WO2011122458A1 - 含窒素芳香環化合物 - Google Patents

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WO2011122458A1
WO2011122458A1 PCT/JP2011/057288 JP2011057288W WO2011122458A1 WO 2011122458 A1 WO2011122458 A1 WO 2011122458A1 JP 2011057288 W JP2011057288 W JP 2011057288W WO 2011122458 A1 WO2011122458 A1 WO 2011122458A1
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詔大 古川
英樹 小林
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第一三共株式会社
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an excellent glucokinase activating action and useful as a therapeutic agent for diabetes or the like or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Gluconase (glucokinase, which may be abbreviated as GK in the present specification; EC2.7.1.1) is one of four types of hexokinase (hexokinase IV) found in mammals.
  • Hexokinase is an enzyme that catalyzes the conversion of glucose to glucose-6-phosphate at the initial stage of glycolysis in the cell.
  • GK is expressed mainly in the liver and pancreatic beta cells. ing. In pancreatic beta cells, it functions as a sensing mechanism of extracellular glucose concentration that regulates glucose-stimulated insulin secretion. In the liver, the GK enzyme reaction becomes the rate-limiting step, and the following reactions such as glycolysis and glycogen synthesis are regulated.
  • GK of liver and pancreatic beta cells differ in the sequence of 15 amino acids on the N-terminal side due to differences in splicing, but the enzymatic properties are the same.
  • Three hexokinases (I, II, III) other than GK saturate the enzyme activity at a glucose concentration of 1 mM or less, whereas GK has a low affinity for glucose, and its Km value is 8-15 mM, which is a physiological blood glucose level. Close to value. Therefore, the increase in intracellular glucose metabolism via GK occurs in response to changes in blood glucose from normal blood glucose level (around 5 mM) to postprandial hyperglycemia (10-15 mM).
  • Non-Patent Documents 1 to 3 Since ancient times, the hypothesis that GK functions as a glucose sensor in the liver and pancreatic beta cells has been proposed (Non-Patent Documents 1 to 3). Recent research results have demonstrated that GK actually plays an important role in maintaining systemic glucose homeostasis, demonstrating the hypothesis. For example, a mouse with a disrupted glucokinase gene died of severe hyperglycemia soon after birth, and a GK hetero-deficient mouse had poor glucose tolerance and impaired insulin secretion due to sugar stimulation (Non-Patent Document) 4). On the other hand, in normal mice overexpressing GK, a decrease in blood glucose level and an increase in glycogen content in the liver were observed, and the same phenomenon was observed in mice that artificially developed diabetes (Non-patent Document 5). ).
  • GK functions as a glucose sensor and plays an important role in maintaining glucose homeostasis.
  • a GK gene abnormality was found in a family with early-onset adult type diabetes called MODY2 (Maturity Onset Diabetes of the Young), and the relationship between this case and GK activity was clarified (Non-patent Document 6).
  • families with mutations that increase GK activity have also been found, and in these families, fasting hypoglycemia symptoms accompanied by an increase in plasma insulin concentration are observed (Non-patent Document 7). From the above reports, GK functions as a glucose sensor in mammals including humans and plays an important role in blood glucose regulation.
  • GK activator can be expected to have the effect of promoting glucose uptake and sugar release to the liver and insulin secretion to pancreatic beta cells at the same time. is expected.
  • pancreatic beta cell type GK is expressed exclusively in the feeding center (Ventromedial hypothalamus, VMH) of rat brain. It has been known that VMH has neurons that respond to glucose concentration. When glucose is administered into the rat ventricle, the amount of food intake decreases, whereas when glucose analog glucosamine is administered to inhibit glucose metabolism, food intake increases (Non-patent Document 8). From electrophysiological experiments, it is known that glucose-responsive neurons are activated in response to physiological glucose concentration changes (5-20 mM). At this time, glucokinase acts as a glucose sensor as in peripheral tissues. It was clarified that it was functioning (Non-Patent Document 9). Therefore, not only the liver and pancreatic beta cells but also substances that bring about activation of VMH glucokinase can be expected not only to lower blood glucose but also to correct obesity, which is a problem associated with many patients with type II diabetes.
  • a substance having a GK activation action is used as a therapeutic and prophylactic agent for diabetes or for the treatment of chronic complications of diabetes such as retinopathy, nephropathy, neurosis, ischemic heart disease, arteriosclerosis and the like. It is useful as a preventive drug.
  • Patent Document 1 Although a compound having GK activation ability has been reported (Patent Document 1), the compound of the present invention has a nitrogen-containing aromatic ring bonded to a 2,5-disubstituted pyrrole structure.
  • An object of the present invention is to provide a nitrogen-containing aromatic ring compound and a GK activator using the same, and particularly to provide a therapeutic and preventive agent for diabetes and impaired glucose tolerance.
  • a nitrogen-containing aromatic ring compound having a specific chemical structure has an excellent GK activation action.
  • the compound of the present invention has excellent GK selectivity, low toxicity, and few side effects.
  • this nitrogen-containing aromatic ring compound has diabetes, impaired glucose tolerance, gestational diabetes, chronic complications of diabetes (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy. And useful as an active ingredient of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases selected from the group consisting of metabolic syndrome.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention comprises (1) general formula (I)
  • R 1 represents a nitrogen-containing heterocyclic group represented by the formula (II) which may be independently substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group A;
  • R 2 may be independently substituted with a group selected from substituent group B and may be independently substituted with 1 to 5 phenyl groups or a group selected from substituent group B and may be independently substituted with 1 to 3 Good pyridyl group
  • R 3 represents a C 1 -C 6 halogenated alkoxy group, a C 1 -C 6 hydroxyalkoxy group, a (C 1 -C 6 alkoxy)-(C 1 -C 6 alkoxy) group or a di- (C 1 -C 6 Alkyl) aminocarbonyl group
  • Substituent group A is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hal
  • Substituent group A is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 halogenated alkyl groups, C 1 -C 6 hydroxyalkyl groups, C 1 -C substituted with two hydroxy groups 6 alkyl groups, C 1 -C 6 alkoxy groups, carboxyl groups, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl groups, mono-C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl groups, di- (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl groups and A group consisting of a hydroxy group, wherein the substituent group B is a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, a C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, a C 2 -C 7 alkoxy group carbonyl group, C 1 -C 6 alkylsulfony
  • R 3 is a (1S) -2-methoxy-1-methylethoxy group, (1S) -2-hydroxy-1-methylethoxy group, (1S) -2-fluoro-1-methylethoxy group, dimethylaminocarbonyl group N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group or diethylaminocarbonyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • General formula (I) is general formula (Ib), R 7 is a methyl group, a hydroxymethyl group or a methoxycarbonyl group, R 2 is a 4-methylsulfonylphenyl group, a 2-methylsulfonyl-5-pyridyl group or 5-methylsulfonyl-2-pyridyl group, and R 3 is (1S) -2-methoxy-1-methylethoxy group, (1S) -2-hydroxy-1-methylethoxy group, (1S) -2-fluoro A compound which is a -1-methylethoxy group, a dimethylaminocarbonyl group, an N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group or a diethylaminocarbonyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the general formula (I) is the general formula (Ic), R 8 is a methyl group or a hydroxymethyl group, R 2 is a 4-methylsulfonylphenyl group, a 2-methylsulfonyl-5-pyridyl group or a 5-methylsulfonyl -2-pyridyl group, R 3 is (1S) -2-methoxy-1-methylethoxy group, (1S) -2-hydroxy-1-methylethoxy group, (1S) -2-fluoro-1-methyl A compound which is an ethoxy group, dimethylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group or diethylaminocarbonyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a glucokinase activator comprising as an active ingredient the compound described in any one of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound described in any one of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition activates glucokinase to achieve maintenance of glucose homeostasis or blood glucose regulation, thereby treating and / or treating diseases that are treated, ameliorated, reduced and / or prevented. Or the pharmaceutical composition as described in (16) for prevention.
  • the pharmaceutical composition is diabetes, impaired glucose tolerance, gestational diabetes, chronic diabetes complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy) or metabolic syndrome
  • a method for activating glucokinase comprising administering to a warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of the compound described in any one of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the disease is diabetes, impaired glucose tolerance, gestational diabetes, chronic complications of diabetes (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy) or metabolic syndrome (27 ) Method.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • a fluorine atom or a chlorine atom Preferable is a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferable is a fluorine atom.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “C 1 -C 6 halogenated alkyl group” is a group in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C 1 -C 6 alkyl group”.
  • a fluoroethyl group preferably a group (C 1 -C 4 halogenated alkyl group) in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C 1 -C 4 alkyl group”.
  • the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are groups (C 1 -C 2 halogenated alkyl groups) bonded to the “C 1 -C 2 alkyl group”, Is more preferably a trifluoromethyl group or a fluoromethyl group, and particularly preferably a fluoromethyl group.
  • the “C 1 -C 6 hydroxyalkyl group” is a group in which one hydroxy group is bonded to the “C 1 -C 6 alkyl group”.
  • a hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl group preferably a group in which one hydroxy group is bonded to the “C 1 -C 2 alkyl group”, More preferably, it is a hydroxymethyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group substituted by two hydroxy groups” is a group in which two hydroxy groups are bonded to the “C 1 -C 6 alkyl group”.
  • it is a 1,2-dihydroxyethyl or 2,3-dihydroxypropyl group, preferably a group in which two hydroxy groups are bonded to the “C 1 -C 2 alkyl group”, more preferably 1,2-dihydroxyethyl group.
  • the “(C 1 -C 6 alkylthio)-(C 1 -C 6 alkyl) group” has a sulfur atom bonded to one “C 1 -C 6 alkyl group” as defined in the above “C 1- A group bonded to a “C 6 alkyl group”.
  • methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, isopropylthiomethyl, butylthiomethyl or 2-methylthioethyl group preferably (C 1 -C 2 alkylthio)-(C 1 -C 2 alkyl) Group, more preferably a 2-methylthioethyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” is a group in which the “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. It is.
  • the “C 1 -C 6 hydroxyalkoxy group” is a group in which one hydroxy group is bonded to the “C 1 -C 6 alkoxy group”.
  • “(C 1 -C 6 alkoxy)-(C 1 -C 6 alkoxy) group” means that one “C 1 -C 6 alkoxy group” is the above “C 1 -C 6 alkoxy group”. It is a group bonded to For example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, propoxymethoxy, isopropoxymethoxy, butoxymethoxy, 2-methoxyethoxy, 2-methoxy-1-methylethoxy or (1S) -2-methoxy-1-methylethoxy group, preferably Is a 2-methoxy-1-methylethoxy group or a (1S) -2-methoxy-1-methylethoxy group, and more preferably a (1S) -2-methoxy-1-methylethoxy group.
  • a “C 2 -C 7 alkylcarbonyl group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 alkyl groups” is bonded to a carbonyl group.
  • acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl or valeryl group and preferably a group (C 2 -C 5 alkyl) in which one said “C 1 -C 4 alkyl group” is bonded to a carbonyl group A carbonyl group), more preferably an acetyl group or a propionyl group (C 2 -C 3 alkylcarbonyl group), and even more preferably an acetyl group.
  • a “C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 alkoxy groups” is bonded to a carbonyl group.
  • methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl group preferably one of the above-mentioned “C 1 -C 4 alkoxy
  • the group is a group bonded to a carbonyl group (C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group), more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group (C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group), and even more preferably Is a methoxycarbonyl group.
  • "mono--C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl group” is an amino group in which one of the “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded is a group attached to a carbonyl group.
  • a methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl or butylaminocarbonyl group and preferably an amino group to which one of the above “C 1 -C 4 alkyl groups” is bonded is a carbonyl group A group bonded to (mono-C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl group), more preferably a methylaminocarbonyl group or an ethylaminocarbonyl group (mono-C 1 -C 2 alkylaminocarbonyl group), Even more preferred is a methylaminocarbonyl group.
  • the “di- (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl group” is a group in which an amino group to which two identical or different “C 1 -C 6 alkyl groups” are bonded is bonded to a carbonyl group. is there.
  • dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-N-propylaminocarbonyl or N-butyl-N-methylaminocarbonyl group preferably
  • An amino group to which two identical or different “C 1 -C 4 alkyl groups” are bonded is a group bonded to a carbonyl group (di- (C 1 -C 4 alkyl) aminocarbonyl group), more preferably Is a dimethylaminocarbonyl group, a diethylaminocarbonyl group or an N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group, and even more preferably a dimethylaminocarbonyl group.
  • the “C 2 -C 7 halogenated alkylcarbonyl group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 halogenated alkyl groups” is bonded to a carbonyl group.
  • the aforementioned “C 1 -C 2 halogenated alkyl group” is a group (C 2 -C 3 halogenated alkylcarbony
  • the “C 1 -C 6 halogenated alkoxy group” is a group in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C 1 -C 6 alkoxy group”.
  • trifluoromethoxy, trichloromethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, fluoromethoxy, 2-fluoro-1-methylethoxy or (1S) -2-fluoro-1-methylethoxy group preferably 1 to 5 of the same or different “halogen atoms” are groups bonded to the “C 1 -C 4 alkoxy group” (C 1 -C 4 halogenated alkoxy group), more preferably 2-fluoro A 1-methylethoxy group or a (1S) -2-fluoro-1-methylethoxy group, and even more preferably a (1S) -2-fluoro-1-methylethoxy group.
  • the “C 2 -C 7 halogenated alkoxycarbonyl group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 halogenated alkoxy groups” is bonded to a carbonyl group.
  • the above-mentioned “C 1 -C 2 halogenated alkoxy group” is a group (C 2 -C 3 halogenated
  • the “C 1 -C 6 alkylsulfonyl group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 alkyl groups” is bonded to a sulfonyl group, and is a straight chain or branched group having 1 to 6 carbon atoms. It is a branched alkylsulfonyl group.
  • a methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, s-butylsulfonyl or pentylsulfonyl group preferably a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms A group (C 1 -C 4 alkylsulfonyl group), more preferably a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group (C 1 -C 2 alkylsulfonyl group), and even more preferably a methylsulfonyl group.
  • the “C 1 -C 6 halogenated alkylsulfonyl group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 halogenated alkyl groups” is bonded to a sulfonyl group, and has 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylsulfonyl halide group For example, trifluoromethylsulfonyl, trichloromethylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, dichloromethylsulfonyl, fluoromethylsulfonyl, 2,2,2-trifluoroethylsulfonyl or 2-fluoroethylsulfonyl group, preferably having 1 carbon atom Or a straight chain or branched chain alkylsulfonyl group having 4 to 4 straight chain or branched chain (C 1 -C 4 halogenated alkylsulfonyl group), more preferably a straight chain or branched chain halogenated group having 1 or 2 carbon atoms.
  • An alkylsulfonyl group (C 1 -C 2 halogenated alkylsulfonyl group), and even more preferably a trifluoromethylsulfon
  • the “C 3 -C 6 cycloalkylsulfonyl group” is a cyclopropylsulfonyl group, a cyclobutylsulfonyl group, a cyclopentylsulfonyl group or a cyclohexylsulfonyl group.
  • Preferred is a cyclopropylsulfonyl group.
  • (C 1 -C 6 alkoxy)-(C 1 -C 6 alkylsulfonyl) group means that one “C 1 -C 6 alkoxy group” is the above “C 1 -C 6 alkylsulfonyl”. A group bonded to “group”.
  • a methoxymethylsulfonyl, ethoxymethylsulfonyl, propoxymethylsulfonyl, isopropoxymethylsulfonyl, butoxymethylsulfonyl or s-butoxymethylsulfonyl group, preferably one of the above “C 1 -C 4 alkoxy groups” is A group ((C 1 -C 4 alkoxy)-(C 1 -C 4 alkylsulfonyl) group) bonded to the “C 1 -C 4 alkylsulfonyl group”, and more preferably one “C 1 -C 4 alkylsulfonyl group”
  • the “1- C 2 alkoxy group” is a group ((C 1 -C 2 alkoxy)-(C 1 -C 2 alkylsulfonyl) group) bonded to the “C 1 -C 2 alkylsulfonyl group”, and more preferably Is a methoxymethylsul
  • (C 1 -C 6 halogenated alkoxy)-(C 1 -C 6 alkylsulfonyl) group means that one “C 1 -C 6 halogenated alkoxy group” is the above “C 1- A group bonded to a “C 6 alkylsulfonyl group”.
  • it is a trifluoromethoxymethylsulfonyl, trichloromethoxymethylsulfonyl, difluoromethoxymethylsulfonyl, dichloromethoxymethylsulfonyl or fluoromethoxymethylsulfonyl group, preferably one of the aforementioned “C 1 -C 4 halogenated alkoxy groups” Is a group ((C 1 -C 4 halogenated alkoxy)-(C 1 -C 4 alkylsulfonyl) group) bonded to the “C 1 -C 4 alkylsulfonyl group”, more preferably one A group ((C 1 -C 2 halogenated alkoxy)-(C 1 -C 2 alkylsulfonyl) group in which the “C 1 -C 2 halogenated alkoxy group” is bonded to the “C 1 -C 2 alkylsulfonyl group”; And more preferably a trifluo
  • a nitrogen-containing heterocyclic group represented by the formula (II) which may be independently substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group A includes, for example, the substituent group A Pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl which may be independently substituted with one to three selected groups , Tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group.
  • a 2-pyridyl group, a 5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from the substituent group A, 1,3-thiazol-2-yl group, 1,3-oxazol-2-yl group, 1,3,4-oxadiazol-2-yl group, 1,3,4-thiadiazol-2-yl group, 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl group, 4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl group or 4,5-dihydro-1,3-benzothiazol-2-yl
  • the “phenyl group optionally substituted by 1 to 5 groups independently selected from the substituent group B” refers to 1 to 5 groups independently selected from the phenyl group or the substituent group B. This is a phenyl group that is substituted. A 4-methylsulfonylphenyl group is preferred.
  • the “group represented by the formula —V—NR 4 R 5 ” is the “group represented by the formula —C ( ⁇ O) —NR 4 R 5 ” or “the formula —SO 2 —NR 4 R 5” .
  • a 4- to 6-membered heterosaturated ring which may be independently substituted with one or two C 1 -C 6 alkyl groups together with the nitrogen atom to which R 4 and R 5 are bonded.
  • the 4- to 6-membered heterosaturated ring may further contain one oxygen atom or nitrogen atom "may be independently substituted with one or two groups in the group consisting of C 1 -C 6 alkyl groups.
  • R 1 is a 4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl group, (4R) -4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl Group, (4R) -4-ethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl group, (5S) -5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl Group, (4R) -4-hydroxymethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl group, (5R) -5-hydroxymethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-2 -Yl group, (4S) -4-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl group, (4S) -4-[(1S) -1 -Hydroxyethyl] -4,5-dihydro-1,
  • preferred R 2 is a 4-methylsulfonylphenyl group, a 4- (1-azetidinyl) carbonyl-2-fluorophenyl group, a 2-fluoro-4- (1-pyrrolidinyl) carbonylphenyl group, a 5- ( 1-azetidinyl) carbonyl-3-chloro-2-pyridyl group, 2-methylsulfonyl-5-pyridyl group, 2-methylaminocarbonyl-5-pyridyl group or 2-methylaminosulfonyl-5-pyridyl group, and more Preferred R 2 is 4-methylsulfonylphenyl group, 2-methylsulfonyl-5-pyridyl group or 5-methylsulfonyl-2-pyridyl group.
  • R 3 is preferably a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, a (1S) -2-methoxy-1-methylethoxy group, a (1S) -2-hydroxy-1-methylethoxy group, (1S ) -2-fluoro-1-methylethoxy group, difluoromethoxy group, 1,3-difluoro-2-propoxy group, dimethylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group or diethylaminocarbonyl group, and more Preferred R 3 is (1S) -2-methoxy-1-methylethoxy group, (1S) -2-hydroxy-1-methylethoxy group, (1S) -2-fluoro-1-methylethoxy group, dimethylamino A carbonyl group, an N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group or a diethylaminocarbonyl group;
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has all isomers (keto-enol isomer, diastereoisomer, optical isomer, rotational isomer, etc.). .
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has various isomers because an asymmetric carbon atom exists in the molecule.
  • these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers in an arbitrary ratio.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may also contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of atoms constituting such a compound.
  • the atomic isotope include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound can also be radiolabeled with a radioisotope such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C). Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • the pharmacologically acceptable salt refers to a salt that has no significant toxicity and can be used as a medicine.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a salt by reacting with an acid when it has a basic group, or by reacting with a base when it has an acidic group. can do.
  • Examples of the salt based on the basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, Inorganic acid salts such as phosphates; C 1 -C 6 alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • Organic acid salts such as aryl sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate; and glycine salt And amino acid salts such as lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate.
  • examples of the salt based on the acidic group include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, metal salts such as aluminum salt and iron salt.
  • Inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, guanidine salts, diethylamine salts, triethylamine salts , Dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt Amine salts such as organic salt
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be left in the air or recrystallized to absorb moisture and have adsorbed water, It may become a hydrate, and such a hydrate is also included in the salt of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferably the compound represented by the general formula (I) of the present invention.
  • metabolic syndrome is based on insulin resistance, and a state in which the risk of coronary artery disease is significantly increased by accumulation of a plurality of coronary risk factors (lifestyle-related diseases such as hyperlipidemia, diabetes, Obesity, hypertension, etc. (Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 246-258, Journal of the American Medical Association, oci285: 2486-2497 (2001), Diabet. Med., 15: 539-553 ( 1998)).
  • lifestyle-related diseases such as hyperlipidemia, diabetes, Obesity, hypertension, etc.
  • Preferred diseases are diabetes or impaired glucose tolerance.
  • it can be used as a medicament for the treatment of the above-mentioned diseases.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced according to the methods A to E described below.
  • solvent used in the reaction of each step of the following methods A to E is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, and is selected from the following solvent group, for example.
  • Solvent groups include hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, ligroin, cyclohexane; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methyl Amides such as -2-pyrrolidinone and hexamethylphosphoric triamide; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether and cyclopentyl methyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, i -Propanol, n-butanol,
  • the base used in the reaction of each step of the following methods A to E is, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate; sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as sodium acetate, potassium acetate, lithium acetate, alkali metal acetates such as cesium acetate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; Alkali metal hydroxides such as sodium, potassium hydroxide and lithium hydroxide; inorganic bases such as alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxy Alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide and lithium methoxide; alkali metal trialkylsiloxides such as sodium trimethylsiloxide, potassium trimethyls
  • the palladium catalyst used in the reaction of each step of the following methods A to E is, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium-activated carbon, palladium acetate (II), palladium trifluoroacetate (II).
  • reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent, and the like
  • reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature, and the like.
  • each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, It can be obtained by washing with water, drying over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc., filtering, and then distilling off the solvent.
  • an immiscible organic solvent such as ethyl acetate
  • the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
  • a target compound insoluble in a solvent the obtained solid crude product can be purified by washing with a solvent.
  • the target compound in each step can be directly used in the next reaction without purification.
  • the amino group, hydroxy group and / or carboxyl group contained as a substituent in the group 2 is an amino group, hydroxy group and / or carboxyl group which may be protected, and is the same as the group in the definition of the group R 2
  • R 61a , R 71a , R 72a , R 81a and R 82a are an amino group, a hydroxy group and / or a carboxyl group, and in the case of an amino group, a hydroxy group and / or a carboxyl group
  • R 61 , R 71 , R 72 , R 81 and R 82 are the same groups
  • Bn represents a benzyl group.
  • R 3 is a C 1 -C 6 halogenated alkoxy group, a C 1 -C 6 hydroxyalkoxy group or (C 1 -C 6 alkoxy)- 4,5-dihydro-1,3-oxazole-, which is a (C 1 -C 6 alkoxy) group, and R 1 may be independently substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group A
  • This is a method for producing a compound represented by the general formula (Ie) which is a 2-yl group. (Method A)
  • Step A-I This step is a step for producing a compound represented by the general formula (V).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (III) with the compound represented by the general formula (IV) in a solvent in the presence of a base.
  • the compound represented by the general formula (III) and the compound represented by the general formula (IV) used in this step are known compounds, or a known method using a known compound as a starting material or a method similar thereto. Easily manufactured according to.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal hydride, and more preferably sodium hydride.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (V) with the compound represented by the general formula (VI) in the presence of a base in a solvent.
  • the compound represented by the general formula (VI) used in this step is a known compound, or can be easily produced by using a known compound as a starting material according to a known method or a similar method.
  • the solvent used in this step is preferably a nitrile or amide, and more preferably acetonitrile or N, N-dimethylformamide.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal carbonate, and more preferably potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 10 ° C. to 160 ° C., preferably 0 ° C. to 140 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the solvent used in this step is preferably a mixed solvent of ethers and water, and more preferably a mixed solvent of dioxane and water.
  • the palladium catalyst used in this step is preferably a divalent palladium catalyst, more preferably [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex. .
  • the inorganic base used in this step is preferably an alkali metal carbonate, more preferably potassium carbonate, and even more preferably an aqueous potassium carbonate solution.
  • the reaction temperature in this step is usually 25 ° C to 100 ° C, preferably 40 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step A-IV This step is a step for producing a compound represented by the general formula (IX).
  • This step is performed in (i) or (ii).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (VIII) in a solvent in a hydrogen atmosphere in the presence of a palladium catalyst.
  • the solvent used in this step is preferably an ether, alcohol, ester or a mixed solvent thereof, more preferably tetrahydrofuran, methanol, ethanol, ethyl acetate or a mixed solvent of ethanol and ethyl acetate. It is.
  • the palladium catalyst used in this step is preferably a zero-valent palladium catalyst, and more preferably palladium-activated carbon.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 10 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 hour to 72 hours, preferably 0.5 hour to 24 hours.
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (VIII) with a base in a solvent.
  • the solvent used in this step is preferably a mixed solvent of ethers and water, and more preferably a mixed solvent of tetrahydrofuran and water.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal hydroxide, and more preferably lithium hydroxide.
  • the reaction temperature in this step is usually 10 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • Step AV This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XI).
  • a compound represented by the general formula (IX) is represented by the general formula (X) in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base (preferably in the presence).
  • the compound represented by the general formula (X) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an alcohol, a halogenated hydrocarbon, an amide or a mixed solvent thereof, more preferably methanol, dichloromethane, N, N-dimethylformamide or dichloromethane. It is a mixed solvent of N, N-dimethylformamide.
  • the base used in this step is preferably an organic base, and more preferably N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step A-VI This step is a step for producing a compound represented by the general formula (Ie).
  • This step is performed in (i) or (ii).
  • the solvent used in this step is preferably an ether, and more preferably tetrahydrofuran or dimethoxyethane.
  • the base used in this step is preferably an organic base, and more preferably triethylamine.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 100 ° C. to 85 ° C., preferably 10 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal carbonate, and more preferably potassium carbonate.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 100 ° C. to 85 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Method B is a method for producing a compound represented by the general formula (Ie). (Method B)
  • Step BI This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XII).
  • This step is carried out in the same manner as the A-I step of the above-mentioned method A by reacting the compound represented by the general formula (V) with benzyl alcohol in the presence of a base in a solvent.
  • Step B-II This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XIII).
  • Step B-III This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XIV).
  • Step A-IV (ii) of Method A above is carried out in the same manner as in Step A-IV (ii) of Method A above by reacting the compound represented by the general formula (XIII) with a base in a solvent.
  • Step B-IV This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XV).
  • a compound represented by the general formula (XIV) is represented by the general formula (X) in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base (preferably in the presence).
  • the reaction is carried out in the same manner as in the A-V step of Method A above.
  • Step BV This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XVI).
  • This step is performed in (i) or (ii).
  • Step A-VI (i) of Method A above This step is carried out in the same manner as in Step A-VI (i) of Method A above by reacting the compound represented by the general formula (XV) with a base and methanesulfonic anhydride in a solvent. Is called.
  • Step B-VI This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XVII).
  • Step B-VII This step is a step for producing a compound represented by the general formula (Ie).
  • Step A-II is the same as Step A-II in Method A above by reacting the compound represented by the general formula (XVII) with the compound represented by the general formula (XVIII) in the presence of a base in a solvent. And then optionally removing the amino, hydroxy and / or carboxyl protecting groups in R 2a , R 71a , R 72a , R 81a and R 82a .
  • the compound represented by formula (VIII) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
  • Method C is a method for producing a compound represented by the general formula (XII) used in the above-mentioned Method B, Step B-II. (Method C)
  • Step CI This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XIX).
  • This step is carried out in the same manner as the A-I step of the above-mentioned method A by reacting the compound represented by the general formula (III) with benzyl alcohol in the presence of a base in a solvent.
  • Step C-II This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XII).
  • the compound represented by the general formula (XIX) is reacted with the compound represented by the general formula (IV) in the presence of a base in a solvent in the same manner as the steps A to I in the method A. To be done.
  • R 3 is a C 1 -C 6 halogenated alkoxy group, a C 1 -C 6 hydroxyalkoxy group or (C 1 -C 6 alkoxy)- A (C 1 -C 6 alkoxy) group, and R 1 is a 1,3,4-oxadiazol-2-yl group optionally substituted by a group selected from Substituent Group A
  • Method D is a method for producing a compound represented by the general formula (If).
  • Step DI This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XXI).
  • a compound represented by the general formula (IX) is represented by the general formula (XX) in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base (preferably in the presence).
  • the reaction is carried out in the same manner as in the A-V step of Method A above.
  • the compound represented by the general formula (XX) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • Step D-II This step is a step for producing a compound represented by the general formula (If).
  • a compound represented by the general formula (XXI) is reacted with a base and paratoluenesulfonyl chloride or methanesulfonyl chloride (preferably paratoluenesulfonyl chloride) in a solvent, and then optionally R 2a and It is carried out by removing the amino, hydroxy and / or carboxyl protecting group in R 61a .
  • the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
  • the base used in this step is preferably an organic base, and more preferably triethylamine.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 100 ° C. to 85 ° C., preferably 10 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • R 3 is a di- (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl group, and R 1 is selected from the substituent group A
  • This is a method for producing a compound represented by the general formula (Ig) which is a 4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups. (E method)
  • Step EI This step is a step of producing a compound represented by the general formula (XXIII).
  • This step is the same as step A-II of the above-mentioned method A by reacting the compound represented by general formula (XXII) with the compound represented by general formula (VI) in the presence of a base in a solvent. To be done.
  • the compound represented by the general formula (XXII) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • Step E-II This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XXIV).
  • Step E-III This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XXV).
  • Step A-IV (i) of Method A above is performed in the same manner as in Step A-IV (i) of Method A above by reacting a compound represented by the general formula (XXIV) in a solvent in a hydrogen atmosphere in the presence of a palladium catalyst. .
  • Step E-IV This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XXVI).
  • a compound represented by the general formula (XXV) is represented by the general formula (X) in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base (preferably in the presence).
  • the reaction is carried out in the same manner as in the A-V step of Method A above.
  • Step EV This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XXVII).
  • This step is performed in (i) or (ii).
  • Step A-VI (i) of Method A above This step is carried out in the same manner as in Step A-VI (i) of Method A above by reacting the compound represented by the general formula (XXVI) with a base and methanesulfonic anhydride in a solvent. Is called.
  • Step E-VI This step is a step for producing a compound represented by the general formula (XXVIII).
  • Step A-IV (ii) of Method A is carried out in the same manner as in Step A-IV (ii) of Method A by reacting a compound represented by the general formula (XXVII) with a base in a solvent.
  • Step E-VII This step is a step for producing a compound represented by the general formula (Ig).
  • a compound represented by the general formula (XXVIII) is reacted with a compound represented by the general formula (XXIX) in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base, It is carried out by removing amino, hydroxy and / or carboxyl protecting groups in R 2a , R 71a , R 72a , R 81a and R 82a as desired.
  • the compound represented by the general formula (XXIX) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably amides, alcohols or halogenated hydrocarbons, and more preferably N, N-dimethylformamide, methanol or dichloromethane.
  • the condensing agent used in this step is preferably WSCI, WSCI ⁇ HCl, DMT-MM or HATU.
  • the base used in this step is preferably an organic base, and more preferably triethylamine, diisopropylethylamine or a combination of triethylamine and 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 hour to 72 hours, preferably 6 hours to 36 hours.
  • the “protecting group” means a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis, and indicates a protecting group generally used in organic synthetic chemistry (for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)).
  • “protective group” of “optionally protected hydroxy group” in the definition of R 2a , R 61a , R 71a , R 72a , R 81a and R 82a is a hydroxy group used in the field of synthetic organic chemistry.
  • the protecting group is not particularly limited, and examples thereof include a formyl group, the “C 2 -C 7 alkylcarbonyl group”, the “C 2 -C 7 halogenated alkylcarbonyl group”, and an alkoxyalkyl such as methoxyacetyl.
  • Alkylcarbonyl groups such as carbonyl groups, acryloyl, propioroyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl, unsaturated alkylcarbonyl groups such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; benzoyl, ⁇ -naphthoyl, ⁇ -naphthoyl Arylcarbonyl groups such as 2-bromobenzoyl, 4-c Halogenated arylcarbonyl groups such as Robenzoiru, 2,4,6-trimethylbenzoyl, C 1 -C 6 alkylation, such as 4-toluoyl ant - ylcarbonyl group, 4-C 1 -C such as anisoyl 6 Alkoxylated arylcarbonyl groups, 4-nitrobenzoyl, nitrated arylcarbonyl groups such as 2-nitrobenzoyl, C 2 -C 7 alkoxycarbonylated aryl groups
  • protecting group of “optionally protected carboxyl group” in the definition of R 2a , R 61a , R 71a , R 72a , R 81a and R 82a is a carboxyl group used in the field of synthetic organic chemistry.
  • the protecting group is not particularly limited, and examples thereof include the “C 1 -C 6 alkyl group”; the “C 2 -C 6 alkenyl group”; ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-methyl- A C 2 -C 6 alkynyl group such as 2-propynyl and 1-butynyl; the aforementioned “C 1 -C 6 halogenated alkyl group”; a C 1 -C 6 hydroxyalkyl group such as hydroxymethyl and 2-hydroxyethyl; (C 2 -C 7 alkylcarbonyl)-(C 1 -C 6 alkyl group) such as acetylmethyl; the “aralkyl group”; or the “silyl group” And preferably a C 1 -C 6 alkyl group or an aralkyl group.
  • protecting group of “amino group which may be protected” in the definition of R 2a , R 61a , R 71a , R 72a , R 81a and R 82a is an amino group used in the field of synthetic organic chemistry.
  • alkylcarbonyl group preferably an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group or an alkoxycarbonyl group, and more preferably an alkoxycarbonyl group.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered in various forms.
  • the administration form include oral administration by tablets, capsules, granules, emulsions, pills, powders, syrups (solutions), etc., or injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal administration), Examples include parenteral administration such as instillation and suppository (rectal administration).
  • these various preparations are usually used in the pharmaceutical preparation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspension agents, coating agents, etc. It can be formulated with the resulting adjuvant.
  • excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose Solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid Disintegrators such as esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose; disintegrators such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil; quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate Moisturizers such as glycerin and starch; Adsorbents such as starch
  • the tablet which gave the normal coating for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet, and a multilayer tablet.
  • excipients such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol; laminaran, Disintegrants such as agar can be used.
  • a carrier conventionally known in this field can be widely used as a carrier, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like.
  • solutions, emulsions or suspensions When used as an injection, it can be used as a solution, emulsion or suspension. These solutions, emulsions or suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • the solvent used in the production of these solutions, emulsions or suspensions is not particularly limited as long as it can be used as a medical diluent.
  • water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isoforms are used. Examples include stearyl alcohol and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the preparation, and a normal solubilizing agent, buffering agent, soothing agent, etc. may be included. You may go out.
  • the above-mentioned preparation may contain a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and the like as required, and may further contain other medicines.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 0.5 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight, based on the total composition.
  • the amount used varies depending on the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, particularly human), but in the case of oral administration, the upper limit is 2000 mg (preferably 100 mg) per day, and the lower limit is 0.1 mg ( Preferably 1 mg, more preferably 10 mg) is administered to adults 1 to 6 times per day depending on the symptoms.
  • Elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography).
  • TLC observation silica gel 60F 254 manufactured by Merck was used as a TLC plate, a solvent used as an elution solvent in column chromatography was used as a developing solvent, and a UV detector was used as a detection method.
  • the silica gel for the column was also silica gel SK-85 (230-400 mesh) manufactured by Merck or silica gel FL100B manufactured by Fuji Silysia Chemical.
  • an automated chromatography apparatus Purif- ⁇ 2
  • disposable column Purif-pack manufactured by Moritex were used as appropriate.
  • 1 H-NMR nuclear magnetic resonance
  • MS Mass spectrometry
  • Example 1 4- ⁇ [(2S) -1-methoxypropan-2-yl] oxy ⁇ -2- ⁇ 5-[(5S) -5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl] -1H-pyrrol-2-yl ⁇ -6- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] pyridine
  • Methanesulfonic anhydride 450 mg, 2.58 mmol
  • triethylamine 0.60 mL, 4.30 mmol
  • Water (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the compound (346 mg, 0.713 mmol) synthesized in Example (1e) was dissolved in methylene chloride (5.0 mL), and boron tribromide (1.0 mol / L methylene chloride solution, 0.90 mL) was dissolved at ⁇ 78 ° C. And stirred at 0 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with methylene chloride (20 mL). The organic layer was washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 3e Using the compound synthesized in Example (3e) (280 mg, 0.575 mmol) and boron tribromide (1.0 mol / L methylene chloride solution, 0.72 mL), a white solid was prepared in the same manner as in (Example 2). Of the desired compound (230 mg, 85% yield).
  • Example 5b Using the compound synthesized in Example (5b) (389 mg, 0.800 mmol) and boron tribromide (1.0 mol / L methylene chloride solution, 1.00 mL), a white solid was prepared in the same manner as in (Example 2). Of the desired compound (365 mg, 97% yield).
  • Example 7 4- ⁇ [(2S) -1-methoxypropan-2-yl] oxy ⁇ -2- [5- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -1H-pyrrole-2 -Yl] -6- ⁇ [6- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ pyridine
  • Example 9 4- ⁇ [(2S) -1-methoxypropan-2-yl] oxy ⁇ -2- ⁇ 5-[(5S) -5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl] -1H-pyrrol-2-yl ⁇ -6- ⁇ [5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ pyridine
  • Example 2 Using the compound synthesized in Example (11e) (78 mg, 0.161 mmol) and boron tribromide (1.0 mol / L methylene chloride solution, 0.17 mL), a white solid was prepared in the same manner as in (Example 2). Of the desired compound (59 mg, 78% yield).
  • Example (3c) 2- ⁇ [(2S) -1-methoxypropan-2-yl] oxy ⁇ -6- ⁇ 5-[(5S) -5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-2 -Il] -1H-pyrrol-2-yl ⁇ pyridin-4-ol
  • Example (3c) using the compound synthesized in Example (13e) (480 mg, 1.14 mmol) and a palladium carbon catalyst (0.59 g) In the same manner as described above, the target compound (363 mg, 96%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example (14e) The compound (95 mg, 0.215 mmol) synthesized in Example (14e) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (3.0 mL) and methylene chloride (5.0 mL), and N-ethylmethylamine (0.25 mL, 2. 92 mmol), HATU (100 mg, 0.263 mmol), N, N-diisopropylethylamine (0.20 mL, 1.15 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a nitrogen atmosphere. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride (30 mL).
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the obtained compound was dissolved in methylene chloride (10 mL), dimethylamine (2.0 mol / L tetrahydrofuran solution, 1.10 mL), HATU (550 mg, 1.45 mmol), diisopropylethylamine (0.38 mL, 2.18 mmol). And stirred at room temperature for 4 hours under a nitrogen atmosphere. Water (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride (30 mL). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • potassium carbonate (280 mg, 2.03 mmol) was added at ⁇ 78 ° C., stirred at 0 ° C. for 20 minutes, allowed to warm naturally, and stirred at room temperature for 3 and a half hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride (20 mL). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 2d Using the compound synthesized in Example (22d) (106 mg, 0.211 mmol) and boron tribromide (1.0 mol / L methylene chloride solution, 0.25 mL), a white solid was prepared in the same manner as in (Example 2). Of the desired compound (66 mg, 64% yield).
  • the collected cells were frozen and thawed, suspended in phosphate buffer added with Triton-X at a final concentration of 1%, and crushed with an ultrasonic crusher.
  • the supernatant obtained by subjecting the homogenate to low-speed centrifugation (10,000 ⁇ g, 30 minutes) is further subjected to high-speed centrifugation (100,000 ⁇ g, 10 minutes) to recover the supernatant, and the GST fusion protein purification system (Bulk GST purification module, GE Health)
  • the fusion protein was purified using Care Bioscience.
  • GK fusion protein was divided into small volumes and stored at -80 ° C.
  • (2) GK activity test GK activity was measured using the GK purified in (1).
  • GK purified in (1) and glucose-6-phosphate dehydrogenase (Sigma) are added to solution 1 of the glucose measurement kit (D-glucose UV method, Roche Diagnostics) and the enzyme solution It was.
  • the enzyme solution, test compound dilution, and glucose (final concentration 5 mM) were mixed on a 96-well plate for ELISA, and reacted at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, absorbance at a wavelength of 340 nm was measured using Spectramax Plus (Molecular Probe). The absorbance of unreacted (when glucose was not added) was used as the background.
  • the GK activation rate is indicated by a numerical value represented by a formula (absorbance after reaction for 30 minutes when test compound is added) / (absorbance after reaction for 30 minutes without addition of test compound).
  • the compounds of Examples 1 to 26 exhibited a GK activation ratio of 1.5 times or more at a test compound concentration of 1 ⁇ M.
  • Formulation Example 1 Capsule Compound of Example 1 50 mg Lactose 128mg Corn starch 70mg Magnesium stearate 2mg ⁇ 250mg After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60 mesh sieve, this powder is put into a 250 mg gelatin capsule to form a capsule.
  • Formulation Example 2 Tablet Example 1 compound 50 mg Lactose 126mg Corn starch 23mg Magnesium stearate 1mg ⁇ 200mg The powder of the above formulation is mixed, granulated and dried using corn starch paste, and then tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent GK activation action, and is used for warm-blooded animals (particularly, humans) for diabetes, impaired glucose tolerance, Therapeutic or preventive for gestational diabetes, diabetic chronic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy) or metabolic syndrome (especially diabetes or impaired glucose tolerance) (Especially useful as a therapeutic agent).

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Abstract

　本発明は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。　一般式（Ｉ）　［式中、Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい式（ＩＩ）で表される含窒素複素環基；Ｒ２は、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基等；Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルコキシ基等；Ｑ、Ｕ及びＶは、それぞれ同一若しくは異なって、窒素原子又は式＝ＣＨ－で表される基；置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基等；置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基等］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。

Description

含窒素芳香環化合物
　本発明は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療薬として有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　グルコキナーゼ（glucokinase、本明細書中ではＧＫと略すことがある；EC2.7.1.1）は、哺乳類において見出される４種類のヘキソキナーゼのうちのひとつ（ヘキソキナーゼＩＶ)である。ヘキソキナーゼは、細胞内における解糖系の最初の段階にてグルコースからグルコース‐６‐リン酸への変換を触媒する酵素であるが、うちＧＫはその発現が主に肝臓と膵臓ベータ細胞に限局している。膵臓ベータ細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度の感知機構として機能し、肝臓ではＧＫの酵素反応が律速段階となり、以下の解糖、グリコーゲン合成等の反応が調節される。肝臓と膵臓ベータ細胞のＧＫはスプライシングの相違によってＮ末端側１５アミノ酸の配列が異なるが、酵素学的性質は同一である。ＧＫ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）は１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が飽和するのに対し、ＧＫのグルコースに対する親和性は低く、そのＫｍ値は８－１５ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖値（５ｍＭ前後）から食後高血糖（１０－１５ｍＭ）の血糖変化に呼応した形で、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
　古くから、ＧＫが肝臓および膵臓ベータ細胞内でグルコースセンサーとして機能しているという仮説が提唱されてきた（非特許文献１乃至３）。
最近の研究結果から、ＧＫが実際に全身のグルコース恒常性の維持に重要な役割を担うことが証明され、仮説は実証された。例えば、グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後間もなく著明な高血糖症状を示し死亡し、またＧＫへテロ欠損マウスは耐糖能不良であり、糖刺激によるインスリン分泌が障害されていた（非特許文献４）。一方、ＧＫを過剰発現させた正常マウスでは血糖値の低下、肝中グリコーゲン含量の増大などが見られ、その現象は人為的に糖尿病を発症させたマウスにおいても同様であった（非特許文献５）。
　また、ヒトにおいてもＧＫはグルコースセンサーとして機能し、グルコース恒常性の維持に重要な役割を果たしていることが近年の研究から明らかにされた。MODY2（Maturity　Onset　Diabetes　of　the　Young）と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系よりＧＫ遺伝子の異常が発見され、この症例とＧＫ活性との関連が明らかにされた（非特許文献６）。一方、ＧＫ活性を上昇させる突然変異を有する家系も見つかっており、このような家系では血漿中インスリン濃度の上昇を伴う空腹時低血糖症状が見られる（非特許文献７）。以上の報告から、ＧＫはヒトを含む哺乳類でグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。従って、ＩＩ型糖尿病をはじめとする糖代謝疾患において、ＧＫ活性化作用を有する物質は薬剤として有用であると考えられる。特にＧＫ活性化物質には肝臓に対する糖取り込み促進作用及び糖放出抑制作用、膵臓ベータ細胞に対するインスリン分泌促進作用が同時に期待できるため、既存の薬剤では達することの出来ない強力な治療効果をもたらしうると予想される。
　近年、膵臓ベータ細胞型ＧＫがラット脳の摂食中枢（Ventromedial　hypothalamus、VMH）に限局して発現していることが明らかとなった。VMHにはグルコース濃度に応答するニューロンが存在することが従来から知られている。ラット脳室内にグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対し、グルコース類縁体のグルコサミンを投与しグルコース代謝を阻害すると摂食が亢進する（非特許文献８）。電気生理学的実験からグルコース応答性ニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５－２０ｍＭ）に応答して活性化されることが知られており、この際にグルコキナーゼが末梢組織と同様にグルコースセンサーとして機能していることが明らかにされた（非特許文献９）。従って肝臓、膵臓ベータ細胞のみならずＶＭＨのグルコキナーゼ活性化をもたらす物質は血糖低下作用のみならず、多くのＩＩ型糖尿病患者に付随した問題となっている肥満をも是正する作用が期待できる。
　上記の記載から、ＧＫ活性化作用を有する物質は、糖尿病の治療及び予防薬として、あるいは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び予防薬として有用である。
　ＧＫ活性化能を有する化合物が報告されている（特許文献１）が、本発明の化合物は、２，５－二置換ピロール構造に含窒素芳香環が結合している。
国際公開第２００９／０９９０８０号パンフレット
Am J Physiol. 1984 Sep;247(3 Pt 2):R527-36. Diabetes. 1986 Jan;35(1):61-7. Diabetes. 1986 Oct;35(10):1163-73. Cell. 1995 Oct 6;83(1):69-78. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Jul 9;93(14):7225-30. Nature. 1992 Apr 23;356(6371):721-2. N Engl J Med. 1998 Jan 22;338(4):226-30. Life Sci. 1985 Dec 30;37(26):2475-82. Diabetes. 2006 Feb;55(2):412-20. Erratum in: Diabetes. 2006 Mar;55(3):862.
　本発明の課題は、含窒素芳香環化合物や、これを用いたＧＫ活性化薬を提供し、特に糖尿病、耐糖能異常の治療および予防薬を提供することにある。発明者らは、ＧＫ活性化作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有する含窒素芳香環化合物が、優れたＧＫ活性化作用を有することを見出した。また、本発明化合物は優れたＧＫ選択性を有しており、毒性が低く、副作用も少ない。本発明者らは、この含窒素芳香環化合物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
　本発明は、（１）一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい式（ＩＩ）で表される含窒素複素環基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Ｒ２は、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）基又はジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基を示し、
Ｑは、窒素原子又は式＝ＣＨ－で表される基を示し、
Ｕは、窒素原子又は式＝ＣＨ－で表される基を示し、
Ｖは、窒素原子又は式＝ＣＨ－で表される基を示し、
ただし、Ｑ、Ｕ、Ｖのいずれもが、式＝ＣＨ－で表される基を示す場合を除き、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基、２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基及びヒドロキシ基からなる群を示し、
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルスルホニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルスルホニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基、（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基及び式－Ｖ－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示すか、Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　本発明において、好適には、
　（２）　（１）において、
　置換基群Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基、２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、モノ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基及びヒドロキシ基からなる群であり、置換基群Ｂが、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基及び式－Ｖ－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示すか、Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（３）　（１）又は（２）において、
　一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）であり、Ｒ６が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　（４）　（１）又は（２）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ７がメチル基、ヒドロキシメチル基又はメトキシカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　（５）　（１）又は（２）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）であり、Ｒ８が、メチル基又はヒドロキシメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　（６）　（１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
　Ｒ２が、４－メチルスルホニルフェニル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基又は５－メチルスルホニル－２－ピリジル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（７）　（１）乃至（６）から選択されるいずれか一項において、
　Ｒ３が、（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（８）　（１）において、
　一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）であり、Ｒ６がメチル基であり、Ｒ２が４－メチルスルホニルフェニル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基又は５－メチルスルホニル－２－ピリジル基であり、Ｒ３が（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（９）　（１）において、
　一般式（Ｉ）が一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ７がメチル基、ヒドロキシメチル基又はメトキシカルボニル基であり、Ｒ２が４－メチルスルホニルフェニル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基又は５－メチルスルホニル－２－ピリジル基であり、Ｒ３が（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１０）　（１）において、
　一般式（Ｉ）が一般式（Ｉｃ）であり、Ｒ８がメチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｒ２が４－メチルスルホニルフェニル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基又は５－メチルスルホニル－２－ピリジル基であり、Ｒ３が（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１１）　４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン、
（２Ｓ）－２－［（２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール、
４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン、
（２Ｓ）－２－［（２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール、
４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン、
（２Ｓ）－２－［（２－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール、
４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－［５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン、
（２Ｓ）－２－［（２－［５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－カルボキサミド、
メチル　（４Ｓ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート、
｛（４Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール、
｛（５Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール、
メチル　（４Ｓ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート、
｛（４Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール、又は、
｛（５Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１２）　上記（１１）に記載してある化合物又はその薬理上許容される塩のうちの化合物。
　（１３）　４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン、
（２Ｓ）－２－［（２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール、
４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン、
（２Ｓ）－２－［（２－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール、
（２Ｓ）－２－［（２－［５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－カルボキサミド、
｛（５Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール、
｛（４Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール、又は、
｛（５Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１４）　上記（１３）に記載してある化合物又はその薬理上許容される塩のうちの化合物。
　（１５）　（１）乃至（１４）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
　（１６）　（１）乃至（１４）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
　（１７）　医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用を有する（１６）に記載の医薬組成物。
　（１８）　医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための（１６）に記載の医薬組成物。
　（１９）　医薬組成物が、グルコキナーゼを活性化させ、グルコースの恒常性の維持又は血糖調節が達成されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（１６）に記載の医薬組成物。
　（２０）　医薬組成物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための（１６）に記載の医薬組成物。
　（２１）　医薬組成物が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための（１６）に記載の医薬組成物。
　（２２）医薬組成物を製造するための、（１）乃至（１４）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
　（２３）医薬組成物がグルコキナーゼを活性化するための組成物である（２２）に記載の使用。
　（２４）　医薬組成物が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための組成物である（２２）に記載の使用。
　（２５）　医薬組成物が糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための組成物である（２２）に記載の使用。
　（２６）　（１）乃至（１４）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するグルコキナーゼ活性化方法。
　（２７）　（１）乃至（１４）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
　（２８）　疾病が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームである（２７）に記載の方法。
　（２９）　疾病が糖尿病又は耐糖能異常である（２７）に記載の方法。
　（３０）　温血動物がヒトである（２６）乃至（２９）から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。
　本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル又は１，２－ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1－Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1－Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－ブロモエチル、２－クロロエチル又は２－フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1－Ｃ４アルキル基」に結合した基（Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1－Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１－Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、特に好適には、フルオロメチル基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基」は、１個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシエチル又は３－ヒドロキシプロピル基であり、好適には、１個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１－Ｃ２アルキル基」に結合した基であり、より好適には、ヒドロキシメチル基である。
　本発明において、「２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基」は、２個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、１，２－ジヒドロキシエチル又は２，３－ジヒドロキシプロピル基であり、好適には、２個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１－Ｃ２アルキル基」に結合した基であり、より好適には、１，２－ジヒドロキシエチル基である。
　本発明において、「（Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が結合した硫黄原子が前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル又は２－メチルチオエチル基であり、好適には、（Ｃ１－Ｃ２アルキルチオ）－（Ｃ１－Ｃ２アルキル）基であり、より好適には、２－メチルチオエチル基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシ、２－メチルブトキシ、３－エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３－ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1－Ｃ２アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルコキシ基」は、１個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、ヒドロキシメトキシ、２－ヒドロキシエトキシ、１－ヒドロキシエトキシ、３－ヒドロキシプロポキシ、２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ又は（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基であり、好適には、２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基又は（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基であり、より好適には、（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基である。
　本発明において、「（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、２－メトキシエトキシ、２－メトキシ－１－メチルエトキシ又は（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ基であり、好適には、２－メトキシ－１－メチルエトキシ基又は（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ基であり、より好適には、（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ基である。
　本発明において、「Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル又はバレリル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1－Ｃ４アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２－Ｃ５アルキルカルボニル基）であり、より好適には、アセチル基又はプロピオニル基（Ｃ２－Ｃ３アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、アセチル基である。
　本発明において、「Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ－ブトキシカルボニル又はｔ－ブトキシカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２－Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ２－Ｃ３アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、メトキシカルボニル基である。
　本発明において、「モノ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基である。例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル又はブチルアミノカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基（モノ－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノカルボニル基）であり、より好適には、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基（モノ－Ｃ１－Ｃ２アルキルアミノカルボニル基）であり、更により好適には、メチルアミノカルボニル基である。
　本発明において、「ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基である。例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルアミノカルボニル又はＮ－ブチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基であり、好適には、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基（ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノカルボニル基）であり、より好適には、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基又はＮ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基であり、更により好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。
　本発明において、「Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、トリフルオロメチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、ジクロロメチルカルボニル、フルオロメチルカルボニル、２，２，２－トリフルオロエチルカルボニル、２，２，２－トリクロロエチルカルボニル又は２－フルオロエチルカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２－Ｃ５ハロゲン化アルキルカルボニル基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ２ハロゲン化アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２－Ｃ３ハロゲン化アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチルカルボニル基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２－フルオロ－１－メチルエトキシ又は（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、２－フルオロ－１－メチルエトキシ基又は（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基であり、更により好適には、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基である。
　本発明において、「Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルコキシカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、フルオロメトキシカルボニル、２，２，２－トリフルオロエトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル又は２－フルオロエトキシカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２－Ｃ５ハロゲン化アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２－Ｃ３ハロゲン化アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、２－トリフルオロエトキシカルボニル基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基である。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ－ブチルスルホニル又はペンチルスルホニル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基（Ｃ1－Ｃ４アルキルスルホニル基）であり、より好適には、メチルスルホニル又はエチルスルホニル基（Ｃ1－Ｃ２アルキルスルホニル基）であり、更により好適には、メチルスルホニル基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルスルホニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖ハロゲン化アルキルスルホニル基である。例えば、トリフルオロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、ジクロロメチルスルホニル、フルオロメチルスルホニル、２，２，２－トリフルオロエチルスルホニル又は２－フルオロエチルスルホニル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖ハロゲン化アルキルスルホニル基（Ｃ1－Ｃ４ハロゲン化アルキルスルホニル基）であり、より好適には、炭素数１又は２個の直鎖又は分枝鎖ハロゲン化アルキルスルホニル基（Ｃ1－Ｃ２ハロゲン化アルキルスルホニル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチルスルホニル基である。
　本発明において、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルスルホニル基」は、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基又はシクロヘキシルスルホニル基である。好適には、シクロプロピルスルホニル基である。
　本発明において、「（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基」に結合した基である。例えば、メトキシメチルスルホニル、エトキシメチルスルホニル、プロポキシメチルスルホニル、イソプロポキシメチルスルホニル、ブトキシメチルスルホニル又はｓ－ブトキシメチルスルホニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ２アルコキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ２アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２アルキルスルホニル）基）であり、更により好適には、メトキシメチルスルホニル基である。
　本発明において、「（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシメチルスルホニル、トリクロロメトキシメチルスルホニル、ジフルオロメトキシメチルスルホニル、ジクロロメトキシメチルスルホニル又はフルオロメトキシメチルスルホニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ２アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ１－Ｃ２ハロゲン化アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ２アルキルスルホニル）基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシメチルスルホニル基である。
　本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい式（ＩＩ）で表される含窒素複素環基」は、例えば、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい２－ピリジル基、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－オキサジン－２－イル基、１，３－チアゾール－２－イル基、１，３－オキサゾール－２－イル基、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、１，３，４－チアジアゾール－２－イル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾール－２－イル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基又は４，５－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル基であり、より好適には、１，３－チアゾール－２－イル基、５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル基、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾール－２－イル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｒ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、５－ヒドロキシメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｒ）－５－ヒドロキシメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－エチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－ヒドロキシメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｓ）－４－[（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル]－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｓ）－４－[（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル]－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシメチル－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシメチル－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－メトキシカルボニル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、５－カルボキシル－１，３－チアゾール－２－イル基、５－ジメチルアミノカルボニル－１，３－チアゾール－２－イル基、５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル基又は５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－オキサジン－２－イル基であり、更により好適には、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－エチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－ヒドロキシメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｒ）－５－ヒドロキシメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｓ）－４－[（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル]－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｓ）－４－[（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル]－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシメチル－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシメチル－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、１，３－チアゾール－２－イル基、５－カルボキシル－１，３－チアゾール－２－イル基、５－ジメチルアミノカルボニル－１，３－チアゾール－２－イル基、５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル基、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－メトキシカルボニル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基又は５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－オキサジン－２－イル基であり、特に好適には、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－エチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－ヒドロキシメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｒ）－５－ヒドロキシメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｓ）－４－[（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル]－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｓ）－４－[（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル]－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシメチル－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシメチル－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－メトキシカルボニル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基又は５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基であり、最も好適には、（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－ヒドロキシメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｒ）－５－ヒドロキシメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－メトキシカルボニル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基又は５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基である。
　本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されているフェニル基である。好適には、４－メチルスルホニルフェニル基である。
　本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基」は、ピリジル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されているピリジル基である。好適には、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基である。
　本発明において、「式－Ｖ－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基」は、「式－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基」又は「式－ＳＯ２－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基」である。
　本発明において、「Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい」は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基からなる群で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環（窒素原子を１個含み、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含有してよい４乃至６員の完全還元型の飽和複素環基）であり、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ジメチルモルホリン、メチルピペラジン又はジメチルピペラジンであり、好適には、アゼチジン、ピロリジン又はモルホリンである。
　本発明において、好適なＲ１は、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－エチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－ヒドロキシメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｒ）－５－ヒドロキシメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｓ）－４－[（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル]－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｓ）－４－[（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル]－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシメチル－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシメチル－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－メトキシカルボニル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基又は５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基であり、より好適なＲ１は、（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－ヒドロキシメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（５Ｒ）－５－ヒドロキシメチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基、（４Ｒ）－４－メトキシカルボニル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基又は５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基である。
　本発明において、好適なＲ２は、４－メチルスルホニルフェニル基、４－（１－アゼチジニル）カルボニル－２－フルオロフェニル基、２－フルオロ－４－（１－ピロリジニル）カルボニルフェニル基、５－（１－アゼチジニル）カルボニル－３－クロロ－２－ピリジル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基、２－メチルアミノカルボニル－５－ピリジル基又は２－メチルアミノスルホニル－５－ピリジル基であり、より好適なＲ２は、４－メチルスルホニルフェニル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基又は５－メチルスルホニル－２－ピリジル基である。
　本発明において、好適なＲ３は、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，３－ジフルオロ－２－プロポキシ基、ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基であり、より好適なＲ３は、（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基である。
　本発明において、好適なＱは、式＝ＣＨ－で表される基である。
　本発明において、好適なＵは、式＝ＣＨ－で表される基である。
　本発明において、好適なＶは、窒素原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト－エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
　上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
　塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１－Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
　一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、好適には、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物である。
　本発明において、「メタボリックシンドローム」とは、インスリン抵抗性を基盤とし、複数の冠血管危険因子の集積により、冠動脈疾患のリスクが著しく増加した病態（生活習慣病である高脂血症、糖尿病、肥満、高血圧等）を意味する（Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 246-258、Journal of the American Medical Association, 285: 2486-2497 (2001)、Diabet. Med., 15: 539-553(1998)）。
　本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、本発明により提供される一般式（I）で表される新規な化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好ましい疾患としては、糖尿病又は耐糖能異常である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｅ法に従って製造することができる。
　下記Ａ法乃至Ｅ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、ｉ-プロパノール、ｎ-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、２－ブタノン、４－メチル－２－ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、ピリジン、２，６－ルチジン、４－ピロリジノピリジン、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、２，６－ジ（ｔ－ブチル）－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
　下記Ａ法乃至Ｅ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、ピリジン、２，６－ルチジン、４－ピロリジノピリジン、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、２，６－ジ（ｔ－ブチル）－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
　下記Ａ法乃至Ｅ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－プロパンホスホン酸　環状無水物（Ｔ３Ｐ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリド　ｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）、クロロぎ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１，１’－カルボニルビス－１Ｈ－イミダゾール（ＣＤＩ）、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ－ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド又はジピリジルジスルフィドであり、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）を共存させることもできる。
　下記Ａ法乃至Ｅ法の各工程の反応において使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム－活性炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム黒、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、沃化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１,５－シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート又は塩化アリールパラジウムダイマーのような０価のパラジウム触媒又は２価のパラジウム触媒である。
　下記Ａ法乃至Ｅ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
　下記Ａ法乃至Ｅ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
　下記Ａ法乃至Ｅ法の各工程の反応において、Ｒ２、Ｑ、Ｕ及びＶは、前述したものと同意義を示し、Ｒ３１は、Ｒ３のＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルコキシ基又は（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）基の末端の酸素原子を除いた基を示し、Ｒ６１、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ８１及びＲ８２は、水素原子又は置換基群Ａの一つの基を示し、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（好適には、メチル基又はエチル基である。）を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、より好適には、塩素原子又はヨウ素原子である。）を示し、Ｙは、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシスルホニルオキシ基又はＣ６－Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基（好適には、ハロゲン原子又はニトロ基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子又はニトロ基である。）を示し、Ｒ２ａは、Ｒ２の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ２の基の定義における基と同様の基を示し、Ｒ６１ａ、Ｒ７１ａ、Ｒ７２ａ、Ｒ８１ａ及びＲ８２ａは、アミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の場合、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ６１、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ８１及びＲ８２の基と同様の基を示し、Ｂｎはベンジル基を示す。
　Ａ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルコキシ基又は（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）基であり、Ｒ１が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基である一般式（Ｉｅ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ａ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　ＡーＩ工程
　本工程は、一般式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＶ）で表される化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＩＩＩ）で表される化合物及び一般式（ＩＶ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物類であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至８０℃であり、好適には０℃乃至６０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
　ＡーＩＩ工程
　本工程は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（Ｖ）で表される化合物を、一般式（ＶＩ）で表される化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＶＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。
　本工程における反応温度は、通常、－１０℃乃至１６０℃であり、好適には０℃乃至１４０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至４８時間である。
　ＡーＩＩＩ工程
　本工程は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチルー１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートと反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類と水の混合溶媒であり、より好適には、ジオキサンと水の混合溶媒である。
　本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、ＩＩ価のパラジウム触媒であり、より好適には、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体である。
　本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムであり、更により好適には、炭酸カリウム水溶液である。
　本工程における反応温度は、通常、２５℃乃至１００℃であり、好適には４０℃乃至７０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
　ＡーＩＶ工程
　本工程は、一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
　（ｉ）本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、エステル類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル又はエタノールと酢酸エチルの混合溶媒である。
　本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、０価のパラジウム触媒であり、より好適には、パラジウム－活性炭素である。
　本工程における反応温度は、通常、－１０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至７２時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
　（ｉｉ）本工程は、溶媒中、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、塩基と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類と水の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸化リチウムである。
　本工程における反応温度は、通常、１０℃乃至１００℃であり、好適には２５℃乃至８０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至４８時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
　ＡーＶ工程
　本工程は、一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、一般式（ＩＸ）で表される化合物を、一般式（Ｘ）で表される化合物と反応させることにより行われる。
　本工程において使用される一般式（Ｘ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、メタノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。
　本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＤＭＴ－ＭＭ、ＨＡＴＵ、ＷＳＣＩ又はＷＳＣＩ・ＨＣｌである。ＷＳＣＩ又はＷＳＣＩ・ＨＣｌが使用される場合、必要に応じてＨＯＢｔ又はＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏを共存させることもできる。好適には、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏを共存させる。
　本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又は４－ジメチルアミノピリジンである。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
　ＡーＶＩ工程
　本工程は、一般式（Ｉｅ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
　（ｉ）本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩ）で表される化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物と反応させた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ７１ａ、Ｒ７２ａ、Ｒ８１ａ及びＲ８２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタンである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
　本工程における反応温度は、通常、－１００℃乃至８５℃であり、好適には１０℃乃至６０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
　（ｉｉ）本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩ）で表される化合物を、塩基及びビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリドと反応させた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ７１ａ、Ｒ７２ａ、Ｒ８１ａ及びＲ８２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
　本工程における反応温度は、通常、－１００℃乃至８５℃であり、好適には－７８℃乃至３０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
　Ｂ法は、一般式（Ｉｅ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｂ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　ＢーＩ工程
　本工程は、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（Ｖ）で表される化合物を、ベンジルアルコールと反応させることにより、前記Ａ法のＡーＩ工程と同様に行われる。
　ＢーＩＩ工程
　本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチルー１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートと反応させることにより、前記Ａ法のＡーＩＩＩ工程と同様に行われる。
　ＢーＩＩＩ工程
　本工程は、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、塩基と反応させることにより、前記Ａ法のＡーＩＶ工程（ｉｉ）と同様に行われる。
　ＢーＩＶ工程
　本工程は、一般式（ＸＶ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を、一般式（Ｘ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡーＶ工程と同様に行われる。
　ＢーＶ工程
　本工程は、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
　（ｉ）本工程は、溶媒中、一般式（ＸＶ）で表される化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、前記Ａ法のＡーＶＩ工程（ｉ）と同様に行われる。
　（ｉｉ）本工程は、溶媒中、一般式（ＸＶ）で表される化合物を、塩基及びビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリドと反応させることにより、前記Ａ法のＡーＶＩ工程（ｉｉ）と同様に行われる。
　ＢーＶＩ工程
　本工程は、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記Ａ法のＡーＩＶ工程（ｉ）と同様に行われる。
　ＢーＶＩＩ工程
　本工程は、一般式（Ｉｅ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡーＩＩ工程と同様に行った後、所望によりＲ２ａ、Ｒ７１ａ、Ｒ７２ａ、Ｒ８１ａ及びＲ８２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　Ｃ法は、前記Ｂ法ＢーＩＩ工程で用いる一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｃ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　ＣーＩ工程
　本工程は、一般式（ＸＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、ベンジルアルコールと反応させることにより、前記Ａ法のＡーＩ工程と同様に行われる。
　ＣーＩＩ工程
　本工程は、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＩＸ）で表される化合物を、一般式（ＩＶ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡーＩ工程と同様に行われる。
　Ｄ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルコキシ基又は（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）基であり、Ｒ１が、置換基群Ａから選択される基で１個置換されていてもよい１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基である一般式（Ｉｆ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｄ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　ＤーＩ工程
　本工程は、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、一般式（ＩＸ）で表される化合物を、一般式（ＸＸ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡーＶ工程と同様に行われる。
　本工程において使用される一般式（ＸＸ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　ＤーＩＩ工程
　本工程は、一般式（Ｉｆ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を、塩基及びパラトルエンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリド（好適には、パラトルエンスルホニルクロリド）と反応させた後、所望によりＲ２ａ及びＲ６１ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
　本工程における反応温度は、通常、－１００℃乃至８５℃であり、好適には１０℃乃至６０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
　Ｅ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、Ｒ３が、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基であり、Ｒ１が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル基である一般式（Ｉｇ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｅ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　ＥーＩ工程
　本工程は、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡーＩＩ工程と同様に行われる。
　本工程において使用される一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　ＥーＩＩ工程
　本工程は、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチルー１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートと反応させることにより、前記Ａ法のＡーＩＩＩ工程と同様に行われる。
　ＥーＩＩＩ工程
　本工程は、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記Ａ法のＡーＩＶ工程（ｉ）と同様に行われる。
　ＥーＩＶ工程
　本工程は、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を、一般式（Ｘ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡーＶ工程と同様に行われる。
　ＥーＶ工程
　本工程は、一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、（ｉ）又は（ｉｉ）で行われる。
　（ｉ）本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、前記Ａ法のＡーＶＩ工程（ｉ）と同様に行われる。
　（ｉｉ）本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を、塩基及びビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリドと反応させることにより、前記Ａ法のＡーＶＩ工程（ｉｉ）と同様に行われる。
　ＥーＶＩ工程
　本工程は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、塩基と反応させることにより、前記Ａ法のＡーＩＶ工程（ｉｉ）と同様に行われる。
　ＥーＶＩＩ工程
　本工程は、一般式（Ｉｇ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物と反応させた後、所望によりＲ２ａ、Ｒ７１ａ、Ｒ７２ａ、Ｒ８１ａ及びＲ８２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
　本工程において使用される一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類、アルコール類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール又はジクロロメタンである。
　本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＷＳＣＩ、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、ＤＭＴ－ＭＭ又はＨＡＴＵである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンと４－ジメチルアミノピリジンの組み合わせである。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
　本工程における反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には６時間乃至３６時間である。
　上記において、Ｒ２ａ、Ｒ６１ａ、Ｒ７１ａ、Ｒ７２ａ、Ｒ８１ａ及びＲ８２ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
　上記において、Ｒ２ａ、Ｒ６１ａ、Ｒ７１ａ、Ｒ７２ａ、Ｒ８１ａ及びＲ８２ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基、前記「Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基」、前記「Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基」、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α－ナフトイル、β－ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２－ブロモベンゾイル、４－クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６－トリメチルベンゾイル、４－トルオイルのようなＣ１－Ｃ６アルキル化アリ－ルカルボニル基、４－アニソイルのようなＣ１－Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４－ニトロベンゾイル、２－ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２－（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２－Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４－フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基」、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、２－トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン－２－イル、３－ブロモテトラヒドロピラン－２－イル、４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロチオピラン－２－イル、４－メトキシテトラヒドロチオピラン－４－イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロチオフラン－２－イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ－ｔ－ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１－ジメチル－１－メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ－ブトキシメチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）メチル基、２－メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１－エトキシエチル、１－（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）エチル基、２，２，２－トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α－ナフチルメチル、β－ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、９－アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ－ル基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、４－メチルベンジル、２，４，６－トリメチルベンジル、３，４，５－トリメチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－メトキシフェニルジフェニルメチル、２－ニトロベンジル、４－ニトロベンジル、４－クロロベンジル、４－ブロモベンジル、４－シアノベンジルのようなＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ－ル環が置換された１乃至３個のアリ－ル基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、４－ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１－Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ－ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
　上記において、Ｒ２ａ、Ｒ６１ａ、Ｒ７１ａ、Ｒ７２ａ、Ｒ８１ａ及びＲ８２ａの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」；前記「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－メチル－２－プロピニル、１－ブチニルのようなＣ２－Ｃ６アルキニル基；前記「Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチルのようなＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
　上記において、Ｒ２ａ、Ｒ６１ａ、Ｒ７１ａ、Ｒ７２ａ、Ｒ８１ａ及びＲ８２ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４－メトキシベンジリデン、４－ニトロベンジリデン、サリシリデン、５－クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
　保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
　錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
　坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
　注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
　また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
　上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
　その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
　以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ－８５（２３０～４００メッシュ)、もしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルＦＬ１００Ｂを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、モリテックス社の自動クロマトグラフィー装置（Ｐｕｒｉｆ－α２）とディスポーザブルカラム（Ｐｕｒｉｆ－ｐａｃｋ）を適宜使用した。プレパラティブＴＬＣによる精製にはメルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４、０．５ｍｍ厚、プレート２０×２０ｃｍを用いた。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ＭＨｚ：メガヘルツ、ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１－エチル－３－（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、ＤＭＴ－ＭＭ：４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリド　ｎ水和物。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H-NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
　質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。
　（実施例１）
４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（１ａ）２，６－ジクロロ－４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン
　水素化ナトリウム（約６３％，９８０ｍｇ，約２５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に懸濁させた後、（Ｓ）－（＋）－２－メトキシ－１－プロパノール（２．５５ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０度で滴下して加え、２０分間０度で撹拌した。この反応液中へ、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した２，６－ジクロロ－４－ニトロピリジン(４．０２ｇ，２０．８ｍｍｏｌ)を滴下して加え、窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～１０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（４．６５ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.39 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.4, 3.7 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.6, 6.3 Hz), 4.57-4.65 (1H, m), 6.81 (2H, s).
（１ｂ）２－クロロ－４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン
　実施例（１ａ）で合成した化合物(８３５ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ)と、４－（メチルスルファニル）フェノール（５２０ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．２０ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下加熱還流で一日間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～８％）を用いて精製することにより、無色油状物を得た。これを塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ｍ－クロロ過安息香酸（約６５％，１．１６ｇ，約４．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下０℃で３０分間撹拌した。飽和重曹水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％～２５％）を用いて精製することで無色油状の目的化合物（７６０ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.07 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.7, 6.3 Hz), 4.60-4.66 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (2H, dt, J = 9.3, 2.3 Hz), 7.95 (2H, dt, J = 9.3, 2.3 Hz).
（１ｃ）ベンジル　５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（１ｂ）で合成した化合物（７６０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）と水（４．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、公知（国際公開番号ＷＯ２００９／０９９０８０）のベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１．０５ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（９０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２５ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％～３０％）を用いて精製することにより白色泡状の目的化合物（１．０３ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.10 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.66-4.71 (1H, m), 5.28 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 4.1, 2.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.33-7.41 (5H, m), 7.97 (2H, dt, J = 9.5, 2.3 Hz), 9.71 (1H, s)。
　（１ｄ）Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（１ｃ）で合成した化合物（１．０３ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（２３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去することで、白色固体を得た。得られた化合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（０．２０ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（４００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．４５ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％～５％）を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物（７２０ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.45 (1H, d, J = 4.3 Hz), 3.14 (3H, s), 3.24 (1H, ddd, J = 14.1, 7.6, 5.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.71-3.80 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.65-4.71 (1H, m), 6.25 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 4.1, 2.5 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (2H, dt, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.97 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 9.78 (1H, s).
（１ｅ）４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン
　実施例（１ｄ）で合成した化合物（７２０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（４５０ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ，４．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下５０℃で一晩撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４００ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.39 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.11 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.47-3.56 (2H, m), 3.60 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 14.1, 9.0 Hz), 4.64-4.72 (1H, m), 4.73-4.83 (1H, m), 6.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.73 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 486.16881 (M+H)+。
　（実施例２）
（２Ｓ）－２－［（２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　実施例（１ｅ）で合成した化合物（３４６ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ　塩化メチレン溶液，０．９０ｍＬ）を－７８℃で滴下し、窒素雰囲気下０℃で２時間撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％～５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２５８ｍｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.39 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.15 (1H, br s), 3.11 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 3.79 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 4.59-4.66 (1H, m), 4.75-4.83 (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.92 (1H, s), 7.31 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.98 (2H, dt, J = 9.1, 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 472.15477 (M+H)+。
　（実施例３）
４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（３ａ）２－クロロ－４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン
　実施例（１ａ）で合成した化合物(２．４０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ)と、公知（国際公開番号ＷＯ２００７／００７９１０）の６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－オール（２．２０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５．５０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１３０℃で一晩撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～５０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（１．９４ｇ，収率５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.25 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10.4, 3.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.4, 6.5 Hz), 4.61-4.68 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（３ｂ）ベンジル　５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（３ａ）で合成した化合物（４９０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（７５０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（８９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１５ｍｇ，６．６２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｃ）と同様の方法でオレンジ色泡状の目的化合物（５６１ｍｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.26 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.66-4.73 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33-7.43 (5H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.63 (1H, br s).
（３ｃ）５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（３ｂ）で合成した化合物（５６１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）とエタノール（５．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、パラジウム炭素（１９０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去することで、白色固体の目的化合物（４１９ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.28 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 10.4, 3.7 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10.4, 6.5 Hz), 4.68-4.76 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.66 (1H, s)。
　（３ｄ）Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（３ｃ）で合成した化合物（４１９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（０．１５ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２８０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２４０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．２５ｍＬ，２．２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下一晩攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％～６％）を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物（３４０ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.21-3.28 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.4, 3.7 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.72-3.79 (1H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.67-4.72 (1H, m), 6.30 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 4.1, 2.5 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.76 (1H, s).
（３ｅ）４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン
　実施例（３ｄ）で合成した化合物（３４０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（２７８ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２９０ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 13.9, 7.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 3.5 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.6, 6.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 14.1, 9.0 Hz), 4.63-4.69 (1H, m), 4.72-4.80 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 487.16507 (M+H)+。
　（実施例４）
（２Ｓ）－２－［（２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　実施例（３ｅ）で合成した化合物（２８０ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ　塩化メチレン溶液，０．７２ｍＬ）を用い、（実施例２）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２３０ｍｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.48 (1H, br s), 3.28 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 3.78 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 14.1, 9.0 Hz), 4.56-4.63 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 6.35 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.88 (1H, s), 7.78 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 473.14948 (M+H)+。
　（実施例５）
４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（５ａ）Ｎ－［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（３ｃ）で合成した化合物（５９２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、Ｄ－アラニノール（０．１８ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３９３ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３３５ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．４５ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５７５ｍｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.50 (1H, br s), 3.29 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.71-3.81 (2H, m), 4.16-4.24 (1H, m), 4.67-4.74 (1H, m), 6.00 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 4.1, 2.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.59 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.73 (1H, br s).
（５ｂ）４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン
　実施例（５ａ）で合成した化合物（５７５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（４００ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ，４．６６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（４１０ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.86-3.94 (1H, m), 4.25-4.36 (1H, m), 4.43-4.51 (1H, m), 4.67-4.75 (1H, m), 6.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.00 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 487.16508 (M+H)+。
　（実施例６）
（２Ｓ）－２－［（２－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　実施例（５ｂ）で合成した化合物（３８９ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ　塩化メチレン溶液，１．００ｍＬ）を用い、（実施例２）と同様の方法で白色固体の目的化合物（３６５ｍｇ，収率９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.28 (3H, s), 3.68-3.77 (2H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 3.92 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.28-4.36 (1H, m), 4.41-4.47 (1H, m), 4.50 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.68 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.94 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 473.14925 (M+H)+。
　（実施例７）
４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－［５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（７ａ）Ｎ’－アセチル－５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボヒドラジド
　実施例（３ｃ）で合成した化合物（６００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（１５９ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３９５ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３３５ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．４５ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３ｄ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（５３０ｍｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.04 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.4, 3.7 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.6, 6.3 Hz), 4.67-4.74 (1H, m), 6.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.66 (1H, s), 9.05 (1H, s), 9.76 (1H, s).
（７ｂ）４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－［５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン
　実施例（７ａ）で合成した化合物（５３０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、パラトルエンスルホニルクロリド（４００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ，４．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～２％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（４４５ｍｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10.6, 6.3 Hz), 4.68-4.75 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.71 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 486.14459 (M+H)+。
　（実施例８）
（２Ｓ）－２－［（２－［５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　実施例（７ｂ）で合成した化合物（４２６ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ　塩化メチレン溶液，１．１５ｍＬ）を用い、（実施例２）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２９５ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.57 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.63-4.72 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.80 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 472.12910 (M+H)+。
　（実施例９）
４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（９ａ）２－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン
　水素化ナトリウム（約６３％，２６０ｍｇ，約６．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁させた後、ベンジルアルコール（０．６５ｍＬ，６．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０度で滴下して加え、１５分間０度で撹拌した。この反応液に、実施例（１ａ）で合成した化合物(１．１７ｇ，４．９６ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下して加え、窒素雰囲気下室温で２時間半、６０℃で３時間半撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％～１０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（１．２８ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.38 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.51-4.59 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.32-7.40 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m).
（９ｂ）ベンジル　５－［６－（ベンジルオキシ）－４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（９ａ）で合成した化合物（１．２８ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２．２５ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２５ｇ，２３．５１ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｃ）と同様の方法で茶色油状の目的化合物（１．４２ｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.5, 6.1 Hz), 4.59-4.63 (1H, m), 5.35 (2H, s), 5.41 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.9, 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 3.9, 2.9 Hz), 7.29-7.47 (10H, m), 9.92 (1H, br s).
（９ｃ）５－［６－（ベンジルオキシ）－４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル］－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（９ｂ）で合成した化合物（１．４１ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．２３ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下６０℃で一日間撹拌した。反応液に２規定塩酸をｐＨ約３になるまで加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して生じた固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体の化合物を得た。得られた化合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し，（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（０．３０ｍＬ，３．８１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７５０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（６２０ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．６５ｍＬ，５．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下一晩攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％～４％）を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物（１．１０ｇ，収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.73 (1H, br s), 3.30 (1H, ddd, J = 13.2, 7.3, 5.8 Hz), 3.40 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.6, 4.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 3.63 (1H, ddd, J = 14.1, 7.0, 2.3 Hz), 3.99-4.07 (1H, m), 4.56-4.64 (1H, m), 5.41 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.35-6.38 (1H, br m), 6.58-6.61 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.4 Hz), 10.08 (1H, br s)。
　（９ｄ）２－（ベンジルオキシ）－４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ピリジン
　実施例（９ｃ）で合成した化合物（１．１０ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（８９０ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ，１０．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｅ）と同様の方法で無色油状の目的化合物（９８０ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.55-3.62 (2H, m), 4.13 (1H, dd, J = 14.1, 9.0 Hz), 4.56-4.64 (1H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 5.42 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 9.89 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 422.20801 (M+H)+.
（９ｅ）４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ピリジン－２－オール
　実施例（９ｄ）で合成した化合物（９５０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（３７０ｍｇ）を用い、実施例（３ｃ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６２２ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.50 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.4, 5.7 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 14.3, 7.6 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.58-4.65 (1H, m), 4.86-4.98 (1H, m), 5.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.43 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 332.16119 (M+H)+.
（９ｆ）４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピリジン
　実施例（９ｅ）で合成した化合物（１００ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）と公知（国際公開番号ＷＯ２００２／０５１８３６）の２－クロロ－５－（メチルスルホニル）ピリジン（８０ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２１５ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～３％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１４１ｍｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.14 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.50-3.53 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.66-4.72 (1H, m), 4.75-4.84 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.06 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.79 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 487.16500 (M+H)+。
　（実施例１０）
（２Ｓ）－２－［（２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例（９ｆ）で合成した化合物（１３５ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ　塩化メチレン溶液，０．３５ｍＬ）を用い、（実施例２）と同様の方法で白色固体の目的化合物（７４ｍｇ，収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.20 (1H, br s), 3.14 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 13.9, 7.2 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.61-4.67 (1H, m), 4.76-4.84 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.02 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 473.14880 (M+H)+。
　（実施例１１）
２－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－４－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（１１ａ）２－クロロ－４－ヨード－６－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン
　水素化ナトリウム（約６３％，３５０ｍｇ，約９．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（＋）－２－メトキシ－１－プロパノール（０．９０ｍＬ，９．１９ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン (２．００ｇ，７．３０ｍｍｏｌ)を用い、実施例（１ａ）と同様の方法で無色透明液体の目的化合物（１．９４ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.39 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.7, 3.9 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 5.33-5.38 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.5 Hz).
（１１ｂ）４－ヨード－２－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン
　実施例（１１ａ）で合成した化合物(２．６５ｇ，８．０９ｍｍｏｌ)、４－（メチルスルファニル）フェノール（１．３７ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．６５ｇ，１７．３４ｍｍｏｌ）、ｍ－クロロ過安息香酸（約６５％，１．７０ｇ，約６．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２６８ｍｇ，収率７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.38 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.92-4.99 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.29 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.95 (2H, dt, J = 9.1, 2.3 Hz).
（１１ｃ）ベンジル　５－（２－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（１１ｂ）で合成した化合物（２６８ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２９３ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（３５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８０ｍｇ，２．７４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｃ）と同様の方法で白色泡状の目的化合物（３２１ｍｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.20 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.08 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 11.0, 5.9 Hz), 4.99-5.05 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.69 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.30 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.35-7.44 (5H, m), 7.95 (2H, dt, J = 9.5, 2.3 Hz), 9.49 (1H, s)。
　（１１ｄ）Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－５－（２－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（１１ｃ）で合成した化合物（３２１ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１２０ｍｇ）、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（０．０７ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１５５ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ，０．８４９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．１５ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で白色泡状の目的化合物（１８８ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.08 (3H, s), 3.29 (1H, ddd, J = 14.0, 7.7, 5.2 Hz), 3.34 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.47-3.52 (1H, m), 3.65 (1H, ddd, J = 14.2, 6.8, 2.9 Hz), 4.01-4.06 (1H, m), 5.01-5.07 (1H, m), 6.42 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.64 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.31 (2H, dt, J = 9.3, 2.3 Hz), 7.95 (2H, dt, J = 9.3, 2.3 Hz), 9.97 (1H, br s).
（１１ｅ）２－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－４－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン
　実施例（１１ｄ）で合成した化合物（１８８ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１４１ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１１６ｍｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.09 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.47-3.52 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 13.9, 7.6 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.80-4.87 (1H, m), 5.00-5.08 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.66 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.70 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 486.16968 (M+H)+。
　（実施例１２）
（２Ｓ）－２－［（４－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン－２－イル）オキシ］プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　実施例（１１ｅ）で合成した化合物（７８ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ　塩化メチレン溶液，０．１７ｍＬ）を用い、（実施例２）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５９ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.57 (1H, br s), 3.09 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 3.64-3.69 (2H, m), 4.11 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.83-4.90 (1H, m), 4.91-4.97 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.67 (2H, d, J = 2.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 472.15510 (M+H)+。
　（実施例１３）
２－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（１３ａ）４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジクロロピリジン
　水素化ナトリウム（約６３％，４４０ｍｇ，約１１．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１．２０ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロ－４－ニトロピリジン(２．００ｇ，１０．４ｍｍｏｌ)を用い、実施例（１ａ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（２．３０ｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 5.11 (2H, s), 6.86 (2H, s), 7.37-7.45 (5H, m).
（１３ｂ）４－（ベンジルオキシ）－２－クロロ－６－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン
　水素化ナトリウム（約６３％，１７０ｍｇ，約４．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（＋）－２－メトキシ－１－プロパノール（０．４４ｍＬ，４．４９ｍｍｏｌ）、実施例（１３ａ）で合成した化合物 (１．００ｇ，３．９４ｍｍｏｌ)を用い、実施例（９ａ）と同様の方法で無色油状の目的化合物（６０２ｍｇ，収率５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.7, 3.9 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.5, 5.6 Hz), 5.04 (2H, s), 5.34-5.40 (1H, m), 6.21 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33-7.41 (5H, m).
（１３ｃ）ベンジル　５－［４－（ベンジルオキシ）－６－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（１３ｂ）で合成した化合物（６０２ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（９８０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（８５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２０ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｃ）と同様の方法で黄色泡状の目的化合物（７２２ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.6, 5.5 Hz), 5.08 (2H, s), 5.34 (2H, s), 5.44-5.50 (1H, m), 6.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.34-7.45 (10H, m), 9.94 (1H, br s)。
　（１３ｄ）５－［４－（ベンジルオキシ）－６－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル］－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（１３ｃ）で合成した化合物（７２２ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（６１５ｍｇ，１４．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（０．１５ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３８０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３１０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．３５ｍＬ，３．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（９ｃ）と同様の方法で淡黄色泡状の目的化合物（５６０ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.52 (1H, br s), 3.30 (1H, ddd, J = 14.0, 7.4, 5.5 Hz), 3.42 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 4.00-4.07 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.49-5.55 (1H, m), 6.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.27-6.33 (1H, br m), 6.60 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33-7.42 (5H, m), 10.05 (1H, br s).
（１３ｅ）４－（ベンジルオキシ）－２－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ピリジン
　実施例（１３ｄ）で合成した化合物（５６０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（４５０ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（４９９ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.43 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10.3, 5.4 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 4.79-4.86 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.49-5.57 (1H, m), 6.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33-7.42 (5H, m), 10.00 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 422.20763 (M+H)+。
　（１３ｆ）２－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ピリジン－４－オール
　実施例（１３ｅ）で合成した化合物（４８０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素触媒（０．５９ｇ）を用い、実施例（３ｃ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（３６３ｍｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.51-3.66 (3H, m), 4.17 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.87-4.95 (1H, m), 5.45-5.53 (1H, m), 6.05 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.61 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 332 (M+H)+.
（１３ｇ）２－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン
　実施例（１３ｆ）で合成した化合物（１０２ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルメチルスルホン（１６２ｍｇ，０．９３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４０９ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下９０℃で１５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４５％～６５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４８．８ｍｇ，収率３３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.09 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51-3.64 (3H, m), 4.12 (1H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 4.80-4.88 (1H, m), 5.53-5.60 (1H, m), 6.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 486.16950 (M+H)+。
　（実施例１４）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（１４ａ）エチル　２－クロロ－６－[４－（メチルスルホニル）フェノキシ]ピリジン－４－カルボキシレート
　２，６－ジクロロイソニコチン酸エチル（５．２７ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）、４－（メチルスルファニル）フェノール（３．５５ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．３５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）、ｍ－クロロ過安息香酸（約６５％，８．９０ｇ，約３３．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５．６３ｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.10 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.34 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.00 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz).
（１４ｂ）エチル　２－｛５－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－[４－（メチルスルホニル）フェノキシ]ピリジン－４－カルボキシレート
　実施例（１４ａ）で合成した化合物（５．６３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（８．０７ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（５２０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．８５ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｃ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５．０９ｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.12 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.29 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.33 (2H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.34-7.42 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.01 (2H, dt, J = 9.3, 2.3 Hz), 9.69 (1H, s).
（１４ｃ）エチル　２－（５－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－６－[４－（メチルスルホニル）フェノキシ]ピリジン－４－カルボキシレート
　実施例（１４ｂ）で合成した化合物（５．０９ｇ，９．７８ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１．１５ｇ）、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（０．９２ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２．６０ｇ，１３．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２．１０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（２．４０ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（３．７６ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.14 (3H, s), 3.38-3.46 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.13-4.21 (1H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.85 (1H, s), 7.00-7.06 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.39 (2H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 4.4 Hz), 11.08 (1H, br s)。
　（１４ｄ）エチル　２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－[４－（メチルスルホニル）フェノキシ]ピリジン－４－カルボキシレート
　実施例（１４ｃ）で合成した化合物（３．７６ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（２．２５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３０ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｅ）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（３．４６ｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.13 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.76-4.85 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.32 (2H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.34-7.35 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.01 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 470.13836 (M+H)+.
（１４ｅ）２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－[４－（メチルスルホニル）フェノキシ]ピリジン－４－カルボン酸
　実施例（１４ｄ）で合成した化合物（９３８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２５０ｍｇ，５．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で２０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、さらに２規定塩酸をｐＨ約６になるまで加えると沈殿物を与えた。これを濾取し、酢酸エチルで洗浄することにより、白色固体の目的化合物（７４０ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.59 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.12 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J = 12.5, 7.8 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 12.5, 9.4 Hz), 5.09-5.18 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J = 4.1, 2.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.44 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.00 (2H, dt, J = 9.3, 2.4 Hz), 9.23 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 442.10739 (M+H)+.
（１４ｆ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン－４－カルボキサミド
　実施例（１４ｅ）で合成した化合物（１５１ｍｇ,０．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ　テトラヒドロフラン溶液，０．５５ｍＬ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１１０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～９０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７０ｍｇ，収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.03 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 13.9, 7.2 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 14.3, 9.2 Hz), 4.76-4.86 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 469.15434 (M+H)+。
　（実施例１５）
Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　実施例（１４ｅ）で合成した化合物（９５ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）と塩化メチレン（５．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、Ｎ－エチルメチルアミン（０．２５ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～８０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１０４ｍｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.86 (2/5×3H, t, J = 6.8 Hz), 1.17 (3/5×3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.96 (2/5×3H, s), 3.08 (3/5×3H, s), 3.11 (3H, s), 3.31 (3/5×2H, q, J = 7.0 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 14.3, 7.2 Hz), 3.59 (2/5×2H, q, J = 7.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 14.3, 9.2 Hz), 4.73-4.82 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J = 5.5, 3.9 Hz), 6.71-6.74 (2H, m), 7.29-7.34 (3H, m), 7.99 (2H, dt, J = 9.1, 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 483.16990 (M+H)+。
　（実施例１６）
Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　実施例（１４ｅ）で合成した化合物（９０ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．２５ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を用い、（実施例１５）と同様の方法で白色固体の目的化合物（９２ｍｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.13 (3H, s), 3.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 3.57 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 14.3, 9.2 Hz), 4.75-4.84 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.73-6.75 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.34 (2H, dt, J = 9.1, 2.3 Hz), 8.01 (2H, dt, J = 9.1, 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 497.18586 (M+H)+。
　（実施例１７）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（１７ａ）メチル　２－クロロ－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－カルボキシレート
　２，６－ジクロロイソニコチン酸メチル(２．０７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ)と、６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－オール（２．０６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５．０２ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％～７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．０２ｇ，収率３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.27 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.54 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 8.63 (1H, d, J = 3.1 Hz).
（１７ｂ）メチル　２－｛５－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛[６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル]オキシ｝ピリジン－４－カルボキシレート
　実施例（１７ａ）で合成した化合物（１．２９ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、ベンジル　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１．９０ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）、［１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１７８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６５ｇ，１９．１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｃ）と同様の方法でオレンジ色液体の目的化合物（２．０５ｇ，収率～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.28 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 4.1, 2.5 Hz), 7.34-7.43 (6H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.61 (1H, br s).
（１７ｃ）メチル　２－（５－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－６－｛[６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル]オキシ｝ピリジン－４－カルボキシレート
　実施例（１７ｂ）で合成した化合物（２．０５ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１．０５ｇ）、（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（０．４０ｍＬ，５．０８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．１５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．９５ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（１．００ｍＬ，９．１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（１．４３ｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.54 (1H, br s), 3.24 (1H, ddd, J = 13.9, 7.6, 5.3 Hz), 3.30 (3H, s), 3.60 (1H, ddd, J = 14.1, 6.5, 2.9Hz), 3.96-4.03 (1H, m), 4.01 (3H, s), 6.41 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 4.1, 2.5 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.81 (1H, s)。
　（１７ｄ）メチル　２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－カルボキシレート
　実施例（１７ｃ）で合成した化合物（１．４３ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．１０ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９０ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｅ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（１．１１ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.40 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.29 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 4.01 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 4.78-4.84 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.39 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.92 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 457.11829 (M+H)+.
（１７ｅ）２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－カルボン酸
　実施例（１７ｄ）で合成した化合物（１．０４ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２８０ｍｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１４ｅ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（９１３ｍｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.61 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.29 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J = 12.5, 7.4 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 12.3, 9.6 Hz), 5.09-5.19 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 3.9, 2.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 3.9, 1.6 Hz), 7.50 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.25 (1H, s).
（１７ｆ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－カルボキサミド
　実施例（１７ｅ）で合成した化合物（９１３ｍｇ,２．０６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ　テトラヒドロフラン溶液，２．６０ｍＬ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７１５ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１４ｆ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（７９８ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.04 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 14.3, 7.2 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 14.3, 9.2 Hz), 4.75-4.84 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.37 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 470.14996 (M+H)+。
　（実施例１８）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（１８ａ）メチル　２－（５－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）－６－｛[６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル]オキシ｝ピリジン－４－カルボキシレート
　実施例（１７ｂ）で合成した化合物（７２１ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（２００ｍｇ）、Ｄ－アラニノール（０．１６ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３５５ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．４０ｍＬ，３．６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｄ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（５２３ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.54 (1H, br s), 3.33 (3H, s), 3.62-3.67 (1H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.21-4.26 (1H, m), 6.06 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 3.7, 2.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.9, 2.9 Hz), 7.44 (1H, s), 7.78 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.95 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.76 (1H, br s).
（１８ｂ）メチル　２－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－カルボキシレート
　実施例（１８ａ）で合成した化合物（５２３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（３８０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ，４．６６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｅ）と同様の方法で黄色固体の目的化合物（２１５ｍｇ，収率４３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.29 (3H, s), 3.90 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.01 (3H, s), 4.26-4.36 (1H, m), 4.47 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.93 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.0 Hz).
（１８ｃ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－カルボキサミド
　実施例（１８ｂ）で合成した化合物（４１９ｍｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１２０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１４ｅ）と同様の方法で白色固体を得た。得られた化合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ　テトラヒドロフラン溶液，１．１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５５０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～９０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３４７ｍｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.05 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.86-3.98 (1H, m), 4.28-4.37 (1H, m), 4.44-4.53 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 470.14984 (M+H)+。
　（実施例１９）
メチル　（４Ｓ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（１９ａ）メチル　Ｎ－｛［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－セリネート
　実施例（３ｃ）で合成した化合物（５５０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、Ｌ-セリン　メチルエステル塩酸塩（２６０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３６０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２９０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．４０ｍＬ，３．６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３ｄ）と同様の方法で白色泡状の目的化合物（５９１ｍｇ，８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.43 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.28 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.82 (3H, s), 3.97-4.08 (2H, m), 4.66-4.73 (1H, m), 4.77-4.80 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.71 (1H, s).
（１９ｂ）メチル　（４Ｓ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート
　実施例（１９ａ）で合成した化合物（５９１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、－７８℃でビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（０．３０ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素雰囲気下－７８℃で３０分間攪拌した後、炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、０℃で２０分間攪拌し、自然に昇温させ室温で３時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５２５ｍｇ，９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.6, 6.3 Hz), 3.80 (3H, s), 4.50-4.57 (1H, m), 4.60-4.66 (1H, m), 4.67-4.73 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J = 10.6, 7.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.81 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.68 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 531.15434 (M+H)+。
　（実施例２０）
｛（４Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例（１９ｂ）で合成した化合物（４８０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でリチウムアルミニウムヒドリド（４２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下０℃で３０分間攪拌した後、水（１．０ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌し、生じた白色析出物を減圧下濾別した。濾液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％～５％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（３５０ｍｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.45-3.49 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 11.5, 2.9 Hz), 4.20 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.26-4.38 (2H, m), 4.68-4.73 (1H, m), 6.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.57 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.91 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 503.15928 (M+H)+。
　（実施例２１）
（２Ｓ）－２－［（２－｛５－［（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　（実施例２０）で合成した化合物（１４３ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ　塩化メチレン溶液，０．３５ｍＬ）を用い、（実施例２）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５４ｍｇ，収率３９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.30 (3H, s), 3.31-3.47 (2H, m), 3.54-3.62 (2H, m), 4.19 (1H, dd, J = 7.4, 7.0 Hz), 4.22-4.29 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 8.8, 7.2 Hz), 4.71-4.79 (1H, m), 4.82 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.97 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.56 (2H, dd, J = 8.8, 3.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 8.71 (1H, d, J = 3.1 Hz), 11.90 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 489.14348 (M+H)+。
　（実施例２２）
｛（５Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（２２ａ）Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（３ｃ）で合成した化合物（５５３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（１８０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３６５ｍｇ, １．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．４０ｍＬ, ３．６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３ｄ）と同様の方法で白色泡状の目的化合物（５７０ｍｇ，８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.87 (1H, br s), 2.95 (1H, br s), 3.28 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.49-3.64 (6H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 4.67-4.73 (1H, m), 6.33 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.73 (1H, s).
（２２ｂ）Ｎ－｛（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリプロパン－２－イルシリル）オキシ］プロピル｝－５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（２２ａ）で合成した化合物（５７０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（０．３５ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（８３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で３日間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％～８０％）を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物（５３１ｍｇ，７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.06 (18H, d, J = 5.5 Hz), 1.09-1.15 (3H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.10 (1H, br s), 3.29 (3H, s), 3.35 (1H, ddd, J = 14.0, 7.3, 4.8 Hz), 3.43 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.59-3.78 (4H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 4.67-4.73 (1H, m), 6.30 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.72 (1H, s)。
　（２２ｃ）４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－６－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリプロパン－２－イルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ピリジン
　実施例（２２ｂ）で合成した化合物（５３１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（２２０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｅ）と同様の方法で白色泡状の目的化合物（５０６ｍｇ，９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.02 (18H, d, J = 5.5 Hz), 1.05-1.11 (3H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.80-3.88 (3H, m), 3.97 (1H, dd, J = 14.3, 9.6 Hz), 4.67-4.74 (2H, m), 6.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.98 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.62 (1H, br s).
（２２ｄ）｛（５Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
　実施例（２２ｃ）で合成した化合物（４８０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．９０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％～５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３３３ｍｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.09 (1H, br s), 3.28 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.66-3.75 (2H, m), 3.83 (1H, dd, J = 12.3, 2.9 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 14.5, 9.8 Hz), 4.67-4.80 (2H, m), 6.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.64 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 503.16054 (M+H)+。
　（実施例２３）
（２Ｓ）－２－［（２－｛５－［（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例（２２ｄ）で合成した化合物（１０６ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ　塩化メチレン溶液，０．２５ｍＬ）を用い、（実施例２）と同様の方法で白色固体の目的化合物（６６ｍｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.07 (1H, br s), 2.47 (1H, br s), 3.29 (3H, s), 3.67-3.80 (4H, m), 3.85 (1H, dd, J = 12.3, 2.9 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 14.5, 9.8 Hz), 4.57-4.64 (1H, m), 4.76-4.83 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 2.7, 0.8 Hz), 9.85 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 489.14427 (M+H)+。
　（実施例２４）
メチル　（４Ｓ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（２４ａ）ベンジル　５－（４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（３ｂ）で合成した化合物（１８８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ　塩化メチレン溶液，０．４５ｍＬ）を用い、（実施例２）と同様の方法で白色固体の目的化合物（５５ｍｇ，収率３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.86 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.80-3.84 (2H, m), 4.64-4.69 (1H, m), 5.30 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.9, 2.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 3.9, 2.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31-7.42 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.58 (1H, br s).
（２４ｂ）ベンジル　５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
　実施例（２４ａ）で合成した化合物（３．０５ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（５．０ｍＬ，２８．４８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。窒素雰囲気下、室温で５時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水（１００ｍＬ）を加えた。塩化メチレン（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％～５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．９６ｇ，６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.42 (3H, dd, J = 6.6, 1.2 Hz), 3.27 (3H, s), 4.51 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.77-4.85 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 4.2, 2.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 3.9, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31-7.43 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.57 (1H, br s).
（２４ｃ）５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　実施例（２４ｂ）で合成した化合物（２．９０ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１．０３ｇ）を用い、実施例（３ｃ）と同様の方法で白色固体（２．４２ｇ，～１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.43 (3H, dd, J = 6.3, 1.5 Hz), 3.28 (3H, s), 4.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.62 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 3.9, 2.4 Hz), 7.00-7.02 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.58 (1H, br s)。
　（２４ｄ）メチル　Ｎ－｛［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－セリネート
　実施例（２４ｃ）で合成した化合物（１．１７ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、Ｌ-セリン　メチルエステル塩酸塩（５９０ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７９０ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（６３０ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．９０ｍＬ，８．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．２６ｇ，８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (3H, dd, J = 6.5, 1.4 Hz), 3.29 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.03 (2H, ddd, J = 25.0, 11.3, 3.5 Hz), 4.50 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.62 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.76-4.87 (2H, m), 6.42 (1H, s), 6.65-6.76 (3H, m), 6.98 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, s), 9.74 (1H, br s).
（２４ｅ）メチル　（４Ｓ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－カルボキシレート
　実施例（２４ｄ）で合成した化合物（１．２６ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（０．６５ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１０ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（１９ｂ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．１７ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.50-4.56 (2H, m), 4.59-4.65 (2H, m), 4.76-4.85 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J = 10.0, 8.5 Hz), 6.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.81 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.65 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 519.13488 (M+H)+。
　（実施例２５）
｛（４Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　実施例（２４ｅ）で合成した化合物（１．１１ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、リチウムアルミニウムヒドリド（９８ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を用い、（実施例２０）と同様の方法で淡黄色固体の目的化合物（６４６ｍｇ，６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.43 (3H, dd, J = 6.6, 1.6 Hz), 3.27 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 11.1, 2.5 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 11.9, 2.9 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.27-4.34 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 9.0, 7.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.63 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.77-4.89 (1H, m), 6.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.57 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.11 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 491.14082 (M+H)+。
　（実施例２６）
｛（５Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（２６ａ）Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（２４ｃ）で合成した化合物（１．２３ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（－）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール（４１０ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（６９０ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（８６０ｍｇ, ４．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（１．００ｍＬ, ９．１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例（３ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（１．２４ｇ，８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (3H, dd, J = 6.5, 1.4 Hz), 2.83 (1H, br s), 2.90 (1H, br s), 3.29 (3H, s), 3.47-3.63 (4H, m), 3.81-3.86 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.62 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.77-4.85 (1H, m), 6.30 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.70 (1H, s).
（２６ｂ）５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－Ｎ－｛（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリプロパン－２－イルシリル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　実施例（２６ａ）で合成した化合物（１．２４ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１０ｍＬ，７．８９ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（０．８０ｍＬ，３．７４ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（２２ｂ）と同様の方法で白色泡状の目的化合物（１．２１ｇ，７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.06 (18H, d, J = 5.5 Hz), 1.09-1.15 (3H, m), 1.42 (3H, dd, J = 6.3, 1.6 Hz), 3.29 (3H, s), 3.35 (1H, ddd, J = 14.1, 7.4, 5.1 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.8, 6.3 Hz), 3.68-3.74 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J = 10.0, 4.9 Hz), 3.82-3.88 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.62 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.77-4.85 (1H, m), 6.33 (1H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.78 (1H, s)。
　（２６ｃ）４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－６－｛５－［（５Ｒ）－５－｛［（トリプロパン－２－イルシリル）オキシ］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝ピリジン
　実施例（２６ｂ）で合成した化合物（１．２１ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（５２０ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ，６．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例（１ｅ）と同様の方法で黄色泡状の目的化合物（１．１０ｇ，９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.02 (18H, d, J = 6.3 Hz), 1.04-1.10 (3H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.28 (3H, s), 3.81-4.04 (4H, m), 4.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.69-4.90 (2H, m), 6.40 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.74 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.55 (1H, br s).
（２６ｄ）｛（５Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
　実施例（２６ｃ）で合成した化合物（１．１０ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフロリド（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．００ｍＬ）を用い、実施例（２２ｄ）と同様の方法で白色固体の目的化合物（８００ｍｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (3H, dd, J = 6.3, 1.6 Hz), 2.13 (1H, br s), 3.28 (3H, s), 3.67-3.79 (2H, m), 3.85 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 4.51 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.63 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.76-4.88 (2H, m), 6.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.70 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 491.14004 (M+H)+。
　（試験例１）
（１）ＧＫの調製
　ヒト膵臓型ＧＫポリペプチドをコードするcDNA（GenBank Accssion No. NM_000162 human glucokinase, variant1）をヒトcDNAライブラリーよりポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction：以下、「PCR」という）によりクローニングして、グルタチオンSトランスフェラーゼ（以下ＧＳＴという）融合タンパク質発現ベクター（ＧＥＸ４Ｔ、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）に導入した。大腸菌（ＢＬ２１、Invitrogen）にベクターを導入し、形質転換された大腸菌を３７℃で一晩培養し菌体を回収した。回収した菌体を凍結―融解した後、リン酸緩衝液にトライトン―Ｘを終濃度１%で添加したものに懸濁し、超音波破砕機にて破砕した。ホモジェネートを低速遠心処理(10,000×g、30分間)した上清をさらに高速遠心処理(100,000×g、１０分)して上清を回収し、GST融合タンパク質精製システム（Bulk ＧＳＴ purification module, ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）を用いて融合タンパク質を精製した。GK融合タンパク質は小容量に分けて、-80℃にて保存した。
（２）ＧＫ活性試験
　（１）で精製したＧＫを用いてＧＫ活性を測定した。具体的には、グルコース測定キット（D-グルコースUVメソッド、ロシュ・ダイアグノスティクス）の溶液１に対し（１）で精製したＧＫ、及びグルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ（シグマ）を添加し酵素液とした。ELISA用96ウェルプレート上にて酵素液、試験化合物希釈液、グルコース（終濃度5mM）を混合し、室温で30分間反応させた。反応終了後、スペクトラマックスプラス（モレキュラープローブ）を用いて波長340ナノメートルの吸光度を測定した。なお、未反応（グルコース未添加時）の吸光度をバックグラウンドとした。
　ＧＫ活性化率は、（試験化合物添加時、30分間反応後の吸光度）／（試験化合物未添加、30分間反応後の吸光度）の数式で表される数値で示す。実施例１乃至２６の化合物は、試験化合物濃度１μＭにおいて、１．５倍以上のＧＫ活性化比率を示した。
　製剤例１：カプセル剤
実施例１の化合物　　　　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　１２８ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　２ｍｇ
―――――――――――――――――
　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
　製剤例２：錠剤
実施例１の化合物　　　　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　１２６ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　１ｍｇ
―――――――――――――――――
　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
　本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有し、温血動物（特に、ヒト）用の、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドローム（特に、糖尿病又は耐糖能異常）の治療剤もしくは予防剤（特に、治療剤）として有用である。

Claims (24)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    　Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい式（ＩＩ）で表される含窒素複素環基を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    　Ｒ２は、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基を示し、
    　Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）基又はジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基を示し、
    　Ｑは、窒素原子又は式＝ＣＨ－で表される基を示し、
    　Ｕは、窒素原子又は式＝ＣＨ－で表される基を示し、
    　Ｖは、窒素原子又は式＝ＣＨ－で表される基を示し、
    　ただし、Ｑ、Ｕ、Ｖのいずれもが、式＝ＣＨ－で表される基を示す場合を除き、
    　置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基、２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基及びヒドロキシ基からなる群を示し、
    　置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７ハロゲン化アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルスルホニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルスルホニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基、（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）基及び式－Ｖ－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示すか、Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 　請求項１において、置換基群Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基、２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、モノ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基及びヒドロキシ基からなる群であり、置換基群Ｂが、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基及び式－Ｖ－ＮＲ４Ｒ５で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示すか、Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 　請求項１又は２において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）であり、Ｒ６が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  4. 　請求項１又は２において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ７がメチル基、ヒドロキシメチル基又はメトキシカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  5. 　請求項１又は２において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）であり、Ｒ８が、メチル基又はヒドロキシメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  6. 　請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、４－メチルスルホニルフェニル基、２－メチルスルホニル－５－ピリジル基又は５－メチルスルホニル－２－ピリジル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 　請求項１乃至６から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ基、（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン、
    （２Ｓ）－２－［（２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール、
    ４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－２－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン、
    （２Ｓ）－２－［（２－｛５－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール、
    （２Ｓ）－２－［（２－［５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－イル）オキシ］プロパン－１－オール、
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛５－［（５Ｓ）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－４－カルボキサミド、
    ｛（５Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール、
    ｛（４Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－４－イル｝メタノール、又は、
    ｛（５Ｒ）－２－［５－（４－｛［（２Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル］オキシ｝－６－｛［６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－イル｝メタノール
    である化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 　請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
  10. 　請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  11. 　医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用を有する請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 　医薬組成物が、グルコキナーゼを活性化させ、グルコースの恒常性の維持又は血糖調節が達成されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
  14. 　医薬組成物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
  15. 　医薬組成物が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための請求項１０に記載の医薬組成物。
  16. 　医薬組成物を製造するための、請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  17. 　医薬組成物がグルコキナーゼを活性化するための組成物である請求項１６に記載の使用。
  18. 　医薬組成物が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための組成物である請求項１６に記載の使用。
  19. 　医薬組成物が糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための組成物である請求項１６に記載の使用。
  20. 　請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するグルコキナーゼ活性化方法。
  21. 　請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
  22. 　疾病が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームである請求項２１に記載の方法。
  23. 　疾病が糖尿病又は耐糖能異常である請求項２４に記載の方法。
  24. 　温血動物がヒトである請求項２０乃至２３から選択されるいずれか一項に記載の方法。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007523142A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 アストラゼネカ アクチボラグ ベンズアミド誘導体、およびグルコキナーゼ活性化物質としてのそれらの使用
WO2009083553A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
WO2009099080A1 (ja) * 2008-02-06 2009-08-13 Daiichi Sankyo Company, Limited 新規フェニルピロール誘導体
WO2009106209A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Merck Patent Gmbh Carboxamide-heteroaryl derivatives for the treatment of diabetes

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007523142A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 アストラゼネカ アクチボラグ ベンズアミド誘導体、およびグルコキナーゼ活性化物質としてのそれらの使用
WO2009083553A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
WO2009099080A1 (ja) * 2008-02-06 2009-08-13 Daiichi Sankyo Company, Limited 新規フェニルピロール誘導体
WO2009106209A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Merck Patent Gmbh Carboxamide-heteroaryl derivatives for the treatment of diabetes

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