KR20120095838A

KR20120095838A - 신규 티오펜 카르복스아미드 유도체 및 그의 의약 용도

Info

Publication number: KR20120095838A
Application number: KR1020127001897A
Authority: KR
Inventors: 도쿠유키 야마시타; 가오리 치카마츠; 나오키 다카하시; 하사카즈 이와이; 마사카즈 고가미; 마사오 사카이리; 노부히데 와타나베; 히로키 후지에다; 다이스케 가타오카; 미츠히로 마키노; 노리야스 가토; 도시유키 미야자와; 가즈시게 나가이; 노부요시 가스가이; 히로요 가타오카; 나오키 히라마츠; 노부아키 츠루타; 유리에 야마다; 미카 미요시; 세이 무라카미
Original assignee: 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼
Priority date: 2009-06-26
Filing date: 2010-06-26
Publication date: 2012-08-29
Also published as: MX2012000185A; CA2766387A1; EP2447265A1; JP2011006366A; CN102471333A; AU2010263527A1; EP2447265A4; WO2010150899A1; RU2012102677A; US20120101137A1; BR112012000656A2

Abstract

<과제>
본 발명의 과제는, 글루코키나아제 활성화 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
<해결수단>
하기 화학식 (I): [식 중, X는 질소 원자 또는 CR⁶을, R⁶은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미하고; R¹은 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 알킬티오기를 의미하고; R²는 수소 원자 또는 불소 원자를 의미하고; R³은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 의미하고; R⁴ 및 R⁵는 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 의미하고, 다른 쪽이 C1-C6 알킬렌카르복실산, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬카르보닐기 또는 CONH₂를 의미한다]로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.

Description

신규 티오펜 카르복스아미드 유도체 및 그의 의약 용도{NOVEL THIOPHENE CARBOXAMIDE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE OF SAME}

본 발명은, 신규 티오펜 카르복스아미드 유도체 및 그의 의약 용도에 관한 것이다. 해당 화합물은, 글루코키나아제 활성화제로서 다양한 의약 용도를 갖는다.

글루코키나아제(ATP:D-글루코오스 6-포스포트랜스퍼라아제, EC2.7.1.1.)는, 포유류에 존재하는 4종의 헥소키나아제 중의 하나(헥소키나아제 IV)이다. 헥소키나아제는 글루코오스 대사의 최초 단계를 촉매하는 효소이며, 글루코오스를 글루코오스-6인산으로 변환한다. 글루코키나아제는 주로 간장과 췌장 β 세포에 발현하고 있으며, 글루코오스 대사의 율속 효소로서 기능하여 전신의 글루코오스 항상성에 중요한 역할을 하고 있다.

글루코키나아제는 글루코오스에 대해 낮은 친화성을 가지며, 생리적인 혈당치에 가까운 Km치(8-15mM)를 가지고 있다. 또한, 글루코키나아제는 생리적인 농도의 글루코오스-6인산에 의한 저해를 받지 않는다. 그렇기 때문에, 식사에 의해 정상 혈당치(5mM)가 10 내지 15mM로 상승하면, 글루코키나아제를 통한 글루코오스 대사가 증대한다. 이로부터, 글루코키나아제는 간장이나 췌장 β 세포에서 글루코오스 센서로서 기능하는 것으로 생각되었다.

동물에 있어서의 글루코키나아제의 역할은 유전자 개변 동물을 이용한 연구에 의해 확인되었다. 글루코키나아제를 발현하지 않는 마우스는 생후 바로 위독한 당뇨병에 의해 사망하였고, 한편 글루코키나아제를 과잉 발현시킨 마우스는 내당능을 개선하는 사실이 보고되었다. 이들 연구에 의해, 글루코키나아제는 실제로 전신의 글루코오스 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다.

소아 발병형인 성인 발병형 당뇨병(MODY-2)은 글루코키나아제 유전자의 기능 상실의 돌연변이에 의해 야기되며, 글루코키나아제 활성의 저하가 혈당 상승의 원인으로 되어 있다. 또한, 글루코키나아제의 활성을 상승시키는 돌연변이를 갖는 가계도 발견되었으며, 이들 가계에서는 혈장 인슐린 레벨의 상승에 의해 공복시 저혈당 상태를 나타낸다.

이와 같이, 글루코키나아제는 글루코오스 센서로서 기능하여, 혈당 조정에 중요한 역할을 하고 있으며, 글루코오스 센서 시스템을 이용한 혈당 컨트롤은 많은 II형 당뇨병 환자에게 유용한 치료가 되는 것으로 생각된다. 글루코키나아제를 활성화하는 물질은, 글루코오스 센서의 작용을 높임으로써 췌장 β 세포에서는 인슐린 분비를 촉진하는 작용, 간세포에서는 당 흡수를 촉진하여 당 방출을 억제하는 작용을 기대할 수 있기 때문에, II형 당뇨병의 예방 또는 치료제로서 유용한 것으로 생각된다.

지금까지 글루코키나아제 활성화 작용을 갖는 화합물은 다수 보고되어 있다(비특허문헌 1). 2개의 5원환 방향족 복소환이 아미드 결합한 화합물로는, 특허문헌 1에 피롤환을 갖는 화합물이, 특허문헌 2에 인돌환을 갖는 화합물이 보고되어 있지만, 이들 화합물은 본원 발명의 티오펜 카르복스아미드 유도체와는 구조가 다른 것이다.

한편, 티오펜 카르복스아미드 유도체로는, 에나민사(우크라이나)에서 2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산 티아졸-2-일아미드가 시약으로서 판매되고 있지만, 생물 활성 등에 관한 보고는 없으며, 티오펜환에 피롤리딘환을 갖는 본원 발명의 화합물과는 구조가 다른 것이다.

국제 공개 2008/149382호 국제 공개 2004/031179호

Expert Opin. Ther. Patents 18, 759-768, 2008

본 발명은, 글루코키나아제 활성화 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것, 및 글루코키나아제 활성화 작용에 기초한 당뇨병 또는 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 허혈성 심질환, 또는 동맥 경화 등의 당뇨병의 만성 합병증의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은, 이상의 점을 감안하여 상기 과제의 해결 수단으로서, 새로운 기본 구조를 갖는 화합물이 유효하다고 생각하여, 신규 글루코키나아제 활성화제의 창제를 목표로 예의 연구를 거듭했다. 그 결과, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 염이, 매우 우수한 글루코키나아제 활성화 작용을 가지며, 또한 용해도 등의 의약품으로서의 물성면에서도 우수한 성질을 갖고 있고, 다양한 부작용(hERG나 CYP에 대한 작용)과 약효의 괴리가 우수한, 안전하면서도 유용한 의약이 되는 것을 발견하여 본 발명을 완성함에 이르렀다.

즉, 본 발명에 따르면, 하기 화학식 (I):

[식 중, X는 질소 원자 또는 CR⁶을, R⁶은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미하고; R¹은 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 알킬티오기를 의미하고; R²는 수소 원자 또는 불소 원자를 의미하고; R³은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 의미하고; R⁴ 및 R⁵는 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 의미하고, 다른 쪽이 C1-C6 알킬렌카르복실산, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬카르보닐기 또는 CONH₂를 의미한다]

로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이들 화합물은 본 명세서 중에서 이후 "본 발명 화합물"이라고 한다. 이하에 본 발명 화합물의 다양한 실시 형태를 열거한다.

본 발명의 일 실시 형태는, 상기 화학식 (I)에서, X가 질소 원자, C-H, C-F 또는 C-Cl이고, R¹이 수소 원자, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기 또는 C1-C3 알킬티오기인 화합물이다.

본 발명의 별도의 일 실시 형태는, 상기 화학식 (I)에서, X가 C-H, C-F 또는 C-Cl이고, R¹이 수소 원자인 화합물이다.

본 발명의 또 다른 일 실시 형태는, 상기 화학식 (I)에서, X가 질소 원자이고, R¹이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기인 화합물이다.

본 발명의 또 다른 일 실시 형태는, 상기 화학식 (I)에서, R³이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R⁴ 및 R⁵ 중 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 다른 쪽이 C1-C3 알킬렌카르복실산, C1-C3 알킬술포닐기, C1-C3 알킬카르보닐기 또는 CONH₂인 화합물이다.

본 발명의 또 다른 일 실시 형태는, 상기 화학식 (I)에서, R⁴ 및 R⁵ 중 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 다른 쪽이 C1-C3 알킬렌카르복실산 또는 C1-C3 알킬술포닐기인 화합물이다.

본 발명의 또 다른 일 실시 형태는, 상기 화학식 (I)에서, X가 C-F이고, R¹이 수소 원자이고, R²가 수소 원자 또는 불소 원자이고, R³이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R⁴ 및 R⁵ 중 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 다른 쪽이 C1-C3 알킬렌카르복실산인 화합물이다.

본 발명의 또 다른 일 실시 형태는, 상기 화학식 (I)에서, X가 질소 원자 또는 C-F이고, R¹이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R²가 수소 원자 또는 불소 원자이고, R³이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R⁴ 및 R⁵ 중 한쪽이 수소 원자이고, 다른 쪽이 C1-C3 알킬술포닐기인 화합물이다.

본 발명은 또한, 상기 화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물의 중간체인, 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 및 화학식 (IV)로 표시되는 화합물도 제공한다.

[식 중, X는 질소 원자 또는 CR⁶을, R⁶은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미하고; R¹은 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 알킬티오기를 의미하고; R²는 수소 원자 또는 불소 원자를 의미한다]

[식 중, R²는 수소 원자 또는 불소 원자를 의미하고; R⁷은 수소 원자 또는 카르복실기의 보호기를 의미하고; R⁸은 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 의미한다]

[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 카르복실기의 보호기를 의미하고; R⁹는 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다]

본 발명은 또한, 상기 본 발명 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물도 제공한다. 즉, 본 발명의 의약 조성물은, 당뇨병의 예방 또는 치료를 위해 사용된다.

본 발명 화합물은, 우수한 글루코키나아제 활성화 작용을 갖고 있어, 당뇨병 또는 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 허혈성 심질환, 또는 동맥 경화 등의 당뇨병의 만성 합병증의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명은, 다양한 부작용(hERG나 CYP에 대한 작용)과 약효의 괴리가 우수한, 안전하면서도 유용한 의약을 제공한다.

이하에, 본 발명 화합물에 대해서 설명한다.

상기 화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물에 있어서, X는 질소 원자 또는 CR⁶, R⁶은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R¹은 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 알킬티오기이다. 이들 중에서, X는 질소 원자, C-F 또는 C-Cl이 바람직하고, R¹은 수소 원자, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기 또는 C1-C3 알킬티오기가 바람직하다. 그 중에서도, X가 C-F 또는 C-Cl일 때는, R¹은 수소 원자가 바람직하고, X가 질소 원자일 때는, R¹은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기가 바람직하다.

R²는 수소 원자 또는 불소 원자이다. 또한, R³은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이지만, 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기가 바람직하다.

R⁴ 및 R⁵는 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 다른 쪽이 C1-C6 알킬렌카르복실산, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬카르보닐기 또는 CONH₂이다. 이들 중에서 R⁴ 및 R⁵ 중 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 다른 쪽이 C1-C3 알킬렌카르복실산, C1-C3 알킬술포닐기, C1-C3 알킬카르보닐기 또는 CONH₂인 것이 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽은 C1-C3 알킬렌카르복실산 또는 C1-C3 알킬술포닐기가 최적이다.

특히 바람직한 본 발명 화합물은, 화학식 (I)에서, X가 C-F이고, R¹이 수소 원자이고, R²가 수소 원자 또는 불소 원자이고, R³이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R⁴ 및 R⁵ 중 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 다른 쪽이 C1-C3 알킬렌카르복실산이다.

별도의 특히 바람직한 본 발명 화합물은, 화학식 (I)에서, X가 질소 원자 또는 C-F이고, R¹이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R²가 수소 원자 또는 불소 원자이고, R³이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R⁴ 및 R⁵ 중 한쪽이 수소 원자이고, 다른 쪽이 C1-C3 알킬술포닐기이다.

또한, 본 발명 화합물에서 "할로겐 원자"란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.

"C1-C6 알킬기"란, 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어지는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 네오-펜틸기, t-펜틸기, n-헥실기, i-헥실기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기 등을 들 수 있다.

"C1-C6 알콕시기"란, -O-(C1-C6 알킬)기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, n-펜톡시기, i-펜톡시기, 네오-펜톡시기, t-펜톡시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 1,2-디메틸프로폭시기, n-헥실옥시기 등을 들 수 있다.

"C1-C6 알킬티오기"란, -S-(C1-C6 알킬)기를 의미한다. 또한, "C1-C6 알킬렌카르복실산"이란, -(C1-C6 알킬렌)-COOH를 의미하고, "C1-C6 알킬렌"이란, 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어지는 직쇄상의 알킬렌을 의미하고, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등을 들 수 있다.

"C1-C6 알킬술포닐기"란, -SO₂-(C1-C6 알킬)기를 의미한다. 또한, "C1-C6 알킬카르보닐기"란, -CO-(C1-C6 알킬)기를 의미한다.

다음으로, 본 발명 화합물의 중간체인 화합물에 대하여 설명한다.

상기 화학식 (II)로 표시되는 중간체에서, X는 질소 원자 또는 CR⁶을, R⁶은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다. R¹은 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 알킬티오기이다. 이들 중에서, X는 질소 원자, C-F 또는 C-Cl이 바람직하고, R¹은 수소 원자, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기 또는 C1-C3 알킬티오기가 바람직하다. 그 중에서도, X가 C-F 또는 C-Cl일 때는, R¹은 수소 원자가 바람직하고, X가 질소 원자일 때는, R¹은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기가 바람직하다. R²는 수소 원자 또는 불소 원자이다.

또 다른 본 발명 화합물의 중간체인 화합물에 대해서 설명한다.

상기 화학식 (II)로 표시되는 중간체에서, R²는 수소 원자 또는 불소 원자이고, R⁷은 수소 원자 또는 카르복실기의 보호기이고, R⁸은 수소 원자 또는 아미노기의 보호기이다.

상기 화학식 (III)으로 표시되는 중간체에서, R⁷은 수소 원자 또는 카르복실기의 보호기이고, R⁹는 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.

"카르복실기의 보호기"란, 통상 유기 합성상 카르복실기의 보호기로서 알려져 있는 기를 의미하고, 예를 들면 (1) 메틸기, 에틸기, i-프로필기, t-부틸기와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, (2) 2-요오드화에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기와 같은 할로게노 저급 알킬기, (3) 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, i-부톡시메틸기와 같은 저급 알콕시메틸기, (4) 부티릴옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기와 같은 저급 지방족 아실옥시메틸기, (5) 1-메톡시카르보닐옥시에틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기와 같은 1-저급 알콕시카르보닐옥시에틸기, (6) 벤질, p-메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기와 같은 아르알킬기, (7) 벤즈히드릴기, (8) 프탈리딜기 등을 들 수 있다.

"아미노기의 보호기"란, 통상 유기 합성상 아미노기의 보호기로서 알려져 있는 기를 의미하고, 예를 들면 (1) 포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 프로피오닐기, 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기, 티에닐아세틸기 등의 치환 또는 비치환의 저급 알카노일기, (2) 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등의 치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐기, (3) 메틸기, t-부틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 트리틸기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기, 피발로일옥시메틸기 등의 치환 저급 알킬기, (4) 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 치환 실릴기, (5) 벤질리덴기, 살리실리덴기, p-니트로벤질리덴기, m-클로로벤질리덴기, 3,5-디(t-부틸)-4-히드록시벤질리덴기, 3,5-디(t-부틸)벤질리덴기 등의 치환 또는 비치환의 벤질리덴기 등을 들 수 있다.

"약리학적으로 허용되는 염"이란, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며, 생물학적 또는 그 밖의 면에서도 부적합하지 않은 염을 의미한다. 이러한 약리학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 약리학적으로 허용되는 염으로는, 무기산 부가염(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과의 염), 유기산 부가염(예를 들면, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산, 말산과의 염), 아미노산과의 염(예를 들면, 리신, 아르기닌 등과의 염), 알칼리 금속 부가염(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등과의 염), 알칼리토류 금속 부가염(예를 들면, 칼슘, 마그네슘 등과의 염), 유기 아민 부가염(예를 들면, 디에틸아민, 디에탄올아민, 피페라진 등과의 염) 등을 들 수 있다. 이들 부가염의 형성 반응은, 통상법에 따라서 행할 수 있다.

본 발명 화합물에는, 생체 내에서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 상기 화학식 (I)로 변환되는 화합물을 의미하는 프로드러그도 포함되며, 다양한 프로드러그가 해당 기술 분야에서 기지이다. 예를 들면, 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 카르복실산기를 갖는 경우의 프로드러그로는, 해당 카르복실산기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물(예를 들면, 에틸에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸화 또는 메틸아미드화된 화합물) 등을 들 수 있다. 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우의 프로드러그로는, 해당 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물(예를 들면, 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 아세톡시메틸화 또는 t-부틸화된 화합물) 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명 화합물에 있어서, 1개 또는 그 이상의 비대칭 탄소가 존재하는 경우, 본 발명은 비대칭 탄소에 기초하는 이성체 및 이들의 임의의 조합의 화합물 모두를 포함하고, 기하 이성 또는 호변 이성이 존재하는 경우, 본 발명은 이들의 기하 이성체 또는 호변 이성체 모두를 포함한다. 또한, 본 발명 화합물에는, 물이나 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.

본 발명 화합물인 화학식 (I)로 표시되는 화합물은, 이하의 반응 공정식 I 내지 VI에 나타내는 방법, 실시예에 기재한 방법, 또는 공지된 방법을 조합하여 제조할 수 있다.

[반응 공정식 I]

[식 중, R¹⁰은 아미노기의 보호기이고, R¹¹은 C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬카르보닐기 또는 CONH₂이며, 그 밖의 기호는 상기 화학식과 동의이다]

[공정 I-1]

화학식 (IIIa)로 표시되는 화합물을 적당한 용매(예를 들면, 톨루엔, 염화메틸렌 등) 중에서, 염소화제(예를 들면, 염화티오닐, 염화옥살릴)를 이용하여 산염화물로 한 후, 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 적당한 용매(예를 들면, 톨루엔, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 염기(예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디에틸아닐린 등)를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 30분간 내지 48시간이다. 또한, 화학식 (IIIa)로 표시되는 화합물과 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 적당한 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 첨가제(디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 등)의 존재하 또는 비존재하에, 축합제[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 등]를 이용하여 반응시킴으로써도 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 30분간 내지 48시간이다. 또한, 화학식 (V)로 표시되는 화합물은, 시판품으로서 입수 가능하거나 또는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

[공정 I-2]

문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley(1999)]에 기재된 방법을 참고로, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물의 보호기 R¹⁰을 제거함으로써, 화학식 (II)로 표시되는 화합물이 얻어진다.

[공정 I-3]

화학식 (II)로 표시되는 화합물과 화학식 (VII)로 표시되는 화합물을 적당한 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 첨가제(디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 등)의 존재하 또는 비존재하에, 축합제[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 등]를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 30분간 내지 48시간이다. 또한, 화학식 (VII)로 표시되는 화합물은, 시판품으로서 입수 가능하거나 또는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

[반응 공정식 II]

[식 중, R¹²는 C1-C6 알킬술포닐기 또는 C1-C6 알킬카르보닐기이고, 그 밖의 기호는 상기 화학식 및 상기 반응 공정식과 동의이다]

[공정 II-1]

화학식 (II)로 표시되는 화합물과 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물을 적당한 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 첨가제(디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 등)의 존재하 또는 비존재하에, 축합제[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 등]를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (IX)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 30분간 내지 48시간이다. 또한, 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물은, 시판품으로서 입수 가능하거나 또는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

[공정 II-2]

상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법을 참고로, 화학식 (IX)로 표시되는 화합물의 보호기 R¹⁰을 제거함으로써, 화학식 (X)으로 표시되는 화합물이 얻어진다.

[공정 II-3]

화학식 (X)으로 표시되는 화합물과 화학식 (XI)로 표시되는 화합물을 적당한 용매(예를 들면, 염화메틸렌, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 염기(예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디에틸아닐린 등)를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (Ib)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 30분간 내지 48시간이다. 또한, 화학식 (XI)로 표시되는 화합물은, 시판품으로서 입수 가능하거나 또는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

[반응 공정식 III]

[식 중, R¹³은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, R¹⁴는 카르복실기의 보호기이고, n은 1 내지 6의 정수이고, 그 밖의 기호는 상기 화학식 및 상기 반응 공정식과 동의이다]

[공정 III-1]

화학식 (II)로 표시되는 화합물과 화학식 (XII)로 표시되는 화합물을 적당한 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 첨가제(디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 등)의 존재하 또는 비존재하에, 축합제[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 등]를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (XIII)으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 30분간 내지 48시간이다. 또한, 화학식 (XII)로 표시되는 화합물은, 시판품으로서 입수 가능하거나 또는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

[공정 III-2]

상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법을 참고로, 화학식 (XIII)으로 표시되는 화합물의 보호기 R¹⁰을 제거함으로써, 화학식 (XIV)로 표시되는 화합물이 얻어진다.

[공정 III-3]

화학식 (XIV)로 표시되는 화합물과 화학식 (XV)로 표시되는 화합물을 적당한 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등)를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (XVI)으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 30분간 내지 48시간이다. 또한, 화학식 (XV)로 표시되는 화합물은, 시판품으로서 입수 가능하거나 또는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

[공정 III-4]

상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법을 참고로, 화학식 (XVI)으로 표시되는 화합물의 보호기 R¹⁴를 제거함으로써, 화학식 (Ic)로 표시되는 화합물이 얻어진다.

[반응 공정식 IV]

[식 중, 모든 기호는 상기 화학식 및 상기 반응 공정식과 동의이다]

[공정 IV-1]

화학식 (XIV)로 표시되는 화합물과 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물을 적당한 용매(예를 들면, 에탄올, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서, 염기(트리에틸아민, 트리톤 B, 수산화나트륨 등)를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (XVIII)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 30분간 내지 48시간이다. 또한, 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물은, 시판품으로서 입수 가능하거나 또는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

[공정 IV-2]

상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법을 참고로, 화학식 (XVIII)로 표시되는 화합물의 보호기 R¹⁴를 제거함으로써, 화학식 (Id)로 표시되는 화합물이 얻어진다.

[반응 공정식 V]

[공정 V-1]

화학식 (II)로 표시되는 화합물과 화학식 (XIX)로 표시되는 화합물과 적당한 용매(예를 들면, 톨루엔, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서, 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 디-t-부틸피리딘 등)를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (XX)으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 30분간 내지 48시간이다. 또한, 화학식 (XIX)로 표시되는 화합물은, 시판품으로서 입수 가능하거나 또는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

[공정 V-2]

화학식 (XX)으로 표시되는 화합물과 화학식 (XXI)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등)를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (XXII)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 30분간 내지 48시간이다. 또한, 화학식 (XXI)으로 표시되는 화합물은, 시판품으로서 입수 가능하거나 또는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

[공정 V-3]

상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법을 참고로, 화학식 (XXII)로 표시되는 화합물의 보호기 R¹⁴를 제거함으로써, 화학식 (Ie)로 표시되는 화합물이 얻어진다.

[반응 공정식 VI]

[공정 VI-1]

화학식 (II)로 표시되는 화합물과 화학식 (XXIII)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 첨가제(디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 등)의 존재하 또는 비존재하에, 축합제[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 등]를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (XVI)으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 30분간 내지 48시간이다. 또한, 화학식 (XXIII)으로 표시되는 화합물은, 공지된 방법 또는 참고예 66 내지 81에 기재한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

[공정 VI-2]

상기 화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물의 중간체인 화학식 (III) 및 화학식 (IV)로 표시되는 화합물은, 이하의 반응 공정식 VII 내지 IX에 나타내는 방법, 실시예 1 내지 9에 기재한 방법, 또는 공지된 방법을 조합하여 제조할 수 있다.

[반응 공정식 VII]

[공정 VII-1]

화학식 (XXIV)로 표시되는 화합물과 할로겐화메틸을 적당한 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등) 중에서, 아민 시약(디이소프로필아민, 헥사메틸포스포르아미드, N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민 등) 존재하에, 염기(n-부틸리튬 등)를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (XXV)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -78℃ 내지 실온, 반응 시간은 10분간 내지 24시간이다.

[공정 VII-2]

상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법을 참고로, 화학식 (XXV)로 표시되는 화합물의 보호기 R¹⁴를 도입함으로써, 화학식 (XXVI)으로 표시되는 화합물이 얻어진다.

[공정 VII-3]

화학식 (XXVI)으로 표시되는 화합물을, 적당한 용매(N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 디에틸에테르 등) 중에서, 브롬화제 또는 요오드화제(예를 들면, N-브로모숙신산이미드, 브롬, N-요오도숙신산이미드, 요오드 등)를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (IVa)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -50℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 10분간 내지 48시간이다.

[공정 VII-4]

화학식 (IVa)로 표시되는 화합물을, 적당한 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등) 중에서, 유기 리튬 또는 유기 마그네슘 시약(예를 들면, 이소프로필마그네슘브로마이드, n-부틸리튬 등) 존재하에, 화학식 (XXVII)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 (XXVIII)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -78℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 10분간 내지 48시간이다. 또한, 화학식 (XXVII)로 표시되는 화합물은, 상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법을 참고로, 시판되는 2-피롤리돈에 보호기를 도입함으로써 얻어진다.

[공정 VII-5]

화학식 (XXVIII)로 표시되는 화합물을, 적당한 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등) 중에서, 환원제(예를 들면, 수소화붕소나트륨 등)를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (XXIX)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 10분간 내지 48시간 이다.

[공정 VII-6]

화학식 (XXIX)로 표시되는 화합물을, 적당한 용매(예를 들면, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등)중에서, 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등) 존재하에 메탄술포닐클로라이드를 이용하여 환화시킴으로써, 화학식 (IIIb)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -78℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 10분간 내지 48시간이다.

[공정 VII-7]

상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법을 참고로, 화학식 (IIIb)로 표시되는 화합물의 보호기 R¹⁴를 제거함으로써, 화학식 (IIIc)로 표시되는 화합물이 얻어진다.

[반응 공정식 VIII]

[공정 VIII-1]

상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법을 참고로, 화학식 (XXVIII)로 표시되는 화합물의 보호기 R¹⁰을 제거한 후, 적당한 용매(예를 들면, i-프로판올, 에탄올 등) 중에서, 산(예를 들면, 염산 등)의 존재하에, 환원제(예를 들면, 시아노수소화붕소나트륨 등)를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (IIId)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 10분간 내지 48시간이다.

[공정 VIII-2]

상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법을 참고로, 화학식 (IIId)로 표시되는 화합물의 보호기 R¹⁰을 도입함으로써, 화학식 (IIIb)로 표시되는 화합물이 얻어진다.

[공정 VIII-3]

[반응 공정식 IX]

[식 중, R¹⁵는 수산기의 보호기이고, 그 밖의 기호는 상기 화학식 및 상기 반응 공정식과 동의이다]

[공정 IX-1]

화학식 (IVa)로 표시되는 화합물을, 적당한 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등) 중에서, 유기 리튬 또는 유기 마그네슘 시약(예를 들면, i-프로필마그네슘브로마이드, n-부틸리튬 등) 존재하에, 화학식 (XXX)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 (XXXI)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -78℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 10분간 내지 48시간이다. 또한, 화학식 (XXX)으로 표시되는 화합물은, 상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법을 참고로, 시판되는 4-히드록시피롤리딘-2-온에 보호기를 도입함으로써 얻어진다.

[공정 IX-2]

화학식 (XXXI)로 표시되는 화합물을, 적당한 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등) 중에서, 환원제(예를 들면, 수소화붕소나트륨 등)를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (XXXII)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 10분간 내지 48시간이다.

[공정 IX-3]

화학식 (XXXII)로 표시되는 화합물을, 적당한 용매(예를 들면, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등) 존재하에 메탄술포닐클로라이드를 이용하여 환화시킴으로써, 화학식 (XXXIII)으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -78℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 10분간 내지 48시간이다.

[공정 IX-4]

상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법을 참고로, 화학식 (XXXIII)으로 표시되는 화합물의 보호기 R¹⁵를 제거함으로써, 화학식 (XXXIV)로 표시되는 화합물이 얻어진다.

[공정 IX-5]

화학식 (XXXIV)로 표시되는 화합물을, 적당한 용매(예를 들면, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 불소화 시약[예를 들면, 디메틸아미노설퍼트리플루오라이드, N-플루오로-N'-클로로메틸트리에틸렌디아민 비스(테트라플루오로보레이트) 등]과 반응시킴으로써, 화학식 (IIIe)로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 비점, 반응 시간은 10분간 내지 48시간이다.

[공정 IX-6]

상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법을 참고로, 화학식 (IIIe)로 표시되는 화합물의 보호기 R¹⁴를 제거함으로써, 화학식 (IIIf)로 표시되는 화합물이 얻어진다.

그 밖의 본 발명 화합물을 제조하기 위해서 필요한 출발 원료, 중간체 또는 시약으로서 이용하는 화합물은, 시판품으로서 입수 가능하거나 또는 공지된 방법을 참고로 제조할 수 있다.

본 발명 화합물 및 해당 화합물을 제조하기 위해서 사용되는 화합물에 포함되는 치환기(예를 들면, 수산기, 아미노기, 카르복실산기 등)는, 해당 치환기에 원료 또는 중간체의 단계에서 적당한 보호기를 도입해 두는 것이 화합물 제조상 효과적인 경우가 있으며, 필요에 따라서 상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 보호기를 적절하게 선택하여 사용해도 좋다.

본 발명 화합물 및 해당 화합물을 제조하기 위해서 사용되는 화합물을 반응액으로부터 단리, 정제하기 위해서는, 통상 사용되는 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 용매 추출, 이온 교환 수지, 담체로서 실리카 겔, 알루미나 등을 이용한 컬럼 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 분취, 박층 크로마토그래피, 스캐빈저 수지, 재결정 등을 사용할 수 있으며, 이들 단리, 정제법은 단독 또는 조합해서 행할 수 있다. 단리, 정제는 반응마다 행해도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 실시해도 좋다.

본 명세서 중의 화합물이 비대칭 탄소를 가져 광학 이성체가 존재하는 경우, 이들 광학 이성체는 라세미 화합물의 일반적인 광학 분할법, 예를 들면 일반적인 광학 활성인 화합물과의 부분입체이성체염으로서 재결정하는 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등의 통상법에 의해 분할할 수 있다. 또한, 광학 활성체 분리용 컬럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 분취에 의해서도 각각의 광학 이성체를 단리할 수 있다.

이와 같이 하여 제조된 본 발명 화합물은 글루코키나아제 활성화제로서 작용하기 때문에, 의약 조성물로서 사용할 수 있다. 해당 의약 조성물은, 당뇨병 또는 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 허혈성 심질환, 또는 동맥 경화 등의 당뇨병의 만성 합병증의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

본 발명 화합물을 의약으로서 사용하는 경우의 투여 형태로는, "일본 약전" 제제 총칙에 기재된 각종 투여 형태를 목적에 따라서 선택할 수 있다. 예를 들면, 정제의 형태로 성형함에 있어서는, 통례적으로 해당 분야에서 이용되는 경구 섭취 가능한 성분을 선택하면 좋다. 예를 들면, 젖당, 결정 셀룰로오스, 백당, 인산칼륨 등의 부형제가 그것에 대응한다. 또한, 소망에 따라서, 결합제, 붕괴제, 활택제, 응집 방지제 등 통례적으로 제제 분야에서 상용되는 다양한 첨가제를 배합해도 좋다.

본 발명 제제 중에 유효 성분으로서 함유되는 본 발명 화합물의 양은 특별히 한정되지 않으며, 광범위에서 적절하게 선택된다. 유효 성분 화합물의 투여량은, 그 용법, 환자의 연령, 성별 및 그 밖의 조건, 질환의 정도에 따라 적절하게 결정되는데, 경구 투여의 경우에는, 본 발명 화합물의 양이 1일 체중 1kg당 약 1μg 내지 100mg의 범위로, 1일에 1 내지 4회로 나누어 적절하게 투여할 수 있다. 그러나, 투여량, 횟수는 치료해야 할 증상의 정도, 투여되는 화합물의 선택 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련된 상황을 감안하여 결정되므로, 상기 투여량 범위 및 횟수는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

실시예

이하에 본 발명의 내용을 실시예, 참고예 및 약리 시험예를 들어 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위는 그 기재 내용에 한정되는 것이 아니다.

이하의 실시예 및 참고예에서의 핵 자기공명(¹H-NMR) 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로 해서 케미컬 시프트치를 σ값(ppm)으로 기재하였다. 분열 패턴은, 1중선을 "s", 2중선을 "d", 3중선을 "t", 4중선을 "q", 다중선을 "m", 폭넓은 선을 "br"로 나타내었다. 질량 분석은, 전기 분무 이온화법(ESI)으로 행하였다. 표에서, 메틸기를 "Me", 에틸기를 "Et", i-프로필기를 "i-Pr", n-프로필기를 "n-Pr", i-부틸기를 "i-Bu", t-부틸기를 "t-Bu", n-펜틸기를 "n-Pen", 에탄술포닐기를 "Es", 메탄술포닐기를 "Ms", 아세틸기를 "Ac", 프로피오닐기를 "EtCO"로 나타내었다.

참고예 1

(S)-4-(t- 부틸디메틸실라닐옥시 ) 피롤리딘 -2-온

(S)-4-히드록시피롤리딘-2-온(101g)을 N,N-디메틸포름아미드(400mL)에 용해하고, 이미다졸(102g)과 t-부틸디메틸클로로실란(158g)을 0℃에서 가하고, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액을 물에 가하고, 석출된 백색 고체를 여과 취출하고, 물로 세정함으로써, 백색 고체로서 표기 화합물(210g)을 얻었다.

참고예 2

(S)-4-(t- 부틸디메틸실라닐옥시 )-2- 옥소피롤리딘 -1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

(S)-4-(t-부틸디메틸실라닐옥시)피롤리딘-2-온(210g)과 4-디메틸아미노피리딘(5.90g)을 아세토니트릴(500mL)에 용해하고, 이탄산디-t-부틸(234mL)을 0℃에서 가하고, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 4% 시트르산 수용액, 1N 수산화나트륨 수용액으로 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 헥산으로 세정함으로써, 백색 고체로서 표기 화합물(271g)을 얻었다.

참고예 3

2- 옥소피롤리딘 -1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

2-피롤리돈(25.0g)을 아세토니트릴(300mL)에 용해하고, 이탄산디-t-부틸(70.5mL)과 4-디메틸아미노피리딘(1.79g)을 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써, 황색 유상물로서 표기 화합물(51.7g)을 얻었다.

참고예 4

2- 메틸티오펜 -3- 카르복실산

디이소프로필아민(233g)을 테트라히드로푸란(2.3 L)에 용해하고, n-부틸리튬의 헥산 용액(1.50 L)을 0℃에서 적하한 후, 40분간 교반하였다. 반응액을 -68 내지 -60℃로 냉각하고, 티오펜-3-카르복실산(223g)의 테트라히드로푸란(500mL) 용액을 적하한 후, 1시간 교반하였다. 그 후, 요오드화메틸(254g)을 가하고, 실온으로 승온시키고, 1시간 더 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 6N 염산을 가하여 pH=1로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 물/아세트산으로 재결정함으로써, 표기 화합물(209g)을 얻었다.

참고예 5

2- 메틸티오펜 -3- 카르복실산 메틸에스테르

2-메틸티오펜-3-카르복실산(100g)을 메탄올(500mL)에 용해하고, 염화티오닐(200mL)을 천천히 적하한 후, 3시간 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순서대로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축함으로써 표기 화합물(105g)을 얻었다.

실시예 1

5- 브로모 -2- 메틸티오펜 -3- 카르복실산 메틸에스테르

2-메틸티오펜-3-카르복실산 메틸에스테르(156g)를 N,N-디메틸포름아미드(750mL)에 용해하고, N-브로모숙신이미드(178g)를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 헥산으로 추출하였다. 유기상을 황산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순서대로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축함으로써 표기 화합물(226g)을 얻었다.

참고예 6

(S)-4-히드록시-2-(4- 메톡시카르보닐 -5- 메틸티오펜 -2-일) 피롤리딘 -1- 카르복 실산 t- 부틸에스테르

아르곤 분위기하에, 5-브로모-2-메틸티오펜-3-카르복실산 메틸에스테르(227g)를 테트라히드로푸란(350mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 이소프로필마그네슘브로마이드(1500mL)를 10℃ 이하에서 적하한 후, 0℃에서 2시간 교반하였다. 다음으로, (S)-4-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(276g)의 테트라히드로푸란(550mL) 용액을 10℃ 이하에서 적하한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 30% 시트르산 수용액을 10℃ 이하에서 적하, pH=3으로 한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 유기상을 5% 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축함으로써 조 생성물(418g)을 얻었다.

아르곤 분위기하에, (R)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사보롤리딘(49.1g)을 테트라히드로푸란(86mL)에 용해하고, 보란-디메틸술피드 착체(886mL)를 실온에서 적하한 후, 20분간 교반하였다. 그 후, 상기 조 생성물(418g)의 테트라히드로푸란(450mL) 용액을 실온에서 45분간에 걸쳐 적하한 후, 30분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 메탄올/포화 식염수를 적하한 후, 아세트산에틸을 가하고, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔의 쇼트컬럼(아세트산에틸/헥산=1/2)에 통과시킴으로써, 조 생성물(337g)을 얻었다.

아르곤 분위기하에, 상기 조 생성물(302g)과 트리에틸아민(265mL)을 염화메틸렌(800mL)에 용해하고, 메탄술포닐클로라이드(73.8mL)의 염화메틸렌(295mL) 용액을 0℃에서 적하한 후, 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축함으로써 조 생성물(304g)을 얻었다.

상기 조 생성물(265g)을 테트라히드로푸란(265mL)에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오라이드(565mL)를 실온에서 적하한 후, 그대로 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 아세트산에틸로 추출, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/5-2/1)로 정제함으로써, 황백색 고체로서 표기 화합물(128g)을 얻었다.

실시예 2

(2S,4R)-4- 플루오로 -2-(4- 메톡시카르보닐 -5- 메틸티오펜 -2-일) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

및 실시예 3

(2R,4R)-4- 플루오로 -2-(4- 메톡시카르보닐 -5- 메틸티오펜 -2-일) 피롤리딘 -1- 카 르복실산 t- 부틸에스테르

(S)-4-히드록시-2-(4-메톡시카르보닐-5-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(113g)를 염화메틸렌(1130mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(130mL)를 5℃ 이하에서 적하한 후, 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적하한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/20-1/1)로 정제함으로써, 황색 고체로서 표기 화합물(2S,4R)(55.5g) 및 황색 고체로서 표기 화합물(2R,4R)(21.5g)을 얻었다.

(2S,4R)체의 물성 데이터

(2R,4R)체의 물성 데이터

참고예 7

5-(4-t- 부톡시카르보닐아미노 -1- 히드록시부틸 )-2- 메틸티오펜 -3- 카르복실산 메틸에스테르

아르곤 분위기하에, 5-브로모-2-메틸티오펜-3-카르복실산 메틸에스테르(2.00g)를 테트라히드로푸란(9.47mL)에 용해하고, 이소프로필마그네슘브로마이드(12.9mL)를 -40℃에서 적하한 후, 1.5시간 교반하였다. 다음으로, 2-옥소피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1.89g)의 테트라히드로푸란(11.2mL) 용액을 -40℃에서 적하한 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 -10℃로 냉각하고, 메탄올(17.2mL)을 가한 후, 수소화붕소나트륨(486mg)을 조금씩 가하고, 15분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 황색 유상물로서 표기 화합물(2.13g)을 얻었다.

실시예 4

2-(4- 메톡시카르보닐 -5- 메틸티오펜 -2-일) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

5-(4-t-부톡시카르보닐아미노-1-히드록시부틸)-2-메틸티오펜-3-카르복실산 메틸에스테르(2.13g)를 염화메틸렌(58mL)에 용해하고, -60℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(2.58mL), 메탄술포닐클로라이드(530μL)를 적하한 후, -60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0-4/1)로 정제함으로써, 황색 유상물로서 표기 화합물(1.52g)을 얻었다.

실시예 5

2- 메틸 -5- 피롤리딘 -2- 일티오펜 -3- 카르복실산 메틸에스테르

2-(4-메톡시카르보닐-5-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(132g)를 메탄올(500mL)에 용해하고, 메탄술폰산(34.4mL)을 적하한 후, 실온에서 1시간 교반, 50℃에서 7시간 더 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사에 메탄올(360mL)을 가한 후, 0℃로 냉각하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH=8로 하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 담홍색 유상물로서 표기 화합물(91.4g)을 얻었다.

실시예 6

(-)-2- 메틸 -5- 피롤리딘 -2- 일티오펜 -3- 카르복실산 메틸에스테르

(-)- 디벤조일 -L- 타르타르산염

(-)-디벤조일-L-타르타르산(35.3g)을 메탄올(1.00L)에 용해하고, 2-메틸-5-피롤리딘-2-일티오펜-3-카르복실산 메틸에스테르(21.1g)의 메탄올(400mL) 용액을 가하고, 실온에서 9시간 정치하였다. 석출한 결정을 여과 취출하고, 메탄올로 세정함으로써, 백색 결정으로서 표기 화합물(11.8g)을 얻었다.

실시예 7

(-)-2-(4- 카르복시 -5- 메틸티오펜 -2-일) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

(-)-2-메틸-5-피롤리딘-2-일티오펜-3-카르복실산 메틸에스테르 (-)-디벤조일-L-타르타르산염(23.7g)을 클로로포름(100mL)에 현탁하고, 1N 수산화나트륨 수용액(82.0mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하 농축하여 얻어진 무색 유상물(10.6g)을 염화메틸렌(90mL)에 용해하고, 이탄산디-t-부틸(11.2mL), 트리에틸아민(6.80mL)을 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 옅은 오렌지색 유상물(17.2g)을 메탄올(100mL)에 용해하고, 물(10mL), 수산화리튬 1수화물(5.10g)을 가하고, 50℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 후, 물을 가하고, 1N 염산으로 중화하고, 석출한 결정을 여과 취출함으로써 백색 고체로서 표기 화합물(12.6g)을 얻었다.

실시예 8

(2S,4R)-2-(4- 카르복시 -5- 메틸티오펜 -2-일)-4- 플루오로피롤리딘 -1- 카르복실 산 t- 부틸에스테르

(2S,4R)-4-플루오로-2-(4-메톡시카르보닐-5-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(12.1g)와 수산화리튬 1수화물(4.40g)을 메탄올(90mL)과 물(30mL)의 혼합 용매에 용해하고, 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 후, 물을 가하고, 1N 염산으로 pH=6으로 하고, 석출한 결정을 여과 취출했다. 여과 취출한 결정을 아세트산에틸에 용해하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 백색 고체로서 표기 화합물(11.2g)을 얻었다.

실시예 9

2-(4- 카르복시 -5- 메틸티오펜 -2-일) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

2-(4-메톡시카르보닐-5-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1.52g)를 메탄올(14.0mL)에 용해하고, 0℃에서 물(2.33mL)과 수산화리튬 1수화물(588mg)을 가하고, 50℃에서 17시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 후, 물을 가하고, 1N 염산으로 중화하고, 석출한 결정을 여과 취출함으로써, 백색 고체로서 표기 화합물(1.26g)을 얻었다.

참고예 8

(-)-2-「4-(5- 플루오로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일」 피롤리딘 -1-카 르복실 산 t- 부틸에스테르

(-)-2-(4-카르복시-5-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1.00g)를 톨루엔(10mL)과 염화메틸렌(10mL)의 혼합 용매에 용해하고, 옥살릴클로라이드(2.74mL)를 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 톨루엔(10mL)과 염화메틸렌(10mL)의 혼합 용매에 용해하고, 2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염(745mg)과 N,N-디에틸아닐린(1.98mL)을 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순서대로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1-2/1)로 정제함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(1.01g)을 얻었다.

참고예 9

(-)-2-[4-(5- 클로로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤리딘 -1-카르복실산 t- 부틸에스테르

2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염 대신에, 2-아미노-5-클로로티아졸 염산염을 이용하여 참고예 8과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 10

(-)-2-[5- 메틸 -4-([1,2,4] 티아디아졸 -5- 일카르바모일 )티오펜-2-일] 피롤리딘 -1-카 르복실 산 t- 부틸에스테르

2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염 대신에, 5-아미노-1,2,4-티아티아졸을 이용하여 참고예 8과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 11

(-)-2-[4-(3-에틸-[1,2,4] 티아디아졸 -5- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피 롤리딘-1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염 대신에, 5-아미노-3-에틸-[1,2,4]-티아디아졸을 이용하여 참고예 8과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 12

(2S,4R)-4- 플루오로 -2-[4-(5- 플루오로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤리딘 -1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

(2S,4R)-2-(4-카르복시-5-메틸티오펜-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(11.0g)를 톨루엔(180mL)에 용해하고, 옥살릴클로라이드(28.6mL)를 0℃에서 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 톨루엔(150mL)에 용해하고, N,N-디에틸아닐린(21.3mL), 2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염(7.75g)을 0℃에서 가한 후, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/20-1/5)로 정제함으로써, 담황백색 분말로서 표기 화합물(11.8g)을 얻었다.

참고예 13

(2S,4R)-4- 플루오로 -2-[4-(5- 클로로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤리딘 -1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염 대신에, 2-아미노-5-클로로티아졸을 이용하여 참고예 12와 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 14

(2S,4R)-2-[4-(3-에틸-[1,2,4] 티아디아졸 -5- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일)-4- 플루오로피롤리딘 -1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염 대신에, 3-에틸-5-아미노-[1,2,4]티아디아졸을 이용하여 참고예 12와 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 15

(2S,4R)-4- 플루오로 -2-[5- 메틸 -4-([1,2,4] 티아디아졸 -5- 일카르바모일 )티오펜-2-일] 피롤리딘 -1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염 대신에, 5-아미노-[1,2,4]-티아티아졸을 이용하여 참고예 12와 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 16

2-[4-(5- 플루오로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤리딘 -1- 카 르복실산 t- 부틸에스테르

2-(4-카르복시-5-메틸티오펜-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1.56g)를 톨루엔(16mL)에 현탁하고, 옥살릴클로라이드(4.30mL)를 0℃에서 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 톨루엔(16mL)에 용해하고, 2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염(1.16g)과 N,N-디에틸아닐린(3.20mL)을 0℃에서 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순서대로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/2)로 정제함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(1.62g)을 얻었다.

참고예 17

2-[4-(5- 클로로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤리딘 -1- 카르 복실산 t- 부틸에스테르

2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염 대신에, 2-아미노-5-클로로티아졸을 이용하여 참고예 16과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 18

2-[5- 메틸 -4-(티아졸-2- 일카르바모일 )티오펜-2-일]- 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부 틸에스테 르

2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염 대신에, 2-아미노티아졸을 이용하여 참고예 16과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 19

2-[5-메틸-4-([1,2,4]티아디아졸-5-일카르바모일)티오펜-2-일]피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르

2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염 대신에, 5-아미노-[1,2,4]티아디아졸을 이용하여 참고예 16과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 20

2-[4-(3-에틸-[1,2,4] 티아디아졸 -5- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤리 딘-1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염 대신에, 5-아미노-3-에틸-[1,2,4]티아디아졸을 이용하여 참고예 16과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 21

2-[5- 메틸 -4-[3- 메틸술파닐 -[1,2,4] 티아디아졸 -5- 일카르바모일 ]티오펜-2-일]피롤리딘-1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염 대신에, 5-아미노-3-메틸술파닐-[1,2,4]티아디아졸을 이용하여 참고예 16과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 22

2-[4-[3- 메톡시 -[1,2,4] 티아디아졸 -5- 일카르바모일 ]-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤 리딘-1- 카르복실산 t- 부틸에스테르

2-아미노-5-플루오로티아졸 염산염 대신에, 5-아미노-3-메톡시-[1,2,4]티아디아졸을 이용하여 참고예 16과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 23

(-)-2- 메틸 -5- 피롤리딘 -2- 일티오펜 -3- 카르복실산 (5- 플루오로티아졸 -2-일)아미드

(-)-2-「4-(5-플루오로티아졸-2-일카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일」피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(970mg)를 염화메틸렌(10mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(2.72mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(578mg)을 얻었다.

참고예 23의 방법을 참고로, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물을 표 1에, 데이터를 표 2에 나타내었다.

참고예 37

5-[(2S,4R)-4- 플루오로피롤리딘 -2-일]-2- 메틸티오펜 -3- 카르복실산 [1,2,4]티아졸-5- 일아미드

(-)-2-「4-(5-플루오로티아졸-2-일카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일」피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르 대신에, (2S,4R)-4-플루오로-2-[5-메틸l-4-([1,2,4]티아디아졸-5-일카르바모일)-티오펜-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르를 이용하여 참고예 23과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 38

에틸아미노아세트산 벤질에스테르 염산염

t-부톡시카르보닐에틸아미노아세트산(152g)을 아세톤(750mL)에 용해하고, 탄산칼륨(156g), 염화벤질(94.7mL), 요오드화나트륨(124g)을 가하고, 60℃에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 불용물을 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 2회 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사(234g)를 4N 염산/아세트산에틸 용액(1.2L)에 용해한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 가하고, 석출한 고체를 여과 취출한 후, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(157g)을 얻었다.

참고예 39

(S)-2- 아미노부탄산 벤질에스테르

(S)-2-t-부톡시카르보닐아미노부탄산(2.0g)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해하고, 탄산칼륨(2.72g)을 가하고, 브롬화벤질(1.29mL)을 적하하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여, (S)-2-t-부톡시카르보닐아미노부탄산 벤질에스테르(2.80g)를 얻었다. 얻어진 (S)-2-t-부톡시카르보닐아미노부탄산 벤질에스테르(1.0g)에 4N 염산/아세트산에틸 용액(5.1mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 감압 농축하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하여 무색 오일로서 표기 화합물(637mg)을 얻었다.

참고예 40

(R)-2- 아미노부탄산 벤질에스테르

(S)-2-t-부톡시카르보닐아미노부탄산 대신에, (R)-2-t-부톡시카르보닐아미노부탄산을 이용하여 참고예 39와 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 41

(R)-2- 아미노프로판산 벤질에스테르

(S)-2-t-부톡시카르보닐아미노부탄산 대신에, (R)-2-t-부톡시카르보닐아미노프로판산을 이용하여 참고예 39와 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 42

(S)-2- 에틸아미노부탄산 벤질에스테르

(S)-2-아미노부탄산 벤질에스테르(520mg), 아세트알데히드(166μL)를 메탄올(5mL)에 용해시키고, 시아노붕산수소나트륨(169mg)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 무수황산수소나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 NH-실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하여, 무색 오일로서 표기 화합물(200mg)을 얻었다.

참고예 43

(R)-2- 에틸아미노부탄산 벤질에스테르

(S)-2-아미노부탄산 벤질에스테르 대신에, (R)-2-아미노부탄산 벤질에스테르를 이용하여 참고예 41과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 44

(S)-2- 에틸아미노프로판산 벤질에스테르 염산염

(S)-2-아미노프로판산 벤질에스테르 염산염(1.00g)을 오르토포름산트리메틸(20.0mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민(798μL)을 가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 그 후, 아세트알데히드(2.64mL)를 가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 그 후, 빙냉하에 냉각하고, 수소화붕소나트륨(704mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 빙냉하 4N 염산/아세트산에틸 용액을 가하고, 감압 농축한 후, 잔사에 디에틸에테르를 가하여 고화시켰다. 석출물을 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 감압 하에 건조하여 표기 화합물(1.04g)을 얻었다.

참고예 45

(R)-2- 에틸아미노프로판산 벤질에스테르 염산염

(S)-2-아미노프로판산 벤질에스테르 염산염 대신에, (R)-2-아미노프로판산 벤질에스테르 염산염을 이용하여 참고예 44와 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 46

(S)-2- 에틸아미노펜탄산 벤질에스테르 염산염

(S)-2-에틸아미노펜탄산 벤질에스테르 염산염(1.12g)에 메탄올(22mL)을 가했다. 빙냉하에 냉각하고, 아세트알데히드(906μL)를 가하고, 그 상태에서의 온도에서 30분간 교반하였다. 빙냉하에 수소화붕소나트륨(245mg)을 가하고, 그 상태에서의 온도에서 45분간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상은 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 빙냉하 4N 염산/아세트산에틸 용액(60mL)을 가하고, 그 상태에서의 온도에서 1시간 교반하였다. 감압 농축한 후, 잔사에 디에틸에테르를 가하여 고화시켰다. 석출물을 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하여 표기 화합물(1.33g)을 얻었다.

참고예 47

(R)-2- 에틸아미노펜탄산 벤질에스테르 염산염

(S)-2-에틸아미노펜탄산 벤질에스테르 염산염 대신에, (R)-2-에틸아미노펜탄산 벤질에스테르 염산염을 이용하여 참고예 46과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 48

(S)-2- 에틸아미노 -3- 메틸부탄산 벤질에스테르 염산염

(S)-2-아미노-3-메틸부탄산 벤질에스테르 염산염(1.00g)과 디이소프로필에틸아민(715μL)을 메탄올(30mL)에 용해하고, 빙냉하였다. 여기에 아세트알데히드(2.3mL)를 가하고, 빙냉하에서 15분 교반한 후, 수소화붕소나트륨(620mg)을 가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸(10mL)에 용해하고, 4N 염산/아세트산에틸 용액을 가하고, 다시 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르에 현탁하고, 이것을 여과 취출하고, 감압하에 건조하여, 백색 분말로서 표기 화합물(1.01g)을 얻었다.

참고예 49

(R)-2- 에틸아미노 -3- 메틸부탄산 벤질에스테르 염산염

(S)-2-아미노-3-메틸부탄산 벤질에스테르 염산염 대신에, (R)-2-아미노-3-메틸부탄산 벤질에스테르 염산염을 이용하여 참고예 47과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 50

(S)-2-(2-t- 부톡시카르보닐에틸아미노 )프로판산 벤질에스테르

(S)-2-아미노프로판산 벤질에스테르 염산염(1.00g)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해하고, 탄산칼륨(3.2g)을 가하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압 농축한 후, 아크릴산 t-부틸(20mL)을 가하고, 60℃에서 62시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)에 의해 정제하여, 무색 유상 물질로서 표기 화합물(832mg)을 얻었다.

참고예 51

(R)-2-(2-t- 부톡시카르보닐에틸아미노 )프로판산 벤질에스테르

(S)-2-아미노프로판산 벤질에스테르 염산염 대신에, (R)-2-아미노프로판산 벤질에스테르 염산염을 이용하여 참고예 50과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 52

(3- 벤질옥시카르보닐메틸에틸아미노 )프로판산 t- 부틸에스테르

아크릴산 t-부틸(1.46mL)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고, 2N 에틸아민/테트라히드로푸란 용액(25mL)을 실온에서 가한 후, 환류하에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압 농축하고, 잔사 중(346.5mg), 트리에틸아민(557μL)을 테트라히드로푸란(2mL)에 용해하고, 실온에서 브로모아세트산 벤질에스테르(377μL)를 가한 후, 12시간 교반하였다. 물로 희석한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 3회 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 농축하고, 잔사를 박층 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/5)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표기 화합물(559mg)을 얻었다.

참고예 53

(3- 벤질옥시카르보닐 -i- 프로필아미노 )프로판산 t- 부틸에스테르

2N 에틸아민/테트라히드로푸란 용액 대신에, 이소프로필아민을 이용하여 참고예 52와 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 54

(t- 부톡시카르보닐메틸에틸아미노 )아세트산 벤질에스테르

에틸아미노아세트산 벤질에스테르 염산염(157g)을 테트라히드로푸란(1.0L)에 현탁시키고, 트리에틸아민(286mL)을 실온에서 가하고, 5분간 교반하였다. 브로모아세트산 t-부틸에스테르(120mL)를 가하고, 실온에서 22시간 교반하였다. 브로모아세트산 t-부틸에스테르(18.4mL)를 추가하고, 실온에서 42시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=6/1-5/1)에 의해 정제하여, 표기 화합물(180g)을 얻었다.

참고예 55

(S)-2-(t- 부톡시카르보닐메틸에틸아미노 )부탄산 벤질에스테르

(S)-2-에틸아미노부탄산 벤질에스테르(200mg), 브로모아세트산 t-부틸에스테르(352mg), 탄산칼륨(250mg), 요오드화나트륨(136mg)을 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해하였다. 실온에서 15시간 교반한 후, 물, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하여, 무색 오일로서 표기 화합물(250mg)을 얻었다.

참고예 56

(R)-2-(t- 부톡시카르보닐메틸에틸아미노 )부탄산 벤질에스테르

(S)-2-에틸아미노부탄산 벤질에스테르 대신에, (R)-2-에틸아미노부탄산 벤질에스테르를 이용하여 참고예 55와 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 57

(S)-2-(t- 부톡시카르보닐메틸에틸아미노 )-3- 메틸부탄산 벤질에스테르

(S)-2-에틸아미노부탄산 벤질에스테르 대신에, (S)-2-에틸아미노-3-메틸부탄산 벤질에스테르 염산염을 이용하여 참고예 55와 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 58

(R)-2-(t- 부톡시카르보닐메틸에틸아미노 )-3- 메틸부탄산 벤질에스테르

(S)-2-에틸아미노부탄산 벤질에스테르 대신에, (R)-2-에틸아미노-3-메틸부탄산 벤질에스테르 염산염을 이용하여 참고예 55와 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 59

(S)-2-(t- 부톡시카르보닐메틸에틸아미노 )프로판산 벤질에스테르

(S)-2-에틸아미노프로판산 벤질에스테르 염산염(400mg)에 N,N-디메틸포름아미드(4mL), 브로모아세트산 t-부틸(481μL), 트리에틸아민(571μL)을 가하고, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/1)에 의해 정제하여 표기 화합물(169g)을 얻었다.

참고예 60

(R)-2-(t- 부톡시카르보닐메틸에틸아미노 )프로판산 벤질에스테르

(S)-2-에틸아미노프로판산 벤질에스테르 염산염 대신에, (R)-2-에틸아미노프로판산 벤질에스테르 염산염을 이용하여 참고예 59와 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 61

(S)-2-(t- 부톡시카르보닐메틸에틸아미노 ) 펜탄산 벤질에스테르

(S)-2-에틸아미노프로판산 벤질에스테르 염산염 대신에, (S)-2-에틸아미노펜탄산 벤질에스테르 염산염을 이용하여 참고예 59와 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 62

(R)-2-(t- 부톡시카르보닐메틸에틸아미노 ) 펜탄산 벤질에스테르

(S)-2-에틸아미노프로판산 벤질에스테르 염산염 대신에, (R)-2-에틸아미노펜탄산 벤질에스테르 염산염을 이용하여 참고예 59와 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 63

(S)-2-(t- 부톡시카르보닐에틸에틸아미노 )프로판산 벤질에스테르

(S)-2-(2-t-부톡시카르보닐에틸아미노)프로판산 벤질에스테르(782mg)를 오르토포름산트리메틸(15.6mL)에 용해하고, 아세트알데히드(1.43mL), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.67g)을 가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 박층 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)에 의해 정제하여, 무색 유상 물질로서 표기 화합물(284mg)을 얻었다.

참고예 64

(R)-2-(t- 부톡시카르보닐에틸에틸아미노 )프로판산 벤질에스테르

(S)-2-(2-t-부톡시카르보닐에틸아미노)프로판산 벤질에스테르 대신에, (R)-2-(2-t-부톡시카르보닐에틸아미노)프로판산 벤질에스테르를 이용하여 참고예 63과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 65

( 벤질옥시카르보닐메틸아미노 )아세트산 t- 부틸에스테르

아미노아세트산 t-부틸에스테르(1.26g), 트리에틸아민(2.09mL)을 아세토니트릴(10mL)에 용해하고, 5분간 교반하고, 실온에서 브로모아세트산 벤질에스테르(784μL)를 가한 후, 17시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 3회 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/3)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표기 화합물(984mg)을 얻었다.

참고예 66

(t- 부톡시카르보닐메틸에틸아미노 )아세트산

(t-부톡시카르보닐메틸에틸아미노)아세트산 벤질에스테르(167g)를 에탄올(500mL)에 용해한 후, 아르곤 분위기하에 10%-Pd/C(16.7g)를 실온에서 가하고, 반응 용기를 수소 치환하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드로 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 여과액을 감압 농축하여, 백색 고체로서 표기 화합물(116g)을 얻었다.

참고예 66의 방법을 참고로, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물을 표 3에, 데이터를 표 4에 나타내었다.

참고예 79

(t- 부톡시카르보닐메틸 -i- 부틸아미노 )아세트산

(벤질옥시카르보닐메틸아미노)아세트산 t-부틸에스테르(140mg), 이소부틸알데히드(137μL)를 에탄올(2mL)에 용해하고, 10%-Pd/C(14mg)를 가하고, 수소 분위기 하에 50℃에서 4시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드로 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 여과액을 감압 농축하여, 백색 고체로서 표기 화합물(89mg)을 얻었다.

참고예 80

(t- 부톡시카르보닐프로필아미노 )아세트산

아르곤 분위기하에, 수소화나트륨(365mg)을 테트라히드로푸란(5mL)에 현탁하고, 빙냉하였다. 거기에, t-부톡시카르보닐아미노아세트산(400mg), 1-요오도프로판(892μL)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액을 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 96시간 교반하였다. 반응액에 수소화나트륨(91.2mg), 1-요오도프로판(223μL)을 더 가하고, 40℃에서 67시간 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 가하여 추출하고, 물층을 10% 시트르산 수용액으로 pH=2-3으로 했다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하여, 유상 물질로서 표기 화합물(210mg)을 얻었다.

참고예 81

(t- 부톡시카르보닐펜틸아미노 )아세트산

1-요오도프로판 대신에, 1-요오도펜탄을 이용하여 참고예 81과 마찬가지의 방법으로 반응을 행함으로써, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 82

(-)-(2-[(2S,4R)-4- 플루오로 -2-[4-(5- 플루오로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 ) 카르밤산 t- 부틸에스테르

5-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-2-메틸티오펜-3-카르복실산 (5-플루오로티아졸-2-일)아미드(35.0mg)와 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(24.0mg)와 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(20.0mg)과 N-t-BOC-글리신(23.0mg)을 N,N-디메틸포름아미드(0.50ml)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(13.0μL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(54.0mg)을 얻었다.

참고예 82의 방법을 참고로, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물과 데이터를 표 5, 표 6에 나타내었다.

참고예 82의 방법을 참고로, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물을 표 7에, 데이터를 표 8, 표 9에 나타내었다.

참고예 133

5-[1-(2- 클로로아세틸 ) 피롤리딘 -2-일]-2- 메틸티오펜 -3- 카르복실산 (5- 플루오로티아졸 -2-일)아미드

2-메틸-5-피롤리딘-2-일티오펜-3-카르복실산 (5-플루오로티아졸-2-일)아미드(467mg)를 염화메틸렌(5.0mL)에 용해하고, 0℃에서 디-t-부틸피리딘(663μL)과 클로로아세틸클로라이드(239μL)를 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(536mg)을 얻었다.

참고예 134

5-[1-(2- 클로로아세틸 ) 피롤리딘 -2-일]-2- 메틸티오펜 -3- 카르복실산 (5- 클로로티아졸 -2-일)아미드

2-메틸-5-피롤리딘-2-일티오펜-3-카르복실산 (5-플루오로티아졸-2-일)아미드 대신에, 2-메틸-5-피롤리딘-2-일티오펜-3-카르복실산 (5-클로로티아졸-2-일)아미드를 이용하여 참고예 57과 마찬가지의 방법으로 반응을 행하여, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 135

(-)-5-[(2S,4R)-1-(2- 아미노아세틸 )-4- 플루오로피롤리딘 -2-일]-2- 메틸티오 펜-3- 카르복실산 (5- 플루오로티아졸 -2-일)아미드

(-)-(2-[(2S,4R)-4-플루오로-2-[4-(5-플루오로티아졸-2-일카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸)카르밤산 t-부틸에스테르(54.0mg)를 염화메틸렌(0.50mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.500mL)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 박층 실리카 겔 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올=15/1-5/1)로 정제함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(31.0mg)을 얻었다.

참고예 135의 방법을 참고로, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물과 데이터를 표 10, 표 11에 나타내었다.

참고예 162

(-)-(2-[(2S,4R)-4- 플루오로 -2-[4-(5- 플루오로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메 틸티오펜-2-일] 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸아미노 )아세트산 t- 부틸에스테르

(-)-5-[(2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-2-메틸티오펜-3-카르복실산 (5-플루오로티아졸-2-일)아미드(31.0mg)를 테트라히드로푸란(1.0mL)에 용해하고, 브로모아세트산 t-부틸(16.0mg)과 트리에틸아민(8.10mg)을 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올=30/1)로 정제함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(19.0mg)을 얻었다.

참고예 162의 방법을 참고로, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물을 표 12에, 데이터를 표 13에 나타내었다.

참고예 176

(-)-3-[(2-[2-[4-(5- 플루오로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피 롤리딘-1-일]-2- 옥소에틸 ) 메틸아미노 ]프로피온산 t- 부틸에스테르

(-)-2-메틸-5-[1-(2-메틸아미노아세틸)피롤리딘-2-일]티오펜-3-카르복실산 (5-플루오로티아졸-2-일)아미드(425mg)를 1,4-디옥산(10mL)에 용해하고, 아크릴산부틸(486μL)과 트리톤 B(19.0μL)를 실온에서 가한 후, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(238mg)을 얻었다.

참고예 176의 방법을 참고로, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물을 표 14에, 데이터를 표 15에 나타내었다.

참고예 180

(2-[2-[4-(5- 클로로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸아미노 )아세트산 t- 부틸에스테르

글리신 t-부틸에스테르 염산염(210mg)과 디이소프로필에틸아민(257μL)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 50℃에서 5-[1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-일]-2-메틸티오펜-3-카르복실산 (5-클로로티아졸-2-일)아미드(101mg)를 천천히 가하고, 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 박층 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(106mg)을 얻었다.

참고예 180의 방법을 참고로, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물을 표 16에, 데이터를 표 17에 나타내었다.

참고예 183

5-[(2-[2-[4-(5- 플루오로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤리 딘-1-일]-2- 옥소에틸 ) 메틸아미노 ] 펜탄산 메틸에스테르

2-메틸-5-[1-(2-메틸아미노아세틸)피롤리딘-2-일]티오펜-3-카르복실산 (5-플루오로티아졸-2-일)아미드(60.6mg)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(81.5μL)과 5-브로모발레르산메틸(27.0μL)을 실온에서 가한 후, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 박층 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(63.0mg)을 얻었다.

참고예 183의 방법을 참고로, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물과 데이터를 표 18에 나타내었다.

실시예 10

(-)-2- 메틸 -5-[1-(2- 우레이도아세틸 ) 피롤리딘 -2-일]티오펜-3- 카르복실산 (5-플루오로티아졸-2-일)아미드

(-)-2-메틸-5-피롤리딘-2-일티오펜-3-카르복실산 (5-플루오로티아졸-2-일)아미드(270mg)와 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(334mg)와 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(264mg)과 히단토인산(206mg)을 테트라히드로푸란(5.40mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(360μL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 박층 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(287mg)을 얻었다.

실시예 11

(-)-2- 메틸 -5-[1-(2- 우레이도아세틸 ) 피롤리딘 -2-일]티오펜-3- 카르복실산 (5-클로로티아졸-2-일)아미드

(-)-2-메틸-5-피롤리딘-2-일티오펜-3-카르복실산 (5-플루오로티아졸-2-일)아미드 대신에, (-)-2-메틸-5-피롤리딘-2-일티오펜-3-카르복실산 (5-클로로티아졸-2-일)아미드를 이용하여 실시예 10과 마찬가지의 방법으로 반응을 행하여, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 12

(-)-5-[(2S,4R)-4- 플루오로 -1-(2- 메탄술포닐아미노아세틸 ) 피롤리딘 -2-일]-2-메 틸티오 펜-3- 카르복실산 (5- 플루오로티아졸 -2-일)아미드

5-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-2-메틸티오펜-3-카르복실산 (5-플루오로티아졸-2-일)아미드(297mg)와 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(345mg)와 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(276mg)과 N-메탄술포닐글리신(276mg)을 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(308μL)을 가하고, 실온에서 5.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 아세트산에틸로 재결정을 행함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(291mg)을 얻었다.

실시예 12의 방법을 참고로, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물을 표 19에, 데이터를 표 20에 나타내었다.

실시예 22

(-)-2- 메틸 -5-[1-((S)-2- 우레이도프로피오닐 ) 피롤리딘 -2-일]티오펜-3- 카르복 실산 (5- 플루오로티아졸 -2-일)아미드

(-)-5-[1-((S)-2-아미노프로피오닐)피롤리딘-2-일]-2-메틸티오펜-3-카르복실산 (5-플루오로티아졸-2-일)아미드(60.0mg)를 물(1.8mL)에 용해하고, 시안산칼륨(62.3mg)과 아세트산(79.9μL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(63.5mg)을 얻었다.

실시예 23

(-)-5-[(2S,4R)-1-((S)-2- 아세틸아미노프로피오닐 )-4- 플루오로피롤리딘 -2-일]-2- 메틸티오펜 -3- 카르복실산 (5- 플루오로티아졸 -2-일)아미드

(-)-5-[(2S,4R)-1-((S)-2-아미노프로피오닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-2-메틸티오펜-3-카르복실산 (5-플루오로티아졸-2-일)아미드(31.8mg)를 염화메틸렌(1.0mL)에 용해하고, 아세틸클로라이드(11.3μL)와 피리딘(19.3μL)을 가한 후, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 박층 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(27.8mg)을 얻었다.

실시예 23의 방법을 참고로, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물을 표 21에, 데이터를 표 22에 나타내었다.

실시예 33

(-)-(2-{(2S,4R)-4- 플루오로 -2-[4-(5- 플루오로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메 틸티오펜-2-일] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸아미노 )아세트산 트리플루오로아세트산염

(-)-(2-{(2S,4R)-4-플루오로-2-[4-(5-플루오로티아졸-2-일카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸아미노)아세트산 t-부틸에스테르(19.0mg)를 염화메틸렌(0.25mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.25mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 물(1.0mL)에 용해한 후, 동결 건조함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(13.0mg)을 얻었다.

실시예 33의 방법을 참고로, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물을 표 23에, 데이터를 표 24에 나타내었다.

실시예 38

[(2-{(2S,4R)-4- 플루오로 -2-[4-(5- 플루오로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸 티오펜-2-일] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 ) 메틸아미노 ]아세트산 염산염

[(2-{(2S,4R)-4-플루오로-2-[4-(5-플루오로티아졸-2-일카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)메틸아미노]아세트산 t-부틸에스테르(59.0mg)를 염화메틸렌(3.0mL)에 용해하고, 4N-염산/1,4-디옥산 용액(3.42mL)을 가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 가하고, 석출한 결정을 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정함으로써, 백색 분말로서 표기 화합물(52.0mg)을 얻었다.

실시예 38의 방법을 참고로, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물을 표 25에, 데이터를 표 26 내지 표 28에 나타내었다.

실시예 78

5-[(2-{2-[4-(5- 플루오로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤리 딘-1-일}-2- 옥소에틸 ) 메틸아미노 ] 펜탄산 염산염

5-[(2-{2-[4-(5-플루오로티아졸-2-일카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)메틸아미노]펜탄산 메틸에스테르(63.0mg)를 메탄올(1.0mL)에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(500μL)을 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 4N 염산/1,4-디옥산 용액(500μL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사에 염화메틸렌을 가하고, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 담황백색 분말로서 표기 화합물(57.6mg)을 얻었다.

실시예 79

5-[(2-{2-[4-(5- 클로로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 ) 메틸아미노 ] 펜탄산 염산염

5-[(2-{2-[4-(5-플루오로티아졸-2-일카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)메틸아미노]펜탄산 메틸에스테르 대신에, 5-[(2-{2-[4-(5-클로로티아졸-2-일카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)메틸아미노]펜탄산 메틸에스테르를 이용하여 실시예 52와 마찬가지의 방법으로 반응을 행하여, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 80

[(2-[(2S,4R)-4- 플루오로 -2-[4-(5- 플루오로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 ) 펜틸아미노 ]아세트산

(2-[(2S,4R)-4-플루오로-2-[4-(5-플루오로티아졸-2-일카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸)펜틸아미노]아세트산 t-부틸에스테르(44.6mg)를 빙냉하에서 교반 중에, 4N 염산/아세트산에틸 용액(391μL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로, 4N 염산/아세트산에틸 용액(391μL)을 가하고, 실온에서 27시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르(10mL)를 가하고 30분간 교반하여 석출한 결정을 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 감압하에 건조하였다. 고체에 물, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH=10으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 물층에 1N 염산을 가하여 pH=5로 하고, 감압하에 농축하였다. 잔사에 클로로포름을 가하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 백색 분말로서 표기 화합물(9.2mg)을 얻었다.

실시예 81

[(2-[2-[4-(5- 플루오로티아졸 -2- 일카르바모일 )-5- 메틸티오펜 -2-일] 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 ) 펜틸아미노 ]아세트산

(2-[(2S,4R)-4-플루오로-2-[4-(5-플루오로티아졸-2-일카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸)펜틸아미노]아세트산 t-부틸에스테르 대신에, [(2-[2-[4-(5-플루오로티아졸-2-일카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸)펜틸아미노]아세트산 t-부틸에스테르를 이용하여 실시예 80과 마찬가지의 방법으로 반응을 행하여, 표기 화합물을 얻었다.

약리 시험예 1

(1) 인간형 글루코키나아제의 발현?정제

pQE-80 발현 벡터의 EcoRI, Hind III 부위에, 인간형 GK의 N말단 결손(1-15 아미노산 결손) 코드 영역에 동일 제한 효소 부위를 부가한 DNA 단편을 도입하였다. 상기 플라스미드를 이용해서 대장균(E.coli)을 형질 전환하여, 인간형 글루코키나아제를 발현시켜서 다음과 같이 정제를 행하였다.

200ml의 대장균 배양액으로부터 회수한 균체를 회수하여, 20ml의 추출 버퍼 A(20mM HEPES, pH8.0, 1mM MgCl₂, 150mM NaCl, 2mM 머캅토에탄올, 0.25mg/ml 리소자임, 50mg/ml 아지드화나트륨)에 현탁하고, 실온에서 5분간 정치하였다. 20ml의 추출 버퍼 B(1.5M NaCl, 100mM CaCl₂, 100mM MgCl₂, 0.02mg/ml DNA 분해 효소 1, 프로테아제 저해제 정제[컴플리트(Complete)(등록상표) 1697498]:버퍼 20ml당 1정)을 가하고, 실온에서 5분간 정치하였다. 그리고, 추출액을 15,000g에서 30분간, 4℃에서 원심하고, 상등액을 대장균 추출액으로 했다. 대장균 추출액을 0.45μm 필터로 여과하고, 20mM 이미다졸을 포함하는 버퍼(20mM HEPES, pH8.0, 0.5M NaCl)로 평형화한 Ni-NTA 아가로오스 2mL 베드에 적용하였다. 약 10ml의 세정 버퍼로 세정하고, 40 내지 500mM의 이미다졸을 포함하는 버퍼(20mM HEPES, pH8.0, 0.5M NaCl)로 단계적으로 용출하였다. 각 컬럼 분획물을 SDS 겔 전기 영동을 이용하여 분석하고, hGK(MW:52KDa)를 포함한 분획물을 농축하였다. 다음으로, 농축 샘플을 세파크릴(Sephacryl) S-200HR(11/60) 겔 여과 컬럼에 통과시키며, 버퍼 B(20mM HEPES, pH8.0, 1mM MgCl₂, 150mM NaCl, 1mM DTT)로 용출하였다. 용출 분획물을 SDS 겔 전기 영동으로 분석하고, hGK를 포함한 분획물을 농축하였다. 최종적으로 50% 글리세롤을 첨가하고, -20℃에서 보존하였다.

(2) 글루코키나아제 활성화의 측정

UV 투과성의 96웰 플레이트에 GK 검정 혼합물[25mM Hepes 버퍼(pH7.1), 25mM KCl, 2mM MgCl₂, 1mM NADP, 1mM 디티오테이톨, 2unit/mL G6PDH, 5mM D-글루코오스, GK 적량]을 178μl 첨가하였다. DMSO에 용해한 시험 화합물을 2μl 첨가한 후, 실온에서 10분간 정치하고, 그 후 20mM ATP를 20μl 첨가하여 반응을 개시하였다. 340nm의 흡광도를 스펙트라 맥스 플러스(Spectra Max Plus)로 5분간, 30초 간격으로 실온에서 측정하여, 최초의 3분간의 반응으로 화합물 평가를 행하였다. 시험 화합물의 최종 농도 10μM일 때의 활성을, 그것을 포함하지 않는 웰과 비교하여 산출해서 표 29에 나타내었다. 그 결과, 이번 시험을 행한 본 발명 화합물은, 시험 화합물을 포함하지 않는 웰과 비교하여 10μM에서 600% 이상의 인간형 GK 활성화 작용을 갖는 것을 알 수 있었다.

본 발명 화합물은, 글루코키나아제 활성화 작용을 갖고 있기 때문에, 당뇨병 또는 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 허혈성 심질환, 또는 동맥 경화 등의 당뇨병의 만성 합병증의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims

화학식 (I):

[식 중, X는 질소 원자 또는 CR⁶을, R⁶은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미하고; R¹은 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 알킬티오기를 의미하고; R²는 수소 원자 또는 불소 원자를 의미하고; R³은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 의미하고; R⁴ 및 R⁵는 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 의미하고, 다른 쪽이 C1-C6 알킬렌카르복실산, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬카르보닐기 또는 CONH₂를 의미한다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)에서, X가 질소 원자, C-F 또는 C-Cl이고, R¹이 수소 원자, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기 또는 C1-C3 알킬티오기인 화합물.
제2항에 있어서, X가 C-F 또는 C-Cl이고, R¹이 수소 원자인 화합물.
제2항에 있어서, X가 질소 원자이고, R¹이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)에서, R³이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R⁴ 및 R⁵ 중 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 다른 쪽이 C1-C3 알킬렌카르복실산, C1-C3 알킬술포닐기, C1-C3 알킬카르보닐기 또는 CONH₂인 화합물.
제5항에 있어서, R⁴ 및 R⁵ 중 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, 다른 쪽이 C1-C3 알킬렌카르복실산 또는 C1-C3 알킬술포닐기인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)에서, X가 C-F이고, R¹이 수소 원자이고, R³이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R⁴ 및 R⁵ 중 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 다른 쪽이 C1-C3 알킬렌카르복실산인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)에서, X가 질소 원자 또는 C-F이고, R¹이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R³이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R⁴ 및 R⁵ 중 한쪽이 수소 원자이고, 다른 쪽이 C1-C3 알킬술포닐기인 화합물.
화학식 (II):

[식 중, X는 질소 원자 또는 CR⁶을, R⁶은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미하고; R¹은 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 알킬티오기를 의미하고; R²는 수소 원자 또는 불소 원자를 의미한다]
로 표시되는 화합물.
화학식 (III):

[식 중, R²는 수소 원자 또는 불소 원자를 의미하고; R⁷은 수소 원자 또는 카르복실기의 보호기를 의미하고; R⁸은 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 의미한다]
으로 표시되는 화합물.
화학식 (IV):

[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 카르복실기의 보호기를 의미하고; R⁹는 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다]
로 표시되는 화합물.
화학식 (I):

[식 중, X는 질소 원자 또는 CR⁶을, R⁶은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미하고; R¹은 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 알킬티오기를 의미하고; R²는 수소 원자 또는 불소 원자를 의미하고; R³은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 의미하고; R⁴ 및 R⁵는 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 의미하고, 다른 쪽이 C1-C6 알킬렌카르복실산, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬카르보닐기 또는 CONH₂를 의미한다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
제12항에 있어서, 유효 성분인 화합물이 상기 화학식 (I)에서, X가 C-F이고, R¹이 수소 원자이고, R³이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R⁴ 및 R⁵ 중 한쪽이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 다른 쪽이 C1-C3 알킬렌카르복실산인 의약 조성물.
제12항에 있어서, 유효 성분인 화합물이 상기 화학식 (I)에서, X가 질소 원자 또는 C-F이고, R¹이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R³이 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이고, R⁴ 및 R⁵ 중 한쪽이 수소 원자이고, 다른 쪽이 C1-C3 알킬술포닐기인 의약 조성물.
제12항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.