JP2003516403A

JP2003516403A - 複素環誘導体

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Publication number: JP2003516403A
Application number: JP2001543537A
Authority: JP
Inventors: アレッサンドラ・オルランディ
Original assignee: GlaxoSmithKline SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1999-12-08
Filing date: 2000-12-07
Publication date: 2003-05-13
Anticipated expiration: 2020-12-07
Also published as: AU2006001A; DE60027461T2; CA2393303C; CN1407980A; US20030008899A1; DK1237886T3; EP1237886A1; KR100788579B1; HUP0203650A2; NO20022682D0; CZ20021981A3; NO20022682L; KR20020086854A; NO323263B1; TNSN00240A1; HUP0203650A3; TW524804B; JP4311901B2; CN1325488C; ES2257343T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡの新規塩、またはその溶媒和物、その製造法、それを含んでなる医薬組成物および治療的使用、得に、興奮性アミノ酸のＮＭＤＡ受容体複合体に対する効果を拮抗する医薬としてのその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリ
デン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオ
マーＡの新規塩、またはその溶媒和物、その製造法、それらを含む医薬組成物お
よび治療における使用、特に興奮性アミノ酸のＮＭＤＡ受容体複合体に対する効
果を拮抗する医薬としてのその使用に関する。

【０００２】式（Ｉ）で示される化合物７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３
−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン
酸は特にＷＯ９９／６４４１１に記載されており、それはまた、その生理学上許
容される塩にも言及し、より特別には式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを記載
しており、これはエナンチオマーＡおよびそのナトリウム塩と称されている。

【化１】（Ｉ）

【０００３】７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡは、
ＮＭＤＡ受容体複合体の特に強力なアンタゴニストであり、その医薬での使用に
関して、大規模製造において単離を容易にするため、および患者への投与に受け
入れられる製品への処方を容易にするために適当な形態で化合物を製造すること
に対する必要性が存在する。これらの要求は、慣用的には、エナンチオマーＡま
たはそのナトリウム塩のどちらでも遊離には満たされていない。エナンチオマーＡのメグルミン（meglumine）塩が大規模な使用に適する方法
により容易に製造でき、純粋な形態にて適宜単離でき、該塩が、必要とする高純
度および良い安定性で都合よく得られ、したがって、患者に投与するための医薬
組成物の製造に必要とされる基準を満たすことが見出された。

【０００４】したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される７−クロロ−４−（２−オキソ−
１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン塩またはその溶媒和物（例
えば、水和物）（以後、本発明の化合物と称する）を提供する。特に、本発明は、結晶性形態の７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル
−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカル
ボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン塩を提供する。より特別には、１つの具体例により、本発明は、以下の２シータ（θ）値とし
て示される、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、７−クロロ−４−（
２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン塩の水和結晶
性形態（以後、形態１と称する）を提供する。

【表１】

【０００５】本発明のさらなる具体例により、以下の２シータ（θ）値として示される、Ｘ
線粉末回折パターンにより特徴付けられる、７−クロロ−４−（２−オキソ−１
−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キ
ノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン酸塩のもう一つ別の結晶性形
態（以後、形態２と称する）を提供する。

【表２】

【０００６】本発明の化合物は、１つ以上の結晶性形態で得ることができる。本発明はその
ような全ての形態またはその混合物を含むことは理解できるだろう。本発明の化合物は、興奮性アミノ酸アンタゴニストである。より特別にはＮＭ
ＤＡ受容体複合体に関するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位での強力な
アンタゴニストである。該化合物はそれ自体がＮＭＤＡ受容体複合体の強力なア
ンタゴニストである。したがって、本発明の化合物は、神経毒傷害または神経変
性疾患の治療または予防に有用である。かくして、該化合物は、神経毒傷害、例
えば、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、
記憶喪失、低酸素症、酸素欠乏症、周産期仮死心不全に続く神経毒傷害の治療に
有用である。本発明の化合物は、神経変性疾患、例えばハンチンドン病、アルツ
ハイマー老人性痴呆、筋萎縮性側索硬化症、グルタル酸血症、多梗塞性痴呆、癲
癇重積状態、挫傷傷害（例えば、脊髄損傷および頭部損傷）、神経変性により誘
発されるウイルス感染症（例えば、ＡＩＤＳ、脳障害）、ダウン症、眼神経変性
（例えば、緑内障）、癲癇、精神分裂症、鬱病、片頭痛、群発性頭痛および／ま
たは緊張性頭痛を含む頭痛、不安症、疼痛（例えば、炎症性疼痛および神経症性
疼痛）、神経性膀胱、過敏性腸症候群およびまたは内臓痛覚過敏症、嘔吐、刺激
性膀胱障害、アルコール、コカイン、オピエイト、ニコチン（例えば、禁煙）、
ベンゾジアゼピン由来の禁断症状およびオピオイド（例えば、モルヒネ）により
誘発される耐性の阻害を含む薬物依存症の治療に有用である。

【０００７】本発明の化合物の、ＮＭＤＡ受容体複合体に存在するストリキニーネ非感受性
グリシン結合部位での強力および選択的な作用は、従来の試験方法を使用して容
易に測定できる。したがって、ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位での結
合能力は、Kishimoto HらのJ Neurochem 1981, 37, 1015-1024の方法を使用して
測定された。本発明の化合物の、ストリキニーネ非感受性グリシン部位での作用
の選択性は、他の既知のイオノトロピー化興奮性アミノ酸受容体での研究で確認
された。したがって、本発明の化合物は、カイニン酸（カイニン酸塩）受容体、
ａ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸
（ＡＭＰＡ）受容体またはＮＭＤＡ結合部位に対してほとんどまたは全く結合性
を示さないことが見出された。

【０００８】本発明の化合物は、Chiamulera C らの Psychopharmacology (1990), 102, 55
1-552の方法を使用して、マウスのＮＭＤＡ誘発痙攣を阻害することが見出され
た。本発明の化合物の神経保護活性は、Chiamulera C.らの European Journal of
Pharmacology, 216 (1992) pp. 335-336により記載された方法を使用して、マウ
スにおける中大脳動脈閉塞調製物で証明されうる。本発明の化合物の、禁煙によるニコチンの禁断症状を緩和する能力は、C. Chi
amulera らの Arch. Pharmacol., 358, 1998記載の方法を使用して、従来のニコ
チン誘導再発試験で証明されうる。本発明の化合物の、疼痛を阻害する能力は、Dubuisson および Dennis, Pain
の 1977, 4:161-174; J.J. Bennett および J.K Xue, Painの 1988, 41, 87-107
記載の方法のような従来の鎮痛スクリーニングで証明されうる。また、本発明は、治療における使用、特に、ＮＭＤＡ受容体複合体上にある興
奮性アミノ酸の効果に拮抗する医薬として使用するための本発明の化合物の使用
を提供する。また、本発明は、興奮性アミノ酸のＮＭＤＡ受容体複合体に対する効果を拮抗
する医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。さらなる態様により、また、本発明は興奮性アミノ酸のＮＭＤＡ受容体複合体
に対する効果を拮抗するための方法であって、必要とする患者に拮抗する量の本
発明の化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。本明細書における治療への言及は、予防ならびに確立した疾患または症状の治
療に及ぶことは当業者により理解できるだろう。

【０００９】治療に使用するために必要とされる本発明の化合物の量は、治療する症状の性
質、投与経路および患者の年齢および症状により変化し、最終的には、主治医の
判断であることはさらに理解できるだろう。しかしながら、一般的には、成人の
治療に使用される投与量は、典型的には、投与経路に依存して、１日当たり２〜
８００ｍｇであるだろう。したがって、非経口投与に関して、１日の投与量は、典型的には、１日当たり
２０〜１００ｍｇ、好ましくは６０〜８０ｍｇであるだろう。経口投与に関して
、１日の投与量は、典型的には、１日当たり２００〜８００ｍｇ、例えば４００
〜６００ｍｇの範囲内であるだろう。望ましい用量は、都合よくは、単回用量または適当な間隔で、例えば１日に２
、３、４またはそれ以上の回数の下位用量で投与される分割用量として服用され
る。治療での使用に関して、本発明の化合物は、未加工の化学物質として投与する
ことが可能な場合、医薬処方として活性成分を与えることが好ましい。したがって、本発明は、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上の医薬上許容
される担体および、所望により、他の治療および／または予防成分とを含んでな
る医薬処方を提供する。担体（複数でも可）は、処方の他の成分と適合し、その
患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。

【００１０】本発明の組成物は、特に、経口、舌下、非経口、吸入または通気、注入または
直腸投与用の形成された形態を含む。経口投与用の錠剤およびカプセルは、従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばシ
ロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、スターチの粘液ま
たはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、微結晶セルロース
、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑剤、例えば
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、ポリエチレングリコールま
たはシリカ；崩壊剤、例えばポテトデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリ
ウム、または湿剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。錠剤
は、当該分野で公知の方法によりコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば、
水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であっ
てもよく、水または他の適当なビヒクルにより復元する乾燥粉末として与えられ
ていてもよい。このような液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例え
ばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲルまたは硬化食用油；乳濁化剤、例えばレシチン、ソルビタンモ
ノ−オレイン酸エステル、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでも
よい）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールま
たはエチルアルコール；界面活性剤のような可溶化剤、例えばポリソルベートま
たはシクロデキストリンのような他の物質；および防腐剤、例えばメチルまたは
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはアスコルビン酸を含んでいてもよい
。また、組成物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセライドのような従来
の坐剤基剤を含む坐剤として処方されていてもよい。バッカル投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤またはロゼンジ
の形態であってもよい。

【００１１】本発明記載の組成物は、注射または連続的な輸液による非経口投与用に製造さ
れうる。注射用製剤は、アンプルまたは多投与容器で単位投与剤形で、付加的な
防腐剤と共に与えられていてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸
濁液、溶液またはエマルジョンの形態であってもよく、処方性、例えば懸濁化、
安定化および／または分散化剤を含んでいてもよい。代法として、活性成分は、
適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で使用前に復元する粉末の形態であ
ってもよい。吸入による投与の場合、本発明の化合物は、適当な噴射剤、例えばジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素または他の適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリ
クロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の
適当な気体を使用して、加圧パックからまたは噴霧から押し出されるエアロゾル
スプレーの形態で提供される。加圧エアロゾルの場合、単位投与量は、弁を設け
測定された量をデリバリーすることにより決定できる。代法として、吸入または通気による投与に関して、本発明記載の化合物は、乾
燥粉末組成物、例えば、化合物および適当な担体、例えばラクトースまたはスタ
ーチの粉末混合物の形態であってもよい。粉末組成物は、単位投与剤形、例えば
ゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、または粉末が吸入器または通気器の補
助で投与される発泡パックの形態で与えられうる。また、本発明記載の組成物は、貯蔵調製物として処方できる。このような長期
作用性処方は、植込み（例えば、皮下または筋肉内）、または筋肉内注射により
投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当な重合体または疎水
性物質（例えば、許容される油状物質中の懸濁液）またはイオン交換樹脂と共に
形成されてもよく、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩とし
て形成されてもよい。本発明記載の組成物は、錠剤およびカプセルの場合、０．１〜９９％の活性成
分、都合よくは、３０〜９５％、および液体製剤の場合、３〜５０％の活性成分
を含みうる。

【００１２】本発明のさらなる態様において、本発明の化合物の製造法を提供する。したがって、本発明の１つの具体例において、本発明の化合物は、適当な溶媒
、例えば非プロトン性溶媒（すなわち、アセトン、テトラヒドロフラン）または
エタノールのようなアルコール中のエナンチオマーＡ（Ｉ）の溶液をメグルミン
で処理することにより製造できる。さらに本発明は、結晶性形態の本発明の化合物の製造法を提供する。したがって、水和性結晶性形態（形態１）の本発明の化合物は、エタノール中
の７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡの溶
液を水中に溶解したメグルミンで処理することにより製造できる。反応を室温で、結晶性形態２の本発明の化合物の無い環境で行う。結晶性形態２は、水および水混和性有機反溶媒の混合物から本発明の化合物の
結晶化により得ることができる。結晶化に使用する適当な水混和性有機反溶媒は、アルカノール（例えば、エタ
ノール、ＩＭＳ（エタノール／メタノール９５／５）またはイソプロパノール
）、アセトンまたはアセトニトリルを含む。特に有利な水混和性有機反溶媒は、エタノールまたはアセトンである。有利には、結晶化工程は、水中に溶解した本発明の化合物の溶液に反溶媒を添
加することにより行う。

【００１３】本発明の方法のさらなる工程の具体例において、結晶性形態２は、適当な有機
溶媒の混合物から本発明の化合物を結晶化することにより得られる。したがって、形態２は、適当な有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドまたは１−メチル−２−ピロリドン）中に本発明の化合物を溶解し、ついで
、適当な有機反溶媒、例えばアルカノール（例えば、エタノール、ＩＭＳ（エタ
ノール／メタノール９５／５）またはイソプロパノール）または非プロトン性
溶媒（例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、
トルエンまたはアセトニトリル）で処理することにより得ることができる。該工程は、好ましくは２０〜４５℃の範囲で行う。式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーＡは、ＷＯ９９／６４４１１（出
典明示により本明細書に組み入れる）記載の方法により製造できる。

【００１４】好ましい具体例において、式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーＡは、
式（ＩＩ）

【化２】 [式中、Ｒはカルボキシル保護基である] で示される化合物と純粋な形態のフェルラ酸エステラーゼとを立体選択的酵素加
水分解することにより製造できる。

【００１５】この反応に使用される適当なカルボキシル保護基Ｒは、Ｃ_１−４アルキル、例
えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはアリールメチル基、例えばベン
ジル、ニトロベンジルまたはトリチルを含む。該反応は、有利には、適当な水性緩衝液（すなわち、クエン酸、リン酸緩衝液
またはＣａＣｌ_２）存在下、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ、テトラヒドロ
フラン中で行われる。必要な場合、可溶化剤、例えばトゥイーン−８０を反応混
合物に添加してもよい。さらなる工程において、酵素は固定化でき、反応は、本質的に「ニート」の水
飽和有機溶媒、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはｔｅｒｔ−アミル
アルコール中で行われる。式（ＩＩ）で示される化合物と純粋な形態のフェルラ酸エステラーゼとの立体
選択的酵素加水分解は新規であり、本発明のさらなる態様を意味する。また、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物と純粋な形態のフェルラ酸エス
テラーゼとの立体選択的酵素加水分解により得られる式（Ｉ）で示されるエナン
チオマーＡから製造される場合、式（Ｉ）で示される７−クロロ−４−（２−オ
キソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン塩またはその溶媒和
物にも及ぶ。メグルミンは市販品（アルドリッチ）である。

【００１６】中間体および実施例において、特記しない限り以下のように定義する。融点（ｍ．ｐ．）は、ガレンカンプ融点装置で測定し、修正していない。全て
の温度は摂氏である。プロトン磁気共鳴（^１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、５００
０ｍＨｚで測定し、化学シフトは、内部標準として使用したＭｅ_４Ｓｉからのｐ
ｐｍダウンフィールド（ｄ）で記録し、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）
、ダブレットダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）また
はマルチプレット（ｍ）と指定する。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル
（Merck AG Darmstaade, ドイツ）で行った。ＤＢＵは、１，８−ジアゾビシク
ロ[５，４，０]ウンデク−７−エンである。本発明の化合物の結晶性形態のＸ線粉末回折パターンは、回折装置に試料を取
り込むことにより得られた（θ／θ測角器、シンチレーション計数器およびグラ
ファイト単色光分光器を取り付けたSiemens D5005 Ｘ線回折装置。回折装置を以
下に与える計測パラメータに設定した）。

【００１７】計測パラメータ単色光: Cu - 1.54056/1.54439 ２θ範囲: ２°〜４０° ２θ 生成電圧／電流: 40kV/50mA ステップサイズ: ０．０２° ２θ 時間／ステップ: ２秒^−１ローテーション:オン解離/抗散乱スリット: 可変試料ホルダー:低バックグラウンドプレート上の円形のキャビティ得られたスペクトルは、データ計算ソフトウェアＥＶＡ３．０を使用して分析し
た。エナンチオマーＡは、完全な立体化学が決定していない１つのエナンチオマー
を意味する。

【００１８】中間体１（±）−エチル２−（５−クロロ−２−ヨウドアニリノ）−４−ペンテノエート乾燥トルエン（１５０ｍｌ）中の２−ヨウド−４−クロロアニリン（９．１ｇ
）の溶液に、グリオキシル酸エチル（トルエン中の５０％溶液１４．６ｍｌ）お
よびＭｇＳＯ_４（２ｇ）を加え、得られた懸濁液を一晩還流した。ついで、濾過
し、高減圧下、５０℃で１．５時間乾燥するまで濃縮した。得られた褐色油状物
質を−７８℃に冷却したジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解し、ＴｉＣｌ_４（純度９９．９９５％、４ｍｌ）をシリンジを用いて加えた。懸濁液を−７８℃
で１５分間撹拌し、ついで、１５分間にわたって室温に加温し、ついで、再び−
７８℃に冷却した。ついで、アリルトリブチルスズ（１７ｍｌ）を加え、反応を
１時間行った。黒色溶液を２００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、最初にＮＨ_４Ｃｌ（
２×１５０ｍｌ）の飽和溶液で、ついで水およびブラインで洗浄した。有機相を
乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキ
サン、ついで、シクロヘキサン／酢酸エチル９８／２）により精製し、無色の
油状物質として標題化合物（１０．４ｇ）得た。 ^１NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7.57 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.7
9 (m, 1H), 5.25 (dd, 1H) 5.24 (dd, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.25 (q,2H), 4.13
(m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)

【００１９】中間体２（±）−エチル２−（５−クロロ−２−ヨウドアニリノ）−４−オキソブタノエートジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の中間体１（５．２ｇ）の溶液を−７８℃に
冷却し、オゾンを透明な溶液が赤レンガ色になるまで通気した。この時点で、オ
ゾン流を止め、溶液を窒素で数分間パージした。トリフェニルホスフィン（７．
１ｇ）を加え、温度制御なしに、１．５時間撹拌し続けた。得られた溶液を２０
０ｍｌの酢酸エチル中に注ぎ、最初にＮＨ_４Ｃｌ（２×１５０ｍｌ）の飽和溶液
で、ついで水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して粗生成物を
得、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２
０）により精製し、無色の油状物質として標題化合物（２．４ｇ）得た。 ¹NMR (DMSO) δ (ppm) 9.80 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.51 (d
d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.28 (t,
3H)

【００２０】中間体３（±）−Ｅ−エチル２−（５−クロロ−２−ヨウドアニリノ）−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）ブタノエート（３ａ）；（±）− Ｚ−エチル２−（５−クロロ−２−ヨウドアニリノ）−４−（２−オキソ−１− フェニル−３−ピロリジニリデン）ブタノエート（３ｂ）アセトニトリル（１００ｍｌ）中の中間体２（２．４ｇ）の溶液に、室温で、
中間体３（３．７ｇ）およびＤＢＵ（１３ｍｌ）を加え、−２０℃で一晩撹拌し
続けた。粗溶液を２００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、ＮＨ_４Ｃｌ（２×１５０ｍｌ
）の飽和溶液で、ついで水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し
て３ａ／３ｂ化合物の４／１混合物として粗生成物を得た。カラムクロマトグラ
フィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）により精製し、無色の油状
物質として標題化合物３ａ（２．１６ｇ）および３ｂ（０．５ｇ）得た。中間体３ａ ¹NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7.72 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.16 (
t, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.26 (m,
3H), 3.87 (t, 2H), 2.79 (m, 4H), 1.30 (t, 3H) 中間体３ｂ ¹NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7.69 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.17 (
t, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.22 (m
, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.2-3.6 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.26 (
t, 3H)

【００２１】中間体４（±）−エチル７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボキシレートトルエン（５．２Ｌ）中の中間体３ｂ（３７０ｇ）の溶液に、トリエチルアミ
ン（２４８ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（７．４ｇ）およびＰｄＣｌ_２（２
．５２ｇ）を加えた。得られた溶液を１００℃に加温し、２時間撹拌した。懸濁
液を２０〜２５℃に冷却し、トルエン（２．６ｍｌ）を加えた。反応混合物を８
％のＮＨ_４Ｃｌ（３×５．２Ｌ）および水（５．２Ｌ）で洗浄した。有機層をセ
ライトパッドで濾過し、トルエン（１Ｌ）で洗浄し；ついで、６．３Ｌになるま
で減圧蒸留（温度＝５０℃；圧力＝６０ｍｂａｒ）した。温度を２０〜２５℃に
冷却後、イソオクタン（５．２Ｌ）を３０分にわたって滴下した。沈殿物を２時
間３０分撹拌し、ついで、濾過し、トルエン／イソオクタン１／１（１．８５
Ｌ）で洗浄した。黄色固体を、減圧下、４０℃で１８時間乾燥して黄色固体とし
て標題化合物（２１０ｇ）を得た。融点１６０〜１６２℃ ¹NMR (DMSO): 7.72 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.15 (m, 2H); 6
.96 (dd, 1H); 6.74 (d, 1H); 6.57 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.21 (m, 1H);
4.02 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.20 (m, 1H). 2.
92 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 0.93 (t, 3H)

【００２２】実施例１７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡの（ −）メグルミン塩（形態２）方法Ａ１６．５ｇのリパーゼアマノＡＰ１２（アスペルギルス・ニガー（Aspergillu
s niger）リパーゼ）を、撹拌容器中３６０ｍｌの０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐ
Ｈ＝３）に１５℃で懸濁した。２７．５ｇの中間体４を１９０ｍｌのジメチルス
ルホキシドに２０℃で溶解し、この溶液を激しく撹拌しながら該容器に加えた。
混合物を３７℃で２４時間撹拌し、２７．５ｇの濾過助剤（Dicalite）を反応混
合物に加え、ついで２０℃に冷却した。２７５ｍｌの０．２Ｍの水性塩酸の添加
後、混合物を＋６℃に冷却し、ついで、濾過した。濾過固形物を１４０ｍｌの０
．２Ｍの水性塩酸および１４０ｍｌの水で洗浄し、ついで乾燥した。得られた乾
燥濾過固形物（５５ｇ）を６６０ｍｌのアセトンで、２０℃で抽出し、ついで、
２２０ｍｌのアセトンで洗浄して濾過した。濾液に３３ｍｌのメグルミン水溶液
（０．２ｇ／ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を消化し、固体を濾過し、２７５
ｍｌのアセトンで洗浄した。乾燥後、粗標題化合物を黄色固体（１６．２ｇ）と
して得た。ついでこの粗化合物４ｇを１０ｍｌの水に、５０℃に加熱することにより溶解
し、ついで、１１０ｍｌのＥｔＯＨを加えた。２０℃で消化後、固体を濾過し、
乾燥して純粋な標題化合物を黄色固体（３．７５ｇ、融点１８６℃）として得た
。標題化合物（５ｍｇ）を１ｍｌのＤ_２Ｏ／ＤＭＳＯ９５／５の混合物に溶解
した。 ¹H-NMR (D₂O/DMSO 95/5) δ(ppm) 7.44 (2H, d), 7.37 (2H, t), 7.19 (1H, t
), 7.16 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.58 (1H, dd), 3.96 (1H, m), 3.78-3.50 (8
H, m), 3.46 (1H, dd), 3.99 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.05 (1H, d), 3.02 (
2H, m), 2.64 (3H, s). [α]_D= -321.7; λ=598 nm; 20℃ 濃度 mg/ml 0.12% 溶媒 =メタノール

【００２３】方法Ｂ０．１Ｍのクエン酸の水溶液（４１２ｍｌ）および０．１Ｍのクエン酸三ナト
リウム二水和物の水溶液（１９６ｍｌ）をジャケット付き反応容器で混合するこ
とにより得られた、３５℃で加温した０．１Ｍのクエン酸ナトリウム緩衝液に、
酵素フェルラ酸エステラーゼの水溶液（濃度＝４０ｍｇ／ｍｌ）（１９．６ｍｌ
）およびジメチルスルホキシド（９８ｍｌ）を加えた。得られた溶液に、ジメチ
ルスルホキシド（２７０ｍｌ）中の中間体４（４９ｇ）の溶液を加えた。ついで
、混合物を３７〜３８℃で２４時間撹拌した。２０℃に冷却後、混合物を２−ブタノン（１４７０ｍＬ）で２度抽出し、有機
層を６％の塩化ナトリウム水溶液（２×９８０ｍｌ）および２５％の塩化ナトリ
ウム水溶液（３９２ｍｌ）で洗浄し、ついで、さらに２−ブタノン（４９０ｍｌ
）を加え、溶媒を大気圧下で、残り２００ｍｌまで蒸発させた。ついで、アセト
ン（１３２３ｍｌ）を混合物に加え、２０％のメグルミン水溶液（６０ｍｌ）を
混合物に滴下した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、ついで濾過し、アセトン（
４９０ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で約１６時間乾燥し、粗標題化合物を黄色
固体（２６．９ｇ）として得た。２６．８ｇの粗標題化合物を水（１０７．２ｍｌ）で、５５℃で溶解し、濾過
後、４５℃に冷却した。ついで、アセトン（２６８ｍｌ）を撹拌しながら滴下し
、混合物を標題化合物で接種した。ついで、アセトン（４０２ｍｌ）をさらに加
え、得られたスラリーを２０℃で１時間、および２℃で２時間撹拌し、ついで、
固体を濾過し、アセトン（１３４ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で約１６時間乾
燥し、標題化合物（２３ｇ、融点１８５〜１８７℃）を得た。

【００２４】表１「ｄ」スペーシングに関する実施例１の生成物のＸ線粉末回折パターン

【表３】

【００２５】実施例２７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡの（ −）メグルミン塩（形態１）（−）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデ
ン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナトリウム（２
．５ｇ）を酢酸エチル（７５ｍｌ）に懸濁させ、１．５規定のＨＣｌ水溶液（２
５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥するまで蒸発し、白色泡沫体として７−クロ
ロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−キノリン−２−カルボン酸（２．３ｇ）を得、窒素雰囲
気下、２３℃でエタノール（６９ｍｌ）中に溶解し、ついで水（５．３）中のメ
グルミン（１．２５ｇ）の溶液を２０分で加えた。懸濁液を２３℃、窒素雰囲気
下で、２４時間撹拌した。固体を濾過し、４０℃で２０時間乾燥した（３．０ｇ
、融点１１２℃）。 ¹H-NMR (D₂O/DMSO 95/5) δ (ppm) 7.73 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.15 (1H,
d), 7.13 (1H, t), 6.77 (1H, d), 6.45 (1H, dd), 6.40 (1H, bs), 4.10 (1H,
bm), 3.79 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.60 (1H, bm), 3.55 (1H, dd), 3.47 (1H
, m), 3.40 (1H, d). 3.38 (1H, t), 3.16 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.85 (1H,
m), 2.78 (1H, m), 2.70 (1H, bm), 2.42 (3H, s) Ｘ線粉末回折データを表２に報告する。

【００２６】表２「ｄ」スペーシングに関する実施例１の生成物のＸ線粉末回折パターン

【表４】

【００２７】医薬実施例Ａ．カプセル／錠剤活性成分２０．０ｍｇスターチ１５００３２．５ｍｇ微結晶セルロース２００．０ｍｇクロスカルメロースナトリウム６．０ｍｇステアリン酸マグネシウム１．５ｍｇ活性成分を他の賦形剤と混合する。混合物は、ゼラチンカプセルに充填するた
めに使用できるか、または適当なパンチを使用して錠剤に打錠できる。錠剤は従
来の方法およびコーティング法を使用してコートできる。

【００２８】Ｂ．錠剤活性成分２０．０ｍｇソルビトール２００．０ｍｇ微結晶セルロース７０．０ｍｇポリドン２５．０ｍｇクロスカルメロースナトリウム６．０ｍｇステアリン酸ナトリウム１．５ｍｇ活性成分を、ラクトース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリ
ウムの一部と混合する。混合物をポリドンと共に顆粒化し、適当な溶媒（すなわ
ち、水）中に分散させる。顆粒を乾燥し粉砕した後、残った賦形剤と混合する。
混合物を適当なパンチを使用して圧搾し、錠剤は従来の方法およびコーティング
法を使用してコートできる。

【００２９】Ｃ．丸薬活性成分０．１〜３２ｍｇ／ｍｌトロメタモール１．０〜５．０ｍｇ／ｍｌ注射用水１ｍｌ製剤はガラスのアンプルまたはゴム栓およびプラスチック／金属の蓋（瓶のみ
）を有するガラス瓶およびシリンジに充填できる。

【００３０】Ｄ．注射液活性成分０．０１〜３．２ｍｇ／ｍｌトロメタモール０．２〜１．０ｍｇ／ｍｌ注射用５％デキストロース１００ｍｌ製剤はガラス瓶またはプラスチック袋に充填できる。

【００３１】本発明の化合物を医薬上活性な投与量でマウスに投与した場合、悪影響は観察
されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 13/10 13/10 21/02 21/02 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 27/06 27/06 31/18 31/18 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC14 DD04 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC29 GA07 MA01 ZA01 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA33 ZA36 ZA54 ZA66 ZA71 ZA81 ZC35 ZC39 ZC42 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリ
ジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナ
ンチオマーＡのメグルミン塩。
【請求項２】請求項１記載の化合物の結晶性形態。
【請求項３】実施例１記載の結晶性形態。
【請求項４】請求項１〜３いずれか１項記載の化合物の製造法であって、
７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡとメグ
ルミンとを適当な溶媒中で混合することを特徴とする方法。
【請求項５】請求項２または３記載の結晶性形態の製造法であって、水お
よび水混和性有機溶媒の混合物、または適当な有機溶媒の混合物からメグルミン
塩を結晶化することを特徴とする方法。
【請求項６】１つまたはそれ以上の生理学上許容される担体または賦形剤
と混合した請求項１〜３いずれか１項記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】興奮性アミノ酸のＮＭＤＡ受容体複合体に対する効果を拮抗
するための医薬としての請求項１〜３いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】興奮性アミノ酸のＮＭＤＡ受容体複合体に対する効果を拮抗
することが治療的に利益のある症状に対するヒトを含む哺乳類の治療方法であっ
て、有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とす
る方法。