましくは数にして１から５個、より好ましくは数にして１から２個の置換基を有してもよい。置換基および置換パターンは、置換基が結合する部分を考慮して当業者により選択されることがあり、化学的に安定で、当技術分野で既知の技術、ならびに本明細書に記載される方法により合成され得る化合物を提供する。部分が、「非置換の、または置換された」あるいは「適宜置換されてもよい」ものとして特定される場合、好ましい実施形態において、かかる部分は非置換である。
「アリールアルキル」、「（ヘテロシクロ脂肪族）アルキル」、「アリールアルケニル」、「アリールアルキニル」、「ビアリールアルキル」、および同類のものは、場合によっては、アリール、ヘテロシクロ脂肪族、ビアリールなどで置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分を、場合によっては、例えば、ベンジル、フェネチル、N－イミダゾイルエチル、N－モルホリノエチル、および同類のもののように、アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分で開いた（不満足な）原子価を有する部分を意味する。反対に、「アルキルアリール」、「アルケニルシクロアルキル」、および同類のものは、場合によっては、アルキル、アルケニルなどで置換されたアリール、シクロアルキル、その他の部分、場合によっては、例えば、メチルフェニル（トリル）またはアリルシクロヘキシルのような部分を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルキルアリール」、「シアノアリール」、および同類のものは、場合によっては、一つ以上の特定の置換基（場合によっては、ヒドロキシル、ハロなど）で置換されたアルキル、アリール、その他の部分を意味する。
例えば、許容される置換基には、アルキル（特にメチルまたはエチル）、アルケニル（特にアリル）、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ハロ（特にフルオロ）、ハロアルキル（特にトリフルオロメチル）、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル（特にヒドロキシエチル）、シアノ、ニトロ、アルコキシ、－Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｏ（ハロアルキル）（特に－ＯＣＦ３）、－Ｏ（シクロアルキル）、－Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（アリール）、アルキルチオ、アリールチオ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アジド、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＳＯ２（アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル、－ＳＯ２（アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。
置換される部分が脂肪族部分の場合、好ましい置換基は、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、－Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｏ（ハロアルキル）、－Ｏ（シクロアルキル）、－Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（アリール）、アルキルチオ、アリールチオ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ（アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アジド、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＳＯ２（アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル、－Ｓ（シクロアルキル）、－ＳＯ２（アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、および－ＳＯ２Ｎ（アルキル）２である。より好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、－Ｏ（アリール）、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アジド、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、および－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。特に好ましい置換基は、フェニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｏ（Ｃ２－Ｃ４アルカンジイル）ＯＨ、およびＯ（Ｃ２－Ｃ４アルカンジイル）ハロである。
置換される部分がシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール部分の場合、好ましい置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、－Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｏ（ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（シクロアルキル）、－Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、アルキルチオ、アリールチオ、－Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アジド、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＳＯ２（アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル、－ＳＯ２（アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、および－ＳＯ２Ｎ（アルキル）２である。より好ましい置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、－Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ヒドロキシアルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、および－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。特に好ましい置換基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、およびＣ１－Ｃ４アルコキシである。
「Ｃ１－Ｃ５アルキル」または「５から１０％」のように範囲が述べられる場合、かかる範囲は、範囲の終点、つまり第一の例においてはＣ１およびＣ５、並びに第二の例においては５％および１０％を含む。
（例えば、構造式中の関連する立体中心における価標を太線にするか、または破線にすることにより、構造式中で、二重結合をＥまたはＺ配置を有するものとして描くことにより、あるいは立体化学を指定する命名法または記号を用いることにより）特定の立体異性体が明確に指示されない限り、全ての立体異性体が、純粋化合物ならびにその混合物として本発明の範囲内に含まれる。特に断らない限り、ラセミ体、個々のエナンチオマー（光学的に純粋であろうと部分的に分割されていようと）、ジアステレオマー、幾何異性体、およびそれらの組み合わせ、並びにそれらの混合物は、本発明により全て包含される。
当業者は、化合物が、本明細書で使用される構造式に描かれるものと同等の互変異性体（例えば、ケトおよびエノール形）、共鳴構造、および双性イオン型を有することがあり、構造式は、そのような互変異性体、共鳴構造、双性イオン型を包含するということを認識するであろう。
「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで（例えば人体内で）加水分解し、親化合物またはその塩を生成するか、あるいはそれ自体が親化合物の活性と類似のそれを有するエステルを意味する。適当なエステルには、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニルまたはＣ２－Ｃ５アルキニルエステル、特にメチル、エチルまたはｎ－プロピルエステルが挙げられる。
「薬学的に許容される塩」は、医薬製剤に適する化合物の塩を意味する。化合物が一つ以上の塩基性基を有する場合、塩は、酸付加塩、例えば、硫酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、塩酸塩、乳酸塩、メチル硫酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩、ラクトビオン酸塩、スベリン酸塩、トシル酸塩、および同類のものなどであり得る。化合物が一つ以上の酸性基を有する場合、塩は、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、亜鉛塩、ピペラジン塩、トロメタミン塩、リチウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、4－フェニルシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、ナトリウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、および同類のものなどの塩であり得る。多形結晶性形態および溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。
「患者（subject）」は動物を指し、霊長類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むが、これらに限らない。「患者（subject）」および「患者（patient）」という用語は、例えば、ヒトなどの哺乳動物の患者に関して、本明細書で互換的に使用される。
「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、および「治療（treatment）」という用語は、疾患または障害の治療の文脈において、障害、疾患、または病態、あるいは障害、疾患、もしくは病態に関連する症状のうちの一つ以上を軽減するか、または抑制すること；あるいは疾患、障害、または病態の、あるいは一つ以上のそれらの症状の進行、拡大または悪化を遅らせることを含むように意図される。「がんの治療」は、以下の効果のうちの一つ以上を指す：（１）（ｉ）遅延および（ｉｉ）完全な増殖停止を含む、ある程度の腫瘍増殖の阻害；（２）腫瘍細胞数の減少；（３）腫瘍の大きさの維持；（４）腫瘍の大きさの減少；（５）末梢臓器への腫瘍細胞浸潤の（ｉ）減少、（ｉｉ）遅延または（ｉｉｉ）完全な予防を含む阻害；（６）転移の（ｉ）減少、（ｉｉ）遅延または（ｉｉｉ）完全な予防を含む阻害；（７）（ｉ）腫瘍の大きさの維持、（ｉｉ）腫瘍の大きさの減少、（ｉｉｉ）腫瘍の増殖の遅延、（ｉｖ）浸潤の減少、遅延または予防をもたらすことがある、抗腫瘍免疫応答の増強および／または（８）ある程度の、障害に関連する一つ以上の症状の重症度または数の軽減。
本明細書の式において、価標に対して横方向の波線（
Figure 2023512229000122
 ）または価標の末端にあるアスタリスク（＊）は、共有結合部位を意味する。例えば、式
Figure 2023512229000123
 において、Ｒは
Figure 2023512229000124
 である、またはＲは
Figure 2023512229000125
 であるという記述は、
Figure 2023512229000126
 を意味する。
本明細書の式において、その２つの炭素の間で芳香環を横切る価標は、その価標に結合する基が、黙示的にそこにある（または、完全に書かれている場合、明示的にそこにある）水素の除去によって空きができる芳香環の位置のうちのどこにあってもよいということを意味する。実例として：
Figure 2023512229000127
 は、
Figure 2023512229000128
 を表し；
Figure 2023512229000129
 は、
Figure 2023512229000130
 を表し；
Figure 2023512229000131
 は、
Figure 2023512229000132
 を表す。
本開示は、本明細書に記載される化合物で生じる原子の全ての同位体を含む。同位体は、原子番号は同じだが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例であり、限定ではないが、水素の同位体には重水素およびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体標識した本発明の化合物は、一般的に、他の場合に使用される非標識試薬の代わりに、同位体標識した適切な試薬を用いて、当業者に既知の従来の技術により、または本明細書に記載されるものと類似の工程により調製され得る。例として、Ｃ１－Ｃ３アルキル基は、重水素化されていなくても、部分的に重水素化されていても、完全に重水素化されていてもよく、「ＣＨ３」には、ＣＨ３、１３ＣＨ３、１４ＣＨ３、ＣＨ２Ｔ、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３などが含まれる。一つの実施形態において、化合物中の様々な元素は、それらの天然の同位体存在度で存在する。
当業者は、特定の構造はどちらの互変異性体－例えば、ケトかエノールか－で描かれてもよく、その２つの形態は等価であるということを認識するであろう。
アクロニムおよび略語
表Ｃは、本明細書で使用されるアクロニムおよび略語の一覧をその意味とともに提供する。
Figure 2023512229000133
Figure 2023512229000134
参考文献
本明細書の初めの方で、筆頭著者（または発明者）および日付により省略された形で引用される以下の参考文献に対する完全な引用を以下に提供する。これらの参考文献のそれぞれは、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
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前述の本発明の詳細な説明は、本発明の特定の部分または態様に、主にまたは排他的に関係する節を含む。これは、明確化のため、および便宜のためであり、特定の特徴は、それが開示される節だけでなくその他の節においても関連していることがあり、本明細書における開示は、異なる節に記載される情報の、全ての適切な組み合わせを含むことが理解されるべきである。同様に、本明細書における様々な図および説明は、本発明の特定の実施形態に関するが、具体的な特徴が、特定の図または実施形態の文脈で開示される場合、かかる特徴は、適切な範囲で、別の図または実施形態の文脈で、別の特徴と組み合わせて、または本発明一般においても使用され得るということが理解されるべきである。
さらに、本発明は、特定の好ましい実施形態について特に記載されているが、本発明は、かかる好ましい実施形態に限定されない。それどころか、本発明の範囲は、添付の請求項により定義される。

Claims (14)

  1. 下記の式（Ｉ）：
    Figure 2023512229000135
     ［式中、
    Ａｒは、
    Figure 2023512229000136
     であり；
    Ｗは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＣＮ、（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）ＯＨ、
    Figure 2023512229000137
     であり；
    各Ｘは、独立してＮまたはＣＲ２であり；
    Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、
    （Ｃ２－Ｃ５アルケニル）、
    （Ｃ１－Ｃ８アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、
    （Ｃ１－Ｃ８アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
    （Ｃ２－Ｃ８アルカンジイル）ＯＨ、
    （Ｃ２－Ｃ８アルカンジイル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、
    （Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（５－６員ヘテロアリール）、
    （Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１フェニル、
    （Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）ＣＦ３、
    （Ｃ２－Ｃ８アルカンジイル）Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、
    または
    （Ｃ２－Ｃ８アルカンジイル）ＮＲｘＲｙであり；
    各Ｒ２は、独立してＨ、Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｓ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、
    ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｏ（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、
    Ｓ（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、ＳＯ２（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、
    Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、または［Ｃ（＝Ｏ）］０－１ＮＲｘＲｙであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、
    ＮＨ２、
    ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、
    Ｎ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）２、
    ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、
    ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ４－Ｃ１０ビシクロアルキル）、
    ＮＨ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
    Ｎ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）２、
    Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、
    Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ４－Ｃ８ビシクロアルキル）、
    Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
    Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、
    Ｎ［Ｃ１－Ｃ３アルキル］Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、
    ＮＨ（ＳＯ２）（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、
    ＮＨ（ＳＯ２）（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、
    ＮＨ（ＳＯ２）（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ４－Ｃ１０ビシクロアルキル）、
    ＮＨ（ＳＯ２）（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
    ６員の芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、
    ５員のヘテロ芳香族部分、または
    下記の構造：
    Figure 2023512229000138
     を有する部分であり；
    Ｒ４は、ＮＨ２、
    ＮＨ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、
    Ｎ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）２、
    ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、
    ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ４－Ｃ１０ビシクロアルキル）、
    ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
    Ｎ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）２、
    または
    下記の構造：
    Figure 2023512229000139
     を有する部分であり；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、
    ハロ、Ｏ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）ＯＨ、
    （Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、フェニル、
    ＮＨ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、５もしくは６員ヘテロアリール、
    Figure 2023512229000140
     であり；
    Ｒ６は、ＮＨ２、
    （ＮＨ）０－１（Ｃ１－Ｃ５アルキル）、
    Ｎ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）２、
    （ＮＨ）０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、
    （ＮＨ）０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ４－Ｃ１０ビシクロアルキル）、
    （ＮＨ）０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ５－Ｃ１０スピロアルキル）、
    Ｎ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）２、
    または
    下記の構造：
    Figure 2023512229000141
     を有する部分であり；
    ＲｘおよびＲｙは、独立してＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらに結合している窒素と結合して３から７員のヘテロ環を形成し；
    ｎは、１、２、または３であり；
    ｐは、０、１、２、または３であり；
    ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６において、
    アルキル、シクロアルキル、アルカンジイル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、環状アミン、６員の芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、５員のヘテロ芳香族部分または下記の式：
    Figure 2023512229000142
     で示される部分は、
    ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、
    Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ＮＲｘＲｙ、
    （Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）
    から選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく；
    アルキル、アルカンジイル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、または下記の式：
    Figure 2023512229000143
     で示される部分は、
    Ｏ、ＳＯ２、ＣＦ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、
    Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、
    Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１ＣＦ３、
    または
    Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）］０－１（Ｃ１－Ｃ４アルカンジイル）０－１（Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル）
    に置換されるＣＨ２基を有してもよい］
    で示される構造を有する化合物。
  2. 下記の式（Ｉａ）：
    Figure 2023512229000144
     で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 下記の式（Ｉｂ）：
    Figure 2023512229000145
     で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、
    Figure 2023512229000146
     である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、
    Figure 2023512229000147
     であり；
    Ｒ５が、ＨまたはＭｅである、請求項４に記載の化合物。
  6. 下記の式（Ｉｃ）：
    Figure 2023512229000148
     で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ４が、
    Figure 2023512229000149
     である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、
    Figure 2023512229000150
     であり；
    Ｒ５が、ＨまたはＭｅである、請求項７に記載の化合物。
  9. 下記の式（Ｉｄ）：
    Figure 2023512229000151
     ［式中、
    Ｗは、
    Figure 2023512229000152
     である］
    で示される構造を有する化合物。
  10. がんを患う患者に、抗がん免疫療法剤および請求項１または９に記載の化合物の治療的に有効な組み合わせを投与することを特徴とする、がんの治療方法。
  11. 前記抗がん免疫療法剤が、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記がんが、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、膵臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫（ホジキンリンパ腫を含む）、皮膚癌（黒色腫およびメルケル皮膚癌を含む）、尿路上皮癌（膀胱癌を含む）、胃癌、肝細胞癌、または結腸直腸癌である、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記抗がん免疫療法剤が、イピリムマブ、ニボルマブ、またはペムブロリズマブである、請求項１２に記載の方法。
  14. 下記の式（Ｉｅ）：
    Figure 2023512229000153
     ［式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2023512229000154
     であり；
    Ｒ５は、ＨまたはＭｅであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；ここでシクロアルキル基は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルに置換されるＣＨ２基を適宜有してもよい］
    で示される構造を有する化合物。
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