JP2019532111A - (3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートの製造方法 - Google Patents
(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
たくさんの研究および実験の後、出願人らは、(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート、およびその薬用塩、特にメシル酸塩の、改良された製造方法を利用可能にした。新規の方法は、以下を含むが、これらに限定されない、驚くべき利点を有する、個々の反応工程を利用可能にする:高い生成物収率、高い生成物純度、短い反応時間、低減された危険性、たとえば低減された毒性および低減された火災リスクを有する反応工程。改良された反応工程に加え、出願人らはまた、たとえば取り扱いの容易さの改善のために単離するのが簡単な新規の合成中間体化合物を利用可能にする。出願人らはまた、新規の精製工程を利用可能にし、当該精製工程はクロマトグラフィーが回避されるという利点を有する。
(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート (R)−マンデラート結晶は、驚くほど高い純度で得られる。一つの実施形態では、結晶性の(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート (R)−マンデラートは、80%以上、たとえば90%以上、たとえば95%以上の純度で得られる。
本明細書において使用される用語「薬学的に許容される塩」は、塩基付加塩、酸付加塩および四級塩を含む。(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートは、たとえばハロゲン化水素酸、たとえば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸などの無機酸とともに、ならびに、たとえば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびp−トルエンスルホン酸などの有機酸とともに、薬学的に許容される塩を含む塩を形成してもよい。好適な塩に関するレビューについては、スタールとワームースによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley−VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
本発明の製造、使用、反応、および化合物は、特に以下のスキームによって解明されうる。
実験方法
特に指定がない限り、反応は室温で行われた。化合物分析は、C18カラム(150×4.6mm、3.5μm、50mM 重炭酸アンモニウム水中の1.5mM 重炭酸アンモニウムpH10.7/アセトニトリル 25/75 v/v、220nM検出、25℃、1mL/分)を用いたWaters XSelect CSHシステムを用いた高速液体クロマトグラフィー/液体クロマトグラフィー質量分析で行われた。キラル高速液体クロマトグラフィーは、Daicel Chiralpak AD−Hカラム(250×4.6mm、5μm、n−ヘプタン/プロパン−2−オール/ジエチルアミン 90/20/0.02 v/v/v、220nm検出、50℃、mL/分)を用いて行われた。1H NMRは、Bruker 400 MHz機で行われた。製造された化合物は、IUPAC命名法を用いて名付けられた。
粗製の(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートの粗製のメタンスルホン酸塩(7、102kg;272モル)は、70℃でメチルエチルケトン(663kg)および水(18.3kg)に溶解され、100分かけて40℃超まで冷却し、結晶化を確実にした。混合物は、1時間かけて20℃まで冷却され、ろ過する前に、その温度にさらに3時間保持された。固体はメチルエチルケトン(163kg)で洗浄され、真空中で40℃で8時間乾燥された。(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートの粗製のメタンスルホン酸塩(7、89.9kg;88%)は、純度99.9%(高速液体クロマトグラフィー)、e.e.100%(キラル高速液体クロマトグラフィー)の白色の結晶性固体として単離された。1H NMRは標準品に従う(1H NMR δH (d6−DMSO) 14.30 (2H, br s, NHCHNH), 9.00 (1H, s, NHCHNH), 5.15 (1H, br s, OCH), 4.83 (1H, dd, NCH), 4.30, (1H, dd, NCH 2), 3.87−3.65 (4H, m, CH 2OCH 2), 3.30−3.13 (1H, br m, NCH 2), 2.78−2.62 (2H, m, NCH2CH 2), 2.35 (3H, s, SO2 Me), 2.18−1.87 (3H, br m, OCH2CH 2 および Me2CH), 1.03 (3H, d, Me) および 0.90 (3H, d, Me))。
Claims (40)
- 前記反応は、50〜100℃の温度で2〜11時間、たとえば3〜10時間、たとえば4〜9時間、たとえば5〜8時間、たとえば5〜7時間の間、保持される、請求項1に記載の方法。
- 前記反応工程は、溶媒を含み、当該溶媒はエタノールを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記反応温度は、60〜80℃、たとえば約78℃の温度で保持される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応は、エタノールを還流させる温度で保持される、請求項3に記載の方法。
- 4−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの二塩酸塩を形成する追加の工程を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 4−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの二塩酸塩を単離する追加の工程を含む、請求項6に記載の方法。
- 4−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン二塩酸塩は、80%以上、たとえば90%以上、たとえば95%以上の収率で得られる、請求項7に記載の方法。
- 4−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン二塩酸塩は、95%以上、たとえば98%以上、たとえば99%以上、たとえば99.5%以上の純度で得られる、請求項7に記載の方法。
- 請求項7に記載の方法によって得られる、4−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン二塩酸塩。
- 95%以上、たとえば98%以上、たとえば99%以上、たとえば99.5%以上の純度を有する、請求項7に記載の方法によって得られる、4−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン二塩酸塩。
- 4−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン二塩酸塩を用いる、(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法。
- (3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法における、前記4−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン二塩酸塩の使用。
- (3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、4−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(II)と(S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(III)とをカップリング剤を用いて、カップリングさせて、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート(IV):
- 前記反応工程は、溶媒を含み、当該溶媒はジクロロメタンを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記反応工程はトリエチルアミンを含む、請求項14または15に記載の方法。
- (3S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートは、70%以上、たとえば75%以上の収率で得られる、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- (3S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートは、80%以上、たとえば85%以上の純度で得られる、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法で得られる、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート。
- (3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート (R)−マンデラートは、20%以上、たとえば25%以上、たとえば30%以上、たとえば35%以上の収率で得られる、請求項21に記載の方法。
- (3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート (R)−マンデラートは、80%以上、たとえば90%以上、たとえば95%以上の純度で得られる、請求項21に記載の方法。
- (3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート (R)−マンデラートは、95%以上、たとえば99%以上、たとえば99.9%以上の鏡像体過剰率(e.e.)で得られる、請求項21に記載の方法。
- (3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート (R)−マンデラート。
- 95%以上、たとえば99%以上、たとえば99.9%以上の鏡像体過剰率を有する、(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート (R)−マンデラート。
- 80%以上、たとえば90%以上、たとえば95%以上の純度を有する、(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート (R)−マンデラート塩。
- (3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート (R)−マンデラートを使用する、方法。
- (3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法における、(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート (R)−マンデラートの使用。
- 前記薬学的に許容される塩は、メシル酸塩である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の、方法、化合物または使用。
- (3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラート (R)−マンデラートからの、(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートメシル酸塩の製造方法。
- (a)(R)−マンデル酸を(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートから分離し、次いで
(b)(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートはメタンスルホン酸で処理される、
請求項31に記載の方法。 - (R)−マンデル酸は、アルカリ化剤、たとえば含水炭酸水素ナトリウムを用いた処理で(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートから分離される、請求項32に記載の方法。
- 結晶性の(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートメシル酸塩を提供するための追加の結晶化工程を含む、請求項31〜33のいずれか一項に記載の方法。
- (3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートメシル酸塩は、95%以上、たとえば99%以上、たとえば99.5%以上、たとえば99.9%以上の純度で得られる、請求項34に記載の方法。
- (3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートメシル酸塩は、95%以上、たとえば99%以上、たとえば99.5%以上、たとえば99.9%以上の鏡像体過剰率で得られる、請求項34に記載の方法。
- 請求項31〜34のいずれか一項から得られる(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートメシル酸塩。
- 95%以上、たとえば99%以上、たとえば99.5%以上、たとえば99.9%以上の純度を有する、(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートメシル酸塩。
- 95%以上、たとえば99%以上、たとえば99.5%以上、たとえば99.9%以上の鏡像体過剰率を有する、(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートメシル酸塩。
- 請求項31〜34のいずれか一項に記載の方法で得られる(3S,4S)−テトラヒドロフラン−3−イル 4−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシラートメシル酸塩、および一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
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