TWI458728B - 炔系５－苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療應用 - Google Patents

炔系５－苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療應用 Download PDF

Info

Publication number
TWI458728B
TWI458728B TW099131735A TW99131735A TWI458728B TW I458728 B TWI458728 B TW I458728B TW 099131735 A TW099131735 A TW 099131735A TW 99131735 A TW99131735 A TW 99131735A TW I458728 B TWI458728 B TW I458728B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
pyrazolo
phenyl
fluorophenyl
pyridin
Prior art date
Application number
TW099131735A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201116529A (en
Inventor
Florian Auger
Luc Even
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW201116529A publication Critical patent/TW201116529A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI458728B publication Critical patent/TWI458728B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

炔系5-苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療應用
本發明係關於一種炔系5-苯基吡唑并吡啶衍生物，其製備及其在治療或預防涉及Nurr-1核受體(亦稱為NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1及HZF3)之疾病上之治療應用。
本發明之標的物係一種呈鹼形式或與酸之加成鹽形式之式(I)化合物：
其中：R1及R2彼此獨立地表示氫原子或(C1 -C6 )烷基，R3表示一或多個氫或鹵原子，X表示1至4個彼此相同或不同的選自氫、鹵素或(C1 -C6 )烷基之取代基。
式(I)化合物可包括一或多個不對稱碳原子。其因此可以對映異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異構體及非對映異構體，及其混合物(包括外消旋混合物)係涵蓋於本發明中。
式(I)化合物可呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。該等加成鹽係涵蓋於本發明中。
此等鹽可用醫藥上可接受的酸製備，然而用於(例如)純化或單離式(I)化合物之其他酸之鹽亦涵蓋於本發明中。
式(I)化合物亦可以水合物或溶劑化物之形式存在，即以與一或多個水分子或溶劑之組合物或締合物形式存在。該等水合物及溶劑化物亦涵蓋於本發明中。
在本發明之上下文中：
-　應瞭解(Cx -Ct )基團意指包括x至t個碳原子之基團；
-　應瞭解鹵原子意指氟、氯、溴或碘；
-　應瞭解烷基意指視需要經飽和直鏈、分支鏈或環狀烷基取代之飽和直鏈、分支鏈或環狀脂族基團。可以實例的方式提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基環丙基或環丙基甲基及類似物。
在本發明標的物之式(I)化合物中，第一類化合物係由以下化合物組成，其中：X表示鹵原子或(C1 -C6 )烷基；R1及R2表示氫原子或(C1 -C6 )烷基；R3表示一或多個氫原子或鹵原子，該等化合物係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。
在本發明之標的物之式(I)化合物中，第二類化合物係由以下化合物組成，其中：X表示氯、氟或甲基；R1及R2表示氫原子或甲基；R3表示氫原子或二氟基團，該等化合物係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。
在本發明標的物之式(I)化合物中，特定言之可提及以下化合物：
1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇
1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇
1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-2-炔-1-醇
2-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-3-炔-2-醇
1-{2-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇
1-{2,6-二氟-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇
1-{3-[2-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇
1-[3-(2-{對甲苯基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基]丙-2-炔-1-醇
(-)-1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇
(+)-1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇
(-)-2-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-3-炔-2-醇
(+)-2-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-3-炔-2-醇
根據本發明，可根據方案1中所述之方法製備通式(I)化合物。
根據方案1，可根據(例如)S. Chassaing,M. Kueny-Stotz,g. Isorez and R. Brouillard in Eur. J. Org. Chem.,2007 ,2438中所述之方法，藉由通式(III)有機金屬衍生物(其中R1係如上所定義且Y表示金屬衍生物，例如鹵化鎂)對通式(II)羰基衍生物(其中R2、R3及X係如上所定義)之作用製備本發明化合物，以獲得通式(I)化合物。
可根據(例如)A. Gueiffier in helv. Chim. Acta,2001 ,84,3610中所述之方法，藉由經金屬(諸如鈀)催化之通式(IV)吡唑并吡啶(其中X係如上所定義且Hal表示鹵原子)與通式(V)羰基衍生物(其中R2及R3係如上所定義且Z表示硼或錫衍生物)之間的偶合反應獲得通式(II)化合物(其中R2、R3及X係如上所定義)。
根據本發明，可根據方案2中所述之方法製備通式(IV)化合物。
在方案2之路徑A中，可根據(例如)Y. Tamura,J.-H. Kim,Y. Miki,H. Hayashi及M. Ikeda,in J. het. Chem.,1975 ,12,481中所述之方法，藉由O-(三甲苯磺醯基)羥胺(MSH)對通式(VI)化合物(其中X及Hal係如上所定義)之作用製備通式(IV)化合物(其中X係如上所定義且Hal表示鹵原子)。
在方案2之路徑B中，亦可根據(例如)K.S. Gudmundsson in Bioorg. Med. Chem.,2005 ,13,5346中所述之方法，藉由將通式(VI)化合物轉化成通式(VI')化合物(其中X及Hal係如上所定義)(其係在鹼(諸如三乙胺)的存在下，藉由酸酐(諸如三氟醋酸酐)的作用進行)，然後在觸媒(諸如氯化亞鐵)的存在下環化獲得通式(IV)化合物來製備通式(IV)化合物(其中X係如上所定義及Hal表示鹵原子)。
可藉由羥胺對化合物(VII)之作用獲得化合物(VI)。
可根據(例如)K.S. gudmundsson in Bioorg. Med. Chem.,2005 ,13,5346中所述之方法，在強鹼的存在下，藉由通式(VIII)酯(其中X係如上所定義且Alk表示烷基)之作用自化合物(IX)獲得化合物(VII)。
在方案1及2中，當未闡述起始化合物及反應物之製備方法時，其係購得或闡述於文獻中或者可根據其中所述或熟悉此項技術者已知之方法製成。
可藉由於Chiralpak AD 20 μm類型的對掌性管柱上層析(用烴類(例如庚烷)及醇類(例如甲醇及乙醇)溶劑洗提)以離析外消旋物來獲得式(I)化合物之對映異構體。
以下實例闡述根據本發明之某些化合物之製法。此等實例並非限制性且僅用於闡釋本發明。該等實例之化合物之編號係指彼等下表中所述者，其中闡述根據本發明之某些化合物之化學結構及物理特性。
實例1：1-{3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇(表中化合物1) 1.1　2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氯苯基)乙酮
在氮氣流下，將5 g(29.07 mmol)4-溴-2-甲基吡啶及11.27 g(61.04 mmol)4-氯苯甲酸乙酯置於圓底燒瓶中並溶於50 ml無水四氫呋喃中。將溶液冷卻至5℃並逐滴添加70 ml(70 mmol)六甲基二矽氮烷鋰溶液(1 M四氫呋喃溶液)。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌2 h並冷卻至5℃，且隨後逐漸添加100 ml水。隨後用250 ml醋酸乙酯及100 ml水稀釋該介質。分離有機相並將水相用100 ml醋酸乙酯萃取兩次。隨後組合有機相，用硫酸鈉乾燥及過濾。之後添加15 g矽石至濾液中並在減壓下濃縮該混合物。將所獲得之粉末用作矽膠上層析之固體沈積物，並以環己烷與醋酸乙酯之混合物(9/1)作為洗提液。獲得8.4 g(93%)呈黃色粉末形式之化合物。
LC-MS: M+H=310
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 4.6(s,2H);6.4(s,1H);7.4(s,1H);自7.5至7.6(m,6H);7.7(s,1H);7.9(d,2H);8.1(d,2H);8.3(d,1H);8.4(d,1H);15.0(s,1H)。(酮/烯醇混合物：40/60)。
1.2　2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氯苯基)乙酮肟
將8.4 g(27.05 mmol)2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氯苯基)乙酮置於含於圓底燒瓶中之150 ml乙醇中。添加22 ml(272.56 mmol)吡啶及7.5 g(107.93 mmol)羥胺單鹽酸鹽。隨後將該混合物在室溫下攪拌5小時及之後在減壓下濃縮該反應介質直至獲得膏糊狀黃色固體,且將該固體溶於400 ml乙酸乙酯及400 ml水中。分離有機相並將水相用200 ml乙酸乙酯萃取三次。隨後組合有機相，用硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮該濾液：獲得8.1 g(91.9%)呈藍色粉末形式之化合物。
LC-MS: M+H=325
1 H nMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 4.3(s,2H);7.45(m,2H);7.50(d,1H);7.55(s,1H);7.75(m,2H);8.35(d,1H);11.65(s,1H)。
1.3. 5-溴-2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
將12.9 g(45.21 mmol)O-(2-三甲苯磺醯基)乙醯羥肟酸乙酯置於含於圓底燒瓶中之30 ml 1,4-二噁烷中。將該混合物冷卻至0℃並添加13.5 ml(156.60 mmol)高氯酸(70%水溶液)。隨後添加10 ml 1,4-二噁烷及之後將該介質在0℃下劇烈攪拌2小時30分鐘。隨後將該介質倒入350 ml冰水中。將該介質在約0℃下放置10分鐘及之後藉由於燒結玻璃漏斗上過濾來回收所形成的白色固體(不完全乾燥，產物在乾燥狀態下可能爆炸)。將所獲得之膏糊狀白色固體用350 ml冰水沖洗及隨後溶於250 ml 1,2-二氯乙烷及150 ml鹽水中，並冷卻至約5℃。回收有機相並經由疏水濾筒過濾。回收濾液並將其逐滴添加至冷卻至約0℃之含於150 ml 1,2-二氯乙烷中之8.1 g(24.88 mmol)2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氯苯基)乙酮肟(步驟1.2中所獲得之化合物)之溶液中。
在添加之後，使混合物恢復至室溫並在室溫下攪拌3小時。隨後將250 ml二氯甲烷、200 ml水及100 ml NaOH水溶液(1 N)依序添加至該介質中。攪拌該混合物及隨後藉由沉澱分離。分離有機相並用200 ml二氯甲烷萃取水相2次。隨後組合有機相，經由疏水濾筒(70 ml液/液萃取管柱，Radleys)過濾及之後與15 g矽石混合物混合。隨後在減壓下濃縮該濾液：獲得棕色粉末，將該粉末用作矽膠上層析之固體沈積物，並利用環己烷與二氯甲烷之混合物(1/1)實施洗提。獲得5.8 g(75%)呈淺黃色鬆軟固體形式之化合物。
LC-MS：M+H=307
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm)：7.0(d,1H);7.1(s,1H);7.6(d,2H);8.0(s,1H);8.1(d,2H);8.7(d,1H)。
1.4　3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲醛
在氮氣流下，將0.300 g(0.98 mmol)5-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶(根據實例1.3中所述之方案獲得)、0.292 g(1.95 mmol)3-甲醯基苯基酸及0.94 g(2.88 mmol)碳酸銫引入5 ml四氫呋喃與水之混合物(9/1)中。添加0.08 g(0.10 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)並將該介質在70℃下加熱2小時。隨後使該介質恢復至室溫且之後用二氯甲烷及水稀釋。經由疏水濾筒(70 ml液/液萃取管柱，Radleys)過濾該介質，並回收有機相，並添加2 g矽石至其中。在蒸發溶劑之後，藉由矽膠上之層析純化該殘餘物，其利用環己烷與乙酸乙酯之混合物(9/1)進行洗提。獲得0.302 g(93%)呈黃色粉末形式之預期產物。
熔點(℃)：152-154
LC-MS: M+H=333
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 7.2(s,1H);7.35(d,1H);7.55(d,2H);7.75(t,1H);7.95(d,1H);8.05(d,2H);8.15(s,1H);8.20(d,1H);8.40(s,1H);8.85(d,1H);10.15(s,1H)。
1.5　1-{3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2- 炔-1-醇
在氮氣流下，將0.100 g(0.30 mmol)3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲醛(根據1.4獲得)溶於8 ml四氫呋喃中。將該介質冷卻至0℃，以用於緩慢添加0.800 ml(0.40 mmol)乙炔基溴化鎂溶液(0.5 M四氫呋喃溶液)。隨後使該介質恢復至室溫及之後攪拌45分鐘。藉由在冰冷條件下逐滴添加飽和氯化銨水溶液進行水解及隨後用40 ml醋酸乙酯及30 ml水進行稀釋。回收有機相並將水相用20 ml醋酸乙酯萃取兩次。隨後組合有機相並添加1 g矽石，然後在減壓下濃縮。然後藉由於矽膠上層析純化該殘餘物，其利用環己烷與醋酸乙酯之混合物(9/1)洗提固體沈積物。獲得0.02 g(18%)呈米色粉末形式之預期產物。
熔點(℃)：195-197。
LC-MS: M+H=359
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 3.55(s,1H);5.50(m,1H);6.15(d,1H);7.20(s,1H);7.30(d,1H);7.60(m,4H);7.80(m,1H);7.90(s,1H);8.00(m,3H);8.80(d,1H)。
實例2: 1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇(表中化合物2) 2.1　2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙酮
在氮氣流下，將5.0 g(29.07 mmol)4-溴-2-甲基吡啶及10.2 g(60.95 mmol)4-氟苯甲酸乙酯置於圓底燒瓶中並溶於50 ml無水四氫呋喃中。將該溶液冷卻至0℃並逐滴添加70 ml(70 mmol)六甲基二矽氮烷鋰溶液(1 M四氫呋喃溶液)。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌2 h，然後冷卻至5℃並逐漸添加100 ml水至該介質中。隨後用250 ml醋酸乙酯及100 ml水稀釋該介質。分離有機相並將水相用100 ml醋酸乙酯萃取兩次。隨後組合有機相，用硫酸鈉乾燥及過濾。隨後添加15 g矽石至濾液中，然後在減壓下濃縮。將所獲得之粉末用作於矽膠上層析之固體沈積物，並以環己烷與醋酸乙酯之混合物(9/1)作為洗提液。獲得呈黃色粉末形式之7.5 g(88%)化合物。
LC-MS: M+H=294(酮/烯醇比：43/57)
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 4.56(s,2H);6.34(s,1H)；自7.23至7.40(m,5H);7.53(d,1H);7.56(m,1H);7.70(d,1H)；自7.81至7.92(m,2H)；自8.04至8.16(m,2H);8.29(d,1H);8.37(d,1H);15.0(s,1H)。
2.2 2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙酮肟
將7.5 g(24.26 mmol)2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙酮置於包含100 ml無水乙醇之圓底燒瓶中。添加20 ml(247.78 mmol)吡啶及7.08 g(101.88 mmol)羥胺單鹽酸鹽，然後於室溫下攪拌該介質3 h。隨後在真空下蒸發乙醇並將所獲得之殘餘物溶於250 ml水及250 ml醋酸乙酯中。分離有機相及隨後將水相用150 ml醋酸乙酯萃取5次。隨後組合有機相，用硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。獲得7.82 g化合物。
LC-MS: M+H=309
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 4.26(s,2H);7.19(t,2H);7.50(m,2H);7.75(m,2H);8.33(d,1H);11.50(s,1H)。(獲得(E)肟)。
2.3 5-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
將7.82 g(25.50 mmol)2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙酮肟置於圓底燒瓶中並溶於400 ml 1,2-二氯乙烷中。將O-(三甲苯磺醯基)羥胺(0.27 M 1,2-二氯乙烷溶液(根據1.3中所述之方案而獲得的化合物))之溶液逐滴添加至該介質中，並冷卻至約0℃。在添加之後，將該介質在室溫下攪拌1小時30分鐘。隨後將該介質用200 ml水及200 ml氫氧化鈉溶液(1 N)稀釋。將該兩相介質攪拌及隨後藉由沉澱分離。分離有機相及隨後將水相用200 ml二氯甲烷萃取4次。之後將有機相組合，用硫酸鈉乾燥及過濾。隨後添加15 g矽石至濾液中及之後在減壓下濃縮該混合物。將所獲得之粉末用作於矽膠上層析之固體沈積物，並以環己烷與二氯甲烷之混合物(1/1)作為洗提液。獲得5.06 g(68%)呈白色鬆軟粉末形式之化合物。
LC-MS: M+H=291
1 H NMR(d6 -DMSO,δ(以ppm計))：自7.00至7.10(m,2H);7.45(m,2H);8.05(m,3H);8.70(d,1H)。
2.4 3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲醛
在氮氣流下，將0.200 g(0.69 mmol)5-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶(於步驟2.3中獲得)、0.125 g(0.83 mmol)3-甲醯基苯基酸及0.670 g(2.06 mmol)碳酸銫引入5 ml四氫呋喃與水之9/1混合物中。添加0.055 g(0.07 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)並將該介質在70℃下加熱3小時。隨後另外添加0.063 g(0.42 mmol)3-甲醯基苯基酸、0.335 g(1.03 mmol)碳酸銫及0.028 g(0.03 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，同時在70℃下攪拌4 h。隨後使該介質恢復至室溫及之後用二氯甲烷及水稀釋。經由疏水濾筒(70 ml液/液萃取管柱，Radleys)過濾該兩相介質並回收有機相，並添加1.2 g矽石至其中。在蒸發溶劑之後，藉由於矽膠上之層析純化該殘餘物，其利用環己烷與乙酸乙酯之混合物(8/2)進行洗提。獲得0.175 g(80%)呈白色粉末形式之預期產物。
LC-MS：M+H=317
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 7.15(s,1H)；自7.30至7.37(m,3H);7.77(t,1H);7.98(m,1H);8.08(m,2H);8.15(m,1H);8.20(m,1H);8.38(s,1H);8.82(d,1H);10.15(s,1H)。
2.5　1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇
在氮氣流下，將0.100 g(0.32 mmol)3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲醛(於步驟2.4中獲得)溶於8 ml四氫呋喃中。將該介質冷卻至5℃以使2 ml(1 mmol)乙炔基溴化鎂溶液(0.5 M四氫呋喃溶液)固化。使該介質恢復至室溫及之後攪拌30分鐘。藉由在冰冷條件下逐滴添加飽和氯化銨水溶液進行水解及隨後用50 ml二氯甲烷及40 ml水稀釋該介質。隨後經由疏水濾筒(70 ml液/液萃取管柱，Radleys)過濾該介質並回收有機相，添加1 g矽石至其中，然後在減壓下濃縮。藉由於矽膠上之層析純化該殘餘物，其利用環己烷與醋酸乙酯之混合物(7/3)洗提固體沈積物。獲得0.055 g(50%)呈白色粉末形式之預期產物。
熔點(℃)：192-194
LC-MS: M+H=343
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 3.55(s,1H);5.50(m,1H);6.15(d,1H);7.10(s,1H);7.20(d,1H);7.35(m,2H);7.55(q,2H);7.75(q,1H);7.90(s,1H);8.00(s,1H);8.10(m,2H);8.80(d,1H)。
實例3: 1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-2-炔-1-醇(表中化合物3)
進行步驟2.5中所述之程序，其係自含於10 ml四氫呋喃中的0.300 g(0.95 mmol)3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲醛(根據2.4中所述之方法獲得)之溶液開始，繼而添加5.70 ml(2.85 mmol)(丙炔-1-基)溴化鎂溶液(0.5 M四氫呋喃溶液)且在於矽膠上層析(用環己烷與醋酸乙酯之混合物(8/2)進行洗提)之後，獲得0.23 g(67%)呈淺黃色粉末形式之預期產物。
熔點(℃)：164-166
LC-MS:M+H=357
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 1.87(s,3H);5.45(m,1H);5.95(d,1H);7.12(s,1H);7.25(dd,1H);7.32(t,2H);7.53(m,2H);7.75(m,1H);7.86(s,1H);7.99(m,1H);8.08(m,2H);8.78(d,1H)。
實例4: 2-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-3-炔-2-醇(表中化合物4) 4.1　1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}乙酮
進行步驟2.4中所述之程序,其係自含於5 ml四氫呋喃與水之9/1混合物中之0.300 g(1.03 mmol)5-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶(於步驟2.3中獲得)、0.185 g(1.13 mmol)3-乙醯基苯基酸、1.00 g(3.09 mmol)碳酸銫及0.084 g(0.10 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)開始。在於矽膠上層析(用環己烷與醋酸乙酯之混合物(8/2)進行洗提)之後，獲得0.268 g(78%)呈米色粉末形式之預期產物。
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 2.70(s,3H);7.10(s,1H);7.32(m,3H);7.68(m,1H)：自7.95至8.12(m,5H);8.32(m,1H);8.80(d,1H)。
4.2　2-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-3-炔-2-醇
進行步驟2.5中所述之程序，其係自含於10 ml四氫呋喃中之0.261 g(0.79 mmol)1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}乙酮(於步驟4.1中獲得)之溶液開始，繼而添加4.74 ml(2.37 mmol)乙炔基溴化鎂溶液(0.5 M四氫呋喃溶液)且在於矽膠上層析(用環己烷與二氯甲烷之混合物(1/9)進行洗提)之後，獲得0.018 g(6%)呈白色粉末形式之預期產物。
熔點(℃)：215-217
LC-MS:M+H=357
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 1.75(s,3H);3.58(s,1H);6.20(s,1H);7.12(s,1H);7.25(m,1H);7.32(t,2H);7.53(m,1H);7.65(m,1H);7.75(m,1H);7.98(m,2H);8.08(m,2H);8.80(d,1H)。
實例5: 1-{2-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇(表中化合物5) 5.1　2-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲醛
進行步驟2.4中所述之程序，其係自含於5 ml四氫呋喃與水之9/1混合物中之0.300 g(1.03 mmol)5-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶(於步驟2.3中獲得)、0.170 g(1.13 mmol)2-甲醯基苯基酸、1.00 g(3.09 mmol)碳酸銫及0.084 g(0.10 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)開始。在於矽膠上層析(用環己烷與醋酸乙酯之混合物(85/15)進行洗提)之後，獲得0.254 g(77%)呈米色粉末形式之預期產物。
LC-MS:M+H=317
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 7.05(d,1H);7.12(s,1H);7.35(t,2H);7.78(m,2H);7.78(s,1H);7.81(m,1H);8.00(d,1H);8.05(m,2H);8.80(d,1H),10.05(s,1H)。
5.2　1-{2-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇
進行步驟2.5中所述之程序，其係自含於15 ml四氫呋喃中之0.245 g(0.77 mmol)2-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲醛(於步驟5.1中獲得)之溶液開始，繼而添加4.65 ml(2.32 mmol)乙炔基溴化鎂溶液(0.5 M四氫呋喃溶液)，且在於矽膠上層析(用二氯甲烷進行洗提)之後，獲得0.08 g(30%)呈淺黃色粉末形式之預期產物。
熔點(℃)：104-106
LC-MS:M+H=343
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 3.50(s,1H);5.35(m,1H);6.12(m,1H);6.95(dd,1H);7.12(s,1H)；自7.30至7.40(m,3H);7.46(m,1H);7.52(m,1H);7.69(m,1H);7.83(m,1H);8.07(m,2H);8.78(d,1H)。
實例6: 1-{2,6-二氟-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-苯基}丙-2-炔-1-醇(表中化合物6) 6.1　2,6-二氟-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲醛
進行步驟2.4中所述之程序，其係自含於5 ml四氫呋喃與水之9/1混合物中之0.300 g(1,03 mmol)5-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶(於步驟2.3中獲得)、0.210 g(1.13 mmol)2,4-二氟-3-甲醯基苯基酸、1.00 g(3.09 mmol)碳酸銫及0.084 g(0.10 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)開始。在於矽膠上層析(用環己烷與醋酸乙酯之混合物(8/2)進行洗提)之後，獲得0.278 g(76%)呈米色粉末形式之預期產物。
LC-MS:M+H=353
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 7.12(m,1H);7.20(s,1H)；自7.30至7.50(m,3H);7.95(m,1H)；自8.05至8.15(m,3H);8.85(d,1H),10.32(s,1H)。
6.2　1-{2,6-二氟-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇
進行步驟2.5中所述之程序，其係自含於15 ml四氫呋喃中之0.270 g(0.77 mmol)2,6-二氟-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲醛(於步驟6.1中獲得)之溶液開始，繼而添加4.60 ml(2.30 mmol)乙炔基溴化鎂溶液(0.5 M四氫呋喃溶液)且在於矽膠上層析(用環己烷與二氯甲烷之混合物(1/3)進行洗提)之後，獲得0.171 g(57%)呈淺黃色粉末形式之預期產物。
熔點(℃)：151-153
LC-MS:M+H=379
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 3.50(s,1H);5.75(s,1H);6.28(d,1H);7.05(m,1H);7.15(s,1H)；自7.25至7.38(m,3H);7.70(m,1H);7.85(s,1H);8.05(m,2H);8.78(d,1H)。
實例7: 1-{3-[2-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇(表中化合物7) 7.1　5-溴-2-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在氮氣流下，將1 g(5.81 mmol)4-溴-2-甲基吡啶及1.88 g(12.20 mmol)2-氟苯甲酸甲酯置於圓底燒瓶中並溶於25 ml無水四氫呋喃中。將溶液冷卻5℃至及逐滴添加14 ml(14 mmol)六甲基二矽氮烷鋰溶液(1 M四氫呋喃溶液)。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌2小時30分鐘並冷卻至5℃，及隨後逐漸添加15 ml水。隨後用100 ml醋酸乙酯及100 ml水稀釋該介質。分離有機相並將水相用100 ml醋酸乙酯萃取。隨後將有機相組合，用硫酸鈉乾燥及過濾。之後添加6 g矽石至濾液中並在減壓下濃縮該混合物。將所獲得之粉末用作於矽膠上層析之固體沈積物，並以環己烷與醋酸乙酯之混合物(95/5)作為洗提液。回收1.71 g黃色粉末，將該粉末在1.60 g(23.02 mmol)鹽酸羥胺、5 ml(61.95 mmol)吡啶及30 ml乙醇的存在下置於圓底燒瓶中。將該介質在室溫下攪拌過夜且隨後在減壓下濃縮該反應介質。將所獲得之殘餘物溶於50 ml醋酸乙酯及50 ml水中。回收有機相及隨後用50 ml醋酸乙酯萃取水相。之後組合有機相，用硫酸鈉乾燥，且然後在減壓下濃縮。獲得1.05 g橙色蠟，將該蠟置於包含50 ml 1,2-二氯乙烷之圓底燒瓶中。隨後將混合物冷卻至約5℃及隨後逐滴添加含於1,2-二氯乙烷中之61 ml O-(三甲苯磺醯基)羥胺之溶液(c=0.11 mol/l)。將該介質在室溫下攪拌過夜及隨後添加50 ml水、50 ml NaOH水溶液(1 N)及100 ml二氯甲烷。回收有機相及隨後用100 ml二氯甲烷萃取水相。之後將有機相組合，用硫酸鈉乾燥並過濾。隨後將5 g矽石添加至濾液中及之後在減壓下濃縮該混合物。將所獲得之粉末用作於矽膠上層析之固體沈積物，並以環己烷與醋酸乙酯之混合物(8/2)作為洗提液。回收到0.675 g(39.9%)呈黃色粉末形式之預期產物。
LC-MS:M+H=291
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 7.03(d,1H);7.1(dd,1H)；自7.33至7.43(m,2H)；自7.48至7.55(m,1H)；自8.05至8.18(m,2H);8.73(d,1H)。
7.2　3-[2-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲醛
進行步驟2.4中所述程序，其係自含於5 ml四氫呋喃與水之9/1混合物中之0.150 g(0.52 mmol)5-溴-2-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶(於步驟7.1中獲得)、0.092 g(0.61 mmol)3-甲醯基苯基酸、0.502 g(1.54 mmol)碳酸銫及0.042 g(0.050 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)開始。在於矽膠上層析(用環己烷與醋酸乙酯之混合物(8/2)進行洗提)之後，獲得0.130 g(79%)呈米色粉末形式之預期產物。
LC-MS:M+H=317
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 7.10(m,1H)；自7.35至7.45(m,3H);7.50(m,1H);7.78(t,1H);7.98(m,1H)；自8.15至8.25(m,3H);8.38(s,1H);8.88(d,1H);10.15(s,1H)。
7.3　1-{3-[2-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇
進行步驟2.5中所述之程序，其係自含於15 ml四氫呋喃中之0.125 g(0.40 mmol)3-[2-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲醛(於步驟7.2中獲得)之溶液開始，繼而添加3.50 ml(1.75 mmol)乙炔基溴化鎂溶液(0.5 M四氫呋喃溶液)，且在於矽膠上層析(用環己烷與醋酸乙酯之混合物(8/2)進行洗提)之後，獲得0.112 g(82%)呈米色粉末形式之預期產物。
熔點(℃): 157-159
LC-MS:M+H=343
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 3.55(d,1H);5.55(m,1H);6.15(m,1H);7.12(m,1H);7.30(m,1H)；自7.32至7.45(m,2H)；自7.46至7.52(m,1H);7.55(m,2H);7.78(m,1H);7.90(s,1H);8.08(s,1H);8.15(m,1H);8.82(d,1H)。
實例8: 1-[3-(2-{對甲苯基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基]丙-2-炔-1-醇(表中化合物8) 8.1　2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(對甲苯基)乙酮
在氮氣流下，將1 g(5.81 mmol)4-溴-2-甲基吡啶及1.75 g(11.60 mmol)4-甲基苯甲酸甲酯置於圓底燒瓶中並溶於30 ml無水四氫呋喃中。將溶液冷卻至5℃及逐滴添加14 ml(14 mmol)六甲基二矽氮烷鋰溶液(1 M四氫呋喃溶液)。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌2小時30分鐘且隨後逐漸添加20 ml水，然後冷卻至5℃。隨後用200 ml醋酸乙酯及200 ml水稀釋該介質。分離有機相，用硫酸鈉乾燥及過濾。隨後添加5 g矽石至濾液中，然後在減壓下濃縮。將所獲得之粉末用作矽膠上層析之固體沈積物，並以環己烷與醋酸乙酯之混合物(95/5)作為洗提液。獲得1.03 g(61%)呈黃色粉末形式之化合物。
LC-MS:M+H=290
8.2　4-溴-2-(3-{對甲苯基}-2H-氮雜環丙烯-2-基)吡啶
將1.03 g 2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(對甲苯基)乙酮(於步驟8.1中獲得)溶於含有0.99 g(14.2 mmol)羥胺單鹽酸鹽、3 ml(37 mmol)吡啶及100 ml乙醇之圓底燒瓶中。將該反應介質攪拌過夜且隨後在減壓下濃縮。隨後將所獲得之殘餘物溶於200 ml醋酸乙酯及200 ml水中。回收有機相，用硫酸鈉乾燥及隨後在減壓下濃縮。回收1.10 g化合物並溶於包含0.660 ml(4.74 mmol)三乙胺及30 ml二氯甲烷之圓底燒瓶中。之後將該反應介質冷卻至約5℃且隨後逐滴添加0.200 ml(1.42 mmol)三氟醋酸酐。隨後在室溫下攪拌該介質3小時，然後用100 ml水進行水解。隨後將該介質攪拌10分鐘，然後經由疏水濾筒(70 ml液/液萃取管柱，Radleys)過濾。隨後添加1.2 g矽石至濾液中，然後在減壓下濃縮。將所獲得之粉末用作於矽膠上層析之固體沈積物，並以環己烷與醋酸乙酯之混合物(95/5)作為洗提液。回收到0.746 g(77%)呈白色粉末形式之預期化合物。
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 2.42(d,3H);3.45(s,1H)；自7.42至7.58(m,4H);7.78(m,2H);8.30(d,1H)。
8.3　5-溴-2-(對甲苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
將0.746 g 4-溴-2-(3-{對甲苯基}-2H-氮雜環丙烯-2-基)吡啶(於步驟8.2中獲得)溶於存在6.6 mg(0.052 mmol)氯化亞鐵(II)之30 ml 1,2-二甲氧基乙烷中。隨後將該介質回流6小時。之後另外添加10 mg(0.078 mmol)氯化亞鐵(II)且隨後將該混合物在回流下再攪拌3小時。隨後用50 ml醋酸乙酯及50 ml水稀釋該介質。隨後回收有機相，用硫酸鈉乾燥，然後過濾。隨後添加2 g矽石至濾液中，然後在減壓下濃縮。將所獲得之粉末用作於矽膠上層析之固體沈積物，並以環己烷與醋酸乙酯之混合物(85/15)作為洗提液。回收到0.534 g(71%)呈黃色粉末形式之預期化合物。
LC-MS:M+H=287
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 2.48(m,3H);7.00(m,2H);7.32(m,2H);7.88(m,2H);8.00(m,1H);8.68(d,1H)。
8.4　3-(2-{對甲苯基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醛
進行步驟2.4中所述之程序，其係自含於5 ml四氫呋喃與水之9/1混合物中之0.157 g(0.54 mmol)5-溴-2-(對甲苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶(於步驟8.3中獲得)、0.098 g(0.65 mmol)3-甲醯基苯基酸、0.535 g(1.64 mmol)碳酸銫及0.045 g(0.055 mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)開始。在於矽膠上層析(用環己烷與醋酸乙酯之混合物(8/2)進行洗提)之後，獲得0.110 g(65%)呈米色粉末形式之預期產物。
LC-MS:M+H=313
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 2.38(s,3H);7.12(s,1H);7.32(m,3H);7.78(m,1H)；自7.90至8.00(m,3H);8.12(m,1H);8.20(m,1H);8.38(s,1H);8.80(d,1H);10.15(s,1H)。
8.5　1-[3-(2-{對甲苯基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基]丙-2-炔-1-醇
進行步驟2.5中所述之程序，自含於15 ml四氫呋喃中之0.105 g(0.34 mmol)3-(2-{對甲苯基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醛(於步驟8.4中獲得)之溶液開始，繼而添加3.20 ml(1.60 mmol)乙炔基溴化鎂溶液(0.5 M四氫呋喃溶液)且在於矽膠上層析(用環己烷與醋酸乙酯之混合物(8/2)進行洗提)之後，獲得0.062 g(54%)呈黃色粉末形式之預期產物。
熔點(℃)：183-185。
LC-MS:M+H=339
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 2.40(s,3H);3.55(d,1H);5.55(m,1H);6.15(m,1H);7.10(s,1H);7.22(m,1H);7.32(m,2H);7.55(m,2H);7.78(m,1H)；自7.90至7.95(m,3H);7.95(s,1H);8.80(d,1H)。
實例9: (-)-1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇(表中化合物9)
將0.217 g 1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇(如實例2中所獲得)注入包含1200 g Chiralpak AD 20 μm對掌性固定相之管柱(8*35 cm)中。將庚烷、乙醇及甲醇之混合物(70/15/15)作為洗提液，依序以每分鐘140 ml及180 ml進行洗提。首先洗提對映異構體(-)-1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇(駐留時間=60分鐘)。在減壓下濃縮之後，獲得0.106 g呈白色粉末形式之預期產物。
熔點(℃)：147-149。
LC-MS: M+H=343
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 3.55(s,1H);5.50(m,1H);6.15(d,1H);7.10(s,1H);7.20(d,1H);7.35(m,2H);7.55(q,2H);7.75(q,1H);7.90(s,1H);8.00(s,1H);8.10(m,2H);8.80(d,1H)。
旋光度：αD =-6.9°(c=0.427 g/dl,DMSO,589 nm)
對映異構體純度：99.5%(於Chiralpak AD-H 5 μm管柱(250*4.6 mm)上，以己烷/乙醇/甲醇(70/15/15)混合物作為洗提液(1 ml/min)，駐留時間18.51 min)
實例10:　(+)-1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇(表中化合物10)
在進行實例9之分離期間，於另一位置洗提對映異構體(+)-1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇(駐留時間=80分鐘)。在於減壓下濃縮之後，獲得0.098 g呈淺黃色粉末形式之預期產物。
熔點(℃): 139-141。
LC-MS: M+H=343
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 3.55(s,1H);5.50(m,1H);6.15(d,1H);7.10(s,1H);7.20(d,1H);7.35(m,2H);7.55(q,2H);7.75(q,1H);7.90(s,1H);8.00(s,1H);8.10(m,2H);8,80(d,1H)。
旋光度：αD =+8.8°(c=0.502 g/dl,DMSO,589 nm)
對映異構體純度：99%(於Chiralpak AD-H 5 μm管柱(250*4.6 mm)上，以己烷/乙醇/甲醇(70/15/15)混合物作為洗提液(1 ml/min)，駐留時間24.58 min)
實例11:　(-)-2-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基] 苯基}丁-3-炔-2-醇(表中化合物11)
將0.167 g 2-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-3-炔-2-醇(如實例3中所獲得)注入包含1200 g Chiralpak AD 20 μm對掌性固定相之管柱(8*35 cm)中。將庚烷、乙醇及甲醇之混合物(70/15/15)作為洗提液，以每分鐘250 ml進行洗提。首先洗提對映異構體(-)-2-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-3-炔-2-醇(駐留時間=32分鐘)。在減壓下濃縮之後，獲得0.082 g呈白色粉末形式之預期產物。
熔點(℃)：122-124。
LC-MS: M+H=357
1 H NMR(D6 -DMSO)δ(ppm): 1.87(s,3H);5.45(m,1H);5.95(d,1H);7.12(s,1H);7.25(dd,1H);7.32(t,2H);7.53(m,2H);7.75(m,1H);7.86(s,1H);7.99(m,1H);8.08(m,2H);8.78(d,1H)。
旋光度：αD =-14.2°(c=0.323 g/dl,MeOH,589 nm)
對映異構體純度：100%(於Chiralpak AD-H 5 μm管柱(250*4.6 mm)上，以己烷/乙醇/甲醇(70/15/15)混合物作為洗提液(1 ml/min)，駐留時間15.00 min)
實例12:　(+)-2-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-3-炔-2-醇(表中化合物12)
在進行實例11之分離期間，於另一位置洗提對映異構體(+)-2-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-3-炔-2-醇(駐留時間=44分鐘)。在於減壓下濃縮之後，獲得0.083 g呈白色粉末形式之預期產物。
熔點(℃)：126-128。
LC-MS: M+H=357
1 H NMR(d6 -DMSO)δ(ppm): 1.87(s,3H);5.45(m,1H);5.95(d,1H);7.12(s,1H);7.25(dd,1H);7.32(t,2H);7.53(m,2H);7.75(m,1H);7.86(s,1H);7.99(m,1H);8.08(m,2H);8.78(d,1H)。
旋光度：αD =+18°(c=0.244 g/dl,MeOH,589 nm)
對映異構體純度：99.5%(於Chiralpak AD-H 5 μm管柱(250*4.6 mm)上，以己烷/乙醇/甲醇(70/15/15)混合物作為洗提液(1 ml/min)，駐留時間21.10 min)
以下表格闡述本發明化合物之某些實例之通式(I)化學結構(表1)及物理化學特徵(表2)。
在此等表格中：
-　「M.p.」欄給出產物之熔點(以攝氏度(℃)計)；
-　「位置」欄給出基團在苯基核心上之取代位置(2、3或4)。
(用於測定旋光度之溶劑係於括弧內特別指出)
本發明化合物已形成藥理學分析之主題，此使得可測定其對NOT之調節作用。
評估對N2A細胞之活體外活性
評估本發明化合物對內源性表現小鼠Nurr1受體並經偶合至螢光素酶報導基因之NOT結合反應元素(NBRE)穩定轉染之細胞株(N2A)之活性。根據以下所述步驟進行該等分析。
該Neuro-2A細胞株係來自標準商業來源(ATCC)。Neuro-2A純系係由R.J Klebe等人自A白化小鼠株之自發性腫瘤獲得。此Neuro-2A細胞株隨後經8NBRE-螢光素酶穩定轉染。在包含DMEM且補充有10%胎牛血清、4.5 g/l葡萄糖及0.4 mg/ml遺傳黴素之75 cm2 培養瓶中培養該等N2A-8NBRE細胞直至匯合。在培養一週之後，用0.25%胰蛋白酶回收該等細胞30秒且隨後再懸浮於不含酚紅之包含4.5 g/l葡萄糖及10% Hyclone脫脂血清之DMEM中，並沉積至底部透明之96孔白板中。在添加產物之前，將該等細胞依每孔(75 μl)60000個之比例沉積24小時。施用25 μl產物並再培養24小時。在測量的當天，將等量體積(100 μl)之Steadylite添加至各孔中及隨後靜置30分鐘時間，獲得完全的細胞溶解及最大信號產生。隨後，在已使用黏合薄膜密封之後，於微定量盤式冷光計數器中測量該等板。以10-2 M原液形式製備該等產物且隨後於100% DMSO中稀釋。於培養基中預稀釋各產物之濃度，然後與細胞一起培養，因此包含0.625%最終濃度之DMSO。
最佳化合物具有0.1 nM至10 μM之間的EC50 。
例如，化合物2顯示3 nM之EC50 值。
因此，很明顯本發明化合物對NOT具有調節作用。
本發明化合物因此可用於製備可用於治療或預防涉及NOT受體之疾病之治療應用的藥劑。
因此，根據其另一態樣，本發明之標的物係包括式(I)化合物或其與醫藥上可接受的酸之加成鹽之藥劑。
此等藥劑係用於治療，特定言之係治療及預防神經退化性疾病，諸如(例如)帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或tau蛋白症(例如進行性核上麻痹、額顳葉型失智症、皮質基底核退化症或皮克病(Pick's disease))；大腦創傷，諸如缺血及頭蓋骨創傷及癲癇；精神疾病，諸如精神分裂症、抑鬱症、藥物依賴或注意力缺損過動障礙；中樞神經系統之發炎性疾病，諸如多發性硬化症、腦炎、脊髓炎及腦脊髓炎，及其他發炎性疾病，諸如血管病、動脈粥樣硬化、關節發炎、關節病或風濕性關節炎；骨關節炎、克羅恩病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎；過敏性發炎疾病，諸如哮喘；自身免疫性疾病，諸如1型糖尿病、狼瘡、硬皮病、格林巴利症候群(guillain-Barrsyndrome)、愛迪森氏症(Addison's disease)及其他免疫調節性疾病；骨質疏鬆症；或癌症。
此等化合物亦可用作與幹細胞移植及/或接枝相關的療法。
根據其另一態樣，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含本發明化合物作為活性成份。此等醫藥組合物包含有效劑量的至少一種本發明化合物，或該化合物之醫藥上可接受的鹽，及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
該等賦形劑係根據所需醫藥形式及投藥方法選自熟悉此項技術者所知曉之常見賦形劑。
在用於經口、舌下、皮下、肌內、靜脈內、局部、表面、氣管內、鼻內、經皮或直腸投藥之本發明醫藥組合物中，上述式(I)活性成份或其鹽可與習知醫藥賦形劑形成混合物，呈單位投藥形式投與動物及人類，以預防或治療上述病症或疾病。
適宜的單位投藥形式包括口服形式，諸如錠劑、軟或硬明膠膠囊、粉末、微粒或口服溶液或懸浮液；用於舌下、經頰、氣管內、眼內或鼻內投藥形式或用於吸入投藥之形式；用於局部、經皮、皮下、肌內或靜脈內投藥之形式；用於直腸投藥及植入之形式。對於局部應用而言，本發明化合物可以乳霜、凝膠、軟膏或洗液形式使用。
舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投藥形式可包括以下組分：
本發明化合物　50.0 mg
甘露醇　223.75 mg
交聯羧甲基纖維素鈉　6.0 mg
玉米澱粉　15.0 mg
羥丙基甲基纖維素　2.25 mg
硬脂酸鎂　3.0 mg
可存在更高或更低劑量係適宜之特定情況；該等劑量不偏離本發明之範疇。根據通常實際操作，適用於各患者之劑量係由醫師根據投藥方法及該患者之體重及反應來決定。
根據其另一態樣，本發明亦係關於一種治療上述疾病之方法，其包括對患者投與有效劑量的本發明化合物或其一種醫藥上可接受的鹽。

Claims (11)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R1及R2彼此獨立地表示氫原子或(C1 -C6 )烷基，R3表示一或多個氫或鹵原子，X表示1至4個彼此相同或不同的選自氫、鹵素或(C1 -C6 )烷基之取代基，該等化合物係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵為：X表示鹵原子或(C1 -C6 )烷基；R1及R2表示氫原子或(C1 -C6 )烷基；R3表示一或多個氫或鹵原子，該等化合物係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵為：X表示氯、氟或甲基；R1及R2表示氫原子或甲基；R3表示氫原子或二氟基團，該等化合物係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。
  4. 一種化合物，其係：1-{3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2- 炔-1-醇；1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇；1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-2-炔-1-醇；2-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-3-炔-2-醇；1-{2-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇；1-{2,6-二氟-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇；1-{3-[2-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇；1-[3-(2-{對甲苯基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基]丙-2-炔-1-醇；(-)-1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇；(+)-1-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇；(-)-2-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-3-炔-2-醇；(+)-2-{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}丁-3-炔-2-醇。
  5. 一種藥劑，其特徵為：其包括如請求項1至4中任一項之 式(I)化合物或該化合物與醫藥上可接受的酸之加成鹽。
  6. 一種醫藥組合物，其特徵為：其包括如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受的鹽，及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
  7. 一種如請求項1至4中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備意欲治療或預防大腦創傷及癲癇之藥劑。
  8. 一種如請求項1至4中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備意欲治療或預防血管病、動胍粥樣硬化、關節發炎、關節病或風濕性關節炎之藥劑。
  9. 一種如請求項1至4中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備意欲治療或預防骨質疏鬆症之藥劑。
  10. 一種如請求項1至4中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備意欲治療或預防帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、tau蛋白症或多發性硬化症之藥劑。
  11. 一種如請求項1至4中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備意欲治療或預防精神分裂症、抑鬱症、藥物依賴或注意力缺損過動障礙之藥劑。
TW099131735A 2009-09-18 2010-09-17 炔系５－苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療應用 TWI458728B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0956445A FR2950345B1 (fr) 2009-09-18 2009-09-18 Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201116529A TW201116529A (en) 2011-05-16
TWI458728B true TWI458728B (zh) 2014-11-01

Family

ID=42244672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099131735A TWI458728B (zh) 2009-09-18 2010-09-17 炔系５－苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療應用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8546424B2 (zh)
EP (1) EP2477988B1 (zh)
JP (1) JP5616452B2 (zh)
AR (1) AR078181A1 (zh)
FR (1) FR2950345B1 (zh)
JO (1) JO2951B1 (zh)
TW (1) TWI458728B (zh)
UY (1) UY32895A (zh)
WO (1) WO2011033229A1 (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083479A2 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Glaxo Group Limited Process for the preparation of pyrazolopyridine derivatives
TWI292760B (en) * 2001-04-27 2008-01-21 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004026871A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 Eli Lilly And Company Novel pyrazolopyridine derivatves as pharmaceutical agents
FR2906250B1 (fr) * 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101679409B (zh) * 2006-12-22 2014-11-26 Astex治疗学有限公司 双环杂环衍生化合物、其医药组合物和其用途
US8895745B2 (en) * 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
FR2928922B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2953520B1 (fr) * 2009-12-04 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de diphenyl-pyrazolopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083479A2 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Glaxo Group Limited Process for the preparation of pyrazolopyridine derivatives
TWI292760B (en) * 2001-04-27 2008-01-21 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
JP5616452B2 (ja) 2014-10-29
US20120270897A1 (en) 2012-10-25
EP2477988B1 (fr) 2013-07-17
UY32895A (es) 2011-04-29
EP2477988A1 (fr) 2012-07-25
AR078181A1 (es) 2011-10-19
FR2950345A1 (fr) 2011-03-25
TW201116529A (en) 2011-05-16
JO2951B1 (en) 2016-03-15
US8546424B2 (en) 2013-10-01
JP2013505226A (ja) 2013-02-14
WO2011033229A1 (fr) 2011-03-24
FR2950345B1 (fr) 2011-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI481606B (zh) 二苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療用途
EP3752496B1 (en) Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection
JP5336378B2 (ja) ２−アリール−６−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
CA2718953C (fr) Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo[1,2-.alpha.]pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2040703B1 (fr) Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2008016546A (es) Preparación y aplicación en terapéutica de derivados de imidazo [1,2-a] piridina-2-carboxamidas.
TWI464169B (zh) ５－苯基吡唑并吡啶衍生物，其製備及其治療應用
TWI458728B (zh) 炔系５－苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療應用
JP2024520969A (ja) Ｗｅｅ１阻害剤とその用途
JP2019532111A (ja) （３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees