TWI432429B - 新穎苯基吡咯衍生物 - Google Patents

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Takehiro Fukuzaki
Yukari Onishi
Hideki Kobayashi
Takeshi Honda
Yumi Matsui
Masahiro Konishi
Kenjiro Ueda
Tetsuyoshi Matsufuji
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

新穎苯基吡咯衍生物
本發明為有關具有優異葡萄糖激酶活性化作用之作為糖尿病等治療藥有用之苯基吡咯化合物或其藥理容許鹽。
葡萄糖激酶(glucokinase，本說明書中有時簡稱GK；EC2.7.1.1)為見諸哺乳類之4種己糖激酶中之一(己糖激酶Iv)。己糖激酶為於細胞中解糖系之最初階段由葡萄糖觸媒變換為葡萄糖-6-磷酸之酵素，但其中GK為其發現主要局限於肝臟和胰臟β細胞。於胰臟β細胞乃以規定葡萄糖刺激胰島素分泌之細胞外葡萄糖濃度之感知機構來機能，於肝臟中GK之酵素反應成為律速階段，調節以下之解糖、糖原合成等反應。肝臟和胰臟β細胞之GK雖依剪接之相違而N末端側15胺基酸之序列相異，但酵素學的性質相同。GK以外之3個己糖激酶(I、II、III)為以1mM以下之葡萄糖濃度而酵素活性飽和，相對地GK之對葡萄糖之親和性低，其Km值為8-15mM而近乎生理血糖值。故以呼應由正常血糖值(5mM前後)至食後高血糖(10-15mM)之血糖變化之形，引起仲介GK之細胞內葡萄糖代謝之亢進。
自古提唱GK於肝臟及胰臟β細胞內作為葡萄糖感知器來機能之假說(非專利文獻1至3)。
由最近之研究結果，證明GK實際於全身之葡萄糖恆常性之維持擔任重要角色，而證實假說。例如破壞葡萄糖激酶基因之小鼠生後即呈示著明之高血糖症狀而死亡，又GK異缺損小鼠為耐糖能不良，由糖刺激之胰島素分泌被抑制(非專利文獻4)。一方面，於GK過剩表現之正常小鼠呈示血糖值降低，肝中糖原含量增大等，其現象為於人為發症糖尿病之小鼠也同樣(非專利文獻5)。
又於人GK也作為葡萄糖感知器來機能，對葡萄糖恆常性之維持扮演重要角色也由近年之研究解明。由稱為MODY2(Maturity Onset Diabetes of the Young)之年輕發症成人型糖尿病之家系發現GK基因之異常，而解明此症例與GK活性之關連(非專利文獻6)。一方面，也發現具有使GK活性上昇之突變家系，於如此家系發現伴隨血漿中胰島素濃度上昇之空腹時低血糖症狀(非專利文獻7)。由以上之報告，得知GK為於包括人之哺乳類作為葡萄糖感知器來機能，對血糖調節扮演重要角色。故於以II型糖尿病為首之糖代謝疾病，可作為具有GK活性化作用之物質之藥劑。特於GK活性化物質可同時期待對肝臟之糖吸入促進作用及糖放出抑制作用，對胰臟β細胞之胰島素分泌有促進作用，故可預想能獲得既存之藥劑無法達成之強力治療效果。
近年解明，胰臟β細胞型GK於大鼠腦之攝食中樞(Ventromedial hypothalamus，VMH)局限發現。習知於VMH有與葡萄糖濃度應答之神經元存在。於大鼠腦室內投與葡萄糖則攝食量降低，相對地投與葡萄糖類似物之葡萄糖胺來阻礙葡萄糖代謝則亢進攝食(非專利文獻8)。由電生理學實驗得知葡萄糖應答性神經元為與生理的葡萄糖濃度變化(5-20mM)應答而活性化，解明此時葡萄糖激酶與末梢組織同樣作為葡萄糖感知器來機能(非專利文獻9)。故不只使肝臟，胰臟β細胞，也使VMH之葡萄糖激酶活性化之物質不僅可期待血糖降低作用，也可期待改善伴隨許多II型糖尿病患者成問題之肥胖之作用。
由上述記載，可見具有GK活性化作用之物質，作為糖尿病之治療及預防藥，或視網膜症、腎症、神經症、絶血性心疾病、動脈硬化等之糖尿病之慢性併發症之治療及預防藥有用。
又以往具有GK活性化能力之化合物有複數報告，但皆與本發明之化合物構造不同。例如於專利文獻1記載以醯胺構造為必須之化合物，但本發明之化合物為非醯胺，而以吡咯為必須。又於專利文獻2記載具有稠環之吡咯之化合物，但本發明之化合物為以不稠環之吡咯為必須。更於專利文獻3記載具有3,5-二取代之吡唑或1,2,4-三唑之化合物，但與本發明之2,5-二取代吡咯構造不同。除這些外也有GK活性化作用之化合物之複數報告，但皆與本發明之化合物構造不同(例如專利文獻4至15、非專利文獻10及11)。
【專利文獻1】國際公開第2005/080359號小冊
【專利文獻2】國際公開第2007/031739號小冊
【專利文獻3】國際公開第2007/061923號小冊
【專利文獻4】國際公開第2000/058293號小冊
【專利文獻5】國際公開第2003/080585號小冊
【專利文獻6】國際公開第2005/066145號小冊
【專利文獻7】國際公開第2005/090332號小冊
【專利文獻8】國際公開第2006/112549號小冊
【專利文獻9】國際公開第2007/007886號小冊
【專利文獻10】國際公開第2007/037534號小冊
【專利文獻11】國際公開第2007/053765號小冊
【專利文獻12】國際公開第2007/117381號小冊
【專利文獻13】國際公開第2005/044801號小冊
【專利文獻14】國際公開第2007/053662號小冊
【專利文獻15】國際公開第2008/136428號小冊
【非專利文獻1】Am J Physiol. 1984 Sep；247(3 Pt 2)：R527-36.
【非專利文獻2】Diabetes. 1986 Jan；35(1)：61-7.
【非專利文獻3】Diabetes. 1986 Oct；35(10)：1163-73.
【非專利文獻4】Cell. 1995 Oct 6；83(1)：69-78.
【非專利文獻5】Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Jul 9；93(14)：7225-30.
【非專利文獻6】Nature. 1992 Apr 23；356(6371)：721-2.
【非專利文獻7】N Engl J Med. 1998 Jan 22；338(4)：226-30.
【非專利文獻8】Life Sci. 1985 Dec 30；37(26)：2475-82.
【非專利文獻9】Diabetes. 2006 Feb；55(2)：412-20. Erratum in：Diabetes. 2006 Mar；55(3)：862.
【非專利文獻10】Science. 2003 Jul 18；301(5631)：370-3.
【非專利文獻11】J Biol Chem. 2006 Dec 8；281(49)：37668-74. Epub 2006 Oct 6.
本發明之課題為提供新穎苯基吡咯衍生物和使用此之GK活性化藥，尤其提供糖尿病、耐糖能異常之治療及預防藥。發明者就具有GK活性化作用之化合物致力研究之結果，發現具有特定化學構造之苯基吡咯化合物具有優異GK活性化作用。又本發明化合物具有優異GK選擇性、毒性低而副作用也少。本發明者發現此苯基吡咯化合物可作為治療及/或預防由糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性大血管症)及代謝症候群而成之群選擇之疾病之醫藥之有效成分。本發明為基於上述知識完成。
本發明為有關：
(1)如下式(I)化合物或其藥理容許鹽，
[式中，A為式=NOR4 之基、氧原子或硫原子，R4 為氫原子或C1 -C6 烷基，R1 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵化烷基、C1 -C6 鹵化烷氧基、胺基、單C1 -C6 烷胺基、單C1 -C6 鹵化烷胺基、二(C1 -C6 烷基)胺基或二(C1 -C6 鹵化烷基)胺基，或A及R1 與結合之碳原子一起形成可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基，R2 為可有由取代基群α選擇之基獨立1至5個取代之苯基或可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基，R3 為羥基或C1 -C6 烷氧基，取代基群α為鹵原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵化烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、羥基、有1或2個羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵化烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)基、甲醯基、羧基、C2 -C7 烷羰基、C2 -C7 烷氧羰基、C2 -C7 烷羰氧基、C2 -C7 烷氧羰氧基、硝基、胺基、單C1 -C6 烷胺基、二(C1 -C6 烷基)胺基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷磺醯基、C3 -C6 環烷磺醯基、C1 -C6 羥烷磺醯基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷磺醯基)基、式-V-NR5 R6 之基(V為羰基或磺醯基，R5 、R6 可相同或不同為氫原子或C1 -C6 烷基，或R5 及R6 與結合之氮原子一起形成可有由C1 -C6 烷基及羥基選擇之基獨立1或2個取代之4至6員雜飽和環，該4至6員雜飽和環可更含有1個氧原子或氮原子)、單C2 -C7 烷羰胺基、單C1 -C6 烷胺羰氧基、二(C1 -C6 烷基)胺羰氧基、單C2 -C7 烷氧羰胺基、單C1 -C6 烷磺醯胺基、氰基、5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-二唑-2-基、5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-噻二唑-2-基及氧基而成之群]。
本發明中，宜
(2)(1)中，取代基群α為鹵原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵化烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、羥基、有1或2個羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵化烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)基、甲醯基、羧基、C2 -C7 烷羰基、C2 -C7 烷氧羰基、C2 -C7 烷羰氧基、C2 -C7 烷氧羰氧基、硝基、胺基、單C1 -C6 烷胺基、二(C1 -C6 烷基)胺基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷磺醯基、C3 -C6 環烷磺醯基、C1 -C6 羥烷磺醯基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷磺醯基)基、式-V-NR5 R6 之基(V為羰基或磺醯基，R5 、R6 可相同或不同為氫原子或C1 -C6 烷基，或R5 及R6 與結合之氮原子一起形成可有由C1 -C6 烷基及羥基選擇之基獨立1或2個取代之4至6員雜飽和環，該4至6員雜飽和環可更含有1個氧原子或氮原子)、單C2 -C7 烷羰胺基、單C1 -C6 烷胺羰氧基、二(C1 -C6 烷基)胺羰氧基、單C2 -C7 烷氧羰胺基、單C1 -C6 烷磺醯胺基、氰基、5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-二唑-2-基及5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-噻二唑-2-基而成之群之化合物或其藥理容許鹽。
(3)(1)或(2)中，式(I)為式(Ia)化合物或其藥理容許鹽。
(4)由(1)至(3)選擇之任一項中，A為氧原子之化合物或其藥理容許鹽。
(5)由(1)至(4)選擇之任一項中，R1 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或單C1 -C6 鹵化烷胺基之化合物或其藥理容許鹽。
(6)由(1)至(4)選擇之任一項中，R1 為甲基或2-氯乙胺基之化合物或其藥理容許鹽。
(7)由(1)至(3)選擇之任一項中，A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為由取代基群γ選擇之基獨立1至3個取代之2-吡啶基、5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-唑-2-基、1,3,4-二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基、4,5-二氫-1,3-唑-2-基或4,5-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基之化合物或其藥理容許鹽、取代基群γ為由鹵原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵化烷基、有1或2個羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、羧基、單C1 -C6 烷胺羰基、二(C1 -C6 烷基)胺羰基及羥基而成之群。
(8)由(1)至(3)選擇之任一項中，A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基、4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-4-羥基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、5-羧基-1,3-噻唑-2-基、5-二甲胺羰基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-壓二唑-2-基或5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基之化合物或其藥理容許鹽。
(9)由(1)至(3)選擇之任一項中，A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、5-羧基-1,3-噻唑-2-基、5-二甲胺羰基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基或5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基之化合物或其藥理容許鹽。
(10)由(1)至(3)選擇之任一項中，A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基或(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基之化合物或其藥理容許鹽。
(11)由(1)至(10)選擇之任一項中，R2 為由取代基群δ選擇之基獨立1至5個取代之苯基或由取代基群δ選擇之基獨立1至3個取代之2-吡啶基、3-吡啶基或2-吡基之化合物或其藥理容許鹽，取代基群δ為由鹵原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵化烷基、有1或2個羥基取代之C1 -C6 烷基、C2 -C7 烷羰基、C2 -C7 烷氧羰基、C1 -C6 烷磺醯基、式-V-NR5 R6 之基(V為羰基或磺醯基，R5 、R6 可相同或不同為氫原子或C1 -C6 烷基，或R5 及R6 與結合之氮原子一起形成可有由C1 -C6 烷基及羥基選擇之基獨立1或2個取代之4至6員雜飽和環，該4至6員雜飽和環可更含有1個氧原子或氮原子)、5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-二唑-2-基及5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-噻二唑-2-基而成之群。
(12)由(1)至(10)選擇之任一項中，R2 為4-甲磺醯苯基、4-(1-吖丁啶基)羰基-2-氟苯基(4-(1-azetidinyl)carbonyl-2-fluorophenyl)、2-氟-4-(1-吡咯啶基)羰苯基、5-(1-吖丁啶基)羰基-3-氯-2-吡啶基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、5-(4-甲基-1-哌基)羰基-2-吡基、2-甲胺羰基-5-吡啶基、2-甲胺磺醯基-5-吡啶基或5-甲磺醯基-2-吡基之化合物或其藥理容許鹽。
(13)由(1)至(10)選擇之任一項中，R2 為4-甲磺醯苯基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、5-甲磺醯基-2-吡基或5-(1-吖丁啶基)羰基-3-氯-2-吡啶基之化合物或其藥理容許鹽。
(14)由(1)至(13)選擇之任一項中，R3 為羥基或甲氧基之化合物或其藥理容許鹽。
(15)依(1)中，式(I)為式(Ia)，A為氧原子，R1 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或單C1 -C6 鹵化烷胺基，R2 為由取代基群δ選擇之基獨立1至5個取代之苯基或由取代基群δ選擇之基獨立1至3個取代之2-吡啶基、3-吡啶基或2-吡基，R3 為羥基或甲氧基之化合物或其藥理容許鹽。
(16)依(1)中，式(I)為式(Ia)、A為氧原子，R1 為甲基或2-氯乙胺基，R2 為4-甲磺醯苯基、4-(1-吖丁啶基)羰基-2-氟苯基、2-氟-4-(1-吡咯啶基)羰苯基、5-(1-吖丁啶基)羰基-3-氯-2-吡啶基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、5-(4-甲基-1-哌基)羰基-2-吡基、2-甲胺羰基-5-吡啶基、2-甲胺磺醯基-5-吡啶基或5-甲磺醯基-2-吡基，R3 為羥基或甲氧基之化合物或其藥理容許鹽。
(17)依(1)中，式(I)為式(Ia)，A為氧原子，R1 為甲基或2-氯乙胺基，R2 為4-甲磺醯苯基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、5-甲磺醯基-2-吡基或5-(1-吖丁啶基)羰基-3-氯-2-吡啶基，R3 為羥基或甲氧基之化合物或其藥理容許鹽。
(18)依(1)中，式(I)為式(Ia)，A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為可有由取代基群γ選擇之基獨立1至3個取代之2-吡啶基、5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-唑-2-基、1,3,4-二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基、4,5-二氫-1,3-唑-2-基或4,5-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基,R2 為可有由取代基群δ選擇之基獨立1至5個取代之苯基或可有由取代基群δ選擇之基獨立1至3個取代之2-吡啶基、3-吡啶基或2-吡基，R3 為羥基或甲氧基之化合物或其藥理容許鹽。
(19)依(1)中，式(I)為式(Ia)，A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基、4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-4-羥基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、5-羧基-1,3-噻唑-2-基、5-二甲胺羰基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基或5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基、R2 為4-甲磺醯苯基、4-(1-吖丁啶基)羰基-2-氟苯基、2-氟-4-(1-吡咯啶基)羰苯基、5-(1-吖丁啶基)羰基-3-氯-2-吡啶基42-甲磺醯基-5-吡啶基、5-(4-甲基-1-哌基)羰基-2-吡基、2-甲胺羰基-5-吡啶基、2-甲胺磺醯基-5-吡啶基或5-甲磺醯基-2-吡基，R3 為羥基或甲氧基之化合物或其藥理容許鹽。
(20)依(1)中,式(I)為式(Ia)，A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、5-羧基-1,3-噻唑-2-基、5-二甲胺羰基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基或5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基、R2 為4-甲磺醯苯基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、5-甲磺醯基-2-吡基或5-(1-吖丁啶基)羰基-3-氯-2-吡啶基，R3 為羥基或甲氧基之化合物或其藥理容許鹽。
(21)依(1)中，式(I)為式(Ia)，A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基或(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基，R2 為4-甲磺醯苯基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、5-甲磺醯基-2-吡基或5-(1-吖丁啶基)羰基-3-氯-2-吡啶基，R3 為羥基或甲氧基之化合物或其藥理容許鹽。
(22)式(I)化合物為2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑、(2S)-2-{3-[4-(甲磺醯基)苯氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基)苯氧基]丙-1-醇、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-N,N-二甲基-1,3-噻唑-5-羧醯胺、1-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)乙酮、(2S)-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑、(2S)-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基)丙-1-醇、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-、(2S)-2-(3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-IH-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4，5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(2S)-2-(3-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、或(1R)-1-{(4S}-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇之(1)記載之化合物或其藥理容許鹽。
(23)式(I)化合物為(2S)-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-([6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、或(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-([(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-([5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇之(1)記載之化合物或其藥理容許鹽。
(24)式(1)化合物為(2S)-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、或(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇之(1)記載之化合物。
(25)式(I)化合物為1-(4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯基)乙酮、1-(4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯基)乙醇、1-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)乙酮、N-(2-氯乙基)-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺、6-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)菸鹼酸、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3-噻唑、[2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-基]甲醇、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-N,N-二甲基-1,3-噻唑-5-羧醯胺、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-唑、5-甲氧基-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-唑、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3,4-二唑、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑、(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑、(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑、2-(5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑、[2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-基]甲醇、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-苯并噻唑、2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基磺醯基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑、3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯甲酸甲酯、3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苄醯胺、3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-N-甲基苄醯胺、3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-N,N-二甲基苄醯胺、2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基-1,3-噻唑、2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3,4-二唑、2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑、(5S)-2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑、2-(5-{3-[2-氟-4-(吡咯啶-1-羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑、4-(3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苄醯基)嗎啉、3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-N-甲基苯磺醯胺、2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基磺醯基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑、2-(3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑、2-(3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-甲基苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑、2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑、5-(吖丁啶-1-基羰基)-2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡啶、5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡啶、5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡啶、5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}吡啶、5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶、5-(吖丁啶-1-基羰基)-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-3-甲基吡啶、5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-2-(甲磺醯基)吡啶、5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶、2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡、5-(氟甲基)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑、(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫-1,3-唑、[(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-基]甲醇、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-N,N-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-5-羧醯胺、N-(2-氯乙基)-5-{3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺、(2S)-2-{3-[4-(甲磺醯基)苯氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基)苯氧基]丙-1-醇、(2S)-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)丙-1-醇、或(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇之(1)記載之化合物或其藥理容許鹽。
(26)式(I)化合物為1-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)乙酮、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3-噻唑、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑、(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑、(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑、[2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-基]甲醇、2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基-1,3-噻唑、2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑、(5S)-2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑、2-(5-{3-[2-氟-4-(吡咯啶-1-羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑、5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡啶、5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}吡啶、5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶、5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-2-(甲磺醯基)吡啶、5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶、2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡、[(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-基]甲醇、(2S)-2-{3-[4-(甲磺醯基)苯氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基)苯氧基]丙-1-醇、(2S)-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-{3-[5-(4，5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)丙-1-醇、或(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇之(1)記載之化合物或其藥理容許鹽。
(27)式(1)化合物為1-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)乙酮、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3-噻唑、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑、2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑、(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑、(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑、[2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-基]甲醇、2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基-1,3-噻唑、2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑、(5S)-2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑、2-(5-{3-[2-氟-4-(吡咯啶-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑、5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡啶、5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}吡啶、5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶、5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-2-(甲磺醯基)吡啶、5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶、2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡、[(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-基]甲醇、(2S)-2-{3-[4-(甲磺醯基)苯氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基)苯氧基]丙-1-醇、(2S)-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)丙-1-醇、或(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-唑咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇之(1)記載之化合物。
(28)式(1)化合物為(2S)-2-(3-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(2S)-2-(3-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-([5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-(5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-([5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-([(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-([5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-([(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-([5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(1R)-1-((4S)-2-[5-(3-([(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-([5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、5-(3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺、5-(3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、5-(3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、或5-(3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺之(1)記載之化合物或其藥理容許鹽。
(29)式(I)化合物為{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、或(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇之(1)記載之化合物或其藥理容許鹽。
(30)式(1)化合物為{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-([6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、或(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基)-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基)苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇之(1)記載之化合物。
(31)一種葡萄糖激酶活性化劑，其係以如(1)至(30)中任一項之化合物或其藥理容許鹽為有效成分。
(32)一種醫藥組成物，其係以如(1)至(30)中任一項之化合物或其藥理容許鹽為有效成分。
(33)如(32)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物為具有葡萄糖激酶活性化作用。
(34)如(32)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用於治療及/或預防由葡萄糖激酶活性化作用而被治療及/或預防之疾病。
(35)如(32)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用於治療及/或預防經由使葡萄糖激酶活性化而達成葡萄糖恆常性之維持或血糖調節而症狀被治療、改善、輕減及/或預防之疾病。
(36)如(32)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用於治療及/或預防糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性大血管症)或代謝症候群。
(37)如(32)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物為治療及/或預防糖尿病或耐糖能異常。
(38)如(1)至(30)中任一項之化合物或其藥理容許鹽之使用，用以製造醫藥組成物。
(39)如(38)記載之使用，其中醫藥組成物為用以使葡萄糖激酶活性化之組成物。
(40)如(38)記載之使用，其中醫藥組成物為治療及/或預防糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性大血管症)或代謝症候群之組成物。
(41)如(38)記載之使用，其中醫藥組成物為治療及/或預防糖尿病或耐糖能異常之組成物。
(42)一種葡萄糖激酶活性化方法，其係將如(1)至(30)中任一項之化合物或其藥理容許鹽之藥理有效量投與溫血動物。
(43)一種治療及/或預防疾病之方法，其係將如(1)至(30)中任一項之化合物或其藥理容許鹽之藥理有效量投與溫血動物。
(44)如(43)記載之方法，其中疾病為糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(含有糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性大血管症)或代謝症候群。
(45)如(43)記載之方法，其中疾病為糖尿病或耐糖能異常。
(46)如(42)至(45)中任一項記載之方法，其中溫血動物為人。
本發明中，「鹵原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。宜氟原子或氯原子，尤宜氯原子。
本發明中，「C1 -C6 烷基」為碳數1至6個直鏈或分枝鏈烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，宜碳數1至4個直鏈或分枝鏈烷基(C1 -C4 烷基)，尤宜甲基或乙基(C1 -C2 烷基)，更尤宜甲基。
本發明中，「C1 -C6 鹵化烷基」為同一或不同1至5個前述「鹵原子」於前述「C1 -C6 烷基」結合之基。例如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基或2-氟乙基，宜同一或不同1至5個前述「鹵原子」於前述「C1 -C4 烷基」結合之基(C1 -C4 鹵化烷基)，尤宜同一或不同1至5個前述「鹵原子」於前述「C1 -C2 烷基」結合之基(C1 -C2 鹵化烷基)，更尤宜三氟甲基或氟甲基。
本發明中，「C2 -C6 烯基」為前述「C1 -C6 烷基」中，具有1個雙鍵之碳數2至6個基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基或5-己烯基，宜碳數2至4個烯基(C2 -C4 烯基)，尤宜2-丙烯基。本發明中，「C2 -C6 炔基」為前述「C1 -C6 烷基」中，具有1個參鍵之碳數2至6個基。例如乙炔基、1-丙炔基、
2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基或5-己炔基，宜碳數2至4個炔基(C2 -C4 炔基)，尤宜2-丙炔基或2-丁炔基。
本發明中，「有1或2個羥基取代之C1 -C6 烷基」為1或2個羥基與前述「C1 -C6 烷基」結合之基。例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、1，2-二羥乙基或2，3-二羥丙基，宜1或2個羥基與前述「C1 -C4 烷基」結合之基，尤宜1或2個羥基與前述「C1 -C2 烷基」結合之基，更尤宜羥甲基或羥乙基。
本發明中，「C1 -C6 烷氧基」為前述「C1 -C6 烷基」與氧原子結合之基、碳數1至6個直鏈或分枝鏈烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-甲基丁氧基、3-乙基丙氧基、新戊氧基、己氧基或2,3-二甲基丁氧基，宜碳數1至4個直鏈或分枝鏈烷氧基(C1 -C4 烷氧基)，尤宜甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基(C1 -C3 烷氧基)，更尤宜甲氧基或乙氧基(C1 -C2 烷氧基)、特宜甲氧基。
本發明中，「C1 -C6 鹵化烷氧基」為同一或不同1至5個前述「鹵原子」與前述「C1 -C6 烷氧基」結合之基。例如三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基或五氟乙氧基，宜同一或不同1至5個前述「鹵原子」與前述「C1 -C4 烷氧基」結合之基(C1 -C4 鹵化烷氧基)，尤宜同一或不同1至5個前述「鹵原子」與前述「C1 -C2 烷氧基」結合之基(C1 -C2 鹵化烷氧基)，更尤宜三氟甲氧基。
本發明中，「(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)基」為1個前述「C1 -C6 烷氧基」與前述「C1 -C6 烷基」結合之基。例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、第二丁氧甲基、第三丁氧甲基、2-甲氧乙基或3-異丙氧基丙基，宜1個前述「C1 -C4 烷氧基」與前述「C1 -C4 烷基」結合之基((C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)基)，尤宜1個前述「C1 -C2 烷氧基」與前述「C1 -C2 烷基」結合之基((C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷基)基)，更尤宜甲氧甲基。
本發明中，「(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)基」為1個前述「C1 -C6 烷氧基」與前述「C1 -C6 烷氧基」結合之基。例如甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、丙氧甲氧基、丁氧甲氧基、2-甲氧乙氧基或3-異丙氧基丙氧基，宜1個前述「C1 -C4 烷氧基」與前述「C1 -C4 烷氧基」結合之基((C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C4 烷氧基)基)，尤宜1個前述「C1 -C2烷氧基」與前述「C1 -C2 烷氧基」結合之基((C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷氧基)基)，更尤宜甲氧甲氧基。
本發明中，「C2 -C7 烷羰基」為1個前述「C1 -C6 烷基」與羰基結合之基。例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、特戊醯基或戊醯基，宜1個前述「C1 -C4 烷基」與羰基結合之基(C2 -C5 烷羰基)，尤宜乙醯基或丙醯基(C2 -C3 烷羰基)，更尤宜乙醯基。
本發明中，「C2 -C7 烷氧羰基」為1個前述「C1 -C6 烷氧基」與羰基結合之基。例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基或第三丁氧羰基，宜1個前述「C1 -C4 烷氧基」與羰基結合之基(C2 -C5 烷氧羰基)，尤宜甲氧羰基或乙氧羰基(C2 -C3 烷氧羰基)，更尤宜甲氧羰基。
本發明中，「C2 -C7 烷羰氧基」為1個前述「C1 -C6 烷基」結合之羰基與氧原子結合之基。例如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、特戊醯氧基、戊醯氧基或異戊醯氧基，宜1個前述「C1 -C4 烷基」結合之羰基與氧原子結合之基(C2 -C5 烷羰氧基)，尤宜乙醯氧基或丙醯氧基(C2 -C3 烷羰氧基)，更尤宜乙醯氧基。
本發明中，「C2 -C7 烷氧羰氧基」為1個前述「C1 -C6 烷氧基」結合之羰基與氧原子結合之基。例如甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、丙氧羰氧基、異丙氧羰氧基、丁氧羰氧基、第二丁氧羰氧基或第三丁氧羰氧基，宜1個前述「C1 -C4 烷氧基」結合之羰基與氧原子結合之基(C2 -C5 烷氧羰氧基)，尤宜甲氧羰氧基或乙氧羰氧基(C2 -C3 烷氧羰氧基)，更尤宜甲氧羰氧基。
本發明中，「單C1 -C6 烷胺基」為1個前述「C1 -C6 烷基」與胺基結合之基。例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、戊胺基、異戊胺基、2-甲基丁胺基、新戊胺基、1-乙基丙胺基、己胺基或異己胺基，宜1個前述「C1 -C4 烷基」與胺基結合之基(單C1 -C4 烷胺基)，尤宜甲胺基或乙胺基(單C1 -C2 烷胺基)，更尤宜甲胺基。
本發明中，「單C1 -C6 鹵化烷胺基」為1個前述「C1 -C6 鹵化烷基」與胺基結合之基。例如三氟甲胺基、三氯甲胺基、二氟甲胺基、二氯甲胺基、二溴甲胺基、氟甲胺基、2,2,2-三氟乙胺基、2,2,2-三氯乙胺基、2-溴乙胺基、2-氯乙胺基或2-氟乙胺基，宜1個前述「C1 -C4 鹵化烷基」與胺基結合之基(單C1 -C4 鹵化烷胺基)，尤宜1個前述「C1 -C2 鹵化烷基」與胺基結合之基(單C1 -C2 鹵化烷胺基)，更尤宜2-氯乙胺基。
本發明中，「二(C1 -C6 烷基)胺基」為同一或不同2個前述「C1 -C6 烷基」與胺基結合之基。例如二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二異丁胺基、二戊胺基、二異戊胺基、二新戊胺基、二己胺基、N-乙基-N-甲胺基、N-甲基-N-丙胺基、N-異丙基-N-甲胺基、N-丁基-N-甲胺基、N-異丁基-N-甲胺基、N-甲基-N-戊胺基、N-異戊基-N-甲胺基、N-乙基-N-丙胺基、N-乙基-N-異丙胺基、N-丁基-N-乙胺基或N-乙基-N-異戊胺基，宜同一或不同2個前述「C1 -C4 烷基」與胺基結合之基(二(C1 -C4 烷基)胺基)，尤宜二甲胺基、二乙胺基或N-乙基-N-甲胺基(二(C1 -C2 烷基)胺基)，更尤宜二甲胺基。
本發明中，「二(C1 -C6 鹵化烷基)胺基」為同一或不同2個前述「C1 -C6 鹵化烷基」與胺基結合之基。例如二-(三氟甲基)胺基、二-(氟甲基)胺基、二-(2,2,2-三氯乙基)胺基、二-(2-氯乙基)胺基或N-(2-氯乙基)-N-(2-氟乙基)胺基，宜同一或不同2個前述「C1 -C4 鹵化烷基」與胺基結合之基(二(C1 -C4 鹵化烷基)胺基)，尤宜二-(2-氯乙基)胺基。
本發明中，「C1 -C6 烷硫基」為1個前述「C1 -C6 烷基」與硫原子結合之基、碳數1至6個直鏈或分枝鏈烷硫基。例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、戊硫基、1-乙基丙硫基或己硫基，宜碳數1至4個直鏈或分枝鏈烷硫基(C1 -C4 烷硫基)，尤宜甲硫基或乙硫基(C1 -C2 烷硫基)，更尤宜甲硫基。
本發明中，「C1 -C6 烷磺醯基」為1個前述「C1 -C6 烷基」與磺醯基結合之基、碳數1至6個直鏈或分枝鏈烷磺醯基。例如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、異丁磺醯基、第二丁磺醯基或戊磺醯基，宜碳數1至4個直鏈或分枝鏈烷磺醯基(C1 -C4 烷磺醯基)，尤宜甲磺醯基或乙磺醯基(C1 -C2 烷磺醯基)，更尤宜甲磺醯基。
本發明中，「C3 -C6 環烷磺醯基」為環丙磺醯基、環丁磺醯基、環戊磺醯基或環己磺醯基。宜環丙磺醯基。
本發明中，「C1 -C6 羥烷磺醯基」為1個羥基結合之前述「C1 -C6 烷基」與磺醯基結合之基、碳數1至6個直鏈或分枝鏈羥烷磺醯基。例如羥甲磺醯基、2-羥乙磺醯基、1-羥乙磺醯基或3-羥丙磺醯基，宜碳數1至4個直鏈或分枝鏈羥烷磺醯基(C1 -C4 羥烷磺醯基)，尤宜羥甲磺醯基或羥乙磺醯基(C1 -C2 羥烷磺醯基)，更尤宜羥甲磺醯基。
本發明中，「(C1 -C6 烷氧基)-(Cl -C6 烷磺醯基)基」為1個前述「C1 -C6 烷氧基」與前述「C1 -C6 烷磺醯基」結合之基。例如甲氧甲磺醯基、乙氧甲磺醯基、丙氧甲磺醯基、異丙氧甲磺醯基、丁氧甲磺醯基或第二丁氧甲磺醯基，宜1個前述「C1 -C4 烷氧基」與前述「C1 -C4 烷磺醯基」結合之基((C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C4 烷磺醯基)基)，尤宜1個前述「C1 -C2 烷氧基」與前述「C1 -C2 烷磺醯基」結合之基((C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷磺醯基)基)，更尤宜甲氧甲磺醯基。
本發明中，「式-V-NR5 R6 之基(v為羰基或磺醯基，R5 、R6 可相同或不同為氫原子或C1 -C6 烷基，或R5 及R6 與結合之氮原子一起形成可有由C1 -C6 烷基及羥基選擇之基獨立1或2個取代之4至6員雜飽和環。4至6員雜飽和環可更含有1個氧原子或氮原子)」為「式-C(=O)-NR5 R6 之基」或「式-SO2 -NR5 R6 之基」，而「式-C(=O)-NR5 R6 之基」為胺甲醯基、「單C1 -C6 烷胺羰基(1個前述「C1 -C6 烷基」結合之胺基與羰基結合之基)」、「二(C1 -C6 烷基)胺羰基(同一或不同2個前述「C1 -C6 烷基」結合之胺基與羰基結合之基)」或「可有由C1 -C6 烷基及羥基選擇之基獨立1或2個取代之4至6員雜飽和環(可含有氮原子1個，更含有1個氧原子或氮原子之4至6員完全還原型之飽和雜環基)之氮原子與羰基結合之基」，「式-SO2 -NR5 R6 之基」為胺磺醯基、「單C1 -C6 烷胺磺醯基(1個前述「C1 -C6 烷基」結合之胺基與磺醯基結合之基)」、「二(C1 -C6 烷基)胺磺醯基(同一或不同2個前述「C1 -C6 烷基」結合之胺基與磺醯基結合之基)」或「可有由C1 -C6 烷基及羥基選擇之基獨立1或2個取代之4至6員雜飽和環(可含有氮原子1個，更可含有1個氧原子或氮原子之4至6員完全還原型之飽和雜環基)之氮原子與磺醯基結合之基」。例如胺甲醯基、甲胺羰基、乙胺羰基、丙胺羰基、二甲胺羰基、二乙胺羰基、二丙胺羰基、N-乙基-N-甲胺羰基、N-甲基-N-丙胺羰基、(1-吖丁啶基)羰基、(3-羥基-1-吖丁啶基)羰基、(1-吡咯啶基)羰基、(4-嗎啉基)羰基、(4-甲基-1-哌基)羰基、胺磺醯基、甲胺磺醯基、乙胺磺醯基、丙胺磺醯基、二甲胺磺醯基、二乙胺磺醯基、二丙胺磺醯基、N-乙基-N-甲胺磺醯基、N-甲基-N-丙胺磺醯基或(1-吖丁啶基)磺醯基，宜胺甲醯基、甲胺羰基、二甲胺羰基、(1-吖丁啶基)羰基、(1-吡咯啶基)羰基、(4-嗎啉基)羰基、(4-甲基-1-哌基)羰基、甲胺磺醯基或(1-吖丁啶基)磺醯基，尤宜二甲胺羰基、(1-吖丁啶基)羰基、(1-吡咯啶基)羰基或(4-甲基-1-哌基)羰基，更尤宜二甲胺羰基或(1-吖丁啶基)羰基。
本發明中，「單C2 -C7 烷羰胺基」為1個前述「C1 -C6 烷基」結合之羰基與胺基結合之基。例如乙醯胺基、乙羰胺基、丙羰胺基、異丙羰胺基、丁羰胺基或異丁羰胺基，宜1個前述「C1 -C4 烷基」結合之羰基與胺基結合之基(單C2 -C5 烷羰胺基)，尤宜乙醯胺基或乙羰胺基(單C2 -C3 烷羰胺基)，更尤宜乙醯胺基。
本發明中，「單C1 -C6 烷胺羰氧基」為1個前述「C1 -C6 烷基」結合之胺基結合之羰基與氧原子結合之基。例如甲胺羰氧基、乙胺羰氧基、丙胺羰氧基、異丙胺羰氧基或丁胺羰氧基，宜甲胺羰氧基或乙胺羰氧基(單C1 -C2 烷胺羰氧基)，尤宜甲胺羰氧基。
本發明中，「二(C1 -C6 烷基)胺羰氧基」為同一或不同2個前述「C1 -C6 烷基」結合之胺基結合之羰基與氧原子結合之基。例如二甲胺羰氧基、二乙胺羰氧基、二丙胺羰氧基、N-乙基-N-甲胺羰氧基或N-甲基-N-丙胺羰氧基，宜二甲胺羰氧基、二乙胺羰氧基或N-乙基-N-甲胺羰氧基(二(C1 -C2 烷基)胺羰氧基)，尤宜二甲胺羰氧基。
本發明中，「單C2 -C7 烷氧羰胺基」為1個前述「C1 -C6 烷氧基」結合之羰基與胺基結合之基。例如甲氧羰胺基、乙氧羰胺基、丙氧羰胺基、異丙氧羰胺基或丁氧羰胺基，宜甲氧羰胺基或乙氧羰胺基(C2 -C3 烷氧羰胺基)，尤宜甲氧羰胺基。
本發明中，「單C1 -C6 烷磺醯胺基」為1個前述「C1 -C6 烷基」結合之磺醯基與胺基結合之基。例如甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基、丙基磺醯胺基、異丙基磺醯胺基、丁基磺醯胺基、第三丁基磺醯胺基或2-乙基丁基磺醯胺基，宜1個前述「C1 -C4 烷基」結合之磺醯基與胺基結合之基(單C1 -C4 烷磺醯胺基)，尤宜甲基磺醯胺基或乙基磺醯胺基(單C1 -C2 烷磺醯胺基)，更尤宜甲基磺醯胺基。
本發明中，「5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-二唑-2-基」為於1,3,4-二唑-2-基之5位可有C1 -C6 烷基取代之基。例如5-甲基-1,3,4-二唑-2-基或5-乙基-1,3,4-二唑-2-基，宜5-甲基-1,3,4-二唑-2-基。
本發明中，「5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-噻二唑-2-基」為於1,3,4-噻二唑-2-基之5位可有C1 -C6 烷基取代之基。例如5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基或5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基，宜5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基。
本發明中，「雜環基」為可含有硫原子、氧原子或/及氮原子1至3個，更可含有1或2個氮原子、該硫原子可有2個氧原子結合之4至7員雜環基。例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吖庚因基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1,3,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、嗒基、嘧啶基或吡基等「芳香族雜環基」、或四氫吡喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌基、唑啉基、唑啶基、異唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、吡唑啶基、二茂烷基、二烷基或5,6-二氫-4H-1,3-基等「部分或完全還原型之飽和雜環基」、上述雜環基可與苯環等其他環式基稠環(「稠合二環式雜環基」)，例如苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、異苯并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃基、喹啉基、1,3-苯并二茂烷基、1,4-苯并二烷基、吲哚基、異吲哚基或吲哚啉基。A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基中宜2-吡啶基、5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-唑-2-基、1,3,4-二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基、4,5-二氫-1,3-唑-2-基或1,3-苯并噻唑-2-基，尤宜1,3-噻唑-2-基、1,3,4-二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基、4,5-二氫-1,3-唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基或5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基，更尤宜4,5-二氫-1,3-唑-2-基。R2 中宜含有氮原子1個或2個之6員雜環基，尤宜吡啶基或吡基，更尤宜2-吡啶基、3-吡啶基或2-吡基。
本發明中，「式=NOR4 之基」為1個羥基或前述「C1 -C6 烷氧基」與亞胺基結合之基。宜式=NOH之基。
本發明中，「A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基」為前述「雜環基」或由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之前述「雜環基」。宜由取代基群γ選擇之基獨立1至3個取代之2-吡啶基、5,6-二氫-4H-1,3- 基-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-唑-2-基、1,3,4-二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基、4,5-二氫-1,3-唑-2-基或4,5-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基,尤宜1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基、4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-4-羥基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、5-羧基-1,3-噻唑-2-基、5-二甲胺羰基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基或5,6-二氫-4H-1,3- 基-2-基,更尤宜4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、5-羧基-1,3-噻唑-2-基、5-二甲胺羰基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基或5,6-二氫-4H-1,3- 基-2-基、特宜4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基或(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基。
本發明中，「可有由取代基群α選擇之基獨立1至5個取代之苯基」為苯基或由取代基群α選擇之基獨立1至5個取代之苯基。宜由取代基群a選擇之基獨立1至5個取代之苯基，尤宜4-乙醯苯基、4-(1-羥乙基)苯基、4-甲磺醯苯基、4-(1-吖丁啶基)磺醯苯基、2-氟-4-甲氧羰苯基、4-胺甲醯基-2-氟苯基、2-氟-4-甲胺羰苯基、4-二甲胺羰基-2-氟苯基、4-(1-吖丁啶基)羰基-2-氟苯基、2-氟-4-(1-吡咯啶基)羰苯基、2-氟-4-(4-嗎啉基)羰苯基、2-氟-4-甲胺磺醯苯基、4-(1-吖丁啶基)磺醯基-2-氟苯基、2-氟-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯基、2-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基、4-(1-吖丁啶基)羰基-2-甲苯基或4-(1-吖丁啶基)羰基-2-三氟甲苯基，更尤宜4-甲磺醯苯基、4-(1-吖丁啶基)羰基-2-氟苯基或2-氟-4-(1-吡咯啶基)羰苯基、特宜4-甲磺醯苯基。
本發明中，R2 中「可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基」為前述「雜環基」或由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之前述「雜環基」。宜由取代基群δ選擇之基獨立1至3個取代之2-吡啶基、3-吡啶基或2-吡基，尤宜5-(1-吖丁啶基)羰基-3-氯-2-吡啶基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、5-(4-甲基-1-哌基)羰基-2-吡基、2-甲胺羰基-5-吡啶基、2-甲胺磺醯基-5-吡啶基或5-甲磺醯基-2-吡基，更尤宜2-甲磺醯基-5-吡啶基、5-甲磺醯基-2-吡基或5-(1-吖丁啶基)羰基-3-氯-2-吡啶基。
本發明中，適宜之式(I)為式(Ia)。
本發明中，適宜之A為式=NOH之基或氧原子，更適宜之A為氧原子。
本發明中，適宜之R1 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或單C1 -C6 鹵化烷胺基，更適宜之R1 為甲基或2-氯乙胺基。
本發明中，適宜之A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為可有由取代基群γ選擇之基獨立1至3個取代之2-吡啶基、5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-唑-2-基、1,3,4-二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基、4,5-二氫-1,3-唑-2-基或4,5-二氫-1,3-苯并噻唑-2-基，更適宜之A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基、4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-4-羥基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、5-羧基-1,3-噻唑-2-基、5-二甲胺羰基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基或5,6-二氫-4H-1,3- 基-2-基，更適宜之A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、5-羧基-1,3-噻唑-2-基、5-二甲胺羰基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基或5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基，尤其適宜之A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基或(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基。
本發明中，適宜之R2 為由取代基群δ選擇之基獨立1至5個取代之苯基或由取代基群δ選擇之基獨立1至3個取代之2-吡啶基、3-吡啶基或2-吡基，更適宜之R2 為4-甲磺醯苯基、4-(1-吖丁啶基)羰基-2-氟苯基、2-氟-4-(1-吡咯啶基)羰苯基、5-(1-吖丁啶基)羰基-3-氯-2-吡啶基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、5-(4-甲基-1-哌基)羰基-2-吡基、2-甲胺羰基-5-吡啶基、2-甲胺磺醯基-5-吡啶基或5-甲磺醯基-2-吡基，更適宜之R2 為4-甲磺醯苯基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、5-甲磺醯基-2-吡基或5-(1-吖丁啶基)羰基-3-氯-2-吡啶基。
本發明中，適宜之R3 為羥基或甲氧基。
本發明中，適宜之R4 為氫原子。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽為包括所有異構物(酮-烯醇異構物、非對映體異構物、光學異構物、旋轉異構物等)。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽因其分子內有不對稱碳原子存在，故有種種異構物。本發明之化合物中，這些異構物及這些異構物之混合物皆以單一式，即式(I)表示。故本發明為也包括這些異構物及這些異構物之任意比例之混合物。
如上述立體異構物可用立體特異之原料化合物、或用不對稱合成或不對稱誘導之手法來合成本發明化合物、或將合成之本發明化合物可依所望而以通常之光學分割法或分離法來單離而得。
本發明之式(Ia)化合物或其藥理容許鹽，以具有本發明之式(Ib)化合物或其藥理容許鹽較佳。
「其藥理容許鹽」乃指無顯著毒性、可作為醫藥使用之鹽。本發明之式(I)化合物若具有胺基等鹼性基時，可與酸反應，又若具有羧基等酸性基時，可與鹼反應，而作成鹽。
基於鹼性基之鹽可為例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等C1 -C6 烷基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。
他方面，基於酸性基之鹽可為例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽、第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽等有機鹽等胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽放置於大氣中或再結晶，則吸入水分子而成為水合物之情況，此等水合物也包含於本發明之鹽。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽有吸收其他某種溶劑而成為溶劑合物之情況，此等溶劑合物也包含於本發明之鹽。
本發明中，「代謝症候群」乃指以胰島素抵抗性為基礎，由複數之冠狀血管危險因子之集積，而冠狀動脈疾病之危險性顯著增加之病態(生活習慣病之高脂血症、糖尿病、肥胖、高血壓等)(Diabetes,Obesity and Metabolism,9,2007,246-258,Journal of the American Medical Association,285：2486-2497(2001),Diabet. Med.,15：539-553(1998))。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽具有優異GK活性化作用，於溫血動物(宜哺乳類動物，包括人)中，可用於作為預防及/或治療選自由糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性大血管症)及代謝症候群而成之群之疾病之醫藥。又由本發明提供之式(I)新穎化合物或其藥理容許鹽具有優異GK活性化作用，可用於作為溫血動物(宜哺乳類動物，包括人)中預防及/或治療上述疾病之醫藥之有效成分。適宜之疾病為糖尿病或耐糖能異常。宜用於治療上述疾病之醫藥。
(實施發明之最佳形態)
本發明之式(I)化合物可依如下記載之A法至L法製造。
下述A法至L法之各工程之反應中使用之溶劑，只要不阻礙反應而能將出發原料某程度溶解則無特限，例如由下述溶劑群選擇。溶劑群為戊烷、己烷、辛烷、石油醚、輕石油、環己烷等烴類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺基、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-甲基-2-吡咯啶二酮、六甲基磷酸三醯胺等醯胺類；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、第三丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基乙二醇乙醚等醇類；二甲亞碸等亞碸類；環丁碸等碸類；乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈等腈類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類；丙酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環己酮等酮類；硝乙烷、硝基苯等硝基化合物類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸等羧酸類；N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲基哌啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-甲基吡啶并吡啶、甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、2,6-二(第三丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶等胺類；水；及這些之混合溶劑而成。
下述A法至L法之各工程之反應中使用之鹼可為例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽類；乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰、乙酸銫等鹼金屬乙酸鹽類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉、氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等烷醇鹼金屬類；三甲基矽烷氧鈉、三甲基矽烷氧鉀、三甲基矽烷氧鋰等三甲基矽烷氧鹼金屬類；甲硫醇鈉、乙硫醇鈉等硫醇鹼金屬類；N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲基哌啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-甲基吡啶并吡啶、甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、2,6-二(第三丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機鹼類；正丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰等有機金屬鹼類；或脯胺酸等胺基酸。
下述A法至L法之各工程之反應中使用之縮合劑可為例如O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ’,N ’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、1-丙磺酸環狀酸酐(T3P)、二環己基碳化二亞胺(DCCD)、1-乙基-3-(二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCI‧HC1)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDAC)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(DMT-MM)、氯甲酸異丁酯(IBCF)、1,1’-羰基雙-1H-咪唑(CDI)、氰磺酸二乙酯(DEPC)、二苯基磷醯疊氮(DPPA)、N-羥丁二醯亞胺、N-羥基-5-降莰烯-2,3-二羧醯亞胺或二吡啶基二硫化物，也可將1-羥基苯并三唑(HOBt)或1-羥基苯并三唑一水合物共存。
下述A法至L法之各工程之反應中使用之脫甲基化劑可為例如甲硫醇鈉、乙硫醇鈉、苯硫醇鈉、三甲基矽烷碘、氯化鋁、溴化鋁、三溴化硼、三碘化硼、碘化甲基鎂、溴化氫。
下述A法至L法之各工程之反應中使用之鈀觸媒可為例如肆(三苯膦)鈀(0)、鈀-活性碳、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、鈀黒、溴化鈀(II)、氯化鈀(II)、碘化鈀(II)、氰化鈀(II)、硝酸鈀(II)、氧化鈀(II)、硫酸鈀(II)、二氯雙(乙腈)鈀(II)、二氯雙(苄腈)鈀(II)、二氯(1,5-環辛二烯)鈀(II)、乙醯基丙酮鈀(II)、硫化鈀(II)、[I,I'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、肆(乙腈)鈀(II)四氟硼酸酯或芳基氯化鈀二聚物等0價之鈀觸媒或2價之鈀觸媒。
下述A法至L法之各工程之反應中，反應溫度依溶劑、出發原料、試藥等而異,反應時間乃依溶劑、出發原料、試藥、反應溫度等而異。
下述A法至L法之各工程之反應中，反應終了後，各目的化合物乃依常法由反應混合物採集。例如將反應混合物適宜地中和，又若有不溶物存在時，濾除後，加水和乙酸乙酯等不混合之有機溶劑、分離含有目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥而過濾後，蒸除溶劑而得。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱等通常有機化合物之分離精製慣用之方法適宜地組合，應用層析，以適切之溶離劑溶出而分離、精製。不溶於溶劑之目的化合物，則將所得固體之粗生成物以溶劑洗淨來精製。又各工程之目的化合物也可不精製就此供其次反應使用。
A法為製造式(I)化合物中R3 為C1 -C6 烷氧基之式(Ic)化合物之方法。
本發明中，A、R1 及R2 同前述，R3b 為C1 -C6 烷氧基，X為鹵原子(宜氯原子、溴原子或碘原子，尤宜溴原子)，Y為鹵原子、C1 -C6 烷磺醯氧基、C1 -C6 氧烷磺醯氧基或C6 -C10 芳基磺醯氧基(宜鹵原子，尤宜氟原子或氯原子，更尤宜氟原子)，Aa 、R1a 及R2a 為於A、R1 及R2 之基作為取代基含有之胺基、羥基及/或羧基為除可被保護之胺基、羥基及/或羧基之外，與A、R1 及R2 之基之定義中的基同樣之基。
第A1工程
本工程為製造式(III)化合物之工程。
本工程為於溶劑中將式(II)化合物與脫甲基化劑反應來施行。
本工程中使用之式(II)化合物為公知化合物，或將公知化合物作為出發原料依公知之方法或其類似方法容易製造。
本工程中使用之溶劑宜醯胺類，尤宜N-甲基-2-吡咯啶酮。
本工程中使用之脫甲基化劑宜甲硫醇鈉。
本工程中反應溫度通常為50℃至140℃，宜80℃至120℃。
本工程中反應時間通常為0.5小時至12小時，宜1小時至5小時。
第A2工程
本工程為製造式(V)化合物之工程。
本工程為於溶劑中有鹼之存在下，將式(III)化合物與式(IV)化合物反應來施行。
本工程中使用之式(IV)化合物為公知化合物，或以公知化合物為出發原料依公知之方法或其類似方法容易製造。
本工程中使用之溶劑宜醯胺類，尤宜N,N-二甲基甲醯胺。
本工程中使用之鹼宜鹼金屬碳酸鹽類，尤宜碳酸鉀。
本工程中反應溫度通常為50℃至140℃，宜80℃至I20℃。
本工程中反應時間通常為12小時至72小時，宜24小時至48小時。
第A3工程
本工程為製造式(VI)化合物之工程。
本工程為於溶劑中將式(V)化合物與脫甲基化劑反應來施行。
本工程中使用之溶劑宜鹵化烴類，尤宜二氯甲烷。
本工程中使用之脫甲基化劑宜三溴化硼。
本工程中反應溫度通常為-100℃至40℃，宜-78℃至25℃。
本工程中反應時間通常為1小時至72小時，宜12小時至36小時。
第A4工程
本工程為式(VII)化合物之製造工程。
本工程為溶劑中有鈀觸媒及無機鹼之存在下，將式(VI)化合物與雙(頻哪醇)二硼反應來施行。
本工程中使用之溶劑宜醯胺類，尤宜N,N-二甲基甲醯胺。
本工程中使用之鈀觸媒宜II價之鈀觸媒，尤宜[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物。
本工程中使用之無機鹼宜鹼金屬乙酸鹽類，尤宜乙酸鉀。
本工程中反應溫度通常為50℃至130℃，宜70℃至110℃。
本工程中反應時間通常為1小時至24小時，宜2小時至10小時。
第A5工程
本工程為式(IX)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有三苯膦及偶氮基羧酸二乙酯之存在下，將式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應來施行。
本工程中使用之式(VIII)化合物及其光學活性體為公知化合物，或以公知化合物為出發原料依公知之方法或其類似方法容易製造。
本工程中使用之溶劑宜醚類，尤宜四氫呋喃。
本工程中反應溫度通常為-20℃至40℃，宜0℃至25℃。
本工程中反應時間通常為0.5小時至72小時，宜1小時至36小時。
第A6工程
本工程為式(XI)化合物及式(Ic)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鈀觸媒及無機鹼之存在下，將式(IX)化合物與式(X)化合物反應後，必要時將Aa 、R1a 及R2a 中胺基、羥基及/或羧基之保護基予以去除來施行。
本工程中使用之溶劑宜醚類、芳香族烴類、醇類、水或這些之混合溶劑，尤宜二烷、甲苯、乙醇、水或這些之混合溶劑，更尤宜二烷與水之混合溶劑或甲苯、乙醇與水之混合溶劑。
本工程中使用之鈀觸媒宜II價之鈀觸媒，尤宜[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物。
本工程中使用之無機鹼宜鹼金屬碳酸鹽類，尤宜碳酸鉀。
本工程中反應溫度通常為25℃至100℃，宜40℃至70℃。
本工程中反應時間通常為0.5小時至12小時，宜1小時至5小時。
第A7工程
本工程為式(Ic)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將式(XI)化合物與酸反應來施行。
本工程中使用之溶劑宜鹵化烴類，尤宜二氯甲烷。
本工程中使用之酸可為例如氯化氫氣體、溴化氫氣體等鹵化氫類；硫酸、硫酸甲酯、氫溴酸、鹽酸等礦酸類；甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡錠(PPTS)、莰磺酸、三氟甲磺酸等有機磺酸類；乙酸、甲酸、三氟乙酸等羧酸類；氯化鋁、氯化鋅、碘化鋅、四氯化錫、三氯化鈦、三氟化硼、三溴化硼等路易士酸；或酸性離子交換樹脂，宜羧酸類，尤宜三氟乙酸。
本工程中反應溫度通常為-20℃至60℃，宜0℃至40℃。
本工程中反應時間通常為0.1小時至5小時，宜0.5小時至3小時。
B法為製造式(1)化合物中R3 為C1 -C6 烷氧基之式(Ic)化合物之方法。
本發明中，A、R1 、R2 、R3b 、Aa 、R1a 、R2a 、X及Y同前述。
第B1工程
本工程為式(XII)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有三苯膦及偶氮基羧酸二乙酯之存在下，將前述A法第A1工程所得式(III)化合物與式(VIII)化合物反應來施行。
本工程中使用之溶劑宜芳香族烴類，尤宜甲苯。
本工程中反應溫度通常為-20℃至40℃，宜0℃至25℃。
本工程中反應時間通常為0.1小時至72小時，宜0.5小時至36小時。
第B2工程
本工程為式(XIII)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將式(XII)化合物與脫甲基化劑反應來仿前述A法之第AI工程同樣施行。
第B3工程
本工程為式(XIV)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鈀觸媒及無機鹼之存在下，將式(XIII)化合物與雙(頻哪醇)二硼反應來仿前述A法之第A4工程同樣施行。
第B4工程
本工程為式(XV)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鈀觸媒及無機鹼之存在下，將式(XIV)化合物與式(X)化合物反應來仿前述A法之第A6工程同樣施行。
第B5工程
本工程為式(XI)化合物及式(Ic)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鹼之存在下，將式(XV)化合物與式(IV)化合物反應後，必要時Aa 、R1a 及R2a 中將胺基、羥基及/或羧基之保護基予以去除來施行。
本工程中使用之溶劑宜亞碸類或醯胺類，尤宜二甲亞碸或N,N-二甲基甲醯胺。
本工程中使用之鹼宜鹼金屬氫化物類或鹼金屬碳酸鹽類，尤宜氫化鈉或碳酸鉀。
本工程中反應溫度通常為50℃至140℃，宜80℃至120℃。
本工程中反應時間通常為1小時至72小時，宜3小時至36小時。
C法為製造式(I)化合物中R3 為C1 -C6 烷氧基之式(Ic)化合物之方法。
本發明中，A、R1 、R2 、R3b 、Aa 、R1a 、R2a 及X同前述，R7 為C1- C6 烷基(宜正丁基)。
第C1工程
本工程為式(XVI)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有三苯膦及偶氮基羧酸二乙酯之存在下，將前述A法第A3工程所得式(VI)化合物與式(VIII)化合物反應，來仿前述B法之第B1工程同樣施行。
第C2工程
本工程為式(XVII)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鈀觸媒、三苯膦及無機鹼之存在下，將式(XVI)化合物與1-(第三丁氧羰基)吡咯-2-硼酸反應來施行。
本工程中使用之溶劑宜醚類、水或這些之混合溶劑，尤宜二甲氧乙烷、水或這些之混合溶劑，更宜二甲氧乙烷與水之混合溶劑。
本工程中使用之鈀觸媒宜II價之鈀觸媒，尤宜乙酸鈀(II)。
本工程中使用之鹼宜鹼金屬碳酸鹽類，尤宜碳酸鉀。
本工程中反應溫度通常為40℃至100℃，宜60℃至90℃。
本工程中反應時間通常為1小時至72小時，宜3小時至24小時。
第C3工程
本工程為式(XVIII)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將式(XVII)化合物與鹵化劑反應來施行。
本工程中使用之溶劑宜醚類或醚類與醇類之混合溶劑，尤宜四氫呋喃或四氫呋喃與甲醇之混合溶劑。
本工程中使用之鹵化劑可為例如鹽酸、溴化氫、碘化氫等無機酸；氯、溴、碘等鹵分子類或N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺、N-碘丁二醯亞胺等丁二醯亞胺類，宜丁二醯亞胺，尤宜N-溴丁二醯亞胺。
本工程中反應溫度通常為-20℃至40℃，宜0℃至25℃。
本工程中反應時間通常為0.5小時至24小時，宜1小時至12小時。
第C4工程
本工程為式(XI)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鈀觸媒之存在下，將式(XVIII)化合物與式(XIX)化合物反應後，必要時將Aa 、R1a 及R2a 中胺基、羥基及/或羧基之保護基予以去除來施行。
本工程中使用之式(XIX)化合物為公知化合物，或以公知化合物為出發原料依公知之方法或其類似方法容易製造。
本工程中使用之溶劑宜芳香族烴類，尤宜甲苯。
本工程中使用之鈀觸媒宜0價之鈀觸媒，尤宜肆(三苯膦)鈀(0)。
本工程中反應溫度通常為90℃至130℃，宜100℃至120℃。
本工程中反應時間通常為1小時至72小時，宜3小時至24小時。
第C5工程
本工程為式(Ic)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將式(XI)化合物與酸反應來仿前述A法之第A7工程同樣施行。
第C6工程
本工程為式(Ic)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鈀觸媒及無機鹼之存在下，將式(XVIII)化合物與式(XX)化合物反應後，必要時將Aa 、R1a 及R2a 中胺基、羥基及/或羧基之保護基予以去除來施行。
本工程中使用之式(XX)化合物為公知化合物，或以公知化合物為出發原料依公知之方法或其類似方法容易製造。
本工程中使用之溶劑宜醚類、水或這些之混合溶劑，尤宜二甲氧乙烷、水或這些之混合溶劑，更宜二甲氧乙烷與水之混合溶劑。
本工程中使用之鈀觸媒宜II價之鈀觸媒，尤宜[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物。
本工程中使用之無機鹼宜鹼金屬碳酸鹽類，尤宜碳酸鉀。
本工程中反應溫度通常為60℃至120℃，宜80℃至100℃。
本工程中反應時間通常為1小時至480小時，宜12小時至240小時。
D法為製造式(I)化合物中R3 為羥基之式(Ie)化合物之方法。
本發明中，A、R1 及R2 同前述。
第D1工程
本工程為式(Ie)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將前述A法第A6工程、前述A法第A7工程、前述B法第B5工程、前述C法第C5工程及前述C法第C6工程所得式(Ic)化合物中R3b 為甲氧基之式(Id)化合物，予以脫甲基化劑反應來施行。
本工程中使用之溶劑宜鹵化烴類，尤宜二氯甲烷。
本工程中使用之脫甲基化劑宜三甲基矽烷碘或三溴化硼，尤宜三溴化硼。
本工程中反應溫度通常為-100℃至40℃，宜-78℃至25℃。
本工程中反應時間通常為0.05小時至12小時，宜0.1小時至3小時。
E法為製造前述A法第A6工程及前述B法第B4工程所用式(X)化合物之方法。
本發明中，Aa 、R1a 及X同前述。
第E1工程
本工程為式(XXIII)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鈀觸媒、三苯膦及無機鹼之存在下，將1-(第三丁氧羰基)吡咯-2-硼酸(XXI)與式(XXII)化合物反應，來仿前述C法之第C2工程同樣施行。
本工程中使用之1-(第三丁氧羰基)吡咯-2-硼酸(XXI)為以公知化合物為出發原料依公知之方法或其類似方法容易製造。
本工程中使用之式(XXII)化合物為公知化合物，或以公知化合物為出發原料依公知之方法或其類似方法容易製造。
第E2工程
本工程為式(X)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將式(XXIII)化合物與鹵化劑反應，來仿前述C法之第C3工程同樣施行。
F法為製造前述A法第A6工程及前述B法第B4工程所用式(X)化合物之方法。
本發明中，Aa 、R1a 及X同前述。
第F1工程
本工程為式(XXV)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將式(XXIV)化合物與鹵化劑反應，來仿前述C法之第C3工程同樣施行。
本工程中使用之式(XXIV)化合物為公知化合物，或以公知化合物為出發原料依公知之方法或其類似方法容易製造。
第F2工程
本工程為式(X)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鹼之存在下，將式(XXV)化合物與二碳酸二第三丁酯反應來施行。
本工程中使用之溶劑宜鹵化烴類，尤宜二氯甲烷。
本工程中使用之鹼宜有機鹼類，尤宜三乙胺、4-二甲胺基吡啶或這些之混合鹼，更尤宜三乙胺與4-二甲胺基吡啶之混合鹼。
本工程中反應溫度通常為-20℃至40℃，宜0℃至25℃。
本工程中反應時間通常為0.1小時至12小時，宜0.5小時至3小時。
G法為製造前述A法第A6工程及前述B法第B4工程所用式(X)化合物之方法。
本發明中，Aa 、R1a 及X同前述。
第G1工程
本工程為式(XXVII)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將吡咯-1-羧酸第三丁酯(XXVI)與鹵化劑反應，來仿前述C法之第C3工程同樣施行。
本工程中使用之吡咯-1-羧酸第三丁酯(XXVI)為以公知化合物為出發原料依公知之方法或其類似方法容易製造。
第G2工程
本工程為式(X)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鹼之存在下，將式(XXVII)化合物與式(XXII)化合物反應來施行。
本工程中使用之溶劑宜醚類，尤宜乙醚。
本工程中使用之鹼宜有機金屬鹼類，尤宜正丁基鋰。
本工程中反應溫度通常為-100℃至40℃，宜-78℃至25℃。
本工程中反應時間通常為0.5小時至24小時，宜1小時至12小時。
A及R1 與結合之碳原子一起形成可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基，式(I)化合物可依將雜環基最後構築之方法製造。作為其例，H法、I法乃示雜環基為4,5-二氫-1,3-唑-2-基、1,3,4-二唑-2-基時之方法。其他雜環基也可依類似方法容易製造。
H法為製造式(I)化合物中A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之4,5-二氫-1,3-唑-2-基，而R3 為C1 -C6 烷氧基之式(If)化合物之方法。
本發明中，R2 、R3b 及R2a 同前述，R8 、R9 、R10 及R11 為氫原子或取代基群α之一個基，R8a 、R9a 、R10a 及Rl1a 為於R8 、R9 、R10 及R11 之基作為取代基含有之胺基、羥基及/或羧基為可被保護之胺基、羥基及/或羧基之外，與R8 、R9 、R10 及R11 之基之定義中基同樣之基。
第H1工程
本工程為式(XXX)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有縮合劑之存在下，鹼之存在下或非存在下，將式(XXVIII)化合物與式(XXIX)化合物反應來施行。
本工程中使用之式(XXIX)化合物為公知化合物，或以公知化合物為出發原料依公知之方法或其類似方法容易製造。
本工程中使用之溶劑宜醇類、鹵化烴類或醯胺類，尤宜甲醇、二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺。
本工程中使用之縮合劑宜DMT-MM、WSCI‧HCl或HATU。
本工程中使用之鹼宜有機鹼類，尤宜N-甲基嗎啉、4-二甲胺基吡啶或N,N-二異丙基乙胺。
本工程中反應溫度通常為-20℃至60℃，宜0℃至30℃。
本工程中反應時間通常為0.5小時至72小時，宜1小時至24小時。
第H2工程
本工程為式(If)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將式(XXX)化合物與鹼及甲磺酸酐或雙(2-甲氧乙基)胺基三氟化硫反應後，必要時將R2a 、R8a 、R9a 、R10a 及R11a 中胺基、羥基及/或羧基之保護基予以去除來施行。
本工程中使用之溶劑宜醚類，尤宜四氫呋喃或二甲氧乙烷。
本工程中使用之鹼若使用甲磺酸酐時，宜有機鹼類，尤宜三乙胺。若使用雙(2-甲氧乙基)胺基三氟化硫時，宜鹼金屬碳酸鹽類，尤宜碳酸鉀。
本工程中反應溫度通常為-100℃至85℃，若使用甲磺酸酐時，宜10℃至60℃。若使用雙(2-甲氧乙基)胺基三氟化硫時，宜-78℃至30℃。
本工程中反應時間通常為0.5小時至72小時，宜1小時至24小時。
I法為製造式(I)化合物中A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為可有由取代基群α選擇之基1個取代之1,3,4-二唑-2-基,而R3 為C1 -C6 烷氧基之式(Ig)化合物之方法。
本發明中,R2 、R3b 、R8 、R2a 及R8a 同前述。
第I1工程
本工程為式(XXXII)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有縮合劑之存在下，鹼之存在下或非存在下,將式(XXVIII)化合物與式(XXXI)化合物反應，來仿前述H法之第H1工程同樣施行。
本工程中使用之式(XXXI)化合物為公知化合物，或以公知化合物為出發原料依公知之方法或其類似方法容易製造。
第I2工程
本工程為式(Ig)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將式(XXXII)化合物與對甲苯磺醯氯及鹼反應後，必要時將R2a 及R8a 中胺基、羥基及/或羧基之保護基予以去除來施行。
本工程中使用之溶劑宜鹵化烴類，尤宜二氯甲烷。
本工程中使用之鹼宜有機鹼類，尤宜三乙胺。
本工程中反應溫度通常為-20℃至40℃，宜0℃至30℃。
本工程中反應時間通常為0.5小時至24小時，宜1小時至12小時。
J法為製造前述H法第H1工程、I法第I1工程及後述L法第L1工程所用式(XXVIII)化合物之方法。
本發明中，R2a 、R3b 、X及Y同前述。
第J1工程
本工程為式(XXXIV)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鈀觸媒及無機鹼之存在下，將前述B法第B3工程所得式(XIV)化合物與式(XXXIII)化合物反應，來仿前述A法之第A6工程同樣施行。
第J2工程
本工程為式(XXXV)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鹼之存在下，將式(XXXIV)化合物與式(IV)化合物反應來施行。
本工程中使用之溶劑宜醯胺類或腈類，尤宜N,N-二甲基甲醯胺或乙腈。
本工程中使用之鹼宜鹼金屬碳酸鹽類，尤宜碳酸鉀。
本工程中反應溫度通常為50℃至140℃，宜60℃至100℃。
本工程中反應時間通常為1小時至72小時，宜2小時至24小時。
第J3工程
本工程為式(XXXVI)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將式(XXXV)化合物與酸反應，來仿前述A法之第A7工程同樣施行。
第J4工程
本工程為式(XXVIII)化合物之製造工程。
本工程為氫氣氛下，於溶劑中將式(XXXVI)化合物於鈀觸媒之存在下反應來施行。
本工程中使用之溶劑宜醚類、醇類或酯類，尤宜四氫呋喃、甲醇、乙醇或乙酸乙酯。
本工程中使用之鈀觸媒宜0價之鈀觸媒，尤宜鈀-活性碳。
本工程中反應溫度通常為-10℃至40℃，宜0℃至30℃。
本工程中反應時間通常為0.1小時至72小時，宜0.5小時至24小時。
K法為製造式(I)化合物中A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之4,5-二氫-1,3-唑-2-基或可有由取代基群α選擇之基1個取代之1,3,4-二唑-2-基，而R3 為C1 -C6 烷氧基之式(Ih)化合物之方法。
本發明中，R2 、R3b 、Y及R2a 同前述，R12 為可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之4,5-二氫-1,3-唑-2-基或可有由取代基群α選擇之基1個取代之1,3,4-二唑-2-基。
第K1工程
本工程為式(XXXVII)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將前述J法第J1工程所得式(XXXIV)化合物與酸反應，來仿前述A法之第A7工程同樣施行。
第K2工程
本工程為式(XXXVIII)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鹼之存在下，將式(XXXVII)化合物與三異丙基矽烷基氯反應來施行。
本工程中使用之溶劑宜鹵化烴類，尤宜二氯甲烷。
本工程中使用之鹼宜有機鹼類，尤宜三乙胺或三乙胺和4-二甲胺基吡啶之混合鹼。
本工程中反應溫度通常為-10℃至40℃，宜0℃至30℃。
本工程中反應時間通常為0.1小時至72小時，宜0.5小時至24小時。
第K3工程
本工程為式(XXXIX)化合物之製造工程。
本工程為於氫氣氛下，溶劑中將式(XXXVIII)化合物於鈀觸媒之存在下反應，而仿前述J法之第J4工程同樣施行。
第K4工程
本工程為式(XXXX)化合物之製造工程。
本工程為仿H法(第H1工程及第H2工程)或I法(第I1工程及第I2工程)施行。
第K5工程
本工程為式(XXXXI)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將式(XXXX)化合物與四丁基氟化銨反應來施行。
本工程中使用之溶劑宜醚類，尤宜四氫呋喃。
本工程中反應溫度通常為-10℃至40℃，宜0℃至30℃。
本工程中反應時間通常為0.1小時至12小時，宜0.5小時至3小時。
第K6工程
本工程為式(Ih)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有鹼之存在下，將式(XXXXI)化合物與式(IV)化合物反應後，必要時將R2a 中胺基、羥基及/或羧基之保護基予以去除來施行。
本工程中使用之溶劑宜醯胺類或腈類，尤宜N,N-二甲基甲醯胺或乙腈。
本工程中使用之鹼宜鹼金屬碳酸鹽類，尤宜碳酸鉀或碳酸銫。
本工程中反應溫度通常為10℃至140℃，宜20℃至120℃。
本工程中反應時間通常為1小時至72小時，宜2小時至24小時。
L法為製造式(I)化合物中A及R1 與結合之碳原子一起形成之可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為可有由取代基群α選擇之基獨立1至3個取代之4,5-二氫-1,3-唑-2-基，而R3 為C1 -C6 烷氧基之式(If)化合物之方法。
本發明中，R2 、R8 、R9 、R10 、R11 、R2a 、R3b 、R8a 、R9a 、R10a 、R11a 及Y同前述。
第L1工程
本工程為式(XXXXIII)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中有縮合劑及鹼之存在下，將式(XXVIII)化合物與式(XXXXII)化合物反應，來仿前述H法之第H1工程同樣施行。
本工程中使用之式(XXXXII)化合物為公知化合物，或以公知化合物為出發原料依公知之方法或其類似方法容易製造。
第L2工程
本工程為式(If)化合物之製造工程。
本工程為於溶劑中將式(XXXXIII)化合物與鹼反應後，必要時將R2a 、R8a 、R9a 、R10a 及R11a 中胺基、羥基及/或羧基之保護基予以去除來施行。
本工程中使用之溶劑宜醚類，尤宜四氫呋喃。
本工程中使用之鹼宜鹼金屬氫化物類，尤宜氫化鈉。
本工程中反應溫度通常為-20℃至40℃，宜0℃至25℃。
本工程中反應時間通常為0.5小時至48小時，宜1小時至24小時。
上述中，Aa 、R1a 、R2a 、R8a 、R9a 、R10a 及R11a 之定義中「可被保護之胺基」、「可被保護之羥基」及「可被保護之羧基」之保護基可依氫解、水解、電分解、光分解等化學方法來開裂之保護基，而為有機合成化學一般使用之保護基(參照例如T. W. Greene等,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley & Sons,Inc.(1999年))。
上述中，Aa 、R1a 、R2a 、R8a 、R9a 、R10a 及R11a 之定義中「可被保護之羥基」之「保護基」只要為有機合成化學之領域使用之羥基之保護基則無特限，可為例如甲醯基、前述「C2 -C7 烷羰基」、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基等鹵化烷羰基、甲氧乙醯基等烷氧基烷羰基、丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、異巴豆醯基、(E)-2-甲基-2-丁烯醯基等不飽和烷羰基等「烷羰基」；苄醯基、α-萘甲醯基、β-萘甲醯基等芳羰基、2-溴苄醯基、4-氯苄醯基等鹵化芳羰基、2,4,6-三甲基苄醯基、4-甲苯甲醯基等C1 -C6 烷基化芳羰基、4-甲氧苯甲醯基等C1 -C6 烷氧基化芳羰基、4-硝基苄醯基、2-硝基苄醯基等硝基化芳羰基、2-(甲氧羰基)苄醯基等C2 -C7 烷氧羰基化芳羰基、4-苯基苄醯基等芳基化芳羰基等「芳羰基」；前述「C2 -C7 烷氧羰基」、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲基矽烷基乙氧羰基等鹵或三-(C1 -C6 烷基)矽烷基取代之C2 -C7 烷氧羰基等「烷氧羰基」；四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫硫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫硫吡喃-4-基等「四氫吡喃基或四氫硫吡喃基」；四氫呋喃-2-基、四氫硫呋喃-2-基等「四氫呋喃基或四氫硫呋喃基」；三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、甲基二異丙基矽烷基、甲基二第三丁基矽烷基、三異丙基矽烷基等三-(C1 -C6 烷基)矽烷基、二苯基甲基矽烷基、二苯基丁基矽烷基、二苯基異丙基矽烷基、苯基二異丙基矽烷基等(C1 -C6 烷基)二芳基矽烷基或二(C1 -C6 烷基)芳基矽烷基等「矽烷基」；甲氧甲基、1,1-二甲基-1-甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、第三丁氧甲基等(C1 -C6 烷氧基)甲基、2-甲氧乙氧甲基等(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)甲基、2,2,2-三氯乙氧甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基等(C1 -C6 鹵化烷氧基)甲基等「烷氧甲基」；1-乙氧乙基、1-(異丙氧基)乙基等(C1 -C6 烷氧基)乙基、2,2,2-三氯乙基等鹵化乙基等「取代乙基」；苄基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘二苯基甲基、9-蒽甲基等有1至3個芳基取代之C1 -C6 烷基、4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰苄基等有C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、硝基、鹵基、氰基取代芳基環之1至3個芳基取代之C1 -C6 烷基等「芳烷基」；乙烯氧羰基、烯丙氧羰基等「烯氧羰基」；苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基等可有1或2個C1 -C6 烷氧基或硝基取代芳基環之「芳烷氧羰基基」，宜烷羰基、矽烷基或芳烷基。
上述中，Aa 、R1a 、R2a 、R8a 、R9a 、R10a 及R11a 之定義中「可被保護之羧基」之「保護基」只要為有機合成化學之領域使用之羧基之保護基則無特限，可為例如前述「C1 -C6 烷基」；前述「C2 -C6 烯基」；前述「C2 -C6 炔基」；前述「C1 -C6 鹵化烷基」；羥甲基、2-羥乙基等C1 -C6 羥基烷基；乙醯基甲基等(C2 -C7 烷羰基)-(C1 -C6 烷基)；前述「芳烷基」；或前述「矽烷基」，宜C1 -C6 烷基或芳烷基。上述中，Aa 、R1a 、R2a 、R8a 、R9a 、R10a 及R11a 之定義中「可被保護之胺基」之「保護基」只要為有機合成化學之領域使用之胺基之保護基則無特限，可為例如前述「羥基之保護基」中，「烷羰基」；「芳羰基」；「烷氧羰基」；「矽烷基」；「芳烷基」；「烯氧羰基」；或與「芳烷氧羰基基」同樣之基或N,N-二甲胺基亞甲基、亞苄基、4-甲氧基亞苄基、4-硝基亞苄基、亞柳基、5-氯亞柳基、二苯基亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基等「形成許夫鹼之有取代之亞甲基」，宜烷羰基、芳羰基或烷氧羰基，尤宜烷氧羰基。
需要保護‧脫保護之工程可仿知之方法(例如”Protective Groups in Organic Synthesis”(Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、1999年、A Wiley-Interscience Publication發行)等記載之方法)施行。
本發明之化合物或其藥理容許鹽可依種種形態投與。其投與形態可以例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑、丸劑、散劑、糖漿劑(液劑)等經口投與，或以注射劑(靜脈內、肌肉內、皮下或腹腔內投與)、點滴劑、坐劑(直腸投與)等非經口投與。這些各種製劑可依常法於主藥使用賦形劑、結合劑、崩壞劑、滑澤劑、矯味矯臭劑、溶解補助劑、懸浮劑、被覆劑等醫藥之製劑技術領域中通常使用之補助劑來製劑化。
作為錠劑使用時，載體可使用例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等結合劑；乾燥澱粉、藻酸鈉、洋菜粉末、昆布多糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、十二基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等崩壞劑；白糖、硬脂精、可可脂、氫添加油等崩壞抑制劑；第4級銨鹽類、十二基硫酸鈉等吸收促進劑；甘油、澱粉等保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨土、膠狀矽酸等吸著劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸末、聚乙二醇等潤澤劑等。又必要時作成予以通常劑皮之錠劑，例如糖衣錠、明膠衣錠、腸溶衣錠、膜衣錠或二重錠、多層錠。
丸劑使用時，載體可使用例如葡萄糖、乳糖、可可脂、澱粉、硬化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑；阿拉伯膠末、黃蓍膠末、明膠、乙醇等結合劑；昆布多糖洋菜等崩壞劑等。
坐劑使用時，載體可使用此領域公知者，例如聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。
注射劑使用時，可作成液劑、乳劑或懸浮劑來使用。這些液劑、乳劑或懸浮劑予以殺菌而與血液等張較佳。這些液劑、乳劑或懸浮劑之製造所用溶液只要為醫療用之稀釋劑使用則無特限，可為例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯類等。又此場合，為調製等張性之溶液也可於製劑中含充分量之食鹽、葡萄糖或甘油，又可含通常之溶解補助劑、緩衝劑、無痛化劑等。
又於上述製劑，必要時也可含著色劑、保存劑、香料、風味劑、甘味劑等，更也可含其他醫藥品。
上述製劑所含有效成分化合物之量無特限，可廣範圍適宜選擇，通常全組成物中含0.5至70重量%，宜1至30重量%。
其使用量依患者(溫血動物，尤其人)之症狀、年齡等而異，經口投與之場合，對成人每日之上限2000mg(宜100mg)，下限0.1mg(宜1mg，尤宜10mg)，每日分1至6回依症狀而投與較佳。
(實施例)
以下舉實施例及試驗例，更詳細說明本發明，但本發明之範圍不受這些限定。
實施例之柱層析中溶出為依TLC(Thin Layer Chromatography,薄層層析)觀察下施行。TLC觀察中，作為TLC板採用默克(Merck)公司製之矽膠60F254 ，展開溶劑採用柱層析作為溶出溶劑使用之溶劑，檢出法採用UV檢出器。柱用矽膠適宜使用同樣默克公司製之矽膠SK-85(230~400篩孔)，或富士敘利西亞化學公司製之矽膠FL100B。通常之柱層析之外，使用莫里特克公司之自動層析裝置(Purif-α2)和隨用隨棄柱(Purif-pack)。依準備TLC之精製使用默克公司製之矽膠60F254 、0.5mm厚、板20×20cm。實施例所用簡稱具有如下等意義。
mg：亳克，g：克，mL：亳升，MHz：兆赫茲，HATU：O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基烏龍六氟磷酸鹽，WSCI.HCl：1-乙基-3-(二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，HOBT‧H2 O：1-羥基苯并三唑一水合物。
以下之實施例中，核磁共振(以下，1 H NMR)譜為以四甲基矽烷為標準物質，將化學位移值以δ值(ppm)記載。分裂式樣為一重線以s、二重線以d、三重線以t、四重線以q、寬以br、多重線寬以m表示。
質量分析(以下稱MS)以FAB(Fast Atom Bombardment)法、EI(ELectron Ionization)法、或ESI(ELectron Spray Ionization)法施行。
(實施例1)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑
(1a)3-溴-5-甲氧基苯酚將市售之1-溴-3,5-二甲氧基苯(18.74g,86.3mmol)溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮(100mL)，加甲硫醇鈉(6.74g,96.2mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫，加1N鹽酸(200mL)，以乙醚(500mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~25%)精製，得白色固體之目的化合物(15.03g，產率86%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ3.77(3H,s),4.82(1H,s),6.33(1H,t,J=2.4Hz),6.61(1H,t,J=2.0Hz),6.66(1H,t,J=2.0Hz).(1b)1-溴-3-甲氧基-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯將實施例(1a)合成之3-溴-5-甲氧基苯酚(13.10g,64.5mmol)和市售之4-氟苯基甲基碸(10.45g,60.0mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100mL),加碳酸鉀(25.00g,181mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌36小時。反應液冷却至室溫，以矽藻土過濾去除碳酸鉀後，加0.1N鹽酸(500mL)，以乙醚(400mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取2回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得固體以乙醚洗淨，得淡茶色固體之目的化合物(18.30g，產率79%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ3.07(3H,s),3.80(3H,s),6.56(1H,t,J=2.4Hz),6.81(1H,t,J=2.0Hz),6.92(1H,t,J=2.0Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.92(2H,d,J=9.0Hz).(1c)3-溴-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯酚將實施例(1b)合成之1-溴-3-甲氧基-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯(18.29g,51.2mmol)溶解於二氯甲烷(400mL)，而冷却為-78℃，於氮氣環境下用滴液漏斗將三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液,100mL,100mmol)以30分添加。於-78℃攪拌2小時後，自然昇溫而於室溫攪拌一晚。於冰浴加邊冷却邊飽和碳酸氫鈉水溶液而將反應液中和，以二氯甲烷(500mL)和甲醇(50mL)萃取2回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得淡黃色固體之目的化合物(16.89g，產率96%)。1 H-NMR(DMSO-D6 ,400MHz)：δ3.19(3H,s),6.49(1H,t,J=2.1Hz),6.77(1H,t,J=2.0Hz),6.84(1H,t,J=2.0Hz),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.94(2H,d,9.0Hz),10.27(1H,s).(1d)3-[4-(甲磺醯基)苯氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷-2-基)苯酚將實施例(1c)合成之3-溴-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯酚(10.10g,29.4mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)，加雙(頻哪醇)二硼(11.09g,43.7mmol)、[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(722mg,0.884mmol)、乙酸鉀(14.92g,152mmol)，於氮氣環境下90℃攪拌5小時。反應液冷却至室溫後，以乙酸乙酯(400mL)稀釋反應液，不溶物以矽藻土過濾去除。於濾液加水(400mL)來分液，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~50%)精製，得白色固體之目的化合物(11.88g，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(12H,s),3.06(3H,s),5.16(1H,s),6.69(1H,t,J=2.4Hz),7.06-7.12(4H,m),7.87(2H,t,J=9.0Hz).(1e)2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷將實施例(1d)合成之3-[4-(甲磺醯基)苯氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷-2-基)苯酚(13.20g,33.8mmol)溶解於四氫呋喃(300mL)，加(R)-(-)-1-甲氧基-2-丙醇(3.70mL,37.8mmol)、三苯膦(9.78g,37.3mmol)，冷却為0℃。於氮氣環境下將偶氮基二羧酸二乙酯(40%甲苯溶液,16.2mL,37.2mmol)以10分滴下，於0℃攪拌30分後，自然昇溫而於室溫攪拌一晚。加水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~40%)精製，得無色油狀之目的化合物(11.94g，產率76%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.31(3H,d,J=6.7Hz),1.33(12H,s),3.05(3H,s),3.40(3H,s),3.48(1H,dd,J=4.3,10.2Hz),3.57(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.58-4.62(1H,m),6.76(1H,t,J=2.4Hz),7.05-7.09(3H,m),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.87(2H,d,J=9.0Hz).(1f)2-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將市售之1-(第三丁氧羰基)吡咯-2-硼酸(10.06g，47.7mmol)溶解於1,2-二甲氧乙烷(150mL)和水(25mL)之混合溶劑，加2-溴噻唑(4.40mL,48.8mmol)、乙酸鈀(II)(535mg，2.38mmol)、三苯膦(2.50g,9.53mmol)、碳酸鉀(19.50g,141mmol)，於氮氣環境下90℃攪拌16小時。反應液冷却至室溫，加水(300mL)和乙酸乙酯(400mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~20%)精製，得淡黃色油狀之目的化合物(6.71g，產率56%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.42(9H,s),6.26(1H,t,J=3.4Hz),6.58(1H,dd,J=1.6,3.5Hz),7.37(1H,d,J=3.1Hz),7.41(1H,dd,J=1.6,3.1Hz),7.85(1H,d,J=3.1Hz).(1g)2-溴-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將實施例(1f)合成之2-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(6.70g,26.8mmol)溶解於四氫呋喃(100mL)，而冷却為0℃。於氮氣環境下邊攪拌邊將N-溴丁二醯亞胺(4.79g,26.9mmol)予以5分割而每隔10分添加後，更於0℃攪拌2小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)，以乙酸乙酯(300mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~16%)精製，得白色固體之目的化合物(7.55g，產率86%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.47(9H,s),6.30(1H,d,J=3.9Hz),6.52(1H,d,J=3.9Hz),7.29(1H,d,J=3.1Hz),7.79(1H,d,J=3.1Hz).(1h)2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將實施例(1e)合成之2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷(6.44g,13.9mmol)和實施例(1g)合成之2-溴-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(5.21g,15.8mmol)溶解於1,4-二烷(200mL)和水(50mL)之混合溶劑,加[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(564mg,0.691mmol)、碳酸鉀(9.67g,70.0mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫後，加水(200mL)，以乙酸乙酯(400mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~50%)精製，得淡黃色油狀之目的化合物(7.12g，產率88%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.31(9H,s),1.32(3H,d,J=6.4Hz),3.05(3H,s),3.40(3H,s),3.49(1H,dd,J=3.9,10.3Hz),3.58(1H,dd,J=5.9,10.3Hz),4.53-4.57(1H,m),6.27(1H,d,J=3.9Hz),6.58(1H,d,J=3.9Hz),6.65(1H,s),6.72(1H,s),6.89(1H,s),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,d,J=3.4Hz),7.81(1H,d,J=3.4Hz),7.89(2H,d,J=8.8Hz).(1i)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑將實施例(1h)合成之2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(7.16g,12.2mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)而冷却為0℃。於氮氣環境下邊攪拌邊將三氟乙酸(30mL)滴下。於室溫攪拌30分後，更於40℃攪拌30分。減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯(300mL)稀釋，加飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~50%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(5.21g，產率88%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.59(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.55-4.60(1H,m),6.53-6.56(2H,m),6.73(1H,dd,J=2.4,3.5Hz),6.85(1H,t,J=2.0Hz),7.02(1H,t,J=2.0Hz),7.14(2H,d,J=8.6Hz),7.17(1H,d,J=3.5Hz),7.67(1H,d,J=3.5Hz),7.91(2H,d,J=8.6Hz),9.60(1H,brs).MS(ESI)m/z：485.12291(M+H)+ 。
(實施例2)(2S)-2-{3-[4-(甲磺醯基)苯氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基)苯氧基]丙-1-醇
於氮氣環境下，將實施例(1i)合成之2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑(88.8mg,0.183mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，於-78℃添加三溴化硼/二氯甲烷溶液(1.0M,220μL,0.22mmol)後，回復室溫而攪拌30分。於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~50%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(52.2mg，產率61%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.76-3.79(2H,m),4.56(1H,dd,J=10.6,6.3Hz),6.52-6.55(2H,m),6.74(1H,dd,J=3.7,2.5Hz),6.87(1H,t,J=1.8Hz),7.01(1H,t,J=1.8Hz),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.68(1H,d,J=3.5Hz),7.91(2H,dt,J=9.5,2.3Hz),9.73(1H,s).MS(FAB)m/z：471(M+H)+ 。
(實施例3)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3-噻唑
(3a)2-[1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-噻唑將文獻既知{Eur.J.Org.Chem.2000卷、13號、2449-2458項(2000年)}之　2-(1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑(1.42g,9.45mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)而冷却為0℃。加氫化鈉(60%油性,570mg,14.3mmol)、三異丙基矽烷基氯(4.0mL,18.7mmol),於氮氣環境下室溫攪拌30分。加水(100mL)和乙醚(100mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑,所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：己烷)精製,得淡黃色油狀之目的化合物(2.33g,產率80%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.09(18H,d,J=7.4Hz),1.74(3H,m),6.30(1H,t,J=3.1Hz),6.78(1H,dd,J=1.5,3.1Hz),7.04(1H,m),7.13(1H,d,J=3.1Hz),7.64(1H,d,J=3.1Hz).(3b)5-甲基-2-[1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-噻唑將實施例(3a)合成之2-[1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-噻唑(317mg,1.03mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，冷却為-78℃。將正丁基鋰(2.64M己烷溶液,0.51mL,1.35mmol)滴下而攪拌40分後，加甲基碘(0.13mL,2.09mmol)，由-78℃至室溫邊徐昇溫邊攪拌3小時。加水(10mL)，以乙醚(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：己烷)精製，得無色油狀之目的化合物(215mg，產率65%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.09(18H,d,J=7.8Hz),1.73(3H,m),2.44(3H,s),6.28(1H,m),6.68(1H,m),7.04(1H,m),7.01(1H,m),7.27(1H,brs).(3c)5-甲基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑將實施例(3b)合成之5-甲基-2-[1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-噻唑(215mg,0.67mmol)溶解於四氫呋喃(8mL)，加四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液,0.87mL,0.87mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌30分。加水(10mL)，以乙醚(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=5%~30%)精製，得白色固體之目的化合物(100mg，產率91%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.46(3H,s),6.25(1H,m),6.61(1H,m),6.87(1H,m),7.30(1H,brs),9.68(1H,brs).(3d)2-(5-溴-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3-噻唑將實施例(3c)合成之5-甲基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑(100mg,0.61mmol)溶解於四氫呋喃(7mL)而冷却為0℃。加N-溴丁二醯亞胺(108g,0.61mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌18小時。加水(10mL)而以乙醚(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣就供其次反應使用。(3e)2-溴-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將實施例(3d)合成之2-(5-溴-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3-噻唑之粗精製物溶解於二氯甲烷(8mL)，加二羧酸二第三丁酯(165mg,1.35mmol)、三乙胺(0.18mL,1.29mmol)及4-二甲胺基吡啶(8.0mg,0.065mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌1.5小時。加水(10mL)，以二氯甲烷(10mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~20%)精製，得無色油狀之目的化合物(172mg，產率2工程84%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.48(9H,s),2.47(3H,s),6.28(1H,d,J=3.5Hz),6.45(1H,d,J=3.5Hz),7.42(1H,m).(3f)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3-噻唑將實施例(1e)合成之2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷(220mg,0.492mmol)和實施例(3e)合成之2-溴-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(598mg,1.49mmol)溶解於1,4-二烷(10mL)，加[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(20.0mg,0.024mmol)、碳酸鈉水溶液(3M,0.33mL,0.990mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌20小時。反應液冷却至室溫後，加水(10mL)而以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)而冷却為0℃。於氮氣環境下邊攪拌邊將三氟乙酸(10mL)滴下。於室溫攪拌30分後，減壓蒸除溶劑而以乙酸乙酯(30mL)稀釋，加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~40%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(49.6mg，產率20%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),2.46(3H,brs),3.07(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.61(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.56(1H,m),6.50-6.54(2H,m),6.63(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.85(1H,t,J=2.0Hz),7.02(1H,t,J=2.0Hz),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.29(1H,t,J=2.0Hz),7.90(2H,d,J=8.6Hz),9.89(1H,brs).MS(ESI)m/z：521.11551(M+Na)+ 。
(實施例4)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-苯并噻唑
(4a)2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將市售之1-(第三丁氧羰基)吡咯-2-硼酸(417mg,1.98mmol)溶解於1,2-二甲氧乙烷(20mL)，加2-氯-1,3-苯并噻唑(0.25mL,2.02mmol)、乙酸鈀(II)(23.0mg,0.102mmol)、三苯膦(105mg,0.400mmol)、碳酸鉀水溶液(3M,1.3mL,0.433mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌22小時。反應液冷却至室溫，加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~20%)精製，得淡黃色油狀之目的化合物(490mg，產率82%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.38(9H,s),6.30(1H,t,J=3.1Hz),6.72(1H,dd,J=2.0,3.1Hz),7.39(1H,ddd,J=1.2,7.0,8.0Hz),7.46(1H,dd,J=2.0,3.1Hz),7.49(1H,ddd,J=1.2,7.0,8.0Hz),7.89(1H,brd,J=8.0Hz),8.05(1H,dt,J=1.2,8.0Hz).(4b)2-溴-5-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將實施例(4a)合成之2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(490mg,1.63mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)而冷却為0℃。加N-溴丁二醯亞胺(290mg,1.63mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌14小時。加水(20mL)而以乙醚(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~16%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(548mg，產率89%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.52(9H,s),6.34(1H,d,J=3.9Hz),6.69(1H,d,J=3.9Hz),7.37(1H,dt,J=1.2,8.0Hz),7.46(1H,dt,J=1.2,8.0Hz),7.86(1H,brd,J=8.0Hz),7.93(1H,brd,J=8.0Hz).(4c)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-苯并噻唑將實施例(1e)合成之2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷(305mg,0.682mmol)和實施例(4b)合成之2-溴-5-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(260mg,0.686mmol)溶解於1,2-二甲氧乙烷(20mL)，加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(28mg,0.034mmol)、碳酸鉀水溶液(3M,0.44mL,1.32mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌17小時。反應液冷却至室溫後，加水(20mL)而以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)而冷却為0℃。於氮氣環境下邊攪拌邊將三氟乙酸(10mL)滴下。於室溫攪拌30分後，減壓蒸除溶劑而以乙酸乙酯(30mL)稀釋，加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~40%)精製，得黃色固體之目的化合物(174mg，產率48%)。1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.61(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.58(1H，m),6.57(1H,t,J=2.0Hz),6.60(1H,dd,J=2.7,3.9Hz),6.88(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.92(1H,t,J=2.0Hz),7.08(1H,t,J=2.0Hz),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.32(1H,dt,J=1.2,7.4Hz),7.44(1H,brt,J=7.4Hz),7.83(1H,brd,J=7.4Hz),7.91(2H,d,J=8.6Hz),10.10(1H,brs).MS(ESI)m/z：535.13653(M+H)+ 。
(實施例5)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸
(5a)2-[1-(第三丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯將市售之1-(第三丁氧羰基)吡咯-2-硼酸(850mg,4.3mmol)溶解於1,2-二甲氧乙烷(30mL)，加市售之2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.50mL,3.35mmol)、乙酸鈀(II)(38.0mg,0.169mmol)、三苯膦(176mg,0.671mmol)、碳酸鉀水溶液(3M,2.20mL,6.60mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌14小時。反應液冷却至室溫，加水(30mL)和乙酸乙酯(40mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~30%)精製，得黃色固體之目的化合物(800mg，產率74%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.50(9H,s),4.38(2H,q,J=7.0Hz),6.28(1H,dd,J=3.1,3.5Hz),6.79(1H,dd,J=2.0,3.5Hz),7.43(1H,dd,J=2.0,3.1Hz),8.39(1H,s).(5b)2-[5-溴-1-(第三丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯將實施例(5a)合成之2-[1-(第三丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(800mg,2.48mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)而冷却為0℃。於氮氣環境下邊攪拌邊將N-溴丁二醯亞胺(442mg,2.48mmol)添加後，於室溫攪拌19小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~30%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(598mg，產率60%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.50(9H,s),4.38(2H,q,J=7.0Hz),6.32(1H,d,J=3.8Hz),6.64(1H,d,J=3.8Hz),8.31(1H,s).(5c)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯將實施例(1e)合成之2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷(666mg,1.49mmol)和實施例(5b)合成之2-[5-溴-1-(第三丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(598mg,1.49mmol)溶解於甲苯(14mL)和乙醇(6mL)之混合溶劑，加[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(61.0mg,0.075mmol)、碳酸鈉水溶液(2M,1.50mL,3.00mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌19小時。反應液冷却至室溫後，加水(10mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥而減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)而冷却為0℃。於氮氣環境下邊攪拌邊將三氟乙酸(10mL)滴下。於室溫攪拌30分後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯(30mL)稀釋，加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~50%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(505mg，產率61%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.39(3H,t,J=7.0Hz),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=4.3,10.2Hz),3.61(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),4.59(1H,m),6.56(1H,dd,J=2.7,3.9Hz),6.58(1H,t,J=2.0Hz),6.83(1H,dd,J=2.7,3.9Hz),6.87(1H,t,J=2.0Hz),7.03(1H,t,J=2.0Hz),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.91(2H,d,J=9.0Hz),8.25(1H,s),9.64(1H,brs).MS(ESI)m/z：557.14052(M+H)+ .(5d)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸將實施例(5c)合成之2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(53.5mg,0.096mmol)溶解於乙醇(4mL)。加氫氧化鈉水溶液(5M,2mL)，於70℃攪拌30分。冷却至室溫後，加鹽酸(2M,5mL)、乙酸乙酯(10mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得淡黃色固體之目的化合物(52.5mg，產率~100%)。1 H-NMR(DMSO,400MHz)：δ1.25(3H,d,J=6.3Hz),3.19(3H,s),3.30(3H,s),3.44-3.52(2H,m),4.78(1H,m),6.56(1H,brt,J=2.0Hz),6.73(1H,brd,J=10.2Hz),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.27(1H,brt,J=2.0Hz),7.41(1H,brt,J=2.0Hz),7.93(2H,d,J=8.6Hz),12.0(1H,brs).MS(ESI)m/z：529.11053(M+H)+ 。
(實施例6)N-乙基-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-羧醯胺
將實施例(5d)合成之2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸(62.8mg,0.119mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加乙胺鹽酸鹽(23.3mg,0.286mmol)、HATU(63.8mg,0.168mmol)及N,N-二異丙基乙胺(80μL,0.46mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌20小時。於反應液加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~80%)精製，得黃色固體之目的化合物(57.7mg，產率87%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.27(3H,t,J=7.4Hz),1.34(3H,d,J=6.3Hz),3.08(3H,s),3.43(3H,s),3.47-3.53(3H,m),3.60(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.56-4.60(1H,m),5.88(1H,brs),6.55-6.59(2H,m),6.80(1H,dd,J=2.3,3.9Hz),6.86(1H,t,J=1.6Hz),7.02(1H,t,J=1.8Hz),7.14(2H,d,J=6.6Hz),7.92(2H,d,J=6.6Hz),7.98(1H,s),9.56(1H,brs).MS(ESI)m/z：556.15812(M+H)+ 。
(實施例7)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯42-基)-N,N-二甲基-1,3-噻唑-5-羧醯胺
將實施例(5d)合成之2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸(62.8mg,0.119mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加二甲胺鹽酸鹽(27.0mg,0.331mmol)、HATU(68.2mg,0.179mmo1)及N,N-二異丙基乙胺(80μL,0.46mmol),於氮氣環境下室溫攪拌20小時。於反應液加水(20mL),以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後,以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑,所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~90%)精製,得黃色固體之目的化合物(59.8mg，產率90%)。1 H-NMR(CDC13 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,S),3.32(6H,brs),3.42(3H,S),3.51(1H,dd,J=4.3,10.2Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.55-4.60(1H,m),6.55-6.58(2H,m),6.79(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.86(1H,t,J=1.8Hz),7.02(1H,t,J=1.8Hz),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.89(1H,s),7.91(2H,d,J=9.0Hz),9.52(1H,brs).MS(ESI)m/z：556.15717(M+H)+。
(實施例8)[2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-基]甲醇
將氫化鋰鋁(22mg，0.580mmol)懸浮於四氫呋喃(2mL)。將實施例(5c)合成之2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(106mg,0.190mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)，於氮氣環境下0℃滴下。於0℃攪拌30分後，將水(22μL)、氫氧化鈉水溶液(5M,88μL)順序徐徐滴下。以矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~100%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(48mg，產率49%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.30(3H,d,J=6.3Hz),3.06(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.5Hz),3.58(1H,dd,J=6.3,10.5Hz),4.48(1H,m),4.82(2H,brs),6.51-6.54(2H,m),6.70(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.86(1H,brt,J=2.0Hz),7.00(1H,brt,J=2.0Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.47(1H,brs),7.89(2H,d,J=9.0Hz),10.20(1H,brs).MS(ESI)m/z：515.12920(M+H)+ 。
(實施例9)1-[2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-4-基]乙-1,2-二醇
(9a)(2-溴-1,3-噻唑-4-基)(氧基)乙酸乙酯將市售之(2-甲醯胺-1,3-噻唑-4-基)(氧基)乙酸乙酯(5.09g,22.3mmol)溶解於乙醇(50mL)和1,4-二烷之混合溶劑，加30%硫酸(12mL)，於60℃攪拌1小時。反應液冷却至室溫，以水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)來分液。減壓蒸除溶劑，加30%硫酸(40mL)、溴化鉀(9.3g,78.2mmol)而冷却為0℃。將亞硝酸鈉(20.0g,290mmol)溶解於水(40mL)而以1小時滴下，更於0℃攪拌1小時。以乙酸乙酯(200mL)分液，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~20%)精製，得黃色油狀之目的化合物(3.07g，產率52%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.43(3H,t,J=7.0Hz),4.45(2H,q,J=7.0Hz)8.55(1H,s).(9b)1-(2-溴-1,3-噻唑-4-基)乙-1,2-二醇將實施例(9a)合成之(2-溴-1,3-噻唑-4-基)(氧基)乙酸乙酯(3.07g,11.6mmol)溶解於甲醇(100mL)，冷却為0℃。將氫化硼鈉(1.32g,34.9mmol)分少量添加，於0℃攪拌1.5小時後，於室溫更攪拌2小時。加稀鹽酸(1M,100mL)，以乙酸乙酯(200mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~80%)精製，得黃色油狀之目的化合物(1.10g，產率42%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ3.87(1H，dd,J=5.9,11.3Hz),3.97(1H,dd,J=3.5,11.3Hz),4.89(1H,dd,J=3.5,5.3Hz)7.27(1H,s).(9c)2-[4-(1,2-二羥乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將實施例(9b)合成之1-(2-溴-1,3-噻唑-4-基)乙-1,2-二醇(1.10g,4.91mmol)和市售之1-(第三丁氧羰基)吡咯-2-硼酸(1.55g,7.35mmol)溶解於1,2-二甲氧乙烷(40mL)，加乙酸鈀(II)(55.0mg,0.245mmol)、三苯膦(260mg,0.991mmol)、碳酸鉀水溶液(3M,4.9mL,14.7mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌14小時。反應液冷却至室溫，加水(30mL)和乙酸乙酯(40mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~100%)精製，得褐色油狀之目的化合物(868mg，產率59%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.46(9H,s),3.95(2H,m),4.89(1H,m),6.25(1H,t,J=3.5Hz),6.60(1H,dd,J=2.0,3.5Hz),7.31(1H,brs),7.40(1H,dd,J=2.0,3.5Hz).(9d)2-溴-5-[4-(1,2-二羥乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將實施例(9c)合成之2-[4-(1,2-二羥乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(868mg,2.80mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)而冷却為0℃。加N-溴丁二醯亞胺(498mg，2.80mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌14小時。加水(20mL)，以乙醚(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~30%)精製，得淡黃色油狀之目的化合物(527mg，產率48%)。1 H- NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ1.53(9H，s),3.92(2H,m),4.87(1H,m),6.31(1H,d,J=3.5Hz),6.54(1H,d,J=3.5Hz),7.23(1H,brs).(9e)1-[2-(5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑-4-基]乙-1,2-二醇將實施例(1e)合成之2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷(600mg,1.35mmol)和實施例(9d)合成之2-溴-5-[4-(1,2-二羥乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(525mg,1.35mmol)溶解於甲苯(30mL)和乙醇(10mL)之混合溶劑，加[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(55mg,0.067mmol)、碳酸鉀水溶液(3M,0.90mL,2.70mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌16小時。反應液冷却至室溫後，加水(20mL)，以乙酸乙酯(40mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。將所得殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)而冷却為0℃。於氮氣環境下邊攪拌邊將三氟乙酸(10mL)滴下。於室溫攪拌30分後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯(30mL)稀釋，加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~100%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(331mg，產率45%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.05(3H,s),3.40(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),3.85-3.98(2H,m),4.58(1H,m),4.90(1H,brs),6.48-6.54(2H,m),6.67(1H,brs),6.89(1H,brs),7.07(1H,brs),7.12(2H,d,J=8.6Hz),7.88(2H,d,J=8.6Hz),10.39(1H,brs).MS(ESI)m/z：545.14151(M+H)+ 。
(實施例10)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基吡
(10a)2-(5-甲基吡-2-基]-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將市售之2-溴-5-甲基吡(260mg,1.50mmol)和市售之1-(第三丁氧羰基)吡咯-2-硼酸(380mg,1.80mmol)溶解於1,2-二甲氧乙烷(20mL)，加乙酸鈀(II)(17.0mg,0.076mmol)、三苯膦(79.0mg,0.301mmol)、碳酸鉀水溶液(1.5M,2.0mL,3.00mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌19小時。反應液冷却至室溫，加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=5%~30%)精製，得黃色油狀之目的化合物(373mg，產率96%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δl.41(9H,s),2.59(3H,s),6.28(1H,m),6.48(1H,m),7.41(1H,m),8.45(1H,brs),8.56(1H,brs).(10b)2-溴-5-(5-甲基吡-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將實施例(10a)合成之2-(5-甲基吡-2-基]-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(373mg,1.44mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)而冷却為0℃。加N-溴丁二醯亞胺(256mg,1.44mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌14小時。加水(20mL)，以乙醚(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~30%)精製，得淡黃色油狀之目的化合物(425mg，產率87%)。1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ1.50(9H,s),2.57(3H,s),6.33(1H,d,J=3.5Hz),6.54(1H,d,J=3.5Hz),8.35(1H,brs),8.62(1H,brd,J=1.6Hz).(10c)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基吡將實施例(1e)合成之2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷(250mg,0.559mmol)和實施例(10b)合成之2-溴-5-(5-甲基吡-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(200mg,0.591mmol)溶解於甲苯(20mL)和乙醇(8mL)之混合溶劑，加[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(23mg,0.028mmol)、碳酸鉀水溶液(3M,0.40mL,1.20mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌7小時。反應液冷却至室溫後，加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。將所得殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)而冷却為0℃。於氮氣環境下邊攪拌邊將三氟乙酸(10mL)滴下。於室溫攪拌30分後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯(30mL)稀釋，加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~60%)精製，得黃色固體之目的化合物(124mg，產率45%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),2.55(3H,s),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.61(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.58(1H,m),6.55(1H,t,J=2.0Hz),6.59(1H,dd,J=2.8,3.9Hz),6.81(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.88(1H,t,J=2.0Hz),7.04(1H,t,J=2.0Hz),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.91(2H,d,J=9.0Hz),8.28(1H,brs),8.76(1H,d,J=1.6Hz),9.62(1H,brs).MS(ESI)m/z：494.17511(M+H)+ 。
(實施例11)6-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)菸鹼酸
(11a)6-[1-(第三丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]菸鹼酸甲酯將市售之6-溴菸鹼酸甲酯(650mg,3.01mmol)和市售之1-(第三丁氧羰基)吡咯-2-硼酸(960mg,4.34mmol)溶解於1,2-二甲氧乙烷(30mL)，加乙酸鈀(II)(34.0mg，0.151mmol)、三苯膦(158mg,0.602mol)、碳酸鉀水溶液(2M,4.5mL,9.00mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌15小時。反應液冷却至室溫，加水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~20%)精製，得黃色固體之目的化合物(835mg，產率92%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.39(9H,s),3.95(3H,s),6.26(1H,t,J=3.5Hz),6.53(1H,m),7.39(1H,m),7.47(1H,dd,J=0.8,8.2Hz),8.27(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),9.19(1H,dd,J=0.8,2.4Hz).(11b)6-[5-溴-1-(第三丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]菸鹼酸甲酯將實施例(11a)合成之甲基6-[1-(第三丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]菸鹼酸酯(835mg,2.76mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)而冷却為0℃。加N-溴丁二醯亞胺(492mg，2.76mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌19小時。加水(30mL)，以乙醚(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~30%)精製，得淡黃色油狀之目的化合物(712mg，產率68%)。1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ1.54(9H,s),3.94(3H,s),6.30(1H,d,J=3.5Hz),6.62(1H,d,J=3.5Hz),7.51(1H,brd,J=8.6Hz),8.23(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),9.07(1H,m).(11c)6-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)菸鹼酸乙酯將實施例(1e)合成之2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷(398mg,0.890mmol)和實施例(11b)合成之6-[5-溴-1-(第三丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]菸鹼酸甲酯(403mg,0.493mmol)溶解於甲苯(20mL)和乙醇(8mL)之混合溶劑,加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(40mg,0.049mmol)、碳酸鉀水溶液(3M,0.60mL,1.80mmo1)，於氮氣環境下100℃攪拌20小時。反應液冷却至室溫後，加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。將所得殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)而冷却為0℃。於氮氣環境下邊攪拌邊將三氟乙酸(10mL)滴下。室溫攪拌30分後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯(30mL)稀釋，加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~60%)精製，得黃色固體之目的化合物(173mg，產率35%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.42(3H,t,J=7.0Hz),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.61(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.41(2H,q,J=7.0Hz),4.58(1H,m),6.55(1H,t,J=2.0Hz),6.60(1H,dd,J=2.0,3.9Hz),6.85(1H,dd,J=2.0,3.9Hz),7.06(1H,t,J=2.0Hz),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.57(1H,dd,J=0.8,8.6Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz),8.21(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),9.06(1H,dd,J=0.8,2.0Hz),9.94(1H,brs).MS(ESI)m/z：551.18403(M+H)+ .(11d)6-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)菸鹼酸將實施例(11c)合成之6-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)菸鹼酸乙酯(42.0mg,0.076mmol)溶解於乙醇(4mL)。加氫氧化鈉水溶液(5M,2mL)，於70℃攪拌2小時。冷却至室溫後，加鹽酸(2M,5mL)、乙酸乙酯(10mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得淡黃色固體之目的化合物(39.6mg，產率99%)。1 H-NMR(DMSO,400MHz)：δ1.26(3H,d,J=6.3Hz),3.20(3H,s),3.31(3H,s),3.45-3.55(2H,m),4.83(1H,m),6.58(1H,brs),6.80(1H,brs),7.01(1H,brs),7.22(2H,d,J=9.0Hz),7.31(1H,brs),7.45(1H,brs),7.88(1H,d,J=8.6Hz),7.93(2H,d,J=9.0Hz),8.18(1H,J=8.6Hz),9.00(1H,s),11.92(1H,brs).MS(ESI)m/z：523.15247(M+H)+ 。
(實施例12)[6-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)吡啶-3-基]甲醇
將氫化鋰鋁(12mg,0.316mmo1)懸浮於四氫呋喃(2mL)。將實施例(11c)合成之6-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)菸鹼酸乙酯(56.0mg,0.102mmol)溶解於四氫呋喃(2mL),於氮氣環境下0℃滴下。於0℃攪拌30分後,將水(12μL)、氫氧化鈉水溶液(5M,48μL)順序徐徐滴下。矽藻土過濾後,減壓蒸除溶劑,所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~100%)精製,得淡黃色固體之目的化合物(33mg,產率64%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),3.06(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.57(1H,m),4.69(2H,brs),6.52(1H,brt,J=2.0Hz),6.57(1H,m),6.74(1H,m),6.90(1H,brt,J=2.0Hz),7.06(1H,brt,J=2.0Hz),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,brd,J=8.2Hz),7.69(1H,brd,J=8.2Hz),7.89(2H,d,J=8.6Hz),8.41(1H,brs),10.00(1H,brs).MS(ESI)m/z：509.17476(M+H)+ 。
(實施例13)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-唑
(13a)1-溴-3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯將實施例(1c)合成之3-溴-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯酚(4.86g,14.2mmol)溶解於甲苯(100mL)，加(R)-(-)-1-甲氧基-2-丙醇(1.77mL,18.1mmol)、三苯膦(4.10g,15.6mmol)而冷却為0℃。於氮氣環境下將偶氮基二羧酸二乙酯(40%甲苯溶液,7.75mL,17.1mmol)以10分滴下，於0℃攪拌30分後，自然昇溫而於室溫攪拌一晚。加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~40%)精製，得淡黃色油狀之目的化合物(5.06g，產率86%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.28(3H,d,J=6.3Hz),3.05(3H,s),3.37(3H,s),3.46(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.54(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.49(1H,m),6.56(1H,d,J=2.0Hz),6.77(1H,d,J=2.0Hz),6.93(1H,d,J=2.0Hz),7.10(2H,d,J=9.0Hz),7.89(2H,d,J=9.0Hz).(13b)2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將實施例(13a)合成之1-溴-3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯(2.38g,5.73mmol)和1-(第三丁氧羰基)吡咯-2-硼酸(1.45g,6.87mmol)溶解於1,2-二甲氧乙烷(50mL)和水(6mL)之混合溶劑，加乙酸鈀(II)(40mg,0.178mmol)、三苯膦(180mg,0.686mmol)、碳酸鉀(2.38g,17.2mmol)，於氮氣環境下90℃攪拌18小時。反應液冷却至室溫，加水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~40%)精製，得褐色油狀之目的化合物(2.71g，產率94%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.44(9H,s),3.05(3H,s),3.41(3H,s),3.49(1H,dd,J=4.3,10.2Hz),3.58(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.53(1H,m),6.19-6.23(2H,m),6.61(1H,t,J=2.4Hz),6.63(1H,dd,J=1.6,2.0Hz),6.79(1H,dd,J=1.6,2.4Hz),7.15(2H,d,J=9.0Hz),7.31(1H,dd,J=2.0,3.2Hz),7.88(2H,d,J=9.0Hz).(13c)2-溴-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將實施例(13b)合成之2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(2.70g,5.38mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)而冷却為0℃。於氮氣環境下邊攪拌邊將N-溴丁二醯亞胺(960mg,5.38mmol)添加後，於室溫攪拌4小時。加水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~40%)精製，得褐色油狀之目的化合物(2.93g，產率94%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.42(9H,s),3.05(3H,s),3.39(3H,s),3.48(1H,dd,J=4.3,10.2Hz),3.57(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.53(1H,m),6.21(1H,d,J=3.5Hz),6.30(1H,d,J=3.5Hz),6.57(1H,t,J=2.4Hz),6.61(1H,d,J=2.4Hz),6.75(1H,d,J=2.4Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.89(2H,d,J=9.Hz).(13d)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-唑將實施例(13c)合成之2-溴-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(102.9mg,0.177mmol)溶解於甲苯(5mL)，加2-(三-正丁鍚烷基)唑(133.7mg,0.373mmol)、肆(三苯膦)鈀(20.5mg,0.0177mmol)，於氮氣環境下加熱回流18小時。反應液冷却至室溫而加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=35%~55%)精製，得2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-5-(1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯。將此溶解於二氯甲烷(1mL)，加三氟乙酸(2mL)而於室溫攪拌2小時後，減壓蒸除溶劑。殘渣以乙酸乙酯(20mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，更以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=65%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(15.6mg，產率19%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δppm 1.34(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=4.3,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.56-4.60(1H,m),6.55-6.57(2H,m),6.84-6.86(2H,m),7.02(1H,t,J=1.7Hz),7.13(1H,s),7.15(2H,d,J=8.6Hz),7.61(1H,s),7.91(2H,d,J=9.0Hz),9.52(1H,brs).MS(ESI)m/z：469.14163(M+H)+ 。
(實施例14)3-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑
將實施例(13c)合成之2-溴-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(375mg,0.446mmol)和市售之1H-吡唑-3-基硼酸(120mg,1.00mmol)溶解於1,2-二甲氧乙烷(20mL)和水(5mL)之混合溶劑，加[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(28mg，0.034mmol)、碳酸鉀水溶液(3M,0.65mL,1.95mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌7日。反應液冷却至室溫後，加水(10mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~80%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(106mg，產率35%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.57(1H,m),6.549-6.55(4H,m),6.83(1H,brs),7.00(1H,brs),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.57(1H,d,J=2.4Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz),9.30(1H,brs).MS(ESI)m/z：468.15954(M+H)+ 。
(實施例15)1-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)乙酮
(15a)1-(5-溴-1H-吡咯-2-基)乙酮將2-乙醯基吡咯(2.00g,18.3mmol)溶解於四氫呋喃(100mL)和甲醇(50mL)之混合溶劑，於氮氣環境下室溫邊攪拌邊將N-溴丁二醯亞胺(3.26g,18.3mmol)添加。攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑。加飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)，以乙酸乙酯(300mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~20%)精製，得白色固體之目的化合物(770mg，產率22%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：2.40(3H,s),6.24(1H,dd,J=2.4,4.0Hz),6.80(1H,dd,J=2.9,4.0Hz),9.37(1H,brs).(15b)2-乙醯基-5-溴-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將實施例(15a)合成之1-(5-溴-1H-吡咯-2-基)乙酮(770mg,4.1mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)、添加三乙胺(0.57mL,4.1mmol)及4-二甲胺基吡啶(500mg,4.1mmol)。將二羧酸二第三丁酯(930mg,4.3mmo1)溶解於二氯甲烷(10mL)來添加，於氮氣環境下室溫攪拌3小時。反應液以二氯甲烷(200mL)稀釋，以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~20%)精製，得白色固體之目的物(538mg，產率46%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.64(9H,s),2.40(3H,s),6.24(1H,d,J=3.9Hz),6.82(1H,d,J=3.9Hz).(15c)1-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)乙酮將實施例(1e)合成之2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷(146mg,0.33mmol)和實施例(15b)合成之2-乙醯基-5-溴-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(141mg,0.49mmol)溶解於甲苯(3mL)和乙醇(1.3mL)之混合溶劑，加[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(13mg,0.016mmol)、2M碳酸鉀水溶液(0.41mL,0.83mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌1.5小時。反應液冷却至室溫後，加水(20mL)，以乙酸乙酯(60mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶解於二氯甲烷(2mL)，加三氟乙酸(1mL,13.0mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，以乙酸乙酯(70mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~50%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(95mg，產率66%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz,),2.44(3H,s),3.07(3H,s),3.41(3H,s),3.51(1H,dd,J=4.0,10.2Hz),3.59(1H,dd,J=6.2,10.2Hz),4.56-4.59(1H,m),6.53(1H,dd,J=2.9,3.5Hz),6.62(1H,t,J=2.0Hz),6.86(1H,t,J=1.6Hz),6.93(1H,dd,J=2.5,3.9Hz),7.02(1H,s),7.14(2H,d,J=8.9Hz),7.91(2H,d,J=8.8Hz),9.64(1H,brs).MS(ESI)m/z：444.14808(M+H)+ 。
(實施例16)(1E)-1-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基)乙酮肟
將實施例(15c)合成之1-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)乙酮(117mg,0.26mmol)溶解於甲醇(6mL),加羥胺鹽酸鹽(37mg,0.53mmol)和乙酸鈉(26mg,0.32mmol),於氮氣環境下加熱回流6小時。反應液以二氯甲烷(60mL)稀釋,以水、飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑,所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~50%)精製,得白色固體之目的物(50mg,產率41%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.2Hz),2.19(3H,S),3.06(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=4.1,10.2Hz),3.58(1H,dd,J=6.1,10.2Hz),4.52-4.57(1H,m),6.47(2H,d,J=2.7Hz),6.53(1H,t,J=2.0Hz),6.79(1H,t,J=1.5Hz),6.89(1H,brs),6.95(1H,t,J=1.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.90(2H,d,J=8.8Hz),9.03(1H,brs)MS(ESI)m/z：459.15898(M+H)+ 。
(實施例17)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
(17a)5-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯將市售之1H-吡咯-2-羧酸乙酯(5.10g,30.7mmol)溶解於四氫呋喃(120mL)和甲醇(60mL)之混合溶劑而冷却為0℃。加N-溴丁二醯亞胺(6.52g,30.7mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌18小時。加水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=5%~30%)精製，得白色固體之目的化合物(3.20g，產率40%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.36(3H,t,J=7.1Hz),4.32(2H,q,J=7.1Hz),6.21(1H,dd,J=2.7,3.9Hz),6.82(1H,dd,J=2.7,3.9Hz),9.21(1H,brs).(17b)5-溴-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-乙酯將實施例(17a)合成之5-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(3.20g,14.7mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)，加二羧酸二第三丁酯(3.85g,17.6mmo1)、三乙胺(4.10mL,19.4mmol)及4-二甲胺基吡啶(180mg,1.47mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌1小時。加水(100mL)，以二氯甲烷(100mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~20%)精製，得無色油狀之目的化合物(4.37g，產率94%)。1 H-NMR(CDC13 ,400MHz)：δ1.34(3H,t,J=7.0Hz),1.63(9H,s),4.30(2H,q,J=7.0Hz),6.23(1H,d,J=3.9Hz),6.83(1H,d,J=3.9Hz).(17c)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-乙酯將實施例(1e)合成之2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷(8.73g,18.9mmol)和實施例(17b)合成之5-溴-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-乙酯(8.37g,26.3mmol)溶解於甲苯(180mL)和乙醇(77mL)之混合溶劑,加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(770mg,0.94mmol)、碳酸鉀水溶液(2M,23.7mL,47.2mmol),於氮氣環境下100℃攪拌1小時。反應液冷却至室溫後,加水(200mL)，以乙酸乙酯(400mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~50%)精製,得淡黃色油狀之目的化合物(9.44g，產率84%)。1 H-NMR(CDC13 ,400MHz)：δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.35(3H,t,J=7.0Hz),1.46(9H,s),3.05(3H,S),3.39(3H,s),3.48(1H,dd,J=4.3,10.2Hz),3.57(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.32(2H,q,J=7.0Hz),4.53(1H,m),6.22(1H,d,J=3.9Hz),6.65(1H,m),6.73(1H,m),6.88(1H,m),6.89(1H,d,J=3.9Hz),7.12(1H,d,J=.9.0Hz),7.89(2H,d,J=9.0Hz).(17d)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯將實施例(17c)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-乙酯(9.44g,16.5mmol)溶解於二氯甲烷(90mL)而冷却為0℃。於氮氣環境下邊攪拌邊將三氟乙酸(45mL)滴下而於室溫攪拌1小時。減壓蒸除溶劑後，以乙酸乙酯(300mL)稀釋，加飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~50%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(6.34g，產率81%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.37(2H,t,J=7.0Hz),3.07(3H,s),3.41(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.34(2H,q,J=7.0Hz),4.58(1H,m),6.51(1H,dd,J=2.5,4.0Hz),6.58(1H,m),6.86(1H,m),6.93(1H,dd,J=2.5,4.0Hz),7.01(1H,m),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.91(2H,d,J=8.8Hz),9.41(1H,brs).MS(ESI)m/z：474.16048(M+H)+ 。
(實施例18)N-(2-氯乙基)-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺
(18a)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸將實施例(17d)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(4.36g,9.2mmol)溶解於乙醇(100mL)，加4N氫氧化鈉水溶液(23mL,92mmol)，於氮氣環境下加熱回流1小時。於反應液加2N鹽酸(45mL)來中和，減壓蒸除溶劑。以1N鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯(300mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得白色固體之目的物(4.06g，產率99%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz,),3.07(3H,s),3.46(3H,s),3.55(1H,dd,J=4.2,10.4Hz),3.66(1H,dd,J=6.3,10.5Hz),4.70-4.75(1H,m),6.53(1H,dd,J=2.6,3.9Hz),6.59(1H,t,J=2.0Hz),6.91(1H,t,J=1.6Hz,),7.04(1H,dd,J=2.3,3.9Hz),7.25(1H,m),7.14(2H,d,J=8.9Hz),7.91(2H,d,J=8.8Hz),10.13(1H,brs).(18b)N-(2-氯乙基)-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(18a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(150mg,0.34mmol)、2-氯乙胺鹽酸鹽(78mg,0.68mmol)及4-二甲胺基吡啶(41mg,0.34mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，於室溫加WSCI‧HCl(71mg,0.37mmol)，於氮氣環境下攪拌2小時。反應液以二氯甲烷(150mL)稀釋，以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~60%)精製，得白色固體之目的物(105mg，產率62%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=4.0,10.3Hz),3.59(1H,dd,J=6.1,10.4Hz),3.70(2H,t,J=5.4Hz),3.77(2H,t,J=5.4Hz),4.55-4.59(1H,m),6.26-6.29(1H,brm),6.50(1H,dd,J=2.9,3.9Hz),6.58(1H,t,J=2.2Hz),6.63(1H,dd,J=2.5,3.8Hz),6.83(1H,t,J=1.7Hz),6.99(1H,t,J=2.0Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.91(2H,d,J=8.8Hz),9.52(1H,brs).MS(ESI)m/z：507.13566(M+H)+ 。
(實施例19)N-(2-氯乙基)-5-{3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺
將實施例(18b)合成之N-(2-氯乙基)-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺(88mg,0.17mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)而冷却為-78℃，於氮氣環境下添加1.0mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(0.19mL,0.19mmol)。自然昇溫而於室溫攪拌30分後，加飽和碳酸氫鈉水溶液而中和反應液，以二氯甲烷(60mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~80%)精製，得白色固體之目的物(55mg，產率64%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),2.1(1H,brm),3.08(3H,s),3.70(2H,t,J=5.2Hz),3.76-3.80(4H,m),4.52-4.56(1H,m),6.27-6.30(1H,brm),6.50(1H,dd,J=2.9,3.8Hz),6.57(1H,t,J=2.1Hz),6.64(1H,dd,J=2.3,3.9Hz),6.85(1H,t,J=1.7Hz),6.98(1H,t,J=1.8Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.91(2H,d,J=8.8Hz),9.56(1H,brs)MS(FAB)m/z：493(M+H)+ 。
(實施例20)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑
將實施例(18b)合成之N-(2-氯乙基)-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺(177mg,0.349mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)而冷却為0℃。加氫化鈉(40mg,0.917mmol)，昇溫至室溫而攪拌19小時。反應液冷却為0℃後，加水(5mL)，以乙酸乙酯(10mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(118mg，產率72%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H，d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),3.98(2H,t,J=9.4Hz),4.40(2H,t,J=9.4Hz),4.56(1H,m),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.56(1H,brt,J=2.0Hz),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.83(1H,brt,J=2.0Hz),7.00(1H,brt,J=2.0Hz),7.13(2H,d,J=9.0Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz).MS(ESI)m/z：471.16050(M+H)+ 。
(實施例21)(2S)-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇
將實施例20合成之2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑(3.17g,6.74mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)而冷却為-78℃，於氮氣環境下添加1.0mol/l三溴化硼二氯甲烷溶液(7.07mL,7.07mmol)。自然昇溫而於室溫攪拌30分後，加飽和碳酸氫鈉水溶液使反應液中和，以二氯甲烷(200mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以乙酸乙酯(100mL)、乙醇(50mL)洗淨，得白色固體之目的物(1.96g，產率64%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.29(3H,d,J=6.3Hz),3.06(3H,s),3.79(2H,d,J=5.9Hz),4.00(2H,t,J=9.3Hz),4.42(2H,t,J=9.4Hz),4.58-4.63(1H,m),6.40(1H,t,J=2.2Hz),6.47(1H,d,J=3.9Hz),6.75(1H,d,J=3.8Hz),6.79(1H,t,J=1.7Hz),6.94(1H,t,J=1.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.88(2H,d,J=8.8Hz).MS(ESI)m/z：457.14357(M+H)+ 。
(實施例22)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑
(22a)N′-乙醯基-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-甲醯肼將實施例(18a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(114.5mg,0.257mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，加乙醯肼(39.4mg,0.531mmol)、HATU(150.1mg,0.395mol)及N.N-二異丙基乙胺(70μL,0.40mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌20小時。於反應液加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(73.0mg，產率57%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.99(3H,s),3.06(3H,s),3.40(3H,s),3.49(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.57(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.58-4.63(1H,m),6.46(1H,dd,J=2.7,3.9Hz),6.53(1H,s),6.78(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.86(1H,s),7.10(2H,d,J=9.0Hz),7.13(1H,s),7.88(2H,d,J=8.6Hz),8.63(1H,brs),9.08(1H,brs),10.20(1H,brs).MS(ESI)m/z：524.14725(M+Na)+ 。(22b)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑將實施例(22a)合成之N' -乙醯基-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-甲醯肼(58.1mg,0.116mmol)溶解於甲苯(4mL)，加2,4-雙-(4-甲氧苯基)-1,3-二噻-2,4-二磷丁環2,4-二硫(63.5mg,0.157mmol)、吡啶(20μL,0.25mmol)，於氮氣環境下90℃攪拌5小時。反應液冷却至室溫，於反應液加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=40%~80%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(50.6mg，產率87%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.4Hz),2.77(3H,s),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=4.4,10.3Hz),3.60(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),4.57-4.61(1H,m),6.55(1H,t,J=3.4Hz),6.58(1H,t,J=1.9Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.87(1H,t,J=1.7Hz),7.03(1H,s),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.91(2H,d,J=8.8Hz),9.74(1H,brs).MS(ESI)m/z：500.12981(M+H)+ 。
(實施例23)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3,4-二唑
將實施例(22a)合成之N' -乙醯基-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-甲醯肼(86.5mg,0.172mmol)溶解於乙腈(5mL)，加(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨(60.7mg,0.258mmol)、三乙胺(36μL,0.26mmol)，於氮氣環境下80℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫，於反應液加水(20mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~75%)精製，得白色固體之目的化合物(49.1mg，產率59%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),2.58(3H,s),3.08(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.55-4.61(1H,m),6.57-6.60(2H,m),6.85-6.87(2H,m),7.02(1H,s),7.14(2H,d,J=8.6Hz),7.91(2H,d,J=8.6Hz),9.65(1H,brs).MS(ESI)m/z：484.15505(M+H)+ 。
(實施例24)5-甲氧基-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-唑
(24a)N-[(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)羰基]甘胺酸甲酯將實施例(18a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(275mg,0.617mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(120mg,0.956mmol)、WSCI．HCl(180mg,0.939mmol)及4-二甲胺基吡啶(150mg,1.23mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌2小時。加1N鹽酸(10mL)、二氯甲烷(15mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~60%)精製，得白色固體之目的物(270mg，產率85%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),3.78(3H,s),4.56(1H,m),6.48(1H,brt,J=3.9Hz),6.54-6.58(2H,m),6.69(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.89(1H,t,J=2.0Hz),7.02(1H,t,J=2.0Hz),7.12(2H,d,J=8.6Hz),7.89(2H,d,J=8.9Hz),10.11(1H,brs).(24b)5-甲氧基-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-唑將實施例(24a)合成之N-[(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)羰基]甘胺酸甲酯(270mg,0.523mmol)溶解於乙腈(10mL)，加三苯膦(410mg,1.56mmol)、三乙胺(0.22mL,1.58mmol)、四氯化碳(0.33mL,3.42mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌15小時。加水(10mL)，以乙酸乙酯(15mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~40%)精製，得橙色固體之目的物(162mg，產率62%)。1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.2Hz)，3.59(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),3.92(3H,s),4.55(1H,m),6.08(1H,s),6.51-6.55(2H,m),6.70(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.83(1H,t,J=2.0Hz),6.99(1H,t,J=2.0Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz),9.77(1H,brs).MS(ESI)m/z：499.15601(M+H)+ 。
(實施例25)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑
(25a)2-(三苯甲硫基)乙胺將鹽酸2-胺基乙硫醇(5.16g,45.4mmol)溶解於二氯甲烷(80mL)，加三氟乙酸(7.0mL,90.8mmol)和三苯基甲基氯(13.29g,47.7mmol)，於室溫攪拌1小時。加1N氫氧化鈉水溶液(150mL)，以二氯甲烷(500mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，於所得殘渣加甲醇(100mL)、濾除析出之副生成物。加1N鹽酸(300mL)作成酸性溶液、濾集析出之析出物。以二氯甲烷(50mL)將副生成物洗淨去除後，以1N氫氧化鈉水溶液作成鹼性溶液，以二氯甲烷(600mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得白色固體之目的物(8.77g，產率60%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.33(2H,t,J=6.6Hz),2.59(2H,t,J=6.6Hz),7.19-7.23(3H,m),7.26-7.30(6H,m),7.41-7.44(6H,m).(25b)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-N-[2-(三苯甲硫基)乙基]-1H-吡咯-2-羧醯胺於實施例(18a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(940mg,2.1mmol)加實施例(25a)合成之2-(三苯甲硫基)乙胺(1.01g,3.17mmol)及4-二甲胺基吡啶(13mg,0.1mmol)，而溶解於二氯甲烷(50mL)後，於室溫加WSCI‧HCl(445mg,2.3mmol)，於氮氣環境下攪拌1小時。反應液以二氯甲烷(150mL)稀釋，以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~55%)精製，得白色固體之目的物(1.08g，產率69%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),2.50(2H,t,J=6.5Hz),3.07(3H,s),3.27(2H,dt,J=5.9,6.2Hz),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=4.0,10.4Hz),3.59(1H,dd,J=5.9,10.4Hz),4.55-4.59(1H,m),5.99(1H,brm),6.48(1H,dd,J=2.8,3.9Hz),6.53(1H,dd,J=2.5,3.9Hz),6.57(1H,t,J=2.3Hz),6.81(1H,t,J=2.2Hz),6.98(1H,t,J=2.1Hz),7.14(2H,d,J=8.9Hz),7.19-7.30(9H,m),7.42(6H,dd,J=1.6,7.3Hz),7.91(2H,d,J=8.9Hz),9.41(1H,brs).(25c)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑將氧化三苯膦(2.41g,8.7mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，於0℃徐徐滴下三氟甲磺酸酐(0.73mL,4.3mmo1)。攪拌10分後，添加實施例(25b)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-N-[2-(三苯甲硫基)乙基]-1H-吡咯-2-羧醯胺之二氯甲烷(15mL)溶液。反應液於室溫攪拌30分後，減壓蒸除溶劑，加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯(200mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~80%)精製，得白色固體之目的物(636mg，產率90%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.39(2H,t,J=8.4Hz),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.3Hz),3.59(1H,dd,J=5.9,10.3Hz),4.33(2H,t,J=8.7Hz),4.55-4.59(1H,m),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.56(1H,t,J=2.5Hz),6.64(1H,d,J=3.9Hz),6.83(1H,t,J=2.0Hz),7.00(1H,t,J=2.4Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.90(2H,d,J=8.8Hz).MS(ESI)m/z：487.13595(M+H)+ 。
(實施例26)(2S)-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇
將實施例(25c)合成之2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑(88mg,0.18mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)而冷却為-78℃，於氮氣環境下添加1.0mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(0.22mL,0.22mmol)。自然昇溫而於室溫攪拌1小時後，加飽和碳酸氫鈉水溶液，將反應液中和，以二氯甲烷(60mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=40%~100%)精製，得淡黃色固體之目的物(46mg，產率54%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.29(3H,d,J=6.4Hz),3.27(3H,s),3.40(2H,t,J=8.1Hz),3.76-3.78(2H,m),4.33(2H,t,J=8.2Hz),4.55-4.59(1H,m),6.47(1H,d,J=2.4Hz),6.49(1H,d,J=3.7Hz),6.65(1H,d,J=3.7Hz),6.82(1H,s),6.96(1H,S),7.11(2H,d,J=8.7Hz),7.90(2H,d,J=8.7Hz).MS(ESI)m/z：473.12049(M+H)+ 。
(實施例27)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-羧酸甲酯
(27a)2-羥基-3-{[(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}丙酸甲酯將實施例(18a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(420mg,0.943mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加DL-異絲胺酸甲酯鹽酸鹽(300mg,1.93mmol)、WSCI‧HCl(270mg,1.41mmol)及4-二甲胺基吡啶(230mg,1.88mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌1.5小時。加1N鹽酸(10mL)，以二氯甲烷(15mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~80%)精製，得白色固體之目的物(400mg，產率78%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),3.72-3.85(2H,m),3.80(3H,s),4.38(1H,brt,J=4.7Hz),4.58(1H,m),6.43(1H,brs),6.47(1H,m),6.56(1H,t,J=2.0Hz),6.63(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.86(1H,t,J=2.0Hz),7.01(1H,t,J=2.0Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz),9.85(1H,brs).(27b)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-羧酸甲酯將實施例(27a)合成之2-羥基-3-{[(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}丙酸甲酯(686mg,1.26mmol)溶解於四氫呋喃(15mL),加甲磺酸酐(330mg,1.89mmol)、三乙胺(0.53mL,3.80mmol),於氮氣環境下室溫攪拌19小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL),以乙酸乙酯(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑,所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~70%)精製,得白色固體之目的物(586mg,產率88%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.10(1H,dd,J=7.0,14.5Hz),4.30(1H,dd,J=10.6,14.5Hz),4.56(1H,m),5.07(1H,dd,J=7.0,10.6Hz),6.52(1H,d,J=3.9Hz),6.57(1H,t,J=2.0Hz),6.83(1H,t,J=2.0Hz),6.86(1H,d,J=3.9Hz),7.00(1H,t,J=2.0Hz),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz),9.66(1H,brs).MS(ESI)m/z：529.16412(M+H)+ 。
(實施例28)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-N,N-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-5-羧醯胺
(28a)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-羧酸將實施例(27b)合成之2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-羧酸甲酯(60.5mg,0.114mmol)溶解於乙醇(4mL)。加氫氧化鈉水溶液(5M,2mL)，於70℃攪拌2.5小時。冷却至室溫後，加鹽酸(2M,5mL)、乙酸乙酯(10mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得淡黃色固體之目的化合物(69.3mg，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.55-3.63(2H,m),4.28-4.44(2H,m),4.78(1H,m),5.49(1H,brs),6.60-6.68(2H,m),7.10(1H,brs),7.14(2H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,m),7.39(1H,brd,J=8.3Hz),7.89(2H,d,J=8.3Hz),13.10(1H,brs).MS(ESI)m/z：515.14638(M+H)+ .(28b)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-N,N-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-5-羧醯胺將實施例(28a)合成之2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-羧酸(154mg,0.299mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加二甲胺鹽酸鹽(75.0mg,0.920mmol)、WSCI‧HCl(115mg,0.600mmol)及4-二甲胺基吡啶(110mg,0.900mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌2日。加水(10mL)，以二氯甲烷(15mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=70%~100%)精製,得白色固體之目的物(107mg,產率66%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：61.33(3H,d,J=6.3Hz),3.02(3H,S),3.07(3H,s),3.15(3H,s),3.42(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.19(1H,ddd,J=1.2,10.2,14.1Hz),4.33(1H,brdd,J=7.8,14.1Hz),4.57(1H,m),5.27(1H,dd,J=7.8,10.2Hz),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.56(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=3.9Hz),6.83(1H,t,J=2.0Hz),7.01(1H,d,J=2.0Hz),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.90(2H,d,J=8.9Hz),9.80(1H,brs).MS(ESI)m/z：542.19865(M+H)+ 。
(實施例29)[2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-基]甲醇
將氫化鋰鋁(17.0mg,0.448mmol)懸浮於四氫呋喃(2mL)。將實施例(27b)合成之2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-羧酸甲酯(77.0mg,0.146mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)，於氮氣環境下0℃滴下。於0℃攪拌30分後，順序徐徐滴下水(17μL)、氫氧化鈉水溶液(5M,68μL)。以矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(54.1mg，產率74%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.29-1.33(3H,m),3.06(3H,s),3.41(3H,s),3.49(1H,m),3.58(1H,m),3.63-3.76(2H,m),3.83(1H,m),3.97(1H,m),4.59(1H,m),4.76(1H,m),6.46(1H,m),6.54(1H,brs),6.72(1H,m),6.69(1H,brs),7.05(1H,m),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.89(2H,d,J=8.8Hz).MS(ESI)m/z：501.17097(M+H)+ 。
(實施例30)5-(氟甲基)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑
將實施例29合成之[2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-基]甲醇(100mg,0.20mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，於0℃添加雙(2-甲氧乙基)胺基三氟化硫(81μL,0.44mmol)。於室溫攪拌6小時後，加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷(60mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=80%~100%)精製，得白色固體之目的物(61mg，產率61%)。l H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=4.1,10.3Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.3Hz),3.82(1H,dd,J=7.4,14.5Hz),4.10(1H,ddd,J=1.4,10.1,14.6Hz),4.49(1H,ddd,J=5.5,10.5,37.9Hz),4.54-4.58(1H,m),4.62(1H,ddd,J=3.0,10.6,33.3Hz),4.85-4.96(1H,m),6.51(1H,d,J=3.9Hz),6.57(1H,t,J=2.1Hz),6.80(1H,d,J=3.6Hz),6.81(1H,t,J=1.9Hz),6.98(1H,t,J=1.8Hz),7.13(2H,d,J=8.9Hz),7.91(2H,d,J=8.9Hz)MS(ESI)m/z：503.16398(M+H)+ 。
(實施例31)(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑
(31a)N-[(2R)-2-羥丙基]-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(18a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(204mg,0.458mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇(72.0μmL,0.914mmol)、WSCI‧HCl(130mg,0.678mmol)及4-二甲胺基吡啶(115mg,0.941mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌18小時。加1N鹽酸(10mL)，以二氯甲烷(15mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~100%)精製，得白色固體之目的物(191mg，產率83%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.21(3H,d,J=6.3Hz),1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.24(3H,s),3.41(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.57(1H,m),3.59(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),3.98(1H,m),4.56(1H,m),6.47(1H,dd,J=2.7,3.9Hz),6.50(1H,brs),6.55(1H,t,J=2.0Hz),6.64(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.87(1H,t,J=2.0Hz),7.00(1H,t,J=2.0Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.89(2H,d,J=9.0Hz),10.09(1H,brs).(31b)(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(31a)合成之N-[(2R)-2-羥丙基]-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺(191mg,0.380mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，加甲磺酸酐(100mg,0.574mmol)、三乙胺(0.16mL,1.15mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌18小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，以乙酸乙酯(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~70%)精製，得白色固體之目的物(136mg，產率74%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.42(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=4.3,10.2Hz),3.52(1H,dd,J=7.4,14.1Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.06(1H,dd,J=9.4,14.1Hz),4.57(1H,m),4.82(1H,m),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.55(1H,t,J=2.0Hz),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.83(1H,t,J=2.0Hz),7.00(1H,t,J=2.0Hz),7.13(2H,d,J=9.0Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz).MS(ESI)m/z：485.17394(M+H)+ 。
(實施例32)(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基)丙-1-醇
將實施例(31b)合成之(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑(280mg,0.58mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)而冷却為-78℃，於氮氣環境下添加1.0mol/l三溴化硼二氯甲烷溶液(0.61mL，0.61mmol)。自然昇溫而於室溫攪拌30分後，加飽和碳酸氫鈉水溶液而將反應液中和，以二氯甲烷(60mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯)精製，得白色固體之目的物(222mg，產率82%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.55(1H,dd,J=7.3,13.9Hz),3.79(2H,d,J=5.4Hz),4.09(1H,dd,J=9.2,14.0Hz),4.60-4.64(1H,m),4.81-4.87(1H,m),6.36(1H,t,J=2.3Hz),6.46(1H,d,J=3.9Hz),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.91(1H,t,J=1.9Hz),7.08(2H,d,J=8.9Hz),7.88(2H,d,J=8.9Hz).MS(ESI)m/z：471.15892(M+H)+ 。
(實施例33)(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑
(33a)N-[(2S)-2-羥丙基]-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(18a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(305mg,0.685mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加(S)-(+)-1-胺基-2-丙醇(110μmL,1.40mmol)、WSCI‧HCl(200mg,1.04mmol)及4-二甲胺基吡啶(170mg,1.39mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌16小時。加1N鹽酸(10mL)，以二氯甲烷(15mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~100%)精製，得白色固體之目的物(285mg，產率83%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.28(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.56-3.65(2H,m),4.01(1H,m),4.58(1H,m),6.35(1H,brt,J=5.5Hz),6.49(1H,dd,J=2.7,3.9Hz),6.57(1H,t,J=2.0Hz),6.62(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.84(1H,t,J=2.0Hz),7.00(1H,t,J=2.0Hz),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.90(2H,d,J=8.6Hz),9.66(1H,brs).(33b)(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(33a)合成之N-[(2S)-2-羥丙基]-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺(285mg,0.567mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，加甲磺酸酐(130mg,0.746mmol)、三乙胺(0.24mL,1.72mmol)，於氯氣環境下室溫攪拌21小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，以乙酸乙酯(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~70%)精製，得白色固體之目的物(155mg，產率56%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.41(3H,d,J=6.3Hz),3.06(3H,s),3.40(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.51(1H,dd,J=8.2,14.1Hz),3.58(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.04(1H,dd,J=9.4,14.1Hz),4.56(1H,m),4.80(1H,m),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.55(1H,t,J=2.0Hz),6.74(1H,d,J=3.9Hz),6.84(1H,t,J=2.0Hz),7.00(1H,t,J=2.0Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.89(2H,d,J=9.0Hz).MS(ESI)m/z：485.17398(M+H)+ 。
(實施例34)(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫-1,3-唑
(34a)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(18a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(408mg,0.94mmol)、(2S)-3-胺基-1,1,1-三氟-2-丙醇(177mg,1.37mmol)及4-二甲胺基吡啶(224mg,1.87mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，於室溫加WSCI‧HCl(193mg,1.01mmol)，於氮氣環境下攪拌2小時。反應液以二氯甲烷(200mL)稀釋，以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~70%)精製，得白色非晶質之目的物(339mg，產率67%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.08(3H,s),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=3.9,10.3Hz),3.60(1H,dd,J=6.2,10.2Hz),3.58-3.65(1H,m),3.85(1H,ddd,J=2.7,6.6,14.9Hz),4.08-4.15(1H,brm),4.53-4.60(1H,m),4.74(1H,d,J=5.5Hz),6.37(1H,t,J=6.1Hz),6.50(1H,dd,J=3.0,4.0Hz),6.58(1H,t,J=2.2Hz),6.67(1H,dd,J=2.7,4.0Hz),6.84(1H,t,J=1.7Hz),6.99(1H,t,J=2.0Hz),7.13(2H,d,J=8.9Hz),7.91(2H,d,J=8.9Hz),9.82(1H,brs).(34b)(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(34a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基)-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]-1H-吡咯-2-羧醯胺(339mg,0.61mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，於0℃加三乙胺(0.51mL,3.66mmol)及甲磺酸酐(296mg,1.71mmol)，於120℃加熱30小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯(60mL)萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~50%)精製，得白色固體之目的物(328mg，產率84%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.08(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.4Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.1Hz),4.15(1H,dd,J=6.5,15.4Hz),4.22(1H,dd,10.0,15.4Hz),4.55-4.59(1H,m),4.88-4.92(1H,m),6.52(1H,dd,J=2.4,4.0Hz),6.58(1H,t,J=2.2Hz),6.82(1H,t,J=1.8Hz),6.84(1H,dd,J=2.3,3.9Hz),6.98(1H,t,J=2.0Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.91(2H,d,J=8.8Hz),9.25(1H,brs).MS(ESI)m/z：539.14603(M+H)+ 。
(實施例35)[(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-基]甲醇
(35a)N-[(2S)-2,3-二羥丙基]-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(18a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(338mg,0.759mmol)溶解於二氯甲烷(10mL),加(S)-(-)-3-胺基-1,2-丙二醇(105mg,1.15mmol)、WSCI.HC1(220mg,1.15mmol)及4-二甲胺基吡啶(185mg,1.51mmol),於氮氣環境下室溫攪拌3日。加1N鹽酸(10mL),以二氯甲烷(15mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑,所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=70%~100%)精製,得白色固體之目的物(265mg,產率68%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.553-3.64(4H,m),3.85(1H,m),4.57(1H,m),6.38(1H,m),6.50(1H,dd,J=2.7,3.9Hz),6.58(1H,t,J=2.0Hz),6.64(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.84(1H,t,J=2.0Hz),7.00(1H,t,J=2.0Hz),7.13(2H,d,J=9.0Hz),7.91(2H,d,J=9.0Hz),9.59(1H,brs).(35b)N-{(2S)-2-羥基-3-[(三異丙基矽烷基)氧基]丙基}-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(35a)合成之N-[(2S)-2,3-二羥丙基]-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺(265mg,0.514mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加三異丙基矽烷基氯(0.12mL,0.691mmol)、三乙胺(0.21mL,1.51mol)及4-二甲胺基吡啶(6.0mg,0.049mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌24小時。加水(10mL)，以二氯甲烷(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~50%)精製，得白色固體之目的物(177mg，產率51%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.04-1.13(21H,m),1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.21(1H,d,J=4.3Hz),3.38(1H,m),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),3.67(1H,dd,J=6.3,9.8Hz),3.73(1H,m),3.76(1H,dd,J=5.0,9.8Hz),3.86(1H,m),4.58(1H,m),6.43(1H,brt,J=5.9Hz),6.48(1H,dd,J=2.8,3.9Hz),6.56(1H,t,J=2.0Hz),6.61(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.85(1H,t,J=2.0Hz),7.00(1H,t,J=2.0Hz),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.90(2H,d,J=8.6Hz),9.80(1H,brs).(35c)(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(35b)合成之N-{(2S)-2-羥基-3-[(三異丙基矽烷基)氧基]丙基}-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺(177mg,0.262mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，加甲磺酸酐(70.0mg,0.402mmol)及三乙胺(0.22mL,1.58mmol)、氮氣環境下70℃攪拌3日。飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，以乙酸乙酯(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~60%)精製，得黃色油狀之目的物(180mg，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.02-1.10(21H,m),1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=4.3,10.2Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),3.82-3.90(3H,m),4.00(1H,dd,J=9.8,14.1Hz),4.58(1H,m),4.75(1H,m),6.49(1H,d,J=3.9Hz),6.55(1H,t,J=2.0Hz),6.73(1H,d,J=3.9Hz),6.83(1H,t,J=2.0Hz),7.00(1H,t,J=2.0Hz),7.13(2H,d,J=9.0Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz),9.59(1H,brs).(35d)[(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑-5-基]甲醇將實施例(35c)合成之(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑(180mg,0.262mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，加四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液,0.53mL,0.53mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌30分。加水(10mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(103mg，產率79%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.27(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.49(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.58(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),3.67(1H,dd,J=5.1,12.5Hz),3.74(1H,dd,J=7.4, 14.5Hz),3.84(1H,dd,J=3.1,12.5Hz),4.00(1H,dd,J=9.8,14.5Hz),4.54(1H,m),4.78(1H,m),6.46(1H,d,J=3.9Hz),6.55(1H,t,J=2.0Hz),6.71(1H,d,J=3.9Hz),6.85(1H,t,J=2.0Hz),6.98(1H,t,J=2.0Hz),7.14(2H,d,J=8.6Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz),9.59(1H,brs).Ms(EsI)m/z：501.16898(M+H)+ 。
(實施例36)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基J苯基}-1H-吡咯-2-基)-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑
(36a)N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(18a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(300mg,0.673mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加1-胺基-2-甲基-2-丙醇(150mg,1.68mmol)、WSCI．HCl(185mg,0.965mmol)及4-二甲胺基吡啶(165mg,1.35mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌17小時。加1N鹽酸(10mL)，以二氯甲烷(15mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~100%)精製，得白色固體之目的物(307mg，產率88%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.26(6H,s),1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),3.41(3H,s),3.41(2H,m),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.58(1H,m),4.46(1.H,brs),6.48(1H,dd,J=2.7,3.9Hz),6.56(1H,t,J=2.0Hz),6.65(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.86(1H,t,J=2.0Hz),7.00(1H,t,J=2.0Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz),9.86(1H,brs).(36b)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(36a)合成之N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺(307mg,0.594mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，加甲磺酸酐(160mg,0.918mmol)及三乙胺(0.25mL，1.79mol)，於氮氣環境下室溫攪拌4日。加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，以乙酸乙酯(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~70%)精製，得白色固體之目的物(187mg，產率63%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.47(6H,s),3.07(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),3.69(1H,s),4.57(1H,m),6.50(1H,d，J=3.9Hz),6.55(1H,t,J=2.0Hz),6.74(1H,d,J=3.9Hz),6.83(1H,t,J=2.0Hz),7.00(1H,t,J=2.0Hz),7.13(2H,d,J=9.0Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz).MS(ESI)m/z：499.18990(M+H)+ 。
(實施例37)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-
(37a)N-(3-羥丙基)-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(18a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(250mg,0.561mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加3-胺基-1-丙醇(90.0μL,1.18mmol)、WSCI．HCl(165mg,0.861mmol)及4-二甲胺基吡啶(140mg,1.15mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌16小時。加1N鹽酸(10mL)，以二氯甲烷(15mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~100%)精製，得白色固體之目的物(216mg，產率77%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.78(2H,m),3.07(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.56-3.62(3H,m),3.71(2H,m),4.58(1H,m),6.32(1H,brs),6.49(1H,dd,J=2.7,3.9Hz),6.56-6.60(2H,m),6.84(1H,t,J=2.0Hz),6.99(1H,t,J=2.0Hz),7.13(2H,d,J=9.0Hz),7.91(2H,d,J=9.0Hz),9.63(1H,brs).(37b)2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-將實施例(37a)合成之N-(3-羥丙基)-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺(216mg,0.430mmol)溶解於四氫呋喃(10mL),加甲磺酸酐(115mg,0.660mmol)及三乙胺(0.18mL,1.29mol),於氮氣環境下室溫4日，更於80℃攪拌17小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，以乙酸乙酯(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~90%)精製，得淡褐色固體之目的物(150mg，產率72%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.98(2H,m),3.06(3H,s),3.41(3H,s),3.48-3.54(3H,m),3.59(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.32(2H,brt,J=5.5Hz),4.56(1H,m),6.46(1H,d,J=3.9Hz),6.53(1H,t,J=2.0Hz),6.62(1H,d,J=3.9Hz),6.82(1H,t,J=2.0Hz),6.99(1H,t,J=2.0Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.89(2H,d,J=9.0Hz).MS(ESI)m/z：485.17572(M+H)+ 。
(實施例38)4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯甲酸甲酯
(38a)1-溴-3-甲氧基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯將實施例(1a)合成之3-溴-5-甲氧基苯酚(7.60g,37.4mmol)溶解於甲苯(100mL)，加R-(-)1-甲氧基-2-丙醇(4.40mL,44.9mmol)及三苯膦(13.8g,52.6mmol)，於0℃滴下偶氮基二羧酸二乙酯(2.2mol/l甲苯溶液,24mL,52.8mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌1小時半。減壓蒸除溶劑，加乙醚100mL、濾除析出物。將母液減壓蒸發，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~20%)精製，得無色液體之目的化合物(9.22g，產率89%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.30(3H,d,J=6.3Hz),3.40(3H,s),3.47(1H,dd,J=10.6,4.3Hz),3.55(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),3.76(3H,s),4.46-4.52(1H,m),6.42(1H,t,J=2.2Hz),6.65(1H,dd,J=2.3,1.6Hz),6.69(1H,t,J=2.0Hz).MS(EI)m/z：274(M)+ .(38b)3-溴-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯酚將實施例(38a)合成之1-溴-3-甲氧基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯(9.21g,33.5mmol)溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮(100mL),加甲硫醇鈉(2.75g,37.3mmol)，於氮氣環境下130℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫，加2N鹽酸(500mL)，以乙醚(300mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~25%)精製，得無色液體之目的化合物(8.30g，產率95%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.29(3H,d,J=6.3Hz),3.41(3H,s),3.46(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.55(1H,dd,J=10.6,5.9Hz),4.45-4.51(1H,m),4.96(1H,brs),6.36(1H,t,J=2.0Hz),6.59(1H,t,J=2.0Hz),6.68(1H,t,J=2.0Hz).MS(EI)m/z：260(M)+ .(38c)3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷-2-基)苯酚將實施例(38b)合成之3-溴-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯酚(8.30g,31.8mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)，加雙(頻哪醇)二硼(10.50g,41.3mmol)、[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(810mg,0.992mmol)及乙酸鉀(15.50g,158mmol)，於氮氣環境下90℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫後，加水(500mL)，以乙醚(300mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~30%)精製，得茶色油狀之目的化合物(8.75g，產率89%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.26(3H,d,J=4.1Hz),1.33(12H,s),3.41(1H,s),3.47(1H,dd,J=10.2,4.7Hz),3.57(1H,dd,J=10.6,5.9Hz),4.52-4.58(1H,m),4.80(1H,brs),6.55(1H,t,J=2.4Hz),6.83(1H,d,J=2.4Hz),6.95(1H,d,J=2.4Hz).MS(FAB)m/z：309(M+H)+ .(38d)2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將實施例(38c)合成之3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷-2-基)苯酚(3.30g,10.7mmol)和實施例(1g)合成之2-溴-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(4.10g,12.5mmol)溶解於1,4-二烷(100mL)和水(25mL)之混合溶劑，加[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(400mg,0.490mmol)及碳酸鉀(7.20g,52.1mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌4小時。反應液冷却至室溫後，加水(200mL)，以乙酸乙酯(400mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=25%~40%)精製，得淡黃色油狀之目的化合物(3.72g，產率81%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.24-1.29(12H,m),3.40(3H,s),3.47(1H,dd,J=4.4,10.3Hz),3.57(1H,dd,J=5.9,10.3Hz),4.48-4.54(1H,m),5.74(1H,brs),6.19(1H,brs),6.39-6.44(2H,brs),6.55(1H,brs),6.60(1H,d,J=3.9Hz),7.31(1H,d,J=3.0Hz),7.81(1H,d,J=3.4Hz).(38e)2-{3-[4-(甲氧羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(117mg,0.272mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，加4-甲氧羰苯基硼酸(100mg,0.556mmol)、乙酸銅(II)(80mg,0.440mmol)、三乙胺(0.20mL,1.435mmol)及分子篩4A(100mg)，於氯氣環境下室溫攪拌三日。將此反應液之析出物以矽藻土過濾。將此母液減壓蒸發，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=15%~25%)精製，得黃色油狀之目的化合物(70mg，產率46%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.31(12H,m),3.40(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.57(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.90(3H,s),4.48-4.58(1H,m),6.25(1H,d,J=3.5Hz),6.58(1H,d,J=3.5Hz),6.63(1H,t,J=2.4Hz),6.70(1H,dd,J=2.4,1.2Hz),6.84(1H,dd,J=2.4,1.6Hz),7.04(2H,d,J=9.0Hz),7.33(1H,d,J=3.1Hz),7.80(1H,d,J=3.5Hz),8.00(2H,d,J=9.0Hz).(38f)4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯甲酸甲酯將實施例(38e)合成之2-{3-[4-(甲氧羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(70mg,0.124mmol)溶解於二氯甲烷(1.0mL)。於氮氣環境下邊攪拌邊將三氟乙酸(2.0mL)滴下，而於室溫攪拌2小時。減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯(30mL)稀釋，加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~50%)精製，得淡黃色液體之目的化合物(65mg，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),3.91(3H,s),4.60-4.70(1H,m),6.56-6.59(2H,m),6.86(1H,brs),6.93(1H,brs),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.15(1H,brs),7.70(.1H,brs),8.02(2H,d,J=9.0Hz).MS(ESI)m/z：465.19025(M+H)+ 。
(實施例39)1-(4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯基)乙酮
(39a)2-{3-(4-乙醯基苯氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(92mg,0.214mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加4-乙醯苯基硼酸(70mg,0.427mmol)、乙酸銅(II)(60mg,0.330mmo1)、三乙胺(0.15mL,1.08mmol)及分子篩4A(90mg)，於氮氣環境下室溫攪拌一日。此反應液之析出物以矽藻土過濾。將此母液減壓蒸發，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=15%~25%)精製,得黃色油狀之目的化合物(73mg，產率62%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(12H,m),2.57(3H,s),3.40(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.57(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.53-4.54(1H,m),6.26(1H,d,J=3.9Hz),6.59(1H,d,J=3.5Hz),6.63(1H,t,J=2.3Hz),6.71(1H,t,J=1.8Hz),6.85(1H,dd,J=2.2,1.4Hz),7.06(2H,dt,J=9.4,2.4Hz),7.30(1H,d,J=3.1Hz),7.80(1H,d,J=3.1Hz),7.94(2H,dt,J=9.4,2.4Hz).(39b)1-(4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯基)乙酮將實施例(39a)合成之2-{3-(4-乙醯基苯氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(73mg,0.133mmol)溶解於二氯甲烷(1.0mL)。於氮氣環境下邊攪拌邊將三氟乙酸(2.0mL)滴下，而於室溫攪拌2小時半。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~40%)精製，得淡黃色液體之目的化合物(56mg，產率94%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),2.59(3H,s),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),3.59(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),4.61-4.68(1H,m),6.54-6.59(2H,m),6.82(1H,d,J=2.9Hz),6.91(1H,s),7.06-7.11(3H,br m),7.18-7.20(1H,br m),7.68-7.70(1H,br m),7.96(2H,d,J=8.8Hz),10.51(1H,br s).MS(ESI)m/z：449.15388(M+H)+ 。
(實施例40)1-(4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯基)乙醇
將實施例(39b)合成之1-(4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯基)乙酮(30mg,0.067mmol)溶解於四氫呋喃(3.0mL)和甲醇(1.0mL)之混合溶劑，加氫化硼鈉(10mg,0.264mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌三小時。於此反應液加飽和氯化銨水溶液(10mL)，以乙酸乙酯(10mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=40%~60%)精製，得白色固體之目的化合物(27.5mg，產率91%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.53(3H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.49(1H,dd,J=9.4,5.1Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.52-4.59(1H,m),4.92(1H,q,J=6.3Hz),6.47-6.52(2H,m),6.72(1H,t,J=2.7Hz),6.92(1H,s),7.04(2H,d,J=8.2Hz),7.16(1H,d,J=3.1Hz),7.37(2H,d,J=9.0Hz),7.67(1H,d,J=3.1Hz),9.72(1H,br s).MS(ESI)m/z：451.16915(M+H)+ 。
(實施例41)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基-1,3-噻唑
(41a)1-(3,4-二氟苄醯基)吖丁啶將市售之3,4-二氟苯甲酸(3.00g,19.0mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，加N,N-二甲基甲醯胺(0.10mL)、滴下草醯氯(1.98mL,22.8mmol)，而於氮氣環境下室溫攪拌一晚。減壓蒸除溶劑，所得殘渣溶解於二氯甲烷(100mL)，加吖丁啶鹽酸鹽(2.27g,24.2mmol)、三乙胺(6.60mL,47.4mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌4小時半。加0.5N鹽酸(100mL)，以二氯甲烷(100mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=40%~50%)精製，得無色液體之目的化合物(600mg，產率16%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 2.37(2H,m),4.23(2H,t,J=7.4Hz),4.32(2H,t,J=7.4Hz),7.20(1H,m),7.40(1H,m),7.50(1H,m).(41b)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基-1,3-噻唑將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(70mg,0.163mmol)和實施例(41a)合成之1-(3,4-二氟苄醯基)吖丁啶(68mg,0.345mmol)溶解於二甲亞碸(3.0mL)，加氫化鈉(60%,25mg,0.63mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌5小時。反應液冷却至室溫，加2N鹽酸(30mL)，以乙醚(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~80%)精製，得黃色固體之目的化合物(54mg，產率65%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.32(3H,d,J=6.3Hz),2.38(2H,m),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.58(1H,dd,J=6.3,10.2Hz),4.20-4.26(2H,brs),4.33-4.40(2H,brs),4,57(1H,m),6.49-6.52(2H,m),6.71(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.82(1H,dd,J=1.6,2.4Hz),6.94(1H,dd,J=1.6,2.4Hz),7.07(1H,t,J=8.2Hz),7.16(1H,d,J=3.5Hz),7.40(1H,ddd,J=1.2,2.4,8.6Hz),7.52(1H,dd,J=2.0,11.0Hz),7.68(1H,d,J=3.2Hz),9.62(1H,brs).MS(ESI)m/z：508.17094(M+H)+ 。
(實施例42)1-(3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苄醯基)吖丁啶-3-醇
(42a)1-(3,4-二氟苄醯基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)吖丁啶將市售之3,4-二氟苯甲酸(1.00g,6.33mmol)溶解於甲醇(10mL)，加3-羥基吖丁啶鹽酸鹽(830mg,7.58mmol)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(2.10g,7.59mmol)及N-甲基嗎啉(0.85mL,2.83mmol),於氮氣環境下室溫攪拌2小時半。不溶物以矽藻土濾除，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~70%)精製。將所得化合物溶解於二氯甲烷(20mL)，加3,4-二氫-2H-吡喃(1.00mL,11.1mmol)及吡錠對甲苯磺酸鹽(250mg,0.99mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一晚。於反應液加三乙胺(0.5mL)，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=35%~50%)精製，得無色液體之目的化合物(2.24g，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.48-1.65(4H,brm),1.68-1.89(2H,brm),3.46-3.55(2H,br m),3.83-3.88(2H,br m),4.02-4.47(2H,br m),4.55-4.66(2H,br m),7.18-7.21(1H,m),7.38-7.42(1H,m),7.47-7.52(1H,m).(42b)2-(5-{3-(2-氟-4-{[3-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)吖丁啶-1-基]羰基}苯氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(150mg,0.348mmol)和實施例(42a)合成之1-(3,4-二氟苄醯基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)吖丁啶(220mg,0.740mmol)溶解於二甲亞碸(5.0mL)，加氫化鈉(60%,70mg,1.75mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌1小時半。反應液冷却至室溫，加飽和食鹽水(30mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=65%~85%)精製，得白色固體之目的化合物(158mg，產率75%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.48-1.90(6H,m),3.41(3H,s),3.46-3.55(2H,m),3.50(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.59(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),3.80-3.89(2H,m),4.40-4.64(4H,m),6.51-6.52(2H,m),6.72(1H,dd,J=3.5,2.7Hz),6.82(1H,br s),6.94(1H,br s),7.06(1H,t,J=8.4Hz),7.17(1H,d,J=3.5Hz),7.34-7.44(1H,m),7.52(1H,dd,J=10.0,5.0Hz),7.68(1H,d,J=3.1Hz),9.52(1H,br s).MS(ESI)m/z：608.22267(M+H)+ .(42c)1-(3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苄醯基)吖丁啶-3-醇將實施例(42b)合成之2-(5-{3-(2-氟-4-{[3-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)吖丁啶-1-基]羰基}苯氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑(110mg,0.181mmol)溶解於甲醇(10mL)，加10-莰磺酸(20mg,0.086mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一晚。於反應液加三乙胺(0.1mL)，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=90%~100%)精製，得黃色固體之目的化合物(62mg，產率65%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),2.28(1H,br s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.4,4.1Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.08(1H,br s),4.23(1H,br s),4.45-4.58(2H,m),4.52-4.60(1H,m),4.71-4.80(2H,m),6.50-6.53(2H,m),6.73(1H,dd,J=3.5,2.7Hz),6.83(1H,t,J=1.8Hz),6.95-6.97(1H,m),7.06(1H,t,J=8.2Hz),7.17(1H,d,J=3.1Hz),7.37-7.40(1H,m),7.50-7.53(1H,m),7.68(1H,d,J=3.1Hz),9.61(1H,br s).MS(ESI)m/z：524.16841(M+H)+ 。
(實施例43)3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯甲酸甲酯
將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(485mg,1.127mmol)和市售之3,4-二氟苯甲酸甲酯(540mg,3.137mmol)溶解於二甲亞碸(10mL)，加氫化鈉(60%,180mg,4.50mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌2小時半。反應液冷却至室溫，加水(50mL)，以乙醚(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~30%)精製，得白色固體之目的化合物(97mg，產率18%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.39(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.57(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.91(3H,s),4.51-4.59(1H,m),6.49-6.52(2H,m),6.71(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.82-6.85(1H,br m),6.98(1H,br s),7.05(1H,t,J=8.2Hz),7.15(1H,d,J=3.1Hz),7.66(1H,d,J=3.1Hz),7.78(1H,d,J=9.8Hz),7.85(1H,dd,J=11.1,2.2Hz),9.78-9.87(1H,m).MS(ESI)m/z：483.13782(M+H)+ 。
(實施例44)3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苄醯胺
(44a)3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯甲酸將實施例43合成之3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯甲酸甲酯(611mg,1.42mmol)溶解於甲醇(18mL)，加水(3mL)及氫氧化鋰一水合物(298mg,7.10mmo1)，於氮氣環境下60℃攪拌4小時。於反應液加水(50mL)，以乙酸乙酯(40mL)萃取二回，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~75%)精製，得白色固體之目的化合物(519mg，產率88%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.38(3H,d,J=6.3Hz),3.45(3H,s),3.55(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.64(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.60-4.67(1H,m),6.63(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.74(1H,t,J=2.2Hz),6.84(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.99(1H,t,J=8.2Hz),7.16-7.14(2H,m),7.41(1H,t,J=1.8Hz),7.55(1H,dt,J=8.6,1.0Hz),7.61(1H,d,J=3.1Hz),7.72(1H,dd,J=10.6,2.0Hz),11.85(1H,s).(44b)3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苄醯胺將實施例(44a)合成之3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯甲酸(40.0mg,0.163mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，加28%氨水溶液(0.50mL)、WSCI‧HCl(19.6mg,0.102mmol)及HOBt‧H2 O(13.1mg,0.086mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌7小時。於反應液加水(10mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~75%)精製，得白色固體之目的化合物(11.3mg，產率28%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.3,5.4Hz),3.59(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),4.54-4.61(1H,m),6.51-6.54(2H,m),6.73(1H,dd,J=3.4,2.4Hz),6.84(1H,s),6.97(1H,s),7.09(1H,t,J=8.1Hz),7.18(1H,d,J=2.9Hz),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.67-7.73(2H,m),9.60(1H,br s).MS(ESI)m/z：468.13800(M+H)+ 。
(實施例45)3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-N-甲基苄醯胺
將實施例(44a)合成之3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯甲酸(40.0mg,0.163mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，加甲胺鹽酸鹽(17.3mg,0.256mmol)、HATU(64.5mg,0.170mmol)及N,N-二異丙基乙胺(89μL,0.51mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌4小時。於反應液加飽和食鹽水(15mL)，以乙酸乙酯(15mL)萃取二回，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~55%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(41mg，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.03(3H,d,J=4.7Hz),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.58(1H,dd,J=10.2,6.3Hz),4.52-4.60(1H,m),6.49-6.53(2H,m),6.72(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.79(1H,t,J=2.0Hz),6.94(1H,t,J=2.0Hz),7.08(1H,t,J=8.0Hz),7.17(1H,d,J=3.5Hz),7.47(1H,d,J=8.6Hz),7.65(1H,dd,J=10.9,2.0Hz),7.68(1H,d,J=3.9Hz),9.48(1H,br s).MS(ESI)m/z：482.15436(M+H)+ 。
(實施例46)3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-N，N-二甲基苄醯胺
將實施例(44a)合成之3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯甲酸(40.0mg,0.163mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，加二甲胺鹽酸鹽(20.1mg,0.246mmol)、HATU(64.5mg,0.170mmol)及N,N-二異丙基乙胺(89μL,0.51mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌4小時。於反應液加飽和食鹽水(15mL)，以乙酸乙酯(15mL)萃取二回，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~75%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(45mg，產率99%)。1 H-NMR(CDC13 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.02-3.14(6H,br m),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.58(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.52-4.61(1H,m),6.49-6.54(2H,m),6.73(1H,dd,J=3.7,1.9Hz),6.85(1H,t,J=1.6Hz),6.95(1H,t,J=1.6Hz),7.08(1H,t,J=8.0Hz),7.16-7.20(2H,m),7.29(1H,dd,J=10.8,1.8Hz),7.68(1H,d,J=3.1Hz),9.65(1H,brs).MS(ESI)m/z：496.17025(M+H)+ 。
(實施例47)2-(5-{3-[2-氟-4-(吡咯啶-1-羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑
將實施例(44a)合成之3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯甲酸(40.0mg,0.085mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，加吡咯啶(21μL,0.26mmol)、HATU(64.9mg,0.171mmol)及N,N-二異丙基乙胺(89μL,0.51mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌20小時。於反應液加飽和食鹽水(15mL)，以乙酸乙酯(15mL)萃取二回，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~75%)精製，得白色固體之目的化合物(32mg，產率72%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.84-1.98(4H,m),3.38(3H,s),3.41-3.49(3H,m),3.55(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.61(2H,t,J=6.8Hz),4.48-4.56(1H,m),6.46-6.49(2H,m),6.68(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.78(1H,t,J=1.8Hz),6.89(1H,t,J=2.0Hz),7.04(1H,t,J=8.2Hz),7.13(1H,d,J=3.1Hz),7.25-7.29(1H,m),7.38(1H,dd,J=10.9,2.0Hz),7.64(1H,d,J=3.5Hz),9.51(1H,br s).MS(ESI)m/z：522.18695(M+H)+ 。
(實施例48)4-(3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苄醯基)嗎啉
將實施例(44a)合成之3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯甲酸(49.0mg,0.105mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，加嗎啉(22μL,0.26mmol)、HATU(64.5mg,0.170mmol)及N,N-二異丙基乙胺(89μL,0.51mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌4小時。於反應液加飽和食鹽水(15mL)，以乙酸乙酯(15mL)萃取二回，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~75%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(39mg，產率70%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.72(8H,br s),4.52-4.61(1H,m),6.49-6.54(2H,m),6.72(1H,dd,J=3.7,2.5Hz),6.82(1H,t,J=1.8Hz),6.93(1H,t,J=1.8Hz),7.09(1H,t,J=8.2Hz),7.16-7.19(2H,m),7.30(1H,dd,J=10.6,2.0Hz),7.69(1H,d,J=3.1Hz),9.45(1H,br s).MS(ESI)m/z：538.18048(M+H)+ 。
(實施例49)2-(3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑
(49a)N' -乙醯基-3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苄醯肼將實施例(44a)合成之3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯甲酸(84mg,0.179mmol)溶解於二氯甲烷(5.0mL)，加乙醯肼(40mg,0.540mmol)、HATU(200mg,0.526mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.15mL,0.861mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一晚。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯)精製，得白色固體之目的化合物(110mg，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.44(3/2H,d,J=6.3Hz),1.49(3/2H,d,J=6.3Hz),2.05(3H,s),3.46(3H,s),3.55(1H,dd,J=10.8,4.1Hz),3.65(1H,dd,J=10.0,6.1Hz),4.58-4.69(1H,m),6.69(1H,d,J=2.3Hz),6.73(1H,s),6.77(1H,d,J=2.7Hz),7.12(1H,brs),7.16(1H,br s),7.29(1H,br s),7.34(1H,br s),7.37(1H,br s),7.45(1H,d,J=8.2Hz),7.62(1H,br s),11.51(1H,br s),11.79(1H,br s),12.56(1H,br s).MS(ESI)m/z：547.14358(M+Na)+ .(49b)2-(3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑將實施例(49a)合成之N′-乙醯基-3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苄醯肼(40mg,0.076mmol)溶解於甲苯(4.0mL)和乙腈(2.0mL)之混合溶劑，加2,4-雙-(4-甲氧苯基)-1,3-二噻-2,4-二磷丁環　2,4-二硫(45mg,0.111mmol)、吡啶(0.03mL,0.372mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌4小時。反應液冷却至室溫，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~80%)精製，得黃色固體之目的化合物(28mg，產率70%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),2.83(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.3,4.4Hz),3.60(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),4.57-4.63(1H,m),6.54-6.54(2H,m),6.77(1H,s),6.87(1H,s),7.00(1H,s),7.14-7.17(2H,m),7.64(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),7.68(1H,d,J=3.4Hz),7.84(1H,dd,J=11.2,2.0Hz),10.01(1H,br s).MS(ESI)m/z：523.12785(M+H)+ 。
(實施例50)2-(3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑
將實施例(49a)合成之N'-乙醯基-3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}苄醯肼(45mg,0.086mmol)溶解於乙腈(3.0mL)，加(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨(50mg,0.210mmol)、三乙胺(0.05mL,0.359mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌一日。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=80%~100%)精製，得無色液體之目的化合物(26mg，產率60%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),2.63(3H,s),3.42(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.60(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.54-4.62(1H,m),6.50-6.55(2H,m),6.72(1H,dd,J=3.5,2.0Hz),6.86(1H,s),6.99(1H,s),7.12-7.19(2H,m),7.67(1H,d,J=3.1Hz),7.78(1H,d,J=9.0Hz),7.87(1H,dd,J=10.8,1.4Hz),9.94(1H,br s).MS(ESI)m/z：507.14909(M+H)+ 。
(實施例51)4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-3-甲基苄醛
將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(150mg,0.348mmol)和市售之4-氟-3-甲基苄醛(0.14mL,1.148mmol)溶解於二甲亞碸(5.0mL),加氫化鈉(60%,40mg,1.00mmol),於氮氣環境下100℃攪拌4小時。反應液冷却至室溫,加飽和氯化銨水溶液(30mL),以乙醚(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑,所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=25%~30%)精製,得黃色固體之目的化合物(84mg,產率54%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),2.39(3H,s),3.42(3H,S),3.50(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.60(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),4.55-4.64(1H,m),6.50(1H,t,J=2.2Hz),6.53(1H,dd,J=3.7,2.9Hz),6.74(1H,t,J=2.5Hz),6.83(1H,t,J=2.0Hz),6.96(1H,d,J=8.2Hz),7.00-7.02(1H,m),7.17(1H,d,J=3.1Hz),7.65(1H,d,J=2.3Hz),7.68(1H,d,J=3.1Hz),7.81(1H,d,J=1.2Hz),9.90(1H,br s),9.92(1H,s).MS(ESI)m/z：449.15343(M+H)+ 。
(實施例52)(4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-3-甲苯基)甲醇
將實施例51合成之4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-3-甲基苄醛(32mg,0.071mmol)溶解於甲醇(3.0mL)，加氫化硼鈉(5mg,0.132mmol)，於氮氣環境下0℃攪拌4小時。反應液作成室溫，加飽和氯化銨水溶液(10mL)，以乙酸乙酯(10mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~75%)精製，得白色固體之目的化合物(26mg，產率81%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),2.26(3H,s),3.41(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.58(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.51-4.60(1H,m),4.67(2H,br s),6.40(1H,t,J=2.2Hz),6.49(1H,dd,J=3.5,2.7Hz),6.70-6.72(2H,m),6.86(1H,dd,J=3.5,1.6Hz),6.96(1H,d,J=8.2Hz),7.15(1H,d,J=3.5Hz),7.19(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),7.28(1H,d,J=2.3Hz),7.66(1H,d,J=3.5Hz),9.72(1H,br s).MS(ESI)m/z：451.16757(M+H)+ .
(實施例53)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-甲基苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑
(53a)4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-3-甲基苯甲酸將實施例51合成之4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-3-甲基苄醛(50mg,0.11mmol)溶解於第三丁醇(5.0mL)和水(2.0mL)之混合溶劑，加2-甲基-2-丁烯(0.15mL,1.42mmol)、磷酸二氫鈉二水合物(80mg,0.51mmo1)，於0℃徐徐加亞氯酸鈉(25mg,0.28mmol)，於氮氣環境下0℃攪拌二小時。於0℃加亞硫酸氫鈉水溶液(5mL)，於室溫攪拌10分。加亞硫酸氫鈉水溶液(15mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下蒸除溶劑,得黃色固體之目的化合物(58mg，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),2.33(3H,s),3.41(3H,s),3.52(1H,dd,J=10.6,4.3Hz),3.60(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.62-4.71(1H,m),6.54-6.57(2H,m),6.85-6.87(2H,m),7.08-7.16(2H,m),7.15(1H,d,J=3.5Hz),7.64(1H,s),7.64(1H,d,J=3.5Hz),7.87(1H,s).(53b)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-甲基苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑將實施例(53a)合成之4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-3-甲基苯甲酸(58mg,0.125mmol)和吖丁啶鹽酸鹽(29mg,0.310mmol)溶解於二氯甲烷(10.0mL)，加HATU(95mg,0.250mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.15mL,0.861mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一晚。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=75%~90%)精製，得黃色固體之目的化合物(58mg，產率92%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),2.30(3H,s),2.31-2.39(2H,m),3.41(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.4,4.1 Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.22-4.25(2H,br m),4.33-4.36(2H,br m),4.52-4.60(1H,m),6.43(1H,t,J=2.3Hz),6.50(1H,dd,J=3.7,2.9Hz),6.72(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.76(1H,t,J=1.8Hz),6.90(1H,s),6.92-6.93(1H,m),7.16(1H,d,J=3.1Hz),7.42(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),7.59(1H,d,J=1.6Hz),7.67(1H,d,J=3.1Hz),9.73(1H,br s).MS(ESI)m/z：504.19979(M+H)+ 。
(實施例54)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑
(54a)1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄醯基]吖丁啶將市售之4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(230mg,1.10mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，加吖丁啶鹽酸鹽(120mg,1.28mmol)、HATU(550mg,1.45mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.50mL,2.87mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌4小時。加0.5N鹽酸(100mL)，以二氯甲烷(100mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~80%)精製，得無色液體之目的化合物(211mg，產率78%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.35-2.43(2H,m),4.25(2H,t,J=7.6Hz),4.33(2H,t,J=7.4Hz),7.83-7.87(1H,m),7.93(1H,dd,J=6.6,2.0Hz).(54b)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(119mg,0.276mmol)和實施例(54a)合成之1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄醯基]吖丁啶(145mg,0.587mmol)溶解於二甲亞碸(8.0mL)，加氫化鈉(60%,39mg,0.97mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌2小時。反應液冷却至室溫，加飽和氯化銨水溶液(30mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=45%~60%)精製，得黃色固體之目的化合物(105mg，產率68%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),2.34-2.42(2H,m),3.42(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.60(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.25(2H,t,J=6.8Hz),4.36(2H,t,J=6.6Hz),4.56-4.60(1H,m),6.54-6.55(2H,m),6.73(1H,dd,J=3.7,2.5Hz),6.87(1H,t,J=1.6Hz),6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.03(1H,t,J=1.8Hz),7.17(1H,d,J=3.1Hz),7.68(1H,d,J=3.1Hz),7.74(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),8.00(1H,d,J=2.0Hz),9.73(1H,brs).MS(ESI)m/z：558.16727(M+H)+ 。
(實施例55)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基磺醯基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑
(55a)1-[(4-氟苯基)磺醯基]吖丁啶將市售之4-氟苯磺醯氯(225mg,1.15mmol)懸浮於水(8mL)，加吖丁啶鹽酸鹽(90.0mg,0.96mmol)、碳酸鉀(293mg，2.12mmol)，於室溫攪拌16小時。於反應液加水(15mL)，以乙醚(15mL)萃取二回，以飽和食鹽水(15mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑而真空乾燥，得白色固體之目的化合物(170mg，產率82%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.10-2.17(2H,m),3.82(4H,t,J=7.8Hz),7.28-7.30(2H,m),7.88-7.92(2H,m).(55b)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基磺醯基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡-咯1-羧酸第三丁酯(60.0mg,0.139mmol)和實施例(55a)合成之1-[(4-氟苯基)磺醯基]吖丁啶(60.0mg,0.279mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(5.0mL),加氫化鈉(60%,24mg,0.60mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌6小時。反應液冷却至室溫，加水(20mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~35%)精製，得白色固體之目的化合物(42mg，產率57%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.37(3H,d,J=6.8Hz),2.12-2.18(2H,m),3.45(3H,s),3.54(1H,dd,J=10.3,4.4Hz),3.64(1H,dd,J=10.0,6.1Hz),3.83(4H,t,J=7.6Hz),4.59-4.65(1H,m),6.57(1H,t,J=3.4Hz),6.60(1H,t,J=2.0Hz),6.76(1H,t,J=3.7Hz),6.92(1H,s),7.07(1H,s),7.18(2H,d,J=8.3Hz),7.21(1H,d,J=2.9Hz),7.71(1H,d,J=2.9Hz),7.84(2H,d,J=8.8Hz),9.76(1H,br s).MS(ESI)m/z：526.14773(M+H)+ 。
(實施例56)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基磺醯基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑
(56a)1-[(3,4-二氟苯基)磺醯基]吖丁啶將市售之3,4-二氟苯磺醯氯(117μL,0.87mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，加吖丁啶鹽酸鹽(68mg,0.73mmol)、三乙胺(203μL,1.45mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液加水(15mL)，以二氯甲烷(15mL)萃取二回，以飽和食鹽水(15mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~50%)精製，得無色油狀之目的化合物(132mg，產率78%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.10-2.18(2H,m),3.82(4H,t,J=7.6Hz),7.35-7.41(1H,m),7.66-7.62(1H,m),7.72-7.68(1H,m).(56b)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基磺醯基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-1,3-噻唑將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(65.0mg,0.151mmol)和實施例(56a)合成之1-[(3,4-二氟苯基)磺醯基]吖丁啶(42.3mg,0.181mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(5.0mL)，加氫化鈉(55%,20mg,0.45mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌4小時。反應液冷却至室溫，加飽和氯化銨水溶液(20mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~35%)精製2回，得白色固體之目的化合物(35.6mg，產率43%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),2.11-2.20(2H,m),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.4,4.1Hz),3.60(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),3.84(4H,t,J=7.6Hz),4.55-4.63(1H,m),6.53-6.56(2H,m),6.73(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.89(1H,t,J=2.0Hz),7.03(1H,t,J=1.8Hz),7.14(1H,t,J=8.0Hz),7.18(1H,d,J=3.5Hz),7.57(1H,d,J=8.6Hz),7.67-7.71(2H,m),9.79(1H,br s).MS(ESI)m/z：544.13720(M+H)+ 。
(實施例57)3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-N,N-二甲基苯磺醯胺
(57a)3,4-二氟-N,N-二甲基苯磺醯胺將市售之3,4-二氟苯磺醯氯(117μL,0.87mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，加二甲胺鹽酸鹽(59mg,0.73mmol)、三乙胺(203μL,1.45mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液加水(15mL)，以二氯甲烷(15mL)萃取二回，以飽和食鹽水(15mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，真空乾燥，得無色油狀之目的化合物(41.0mg，產率26%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.74(6H,s),7.32-7.38(1H,m),7.59-7.55(1H,m),7.61-7.66(1H,m).(57b)3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-N,N-二甲基苯磺醯胺將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(65.0mg,0.151mmol)和實施例(57a)合成之3,4-二氟-N,N-二甲基苯磺醯胺(40.1mg,0.181mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(5.0mL)，加氫化鈉(55%,20mg,0.45mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌4小時。反應液冷却至室溫，加飽和氯化銨水溶液(20mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~35%)精製，得白色固體之目的化合物(31.0mg，產率39%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),2.76(6H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.4,4.1Hz),3.60(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),4.55-4.62(1H,m),6.53-6.55(2H,m),6.73(1H,dd,J=3.7,2.5Hz),6.87(1H,t,J=1.8Hz),7.02(1H,t,J=1.8Hz),7.12(1H,t,J=8.0Hz),7.18(1H,d,J=3.5Hz),7.52-7.49(1H,m),7.63(1H,dd,J=9.8,2.0Hz),7.68(1H,d,J=3.1Hz),9.79(1H,s).MS(ESI)m/z：532.13886(M+H)+。
(實施例58)3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-N-甲基苯磺醯胺
(58a)3,4-二氟-N-甲基苯磺醯胺將市售之3,4-二氟苯磺醯氯(117μL,0.87mmo1)溶解於二氯甲烷(5mL),加甲胺鹽酸鹽(49mg,0.73mmo1)、三乙胺(203μL,1.45mmo1),於室溫攪拌2小時。於反應液加水(15mL)，以二氯甲烷(15mL)萃取二回，以飽和食鹽水(15mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，真空乾燥，得無色油狀之目的化合物(44.7mg,產率30%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.70(3H,d,J=5.5Hz),4.43(1H,brs),7.36-7.30(1H,m),7.64-7.68(1H,m),7.69-7.74(1H,m).(58b)3-氟-4-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基].5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-N-甲基苯磺醯胺將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(60.0mg,0.139mmol)和實施例(58a)合成之3,4-二氟-N-甲基苯磺醯胺(47.4mg,0.229mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)，加碳酸鉀(77.0mg,0.557mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌19小時。反應液冷却至室溫，加水(20mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~25%)精製，得白色固體之目的化合物(21.1mg，產率30%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(4H,d,J=5.9Hz),2.69(3H,d,J=5.4Hz),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.3,4.4Hz),3.60(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),4.55-4.61(1H,m),5.22(1H,s),6.55(2H,dt,J=8.3,2.7Hz),6.74(1H,t,J=2.9Hz),6.89(1H,s),7.01(1H,t,J=1.7Hz),7.12(1H,t,J=8.1Hz),7.16-7.18(1H,m),7.56-7.61(2H,m),7.69(1H,d,J=9.8Hz),9.96(1H,br s).MS(ESI)m/z：518.12006(M+H)+ 。
(實施例59)5-(吖丁啶-1-基羰基)-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡啶
(59a)5-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氯吡啶將市售之6-氯菸鹼酸(160mg,1.01mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，加吖丁啶鹽酸鹽(130mg,1.39mmol)、HATU(420mg,1.10mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.50mL,2.87mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一晚。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=40%~50%)精製，得無色液體之目的化合物(210mg，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.40(2H,m),4.25(2H,t,J=7.6Hz),4.35(2H,t,J=7.6Hz),7.40(1H,dd,J=0.8,8.6Hz),7.97(1H,dd,J=2.4,8.2Hz),8.62(1H,dd,J=0.8,2.4Hz).(59b)5-(吖丁啶-1-基羰基)-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡啶將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(84mg,0.195mmol)和實施例(59a)合成之5-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氯吡啶(110mg,0.559mmol)溶解於二甲亞碸(3.0mL)，加氫化鈉(60%,30mg,0.75mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌2小時。反應液冷却至室溫，加2N鹽酸(30mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=75%~90%)精製，得黃色固體之目的化合物(56mg，產率59%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.34(3H,d,J=6.3Hz),2.38(2H,m),3.42(3H,s),3.50(1H,dd,J=4.3,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.24(2H,t,J=7.4Hz),4.36(2H,t,J=6.6Hz),4,57(1H,m),6.54(1H,dd,J=2.7,3.9Hz),6.64(1H,t,J=2.3Hz),6.73(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.97(2H,m),7.07(1H,t,J-1.8Hz),7.16(1H,d,J=3.5Hz),7.67(1H,d,J=3.1Hz),8.07(1H,dd,J=2.7,8.6Hz),8.45(1H,d,J=2.4Hz),9.85(1H,brs).MS(ESI)m/z：491.17450(M+H)+ 。
(實施例60)5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡啶
(60a)5-(吖丁啶-1-基羰基)-2,3-二氯吡啶將市售之5,6-二氯菸鹼酸(200mg,1.04mmol)溶解於二氯甲烷(5.0mL),加吖丁啶鹽酸鹽(125mg,1.34mmol)、HATU(440mg,1.16mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.58mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌5小時。加0.5N鹽酸(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~80%)精製，得無色液體之目的化合物(162mg，產率67%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.38-2.46(2H,m),4.25(2H,t,J=7.6Hz),4.37(2H,t,J=7.6Hz),8.10(1H,d,J=2.3Hz),8.51(1H,d,J=2.3Hz).(60b)5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡啶將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(70mg,0.163mmol)和實施例(60a)合成之5-(吖丁啶-1-基羰基)-2,3-二氯吡定(75mg,0.325mmol)溶解於二甲亞碸(5.0mL)，加氫化鈉(60%,30mg,0.75mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌3小時半。反應液冷却至室溫，加飽和氯化銨水溶液(30mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=85%~100%)精製，得黃色固體之目的化合物(58mg，產率68%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.35(3H,d,J=5.9Hz),2.34-2.42(2H,m),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.6,4.7Hz),3.61(1H,dd,J=10.4,5.7Hz),4.21-4.27(2H,m),4.34-4.37(2H,m),4.56-4.59(1H,m),6.54(1H,t,J=2.9Hz),6.66(1H,t,J=1.8Hz),6.72(1H,t,J=2.9Hz),6.96(1H,s),7.05(1H,s),7.16(1H,dd,J=3.3,0.6Hz),7.68(1H,dd,J=3.3,0.6Hz),8.16(1H,dd,J=2.0,0.8Hz),8.26(1H,dd,J=1.8,1.0Hz),9.57(1H,br s).MS(ESI)m/z：525.13929(M+H)+ 。
(實施例61)5-(吖丁啶-1-基羰基)-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-3-甲基吡啶
(61a)5-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氯-3-甲基吡啶將市售之6-氯-5-甲基菸鹼酸(200mg,1.29mmol)溶解於二氯甲烷(7.0mL)，加吖丁啶鹽酸鹽(160mg,1.71mmol)、HATU(1000mg,2.63mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.69mL,3.96mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一晚。加0.5N鹽酸(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~75%)精製，得無色液體之目的化合物(160mg，產率64%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.32(3H,s),2.36-2.42(2H,m),4.24(2H,t,J=7.6Hz),4.35(2H,t,J=7.6Hz),7.95(1H,dd,J=9.3,1.0Hz),8.26(1H,d,J=1.0Hz).(61b)5-(吖丁啶-1-基羰基)-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-3-甲基吡啶將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(59mg,0.137mmol)和實施例(61a)合成之5-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氯-3-甲基吡啶(45mg,0.232mmol)溶解於二甲亞碸(3.0mL)，加氫化鈉(60%,25mg,0.63mmol)，於氮氣環境下80℃攪拌4小時半。反應液冷却至室溫，加飽和氯化銨水溶液(30mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~80%)精製，得黃色固體之目的化合物(50mg，產率72%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.35(3H,d,J=6.3Hz),2.32-2.38(2H,m),2.40(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.60(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.23(2H,t,J=7.2Hz),4.34(2H,t,J=6.6Hz),4.56-4.58(1H,m),6.53(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.63(1H,t,J=2.0Hz),6.72(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.92(1H,t,J=1.8Hz),7.00(1H,dd,J=3.9,1.6Hz),7.16(1H,d,J=3.1Hz),7.67(1H,d,J=3.1Hz),7.94(1H,dd,J=2.3,0.8Hz),8.22(1H,d,J=2.3Hz),9.46(1H,br s).MS(ESI)m/z：505.19091(M+H)+ 。
(實施例62)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡-2-羧酸甲酯
(62a)5-羥基吡-2-羧酸甲酯將市售之5-羥基吡-2-羧酸(1.00g,7.14mmol)溶解於甲醇(5mL)，加4N鹽酸/二烷溶液(25mL)，於60℃攪拌1.5小時後，於80℃加熱回流2.5小時。將反應液回復室溫，減壓蒸除溶劑，於所得殘渣加乙酸乙酯(20mL)而懸浮。濾集生成之沈澱，以乙酸乙酯洗淨後，真空乾燥，得橙茶色固體之目的化合物(673mg，產率61%)。1 H-NMR(CD3 OD,400MHz)：δ3.31(1H,s),3.85(3H,s),8.00(1H,d,J=1.2Hz),8.13(1H,d,J=1.2Hz).(62b)5-氯吡-2-羧酸甲酯將實施例(62a)合成之5-羥基吡-2-羧酸甲酯(673mg,4.37mmol)溶解於氧三氯化磷(6.1mL)，加數滴N,N-二甲基甲醯胺，於氮氣環境下加熱回流2小時。將反應液注入冰水中，以氯仿(30mL)萃取三回。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水(各100mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑，得灰色固體之目的化合物(611mg，產率81%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ4.05(3H,s),8.71(1H,d,J=1.6Hz),9.10(1H,d,J=1.2Hz).(62c)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡-2-羧酸甲酯將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(200mg,0.464mmol)和實施例(62b)合成之5-氯吡-2-羧酸甲酯(120mg,0.695mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加碳酸鉀(257mg,1.86mmol),於氮氣環境下80℃攪拌7小時。反應液冷却至室溫，加水(40mL)，以乙酸乙酯(40mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~50%)精製。所得黃色固體溶解於二氯甲烷(2mL)，加三氟乙酸(4mL)，於室溫攪拌1.5小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，以乙酸乙酯(40mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~50%)精製，得黃色固體之目的化合物(164mg，產率93%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.35(3H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.60(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.02(3H,s),4.56-4.63(1H,m),6.55(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.67(1H,t,J=2.2Hz),6.75(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.98(1H,t,J=1.8Hz),7.10(1H,t,J=1.8Hz),7.18(1H,d,J=3.5Hz),7.68(1H,d,J=3.1Hz),8.51(1H,d,J=1.2Hz),8.87(1H,d,J=1.2Hz),9.74(1H,brs).MS(ESI)m/z：467(M+H)+ 。
(實施例63)2-(吖丁啶-1-基羰基)-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡
(63a)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡-2-羧酸將實施例(62c)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡-2-羧酸甲酯(423mg,0.907mmol)溶解於甲醇(10mL)，加水(2mL)及氫氧化鋰一水合物(76.2mg,1.82mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌1小時。於反應液加水(30mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取二回，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=0%~10%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(269mg，產率66%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.38(3H,d,J=6.3Hz),3.44(3H,s),3.54(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.63(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.60-4.65(1H,m),6.62(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.71(1H,t,J=2.2Hz),6.82(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),7.16-7.18(2H,m),7.37(1H,s),7.67(1H,d,J=3.5Hz),8.54(1H,d,J=1.2Hz),8.81(1H,s),11.30(1H,br s).(63b)2-(吖丁啶-1-基羰基)-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡將實施例(63a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡-2-羧酸(28.0mg,0.062mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)，加吖丁啶鹽酸鹽(17.4mg,0.186mmol)、HATU(35.3mg,0.093mmol)及N,N-二異丙基乙胺(65μL,0.37mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌28小時。於反應液加水(15mL)，以乙酸乙酯(15mL)萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以整備TLC(展開溶劑：甲醇/二氯甲烷=15%)精製，得白色固體之目的化合物(29.1mg，產率96%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.35(3H,d,J=5.9Hz),2.35-2.41(2H,m),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),3.60(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),4.26(2H,t,J=7.8Hz),4.54-4.60(1H,m),4.69(2H,t,J=7.8Hz),6.54(1H,t,J=3.2Hz),6.65(1H,s),6.73(1H,t,J=2.9Hz),6.95(1H,s),7.06(1H,t,J=1.7Hz),7.17(1H,d,J=2.9Hz),7.67(1H,d,J=3.4Hz),8.31(1H,s),8.88(1H,s),9.69(1H,br s).MS(ESI)m/z：492.16821(M+H)+ 。
(實施例64)2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡
將實施例(63a)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡-2-羧酸(40.4mg,0.089mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，加1-甲基哌(30μL,0.27mmol)、HATU(67.9mg,0.18mmol)及N,N-二異丙基乙胺(93μL,0.54mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌12小時。於反應液加水(15mL)，以乙酸乙酯(15mL)萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(47mg，產率98%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.35(3H,d,J=6.3Hz),2.37(3H,s),2.50(2H,br s),2.56(2H,br s),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.61(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),3.75(2H,br s),3.85(2H,br s),4.54-4.62(1H,m),6.54(1H,t,J=3.3Hz),6.65(1H,t,J=2.0Hz),6.73(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.95(1H,t,J=1.8Hz),7.06(1H,t,J=1.8Hz),7.17(1H,d,J=3.1Hz),7.68(1H,d,J=3.1Hz),8.35(1H,d,J=1.2Hz),8.56(1H,d,J=1.2Hz),9.59(1H,br s).MS(ESI)m/z：535.21022(M+H)+ 。
(實施例65)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-2-(甲磺醯基)吡啶
(65a)5-溴-2-(甲硫基)吡啶將市售之2,5-二溴吡啶(6.01g,25.4mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，加甲硫醇鈉(2.20g,31.4mmo,)，於氮氣環境下0℃攪拌3小時半。將反應液回復至室溫，加水(250mL)，以乙醚(250mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=3%～5%)精製，得白色固體之目的化合物(4.90g，產率94%)。1 H-NMR(CDC13 ，400MHz)：δ2.54(3H,s),7.08(1H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),8.49(1H,d,J=2.0Hz).(65b)5-氟-2-(甲磺醯基)吡啶將實施例(65a)合成之5-溴-2-(甲硫基)吡啶(4.90g,24.0mmol)溶解於四氫呋喃(100mL)，於-78℃滴下正丁基鋰(1.57mol/L己烷溶液，17.0mL,26.7m mol)，於氮氣環境下-78℃攪拌1小時。將N-氟苯磺醯亞胺(11.0g,34.9mmol)溶解於四氫呋喃(25mL)、反應液於-78℃滴下，於氮氣環境下-78℃攪拌2小時。反應液回復室溫而攪拌1小時半。加飽和氯化銨水溶液(200mL)，以乙醚(300mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。微減壓蒸除溶劑。將所得殘渣溶解於二氯甲烷(150mL)，於0℃徐徐加間氯過苯甲酸(65%,16.5g,62.1mmol)，於氮氣環境下0℃攪拌1小時半。以矽藻土過濾去除白色固形物後，加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，以二氯甲烷(400mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=3%~5%)精製，得黃白色固體之目的化合物(1.95g，產率46%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ3.24(3H,s),7.67(1H,ddd,J=9.9,6.9,1.9Hz),8.16(1H,dd,J=8.6,4.3Hz),8.59(1H,d,J=2.7Hz).(65c)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-2-(甲磺醯基)吡啶將實施例(38d)合成之2-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(70.0mg,0.16mmol)、及實施例(65b)合成之5-氟-2-(甲磺醯基)吡啶(35.0mg,0.20mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，於氮氣環境下90℃攪拌3日。於反應液加水(15mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取，以飽和食鹽水(30ml)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~40%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(28mg，產率35%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.24(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.4,4.1Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,6.3Hz),4.58(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),6.54-6.56(2H,m),6.73(1H,dd,J=3.7,2.5Hz),6.86(1H,t,J=1.8Hz),7.04(1H,t,J=2.0Hz),7.18(1H,d,J=3.5Hz),7.43(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.68(1H,d,J=3.1Hz),8.05(1H,d,J=9.0Hz),8.49(1H,d,J=2.7Hz),9.62(1H,br s).MS(ESI)m/z：486.11507(M+H)+ 。
(實施例66)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3,4-二唑
(66a)2,5-二溴-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將市售之1-吡咯羧酸第三丁酯(46.68g,279mmol)溶解於四氫呋喃(500mL)而冷却為-78℃，於此將N-溴丁二醯亞胺(100.48g,565mmol)分少量以1小時添加。將反應液自然昇溫而於室溫攪拌18小時。反應液冷却為0℃，加亞硫酸鈉(36.43g)而攪拌30分後，加己烷(200mL)，將生成之沈澱以矽藻土過濾去除。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=1%~5%)精製，得無色油狀之目的化合物(52.69g，產率58%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.65(9H,s),6.25(2H,s).MS(EI)m/z：323(M+ ).(66b)5-溴-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯將實施例(66a)合成之2,5-二溴-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(10.98g,33.8mmol)溶解於乙醚(135mL)而冷却為-78℃。徐徐滴下正丁基鋰(2.77M己烷溶液，12.8mL,35.5mmol)，攪拌1小時。於反應液徐徐滴下氯甲酸苄酯(6.25mL,44.0mmol)而攪拌30分。將反應液邊徐徐昇溫至室溫邊攪拌1小時。於反應液加飽和氯化銨水溶液(200mL)和乙醚(300mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=5%~45%)精製，得赤茶色油狀之目的化合物(8.80g，產率68%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.56(9H,s),5.26(2H,s),6.21(1H,d,J=3.9Hz),6.85(1H,d,J=3.9Hz),7.28-7.39(5H,m).MS(FAB)m/z：380(M+H)+ .(66c)5-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯將實施例(66b)合成之5-溴-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯(8.75g,23.0mmol)和實施例(38c)合成之3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷-2-基)苯酚(7.11g,23.1mmol)溶解於1,4-二烷(92mL)和水(23mL)之混合溶劑，加[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(570mg,0.698mmol)及碳酸鉀(7.95g,57.5mmol)，於氮氣環境下55℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫後，加水(200mL)，以乙酸乙酯(200mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=15%~35%)精製，得茶色油狀之目的化合物(8.32g，產率75%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ 1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.41(9H,s),3.40(3H,s),3.47(1H,dd,J=10.3,4.4Hz),3.57(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),4.48-4.54(1H,m),5.20(1H,s),5.30(2H,s),6.17(1H,d,J=3.4Hz),6.44(1H,s),6.48(1H,s),6.57(1H,s),6.94(1H,d,J=3.4Hz),7.42-7.31(5H,m).MS(FAB)m/z：481(M+ ).(66d)5-{3-(2-氟-4-甲醯基苯氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯將實施例(66c)合成之5-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯(8.30g,17.2mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(86mL)，加3,4-二氟苄醛(2.85mL,25.9mmol)及碳酸鉀(11.96g,86.5mmol)，於氮氣環境下90℃攪拌24小時。反應液冷却至室溫，加水(100mL)，以乙醚(300mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將減壓蒸除溶劑所得殘渣溶解於二氯甲烷(20mL)，加三氟乙酸(10mL)，於室溫攪拌1小時。將減壓蒸除溶劑所得殘渣溶解於乙酸乙酯(200mL)，以飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)洗淨。更飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=15%~35%)精製，得白色固體之目的化合物(6.34g，產率73%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.40(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.58(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),4.53-4.60(1H,m),5.32(2H,s),6.50(1H,t,J=3.3Hz),6.59(1H,s),6.83(1H,s),6.96-6.98(2H,m),7.12(1H,t,J=8.0Hz),7.32-7.44(5H,m),7.62(1H,d,J=8.2Hz),7.72(1H,dd,J=10.4,1.8Hz),9.29(1H,s),9.92(1H,d,J=2.0Hz).MS(FAB)m/z：503(M+ ).(66e)4-(3-{5-[(苄氧基)羰基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-3-氟苯甲酸將實施例(66d)合成之5-{3-(2-氟-4-甲醯基苯氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(6.33g,12.6mmol)懸浮於第三丁醇(120mL)和水(40mL)之混合溶劑,添加磷酸二氫鈉二水合物(8.86g,56.8mmol)、2-甲基-2-丁烯(12.05mL,113mmol)。於冰冷下徐徐加亞氯酸鈉(80%,2.93g,25.9mmol)，於室溫攪拌2小時。加飽和食鹽水(200mL)，以二氯甲烷(200mL)萃取，以無水硫酸鎂乾燥，得淡黃色油狀之目的化合物(7.17g，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.36(3H,d,J=6.3Hz),3.43(3H,s),3.53(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.62(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.58-4.65(1H,m),5.34(2H,s),6.55(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.69(1H,t,J=2.0Hz),7.02-7.06(3H,m),7.11(1H,s),7.34-7.44(5H,m),7.66(1H,d,J=8.6Hz),7.77(1H,dd,J=10.9,2.0Hz),10.68(1H,br s).MS(FAB)m/z：519(M+ ).(66f)5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯將實施例(66e)合成之4-(3-{5-[(苄氧基)羰基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-3-氟苯甲酸(7.14g,13.7mmol)溶解於二氯甲烷(120mL)。於冰冷下加吖丁啶鹽酸鹽(1.772g,18.9mmol)、WSCI‧HCl(3.62g,18.9mmol)、三乙胺(2.65mL,19.1mmol)及4-二甲胺基吡啶(464mg,3.80mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌6小時。於反應液加0.5N鹽酸(300mL)，以二氯甲烷(300mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~85%)精製，得白色固體之目的化合物(4.12g，產率59%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),2.34-2.41(2H,m),3.40(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.4,4.1Hz),3.57(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),4.21-4.27(2H,br m),4.33-4.39(2H,br m),4.51-4.57(1H,m),5.33(2H,s),6.48(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.53(1H,t,J=2.2Hz),6.78(1H,t,J=1.8Hz),6.89(1H,t,J=1.8Hz),6.97(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),7.06(1H,t,J=8.0Hz),7.34-7.44(6H,m),7.52(1H,dd,J=10.9,2.0Hz),9.19(1H,br s).MS(FAB)m/z：558(M+ ).(66g)5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸將實施例(66f)合成之5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(4.25g,7.61mmol)溶解於乙醇(150mL),加10%鈀碳觸媒(804mg),於氫氣環境下攪拌2小時。以矽藻土過濾去除鈀碳觸媒,減壓蒸除溶劑,得白色固體之目的化合物(3.45g，產率97%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),2.32-2.40(2H,m),3.44(3H,s),3.52(1H,dd,J=10.0,4.1Hz),3.64(1H,dd,J=10.0,6.3Hz),4.20-4.26(2H,br m),4.31-4.38(2H,brm),4.66-4.72(1H,m),6.48-6.50(2H,m),6.86(1H,s),7.00(1H,s),7.05(1H,t,J=7.6Hz),7.16(1H,s),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.50(1H,d,J=11.3Hz),10.17(1H,br s).MS(ESI)m/z：469.17889(M+H)+ .(66h)N'-乙醯基-5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-甲醯肼將實施例(66g)合成之5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(126mg,0.27mmol)、乙醯肼(40mg,0.54mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，於室溫加HATU(153mg,0.40mmol)及N,N-二異丙基乙胺(70μL,0.40mmol)，於氮氣環境下攪拌1小時。反應液以二氯甲烷(60mL)稀釋，以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=5%)精製，得白色固體之目的物(87mg，產率62%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.26(3H,d,J=6.3Hz),1.91(3H,s),2.30-3.38(2H,m),3.37(3H,s),3.46(1H,dd,J=3.8,10.1Hz)3.58(1H,dd,J=6.2,10.1Hz),4.18-4.24(2H,brm),4.30-4.36(2H,brm),4.55-4.59(1H,m),6.43(1H,dd,J=2.7,4.0Hz),6.46(1H,t,J=2.1Hz),6.81(1H,dd,J=2.4,4.1Hz),6.87(1H,s),7.01(1H,t,J=8.2Hz),7.07(1H,s),7.35(1H,d,J=8.6Hz),7.46(1H,dd,J=2.0,10.9Hz),9.10(1H,brs),9.36(1H,brs),10.62(1H,brs).(66i)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3,4-二唑將實施例(66h)合成之N' -乙醯基-5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-甲醯肼(86mg,0.16mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，加三乙胺(0.1mL,0.72mmol)、對甲苯磺酸氯(69mg,0.36mmol)，於室溫攪拌一晚。反應液以二氯甲烷(60mL)稀釋，以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~100%)精製，得白色固體之目的物(57mg，產率69%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),2.34-3.42(2H,m),2.58(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.4Hz)3.59(1H,dd,J=6.1,10.3Hz),4.22-4.27(2H,brm),4.35-4.40(2H,brm),4.54-4.59(1H,m),6.54(1H,t,J=2.2Hz),6.55(1H,dd,J=2.2,2.7Hz),6.80(1H,t,J=1.7Hz),6.85(1H,dd,J=1.9,2.4Hz),6.93(1H,dd,J=1.2,1.6Hz),7.08(1H,t,J=8.2Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,dd,J=2.0,11.1Hz),9.49(1H,brs).MS(ESI)m/z：507.20129(M+H)+ 。
(實施例67)(2S)-2-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基)丙-1-醇
將實施例(66i)合成之2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1,3,4-二唑(379.2mg,0.748mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，於氮氣環境下-78℃添加三溴化硼/二氯甲烷溶液(1M,750μL,0.75mmol)後，於0℃攪拌3小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=2%~8%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(76.9mg，產率21%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.29(3H,d,J=6.3Hz),2.34-2.42(2H,m),2.58(3H,s),2.80(1H,t,J=6.1Hz),3.76-3.79(2H,m),4.22-4.26(2H,brm),4.35-4.39(2H,brm),4.52-4.59(1H,m),6.45(1H,t,J=2.2Hz),6.53(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.79(1H,t,J=1.8Hz),6.84(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.91(1H,t,J=1.8Hz),7.05(1H,t,J=8.2Hz),7.38-7.41(1H,m),7.51(1H,dd,J=10.9,2.0Hz),9.92(1H,brS).MS(ESI)m/z：493.18999(M+H)+。
(實施例68)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑
(68a)5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-N-(2-氯乙基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(66g)合成之5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(66mg，0.15mmol)、2-氯乙胺鹽酸鹽(34mg,0.30mmol)及4-二甲胺基吡啶(18mg,0.15mmol)溶解於二氯甲烷(10mL),於室溫加WSCI.HCl(31mg,0.16mmol),於氮氣環境下攪拌1小時。反應液以二氯甲烷(60mL)稀釋,以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~60%)精製，得白色固體之目的物(56mg，產率79%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),2.35-3.49(2H,m),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=4.1,10.7Hz)3.58(1H,dd,J=6.1,10.3Hz),3.71(2H,t,J=5.4Hz),3.77(2H,t,J=5.6Hz),4.22-4.27(2H,brm),4.35-4.40(2H,brm),4.53-4.57(1H,m),6.24-6.28(1H,m),6.47(1H,t,J=3.0Hz),6.52(1H,t,J=2.1Hz),6.62(1H,dd,J=2.5,4.1Hz),6.78(1H,t,J=1.6Hz),6.90(1H,t,J=1.6Hz),7.06(1H,t,J=8.0Hz),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,dd,J=2.0,11.0Hz),9.43(1H,brs).(68b)2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(68a)合成之5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-N-(2-氯乙基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(85mg,0.16mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)，於0℃加氫化鈉(37mg,0.82mmol)，於室溫攪拌20小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯(50mL)萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯100%~甲醇/氯仿=2%)精製，得淡黃色固體之目的物(33mg，產率41%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),2.34-3.41(2H,m),3.41(3H,s),3.49(1H,dd,J=3.9,10.5Hz)3.58(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.00(2H,t,J=9.3Hz),4.22-4.26(2H,brm),4.35-4.39(2H,brm),4.40(2H,t,J=9.3Hz),4.53-4.57(1H,m),6.48(1H,d,J=3.8Hz),6.51(1H,t,J=2.0Hz),6.75(1H,d,J=3.8Hz),6.78(1H,t,J=1.6Hz),6.91(1H,s),7.06(1H,t,J=8.1Hz),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,dd,J=2.0,11.0Hz).MS(ESI)m/z：494.20834(M+H)+ 。
(實施例69)(5S)-2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑
(69a)5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-N-[(2R)-2-羥丙基]-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(66g)合成之5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(580mg,1.24mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，加(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇(196μL,2.48mol)、WSCI‧HCl(366mg,1.91mmol)及4-二甲胺基吡啶(228mg,1.87mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌18小時。於反應液加0.25N鹽酸(100mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=3%~9%)精製，得白色固體之目的化合物(486mg，產率75%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),2.33-2.41(2H,m),2.77(1H,d,J=3.9Hz),3.22-3.29(1H,m),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.55-3.62(2H,m),3.94-4.01(1H,br m),4.20-4.26(2H,br m),4.33-4.39(2H,br m),4.51-4.59(1H,m),6.43-6.46(2H,m),6.51(1H,t,J=2.2Hz),6.62(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.80(1H,t,J=1.8Hz),6.91(1H,t,J=1.8Hz),7.04(1H,t,J=8.2Hz),7.37(1H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,dd,J=11.3,2.0 Hz),9.80(1H,br s).MS(FAB)m/z：526(M+H)+ .(69b)(5S)-2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(69a)合成之5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-N-[(2R)-2-羥丙基]-1H-吡咯-2-羧醯胺(464mg,0.883mmol)溶解於四氫呋喃(17mL)，加甲磺酸酐(558mg,3.20mmol)、三乙胺(860μL,6.20mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌3日。於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=3%~9%)精製，得白色固體之目的化合物(228mg，產率51%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),2.34-2.41(2H,m),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.52-3.59(2H,m),4.08(1H,dd,J=13.9,9.2Hz),4.22-4.26(2H,brm),4.35-4.38(2H,brm),4.53-4.60(1H,m),4.80-4.89(1H,m),6.48(1H,d,J=3.9Hz),6.51(1H,t,J=2.2Hz),6.77(1H,d,J=3.9Hz),6.79(1H,t,J=1.8Hz),6.93(1H,s),7.05(1H,t,J=8.2Hz),7.37-7.40(1H,m),7.51(1H,dd,J=10.9,2.0Hz).MS(ESI)m/z：508.22382(M+H)+ 。
(實施例70)(2S)-2-(3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)丙-1-醇
將實施例(69b)合成之(5S)-2-(5-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4，5-二氫-1，3-唑(337.8mg，0.666mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於氮氣環境下-78℃添加三溴化硼/二氯甲烷溶液(1M,1mL,1mmol)後，於室溫攪拌1小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=2%~8%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(93.7mg，產率29%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.26(3H，d，J=6.3Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),2.33-2.41(2H,m),3.55(1H,dd,J=13.7,7.4Hz),3.73-3.81(2H,m),4.08(1H,dd,J=13.7,9.4Hz),4.22-4.26(2H,brm),4.33-4.37(2H,brm),4.56-4.64(1H,m),4.81-4.90(1H,m),6.30(1H,t,J=2.2Hz),6.44(1H,d,J=3.9Hz),6.74-6.76(2H,m),6.86(1H,s),7.00(1H,t,J=8.2Hz),7.34-7.37(1H,m),7.49(1H,dd,J=10.9,2.0Hz).MS(ESI)m/z：494.20864(M+H)+ 。
(實施例71)5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡啶
(71a)5-(3-{[5-(r丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧酸將實施例(66c)合成之5-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯(5.21g,10.82mmol)和實施例(60a)合成之5-(吖丁啶-1-基羰基)-2,3-二氯吡啶(2.55g,11.04mmo1)溶解於乙腈(100mL)，加碳酸鉀(4.30g,31.11mmol)，於氮氣環境下加熱回流攪拌一日。反應液冷却至室溫，加水(200mL)，以乙酸乙酯(200mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=75%~90%)精製。所得化合物溶解於三氟乙酸(15mL)，於氮氣環境下室溫攪拌1小時半。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=75%~90%)精製。將所得化合物溶解於四氫呋喃(20mL)，加鈀碳(800mg)，於氫氣環境下室溫攪拌4小時。以矽藻土過濾後，蒸除溶劑。於所得殘渣加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，以乙醚萃取。於所得水層加2N鹽酸(50mL)，以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得白色固體之目的化合物(3.52g，產率67%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.35(3H,d,J=6.3Hz),2.35-2.42(2H,m),3.45(3H,s),3.54(1H,dd,J=10.0,4.1Hz),3.65(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),4.24(2H,t,J=7.6Hz),4.35(2H,t,J=6.3Hz),4.65-4.71(1H,m),6.53(1H,dd,J=3.5,2.7Hz),6.70(1H,t,J=2.2Hz),7.01-7.02(2H,br m),7.21(1H,s),8.16(1H,d,J=2.3Hz),8.27(1H,d,J=2.0Hz),9.97(1H,br s).(71b)5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡啶將實施例(71a)合成之5-(3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(600mg,1.23mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，加乙醯肼(200mg,2.70mmol)、WSCI．HCl(510mg,2.66mmol)及4-二甲胺基吡啶(300mg,2.46mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一日。加飽和氯化銨水溶液(100mL)，以二氯甲烷(100mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。將此殘渣溶解於二氯甲烷(15mL)，加對甲苯磺醯氯(500mg,2.62mmol)及三乙胺(1.0mL,7.17mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌5小時。於反應液加飽和氯化銨水溶液(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯)精製，得白色固體之目的化合物(520mg，產率81%)。1H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.35(3H,d,J=6.3Hz),2.35-2.43(1H,m),2.59(3H,s),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.61(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.24(2H,t,J=7.4Hz),4.37(2H,t,J=7.6Hz),4.56-4.62(1H,m),6.58(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.70(1H,t,J=2.2Hz),6.85(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.96(1H,t,J=1.6Hz),7.05(1H,t,J=2.0Hz),8.17(1H,d,J=2.0Hz),8.27(1H,d,J=2.0Hz),9.57(1H,brs).MS(ESI)m/z：524.17210(M+H)+ 。
(實施例72)(2S)-2-(3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基)丙-1-醇
將實施例(71b)合成之5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}吡啶(370mg,0.706mmol)溶解於二氯甲烷(10mL),於-78℃滴下三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,1.10mL,1.10mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一小時。於此反應液加飽和氯化銨水溶液(20mL)，以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=1%~3%)精製，得白色固體之目的化合物(205mg，產率57%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.78(1H,d,J=7.8Hz),2.34-2.42(2H,m),2.57(3H,s),2.71-2.87(1H,m),3.73-3.80(2H,m),4.23(2H,t,J=7.6Hz),4.35(2H,t,J=7.4Hz),4.52-4.58(1H,m),6.56(1H,t,J=2.9Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),6.84(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.96(1H,t,J=1.8Hz),7.01(1H,t,J=1.8Hz),8.16(1H,d,J=2.0Hz),8.26(1H,d,J=2.3Hz),9.92(1H,s).MS(ESI)m/z：510.15468(M+H)+ 。
(實施例73)5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}吡啶
(73a)5-(3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-N-(2-氯乙基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(71a)合成之5-(3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(800mg,1.65mmol)溶解於二氯甲烷(10.0mL)，加2-氯乙胺鹽酸鹽(300mg,2.59mmol)、WSCI‧HCl(630mg,3.29mmol)及4-二甲胺基吡啶(400mg,3.27mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌二日半。於反應液加飽和氯化銨水溶液(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯)精製，得白色固體之目的化合物(210mg，產率23%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.34(3H,d,J=6.3Hz),2.35-2.42(2H,m),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.6,4.7Hz),3.60(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.68-3.73(2H,m),3.75-3.80(2H,m),4.24(2H,t,J=7.8Hz),4.36(2H,t,J=7.0Hz),4.55-4.60(1H,m),6.27(1H,t,J=5.7Hz),6.50(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.63(1H,dd,J=3.7,2.5Hz),6.68(1H,t,J=2.2Hz),6.95(1H,t,J=1.8Hz),7.03(1H,t,J=1.8Hz),8.16(1H,d,J=2.3Hz),8.26(1H,d,J=2.0Hz),9.55(1H,brs).(73b)5-(吖丁啶-1-基.羰基)-3-氯-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}吡啶將實施例(73a)合成之5-(3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-N-(2-氯乙基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(210mg,0.384mmol)溶解於四氫呋喃(10.0mL)，加氫化鈉(60%,80mg,2.00mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌7小時半。於反應液加飽和氯化銨水溶液(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯)精製，得白色固體之目的化合物(120mg，產率62%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),2.35-2.42(2H,m),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.3,4.4Hz),3.60(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),4.00(2H,t,J=9.3Hz),4.24(2H,t,J=6.8Hz),4.36(2H,t,J=6.3Hz),4.40(2H,t,J=9.3Hz),4.55-4.61(1H,m),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.66(1H,t,J=2.0Hz),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.94(1H,s),7.04(1H,t,J=5.1Hz),8.15(1H,d,J=2.0Hz),8.26(1H,d,J=2.0Hz).MS(ESI)m/z：511.17658(M+H)+ 。
(實施例74)5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶
將實施例(71a)合成之5-(3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(800mg,1.65mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，加(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇(0.35mL,4.45mmol)、WSCI‧HCl(630mg,3.29mmol)及4-二甲胺基吡啶(800mg,6.55mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌8小時。於反應液加飽和氯化銨水溶液(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=3%~8%)精製，得黃色固體。將此溶解於四氫呋喃(15mL)，加甲磺酸酐(500mg,2.87mmol)、三乙胺(0.80mL,5.74mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一晚。於反應液加飽和氯化銨水溶液(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯)精製，得黃色固體之目的化合物(520mg，產率60%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),2.35-2.42(2H,m),3.41(3H,s),3.45-3.64(3H,m),4.08-4.12(1H,m),4.23(2H,t,J=7.0Hz),4.36(2H,t,J=8.4Hz),4.54-4.62(1H,m),4.84-4.87(1H,m),6.51(1H,d,J=3.5Hz),6.66(1H,t,J=2.2Hz),6.75-6.78(1H,m),6.94(1H,s),7.02-7.09(1H,m),8.16(1H,d,J=2.0Hz),8.26(1H,d,J=2.0Hz).MS(ESI)m/z：525.19126(M+H)+ 。
(實施例75)(2S)-2-(3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)丙-1-醇
將實施例74合成之5-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯-2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶(320mg,0.610mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於-78℃滴下三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液，0.92mL,0.92mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一小時。於此反應液加飽和氯化銨水溶液(20mL)，以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=1%~3%)精製，得黃色固體之目的化合物(165mg，產率53%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.40(3H,d,J=5.9Hz),2.34-2.42(2H,m),3.52(1H,dd,J=13.7,7.4Hz),3.76(2H,d,J=5.5Hz),4.06(1H,dd,J=13.9,9.2Hz),4.23(2H,t,J=7.8Hz),4.34(2H,t,J=7.4Hz),4.51-4.60(1H,m),4.76-4.86(1H,m),6.44(1H,d,J=3.1Hz),6.53(1H,s),6.72(1H,d,J=3.5Hz),6.87-6.92(2H,m),8.15(1H,d,J=2.0Hz),8.23(1H,d,J=1.2Hz),10.05(1H,br s).MS(ESI)m/z：511.17339(M+H)+ 。
(實施例76)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶
(76a)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯將實施例(66c)合成之5-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯(5.05g,10.49mmol)及實施例(65b)合成之5-氟-2-(甲磺醯基)吡啶(2.05g,11.70mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，加碳酸鉀(4.50g,32.56mmol)，於氮氣環境下80℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫，加水(150mL)，以乙醚(150mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得化合物溶解於三氟乙酸(10mL)，於氮氣環境下室溫攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=35%~50%)精製，得白色油狀之目的化合物(5.08g，產率90%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),3.58(1H,dd,J=10.3,6.3Hz),4.54-4.61(1H,m),5.33(2H,s),6.51(1H,t,J=3.2Hz),6.59(1H,s),6.86(1H,s),6.99(1H,t,J=2.9Hz),7.02(1H,s),7.32-7.45(7H,m),8.04(1H,d,J=8.8Hz),8.48(1H,s),9.36(1H,brs).(76b)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧啶將實施例(76a)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(5.08g,9.47mmol)溶解於乙酸乙酯(30mL)，加10%鈀碳觸媒(1.10g)，於氫氣環境下室溫攪拌3小時。以矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑，得白色固體之目的化合物(4.30g，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=5.9Hz),3.23(3H,s),3.47(3H,s),3.57(1H,dd,J=9.8,3.9Hz),3.67(1H,dd,J=10.0,6.6Hz),4.72-4.80(1H,m),6.52(1H,s),6.59(1H,s),6.92(1H,s),7.03(1H,s),7.32(1H,s),7.45(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),8.05(1H,d,J=8.8Hz),8.49(1H,d,J=2.4Hz),10.31(1H,brs).(76c)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶將實施例(76b)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1000mg,2.24mmol)溶解於甲醇(20mL)，加(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇(0.40mL,5.08mmol)及4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(1000mg,3.61mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一晚。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=1%~3%)精製，得黃色固體。將此溶解於四氫呋喃(20mL)，加甲磺酸酐(600mg，3.44mmol)及三乙胺(0.70mL，5.02mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一晚。於反應液加飽和氯化銨水溶液(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=1%~3%)精製，得白色固體之目的化合物(450mg，產率41%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.42(3H,s),3.49-3.61(4H,m),4.09(1H,dd,J=13.9,8.8Hz),4.53-4.63(1H,m),4.79-4.88(1H,m),6.51(1H,d,J=3.9Hz),6.57(1H,d,J=1.6Hz),6.76(1H,d,J=3.9Hz),6.83(1H,s),7.02(1H,s),7.44(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),8.05(1H,d,J=8.6Hz),8.49(1H,s).MS(ESI)m/z：486.17067(M+H)+ 。
(實施例77)(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
將實施例(76c)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶(310mg,0.638mmol)溶解於二氯甲烷(7.0mL),於-78℃滴下三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,1.00mL,1.0mmol),於氮氣環境下室溫攪拌一小時。於此反應液加飽和氯化銨水溶液(20mL)，以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=1%~3%)精製，得白色固體之目的化合物(245mg，產率81%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.55(1H,dd,J=13.9,7.2Hz),3.79(2H,d,J=5.1Hz),4.09(1H,dd,J=14.1,9.4Hz),4.56-4.63(1H,m),4.81-4.88(1H,m),6.38(1H,br s),6.48(1H,t,J=3.3Hz),6.75(1H,d,J=3.5Hz),6.80(1H,br s),6.96(1H,br s),7.39(1H,br s),8.03(1H,d,J=8.2Hz),8.45(1H,s).MS(ESI)m/z：472.15208(M+H)+ 。
(實施例78)5-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}-2-(甲磺醯基)吡啶
(78a)3-溴-5-甲氧基苯酚將市售之1-溴-3,5-二甲氧基苯(18.74g,86.3mmol)溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮(100mL)，加甲硫醇鈉(6.74g,96.2mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫，加1N鹽酸(200mL)，以乙醚(500mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~25%)精製，得白色固體之目的化合物(15.03g，產率86%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ3.77(3H,s),4.82(1H,s),6.33(1H,t,J=2.4Hz),6.61(1H,t,J=2.0Hz),6.66(1H,t,J=2.0Hz).(78b)1-溴-3-甲氧基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯將實施例(78a)合成之3-溴-5-甲氧基苯酚(7.60g,37.4mmol)溶解於甲苯(100mL)，加R-(-)-1-甲氧基-2-丙醇(4.40mL,44.9mmol)及三苯膦(13.8g,52.6mmol)，於0℃滴下偶氮基二羧酸二乙酯(2.2mol/l甲苯溶液,24mL,52.8mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌1小時半。減壓蒸除溶劑，加乙醚100mL、濾除析出物。將母液減壓蒸發，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~20%)精製，得無色液體之目的化合物(9.22g，產率89%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.30(3H,d,J=6.3Hz),3.40(3H,s),3.47(1H,dd,J=10.6,4.3Hz),3.55(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),3.76(3H,s),4.46-4.52(1H,m),6.42(1H,t,J=2.2Hz),6.65(1H,dd,J=2.3,1.6Hz),6.69(1H,t,J=2.0Hz).MS(EI)m/z：274(M)+ .(78c)3-溴-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯酚將實施例(78b)合成之1-溴-3-甲氧基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯(9.21g,33.5mmol)溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮(100mL)，加甲硫醇鈉(2.75g,37.3mmol),於氮氣環境下130℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫,加2N鹽酸(500mL),以乙醚(300mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~25%)精製，得無色液體之目的化合物(8.30g,產率95%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.29(3H,d,J=6.3Hz),3.41(3H,s),3.46(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.55(1H,dd,J=10.6,5.9Hz),4.45-4.51(1H,m),4.96(1H,brs),6.36(1H,t,J=2.0Hz),6.59(1H,t,J=2.0Hz),6.68(1H,t,J=2.0Hz).MS(EI)m/z：260(M)+ .(78d)3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷-2-基)苯酚將實施例(78c)合成之3-溴-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯酚(8.30g,31.8mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)，加雙(頻哪醇)二硼(10.50g,41.3mmol)、[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(810mg,0.992mmol)及乙酸鉀(15.50g,158mmol)，於氮氣環境下90℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫後，加水(500mL)，以乙醚(300mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~30%)精製，得茶色油狀之目的化合物(8.75g，產率89%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.26(3H,d,J=4.1Hz),1.33(12H,s),3.41(1H,s),3.47(1H,dd,J=10.2,4.7Hz),3.57(1H,dd,J=10.6,5.9Hz),4.52-4.58(1H,m),4.80(1H,brs),6.55(1H,t,J=2.4Hz),6.83(1H,d,J=2.4Hz),6.95(1H,d,J=2.4Hz).MS(FAB)m/z：309(M+H)+ .(78e)2,5-二溴-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯將市售之1-吡咯羧酸第三丁酯(46.68g,279mmol)溶解於四氫呋喃(500mL)而冷却為-78℃，於此將N-溴丁二醯亞胺(100.48g,565mmol)分少量以1小時添加。反應液自然昇溫而於室溫攪拌18小時。反應液冷却為0℃而加亞硫酸鈉(36.43g)，攪拌30分後，加己烷(200mL)。將生成之沈澱以矽藻土過濾去除。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=1%~5%)精製，得無色油狀之目的化合物(52.69g，產率58%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.65(9H,s),6.25(2H,s).MS(EI)m/z：323(M+ ).(78f)5-溴-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯將實施例(78e)合成之2,5-二溴-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(10.98g,33.8mmol)溶解於乙醚(135mL)而冷却為-78℃。將正丁基鋰(2.77mol/L己烷溶液,12.8mL,35.5mmol)徐徐滴下而攪拌1小時。於反應液徐徐滴下氯甲酸苄酯(6.25mL,44.0mmol)而攪拌30分。反應液邊徐徐昇溫至室溫邊攪拌1小時。於反應液加飽和氯化銨水溶液(200mL)和乙醚(300mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=5%~45%)精製，得赤茶色油狀之目的化合物(8.80g，產率68%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.56(9H,s),5.26(2H,s),6.21(1H,d,J=3.9Hz),6.85(1H,d,J=3.9Hz),7.28-7.39(5H,m).MS(FAB)m/z：380(M+H)+ .(78g)5-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯將實施例(78f)合成之5-溴-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯(8.75g,23.0mmol)和實施例(78d)合成之3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷-2-基)苯酚(7.11g,23.1mmol)溶解於1,4-二烷(92mL)和水(23mL)之混合溶劑，加[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(11)二氯甲烷錯合物(570mg,0.698mmol)及碳酸鉀(7.95g,57.5mmol)，於氮氣環境下55℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫後，加水(200mL)，以乙酸乙酯(200mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=15%~35%)精製，得茶色油狀之目的化合物(8.32g，產率75%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.41(9H,s),3.40(3H,s),3.47(1H,dd,J=10.3,4.4Hz),3.57(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),4.48-4.54(1H,m),5.20(1H,s),5.30(2H,s),6.17(1H,d,J=3.4Hz),6.44(1H,s),6.48(1H,s),6.57(1H,s),6.94(1H,d,J=3.4Hz),7.42-7.31(5H,m).MS(FAB)m/z：481(M+ ).(78h)5-溴-2-(甲硫基)吡啶將市售之2,5-二溴吡啶(6.01g,25.4mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，加甲硫醇鈉(2.20g,31.4mmol)，於氮氣環境下0℃攪拌3小時半。反應液回復至室溫，加水(250mL)，以乙醚(250mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=3%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(4.90g，產率94%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.54(3H,s),7.08(1H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),8.49(1H,d,J=2.0Hz).(78i)5-氟-2-(甲磺醯基)吡啶將實施例(78h)合成之5-溴-2-(甲硫基)吡啶(4.90g,24.0mmo1)溶解於四氫呋喃(100mL)，於-78℃滴下正丁基鋰(1.57mol/L己烷溶液,17.0mL,26.7mmol)，於氮氣環境下-78℃攪拌1小時。將N-氟苯磺醯亞胺(11.0g,34.9mmol)溶解於四氫呋喃(25mL)，於-78℃滴下反應液，於氮氣環境下-78℃攪拌2小時。反應液回復室溫而攪拌1小時半。加飽和氯化銨水溶液(200mL)，以乙醚(300mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。微減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶解於二氯甲烷(150mL)，於0℃徐徐加間氯過苯甲酸(65%,16.5g,62.1mmol)，於氯氣環境下0℃攪拌1小時半。以矽藻土過濾來濾除白色固形物後，加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，以二氯甲烷(400mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=3%~5%)精製，得黃白色固體之目的化合物(1.95g，產率46%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ3.24(3H,S),7.67(1H,ddd,J=9.9,6.9,1.9Hz),8.16(1H,dd,J=8.6,4.3Hz),8.59(1H,d,J=2.7Hz).(78j)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯將實施例(78g)合成之5-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯(5.05g,10.49mmol)及實施例(78i)合成之5-氟-2-(甲磺醯基)吡啶(2.05g,11.70mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，加碳酸鉀(4.50g,32.56mmol)，於氮氣環境下80℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫，加水(150mL)，以乙醚(150mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得化合物溶解於三氟乙酸(10mL)，於氮氣環境下室溫攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=35%~50%)精製，得白色油狀之目的化合物(5.08g，產率90%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H，d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),3.58(1H,dd,J=10.3,6.3Hz),4.54-4.61(1H,m),5.33(2H,s),6.51(1H,t,J=3.2Hz),6.59(1H,s),6.86(1H,s),6.99(1H,t,J=2.9Hz),7.02(1H,s),7.32-7.45(7H,m),8.04(1H,d,J=8.8Hz),8.48(1H,s),9.36(1H,br s).(78k)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸將實施例(78j)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(5.08g,9.47mmol)溶解於乙酸乙酯(30mL)，加10%鈀碳觸媒(1.10g)，於氫氣環境下室溫攪拌3小時。以矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑，得白色固體之目的化合物(4.30g，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=5.9Hz),3.23(3H,s),3.47(3H,s),3.57(1H,dd,J=9.8,3.9Hz),3.67(1H,dd,J=10.0,6.6Hz),4.72-4.80(1H,m),6.52(1H,s),6.59(1H,s),6.92(1H,s),7.03(1H,s),7.32(1H,s),7.45(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),8.05(1H,d,J=8.8Hz),8.49(1H,d,J=2.4Hz),10.31(1H,br s).(781)5-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}-2-(甲磺醯基)吡啶將實施例(78k)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1.00g,2.24mmol)溶解於甲醇(20mL)，加乙醇胺(0.30mL,4.97mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(1.00g,3.61mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一日。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=1%~3%)精製，得白色固體之化合物。將此溶解於四氫呋喃(20mL)，加甲磺酸酐(700mg,4.02mmol)、三乙胺(0.85mL,6.10mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌5小時。於反應液加飽和氯化銨水(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=1%~3%)精製，得白色固體之目的化合物(410mg，產率39%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.59(1H,dd,J=10.6,6.3Hz),4.00(2H,t,J=9.2Hz),4.43(2H,t,J=9.4Hz),4.55-4.61(1H,m),6.51(1H,d,J=3.5Hz),6.57(1H,t,J=2.2Hz),6.77(1H,d,J=3.9Hz),6.84(1H,t,J=1.8Hz),7.03(1H,t,J=1.6Hz),7.44(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),8.05(1H,d,J=8.6Hz),8.49(1H,d,J=2.7Hz).MS(ESI)m/z：472.15408(M+H)+ 。
(實施例79)(2S)-2-(3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
將實施例(781)合成之5-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}-2-(甲磺醯基)吡啶(230mg,0.49mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於-78℃滴下三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,0.75mL,0.75mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一小時半。此反應液加飽和氯化銨水(20mL)，以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=2%~4%)精製，得白色固體之目的化合物(170mg，產率76%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.30(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.79(2H,d,J=5.9Hz),4.01(2H,t,J=9.4Hz),4.43(2H,t,J=9.4Hz),4.55-4.61(1H,m),6.44(1H,t,J=2.2Hz),6.49(1H,d,J=3.9Hz),6.76(1H,d,J=3.5Hz),6.81(1H,t,J=2.0Hz),6.96(1H,s),7.40(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.46(1H,d,J=2.3Hz).MS(ESI)m/z：458.13852(M+H)+ 。
(實施例80)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶
將實施例(78k)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(600mg,1.34mmol)溶解於二氯甲烷(20mL),加乙醯肼(220mg,2.97mmol)、WSCI‧HCl(580mg,3.03mmol)、4-二甲胺基吡啶(150mg,1.23mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一晚。加飽和氯化銨水(100mL)，以二氯甲烷(100mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。將此殘渣溶解於二氯甲烷(20mL)，加對甲苯磺醯氯(510mg,2.68mmol)、三乙胺(0.75mL,5.38mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌4小時。於反應液加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60~80%)精製，得白色固體之目的化合物(450mg，產率69%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.35(3H,d,J=6.3Hz),2.59(3H,s),3.24(3H,s),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=10.6,3.5Hz),3.61(1H,dd,J=11.3,5.5Hz),4.51-4.72(1H,m),6.59-6.61(2H,br m),6.87-6.90(2H,br m),7.06(1H,br s),7.46(1H,d,J=8.6Hz),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.50(1H,d,J=1.6Hz),9.66(1H,br s).MS(ESI)m/z：485.14739(M+H)+ 。
(實施例81)(2S)-2-(3-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
將(實施例80)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶(320mg,0.660mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於-78℃滴下三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,1.00mL,1.00mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一小時。於此反應液加飽和氯化銨水(20mL)，以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=1%~3%)精製，得黃色固體之目的化合物(190mg，產率61%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.29(3H,d,J=6.3Hz),2.34(1H,br s),2.55(3H,s),3.21(3H,s),3.76(2H,br s),4.49-4.58(1H,m),6.52(1H,s),6.55(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.81-6.84(2H,m),7.00(1H,t,J=2.0Hz),7.42(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),8.03(1H,d,J=8.6Hz),8.45(1H,d,J=2.7Hz),9.76(1H,br s).MS(ESI)m/z：471.13599(M+H)+ 。
(實施例82){(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇
(82a)5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{5-[(5R)-5-{[(三丙-2-基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶將實施例(78k)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1.70g,3.81mmol)溶解於甲醇(30mL)，加(S)-(-)-3-胺基-1,2-丙二醇(0.80g,8.78mmol)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(1.70g,6.14mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌三日。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=7%~10%)精製，得黃色固體。將此溶解於二氯甲烷(40mL)，加三異丙基氯矽烷(1.32mL,6.17mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.75g,6.14mmol)、三乙胺(2.87mL,20.59mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一日。於反應液加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=1%)精製，得黃色固體。將此溶解於四氫呋喃(30mL)，加甲磺酸酐(1.05g,6.03mmol)、三乙胺(1.70mL,12.20mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌4小時半。於反應液加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~70%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(1.18g，產率47%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ0.99-1.16(21H,m),1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.40(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),3.58(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),3.81-3.90(2H,m),3.92-4.01(2H,m),4.51-4.62(1H,br s),4.70-4.78(1H,br s),6.49(1H,d,J=3.9Hz),6.56(1H,s),6.72(1H,t,J=2.0Hz),6.83(1H,s),7.01(1H,s),7.43(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),8.04(1H,d,J=8.3Hz),8.48(1H,d,J=2.4Hz).(82b){(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇將實施例(82a)合成之5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{5-[(5R)-5-{[(三丙-2-基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶(1.18g,1.79mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，於室溫加四丁基氟化銨(1.0mol/L四氫呋喃溶液,2.00mL,2.00mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌30分。於此反應液加飽和氯化銨水(20mL),以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=2%~3%)精製，得白色固體之目的化合物(680mg，產率76%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.27(3H,d,J=6.3Hz),3.21(3H,s),3.40(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.56(1H,dd,J=10.2,6.3Hz),3.68(1H,dd,J=12.1,5.1Hz),3.75(1H,dd,J=14.5,7.4Hz),3.85(1H,d,J=9.4Hz),4.00(1H,dd,J=14.1,9.8Hz),4.53(1H,brs),4.78(1H,brs),6.46(1H,d,J=3.9Hz),6.55(1H,t,J=2.2Hz),6.72(1H,d,J=3.9Hz),6.81(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,s),7.42(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),8.03(1H,d,J=8.6Hz),8.46(1H,d,J=2.7Hz).MS(ESI)m/z：502.16243(M+H)+ 。
(實施例83)(2S)-2-(3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基)-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
將實施例(82b)合成之{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇(520mg,1.04mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於-78℃滴下三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液，2.00mL,2.00mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌4小時。於此反應液加1N氫氧化鈉水溶液(20mL)，以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=3%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(148mg，產率29%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.30(3H,d,J=5.9Hz),3.23(3H,s),3.70-3.82(3H,m),3.90-3.99(2H,m),4.07(1H,t,J=11.5Hz),4.62(1H,br s),4.95(1H,br s),6.47(2H,d,J=3.9Hz),6.86(2H,d,J=3.9Hz),7.15(1H,s),7.40(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.45(1H,d,J=2.4Hz),11.26(1H,br s).MS(ESI)m/z：488.14896(M+H)+ 。
(實施例84)(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
(84a)N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(78k)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(2.00g,4.48mmol)、D-丙胺醇(0.52mL,6.72mmol)、HOBT．H2 O(0.73g,5.38mmol)、N-甲基嗎啉(0.99mL,8.96mmol)溶解於二氯甲烷(40mL)，於室溫加WSCI．HCl(0.94g,4.93mmol)，於氮氣環境下30小時攪拌。反應液以二氯甲烷(100mL)稀釋，以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~90%)精製，得白色固體之目的化合物(1.94g,86%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ 1.27(3H,d,J=6.8Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.3Hz),3.57-3.64(2H,m),3.76(1H,dd,J=3.5,11.0Hz),4.21-4.27(1H,brm),4.55-4.60(1H,m),6.06(1H,d,J=7.3Hz),6.48(1H,dd,J=2.7,4.0Hz),6.57(1H,t,J=2.1Hz),6.60(1H,dd,J=2.0,2.3Hz),6.84(1H,t,J=1.7Hz),7.01(1H,t,J=1.7Hz),7.44(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.47(1H,d,J=2.7Hz),9.71(1H,brs).(84b)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶將實施例(84a)合成之N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(1.94g,3.85mmol)溶解於四氫呋喃(35mL)，加甲磺酸酐(1.38g,7.70mmol)、三乙胺(2.15mL,15.41mmol),於氮氣環境下50℃攪拌1.5小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、乙酸乙酯(50mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~75%)精製，得白色固體之目的化合物(1.59g，產率85%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(6H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.59(1H,dd,J=6.1,10.4Hz),3.93(1H,t,J=7.8Hz),4.30-4.36(1H,m),4.50(1H,dd,J=8.2,9.2Hz),4.56-4.60(1H,m),6.51(1H,d,J=3.9Hz),6.57(1H,t,J=2.2Hz),6.75(1H,d,J=3.8Hz),6.84(1H,t,J=1.8Hz),7.04(1H,t,J=1.8Hz),7.44(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),8.05(1H,d,J=8.8Hz),8.45(1H,d,J=2.7Hz).(84c)(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇將實施例(84b)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶(1.20g,2.47mmol)溶解於二氯甲烷(25mL)而冷却為-78℃，於氮氣環境下添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,2.72mL,2.72mmol)。自然昇溫而於室溫攪拌30分後，加飽和碳酸氫鈉水溶液將反應液中和，以二氯甲烷(80mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=70%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(895mg,77%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.29(3H,d,J=6.2Hz),1.34(1H,d,J=6.6Hz),3.23(3H,s),3.79-3.81(2H,m),3.95(1H,t,J=7.9Hz),4.32-4.38(1H,m),4.52(1H,dd,J=8.1,9.3Hz),4.61-4.65(1H,m),6.35(1H,t,J=2.2Hz),6.47(1H,d,J=3.9Hz),6.75(1H,d,J=3.8Hz),6.80(1H,dd,J=1.4,2.4Hz),6.97(1H,t,J=1.8Hz),7.37(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),8.02(1H,d,J=8.8Hz),8.43(1H,d,J=2.7Hz).MS(ESI)m/z：472.15382(M+H)+ 。
(實施例85)(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
(85a)N-[(1R)-1-(羥甲基)丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(78k)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1.20g,2.69mmol)、(R)-(-)-2-胺基-1-丁醇(0.38mL,4.03mmol)、HOBT‧H2 O(0.44g,3.23mmol)、N-甲基嗎啉(0.59mL,5.38mmol)溶解於二氯甲烷(30mL),於室溫加WSCI‧HCl(0.62g,3.23mmol)，於氮氣環境下攪拌6小時。反應液以二氯甲烷(50mL)稀釋，以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~90%)精製，得白色固體之目的化合物(1.18g,85%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.67-1.74(2H,m),3.23(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.4Hz),3.59(1H,dd,J=6.2,10.4Hz),3.69(1H,dd,J-5.7,10.9Hz),3.79(1H,dd,3.4,11.0Hz),4.01-4.06(1H,brm),4.56-4.60(1H,m),6.02(1H,d,J=8.3Hz),6.49(1H,dd,J=2.9,3.9Hz),6.58(1H,t,J=2.3Hz),6.61　(1H,dd,J=2.5,4.1Hz),　6.84(1H,t,J=1.8Hz),7.02(1H,t,J=1.8Hz),7.45(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),8.05(1H,d,J=8.7Hz),8.45(1H,dd,J=0.8,2.8Hz),9.60(1H,br s).(85b)5-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶將實施例(85a)合成之N-[(1R)-1-(羥甲基)丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(1.18g,2.28mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，加甲磺酸酐(0.82g,4.56mmol)、三乙胺(1.27mL,9.12mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌1.5小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，以乙酸乙酯(50mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=40%~70%)精製，得白色固體之目的化合物(1.06g，產率93%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.34(3H,d,J=6.4Hz),1.56-1.65(1H,m),1.66-1.74(1H,m),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=4.0,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=6.1,10.3Hz),4.02(1H,t,J=7.8Hz),4.16-4.20(1H,m),4.46(1H,t,J=8.7Hz),4.56-4.60(1H,m),6.51(1H,d,J=3.9Hz),6.56(1H,t,J=2.2Hz),6.74(1H,d,J=3.8Hz),6.85(1H,t,J=1.7Hz),7.05(1H,t,J=1.7Hz),7.44(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),8.05(1H,dd,J=0.8,8.5Hz),8.45(1H,dd,J=0.8,2.7Hz).(85c)(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇將實施例(85b)合成之5-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶(1.06g,2.12mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)而冷却為-78℃，於氮氣環境下添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液，2.33mL,2.33mmol)。自然昇溫而於室溫攪拌30分後，加飽和碳酸氫鈉水溶液將反應液中和，以二氯甲烷(80mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=70%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(738mg,71%)。1 H-NMR(CDC13 ,400MHz)：δ1.02(3H,t,J=7.4Hz),1.28(3H,d,J=6.2Hz),1.58-1.66(1H,m),1.67-1.74(1H,m),3.22(3H,s),3.80-3.82(2H,m),4.03(1H,t,J=8.0Hz),4.16-4.23(1H,m),4.49(1H,t,J=8.7Hz),4.62-4.68(1H,m),6.29(1H,d,J=2.2Hz),6.45(1H,t,J=3.7Hz),6.74(1H,d,J=3.9Hz),6.79(1H,t,J=1.8Hz),6.95(1H,t,J=1.7Hz),7.35(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),8.01(1H,d,8.7Hz),8.42(1H,d,J=2.7Hz).MS(ESI)m/z：486.16955(M+H)+ 。
(實施例86){(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇
(86a)N-{[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]羰基}-L-絲胺酸甲酯將實施例(78k)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1.60g,3.58mmol)、L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(0.61g,3.94mmol)、HOBT‧H2 O(0.53g,3.94mmol)、N-甲基嗎啉(0.79mL,7.17mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)和N,N-二甲基甲醯胺(7mL)之混合溶劑,於室溫加WSCI‧HCl(0.82g,4.30mmol)，於氮氣環境下攪拌15小時。反應液以二氯甲烷(100mL)稀釋，以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~80%)精製，得白色固體之目的化合物(1.91g,97%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.4Hz),3.22(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.8,10.3Hz),3.58(1H,dd,J=6.3,10.3Hz),3.78(3H,s),3.98(1H,dd,J=3.4,11.3Hz),4.04(1H,dd,J=3.9,11.3Hz),4.56-4.59(1H,brm),4.80-4.83(1H,m),6.48(1H,dd,J=2.7,3.8Hz),6.56(1H,t,J=2.0Hz),6.74(1H,dd,J=2.0,2.4Hz),6.88(1H,t,J=1.7Hz),6.97(1H,d,J=7.5Hz),7.04(1H,t,J=1.9Hz),7.43(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.46(1H,d,J=2.8Hz),10.5(1H,brs).(86b)(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-羧酸甲酯將實施例(86a)合成之N-{[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]羰基}-L-絲胺酸甲酯(1.91g,3.57mmol)溶解於二氯甲烷(40mL)，於-78℃滴下雙(2-甲氧乙基)胺基三氟化硫(0.85mL,4.64mmol)。於氮氣環境下攪拌30分後，加碳酸鉀(0.74g,5.35mmol)，於0℃攪拌10分，更於室溫攪拌3小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，以二氯甲烷(100mL)萃取、有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~70%)精製，得白色粉之目的化合物(1.76g,93%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.2Hz),3.23(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=4.1,10.3Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.3Hz),3.82(1H,s),4.56-4.60(2H,m),4.67(1H,t,J=8.2Hz),4.90(1H,dd,J=5.2,7.8Hz),6.50(1H,d,J=3.8Hz),6.59(1H,t,J=2.2Hz),6.81(1H,d,J=3.9Hz),6.84(1H,t,J=1.7Hz),7.03(1H,s),7.45(1H,dd,J=2.7,8.6Hz),8.06(1H,d,J=8.7Hz),8.48(1H,d,J=2.7Hz).(86c){(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇將實施例(86b)合成之(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-羧酸甲酯(1.76g,3.32mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)，於0℃添加氫化鋰鋁(0.25g,6.65mmol)。於氮氣環境下攪拌30分後，順序加水(0.25mL)、5N氫氧化鈉水溶液(0.25mL)、水(0.75mL)而攪拌10分。加乙酸乙酯(100mL)而攪拌5分後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色粉之目的化合物(1.15g,69%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.51(1H,dd,J=4.1,10.4Hz),3.58-3.62(2H,m),3.97(1H,d,J=12.2Hz),4.10-4.15(2H,m),4.31-4.39(2H,m),4.56-4.60(1H,m),6.37(1H,d,J=3.8Hz),6.47(1H,d,J=3,9Hz),6.57(1H,t,J=2.2Hz),6.87(1H,dd,J=1.2,1.4Hz),7.05(1H,t,J=1.8Hz),7.46(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),8.05(1H,dd,J=0.7,8.8Hz),8.50(1H,dd,J=0.7,2.8Hz).MS(ESI)m/z：502.16431(M+H)+ 。
(實施例87)(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
將實施例(86c)合成之{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇(200mg,0.40mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)而冷却為-78℃，於氮氣環境下添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,0.80mL,0.80mmol)。自然昇溫而於室溫攪拌30分後，加飽和碳酸氫鈉水溶液將反應液中和，以二氯甲烷(80mL)萃取。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~4%)精製，得白色固體之目的化合物(143mg,74%)。1 H-NMR(CDC13 ,400MHz)：δ 1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.65(1H,dd,J=3.5,12.1Hz),3.74-3.80(2H,m),3.95(1H,dd,J=2.7,12.2Hz),4.20(1H,t,J=6.8Hz),4.34-4.41(1H,m),4.41(1H,t,J=9.8Hz),4.57-4.61(1H,m),6.37(1H,d,J=3.9Hz),6.48(1H,t,J=2.2Hz),6.53(1H,d,J=3.9Hz),6.85(1H,t,J=1.8Hz),7.01(1H,t,J=1.8Hz),7.42(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),8.04(1H,d,J=8.8Hz),8.47(1H,d,J=2.7Hz)MS(ESI)m/z：488.14910(M+H)+ 。
(實施例88)(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
(88a)(2R,3R)-3-胺基丁-2-醇將仿公知(J.Org.Chem.,2006,71,6420.)之方法合成之(2R,3R)-3-(二苄基胺基)丁-2-醇([α]23 D -82°,c：1.60，氯仿溶液)(2.70g,10.0mmol)溶解於甲醇(20mL)，加氫氧化鈀碳(0.85g)，於氫氣環境下，60psi、室溫攪拌4小時。以矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑，得無色液體之目的化合物(0.73g，產率82%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.10(3H,d,J=6.6Hz),1.17(3H,d,J=6.3Hz),2.60-2.67(1H,m),3.31-3.37(1H,m).(88b)N-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(78k)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(2.00g,4.48mmol)、實施例(88a)合成之(2R,3R)-3-胺基丁-2-醇(0.94g,8.96mmol)溶解於甲醇(30mL)，於室溫加4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(2.84g,8.96mmol)，於氮氣環境下攪拌3日。減壓蒸除溶劑，加水(30mL)、乙酸乙酯(70mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~90%)精製，得白色固體之目的化合物(1.33g,57%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.23(3H,t,J=6.3Hz),1.27(3H,d,J=6.6Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.52(1H,dd,J=3.9,10.3Hz),3.59(1H,dd,J=6.2,10.3Hz),3.82-3.86(1H,m),4.05-4.09(1H,m),4.58-4.62(1H,m),6.17(1H,d,J=8.7Hz),6.49(1H,dd,J=2.9,3.9Hz),6.57(1H,t,J=2.2Hz),6.63(1H,dd,J=2.3,3.9Hz),6.86(1H,t,J=1.8Hz),7.05(1H,t,J=1.8Hz),7.44(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.48(1H,d,J=2.8Hz),9.83(1H,brs).(88c)5-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶將實施例(88b)合成之N-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(1.33g,2.57mmol)溶解於四氫呋喃(25mL),加甲磺酸酐(0.92g,5.14mmol)、三乙胺(1.43mL,10.28mmol),於氮氣環境下50℃攪拌5小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)、乙酸乙酯(80mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑,所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=40%~70%)精製,得白色固體之目的化合物(0.95g，產率74%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.20(3H,t,J=6.9Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.33(3H,d,J=6.6Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=4.0,10.4Hz),3.58(1H,dd,J=6.1,10.4Hz),4.24-4.29(1H,m),4.55-4.58(1H,m),4.79-4.84(1H,m),6.50(1H,d,J=3.8Hz),6.56(1H,t,J=2.2Hz),6.74(1H,d,J=3.8Hz),6.83(1H,t,J=1.8Hz),7.01(1H,t,J=1.8Hz),7.43(1H,dd,J=2.8,8.6Hz),8.05(1H,d,J=8.6Hz),8.48(1H,d,J=2.8Hz).(88d)(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇將實施例(88c)合成之5-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶(0.95g,1.96mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)而冷却為-78℃，於氮氣環境下添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,2.15mL,2.15mmol)。自然昇溫而於室溫攪拌30分後，加飽和碳酸氫鈉水溶液將反應液中和，以二氯甲烷(80mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=70%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(617mg,67%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.27(3H,d,J=6.2Hz),1.34(3H,d,J=6.6Hz),3.23(3H,s),3.81-3.83(2H,m),4.27-4.35(1H,m),4.65-4.70(1H,m),4.81-4.89(1H,m),6.24(1H,t,J=2.2Hz),6.44(1H,d,J=3.8Hz),6.73(1H,d,J=3.8Hz),6.76(1H,dd,J=1.2,2.2Hz),6.92(1H,t,J=1.7Hz),7.32(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),8.00(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=2.8Hz).MS(ESI)m/z：486.17002(M+H)+ 。
(實施例89){(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇
(89a)(2R,3R)-3-[(二苯基甲基)胺基]-1-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]丁-2-醇將分子篩4A(10g)添加於脫水二氯甲烷(200mL)中。於此系中-20℃加四異丙氧化鈦(8.8mL，30mmol)、L-(+)-酒石酸二乙酯(6.2mL,36mmol)，於同溫度攪拌15分後，將溶解於脫水二氯甲烷(50mL)之(2E)-2-丁烯-1-醇(25mL,295mmol)於-20℃滴下，於同溫度攪拌15分。於其後系中-20℃加將第三丁基過氧化氫(加二氯甲烷來分液操作，更加分子篩4A(5g)攪拌20分)(5~6mol/L癸烷溶液,100mL,0.5~0.6mmol)於氮氣環境下-20℃攪拌8小時半後，於-30℃靜置一晚。於此系中室溫加正三丁膦(75mL,300mmol)、四異丙氧化鈦(135mL,460mmol)、1,1-二苯基甲胺(75mL,440mmol)，於同溫度攪拌1週。於反應液加水(30mL)、濾別析出物。於母液加水(400mL)，以二氯甲烷(1L)萃取。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=15%~40%)精製，得茶褐色液體。將此液體溶解於二氯甲烷(300mL)，於室溫加三乙胺(85mL,610mmol)、三異丙基矽烷基氯(50mL,234mmol)，於室溫攪拌一日半。加飽和氯化銨水(500mL)，以二氯甲烷(500mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(80.5g，產率64%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ0.96-1.07(21H,m),1.10(3H,d,J=6.3Hz),2.72-2.81(1H,m),3.28(1H,br s),3.56-3.63(1H,m),3.72(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.80(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),4.98(1H,s),7.15-7.20(2H,m),7.23-7.29(4H,m),7.34-7.40(4H,m).(89b){(2R,3R)-3-羥基-4-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]丁-2-基}胺甲酸苄酯將實施例(89a)合成之(2R,3R)-3-[(二苯基甲基)胺基]-1-[(三異丙-2-基矽烷基)氧基]丁-2-醇(10.3g,24.1mmol)溶解於乙醇(40mL)，加鈀碳(3.20g)，於氫氣環境下室溫攪拌6小時。以矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑，得無色液體之化合物。將此溶解於加熱50℃之水(40mL)，於室溫加碳酸氫鈉(4.50g,53.6mmol)、氯甲酸苄酯(3.50mL,24.5mmol)，於室溫攪拌5小時。加二氯甲烷(100mL)來萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~15%)精製，得無色液體之目的化合物(7.00g，產率73%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.04-1.09(21H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),2.67(1H,br s),3.65-3.73(2H,m),3.77(1H,dd,J=10.0,3.7Hz),3.86(1H,br s),5.10(2H,s),5.27(1H,br s),7.30-7.38(5H,m).(89c)(5R,6S)-5,10-二甲基-3-氧-1-苯基-9,9-二(丙-2-基)-2,8-二-4-吖-9-矽十一烷-6-基4-硝基苯甲酸酯將實施例(89b)合成之{(2R,3R)-3-羥基-4-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]丁-2-基}胺甲酸苄酯(7.00g,17.7mmol)溶解於甲苯(80mL)，加4-硝基苯甲酸(6.10g,36.5mmol)、三苯膦(11.85g、45.2mmol)而冷却為0℃。於氮氣環境下以10分滴下偶氮基二羧酸二乙酯(40%甲苯溶液,20.3mL,44.7mmol)，於室溫攪拌4小時。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~15%)精製，得黃色液體之目的化合物(7.90g，產率82%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ0.96-1.09(21H,m),1.29(3H,d,J=7.0Hz),3.90-4.01(1H,m),4.25-4.32(1H,m),4.95-5.10(3H,m),5.13-5.20(1H,m),7.24-7.39(5H,m),8.14-8.21(2H,m),8.23-8.30(2H,m).(89d){(2R,3S)-3-羥基-4-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]丁-2-基}胺甲酸苄酯將實施例(89c)合成之(5R,6S)-5,10-二甲基-3-氧-1-苯基-9,9-二(丙-2-基)-2,8-二-4-吖-9-矽十一烷-6-基4-硝基苯甲酸酯(7.90g,14.5mmol)溶解於二氯甲烷(150mL)，加氫化二異丁基鋁(1.0mol/L己烷溶液,30.0mL,30.0mmol)，於氮氣環境下-40℃攪拌8小時。反應液回復至0℃，添加甲醇(5.0mL)後，加5N氫氧化鈉水溶液(150mL)，以二氯甲烷(200mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~15%)精製，得無色液體之目的化合物(3.70g，產率65%)。1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ 1.01-1.13(21H,m),1.26(3H,d,J=6.6Hz),2.72(1H,brs),3.55-3.67(2H,m),3.73(2H,brs),5.10(2H,s),5.13(1H,brs),7.31-7.36(5H,m).(89e)(2S,3R)-3-胺基-1-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]丁-2-醇將實施例(89d)合成之{(2R,3S)-3-羥基-4-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]丁-2-基}胺甲酸苄酯(3.70g,9.35mmol)溶解於乙醇(30mL)，加鈀碳(1.00g)，於氫氣環境下室溫攪拌8小時。以矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑，得淡黃色液體之目的化合物(2.65g，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.04-1.14(24H,m),2.95-3.02(1H,m),3.30-3.35(1H,m),3.66(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),3.76(1H,dd,J=9.8,4.3Hz).(89f)N-{(1R,2S)-2-羥基-1-甲基-3-[(三異丙基矽烷基)氧基]丙基}-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(78k)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1.20g,2.69mmol)、實施例(89e)合成之(2S,3R)-3-胺基-1-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]丁-2-醇(1.08g,4.11mmol)、HOBT‧H2 O(0.44g,3.23mmol)、N-甲基嗎啉(0.59mL,5.38mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，於室溫加WSCI‧HCl(0.62g,3.23mmol)，於氮氣環境下攪拌18小時。於反應液加飽和食鹽水(30mL)，以乙酸乙酯(60mL)萃取。以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~50%)精製，得白色粉之目的化合物(1.69g,91%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.03-1.13(21H,m),1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.35(3H,d,J=6.8Hz),3.23(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=4.0,10.3Hz),3.54-3.61(2H,m),3.73-3.78(2H,m),4.14-4.18(1H,m),4.56-4.60(1H,m),6.31(1H,brm),6.49(1H,dd,J=2.9,3.9Hz),6.57-6.60(2H,m),6.84(1H,dd,J=1.5,2.3Hz),7.02(1H,t,J=1.8Hz),7.45(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),8.09(1H,d,J=8.7Hz),8.49(1H,d,J=2.7Hz),9.52(1H,brs).(89g)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(4R,5R)-4-甲基-5-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶將實施例(89f)合成之N-[(1R,2S)-2-羥基-1-甲基-3-[(三異丙基矽烷基)氧基]丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(1.69g,2.45mmol)溶解於四氫呋喃(25mL)，加甲磺酸酐(0.88g,4.90mmol)、三乙胺(1.37mL,9.80mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌5小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)、乙酸乙酯(60mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~50%)精製，得白色固體之目的化合物(1.23g，產率75%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.04-1.14(21H,m),1.34(6H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.42(3H,s),3.50(1H,dd,J=4.0,10.3Hz),3.59(1H,dd,J=6.1,10.3Hz),3.94(2H,d,J=5.3Hz),4.37-4.41(1H,m),4.56-4.60(1H,m),4.65-4.69(1H,m),6.49(1H,d,J=3.9Hz),6.56(1H,t,J=2.1Hz),6.74(1H,d,J=3.8Hz),6.85(1H,s),7.04(1H,s),7.44(1H,dd,J=2.8,8.6Hz),8.05(1H,d,J=8.6Hz),8.48(1H,d,J=2.8Hz).(89h){(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇將實施例(89g)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(4R,5R)-4-甲基-5-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶(1.23g,1.83mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，於室溫加四丁基氟化銨(1.0mol/L四氫呋喃溶液,2.11mL,2.11mmol),於氮氣環境下室溫攪拌1小時。加水(20mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=90%~100%)精製,得白色固體之目的化合物(715mg，產率76%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.26(3H,d,J=7.1Hz),1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.42(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.3Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.3Hz),3.85(2H,d,J=5.4Hz),4.36-4.42(1H,m),4.53-4.48(1H,m),4.70-4.76(1H,m),6.50(1H,d,J=3.8Hz),6.57(1H,t,J=2.1Hz),6.77(1H,d,J=3.8Hz),6.84(1H,t,1.8Hz),7.00(1H,t,1.8Hz),7.43(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),8.04(1H,d,J=8.8Hz),8.48(1H,d,J=2.8Hz).MS(ESI)m/z：516.17829(M+H)+ 。
(實施例90)(2S)-2-(3-{5-[(4R,5R)-5-(羥甲基)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
將實施例(89h)合成之{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基}甲醇(200mg,0.39mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，於氮氣環境下-78℃添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,0.78mL,0.78mmol)後，回復室溫而攪拌45分。於反應液加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~4%)精製，得白色固體之目的化合物(87mg，產率45%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.29(6H,t,J=5.9Hz),3.23(3H,s),3.79(2H,d,J=4.9Hz),3.85(2H,d,J=6.3Hz),4.41(1H,dt,J=16.3,7.1Hz),4.59(1H,dd,J=11.5,5.6Hz),4.73-4.77(1H,m),6.38(1H,s),6.46(1H,d,J=3.4Hz),6.77(1H,d,J=3.9Hz),6.81(1H,s),6.98(1H,s),7.35(1H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,d,J=8.8Hz),8.44(1H,s).MS(ESI)m/z：502.16510(M+H)+ 。
(實施例91){(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇
(91a)N-[(1R,2R)-2-羥基-1-(羥甲基)丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(78k)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1.20g,2.69mmol)和市售之L-酥胺醇(0.57g,5.38mmol)溶解於甲醇(25mL)，於室溫加4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(1.70g,5.38mmol)，於氮氣環境下攪拌3.5小時。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以乙酸乙酯(100mL)稀釋。以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~6%)精製，得白色固體之目的化合物(883mg,62%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.23(3H,d,J=6.4Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.58(1H,dd,J=6.4,10.4Hz),3.87(2H,d,J=4.0Hz),3.97-4.03(1H,brm),4.22-4.26(1H,m),4.55-4.58(1H,m),6.49(1H,dd,J=2.8,3.9Hz),6.57(1H,t,J=2.2Hz),6.68-6.71(2H,m),6.86(1H,t,J=1.7Hz),7.02(1H,t,J=1.8Hz),7.44(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.8Hz),8.47(1H,d,J=2.7Hz),10.05(1H,brs).(91b)N-[(1R,2R)-2-羥基-1-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(91a)合成之N-[(1R,2R)-2-羥基-1-(羥甲基)丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(883mg,1.65mmol),三乙胺(1.15mL,8.27mmol),4-二甲胺基吡啶(404mg,3.31mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，於室溫加三異丙基矽烷基氯(0.60mL,2.81mmol)，於氮氣環境下攪拌20小時。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~60%)精製，得白色固體之目的化合物(1.03g,90%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.05-1.08(18H,m),1.09-1.16(3H,m),1.23(3H,d,J=6.4Hz),1.34(3H,d,J=6.3Hz),3.24(3H,s),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=4.0,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=6.2,10.4Hz),3.99-4.04(1H,m),4.03-4.06(2H,m),4.30-4.35(1H,m),4.56-4.61(1H,m),6.51(1H,t,J=3.4Hz),6.59(1H,t,J=2.2Hz),6.62-6.66(2H,m),6.85(1H,t,J=1.8Hz),7.03(1H,t,J=1.7Hz),7.46(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),8.06(1H,d,J=8.8Hz),8.49(1H,d,J=2.7Hz),9.49(1H,brs).(91c)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(4R,5S)-5-甲基-4-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶4實施例(91b)合成之N-[(1R,2R)-2-羥基-1-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(1.03g,1.49mmol)溶解於四氫呋喃(20mL),加甲磺酸酐(0.54g,2.99mmol)、三乙胺(0.83mL,5.97mmol),於氮氣環境下50℃攪拌4.5小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、乙酸乙酯(50mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%～50%)精製，得白色固體之目的化合物(901mg，產率90%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.03-1.13(21H,m),1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.52(3H,d,J=6.6Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=3.9,10.4Hz),3.58(1H,dd,J=6.2,10.5Hz),3.81(1H,t,J=9.5Hz),3.95(1H,dd,J=3.9,10.4Hz),4.21-4.25(2H,m),4.56-4.59(1H,m),4.89-4.93(1H,m),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.56(1H,t,J=2.2Hz),6.76(1H,d,J=3.9Hz),6.84(1H,s),7.02(1H,s),7.44(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),8.05(1H,d,J=8.8Hz),8.48(1H,d,J=2.7Hz).(91d){(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇將實施例(91c)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(4R,5S)-5-甲基-4-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶(901mg,1.34mmol)溶解於四氫呋喃(15mL)，於0℃加四丁基氟化銨(1mol/L四氫呋喃溶液,1.54mL,1.54mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌1小時。加水(20mL)，以乙酸乙酯(40mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯1己烷=80%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(578mg，產率84%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.39(3H,d,J=6.8Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=4.1,10.4Hz),3.59(1H,dd,J=6.1,10.4Hz),3.77(1H,dd,J=6.2,11.2Hz),3.84(1H,dd,J=3.7,11.8Hz),4.22-4.27(1H,m),4.54-4.61(1H,m),4.83-4.90(1H,m),6.45(1H,d,J=3.8Hz),6.55(1H,t,J=2.2Hz),6.68(1H,d,J=3.9Hz),6.90(1H,t,1.8Hz),7.07(1H,t,1.8Hz),7.43(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.49(1H,d,J=2.8Hz).MS(ESI)m/z：516.17933(M+H)+ 。
(實施例92)(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4-(羥甲基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-([6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
將實施例(91d)合成之{{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇(178mg,0.35mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，於-78℃添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,0.70mL,0.70mmol)後，回復室溫而攪拌45分。於反應液加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~4%)精製，得白色固體之目的化合物(142mg，產率82%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.43(3H,d,J=6.6Hz),3.23(3H,s),3.76-3.87(4H,m),4.22-4.27(1H,m),4.53-4.60(1H,m),4.92-4.84(1H,m),6.45(1H,d,J=3.9Hz),6.48(1H,s),6.69(1H,d,J=3.9Hz),6.87(1H,t,J=1.8Hz),7.02(1H,s),7.41(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),8.03(1H,d,J=8.6Hz),8.47(1H,d,J=2.7Hz).MS(ESI)m/z：502.16583(M+H)+ 。
(實施例93)(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇
(93a)N-[(1S,2S)-2-羥基-1-(羥甲基)丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(78k)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1.20g,2.69mmol),市售之D-酥胺醇(0.34g,3.23mmol),HOBT‧H2 O(0.40g,3.23mmol),N-甲基嗎啉(0.59mL,5.38mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL),於室溫加WSCI.HCl(0.62g,3.23mmol),於氮氣環境下攪拌20小時。於反應液加飽和食鹽水(30mL),以乙酸乙酯(60mL)萃取。以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~7%)精製，得白色固體之目的化合物(1.24g,86%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.25(3H,d,J=6.3Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.3Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.4Hz),3.90-3.91(2H,m),3.98-4.03(1H,brm),4.23-4.29(1H,m),4.56-4.60(1H,m),6.50(1H,t,J=3.2Hz),6.58(1H,t,J=2.2Hz),6.66(1H,brm),6.69-6.70(1H,m),6.85(1H,t,J=1.7Hz),7.03(1H,t,J=1.7Hz),7.44(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.48(1H,d,J=2.7Hz),9.77(1H,brs).(93b)(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇將實施例(93a)合成之N-[(1S,2S)-2-羥基-1-(羥甲基)丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(1.24g,2.32mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，於0℃加甲磺酸酐(0.63g,3.49mmol)、三乙胺(0.97mL,6.97mmol)，於氮氣環境下攪拌1小時。自然昇溫而於室溫攪拌2小時後，於50℃攪拌2小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、乙酸乙酯(50mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(800mg，產率67%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ 1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.40(3H,s),3.50(1H,dd,J=4.0,10.3Hz),3.58(1H,dd,J=6.3,10.3Hz),3.71(1H,t,J=6.2Hz),4.08-4.14(2H,m),4.41-4.44(1H,m),4.54-4.59(1H,m),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.56(1H,t,J=2.1Hz),6.74(1H,d,J=3.9Hz),6.86(1H,t,2.0Hz),7.05(1H,t,1.9Hz),7.42(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.47(1H,d,J=2.8Hz).MS(ESI)m/z：516.17981(M+H)+ 。
(實施例94)(2S)-2-[3-(5-{(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基}-1H-吡咯-2-基)-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基]丙-1-醇
將實施例(93b)合成之(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇(187mg,0.36mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)而冷却為-78℃，於氮氣環境下添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,0.73mL,0.73mmol)。自然昇溫而於室溫攪拌30分後，加飽和碳酸氫鈉水溶液而將反應液中和，以二氯甲烷(70mL)萃取。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~4%)精製，得白色固體之目的化合物(134mg,74%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.28(6H,d,J=6.6Hz),3.22(3H,s),3.72-3.81(3H,m),4.13-4.19(2H,m),4.42-4.45(1H,m),4.59-4.65(1H,m),6.41(1H,t,J=2.2Hz),6.45(1H,d,J=3.9Hz),6.72(1H,d,J=3.9Hz),6.83(1H,s),6.99(1H,s),7.37(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),8.02(1H,d,J=8.8Hz),8.44(1H,d,J=2.7Hz).MS(ESI)m/z：502.16521(M+H)+ 。
(實施例95)(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇
(95a)N-[(1S,2R)-2-羥基-1-(羥甲基)丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(78k)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1.47g,3.29mmol)、市售之D-別酥胺醇(0.52g,4.94mmol)、HOBT‧H2 O(0.49g,3.62mmol)、N-甲基嗎啉(0.72mL,6.58mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，於室溫加WSCI‧HCl(0.76g,3.95mmol)，於氮氣環境下攪拌5.5小時。於反應液加飽和食鹽水(40mL)，以乙酸乙酯(70mL)萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~6%)精製，得白色固體之目的化合物(1.42g,81%)。1 H-NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ1.31(3H,d,J=6.2Hz),1.32(3H,d,J=6.6Hz),2.84-2.86(1H,m),2.89(1H,d,J=6.2Hz),3.23(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.3Hz),3.59(1H,dd,J=6.3,10.3Hz),3.80-3.84(1H,brm),3.92-3.96(1H,m),4.07-4.11(2H,brm),4.54-4.59(1H,m),6.49(1H,dd,J=2.9,3.9Hz),6.57(1H,t,J=2.2Hz),6.67(1H,dd,J=2.3,3.9Hz),6.80(1H,d,J=8.0Hz),6.86(1H,t,J=1.8Hz),7.01(1H,t,J=1.8Hz),7.43(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),8.03(1H,d,J=8.7Hz),8.47(1H,d,J=2.8Hz),9.94(1H,brs).(95b)(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇將實施例(95a)合成之N-[(1S,2R)-2-羥基-1-(羥甲基)丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(1.42g,2.66mmol)溶解於四氫呋喃(25mL)，於0℃加甲磺酸酐(0.72g,3.99mmol)、三乙胺(1.11mL,7.98mmol)，於氮氣環境下攪拌1小時。自然昇溫而於室溫攪拌1小時後，於50℃攪拌2小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、乙酸乙酯(50mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(758mg，產率55%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.15(3H,d,J=6.3Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.51(1H,dd,J=4.0,10.4Hz),3.59(1H,dd,J=6.2,10.4Hz),4.20-4.27(4H,m),4.56-4.62(1H,m),6.36(1H,d,J=3.8Hz),6.41(1H,d,J=3.8Hz),6.57(1H,t,J=2.1Hz),6.90(1H,t,1.8Hz),7.07(1H,t,1.8Hz),7.45(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),8.05(1H,d,J=8.7Hz),8.50(1H,d,J=2.8Hz).MS(ESI)m/z：516.17893(M+H)+ 。
(實施例96)(2S)-2-[3-(5-{(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基}-1H-吡咯-2-基)-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基]丙-1-醇
將實施例(95b)合成之(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基)乙醇(178mg,0.35mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)而冷却為-78℃，於氮氣環境下添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,0.69mL,0.69mmol)。自然昇溫而於室溫攪拌30分後，加飽和碳酸氫鈉水溶液而將反應液中和，以二氯甲烷(70mL)萃取。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~4%)精製，得白色固體之目的化合物(132mg，76%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.19(3H,d,6.3Hz),1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.73-3.81(2H,m),4.17-4.25(2H,m),4.32(1H,s),4.34(1H,d,J=1.5Hz),4.57-4.61(1H,m),6.39(1H,d,J=3.9Hz),6.49(1H,d,J=2.1Hz),6.54(1H,d,J=3.9Hz),6.87(1H,t,J=1.8Hz),7.02(1H,t,J=1.8Hz),7.42(1H,dd,J=2.8,8.6Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.47(1H,d,J=2.8Hz).MS(ESI)m/z：502.16427(M+H)+ 。
(實施例97)2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-5-(甲磺醯基)吡
(97a)5-(甲硫烷基)吡-2-胺將2-胺基吡(50.8g,0.53mol)溶解於二氯甲烷(1.0L)，於0℃以30分加N-溴丁二醯亞胺(97.9g,0.55mol)，於氮氣環境下0℃攪拌2小時半。反應液回復至室溫、濾別析出物。將濾別之析出物以乙酸乙酯洗淨。收集母液而減壓蒸除溶劑。此操作反複2回，將所得母液減壓蒸除溶劑，得黃色固體之化合物。將此溶解於N,N-二甲基甲醯胺(300mL)，加甲硫醇鈉(75.0g,1.07mol)，於氮氣環境下100℃攪拌3小時。反應液回復至室溫，加水(1.5L)，以乙酸乙酯(1.0L)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=20%~30%)精製，得橙色固體之目的化合物(42.5g，產率56%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.52(3H,s),4.41(2H,br s),7.92(1H,d,J=1.6Hz),7.98(1H,d,J=1.6Hz).(97b)2-氯-5-(甲硫烷基)吡將亞硝酸鈉(50.9g,0.74mol)溶解於水(150mL)，於5N鹽酸水溶液(1.0L)中0℃以一小時滴下。其後，將實施例(97a)合成之5-(甲硫烷基)吡-2-胺(40.4g,0.28mol)於0℃以40分添加而於0℃攪拌一小時。反應液回復至室溫，加水(500mL)，以乙酸乙酯(1.0L)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~20%)精製，得白色固體之目的化合物(11.9g，產率26%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 2.57(3H,s),8.24(1H,d,J=1.2Hz),8.39(1H,d,J=1.2Hz).(97c)2-氯-5-(甲磺醯基)吡將實施例(97b)合成之2-氯-5-(甲硫烷基)吡(10.82g,67.4mmo1)溶解於二氯甲烷(200mL),於0℃徐徐加間氯過苯甲酸(約65%,37.4g,約140mmol),於氮氣環境下0℃攪拌一小時半。加飽和碳酸氫鈉水(300mL)，以二氯甲烷(400mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~50%)精製，得白色固體之目的化合物(10.1g，產率78%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 3.27(3H,s),8.70(1H,d,J=1.2Hz),9.09(1H,d,J=1.2Hz).、(97d)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯將實施例(78g)合成之5-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯(3.40g,7.06mmo1)和實施例(97c)合成之2-氯-5-(甲磺醯基)吡(1.92g,7.06mmo1)溶解於乙腈(35mL)，加碳酸鉀(2.93g,21.2mmo1)，於氮氣環境下加熱回流11小時。反應液冷却至室溫，加水(100mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~50%)精製。所得茶色固體(3.85g)溶解於二氯甲烷(5mL)，加三氟乙酸(5mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~60%)精製，得白色固體之目的化合物(3.58g，產率88%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.35(3H,d,J=6.3Hz),3.24(3H,s),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),3.60(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),4.57-4.61(1H,m),5.34(2H,S),6.53(1H,dd,J=3.9,2.9Hz),6.70(1H,t,J=2.2Hz),6.93(1H,t,J=1.5Hz),6.99(1H,dd,J=3.9,2.4Hz),7.06(1H,t,J=1.7Hz),7.34-7.45(5H,m),8.50(1H,d,J=1.5Hz),8.81(1H,d,J=1.5Hz),9.18(1H,s).(97e)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸將實施例(97d)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(3.58g,6.66mmol)溶解於甲醇(100mL)，加10%鈀碳觸媒(2.00g)，於氫氣環境下室溫攪拌3小時。以矽藻土過濾去除鈀碳觸媒，以四氫呋喃洗淨。減壓蒸除溶劑，得白色固體之目的化合物(2.56g,86%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),3.22(3H,s),3.45(3H,s),3.55(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.66(1H,dd,J=9.4,5.9Hz),4.72(1H,s),6.49(1H,s),6.66(1H,s),6.99(2H,s),7.29(1H,s),8.47(1H,s),8.79(1H,s),10.23(1H,br s).(97f)2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-5-(甲磺醯基)吡實施例(97e)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(700mg,1.56mmol)、4-二甲胺基吡啶(172mg,1.41mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，於室溫加WSCI‧HCl(689mg,3.60mmol)、乙醯肼(255mg,3.44mmol)，於氮氣環境下攪拌14小時。反應液以二氯甲烷(50mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得黃色固體(788mg)溶解於二氯甲烷(10mL)，加對甲苯磺醯氯(597mg,3.13mmol)、三乙胺(0.87mL,6.26mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌6小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(456mg，產率60%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.36(3H,d,J=6.3Hz),2.59(3H,s),3.24(3H,s),3.42(3H,S),3.53(1H,dd,J=10.4,4.1Hz),3.61(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.56-4.63(1H,m),6.59(1H,t,J=3.1Hz),6.69(1H,t,J=2.0Hz),6.86(1H,dd,J=3.7,2.5Hz),6.95(1H,t,J=1.6Hz),7.08(1H,t,J=1.8Hz),8.51(1H,d,J=1.2Hz),8.81(1H,d,J=1.2Hz),9.43(1H,s).MS(ESI)m/z：486.14274(M+H)+。
(實施例98)(2S)-2-(3-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
將實施例(97f)合成之2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-5-(甲磺醯基)吡(382mg,0.79mmol)溶解於二氯甲烷(10mL),於氮氣環境下-78℃添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,1.58mL,1.58mmol)後,回復室溫而攪拌1.5小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水,以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後,以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(219mg，產率59%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),2.59(3H,s),2.70(1H,brS),3.25(3H,s),3.79-3.82(2H,m),4.54-4.61(1H,m),6.57(1H,t,J=3.1Hz),6.63(1H,t,J=2.0Hz),6.86(1H,dd,J=3.7,2.5Hz),6.96(1H,t,J=1.8Hz),7.07(1H,t,J=1.8Hz),8.50(1H,d,J=1.6Hz),8.80(1H,d,J=1.2Hz),9.84(1H,br s).MS(ESI)m/z：472.12965(M+H)+ 。
(實施例99)2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-5-(甲磺醯基)吡
將實施例(97e)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-([5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(700mg,1.56mmol)、4-二甲胺基吡啶(96mg,0.78mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，於室溫加WSCI‧HCl(480mg,2.50mmol)、(R)-1-胺基-2-丙醇(283μL,3.60mmol)，於氮氣環境下攪拌14小時。反應液以二氯甲烷(60mL)稀釋,以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑,所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~8%)精製。所得白色固體(546mg)溶解於四氫呋喃(15mL),加甲磺酸酐(377mg,2.16mmo1)、三乙胺(0.45mL,3.25mmo1),於氮氣環境下50℃攪拌4小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水(30mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(509mg，產率67%)。1 H-NMR(CDC13 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.42(3H,d,J=6.3Hz),3.24(3H,s),3.42(3H,s),3.49-3.62(3H,m),4.07(1H,dd,J=13.5,8.8Hz),4.53-4.61(1H,m),4.79-4.87(1H,m),6.51(1H,d,J=3.9Hz),6.65(1H,t,J=2.0Hz),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.91(1H,t,J=1.6Hz),7.06(1H,t,J=1.8Hz),8.49(1H,s),8.81(1H,s).MS(ESI)m/z：487.16506(M+H)+ 。
(實施例100)(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
將(實施例99)合成之2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-5-(甲磺醯基)吡(426mg,0.88mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於氮氣環境下-78℃添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,1.76mL,1.76mmol)後，回復室溫而攪拌1.5小時。於反應液加胞和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(243mg，產率59%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.44(3H,d,J=6.3Hz),3.25(3H,s),3.56(1H,dd,J=13.9,7.2Hz),3.80(2H,d,J=5.5Hz),4.10(1H,dd,J=14.1,9.4Hz),4.61(1H,q,J=5.6Hz),4.86(1H,dt,J=11.6,4.5Hz),6.47(1H,d,J=3.5Hz),6.50(1H,s),6.75(1H,d,J=3.5Hz),6.89(1H,s),6.99(1H,s),8.47(1H,d,J=1.2Hz),8.80(1H,d,J=1.2Hz).MS(ESI)m/z：473.14774(M+H)+ 。
(實施例101){(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇
(101a)N-[(2S)-2,3-二羥丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-([5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(97e)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-([5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1.07g,2.39mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，於室溫加WSCI‧HCl(732mg,3.82mmol)、(S)-(-)-3-胺基-1,2-丙二醇(500mg,5.49mmol)、4-二甲胺基吡啶(146mg,1.19mmmol)，於氮氣環境下攪拌25小時。反應液以乙酸乙酯(50mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的物(666mg,54%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.35(4H,d,J=6.1Hz),3.24(4H,s),3.42(3H,s),3.53(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),3.59-3.63(5H,m),3.84-3.87(1H,m),4.58(1H,dt,J=11.7,5.2Hz),6.41(1H,s),6.50(1H,t,J=3.2Hz),6.64(1H,dd,J=3.7,2.7Hz),6.68(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,s),7.08(1H,s),8.50(1H,s),8.81(1H,s),9.79(1H,s).(101b)N-{(2S)-2-羥基-3-[(三異丙基矽烷基)氧基]丙基}-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(101a)合成之N-[(2S)-2,3-二羥丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(666mg,1.28mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，加三乙胺(0.89mL,6.40mmol)、三異丙基矽烷基氯(410μL,1.92mmol)、4-二甲胺基吡啶(234mg,1.92mmmol)，於氮氣環境下攪拌14小時。反應液以二氯甲烷(50mL)稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~60%)精製，得白色固體之目的物(558mg,64%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.06-1.15(21H，m),1.35(3H,d,J=6.3Hz),3.13(1H,d,J=3.9Hz),3.24(3H,s),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),3.60(1H,dd,J=10.3,6.8Hz),3.68(1H,dd,J=10.0,6.1Hz),3.73(1H,td,J=7.0,3.1Hz),3.77(1H,dd,J=10.0,4.6Hz),3.87(1H,s),4.58(1H,dd,J=10.3,6.3Hz),6.33(1H,t,J=5.6Hz),6.50(1H,t,J=3.2Hz),6.60(1H,t,J=3.2Hz),6.67(1H,s),6.92(1H,s),7.06(1H,s),8.50(1H,d,J=1.0Hz),8.81(1H,d,J=1.0Hz),9.44(1H,s).(101c)2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-(5-[(5R)-5-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-5-(甲磺醯基)吡將實施例(101b)合成之N-{(2S)-2-羥基-3-[(三異丙基矽烷基)氧基]丙基}-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(558mg,0.82mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，加甲磺酸酐(287mg,1.65mmol)、三乙胺(0.34mL,2.47mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌6小時。於反應液加水(40mL)，以二氯甲烷(40mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(496mg，產率94%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.00-1.13(21H,m),1.34(3H,d,J=6.3Hz),3.24(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.6,3.9Hz),3.60(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),3.83-4.04(4H,m),4.57(1H,td,J=6.3,4.3Hz),4.72-4.79(1H,m),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.65(1H,t,J=2.0Hz),6.73(1H,d,J=3.9Hz),6.90(1H,t,J=1.8Hz),7.05(1H,t,J=1.8Hz),8.49(1H,d,J=1.2Hz),8.81(1H,d,J=1.2Hz).(101d){(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇將實施例(101c)合成之2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5R)-5-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-5-(甲磺醯基)吡(496mg,0.82mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，加四丁基氟化銨(1.0mol/L四氫呋喃溶液,0.82mL,0.82mmol)，於氮氣環境下攪拌2小時。於反應液加水(40mL)，以乙酸乙酯(40mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(133mg，產率35%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.24(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.4,4.1Hz),3.60(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.71(1H,dd,J=12.5,5.5Hz),3.79(1H,dd,J=14.3,7.6Hz),3.88(1H,dd,J=12.5,3.1Hz),4.04(1H,dd,J=14.3,10.0Hz),4.57(1H,dd,J=10.0,5.7Hz),4.85-4.78(1H,m),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.66(1H,t,J=2.2Hz),6.77(1H,d,J=3.9Hz),6.93(1H,s),7.06(1H,S),8.49(1H,d,J=1.2Hz),8.81(1H,d,J=1.6Hz).MS(ESI)m/z：503.15918(M+H)+ 。
(實施例102)(2S)-2-(3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
將實施例(101d)合成之{{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇(105mg,0.21mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於氮氣環境下-78℃添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,315μL,0.315mmol)後，回復室溫而攪拌1小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~7.5%)精製，得白色固體之目的化合物(67mg，產率66%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.29(3H,d,J=6.3Hz),3.24(3H,s),3.70-3.91(5H,m),4.03(1H,dd,J=14.1,9.8Hz),4.55(1H,dd,J=10.6,5.9Hz),4.85-4.78(1H,m),6.47(1H,d,J=3.9Hz),6.58(1H,t,J=2.0Hz),6.75(1H,d,J=3.5Hz),6.92(1H,t,J=1.8Hz),7.01(1H,t,J=1.6Hz),8.48(1H,d,J=1.2Hz),8.80(1H,d,J=1.2Hz).MS(ESI)m/z：489.14448(M+H)+ 。
(實施例103)(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-([5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基)苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-醇
(103a)L-酥胺酸苄酯將L-酥胺酸21.2g(178mmol)溶解於甲苯(100mL)，加苄醇(100mL,966mmol)、對甲苯磺酸一水合物(35.0g,194mmol)，於氮氣環境下加熱回流17小時。冷却至室溫後，加水(200mL)，以乙酸乙酯(100mL)洗淨3回。於水層加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯(100mL)萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~15%)精製，得白色固體之目的物(10.6g，產率28%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.22(3H,d,J=6.3Hz),3.30(1H,d,J=6.3Hz),3.49(1H,brs),5.19(2H,S),7.34-7.39(5H,m).(103b)N-{[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲氧乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]羰基}-L-酥胺酸苄酯將實施例(97e)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基)苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(9.49g,21.2mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(200mL),加實施例(103a)合成之L-酥胺酸苄酯(4.44g,21.2mmo1)、WSCI‧HCl(4.88g,25.5mmol)、HOBT‧H2 O(3.15g,23.3mmol)、N-甲基嗎啉(4.66mL,42.4mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌1.5小時。加水(200mL)，以乙酸乙酯(200ml)萃取2回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=70%~100%)精製，得淡黃色油狀之目的物(13.5g，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),3.24(3H,s),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=4.3,10.2Hz),3.61(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.44(1H,m),4.59(1H,m),4.81(1H,dd,J=2.7,8.6Hz),5.21(1H,d,J=12.5Hz),5.25(1H,d,J=12.5Hz),6.52(1H,t,J=3.9Hz),6.67(1H,t,J=2.0Hz),6.71(1H,brd,J=8.6Hz),6.75(1H,dd,J=2.4,3.9Hz),6.94(1H,t,J=1.9Hz),7.08(1H,t,J=1.9Hz),7.33-7.38(5H,m),8.49(2H,m),8.81(2H,m),9.63(1H,brs).(103c)(4S,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲氧乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-羧酸苄酯將實施例(103b)合成之N-{[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲氧乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]羰基}-L-酥胺酸苄酯(13.5g,21.2mmol)溶解於二氯甲烷(150mL)而冷却為-78℃。滴下雙(2-甲氧乙基)胺基三氟化硫(5.47mL,29.7mmol)而於-78℃攪拌40分。加碳酸鉀(5.86g,42.4mmol)，邊徐徐昇溫至室溫邊攪拌1.5小時。於0℃加飽和碳酸氫鈉水(100mL)，以二氯甲烷(100mL)萃取2回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=40%~70%)精製，得白色固體之目的物(9.68g，產率74%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.51(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.58(1H,m),4.94(1H,d,J=9.8Hz),5.02(1H,m),5.19(1H,d,J=12.1Hz),5.24(1H,d,J=12.1Hz),6.51(1H,t,J=3.9Hz),6.66(1H,t,J=2.4Hz),6.78(1H,t,J=3.9Hz),6.94(1H,t,J=2.0Hz),7.08(1H,t,J=2.4Hz),7.35-7.39(5H,m),8.48(2H,d,J=1.2Hz),8.81(2H,d,J=1.2Hz).(103d)(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-醇將實施例(103c)合成之(4S,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲氧乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-羧酸苄酯(1.53g,2.47mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)，加10%鈀碳觸媒(600mg)，於氫氣環境下室溫攪拌2.5小時。以矽藻土過濾去除鈀碳觸媒，以乙酸乙酯洗淨。減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶解於乙腈(60mL)，於0℃滴下硝酸二銨鈰(IV)(2.03g,3.70mmol)之水(30mL)溶液。於氮氣環境下室溫攪拌17小時後，加飽和碳酸氫鈉水(30mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取2回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=70%~100%)精製，得白色固體之目的物(645mg，產率52%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.37(6/3H,d,J=6.7Hz),1.47(3/3H,d,J=6.7Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=4.3,10.2Hz),3.60(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.50-4.66(2H,m),5.39(2/3H,d,J=3.1Hz),5.66(1/3H,d,J=6.7Hz),6.50(1H,brd,J=3.9Hz),6.65(1H,t,J=2.4Hz),6.82(1H,brd,J=3.9Hz),6.94(1H,t,J=2.0Hz),7.08(1H,t,J=2.0Hz),8.48(2H,d,J=1.2Hz),8.80(2H,d,J=1.2Hz).MS(ESI)m/z：503.16004(M+H)+ 。
(實施例104)(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-醇
將實施例(103d)合成之(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-醇(410mg,0.816mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)而冷却為-78℃。加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,2.04mL,2.04mmol)，邊徐徐昇溫至室溫邊攪拌2小時。加飽和碳酸氫鈉水(20mL)，以二氯甲烷(20mL)萃取2回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑,所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=2%~10%)精製，得白色固體之目的物(362mg，產率91%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.38(6/3H,d,J=6.7Hz),1.49(3/3H,d,J=6.7Hz),3.23(3H,s),3.76(2H,brd,J=5.5Hz),4.51-4.57(2H,m),5.39(2/3H,d,J=3.5Hz),5.66(1/3H,d,J=6.7Hz),6.49(1H,d,J=3.9Hz),6.61(1H,t,J=2.4Hz),6.81(1H,d,J=3.9Hz),6.94(1H,t,J=2.0Hz),7.06(1H,t,J=2.0Hz),8.47(2H,d,J=1.2Hz),8.78(2H,d,J=1.2Hz).MS(ESI)m/z：489.14439(M+H)+ 。
(實施例105)(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4(5H)-酮
(105a)(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4(5H)-酮將實施例(103d)合成之(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-醇(80.0mg,0.159mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加重鉻酸吡錠(240mg,0.638mmol)、分子篩4A(200mg)，於氮氣環境下室溫攪拌2小時。以矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~70%)精製，得白色固體之目的物(44.1mg，產率55%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.62(3H,d,J=7.0Hz),3.25(3H,s),3.42(3H,s),3.52(1H,dd,J=3.9,10.2Hz),3.62(1H,dd,J=5.9,10.2Hz),4.62(1H,m),4.81(1H,q,J=7.0Hz),6.68(1H,d,J=3.9Hz),6.76(1H,t,J=2.4Hz),7.03(1H,t,J=2.0Hz),7.17(1H,t,J=2.0Hz),7.26(1H,d,J=3.9Hz),8.52(2H,d,J=1.2Hz),8.82(2H,d,J=1.2Hz).(105b)(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4(5H)-酮將實施例(105a)合成之(5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基)苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4(5H)-酮(100mg,0.200mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)而冷却為-78℃。加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,0.260mL,0.260mmol)，邊徐徐昇溫至室溫邊攪拌2小時。加飽和碳酸氫鈉水(10mL)，以二氯甲烷(10mL)萃取2回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~10%)精製，得白色固體之目的物(98.0mg，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.63(3H,dd,J=2.7,7.0Hz),3.26(3H,s),3.80-3.84(2H,m),4.62(1H,m),4.84(1H,q,J=7.0Hz),6.66(1H,d,J=3.9Hz),6.69(1H,m),7.03(1H,m),7.20(1H,m),7.26(1H,brd,J=3.9Hz),8.51(2H,d,J=1.2Hz),8.81(2H,d,J=1.2Hz).MS(ESI)m/z：487.12874(M+H)+ 。
(實施例106)(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
(106a)5-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯將實施例(78d)合成之3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼茂烷-2-基)苯酚(26.79g,86.9mmol)和實施例(78f)合成之5-溴-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯(32.32g,85.0mmol)溶解於1,4-二烷(360mL)+水(90mL)，加[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(2.34g,2.87mmol)、碳酸鉀(30.40g,220mmol)，於氮氣環境下60℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫後，加水(1000mL)，以乙酸乙酯(700mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥而減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶解於二氯甲烷(100mL)，加三氟乙酸(120mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後，以乙酸乙酯(500mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~50%)精製，得茶色油狀之目的化合物(17.40g，產率54%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400Hz)：δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.49(1H,dd,J=9.8,4.3Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,6.3Hz),4.52-4.59(1H,m),5.35(2H,s),6.42(1H,t,J=2.0Hz),6.47(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.72(1H,s),6.77(1H,br s),6.80(1H,s),6.98(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),7.45-7.33(5H,m),9.94(1H,br s).MS(FAB)m/z：382(M+H)+ .(106b)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯將實施例(106a)合成之5-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(27.35g,71.7mmol)溶解於二氯甲烷(350mL)，加三異丙基矽烷基氯(18.4mL,86.0mmol)、三乙胺(30.0mL,215mmol)、4-二甲胺基吡啶(10.53g,86.2mmol)，於氯氣環境下室溫攪拌4小時。加水(400mL)來分液，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=3%~20%)精製，得淡黃色油狀之目的物(34.41g，產率89%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400Hz)：δ1.11(18H,d,J=7.0Hz),1.22-1.30(3H,m),1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.41(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.58(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.49-4.56(1H,m),5.33(2H,s),6.43(1H,t,J=2.3Hz),6.47(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.66(1H,t,J=2.0Hz),6.71(1H,t,J=1.8Hz),6.98(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),7.32-7.45(5H,m),9.19(1H,br s).MS(FAB)m/z：538(M+H)+ .(106c)5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸將實施例(106b)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(34.40g,64.0mmol)溶解於乙醇(320mL)，加10%鈀碳觸媒(3.54g)，於氫氣環境下攪拌2小時。以矽藻土過濾去除鈀碳觸媒，減壓蒸除溶劑，得白色固體之目的化合物(27.31g，產率95%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400Hz)：δ1.11(18H,d,J=7.4Hz),1.22-1.30(3H,m),1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.46(1H,s),3.51(1H,dd,J=10.2,4.7Hz),3.66(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.61-4.69(1H,m),6.43(1H,t,J=2.0Hz),6.51(1H,dd,J=3.7,2.2Hz),6.74(1H,t,J=1.6Hz),6.98(1H,t,J=1.6Hz),7.05(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),10.02(1H,brs).MS(FAB)m/z：448(M+H)+ .(106d)N-[(2R)-2-羥丁基]-5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(106c)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(1.03g,2.30mmol)溶解於二氯申烷(20mL)，加依公知(Angew. Chem. Int. Ed. 2007,46,2245.)之方法合成之(2R)-1-胺基丁-2-醇(0.40g,4.49mmol)、WSC.HCl(1.15g,6.00mmol)、4-二甲胺基吡啶(280mg,2.29mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一晚。於反應液加飽和氯化銨水(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~80%)精製，得白色固體之目的化合物(1.01g，產率85%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.11(18H,d,J=7.0Hz),1.23-1.30(3H,m),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.49-1.60(2H,m),3.27-3.35(1H,m),3.42(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.62-3.69(1H,m),3.70-3.76(1H,m),4.49-4.56(1H,m),6.33(1H,t,J=5.7Hz),6.41(1H,t,J=2.2Hz),6.45(1H,dd,J=3.5, 3.1Hz),6.61(1H,dd,J=3.7,2.5Hz),6.67(1H,t,J=1.8Hz),6.73(1H,t,J=1.8Hz),9.58(1H,s).(106e)(5S)-5-乙基-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(106d)合成之N-[(2R)-2-羥丁基]-5-(3-([(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(1.01g,1.95mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)，加甲磺酸酐(600mg,3.44mmol)、三乙胺(1.60mL,11.48mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌8小時。於反應液加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(80mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~70%)精製，得黃色固體之目的化合物(980mg，產率100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.09-1.14(18H,m),1.24-1.30(3H,m),1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.71-1.82(2H,m),3.42(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.57-3.63(2H,m),4.04(2H,dd,J=14.1,9.4Hz),4.51-4.56(1H,m),4.62-4.68(1H,m),6.39(1H,t,J=2.2Hz),6.46(1H,d,J=3.9Hz),6.71(1H,s),6.75(1H,s),6.76(1H,s).(106f)2-(3-{5-[(5S)-5-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯氧基)-5-(甲磺醯基)吡將實施例(106e)合成之(5S)-5-乙基-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑(980mg,1.95mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，於室溫加四丁基氟化銨(1.0mol/L四氫呋喃溶液,4.00mL,4.00mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌1小時半。於此反應液加飽和氯化銨水(30mL)，以二氯甲烷(40mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得黃色固體。將此溶解於乙腈(20mL)，於室溫加實施例(97c)合成之2-氯-5-(甲磺醯基)吡(420mg,2.18mmol)、碳酸銫(1.42g,4.36mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌2小時。於此反應液加水(30mL)，以二氯甲烷(40mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯=100%)精製，得黃色固體之目的化合物(860mg，產率88%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.08(3H,t,J=7.4Hz),1.38(3H,d,J=6.3Hz),1.81-1.94(2H,m),3.24(3H,s),3.42(3H,s),3.56(1H,dd,J=10.6,3.9Hz),3.62(1H,dd,J=10.6,5.9Hz),3.74(1H,dd,J=12.7,7.6Hz),4.17(1H,dd,J=12.1,9.8Hz),4.74(1H,br s),4.99(1H,br s),6.61(1H,d,J=4.3Hz),6.74(1H,s),7.06(1H,s),7.20(1H,s),7.40(1H,s),8.50(1H,d,J=1.2Hz),8.82(1H,d,J=1.2Hz).(106g)(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇將實施例(106f)合成之2-(3-{5-[(5S)-5-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯氧基)-5-(甲磺醯基)吡(860mg,1.72mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，於-78℃滴下三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,2.50mL,2.50mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌2小時。於此反應液加飽和碳酸氫鈉水(20mL)，以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=2%~4%)精製，得黃色固體之目的化合物(764mg，產率91%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.02(3H,t,J=7.4Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.67-1.85(2H,m),3.23(3H,s),3.63(1H,dd,J=13.7,7.8Hz),3.73-3.83(2H,m),4.07(1H,dd,J=13.7,9.4Hz),4.60(1H,brS),4.72(1H,brs),6.51(1H,d,J=3.9Hz),6.60(1H,s),6.81(1H,d,J=3.5Hz),6.96(1H,s),7.12(1H,s),8.48(1H,d,J=1.2Hz),8.80(1H,d,J=1.2Hz).MS(ESI)m/z：487.16397(M+H)+ 。
(實施例107)(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
(107a)N-[(2R)-1-羥丙-2-基]-5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(106c)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(2.25g,5.03mmol)溶解於甲醇(50mL),加 D-丙胺醇(0.70mL,8.97mmol)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(3.05g,11.02mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一日。減壓蒸除溶劑後，加飽和氯化銨水(50mL)，以乙酸乙酯(80mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=80%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(1.95g，產率75%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.11(18H,d,J=7.4Hz),1.23-1.28(3H,m),1.28(3H,d,J=7.0Hz),1.32(3H,d,J=5.9Hz),3.42(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.64(1H,dd,J=11.1,6.1Hz),3.77(1H,dd,J=10.9,3.5Hz),4.24(1H,br s),4.53(1H,br s),6.05(1H,s),6.41(1H,t,J=2.0Hz),6.45(1H,t,J=3.3Hz),6.60(1H,dd,J=3.7,2.5Hz),6.67(1H,t,J=1.8Hz),6.74(1H,t,J=1.8Hz),9.60(1H,s).(107b)(4R)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(107a)合成之N-[(2R)-1-羥丙-2-基]-5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(1.95g,3.76mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)，加甲磺酸酐(1.25g,7.18mmol)、三乙胺(2.80mL,20.09mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌一日。於反應液加飽和氯化銨水(80mL)，以二氯甲烷(120mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~80%)精製，得黃色固體之目的化合物(1.18g，產率64%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.12(18H,d,J=7.4Hz),1.23-1.31(3H,m),1.31-1.35(6H,m),3.42(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.2,4.7Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.93(1H,t,J=7.8Hz),4.33(1H,br s),4.49(1H,dd,J=9.0,8.2Hz),4.54(1H,br s),6.40(1H,t,J=2.2Hz),6.46(1H,d,J=3.5Hz),6.72(1H,t,J=1.8Hz),6.74(1H,d,J=3.9Hz),6.77(1H,t,J=1.8Hz).(107c)3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯酚將實施例(107b)合成之(4R)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑(1.18g,2.42mmol)溶解於四氫呋喃(10mL),於室溫加四丁基氟化銨(1.0mol/L四氫呋喃溶液,3.00mL,3.00mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌30分。於此反應液加飽和氯化銨水(30mL)，以二氯甲烷(40mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=1%~3%)精製，得黃色固體之目的化合物(720mg，產率90%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.49(3H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.2,4.7Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.02(1H,t,J=7.6Hz),4.47-4.61(3H,m),6.38(1H,t,J=2.2Hz),6.48(1H,d,J=3.9Hz),6.73(1H,t,J=1.8Hz),6.76(1H,d,J=3.9Hz),7.09(1H,s),11.09(1H,s).(107d)2-溴-5-(甲磺醯基)吡將2,5-二溴吡(270mg,1.14mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，於室溫加甲硫醇鈉(320mg,4.57mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌二小時半。於此反應液加水(10mL)，以乙醚(10mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=5%~10%)精製，得黃色固體。將此溶解於二氯甲烷(10mL)，於室溫加間氯過苯甲酸(約65%,580mg,約2.2mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一小時。於此反應液加飽和碳酸氫鈉水(10mL)，以二氯甲烷(10mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=15%~25%)精製，得白色固體之目的化合物(190mg，產率70%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ3.26(3H,s),8.80(1H,d,J=1.2Hz),9.06(1H,d,J=1.2Hz).(107e)2-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-1U42-基}苯氧基)-5-(甲磺醯基)吡將實施例(107c)合成之3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯酚(340mg,1.03mmol)溶解於乙腈(10mL)，於室溫加實施例(107d)合成之2-溴-5-(甲磺醯基)吡(300mg,1.27mmol)和碳酸銫(850mg,2.61mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌4小時半。於此反應液加水(20mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯=100%)精製，得白色固體之目的化合物(456mg，產率91%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=4.3Hz),1.35(3H,d,J=3.9Hz),3.24(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.60(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),3.93(1H,t,J=7.8Hz),4.33(1H,br s),4.51(1H,t,J=8.6Hz),4.58(1H,br s),6.52(1H,d,J=3.9Hz),6.66(1H,t,J=2.2Hz),6.76(1H,d,J=3.9Hz),6.92(1H,t,J=1.8Hz),7.07(1H,d,J=1.6Hz),8.49(1H,d,J=1.2Hz),8.81(1H,d,J=1.6Hz).(107f)(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇將實施例(107e)合成之2-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-5-(甲磺醯基)吡(456mg,0.94mmol)溶解於二氯甲烷(5.0mL)，於-78℃滴下三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,1.50mL,1.50mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌3小時。於此反應液加飽和碳酸氫鈉水(10mL)，以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=4%~6%)精製，得白色固體之目的化合物(330mg，產率74%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.40(3H,d,J=6.6Hz},3.22(3H,s),3.71(1H,dd,J=11.7,4.3Hz),3.81(1H,dd,J=11.7,6.6Hz),4.05-4.14(1H,m),4.38-4.45(1H,m),4.59-4.67(2H,m),6.53(1H,d,J=3.9Hz),6.62(1H,t,J=2.2Hz),6.87(1H,d,J=3.9Hz),6.98(1H,s),7.27(1H,s),8.47(1H,d,J=1.2Hz),8.79(1H,d,J=1.2Hz).MS(ESI)m/z：473.14930(M+H)+ 。
(實施例108)(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
(108a)(4R)-4-乙基-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(106c)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(1.40g,3.13mmol)溶解於甲醇(20mL)，加(R)-(-)-2-胺基-1-丁醇(0.65g,7.29mmol)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(1.75g,6.32mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌2日。減壓蒸除溶劑後，加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(100mL)萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~80%)精製，得白色泡狀之化合物。將此溶解於四氫呋喃(20mL)，加甲磺酸酐(0.80g,4.59mmol)、三乙胺(1.20mL,8.61mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌一晚。於反應液加飽和氯化銨水(60mL)，以二氯甲烷(100mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=70%~90%)精製，得白色固體之目的化合物(965mg，產率62%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：61.00(3H,t,J=7.6Hz),1.07-1.14(18H,m),1.23-1.31(3H,m),1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.56-1.65(1H,m),1.68-1.77(1H,m),3.41(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.0,4.6Hz),3.59(1H,dd,J=10.0,5.6Hz),4.01(1H,t,J=7.8Hz),4.15-4.21(1H,m),4.44(1H,t,J=8.8Hz),4.49-4.54(1H,m),6.39(1H,t,J=2.0Hz),6.46(1H,d,J=3.9Hz),6.71(1H,t,J=1.7Hz),6.74(1H,d,J=3.4Hz),6.76(1H,t,J=1.7Hz).(108b)3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯酚將實施例(108a)合成之(4R)-4-乙基-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑(965mg,1.93mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，於室溫加四丁基氟化銨(1.0mol/L四氫呋喃溶液，2.50mL,2.50mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一小時。於此反應液加飽和氯化銨水(30mL)，以二氯甲烷(40mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=2%~4%)精製，得白色固體之目的化合物(550mg，產率83%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.10(3H,t,J=7.4Hz),1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.73(1H,td,J=14.1,7.0Hz),1.85(1H,td,J=14.0,7.0Hz),3.41(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.2,4.7Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.09-4.15(1H,m),4.32-4.40(1H,m),4.48-4.57(2H,m),6.36(1H,t,J=2.2Hz),6.47(1H,d,J=3.5Hz),6.72(1H,t,J=1.8Hz),6.76(1H,d,J=3.9Hz),7.10(1H,t,J=1.8Hz),11.12(1H,br s).(108c)2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯氧基)-5-(甲磺醯基)吡將實施例(108b)合成之3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯酚(272mg,0.79mmol)溶解於乙腈(5.0mL)，於室溫加實施例(97c)合成之2-氯-5-(甲磺醯基)吡(220mg,1.14mmol)和碳酸銫(640mg,1.96mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌3小時半。於此反應液加水(20mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=2%~3%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(417mg，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.53-1.60(1H,m),1.65-1.72(1H,m),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.59(1H,dd,J=10.6,5.9Hz),4.01(1H,t,J=7.8Hz),4.11-4.19(1H,m),4.41-4.46(1H,m),4.57(1H,br s),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.64(1H,t,J=2.2Hz),6.73(1H,d,J=3.5Hz),6.94(1H,d,J=1.6Hz),7.09(1H,d,J=1.6Hz),8.47(1H,d,J=0.8Hz),8.80(1H,d,J=0.8Hz).(108d)(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇將實施例(108c)合成之2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯氧基)-5-(甲磺醯基)吡(417mg,0.83mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於-78℃滴下三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,1.00mL,1.00mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一小時。於此反應液加1N氫氧化鈉水溶液(20mL)，以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=3%～4%)精製，得白色固體之目的化合物(325mg，產率80%)。1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.57-1.64(1H,m),1.68-1.75(1H,m),3.23(3H,s),3.78-3.80(2H,m),4.02(1H,t,J=8.0Hz),4.16-4.22(1H,m),4.47(1H,t,J=8.8Hz),4.57-4.63(1H,m),6.45(1H,d,J=3.5Hz),6.49(1H,s),6.73(1H,d,J=3.9Hz),6.90(1H,s),7.01(1H,s),8.44(1H,s),8.79(1H,s).MS(ESI)m/z：487.16468(M+H)+ 。
(實施例109)(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
(109a)N-[(2R,3R)-3-羥丁-2-基]-5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(106c)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(0.89g,1.99mmol)溶解於甲醇(20mL)，加實施例(88a)合成之(2R,3R)-3-胺基丁-2-醇(0.41g,4.60mmol)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(1.20g,4.34mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌3日。減壓蒸除溶劑後，加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(80mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=60%~80%)精製，得白色泡狀之目的化合物(722mg，產率70%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.11(18H,d,J=7.0Hz),1.22-1.29(3H,m),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.28(3H,d,J=7.0Hz),1.32(3H,d,J=6.3Hz),2.34(1H,br s),3.42(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.5Hz),3.84(1H,brs),4.03-4.13(1H,m),4.49-4.56(1H,m),6.06(1H,d,J=8.6Hz),6.41(1H,t,J=2.2Hz),6.45(1H,dd,J=3.7,2.9Hz),6.61(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.67(1H,t,J=1.8Hz),6.73(1H,t,J=2.0Hz),9.49(1H,br s).(109b)(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基)-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(109a)合成之N-[(2R,3R)-3-羥丁-2-基]-5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(722mg,1.39mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)，加甲磺酸酐(430mg,2.47mmol)、三乙胺(1.20mL,8.61mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌一晚。將反應液回復室溫，加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=40%~70%)精製，得黃色液體之目的化合物(700mg，產率100%)。1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ1.11(18H,d,J=7.0Hz),1.21(3H,d，J=7.0Hz),1.23-1.30(3H,m),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.33(3H,d,J=6.6Hz),3.42(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.58(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.24-4.32(1H,m),4.48-4.56(1H,m),4.78-4.85(1H,m),6.39(1H,t,J=2.2Hz),6.46(1H,d,J=3.5Hz),6.70(1H,s),6.73-6.75(2H,m).(109c)3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯酚將實施例(109b)合成之(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑(700mg,1.39mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，於室溫加四丁基氟化銨(1.0mol/L四氫呋喃溶液,2.00mL,2.00mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌30分。於此反應液加飽和氯化銨水(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=2%~3%)精製，得黃色液體之目的化合物(420mg，產率88%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.35-1.40(6H,m),3.41(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.0,4.5Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.5Hz),4.40-4.48(1H,m),4.48-4.56(1H,m),4.86-4.94(1H,m),6.38(1H,t,J=2.0Hz),6.47(1H,d,J=3.9Hz),6.72(1H,s),6.75(1H,d,J=3.9Hz),7.09(1H,s).(109d)2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯氧基)-5-(甲磺醯基)吡將實施例(109c)合成之3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯酚(420mg,1.22mmol)溶解於乙腈(20mL)，於室溫加實施例(97c)合成之2-氯-5-(甲磺醯基)吡(345mg,1.46mmol)、碳酸銫(1.02g,3.13mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一晚。於此反應液加水(30mL)，以二氯甲烷(40mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=2%~3%)精製，得白色固體之目的化合物(513mg，產率84%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.19-1.28(6H,m),1.35(3H,d,J=6.6Hz),3.24(3H,S),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.61(1H,dd,J=10.4,5.7Hz),4.25-4.35(1H,m),4.57-4.63(1H,m),4.81-4.91(1H,m),6.52(1H,d,J=3.9Hz),6.76(1H,s),6.96(1H,s),7.12(1H,s),8.49(1H,d,J=1.2Hz),8.81(1H,d,J=1.6Hz).(109e)((2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇將實施例(109d)合成之2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯氧基)-5-(甲磺醯基)吡(513mg,1.02mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於-78℃滴下三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,1.50mL,1.50mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌2小時。於此反應液加飽和碳酸氫鈉水(20mL)，於二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=4%~5%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(390mg，產率79%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.22(3H,d,J=7.0Hz),1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.34(3H,d,J=6.6Hz),3.23(3H,s),3.76-3.79(2H,m),4.25-4.33(1H,m),4.54-4.60(1H,m),4.81-4.88(1H,m),6.49(1H,d,J=3.9Hz),6.59(1H,s),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.95(1H,s),7.09(1H,s),8.47(1H,s),8.80(1H,d,J=1.2Hz).MS(ESI)m/z：487.16580(M+H)+ 。
(實施例110){(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇
(110a)N-[(2R,3R)-1,3-二羥丁-2-基]-5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(106c)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(2.05g,4.58mmol)溶解於甲醇(20mL)，加市售之L-酥胺醇(1.50g,14.27mmol)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(2.85g,10.30mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌3日。減壓蒸除溶劑後，飽和氯化銨水(50mL)加、二氯甲烷(80mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=3%~7%)精製，得白色泡狀之目的化合物(2.10g，產率86%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.11(18H,d,J=7.4Hz),1.21-1.33(6H,m),1.22(3H,d,J=6.3Hz),3.44(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.57(1H,dd,J=10.2,6.3Hz),3.83(2H,br s),3.96(1H,br s),4.26(1H,ddd,J=12.5,6.3,2.0Hz),4.45-4.53(1H,m),6.41(1H,t,J=2.2Hz),6.44(1H,dd,J=3.5,2.7Hz),6.68-6.72(3H,m),6.72-6.77(1H,m),10.36(1H,s).(110b)N-{(2R,3R)-3-羥基-1-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]丁-2-基}-5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(110a)合成之N-[(2R,3R)-1,3-二羥丁-2-基]-5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(2.10g,3.93mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，加三異丙基氯矽烷(1.50mL,7.01mmol)、4-二甲胺基吡啶(1.50g,12.27mmo1)、三乙胺(5.00mL,35.87mmol)，於氯氣環境下室溫攪拌一日。於反應液加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=25~40%)精製，得白色固體之目的化合物(2.52g，產率93%)。1 H-NMR(CDC13 ,500MHz)：δ1.07(18H,d,J=6.8Hz),1.12(18H,d,J=7.3Hz),1.21-1.31(9H,m),1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.3,4.4Hz),3.55(1H,brs),3.59(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),4.00-4.04(1H,m),4.04-4.06(2H,m),4.29-4.34(1H,m),4.49-4.55(1H,m),6.41(1H,t,J=2.2Hz),6.46(1H,dd,J=3.9,2.9Hz),6.60(1H,s),6.61(1H,dd,J=3.4,2.4Hz),6.67(1H,t,J=2.0Hz),6.72(1H,t,J=2.0Hz),9.34(1H,s).(110c){(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4-{[(三丙-2-基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(110b)合成之N-{(2R,3R)-3-羥基-1-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]丁-2-基}-5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(2.52g,3.65mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，加甲磺酸酐(1.05g,6.03mmol)、三乙胺(2.00mL,14.35mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌一日。於反應液加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~30%)精製，得淡黃色液體之目的化合物(2.30g，產率94%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.06(18H,d,J=5.1Hz),1.11(18H,d,J=7.4Hz),1.22-1.30(6H,m),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.52(3H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.2,4.7Hz),3.59(1H,dd,J=10.4,5.7Hz),3.82(1H,dd,J=10.2,9.0Hz),3.98(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),4.24(1H,td,J=8.7,3.9Hz),4.48-4.55(1H,m),4.86-4.96(1H,m),6.39(1H,t,J=2.2Hz),6.45(1H,d,J=3.9Hz),6.67(1H,s),6.71(1H,s),6.75(1H,d,J=3.9Hz).(110d){(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇將實施例(110c)合成之{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-lH-吡咯-2-基]-5-甲基-4-{[(三丙-2-基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑(2.30g,3.42mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，於室溫加四丁基氟化銨(1.0mol/L四氫呋喃溶液,8.00mL,8.00mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌30分。於此反應液加飽和氯化銨水(60mL)，以二氯甲烷(80mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=5%~10%)精製，得白色固體(2.10g)。將所得化合物中1.20g溶解於乙腈(15mL)，於0℃加實施例(97c)合成之2-氯-5-(甲磺醯基)吡(410mg,2.13mmol)、碳酸鉀(0.85g,6.15mmol)，於氮氣環境下0℃攪拌5小時，更於室溫攪拌3小時。於此反應液加水(30mL)，以二氯甲烷(40mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=4%~6%)精製，得白色固體之目的化合物(964mg，產率95%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.40(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.60(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.77(1H,dd,J=11.5,6.1Hz),3.85(1H,dd,J=11.7,3.5Hz),4.22-4.28(1H,m),4.54-4.60(1H,m),4.82-4.88(1H,m),6.45(1H,d,J=3.5Hz),6.65(1H,t,J=2.2Hz),6.67(1H,d,J=2.3Hz),6.94(1H,t,J=1.8Hz),7.10(1H,t,J=1.8Hz),8.48(1H,d,J=1.2Hz),8.80(1H,d,J=1.2Hz).MS(ESI)m/z：517.17452(M+H)+ 。
(實施例111)(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4-(羥甲基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基)]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
將實施例(110d)合成之{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇(209mg,0.40mmol)溶解於二氯甲烷(5.0mL),於-78℃滴下三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,0.80mL,0.80mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌40分。於此反應液加1N氫氧化鈉水溶液(10mL)，以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=4%~6%)精製，得白色固體之目的化合物(169mg，產率83%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.41(3H,d,J=6.6Hz),3.23(3H,s),3.76(2H,d,J=4.7Hz),3.70-3.80(1H,m),3.85(1H,dd,J=11.7,3.9Hz),4.21-4.25(1H,m),4.49-4.60(1H,m),4.82-4.89(1H,m),6.43(1H,d,J=2.7Hz),6.59(1H,s),6.67(1H,d,J=2.7Hz),6.95(1H,s),7.07(1H,s),8.47(1H,s),8.78(1H,s).MS(ESI)m/z：503.15957(M+H)+ 。
(實施例112)(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇
(112a)N-[(2S,3S)-1,3-二羥丁-2-基]-5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(106c)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(1.75g,3.91mmol)溶解於甲醇(30mL)，加D-酥胺醇(1.00g,9.51mmol)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(2.85g,10.30mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌5日。減壓蒸除溶劑後，加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(80mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鎂乾燥。所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=3%~7%)精製，得白色固體之目的化合物(1.76g，產率84%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.08(18H,d,J=7.4Hz),1.18-1.25(6H,m),1.27(3H,d,J=6.3Hz),2.83(2H,br s),3.38(3H,s),3.45(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.55(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.87(2H,s),3.94-4.01(2H,m),4.22(1H,br s),4.46-4.52(1H,m),6.37(1H,br s),6.40-6.43(1H,m),6.59-6.66(3H,m),6.70(1H,s),9.78(1H,br s).(112b)(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇將實施例(112a)合成之N-[(2S,3S)-1,3-二羥丁-2-基]-5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(1.76g,3.29mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，於-40℃加甲磺酸酐(0.54g,3.10mmol)、三乙胺(1.00mL,7.17mmol)，於氮氣環境下同溫度攪拌4小時後，於50℃攪拌一晚。於反應液加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=2%~5%)精製，得白色泡狀之目的化合物(880mg，產率52%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.12(18H,d,J=7.0Hz),1.22-1.30(6H,m),1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.69-3.75(1H,m),4.10-4.20(2H,m),4.45(1H,brs),4.53(1H,br s),6.40(1H,t,J=1.6Hz),6.47(1H,d,J=3.9Hz),6.70(1H,s),6.75(1H,s),6.77(1H,d,J=3.9Hz).(112c)3-(5-{(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基}-1H-吡咯-2-基)-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯酚將實施例(112b)合成之(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇(1.48g,2.88mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，於室溫加四丁基氟化銨(1.0mol/L四氫呋喃溶液,3.50mL,3.50mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一小時半。於此反應液加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=3%~6%)精製，得白色固體之目的化合物(880mg，產率85%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.46(1H,dd,J=10.2,4.7Hz),3.61(1H,dd,J=10.0,5.7Hz),3.85-3.92(1H,m),4.25-4.36(2H,m),4.49-4.56(2H,m),6.48(1H,d,J=3.9Hz),6.54(1H,t,J=2.0Hz),6.73(1H,t,J=1.8Hz),6.79(1H,d,J=3.5Hz),7.06(1H,s).(112d)(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇將實施例(112c)合成之3-(5-{(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基}-1H-吡咯-2-基)-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯酚(880mg,2.44mmol)溶解於乙腈(20mL)，加實施例(97c)合成之2-氯-5-(甲磺醯基)吡(630mg,3.27mmol)、碳酸鉀(1.20g,8.68mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌4小時。加水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=1%~3%)精製，得白色固體之目的化合物(1.00g，產率79%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.41(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.60(1H,dd,J=10.2,6.3Hz),3.73(1H,br s),4.11-4.22(2H,m),4.46(1H,br s),4.60(1H,br s),6.52(1H,d,J=3.9Hz),6.67(1H,t,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=3.9Hz),6.96(1H,s),7.12(1H,s),8.49(1H,S),8.81(1H,s).MS(ESI)m/z：517.17608(M+H)+ 。
(實施例113)(2S)-2-[3-(5-{(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基}-1H-吡咯-2-基)-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基]丙-1-醇
將實施例(112d)合成之(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇(204mg,0.395mmol)溶解於二氯甲烷(5.0mL)，於-78℃滴下三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,0.80mL,0.80mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一小時半。於此反應液加1N氫氧化鈉水溶液(10mL)，以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=3%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(159mg，產率80%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.24(3H,s),3.73-3.78(3H,m),4.12-4.23(2H,m),4.46(1H,br s),4.52-4.59(1H,m),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.62(1H,t,J=2.0Hz),6.76(1H,d,J=3.9Hz),6.94(1H,t,J=1.8Hz),7.08(1H,s),8.49(1H,d,J=1.2Hz),8.80(1H,d,J=1.2Hz).MS(ESI)m/z：503.15930(M+H)+ 。
(實施例114)(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇
(114a)N-[(2S,3R)-1,3-二羥丁-2-基]-5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(106c)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(1.63g,3.64mmol)溶解於甲醇(20mL)，加D-別酥胺醇(1.05g,9.99mmol)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(2.00g,7.23mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一日。減壓蒸除溶劑後，加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(80mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=3%~7%)精製，得白色泡狀之目的化合物(1.70g，產率87%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.07(18H,d,J=7.0Hz),1.17-1.27(9H,m),2.01(1H,br s),3.37(3H,s),3.44(1H,dd,J=10.0,4.1Hz),3.44(1H,s),3.53(1H,dd,J=10.4,6.1Hz),3.72-3.78(1H,m),3.88-3.93(1H,m),3.93-3.95(1H,m),3.96-4.04(2H,m),4.44-4.52(1H,m),6.35(1H,t,J=2.0Hz),6.39(1H,t,J=3.1Hz),6.67(1H,t,J=1.8Hz),6.70(1H,s),6.72(1H,s),6.99(1H,d,J=7.8Hz),10.34(1H,brs).(114b)(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇將實施例(114a)合成之N-[(2S,3R)-1,3-二羥丁-2-基]-5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(1.70g,3.18mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，於0℃加甲磺酸酐(0.78g,4.48mmol)、三乙胺(1.50mL,10.76mmo1)，於氮氣環境下同溫攪拌1小時半後，於50℃攪拌一晚。於反應液加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=2%~4%)精製，得白色泡狀之目的化合物(1.30g,產率79%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.10-1.14(18H,m),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.23-1.32(3H,m),1.34(3H,d,J=6.3Hz),3.41(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.20-4.34(4H,m),4.53(1H,br s),6.33(1H,d,J=3.9Hz),6.40(1H,t,J=2.0Hz),6.44(1H,br s),6.74(1H,t,J=1.8Hz),6.78(1H,t,J=1.8Hz).(114c)3-(5-{(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基}-1H-吡咯-2-基)-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯酚將實施例(114b)合成之(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-[(三丙-2-基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇(1.30g,2.52mmol)溶解於四氫呋喃(15mL)，於室溫加四丁基氟化銨(1.0mol/L四氫呋喃溶液,4.00mL,4.00mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一小時。於此反應液加飽和氯化銨水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=8%~12%)精製，得白色泡狀之目的化合物(766mg，產率85%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.31(6H,d,J=6.3Hz),3.28(1H,br s),3.42(3H,s),3.47(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.61(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.23(1H,br s),4.35-4.43(1H,m),4.47-4.56(3H,m),6.46-6.49(2H,m),6.72(1H,s),6.78(1H,d,J=3.5Hz),7.04(1H,t,J=1.8Hz),11.07(1H,s).(114d)(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇將實施例(114c)合成之3-(5-{(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基}-1H-吡咯-2-基)-5-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯酚(766mg,2.13mmol)溶解於乙腈(15mL)，加實施例(97c)合成之2-氯-5-(甲磺醯基)吡(590mg,3.06mmol)、碳酸鉀(870mg,6.29mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌4小時。加水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯=5%~8%)精製，得白色固體之目的化合物(890mg，產率81%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.17(3H,d,J=6.6Hz),1.36(3H,d,J=6.3Hz),3.23(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.4,4.1Hz),3.60(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),4.10-4.26(2H,m),4.28-4.35(2H,m),4.58(1H,br s),6.42(1H,d,J=3.9Hz),6.56(1H,d,J=3.5Hz),6.66(1H,t,J=2.2Hz),6.96(1H,d,J=1.6Hz),7.11(1H,s),8.49(1H,d,J=1.2Hz),8.81(1H,d,J=1.2Hz).MS(ESI)m/z：517.17565(M+H)+ 。
(實施例115)(2S)-2-[3-(5-{(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基}-1H-吡咯-2-基)-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基]丙-1-醇
將實施例(114d)合成之(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇(213mg,0.412mmol)溶解於二氯甲烷(5.0mL)，於-78℃滴下三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,0.80mL,0.80mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌一小時半。於此反應液加飽和碳酸氫鈉水(10mL)，以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層以1N氫氧化鈉水溶液(10mL)洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=4%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(147mg，產率71%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.18(3H,d,J=6.3Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.61(2H,brs),3.23(3H,s),3.73-3.82(2H,m),4.16-4.26(2H,m),4.30-4.36(2H,m),4.54-4.61(1H,m),6.39(1H,d,J=3.9Hz),6.53(1H,d,J=3.5Hz),6.61(1H,s),6.95(1H,s),7.07(1H,S),8.48(1H,d,J=1.2Hz),8.80(1H,d,J=1.6Hz).MS(ESI)m/z：503.15973(M+H)+ 。
(實施例116)1-{[4-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)苯基]磺醯基}-4-甲基哌
(116a)1-[(4-氟苯基)磺醯基]-4-甲基哌將市售之4-氟苯磺醯氯(1.00g,5.14mmol)懸浮於水(15mL)，加N-甲基哌(0.68mL,6.17mmol)、碳酸鉀(1.56g,11.3mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌14小時。於反應液加水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50%~90%)精製，得白色固體之目的化合物(491mg，產率37%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.28(3H,s),2.49(4H,t,J=4.9Hz),3.04(4H,br s),7.21(2H,dd,J=9.4,7.8Hz),7.76-7.79(2H,m).(116b)N-[(2R)-2-羥丙基]-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(106c)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(51.4g,115mmol)溶解於甲醇(600mL)，加(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇(19.9mL,253mmol)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(63.7g,230mmol)，於氮氣環境下攪拌15小時。減壓蒸除溶劑，加水(500mL)，以乙酸乙酯(500mL)萃取二回後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=25%~67%)精製，得白色固體之目的化合物(48.7g，產率84%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.12(18H,d,J=7.8Hz),1.27(3H,q,J=8.3Hz),1.32(3H,d,J=6.3Hz),2.60(1H,s),3.27-3.33(1H,m),3.42(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.3,4.4Hz),3.56-3.65(2H,m),4.03(1H,s),4.53(1H,td,J=6.1,4.4Hz),6.31(1H,br s),6.41(1H,t,J=2.2Hz),6.46(1H,t,J=3.2Hz),6.61(1H,t,J=3.2Hz),6.67(1H,t,J=1.7Hz),6.73(1H,t,J=2.0Hz),9.51(1H,brs).(116c)(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(116b)合成之N-[(2R)-2-羥丙基]-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(48.7g,96.5mmol)溶解於四氫呋喃(600mL)，加甲磺酸酐(33.6g,193mmol)、三乙胺(40.4mL,289mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌3小時。於反應液加飽和氯化銨水(500mL)，以乙酸乙酯(500mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑,於所得殘渣加二異丙基醚(300mL)而予以料漿攪拌、濾取生成之白色固體。減壓蒸除母液中之溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~50%)精製。與此濾取物合併真空乾燥，得白色固體之目的化合物(34.8g,產率74%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.11(18H,d,J=7.8Hz),1.25-1.34(3H,m),1.38(3H,d,J=6.3Hz),1.65(3H,d,J=5.9Hz),3.43(3H,s),3.58-3.65(2H,m),3.76(1H,dd,J=10.9,7.8Hz),4.28(1H,dd,J=11.3,9.8Hz),4.81-4.87(1H,m),5.28-5.37(1H,m),6.51(1H,t,J=2.2Hz),6.62(1H,d,J=2.0Hz),6.91(1H,s),7.19(1H,s),7.35(1H,s).(116d)3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯酚將實施例(116c)合成之(5S)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑(29.5g,60.7mmol)溶解於四氫呋喃(400mL)，加四丁基氟化銨(1.0mol/L四氫呋喃溶液，66mL，66mmol)，於氮氣環境下攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，於殘渣加水(400mL)，以乙酸乙酯(400mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~50%)精製，得白色固體之目的化合物(16.7g，產率83%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.49(4H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.2,4.7Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.5Hz),3.68(1H,dd,J=13.3,7.4Hz),4.22(1H,dd,J=13.5,9.2Hz),4.52-4.57(1H,m),4.97-4.88(1H,m),6.34(1H,t,J=2.0Hz),6.47(1H,d,J=3.5Hz),6.72(1H,s),6.76(1H,d,J=3.5Hz),7.10(1H,s).(116e)1-{[4-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)苯基]磺醯基}-4-甲基哌將實施例(116d)合成之3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯酚(40mg,0.12mmo1)和實施例(116a)合成之1-[(4-氟苯基)磺醯基]-4-甲基哌(25mg,0.15mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加碳酸鉀(51mg,0.37mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌1小時後,再加1-[(4-氟苯基)磺醯基]-4-甲基哌(30mg)，於90℃攪拌一夜。反應液冷却至室溫，加水(10mL)，以乙酸乙酯(10mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(25mg，產率35%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.34(3H,d,J=5.9Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),2.29(3H,s),2.50(4H,br s),3.06(4H,br s),3.43(3H,d,J=2.4Hz),3.50-3.61(3H,m),4.10(1H,dd,J=14.2,9.3Hz),4.58(1H,dd,J=10.5,6.1Hz),4.82-4.86(1H,m),6.52(1H,d,J=3.4Hz),6.55(1H,t,J=2.2Hz),6.77(1H,d,J=3.9Hz),6.84(1H,d,J=2.0Hz),6.98(1H,s),7.09(2H,d,J=6.8Hz),7.71(2H,d,J=9.3Hz).MS(FAB)m/z：569.2418(M+H)+ 。
(實施例117)(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{4-[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]苯氧基}苯氧基)丙-1-醇
(117a)3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯酚將實施例(116d)合成之3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯酚(60mg,0.18mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，於氮氣環境下-78℃添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,0.38mL,0.38mmol)後，回復室溫而攪拌1小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=50%~70%)精製，得白色固體之目的化合物(41mg，產率72%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.49(3H,d,J=5.9Hz),3.66-3.78(3H,m),4.23(1H,dd,J=13.7,9.3Hz),4.52(1H,ddd,J=14.4,8.1,4.6Hz),4.93(1H,dq,J=17.7,5.0Hz),6.32(1H,t,J=2.0Hz),6.48(1H,d,J=3.9Hz),6.71(1H,s),6.77(1H,d,J=3.4Hz),7.11(1H,s),11.09(1H,s).(117b)(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{4-[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]苯氧基}苯氧基)丙-1-醇將實施例(117a)合成之3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯酚(40mg,0.13mmol)和實施例(116a)合成之1-[(4-氟苯基)磺醯基]-4-甲基哌(49mg,0.19mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加碳酸鉀(52mg,0.38mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌4小時。反應液冷却至室溫，加水(10mL)，於乙酸乙酯(10mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(17mg，產率25%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),2.28(3H,s),2.48-2.51(4H,br m),3.03(4H,br s),3.55(1H,dd,J=13.9,7.2Hz),3.77(2H,d,J=5.1Hz),4.09(1H,dd,J=14.1,9.4Hz),4.55-4.60(1H,m),4.87-4.81(1H,m),6.42(1H,s),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.76(1H,d,J=3.5Hz),6.83(1H,s),6.95(1H,s),7.07(2H,d,J=8.6Hz),7.70(2H,d,J=8.6Hz).MS(FAB)m/z：555.2271(M+H)+ 。
(實施例118)(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)嗒-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇
(118a)6-氯嗒-3-硫醇於氮氣環境下將二氯嗒(1.00g,6.71mmol)溶解於甲醇(20mL)、添加10~20%水硫化鉀水溶液(20mL)後，加熱回流2小時。減壓蒸除溶劑、殘渣以水稀釋後，以1N鹽酸中和。濾取生成之黃色沈澱，以水及己烷洗淨後，真空乾燥，得黃色固體之目的化合物(500mg，產率51%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ7.00(1H,d,J=9.4Hz),7.60(1H,d,J=9.4Hz),11.68(1H,br s).(118b)3-氯-6-(甲硫基)嗒將實施例(118a)合成之6-氯嗒-3-硫醇(500mg,3.41mmol)溶解於甲醇(20mL)，加甲醇鈉(203mg,3.75mmol)、甲基碘(234mL,3.75mmol)，於氮氣環境下60℃攪拌30分。反應液冷却至室溫，加水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~50%)精製，得黃色固體之目的化合物(515mg，產率94%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.71(3H,s),7.25(1H,d,J=9.6Hz),7.30(1H,d,J=9.0Hz).(118c)3-氯-6-(甲磺醯基)嗒將實施例(118b)合成之3-氯-6-(甲硫基)嗒(90mg,0.50mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加間氯過苯甲酸(220mg,1.00mmol)，於氮氣環境下0℃攪拌30分。於反應液加水(20mL)，以二氯甲烷(10mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(77mg，產率71%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ3.45(3H,s),7.81(1H,d,J=8.2Hz),8.16(1H,d,J=8.4Hz).(118d)3-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-6-(甲磺醯基)嗒將實施例(118c)合成之3-氯-6-(甲磺醯基)嗒(41mg,0.27mmol)和實施例(116d)合成之3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯酚(80mg,0.24mmol)溶解於乙腈(2mL)，加碳酸銫(158mg,0.48mmol)，於氮氣環境下攪拌1小時。於反應液加水(10mL)，以乙酸乙酯(10mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~4%)精製，得白色固體之目的化合物(116mg，產率98%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.42(3H,d,J=6.3Hz),3.40(3H,s),3.42(3H,s),3.48-3.62(3H,m),4.07(1H,dd,J=13.9,9.2Hz),4.58(1H,td,J=6.2,4.4Hz),4.82(1H,dt,J=11.7,4.6Hz),6.50(1H,d,J=3.5Hz),6.69(1H,t,J=2.2Hz),6.74(1H,d,J=3.9Hz),6.99(1H,q,J=2.0Hz),7.09(1H,t,J=1.8Hz),7.40(1H,d,J=9.0Hz),8.17(1H,d,J=9.0Hz).(118e)(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)嗒-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇將實施例(118d)合成之3-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-6-(甲磺醯基)嗒(116mg,0.24mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，於氮氣環境下-78℃添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液，0.26mL,0.26mmol)後，回復室溫而攪拌4小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(100mg，產率89%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.41(3H,d,J=6.3Hz),3.39(3H,s),3.53(1H,dd,J=13.7,7.4Hz),3.76-3.77(2H,m),4.07(1H,dd,J=13.9,9.2Hz),4.56(1H,dd,J=10.8,6.1Hz),4.82(1H,dt,J=12.0,4.6Hz),6.47(1H,d,J=3.5Hz),6.61(1H,t,J=2.2Hz),6.74(1H,d,J=3.9Hz),6.99(1H,t,J=1.6Hz),7.03(1H,t,J=1.6Hz),7.39(1H,d,J=9.4Hz),8.16(1H,d,J=9.4Hz).MS(ESI)m/z：473.15056(M+H)+ 。
(實施例119)2-(吖丁啶-1-基磺醯基)-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-吡啶
(119a)5-氯吡啶-2-硫醇於氮氣環境下，將2,5-二氯吡啶(5.00g,33.8mmol)溶解於二甲亞碸(35mL)，添加二硫化鈉九水合物(9.00g,37.2mmol)後，於120℃攪拌2小時。反應液冷却至室溫，加水(50mL)，以5N鹽酸中和。濾取生成之沈澱，以水及己烷洗淨後，所得固體以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~10%)精製，得黃色固體之目的化合物(2.28g，產率46%)。1 H- NMR(CDCl3 ,400MHz)δ2.63(1H,S),7.34(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),7.41(1H,d,J=9.3Hz),7.70(1H,s).(119b)2-(吖丁啶-1-基磺醯基)-5-氯吡啶將實施例(119a)合成之5-氯吡啶-2-硫醇(1.00g,6.87mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)/1N鹽酸(30mL)，於-5℃冷却。於反應液將冰冷之7%過氯酸鈉水溶液(30mL)邊保持0℃以下邊滴下，就此攪拌15分。以預先冰冷之分液漏斗抽出有機層，冷却為-78℃，加市售之吖丁啶鹽酸鹽(2.24mg,17.7mmol)之二氯甲烷溶液(10mL)和三乙胺(1.8mL,12.9mmol)，昇溫為0℃而攪拌30分。於反應液加水(50mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=5%~60%)精製，得白色固體之目的化合物(735mg，產率46%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.19-2.25(2H,m),4.10(4H,t,J=7.8Hz),7.91(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.95(1H,d,J=7.8Hz),8.72(1H,d,J=2.0Hz).(119c)2-(吖丁啶-1-基磺醯基)-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-吡啶將實施例(119b)合成之2-(吖丁啶-1-基磺醯基)-5-氯吡啶(170mg,0.73mmol)和實施例(116d)合成之3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯酚(230mg,0.70mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3.5mL)，加碳酸銫(454mg,1.39mmo1)，於氮氣環境下100℃攪拌2小時。反應液冷却至室溫，加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=5%~50%)精製，得白色固體之目的化合物(273mg，產率75%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),2.18-2.24(2H,m),3.42(3H,s),3.49-3.61(3H,m),4.10(4H,t,J=7.6Hz),4.56-4.62(1H,m),4.82-4.86(1H,m),6.51(1H,d,J=3.9Hz),6.58(1H,t,J=2.0Hz),6.76(1H,d,J=3.9Hz),6.88(1H,s),7.04(1H,s),7.43(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.94(1H,d,J=8.8Hz),8.53(1H,d,J=2.9Hz).MS(ESI)m/z：527.20527(M+H)+ 。
(實施例120)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶-2-磺醯胺
(120a)5-氯-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺將實施例(119a)合成之5-氯吡啶-2-硫醇(1.00g,6.87mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)/1N鹽酸(30mL)，於-5℃冷却。於反應液將冰冷之7%過氯酸鈉水溶液(35mL)邊保持0℃以下邊滴下，就此攪拌15分。以預先冰冷之分液漏斗抽出有機層，冷却為-78℃,加市售之4-甲氧基苄胺(2.24mL,17.7mmol)，昇溫為0℃而攪拌30分。於反應液加0.1N鹽酸(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=5%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(983mg，產率46%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ3.78(3H,s),4.20(2H,d,J=6.3Hz),5.07(1H,s),6.79(2H,dt,J=9.4,2.5Hz),7.14(2H,d,J=8.6Hz),7.83(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.90(1H,d,J=7.8Hz),8.60(1H,dd,J=2.3,0.8Hz).(120b)5-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺將實施例(120a)合成之5-氯-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(983mg,3.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、添加氫化鈉(132mg,3.30mmol)。冰冷後，加對甲氧基苄基氯(1.02mL,3.37mmol)，昇溫至室溫而攪拌2小時。於反應液加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~100%)精製，得白色固體之目的化合物(1.14g，產率84%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 3.78(6H,s),4.40(4H,s),6.75(4H,dt,J=9.3,2.5Hz),7.05(4H,dt,J=8.2,2.0Hz),7.78(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),8.55(1H,d,J=2.7Hz).(120c)N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基)苯氧基)吡啶-2-磺醯胺將實施例(120b)合成之5-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(288mg,0.67mmol)和實施例(116d)合成之3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯酚(220mg,0.67mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加碳酸銫(434mg,1.33mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌1小時。反應液冷却至室溫，加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0.5%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(160mg，產率33%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.34(3H,d,J=5.9Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.50-3.62(3H,m),3.77(6H,s),4.09(1H,dd,J=13.9,9.0Hz),4.41(4H,s),4.56-4.63(1H,m),4.81-4.86(1H,m),6.52(1H,d,J=3.9Hz),6.56(1H,t,J=2.0Hz),6.76(4H,d,J=8.8Hz),7.07(4H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.88(1H,d,J=8.8Hz),8.39(1H,d,J=2.9Hz).(120d)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶-2-磺醯胺將實施例(120c)合成之N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶-2-磺醯胺(160mg,0.24mmol)溶解於三氟乙酸(2mL)，於40℃攪拌8小時。減壓蒸除溶劑，於殘渣少量加二氯甲烷、三乙胺、再減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(106mg，產率99%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.42(3H,d,J=5.9Hz),3.42(3H,s),3.49-3.53(2H,m),3.59(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),4.05(1H,dd,J=14.2,9.3Hz),4.55-4.61(1H,m),4.79-4.86(1H,m),5.30(2H,brs),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.56(1H,t,J=2.2Hz),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.85(1H,t,J=1.7Hz),7.03(1H,t,J=1.7Hz),7.42(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.95(1H,d,J=8.8Hz),8.42(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI)m/z：487.16619(M+H)+ 。
(實施例121)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺
(121a)5-氯-N-甲基吡啶-2-磺醯胺將實施例(119a)合成之5-氯吡啶-2-硫醇(1.00g,6.87mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)/1N鹽酸(30mL)，冷却為-5℃。於反應液將冰冷之7%過氯酸鈉水溶液(30mL)邊保持0℃以下邊滴下，就此攪拌15分。以預先冰冷之分液漏斗抽出有機層，冷却為-78℃，加市售之40%甲胺/甲醇溶液(1.33mL,17.2mmol)之二氯甲烷溶液(10mL)，昇溫為0℃而攪拌2小時。於反應液加水(50mL)，於乙酸乙酯(30mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=30%~80%)精製，得白色固體之目的化合物(889mg，產率63%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.77(3H,d,J=4.9Hz),4.81(1H,s),7.90(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.97(1H,d,J=8.3Hz),8.65(1H,d,J=2.4Hz).(121b)5-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺將實施例(121a)合成之5-氯-N-甲基吡啶-2-磺醯胺(889mg,4.30mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)、添加氫化鈉(172mg,4.30mmol)。冰冷後,加對甲氧基苄基氯(0.70mL,5.16mmol),昇溫至室溫而攪拌3小時。於反應液加水(20mL),以乙酸乙酯(20mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑,所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~20%)精製,得無色油狀之目的化合物(817mg，產率58%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.79(3H,s),3.81(3H,s),4.36(2H,s),6.87(2H,dt,J=9.4,2.4Hz),7.25(2H,d,J=7.3Hz),7.88(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.94(1H,d,J=8.3Hz),8.66(1H,d,J=2.4Hz).(121c)N-(4-甲氧基苄基)-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺將實施例(121b)合成之5-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺(228mg,0.70mmol)和實施例(116d)合成之3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯酚(220mg,0.67mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加碳酸銫(434mg,1.33mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫，加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0.5%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(293mg，產率71%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.43(3H,d,J=5.9Hz),2.79(3H,s),3.42(3H,s),3.49-3.61(3H,m),3.81(3H,s),4.08(1H,dd,J=13.7,9.3Hz),4.37(2H,s),4.55-4.62(1H,m),4.80-4.87(1H,m),6.51(1H,d,J=3.9Hz),6.57(1H,t,J=2.2Hz),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.87-6.89(3H,m),7.03(1H,s),7.28(2H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.94(1H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,d,J=2.4Hz).(121d)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺將實施例(121c)合成之N-(4-甲氧基苄基)-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺(292mg,0.47mmol)溶解於三氟乙酸(2mL)，於45℃攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，於殘渣少量加二氯甲烷、三乙胺、再減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~4%)精製，得白色固體之目的化合物(208mg，產率88%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=5.9Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),2.76(3H,s),3.41(3H,s),3.49-3.61(3H,m),4.08(1H,dd,J=13.9,9.0Hz),4.61-4.55(1H,m),4.84(1H,dd,J=15.1,7.3Hz),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.56(1H,t,J=2.2Hz),6.76(1H,d,J=3.9Hz),6.86(1H,s),7.04(1H,s),7.41(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.45(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI)m/z：501.18090(M+H)+ 。
(實施例122)5-(3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺
將實施例(121d)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺(166mg,0.32mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，於氮氣環境下-78℃添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液，0.34mL,0.34mmol)後，回復室溫而攪拌1.5小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~4%)精製，得白色固體之目的化合物(119mg，產率78%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.43(3H,d,J=6.8Hz),2.75(3H,s),3.54(1H,dd,J=13.7,7.3Hz),3.75-3.77(2H,m),4.08(1H,dd,J=9.3,13.7Hz),4.52-4.58(1H,m),4.81-4.88(1H,m),6.43(1H,s),6.47(1H,d,J=3.9Hz),6.75(1H,d,J=4.4Hz),6.83(1H,s),7.00(1H,s),7.39(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.95(1H,d,J=8.8Hz),8.39(1H,s).MS(ESI)m/z：487.16369(M+H)+ 。
(實施例123)5-(3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
(123a)5-氟-N-甲基吡啶-2-羧醯胺將5-氟吡啶-2-羧酸(495mg,3.51mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加HOBt˙H2 O(591mg,3.86mmol)、WSCI˙HCl(1.35g,7.02mmol)、三乙胺(2.44mL,17.5mmol)、40%甲胺/甲醇溶液(0.82mL,10.5mmol)，攪拌15小時。於反應液加水(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~50%)精製，得白色固體之目的化合物(490mg，產率91%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ3.03(3H,d,J=5.5Hz),7.53(1H,dt,J=2.7,8.6Hz),7.85(1H,br s),8.24(1H,dd,J=8.2,4.7Hz),8.38(1H,d,J=2.7Hz).(123b)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺將實施例(123a)合成之5-氟-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(122mg,0.79mmol)和實施例(116d)合成之3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯酚(275mg,0.83mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加碳酸鉀(219mg,1.58mmol),於氮氣環境下100℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫，加水(30mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(283mg，產率77%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.42(3H,d,J=6.3Hz),3.03(3H,d,J=5.1Hz),3.41(3H,s),3.48-3.61(3H,m),4.08(1H,dd,J=13.9,9.2Hz),4.53-4.60(1H,m),4.80-4.86(1H,m),6.49(1H,d,J=3.9Hz),6.53(1H,t,J=2.2Hz),6.74(1H,d,J=3.5Hz),6.83(1H,d,J=1.6Hz),7.00(1H,S),7.41(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.86(1H,brs),8.17(1H,d,J=8.6Hz),8.31(1H,d,J=2.7Hz).(123c)5-(3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺將實施例(123b)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(176mg,0.38mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，於-78℃添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液，0.50mL,0.50mmol)後，回復室溫而攪拌1小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(118mg，產率69%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.28(3H,d,J=5.9Hz),1.42(3H,d,J=6.3Hz),3.03(3H,d,J=5.1Hz),3.54(1H,dd,J=13.9,7.2Hz),3.76(2H,d,J=4.7Hz),4.07(1H,dd,J=13.9,9.2Hz),4.57(1H,dd,J=11.1,6.1Hz),4.83(1H,dt,J=11.7,4.6Hz),6.38(1H,s),6.45(1H,d,J=3.5Hz),6.73(1H,d,J=3.9Hz),6.80(1H,s),6.93(1H,s),7.35(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.87(1H,d,J=5.5Hz),8.15(1H,d,J=8.6Hz),8.27(1H,d,J=2.7Hz).MS(ESI)m/z：451.19720(M+H)+ 。
(實施例124)5-(3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-N-甲基吡-2-羧醯胺
(124a)5-氯-N-甲基吡-2-羧醯胺將5-氯吡-2-羧酸(1.99g,12.6mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加HOBt‧H2 O(591mg,3.86mmol)、WSCI‧HCl(1.35g,7.02mmol)、N-甲基嗎啉(2.76mL,25.1mmol)、40%甲胺/甲醇溶液(2.92mL,37.6mmol)而攪拌18小時。於反應液加水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~75%)精製，得白色固體之目的化合物(585mg，產率27%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ3.03(3H,d,J=4.9Hz),7.60(1H,br s),8.09(1H,d,J=1.5Hz),8.93(1H,d,J=1.0Hz).(124b)5-(3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-N-甲基吡-2-羧醯胺將實施例(124a)合成之5-氯-N-甲基吡-2-羧醯胺(171mg,1.00mmol)和實施例(116d)合成之3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯酚(300mg,0.91mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加碳酸鉀(376mg,2.72mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌5小時。更於反應液加5-氯-N-甲基吡-2-羧醯胺(110mg,0.64mmol)而攪拌3小時。反應液冷却至室溫，加水(30mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體(206mg)。將此溶解於二氯甲烷(5mL)，於-78℃添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,0.57mL,0.57mmol)後，回復室溫而攪拌1.5小時。反應液再冷却為-78℃，加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,1.00mL,1.00mmol)，回復室溫而攪拌3小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(87.8mg，產率21%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.31(3H,d,J=5.9Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),3.05(3H,d,J=5.4Hz),3.55(1H,dd,J=13.9,7.6Hz),3.77(2H,d,J=5.4Hz),4.09(1H,dd,J=13.9,9.0Hz),4.56(1H,dd,J=11.2,5.9Hz),4.87-4.80(1H,m),6.49(1H,d,J=3.4Hz),6.60(1H,s),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.93(1H,s),7.00(1H,s),7.62(1H,d,J=4.9Hz),8.29(1H,s),8.93(1H,d,J=1.0Hz).MS(ESI)m/z：452.19252(M+H)+ 。
(實施例125){(5R)-2-[5-(3-{[6-(環丙磺醯基)吡啶-3-基]氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇
(125a)(5-氯-2-[(3-氯丙基)硫基]吡啶將實施例(119a)合成之5-氯吡啶-2-硫醇(600mg,4.12mmol)溶解於甲醇(15mL)，加28%甲醇鈉/甲醇溶液(0.95mL,4.94mmol)、1-溴-3-氯丙烷(0.61mL,6.18mmol)，於60℃攪拌1.5小時。反應液冷却至室溫，加水(40mL)，以乙酸乙酯(40mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑、真空乾燥，得無色油狀之目的化合物(849mg，產率92%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.26-2.31(2H,m),3.55-3.58(2H,m),3.67(2H,t,J=6.3Hz),7.96(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),8.06(1H,d,J=7.8Hz),8.70(1H,d,J=2.4Hz).(125b)5-氯-2-[(3-氯丙基)磺醯基]吡啶將實施例(125a)合成之5-氯-2-[(3-氯丙基)硫基]吡啶(846mg,3.80mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，冰冷後，加間氯過苯甲酸(2.02g,7.62mmol)，就此攪拌1小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，以二氯甲烷(40mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~20%)精製，得無色油狀之目的化合物(733mg，產率76%)。l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.21-2.14(2H,m),3.30(2H,t,J=6.8Hz),3.67(2H,t,J=6.3Hz),7.13(1H,dd,J=8.6,0.8Hz),7.45(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),8.37(1H,dd,J=5.1,3.1Hz).(125c)5-氯-2-(環丙磺醯基)吡啶將實施例(125b)合成之5-氯-2-[(3-氯丙基)磺醯基]吡啶(732mg,3.05mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，於-30℃冷却後，加第三丁醇鉀(582mg,5.18mmol),就此而攪拌30分。於反應液加飽和氯化銨水溶液(40mL)，以二氯甲烷(40mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~25%)精製，得目的化合物(397mg，產率60%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.07-1.12(2H,m),1.37-1.41(2H,m),2.76-2.83(1H,m),7.91(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.98(1H,d,J=8.2Hz),8.71(1H,dd,J=2.3,0.8Hz).(125d)N-[(2S)-2,3-二羥丙基]-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(106c)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸(9.32g,20.8mmol)溶解於甲醇(200mL)，加(S)-(-)-3-胺基-1,2-丙二醇(5.01g,55.0mmol)及4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(10.13g,32.3mmol),於氮氣環境下室溫攪拌一晚。減壓蒸除溶劑，於所得殘渣加水(300mL)、乙酸乙酯(200mL)來分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=70%~100%)精製，得無色油狀之目的物(9.32g，產率86%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400Hz)：δ1.11(18H,d,J=7.0Hz),1.22-1.29(3H,m),1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.07-3.14(2H,m),3.42(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.54-3.66(5H,m),3.83-3.90(1H,m),4.49-4.57(1H,m),6.34(1H,t,J=6.5Hz),6.42(1H,t,J=2.3Hz),6.46(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.63(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.67(1H,t,J=1.6Hz),6.73(1H,t,J=1.6Hz),9.55(1H,brs).(125e)N-{(2S)-2-羥基-3-[(三異丙基矽烷基)氧基]丙基}-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺將實施例(125d)合成之N-[(2S)-2,3-二羥丙基]-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺(9.30g,17.9mmol)溶解於二氯甲烷(180mL)，加三異丙基矽烷基氯(4.25mL,19.9mmol)、三乙胺(7.45mL,53.5mmol)、4-二甲胺基吡啶(2.20g,18.0mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌2小時半。加水(300mL)來分液，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=10%~35%)精製，得無色油狀之目的化合物(10.56g，產率87%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400Hz)：δ1.18-1.06(39H,m),1.22-1.30(3H,m),1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.20(1H,d,J=4.3Hz),3.38-3.44(1H,m),3.42(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.5Hz),3.66-3.79(3H,m),3.85-3.91(1H,m),4.49-4.56(1H,m),6.30(1H,t,J=5.9Hz),6.41(1H,t,J=2.0Hz),6.45(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.59(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.66(1H,t,J=2.0Hz),6.72(1H,t,J=2.0Hz),9.34(1H,br s).(125f)(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑將實施例(125e)合成之N-{(2S)-2-羥基-3-[(三異丙基矽烷基)氧基]丙基}-5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺(10.54g,15.6mmol)溶解於四氫呋喃(160mL)，加甲磺酸酐(5.51g,31.6mmol)及三乙胺(8.70mL,62.4mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌3小時後，加溫為60℃而攪拌3小時。於反應液加水(200mL)，以乙酸乙酯(300mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=5%~30%)精製，得茶色油狀之目的化合物(9.72g，產率95%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400Hz)：δ1.04-1.14(39H,m),1.22-1.29(3H,m),1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.85-3.90(3H,m),4.02(1H,dd,J=14.1,9.8Hz),4.48-4.54(1H,m),4.72-4.78(1H,m),6.39(1H,t,J=2.0Hz),6.45(1H,d,J=3.9Hz),6.67(1H,t,J=2.0Hz),6.71(1H,t,J=2.0Hz),6.73(1H,d,J=3.9Hz).(125g)3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯酚將實施例(125f)合成之(5R)-2-(5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(三異丙基矽烷基)氧基]苯基}-1H-吡咯-2-基)-5{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}-4,5-二氫-1,3-唑(9.69g,14.7mmol)溶解於四氫呋喃(150mL)，於0℃滴下四丁基氟化銨(1mol/L四氫呋喃溶液,30.0mL,30mmol)，於0℃攪拌30分。加飽和氯化銨水溶液(200mL)，以乙酸乙酯(200mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=3%~7%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(6.50g，產率~100%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400Hz)：δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.41(3H,s),3.48(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.58(1H,dd,J=10.2,5.9Hz),3.78(1H,dd,J=12.5,5.5Hz),3.92-3.97(2H,m),4.12(1H,dd,J=13.7,9.8Hz),4.51-4.59(1H,m),4.88-4.94(1H,m),6.39(1H,t,J=2.0Hz),6.47(1H,d,J=3.5Hz),6.72(1H,s),6.82(1H,d,J=3.9Hz),7.06(1H,s),11.05(1H,br s).(125h){(5R)-2-[5-(3-{[6-(環丙磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇將實施例(125c)合成之5-氯-2-(環丙磺醯基)吡啶(168mg,0.77mmol)和實施例(125g)合成之3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯酚(401mg,1.16mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加碳酸鉀(213mg,154mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫，加水(30mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0.5%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(139mg，產率34%)。1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.06-1.11(2H,m),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.37-1.41(2H,m),2.76-2.83(1H,m),3.42(3H,d,J=2.3Hz),3.50(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.59(1H,dd,J=10.2,6.3Hz),3.68-3.79(2H,m),3.87(1H,dd,J=12.3,2.9Hz),4.03(1H,dd,J=14.1,9.8Hz),4.60-4.53(1H,m),4.84-4.77(1H,m),6.49(1H,d,J=3.9Hz),6.57(1H,t,J=2.2Hz),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.86(1H,t,J=1.8Hz),7.03(1H,s),7.42(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.97(1H,d,J=8.6Hz),8.51(1H,d,J=2.7Hz).MS(ESI)m/z：528.17975(M+H)+ 。
(實施例126)
5-(3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
將實施例(123a)合成之5-氟-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(150mg,0.97mmol)和實施例(125g)合成之3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯酚(438mg,1.27mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加碳酸鉀(269mg,1.95mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫，加水(30mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(281mg，產率60%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.30(3H,d,J=6.3Hz),3.03(3H,d,J=4.9Hz),3.41(3H,s),3.49(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),3.58(1H,dd,J=10.3,6.3Hz),3.69(1H,dd,J=11.7,5.4Hz),3.76(1H,dd,J=13.9,7.1Hz),3.85(1H,d,J=12.2Hz),4.02(1H,dd,J=14.2,9.3Hz),4.58-4.52(1H,m),4.78(1H,s),6.47(1H,d,J=3.9Hz),6.54(1H,t,J=2.2Hz),6.73(1H,d,J=3.4Hz),6.83(1H,t,J=1.7Hz),6.98(1H,s),7.40(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.86(1H,d,J=4.4Hz),8.16(1H,d,J=8.3Hz),8.30(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z：481.20954(M+H)+ 。
(實施例127)
5-(3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺
(127a)5-(3-{5-[(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺
將實施例(121b)合成之5-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺(427mg,1.31mmol)和實施例(125g)合成之3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯酚(568mg,1.64mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加碳酸鉀(361mg,2.61mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌2小時。反應液冷却至室溫，加水(40mL)，以乙酸乙酯(40mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~3.5%)精製，得白色固體之目的化合物(228mg，產率27%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.31(3H,d,J=5.9Hz),2.79(3H,s),3.43(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),3.59(1H,dd,J=10.3,6.3Hz),3.69-3.73(1H,m),3.75-3.81(4H,m),3.87(1H,d,J=12.2Hz),4.04(1H,dd,J=14.2,9.8Hz),4.37(2H,s),4.55-4.58(1H,m),4.79-4.84(1H,m),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.58(1H,t,J=2.2Hz),6.76(1H,d,J=3.9Hz),6.85(1H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),6.99(1H,s),7.28(3H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.94(1H,d,J=8.8Hz),8.47(1H,d,J=2.4Hz).
(127b)5-(3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺
將實施例(127a)合成之5-(3-{5-[(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-2-磺醯胺(292mg,0.47mmol)溶解於三氟乙酸(2mL)，於45℃攪拌6小時。減壓蒸除溶劑，於殘渣少量加二氯甲烷、三乙胺、再減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~4%)精製，得白色固體之目的化合物(184mg，產率100%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=5.9Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),2.76(3H,s),3.41(3H,s),3.49-3.61(3H,m),4.08(1H,dd,J=13.9,9.0Hz),4.61-4.55(1H,m),4.84(1H,dd,J=15.1,7.3Hz),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.56(1H,t,J=2.2Hz),6.76(1H,d,J=3.9Hz),6.86(1H,s),7.04(1H,s),7.41(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.45(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI)m/z：517.17549(M+H)+ 。
(實施例128)
5-(3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-N-甲基吡-2-磺醯胺
(128a)5-溴吡-2-硫醇
於氮氣環境下將2,5-二溴吡(300mg,1.26mmol)溶解於二甲亞碸(3mL)、添加二硫化鈉九水合物(454mg,1.89mmol)後，於100℃攪拌1.5小時。反應液冷却至室溫，加水(30mL)，以5N鹽酸中和。濾取生成之沈澱、水洗淨後，將所得固體溶解於乙醚/四氫呋喃，將不溶物過濾。減壓蒸除溶劑、真空乾燥，得橙色固體之目的化合物(163mg，產率68%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ3.19(1H,s),7.97(1H,d,J=1.0Hz),8.34(1H,d,J=1.0Hz).
(128b)5-溴-N-甲基吡-2-磺醯胺
將實施例(128a)合成之5-溴吡-2-硫醇(988mg,5.17mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)/1N鹽酸(15mL)而冷却為-10℃。於反應液將冰冷之7%過氯酸鈉水溶液(15mL)邊保持-5℃以下邊滴下，就此攪拌1小時。以預先冰冷之分液漏斗抽出有機層，冷却為0℃，加市售之40%甲胺/甲醇溶液(1.00mL,12.9mmol)，回復室溫而攪拌17小時。於反應液加飽和氯化銨水溶液(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~30%)精製，得白色固體之目的化合物(147mg,產率11%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.83(3H,d,J=5.5Hz),4.80(1H,s),8.76(1H,d,J=1.6Hz),8.96(1H,d,J=1.2Hz).
(128c)5-(3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-N-甲基吡-2-磺醯胺
將實施例(128b)合成之5-溴-N-甲基吡-2-磺醯胺(147mg,0.58mmol)和實施例(125g)合成之3-{5-[(5R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯酚(262mg,0.76mmol)溶解於乙腈(6mL)，加碳酸鉀(161mg,1.17mmol)，於氮氣環境下攪拌4小時。於反應液加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~3.5%)精製，得白色固體之目的化合物(161mg，產率54%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),2.81(3H,s),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),3.60(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),3.68-3.76(2H,m),3.85(1H,dd,J=12.2,3.4Hz),4.00(1H,dd,J=14.2,9.8Hz),4.60-4.54(1H,m),4.76-4.82(1H,m),5.23(1H,s),6.49(1H,d,J=3.9Hz),6.66(1H,t,J=2.0Hz),6.75(1H,d,J=3.4Hz),6.96(1H,t,J=1.7Hz),7.06(1H,t,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=1.5Hz),8.70(1H,d,J=1.0Hz).MS(ESI)m/z：518.17036(M+H)+ 。
(實施例129)
1-{[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶-2-基]羰基}-4-甲基哌
(129a)5-羥基吡啶-2-羧酸甲酯
將市售之2-溴-5-氟吡啶(3.80g,21.6mmol)溶解於甲醇(50mL)及N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，加乙酸鈀(484mg,2.16mmol)、1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵(2.39g,4.32mmol)、三乙胺(6.0mL,43.2mmol)，於一氧化碳環境下室溫攪拌3日後，將反應溶液中之不溶物過濾。加水(100mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~50%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(2.87g，產率86%)。
l H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ4.01(3H,s),7.54(1H,dt,J=8.6,3.9Hz),8.20(1H,dd,J=8.6,4.7Hz),8.59(1H,d,J=2.7Hz).
(129b)5-(3-{5-[(苄氧基)羰基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酯
將實施例(78g)合成之5-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯(4.08g,8.47mmol)和實施例(129a)合成之5-氟吡啶-2-羧酸甲酯(1.45g,9.32mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，加碳酸鉀(3.51g,25.4mmol)，於氮氣環境下100℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫，加水(100mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=0%~35%)精製。
將所得黃色固體溶解於二氯甲烷(5mL)，加三氟乙酸(7.5mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(3.26g，產率75%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.40(3H,s),3.50(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.58(1H,dd,J=10.4,6.5Hz),4.00(3H,s),4.52-4.59(1H,m),5.32(2H,s),6.50(1H,t,J=2.9Hz),6.59(1H,s),6.83(1H,s),6.99-6.97(2H,m),7.34-7.44(5H,m),8.12(1H,d,J=8.6Hz),8.52(1H,d,J=2.7Hz),9.22(1H,s).
(129c)5-(3-{[6-(甲氧羰基)]吡啶-3-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧酸
將實施例(129b)合成之5-(3-{5-[(苄氧基)羰基]-1H-吡咯-2-基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(3.18g,6.16mmol)溶解於5%甲酸/乙醇(200mL)，加10%鈀碳觸媒(2.00g)，於氫氣環境下攪拌2小時。以矽藻土過濾去除鈀碳觸媒，以四氫呋喃洗淨。減壓蒸除溶劑，以二氯甲烷(100mL)稀釋，以水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得白色固體之目的化合物(2.41g，產率92%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),3.46(3H,s),3.54(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.66(1H,dd,J=10.2,6.6Hz),4.00(3H,s),4.71(1H,td,J=6.3,4.3Hz),6.49(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.59(1H,d,J=2.0Hz),6.92(1H,t,J=1.6Hz),7.02(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),7.39(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.13(1H,d,J=8.6Hz),8.57(1H,d,J=2.7Hz),10.46(1H,s).
(129d)5-(3-{[(2R)-2-羥丙基]胺甲醯基}-1H-吡咯-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}吡啶-2-羧酸甲酯
將實施例(129c)合成之5-(3-{[6-(甲氧羰基)]吡啶-3-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(800mg,1.87mmol)溶解於甲醇(20mL)，加(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇(339μL,4.30mol)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物n水合物(829mg,2.99mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌16小時。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得白色固體之目的化合物(726mg，產率80%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.25(3H,d,J=6.6Hz),1.32(3H,d,J=6.3Hz),3.25-3.32(1H,m),3.41(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.2,3.9Hz),3.57-3.65(2H,m),4.05(3H,s),4.58(1H,td,J=6.3,4.0Hz),6.35(1H,s),6.48(1H,dd,J=3.9,3.1Hz),6.57(1H,t,J=2.2Hz),6.61(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.85(1H,t,J=1.8Hz),7.00(1H,t,J=1.8Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.12(1H,d,J=9.0Hz),8.53(1H,d,J=2.7Hz),9.66(1H,s).(129e)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酯
將實施例(129d)合成之5-(3-{[(2R)-2-羥丙基]胺甲醯基}-1H-吡咯-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}吡啶-2-羧酸甲酯(726mg,1.50mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，加甲磺酸酐(523mg,3.00mmol)、三乙胺(0.63mL,4.50mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌5小時。於反應液加飽和氯化銨水(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~7.5%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(264mg，產率38%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.42(3H,d,J=6.3Hz),3.41(3H,d,J=3.1Hz),3.54(3H,ddt,J=26.4,11.3,4.4Hz),4.01(3H,s),4.04-4.11(1H,m),4.60-4.53(1H,m),4.87-4.78(1H,m),6.49(1H,d,J=3.9Hz),6.55(1H,t,J=2.0Hz),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.83(1H,t,J=1.8Hz),6.99(1H,t,J=2.0Hz),7.35(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),8.12(1H,d,J=9.0Hz),8.53(1H,d,J=2.7Hz).
(129f)5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶-2-羧酸
將實施例(129e)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(264mg,0.57mmol)溶解於甲醇(20mL)，加水(3mL)及氫氧化鋰一水合物(71mg,1.70mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌1小時。於反應液加飽和氯化銨水溶液(50mL)，以二氯甲烷(40mL)萃取二回，以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑、真空乾燥，得淡黃色固體之目的化合物(256mg，產率100%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.40(3H,d,J=6.3Hz),1.67(3H,d,J=6.3Hz),3.43(3H,s),3.58-3.65(2H,m),3.78(1H,dd,J=11.2,7.8Hz),4.29(1H,t,J=10.3Hz),4.84-4.90(1H,m),5.30-5.36(1H,m),6.65(1H,d,J-3.9Hz),6.69(1H,t,J=2.2Hz),7.21(2H,s),7.50(1H,dd,J=7.3,3.4Hz),7.56(1H,s),8.18(1H,s),8.39(1H,d,J=2.4Hz).
(129g)1-{[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶-2-基]羰基}-4-甲基哌
將實施例(129f)合成之5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶-2-羧酸(270mg,0.60mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，加N-甲基哌(199μl,1.79mmol)、HATU(454mg,1.19mmol)、N,N-二異丙基乙胺(624μL,3.58mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌3日。於反應液加飽和食鹽水(15mL)，以乙酸乙酯(15mL)萃取二回，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(208mg，產率65%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.42(3H,d,J=5.9Hz),2.33(3H,s),2.44(2H,t,J=4.9Hz),2.52(2H,t,J=4.9Hz),3.41(3H,d,J=0.8Hz),3.48-3.60(3H,m),3.73(2H,br s),3.84(2H,br s),4.08(1H,dd,J=14.3,9.2Hz),4.56(1H,dd,J=10.2,6.3Hz),4.83(1H,dd,J=15.6,6.6Hz),6.49(1H,d,J=4.3Hz),6.54(1H,t,J=2.0Hz),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.81(1H,t,J=1.8Hz),6.95(1H,t,J=1.8Hz),7.38(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.69(1H,d,J=8.6Hz),8.36(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z：534.27234(M+H)+ 。
(實施例130)
(2S)-2-[3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-({6-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡啶-3-基}氧基)苯氧基]丙-1-醇
將實施例(129g)合成之1-{[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)吡啶-2-基]羰基}-4-甲基哌(185mg,0.35mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於-78℃添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液，694μL,0.694mmol)後，回復室溫而攪拌50分。於反應液加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~10%)精製，得白色固體之目的化合物(51mg，產率28%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.28(3H,d,J=6.3Hz),1.43(3H,d,J=6.3Hz),2.34(3H,s),2.44(2H,t,J=4.9Hz),2.53(2H,t,J=4.9Hz),3.55(1H,dd,J=13.9,7.2Hz),3.72(2H,t,J=4.7Hz),3.78(2H,d,J=5.5Hz),3.84(2H,s),4.09(1H,dd,J=13.9,9.2Hz),4.60(1H,dd,J=11.3,5.5Hz),4.85(1H,dt,J=11.6,4.5Hz),6.35(1H,s),6.46(1H,d,J=3.9Hz),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.79(1H,t,J=1.8Hz),6.90(1H,s),7.33(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.67(1H,dd,J=8.6,0.8Hz),8.33(1H,t,J=1.8Hz).
MS(ESI)m/z：520.25784(M+H)+ 。
(實施例131)
2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡
(131a)2-氯-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡
將市售之5-羥基吡-2-羧酸(5.00g,39.0mmol)溶解於亞磺醯氯(64mL)，將N,N-二甲基甲醯胺數滴添加後，於氮氣環境下加熱回流5小時。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以二氯甲烷(50mL)稀釋。於冰浴邊冷却邊加二異丙基乙胺(18.7mL,107mmol)、1-甲基哌(4.37mL,39.2mmol)，於氮氣環境下室溫攪拌3日。於反應液加水(100mL)，以二氯甲烷(100mL)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=3%~5%)精製，得茶色固體之目的化合物(5.32g，產率62%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ2.34(3H,s),2.44(2H,t,J=5.1Hz),2.53(2H,t,J=5.1Hz),3.64(2H,t,J=5.1Hz),3.84(2H,t,J=4.9Hz),8.55(1H,d,J=1.2Hz),8.76(1H,d,J=1.6Hz).
(131b)5-{3-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-({5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡-2-基}氧基)苯基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
將實施例(78g)合成之5-{3-羥基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯-1,2-二羧酸2-苄酯1-第三丁酯(2.00g,4.15mmol)和實施例(131a)合成之2-氯-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡(1.10g,4.57mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，加碳酸鉀(1.72g,12.5mmol)，於氮氣環境下80℃攪拌4小時。於反應液冷却至室溫，加水(80mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~7.5%)精製，得茶色油狀之化合物(2.88g)。
將此溶解於二氯甲烷(5mL)，加三氟乙酸(5mL)，於室溫攪拌2小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~7.5%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(1.96g，產率81%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),2.34(3H,s),2.45(2H,t,J=4.5Hz),2.53(2H,t,J=4.9Hz),3.41(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.9,3.7Hz),3.59(1H,dd,J=9.8,5.5Hz),3.71(2H,br s),3.84(2H,br s),4.53-4.60(1H,m),5.33(2H,s),6.51(1H,dd,J=3.9,2.7Hz),6.69(1H,t,J=2.0Hz),6.93(1H,s),6.98(1H,dd,J=3.7,2.5Hz),7.02(1H,s),7.34-7.44(5H,m),8.35(1H,t,J=1.4Hz),8.54(1H,d,J=0.8Hz),9.21(1H,br s).(131c)N-[(2R)-2-羥丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-({5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡-2-基}氧基)苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺
將實施例(131b)合成之5-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-({5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡-2-基}氧基)苯基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(1.94g,3.32mmol)溶解於甲醇(100mL)，加10%鈀碳觸媒(1.20g)，於氫氣環境下室溫攪拌2.5小時。以矽藻土過濾去除鈀碳觸媒，以四氫呋喃洗淨。減壓蒸除溶劑，得白色固體(1.45g)。
此白色固體(700mg,1.41mmol)、4-二甲胺基吡啶(86mg,0.71mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，於室溫加WSCI˙HCl(625mg,2.26mmol)、(R)-1-胺基-2-丙醇(256μL,3.25mmol)，於氮氣環境下攪拌3日。反應液以二氯甲烷(60mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~10%)精製，得白色固體之目的物(447mg,50%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.33(3H,d,J=8.0Hz),2.34(3H,s),2.45(2H,t,J=4.7Hz),2.53(2H,t,J=4.7Hz),3.23-3.30(1H,m),3.42(3H,s),3.51(1H,dd,J=10.2,4.3Hz),3.58-3.63(2H,m),3.71(2H,t,J=4.7Hz),3.84(2H,t,J=5.5Hz),4.00(1H,brs),4.53-4.60(1H,m),6.37(1H,s),6.49(1H,t,J=3.3Hz),6.61(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),6.66(1H,s),6.93(1H,t,J=1.8Hz),7.02(1H,t,J=2.0Hz),8.34(1H,s),8.53(1H,s),9.66(1H,br s).
(131d)2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡
將實施例(131c)合成之N-[(2R)-2-羥丙基]-5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-({5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡-2-基}氧基)苯基}-1H-吡咯-2-羧醯胺(447mg,0.81mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，加甲磺酸酐(282mg,1.62mmol)、三乙胺(0.34mL,2.43mmol)，於氮氣環境下50℃攪拌4小時。於反應液加飽和氯化銨水(30mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取二回。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=0%~5%)精製，得淡黃色固體之目的化合物(279mg，產率65%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.42(3H,d,J=6.3Hz),2.34(3H,s),2.46(2H,t,J=4.7Hz),2.53(2H,t,J=4.7Hz),3.42(3H,S),3.49-3.62(3H,m),3.72(2H,t,J=4.3Hz),3.84(2H,t,J=5.1Hz),4.08(1H,dd,J=14.1,9.0Hz),4.53-4.60(1H,m),4.87-4.78(1H,m),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.65(1H,t,J=2.2Hz),6.75(1H,d,J=3.9Hz),6.91(1H,t,J=1.8Hz),7.02(1H,t,J=2.0Hz),8.34(1H,d,J=1.2Hz),8.54(1H,d,J=1.2Hz).
MS(ESI)m/z：535.26585(M+H)+ 。
(實施例132)
(2S)-2-[3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-({5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡-2-基}氧基)苯氧基]丙-1-醇
將實施例(131d)合成之2-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}苯氧基)-5-[(4-甲基哌-1-基)羰基]吡(259mg,0.48mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，於-78℃添加三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液,0.81mL,0.81mmol)後，回復室溫而攪拌3小時。於反應液加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(溶出溶劑：甲醇/二氯甲烷=2%~8%)精製，得白色固體之目的化合物(62.4mg，產率25%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ1.28(4H,d,J=6.3Hz),1.41(3H,d,J=6.3Hz),2.34(3H,s),2.45(2H,t,J=4.5Hz),2.52(2H,t,J=4.7Hz),3.53(1H,dd,J=13.7,7.4Hz),3.71(2H,t,J=4.7Hz),3.77-3.79(2H,m),3.83(2H,t,J=4.7Hz),4.07(1H,dd,J=13.7,9.4Hz),4.59(1H,td,J=11.5,5.7Hz),4.83(1H,dq,J=17.8,5.1Hz),6.44(1H,d,J=3.9Hz),6.47(1H,s),6.72(1H,d,J=3.9Hz),6.88(1H,s),6.94(1H,s),8.30(1H,S),8.52(1H,d,J=0.8Hz).
MS(ESI)m/z：521.25002(M+H)+ 。
(試驗例1)
(1)GK之調製
將編碼人胰臟型GK多肽之cDNA(基因庫編碼NM_000162人葡萄糖激酶，變株1)由人cDNA庫依聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction：以下稱「PCR」)來選植，導入於麩胱甘肽S轉移酶(以下稱GST)融合蛋白質表現載體(GEX4T，GE保健生技公司)。於大腸菌(BL21，JM109等，Invitrogen)導入載體，將轉形之大腸菌於37℃培養一晚而回收菌體。將回收之菌體凍結一融解之後，懸浮於磷酸緩衝液以終濃度1%添加Triton-X者，而以超音波破碎機破碎。將勻漿以低速離心處理(10,000×g，30分)之上清更高速離心處理(100,000×g，10分)，而回收上清，用GST融合蛋白質精製系統(Bulk GST精製模組,GE保健生技公司)來精製融合蛋白質。GK融合蛋白質則分小容量而於-80℃保存。
(2)GK活性試驗
使用(1)所精製之GK來測定GK活性。具體而言，對葡萄糖測定套組(D-葡萄糖UV法，Roche‧診斷片)之溶液1添加(1)所精製之GK，及葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Σ公司)作為酵素液。於ELISA用96穴板上混合酵素液、試驗化合物稀釋液、葡萄糖(終濃度5mM)，於室溫反應30分。反應終了後，使用Spectramaxplus(分子探針)測定波長340奈米之吸光度。又將未反應(葡萄糖未添加時)之吸光度作為背景。
GK活性化率乃以(試驗化合物添加時，反應30分後之吸光度)/(試驗化合物未添加時，反應30分後之吸光度)之數式所表之數值表示。試驗化合物濃度1μM中所得GK活性化率之結果如表1。
由上述結果得知，本發明之化合物為具有優異GK活性化作用，可作為由糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性大血管症)及代謝症候群而成之群選擇之疾病之治療劑及/或預防劑。
混合上述處方之粉末，通過60篩孔之篩後，將此粉末投入250mg之明膠膠囊，作為膠囊劑。
混合上述處方之粉末，使用玉米澱粉糊來造粒，乾燥後，以打錠機打錠，作成1錠200mg之錠劑。此錠劑必要時可予以糖衣。
[產業上之利用可能性]
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽具有優異GK活性化作用，可作為溫血動物(尤其人)用之糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性大血管症)或代謝症候群(尤其糖尿病或耐糖能異常)之治療劑或預防劑(尤其治療劑)。

Claims (45)

  1. 一種具有如下式(I)之化合物或其藥理容許鹽， [式中，A為式=NOR4 所示之基、氧原子或硫原子，R4 為氫原子或C1 -C6 烷基，R1 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵化烷基、C1 -C6 鹵化烷氧基、胺基、單C1 -C6 烷胺基、單C1 -C6 鹵化烷胺基、二(C1 -C6 烷基)胺基或二(C1 -C6 鹵化烷基)胺基，或A及R1 與結合之碳原子一起形成可有由取代基群α 選擇之基獨立1至3個取代之雜環基，該雜環基為2-吡啶基、5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-唑-2-基、1,3,4-二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基、4,5-二氫-1,3-唑-2-基或1,3-苯并噻唑-2-基，R2 為可有由取代基群α 選擇之基獨立1至5個取代之苯基或可有由取代基群α 選擇之基獨立1至3個取代之含有氮原子1個或2個之6員雜環基，R3 為羥基或C1 -C6 烷氧基，取代基群α 為鹵原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵化烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、羥基、有1或2個羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵化烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)基、甲醯基、羧基、C2 -C7 烷羰基、C2 -C7 烷氧羰基、C2 -C7 烷羰氧基、C2 -C7 烷氧羰氧基、硝基、胺基、單C1 -C6 烷胺基、二(C1 -C6 烷基)胺基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷磺醯基、C3 -C6 環烷磺醯基、C1 -C6 羥烷磺醯基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷磺醯基)基、胺甲醯基、甲胺羰基、乙胺羰基、丙胺羰基、二甲胺羰基、二乙胺羰基、二丙胺羰基、N-乙基-N-甲胺羰基、N-甲基-N-丙胺羰基、(1-吖丁啶基)羰基、(3-羥基-1-吖丁啶基)羰基、(1-吡咯啶基)羰基、(4-嗎啉基)羰基、(4-甲基-1-哌基)羰基、胺磺醯基、甲胺磺醯基、乙胺磺醯基、丙胺磺醯基、二甲胺磺醯基、二乙胺磺醯基、二丙胺磺醯基、N-乙基-N-甲胺磺醯基、N-甲基-N-丙胺磺醯基或(1-吖丁啶基)磺醯基、單C2 -C7 烷羰胺基、單C1 -C6 烷胺羰氧基、二(C1 -C6 烷基)胺羰氧基、單C2 -C7 烷氧羰胺基、單C1 -C6 烷磺醯胺基、氰基、5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-二唑-2-基、5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-噻二唑-2-基及氧基而成之群]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中取代基群α 為鹵原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵化烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、羥基、有1或2個羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵化烷氧基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷氧基)基、甲醯基、羧基、C2 -C7 烷羰基、C2 -C7 烷氧羰基、C2 -C7 烷羰氧基、 C2 -C7 烷氧羰氧基、硝基、胺基、單C1 -C6 烷胺基、二(C1 -C6 烷基)胺基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷磺醯基、C3 -C6 環烷磺醯基、C1 -C6 羥烷磺醯基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷磺醯基)基、胺甲醯基、甲胺羰基、乙胺羰基、丙胺羰基、二甲胺羰基、二乙胺羰基、二丙胺羰基、N-乙基-N-甲胺羰基、N-甲基-N-丙胺羰基、(1-吖丁啶基)羰基、(3-羥基-1-吖丁啶基)羰基、(1-吡咯啶基)羰基、(4-嗎啉基)羰基、(4-甲基-1-哌基)羰基、胺磺醯基、甲胺磺醯基、乙胺磺醯基、丙胺磺醯基、二甲胺磺醯基、二乙胺磺醯基、二丙胺磺醯基、N-乙基-N-甲胺磺醯基、N-甲基-N-丙胺磺醯基或(1-吖丁啶基)磺醯基、單C2 -C7 烷羰胺基、單C1 -C6 烷胺羰氧基、二(C1 -C6 烷基)胺羰氧基、單C2 -C7 烷氧羰胺基、單C1 -C6 烷磺醯胺基、氰基、5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-二唑-2-基及5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-噻二唑-2-基而成之群。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中式(I)為式(Ia)之化合物或其藥理容許鹽
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中A 為氧原子。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中R1 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或單C1 -C6 鹵化烷胺基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中R1 為甲基或2-氯乙胺基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中A及R1 與結合之碳原子一起形成可有由取代基群α 選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為由取代基群γ 選擇之基獨立1至3個取代之2-吡啶基、5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-唑-2-基、1,3,4-二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基、4,5-二氫-1,3-唑-2-基或1,3-苯并噻唑-2-基、取代基群γ 為由鹵原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵化烷基、有1或2個羥基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、羧基、單C1 -C6 烷胺羰基、二(C1 -C6 烷基)胺羰基及羥基而成之群。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中A及R1 與結合之碳原子一起形成可有由取代基群α 選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基、4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、 (4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-4-羥基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、5-羧基-1,3-噻唑-2-基、5-二甲胺羰基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基或5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中A及R1 與結合之碳原子一起形成可有由取代基群α 選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、5-羧基-1,3-噻唑-2-基、5-二甲胺羰基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基或5,6-二氫-4H-1,3-基-2-基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中A及R1 與結合之碳原子一起形成可有由取代基群α 選擇之基獨立1至3個取代之雜環基為4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R)-4-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(5R)-5-羥甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1R)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4S)-4-[(1S)-1-羥乙基]-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基、(4R,5S)-4-羥甲基-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基或(4R,5R)-5-羥甲基-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R2 為由取代基群δ選擇之基獨立1至5個取代之苯基或由取代基群δ選擇之基獨立1至3個取代之2-吡啶基、3-吡啶基或2-吡基，取代基群δ為由鹵原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵化烷基、有1或2個羥基取代之C1 -C6 烷基、C2 -C7 烷羰基、C2 -C7 烷氧羰基、C1 -C6 烷磺醯基、胺甲醯基、甲胺羰基、乙胺羰基、丙胺羰基、二甲胺羰基、二乙胺羰基、二丙胺羰基、N-乙基-N-甲胺羰基、N-甲基-N-丙胺羰基、(1-吖丁啶基)羰基、(3-羥基-1-吖丁啶基)羰基、(1-吡咯啶基)羰基、(4-嗎啉基)羰基、(4-甲基-1-哌基)羰基、胺磺醯基、甲胺磺醯基、乙胺磺醯基、丙胺磺醯基、二甲胺磺醯基、二乙胺磺醯基、二丙胺磺醯基、N-乙基-N-甲胺磺醯基、N-甲基- N-丙胺磺醯基或(1-吖丁啶基)磺醯基、5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-二唑-2-基及5位可有C1 -C6 烷基取代之1,3,4-噻二唑-2-基而成之群。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R2 為4-甲磺醯苯基、4-(1-吖丁啶基)羰基-2-氟苯基、2-氟-4-(1-吡咯啶基)羰苯基、5-(1-吖丁啶基)羰基-3-氯-2-吡啶基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、5-(4-甲基-1-哌基)羰基-2-吡基、2-甲胺羰基-5-吡啶基、2-甲胺磺醯基-5-吡啶基或5-甲磺醯基-2-吡基。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R2 為4-甲磺醯苯基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、5-甲磺醯基-2-吡基或5-(1-吖丁啶基)羰基-3-氯-2-吡啶基。
  14. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R3 為羥基或甲氧基。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中具有式(I)之化合物為(2S)-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯 基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-( 甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、或(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-( 甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中具有式(I)之化合物為(2S)-2-{3-[5-(4,5-二氫-1,3-唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]- 1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-乙基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡 咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇、{(4R,5S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇、(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇、或(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇，但不包含該等之藥理容許鹽。
  17. 一種(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇或其藥理容許鹽。
  18. 一種{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇或其藥理容許鹽。
  19. 一種(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇或其藥理容許鹽。
  20. 一種{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲 磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇或其藥理容許鹽。
  21. 一種(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇或其藥理容許鹽。
  22. 一種(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇或其藥理容許鹽。
  23. 一種(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇或其藥理容許鹽。
  24. 一種(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇或其藥理容許鹽。
  25. 一種(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)嗒-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇或其藥理容許鹽。
  26. 一種(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇。
  27. 一種{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-5-基}甲醇。
  28. 一種(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]- 1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇。
  29. 一種{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}甲醇。
  30. 一種(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇。
  31. 一種(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-{[6-(甲磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-1H-吡咯-2-基]-4,5-二氫-1,3-唑-4-基}乙醇。
  32. 一種(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇。
  33. 一種(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[5-(甲磺醯基)吡-2-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇。
  34. 一種(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基]-1H-吡咯-2-基}-5-{[6-(甲磺醯基)嗒-3-基]氧基}苯氧基)丙-1-醇。
  35. 一種葡萄糖激酶活性化劑，其係含有如申請專利範圍第1至34項中任一項之化合物或其藥理容許鹽作為有效成分。
  36. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至34項 中任一項之化合物或其藥理容許鹽作為有效成分。
  37. 如申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為具有葡萄糖激酶活性化作用。
  38. 如申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中醫藥組成物用於治療及/或預防由葡萄糖激酶活性化作用而被治療及/或預防之疾病。
  39. 如申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用於治療及/或預防經由使葡萄糖激酶活性化而達成葡萄糖恆常性之維持或血糖調節而症狀被治療、改善、輕減及/或預防之疾病。
  40. 如申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中醫藥組成物用於糖尿病、耐糖能力異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症或代謝症候群之治療及/或預防。
  41. 如申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中醫藥組成物用於治療及/或預防糖尿病或耐糖能力異常。
  42. 一種如申請專利範圍第1至34項中任一項之化合物或其藥理容許鹽之使用，其係用以製造醫藥組成物。
  43. 如申請專利範圍第42項之使用，其中醫藥組成物為用以使葡萄糖激酶活性化之組成物。
  44. 如申請專利範圍第42項之使用，其中醫藥組成物為用於治療及/或預防糖尿病、耐糖能力異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症或代謝症候群之組成物。
  45. 如申請專利範圍第42項之使用，其中醫藥組成物為用於治療及/或預防糖尿病或耐糖能力異常之組成物。
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