CN101622231A - 作为葡糖激酶激活剂的2,2,2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的化合物是可用作葡糖激酶激活剂的式(I)的2，2，2－三取代乙酰胺衍生物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物、可药用的盐，以及前述物质的制剂。本发明中还描述了这些物质的制备方法。本发明还描述了表征部分葡糖激酶激活剂的方法。

Description

作为葡糖激酶激活剂的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
技术领域
本公开涉及一系列2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物、可药用的盐及其制剂。本公开还涉及2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物的制备方法以及它们的葡糖激酶激活效果，它们对于其中激活葡糖激酶将是有益的疾病和/或疾病状况的预防、处理、治疗、发展的控制或辅助治疗是有益的，例如糖尿病、血脂异常、代谢综合征和/或与糖尿病有关的并发症包括视网膜病、肾病、神经病、缺血性心脏病、动脉硬化、β-细胞功能紊乱，以及它们作为用于肥胖症的治疗剂和/或预防剂。
本公开还涉及鉴别作为部分GK激活剂的化合物的方法。此外还涉及具有通过该方法鉴别的部分葡糖激酶活性的化合物，这些化合物可用于治疗哺乳动物的高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征等，并且具有最小低血糖可能性。
背景技术
糖尿病是以复发性或持久性高血糖症(高血糖)和其他体症为特征的代谢紊乱，有别于单一疾病或状况。葡萄糖水平异常会导致严重长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾功能衰竭、视网膜损伤、(数种类型的)神经损伤、微血管损害和肥胖症。
1型糖尿病也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，其特征为丧失了胰岛胰腺的产生胰岛素的β-细胞，导致胰岛素缺乏。2型糖尿病以前称为成人发病型糖尿病、成熟期发病型型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，该病是由于增多的肝脏葡萄糖输出、有缺陷的胰岛素分泌和胰岛素抵抗或降低的胰岛素敏感度(对胰岛素的有缺陷的组织应答)的组合所导致。
慢性血糖升高导致血管受损。在糖尿病中，由此产生的问题分为“微血管病变”(由于小血管受损导致)和“大血管病变”(由于动脉受损导致)。微血管病变的实例包括糖尿病性视网膜病变、神经病和肾病，而大血管病变的实例包括冠心病、中风、周围血管病变和糖尿病性肌坏死。
糖尿病性视网膜病变的特征是视网膜中弱血管的增长以及黄斑水肿(黄斑的肿胀)，可导致严重的视力减退或失明。视网膜损伤(源自微血管病)是美国非老年人失明的最常见的原因。糖尿病性神经病的特征是下肢中的神经功能受损。糖尿病性神经病与受损的血管结合起来会导致糖尿病足。糖尿病性神经病的其他存在形式可以为单神经炎或自主神经病。糖尿病肾病的特点是肾脏受损，导致慢性肾功能衰竭，最终需要透析。糖尿病是世界范围内成人肾功能衰竭的最常见的原因。高糖饮食(也就是，由提供高餐后血糖的膳食构成的饮食)已知是造成肥胖症发展的致病因素之一。
葡糖激酶(GK)也称为己糖激酶IV或D，是称为己糖激酶的四个葡萄糖磷酸酶之一，这些酶用于在脊椎动物组织中催化醣酵解的第一步，将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖(G6P)。GK发挥双重作用功效，在胰腺和肝脏中具有独特功能；(a)在产生胰岛素的胰腺β-细胞中作为分子葡萄糖传感器，和(b)作为高容量酶处理步骤，引发糖原形式的葡萄糖在肝脏中的存储和高血糖症时的葡萄糖的摄取。因此，GK在葡萄糖的动态平衡中通过使肝脏中的葡萄糖磷酸化，并调节胰腺中的胰岛素分泌起到至关重要的作用(Postic，C.等(1999)J.Biol.Chem.274：305-315)。GK还可用作胃肠道中的其他内分泌细胞和包括下丘脑中特定细胞的各种不同脑细胞中的传感器(Jetton，T.A.等(1994)J. Biol.Chem.269：3641-3654)。
人血浆中的葡萄糖的生理浓度在禁食条件下大约为5.5mM，在进食状态下升至约12mM。该浓度取决于GK的活性并由其维持，该物质感知葡萄糖并控制关键细胞类型中的代谢通量。GK活性为其最大速度或Vmax的一半时的葡萄糖的浓度定义为其S0.5。对于葡萄糖的GK的S0.5位于葡萄糖的生理浓度范围的一半，大约为8mM，允许该酶用作对于葡萄糖的动态平衡至关重要的分子葡萄糖传感器。GK的有限组织分布和独特的动力学特性允许其在胰腺β-细胞胰岛素分泌和肝葡萄糖利用中扮演重要角色。GK与其他的哺乳动物己糖激酶家族成员的不同之处在于其相对于葡萄糖的独特的反曲(sigmoidal)动力学、位于葡萄糖生理浓度范围内的较高的S0.5(其他三个哺乳动物己糖激酶具有的S0.5值小于0.5mM)、缺乏通过G6P的产物抑制及其在被认为对不断变化的血糖水平做出反应的细胞类型中的组织分布。
已经观察到在肝脏中调节GK和在胰腺中调节GK存在组织特异性差异。在肝脏中，GK受到葡糖激酶调节蛋白(GKRP)的别构抑制，导致其在核中游离，且随后免于蛋白降解。这种抑制作用通过高葡萄糖浓度和果糖1-磷酸盐反转，并通过6-磷酸果糖加强。在胰腺β-细胞中，GK表达被视为结构性的。此外还已知GK可在下丘脑中表达，此处其可对进食行为产生影响，以及在肠内表达，此处其有助于诸如胰高血糖素样多肽(GLP-1)等肠促胰素的分泌。
鉴于GK作为分子葡萄糖传感器的作用，则GK突变对于葡萄糖的动态平衡具有深刻影响并不令人惊讶。已经识别的人类中的大约2000GK突变导致葡萄糖介导的胰岛素分泌受损，以及2型青年发病的成人型糖尿病(MODY-2)。这些突变中的一部分造成肝糖原的累积减少，而其他的则通过降低酶的稳定性或通过降低其Vmax而使得GK的活性下降。导致GK激活的突变涉及婴儿持续性高胰岛素性低血糖症(PHHI)的发作。不同于酶的底物结合位的区域中的点突变(例如V62M、D158A、Y214A、V455M和F456V)导致GK的活性突变(Glaser，B.等(1998)N.Engl.J.Med.338：226-230；Gloyn，A.L.(2003)Hum.Mutat.22：353-362；Gloyn，A.L.等(2003)Diabetes 52：2433-2440)。这些观测结果强调了GK活性可通过变构调制进行调节。
小鼠中GK的纯合敲除导致严重的糖尿病和死亡，而杂合缺失导致温和型糖尿病，降低了肝脏葡萄糖的摄取，损害了葡萄糖应答的胰岛素分泌。相反地，GK在肥胖引发的糖尿病和非糖尿病小鼠中的过度表达提高了葡萄糖耐量。肝脏中过表达GK的转基因小鼠显示出禁食GK活性的适度增大(20％)，这与较低的空腹血糖和胰岛素相关，而且还提高了葡萄糖耐量(Hariharan，N.等(1997)Diabetes 46：11-16)。
GK的酶特性可根据其速度(即，将葡萄糖转化为G6P的速率)及其对于葡萄糖的S0.5(即，GK以其最大速度一半将葡萄糖转化为G6P时的表观葡萄糖浓度)来描述。人的对于葡萄糖的GK的S0.5在酶基测试中大约为8mM。通过降低对于葡萄糖的GK的S0.5、增大其Vmax，或者通过组合两种作用，GKA促使利用GK使葡萄糖更多的转换为G6P，并且可以潜在地降低血糖浓度至低血糖水平。
一些专利申请和出版物描述了变构调制GK活性的小分子葡糖激酶激活剂的发现(Kamata，K.等(2004)Structure 12：429-438；WO2003/055482A1；WO 2005/123132A2；WO 2004/002481A2；US6,486,184B2；WO 2006/040528A1；Fyfe，M.C.T.(2007)Diabetologia，50：1277-1287；McKerrecher，D.等Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)2103-2106；Efanov，A.M.等(2005)Endocrinology 146：3696-3701；Printz，R.L.and Granner，D.K.(2005)Endocrinology 146：3693-3695；Brocklehurst，K.J.等(2004)Diabetes，53：535-541；Grimsby，J.等(2003)Science 301：370-373)。这些GKA通过降低其对于葡萄糖的S0.5，并且在一些情况中还增大其Vmax而增大了GK活性。然而，对于许多这样的化合物来说，在动物研究中已经报道了低血糖症，这可能是过度激活GK的后果。例如，类似Ro-28-1675的GK激活剂在动物疗效模型中导致低血糖(Kamata，K.等(2004)Structure 12：429-438)。在更高剂量的另一个GK激活剂PSN-GK1中发现类似的低血糖可能性(Fyfe，M.C.T.(2007)Diabetologia，50：1277-1287)。
在WO 2005/123123中提到了通过选择性肝葡萄糖激酶活化使低血糖可能性最小化的概念。这个概念依赖于在胰腺中不存在的肝脏中的葡萄糖激酶调节蛋白(GKRP)的组织特异性作用。在专利申请WO2004/002481中已经描述了作为选择性肝葡萄糖激酶激活剂的一系列小分子葡萄糖激酶激活剂，这些分子具有较少的低血糖可能性。然而，在该专利中没有生物学数据来支持该假设。
本公开提供了可称为葡萄糖激酶激活剂的一类新型化合物，以及它们作为用于高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征等的预防性或治疗性治疗的药物的潜在用途。
本公开还提供了鉴别作为部分GK激活剂的化合物的方法。使用所述方法鉴别的这些部分GK激活剂将能够用于治疗哺乳动物的高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征等，并具有最小低血糖可能性。
发明内容
本公开提供了可作为葡糖激酶激活剂(GKA)的一系列式(I)的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐；
Figure G2008800064275D00051
其中，
环A选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基，其中所述基团任选地为部分饱和或者完全饱和的；环A另外取代有0～4个取代基，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、单卤代烷基、二卤代烷基或全卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)nC(O)R6、-S(O)p(NR6)R7、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基等；这些取代基还任选地取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基
p＝0～2；n＝0～4；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，这些取代基还任选地取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；
R8和R9独立地选自氢、氟、OR6、烷基和全氟烷基；
X选自O、NR6和S(O)p；
其中
R6如本文中所述；
p＝0～2；
条件是，X不与来自环A的另一个杂原子连接；
R1和R2独立地选自氟、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基，或者R1和R2结合在一起以形成3～7元环；R1和R2取代有0～4个取代基，所述取代基选自卤素、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7；-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(O)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、S(O)p(N)R6、四唑基团、四唑基烷基等，这些取代基还任选地取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；条件是R1和R2不是氢；
其中，
p可以为0～2；n＝0～4；
R6、R7、R8和R9如本文中所述。
R3选自氢、烷基和全氟烷基；
环B选自任选取代的4～10元单环或双环部分，在所述单环或双环部分中包含至少一个氮；条件是式(I)的酰胺氮不经过环B的任何杂原子连接；
R4和R5独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、单取代卤代烷基、二取代卤代烷基或三取代卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7和C(R8R9)nCO(R6)，这些取代基还任选地取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；
其中n＝0～4；
R6、R7、R8和R9如本文中所述。
除了R4和R5之外，环B还可任选地取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；
本公开还涉及制备式(I)的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物的方法。
这些GKA对于其中激活葡糖激酶将是有益的疾病和/或疾病状况的预防、处理、治疗、发展的控制或辅助治疗是有益的，例如糖尿病、血脂异常、代谢综合征和/或与糖尿病有关的并发症包括视网膜病、肾病、神经病、缺血性心脏病、动脉硬化、β-细胞功能紊乱，以及它们作为用于肥胖症的治疗剂和/或预防剂。
本公开还提供了能够在最小低血糖可能性下提供用于治疗高血糖症的部分葡糖激酶(GK)活性的化合物的鉴别方法。理想的化合物具有剂量依赖方式的葡糖激酶活化作用，同时不会更多地影响葡糖激酶活化作用低于阈值葡萄糖水平。
本公开还提供了通过变构的GKA使GK的活化最佳从而使低血糖可能性最小的方法，在饱和的GKA浓度下这将导致对于葡萄糖的GK的S0.5在20％和90％之间变化。该最佳GKA在其饱和浓度下的最大功效将使对于葡萄糖的GK的S0.5下降至不会导致低血糖的水平。换言之，该最佳GKA在饱和浓度下将确保剂量为高血糖水平时的GK活化，而在血糖正常水平时显示最小GK活化或无GK活化。
本主题的这些和其他特征、方案和优点将通过参考下列描述和所附权利要求而更加容易理解。提供该发明内容从而以简化的形式介绍可供选择的概念。该发明内容并非意图确定所要求保护的主体的关键特征或必要特征，也并非用于限制所要求保护的主体的范围。
定义
在此处以及本公开的全部范围内提供的结构式中，除非另作具体说明，下列术语具有所指出的含义。
本文中使用的术语“任选地取代”是指所提及的基团或者未被取代，或者取代有一个或更多个指定的取代基。当提及的基团取代有多于一个的取代基时，这些取代基可以相同也可以不同。
术语“单环部分或双环部分”指的是碳环、芳基、杂环或杂芳基，其可以是具有芳香性或不具有芳香性的，饱和或不饱和的，包含0～5个独立地选自S、N、O的杂原子的3～18元环体系；所述环可任选地取代有常见取代基。
单独地或结合任何其他术语的术语“芳基”指的是包含碳环原子的单环或多环芳香环体系，例如苯基、联苯基、萘基或蒽基，其可选的具有一个或更多个取代基，优选为一个至三个，各取代基独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基氨基甲酰基、氨基羰基、环烷基、环烯基、酰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基、亚甲基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、芳氧基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、杂芳基、杂环基、酮基、硝基、SO2烷基等。优选芳基是苯基和萘基。
单独地或结合任何其他术语的术语“杂芳基”指的是包含5或6个环原子的单环芳香环结构，或具有8～10个原子的双环芳香基团，其包含一个或更多个，优选1～4个，更优选1～3个，进而更优选1～2个独立地选自O、S和N的杂原子，并任选地取代有1～3个基团或取代基，例如卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、任选地单取代或二取代有烷基、芳基或杂芳基的氨基、甲脒基、任选地取代有烷基、芳基、杂芳基或杂环基的脲、选择性地N-单取代或N，N-二取代有烷基、芳基或杂芳基的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基等。“杂芳基”也意欲包括氧化的S或N，例如亚磺酰基、磺酰基和环叔氮的N-氧化物。碳或杂原子是杂芳基环结构的连接点由此可以保持稳定的芳环。杂芳基的实例是氮杂环庚烯基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋吖基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基(oxadiazolyl)、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、噁噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基等。具有取代基的杂芳基包含于可供利用的碳或杂原子处连接的取代基以形成稳定化合物。“杂芳基”也意图包括其中杂芳基与另一个非芳香芳基、环基或杂环连接的化合物。非限制性实例包括苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并硫代吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢苯并硫代吡喃基砜、1，3-二氧戊环基、苯并呋喃基等。
本文中使用的“杂环”或“杂环基”指的是稳定的4～7元单环或稳定的8～11元双环杂环非芳香环，其为饱和或不饱和的，由碳原子和1～5个选自N、O和S的杂原子构成。杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接，从而形成稳定结构。非限制性实例包括咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、硫代吗啉基亚砜、噻唑啉基、噻唑烷、异噁唑啉、噁唑烷和二氢吡啶基。
“烷基”指的是具有1～10个碳原子的直链或支链，其还可以取代有一个或更多个常见取代基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。
“环烷基”指的是包含3～15个碳原子的环或多环烷基，这些碳原子进一步取代有一个或更多个常见取代基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、双环[4.4.0]癸烷、金刚烷基等。“环烷基”还意图包括与诸如1，2，3，4-四氢萘基、茚满基等芳基连接的环烷基。
单独的或组合的“烯基”指的是直链、支链、单环或多环的不饱和烃，其优选包含2～10个碳原子，并具有1～5个双键，优选为1个双键。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、双环[2.2.1]庚烯等。
单独的或结合任何其他术语的“炔基”是指直链或支链烃，其包含2～10个碳原子，可含有1～3个碳碳三键且至少一个碳碳三键。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
单独的或结合任何其他术语的“卤”或“卤素”是指诸如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)等卤素。
常见取代基指代的是诸如卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氧基、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-S(O)pR6和-NR6R7等基团。
附图说明
本主题的上述和其他特征、方案和优点将通过参考下列描述、所附权利要求和附图而更加容易理解，其中：
图1：在各种不同葡萄糖浓度的经Ro-28-1675的剂量依赖型葡糖激酶活化。在存在不同浓度的Ro-28-1675时在不同的葡萄糖浓度下显示葡糖激酶的活性(表示为随时间的NADH吸光率的增加)。根据现有实施方式的描述中的“酶基测试中的葡糖激酶活性的测定”所描述的进行试验。
图2A：Ro-28-1675对S0.5的剂量依赖效应。由Michaelis-Menten方程的改进形式，V＝Vmax[S]n/(S0.5 n+[S]n)，计算在各Ro-28-1675浓度下的对于葡萄糖的葡糖激酶的S0.5，其中[S]是葡萄糖的浓度，n是Hill系数(视为1.7以说明关于葡萄糖的葡糖激酶的反曲(sigmoidal)动力学)。S0.5对Ro-28-1675浓度的对数作图。
图2B：Ro-28-1675对S0.5的剂量依赖效应。通过从载体对照的S0.5中减去各Ro-28-1675浓度下的S0.5计算对于葡萄糖的葡糖激酶的S0.5的改变值(ΔS0.5)。然后将ΔS0.5归一化为百分比范围，其中载体对照中的S0.5设定为0％，0mM葡萄糖设定为100％。然后使S0.5％对Ro-28-1675浓度的对数作图。根据数据的反曲拟合得到S0.5的百分变化率的EC50。
图3：在各种不同葡萄糖浓度的经实例-A11的剂量依赖型葡糖激酶活化。在存在不同浓度的实例-A11时在不同的葡萄糖浓度下显示葡糖激酶的活性(表示为随时间的NADH吸光率的增加)。
图4：在各种不同葡萄糖浓度的经实例-O15的剂量依赖型葡糖激酶活化。在存在不同浓度的实例-O15时在不同的葡萄糖浓度下显示葡糖激酶的活性(表示为随时间的NADH吸光率的增加)。
图5：在各种不同葡萄糖浓度的经实例-J1的剂量依赖型葡糖激酶活化。在存在不同浓度的实例-J1时在不同的葡萄糖浓度下显示葡糖激酶的活性(表示为随时间的NADH吸光率的增加)。
图6：实例A11、O15和JI对葡萄糖的葡糖激酶％ΔS0.5的剂量依赖效应-与Ro-28-1675的逐一比较。通过从载体对照的S0.5中减去各实例的各浓度下的S0.5计算存在各实例A11、O15和JI时对于葡萄糖的葡糖激酶的S0.5的改变值(ΔS0.5)。然后将ΔS0.5归一化为百分比范围，其中载体对照中的S0.5设定为0％，0mM葡萄糖设定为100％。然后使S0.5％对各实例的浓度的对数作图。为进行比较，还显示了存在Ro-28-1675时的％ΔS0.5。
具体实施方式
本公开涉及可用作葡糖激酶激活剂的式(I)的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐。式(I)描述为：
Figure G2008800064275D00111
其中；
环A选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基，其中所述基团任选地为部分饱和或者完全饱和的；
其中所述环A另外取代有0～4个取代基，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、单卤代烷基、二卤代烷基或全卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)p NR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)nC(O)R6、-S(O)p(NR6)R7、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基等；这些取代基还取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；p＝0～2；n＝0～4；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，这些取代基还取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基(heterocycle)、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；
R8和R9独立地选自氢、氟、OR6、烷基、全氟烷基；
X选自O、NR6和S(O)p，
其中R6如上所述；p＝0～2；
条件是，X不与来自环A的另一个杂原子连接；
R1和R2独立地选自氟、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基，或者R1和R2结合在一起以形成3～7元环；
其中R1和R2取代有0～4个取代基，所述取代基选自卤素、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7；-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(O)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、S(O)p(N)R6、四唑基团和四唑基烷基；这些取代基还任选地取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；条件是R1和R2不是氢；
R3选自氢、烷基和全氟烷基；
环B选自任选地取代的在环中包含至少一个氮的4～10元单环或双环部分；条件是式(I)的酰胺氮不经过环B的任何杂原子而相连；
R4和R5独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、单取代卤代烷基、二取代卤代烷基或三取代卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7、C(R8R9)nCO(R6)、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基团和四唑基烷基，这些取代基还任选地取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；
其中
p＝0～2；n＝0～4；
R6、R7、R8和R9如上所述。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，
其中环A选自：
Figure G2008800064275D00131
本公开的另一个实施方式是式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，
其中环B选自：
Figure G2008800064275D00141
本公开的又一个实施方式是式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其中优选的环A选自：
Figure G2008800064275D00142
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐的制备方法。
式(I)的化合物可以如下方案1-2概述的进行制备：
方案1：
Figure G2008800064275D00143
方案2：
Figure G2008800064275D00144
当式I中的环A由-[CH2]n-CO2H基团取代时，一般合成由方案3所示。
方案3：
Figure G2008800064275D00151
式I的环B的R4或R5是-(CR8R9)n(CO)NR6R7时，合成可以如方案4所示。
方案4：
式II涵盖的中间物可如下方案5～7中概述的进行制备。
方案5：式II的化合物的一般合成路线
Figure G2008800064275D00153
方案6：
Figure G2008800064275D00154
方案7：
Figure G2008800064275D00161
方案8：当R1和R2结合在一起形成C4～C7环烷基环时式II的化合物的一般合成路线
方案9：当R1和R2结合在一起形成C3～C7环烷基环时式II的化合物的一般合成路线。
方案10：R4或R5为-[CH2]n-CH2-O-R10时式II的化合物的一般合成路线
Figure G2008800064275D00164
其中R10是直链或支链的低级烷基、芳基，并且除非另作说明，A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如本文中所定义；
L1～L3是选自氯、溴、碘、甲烷磺酰和三氟甲烷磺酰基的适宜的离去基团。
使用任何适宜的酰胺偶联剂，例如，草酰氯、亚硫酰氯、BOP-Cl、DCC、HOBt、EDCI、烷基氯甲酸酯等进行酰胺偶联。可以使用例如二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、二甲基乙酰胺、THF、乙腈或其混合物等溶剂。可以使用诸如三乙胺、乙基二异丙基胺、吡啶、N-甲基吡咯烷、N，N-二甲基氨基吡啶、DBU、DABCO、其他的受阻胺和吡啶等有机非亲核碱。反应在5℃～150℃的温度范围内进行。
使用选自NaH、KH、LDA、NaHMDS、LiHMDS、KHMDS等的强碱进行C烷基化。溶剂选自THF、DMF、二甲基乙酰胺、二乙醚、苯、甲苯等。反应在100℃～110℃的温度范围内进行。
在存在诸如过氧化苯甲酰等过氧化物等自由基生成剂时，使用选自N-卤代琥珀酰亚胺和双卤物的试剂进行卤化反应。用于该反应的溶剂包括但不限于四氯化碳和醚或它们的混合物。反应在5℃～60℃的温度范围内进行。
使用任何适宜的有机或无机碱进行亲核取代。有机碱选自单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺，特别是甲基胺、乙基胺、二甲基胺、二乙基胺和三乙基胺。无机碱选自碱金属和碱土金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐或它们的混合物。用于该反应的溶剂选自低级醇、丙酮、乙腈、DMSO、DMF、二甲基乙酰胺、THF和甲苯或它们的混合物。反应在0℃～150℃的温度范围内进行。
通过使用无机碱的普通皂化条件进行水解，无机碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，例如氢氧化锂、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；用于该反应的溶剂选自水、甲醇、乙醇、THF和二乙醚或它们的混合物。
方案6中描述的反应使用THF、醚、苯等溶剂在20℃～60℃进行。碱可以是碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，例如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；或例如NaH、KH、LDA、NaHMDS、LiHMDS和KHMDS等强碱。
本公开还涉及鉴别为部分GK激活剂的化合物的方法，这些化合物可用于治疗高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常和代谢综合征等并同时具有最小风险的低血糖可能性。本公开还提供了部分GK激活剂，和使用通过上述方法鉴别的化合物治疗哺乳动物，尤其是人类的高血糖症的方法。
GK活化和血糖降低效果背后的分子机制是双重的：(i)胰腺分泌更多的胰岛素，和(ii)肝脏中有效的糖原沉积。然而，过度的葡糖激酶活化伴随低血糖可能性。因此，使用本公开鉴别的部分GK激活剂可用于治疗高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常和代谢综合征等，同时具有最小风险的低血糖可能性。
葡糖激酶的酶特性可根据其速度(即，将葡萄糖转化为G6P的速率)及其对于葡萄糖的S0.5(即，GK以其最大速度一半将葡萄糖转化为G6P时的表观葡萄糖浓度)来描述。葡萄糖的S0.5在使用重组人GK的体外试验中大约为8mM。GK激活剂通过降低针对葡萄糖的GK的S0.5而经GK导致葡萄糖更多地转化为G6P。
用于理解本公开的重要概念在于葡糖激酶的全效和部分激活剂在酶基葡糖激酶活化试验中的行为作用不同，如下所述：
Ro-28-1675等葡糖激酶激活剂在酶基体外分析试验中分析其对于减小针对葡萄糖的葡糖激酶的S0.5的剂量依赖性效果时，显示出S0.5的下降，从大约8mM的葡萄糖一直降至大约1mM以下。图1描述了在不同的葡萄糖浓度下使用各种浓度的Ro-28-1675的GK活化的动力学。由副区(second plot)得到EC50和Emax值，其中相对不同浓度的Ro-28-1675测定％ΔS0.5。图2B描述了衍生区(derived plot)，由图2A获取S0.5的数据。由此，Ro-28-1675的Emax和EC50值分别为90％和770nM。
申请人提出如下概念，通过在体外试验中监测GK激活剂对关于葡萄糖的葡糖激酶的S0.5的减小(ΔS0.5)的作用可以预测GK激活剂的低血糖可能性：
使葡糖激酶的S0.5变化90％以上的GK激活剂是全效激活剂(fullactivator)；和
使葡糖激酶的S0.5在20％～90％的范围内变化的GK激为葡糖激酶的部分激活剂(partial activator)。
本公开的另一方案提供了部分葡糖激酶激活剂的鉴别方法，所述方法包括：
i.确定葡糖激酶激活剂对％ΔS0.5的剂量依赖效应，得到EC50和Emax值；
ii.将得到的Emax与葡糖激酶全效激活剂进行比较，所述葡糖激酶全效激活剂已知为将引起低血糖症并且已很好地进行了表征；
iii.相对于全效激活剂，选择具有的Emax为90％～20％的化合物。
由此定义的部分GK激活剂的Emax应当显著小于良好表征的全效激活剂的Emax。使葡糖激酶的S0.5的变化超过90％的化合物被归类为全效激活剂。使葡糖激酶的S0.5在90％～20％的范围内变化的化合物被归类为葡糖激酶的部分激活剂。
在本公开的另一个实施方式中，其包括使用上述方法由式(I)的化合物鉴别出部分葡糖激酶激活剂。
在另一个实施方式中，本发明包括使用通过本公开的任何方法鉴别的任何葡糖激酶的部分激活剂治疗高血糖症的方法。
在另一个实施方式中，其包括在基于细胞的检测中对葡糖激酶的部分激活剂的功效的证明，其中通过葡糖激酶介导作用效果。
在本公开的又一个实施方式中，其包括如上的鉴别部分葡糖激酶激活剂的方法，其中，所述部分激活剂具有的Emax为60％～90％。
在本公开的又一个实施方式中，其包括如上的鉴别部分葡糖激酶激活剂的方法，其中，所述部分激活剂具有的Emax为40％～60％。
在本公开的又一个实施方式中，其包括如上的鉴别部分葡糖激酶激活剂的方法，其中，所述部分激活剂具有的Emax为20％～40％。
在本公开的又一个实施方式中，其包括葡糖激酶的部分激活剂，这些激活剂通过本公开中描述的方法进行鉴别，用于治疗需要葡糖激酶活化的疾病。
在本公开的又一个实施方式中，其包括治疗葡糖激酶激活剂介导的疾病的方法，该方法向需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的部分葡糖激酶激活剂，其中所述部分葡糖激酶激活剂通过本公开的任何方法鉴别。
本发明的化合物可以以前体药物的形式施用。前体药物是能够在体内降解以生成本发明的化合物的生物前体或可药用的化合物(例如本发明的化合物的酯或酰胺，特别是可体内水解的酯)。在本领域中已知有各种形式的前体药物。
本文中使用的“可药用的盐”涵盖了由包括无机或有机碱和无机或有机酸在内的可药用的无毒碱或酸制备而成的式(I)的化合物的盐。无机碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。来自可药用的有机无毒碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，具有取代基的胺包括天然产生的具有取代基的胺、环胺，以及碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。固体形式的盐可能存在多于一种的晶体结构，也可以为水合物的形式。本发明的化合物为碱性时，盐可以由可药用的无毒酸制备，这些酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选盐酸、马来酸、磷酸、柠檬酸、氢溴酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
本公开中的“治疗有效量”是指足够有效治疗肥胖症和/或II型糖尿病的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、前体药物或其溶剂合物的量。本发明的化合物的治疗有效量或剂量可在较宽的界限内变化。剂量将取决于各具体情况中的个体需求，包括待使用的特定化合物、施用的方式、待处理的状况的严重性以及待治疗的患者，可由本领域的技术人员容易地进行确定。
使用式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、前体药物或其溶剂合物用于治疗与预防目的时，指定要求分剂量情况下，通常进行施用使得每日剂量的范围为，例如每kg体重为约0.01mg～100mg。通常，采用肠胃外途径时施用较低的剂量。因此，例如，对于静脉内施用，例如通常使用的剂量为每kg体重为约0.01mg～30mg。类似地，对于通过吸入来施用，将采用的剂量范围，例如，每kg体重为约0.01mg～30mg。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐用于通过葡糖激酶活化来治疗疾病。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐用于预防性或治疗性地治疗高血糖症或糖尿病，尤其是II型糖尿病。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐用于在显示出前驱糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低减的人类中预防糖尿病，尤其是II型糖尿病。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐用于组合治疗或预防糖尿病和肥胖症。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐用于治疗或预防肥胖症。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物在预防性或治疗型地治疗血脂异常中的用途。
本公开还涉及鉴别式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物，它们对于其中激活葡糖激酶将是有益的疾病和/或疾病状况的预防、处理、治疗、发展的控制或辅助治疗是有益的，例如糖尿病(I型和II型)、肥胖症、血脂异常、代谢综合征X和/或与糖尿病有关的并发症，并且它们有益地用作肥胖症、代谢综合征X包括II型糖尿病、肥胖症、血脂异常、高血压和动脉硬化症等的治疗剂和/或预防剂。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或其前体药物用于制造用于治疗糖尿病、肥胖症、代谢综合征X、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量低减和血脂异常的药物。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或其前体药物在制造用于活化葡糖激酶的药物时的用途。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或其前体药物在制造用于在显示出前驱糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低减的人类中预防糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物时的用途。
本公开还涉及预防性或治疗性地治疗高血糖症或糖尿病，特别是II型糖尿病的方法，该方法包括施用有效量的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物的步骤。
本公开还涉及在显示出前驱糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低减的人类中预防糖尿病，尤其是II型糖尿病的方法，该方法包括施用有效预防量的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物的步骤。
本公开还涉及组合治疗糖尿病和肥胖症的方法，该方法向需要该治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物用于在显示出前驱糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低减的人类中预防糖尿病，尤其是II型糖尿病的用途。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物用作可用于预防性或治疗性地治疗高血糖症或糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物的用途。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物在用于预防性或治疗性地治疗高血糖症或糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物的制造中的用途。
本公开还涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物在用于组合治疗或预防糖尿病和肥胖症的药物的制造中的用途。本发明的化合物和组合物可以任选地在与一种或更多种根据目前或未来疗法的其他抗糖尿病剂或降血糖剂的组合中采用，这些药剂例如包括(a)胰岛素促分泌素如酰脲类(例如，亚莫利(Amaryl)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、glipyride、格列吡嗪(glipizide)等)；(b)促胰岛素磺酰脲受体配体如美格列奈(meglitinide)类(例如，那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(rapaglinide))；(c)双胍类(例如，二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍等)；(d)胰高血糖素拮抗剂(例如，肽或非肽胰高血糖素拮抗剂)；(e)葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖(acrbose)、米格列醇(miglitol)等)；(f)葡萄糖敏感型促胰岛素剂(例如，GLP-1，GLP-1类似物如Exendin-4)；(g)胰岛素增敏剂(例如，特洛格列氮酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)等)；(h)二肽基肽酶-IV抑制剂(例如，西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin))；等。
本发明的化合物和组合物还可以任选地在与一种或更多种根据目前或未来疗法的抗肥胖症药剂(例如西布曲明(sibutramine)、奥利司他(orlistat)、利莫那班(rimonabant)等)等的组合中采用。
本发明的化合物和组合物还可以任选地在与一种或更多种根据目前或未来疗法的血脂异常药剂的组合中采用，这些药剂例如包括：(a)贝特类(frbrate)(例如吉非罗齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate))；(b)烟酸(Niacin)；(c)他汀类(statin)(例如罗苏伐他汀(rosuvatatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin))；(d)胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝(Ezetimibe))；(e)胆汁酸结合树脂(例如消胆胺(cholestyramine))等。
本发明的化合物和组合物还可以任选地在与一种或更多种根据目前或未来疗法的降压剂的组合中采用，诸如：(a)利尿剂；(b)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂；(c)血管紧缩素-II受体I型阻断剂(ARB)；(d)凝乳酶抑制剂；(e)β-肾上腺素受体阻断剂；(f)钙通道阻滞药；(g)醛固酮受体拮抗剂；(h)醛固酮合成酶抑制剂。
本发明的化合物和组合物以及如上所述的其他治疗剂可以同时、顺次或分别施用。
本发明的药物组合物包含任何适宜比例的作为活性组分的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物，以及可药用的载体和任选的其他治疗活性剂。这些治疗活性剂可选自抗糖尿病药剂、降脂剂、抗肥胖症药剂、降压剂和用于治疗由糖尿病导致的或与糖尿病有关的并发症的药剂。
包含式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物的本发明的药物组合物可以通过本领域种已知的方式制造，例如，利用常规混合、包封、溶解、颗粒化、乳化、包埋、糖衣制造或冻结真空干燥过程。这些药物制剂可以用治疗上惰性的、无机或有机载体进行配制，这些载体例如有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、云母、硬脂酸或其盐等可作为片剂、包衣片剂、糖衣药丸和硬胶囊的载体。对于软胶囊，适宜的载体包括植物油、蜡和脂肪。用于制造溶液和糖浆的适宜的载体是水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。用于注射剂的适宜的载体是水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性剂。用于栓剂的适宜的载体是天然油或硬化油、蜡、脂肪和半液体多元醇。
药物制剂还可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、涂布剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的有治疗价值的物质，包括除了式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物之外的其他的活性组分。
包含式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物作为活性组分的药物组合物可以采用适宜口服的形式，例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、可分散粉末剂或颗粒剂、乳化液剂、硬胶囊或软胶囊或糖浆剂或酏剂。这些组合物可以通过本领域中任何已知的方法，由活性组分结合无毒的可药用的赋形剂制造，赋形剂例如包括，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯树胶，以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或云母。组合物还可以任选地包含用于药学上美观和美味的制剂，其选自甜味剂、增味剂、着色剂和防腐剂。片剂可以无包衣，或者可以通过已知技术进行包覆以延迟在胃肠道内的分解和吸收，由此提供在较长时间内的持续作用。例如，可以使用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延时物质。
作为硬胶囊的口服制剂可以通过使活性组分与惰性稀释剂混合而制备，惰性稀释剂例如为碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者作为软胶囊，则使活性组分与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油等油性介质混合。
式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、可药用的盐、溶剂合物或前体药物作为活性组分的水性悬浮液可以与适宜制造水性悬浮液的赋形剂制备为混合物。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与来自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以包含一种或更多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或更多种着色剂，一种或更多种增味剂，以及一种或更多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过使活性组分悬浮在诸如花生油、芝麻油或椰子油等植物油，或诸如液体石蜡等矿物油中调制。油性悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。可以加入诸如上述的甜味剂和增味剂以提供美味的口服制剂。这些组合物通过添加诸如抗坏血酸等抗氧化剂而保存。
适宜通过加入水而制备水性悬浮液的分散性粉末和颗粒提供了在混合物中的活性组分，以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂。适宜的分散或润湿剂和悬浮剂通过已经在上文中提及的实例进行例举。还可以存在其他的赋形剂，例如甜味剂、增味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或者这些物质的混合物。适宜的乳化剂可以是天然生成的树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪胶，天然生成的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和来自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨糖醇酐单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。乳化液还可以包含甜味剂和增味剂。
糖浆和酏剂可以由诸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖等甜味剂调制。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂和增味剂以及着色剂。
药物组合物可以是无菌注射型水性或油性悬浮液。可根据已知技术，使用已经如上提及的那些适宜的分散或润湿剂和悬浮剂调制该悬浮液。无菌的注射剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的注射性溶液或悬浮液，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用的是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。另外，在制备注射剂时可使用诸如油酸等脂肪酸。
本发明的化合物还可以以用于直肠给药的栓剂的形式施用。通过混合药物与适宜的非刺激性赋形剂可制备这些组合物，适宜的非刺激性赋形剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，因而将在直肠内熔化以释放药物。该类物质是可可油和聚乙二醇。
本发明的化合物还可用于局部使用、乳霜、油膏、胶状物、溶液或悬浮液等。为了进行该施用，局部施用包括口腔冲洗和含漱液。
在下列方案和实施例中描述了制备式(I)化合物的一些方法。
实施例
合成类型A
实施例A1：2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺：
Figure G2008800064275D00261
于0℃在DCM(10ml)中的2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺(0.3g，1.4mmol)的溶液中加入三乙胺(0.23ml，1.68mmol)和HOBt(0.23g，1.68mmol)。在该温度搅拌5分钟后，加入2-氨基噻唑(0.168g，1.68mmol)，随后加入EDCI(0.332g，1.68mmol)。所得溶液搅拌12小时，然后用饱和的NH4Cl水溶液(15mL)猝灭反应。水相用CH2Cl2(3×50mL)萃取。有机相依次用2％HCl(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发后，残余物通过快速色谱(乙酸乙酯∶己烷：1∶10)纯化，以得到2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(0.325g，78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.58(s，6H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝3.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝3.6Hz，1H)，MS(EI)m/z：296.9(M+1)。
下面描述用于典型例A1的2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酸的制备：
Figure G2008800064275D00271
2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(A1-I)：
Figure G2008800064275D00272
在DMF(10ml)中的4-氯-苯酚(4g，31.11mmol)的溶液中加入无水碳酸钾(10.73g，77.77mmol)和2-溴-异丁酸乙酯(12.13g，62.22mmol)。得到的混合物于70℃加热12小时。完成时(约25小时)，溶液用EtOAc(100ml)稀释，并用盐水(2×20ml)洗涤。水层然后再用EtOAc(20ml)萃取两次，合并的有机部分用盐水(20ml)洗涤。溶液然后用Na2SO4干燥并浓缩，以得到棕色油。硅胶(己烷/丙酮)上进行的纯化得到6.0g(79％)酯，为浅黄色油，其由此用于下一步骤而不需进一步的纯化。
2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸(A1-II)：
Figure G2008800064275D00273
在THF(20ml)中的2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(6g，24.79mmol)溶液中加入H2O(4mll)中的LiOH(3g，74.38mmol)溶液。得到的溶液于室温搅拌12小时。溶剂蒸发后，残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释；冷却至0℃，用1N HCl(PH～3-4)酸化。有机相用盐水(20ml)洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发后，残余物通过快速色谱(1∶1己烷/EtOAc)纯化，以得到2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸(1.1g，20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.60(s，6H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(EI)m/z：215.5(M+1)。
以与实施例A1类似的方式由适宜的中间物制备下列实施例。
Figure G2008800064275D00274
Figure G2008800064275D00281
Figure G2008800064275D00301
Figure G2008800064275D00311
Figure G2008800064275D00321
Figure G2008800064275D00331
合成类型B
实施例B1：{2-[2-甲基-2-(萘-1-基氧基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸：
Figure G2008800064275D00341
在THF(2ml)和MeOH(1ml)中的{2-[2-甲基-2-(萘-1-基氧基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(0.196g，5mmol)的溶液中加入H2O(1ml)中的LiOH(0.021g，25mmol)的溶液，然后在室温搅拌18小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶解在水(5ml)中，并用醚(2×2ml)萃取。水相用柠檬酸溶液酸化，萃取在EtOAc(2×30ml)中，用Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发溶剂以获得{2-[2-甲基-2-(萘-1-基氧基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(0.16g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.72(s，6H)，3.42(s，2H)，6.34(s，1H)，6.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.49-7.55(m，3H)，7.83-7.85(m，1H)，8.23-8.25(m，1H)，MS(EI)m/z：371.00(M+1)。
以与实施例B1类似的方式由合适的中间物制备下列化合物。
Figure G2008800064275D00342
Figure G2008800064275D00361
合成类型C
实施例C1：1-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-环己烷甲酸，噻唑-2-基酰胺：
使用用于典型例A描述的方法制备1-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-环己烷甲酸，噻唑-2-基酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.58-2.20(m，10H)，3.05(s，3H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.50(d，J＝3.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，MS(EI)m/z：381.1(M+1)。
如下合成用于酰胺偶联的前体1-(4-氯-苯氧基)-环己烷甲酸：
1-(4-氯-苯氧基)-环己烷甲酸：
Figure G2008800064275D00363
在THF(10ml)中的NaOH(2.8g，70.02mmol)的悬浮液中加入4-氯苯酚(1g，7.78mmol)，于室温搅拌15分钟。反应混合物冷却至0℃。加入环己烷(7.62g，77.8mmol)，随后用15～20分钟滴加无水CHCl3(2.5ml，31.12mmol)。反应混合物搅拌14～18小时，以使温度升至室温。反应混合物用(HCl，pH～7)中和，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。有机相依次用2％HCl(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。溶剂蒸发后，残余物原样用于下一步骤。
合成类型D
实施例D1：(2-{[1-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-环己烷羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸：
Figure G2008800064275D00371
使用典型例B，(2-{[1-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-环己烷羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯的酯水解得到(2-{[1-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-环己烷羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)：δ1.23-1.62(m，6H)，1.90-1.97(m，2H)，2.18-2.21(m，2H)3.25(s，3H)，3.60(s，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)7.05(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，MS(EI)m/z：439(M+1)。
合成类型E
实施例E1：2-甲基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-丙酰胺：
Figure G2008800064275D00372
将3-三氟甲基苯胺(3ml)和2-溴-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(0.1g)在100℃加热48小时。残余物通过快速色谱(DCM∶甲醇)纯化以得到酰胺(40mg)，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.6(s，6H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.02(d，J＝3.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.41(d，J＝3.2Hz，1H)。
MS(EI)m/z：330.1(M+1)。
下面描述用于实施例E1的2-溴-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺的制备。
2-溴-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺：
Figure G2008800064275D00381
在DCM(10ml)中的2-氨基噻唑(0.5，5mmol)和三乙胺(2.0ml，15mmol)的溶液中，于-5℃用10～15分钟滴加2-溴-2-甲基-丙酰溴(0.74ml，6mmol)，然后搅拌1小时。反应混合物用DCM(25ml)稀释，用盐水(2×5ml)洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，以得到产物2-溴-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(1.18g，95％)，其原样用于下一步骤。
以与实施例E1的类似方式由合适的中间物制备下列化合物。
Figure G2008800064275D00382
合成类型F
实施例F1：2-甲基-N-噻唑-2-基-2-(4-噻吩-3-基-苯氧基)-丙酰胺：
Figure G2008800064275D00383
将2-(4-碘代-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(0.2g，0.51mmol)、噻吩-3-硼酸(0.078g，0.61mmol)溶解在无水DMF(2ml)中，并加入碳酸钾(0.21g，1.53mmol)。冲洗反应混合物，加入[PPh3]4Pd(0)(0.058g，0.051mmol)，将反应混合物加热18小时。反应混合物倒入冰冷的水(5ml)中，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有机层用Na2SO4干燥。蒸发后，残余物通过制备色谱(1∶5EtOAc∶己烷)干燥以得到酰胺(0.035g，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.6(s，6H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝3.6Hz，1H0，7.34-7.35(m，1H0，7.38-7.40(m，2H)，7.49(d，J＝3.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8，2H)；MS(EI)m/z：345.1(M+1)。
合成类型G
实施例G1：{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丁酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯：
Figure G2008800064275D00391
于0℃在DCM(5ml)中的2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丁酸(0.2g，0.87mmol)的溶液中加入N-甲基吗啉(0.6ml，5.2mmol)和HOBt(0.2g，1.3mmol)。在该温度搅拌5分钟后，加入(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯(0.17g，0.92mmol)，随后加入EDCI(0.217g，1.3mmol)。所得溶液搅拌12小时，然后用饱和的NH4Cl水溶液(15mL)猝灭反应。水相用CH2Cl2(3×50ml)萃取。有机相依次用2％HCl(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发后，残余物通过快速色谱纯化以得到{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丁酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(0.2g，59％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，1.43(s，3H)，1.83-1.89(m，1H)，2.04-2.1(m，1H)，3.73(s，2H)，4.2(q，J＝6.8Hz，2H)，6.8-6.93(m，3H)，7.0-7.04(m，1H)；MS(EI)m/z：399(M+1)。
下面描述用于实施例G1的2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丁酸乙酯的制备。
Figure G2008800064275D00392
2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙酸乙酯(G1-I)
Figure G2008800064275D00393
利用与制备2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(A1-I)的步骤类似的步骤制备2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙酸乙酯。
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丁酸乙酯(G1-II)：
Figure G2008800064275D00401
用30分钟在-78℃的THF中的2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙酸乙酯(4g，17.4mmol)溶液中滴加LiHMDS(1M，己烷中的溶液，20ml，19.1mmol)溶液。在-78℃滴加碘乙烷(1.82ml，2.2mmol)，随后加入四丁基碘化铵(50mg，催化量)。反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后在20℃～25℃搅拌3小时。反应混合物用饱和的氯化铵(2×5ml)猝灭反应，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。有机层用盐水(15ml)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱(1∶40EtOAC∶己烷)纯化以得到2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丁酸乙酯(2.69g，60％)。
以与实施例G1类似的方式由适宜的中间物制备下列化合物。
Figure G2008800064275D00402
Figure G2008800064275D00411
Figure G2008800064275D00421
合成类型H
实施例H1：{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丁酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸：
Figure G2008800064275D00422
在MeOH(3ml)和水(1.5ml)中的{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丁酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(0.202g，0.51mmol)的溶液中加入NaOH(0.041g，1.1mmol)，并于室温搅拌16小时。蒸发有机溶剂，残余物用水(2ml)稀释，用5％HCl酸化(pH～2)。水层用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，有机层用饱和盐水(10ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物，该产物通过用己烷研磨而固化，从而提供{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丁酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(0.158g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.03(t，J＝7.6Hz，3H)，1.44(s，3H)，1.86-1.9(m，1H)，2.05-2.09(m，1H)，3.78(s，2H)，6.78(s，1H)，6.80-6.84(m，1H)，6.88-6.93(m，1H)，7.0-7.06(m，1H)，10.6(s，1H)，MS(EI)m/z：371.00(M+1)，熔点：148℃～149℃。
合成类型I
实施例I1：2-(3-乙酰基氨基-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺：
Figure G2008800064275D00431
在DCM(6ml)中的2-(3-乙酰基氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸(0.11g，mmol)的溶液中于0℃加入TEA(0.07ml，0.55mmol)和HOBt(0.085g，0.55mmol)。在该温度搅拌5分钟后，加入2-氨基噻唑，随后加入EDCI(0.1g，0.55mmol)。所得溶液搅拌12小时，然后用饱和的NH4Cl溶液(15mL)猝灭反应。水相用CH2Cl2(3×50mL)萃取。有机相依次用2％HCl(50ml)、盐水(50ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发后，残余物通过快速色谱(DCM∶MeOH)纯化，以得到酰胺(0.089g，mmol，60％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.62(s，6H)，2.17(s，3H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝3.6Hz，1H)，7.17-7.26(m，1H)，7.48(d，J＝3.6Hz，1H)，10.18(brs，1H)。
MS(EI)m/z：320.1(M+1)。
下面描述用于实施例I1的2-(3-乙酰基氨基苯氧基)-2-甲基丙酸的制备。
Figure G2008800064275D00441
2-(3-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(I1-I)
Figure G2008800064275D00442
在5ml的干DMF中的(3-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.4g，11.4mmol)的溶液中加入无水碳酸钾(7.9g，57.416mmol)。混合物搅拌5～10分钟，加入2-溴代-异丁酸乙酯(4.5g，22.9mmol)。所得混合物在70℃加热12小时。完成时(约25小时)，溶液用EtOAc(25ml)稀释，并用饱和的NH4Cl(5ml)洗涤。水层然后再用EtOAc(10ml)萃取两次，合并的有机部分用盐水(2×5ml)洗涤。溶液然后用Na2SO4干燥并浓缩，以得到棕色油。硅胶(己烷/丙酮)上进行的纯化得到1.8g(49％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50(s，9H)，1.59(s，6H)，6.43(s，1H)，6.47-6.50(m，1H)，6.96(t，J＝8.4Hz，2H)，7.11(t，J＝8.0，1H)。
2-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(I1-II)
Figure G2008800064275D00443
在0℃的DCM(10ml)中的2-(3-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯溶液中加入TFA(10ml)，并在0℃搅拌100分钟。在减压下除去溶剂；残余物溶解在DCM中，用2.5M的NaOH溶液处理。分离有机层并用Na2SO4干燥，浓缩以得到2-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.5g，mmol，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56(s，6H)，3.62(brs，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，6.21-6.22(m，2H)，6.32(d，J＝7.2Hz，1H)，6.99(t，J＝8.4Hz，1H)。
2-(3-乙酰基氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(I1-III)：
Figure G2008800064275D00451
在0℃的DCM(5ml)中的2-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.54g，2.42mmol)溶液中加入吡啶(0.23ml，2.9mmol)。反应混合物冷却至0℃，用5分钟加入DCM(4ml)中的乙酰氯(0.21ml，2.9mmol)溶液。反应混合物于室温搅拌18小时，用水(10ml)猝灭反应，并萃取在DCM(2×20ml)中。有机层用Na2SO4干燥并浓缩以提供用于下一步骤无需纯化的粗制油状物(0.64g)。
2-(3-乙酰基氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸(I1-IV)：
Figure G2008800064275D00452
将2-(3-乙酰基氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.6g，2.2mmol)溶解在THF(20ml)中，然后加入水(5.8ml)中的氢氧化锂(0.33g，7.9mmol)的溶液。反应混合物于室温搅拌24小时。在减压下除去溶剂，水层用EtOAc(10ml)萃取。水层用1N HCl在0℃碱化(pH～5)，萃取在EtOAc(2×50ml)中，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到酸(0.45g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.61(s，6H)，2.11(d，J＝6.4Hz，3H)，4.65(brs，3H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.60(s，1H)；MS(EI)m/z：238.1(M+1)。
以与典型例11类似的方式由适宜的中间物制备下列化合物。
Figure G2008800064275D00453
Figure G2008800064275D00461
2-(4-异丙基氨基-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺：
Figure G2008800064275D00471
利用实施例A1中所用的步骤进行酰胺形成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(d，J＝6.4Hz，6H)，1.52(s，6H)，3.38(bs，1H)，3.57(m，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝3.5Hz，1H)，7.49(d，J＝6.3Hz，1H)，10.2(bs，1H)；MS(EI)m/z：320.2(M+1)。
下面描述用于2-(4-异丙基氨基-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺的合成的2-(3-异丙基氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯的制备。
2-(3-异丙基氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯：
Figure G2008800064275D00472
在1，2-二氯乙烷(3ml)中的2-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.2g，0.89mmol)溶液中加入丙酮(6.6ml，89.6mmol)和乙酸(0.053g，0.89mmol)。反应混合物冷却至0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.266g，1.25mmol)，并于室温搅拌24小时。反应混合物用饱和的NaHCO3猝灭反应，并萃取在DCM(20ml)中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以获得粗产物。硅胶(MeOH∶CHCl3)上进行的纯化得到0.14g(60％)的2-(3-异丙基氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，其用典型步骤A1水解并原样用于下一步骤。
2-[4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯氧基]-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺：
Figure G2008800064275D00473
使用实施例A1的步骤制备2-[4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯氧基]-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.66(s，6H)，2.02(s，6H)，5.89(bs，2H)，7.01-7.05(m，3H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝3.6Hz，1H)，10.05(bs，1H)；MS(EI)m/z：356.2(M+1)。
下面描述用于2-[4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯氧基]-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺的合成的2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯的制备。
2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯：
Figure G2008800064275D00481
将2-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.52g，2.36mmol)溶解在甲苯(2ml)中，并在溶液中加入乙酰丙酮(0.53m，4.4mmol)。反应混合物用Dean-Stack装置回流6小时。反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，由此得到的粗产物通过快速色谱纯化以提供2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(0.5g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.)：1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.57(s，6H)，2.02(s，6H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，5.88(s，2H)，6.71(s，1H)，6.83-6.91(m，2H)，7.26-7.33(m，1H)；MS(EI)m/z：302(M+1)。
合成类型J
实施例J1：2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-{4-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺：
Figure G2008800064275D00482
在DCM的{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(0.15g，0.42mmol)和HOBt(0.067g，0.5mmol)溶液中加入4-F-苯胺(0.048ml，0.50mml)和三乙胺(0.069ml，0.5mmol)。所得混合物于25℃搅拌30分钟。在0℃加入EDCI(0.099g，0.5mmol)，然后反应混合物于25℃搅拌18小时。反应混合物用水(2ml)猝灭反应，然后萃取在DCM(20ml)中，用盐水(5ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以获得粗产物。用硅胶纯化得到2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-{4-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺(0.14g，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.6(s，6H)，3.80(s，2H)，6.84-6.91(m，2H)，6.92-7.04(m，3H)，7.06-7.14(m，1H)，7.45-7.49(m，2H)。
MS(EI)m/z：450.1(M+1)。
以与实施例J1类似的方式由适宜的中间物制备下列化合物。
Figure G2008800064275D00501
Figure G2008800064275D00511
合成类型K
实施例K1：3-[1-甲基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯甲酸：
Figure G2008800064275D00512
在DCM(2ml)中的3-[1-甲基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯甲酸叔丁酯(0.1g，0.275mmol)溶液中，于0℃用15分钟加入DCM(3ml)中的TFA(3ml)溶液。反应混合物于室温搅拌1小时，用DCM(10ml)稀释，用盐水(2×4ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗产物。粗产物用己烷研磨从而获得白色固体，过滤并干燥以得到3-[1-甲基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯甲酸(0.06g，85％)。3-[1-甲基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59(s，6H)，7.02(m，2H)，7.27(m，1H)，7.47(d，J＝3.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，12.64(bs，1H)。MS(EI)m/z：307.0(M+1)。熔点：166℃～168℃。
使用适宜的前体以与实施例A1相同的方式制备用于合成3-[1-甲基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯甲酸的3-[1-甲基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.57(s，9H)，1.62(s，6H)，7.03(d，J＝3.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝3.6，1H)，7.60(1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)。MS(EI)m/z：363.0(M+1)。
以与实施例K1类似的方式由适宜的中间物制备下列化合物。
Figure G2008800064275D00522
Figure G2008800064275D00531
N-(3-氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酰胺：
Figure G2008800064275D00532
将2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酸(0.53g，2.4mmol)和2，3-二氨基吡啶(0.268g，2.4mmol)溶解在DMF(5ml)中，冷却至0℃，加入EDCI(0.62g，3.2mmol)并搅拌4小时。反应混合物在EtOAc(30ml)中萃取，用盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗产物。产物用硅胶纯化从而获得N-(3-氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酰胺(0.54g，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.84(brs，2H)，6.67(dd，J＝4.8和7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.Hz，1H)，7.40(d，J＝8.Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.996(dd，J＝4.8Hz和7.6Hz，1H)。MS(EI)m/z：307(M+1)。
N-(3-乙酰基氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基丙酰胺：
使用乙酰氯对N-(3-氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酰胺进行乙酰化，得到N-(3-乙酰基氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基丙酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)：)：δ1.79(s，6H)，2.12(s，3H)，6.83(d，1H，J＝8Hz)，6.90(d，1H，J＝8Hz)，7.25(t，1H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.85(brs，1H)，8.14(d，1H，J＝8Hz)，8.26(d，1H，J＝8Hz)，9.61(brs，1H)；MS(EI)m/z：349(M+1)。熔点：185℃。
2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(3-甲烷磺酰基氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-丙酰胺：
Figure G2008800064275D00541
在0℃用5分钟在DCM(5ml)中的N-(3-氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酰胺(0.15g，4.9mmol)和吡啶(0.042g，5.3mmol)溶液中滴加甲磺酰氯(0.06g，0.04ml，5.3mmol)。反应混合物搅拌1小时。然后反应混合物用水(2ml)猝灭反应，萃取在DCM(20ml)中，用盐水(5ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗产物。由此获得的粗原料通过快速色谱纯化，以提供2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(3-甲烷磺酰基氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-丙酰胺(0.08g，5％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.790(s，6H)，2.87(s，3H)，6.67(t，1H，J＝8Hz)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.18(d，1H，J＝8Hz)，7.57(t，1H，J＝8Hz)，8.69(d，1H，J＝8Hz)，9.11(brs，1H)。MS(EI)m/z：385(M+1)。
合成类型L
实施例L1：1-(2，4-二氟-苯氧基)-环丙烷甲酸，噻唑-2-基酰胺：
Figure G2008800064275D00542
使用1-(2，4-二氟-苯氧基)-环丙烷甲酸作为前体以与实施例A1相同的方式制备1-(2，4-二氟-苯氧基)-环丙烷甲酸，噻唑-2-基酰胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36-1.39(q，2H)，1.74-1.77(q，2H)，6.75-6.80(m，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.94-6.97(m，1H)，7.00(d，J＝3.2Hz，1H)，7.44(d，J＝3.6Hz，1H)，9.9(bs，1H)；MS(EI)m/z：296.9(M+1)。
下面描述用于实施例L1的1-(2，4-二氟-苯氧基)-环丙烷甲酸的制备：
Figure G2008800064275D00551
4-溴代-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丁酸甲酯(L1-I)：
Figure G2008800064275D00552
在DMF(5ml)中的2，4-二氟苯酚(0.35g，2.73mmol)溶液中加入碳酸钾(0.38g，2.73mmol)和2，4-二溴代-丁酸甲酯(0.71g，2.74mmol)，并在60℃加热3小时。反应混合物冷却至室温。然后萃取在EtOAc(30ml)中，用盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以获得粗产物，用硅胶纯化以得到4-溴代-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丁酸甲酯(0.52g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.42-2.56(m，2H)，3.53-3.71(m，2H)，3.77(s，3H)，4.81(dd，J＝3.6和8.8Hz，1H)，6.72-6.80(m，1H)，6.85-6.90(m，1H)，6.95-7.02(m，1H)。
1-(2，4-二氟-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯(L1-II)：
在THF(40ml)中的4-溴代-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丁酸甲酯(3.167g，10.29mmol)溶液中加入叔丁醇钾(1.148g，10.26mmol)在THF(20ml)中的悬浮液，反应混合物在60℃加热4小时。然后使反应混合物冷却至室温，用盐水(5ml)猝灭反应，萃取在醚(50ml)中，用盐水(2×5ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以获得粗产物1-(2，4-二氟-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯(1.9g，81％)，其原样用于下一步骤。
1-(2，4-二氟-苯氧基)-环丙烷甲酸(L1-III)：
在THF(20ml)中的1-(2，4-二氟-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯(1.89g，8.28mmol)溶液中加入LiOH(0.86g，20.7mmol)在水(5ml)中的溶液，混合物于室温搅拌18小时。在减压下蒸发溶剂，用1N HCl酸化(pH～2)，并萃取在乙酸乙酯(70ml)中，用盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以获得1-(2，4-二氟-苯氧基)-环丙烷甲酸(1.16g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46(dd，J＝5.6和9.2Hz，1H)，1.71(dd，J＝5.6和9.2Hz，1H)，2.27-2.31(m，1H)，3.97-4.0(m，1H)，4.85(t，J＝5.6Hz，1H)，6.77-83(m，1H)，6.85-6.92(m，1H)，7.0-7.06(m，1H)。
以与实施例L1类似的方式由适宜的中间物制备下列化合物。
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酰胺：
Figure G2008800064275D00563
于0℃在DCM(5ml)中的2-甲基-2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酸(0.075g，0.204mmol)溶液中加入三乙胺和(0.034ml，0.24mmol)和HOBt(0.0.037g，0.24mmol)。在该温度搅拌5分钟后，加入2-氨基-5-氯噻唑(0.041g，0.285mmol)，随后加入EDCI(0.047g，0.244mmol)。所得溶液搅拌12小时，然后用饱和的NH4Cl溶液(15ml)猝灭反应。水相用CH2Cl2(3×50ml)萃取。有机相依次用2％HCl(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发后，残余物通过快速色谱(1∶5乙酸乙酯∶己烷)纯化以得到N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酰胺(0.03g，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59(s，6H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，3.39(bs，2H)，3.7(bs，1H)，6.18(s，1H)，6.26-6.38(m，2H)，7.07(m，1H)，7.31(m，2H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，10.0(s，1H)；MS(EI)m/z：484.1(M+1)。
下面描述用于典型例的2-甲基-2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酸的制备：
Figure G2008800064275D00571
2-甲基-2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酸乙酯：
Figure G2008800064275D00572
在乙腈(5ml)中的2-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.25g，1.11mmol)溶液中加入Na2CO3(0.131g，1.24mmol)和1-(2-碘代-乙基)-4-三氟甲基-苯(0.372g，1.24mmol)。反应混合物于室温搅拌3天，在减压下除去溶剂，并萃取在乙酸乙酯(75ml)中，然后用盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发后，残余物通过快速色谱(1∶5乙酸乙酯∶己烷)纯化以得到2-甲基-2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酸乙酯(0.19g，43％)。
2-甲基-2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酸：
在THF(15ml)中的2-甲基-2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酸乙酯(0.24g，0.608mmol)中加入LiOH(0.127g，3.03mmol)在水(3.4ml)中的溶液，并于室温搅拌18小时。溶剂蒸发后，残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释；冷却至0℃，用1N HCl酸化(pH～3-4)。有机相用盐水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩以得到2-甲基-2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酸(0.075g，33％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.588(s，6H)，2.97(t，J＝6.8Hz，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，6.22(s，1H)，6.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37(d，J＝8Hz，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，7.57(d，J＝7.6Hz，2H)。
合成类型M
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺：
使用4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基胺作为前体之一以与实施例A1相同的方式制备2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.56(s，6H)，3.14(t，2H)，4.24(t，2H)，6.75(s，1H)，6.82-6.86(m，3H)，6.89-6.93(m，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.02-7.08(m，1H)。10.1(brs，1H)。，MS(EI)m/z：436.8(M+1)。
下面描述用于实施例M1的4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基胺的制备：
Figure G2008800064275D00591
[4-(2-羟基-乙基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(M1-I)：
Figure G2008800064275D00592
在EtOH(50ml)中的(2-叔丁氧基羰基氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯(4g，13.9mmol)溶液中，于0℃加入NaBH4(1.59g，41.9mmol)并于室温搅拌18小时。在减压下除去溶剂，并萃取在乙酸乙酯(150ml)中，用盐水(2×30ml)洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸发后，残余物通过制备色谱(1∶3EtOAc∶己烷)纯化以得到[4-(2-羟基-乙基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.2g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.)：1.53(s，9H)，2.87(t，J-＝5.22H)，3.90(t，J＝5.2Hz，2H)，6.55(s，1H)。MS(EI)m/z：245(M+1)。
甲磺酸2-(2-叔丁氧基羰基氨基-噻唑-4-基)-乙酯(M1-II)：
Figure G2008800064275D00593
在DCM(50ml)中的[4-(2-羟基-乙基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(5g，20mmol)和三乙胺(5.8ml，40mmol)溶液中，用10～15分钟缓慢加入甲磺酰氯(1.9ml，24mmol)。反应混合物于室温搅拌4小时，用盐水(10ml)猝灭反应，萃取在DCM(100ml)中，用Na2SO4干燥，通过硅酸床短柱并浓缩以得到甲磺酸2-(2-叔丁氧基羰基氨基-噻唑-4-基)-乙酯(6.0g，90％)，其原样用于下一步骤无需进一步纯化。
{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(M1 III)：
Figure G2008800064275D00601
在甲苯(60ml)中的甲磺酸2-(2-叔丁氧基羰基氨基-噻唑-4-基)-乙酯(6.0g，18mmol)与4-氟苯酚(5.21g，46mmol)的混合物中，加入K2Co3(7.7g，55mmol)并在80℃加热18小时。过滤反应混合物以除去固体残余物，用乙酸乙酯(50ml)洗涤，合并的有机层用盐水(20ml)洗涤并用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，使用1∶10的EtOAC和己烷通过柱色谱纯化粗产物，以获得{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(2.56g，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.53(s，9H)，3.09(t，J＝6.4Hz，2H)，4.20(t，J＝6.4Hz，2H)，6.21(s，1H)，6.811-6.84(m，2H)，6.95(t，J＝8.8Hz，2H)。8.28(brs，1H)。MS(EI)m/z：338.89(M+1)。
4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基胺(M1-IV)：
Figure G2008800064275D00602
在DCM(100ml)中的{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(2.55g，7.5mmol)溶液中，于0℃加入TFA(12ml)，并在室温搅拌4小时。反应用饱和的NaHCO3水溶液(15ml)猝灭并萃取在DCM中，用Na2SO4干燥，在减压下蒸发以得到4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基胺(1.55g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.0(t，J＝6.8Hz，2H)，4.20(t，J＝6.8Hz，2H)，4.88(brs，2H)，6.26(s，1H)，6.83-6.86(m，2H)，6.94-6.98(m，2H)。
以与实施例M1类似的方式由适宜的中间物制备下列化合物。
Figure G2008800064275D00603
Figure G2008800064275D00611
合成类型N
实施例N1：N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2-环戊基甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺：
Figure G2008800064275D00612
使用-(2-环戊基甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸作为前体之一以与典型例(A)相同的方式制备N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2-环戊基甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺(N)。1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.25(m，4H)，1.45-1.48(m，2H)，1.54(s，6H)，1.70-1.75(m，2H)，2.45-2.49(m，1H)，3.89-3.91(d，2H)，6.87-6.94(m，2H)，7.05-7.11(m，2H)，7.29(s，1H)，10.82(s，1H)；MS(EI)m/z：395(M+1)。
2-(2-环戊基甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸：
Figure G2008800064275D00613
在THF(5ml)中的catacol(0.5g，4.54mmol)、三苯基膦(1.79g，6.8mmol)和环戊基甲醇(0.68g，6.8mmol)溶液中，于0℃用10～15分钟滴加DIAD(1.37g，6.8mmol)。反应混合物于室温搅拌18小时，用盐水(5ml)猝灭反应，萃取在EtOAc(2×20ml)中，用Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗产物。在DMSO(2ml)中的2-环戊基甲氧基-苯酚(0.1g，0.52mmol)和2-溴代异丁酸酯乙酯(0.15g，0.78mmol)溶液中加入Cs2CO3(0.25g，0.78mmol)，并在60℃加热4小时。反应混合物冷却至室温，倒在10ml水上，萃取在EtOAc(2×20ml)中，用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂以获得2-(2-环戊基甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.1g，63％)，使用典型例(A1-II)的方法使其水解从而得到2-(2-环戊基甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
以与实施例N1类似的方式由适宜的中间物制备下列化合物。
合成类型O
实施例O1：2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：
Figure G2008800064275D00622
在二氯甲烷(10ml)中的2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸(0.184g，0.52mmol)、2-氨基噻唑(0.59g，0.60mmol)、HOBt(0.070g，0.52mmol)和EDCI 0.10g，0.52mmol)的混合物中，加入三乙胺(0.06g，0.59mmol)。所得混合物于室温搅拌过夜，随后用10ml二氯甲烷稀释。将反应混合物倒入水(20ml)中，分离有机层并用水(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂以得到残余物，使用己烷中的50％的乙酸乙酯作为流动相通过制备TLC纯化残余物，从而得到所需化合物(0.12g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.90(s，3H)，3.08(s，3H)，6.64-6.71(m，2H)，6.94(m，1H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(d，J＝3.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，10.20(s，1H)；MS(EI)m/z：439.00(M+1)；熔点：89℃～90℃。
下面描述用于实施例(O)的2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸的制备：
Figure G2008800064275D00631
(4-甲烷磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(O1-I)：
Figure G2008800064275D00632
甲醇(300ml)中的(4-甲烷磺酰基-苯基)-乙酸(25g，116.69mmol)溶液用催化量的硫酸(2ml)处理。反应混合物回流24小时。然后在减压下除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，有机层用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂以得到(4-甲烷磺酰基-苯基)-乙酸甲酯26.37g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.06(s，3H)，3.73(s，3H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)。
2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(O1-II)
Figure G2008800064275D00633
在THF(10ml)中的二异丙基酰胺(0.46g，4.56mmol)溶液中，在氮气气氛下于-78℃滴加正丁基锂(1.6M 3ml，4.80mmol)并搅拌30分钟，然后向其中缓慢加入(4-甲烷磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(1.0g，4.38mmol)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮(3.17g，27.75mmol)的溶液，于-78℃搅拌1小时，随后滴加THF(1.14g，10ml中8.03mmol)中的碘代甲烷溶液，然后在相同温度下搅拌1小时。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。然后在搅拌下将反应混合物倒入水(40ml)中，在减压下除去THF，残余物用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，有机层用水(2×20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂以得到油性残余物，使用己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱剂，利用柱色谱通过硅胶(100～200目)纯化该残余物，以得到白色固体2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(0.94g，88.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.54(d，J＝7.2Hz，3H)，3.06(s，3H)，3.69(s，3H)，3.83(q，J＝7.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)。
2-溴代-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(O1-III)
Figure G2008800064275D00641
四氯化碳(75ml)中的2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(0.939g，0.3.88mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.69g，3.88mmol)和催化量的过氧化苯甲酰基(0.01g)的混合物在氮气气氛下回流1小时，将反应混合物冷至室温，并在搅拌下倒入水(50ml)中，分层，有机层用水(2×25ml)洗涤。除去溶剂以得到白色固体2-溴代-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(1.22g)，其用于下一步骤无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.32(s，3H)，3.08(s，3H)，3.82(s，3H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)。
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸(O1-V)
Figure G2008800064275D00651
在DMF(5ml)中的2-溴代-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸甲酯与2，4-二氟苯酚的混合物中加入碳酸钾(0.15g，1.08mmol)，在60℃～70℃加热2～3小时，然后使反应混合物冷却至室温，并倒入水(25ml)中，随后用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，有机层用水(2×25ml)洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂以获得作为油状物的2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸甲酯，使甲醇(5ml)与水中的氢氧化钠(5ml中0.04g)的混合物吸收该油状物。所得混合物在室温搅拌过夜。从反应混合物中除去甲醇，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，用盐水(20ml)洗涤，除去溶剂以得到所需产物2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.82(s，3H)，3.45(s，3H)，6.71-6.75(m，1H)，6.81-6.93(m，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)。
以与实施例O1类似的方式由适宜的中间物制备下列化合物。
Figure G2008800064275D00652
Figure G2008800064275D00661
Figure G2008800064275D00671
Figure G2008800064275D00681
Figure G2008800064275D00691
Figure G2008800064275D00701
合成类型P
实施例P1：{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸
Figure G2008800064275D00702
在THF∶乙醇∶水(1ml+0.3ml+0.3ml)中的{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯(0.03g，0.05mmol)溶液中加入氢氧化锂(0.0046g，0.11mmol)。所得混合物在室温搅拌5小时，然后在减压下除去溶剂。使残余物悬浮在水(15ml)中，用乙酸乙酯萃取以除去杂质。水层用1N HCl(0.5ml)酸化并用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，该乙酸乙酯层用水(15ml)、盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂以得到固体产物{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(9mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.85(s，3H)，3.07(s，3H)，3.72(s，2H)，6.64-6.69(m，2H)，6.89-6.91(m，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，8.00(d，J＝8.8Hz，2H)。MS(EI)m/z：530.70(M+1)，熔点109℃～111℃。
用于实施例P1的{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯的制备：
Figure G2008800064275D00703
在二氯甲烷(10ml)中的2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酸(0.110g，0.22mmol)、(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-乙酸甲酯(0.071g，0.32mmol)、HOBt(0.052g，0.38mmol)和EDCI(0.074g，0.38mmol)混合物中加入N-甲基吗啉(0.039g，0.38mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜，然后用10ml二氯甲烷稀释。将反应混合物倒入水(20ml)中，分离有机层，用水(2×20ml)，盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂以得到残余物，使用己烷中的50％乙酸乙酯作为流动相通过制备TLC纯化残余物。从而得到所需化合物(0.30g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，1.93(s，3H)，3.14(s，3H)，3.77(d，J＝2.8。
以与实施例P1类似的方式由适宜的中间物制备下列化合物：
Figure G2008800064275D00711
Figure G2008800064275D00721
按照上述的常用合成还可以合成以下列出的实例，不过并不限于这些实例。
2-甲基-N-(噻唑-2-基)-2-(苯并噻吩-5-基氧基)丙酰胺；
2-(苯并噁嗪-6-基氧基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-2-[2-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-苯氧基]-丙酰胺；
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(联苯-4-基氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(茚满-5-基氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-异噁唑-3-基-2-甲基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-N-(4-甲基-嘧啶-2-基)-丙酰胺；
2-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
6-[2-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯；
{2-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-甲酸；
2-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-5-氯-噻唑-4-甲酸；
2-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-甲酸；
5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-甲酸；
{2-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-5-氯-噻唑-4-基}-乙酸；
{2-[2-甲基-2-(萘-2-基氧基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{5-氯-2-[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{5-氯-2-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
6-[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-烟酸；
{2-[2-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{2-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-5-氯-噻唑-4-基}-乙酸；
2-{[1-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-环己烷羰基]-氨基}-噻唑-4-甲酸；
2-(4-氯-苯氧基)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-4-噻吩-2-基-丁酰胺；
{2-[2-(4-氯-苯氧基)-3-环戊基-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
3-{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-丙酸；
{2-[2-(4-乙酰基氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-5-氯-噻唑-4-基}-乙酸.
2-甲基-N-噻唑-2-基-2-[4-(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-苯氧基]-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酰胺
2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
6-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-N-(4-氟-苯基)-烟酰胺；
2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-N-{5-氯-4-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺；
N-{4-[(2，4-二氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-2-甲基-丙酰胺；
{4-[1-(5-氯-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-3-氟-苯基}-乙酸；
2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-N-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺；
2-(4-氯-苯硫基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-(5-苯基-[1，3，4]噻重氮-2-基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺；
N-(4-氯-苯并噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺；
N-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-(4-甲基-嘧啶-2-基)-丙酰胺；
2-(4-(四氢吡喃-4-基磺酰基)苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(5-氟-噻唑-2-基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2-[3-氯-4-((环戊酮-3-基)磺酰基-苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(5-氟-噻唑-2-基]-丙酰胺；
2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸；
6-[2-(2，5-二氟-苯氧基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸；
3-{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-丙酸；
3-{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-丙酸；
{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-5-氟-噻唑-4-基}-乙酸；
{2-[2-(4-环戊烷磺酰基-苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙酰基氨基]-5-氟-噻唑-4-基}-乙酸；
{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-5-氟-噻唑-4-基}-乙酸；
{2-[2-(4-环己烷磺酰基-苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙酰基氨基]-5-氟-噻唑-4-基}-乙酸。
葡糖激酶活性的测定
使用偶联酶测定法(参考：Hariharan等(1997)Diabetes 46：11-16)已经测定了体外的葡糖激酶(GK)的活性。GK催化第一步，在ATP的存在下将葡萄糖转化为6-磷酸-葡萄糖(gulcose-6-phosphate，G6P)。G6P随之通过6-磷酸-葡萄糖脱氢酶(G6PD)转化为6-磷酸葡萄糖酸(6-phosphogluconate)，该过程需要NAD，导致NADH的形成。由于GK催化步是该偶联酶法的限速步，因此6-磷酸葡萄糖酸和NADH的累积速率与通过GK的葡萄糖磷酸化的速率成正比。因而，通过监测在340nm处的NADH吸光率的增大可以测定GK催化反应的速率。
测定法根据Hariharan等(1997)，Diabetes 46：11-16中概述的方案进行。简而言之，在包含25mM HEPES(pH 7.2)、10mM MgCl2、100mMKCl、5mM ATP、2mM DTT、0.5mM NAD、1U/ml肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)G6PD、0.3U/ml纯化的人重组GK和不同浓度的葡萄糖的反应混合物中温育测试化合物。由初始反应速度计算酶活性，该速度根据NADH的吸光率作为时间的函数的变化而测定。
在上述的纯化人重组葡糖激酶测定法中测试浓度范围为1.0nM～500μM的式(I)中描述的化合物。
如果在化合物的可测试的浓度范围内得到的葡萄糖磷酸化速率高于在不存在该化合物时的葡萄糖磷酸化速率，则该化合物可视为葡糖激酶激活剂。
本发明的一些具有代表性的化合物的葡糖激酶活化数据是描述性的，而不应当理解为限制本发明的范围或精神，在下表1中给出这些数据。
表1：葡糖激酶活化(在5mM葡萄糖浓度下的GK的EC50值)数据
Figure G2008800064275D00761
Figure G2008800064275D00771
原代大鼠肝细胞中糖原合成的测定
收集雄性Wistar大鼠的原代肝细胞，通过台盼蓝(trypan)排除法测试生存力。选择生存力高于95％的原代肝细胞培养物用于糖原合成测试。在250μl的包含10％胎牛血清(FCS)和1.7μM胰岛素的极限必需培养基(Minimal Essential Medium，MEM)中，使细胞以200,000个细胞/孔的浓度接种在48孔板中，然后在37℃温育4小时以允许进行连接。培养基用包含10％FCS、1.7μM胰岛素和10nM地塞米松的新鲜MEM进行替换，然后使细胞在37℃温育16小时。接着，培养基用含有2μCi/ml的D-[U14C]-葡萄糖和在最终DMSO中浓度为0.1％的10μM的化合物的新鲜的MEM(无血浆)替换。通过加入D-葡萄糖使得最终的葡萄糖浓度为10mM(MEM已经含有5mM葡萄糖)。细胞在37℃温育3小时。然后细胞用150mM NaCl洗涤两次，用0.1N NaOH胞解，溶胞产物用8％w/v的三氯乙酸(TCA)沉淀，并且1mg/孔的未标记糖原作为载体。细胞碎片通过离心分离而球粒化，除去上清液，糖原用63％的乙醇沉淀。再进行一次离心分离之后，除去上清液，包含沉淀糖原的球粒干燥过夜。用闪烁计数器(MicroBeta Trilux，Perkin Elmer)评估从头(De novo)合成的糖原，并表示为相比DMSO对照的增长倍数。
糖原测试的方案基于“Biochem J.1990 Feb 15；266(1)：91-102”中描述的方法，对该方法进行了一些较小的修改。分离原代大鼠肝细胞的方案基于“Methods in Enzymology，Vol.III.pp 34-50.Ed.by S.P.Colowick and N.O.Kaplan.New York，Academic Press，1957”中描述的方法，对该方法进行了一些较小的修改。
在上述的糖原合成测试中，对浓度范围为1.0nM～500μM的式(I)中描述的化合物进行了测试。
如果化合物如以上提及的糖原合成测试中所述显示出相对于DMSO对照的明显增多的糖原合成，则该化合物视为细胞环境中的葡糖激酶激活剂。
本发明的一些具有代表性的化合物的糖原合成数据是描述性的，而非限制性的，在下表2中给出这些数据。
表2：糖原合成数据
Figure G2008800064275D00781
由体外葡糖激酶测定法表征部分葡糖激酶激活剂
在GK测定法中对所关注的化合物进行测试，以监测如上所述的在各种葡萄糖浓度下的葡糖激酶活化(以动力学模式)的剂量依赖效果。此处给出的本发明的一些具有代表性的化合物的表征数据是描述性的而非限制性的。
在图1、3、4、5中分别给出了针对Ro-28-1675的和针对实施例A11、O15、J1的代表性剂量效应曲线。
通过分析副区的％ΔS0.5值对比GK激活剂的浓度(图6中)对以上提及的四个具有代表性的GK激活剂进行进一步表征。与Ro-28-1675比较时，可以看出实施例A11、O15、J1是部分GK激活剂。
这些部分葡糖激酶激活剂和来自文献的两个化合物的最大功效(Emax)及效能(EC50)列于表3中。
表3：部分GK激活剂的Emax和EC50(相对于％ΔS0.5测定)
Figure G2008800064275D00791
表4概要了葡糖激酶活化测定中的更多一些部分葡糖激酶激活剂的实例以及它们相应的Emax(％ΔS0.5)值。
表4：部分葡糖激酶活化剂实施例和Emax值
Figure G2008800064275D00792
Figure G2008800064275D00801
糖原合成测定法中的部分葡糖激酶激活剂的表征
在上述的糖原合成测定中，在1.0nM～500μM的浓度范围内对所关注的化合物进行测试。
本发明的一些作为部分葡糖激酶激活剂的具有代表性的化合物的糖原合成数据是描述性而非限制性的，这些数据在下表5中给出。
表5：糖原合成数据
Figure G2008800064275D00802
Figure G2008800064275D00811
尽管主题已经通过参考其某些优选实施方式进行了相当详细的描述，不过其他的实施方式也是可能的。同样，所附权利要求的精神和范围不应当限于其中所包括的优选实施方式的描述。

Claims (26)

1.一种用作葡糖激酶激活剂的式(I)的化合物
Figure A2008800064270002C1
或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其中，
环A选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基，其中所述基团任选地为部分饱和或者完全饱和的；
其中所述环A另外取代有0～4个取代基，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、单卤代烷基、二卤代烷基或全卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)nC(O)R6、-S(O)p(NR6)R7、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基等；这些取代基还任选地取代有常见取代基；
p＝0～2；n＝0～4；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，这些基团还取代有常见取代基；
R8和R9独立地选自氢、氟、OR6、烷基、全氟烷基；
X选自O、NR6和S(O)p，
其中R6如上所述；p＝0～2；
条件是，X不与来自环A的另一个杂原子连接；
R1和R2独立地选自氟、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基，或者R1和R2结合在一起以形成3～7元环；
其中R1和R2取代有0～4个取代基，所述取代基选自卤素、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7；-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(O)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、S(O)p(N)R6、四唑基团和四唑基烷基；这些取代基还任选地取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；条件是R1和R2不是氢；
R3选自氢、烷基和全氟烷基；
环B选自任选取代的4～10元单环或双环部分，在所述单环或双环部分中包含至少一个氮；条件是式(I)的酰胺氮不经过环B的任何杂原子而相连；
R4和R5独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、单取代卤代烷基、二取代卤代烷基或三取代卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7、C(R8R9)nCO(R6)、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基团和四唑基烷基，这些取代基还任选地取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；
其中
p＝0～2；n＝0～4；
R6、R7、R8和R9如上所述。
2.如权利要求1所述的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，
其中环A选自：
Figure A2008800064270004C1
3.如权利要求1所述的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，
其中环B选自：
Figure A2008800064270004C2
4.如权利要求1所述的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，
其中环A选自：
Figure A2008800064270005C1
X选自O、NR6和S(O)p，条件是X不与来自环A的另一个杂原子连接；
R1和R2独立地选自氟、直链或支链烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烷基、环烷基和环烷基烷基，或者R1和R2结合以形成C3～C7环烷基，这些取代基取代有0～4个取代基，例如卤素、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7；-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(O)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、S(O)p(N)R6、四唑基团和四唑基烷基；这些取代基还任选地取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；
条件是R1和R2不是氢；
R3是氢；
环B选自：
Figure A2008800064270006C1
R4和R5独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、单取代卤代烷基、二取代卤代烷基或三取代卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-SR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)n(CO)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7、C(R8R9)nCO(R6)、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，这些取代基还任选地取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；
其中
p＝0～2；n＝0～4；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，这些取代基还任选地取代有一个或更多个选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7-OR6、-SR6或-NR6R7的取代基；
R8和R9独立地选自氢、氟、OR6、烷基、全氟烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是：
2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-甲基-2-(萘-1-基氧基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-甲基-2-(萘-2-基氧基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(4-氟-苯硫基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-甲基-2-(4-苯氧基-苯氧基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-甲基-N-噻唑-2-基-2-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-丙酰胺；
2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺；
2-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-2-(3-硝基-苯氧基)-丙酰胺；
2-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺；
2-(联苯-4-基氧基)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(茚满-5-基氧基)-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2，2-二氟-乙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(5-氟-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-异噁唑-3-基-2-甲基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-N-[1，3，4]噻重氮-2-基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-N-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺；
N-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-N-(1H-四唑-5-基)-丙酰胺；
1-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)环丁烷甲酰基胺；
{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯；
{2-[2-甲基-2-(萘-1-基氧基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{2-[2-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
6-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-烟酸；
{5-氯-2-[2-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{5-氯-2-[2-(2，6-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{5-氯-2-[2-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{5-氯-2-[2-(2，6-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{5-氯-2-[2-(2，5-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{5-氯-2-[2-甲基-2-(3-硝基-苯氧基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸；
(2-{[1-(2，4-二氟-苯氧基)-环丁烷羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
1-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-环己烷甲酸，噻唑-2-基酰胺；
(2-{[1-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-环己烷基羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
2-甲基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-丙酰胺；
N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基氨基)-2-甲基-丙酰胺；
2-甲基-N-噻唑-2-基-2-(4-噻吩-3-基-苯氧基)-丙酰胺；
{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丁酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯；
2-(4-氯-苯氧基)-2，5-二甲基-己酸噻唑-2-基酰胺；
2-(4-氯-苯氧基)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丁酰胺；
2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-4-噻吩-3-基-丁酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-4-噻吩-3-基-丁酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)2-(2，4-二氟-苯氧基)2-甲基-4-噻吩-3-基-丁基酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丁酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-丁酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(5-氟-噻唑-2-基)-2-甲基-丁酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丁酰胺；
{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丁酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
2-(3-乙酰基氨基-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3-甲烷磺基氨基-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3-乙酰基氨基-苯氧基)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(4-二乙基氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺；
2-(4-异丙基氨基-苯氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-[4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯氧基]-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-{4-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺；
2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-N-{4-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺；
6-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺]-N-(4-氟-苯基)-烟酰胺；
N-{5-氯-4-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-{4-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丁酰胺；
2-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-N-{4-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-{4-[(2，4-二氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-N-[4-(噻唑-2-基氨基甲酰基甲基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；
N-{5-氯-4-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-丙酰胺；
N-{4-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-2-甲基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-N-[4-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-噻唑-2-yl]-丁酰胺；
3-[1-甲基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯甲酸；
3-[1-(5-氯-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯甲酸；
4-[1-甲基-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯甲酸；
4-[1-(5-氯-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯甲酸；
N-(3-氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酰胺；
N-(3-乙酰基氨基-吡啶-2-基)-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基丙酰胺；
2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(3-甲烷磺酰基氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-丙酰胺；
1-(2，4-二氟-苯氧基)-环丙烷甲酸，噻唑-2-基酰胺；
1-(2，4-二氟-苯氧基)-环丙烷甲酸，(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺；
(5-氯-2-{[1-(2，4-二氟-苯氧基)-环丙烷羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺；
2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2-环戊基甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-氯-3-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-[2-氯-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-2-(5-三氟甲氧基-吡啶-2-基氧基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-(4-甲硫基-苯氧基)-丙酰胺；
2-(联苯-4-基氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-N-(5-氟-噻唑-2-基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺；
2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺；
N-苯并噻唑-2-基-2-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(5-氟-噻唑-2-基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺；
2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺；
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
6-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3，4-二氟-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸；
{5-氯-2-[2-(4-氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
6-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸；
6-[2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙酰基氨基]-烟酸；
2-甲基-N-(噻唑-2-基)-2-(苯并噻吩-5-基氧基)丙酰胺；
2-(苯并噁嗪-6-基氧基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-2-[2-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-苯氧基]-丙酰胺；
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(联苯-4-基氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(茚满-5-基氧基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-异噁唑-3-基-2-甲基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-N-(4-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺；
2-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
6-[2-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯；
{2-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-甲酸；
2-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-5-氯-噻唑-4-甲酸；
2-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4甲酸；
5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-甲酸；
{2-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-5-氯-噻唑-4-基}-乙酸；
{2-[2-甲基-2-(萘-2-基氧基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{5-氯-2-[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{5-氯-2-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
6-[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-烟酸；
{2-[2-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
{2-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-5-氯-噻唑-4-基}-乙酸；
2-{[1-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-环己烷羰基]-氨基}-噻唑-4-甲酸；
2-(4-氯-苯氧基)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-4-噻吩-2-基-丁酰胺；
{2-[2-(4-氯-苯氧基)-3-环戊基-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸；
3-{5-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-丙酸；
{2-[2-(4-乙酰基氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-5-氯-噻唑-4-基}-乙酸；
2-甲基-N-噻唑-2-基-2-[4-(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-苯氧基]-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-甲基-2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-苯氧基}-丙酰胺；
2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
6-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-N-(4-氟-苯基)-烟酰胺；
2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-N-{5-氯-4-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺；
N-{4-[(2，4-二氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-2-甲基-丙酰胺；
{4-[1-(5-氯-噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-3-氟-苯基}-乙酸；
2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-N-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙酰胺；
2-(4-氯-苯硫基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-(5-苯基-[1，3，4]噻唑1-2-基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺；
N-(4-氯-苯并噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基1)-丙酰胺；
N-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-(4-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺；
2-(4-(四氢吡喃-4-基磺酰基)苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(5-氟-噻唑-2-基)-丙酰胺；
2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；
2-[3-氯-4-((环戊酮-3-基)磺酰基-苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-N-(5-氟-噻唑-2-基]-丙酰胺；
2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸；
6-[2-(2，5-二氟-苯氧基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸；
3-{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-丙酸；
3-{2-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-丙酸；
{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-5-氟-噻唑-4-基}-乙酸；
{2-[2-(4-环戊烷磺酰基-苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙酰基氨基]-5-氟-噻唑-4-基}-乙酸；
{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-2-(4-环丙烷磺酰基-苯基)-丙酰基氨基]-5-氟-噻唑-4-基}-乙酸；
{2-[2-(4-环己烷磺酰基-苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-丙酰基氨基]-5-氟-噻唑-4-基}-乙酸；
2-(4-氯-苯氧基)-N-(5-氯-噻唑-2-yl)-2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基苯基)-丙酰胺；
N-(5-氯-噻唑-2-基)-2-(3，4-二氟-苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基苯基)-丙酰胺；
或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐。
6.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于通过葡糖激酶激活作用治疗疾病。
7.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于对高血糖症或糖尿病，尤其是II型糖尿病的预防性或治疗性治疗。
8.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于在显示出前驱糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低减的人类中预防糖尿病，尤其是II型糖尿病。
9.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于组合治疗或预防糖尿病或肥胖症。
10.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于治疗或预防肥胖症。
11.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于治疗或预防血脂异常。
12.一种预防性或治疗性治疗葡糖激酶激活剂介导的疾病的方法，所述方法为对需要该治疗的哺乳动物施用有效量的如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐。
13.一种组合治疗糖尿病和肥胖症的方法，所述方法为对需要该治疗的哺乳动物施用有效量的如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐。
14.一种治疗肥胖症的方法，所述方法为对需要该治疗的哺乳动物施用有效量的如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐。
15.如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其用于治疗高血糖症、IGT、综合征X、2型糖尿病、1型糖尿病、血脂异常或高脂血、高血压，其用于治疗或预防肥胖症，其用于降低食物摄取，其用于食欲调节，其用于调节进食行为，其用于增强肠促胰素如GLP-1的分泌。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐作为活性组分，并且包含一种或更多种可药用的载体或赋形剂。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐作为活性组分，并且包含一种或更多种可药用的治疗活性剂。
18.一种用于制备如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐的方法，所述方法包括：
在存在合适的酰胺偶联剂时，使式(II)的化合物或其活性衍生物
Figure A2008800064270017C1
与式(III)的化合物或其活性衍生物
Figure A2008800064270017C2
反应，
任选地水解并另外任选地与式(VII)的胺
Figure A2008800064270017C3
偶联，从而获得式(I)的化合物；
其中，环A、X、R1、R2、环B、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义。
19.一种用于制备如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐的方法，所述方法包括：
在存在适宜的有机酸或无机碱和适宜的溶剂时，使式的具有取代基的酮与式(III)的化合物或其活性衍生物
Figure A2008800064270017C5
反应，从而得到式(IV)的化合物
再使式(IV)的化合物与式
Figure A2008800064270018C1
的亲核试剂反应，任选地水解并还任选地与式(VII)的胺偶联，从而获得式(I)的化合物；
Figure A2008800064270018C2
其中A、X、R1、R2、B、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义，L1和L2是选自氯、溴、碘、甲烷磺酰基和三氟甲烷磺酰基的适宜的离去基团。
20.一种鉴别部分葡糖激酶激活剂的方法，所述葡糖激酶激活剂能够用于治疗高血糖症且具有最小的引起低血糖的可能性，所述方法包括：
i.确定葡糖激酶激活剂对％ΔS0.5的剂量依赖效应，得到EC50和Emax值；
ii.将得到的Emax与葡糖激酶全效激活剂进行比较，所述葡糖激酶全效激活剂已知为将引起低血糖症并且已很好地进行了表征；
iii.相对于全效激活剂，选择具有的Emax为90％～20％的化合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述部分激活剂具有的Emax为60％～90％。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述部分激活剂具有的Emax为40％～60％。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述部分激活剂具有的Emax为20％～40％
24.如权利要求20所述的方法，其中经鉴别的所述部分激活剂是式(I)的化合物。
25.一种用于治疗需要葡糖激酶激活剂的疾病的葡糖激酶的部分激活剂，其已通过权利要求20～23中任一项所述的方法鉴别。
26.一种治疗葡糖激酶激活剂介导的疾病的方法，所述方法为对需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的部分葡糖激酶激活剂，其中所述部分葡糖激酶激活剂通过权利要求20～23中任一项所述的方法鉴别。
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