JP5074545B2 - 新規フェニルピロール誘導体 - Google Patents
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Description
最近の研究結果から、GKが実際に全身のグルコース恒常性の維持に重要な役割を担うことが証明され、仮説は実証された。例えば、グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後間もなく著明な高血糖症状を示し死亡し、またGKへテロ欠損マウスは耐糖能不良であり、糖刺激によるインスリン分泌が障害されていた(非特許文献4)。一方、GKを過剰発現させた正常マウスでは血糖値の低下、肝中グリコーゲン含量の増大などが見られ、その現象は人為的に糖尿病を発症させたマウスにおいても同様であった(非特許文献5)。
Aは、式=NOR4で表わされる基、酸素原子又は硫黄原子を示し、
R4は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
R1は、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、モノ−C1−C6ハロゲン化アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基又はジ−(C1−C6ハロゲン化アルキル)アミノ基を示すか、又は、
A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を形成し、
R2は、置換基群αから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
R3は、ヒドロキシ基又はC1−C6アルコキシ基を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、ヒドロキシ基、1又は2個のヒドロキシ基で置換されているC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルコキシ)基、ホルミル基、カルボキシル基、C2−C7アルキルカルボニル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C2−C7アルコキシカルボニルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、C3−C6シクロアルキルスルホニル基、C1−C6ヒドロキシアルキルスルホニル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキルスルホニル)基、式−V−NR5R6で表わされる基(Vは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、R5、R6は、同一又は異なって、水素原子又はC1−C6アルキル基を示すか、R5及びR6が結合する窒素原子と一緒となって、C1−C6アルキル基及びヒドロキシ基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよい4乃至6員複素飽和環を形成する。4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。)、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルオキシ基、モノ−C2−C7アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、シアノ基、5位がC1−C6アルキル基で置換されていてもよい1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、5位がC1−C6アルキル基で置換されていてもよい1,3,4−チアジアゾール−2−イル基及びオキソ基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
(2) (1)において、
置換基群αが、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、ヒドロキシ基、1又は2個のヒドロキシ基で置換されているC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルコキシ)基、ホルミル基、カルボキシル基、C2−C7アルキルカルボニル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C2−C7アルコキシカルボニルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、C3−C6シクロアルキルスルホニル基、C1−C6ヒドロキシアルキルスルホニル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキルスルホニル)基、式−V−NR5R6で表わされる基(Vは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、R5、R6は、同一又は異なって、水素原子又はC1−C6アルキル基を示すか、R5及びR6が結合する窒素原子と一緒となって、C1−C6アルキル基及びヒドロキシ基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよい4乃至6員複素飽和環を形成する。4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。)、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルオキシ基、モノ−C2−C7アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、シアノ基、5位がC1−C6アルキル基で置換されていてもよい1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基及び5位がC1−C6アルキル基で置換されていてもよい1,3,4−チアジアゾール−2−イル基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(Ia)である化合物又はその薬理上許容される塩。
Aが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基又はモノ−C1−C6ハロゲン化アルキルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、メチル基又は2−クロロエチルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基が、置換基群γから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい2−ピリジル基、5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル基、1,3−チアゾール−2−イル基、1,3−オキサゾール−2−イル基、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基又は4,5−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基が、1,3−チアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5R)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5R)−5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5S)−4−ヒドロキシ−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5R)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、5−カルボキシル−1,3−チアゾール−2−イル基、5−ジメチルアミノカルボニル−1,3−チアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基又は5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基が、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5R)−5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5R)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、1,3−チアゾール−2−イル基、5−カルボキシル−1,3−チアゾール−2−イル基、5−ジメチルアミノカルボニル−1,3−チアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル基又は5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基が、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5R)−5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基又は(4R,5R)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R2が、置換基群δから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群δから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい2−ピリジル基、3−ピリジル基若しくは2−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R2が、4−メチルスルホニルフェニル基、4−(1−アゼチジニル)カルボニル−2−フルオロフェニル基、2−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)カルボニルフェニル基、5−(1−アゼチジニル)カルボニル−3−クロロ−2−ピリジル基、2−メチルスルホニル−5−ピリジル基、5−(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル−2−ピラジニル基、2−メチルアミノカルボニル−5−ピリジル基、2−メチルアミノスルホニル−5−ピリジル基又は5−メチルスルホニル−2−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R2が、4−メチルスルホニルフェニル基、2−メチルスルホニル−5−ピリジル基、5−メチルスルホニル−2−ピラジニル基又は5−(1−アゼチジニル)カルボニル−3−クロロ−2−ピリジル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R3が、ヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が一般式(Ia)であり、Aが酸素原子であり、R1がC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基又はモノ−C1−C6ハロゲン化アルキルアミノ基であり、R2が置換基群δから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群δから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい2−ピリジル基、3−ピリジル基若しくは2−ピラジニル基であり、R3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が一般式(Ia)であり、Aが酸素原子であり、R1がメチル基又は2−クロロエチルアミノ基であり、R2が4−メチルスルホニルフェニル基、4−(1−アゼチジニル)カルボニル−2−フルオロフェニル基、2−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)カルボニルフェニル基、5−(1−アゼチジニル)カルボニル−3−クロロ−2−ピリジル基、2−メチルスルホニル−5−ピリジル基、5−(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル−2−ピラジニル基、2−メチルアミノカルボニル−5−ピリジル基、2−メチルアミノスルホニル−5−ピリジル基又は5−メチルスルホニル−2−ピラジニル基であり、R3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が一般式(Ia)であり、Aが酸素原子であり、R1がメチル基又は2−クロロエチルアミノ基であり、R2が4−メチルスルホニルフェニル基、2−メチルスルホニル−5−ピリジル基、5−メチルスルホニル−2−ピラジニル基又は5−(1−アゼチジニル)カルボニル−3−クロロ−2−ピリジル基であり、R3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が一般式(Ia)であり、A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基が、置換基群γから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい2−ピリジル基、5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル基、1,3−チアゾール−2−イル基、1,3−オキサゾール−2−イル基、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基又は4,5−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル基であり、R2が置換基群δから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群δから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい2−ピリジル基、3−ピリジル基若しくは2−ピラジニル基であり、R3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が一般式(Ia)であり、A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基が、1,3−チアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5R)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5R)−5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5S)−4−ヒドロキシ−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5R)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、5−カルボキシル−1,3−チアゾール−2−イル基、5−ジメチルアミノカルボニル−1,3−チアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基又は5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル基であり、R2が4−メチルスルホニルフェニル基、4−(1−アゼチジニル)カルボニル−2−フルオロフェニル基、2−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)カルボニルフェニル基、5−(1−アゼチジニル)カルボニル−3−クロロ−2−ピリジル基、2−メチルスルホニル−5−ピリジル基、5−(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル−2−ピラジニル基、2−メチルアミノカルボニル−5−ピリジル基、2−メチルアミノスルホニル−5−ピリジル基又は5−メチルスルホニル−2−ピラジニル基であり、R3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が一般式(Ia)であり、A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基が、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5R)−5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5R)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、1,3−チアゾール−2−イル基、5−カルボキシル−1,3−チアゾール−2−イル基、5−ジメチルアミノカルボニル−1,3−チアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル基又は5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル基であり、R2が4−メチルスルホニルフェニル基、2−メチルスルホニル−5−ピリジル基、5−メチルスルホニル−2−ピラジニル基又は5−(1−アゼチジニル)カルボニル−3−クロロ−2−ピリジル基であり、R3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が一般式(Ia)であり、A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基が、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5R)−5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基又は(4R,5R)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基であり、R2が4−メチルスルホニルフェニル基、2−メチルスルホニル−5−ピリジル基、5−メチルスルホニル−2−ピラジニル基又は5−(1−アゼチジニル)カルボニル−3−クロロ−2−ピリジル基であり、R3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール、
(2S)−2−{3−[4―(メチルスルホニル)フェノキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−オール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−N,N−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド、
1−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)エタノン、
(2S)−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン−1−オール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、
(2S)−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ)プロパン−1−オール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン、
(2S)−2−(3−{[5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロピリジン−2−イル]オキシ}−5−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{[5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロピリジン−2−イル]オキシ}−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R,5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
{(4R,5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
(2S)−2−(3−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R,5S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、又は、
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
(2S)−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R,5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
{(4R,5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R,5S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、又は、
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
(2S)−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R,5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
{(4R,5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R,5S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、又は、
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール
である(1)に記載の化合物。
1−(4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}フェニル)エタノン、
1−(4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}フェニル)エタノール、
1−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)エタノン、
N−(2−クロロエチル)-5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
6−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)ニコチン酸、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール、
[2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]メタノール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−N,N−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−オキサゾール、
5−メトキシ−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−オキサゾール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
(5S)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
(5R)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
[2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル]メタノール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−ベンゾチアゾール、
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール、
3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}安息香酸メチル、
3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ベンズアミド、
3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−N−メチルベンズアミド、
3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−N,N−ジメチルベンズアミド、
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル−1,3−チアゾール、
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール、
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
(5S)−2−(5−{3−[4―(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
2−(5−{3−[2−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール、
4−(3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ベンゾイル)モルホリン、
3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−N−メチルベンゼンスルホンアミド、
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール、
2−(3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}フェニル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール、
2−(3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}フェニル)−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール、
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−メチルフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール、
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール、
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−[3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ]ピリジン、
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ピリジン、
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ピリジン、
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ}ピリジン、
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)ピリジン、
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−3−メチルピリジン、
5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−2−(メチルスルホニル)ピリジン、
5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−2−(メチルスルホニル)ピリジン、
2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラジン、
5−(フルオロメチル)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
(5R)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
[(5R)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル]メタノール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−N,N−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド、
N−(2−クロロエチル)-5−{3−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
(2S)−2−{3−[4―(メチルスルホニル)フェノキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−オール、
(2S)−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン−1−オール、
(2S)−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−{3−[4―(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−[4―(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{[5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロピリジン−2−イル]オキシ}−5−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{[5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロピリジン−2−イル]オキシ}−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)プロパン−1−オール、又は、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
1−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)エタノン、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
(5S)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
(5R)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
[2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル]メタノール、
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル−1,3−チアゾール、
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
(5S)−2−(5−{3−[4―(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
2−(5−{3−[2−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール、
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ピリジン、
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ}ピリジン、
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)ピリジン、
5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−2−(メチルスルホニル)ピリジン、
5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−2−(メチルスルホニル)ピリジン、
2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラジン、
[(5R)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル]メタノール、
(2S)−2−{3−[4―(メチルスルホニル)フェノキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−オール、
(2S)−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン−1−オール、
(2S)−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−{3−[4―(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−[4―(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{[5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロピリジン−2−イル]オキシ}−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)プロパン−1−オール、又は、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
1−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)エタノン、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
(5S)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
(5R)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
[2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル]メタノール、
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル−1,3−チアゾール、
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
(5S)−2−(5−{3−[4―(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、
2−(5−{3−[2−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール、
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ピリジン、
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ}ピリジン、
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)ピリジン、
5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−2−(メチルスルホニル)ピリジン、
5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−2−(メチルスルホニル)ピリジン、
2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラジン、
[(5R)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル]メタノール、
(2S)−2−{3−[4―(メチルスルホニル)フェノキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−オール、
(2S)−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン−1−オール、
(2S)−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−{3−[4―(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−[4―(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{[5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロピリジン−2−イル]オキシ}−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)プロパン−1−オール、又は、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
である(1)に記載の化合物。
(2S)−2−(3−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R,5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
{(4R,5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
(2S)−2−(3−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
(5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R,5S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
5−(3−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−スルホンアミド、
5−(3−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
5−(3−{5−[(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、又は、
5−(3−{5−[(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−スルホンアミド
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R,5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
{(4R,5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R,5S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、又は、
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R,5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
{(4R,5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール、
{(4R,5S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール、又は、
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール
である(1)に記載の化合物。
を挙げることができる。
本工程は、一般式(III)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(II)を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式(II)を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、N-メチル-2-ピロリドンである。
本工程において使用される脱メチル化剤は、好適には、ナトリウムチオメトキシドである。
本工程における反応温度は、通常、50℃乃至140℃であり、好適には80℃乃至120℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至12時間であり、好適には1時間乃至5時間である。
本工程は、一般式(V)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式(III)を有する化合物を、一般式(IV)を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式(IV)を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、N,N−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、50℃乃至140℃であり、好適には80℃乃至120℃である。
本工程における反応時間は、通常、12時間乃至72時間であり、好適には24時間乃至48時間である。
本工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(V)を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される脱メチル化剤は、好適には、三臭化ホウ素である。
本工程における反応温度は、通常、−100℃乃至40℃であり、好適には−78℃乃至25℃である。
本工程における反応時間は、通常、1時間乃至72時間であり、好適には12時間乃至36時間である。
本工程は、一般式(VII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式(VI)を有する化合物を、ビス(ピナコラート)ジボランと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、N,N−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、II価のパラジウム触媒であり、より好適には、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロロメタン錯体である。
本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属酢酸塩類であり、より好適には、酢酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、50℃乃至130℃であり、好適には70℃乃至110℃である。
本工程における反応時間は、通常、1時間乃至24時間であり、好適には2時間乃至10時間である。
本工程は、一般式(IX)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、一般式(VII)を有する化合物を、一般式(VIII)を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式(VIII)を有する化合物及びその光学活性体は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程における反応温度は、通常、−20℃乃至40℃であり、好適には0℃乃至25℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至72時間であり、好適には1時間乃至36時間である。
本工程は、一般式(XI)を有する化合物及び一般式(Ic)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式(IX)を有する化合物を、一般式(X)を有する化合物と反応させた後、所望によりAa、R1a及びR2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類、アルコール類、水又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ジオキサン、トルエン、エタノール、水又はこれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジオキサンと水の混合溶媒又はトルエン、エタノールと水の混合溶媒である。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、II価のパラジウム触媒であり、より好適には、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロロメタン錯体である。
本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、25℃乃至100℃であり、好適には40℃乃至70℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至12時間であり、好適には1時間乃至5時間である。
本工程は、一般式(Ic)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(XI)を有する化合物を、酸と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される酸は、例えば、塩化水素ガス、臭化水素ガスのようなハロゲン化水素類;硫酸、硫酸メチル、臭化水素酸、塩酸のような鉱酸類;メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸類;酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類;塩化アルミ、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、四塩化スズ、三塩化チタン、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸;又は、酸性イオン交換樹脂であり、好適には、カルボン酸類であり、より好適には、トリフルオロ酢酸である。
本工程における反応温度は、通常、−20℃乃至60℃であり、好適には0℃乃至40℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.1時間乃至5時間であり、好適には0.5時間乃至3時間である。
本工程は、一般式(XII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、前記A法第A1工程で得られる一般式(III)を有する化合物を、一般式(VIII)を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
本工程における反応温度は、通常、−20℃乃至40℃であり、好適には0℃乃至25℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.1時間乃至72時間であり、好適には0.5時間乃至36時間である。
本工程は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(XII)を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより、前記A法の第A1工程と同様に行われる。
本工程は、一般式(XIV)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式(XIII)を有する化合物を、ビス(ピナコラート)ジボランと反応させることにより、前記A法の第A4工程と同様に行われる。
本工程は、一般式(XV)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式(XIV)を有する化合物を、一般式(X)を有する化合物と反応させることにより、前記A法の第A6工程と同様に行われる。
本工程は、一般式(XI)を有する化合物及び一般式(Ic)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式(XV)を有する化合物を、一般式(IV)を有する化合物と反応させた後、所望によりAa、R1a及びR2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、スルホキシド類又はアミド類であり、より好適には、ジメチルスルホキシド又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物類又はアルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、50℃乃至140℃であり、好適には80℃乃至120℃である。
本工程における反応時間は、通常、1時間乃至72時間であり、好適には3時間乃至36時間である。
本工程は、一般式(XVI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、前記A法第A3工程で得られる一般式(VI)を有する化合物を、一般式(VIII)を有する化合物と反応させることにより、前記B法の第B1工程と同様に行われる。
本工程は、一般式(XVII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒、トリフェニルホスフィン及び無機塩基の存在下、一般式(XVI)を有する化合物を、1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、水又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ジメトキシエタン、水又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、ジメトキシエタンと水の混合溶媒である。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、II価のパラジウム触媒であり、より好適には、酢酸パラジウム(II)である。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、40℃乃至100℃であり、好適には60℃乃至90℃である。
本工程における反応時間は、通常、1時間乃至72時間であり、好適には3時間乃至24時間である。
本工程は、一般式(XVIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(XVII)を有する化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はエーテル類とアルコール類の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒である。
本工程において使用されるハロゲン化剤は、例えば、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素のような無機酸;塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン分子類又はN−クロロこはく酸イミド、N−ブロモこはく酸イミド、N−ヨードこはく酸イミドのようなこはく酸イミド類であり、好適には、こはく酸イミドであり、より好適には、N−ブロモこはく酸イミドである。
本工程における反応温度は、通常、−20℃乃至40℃であり、好適には0℃乃至25℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至12時間である。
本工程は、一般式(XI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式(XVIII)を有する化合物を、一般式(XIX)を有する化合物と反応させた後、所望によりAa、R1a及びR2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される一般式(XIX)を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、0価のパラジウム触媒であり、より好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
本工程における反応温度は、通常、90℃乃至130℃であり、好適には100℃乃至120℃である。
本工程における反応時間は、通常、1時間乃至72時間であり、好適には3時間乃至24時間である。
本工程は、一般式(Ic)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(XI)を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記A法の第A7工程と同様に行われる。
本工程は、一般式(Ic)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式(XVIII)を有する化合物を、一般式(XX)を有する化合物と反応させた後、所望によりAa、R1a及びR2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される一般式(XX)を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、水又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ジメトキシエタン、水又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、ジメトキシエタンと水の混合溶媒である。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、II価のパラジウム触媒であり、より好適には、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロロメタン錯体である。
本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、60℃乃至120℃であり、好適には80℃乃至100℃である。
本工程における反応時間は、通常、1時間乃至480時間であり、好適には12時間乃至240時間である。
本工程は、一般式(Ie)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、前記A法第A6工程、前記A法第A7工程、前記B法第B5工程、前記C法第C5工程及び前記C法第C6工程で得られる一般式(Ic)を有する化合物の中で、R3bがメトキシ基である一般式(Id)を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される脱メチル化剤は、好適には、ヨードトリメチルシラン又は三臭化ホウ素であり、より好適には、三臭化ホウ素である。
本工程における反応温度は、通常、−100℃乃至40℃であり、好適には−78℃乃至25℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.05時間乃至12時間であり、好適には0.1時間乃至3時間である。
E法は、前記A法第A6工程及び前記B法第B4工程で用いる一般式(X)を有する化合物を製造する方法である。
本工程は、一般式(XXIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒、トリフェニルホスフィン及び無機塩基の存在下、1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸(XXI)を、一般式(XXII)を有する化合物と反応させることにより、前記C法の第C2工程と同様に行われる。
本工程において使用される1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸(XXI)は、公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される一般式(XXII)を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程は、一般式(X)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(XXIII)を有する化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより、前記C法の第C3工程と同様に行われる。
F法は、前記A法第A6工程及び前記B法第B4工程で用いる一般式(X)を有する化合物を製造する方法である。
本工程は、一般式(XXV)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(XXIV)を有する化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより、前記C法の第C3工程と同様に行われる。
本工程において使用される一般式(XXIV)を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程は、一般式(X)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式(XXV)を有する化合物を、二炭酸ジ−t−ブチルと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン又はこれらの混合塩基であり、更により好適には、トリエチルアミンと4−ジメチルアミノピリジンの混合塩基である。
本工程における反応温度は、通常、−20℃乃至40℃であり、好適には0℃乃至25℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.1時間乃至12時間であり、好適には0.5時間乃至3時間である。
本工程は、一般式(XXVII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、ピロール−1−カルボン酸 t−ブチル(XXVI)を、ハロゲン化剤と反応させることにより、前記C法の第C3工程と同様に行われる。
本工程において使用されるピロール−1−カルボン酸 t−ブチル(XXVI)は、公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程は、一般式(X)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式(XXVII)を有する化合物を、一般式(XXII)を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機金属塩基類であり、より好適には、n−ブチルリチウムである。
本工程における反応温度は、通常、−100℃乃至40℃であり、好適には−78℃乃至25℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至12時間である。
A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を形成する、一般式(I)を有する化合物は、複素環基を最後に構築する方法に従って製造してもよい。その例として、H法、I法では、複素環基が4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基の場合の方法を示す。他の複素環基も類似した方法に従って容易に製造される。
本工程は、一般式(XXX)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式(XXVIII)を有する化合物を、一般式(XXIX)を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式(XXIX)を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類又はアミド類であり、より好適には、メタノール、ジクロロメタン又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される縮合剤は、好適には、DMT−MM、WSCI・HCl又はHATUである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、−20℃乃至60℃であり、好適には0℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至72時間であり、好適には1時間乃至24時間である。
本工程は、一般式(If)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(XXX)を有する化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物又はビス(2−メトキシエチル)アミノサルファー トリフルオリドと反応させた後、所望によりR2a、R8a、R9a、R10a及びR11aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタンである。
本工程において使用される塩基は、メタンスルホン酸無水物が使用される場合、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファー トリフルオリドが使用される場合、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、−100℃乃至85℃であり、メタンスルホン酸無水物が使用される場合、好適には10℃乃至60℃である。ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファー トリフルオリドが使用される場合、好適には−78℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至72時間であり、好適には1時間乃至24時間である。
本工程は、一般式(XXXII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式(XXVIII)を有する化合物を、一般式(XXXI)を有する化合物と反応させることにより、前記H法の第H1工程と同様に行われる。
本工程において使用される一般式(XXXI)を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程は、一般式(Ig)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(XXXII)を有する化合物を、p−トルエンスルホニルクロリド及び塩基と反応させた後、所望によりR2a及びR8aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、−20℃乃至40℃であり、好適には0℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至12時間である。
本工程は、一般式(XXXIV)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記B法第B3工程で得られる一般式(XIV)を有する化合物を、一般式(XXXIII)を有する化合物と反応させることにより、前記A法の第A6工程と同様に行われる。
本工程は、一般式(XXXV)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式(XXXIV)を有する化合物を、一般式(IV)を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はニトリル類であり、より好適には、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、50℃乃至140℃であり、好適には60℃乃至100℃である。
本工程における反応時間は、通常、1時間乃至72時間であり、好適には2時間乃至24時間である。
本工程は、一般式(XXXVI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(XXXV)を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記A法の第A7工程と同様に行われる。
本工程は、一般式(XXVIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式(XXXVI)を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類又はエステル類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又は酢酸エチルである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、0価のパラジウム触媒であり、より好適には、パラジウム−活性炭素である。
本工程における反応温度は、通常、−10℃乃至40℃であり、好適には0℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.1時間乃至72時間であり、好適には0.5時間乃至24時間である。
本工程は、一般式(XXXVII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、前記J法第J1工程で得られる一般式(XXXIV)を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記A法の第A7工程と同様に行われる。
本工程は、一般式(XXXVIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式(XXXVII)を有する化合物を、トリイソプロピルシリルクロリドと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はトリエチルアミンと4−ジメチルアミノピリジンの混合塩基である。
本工程における反応温度は、通常、−10℃乃至40℃であり、好適には0℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.1時間乃至72時間であり、好適には0.5時間乃至24時間である。
本工程は、一般式(XXXIX)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式(XXXVIII)を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記J法の第J4工程と同様に行われる。
本工程は、一般式(XXXX)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、H法(第H1工程及び第H2工程)又はI法(第I1工程及び第I2工程)に準じて行われる。
本工程は、一般式(XXXXI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(XXXX)を有する化合物を、テトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程における反応温度は、通常、−10℃乃至40℃であり、好適には0℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.1時間乃至12時間であり、好適には0.5時間乃至3時間である。
本工程は、一般式(Ih)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式(XXXXI)を有する化合物を、一般式(IV)を有する化合物と反応させた後、所望によりR2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はニトリル類であり、より好適には、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。
本工程における反応温度は、通常、10℃乃至140℃であり、好適には20℃乃至120℃である。
本工程における反応時間は、通常、1時間乃至72時間であり、好適には2時間乃至24時間である。
本工程は、一般式(XXXXIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式(XXVIII)を有する化合物を、一般式(XXXXII)を有する化合物と反応させることにより、前記H法の第H1工程と同様に行われる。
本工程において使用される一般式(XXXXII)を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程は、一般式(If)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(XXXXIII)を有する化合物を、塩基と反応させた後、所望によりR2a、R8a、R9a、R10a及びR11aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物類であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
本工程における反応温度は、通常、−20℃乃至40℃であり、好適には0℃乃至25℃である。
本工程における反応時間は、通常、0.5時間乃至48時間であり、好適には1時間乃至24時間である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤(液剤)等による経口投与、または注射剤(静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与)、点滴剤、坐剤(直腸投与)等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
mg:ミリグラム、g:グラム、mL:ミリリットル、MHz:メガヘルツ、HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N´,N´−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、WSCI・HCl:1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、HOBT・H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物。
質量分析(以下、MS)は、FAB(Fast Atom Bombardment) 法、EI(Electron Ionization)法、もしくはESI(Electron Spray Ionization)法で行った。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール
市販の1−ブロモ−3,5−ジメトキシベンゼン(18.74g,86.3mmol)を1−メチル−2−ピロリドン(100mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(6.74g,96.2mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、1規定塩酸(200mL)を加え、ジエチルエーテル(500mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜25%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(15.03g,収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.77 (3H, s), 4.82 (1H, s), 6.33 (1H, t, J=2.4Hz), 6.61(1H, t, J=2.0Hz), 6.66(1H, t, J=2.0Hz).
実施例(1a)で合成した3−ブロモ−5−メトキシフェノール(13.10g,64.5mmol)と市販の4−フルオロフェニルメチルスルホン(10.45g,60.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(25.00g,181mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で36時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過により炭酸カリウムを除去した後、0.1規定塩酸(500mL)を加え、ジエチルエーテル(400mL)と酢酸エチル(100mL)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、淡茶色固体の目的化合物(18.30g,収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.07 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.56 (1H, t, J=2.4Hz), 6.81 (1H, t, J=2.0Hz), 6.92 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0Hz), 7.92 (2H, d, J=9.0Hz).
実施例(1b)で合成した1−ブロモ−3−メトキシ−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゼン(18.29g,51.2mmol)をジクロロメタン(400mL)に溶解して−78℃へ冷却し、窒素雰囲気下に滴下ロートを用いて三臭化ほう素(1.0Mジクロロメタン溶液,100mL,100mmol)を30分かけて加えた。−78℃で2時間撹拌した後、自然に昇温させ室温で一晩撹拌した。氷浴で冷却しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、ジクロロメタン(500mL)とメタノール(50mL)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体の目的化合物(16.89g,収率96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz):δ 3.19 (3H, s), 6.49 (1H, t, J=2.1Hz), 6.77 (1H, t, J=2.0Hz), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 7.23 (2H, d, J=8.6Hz), 7.94 (2H, d, 9.0Hz), 10.27 (1H, s).
実施例(1c)で合成した3−ブロモ−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノール(10.10g,29.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン(11.09g,43.7mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(722mg,0.884mmol)、酢酸カリウム(14.92g,152mmol)を加え、窒素雰囲気下90℃で5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し後に酢酸エチル(400mL)で反応液を希釈し、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液に水(400mL)を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜50%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(11.88g,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (12H, s), 3.06 (3H, s), 5.16 (1H, s), 6.69 (1H, t, J=2.4Hz), 7.06-7.12(4H, m), 7.87(2H, t, J=9.0Hz).
実施例(1d)で合成した3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(13.20g,33.8mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)に溶解し、(R)−(−)−1−メトキシ−2−プロパノール(3.70mL,37.8mmol)、トリフェニルホスフィン(9.78g,37.3mmol)を加えて0℃に冷却した。窒素雰囲気下にアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液,16.2mL,37.2mmol)を10分かけて滴下し、0℃で30分間撹拌した後、自然に昇温させ室温で一晩撹拌した。水(300mL)と酢酸エチル(300mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜40%)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(11.94g,収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.7Hz), 1.33 (12H, s), 3.05 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J=4.3, 10.2Hz), 3.57 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.58-4.62 (1H,m), 6.76 (1H, t, J=2.4Hz), 7.05-7.09 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=2.4Hz), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz).
市販の1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸(10.06g,47.7mmol)を1,2−ジメトキシエタン(150mL)と水(25mL)の混合溶媒に溶解し、2−ブロモチアゾール(4.40mL,48.8mmol)、酢酸パラジウム(II)(535mg,2.38mmol)、トリフェニルホスフィン(2.50g,9.53mmol)、炭酸カリウム(19.50g,141mmol)を加え、窒素雰囲気下90℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(300mL)と酢酸エチル(400mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜20%)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(6.71g,収率56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (9H, s), 6.26 (1H, t, J=3.4Hz), 6.58 (1H, dd, J=1.6, 3.5Hz), 7.37 (1H, d, J=3.1Hz), 7.41 (1H, dd, J=1.6, 3.1Hz), 7.85 (1H, d, J=3.1Hz).
実施例(1f)で合成したt−ブチル 2−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(6.70g,26.8mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し0℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらN−ブロモスクシンイミド(4.79g,26.9mmol)を5分割し10分おきに加えた後、さらに0℃で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜16%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(7.55g,収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.47 (9H, s), 6.30 (1H, d, J=3.9Hz), 6.52 (1H, d, J=3.9Hz), 7.29 (1H, d, J=3.1Hz), 7.79 (1H, d, J=3.1Hz).
実施例(1e)で合成した2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(6.44g,13.9mmol)と実施例(1g)で合成したt−ブチル 2−ブロモ−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(5.21g,15.8mmol)を1,4−ジオキサン(200mL)と水(50mL)の混合溶媒に溶解し、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(564mg,0.691mmol)、炭酸カリウム(9.67g,70.0mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水(200mL)を加え、酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜50%)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(7.12g,収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.31 (9H, s), 1.32 (3H, d, J=6.4Hz), 3.05 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J= 3.9, 10.3Hz), 3.58 (1H, dd, J=5.9, 10.3Hz), 4.53-4.57 (1H, m), 6.27 (1H, d, J=3.9Hz), 6.58 (1H, d, J=3.9Hz), 6.65 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.15 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31 (1H, d, J=3.4Hz), 7.81 (1H, d, J=3.4Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8Hz).
実施例(1h)で合成したt−ブチル 2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(7.16g,12.2mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し0℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸(30mL)を滴下した。室温で30分撹拌した後、さらに40℃で30分撹拌した。減圧下溶媒を留去し酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜50%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(5.21g,収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.55-4.60 (1H, m), 6.53-6.56 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J=2.4, 3.5Hz), 6.85 (1H, t, J=2.0Hz), 7.02 (1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.17 (1H, d, J=3.5Hz), 7.67 (1H, d, J=3.5Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz), 9.60 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 485.12291 (M+H)+。
(2S)−2−{3−[4―(メチルスルホニル)フェノキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.07 (3H, s), 3.76-3.79 (2H, m), 4.56 (1H, dd, J = 10.6, 6.3 Hz), 6.52-6.55 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.91 (2H, dt, J = 9.5, 2.3 Hz), 9.73 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 471 (M+H)+。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール
文献既知{Eur.J.Org.Chem(ヨーロピアン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー)2000巻、13号、2449−2458項(2000年)}の2−(1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール(1.42g,9.45mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し0℃に冷却した。水素化ナトリウム(60%油性,570mg,14.3mmol)、トリイソプロピルシリルクロリド(4.0mL,18.7mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。水(100mL)とジエチルエーテル(100mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(2.33g,収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.09 (18H, d, J=7.4Hz), 1.74 (3H, m), 6.30 (1H, t, J=3.1Hz), 6.78 (1H, dd, J=1.5, 3.1Hz), 7.04 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=3.1Hz), 7.64 (1H, d, J=3.1Hz).
実施例(3a)で合成した2−[1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロール−2−イル]−1,3−チアゾール(317mg,1.03mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.64Mヘキサン溶液,0.51mL,1.35mmol)を滴下し40分間撹拌した後、ヨードメタン(0.13mL,2.09mmol)を加え、−78℃から室温まで徐々に昇温させながら3時間撹拌した。水(10mL)を加え、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(215mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.09 (18H, d, J=7.8Hz), 1.73 (3H, m), 2.44 (3H, s), 6.28 (1H, m), 6.68 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.27 (1H, brs).
実施例(3b)で合成した5−メチル−2−[1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロール−2−イル]−1,3−チアゾール(215mg,0.67mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液,0.87mL,0.87mmol)を加え、窒素雰囲気下に室温で30分間撹拌した。水(10mL)を加え、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=5%〜30%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(100mg,収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.46 (3H, s), 6.25 (1H, m), 6.61 (1H, m), 6.87 (1H, m), 7.30 (1H, brs), 9.68 (1H, brs).
実施例(3c)で合成した5−メチル−2−(1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール(100mg,0.61mmol)をテトラヒドロフラン(7mL)に溶解し0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(108g,0.61mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。水(10mL)を加え、ジエチルエーテル(20mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に使用した。
実施例(3d)で合成した2−(5−ブロモ−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−1,3−チアゾールの粗精製物をジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジ−t−ブチル ジカルボナート(165mg,1.35mmol)、トリエチルアミン(0.18mL,1.29mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(8.0mg,0.065mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。水(10mL)を加え、ジクロロメタン(10mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜20%)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(172mg,収率2工程84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.48 (9H, s), 2.47 (3H, s), 6.28 (1H, d, J=3.5Hz), 6.45 (1H, d, J=3.5Hz), 7.42 (1H, m).
実施例(1e)で合成した2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(220mg,0.492mmol)と実施例(3e)で合成したt−ブチル 2−ブロモ−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(598mg,1.49mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解し、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(20.0mg,0.024mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(3M,0.33mL,0.990mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で20時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解し0℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸(10mL)を滴下した。室温で30分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜40%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(49.6mg,収率20%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 2.46 (3H, brs), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.61 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.56 (1H, m), 6.50-6.54 (2H, m), 6.63 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.85 (1H, t, J=2.0Hz), 7.02 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (1H, d, J=8.6Hz), 7.29 (1H, t, J=2.0Hz), 7.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.89 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 521.11551 (M+Na)+。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−ベンゾチアゾール
市販の1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸(417mg,1.98mmol)を1,2−ジメトキシエタン(20mL)に溶解し、2−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール(0.25mL,2.02mmol)、酢酸パラジウム(II)(23.0mg,0.102mmol)、トリフェニルホスフィン(105mg,0.400mmol)、炭酸カリウム水溶液(3M,1.3mL,0.433mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で22時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(20mL)と酢酸エチル(20mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜20%)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(490mg,収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.38 (9H, s), 6.30 (1H, t, J=3.1Hz), 6.72 (1H, dd, J=2.0, 3.1Hz), 7.39 (1H, ddd, J=1.2, 7.0, 8.0Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.0, 3.1Hz), 7.49 (1H, ddd, J=1.2, 7.0, 8.0Hz), 7.89 (1H, brd, J=8.0Hz), 8.05 (1H, dt, J=1.2, 8.0Hz).
実施例(4a)で合成したt−ブチル 2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(490mg,1.63mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(290mg,1.63mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で14時間撹拌した。水(20mL)を加え、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜16%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(548mg,収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.52 (9H, s), 6.34 (1H, d, J=3.9Hz), 6.69 (1H, d, J=3.9Hz), 7.37 (1H, dt, J=1.2, 8.0Hz), 7.46 (1H, dt, J=1.2, 8.0Hz), 7.86 (1H, brd, J=8.0Hz), 7.93 (1H, brd, J=8.0Hz).
実施例(1e)で合成した2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(305mg,0.682mmol)と実施例(4b)で合成したt−ブチル 2−ブロモ−5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(260mg,0.686mmol)を1,2−ジメトキシエタン(20mL)に溶解し、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(28mg,0.034mmol)、炭酸カリウム水溶液(3M,0.44mL,1.32mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で17時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解し0℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸(10mL)を滴下した。室温で30分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜40%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(174mg,収率48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.61 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.58 (1H, m), 6.57 (1H, t, J=2.0Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.88 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.92 (1H, t, J=2.0Hz), 7.08 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6Hz), 7.32 (1H, dt, J=1.2, 7.4 Hz), 7.44 (1H, brt, J=7.4Hz), 7.83 (1H, brd, J=7.4 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz), 10.10 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 535.13653 (M+H)+。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
市販の1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸(850mg,4.3mmol)を1,2−ジメトキシエタン(30mL)に溶解し、市販のエチル 2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(0.50mL,3.35mmol)、酢酸パラジウム(II)(38.0mg,0.169mmol)、トリフェニルホスフィン(176mg,0.671mmol)、炭酸カリウム水溶液(3M,2.20mL,6.60mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で14時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(30mL)と酢酸エチル(40mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(800mg,収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 1.50 (9H, s), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 6.28 (1H, dd, J=3.1, 3.5Hz), 6.79 (1H, dd, J=2.0, 3.5Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 3.1Hz), 8.39 (1H, s).
実施例(5a)で合成したエチル 2−[1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(800mg,2.48mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し0℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらN−ブロモスクシンイミド(442mg,2.48mmol)を加えた後、室温で19時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(598mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 1.50 (9H, s), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 6.32 (1H, d, J=3.8Hz), 6.64 (1H, d, J=3.8Hz), 8.31 (1H, s).
実施例(1e)で合成した2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(666mg,1.49mmol)と実施例(5b)で合成したエチル 2−[5−ブロモ−1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(598mg,1.49mmol)をトルエン(14mL)とエタノール(6mL)の混合溶媒に溶解し、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(61.0mg,0.075mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2M,1.50mL,3.00mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で19時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解し0℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸(10mL)を滴下した。室温で30分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜50%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(505mg,収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.61 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 4.59 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.58 (1H, t, J=2.0Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=2.0Hz), 7.03 (1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz), 8.25 (1H, s), 9.64 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 557.14052 (M+H)+.
実施例(5c)で合成したエチル 2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(53.5mg,0.096mmol)をエタノール(4mL)に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(5M,2mL)を加え、70℃で30分撹拌した。室温まで冷却した後、塩酸(2M,5mL)、酢酸エチル(10mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体の目的化合物(52.5mg,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (DMSO, 400MHz):δ 1.25 (3H, d, J=6.3Hz), 3.19 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.44-3.52 (2H, m), 4.78 (1H, m), 6.56 (1H, brt, J=2.0Hz), 6.73 (1H, brd, J=10.2Hz), 7.21 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.41 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.93 (2H, d, J=8.6Hz), 12.0 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 529.11053 (M+H)+。
N−エチル−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, t, J=7.4Hz), 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.08 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.47-3.53 (3H, m), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 5.88 (1H, brs), 6.55-6.59 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J=2.3, 3.9Hz), 6.86 (1H, t, J=1.6Hz), 7.02 (1H, t, J=1.8Hz), 7.14 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.92 (2H, d, J=6.6Hz), 7.98 (1H, s), 9.56 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 556.15812 (M+H)+。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−N,N−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H,d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.32 (6H, brs), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.3, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.55-4.60 (1H, m), 6.55-6.58 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.86 (1H, t, J=1.8Hz), 7.02 (1H, t, J=1.8Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0Hz), 7.89 (1H,s), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz), 9.52 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 556.15717(M+H)+。
[2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]メタノール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 3.06 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.5Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.3, 10.5Hz), 4.48 (1H, m), 4.82 (2H, brs), 6.51-6.54 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.86 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.00 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.47 (1H, brs), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz), 10.20(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 515.12920(M+H)+。
1−[2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]エタン−1,2−ジオール
市販のエチル(2−ホルムアミド−1,3−チアゾール−4−イル)(オキソ)アセテート(5.09g,22.3mmol)をエタノール(50mL)と1,4−ジオキサンの混合溶媒に溶解し、30%硫酸(12mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(20mL)と酢酸エチル(20mL)を加え分液した。減圧下溶媒を留去し、30%硫酸(40mL)、臭化カリウム(9.3g,78.2mmol)を加えて0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(20.0g,290mmol)を水(40mL)に溶解し1時間かけて滴下、更に0℃にて1時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜20%)を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物(3.07g,収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 4.45 (2H, q, J=7.0Hz) 8.55 (1H,s).
実施例(9a)で合成したエチル(2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−イル)(オキソ)アセテート(3.07g,11.6mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1.32g,34.9mmol)を少しずつ加え、0℃にて1.5時間撹拌した後、室温で更に2時間撹拌した。希塩酸(1M,100mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜80%)を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物(1.10g,収率42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.87 (1H, dd, J=5.9, 11.3Hz), 3.97 (1H, dd, J=3.5, 11.3Hz), 4.89 (1H, dd, J=3.5, 5.3Hz) 7.27 (1H,s).
実施例(9b)で合成した1−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−イル)エタン−1,2−ジオール(1.10g,4.91mmol)と市販の1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸(1.55g,7.35mmol)を1,2−ジメトキシエタン(40mL)に溶解し、酢酸パラジウム(II)(55.0mg,0.245mmol)、トリフェニルホスフィン(260mg,0.991mmol)、炭酸カリウム水溶液(3M,4.9mL,14.7mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で14時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(30mL)と酢酸エチル(40mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜100%)を用いて精製することにより、褐色油状の目的化合物(868mg,収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.46 (9H, s), 3.95 (2H, m), 4.89 (1H, m), 6.25 (1H, t, J=3.5Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.0, 3.5Hz), 7.31 (1H, brs), 7.40 (1H, dd, J=2.0, 3.5Hz).
実施例(9c)で合成したt−ブチル 2−[4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1H−ピロール−1−カルボキシレート(868mg,2.80mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(498mg,2.80mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で14時間撹拌した。水(20mL)を加え、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(527mg,収率48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.53 (9H, s), 3.92 (2H, m), 4.87 (1H, m), 6.31 (1H, d, J=3.5Hz), 6.54 (1H, d, J=3.5Hz), 7.23 (1H, brs).
実施例(1e)で合成した2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(600mg,1.35mmol)と実施例(9d)で合成したt−ブチル 2−ブロモ−5−[4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1H−ピロール−1−カルボキシレート(525mg,1.35mmol)をトルエン(30mL)とエタノール(10mL)の混合溶媒に溶解し、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(55mg,0.067mmol)、炭酸カリウム水溶液(3M,0.90mL,2.70mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水(20mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解し0℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸(10mL)を滴下した。室温で30分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜100%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(331mg,収率45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 3.05 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.85-3.98 (2H, m), 4.58 (1H, m), 4.90 (1H, brs), 6.48-6.54 (2H, m), 6.67 (1H, brs), 6.89 (1H, brs), 7.07 (1H, brs), 7.12 (2H, d, J=8.6Hz), 7.88 (2H, d, J=8.6Hz), 10.39 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 545.14151 (M+H)+。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチルピラジン
市販の2−ブロモ−5−メチルピラジン(260mg,1.50mmol)と市販の1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸(380mg,1.80mmol)を1,2−ジメトキシエタン(20mL)に溶解し、酢酸パラジウム(II)(17.0mg,0.076mmol)、トリフェニルホスフィン(79.0mg,0.301mmol)、炭酸カリウム水溶液(1.5M,2.0mL,3.00mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で19時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(20mL)と酢酸エチル(20mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=5%〜30%)を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物(373mg,収率96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.41 (9H, s), 2.59 (3H, s), 6.28 (1H, m), 6.48 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.45 (1H, brs), 8.56 (1H, brs).
実施例(10a)で合成したt−ブチル 2−(5−メチルピラジン−2−イル]−1H−ピロール−1−カルボキシレート(373mg,1.44mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(256mg,1.44mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で14時間撹拌した。水(20mL)を加え、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(425mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.50 (9H, s), 2.57 (3H, s), 6.33 (1H, d, J=3.5Hz), 6.54 (1H, d, J=3.5Hz), 8.35 (1H, brs), 8.62 (1H, brd, J=1.6Hz).
実施例(1e)で合成した2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(250mg,0.559mmol)と実施例(10b)で合成したt−ブチル 2−ブロモ−5−(5−メチルピラジン−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(200mg,0.591mmol)をトルエン(20mL)とエタノール(8mL)の混合溶媒に溶解し、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(23mg,0.028mmol)、炭酸カリウム水溶液(3M,0.40mL,1.20mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で7時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解し0℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸(10mL)を滴下した。室温で30分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜60%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(124mg,収率45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 2.55 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.61 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.58 (1H, m), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.59 (1H, dd, J=2.8, 3.9Hz), 6.81 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.88 (1H, t, J=2.0Hz), 7.04 (1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz), 8.28 (1H, brs), 8.76 (1H, d, J=1.6Hz), 9.62 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 494.17511 (M+H)+。
6−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)ニコチン酸
市販のメチル 6−ブロモニコチネート(650mg,3.01mmol)と市販の1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸(960mg,4.34mmol)を1,2−ジメトキシエタン(30mL)に溶解し、酢酸パラジウム(II)(34.0mg,0.151mmol)、トリフェニルホスフィン(158mg,0.602mol)、炭酸カリウム水溶液(2M,4.5mL,9.00mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で15時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(20mL)と酢酸エチル(30mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜20%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(835mg,収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (9H, s), 3.95 (3H, s), 6.26 (1H, t, J=3.5Hz), 6.53 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J=0.8, 8.2Hz), 8.27 (1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 9.19 (1H, dd, J=0.8, 2.4Hz).
実施例(11a)で合成したメチル 6−[1−(t−ブチトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]ニコチネート(835mg,2.76mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(492mg,2.76mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で19時間撹拌した。水(30mL)を加え、ジエチルエーテル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(712mg,収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.54 (9H, s), 3.94 (3H, s), 6.30 (1H, d, J=3.5Hz), 6.62 (1H, d, J=3.5Hz), 7.51 (1H, brd, J=8.6Hz), 8.23 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 9.07 (1H, m).
実施例(1e)で合成した2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(398mg,0.890mmol)と実施例(11b)で合成したメチル 6−[5−ブロモ−1−(t−ブチトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]ニコチネート(403mg,0.493mmol)をトルエン(20mL)とエタノール(8mL)の混合溶媒に溶解し、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(40mg,0.049mmol)、炭酸カリウム水溶液(3M,0.60mL,1.80mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で20時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解し0℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸(10mL)を滴下した。室温で30分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜60%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(173mg,収率35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.61 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.41 (2H, q, J=7.0Hz), 4.58 (1H, m), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.0, 3.9Hz), 6.85 (1H, dd, J=2.0, 3.9Hz), 7.06 (1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0Hz), 7.57 (1H, dd, J=0.8, 8.6Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 8.21 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 9.06 (1H, dd, J=0.8, 2.0Hz), 9.94 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 551.18403 (M+H)+.
実施例(11c)で合成したエチル 6−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)ニコチネート(42.0mg,0.076mmol)をエタノール(4mL)に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(5M,2mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、塩酸(2M,5mL)、酢酸エチル(10mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体の目的化合物(39.6mg,収率99%)を得た。
1H-NMR (DMSO, 400MHz):δ 1.26 (3H, d, J=6.3Hz), 3.20 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 4.83 (1H, m), 6.58 (1H, brs), 6.80 (1H, brs), 7.01 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.31 (1H, brs), 7.45 (1H, brs), 7.88 (1H, d, J=8.6Hz), 7.93 (2H, d, J=9.0Hz), 8.18 (1H, J=8.6Hz), 9.00 (1H, s), 11.92 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 523.15247 (M+H)+。
[6−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)ピリジン−3−イル]メタノール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.06 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.57 (1H, m), 4.69 (2H, brs), 6.52 (1H, brt, J=2.0Hz), 6.57 (1H, m), 6.74 (1H, m), 6.90 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.06 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, brd, J=8.2Hz), 7.69 (1H, brd, J=8.2Hz), 7.89 (2H, d, J=8.6Hz), 8.41 (1H, brs), 10.00(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 509.17476 (M+H)+。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−オキサゾール
実施例(1c)で合成した3−ブロモ−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノール(4.86g,14.2mmol)をトルエン(100mL)に溶解し、(R)−(−)−1−メトキシ−2−プロパノール(1.77mL,18.1mmol)、トリフェニルホスフィン(4.10g,15.6mmol)を加えて0℃に冷却した。窒素雰囲気下にアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液,7.75mL,17.1mmol)を10分かけて滴下し、0℃で30分間撹拌した後、自然に昇温させ室温で一晩撹拌した。水(100mL)と酢酸エチル(100mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜40%)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(5.06g,収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H,d, J=6.3Hz), 3.05 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.46 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.54 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.49 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=2.0Hz), 6.77 (1H, d, J=2.0Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0Hz), 7.10 (2H, d, J=9.0Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz).
実施例(13a)で合成した1−ブロモ−3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゼン(2.38g,5.73mmol)と1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸(1.45g,6.87mmol)を1,2−ジメトキシエタン(50mL)と水(6mL)の混合溶媒に溶解し、、酢酸パラジウム(II)(40mg,0.178mmol)、トリフェニルホスフィン(180mg,0.686mmol)、炭酸カリウム(2.38g,17.2mmol)を加え、窒素雰囲気下90℃で18時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(30mL)と酢酸エチル(50mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜40%)を用いて精製することにより、褐色油状の目的化合物(2.71g,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 1.44 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.53 (1H, m), 6.19-6.23 (2H, m), 6.61 (1H, t, J=2.4Hz), 6.63 (1H, dd, J=1.6, 2.0Hz), 6.79 (1H, dd, J=1.6, 2.4Hz), 7.15 (2H, d, J=9.0Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.0, 3.2 Hz), 7.88 (2H, d, J=9.0Hz).
実施例(13b)で合成したt−ブチル 2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−1−カルボキシレート(2.70g,5.38mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し0℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらN−ブロモスクシンイミド(960mg,5.38mmol)を加えた後、室温で4時間撹拌した。水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜40%)を用いて精製することにより、褐色油状の目的化合物(2.93g,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 1.42 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.57 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.53 (1H, m), 6.21 (1H, d, J=3.5Hz), 6.30 (1H, d, J=3.5Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.61 (1H, d, J=2.4Hz), 6.75 (1H, d, J=2.4Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0Hz), 7.89 (2H, d, J=9.Hz).
実施例(13c)で合成したt−ブチル 2−ブロモ−5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−1−カルボキシレート(102.9mg,0.177mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、2−(トリ−n−ブチルスタニル)オキサゾール(133.7mg,0.373mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20.5mg,0.0177mmol)を加え、窒素雰囲気下18時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=35%〜55%)を用いて精製することにより、t−ブチル 2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−5−(1,3−オキサザール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレートを得た。
これをジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えて室温で2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=65%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(15.6mg,収率19%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.3, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 6.55-6.57 (2H, m), 6.84-6.86 (2H, m), 7.02 (1H, t, J=1.7Hz), 7.13 (1H, s), 7.15 (2H, d, J=8.6Hz), 7.61 (1H, s), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz), 9.52 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 469.14163(M+H)+。
3−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1H−ピラゾール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.57 (1H, m), 6.549-6.55 (4H, m), 6.83 (1H, brs), 7.00 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J=9.0Hz), 7.57 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.30 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 468.15954 (M+H)+。
1−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)エタノン
2−アセチルピロール(2.00g,18.3mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)とメタノール(50mL)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下室温で撹拌しながらN−ブロモスクシンイミド(3.26g,18.3mmol)を加えた。1時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜20%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(770mg,収率22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 2.40 (3H, s), 6.24 (1H, dd, J=2.4, 4.0Hz), 6.80(1H, dd, J=2.9, 4.0Hz), 9.37 (1H, brs).
実施例(15a)で合成した1−(5−ブロモ−1H−ピロール−2−イル)エタノン(770mg,4.1mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.57mL,4.1mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(500mg,4.1mmol)を加えた。ジ−t−ブチル ジカルボナート(930mg,4.3mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解して加え、窒素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(200mL)で希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜20%)を用いて精製し、白色固体の目的物(538mg,収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.64 (9H, s), 2.40 (3H, s), 6.24 (1H, d, J=3.9Hz), 6.82(1H, d, J=3.9Hz).
実施例(1e)で合成した2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(146mg,0.33mmol)と実施例(15b)で合成したt−ブチル 2−アセチル−5-ブロモ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(141mg,0.49mmol)をトルエン(3mL)とエタノール(1.3mL)の混合溶媒に溶解し、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(13mg,0.016mmol)、2M炭酸カリウム水溶液(0.41mL,0.83mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水(20mL)を加え、酢酸エチル(60mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL,13.0mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(70mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜50%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(95mg,収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz,), 2.44 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.0, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.2, 10.2Hz), 4.56-4.59 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.9, 3.5Hz), 6.62(1H, t, J=2.0Hz), 6.86 (1H, t, J=1.6Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.5, 3.9Hz), 7.02 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.91(2H, d, J=8.8Hz), 9.64 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 444.14808 (M+H)+。
(1E)−1−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)エタノン オキシム
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.32 (3H, d, J=6.2Hz), 2.19 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.1, 10.2Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.1, 10.2Hz), 4.52-4.57 (1H, m), 6.47(2H, d, J=2.7Hz), 6.53 (1H, t, J=2.0Hz), 6.79 (1H, t, J=1.5Hz), 6.89 (1H, brs), 6.95 (1H, t, J=1.8Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 9.03 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 459.15898 (M+H)+。
エチル 5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキシレート
市販のエチル 1H−ピロール−2−カルボキシレート(5.10g,30.7mmol)をテトラヒドロフラン(120mL)とメタノール(60mL)の混合溶媒に溶解し0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(6.52g,30.7mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。水(150mL)と酢酸エチル(200mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=5%〜30%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(3.20g,収率40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.21 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.82 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 9.21 (1H, brs).
実施例(17a)で合成したエチル 5−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(3.20g,14.7mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、ジ−t−ブチル ジカルボナート(3.85g,17.6mmol)、トリエチルアミン(4.10mL,19.4mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(180mg,1.47mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。水(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜20%)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(4.37g,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.63 (9H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0Hz), 6.23 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, d, J=3.9Hz).
実施例(1e)で合成した2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(8.73g,18.9mmol)と実施例(17b)で合成した1−t−ブチル 2−エチル 5−ブロモ−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート(8.37g,26.3mmol)をトルエン(180mL)とエタノール(77mL)の混合溶媒に溶解し、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(770mg,0.94mmol)、炭酸カリウム水溶液(2M,23.7mL,47.2mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水(200mL)を加え、酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜50%)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(9.44g,収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H,d, J=6.3Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0Hz), 1.46 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.57 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.32 (2H, q, J=7.0Hz), 4.53 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.9Hz), 6.65 (1H, m), 6.73 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.12 (1H, d, J=.9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0 Hz).
実施例(17c)で合成した1−t−ブチル 2−エチル 5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート(9.44g,16.5mmol)をジクロロメタン(90mL)に溶解し0℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸(45mL)を滴下し、室温で1時撹拌した。減圧下溶媒を留去後に酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜50%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(6.34g,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.37 (2H, t, J=7.0Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.34 (2H, q, J=7.0Hz), 4.58 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J=2.5, 4.0Hz), 6.58 (1H, m), 6.86 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J=2.5, 4.0Hz), 7.01 (1H, m), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.41 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 474.16048 (M+H)+。
N−(2−クロロエチル)-5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド
実施例(17d)で合成したエチル 5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキシレート(4.36g, 9.2mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、4規定水酸化ナトリウム水溶液(23mL, 92mmol)を加え、窒素雰囲気下1時間加熱還流した。反応液に2規定塩酸(45mL)を加え中和し、減圧下溶媒を留去した。1規定塩酸で酸性とし、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的物(4.06g, 収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, d, J=6.3Hz,), 3.07 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J=4.2, 10.4Hz), 3.66 (1H, dd, J=6.3, 10.5Hz), 4.70-4.75 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.6, 3.9Hz), 6.59 (1H, t, J=2.0Hz), 6.91 (1H, t, J=1.6Hz,), 7.04 (1H, dd, J=2.3, 3.9Hz), 7.25 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8Hz), 10.13 (1H, brs).
実施例(18a)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(150mg,0.34mmol)、2−クロロエチルアミン塩酸塩(78mg,0.68mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(41mg, 0.34mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、室温でWSCI・HCl(71mg, 0.37mmol)を加え、窒素雰囲気下2時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(150mL)で希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜60%)を用いて精製し、白色固体の目的物(105mg,収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.0, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.1, 10.4Hz), 3.70 (2H, t, J=5.4Hz), 3.77 (2H, t, J=5.4Hz), 4.55-4.59 (1H, m), 6.26-6.29 (1H, brm), 6.50 (1H, dd, J=2.9, 3.9Hz), 6.58(1H, t, J=2.2Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.5, 3.8Hz), 6.83(1H, t, J=1.7Hz), 6.99(1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8Hz), 9.52 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 507.13566 (M+H)+。
N−(2−クロロエチル)-5−{3−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 2.1(1H, brm), 3.08 (3H, s), 3.70 (2H, t, J=5.2Hz), 3.76-3.80 (4H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 6.27-6.30 (1H, brm), 6.50 (1H, dd, J=2.9, 3.8Hz), 6.57(1H, t, J=2.1Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.3, 3.9Hz), 6.85(1H, t, J=1.7Hz), 6.98(1H, t, J=1.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8Hz), 9.56 (1H, brs)
MS (FAB) m/z: 493 (M+H)+。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.98 (2H, t, J=9.4Hz), 4.40 (2H, t, J=9.4Hz), 4.56 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56 (1H, brt, J=2.0Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.00 (1H, brt, J=2.0Hz),7.13 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 471.16050(M+H)+。
(2S)−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.29 (3H, d, J=6.3Hz), 3.06 (3H, s), 3.79 (2H, d, J=5.9Hz), 4.00 (2H, t, J=9.3Hz), 4.42 (2H, t, J=9.4Hz), 4.58-4.63 (1H, m), 6.40 (1H, t, J=2.2Hz), 6.47 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, d, J=3.8Hz), 6.79 (1H, t, J=1.7Hz), 6.94 (1H, t, J=1.8Hz), 7.09 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (2H, d, J=8.8Hz).
MS (ESI) m/z: 457.14357 (M+H)+。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール
実施例(18a)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(114.5mg,0.257mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、アセトヒドラジド(39.4mg,0.531mmol)、HATU(150.1mg,0.395mol)及びN.N−ジイソプロピルエチルアミン(70μL,0.40mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で20時間撹拌した。反応液に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(73.0mg,収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (3H, d, J=6.3Hz), 1.99 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.57 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.58-4.63 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.53 (1H,s) , 6.78 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.86 (1H,s), 7.10 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, s), 7.88 (2H, d, J=8.6Hz), 8.63(1H, brs), 9.08 (1H, brs), 10.20(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 524.14725 (M+Na)+。
実施例(22a)で合成した、N´−アセチル−5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボヒドラジド(58.1mg,0.116mmol)をトルエン(4mL)に溶解し、2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン 2,4−ジスルフィド(63.5mg,0.157mmol)、ピリジン(20μL,0.25mmol)を加え、窒素雰囲気下90℃で5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=40%〜80%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(50.6mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.77 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.4, 10.3Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.4, 10.3Hz), 4.57-4.61 (1H, m), 6.55 (1H, t, J=3.4Hz), 6.58 (1H, t, J=1.9Hz), 6.67 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=1.7Hz), 7.03 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.74 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 500.12981(M+H)+。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 2.58 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 6.57-6.60 (2H, m), 6.85-6.87 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz), 9.65 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 484.15505(M+H)+。
5−メトキシ−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−オキサゾール
実施例(18a)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(275mg,0.617mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、グリシン メチルエステル塩酸塩(120mg,0.956mmol)、WSCI・HCl(180mg, 0.939mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(150mg, 1.23mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。1規定塩酸(10mL)を加え、ジクロロメタン(15mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜60%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(270mg,収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.78 (3H, s), 4.56 (1H, m), 6.48 (1H, brt, J=3.9Hz), 6.54-6.58 (2H, m), 6.69 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.89 (1H, t, J=2.0Hz), 7.02 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=8.6Hz), 7.89 (2H, d, J=8.9Hz), 10.11 (1H, brs).
実施例(24a)で合成したメチル N−[(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]グリシネート(270mg,0.523mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(410mg,1.56mmol)、トリエチルアミン(0.22mL, 1.58mmol)、四塩化炭素(0.33mL, 3.42mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で15時間撹拌した。水(10mL)を加え、酢酸エチル(15mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜40%)を用いて精製することにより、橙色固体の目的物(162mg,収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.92 (3H, s), 4.55 (1H, m), 6.08 (1H, s), 6.51-6.55 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 6.99 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.77(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 499.15601(M+H)+。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール
塩酸2−アミノエタンチオール(5.16g,45.4mmol)をジクロロメタン(80mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7.0mL,90.8mmol)とトリフェニルメチルクロリド(13.29g,47.7mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。1規定水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を加え、ジクロロメタン(500mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール(100mL)を加え、析出した副生成物を濾過により除いた。1規定塩酸(300mL)を加え酸性溶液とし、析出物をろ取した。ジクロロメタン(50mL)で副生成物を洗浄除去後、1規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性溶液として、ジクロロメタン(600mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的物(8.77g,収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.33 (2H, t, J=6.6Hz), 2.59 (2H, t, J=6.6Hz), 7.19-7.23 (3H, m), 7.26-7.30 (6H, m), 7.41-7.44 (6H, m).
実施例(18a)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(940mg, 2.1mmol)に、実施例(25a)で合成した2−(トリチルチオ)エタンアミン(1.01g,3.17mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(13mg, 0.1mmol)を加えジクロロメタン(50mL)に溶解した後、室温でWSCI・HCl(445mg, 2.3mmol)を加え、窒素雰囲気下1時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(150mL)で希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜55%)を用いて精製し、白色固体の目的物(1.08g,収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 2.50 (2H, t, J=6.5Hz), 3.07 (3H, s), 3.27 (2H, dt, J=5.9, 6.2Hz), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.0, 10.4Hz), 3.59 (1H, dd, J=5.9, 10.4Hz), 4.55-4.59 (1H, m), 5.99 (1H, brm), 6.48 (1H, dd, J=2.8, 3.9Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.5, 3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.3Hz), 6.81 (1H, t, J=2.2Hz), 6.98 (1H, t, J=2.1Hz), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.19-7.30 (9H, m), 7.42 (6H, dd, J=1.6, 7.3Hz), 7.91 (2H, d, J=8.9Hz), 9.41 (1H, brs).
トリフェニルホスフィンオキシド(2.41g,8.7mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.73mL,4.3mmol)をゆっくり滴下した。10分間撹拌した後に、実施例(25b)で合成した、5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−N−[2−(トリチルチオ)エチル]−1H−ピロール−2−カルボキサミドのジクロロメタン(15mL)溶液を加えた。反応液を室温で30分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜80%)を用いて精製し、白色固体の目的物(636mg,収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.39 (2H, t, J=8.4Hz), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=5.9, 10.3Hz), 4.33 (2H, t, J=8.7Hz), 4.55-4.59 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56 (1H, t, J=2.5Hz), 6.64 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.4Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz).
MS (ESI) m/z: 487.13595 (M+H)+。
(2S)−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.29 (3H, d, J=6.4Hz), 3.27 (3H, s), 3.40 (2H, t, J=8.1Hz), 3.76-3.78 (2H, m), 4.33 (2H, t, J=8.2Hz), 4.55-4.59 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=2.4Hz), 6.49 (1H, d, J=3.7Hz), 6.65 (1H, d, J=3.7Hz), 6.82 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.11 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90 (2H, d, J=8.7Hz).
MS (ESI) m/z: 473.12049 (M+H)+。
メチル 2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−カルボキシレート
実施例(18a)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(420mg,0.943mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、DL−イソセリン メチルエステル塩酸塩(300mg,1.93mmol)、WSCI・HCl(270mg, 1.41mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(230mg, 1.88mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。1規定塩酸(10mL)を加え、ジクロロメタン(15mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜80%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(400mg,収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.72-3.85 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.38 (1H, brt, J=4.7Hz), 4.58 (1H, m), 6.43 (1H, brs), 6.47 (1H, m), 6.56 (1H, t, J=2.0Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.86 (1H, t, J=2.0Hz), 7.01 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.85 (1H, brs).
実施例(27a)で合成したメチル 2−ヒドロキシ−3−{[(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}プロパノエート(686mg,1.26mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(330mg,1.89mmol)、トリエチルアミン(0.53mL, 3.80mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で19時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜70%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(586mg,収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.10 (1H, dd, J=7.0, 14.5Hz), 4.30 (1H, dd, J=10.6, 14.5Hz), 4.56 (1H, m), 5.07 (1H, dd, J=7.0, 10.6Hz), 6.52 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.0Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 6.86 (1H, d, J=3.9Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.66(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 529.16412(M+H)+。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−N,N−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド
実施例(27b)で合成したメチル 2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−カルボキシレート(60.5mg,0.114mmol)をエタノール(4mL)に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(5M,2mL)を加え、70℃で2.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、塩酸(2M,5mL)、酢酸エチル(10mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体の目的化合物(69.3mg,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.55-3.63 (2H, m), 4.28-4.44 (2H, m), 4.78 (1H, m), 5.49 (1H, brs), 6.60-6.68 (2H, m), 7.10 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (1H, m), 7.39 (1H, brd, J=8.3Hz), 7.89 (2H, d, J=8.3Hz), 13.10 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 515.14638 (M+H)+.
実施例(28a)で合成した2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸(154mg,0.299mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩(75.0mg,0.920mmol)、WSCI・HCl(115mg, 0.600mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(110mg, 0.900mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で2日間撹拌した。水(10mL)を加え、ジクロロメタン(15mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=70%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(107mg,収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.02 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.19 (1H, ddd, J=1.2, 10.2, 14.1Hz), 4.33 (1H, brdd, J=7.8, 14.1Hz), 4.57 (1H, m), 5.27 (1H, dd, J=7.8, 10.2Hz), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56 (1H, d, J=2.0Hz), 6.78 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.01 (1H, d, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.9Hz), 9.80 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 542.19865(M+H)+。
[2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル]メタノール
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.29-1.33 (3H, m), 3.06 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.63-3.76 (2H, m), 3.83 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.76 (1H, m), 6.46 (1H, m), 6.54 (1H, brs), 6.72 (1H, m), 6.69 (1H, brs), 7.05 (1H, m), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8Hz).
MS (ESI) m/z: 501.17097 (M+H)+。
5−(フルオロメチル)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.1, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.3Hz), 3.82 (1H, dd, J=7.4, 14.5Hz), 4.10 (1H, ddd, J=1.4, 10.1, 14.6Hz), 4.49 (1H, ddd, J=5.5, 10.5, 37.9Hz), 4.54-4.58 (1H, m), 4.62 (1H, ddd, J=3.0, 10.6, 33.3Hz), 4.85-4.96 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.1Hz), 6.80 (1H, d, J=3.6Hz), 6.81 (1H, t, J=1.9Hz), 6.98 (1H, t, J=1.8Hz), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.91 ( 2H, d, J=8.9Hz)
MS (ESI) m/z: 503.16398 (M+H)+。
(5S)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール
実施例(18a)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(204mg,0.458mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノール(72.0μmL,0.914mmol)、WSCI・HCl(130mg, 0.678mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(115mg, 0.941mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。1規定塩酸(10mL)を加え、ジクロロメタン(15mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(191mg,収率83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21 (3H, d, J=6.3Hz), 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.57 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.98 (1H, m), 4.56 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.50 (1H, brs), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz), 10.09 (1H, brs).
実施例(31a)で合成したN−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド(191mg,0.380mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(100mg,0.574mmol)、トリエチルアミン(0.16mL, 1.15mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜70%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(136mg,収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.42 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.52 (1H, dd, J=7.4, 14.1Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.06 (1H, dd, J=9.4, 14.1Hz), 4.57 (1H, m), 4.82 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 485.17394(M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.28 (3H, d, J=6.3Hz), 1.43 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J=7.3, 13.9Hz), 3.79 (2H, d, J=5.4Hz), 4.09 (1H, dd, J=9.2, 14.0Hz), 4.60-4.64 (1H, m), 4.81-4.87 (1H, m), 6.36 (1H, t, J=2.3Hz), 6.46 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.91 (1H, t, J=1.9Hz), 7.08 (2H, d, J=8.9Hz), 7.88 (2H, d, J=8.9Hz).
MS (ESI) m/z: 471.15892 (M+H)+。
(5R)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール
実施例(18a)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(305mg,0.685mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、(S)−(+)−1−アミノ−2−プロパノール(110μmL,1.40mmol)、WSCI・HCl(200mg, 1.04mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(170mg, 1.39mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。1規定塩酸(10mL)を加え、ジクロロメタン(15mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(285mg,収率83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.24 (3H, d, J=6.3Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.56-3.65 (2H, m), 4.01 (1H, m), 4.58 (1H, m), 6.35 (1H, brt, J=5.5Hz), 6.49 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.0Hz), 6.62 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz), 9.66 (1H, brs).
実施例(33a)で合成したN−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド(285mg,0.567mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(130mg,0.746mmol)、トリエチルアミン(0.24mL, 1.72mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で21時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜70%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(155mg,収率56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 1.41 (3H, d, J=6.3Hz), 3.06 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.51 (1H, dd, J=8.2, 14.1Hz), 3.58 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.04 (1H, dd, J=9.4, 14.1Hz), 4.56 (1H, m), 4.80 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.74 (1H, d, J=3.9Hz), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 485.17398(M+H)+。
(5R)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール
実施例(18a)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(408mg,0.94mmol)、(2S)−3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール(177mg,1.37mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(224mg, 1.87mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、室温でWSCI・HCl(193mg, 1.01mmol)を加え、窒素雰囲気下2時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(200mL)で希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜70%)を用いて精製し、白色アモルファスの目的物(339mg,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 3.08 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.2, 10.2Hz), 3.58-3.65 (1H, m), 3.85 (1H, ddd, J=2.7, 6.6, 14.9Hz), 4.08-4.15 (1H, brm), 4.53-4.60 (1H, m), 4.74 (1H, d, J=5.5Hz), 6.37 (1H, t, J=6.1Hz), 6.50 (1H, dd, J=3.0, 4.0Hz), 6.58(1H, t, J=2.2Hz), 6.67 (1H, dd, J=2.7, 4.0Hz), 6.84(1H, t, J=1.7Hz), 6.99(1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.91 (2H, d, J=8.9Hz), 9.82 (1H, brs).
実施例(34a)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−N−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド(339mg,0.61mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、0℃でトリエチルアミン(0.51mL,3.66mmol)及びメタンスルホン酸無水物(296mg,1.71mmol)を加え、120℃で30時間加熱した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(60mL)で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜50%)を用いて精製し、白色固体の目的物(328mg,収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.08 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.4Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.1Hz), 4.15 (1H, dd, J=6.5, 15.4Hz), 4.22 (1H, dd, 10.0, 15.4Hz), 4.55-4.59 (1H, m), 4.88-4.92 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=2.4, 4.0Hz), 6.58(1H, t, J=2.2Hz), 6.82(1H, t, J=1.8Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.3, 3.9Hz), 6.98(1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8Hz), 9.25 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 539.14603 (M+H)+。
[(5R)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル]メタノール
実施例(18a)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(338mg,0.759mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、(S)−(−)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(105mg,1.15mmol)、WSCI・HCl(220mg, 1.15mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(185mg, 1.51mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で3日間撹拌した。1規定塩酸(10mL)を加え、ジクロロメタン(15mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=70%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(265mg,収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.553-3.64 (4H, m), 3.85 (1H, m), 4.57 (1H, m), 6.38 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.58 (1H, t, J=2.0Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz), 9.59 (1H, brs).
実施例(35a)で合成したN−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド(265mg,0.514mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド(0.12mL,0.691mmol)、トリエチルアミン(0.21mL, 1.51mol)及び4−ジメチルアミノピリジン(6.0mg,0.049mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で24時間撹拌した。水(10mL)を加え、ジクロロメタン(20mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜50%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(177mg,収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.04-1.13 (21H, m), 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.21 (1H, d, J=4.3Hz), 3.38 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.67 (1H, dd, J=6.3, 9.8Hz), 3.73 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J=5.0, 9.8Hz), 3.86 (1H, m), 4.58 (1H, m), 6.43 (1H, brt, J=5.9Hz), 6.48 (1H, dd, J=2.8, 3.9Hz), 6.56 (1H, t, J=2.0Hz), 6.61 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.85 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz), 9.80 (1H, brs).
実施例(35b)で合成したN−{(2S)−2−ヒドロキシ−3−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}−5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド(177mg,0.262mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(70.0mg,0.402mmol)及びトリエチルアミン(0.22mL, 1.58mmol)を加え、窒素雰囲気下70℃で3日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜60%)を用いて精製することにより、黄色油状の目的物(180mg,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.02-1.10 (21H, m), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.82-3.90 (3H, m), 4.00 (1H, dd, J=9.8, 14.1Hz), 4.58 (1H, m), 4.75 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=3.9Hz), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.59 (1H, brs).
実施例(35c)で合成した(5S)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(180mg,0.262mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液,0.53mL,0.53mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(103mg,収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.67 (1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.74 (1H, dd, J=7.4, 14.5Hz), 3.84 (1H, dd, J=3.1, 12.5Hz), 4.00 (1H, dd, J=9.8, 14.5Hz), 4.54 (1H, m), 4.78 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=3.9Hz), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.71 (1H, d, J=3.9Hz), 6.85 (1H, t, J=2.0Hz), 6.98 (1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.59 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 501.16898(M+H)+。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール
実施例(18a)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(300mg,0.673mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、1−アミノ−2−メチル−2−プロパノール(150mg,1.68mmol)、WSCI・HCl(185mg, 0.965mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(165mg, 1.35mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で17時間撹拌した。1規定塩酸(10mL)を加え、ジクロロメタン(15mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(307mg,収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.26 (6H, s), 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.41 (2H, m), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J= 6.3, 10.2Hz), 4.58 (1H, m), 4.46 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.56 (1H, t, J=2.0Hz), 6.65 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.86 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.86 (1H, brs).
実施例(36a)で合成したN−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド(307mg,0.594mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(160mg,0.918mmol)及びトリエチルアミン(0.25mL, 1.79mol)を加え、窒素雰囲気下室温で4日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜70%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(187mg,収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.47 (6H, s), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.69 (1H, s), 4.57 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.74 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 499.18990(M+H)+。
2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン
実施例(18a)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(250mg,0.561mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、3−アミノ−1−プロパノール(90.0μL,1.18mmol)、WSCI・HCl(165mg, 0.861mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(140mg, 1.15mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。1規定塩酸(10mL)を加え、ジクロロメタン(15mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(216mg,収率77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.78 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.56-3.62 (3H, m), 3.71 (2H, m), 4.58 (1H, m), 6.32 (1H, brs), 6.49 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.56-6.60 (2H, m), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 6.99 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz), 9.63 (1H, brs).
実施例(37a)で合成したN−(3−ヒドロキシプロピル)−5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド(216mg,0.430mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(115mg,0.660mmol)及びトリエチルアミン(0.18mL, 1.29mol)を加え、窒素雰囲気下室温で4日間、更に80℃で17時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜90%)を用いて精製することにより、淡褐色固体の目的物(150mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 1.98 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.48-3.54 (3H, m), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.32 (2H, brt, J=5.5Hz), 4.56 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=3.9Hz), 6.53 (1H, t, J=2.0Hz), 6.62 (1H, d, J=3.9Hz), 6.82 (1H, t, J=2.0Hz), 6.99 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 485.17572(M+H)+。
4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}安息香酸メチル
実施例(1a)で合成した3−ブロモ−5−メトキシフェノール(7.60g,37.4mmol)をトルエン(100mL)に溶解し、R−(−)1−メトキシ−2−プロパノール(4.40mL,44.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(13.8g,52.6mmol)を加え、アゾジカルボン酸ジエチル(2.2mol/lトルエン溶液,24mL,52.8mmol)を0℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で1時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを100mL加え、析出物を濾過して除いた。母液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜20%)を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物(9.22g,収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.6, 4.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.76 (3H, s), 4.46-4.52 (1H, m), 6.42 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.0 Hz).
MS (EI) m/z: 274 (M)+.
実施例(38a)で合成した1−ブロモ−3−メトキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]ベンゼン(9.21g,33.5mmol)を1−メチル−2−ピロリドン(100mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(2.75g,37.3mmol)を加え、窒素雰囲気下130℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、2規定塩酸(500mL)を加え、ジエチルエーテル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜25%)を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物(8.30g,収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (3H, s), 3.46 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 4.45-4.51 (1H, m), 4.96 (1H, br s), 6.36 (1H, t, J= 2.0 Hz), 6.59(1H, t, J= 2.0 Hz), 6.68(1H, t, J= 2.0 Hz).
MS (EI) m/z: 260 (M)+.
実施例(38b)で合成した3−ブロモ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノール(8.30g,31.8mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、ビス(ピナコレート)ジボロン(10.50g,41.3mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(810mg,0.992mmol)及び酢酸カリウム(15.50g,158mmol)を加え、窒素雰囲気下90℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水(500mL)を加え、ジエチルエーテル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)を用いて精製することにより、茶色油状の目的化合物(8.75g,収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.26 (3H, d, J = 4.1 Hz), 1.33 (12H, s), 3.41 (1H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 4.52-4.58 (1H, m), 4.80 (1H, brs), 6.55 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (FAB) m/z: 309 (M+H)+.
実施例(38c)で合成した3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(3.30g,10.7mmol)と実施例(1g)で合成したt−ブチル 2−ブロモ−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(4.10g,12.5mmol)を1,4−ジオキサン(100mL)と水(25mL)の混合溶媒に溶解し、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(400mg,0.490mmol)及び炭酸カリウム(7.20g,52.1mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水(200mL)を加え、酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=25%〜40%)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物(3.72g,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.24-1.29 (12H, m), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J= 4.4, 10.3Hz), 3.57 (1H, dd, J=5.9, 10.3Hz), 4.48-4.54 (1H, m), 5.74 (1H, brs), 6.19 (1H, brs), 6.39-6.44 (2H, brs), 6.55 (1H, brs), 6.60 (1H, d, J=3.9Hz), 7.31 (1H, d, J=3.0Hz), 7.81 (1H, d, J=3.4 Hz).
実施例(38d)で合成したt−ブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(117mg,0.272mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、4−メトキシカルボニルフェニルホウ酸(100mg,0.556mmol)、酢酸銅(II)(80mg,0.440mmol)、トリエチルアミン(0.20mL,1.435mmol)及びモレキュラーシーブス4A(100mg)を加え、窒素雰囲気下室温で三日間撹拌した。この反応液の析出物をセライト濾過した。この母液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=15%〜25%)を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物(70mg,収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.31 (12H, m), 3.40 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.90 (3H, s), 4.48-4.58 (1H, m), 6.25 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.5Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.4, 1.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 9.0 Hz).
実施例(38e)で合成したt−ブチル 2−{3−[4−(メトキシカルボニル)フェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(70mg,0.124mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下し、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜50%)を用いて精製することにより、淡黄色液体の目的化合物(65mg,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 3.91 (3H, s), 4.60-4.70 (1H, m), 6.56-6.59 (2H, m), 6.86 (1H, brs), 6.93 (1H, brs), 7.05 (2H, d, J=9.0Hz), 7.15 (1H, brs), 7.70 (1H, brs), 8.02 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 465.19025 (M+H)+。
1−(4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}フェニル)エタノン
実施例(38d)で合成したt−ブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(92mg,0.214mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、4−アセチルフェニルホウ酸(70mg,0.427mmol)、酢酸銅(II)(60mg,0.330mmol)、トリエチルアミン(0.15mL,1.08mmol)及びモレキュラーシーブス4A(90mg)を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。この反応液の析出物をセライト濾過した。この母液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=15%〜25%)を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物(73mg,収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (12H, m), 2.57 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.53-4.54 (1H, m), 6.26 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.71 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.06 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.94 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz).
実施例(39a)で合成したt−ブチル 2−{3−(4−アセチルフェノキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(73mg,0.133mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下し、室温で2時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜40%)を用いて精製することにより、淡黄色液体の目的化合物(56mg,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.59 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.61-4.68 (1H, m), 6.54-6.59 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.06-7.11 (3H, br m), 7.18-7.20 (1H, br m), 7.68-7.70 (1H, br m), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.51 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 449.15388 (M+H)+。
1−(4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}フェニル)エタノール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 9.4, 5.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.52-4.59 (1H, m), 4.92 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.47-6.52 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 2.7 Hz), 6.92 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.72 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 451.16915 (M+H)+。
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル−1,3−チアゾール
市販の3,4−ジフルオロ安息香酸(3.00g,19.0mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(0.10mL)を加え、オギザリルクロリド(1.98mL,22.8mmol)を滴下し、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、アゼチジン塩酸塩(2.27g,24.2mmol)、トリエチルアミン(6.60mL,47.4mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で4時間半撹拌した。0.5規定塩酸(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=40%〜50%)を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物(600mg,収率16%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.37 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=7.4Hz), 4.32 (2H, t, J=7.4Hz), 7.20 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.50 (1H, m).
実施例(38d)で合成したt−ブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(70mg,0.163mmol)と実施例(41a)で合成した1−(3,4−ジフルオロベンゾイル)アゼチジン(68mg,0.345mmol)をジメチルスルホキシド(3.0mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,25mg,0.63mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、2規定塩酸(30mL)を加え、ジエチルエーテル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜80%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(54mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 2.38 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.20-4.26 (2H, brs), 4.33-4.40 (2H, brs), 4,57 (1H, m), 6.49-6.52(2H, m), 6.71(1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.82 (1H, dd, J=1.6, 2.4Hz), 6.94 (1H, dd, J=1.6, 2.4Hz), 7.07 (1H, t, J=8.2Hz), 7.16 (1H, d, J=3.5Hz), 7.40 (1H, ddd, J=1.2, 2.4, 8.6Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 11.0Hz), 7.68 (1H, d, J=3.2Hz), 9.62 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 508.17094 (M+H)+。
1−(3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ベンゾイル)アゼチジン−3−オール
市販の3,4−ジフルオロ安息香酸(1.00g,6.33mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(830mg,7.58mmol)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(2.10g,7.59mmol)及びN−メチルモルホリン(0.85mL,2.83mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で2時間半撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜70%)を用いて精製した。
得られた化合物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.00mL,11.1mmol)及びピリジニウム p−トルエンスルホネート(250mg,0.99mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液にトリエチルアミン(0.5mL)を加え、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=35%〜50%)を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物(2.24g,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.48-1.65 (4H, br m), 1.68-1.89 (2H, br m), 3.46-3.55 (2H, br m), 3.83-3.88 (2H, br m), 4.02-4.47 (2H, br m), 4.55-4.66 (2H, br m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.47-7.52 (1H, m).
実施例(38d)で合成したt−ブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(150mg,0.348mmol)と実施例(42a)で合成した1−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アゼチジン(220mg,0.740mmol)をジメチルスルホキシド(5.0mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,70mg,1.75mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で1時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和食塩水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=65%〜85%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(158mg,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.48-1.90 (6H, m), 3.41 (3H, s), 3.46-3.55 (2H, m), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.80-3.89 (2H, m), 4.40-4.64 (4H, m), 6.51-6.52 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 3.5, 2.7 Hz), 6.82 (1H, br s), 6.94 (1H, br s), 7.06 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.34-7.44 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 10.0, 5.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.52 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 608.22267 (M+H)+.
実施例(42b)で合成した2−(5−{3−(2−フルオロ−4−{[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}フェノキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール(110mg,0.181mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、10−カンファースルホン酸(20mg,0.086mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液にトリエチルアミン(0.1mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=90%〜100%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(62mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.28 (1H, br s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.23 (1H, br s), 4.45-4.58 (2H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 4.71-4.80 (2H, m), 6.50-6.53 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.5, 2.7 Hz), 6.83 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.95-6.97 (1H, m), 7.06 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.61 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 524.16841 (M+H)+。
3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}安息香酸メチル
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.39 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.91 (3H, s), 4.51-4.59 (1H, m), 6.49-6.52 (2H, m), 6.71 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.82-6.85 (1H, br m), 6.98 (1H, br s), 7.05 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 11.1, 2.2 Hz), 9.78-9.87 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 483.13782 (M+H)+。
3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ベンズアミド
実施例43で合成した3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}安息香酸メチル(611mg,1.42mmol)をメタノール(18mL)に溶解させ、水(3mL)及び水酸化リチウム一水和物(298mg,7.10mmol)を加え、窒素雰囲気下60℃で4時間撹拌した。反応液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜75%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(519mg,収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.45 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.60-4.67 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.74 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.99 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.16-7.14 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, dt, J = 8.6, 1.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 11.85 (1H, s).
実施例(44a)で合成した3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}安息香酸(40.0mg,0.163mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、28%アンモニア水溶液(0.50mL)、WSCI・HCl(19.6mg,0.102mmol)及びHOBt・H2O(13.1mg,0.086mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で7時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜75%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(11.3mg,収率28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 5.4 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.54-4.61 (1H, m), 6.51-6.54 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.4, 2.4 Hz), 6.84 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67-7.73 (2H, m), 9.60 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 468.13800 (M+H)+。
3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−N−メチルベンズアミド
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.03 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.52-4.60 (1H, m), 6.49-6.53 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.79 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.48 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 482.15436 (M+H)+。
3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−N,N−ジメチルベンズアミド
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.02-3.14 (6H, br m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.52-4.61 (1H, m), 6.49-6.54 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.7, 1.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.16-7.20 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 10.8, 1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.65 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 496.17025 (M+H)+。
2−(5−{3−[2−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.84-1.98 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.41-3.49 (3H, m), 3.55 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.48-4.56 (1H, m), 6.46-6.49 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.78 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.89 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.5 Hz), 9.51 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 522.18695 (M+H)+。
4−(3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ベンゾイル)モルホリン
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.72 (8H, br s), 4.52-4.61 (1H, m), 6.49-6.54 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.82 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.16-7.19 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.45 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 538.18048 (M+H)+。
2−(3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}フェニル)−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール
実施例(44a)で合成した3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}安息香酸(84mg,0.179mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解し、アセトヒドラジド(40mg,0.540mmol)、HATU(200mg,0.526mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL,0.861mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(110mg,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.44 (3/2H, d, J = 6.3 Hz), 1.49 (3/2H, d, J = 6.3 Hz), 2.05 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.8, 4.1 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 10.0, 6.1 Hz), 4.58-4.69 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.73 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.12 (1H, br s), 7.16 (1H, br s), 7.29 (1H, br s), 7.34 (1H, br s), 7.37 (1H, br s), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, br s), 11.51 (1H, br s), 11.79 (1H, br s), 12.56 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 547.14358 (M+Na)+.
実施例(49a)で合成したN´−アセチル−3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ベンゾヒドラジド(40mg,0.076mmol)をトルエン(4.0mL)とアセトニトリル(2.0mL)の混合溶媒に溶解し、2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン 2,4−ジスルフィド(45mg,0.111mmol)、ピリジン(0.03mL,0.372mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜80%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(28mg,収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.83 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.57-4.63 (1H, m), 6.54-6.54 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.14-7.17 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 10.01 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 523.12785 (M+H)+。
2−(3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}フェニル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.63 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 6.50-6.55 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 3.5, 2.0 Hz), 6.86 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.12-7.19 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 10.8, 1.4 Hz), 9.94 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 507.14909 (M+H)+。
4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−3−メチルベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.39 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.55-4.64 (1H, m), 6.50 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 3.7, 2.9 Hz), 6.74 (1H, t, J = 2.5 Hz), 6.83 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00-7.02 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.90 (1H, br s), 9.92 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 449.15343 (M+H)+。
(4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−3−メチルフェニル)メタノール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.26 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.51-4.60 (1H, m), 4.67 (2H, br s), 6.40 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 3.5, 2.7 Hz), 6.70-6.72 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 3.5, 1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.5 Hz), 9.72 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 451.16757 (M+H)+.
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−メチルフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール
実施例51で合成した4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−3−メチルベンズアルデヒド(50mg,0.11mmol)をt−ブタノール(5.0mL)と水(2.0mL)の混合溶媒に溶解し、2−メチル−2−ブテン(0.15mL,1.42mmol)、リン酸二水素ナトリウム二水和物(80mg,0.51mmol)を加え、亜塩素酸ナトリウム(25mg,0.28mmol)を0℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下0℃で二時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を0℃で加え、室温で10分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、黄色固体の目的化合物(58mg,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.33 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.6, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.62-4.71 (1H, m), 6.54-6.57 (2H, m), 6.85-6.87 (2H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.64 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.87 (1H, s).
実施例(53a)で合成した4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−3−メチル安息香酸(58mg,0.125mmol)とアゼチジン塩酸塩(29mg,0.310mmol)をジクロロメタン(10.0mL)に溶解し、HATU(95mg,0.250mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL,0.861mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=75%〜90%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(58mg,収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.30 (3H, s), 2.31-2.39 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.22-4.25 (2H, br m), 4.33-4.36 (2H, br m), 4.52-4.60 (1H, m), 6.43 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 3.7, 2.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.76 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.90 (1H, s), 6.92-6.93 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.73 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 504.19979 (M+H)+。
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール
市販の4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(230mg,1.10mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、アゼチジン塩酸塩(120mg,1.28mmol)、HATU(550mg,1.45mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.50mL,2.87mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で4時間撹拌した。0.5規定塩酸(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜80%)を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物(211mg,収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.35-2.43 (2H, m), 4.25 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.83-7.87 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz).
実施例(38d)で合成したt−ブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(119mg,0.276mmol)と実施例(54a)で合成した1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン(145mg,0.587mmol)をジメチルスルホキシド(8.0mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,39mg,0.97mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=45%〜60%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(105mg,収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34-2.42 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 6.54-6.55 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.73 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 558.16727 (M+H)+。
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール
市販の4−フルオロフェニルスルホニルクロリド(225mg,1.15mmol)を水(8mL)に懸濁させ、アゼチジン塩酸塩(90.0mg,0.96mmol)、炭酸カリウム(293mg,2.12mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水(15mL)を加え、ジエチルエーテル(15mL)で二回抽出し、飽和食塩水(15mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、真空乾燥させることにより、白色固体の目的化合物(170mg,収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.10-2.17 (2H, m), 3.82 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.28-7.30 (2H, m), 7.88-7.92 (2H, m).
実施例(38d)で合成したt−ブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(60.0mg,0.139mmol)と実施例(55a)で合成した1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アゼチジン(60.0mg,0.279mmol)をN−メチルピロリドン(5.0mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(60%,24mg,0.60mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜35%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(42mg,収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.12-2.18 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 10.0, 6.1 Hz), 3.83 (4H, t, J = 7.6 Hz), 4.59-4.65 (1H, m), 6.57 (1H, t, J = 3.4 Hz), 6.60 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, t, J = 3.7 Hz), 6.92 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.76 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 526.14773(M+H)+。
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−1,3−チアゾール
市販の3,4−ジフルオロフェニルスルホニルクロリド(117μL,0.87mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、アゼチジン塩酸塩(68mg,0.73mmol)、トリエチルアミン(203μL,1.45mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水(15mL)を加え、ジクロロメタン(15mL)で二回抽出し、飽和食塩水(15mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜50%)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(132mg,収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.10-2.18 (2H, m), 3.82 (4H, t, J = 7.6 Hz), 7.35-7.41 (1H, m), 7.66-7.62 (1H, m), 7.72-7.68 (1H, m).
実施例(38d)で合成したt−ブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(65.0mg,0.151mmol)と実施例(56a)で合成した1−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]アゼチジン(42.3mg,0.181mmol)をN−メチルピロリドン(5.0mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(55%,20mg,0.45mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜35%)を用いて2回精製することにより、白色固体の目的化合物(35.6mg,収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.11-2.20 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.84 (4H, t, J = 7.6 Hz), 4.55-4.63 (1H, m), 6.53-6.56 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.89 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 9.79 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 544.13720(M+H)+。
3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
市販の3,4−ジフルオロフェニルスルホニルクロリド(117μL,0.87mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩(59mg,0.73mmol)、トリエチルアミン(203μL,1.45mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水(15mL)を加え、ジクロロメタン(15mL)で二回抽出し、飽和食塩水(15mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、真空乾燥することにより無色油状の目的化合物(41.0mg,収率26%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.74 (6H, s), 7.32-7.38 (1H, m), 7.59-7.55 (1H, m), 7.61-7.66 (1H, m).
実施例(38d)で合成したt−ブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(65.0mg,0.151mmol)と実施例(57a)で合成した3,4−ジフルオロ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(40.1mg,0.181mmol)をN−メチルピロリドン(5.0mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(55%,20mg,0.45mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜35%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(31.0mg,収率39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.76 (6H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.55-4.62 (1H, m), 6.53-6.55 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.52-7.49 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 9.8, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 532.13886(M+H)+。
3−フルオロ−4−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−N−メチルベンゼンスルホンアミド
市販の3,4−ジフルオロフェニルスルホニルクロリド(117μL,0.87mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、メチルアミン塩酸塩(49mg,0.73mmol)、トリエチルアミン(203μL,1.45mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水(15mL)を加え、ジクロロメタン(15mL)で二回抽出し、飽和食塩水(15mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、真空乾燥することにより無色油状の目的化合物(44.7mg,収率30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.70 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.43 (1H, br s), 7.36-7.30 (1H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 7.69-7.74 (1H, m).
実施例(38d)で合成したt−ブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(60.0mg,0.139mmol)と実施例(58a)で合成した3,4−ジフルオロ−N−メチルベンゼンスルホンアミド(47.4mg,0.229mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解させ、炭酸カリウム(77.0mg,0.557mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で19時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜25%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(21.1mg,収率30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (4H, d, J = 5.9 Hz), 2.69 (3H, d, J = 5.4 Hz), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 5.22 (1H, s), 6.55 (2H, dt, J = 8.3, 2.7 Hz), 6.74 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.89 (1H, s), 7.01 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.16-7.18 (1H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.96 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 518.12006(M+H)+。
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ピリジン
市販の6−クロロニコチン酸(160mg,1.01mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、アゼチジン塩酸塩(130mg,1.39mmol)、HATU(420mg,1.10mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.50mL,2.87mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=40%〜50%)を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物(210mg,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.40 (2H, m), 4.25 (2H, t, J=7.6Hz), 4.35 (2H, t, J=7.6Hz), 7.40 (1H, dd, J=0.8, 8.6Hz), 7.97 (1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 8.62 (1H, dd, J=0.8, 2.4Hz).
実施例(38d)で合成したt−ブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(84mg,0.195mmol)と実施例(59a)で合成した5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−クロロピリジン(110mg,0.559mmol)をジメチルスルホキシド(3.0mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,30mg,0.75mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、2規定塩酸(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=75%〜90%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(56mg,収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 2.38 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.3, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.24 (2H, t, J=7.4Hz), 4.36 (2H, t, J=6.6Hz), 4,57 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.64(1H, t, J=2.3Hz), 6.73(1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.97 (2H, m), 7.07 (1H, t, J=1.8Hz), 7.16 (1H, d, J=3.5Hz), 7.67 (1H, d, J=3.1Hz), 8.07 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.45 (1H, d, J=2.4Hz), 9.85 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 491.17450 (M+H)+。
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ピリジン
市販の5,6−ジクロロニコチン酸(200mg,1.04mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解し、アゼチジン塩酸塩(125mg,1.34mmol)、HATU(440mg,1.16mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL,2.58mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で5時間撹拌した。0.5規定塩酸(30mL)を加え、ジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜80%)を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物(162mg,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.38-2.46 (2H, m), 4.25 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例(38d)で合成したt−ブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(70mg,0.163mmol)と実施例(60a)で合成した5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2,3−ジクロロピリジン(75mg,0.325mmol)をジメチルスルホキシド(5.0mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,30mg,0.75mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で3時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=85%〜100%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(58mg,収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.34-2.42 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.6, 4.7 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.4, 5.7 Hz), 4.21-4.27 (2H, m), 4.34-4.37 (2H, m), 4.56-4.59 (1H, m), 6.54 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.72 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.96 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 3.3, 0.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 3.3, 0.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 1.8, 1.0 Hz), 9.57 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 525.13929 (M+H)+。
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−3−メチルピリジン
市販の6−クロロ−5−メチルニコチン酸(200mg,1.29mmol)をジクロロメタン(7.0mL)に溶解し、アゼチジン塩酸塩(160mg,1.71mmol)、HATU(1000mg,2.63mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.69mL,3.96mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。0.5規定塩酸(30mL)を加え、ジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜75%)を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物(160mg,収率64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.32 (3H, s), 2.36-2.42 (2H, m), 4.24 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.35 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 9.3, 1.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例(38d)で合成したt−ブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(59mg,0.137mmol)と実施例(61a)で合成した5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−クロロ−3−メチルピリジン(45mg,0.232mmol)をジメチルスルホキシド(3.0mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,25mg,0.63mmol)を加え、窒素雰囲気下80℃で4時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜80%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(50mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.32-2.38 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.23 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.56-4.58 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.92 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 3.9, 1.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.46 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 505.19091 (M+H)+。
5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ピラジン−2−カルボン酸メチル
市販の5−ヒドロキシピラジン−2−カルボン酸(1.00g,7.14mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(25mL)を加え、60℃で1.5時間撹拌後、80℃で2.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル(20mL)を加えて懸濁させた。生じた沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、真空乾燥することにより、橙茶色固体の目的化合物(673mg,収率61%)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ 3.31 (1H, s), 3.85 (3H, s), 8.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.2 Hz).
実施例(62a)で合成した5−ヒドロキシピラジン−2−カルボン酸メチル(673mg,4.37mmol)をオキシ三塩化りん(6.1mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミドを数滴加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ込み、クロロホルム(30mL)で三回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水(各100mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、灰色固体の目的化合物(611mg,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 4.05 (3H, s), 8.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.2 Hz).
実施例(38d)で合成したtーブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(200mg,0.464mmol)と実施例(62b)で合成した5−クロロピラジン−2−カルボン酸メチル(120mg,0.695mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、炭酸カリウム(257mg,1.86mmol)を加え、窒素雰囲気下80℃で7時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(40mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜50%)を用いて精製した。得られた黄色固体をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜50%)を用いて精製することで、黄色固体の目的化合物(164mg,収率93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.02 (3H, s), 4.56-4.63 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.67 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.74 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+。
2−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ピラジン
実施例(62c)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ピラジン−2−カルボン酸メチル(423mg,0.907mmol)をメタノール(10mL)に溶解させ、水(2mL)及び水酸化リチウム一水和物(76.2mg,1.82mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で1時間撹拌した。反応液に水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=0%〜10%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(269mg,収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.44 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.60-4.65 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.71 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, s), 11.30 (1H, br s).
実施例(63a)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ピラジン−2−カルボン酸(28.0mg,0.062mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、アゼチジン塩酸塩(17.4mg,0.186mmol)、HATU(35.3mg,0.093mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(65μL,0.37mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で28時間撹拌した。反応液に水(15mL)を加え、酢酸エチル(15mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をプレパラティブTLC(展開溶媒:メタノール/ジクロロメタン=15%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(29.1mg,収率96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.35-2.41 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.26 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.54-4.60 (1H, m), 4.69 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.54 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.65 (1H, s), 6.73 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.95 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.31 (1H, s), 8.88 (1H, s), 9.69 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 492.16821 (M+H)+。
2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラジン
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.37 (3H, s), 2.50 (2H, br s), 2.56 (2H, br s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.75 (2H, br s), 3.85 (2H, br s), 4.54-4.62 (1H, m), 6.54 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.59 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 535.21022 (M+H)+。
5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−2−(メチルスルホニル)ピリジン
市販の2,5−ジブロモピリジン(6.01g,25.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(2.20g,31.4mmol)を加え、窒素雰囲気下0℃で3時間半撹拌した。反応液を室温まで戻し、水(250mL)を加え、ジエチルエーテル(250mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=3%〜5%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(4.90g,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.54 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例(65a)で合成した5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリジン(4.90g,24.0mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、n−ブチルリチウム(1.57mol/L ヘキサン溶液,17.0mL,26.7mmol)を−78℃で滴下し、窒素雰囲気下−78℃で1時間撹拌した。N−フルオロベンゼンスルホンイミド(11.0g,34.9mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、反応液に−78℃で滴下し、窒素雰囲気下−78℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し1時間半撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、ジエチルエーテル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。微減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を塩化メチレン(150mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(65%,16.5g,62.1mmol)を0℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下0℃で1時間半撹拌した。セライト濾過により白色固形物を除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、塩化メチレン(400mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=3%〜5%)を用いて精製することにより、黄白色固体の目的化合物(1.95g,収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.24 (3H, s), 7.67 (1H, ddd, J = 9.9, 6.9, 1.9 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz).
実施例(38d)で合成したt−ブチル 2−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(70.0mg,0.16mmol)、及び実施例(65b)で合成した5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ピリジン(35.0mg,0.20mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下90℃で3日間撹拌した。反応液に水(15mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出し、飽和食塩水(30ml)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜40%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(28mg,収率35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 6.54-6.56 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.04 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.62 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 486.11507(M+H)+。
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール
市販のt−ブチル 1−ピロールカルボキシレート(46.68g,279mmol)をテトラヒドロフラン(500mL)に溶解し−78℃に冷却した、これにN−ブロモスクシンイミド(100.48g,565mmol)を少しずつ1時間かけて加えた。反応液を自然に昇温させ室温で18時間撹拌した。反応液を0℃に冷却して亜硫酸ナトリウム(36.43g)を加えて30分撹拌した後、ヘキサン(200mL)を加えて生じた沈殿をセライト濾過により除去した。減圧下濾液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1%〜5%)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(52.69g,収率58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.65 (9H, s), 6.25 (2H, s).
MS (EI) m/z: 323(M+).
実施例(66a)で合成した、t−ブチル 2,5−ジブロモ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(10.98g,33.8mmol)をジエチルエーテル(135mL)に溶解し−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.77Mヘキサン溶液,12.8mL,35.5mmol)をゆっくり滴下し、1時間撹拌した。反応液にベンジル クロロホルメート(6.25mL,44.0mmol)をゆっくり滴下し30分撹拌した。反応液を室温まで徐々に昇温しながら1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)とジエチルエーテル(300mL)を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=5%〜45%)を用いて精製することにより、赤茶色油状の目的化合物(8.80g,収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.56 (9H, s), 5.26 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.28-7.39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 380(M+H)+.
実施例(66b)で合成した2−ベンジル 1−t−ブチル 5−ブロモ−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート(8.75g,23.0mmol)と実施例(38c)で合成した3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(7.11g,23.1mmol)を1,4−ジオキサン(92mL)と水(23mL)の混合溶媒に溶解し、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(570mg,0.698mmol)及び炭酸カリウム(7.95g,57.5mmol)を加え、窒素雰囲気下55℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水(200mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=15%〜35%)を用いて精製することにより、茶色油状の目的化合物(8.32g,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.41 (9H, s), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.48-4.54 (1H, m), 5.20 (1H, s), 5.30 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.44 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.42-7.31 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 481(M+).
実施例(66c)で合成した2−ベンジル 1−t−ブチル 5−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート(8.30g,17.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(86mL)に溶解し、3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(2.85mL,25.9mmol)及び炭酸カリウム(11.96g,86.5mmol)を加え、窒素雰囲気下90℃で24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、ジエチルエーテル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えて室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄した。さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=15%〜35%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(6.34g,収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.53-4.60 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.50 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.59 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.96-6.98 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 9.29 (1H, s), 9.92 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (FAB) m/z: 503(M+).
実施例(66d)で合成した5−{3−(2−フルオロ−4−ホルミルフェノキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジル(6.33g,12.6mmol)をt−ブタノール(120mL)と水(40mL)の混合溶媒に懸濁させ、りん酸二水素ナトリウム二水和物(8.86g,56.8mmol)、2−メチル−2−ブテン(12.05mL,113mmol)を加えた。氷冷下に亜塩素酸ナトリウム(80%,2.93g,25.9mmol)をゆっくり加え、室温で2時間撹拌した。飽和食塩水(200mL)を加え、ジクロロメタン(200mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して淡黄色油状の目的化合物(7.17g,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.43 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.58-4.65 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.11 (1H, s), 7.34-7.44 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 10.68 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 519 (M+).
実施例(66e)で合成した4−(3−{5−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ)−3−フルオロ安息香酸(7.14g,13.7mmol)をジクロロメタン(120mL)に溶解した。氷冷下にアゼチジン塩酸塩(1.772g,18.9mmol)、WSCI・HCl(3.62g,18.9mmol)、トリエチルアミン(2.65mL,19.1mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(464mg,3.80mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応液に0.5規定塩酸(300mL)を加え、ジクロロメタン(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜85%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(4.12g,収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34-2.41 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.21-4.27 (2H, br m), 4.33-4.39 (2H, br m), 4.51-4.57 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.78 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34-7.44 (6H, m), 7.52 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 9.19 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 558 (M+).
実施例(66f)で合成した5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジル(4.25g,7.61mmol)をエタノール(150mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(804mg)を加えて水素雰囲気下に2時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物(3.45g,収率97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.32-2.40 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.0, 4.1 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 4.20-4.26 (2H, br m), 4.31-4.38 (2H, br m), 4.66-4.72 (1H, m), 6.48-6.50 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 11.3 Hz), 10.17 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 469.17889(M+H)+.
実施例(66g)で合成した5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(126mg, 0.27mmol)、アセトヒドラジド(40mg,0.54mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、室温でHATU(153mg, 0.40mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(70μL,0.40mmol)を加え、窒素雰囲気下1時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(60mL)で希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/ジクロロメタン=5%)を用いて精製し、白色固体の目的物(87mg,収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.26 (3H, d, J=6.3Hz), 1.91 (3H, s), 2.30-3.38 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.46 (1H, dd, J=3.8, 10.1Hz) 3.58 (1H, dd, J=6.2, 10.1Hz), 4.18-4.24 (2H, brm), 4.30-4.36 (2H, brm), 4.55-4.59 (1H, m), 6.43 (1H, dd, J=2.7, 4.0Hz), 6.46 (1H, t, J=2.1Hz), 6.81 (1H, dd, J=2.4, 4.1Hz), 6.87 (1H, s), 7.01 (1H, t, J=8.2Hz), 7.07 (1H, s), 7.35(1H, d, J=8.6Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.0, 10.9Hz), 9.10 (1H, brs), 9.36 (1H, brs), 10.62 (1H, brs).
実施例(66h)で合成したN´−アセチル−5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボヒドラジド(86mg, 0.16mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.1mL,0.72mmol)、p−トルエンスルホン酸クロリド(69mg,0.36mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタン(60mL)で希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜100%)を用いて精製し、白色固体の目的物(57mg,収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 2.34-3.42 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.9, 10.4Hz) 3.59 (1H, dd, J=6.1, 10.3Hz), 4.22-4.27 (2H, brm), 4.35-4.40 (2H, brm), 4.54-4.59 (1H, m), 6.54 (1H, t, J=2.2Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.2, 2.7Hz), 6.80 (1H, t, J=1.7Hz), 6.85 (1H, dd, J=1.9, 2.4Hz), 6.93 (1H, dd, J=1.2, 1.6Hz), 7.08 (1H, t, J=8.2Hz), 7.41(1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 11.1Hz), 9.49 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 507.20129 (M+H)+。
(2S)−2−{3−[4―(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34-2.42 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.80 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.76-3.79 (2H, m), 4.22-4.26 (2H, br m), 4.35-4.39 (2H, br m), 4.52-4.59 (1H, m), 6.45 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.79 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.91 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.38-7.41 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 9.92 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 493.18999(M+H)+。
2−(5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール
実施例(66g)で合成した5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(66mg, 0.15mmol)、2−クロロエチルアミン塩酸塩(34mg,0.30mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(18mg, 0.15mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、室温でWSCI・HCl(31mg, 0.16mmol)を加え、窒素雰囲気下1時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(60mL)で希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜60%)を用いて精製し、白色固体の目的物(56mg,収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 2.35-3.49 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.1, 10.7Hz) 3.58 (1H, dd, J=6.1, 10.3Hz), 3.71 (2H, t, J=5.4Hz), 3.77 (2H, t, J=5.6Hz), 4.22-4.27 (2H, brm), 4.35-4.40 (2H, brm), 4.53-4.57 (1H, m), 6.24-6.28 (1H, m), 6.47 (1H, t, J=3.0Hz), 6.52 (1H, t, J=2.1Hz), 6.62 (1H, dd, J=2.5, 4.1Hz), 6.78 (1H, t, J=1.6Hz), 6.90 (1H, t, J=1.6Hz), 7.06 (1H, t, J=8.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 11.0Hz), 9.43 (1H, brs).
実施例(68a)で合成した5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−N−(2−クロロエチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(85mg, 0.16mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(37mg,0.82mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル100%〜メタノール/クロロホルム=2%)を用いて精製し、淡黄色固体の目的物(33mg,収率41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 2.34-3.41 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J=3.9, 10.5Hz) 3.58 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.00 (2H, t, J=9.3Hz), 4.22-4.26 (2H, brm), 4.35-4.39 (2H, brm), 4.40 (2H, t, J=9.3Hz), 4.53-4.57 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=3.8Hz), 6.51 (1H, t, J=2.0Hz), 6.75 (1H, d, J=3.8Hz), 6.78 (1H, t, J=1.6Hz), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, t, J=8.1Hz), 7.40(1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 11.0Hz).
MS (ESI) m/z: 494.20834 (M+H)+。
(5S)−2−(5−{3−[4―(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール
実施例(66g)で合成した5−{3−[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(580mg,1.24mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノール(196μL,2.48mol)、WSCI・HCl(366mg,1.91mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(228mg,1.87mmol)を加え、窒素雰囲気下に室温で18時間撹拌した。反応液に0.25規定塩酸(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/ジクロロメタン=3%〜9%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(486mg,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.33-2.41 (2H, m), 2.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.22-3.29 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.55-3.62 (2H, m), 3.94-4.01 (1H, br m), 4.20-4.26 (2H, br m), 4.33-4.39 (2H, br m), 4.51-4.59 (1H, m), 6.43-6.46 (2H, m), 6.51 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.80 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 11.3, 2.0 Hz), 9.80 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 526(M+H)+.
実施例(69a)で合成した5−{3−[4―(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド(464mg,0.883mmol)をテトラヒドロフラン(17mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(558mg,3.20mmol)、トリエチルアミン(860μL,6.20mmol)を加え、窒素雰囲気下に室温で3日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/ジクロロメタン=3%〜9%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(228mg,収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34-2.41 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.52-3.59 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.22-4.26 (2H, br m), 4.35-4.38 (2H, br m), 4.53-4.60 (1H, m), 4.80-4.89 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.79 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.93 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 508.22382(M+H)+。
(2S)−2−(3−[4―(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.33-2.41 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.73-3.81 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 9.4 Hz), 4.22-4.26 (2H, br m), 4.33-4.37 (2H, br m), 4.56-4.64 (1H, m), 4.81-4.90 (1H, m), 6.30 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.44 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.74-6.76 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.00 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.34-7.37 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 494.20864 (M+H)+。
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}ピリジン
実施例(66c)で合成した2−ベンジル 1−t−ブチル 5−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート(5.21g,10.82mmol)と実施例(60a)で合成した5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2,3−ジクロロピリジン(2.55g,11.04mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.30g,31.11mmol)を加え、窒素雰囲気下加熱還流で一日撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(200mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=75%〜90%)を用いて精製した。
得られた化合物をトリフルオロ酢酸(15mL)に溶解し、窒素雰囲気下室温で1時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=75%〜90%)を用いて精製した。
得られた化合物をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、パラジウム炭素(800mg)を加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた水層に2規定塩酸(50mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的化合物(3.52g,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.35-2.42 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.0, 4.1 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.24 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.35 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.65-4.71 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 3.5, 2.7 Hz), 6.70 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.01-7.02 (2H, br m), 7.21 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.97 (1H, br s).
実施例(71a)で合成した5−(3−{[5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロピリジン−2−イル]オキシ}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(600mg,1.23mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、アセトヒドラジド(200mg,2.70mmol)、WSCI・HCl(510mg,2.66mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(300mg,2.46mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
この残渣をジクロロメタン(15mL)に溶解し、p−トルエンスルホニルクロリド(500mg,2.62mmol)及びトリエチルアミン(1.0mL,7.17mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、ジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(520mg,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.35-2.43 (1H, m), 2.59 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.24 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.56-4.62 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.70 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.57 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 524.17210 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{[5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロピリジン−2−イル]オキシ}−5−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.34-2.42 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.71-2.87 (1H, m), 3.73-3.80 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.35 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.52-4.58 (1H, m), 6.56 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.92 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 510.15468 (M+H)+。
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ}ピリジン
実施例(71a)で合成した5−(3−{[5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロピリジン−2−イル]オキシ}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(800mg,1.65mmol)をジクロロメタン(10.0mL)に溶解し、2−クロロエチルアミン塩酸塩(300mg,2.59mmol)、WSCI・HCl(630mg,3.29mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(400mg,3.27mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で二日半撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、ジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(210mg,収率23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.35-2.42 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.6, 4.7 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.68-3.73 (2H, m), 3.75-3.80 (2H, m), 4.24 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.36 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.55-4.60 (1H, m), 6.27 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.68 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.55 (1H, br s).
実施例(73a)で合成した5−(3−{[5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロピリジン−2−イル]オキシ}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル)−N−(2−クロロエチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(210mg,0.384mmol)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,80mg,2.00mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で7時間半撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、ジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(120mg,収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.35-2.42 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.00 (2H, t, J = 9.3 Hz), 4.24 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.40 (2H, t, J = 9.3 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.94 (1H, s), 7.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 511.17658 (M+H)+。
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロ−2−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)ピリジン
これをテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(500mg,2.87mmol)、トリエチルアミン(0.80mL,5.74mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、ジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(520mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.35-2.42 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.45-3.64 (3H, m), 4.08-4.12 (1H, m), 4.23 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 4.84-4.87 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.75-6.78 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.02-7.09 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 525.19126 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{[5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−3−クロロピリジン−2−イル]オキシ}−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.34-2.42 (2H, m), 3.52 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.76 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.23 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.34 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.51-4.60 (1H, m), 4.76-4.86 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.53 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.87-6.92 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.05 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 511.17339 (M+H)+。
5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−2−(メチルスルホニル)ピリジン
実施例(66c)で合成した2−ベンジル 1−t−ブチル 5−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート(5.05g,10.49mmol)及び実施例(65b)で合成した5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ピリジン(2.05g,11.70mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.50g,32.56mmol)を加え、窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(150mL)を加え、ジエチルエーテル(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた化合物をトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=35%〜50%)を用いて精製し、白色油状の目的化合物(5.08g,収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.3, 6.3 Hz), 4.54-4.61 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.51 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.59 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.02 (1H, s), 7.32-7.45 (7H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, s), 9.36 (1H, br s).
実施例(76a)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジル(5.08g,9.47mmol)を酢酸エチル(30mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(1.10g)を加え、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的化合物(4.30g,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 10.0, 6.6 Hz), 4.72-4.80 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.31 (1H, br s).
実施例(76b)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1000mg,2.24mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノール(0.40mL,5.08mmol)及び4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(1000mg,3.61mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=1%〜3%)を用いて精製することにより、黄色固体を得た。
これをテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(600mg,3.44mmol)及びトリエチルアミン(0.70mL,5.02mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=1%〜3%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(450mg,収率41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.49-3.61 (4H, m), 4.09 (1H, dd, J = 13.9, 8.8 Hz), 4.53-4.63 (1H, m), 4.79-4.88 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 486.17067 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 13.9, 7.2 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.56-4.63 (1H, m), 4.81-4.88 (1H, m), 6.38 (1H, br s), 6.48 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.80 (1H, br s), 6.96 (1H, br s), 7.39 (1H, br s), 8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.45 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 472.15208 (M+H)+。
5−{3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ}−2−(メチルスルホニル)ピリジン
市販の1−ブロモ−3,5−ジメトキシベンゼン(18.74g,86.3mmol)を1−メチル−2−ピロリドン(100mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(6.74g,96.2mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、1規定塩酸(200mL)を加え、ジエチルエーテル(500mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜25%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(15.03g,収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.77 (3H, s), 4.82 (1H, s), 6.33 (1H, t, J=2.4Hz), 6.61(1H, t, J=2.0Hz), 6.66(1H, t, J=2.0Hz).
実施例(78a)で合成した3−ブロモ−5−メトキシフェノール(7.60g,37.4mmol)をトルエン(100mL)に溶解し、R−(−)−1−メトキシ−2−プロパノール(4.40mL,44.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(13.8g,52.6mmol)を加え、アゾジカルボン酸ジエチル(2.2mol/lトルエン溶液,24mL,52.8mmol)を0℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で1時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを100mL加え、析出物を濾過して除いた。母液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜20%)を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物(9.22g,収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.6, 4.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.76 (3H, s), 4.46-4.52 (1H, m), 6.42 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.0 Hz).
MS (EI) m/z: 274 (M)+.
実施例(78b)で合成した1−ブロモ−3−メトキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]ベンゼン(9.21g,33.5mmol)を1−メチル−2−ピロリドン(100mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(2.75g,37.3mmol)を加え、窒素雰囲気下130℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、2規定塩酸(500mL)を加え、ジエチルエーテル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜25%)を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物(8.30g,収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (3H, s), 3.46 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 4.45-4.51 (1H, m), 4.96 (1H, br s), 6.36 (1H, t, J= 2.0 Hz), 6.59(1H, t, J= 2.0 Hz), 6.68(1H, t, J= 2.0 Hz).
MS (EI) m/z: 260 (M)+.
実施例(78c)で合成した3−ブロモ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノール(8.30g,31.8mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、ビス(ピナコレート)ジボロン(10.50g,41.3mmol)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(810mg,0.992mmol)及び酢酸カリウム(15.50g,158mmol)を加え、窒素雰囲気下90℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水(500mL)を加え、ジエチルエーテル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)を用いて精製することにより、茶色油状の目的化合物(8.75g,収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.26 (3H, d, J = 4.1 Hz), 1.33 (12H, s), 3.41 (1H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 4.52-4.58 (1H, m), 4.80 (1H, brs), 6.55 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (FAB) m/z: 309 (M+H)+.
市販のt−ブチル 1−ピロールカルボキシレート(46.68g,279mmol)をテトラヒドロフラン(500mL)に溶解し−78℃に冷却した、これにN−ブロモスクシンイミド(100.48g,565mmol)を少しずつ1時間かけて加えた。反応液を自然に昇温させ室温で18時間撹拌した。反応液を0℃に冷却して亜硫酸ナトリウム(36.43g)を加えて30分撹拌した後、ヘキサン(200mL)を加えて生じた沈殿をセライト濾過により除去した。減圧下濾液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1%〜5%)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(52.69g,収率58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.65 (9H, s), 6.25 (2H, s).
MS (EI) m/z: 323(M+).
実施例(78e)で合成した、t−ブチル 2,5−ジブロモ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(10.98g,33.8mmol)をジエチルエーテル(135mL)に溶解し−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.77mol/Lヘキサン溶液,12.8mL,35.5mmol)をゆっくり滴下し、1時間撹拌した。反応液にベンジル クロロホルメート(6.25mL,44.0mmol)をゆっくり滴下し30分撹拌した。反応液を室温まで徐々に昇温しながら1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)とジエチルエーテル(300mL)を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=5%〜45%)を用いて精製することにより、赤茶色油状の目的化合物(8.80g,収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.56 (9H, s), 5.26 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.28-7.39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 380(M+H)+.
実施例(78f)で合成した2−ベンジル 1−t−ブチル 5−ブロモ−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート(8.75g,23.0mmol)と実施例(78d)で合成した3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(7.11g,23.1mmol)を1,4−ジオキサン(92mL)と水(23mL)の混合溶媒に溶解し、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(570mg,0.698mmol)及び炭酸カリウム(7.95g,57.5mmol)を加え、窒素雰囲気下55℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水(200mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=15%〜35%)を用いて精製することにより、茶色油状の目的化合物(8.32g,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.41 (9H, s), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.48-4.54 (1H, m), 5.20 (1H, s), 5.30 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.44 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.42-7.31 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 481(M+).
市販の2,5−ジブロモピリジン(6.01g,25.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(2.20g,31.4mmol)を加え、窒素雰囲気下0℃で3時間半撹拌した。反応液を室温まで戻し、水(250mL)を加え、ジエチルエーテル(250mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=3%〜5%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(4.90g,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.54 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例(78h)で合成した5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリジン(4.90g,24.0mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、n−ブチルリチウム(1.57mol/L ヘキサン溶液,17.0mL,26.7mmol)を−78℃で滴下し、窒素雰囲気下−78℃で1時間撹拌した。N−フルオロベンゼンスルホンイミド(11.0g,34.9mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、反応液に−78℃で滴下し、窒素雰囲気下−78℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し1時間半撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、ジエチルエーテル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。微減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を塩化メチレン(150mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(65%,16.5g,62.1mmol)を0℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下0℃で1時間半撹拌した。セライト濾過により白色固形物を除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、塩化メチレン(400mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=3%〜5%)を用いて精製することにより、黄白色固体の目的化合物(1.95g,収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.24 (3H, s), 7.67 (1H, ddd, J = 9.9, 6.9, 1.9 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz).
実施例(78g)で合成した2−ベンジル 1−t−ブチル 5−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート(5.05g,10.49mmol)及び実施例(78i)で合成した5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ピリジン(2.05g,11.70mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.50g,32.56mmol)を加え、窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(150mL)を加え、ジエチルエーテル(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた化合物をトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=35%〜50%)を用いて精製し、白色油状の目的化合物(5.08g,収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.3, 6.3 Hz), 4.54-4.61 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.51 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.59 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.02 (1H, s), 7.32-7.45 (7H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, s), 9.36 (1H, br s).
実施例(78j)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジル(5.08g,9.47mmol)を酢酸エチル(30mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(1.10g)を加え、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的化合物(4.30g,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 10.0, 6.6 Hz), 4.72-4.80 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.31 (1H, br s).
実施例(78k)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.00g,2.24mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、エタノールアミン(0.30mL,4.97mmol)と4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(1.00g,3.61mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=1%〜3%)を用いて精製することにより、白色固体の化合物を得た。
これをテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(700mg,4.02mmol)、トリエチルアミン(0.85mL,6.10mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(30mL)を加え、塩化メチレン(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=1%〜3%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(410mg,収率39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.6, 6.3 Hz), 4.00 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.43 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.84 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 472.15408 (M+H)+。
(2S)−2−(3−[5−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.01 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.43 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 6.44 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.81 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 458.13852 (M+H)+。
5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−2−(メチルスルホニル)ピリジン
この残渣を塩化メチレン(20mL)に溶解し、p−トルエンスルホニルクロリド(510mg,2.68mmol)、トリエチルアミン(0.75mL,5.38mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60〜80%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(450mg,収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.59 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.6, 3.5 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 11.3, 5.5 Hz), 4.51-4.72 (1H, m), 6.59-6.61 (2H, br m), 6.87-6.90 (2H, br m), 7.06 (1H, br s), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.66 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 485.14739 (M+H)+。
(2S)−2−(3−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (1H, br s), 2.55 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.76 (2H, br s), 4.49-4.58 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.55 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.81-6.84 (2H, m), 7.00 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.76 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 471.13599 (M+H)+。
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール
実施例(78k)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.70g,3.81mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、(S)−(−)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(0.80g,8.78mmol)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(1.70g,6.14mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で三日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=7%〜10%)を用いて精製することにより、黄色固体を得た。
これを塩化メチレン(40mL)に溶解し、トリイソプロピルクロロシラン(1.32mL,6.17mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.75g,6.14mmol)、トリエチルアミン(2.87mL,20.59mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=1%)を用いて精製することにより、黄色固体を得た。
これをテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(1.05g,6.03mmol)、トリエチルアミン(1.70mL,12.20mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で4時間半撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜70%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(1.18g,収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 0.99-1.16 (21H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 3.81-3.90 (2H, m), 3.92-4.01 (2H, m), 4.51-4.62 (1H, br s), 4.70-4.78 (1H, br s), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, s), 6.72 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.83 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例(82a)で合成した5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{5−[(5R)−5−{[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−2−(メチルスルホニル)ピリジン(1.18g,1.79mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液,2.00mL,2.00mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水(20mL)を加え、塩化メチレン(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=2%〜3%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(680mg,収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.21 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 12.1, 5.1 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 14.5, 7.4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 4.53 (1H, br s), 4.78 (1H, br s), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 502.16243 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.70-3.82 (3H, m), 3.90-3.99 (2H, m), 4.07 (1H, t, J = 11.5 Hz), 4.62 (1H, br s), 4.95 (1H, br s), 6.47 (2H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 3.9 Hz), 7.15 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.26 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 488.14896 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
実施例(78k)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(2.00g,4.48mmol),D−アラニノール(0.52mL,6.72mmol),HOBT・H2O(0.73g,5.38mmol),N−メチルモルホリン(0.99mL,8.96mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、室温でWSCI・HCl(0.94g,4.93mmol)を加え、窒素雰囲気下30時間攪拌した。反応液を塩化メチレン(100mL)で希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜90%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.94g,86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.27 (3H, d, J=6.8Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.57-3.64 (2H, m), 3.76 (1H, dd,J=3.5, 11.0Hz), 4.21-4.27 (1H, brm), 4.55-4.60 (1H, m), 6.06 (1H, d, J=7.3Hz), 6.48 (1H, dd, J=2.7, 4.0Hz), 6.57(1H, t, J=2.1Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.0, 2.3Hz), 6.84(1H, t, J=1.7Hz), 7.01 (1H, t, J=1.7Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 8.04 (1H, d, J=8.7Hz), 8.47 (1H, d, J=2.7Hz), 9.71 (1H, brs).
実施例(84a)で合成したN−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.94g,3.85mmol)をテトラヒドロフラン(35mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(1.38g,7.70mmol)、トリエチルアミン(2.15mL, 15.41mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜75%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.59g,収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (6H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.1, 10.4Hz), 3.93 (1H, t, J=7.8Hz), 4.30-4.36 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J=8.2, 9.2Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.2Hz), 6.75 (1H, d, J=3.8Hz), 6.84(1H, t, J=1.8Hz), 7.04 (1H, t, J=1.8Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 8.05 (1H, d, J=8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=2.7Hz).
実施例(84b)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−2−(メチルスルホニル)ピリジン(1.20g,2.47mmol)を塩化メチレン(25mL)に溶解して−78℃へ冷却し、窒素雰囲気下、三臭化ほう素(1.0mol/L塩化メチレン溶液,2.72mL,2.72mmol)を加えた。自然に昇温させ室温で30分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、塩化メチレン(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=70%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(895mg,77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (3H, d, J=6.2Hz), 1.34 (1H, d, J=6.6Hz), 3.23 (3H, s), 3.79-3.81 (2H, m), 3.95 (1H, t, J=7.9Hz), 4.32-4.38 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J=8.1, 9.3Hz), 4.61-4.65 (1H, m), 6.35 (1H, t, J=2.2Hz), 6.47 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75(1H, d, J=3.8Hz), 6.80 (1H, dd, J=1.4, 2.4Hz), 6.97(1H, t, J=1.8Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.02 (1H, d, J=8.8Hz), 8.43 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 472.15382 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
実施例(78k)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.20g,2.69mmol)、(R)−(−)−2−アミノ−1−ブタノール(0.38mL,4.03mmol)、HOBT・H2O(0.44g,3.23mmol),N−メチルモルホリン(0.59mL,5.38mmol)を塩化メチレン(30mL)に溶解し、室温でWSCI・HCl(0.62g,3.23mmol)を加え、窒素雰囲気下6時間攪拌した。反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜90%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.18g,85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.01 (3H, t, J=7.4Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.67-1.74 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.4Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.2, 10.4Hz), 3.69 (1H, dd,J=5.7, 10.9Hz), 3.79 (1H, dd, 3.4, 11.0Hz), 4.01-4.06 (1H, brm), 4.56-4.60 (1H, m), 6.02 (1H, d, J=8.3Hz), 6.49 (1H, dd, J=2.9, 3.9Hz), 6.58(1H, t, J=2.3Hz), 6.61 (1H, dd, J=2.5, 4.1Hz), 6.84(1H, t, J=1.8Hz), 7.02 (1H, t, J=1.8Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 8.05 (1H, d, J=8.7Hz), 8.45 (1H, dd, J=0.8, 2.8Hz), 9.60 (1H, brs).
実施例(85a)で合成したN−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.18g,2.28mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(0.82g,4.56mmol)、トリエチルアミン(1.27mL, 9.12mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=40%〜70%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.06g,収率93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.99 (3H, t, J=7.4Hz), 1.34 (3H, d, J=6.4Hz), 1.56-1.65 (1H, m), 1.66-1.74 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.0, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.1, 10.3Hz), 4.02 (1H, t, J=7.8Hz), 4.16-4.20 (1H, m), 4.46 (1H, t, J=8.7Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56 (1H, t, J=2.2Hz), 6.74 (1H, d, J=3.8Hz), 6.85(1H, t, J=1.7Hz), 7.05 (1H, t, J=1.7Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 8.05 (1H, dd, J=0.8, 8.5Hz), 8.45 (1H, dd, J=0.8, 2.7Hz).
実施例(85b)で合成した5−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ)−2−(メチルスルホニル)ピリジン(1.06g,2.12mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解して−78℃へ冷却し、窒素雰囲気下、三臭化ほう素(1.0mol/L塩化メチレン溶液,2.33mL,2.33mmol)を加えた。自然に昇温させ室温で30分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、塩化メチレン(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=70%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(738mg,71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.28 (3H, d, J=6.2Hz), 1.58-1.66 (1H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.80-3.82 (2H, m), 4.03 (1H, t, J=8.0Hz), 4.16-4.23 (1H, m), 4.49 (1H, t, J=8.7Hz), 4.62-4.68 (1H, m), 6.29 (1H, d, J=2.2Hz), 6.45 (1H, t, J=3.7Hz), 6.74(1H, d, J=3.9Hz), 6.79 (1H, t, J=1.8Hz), 6.95(1H, t, J=1.7Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 8.01 (1H, d, 8.7Hz), 8.42 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 486.16955 (M+H)+。
{(4R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール
実施例(78k)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.60g,3.58mmol)、L−セリンメチルエステル塩酸塩(0.61g,3.94mmol)、HOBT・H2O(0.53g,3.94mmol)、N−メチルモルホリン(0.79mL,7.17mmol)を塩化メチレン(30mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)の混合溶媒に溶解し、室温でWSCI・HCl(0.82g,4.30mmol)を加え、窒素雰囲気下15時間攪拌した。反応液を塩化メチレン(100mL)で希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜80%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.91g,97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.4Hz), 3.22 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.8, 10.3Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.3, 10.3Hz), 3.78 (3H, s), 3.98 (1H, dd,J=3.4, 11.3Hz), 4.04 (1H, dd, J=3.9, 11.3Hz), 4.56-4.59 (1H, brm), 4.80-4.83 (1H, m), 6.48 (1H, dd, J=2.7, 3.8Hz), 6.56(1H, t, J=2.0Hz), 6.74 (1H, dd, J=2.0, 2.4Hz), 6.88(1H, t, J=1.7Hz), 6.97 (1H, d, J=7.5Hz), 7.04 (1H, t, J=1.9Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.03 (1H, d, J=8.8Hz), 8.46 (1H, d, J=2.8Hz), 10.5 (1H, brs).
実施例(86a)で合成したメチル N−{[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]カルボニル}−L−セリネート(1.91g,3.57mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、−78℃でビス(2−メトキシエチル)アミノサルファー トリフルオリド(0.85mL,4.64mmol)を滴下した。窒素雰囲気下30分攪拌後、炭酸カリウム(0.74g,5.35mmol)を加え0℃で10分攪拌し、更に室温で3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、塩化メチレン(100mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜70%)を用いて精製することにより、白色粉の目的化合物(1.76g,93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.2Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.1, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.3Hz), 3.82 (1H, s), 4.56-4.60 (2H, m), 4.67 (1H, t, J=8.2Hz), 4.90 (1H, dd, J=5.2, 7.8Hz), 6.50 (1H, d, J=3.8Hz), 6.59 (1H, t, J=2.2Hz), 6.81 (1H, d, J=3.9Hz), 6.84(1H, t, J=1.7Hz), 7.03 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.7Hz), 8.48 (1H, d, J=2.7Hz).
実施例(86b)で合成したメチル (4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート(1.76g,3.32mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、0℃で水素化リチウムアルミニウム(0.25g,6.65mmol)を加えた。窒素雰囲気下30分攪拌後、水(0.25mL)、5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL)、水(0.75mL)の順に加え、10分間攪拌した。酢酸エチル(100mL)を加え5分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することにより、白色粉の目的化合物(1.15g,69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.1, 10.4Hz), 3.58-3.62 (2H, m), 3.97 (1H, d, J=12.2Hz), 4.10-4.15 (2H, m), 4.31-4.39 (2H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=3.8Hz), 6.47 (1H, d, J=3,9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.2Hz), 6.87 (1H, dd, J=1.2, 1.4Hz), 7.05(1H, t, J=1.8Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.05 (1H, dd, J=0.7, 8.8Hz), 8.50 (1H, dd, J=0.7, 2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 502.16431 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル] −1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=3.5, 12.1Hz), 3.74-3.80 (2H, m), 3.95 (1H, dd, J=2.7, 12.2Hz), 4.20 (1H, t, J=6.8Hz), 4.34-4.41 (1H, m), 4.41 (1H, t, J=9.8Hz),4.57−4.61 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=3.9Hz), 6.48 (1H, t, J=2.2Hz), 6.53 (1H, d, J=3.9Hz), 6.85 (1H, t, J=1.8Hz), 7.01(1H, t, J=1.8Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 8.47 (1H, d, J= 2.7Hz)
MS (ESI) m/z: 488.14910 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
公知(J.Org.Chem.,2006,71,6420.)の方法に準じて合成した(2R,3R)−3−(ジベンジルアミノ)ブタン−2−オール([α]23 D −82°,c:1.60,クロロホルム溶液)(2.70g,10.0mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、水酸化パラジウム炭素(0.85g)を加え、水素雰囲気下、60psi、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、無色液体の目的化合物(0.73g,収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.60-2.67 (1H, m), 3.31-3.37 (1H, m).
実施例(78k)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(2.00g,4.48mmol),実施例(88a)で合成した(2R,3R)−3−アミノブタン−2−オール(0.94g,8.96mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、室温で4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(2.84g,8.96mmol)を加え、窒素雰囲気下3日間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水(30mL)を加え、酢酸エチル(70mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜90%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.33g,57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.23 (3H, t, J=6.3Hz), 1.27 (3H, d, J=6.6Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.2, 10.3Hz), 3.82-3.86 (1H, m), 4.05-4.09 (1H, m), 4.58-4.62 (1H, m), 6.17 (1H, d, J=8.7Hz), 6.49 (1H, dd, J=2.9, 3.9Hz), 6.57(1H, t, J=2.2Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 3.9Hz), 6.86(1H, t, J=1.8Hz), 7.05 (1H, t, J=1.8Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 8.04 (1H, d, J=8.7Hz), 8.48 (1H, d, J=2.8Hz), 9.83 (1H, brs).
実施例(88b)で合成したN−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.33g,2.57mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(0.92g,5.14mmol)、トリエチルアミン(1.43mL, 10.28mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)を加え、酢酸エチル(80mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=40%〜70%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(0.95g,収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.20 (3H, t, J=6.9Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.33 (3H, d, J=6.6Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.0, 10.4Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.1, 10.4Hz), 4.24-4.29 (1H, m), 4.55-4.58 (1H, m), 4.79-4.84 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.8Hz), 6.56 (1H, t, J=2.2Hz), 6.74 (1H, d, J=3.8Hz), 6.83(1H, t, J=1.8Hz), 7.01 (1H, t, J=1.8Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.8, 8.6Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz), 8.48 (1H, d, J=2.8Hz).
実施例(88c)で合成した5−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ)−2−(メチルスルホニル)ピリジン(0.95g,1.96mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解して−78℃へ冷却し、窒素雰囲気下、三臭化ほう素(1.0mol/L塩化メチレン溶液,2.15mL,2.15mmol)を加えた。自然に昇温させ室温で30分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、塩化メチレン(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=70%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(617mg,67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 1.27 (3H, d, J=6.2Hz), 1.34 (3H, d, J=6.6Hz), 3.23 (3H, s), 3.81-3.83 (2H, m), 4.27-4.35 (1H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 4.81-4.89 (1H, m), 6.24 (1H, t, J=2.2Hz), 6.44 (1H, d, J=3.8Hz), 6.73(1H, d, J=3.8Hz), 6.76 (1H, dd, J=1.2, 2.2Hz), 6.92(1H, t, J=1.7Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.00 (1H, d, J=8.8Hz), 8.41 (1H, d, J=2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 486.17002 (M+H)+。
{(4R,5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール
モレキュラーシーブス4A(10g)を脱水塩化メチレン(200mL)中に加えた。この系中にチタニウムテトライソプロポキシド(8.8mL,30mmol)、L−(+)−酒石酸ジエチル(6.2mL,36mmol)を−20℃で加え、同じ温度で15分間撹拌した後、脱水塩化メチレン(50mL)に溶解した(2E)−2−ブテン−1−オール(25mL,295mmol)を−20℃で滴下し、同じ温度で15分間撹拌した。その後系中にt−ブチルヒドロペルオキシド(塩化メチレンを加えて分液操作を行い、さらにモレキュラーシーブス4A(5g)を加え20分間撹拌した)(5〜6mol/L デカン溶液,100mL,0.5〜0.6mmol)を−20℃で加え、窒素雰囲気下−20℃で8時間半撹拌した後、一晩−30℃で静置した。
この系中にn−トリブチルホスフィン(75mL,300mmol)、チタニウムテトライソプロポキシド(135mL,460mmol)、1,1−ジフェニルメタンアミン(75mL,440mmol)を室温で加えて、同じ温度で1週間撹拌した。反応液に水(30mL)を加え、析出物を濾別した。母液に水(400mL)を加え、塩化メチレン(1L)で抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=15%〜40%)を用いて精製することにより、茶褐色液体を得た。
この液体を塩化メチレン(300mL)に溶解し、トリエチルアミン(85mL,610mmol)、トリイソプロピルシリルクロリド(50mL,234mmol)を室温で加えて、室温で一日半撹拌した。飽和塩化アンモニウム水(500mL)を加え、塩化メチレン(500mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜5%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(80.5g,収率64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.96-1.07 (21H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.72-2.81 (1H, m), 3.28 (1H, br s), 3.56-3.63 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 4.98 (1H, s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.23-7.29 (4H, m), 7.34-7.40 (4H, m).
実施例(89a)で合成した(2R,3R)−3−[(ジフェニルメチル)アミノ]−1−[(トリイソプロパン−2−イルシリル)オキシ]ブタン−2−オール(10.3g,24.1mmol)をエタノール(40mL)に溶解し、パラジウム炭素(3.20g)を加え、水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、無色液体の化合物を得た。
これを50℃に加熱した水(40mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(4.50g,53.6mmol)、クロロギ酸ベンジル(3.50mL,24.5mmol)を室温で加え、室温で5時間撹拌した。塩化メチレン(100mL)を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜15%)を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物(7.00g,収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.04-1.09 (21H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.67 (1H, br s), 3.65-3.73 (2H, m), 3.77 (1H, dd, J = 10.0, 3.7 Hz), 3.86 (1H, br s), 5.10 (2H, s), 5.27 (1H, br s), 7.30-7.38 (5H, m).
実施例(89b)で合成したベンジル{(2R,3R)−3−ヒドロキシ−4−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]ブタン−2−イル}カルバメート(7.00g,17.7mmol)をトルエン(80mL)に溶解し、4−ニトロ安息香酸(6.10g,36.5mmol)、トリフェニルホシフィン(11.85g、45.2mmol)、を加えて0℃に冷却した。窒素雰囲気下にアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液,20.3mL,44.7mmol)を10分かけて滴下し、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜15%)を用いて精製することにより、黄色液体の目的化合物(7.90g,収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.96-1.09 (21H, m), 1.29 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.90-4.01 (1H, m), 4.25-4.32 (1H, m), 4.95-5.10 (3H, m), 5.13-5.20 (1H, m), 7.24-7.39 (5H, m), 8.14-8.21 (2H, m), 8.23-8.30 (2H, m).
実施例(89c)で合成した(5R,6S)−5,10−ジメチル−3−オキソ−1−フェニル−9,9−ジ(プロパン−2−イル)−2,8−ジオキサ−4−アザ−9−シラウンデカン−6−イル 4−ニトロベンゾエート(7.90g,14.5mmol)を塩化メチレン(150mL)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0mol/L ヘキサン溶液,30.0mL,30.0mmol)を加え、窒素雰囲気下−40℃で8時間撹拌した。反応液を0℃まで戻し、メタノール(5.0mL)を加えた後、5規定水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を加え、塩化メチレン(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜15%)を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物(3.70g,収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.01−1.13 (21H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.72 (1H, br s), 3.55-3.67 (2H, m), 3.73 (2H, br s), 5.10 (2H, s), 5.13 (1H, br s), 7.31-7.36 (5H, m).
実施例(89d)で合成したベンジル{(2R,3S)−3−ヒドロキシ−4−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]ブタン−2−イル}カルバメート(3.70g,9.35mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、パラジウム炭素(1.00g)を加え、水素雰囲気下室温で8時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、淡黄色液体の目的化合物(2.65g,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.04-1.14 (24H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.30-3.35 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J = 9.8, 6.3 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 9.8, 4.3 Hz).
実施例(78k)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.20g,2.69mmol)、実施例(89e)で合成した(2S,3R)−3−アミノ−1−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]ブタン−2−オール(1.08g,4.11mmol)、HOBT・H2O(0.44g,3.23mmol)、N−メチルモルホリン(0.59mL,5.38mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、室温でWSCI・HCl(0.62g,3.23mmol)を加え、窒素雰囲気下18時間攪拌した。反応液に飽和食塩水(30mL)を加え酢酸エチル(60mL)で抽出した。1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜50%)を用いて精製することにより、白色粉の目的化合物(1.69g,91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.03-1.13 (21H, m),1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 1.35 (3H, d, J=6.8Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.0, 10.3Hz), 3.54-3.61 (2H, m), 3.73-3.78 (2H, m), 4.14-4.18 (1H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 6.31 (1H, brm), 6.49 (1H, dd, J=2.9, 3.9Hz), 6.57-6.60 (2H, m),6.84(1H, dd, J=1.5,2.3Hz), 7.02 (1H, t, J=1.8Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.09 (1H, d, J=8.7Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.52 (1H, brs).
実施例(89f)で合成したN−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−3−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル]−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.69g,2.45mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(0.88g,4.90mmol)、トリエチルアミン(1.37mL, 9.80mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)を加え、酢酸エチル(60mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜50%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.23g,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.04-1.14 (21H, m), 1.34 (6H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.0, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.1, 10.3Hz), 3.94 (2H, d, J=5.3Hz), 4.37-4.41 (1H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 4.65-4.69 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56(1H, t, J=2.1Hz), 6.74 (1H, d, J=3.8Hz), 6.85 (1H, s), 7.04(1H, s), 7.44 (1H, dd, J=2.8, 8.6Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz), 8.48 (1H, d, J=2.8Hz).
実施例(89g)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(4R,5R)−4−メチル−5−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−2−(メチルスルホニル)ピリジン(1.23g,1.83mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液,2.11mL,2.11mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。水(20mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=90%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(715mg,収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.26 (3H, d, J=7.1Hz), 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.3Hz), 3.85 (2H, d, J=5.4Hz), 4.36-4.42 (1H, m), 4.53-4.48 (1H, m), 4.70-4.76 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.8Hz), 6.57(1H, t, J=2.1Hz), 6.77 (1H, d, J=3.8Hz), 6.84 (1H, t, 1.8Hz), 7.00(1H, t, 1.8Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 8.48 (1H, d, J=2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 516.17829(M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (6H, t, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.85 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.41 (1H, dt, J = 16.3, 7.1 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 11.5, 5.6 Hz), 4.73-4.77 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.81 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 502.16510 (M+H)+。
{(4R,5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール
実施例(78k)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.20g,2.69mmol)と市販のL−スレオニノール(0.57g,5.38mmol)をメタノール(25mL)に溶解し、室温で4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(1.70g,5.38mmol)を加え、窒素雰囲気下3.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈した。1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜6%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(883mg,62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.23 (3H, d, J=6.4Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.4, 10.4Hz), 3.87 (2H, d,J=4.0Hz), 3.97-4.03 (1H, brm), 4.22-4.26 (1H, m), 4.55-4.58 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J=2.8, 3.9Hz), 6.57(1H, t, J=2.2Hz), 6.68-6.71 (2H, m), 6.86(1H, t, J=1.7Hz), 7.02 (1H, t, J=1.8Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 8.47 (1H, d, J=2.7Hz), 10.05 (1H, brs).
実施例(91a)で合成したN−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(883mg,1.65mmol),トリエチルアミン(1.15mL,8.27mmol),4−ジメチルアミノピリジン(404mg,3.31mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、室温でトリイソプロピルシリルクロリド(0.60mL,2.81mmol)を加え、窒素雰囲気下20時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜60%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.03g,90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.05-1.08 (18H, m), 1.09-1.16 (3H, m), 1.23 (3H, d, J=6.4Hz), 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J=4.0, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.2, 10.4Hz), 3.99-4.04 (1H, m), 4.03-4.06 (2H, m), 4.30-4.35 (1H, m), 4.56-4.61 (1H, m), 6.51 (1H, t, J=3.4Hz), 6.59(1H, t, J=2.2Hz), 6.62-6.66 (2H, m), 6.85(1H, t, J=1.8Hz), 7.03 (1H, t, J=1.7Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.49 (1H, brs).
実施例(91b)で合成したN−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}プロピル]−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.03g,1.49mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(0.54g,2.99mmol)、トリエチルアミン(0.83mL, 5.97mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で4.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜50%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(901mg,収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.03-1.13 (21H, m), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.52 (3H, d, J=6.6Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.9, 10.4Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.2, 10.5Hz), 3.81 (1H, t, J=9.5Hz), 3.95 (1H, dd, J=3.9, 10.4Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 4.56-4.59 (1H, m), 4.89-4.93 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56(1H, t, J=2.2Hz), 6.76 (1H, d, J=3.9Hz), 6.84 (1H, s), 7.02(1H, s), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.05 (1H, d, J=8.8Hz), 8.48 (1H, d, J=2.7Hz).
実施例(91c)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(4R,5S)−5−メチル−4−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−2−(メチルスルホニル)ピリジン(901mg,1.34mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、0℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液,1.54mL,1.54mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。水(20mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=80%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(578mg,収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.39 (3H, d, J=6.8Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.1, 10.4Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.1, 10.4Hz), 3.77 (1H, dd, J=6.2, 11.2Hz), 3.84 (1H, dd, J=3.7, 11.8Hz), 4.22-4.27 (1H, m), 4.54-4.61 (1H, m), 4.83-4.90 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=3.8Hz), 6.55(1H, t, J=2.2Hz), 6.68 (1H, d, J=3.9Hz), 6.90 (1H, t, 1.8Hz), 7.07(1H, t, 1.8Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 8.04 (1H, d, J=8.7Hz), 8.49 (1H, d, J=2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 516.17933(M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), 3.76-3.87 (4H, m), 4.22-4.27 (1H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 4.92-4.84 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.48 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 502.16583 (M+H)+。
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール
実施例(78k)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.20g,2.69mmol),市販のD−スレオニノール(0.34g,3.23mmol),HOBT・H2O(0.40g,3.23mmol),N−メチルモルホリン(0.59mL,5.38mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、室温でWSCI・HCl(0.62g,3.23mmol)を加え、窒素雰囲気下20時間攪拌した。反応液に飽和食塩水(30mL)を加え酢酸エチル(60mL)で抽出した。1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜7%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.24g,86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.25 (3H, d, J=6.3Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.4Hz), 3.90-3.91 (2H, m), 3.98-4.03 (1H, brm), 4.23-4.29 (1H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 6.50 (1H, t, J=3.2Hz), 6.58(1H, t, J=2.2Hz), 6.66 (1H, brm), 6.69-6.70 (1H, m), 6.85 (1H, t, J=1.7Hz), 7.03 (1H, t, J=1.7Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 8.04 (1H, d, J=8.7Hz), 8.48 (1H, d, J=2.7Hz), 9.77 (1H, brs).
実施例(93a)で合成したN−[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.24g,2.32mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(0.63g,3.49mmol)、トリエチルアミン(0.97mL, 6.97mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下1時間攪拌した。自然に昇温させ室温で2時間撹拌後、50℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(800mg,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.24 (3H, d, J=6.3Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.0, 10.3Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.3, 10.3Hz), 3.71 (1H, t, J=6.2Hz), 4.08-4.14 (2H, m), 4.41-4.44 (1H, m), 4.54-4.59 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56(1H, t, J=2.1Hz), 6.74 (1H, d, J=3.9Hz), 6.86 (1H, t, 2.0Hz), 7.05(1H, t, 1.9Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.03 (1H, d, J=8.8Hz), 8.47 (1H, d, J=2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 516.17981(M+H)+。
(2S)−2−[3−(5−{(4S)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル}−1H−ピロール−2−イル)−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.28 (6H, d, J=6.6Hz), 3.22 (3H, s), 3.72-3.81 (3H, m), 4.13-4.19 (2H, m), 4.42-4.45 (1H, m), 4.59-4.65 (1H, m), 6.41 (1H, t, J=2.2Hz), 6.45 (1H, d, J=3.9Hz), 6.72 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H,s), 6.99(1H, s), 7.37 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.02 (1H, d, J=8.8Hz), 8.44 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 502.16521 (M+H)+。
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール
実施例(78k)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.47g,3.29mmol)、市販のD−アロ−スレオニノール(0.52g,4.94mmol)、HOBT・H2O(0.49g,3.62mmol),N−メチルモルホリン(0.72mL,6.58mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、室温でWSCI・HCl(0.76g,3.95mmol)を加え、窒素雰囲気下5.5時間攪拌した。反応液に飽和食塩水(40mL)を加え酢酸エチル(70mL)で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜6%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.42g,81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.2Hz), 1.32 (3H, d, J=6.6Hz), 2.84-2.86 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=6.2Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.3Hz), 3.80-3.84 (1H, brm), 3.92-3.96 (1H, m), 4.07-4.11 (2H, brm), 4.54-4.59 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J=2.9, 3.9Hz), 6.57(1H, t, J=2.2Hz), 6.67 (1H, dd, J=2.3, 3.9Hz), 6.80 (1H, d, J=8.0Hz), 6.86 (1H, t, J=1.8Hz), 7.01 (1H, t, J=1.8Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 8.03 (1H, d, J=8.7Hz), 8.47 (1H, d, J=2.8Hz), 9.94 (1H, brs).
実施例(95a)で合成したN−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.42g,2.66mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(0.72g,3.99mmol)、トリエチルアミン(1.11mL, 7.98mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下1時間攪拌した。自然に昇温させ室温で1時間撹拌後、50℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(758mg,収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.15 (3H, d, J=6.3Hz), 1.35 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.0, 10.4Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.2, 10.4Hz), 4.20-4.27 (4H, m), 4.56-4.62 (1H, m), 6.36 (1H, d, J=3.8Hz), 6.41(1H, d, J=3.8Hz), 6.57 (1H, t, J=2.1Hz), 6.90 (1H, t, 1.8Hz), 7.07 (1H, t, 1.8Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 8.05 (1H, d, J=8.7Hz), 8.50 (1H, d, J=2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 516.17893(M+H)+。
(2S)−2−[3−(5−{(4S)−4−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル}−1H−ピロール−2−イル)−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.19 (3H, d, 6.3Hz), 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.73-3.81 (2H, m), 4.17-4.25 ( 2H, m), 4.32 (1H, s), 4.34 (1H, d, J=1.5Hz), 4.57-4.61 (1H, m), 6.39 (1H, d, J=3.9Hz), 6.49 (1H, d, J=2.1Hz), 6.54 (1H, d, J=3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=1.8Hz), 7.02(1H, t, J=1.8Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.8, 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J= 8.6Hz), 8.47 (1H, d, J=2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 502.16427 (M+H)+。
2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェノキシ}−5−(メチルスルホニル)ピラジン
2−アミノピラジン(50.8g,0.53mol)を塩化メチレン(1.0L)に溶解し、N−ブロモコハク酸イミド(97.9g,0.55mol)を0℃で30分かけて加え、窒素雰囲気下0℃で2時間半撹拌した。反応液を室温まで戻し、析出物を濾別した。濾別した析出物は酢酸エチルを用いて洗浄した。母液を集めて減圧下溶媒を留去した。この操作を2回繰り返し得られた母液を減圧下溶媒留去することで黄色固体の化合物が得られた。
これをN,N−ジメチルホルムアミド(300mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(75.0g,1.07mol)を加え、窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、水(1.5L)を加え、酢酸エチル(1.0L)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=20%〜30%)を用いて精製することにより、橙色固体の目的化合物(42.5g,収率56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.52 (3H, s), 4.41 (2H, br s), 7.92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.6 Hz).
亜硝酸ナトリウム(50.9g,0.74mol)を水(150mL)に溶解し、5規定塩酸水溶液(1.0L)中に0℃で一時間かけて滴下した。その後、実施例(97a)で合成した5−(メチルスルファニル)ピラジン−2−アミン(40.4g,0.28mol)を0℃で40分かけて加え、0℃で一時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、水(500mL)を加え、酢酸エチル(1.0L)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜20%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(11.9g,収率26%)を得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.57 (3H, s), 8.24 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.2 Hz).
実施例(97b)で合成した2−クロロ−5−(メチルスルファニル)ピラジン(10.82g,67.4mmol)を塩化メチレン(200mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(約65%,37.4g,約140mmol)を0℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下0℃で一時間半撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水(300mL)を加え、塩化メチレン(400mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜50%)を用いて精製することで白色固体の目的化合物(10.1g,収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.27 (3H, s), 8.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.09 (1H, d, J = 1.2 Hz).
実施例(78g)で合成した2−ベンジル 1−t−ブチル 5−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート(3.40g,7.06mmol)と実施例(97c)で合成した2−クロロ−5−(メチルスルホニル)ピラジン(1.92g,7.06mmol)をアセトニトリル(35mL)に溶解させ、炭酸カリウム(2.93g,21.2mmol)を加え窒素雰囲気下で11時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜50%)を用いて精製した。
得られた茶色固体(3.85g)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜60%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(3.58g,収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.57-4.61 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 3.9, 2.9 Hz), 6.70 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.9, 2.4 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.34-7.45 (5H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.18 (1H, s).
実施例(97d)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジル(3.58g,6.66mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(2.00g)を加えて水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物(2.56g,86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.4, 5.9 Hz), 4.72 (1H, s), 6.49 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.99 (2H, s), 7.29 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.79 (1H, s), 10.23 (1H, br s).
実施例(97e)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(700mg,1.56mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(172mg, 1.41mmol)を塩化メチレン(15mL)に溶解し、室温でWSCI・HCl(689mg, 3.60mmol)、アセトヒドラジド(255mg,3.44mmol)を加え、窒素雰囲気下14時間撹拌した。反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた黄色固体(788mg)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、p−トルエンスルホニルクロリド(597mg,3.13mmol)、トリエチルアミン(0.87mL,6.26mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水(30mL)を加え、塩化メチレン(30mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(456mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.59 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.56-4.63 (1H, m), 6.59 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.08 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.43 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 486.14274 (M+H)+。
(2S)−2−(3−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.59 (3H, s), 2.70 (1H, br s), 3.25 (3H, s), 3.79-3.82 (2H, m), 4.54-4.61 (1H, m), 6.57 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.84 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 472.12965 (M+H)+。
2−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−5−(メチルスルホニル)ピラジン
得られた白色固体(546mg)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(377mg,2.16mmol)、トリエチルアミン(0.45mL,3.25mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(509mg,収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.49-3.62 (3H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13.5, 8.8 Hz), 4.53-4.61 (1H, m), 4.79-4.87 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.91 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.49 (1H, s), 8.81 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 487.16506 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.25 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 13.9, 7.2 Hz), 3.80 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.61 (1H, q, J = 5.6 Hz), 4.86 (1H, dt, J = 11.6, 4.5 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.50 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.89 (1H, s), 6.99 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 473.14774 (M+H)+。
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール
実施例(97e)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.07g,2.39mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、室温でWSCI・HCl(732mg, 3.82mmol)、(S)−(−)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(500mg,5.49mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(146mg,1.19mmmol)を加え、窒素雰囲気下25時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することで、白色固体の目的物(666mg,54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.35 (4H, d, J = 6.1 Hz), 3.24 (4H, s), 3.42 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.59-3.63 (5H, m), 3.84-3.87 (1H, m), 4.58 (1H, dt, J = 11.7, 5.2 Hz), 6.41 (1H, s), 6.50 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.7, 2.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, s), 7.08 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.79 (1H, s).
実施例(101a)で合成したN−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(666mg,1.28mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.89mL,6.40mmol)、トリイソプロピルシリルクロリド(410μL,1.92mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(234mg,1.92mmmol)を加え、窒素雰囲気下で14時間攪拌した。反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜60%)を用いて精製することで、白色固体の目的物(558mg,64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.06-1.15 (21H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.13 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 6.8 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 10.0, 6.1 Hz), 3.73 (1H, td, J = 7.0, 3.1 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 10.0, 4.6 Hz), 3.87 (1H, s), 4.58 (1H, dd, J = 10.3, 6.3 Hz), 6.33 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.50 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.60 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.67 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.06 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.0 Hz), 9.44 (1H, s).
実施例(101b)で合成したN−{(2S)−2−ヒドロキシ−3−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(558mg,0.82mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(287mg,1.65mmol)、トリエチルアミン(0.34mL,2.47mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で6時間撹拌した。反応液に水(40mL)を加え、塩化メチレン(40mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(496mg,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.00-1.13 (21H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.83-4.04 (4H, m), 4.57 (1H, td, J = 6.3, 4.3 Hz), 4.72-4.79 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.90 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.2 Hz).
実施例(101c)で合成した2−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5R)−5−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−5−(メチルスルホニル)ピラジン(496mg,0.82mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液,0.82mL,0.82mmol)を加え、窒素雰囲気下で2時間撹拌した。反応液に水(40mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(133mg,収率35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 12.5, 5.5 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 14.3, 7.6 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 12.5, 3.1 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 14.3, 10.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 10.0, 5.7 Hz), 4.85-4.78 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.06 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 503.15918 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.70-3.91 (5H, m), 4.03 (1H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 4.85-4.78 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.92 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 489.14448 (M+H)+。
(5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−オール
L−スレオニン21.2g(178mmol)をトルエン(100mL)に溶解し、ベンジルアルコール(100mL,966mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(35.0g,194mmol)を加え、窒素雰囲気下17時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で3回洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜15%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(10.6g,収率28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.22 (3H, d, J=6.3Hz), 3.30 (1H, d, J= 6.3Hz), 3.49 (1H, brs), 5.19 (2H, s), 7.34-7.39 (5H, m).
実施例(97e)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ)フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(9.49g,21.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解し、実施例(103a)で合成したベンジル L−スレオニネート(4.44g,21.2mmol)、WSCI・HCl(4.88g, 25.5mmol)、HOBT・H2O(3.15g, 23.3mmol)、N−メチルモルホリン(4.66mL,42.4mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で1.5時間攪拌した。水(200mL)を加え、酢酸エチル(200ml)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=70%〜100%)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的物(13.5g,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.27 (3H, d, J=6.3Hz), 1.35 (3H, d, J=6.3Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.61 (1H, dd, J= 5.9, 10.2Hz), 4.44 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.81 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 5.21 (1H, d, J=12.5Hz), 5.25 (1H, d, J=12.5Hz), 6.52 (1H, t, J=3.9Hz), 6.67 (1H, t, J=2.0Hz), 6.71 (1H, brd, J=8.6Hz), 6.75 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.94 (1H, t, J=1.9Hz), 7.08 (1H, t, J=1.9Hz), 7.33-7.38 (5H, m), 8.49(2H, m), 8.81 (2H, m), 9.63 (1H, brs).
実施例(103b)で合成したベンジル N−{[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メトキシエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]カルボニル}−L−スレオニネート(13.5g,21.2mmol)を塩化メチレン(150mL)に溶解し、−78℃に冷却した。ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファー トリフルオリド(5.47mL,29.7mmol)を滴下し、−78℃で40分間攪拌した。炭酸カリウム(5.86g,42.4mmol)を加え、室温まで徐々に昇温させながら1.5時間攪拌した。0℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水(100mL)を加え、塩化メチレン(100mL)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=40%〜70%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(9.68g,収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.29 (3H, d, J=6.3Hz), 1.35 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J= 5.9, 10.2Hz), 4.58 (1H, m), 4.94 (1H, d, J=9.8Hz), 5.02 (1H, m), 5.19 (1H, d, J=12.1Hz), 5.24 (1H, d, J=12.1Hz), 6.51 (1H, t, J=3.9Hz), 6.66 (1H, t, J=2.4Hz), 6.78 (1H, t, J=3.9Hz), 6.94 (1H, t, J=2.0Hz), 7.08 (1H, t, J=2.4Hz), 7.35-7.39 (5H, m), 8.48 (2H, d, J=1.2Hz), 8.81 (2H, d, J=1.2Hz).
実施例(103c)で合成したベンジル (4S,5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メトキシエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート(1.53g,2.47mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(600mg)を加えて水素雰囲気下室温で2.5時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をアセトニトリル(60mL)に溶解し、0℃にて硝酸二アンモニウム セリウム(IV)(2.03g,3.70mmol)の水(30mL)溶液を滴下した。窒素雰囲気下室温で17時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水(30mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=70%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(645mg,収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 1.37 (6/3H, d, J=6.7Hz), 1.47 (3/3H, d, J=6.7Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.50-4.66 (2H, m), 5.39 (2/3H, d, J=3.1Hz), 5.66 (1/3H, d, J=6.7Hz), 6.50 (1H, brd, J=3.9Hz), 6.65 (1H, t, J=2.4Hz), 6.82 (1H, brd, J=3.9Hz), 6.94 (1H, t, J=2.0Hz), 7.08 (1H, t, J=2.0Hz), 8.48 (2H, d, J=1.2Hz), 8.80 (2H, d, J=1.2Hz).
MS (ESI) m/z: 503.16004(M+H)+。
(5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 1.38 (6/3H, d, J=6.7Hz), 1.49 (3/3H, d, J=6.7Hz), 3.23 (3H, s), 3.76 (2H, brd, J= 5.5Hz), 4.51-4.57 (2H, m), 5.39 (2/3H, d, J=3.5Hz), 5.66 (1/3H, d, J=6.7Hz), 6.49 (1H, d, J=3.9Hz), 6.61 (1H, t, J=2.4Hz), 6.81 (1H, d, J=3.9Hz), 6.94 (1H, t, J=2.0Hz), 7.06 (1H, t, J=2.0Hz), 8.47 (2H, d, J=1.2Hz), 8.78 (2H, d, J=1.2Hz).
MS (ESI) m/z: 489.14439(M+H)+。
(5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4(5H)−オン
実施例(103d)で合成した(5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−オール(80.0mg,0.159mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、重クロム酸ピリジニウム (240mg,0.638mmol)、モレキュラーシーブス4A(200mg)を加え、窒素雰囲気下室温で2時間攪拌した。セライト濾過後に減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜70%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(44.1mg,収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.36 (3H, d, J=6.3Hz), 1.62 (3H, d, J=7.0Hz), 3.25 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52(1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.62 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.62 (1H, m), 4.81 (1H, q, J=7.0Hz), 6.68 (1H, d, J=3.9Hz), 6.76 (1H, t, J=2.4Hz), 7.03 (1H, t, J=2.0Hz), 7.17 (1H, t, J=2.0Hz), 7.26 (1H, d, J=3.9Hz), 8.52 (2H, d, J=1.2Hz), 8.82 (2H, d, J=1.2Hz).
実施例(105a)で合成した(5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4(5H)−オン(100mg,0.200mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、−78℃に冷却した。三臭化ホウ素 (1.0mol/L塩化メチレン溶液,0.260mL,0.260mmol)を加え、室温まで徐々に昇温しながら2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水(10mL)を加え、塩化メチレン(10mL)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)を用いて精製することにより、白色固体の目的物(98.0mg,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 1.63 (3H, dd, J=2.7, 7.0Hz), 3.26 (3H, s), 3.80-3.84 (2H, m), 4.62 (1H, m), 4.84 (1H, q, J=7.0Hz), 6.66 (1H, d, J=3.9Hz), 6.69 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.26 (1H, brd, J=3.9Hz), 8.51 (2H, d, J=1.2Hz), 8.81 (2H, d, J=1.2Hz).
MS (ESI) m/z: 487.12874(M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
実施例(78d)で合成した3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(26.79g,86.9mmol)と実施例(78f)で合成した2−ベンジル 1−t−ブチル 5−ブロモ−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート(32.32g,85.0mmol)とを1,4−ジオキサン(360mL)+水(90mL)に溶解し、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロロメタン錯体(2.34g,2.87mmol)、炭酸カリウム(30.40g,220mmol)を加え、窒素雰囲気下60℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水(1000mL)を加え、酢酸エチル(700mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を塩化メチレン(100mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(120mL)を加え室温にて1時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮した後に酢酸エチル(500mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜50%)を用いて精製することにより、茶色油状の目的化合物(17.40g,収率54%)を得た。
1H -NMR (CDCl3, 400Hz) : δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 9.8, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.52-4.59 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.42 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.72 (1H, s), 6.77 (1H, br s), 6.80 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 9.94 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 382(M+H)+.
実施例(106a)で合成したベンジル 5−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキシレート(27.35g,71.7mmol)を塩化メチレン(350mL)に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド(18.4mL,86.0mmol)、トリエチルアミン(30.0mL,215mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(10.53g,86.2mmol)を加え窒素雰囲気下室温で4時間撹拌した。水(400mL)を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=3%〜20%)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的物(34.41g,収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400Hz) : δ 1.11 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.22-1.30 (3H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J= 10.2, 4.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J= 10.2, 5.9 Hz), 4.49-4.56 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.43 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.32-7.45 (5H, m), 9.19 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 538(M+H)+.
実施例(106b)で合成したベンジル 5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキシレート(34.40g,64.0mmol)をエタノール(320mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(3.54g)を加えて水素雰囲気下に2時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物(27.31g,収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400Hz) :δ 1.11 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.22-1.30 (3H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.46 (1H, s), 3.51 (1H, dd, J= 10.2, 4.7 Hz), 3.66 (1H, dd, J= 10.2, 5.9 Hz), 4.61-4.69 (1H, m), 6.43 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 3.7, 2.2 Hz), 6.74 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.98 (1H, t, J= 1.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 10.02 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 448(M+H)+.
実施例(106c)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.03g,2.30mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、公知(Angew. Chem. Int. Ed. 2007,46,2245.)の方法で合成した(2R)−1−アミノブタン−2−オール(0.40g,4.49mmol)、WSC・HCl(1.15g,6.00mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(280mg,2.29mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(30mL)を加え、塩化メチレン(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜80%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.01g,収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.11 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.23-1.30 (3H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.62-3.69 (1H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 6.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.41 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 3.5, 3.1 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.67 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.73 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.58 (1H, s).
実施例(106d)で合成したN−[(2R)−2−ヒドロキシブチル]−5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.01g,1.95mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(600mg,3.44mmol)、トリエチルアミン(1.60mL,11.48mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で8時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜70%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(980mg,収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.09-1.14 (18H, m), 1.24-1.30 (3H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.71-1.82 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.57-3.63 (2H, m), 4.04 (2H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.51-4.56 (1H, m), 4.62-4.68 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.76 (1H, s).
実施例(106e)で合成した(5S)−5−エチル−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(980mg,1.95mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液,4.00mL,4.00mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で1時間半撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水(30mL)を加え、塩化メチレン(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、黄色固体を得た。
これをアセトニトリル(20mL)に溶解し、実施例(97c)で合成した2−クロロ−5−(メチルスルホニル)ピラジン(420mg,2.18mmol)、炭酸セシウム(1.42g,4.36mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。この反応液に水(30mL)を加え、塩化メチレン(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル=100%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(860mg,収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.81-1.94 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 12.7, 7.6 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 12.1, 9.8 Hz), 4.74 (1H, br s), 4.99 (1H, br s), 6.61 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.74 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.40 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.2 Hz).
実施例(106f)で合成した2−(3−{5−[(5S)−5−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}フェノキシ)−5−(メチルスルホニル)ピラジン(860mg,1.72mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、三臭化ホウ素(1.0mol/L 塩化メチレン溶液,2.50mL,2.50mmol)を−78℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水(20mL)を加え、塩化メチレン(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=2%〜4%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(764mg,収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.67-1.85 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.63 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.73-3.83 (2H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13.7, 9.4 Hz), 4.60 (1H, br s), 4.72 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.60 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.96 (1H, s), 7.12 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 487.16397 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
実施例(106c)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(2.25g,5.03mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、D−アラニノール(0.70mL,8.97mmol)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(3.05g,11.02mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、酢酸エチル(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=80%〜100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.95g,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.11 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.23-1.28 (3H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.1, 6.1 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 10.9, 3.5 Hz), 4.24 (1H, br s), 4.53 (1H, br s), 6.05 (1H, s), 6.41 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.45 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.67 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.74 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.60 (1H, s).
実施例(107a)で合成したN−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.95g,3.76mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(1.25g,7.18mmol)、トリエチルアミン(2.80mL,20.09mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で一日撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(80mL)を加え、塩化メチレン(120mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜80%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(1.18g,収率64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.12 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.23-1.31 (3H, m), 1.31-1.35 (6H, m), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.33 (1H, br s), 4.49 (1H, dd, J = 9.0, 8.2 Hz), 4.54 (1H, br s), 6.40 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.72 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, t, J = 1.8 Hz).
実施例(107b)で合成した(4R)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(1.18g,2.42mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液,3.00mL,3.00mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水(30mL)を加え、塩化メチレン(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=1%〜3%)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物(720mg,収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.02 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.47-4.61 (3H, m), 6.38 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.73 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.09 (1H, s), 11.09 (1H, s).
2,5−ジブロモピラジン(270mg,1.14mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(320mg,4.57mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で二時間半撹拌した。この反応液に水(10mL)を加え、ジエチルエーテル(10mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=5%〜10%)を用いて精製することにより、黄色固体を得た。
これを塩化メチレン(10mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(約65%,580mg,約2.2mmol)を室温で加えて、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水(10mL)を加え、塩化メチレン(10mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=15%〜25%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(190mg,収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.26 (3H, s), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.2 Hz).
実施例(107c)で合成した3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノール(340mg,1.03mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、実施例(107d)で合成した2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)ピラジン(300mg,1.27mmol)と炭酸セシウム(850mg,2.61mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で4時間半撹拌した。この反応液に水(20mL)を加え、塩化メチレン(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル=100%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(456mg,収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 4.3 Hz), 1.35 (3H, d, J = 3.9 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.33 (1H, br s), 4.51 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.58 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.6 Hz).
実施例(107e)で合成した2−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{5−[(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−5−(メチルスルホニル)ピラジン(456mg,0.94mmol)を塩化メチレン(5.0mL)に溶解し、三臭化ホウ素(1.0mol/L 塩化メチレン溶液,1.50mL,1.50mmol)を−78℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で3時間撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水(10mL)を加え、塩化メチレン(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=4%〜6%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(330mg,収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J = 11.7, 4.3 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.7, 6.6 Hz), 4.05-4.14 (1H, m), 4.38-4.45 (1H, m), 4.59-4.67 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.62 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.98 (1H, s), 7.27 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 473.14930 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
実施例(106c)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.40g,3.13mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、(R)−(−)−2−アミノ−1−ブタノール(0.65g,7.29mmol)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(1.75g,6.32mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で2日間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(100mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜80%)を用いて精製することにより、白色泡状の化合物を得た。
これををテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(0.80g,4.59mmol)、トリエチルアミン(1.20mL,8.61mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(60mL)を加え、塩化メチレン(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=70%〜90%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(965mg,収率62%)を得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.07-1.14 (18H, m), 1.23-1.31 (3H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.56-1.65 (1H, m), 1.68-1.77 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.0, 4.6 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.0, 5.6 Hz), 4.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.15-4.21 (1H, m), 4.44 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.49-4.54 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.76 (1H, t, J = 1.7 Hz).
実施例(108a)で合成した(4R)−4−エチル−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(965mg,1.93mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液,2.50mL,2.50mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水(30mL)を加え、塩化メチレン(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=2%〜4%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(550mg,収率83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.10 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.73 (1H, td, J = 14.1, 7.0 Hz), 1.85 (1H, td, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.41 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.09-4.15 (1H, m), 4.32-4.40 (1H, m), 4.48-4.57 (2H, m), 6.36 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.72 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.10 (1H, t, J = 1.8 Hz), 11.12 (1H, br s).
実施例(108b)で合成した3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}フェノール(272mg,0.79mmol)をアセトニトリル(5.0mL)に溶解し、実施例(97c)で合成した2−クロロ−5−(メチルスルホニル)ピラジン(220mg,1.14mmol)と炭酸セシウム(640mg,1.96mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で3時間半撹拌した。この反応液に水(20mL)を加え、塩化メチレン(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=2%〜3%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(417mg,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.53-1.60 (1H, m), 1.65-1.72 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 4.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.11-4.19 (1H, m), 4.41-4.46 (1H, m), 4.57 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.64 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.80 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例(108c)で合成した2−(3−{5−[(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}フェノキシ)−5−(メチルスルホニル)ピラジン(417mg,0.83mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、三臭化ホウ素(1.0mol/L 塩化メチレン溶液,1.00mL,1.00mmol)を−78℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。この反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、塩化メチレン(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=3%〜4%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(325mg,収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.57-1.64 (1H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.78-3.80 (2H, m), 4.02 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.16-4.22 (1H, m), 4.47 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.57-4.63 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.49 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 487.16468 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
実施例(106c)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(0.89g,1.99mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、実施例(88a)で合成した(2R,3R)−3−アミノブタン−2−オール(0.41g,4.60mmol)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(1.20g,4.34mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で3日間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=60%〜80%)を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物(722mg,収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.11 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.22-1.29 (3H, m), 1.24 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (1H, br s), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.5 Hz), 3.84 (1H, br s), 4.03-4.13 (1H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 6.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.41 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 3.7, 2.9 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.67 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.73 (1H, t, J = 2.0 Hz), 9.49 (1H, br s).
実施例(109a)で合成したN−[(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル]−5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(722mg,1.39mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(430mg,2.47mmol)、トリエチルアミン(1.20mL,8.61mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で一晩撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=40%〜70%)を用いて精製することにより、黄色液体の目的化合物(700mg,収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.11 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.23-1.30 (3H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.42 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.24-4.32 (1H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.70 (1H, s), 6.73-6.75 (2H, m).
実施例(109b)で合成した(4R,5S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(700mg,1.39mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液,2.00mL,2.00mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水(30mL)を加え、塩化メチレン(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=2%〜3%)を用いて精製することにより、黄色液体の目的化合物(420mg,収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.35-1.40 (6H, m), 3.41 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.0, 4.5 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.5 Hz), 4.40-4.48 (1H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 4.86-4.94 (1H, m), 6.38 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.72 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.09 (1H, s).
実施例(109c)で合成した3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}フェノール(420mg,1.22mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、実施例(97c)で合成した2−クロロ−5−(メチルスルホニル)ピラジン(345mg,1.46mmol)、炭酸セシウム(1.02g,3.13mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。この反応液に水(30mL)を加え、塩化メチレン(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=2%〜3%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(513mg,収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.19-1.28 (6H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.4, 5.7 Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 4.57-4.63 (1H, m), 4.81-4.91 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.12 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.6 Hz).
実施例(109d)で合成した2−(3−{5−[(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}フェノキシ)−5−(メチルスルホニル)ピラジン(513mg,1.02mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、三臭化ホウ素(1.0mol/L 塩化メチレン溶液,1.50mL,1.50mmol)を−78℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水(20mL)を加え、塩化メチレン(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=4%〜5%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(390mg,収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), 3.76-3.79 (2H, m), 4.25-4.33 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 4.81-4.88 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.59 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.95 (1H, s), 7.09 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 487.16580 (M+H)+。
{(4R,5S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール
実施例(106c)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(2.05g,4.58mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、市販のL−スレオニノール(1.50g,14.27mmol)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(2.85g,10.30mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で3日間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=3%〜7%)を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物(2.10g,収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.11 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.21-1.33 (6H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.44 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.83 (2H, br s), 3.96 (1H, br s), 4.26 (1H, ddd, J = 12.5, 6.3, 2.0 Hz), 4.45-4.53 (1H, m), 6.41 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 3.5, 2.7 Hz), 6.68-6.72 (3H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 10.36 (1H, s).
実施例(110a)で合成したN−[(2R,3R)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル]−5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(2.10g,3.93mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶解し、トリイソプロピルクロロシラン(1.50mL,7.01mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1.50g,12.27mmol)、トリエチルアミン(5.00mL,35.87mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=25〜40%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(2.52g,収率93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.07 (18H, d, J = 6.8 Hz), 1.12 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.21-1.31 (9H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.55 (1H, br s), 3.59 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.00-4.04 (1H, m), 4.04-4.06 (2H, m), 4.29-4.34 (1H, m), 4.49-4.55 (1H, m), 6.41 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 3.9, 2.9 Hz), 6.60 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J = 3.4, 2.4 Hz), 6.67 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.72 (1H, t, J = 2.0 Hz), 9.34 (1H, s).
実施例(110b)で合成したN−{(2R,3R)−3−ヒドロキシ−1−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]ブタン−2−イル}−5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(2.52g,3.65mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(1.05g,6.03mmol)、トリエチルアミン(2.00mL,14.35mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で一日撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜30%)を用いて精製することにより、淡黄色液体の目的化合物(2.30g,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.06 (18H, d, J = 5.1 Hz), 1.11 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.22-1.30 (6H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.4, 5.7 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 10.2, 9.0 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 4.24 (1H, td, J = 8.7, 3.9 Hz), 4.48-4.55 (1H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.67 (1H, s), 6.71 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz).
実施例(110c)で合成した{(4R,5S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−4−{[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(2.30g,3.42mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液,8.00mL,8.00mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水(60mL)を加え、塩化メチレン(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=5%〜10%)を用いて精製することにより、白色固体(2.10g)を得た。
得られた化合物のうち1.20gをアセトニトリル(15mL)に溶解し、実施例(97c)で合成した2−クロロ−5−(メチルスルホニル)ピラジン(410mg,2.13mmol)、炭酸カリウム(0.85g,6.15mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下0℃で5時間、さらに室温で3時間撹拌した。この反応液に水(30mL)を加え、塩化メチレン(40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=4%〜6%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(964mg,収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 11.5, 6.1 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 11.7, 3.5 Hz), 4.22-4.28 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 4.82-4.88 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 517.17452 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(4R,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), 3.76 (2H, d, J = 4.7 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J = 11.7, 3.9 Hz), 4.21-4.25 (1H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 4.82-4.89 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.59 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.07 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 503.15957 (M+H)+。
(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール
実施例(106c)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.75g,3.91mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、D−スレオニノール(1.00g,9.51mmol)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(2.85g,10.30mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で5日間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=3%〜7%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.76g,収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.08 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.18-1.25 (6H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.83 (2H, br s), 3.38 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.87 (2H, s), 3.94-4.01 (2H, m), 4.22 (1H, br s), 4.46-4.52 (1H, m), 6.37 (1H, br s), 6.40-6.43 (1H, m), 6.59-6.66 (3H, m), 6.70 (1H, s), 9.78 (1H, br s).
実施例(112a)で合成したN−[(2S,3S)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル]−5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.76g,3.29mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(0.54g,3.10mmol)、トリエチルアミン(1.00mL,7.17mmol)を−40℃で加え、窒素雰囲気下同じ温度で4時間撹拌した後、50℃で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=2%〜5%)を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物(880mg,収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.12 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.22-1.30 (6H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.69-3.75 (1H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.45 (1H, br s), 4.53 (1H, br s), 6.40 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.70 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz).
実施例(112b)で合成した(1S)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール(1.48g,2.88mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液,3.50mL,3.50mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で一時間半撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=3%〜6%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(880mg,収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.46 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.0, 5.7 Hz), 3.85-3.92 (1H, m), 4.25-4.36 (2H, m), 4.49-4.56 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.06 (1H, s).
実施例(112c)で合成した3−(5−{(4S)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル}−1H−ピロール−2−イル)−5−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}フェノール(880mg,2.44mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、実施例(97c)で合成した2−クロロ−5−(メチルスルホニル)ピラジン(630mg,3.27mmol)、炭酸カリウム(1.20g,8.68mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で4時間撹拌した。水(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=1%〜3%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(1.00g,収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.73 (1H, br s), 4.11-4.22 (2H, m), 4.46 (1H, br s), 4.60 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.67 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.96 (1H, s), 7.12 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.81 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 517.17608 (M+H)+。
(2S)−2−[3−(5−{(4S)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル}−1H−ピロール−2−イル)−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.73-3.78 (3H, m), 4.12-4.23 (2H, m), 4.46 (1H, br s), 4.52-4.59 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.62 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 503.15930 (M+H)+。
(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール
実施例(106c)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.63g,3.64mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、D−アロ−スレオニノール(1.05g,9.99mmol)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(2.00g,7.23mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=3%〜7%)を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物(1.70g,収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.07 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.17-1.27 (9H, m), 2.01 (1H, br s), 3.37 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 10.0, 4.1 Hz), 3.44 (1H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.72-3.78 (1H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 3.93-3.95 (1H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 4.44-4.52 (1H, m), 6.35 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.39 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.67 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.70 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.34 (1H, br s).
実施例(114a)で合成したN−[(2S,3R)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル]−5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.70g,3.18mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(0.78g,4.48mmol)、トリエチルアミン(1.50mL,10.76mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下同じ温度で1時間半撹拌した後、50℃で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=2%〜4%)を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物(1.30g,収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.10-1.14 (18H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23-1.32 (3H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.20-4.34 (4H, m), 4.53 (1H, br s), 6.33 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.44 (1H, br s), 6.74 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.78 (1H, t, J = 1.8 Hz).
実施例(114b)で合成した(1R)−1−{(4S)−2−[5−(3−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}−5−[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}エタノール(1.30g,2.52mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液,4.00mL,4.00mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=8%〜12%)を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物(766mg,収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.28 (1H, br s), 3.42 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.23 (1H, br s), 4.35-4.43 (1H, m), 4.47-4.56 (3H, m), 6.46-6.49 (2H, m), 6.72 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.8 Hz), 11.07 (1H, s).
実施例(114c)で合成した3−(5−{(4S)−4−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル}−1H−ピロール−2−イル)−5−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ}フェノール(766mg,2.13mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解し、実施例(97c)で合成した2−クロロ−5−(メチルスルホニル)ピラジン(590mg,3.06mmol)、炭酸カリウム(870mg,6.29mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で4時間撹拌した。水(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=5%〜8%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(890mg,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.10-4.26 (2H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 4.58 (1H, br s), 6.42 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.11 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 517.17565 (M+H)+。
(2S)−2−[3−(5−{(4S)−4−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル}−1H−ピロール−2−イル)−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェノキシ]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.61 (2H, br s), 3.23 (3H, s), 3.73-3.82 (2H, m), 4.16-4.26 (2H, m), 4.30-4.36 (2H, m), 4.54-4.61 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.61 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.07 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 503.15973 (M+H)+。
1−{[4−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)フェニル]スルホニル}−4−メチルピペラジン
市販の4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.00g,5.14mmol)を水(15mL)にけん濁させ、N−メチルピペラジン(0.68mL,6.17mmol)、炭酸カリウム(1.56g,11.3mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。反応液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=50%〜90%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(491mg,収率37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.28 (3H, s), 2.49 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.04 (4H, br s), 7.21 (2H, dd, J = 9.4, 7.8 Hz), 7.76-7.79 (2H, m).
実施例(106c)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(51.4g,115mmol)をメタノール(600mL)に溶解し、(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノール(19.9mL,253mmol)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(63.7g,230mmol)を加え、窒素雰囲気下で15時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水(500mL)を加え、酢酸エチル(500mL)で二回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=25%〜67%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(48.7g,収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.12 (18H, d, J = 7.8 Hz), 1.27 (3H, q, J = 8.3 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.60 (1H, s), 3.27-3.33 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.56-3.65 (2H, m), 4.03 (1H, s), 4.53 (1H, td, J = 6.1, 4.4 Hz), 6.31 (1H, br s), 6.41 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.46 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.61 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.67 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.73 (1H, t, J = 2.0 Hz), 9.51 (1H, br s).
実施例(116b)で合成したN−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド(48.7g,96.5mmol)をテトラヒドロフラン(600mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(33.6g,193mmol)、トリエチルアミン(40.4mL,289mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(500mL)を加え、酢酸エチル(500mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテル(300mL)を加えてスラリー撹拌し、生じた白色固体をろ取した。減圧下母液中の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜50%)を用いて精製した。これをろ取物と合わせて真空乾燥することにより、白色固体の目的化合物(34.8g,収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.11 (18H, d, J = 7.8 Hz), 1.25-1.34 (3H, m), 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.65 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.43 (3H, s), 3.58-3.65 (2H, m), 3.76 (1H, dd, J = 10.9, 7.8 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 11.3, 9.8 Hz), 4.81-4.87 (1H, m), 5.28-5.37 (1H, m), 6.51 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.91 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.35 (1H, s).
実施例(116c)で合成した(5S)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(29.5g,60.7mmol)をテトラヒドロフラン(400mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液,66mL,66mmol)を加え、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水(400mL)を加え、酢酸エチル(400mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜50%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(16.7g,収率83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.49 (4H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.5 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 13.3, 7.4 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 13.5, 9.2 Hz), 4.52-4.57 (1H, m), 4.97-4.88 (1H, m), 6.34 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.72 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.10 (1H, s).
実施例(116d)で合成した3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノール(40mg,0.12mmol)と実施例(116a)で合成した1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−メチルピペラジン(25mg,0.15mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、炭酸カリウム(51mg,0.37mmol)を加えて窒素雰囲気下100℃で1時間撹拌後、再び1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−メチルピペラジン(30mg)を加え、90℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(25mg,収率35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.50 (4H, br s), 3.06 (4H, br s), 3.43 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.50-3.61 (3H, m), 4.10 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.5, 6.1 Hz), 4.82-4.86 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.98 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 9.3 Hz).
MS (FAB) m/z: 569.2418 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェノキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
実施例(116d)で合成した3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノール(60mg,0.18mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、窒素雰囲気下−78℃にて三臭化ホウ素 (1.0mol/L塩化メチレン溶液,0.38mL,0.38mmol)を加えた後、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=50%〜70%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(41mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.49 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.66-3.78 (3H, m), 4.23 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 4.52 (1H, ddd, J = 14.4, 8.1, 4.6 Hz), 4.93 (1H, dq, J = 17.7, 5.0 Hz), 6.32 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.11 (1H, s), 11.09 (1H, s).
実施例(117a)で合成した3−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノール(40mg,0.13mmol)と、実施例(116a)で合成した1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−メチルピペラジン(49mg,0.19mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、炭酸カリウム(52mg,0.38mmol)を加えて窒素雰囲気下100℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(17mg,収率25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.48-2.51 (4H, br m), 3.03 (4H, br s), 3.55 (1H, dd, J = 13.9, 7.2 Hz), 3.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.55-4.60 (1H, m), 4.87-4.81 (1H, m), 6.42 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.83 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 555.2271 (M+H)+。
(2S)−2−(3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリダジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)プロパン−1−オール
窒素雰囲気下、ジクロロピリダジン(1.00g,6.71mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、10〜20%水硫化カリウム水溶液(20mL)を加えた後、2時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水で希釈後、1規定塩酸で中和した。生じた黄色沈殿をろ取し、水およびヘキサンで洗浄後、真空乾燥することで、黄色固体の目的化合物(500mg,収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.00 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.4 Hz), 11.68 (1H, br s).
実施例(118a)で合成した6−クロロピリダジン−3−チオール(500mg,3.41mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(203mg,3.75mmol)、ヨードメタン(234mL,3.75mmol)を加え、窒素雰囲気下、60℃で30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜50%)を用いて精製することで、黄色固体の目的化合物(515mg,収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.71 (3H, s), 7.25 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz).
実施例(118b)で合成した3−クロロ−6−(メチルチオ)ピリダジン(90mg,0.50mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(220mg,1.00mmol)を加え、窒素雰囲気下、0℃で30分間攪拌した。反応液に水(20mL)を加え、塩化メチレン(10mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜100%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(77mg,収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.45 (3H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz).
実施例(118c)で合成した3−クロロ−6−(メチルスルホニル)ピリダジン(41mg,0.27mmol)と、実施例(116d)で合成した3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノール(80mg,0.24mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解させ、炭酸セシウム(158mg,0.48mmol)を加えて窒素雰囲気下1時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜4%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(116mg,収率98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.48-3.62 (3H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.58 (1H, td, J = 6.2, 4.4 Hz), 4.82 (1H, dt, J = 11.7, 4.6 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.99 (1H, q, J = 2.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz).
実施例(118d)で合成した3−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−6−(メチルスルホニル)ピリダジン(116mg,0.24mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下−78℃にて三臭化ホウ素(1.0mol/L塩化メチレン溶液,0.26mL,0.26mmol)を加えた後、室温に戻して4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(100mg,収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.39 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.76-3.77 (2H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 10.8, 6.1 Hz), 4.82 (1H, dt, J = 12.0, 4.6 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.61 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 473.15056 (M+H)+。
2−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−ピリジン
窒素雰囲気下、2,5−ジクロロピリジン(5.00g,33.8mmol)をジメチルスルホキシド(35mL)に溶解し、二硫化ナトリウム九水和物(9.00g,37.2mmol)を加えた後、120℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(50mL)を加え、5規定塩酸で中和した。生じた沈殿をろ取し、水およびヘキサンで洗浄後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)を用いて精製することで、黄色固体の目的化合物(2.28g,収率46%)を得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.63 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.70 (1H, s).
実施例(119a)で合成した5−クロロピリジン−2−チオール(1.00g,6.87mmol)を塩化メチレン(30mL)/1規定塩酸(30mL)に溶解し、−5℃に冷却した。反応液に氷冷した7%過塩素酸ナトリウム水溶液(30mL)を0℃以下に保ちながら滴下し、そのまま15分間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を抽出し、−78℃に冷却して市販のアゼチジン塩酸塩(2.24mg,17.7mmol)の塩化メチレン溶液(10mL)とトリエチルアミン(1.8mL,12.9mmol)を加え、0℃に昇温して30分間攪拌した。反応液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=5%〜60%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(735mg,収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.19-2.25 (2H, m), 4.10 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例(119b)で合成した2−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロピリジン(170mg,0.73mmol)と実施例(116d)で合成した3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノール(230mg,0.70mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)に溶解させ、炭酸セシウム(454mg,1.39mmol)を加えて窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=5%〜50%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(273mg,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.18-2.24 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.49-3.61 (3H, m), 4.10 (4H, t, J = 7.6 Hz), 4.56-4.62 (1H, m), 4.82-4.86 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.88 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 527.20527 (M+H)+。
5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)ピリジン−2−スルホンアミド
実施例(119a)で合成した5−クロロピリジン−2−チオール(1.00g,6.87mmol)を塩化メチレン(30mL)/1規定塩酸(30mL)に溶解し、−5℃に冷却した。反応液に氷冷した7%過塩素酸ナトリウム水溶液(35mL)を0℃以下に保ちながら滴下し、そのまま15分間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を抽出し、−78℃に冷却して市販の4−メトキシベンジルアミン(2.24mL,17.7mmol)を加え、0℃に昇温して30分間攪拌した。反応液に0.1規定塩酸(30mL)を加え、塩化メチレン(30mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=5%〜100%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(983mg,収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.78 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.07 (1H, s), 6.79 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
実施例(120a)で合成した5−クロロ−N−(4−メトキシベンジル)ピリジン−2−スルホンアミド(983mg,3.14mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(132mg,3.30mmol)を加えた。氷冷した後、p−メトキシベンジルクロリド(1.02mL,3.37mmol)を加え、室温まで昇温して2時間撹拌した。反応液に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜100%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(1.14g,収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.78 (6H, s), 4.40 (4H, s), 6.75 (4H, dt, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.05 (4H, dt, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.7 Hz).
実施例(120b)で合成した5−クロロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ピリジン−2−スルホンアミド(288mg,0.67mmol)と、実施例(116d)で合成した3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノール(220mg,0.67mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、炭酸セシウム(434mg,1.33mmol)を加えて窒素雰囲気下100℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0.5%〜5%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(160mg,収率33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.50-3.62 (3H, m), 3.77 (6H, s), 4.09 (1H, dd, J = 13.9, 9.0 Hz), 4.41 (4H, s), 4.56-4.63 (1H, m), 4.81-4.86 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.9 Hz).
実施例(120c)で合成したN,N−ビス(4−メトキシベンジル)−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)ピリジン−2−スルホンアミド(160mg,0.24mmol)をトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、40℃にて8時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン、トリエチルアミンを少量加えて再び減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(106mg,収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49-3.53 (2H, m), 3.59 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 4.79-4.86 (1H, m), 5.30 (2H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 487.16619 (M+H)+。
5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−スルホンアミド
実施例(119a)で合成した5−クロロピリジン−2−チオール(1.00g,6.87mmol)を塩化メチレン(30mL)/1規定塩酸(30mL)に溶解し、−5℃に冷却した。反応液に氷冷した7%過塩素酸ナトリウム水溶液(30mL)を0℃以下に保ちながら滴下し、そのまま15分間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を抽出し、−78℃に冷却して市販の40%メチルアミン/メタノール溶液(1.33mL,17.2mmol)の塩化メチレン溶液(10mL)を加え、0℃に昇温して2時間攪拌した。反応液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=30%〜80%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(889mg,収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.77 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.81 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例(121a)で合成した5−クロロ−N−メチルピリジン−2−スルホンアミド(889mg,4.30mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、水素化ナトリウム(172mg,4.30mmol)を加えた。氷冷した後、p−メトキシベンジルクロリド(0.70mL,5.16mmol)を加え、室温まで昇温して3時間撹拌した。反応液に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜20%)を用いて精製することで、無色油状の目的化合物(817mg,収率58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.87 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例(121b)で合成した5−クロロ−N−(4−メトキシベンジル)−N−メチルピリジン−2−スルホンアミド(228mg,0.70mmol)と実施例(116d)で合成した3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノール(220mg,0.67mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、炭酸セシウム(434mg,1.33mmol)を加えて窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0.5%〜5%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(293mg,収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.79 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.49-3.61 (3H, m), 3.81 (3H, s), 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 4.37 (2H, s), 4.55-4.62 (1H, m), 4.80-4.87 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.87-6.89 (3H, m), 7.03 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例(121c)で合成したN−(4−メトキシベンジル)−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−スルホンアミド(292mg,0.47mmol)をトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、45℃にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン、トリエチルアミンを少量加えて再び減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜4%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(208mg,収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.76 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49-3.61 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.9, 9.0 Hz), 4.61-4.55 (1H, m), 4.84 (1H, dd, J = 15.1, 7.3 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 501.18090 (M+H)+。
5−(3−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−スルホンアミド
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.75 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 13.7, 7.3 Hz), 3.75-3.77 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J = 9.3, 13.7 Hz), 4.52-4.58 (1H, m), 4.81-4.88 (1H, m), 6.43 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.83 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 487.16369(M+H)+。
5−(3−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
5−フルオロピリジン−2−カルボン酸(495mg,3.51mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、HOBt・H2O(591mg,3.86mmol)、WSCI・HCl(1.35g,7.02mmol)、トリエチルアミン(2.44mL,17.5mmol)、40%メチルアミン/メタノール溶液(0.82mL,10.5mmol)を加え、15時間攪拌した。反応液に水(30mL)を加え、塩化メチレン(30mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜50%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(490mg,収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.03 (3H, d, J = 5.5 Hz), 7.53 (1H, dt, J = 2.7, 8.6 Hz), 7.85 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 8.2, 4.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.7 Hz).
実施例(123a)で合成した5−フルオロ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(122mg,0.79mmol)と実施例(116d)で合成した3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノール(275mg,0.83mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、炭酸カリウム(219mg,1.58mmol)を加えて窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(283mg,収率77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.03 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.41 (3H, s), 3.48-3.61 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.53-4.60 (1H, m), 4.80-4.86 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.00 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.86 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.7 Hz).
実施例(123b)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(176mg,0.38mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、−78℃にて三臭化ホウ素(1.0mol/L塩化メチレン溶液,0.50mL,0.50mmol)を加えた後、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(118mg,収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.28 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.03 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 13.9, 7.2 Hz), 3.76 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 11.1, 6.1 Hz), 4.83 (1H, dt, J = 11.7, 4.6 Hz), 6.38 (1H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.80 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 451.19720 (M+H)+。
5−(3−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
5−クロロピラジン−2−カルボン酸(1.99g,12.6mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、HOBt・H2O(591mg,3.86mmol)、WSCI・HCl(1.35g,7.02mmol)、N−メチルモルホリン(2.76mL,25.1mmol)、40%メチルアミン/メタノール溶液(2.92mL,37.6mmol)を加え、18時間攪拌した。反応液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜75%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(585mg,収率27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.03 (3H, d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例(124a)で合成した5−クロロ−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド(171mg,1.00mmol)と実施例(116d)で合成した3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノール(300mg,0.91mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、炭酸カリウム(376mg,2.72mmol)を加えて窒素雰囲気下100℃で5時間撹拌した。さらに反応液に5−クロロ−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド(110mg,0.64mmol)を加え、3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製し白色固体(206mg)を得た。
このものを塩化メチレン(5mL)に溶解し、−78℃にて三臭化ホウ素(1.0mol/L塩化メチレン溶液,0.57mL,0.57mmol)を加えた後、室温に戻して1.5時間撹拌した。反応液を再び−78℃に冷却し、三臭化ホウ素(1.0mol/L塩化メチレン溶液,1.00mL,1.00mmol)を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(87.8mg,収率21%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.31 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.05 (3H, d, J = 5.4 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 13.9, 7.6 Hz), 3.77 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 13.9, 9.0 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 11.2, 5.9 Hz), 4.87-4.80 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.60 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.29 (1H, s), 8.93 (1H, d, J = 1.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 452.19252 (M+H)+。
{(5R)−2−[5−(3−{[6−(シクロプロピルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール
実施例(119a)で合成した5−クロロピリジン−2−チオール(600mg,4.12mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(0.95mL,4.94mmol)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.61mL,6.18mmol)を加え、60℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水(40mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、真空乾燥することで、無色油状の目的化合物(849mg,収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.26-2.31 (2H, m), 3.55-3.58 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例(125a)で合成した5−クロロ−2−[(3−クロロプロピル)チオ]ピリジン(846mg,3.80mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、氷冷後、m−クロロ過安息香酸(2.02g,7.62mmol)を加え、そのまま1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)を加え、塩化メチレン(40mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜20%)を用いて精製することで、無色油状の目的化合物(733mg,収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.21-2.14 (2H, m), 3.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 5.1, 3.1 Hz).
実施例(125b)で合成した5−クロロ−2−[(3−クロロプロピル)スルホニル]ピリジン(732mg,3.05mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、−30℃に冷却後、カリウム−t−ブトキシド(582mg,5.18mmol)を加え、そのまま30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)を加え、塩化メチレン(40mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜25%)を用いて精製することで、目的化合物(397mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.07-1.12 (2H, m), 1.37-1.41 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
実施例(106c)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸(9.32g,20.8mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、(S)−(−)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(5.01g,55.0mmol)及び4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(10.13g,32.3mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水(300mL)、酢酸エチル(200mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=70%〜100%)を用いて精製することにより、無色油状の目的物(9.32g,収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400Hz): δ 1.11 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.22-1.29 (3H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.07-3.14 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.54-3.66 (5H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 6.34 (1H, t, J= 6.5 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.67 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.73 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.55 (1H, br s).
実施例(125d)で合成したN−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド(9.30g,17.9mmol)を塩化メチレン(180mL)に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド(4.25mL,19.9mmol)、トリエチルアミン(7.45mL,53.5mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(2.20g,18.0mmol)を加え窒素雰囲気下室温で2時間半撹拌した。水(300mL)を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=10%〜35%)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物(10.56g,収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400Hz): δ 1.18-1.06 (39H, m), 1.22-1.30 (3H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.20 (1H, d, J= 4.3 Hz), 3.38-3.44 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.5 Hz), 3.66-3.79 (3H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 6.30 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.41 (1H, t, J= 2.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.72 (1H, t, J = 2.0 Hz), 9.34 (1H, br s).
実施例(125e)で合成したN−{(2S)−2−ヒドロキシ−3−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}−5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド(10.54g,15.6mmol)をテトラヒドロフラン(160mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(5.51g,31.6mmol)及びトリエチルアミン(8.70mL,62.4mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で3時間撹拌した後、60℃に加温して3時間撹拌した。反応液に水(200mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=5%〜30%)を用いて精製することにより、茶色油状の目的化合物(9.72g,収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400Hz): δ 1.04-1.14 (39H, m), 1.22-1.29 (3H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.85-3.90 (3H, m), 4.02 (1H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 4.48-4.54 (1H, m), 4.72-4.78 (1H, m), 6.39 (1H, t, J= 2.0 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.67 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz).
実施例(125f)で合成した(5R)−2−(5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−1H−ピロール−2−イル)−5{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(9.69g,14.7mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、0℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液,30.0mL,30mmol)を滴下し、0℃で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=3%〜7%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(6.50g,収率〜100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400Hz): δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 12.5, 5.5 Hz), 3.92-3.97 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J = 13.7, 9.8 Hz), 4.51-4.59 (1H, m), 4.88-4.94 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.72 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.06 (1H, s), 11.05 (1H, br s).
実施例(125c)で合成した5−クロロ−2−(シクロプロピルスルホニル)ピリジン(168mg,0.77mmol)と、実施例(125g)で合成した3−{5−[(5R)−5−(ヒドロキシルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノール(401mg,1.16mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、炭酸カリウム(213mg,154mmol)を加えて窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0.5%〜5%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(139mg,収率34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.06-1.11 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37-1.41 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 3.42 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.68-3.79 (2H, m), 3.87 (1H, dd, J = 12.3, 2.9 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 4.60-4.53 (1H, m), 4.84-4.77 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 528.17975 (M+H)+。
5−(3−{5−[(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.03 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.3, 6.3 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.7, 5.4 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 13.9, 7.1 Hz), 3.85 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 4.78 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 481.20954 (M+H)+。
5−(3−{5−[(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−スルホンアミド
実施例(121b)で合成した5−クロロ−N−(4−メトキシベンジル)−N−メチルピリジン−2−スルホンアミド(427mg,1.31mmol)と実施例(125g)で合成した3−{5−[(5R)−5−(ヒドロキシルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノール(568mg,1.64mmol)N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、炭酸カリウム(361mg,2.61mmol)を加えて窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(40mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜3.5%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(228mg,収率27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.31 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.79 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.3, 6.3 Hz), 3.69-3.73 (1H, m), 3.75-3.81 (4H, m), 3.87 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 14.2, 9.8 Hz), 4.37 (2H, s), 4.55-4.58 (1H, m), 4.79-4.84 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, s), 7.28 (3H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例(127a)で合成した5−(3−{5−[(5R)−5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ)−N−(4−メトキシベンジル)−N−メチルピリジン−2−スルホンアミド(292mg,0.47mmol)をトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、45℃にて6時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン、トリエチルアミンを少量加えて再び減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜4%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(184mg,収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.76 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49-3.61 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.9, 9.0 Hz), 4.61-4.55 (1H, m), 4.84 (1H, dd, J = 15.1, 7.3 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 517.17549 (M+H)+。
5−(3−{5−[(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ)−N−メチルピラジン−2−スルホンアミド
窒素雰囲気下、2,5−ジブロモピラジン(300mg,1.26mmol)をジメチルスルホキシド(3mL)に溶解し、二硫化ナトリウム九水和物(454mg,1.89mmol)を加えた後、100℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(30mL)を加え、5規定塩酸で中和した。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄後、得られた固体をジエチルエーテル/テトラヒドロフランに溶解し、不溶物をろ過した。減圧下溶媒を留去し、真空乾燥することで橙色固体の目的化合物(163mg,収率68%)を得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.19 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例(128a)で合成した5−ブロモピラジン−2−チオール(988mg,5.17mmol)を塩化メチレン(15mL)/1規定塩酸(15mL)に溶解し、−10℃に冷却した。反応液に氷冷した7%過塩素酸ナトリウム水溶液(15mL)を−5℃以下に保ちながら滴下し、そのまま1時間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を抽出し、0℃に冷却して市販の40%メチルアミン/メタノール溶液(1.00mL,12.9mmol)を加え、室温に戻して17時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、塩化メチレン(30mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜30%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(147mg,収率11%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.83 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.80 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.96 (1H, d, J = 1.2 Hz).
実施例(128b)で合成した5−ブロモ−N−メチルピラジン−2−スルホンアミド(147mg,0.58mmol)と実施例(125g)で合成した3−{5−[(5R)−5−(ヒドロキシルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノール(262mg,0.76mmol)をアセトニトリル(6mL)に溶解させ、炭酸カリウム(161mg,1.17mmol)を加えて窒素雰囲気下4時間撹拌した。反応液に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜3.5%)を用いて精製することで、白色固体の目的化合物(161mg,収率54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.81 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 3.68-3.76 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J = 12.2, 3.4 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 14.2, 9.8 Hz), 4.60-4.54 (1H, m), 4.76-4.82 (1H, m), 5.23 (1H, s), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.06 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 518.17036 (M+H)+。
1−{[5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)ピリジン−2−イル]カルボニル}−4−メチルピペラジン
市販の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(3.80g,21.6mmol)をメタノール(50mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、酢酸パラジウム(484mg,2.16mmol)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(2.39g,4.32mmol)、トリエチルアミン(6.0mL,43.2mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、室温で3日間撹拌後、反応溶液中の不溶物をろ過した。水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜50%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(2.87g,収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ4.01 (3H, s), 7.54 (1H, dt, J = 8.6, 3.9 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.6, 4.7 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz).
実施例(78g)で合成した2−ベンジル 1−t−ブチル 5−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート(4.08g,8.47mmol)と実施例(129a)で合成した5−フルオロピリジン−2−カルボン酸メチル(1.45g,9.32mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解させ、炭酸カリウム(3.51g,25.4mmol)を加えて窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=0%〜35%)を用いて精製した。
得られた黄色固体を塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することで、淡黄色固体の目的化合物(3.26g,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.4, 6.5 Hz), 4.00 (3H, s), 4.52-4.59 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.50 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.59 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.99-6.97 (2H, m), 7.34-7.44 (5H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.22 (1H, s).
実施例(129b)で合成した5−(3−{5−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1H−ピロール−2−イル}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチル(3.18g,6.16mmol)を5%ギ酸/エタノール(200mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(2.00g)を加えて水素雰囲気下に2時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、塩化メチレン(100mL)で希釈し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物(2.41g,収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.46 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 10.2, 6.6 Hz), 4.00 (3H, s), 4.71 (1H, td, J = 6.3, 4.3 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.46 (1H, s).
実施例(129c)で合成した5−(3−{[6−(メトキシカルボニル)]ピリジン−3−イル]オキシ}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(800mg,1.87mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノール(339μL,4.30mol)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド n水和物(829mg,2.99mmol)を加え、窒素雰囲気下に室温で16時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(726mg,収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.25-3.32 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.57-3.65 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.58 (1H, td, J = 6.3, 4.0 Hz), 6.35 (1H, s), 6.48 (1H, dd, J = 3.9, 3.1 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.66 (1H, s).
実施例(129d)で合成した5−(3−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]カルバモイル}−1H−ピロール−2−イル)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェノキシ}ピリジン−2−カルボン酸メチル(726mg,1.50mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(523mg,3.00mmol)、トリエチルアミン(0.63mL,4.50mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(30mL)を加え、塩化メチレン(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜7.5%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(264mg,収率38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (3H, d, J = 3.1 Hz), 3.54 (3H, ddt, J = 26.4, 11.3, 4.4 Hz), 4.01 (3H, s), 4.04-4.11 (1H, m), 4.60-4.53 (1H, m), 4.87-4.78 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz).
実施例(129e)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチル(264mg,0.57mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、水(3mL)および水酸化リチウム一水和物(71mg,1.70mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、塩化メチレン(40mL)で二回抽出し飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、真空乾燥することで淡黄色固体の目的化合物(256mg,収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.43 (3H, s), 3.58-3.65 (2H, m), 3.78 (1H, dd, J = 11.2, 7.8 Hz), 4.29 (1H, t, J = 10.3 Hz), 4.84-4.90 (1H, m), 5.30-5.36 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.21 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J = 7.3, 3.4 Hz), 7.56 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例(129f)で合成した5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸(270mg,0.60mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、N−メチルピペラジン(199μl,1.79mmol)、HATU(454mg,1.19mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(624μL,3.58mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で3日間撹拌した。反応液に飽和食塩水(15mL)を加え、酢酸エチル(15mL)で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(208mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.33 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.52 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.41 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.48-3.60 (3H, m), 3.73 (2H, br s), 3.84 (2H, br s), 4.08 (1H, dd, J = 14.3, 9.2 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 15.6, 6.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.81 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 534.27234 (M+H)+。
(2S)−2−[3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−({6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}オキシ)フェノキシ]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.53 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 13.9, 7.2 Hz), 3.72 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.84 (2H, s), 4.09 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 11.3, 5.5 Hz), 4.85 (1H, dt, J = 11.6, 4.5 Hz), 6.35 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.79 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.90 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 8.33 (1H, t, J = 1.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 520.25784 (M+H)+。
2−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラジン
市販の5−ヒドロキシピラジン−2−カルボン酸(5.00g,39.0mmol)を塩化チオニル(64mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミドを数滴加えた後、窒素雰囲気下5時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン(50mL)で希釈した。氷浴にて冷却しながらジイソプロピルエチルアミン(18.7mL,107mmol)、1−メチルピペラジン(4.37mL,39.2mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で3日間撹拌した。反応液に水(100mL)を加え、塩化メチレン(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=3%〜5%)を用いて精製することにより、茶色固体の目的化合物(5.32g,収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.34 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.53 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.84 (2H, t, J = 4.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.6 Hz).
実施例(78g)で合成した2−ベンジル 1−t−ブチル 5−{3−ヒドロキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレート(2.00g,4.15mmol)と実施例(131a)で合成した2−クロロ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラジン(1.10g,4.57mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させ、炭酸カリウム(1.72g,12.5mmol)を加えて窒素雰囲気下80℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(80mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜7.5%)を用いて精製した茶色油状の化合物(2.88g)を得た。
これを塩化メチレン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水(50mL)を加え、塩化メチレン(50mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜7.5%)を用いて精製することで、淡黄色固体の目的化合物(1.96g,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 4.5 Hz), 2.53 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.9, 3.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 3.71 (2H, br s), 3.84 (2H, br s), 4.53-4.60 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 7.02 (1H, s), 7.34-7.44 (5H, m), 8.35 (1H, t, J = 1.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.21 (1H, br s).
実施例(131b)で合成した5−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−({5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラジン−2−イル}オキシ)フェニル}−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジル(1.94g,3.32mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(1.20g)を加えて水素雰囲気下室温で2.5時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。減圧下溶媒を留去することで白色固体(1.45g)を得た。
この白色固体(700mg,1.41mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(86mg, 0.71mmol)を塩化メチレン(30mL)に溶解し、室温でWSCI・HCl(625mg,2.26mmol)、(R)−1−アミノ−2−プロパノール(256μL,3.25mmol)を加え、窒素雰囲気下3日間撹拌した。反応液を塩化メチレン(60mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜10%)を用いて精製し、白色固体の目的物(447mg,50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.33 (3H, d, J = 8.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 4.7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.23-3.30 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.58-3.63 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.84 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (1H, br s), 4.53-4.60 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.49 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.66 (1H, s), 6.93 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.66 (1H, br s).
実施例(131c)で合成したN−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−5−(3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−({5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラジン−2−イル}オキシ)フェニル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド(447mg,0.81mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(282mg,1.62mmol)、トリエチルアミン(0.34mL,2.43mmol)を加え、窒素雰囲気下50℃で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(30mL)を加え、塩化メチレン(30mL)で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン=0%〜5%)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(279mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 4.7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49-3.62 (3H, m), 3.72 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.84 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 14.1, 9.0 Hz), 4.53-4.60 (1H, m), 4.87-4.78 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.91 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 535.26585 (M+H)+。
(2S)−2−[3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−({5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラジン−2−イル}オキシ)フェノキシ]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.28 (4H, d, J = 6.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 4.5 Hz), 2.52 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.71 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.77-3.79 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 13.7, 9.4 Hz), 4.59 (1H, td, J = 11.5, 5.7 Hz), 4.83 (1H, dq, J = 17.8, 5.1 Hz), 6.44 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.47 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.88 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 0.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 521.25002 (M+H)+。
(1)GKの調製
ヒト膵臓型GKポリペプチドをコードするcDNA(GenBank Accssion No. NM_000162 human glucokinase, variant1)をヒトcDNAライブラリーよりポリメラーゼ連鎖反応(polymerase chain reaction:以下、「PCR」という)によりクローニングして、グルタチオンSトランスフェラーゼ(以下GSTという)融合タンパク質発現ベクター(GEX4T、GEヘルスケアバイオサイエンス)に導入した。大腸菌(BL21、JM109等、Invitrogen)にベクターを導入し、形質転換された大腸菌を37℃で一晩培養し菌体を回収した。回収した菌体を凍結―融解した後、リン酸緩衝液にトライトン―Xを終濃度1%で添加したものに懸濁し、超音波破砕機にて破砕した。ホモジェネートを低速遠心処理(10,000×g、30分間)した上清をさらに高速遠心処理(100,000×g、10分)して上清を回収し、GST融合タンパク質精製システム(Bulk GST purification module, GEヘルスケアバイオサイエンス)を用いて融合タンパク質を精製した。GK融合タンパク質は小容量に分けて、-80℃にて保存した。
(1)で精製したGKを用いてGK活性を測定した。具体的には、グルコース測定キット(D-グルコースUVメソッド、ロシュ・ダイアグノスティクス)の溶液1に対し(1)で精製したGK、及びグルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ(シグマ)を添加し酵素液とした。ELISA用96ウェルプレート上にて酵素液、試験化合物希釈液、グルコース(終濃度5mM)を混合し、室温で30分間反応させた。反応終了後、スペクトラマックスプラス(モレキュラープローブ)を用いて波長340ナノメートルの吸光度を測定した。なお、未反応(グルコース未添加時)の吸光度をバックグラウンドとした。
GK活性化率は、(試験化合物添加時、30分間反応後の吸光度)/(試験化合物未添加、30分間反応後の吸光度)の数式で表される数値で示した。試験化合物濃度1μMにおいて得られたGK活性化率の結果を表1に示す。
―――――――――――――
実施例 GK活性化率
―――――――――――――
1 2.0
2 1.9
3 1.9
15 1.6
20 2.0
21 2.0
25 2.0
26 2.3
29 2.0
31 2.0
32 2.0
33 1.7
35 2.1
41 2.1
47 2.0
60 2.0
64 1.9
65 2.4
67 1.7
68 2.0
69 2.2
70 1.9
73 2.0
74 2.0
75 1.8
76 3.0
77 2.6
81 2.2
82 2.7
84 2.7
85 2.9
86 2.5
88 2.4
89 2.3
91 2.6
93 2.4
95 2.5
98 1.9
100 1.9
101 1.9
103 2.1
107 2.0
108 2.0
109 2.2
110 2.4
112 2.4
114 2.2
122 2.5
123 2.6
126 2.6
127 2.4
―――――――――――――。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたGK活性化作用を有し、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症(糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む)及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の治療剤及び/又は予防剤として有用である。
実施例1又は78の化合物 50mg
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
―――――――――――――――――
250mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
実施例1又は78の化合物 50mg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
―――――――――――――――――
200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
Claims (17)
- 一般式(I)
Aは、式=NOR4で表わされる基、酸素原子又は硫黄原子を示し、
R4は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
R1は、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、モノ−C1−C6ハロゲン化アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基又はジ−(C1−C6ハロゲン化アルキル)アミノ基を示すか、又は、
A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を形成し、
R2は、置換基群αから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
R3は、ヒドロキシ基又はC1−C6アルコキシ基を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、ヒドロキシ基、1又は2個のヒドロキシ基で置換されているC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルコキシ)基、ホルミル基、カルボキシル基、C2−C7アルキルカルボニル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C2−C7アルコキシカルボニルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、C3−C6シクロアルキルスルホニル基、C1−C6ヒドロキシアルキルスルホニル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキルスルホニル)基、式−V−NR5R6で表わされる基(Vは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、R5、R6は、同一又は異なって、水素原子又はC1−C6アルキル基を示すか、R5及びR6が結合する窒素原子と一緒となって、C1−C6アルキル基及びヒドロキシ基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよい4乃至6員複素飽和環を形成する。4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。)、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルオキシ基、モノ−C2−C7アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、シアノ基、5位がC1−C6アルキル基で置換されていてもよい1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、5位がC1−C6アルキル基で置換されていてもよい1,3,4−チアジアゾール−2−イル基及びオキソ基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
ただし、Aが酸素原子であり、R1がメチル基又は2−クロロエチルアミノ基であるか、又は、A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基が置換基群γから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい2−ピリジル基、5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル基、1,3−チアゾール−2−イル基、1,3−オキサゾール−2−イル基、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基又は4,5−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル基であり、置換基群γがハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、1又は2個のヒドロキシ基で置換されているC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、カルボキシル基、モノ−C1−C6アルキルアミノカルボニル基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基及びヒドロキシ基からなる群であり、R2が4−メチルスルホニルフェニル基、4−(1−アゼチジニル)カルボニル−2−フルオロフェニル基、2−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)カルボニルフェニル基、5−(1−アゼチジニル)カルボニル−3−クロロ−2−ピリジル基、2−メチルスルホニル−5−ピリジル基、5−(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル−2−ピラジニル基、2−メチルアミノカルボニル−5−ピリジル基、2−メチルアミノスルホニル−5−ピリジル基又は5−メチルスルホニル−2−ピラジニル基であり、R3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩は除く。 - 請求項1又は2において、Aが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至3から選択されるいずれか一項において、R1が、メチル基又は2−クロロエチルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1又は2において、A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基が、置換基群γから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい2−ピリジル基、5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル基、1,3−チアゾール−2−イル基、1,3−オキサゾール−2−イル基、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、1,3,4−チアジアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基又は4,5−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
置換基群γは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、1又は2個のヒドロキシ基で置換されているC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、カルボキシル基、モノ−C1−C6アルキルアミノカルボニル基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基及びヒドロキシ基からなる群を示す。 - 請求項1又は2において、A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基が、1,3−チアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル基、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5R)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5R)−5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5S)−4−ヒドロキシ−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5R)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、5−カルボキシル−1,3−チアゾール−2−イル基、5−ジメチルアミノカルボニル−1,3−チアゾール−2−イル基、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル基又は5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1又は2において、A及びR1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基が、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R)−4−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(5R)−5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4S)−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基、(4R,5S)−4−ヒドロキシメチル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基又は(4R,5R)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、R2が、置換基群δから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群δから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい2−ピリジル基、3−ピリジル基若しくは2−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
置換基群δは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、1又は2個のヒドロキシ基で置換されているC1−C6アルキル基、C2−C7アルキルカルボニル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、式−V−NR5R6で表わされる基(Vは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、R5、R6は、同一又は異なって、水素原子又はC1−C6アルキル基を示すか、R5及びR6が結合する窒素原子と一緒となって、C1−C6アルキル基及びヒドロキシ基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよい4乃至6員複素飽和環を形成する。4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。)、5位がC1−C6アルキル基で置換されていてもよい1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基及び5位がC1−C6アルキル基で置換されていてもよい1,3,4−チアジアゾール−2−イル基からなる群を示す。 - 請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、R2が、4−メチルスルホニルフェニル基、2−メチルスルホニル−5−ピリジル基、5−メチルスルホニル−2−ピラジニル基又は5−(1−アゼチジニル)カルボニル−3−クロロ−2−ピリジル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至9から選択されるいずれか一項において、R3が、ヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至10から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
- 請求項1乃至10から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用を有する請求項12に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用により、治療及び/又は予防される疾病の治療及び/又は予防のための請求項12に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、グルコキナーゼを活性化させ、グルコースの恒常性の維持又は血糖調節が達成されることにより、症状の治療、改善、軽減及び/又は予防がなされる疾病の治療及び/又は予防のための請求項12に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症(糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む)又はメタボリックシンドロームの治療及び/又は予防のための請求項12に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び/又は予防のための請求項12に記載の医薬組成物。
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