JP2010522177A - 複素環化合物およびその使用 - Google Patents
複素環化合物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010522177A JP2010522177A JP2009554598A JP2009554598A JP2010522177A JP 2010522177 A JP2010522177 A JP 2010522177A JP 2009554598 A JP2009554598 A JP 2009554598A JP 2009554598 A JP2009554598 A JP 2009554598A JP 2010522177 A JP2010522177 A JP 2010522177A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- haloalkyl
- phenyl
- halo
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *[C@](*C1=C(*)C(C=I)=*C(*)=*C1)C1=C(*)*c2c(*)cccc2*1 Chemical compound *[C@](*C1=C(*)C(C=I)=*C(*)=*C1)C1=C(*)*c2c(*)cccc2*1 0.000 description 5
- CARKZQDAMOFQCY-UHFFFAOYSA-N CC(C(c1ccccc1Cl)=O)=O Chemical compound CC(C(c1ccccc1Cl)=O)=O CARKZQDAMOFQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHDCKYRWGATQJP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C#Cc1n[n](Cc2cc3cccc(C)c3nc2C2=CC=CCC2(C)C(F)(F)F)c2ncnc(N)c12)O Chemical compound CC(C)(C#Cc1n[n](Cc2cc3cccc(C)c3nc2C2=CC=CCC2(C)C(F)(F)F)c2ncnc(N)c12)O JHDCKYRWGATQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWGNDIMNCPMZOF-UHFFFAOYSA-N CC(Cc1ccccc1Cl)=O Chemical compound CC(Cc1ccccc1Cl)=O LWGNDIMNCPMZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIOJKDOKZIQXPT-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1cc2C=O)c1nc2-c1ccccc1F Chemical compound Cc(cccc1cc2C=O)c1nc2-c1ccccc1F GIOJKDOKZIQXPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWGHJCXDRXJHR-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1cc2CO)c1nc2-c1ccccc1F Chemical compound Cc(cccc1cc2CO)c1nc2-c1ccccc1F MOWGHJCXDRXJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXOOCIFXPOXQN-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1cc2C[n](c3c4C(N)NC=N3)nc4-c3c[nH]nc3)c1nc2-c1ccccc1C(F)(F)F Chemical compound Cc(cccc1cc2C[n](c3c4C(N)NC=N3)nc4-c3c[nH]nc3)c1nc2-c1ccccc1C(F)(F)F JBXOOCIFXPOXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQDGHODPCNPMMB-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1cc2C[n](c3ncnc(N)c33)nc3I)c1nc2-c1ccccc1C(F)(F)F Chemical compound Cc(cccc1cc2C[n](c3ncnc(N)c33)nc3I)c1nc2-c1ccccc1C(F)(F)F RQDGHODPCNPMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBLZMRPJCFUXEJ-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc2nc(-c3ccccc3Cl)c(CBr)nc12 Chemical compound Cc1cccc2nc(-c3ccccc3Cl)c(CBr)nc12 RBLZMRPJCFUXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRMMQJHRRBRLJ-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc2nc(-c3ccccc3Cl)c(C[n](c3ncnc(N)c33)nc3I)nc12 Chemical compound Cc1cccc2nc(-c3ccccc3Cl)c(C[n](c3ncnc(N)c33)nc3I)nc12 AFRMMQJHRRBRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMRDFGUASLYMW-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc2nc(CBr)c(-c3ccccc3Cl)nc12 Chemical compound Cc1cccc2nc(CBr)c(-c3ccccc3Cl)nc12 PTMRDFGUASLYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNZELVLTXPZAC-UHFFFAOYSA-N Cc1n[n](Cc2cc3cccc(Cl)c3nc2-c2ccccc2C(F)(F)F)c2ncnc(N)c12 Chemical compound Cc1n[n](Cc2cc3cccc(Cl)c3nc2-c2ccccc2C(F)(F)F)c2ncnc(N)c12 NVNZELVLTXPZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQOGDPRWZTIEA-UHFFFAOYSA-N FC(c1ccccc1-c(c(CCl)cc1ccc2)nc1c2Cl)(F)F Chemical compound FC(c1ccccc1-c(c(CCl)cc1ccc2)nc1c2Cl)(F)F LKQOGDPRWZTIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
Description
本発明は、ヒトPI3Kδの生物学的活性を阻害するのに有用な一般式
[式中、
X1は、C(R9)またはNであり;
X2は、C(R10)またはNであり;
Zは、−CR11=CR11−、−CR11=N−、−N=CR11−、−CR11=CR11−C(=O)−および−C(=O)−CR11=CR11−であり;
nは、0、1、2または3であり;
R1は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、直接結合または酸素により結合している飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、0個または1個のR2置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R2は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択され;またはR2は、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−(C1−3アルキル)複素環、−O(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−O(C1−3アルキル)複素環、−NRa(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−NRa(C1−3アルキル)複素環、−(C1−3アルキル)フェニル、−O(C1−3アルキル)フェニルおよび−NRa(C1−3アルキル)フェニルから選択され、これらの全ては、C1−4ハロアルキル、OC1−4アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R4は、独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり;
R5は、独立して、それぞれの場合において、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキルまたは(ハロ、シアノ、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、OC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されている)C1−6アルキルであり;または両方のR5基は、ハロ、シアノ、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、OC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されているC3−6スピロアルキルを一緒になって形成し;
R6は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、べンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R7は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R8は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R9は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;またはR9は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;
R10は、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シアノ、ニトロ、CO2Ra、C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、S(=O)Rb、S(=O)2RbまたはS(=O)2NRaRaであり;
R11は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択され;またはR11は、C1−9アルキルまたはC1−4アルキル(フェニル)であり、ここで、いずれも、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;Br、Cl、FおよびIから独立して選択される0個、1個、2個、3個、4個または5個の置換基でさらに置換されており;またはR11は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;
Raは、独立して、それぞれの場合において、HまたはRbであり;
Rbは、独立して、それぞれの場合において、フェニル、ベンジルまたはC1−6アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されている。]に関する。
[式中、
X1は、C(R9)またはNであり;
X2は、C(R10)またはNであり;
Zは、−CR11=CR11−、−CR11=N−、−N=CR11−、−CR11=CR11−C(=O)−および−C(=O)−CR11=CR11−であり;
nは、0、1、2または3であり;
R1は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、直接結合または酸素により結合している飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、0個または1個のR2置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R2は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択され;またはR2は、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−(C1−3アルキル)複素環、−O(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−O(C1−3アルキル)複素環、−NRa(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−NRa(C1−3アルキル)複素環、−(C1−3アルキル)フェニル、−O(C1−3アルキル)フェニルおよび−NRa(C1−3アルキル)フェニルから選択され、これらの全ては、C1−4ハロアルキル、OC1−4アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R4は、独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり;
R5は、独立して、それぞれの場合において、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキルまたは(ハロ、シアノ、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、OC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されている)C1−6アルキルであり;または両方のR5基は、ハロ、シアノ、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、OC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されているC3−6スピロアルキルを一緒になって形成し;
R6は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、べンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R7は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R8は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R9は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;またはR9は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;
R10は、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シアノ、ニトロ、CO2Ra、C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、S(=O)Rb、S(=O)2RbまたはS(=O)2NRaRaであり;
R11は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択され;またはR11は、C1−9アルキルまたはC1−4アルキル(フェニル)であり、ここで、いずれも、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;Br、Cl、FおよびIから独立して選択される0個、1個、2個、3個、4個または5個の置換基でさらに置換されており;またはR11は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;
Raは、独立して、それぞれの場合において、HまたはRbであり;
Rbは、独立して、それぞれの場合において、フェニル、ベンジルまたはC1−6アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されている。]に関する。
[式中、
X1は、C(R9)またはNであり;
X2は、C(R10)またはNであり;
Zは、−CR11=CR11−、−CR11=N−、−N=CR11−、−CR11=CR11−C(=O)−および−C(=O)−CR11=CR11−であり;
nは、0、1、2または3であり;
R1は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、直接結合または酸素により結合している飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、0個または1個のR2置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R2は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択され;またはR2は、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−(C1−3アルキル)複素環、−O(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−O(C1−3アルキル)複素環、−NRa(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−NRa(C1−3アルキル)複素環、−(C1−3アルキル)フェニル、−O(C1−3アルキル)フェニルおよび−NRa(C1−3アルキル)フェニルから選択され、これらの全ては、C1−4ハロアルキル、OC1−4アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R4は、独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり;
R5は、独立して、それぞれの場合において、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキルまたは(ハロ、シアノ、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、OC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されている)C1−6アルキルであり;または両方のR5基は、ハロ、シアノ、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、OC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されているC3−6スピロアルキルを一緒になって形成し;
R6は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、べンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R7は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R8は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R9は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;またはR9は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;
R10は、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シアノ、ニトロ、CO2Ra、C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、S(=O)Rb、S(=O)2RbまたはS(=O)2NRaRaであり;
R11は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択され;またはR11は、C1−9アルキルまたはC1−4アルキル(フェニル)であり、ここで、いずれも、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;Br、Cl、FおよびIから独立して選択される0個、1個、2個、3個、4個または5個の置換基でさらに置換されており;またはR11は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;
Raは、独立して、それぞれの場合において、HまたはRbであり;
Rbは、独立して、それぞれの場合において、フェニル、ベンジルまたはC1−6アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されている。]に関する。
[式中、
X1は、C(R9)またはNであり;
X2は、C(R10)またはNであり;
Zは、−CR11=CR11−、−CR11=N−、−N=CR11−、−CR11=CR11−C(=O)−および−C(=O)−CR11=CR11−であり;
nは、0、1、2または3であり;
R1は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、直接結合または酸素により結合している飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、0個または1個のR2置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R2は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択され;またはR2は、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−(C1−3アルキル)複素環、−O(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−O(C1−3アルキル)複素環、−NRa(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−NRa(C1−3アルキル)複素環、−(C1−3アルキル)フェニル、−O(C1−3アルキル)フェニルおよび−NRa(C1−3アルキル)フェニルから選択され、これらの全ては、C1−4ハロアルキル、OC1−4アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R4は、独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり;
R5は、独立して、それぞれの場合において、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキルまたは(ハロ、シアノ、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、OC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されている)C1−6アルキルであり;または両方のR5基は、ハロ、シアノ、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、OC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されているC3−6スピロアルキルを一緒になって形成し;
R6は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、べンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R7は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R8は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R9は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;またはR9は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;
R10は、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シアノ、ニトロ、CO2Ra、C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、S(=O)Rb、S(=O)2RbまたはS(=O)2NRaRaであり;
R11は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択され;またはR11は、C1−9アルキルまたはC1−4アルキル(フェニル)であり、ここで、いずれも、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;Br、Cl、FおよびIから独立して選択される0個、1個、2個、3個、4個または5個の置換基でさらに置換されており;またはR11は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;
Raは、独立して、それぞれの場合において、HまたはRbであり;
Rbは、独立して、それぞれの場合において、フェニル、ベンジルまたはC1−6アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されている。]に関する。
[式中、
X1は、C(R9)またはNであり;
X2は、C(R10)またはNであり;
Zは、−CR11=CR11−、−CR11=N−、−N=CR11−、−CR11=CR11−C(=O)−および−C(=O)−CR11=CR11−であり;
nは、0、1、2または3であり;
R1は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、0個または1個のR2置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R2は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択され;またはR2は、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、これらの全ては、C1−4ハロアルキル、OC1−4アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R4は、独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり;
R5は、独立して、それぞれの場合において、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキルまたは(ハロ、シアノ、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、OC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されている)C1−6アルキルであり;または両方のR5基は、ハロ、シアノ、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、OC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されているC3−6スピロアルキルを一緒になって形成し;
R6は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、べンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R7は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R8は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択され;またはR8は、C1−9アルキルまたはC1−4アルキル(フェニル)であり、ここで、いずれも、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;Br、Cl、FおよびIから独立して選択される0個、1個、2個、3個、4個または5個の置換基でさらに置換されており;またはR8は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;
R9は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;またはR9は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;
R10は、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シアノ、ニトロ、CO2Ra、C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、S(=O)Rb、S(=O)2RbまたはS(=O)2NRaRaであり;
R11は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択され;またはR11は、C1−9アルキルまたはC1−4アルキル(フェニル)であり、
ここで、いずれも、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;Br、Cl、FおよびIから独立して選択される0個、1個、2個、3個、4個または5個の置換基でさらに置換されており;またはR11は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;
Raは、独立して、それぞれの場合において、HまたはRbであり;
Rbは、独立して、それぞれの場合において、フェニル、ベンジルまたはC1−6アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されている。]に関する。
「Cα−βアルキル」は、最小α個および最大β個の炭素原子を分枝鎖、環式もしくは直鎖の関係またはこれら3種の任意の組み合わせで含むアルキル基を意味し、ここで、αおよびβは、整数を表す。この段落に記載のアルキル基は、1個または2個の二重または三重結合を含有してもよい。C1−6アルキルの例は、限定されるものではないが、以下のもの:
以下の略語を使用する:
aq.−水性
BINAP−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1、1’−ビナフチル
cond−濃縮
DCM ジクロロメタン
DMF−N,N−ジメチルホルムアミド
Et2O−ジエチルエーテル
EtOAc−酢酸エチル
EtOH−エチルアルコール
h−時間
min−分
MeOH−メチルアルコール
rt 室温
satd−飽和
THF−テトラヒドロフラン
以下に使用される試薬および溶媒は、商業供給元から入手することができる。1H−NMRスペクトルは、Bruker400MHzおよび500MHzのNMR分光計により記録した。顕著なピークは、多重度(s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br s、幅広一重線)、カップリング定数(ヘルツ(Hz))およびプロトン数の順に表にする。質量分析結果は、電荷に対する質量の比、次いで各イオンの相対アバンダンスとして報告する(なお、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析は、Agilent1100シリーズLC/MSDエレクトロスプレー質量分析計により実施した。全ての化合物をアセトニトリル:0.1%ギ酸を有する水を運搬溶媒として使用するポジティブESIモードにおいて分析することができた。逆相分析HPLCは、固定相としてのAgilent Eclipse XDB−C18 5μmカラム(4.6×150mm)上のAgilent1200シリーズを使用し、アセトニトリル:0.1%TFAを有するH2Oにより溶出させて実施した。逆相Semi−Prep HPLCは、固定相としてのPhenomenex Gemini(商標)10μm C18カラム(250×21.20mm)上のAgilent1100シリーズを使用し、アセトニトリル:0.1%TFAを有する水により溶出させて実施した。
3−クロロベンゼン−1,2−ジアミン
3−(クロロメチル)−8−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン
8−クロロ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン−3−カルバルデヒド
(8−クロロ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン−3−イル)メタノール
8−クロロ−3−(クロロメチル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン
2−(2−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン−3−カルバルデヒド
(2−(2−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン−3−イル)メタノール
3−(クロロメチル)−2−(2−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン
1−((2−(2−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン−3−イル)メチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
2−アミノ−6−クロロ−N−(2−メトキシフェニル)ベンズアミド
実施例1と同一または類似の合成技術を使用し、適切な試薬で置換して、以下の化合物を調製した:
1−((5−クロロ−2−(2−クロロフェニル)キノリン−3−イル)メチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
1−((5−クロロ−2−(2−クロロフェニル)キノリン−3−イル)メチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
1−((8−クロロ−3−(2−クロロフェニル)キノキサリン−2−イル)メチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンおよび1−((5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)キノキサリン−2−イル)メチル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
5−クロロ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン−3−カルバルデヒド
3−(ブロモメチル)−2−(2−クロロフェニル)−5−フルオロキノキサリンおよび2−(ブロモメチル)−3−(2−クロロフェニル)−5−フルオロキノキサリン
PI3Kの組換え発現
ポリHisタグによりN末端標識したPI3Kα、βおよびδの完全長p110サブユニットをsf9昆虫細胞内でバキュロウイルス発現ベクターによりp85と共発現させた。p110/p85ヘテロ二量体を連続的なNi−NTA、Q−HP、Superdex−100のクロマトグラフィーにより精製した。精製したα、βおよびδアイソザイムを20mMのTris(pH8)、0.2MのNaCl、50%のグリセロール、5mMのDTT、2mMのコール酸Na中に−20℃で貯蔵した。ポリHisタグによりN末端標識したトランケートPI3Kγ(114−1102番目の残基)をHi5昆虫細胞内でバキュロウイルスにより発現させた。γアイソザイムを連続的なNi−NTA、Superdex−200、Q−HPのクロマトグラフィーにより精製した。γアイソザイムをNaH2PO4(pH8)、0.2MのNaCl、1%のエチレングリコール、2mMのβ−メルカプトエタノール中に−80℃で冷凍貯蔵した。
アッセイを白色ポリプロピレンプレート(Costar 3355)中で上述の最終濃度の成分を有する25μL中で実施した。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター、PtdIns(4,5)P2 P4508は、Echelon Biosciences製であった。アルファおよびガンマアイソザイムのATPアーゼ活性は、これらの条件下でPtdIns(4,5)P2によりそれほど刺激されなかったので、これらのアイソザイムのアッセイから除外した。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解させ、3倍段階希釈により希釈した。DMSO(1μL)中の化合物を試験ウェルごとに添加し、化合物を含有しない反応物と比較した阻害性を酵素を用いた場合および用いなかった場合において測定した。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止させ、残留ATPを等容量の市販のATP生物発光キット(Perkin Elmer EasyLite)の添加により供給元の説明書に従って測定し、AnalystGTルミノメーターを使用して検出した。
ヒトB細胞の単離:
PBMCをLeukopacから、またはヒトの新鮮血から単離する。ヒトB細胞をMiltenyiプロトコールおよびB細胞単離キットIIを使用することにより単離する。ヒトB細胞をAutoMacs.カラムを使用することにより精製した。
96ウェル平底プレートを使用し、50000個/ウェルの精製B細胞をB細胞増殖培地(DMEM+5%FCS、10mMのHepes、50μMの2−メルカプトエタノール)中でプレートし;150μLの培地は、PI3K阻害剤を含有する50μLのB細胞培地と混合された250ng/mLのCD40L−LZ組換えタンパク質(Amgen)および2μg/mLの抗ヒトIgM抗体(Jackson ImmunoReserch Lab.#109−006−129)を含有し、37℃インキュベーターにおいて72時間インキュベートする。72時間後、B細胞を0.5−1μCi/ウェルの3Hチミジンにより一晩約18時間パルス標識し、TOMハーベスターを使用して細胞をハーベストする。
ヒトB細胞の単離:
ヒトPBMCをLeukopacから、またはヒトの新鮮血から単離する。ヒトB細胞をMiltenyiプロトコール−B細胞単離キットを使用して単離する。ヒトB細胞をAutoMacs.カラムを使用することにより精製した。
96ウェル平底プレートを使用し、50000個/ウェルの精製B細胞をB細胞増殖培地(DMEM+5%FCS、50μMの2−メルカプトエタノール、10mMのHepes)中でプレートする。培地(150μL)は、化合物を含有する50150μLのB細胞培地と混合された250ng/mLのCD40L−LZ組換えタンパク質(Amgen)および10ng/mLのIL−4(R&D syetem #204−IL−025)を含有し、37℃のインキュベーターにおいて72時間インキュベートする。72時間後、B細胞を0.5−1μCi/ウェルの3Hチミジンにより一晩約18時間パルス標識し、TOMハーベスターを使用して細胞をハーベストする。
ヒトPBMCを冷凍ストックから調製し、またはこれらをヒト新鮮血からFicoll勾配を使用して精製する。96ウェル丸底プレートを使用し、1ウェル当たり2×105個のPBMCを培養培地(RPMI1640+10%FCS、50μMの2−メルカプトエタノール、10mMのHepes)によりプレートする。IC50測定のため、10μMから0.001μMのPI3K阻害剤を半対数増分において三通り試験した。T細胞特異的抗原の破傷風トキソイド(University of Massachusetts Lab)を1μg/mLにおいて添加し、37℃のインキュベーターにおいて6日間インキュベートした。上澄みをIL2 ELISAアッセイ用に6日後に回収し、次いで細胞を3H−チミジンにより約18時間パルスして増殖を計測する。
AKT1(PKBa)は、分裂促進因子(IGF−1、PDGF、インスリン、トロンビン、NGFなど)により活性化されたクラスIaのPI3Kにより調節される。AKT1は、分裂促進刺激に応答して、細胞質ゾルから原形質膜へトランスロケートする。
細胞をアッセイ緩衝液により洗浄する。アッセイ緩衝液中で化合物により1時間処理する。10ng/mLのインスリンを添加する。室温で10分後に固定し、イメージングする。
細胞を成長培地中で化合物により1時間処理する。固定し、イメージングする。
細胞をアッセイ緩衝液により洗浄する。アッセイ緩衝液中で化合物により1時間処理する。固定し、イメージングする。
AKTは、細胞質内に存在し、
フォークヘッドは、核内に存在し、
PI(3)Pは、エンドソームから枯渇した。
ヘパリン化したヒト全血を10μg/mLの抗IgD(Southern Biotech、#9030−01)により刺激した。次いで、90μLの刺激した血液を96ウェルプレートのウェルごとに分注し、IMDM+10%FBS(Gibco)中に希釈した10μLの種々の濃度のブロック化合物(10−0.0003μM)により処理した。試料を4時間(CD69発現のため)から6時間(B7.2発現のため)37℃において一緒にインキュベートした。処理血液(50μL)をそれぞれ10μLのCD45−PerCP(BD Biosciences、#347464)、CD19−FITC(BD Biosciences、#340719)およびCD69−PE(BD Biosciences、#341652)による抗体染色のために96ウェルの深ウェルプレート(Nunc)に移した。第2の50μLの処理血液をそれぞれ10μLのCD19−FITC(BD Biosciences、#340719)およびCD86−PeCy5(BD Biosciences、#555666)による抗体染色のために第2の96ウェルの深ウェルプレートに移した。全ての染色を暗所で室温で15−30分間実施した。次いで、血液を溶血させ、450μLのFACS溶血溶液(BD Biosciences、#349202)を使用して室温で15分間固定した。次いで、試料をPBS+2%FBS中で2回洗浄してから、FACS分析を行った。試料をCD69染色のためにCD45/CD19二重陽性細胞について、またはCD86染色のためにCD19陽性細胞についてゲートをかけた。
ヒト単球細胞株THP−1をRPMI+10%FBS(Gibco)中に維持した。刺激一日前、細胞をトリパンブルー排除を使用して血球計数器上で計数し、培地1mL当たり1×106個の細胞の濃度で懸濁した。次いで、100μLの細胞と培地(1×105個の細胞)を4−96ウェルの深ウェルディッシュ(Nunc)のウェルごとに分注して8種の異なる化合物を試験した。細胞を一晩静止させてから、種々の濃度(10−0.0003μM)のブロック化合物により処理した。培地(12μL)中に希釈した化合物を細胞に37℃で10分間添加した。ヒトMCP−1(12μL、R&D Diagnostics、#279−MC)を培地中に希釈し、50ng/mLの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激を室温で2分間持続した。予備加温したFACS Phosflow Lyse/Fix緩衝液(1mL、37℃)(BD Biosciences、#558049)を各ウェルに添加した。次いで、プレートを37℃でさらに10−15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させ、上澄みを吸い出し、1mLの氷冷90%MEOHを各ウェルに激しく振とうしながら添加した。次いで、プレートを−70℃で一晩、または氷上で30分間インキュベートしてから抗体染色を行った。プレートを回転させ、PBS+2%FBS(Gibco)中で2回洗浄した。洗浄物を吸い取り、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。1:100のウサギpAKT(50μL、Cell Signaling、#4058L)を各試料に振とうしながら室温で1時間添加した。細胞を洗浄し、1500rpmで10分間回転させた。上澄みを吸い取り、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。1:500の二次抗体ヤギ抗ウサギAlexa647(50μL、Invitrogen、#A21245)を振とうしながら室温で30分間添加した。次いで、FACS分析のために細胞を緩衝液中で1回洗浄し、150μLの緩衝液中に懸濁させた。細胞は、ピペッティングにより極めて十分に分散させてからフローサイトメーターに流すことが必要である。細胞をLSR II(Becton Dickinson)上に流し、前方散乱および側方散乱によりゲートをかけて単球群におけるpAKTの発現レベルを測定した。
マウス大腿骨を5匹の雌BALB/cマウス(Charles River Labs.)から切開し、RPMI+10%FBS培地(Gibco)中に回収した。マウス骨髄を大腿骨の端部を切断し、25ゲージ針を使用して1mLの培地によりフラッシュすることにより摘出した。次いで、骨髄を21ゲージ針を使用して培地中に分散させた。培地容量を20mLに増大させ、細胞をトリパンブルー排除を使用して血球計数器上で計数した。次いで、細胞懸濁液を培地1mL当たり7.5×106個の細胞に増大させ、100μL(7.5×105個の細胞)を4−96ウェルの深ウェルディッシュ(Nunc)中にウェルごとに分注して8種の異なる化合物を試験した。細胞を37℃で2時間静止させてから種々の濃度(10−0.0003μM)のブロック化合物により処理した。培地(12μL)中に希釈した化合物を骨髄細胞に37℃で10分間添加した。マウスMCP−1(12μL、R&D Diagnostics、#479−JE)を培地中に希釈し、50ng/mLの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激を室温で2分間持続した。1mLの37℃で予備加温したFACS Phosflow Lyse/Fix緩衝液(BD Biosciences、#558049)を各ウェルに添加した。次いで、プレートを37℃でさらに10−15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させた。上澄みを吸い出し、1mLの氷冷90%MEOHを各ウェルに激しく振とうしながら添加した。次いで、プレートを−70℃で一晩、または氷上で30分間インキュベートしてから抗体染色を行った。プレートを回転させ、PBS+2%FBS(Gibco)中で2回洗浄した。洗浄物を吸い取り、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。次いで、Fcブロック(2μL、BD Pharmingen、#553140)をウェルごとに室温で10分間添加した。ブロック後、緩衝液中に希釈した50μLの一次抗体;1:50のCD11b−Alexa488(BD Biosciences、#557672)、1:50のCD64−PE(BD Biosciences、#558455)および1:100のウサギpAKT(Cell Signaling、#4058L)を各試料に振とうしながらRTで1時間添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加し、1500rpmで10分間回転させた。上澄みを吸い取り、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。二次抗体;1:500のヤギ抗ウサギAlexa647(50μL、Invitrogen、#A21245)を振とうしながら室温で30分間添加した。次いで、FACS分析のために細胞を緩衝液中で1回洗浄し、100μLの緩衝液中に懸濁させた。細胞をLSR II(Becton Dickinson)上に流し、CD11b/CD64二重陽性細胞についてゲートをかけて単球群におけるpAKTの発現レベルを測定した。
ビヒクルおよび化合物をマウス(Transgenic Line3751、雌、10−12週、Amgen Inc、Thousand Oaks、CA)に強制経口投与(Oral Gavage Needles Popper&Sons、New Hyde Park、NY)(0.2mL)し、15分後に抗IgM FITC(50μg/マウス)(Jackson Immuno Reserch、West Grove、PA)を静脈内注射(0.2mL)する。45分後、マウスをCO2チャンバ内で屠殺する。血液を心臓穿刺により抜き取り(0.3mL)(1cc25gSyringes、Sherwood、St.Louis、MO)、15mLのコニカルバイアル(Nalge/Nunc International、Denmark)中に移す。血液を6.0mLのBD Phosflow Lyse/Fix Buffer(BD Bioscience、San Jose、CA)により直ちに固定し、3回反転させ、37℃の水浴中に配置する。脾臓の半分を摘出し、0.5mLのPBSを含有するエッペンドルフチューブ(Invitrogen Corp、Grand Island、NY)に移す。脾臓を組織グラインダー(Pellet Pestle、Kimble/Kontes、Vineland、NJ)を使用して粉砕し、6.0mLのBD Phosflow Lyse/Fix緩衝液により直ちに固定し、3回反転させ、37℃の水浴中に配置する。組織を回収したら、マウスを頸椎脱臼させ、屠体を処分する。15分後、15mLのコニカルバイアルを37℃の水浴から取り出し、組織をさらに加工するまで氷上に配置する。粉砕した脾臓を70μmのセルストレーナー(BD Bioscience、Bedford、MA)に通して別の15mLのコニカルバイアル中に濾過し、9mLのPBSにより洗浄する。脾細胞および血液を2000rpmにおいて10分間(冷却)回転させ、緩衝液を吸い取る。細胞を2.0mLの冷(−20℃)90%メチルアルコール(Mallinckrodt Chemicals、Phillipsburg、NJ)中に再懸濁させる。メタノールをゆっくり添加する一方、コニカルバイアルを急速にボルテックスする。次いで、組織を細胞がFACS分析のために染色することができるようになるまで−20℃で貯蔵する。
血液を免疫化0日前、7−8週齢のBALB/c雌マウス(Charles River Labs.)から後眼窩眼球採血(retro−orbital eye bleed)により回収した。血液を30分間凝固させ、血清マイクロテイナーチューブ(Becton Dickinson)中で10000rpmにおいて10分間回転させた。血清を回収し、Matrixチューブ(Matrix Tech.Corp.)中に分注し、ELISAを実施するまで−70℃で貯蔵した。マウスに、免疫化前および分子の寿命に基づく後続の時間において化合物を経口的に与えた。次いで、マウスをPBS中の50μgのTNP−LPS(Biosearch Tech.、#T−5065)、50μgのTNP−Ficoll(Biosearch Tech.、#F−1300)または100μgのTNP−KLH(Biosearch Tech.、#T−5060)と1%のミョウバン(Brenntag、#3501)により免疫化した。TNP−KLHとミョウバンの溶液は、混合物を免疫化前1時間にわたり10分ごとに3−5回穏やかに反転させることにより調製した。5日目、最後の処置後、マウスをCO2屠殺し、心臓穿刺した。血液を30分間凝固させ、血清マイクロテイナーチューブ中で10000rpmにおいて10分間回転させた。血清を回収し、Matrixチューブ中に分注し、さらなる分析を実施するまで−70℃で貯蔵した。次いで、血清中のTNP特異的なIgG1、IgG2a、IgG3およびIgMレベルをELISAにより計測した。TNP−BSA(Biosearch Tech.、#T−5050)を使用してTNP特異的抗体を捕捉した。TNP−BSA(10μg/mL)を使用して384ウェルのELISAプレート(Corning Costar)を一晩コートした。次いで、プレートを洗浄し、10%BSA ELISA Block溶液(KPL)を使用して1時間ブロックした。ブロックした後、ELISAプレートを洗浄し、血清試料/スタンダードを段階希釈し、プレートに1時間結合させた。プレートを洗浄し、Ig−HRP標識二次抗体(ヤギ抗マウスIgG1、Southern Biotech #1070−05、ヤギ抗マウスIgG2a、Southern Biotech #1080−05、ヤギ抗マウスIgM、Southern Biotech #1020−05、ヤギ抗マウスIgG3、Southern Biotech #1100−05)を1:5000に希釈し、プレート上で1時間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ溶液(KPL製のSureBlue Reserve TMB)を使用して抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料をTMB溶液中で分析するIgに応じて約5−20分間現像した。反応を2Mの硫酸により停止させ、プレートを450nmのODで読み取った。
Claims (10)
- 構造式:
[式中、
X1は、C(R9)またはNであり;
X2は、C(R10)またはNであり;
Zは、−CR11=CR11−、−CR11=N−、−N=CR11−、−CR11=CR11−C(=O)−および−C(=O)−CR11=CR11−であり;
nは、0、1、2または3であり;
R1は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、直接結合または酸素により結合している飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、0個または1個のR2置換基で置換されており、ならびに環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R2は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択され;またはR2は、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−(C1−3アルキル)複素環、−O(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−O(C1−3アルキル)複素環、−NRa(C1−3アルキル)ヘテロアリール、−NRa(C1−3アルキル)複素環、−(C1−3アルキル)フェニル、−O(C1−3アルキル)フェニルおよび−NRa(C1−3アルキル)フェニルから選択され、これらの全ては、C1−4ハロアルキル、OC1−4アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R4は、独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり;
R5は、独立して、それぞれの場合において、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、またはハロ、シアノ、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、OC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されているC1−6アルキルであり;または両方のR5基は、ハロ、シアノ、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、OC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されているC3−6スピロアルキルを一緒になって形成し;
R6は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、べンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R7は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R8は、H、C1−6ハロアルキル、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、C1−6ハロアルキル、OC1−6アルキル、Br、Cl、F、IおよびC1−6アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;
R9は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORa、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa、−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されており;またはR9は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;
R10は、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シアノ、ニトロ、CO2Ra、C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、S(=O)Rb、S(=O)2RbまたはS(=O)2NRaRaであり;
R11は、H、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択され;またはR11は、C1−9アルキルまたはC1−4アルキル(フェニル)であり、ここで、いずれも、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;ならびにBr、Cl、FおよびIから独立して選択される0個、1個、2個、3個、4個または5個の置換基でさらに置換されており;またはR11は、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Ra、−S(=O)2Ra、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRaおよび−NRaC2−6アルキルORaから選択される0個、1個、2個、3個または4個の置換基で置換されており;
Raは、独立して、それぞれの場合において、HまたはRbであり;ならびに
Rbは、独立して、それぞれの場合において、フェニル、ベンジルまたはC1−6アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されている。]。 - R3が、F、ClまたはBrであり;ならびにnが0である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、0個または1個のR2置換基で置換されているフェニルであり、およびフェニルが、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1が、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個の原子を含有するが、1個以下のOまたはSを含有する、直接結合または酸素により結合している飽和、部分飽和または不飽和の5員、6員または7員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、0個、1個または2個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、0個または1個のR2置換基で置換されており、ならびに環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、OC1−4ハロアルキル、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基でさらに置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患ならびに自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱障害、炎症成分による皮膚病、慢性炎症性病態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血、アレルギー性病態および過敏症を治療する医薬品の製造。
- 請求項1に記載の化合物を含む、p110δ活性に媒介される、依存するまたは関連する癌を治療する医薬品の製造。
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91956507P | 2007-03-23 | 2007-03-23 | |
PCT/US2008/003935 WO2008118454A2 (en) | 2007-03-23 | 2008-03-24 | Derivatives of quinoline or benzopyrazine and their uses for the treatment of (inter alia) inflammatory diseases, autoimmune diseases or various kinds of cancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010522177A true JP2010522177A (ja) | 2010-07-01 |
Family
ID=39712323
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009554598A Pending JP2010522177A (ja) | 2007-03-23 | 2008-03-24 | 複素環化合物およびその使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7919498B2 (ja) |
EP (1) | EP2132207A2 (ja) |
JP (1) | JP2010522177A (ja) |
AU (1) | AU2008231384B2 (ja) |
CA (1) | CA2680783C (ja) |
MX (1) | MX2009009913A (ja) |
WO (1) | WO2008118454A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013537183A (ja) * | 2010-09-08 | 2013-09-30 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | キナーゼインヒビターとしてのキノリン及びキノキサリン誘導体 |
JP2013540746A (ja) * | 2010-09-14 | 2013-11-07 | エクセリクシス, インク. | Pi3k−デルタの阻害剤ならびにそれらの使用法および製造法 |
JP2014528451A (ja) * | 2011-10-04 | 2014-10-27 | ギリアード カリストガ エルエルシー | Pi3kの新規キノキサリン阻害剤 |
Families Citing this family (125)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008520744A (ja) | 2004-11-19 | 2008-06-19 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 抗炎症性ピラゾロピリミジン |
AU2007347115A1 (en) | 2006-04-04 | 2008-10-23 | The Regents Of The University Of California | PI3 kinase antagonists |
GB2467670B (en) | 2007-10-04 | 2012-08-01 | Intellikine Inc | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
US20110021541A1 (en) * | 2007-11-13 | 2011-01-27 | White Stephen L | Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta |
WO2009081105A2 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Ucb Pharma S.A. | Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors |
KR101897881B1 (ko) | 2008-01-04 | 2018-09-12 | 인텔리카인, 엘엘씨 | 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
US8415376B2 (en) * | 2008-05-30 | 2013-04-09 | Amgen Inc. | Inhibitors of PI3 kinase |
BRPI0915231A2 (pt) | 2008-07-08 | 2018-06-12 | Intellikine Inc | compostos inibidores de quinase e métodos de uso |
US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
US20110112076A1 (en) * | 2008-07-14 | 2011-05-12 | Mcquire Leslie Wighton | Selective hydroxamic acid based mmp-12 and mmp-13 inhibitors |
US8703778B2 (en) * | 2008-09-26 | 2014-04-22 | Intellikine Llc | Heterocyclic kinase inhibitors |
EP2358720B1 (en) | 2008-10-16 | 2016-03-02 | The Regents of The University of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
GB0819593D0 (en) | 2008-10-24 | 2008-12-03 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
EP2396004A4 (en) * | 2009-02-11 | 2012-07-25 | Reaction Biology Corp | SELECTIVE KINASE HEMMER |
EP2396315B1 (en) | 2009-02-13 | 2016-08-31 | UCB Biopharma SPRL | Quinoline derivatives as pi3k kinase inhibitors |
EP2403847B1 (en) | 2009-03-06 | 2016-03-02 | UCB Biopharma SPRL | Triazine derivatives as kinase inhibitors |
EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP2012531435A (ja) * | 2009-06-25 | 2012-12-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | PI3K阻害剤としての4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン誘導体 |
ME01838B (me) | 2009-06-29 | 2014-12-20 | Lncyte Holdings Corp | Pirimidinoni kao inhibitori pi3k |
WO2011047384A2 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting ire1 |
WO2011058109A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Ucb Pharma S.A. | Fused bicyclic pyrrole and imidazole derivatives as kinase inhibitors |
WO2011058112A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Ucb Pharma S.A. | Fused bicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors |
ES2534096T3 (es) | 2009-11-12 | 2015-04-17 | Ucb Pharma, S.A. | Derivados de piridina y pirazina bicíclicos condensados como inhibidores de quinasa |
ES2442369T3 (es) | 2009-11-12 | 2014-02-11 | Ucb Pharma, S.A. | Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de cinasa |
US8653105B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-02-18 | Ucb Pharma S.A. | Quinoline derivatives as kinase inhibitors |
WO2011058111A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Ucb Pharma S.A. | Aminopurine derivatives as kinase inhibitors |
WO2011075643A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
WO2011075628A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
WO2011093365A1 (ja) * | 2010-01-27 | 2011-08-04 | 協和発酵キリン株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
US9193721B2 (en) | 2010-04-14 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors |
CN103002738A (zh) | 2010-05-21 | 2013-03-27 | 英特利凯恩有限责任公司 | 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法 |
JO2998B1 (ar) | 2010-06-04 | 2016-09-05 | Amgen Inc | مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان |
US9062055B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-06-23 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors |
WO2012051036A1 (en) | 2010-10-11 | 2012-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists |
EP2635565A1 (en) * | 2010-11-04 | 2013-09-11 | Amgen Inc. | 5 -cyano-4, 6 -diaminopyrimidine or 6 -aminopurine derivatives as pi3k- delta inhibitors |
CN103298474B (zh) | 2010-11-10 | 2016-06-29 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
EP2655374B1 (en) | 2010-12-20 | 2019-10-23 | Incyte Holdings Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
NZ612909A (en) | 2011-01-10 | 2015-09-25 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
AR085397A1 (es) | 2011-02-23 | 2013-09-25 | Intellikine Inc | Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos |
US9108984B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
WO2012135009A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Incyte Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors |
MY168757A (en) | 2011-05-04 | 2018-12-04 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Novel compounds as modulators of protein kinases |
MX2014000648A (es) | 2011-07-19 | 2014-09-25 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y sus usos. |
US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
TW201311663A (zh) | 2011-08-29 | 2013-03-16 | Infinity Pharmaceuticals Inc | 雜環化合物及其用途 |
MX370814B (es) | 2011-09-02 | 2020-01-08 | Univ California | Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas. |
MX2020004502A (es) | 2011-09-02 | 2022-01-20 | Incyte Holdings Corp | Heterociclilaminas como inhibidores de fosfoinositida 3-cinasas (pi3k). |
WO2013049250A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer |
WO2013090725A1 (en) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Philadelphia Health & Education Corporation | NOVEL PI3K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
PT2790705T (pt) | 2011-12-15 | 2018-01-24 | Novartis Ag | Utilização de inibidores da atividade ou função de pi3k |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
UA117347C2 (uk) | 2012-06-13 | 2018-07-25 | Інсайт Холдинґс Корпорейшн | Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
RU2015115631A (ru) | 2012-09-26 | 2016-11-20 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Модулирование ire1 |
KR20150079745A (ko) | 2012-11-08 | 2015-07-08 | 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 | Pde4 억제제 및 pi3 델타 또는 이중 pi3 델타-감마 키나아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물 |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
AU2014219075C1 (en) | 2013-02-19 | 2018-09-06 | Amgen Inc. | Cis-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer |
WO2014151863A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
CN105263931B (zh) | 2013-04-19 | 2019-01-25 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
JOP20200296A1 (ar) | 2013-06-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط |
US10095873B2 (en) * | 2013-09-30 | 2018-10-09 | Fasetto, Inc. | Paperless application |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
NZ718430A (en) | 2013-10-04 | 2021-12-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
PT3068393T (pt) | 2013-11-11 | 2022-06-14 | Amgen Inc | Terapia de combinação, incluindo um inibidor de mdm2 e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais para o tratamento de cancros |
AU2015231413B2 (en) | 2014-03-19 | 2020-04-23 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for use in the treatment of PI3K-gamma mediated disorders |
US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
CA2948436A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Active Biotech Ab | Novel compounds useful as s100-inhibitors |
WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
AU2015283671B2 (en) | 2014-07-04 | 2018-07-05 | Lupin Limited | Quinolizinone derivatives as Pl3K inhibitors |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
US9637488B2 (en) | 2015-01-29 | 2017-05-02 | Fuqiang Ruan | Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS |
UA121669C2 (uk) | 2015-02-20 | 2020-07-10 | Інсайт Корпорейшн | Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
CR20170389A (es) | 2015-02-27 | 2018-01-26 | Incyte Corp | Sales de inhibidor de p13k y procesos de preparación |
WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
MX2018003058A (es) | 2015-09-14 | 2018-08-01 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Formas solidas de derivados de isoquinolinona, proceso de fabricacion, composiciones que las contienen y metodos de uso de las mismas. |
MX2018005925A (es) | 2015-11-20 | 2019-03-28 | Forma Therapeutics Inc | Purinonas como inhibidores de proteasa específica de ubiquitina 1. |
WO2017091681A1 (en) | 2015-11-24 | 2017-06-01 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Selective kinase inhibitors |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP7054681B2 (ja) | 2016-06-24 | 2022-04-14 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 組合せ療法 |
TW201813963A (zh) | 2016-09-23 | 2018-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201825465A (zh) | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201815787A (zh) | 2016-09-23 | 2018-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
US10442799B1 (en) | 2018-04-07 | 2019-10-15 | Fuqiang Ruan | Heterocyclic compounds and uses thereof |
SG11202010636VA (en) | 2018-05-04 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
MA52493A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Incyte Corp | Sels d'un inhibiteur de fgfr |
JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
US20220112217A1 (en) * | 2018-08-21 | 2022-04-14 | Medshine Discovery Inc. | Pyrazolopyrimidine derivative and use thereof as pi3k inhibitor |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
JP7092935B2 (ja) | 2019-05-21 | 2022-06-28 | アムジエン・インコーポレーテツド | 固体形態 |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
PE20221085A1 (es) | 2019-10-14 | 2022-07-05 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr |
EP4045047A1 (en) | 2019-10-15 | 2022-08-24 | Amgen Inc. | Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
EP4065578A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Fused pyrimidine pyridinone compounds as jak inhibitors |
WO2021113479A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN115151539A (zh) | 2019-12-04 | 2022-10-04 | 因赛特公司 | Fgfr抑制剂的衍生物 |
US20230028414A1 (en) | 2019-12-16 | 2023-01-26 | Amgen Inc. | Dosing regimen of kras g12c inhibitor |
JP2023512204A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
US20230041738A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
KR20220132589A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
JP2023512208A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
CN115151546A (zh) | 2020-01-27 | 2022-10-04 | 百时美施贵宝公司 | 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的C3-取代的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物 |
KR20220132592A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
KR20220132591A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
KR20220132593A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
EP4097101A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE313539T1 (de) * | 2001-04-11 | 2006-01-15 | Glaxosmithkline Spa | Chinolin-4-carboxamidderivate als nk-3 und nk-2 rezeptor antagonisten |
CA2587642C (en) * | 2004-11-30 | 2013-04-09 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
EP1926734A1 (en) * | 2005-08-22 | 2008-06-04 | Amgen Inc. | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators |
-
2008
- 2008-03-24 CA CA2680783A patent/CA2680783C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-24 US US12/079,281 patent/US7919498B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-24 MX MX2009009913A patent/MX2009009913A/es active IP Right Grant
- 2008-03-24 WO PCT/US2008/003935 patent/WO2008118454A2/en active Application Filing
- 2008-03-24 JP JP2009554598A patent/JP2010522177A/ja active Pending
- 2008-03-24 EP EP08742272A patent/EP2132207A2/en not_active Withdrawn
- 2008-03-24 AU AU2008231384A patent/AU2008231384B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-02-28 US US13/036,236 patent/US20110152277A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013537183A (ja) * | 2010-09-08 | 2013-09-30 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | キナーゼインヒビターとしてのキノリン及びキノキサリン誘導体 |
JP2013540746A (ja) * | 2010-09-14 | 2013-11-07 | エクセリクシス, インク. | Pi3k−デルタの阻害剤ならびにそれらの使用法および製造法 |
JP2014528451A (ja) * | 2011-10-04 | 2014-10-27 | ギリアード カリストガ エルエルシー | Pi3kの新規キノキサリン阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110152277A1 (en) | 2011-06-23 |
CA2680783C (en) | 2012-04-24 |
AU2008231384B2 (en) | 2011-09-15 |
WO2008118454A3 (en) | 2008-11-13 |
MX2009009913A (es) | 2009-10-16 |
EP2132207A2 (en) | 2009-12-16 |
AU2008231384A1 (en) | 2008-10-02 |
US20090030002A1 (en) | 2009-01-29 |
CA2680783A1 (en) | 2008-10-02 |
WO2008118454A2 (en) | 2008-10-02 |
US7919498B2 (en) | 2011-04-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7919498B2 (en) | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as PI3K inhibitors | |
JP5732701B2 (ja) | 3−置換キノリンまたはキノキサリン誘導体およびホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(pi3k)阻害剤としてのそれらの使用 | |
US8754089B2 (en) | Heterocyclic compounds and their uses | |
JP5819382B2 (ja) | 複素環化合物およびそれの使用 | |
US8633313B2 (en) | Heterocyclic compounds and their uses | |
US8765940B2 (en) | Heterocyclic compounds and their uses | |
JP2014501261A (ja) | 複素環化合物およびそれらの使用 | |
JP2013543000A (ja) | 複素環化合物およびその使用 | |
JP2013527123A (ja) | ピリジンの多環式誘導体ならびに(とりわけ)リウマチ性関節炎および同様の疾患の治療におけるそれらの使用 | |
JP2013541591A (ja) | 複素環化合物およびそれらの使用 | |
JP2013530236A (ja) | Pi3k活性の阻害剤としての複素環式化合物およびその用途 | |
JP2013540099A (ja) | 複素環化合物およびその使用 | |
JP2013533884A (ja) | Pi3k活性阻害剤としての複素環化合物およびそれらの使用 | |
JP2013533883A (ja) | PI3Kδ阻害剤としての含窒素複素環化合物 | |
US8716290B2 (en) | Heterocyclic compounds and their uses | |
JP2013530239A (ja) | Pi3k阻害剤としてのキノリン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110322 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130308 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130418 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130423 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130717 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130724 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130807 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130903 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131127 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131204 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140318 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140612 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140619 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150127 |