JP2014530915A - 1−(5,6−ジクロロ−1h−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1h−ピラゾール−4−カルボン酸のメグルミン塩製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年10月25日に出願された米国特許仮出願第61/551,395号の利益を主張するものである。
本発明は、1−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾ[D]イミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸のメグルミン塩、及び関連する製造方法を目的とする。
本発明は、下記の定義、図面、及び本明細書に提供されている代表的な開示を参照することにより、最もよく理解される。
本発明は、式(1)の化合物の新規な塩に関する。具体的には、本発明は、式(1)の化合物のメグルミン塩に関する。概して、本発明は、プロリルヒドロキシラーゼ酵素の調節と関連した障害及び疾患の治療を必要とする患者に投与される全ての化合物に関する。
本発明の特定の実施形態では、式(1)の化合物の塩、より詳細にはメグルミン塩は、医薬組成物を処方するために、単独で又は1つ以上の追加成分と組み合わされて用いられる。医薬組成物は、本発明による少なくとも1種の化合物を有効量で含有する。
本明細書に記述されている化合物若しくは誘導体、又はそれらの医薬的に許容される塩は、好ましくは、所望により医薬的に許容される溶媒を含む組成物の構成要素として投与される。この化合物又は誘導体は、好ましくは経口投与される。別の好ましい投与方法は、化合物又は誘導体の局所適用を介した投与である。
以下の実施例に記述する化合物、及びそれに対応する分析データを得るため、別途記載のない限り、以下の実験プロトコル及び分析プロトコルを順守した。特に明記しない限り、反応混合物は室温(rt)で磁気的に攪拌され、溶液は一般に、Na2SO4又はMgSO4などの乾燥剤上で「乾燥」され、混合物、溶液、及び抽出物は、典型的には、ロータリーエバポレーター上で減圧下で「濃縮」された。
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Merckシリカゲル60 F254 2.5cm×7.5cm 250μm又は5.0cm×10.0cm 250μmコーティング済みシリカゲルプレートを使用して実施された。分取薄層クロマトグラフィーは、EM Scienceシリカゲル60 F254 20cm×20cm 0.5mmコーティング済みプレートで、濃縮ゾーンが20cm×4cmのものを使用して実施された。
化合物(1)の遊離酸を、2,5,6−トリクロロ−1H−ベンゾイミダゾール及び1H−ピラゾール−4−カルボン酸を用いて調製した。MS(ESI/CI):C11H6Cl2N4O2の質量計算値、297.1;m/z実測値、296.0[M−H]-。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):14.18−12.52(br s,2H),8.89(d,J 0.5Hz,1H),8.31(d,J=0.5Hz,1H),7.80(s,2H)。
工程A:5,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン:乾燥DMF(200mL)中4,5−ジクロロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(25g、0.14モル)の溶液に、固体CDI(23g、0.14モル)を添加した。この反応溶液を室温で1時間攪拌し、次に水(500mL)を加えた。沈殿固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、完全に乾燥させて、標題化合物を得た(26.0g、90%)。この粗生成物を、更に精製することなく、次の反応に使用した。
1−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸のカリウム塩の調製は、遊離酸(55g、1.7モル)をEtOH(1.5L)中に還流温度で懸濁させ、20mLの水中のK2CO3(12.79g、0.85モル)を5分にわたり滴加することにより行われた。適切な攪拌を確保するため、強力な機械的攪拌が必要であった。この懸濁液を還流温度で8時間攪拌した後、5時間かけて室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過により回収し、100mLの水、続いてEtOHで素早く洗浄した。カリウム塩が白色固体として得られた(38g、65%)。その後、母液を濃縮し、上記のプロセスをもう一度繰り返して、カリウム塩の2番目の生成物(13g、22%)を得た。MS[M+H]+=297.0。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):8.65(s,1H),7.96(s,1H),7.57(s,2H)。
化合物(1)のナトリウム塩は、PXRD及び熱分析が示すように、低結晶性の水和固形物である。DSCは2つのブロードな吸熱ピークを明らかにし、第1の事象は水分の損失(TGAにより〜9%)と関係しており、第2の吸熱は塩の融解/分解が原因である。ナトリウム塩は、カリウム塩の調製で用いたのと同様の方法(スラリー法)で調製された。
これまでにトロメタミン塩の2つの形態が生成されている。第1の形態は、エタノール水溶液(14%水)中の化合物(1)とトロメタミンのスラリーから得た。塩ではないが、この物理的な混合物は探求されなかった。第2の形態は、過剰量の対イオンを含む水系後処理から生成された。この形態は、カリウム塩より低い見かけの水溶解度を有することが認められた水和塩であった。この化合物はまた、不十分なバルク特性を呈した。
化合物(1)の遊離酸と1.2モル当量のメグルミンの透明溶液(30mg/mL)を、わずかに加熱した後のメタノール水溶液(12%水)中で生成した。シード添加を伴う室温での攪拌、又はシード添加を伴う若しくは伴わない冷凍は、一貫してメグルミン塩の結晶化をもたらし、これを濾過により回収した。この方法を用いて2gバッチの塩を生成した。上記手順における溶媒組成を水性エタノールに変更し、PDMS API SM開発チームがこれを使用して、FIHの効果及びFIHの研究の裏付けのためにGMPグレードの物質8.7kgを製造した。
化合物(1)のメグルミン塩の局所製剤の開発で用いられる材料及び賦形剤を表4に列挙する。
HIF1−αについての細胞アッセイ
Hela細胞(ATCC(Manassas,VA))を、ウシ胎児血清10%、非必須アミノ酸1%、ペニシリン50IU/mL、及びストレプトマイシン50μg/mLを含む100μLのDMEM中、1ウェル当たり20,000個の細胞で96ウェルプレートに蒔いた(細胞培養試薬は全てInvitrogen(Carlsbad,CA)より入手)。播種の24時間後、培地を、ウシ胎児血清10%を含まない100μLのDMEMに変更し、各化合物の原液を1.1μL加え、6時間インキュベートした。全ての化合物を最終化合物濃度100μMで試験した。上清を除き、プロテアーゼ阻害物質を含有するMSD溶解バッファー55μLで細胞を溶解した。次に、ブロッキングしたMSDヒトHIF−1α検出プレート(製造元のプロトコルに従う、Meso−Scale Discovery(Gaithersburg、MD))に50μLの細胞可溶化物を移し、軌道振盪器の上で室温にて2時間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、25μLの20nM抗−HIF1α検出抗体を加え、軌道振盪器の上で室温にて1時間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、1X読み取り用緩衝液(read buffer)150μLを加え、次に、プレートをMSD SECTOR装置で測定した。100μMの化合物の存在下でのHIF刺激率(%)を測定することにより、検定の対照化合物(7−[(4−クロロ−フェニル)−(5−メチル−イソキサゾル−3−イルアミノ)−メチル]−キノリン−8−オール)と比較してデータを分析した。化合物(1)のメグルミン塩のこの生物学的データは図5に示されている。
本出願は、2011年10月25日に出願された米国出願第61/551,395号の優先権を主張し、2012年10月25日に出願されたPCT出願PCT/US2012/061847の国内段階のものである。
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