JP5491871B2 - グルコキナーゼ活性化因子としての2,2,2−三置換アセトアミド誘導体、その方法及び薬学的応用 - Google Patents
グルコキナーゼ活性化因子としての2,2,2−三置換アセトアミド誘導体、その方法及び薬学的応用 Download PDFInfo
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Description
環Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルからなる群から選択され、前記群は部分的か又は完全に飽和されていてよく、環Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、モノ、ジ又はペルハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR6R7、−OR6、−SR6、−S(O)pR6、−S(O)pNR6R7、−NR6S(O)pR7、−NR6C(O)R7、−OS(O)pR7、−NR6C(O)OR7、−(CR8R9)n(CO)OR6、−(CR8R9)nC(O)R6、−S(O)p(NR6)R7、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなどからなる群から独立に選択される0〜4個の置換基でさらに置換されており、これらは、ハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR6、−C(O)NR6R7、−OR6、−SR6又は−NR6R7R8から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
p=0〜2、n=0〜4であり、
R6及びR7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、これらは、ハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR6、−C(O)NR6R7、−OR6、−SR6又は−NR6R7R8R8から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
R9は、水素、フッ素、OR6、アルキル及びペルフルオロアルキルからなる群から独立に選択され、
Xは、O、NR6及びS(O)pからなる群から選択され、
R6は本明細書に記載の通りであり、
p=0〜2であり、
但し、それは、環Aからの別のヘテロ原子へ結合してはおらず、
R1及びR2は、フルオロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は一緒になって3〜7員環を形成しており、R1及びR2は、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR6R7、−OR6、−SR6、−S(O)pR6、−S(O)pNR6R7、−NR6S(O)pR7、−NR6C(O)R7、−OS(O)pR7、−NR6C(O)OR7;−(CR8R9)n(CO)OR6、−(CR8R9)n(CO)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)pNR6R7、−(CR8R9)nNC(O)R6、−(CR8R9)nOR6、−(CR8R9)nNR6R7、−(CR8R9)nC(O)R6、S(O)p(N)R6、テトラゾール、テトラゾリルアルキルなどの0〜4個の置換基で置換されており、これらは、ハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR6、−C(O)NR6R7、−OR6、−SR6又は−NR6R7R8から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されており、但し、R1及びR2は水素ではなく、
pは0〜2、n=0〜4であってよく、
R6、R7、R8及びR9は本明細書に記載の通りであり、
R3は、水素、アルキル及びペルフルオロアルキルからなる群から選択され、
環Bは、環中に少なくとも1つの窒素を含む、置換されていてもよい4〜10員の単環式又は二環式部分であり、但し、式(I)のアミド窒素は環Bのどのヘテロ原子を介しても結合しておらず、
R4及びR5は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアリル(arylalyl)、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾール、テトラゾリルアルキル、一置換、二置換若しくは三置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR6、−NR6R7、−OR6、−SR6、−S(O)pR6、−S(O)PNR6R7、−NR6S(O)pR7、−NR6C(O)R7、−OS(O)pR7、−NR6C(O)OR7、−(CR8R9)n(CO)OR6、−(CR8R9)n(CO)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)pNR6R7、−(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、−(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7及びC(R8R9)nCO(R6)からなる群から独立に選択され、これらは、ハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR6、−C(O)NR6R7、−OR6、−SR6又は−NR6R7R8から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
n=0〜4であり、
R6、R7、R8及びR9は本明細書に記載の通りである)
その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書及び本開示を通して示す構造式では、以下の用語は、別段の言及のない限り、以下に示した意味を有する。
環Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルからなる群から選択され、前記群は部分的か又は完全に飽和されていてよく、
前記環Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、モノ、ジ又はペルハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR6R7、−OR6、−SR6、−S(O)pR6、−S(O)pNR6R7、−NR6S(O)pR7、−NR6C(O)R7、−OS(O)pR7、−NR6C(O)OR7、−(CR8R9)n(CO)OR6、−(CR8R9)nC(O)R6、−S(O)p(NR6)R7、シクロアルキル、シクロルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基などからなる群から独立に選択される0〜4個の置換基でさらに置換されており、これらはハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR6、−C(O)NR6R7、−OR6、−SR6又は−NR6R7R8から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されており、p=0〜2、n=0〜4であり、
R6及びR7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、これらは、ハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR6、−C(O)NR6R7、−OR6、−SR6又は−NR6R7R8から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されており、
R9は、水素、フッ素、OR6、アルキル、ペルフルオロアルキルからなる群から独立に選択され、
Xは、O、NR6及びS(O)pからなる群から選択され、
R6は上記定義の通りであり、
p=0〜2であり、
但し、Xは環Aからの別のヘテロ原子に結合しておらず、
R1及びR2は、フルオロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は一緒になって3〜7員環を形成しており、
R1及びR2は、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR6R7、−OR6、−SR6、−S(O)pR6、−S(O)pNR6R7、−NR6S(O)pR7、−NR6C(O)R7、−OS(O)pR7、−NR6C(O)OR7;−(CR8R9)n(CO)OR6、−(CR8R9)n(CO)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)pNR6R7、−(CR8R9)nNC(O)R6、−(CR8R9)nOR6、−(CR8R9)nNR6R7、−(CR8R9)nC(O)R6、S(O)p(N)R6、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルから選択される0〜4個の置換基で置換されており、これらはハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR6、−C(O)NR6R7、−OR6、−SR6又は−NR6R7から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、但し、R1及びR2は水素ではなく、
R3は、水素、アルキル及びペルフルオロアルキルから選択され、
環Bは、環中に少なくとも1つの窒素を含む、置換されていてもよい4〜10員の単環式若しくは二環式部分から選択され、但し、式(I)のアミド窒素は環Bのどのヘテロ原子を介しても結合しておらず、
R4及びR5は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、一置換、二置換若しくは三置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR6、−NR6R7、−OR6、−SR6、−S(O)pR6、−S(O)pNR6R7、−NR6S(O)pR7、−NR6C(O)R7、−OS(O)pR7、−NR6C(O)OR7、−(CR8R9)n(CO)OR6、−(CR8R9)n(CO)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)pNR6R7、−(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、−(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7、C(R8R9)nCO(R6)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルからなる群から独立に選択され、これらは、ハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR6、−C(O)NR6R7、−OR6、−SR6又は−NR6R7から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
p=0〜2、n=0〜4であり、
R6、R7、R8及びR9は上記に記載の通りである)
その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
但し、環Aは、
但し、環Bは、
但し、好ましい環Aは、
スキーム1:
スキーム3:
スキーム4:
スキーム5:式IIの化合物の合成のための概略経路
L1〜L3は、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニル及びトリフルオロメタンスルホニルから選択される適切な脱離基である。
・酵素ベースのインビトロでのアッセイで、グルコースについてのグルコキナーゼのS0.5の減少に対するその用量依存効果を分析すると、Ro−28−1675などのグルコキナーゼ活性化因子は、約8mMグルコースから約1.0mM以下までものS0.5の低下を示した。図1は、異なるグルコース濃度で様々な濃度のRo−28−1675を用いたGK活性化の動態を示す。Emax及びEC50値は△S0.5%を異なる濃度のRo−28−1675に対して測定した二次プロットから得られる。図2Bは図2AからのS0.5データを用いて得られたプロットを示す。したがってRo−28−1675のEmax及びEC50はそれぞれ90%及び770nMである。
・本出願者等は、インビトロでのアッセイにおけるグルコースについてのグルコキナーゼS0.5の減少(△S0.5)に対するGK活性化因子の影響をモニターすることによって、GK活性化因子の血糖降下可能性を予測することができるという考え方を見出した。
グルコキナーゼのS0.5を90%以上シフトさせるGK活性化因子は完全活性化因子であり、
グルコキナーゼのS0.5を20%〜90%の範囲でシフトさせるGK活性化因子を、グルコキナーゼの部分活性化因子と分類する。
i.△S0.5%に対するグルコキナーゼ活性化因子の用量依存効果を測定し、EC50及びEmax値を得るステップと、
ii.得られたEmaxを、低血糖症をもたらすことが知られているグルコキナーゼの十分特徴付けされた(well-characterized)完全活性化因子と比較するステップと、
iii.完全活性化因子に対して90%〜20%の範囲のEmaxを有する化合物を選択するステップと
を含む方法を提供する。
[実施例A1]
2−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド:
[実施例B1]
{2−[2−メチル−2−(ナフタレン−1−イルオキシ)−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸:
[実施例C1]
1−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−シクロヘキサンカルボン酸、チアゾール−2−イルアミド:
[実施例D1]
(2−{(1−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ)−チアゾール−4−イル)−酢酸:
[実施例E1]
2−メチル−N−チアゾール−2−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオンアミド:
MS(EI)m/z 330.1(M+1)。
[実施例F1]
2−メチル−N−チアゾール−2−イル−2−(4−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−プロピオンアミド:
[実施例G1]
{2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−ブチリルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル:
[実施例H1]
{2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−ブチリルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸:
[実施例I1]
2−(3−アセチルアミノ−フェノキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド:
[実施例J1]
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−{4−[(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−プロピオンアミド:
[実施例K1]
3−[1−メチル−1−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−エトキシ]−安息香酸:
[実施例L1]
1−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、チアゾール−2−イルアミド:
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−(4−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチルプロピオンアミド:
[実施例N1]
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(2−シクロペンチルメトキシ−フェノキシ)−2−メチルプロピオンアミド:
[実施例O1]
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−チアゾール−2−イルプロピオンアミド
[実施例P1]
{5−クロロ−2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸
2−メチル−N−(チアゾール−2−イル)−2−(ベンゾチオフェン−5−イルオキシ)プロピオンアミド;
2−(ベンゾオキサジン−6−イルオキシ)−2−メチル−N−(チアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−[2−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−フェノキシ]−プロピオンアミド;
2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(インダン−5−イルオキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−イソオキサゾール−3−イル−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−N−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−プロピオンアミド;
2−メチル−2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
6−[2−メチル−2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸メチルエステル;
{2−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−カルボン酸;
2−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−5−クロロ−チアゾール−4−カルボン酸;
2−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−カルボン酸;
5−クロロ−2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−カルボン酸;
{2−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−5−クロロ−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{2−[2−メチル−2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{5−クロロ−2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{5−クロロ−2−[2−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
6−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸;
{2−[2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{2−[2−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−5−クロロ−チアゾール−4−イル}−酢酸;
2−{[1−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−シクロヘキサンカルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸
2−(4−クロロ−フェノキシ)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−4−チオフェン−2−イル−ブチルアミド;
{2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−3−シクロペンチル−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
3−{5−クロロ−2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−プロピオン酸;
{2−[2−(4−アセチルアミノ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−5−クロロ−チアゾール−4−イル}−酢酸.
2−メチル−N−チアゾール−2−イル−2−[4−(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−フェノキシ]−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−{4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−フェノキシ}−プロピオンアミド
2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド;
6−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ニコチンアミド;
2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−N−{5−クロロ−4−[(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−プロピオンアミド;
N−{4−[(2,4−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオンアミド;
{4−[1−(5−クロロ−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エトキシ]−3−フルオロ−フェニル}−酢酸
2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−N−{4−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−プロピオンアミド
2−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−(5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド;
N−(4−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド;
N−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−プロピオンアミド;
2−(4−(テトラヒドロピラン−4−イルスルホニル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
2−[3−クロロ−4−((シクロペンタノン−3−イル)スルホニル−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−チアゾール−2−イル]−プロピオンアミド;
2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸;
6−[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸;
3−{2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−プロピオン酸;
3−{2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−プロピオン酸;
{2−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{2−[2−(4−シクロペンタンスルホニル−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{2−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{2−[2−(4−シクロヘキサンスルホニル−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−チアゾール−4−イル}−酢酸;
インビトロでのグルコキナーゼ(GK)活性を共役酵素アッセイ(Hariharan et al (1997) Diabetes 46: 11-16参照)を用いて測定した。GKは、第1ステップである、ATPの存在下でのグルコースのグルコース−6−リン酸(G6P)への転換の触媒作用をする。次いでG6Pは、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD,glucose-6-phosphate dehydrogenase)によって6−ホスホグルコン酸へ転換(NADを必要とするプロセス)され、NADHの生成がもたらされる。GK触媒作用ステップがこの共役酵素プロセスの律速段階であるので、6−ホスホグルコン酸及びNADHの蓄積速度は、GKによるグルコースリン酸化反応の速度に正比例する。したがって、GK触媒反応の速度は、340nmでのNADH吸光度の増大をモニターすることによって測定することができる。
雄性ウィスター系ラットから初代肝細胞を集め、トリパンブルー色素排除法により生存率を試験した。95%を超える生存率を有する初代肝細胞培養物を、グリコーゲン合成アッセイのために選択する。細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS,foetal calf serum)及び1.7μMインスリンを含む250μlの基礎培地(MEM,Minimal Essential Medium)中に200,000細胞/ウェルの密度で48ウェルプレートに播種し、37℃で4時間インキュベートして付着させる。培地を、10%FCS、1.7μMインスリン及び10nMデキサメタゾンを含む新鮮なMEMで置き換え、細胞を37℃で16時間インキュベートする。次いで培地を、0.1%の最終DMSO濃度の10μMの化合物と共に、2μCi/mlのD−[U14C]−グルコースを含む新鮮なMEM(血清を含まない)で置き換える。D−グルコースを加えて最終グルコース濃度を10mMにする(MEMは既に5mMグルコースを含む)。細胞を37℃で3時間インキュベートする。細胞を150mM NaClで2回洗浄し、0.1N NaOHで溶解させ、溶解物を、8重量/容積%トリクロロ酢酸(TCA,trichloroacetic acid)及び担体としての1mg/ウェル非標識化グリコーゲンで沈澱させる。遠心分離により細胞残屑をペレット化し、上澄みを除去し、63%エタノールでグリコーゲンを沈澱させる。もう一度遠心分離にかけた後、上澄みを除去し、沈殿したグリコーゲンを含むペレットを終夜乾燥させる。新たに合成されたグリコーゲンをシンチレーションカウンター(MicroBeta Trilux,Perkin Elmer)で推定し、DMSO対照に対する倍数増加(fold increase)で表わす。
所望の化合物をGKアッセイで試験して、上記したような、種々のグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化に対する用量依存効果をモニターする(動態学的な仕方で)。本発明のいくつかの代表的な化合物の特性評価データをここで示す。これらは例示的なものであり、限定しようとするものではない。
所望の化合物を、上記したようなグリコーゲン合成アッセイで1.0nM〜500μMの濃度範囲で試験する。
Claims (16)
- 式(I)の化合物、又はその多形体、立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩
(式中、
環Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルからなる群から選択され、前記群は部分的か又は完全に飽和されていてよく、
前記環Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、モノ、ジ又はペルハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR6R7、−OR6、−SR6、−S(O)pR6、−S(O)pNR6R7、−NR6S(O)pR7、−NR6C(O)R7、−OS(O)pR7、−NR6C(O)OR7、−(CR8R9)n(CO)OR6、−(CR8R9)nC(O)R6、S(O)p(NR6)R7、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基からなる群から独立に選択される0〜4個の置換基でさらに置換されており、これらは同様の置換基でさらに置換されていてもよく、
p=0〜2、n=0〜4であり、
R6及びR7は、水素、並びに同様の置換基でさらに置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R8及びR9は、水素、フッ素、OR6、アルキル、ペルフルオロアルキルからなる群から独立に選択され、
Xは、O、及びNR 6 からなる群から選択され、
R6は上記定義の通りであり、
但し、Xは環Aからの別のヘテロ原子に結合しておらず、
R1及びR2は、フルオロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は一緒になって3〜7員環を形成しており、
R1及びR2は、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR6R7、−OR6、−SR6、−S(O)pR6、−S(O)pNR6R7、−NR6S(O)pR7、−NR6C(O)R7、−OS(O)pR7、−NR6C(O)OR7;−(CR8R9)n(CO)OR6、−(CR8R9)n(CO)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)pNR6R7、−(CR8R9)nNC(O)R6、−(CR8R9)nOR6、−(CR8R9)nNR6R7、−(CR8R9)nC(O)R6、S(O)p(N)R6、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルから選択される0〜4個の置換基で置換されており、これらはハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR6、−C(O)NR6R7、−OR6、−SR6又は−NR6R7から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、但し、R1及びR2は水素ではなく、
R3は、水素、アルキル及びペルフルオロアルキルから選択され、
環Bは、環中に少なくとも1つの窒素を含む、置換されていてもよい4〜10員の単環式若しくは二環式部分から選択され、但し、式(I)のアミド窒素は環Bのどのヘテロ原子を介しても結合しておらず、
ただし環Aが置換若しくは無置換のアリール且つXがOのとき、環Bはピラゾール、テトラゾール、ピリジン−4−イル若しくはピリミジン−4−イルではないか、又は環AがC1〜C3アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及びC1〜C3アルコキシから選択される基で置換された若しくは無置換のフェニル且つXがO、R 4 及びR 5 がメチルのとき、環Bはピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール若しくはキノリンではなく、
R4及びR5は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、一置換、二置換若しくは三置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR6、−NR6R7、−OR6、−SR6、−S(O)pR6、−S(O)pNR6R7、−NR6S(O)pR7、−NR6C(O)R7、−OS(O)pR7、−NR6C(O)OR7、−(CR8R9)n(CO)OR6、−(CR8R9)n(CO)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)pNR6R7、−(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、−(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7、C(R8R9)nCO(R6)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルからなる群から独立に選択され、これらは、ハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR6、−C(O)NR6R7、−OR6、−SR6又は−NR6R7から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
p=0〜2、n=0〜4であり、
R6、R7、R8及びR9は上記に記載の通りである)。 - 環Aが
から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその多形体、立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。 - 環Bが
から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその多形体、立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。 - 環Aが
から選択され、
Xが、O、及びNR 6 から選択され、但し、Xは環Aからの別のヘテロ原子に結合しておらず、
R1及びR2が、フルオロ、直鎖状又は分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから独立に選択されるか、又は一緒になってC3−C7シクロアルキルを形成しており、これらは、0〜4個の置換基、例えばハロゲン、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR6R7、−OR6、−SR6、−S(O)pR6、−S(O)pNR6R7、−NR6S(O)pR7、−NR6C(O)R7、−OS(O)pR7、−NR6C(O)OR7;−(CR8R9)n(CO)OR6、−(CR8R9)n(CO)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)pNR6R7、−(CR8R9)nNC(O)R6、−(CR8R9)nOR6、−(CR8R9)nNR6R7、−(CR8R9)nC(O)R6、S(O)p(N)R6、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルで置換されており、これらは、ハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR6、−C(O)NR6R7、−OR6、−SR6又は−NR6R7から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
但し、R1及びR2は水素ではなく、
R3は水素であり、
環Bが、
から選択され、
ただし環Aが置換若しくは無置換のアリール且つXがOのとき、環Bはピラゾール、テトラゾール、ピリジン−4−イル若しくはピリミジン−4−イルではないか、又は環AがC1〜C3アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及びC1〜C3アルコキシから選択される基で置換された若しくは無置換のフェニル且つXがO、R 4 及びR 5 がメチルのとき、環Bはピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール若しくはキノリンではなく、
R4及びR5が、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、一置換、二置換、三置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR6、−NR6R7、−OR6、−SR6、−S(O)pR6、−S(O)pNR6R7、−NR6S(O)pR7、−NR6C(O)R7、−OS(O)pR7、−NR6C(O)OR7、−(CR8R9)n(CO)OR6、−(CR8R9)n(CO)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)pNR6R7、−(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、−(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7、C(R8R9)nCO(R6);シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル基から独立に選択され、これらは、ハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR6、−C(O)NR6R7、−OR6、−SR6又は−NR6R7から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
p=0〜2、n=0〜4であり、
R6及びR7が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、これらは、ハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR6、−C(O)NR6R7、−OR6、−SR6又は−NR6R7から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
R8及びR9は、水素、フッ素、OR6、アルキル及びペルフルオロアルキルからなる群から独立に選択される、
請求項1に記載の化合物、又はその多形体、立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。 - 2−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−メチル−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(6−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−メチル−2−(ナフタレン−1−イルオキシ)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−メチル−2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−メチル−2−(4−フェノキシ−フェノキシ)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−メチル−N−チアゾール−2−イル−2−(4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピオンアミド;
2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(5−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−(3−ニトロ−フェノキシ)−プロピオンアミド;
2−(2−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(ビフェニル−4−イルオキシ)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(インダン−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2,2−ジフルオロ−アセトアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−N−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−N−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−(5−フルオロチアゾール−2−イル)シクロブタンカルボキサミド;
{5−クロロ−2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル;
{2−[2−メチル−2−(ナフタレン−1−イルオキシ)−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{2−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
6−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸;
{5−クロロ−2−[2−メチル−2−(4−ニトロ−フェノキシ)−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{5−クロロ−2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{5−クロロ−2−[2−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{5−クロロ−2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{5−クロロ−2−[2−メチル−2−(3−ニトロ−フェノキシ)−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸;
(2−{[1−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−シクロブタンカルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−イル)−酢酸;
1−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−シクロヘキサンカルボン酸、チアゾール−2−イルアミド;
(2−{[1−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−シクロヘキサンカルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−イル)−酢酸;
2−メチル−N−チアゾール−2−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオンアミド;
N−(5−クロロチアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−メチル−N−チアゾール−2−イル−2−(4−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−プロピオンアミド;
{2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−ブチリルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル;
2−(4−クロロ−フェノキシ)−2,5−ジメチル−ヘキサン酸チアゾール−2−イルアミド;
2−(4−クロロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−ブチルアミド;
2−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−4−チオフェン−3−イル−ブチルアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−4−チオフェン−3−イル−ブチルアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)2−メチル−4−チオフェン−3−イル−ブチルアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−ブチルアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチル−ブチルアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−ブチルアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−N−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
{2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−ブチリルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
2−(3−アセチルアミノ−フェノキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(3−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−メチル−2−(3−ピロリジン−1−イル−フェノキシ)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(3−アセチルアミノ−フェノキシ)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(4−ジエチルアミノ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(4−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−[4−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−フェノキシ]−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−{4−[(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−N−{4−[(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−プロピオンアミド;
6−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ニコチンアミド;
N−{5−クロロ−4−[(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−{4−[(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−ブチルアミド;
2−(5−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−N−{4−[(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−{4−[(2,4−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−N−[4−(チアゾール−2−イルカルバモイルメチル)−チアゾール−2−イル]−プロピオンアミド;
N−{5−クロロ−4−[(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−2−(4−ニトロ−フェノキシ)−プロピオンアミド;
N−{4−[(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−N−[4−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−チアゾール−2−イル]−ブチルアミド;
3−[1−メチル−1−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−エトキシ]−安息香酸;
3−[1−(5−クロロ−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エトキシ]−安息香酸;
4−[1−メチル−1−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−エトキシ]−安息香酸;
4−[1−(5−クロロ−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エトキシ]−安息香酸;
N−(3−アミノ−ピリジン−2−イル)−2−(6−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(3−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−2−(6−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルプロピオンアミド;
2−(6−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−N−(3−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
1−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、チアゾール−2−イルアミド;
1−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボン酸、(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−アミド;
(5−クロロ−2−{[1−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−イル)−酢酸;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−{3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−フェノキシ}−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−{4−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−N−{4−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(2−シクロペンチルメトキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−[4−クロロ−3−(2−チオフェン−3−イル−エトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−[2−クロロ−5−(2−チオフェン−3−イル−エトキシ)−フェノキシ]−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−2−(5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−イルオキシ)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−プロピオンアミド;
2−(ビフェニル−4−イルオキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−N−(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド;
2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
N−ベンゾチアゾール−2−イル−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド;
2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−ピリミジン−2−イル−プロピオンアミド;
2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−{4−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−チアゾール−2−イル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
{5−クロロ−2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
6−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸;
{5−クロロ−2−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
6−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸;
6−[2−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸;
2−メチル−N−(チアゾール−2−イル)−2−(ベンゾチオフェン−5−イルオキシ)プロピオンアミド;
2−(ベンゾオキサジン−6−イルオキシ)−2−メチル−N−(チアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−[2−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−フェノキシ]−プロピオンアミド;
2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−(インダン−5−イルオキシ)−2−メチル−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
2−メチル−2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
6−[2−メチル−2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸メチルエステル;
{2−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−カルボン酸;
2−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−5−クロロ−チアゾール−4−カルボン酸;
2−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−カルボン酸;
5−クロロ−2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−カルボン酸;
{2−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−5−クロロ−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{2−[2−メチル−2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{5−クロロ−2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{5−クロロ−2−[2−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
6−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸;
{2−[2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{2−[2−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−5−クロロ−チアゾール−4−イル}−酢酸;
2−{[1−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−シクロヘキサンカルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−カルボン酸;
2−(4−クロロ−フェノキシ)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−4−チオフェン−2−イル−ブチルアミド;
{2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−3−シクロペンチル−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸;
3−{5−クロロ−2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−プロピオン酸;
{2−[2−(4−アセチルアミノ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−5−クロロ−チアゾール−4−イル}−酢酸;
2−メチル−N−チアゾール−2−イル−2−[4−(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−フェノキシ]−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−{4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−フェノキシ}−プロピオンアミド;
2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド;
6−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ニコチンアミド;
2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−N−{5−クロロ−4−[(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−プロピオンアミド;
N−{4−[(2,4−ジフルオロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−2−メチル−プロピオンアミド;
{4−[1−(5−クロロ−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エトキシ]−3−フルオロ−フェニル}−酢酸;
2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−N−{4−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−(5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド;
N−(4−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド;
N−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−プロピオンアミド;
2−(4−(テトラヒドロピラン−4−イルスルホニル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−チアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
2−[3−クロロ−4−((シクロペンタノン−3−イル)スルホニル−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−チアゾール−2−イル]−プロピオンアミド;
2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸;
6−[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸;
3−{2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−プロピオン酸;
3−{2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−チアゾール−4−イル}−プロピオン酸;
{2−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{2−[2−(4−シクロペンタンスルホニル−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{2−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−チアゾール−4−イル}−酢酸;
{2−[2−(4−シクロヘキサンスルホニル−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−プロピオニルアミノ]−5−フルオロ−チアゾール−4−イル}−酢酸;
2−(4−クロロ−フェノキシ)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド;
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド;
である、請求項1に記載の化合物、又はその多形体、立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。 - 式(I’)の化合物、
(式中、
環Aは、
からなる群から選択され、
前記環Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、モノ、ジ又はペルハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR 6 R 7 、−OR 6 、−SR 6 、−S(O) p R 6 、−S(O) p NR 6 R 7 、−NR 6 S(O) p R 7 、−NR 6 C(O)R 7 、−OS(O) p R 7 、−NR 6 C(O)OR 7 、−(CR 8 R 9 ) n (CO)OR 6 、−(CR 8 R 9 ) n C(O)R 6 、S(O) p (NR 6 )R 7 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基からなる群から独立に選択される0〜4個の置換基でさらに置換されており、これらは同様の置換基でさらに置換されていてもよく、
p=0〜2、n=0〜4であり、
R 6 及びR 7 は、水素、並びに同様の置換基でさらに置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R 8 及びR 9 は、水素、フッ素、OR 6 、アルキル、ペルフルオロアルキルからなる群から独立に選択され、
Xは、Oであり
R 6 は上記定義の通りであり、
但し、Xは環Aからの別のヘテロ原子に結合しておらず、
R 1 及びR 2 は、フルオロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は一緒になって3〜7員環を形成しており、
R 1 及びR 2 は、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR 6 R 7 、−OR 6 、−SR 6 、−S(O) p R 6 、−S(O) p NR 6 R 7 、−NR 6 S(O) p R 7 、−NR 6 C(O)R 7 、−OS(O) p R 7 、−NR 6 C(O)OR 7 ;−(CR 8 R 9 ) n (CO)OR 6 、−(CR 8 R 9 ) n (CO)NR 6 R 7 、−(CR 8 R 9 ) n S(O) p NR 6 R 7 、−(CR 8 R 9 ) n NC(O)R 6 、−(CR 8 R 9 ) n OR 6 、−(CR 8 R 9 ) n NR 6 R 7 、−(CR 8 R 9 ) n C(O)R 6 、S(O) p (N)R 6 、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルから選択される0〜4個の置換基で置換されており、これらはハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR 6 、−C(O)NR 6 R 7 、−OR 6 、−SR 6 又は−NR 6 R 7 から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、但し、R 1 及びR 2 は水素ではなく、
R 3 は、水素、アルキル及びペルフルオロアルキルから選択され、
環Bは、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、テトラゾール、及びベンゾチアゾールからなる群から選択され、但し、式(I’)のアミド窒素は環Bのどのヘテロ原子を介しても結合しておらず、環Aが置換又は無置換のアリールのとき、環Bはテトラゾール、ピリジン−4−イル又はピリミジン−4−イルではなく、
R 4 及びR 5 は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、一置換、二置換若しくは三置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−NR 6 、−NR 6 R 7 、−OR 6 、−SR 6 、−S(O) p R 6 、−S(O) p NR 6 R 7 、−NR 6 S(O) p R 7 、−NR 6 C(O)R 7 、−OS(O) p R 7 、−NR 6 C(O)OR 7 、−(CR 8 R 9 ) n (CO)OR 6 、−(CR 8 R 9 ) n (CO)NR 6 R 7 、−(CR 8 R 9 ) n S(O) p NR 6 R 7 、−(CR 8 R 9 ) n N(R 6 )C(O)R 6 、−(CR 8 R 9 ) n OR 6 、C(R 8 R 9 ) n NR 6 R 7 、C(R 8 R 9 ) n CO(R 6 )、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルからなる群から独立に選択され、これらは、ハロ、直鎖状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−COOR 6 、−C(O)NR 6 R 7 、−OR 6 、−SR 6 又は−NR 6 R 7 から選択される1若しくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
p=0〜2、n=0〜4であり、
R 6 、R 7 、R 8 及びR 9 は上記に記載の通りである)
又はその多形体、立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩を含む、グルコキナーゼ活性化剤。 - 請求項6に記載のグルコキナーゼ活性化剤を含む、高血糖症又は糖尿病、特にII型糖尿病の予防又は治療剤。
- 請求項6に記載のグルコキナーゼ活性化剤を含む、前糖尿病性高血糖症又は耐糖能機能障害を示すヒトにおける糖尿病、特にII型糖尿病の予防剤。
- 請求項6に記載のグルコキナーゼ活性化剤を含む、糖尿病と肥満の同時治療又は予防剤。
- 請求項6に記載のグルコキナーゼ活性化剤を含む、肥満の治療又は予防剤。
- 請求項6に記載のグルコキナーゼ活性化剤を含む、脂質異常症の治療又は予防剤。
- 請求項6に記載のグルコキナーゼ活性化剤を含む治療剤又は予防剤であって、食糧摂取を低減し、食欲を調節し、摂食行動を調節し、GLP−1などの腸内分泌物の分泌を高めることにより、高血糖症、IGT、症候群X、2型糖尿病、1型糖尿病、脂質異常症又は高脂質血症、高血圧症を治療し、肥満を治療又は予防する治療剤又は予防剤。
- 1若しくは複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、活性成分として、請求項6に記載の少なくとも1つのグルコキナーゼ活性化剤を含む医薬組成物。
- 1又は複数の薬学的に許容される治療上活性な薬剤と共に、活性成分として、請求項6に記載の少なくとも1つのグルコキナーゼ活性化剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の式(I)の化合物、又はその多形体、立体異性体、若しくはその溶媒和物の製造方法であって、適切なアミドカップリング試薬の存在下で、式(II)の酸又はその活性化された誘導体
を、式(III)の化合物又はその活性化された誘導体
と反応させるステップと、
任意選択で加水分解するステップと、式(VII)のアミンと任意選択でさらにカップリングさせて式(I)の化合物
VII
を得るステップと
を含み、
但し、環A、X、R1、R2、環B、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は上記定義の通りである方法。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の式(I)の化合物、又はその多形体、立体異性体、若しくはその溶媒和物の製造方法であって、
適切な有機酸又は無機塩基及び適切な溶媒の存在下で、次式の置換されたケトン
を式(III)の化合物又はその活性化された誘導体
と反応させて式(IV)の化合物を得るステップと、
式(IV)の化合物を次式の求核試薬
とさらに反応させるステップと、
任意選択で加水分解するステップと、式(VII)のアミンと任意選択でさらにカップリ
ングさせて式(I)の化合物
VII
を得るステップと
を含み、
但し、A、X、R1、R2、B、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は上記定義の通りであり、L1及びL2は、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニル及びトリフルオロメタンスルホニルからなる群から選択される適切な脱離基である方法。
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