WO2010150899A1 - 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Definitions
- the present invention relates to a novel thiophenecarboxamide derivative and its pharmaceutical use.
- the compounds have various pharmaceutical uses as glucokinase activators.
- Glucokinase (ATP: D-glucose 6-phosphotransferae, EC2.7.1.1.) Is one of four types of hexokinase (hexokinase IV) present in mammals.
- Hexokinase is an enzyme that catalyzes the first step of glucose metabolism and converts glucose to glucose-6 phosphate.
- Glucokinase is mainly expressed in liver and pancreatic ⁇ -cells and acts as a rate-limiting enzyme for glucose metabolism, and plays an important role in systemic glucose homeostasis.
- Glucokinase has a low affinity for glucose and a Km value (8-15 mM) close to physiological blood glucose level. Also, glucokinase is not inhibited by physiological concentrations of glucose-6 phosphate. Therefore, glucokinase-mediated glucose metabolism increases when normoglycemia (5 mM) is increased to 10-15 mM by diet. From these results, it was considered that glucokinase works as a glucose sensor in the liver and pancreatic ⁇ cells.
- glucokinase The role of glucokinase in animals was confirmed by studies using genetically modified animals. Mice that did not express glucokinase died of severe diabetes soon after birth, whereas mice that overexpressed glucokinase were reported to improve glucose tolerance. These studies confirmed that glucokinase actually has an important role in systemic glucose homeostasis.
- Young adult-onset diabetes (MODY-2) is caused by a mutation of loss of function of the glucokinase gene, and a decrease in glucokinase activity causes an increase in blood glucose.
- families with mutations that increase glucokinase activity have also been found, and these families show a fasting hypoglycemia due to elevated plasma insulin levels.
- glucokinase works as a glucose sensor and plays an important role in blood glucose regulation, and blood glucose control using a glucose sensor system is considered to be a useful treatment in many type II diabetic patients.
- a substance that activates glucokinase is expected to have an action of promoting insulin secretion in pancreatic ⁇ cells, promoting glucose uptake in liver cells, and suppressing sugar release by enhancing the function of the glucose sensor. It is considered useful as a preventive or therapeutic agent for type 2 diabetes.
- Non-patent Document 1 reports a compound having a pyrrole ring
- Patent Document 2 reports a compound having an indole ring.
- the structure is different from the thiophenecarboxamide derivative of the invention.
- thiophenecarboxamide derivative 2,5-dimethylthiophene-3-carboxylic acid thiazol-2-ylamide is sold as a reagent by Enamine (Ukraine).
- Enamine Ukraine
- the structure is different from the compound of the present invention having a pyrrolidine ring.
- the present invention provides a compound having a glucokinase activating action, and is based on the glucokinase activating action, such as diabetes or diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, ischemic heart disease, or It is an object to provide a preventive or therapeutic agent for chronic complications of diabetes such as arteriosclerosis.
- the present inventors consider that a compound having a new basic structure is effective as a means for solving the above problems, and eagerly researched to create a novel glucokinase activator. Repeated.
- the compound represented by the following general formula (I) and salts thereof have a very excellent glucokinase activation action, and also have excellent properties in terms of physical properties as a pharmaceutical such as solubility.
- the present invention has been completed by discovering that it is a safe and useful pharmaceutical having excellent divergence between various side effects (effects on hERG and CYP) and drug efficacy.
- R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom
- R 3 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
- R 4 and R 5 one means a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
- the other means a C1-C6 alkylene carboxylic acid, a C1-C6 alkylsulfonyl group, a C1-C6 alkylcarbonyl group, or CONH 2 ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof, and these compounds are hereinafter referred to as “the compounds of the present invention”.
- Listed below are various embodiments of the compounds of the present invention.
- X is a nitrogen atom, CH, CF, or C-Cl
- R 1 is a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 alkoxy group, Or it is a compound which is a C1-C3 alkylthio group.
- Another embodiment of the present invention is a compound in which, in the general formula (I), X is CH, CF, or C—Cl, and R 1 is a hydrogen atom.
- Yet another embodiment of the present invention is a compound wherein, in the general formula (I), X is a nitrogen atom, and R 1 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group.
- R 3 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group
- one of R 4 and R 5 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
- the other is C1-C3 alkylene carboxylic acids, C1-C3 alkylsulfonyl group, C1-C3 alkyl group, or a compound which is CONH 2.
- one of R 4 and R 5 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, and the other is a C1-C3 alkylene carboxylic acid or C1-C3. It is a compound that is an alkylsulfonyl group.
- X is CF
- R 1 is a hydrogen atom
- R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom
- R 3 is a hydrogen atom or A compound which is a C1-C3 alkyl group
- one of R 4 and R 5 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
- the other is a C1-C3 alkylene carboxylic acid.
- X is a nitrogen atom or CF
- R 1 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group
- R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom
- R 3 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group
- one of R 4 and R 5 is a hydrogen atom
- the other is a C1-C3 alkylsulfonyl group.
- the present invention is also an intermediate of the compound of the present invention represented by the general formula (I), a compound represented by the following general formula (II), a compound represented by the following general formula (III), and Also provided is a compound of formula (IV).
- X represents a nitrogen atom or CR 6
- R 6 represents a hydrogen atom or a halogen atom
- R 1 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, or a C1-C6 alkylthio group.
- R 2 represents a hydrogen atom or a fluorine atom] [Wherein R 2 represents a hydrogen atom or a fluorine atom; R 7 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group; R 8 represents a protecting group for a hydrogen atom or an amino group] [Wherein R 7 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group; R 9 represents a bromine atom or an iodine atom]
- the present invention further provides a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient. That is, the pharmaceutical composition of the present invention is used for the prevention or treatment of diabetes.
- the compound of the present invention has an excellent glucokinase activation action, and is a chronic complication of diabetes such as diabetes or diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, ischemic heart disease, or arteriosclerosis It is useful as a preventive or therapeutic agent.
- the present invention also provides a safe and useful medicament excellent in the difference between various side effects (effects on hERG and CYP) and drug efficacy.
- X is a nitrogen atom or CR 6
- R 6 is a hydrogen atom or a halogen atom
- R 1 is a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, C1-C6 An alkoxy group or a C1-C6 alkylthio group.
- X is preferably a nitrogen atom, CF, or C—Cl
- R 1 is preferably a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 alkoxy group, or a C1-C3 alkylthio group.
- R 1 is preferably a hydrogen atom
- R 1 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group is preferred.
- R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom.
- R 3 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, preferably a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group.
- R 4 and R 5 one is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, and the other is C1-C6 alkylene carboxylic acids, C1-C6 alkylsulfonyl group, C1-C6 alkylcarbonyl group, or CONH 2.
- R 4 and R 5 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
- the other is a C1-C3 alkylene carboxylic acid, a C1-C3 alkylsulfonyl group, a C1-C3 alkylcarbonyl group, or CONH 2
- C1-C3 alkylene carboxylic acid or C1-C3 alkylsulfonyl group is most suitable for the other.
- a particularly preferred compound of the present invention is represented by the general formula (I), wherein X is CF, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom, and R 3 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group. And one of R 4 and R 5 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, and the other is a C1-C3 alkylene carboxylic acid.
- Another particularly preferred compound of the present invention is a compound of the general formula (I), wherein X is a nitrogen atom or CF, R 1 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom, R 3 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, one of R 4 and R 5 is a hydrogen atom, and the other is a C1-C3 alkylsulfonyl group.
- X is a nitrogen atom or CF
- R 1 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group
- R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom
- R 3 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group
- one of R 4 and R 5 is a hydrogen atom
- the other is a C1-C3 alkylsulfonyl group.
- halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
- C1-C6 alkyl group means a linear or branched alkyl group composed of 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, neo-pentyl group, t-pentyl group, n-hexyl group, i-hexyl group, Examples thereof include 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group and the like.
- C1-C6 alkoxy group means an —O— (C1-C6 alkyl) group, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group.
- C1-C6 alkylthio group means a —S— (C1-C6 alkyl) group.
- the “C1-C6 alkylene carboxylic acid” means — (C1-C6 alkylene) -COOH, and the “C1-C6 alkylene” means a linear alkylene composed of 1 to 6 carbon atoms. Meaning, for example, methylene, ethylene, n-propylene, n-butylene and the like.
- the “C1-C6 alkylsulfonyl group” means a —SO 2 — (C1-C6 alkyl) group.
- the “C1-C6 alkylcarbonyl group” means a —CO— (C1-C6 alkyl) group.
- X is a nitrogen atom or CR 6
- R 6 is a hydrogen atom or a halogen atom
- R 1 is a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, or a C1-C6 alkylthio group.
- X is preferably a nitrogen atom, CF, or C—Cl
- R 1 is preferably a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 alkoxy group, or a C1-C3 alkylthio group.
- R 1 is preferably a hydrogen atom
- R 1 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group is preferred.
- R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom.
- R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom
- R 7 is a protecting group for a hydrogen atom or a carboxyl group
- R 8 is a protecting group for a hydrogen atom or an amino group. It is.
- R 7 is a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group
- R 9 is a bromine atom or an iodine atom.
- carboxyl-protecting group means a group generally known as a carboxyl-protecting group in organic synthesis.
- methyl group, ethyl group, i-propyl group, t-butyl group A linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as (2) a halogeno lower alkyl group such as 2-ethyl iodide group or 2,2,2-trichloroethyl group, (3 ) Lower alkoxymethyl group such as methoxymethyl group, ethoxymethyl group, i-butoxymethyl group, (4) lower aliphatic acyloxymethyl group such as butyryloxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-methoxycarbonyloxyethyl group, 1-lower alkoxycarbonyloxyethyl group such as 1-ethoxycarbonyloxyethyl group, (6) benzyl, p-methoxybenzyl group, o-nitrobenzy
- amino-protecting group means a group generally known as an amino-protecting group in organic synthesis.
- (1) formyl group, acetyl group, chloroacetyl group, dichloroacetyl group, propionyl Substituted, unsubstituted lower alkanoyl groups such as a phenyl group, a phenylacetyl group, a phenoxyacetyl group, a thienylacetyl group, (2) a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a p-nitrobenzyloxycarbonyl group, a 9-fluorene group
- Substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group such as nylmethyloxycarbonyl group, (3) methyl group, t-butyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, trityl group, p-methoxybenzyl group,
- “Pharmaceutically acceptable salt” means a salt that retains the biological effectiveness and properties of the compound represented by the general formula (I) and is not inconvenient in biological or other aspects. To do. Such pharmacologically acceptable salts are within the scope of the present invention.
- Pharmacologically acceptable salts include inorganic acid addition salts (for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.), organic acid addition salts (for example, methanesulfonic acid, p- Toluenesulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, salt with malic acid), salt with amino acid (for example, salt with lysine, arginine, etc.), alkali metal addition salt (Eg, salts with sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal addition salts (eg, salts with calcium, magnesium, etc.), organic amine addition salts (eg, salts with diethylamine, diethanolamine, piperazine, etc.), etc. It is done. The formation reaction of these addition salts can be performed according to a conventional method.
- organic acid addition salts for example, me
- the compounds of the present invention also include prodrugs that mean compounds that are converted to the above general formula (I) by reactions with enzymes, gastric acid, and the like under physiological conditions in vivo, and various prodrugs are known in the art. It is.
- a prodrug when the compound represented by the general formula (I) has a carboxylic acid group a compound in which the carboxylic acid group is esterified or amidated (for example, ethyl esterification, carboxymethyl esterification, And pivaloyloxymethylated or methylamidated compounds).
- examples of the prodrug include compounds in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonyl). , Tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, acetoxymethylated, or t-butylated compounds).
- the present invention when one or more asymmetric carbons are present, the present invention includes both isomers based on the asymmetric carbons and compounds of any combination thereof, geometric isomerism or tautomerism. Where gender exists, the invention encompasses any of those geometric isomers or tautomers. Further, the compound of the present invention includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water and ethanol.
- reaction Process Formula I [Wherein R 10 is an amino-protecting group, R 11 is a C1-C6 alkylsulfonyl group, a C1-C6 alkylcarbonyl group, or CONH 2 , and other symbols are as defined above]
- Step I-1 The compound represented by the general formula (IIIa) is converted into an acid chloride using a chlorinating agent (for example, thionyl chloride, oxalyl chloride) in an appropriate solvent (for example, toluene, methylene chloride, etc.), and then the general formula (V ) In a suitable solvent (eg, toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.) using a base (eg, triethylamine, N, N-diethylaniline, etc.) A compound represented by the general formula (VI) is obtained.
- the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C.
- the compound represented by the general formula (IIIa) and the compound represented by the general formula (V) are added in an appropriate solvent (for example, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.) with additives (diisopropylethylamine, In the presence or absence of 4-dimethylaminopyridine, 1-hydroxy-1H-benzotriazole, etc.) using a condensing agent (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, etc.) To obtain a compound represented by the general formula (VI).
- an appropriate solvent for example, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.
- additives diisopropylethylamine, In the presence or absence of 4-dimethylaminopyridine, 1-hydroxy-1H-benzotriazole, etc.
- the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 30 minutes to 48 hours.
- the compound represented by general formula (V) is available as a commercial item, or can be manufactured using a well-known method.
- Step I-3 The compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (VII) are added in an appropriate solvent (for example, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.) with additives (diisopropylethylamine, 4- Reaction in the presence or absence of dimethylaminopyridine, 1-hydroxy-1H-benzotriazole, etc.) using a condensing agent (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, etc.) Gives a compound represented by the general formula (Ia).
- the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 30 minutes to 48 hours.
- the compound represented by general formula (VII) is available as a commercial item, or can be manufactured using a well-known method.
- Step II-1 The compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (VIII) are added in an appropriate solvent (for example, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.) with additives (diisopropylethylamine, 4- Reaction in the presence or absence of dimethylaminopyridine, 1-hydroxy-1H-benzotriazole, etc.) using a condensing agent (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, etc.) Gives a compound represented by the general formula (IX).
- the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 30 minutes to 48 hours.
- the compound represented by general formula (VIII) is available as a commercial item, or can be manufactured using a well-known method.
- Step II-2 The compound represented by the general formula (X) is obtained by removing the protecting group R 10 of the compound represented by the general formula (IX) with reference to the method described in the above “Protecting Groups in Organic Synthesis”. .
- Step II-3 The compound represented by the general formula (X) and the compound represented by the general formula (XI) are mixed with a base (for example, pyridine) in a suitable solvent (for example, methylene chloride, toluene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.). , Triethylamine, N, N-diethylaniline, etc.) to give a compound represented by the general formula (Ib).
- the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 30 minutes to 48 hours.
- the compound represented by general formula (XI) is available as a commercial item, or can be manufactured using a well-known method.
- Step III-1 The compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (XII) are added in an appropriate solvent (for example, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.) with additives (diisopropylethylamine, 4- Reaction in the presence or absence of dimethylaminopyridine, 1-hydroxy-1H-benzotriazole, etc.) using a condensing agent (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, etc.) Gives a compound represented by the general formula (XIII).
- the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 30 minutes to 48 hours.
- the compound represented by general formula (XII) is available as a commercial item, or can be manufactured using a well-known method.
- Step III-2 The compound represented by the general formula (XIV) is obtained by removing the protecting group R 10 of the compound represented by the general formula (XIII) with reference to the method described in the above “Protecting Groups in Organic Synthesis”. .
- Step III-3 The compound represented by the general formula (XIV) and the compound represented by the general formula (XV) are mixed with a base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine) in a suitable solvent (for example, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.). Etc.) to give a compound represented by the general formula (XVI).
- a base triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine
- a suitable solvent for example, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.
- Etc. Etc.
- the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 30 minutes to 48 hours.
- the compound represented by the general formula (XV) is available as a commercial product, or can be produced using a known method.
- Step III-4 Referring to the method described in the "Protecting Groups in Organic Synthesis", by removing the protecting group R 14 of the compound represented by the general formula (XVI), a compound represented by the general formula (Ic) is obtained .
- Step IV-1 A compound represented by the general formula (XIV) and a compound represented by the general formula (XVII) in a suitable solvent (for example, ethanol, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, etc.) in a base (triethylamine,
- a suitable solvent for example, ethanol, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, etc.
- a base triethylamine
- the compound represented by the general formula (XVIII) is obtained by reacting with Triton B, sodium hydroxide, or the like.
- the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 30 minutes to 48 hours.
- the compound represented by the general formula (XVII) is available as a commercial product, or can be produced using a known method.
- Step IV-2 Referring to the method described in the "Protecting Groups in Organic Synthesis", by removing the protecting group R 14 of the compound represented by the general formula (XVIII), compounds represented by the general formula (Id) are obtained .
- Step V-1 A compound represented by general formula (II), a compound represented by general formula (XIX) and an appropriate solvent (for example, toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.), a base (for example, triethylamine, (Pyridine, di-t-butylpyridine, etc.) is used to obtain a compound represented by the general formula (XX).
- the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 30 minutes to 48 hours.
- the compound represented by general formula (XIX) is available as a commercial item, or can be manufactured using a well-known method.
- Step V-2 A compound represented by general formula (XX) and a compound represented by general formula (XXI) in a suitable solvent (for example, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.) in a base (triethylamine, diisopropylethylamine,
- a suitable solvent for example, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.
- a base triethylamine, diisopropylethylamine
- the compound represented by the general formula (XXII) is obtained by reaction using pyridine or the like.
- the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 30 minutes to 48 hours.
- the compound represented by the general formula (XXI) is available as a commercial product, or can be produced using a known method.
- Step V-3 The compound represented by the general formula (Ie) is obtained by removing the protecting group R 14 of the compound represented by the general formula (XXII) with reference to the method described in the above “Protecting Groups in Organic Synthesis”. .
- Step VI-1 The compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (XXIII) are added in an appropriate solvent (eg, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.) with additives (diisopropylethylamine, 4- Reaction in the presence or absence of dimethylaminopyridine, 1-hydroxy-1H-benzotriazole, etc.) using a condensing agent (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, etc.) Gives a compound represented by the general formula (XVI).
- the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 30 minutes to 48 hours.
- the compound represented by the general formula (XXIII) can be produced by a known method or a method described in Reference Examples 66 to 81.
- Step VI-2 Referring to the method described in the "Protecting Groups in Organic Synthesis", by removing the protecting group R 14 of the compound represented by the general formula (XVI), a compound represented by the general formula (Ic) is obtained .
- reaction process formula VII [Wherein all symbols have the same meanings as the general formula and the reaction process formula]
- Step VII-1 A compound represented by the general formula (XXIV) and methyl halide are mixed with an amine reagent (diisopropylamine, hexamethylphosphoramide, N, N, N, N-tetra) in a suitable solvent (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc.).
- a suitable solvent eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc.
- a compound represented by the general formula (XXV) is obtained by reacting with a base (such as n-butyllithium) in the presence of methylethylenediamine.
- the reaction temperature is -78 ° C to room temperature, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
- Step VII-2 Referring to the method described in the "Protecting Groups in Organic Synthesis", by introducing a protecting group R 14 of the compound represented by the general formula (XXV), a compound represented by the general formula (XXVI) is obtained .
- the compound represented by the general formula (XXVI) is prepared by subjecting the compound represented by the general formula (XXVI) to a brominating agent or iodinating agent (for example, N-bromosuccinimide, bromine) in a suitable solvent (N, N-dimethylformamide, methylene chloride, diethyl ether, etc.). , N-iodosuccinimide, iodine, etc.) to give a compound represented by the general formula (IVa).
- the reaction temperature is from ⁇ 50 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 10 minutes to 48 hours.
- Step VII-4 The compound represented by the general formula (IVa) in an appropriate solvent (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc.) in the presence of organic lithium or an organic magnesium reagent (eg, isopropylmagnesium bromide, n-butyllithium, etc.)
- organic lithium or an organic magnesium reagent eg, isopropylmagnesium bromide, n-butyllithium, etc.
- XXVII organic lithium or an organic magnesium reagent
- the reaction temperature is from -78 ° C to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 10 minutes to 48 hours.
- the compound represented by the general formula (XXVII) is obtained by introducing a protecting group into commercially available 2-pyrrolidone with reference to the method described in “Protecting Groups in Organic Synthesis”.
- Step VII-5 By reacting the compound represented by the general formula (XXVIII) with a reducing agent (for example, sodium borohydride) in a suitable solvent (for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc.), A compound represented by the general formula (XXIX) is obtained.
- a reducing agent for example, sodium borohydride
- a suitable solvent for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc.
- Step VII-6 By cyclizing the compound represented by the general formula (XXIX) with methanesulfonyl chloride in a suitable solvent (eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a base (eg, triethylamine, pyridine, etc.), A compound represented by the general formula (IIIb) is obtained.
- a suitable solvent eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.
- a base eg, triethylamine, pyridine, etc.
- Step VII-7 With reference to the method described in “Protecting Groups in Organic Synthesis”, the compound represented by the general formula (IIIc) is obtained by removing the protecting group R 14 from the compound represented by the general formula (IIIb). .
- Step IX-1 The compound represented by the general formula (IVa) is present in an appropriate solvent (for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc.), organic lithium, or an organic magnesium reagent (for example, i-propylmagnesium bromide, n-butyllithium, etc.) Then, the compound represented by the general formula (XXXI) is obtained by reacting with the compound represented by the general formula (XXX). The reaction temperature is from -78 ° C to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 10 minutes to 48 hours. The compound represented by the general formula (XXX) is obtained by introducing a protecting group into commercially available 4-hydroxypyrrolidin-2-one with reference to the method described in the above “Protecting Groups in Organic Synthesis”. .
- an appropriate solvent for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc.
- organic lithium for example, organic lithium, or an organic magnesium reagent (for example, i-
- Step IX-2 By reacting the compound represented by the general formula (XXXI) in a suitable solvent (for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, diethyl ether and the like) using a reducing agent (for example, sodium borohydride and the like), A compound represented by the general formula (XXXII) is obtained.
- a suitable solvent for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, diethyl ether and the like
- a reducing agent for example, sodium borohydride and the like
- Step IX-3 By cyclizing the compound represented by the general formula (XXXII) with methanesulfonyl chloride in a suitable solvent (eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a base (eg, triethylamine, pyridine, etc.), A compound represented by the general formula (XXXIII) is obtained.
- a suitable solvent eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.
- a base eg, triethylamine, pyridine, etc.
- Step IX-4 The compound represented by the general formula (XXXIV) is obtained by removing the protecting group R 15 of the compound represented by the general formula (XXXIII) with reference to the method described in the above “Protecting Groups in Organic Synthesis”. .
- Step IX-5 The compound represented by the general formula (XXXIV) is fluorinated in a suitable solvent (eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.) (eg, dimethylaminosulfur trifluoride, N-fluoro-N′-chloromethyltriethylenediamine).
- a suitable solvent eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.
- bis (tetrafluoroborate) or the like a compound represented by the general formula (IIIe) is obtained.
- the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 10 minutes to 48 hours.
- Step IX-6 Referring to the method described in the "Protecting Groups in Organic Synthesis", by removing the protecting group R 14 of the compound represented by the general formula (IIIe), a compound represented by the general formula (IIIf) to obtain .
- a substituent contained in the compound of the present invention and the compound used for producing the compound is a protective group suitable for the substituent at the raw material or intermediate stage. In some cases, it may be effective in producing the compound, and the protecting group described in the above “Protecting Groups in Organic Synthesis” may be appropriately selected and used as necessary.
- a commonly used method can be used. For example, solvent extraction, ion exchange resin, column chromatography using silica gel, alumina or the like as a carrier, high performance liquid chromatography (HPLC) fractionation, thin layer chromatography, scavenger resin, recrystallization, etc. can be used.
- HPLC high performance liquid chromatography
- isolation and purification methods can be performed alone or in combination. Isolation and purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
- optical isomers When the compounds herein have asymmetric carbons and optical isomers exist, these optical isomers can be synthesized by general optical resolution of racemates, such as diastereosizing with general optically active compounds. It can be resolved by a conventional method such as fractional crystallization or chromatography recrystallized as a stereomeric salt. Each optical isomer can also be isolated by high performance liquid chromatography (HPLC) fractionation using an optically active substance separation column.
- HPLC high performance liquid chromatography
- the compound of the present invention acts as a glucokinase activator, it can be used as a pharmaceutical composition.
- the pharmaceutical composition is useful as a prophylactic or therapeutic agent for diabetes or diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, ischemic heart disease, or chronic complications of diabetes such as arteriosclerosis.
- various dosage forms described in the “Japanese Pharmacopoeia” preparation general rules can be selected according to the purpose. For example, when it is formed into a tablet form, it is generally sufficient to select an orally ingestible component used in the field. For example, excipients such as lactose, crystalline cellulose, sucrose, potassium phosphate and the like are examples. Furthermore, if desired, various additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations such as a binder, a disintegrant, a lubricant, and an aggregation inhibitor may be blended.
- the amount of the compound of the present invention contained as an active ingredient in the preparation of the present invention is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range.
- the dose of the active ingredient compound is appropriately determined depending on its usage, patient age, sex and other conditions, and the degree of disease.
- the amount of the compound of the present invention is about 1 ⁇ g / kg body weight per day.
- the dose can be appropriately administered in a range of ⁇ 100 mg divided into 1 to 4 times a day.
- the dosage range and frequency are It is not intended to limit the scope of the invention.
- the methyl group is “Me”
- the ethyl group is “Et”
- the i-propyl group is “i-Pr”
- the n-propyl group is “n-Pr”
- the i-butyl group is “i-Bu”.
- n-pentyl group “n-Pen” n-pentyl group “n-Pen”
- acetyl group “Ac” propionyl group “ It was shown as “EtCO”.
- Example 2 (2S, 4R) -4-fluoro-2- (4-methoxycarbonyl-5-methylthiophen-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylic acid t-butyl ester and Example 3 (2R, 4R) -4-Fluoro-2- (4-methoxycarbonyl-5-methylthiophen-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylic acid t-butyl ester (S) -4-hydroxy-2- (4- Methoxycarbonyl-5-methylthiophen-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylic acid t-butyl ester (113 g) was dissolved in methylene chloride (1130 mL) and cooled to 0 ° C.
- Example 4 2- (4-Methoxycarbonyl-5-methylthiophen-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylic acid t-butyl ester 5- (4-t-butoxycarbonylamino-1-hydroxybutyl) -2-methylthiophene-3
- Carboxylic acid methyl ester (2.13 g) was dissolved in methylene chloride (58 mL) and cooled to ⁇ 60 ° C.
- Triethylamine (2.58 mL) and methanesulfonyl chloride (530 ⁇ L) were added dropwise, and the mixture was stirred at ⁇ 60 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- Example 6 (-)-2-Methyl-5-pyrrolidin-2-ylthiophene-3-carboxylic acid methyl ester (-)-Dibenzoyl-L-tartrate (-)-dibenzoyl-L-tartaric acid (35.3 g) was dissolved in methanol (1.00 L) to give 2-methyl-5-pyrrolidin-2-ylthiophene-3-carboxylic acid A solution of methyl ester (21.1 g) in methanol (400 mL) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 9 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with methanol to obtain the title compound (11.8 g) as white crystals.
- Example 7 ( ⁇ )-2- (4-Carboxy-5-methylthiophen-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylic acid t-butyl ester ( ⁇ )-2-methyl-5-pyrrolidin-2-ylthiophene-3-carbon Acid methyl ester ( ⁇ )-dibenzoyl-L-tartrate (23.7 g) was suspended in chloroform (100 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (82.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was extracted with chloroform, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- the colorless oil (10.6 g) obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in methylene chloride (90 mL), and di-t-butyl dicarbonate (11.2 mL) and triethylamine (6.80 mL) were added dropwise, followed by 2 at room temperature. Stir for hours.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting pale orange oil (17.2 g) was dissolved in methanol (100 mL). Water (10 mL) and lithium hydroxide monohydrate (5.10 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 6 hours. Stir for hours.
- Example 9 2- (4-Carboxy-5-methylthiophen-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylic acid t-butyl ester 2- (4-methoxycarbonyl-5-methylthiophen-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylic acid t -Butyl ester (1.52 g) was dissolved in methanol (14.0 mL), water (2.33 mL) and lithium hydroxide monohydrate (588 mg) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 50 ° C. for 17 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., water was added, and the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid.
- reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in a mixed solvent of toluene (10 mL) and methylene chloride (10 mL), and 2-amino-5-fluorothiazole hydrochloride (745 mg) and N, N-diethylaniline (1.98) were dissolved. mL) and then stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in toluene (150 mL), and N, N-diethylaniline (21.3 mL) and 2-amino-5-fluorothiazole hydrochloride (7.75 g) were added at 0 ° C. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
- reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in toluene (16 mL), and 2-amino-5-fluorothiazole hydrochloride (1.16 g) and N, N-diethylaniline (3.20 mL) were added at 0 ° C. And stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic phase was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (578 mg) as a white powder.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, insolubles were filtered, and concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine.
- the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 180 (2- [2- [4- (5-Chlorothiazol-2-ylcarbamoyl) -5-methylthiophen-2-yl] pyrrolidin-1-yl] -2-oxoethylamino) acetic acid t-Butyl ester glycine t-butyl ester hydrochloride (210 mg) and diisopropylethylamine (257 ⁇ L) were dissolved in N, N-dimethylformamide (2 mL) and stirred at room temperature for 5 minutes.
- Example 11 ( ⁇ )-2-Methyl-5- [1- (2-ureidoacetyl) pyrrolidin-2-yl] thiophene-3-carboxylic acid (5-chlorothiazol-2-yl) amide ( ⁇ )-2-methyl- 5-Pyrrolidin-2-ylthiophene-3-carboxylic acid (-)-2-methyl-5-pyrrolidin-2-ylthiophene-3-carboxylic acid instead of (5-fluorothiazol-2-yl) amide (5 The reaction was carried out in the same manner as in Example 10 using -chlorothiazol-2-yl) amide to obtain the title compound.
- Example 12 ( ⁇ )-5-[(2S, 4R) -4-fluoro-1- (2-methanesulfonylaminoacetyl) pyrrolidin-2-yl] -2-methylthiophene-3-carboxylic acid (5-fluorothiazole-2 -Yl) amido 5-((2S, 4R) -4-fluoropyrrolidin-2-yl) -2-methylthiophene-3-carboxylic acid (5-fluorothiazol-2-yl) amide (297 mg) and hydrochloric acid 1- Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (345 mg), 1-hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate (276 mg) and N-methanesulfonylglycine (276 mg) were mixed with N, N-dimethylformamide (3.0 mL).
- Example 12 With reference to the method of Example 12, the compound was synthesized according to the following reaction formula. The synthesized compounds are shown in Table 19, and the data are shown in Table 20.
- Example 22 ( ⁇ )-2-Methyl-5- [1-((S) -2-ureidopropionyl) pyrrolidin-2-yl] thiophene-3-carboxylic acid (5-fluorothiazol-2-yl) amide
- ( ⁇ ) — 5- [1-((S) -2-aminopropionyl) pyrrolidin-2-yl] -2-methylthiophene-3-carboxylic acid (5-fluorothiazol-2-yl) amide (60.0 mg) was added to water (1.8%).
- potassium cyanate (62.3 mg) and acetic acid (79.9 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
- Example 23 ( ⁇ )-5-[(2S, 4R) -1-((S) -2-acetylaminopropionyl) -4-fluoropyrrolidin-2-yl] -2-methylthiophene-3-carboxylic acid (5-fluoro Thiazol-2-yl) amido (-)-5-[(2S, 4R) -1-((S) -2-aminopropionyl) -4-fluoropyrrolidin-2-yl] -2-methylthiophene-3- Carboxylic acid (5-fluorothiazol-2-yl) amide (31.8 mg) is dissolved in methylene chloride (1.0 mL), acetyl chloride (11.3 ⁇ L) and pyridine (19.3 ⁇ L) are added, and the mixture is stirred at room temperature for 45 minutes.
- Example 23 With reference to the method of Example 23, the compound was synthesized according to the following reaction formula. The synthesized compounds are shown in Table 21 and the data are shown in Table 22.
- Example 33 ( ⁇ )-(2- ⁇ (2S, 4R) -4-fluoro-2- [4- (5-fluorothiazol-2-ylcarbamoyl) -5-methylthiophen-2-yl] pyrrolidin-1-yl ⁇ -2-Oxoethylamino) acetic acid Trifluoroacetate (-)-(2- ⁇ (2S, 4R) -4-fluoro-2- [4- (5-fluorothiazol-2-ylcarbamoyl) -5-methylthiophen-2-yl] pyrrolidine- 1-yl ⁇ -2-oxoethylamino) acetic acid t-butyl ester (19.0 mg) was dissolved in methylene chloride (0.25 mL), trifluoroacetic acid (0.25 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
- Example 33 With reference to the method of Example 33, the compound was synthesized according to the following reaction formula.
- the synthesized compounds are shown in Table 23 and the data are shown in Table 24.
- Example 38 [(2- ⁇ (2S, 4R) -4-fluoro-2- [4- (5-fluorothiazol-2-ylcarbamoyl) -5-methylthiophen-2-yl] pyrrolidin-1-yl ⁇ -2- Oxoethyl) methylamino] acetic acid hydrochloride [(2- ⁇ (2S, 4R) -4-fluoro-2- [4- (5-fluorothiazol-2-ylcarbamoyl) -5-methylthiophen-2-yl] pyrrolidine -1-yl ⁇ -2-oxoethyl) methylamino] acetic acid t-butyl ester (59.0 mg) was dissolved in methylene chloride (3.0 mL), and 4N-hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (3.42 mL) was added.
- Example 38 With reference to the method of Example 38, the compound was synthesized according to the following reaction formula. The synthesized compounds are shown in Table 25 and the data are shown in Tables 26 to 28.
- Example 78 5-[(2- ⁇ 2- [4- (5-Fluorothiazol-2-ylcarbamoyl) -5-methylthiophen-2-yl] pyrrolidin-1-yl ⁇ -2-oxoethyl) methylamino] pentanoic acid hydrochloric acid Salt 5-[(2- ⁇ 2- [4- (5-Fluorothiazol-2-ylcarbamoyl) -5-methylthiophen-2-yl] pyrrolidin-1-yl ⁇ -2-oxoethyl) methylamino] pentanoic acid Methyl ester (63.0 mg) was dissolved in methanol (1.0 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (500 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hr.
- Example 80 [(2-[(2S, 4R) -4-fluoro-2- [4- (5-fluorothiazol-2-ylcarbamoyl) -5-methylthiophen-2-yl] pyrrolidin-1-yl] -2- Oxoethyl) pentylamino] acetic acid (2-[(2S, 4R) -4-fluoro-2- [4- (5-fluorothiazol-2-ylcarbamoyl) -5-methylthiophen-2-yl] pyrrolidine-1- [Il] -2-oxoethyl) pentylamino] acetic acid t-butyl ester (44.6 mg) was stirred under ice-cooling, 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (391 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
- Example 81 [(2- [2- [4- (5-Fluorothiazol-2-ylcarbamoyl) -5-methylthiophen-2-yl] pyrrolidin-1-yl] -2-oxoethyl) pentylamino] acetic acid (2- [ (2S, 4R) -4-fluoro-2- [4- (5-fluorothiazol-2-ylcarbamoyl) -5-methylthiophen-2-yl] pyrrolidin-1-yl] -2-oxoethyl) pentylamino] Instead of acetic acid t-butyl ester, [(2- [2- [4- (5-fluorothiazol-2-ylcarbamoyl) -5-methylthiophen-2-yl] pyrrolidin-1-yl] -2-oxoethyl ) Pentylamino] acetic acid t-Butyl ester was used for the
- Pharmacological test example 1 Expression and purification of human glucokinase DNA fragment with the same restriction enzyme site added to the N-terminal deletion (1-15 amino acid deletion) coding region of human GK at EcoRI and HindIII sites of pQE-80 expression vector did. E. coli was transformed with this plasmid to express human glucokinase and purified as follows. Bacteria recovered from 200 ml of E.
- Extraction buffer A (20 mM HEPES, pH 8.0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 2 mM mercaptoethanol, 0.25 mg / ml lysozyme, 50 mg / ml azide) Sodium
- Extraction buffer B 20 ml Extraction buffer B (1.5 M NaCl, 100 mM CaCl2, 100 mM MgCl2, 0.02 mg / ml DNA-degrading enzyme 1, protease inhibitor tablet (Complete (registered trademark) 1697498): 1 tablet per 20 ml of buffer), and add 5 at room temperature. Let sit for a minute.
- the extract was centrifuged at 15,000 g for 30 minutes at 4 ° C., and the supernatant was used as an E. coli extract.
- the E. coli extract was filtered through a 0.45 ⁇ m filter and applied to a Ni-NTA agarose 2 mL bed equilibrated with a buffer containing 20 mM imidazole (20 mM HEPES pH 8.0, 0.5 M NaCl).
- the column was washed with about 10 ml of washing buffer and eluted stepwise with a buffer containing 20 to 500 mM imidazole (20 mM HEPES pH 8.0, 0.5 M NaCl).
- each column fraction was analyzed using SDS gel electrophoresis, and the fraction containing hGK (MW: 52 KDa) was concentrated.
- the concentrated sample was passed through a Sephacryl S-200HR (11/60) gel filtration column and eluted with buffer B (20 mM HEPES, pH 8.0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM DTT).
- the eluted fraction was analyzed by SDS gel electrophoresis, and the fraction containing hGK was concentrated. Finally, 50% glycerol was added and stored at -20 ° C.
- the compound of the present invention Since the compound of the present invention has a glucokinase activating action, it is a chronic complication of diabetes such as diabetes or diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, ischemic heart disease, or arteriosclerosis. It is useful as a preventive or therapeutic agent.
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Abstract
Description
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が提供され、これらの化合物は、本明細書中で以後「本発明化合物」と呼ぶ。以下に本発明化合物の様々な実施形態を列挙する。
[式中、R2は水素原子又はフッ素原子を意味する;R7は水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する;R8は水素原子又はアミノ基の保護基を意味する]
[式中、R7は水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する;R9は臭素原子又はヨウ素原子を意味する]
上記一般式(II)で表される中間体において、Xは窒素原子又はCR6を、R6は水素原子又はハロゲン原子である。R1は、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はC1-C6アルキルチオ基である。これらの中で、Xは窒素原子、C-F、又はC-Clが好ましく、R1は水素原子、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、又はC1-C3アルキルチオ基が好ましい。中でも、XがC-F又はC-Clであるときは、R1は水素原子が好ましく、Xが窒素原子であるときは、R1は水素原子又はC1-C3アルキル基が好ましい。R2は水素原子又はフッ素原子である。
上記一般式(II)で表される中間体において、R2は水素原子又はフッ素原子であり、R7は水素原子又はカルボキシル基の保護基であり、R8は水素原子又はアミノ基の保護基である。
[反応工程式I]
[式中、R10はアミノ基の保護基であり、R11はC1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アルキルカルボニル基、又はCONH2であり、その他の記号は前記一般式と同義である]
一般式(IIIa)で表される化合物を適当な溶媒(例えばトルエン、塩化メチレン等)中、塩素化剤(例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル)を用いて酸塩化物とした後、一般式(V)で表される化合物と適当な溶媒(例えばトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N-ジエチルアニリン等)を用いて反応させることによって、一般式(VI)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分間から48時間である。また、一般式(IIIa)で表される化合物と一般式(V)で表される化合物を適当な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等)中、添加剤(ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール等)の存在下又は非存在下、縮合剤(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等)を用いて反応させることによっても一般式(VI)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分間から48時間である。尚、一般式(V)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd
Edition,Wiley(1999)」に記載の方法を参考に、一般式(VI)で表される化合物の保護基R10を除去することによって、一般式(II)で表される化合物が得られる。
一般式(II)で表される化合物と一般式(VII)で表される化合物を適当な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等)中、添加剤(ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール等)の存在下又は非存在下、縮合剤(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等)を用いて反応させることによって、一般式(Ia)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分間から48時間である。尚、一般式(VII)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
一般式(II)で表される化合物と一般式(VIII)で表される化合物を適当な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等)中、添加剤(ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール等)の存在下又は非存在下、縮合剤(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等)を用いて反応させることによって、一般式(IX)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分間から48時間である。尚、一般式(VIII)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(IX)で表される化合物の保護基R10を除去することによって、一般式(X)で表される化合物が得られる。
一般式(X)で表される化合物と、一般式(XI)で表される化合物を適当な溶媒(例えば塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中、塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジエチルアニリン等)を用いて反応させることによって、一般式(Ib)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分間から48時間である。尚、一般式(XI)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
一般式(II)で表される化合物と一般式(XII)で表される化合物を適当な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等)中、添加剤(ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール等)の存在下又は非存在下、縮合剤(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等)を用いて反応させることによって、一般式(XIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分間から48時間である。尚、一般式(XII)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(XIII)で表される化合物の保護基R10を除去することによって、一般式(XIV)で表される化合物が得られる。
一般式(XIV)で表される化合物と一般式(XV)で表される化合物を適当な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等)中、塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等)を用いて反応させることによって、一般式(XVI)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分間から48時間である。尚、一般式(XV)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(XVI)で表される化合物の保護基R14を除去することによって、一般式(Ic)で表される化合物が得られる。
一般式(XIV)で表される化合物と一般式(XVII)で表される化合物を適当な溶媒(例えば、エタノール、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中、塩基(トリエチルアミン、トリトンB、水酸化ナトリウム等)を用いて反応させることによって、一般式(XVIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分間から48時間である。尚、一般式(XVII)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(XVIII)で表される化合物の保護基R14を除去することによって、一般式(Id)で表される化合物が得られる。
一般式(II)で表される化合物と一般式(XIX)で表される化合物と適当な溶媒(例えばトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中、塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジ-t-ブチルピリジン等)を用いて反応させることによって、一般式(XX)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分間から48時間である。尚、一般式(XIX)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
一般式(XX)で表される化合物と一般式(XXI)で表される化合物を適当な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等)中、塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等)を用いて反応させることによって、一般式(XXII)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分間から48時間である。尚、一般式(XXI)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(XXII)で表される化合物の保護基R14を除去することによって、一般式(Ie)で表される化合物が得られる。
一般式(II)で表される化合物と一般式(XXIII)で表される化合物を適当な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等)中、添加剤(ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール等)の存在下又は非存在下、縮合剤(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等)を用いて反応させることによって、一般式(XVI)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分間から48時間である。尚、一般式(XXIII)で表される化合物は、公知の方法、又は参考例66~81に記載した方法を用いて製造することができる。
前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(XVI)で表される化合物の保護基R14を除去することによって、一般式(Ic)で表される化合物が得られる。
[反応工程式VII]
[式中、すべての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である]
一般式(XXIV)で表される化合物とハロゲン化メチルを適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、アミン試薬(ジイソプロピルアミン、ヘキサメチルホスホロアミド、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミンなど)存在下、塩基(n-ブチルリチウム等)を用いて反応させることによって、一般式(XXV)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から室温、反応時間は10分間から24時間である。
前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(XXV)で表される化合物の保護基R14を導入することによって、一般式(XXVI)で表される化合物が得られる。
一般式(XXVI)で表される化合物を、適当な溶媒中(N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジエチルエーテル等)中、臭素化剤又はヨウ素化剤(例えば、N-ブロモコハク酸イミド、臭素、N-ヨードコハク酸イミド、ヨウ素等)を用いて反応させることによって、一般式(IVa)で表される化合物が得られる。反応温度は-50℃から溶媒の沸点、反応時間は10分間から48時間である。
一般式(IVa)で表される化合物を、適当な溶媒中(例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、有機リチウム、又は有機マグネシウム試薬(例えば、イソプロピルマグネシウムブロマイド、n-ブチルリチウム等)存在下、一般式(XXVII)で表される化合物と反応させることによって、一般式(XXVIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は10分間から48時間である。尚、一般式(XXVII)で表される化合物は、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、市販の2-ピロリドンに保護基を導入することによって得られる。
一般式(XXVIII)で表される化合物を、適当な溶媒中(例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム等)を用いて反応させることによって、一般式(XXIX)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は10分間から48時間である。
一般式(XXIX)で表される化合物を、適当な溶媒中(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等)中、塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン等)存在下メタンスルホニルクロライドを用いて環化させることによって、一般式(IIIb)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は10分間から48時間である。
前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(IIIb)で表される化合物の保護基R14を除去することによって、一般式(IIIc)で表される化合物が得られる。
前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(XXVIII)で表される化合物の保護基R10を除去した後、適当な溶媒中(例えば、i-プロパノール、エタノール等)、酸(例えば、塩酸等)の存在下、還元剤(例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等)を用いて反応させることによって、一般式(IIId)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は10分間から48時間である。
前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(IIId)で表される化合物の保護基R10を導入することによって、一般式(IIIb)で表される化合物が得られる。
前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(IIIb)で表される化合物の保護基R14を除去することによって、一般式(IIIc)で表される化合物が得られる。
一般式(IVa)で表される化合物を、適当な溶媒中(例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、有機リチウム、又は有機マグネシウム試薬(例えば、i-プロピルマグネシウムブロマイド、n-ブチルリチウム等)存在下、一般式(XXX)で表される化合物と反応させることによって、一般式(XXXI)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は10分間から48時間である。尚、一般式(XXX)で表される化合物は、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、市販の4-ヒドロキシピロリジン-2-オンに保護基を導入することによって得られる。
一般式(XXXI)で表される化合物を、適当な溶媒中(例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム等)を用いて反応させることによって、一般式(XXXII)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は10分間から48時間である。
一般式(XXXII)で表される化合物を、適当な溶媒中(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等)中、塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン等)存在下メタンスルホニルクロライドを用いて環化させることによって、一般式(XXXIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は10分間から48時間である。
前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(XXXIII)で表される化合物の保護基R15を除去することによって、一般式(XXXIV)で表される化合物が得られる。
一般式(XXXIV)で表される化合物を、適当な溶媒中(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等)中、フッ素化試薬(例えば、ジメチルアミノサルファトリフルオリド、N-フルオロ-N’-クロロメチルトリエチレンジアミン ビス(テトラフルオロボラート)等)と反応させることによって、一般式(IIIe)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は10分間から48時間である。
前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(IIIe)で表される化合物の保護基R14を除去することによって、一般式(IIIf)で表される化合物が得られる。
以下の実施例及び参考例における核磁気共鳴(1H-NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をσ値(ppm)で記載した。分裂パターンは、一重線を「s」、二重線を「d」、三重線を「t」、四重線を「q」、多重線を「m」、幅広い線を「br」で示した。質量分析は、エレクトロスプレーイオン化法(ESI)で行った。表中において、メチル基を「Me」、エチル基を「Et」、i-プロピル基を「i-Pr」、n-プロピル基を「n-Pr」、i-ブチル基を「i-Bu」、t-ブチル基を「t-Bu」、n-ペンチル基を「n-Pen」、エタンスルホニル基を「Es」、メタンスルホニル基を「Ms」、アセチル基を「Ac」、プロピオニル基を「EtCO」で示した。
(S)-4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン-2-オン
(S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン(101g)をN,N-ジメチルホルムアミド(400mL)に溶解し、イミダゾール(102g)とt-ブチルジメチルクロロシラン(158g)を0℃で加え、室温で21時間撹拌した。反応液を水に加え、析出した白色固体をろ取し、水で洗浄することにより、白色固体として表記化合物(210g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.02(6H,s),0.81(9H,s),2.16-2.22(1H,m),2.42-2.50(1H,m),3.14-3.18(1H,m),3.49-3.54(1H,m),4.46-4.52(1H,m),5.76(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):216(M+H)+.
(S)-4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
(S)-4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン-2-オン(210g)と4-ジメチルアミノピリジン(5.90g)をアセトニトリル(500mL)に溶解し、二炭酸ジ-t-ブチル(234mL)を0℃で加え、室温で22時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、4%クエン酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサンで洗浄することにより、白色固体として表記化合物(271g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.05(6H,s),0.81(9H,s),1.47(9H,s),2.36-2.42(1H,m),2.58-2.67(1H,m),3.56-3.58(1H,m),3.76-3.81(1H,m),4.28-4.34(1H,m).
2-オキソピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-ピロリドン(25.0g)をアセトニトリル(300mL)に溶解し、二炭酸ジ-t-ブチル(70.5mL)と4-ジメチルアミノピリジン(1.79g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製することにより、黄色油状物として表記化合物(51.7g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.53(9H,s),1.96-2.05(2H,m),2.51(2H,t,J=5.5Hz),3.75(2H,t,J=7.1Hz).
2-メチルチオフェン-3-カルボン酸
ジイソプロピルアミン(233g)をテトラヒドロフラン(2.3L)に溶解し、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.50L)を0℃で滴下した後、40分間撹拌した。反応液を-68~-60℃に冷却し、チオフェン-3-カルボン酸(223g)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液を滴下した後、1時間撹拌した。その後、ヨウ化メチル(254g)を加えて室温に昇温し、更に1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に6N塩酸を加えてpH=1とした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を水/酢酸で再結晶することにより、表記化合物(209g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.78(3H,s),7.01(1H,d,J=5.5Hz),7.45(1H,d,J=5.5Hz).
ESI/MS(m/z):141(M-H)-.
2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 メチルエステル
2-メチルチオフェン-3-カルボン酸(100g)をメタノール(500mL)に溶解し、塩化チオニル(200mL)をゆっくり滴下した後、3時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、表記化合物(105g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.74(3H,s),3.85(3H,s),6.98(1H,d,J=5.1Hz),7.38(1H,d,J=5.5Hz).
5-ブロモ-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 メチルエステル
2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 メチルエステル(156g)をN,N-ジメチルホルムアミド(750mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(178g)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、ヘキサンで抽出した。有機相を硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、表記化合物(226g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.67(3H,s),3.84(3H,s),7.33(1H,s).
(S)-4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシカルボニル-5-メチルチオフェン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 メチルエステル(227g)をテトラヒドロフラン(350mL)に溶解し、0℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムブロマイド(1500mL)を10℃以下で滴下した後、0℃で2時間撹拌した。次に、(S)-4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(276g)のテトラヒドロフラン(550mL)溶液を10℃以下で滴下した後、室温で1.5時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、30%クエン酸水溶液を10℃以下で滴下、pH=3とした後、室温で1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機相を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、粗生成物(418g)を得た。
アルゴン雰囲気下、(R)-5,5-ジフェニル-2-メチル-3,4-プロパノ-1,3,2-オキサボロリジン(49.1g)をテトラヒドロフラン(86mL)に溶解し、ボラン-ジメチルスルフィド錯体(886mL)を室温で滴下した後、20分間撹拌した。その後、上記粗生成物(418g)のテトラヒドロフラン(450mL)溶液を室温で45分間かけて滴下した後、30分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、メタノール/飽和食塩水を滴下した後、酢酸エチルを加え、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に通すことにより、粗生成物(337g)を得た。
アルゴン雰囲気下、上記粗生成物(302g)とトリエチルアミン(265mL)を塩化メチレン(800mL)に溶解し、メタンスルホニルクロライド(73.8mL)の塩化メチレン(295mL)溶液を0℃で滴下した後、30分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、粗生成物(304g)を得た。
上記粗生成物(265g)をテトラヒドロフラン(265mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(565mL)を室温で滴下した後、そのまま1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/5-2/1)にて精製することにより、黄白色固体として表記化合物(128g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24-1.45(9H,m),1.66(1H,t,J=4.9Hz),2.18(1H,d,J=14.3Hz),2.35-2.51(1H,m),2.71(3H,s),3.51(1H,d,J=11.7Hz),3.66(1H,t,J=7.7Hz),3.83(3H,s),4.48-4.58(1H,m),5.09(1H,br.s),7.16-7.21(1H,m).
ESI/MS(m/z):342(M+H)+,340(M-H)-.
(2S,4R)-4-フルオロ-2-(4-メトキシカルボニル-5-メチルチオフェン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
及び実施例3
(2R,4R)-4-フルオロ-2-(4-メトキシカルボニル-5-メチルチオフェン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
(S)-4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシカルボニル-5-メチルチオフェン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(113g)を塩化メチレン(1130mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジエチルアミノサルファトリフルオリド(130mL)を5℃以下で滴下した後、室温で8時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した後、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/20-1/1)にて精製することにより、黄色固体として表記化合物(2S,4R)(55.5g)及び黄色固体として表記化合物(2R,4R)(21.5g)を得た。
(2S,4R)体の物性データ
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32-1.47(9H,m),2.05-2.23(1H,m),2.65-2.75(4H,m),3.54-3.70(1H,m),3.82(3H,s),3.90-4.05(1H,m),5.05-5.30(3H,m),7.18(1H,s).
ESI/MS(m/z):344(M+H)+,342(M-H)-.
(2R,4R)体の物性データ
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45(9H,br.d,J=42.1Hz),2.43-2.55(2H,m),2.67(3H,s),3.75-3.85(4H,m),5.12-5.35(2H,m),7.20(1H,s).
ESI/MS(m/z):344(M+H)+,342(M-H)-.
5-(4-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-ヒドロキシブチル)-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 メチルエステル
アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 メチルエステル(2.00g)をテトラヒドロフラン(9.47mL)に溶解し、イソプロピルマグネシウムブロマイド(12.9mL)を-40℃で滴下した後、1.5時間撹拌した。次に、2-オキソピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(1.89g)のテトラヒドロフラン(11.2mL)溶液を-40℃で滴下した後、室温で24時間撹拌した。反応液を-10℃に冷却し、メタノール(17.2mL)を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム(486mg)を少しづつ加え、15分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより、黄色油状物として表記化合物(2.13g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(9H,s),1.51-1.69(4H,m),1.79-1.84(1H,m),2.70(3H,s),3.15-3.19(1H,m),3.83(3H,s),4.57-4.87(1H,m),7.26(1H,s).
2-(4-メトキシカルボニル-5-メチルチオフェン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
5-(4-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-ヒドロキシブチル)-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 メチルエステル(2.13g)を塩化メチレン(58mL)に溶解し、-60℃に冷却した。トリエチルアミン(2.58mL)、メタンスルホニルクロライド(530μL)を滴下した後、-60℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0-4/1)にて精製することにより、黄色油状物として表記化合物(1.52g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36-1.46(9H,m),1.95-1.99(3H,m),2.19-2.28(1H,m),2.67(3H,s),3.40-3.59(2H,m),3.82(3H,s),4.95-5.07(1H,m),7.12(1H,s).
ESI/MS(m/z):326(M+H)+,324(M-H)-.
2-メチル-5-ピロリジン-2-イルチオフェン-3-カルボン酸 メチルエステル
2-(4-メトキシカルボニル-5-メチルチオフェン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(132g)をメタノール(500mL)に溶解し、メタンスルホン酸(34.4mL)を滴下した後、室温で1時間撹拌、更に50℃で7時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にメタノール(360mL)を加えた後、0℃に冷却した。1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=8とし、塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、淡赤色油状物として表記化合物(91.4g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.94-1.74(3H,m),2.14-2.18(1H,m),2.68(3H,s),2.98-3.00(1H,m),3.10-3.13(1H,m),3.82(3H,s),4.30(1H,t,J=7.0Hz),7.17(1H,s).
ESI/MS(m/z):226(M+H)+.
(-)-2-メチル-5-ピロリジン-2-イルチオフェン-3-カルボン酸 メチルエステル
(-)-ジベンゾイル-L-酒石酸塩
(-)-ジベンゾイル-L-酒石酸(35.3g)をメタノール(1.00L)に溶解し、2-メチル-5-ピロリジン-2-イルチオフェン-3-カルボン酸 メチルエステル(21.1g)のメタノール(400mL)溶液を加え、室温で9時間静置した。析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄することにより、白色結晶として表記化合物(11.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84-1.99(3H,m),2.28-2.21(1H,m),2.62(3H,s),3.13-3.18(2H,m),3.77(3H,s),4.66(1H,t,J=7.7Hz),5.68(2H,s),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.50(4H,t,J=7.7Hz),7.62-7.64(2H,m),7.95(4H,t,J=4.2Hz).
ESI/MS(m/z):226(M+H)+.
(-)-2-(4-カルボキシ-5-メチルチオフェン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
(-)-2-メチル-5-ピロリジン-2-イルチオフェン-3-カルボン酸 メチルエステル (-)-ジベンゾイル-L-酒石酸塩(23.7g)をクロロホルム(100mL)に懸濁し、1N水酸化ナトリウム水溶液(82.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた無色油状物(10.6g)を塩化メチレン(90mL)に溶解し、二炭酸ジ-t-ブチル(11.2mL)、トリエチルアミン(6.80mL)を滴下した後、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた淡橙色油状物(17.2g)をメタノール(100mL)に溶解し、水(10mL)、水酸化リチウム1水和物(5.10g)を加え、50℃で6時間撹拌した。反応液を0℃に冷却後、水を加え、1N塩酸で中和し、析出した結晶をろ取することにより、白色固体として表記化合物(12.6g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39(9H,br.d,J=51.6Hz),1.92-2.02(3H,m),2.28(1H,br.s),2.66(3H,s),3.39-3.52(2H,m),4.97(1H,br.d,J=19Hz),7.12(1H,s).
ESI/MS(m/z):310(M-H)-.
(2S,4R)-2-(4-カルボキシ-5-メチルチオフェン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
(2S,4R)-4-フルオロ-2-(4-メトキシカルボニル-5-メチルチオフェン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(12.1g)と水酸化リチウム1水和物(4.40g)をメタノール(90mL)と水(30mL)の混合溶媒に溶解し、50℃で4時間撹拌した。反応液を0℃に冷却後、水を加え、1N塩酸でpH=6とし、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、白色固体として表記化合物(11.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34-1.44(9H,m),1.95-2.05(3H,m),2.21-2.32(1H,m),2.66(3H,s),3.42-3.51(2H,m),5.05-5.15(1H,m),7.12(1H,s).
ESI/MS(m/z):328(M-H)-.
2-(4-カルボキシ-5-メチルチオフェン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-(4-メトキシカルボニル-5-メチルチオフェン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(1.52g)をメタノール(14.0mL)に溶解し、0℃で水(2.33mL)と水酸化リチウム1水和物(588mg)を加え、50℃で17時間撹拌した。反応液を0℃に冷却後、水を加え、1N塩酸で中和し、析出した結晶をろ取することにより、白色固体として表記化合物(1.26g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34-1.44(9H,m),1.95-2.05(3H,m),2.21-2.32(1H,m),2.66(3H,s),3.42-3.51(2H,m),5.05-5.15(1H,m),7.12(1H,s).
ESI/MS(m/z):310(M-H)-.
(-)-2-「4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル」ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
(-)-2-(4-カルボキシ-5-メチルチオフェン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(1.00g)をトルエン(10mL)と塩化メチレン(10mL)の混合溶媒に溶解し、オキサリルクロライド(2.74mL)を滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、得られた残渣をトルエン(10mL)と塩化メチレン(10mL)の混合溶媒に溶解し、2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩(745mg)とN,N-ジエチルアニリン(1.98mL)を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1-2/1)にて精製することにより、白色粉末として表記化合物(1.01g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35-1.46(9H,m),1.70-1.75(1H,m),1.88-1.97(2H,m),2.19-2.45(1H,m),2.73(3H,s),3.38-3.55(2H,m),4.98(1H,br.t,J=35.3Hz),6.84(1H,br.d,J=36.6Hz),7.05(1H,br.t,J=15.7Hz),10.27(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):412(M+H)+,410(M-H)-.
(-)-2-[4-(5-クロロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩の代わりに、2-アミノ-5-クロロチアゾール 塩酸塩を用いて参考例8と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.16-1.54(9H,m),1.89-2.12(3H,m),2.23-2.37(1H,m),2.68(3H,s),3.39-3.57(2H,m),5.03(1H,br.s),7.24(1H,br.s),7.33(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):428(M+H)+,426(M-H)-.
(-)-2-[5-メチル-4-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルカルバモイル)チオフェン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩の代わりに、5-アミノ-1,2,4-チアチアゾールを用いて参考例8と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32-1.46(9H,m),1.95-2.01(3H,m),2.21-2.34(1H,m),2.78(3H,s),3.38-3.59(2H,m),4.95-5.15(1H,m),7.16-7.20(1H,m),8.28(1H,s).
ESI/MS(m/z):395(M+H)+,393(M-H)-.
(-)-2-[4-(3-エチル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩の代わりに、5-アミノ-3-エチル-[1,2,4]-チアチアゾールを用いて参考例8と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
ESI/MS(m/z):423(M+H)+,421(M-H)-.
(2S,4R)-4-フルオロ-2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェンー2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸
t-ブチルエステル
(2S,4R)-2-(4-カルボキシ-5-メチルチオフェン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(11.0g)をトルエン(180mL)に溶解し、オキサリルクロライド(28.6mL)を0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、得られた残渣をトルエン(150mL)に溶解し、N,N-ジエチルアニリン(21.3mL)、2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩(7.75g)を0℃で加えた後、室温で13時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/20-1/5)にて精製することにより、淡黄白色粉末として表記化合物(11.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.26-1.45(9H,m),2.04-2.20(1H,m),2.70-2.75(4H,m),3.57-3.68(1H,m),2.73(3H,s),3.38-3.55(2H,m),4.00(1H,br.s),5.15-5.20(1H,m),6.91(1H,s),7.10(1H,s),10.07(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):430(M+H)+,428(M-H)-.
(2S,4R)-4-フルオロ-2-[4-(5-クロロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェンー2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸
t-ブチルエステル
2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩の代わりに、2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて参考例12と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):1.37-1.46(9H,m),2.15-2.28(1H,m),2.68-2.78(4H,m),3.58-4.24(2H,m),5.15-5.33(1H,m),5.68-6.02(1H,m),7.34-7.37(2H,m).
ESI/MS(m/z):446(M+H)+,444(M-H)-.
(2S,4R)-2-[4-(3-エチル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩の代わりに、3-エチル-5-アミノ-[1,2,4]チアジアゾールを用いて参考例12と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
ESI/MS(m/z):441(M+H)+,439(M-H)-.
(2S,4R)-4-フルオロ-2-[5-メチル-4-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルカルバモイル)チオフェン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩の代わりに5-アミノ-[1,2,4]-チアチアゾールを用いて参考例12と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.3-1.5(9H,m),2.14(1H,ddt,J=38,3.6,9.6Hz),2.70(1H,m),2.79(3H,s),3.63(1H,ddd,J=38,8.0,3.6Hz),4.00(1H,m),5.0-5.5(2H,m),7.25(1H,br.s),8.31(1H,s),10.7(1H,br.s).
2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-(4-カルボキシ-5-メチルチオフェン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(1.56g)をトルエン(16mL)に懸濁し、オキサリルクロライド(4.30mL)を0℃で滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン(16mL)に溶解し、2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩(1.16g)とN,N-ジエチルアニリン(3.20mL)を0℃で加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/2)にて精製することにより、白色粉末として表記化合物(1.62g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36-1.46(9H,m),1.91-1.99(3H,m),2.21-2.28(1H,m),2.74(3H,s),3.41-3.56(2H,m),4.99-5.09(1H,m),6.98(1H,s),7.06(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):412(M+H)+,410(M-H)-.
2-[4-(5-クロロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩の代わりに、2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて参考例16と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24-1.46(9H,m),1.93-1.97(3H,m),2.23-2.32(1H,m),2.74(3H,s),3.40-3.56(2H,m),4.95-5.11(1H,m),6.87-7.12(1H,m),7.18(1H,br.s),9.89(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):428(M+H)+,426(M-H)-.
2-[5-メチル-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)チオフェン-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩の代わりに、2-アミノチアゾールを用いて参考例16と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24-1.46(9H,m),1.93-1.97(3H,m),2.23-2.32(1H,m),2.74(3H,s),3.40-3.56(2H,m),4.95-5.11(1H,m),6.87-7.12(1H,m),7.18(1H,br.s),9.89(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):428(M+H)+,426(M-H)-.
2-[5-メチル-4-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルカルバモイル)チオフェン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩の代わりに、5-アミノ-[1,2,4]チアジアゾールを用いて参考例16と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
ESI/MS(m/z):395(M+H)+,393(M-H)-.
2-[4-(3-エチル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩の代わりに、5-アミノ-3-エチル-[1,2,4]チアジアゾールを用いて参考例16と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
ESI/MS(m/z):423(M+H)+,421(M-H)-.
2-[5-メチル-4-[3-メチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルカルバモイル]チオフェン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩の代わりに、5-アミノ-3-メチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾールを用いて参考例16と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
ESI/MS(m/z):441(M+H)+,439(M-H)-.
2-[4-[3-メトキシ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルカルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
2-アミノ-5-フルオロチアゾール 塩酸塩の代わりに、5-アミノ-3-メトキシ-[1,2,4]チアジアゾールを用いて参考例16と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
ESI/MS(m/z):425(M+H)+,423(M-H)-.
(-)-2-メチルー5-ピロリジン-2-イルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド
(-)-2-「4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル」ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(970mg)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.72mL)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、白色粉末として表記化合物(578mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70-1.98(3H,m),2.14-2.22(1H,m),2.73(3H,s),2.99-3.05(1H,m),3.11-3.15(1H,m),4.34(1H,t,J=7.1Hz),6.80(1H,d,J=2.6Hz),7.08(1H,s).
ESI/MS(m/z):312(M+H)+,310(M-H)-.
5-[(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル]-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 [1,2,4]チアゾール-5-イルアミド
(-)-2-「4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル」ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルの代わりに、(2S,4R)-4-フルオロ-2-[5-メチルl-4-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルカルバモイル)-チオフェン-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルを用いて参考例23と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
ESI/MS(m/z):313(M+H)+,311(M-H)-.
エチルアミノ酢酸 ベンジルエステル 塩酸塩
t-ブトキシカルボニルエチルアミノ酢酸(152 g)をアセトン(750mL)に溶解し、炭酸カリウム(156g)塩化ベンジル(94.7mL)、ヨウ化ナトリウム(124g)を加え、60℃で4.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣(234 g)を4N塩酸/酢酸エチル溶液(1.2L)に溶解した後、室温で1.5時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加えて、析出した固体をろ取した後、ジエチルエーテルで洗浄し、表記化合物(157g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45-1.49(3H,m),3.18(2H,br.s),3.86(2H,br.s),5.21(2H,s),7.32-7.36(5H,m),9.92(2H,br.s).
(S)-2-アミノブタン酸 ベンジルエステル
(S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノブタン酸(2.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)へ溶解し、炭酸カリウム(2.72g)を加え、臭化ベンジル(1.29mL)を滴下した。室温で5時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、(S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノブタン酸 ベンジルエステル(2.80g)を得た。得られた(S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノブタン酸 ベンジルエステル(1.0g)へ4N塩酸/酢酸エチル溶液(5.1mL)を加え、室温で3時間撹拌した。減圧濃縮し、1N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、無色オイルとして表記化合物(637mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.94(3H,t,J=7.6Hz),1.56(2H,br.s),1.59-1.69(1H,m),1.73-1.84(1H,m),3.45(1H,t,J=6.4Hz),5.16(2H,s),7.31-7.39(5H,m).
ESI/MS(m/z):194(M+H)+.
(R)-2-アミノブタン酸 ベンジルエステル
(S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノブタン酸の代わりに、(R)-2-t-ブトキシカルボニルアミノブタン酸を用いて参考例39と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.94(3H,t,J=7.6Hz),1.56(2H,br.s),1.59-1.69(1H,m),1.73-1.84(1H,m),3.45(1H,t,J=6.4Hz),5.16(2H,s),7.31-7.39(5H,m).
ESI/MS(m/z):194(M+H)+.
(R)-2-アミノプロパン酸 ベンジルエステル
(S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノブタン酸の代わりに、(R)-2-t-ブトキシカルボニルアミノプロパン酸を用いて参考例39と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(3H,d,J=7.0Hz),4.10-4.21(1H,m),5.25(2H,s),7.32-7.49(5H,m),8.55(1H,br.s).
(S)-2-エチルアミノブタン酸 ベンジルエステル
(S)-2-アミノブタン酸 ベンジルエステル(520mg)、アセトアルデヒド(166μL)をメタノール(5mL)へ溶解させ、シアノホウ酸水素ナトリウム(169mg)を加え、室温で2時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸水素ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、無色オイルとして表記化合物(200mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,t,J=6.8Hz),1.46(1H,br.s),1.64-1.72(2H,m),2.47-2.55(1H,m),2.59-2.67(1H,m),3.25(1H,t,J=6.4Hz),5.17(2H,s),7.30-7.39(5H,m).
ESI/MS(m/z):222(M+H)+.
(R)-2-エチルアミノブタン酸 ベンジルエステル
(S)-2-アミノブタン酸 ベンジルエステルの代わりに、(R)-2-アミノブタン酸 ベンジルエステルを用いて参考例41と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,t,J=7.2Hz),1.64-1.72(2H,m),2.47-2.55(1H,m),2.59-2.67(1H,m),3.25(1H,t,J=6.4Hz),5.17(2H,s),7.31-7.39(5H,m).
ESI/MS(m/z):222(M+H)+.
(S)-2-エチルアミノプロパン酸 ベンジルエステル 塩酸塩
(S)-2-アミノプロパン酸 ベンジルエステル塩酸塩(1.00g)をオルトギ酸トリメチル(20.0mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(798μL)を加え室温で5分間攪拌した。その後アセトアルデヒド(2.64mL)を加えて、室温で5分間撹拌した。その後、氷冷下に冷却して水素化ほう素ナトリウム(704mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣に氷冷下4N塩酸/酢酸エチル溶液を加え減圧濃縮した後、残渣にジエチルエーテルを加えて固化させた。析出物をろ取しジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物(1.04g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.22(3H,t,J=7.0Hz),1.48(3H,d,J=7.0Hz),2.88-3.09(2H,br.s),4.18-4.29(1H,m),5.28(2H,s),7.36-7.51(5H,m),9.09-9.23(1H,br.s),9.33-9.49(1H,br.s).
(R)-2-エチルアミノプロパン酸 ベンジルエステル 塩酸塩
(S)-2-アミノプロパン酸 ベンジルエステル塩酸塩の代わりに、(R)-2-アミノプロパン酸 ベンジルエステル塩酸塩を用いて参考例44と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.48(3H,d,J=7.3Hz),2.89-3.08(2H,m),4.18-4.29(1H,m),5.28(2H,s),7.34-7.49(5H,m),9.02-9.40(2H,m).
(S)-2-エチルアミノペンタン酸 ベンジルエステル 塩酸塩
(S)-2-エチルアミノペンタン酸 ベンジルエステル塩酸塩(1.12g)にメタノール(22mL)を加えた。氷冷下に冷却してアセトアルデヒド(906μL)を加えて、そのままの温度で30分間撹拌した。氷冷下、水素化ほう素ナトリウム(245mg)を加えて、そのままの温度で45分間撹拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣に氷冷下4N塩酸/酢酸エチル溶液(60mL)を加えて、そのままの温度で1時間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣にジエチルエーテルを加えて固化させた。析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物(1.33g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.55(2H,m),1.47(3H,t,J=7.2Hz),2.05-2.25(2H,m),3.04
(2H,br.d),3.80(1H,br.s),5.20-5.35(2H,m),7.3-7.45(5H,m).
(R)-2-エチルアミノペンタン酸 ベンジルエステル 塩酸塩
(S)-2-エチルアミノペンタン酸 ベンジルエステル塩酸塩の代わりに、(R)-2-エチルアミノペンタン酸 ベンジルエステル塩酸塩を用いて参考例46と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.55(2H,m),1.47(3H,t,J=7.2Hz),2.05-2.25(2H,m),3.04
(2H,br.d),3.80(1H,br.s),5.20-5.35(2H,m),7.3-7.45(5H,m).
(S)-2-エチルアミノ-3-メチルブタン酸 ベンジルエステル 塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸 ベンジルエステル 塩酸塩(1.00g)とジイソプロピルエチルアミン(715uL)をメタノール(30mL)に溶解し、氷冷した。ここにアセトアルデヒド(2.3mL)を加え、氷冷下で15分攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(620mg)を加え、そのまま1時間攪拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、4N塩酸/酢酸エチル溶液を加えて再び減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁し、これをろ取し、減圧下乾燥して白色粉末として表記化合物(1.01g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.89(3H,d,J=7.3Hz),1.01(3H,d,J=7.0Hz),1.23(3H,t,J=7.0Hz),2.32-2.40(1H,m),2.98(2H,br.s),4.04(1H,br.s),5.25(1H,d,J=12.1Hz),5.32(1H,d,J=12.1Hz),7.35-7.46(5H,m),9.10(1H,br.s),9.37(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):236(M+H)+(フリー体).
(R)-2-エチルアミノ-3-メチルブタン酸 ベンジルエステル 塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸 ベンジルエステル 塩酸塩の代わりに(R)-2-アミノ-3-メチルブタン酸 ベンジルエステル 塩酸塩を用いて参考例47と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.89(3H,d,J=7.0Hz),1.01(3H,d,J=7.0Hz),1.23(3H,t,J=7.3Hz),2.34-2.40(1H,m),2.97(2H,br.s),4.03(1H,br.s),5.24(1H,d,J=12.1Hz),5.32(1H,d,J=12.1Hz),7.36-7.45(5H,m),9.12(1H,br.s),9.47(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):236(M+H)+(フリー体).
(S)-2-(2-t-ブトキシカルボニルエチルアミノ)プロパン酸 ベンジルエステル
(S)-2-アミノプロパン酸 ベンジルエステル 塩酸塩(1.00g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(3.2g)を加え1時間攪拌した。反応液をろ過し減圧濃縮した後、アクリル酸t-ブチル(20mL)を加え60℃で62時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、無色油状物質として表記化合物(832mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(3H,d,J=7.0Hz),1.32-1.51(9H,m),2.40(2H,t,J=6.6Hz),2.68-2.75(1H,m),2.82-2.91(1H,m),3.36-3.44(1H,m),5.17(2H,d,J=2.2Hz),7.28-7.41(5H,m).
ESI/MS(m/z):308(M+H)+
.
(R)-2-(2-t-ブトキシカルボニルエチルアミノ)プロパン酸 ベンジルエステル
(S)-2-アミノプロパン酸 ベンジルエステル 塩酸塩の代わりに(R)-2-アミノプロパン酸 ベンジルエステル 塩酸塩を用いて参考例50と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(3H,d,J=7.0Hz),1.32-1.50(9H,m),2.40(2H,t,J=6.8Hz),2.66-2.75(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.35-3.42(1H,m),5.17(2H,d,J=2.2Hz),7.28-7.41(5H,m).
ESI/MS(m/z):308(M+H)+
.
(3-ベンジルオキシカルボニルメチルエチルアミノ)プロパン酸 t-ブチルエステル
アクリル酸 t-ブチル(1.46 mL)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、2Nエチルアミン/テトラヒドロフラン溶液(25mL)を室温で加えた後、還流下で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮し、減圧濃縮し、残渣の内(346.5mg)、トリエチルアミン(557μL)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、室温でブロモ酢酸 ベンジルエステル(377μL)を加えた後、12時間撹拌した。水で希釈したのち、ジエチルエーテルで抽出した。飽和塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/5)により精製し、無色オイルとして表記化合物(559mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.03(3H,q,J=7.8Hz),1.43(9H,s),2.38(2H,t,J=7.3Hz),2.65-2.73(2H,m),2.92(2H,t,J=7.3Hz),3.41(2H,s),5.14(2H,s),7.32-7.37(5H,m).
(3-ベンジルオキシカルボニル-i-プロピルアミノ)プロパン酸 t-ブチルエステル
2Nエチルアミン/テトラヒドロフラン溶液の代わりにイソプロピルアミンを用いて参考例52と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.98-1.02(6H,m),1.43(9H,s),2.37-2.41(2H,m),2.87(2H,t,J=7.3Hz),2.99-3.03(1H,m),3.35(2H,s),5.14(2H,s),7.30-7.38(5H,m).
(t-ブトキシカルボニルメチルエチルアミノ)酢酸 ベンジルエステル
エチルアミノ酢酸 ベンジルエステル 塩酸塩(157g)をテトラヒドロフラン(1.0L)に懸濁させ、トリエチルアミン(286mL)を室温にて加え、5分間撹拌した。ブロモ酢酸 t-ブチルエステル(120mL)を加え、室温で22時間撹拌した。ブロモ酢酸 t-ブチルエステル(18.4mL)を追加し、室温で42時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6 / 1 - 5 / 1) により精製し、表記化合物(180g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.05-1.11(3H,m),1.45(9H,s),2.74-2.81(2H,m),3.45(2H,s),3.61(2H,s),5.15(2H,s),7.33-7.36(5H,m).
(S)-2-(t-ブトキシカルボニルメチルエチルアミノ)ブタン酸 ベンジルエステル
(S)-2-エチルアミノブタン酸 ベンジルエステル(200mg)、ブロモ酢酸 t-ブチルエステル(352mg)、炭酸カリウム(250mg)、ヨウ化ナトリウム(136mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)へ溶解した。室温で15時間撹拌した後、水、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、無色オイルとして表記化合物(250mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.95(3H,t,J=7.6Hz),1.04(3H,t,J=7.2Hz),1.44(9H,s),1.61-1.82(2H,m),2.61-2.79(2H,m),3.22(1H,d,J=17.6Hz),3.40(1H,t,J=7.2Hz),3.45(1H,d,J=17.6Hz),5.13(2H,s),7.30-7.40(5H,m).
ESI/MS(m/z):336(M+H)+.
(R)-2-(t-ブトキシカルボニルメチルエチルアミノ)ブタン酸 ベンジルエステル
(S)-2-エチルアミノブタン酸 ベンジルエステルの代わりに(R)-2-エチルアミノブタン酸 ベンジルエステルを用いて参考例55と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.95(3H,t,J=7.6Hz),1.04(3H,t,J=7.2Hz),1.44(9H,s),1.61-1.82(2H,m),2.61-2.79(2H,m),3.22(2H,d,J=17.2Hz),3.39(1H,t,J=7.6Hz),3.45(1H,d,J=17.2Hz),5.13(2H,s),7.30-7.39(5H,m).
ESI/MS(m/z):336(M+H)+.
(S)-2-(t-ブトキシカルボニルメチルエチルアミノ)-3-メチルブタン酸 ベンジルエステル
(S)-2-エチルアミノブタン酸 ベンジルエステルの代わりに(S)-2-エチルアミノ-3-メチルブタン酸 ベンジルエステル 塩酸塩を用いて参考例55と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.84(3H,d,J=6.6Hz),1.01(3H,d,J=6.6Hz),1.03(3H,t,J=7.3Hz),1.43(9H,s),1.98(1H,dq,J=10.6,6.6Hz),2.59(1H,dt,J=12.8,7.0Hz),2.75(1H,dt,J=12.8,7.3Hz),2.96(1H,d,J=10.6Hz),3.12(1H,d,J=17.2Hz),3.46(1H,d,J=17.2Hz),5.13(2H,s),7.32-7.37(5H,m).
ESI/MS(m/z):350(M+H)+.
(R)-2-(t-ブトキシカルボニルメチルエチルアミノ)-3-メチルブタン酸 ベンジルエステル
(S)-2-エチルアミノブタン酸 ベンジルエステルの代わりに(R)-2-エチルアミノ-3-メチルブタン酸 ベンジルエステル 塩酸塩を用いて参考例55と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.84(3H,d,J=6.2Hz),1.01(3H,d,J=7.0Hz),1.03(3H,t,J=7.3Hz),1.43(9H,s),1.99(1H,dq,J=10.6,6.6Hz),2.60(1H,dt,J=13.2,7.0Hz),2.75(1H,dt,J=13.2,7.3Hz),2.96(1H,d,J=10.6Hz),3.12(1H,d,J=17.2Hz),3.46(1H,d,J=17.2Hz),5.13(2H,s),7.31-7.37(5H,m).
ESI/MS(m/z):350(M+H)+.
(S)-2-(t-ブトキシカルボニルメチルエチルアミノ)プロパン酸 ベンジルエステル
(S)-2-エチルアミノプロパン酸 ベンジルエステル 塩酸塩(400mg)にN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)、ブロモ酢酸 t-ブチル(481μL)、トリエチルアミン(571μL)を加えて室温で22時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/1)により精製し、表記化合物(169g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.06(3H,t,J=7.1Hz),1.33(3H,d,J=7.3Hz),1.44(9H,s),2.6-2.8(2H,m),3.28-3.48(2H,m),3.69-3.74(1H,m),5.13(2H,s),7.25-7.4(5H,m).
(R)-2-(t-ブトキシカルボニルメチルエチルアミノ)プロパン酸 ベンジルエステル
(S)-2-エチルアミノプロパン酸 ベンジルエステル 塩酸塩の代わりに(R)-2-エチルアミノプロパン酸 ベンジルエステル 塩酸塩を用いて参考例59と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.06(3H,t,J=7.3Hz),1.33(3H,d,J=7.3Hz),1.44(9H,s),2.6-2.8(2H,m),3.27-3.48(2H,m),3.69-3.74(1H,m),5.13(2H,s),7.25-7.4(5H,m).
(S)-2-(t-ブトキシカルボニルメチルエチルアミノ)ペンタン酸 ベンジルエステル
(S)-2-エチルアミノプロパン酸 ベンジルエステル 塩酸塩の代わりに(S)-2-エチルアミノペンタン酸 ベンジルエステル 塩酸塩を用いて参考例59と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(3H,t,J=7.5Hz),1.04(3H,t,J=7.1Hz),1.25-1.55(2H,m),1.44(9H,s),1.55-1.75(2H,m),2.6-2.8(2H,m),3.20-3.48(2H,m),3.48(1H,t,J=7.3Hz),5.13(2H,s),7.3-7.4(5H,m).
(R)-2-(t-ブトキシカルボニルメチルエチルアミノ)ペンタン酸 ベンジルエステル
(S)-2-エチルアミノプロパン酸 ベンジルエステル 塩酸塩の代わりに(R)-2-エチルアミノペンタン酸 ベンジルエステル 塩酸塩を用いて参考例59と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.04(3H,t,J=7.1Hz),1.25-1.5(2H,m),1.44(9H,s),1.55-1.75(2H,m),2.6-2.8(2H,m),3.20-3.48(2H,m),3.48(1H,t,J=7.5Hz),5.13(2H,s),7.25-7.4(5H,m).
(S)-2-(t-ブトキシカルボニルエチルエチルアミノ)プロパン酸 ベンジルエステル
(S)-2-(2-t-ブトキシカルボニルエチルアミノ)プロパン酸 ベンジルエステル(782mg)をオルトギ酸トリメチル(15.6mL)に溶解し、アセトアルデヒド(1.43mL)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(2.67g)を加え室温で20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)により精製し、無色油状物質として表記化合物(284mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.30(3H,d,J=7.3Hz),1.44(9H,s),2.34(2H,t,J=7.1Hz),2.49-2.58(1H,m),2.62-2.73(1H,m),2.76-2.85(1H,m),2.92-3.02(1H,m),3.58(1H,q,J=7.2Hz),5.14(2H,s),7.27-7.41(5H,m).
ESI/MS(m/z):336(M+H)+
.
(R)-2-(t-ブトキシカルボニルエチルエチルアミノ)プロパン酸 ベンジルエステル
(S)-2-(2-t-ブトキシカルボニルエチルアミノ)プロパン酸 ベンジルエステルの代わりに(R)-2-(2-t-ブトキシカルボニルエチルアミノ)プロパン酸 ベンジルエステルを用いて参考例63と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.01(3H,t,J=7.1Hz),1.29(3H,d,J=7.0Hz),1.43(9H,s),2.33(2H,t,J=7.1Hz),2.47-2.58(1H,m),2.61-2.72(1H,m),2.75-2.85(1H,m),2.90-3.02(1H,m),3.57(1H,q,J=7.0Hz),5.12(2H,s),7.21-7.39(5H,m).
ESI/MS(m/z):336(M+H)+
.
(ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ)酢酸 t-ブチルエステル
アミノ酢酸 t-ブチルエステル(1.26g)、トリエチルアミン(2.09mL)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、5分間撹拌し、室温でブロモ酢酸 ベンジルエステル(784μL)を加えた後、17時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。飽和塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)により精製し、無色オイルとして表記化合物(984mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.87-0.89(6H,m),1.45(9H,s),1.64-1.75(1H,m),2.47(2H,d,J=7.3Hz),3.42(2H,s),3.58(2H,s),5.14(2H,s),7.30-7.36(5H,m).
(t-ブトキシカルボニルメチルエチルアミノ)酢酸
(t-ブトキシカルボニルメチルエチルアミノ)酢酸 ベンジルエステル(167g)をエタノール(500mL)に溶解した後、アルゴン雰囲気下、10%-Pd/C(16.7g)を室温で加え、反応容器を水素置換し、室温で24時間撹拌した。触媒をセライトパッドでろ過しエタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、白色固体として表記化合物(116g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.09-1.14(3H,m),1.47(9H,s),2.79-2.84(2H,m),3.36(2H,s),3.41(2H,s),9.35(1H,br.s).
(t-ブトキシカルボニルメチル-i-ブチルアミノ)酢酸
(ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ)酢酸 t-ブチルエステル(140mg)、イソブチルアルデヒド(137μL)をエタノール(2mL)に溶解し、10%-Pd/C(14mg)を加え、水素雰囲気下、50℃で4時間撹拌した。触媒をセライトパッドでろ過しエタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、白色固体として表記化合物(89mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.91-0.96(6H,m),1.48(9H,s),1.67-1.79(1H,m),2.47(2H,d,J=7.3Hz),3.35(4H,s).
(t-ブトキシカルボニルプロピルアミノ)酢酸
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(365mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁し、氷冷した。そこに、t-ブトキシカルボニルアミノ酢酸(400mg)、1-ヨードプロパン(892μL)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、96時間撹拌した。反応液に更に水素化ナトリウム(91.2mg)、1-ヨードプロパン(223μL)を加え、40℃で67時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、水層を10%クエン酸水溶液でpH=2-3にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、油状物質として表記化合物(210mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.89(3H,br.t,J=7.3Hz),1.44-1.57(11H,m),3.21-3.28(2H,m),3.95(2H,d,J=21.6Hz).
ESI/MS(m/z):216(M-H)-
.
(t-ブトキシカルボニルペンチルアミノ)酢酸
1-ヨードプロパンの代わりに1-ヨードペンタンを用いて参考例81と同様の方法で反応を行うことにより、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(3H,br.t,J=6.0Hz),1.22-1.53(15H,m),3.22-3.27(2H,m),3.94(2H,d,J=32.6Hz),9.89(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):244(M-H)-
.
(-)-(2-[(2S,4R)-4-フルオロ-2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル)カルバミン酸 t-ブチルエステル
5-((2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド(35.0mg)と塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(24.0mg)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール 1水和物(20.0mg)とN-t-BOC-グリシン(23.0mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.50ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(13.0μL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、白色粉末として表記化合物(54.0mg)を得た。
ESI/MS(m/z):487(M+H)+,485(M-H)-.
5-[1-(2-クロロアセチル)ピロリジン-2-イル]-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド
2-メチル-5-ピロリジン-2-イルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド(467mg)を塩化メチレン(5.0mL)に溶解し、0℃でジ-t-ブチルピリジン(663μL)とクロロアセチルクロライド(239μL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製することにより、白色粉末として表記化合物(536mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.97-2.32(4H,m),2.71(3H,s),3.60-3.70(1H,m),3.75-3.78(1H,m),3.83-4.00(1H,m),4.8(2H,s),5.39(1H,d,J=5.5Hz),6.95(1H,s),7.15(1H,s).
ESI/MS(m/z):388(M+H)+,386(M-H)-.
5-[1-(2-クロロアセチル)ピロリジン-2-イル]-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 (5-クロロチアゾール-2-イル)アミド
2-メチル-5-ピロリジン-2-イルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミドの代わりに、2-メチル-5-ピロリジン-2-イルチオフェン-3-カルボン酸 (5-クロロチアゾール-2-イル)アミドを用いて参考例57と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.97-2.42(4H,m),2.71(3H,s),3.60-3.68(1H,m),3.75-3.83(1H,m),3.88-4.05(1H,m),4.12-4.19(2H,m),5.37-5.41(1H,m),7.20(1H,s),7.32(1H,s).
ESI/MS(m/z):404(M+H)+,402(M-H)-.
(-)-5-[(2S,4R)-1-(2-アミノアセチル)-4-フルオロピロリジン-2-イル]-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド
(-)-(2-[(2S,4R)-4-フルオロ-2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル)カルバミン酸 t-ブチルエステル(54.0mg)を塩化メチレン(0.50mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.500mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=15/1-5/1)にて精製することにより、白色粉末として表記化合物(31.0mg)を得た。
ESI/MS(m/z):387(M+H)+,385(M-H)-.
(-)-(2-[(2S,4R)-4-フルオロ-2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチルアミノ)酢酸 t-ブチルエステル
(-)-5-[(2S,4R)-1-(2-アミノアセチル)-4-フルオロピロリジン-2-イル]-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド(31.0mg)をテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解し、ブロモ酢酸 t-ブチル(16.0mg)とトリエチルアミン(8.10mg)を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=30/1)にて精製することにより、白色粉末として表記化合物(19.0mg)を得た。
ESI/MS(m/z):501(M+H)+,499(M-H)-.
(-)-3-[(2-[2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル)メチルアミノ]プロピオン酸 t-ブチルエステル
(-)-2-メチル-5-[1-(2-メチルアミノアセチル)ピロリジン-2-イル]チオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド(425mg)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解し、アクリル酸ブチル(486μL)とトリトンB(19.0μL)を室温で加えた後、60℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=20/1)にて精製することにより、白色粉末として表記化合物(238mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(9H,d,J=8.1Hz),1.96-2.01(2H,m),2.09-2.38(4H,m),2.45(2H,t,J=7.0Hz),2.65-2.87(2H,m),3.11-3.29(2H,m),3.46(3H,d,J=7.3Hz),3.53-3.60(1H,m),3.71-3.88(1H,m),5.47(1H,d,J=7.3Hz),6.83-6.91(1H,m),7.23-7.28(1H,m),11.23(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):511(M+H)+,509(M-H)-.
(2-[2-[4-(5-クロロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチルアミノ)酢酸
t-ブチルエステル
グリシンt-ブチルエステル 塩酸塩(210mg)とジイソプロピルエチルアミン(257μL)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、室温で5分間撹拌した。50℃にて5-[1-(2-クロロアセチル)ピロリジン-2-イル]-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 (5-クロロチアゾール-2-イル)アミド(101mg)をゆっくりと加えて、50℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製することにより、白色粉末として表記化合物(106mg)を得た。
ESI/MS(m/z):499(M+H)+,497(M-H)-.
5-[(2-[2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル)メチルアミノ]ペンタン酸 メチルエステル
2-メチル-5-[1-(2-メチルアミノアセチル)ピロリジン-2-イル]チオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド(60.6mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(81.5μL)と5-ブロモ吉草酸メチル(27.0μL)を室温で加えた後、60℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=9/1)にて精製することにより、白色粉末として表記化合物(63.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28-1.62(6H,m),2.01-2.49(9H,m),2.67-2.71(3H,m),2.76-2.99(1H,m),3.56-3.85(5H,m),4.25-4.57(1H,m),5.38(1H,d,J=6.9Hz),7.12(1H,t,J=2.3Hz),7.26-7.35(1H,m).
ESI/MS(m/z):497(M+H)+,495(M-H)-.
(-)-2-メチル-5-[1-(2-ウレイドアセチル)ピロリジン-2-イル]チオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド
(-)-2-メチル-5-ピロリジン-2-イルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド(270mg)と塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(334mg)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール 1水和物(264mg)とヒダントイン酸(206mg)をテトラヒドロフラン(5.40mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(360μL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製することにより、白色粉末として表記化合物(287mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):1.94-2.48(4H,m),2.68-2.70(3H,m),3.55-3.84(2H,m),3.89-4.07(2H,m),5.29-5.37(1H,m),7.11-7.12(1H,m),7.32-7.36(1H,m).
ESI/MS(m/z):412(M+H)+,410(M-H)-.
(-)-2-メチル-5-[1-(2-ウレイドアセチル)ピロリジン-2-イル]チオフェン-3-カルボン酸 (5-クロロチアゾール-2-イル)アミド
(-)-2-メチル-5-ピロリジン-2-イルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミドの代わりに(-)-2-メチル-5-ピロリジン-2-イルチオフェン-3-カルボン酸 (5-クロロチアゾール-2-イル)アミドを用いて実施例10と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):1.94-2.46(4H,m),2.70-2.72(3H,m),3.54-3.84(2H,m),3.84-4.06(2H,m),5.27-5.37(1H,m),7.34-7.35(1H,m),7.39(1H,s).
ESI/MS(m/z):428(M+H)+,426(M-H)-.
(-)-5-[(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-メタンスルホニルアミノアセチル)ピロリジン-2-イル]-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド
5-((2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド(297mg)と塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(345mg)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール1水和物(276mg)とN-メタンスルホニルグリシン(276mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(308μL)を加え、室温で5.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルにて再結晶を行うことにより、白色粉末として表記化合物(291mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.10-2.18(1H,m),2.59(3H,s),3.00(3H,s),3.80-4.02(4H,m),5.26-5.47(2H,m),7.04-7.07(1H,m),7.56(1H,s),9.70(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):465(M+H)+,463(M-H)-.
(-)-2-メチル-5-[1-((S)-2-ウレイドプロピオニル)ピロリジン-2-イル]チオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド
(-)-5-[1-((S)-2-アミノプロピオニル)ピロリジン-2-イル]-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド(60.0mg)を水(1.8mL)に溶解し、シアン酸カリウム(62.3mg)と酢酸(79.9μL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、白色粉末として表記化合物(63.5mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.24-1.40(3H,m),1.85-2.46(4H,m),2.61-2.74(3H,m),3.64-3.92(2H,m),4.45-4.60(1H,m),5.24-5.41(1H,m),7.11-7.12(1H,m),7.24-7.27(1H,s).
ESI/MS(m/z):426(M+H)+,424(M-H)-.
(-)-5-[(2S,4R)-1-((S)-2-アセチルアミノプロピオニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル]-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド
(-)-5-[(2S,4R)-1-((S)-2-アミノプロピオニル)-4-フルオロピロリジン-2-イル]-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸 (5-フルオロチアゾール-2-イル)アミド(31.8mg)を塩化メチレン(1.0mL)に溶解し、アセチルクロライド(11.3μL)とピリジン(19.3μL)を加えた後、室温で45分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製することにより、白色粉末として表記化合物(27.8mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29-1.33(3H,m),2.67(3H,d,J=6.2Hz),2.74-2.79(1H,m),3.85-3.98(1H,m),4.27-4.35(1H,m),4.58-4.66(2H,m),5.31-5.49(2H,m),7.13(1H,d,J=2.5Hz),7.32(1H,s).
ESI/MS(m/z):443(M+H)+,441(M-H)-.
(-)-(2-{(2S,4R)-4-フルオロ-2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチルアミノ)酢酸
トリフルオロ酢酸塩
(-)-(2-{(2S,4R)-4-フルオロ-2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチルアミノ)酢酸 t-ブチルエステル(19.0mg)を塩化メチレン(0.25mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.25mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水(1.0mL)に溶解後、凍結乾燥することにより、白色粉末として表記化合物(13.0mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.18-2.42(2H,m),2.64-2.83(4H,m),3.75-3.97(4H,m),4.13-4.23(1H,m),5.30-5.61(2H,m),7.34-7.39(1H,m),7.63(1H,s),9.25(1H,br.s),12.21(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):445(M+H)+,443(M-H)-.
[(2-{(2S,4R)-4-フルオロ-2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)メチルアミノ]酢酸 塩酸塩
[(2-{(2S,4R)-4-フルオロ-2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)メチルアミノ]酢酸 t-ブチルエステル(59.0mg)を塩化メチレン(3.0mL)に溶解し、4N-塩酸/1,4-ジオキサン溶液(3.42mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、白色粉末として表記化合物(52.0mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):2.27-2.43(1H,m),2.68(3H,s),2.75-2.84(1H,m),2.87-3.12(4H,m),3.43-3.52(1H,m),3.73-3.94(2H,m),4.06-4.21(2H,m),5.28-5.51(2H,m),7.16(1H,s),7.39(1H,s).
ESI/MS(m/z):459(M+H)+,457(M-H)-.
5-[(2-{2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)メチルアミノ]ペンタン酸 塩酸塩
5-[(2-{2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)メチルアミノ]ペンタン酸 メチルエステル(63.0mg)をメタノール(1.0mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(500μL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に4N塩酸/1,4-ジオキサン溶液(500μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣に塩化メチレンを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、淡黄白色粉末として表記化合物(57.6mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.22(2H,m),1.49-1.69(4H,m),1.91-2.36(6H,m),2.63-2.83(6H,m),3.02-3.18(1H,m),3.56-3.70(1H,m),4.17-4.36(2H,m),5.28(1H,d,J=6.6Hz),7.37(1H,br.s),7.54(1H,br.s),9.62(1H,br.s),12.21(1H,br.s).
ESI/MS(m/z):483(M+H)+,481(M-H)-.
5-[(2-{2-[4-(5-クロロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)メチルアミノ]ペンタン酸 塩酸塩
5-[(2-{2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)メチルアミノ]ペンタン酸 メチルエステルの代わりに、5-[(2-{2-[4-(5-クロロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)メチルアミノ]ペンタン酸 メチルエステルを用いて実施例52と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):1.60-1.81(4H,m),2.02-2.45(6H,m),2.70(3H,d,J=2.9Hz),2.78(3H,d,J=2.9Hz),3.11-3.25(1H,m),3.58-3.82(2H,m),4.20-4.35(1H,m),5.39(1H,d,J=7.0Hz),7.40-7.48(2H,m).
ESI/MS(m/z):499(M+H)+,497(M-H)-.
[(2-[(2S,4R)-4-フルオロ-2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル)ペンチルアミノ]酢酸
(2-[(2S,4R)-4-フルオロ-2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル)ペンチルアミノ]酢酸
t-ブチルエステル(44.6mg)を氷冷下で撹拌中、4N塩酸/酢酸エチル溶液(391μL)を加えて室温で一晩撹拌した。さらに、4N塩酸/酢酸エチル溶液(391μL)を加えて室温で27時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル(10mL)を加えて30分間撹拌し析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥した。固体に水、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで抽出した。水層に1N塩酸を加えてpH=5とし、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、白色粉末として表記化合物(9.2mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):0.85-0.89(3H,m),1.22-1.30(5H,m),1.49-1.62(2H,m),2.28-2.38(1H,m),2.66-2.79(4H,m),2.97-3.12(2H,m),3.48-3.66(2H,m),3.82-4.27(3H,m),5.26-5.52(2H,m),7.12(1H,br.s),7.41(1H,d,J=16.8Hz).
ESI/MS(m/z):515(M+H)+,513(M-H)-.
[(2-[2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル)ペンチルアミノ]酢酸
(2-[(2S,4R)-4-フルオロ-2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル)ペンチルアミノ]酢酸
t-ブチルエステルの代わりに、[(2-[2-[4-(5-フルオロチアゾール-2-イルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル)ペンチルアミノ]酢酸 t-ブチルエステルを用いて実施例80と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):0.86-0.90(3H,m),1.29-1.33(4H,m),1.52-1.70(2H,m),2.02-2.44(4H,m),2.69(3H,br.d,J=16.8Hz),3.04-3.18(2H,m),3.57-3.78(4H,m),4.15-4.21(2H,m),5.37(1H,d,J=7.7Hz),7.12(1H,br.s),7.31(1H,br.d,J=7.3Hz).
ESI/MS(m/z):497(M+H)+,495(M-H)-.
(1)ヒト型グルコキナーゼの発現・精製
pQE-80発現ベクターのEcoRI,HindIIIサイトにヒト型GKのN末欠損(1-15アミノ酸欠損)コード領域に同制限酵素サイトを付加したDNA断片を導入した。このプラスミドを用いてE.coliを形質転換し、ヒト型グルコキナーゼを発現させ、次のように精製を行った。
200mlのE.coli培養液から回収した菌体を回収し、20mlのExtraction buffer A(20mM HEPES、pH8.0、1mM MgCl2、150mM NaCl、2mMメルカプトエタノール、0.25mg/mlリゾチーム、50mg/mlアジ化ナトリウム)に懸濁し室温で5分間、静置した。20mlのExtraction buffer B(1.5M NaCl、100mM CaCl2、100mM MgCl2、0.02mg/ml DNA分解酵素1、プロテアーゼ阻害剤錠剤(Complete(登録商標)1697498):バッファー20mlあたり一錠)を加え、室温で5分間、静置した。そして、抽出液を15,000gで30分間、4℃で遠心し、上清を大腸菌抽出液とした。大腸菌抽出液を0.45μmフィルターでろ過し、20mMイミダゾールを含むバッファー(20mM HEPES pH8.0、0.5M NaCl)で平衡化したNi-NTA agarose 2mL bedにアプライした。約10mlの洗浄バッファーで洗浄し、40から500mMのイミダゾールを含むバッファー(20mM HEPES pH8.0、0.5M NaCl)にて段階的に溶出した。各カラムフラクションをSDSゲル電気泳動を用いて分析し、hGK(MW:52KDa)を含んだフラクションを濃縮した。次に濃縮サンプルをSephacryl S-200HR(11/60)ゲルろ過カラムに通し、バッファーB(20mM HEPES、pH8.0、1mM MgCl2、150mM NaCl、1mM DTT)にて溶出した。溶出フラクションをSDSゲル電気泳動にて分析し、hGKを含んだフラクションを濃縮した。最終的に50%グリセロールを添加して‐20℃にて保存した。
UV透過性の96ウェルプレートにGK assay mix(25mM Hepes buffer(pH7.1)、25mM KCl、2mM MgCl2、1mM NADP、1mM dithiotheitol、2unit/mL G6PDH、5mM D-glucose、GK適量)を178μl添加した。DMSOに溶解した試験化合物を2μl添加した後、室温で10分間静置し、その後、20mM ATPを20μl添加して反応をスタートさせた。340nmの吸光度をSpectra Max Plusで5分間、30秒間隔、室温で測定し、最初の3分間の反応で化合物評価を行った。試験化合物の最終濃度10μMの時の活性を、それを含まないウェルと比較して算出し表29に示した。その結果、今回試験を行った本発明化合物は、試験化合物を含まないウェルと比較して10μMで600%以上のヒト型GK活性化作用を持つことがわかった。
Claims (15)
- 前記一般式(I)において、Xが窒素原子、C-F、又はC-Clであり、R1が水素原子、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、又はC1-C3アルキルチオ基である、請求項1に記載の化合物。
- XがC-F又はC-Clであり、R1が水素原子である、請求項2に記載の化合物。
- Xが窒素原子であり、R1が水素原子又はC1-C3アルキル基である、請求項2に記載の化合物。
- 前記一般式(I)において、R3が水素原子又はC1-C3アルキル基であり、R4及びR5の一方が水素原子又はC1-C6アルキル基であり、他方がC1-C3アルキレンカルボン酸、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基、又はCONH2である、請求項1に記載の化合物。
- R4及びR5の一方が水素原子又はC1-C3アルキル基であり、他方がC1-C3アルキレンカルボン酸又はC1-C3アルキルスルホニル基である、請求項5に記載の化合物。
- 前記一般式(I)において、XがC-Fであり、R1が水素原子であり、R3が水素原子又はC1-C3アルキル基であり、R4及びR5の一方が水素原子又はC1-C6アルキル基であり、他方がC1-C3アルキレンカルボン酸である、請求項1に記載の化合物。
- 前記一般式(I)において、Xが窒素原子又はC-Fであり、R1が水素原子又はC1-C3アルキル基であり、R3が水素原子又はC1-C3アルキル基であり、R4及びR5の一方が水素原子であり、他方がC1-C3アルキルスルホニル基である、請求項1に記載の化合物。
- 有効成分である化合物が前記一般式(I)において、XがC-Fであり、R1が水素原子であり、R3が水素原子又はC1-C3アルキル基であり、R4及びR5の一方が水素原子又はC1-C6アルキル基であり、他方がC1-C3アルキレンカルボン酸である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 有効成分である化合物が前記一般式(I)において、Xが窒素原子又はC-Fであり、R1が水素原子又はC1-C3アルキル基であり、R3が水素原子又はC1-C3アルキル基であり、R4及びR5の一方が水素原子であり、他方がC1-C3アルキルスルホニル基である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 糖尿病の予防又は治療のための、請求項12に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
WO2011162267A1 (ja) * | 2010-06-22 | 2011-12-29 | 株式会社 三和化学研究所 | 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途 |
Families Citing this family (1)
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---|---|---|---|---|
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Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10324632A (ja) * | 1997-03-25 | 1998-12-08 | Takeda Chem Ind Ltd | 医薬組成物 |
WO2004031179A1 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indole-3-carboxamides as glucokinase (gk) activators |
WO2006132436A1 (ja) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Japan Tobacco Inc. | 複素環化合物 |
WO2008083238A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Metabolex Inc. | Heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders |
WO2008104994A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Advinus Therapeutics Private Limited | 2,2,2-tri-substituted acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application |
WO2008149382A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Advinus Therapeutics Private Limited | Pyrrole-2-carboxamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application |
WO2008156174A1 (ja) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラジンアミド化合物 |
JP2009502948A (ja) * | 2005-07-26 | 2009-01-29 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 殺菌・殺カビ性カルボキサミド |
JP2009515997A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-16 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | グルコキナーゼ活性剤 |
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Patent Citations (9)
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---|---|---|---|---|
JPH10324632A (ja) * | 1997-03-25 | 1998-12-08 | Takeda Chem Ind Ltd | 医薬組成物 |
WO2004031179A1 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indole-3-carboxamides as glucokinase (gk) activators |
WO2006132436A1 (ja) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Japan Tobacco Inc. | 複素環化合物 |
JP2009502948A (ja) * | 2005-07-26 | 2009-01-29 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 殺菌・殺カビ性カルボキサミド |
JP2009515997A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-16 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | グルコキナーゼ活性剤 |
WO2008083238A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Metabolex Inc. | Heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders |
WO2008104994A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Advinus Therapeutics Private Limited | 2,2,2-tri-substituted acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application |
WO2008149382A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Advinus Therapeutics Private Limited | Pyrrole-2-carboxamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application |
WO2008156174A1 (ja) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラジンアミド化合物 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
"Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition,", 1999, WILEY |
EXPERT OPIN. THER. PATENTS, vol. 18, 2008, pages 759 - 768 |
See also references of EP2447265A4 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011162267A1 (ja) * | 2010-06-22 | 2011-12-29 | 株式会社 三和化学研究所 | 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途 |
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ENP | Entry into the national phase |
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