JP4419571B2 - 新規アミノベンズアミド誘導体 - Google Patents

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Description

技術分野
本発明は、アミノベンズアミド誘導体を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤に関するものであり、さらに、新規なアミノベンズアミド誘導体又はその塩に関するものである。
背景技術
グルコキナーゼ（ＧＫ）（ＡＴＰ：Ｄ−ｈｅｘｏｓｅ ６−ｐｈｏｓｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒａｚｅ，ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類の４種のヘキソキナーゼのうちの一つ（ヘキソキナーゼＩＶ）である。ヘキソキナーゼは、解糖系の一番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース６燐酸の反応を触媒する。グルコキナーゼは、主に肝臓と膵臓ベータ細胞に発現が限局しており、それらの細胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、体全体の糖代謝に重要な役割を果たしている。肝臓と膵臓ベータ細胞のグルコキナーゼは、それぞれスプライシングの違いによりＮ末１５アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的性質は同一である。グルコキナーゼ以下の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は、１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が飽和してしまうのに対し、グルコキナーゼのグルコースに対するＫｍは、８ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から、食後血糖上昇（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に呼応した形でグルコキナーゼを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
１０年ほど前から、グルコキナーゼは膵臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサーとして働くという仮説が提唱された。最近のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、実際にグルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡するが、一方グルコキナーゼを過剰発現させたマウスは血糖値が低くなる。グルコース濃度上昇によって、膵臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。膵臓ベータ細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。
このようにグルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および膵臓ベータ細胞を介した哺乳類のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。ＭＯＤＹ２（ｍａｔｕｒｉｔｙ−ｏｎｓｅｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｙｏｕｎｇ）と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている。一方グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような人たちは低血糖症状を示す。
これらの事からグルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くのＩＩ型糖尿病患者でグルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓ベータ細胞のインスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、ＩＩ型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。
近年、膵臓ベータ細胞型グルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢（Ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨの約２割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコース投与すると摂食量低下するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコースレスポンシブニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるがグルコサミン等でグルコース代謝抑制すると活性抑制が認められる。
ＶＨＭのグルコース濃度感知システムには膵臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナーゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膵臓ベータ細胞に加えＶＨＭのグルコキナーゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くのＩＩ型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
上記の記載から、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用である。
本願発明に構造的に近似する化合物としては、式（ＩＩＩ）
Figure 0004419571
で表される化合物がＷＯ００／２６２０２号公報に開示されている。しかし上記化合物は、ベンズアミド骨格にアミノ基を有しておらず、本願に係る化合物とは構造上明らかに異なる。さらに、上記式（ＩＩＩ）に記載の化合物の用途は、ＣＤＫ阻害剤や抗ガン剤等に係るものであり、本願発明に係る用途である糖尿病について、上記ＷＯ００／２６２０２号公報に記載はなく、またそれを示唆する記載もない。
また、式（ＩＶ）
Figure 0004419571
がＷＯ００／３９１１８号公報に開示されている。上記化合物（ＩＶ）は、カルバモイル基のＮＨ基の窒素原子に結合した炭素原子の隣に窒素原子を有しておらず、本願化合物とは構造上異なる。また、上記化合物（Ｖ）の用途は、ＦａｃｔｏｒＸａに関するものであるが、本願に係る用途である糖尿病とは異なる。さらに、当該化合物（ＩＶ）が開示された上記文献ＷＯ００／３９１１８号公報には、化合物（ＩＶ）が糖尿病の治療剤及び／又は予防剤としても有用であるとの記載はなく、これを示唆する記述もない。また、式（Ｖ）
Figure 0004419571
で表される化合物等がＷＯ００／３９１１８号公報に記載されている。しかしながら、上記化合物（Ｖ）は、アミド基のカルボニル基側にピペラジニル基を有しており、本願化合物とは明らかに構造上異なる。さらに、これらの化合物は、Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ阻害剤に関するものであり、また用途の面においても本願化合物に係る用途である糖尿病とは明らかに異なり、該公報中にもこれらの化合物が糖尿病に有用であるとの示唆もない。
さらに、式（ＶＩ）
Figure 0004419571
で表される化合物が特開昭６４−２５７６４号公報に開示されている。しかしながら、該化合物は、ベンズアミド骨格上にニトロ基を有しており、アミノ基を有する本願化合物とは構造的に異なる。
また、下記式（ＶＩＩ）
Figure 0004419571
が、糖尿病を治療する作用を有するものとして、ＷＯ０１／１０８６５号公報に開示されているが、式（ＶＩＩ）に示される化合物は、Ｒ１にメトキシ基を有していること、ベンズアミド骨格にアミノ基を有しないことから、本願化合物とは構造的に異なる。
発明の開示
本発明の目的は、グルコキナーゼに結合して、グルコキナーゼの活性を上昇させる糖尿病の治療剤及び／又は予防剤を提供すること、並びに、グルコキナーゼを活性化させることにより、満腹中枢を刺激して作用する抗肥満剤を提供することである。
上記記載のように本発明に係る化合物は、既存の糖尿病薬に優る薬効を有していること、既存の糖尿病薬には有していなかった新たな薬効の開発が可能であること等の利点がある。
そこで本発明者らは、上記既存の薬剤とは異なる作用機序により、既存の糖尿病薬を上回る薬効を有し、かつ、新たな薬効を有する新規糖尿病薬を開発すべく、鋭意研究した結果、式（Ｉ）で表される化合物がグルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
Figure 0004419571
［式中、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ａ、−Ｓ−（Ｏ）ｑ−Ｂ又は−Ｏ−Ｄを示し（ここにおいて、ｐ及びｑは同一又は異なって、０乃至２の整数を示し、ＡはＲ１０で置換されていてもよい直鎖のＣ１−Ｃ１０アルキル基を示し、Ｂ及びＤは、それぞれ独立して、Ｒ１０で置換されていてもよいＲ１２を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＲ１０で置換されていてもよい直鎖又は分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＮ又はＣＨを示し（ただし、Ｘ１及びＸ２が同時にＮとなることはない）、式（ＩＩ）
Figure 0004419571
は、アミド基に結合した炭素原子の隣に窒素原子を有する、単環の又は双環のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はＲ１０で置換されていてもよい）を示す（ここにおいて、Ｒ１０はＲ１１又はＲ１１で置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ１１は水素原子、アミノ基、カルバモイル基、カルバモイルアミノ基、カルバモイルオキシ基、カルボキシル基、シアノ基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、環状のＣ３−Ｃ９炭化水素基、アラルキル基、Ｎ−アラルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアラルキルアミノ基、アラルキルオキシ基、アラルキルカルボニル基、Ｎ−アラルキルカルバモイル基、アリール基、アリールチオ基、Ｎ−アリールアミノ基、アリールオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、Ｎ−アリールスルホニルアミノ基、アリールスルファモイル基、Ｎ−アリールカルバモイル基、アロイル基、アロキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基、Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基又はＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示し、Ｒ１２はフェニル基、ナフチル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピラニル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、イソキノリル基、イソインドリル基、インドリル基、エチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基、キノリル基、ピリドチアゾリル基、ジヒドロインドリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基又はベンゾフラニル基を示す）］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（２）前記（１）において、ＡのＲ１０がＲ１１１又はＲ１１１で置換されていてもよい炭化水素基を示し、ＢのＲ１２がＲ１０で置換されていてもよいフェニル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、エチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基、ピリドチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基又はベンゾトリアゾリル基を示し、かつＢのＲ１０がＲ１１１又はＲ１１１で置換されていてもよい炭化水素基を示し、ＤのＲ１２がＲ１０で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、エチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基又はキノリル基を示し、かつＤのＲ１０がＲ１１１又はＲ１１１で置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２のＲ１０がＲ１１１又はＲ１１１で置換されていてもよい炭化水素基を示し、式（ＩＩ）で表されるヘテロアリール基のＲ１０がＲ１１２又はＲ１１２で置換されていてもよい炭化水素基を示し、かつ式（ＩＩ）のヘテロアリール基がチアゾリル基、イミダゾリル基、イソチゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリドチアゾリル基又はベンゾチアゾリル基であり、Ｒ１１１が水素原子、カルバモイルオキシ基、カルボキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、環状の飽和Ｃ３−Ｃ９炭化水素基、アラルキル基、アリール基、アリールチオ基、アロイル基、アロキシ基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基であり、Ｒ１１２が水素原子、カルバモイル基、カルボキシル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アラルキル基、アリール基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アロイル基、アロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ基である化合物、
（３）前記（１）において、ＡのＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、ＢのＲ１２がＲ１０で置換されていてもよいフェニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、エチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基又はピリドチアゾリル基であり、ＢのＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、ＤのＲ１２がＲ１０で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、エチレンジオキシフェニル基又はメチレンジオキシフェニル基であり、ＤのＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｒ２のＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｒ１１３が水素原子、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、環状の飽和Ｃ３−９炭化水素基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基であり、かつ、式（ＩＩ）のヘテロアリール基のＲ１０がＲ１１２又はＲ１１２で置換されていてもよい炭化水素基であり、式（ＩＩ）のヘテロアリール基がチアゾリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリドチアゾリル基又はベンゾチアゾリル基である化合物、
（４）前記（１）において、ＡのＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、ＢのＲ１２がＲ１０で置換されていてもよいフェニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、エチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基又はピリドチアゾリル基であり、ＢのＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、ＤのＲ１２がＲ１０で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、エチレンジオキシフェニル基又はメチレンジオキシフェニル基であり、ＤのＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｒ２のＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｒ１１３が水素原子、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、環状の飽和Ｃ３−Ｃ９炭化水素基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基であり、かつ式（ＩＩ）のＲ１０が、Ｒ１１４又はＲ１１４で置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｒ１１４が水素原子、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アリール基、アリールチオ基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基である化合物、（５）前記（４）において、式（Ｉ）中のＲ１が−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ａ又は−Ｓ−（Ｏ）ｑ−Ｂである化合物、
（６）前記（４）において、式（Ｉ）中のＲ１が−Ｏ−Ｄである化合物、
（７）式（Ｉ）中のＸ１及びＸ２が共にＣＨで前記（３）記載の化合物、
（８）式（Ｉ）中のＸ１及びＸ２の一方が窒素原子である前記（３）記載の化合物、
（９）式（Ｉ）中のＸ１及びＸ２が共にＣＨである前記（４）の化合物、
（１０）式（Ｉ）中のＸ１及びＸ２の一方が窒素原子である前記（４）記載の化合物、
（１１）前記（１）乃至（１０）のいずれかに記載の化合物を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤、
（１２）前記（１）乃至（１０）のいずれかに記載の化合物を有効成分とする糖尿病の治療剤及び／又は予防剤、
（１３）前記（１）乃至（１０）のいずれかに記載の化合物を有効成分とする糖尿病又は肥満の治療剤及び／又は予防剤、
（１４）前記（１）乃至（１０）のいずれに記載の化合物を有効成分とする肥満の治療剤及び／又は予防剤、に関する。
以下に、本明細書中において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
「アリール基」とは、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニリル基、アントリル基等の炭素数６乃至１４の炭化水素環アリール基等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、好ましくは炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至９の単環性飽和炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、水酸基の水素原子を前記低級アルキル基で置換した基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「アラルキル基」とは、前記アリール基を有する前記低級アルキル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
「アラルキルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子が前記アラルキル基でモノ置換された基を意味し、例えばベンジルアミノ基、フェネチルアミノ基等が挙げられる。
「ジアラルキルアミノ基」とは、同一又は異なるアミノ基の水素原子が前記アラルキル基でジ置換された基を意味し、例えばジベンジルアミノ基、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミノ基等が挙げられる。
「アラルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子に結合する水素原子が前記アラルキル基でモノ置換された基を意味し、例えばベンジルカルバモイル基、フェニルエチルカルバモイル基等が好ましい。
「アルキルスルファモイル基」とは、前記アルキルスルファモイル基のＮＨ２の水素原子が前記アルキル基でモノ置換された基を意味し、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル等が好ましい。
「ジアルキルスルファモイル基」とは、前記アルキルスルファモイル基のＮＨ２の水素原子が同一又は異なる前記アルキル基でジ置換された基を意味し、例えばジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、メチルエチルスルファモイル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を当該ヘテロアリール基内に、１乃至３有する４乃至７員の単環を意味するか、又は該単環のヘテロアリール基とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した双環のヘテロアリール基を意味し、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾフラニル基、ナフチリジニル基、１，２−ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾロピリジル基、ピリドチアゾリル基、イソチアゾロピリジル基、ベンゾチエニル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。
「低級アルキルカルバモイル基」とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換されたカルバモイル基を意味し、「ジ低級アルキルカルバモイル基」としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基又はｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基によりジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基又はジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「アラルキルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子が前記アラルキル基でモノ置換された基を意味し、例えばベンジルアミノ基、フェニルエチルアミノ基又は２−フェニルエチルアミノ基等が挙げられる。
「ジアラルキルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子が前記アラルキル基でジ置換された基を意味し、例えばジベンジルアミノ基、ジフェニルエチルアミノ基又はベンジルフェニルエチルアミノ基等が挙げられ、該アラルキル基は同一又は異なっていてもよい。
「アラルキルオキシ基」とは、前記アラルキル基と酸素原子とが結合した基を意味し、例えばベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基等が挙げられる。
「アラルキルカルボニル基」とは、前記アラルキル基とカルボニル基とが結合した基を意味し、例えばベンジルカルボニル基、フェニルエチルカルボニル基等が挙げられる。
「アラルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の水素原子が前記アラルキル基でモノ置換された基を意味し、例えばベンジルカルバモイル基、フェニルエチルカルバモイル基、２−フェニルエチルカルバモイル基等が挙げられる。
「アリールチオ基」とは、チオール基の水素原子を前記アリール基で置換した基を意味し、例えばフェニルチオ基、ナフチルチオ基、ビフェニルチオ基等が挙げられる。
「アリールアミノ基」とは、アミノ基の水素原子が前記アリール基でモノ置換された基を意味し、例えばフェニルアミノ基、ナフチルアミノ基、ビフェニルアミノ基等が挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、水酸基の水素原子を前記アリール基で置換した基を意味し、例えばフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基等が挙げられる。
「アリールスルホニル基」とは、前記アリール基とスルホニル基とが結合した基を意味し、例えばフェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等が挙げられる。
「アリールスルホニルオキシ基」とは、水酸基の水素原子を前記アリールスルホニル基で置換した基を意味し、例えばフェニルスルホニルオキシ基、ビフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
「アリールスルホニルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子が前記アリールスルホニル基でモノ置換された基を意味し、例えばフェニルスルホニルアミノ基、ナフチルスルホニルアミノ基又はビフェニルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「アリールスルファモイル基」とは、スルファモイル基の水素原子がアリール基でモノ置換された基を意味し、例えばフェニルスルファモイル基、ナフチルスルファモイル基、ビフェニルスルファモイル基等が挙げられる。
「アリールカルバモイル基」とは、カルバモイル基の水素原子がアリール基でモノ置換された基を意味し、例えばフェニルカルバモイル基、ナフチルカルバモイル基、ビフェニルカルバモイル基等が挙げられる。
「アロイル基」とは、前記アリール基とカルボニル基とが結合した基を意味し、例えばフェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基等が挙げられる。
「アロキシ基」とは、前記アロイル基と酸素原子とが結合した基を意味し、例えばフェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
「アルカノイル基」とは、前記アルキル基とカルボニル基とが結合した基を意味し、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
「アルカノイルアミノ基」とは、前記アルカノイル基とアミノ基とが結合した基を意味し、例えばメチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」とは、前記アルキル基と硫黄原子とが結合した基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。
「アルキルスルファモイル基」とは、スルファモイル基の水素原子が前記アルキル基でモノ置換された基を意味し、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基等が挙げられる。
「ジアルキルスルファモイル基」とは、スルファモイル基の水素原子が前記アルキル基でジ置換された基を意味し、例えばジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、メチルエチルスルファモイル基等が挙げられ、該アルキル基は、同一又は異なっていてもよい。
「アルキルスルフィニル基」とは、前記アルキル基とスルフィニル基とが結合した基を意味し、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」とは、前記アルキル基とスルホニル基とが結合した基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子が前記アルキルスルホニル基でモノ置換された基を意味し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基又はイソプロピルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」とは、カルボキシル基の水素原子を前記アルキル基で置換した基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
「炭化水素基」とは、炭素数１乃至６の直鎖のアルキル基を示すか、又は該直鎖のアルキル基を構成する炭素原子のうち、１又は２の、好ましくは１の炭素原子が窒素原子、硫黄原子又は酸素原子で置き換わっていてもよいか、又は／及び該炭素数１乃至６の直鎖のアルキル基中の炭素原子同士が二重結合又は三重結合で結合されていてもよい。該二重結合又は三重結合の数は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
該炭化水素基としては、具体的には、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基若しくはブチル基又は下記式（ＶＩＩＩ）
Figure 0004419571
で表される基であることが好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基若しくはイソプロピル基又は下記式（ＩＸ）
Figure 0004419571
等で表される基であることがより好ましい。
「環状のＣ３−Ｃ９の炭化水素基」とは、前記炭化水素基のうち、炭素数３乃至９の飽和又は不飽和の炭化水素基が環構造を形成した基を意味する。
環状のＣ３−Ｃ９の炭化水素基としては、環状の炭素数３乃至９の飽和炭化水素基が好ましい。
環状のＣ３−Ｃ９の炭化水素基としては、より具体的には、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等であることが好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基等であることがより好ましい。
本発明に係るアミノベンズアミド誘導体について、更に具体的に開示するため、前記式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｂまたは−Ｏ−Ｄを示す。
ｐ及びｑは、それぞれ独立して０乃至２の整数を示す。
ｐ及びｑは、それぞれ独立して０又は２であることが好ましく、０であることがより好ましい。
Ａは、Ｒ１０で置換されていてもよい直鎖のＣ１−Ｃ１０アルキル基を示す。
Ａの「直鎖のＣ１−Ｃ１０アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる、これらのうちメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基が好ましく、メチル基、エチル基又はプロピル基がより好ましい。
またＡの直鎖のＣ１−Ｃ１０アルキル基は、Ｒ１０の炭化水素基と結合して、好ましくは３乃至７の環構造を形成していてもよい。該Ａの環構造としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル、シクロヘプチル基等が好ましい。
Ａとしては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、これらのうちメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等がより好ましい。
Ｒ１０は、Ｒ１１を示すか、或いはＲ１１で置換されていてもよい直鎖の炭化水素基を示す。Ｒ１１は、水素原子、アミノ基、カルバモイル基、カルバモイルアミノ基、カルバモイルオキシ基、カルボキシル基、シアノ基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、環状のＣ３−Ｃ９炭化水素基、アラルキル基、Ｎ−アラルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアラルキルアミノ基、アラルキルオキシ基、アラルキルカルボニル基、Ｎ−アラルキルカルバモイル基、アリール基、アリールチオ基、Ｎ−アリールアミノ基、アリールオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、Ｎ−アリールスルホニルアミノ基、アリールスルファモイル基、Ｎ−アリールカルバモイル基、アロイル基、アロキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基、Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基又はＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示す。
ＡのＲ１０としては、Ｒ１１１又はＲ１１１で置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、Ｒ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基がより好ましい。ここで、Ｒ１１１は、水素原子、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、カルバモイルオキシ基、カルボキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、環状の飽和Ｃ３−Ｃ９化水素基、アラルキル基、アリール基、アロイル基、アロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基であり、Ｒ１１３は水素原子、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、環状の飽和Ｃ３−Ｃ９炭化水素基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基を示す。
従って、Ａとしては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、カルバモイルオキシメチル基、カルバモイルオキシエチル基、シアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、１，２−ジクロロエチル基、３−ブロモプロピル基、２−クロロエチル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロプロピルエチル基、フェネチル基、ベンジル基、トリフルオロメチル基、フェナシル基、エチルチオメチル基、ナフトイルメチル基、メチルチオエチル基、プロピルチオメチル基、イソプロピルチオエチル基、２−メトキシエチル基、２−メトキシ−１−メチル−エチル基、イソプロピルオキシエチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基若しくは２−メチルスルホニルエチル基又は式（Ｘ）
Figure 0004419571
等で表される基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シアノメチル基、２−ヒドロキシエチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、トリフルオロメチル基若しくは２−メトキシエチル基又は式（ＸＩ）
Figure 0004419571
等で表される基がより好ましい。
ＢはＲ１０で置換されていてもよいＲ１２を表す。
ＢのＲ１２としては、フェニル基、ナフチル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピラニル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、イソキノリル基、イソインドリル基、インドリル基、エチレンジオキシフェニル基、キノリル基、ピリドチアゾリル基、ジヒドロインドリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾフラニル基又はメチレンジオキシフェニル基が挙げられる。
ＢのＲ１２としては、Ｒ１０で置換されていてもよい、フェニル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、エチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基又はピリドチアゾリル基が好ましく、Ｒ１０で置換されていてもよいフェニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、エチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基又はピリドチアゾリル基がより好ましい。
また、ＢのＲ１０としてはＲ１１１又はＲ１１１で置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、Ｒ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基がより好ましい。ここで、Ｒ１１１及びＲ１１３は前記のＡのＲ１１１又はＲ１１３と同意義である。
Ｂとしては、例えばフェニル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−チアジアゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−イミダゾリル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、４−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、トリアゾール−３−イル基、５−テトラゾリル基、５−（１−メチル）テトラゾリル基、２，３−エチレンジオキシフェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、５−ベンズトリアゾリル基、５−ベンゾチアゾリル基、６−ベンゾチアゾリル基、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル基、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基、４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基、５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３イル基、５−テトラゾリル基、４−カルバモイルオキシメチルフェニル基、３−カルバモイルオキシメチルフェニル基、４−メトキシカルボニルメチルフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メチルチオフェニル基、３−メチルチオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−（４−カルバモイル）チアゾリル基、２−（４−カルバモイルオキシ）チアゾリル基、２−（５−シアノ）チアゾリル基、２−（５−ヒドロキシメチル）チアゾリル基、２−（４−カルボキシ）チアゾリル基、２−（４−カルボキシ）チアゾリル基、２−（５−ブロモ）チアゾリル−基、２−（４−エチルチオ）チアゾリル基、２−（５−トリフルオロメチル）チアゾリル基、２−（４−メトキシメチル）チアゾリル基、２−（４−メトキシカルボニル）チアゾリル基、２−（４−メチルスルホニル）チアゾリル基、２−（５−カルバモイル）チアジアゾリル基、２−（５−カルバモイルオキシ）チアジアゾリル基、２−（５−シアノ）チアジアゾリル基、２−（５−ヒドロキシ）チアジアゾリル基、２−（５−カルボキシ）チアジアゾリル基、２−（５−ブロモ）チアジアゾリル基、２−（５−メチルチオ）チアジアゾリル基、２−（５−トリフルオロメチル）チアジアゾリル基、２−（５−メトキシメチル）チアジアゾリル基、２−（５−メトキシカルボニル）チアジアゾリル基、２−（５−メチルスルホニル）チアジアゾリル基、５−（３−カルボキシ）チアジアゾリル基、５−（３−ヒドロキシメチル）チアジアゾリル基、５−（３−カルバモイル）チアジアゾリル基、５−（３−トリフルオロメチル）チアジアゾリル基、５−（３−メチルチオ）チアジアゾリル基、５−（３−メトキシメチル）チアジアゾリル基、５−（３−メトキシカルボニル）チアジアゾリル基、５−（３−メチルスルホニル）チアジアゾリル基、２−（５−カルバモイルオキシ）トリアゾリル基、２−（５−シアノ）トリアゾリル基、２−（５−ヒドロキシメチル）トリアゾリル基、２−（５−カルボキシ）トリアゾリル基、２−（５−トリフルオロメチル）トリアゾリル基、２−（５−メチルチオ）トリアゾリル基、２−（５−メトキシメチル）トリアゾリル基、２−（５−メトキシカルボニル）トリアゾリル基、２−（５−メチルスルホニル）トリアゾリル基、２−（３−カルバモイル）ピリジル基、２−（３−カルバモイルオキシ）ピリジル基、２−（４−シアノ）ピリジル基、２−（５−ヒドロキシ）ピリジル基、２−（４−カルボキシ）ピリジル基、２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル基、２−（４−メチルチオ）ピリジル基、２−（５−メトキシ）ピリジル基、２−（５−メトキシカルボニル）ピリジル基、２−（４−メチルスルホニル）ピリジル基、２−（６−カルバモイル）ピリミジニル基、２−（５−カルバモイルオキシ）ピリミジニル基、２−（５−シアノ）ピリミジニル基、２−（５−ヒドロキシ）ピリミジニル基、２−（５−カルボキシ）ピリミジニル基、２−（５−トリフルオロメチル）ピリミジニル基、２−（５−エチルチオメチル）ピリミジニル基、２−（５−メトキシ）ピリミジニル基、２−（５−エトキシカルボニル）ピリミジニル基、２−（５−メチルスルホニル）ピリミジニル基、２−（４−カルボキシルメチル）チアゾリル基、２−（５−カルバモイルオキシメチル）チアゾリル基、２−（５−クロロメチル）チアゾリル基、２−（５−メトキシカルボニルメチルチアゾリル基、３−（５−カルボキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−カルバモイルオキシメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−メトキシカルボニルメチル−１，２，４−トリアゾール−２−イル基、５−シアノメチル−１，２，４−トリアゾール−２−イル基、５−メチルスルホニルメチル−１，２，４−トリアゾール−２−イル基、５−メチルスルファニルメチル−１，２，４−トリアゾール−２−イル基、２−（５−カルボキシメチル）チアジアゾリル基、２−（５−カルバモイルオキシメチル）チアジアゾリル基、２−（５−シアノメチル）チアジアゾリル基、２−（５−メトキシカルボニルメチル）チアジアゾリル基、２−（５−メチルスルホニルメチル）チアジアゾリル基又は２−（５−メチルスルファニルメチル）チアジアゾリル基等で表される基が好ましく、フェニル基、２−チアゾリル基、２−チアジアゾリル基、２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−トリアゾリル基、５−テトラゾリル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、４−メチレンジオキシフェニル基、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル基、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基、４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３イル基、５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基、４−シアノフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メチルチオフェニル基、３−メチルチオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルメチルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−（５−ヒドロキシメチル）−チアゾリル基、２−（５−トリフルオロメチル）チアゾリル基、２−（４−メトキシメチル）チアゾリル基、２−（５−シアノ）チアジアゾリル基、２−（５−クロロメチル）チアゾリル基、２−（５−メトキシカルボニル）チアゾリル基、２−（５−ヒドロキシ）チアジアゾリル基、２−（５−トリフルオロメチル）チアジアゾリル基、２−（５−メトキシメチル）チアジアゾリル基、２−（５−メトキシカルボニルメチル）チアジアゾリル基、５−（３−ヒドロキシメチル）チアジアゾリル基、５−（３−トリフルオロメチル）チアジアゾリル基、５−（３−メトキシメチル）チアジアゾリル基、５−（３−メトキシカルボニル）チアジアゾリル基、２−（５−シアノメチル）チアジアゾリル基、２−（５−メチルスルホニルメチル）チアジアゾリル基、２−（５−メチルスルファニルメチル）チアジアゾリル基、２−（５−シアノ）トリアゾリル基、２−（５−ヒドロキシメチル）トリアゾリル基、２−（５−トリフルオロメチル）トリアゾリル基、２−（５−メトキシメチル）トリアゾリル基、２−（５−メトキシカルボニル）トリアゾリル基、２−（５−メトキシカルボニルメチル）トリアゾリル基、２−（５−シアノメチル）トリアゾリル基、２−（５−メチルスルホニルメチル）トリアゾリル基、２−（５−メチルスルファニルメチル）トリアゾリル基、２−（４−シアノ）ピリジル基、２−（５−ヒドロキシ）ピリジル基、２−（５−トリフルオロメチル）−ピリジル基、２−（５−メトキシ）ピリジル基、２−（５−メトキシカルボニル）ピリジル基、２−（５−シアノ）ピリミジニル基、２−（５−ヒドロキシ）ピリミジニル基、２−（５−トリフルオロメチル）ピリミジニル基、２−（５−メトキシ）ピリミジニル基等で表される基がより好ましい。
Ｄは、Ｒ１０で置換されていてもよいＲ１２を示す。Ｒ１０及びＲ１２は、前記定義と同意義である。
ＤのＲ１２としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、エチレンジオキシフェニル基又はメチレンジオキシフェニル基が好ましく、Ｒ１０で置換されていてもよフェニル基、ピリジル基、メチレンジオキシフェニル基又はエチレンジオキシフェニル基がより好ましい。
また、ＤのＲ１０としては、Ｒ１１１又はＲ１１１で置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、Ｒ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基がより好ましい。ここで、Ｒ１１１又はＲ１１３は前記と同意義である。
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＲ１０で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。Ｒ２のＲ１０としては、Ｒ１１１又はＲ１１１で置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、Ｒ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基がより好ましい。Ｒ１１１及びＲ１１３は前記と同意義である。
従って、Ｄとしては、より具体的には、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、２，３−エチレンジオキシフェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−トリル基、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモイルオキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−シアノフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェニル基、２−メトキシ−４−フルオロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−メチルスルホニルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルスルホニルフェニル基、３−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−（４−カルバモイル）ピリジル基、３−（５−トリフルオロメチル）ピリジル基、３−（６−メトキシカルボニル）ピリジル基、３−カルボキシフェニル基、３−カルバモイルオキシメチルフェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−シアノメチルフェニル基、４−メチルチオメチルフェニル基、３−メチルスルホニルメチルフェニル基、３−メトキシカルボニルメチルフェニル基、２−（５−カルボキシ）ピリジル基、３−（５−シアノメチル）ピリジル基、２−（５−メチルチオ）ピリジル基、２−（４−メトキシメチル）ピリジル基又は３−（５−メチルスルホニル）ピリジル基等で挙げられる基が好ましく、例えばフェニル基、２−ピリジル基、４−ピリジル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−トリル基、２−シアノフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、４−メチルチオフェニル基、２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェニル基、２−メトキシ−４−フルオロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メチルスルホニルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルスルホニルフェニル基、３−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、３−（５−トリフルオロメチル）ピリジル基、３−（６−メトキシカルボニル）ピリジル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−メチルチオメチルフェニル基、３−メチルスルホニルフェニル基、２−（４−メトキシメチル）ピリジル基又は３−（５−メチルスルホニル）ピリジル基等で挙げられる基がより好ましい。
式（ＩＩ）
Figure 0004419571
は、アミド基に結合した炭素原子の隣に窒素原子を有するＲ１０で置換されていてもよい、単環の、又は双環のヘテロアリール基を意味する。
上記式（ＩＩ）の単環の又は双環のヘテロアリール基としては、例えば２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、２−イミダゾリル基、３−イソチアゾリル基、１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−トリアゾリル基、２−オキサゾリル基、３−イソキサゾリル基、ピラジニル基、２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、３−ピリド−［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル基又は２−ベンゾチアゾリル基等が好ましい。
上記式（ＩＩ）のＲ１０としては、Ｒ１１２又はＲ１１２で置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、Ｒ１１４又はＲ１１４で置換されていてもよい炭化水素基がより好ましい。ここで、Ｒ１１２は例えば水素原子、カルバモイル基、カルボキシル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アラルキル基、アリール基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アロイル基、アロキシ基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ基等が挙げられ、Ｒ１１４としては、例えば水素原子、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アリール基、アリールチオ基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
従って、式（ＩＩ）としては、より具体的には、例えば２−チアゾリル基、２−イミダゾリル基、３−イソチアゾリル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、２−オキサゾリル基、イソキサゾール−３−イル基、２−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−（４−カルバモイル）チアゾリル基、２−（４−カルバモイルオキシ）チアゾリル基、２−（５−シアノ）チアゾリル基、２−（４−ヒドロキシメチル）チアゾリル基、２−（５−ヒドロキシメチル）チアゾリル基、２−（４−カルボキシ）チアゾリル基、２−（５−ブロモ）チアゾリル基、２−（５−クロロ）チアゾリル基、２−（５−クロロ−４−メチル）チアゾリル基、４−（１−メトキシエチル）−チアゾール−２−イル基、２−（４−メトキシメチル）チアゾリル基、２−（４−トリフルオロメチル）チアゾリル基、２−（４−イソプロピル）チアゾリル基、２−（４−メチル）チアゾリル基、４−（１−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２−イル基、２−（４−エチルチオ）チアゾリル基、２−（５−トリフルオロメチル）チアゾリル基、２−（４−メトキシメチル）チアゾリル基、２−（４−メトキシカルボニル）チアゾリル基、２−（４−メチルスルホニル）チアゾリル基、４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル−スルファニルメチル）−チアゾール−２−イル基、４−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−２−イル−スルファニルメチル）−チアゾール−２−イル基、２−（５−カルバモイル）−チアジアゾリル基、２−（５−カルバモイルオキシ）チアジアゾリル基、２−（５−シアノ）チアジアゾリル基、２−（５−ヒドロキシメチル）チアジアゾリル基、２−（５−カルボキシ）チアジアゾリル基、２−（５−ブロモ）チアジアゾリル基、２−（５−メチルチオ）チアジアゾリル基、２−（５−トリフルオロメチル）チアジアゾリル基、２−（５−メトキシメチル）チアジアゾリル基、２−（５−メトキシカルボニル）チアジアゾリル基、２−（５−メチルスルホニル）チアジアゾリル基、５−（３−カルボキシ）チアジアゾリル基、５−（３−ヒドロキシメチル）チアジアゾリル基、５−（３−カルバモイル）チアジアゾリル基、５−（３−トリフルオロメチル）チアジアゾリル基、５−（３−メチルチオ）チアジアゾリル基、５−（３−メトキシメチル）チアジアゾリル基、５−（３−メトキシカルボニル）チアジアゾリル基、５−（３−メチルスルホニル）チアジアゾリル基、２−（４−カルバモイル）ピリジル基、２−（４−カルバモイルオキシ）ピリジル基、２−（５−シアノ）ピリジル基、２−（５−ヒドロキシメチル）ピリジル基、２−（４−カルボキシ）ピリジル基、２−（５−ブロモ）ピリジル基、２−（４−エチルチオ）ピリジル基、２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル基、２−（４−メトキシ）ピリジル基、２−（４−メトキシメチル）ピリジル基、２−（４−メトキシカルボニル）ピリジル基、２−（４−メチルスルホニル）ピリジル基、３−ピリド−［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル基、２−（５−カルバモイル）チアジアゾリル基、２−（５−カルバモイルオキシ）チアジアゾリル基、２−（５−シアノ）チアジアゾリル基、４−（６−カルバモイル）ピリミジニル基、４−（５−カルバモイルオキシ）ピリミジニル基、４−（６−シアノ）−ピリミジニル基、４−（６−ヒドロキシメチル））−ピリミジニル基、４−（５−カルボキシ）−ピリミジニル基、４−（５−トリフルオロメチル）−ピリミジニル基、４−（５−エチルチオメチル）−ピリミジニル基、４−（５−メトキシメチル）−ピリミジニル基、４−（５−エトキシカルボニル）−ピリミジニル基、４−（５−メチルスルホニル）−ピリミジニル基、２−（５−クロロメチル）チアゾリル基、２−（５−メトキシカルボニルメチル）チアゾリル基、２−（４−カルボキシルメチルメチル）チアゾリル基、２−（５−カルアバモイルオキシメチル）チアゾリル基、３−（５−メトキシメチル）トリアゾリル基、３−（５−メトキシカルボニルメチル）トリアゾリル基、５−メチルスルホニルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−メチルチオメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−カルボキシメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−カルバモイルオキシメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−シアノメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−メトキシカルボニルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−ヒドロキシメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基又は５−メトキシメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基等で表される基が好ましく、２−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、２−ピリジル基、２−（４−カルバモイルオキシ）チアゾリル基、２−（５−シアノ）チアゾリル基、２−（５−ヒドロキシメチル）チアゾリル基、２−（４−カルボキシ）チアゾリル基、２−（５−ブロモ）チアゾリル基、２−（５−トリフルオロメチル）チアゾリル基、２−（４−メトキシメチル）チアゾリル基、２−（４−メトキシカルボニル）チアゾリル基、２−（４−メチルスルホニル）チアゾリル基、２−（５−シアノ）チアジアゾリル基、２−（５−メチルチオ）チアジアゾリル基、２−（５−メトキシカルボニル）チアジアゾリル基、２−（５−メチルスルホニル）チアジアゾリル基、５−（３−ヒドロキシメチル）チアジアゾリル基、５−（３−メトキシメチル）チアジアゾリル基、５−（３−メトキシカルボニル）チアジアゾリル基、２−（４−カルバモイルオキシ）ピリジル基、２−（５−シアノ）ピリジル基、２−（５−ヒドロキシメチル）ピリジル基、２−（５−ブロモ）ピリジル基、２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル基、２−（４−メトキシ）ピリジル基、２−（４−メトキシメチル）ピリジル基、２−（４−メトキシカルボニル）ピリジル基、３−ピリド−［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル基、４−（６−シアノ）ピリミジニル基、４−（６−ヒドロキシメチル）ピリミジニル基、４−（５−トリフルオロメチル）ピリミジニル基、４−（５−メトキシメチル）ピリミジニル基、２−（５−クロロメチル）チアゾリル基、２−（５−メトキシカルボニルメチル）チアゾリル基、５−メチルスルホニルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−メチルチオメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基又は５−メトキシカルボニルメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基等で表される基がより好ましい。
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＲ１０で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。Ｒ２のＲ１０としては、Ｒ１１１又はＲ１１１で置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、Ｒ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基がより好ましい。Ｒ１１１及びＲ１１３は前記と同意義である。
Ｒ２としては、より具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フッ素原子、水素原子がより好ましい。
式（Ｉ）中の次式（ＸＩＩ）
Figure 0004419571
［式中各記号は、前記定義に同じ］
で表される基のＸ１及びＸ２が共にＣＨである場合、Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２がＣＨである場合が好ましく、Ｘ１及びＸ２がともにＣＨである場合がより好ましい。
Ｒ１は、−Ｓ−（Ｏ）ｐ−Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｂ又は−Ｏ−Ｄを示す。
これらのうち、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｂ又は−Ｏ−Ｄであることが好ましい。
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＲ１０で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基を示す。これらのうち、水素原子又はハロゲン原子であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
Ｒ２のＣ１−１０アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が好ましい。
Ｒ２のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であることが好ましく、フッ素原子又は塩素原子であることがより好ましい。
本発明に係る式（Ｉ）で表されるベンズアミド誘導体としては、例えば２−アミノ−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル−Ｎ−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−メチルスルファニル−Ｎ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンズアミド、２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］ベンズアミド、２−アミノ−４−フルオロ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−４−フルオロ−５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−４−フルオロ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）ベンズアミド、２−アミノ−４−フルオロ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンズアミド、２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンズアミド、２−アミノ−４−フルオロ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンズアミド、２−アミノ−５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−４−フルオロ−５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−４−フルオロ−５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−（チアゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−フェノキシ−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−フェノキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル−スルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］ベンズアミド、２−アミノ−５−（４−フルオロ−２−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、２−アミノ−５−（２−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）ベンズアミド又は２−アミノ−３−フェノキシ−５−（２−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミド等の化合物が挙げられる。
本発明に係るベンズアミド誘導体は、薬学的に許容される塩として、存在することができる。当該塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を挙げることができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
また、当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の溶媒和物、好ましくは水和物として存在してもよい。
本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
本発明の化合物はグルコキナーゼ活性化作用を有することから、糖尿病の治療薬及び／又は予防薬として、さらには糖尿病の合併症の予防薬として有用である。
ここで、糖尿病の合併症とは、糖尿病を発症することにより併発する疾病のことであり、当該糖尿病の合併症としては、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。
本発明に係る化合物は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）とインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）のどちらのタイプの糖尿病にも適応可能である。
また、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）は、遺伝的なインスリン分泌低下と骨格筋でのインスリン抵抗性の素因に、肥満によるインスリン抵抗性が加わることにより発症に至り、おもに成人発症であると考えられている。なお、当該インスリン依存性糖尿病は、その素因により、Ｉ型とＩＩ型という分類が提唱されている。
本発明に係る化合物は、Ｉ型インスリン依存性糖尿病のみならず、従来の糖尿病薬では、十分な血糖値の低下を達成することがで不可能であったＩＩ型糖尿病についても、有用であると考えられる。
また、ＩＩ型糖尿病においては、摂食後高血糖の程度が健常人に比べて長時間持続することが顕著であるが、本発明に係る化合物は、このＩＩ型糖尿病に対しても有用である。
以下に本発明化合物の製造方法について説明する。
本発明の化合物（Ｉ）は、公知の反応手段を用いるか、或いはそれ自体公知の方法に従って容易に製造することができる。なお、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、通常の液相における合成のみならず、近年発達の目覚しい例えばコンビナトリアル合成法やパラレル合成法等の固相を用いた合成によっても製造することができる。好ましくは例えば以下の方法により製造することができる。
Figure 0004419571
［式中、各記号は前記定義に同じ］
（工程１）本工程は、カルボン酸化合物（１）又はその反応性誘導体と前記式（ＩＩ）で表されるＲ１０で置換されていてもよい単環の、又は双環のヘテロアリール基を有するアミノ化合物又はその塩とを反応させて、化合物（３）を製造する方法である。本反応は文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネート、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−リル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾ−１−リル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が好適である。
用いられるアミノ化合物（２）の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常カルボン酸化合物（１）又はその反応性誘導体１当量に対して、０．０２乃至５０当量、好ましくは０．２乃至２当量である。ここにおいて、反応性誘導体としては、通常有機化学の分野において用いられる、例えば活性エステル誘導体、活性アミド誘導体等が挙げられる。
用いられるアミド形成試薬の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常カルボン酸化合物（１）又はその反応性誘導体１当量に対して、１乃至５０当量、好ましくは１乃至５当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常カルボン酸化合物（１）又はその反応性誘導体１当量に対して、１乃至５０当量、好ましくは１乃至５当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常１乃至５０当量、好ましくは３乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性有機溶媒であり、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、特に例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好適である。
反応温度は、−１００℃乃至溶媒の沸点温度、好ましくは０乃至３０℃である。
反応時間は、０．５乃至９６時間、好ましくは３乃至２４時間である。
本工程１で用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、一種又はそれ以上組み合わせて使用することができる。
化合物（３）が保護基を有している場合には、適宜当該保護基を除去することが可能である。当該補助基の除去は、文献記載の方法（プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程２）本工程は、上記工程１で得られたアミド化合物（３）と化合物（４）とを反応させることにより化合物（５）を製造する方法である。
本反応においては、反応系中に必要に応じて塩基を加えてもよい。用いられる化合物（４）としては、好ましくはフェノール誘導体又はチオール誘導体が好ましい。該フェノール誘導体又はチオール誘導体としては、例えばフェノール、チオフェノール、チオイミダゾール、チオトリアゾール等が挙げられる。用いられる化合物（４）の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常アミノ誘導体（３）１当量に対して、２乃至５０当量、好ましくは２乃至５当量である。用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン；例えば金属カリウム、金属ナトリウム、金属リチウム等のアルカリ金属；例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；例えばブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル化物；例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムエチラート又はナトリウムメチラート等のアルカリ金属アルコキシド；例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；例えば炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属炭酸塩が好ましく、特に例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムが好適である。
用いられる当該塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、アミド化合物（３）１当量に対して通常０乃至５０当量、好ましくは２乃至１０当量である。該塩基は、必要に応じて一種又は２種以上用いることができる。
用いられる不活性有機溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、水、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程３）本工程は化合物（５）を還元して、本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。本工程において用いられる還元反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる還元反応としては、具体的には、例えば（１）水素、蟻酸、蟻酸アンモニウム、ヒドラジン水和物とパラジウム、白金、ニッケル触媒を用いる接触還元法、（２）塩酸、塩化アンモニウムと鉄を用いる還元法、（３）メタノールと塩化スズを用いる還元法等が挙げられる。
上記還元反応において用いられる還元剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、化合物（５）１当量に対して通常１乃至５０当量、好ましくは２乃至２０当量である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水或いはこれらの混合溶媒を用いることができる。
反応温度及び反応時間は特に限定されないが、−１０乃至１００℃程度、好ましくは０乃至５０℃程度の反応温度で１乃至２０時間程度、好ましくは１乃至５時間程度反応を行う。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
上記各工程の化合物は、各置換基上に保護基を有していてもよい。当該保護基は、各工程において適宜、公知の方法これに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせた方法により除去することができる。除去の態様は、化合物、反応の種類その他の反応条件により、適宜の除去反応が可能であるが、個別に各保護基を除去する場合、各保護基を同時に除去する場合等が考えられ、当業者が適宜選択可能である。当該保護基としては、例えばヒドロキシ基の保護基、アミノ基の保護基、カルボキシル基の保護基、アルデヒドの保護基、ケト基の保護基等が挙げられる。また、当該保護基の除去順序は、特に限定されるものではない。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の低級アルキルシリル基、例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等のアラルキル基、例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、これらのうち、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等のアラルキル基、例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基、例えばエトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、これらのうち、特にニトロベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等のアラルキル基等が挙げられ、これらのうち、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が好ましい。
ケト基の保護基としては、例えばジメチルケタール基、１，３−ジオキシラン基、１，３−ジオキソラン基、１，３−ジチアン基、１，３−ジチオラン基等が挙げられ、これらのうち、ジメチルケタール基、１，３−ジオキソラン基等がより好ましい。
アルデヒド基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタール基、１，３−ジオキシラン基、１，３−ジオキソラン基、１，３−ジチアン基、１，３−ジチオラン基等が挙げられ、これらのうちジメチルアセタール基、１，３−ジオキソラン基等がより好ましい。
本発明に係る化合物を製造するに当たっては、反応を効率よく進行させるために、官能基に保護基を導入する場合もある。これらの保護基の導入は、当業者に適宜選択可能であり、当該保護基の除去は、前記記載のプロテクティブグループス イン オーガニックシンセシス等の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。なお、保護基の除去の順序についても、当業者が適宜選択可能である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、溶媒抽出、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
また、本発明に係る化合物である（Ｉ−１）は、下記の工程によっても製造することができる。
Figure 0004419571
［式中各記号は前記定義に同じ］
上記工程４、工程５及び工程６については、試薬の量、反応溶媒、反応温度等その他の反応条件は、前記工程２、工程１及び工程３と同様にして行うことができる。
Ｒ２に保護基が必要な場合には、前記記載のプロテクティブグループス イン オーガニックシンセシス等の方法、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、当業者が保護基を適宜選択することによって行うことができる。
このようにして得られる化合物（６）、（５’）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、溶媒抽出等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本発明に係る化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、溶媒抽出等により単離精製することができる。
上記工程１乃至６において、保護基の除去は、当該保護基の種類及び化合物の安定性により異なるが、前記記載のプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著 第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム炭素触媒、ラネーニッケル等を用いる接触還元等により行うことができる。
本発明によって提供されるベンズアミド化合物は、薬学的に許容される塩として存在することができる。当該塩は、式（Ｉ）並びに「発明の実施の形態」述べる。
式（Ｉ−１）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。具体的には、上記（Ｉ）並びに（Ｉ−１）の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
次に一般式（Ｉ）で表される本発明に係る化合物が示すグルコキナーゼ活性化作用、それに伴う血糖降下作用及びその試験方法を示す。
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の有する優れたグルコキナーゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法（例えば、ディアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、第４５巻、第１６７１頁−１６７７頁、１９９６年等）又はそれに準じた方法によって行うことができる。
グルコキナーゼ活性は、グルコース−６−リン酸を直接測定するのではなく、リポーターエンザイムであるグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース−６−リン酸からホスホグルコノラクトンを生成する際に、生じるＴｈｉｏ−ＮＡＤＨの量を測定することによって、グルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアッセイで使用するｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ＧＫはＦＬＡＧ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎとしてＥ．ｃｏｌｉに発現させ、ＡＮＴＩＦＬＡＧ Ｍ２ ＡＦＦＩＮＩＴＹ ＧＥＬ（Ｓｉｇｍａ）で精製した。
アッセイは平底９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅを用いて３０℃で行った。Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ Ｂｕｆｆｅｒ：ｐＨ＝７．２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＡＴＰ、０．５ｍＭ ＴＮＡＤ、１ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）を６９μｌ分注し、化合物のＤＭＳＯ溶液またはコントロールとしてＤＭＳＯを１μｌ加えた。次に、氷中で冷やしておいたＥｎｚｙｍｅ ｍｉｘｔｕｒｅ（ＦＬＡＧ−ＧＫ、２０Ｕ／ｍｌ Ｇ６ＰＤＨ）２０μｌを分注した後、基質である２５ｍＭ グルコースを１０μｌ加え、反応を開始させる（最終グルコース濃度＝２．５ｍＭ）。
反応開始後、４０５ｎｍの吸光度の増加を３０秒ごとに１０分間測定し、最初の５分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。ＦＬＡＧ−ＧＫは１％ ＤＭＳＯ存在下で５分後の吸光度増加分が０．０５から０．１の間になるように加えた。
化合物のＧＫ活性を表す数字として、ＡＣ２００を用いた。ＡＣ２００の定義は、ＤＭＳＯコントロールでのＯＤ値を１００％とし、その２倍（２００％）にまでＯＤ値を増加させるのに必要な化合物濃度を示す。
ＧＫ活性化能の指標としてＡＣ２００値を用い、ＧＫ活性化能を測定したところ、下記製造例に示した化合物群は１０μＭ以下で２００％の活性を示した。
次に一般式（Ｉ）で表される上記ＧＫ活性化作用を有する本発明の化合物が優れた血糖降下作用を示すことは、例えば以下の試験方法によって実証される。
本発明に含まれる化合物が具体的な血糖降下作用を示すために本発明に包含される製造例３３の化合物を選び、血糖降下作用を調べた。マウスを用いて、糖付加後、該化合物を投与した時の血糖値への影響を調べた。以下にその試験方法及び試験結果を示す。
（試験方法）
自由摂食、摂水条件下で飼育した雄性ＩＣＲマウス（第８〜１１週令、ｎ＝５）を試験前夜から絶食し、尾の先端をわずかにハサミで切り落とし、血液を採取した。その後、グルコースを溶解させた０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した化合物を経口投与した。なお、対照群としては、グルコースを溶解させた０．５％メチルセルロース溶液をラットに経口投与した。被検薬剤投与３０分毎に採血を行い、得られた血液から遠心分離を行って血漿を分離した。血漿中の血糖値は市販の測定試薬（デタミナーＧＬ−Ｅ（協和メデックス））を用い、グルコースオキシダーゼ法で定量した。また血漿中インスリン濃度は、市販の測定キット（森永生科学研究所）を用い、酵素免疫測定法で定量した。得られた数値は、Ｓｔｕｄｅｎｔ Ｔ検定を用いて解析を行い、その統計学的有意差を算出した。その結果を下記の表１に示す。
【表１】
Figure 0004419571
上記（表１）において、Ｃｐｄ−Ａは、下記製造例３３で挙げられた化合物を示す。
また、本発明に係る化合物が有する血糖降下作用は、上記試験方法に記載した方法の他、文献（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １９９５．９２．３０９６−３０９９）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うこともできる。
製造例１乃至１１７の化合物は、化合物のＧＫ活性化能の指標としてＡＣ２００値を使用して、全て１０μＭ以下で、２００％の活性を示した。従って、本発明に係る化合物は、糖尿病の治療及び／又は予防のための医薬として有用である。
以上の結果、一般式（Ｉ）で表されるベンズアミド誘導体は、グルコキナーゼを活性化することにより、血糖降下作用を示すので、糖尿病の治療薬及び／又は予防薬として、或いは糖尿病の合併症である例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性動脈硬化症、糖尿病性虚血性心疾患等の予防薬として有用である。
また、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物は、グルコキナーゼ活性化作用を有することから、インシュリン依存性糖尿病だけではなくインシュリン非依存性糖尿病に対しても有用である。
式（Ｉ）で表される新規アミノベンズアミド誘導体は、経口又は非経口的に投与することができる。本発明に係る化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後、投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アオルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として、製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは座剤等の固形剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤の分野において通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明に係る化合物を全薬剤１．０乃至１００重量％、好ましくは１．０乃至６０重量％の割合で含有することができる。
本発明に係る化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．１乃至１００ｍｇ／ｋｇを１乃至数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１乃至１０ｍｇ／ｋｇを１乃至数回に投与するのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下において、製剤例及び製造例により本発明に係る発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例１
製造例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とした。
製剤例２
製造例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とした。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製した。
以下において、製剤例、製造例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＬＣ−ＳＯＲＢＴＭ ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅｍｃｏ）又はＹＭＣ−ＧＥＬＴＭ ＯＤＳ−ＡＱ １２０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ ：シングレット
ｄ ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ ：トリプレット
ｍ ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｑ：カルテット
Ｊ ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
製造例１
Figure 0004419571
２−アミノ−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミドの調製
４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸１．００ｇ（４．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）に、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴及びオキザリルクロライド０．５１ｍｌ（５．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酸クロライドを無色油状物として得た。
２−アミノチアゾール４９３ｍｇ（４．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）にピリジン０．９１ｍｌ（９．８４ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下、先に得られた酸クロライドの塩化メチレン溶液（５ｍｌ）を滴下し、滴下終了後反応液を室温で一晩撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸水溶液を添加し、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をクロロホルムより再結晶し、アミド体９２３ｍｇ（収率：６６％）を淡黄色固体として得た。
得られたアミド体９２０ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１０．０ｍｌにトリエチルアミン１．３５ｍｌ（９．６８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−メルカプトチオイミダゾール４４３ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールより再結晶し、ニトロ体５５２ｍｇ（収率：４５％）を黄色固体として得た。
得られたニトロ体４８０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）の混液に鉄粉２．４ｇを加え３０分間加熱還流した。反応液をセライト濾過後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８：１）により精製し、表題化合物２７０ｍｇ（収率：５５％）を白色結晶として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
上記製造例１と同様の方法により、製造例２乃至製造例８２の化合物を得た。以下にこれらの化合物の内、代表例の化合物の分析データを示す。
製造例２
Figure 0004419571
２−アミノ−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３
Figure 0004419571
２−アミノ−５−メチル−スルファニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−ハイドロキシ−エタンスルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−アミノ−５−エトキシカルボニル−ピリミジン−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（チアゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６４（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４８（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｂｒ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルフォニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調 製
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−エトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．６８−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１１
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルフィニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７０（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｂｒ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１２
Figure 0004419571
２−アミノ−５−メチルスルファニル−Ｎ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），５．８４（２Ｈ，ｂｒ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１３
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１−ハイドロキシエチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１４
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（ピリミジン−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｂｒ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１５
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１６
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−５−クロロ−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．５６（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１７
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．６０（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１８
Figure 0004419571
２−アミノ−５−シクロペンチルスルファニル−Ｎ−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４９−１．９２（８Ｈ，ｍ），３．２９−３．３３（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．８９（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１９
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２０
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．６０（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２１
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．５７（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２２
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．６０（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２３
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２４
Figure 0004419571
２−アミノ−５−シクロヘキシルスルファニル−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．３０（６Ｈ，ｂｒｓ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２５
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．５７（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９２（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．０，７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２６
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４ −［１−ハイドロキシ−１−メチル−エチル］−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５６（６Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２７
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６６（３Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２８
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２９
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−［４−（１−ハイドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３０
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル−スルファニル）−Ｎ−［４−（１−ハイドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３１
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調 製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３２
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１−メチル−エチル）−スルファニル−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１４−３．１８（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３３
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３４
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３５
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３６
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル ）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３７
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（５−メチルアミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９０（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３８
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（５−ジメチルアミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０５（６Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３９
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４０
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ハイドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．００（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４１
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４２
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（５−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３０−８．３２（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．９１−８．９３（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４３
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）８．５７（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４４
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４５
Figure 0004419571
２−アミノ−４−フルオロ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４６
Figure 0004419571
２−アミノ−４−フルオロ−５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４７
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４８
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４９
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルフィニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５０
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｂｒ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５１
Figure 0004419571
２−アミノ−４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５２
Figure 0004419571
２−アミノ−４−フルオロ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１１．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，ＪＨ−Ｆ＝７．７Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５３
Figure 0004419571
２−アミノ−４−メチル−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５４
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６５（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５５
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５６
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（５−イソプロピル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イ ル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０９−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５７
Figure 0004419571
２−アミノ−４−フルオロ−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ−１．０Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５８
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５９
Figure 0004419571
２−アミノ−５−エチルスルファニル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６０
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６１
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チアゾール−２ −イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６２
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．４０（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６３
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６４
Figure 0004419571
２−アミノ−４−フルオロ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６５（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］
製造例６５
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６８（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６６
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．００（２Ｈ，ｂｒ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６７
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），５．９８（２Ｈ，ｂｒ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６８
Figure 0004419571
３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸−チアゾール−２−イル−アミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），５．９４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９５−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６９
Figure 0004419571
３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．９３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．９１−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７０
Figure 0004419571
２−アミノ−５−チオシアナト−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７１
Figure 0004419571
２−アミノ−５−トリフルオロメチルスルファニル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７２
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６−２．３３（３Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．７２−６．８６（４Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７３
Figure 0004419571
２−アミノ−４−フルオロ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１１．６Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］
製造例７４
Figure 0004419571
２−アミノ−４−フルオロ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−カルボキシル−チアゾール−２− イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１）３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１１．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，ＪＨ−Ｆ＝４．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］
製造例７５
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．８２−５．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７６
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５９（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｂｒ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７７
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７８
Figure 0004419571
２−アミノ−４−フルオロ−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｂｒ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒ），８．５５（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７９
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８０
Figure 0004419571
２−アミノ−４−フルオロ−５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１４（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８１
Figure 0004419571
２−アミノ−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．０８−６．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８２
Figure 0004419571
２−アミノ−４−フルオロ−５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．２０−６．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８３
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（チアゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４３（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．２４−６．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８４
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（チアゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８５
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸７．８４ｇ（４２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１００ｍｌ）に、氷冷下、３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びオキザリルクロライド４．０７ｍｌ（４６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酸クロライドを無色油状物として得た。
２−アミノチアゾール５．８０ｇ（５０．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）にトリエチルアミン７．００ｍｌ（５０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下、先に得られた酸クロライドの塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）を滴下し、滴下終了後反応液を室温で一晩撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸水溶液を添加し、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、アミド体７．２０ｇ（収率：６０％）を淡黄色固体として得た。
得られたアミド体２００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に炭酸カリウム９８２ｍｇ（７．１１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−５−メチルフェノール９８２ｍｇ（７．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００度で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２：１）により精製し、ニトロ体２７８ｍｇ（収率：９８％）を黄色固体として得た。
得られたニトロ体２４７ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍｌ）の混液に鉄粉２．０ｇを加え３０分間加熱還流した。反応液をセライト濾過後、減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチルエステルと水を添加し、有機層を水、飽和食塩水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２：１）により精製し、表題化合物１９１ｍｇ（収率：８４％）を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
上記製造例８３と同様にして、製造例８４乃至製造例１１７の化合物を得た。
製造例８６
Figure 0004419571
２−アミノ−５−フェノキシ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．５３（２Ｈ，ｂｒ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８３−６．８７（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ），７．２５−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８７
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−ブロモ−フェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベ ンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．６０（２Ｈ，ｂｒ），６．７５−６．８２（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ），７．３７−７．８４（４Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８８
Figure 0004419571
２−アミノ−５−フェノキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．５３（２Ｈ，ｂｒ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ），７．２５−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８９
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル−オキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９０
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−メチル−ピリジン−５−イル−オキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９１
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（３−メチル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（６Ｈ，ｓ），６．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．７１−６．７７（３Ｈ，ｍ），６．８６−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９２
Figure 0004419571
２−アミノ−５−フェノキシ−Ｎ−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２５−７．３８（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９３
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），５．５３（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７８−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．０６（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９４
Figure 0004419571
２−アミノ−３，５−ジフェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．７Ｈｚ），６．９１−７．３８（９Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９５
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾー ル−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２５−２．２７（３Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１０（４Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９６
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．１８−６．２１（３Ｈ，ｍ），６．９４−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９７
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．７１−６．９３（４Ｈ，ｍ），７．００−７．０９（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９８
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ｘＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．１Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０１−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．５Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９９
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−アセチル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ、ｓ）、２．６１（３Ｈ、ｓ）、５．６３（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．５０）１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｓ）、７．２７−７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］
製造例１００
Figure 0004419571
２−アミノ−５−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、４．５９（２Ｈ、ｂｒｓ）、５．２１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０４−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．１４−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］
製造例１０１
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−カルボキシ−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．０７−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０２
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），３．８０（６Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．６５−６．７１（３Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（１Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０３
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２，６−ジヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），６．４７−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．５４−６．５８（３Ｈ，ｍ），６．９４−７．０３（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０４
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０５−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０５
Figure 0004419571
２−アミノ−５−フェノキシ−Ｎ−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３４（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．５０−５．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．４−１０．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０６
Figure 0004419571
２−アミノ−５−フェノキシ−Ｎ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．２６−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０７
Figure 0004419571
２−アミノ−５−フェノキシ−Ｎ−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４０（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０３−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０８
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．５６−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０９
Figure 0004419571
２−アミノ−３−フェノキシ−５−（２−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．０３−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．１１−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１１０
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５６（６Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１１１
Figure 0004419571
２−アミノ−５−フェノキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル−スルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），５．５０−５．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），９．７０−９．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］￥＋
製造例１１２
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８−２．２３（３Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．６８−６．７７（３Ｈ，ｍ），６．８４−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１１３
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−フルオロ−２−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ），７．１３−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．３Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１１４
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（４−フルオロ−２−メチルスルフィニル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８−２．３４（３Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．６８−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６３−７．７０（１Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１１５
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６２（３Ｈ、ｓ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、５．６０（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８，８Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７，１．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１１６
Figure 0004419571
２−アミノ−５−（２−メチルスルフィニル−フェノキシ）−Ｎ−（２−メチル−チアゾール−４−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（３Ｈ、ｓ）、２．９０（３Ｈ、ｓ）、５．５７（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８，１Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７，１．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１１７
Figure 0004419571
２−アミノ−３−フェノキシ−５−（２−メチルスルホニル−フェノキシ）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
産業上の利用可能性
式（Ｉ）で表される本発明に係る新規アミノベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩は、グルコキナーゼ活性化作用を有しており、例えば糖尿病の治療及び／又は予防、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症又は糖尿病性動脈硬化症等の糖尿病の合併症の予防等に有用である。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004419571
    ［式中、Ｒ１は、−Ｓ−（Ｏ）ｑ−Ｂ又は−Ｏ−Ｄを示し、
    ｑは同一又は異なって、０乃至２の整数を示し、
    Ｂ及びＤは、それぞれ独立して、Ｒ１０で置換されていてもよいＲ１２を示し、
    Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＲ１０で置換されていてもよい直鎖又は分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＮ又はＣＨを示し（ただし、Ｘ１及びＸ２が同時にＮとなることはない）、
    式（ＩＩ）
    Figure 0004419571
    は、アミド基に結合した炭素原子の隣に窒素原子を有する、単環の又は双環のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はＲ１０で置換されていてもよい）を示し、
    Ｒ１０はＲ１１又はＲ１１で置換されていてもよい炭化水素基を示し、
    Ｒ１１は水素原子、アミノ基、カルバモイル基、カルバモイルアミノ基、カルバモイルオキシ基、カルボキシル基、シアノ基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、環状のＣ ３ −Ｃ ９ 炭化水素基、アラルキル基、Ｎ−アラルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアラルキルアミノ基、アラルキルオキシ基、アラルキルカルボニル基、Ｎ−アラルキルカルバモイル基、アリール基、アリールチオ基、Ｎ−アリールアミノ基、アリールオキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、Ｎ−アリールスルホニルアミノ基、アリールスルファモイル基、Ｎ−アリールカルバモイル基、アロイル基、アロキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基、Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基又はＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示し、
    Ｒ１２はフェニル基、ナフチル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピラニル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、イソキノリル基、イソインドリル基、インドリル基、エチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基、キノリル基、ピリドチアゾリル基、ジヒドロインドリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基又はベンゾフラニル基を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. ＢのＲ１２がＲ１０で置換されていてもよいフェニル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、エチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基、ピリドチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基又はベンゾトリアゾリル基を示し、かつＢのＲ１０がＲ１１１又はＲ１１１で置換されていてもよい炭化水素基を示し、
    ＤのＲ１２がＲ１０で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、エチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基又はキノリル基を示し、かつＤのＲ１０がＲ１１１又はＲ１１１で置換されていてもよい炭化水素基を示し、
    Ｒ２のＲ１０がＲ１１１又はＲ１１１で置換されていてもよい炭化水素基を示し、
    式（ＩＩ）で表されるヘテロアリール基のＲ１０がＲ１１２又はＲ１１２で置換されていてもよい炭化水素基を示し、かつ式（ＩＩ）のヘテロアリール基がチアゾリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリドチアゾリル基又はベンゾチアゾリル基であり、
    Ｒ１１１が水素原子、カルバモイルオキシ基、カルボキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、環状の飽和Ｃ３−Ｃ９炭化水素基、アラルキル基、アリール基、アリールチオ基、アロイル基、アロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基であり、
    Ｒ１１２が水素原子、カルバモイル基、カルボキシル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アラルキル基、アリール基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アロイル基、アロキシ基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ基である請求項１記載の化合物。
  3. ＢのＲ１２がＲ１０で置換されていてもよいフェニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、エチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基又はピリドチアゾリル基であり、
    ＢのＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、
    ＤのＲ１２がＲ１０で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、エチレンジオキシフェニル基又はメチレンジオキシフェニル基であり、
    ＤのＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、
    Ｒ２のＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、
    Ｒ１１３が水素原子、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、環状の飽和Ｃ３−Ｃ９炭化水素基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基であり、かつ、
    式（ＩＩ）のヘテロアリール基のＲ１０がＲ１１２又はＲ１１２で置換されていてもよい炭化水素基であり、
    式（ＩＩ）のヘテロアリール基がチアゾリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリドチアゾリル基又はベンゾチアゾリル基である請求項２記載の化合物。
  4. ＢのＲ１２がＲ１０で置換されていてもよいフェニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、エチレンジオキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基又はピリドチアゾリル基であり、
    ＢのＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、
    ＤのＲ１２がＲ１０で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、エチレンジオキシフェニル基又はメチレンジオキシフェニル基であり、
    ＤのＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、
    Ｒ２のＲ１０がＲ１１３又はＲ１１３で置換されていてもよい炭化水素基であり、
    Ｒ１１３が水素原子、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、環状の飽和Ｃ３−Ｃ９炭化水素基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基であり、かつ
    式（ＩＩ）のＲ１０が、Ｒ１１４又はＲ１１４で置換されていてもよい炭化水素基であり、
    Ｒ１１４が水素原子、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アリール基、アリールチオ基、直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基である請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ １ がＳ−（Ｏ）ｑ−Ｂである請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ１が−Ｏ−Ｄである請求項４記載の化合物。
  7. Ｘ１及びＸ２が共にＣＨである請求項３記載の化合物。
  8. Ｘ１及びＸ２の一方が窒素原子である請求項３記載の化合物。
  9. Ｘ１及びＸ２が共にＣＨである請求項４記載の化合物。
  10. Ｘ１及びＸ２の一方が窒素原子である請求項４記載の化合物。
  11. 請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤。
  12. 請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物を有効成分とする糖尿病又は肥満の治療剤及び／又は予防剤。
  13. 請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物を有効成分とする糖尿病の治療剤及び／又は予防剤。
  14. 請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物を有効成分とする肥満の治療及び／又は予防剤。
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