JP2010163449A - 新規フェニルピロール誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【解決手段】一般式（Ｉ）
Figure 2010163449

を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療薬として有用なフェニルピロール化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
グルコキナーゼ（glucokinase、本明細書中ではＧＫと略すことがある；EC2.7.1.1）は、哺乳類において見出される４種類のヘキソキナーゼのうちのひとつ（ヘキソキナーゼＩＶ)である。ヘキソキナーゼは、細胞内における解糖系の最初の段階にてグルコースからグルコース‐６‐リン酸への変換を触媒する酵素であるが、うちＧＫはその発現が主に肝臓と膵臓ベータ細胞に限局している。膵臓ベータ細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度の感知機構として機能し、肝臓ではＧＫの酵素反応が律速段階となり、以下の解糖、グリコーゲン合成等の反応が調節される。肝臓と膵臓ベータ細胞のＧＫはスプライシングの相違によってＮ末端側１５アミノ酸の配列が異なるが、酵素学的性質は同一である。ＧＫ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）は１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が飽和するのに対し、ＧＫのグルコースに対する親和性は低く、そのＫｍ値は８−１５ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖値（５ｍＭ前後）から食後高血糖（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に呼応した形で、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
古くから、ＧＫが肝臓および膵臓ベータ細胞内でグルコースセンサーとして機能しているという仮説が提唱されてきた（非特許文献１乃至３）。
最近の研究結果から、ＧＫが実際に全身のグルコース恒常性の維持に重要な役割を担うことが証明され、仮説は実証された。例えば、グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後間もなく著明な高血糖症状を示し死亡し、またＧＫへテロ欠損マウスは耐糖能不良であり、糖刺激によるインスリン分泌が障害されていた（非特許文献４）。一方、ＧＫを過剰発現させた正常マウスでは血糖値の低下、肝中グリコーゲン含量の増大などが見られ、その現象は人為的に糖尿病を発症させたマウスにおいても同様であった（非特許文献５）。
また、ヒトにおいてもＧＫはグルコースセンサーとして機能し、グルコース恒常性の維持に重要な役割を果たしていることが近年の研究から明らかにされた。MODY2（Maturity Onset Diabetes of the Young）と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系よりＧＫ遺伝子の異常が発見され、この症例とＧＫ活性との関連が明らかにされた（非特許文献６）。一方、ＧＫ活性を上昇させる突然変異を有する家系も見つかっており、このような家系では血漿中インスリン濃度の上昇を伴う空腹時低血糖症状が見られる（非特許文献７）。以上の報告から、ＧＫはヒトを含む哺乳類でグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。従って、ＩＩ型糖尿病をはじめとする糖代謝疾患において、ＧＫ活性化作用を有する物質は薬剤として有用であると考えられる。特にＧＫ活性化物質には肝臓に対する糖取り込み促進作用及び糖放出抑制作用、膵臓ベータ細胞に対するインスリン分泌促進作用が同時に期待できるため、既存の薬剤では達することの出来ない強力な治療効果をもたらしうると予想される。
近年、膵臓ベータ細胞型ＧＫがラット脳の摂食中枢（Ventromedial hypothalamus、VMH）に限局して発現していることが明らかとなった。VMHにはグルコース濃度に応答するニューロンが存在することが従来から知られている。ラット脳室内にグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対し、グルコース類縁体のグルコサミンを投与しグルコース代謝を阻害すると摂食が亢進する（非特許文献８）。電気生理学的実験からグルコース応答性ニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５−２０ｍＭ）に応答して活性化されることが知られており、この際にグルコキナーゼが末梢組織と同様にグルコースセンサーとして機能していることが明らかにされた（非特許文献９）。従って肝臓、膵臓ベータ細胞のみならずＶＭＨのグルコキナーゼ活性化をもたらす物質は血糖低下作用のみならず、多くのＩＩ型糖尿病患者に付随した問題となっている肥満をも是正する作用が期待できる。
上記の記載から、ＧＫ活性化作用を有する物質は、糖尿病の治療及び予防薬として、あるいは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び予防薬として有用である。
なお、これまでにＧＫ活性化能を有する化合物が複数報告されているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なる。例えば、特許文献１には、アミド構造を必須とする化合物が記載されているが、本発明の化合物は、アミドではなくピロールを必須とする。また、特許文献２には、縮環したピロールを有する化合物が記載されているが、本発明の化合物は縮環していないピロールを必須とする。さらに特許文献３には、３，５−二置換のピラゾール又は１,２,４−トリアゾールを有する化合物が記載されているが、本発明の２，５−二置換ピロール構造とは異なる。これらの他にもＧＫ活性化作用を有する化合物が複数報告されているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なるものである。（例えば、特許文献４乃至１５、非特許文献１０及び１１）。
国際公開第２００５／０８０３５９号パンフレット 国際公開第２００７／０３１７３９号パンフレット 国際公開第２００７／０６１９２３号パンフレット 国際公開第２０００／０５８２９３号パンフレット 国際公開第２００３／０８０５８５号パンフレット 国際公開第２００５／０６６１４５号パンフレット 国際公開第２００５／０９０３３２号パンフレット 国際公開第２００６／１１２５４９号パンフレット 国際公開第２００７／００７８８６号パンフレット 国際公開第２００７／０３７５３４号パンフレット 国際公開第２００７／０５３７６５号パンフレット 国際公開第２００７／１１７３８１号パンフレット 国際公開第２００５／０４４８０１号パンフレット 国際公開第２００７／０５３６６２号パンフレット 国際公開第２００８／１３６４２８号パンフレット
Am J Physiol. 1984 Sep;247(3 Pt 2):R527-36. Diabetes. 1986 Jan;35(1):61-7. Diabetes. 1986 Oct;35(10):1163-73. Cell. 1995 Oct 6;83(1):69-78. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Jul 9;93(14):7225-30. Nature. 1992 Apr 23;356(6371):721-2. N Engl J Med. 1998 Jan 22;338(4):226-30. Life Sci. 1985 Dec 30;37(26):2475-82. Diabetes. 2006 Feb;55(2):412-20. Erratum in: Diabetes. 2006 Mar;55(3):862. Science. 2003 Jul 18;301(5631):370-3. J Biol Chem. 2006 Dec 8;281(49):37668-74. Epub 2006 Oct 6.
本発明の課題は、新規フェニルピロール誘導体や、これを用いたＧＫ活性化薬を提供し、特に糖尿病、耐糖能異常の治療および予防薬を提供することにある。発明者らは、ＧＫ活性化作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有するフェニルピロール化合物が、優れたＧＫ活性化作用を有することを見出した。また、本発明化合物は優れたＧＫ選択性を有しており、毒性が低く、副作用も少ない。本発明者らは、このフェニルピロール化合物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
本発明は、（１）一般式（Ｉ）
Figure 2010163449
［式中、
Ａは、式＝ＮＯＲ4で表わされる基、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｒ4は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、モノ−Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基又はジ−（Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル）アミノ基を示すか、又は、
Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を形成し、
Ｒ2は、置換基群αから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ3は、ヒドロキシ基又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、ヒドロキシ基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ2−Ｃ7アルキルカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルスルホニル基、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルスルホニル基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル）基、式−Ｖ−ＮＲ5Ｒ6で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ5、Ｒ6は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示すか、Ｒ5及びＲ6が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びヒドロキシ基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）、モノ−Ｃ2−Ｃ7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニルオキシ基、モノ−Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、シアノ基、５位がＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５位がＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい１,３,４−チアジアゾール−２−イル基及びオキソ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
本発明において、好適には、
（２） （１）において、
置換基群αが、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、ヒドロキシ基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ2−Ｃ7アルキルカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルスルホニル基、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルスルホニル基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル）基、式−Ｖ−ＮＲ5Ｒ6で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ5、Ｒ6は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示すか、Ｒ5及びＲ6が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びヒドロキシ基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）、モノ−Ｃ2−Ｃ7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニルオキシ基、モノ−Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、シアノ基、５位がＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基及び５位がＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい１,３,４−チアジアゾール−２−イル基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
（３） （１）又は（２）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）である化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure 2010163449
（４） （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、
Ａが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
（５） （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基又はモノ−Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（６） （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1が、メチル基又は２−クロロエチルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（７） （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、
Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、置換基群γから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい２−ピリジル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は４，５−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
置換基群γは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、カルボキシル基、モノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニル基及びヒドロキシ基からなる群を示す。
（８） （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、
Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、５−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−ジメチルアミノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（９） （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、
Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、５−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−ジメチルアミノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０） （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、
Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１１） （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ2が、置換基群δから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群δから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい２−ピリジル基、３−ピリジル基若しくは２−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
置換基群δは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ7アルキルカルボニル基、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、式−Ｖ−ＮＲ5Ｒ6で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ5、Ｒ6は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示すか、Ｒ5及びＲ6が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びヒドロキシ基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）、５位がＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基及び５位がＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい１,３,４−チアジアゾール−２−イル基からなる群を示す。
（１２） （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ2が、４−メチルスルホニルフェニル基、４−（１−アゼチジニル）カルボニル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−（１−ピロリジニル）カルボニルフェニル基、５−（１−アゼチジニル）カルボニル−３−クロロ−２−ピリジル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル−２−ピラジニル基、２−メチルアミノカルボニル−５−ピリジル基、２−メチルアミノスルホニル−５−ピリジル基又は５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１３） （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ2が、４−メチルスルホニルフェニル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−（１−アゼチジニル）カルボニル−３−クロロ−２−ピリジル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１４） （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ3が、ヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１５） （１）において、
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）であり、Ａが酸素原子であり、Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基又はモノ−Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキルアミノ基であり、Ｒ2が置換基群δから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群δから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい２−ピリジル基、３−ピリジル基若しくは２−ピラジニル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１６） （１）において、
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）であり、Ａが酸素原子であり、Ｒ1がメチル基又は２−クロロエチルアミノ基であり、Ｒ2が４−メチルスルホニルフェニル基、４−（１−アゼチジニル）カルボニル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−（１−ピロリジニル）カルボニルフェニル基、５−（１−アゼチジニル）カルボニル−３−クロロ−２−ピリジル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル−２−ピラジニル基、２−メチルアミノカルボニル−５−ピリジル基、２−メチルアミノスルホニル−５−ピリジル基又は５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１７） （１）において、
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）であり、Ａが酸素原子であり、Ｒ1がメチル基又は２−クロロエチルアミノ基であり、Ｒ2が４−メチルスルホニルフェニル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−（１−アゼチジニル）カルボニル−３−クロロ−２−ピリジル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１８） （１）において、
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）であり、Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、置換基群γから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい２−ピリジル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は４，５−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基であり、Ｒ2が置換基群δから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群δから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい２−ピリジル基、３−ピリジル基若しくは２−ピラジニル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１９） （１）において、
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）であり、Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、５−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−ジメチルアミノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基であり、Ｒ2が４−メチルスルホニルフェニル基、４−（１−アゼチジニル）カルボニル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−（１−ピロリジニル）カルボニルフェニル基、５−（１−アゼチジニル）カルボニル−３−クロロ−２−ピリジル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル−２−ピラジニル基、２−メチルアミノカルボニル−５−ピリジル基、２−メチルアミノスルホニル−５−ピリジル基又は５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（２０） （１）において、
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）であり、Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、５−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−ジメチルアミノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基であり、Ｒ2が４−メチルスルホニルフェニル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−（１−アゼチジニル）カルボニル−３−クロロ−２−ピリジル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（２１） （１）において、
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）であり、Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基であり、Ｒ2が４−メチルスルホニルフェニル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−（１−アゼチジニル）カルボニル−３−クロロ−２−ピリジル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（２２） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール、
(２Ｓ)−２−｛３−［４―（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェノキシ]プロパン−１−オール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド、
１−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン、
（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、
（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ）プロパン−１−オール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン、
（２Ｓ）−２−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
（２Ｓ）−２−（３−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、又は、
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（２３） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、又は、
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（２４） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、又は、
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
である（１）に記載の化合物。
（２５） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−（４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝フェニル）エタノン、
１−（４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝フェニル）エタノール、
１−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン、
Ｎ−（２−クロロエチル）-５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
６−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチン酸、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール、
［２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］メタノール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−オキサゾール、
５−メトキシ−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−オキサゾール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
（５Ｓ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
［２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール、
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール、
３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝安息香酸メチル、
３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝ベンズアミド、
３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル−１，３−チアゾール、
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
（５Ｓ）−２−（５−｛３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
２−（５−｛３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール、
４−（３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝ベンゾイル）モルホリン、
３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール、
２−（３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝フェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、
２−（３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝フェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール、
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−メチルフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール、
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール、
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−[３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ]ピリジン、
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ピリジン、
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ピリジン、
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ピリジン、
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン、
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−３−メチルピリジン、
５−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン、
５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン、
２−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン、
５−（フルオロメチル）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
［（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロエチル）-５−｛３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−２−｛３−［４―（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェノキシ]プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ）プロパン−１−オール、
(２Ｓ)−２−｛３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−[５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝プロパン−１−オール、
(２Ｓ)−２−（３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール、又は、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（２６） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
（５Ｓ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
［２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール、
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル−１，３−チアゾール、
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
（５Ｓ）−２−（５−｛３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
２−（５−｛３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール、
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ピリジン、
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ピリジン、
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン、
５−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン、
５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン、
２−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン、
［（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール、
(２Ｓ)−２−｛３−［４―（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェノキシ]プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ）プロパン−１−オール、
(２Ｓ)−２−｛３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−[５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝プロパン−１−オール、
(２Ｓ)−２−（３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール、又は、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（２７） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
（５Ｓ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
［２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール、
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル−１，３−チアゾール、
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
（５Ｓ）−２−（５−｛３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、
２−（５−｛３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール、
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ピリジン、
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ピリジン、
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン、
５−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン、
５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン、
２−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン、
［（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール、
(２Ｓ)−２−｛３−［４―（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェノキシ]プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ）プロパン−１−オール、
(２Ｓ)−２−｛３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−[５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝プロパン−１−オール、
(２Ｓ)−２−（３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール、又は、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
である（１）に記載の化合物。
（２８） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
（２Ｓ）−２−（３−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
（２Ｓ）−２−（３−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
５−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド、
５−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、又は、
５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（２９） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、又は、
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（３０） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール、
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール、又は、
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
である（１）に記載の化合物。
（３１） （１）乃至（３０）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
（３２） （１）乃至（３０）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（３３） 医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用を有する（３２）に記載の医薬組成物。
（３４） 医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための（３２）に記載の医薬組成物。
（３５） 医薬組成物が、グルコキナーゼを活性化させ、グルコースの恒常性の維持又は血糖調節が達成されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（３２）に記載の医薬組成物。
（３６） 医薬組成物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための（３２）に記載の医薬組成物。
（３７） 医薬組成物が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための（３２）に記載の医薬組成物。
（３８） 医薬組成物を製造するための、（１）乃至（３０）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
（３９） 医薬組成物がグルコキナーゼを活性化するための組成物である（３８）に記載の使用。
（４０） 医薬組成物が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための組成物である（３８）に記載の使用。
（４１） 医薬組成物が糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための組成物である（３８）に記載の使用。
（４２） （１）乃至（３０）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するグルコキナーゼ活性化方法。
（４３） （１）乃至（３０）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
（４４） 疾病が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームである（４３）に記載の方法。
（４５） 疾病が糖尿病又は耐糖能異常である（４３）に記載の方法。
（４６） 温血動物がヒトである（４２）乃至（４５）から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、塩素原子である。
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル又は１，２−ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ4アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ2アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル又は２−フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」に結合した基（Ｃ1−Ｃ4ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ2アルキル基」に結合した基（Ｃ1−Ｃ2ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基又はフルオロメチル基である。
本発明において、「Ｃ2−Ｃ6アルケニル基」は、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」のうち、１個の二重結合を有する炭素数２乃至６個の基である。例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル又は５−ヘキセニル基であり、好適には、炭素数２乃至４個のアルケニル基（Ｃ2−Ｃ4アルケニル基）であり、より好適には、２−プロペニル基である。
本発明において、「Ｃ2−Ｃ6アルキニル基」は、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」のうち、１個の三重結合を有する炭素数２乃至６個の基である。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル又は５−ヘキシニル基であり、好適には、炭素数２乃至４個のアルキニル基（Ｃ2−Ｃ4アルキニル基）であり、より好適には、２−プロピニル基又は２−ブチニル基である。
本発明において、「１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基」は、１又は２個のヒドロキシ基が前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」に結合した基である。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル又は２，３−ジヒドロキシプロピル基であり、好適には、１又は２個のヒドロキシ基が前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」に結合した基であり、より好適には、１又は２個のヒドロキシ基が前記「Ｃ1−Ｃ2アルキル基」に結合した基であり、更により好適には、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシエチル基である。
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、３−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」に結合した基（Ｃ1−Ｃ4ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基」に結合した基（Ｃ1−Ｃ2ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。
本発明において、「（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」が前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」に結合した基である。例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｓ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル又は３−イソプロポキシプロピル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」が前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」に結合した基（（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基」が前記「Ｃ1−Ｃ2アルキル基」に結合した基（（Ｃ1−Ｃ2アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）基）であり、更により好適には、メトキシメチル基である。
本発明において、「（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」が前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」に結合した基である。例えば、メトキシメチルオキシ、エトキシメチルオキシ、プロポキシメチルオキシ、ブトキシメチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ又は３−イソプロポキシプロピルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」が前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」に結合した基（（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基」が前記「Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基」に結合した基（（Ｃ1−Ｃ2アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ2アルコキシ）基）であり、更により好適には、メトキシメチルオキシ基である。
本発明において、「Ｃ2−Ｃ7アルキルカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル又はバレリル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ2−Ｃ5アルキルカルボニル基）であり、より好適には、アセチル基又はプロピオニル基（Ｃ2−Ｃ3アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、アセチル基である。
本発明において、「Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ2−Ｃ5アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ2−Ｃ3アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、メトキシカルボニル基である。
本発明において、「Ｃ2−Ｃ7アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ2−Ｃ5アルキルカルボニルオキシ基）であり、より好適には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基（Ｃ2−Ｃ3アルキルカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、アセトキシ基である。
本発明において、「Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、ｓ−ブトキシカルボニルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ2−Ｃ5アルコキシカルボニルオキシ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシ又はエトキシカルボニルオキシ基（Ｃ2−Ｃ3アルコキシカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、メトキシカルボニルオキシ基である。
本発明において、「モノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」がアミノ基に結合した基である。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ヘキシルアミノ又はイソヘキシルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」がアミノ基に結合した基（モノ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ基）であり、より好適には、メチルアミノ基又はエチルアミノ基（モノ−Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノ基）であり、更により好適には、メチルアミノ基である。
本発明において、「モノ−Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基」がアミノ基に結合した基である。例えば、トリフルオロメチルアミノ、トリクロロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、ジクロロメチルアミノ、ジブロモメチルアミノ、フルオロメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２，２−トリクロロエチルアミノ、２−ブロモエチルアミノ、２−クロロエチルアミノ又は２−フルオロエチルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4ハロゲン化アルキル基」がアミノ基に結合した基（モノ−Ｃ1−Ｃ4ハロゲン化アルキルアミノ基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ2ハロゲン化アルキル基」がアミノ基に結合した基（モノ−Ｃ1−Ｃ2ハロゲン化アルキルアミノ基）であり、更により好適には、２−クロロエチルアミノ基である。
本発明において、「ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」がアミノ基に結合した基である。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジネオペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−エチル−Ｎ−イソペンチルアミノ基であり、好適には、同一又は異なる２個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」がアミノ基に結合した基（ジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ基）であり、より好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基（ジ−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）アミノ基）であり、更により好適には、ジメチルアミノ基である。
本発明において、「ジ−（Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル）アミノ基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基」がアミノ基に結合した基である。例えば、ジー（トリフルオロメチル）アミノ、ジー（フルオロメチル）アミノ、ジー（２，２，２−トリクロロエチル）アミノ、ジー（２−クロロエチル）アミノ又はＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ基であり、好適には、同一又は異なる２個の前記「Ｃ1−Ｃ4ハロゲン化アルキル基」がアミノ基に結合した基（ジ−（Ｃ1−Ｃ4ハロゲン化アルキル）アミノ基）であり、より好適には、ジー（２−クロロエチル）アミノ基である。
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が硫黄原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基である。例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ又はヘキシルチオ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基（Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ基）であり、より好適には、メチルチオ又はエチルチオ基（Ｃ1−Ｃ2アルキルチオ基）であり、更により好適には、メチルチオ基である。
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基である。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル又はペンチルスルホニル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル基）であり、より好適には、メチルスルホニル又はエチルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ2アルキルスルホニル基）であり、更により好適には、メチルスルホニル基である。
本発明において、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルスルホニル基」は、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基又はシクロヘキシルスルホニル基である。好適には、シクロプロピルスルホニル基である。
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルスルホニル基」は、１個のヒドロキシが結合した前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖ヒドロキシアルキルスルホニル基である。例えば、ヒドロキシメチルスルホニル、２−ヒドロキシエチルスルホニル、１−ヒドロキシエチルスルホニル又は３−ヒドロキシプロピルスルホニル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖ヒドロキシアルキルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキルスルホニル基）であり、より好適には、ヒドロキシメチルスルホニル又はヒドロキシエチルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキルスルホニル基）であり、更により好適には、ヒドロキシメチルスルホニル基である。
本発明において、「（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル）基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」が前記「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」に結合した基である。例えば、メトキシメチルスルホニル、エトキシメチルスルホニル、プロポキシメチルスルホニル、イソプロポキシメチルスルホニル、ブトキシメチルスルホニル又はｓ−ブトキシメチルスルホニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」が前記「Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基」が前記「Ｃ1−Ｃ2アルキルスルホニル基」に結合した基（（Ｃ1−Ｃ2アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ2アルキルスルホニル）基）であり、更により好適には、メトキシメチルスルホニル基である。
本発明において、「式−Ｖ−ＮＲ5Ｒ6で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ5、Ｒ6は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示すか、Ｒ5及びＲ6が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びヒドロキシ基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）」は、「式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6で表わされる基」又は「式−ＳＯ2−ＮＲ5Ｒ6で表わされる基」であり、「式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6で表わされる基」は、カルバモイル基、「モノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基（１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基）」、「ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニル基（同一又は異なる２個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基））又は「Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びヒドロキシ基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環（窒素原子を１個含み、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含有してよい４乃至６員の完全還元型の飽和複素環基）の窒素原子がカルボニル基に結合した基」であり、「式−ＳＯ2−ＮＲ5Ｒ6で表わされる基」は、スルファモイル基、「モノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル基（１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が結合したアミノ基がスルホニル基に結合した基）」、「ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノスルホニル基（同一又は異なる２個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が結合したアミノ基がスルホニル基に結合した基））又は「Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びヒドロキシ基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環（窒素原子を１個含み、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含有してよい４乃至６員の完全還元型の飽和複素環基）の窒素原子がスルホニル基に結合した基」である。例えば、カルバモイル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル、（１−アゼチジニル）カルボニル、（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）カルボニル、（１−ピロリジニル）カルボニル、（４−モルホリニル）カルボニル、（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル、スルファモイル、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル又は（１−アゼチジニル）スルホニル基であり、好適には、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、（１−アゼチジニル）カルボニル基、（１−ピロリジニル）カルボニル基、（４−モルホリニル）カルボニル基、（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル基、メチルアミノスルホニル基又は（１−アゼチジニル）スルホニル基であり、より好適には、ジメチルアミノカルボニル基、（１−アゼチジニル）カルボニル基、（１−ピロリジニル）カルボニル基又は（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル基であり、更により好適には、ジメチルアミノカルボニル基又は（１−アゼチジニル）カルボニル基である。
本発明において、「モノ−Ｃ2−Ｃ7アルキルカルボニルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基である。例えば、アセトアミド、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ又はイソブチルカルボニルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基（モノ−Ｃ2−Ｃ5アルキルカルボニルアミノ基）であり、より好適には、アセトアミド基又はエチルカルボニルアミノ基（モノ−Ｃ2−Ｃ3アルキルカルボニルアミノ基）であり、更により好適には、アセトアミド基である。
本発明において、「モノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が結合したアミノ基が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、プロピルアミノカルボニルオキシ、イソプロピルアミノカルボニルオキシ又はブチルアミノカルボニルオキシ基であり、好適には、メチルアミノカルボニルオキシ基又はエチルアミノカルボニルオキシ基（モノ−Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノカルボニルオキシ基）であり、より好適には、メチルアミノカルボニルオキシ基である。
本発明において、「ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニルオキシ基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が結合したアミノ基が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシ、ジプロピルアミノカルボニルオキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ又はＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ基（ジ−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）アミノカルボニルオキシ基）であり、より好適には、ジメチルアミノカルボニルオキシ基である。
本発明において、「モノ−Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ又はブトキシカルボニルアミノ基であり、好適には、メトキシカルボニルアミノ基又はエトキシカルボニルアミノ基（Ｃ2−Ｃ3アルコキシカルボニルアミノ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルアミノ基である。
本発明において、「モノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基である。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ又は２−エチルブチルスルホニルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」が結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基（モノ−Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基）であり、より好適には、メチルスルホニルアミノ基又はエチルスルホニルアミノ基（モノ−Ｃ1−Ｃ2アルキルスルホニルアミノ基）であり、更により好適には、メチルスルホニルアミノ基である。
本発明において、「５位がＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基」は、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基の５位にＣ1−Ｃ6アルキル基が置換している基である。例えば、５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル又は５−エチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基であり、好適には、５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基である。
本発明において、「５位がＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい１,３,４−チアジアゾール−２−イル基」は、１,３,４−チアジアゾール−２−イル基の５位にＣ1−Ｃ6アルキル基が置換している基である。例えば、５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル又は５−エチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル基であり、好適には、５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル基である。
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、１,３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基である。Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基においては、好適には、２−ピリジル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は４，５−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基であり、より好適には、１，３−チアゾール−２−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基であり、更により好適には、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基である。Ｒ2においては、好適には、窒素原子を１個又は２個含有する６員複素環基であり、より好適には、ピリジル基又はピラジニル基であり、更により好適には、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は２−ピラジニル基である。
本発明において、「式＝ＮＯＲ4で表わされる基」は、１個のヒドロキシ基又は前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」がイミノ基に結合した基である。好適には、式＝ＮＯＨで表わされる基である。
本発明において、「Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基」は、前記「複素環基」又は置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されている前記「複素環基」である。好適には、置換基群γから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい２−ピリジル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は４，５−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基であり、より好適には、１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、５−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−ジメチルアミノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基であり、更により好適には、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、５−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−ジメチルアミノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基であり、特に好適には、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基である。
本発明において、「置換基群αから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群αから選択される基で独立に１乃至５個置換されているフェニル基である。好適には、置換基群δから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適には、４−アセチルフェニル基、４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、４−（１−アゼチジニル）スルホニルフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−カルバモイル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−メチルアミノカルボニルフェニル基、４−ジメチルアミノカルボニル−２−フルオロフェニル基、４−（１−アゼチジニル）カルボニル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−（１−ピロリジニル）カルボニルフェニル基、２−フルオロ−４−（４−モルホリニル）カルボニルフェニル基、２−フルオロ−４−メチルアミノスルホニルフェニル基、４−（１−アゼチジニル）スルホニル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル基、２−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル基、４−（１−アゼチジニル）カルボニル−２−メチルフェニル基又は４−（１−アゼチジニル）カルボニル−２−トリフルオロメチルフェニル基であり、更により好適には、４−メチルスルホニルフェニル基、４−（１−アゼチジニル）カルボニル−２−フルオロフェニル基又は２−フルオロ−４−（１−ピロリジニル）カルボニルフェニル基であり、特に好適には、４−メチルスルホニルフェニル基である。
本発明において、Ｒ2における「置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基」は、前記「複素環基」又は置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されている前記「複素環基」である。好適には、置換基群δから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい２−ピリジル基、３−ピリジル基又は２−ピラジニル基であり、より好適には、５−（１−アゼチジニル）カルボニル−３−クロロ−２−ピリジル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル−２−ピラジニル基、２−メチルアミノカルボニル−５−ピリジル基、２−メチルアミノスルホニル−５−ピリジル基又は５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基であり、更により好適には、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−（１−アゼチジニル）カルボニル−３−クロロ−２−ピリジル基である。
本発明において、好適な一般式（Ｉ）は、一般式（Ｉａ）である。
本発明において、好適なＡは、式＝ＮＯＨで表わされる基又は酸素原子であり、より好適なＡは、酸素原子である。
本発明において、好適なＲ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基又はモノ−Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキルアミノ基であり、より好適なＲ1は、メチル基又は２−クロロエチルアミノ基である。
本発明において、好適なＡ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基は、置換基群γから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい２−ピリジル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は４，５−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基であり、より好適なＡ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基は、１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、５−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−ジメチルアミノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基であり、更により好適なＡ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基は、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、５−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−ジメチルアミノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基であり、特に好適なＡ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基は、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基である。
本発明において、好適なＲ2は、置換基群δから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群δから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい２−ピリジル基、３−ピリジル基若しくは２−ピラジニル基であり、より好適なＲ2は、４−メチルスルホニルフェニル基、４−（１−アゼチジニル）カルボニル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−（１−ピロリジニル）カルボニルフェニル基、５−（１−アゼチジニル）カルボニル−３−クロロ−２−ピリジル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル−２−ピラジニル基、２−メチルアミノカルボニル−５−ピリジル基、２−メチルアミノスルホニル−５−ピリジル基又は５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基であり、更により好適なＲ2は、４−メチルスルホニルフェニル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−（１−アゼチジニル）カルボニル−３−クロロ−２−ピリジル基である。
本発明において、好適なＲ3は、ヒドロキシ基又はメトキシ基である。
本発明において、好適なＲ4は、水素原子である。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
上記のような立体異性体は、立体特異的な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
本発明の一般式（Ｉａ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、本発明の一般式（Ｉｂ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩より好適である。
Figure 2010163449
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ1−Ｃ6アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
本発明において、「メタボリックシンドローム」とは、インスリン抵抗性を基盤とし、複数の冠血管危険因子の集積により、冠動脈疾患のリスクが著しく増加した病態（生活習慣病である高脂血症、糖尿病、肥満、高血圧等）を意味する（Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 246-258、Journal of the American Medical Association, 285: 2486-2497 (2001)、Diabet. Med., 15: 539-553(1998)）。
本発明の一般式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、本発明により提供される一般式（I）を有する新規な化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好ましい疾患としては、糖尿病又は耐糖能異常である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｌ法に従って製造することができる。
下記Ａ法乃至Ｌ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、ｉ-プロパノール、ｎ-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
下記Ａ法乃至Ｌ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
下記Ａ法乃至Ｌ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−プロパンホスホン酸 環状無水物（Ｔ３Ｐ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）、クロロぎ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１，１'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又はジピリジルジスルフィドであり、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物を共存させることもできる。
下記Ａ法乃至Ｌ法の各工程の反応において使用される脱メチル化剤は、例えば、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシド、ナトリウムチオフェノキシド、ヨードトリメチルシラン、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化水素である。
下記Ａ法乃至Ｌ法の各工程の反応において使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム−活性炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム黒、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、沃化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１,５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート又は塩化アリールパラジウムダイマーのような０価のパラジウム触媒又は２価のパラジウム触媒である。
下記Ａ法乃至Ｌ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記Ａ法乃至Ｌ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
Ａ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｒ3がＣ1−Ｃ6アルコキシ基である一般式（Ｉｃ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2010163449
本発明において、Ａ、Ｒ1及びＲ2は、前述したものと同意義を示し、Ｒ3bがＣ1−Ｃ6アルコキシ基を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、より好適には、臭素原子である。）を示し、Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシスルホニルオキシ基又はＣ6−Ｃ10アリールスルホニルオキシ基（好適には、ハロゲン原子であり、より好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、更により好適には、フッ素原子である。）を示し、Ａa、Ｒ1a及びＲ2aは、Ａ、Ｒ1及びＲ2の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ａ、Ｒ1及びＲ2の基の定義における基と同様の基を示す。
第Ａ１工程
本工程は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ-メチル-２-ピロリドンである。
本工程において使用される脱メチル化剤は、好適には、ナトリウムチオメトキシドである。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１４０℃であり、好適には８０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
第Ａ２工程
本工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＩＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１４０℃であり、好適には８０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１２時間乃至７２時間であり、好適には２４時間乃至４８時間である。
第Ａ３工程
本工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（Ｖ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される脱メチル化剤は、好適には、三臭化ホウ素である。
本工程における反応温度は、通常、−１００℃乃至４０℃であり、好適には−７８℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には１２時間乃至３６時間である。
第Ａ４工程
本工程は、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＶＩ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボランと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、ＩＩ価のパラジウム触媒であり、より好適には、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロロメタン錯体である。
本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属酢酸塩類であり、より好適には、酢酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１３０℃であり、好適には７０℃乃至１１０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至２４時間であり、好適には２時間乃至１０時間である。
第Ａ５工程
本工程は、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物及びその光学活性体は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至３６時間である。
第Ａ６工程
本工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物及び一般式（Ｉｃ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＩＸ）を有する化合物を、一般式（Ｘ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＡa、Ｒ1a及びＲ2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類、アルコール類、水又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ジオキサン、トルエン、エタノール、水又はこれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジオキサンと水の混合溶媒又はトルエン、エタノールと水の混合溶媒である。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、ＩＩ価のパラジウム触媒であり、より好適には、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロロメタン錯体である。
本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、２５℃乃至１００℃であり、好適には４０℃乃至７０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１２時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
第Ａ７工程
本工程は、一般式（Ｉｃ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される酸は、例えば、塩化水素ガス、臭化水素ガスのようなハロゲン化水素類；硫酸、硫酸メチル、臭化水素酸、塩酸のような鉱酸類；メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸類；酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；塩化アルミ、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、四塩化スズ、三塩化チタン、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は、酸性イオン交換樹脂であり、好適には、カルボン酸類であり、より好適には、トリフルオロ酢酸である。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至５時間であり、好適には０．５時間乃至３時間である。
Ｂ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｒ3がＣ1−Ｃ6アルコキシ基である一般式（Ｉｃ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2010163449
本発明において、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3b、Ａa、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
第Ｂ１工程
本工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、前記Ａ法第Ａ１工程で得られる一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至７２時間であり、好適には０．５時間乃至３６時間である。
第Ｂ２工程
本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１工程と同様に行われる。
第Ｂ３工程
本工程は、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を、ビス（ピナコラート）ジボランと反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ４工程と同様に行われる。
第Ｂ４工程
本工程は、一般式（ＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を、一般式（Ｘ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
第Ｂ５工程
本工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物及び一般式（Ｉｃ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＶ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＡa、Ｒ1a及びＲ2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、スルホキシド類又はアミド類であり、より好適には、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物類又はアルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１４０℃であり、好適には８０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には３時間乃至３６時間である。
Ｃ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｒ3がＣ1−Ｃ6アルコキシ基である一般式（Ｉｃ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2010163449
本発明において、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3b、Ａa、Ｒ1a、Ｒ2a及びＸは、前述したものと同意義を示し、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（好適には、ｎ−ブチル基である。）を示す。
第Ｃ１工程
本工程は、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、前記Ａ法第Ａ３工程で得られる一般式（ＶＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ１工程と同様に行われる。
第Ｃ２工程
本工程は、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒、トリフェニルホスフィン及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、水又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ジメトキシエタン、水又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、ジメトキシエタンと水の混合溶媒である。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、ＩＩ価のパラジウム触媒であり、より好適には、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、４０℃乃至１００℃であり、好適には６０℃乃至９０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には３時間乃至２４時間である。
第Ｃ３工程
本工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はエーテル類とアルコール類の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒である。
本工程において使用されるハロゲン化剤は、例えば、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素のような無機酸；塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン分子類又はＮ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミドのようなこはく酸イミド類であり、好適には、こはく酸イミドであり、より好適には、Ｎ−ブロモこはく酸イミドである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
第Ｃ４工程
本工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＡa、Ｒ1a及びＲ2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＸＩＸ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、０価のパラジウム触媒であり、より好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
本工程における反応温度は、通常、９０℃乃至１３０℃であり、好適には１００℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には３時間乃至２４時間である。
第Ｃ５工程
本工程は、一般式（Ｉｃ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ７工程と同様に行われる。
第Ｃ６工程
本工程は、一般式（Ｉｃ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＸ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＡa、Ｒ1a及びＲ2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＸＸ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、水又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ジメトキシエタン、水又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、ジメトキシエタンと水の混合溶媒である。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、ＩＩ価のパラジウム触媒であり、より好適には、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロロメタン錯体である。
本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、６０℃乃至１２０℃であり、好適には８０℃乃至１００℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至４８０時間であり、好適には１２時間乃至２４０時間である。
Ｄ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ｒ3がヒドロキシ基である一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2010163449
本発明において、Ａ、Ｒ1及びＲ2は、前述したものと同意義を示す。
第Ｄ１工程
本工程は、一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、前記Ａ法第Ａ６工程、前記Ａ法第Ａ７工程、前記Ｂ法第Ｂ５工程、前記Ｃ法第Ｃ５工程及び前記Ｃ法第Ｃ６工程で得られる一般式（Ｉｃ）を有する化合物の中で、Ｒ3bがメトキシ基である一般式（Ｉｄ）を有する化合物を、脱メチル化剤と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される脱メチル化剤は、好適には、ヨードトリメチルシラン又は三臭化ホウ素であり、より好適には、三臭化ホウ素である。
本工程における反応温度は、通常、−１００℃乃至４０℃であり、好適には−７８℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．０５時間乃至１２時間であり、好適には０．１時間乃至３時間である。
Ｅ法は、前記Ａ法第Ａ６工程及び前記Ｂ法第Ｂ４工程で用いる一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2010163449
 本発明において、Ａa、Ｒ1a及びＸは、前述したものと同意義を示す。
第Ｅ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒、トリフェニルホスフィン及び無機塩基の存在下、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（ＸＸＩ）を、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ２工程と同様に行われる。
本工程において使用される１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（ＸＸＩ）は、公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
第Ｅ２工程
本工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ３工程と同様に行われる。
Ｆ法は、前記Ａ法第Ａ６工程及び前記Ｂ法第Ｂ４工程で用いる一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2010163449
 本発明において、Ａa、Ｒ1a及びＸは、前述したものと同意義を示す。
第Ｆ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ３工程と同様に行われる。
本工程において使用される一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
第Ｆ２工程
本工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を、二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン又はこれらの混合塩基であり、更により好適には、トリエチルアミンと４−ジメチルアミノピリジンの混合塩基である。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至３時間である。
Ｇ法は、前記Ａ法第Ａ６工程及び前記Ｂ法第Ｂ４工程で用いる一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2010163449
 本発明において、Ａa、Ｒ1a及びＸは、前述したものと同意義を示す。
第Ｇ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、ピロール−1−カルボン酸 ｔ−ブチル（ＸＸＶＩ）を、ハロゲン化剤と反応させることにより、前記Ｃ法の第Ｃ３工程と同様に行われる。
本工程において使用されるピロール−1−カルボン酸 ｔ−ブチル（ＸＸＶＩ）は、公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
第Ｇ２工程
本工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機金属塩基類であり、より好適には、ｎ−ブチルリチウムである。
本工程における反応温度は、通常、−１００℃乃至４０℃であり、好適には−７８℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を形成する、一般式（Ｉ）を有する化合物は、複素環基を最後に構築する方法に従って製造してもよい。その例として、Ｈ法、Ｉ法では、複素環基が４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基の場合の方法を示す。他の複素環基も類似した方法に従って容易に製造される。
Ｈ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基であり、Ｒ3がＣ1−Ｃ6アルコキシ基である一般式（Ｉｆ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2010163449
本発明において、Ｒ2、Ｒ3b及びＲ2aは、前述したものと同意義を示し、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、水素原子又は置換基群αの一つの基を示し、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a及びＲ11aは、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の基の定義における基と同様の基を示す。
第Ｈ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類又はアミド類であり、より好適には、メタノール、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＤＭＴ−ＭＭ、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ又はＨＡＴＵである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
第Ｈ２工程
本工程は、一般式（Ｉｆ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を、塩基及びメタンスルホン酸無水物又はビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー トリフルオリドと反応させた後、所望によりＲ2a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a及びＲ11aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタンである。
本工程において使用される塩基は、メタンスルホン酸無水物が使用される場合、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー トリフルオリドが使用される場合、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、−１００℃乃至８５℃であり、メタンスルホン酸無水物が使用される場合、好適には１０℃乃至６０℃である。ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー トリフルオリドが使用される場合、好適には−７８℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
Ｉ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、置換基群αから選択される基で１個置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基であり、Ｒ3がＣ1−Ｃ6アルコキシ基である一般式（Ｉｇ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2010163449
 本発明において、Ｒ2、Ｒ3b、Ｒ8、Ｒ2a及びＲ8aは、前述したものと同意義を示す。
第Ｉ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＸＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｈ法の第Ｈ１工程と同様に行われる。
本工程において使用される一般式（ＸＸＸＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
第Ｉ２工程
本工程は、一般式（Ｉｇ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド及び塩基と反応させた後、所望によりＲ2a及びＲ8aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
Ｊ法は、前記Ｈ法第Ｈ１工程、Ｉ法第Ｉ１工程及び後記Ｌ法第Ｌ１工程で用いる一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2010163449
本発明において、Ｒ2a、Ｒ3b、Ｘ及びＹは、前述したものと同意義を示す。
第Ｊ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、前記Ｂ法第Ｂ３工程で得られる一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ６工程と同様に行われる。
第Ｊ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はニトリル類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１４０℃であり、好適には６０℃乃至１００℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
第Ｊ３工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＶ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ７工程と同様に行われる。
第Ｊ４工程
本工程は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類又はエステル類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又は酢酸エチルである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、０価のパラジウム触媒であり、より好適には、パラジウム−活性炭素である。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至７２時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
Ｋ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は置換基群αから選択される基で１個置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基であり、Ｒ3がＣ1−Ｃ6アルコキシ基である一般式（Ｉｈ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2010163449
本発明において、Ｒ2、Ｒ3b、Ｙ及びＲ2aは、前述したものと同意義を示し、Ｒ12は、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は置換基群αから選択される基で１個置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基を示す。
第Ｋ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、前記Ｊ法第Ｊ１工程で得られる一般式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ７工程と同様に行われる。
第Ｋ２工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物を、トリイソプロピルシリルクロリドと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はトリエチルアミンと４−ジメチルアミノピリジンの混合塩基である。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至７２時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
第Ｋ３工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、前記Ｊ法の第Ｊ４工程と同様に行われる。
第Ｋ４工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、Ｈ法（第Ｈ１工程及び第Ｈ２工程）又はＩ法（第Ｉ１工程及び第Ｉ２工程）に準じて行われる。
第Ｋ５工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＸ）を有する化合物を、テトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２時間であり、好適には０．５時間乃至３時間である。
第Ｋ６工程
本工程は、一般式（Ｉｈ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＸＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はニトリル類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。
本工程における反応温度は、通常、１０℃乃至１４０℃であり、好適には２０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
Ｌ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、Ａ及びＲ1が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基であり、Ｒ3がＣ1−Ｃ6アルコキシ基である一般式（Ｉｆ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2010163449
本発明において、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ2a、Ｒ3b、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a、Ｒ11a及びＹは、前述したものと同意義を示す。
第Ｌ１工程
本工程は、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＸＸＸＸＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｈ法の第Ｈ１工程と同様に行われる。
本工程において使用される一般式（ＸＸＸＸＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
第Ｌ２工程
本工程は、一般式（Ｉｆ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を、塩基と反応させた後、所望によりＲ2a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a及びＲ11aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物類であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
上記において、Ａa、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a及びＲ11aの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
上記において、Ａa、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a及びＲ11aの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基、前記「Ｃ2−Ｃ7アルキルカルボニル基」、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ1−Ｃ6アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ1−Ｃ6アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）シリル基で置換されたＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ1−Ｃ6アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
上記において、Ａa、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a及びＲ11aの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」；前記「Ｃ2−Ｃ6アルケニル基」；前記「Ｃ2−Ｃ6アルキニル基」；前記「Ｃ1−Ｃ6ハロゲン化アルキル基」；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルのようなＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ2−Ｃ7アルキルカルボニル）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はアラルキル基である。
上記において、Ａa、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a及びＲ11aの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶液は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、もしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルＦＬ１００Ｂを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、モリテックス社の自動クロマトグラフィー装置（Ｐｕｒｉｆ−α２）とディスポーザブルカラム（Ｐｕｒｉｆ−ｐａｃｋ）を適宜使用した。プレパラティブＴＬＣによる精製にはメルク社製のシリカゲル６０Ｆ254、０．５ｍｍ厚、プレート２０×２０ｃｍを用いた。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ＭＨｚ：メガヘルツ、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物。
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、ブロードをbr、多重線をｍで示した。
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。
（実施例１）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール
Figure 2010163449
（１ａ）３−ブロモ−５−メトキシフェノール
市販の１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（１８．７４ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（１００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（６．７４ｇ，９６．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１規定塩酸（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜２５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１５．０３ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.77 (3H, s), 4.82 (1H, s), 6.33 (1H, t, J=2.4Hz), 6.61(1H, t, J=2.0Hz), 6.66(1H, t, J=2.0Hz).
（１ｂ）１−ブロモ−３−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゼン
実施例（１ａ）で合成した３−ブロモ−５−メトキシフェノール（１３．１０ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）と市販の４−フルオロフェニルメチルスルホン（１０．４５ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２５．００ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過により炭酸カリウムを除去した後、０．１規定塩酸（５００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、淡茶色固体の目的化合物（１８．３０ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.07 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.56 (1H, t, J=2.4Hz), 6.81 (1H, t, J=2.0Hz), 6.92 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0Hz), 7.92 (2H, d, J=9.0Hz).
（１ｃ）３−ブロモ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノール
実施例（１ｂ）で合成した１−ブロモ−３−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゼン（１８．２９ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解して−７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下に滴下ロートを用いて三臭化ほう素（１．０Ｍジクロロメタン溶液，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、自然に昇温させ室温で一晩撹拌した。氷浴で冷却しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体の目的化合物（１６．８９ｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz):δ 3.19 (3H, s), 6.49 (1H, t, J=2.1Hz), 6.77 (1H, t, J=2.0Hz), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 7.23 (2H, d, J=8.6Hz), 7.94 (2H, d, 9.0Hz), 10.27 (1H, s).
（１ｄ）３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
実施例（１ｃ）で合成した３−ブロモ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノール（１０．１０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１１．０９ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（７２２ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４．９２ｇ，１５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し後に酢酸エチル（４００ｍＬ）で反応液を希釈し、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液に水（４００ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１１．８８ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (12H, s), 3.06 (3H, s), 5.16 (1H, s), 6.69 (1H, t, J=2.4Hz), 7.06-7.12(4H, m), 7.87(2H, t, J=9.0Hz).
（１ｅ）２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例（１ｄ）で合成した３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１３．２０ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（３．７０ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９．７８ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。窒素雰囲気下にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，１６．２ｍＬ，３７．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、０℃で３０分間撹拌した後、自然に昇温させ室温で一晩撹拌した。水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜４０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（１１．９４ｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.7Hz), 1.33 (12H, s), 3.05 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J=4.3, 10.2Hz), 3.57 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.58-4.62 (1H,m), 6.76 (1H, t, J=2.4Hz), 7.05-7.09 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=2.4Hz), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz).
（１ｆ）ｔ−ブチル ２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
市販の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（１０．０６ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２−ブロモチアゾール（４．４０ｍＬ，４８．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５３５ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５０ｇ，９．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．５０ｇ，１４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（６．７１ｇ，収率５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.42 (9H, s), 6.26 (1H, t, J=3.4Hz), 6.58 (1H, dd, J=1.6, 3.5Hz), 7.37 (1H, d, J=3.1Hz), 7.41 (1H, dd, J=1.6, 3.1Hz), 7.85 (1H, d, J=3.1Hz).
（１ｇ）ｔ−ブチル ２−ブロモ−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例（１ｆ）で合成したｔ−ブチル ２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（６．７０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらＮ−ブロモスクシンイミド（４．７９ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）を５分割し１０分おきに加えた後、さらに０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１６％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７．５５ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.47 (9H, s), 6.30 (1H, d, J=3.9Hz), 6.52 (1H, d, J=3.9Hz), 7.29 (1H, d, J=3.1Hz), 7.79 (1H, d, J=3.1Hz).
（１ｈ）ｔ−ブチル ２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例（１ｅ）で合成した２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．４４ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）と実施例（１ｇ）で合成したｔ−ブチル ２−ブロモ−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５．２１ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（５６４ｍｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．６７ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（７．１２ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.31 (9H, s), 1.32 (3H, d, J=6.4Hz), 3.05 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J= 3.9, 10.3Hz), 3.58 (1H, dd, J=5.9, 10.3Hz), 4.53-4.57 (1H, m), 6.27 (1H, d, J=3.9Hz), 6.58 (1H, d, J=3.9Hz), 6.65 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.15 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31 (1H, d, J=3.4Hz), 7.81 (1H, d, J=3.4Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8Hz).
（１ｉ）２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール
実施例（１ｈ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（７．１６ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を滴下した。室温で３０分撹拌した後、さらに４０℃で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（５．２１ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.55-4.60 (1H, m), 6.53-6.56 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J=2.4, 3.5Hz), 6.85 (1H, t, J=2.0Hz), 7.02 (1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.17 (1H, d, J=3.5Hz), 7.67 (1H, d, J=3.5Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz), 9.60 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 485.12291 (M+H)+。
（実施例２）
(２Ｓ)−２−｛３−［４―（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェノキシ]プロパン−１−オール
Figure 2010163449
窒素雰囲気下、実施例（１ｉ）で合成した２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール（８８．８ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液(１．０Ｍ，２２０μＬ，０．２２ｍｍｏｌ)を加えた後、室温に戻して３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（５２．２ｍｇ，収率６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.07 (3H, s), 3.76-3.79 (2H, m), 4.56 (1H, dd, J = 10.6, 6.3 Hz), 6.52-6.55 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.91 (2H, dt, J = 9.5, 2.3 Hz), 9.73 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 471 (M+H)+。
（実施例３）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール
Figure 2010163449
（３ａ）２−［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−チアゾール
文献既知｛Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（ヨーロピアン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー）２０００巻、１３号、２４４９−２４５８項（２０００年）｝の２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール（１．４２ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％油性，５７０ｍｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（４．０ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（２．３３ｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.09 (18H, d, J=7.4Hz), 1.74 (3H, m), 6.30 (1H, t, J=3.1Hz), 6.78 (1H, dd, J=1.5, 3.1Hz), 7.04 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=3.1Hz), 7.64 (1H, d, J=3.1Hz).
（３ｂ）５−メチル−２−［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−チアゾール
実施例（３ａ）で合成した２−［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−チアゾール（３１７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍヘキサン溶液，０．５１ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）を滴下し４０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．１３ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃から室温まで徐々に昇温させながら３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（２１５ｍｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.09 (18H, d, J=7.8Hz), 1.73 (3H, m), 2.44 (3H, s), 6.28 (1H, m), 6.68 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.27 (1H, brs).
（３ｃ）５−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール
実施例（３ｂ）で合成した５−メチル−２−［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−チアゾール（２１５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．８７ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下に室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１００ｍｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.46 (3H, s), 6.25 (1H, m), 6.61 (1H, m), 6.87 (1H, m), 7.30 (1H, brs), 9.68 (1H, brs).
（３ｄ）２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール
実施例（３ｃ）で合成した５−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール（１００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０８ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に使用した。
（３ｅ）ｔ−ブチル ２−ブロモ−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例（３ｄ）で合成した２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３−チアゾールの粗精製物をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチル ジカルボナート（１６５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８．０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（１７２ｍｇ，収率２工程８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.48 (9H, s), 2.47 (3H, s), 6.28 (1H, d, J=3.5Hz), 6.45 (1H, d, J=3.5Hz), 7.42 (1H, m).
（３ｆ）２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール
実施例（１ｅ）で合成した２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２２０ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）と実施例（３ｅ）で合成したｔ−ブチル ２−ブロモ−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５９８ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（２０．０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（３Ｍ，０．３３ｍＬ，０．９９０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下した。室温で３０分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（４９．６ｍｇ，収率２０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 2.46 (3H, brs), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.61 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.56 (1H, m), 6.50-6.54 (2H, m), 6.63 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.85 (1H, t, J=2.0Hz), 7.02 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (1H, d, J=8.6Hz), 7.29 (1H, t, J=2.0Hz), 7.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.89 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 521.11551 (M+Na)+。
（実施例４）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
Figure 2010163449
（４ａ）ｔ−ブチル ２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
市販の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（４１７ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（０．２５ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（３Ｍ，１．３ｍＬ，０．４３３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（４９０ｍｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.38 (9H, s), 6.30 (1H, t, J=3.1Hz), 6.72 (1H, dd, J=2.0, 3.1Hz), 7.39 (1H, ddd, J=1.2, 7.0, 8.0Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.0, 3.1Hz), 7.49 (1H, ddd, J=1.2, 7.0, 8.0Hz), 7.89 (1H, brd, J=8.0Hz), 8.05 (1H, dt, J=1.2, 8.0Hz).
（４ｂ）ｔ−ブチル ２−ブロモ−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例（４ａ）で合成したｔ−ブチル ２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４９０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１６％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（５４８ｍｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.52 (9H, s), 6.34 (1H, d, J=3.9Hz), 6.69 (1H, d, J=3.9Hz), 7.37 (1H, dt, J=1.2, 8.0Hz), 7.46 (1H, dt, J=1.2, 8.0Hz), 7.86 (1H, brd, J=8.0Hz), 7.93 (1H, brd, J=8.0Hz).
（４ｃ）２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例（１ｅ）で合成した２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３０５ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）と実施例（４ｂ）で合成したｔ−ブチル ２−ブロモ−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（２８ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（３Ｍ，０．４４ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で１７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下した。室温で３０分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１７４ｍｇ，収率４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.61 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.58 (1H, m), 6.57 (1H, t, J=2.0Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.88 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.92 (1H, t, J=2.0Hz), 7.08 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6Hz), 7.32 (1H, dt, J=1.2, 7.4 Hz), 7.44 (1H, brt, J=7.4Hz), 7.83 (1H, brd, J=7.4 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz), 10.10 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 535.13653 (M+H)+。
（実施例５）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
Figure 2010163449
（５ａ）エチル ２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
市販の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（８５０ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）に溶解し、市販のエチル ２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．５０ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８．０ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７６ｍｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（３Ｍ，２．２０ｍＬ，６．６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（８００ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 1.50 (9H, s), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 6.28 (1H, dd, J=3.1, 3.5Hz), 6.79 (1H, dd, J=2.0, 3.5Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 3.1Hz), 8.39 (1H, s).
（５ｂ）エチル ２−［５−ブロモ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
実施例（５ａ）で合成したエチル ２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（８００ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらＮ−ブロモスクシンイミド（４４２ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１９時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（５９８ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 1.50 (9H, s), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 6.32 (1H, d, J=3.8Hz), 6.64 (1H, d, J=3.8Hz), 8.31 (1H, s).
（５ｃ）エチル ２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
実施例（１ｅ）で合成した２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６６６ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）と実施例（５ｂ）で合成したエチル ２−［５−ブロモ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（５９８ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（１４ｍＬ）とエタノール（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（６１．０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，１．５０ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下した。室温で３０分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（５０５ｍｇ，収率６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.61 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 4.59 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.58 (1H, t, J=2.0Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=2.0Hz), 7.03 (1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz), 8.25 (1H, s), 9.64 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 557.14052 (M+H)+.
（５ｄ）２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
実施例（５ｃ）で合成したエチル ２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（５３．５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ，２ｍＬ）を加え、７０℃で３０分撹拌した。室温まで冷却した後、塩酸（２Ｍ，５ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体の目的化合物（５２．５ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (DMSO, 400MHz):δ 1.25 (3H, d, J=6.3Hz), 3.19 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.44-3.52 (2H, m), 4.78 (1H, m), 6.56 (1H, brt, J=2.0Hz), 6.73 (1H, brd, J=10.2Hz), 7.21 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.41 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.93 (2H, d, J=8.6Hz), 12.0 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 529.11053 (M+H)+。
（実施例６）
Ｎ−エチル−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010163449
実施例（５ｄ）で合成した２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６２．８ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、エチルアミン塩酸塩（２３．３ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３．８ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（５７．７ｍｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, t, J=7.4Hz), 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.08 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.47-3.53 (3H, m), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 5.88 (1H, brs), 6.55-6.59 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J=2.3, 3.9Hz), 6.86 (1H, t, J=1.6Hz), 7.02 (1H, t, J=1.8Hz), 7.14 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.92 (2H, d, J=6.6Hz), 7.98 (1H, s), 9.56 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 556.15812 (M+H)+。
（実施例７）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010163449
実施例（５ｄ）で合成した２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６２．８ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（２７．０ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８．２ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜９０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（５９．８ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H,d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.32 (6H, brs), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.3, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.55-4.60 (1H, m), 6.55-6.58 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.86 (1H, t, J=1.8Hz), 7.02 (1H, t, J=1.8Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0Hz), 7.89 (1H,s), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz), 9.52 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 556.15717(M+H)+。
（実施例８）
［２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］メタノール
Figure 2010163449
水素化リチウムアルミニウム（２２ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁した。実施例（５ｃ）で合成したエチル ２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１０６ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、水（２２μＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ，８８μＬ）を順にゆっくり滴下した。セライトで濾過した後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（４８ｍｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 3.06 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.5Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.3, 10.5Hz), 4.48 (1H, m), 4.82 (2H, brs), 6.51-6.54 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.86 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.00 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.47 (1H, brs), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz), 10.20(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 515.12920(M+H)+。
（実施例９）
１−［２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオール
Figure 2010163449
（９ａ）エチル（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）（オキソ）アセテート
市販のエチル（２−ホルムアミド−１，３−チアゾール−４−イル）（オキソ）アセテート（５．０９ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）と１，４−ジオキサンの混合溶媒に溶解し、３０％硫酸（１２ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え分液した。減圧下溶媒を留去し、３０％硫酸（４０ｍＬ）、臭化カリウム（９．３ｇ，７８．２ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（２０．０ｇ，２９０ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解し１時間かけて滴下、更に０℃にて１時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（３．０７ｇ，収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 4.45 (2H, q, J=7.0Hz) 8.55 (1H,s).
（９ｂ）１−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール
実施例（９ａ）で合成したエチル（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）（オキソ）アセテート（３．０７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃にて１．５時間撹拌した後、室温で更に２時間撹拌した。希塩酸（１Ｍ，１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜８０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（１．１０ｇ，収率４２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.87 (1H, dd, J=5.9, 11.3Hz), 3.97 (1H, dd, J=3.5, 11.3Hz), 4.89 (1H, dd, J=3.5, 5.3Hz) 7.27 (1H,s).
（９ｃ）ｔ−ブチル ２−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例（９ｂ）で合成した１−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール（１．１０ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）と市販の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（１．５５ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５５．０ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（３Ｍ，４．９ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）を用いて精製することにより、褐色油状の目的化合物（８６８ｍｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.46 (9H, s), 3.95 (2H, m), 4.89 (1H, m), 6.25 (1H, t, J=3.5Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.0, 3.5Hz), 7.31 (1H, brs), 7.40 (1H, dd, J=2.0, 3.5Hz).
（９ｄ）ｔ−ブチル ２−ブロモ−５−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例（９ｃ）で合成したｔ−ブチル ２−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（８６８ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４９８ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（５２７ｍｇ，収率４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.53 (9H, s), 3.92 (2H, m), 4.87 (1H, m), 6.31 (1H, d, J=3.5Hz), 6.54 (1H, d, J=3.5Hz), 7.23 (1H, brs).
（９ｅ）１−［２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオール
実施例（１ｅ）で合成した２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）と実施例（９ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−ブロモ−５−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５２５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（５５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（３Ｍ，０．９０ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下した。室温で３０分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（３３１ｍｇ，収率４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 3.05 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.85-3.98 (2H, m), 4.58 (1H, m), 4.90 (1H, brs), 6.48-6.54 (2H, m), 6.67 (1H, brs), 6.89 (1H, brs), 7.07 (1H, brs), 7.12 (2H, d, J=8.6Hz), 7.88 (2H, d, J=8.6Hz), 10.39 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 545.14151 (M+H)+。
（実施例１０）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチルピラジン
Figure 2010163449
（１０ａ）ｔ−ブチル ２−（５−メチルピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
市販の２−ブロモ−５−メチルピラジン（２６０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と市販の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（３８０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７．０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７９．０ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（１．５Ｍ，２．０ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（３７３ｍｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.41 (9H, s), 2.59 (3H, s), 6.28 (1H, m), 6.48 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.45 (1H, brs), 8.56 (1H, brs).
（１０ｂ）ｔ−ブチル ２−ブロモ−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例（１０ａ）で合成したｔ−ブチル ２−（５−メチルピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３７３ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５６ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（４２５ｍｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.50 (9H, s), 2.57 (3H, s), 6.33 (1H, d, J=3.5Hz), 6.54 (1H, d, J=3.5Hz), 8.35 (1H, brs), 8.62 (1H, brd, J=1.6Hz).
（１０ｃ）２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチルピラジン
実施例（１ｅ）で合成した２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５０ｍｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）と実施例（１０ｂ）で合成したｔ−ブチル ２−ブロモ−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）とエタノール（８ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（２３ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（３Ｍ，０．４０ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下した。室温で３０分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１２４ｍｇ，収率４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 2.55 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.61 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.58 (1H, m), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.59 (1H, dd, J=2.8, 3.9Hz), 6.81 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.88 (1H, t, J=2.0Hz), 7.04 (1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz), 8.28 (1H, brs), 8.76 (1H, d, J=1.6Hz), 9.62 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 494.17511 (M+H)+。
（実施例１１）
６−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチン酸
Figure 2010163449
（１１ａ）メチル ６−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ニコチネート
市販のメチル ６−ブロモニコチネート（６５０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）と市販の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（９６０ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４．０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５８ｍｇ，０．６０２ｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（２Ｍ，４．５ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（８３５ｍｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.39 (9H, s), 3.95 (3H, s), 6.26 (1H, t, J=3.5Hz), 6.53 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J=0.8, 8.2Hz), 8.27 (1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 9.19 (1H, dd, J=0.8, 2.4Hz).
（１１ｂ）メチル ６−［５−ブロモ−１−（ｔ−ブチトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ニコチネート
実施例（１１ａ）で合成したメチル ６−［１−（ｔ−ブチトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ニコチネート（８３５ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４９２ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１９時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（７１２ｍｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.54 (9H, s), 3.94 (3H, s), 6.30 (1H, d, J=3.5Hz), 6.62 (1H, d, J=3.5Hz), 7.51 (1H, brd, J=8.6Hz), 8.23 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 9.07 (1H, m).
（１１ｃ）エチル ６−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチネート
実施例（１ｅ）で合成した２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３９８ｍｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）と実施例（１１ｂ）で合成したメチル ６−［５−ブロモ−１−（ｔ−ブチトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ニコチネート（４０３ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）とエタノール（８ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（４０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（３Ｍ，０．６０ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下した。室温で３０分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１７３ｍｇ，収率３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.61 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.41 (2H, q, J=7.0Hz), 4.58 (1H, m), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.0, 3.9Hz), 6.85 (1H, dd, J=2.0, 3.9Hz), 7.06 (1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0Hz), 7.57 (1H, dd, J=0.8, 8.6Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 8.21 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 9.06 (1H, dd, J=0.8, 2.0Hz), 9.94 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 551.18403 (M+H)+.
（１１ｄ）６−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチン酸
実施例（１１ｃ）で合成したエチル ６−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチネート（４２．０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ，２ｍＬ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、塩酸（２Ｍ，５ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体の目的化合物（３９．６ｍｇ，収率９９％）を得た。
1H-NMR (DMSO, 400MHz):δ 1.26 (3H, d, J=6.3Hz), 3.20 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 4.83 (1H, m), 6.58 (1H, brs), 6.80 (1H, brs), 7.01 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.31 (1H, brs), 7.45 (1H, brs), 7.88 (1H, d, J=8.6Hz), 7.93 (2H, d, J=9.0Hz), 8.18 (1H, J=8.6Hz), 9.00 (1H, s), 11.92 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 523.15247 (M+H)+。
（実施例１２）
［６−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル］メタノール
Figure 2010163449
水素化リチウムアルミニウム（１２ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁した。実施例（１１ｃ）で合成したエチル ６−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチネート（５６．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、水（１２μＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ，４８μＬ）を順にゆっくり滴下した。セライトで濾過した後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（３３ｍｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.06 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.57 (1H, m), 4.69 (2H, brs), 6.52 (1H, brt, J=2.0Hz), 6.57 (1H, m), 6.74 (1H, m), 6.90 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.06 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, brd, J=8.2Hz), 7.69 (1H, brd, J=8.2Hz), 7.89 (2H, d, J=8.6Hz), 8.41 (1H, brs), 10.00(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 509.17476 (M+H)+。
（実施例１３）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−オキサゾール
Figure 2010163449
（１３ａ）１−ブロモ−３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゼン
実施例（１ｃ）で合成した３−ブロモ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノール（４．８６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（１．７７ｍＬ，１８．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．１０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。窒素雰囲気下にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，７．７５ｍＬ，１７．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、０℃で３０分間撹拌した後、自然に昇温させ室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜４０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（５．０６ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H,d, J=6.3Hz), 3.05 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.46 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.54 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.49 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=2.0Hz), 6.77 (1H, d, J=2.0Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0Hz), 7.10 (2H, d, J=9.0Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz).
（１３ｂ）ｔ−ブチル ２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例（１３ａ）で合成した１−ブロモ−３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゼン（２．３８ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）と１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（１．４５ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）と水（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８０ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３８ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜４０％）を用いて精製することにより、褐色油状の目的化合物（２．７１ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 1.44 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.53 (1H, m), 6.19-6.23 (2H, m), 6.61 (1H, t, J=2.4Hz), 6.63 (1H, dd, J=1.6, 2.0Hz), 6.79 (1H, dd, J=1.6, 2.4Hz), 7.15 (2H, d, J=9.0Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.0, 3.2 Hz), 7.88 (2H, d, J=9.0Hz).
（１３ｃ）ｔ−ブチル ２−ブロモ−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例（１３ｂ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２．７０ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらＮ−ブロモスクシンイミド（９６０ｍｇ，５．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜４０％）を用いて精製することにより、褐色油状の目的化合物（２．９３ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 1.42 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.57 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.53 (1H, m), 6.21 (1H, d, J=3.5Hz), 6.30 (1H, d, J=3.5Hz), 6.57 (1H, t, J=2.4Hz), 6.61 (1H, d, J=2.4Hz), 6.75 (1H, d, J=2.4Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0Hz), 7.89 (2H, d, J=9.Hz).
（１３ｄ）２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−オキサゾール
実施例（１３ｃ）で合成したｔ−ブチル ２−ブロモ−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１０２．９ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）オキサゾール（１３３．７ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．５ｍｇ，０．０１７７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３５％〜５５％）を用いて精製することにより、ｔ−ブチル ２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−（１，３−オキサザール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを得た。
これをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６５％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（１５．６ｍｇ，収率１９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δppm 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.3, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 6.55-6.57 (2H, m), 6.84-6.86 (2H, m), 7.02 (1H, t, J=1.7Hz), 7.13 (1H, s), 7.15 (2H, d, J=8.6Hz), 7.61 (1H, s), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz), 9.52 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 469.14163(M+H)+。
（実施例１４）
３−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010163449
実施例（１３ｃ）で合成したｔ−ブチル ２−ブロモ−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３７５ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）と市販の１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（１２０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（２８ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（３Ｍ，０．６５ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で７日間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜８０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（１０６ｍｇ，収率３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.57 (1H, m), 6.549-6.55 (4H, m), 6.83 (1H, brs), 7.00 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J=9.0Hz), 7.57 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.30 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 468.15954 (M+H)+。
（実施例１５）
１−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン
Figure 2010163449
（１５ａ）１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン
２−アセチルピロール（２．００ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下室温で撹拌しながらＮ−ブロモスクシンイミド（３．２６ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜２０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７７０ｍｇ，収率２２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 2.40 (3H, s), 6.24 (1H, dd, J=2.4, 4.0Hz), 6.80(1H, dd, J=2.9, 4.0Hz), 9.37 (1H, brs).
（１５ｂ）ｔ−ブチル ２−アセチル−５-ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例（１５ａ）で合成した１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（７７０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加えた。ジ−ｔ−ブチル ジカルボナート（９３０ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して加え、窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製し、白色固体の目的物（５３８ｍｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.64 (9H, s), 2.40 (3H, s), 6.24 (1H, d, J=3.9Hz), 6.82(1H, d, J=3.9Hz).
（１５ｃ）１−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン
実施例（１ｅ）で合成した２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と実施例（１５ｂ）で合成したｔ−ブチル ２−アセチル−５-ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１４１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）とエタノール（１．３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４１ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（９５ｍｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz,), 2.44 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.0, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.2, 10.2Hz), 4.56-4.59 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.9, 3.5Hz), 6.62(1H, t, J=2.0Hz), 6.86 (1H, t, J=1.6Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.5, 3.9Hz), 7.02 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.91(2H, d, J=8.8Hz), 9.64 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 444.14808 (M+H)+。
（実施例１６）
（１Ｅ）−１−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン オキシム
Figure 2010163449
実施例（１５ｃ）で合成した１−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１１７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６時間加熱還流した。反応液をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）を用いて精製し、白色固体の目的物（５０ｍｇ，収率４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.32 (3H, d, J=6.2Hz), 2.19 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.1, 10.2Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.1, 10.2Hz), 4.52-4.57 (1H, m), 6.47(2H, d, J=2.7Hz), 6.53 (1H, t, J=2.0Hz), 6.79 (1H, t, J=1.5Hz), 6.89 (1H, brs), 6.95 (1H, t, J=1.8Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 9.03 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 459.15898 (M+H)+。
（実施例１７）
エチル ５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
Figure 2010163449
（１７ａ）エチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
市販のエチル １Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５．１０ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）とメタノール（６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．５２ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３．２０ｇ，収率４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.21 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.82 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 9.21 (1H, brs).
（１７ｂ）１−ｔ−ブチル ２−エチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（１７ａ）で合成したエチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３．２０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチル ジカルボナート（３．８５ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１０ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（４．３７ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.63 (9H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0Hz), 6.23 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, d, J=3.9Hz).
（１７ｃ）１−ｔ−ブチル ２−エチル ５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（１ｅ）で合成した２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．７３ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）と実施例（１７ｂ）で合成した１−ｔ−ブチル ２−エチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（８．３７ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１８０ｍＬ）とエタノール（７７ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（７７０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（２Ｍ，２３．７ｍＬ，４７．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（９．４４ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H,d, J=6.3Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0Hz), 1.46 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.57 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.32 (2H, q, J=7.0Hz), 4.53 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.9Hz), 6.65 (1H, m), 6.73 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.12 (1H, d, J=.9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0 Hz).
（１７ｄ）エチル ５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−1Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（１７ｃ）で合成した１−ｔ−ブチル ２−エチル ５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（９．４４ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）を滴下し、室温で１時撹拌した。減圧下溶媒を留去後に酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（６．３４ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.37 (2H, t, J=7.0Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.34 (2H, q, J=7.0Hz), 4.58 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J=2.5, 4.0Hz), 6.58 (1H, m), 6.86 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J=2.5, 4.0Hz), 7.01 (1H, m), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.41 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 474.16048 (M+H)+。
（実施例１８）
Ｎ−（２−クロロエチル）-５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Figure 2010163449
（１８ａ）５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（１７ｄ）で合成したエチル ５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４．３６ｇ, ９．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍＬ, ９２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１時間加熱還流した。反応液に２規定塩酸（４５ｍＬ）を加え中和し、減圧下溶媒を留去した。１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的物（４．０６ｇ, 収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, d, J=6.3Hz,), 3.07 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J=4.2, 10.4Hz), 3.66 (1H, dd, J=6.3, 10.5Hz), 4.70-4.75 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.6, 3.9Hz), 6.59 (1H, t, J=2.0Hz), 6.91 (1H, t, J=1.6Hz,), 7.04 (1H, dd, J=2.3, 3.9Hz), 7.25 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8Hz), 10.13 (1H, brs).
（１８ｂ）Ｎ−（２−クロロエチル）-５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１８ａ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、２−クロロエチルアミン塩酸塩（７８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４１ｍｇ, ０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７１ｍｇ, ０．３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）を用いて精製し、白色固体の目的物（１０５ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.0, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.1, 10.4Hz), 3.70 (2H, t, J=5.4Hz), 3.77 (2H, t, J=5.4Hz), 4.55-4.59 (1H, m), 6.26-6.29 (1H, brm), 6.50 (1H, dd, J=2.9, 3.9Hz), 6.58(1H, t, J=2.2Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.5, 3.8Hz), 6.83(1H, t, J=1.7Hz), 6.99(1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8Hz), 9.52 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 507.13566 (M+H)+。
（実施例１９）
Ｎ−（２−クロロエチル）-５−｛３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

Figure 2010163449
実施例（１８ｂ）で合成したＮ−（２−クロロエチル）-５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（８８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解して−７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下、１．０ｍｏｌ／Ｌ三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（０．１９ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。自然に昇温させ室温で３０分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）を用いて精製し、白色固体の目的物（５５ｍｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 2.1(1H, brm), 3.08 (3H, s), 3.70 (2H, t, J=5.2Hz), 3.76-3.80 (4H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 6.27-6.30 (1H, brm), 6.50 (1H, dd, J=2.9, 3.8Hz), 6.57(1H, t, J=2.1Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.3, 3.9Hz), 6.85(1H, t, J=1.7Hz), 6.98(1H, t, J=1.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8Hz), 9.56 (1H, brs)
MS (FAB) m/z: 493 (M+H)+。
（実施例２０）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
Figure 2010163449
実施例（１８ｂ）で合成したＮ−（２−クロロエチル）−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１７７ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（４０ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し１９時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１１８ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.98 (2H, t, J=9.4Hz), 4.40 (2H, t, J=9.4Hz), 4.56 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56 (1H, brt, J=2.0Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, brt, J=2.0Hz), 7.00 (1H, brt, J=2.0Hz),7.13 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 471.16050(M+H)+。
（実施例２１）
（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例２０で合成した２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（３．１７ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解して−７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下、１．０ｍｏｌ／ｌ三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（７．０７ｍＬ，７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。自然に昇温させ室温で３０分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、白色固体の目的物（１．９６ｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.29 (3H, d, J=6.3Hz), 3.06 (3H, s), 3.79 (2H, d, J=5.9Hz), 4.00 (2H, t, J=9.3Hz), 4.42 (2H, t, J=9.4Hz), 4.58-4.63 (1H, m), 6.40 (1H, t, J=2.2Hz), 6.47 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, d, J=3.8Hz), 6.79 (1H, t, J=1.7Hz), 6.94 (1H, t, J=1.8Hz), 7.09 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (2H, d, J=8.8Hz).
MS (ESI) m/z: 457.14357 (M+H)+。
（実施例２２）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
Figure 2010163449
（２２ａ）Ｎ´−アセチル−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボヒドラジド
実施例（１８ａ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１４．５ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、アセトヒドラジド（３９．４ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０．１ｍｇ，０．３９５ｍｏｌ）及びＮ．Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７３．０ｍｇ，収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (3H, d, J=6.3Hz), 1.99 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.57 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.58-4.63 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.53 (1H,s) , 6.78 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.86 (1H,s), 7.10 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, s), 7.88 (2H, d, J=8.6Hz), 8.63(1H, brs), 9.08 (1H, brs), 10.20(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 524.14725 (M+Na)+。
（２２ｂ）２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
実施例（２２ａ）で合成した、Ｎ´−アセチル−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボヒドラジド（５８．１ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン ２，４−ジスルフィド（６３．５ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）、ピリジン（２０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜８０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（５０．６ｍｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.77 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.4, 10.3Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.4, 10.3Hz), 4.57-4.61 (1H, m), 6.55 (1H, t, J=3.4Hz), 6.58 (1H, t, J=1.9Hz), 6.67 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=1.7Hz), 7.03 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.74 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 500.12981(M+H)+。
（実施例２３）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
Figure 2010163449
実施例（２２ａ）で合成した、Ｎ´−アセチル−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボヒドラジド（８６．５ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム ヒドロキシド（６０．７ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜７５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４９．１ｍｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 2.58 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 6.57-6.60 (2H, m), 6.85-6.87 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz), 9.65 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 484.15505(M+H)+。
（実施例２４）
５−メトキシ−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−オキサゾール
Figure 2010163449
（２４ａ）メチル Ｎ−［（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］グリシネート
実施例（１８ａ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２７５ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、グリシン メチルエステル塩酸塩（１２０ｍｇ，０．９５６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１８０ｍｇ, ０．９３９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ, １．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。１規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２７０ｍｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.78 (3H, s), 4.56 (1H, m), 6.48 (1H, brt, J=3.9Hz), 6.54-6.58 (2H, m), 6.69 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.89 (1H, t, J=2.0Hz), 7.02 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=8.6Hz), 7.89 (2H, d, J=8.9Hz), 10.11 (1H, brs).
（２４ｂ）５−メトキシ−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−オキサゾール
実施例（２４ａ）で合成したメチル Ｎ−［（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］グリシネート（２７０ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（４１０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ, １．５８ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（０．３３ｍＬ, ３．４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）を用いて精製することにより、橙色固体の目的物（１６２ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.92 (3H, s), 4.55 (1H, m), 6.08 (1H, s), 6.51-6.55 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 6.99 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.77(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 499.15601(M+H)+。
（実施例２５）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール
Figure 2010163449
（２５ａ）２−（トリチルチオ）エタンアミン
塩酸２−アミノエタンチオール（５．１６ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７．０ｍＬ，９０．８ｍｍｏｌ）とトリフェニルメチルクロリド（１３．２９ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール（１００ｍＬ）を加え、析出した副生成物を濾過により除いた。１規定塩酸（３００ｍＬ）を加え酸性溶液とし、析出物をろ取した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）で副生成物を洗浄除去後、１規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性溶液として、ジクロロメタン（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的物（８．７７ｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.33 (2H, t, J=6.6Hz), 2.59 (2H, t, J=6.6Hz), 7.19-7.23 (3H, m), 7.26-7.30 (6H, m), 7.41-7.44 (6H, m).
（２５ｂ）５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−[２−（トリチルチオ）エチル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１８ａ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９４０ｍｇ, ２．１ｍｍｏｌ）に、実施例（２５ａ）で合成した２−（トリチルチオ）エタンアミン（１．０１ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ, ０．１ｍｍｏｌ）を加えジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した後、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４４５ｍｇ, ２．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５５％）を用いて精製し、白色固体の目的物（１．０８ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 2.50 (2H, t, J=6.5Hz), 3.07 (3H, s), 3.27 (2H, dt, J=5.9, 6.2Hz), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.0, 10.4Hz), 3.59 (1H, dd, J=5.9, 10.4Hz), 4.55-4.59 (1H, m), 5.99 (1H, brm), 6.48 (1H, dd, J=2.8, 3.9Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.5, 3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.3Hz), 6.81 (1H, t, J=2.2Hz), 6.98 (1H, t, J=2.1Hz), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.19-7.30 (9H, m), 7.42 (6H, dd, J=1.6, 7.3Hz), 7.91 (2H, d, J=8.9Hz), 9.41 (1H, brs).
（２５ｃ）２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール
トリフェニルホスフィンオキシド（２．４１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。１０分間撹拌した後に、実施例（２５ｂ）で合成した、５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−[２−（トリチルチオ）エチル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドのジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で３０分撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）を用いて精製し、白色固体の目的物（６３６ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.39 (2H, t, J=8.4Hz), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=5.9, 10.3Hz), 4.33 (2H, t, J=8.7Hz), 4.55-4.59 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56 (1H, t, J=2.5Hz), 6.64 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.4Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz).
MS (ESI) m/z: 487.13595 (M+H)+。
（実施例２６）
（２Ｓ）−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（２５ｃ）で合成した２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール（８８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解して−７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下、１．０ｍｏｌ／Ｌ三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（０．２２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。自然に昇温させ室温で１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜１００％）を用いて精製し、淡黄色固体の目的物（４６ｍｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.29 (3H, d, J=6.4Hz), 3.27 (3H, s), 3.40 (2H, t, J=8.1Hz), 3.76-3.78 (2H, m), 4.33 (2H, t, J=8.2Hz), 4.55-4.59 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=2.4Hz), 6.49 (1H, d, J=3.7Hz), 6.65 (1H, d, J=3.7Hz), 6.82 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.11 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90 (2H, d, J=8.7Hz).
MS (ESI) m/z: 473.12049 (M+H)+。
（実施例２７）
メチル ２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート
Figure 2010163449
（２７ａ）メチル ２−ヒドロキシ−３−｛［（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノエート
実施例（１８ａ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４２０ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＬ−イソセリン メチルエステル塩酸塩（３００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２７０ｍｇ, １．４１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２３０ｍｇ, １．８８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。１規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（４００ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.72-3.85 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.38 (1H, brt, J=4.7Hz), 4.58 (1H, m), 6.43 (1H, brs), 6.47 (1H, m), 6.56 (1H, t, J=2.0Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.86 (1H, t, J=2.0Hz), 7.01 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.85 (1H, brs).
（２７ｂ）メチル ２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート
実施例（２７ａ）で合成したメチル ２−ヒドロキシ−３−｛［（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（６８６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（３３０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ, ３．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１９時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（５８６ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.10 (1H, dd, J=7.0, 14.5Hz), 4.30 (1H, dd, J=10.6, 14.5Hz), 4.56 (1H, m), 5.07 (1H, dd, J=7.0, 10.6Hz), 6.52 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.0Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 6.86 (1H, d, J=3.9Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.66(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 529.16412(M+H)+。
（実施例２８）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010163449
（２８ａ）２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸
実施例（２７ｂ）で合成したメチル ２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（６０．５ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ，２ｍＬ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、塩酸（２Ｍ，５ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体の目的化合物（６９．３ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.55-3.63 (2H, m), 4.28-4.44 (2H, m), 4.78 (1H, m), 5.49 (1H, brs), 6.60-6.68 (2H, m), 7.10 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (1H, m), 7.39 (1H, brd, J=8.3Hz), 7.89 (2H, d, J=8.3Hz), 13.10 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 515.14638 (M+H)+.
（２８ｂ）２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド
実施例（２８ａ）で合成した２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１５４ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（７５．０ｍｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１１５ｍｇ, ０．６００ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ, ０．９００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２日間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１０７ｍｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.02 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.19 (1H, ddd, J=1.2, 10.2, 14.1Hz), 4.33 (1H, brdd, J=7.8, 14.1Hz), 4.57 (1H, m), 5.27 (1H, dd, J=7.8, 10.2Hz), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56 (1H, d, J=2.0Hz), 6.78 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.01 (1H, d, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.9Hz), 9.80 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 542.19865(M+H)+。
（実施例２９）
［２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール
Figure 2010163449
水素化リチウムアルミニウム（１７．０ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁した。実施例（２７ｂ）で合成したメチル ２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（７７．０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、水（１７μＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ，６８μＬ）を順にゆっくり滴下した。セライトで濾過した後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５４．１ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.29-1.33 (3H, m), 3.06 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.63-3.76 (2H, m), 3.83 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.76 (1H, m), 6.46 (1H, m), 6.54 (1H, brs), 6.72 (1H, m), 6.69 (1H, brs), 7.05 (1H, m), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8Hz).
MS (ESI) m/z: 501.17097 (M+H)+。
（実施例３０）
５−（フルオロメチル）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
Figure 2010163449
実施例２９で合成した［２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー トリフルオリド（８１μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝８０％〜１００％）を用いて精製し、白色固体の目的物（６１ｍｇ，収率６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.1, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.3Hz), 3.82 (1H, dd, J=7.4, 14.5Hz), 4.10 (1H, ddd, J=1.4, 10.1, 14.6Hz), 4.49 (1H, ddd, J=5.5, 10.5, 37.9Hz), 4.54-4.58 (1H, m), 4.62 (1H, ddd, J=3.0, 10.6, 33.3Hz), 4.85-4.96 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.1Hz), 6.80 (1H, d, J=3.6Hz), 6.81 (1H, t, J=1.9Hz), 6.98 (1H, t, J=1.8Hz), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.91 ( 2H, d, J=8.9Hz)
MS (ESI) m/z: 503.16398 (M+H)+。
（実施例３１）
（５Ｓ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
Figure 2010163449
（３１ａ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１８ａ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２０４ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−1−アミノ−２−プロパノール（７２．０μｍＬ，０．９１４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１３０ｍｇ, ０．６７８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１５ｍｇ, ０．９４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。１規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１９１ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.21 (3H, d, J=6.3Hz), 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.57 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.98 (1H, m), 4.56 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.50 (1H, brs), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz), 10.09 (1H, brs).
（３１ｂ）（５Ｓ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（３１ａ）で合成したＮ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１９１ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（１００ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ, １．１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１３６ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.42 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.52 (1H, dd, J=7.4, 14.1Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.06 (1H, dd, J=9.4, 14.1Hz), 4.57 (1H, m), 4.82 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 485.17394(M+H)+。
（実施例３２）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（３１ｂ）で合成した（５Ｓ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（２８０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して−７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下、１．０ｍｏｌ／ｌ三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（０．６１ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。自然に昇温させ室温で３０分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）を用いて精製し、白色固体の目的物（２２２ｍｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.28 (3H, d, J=6.3Hz), 1.43 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J=7.3, 13.9Hz), 3.79 (2H, d, J=5.4Hz), 4.09 (1H, dd, J=9.2, 14.0Hz), 4.60-4.64 (1H, m), 4.81-4.87 (1H, m), 6.36 (1H, t, J=2.3Hz), 6.46 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75 (1H, d, J=3.9Hz), 6.91 (1H, t, J=1.9Hz), 7.08 (2H, d, J=8.9Hz), 7.88 (2H, d, J=8.9Hz).
MS (ESI) m/z: 471.15892 (M+H)+。
（実施例３３）
（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
Figure 2010163449
（３３ａ）Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１８ａ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３０５ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（＋）−1−アミノ−２−プロパノール（１１０μｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２００ｍｇ, １．０４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１７０ｍｇ, １．３９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。１規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２８５ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.24 (3H, d, J=6.3Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.56-3.65 (2H, m), 4.01 (1H, m), 4.58 (1H, m), 6.35 (1H, brt, J=5.5Hz), 6.49 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.0Hz), 6.62 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz), 9.66 (1H, brs).
（３３ｂ）（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（３３ａ）で合成したＮ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２８５ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（１３０ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ, １．７２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１５５ｍｇ，収率５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 1.41 (3H, d, J=6.3Hz), 3.06 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.51 (1H, dd, J=8.2, 14.1Hz), 3.58 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.04 (1H, dd, J=9.4, 14.1Hz), 4.56 (1H, m), 4.80 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.74 (1H, d, J=3.9Hz), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 485.17398(M+H)+。
（実施例３４）
（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
Figure 2010163449
（３４ａ）５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１８ａ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４０８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１７７ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２２４ｍｇ, １．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１９３ｍｇ, １．０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜７０％）を用いて精製し、白色アモルファスの目的物（３３９ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 3.08 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.2, 10.2Hz), 3.58-3.65 (1H, m), 3.85 (1H, ddd, J=2.7, 6.6, 14.9Hz), 4.08-4.15 (1H, brm), 4.53-4.60 (1H, m), 4.74 (1H, d, J=5.5Hz), 6.37 (1H, t, J=6.1Hz), 6.50 (1H, dd, J=3.0, 4.0Hz), 6.58(1H, t, J=2.2Hz), 6.67 (1H, dd, J=2.7, 4.0Hz), 6.84(1H, t, J=1.7Hz), 6.99(1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.91 (2H, d, J=8.9Hz), 9.82 (1H, brs).
（３４ｂ）（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（３４ａ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３３９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（０．５１ｍＬ，３．６６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（２９６ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３０時間加熱した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）を用いて精製し、白色固体の目的物（３２８ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.08 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.4Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.1Hz), 4.15 (1H, dd, J=6.5, 15.4Hz), 4.22 (1H, dd, 10.0, 15.4Hz), 4.55-4.59 (1H, m), 4.88-4.92 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=2.4, 4.0Hz), 6.58(1H, t, J=2.2Hz), 6.82(1H, t, J=1.8Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.3, 3.9Hz), 6.98(1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8Hz), 9.25 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 539.14603 (M+H)+。
（実施例３５）
［（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール
Figure 2010163449
（３５ａ）Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１８ａ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３３８ｍｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１０５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２２０ｍｇ, １．１５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８５ｍｇ, １．５１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。１規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２６５ｍｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.553-3.64 (4H, m), 3.85 (1H, m), 4.57 (1H, m), 6.38 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.58 (1H, t, J=2.0Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz), 9.59 (1H, brs).
（３５ｂ）Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（３５ａ）で合成したＮ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２６５ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（０．１２ｍＬ，０．６９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ, １．５１ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６.０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１７７ｍｇ，収率５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.04-1.13 (21H, m), 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.21 (1H, d, J=4.3Hz), 3.38 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.67 (1H, dd, J=6.3, 9.8Hz), 3.73 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J=5.0, 9.8Hz), 3.86 (1H, m), 4.58 (1H, m), 6.43 (1H, brt, J=5.9Hz), 6.48 (1H, dd, J=2.8, 3.9Hz), 6.56 (1H, t, J=2.0Hz), 6.61 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.85 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz), 9.80 (1H, brs).
（３５ｃ）（５Ｓ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（３５ｂ）で合成したＮ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１７７ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（７０．０ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２ｍＬ, １．５８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下７０℃で３日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的物（１８０ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.02-1.10 (21H, m), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.82-3.90 (3H, m), 4.00 (1H, dd, J=9.8, 14.1Hz), 4.58 (1H, m), 4.75 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=3.9Hz), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.73 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.59 (1H, brs).
（３５ｄ）［（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メタノール
実施例（３５ｃ）で合成した（５Ｓ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（１８０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．５３ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１０３ｍｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.67 (1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.74 (1H, dd, J=7.4, 14.5Hz), 3.84 (1H, dd, J=3.1, 12.5Hz), 4.00 (1H, dd, J=9.8, 14.5Hz), 4.54 (1H, m), 4.78 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=3.9Hz), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.71 (1H, d, J=3.9Hz), 6.85 (1H, t, J=2.0Hz), 6.98 (1H, t, J=2.0Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.59 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 501.16898(M+H)+。
（実施例３６）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
Figure 2010163449
（３６ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１８ａ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３００ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、1−アミノ−２−メチル−２−プロパノール（１５０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１８５ｍｇ, ０．９６５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１６５ｍｇ, １．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１７時間撹拌した。１規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（３０７ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.26 (6H, s), 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.41 (2H, m), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J= 6.3, 10.2Hz), 4.58 (1H, m), 4.46 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.56 (1H, t, J=2.0Hz), 6.65 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.86 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 9.86 (1H, brs).
（３６ｂ）２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（３６ａ）で合成したＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３０７ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（１６０ｍｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ, １．７９ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１８７ｍｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.47 (6H, s), 3.07 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 3.69 (1H, s), 4.57 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 6.74 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H, t, J=2.0Hz), 7.00 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 499.18990(M+H)+。
（実施例３７）
２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン
Figure 2010163449
（３７ａ）Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１８ａ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−１−プロパノール（９０．０μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１６５ｍｇ, ０．８６１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１４０ｍｇ, １．１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。１規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（２１６ｍｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.78 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.56-3.62 (3H, m), 3.71 (2H, m), 4.58 (1H, m), 6.32 (1H, brs), 6.49 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.56-6.60 (2H, m), 6.84 (1H, t, J=2.0Hz), 6.99 (1H, t, J=2.0Hz), 7.13 (2H, d, J=9.0Hz), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz), 9.63 (1H, brs).
（３７ｂ）２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン
実施例（３７ａ）で合成したＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２１６ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（１１５ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ, １．２９ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４日間、更に８０℃で１７時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜９０％）を用いて精製することにより、淡褐色固体の目的物（１５０ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 1.98 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.48-3.54 (3H, m), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.32 (2H, brt, J=5.5Hz), 4.56 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=3.9Hz), 6.53 (1H, t, J=2.0Hz), 6.62 (1H, d, J=3.9Hz), 6.82 (1H, t, J=2.0Hz), 6.99 (1H, t, J=2.0Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 485.17572(M+H)+。
（実施例３８）
４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝安息香酸メチル
Figure 2010163449
（３８ａ）１−ブロモ−３−メトキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンゼン
実施例（１ａ）で合成した３−ブロモ−５−メトキシフェノール（７．６０ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、Ｒ−（−）１−メトキシ−２−プロパノール（４．４０ｍＬ，４４．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３．８ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）を加え、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／ｌトルエン溶液，２４ｍＬ，５２．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で1時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを１００ｍＬ加え、析出物を濾過して除いた。母液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜２０％）を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物（９．２２ｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.6, 4.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.76 (3H, s), 4.46-4.52 (1H, m), 6.42 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.0 Hz).
MS (EI) m/z: 274 (M)+.
（３８ｂ）３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノール
実施例（３８ａ）で合成した１−ブロモ−３−メトキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンゼン（９．２１ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（１００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（２．７５ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１３０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、２規定塩酸（５００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜２５％）を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物（８．３０ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (3H, s), 3.46 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 4.45-4.51 (1H, m), 4.96 (1H, br s), 6.36 (1H, t, J= 2.0 Hz), 6.59(1H, t, J= 2.0 Hz), 6.68(1H, t, J= 2.0 Hz).
MS (EI) m/z: 260 (M)+.
（３８ｃ）３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
実施例（３８ｂ）で合成した３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノール（８．３０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコレート）ジボロン（１０．５０ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（８１０ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１５．５０ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（５００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）を用いて精製することにより、茶色油状の目的化合物（８．７５ｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.26 (3H, d, J = 4.1 Hz), 1.33 (12H, s), 3.41 (1H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 4.52-4.58 (1H, m), 4.80 (1H, brs), 6.55 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (FAB) m/z: 309 (M+H)+.
（３８ｄ）ｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例（３８ｃ）で合成した３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３．３０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）と実施例（１ｇ）で合成したｔ−ブチル ２−ブロモ−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４．１０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（４００ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．２０ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２５％〜４０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（３．７２ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.24-1.29 (12H, m), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J= 4.4, 10.3Hz), 3.57 (1H, dd, J=5.9, 10.3Hz), 4.48-4.54 (1H, m), 5.74 (1H, brs), 6.19 (1H, brs), 6.39-6.44 (2H, brs), 6.55 (1H, brs), 6.60 (1H, d, J=3.9Hz), 7.31 (1H, d, J=3.0Hz), 7.81 (1H, d, J=3.4 Hz).
（３８ｅ）ｔ−ブチル ２−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１１７ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（１００ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８０ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４３５ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブス４Ａ（１００ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で三日間撹拌した。この反応液の析出物をセライト濾過した。この母液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１５％〜２５％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（７０ｍｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.31 (12H, m), 3.40 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.90 (3H, s), 4.48-4.58 (1H, m), 6.25 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.5Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.4, 1.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 9.0 Hz).
（３８ｆ）４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−1Ｈ−ピロール−2−イル］フェノキシ｝安息香酸メチル
実施例（３８ｅ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色液体の目的化合物（６５ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 3.91 (3H, s), 4.60-4.70 (1H, m), 6.56-6.59 (2H, m), 6.86 (1H, brs), 6.93 (1H, brs), 7.05 (2H, d, J=9.0Hz), 7.15 (1H, brs), 7.70 (1H, brs), 8.02 (2H, d, J=9.0Hz).
MS (ESI) m/z: 465.19025 (M+H)+。
（実施例３９）
１−（４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝フェニル）エタノン
Figure 2010163449
（３９ａ）ｔ−ブチル ２−｛３−（４−アセチルフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（９２ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、４−アセチルフェニルホウ酸（７０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（６０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブス４Ａ（９０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。この反応液の析出物をセライト濾過した。この母液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１５％〜２５％）を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（７３ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (12H, m), 2.57 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.53-4.54 (1H, m), 6.26 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.71 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.06 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.94 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz).
（３９ｂ）１−（４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝フェニル）エタノン
実施例（３９ａ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−（４−アセチルフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（７３ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下に撹拌しながらトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下し、室温で２時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜４０％）を用いて精製することにより、淡黄色液体の目的化合物（５６ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.59 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.61-4.68 (1H, m), 6.54-6.59 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.06-7.11 (3H, br m), 7.18-7.20 (1H, br m), 7.68-7.70 (1H, br m), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.51 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 449.15388 (M+H)+。
（実施例４０）
１−（４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝フェニル）エタノール
Figure 2010163449
実施例（３９ｂ）で合成した１−（４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝フェニル）エタノン（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）とメタノール（１．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で三時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２７．５ｍｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 9.4, 5.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.52-4.59 (1H, m), 4.92 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.47-6.52 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 2.7 Hz), 6.92 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.72 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 451.16915 (M+H)+。
（実施例４１）
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル−１，３−チアゾール
Figure 2010163449
（４１ａ）１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン
市販の３，４−ジフルオロ安息香酸（３．００ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ）を加え、オギザリルクロリド（１．９８ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、アゼチジン塩酸塩（２．２７ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．６０ｍＬ，４７．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間半撹拌した。０．５規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜５０％）を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物（６００ｍｇ，収率１６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.37 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=7.4Hz), 4.32 (2H, t, J=7.4Hz), 7.20 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.50 (1H, m).
（４１ｂ）２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル−１，３−チアゾール
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）と実施例（４１ａ）で合成した１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン（６８ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，２５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、２規定塩酸（３０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜８０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（５４ｍｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 2.38 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.3, 10.2Hz), 4.20-4.26 (2H, brs), 4.33-4.40 (2H, brs), 4,57 (1H, m), 6.49-6.52(2H, m), 6.71(1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.82 (1H, dd, J=1.6, 2.4Hz), 6.94 (1H, dd, J=1.6, 2.4Hz), 7.07 (1H, t, J=8.2Hz), 7.16 (1H, d, J=3.5Hz), 7.40 (1H, ddd, J=1.2, 2.4, 8.6Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 11.0Hz), 7.68 (1H, d, J=3.2Hz), 9.62 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 508.17094 (M+H)+。
（実施例４２）
１−（３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ベンゾイル）アゼチジン−３−オール
Figure 2010163449
（４２ａ）１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジン
市販の３，４−ジフルオロ安息香酸（１．００ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（８３０ｍｇ，７．５８ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（２．１０ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．８５ｍＬ，２．８３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２時間半撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜７０％）を用いて精製した。
得られた化合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．００ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）及びピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（２５０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３５％〜５０％）を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物（２．２４ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.48-1.65 (4H, br m), 1.68-1.89 (2H, br m), 3.46-3.55 (2H, br m), 3.83-3.88 (2H, br m), 4.02-4.47 (2H, br m), 4.55-4.66 (2H, br m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.47-7.52 (1H, m).
（４２ｂ）２−（５−｛３−（２−フルオロ−４−｛［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）と実施例（４２ａ）で合成した１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジン（２２０ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，７０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和食塩水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６５％〜８５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１５８ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.48-1.90 (6H, m), 3.41 (3H, s), 3.46-3.55 (2H, m), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.80-3.89 (2H, m), 4.40-4.64 (4H, m), 6.51-6.52 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 3.5, 2.7 Hz), 6.82 (1H, br s), 6.94 (1H, br s), 7.06 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.34-7.44 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 10.0, 5.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.52 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 608.22267 (M+H)+.
（４２ｃ）１−（３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ベンゾイル）アゼチジン−３−オール
実施例（４２ｂ）で合成した２−（５−｛３−（２−フルオロ−４−｛［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール（１１０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０−カンファースルホン酸（２０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液にトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝９０％〜１００％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（６２ｍｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.28 (1H, br s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.23 (1H, br s), 4.45-4.58 (2H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 4.71-4.80 (2H, m), 6.50-6.53 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.5, 2.7 Hz), 6.83 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.95-6.97 (1H, m), 7.06 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.61 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 524.16841 (M+H)+。
（実施例４３）
３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝安息香酸メチル
Figure 2010163449
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４８５ｍｇ，１．１２７ｍｍｏｌ）と市販の３，４−ジフルオロ安息香酸メチル（５４０ｍｇ，３．１３７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，１８０ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）を用いて精製し、白色固体の目的化合物（９７ｍｇ，収率１８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.39 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.91 (3H, s), 4.51-4.59 (1H, m), 6.49-6.52 (2H, m), 6.71 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.82-6.85 (1H, br m), 6.98 (1H, br s), 7.05 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 11.1, 2.2 Hz), 9.78-9.87 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 483.13782 (M+H)+。
（実施例４４）
３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝ベンズアミド
Figure 2010163449
（４４ａ）３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝安息香酸
実施例４３で合成した３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝安息香酸メチル（６１１ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（２９８ｍｇ，７．１０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で４時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(５１９ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.45 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.60-4.67 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.74 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.99 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.16-7.14 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, dt, J = 8.6, 1.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 11.85 (1H, s).
（４４ｂ）３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝ベンズアミド
実施例（４４ａ）で合成した３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝安息香酸（４０．０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、２８％アンモニア水溶液（０．５０ｍＬ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１９．６ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１３．１ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で７時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１１．３ｍｇ，収率２８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 5.4 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.54-4.61 (1H, m), 6.51-6.54 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.4, 2.4 Hz), 6.84 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67-7.73 (2H, m), 9.60 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 468.13800 (M+H)+。
（実施例４５）
３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2010163449
実施例（４４ａ）で合成した３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝安息香酸（４０．０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（１７．３ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４．５ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５５％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(４１ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.03 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.52-4.60 (1H, m), 6.49-6.53 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.79 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.48 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 482.15436 (M+H)+。
（実施例４６）
３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Figure 2010163449
実施例（４４ａ）で合成した３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝安息香酸（４０．０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（２０．１ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４．５ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７５％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(４５ｍｇ，収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.02-3.14 (6H, br m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.52-4.61 (1H, m), 6.49-6.54 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.7, 1.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.16-7.20 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 10.8, 1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.65 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 496.17025 (M+H)+。
（実施例４７）
２−（５−｛３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール
Figure 2010163449
実施例（４４ａ）で合成した３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝安息香酸（４０．０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（２１μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４．９ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(３２ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.84-1.98 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.41-3.49 (3H, m), 3.55 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.48-4.56 (1H, m), 6.46-6.49 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.78 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.89 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.5 Hz), 9.51 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 522.18695 (M+H)+。
（実施例４８）
４−（３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝ベンゾイル）モルホリン
Figure 2010163449
実施例（４４ａ）で合成した３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝安息香酸（４９．０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、モルホリン（２２μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４．５ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７５％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(３９ｍｇ，収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.72 (8H, br s), 4.52-4.61 (1H, m), 6.49-6.54 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.82 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.16-7.19 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.45 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 538.18048 (M+H)+。
（実施例４９）
２−（３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝フェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
Figure 2010163449
（４９ａ）Ｎ´−アセチル−３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ベンゾヒドラジド
実施例（４４ａ）で合成した３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝安息香酸（８４ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、アセトヒドラジド（４０ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１１０ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.44 (3/2H, d, J = 6.3 Hz), 1.49 (3/2H, d, J = 6.3 Hz), 2.05 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.8, 4.1 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 10.0, 6.1 Hz), 4.58-4.69 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.73 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.12 (1H, br s), 7.16 (1H, br s), 7.29 (1H, br s), 7.34 (1H, br s), 7.37 (1H, br s), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, br s), 11.51 (1H, br s), 11.79 (1H, br s), 12.56 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 547.14358 (M+Na)+.
（４９ｂ）２−（３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝フェニル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
実施例（４９ａ）で合成したＮ´−アセチル−３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ベンゾヒドラジド（４０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）をトルエン（４．０ｍＬ）とアセトニトリル（２．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン ２，４−ジスルフィド（４５ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０３ｍＬ，０．３７２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜８０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（２８ｍｇ，収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.83 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.57-4.63 (1H, m), 6.54-6.54 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.14-7.17 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 10.01 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 523.12785 (M+H)+。
（実施例５０）
２−（３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝フェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
Figure 2010163449
実施例（４９ａ）で合成したＮ´−アセチル−３−フルオロ−４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ベンゾヒドラジド（４５ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解し、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム ヒドロキシド（５０ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で一日撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝８０％〜１００％）を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物（２６ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.63 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 6.50-6.55 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 3.5, 2.0 Hz), 6.86 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.12-7.19 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 10.8, 1.4 Hz), 9.94 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 507.14909 (M+H)+。
（実施例５１）
４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−３−メチルベンズアルデヒド
Figure 2010163449
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）と市販の４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（０．１４ｍＬ，１．１４８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２５％〜３０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（８４ｍｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.39 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.55-4.64 (1H, m), 6.50 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 3.7, 2.9 Hz), 6.74 (1H, t, J = 2.5 Hz), 6.83 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00-7.02 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.90 (1H, br s), 9.92 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 449.15343 (M+H)+。
（実施例５２）
（４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−３−メチルフェニル）メタノール
Figure 2010163449
実施例５１で合成した４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−３−メチルベンズアルデヒド（３２ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下０℃で４時間撹拌した。反応液を室温にし、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜７５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２６ｍｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.26 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.51-4.60 (1H, m), 4.67 (2H, br s), 6.40 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 3.5, 2.7 Hz), 6.70-6.72 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 3.5, 1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.5 Hz), 9.72 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 451.16757 (M+H)+.
（実施例５３）
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−メチルフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール
Figure 2010163449
（５３ａ）４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−３−メチル安息香酸
実施例５１で合成した４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−３−メチルベンズアルデヒド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（５．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２−メチル−２−ブテン（０．１５ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（８０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、亜塩素酸ナトリウム（２５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下０℃で二時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、黄色固体の目的化合物（５８ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.33 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.6, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.62-4.71 (1H, m), 6.54-6.57 (2H, m), 6.85-6.87 (2H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.64 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.87 (1H, s).
（５３ｂ）２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−メチルフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール
実施例（５３ａ）で合成した４−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−３−メチル安息香酸（５８ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）とアゼチジン塩酸塩（２９ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７５％〜９０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（５８ｍｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.30 (3H, s), 2.31-2.39 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.22-4.25 (2H, br m), 4.33-4.36 (2H, br m), 4.52-4.60 (1H, m), 6.43 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 3.7, 2.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.76 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.90 (1H, s), 6.92-6.93 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.73 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 504.19979 (M+H)+。
（実施例５４）
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール
Figure 2010163449
（５４ａ）１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アゼチジン
市販の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２３０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、アゼチジン塩酸塩（１２０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。０．５規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜８０％）を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物（２１１ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.35-2.43 (2H, m), 4.25 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.83-7.87 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz).
（５４ｂ）２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１１９ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）と実施例（５４ａ）で合成した１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アゼチジン（１４５ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，３９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４５％〜６０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１０５ｍｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34-2.42 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 6.54-6.55 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.73 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 558.16727 (M+H)+。
（実施例５５）
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール
Figure 2010163449
（５５ａ）１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アゼチジン
市販の４−フルオロフェニルスルホニルクロリド（２２５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）に懸濁させ、アゼチジン塩酸塩（９０．０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９３ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で二回抽出し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、真空乾燥させることにより、白色固体の目的化合物(１７０ｍｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.10-2.17 (2H, m), 3.82 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.28-7.30 (2H, m), 7.88-7.92 (2H, m).
（５５ｂ）２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（６０．０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）と実施例（５５ａ）で合成した１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アゼチジン（６０．０ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０％，２４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４２ｍｇ，収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.37 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.12-2.18 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 10.0, 6.1 Hz), 3.83 (4H, t, J = 7.6 Hz), 4.59-4.65 (1H, m), 6.57 (1H, t, J = 3.4 Hz), 6.60 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, t, J = 3.7 Hz), 6.92 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.76 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 526.14773(M+H)+。
（実施例５６）
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール
Figure 2010163449
（５６ａ）１−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アゼチジン
市販の３，４−ジフルオロフェニルスルホニルクロリド（１１７μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、アゼチジン塩酸塩（６８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０３μＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で二回抽出し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（１３２ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.10-2.18 (2H, m), 3.82 (4H, t, J = 7.6 Hz), 7.35-7.41 (1H, m), 7.66-7.62 (1H, m), 7.72-7.68 (1H, m).
（５６ｂ）２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−1−イルスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（６５．０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）と実施例（５６ａ）で合成した１−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アゼチジン（４２．３ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（５５％，２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３５％）を用いて２回精製することにより、白色固体の目的化合物（３５．６ｍｇ，収率４３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.11-2.20 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.84 (4H, t, J = 7.6 Hz), 4.55-4.63 (1H, m), 6.53-6.56 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.89 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 9.79 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 544.13720(M+H)+。
（実施例５７）
３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2010163449
（５７ａ）３，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
市販の３，４−ジフルオロフェニルスルホニルクロリド（１１７μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（５９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０３μＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で二回抽出し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、真空乾燥することにより無色油状の目的化合物（４１．０ｍｇ，収率２６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.74 (6H, s), 7.32-7.38 (1H, m), 7.59-7.55 (1H, m), 7.61-7.66 (1H, m).
（５７ｂ）３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（６５．０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）と実施例（５７ａ）で合成した３，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４０．１ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（５５％，２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３１．０ｍｇ，収率３９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.76 (6H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.55-4.62 (1H, m), 6.53-6.55 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.52-7.49 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 9.8, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 532.13886(M+H)+。
（実施例５８）
３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2010163449
（５８ａ）３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
市販の３，４−ジフルオロフェニルスルホニルクロリド（１１７μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（４９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０３μＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で二回抽出し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、真空乾燥することにより無色油状の目的化合物（４４．７ｍｇ，収率３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.70 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.43 (1H, br s), 7.36-7.30 (1H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 7.69-7.74 (1H, m).
（５８ｂ）３−フルオロ−４−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（６０．０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）と実施例（５８ａ）で合成した３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（４７．４ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７７．０ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２１．１ｍｇ，収率３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (4H, d, J = 5.9 Hz), 2.69 (3H, d, J = 5.4 Hz), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 5.22 (1H, s), 6.55 (2H, dt, J = 8.3, 2.7 Hz), 6.74 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.89 (1H, s), 7.01 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.16-7.18 (1H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.96 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 518.12006(M+H)+。
（実施例５９）
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−{３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ}ピリジン
Figure 2010163449
（５９ａ）５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジン
市販の６−クロロニコチン酸（１６０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、アゼチジン塩酸塩（１３０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜５０％）を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物（２１０ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.40 (2H, m), 4.25 (2H, t, J=7.6Hz), 4.35 (2H, t, J=7.6Hz), 7.40 (1H, dd, J=0.8, 8.6Hz), 7.97 (1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 8.62 (1H, dd, J=0.8, 2.4Hz).
（５９ｂ）５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−{３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ}ピリジン
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（８４ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）と実施例（５９ａ）で合成した５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジン（１１０ｍｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、２規定塩酸（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７５％〜９０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（５６ｍｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 2.38 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.3, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.24 (2H, t, J=7.4Hz), 4.36 (2H, t, J=6.6Hz), 4,57 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.7, 3.9Hz), 6.64(1H, t, J=2.3Hz), 6.73(1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.97 (2H, m), 7.07 (1H, t, J=1.8Hz), 7.16 (1H, d, J=3.5Hz), 7.67 (1H, d, J=3.1Hz), 8.07 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.45 (1H, d, J=2.4Hz), 9.85 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 491.17450 (M+H)+。
（実施例６０）
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ピリジン
Figure 2010163449
（６０ａ）５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン
市販の５，６−ジクロロニコチン酸（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、アゼチジン塩酸塩（１２５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５時間撹拌した。０．５規定塩酸（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜８０％）を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物（１６２ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.38-2.46 (2H, m), 4.25 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.3 Hz).
（６０ｂ）５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ピリジン
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）と実施例（６０ａ）で合成した５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（７５ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝８５％〜１００％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（５８ｍｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.34-2.42 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.6, 4.7 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.4, 5.7 Hz), 4.21-4.27 (2H, m), 4.34-4.37 (2H, m), 4.56-4.59 (1H, m), 6.54 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.72 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.96 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 3.3, 0.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 3.3, 0.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 1.8, 1.0 Hz), 9.57 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 525.13929 (M+H)+。
（実施例６１）
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−３−メチルピリジン
Figure 2010163449
（６１ａ）５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−クロロ−３−メチルピリジン
市販の６−クロロ−５−メチルニコチン酸（２００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．０ｍＬ）に溶解し、アゼチジン塩酸塩（１６０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ，３．９６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。０．５規定塩酸（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜７５％）を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物（１６０ｍｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.32 (3H, s), 2.36-2.42 (2H, m), 4.24 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.35 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 9.3, 1.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.0 Hz).
（６１ｂ）５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−３−メチルピリジン
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５９ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）と実施例（６１ａ）で合成した５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２−クロロ−３−メチルピリジン（４５ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，２５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で４時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜８０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（５０ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.32-2.38 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.23 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.56-4.58 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.92 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 3.9, 1.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.46 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 505.19091 (M+H)+。
（実施例６２）
５−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル
Figure 2010163449
（６２ａ）５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸メチル
市販の５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸（１．００ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（２５ｍＬ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌後、８０℃で２．５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて懸濁させた。生じた沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、真空乾燥することにより、橙茶色固体の目的化合物（６７３ｍｇ，収率６１％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ 3.31 (1H, s), 3.85 (3H, s), 8.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（６２ｂ）５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル
実施例（６２ａ）で合成した５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸メチル（６７３ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ）をオキシ三塩化りん（６．１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを数滴加え、窒素雰囲気下、２時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ込み、クロロホルム（３０ｍＬ）で三回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水（各１００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、灰色固体の目的化合物（６１１ｍｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 4.05 (3H, s), 8.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（６２ｃ）５−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル
実施例（３８ｄ）で合成したｔーブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）と実施例（６２ｂ）で合成した５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２５７ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）を用いて精製した。得られた黄色固体をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）を用いて精製することで、黄色固体の目的化合物（１６４ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.02 (3H, s), 4.56-4.63 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.67 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.74 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+。
（実施例６３）
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝ピラジン
Figure 2010163449
（６３ａ）５−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝ピラジン−２−カルボン酸
実施例（６２ｃ）で合成した５−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル（４２３ｍｇ，０．９０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水（２ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（７６．２ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝０％〜１０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(２６９ｍｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.44 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.60-4.65 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.71 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, s), 11.30 (1H, br s).
（６３ｂ）２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝ピラジン
実施例（６３ａ）で合成した５−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝ピラジン−２−カルボン酸（２８．０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、アゼチジン塩酸塩（１７．４ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５．３ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２８時間撹拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝１５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(２９．１ｍｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.35-2.41 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.26 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.54-4.60 (1H, m), 4.69 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.54 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.65 (1H, s), 6.73 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.95 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.31 (1H, s), 8.88 (1H, s), 9.69 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 492.16821 (M+H)+。
（実施例６４）
２−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン
Figure 2010163449
実施例（６３ａ）で合成した５−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝ピラジン−２−カルボン酸（４０．４ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（３０μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７．９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１２時間撹拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(４７ｍｇ，収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.37 (3H, s), 2.50 (2H, br s), 2.56 (2H, br s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.75 (2H, br s), 3.85 (2H, br s), 4.54-4.62 (1H, m), 6.54 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.59 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 535.21022 (M+H)+。
（実施例６５）
５−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン
Figure 2010163449
（６５ａ）５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリジン
市販の２，５−ジブロモピリジン（６．０１ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（２．２０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下０℃で３時間半撹拌した。反応液を室温まで戻し、水（２５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４．９０ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.54 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz).
（６５ｂ）５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（６５ａ）で合成した５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリジン（４．９０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（１．５７ｍｏｌ／Ｌ ヘキサン溶液，１７．０ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１１．０ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、反応液に−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下−７８℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し１時間半撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。微減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（６５％，１６．５ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下０℃で１時間半撹拌した。セライト濾過により白色固形物を除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３％〜５％）を用いて精製することにより、黄白色固体の目的化合物（１．９５ｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.24 (3H, s), 7.67 (1H, ddd, J = 9.9, 6.9, 1.9 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（６５ｃ）５−｛３−[（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ]−５−[５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（３８ｄ）で合成したｔ−ブチル ２−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（７０．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、及び実施例（６５ｂ）で合成した５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（３５．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下９０℃で３日間撹拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(２８ｍｇ，収率３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 6.54-6.56 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.04 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.62 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 486.11507(M+H)+。
（実施例６６）
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
Figure 2010163449
（６６ａ）ｔ−ブチル ２，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
市販のｔ−ブチル １−ピロールカルボキシレート（４６．６８ｇ，２７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し−７８℃に冷却した、これにＮ−ブロモスクシンイミド（１００．４８ｇ，５６５ｍｍｏｌ）を少しずつ１時間かけて加えた。反応液を自然に昇温させ室温で１８時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して亜硫酸ナトリウム（３６．４３ｇ）を加えて３０分撹拌した後、ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて生じた沈殿をセライト濾過により除去した。減圧下濾液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１％〜５％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（５２．６９ｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.65 (9H, s), 6.25 (2H, s).
MS (EI) m/z: 323(M+).
（６６ｂ）２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（６６ａ）で合成した、ｔ−ブチル ２，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１０．９８ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１３５ｍＬ）に溶解し−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．７７Ｍヘキサン溶液，１２．８ｍＬ，３５．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１時間撹拌した。反応液にベンジル クロロホルメート（６．２５ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し３０分撹拌した。反応液を室温まで徐々に昇温しながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）とジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜４５％）を用いて精製することにより、赤茶色油状の目的化合物（８．８０ｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.56 (9H, s), 5.26 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.28-7.39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 380(M+H)+.
（６６ｃ）２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（６６ｂ）で合成した２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（８．７５ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）と実施例（３８ｃ）で合成した３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（７．１１ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９２ｍＬ）と水（２３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（５７０ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．９５ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５５℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１５％〜３５％）を用いて精製することにより、茶色油状の目的化合物（８．３２ｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.41 (9H, s), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.48-4.54 (1H, m), 5.20 (1H, s), 5.30 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.44 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.42-7.31 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 481(M+).
（６６ｄ）５−｛３−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル
実施例（６６ｃ）で合成した２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（８．３０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８６ｍＬ）に溶解し、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２．８５ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．９６ｇ，８６．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で２４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１５％〜３５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（６．３４ｇ，収率７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.53-4.60 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.50 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.59 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.96-6.98 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 9.29 (1H, s), 9.92 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (FAB) m/z: 503(M+).
（６６ｅ）４−（３−｛５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−３−フルオロ安息香酸
実施例（６６ｄ）で合成した５−｛３−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル（６．３３ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（１２０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、りん酸二水素ナトリウム二水和物（８．８６ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（１２．０５ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下に亜塩素酸ナトリウム（８０％，２．９３ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２時間撹拌した。飽和食塩水（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して淡黄色油状の目的化合物（７．１７ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.43 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.58-4.65 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.11 (1H, s), 7.34-7.44 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 10.68 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 519 (M+).
（６６ｆ）５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル
実施例（６６ｅ）で合成した４−（３−｛５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−３−フルオロ安息香酸（７．１４ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解した。氷冷下にアゼチジン塩酸塩（１．７７２ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３．６２ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６５ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４６４ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で６時間撹拌した。反応液に０．５規定塩酸（３００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜８５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４．１２ｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34-2.41 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.21-4.27 (2H, br m), 4.33-4.39 (2H, br m), 4.51-4.57 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.78 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.89 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34-7.44 (6H, m), 7.52 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 9.19 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 558 (M+).
（６６ｇ）５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（６６ｆ）で合成した５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル（４．２５ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（８０４ｍｇ）を加えて水素雰囲気下に２時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（３．４５ｇ，収率９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.32-2.40 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.0, 4.1 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 4.20-4.26 (2H, br m), 4.31-4.38 (2H, br m), 4.66-4.72 (1H, m), 6.48-6.50 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 11.3 Hz), 10.17 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 469.17889(M+H)+.
（６６ｈ）Ｎ´−アセチル−５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボヒドラジド
実施例（６６ｇ）で合成した５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２６ｍｇ, ０．２７ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（４０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、室温でＨＡＴＵ（１５３ｍｇ, ０．４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝５％）を用いて精製し、白色固体の目的物（８７ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.26 (3H, d, J=6.3Hz), 1.91 (3H, s), 2.30-3.38 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.46 (1H, dd, J=3.8, 10.1Hz) 3.58 (1H, dd, J=6.2, 10.1Hz), 4.18-4.24 (2H, brm), 4.30-4.36 (2H, brm), 4.55-4.59 (1H, m), 6.43 (1H, dd, J=2.7, 4.0Hz), 6.46 (1H, t, J=2.1Hz), 6.81 (1H, dd, J=2.4, 4.1Hz), 6.87 (1H, s), 7.01 (1H, t, J=8.2Hz), 7.07 (1H, s), 7.35(1H, d, J=8.6Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.0, 10.9Hz), 9.10 (1H, brs), 9.36 (1H, brs), 10.62 (1H, brs).
（６６ｉ）２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
実施例（６６ｈ）で合成したＮ´−アセチル−５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボヒドラジド（８６ｍｇ, ０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（６９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）を用いて精製し、白色固体の目的物（５７ｍｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 2.34-3.42 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.9, 10.4Hz) 3.59 (1H, dd, J=6.1, 10.3Hz), 4.22-4.27 (2H, brm), 4.35-4.40 (2H, brm), 4.54-4.59 (1H, m), 6.54 (1H, t, J=2.2Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.2, 2.7Hz), 6.80 (1H, t, J=1.7Hz), 6.85 (1H, dd, J=1.9, 2.4Hz), 6.93 (1H, dd, J=1.2, 1.6Hz), 7.08 (1H, t, J=8.2Hz), 7.41(1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 11.1Hz), 9.49 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 507.20129 (M+H)+。
（実施例６７）
(２Ｓ)−２−｛３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−[５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]フェノキシ｝プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（６６ｉ）で合成した２−（５−｛３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（３７９．２ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下−７８℃にて三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液(１Ｍ，７５０μＬ，０．７５ｍｍｏｌ)を加えた後、０℃にて３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝２％〜８％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（７６．９ｍｇ，収率２１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34-2.42 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.80 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.76-3.79 (2H, m), 4.22-4.26 (2H, br m), 4.35-4.39 (2H, br m), 4.52-4.59 (1H, m), 6.45 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.79 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.91 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.38-7.41 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 9.92 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 493.18999(M+H)+。
（実施例６８）
２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
Figure 2010163449
（６８ａ）５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（６６ｇ）で合成した５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６６ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロエチルアミン塩酸塩（３４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３１ｍｇ, ０．１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）を用いて精製し、白色固体の目的物（５６ｍｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 2.35-3.49 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.1, 10.7Hz) 3.58 (1H, dd, J=6.1, 10.3Hz), 3.71 (2H, t, J=5.4Hz), 3.77 (2H, t, J=5.6Hz), 4.22-4.27 (2H, brm), 4.35-4.40 (2H, brm), 4.53-4.57 (1H, m), 6.24-6.28 (1H, m), 6.47 (1H, t, J=3.0Hz), 6.52 (1H, t, J=2.1Hz), 6.62 (1H, dd, J=2.5, 4.1Hz), 6.78 (1H, t, J=1.6Hz), 6.90 (1H, t, J=1.6Hz), 7.06 (1H, t, J=8.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 11.0Hz), 9.43 (1H, brs).
（６８ｂ）２−（５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（６８ａ）で合成した５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（８５ｍｇ, ０．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（３７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル１００％〜メタノール／クロロホルム＝２％）を用いて精製し、淡黄色固体の目的物（３３ｍｇ，収率４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 2.34-3.41 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J=3.9, 10.5Hz) 3.58 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.00 (2H, t, J=9.3Hz), 4.22-4.26 (2H, brm), 4.35-4.39 (2H, brm), 4.40 (2H, t, J=9.3Hz), 4.53-4.57 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=3.8Hz), 6.51 (1H, t, J=2.0Hz), 6.75 (1H, d, J=3.8Hz), 6.78 (1H, t, J=1.6Hz), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, t, J=8.1Hz), 7.40(1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 11.0Hz).
MS (ESI) m/z: 494.20834 (M+H)+。
（実施例６９）
（５Ｓ）−２−（５−｛３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
Figure 2010163449
（６９ａ）５−｛３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（６６ｇ）で合成した５−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５８０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（１９６μＬ，２．４８ｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３６６ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２２８ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下に室温で１８時間撹拌した。反応液に０．２５規定塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝３％〜９％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４８６ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.33-2.41 (2H, m), 2.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.22-3.29 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.55-3.62 (2H, m), 3.94-4.01 (1H, br m), 4.20-4.26 (2H, br m), 4.33-4.39 (2H, br m), 4.51-4.59 (1H, m), 6.43-6.46 (2H, m), 6.51 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.80 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 11.3, 2.0 Hz), 9.80 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 526(M+H)+.
（６９ｂ）（５Ｓ）−２−（５−｛３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（６９ａ）で合成した５−｛３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４６４ｍｇ，０．８８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（５５８ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８６０μＬ，６．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下に室温で３日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝３％〜９％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２２８ｍｇ，収率５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34-2.41 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.52-3.59 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.22-4.26 (2H, br m), 4.35-4.38 (2H, br m), 4.53-4.60 (1H, m), 4.80-4.89 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.79 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.93 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 508.22382(M+H)+。
（実施例７０）
(２Ｓ)−２−（３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（６９ｂ）で合成した（５Ｓ）−２−（５−｛３−［４―（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（３３７．８ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃にて三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液(１Ｍ，１ｍＬ，１ｍｍｏｌ)を加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝２％〜８％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（９３．７ｍｇ，収率２９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.33-2.41 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.73-3.81 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 9.4 Hz), 4.22-4.26 (2H, br m), 4.33-4.37 (2H, br m), 4.56-4.64 (1H, m), 4.81-4.90 (1H, m), 6.30 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.44 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.74-6.76 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.00 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.34-7.37 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 494.20864 (M+H)+。
（実施例７１）
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ピリジン
Figure 2010163449
（７１ａ）５−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（６６ｃ）で合成した２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（５．２１ｇ，１０．８２ｍｍｏｌ）と実施例（６０ａ）で合成した５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（２．５５ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．３０ｇ，３１．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下加熱還流で一日撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７５％〜９０％）を用いて精製した。
得られた化合物をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下室温で１時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７５％〜９０％）を用いて精製した。
得られた化合物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（８００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた水層に２規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的化合物（３．５２ｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.35-2.42 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.0, 4.1 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 4.24 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.35 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.65-4.71 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 3.5, 2.7 Hz), 6.70 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.01-7.02 (2H, br m), 7.21 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.97 (1H, br s).
（７１ｂ）５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ピリジン
実施例（７１ａ）で合成した５−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、アセトヒドラジド（２００ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５１０ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
この残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．１７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５２０ｍｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.35-2.43 (1H, m), 2.59 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.24 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.56-4.62 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.70 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.57 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 524.17210 (M+H)+。
（実施例７２）
（２Ｓ）−２−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（７１ｂ）で合成した５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝ピリジン（３７０ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ ジクロロメタン溶液，１．１０ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝１％〜３％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２０５ｍｇ，収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.34-2.42 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.71-2.87 (1H, m), 3.73-3.80 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.35 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.52-4.58 (1H, m), 6.56 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.92 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 510.15468 (M+H)+。
（実施例７３）
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ピリジン
Figure 2010163449
（７３ａ）５−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル）−Ｎ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７１ａ）で合成した５−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（８００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、２−クロロエチルアミン塩酸塩（３００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６３０ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４００ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で二日半撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２１０ｍｇ，収率２３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.35-2.42 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.6, 4.7 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.68-3.73 (2H, m), 3.75-3.80 (2H, m), 4.24 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.36 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.55-4.60 (1H, m), 6.27 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.68 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.55 (1H, br s).
（７３ｂ）５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ピリジン
実施例（７３ａ）で合成した５−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル）−Ｎ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２１０ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％，８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で７時間半撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１２０ｍｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.35-2.42 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.00 (2H, t, J = 9.3 Hz), 4.24 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.40 (2H, t, J = 9.3 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.94 (1H, s), 7.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 511.17658 (M+H)+。
（実施例７４）
５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン
Figure 2010163449
実施例（７１ａ）で合成した５−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（８００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、(Ｒ)−(−)−１−アミノ−２−プロパノール（０．３５ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６３０ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８００ｍｇ，６．５５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝３％〜８％）を用いて精製することにより、黄色固体を得た。
これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（５００ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ，５．７４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（５２０ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.35-2.42 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.45-3.64 (3H, m), 4.08-4.12 (1H, m), 4.23 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 4.84-4.87 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.75-6.78 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.02-7.09 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 525.19126 (M+H)+。
（実施例７５）
（２Ｓ）−２−（３−｛［５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例７４で合成した５−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−３−クロロ−２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン（３２０ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ ジクロロメタン溶液，０．９２ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝１％〜３％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１６５ｍｇ，収率５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.34-2.42 (2H, m), 3.52 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.76 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.23 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.34 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.51-4.60 (1H, m), 4.76-4.86 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.53 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.87-6.92 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.05 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 511.17339 (M+H)+。
（実施例７６）
５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
Figure 2010163449
（７６ａ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル
実施例（６６ｃ）で合成した２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（５．０５ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）及び実施例（６５ｂ）で合成した５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（２．０５ｇ，１１．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．５０ｇ，３２．５６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた化合物をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３５％〜５０％）を用いて精製し、白色油状の目的化合物（５．０８ｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.3, 6.3 Hz), 4.54-4.61 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.51 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.59 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.02 (1H, s), 7.32-7.45 (7H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, s), 9.36 (1H, br s).
（７６ｂ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（７６ａ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル（５．０８ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．１０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的化合物（４．３０ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 10.0, 6.6 Hz), 4.72-4.80 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.31 (1H, br s).
（７６ｃ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（７６ｂ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１０００ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、(Ｒ)−(−)−１−アミノ−２−プロパノール（０．４０ｍＬ，５．０８ｍｍｏｌ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（１０００ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％〜３％）を用いて精製することにより、黄色固体を得た。
これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（６００ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％〜３％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４５０ｍｇ，収率４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.49-3.61 (4H, m), 4.09 (1H, dd, J = 13.9, 8.8 Hz), 4.53-4.63 (1H, m), 4.79-4.88 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 486.17067 (M+H)+。
（実施例７７）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（７６ｃ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（３１０ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ ジクロロメタン溶液，１．００ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％〜３％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２４５ｍｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 13.9, 7.2 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.56-4.63 (1H, m), 4.81-4.88 (1H, m), 6.38 (1H, br s), 6.48 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.80 (1H, br s), 6.96 (1H, br s), 7.39 (1H, br s), 8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.45 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 472.15208 (M+H)+。
（実施例７８）
５−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン
Figure 2010163449
（７８ａ）３−ブロモ−５−メトキシフェノール
市販の１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（１８．７４ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（１００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（６．７４ｇ，９６．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１規定塩酸（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜２５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１５．０３ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.77 (3H, s), 4.82 (1H, s), 6.33 (1H, t, J=2.4Hz), 6.61(1H, t, J=2.0Hz), 6.66(1H, t, J=2.0Hz).
（７８ｂ）１−ブロモ−３−メトキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンゼン
実施例（７８ａ）で合成した３−ブロモ−５−メトキシフェノール（７．６０ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、Ｒ−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（４．４０ｍＬ，４４．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３．８ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）を加え、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／ｌトルエン溶液，２４ｍＬ，５２．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で1時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを１００ｍＬ加え、析出物を濾過して除いた。母液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜２０％）を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物（９．２２ｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.6, 4.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.76 (3H, s), 4.46-4.52 (1H, m), 6.42 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.3, 1.6 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.0 Hz).
MS (EI) m/z: 274 (M)+.
（７８ｃ）３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノール
実施例（７８ｂ）で合成した１−ブロモ−３−メトキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンゼン（９．２１ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（１００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（２．７５ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１３０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、２規定塩酸（５００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜２５％）を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物（８．３０ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (3H, s), 3.46 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 4.45-4.51 (1H, m), 4.96 (1H, br s), 6.36 (1H, t, J= 2.0 Hz), 6.59(1H, t, J= 2.0 Hz), 6.68(1H, t, J= 2.0 Hz).
MS (EI) m/z: 260 (M)+.
（７８ｄ）３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
実施例（７８ｃ）で合成した３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノール（８．３０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコレート）ジボロン（１０．５０ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（８１０ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１５．５０ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（５００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）を用いて精製することにより、茶色油状の目的化合物（８．７５ｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.26 (3H, d, J = 4.1 Hz), 1.33 (12H, s), 3.41 (1H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 4.52-4.58 (1H, m), 4.80 (1H, brs), 6.55 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (FAB) m/z: 309 (M+H)+.
（７８ｅ）ｔ−ブチル ２，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
市販のｔ−ブチル １−ピロールカルボキシレート（４６．６８ｇ，２７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し−７８℃に冷却した、これにＮ−ブロモスクシンイミド（１００．４８ｇ，５６５ｍｍｏｌ）を少しずつ１時間かけて加えた。反応液を自然に昇温させ室温で１８時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して亜硫酸ナトリウム（３６．４３ｇ）を加えて３０分撹拌した後、ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて生じた沈殿をセライト濾過により除去した。減圧下濾液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１％〜５％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（５２．６９ｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.65 (9H, s), 6.25 (2H, s).
MS (EI) m/z: 323(M+).
（７８ｆ）２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（７８ｅ）で合成した、ｔ−ブチル ２，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１０．９８ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１３５ｍＬ）に溶解し−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．７７ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液，１２．８ｍＬ，３５．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１時間撹拌した。反応液にベンジル クロロホルメート（６．２５ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し３０分撹拌した。反応液を室温まで徐々に昇温しながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）とジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜４５％）を用いて精製することにより、赤茶色油状の目的化合物（８．８０ｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.56 (9H, s), 5.26 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.28-7.39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 380(M+H)+.
（７８ｇ）２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例（７８ｆ）で合成した２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（８．７５ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）と実施例（７８ｄ）で合成した３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（７．１１ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９２ｍＬ）と水（２３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（５７０ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．９５ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５５℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１５％〜３５％）を用いて精製することにより、茶色油状の目的化合物（８．３２ｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.41 (9H, s), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.48-4.54 (1H, m), 5.20 (1H, s), 5.30 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.44 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.42-7.31 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 481(M+).
（７８ｈ）５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリジン
市販の２，５−ジブロモピリジン（６．０１ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（２．２０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下０℃で３時間半撹拌した。反応液を室温まで戻し、水（２５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４．９０ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.54 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz).
（７８ｉ）５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（７８ｈ）で合成した５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリジン（４．９０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（１．５７ｍｏｌ／Ｌ ヘキサン溶液，１７．０ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１１．０ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、反応液に−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下−７８℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し１時間半撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。微減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（６５％，１６．５ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下０℃で１時間半撹拌した。セライト濾過により白色固形物を除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３％〜５％）を用いて精製することにより、黄白色固体の目的化合物（１．９５ｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.24 (3H, s), 7.67 (1H, ddd, J = 9.9, 6.9, 1.9 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（７８ｊ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル
実施例（７８ｇ）で合成した２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（５．０５ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）及び実施例（７８ｉ）で合成した５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（２．０５ｇ，１１．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．５０ｇ，３２．５６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた化合物をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３５％〜５０％）を用いて精製し、白色油状の目的化合物（５．０８ｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.3, 6.3 Hz), 4.54-4.61 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.51 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.59 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.02 (1H, s), 7.32-7.45 (7H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, s), 9.36 (1H, br s).
（７８ｋ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（７８ｊ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル（５．０８ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．１０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、白色固体の目的化合物（４．３０ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 10.0, 6.6 Hz), 4.72-4.80 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.31 (1H, br s).
（７８ｌ）５−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（７８ｋ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．００ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、エタノールアミン（０．３０ｍＬ，４．９７ｍｍｏｌ）と４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（１．００ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％〜３％）を用いて精製することにより、白色固体の化合物を得た。
これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（７００ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ，６．１０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％〜３％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４１０ｍｇ，収率３９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.6, 6.3 Hz), 4.00 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.43 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.84 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 472.15408 (M+H)+。
（実施例７９）
（２Ｓ）−２−（３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（７８ｌ）で合成した５−｛３−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン（２３０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液，０．７５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で一時間半撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１７０ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.01 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.43 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 6.44 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.81 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 458.13852 (M+H)+。
（実施例８０）
５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン
Figure 2010163449
実施例（７８ｋ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、アセトヒドラジド（２２０ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５８０ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
この残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５１０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０〜８０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４５０ｍｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.59 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.6, 3.5 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 11.3, 5.5 Hz), 4.51-4.72 (1H, m), 6.59-6.61 (2H, br m), 6.87-6.90 (2H, br m), 7.06 (1H, br s), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.66 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 485.14739 (M+H)+。
（実施例８１）
（２Ｓ）−２−（３−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
（実施例８０）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−２−（メチルスルホニル）ピリジン（３２０ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液，１．００ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％〜３％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１９０ｍｇ，収率６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (1H, br s), 2.55 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.76 (2H, br s), 4.49-4.58 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.55 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.81-6.84 (2H, m), 7.00 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.76 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 471.13599 (M+H)+。
（実施例８２）
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
Figure 2010163449
（８２ａ）５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（７８ｋ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．７０ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、(Ｓ)−(−)−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（０．８０ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（１．７０ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で三日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝７％〜１０％）を用いて精製することにより、黄色固体を得た。
これを塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルクロロシラン（１．３２ｍＬ，６．１７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．７５ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８７ｍＬ，２０．５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％）を用いて精製することにより、黄色固体を得た。
これをテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（１．０５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７０ｍＬ，１２．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で４時間半撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜７０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（１．１８ｇ，収率４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 0.99-1.16 (21H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 3.81-3.90 (2H, m), 3.92-4.01 (2H, m), 4.51-4.62 (1H, br s), 4.70-4.78 (1H, br s), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, s), 6.72 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.83 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（８２ｂ）｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
実施例（８２ａ）で合成した５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（１．１８ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液，２．００ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜３％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（６８０ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.21 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 12.1, 5.1 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 14.5, 7.4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 4.53 (1H, br s), 4.78 (1H, br s), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 502.16243 (M+H)+。
（実施例８３）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（８２ｂ）で合成した｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール（５２０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液，２．００ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。この反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１４８ｍｇ，収率２９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.70-3.82 (3H, m), 3.90-3.99 (2H, m), 4.07 (1H, t, J = 11.5 Hz), 4.62 (1H, br s), 4.95 (1H, br s), 6.47 (2H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 3.9 Hz), 7.15 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.26 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 488.14896 (M+H)+。
（実施例８４）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
（８４ａ）Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７８ｋ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．００ｇ，４．４８ｍｍｏｌ），Ｄ−アラニノール（０．５２ｍＬ，６．７２ｍｍｏｌ），ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．７３ｇ，５．３８ｍｍｏｌ），Ｎ−メチルモルホリン（０．９９ｍＬ，８．９６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．９４ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下３０時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜９０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．９４ｇ，８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.27 (3H, d, J=6.8Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.57-3.64 (2H, m), 3.76 (1H, dd,J=3.5, 11.0Hz), 4.21-4.27 (1H, brm), 4.55-4.60 (1H, m), 6.06 (1H, d, J=7.3Hz), 6.48 (1H, dd, J=2.7, 4.0Hz), 6.57(1H, t, J=2.1Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.0, 2.3Hz), 6.84(1H, t, J=1.7Hz), 7.01 (1H, t, J=1.7Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 8.04 (1H, d, J=8.7Hz), 8.47 (1H, d, J=2.7Hz), 9.71 (1H, brs).
（８４ｂ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（８４ａ）で合成したＮ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．９４ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（１．３８ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１５ｍＬ, １５．４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．５９ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (6H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.1, 10.4Hz), 3.93 (1H, t, J=7.8Hz), 4.30-4.36 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J=8.2, 9.2Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=3.9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.2Hz), 6.75 (1H, d, J=3.8Hz), 6.84(1H, t, J=1.8Hz), 7.04 (1H, t, J=1.8Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 8.05 (1H, d, J=8.8Hz), 8.45 (1H, d, J=2.7Hz).
（８４ｃ）（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
実施例（８４ｂ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（１．２０ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解して−７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下、三臭化ほう素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，２．７２ｍＬ，２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。自然に昇温させ室温で３０分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、塩化メチレン（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（８９５ｍｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (3H, d, J=6.2Hz), 1.34 (1H, d, J=6.6Hz), 3.23 (3H, s), 3.79-3.81 (2H, m), 3.95 (1H, t, J=7.9Hz), 4.32-4.38 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J=8.1, 9.3Hz), 4.61-4.65 (1H, m), 6.35 (1H, t, J=2.2Hz), 6.47 (1H, d, J=3.9Hz), 6.75(1H, d, J=3.8Hz), 6.80 (1H, dd, J=1.4, 2.4Hz), 6.97(1H, t, J=1.8Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.02 (1H, d, J=8.8Hz), 8.43 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 472.15382 (M+H)+。
（実施例８５）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
（８５ａ）Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７８ｋ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．２０ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（０．３８ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．４４ｇ，３．２３ｍｍｏｌ），Ｎ−メチルモルホリン（０．５９ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．６２ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜９０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．１８ｇ，８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.01 (3H, t, J=7.4Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.67-1.74 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.4Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.2, 10.4Hz), 3.69 (1H, dd,J=5.7, 10.9Hz), 3.79 (1H, dd, 3.4, 11.0Hz), 4.01-4.06 (1H, brm), 4.56-4.60 (1H, m), 6.02 (1H, d, J=8.3Hz), 6.49 (1H, dd, J=2.9, 3.9Hz), 6.58(1H, t, J=2.3Hz), 6.61 (1H, dd, J=2.5, 4.1Hz), 6.84(1H, t, J=1.8Hz), 7.02 (1H, t, J=1.8Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 8.05 (1H, d, J=8.7Hz), 8.45 (1H, dd, J=0.8, 2.8Hz), 9.60 (1H, brs).
（８５ｂ）５−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（８５ａ）で合成したＮ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．１８ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（０．８２ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ, ９．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．０６ｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.99 (3H, t, J=7.4Hz), 1.34 (3H, d, J=6.4Hz), 1.56-1.65 (1H, m), 1.66-1.74 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.0, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.1, 10.3Hz), 4.02 (1H, t, J=7.8Hz), 4.16-4.20 (1H, m), 4.46 (1H, t, J=8.7Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56 (1H, t, J=2.2Hz), 6.74 (1H, d, J=3.8Hz), 6.85(1H, t, J=1.7Hz), 7.05 (1H, t, J=1.7Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 8.05 (1H, dd, J=0.8, 8.5Hz), 8.45 (1H, dd, J=0.8, 2.7Hz).
（８５ｃ）（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
実施例（８５ｂ）で合成した５−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（１．０６ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解して−７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下、三臭化ほう素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，２．３３ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。自然に昇温させ室温で３０分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、塩化メチレン（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７３８ｍｇ，７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.28 (3H, d, J=6.2Hz), 1.58-1.66 (1H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.80-3.82 (2H, m), 4.03 (1H, t, J=8.0Hz), 4.16-4.23 (1H, m), 4.49 (1H, t, J=8.7Hz), 4.62-4.68 (1H, m), 6.29 (1H, d, J=2.2Hz), 6.45 (1H, t, J=3.7Hz), 6.74(1H, d, J=3.9Hz), 6.79 (1H, t, J=1.8Hz), 6.95(1H, t, J=1.7Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 8.01 (1H, d, 8.7Hz), 8.42 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 486.16955 (M+H)+。
（実施例８６）
｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
Figure 2010163449
（８６ａ）メチル Ｎ−｛［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリネート
実施例（７８ｋ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．６０ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（０．６１ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．５３ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．７９ｍＬ，７．１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．８２ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１５時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．９１ｇ，９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.4Hz), 3.22 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.8, 10.3Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.3, 10.3Hz), 3.78 (3H, s), 3.98 (1H, dd,J=3.4, 11.3Hz), 4.04 (1H, dd, J=3.9, 11.3Hz), 4.56-4.59 (1H, brm), 4.80-4.83 (1H, m), 6.48 (1H, dd, J=2.7, 3.8Hz), 6.56(1H, t, J=2.0Hz), 6.74 (1H, dd, J=2.0, 2.4Hz), 6.88(1H, t, J=1.7Hz), 6.97 (1H, d, J=7.5Hz), 7.04 (1H, t, J=1.9Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.03 (1H, d, J=8.8Hz), 8.46 (1H, d, J=2.8Hz), 10.5 (1H, brs).
（８６ｂ）メチル （４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
実施例（８６ａ）で合成したメチル Ｎ−｛［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリネート（１．９１ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー トリフルオリド（０．８５ｍＬ，４．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素雰囲気下３０分攪拌後、炭酸カリウム（０．７４ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を加え０℃で１０分攪拌し、更に室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色粉の目的化合物（１．７６ｇ，９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.2Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.1, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.3Hz), 3.82 (1H, s), 4.56-4.60 (2H, m), 4.67 (1H, t, J=8.2Hz), 4.90 (1H, dd, J=5.2, 7.8Hz), 6.50 (1H, d, J=3.8Hz), 6.59 (1H, t, J=2.2Hz), 6.81 (1H, d, J=3.9Hz), 6.84(1H, t, J=1.7Hz), 7.03 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.7Hz), 8.48 (1H, d, J=2.7Hz).
（８６ｃ）｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
実施例（８６ｂ）で合成したメチル （４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（１．７６ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．２５ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下３０分攪拌後、水（０．２５ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）、水（０．７５ｍＬ）の順に加え、１０分間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え５分攪拌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色粉の目的化合物（１．１５ｇ，６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.1, 10.4Hz), 3.58-3.62 (2H, m), 3.97 (1H, d, J=12.2Hz), 4.10-4.15 (2H, m), 4.31-4.39 (2H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=3.8Hz), 6.47 (1H, d, J=3,9Hz), 6.57 (1H, t, J=2.2Hz), 6.87 (1H, dd, J=1.2, 1.4Hz), 7.05(1H, t, J=1.8Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.05 (1H, dd, J=0.7, 8.8Hz), 8.50 (1H, dd, J=0.7, 2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 502.16431 (M+H)+。
（実施例８７）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−[（４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル] −１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（８６ｃ）で合成した｛（４Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解して−７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下、三臭化ほう素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，０．８０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。自然に昇温させ室温で３０分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、塩化メチレン（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１４３ｍｇ，７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=3.5, 12.1Hz), 3.74-3.80 (2H, m), 3.95 (1H, dd, J=2.7, 12.2Hz), 4.20 (1H, t, J=6.8Hz), 4.34-4.41 (1H, m), 4.41 (1H, t, J=9.8Hz),4.57−4.61 （1H, m）, 6.37 (1H, d, J=3.9Hz), 6.48 (1H, t, J=2.2Hz), 6.53 (1H, d, J=3.9Hz), 6.85 (1H, t, J=1.8Hz), 7.01(1H, t, J=1.8Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 8.47 (1H, d, J= 2.7Hz)
MS (ESI) m/z: 488.14910 (M+H)+。
（実施例８８）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
（８８ａ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノブタン−２−オール
公知（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，６４２０．）の方法に準じて合成した（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）ブタン−２−オール（［α］２３ Ｄ −８２°，ｃ：１．６０，クロロホルム溶液）（２．７０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム炭素（０．８５ｇ）を加え、水素雰囲気下、６０ｐｓｉ、室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、無色液体の目的化合物（０．７３ｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.60-2.67 (1H, m), 3.31-3.37 (1H, m).
（８８ｂ）Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７８ｋ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．００ｇ，４．４８ｍｍｏｌ），実施例（８８ａ）で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノブタン−２−オール（０．９４ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、室温で４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（２．８４ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下３日間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜９０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．３３ｇ，５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.23 (3H, t, J=6.3Hz), 1.27 (3H, d, J=6.6Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.2, 10.3Hz), 3.82-3.86 (1H, m), 4.05-4.09 (1H, m), 4.58-4.62 (1H, m), 6.17 (1H, d, J=8.7Hz), 6.49 (1H, dd, J=2.9, 3.9Hz), 6.57(1H, t, J=2.2Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 3.9Hz), 6.86(1H, t, J=1.8Hz), 7.05 (1H, t, J=1.8Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 8.04 (1H, d, J=8.7Hz), 8.48 (1H, d, J=2.8Hz), 9.83 (1H, brs).
（８８ｃ）５−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（８８ｂ）で合成したＮ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．３３ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（０．９２ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４３ｍＬ, １０．２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（０．９５ｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.20 (3H, t, J=6.9Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.33 (3H, d, J=6.6Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.0, 10.4Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.1, 10.4Hz), 4.24-4.29 (1H, m), 4.55-4.58 (1H, m), 4.79-4.84 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.8Hz), 6.56 (1H, t, J=2.2Hz), 6.74 (1H, d, J=3.8Hz), 6.83(1H, t, J=1.8Hz), 7.01 (1H, t, J=1.8Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.8, 8.6Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz), 8.48 (1H, d, J=2.8Hz).
（８８ｄ）（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
実施例（８８ｃ）で合成した５−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（０．９５ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解して−７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下、三臭化ほう素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，２．１５ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。自然に昇温させ室温で３０分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、塩化メチレン（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（６１７ｍｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 1.27 (3H, d, J=6.2Hz), 1.34 (3H, d, J=6.6Hz), 3.23 (3H, s), 3.81-3.83 (2H, m), 4.27-4.35 (1H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 4.81-4.89 (1H, m), 6.24 (1H, t, J=2.2Hz), 6.44 (1H, d, J=3.8Hz), 6.73(1H, d, J=3.8Hz), 6.76 (1H, dd, J=1.2, 2.2Hz), 6.92(1H, t, J=1.7Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.00 (1H, d, J=8.8Hz), 8.41 (1H, d, J=2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 486.17002 (M+H)+。
（実施例８９）
｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
Figure 2010163449
（８９ａ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］ブタン−２−オール
モレキュラーシーブス４Ａ（１０ｇ）を脱水塩化メチレン（２００ｍＬ）中に加えた。この系中にチタニウムテトライソプロポキシド（８．８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル（６．２ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、同じ温度で１５分間撹拌した後、脱水塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解した（２Ｅ）−２−ブテン−１−オール（２５ｍＬ，２９５ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下し、同じ温度で１５分間撹拌した。その後系中にｔ−ブチルヒドロペルオキシド（塩化メチレンを加えて分液操作を行い、さらにモレキュラーシーブス４Ａ（５ｇ）を加え２０分間撹拌した）（５〜６ｍｏｌ／Ｌ デカン溶液，１００ｍＬ，０．５〜０．６ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、窒素雰囲気下−２０℃で８時間半撹拌した後、一晩−３０℃で静置した。
この系中にｎ−トリブチルホスフィン（７５ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）、チタニウムテトライソプロポキシド（１３５ｍＬ，４６０ｍｍｏｌ）、１，１−ジフェニルメタンアミン（７５ｍＬ，４４０ｍｍｏｌ）を室温で加えて、同じ温度で１週間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、析出物を濾別した。母液に水（４００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１Ｌ）で抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１５％〜４０％）を用いて精製することにより、茶褐色液体を得た。
この液体を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８５ｍＬ，６１０ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（５０ｍＬ，２３４ｍｍｏｌ）を室温で加えて、室温で一日半撹拌した。飽和塩化アンモニウム水（５００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（８０．５ｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.96-1.07 (21H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.72-2.81 (1H, m), 3.28 (1H, br s), 3.56-3.63 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 4.98 (1H, s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.23-7.29 (4H, m), 7.34-7.40 (4H, m).
（８９ｂ）ベンジル｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］ブタン−２−イル｝カルバメート
実施例（８９ａ）で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−［（トリイソプロパン−２−イルシリル）オキシ］ブタン−２−オール（１０．３ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（３．２０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、無色液体の化合物を得た。
これを５０℃に加熱した水（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（４．５０ｇ，５３．６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（３．５０ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で５時間撹拌した。塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜１５％）を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物（７．００ｇ，収率７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.04-1.09 (21H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.67 (1H, br s), 3.65-3.73 (2H, m), 3.77 (1H, dd, J = 10.0, 3.7 Hz), 3.86 (1H, br s), 5.10 (2H, s), 5.27 (1H, br s), 7.30-7.38 (5H, m).
（８９ｃ）（５Ｒ，６Ｓ）−５，１０−ジメチル−３−オキソ−１−フェニル−９，９−ジ（プロパン−２−イル）−２，８−ジオキサ−４−アザ−９−シラウンデカン−６−イル ４−ニトロベンゾエート
実施例（８９ｂ）で合成したベンジル｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］ブタン−２−イル｝カルバメート（７．００ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解し、４−ニトロ安息香酸（６．１０ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホシフィン（１１．８５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、を加えて０℃に冷却した。窒素雰囲気下にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，２０．３ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜１５％）を用いて精製することにより、黄色液体の目的化合物（７．９０ｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.96-1.09 (21H, m), 1.29 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.90-4.01 (1H, m), 4.25-4.32 (1H, m), 4.95-5.10 (3H, m), 5.13-5.20 (1H, m), 7.24-7.39 (5H, m), 8.14-8.21 (2H, m), 8.23-8.30 (2H, m).
（８９ｄ）ベンジル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］ブタン−２−イル｝カルバメート
実施例（８９ｃ）で合成した（５Ｒ，６Ｓ）−５，１０−ジメチル−３−オキソ−１−フェニル−９，９−ジ（プロパン−２−イル）−２，８−ジオキサ−４−アザ−９−シラウンデカン−６−イル ４−ニトロベンゾエート（７．９０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０ｍｏｌ／Ｌ ヘキサン溶液，３０．０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下−４０℃で８時間撹拌した。反応液を０℃まで戻し、メタノール（５．０ｍＬ）を加えた後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜１５％）を用いて精製することにより、無色液体の目的化合物（３．７０ｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.01−1.13 (21H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.72 (1H, br s), 3.55-3.67 (2H, m), 3.73 (2H, br s), 5.10 (2H, s), 5.13 (1H, br s), 7.31-7.36 (5H, m).
（８９ｅ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］ブタン−２−オール
実施例（８９ｄ）で合成したベンジル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］ブタン−２−イル｝カルバメート（３．７０ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、淡黄色液体の目的化合物（２．６５ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.04-1.14 (24H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.30-3.35 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J = 9.8, 6.3 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 9.8, 4.3 Hz).
（８９ｆ）Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−[（トリイソプロピルシリル）オキシ]プロピル｝−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７８ｋ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．２０ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、実施例（８９ｅ）で合成した（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］ブタン−２−オール（１．０８ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．４４ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．５９ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．６２ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１８時間攪拌した。反応液に飽和食塩水（３０ｍＬ）を加え酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）を用いて精製することにより、白色粉の目的化合物（１．６９ｇ，９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.03-1.13 (21H, m),1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 1.35 (3H, d, J=6.8Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.0, 10.3Hz), 3.54-3.61 (2H, m), 3.73-3.78 (2H, m), 4.14-4.18 (1H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 6.31 (1H, brm), 6.49 (1H, dd, J=2.9, 3.9Hz), 6.57-6.60 (2H, m),6.84(1H, dd, J=1.5,2.3Hz), 7.02 (1H, t, J=1.8Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.09 (1H, d, J=8.7Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.52 (1H, brs).
（８９ｇ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（８９ｆ）で合成したＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−[（トリイソプロピルシリル）オキシ]プロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．６９ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（０．８８ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３７ｍＬ, ９．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．２３ｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.04-1.14 (21H, m), 1.34 (6H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.0, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.1, 10.3Hz), 3.94 (2H, d, J=5.3Hz), 4.37-4.41 (1H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 4.65-4.69 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56(1H, t, J=2.1Hz), 6.74 (1H, d, J=3.8Hz), 6.85 (1H, s), 7.04(1H, s), 7.44 (1H, dd, J=2.8, 8.6Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz), 8.48 (1H, d, J=2.8Hz).
（８９ｈ）｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
実施例（８９ｇ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（１．２３ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２．１１ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝９０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７１５ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.26 (3H, d, J=7.1Hz), 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.3Hz), 3.85 (2H, d, J=5.4Hz), 4.36-4.42 (1H, m), 4.53-4.48 (1H, m), 4.70-4.76 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.8Hz), 6.57(1H, t, J=2.1Hz), 6.77 (1H, d, J=3.8Hz), 6.84 (1H, t, 1.8Hz), 7.00(1H, t, 1.8Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 8.48 (1H, d, J=2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 516.17829(M+H)+。
（実施例９０）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（８９ｈ）で合成した｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝メタノール（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下−７８℃にて三臭化ホウ素 (１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，０．７８ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ)を加えた後、室温に戻して４５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（８７ｍｇ，収率４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.29 (6H, t, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.85 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.41 (1H, dt, J = 16.3, 7.1 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 11.5, 5.6 Hz), 4.73-4.77 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.81 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 502.16510 (M+H)+。
（実施例９１）
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
Figure 2010163449
（９１ａ）Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７８ｋ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．２０ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）と市販のＬ−スレオニノール（０．５７ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、室温で４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（１．７０ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下３．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜６％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（８８３ｍｇ，６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.23 (3H, d, J=6.4Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.4, 10.4Hz), 3.87 (2H, d,J=4.0Hz), 3.97-4.03 (1H, brm), 4.22-4.26 (1H, m), 4.55-4.58 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J=2.8, 3.9Hz), 6.57(1H, t, J=2.2Hz), 6.68-6.71 (2H, m), 6.86(1H, t, J=1.7Hz), 7.02 (1H, t, J=1.8Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 8.47 (1H, d, J=2.7Hz), 10.05 (1H, brs).
（９１ｂ）Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝プロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（９１ａ）で合成したＮ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（８８３ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１．１５ｍＬ，８．２７ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（４０４ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、室温でトリイソプロピルシリルクロリド（０．６０ｍＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下２０時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．０３ｇ，９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.05-1.08 (18H, m), 1.09-1.16 (3H, m), 1.23 (3H, d, J=6.4Hz), 1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J=4.0, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=6.2, 10.4Hz), 3.99-4.04 (1H, m), 4.03-4.06 (2H, m), 4.30-4.35 (1H, m), 4.56-4.61 (1H, m), 6.51 (1H, t, J=3.4Hz), 6.59(1H, t, J=2.2Hz), 6.62-6.66 (2H, m), 6.85(1H, t, J=1.8Hz), 7.03 (1H, t, J=1.7Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.49 (1H, d, J=2.7Hz), 9.49 (1H, brs).
（９１ｃ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
実施例（９１ｂ）で合成したＮ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝プロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．０３ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（０．５４ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８３ｍＬ, ５．９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で４．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（９０１ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.03-1.13 (21H, m), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.52 (3H, d, J=6.6Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.9, 10.4Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.2, 10.5Hz), 3.81 (1H, t, J=9.5Hz), 3.95 (1H, dd, J=3.9, 10.4Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 4.56-4.59 (1H, m), 4.89-4.93 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56(1H, t, J=2.2Hz), 6.76 (1H, d, J=3.9Hz), 6.84 (1H, s), 7.02(1H, s), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.05 (1H, d, J=8.8Hz), 8.48 (1H, d, J=2.7Hz).
（９１ｄ）｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
実施例（９１ｃ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（９０１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．５４ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝８０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５７８ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 1.39 (3H, d, J=6.8Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.1, 10.4Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.1, 10.4Hz), 3.77 (1H, dd, J=6.2, 11.2Hz), 3.84 (1H, dd, J=3.7, 11.8Hz), 4.22-4.27 (1H, m), 4.54-4.61 (1H, m), 4.83-4.90 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=3.8Hz), 6.55(1H, t, J=2.2Hz), 6.68 (1H, d, J=3.9Hz), 6.90 (1H, t, 1.8Hz), 7.07(1H, t, 1.8Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 8.04 (1H, d, J=8.7Hz), 8.49 (1H, d, J=2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 516.17933(M+H)+。
（実施例９２）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（９１ｄ）で合成した｛｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール（１７８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて三臭化ホウ素 （１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，０．７０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ)を加えた後、室温に戻して４５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１４２ｍｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), 3.76-3.87 (4H, m), 4.22-4.27 (1H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 4.92-4.84 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.48 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 502.16583 (M+H)+。
（実施例９３）
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
Figure 2010163449
（９３ａ）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７８ｋ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．２０ｇ，２．６９ｍｍｏｌ），市販のＤ−スレオニノール（０．３４ｇ，３．２３ｍｍｏｌ），ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．４０ｇ，３．２３ｍｍｏｌ），Ｎ−メチルモルホリン（０．５９ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．６２ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下２０時間攪拌した。反応液に飽和食塩水（３０ｍＬ）を加え酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜７％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．２４ｇ，８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.25 (3H, d, J=6.3Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.4Hz), 3.90-3.91 (2H, m), 3.98-4.03 (1H, brm), 4.23-4.29 (1H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 6.50 (1H, t, J=3.2Hz), 6.58(1H, t, J=2.2Hz), 6.66 (1H, brm), 6.69-6.70 (1H, m), 6.85 (1H, t, J=1.7Hz), 7.03 (1H, t, J=1.7Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 8.04 (1H, d, J=8.7Hz), 8.48 (1H, d, J=2.7Hz), 9.77 (1H, brs).
（９３ｂ）（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
実施例（９３ａ）で合成したＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．２４ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（０．６３ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９７ｍＬ, ６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下１時間攪拌した。自然に昇温させ室温で２時間撹拌後、５０℃で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（８００ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.24 (3H, d, J=6.3Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=4.0, 10.3Hz), 3.58 (1H, dd, J=6.3, 10.3Hz), 3.71 (1H, t, J=6.2Hz), 4.08-4.14 (2H, m), 4.41-4.44 (1H, m), 4.54-4.59 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=3.9Hz), 6.56(1H, t, J=2.1Hz), 6.74 (1H, d, J=3.9Hz), 6.86 (1H, t, 2.0Hz), 7.05(1H, t, 1.9Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.03 (1H, d, J=8.8Hz), 8.47 (1H, d, J=2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 516.17981(M+H)+。
（実施例９４）
（２Ｓ）−２−[３−（５−｛（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ]プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（９３ｂ）で合成した（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール（１８７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解して−７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下、三臭化ほう素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，０．７３ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。自然に昇温させ室温で３０分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、塩化メチレン（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１３４ｍｇ，７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.28 (6H, d, J=6.6Hz), 3.22 (3H, s), 3.72-3.81 (3H, m), 4.13-4.19 (2H, m), 4.42-4.45 (1H, m), 4.59-4.65 (1H, m), 6.41 (1H, t, J=2.2Hz), 6.45 (1H, d, J=3.9Hz), 6.72 (1H, d, J=3.9Hz), 6.83 (1H,s), 6.99(1H, s), 7.37 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.02 (1H, d, J=8.8Hz), 8.44 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (ESI) m/z: 502.16521 (M+H)+。
（実施例９５）
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
Figure 2010163449
（９５ａ）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（７８ｋ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．４７ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）、市販のＤ−アロ−スレオニノール（０．５２ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．４９ｇ，３．６２ｍｍｏｌ），Ｎ−メチルモルホリン（０．７２ｍＬ，６．５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．７６ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５．５時間攪拌した。反応液に飽和食塩水（４０ｍＬ）を加え酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜６％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．４２ｇ，８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.31 (3H, d, J=6.2Hz), 1.32 (3H, d, J=6.6Hz), 2.84-2.86 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=6.2Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=3.9, 10.3Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.3, 10.3Hz), 3.80-3.84 (1H, brm), 3.92-3.96 (1H, m), 4.07-4.11 (2H, brm), 4.54-4.59 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J=2.9, 3.9Hz), 6.57(1H, t, J=2.2Hz), 6.67 (1H, dd, J=2.3, 3.9Hz), 6.80 (1H, d, J=8.0Hz), 6.86 (1H, t, J=1.8Hz), 7.01 (1H, t, J=1.8Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 8.03 (1H, d, J=8.7Hz), 8.47 (1H, d, J=2.8Hz), 9.94 (1H, brs).
（９５ｂ）（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
実施例（９５ａ）で合成したＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．４２ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（０．７２ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ, ７．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下１時間攪拌した。自然に昇温させ室温で１時間撹拌後、５０℃で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７５８ｍｇ，収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.15 (3H, d, J=6.3Hz), 1.35 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=4.0, 10.4Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.2, 10.4Hz), 4.20-4.27 (4H, m), 4.56-4.62 (1H, m), 6.36 (1H, d, J=3.8Hz), 6.41(1H, d, J=3.8Hz), 6.57 (1H, t, J=2.1Hz), 6.90 (1H, t, 1.8Hz), 7.07 (1H, t, 1.8Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 8.05 (1H, d, J=8.7Hz), 8.50 (1H, d, J=2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 516.17893(M+H)+。
（実施例９６）
（２Ｓ）−２−[３−（５−｛（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ]プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（９５ｂ）で合成した（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール（１７８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解して−７８℃へ冷却し、窒素雰囲気下、三臭化ほう素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，０．６９ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。自然に昇温させ室温で３０分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、塩化メチレン（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１３２ｍｇ，７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.19 (3H, d, 6.3Hz), 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.73-3.81 (2H, m), 4.17-4.25 ( 2H, m), 4.32 (1H, s), 4.34 (1H, d, J=1.5Hz), 4.57-4.61 (1H, m), 6.39 (1H, d, J=3.9Hz), 6.49 (1H, d, J=2.1Hz), 6.54 (1H, d, J=3.9Hz), 6.87 (1H, t, J=1.8Hz), 7.02(1H, t, J=1.8Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.8, 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J= 8.6Hz), 8.47 (1H, d, J=2.8Hz).
MS (ESI) m/z: 502.16427 (M+H)+。
（実施例９７）
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）ピラジン
Figure 2010163449
（９７ａ）５−（メチルスルファニル）ピラジン−２−アミン
２−アミノピラジン（５０．８ｇ，０．５３ｍｏｌ）を塩化メチレン（１．０Ｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（９７．９ｇ，０．５５ｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加え、窒素雰囲気下０℃で２時間半撹拌した。反応液を室温まで戻し、析出物を濾別した。濾別した析出物は酢酸エチルを用いて洗浄した。母液を集めて減圧下溶媒を留去した。この操作を２回繰り返し得られた母液を減圧下溶媒留去することで黄色固体の化合物が得られた。
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（７５．０ｇ，１．０７ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、水（１．５Ｌ）を加え、酢酸エチル（１．０Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）を用いて精製することにより、橙色固体の目的化合物（４２．５ｇ，収率５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.52 (3H, s), 4.41 (2H, br s), 7.92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.6 Hz).
（９７ｂ）２−クロロ−５−（メチルスルファニル）ピラジン
亜硝酸ナトリウム（５０．９ｇ，０．７４ｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶解し、５規定塩酸水溶液（１．０Ｌ）中に０℃で一時間かけて滴下した。その後、実施例（９７ａ）で合成した５−（メチルスルファニル）ピラジン−２−アミン（４０．４ｇ，０．２８ｍｏｌ）を０℃で４０分かけて加え、０℃で一時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１．０Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜２０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１１．９ｇ，収率２６％）を得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 2.57 (3H, s), 8.24 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（９７ｃ）２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピラジン
実施例（９７ｂ）で合成した２−クロロ−５−（メチルスルファニル）ピラジン（１０．８２ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（約６５％，３７．４ｇ，約１４０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下０℃で一時間半撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水（３００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）を用いて精製することで白色固体の目的化合物（１０．１ｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.27 (3H, s), 8.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.09 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（９７ｄ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル
実施例（７８ｇ）で合成した２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（３．４０ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）と実施例（９７ｃ）で合成した２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピラジン（１．９２ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．９３ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下で１１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）を用いて精製した。
得られた茶色固体（３．８５ｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（３．５８ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.57-4.61 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 3.9, 2.9 Hz), 6.70 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.93 (1H, t, J = 1.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.9, 2.4 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.34-7.45 (5H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.18 (1H, s).
（９７ｅ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（９７ｄ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル（３．５８ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（２．００ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（２．５６ｇ，８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.4, 5.9 Hz), 4.72 (1H, s), 6.49 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.99 (2H, s), 7.29 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.79 (1H, s), 10.23 (1H, br s).
（９７ｆ）２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）ピラジン
実施例（９７ｅ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１７２ｍｇ, １．４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６８９ｍｇ, ３．６０ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（２５５ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１４時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた黄色固体（７８８ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５９７ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（４５６ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.59 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.56-4.63 (1H, m), 6.59 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.08 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.43 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 486.14274 (M+H)+。
（実施例９８）
（２Ｓ）−２−（３−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（９７ｆ）で合成した２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシー１−メチルエトキシ］−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）ピラジン（３８２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下−７８℃にて三臭化ホウ素 (１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，１．５８ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ)を加えた後、室温に戻して１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２１９ｍｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.59 (3H, s), 2.70 (1H, br s), 3.25 (3H, s), 3.79-3.82 (2H, m), 4.54-4.61 (1H, m), 6.57 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.84 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 472.12965 (M+H)+。
（実施例９９）
２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ピラジン
Figure 2010163449
実施例（９７ｅ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９６ｍｇ, ０．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４８０ｍｇ, ２．５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（２８３μＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１４時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜８％）を用いて精製した。
得られた白色固体（５４６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（３７７ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（５０９ｍｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.49-3.62 (3H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13.5, 8.8 Hz), 4.53-4.61 (1H, m), 4.79-4.87 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.91 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.49 (1H, s), 8.81 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 487.16506 (M+H)+。
（実施例１００）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
（実施例９９）で合成した２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ピラジン（４２６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下−７８℃にて三臭化ホウ素 (１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，１．７６ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ)を加えた後、室温に戻して１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２４３ｍｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)： δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.25 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 13.9, 7.2 Hz), 3.80 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.61 (1H, q, J = 5.6 Hz), 4.86 (1H, dt, J = 11.6, 4.5 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.50 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.89 (1H, s), 6.99 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 473.14774 (M+H)+。
（実施例１０１）
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
Figure 2010163449
（１０１ａ）Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（９７ｅ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．０７ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７３２ｍｇ, ３．８２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（５００ｍｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４６ｍｇ，１．１９ｍｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下２５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的物（６６６ｍｇ，５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.35 (4H, d, J = 6.1 Hz), 3.24 (4H, s), 3.42 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.59-3.63 (5H, m), 3.84-3.87 (1H, m), 4.58 (1H, dt, J = 11.7, 5.2 Hz), 6.41 (1H, s), 6.50 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.7, 2.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, s), 7.08 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.79 (1H, s).
（１０１ｂ）Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１０１ａ）で合成したＮ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６６６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８９ｍＬ，６．４０ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（４１０μＬ，１．９２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３４ｍｇ，１．９２ｍｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１４時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）を用いて精製することで、白色固体の目的物（５５８ｍｇ，６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.06-1.15 (21H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.13 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 6.8 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 10.0, 6.1 Hz), 3.73 (1H, td, J = 7.0, 3.1 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 10.0, 4.6 Hz), 3.87 (1H, s), 4.58 (1H, dd, J = 10.3, 6.3 Hz), 6.33 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.50 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.60 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.67 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.06 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.0 Hz), 9.44 (1H, s).
（１０１ｃ）２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ピラジン
実施例（１０１ｂ）で合成したＮ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（５５８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（２８７ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で６時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４９６ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.00-1.13 (21H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.83-4.04 (4H, m), 4.57 (1H, td, J = 6.3, 4.3 Hz), 4.72-4.79 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.90 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（１０１ｄ）｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
実施例（１０１ｃ）で合成した２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｒ）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ピラジン（４９６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．８２ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１３３ｍｇ，収率３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 12.5, 5.5 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 14.3, 7.6 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 12.5, 3.1 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 14.3, 10.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 10.0, 5.7 Hz), 4.85-4.78 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.06 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 503.15918 (M+H)+。
（実施例１０２）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（１０１ｄ）合成した｛｛（５Ｒ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール（１０５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下−７８℃にて三臭化ホウ素 (１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，３１５μＬ，０．３１５ｍｍｏｌ)を加えた後、室温に戻して１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜７．５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（６７ｍｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)： δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.70-3.91 (5H, m), 4.03 (1H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 4.85-4.78 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.92 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 489.14448 (M+H)+。
（実施例１０３）
（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−オール
Figure 2010163449
（１０３ａ）ベンジル Ｌ−スレオニネート
Ｌ−スレオニン２１．２ｇ（１７８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコール（１００ｍＬ，９６６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５．０ｇ，１９４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１７時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（１０．６ｇ，収率２８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.22 (3H, d, J=6.3Hz), 3.30 (1H, d, J= 6.3Hz), 3.49 (1H, brs), 5.19 (2H, s), 7.34-7.39 (5H, m).
（１０３ｂ）ベンジル Ｎ−｛［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メトキシエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−スレオニネート
実施例（９７ｅ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９．４９ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、実施例（１０３ａ）で合成したベンジル Ｌ−スレオニネート（４．４４ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４．８８ｇ, ２５．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３．１５ｇ, ２３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（４．６６ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的物（１３．５ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.27 (3H, d, J=6.3Hz), 1.35 (3H, d, J=6.3Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.61 (1H, dd, J= 5.9, 10.2Hz), 4.44 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.81 (1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 5.21 (1H, d, J=12.5Hz), 5.25 (1H, d, J=12.5Hz), 6.52 (1H, t, J=3.9Hz), 6.67 (1H, t, J=2.0Hz), 6.71 (1H, brd, J=8.6Hz), 6.75 (1H, dd, J=2.4, 3.9Hz), 6.94 (1H, t, J=1.9Hz), 7.08 (1H, t, J=1.9Hz), 7.33-7.38 (5H, m), 8.49(2H, m), 8.81 (2H, m), 9.63 (1H, brs).
（１０３ｃ）ベンジル （４Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メトキシエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
実施例（１０３ｂ）で合成したベンジル Ｎ−｛［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メトキシエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−スレオニネート（１３．５ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファー トリフルオリド（５．４７ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で４０分間攪拌した。炭酸カリウム（５．８６ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に昇温させながら１．５時間攪拌した。０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（９．６８ｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.29 (3H, d, J=6.3Hz), 1.35 (3H, d, J=6.3Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J= 3.9, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J= 5.9, 10.2Hz), 4.58 (1H, m), 4.94 (1H, d, J=9.8Hz), 5.02 (1H, m), 5.19 (1H, d, J=12.1Hz), 5.24 (1H, d, J=12.1Hz), 6.51 (1H, t, J=3.9Hz), 6.66 (1H, t, J=2.4Hz), 6.78 (1H, t, J=3.9Hz), 6.94 (1H, t, J=2.0Hz), 7.08 (1H, t, J=2.4Hz), 7.35-7.39 (5H, m), 8.48 (2H, d, J=1.2Hz), 8.81 (2H, d, J=1.2Hz).
（１０３ｄ）（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−オール
実施例（１０３ｃ）で合成したベンジル （４Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メトキシエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（１．５３ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（６００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解し、０℃にて硝酸二アンモニウム セリウム（ＩＶ）（２．０３ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を滴下した。窒素雰囲気下室温で１７時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（６４５ｍｇ，収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.34 (3H, d, J=6.3Hz), 1.37 (6/3H, d, J=6.7Hz), 1.47 (3/3H, d, J=6.7Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 4.3, 10.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.50-4.66 (2H, m), 5.39 (2/3H, d, J=3.1Hz), 5.66 (1/3H, d, J=6.7Hz), 6.50 (1H, brd, J=3.9Hz), 6.65 (1H, t, J=2.4Hz), 6.82 (1H, brd, J=3.9Hz), 6.94 (1H, t, J=2.0Hz), 7.08 (1H, t, J=2.0Hz), 8.48 (2H, d, J=1.2Hz), 8.80 (2H, d, J=1.2Hz).
MS (ESI) m/z: 503.16004(M+H)+。
（実施例１０４）
（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−オール
Figure 2010163449
実施例（１０３ｄ）で合成した（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−オール（４１０ｍｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素 (１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，２．０４ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ)を加え、室温まで徐々に昇温しながら２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜１０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（３６２ｍｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 1.38 (6/3H, d, J=6.7Hz), 1.49 (3/3H, d, J=6.7Hz), 3.23 (3H, s), 3.76 (2H, brd, J= 5.5Hz), 4.51-4.57 (2H, m), 5.39 (2/3H, d, J=3.5Hz), 5.66 (1/3H, d, J=6.7Hz), 6.49 (1H, d, J=3.9Hz), 6.61 (1H, t, J=2.4Hz), 6.81 (1H, d, J=3.9Hz), 6.94 (1H, t, J=2.0Hz), 7.06 (1H, t, J=2.0Hz), 8.47 (2H, d, J=1.2Hz), 8.78 (2H, d, J=1.2Hz).
MS (ESI) m/z: 489.14439(M+H)+。
（実施例１０５）
（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
Figure 2010163449
（１０５ａ）（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例（１０３ｄ）で合成した（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−オール（８０．０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、重クロム酸ピリジニウム (２４０ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ)、モレキュラーシーブス４Ａ（２００ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で２時間攪拌した。セライト濾過後に減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（４４．１ｍｇ，収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.36 (3H, d, J=6.3Hz), 1.62 (3H, d, J=7.0Hz), 3.25 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.52(1H, dd, J=3.9, 10.2Hz), 3.62 (1H, dd, J=5.9, 10.2Hz), 4.62 (1H, m), 4.81 (1H, q, J=7.0Hz), 6.68 (1H, d, J=3.9Hz), 6.76 (1H, t, J=2.4Hz), 7.03 (1H, t, J=2.0Hz), 7.17 (1H, t, J=2.0Hz), 7.26 (1H, d, J=3.9Hz), 8.52 (2H, d, J=1.2Hz), 8.82 (2H, d, J=1.2Hz).
（１０５ｂ）（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例（１０５ａ）で合成した（５Ｓ）−２−［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素 (１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，０．２６０ｍＬ，０．２６０ｍｍｏｌ)を加え、室温まで徐々に昇温しながら２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的物（９８．０ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.32 (3H, d, J=6.3Hz), 1.63 (3H, dd, J=2.7, 7.0Hz), 3.26 (3H, s), 3.80-3.84 (2H, m), 4.62 (1H, m), 4.84 (1H, q, J=7.0Hz), 6.66 (1H, d, J=3.9Hz), 6.69 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.26 (1H, brd, J=3.9Hz), 8.51 (2H, d, J=1.2Hz), 8.81 (2H, d, J=1.2Hz).
MS (ESI) m/z: 487.12874(M+H)+。
（実施例１０６）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
（１０６ａ）ベンジル ５−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（７８ｄ）で合成した３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２６．７９ｇ，８６．９ｍｍｏｌ）と実施例（７８ｆ）で合成した２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（３２．３２ｇ，８５．０ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（３６０ｍＬ）＋水（９０ｍＬ）に溶解し、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロロメタン錯体（２．３４ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．４０ｇ，２２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に水（１０００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）を加え室温にて1時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮した後に酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）を用いて精製することにより、茶色油状の目的化合物（１７．４０ｇ，収率５４％）を得た。
1H -NMR (CDCl3, 400Hz) : δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 9.8, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.52-4.59 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.42 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.72 (1H, s), 6.77 (1H, br s), 6.80 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 9.94 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 382(M+H)+.
（１０６ｂ）ベンジル ５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例（１０６ａ）で合成したベンジル ５−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２７．３５ｇ，７１．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（１８．４ｍＬ，８６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０．０ｍＬ，２１５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０．５３ｇ，８６．２ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３％〜２０％）を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的物（３４．４１ｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400Hz) : δ 1.11 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.22-1.30 (3H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J= 10.2, 4.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J= 10.2, 5.9 Hz), 4.49-4.56 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.43 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 7.32-7.45 (5H, m), 9.19 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 538(M+H)+.
（１０６ｃ）５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（１０６ｂ）で合成したベンジル ５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３４．４０ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（３．５４ｇ）を加えて水素雰囲気下に２時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（２７．３１ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400Hz) :δ 1.11 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.22-1.30 (3H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.46 (1H, s), 3.51 (1H, dd, J= 10.2, 4.7 Hz), 3.66 (1H, dd, J= 10.2, 5.9 Hz), 4.61-4.69 (1H, m), 6.43 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 3.7, 2.2 Hz), 6.74 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.98 (1H, t, J= 1.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 10.02 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 448(M+H)+.
（１０６ｄ）Ｎ−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル]−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１０６ｃ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．０３ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、公知（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００７，４６，２２４５．）の方法で合成した(２Ｒ)−１−アミノブタン−２−オール（０．４０ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．１５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２８０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜８０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．０１ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.11 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.23-1.30 (3H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.62-3.69 (1H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 6.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.41 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 3.5, 3.1 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.67 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.73 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.58 (1H, s).
（１０６ｅ）（５Ｓ）−５−エチル−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（１０６ｄ）で合成したＮ−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル]−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．０１ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（６００ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６０ｍＬ，１１．４８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で８時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜７０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（９８０ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.09-1.14 (18H, m), 1.24-1.30 (3H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.71-1.82 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.57-3.63 (2H, m), 4.04 (2H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.51-4.56 (1H, m), 4.62-4.68 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.76 (1H, s).
（１０６ｆ）２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ピラジン
実施例（１０６ｅ）で合成した（５Ｓ）−５−エチル−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（９８０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液，４．００ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で１時間半撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、黄色固体を得た。
これをアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、実施例（９７ｃ）で合成した２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピラジン（４２０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４２ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。この反応液に水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル＝１００％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（８６０ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.81-1.94 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 12.7, 7.6 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 12.1, 9.8 Hz), 4.74 (1H, br s), 4.99 (1H, br s), 6.61 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.74 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.40 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（１０６ｇ）（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
実施例（１０６ｆ）で合成した２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ピラジン（８６０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液，２．５０ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜４％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（７６４ｍｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.67-1.85 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.63 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.73-3.83 (2H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13.7, 9.4 Hz), 4.60 (1H, br s), 4.72 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.60 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.96 (1H, s), 7.12 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 487.16397 (M+H)+。
（実施例１０７）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
（１０７ａ）Ｎ−[（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル]−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１０６ｃ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．２５ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、Ｄ−アラニノール（０．７０ｍＬ，８．９７ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（３．０５ｇ，１１．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝８０％〜１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．９５ｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.11 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.23-1.28 (3H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.1, 6.1 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 10.9, 3.5 Hz), 4.24 (1H, br s), 4.53 (1H, br s), 6.05 (1H, s), 6.41 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.45 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 6.67 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.74 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.60 (1H, s).
（１０７ｂ）（４Ｒ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（１０７ａ）で合成したＮ−[（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル]−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．９５ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（１．２５ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８０ｍＬ，２０．０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で一日撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（８０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（１．１８ｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.12 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.23-1.31 (3H, m), 1.31-1.35 (6H, m), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.33 (1H, br s), 4.49 (1H, dd, J = 9.0, 8.2 Hz), 4.54 (1H, br s), 6.40 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.72 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, t, J = 1.8 Hz).
（１０７ｃ）３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール
実施例（１０７ｂ）で合成した（４Ｒ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（１．１８ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液，３．００ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％〜３％）を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（７２０ｍｇ，収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.02 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.47-4.61 (3H, m), 6.38 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.73 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.09 (1H, s), 11.09 (1H, s).
（１０７ｄ）２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピラジン
２，５−ジブロモピラジン（２７０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（３２０ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で二時間半撹拌した。この反応液に水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜１０％）を用いて精製することにより、黄色固体を得た。
これを塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（約６５％，５８０ｍｇ，約２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えて、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１５％〜２５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１９０ｍｇ，収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 3.26 (3H, s), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（１０７ｅ）２−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ピラジン
実施例（１０７ｃ）で合成した３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール（３４０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、実施例（１０７ｄ）で合成した２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピラジン（３００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８５０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で４時間半撹拌した。この反応液に水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル＝１００％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４５６ｍｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 4.3 Hz), 1.35 (3H, d, J = 3.9 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.33 (1H, br s), 4.51 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.58 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.6 Hz).
（１０７ｆ）（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
実施例（１０７ｅ）で合成した２−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛５−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ピラジン（４５６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液，１．５０ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝４％〜６％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３３０ｍｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J = 11.7, 4.3 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.7, 6.6 Hz), 4.05-4.14 (1H, m), 4.38-4.45 (1H, m), 4.59-4.67 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.62 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.98 (1H, s), 7.27 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 473.14930 (M+H)+。
（実施例１０８）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
（１０８ａ）（４Ｒ）−４−エチル−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（１０６ｃ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．４０ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（０．６５ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（１．７５ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２日間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）を用いて精製することにより、白色泡状の化合物を得た。
これををテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（０．８０ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２０ｍＬ，８．６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（６０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜９０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（９６５ｍｇ，収率６２％）を得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.07-1.14 (18H, m), 1.23-1.31 (3H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.56-1.65 (1H, m), 1.68-1.77 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.0, 4.6 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.0, 5.6 Hz), 4.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.15-4.21 (1H, m), 4.44 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.49-4.54 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.76 (1H, t, J = 1.7 Hz).
（１０８ｂ）３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノール
実施例（１０８ａ）で合成した（４Ｒ）−４−エチル−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（９６５ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液，２．５０ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５５０ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.10 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.73 (1H, td, J = 14.1, 7.0 Hz), 1.85 (1H, td, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.41 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.09-4.15 (1H, m), 4.32-4.40 (1H, m), 4.48-4.57 (2H, m), 6.36 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.72 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.10 (1H, t, J = 1.8 Hz), 11.12 (1H, br s).
（１０８ｃ）２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ピラジン
実施例（１０８ｂ）で合成した３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノール（２７２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、実施例（９７ｃ）で合成した２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピラジン（２２０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（６４０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で３時間半撹拌した。この反応液に水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜３％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（４１７ｍｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.53-1.60 (1H, m), 1.65-1.72 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.6, 5.9 Hz), 4.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.11-4.19 (1H, m), 4.41-4.46 (1H, m), 4.57 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.64 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.80 (1H, d, J = 0.8 Hz).
（１０８ｄ）（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
実施例（１０８ｃ）で合成した２−（３−｛５−［（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ピラジン（４１７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液，１．００ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。この反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（３２５ｍｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.57-1.64 (1H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.78-3.80 (2H, m), 4.02 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.16-4.22 (1H, m), 4.47 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.57-4.63 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.49 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 487.16468 (M+H)+。
（実施例１０９）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
（１０９ａ）Ｎ−[（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル]−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１０６ｃ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．８９ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、実施例（８８ａ）で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノブタン−２−オール（０．４１ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（１．２０ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜８０％）を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物（７２２ｍｇ，収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.11 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.22-1.29 (3H, m), 1.24 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (1H, br s), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.5 Hz), 3.84 (1H, br s), 4.03-4.13 (1H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 6.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.41 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 3.7, 2.9 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.67 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.73 (1H, t, J = 2.0 Hz), 9.49 (1H, br s).
（１０９ｂ）（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（１０９ａ）で合成したＮ−[（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル]−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（７２２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（４３０ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２０ｍＬ，８．６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）を用いて精製することにより、黄色液体の目的化合物（７００ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.11 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.23-1.30 (3H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.42 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.24-4.32 (1H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.70 (1H, s), 6.73-6.75 (2H, m).
（１０９ｃ）３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノール
実施例（１０９ｂ）で合成した（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（７００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液，２．００ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜３％）を用いて精製することにより、黄色液体の目的化合物（４２０ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.35-1.40 (6H, m), 3.41 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.0, 4.5 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.5 Hz), 4.40-4.48 (1H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 4.86-4.94 (1H, m), 6.38 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.72 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.09 (1H, s).
（１０９ｄ）２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ピラジン
実施例（１０９ｃ）で合成した３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノール（４２０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、実施例（９７ｃ）で合成した２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピラジン（３４５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０２ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。この反応液に水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜３％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５１３ｍｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.19-1.28 (6H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.4, 5.7 Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 4.57-4.63 (1H, m), 4.81-4.91 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.12 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.6 Hz).
（１０９ｅ）（（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
実施例（１０９ｄ）で合成した２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ピラジン（５１３ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液，１．５０ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝４％〜５％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（３９０ｍｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), 3.76-3.79 (2H, m), 4.25-4.33 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 4.81-4.88 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.59 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.95 (1H, s), 7.09 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 487.16580 (M+H)+。
（実施例１１０）
｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
Figure 2010163449
（１１０ａ）Ｎ−[（２Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル]−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１０６ｃ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．０５ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、市販のＬ−スレオニノール（１．５０ｇ，１４．２７ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（２．８５ｇ，１０．３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％〜７％）を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物（２．１０ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.11 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.21-1.33 (6H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.44 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.83 (2H, br s), 3.96 (1H, br s), 4.26 (1H, ddd, J = 12.5, 6.3, 2.0 Hz), 4.45-4.53 (1H, m), 6.41 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 3.5, 2.7 Hz), 6.68-6.72 (3H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 10.36 (1H, s).
（１１０ｂ）Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］ブタン−２−イル｝−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１１０ａ）で合成したＮ−[（２Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル]−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２．１０ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルクロロシラン（１．５０ｍＬ，７．０１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．５０ｇ，１２．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．００ｍＬ，３５．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２５〜４０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２．５２ｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ 1.07 (18H, d, J = 6.8 Hz), 1.12 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.21-1.31 (9H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.55 (1H, br s), 3.59 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.00-4.04 (1H, m), 4.04-4.06 (2H, m), 4.29-4.34 (1H, m), 4.49-4.55 (1H, m), 6.41 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 3.9, 2.9 Hz), 6.60 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J = 3.4, 2.4 Hz), 6.67 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.72 (1H, t, J = 2.0 Hz), 9.34 (1H, s).
（１１０ｃ）｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（１１０ｂ）で合成したＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］ブタン−２−イル｝−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２．５２ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（１．０５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．００ｍＬ，１４．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で一日撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）を用いて精製することにより、淡黄色液体の目的化合物（２．３０ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.06 (18H, d, J = 5.1 Hz), 1.11 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.22-1.30 (6H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.4, 5.7 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 10.2, 9.0 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 4.24 (1H, td, J = 8.7, 3.9 Hz), 4.48-4.55 (1H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.67 (1H, s), 6.71 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz).
（１１０ｄ）｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール
実施例（１１０ｃ）で合成した｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（２．３０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液，８．００ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水（６０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝５％〜１０％）を用いて精製することにより、白色固体（２．１０ｇ）を得た。
得られた化合物のうち１．２０ｇをアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、実施例（９７ｃ）で合成した２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピラジン（４１０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８５ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下０℃で５時間、さらに室温で３時間撹拌した。この反応液に水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝４％〜６％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（９６４ｍｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 11.5, 6.1 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 11.7, 3.5 Hz), 4.22-4.28 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 4.82-4.88 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 517.17452 (M+H)+。
（実施例１１１）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（１１０ｄ）で合成した｛（４Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール（２０９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液，０．８０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で４０分間撹拌した。この反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝４％〜６％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１６９ｍｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), 3.76 (2H, d, J = 4.7 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J = 11.7, 3.9 Hz), 4.21-4.25 (1H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 4.82-4.89 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.59 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.07 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 503.15957 (M+H)+。
（実施例１１２）
（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
Figure 2010163449
（１１２ａ）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル］−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１０６ｃ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．７５ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、Ｄ−スレオニノール（１．００ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（２．８５ｇ，１０．３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で５日間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％〜７％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．７６ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.08 (18H, d, J = 7.4 Hz), 1.18-1.25 (6H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.83 (2H, br s), 3.38 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.87 (2H, s), 3.94-4.01 (2H, m), 4.22 (1H, br s), 4.46-4.52 (1H, m), 6.37 (1H, br s), 6.40-6.43 (1H, m), 6.59-6.66 (3H, m), 6.70 (1H, s), 9.78 (1H, br s).
（１１２ｂ）（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
実施例（１１２ａ）で合成したＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル］−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．７６ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（０．５４ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ，７．１７ｍｍｏｌ）を−４０℃で加え、窒素雰囲気下同じ温度で４時間撹拌した後、５０℃で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜５％）を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物（８８０ｍｇ，収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.12 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.22-1.30 (6H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.69-3.75 (1H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.45 (1H, br s), 4.53 (1H, br s), 6.40 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.70 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz).
（１１２ｃ）３−（５−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノール
実施例（１１２ｂ）で合成した（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール（１．４８ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液，３．５０ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で一時間半撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％〜６％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（８８０ｍｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.46 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.0, 5.7 Hz), 3.85-3.92 (1H, m), 4.25-4.36 (2H, m), 4.49-4.56 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.06 (1H, s).
（１１２ｄ）（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
実施例（１１２ｃ）で合成した３−（５−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノール（８８０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、実施例（９７ｃ）で合成した２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピラジン（６３０ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２０ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１％〜３％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１．００ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.73 (1H, br s), 4.11-4.22 (2H, m), 4.46 (1H, br s), 4.60 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.67 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.96 (1H, s), 7.12 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.81 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 517.17608 (M+H)+。
（実施例１１３）
（２Ｓ）−２−［３−（５−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ］プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（１１２ｄ）で合成した（１Ｓ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール（２０４ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液，０．８０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で一時間半撹拌した。この反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１５９ｍｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.73-3.78 (3H, m), 4.12-4.23 (2H, m), 4.46 (1H, br s), 4.52-4.59 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.62 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 503.15930 (M+H)+。
（実施例１１４）
（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
Figure 2010163449
（１１４ａ）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル］−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１０６ｃ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．６３ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｄ−アロ−スレオニノール（１．０５ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（２．００ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一日撹拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％〜７％）を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物（１．７０ｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.07 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.17-1.27 (9H, m), 2.01 (1H, br s), 3.37 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 10.0, 4.1 Hz), 3.44 (1H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz), 3.72-3.78 (1H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 3.93-3.95 (1H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 4.44-4.52 (1H, m), 6.35 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.39 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.67 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.70 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.34 (1H, br s).
（１１４ｂ）（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
実施例(１１４ａ）で合成したＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル］−５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．７０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（０．７８ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ，１０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下同じ温度で１時間半撹拌した後、５０℃で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜４％）を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物（１．３０ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.10-1.14 (18H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23-1.32 (3H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.20-4.34 (4H, m), 4.53 (1H, br s), 6.33 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.44 (1H, br s), 6.74 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.78 (1H, t, J = 1.8 Hz).
（１１４ｃ）３−（５−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノール
実施例（１１４ｂ）で合成した（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール（１．３０ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液，４．００ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で一時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝８％〜１２％）を用いて精製することにより、白色泡状の目的化合物（７６６ｍｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.31 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.28 (1H, br s), 3.42 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.23 (1H, br s), 4.35-4.43 (1H, m), 4.47-4.56 (3H, m), 6.46-6.49 (2H, m), 6.72 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.8 Hz), 11.07 (1H, s).
（１１４ｄ）（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
実施例（１１４ｃ）で合成した３−（５−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝フェノール（７６６ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、実施例（９７ｃ）で合成した２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピラジン（５９０ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７０ｍｇ，６．２９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝５％〜８％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（８９０ｍｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.4, 4.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 4.10-4.26 (2H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 4.58 (1H, br s), 6.42 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.11 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 517.17565 (M+H)+。
（実施例１１５）
（２Ｓ）−２−［３−（５−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ］プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（１１４ｄ）で合成した（１Ｒ）−１−｛（４Ｓ）−２−［５−（３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール（２１３ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液，０．８０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素雰囲気下室温で一時間半撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝４％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１４７ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.61 (2H, br s), 3.23 (3H, s), 3.73-3.82 (2H, m), 4.16-4.26 (2H, m), 4.30-4.36 (2H, m), 4.54-4.61 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.61 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.07 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 503.15973 (M+H)+。
（実施例１１６）
１−｛［４−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン
Figure 2010163449
（１１６ａ）１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
市販の４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．００ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）にけん濁させ、Ｎ−メチルピペラジン（０．６８ｍＬ，６．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜９０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物(４９１ｍｇ，収率３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.28 (3H, s), 2.49 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.04 (4H, br s), 7.21 (2H, dd, J = 9.4, 7.8 Hz), 7.76-7.79 (2H, m).
（１１６ｂ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１０６ｃ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５１．４ｇ，１１５ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（１９．９ｍＬ，２５３ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（６３．７ｇ，２３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で二回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２５％〜６７％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４８．７ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.12 (18H, d, J = 7.8 Hz), 1.27 (3H, q, J = 8.3 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.60 (1H, s), 3.27-3.33 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.56-3.65 (2H, m), 4.03 (1H, s), 4.53 (1H, td, J = 6.1, 4.4 Hz), 6.31 (1H, br s), 6.41 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.46 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.61 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.67 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.73 (1H, t, J = 2.0 Hz), 9.51 (1H, br s).
（１１６ｃ）（５Ｓ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（１１６ｂ）で合成したＮ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４８．７ｇ，９６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（３３．６ｇ，１９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０．４ｍＬ，２８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）を加えてスラリー撹拌し、生じた白色固体をろ取した。減圧下母液中の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）を用いて精製した。これをろ取物と合わせて真空乾燥することにより、白色固体の目的化合物（３４．８ｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.11 (18H, d, J = 7.8 Hz), 1.25-1.34 (3H, m), 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.65 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.43 (3H, s), 3.58-3.65 (2H, m), 3.76 (1H, dd, J = 10.9, 7.8 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 11.3, 9.8 Hz), 4.81-4.87 (1H, m), 5.28-5.37 (1H, m), 6.51 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.91 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.35 (1H, s).
（１１６ｄ）３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール
実施例（１１６ｃ）で合成した（５Ｓ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（２９．５ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，６６ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１６．７ｇ，収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.49 (4H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.5 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 13.3, 7.4 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 13.5, 9.2 Hz), 4.52-4.57 (1H, m), 4.97-4.88 (1H, m), 6.34 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.72 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.10 (1H, s).
（１１６ｅ）１−｛［４−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン
実施例（１１６ｄ）で合成した３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と実施例（１１６ａ）で合成した１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（２５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下１００℃で１時間撹拌後、再び１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（３０ｍｇ）を加え、９０℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（２５ｍｇ，収率３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.50 (4H, br s), 3.06 (4H, br s), 3.43 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.50-3.61 (3H, m), 4.10 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.5, 6.1 Hz), 4.82-4.86 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.98 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 9.3 Hz).
MS (FAB) m/z: 569.2418 (M+H)+。
（実施例１１７）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェノキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
（１１７ａ）３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール
実施例（１１６ｄ）で合成した３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下−７８℃にて三臭化ホウ素 (１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，０．３８ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ)を加えた後、室温に戻して１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０％〜７０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（４１ｍｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.49 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.66-3.78 (3H, m), 4.23 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 4.52 (1H, ddd, J = 14.4, 8.1, 4.6 Hz), 4.93 (1H, dq, J = 17.7, 5.0 Hz), 6.32 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.11 (1H, s), 11.09 (1H, s).
（１１７ｂ）（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェノキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
実施例（１１７ａ）で合成した３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と、実施例（１１６ａ）で合成した１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（４９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下１００℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１７ｍｇ，収率２５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.48-2.51 (4H, br m), 3.03 (4H, br s), 3.55 (1H, dd, J = 13.9, 7.2 Hz), 3.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 14.1, 9.4 Hz), 4.55-4.60 (1H, m), 4.87-4.81 (1H, m), 6.42 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.83 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 555.2271 (M+H)+。
（実施例１１８）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
Figure 2010163449
（１１８ａ）６−クロロピリダジン−３−チオール
窒素雰囲気下、ジクロロピリダジン（１．００ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０〜２０％水硫化カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた後、２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水で希釈後、１規定塩酸で中和した。生じた黄色沈殿をろ取し、水およびヘキサンで洗浄後、真空乾燥することで、黄色固体の目的化合物（５００ｍｇ，収率５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.00 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.4 Hz), 11.68 (1H, br s).
（１１８ｂ）３−クロロ−６−（メチルチオ）ピリダジン
実施例（１１８ａ）で合成した６−クロロピリダジン−３−チオール（５００ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２０３ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２３４ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）を用いて精製することで、黄色固体の目的化合物（５１５ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.71 (3H, s), 7.25 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz).
（１１８ｃ）３−クロロ−６−（メチルスルホニル）ピリダジン
実施例（１１８ｂ）で合成した３−クロロ−６−（メチルチオ）ピリダジン（９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（２２０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、０℃で３０分間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜１００％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（７７ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.45 (3H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz).
（１１８ｄ）３−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−６−（メチルスルホニル）ピリダジン
実施例（１１８ｃ）で合成した３−クロロ−６−（メチルスルホニル）ピリダジン（４１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と、実施例（１１６ｄ）で合成した３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１５８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜４％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１１６ｍｇ，収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.48-3.62 (3H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.58 (1H, td, J = 6.2, 4.4 Hz), 4.82 (1H, dt, J = 11.7, 4.6 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.99 (1H, q, J = 2.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz).
（１１８ｅ）（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［６−（メチルスルホニル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
実施例（１１８ｄ）で合成した３−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−６−（メチルスルホニル）ピリダジン（１１６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下−７８℃にて三臭化ホウ素(１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，０．２６ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ)を加えた後、室温に戻して４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１００ｍｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.39 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.76-3.77 (2H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 10.8, 6.1 Hz), 4.82 (1H, dt, J = 12.0, 4.6 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.61 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 473.15056 (M+H)+。
（実施例１１９）
２−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−ピリジン
Figure 2010163449
（１１９ａ）５−クロロピリジン−２−チオール
窒素雰囲気下、２，５−ジクロロピリジン（５．００ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）に溶解し、二硫化ナトリウム九水和物（９．００ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、５規定塩酸で中和した。生じた沈殿をろ取し、水およびヘキサンで洗浄後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）を用いて精製することで、黄色固体の目的化合物（２．２８ｇ，収率４６％）を得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.63 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.70 (1H, s).
（１１９ｂ）２−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロピリジン
実施例（１１９ａ）で合成した５−クロロピリジン−２−チオール（１．００ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）／１規定塩酸（３０ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却した。反応液に氷冷した７％過塩素酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を０℃以下に保ちながら滴下し、そのまま１５分間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を抽出し、−７８℃に冷却して市販のアゼチジン塩酸塩（２．２４ｍｇ，１７．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．８ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に昇温して３０分間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜６０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（７３５ｍｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.19-2.25 (2H, m), 4.10 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz).
（１１９ｃ）２−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−ピリジン
実施例（１１９ｂ）で合成した２−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロピリジン（１７０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）と実施例（１１６ｄ）で合成した３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール（２３０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（４５４ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝５％〜５０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（２７３ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.18-2.24 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.49-3.61 (3H, m), 4.10 (4H, t, J = 7.6 Hz), 4.56-4.62 (1H, m), 4.82-4.86 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.88 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 527.20527 (M+H)+。
（実施例１２０）
５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−スルホンアミド
Figure 2010163449
（１２０ａ）５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−スルホンアミド
実施例（１１９ａ）で合成した５−クロロピリジン−２−チオール（１．００ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）／１規定塩酸（３０ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却した。反応液に氷冷した７％過塩素酸ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を０℃以下に保ちながら滴下し、そのまま１５分間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を抽出し、−７８℃に冷却して市販の４−メトキシベンジルアミン（２．２４ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に昇温して３０分間攪拌した。反応液に０．１規定塩酸（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜１００％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（９８３ｍｇ，収率４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.78 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.07 (1H, s), 6.79 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
（１２０ｂ）５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−スルホンアミド
実施例（１２０ａ）で合成した５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−スルホンアミド（９８３ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１３２ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷した後、ｐ−メトキシベンジルクロリド（１．０２ｍＬ，３．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜１００％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１．１４ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.78 (6H, s), 4.40 (4H, s), 6.75 (4H, dt, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.05 (4H, dt, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（１２０ｃ）Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−スルホンアミド
実施例（１２０ｂ）で合成した５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−スルホンアミド（２８８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）と、実施例（１１６ｄ）で合成した３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール（２２０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（４３４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０．５％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１６０ｍｇ，収率３３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.50-3.62 (3H, m), 3.77 (6H, s), 4.09 (1H, dd, J = 13.9, 9.0 Hz), 4.41 (4H, s), 4.56-4.63 (1H, m), 4.81-4.86 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.76 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.9 Hz).
（１２０ｄ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−スルホンアミド
実施例（１２０ｃ）で合成したＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−スルホンアミド（１６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、４０℃にて８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン、トリエチルアミンを少量加えて再び減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１０６ｍｇ，収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49-3.53 (2H, m), 3.59 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 4.79-4.86 (1H, m), 5.30 (2H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.03 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 487.16619 (M+H)+。
（実施例１２１）
５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
Figure 2010163449
（１２１ａ）５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
実施例（１１９ａ）で合成した５−クロロピリジン−２−チオール（１．００ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）／１規定塩酸（３０ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却した。反応液に氷冷した７％過塩素酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を０℃以下に保ちながら滴下し、そのまま１５分間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を抽出し、−７８℃に冷却して市販の４０％メチルアミン／メタノール溶液（１．３３ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を加え、０℃に昇温して２時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜８０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（８８９ｍｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.77 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.81 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（１２１ｂ）５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
実施例（１２１ａ）で合成した５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド（８８９ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１７２ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷した後、ｐ−メトキシベンジルクロリド（０．７０ｍＬ，５．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して３時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することで、無色油状の目的化合物（８１７ｍｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.87 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（１２１ｃ）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
実施例（１２１ｂ）で合成した５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド（２２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）と実施例（１１６ｄ）で合成した３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール（２２０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（４３４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０．５％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（２９３ｍｇ，収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.79 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.49-3.61 (3H, m), 3.81 (3H, s), 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 9.3 Hz), 4.37 (2H, s), 4.55-4.62 (1H, m), 4.80-4.87 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.87-6.89 (3H, m), 7.03 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（１２１ｄ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
実施例（１２１ｃ）で合成したＮ−（４−メトキシベンジル）−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド（２９２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、４５℃にて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン、トリエチルアミンを少量加えて再び減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（２０８ｍｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.76 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49-3.61 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.9, 9.0 Hz), 4.61-4.55 (1H, m), 4.84 (1H, dd, J = 15.1, 7.3 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 501.18090 (M+H)+。
（実施例１２２）
５−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
Figure 2010163449
実施例（１２１ｄ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド（１６６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下−７８℃にて三臭化ホウ素(１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，０．３４ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ)を加えた後、室温に戻して１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１１９ｍｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)： δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.75 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 13.7, 7.3 Hz), 3.75-3.77 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J = 9.3, 13.7 Hz), 4.52-4.58 (1H, m), 4.81-4.88 (1H, m), 6.43 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.83 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 487.16369(M+H)+。
（実施例１２３）
５−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2010163449
（１２３ａ）５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（４９５ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５９１ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．３５ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４４ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）、４０％メチルアミン／メタノール溶液（０．８２ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（４９０ｍｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.03 (3H, d, J = 5.5 Hz), 7.53 (1H, dt, J = 2.7, 8.6 Hz), 7.85 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 8.2, 4.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（１２３ｂ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
実施例（１２３ａ）で合成した５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１２２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）と実施例（１１６ｄ）で合成した３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール（２７５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２１９ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（２８３ｍｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.03 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.41 (3H, s), 3.48-3.61 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.53-4.60 (1H, m), 4.80-4.86 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.00 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.86 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（１２３ｃ）５−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
実施例（１２３ｂ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１７６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて三臭化ホウ素(１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，０．５０ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ)を加えた後、室温に戻して１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１１８ｍｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)： δ 1.28 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.03 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 13.9, 7.2 Hz), 3.76 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 11.1, 6.1 Hz), 4.83 (1H, dt, J = 11.7, 4.6 Hz), 6.38 (1H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.80 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 451.19720 (M+H)+。
（実施例１２４）
５−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2010163449
（１２４ａ）５−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．９９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５９１ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．３５ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．７６ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）、４０％メチルアミン／メタノール溶液（２．９２ｍＬ，３７．６ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（５８５ｍｇ，収率２７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.03 (3H, d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.0 Hz).
（１２４ｂ）５−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
実施例（１２４ａ）で合成した５−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド（１７１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と実施例（１１６ｄ）で合成した３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノール（３００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３７６ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下１００℃で５時間撹拌した。さらに反応液に５−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製し白色固体（２０６ｍｇ）を得た。
このものを塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて三臭化ホウ素(１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，０．５７ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ)を加えた後、室温に戻して１．５時間撹拌した。反応液を再び−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素(１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，１．００ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ)を加え、室温に戻して３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（８７．８ｍｇ，収率２１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.31 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.05 (3H, d, J = 5.4 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 13.9, 7.6 Hz), 3.77 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 13.9, 9.0 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 11.2, 5.9 Hz), 4.87-4.80 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.60 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.29 (1H, s), 8.93 (1H, d, J = 1.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 452.19252 (M+H)+。
（実施例１２５）
｛（５Ｒ）−２−［５−（３−｛［６−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
Figure 2010163449
（１２５ａ）（５−クロロ−２−［（３−クロロプロピル）チオ］ピリジン
実施例（１１９ａ）で合成した５−クロロピリジン−２−チオール（６００ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．９５ｍＬ，４．９４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．６１ｍＬ，６．１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、真空乾燥することで、無色油状の目的化合物（８４９ｍｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.26-2.31 (2H, m), 3.55-3.58 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（１２５ｂ）５−クロロ−２−［（３−クロロプロピル）スルホニル］ピリジン
実施例（１２５ａ）で合成した５−クロロ−２−［（３−クロロプロピル）チオ］ピリジン（８４６ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷後、ｍ−クロロ過安息香酸（２．０２ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）を用いて精製することで、無色油状の目的化合物（７３３ｍｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.21-2.14 (2H, m), 3.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 5.1, 3.1 Hz).
（１２５ｃ）５−クロロ−２−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン
実施例（１２５ｂ）で合成した５−クロロ−２−［（３−クロロプロピル）スルホニル］ピリジン（７３２ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却後、カリウム−ｔ−ブトキシド（５８２ｍｇ，５．１８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２５％）を用いて精製することで、目的化合物（３９７ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.07-1.12 (2H, m), 1.37-1.41 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
（１２５ｄ）Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１０６ｃ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９．３２ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、(Ｓ)−(−)−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（５．０１ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（１０．１３ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水（３００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）を用いて精製することにより、無色油状の目的物（９．３２ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400Hz): δ 1.11 (18H, d, J = 7.0 Hz), 1.22-1.29 (3H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.07-3.14 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.54-3.66 (5H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 6.34 (1H, t, J= 6.5 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.67 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.73 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.55 (1H, br s).
（１２５ｅ）Ｎ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１２５ｄ）で合成したＮ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（９．３０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１８０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド（４．２５ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．４５ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．２０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下室温で２時間半撹拌した。水（３００ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３５％）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（１０．５６ｇ，収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400Hz): δ 1.18-1.06 (39H, m), 1.22-1.30 (3H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.20 (1H, d, J= 4.3 Hz), 3.38-3.44 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.5 Hz), 3.66-3.79 (3H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 6.30 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.41 (1H, t, J= 2.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.72 (1H, t, J = 2.0 Hz), 9.34 (1H, br s).
（１２５ｆ）（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
実施例（１２５ｅ）で合成したＮ−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピル｝−５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１０．５４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（５．５１ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．７０ｍＬ，６２．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した後、６０℃に加温して３時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）を用いて精製することにより、茶色油状の目的化合物（９．７２ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400Hz): δ 1.04-1.14 (39H, m), 1.22-1.29 (3H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.85-3.90 (3H, m), 4.02 (1H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 4.48-4.54 (1H, m), 4.72-4.78 (1H, m), 6.39 (1H, t, J= 2.0 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.67 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.9 Hz).
（１２５ｇ）３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノール
実施例（１２５ｆ）で合成した（５Ｒ）−２−（５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（９．６９ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，３０．０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％〜７％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（６．５０ｇ，収率〜１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400Hz): δ 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.2, 5.9 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 12.5, 5.5 Hz), 3.92-3.97 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J = 13.7, 9.8 Hz), 4.51-4.59 (1H, m), 4.88-4.94 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.72 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.06 (1H, s), 11.05 (1H, br s).
（１２５ｈ）｛（５Ｒ）−２−［５−（３−｛［６−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
実施例（１２５ｃ）で合成した５−クロロ−２−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン（１６８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）と、実施例（１２５ｇ）で合成した３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノール（４０１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２１３ｍｇ，１５４ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０．５％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１３９ｍｇ，収率３４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.06-1.11 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37-1.41 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 3.42 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 3.68-3.79 (2H, m), 3.87 (1H, dd, J = 12.3, 2.9 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 4.60-4.53 (1H, m), 4.84-4.77 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 528.17975 (M+H)+。
（実施例１２６）
５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2010163449
実施例（１２３ａ）で合成した５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）と実施例（１２５ｇ）で合成した３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノール（４３８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２６９ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（２８１ｍｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.03 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.3, 6.3 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.7, 5.4 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 13.9, 7.1 Hz), 3.85 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 4.78 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 481.20954 (M+H)+。
（実施例１２７）
５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
Figure 2010163449
（１２７ａ）５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
実施例（１２１ｂ）で合成した５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド（４２７ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）と実施例（１２５ｇ）で合成した３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノール（５６８ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３６１ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜３．５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（２２８ｍｇ，収率２７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.31 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.79 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.3, 6.3 Hz), 3.69-3.73 (1H, m), 3.75-3.81 (4H, m), 3.87 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 14.2, 9.8 Hz), 4.37 (2H, s), 4.55-4.58 (1H, m), 4.79-4.84 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.58 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.85 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, s), 7.28 (3H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（１２７ｂ）５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド
実施例（１２７ａ）で合成した５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド（２９２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、４５℃にて６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン、トリエチルアミンを少量加えて再び減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜４％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（１８４ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.76 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49-3.61 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.9, 9.0 Hz), 4.61-4.55 (1H, m), 4.84 (1H, dd, J = 15.1, 7.3 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 517.17549 (M+H)+。
（実施例１２８）
５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−スルホンアミド
Figure 2010163449
（１２８ａ）５−ブロモピラジン−２−チオール
窒素雰囲気下、２，５−ジブロモピラジン（３００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、二硫化ナトリウム九水和物（４５４ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、５規定塩酸で中和した。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄後、得られた固体をジエチルエーテル／テトラヒドロフランに溶解し、不溶物をろ過した。減圧下溶媒を留去し、真空乾燥することで橙色固体の目的化合物（１６３ｍｇ，収率６８％）を得た
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 3.19 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.0 Hz).
（１２８ｂ）５−ブロモ−Ｎ−メチルピラジン−２−スルホンアミド
実施例（１２８ａ）で合成した５−ブロモピラジン−２−チオール（９８８ｍｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）／１規定塩酸（１５ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。反応液に氷冷した７％過塩素酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を−５℃以下に保ちながら滴下し、そのまま１時間攪拌した。予め氷冷した分液ロートで有機層を抽出し、０℃に冷却して市販の４０％メチルアミン／メタノール溶液（１．００ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して１７時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１４７ｍｇ，収率１１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.83 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.80 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.96 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（１２８ｃ）５−（３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−スルホンアミド
実施例（１２８ｂ）で合成した５−ブロモ−Ｎ−メチルピラジン−２−スルホンアミド（１４７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）と実施例（１２５ｇ）で合成した３−｛５−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノール（２６２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１６１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下４時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜３．５％）を用いて精製することで、白色固体の目的化合物（１６１ｍｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.81 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 3.68-3.76 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J = 12.2, 3.4 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 14.2, 9.8 Hz), 4.60-4.54 (1H, m), 4.76-4.82 (1H, m), 5.23 (1H, s), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.06 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 518.17036 (M+H)+。
（実施例１２９）
１−｛［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−４−メチルピペラジン
Figure 2010163449
（１２９ａ）５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル
市販の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３．８０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（４８４ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．３９ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、室温で３日間撹拌後、反応溶液中の不溶物をろ過した。水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(２．８７ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ4.01 (3H, s), 7.54 (1H, dt, J = 8.6, 3.9 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.6, 4.7 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（１２９ｂ）５−（３−{５−[（ベンジルオキシ）カルボニル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル
実施例（７８ｇ）で合成した２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（４．０８ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）と実施例（１２９ａ）で合成した５−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチル（１．４５ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３．５１ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３５％）を用いて精製した。
得られた黄色固体を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することで、淡黄色固体の目的化合物（３．２６ｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 10.4, 6.5 Hz), 4.00 (3H, s), 4.52-4.59 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.50 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.59 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.99-6.97 (2H, m), 7.34-7.44 (5H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.22 (1H, s).
（１２９ｃ）５−（３−{［６−（メトキシカルボニル）]ピリジン−３−イル］オキシ}−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例（１２９ｂ）で合成した５−（３−{５−[（ベンジルオキシ）カルボニル]−１H−ピロール−２−イル}−５−［（１S）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル（３．１８ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）を５％ギ酸／エタノール（２００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（２．００ｇ）を加えて水素雰囲気下に２時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで白色固体の目的化合物（２．４１ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.46 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 10.2, 6.6 Hz), 4.00 (3H, s), 4.71 (1H, td, J = 6.3, 4.3 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.46 (1H, s).
（１２９ｄ）５−（３−{［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル}−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
実施例（１２９ｃ）で合成した５−（３−{［６−（メトキシカルボニル）]ピリジン−３−イル］オキシ}−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（８００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（３３９μＬ，４．３０ｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（８２９ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（７２６ｍｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.25-3.32 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.57-3.65 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.58 (1H, td, J = 6.3, 4.0 Hz), 6.35 (1H, s), 6.48 (1H, dd, J = 3.9, 3.1 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.85 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.66 (1H, s).
（１２９ｅ）５−（３−［（１S）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１H−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル
実施例（１２９ｄ）で合成した５−（３−{［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル}−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（７２６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（５２３ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ，４．５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜７．５％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（２６４ｍｇ，収率３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.41 (3H, d, J = 3.1 Hz), 3.54 (3H, ddt, J = 26.4, 11.3, 4.4 Hz), 4.01 (3H, s), 4.04-4.11 (1H, m), 4.60-4.53 (1H, m), 4.87-4.78 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（１２９ｆ）５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸
実施例（１２９ｅ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル（２６４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（７１ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（４０ｍＬ）で二回抽出し飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、真空乾燥することで淡黄色固体の目的化合物(２５６ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.43 (3H, s), 3.58-3.65 (2H, m), 3.78 (1H, dd, J = 11.2, 7.8 Hz), 4.29 (1H, t, J = 10.3 Hz), 4.84-4.90 (1H, m), 5.30-5.36 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.21 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J = 7.3, 3.4 Hz), 7.56 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（１２９ｇ）１−｛［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−４−メチルピペラジン
実施例（１２９ｆ）で合成した５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸（２７０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（１９９μｌ，１．７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５４ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２４μＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物(２０８ｍｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.33 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.52 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.41 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.48-3.60 (3H, m), 3.73 (2H, br s), 3.84 (2H, br s), 4.08 (1H, dd, J = 14.3, 9.2 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 15.6, 6.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.81 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 534.27234 (M+H)+。
（実施例１３０）
（２Ｓ）−２−［３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−（｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）フェノキシ］プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（１２９ｇ）で合成した１−｛［５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシー１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−４−メチルピペラジン（１８５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，６９４μＬ，０．６９４ｍｍｏｌ)を加えた後、室温に戻して５０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（５１ｍｇ，収率２８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.53 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 13.9, 7.2 Hz), 3.72 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.84 (2H, s), 4.09 (1H, dd, J = 13.9, 9.2 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 11.3, 5.5 Hz), 4.85 (1H, dt, J = 11.6, 4.5 Hz), 6.35 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.79 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.90 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 8.33 (1H, t, J = 1.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 520.25784 (M+H)+。
（実施例１３１）
２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン
Figure 2010163449
（１３１ａ）２−クロロ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン
市販の５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸（５．００ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを数滴加えた後、窒素雰囲気下５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した。氷浴にて冷却しながらジイソプロピルエチルアミン（１８．７ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（４．３７ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝３％〜５％）を用いて精製することにより、茶色固体の目的化合物(５．３２ｇ，収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ2.34 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.53 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.84 (2H, t, J = 4.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.6 Hz).
（１３１ｂ）５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−イル｝オキシ）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル
実施例（７８ｇ）で合成した２−ベンジル １−ｔ−ブチル ５−｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（２．００ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）と実施例（１３１ａ）で合成した２−クロロ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン（１．１０ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．７２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜７．５％）を用いて精製した茶色油状の化合物（２．８８ｇ）を得た。
これを塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（５０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜７．５％）を用いて精製することで、淡黄色固体の目的化合物（１．９６ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 4.5 Hz), 2.53 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.41 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.9, 3.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 3.71 (2H, br s), 3.84 (2H, br s), 4.53-4.60 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.69 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 7.02 (1H, s), 7.34-7.44 (5H, m), 8.35 (1H, t, J = 1.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.21 (1H, br s).
（１３１ｃ）Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−イル｝オキシ）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例（１３１ｂ）で合成した５−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−イル｝オキシ）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジル（１．９４ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（１．２０ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム炭素触媒を除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。減圧下溶媒を留去することで白色固体（１．４５ｇ）を得た。
この白色固体（７００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８６ｍｇ, ０．７１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、室温でＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６２５ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（２５６μＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下３日間撹拌した。反応液を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）を用いて精製し、白色固体の目的物（４４７ｍｇ，５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.33 (3H, d, J = 8.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 4.7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.23-3.30 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.58-3.63 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.84 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (1H, br s), 4.53-4.60 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.49 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.9, 2.3 Hz), 6.66 (1H, s), 6.93 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.66 (1H, br s).
（１３１ｄ）２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン
実施例（１３１ｃ）で合成したＮ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−イル｝オキシ）フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４４７ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（２８２ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（２７９ｍｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 4.7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.42 (3H, s), 3.49-3.62 (3H, m), 3.72 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.84 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 14.1, 9.0 Hz), 4.53-4.60 (1H, m), 4.87-4.78 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.91 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 535.26585 (M+H)+。
（実施例１３２）
（２Ｓ）−２−［３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−（｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−イル｝オキシ）フェノキシ］プロパン−１−オール
Figure 2010163449
実施例（１３１ｄ）で合成した２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェノキシ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン（２５９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液，０．８１ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ)を加えた後、室温に戻して３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２％〜８％）を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（６２．４ｍｇ，収率２５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.28 (4H, d, J = 6.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 4.5 Hz), 2.52 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.71 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.77-3.79 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 13.7, 9.4 Hz), 4.59 (1H, td, J = 11.5, 5.7 Hz), 4.83 (1H, dq, J = 17.8, 5.1 Hz), 6.44 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.47 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.88 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 0.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 521.25002 (M+H)+。
（試験例１）
（１）ＧＫの調製
ヒト膵臓型ＧＫポリペプチドをコードするcDNA（GenBank Accssion No. NM_000162 human glucokinase, variant1）をヒトcDNAライブラリーよりポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction：以下、「PCR」という）によりクローニングして、グルタチオンSトランスフェラーゼ（以下ＧＳＴという）融合タンパク質発現ベクター（ＧＥＸ４Ｔ、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）に導入した。大腸菌（ＢＬ２１、ＪＭ１０９等、Invitrogen）にベクターを導入し、形質転換された大腸菌を３７℃で一晩培養し菌体を回収した。回収した菌体を凍結―融解した後、リン酸緩衝液にトライトン―Ｘを終濃度１%で添加したものに懸濁し、超音波破砕機にて破砕した。ホモジェネートを低速遠心処理(10,000×g、30分間)した上清をさらに高速遠心処理(100,000×g、１０分)して上清を回収し、GST融合タンパク質精製システム（Bulk ＧＳＴ purification module, ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）を用いて融合タンパク質を精製した。GK融合タンパク質は小容量に分けて、-80℃にて保存した。
（２）ＧＫ活性試験
（１）で精製したＧＫを用いてＧＫ活性を測定した。具体的には、グルコース測定キット（D-グルコースUVメソッド、ロシュ・ダイアグノスティクス）の溶液１に対し（１）で精製したＧＫ、及びグルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ（シグマ）を添加し酵素液とした。ELISA用96ウェルプレート上にて酵素液、試験化合物希釈液、グルコース（終濃度5mM）を混合し、室温で30分間反応させた。反応終了後、スペクトラマックスプラス（モレキュラープローブ）を用いて波長340ナノメートルの吸光度を測定した。なお、未反応（グルコース未添加時）の吸光度をバックグラウンドとした。
ＧＫ活性化率は、（試験化合物添加時、30分間反応後の吸光度）／（試験化合物未添加、30分間反応後の吸光度）の数式で表される数値で示した。試験化合物濃度1μＭにおいて得られたＧＫ活性化率の結果を表１に示す。
（表１）
―――――――――――――
実施例 ＧＫ活性化率
―――――――――――――
１ ２．０
２ １．９
３ １．９
１５ １．６
２０ ２．０
２１ ２．０
２５ ２．０
２６ ２．３
２９ ２．０
３１ ２．０
３２ ２．０
３３ １．７
３５ ２．１
４１ ２．１
４７ ２．０
６０ ２．０
６４ １．９
６５ ２．４
６７ １．７
６８ ２．０
６９ ２．２
７０ １．９
７３ ２．０
７４ ２．０
７５ １．８
７６ ３．０
７７ ２．６
８１ ２．２
８２ ２．７
８４ ２．７
８５ ２．９
８６ ２．５
８８ ２．４
８９ ２．３
９１ ２．６
９３ ２．４
９５ ２．５
９８ １．９
１００ １．９
１０１ １．９
１０３ ２．１
１０７ ２．０
１０８ ２．０
１０９ ２．２
１１０ ２．４
１１２ ２．４
１１４ ２．２
１２２ ２．５
１２３ ２．６
１２６ ２．６
１２７ ２．４
―――――――――――――。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたＧＫ活性化作用を有し、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
製剤例１：カプセル剤
実施例１又は７８の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
―――――――――――――――――
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
製剤例２：錠剤
実施例１又は７８の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
―――――――――――――――――
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
本発明の一般式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有し、温血動物（特に、ヒト）用の、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドローム（特に、糖尿病又は耐糖能異常）の治療剤もしくは予防剤（特に、治療剤）として有用である。

Claims (17)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2010163449
     ［式中、
    Ａは、式＝ＮＯＲ４で表わされる基、酸素原子又は硫黄原子を示し、
    Ｒ４は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基又はジ−（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル）アミノ基を示すか、又は、
    Ａ及びＲ１が結合する炭素原子と一緒となって、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を形成し、
    Ｒ２は、置換基群αから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
    Ｒ３は、ヒドロキシ基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
    置換基群αは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ヒドロキシ基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）基、式−Ｖ−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、Ｒ５及びＲ６が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、シアノ基、５位がＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基、５位がＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい１,３,４−チアジアゾール−２−イル基及びオキソ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
    ただし、Ａが酸素原子であり、Ｒ１がメチル基又は２−クロロエチルアミノ基であるか、又は、Ａ及びＲ１が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が置換基群γから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい２−ピリジル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は４，５−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基であり、置換基群γがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基及びヒドロキシ基からなる群であり、Ｒ２が４−メチルスルホニルフェニル基、４−（１−アゼチジニル）カルボニル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−（１−ピロリジニル）カルボニルフェニル基、５−（１−アゼチジニル）カルボニル−３−クロロ−２−ピリジル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、５−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル−２−ピラジニル基、２−メチルアミノカルボニル−５−ピリジル基、２−メチルアミノスルホニル−５−ピリジル基又は５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩は除く。
  2. 請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）である化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure 2010163449
  3. 請求項１又は２において、Ａが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、Ｒ１が、メチル基又は２−クロロエチルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 請求項１又は２において、Ａ及びＲ１が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、置換基群γから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい２−ピリジル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は４，５−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
    置換基群γは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基及びヒドロキシ基からなる群を示す。
  6. 請求項１又は２において、Ａ及びＲ１が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、５−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−ジメチルアミノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 請求項１又は２において、Ａ及びＲ１が結合する炭素原子と一緒となって形成する、置換基群αから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基が、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｓ）−４−[（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基、（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基又は（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、置換基群δから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群δから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい２−ピリジル基、３−ピリジル基若しくは２−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
    置換基群δは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、１又は２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、式−Ｖ−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基（Ｖは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、Ｒ５及びＲ６が結合する窒素原子と一緒となって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよい４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。）、５位がＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基及び５位がＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい１,３,４−チアジアゾール−２−イル基からなる群を示す。
  9. 請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、４−メチルスルホニルフェニル基、２−メチルスルホニル−５−ピリジル基、５−メチルスルホニル−２−ピラジニル基又は５−（１−アゼチジニル）カルボニル−３−クロロ−２−ピリジル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 請求項１乃至９から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、ヒドロキシ基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
  12. 請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  13. 医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用を有する請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 医薬組成物が、グルコキナーゼを活性化させ、グルコースの恒常性の維持又は血糖調節が達成されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載の医薬組成物。
  16. 医薬組成物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための請求項１２に記載の医薬組成物。
  17. 医薬組成物が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載の医薬組成物。
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