CN112707898A - 一种杂芳基取代的吡嗪衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有式|所示化学结构的5元杂芳基取代的吡嗪衍生物，包含其的药物制剂，及其在治疗或预防骨质疏松的药物中的应用，
Description
技术领域
本发明涉及一种吡嗪衍生物，尤其涉及一种5元杂芳基取代的吡嗪衍生物及其用于预防或治疗骨质疏松的药物中的应用。
背景技术
随着科学的发展和人类的进步，人均寿命不断延长，老年人口迅速增加，骨质疏松的发病率也随之出现迅速的增加。预计至2050年全世界65岁以上的老年人将由目前的3.23亿增加到15.55亿，届时骨质疏松导致髋骨骨折发生人数也将由目前的166万增加到626万，其中亚洲、拉丁美洲、中东和非洲国家的患者将占70％以上。骨质疏松造成了巨大的社会和经济负担，构成了一个严重的全球性问题，已经引起世界各国的极大关注。老龄化社会的到来使骨质疏松的发生率日趋增高，严重威胁人们的生活质量。
破骨细胞是一种起源于造血干细胞的终末分化多核巨噬细胞，是骨代谢中唯一参与骨吸收的细胞，它在骨组织这个微环境中由骨髓来源的部分外周血(脾)单核细胞和单核巨噬破骨前体细胞融合而成。骨重塑中的关键环节为破骨细胞的骨吸收，其在稳定正常的骨动态平衡过程中是非常重要的。
预防或治疗骨质疏松即是通过抑制破骨细胞的活性来展开，在中国传统医药中，已有不少被证实确有治疗骨质疏松症的效果，抗骨吸收的药物中如双膦酸盐类、降钙素等即是围绕破骨细胞展开，但目前现有的预防或治疗骨质疏松的药物治疗效果仍然十分有限，起不到有效的预防或治疗效果，并且呈现一定的毒副作用，因此迫切需要新型的预防或治疗骨质疏松效果更好的药物出现。
发明内容
本发明针对现有药物在预防或治疗骨质疏松过程中存在的效果不够好且具有一定毒副作用的现状，提供一种结构新颖的5元杂芳基取代的吡嗪衍生物及其用于预防或治疗骨质疏松的应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种杂芳基取代的吡嗪衍生物，具有如式I所述的化学结构：
其中，Q表示Q1、Q2中的任意一个：
RX彼此独立的表示氢、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
R1表示卤素、氨基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷氨基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、未取代或被1、2或3个卤素取代的苯基；
R2表示氨基、-NR3R4、-CH2R5、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基亚磺酰基或C1-C3烷基磺酰基；
R3、R4彼此独立的表示氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
或者R3、R4与它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环，所述杂环为饱和、部分饱和或完全不饱和的，并且包含至少一个氮原子环成员，任选的被1或2个R6所取代；
每一个R5独立的表示C3-C6环烷基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基亚磺酰基或C1-C3烷基磺酰基或未取代或被1或2个卤素取代的苯基；
R6表示氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
以及其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体和光学活性形式。
本发明式1中各个变量的优选取代基如下：
RX优选彼此独立的表示氢、卤素、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、CF3-CH2-、CF3-(CH2)2-、CH2Cl-CH2-、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、CF3-CH2-O-、CF3-(CH2)2-O-或CH2Cl-CH2-O-；
RX更优选彼此独立的表示氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、-CF3、CF3-CH2-、CF3-(CH2)2-、CH2Cl-CH2-、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、CF3-CH2-O-、CF3-(CH2)2-O-或CH2Cl-CH2-O-；
RX最优选彼此独立的表示氢、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、CH2Cl-CH2-、-CF3、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、-OCF3或CH2Cl-CH2-O-。
R1优选表示卤素、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、CF3-CH2-、CF3-(CH2)2-、CH2Cl-CH2-、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、CF3-CH2-O-、CF3-(CH2)2-O-、CH2Cl-CH2-O-、环丙基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、甲基氨基、乙基氨基、异丙氨基、甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-、正丙基-S(O)n-、异丙基-S(O)n-、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、未取代或被1、2或3个氟、氯或溴取代的苯基，n表示0，1或2；
R1更优选表示氟、氯、溴、氨基、甲基、乙基、异丙基、-CF3、CF3-CH2-、CH2Cl-CH2-、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、CF3-CH2-O-、CF3-(CH2)2-O-、CH2Cl-CH2-O-、环丙基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、甲基氨基、乙基氨基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-、异丙基-S(O)n-、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基、未取代或被1、2或3个氟、氯或溴取代的苯基；
R1最优选表示氟、氯、溴、氨基、甲基、乙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环戊基、环己基、乙烯基、甲基羰基、乙基羰基、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-、异丙基-S(O)n-、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、苯基或被1或2个独立的选自氟、氯、溴的基团所取代的苯基。
R2优选表示氨基、-NR3R4、-CH2R5、甲基、乙基、异丙基、-CF3、CF3-CH2-、CF3-(CH2)2-、CH2Cl-CH2-、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、CF3-CH2-O-、CF3-(CH2)2-O-、CH2Cl-CH2-O-、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-或异丙基-S(O)n-；
R2更优选表示氨基、-NR3R4、-CH2R5、甲基、乙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CH2Cl-CH2-O-、-OCF3、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-或异丙基-S(O)n-；
R3、R4优选彼此独立的表示氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-CF3、CF3-CH2-、CF3-(CH2)2-、CH2Cl-CH2-、环丙基、环戊基、环己基或以下基团中的任意一种：
R3、R4更优选彼此独立的表示氢、甲基、乙基、异丙基、CH2Cl-CH2-、-CF3、环丙基、环戊基、环己基或以下基团中的任意一种：
R3、R4彼此独立的表示氢、甲基、乙基、异丙基、CH2Cl-CH2-、-CF3、环丙基、环戊基、环己基或以下基团中的任意一种：
R3、R4彼此独立的表示氢、甲基、乙基、异丙基、CH2Cl-CH2-、-CF3、环丙基、环戊基、环己基或以下基团中的任意一种：
每一个R5优选独立的表示环丙基、环戊基、环己基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-、异丙基-S(O)n-或未取代或被1或2个氟、氯或溴取代的苯基；
每一个R6优选表示氢、卤素、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
每一个R6进一步优选表示氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在上述通式所示化合物的定义和以下所有结构式中，复合词表示两个以上的取代基按照所述的顺序依次连接，得到复合取代基，如烷氧基，表示烷基-O-，烷硫基表示烷基-S-、烷基亚磺酰基表示烷基-S(O)-、烷基磺酰基表示烷基-S(O)2-等等；
上述所用专业术语不论单独使用或者使用在复合词中，代表如下取代基：
烷基：具有多于两个碳原子的烷基基团可为直链或支链的。Cn-Cm烷基表示具有n至m个碳原子的烷基，如复合词“烷氧基、烷硫基、烷氨基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、苯基烷基”等中的烷基可为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-等。烷基基团为，例如，C1烷基-甲基；C2烷基-乙基；C3烷基-丙基如正丙基或异丙基。
类似地，烯基是例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基和2-甲基丙-2-烯-1-基。
炔基是例如乙炔基、炔丙基。
多重键可以在每个不饱和基团的任何位置。
环烷基是具有例如三至六个碳原子的碳环饱和环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
卤素为氟、氯、溴或碘。
同时基团中未标注具体连接位置的基团，如本发明中主要是指杂环基的连接位点以及其上取代的R6的连接位点，可在任意可被取代的环成员的位置连接。
本发明所提供的5元杂芳基取代的吡嗪衍生物可通过如下路线合成：
(1)将中间体1-A或1-B在碱的催化作用下与RX-Y发生反应，所述Y为离去基团氯或溴，得到中间体2-A或2-B；
(2)中间体2-A或2-B与卤素(优选Cl2)反应被卤代得到中间体3-A或3-B；
(3)中间体3-A或3-B与镁颗粒发生反应得到格式试剂4-A或4-B；
(4)格式试剂4-A或4-B与硼酸三甲酯或硼酸三乙酯反应得到中间体I-A或I-B；
(5)中间体I-A或I-B与式Ⅱ所示的原料中间体在Suzuki反应条件下反应，以得到式Ⅰ化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指根据本发明的化合物的盐或复合物。这样的盐的例子包括但不限于，由本发明的吡嗪衍生物与有机的或无机的碱(如选自由碱金属(钠、钾或锂)、碱土金属(如钙或镁)组成的组的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应形成的碱加成盐。同样也包括由酸加成盐形成的盐，该酸加成盐为由无机酸(如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)以及有机酸(例如，乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、扑酸(palmoic acid)、藻酸(alginic acid)、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐。
本发明的内容中包含本发明的化合物的药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物或同质多形体、互变异构体、几何异构体、光学活性形式和药学上的活性衍生物。除非相反的陈述，本发明包括所有这些可能的非对映体以及它们的外消旋混合物、它们的充分(substantially)纯解析的对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。也包括立体异构体的混合物以及分离的具体的立体异构体。在用于制备这些化合物的合成过程中，或者在使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化过程中，这些过程的产物可以为立体异构体的混合物。许多有机化合物以具有旋转平面偏振光的平面的能力的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物中，前缀D和L或R和S用于表示分子关于手性中心的绝对构型。
“药学上的活性衍生物”在此公开的是指能够直接地或间接地提供的给予受体的任意活性化合物。术语“间接地”也包含根据本发明的化合物的代谢分子。
术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”。
本发明提供可用于预防或治疗骨质疏松的药物组合物。
在另一个具体的实施方式中，提供了含有至少一种根据本发明的衍生物和药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂的药物制剂。
本发明的药物组合物可以以本文所述的任何形式含有一种或多种本发明的化合物。本发明的组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的附加成分，例如明矾，稳定剂，抗微生物剂，缓冲剂，着色剂，调味剂，助剂等。
本发明的化合物与常规使用的助剂，载体，稀释剂或赋形剂一起可以以药物组合物和其单位剂量的形式放置，并且可以以固体形式如片剂或填充胶囊形式使用，或者液体形式如溶液剂，悬浮剂，乳剂，酏剂或用其填充的胶囊剂，全部用于口服使用，或者为用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射溶液形式。这样的药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的成分，含有或不含有其他的活性化合物或成分，并且这样的单位剂型可以含有任何适合的有效量的活性成分，与所使用的预期剂量范围相符。根据本发明的组合物优选是口服的。
本发明的组合物可以是液体制剂，包括但不限于水性或油性悬浮剂，溶液剂，乳剂，糖浆剂和酏剂。适于口服给药的液体形式可以包括具有缓冲剂，悬浮剂和分散剂，着色剂，调味剂等的合适的水性或非水性载体。组合物也可以配制成干燥产品，用于在使用前用水或其它合适的载体重构。这种液体制剂可以含有添加剂，包括但不限于悬浮剂，乳化剂，非水性载体和防腐剂。悬浮剂包括但不限于山梨糖醇糖浆，甲基纤维素，葡萄糖/糖浆，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪。乳化剂包括但不限于卵磷脂，脱水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水性载体包括但不限于食用油，杏仁油，分馏的椰子油，油酯，丙二醇和乙醇。防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。其他材料以及加工技术等在“药物科学与实践”中提出(Reming ton:TheScience&Practice of Pharmacy,22版,2012,Lloyd,Ed.Allen,Pharmaceutical Press)，在此通过引用并入本文。
本发明的固体组合物可以是以常规方式配制的片剂或含片剂的形式。例如，用于口服给药的片剂和胶囊剂可以含有常规赋形剂，包括但不限于粘合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂和润湿剂。粘合剂包括但不限于糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶，淀粉粘胶和聚乙烯吡咯烷酮。填充剂包括但不限于乳糖，糖，微晶纤维素，玉米淀粉，磷酸钙和山梨糖醇。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括但不限于马铃薯淀粉和淀粉乙醇酸钠。润湿剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。片剂可根据本领域公知的方法进行包衣。
可注射组合物通常基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。
本发明的组合物也可配制成栓剂，其可含有栓剂基质，包括但不限于可可脂或甘油酯。本发明的组合物也可配制用于吸入，其形式可以是包括但不限于溶液剂，悬浮剂或乳剂，其可以以干粉形式或以使用推进剂以气雾剂形式施用，如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。
本发明的组合物也可以配制成包含水性或非水性载体(包括但不限于乳膏，软膏，洗剂，糊剂，药膏，贴剂或膜)的经皮制剂。
本发明的组合物也可配制用于肠胃外给药，包括但不限于通过注射或连续输液。
用于注射的制剂可以是在油性或水性载体中的悬浮液，溶液或乳液的形式，并且可以含有制剂，包括但不限于悬浮剂，稳定剂和分散剂。所述组合物还可以以粉末形式提供，用于用合适的载体重构，所述载体包括但不限于无菌无热原水。
本发明的组合物也可以配制成长效制剂，其可以通过植入或通过肌内注射给药。
组合物可以用合适的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)，离子交换树脂或微溶衍生物(例如微溶盐)配制。
本发明的组合物也可以配制成脂质体制剂。脂质体制剂可以包含穿透感兴趣的细胞或角质层的脂质体，并与细胞膜融合，导致脂质体内容物递送到细胞中。其他合适的制剂可以使用类脂质体。类脂质体是与脂质体类似的脂质囊泡，膜主要由非离子脂质组成，其某些形式可有效地将化合物传送穿过角质层。
本发明的化合物也可以以缓释形式或从缓释药物递送系统给药。在Remington'sPharmaceutical Sciences的并入材料中也可以找到代表性缓释材料的描述。
给药模式：本发明的组合物可以以任何方式施用，包括但不限于口服，肠胃外，舌下，经皮，阴道，直肠，透粘膜，局部，经吸入，经口腔或鼻内施用，或其组合。肠胃外给药包括但不限于静脉内，动脉内，腹膜内，皮下，肌肉内，鞘内和关节内。本发明的组合物还可以以植入物的形式给药，其允许组合物缓慢释放以及缓慢控制的静脉输液给药。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的5元杂芳基取代的吡嗪衍生物是口服给药。
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例并不意图以任何方式限制本发明的范围。
在一个具体的实施方式中，本发明的化合物以约0.1mg至5,000mg之间的剂量给予人，例如约10-1,000mg。
作为单剂量或多剂量给予个体的剂量根据多种因素而变化，包括药代动力学性质，患者状况和特征(性别，年龄，体重，健康，体型)，症状程度，并行治疗，治疗的频率和所需的效果。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
一、化合物
鉴于化合物的经济性与多样性，我们优选合成了一些化合物，在合成的诸多化合物中，选取部分列于索引表A和索引表B中。索引表A和索引表B中的化合物只是为了更好的说明本发明，但并不限定本发明，对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下化合物。
在索引表A和索引表B中，缩写符号代表如下含义：
Me表示甲基；Et表示乙基；nPr表示正丙基；iPr表示异丙基；
Bn表示苄基，即苯基甲基。
索引表A
通式：
索引表B
通式：
二、合成方法
实施例1：化合物I-A-20的合成路线如下：
步骤1)：将溴取代的1,3,4-噁二唑制成格式试剂4-1，后向其中滴加硼酸三甲酯，控制硼酸三甲酯与1,3,4-噁二唑的摩尔比为(1.1～1.2)：1，反应过程中冷却，控制反应温度在10～20℃，滴加完毕后继续冷却反应30min，制得1,3,4-噁二唑的硼酸化合物I-1；
步骤2)：将中间体II-1溶解于四氢呋喃中，向其中加入步骤1)所得的1,3,4-噁二唑的硼酸化合物I-1，控制硼酸化合物I-1与中间体II-1的摩尔比为(1.05～1.10):1，反应温度为45～55℃，反应1～2h后得Suzuki偶联反应的产物化合物I-A-20，收率为78％。
实施例2：化合物I-A-50的合成路线如下：
步骤1)：将氯取代的1,2,5-噁二唑制成格式试剂4-2，向其中滴加硼酸三甲酯，控制硼酸三甲酯与1,2,5-噁二唑的摩尔比为(1.1～1.2)：1，反应过程中冷却，控制反应温度在10～20℃，滴加完毕后继续冷却反应30min，制得1,2,5-噁二唑的硼酸化合物I-2；
步骤2)：将中间体II-2溶解于四氢呋喃中，向其中加入步骤1)所得的1,2,5-噁二唑的硼酸化合物I-2，控制1,2,5-噁二唑的硼酸化合物I-2与中间体II-的摩尔比为(1.02～1.05):1，反应温度为50～55℃，反应1～2h后得Suzuki偶联反应的产物化合物I-A-50，收率为73％。
实施例3：化合物I-B-14的合成路线如下：
步骤1)：将氯取代的1,2,5-噁二唑制成格式试剂4-3，向其中滴加硼酸三甲酯，控制硼酸三甲酯与1,2,5-噁二唑的摩尔比为(1.1～1.2)：1，反应过程中冷却，控制反应温度在10～20℃，滴加完毕后继续冷却反应30min，制得1,2,5-噁二唑的硼酸化合物6-3；
步骤2)：将中间体II-3溶解于四氢呋喃中，向其中加入步骤1)所得的1,2,5-噁二唑的硼酸化合物6-3，控制1,2,5-噁二唑的硼酸化合物6-3与中间体II-3的摩尔比为(1.2～1.5):1，反应温度为50～55℃，反应1～2h后得Suzuki偶联反应的产物化合物I-B-14，收率为73％。
实施例4:化合物I-B-38的合成路线如下：
步骤1)：将氯取代的1,2,5-噁二唑制成格式试剂4-4，后向其中滴加硼酸三甲酯，控制硼酸三甲酯与1,2,5-噁二唑的摩尔比为(1.1～1.2)：1，反应过程中冷却，控制反应温度在10～20℃，滴加完毕后继续冷却反应30min，制得1,2,5-噁二唑的硼酸化合物6-4；
步骤2)：将中间体II-4溶解于四氢呋喃中，向其中加入步骤1)所得的1,2,5-噁二唑的硼酸化合物6-4，控制1,2,5-噁二唑的硼酸化合物6-4与中间体II-4的摩尔比为(1.1～1.3):1，反应温度为55～60℃，反应1～2h后得Suzuki偶联反应的产物化合物I-B-39，收率为75％。
本发明所涉及的所有化合物均可通过与实施例1-实施例4相似的方法合成得到，如果上述合成方法不适用于获得根据本发明的5元杂芳基取代的吡嗪衍生物和/或必要的中间体，则应使用本领域技术人员已知的合适的制备方法。一般而言，任何单个衍生物的合成路径将取决于每个分子的特定取代基以及必要的中间体的易得性；这些因素也是本领域技术人员所理解的。
三、应用及活性
3.1抗破骨细胞分化作用
利用小鼠骨髓细胞和成骨细胞的联合培养法。用出生两天的乳小鼠50匹，70％的酒精消毒后，摘出头盖骨，用含有10％牛血清α-MEM培养基洗净后，用4ml酶溶液(含有胶原酶Coll agenase 0.1％和一种中性蛋白酶Dispase 0.2％的PBS溶液)，摄氏37度振荡10分钟，丢弃细胞浮游液。添加4毫升新的酶溶液，摄氏37度振荡10分钟，该操作重复4次，收集每次的细胞浮游液，离心，收集细胞，并用10％牛血清α-MEM培养基稀释到5x106个细胞/培养皿，放入培养皿中，摄氏37度培养3天。培养完后，用Trypsin-EDTA溶液回收细胞，该细胞作为成骨细胞使用。
用6-9周的小鼠3匹，脱臼杀死，用70％的酒精消毒后，摘除胫骨，用剪刀剪去胫骨两端，用25G的针注射器以含有10％牛血清α-MEM培养基从远心端将培养基打入，收集培养液，离心，收集细胞，该细胞作为小鼠骨髓细胞使用。
将成骨细胞(细胞浓度2x104个细胞/毫升)0.5毫升、小鼠骨髓细胞(细胞浓度106个细胞/毫升)0.1毫升、活性维生素D(1α，25(OH)2VD3，10-8M)和本发明的各测试化合物放入，共同培养6天，每两天交换培养液一次。
培养完成后，除去培养液，用10％甲醛的磷酸缓冲液2毫升固定细胞，除去固定液，用乙醇-丙酮混和液脱水，干燥。干燥后的培养皿，用AS-MX磷酸盐、酒石酸钠、二甲基甲酰胺、Fast Red Violet LB盐配成的染色液0.5m1室温放置12分钟，染色。2mL蒸馏水洗净后，显微镜观察有3个以上核的细胞。以活性维生素D组作为100％，其他组的数据与其相比教，得出百分数。数字越小活性越强。
表1中数据均表示为平均值±标准偏差(n＝4)。Control作为100％，其他数据均表示为相对于Control的相对值。数据进行t-test分析，与对照组相比有显著差异，*p＜0.05，**p＜0.01。相对于Normal，#p＜0.05。
表1各测试化合物对破骨细胞分化的作用
表1中Compd表示化合物，OCLs(％)为破骨细胞百分数；
Control：细胞与1α，25(OH)2VD3(10-8M)共同培养；
Alendronate sodiume：细胞与1α，25(OH)2VD3(10-8M)和Alendronate sodiume一起培养；
Normal：未加任何试剂；
化合物C1结构式：
由表1中的数据可以看出，本发明的化合物在2μM和0.2μM的浓度时，对由活性维生素D引起的骨细胞分化显示了较强的抑制作用，与临床应用药物Alendronate sodiume的抑制效果不相上下，远高于化合物C1的抑制效果，因而具有良好的活性。
3.2对维甲酸造模大鼠骨质疏松的防治作用
3.2.1、药物配制
1、维甲酸溶液，精确称取维甲酸3.0g，加0.5％CMC-Na溶液至200ml，得15mg/ml溶液，备用；
2、依普黄酮溶液，取依普黄酮6.0g，加DMSO 12ml，加入0.5％CMC-Na溶液至300ml，得20mg/ml溶液，备用；
3、待测化合物溶液，由对应实施例中的化合物制备，精确称取0.3g，加DMSO 4ml，再加入0.5％CMC-Na溶液至100ml，得3mg/ml溶液，备用。
3.2.2、实验方法
健康雌性SD大鼠，按体重随机分为4组，分别为对照组(n＝5)，模型组(n＝10)，阳性对照组(依普黄酮100mg/kg，n＝10)，若干待测药物组(15mg/kg，n＝10)。实验开始后，每天上午除对照组外其他各组灌胃给予维甲酸75mg/kg(5ml/kg)，对照组给予等体积0.5％CMCNa，下午阳性对照组和待测药物组分别给予相应药物溶液，对照组和模型组给予等体积0.5％CMC-Na，连续2周。
取动物的左侧股骨使用小动物骨骼强度测定仪(YLS-16A小动物骨骼强度测定仪，淮北正华生物仪器设备有限公司)测定股骨的骨折断力，每个样本放置在仪器上的位置及方向保持一致；测定完毕后收集残骨，用生理盐水浸泡的湿纱布包裹，密封后于-20℃保存供测定骨钙和骨磷。
骨钙、骨磷的灰法含量测定：室温自然解冻，烘箱中120℃烘烤12h，称骨干重(W1)，再将骨置于600℃马福炉灰化3h，使骨呈白色块状，并称骨灰重(W2)。再将充分研磨的骨灰(0.1g)溶于过量(4ml)的3％HNO3中，充分提取(放置2天并摇匀)，灰法测定钙、磷含量。
3.2.3、实验结果
结果以mean±S.D.表示，所有数据采用SPSS16.0软件进行处理，多组比较用onewayANOVA方差分析，组间比较用q检验；两组比较用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
表2本发明化合物对骨折断力及骨钙、骨磷的影响
由表2中的结果可知，对维甲酸造模的大鼠，本发明化合物能够增加骨折断力的大小，并且升高骨钙和骨磷的含量，效果与临床应用化合物Alendronate sodium相当，且明显优于对照化合物C1，说明本发明化合物能够对骨质疏松具有预防和/或治疗作用，可以作为骨质疏松症新结构药物进行更加深入的研究和开发。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种杂芳基取代的吡嗪衍生物，具有如式I所述的化学结构：
其中，Q表示Q1、Q2中的任意一个：
RX彼此独立的表示氢、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
R1表示卤素、氨基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷氨基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、未取代或被1、2或3个卤素取代的苯基；
R2表示氨基、-NR3R4、-CH2R5、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基亚磺酰基或C1-C3烷基磺酰基；
R3、R4彼此独立的表示氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
或者R3、R4与它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环，所述杂环为饱和、部分饱和或完全不饱和的，并且包含至少一个氮原子环成员，任选的被1或2个R6所取代；
每一个R5独立的表示C3-C6环烷基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基亚磺酰基或C1-C3烷基磺酰基或未取代或被1或2个卤素取代的苯基；
R6表示氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
以及其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体和光学活性形式。
2.根据权利要求1所述的吡嗪衍生物，其特征在于，
RX彼此独立的表示氢、卤素、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、CF3-CH2-、CF3-(CH2)2-、CH2Cl-CH2-、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、CF3-CH2-O-、CF3-(CH2)2-O-或CH2Cl-CH2-O-；
R1表示卤素、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、CF3-CH2-、CF3-(CH2)2-、CH2Cl-CH2-、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、CF3-CH2-O-、CF3-(CH2)2-O-、CH2Cl-CH2-O-、环丙基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、甲基氨基、乙基氨基、异丙氨基、甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-、正丙基-S(O)n-、异丙基-S(O)n-、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、未取代或被1、2或3个氟、氯或溴取代的苯基，n表示0，1或2；
R2表示氨基、-NR3R4、-CH2R5、甲基、乙基、异丙基、-CF3、CF3-CH2-、CF3-(CH2)2-、CH2Cl-CH2-、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、CF3-CH2-O-、CF3-(CH2)2-O-、CH2Cl-CH2-O-、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-或异丙基-S(O)n-；
R3、R4彼此独立的表示氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-CF3、CF3-CH2-、CF3-(CH2)2-、CH2Cl-CH2-、环丙基、环戊基、环己基或以下基团中的任意一种：
每一个R5独立的表示环丙基、环戊基、环己基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-、异丙基-S(O)n-或未取代或被1或2个氟、氯或溴取代的苯基；
R6表示氢、卤素、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
3.根据权利要求1或2所述的吡嗪衍生物，其特征在于，
RX彼此独立的表示氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、-CF3、CF3-CH2-、CF3-(CH2)2-、CH2Cl-CH2-、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、CF3-CH2-O-、CF3-(CH2)2-O-或CH2Cl-CH2-O-；
R1表示氟、氯、溴、氨基、甲基、乙基、异丙基、-CF3、CF3-CH2-、CH2Cl-CH2-、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、CF3-CH2-O-、CF3-(CH2)2-O-、CH2Cl-CH2-O-、环丙基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、甲基氨基、乙基氨基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-、异丙基-S(O)n-、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基、未取代或被1、2或3个氟、氯或溴取代的苯基；
R2表示氨基、-NR3R4、-CH2R5、甲基、乙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CH2Cl-CH2-O-、-OCF3、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-或异丙基-S(O)n-；
R3、R4彼此独立的表示氢、甲基、乙基、异丙基、CH2Cl-CH2-、-CF3、环丙基、环戊基、环己基或以下基团中的任意一种：
每一个R5独立的表示环丙基、环戊基、环己基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-、异丙基-S(O)n-或未取代或被1或2个氟、氯或溴取代的苯基；
R6表示氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的吡嗪衍生物，其特征在于，
R3、R4彼此独立的表示氢、甲基、乙基、异丙基、CH2Cl-CH2-、-CF3、环丙基、环戊基、环己基或以下基团中的任意一种：
5.根据权利要求4述的吡嗪衍生物，其特征在于，
R3、R4彼此独立的表示氢、甲基、乙基、异丙基、CH2Cl-CH2-、-CF3、环丙基、环戊基、环己基或以下基团中的任意一种：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的吡嗪衍生物，其特征在于，
RX彼此独立的表示氢、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、CH2Cl-CH2-、-CF3、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、-OCF3或CH2Cl-CH2-O-。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的吡嗪衍生物，其特征在于，
R1表示氟、氯、溴、氨基、甲基、乙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环戊基、环己基、乙烯基、甲基羰基、乙基羰基、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-、异丙基-S(O)n-、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、苯基或被1或2个独立的选自氟、氯、溴的基团所取代的苯基。
8.权利要求1-7中任一项所述的吡嗪衍生物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
(1)将中间体1-A或1-B在碱的催化作用下与RX-Y发生反应，所述Y为离去基团氯或溴，得到中间体2-A或2-B；
(2)中间体2-A或2-B与卤素(优选Cl2)反应被卤代得到中间体3-A或3-B；
(3)中间体3-A或3-B与镁颗粒发生反应得到格式试剂4-A或4-B；
(4)格式试剂4-A或4-B与硼酸三甲酯或硼酸三乙酯反应得到中间体I-A或I-B；
(5)中间体I-A或I-B与式Ⅱ所示的原料中间体在Suzuki反应条件下反应，以得到式Ⅰ化合物；
合成路线如下所示：
9.一种药物制剂，含有至少一种根据权利要求1至7任一项所述的吡嗪衍生物及其药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
10.权利要求1-7中任一项所述的杂芳基取代的吡嗪衍生物在治疗或预防骨质疏松的药物中的应用。
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