JP4707560B2 - 新規2−ヘテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
10年ほど前から、グルコキナーゼは膵臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサーとして働くという仮説が提唱された[例えば、ガーフィンケル(Garfinkel D)ら著、コンピュータ モデリング アイデンティファイズ グルコキナーゼ アズ グルコース センサー オブ パンクレアティック ベータ セルズ(Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta−cells)、アメリカン ジャーナル フィジオロジー(American Journal Physiology)、第247巻(3Pt2)、1984年、p527−536参照]。
最近のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、実際にグルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する[例えば、グルペ(Grupe A)ら著、トランスジェニック ノックアウツ リビールア クリティカル リクワイヤメント フォー パンクレアティク ベータ セルズ グルコキナーゼ イン メインテイニング グルコース ホメオスタシス(Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis)、セル(Cell)、第83巻、1995年、p69−78参照]が、一方グルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる[例えば、フェレ(Ferre T)ら著、コレクション ディアベティック アルターネイションズ バイ グルコキナーゼ(Correction of diabetic alterations by glucokinase)、プロシーディングズ オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンシィズ オブ ザ ユーエスエー(Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A.)、第93巻、1996年、p7225−7230参照]。
グルコース濃度上昇によって、膵臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。膵臓ベータ細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。
このようにグルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および膵臓ベータ細胞を介した哺乳類のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。MODY2(maturity−onset diabetes of the young)と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている[例えば、ビオンネット(Vionnet N)ら著、ノンセンス ミューテイション イン ザ グルコキナーゼ ジーン コージィーズ アーリー−オンセット ノン−インシュリン−ディペンデント ディアベテス メリィタス(Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early−onset non−insulin−dependent diabetes mellitus)、ネイチャー ジェネティクス(Nature Genetics)、第356巻、1992年、p721−722参照]。
一方グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような人たちは低血糖症状を示す[例えば、グレイサー(Glaser B)ら著、ファミリアル ハイパーインシュリニズム コーズド バイ アン アクティベイティング グルコキナーゼ ミューテイション(Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation)、ニュー イングランド ジャーナル メディスン(New England Journal Medicine)、第338巻、1998年、p226−230参照]。
これらのことからグルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くのII型糖尿病患者でグルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓ベータ細胞のインスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、II型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。
近年、膵臓ベータ細胞型グルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢(Ventromedial hypothalamus,VMH)に限局して発現していることが明らかにされた。VMHの約2割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコースレスポンシブニューロンは生理的なグルコース濃度変化(5−20mM)に呼応して活性化されるがグルコサミン等でグルコース代謝抑制すると活性抑制が認められる。VHMのグルコース濃度感知システムには膵臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナーゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膵臓ベータ細胞に加えVHMのグルコキナーゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くのII型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
上記の記載から、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び/又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び/又は予防剤として、更には肥満の治療及び/又は予防剤として有用である。
ベンズイミダゾール誘導体としては、例えば、下記式
で表される化合物が記載されている[例えば、特開2000−026430参照]。
上記式で記載される化合物は、ベンズイミダゾール骨格の2位に置換基を有するものの、その置換基は、4−クロロフェニルであり、本発明に係るA環とは異なるものである。
さらに、当該化合物の用途は、インターロイキン産生抑制剤に関するものであり、当該化合物が、糖尿病の治療及び/又は予防に有用であるとの記載はなく、また、これを示唆する記載もない。
また、ベンズイミダゾール誘導体としては、例えば、下記式
で表される化合物が記載されている(例えば、WO2004017963参照)。
上記式で記載されている化合物は、ベンズイミダゾール骨格のベンゼン環上に置換基を1つしか有しておらず、また、ベンズイミダゾール骨格の2位に置換基を有しているものの、その置換基は5−クロロチエニルであり、本発明に係るA環とは異なるものである。
また、当該化合物の用途は、FactorXa及びFactorVIIa阻害剤に関するものであり、当該化合物が糖尿病の治療及び/又は予防に有用であるとの記載はなく、また、これを示唆する記載もない。
本発明者らは、上記既存の薬剤とは異なる作用により、既存の糖尿病薬を上回る薬効を有し、かつ、新たな薬効を有する新規糖尿病薬を開発すべく、鋭意研究した結果、新規2−ヘテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体がグルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
(1)式(I−0)
[式中、Xは、炭素原子又は窒素原子を示し、
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を示し、A環は、式(II)
で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3有していてもよい(式II中のN*で表される窒素原子は除く)5乃至6員の含窒素芳香族複素環を示すか、或いは、該含窒素芳香族複素環とフェニル又はピリジルとが縮合した双環を示し、
R1は、アリールを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4有する4乃至10員の単環の若しくは双環の複素環を示し(該R1は、それぞれ独立して、1乃至3のR4で置換されていてもよく、また、該複素環が、脂肪族複素環である場合には、二重結合を1又は2有していてもよい)、
R2は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ホルミル、−CH3−aFa、−OCH3−aFa、アミノ、CN、ハロゲン、C1−6アルキル又は−(CH2)1−4OHを示し、
R3は、−C1−6アルキル、−(CH2)1−6−OH、−C(O)−OC1−6アルキル、−(CH2)1−6−OC1−6アルキル、−(CH2)1−6−NH2、シアノ、−C(O)−C1−6アルキル、ハロゲン、−C2−6アルケニル、−OC1−6アルキル、−COOH、−OH又はオキソを示し、
R4は、それぞれ独立して、
−C1−6アルキル(該アルキルは、同一又は異なる、1乃至3のヒドロキシ、ハロゲン、−OC(O)−C1−6アルキル(該アルキルは1乃至3のハロゲンで置換されていてもよい)又は−OC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
−C3−7シクロアルキル、
−C2−6アルケニル、
−C(O)−N(R51)R52、
−S(O)2−N(R51)R52、
−O−C1−6アルキル(該C1−6アルキルは、ハロゲン又はN(R51)R52で置換されていてもよい)、
−S(O)0−2−C1−6アルキル、
−C(O)−C1−6アルキル(該C1−6アルキルは、ハロゲン、アミノ、CN、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキル、−CH3−aFa、−OC(O)−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(O)O−C1−6アルキル、−NH−C(O)O−C1−6アルキル、フェニル、−N(R51)R52、−NH−C(O)−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)−C(O)−C1−6アルキル又は−NH−S(O)0−2−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、
−C(S)−C3−7シクロアルキル、
−C(S)−C1−6アルキル、
−C(O)−O−C1−6アルキル、
−(CH2)0−4−N(R53)−C(O)−R54、
−N(R53)−C(O)−O−R54、
−C(O)−アリール(該アリールは、ハロゲンで置換されていてもよい)、
−C(O)−芳香族複素環、
−C(O)−脂肪族複素環、
複素環(該複素環は、−C1−6アルキル(該−C1−6アルキルは、ハロゲン又は−O−C1−6アルキルで置換されていてもよい))、
フェニル(該フェニルは、ハロゲン、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、
ハロゲン、CN、ホルミル、COOH、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニトロを示し、
R51及びR52は、それぞれ独立して、水素原子、−C1−6アルキルを示すか、或いは、窒素原子、R51及びR52が一緒になって形成する4乃至7員の複素環を示し、
R53は、水素原子又は−C1−6アルキルを示し、
R54は、−C1−6アルキルを示すか、或いは、
R53及びR54のアルキルと−N−C(O)−とが一緒になって形成する4乃至7員の含窒素脂肪族複素環又は
R53及びR54のアルキルと−N−C(O)−O−とが一緒になって形成する4乃至7員の含窒素脂肪族複素環(該脂肪族複素環は、オキソで置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環は、環内に二重結合を1又は2有していてもよい)を示し、
X5は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、単結合又は−O−C1−6−アルキルを示し、
aは、それぞれ独立して、1、2又は3の整数を示し、
qは、0乃至2の整数を示し、
mは、0乃至2の整数を示す。]で表される化合物(ただし、X5の一方が−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−であり、X5の他方が単結合であって、かつ、R1がアリール又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4有する含窒素芳香族複素環(該アリール又は1乃至3のR4で置換されていてもよい)である場合、X5が共に単結合である場合、或いは、R1が共に脂肪族複素環である場合を除く)又はその薬学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、
(2)式(I−0)中、X1乃至X4が全て炭素原子である前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩や、
(3)式(I−0)中、X5が−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−又は単結合である前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、
(4)式(I−0)で表される化合物が、式(I−1)
式中、R11は、1乃至3のR4で置換されていてもよいフェニルであるが、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4有する5又は6員の含窒素芳香族複素環(該含窒素芳香族複素環は、1乃至3のR4で置換されていてもよい)を示し、かつ、X51が−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−
を示し、他の記号は前記に同じ]である前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、
(5)式(I−1)中、R11が共に、1乃至3のR4で置換されていてもよいフェニルである前記(4)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩や、
(6)式(I−1)中、R11が共に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4有する5又は6員の含窒素芳香族複素環(該含窒素芳香族複素環は、1乃至3のR4で置換されていてもよい)である前記(4)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩や、
(7)式(I−1)中、R11の一方が、1乃至3のR4で置換されていてもよいフェニルであり、かつ、R11の他方が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4有する5又は6員の含窒素芳香族複素環(該含窒素芳香族複素環は、1乃至3のR4で置換されていてもよい)である前記(4)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
また、さらに、本発明は、
(8)式(I−0)が、式(I−2)
[式中、
R11は、1乃至3のR4で置換されていてもよいフェニルであるが、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4有する5又は6員の含窒素芳香族複素環(該含窒素芳香族複素環は、1乃至3のR4で置換されていてもよい)を示し、
R12は、複素環を構成するヘテロ原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、かつ、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4有していてもよい4乃至7員の含窒素複素環(該R12は、1乃至3のR4で置換されていてもよく、また、該複素環が、脂肪族複素環である場合には、二重結合を1又は2有していてもよい)であり、
X51が−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−であり、
X52が−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−又は単結合であり、他の記号は前記に同じ]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
また、さらに、本発明は、
(9)式(I−2)中、R12が、複素環を構成するヘテロ原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2有していてもよい4乃至7員の飽和の含窒素脂肪族複素環(該含窒素脂肪族複素環は、1乃至3のR4で置換されていてよい)であり、かつ、X52が単結合であるか、或いは、R12が、複素環を構成する原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、かつ、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2有していてもよく、また、環内に二重結合を1又は2有する5乃至7員の含窒素脂肪族複素環(該5乃至7員の複素環は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい)であり、かつ、X52が、−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−である前記(8)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩や、
(10)式(I−2)中、R12が、複素環を構成するヘテロ原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2有していてもよい4乃至7員の飽和の含窒素脂肪族複素環(該含窒素脂肪族複素環は、1乃至3のR4で置換されていてよい)であり、かつ、X52が単結合である前記(8)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩や、
(11)式(I−2)中、R12が、複素環を構成する原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2有していてもよく、また、環内に二重結合を1又は2有する5乃至7員の含窒素脂肪族複素環(該5乃至7員の複素環は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい)であり、かつ、X52が、−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−である前記(8)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩や、
(12)式(I−2)中、R12が、複素環を構成するヘテロ原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2有していてもよく、また、環内に二重結合を1又は2有する5乃至7員の含窒素脂肪族複素環(該含窒素脂肪族複素環は、1乃至3のR4で置換されていてもよい)であり、かつ、X52が、−O−である前記(8)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
また、さらに、本発明は、
(13)式(I−1)が、式(I−11)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩や、
(14)式(I−12)中のX51が共に−O−である前記(13)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩や、
(15)式(I−1)が、式(I−12)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩や、
(16)式(I−12)中のX51が、共に−O−である前記(15)記載の化物又はその薬学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、
(17)式(I−2)中のR12が、式(III−1)
又は式(III−2)
[式中、nは、1乃至3の整数を示し、R41は、前記R4と同じ基を意味する]である前記(10)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、
(18)A環が、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル又はピリミジニルである前記(1)乃至(17)のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、
(19)式(I−0)で表される化合物が、
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(2−カルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−シアノピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−6−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−6−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−6−(テトラゾール−5−イル)−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシピリジン−3−イルオキシ)−6−(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
1−(2−(6−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(4−ヒドロキシメチル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボキサミド、
2−ヒドロキシ−1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−1−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−フルオロ−1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル、
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−メチルアミノ−エタノン、
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(4−フルオロ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
N−(5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−イル)−アセタミド、
1−(2−(2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
N−(2−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル)−アセタミド、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(メトキシメチル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール・一トリフルオロ酢酸塩、
1−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
(2−(2−(5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)メチルアミン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−([1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(6−(メトキシメチルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
2−(2−(5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエタノール、
2−(5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド、
5’−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−2H−1,2’−ビピリジン−2−オン、
3−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−ピラジン−2−イルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
3−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−5−((6−ピラジン−2−イルピリジン−3−イル)オキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
1−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)エタノン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
N−メチル−2−(2−(5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエタンアミン、
6−(1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン、
1−(1−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン、
1−(1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン若しくは
1−(1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル)−エタノンである化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
また、さらに、本発明は、
(20)2型糖尿病の治療、予防及び/又は発症を遅らせるために用いられる以下の(1)−(3)からなる医薬組成物
(1)前記(1)乃至(19)のいずれか1つに記載の化合物、
(2)以下の(a)−(h)からなる群より選択される1又は2以上の化合物
(a)他のグルコキナーゼ活性化剤
(b)ビス−グアニド
(c)PPAR アゴニスト
(d)インスリン
(e)ソマトスタチン
(f)α−グルコシダーゼ 阻害剤
(g)インスリン、及び
(h)DPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼ IV)阻害剤
(3)薬学的に許容される担体や、
(21)前記(1)乃至(19)のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤や、
(22)前記(1)乃至(20)のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療及び/又は予防のための薬剤や、
(23)前記(1)乃至(20)のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする肥満の治療及び/又は予防剤、に関する。
本明細書において、特に断りがない限り、下記の基としては、以下のものを具体的に挙げることができる。
「アリール」とは、好ましくは、炭素数6乃至14の炭化水素芳香環を意味し、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル等が挙げられ、これらのうち、フェニル、ナフチル又はビフェニルが好ましく、フェニルがより好ましい。
「C1−6アルキル」とは、直鎖又は分岐を有する炭素数1乃至6のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、イソペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル等が挙げられる。
「C2−6アルケニル」とは、直鎖又は分岐を有する炭素数2乃至6のアルケニルを意味し、例えば、アリル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル等が挙げられる。
「C3−7シクロアルキル」とは、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「−(CH2)1−6−OH」としては、例えば、ヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレン等が挙げられる。
「−O−C1−6アルキル」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はtert−ブトキシ等が挙げられる。
「−(CH2)1−6−OC1−6アルキル」としては、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル等が挙げられる。
「−C(O)−1−6アルキル」としては、例えば、アセチル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、プロピルカルボニル等が挙げられる。
「−C(O)OC1−6アルキル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「−(CH2)1−6−NH2」としては、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル等が挙げられる。
「−NH−C1−6アルキル」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又は2−メチルブチル−アミノ等が挙げられる。
「−N−ジ−(C1−6アルキル)」とは、同一又は異なる前記定義の「C1−6アルキル」とNとが結合した基を意味し、例えば、ジメチルアミノ、エチルプロピルアミノ、2−メチルブチル−1−メチルアミノ等が挙げられる。また、「−N−ジ−(C1−6アルキル)」中の同一又は異なるC1−4アルキルが窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよく、該環の具体例としては、例えば、ピペリジン、ピロリジン等が挙げられる。
「−CH3−aFa」は、メチル中の1乃至3の水素原子がフッ素原子で置換された基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチル等が挙げられる。
「−OCH3−aFa」は、前記定義の「−CH3−aFa」と酸素原子とが結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はフルオロメトキシ等が挙げられる。
aは、1乃至3の整数を示す。
本発明に係る化合物について更に具体的に開示するために、式(I−0)、(I−1)、(I−2)、(I−11)又は(I−12)において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
本発明に係る式(I−0)
で表される化合物について説明する。
X5は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、単結合又は−O−C1−6−アルキルを示す。
R1は、アリールを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4有する単環の又は双環の4乃至10員の含窒素複素環を示す。
R1が示す「アリール」とは、前記定義のアリールと同様の基が挙げられ、フェニル、ナフチル又はビフェニルが好ましく、フェニルがより好ましい。
R1が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4有する4乃至7員の単環又は9若しくは10員の縮合した複素環」とは、複素環の環構成原子のうちの1乃至4が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子であり、複素環構成原子の他の原子が炭素原子であって、環全体として4乃至7員環を構成する単環の若しくは9若しくは10員環を構成する双環の脂肪族複素環又は芳香族複素環を意味する。
該複素環内に窒素原子を有する場合には、該窒素原子は、N−オキサイドを形成していてもよい。
該複素環内にヘテロ原子が2又は3有する場合には、これらは同一又は異なっていてもよい。
該複素環が、脂肪族複素環である場合には、該複素環内に二重結合を1又は2有していてもよい
該複素環が、脂肪族複素環である場合には、また、該複素環中のメチレンが、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子で置き換わっていてもよく、さらに、該硫黄原子は、酸化されてスルフェニル又はスルホニルとなっていてもよい。
該複素環としては、例えば、アゼチジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2−ピロリドニル、アゼパニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2−ベンゾオキソリノニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、2−オキソ−[1,3,4]−(4−トリアゾリニル)、2−オキサゾリジノニル、5,6−ジヒドロウラシリル、1,3−ベンゾジオキソリル、[1,2,4]−オキサジアゾリニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、4−チアゾリドニル、モルホリニノ、2−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1−オキソ−1,3−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,3−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、[1,2,4]−トリアゾリル、[1,2,3]−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、4−ピリドニル、キノリル又はイソキノリニルが挙げられる。
これらのうち、4乃至7員の単環の複素環としては、具体的には、例えば、アゼチジニル、イソキサゾリル、ピロリジニル、2−ピロリドニル、2,5−ジオキソピロリドニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、アゼパニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリジル等が挙げられる。
これらのうち、4乃至7員の単環の脂肪族複素環としては、具体的には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル等が挙げられる。
これらのうち、5又は6員の単環の芳香族複素環としては、具体的には、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられる。
これらのうち、9又は10員の縮合した複素環としては、具体的には、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イソインドリル、プテリジニル又はナフチリジニル等が挙げられる。
該複素環としては、該複素環構成原子の少なくとも1つが窒素原子である4乃至7員の単環の脂肪族複素環又は5若しくは6員の芳香族複素環が好ましい。
R1は、1乃至3のR4で置換されていてもよい。
ここで、R4は、それぞれ独立して、−C1−6アルキル(該アルキルは、同一又は異なる、1乃至3のヒドロキシ、ハロゲン、−OC(O)−C1−6アルキル(該アルキルは1乃至3のハロゲンで置換されていてもよい)又は−OC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
−C3−8シクロアルキル、
−C2−6アルケニル、
−C(O)−N(R51)R52、
−S(O)2−N(R51)R52
−O−C1−6アルキル(該C1−6アルキルは、ハロゲン又はN(R51)R52で置換されていてもよい)、
−S(O)0−2−C1−6アルキル、
−C(O)−C1−6アルキル(該C1−6アルキルは、ハロゲン、アミノ、CN、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキル、−CH3−aFa、−OC(O)−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(O)O−C1−6アルキル、フェニル、−N(R51)R52、−NH−C(O)−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)−C(O)−C1−6アルキル又は−NH−S(O)0−2C1−6アルキルで置換されていてもよい)、
−C(O)−C3−8シクロアルキル、
−C(S)−C1−6アルキル、
−C(O)−O−C1−6アルキル、
−(CH2)0−4−N(R53)−C(O)−R54、
−N(R53)−C(O)−O−R54、
−C(O)−アリール(該アリールは、ハロゲンで置換されていてもよい)、
−C(O)−芳香族複素環、
−C(O)−複素環、
複素環(該複素環は、−C1−6アルキル(該−C1−6アルキルは、ハロゲン又は−O−C1−6アルキルで置換されていてもよい))、
フェニル(該フェニルは、ハロゲン、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、
ハロゲン、CN、ホルミル、COOH、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニトロを示す。
R4が示す「ハロゲン」とは、前記定義と同様の基を意味する。
R4が示す「−C1−6アルキル」としては、直鎖又は分岐を有する炭素数1乃至6のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、イソペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル等が挙げられる。
該「−C1−6アルキル」は、1乃至3のヒドロキシ、ハロゲン、−OC(O)−C1−6アルキル(該アルキルは、1乃至3のハロゲンで置換されていてもよい)又は−O−C1−6アルキルで置換されていてもよい。
該「−C1−6アルキル」が、上記置換基を2又は3有する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。
該置換基のハロゲンとは、前記定義のハロゲンと同様の基が挙げられる。
該置換基の−OC(O)−C1−6アルキルとしては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。
該置換基の−OC(O)−C1−6アルキルは、前記定義のハロゲン原子で1乃至3置換されていてもよい。
該置換基の−O−C1−6アルキルとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
R4が示す「−S(O)0−2−C1−6アルキル」とは、−S(O)0−2−と前記定義の−C1−6アルキルとが結合した基を意味し、例えば、−S−エチル、−S−メチル、−S−イソプロピル、−S−プロピル、−S(O)2−メチル、−S(O)2−エチル等が挙げられる。
該「−S(O)0−2−C1−6アルキル」中の−C1−6アルキルは、ヒドロキシで置換されていてもよい。
R4が示す「−C3−8シクロアルキル」としては、前記定義と同様の基が挙げられる。
R4が示す「−C2−6アルケニル」としては、前記定義と同様の基が挙げられる。
R4が示す「C(O)N(R51)R52」とは、置換された又は無置換のカルバモイル基を意味するか、或いは、N、R51及びR52が一緒になって形成する4乃至7員の脂肪族複素環とカルボニルとが結合した基を意味する。
R4が示す「C(O)N(R51)R52」のうち、置換された又は無置換の置換カルバモイルとしては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、プロピルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソプロピルメチルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
R4が示す「C(O)N(R51)R52」のうちのN、R51及びR52が一緒になって形成する4乃至7員の脂肪族とは、具体的には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ等が挙げられる。したがって、C(O)N(R51)R52としては、アゼチジン−1−カルボニル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル等が挙げられる。
R4が示す「−C(O)−O−C1−6アルキル」としては、前記定義の「−C(O)−O−C1−6アルキル」と同様の基が挙げられる。
R4が示す「−O−C1−6アルキル」としては、前記定義の「−O−C1−6アルキル」と同様の基が挙げられる。
該−O−C1−6アルキルは、ハロゲン又はN(R51)R52で置換されていてもよい。
R4が示す「−C(O)−C1−6アルキル」としては、前記定義の「−C(O)−C1−6アルキル」と同様の基が挙げられる。
該「−C(O)−C1−6アルキル」は、ハロゲン、アミノ、−CH3−aFa、CN、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキル、−O−C(O)−C1−6アルキル、−N−(C1−6アルキル)−C(O)O−C1−6アルキル、−NH−C(O)O−C1−6アルキル、フェニル、−N(R51)R52、−NH−C(O)−C1−6アルキル、−N−(C1−6アルキル)−C(O)−C1−6アルキル又は−NH−S(O)0−2−C1−6アルキルで置換されていてもよい。
該置換基の「ハロゲン」としては、前記定義のハロゲンと同様の基が挙げられる。
該置換基の「−CH3−aFa」としては、前記定義の「−CH3−aFa」と同様の基が挙げられる。
該置換基の「−O−C1−6アルキル」としては、前記定義の「−O−C1−6アルキル」と同様の基が挙げられる。
該置換基の「−O−C(O)−C1−6アルキル」としては、前記「−O−C(O)−C1−6アルキル」と同様の基が挙げられる。
該置換基の「−N−(C1−6アルキル)−C(O)O−C1−6アルキル」とは、−N−(C1−6アルキル)−と前記−C(O)O−C1−6アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−N(Me)−C(O)O−tert−ブチル等が挙げられる。
該置換基の「−NH−C(O)O−C1−6アルキル」とは、−NH−と前記−C(O)O−C1−6アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−NH−C(O)O−メチル、−NH−C(O)O−エチル、−NH−C(O)O−イソプロピル−NH−C(O)−プロピル等が挙げられる。
該置換基の「−N(R51)R52」としては、前記「−N(R51)R52」と同様の基が挙げられる。
該置換基の「−NH−C(O)−C1−6アルキル」とは、−NH−C(O)−と前記定義の−C1−6アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−NH−C(O)−メチル、−NH−C(O)−エチル、−NH−C(O)−イソプロピル、−NH−C(O)−プロピル等が挙げられる。
該置換基の「−N−(C1−6アルキル)−C(O)−C1−6アルキル」とは、−N−(C1−6アルキル−C(O)−と前記定義の−C1−6アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−N(メチル)−C(O)−メチル、−N(メチル)−C(O)−エチル、−N(エチル)−C(O)−イソプロピル、−N(メチル)−C(O)−イソプロピル、−N(イソプロピル)−C(O)−メチル等が挙げられる。
該置換基の−NH−S(O)0−2−C1−6アルキルとは、−NH−と前記−S(O)0−2−C1−6アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−NH−S(O)2−メチル、−NH−S(O)2−エチル、−NH−S(O)2−イソプロピル等が挙げられる。
C1−6アルキル上に前記置換基を有していてもよい「−C(O)−C1−6アルキル」としては、具体的には、例えば、フルオロメチルカルボニル、2,2,2−トリフルオロエチルカルボニル、シアノメチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、2−ヒドロキシエチルカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、N−メチルアミノカルボニル、2−フェニルエチルカルボニル等が挙げられる。
R4が示す「−C(S)−C1−6アルキル」とは、−C(S)−と前記定義の「−C1−6アルキル」とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−C(S)−メチル、−C(S)−エチル、−C(S)−イソプロピル、−C(S)−プロピル等が挙げられる。
R4が示す「−(CH2)0−4−N(R53)−C(O)−R54」において、R53は、水素原子又は−C1−6アルキルを意味し、R54は、−C1−6アルキルを意味するか、或いは、「−(CH2)0−4−N(R53)−C(O)−R54」中の−N(R53)−C(O)−R54において、−N−C(O)−とR53及びR54のアルキルが一緒になって形成する4乃至7員の含窒素脂肪族複素環(該複素環は、オキソで置換されていてもよく、また、環内に二重結合を1又は2有していてもよい)を意味する。
R53が水素原子又は−C1−6アルキルであり、かつ、R54は、−C1−6アルキルである場合の「−(CH2)0−4−N(R53)−C(O)−R54」としては、具体的には、例えば、−CH2−NH−C(O)−メチル、−CH2−NH−C(O)−エチル、−CH2−NH−C(O)−イソプロピル、−CH2−NH−C(O)−プロピル、−CH2−N(メチル)−C(O)−メチル、−CH2−N(エチル)−C(O)−メチル、−NH−C(O)−メチル、−NH−C(O)−エチル、−NH−C(O)−イソプロピル、−NH−C(O)−プロピル、−N(メチル)−C(O)−メチル、−N(エチル)−C(O)−メチル等が挙げられる。
−N−C(O)−とR53及びR54のC1−6−アルキルが一緒になって4乃至7員の含窒素脂肪族複素環(該複素環は、オキソで置換されていてもよく、また、環内に二重結合を1又は2有していてもよい)を形成する場合の「−(CH2)0−4−N(R53)−C(O)−R54」としては、具体的には、例えば、式(IV)
で表される基等が挙げられる。
R4が示す「−N(R55)−C(O)−O−R56」において、R55は、水素原子又は−C1−6アルキルを意味し、R56は、−C1−6アルキルを意味するか、或いは、「−N(R55)−C(O)−O−R56」中の−N(R55)−C(O)−O−R56において、−N−C(O)−O−とR55及びR56のアルキルが一緒になって形成する4乃至7員の含窒素脂肪族複素環を意味する。
R55が水素原子又は−C1−6アルキルであり、かつ、R56は、−C1−6アルキルである場合の「−N(R55)−C(O)−O−R56」としては、具体的には、例えば、−NH−C(O)−O−メチル、−NH−C(O)−O−エチル、−NH−C(O)−O−イソプロピル−NH−C(O)−O−プロピル、−N(メチル)−C(O)−O−メチル、−N(エチル)−C(O)−O−メチル等が挙げられる。
−N−C(O)−O−とR55及びR56のC1−6−アルキルが一緒になって4乃至7員の含窒素脂肪族複素環を形成する場合の「−N(R53)−C(O)−R54」としては、具体的には、例えば、式(V)
で表される基等が挙げられる。
R4が示す「−C(O)−アリール」とは、カルボニルと前記定義のアリールとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
また、該「−C(O)−アリール」中のアリールは、前記定義のハロゲン原子で、1乃至3置換されていてもよい。
該置換基のハロゲンが、2又は3存在する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。
R4が示す「−C(O)−芳香族複素環」とは、カルボニルと前記定義の5若しくは6員の単環の芳香族複素環又は9若しくは10員の双環の芳香族複素環とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−C(O)−ピロリル、−C(O)−フリル、−C(O)−チエニル、−C(O)−、−C(O)−ピラゾリル、−C(O)−イソキサゾリル、−C(O)−イソチアゾリル、−C(O)−イミダゾリル、−C(O)−オキサゾリル、−C(O)−チアゾリル、−C(O)−トリアゾリル、−C(O)−オキサジアゾリル、−C(O)−チアジアゾリル、−C(O)−テトラゾリル、−C(O)−ピリジル、−C(O)−ピラジニル、−C(O)−ピリミジニル、−C(O)−ピリダジニル等が挙げられる。
R4が示す「−C(O)−芳香族複素環」とは、カルボニルと前記定義の4乃至7員の単環の脂肪族複素環とが結合した基を意味し、具体的には、具体的には、例えば、−C(O)−アゼチジニル、−C(O)−ピロリジニル、−C(O)−ピペリジノ、−C(O)−ピペリジニル、−C(O)−アゼパニル、−C(O)−ピペラジニル、−C(O)−モルホリノ、−C(O)−チオモルホリノ、−C(O)−ホモピペラジニル、−C(O)−イミダゾリジニル、−C(O)−ピラゾリジニル等が挙げられる。
R4が示す「複素環」とは、R1が示す「複素環」と同様の基が挙げられる。
また、該複素環は、−C1−6−アルキル、ハロゲン又は−O−C1−6−アルキルで1乃至3置換されていてもよい。
該置換基が2又は3存在する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。
該置換基の−C1−6−アルキル、ハロゲン及び−O−C1−6−アルキルは、それぞれ、前記定義のものと同様の基が挙げられる。
R4が示す「ハロゲン」としては、前記定義の「ハロゲン」と同様の基が挙げられる。
R4が示す「フェニル」は、ハロゲン、−C1−6アルキル又は−O−C1−6アルキルで置換されていてもよい。
R1が置換基としてR4を2又は3有している場合には、同一又は異なる2つのR4が一緒になって、4乃至6員環を形成していてもよく、具体的には、例えば、式(VI)
で表される基等が挙げられる。
−X5−は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、単結合又は−O−C1−6アルキルを示す。
−X5−としては、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−又は単結合である場合が好ましい。
R1−X5−(該R1は、1乃至3の前記のR4で置換されていてもよい。)としては、具体的には、例えば、フェニルスルファニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2−シアノフェノキシ、3−シアノフェノキシ、4−シアノフェノキシ、2−シアノ−6−フルオロフェノキシ、2−カルバモイルフェノキシ、3−カルバモイルフェノキシ、4−カルバモイルフェノキシ、2−フルオロ−6−カルバモイルフェノキシ、2−メチルカルバモイルフェノキシ、3−メチルカルバモイルフェノキシ、4−メチルカルバモイルフェノキシ、2−ジメチルカルバモイルフェノキシ、3−ジメチルカルバモイルフェノキシ、4−ジメチルカルバモイルフェノキシ、2−メトキシ−フェノキシ、3−メトキシフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−メトキシメチルフェノキシ、2−イソプロピルフェノキシ、3−イソプロピルフェノキシ、4−イソプロピルフェノキシ、2−メチルフェノキシ、3−メチルフェノキシ、4−メチルフェノキシ、2−エチルフェノキシ、3−エチルフェノキシ、4−エチルフェノキシ、2−アセチルフェノキシ、3−アセチルフェノキシ、4−アセチルフェノキシ、2−メタンスルホニル−フェノキシ、3−メタンスルホニルフェノキシ、3−クロロ−4−メタンスルホニルフェノキシ、4−メタンスルホニルフェノキシ、2−エタンスルホニルフェノキシ、3−エタンスルホニルフェノキシ、4−エタンスルホニルフェノキシ、2−メトキシカルボニルフェノキシ,3−メトキシカルボニルフェノキシ、4−メトキシカルボニルフェノキシ、2−エトキシカルボニルフェノキシ、3−エトキシカルボニルフェノキシ、4−エトキシカルボニルフェノキシ、2−ヒドロキシフェノキシ、3−ヒドロキシフェノキシ、4−ヒドロキシフェノキシ、2−ヒドロキシメチルフェノキシ、3−ヒドロキシメチルフェノキシ、4−ヒドロキシメチルフェノキシ、2−ヒドロキシエチルフェノキシ、3−ヒドロキシエチルフェノキシ、4−ヒドロキシエチルフェノキシ、2−ホルミルフェノキシ、3−ホルミルフェノキシ、4−ホルミルフェノキシ、2−(1−ヒドロキシエチル)フェノキシ、3−(1−ヒドロキシエチル)フェノキシ、4−(1−ヒドロキシエチル)フェノキシ、2,3−ジフルオロフェノキシ、2,5−ジフルオロフェノキシ、2,4−ジフルオロフェノキシ、2,6−ジフルオロフェノキシ、2−フルオロフェノキシ、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、2−ジ−フルオロメトキシフェノキシ、3−ジフルオロメトキシフェノキシ、4−ジフルオロメトキシフェノキシ、2−トリフルオロメトキシフェノキシ、3−トリフルオロメトキシフェノキシ、4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、2−(オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、3−(オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、4−(オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、2−(5−メチルオキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、3−(5−メチルオキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、4−(5−メチルオキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、2−メトキシフェニルスルファニル、3−メトキシフェニルスルファニル、4−メトキシフェニルスルファニル、2−メトキシフェニルメチルスルファニル、3−メトキシフェニルメチルスルファニル、4−メトキシフェニルメチルスルファニル2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、2−(N−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ、3−(N−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ、4−(N−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ、2’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ、ピリジン−2−イルスルファニル、ピリジン−3−イルスルファニル、ピリジン−4−イルスルファニル、ピリジン−4−イルスルホニルアミノピリジン−2−イルオキシ、ピリジン−2−イルオキシ、ピリジン−3−イルオキシ、ピリジン−4−イルオキシ、2−メトキシピリジン−3−イルオキシ、2−メトキシピリジン−4−イルオキシ、6−メトキシピリジン−3−イルオキシ、6−メトキシピリジン−2−イルオキシ、3−メトキシピリジン−2−イルオキシ、4−メトキシピリジン−2−イルオキシ、5−メトキシピリジン−2−イルオキシ、6−メトキシメチルピリジン−3−イルオキシ、2−ジフルオロメトキシピリジン−3−イルオキシ、4−ジフルオロメトキシピリジン−3−イルオキシ、6−メチルピリジン−2−イルスルファニル、5−メチルピリジン−2−イルスルファニル、4−メチルピリジン−2−イルスルファニル、3−メチルピリジン−2−イルスルファニル、4−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、6−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、4−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イルオキシ、6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ、6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ、4−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ、2−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、2−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イルオキシ、2−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ、2−メチルピリジン−3−イルスルファニル、2−クロロピリジン−3−イルオキシ、6−アセチルアミノ−ピリジン−3−イルオキシ、2−オキソ−2H−[1,3’]ビピリジン−6’−イルオキシ、4−メチルピリジン−3−イルスルファニル、5−メチルピリジン−3−イルスルファニル、6−メチルピリジン−3−イルスルファニル、2−メチルピリジン−4−イルスルファニル、3−メチルピリジン−4−イルスルファニル、4−メチルピリジン−3−イルスルホニル、5−メチルピリジン−3−イルスルホニル、6−メチルピリジン−3−イルスルホニル、2−メチルピリジン−3−イルスルホニル、3−メチルピリジン−2−イルスルホニル、4−メチルピリジン−2−イルスルホニル、5−メチルピリジン−2−イルスルホニル、6−メチルピリジン−2−イルスルホニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルオキシ、1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルオキシ、1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルオキシ、5−ブロモピリジン−2−イルオキシ、6−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ピリジン)−3−イルオキシ、6−([1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ピリジン)−3−イルオキシ、1H−イミダゾール−2−イルスルファニル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル、4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル、4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル、6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イルオキシ、5−(2−オキソ−オキサジアゾリジン−3−イル)ピリジン−2−イルオキシ、6−ピラジン−2−イル−ピリジン−3−イルオキシ、1−アセチルピロリジン−2−イル、2−アセチルピロリジン−1−イル、1−アセチル−3−フルオロ−ピロリジン−2−イル、1−アセチル−5−メチル−ピロリジン−2−イル、1−アセチルピペリジン−2−イル、1−エチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−エチルカルボニルピロリジン−1−イル、1−エチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−n−プロピルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−n−プロピルカルボニル−ピロリジン−2−イル、1−n−プロピルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−イソプロピル−ピロリジン−2−イル、2−イソプロピル−ピロリジン−1−イル、1−イソプロピル−ピペリジン−2−イル、1−ヒドロキシエチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−ヒドロキシエチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−ヒドロキシエチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−ヒドロキシメチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−ヒドロキシメチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−ヒドロキシメチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−メトキシメチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−メトキシメチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−メトキシメチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−エトキシメチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−エトキシメチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−エトキシメチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、2−メチルピロリジン−1−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピロリジン−2−イル、2−エチルピロリジン−1−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、1−フェニルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−フェニルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−フェニルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−フェネチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−フェネチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−フェネチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−ベンジルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−ベンジルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−ベンジルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−ジメチルアミノメチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−ジメチルアミノメチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−ジメチルアミノメチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−メチルアミノメチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−メチルアミノメチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−メチルアミノメチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−シクロヘキシルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−シクロヘキシルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−シクロヘキシルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−シクロペンチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−シクロペンチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−シクロペンチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−(1−メチル−3−オキソブチルカルボニル)−ピロリジン−2−イル、2−(1−メチル−3−オキソブチルカルボニル)−ピロリジン−1−イル、1−(1−メチル−3−オキソブチルカルボニル)−ピペリジン−2−イル、1−メタンスルホニル−ピロリジン−2−イル、2−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル、1−メタンスルホニル−ピペリジン−2−イル、1−エタンスルホニル−ピロリジン−2−イル、2−エタンスルホニル−ピロリジン−1−イル、1−エタンスルホニル−ピペリジン−2−イル、1−イソプロピルスルホニル−ピロリジン−2−イル、2−イソプロピルスルホニル−ピロリジン−1−イル、1−イソプロピルスルホニル−ピペリジン−2−イル、1−カルバモイル−ピロリジン−2−イル、2−カルバモイル−ピロリジン−1−イル、1−カルバモイル−ピペリジン−2−イル、1−カルバモイルメチル−ピロリジン−2−イル、2−カルバモイルメチル−ピロリジン−1−イル、1−カルバモイルメチル−ピペリジン−2−イル、1−カルバモイルエチル−ピロリジン−2−イル、2−カルバモイルエチル−ピロリジン−1−イル、1−カルバモイルエチル−ピペリジン−2−イル、1−(ピロリジン−2−イルカルボニル)ピロリジン−2−イル、2−(ピロリジン−2−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル、1−(ピロリジン−2−イルカルボニル)−ピペリジン−2−イル、1−(ピリミジニル−2−イル)ピロリジン−2−イル、2−(ピリミジニル−2−イル)ピロリジン−1−イル、1−(ピリミジニル−2−イル)ピペリジン−2−イル、1−(ピラジニル−2−イル)ピロリジン−2−イル、2−(ピラジニル−2−イル)ピロリジン−1−イル、1−(ピラジニル−2−イル)ピペリジン−2−イル、1−(ピリジル−2−イル)ピロリジン−2−イル、2−(ピリジル−2−イル)ピロリジン−1−イル、1−(ピリジル−2−イル)ピペリジン−2−イル、1−(ピリジル−3−イル)ピロリジン−2−イル、2−(ピリジル−3−イル)ピロリジン−1−イル、1−(ピリジル−3−イル)ピペリジン−2−イル、1−トリフルオロメチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−トリフルオロメチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−トリフルオロメチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−イル、2−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−1−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−2−イル、1−(2−メチルアミノアセチル)ピロリジン−2−イル、2−(2−メチルアミノアセチル)ピロリジン−1−イル、1−(2−メチルアミノアセチル)ピペリジン−2−イル、1−(2−ジメチルアミノアセチル)ピロリジン−2−イル、2−(2−ジメチルアミノアセチル)ピロリジン−1−イル、1−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペリジン−2−イル、1−n−プロピルアミノアセチル−ピロリジン−2−イル、2−n−プロピルアミノアセチル−ピロリジン−1−イル、1−n−プロピルアミノアセチル−ピペリジン−2−イル、1−イソプロピルアミノアセチル−ピロリジン−2−イル、2−イソプロピルアミノアセチル−ピロリジン−1−イル、1−イソプロピルアミノアセチル−ピペリジン−2−イル等が挙げられる。
A環は、式(II)
で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3有していてもよい(式II中のN*で表される窒素原子は除く)、5乃至6員の含窒素芳香族複素環を示すか、或いは該5乃至6員の芳香族複素環とフェニル又はピリジルとが縮合した基を意味する。
Xは、炭素原子又は窒素原子を示す。
5乃至6員の含窒素芳香族複素環である場合のA環としては、より具体的には、例えば、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリミジニル等が挙げられ、こられのうち、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、トリアゾリル又はピラゾリルが好ましく、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル又はピラゾリルがより好ましい。
5乃至6員の含窒素芳香環とフェニル又はピリジルとが縮合した双環である場合のA環としては、より具体的には、例えば、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリドチアゾリル又はベンゾチアゾリルが挙げられる。
A環としては、5乃至6員の含窒素芳香族複素環が好ましい。
また、該A環は、前記記載のR3で示される置換基を該環内に1又は2有していてもよく、A環上の置換基が2存在する場合には、これらは同一又は異なっていてもよい。
R3としては、具体的には、例えば、メチル、エトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、メトキシメチル、アミノメチル、シアノ、アセチル、フッ素、塩素、臭素又はジフルオロメチル等が挙げられる。
以上より、A環(該A環は、R3で1乃至3置換されていてもよい)としては、より具体的には、例えば、3H−イミダゾール−4−イル、1H−イミダゾール−2−イル、[1,2,4]トリアゾール−3−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−1−イル、ピリジン−2−イル、ピラジン−2−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、[1,2,5]チアジアゾール−3−イル、ピロール−2−イル、イソチアゾール−3−イル、イソキサゾール−3−イル、4−メチル−チアゾール−2−イル、4−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イル、4−メトキシカルボニル−チアゾール−2−イル、4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル、4−アミノメチル−チアゾール−2−イル、4−シアノ−チアゾール−2−イル、4−シアノ−チアゾール−2−イル、4−フルオロ−チアゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、4−メチル−イミダゾール−2−イル、4−メトキシカルボニル−イミダゾール−2−イル、イソチアゾール−3−イル、4−ヒドロキシメチル−イソチアゾール−3−イル、[1,3,4]チアジアゾール−2−イル、5−アセチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル、[1,2,4]トリアゾール−2−イル、5−ヒドロキシメチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メトキシメチル−イミダゾール−2−イル、4−アセチル−イミダゾール−2−イル、5−ヒドロキシメチル−イミダゾール−2−イル、5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル、5−フルオロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル、5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−2−イル、5−アセチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、4−メトキシメチル−イソキサゾール−2−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、5−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−3−イル、1−オキシ−ピラジン−2−イル、1−オキシ−ピリジン−2−イル、5−メトキシメチル−イソキサゾール−3−イル、5−メチルカルボニル−イソキサゾール−3−イル、5−クロロ−イソキサゾール−3−イル、5−アミノメチル−イソキサゾール−3−イル、4メチル−1H−ピラゾール−3−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、6−メチル−ピリダジン−3−イル、2−メチル−チアゾール−4−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、3−メチル−[1,2,4]チアジアゾリル−5−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル等が挙げられる。
R2は、ヒドロキシ、ホルミル、−CH3−aFa、−OCH3−aFa、アミノ、CN、ハロゲン、C1−6アルキル又は−(CH2)1−4OHを意味する。
該R2としては、ヒドロキシ、ホルミル、−CH3−aFa(好ましくはトリフルオロメチル)、−OCH3−aFa、ハロゲン、C1−6アルキル、アミノ、CN、−(CH2)1−4OHが好ましく、ヒドロキシ、ホルミル、−CH3−aFa(好ましくはトリフルオロメチル)、−OCH3−aFa(好ましくは、トリフルオロメトキシ)、アミノ、ハロゲン、−C1−6アルキル、CN又は−(CH2)1−4OHがより好ましく、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、ハロゲン(好ましくは、フルオロ及びクロロ)、−C1−6アルキル又は−(CH2)1−4OHがさらに好ましい。
qは、0乃至2の整数を示す。
qが2である場合には、R2は同一又は異なっていてもよい。
ただし、式(I−0)で表される化合物のうち、X5の一方が、酸素原子又は硫黄原子であり、X5の他方が単結合であるか、或いは、X5が共に単結合であり、かつ、R1がアリール又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4有する4乃至10員の単環の若しくは双環の複素環(該R1は、それぞれ独立して、1乃至3のR1で置換されていてもよく、また、該複素環が、脂肪族複素環である場合には、二重結合を1又は2有していてもよい)である場合の化合物は、本発明に係る化合物から除かれる。
次に、前記式(I)中の部分構造である式(VII)
で表される基について説明する。
上記式(VII)中のX1乃至X4は、炭素原子又は窒素原子であり、かつ、X1乃至X4のうち、少なくとも2つは、炭素原子を意味する。
上記式(VII)中のX1乃至X4の全てが炭素原子である場合がより好ましい。
また、本発明に係る化合物の好ましい態様としては、式(I−0)で表される化合物が、式(I−1)
[式中、R11は、1乃至3のR4で置換されてもよいフェニル、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4有する5又は6員の含窒素芳香族複素環(該含窒素芳香族複素環は、1乃至3のR4で置換されていてもよい)を示し、かつ、X51が、−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−を示し、他の記号は前記に同じ]で表される場合が挙げられる。
R11が示す「1乃至3のR4で置換されてもよいフェニル」とは、1乃至3の前記R4で置換されていてもよいフェニルを示す。
R11が示す「窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4有する5又は6員の含窒素芳香族複素環」とは、前記R1の5又は6員の単環の芳香族複素環のうち、ヘテロ環構成原子として、少なくとも1つ環内に窒素原子を有する基を意味し、具体的には、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられる。
式(I−1)中のX1、X2、X3及びX4は、前記式(I−0)と同様の基を意味し、X1、X2、X3及びX4が全て炭素原子であることが好ましい。
式(I−1)中のR4は、前記式(I−0)中のR4と同様の基を意味する。
X51は、−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−を示し、これらのうち、−O−又は−S−が好ましく、−O−がより好ましい。
式(I−1)は、−X51−R11で表される基を2有するが、これらは同一又は異なっていてもよい。
式(I−1)におけるR11−X51−(R11は、R4で1乃至3置換されていてもよい)としては、具体的には、例えば、フェニルスルファニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、2−シアノフェノキシ、3−シアノフェノキシ、4−シアノフェノキシ、2−カルバモイルフェノキシ、3−カルバモイルフェノキシ、4−カルバモイルフェノキシ、2−メチルカルバモイルフェノキシ、3−メチルカルバモイルフェノキシ、4−メチルカルバモイルフェノキシ、2−ジメチルカルバモイルフェノキシ、3−ジメチルカルバモイルフェノキシ、4−ジメチルカルバモイルフェノキシ、2−(ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ、3−(ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ、4−(ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ、2−メトキシ−フェノキシ、3−メトキシフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、2−イソプロピルフェノキシ、3−イソプロピルフェノキシ、4−イソプロピルフェノキシ、2−メチルフェノキシ、3−メチルフェノキシ、4−メチルフェノキシ、2−エチルフェノキシ、3−エチルフェノキシ、4−エチルフェノキシ、2−アセチルフェノキシ、3−アセチルフェノキシ、4−アセチルフェノキシ、2−メタンスルホニル−フェノキシ、3−メタンスルホニルフェノキシ、4−メタンスルホニルフェノキシ、2−メトキシカルボニルフェノキシ,3−メトキシカルボニルフェノキシ、4−メトキシカルボニルフェノキシ、2−エトキシカルボニルフェノキシ、3−エトキシカルボニルフェノキシ、4−エトキシカルボニルフェノキシ、2−ヒドロキシフェノキシ、3−ヒドロキシフェノキシ、4−ヒドロキシフェノキシ、2−ヒドロキシメチルフェノキシ、3−ヒドロキシメチルフェノキシ、4−ヒドロキシメチルフェノキシ、2−ヒドロキシエチルフェノキシ、3−ヒドロキシエチルフェノキシ、4−ヒドロキシエチルフェノキシ、2−ホルミルフェノキシ、3−ホルミルフェノキシ、4−ホルミルフェノキシ、2−(1−ヒドロキシエチル)フェノキシ、3−(1−ヒドロキシエチル)フェノキシ、4−(1−ヒドロキシエチル)フェノキシ,2,5−ジフルオロフェノキシ、2,4−ジフルオロフェノキシ、2,3−ジフルオロフェノキシ、2,6−ジフルオロフェノキシ、2−フルオロフェノキシ、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、2−フルオロ−6−カルバモイルフェノキシ、2−ジ−フルオロメトキシフェノキシ、3−ジフルオロメトキシフェノキシ、4−ジフルオロメトキシフェノキシ、2−トリフルオロメトキシフェノキシ、3−トリフルオロメトキシフェノキシ、4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−シアノ−6−フルオロフェノキシ、2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、2−(オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、3−(オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、4−(オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、2−(5−メチルオキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、3−(5−メチルオキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、4−(5−メチルオキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、2−メトキシフェニルスルファニル、3−メトキシフェニルスルファニル、4−メトキシフェニルスルファニル、2−メトキシフェニルメチルスルファニル、3−メトキシフェニルメチルスルファニル、4−メトキシフェニルメチルスルファニル、2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、2−(N−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ、3−(N−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ、4−(N−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ、ピリジン−2−イルスルファニル、ピリジン−3−イルスルファニル、ピリジン−4−イルスルファニル、ピリジン−2−イルオキシ、ピリジン−3−イルオキシ、ピリジン−4−イルオキシ、2−メトキシピリジン−3−イルオキシ、2−メトキシピリジン−4−イルオキシ、6−メトキシピリジン−3−イルオキシ、6−メトキシピリジン−2−イルオキシ、3−メトキシピリジン−2−イルオキシ、4−メトキシピリジン−2−イルオキシ、5−メトキシピリジン−2−イルオキシ、2−ジフルオロメトキシピリジン−3−イルオキシ、6−メチルピリジン−2−イルスルファニル、5−メチルピリジン−2−イルスルファニル、4−メチルピリジン−2−イルスルファニル、3−メチルピリジン−2−イルスルファニル、4−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、4−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イルオキシ、4−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ、2−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、2−ジメチルカルバモイル−ピリジン−3−イルオキシ、2−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ、2−メチルピリジン−3−イルスルファニル、4−メチルピリジン−3−イルスルファニル、5−メチルピリジン−3−イルスルファニル、6−メチルピリジン−3−イルスルファニル、2−メチルピリジン−4−イルスルファニル、3−メチルピリジン−4−イルスルファニル、4−メチルピリジン−3−イルスルホニル、5−メチルピリジン−3−イルスルホニル、6−メチルピリジン−3−イルスルホニル、2−メチルピリジン−3−イルスルホニル、3−メチルピリジン−2−イルスルホニル、4−メチルピリジン−2−イルスルホニル、5−メチルピリジン−2−イルスルホニル、6−メチルピリジン−2−イルスルホニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルオキシ、1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルオキシ、1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルオキシ、1H−イミダゾール−2−イルスルファニル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル、4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル又は4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル等が挙げられる。
本発明に係る化合物の好ましい態様としては、前記式(I−1)中のR11が共に、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい、フェニルである場合が挙げられる。
また、本発明に係る化合物の好ましい態様としては、前記式(I−1)中のR11が共に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4有する5又は6員の単環の含窒素芳香族複素環(該含窒素複素芳香環は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい)である場合が挙げられる。
また、本発明に係る化合物の好ましい態様としては、前記式(I−1)中のR11の一方が、1乃至3の前記R4で置換されていてもよいフェニルであり、かつ、R11の他方が、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4有する5又は6員の単環の含窒素芳香族複素環(該含窒素芳香族複素環は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい)である場合が挙げられる。
また、本発明に係る化合物の好ましい態様としては、式(I−0)で表される化合物が、式(I−2)
[式中、R12は、複素環を構成する原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4有していてもよい5乃至7員の含窒素複素環(該R12は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよく、また、該R12が脂肪族複素環である場合には、環内に二重結合を1又は2有していてもよい)を示し、X52は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−又は単結合であり、他の記号は前記に同じ]である場合が挙げられる。
R12が示す「複素環を構成する原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4有していてもよい4乃至7員の含窒素複素環」とは、前記R1の4乃至7員の単環の複素環であって、かつ、複素環内に少なくとも1つ窒素原子を有する基を意味し、具体的には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニル等が挙げられる。
R12は、1乃至3の前記R4を置換基として有していてもよい。
R12が置換基として、R4を2又は3有している場合には、これらは同一又は異なっていてもよい。
R12の置換基としては、前記R4のうち、−C(O)−C1−6アルキル(該C1−6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−N(R51)R52、−O−C1−6アルキル又はフェニルで置換されていてもよい)、−C(O)−フェニル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C(O)−O−C1−6アルキル、−C(O)−N(R51)R52、−C1−6アルキル、芳香族複素環、−S(O)2−N(R51)R52、−S(O)2−C1−6アルキルが好ましい。
R12の置換基としては、具体的には、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、メトキシメチルカルボニル、エトキシメチルカルボニル、メチル、エチル、フェニルカルボニル、フェネチルカルボニル、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、メチルアミノメチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、1−メチル−3−オキソブチルカルボニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、カルバモイル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ピロリジン−2−カルボニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、トリフルオロメチルカルボニル、2−ヒドロキシアセチル、2−メチルアミノアセチル、2−ジメチルアミノアセチル、2−エチルアミノアセチル、n−プロピルアミノアセチル、イソプロピルアミノアセチル、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル等が挙げられる。
式(I−2)中のX51は、前記X51のうち、−O−又は−S−が好ましく、−O−がより好ましい。
式(I−2)中のX52は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−又は単結合を示す。
R12が、複素環を構成する原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2有していてもよい4乃至7員の飽和の含窒素脂肪族複素環(該含窒素脂肪族複素環は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい)である場合には、X52としては、単結合である場合が好ましい。
R12が、複素環を構成する原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2有していてもよく、また、環内に二重結合を1又は2有する5乃至7員の含窒素脂肪族複素環(該5乃至7員の複素環は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい)である場合には、X52としては−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−が好ましく、−O−がより好ましい。
R12が示す「複素環を構成する原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2有していてもよい4乃至7員の飽和の含窒素脂肪族複素環」としては、具体的には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル等が挙げられ、これらのうち、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルが好ましく、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルが好ましく、式(III−1)
又は式(III−2)
[式中、nは、1乃至3の整数を示し、R41は、前記R4と同じ]で表される基がより好ましく、式(III−3)
[式中、R4は前記定義と同様の基を示し、式(VIII)
は、X53との結合部位を示す]で表される基がさらに好ましい。
R12が示す「複素環を構成する原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、かつ、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2有していてもよい4乃至7員の飽和の含窒素脂肪族複素環(該含窒素脂肪族複素環は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい)」としては、具体的には、例えば、1−アセチルピロリジン−2−イル、2−アセチルピロリジン−1−イル、1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル、1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル、1−アセチルピペリジン−2−イル、1−エチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−エチルカルボニルピロリジン−1−イル、1−エチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−n−プロピルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−n−プロピルカルボニル−ピロリジン−2−イル、1−n−プロピルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−イソプロピル−ピロリジン−2−イル、2−イソプロピル−ピロリジン−1−イル、1−イソプロピル−ピペリジン−2−イル、1−ヒドロキシエチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−ヒドロキシエチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−ヒドロキシエチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−ヒドロキシメチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−ヒドロキシメチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−ヒドロキシメチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−メトキシメチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−メトキシメチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−メトキシメチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−エトキシメチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−エトキシメチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−エトキシメチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、2−メチルピロリジン−1−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピロリジン−2−イル、2−エチルピロリジン−1−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、1−フェニルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−フェニルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−フェニルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−フェネチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−フェネチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−フェネチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−ベンジルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−ベンジルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−ベンジルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−ジメチルアミノメチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−ジメチルアミノメチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−ジメチルアミノメチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−メチルアミノメチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−メチルアミノメチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−メチルアミノメチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−シクロヘキシルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−シクロヘキシルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−シクロヘキシルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−シクロペンチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−シクロペンチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−シクロペンチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−(1−メチル−3−オキソブチルカルボニル)−ピロリジン−2−イル、2−(1−メチル−3−オキソブチルカルボニル)−ピロリジン−1−イル、1−(1−メチル−3−オキソブチルカルボニル)−ピペリジン−2−イル、1−メタンスルホニル−ピロリジン−2−イル、2−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル、1−メタンスルホニル−ピペリジン−2−イル、1−エタンスルホニル−ピロリジン−2−イル、2−エタンスルホニル−ピロリジン−1−イル、1−エタンスルホニル−ピペリジン−2−イル、1−イソプロピルスルホニル−ピロリジン−2−イル、2−イソプロピルスルホニル−ピロリジン−1−イル、1−イソプロピルスルホニル−ピペリジン−2−イル、1−カルバモイル−ピロリジン−2−イル、2−カルバモイル−ピロリジン−1−イル、1−カルバモイル−ピペリジン−2−イル、1−カルバモイルメチル−ピロリジン−2−イル、2−カルバモイルメチル−ピロリジン−1−イル、1−カルバモイルメチル−ピペリジン−2−イル、1−カルバモイルエチル−ピロリジン−2−イル、2−カルバモイルエチル−ピロリジン−1−イル、1−カルバモイルエチル−ピペリジン−2−イル、1−(ピロリジン−2−イルカルボニル)ピロリジン−2−イル、2−(ピロリジン−2−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル、1−(ピロリジン−2−イルカルボニル)−ピペリジン−2−イル、1−(ピリミジニル−2−イル)ピロリジン−2−イル、2−(ピリミジニル−2−イル)ピロリジン−1−イル、1−(ピリミジニル−2−イル)ピペリジン−2−イル、1−(ピラジニル−2−イル)ピロリジン−2−イル、2−(ピラジニル−2−イル)ピロリジン−1−イル、1−(ピラジニル−2−イル)ピペリジン−2−イル、1−(ピリジル−2−イル)ピロリジン−2−イル、2−(ピリジル−2−イル)ピロリジン−1−イル、1−(ピリジル−2−イル)ピペリジン−2−イル、1−(ピリジル−3−イル)ピロリジン−2−イル、2−(ピリジル−3−イル)ピロリジン−1−イル、1−(ピリジル−3−イル)ピペリジン−2−イル、1−トリフルオロメチルカルボニル−ピロリジン−2−イル、2−トリフルオロメチルカルボニル−ピロリジン−1−イル、1−トリフルオロメチルカルボニル−ピペリジン−2−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−イル、2−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−1−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−2−イル、1−(2−メチルアミノアセチル)ピロリジン−2−イル、2−(2−メチルアミノアセチル)ピロリジン−1−イル、1−(2−メチルアミノアセチル)ピペリジン−2−イル、1−(2−ジメチルアミノアセチル)ピロリジン−2−イル、2−(2−ジメチルアミノアセチル)ピロリジン−1−イル、1−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペリジン−2−イル、1−n−プロピルアミノアセチル−ピロリジン−2−イル、2−n−プロピルアミノアセチル−ピロリジン−1−イル、1−n−プロピルアミノアセチル−ピペリジン−2−イル、1−イソプロピルアミノアセチル−ピロリジン−2−イル、2−イソプロピルアミノアセチル−ピロリジン−1−イル、1−イソプロピルアミノアセチル−ピペリジン−2−イル等が挙げられる。
R12が示す「複素環を構成する原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2有していてもよく、また、環内に二重結合を1又は2有する5乃至7員の含窒素脂肪族複素環」としては、具体的には、例えば、式(IX)
で表される基等が挙げられる。
R12が示す「複素環を構成する原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2有していてもよく、また、環内に二重結合を1又は2有する5乃至7員の含窒素脂肪族複素環(該含窒素脂肪族複素環は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい)」としては、具体的には、例えば、1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル、1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル、1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル、1−プロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル等が挙げられる。
また、式(I−2)におけるR11−X51−(R11は、前記R4で1乃至3置換されていてもよい)としては、前記式(I−1)におけるものと同様の基が挙げられ、これらのうち、具体的には、例えば、5−ブロモピリジン−2−イルオキシ、6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ、2−クロロピリジン−3−イルオキシ、4−ヒドロキシメトキシメチル−フェノキシ、4−メタンスルホニルフェノキシ、6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ、6−シアノピリジン−3−イルオキシ、6−アセチルアミノ−ピリジン−3−イルオキシ、4−メトキシメチル−フェノキシ、4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェノキシ、6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イルオキシ、2’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ、6−([1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イルオキシ、6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ、4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルフェノキシ、6−メトキシメチル−ピリジン−3−イルオキシ、2−オキソ−2H−[1、3’]ビピリジン−6’−イルオキシ、5−(2−オキソ−オキサゾリジノン−3−イル)ピリジン−2−イルオキシ、6−メチルピリジン−3−イルオキシ、6−ピラジン−2−イルピリジン−3−イルオキシ、4−アセチルフェノキシ等が好ましい。
本発明に係る化合物の好ましい態様としては、例えば、前記式(I−1)で表される化合物が、式(I−11)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される場合が挙げられる。
式(I−11)中のR11(該R11は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい)は、前記式(I−1)中のR11と同様の基が挙げられる。
式(I−11)中のX51としては、−O−又は−S−が好ましく、−O−がより好ましい。
式(I−11)中のX1及びX3は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を示すが、X1及びX3が共に、炭素原子である場合が好ましい。
式(I−11)におけるR11−X51−(該R11は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい)としては、具体的には、例えば、メタンスルホニルフェノキシ、3−メタンスルホニルフェノキシ、2−メトキシフェノキシ、3−メトキシフェノキシ、2−アセチルフェノキシ、3−アセチルフェノキシ、2−カルバモイルフェノキシ、3−カルバモイルフェノキシ、フェノキシ、2−シアノ−6−フルオロフェノキシ、2−メチルフェノキシ、3−メチルフェノキシ、2−フルオロフェノキシ、3−フルオロフェノキシ、2,3−ジフルオロフェノキシ、2,4−ジフルオロフェノキシ、2,5−ジフルオロフェノキシ、2,6−ジフルオロフェノキシ、ピリジン−2−イルオキシ、ピリジン−3−イルオキシ、2−メトキシピリジン−3−イルオキシ、2−ジフルオロメトキシピリジン−3−イルオキシ等が挙げられ、これらのうち、2−メタンスルホニルフェノキシ、2−メトキシフェノキシ、2−アセチルフェノキシ、2−カルバモイルフェノキシ、フェノキシ、2−シアノ−6−フルオロフェノキシ、2−メチルフェノキシ、2−フルオロフェノキシ、2,3−ジフルオロフェノキシ、2,6−ジフルオロフェノキシ、ピリジン−3−イルオキシ、2−メトキシピリジン−3−イルオキシ、2−ジフルオロメトキシピリジン−3−イルオキシ等が好ましい。
また、本発明に係る化合物の好ましい態様としては、例えば、前記式(I−1)で表される化合物が、式(I−12)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される場合が挙げられる。
式(I−12)中のR11(該R11は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい)は、前記式(I−1)中のR11と同様の基が挙げられる。
式(I−12)中のX51としては、−O−又は−S−が好ましく、−O−がより好ましい。
式(I−12)中のX1及びX3は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を示すが、X1及びX3が共に、炭素原子である場合が好ましい。
式(I−12)中のR11−X51−(該R11は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよい)としては、具体的には、例えば、2−カルバモイルフェノキシ、3−カルバモイルフェノキシ、4−カルバモイルフェノキシ、2−シアノフェノキシ、3−シアノフェノキシ、4−シアノフェノキシ、2−メトキシフェノキシ、3−メトキシフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、2−メタンスルホニルフェノキシ、3−メタンスルホニルフェノキシ、4−メタンスルホニルフェノキシ、2−(ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ、3−(ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ、4−(ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ、ピリジン−2−イルオキシ、ピリジン−3−イルオキシ、ピリジン−4−イルオキシ、2−メチルカルバモイルフェノキシ、3−メチルカルバモイルフェノキシ、4−メチルカルバモイルフェノキシ、2−ジメチルカルバモイルフェノキシ、3−ジメチルカルバモイルフェノキシ、4−ジメチルカルバモイルフェノキシ、2−(オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、2−メトキシカルボニルフェノキシ、3−メトキシカルボニルフェノキシ、4−メトキシカルボニルフェノキシ、2−アセチルフェノキシ、3−アセチルフェノキシ、4−アセチルフェノキシ、2−エトキシカルボニルフェノキシ、3−エトキシカルボニルフェノキシ、4−エトキシカルボニルフェノキシ、2−N−ヒドロキシアミジノ−フェノキシ、3−N−ヒドロキシアミジノ−フェノキシ、4−N−ヒドロキシアミジノ−フェノキシ、2−ヒドロキシメチル−フェノキシ、3−ヒドロキシメチル−フェノキシ、4−ヒドロキシメチル−フェノキシ、2−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、2−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、4−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、2−カルバモイル−ピリジン−3−イル、2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ、4−カルバモイル−ピリジン−3−イル、2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、2−ホルミルフェノキシ、3−ホルミルフェノキシ、4−ホルミルフェノキシ等が挙げられる。
これらのうち、例えば、R11−X51−の一方が、2−カルバモイルフェノキシ、4−カルバモイルフェノキシ、2−シアノフェノキシ、4−シアノフェノキシ、2−メトキシフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、2−メタンスルホニルフェノキシ、4−メタンスルホニルフェノキシ、ピリジン−2−イルオキシ、ピリジン−3−イルオキシ、ピリジン−4−イルオキシ、2−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ、4−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、2−カルバモイル−ピリジン−3−イルオキシ、4−カルバモイル−ピリジン−3−イルオキシ、5−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、4−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、5−カルバモイル−ピリジン−3−イルオキシ、4−カルバモイル−ピリジン−3−イルオキシ、2−メチルカルバモイルフェノキシオキシ、4−メチルカルバモイルフェノキシオキシ、2−ジメチルカルバモイルフェノキシオキシ、4−ジメチルカルバモイルフェノキシ、2−(オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、2−メトキシカルボニルフェノキシ、4−メトキシカルボニルフェノキシ、2−アセチルフェノキシ、4−アセチルフェノキシ、2−エトキシカルボニルフェノキシ、4−エトキシカルボニルフェノキシ、2−N−ヒドロキシアミジノ−フェノキシ、4−N−ヒドロキシアミジノ−フェノキシ、2−ヒドロキシメチル−フェノキシ、4−ヒドロキシメチル−フェノキシ、2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ、2−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、2−ホルミルフェノキシ、4−ホルミルフェノキシ等が好ましく、2−カルバモイルフェノキシ、2−シアノフェノキシ、2−メトキシフェノキシ、2−メタンスルホニルフェノキシ、ピリジン−3−イルオキシ、2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ、2−メチルカルバモイルフェノキシ、2−ジメチルカルバモイルフェノキシ、2−(オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、2−メトキシカルボニルフェノキシ、2−アセチルフェノキシ、2−エトキシカルボニルフェノキシ、2−N−ヒドロキシアミジノ−フェノキシ、2−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ、2−カルバモイル−ピリジン−3−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−フェノキシ、2−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ、2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、2−ホルミルフェノキシ等がより好ましい。
例えば、R11−X51−の他方が、3−カルバモイルフェノキシ、4−カルバモイルフェノキシ、3−シアノフェノキシ、4−シアノフェノキシ、3−メトキシフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、3−(ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ、4−(ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ、3−メタンスルホニルフェノキシ、4−メタンスルホニルフェノキシ、ピリジン−2−イルオキシ、ピリジン−3−イルオキシ、ピリジン−4−イルオキシ、2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ、3−メチルカルバモイルフェノキシ、4−メチルカルバモイルフェノキシ、5−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、4−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、5−カルバモイル−ピリジン−3−イルオキシ、4−カルバモイル−ピリジン−3−イルオキシ、3−ジメチルカルバモイルフェノキシ、4−ジメチルカルバモイルフェノキシ、4−(オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、3−メトキシカルボニルフェノキシ、4−メトキシカルボニルフェノキシ、3−アセチルフェノキシ、4−アセチルフェノキシ、3−エトキシカルボニルフェノキシ、4−エトキシカルボニルフェノキシ、3−N−ヒドロキシアミジノ−フェノキシ、4−N−ヒドロキシアミジノ−フェノキシ、3−ヒドロキシメチル−フェノキシ、4−ヒドロキシメチル−フェノキシ、3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、3−ホルミルフェノキシ、4−ホルミルフェノキシ等が好ましく、4−カルバモイルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−メタンスルホニルフェノキシ、ピリジン−3−イルオキシ、4−メチルカルバモイルフェノキシ、4−ジメチルカルバモイルフェノキシ、4−(オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、4−メトキシカルボニルフェノキシ、4−アセチルフェノキシ、4−エトキシカルボニルフェノキシ、4−N−ヒドロキシアミジノ−フェノキシ、4−ヒドロキシメチル−フェノキシ、4−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ、2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ4−カルバモイル−ピリジン−3−イルオキシ、4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ、4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ、4−ホルミルフェノキシ等がより好ましい。
また、本発明に係る化合物の好ましい態様としては、本発明に係る化合物が、式(I−0)で表される化合物であって、R1の一方が、1乃至3のR4で置換されていてもよいフェニルであるか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4有する5又は6員の含窒素芳香族複素環(該含窒素芳香族複素環は、1乃至3のR4で置換されていてもよい)であり、かつ、R1の他方が、複素環を構成するヘテロ原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、かつ、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4有していてもよい5乃至7員の含窒素複素環である場合が挙げられる。
該5乃至7員の含窒素複素環としては、5若しくは6員の含窒素芳香族複素環又は5乃至7員の含窒素脂肪族複素環である場合が挙げられる。
5又は6員の含窒素芳香族複素環としては、具体的には、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられる。
5乃至7員の含窒素脂肪族複素環としては、具体的には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル等が挙げられる。
該複素環は、1乃至3の前記R4で置換されていてもよく、また、該複素環が、脂肪族複素環である場合には、二重結合を1又は2有していてもよい。
また、本発明に係る化合物の好ましい態様としては、本発明に係る化合物が、式(I−0)で表される化合物であって、R1の一方が、1乃至3のR4で置換されていてもよいフェニルであるか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4有する5又は6員の含窒素芳香族複素環(該含窒素芳香族複素環は、1乃至3のR4で置換されていてもよい)であり、かつ、R1の他方が、複素環を構成するヘテロ原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、かつ、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4有していてもよい5又は6員の含窒素複素芳香環である場合が挙げられる。
窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4有する5又は6員の含窒素芳香族複素環としては、前記と同様の基が挙げられる。
また、本発明に係る化合物の好ましい態様としては、本発明に係る化合物が、式(I−0)で表される化合物であって、R1の一方が、1乃至3のR4で置換されていてもよいフェニルであるか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4有する5又は6員の含窒素芳香族複素環(該含窒素芳香族複素環は、1乃至3のR4で置換されていてもよい)であり、かつ、R1の他方が、複素環を構成するヘテロ原子として、少なくとも窒素原子を1つ有し、かつ、他のヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至2有していてもよい5乃至7員の含窒素脂肪族複素環(該含窒素脂肪族複素環は、1乃至3のR4で置換されていてもよく、また、環内に二重結合を1又は2有していてもよい)である場合が挙げられる。
式(I−0)で表される化合物のうち、好ましい化合物としては、具体的には、例えば、5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(2−カルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−シアノピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−6−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−6−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−フルオロ−6−(テトラゾール−5−イル)−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
5−(2−ジフルオロメトキシピリジン−3−イルオキシ)−6−(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
1−(2−(6−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(4−ヒドロキシメチル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボキサミド、
2−ヒドロキシ−1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−1−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−フルオロ−1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル、
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−メチルアミノ−エタノン、
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(4−フルオロ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
N−(5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−イル)−アセタミド、
1−(2−(2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
N−(2−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル)−アセタミド、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(メトキシメチル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール・一トリフルオロ酢酸塩、
1−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
(2−(2−(5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)メチルアミン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−([1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(6−(メトキシメチルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
2−(2−(5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエタノール、
2−(5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド、
5’−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−2H−1,2’−ビピリジン−2−オン、
3−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−ピラジン−2−イルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
3−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−5−((6−ピラジン−2−イルピリジン−3−イル)オキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
1−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)エタノン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
N−メチル−2−(2−(5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエタンアミン、
6−(1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン、
1−(1−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン、
1−(1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン若しくは
1−(1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル)−エタノンである化合物又はその薬学的に許容される塩等が挙げられる。
本発明に係る新規2−ヘテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができる。当該塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を挙げることができる。
本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
本発明の化合物はグルコキナーゼ活性化作用を有することから、糖尿病の治療薬及び/又は予防薬として、さらには糖尿病の合併症の治療薬及び/又は予防薬として有用である。
ここで、糖尿病の合併症とは、糖尿病を発症することにより併発する疾病のことであり、当該糖尿病の合併症としては、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。
本発明に係る化合物は、インスリン依存性糖尿病(IDDM、insulindependent diabetes mellitus)とインスリン非依存性糖尿病(NIDDM、non−insulin dependent diabetes mellitus)のどちらのタイプの糖尿病にも適応可能である。
また、インスリン依存性糖尿病(IDDM、insulin dependent diabetes mellitus)は、遺伝的なインスリン分泌低下と骨格筋でのインスリン抵抗性の素因に、肥満によるインスリン抵抗性が加わることにより発症に至り、おもに成人発症であると考えられている。
本発明に係る化合物は、I型インスリン依存性糖尿病のみならず、従来の糖尿病薬では、十分な血糖値の低下を達成することが不可能であったII型糖尿病についても、有用であると考えられる。
また、II型糖尿病においては、摂食後高血糖の程度が健常人に比べて長時間持続することが顕著であるが、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、このII型糖尿病に対しても有用である。
また、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、肥満症の治療及び/又は予防に有用である。
本発明に係る式(I−0)
[式中、各記号は前記定義に同じ]で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
[式中、L1及びL2は、ハロゲンなどの脱離基を示す。各記号は前記定義に同じ]
(工程1)本工程は、塩基の存在下、化合物(1)とR1−X5Hで表される化合物(A)とを反応させて、化合物(2)を製造する方法である。
L1及びL2としては、より具体的には、例えば、フッ素、塩素、臭素などのハロゲンが挙げられる。L1及びL2は、同一又は異なっていてもよい。
本工程において用いられる化合物(1)としては、例えば、3,5−ジフルオロ−2−ニトロアニリン、3,5−ジクロロ−2−ニトロアニリン、3,5−ジブロモ−2−ニトロアニリン、4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロアニリン、4,5−ジフルオロ−2−ニトロアニリン等が挙げられる。
用いられる化合物(A)の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(1)1当量に対して、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
用いられる塩基としては、本工程において、化合物(1)とR5−X5Hとの反応において、化合物(2)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、カリウム−tert−ブチラート、トリエチルアミン等が挙げられる。R5−X5Hが1級あるいは2級アミンの場合は、塩基を用いなくてもよい。
用いられる反応溶媒としては、不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り特に限定されないが、具体的には、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1−メチル−2−ピロリジノン等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常0度乃至250度、好ましくは0度乃至150度である。
本工程における反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至5時間である。
このようにして得られる化合物(2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離製精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程2)本工程は、塩基の存在下、前記工程1で得られた化合物(2)と前記工程1と同一又は異なる化合物(A)とを反応させて、化合物(3)を製造する方法である。
本工程は、前記工程1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
(工程3)本工程は、前記工程2で得られた化合物(3)のニトロ基を還元して、化合物(4)を製造する方法である。
本工程において用いられる還元反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる還元反応としては、具体的には、例えば、水素、蟻酸、蟻酸アンモニウム、ヒドラジン水和物とパラジウム、白金、ニッケル触媒を用いる接触還元法、塩酸、塩化アンモニウムと鉄を用いる還元法、メタノールと塩化スズを用いる還元法等が挙げられる。
上記還元反応において用いられる還元剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、化合物(3)1当量に対して通常1乃至50当量、好ましくは2乃至20当量である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、例えばメタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等及びこれらの混合溶媒を用いることができる。
反応温度及び反応時間は特に限定されないが、−10乃至100℃程度、好ましくは0乃至50℃程度の反応温度で1乃至20時間程度、好ましくは1乃至5時間程度反応を行う。
このようにして得られる化合物(4)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程4)本工程は、前記工程3で得られた化合物(4)と化合物(5)とを反応させることにより化合物(I)を製造する方法である。
本工程における環化反応は、文献記載の方法(例えば、シンセシス、2000年 第10巻、1380−1390頁、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
用いられる化合物(5)としては、例えば、ピリジンカルボキサアルデヒド、ピラジンカルボキサアルデヒド、1H−ピラゾール−3−カルボキサアルデヒド等が挙げられる。
用いられる化合物(5)は、通常0.1乃至100当量、好ましくは0.1乃至3当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばニトロベンゼン、メタノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン等又はそれら溶媒の混合物が挙げられる。
反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.1時間乃至24時間である。
このようにして得られる本発明に係る化合物(I)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
(工程5−1)本工程は、前記工程3で得られた化合物(4)と化合物(6)とを反応させることにより縮合体を製造する方法である。
本工程におけるアミド反応は、化合物(6)で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、化合物(4)を用いて行われる。
用いられる化合物(6)又はその反応性誘導体は、通常0.1乃至100当量、好ましくは0.1乃至3当量である。
化合物(6)の「反応性誘導体」としては、例えば混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることができ、これらは例えば国際公開WO98/05641号公報記載の方法によって得ることができる。
上記反応において、化合物(6)で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えばカルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等、好ましくはカルボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。
当該縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、化合物(6)に対して、通常0.1乃至100当量、好ましくは0.1乃至10当量である。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、ピリジン等、又はそれら溶媒の混合物が挙げられる。
反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至24時間である。
また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基、縮合補助剤の存在下に行うことができる。
塩基としては、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。
当該塩基の使用量は、化合物(6)で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体1モルに対して、通常0.1乃至100当量、好ましくは0.1乃至1当量である。
縮合補助剤としては、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、N−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。
当該縮合補助剤の使用量は、化合物(6)で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体1モルに対して、通常1乃至100当量、好ましくは1乃至5当量である。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基又はイミノ基が存在する場合、当該アミノ基又はイミノ基は、適宜、アミノ基又はイミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。
このようにして得られる縮合体は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程5−2)本工程は、前記工程5−1で得られた縮合体を環化反応させることにより化合物(I−0)を製造する方法である。
本工程における環化反応は、文献記載の方法(例えば、テトラヘドロン、2001年 第57巻9号、1793−1800頁に記載されている方法等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
環化反応にp−トルエンスルホン酸を用いる場合には、p−トルエンスルホン酸の量は、通常0.1乃至100当量、好ましくは0.1乃至1当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、N−メチルピロリジノン等又はそれら溶媒の混合物が挙げられる。
反応温度は、通常0度乃至200度、好ましくは室温乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至12時間である。
このようにして得られる本発明に係る化合物(I−0)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係る化合物(I−11)は、以下の方法によっても製造することができる。
[式中、L1、L2は、ハロゲンなどの脱離基を示す。各記号は前記定義に同じ]
(工程6)本工程は、塩基の存在下、化合物(7)と化合物(A−1)とを反応させて、化合物(8)を製造する方法である。
L1、L2としては、より具体的には、例えば、フッ素、塩素、臭素などのハロゲンが挙げられる。
用いられる化合物(A−1)の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(7)1当量に対して、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
用いられる塩基としては、本工程において、化合物(7)と化合物(A−1)との反応において、化合物(8)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、カリウム−tert−ブチラート、トリエチルアミン等が挙げられる。
用いられる反応溶媒としては、不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り特に限定されないが、具体的には、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1−メチル−2−ピロリジノン等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは0度乃至250度である。
本工程における反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.1時間乃至5時間である。
このようにして得られる化合物(8)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離製精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程7)本工程は、塩基の存在下、化合物(8)と前記工程1で用いた化合物(A−1)とを反応させて、化合物(9)を製造する方法である。
本工程は、前記工程6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(9)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程8)本工程は、化合物(9)のニトロ基を還元して、化合物(10)を製造する方法である。
本工程は、前記工程3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(10)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程9)本工程は、化合物(10)と前記記載の化合物(5)又は化合物(6)とを反応させることにより、本発明に係る化合物(I−11)を製造する方法である。
化合物(10)と化合物(5)との反応は、前記工程4と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
また、化合物(10)と化合物(6)との反応は、前記工程5−1及び5−2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る化合物(I−11)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係る化合物(I−11)は、以下の方法によっても製造することができる。
[式中、L1、L2は、ハロゲンなどの脱離基を示す。各記号は前記定義に同じ]
(工程10)本工程は、化合物(11)と前記記載の化合物(A−1)とを反応させて、化合物(12)を製造する方法である。
本工程は、前記工程6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(12)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程11)本工程は、化合物(12)と前記記載の化合物(A−1)とを反応させて、化合物(13)を製造する方法である。
本工程は、前記工程6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(13)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程12)本工程は、化合物(13)のニトロ基を還元して、化合物(14)を製造する方法である。
本工程は、前記工程3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(14)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程13)本工程は、前記工程で得られた化合物(14)にニトロ基を導入して、化合物(15)を製造する方法である。
本工程におけるニトロ化は、文献記載の方法(例えばシンセティック コミュニケーション、2001年 第31巻7号、1123−1128頁、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。該ニトロ化反応は、必要に応じて、化合物(14)の有するアミノ基を保護して行ってもよい。
ニトロ化に硝酸カリウムを用いる場合には、硝酸カリウムの量は、通常0.1乃至100当量、好ましくは0.1乃至2当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。
反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至70度である。
反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至12時間である。
このようにして得られる化合物(15)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程14)本工程は、化合物(15)の有するニトロ基を還元して、化合物(16)を製造する方法である。
本工程は、前記工程3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(16)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程15)本工程は、化合物(16)と前記記載の化合物(5)又は化合物(6)とを反応させることにより、本発明に係る化合物(I−11)を製造する方法である。
化合物(16)と化合物(5)との反応は、前記工程4と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
また、化合物(16)と化合物(6)との反応は、前記工程5−1及び5−2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
また、上記化合物(14)と(6)とを反応させた後、ニトロ基を導入し、、最後に該ニトロ基をアミノ基に還元すると同時に環化反応を行うか、或いは、必要に応じて別途環化反応を行うことによっても、本発明に係る化合物(I−11)を製造することができる。
なお、化合物(14)と化合物(6)とのアミド化、ニトロ化、ニトロ基からアミノ基への還元及び環化反応は、それぞれ、工程5−1、工程13、工程3及び工程5−1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る化合物(I−11)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係る化合物(I−11−0)は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
[式中、L1、L2、L3、L4は、ハロゲンなどの脱離基を示す。Rp1はヒドロキシの保護基を示す。各記号は前記定義に同じ]
(工程16)本工程は、化合物(17)に保護基を導入する反応である。本工程において用いられる化合物(17)の有するヒドロキシの保護基Rp1の導入は、前記記載の文献(例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
Rp1としては、より具体的には、例えば、メトキシメチル、メチル、ベンジル、4−メトキシ−ベンジル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エチル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルカルボニル等が挙げられる。
用いられる化合物(B)の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(17)1当量に対して、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
用いられる塩基としては、本工程において、化合物(17)と化合物(B)との反応において、化合物(18)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、カリウム−tert−ブチラート、トリエチルアミン、イミダゾール等が挙げられる。
反応温度は、通常0乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは、0乃至80度である。
反応時間は、通常0.1時間乃至72時間であり、好ましくは、0.5乃至12時間である。
用いられる反応溶媒としては、不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り特に限定されないが、具体的には、例えば、ピリジン、トルエン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1−メチル−2−ピロリジノン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(18)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程17)本工程は、化合物(18)と前記化合物(A−1)とを反応させて、化合物(19)を製造する方法である。
本工程は、前記工程10と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(19)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程18)本工程は、化合物(19)の有するニトロ基を還元して、化合物(20)を製造する方法である。
本工程は、前記工程12と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(20)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程19)本工程は、化合物(20)にニトロ基を導入して、化合物(21)を製造する方法である。
本工程は、前記工程13と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(21)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程20)本工程は、化合物(21)のニトロ基を還元して、化合物(22)を製造する方法である。
本工程は、前記工程14と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(22)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグフィーにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程21)本工程は化合物(22)と前記記載の化合物(5)又は化合物(6)とを反応させることにより、化合物(23)を製造する方法である。
化合物(22)と化合物(5)との反応は、前記工程4と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
また、化合物(22)と化合物(6)との反応は、前記工程5−1及び5−2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(23)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程22)本工程は、化合物(23)のヒドロキシの保護基を除去して、化合物(24)を製造する方法である。
本工程における保護基の除去は、文献記載の方法(例えばプロテクティブグループスイン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、Rp1がベンジルの場合には、該保護基の除去は、例えば、パラジウム−炭素触媒等を用いる接触水素添加等を用いることにより行うことができる。
Rp1の除去に水酸化パラジウム−炭素触媒を用いる場合には、触媒の量は、通常0.01乃至1000当量、好ましくは0.1乃至10当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール等が挙げられる。
反応温度は、通常室温乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至100度である。
反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至12時間である。
このようにして得られる化合物(24)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程23)本工程は、化合物(24)と化合物(C)とを反応させる工程(工程23−1)か、又は化合物(24)と化合物(D)とを反応させる工程(工程23−2)により、本発明に係る化合物(I−2)を製造する方法である。
(工程23−1)
化合物(C)中のL4としては、具体的には、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が挙げられる。
用いられる化合物(C)の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(24)1当量に対して、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
本工程における反応は、塩基の存在下行われ、
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、化合物(24)1当量に対して、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
用いられる塩基としては、化合物(24)と化合物(C)との反応において、化合物(I−2)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、カリウム−tert−ブチラート、トリエチルアミン等が挙げられる。
用いられる反応溶媒としては、不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り特に限定されないが、具体的には、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1−メチル−2−ピロリジノン等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは0度乃至150度である。
本工程における反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至5時間である。
このようにして得られる本発明に係る化合物(I−2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
(工程23−2)本工程は、前記工程で得られた化合物(24)と化合物(D)とを反応させ、必要に応じて、保護、脱保護を行うことにより本発明に係る化合物(I−2)を製造する方法である。
化合物(24)と化合物(D)との反応は、いわゆる光延反応であり、ホスフィン化合物及びアゾ化合物の存在下、文献記載の方法(例えばミツノブ(Mitsunobu.O)著、「ユース オブ ジエチル アゾジカルボキシレート アンド トリフェニルホスフィン イン シンセシス アンド トランスフォーメーション オブ ナチュラル プロダクツ(The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in Synthesis and transformation of natural products)」、シンセシス(Synthesis)、第1巻、1981年、p1−28))、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
本工程において用いられるアルコール化合物(D)の量は、化合物(24)1当量に対して、通常0.5乃至10当量、好ましくは1乃至3当量である。
本工程において用いられるホスフィン化合物としては、通常例えばトリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン等が挙げられる。
用いられるホスフィン化合物の量は、化合物(24)1当量に対して、通常0.5乃至10当量であり、好ましくは1乃至3当量である。
用いられるアゾ化合物としては、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が挙げられる。
用いられるアゾ化合物の量は、化合物(24)1当量に対して、通常0.5乃至10当量、好ましくは1乃至3当量である。
本工程における反応時間は、通常1乃至48時間、好ましくは4乃至12時間である。
本工程における反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは15乃至30度である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、具体的には、例えばテトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられる。
また、上記化合物(20)と(6)とを反応させた後、ニトロ基を導入し、最後に該ニトロ基をアミノ基に還元すると同時に環化を行うか、或いは、必要に応じて別途環化反応を行うことによっても、本発明に係る化合物(I−11−0)を製造することができる。
なお、化合物(20)と化合物(6)とのアミド化、ニトロ化、ニトロ基からアミノ基への還元及び環化反応は、それぞれ、工程5−1、工程13、工程3及び工程5−1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る化合物(I−11−0)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係る化合物(I)のうち、Xが窒素原子である化合物(I−4)は、以下の方法によっても製造することができる。
[式中、Rxは、ハロゲン原子、アルデヒド、エステル、CN又はそれらの等価体を2有するC1−6アルキルを示し、他の記号は、前記と同じ]
(工程24)本工程は、化合物(4)から化合物(25)を製造する方法である。
この反応は、塩基性存在下、文献記載の方法(例えばIndian J.Chem.Sect.B;32;2;1993;262−265.)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
例えば二酸化硫黄を用いて反応を行う場合、用いる二酸化硫黄の量は、通常0.1乃至500当量、好ましくは0.5乃至10当量である。
用いられる塩基としては、化合物(4)との反応において、化合物(25)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、カリウム−tert−ブチラート、トリエチルアミン等が挙げられる。
本工程における反応時間は、通常1乃至48時間、好ましくは4乃至12時間である。
本工程における反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは0乃至溶媒の還流温度である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、具体的には、例えばエタノール、水、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1−メチル−2−ピロリジノン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(25)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程25)本工程は、化合物(25)を用いて、化合物(26)を製造する工程である。本工程における反応は、ヒドラジン一水和物を用いて、文献記載の方法(例えば、Indian J.Chem.Sect.B;EN;32;2;1993;262−265.)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
用いるヒドラジン一水和物の量は、通常0.1乃至1000当量、好ましくは1乃至100当量である。
本工程における反応時間は、通常1乃至48時間、好ましくは4乃至24時間である。
本工程における反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは0乃至溶媒の還流温度である。
本工程における反応は、無溶媒で行うことが好ましいが、反応に支障のないものであれば、反応溶媒を用いてもよく、用いられる反応溶媒としては、具体的には、例えばエタノール、水、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1−メチル−2−ピロリジノン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(26)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程26)本工程は、化合物(26)と化合物(E)とを反応させることにより、本発明に係る化合物(I−4)を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載の方法(例えばIndian J.Chem.Sect.B;EN;32;2;1993;262−265、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
例えばピラゾールを構築する場合、テトラメトキシプロパンを用いて反応を行うことにより合成することができる。
用いられるテトラメトキシプロパンの量は、通常0.1乃至500当量、好ましくは0.5乃至100当量である。
本工程における反応時間は、通常1乃至48時間、好ましくは4乃至12時間である。
本工程における反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは0乃至溶媒の還流温度である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、具体的には、例えばエタノール、水、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1−メチル−2−ピロリジノン等が挙げられる。
このようにして得られる本発明に係る化合物(I−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係る化合物(I−12)
[式中、各記号は前記と同じ]で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
[式中、L1、L2は、ハロゲンなどの脱離基を示し、他の記号は、前記と同じ]
(工程27)本工程は、塩基の存在下、化合物(27)と前記化合物(A−1)とを反応させて、化合物(28)を製造する方法である。
L1、L2としては、より具体的には、例えば、フッ素、塩素、臭素などのハロゲンが挙げられる。
用いられる化合物(A−1)の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(27)1当量に対して、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
用いられる塩基としては、本工程において、化合物(27)と化合物(A−1)との反応において、化合物(28)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、カリウム−tert−ブチラート、トリエチルアミン等が挙げられる。
用いられる反応溶媒としては、不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り特に限定されないが、具体的には、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1−メチル−2−ピロリジノン等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至150度である。
本工程における反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至5時間である。
このようにして得られる化合物(28)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離製精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程28)本工程は、前記工程で得られた化合物(28)のニトロ基を還元して、化合物(29)を製造する方法である。
本工程において用いられる還元反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる還元反応としては、具体的には、例えば、水素、蟻酸、蟻酸アンモニウム、ヒドラジン水和物とパラジウム、白金、ニッケル触媒を用いる接触還元法、塩酸、塩化アンモニウムと鉄を用いる還元法、メタノールと塩化スズを用いる還元法等が挙げられる。
本工程において、ニトロ基の還元に10%パラジウム−炭素触媒を用いる場合には、10%パラジウム−炭素触媒の量は、通常0.01乃至10当量、好ましくは0.1乃至1当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至12時間である。
このようにして得られる化合物(29)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程29)本工程は、前記工程で得られた化合物(29)にニトロ基を導入して、化合物(30)を製造する方法である。
本工程におけるニトロ化は、必要に応じて、アニリンに保護基をつけた後、文献記載の方法(例えばシンセティック コミュニケーション(Synthetic Communication)、2001年第31巻7号、1123−1128頁、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
ニトロ化に硝酸カリウムを用いる場合には、硝酸カリウムの量は、通常0.1乃至100当量、好ましくは0.1乃至1当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。
反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至12時間である。
このようにして得られる化合物(30)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程30)本工程は、前記工程で得られた化合物(30)と前記化合物(A−1)とを反応させることにより化合物(31)を製造する方法である。
本工程は、必要に応じて、アニリンに保護基をつけた後、前記工程27と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(31)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程31)本工程は、前記工程30で得られた化合物(31)のニトロ基を還元して、化合物(32)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程8と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(32)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程32)本工程は、前記工程31で得られた化合物(32)と化合物(5)とを反応させることにより本発明に係る化合物(I−2)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程4と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る化合物(I−2)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
(工程33−1)本工程は、前記工程31で得られた化合物(32)と化合物(6)とを反応させることにより縮合体を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程5−1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる縮合体は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(33−2)本工程は、前記工程33−1で得られた縮合体を環化反応に付すことにより、本発明に係る化合物(I−12)を製造する方法である。
本工程における環化反応は、前記工程5−2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
また、上記化合物(29)と(6)とを反応させた後、ニトロ基を導入し、該ニトロ基をアミノ基に還元すると同時に環化を行うか、或いは、必要に応じて別途環化反応を行い、また、環化後又は環化前に化合物(A)と反応させることによっても、本発明に係る化合物(I−11)を製造することができる。
なお、化合物(29)と化合物(6)とのアミド化、ニトロ化、ニトロ基からアミノ基への還元、化合物(A)との反応及び環化反応は、それぞれ、工程5−1、工程13、工程3、工程30及び工程5−1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る化合物(I−12)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、以下の方法によって製造する化合物(31)を用いることによっても、本発明に係る化合物(I−12)を製造することができる。
[式中、各記号は前記と同じ]
(工程34)本工程は、化合物(33)と前記化合物(A−1)とを反応させることにより化合物(34)を製造する方法である。本工程における反応は、前記工程27と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(34)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程35)本工程は、化合物(34)と前記化合物(A−1)とを反応させることにより、化合物(35)を製造する方法である。本工程における反応は、前記工程30と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(35)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程33−1)本工程は、前記工程35で得られた化合物(35)の有する−C(O)OR8をアミノ基に変換して、化合物(31)を製造する方法であり、例えば、いわゆるクルチウス(Curtius)転移反応が挙げられる。本工程における反応は、後述の工程48と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(31)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグフィー等により単離精製することができる。
得られた化合物(31)を用いて、前記工程31、32、33−1又は33−2の方法を用いて、本発明に係る化合物(I−12)を製造することができる。
本発明に係る化合物(I−31)は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
[式中、nは、1又は2を示し、Yは脱離基を示し、他の記号は前記と同じ]
(工程36)本工程は、塩基及び金属触媒の存在下、前記記載の化合物(27)と化合物(36)とを反応させて、化合物(37)を製造する方法である。
L1、L2としては、より具体的には、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンが挙げられる。
M1は、化合物(27)と化合物(36)との反応において、化合物(37)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、具体的には、例えば、トリアルキルスズ、ボロン酸、ボロン酸エステル等が挙げられる。化合物(36)としては、より具体的には、例えば、トリメチル−(ピリジン−2−イル)スズ又は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸等が挙げられる。
化合物(36)として、トリメチル−(ピリジン−2−イル)スズを用いる場合には、例えば、いわゆるStille反応を用いて行う方法が挙げられる。
また、化合物(36)として、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸を用いる場合には、例えば、いわゆる鈴木反応を用いて行う方法が挙げられる。
用いられる化合物(36)の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(27)1当量に対して、通常0.1乃至50当量、好ましくは、0.2乃至10当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
用いられる塩基としては、本工程において、化合物(27)と化合物(36)との反応において、化合物(37)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、カリウム t−ブトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。
用いられる金属触媒の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常0.01乃至10当量、好ましくは0.05乃至5当量である。
用いられる金属触媒としては、本工程において、化合物(27)と化合物(36)との反応において、化合物(37)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロ(1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム等が挙げられる。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、水、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、ベンゼン、アセトン等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至150度である。
本工程における反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至12時間である。
このようにして得られる化合物(37)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離製精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程37)本工程は、化合物(37)と前記化合物(A−1)とを反応させて、化合物(38)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程27と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(38)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程38)本工程は、化合物(38)のヘテロ芳香環及びニトロ基を水素雰囲気下、金属触媒にて還元し、必要に応じて保護基を導入して、化合物(39)を製造する方法である。
用いられる還元剤の量は、通常0.01乃至10当量、好ましくは0.1乃至1当量である。
用いられる還元剤としては、本工程において、化合物(38)から、化合物(39)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、10%白金−炭素、白金−ブラックなどが挙げられる。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至150度である。
本工程における反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至12時間である。
本工程における反応圧力は、通常常圧乃至100気圧、好ましくは常圧乃至20気圧である。
このようにして得られる化合物(39)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離製精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程39)本工程は、化合物(39)にニトロ基を導入して、化合物(40)を製造する方法である。本工程における反応は、前記工程29と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。必要に応じて、Rp1を変換することができる。
このようにして得られる化合物(40)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程40)本工程は、化合物(40)の有するニトロ基を還元して、化合物(41)を製造する方法である。本工程における反応は、前記工程31と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(41)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程41)本工程は、化合物(41)と前記化合物(5)とを反応させて化合物(42)を製造するか、或いは、化合物(41)と前記化合物(6)とを反応させ、次いで環化反応に付すことにより化合物(42)を製造する方法である。
化合物(41)と前記化合物(5)との反応は、前記工程32と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
また、化合物(41)と前記化合物(6)とを反応させ、次いで、環化させる反応は、前記工程33−1及び33−2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(42)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程42)本工程は、得られた化合物(42)の有するアミノ基の保護基Rp1を除去して、化合物(43)を製造する方法である。
アミノ基の保護基Rp1の除去方法は、前記文献記載の方法(例えばプロテクティブグループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(43)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離製精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程43)本工程は、化合物(43)と化合物(F)とを反応させることにより本発明に係る化合物(I−3)を製造する方法である。本工程におけるアミノ基の保護基R4の導入は前記記載の文献(例えばプロテクティブグループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
R4としては、より具体的にはアルキル、アルキルアミド、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルカーバメート等が挙げられる。
化合物(F)としては、具体的には、例えば、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、クロロ酢酸、アクリル酸エチル、塩化メタンスルホニル、臭化ベンジル等が挙げられる。
用いられる化合物(F)の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(43)1当量に対して、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、アセトン、エタノール、2−プロパノール等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至150度である。
本工程における反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至12時間である。
また、上記化合物(39)と(6)とを反応させた後、ニトロ基を導入し、最後に該ニトロ基をアミノ基に還元すると同時に環化を行うか、もしくは必要に応じて別途環化反応を行うことによっても、本発明に係る化合物(I−31)を製造することができる。
なお、化合物(39)と化合物(6)とのアミド化、ニトロ化、ニトロ基からアミノ基への還元及び環化反応は、それぞれ、工程5−1、工程13、工程3及び工程5−1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る化合物(I−31)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、化合物(42)において、アミノ基の保護基Rp1が所望のR4に該当する場合には、以後の工程42及び43を行うことなく、化合物(42)が本発明に係る化合物である。
また、化合物(43)が所望の化合物である場合には、工程43を行うことなく、化合物(43)が本発明に係る化合物となる。
本発明に係る化合物(I−31)は以下の方法によっても製造することができる。
[式中、Rp2、Rp3及びRp4は、それぞれ保護基を示し、Lは脱離基を示し、他の記号は前記と同じ]
(工程44)本工程は、化合物(44)と前記化合物(36)とを反応させることにより、化合物(45)を製造する方法である。Rp2は、X51の保護基を示し、具体的には、例えば、メトキシメチル、メチル、ベンジル、4−メトキシ−ベンジル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エチル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルカルボニル等が挙げられる。また、Rp3は、カルボキシルの保護を示し、具体的には、例えば、メトキシメチル、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、4−メトキシ−ベンジル、2−(トリメチルシリル)エチル、tert−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。Rp4は、不活性なアルキルを示し、具体的には、例えば、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、4−メトキシ−ベンジル、2−(トリメチルシリル)エチル等が挙げられる。本工程における反応は、前記工程36と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。このようにして得られる化合物(45)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程45)本工程は、前記工程で得られた化合物(45)のヘテロ芳香環を水素雰囲気下、金属触媒にて還元し、化合物(46)を製造する方法である。
用いられる還元剤の量は、通常0.01乃至10当量、好ましくは0.05乃至1当量である。
用いられる還元剤としては、本工程において、化合物(45)から、化合物(46)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、10%白金−炭素、白金 ブラックなどが挙げられる。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至150度である。
本工程における反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至12時間である。
本工程における反応圧力は、通常常圧乃至100気圧、好ましくは常圧乃至20気圧である。
このようにして得られる化合物(46)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離製精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程46)本工程は、化合物(46)の有する保護基Rp2を除去して、化合物(47)を製造する方法である。本工程における保護基の除去は、文献記載の方法(例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、Rp2がメトキシメチルの場合には、該保護基の除去は、例えば、トリフルオロ酢酸等を用いることにより行うことができる。
Rp1の除去にトリフルオロ酢酸を用いる場合には、触媒の量は、通常0.01乃至1000当量、好ましくは0.1乃至10当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばクロロホルム等が挙げられる。
反応温度は、通常室温乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至10度である。
反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至12時間である。
このようにして得られる化合物(47)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。必要に応じて、Rp1を変換することができる。
(工程47)本工程は、化合物(47)と化合物(G)とを反応させることにより、化合物(48)を製造する方法である。ここで、Lは脱離基を示し、前記L1やL2と同様の基が挙げられる。化合物(G)としては、具体的には、例えば、臭化ベンジル、4−フルオロ−ベンゾニトリル、4−フルオロ−ベンズアルデヒド等が挙げられる。本工程における反応は、前記工程27と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。 このようにして得られる化合物(48)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程48)本工程は、化合物(48)の有するカルボキシルの保護基Rp3を除去して、化合物(49)を製造する方法である。化合物(48)の有するカルボキシルの保護基としては、前記工程44乃至47においてカルボキシルの保護基として作用し、かつ、工程48において容易に除去することができるものであれば、いかなるものであってもよいが、例えばメチル、エチル、tert−ブチル等の直鎖又は分岐を有する低級アルキル、2−ヨウ化エチル、2,2,2−トリクロロエチル等のハロゲン化低級アルキル、アリル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル等の低級アルケニル、ベンジル、パラメトキシ−ベンジル等のアラルキル等を挙げることができる。
このようなカルボキシルの保護基Rp3の導入及び除去方法については、文献記載の方法(例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(49)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程49)本工程は、化合物(49)と化合物(H)とを反応させることにより、化合物(50)を製造する方法であり、例えば、いわゆるクルチウス(Curtius)転移反応であり、塩基存在下、リン酸アジド化合物及びアルコール化合物(17−1)を用いて、文献記載の方法(例えばテトラヘドロン(Tetrahedron)、第31巻、1974年、p2151−2157、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
用いられるアルコール化合物(H)の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(49)1当量に対して、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
用いられるリン酸アジド化合物としては、本工程において、化合物(49)と化合物(H)との反応において、化合物(50)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ジエチルリン酸アジド、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられる。
用いられる塩基としては、本工程において、化合物(49)と化合物(H)との反応において、化合物(50)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、カリウム t−ブトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、1,4−ジオキサン、ベンゼン等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至150度である。
本工程における反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至12時間である。
このようにして得られる化合物(50)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離製精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程50)本工程は、化合物(50)にニトロ基を導入して、前記記載の化合物(40)を製造する方法である。本工程における反応は、前記工程29と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて行うことができる。
このようにして得られる化合物(40)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、前記工程40乃至43の方法によって、本発明に係る化合物(I−3)を製造することができる。
また、上記化合物(50)において、Rp4を除去し、該アニリン誘導体とした後、該アニリン誘導体と化合物(6)とを反応させた後、ニトロ基を導入し、最後に該ニトロ基をアミノ基に還元すると同時に環化を行うか、もしくは必要に応じて別途環化反応を行うことによっても、本発明に係る化合物(I−31)を製造することができる。
なお、化合物(50)と化合物(6)とのアミド化、ニトロ化、ニトロ基からアミノ基への還元及び環化反応は、それぞれ、工程5−1、工程13、工程3及び工程5−1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、Rp4を除去は、前記記載のプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
本発明によって提供される新規2−ヘテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、本発明に係る化合物(I−0)及び(I−0)に包含される上記式(I−1)、(I−11)、(I−12)、(I−2)、(I−11−0)、(I−31)及び(I−4)を用いて、常法に従って製造することができる。
具体的には、上記(I−0)、(I−1)、(I−11)、(I−12)、(I−2)、(I−11−0)、(I−31)及び(I−4)の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩;フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
2型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式(I)の化合物は、式(I)の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることができる。
本発明に係る式(I)の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、1日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重1kgあたり、約0.001mgから約100mgであり、好ましくは、体重1kgあたり、約0.01mgから約50mgであり、より好ましくは約0.1mgから10mgである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、単回又は1日あたり、2乃至4回の複数回投与としては、少なくとも約0.01mgから多くとも2.0gである。好ましくは、投与量の範囲は、1日に1回又は2回の投与で、約1.0mgから約200mgである。より好ましくは、投与量の範囲は、1日1回の投与で約10mgから100mgである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、1日あたり、体重1kgあたり、式(I)の化合物を約0.001mgから約100mg(好ましくは0.01mgから約10mg)であり、より好ましくは1日あたり、体重1kgあたり、式(I)の化合物を約0.1mgから10mgである。
上述したように、医薬組成物は、式(I)の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、2又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、1又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分(薬学的に許容される賦形剤)も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、2型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式(I)の化合物が含まれる組成物が好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、式(I)に係る化合物は、例えば、U.S.特許番号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200及び4,008,719に記載の放出制御手段及び/又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と1又は2以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、1又は2以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約1mg乃至1g含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約1mg乃至500mg含む。
式(I)の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
式(I)の化合物は、2型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、2型糖尿病の発症の治療/予防/遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式(I)の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
式(I)の化合物は、1又は2以上の薬剤と同時に使用する場合には、式(I)の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式(I)の化合物に加えて、1又は2以上の他の活性成分も含む。式(I)の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
(a)ビス−グアニド(例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン)
(b)PPARアゴニスト(例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン)
(c)インスリン
(d)ソマトスタチン
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース)、
(f)インスリン分泌促進剤(例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド)、及び
(g)DPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼ IV)阻害剤
2番目の活性成分に対する式(I)の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式(I)の化合物をPPARアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式(I)の化合物のPPARアゴニストに対する重量比は、一般的に、約1000:1乃至1:1000であり、好ましくは、約200:1乃至1:200である。式(I)の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
次に本発明に係る化合物(I)で表される化合物が示すグルコキナーゼ活性化能及びその試験方法について示す。
前記式(I)で表される化合物の有する優れたグルコキナーゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法(例えば、ディアベテス(Diabetes)、第45巻、第1671頁−1677頁、1996年等)又はそれに準じた方法によって行うことができる。
グルコキナーゼ活性は、グルコース−6−リン酸を直接測定するのではなく、リポーターエンザイムであるグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース−6−リン酸からホスホグルコノラクトンを生成する際に、生じるThio−NADHの量を測定することによって、グルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアッセイで使用するrecombinant human liver GKはFLAG fusion proteinとしてE.coliに発現させ、ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL(Sigma)で精製した。
アッセイは平底96−well plateを用いて30℃で行った。Assay buffer(25mM Hepes Buffer:pH=7.2、2mM MgCl2、1mM ATP、0.5mM TNAD、1mM dithiothreitol)を69μl分注し、化合物のDMSO溶液またはコントロールとしてDMSOを1μl加えた。次に、氷中で冷やしておいたEnzyme mixture(FLAG−GK、20U/mlG6PDH)20μlを分注した後、基質である25mMグルコースを10μl加え、反応を開始させる(最終グルコース濃度=2.5mM)。
反応開始後、405nmの吸光度の増加を30秒ごとに10分間測定し、最初の5分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。FLAG−GKは1%DMSO存在下で5分後の吸光度増加分が0.05から0.1の間になるように加えた。
DMSOコントロールでのOD値を100%とし、評価化合物の各濃度におけるOD値を測定した。各濃度のOD値より、Emax(%)及びEC50(μM)を算出し、化合物のGK活性化能の指標として用いた。
本方法により本発明に係る化合物のGK活性化能を測定した。その結果を下記表1に示す。
本発明に係る化合物は上記表1に示したように、Emax及びEC50を指標として、優れたGK活性化能を有している。
製剤例1
製造例1の化合物10部、重質酸化マグネシウム15部及び乳糖75部を均一に混合して、350μm以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例2
製造例1の化合物45部、澱粉15部、乳糖16部、結晶性セルロース21部、ポリビニルアルコール3部及び蒸留水30部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径1410乃至177μmの大きさの顆粒剤とする。
製剤例3
製剤例2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤96部に対してステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し直径10mmの錠剤を作製する。
製剤例4
製剤例2の方法で得られた顆粒剤90部に対して結晶性セルロース10部及びステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し、直径8mmの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
以下において、製剤例、製造例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてSilicagel 60F245(Merck)を、検出法としてUV検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、WakogelTM C−300(和光純薬)を、逆相カラム用シリカゲルとしては、LC−SORBTM SP−B−ODS(Chemco)又はYMC−GELTM ODS−AQ 120−S50(山村化学研究所)を用いた。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
i−Bu:イソブチル
n−Bu:n−ブチル
t−Bu:t−ブチル
Me:メチル
Et:エチル
Ph:フェニル
i−Pr:イソプロピル
n−Pr:n−プロピル
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
s :シングレット
d :ダブレット
dd:ダブルダブレット
t :トリプレット
m :マルチプレット
br:ブロード
q:カルテット
J :カップリング定数
Hz:ヘルツ
[実施例1]
2−ピリジン−2−イル−5,6−ビス(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
3−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−ピリジンの合成
3,4−ジフルオロニトロベンゼン3.18gのジメチルホルムアミド20ml溶液に、3−ヒドロキシピリジン2.09g、及び炭酸カリウム5.52gを加え、反応液を90度にて1時間撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程2)
5−フルオロ−2−ニトロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミンの合成
3−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン4.72gのメタノール30ml溶液に、20%水酸化パラジウム−炭素触媒1.0gを加え、反応液を水素雰囲気下、5時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のトリフルオロ酢酸40ml溶液に、硝酸カリウム1.88gを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程3)
4,5−ビス−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンの合成
3−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン680mgのジメチルホルムアミド8ml溶液に、3−ヒドロキシピリジン285mg、及び炭酸カリウム829mgを加え、反応液を90度にて2時間撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル)にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のエタノール10ml溶液に、展開ラネーニッケル触媒500mgを加え、反応液を水素雰囲気下、2時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を得た。
(工程4)
2−ピリジン−2−イル−5,6−ビス(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
4,5−ビス−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン30mgのニトロベンゼン0.3ml溶液に、ピリジン−2−カルボキサアルデヒド0.01mlを120度にて加え、反応液を同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を、逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:7.10−7.40(4H,m),7.28(1H,s),7.38(1H,ddd,J=1.2Hz,4.8Hz,7.6Hz),7.62(1H,s),7.87(1H,td,J=7.6Hz,1.2Hz),8.12−8.40(4H,m),8.38(1H,d,J=7.6Hz),8.63(1H,d,J=4.8Hz),10.8(1H,brs)
ESI−MS(m/e):382[M+H]
[実施例2]
5−(2−ヒドロキシメチル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例1(工程2)で得られた5−フルオロ−2−ニトロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン、及び2−ヒドロキシメチル−フェノールを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:4.45(2H,s),6.76(1H,d,J=8.0Hz),7.04(1H,t,J=6.8Hz),7.08−7.30(5H,m),7.30−7.43(2H,m),7.86(1H,td,J=8.0Hz,2.4Hz),8.18−8.32(1H,m),8.22(1H,s),7.36(1H,d,J=7.6Hz),8.62(1H,d,J=8.4Hz),10.54(1H,brs)
ESI−MS(m/e):411[M+H]
[実施例3]
5−(2−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェノールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.25−1.34(6H,m),4.80−4.96(1H,m),7.76(1H,dd,J=4.4Hz,8.0Hz),7.02−7.34(6H,m),7.38(1H,t,J=6.4Hz),7.42−7.60(1H,m),7.87(1H,td,J=7.6Hz,1.6Hz),8.20−8.34(2H,m),8.39(1H,d,J=7.6Hz),8.60−8.64(1H,m),10.72(1H,brs)
ESI−MS(m/e):425[M+H]
[実施例4]
5−(2−アセチル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−アセチル−フェノールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.22−2.50(3H,m),6.81(1H,d,J=8.4Hz),7.00−7.45(4H,m),7.45−7.95(5H,m),8.20−8.35(2H,m),8.37(1H,d,J=7.6Hz),8.60−8.70(1H,m),10.49(1H,brs)
ESI−MS(m/e):423[M+H]
[実施例5]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.80(1H,t,J=8.0Hz),7.06(1H,t,J=7.6Hz),7.25−7.35(2H,m),7.35−7.7471H,m),7.56(1H,d,J=7.6Hz),7.58−7.70(1H,m),7.87(1H,t,J=7.6Hz),8.12−8.25(1H,m),8.31(1H,brs),8.38(1H,d,J=8.0Hz),8.58−8.68(1H,m),10.80−11.08(1H,m)
ESI−MS(m/e):406[M+H]
[実施例6]
5−(3−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
3−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:7.02−7.08(2H,m),7.14(1H,d,J=7.5Hz),7.20(1H,dd,J=4.4Hz,7.5Hz),7.28−7.36(3H,m),7.39(1H,t,J=5.9Hz),7.42−7.52(1H,m),7.88(1H,dt,J=1.6Hz,7.9Hz),8.22(1H,d,J=3.6Hz),8.30(1H,d,J=3.6Hz),8.39(1H,d,J=7.9Hz),8.62(1H,d,J=5.9Hz)
ESI−MS(m/e):406[M+H]
[実施例7]
5−(4−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.84(2H,d,J=7.0Hz),7.04−7.12(1H,m),7.12−7.26(1H,m),7.26−7.43(1H,m),7.30−7.43(1H,m),7.51(2H,d,J=7.0Hz),7.44−7.76(1H,m),7.78−7.90(1H,m),8.12−8.21(1H,m),8.21−8.30(1H,m),8.30−8.40(1H,m),8.43−8.65(1H,m),10.88(1H,brs)
ESI−MS(m/e):406[M+H]
[実施例8]
5−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
4−ヒドロキシ−安息香酸 ジメチルアミドを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.00(3H,brs),3.08(3H,brs),6.83(1H,d,J=8.8Hz),6.86(1H,d,J=8.8Hz),7.18−7.23(2H,m),7.26−7.36(3H,m),7.38−7.42(1H,m),7.61(1H,d,J=2.5Hz),7.89(1H,dd,J=7.7,7.7Hz),8.19−8.38(2H,m),8.36(1H,d,J=7.7Hz),8.63(1H,d,J=4.8Hz)
ESI−MS(m/e):452[M+H]
[実施例9]
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
4−メタンスルホニル−フェノールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.40(3H,s),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.10−7.16(1H,m),7.17−7.25(1H,m),7.32(1/2H,s),7.38(1/2H,s),7.39−7.43(1H,m),7.65(1/2H,s),7.70(1/2H,s),7.83(2H,dd,J=8.8,3.1Hz),7.90(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.7Hz),8.23(1H,brs),8.32(1H,brs),8.39(1H,d,J=7.8Hz),8.65(1H,d,J=4.7Hz),10.84(1H,brs)
ESI−MS(m/e):459[M+H]
[実施例10]
5−(4−メトキシカルボニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
4−ヒドロキシ−安息香酸 メチルエステルを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.88(3H,s),6.82(2H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,ddd,J=8.6,2.9,1.5Hz),7.18(1H,dd,J=8.6,4.8Hz),7.28(1H,brs),7.32(1H,brs),7.87(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz),7.92(2H,d,J=8.8Hz),8.20(1H,d,J=2.9Hz),8.27(1H,d,J=4.8Hz),8.37(1H,dd,J=7.7,1.1Hz),8.61(1H,dd,J=5.1,1.8Hz),10.80(1H,brs)
ESI−MS(m/e):439[M+H]
[実施例11]
5−(2−ホルミル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.80(1H,d,J=8.4Hz),6.92−7.58(6H,m),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.87(1H,td,J=7.6Hz,1.2Hz),8.12−8.34(3H,m),8.39(1H,d,J=8.4Hz),8.55−8.67(1H,m),10.06(1H,s)
ESI−MS(m/e):409[M+H]
[実施例12]
5−(2−カルボキシ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−ヒドロキシ安息香酸を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:6.83(2H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,ddd,J=8.6,2.9,1.5Hz),7.34(1H,ddd,J=8.6,4.8,0.7Hz),7.48(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),7.54(1H,s),7.56(1H,s),7.92(2H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.5Hz),8.09(1H,dd,J=2.9,0.7Hz),8.20(1H,dd,J=4.8,1.5Hz),8.27(1H,d,J=7.7Hz),8.72(1H,d,J=4.8Hz)
ESI−MS(m/e):425[M+H]
[実施例13]
5−(2−メチル−ピリジン−5−イルスルファニル)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
6−メチル−ピリジン−3−チオールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.53(3H,s),7.05(1H,d,J=7.6Hz),7.05,7.36(tautomer,1H,s),7.12−7.24(2H,m),7.32−7.36(1H,m),7.44,7.76(tautomer,1H,s),7.50−7.56(1H,m),7.83(1H,t,J=8.0Hz),8.26−8.36(3H,m),8.45(1H,s),8.56(1H,d,J=4.4Hz),11.28−11.40,11.40−11.50(tautomer,1H,brs)
ESI−MS(m/e):412[M+H]
[実施例14]
5−(2−エトキシカルボニル−フェノキシ)−6−(4−メタンスルホニ ル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−メタンスルホニル−フェノール、及び2−ヒドロキシ安息香酸 エチルエステルを順次用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),3.03(3H,s),4.14(2H,q,J=7.0Hz),6.87(1H,dd,J=7.4,6.3Hz),7.00(2H,dd,J=9.0,2.2Hz),7.10−7.17(1H,m),7.14(1/2H,brs),7.32(1/2H,brs),7.37−7.43(2H,m)7.49(1/2H,brs),7.67(1/2H,brs),7.81(2H,dd,J=9.0,2.2Hz),7.82−7.90(2H,m),8.36−8.40(1H,m),8.62−8.64(1H,m),10.85(1H,brs)
ESI−MS(m/e):530[M+H]
[実施例15]
5−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例14で得られた4−フルオロ−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−ヒドロキシ安息香酸 ジメチルアミドを順次用いて、実施例14と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.58−3.06(9H,m),6.83(1/3H,d,J=8.6Hz),6.86(2/3H,d,J=8.4Hz),7.02−7.11(3H,m),7.12−7.18(2H,m),7.12−7.18(1/2H,m),7.23−7.33(1H,m),7.23−7.33(1/2H,m),7.36−7.40(1H,m),7.58(1/3H,s),7.64(2/3H,s),7.83−7.90(3H,m),8.34−8.38(1H,m),8.62−8.64(1H,m),10.58(2/3H,brs),10.61(1/3H,brs)
ESI−MS(m/e):529[M+H]
[実施例16]
5−(2−メトキシ−フェノキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−メトキシ−フェノールを用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.03(3H,s),3.69(3H,s),6.87−6.95(3H,m),7.00(1/2H,s),7.08(2H,dd,J=8.9,2.8Hz),7.08−7.38(1H,m),7.31(1/2H,s),7.35(1/2H,s),7.35−7.38(1H,m),7.64(1/2H,s),7.83(2H,dd,J=8.9,2.8Hz),7.87(1H,dd,J=7.8,1.6Hz),8.33−8.38(1H,m),8.60−8.62(1H,m),10.62(1/2H,brs),10.73(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):488[M+H]
[実施例17]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.78(1H,d,J=8.4Hz),6.86(2H,t,J=9.6Hz),7.09(1H,dd,J=8.4Hz,12.8Hz),7.37−7.55(4H,m),7.62−7.92(4H,m),8.40(1H,d,J=8.4Hz),8.64(1H,d,J=4.0Hz)
ESI−MS(m/e):483[M+H]
[実施例18]
5−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−6−フェノキシ−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−ヒドロキシ安息香酸 ジメチルアミド、及びフェノールを順次用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.99(3H,brs),3.07(3H,brs),6.85−6.88(4H,m),6.97−7.14(1H,m),7.21−7.27(3H,m),7.31−7.37(3H,m),7.55(1/2H,brs),7.61(1/2H,brs),7.84(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.5Hz),8.35(1H,d,J=7.7Hz),8.61(1H,brs),10.48(1/2H,brs),10.51(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):451[M+H]
[実施例19]
5−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−6−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例18で得られた4−フルオロ−5−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び4−メチルメルカプト−フェノールを用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.44(3H,s),2.99(3H,brs),3.07(3H,brs),6.81(2H,d,J=8.4Hz),6.87(2H,d,J=8.4Hz),7.18(2H,d,J=8.4Hz),7.10−7.28(1H,m),7.32−7.35(1H,m),7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.54(1/2H,brs),7.60(1/2H,brs),7.84(1H,dd,J=7.7,7.7Hz),8.34(1H,d,J=7.7Hz),8.59−8.61(1H,m),10.55(1/2H,brs),10.60(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):497[M+H]
[実施例20]
5−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−6−(2−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−メタンスルホニル−フェノールを用いて、実施例19と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.94(3/2H,s),2.99(3H,brs),3.03(3/2H,brs),3.08(3H,brs),6.88−6.93(3H,m),7.15−7.22(1H,m),7.24(1/2H,s),7.34−7.42(3H,m),7.39(1/2H,s),7.45−7.52(1H,m),7.64(1/2H,s),7.70(1/2H,s),7.86−7.90(1H,m),8.00(1H,d,J=7.8Hz),8.38(1H,d,J=7.8Hz),8.65(1H,d,J=3.9Hz),10.72(1H,brs)
ESI−MS(m/e):529[M+H]
[実施例21]
5−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−メタンスルホニル−フェノールを用いて、実施例19と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.00(3H,brs),3.03(3H,s),3.08(3H,brs),6.81(2H,d,J=8.1Hz),6.95(2H,d,J=8.4Hz),7.26(1/2H,brs),7.32(2H,d,J=8.1Hz),7.39(1H,dd,J=7.7,4.9Hz),7.64(1/2H,brs),7.66(1/2H,brs),7.79(2H,d,J=8.4Hz),7.87(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz),8.37(1H,d,J=7.7Hz),8.63(1H,d,J=4.9Hz),10.77(1H,brs)
ESI−MS(m/e):529[M+H]
[実施例22]
5−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−メトキシ−フェノールを用いて、実施例19と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.00−3.07(6H,m),3.76(3/2H,s),3.77(3/2H,s),6.74−6.86(4H,m),6.91(2H,d,J=8.4Hz),7.05(1/2H,brs),7.19(1/2H,brs),7.32−7.36(1H,m),7.35(2H,d,J=8.4Hz),7.43(1/2H,brs),7.58(1/2H,brs),7.83(1H,dd,J=7.7,7.7Hz),8.33(1H,dd,J=7.7,3.7Hz),8.58−8.61(1H,m),10.58(1/2H,brs),10.79(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):481[M+H]
[実施例23]
5−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−2−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール・ニトリフルオロ酢酸塩
2−ヒドロキシピリジンを用いて、実施例19と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:6.93−7.13(4H,m),7.37−7.45(2H,m),7.41(1Hx1/2,s),7.56(1Hx1/2,s),7.64(1Hx1/2,s),7.67−7.75(1H,m),7.77−7.84(1H,m),7.81(1Hx1/2,s),8.02−8.06(1H,m),8.12−8.20(1H,m),8.27−8.33(1H,m),8.82−8.87(1H,m)
ESI−MS(m/e):452[M+H]
[実施例24]
5−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−6−(2−エトキシカルボニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−ヒドロキシ安息香酸 エチルエステルを用いて、実施例19と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz),3.01(3H,brs),3.07(3H,brs),4.17(2H,q,J=7.0Hz),6.80−6.91(3H,m),7.08−7.14(1H,m),7.12(1/2H,brs),7.18(1/2H,brs),7.26−7.41(4H,m)7.49(1/2H,brs),7.61(1/2H,brs),7.84−7.87(2H,m),8.34−8.38(1H,m),8.61−8.62(1H,m),10.85(1/2H,brs),10.95(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):523[M+H]
[実施例25]
5−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−ヒドロキシ安息香酸 ジメチルアミドを用いて、実施例19と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.64−3.08(12H,m),6.81(1/2H,s),6.85(1/2H,s),6.94(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.08(1/2H,s),7.12(1/2H,s),7.21(1/2H,s),7.24(1/2H,s),7.25−7.29(2H,m),7.30−7.34(1H,m),7.35−7.53(2H,m),7.59(1H,d,J=3.1Hz),7.83−7.88(1H,m),8.33−8.38(1H,m),8.63(1H,d,J=4.9Hz),10.52(1H,brs)
ESI−MS(m/e):522[M+H]
[実施例26]
5−(2−アセチル−フェノキシ)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−アセチル−フェノールを用いて、実施例19と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.36(3/2H,s),2.40(3/2H,s),3.00(3H,brs),3.08(3H,brs),6.76−6.84(3H,m),7.05−7.11(1H,m),7.15−7.25(1H,m),7.26−7.28(1H,m),7.32−7.35(2H,m),7.38−7.42(1H,m),7.63(1/2H,s),7.68(1/2H,s),7.78(1H,d,J=7.4Hz),7.86−7.90(1H,m),8.39(1H,d,J=7.0Hz),8.65(1H,s),10.73(1Hx1/2,brs),10.88(1Hx1/2,brs)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例27]
5−(4−アセチル−フェノキシ)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−アセチル−フェノールを用いて、実施例19と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.55(3H,s),2.98(3H,brs),3.09(3H,brs),6.70−6.90(4H,m),7.23(1/2H,s),7.34(1/2H,s),7.26(1/2H,s),7.33−7.35(2H,m),7.38−7.42(1H,m),7.65(1/2H,s),7.68(1/2H,s)7.86−7.91(3H,m),8.40(1H,d,J=7.8Hz),8.65(1H,d,J=3.5Hz),10.85(1/2H,brs),10.95(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例28]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(4−シアノ−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル、及び4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを順次用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.80(1H,t,J=8.8Hz),6.86(1H,d,J=8.8Hz),6.89(1H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,td,J=7.6Hz,74Hz),7.34−7.47(3H,m),7.47−7.58(3H,m),7.67(1H,d,J=5.2Hz),7.88(1H,t,J=7.6Hz),8.38(1H,d,J=7.6Hz),8.65(1H,d,J=4.0Hz),10.58(1H,brs)
ESI−MS(m/e):430[M+H]
[実施例29]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(3−シアノ−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例28で得られた4−フルオロ−5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び3−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを用いて、実施例28と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.93−6.84(1H,m),6.96−7.12(3H,m),7.27−7.38(3H,m),7.38−7.48(2H,m),7.54(1H,dd,J=1.6Hz,7.6Hz),7.68(1H,d,J=13.2Hz),7.89(1H,t,J=7.6Hz,)8.42(1H,d,J=7.6Hz),8.65(1H,s)
ESI−MS(m/e):430[M+H]
[実施例30]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(4−(2−ヒドロキシエチル)−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール・一トリフルオロ酢酸塩
4−ヒドロキシエチル−フェノールを用いて、実施例29と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:2.78(2H,t,J=7.0Hz),3.72(2H,t,J=7.0Hz),6.83(2H,d,J=8.6Hz),6.94(1H,d,J=8.6Hz),7.19−7.21(3H,m),7.41(1H,s),7.56(1H,t,J=3.6Hz),7.63−7.73(3H,m),8.11(1H,t,J=7.8Hz),8.26(1H,d,J=7.8Hz),8.85(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):449[M+H]
[実施例31]
5−(4−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(1−オキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1−オキシ−ピリジン−3−オール、及び4−シアノ−フェノールを順次用いて、実施例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.86−6.90(2H,m),7.11(1/2H,ddd,J=7.3,2.8,1.5Hz),7.13(1/2H,ddd,J=7.3,2.8,1.5Hz),7.18(1/2H,dd,J=7.3,4.8Hz),7.20(1/2H,dd,J=7.3,4.8Hz),7.36−7.41(1H,m),7.37(1/2H,s),7.44(1/2H,s),7.48−7.57(3H,m),7.60(1/2H,s),7.66(1/2H,s),8.20(1/2H,d,J=2.8Hz),8.21(1/2H,d,J=2.8Hz),8.30(1/2H,dd,J=4.8,1.5Hz),8.32(1/2H,dd,J=4.8,1.5Hz),8.37(1H,d,J=7.0Hz),8.65−8.70(1H,m)
ESI−MS(m/e):422[M+H]
[実施例32]
2−ピラジン−2−イル−5,6−ビス(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
実施例1(工程3)で得られた4,5−ビス−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン15mgのピリジン1ml溶液に、ピラジン−2−カルボン酸7.7mg、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・一塩酸塩20mgを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をオキシ塩化リン1mlに懸濁させ、反応液を100度にて一終夜撹拌した。オキシ塩化リンを減圧留去した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=15/1+0.1%アンモニア水)にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:7.20−7.82(6H,m),8.11(2H,s),8.20−8.28(2H,m),8.67(1H,s),8.75(1H,s),9.47(1H,s)
ESI−MS(m/e):383[M+H]
[実施例33]
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例9で得られた4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例32と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.91(3H,s),3.04(3H,d,J=1.6Hz),6.96(2H,d,J=9.0Hz),7.14−7.18(1H,m),7.19−7.25(1H,m),7.35(1/2H,s),7.41(1/2H,s),7.68(1/2H,s),7.73(1/2H,s),7.84(2H,dd,J=9.0,1,6Hz),8.24(1H,dd,J=7.1,2.7Hz),8.32−8.35(1H,m),8.59−8.62(1H,m),8.69(1H,d,J=2.5Hz),9.63−9.64(1H,m),10.91(1Hx1/2,brs),10.8(1Hx1/2,brs)
ESI−MS(m/e):460[M+H]
[実施例34]
5−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−6−(2−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例20で得られた4−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−5−(2−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例32と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.95(3/2H,s),2.99(3H,brs),3.05(3/2H,brs),3.08(3H,brs),6.80−6.91(3H,m),6.89−6.95(3H,s),7.17−7.24(1H,m),7.20(1/2H,s),7.35−7.39(2H,m),7.35−7.39(1/2H,m),7.46−7.54(1H,m),7.66(1/2H,s),7.70(1/2H,s),8.02(1H,d,J=7.8Hz),8.60(1H,d,J=2.4Hz),8.67(1H,dd,J=2.4,2.0Hz),9.61(1H,d,J=2.0Hz),10.65(1/2H,brs),10.74(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):530[M+H]
[実施例35]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例17で得られた4−(2−シアノ−フェノキシ)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例32と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.09(3H,s),6.91(1H,d,J=7.8Hz),6.96−7.00(2H,m),7.15(1H,td,J=7.6Hz,1.0Hz),7.54−7.58(1H,m),7.64(1H,dd,J=1.6Hz,7.8Hz),7.72(2H,d,J=3.5Hz),7.87(2H,d,J=8.6Hz),8.77(1H,d,J=2.7Hz),8.81−8.85(1H,dd,J=1.6Hz,2.7Hz),8.52(1H,d,J=1.6Hz)
ESI−MS(m/e):484[M+H]
[実施例36]
5−(2−メトキシ−フェノキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例16で得られた4−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例32と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.04(3H,s),3.71(3H,d,J=3.1Hz),6.86−6.97(3H,m),7.00(1/2H,s),7.06−7.14(3H,m),7.34(1/2H,s),7.36(1/2H,s),7.68(1/2H,s),7.85(2H,dd,J=9.0,3.1Hz),8.56−8.59(1H,m),8.65(1H,dd,J=4.3,2.7Hz),9.57−9.61(1H,m),10.24(1Hx1/2,brs),10.34(1Hx1/2,brs)
ESI−MS(m/e):489[M+H]
[実施例37]
5−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−6−(2−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−チアゾール−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例20で得られた4−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−5−(2−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びチアゾール−2−カルボキサアルデヒドを用いて、実施例1(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.94(3/2H,s),2.96(3H,brs),3.05(3/2H,brs),3.08(3H,brs),6.87−6.93(3H,m),7.13(1/2H,brs),7.16−7.23(1H,m),7.34−7.38(2H,m),7.45−7.53(1H,m),7.51(1/2H,brs),7.54−7.56(1H,m),7.62(1/2H,s),7.66(1/2H,s),7.94(1H,d,J=3.1Hz),8.01(1H,dd,J=7.8,1.6Hz)
ESI−MS(m/e):535[M+H]
[実施例38]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリダジン−3−イル−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例17で得られた4−(2−シアノ−フェノキシ)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン15mgのN−メチルピロリドン0.3ml溶液に、ピリダジン−3−カルボン酸3.3mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール15mg、及びを1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・一塩酸塩15mgを順次加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をN−メチルピロリドン0.2mlに溶解し、三トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム5mgを加え、反応液を140度にて一終夜撹拌した。反応混合物を、逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.10(3H,s),6.92(1H,d,J=7.6Hz),6.99(2H,d,J=8.6Hz),7.20(1H,t,J=7.6Hz),7.58(1H,t,J=7.6Hz),7.64(1H,d,J=7.6Hz),7.70−7.80(2H,m),7.87(2H,d,J=8.6Hz),7.96−8.02(1H,m),8.58(1H,brs),9.36(1H,brs)
ESI−MS(m/e):484[M+H]
[実施例39]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−[1,2,5]−チアジアゾール−3−イル−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
[1,2,5]−チアジアゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例38と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.09(3H,s),6.90(1H,d,J=7.8Hz),6.98(2H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,t,J=7.7Hz),7.56(1H,t,J=7.8Hz),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.72(1H,s),7.73(1H,s),7.87(2H,d,J=8.6Hz),9.39(1H,s)
ESI−MS(m/e):490[M+H]
[実施例40]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−(2H−[1,2,3]−トリアゾール−4−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2H−[1,2,3]−トリアゾール−4−カルボン酸を用いて、実施例38と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.12(3H,s),6.91(1H,d,J=7.6Hz),6.98(2H,d,J=8.6Hz),7.20(1H,t,J=7.6Hz),7.56(1H,t,J=7.6Hz),7.64(1H,d,J=7.6Hz),7.70(1H,d,J=2.7Hz),7.87(2H,d,J=8.6Hz),8.52(1H,brs)
ESI−MS(m/e):473[M+H]
[実施例41]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−フラザン−3−イル−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
フラザン−3−カルボン酸を用いて、実施例38と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.06(3H,s),6.84(1H,d,J=7.8Hz),6.92(2H,d,J=8.6Hz),7.15(1H,t,J=7.8Hz),7.52(1H,t,J=7.8Hz),7.57−7.62(2H,m),7.82(2H,d,J=8.6Hz)
ESI−MS(m/e):474[M+H]
[実施例42]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−(4H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
[1,2,4]−トリアゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例38と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.07(3H,s),6.92(1H,d,J=7.8Hz),6.98(2H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,t,J=7.8Hz),7.55(1H,t,J=7.8Hz),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.74(2H,d,J=6.3Hz),7.85(2H,d,J=8.6Hz),8.73(1H,s)
ESI−MS(m/e):473[M+H]
[実施例43]
5−(2−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5で得られた5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール3.5mgの80%硫酸溶液を、反応液を50度にて終夜撹拌した。反応混合物を、逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製し、得られたフラクションの溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:5.59(1H,brs),6.80(1H,dd,J=8.4Hz,0.8Hz),7.01−7.48(7H,m),7.88(1H,td,J=8.0Hz,2.0Hz),8.16(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),8.21(1H,s),8.27−8.85(1H,m),8.38(1H,d,J=8.0Hz),8.63(1H,d,J=8.4Hz)
ESI−MS(m/e):424[M+H]
[実施例44]
5−(4−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例7で得られた5−(4−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.82(2H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,ddd,J=8.4,2.6,1.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.4,4.8Hz),7.13−7.20(1H,m),7.30−7.37(1H,m),7.38(1H,ddd,J=7.7,4.4,1.1Hz),7.71(2H,d,J=8.8Hz),7.87(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz),8.16(1H,dd,J=2.6,0.7Hz),8.25(1H,dd,J=4.8,1.5Hz),8.39(1H,ddd,J=7.7,1.1,0.7Hz),8.61(1H,ddd,J=4.4,1.8,0.7Hz)
ESI−MS(m/e):424[M+H]
[実施例45]
5−(4−カルバモイル−フェノキシ)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−2−チアゾール−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例7で得られた4−(4,5−ジアミノ−2−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェノキシ)−ベンゾニトリルを用いて、実施例37、及び実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.01(2H,brs),6.82−6.86(2H,m),7.13(1H,ddd,J=8.4,2.9,1.5Hz),7.18(1H,dd,J=8.4,4.6Hz),7.29(1/2H,s),7.30(1/2H,s),7.52−7.54(1H,m),7.92(2H,d,J=8.8Hz),7.61(1/2H,s),7.64(1/2H,s),7.70−7.75(2H,m),7.92(1H,d,J=2.9Hz),8.21(1H,d,J=2.9Hz),8.29(1H,dd,J=4.6,1.5Hz)
ESI−MS(m/e):430[M+H]
[実施例46]
5−(4−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(2−カルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例28で得られた5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(4−シアノ−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:7.86(2H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,t,J=7.6Hz),7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.45−7.74(4H,m),7.78(2H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,d,J=7.6Hz),7.99(1H,t,J=7.6Hz),8.30(1H,d,J=7.6Hz),8.74(1H,s)
ESI−MS(m/e):466[M+H]
[実施例47]
5−(3−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(2−カルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール・一トリフルオロ酢酸塩
実施例29で得られた5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(3−シアノ−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:6.78−6.96(1H,m),6.96−7.08(1H,m),7.08−7.20(1H,m),7.30−7.70(7H,m),7.88−8.08(2H,m),8.29(1H,d,J=7.6Hz),8.73(1H,s)
ESI−MS(m/e):466[M+H]
[実施例48]
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(2−カルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例17で得られた5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.12(3H,s),6.85(1H,d,J=7.8Hz),6.98(2H,d,J=8.6Hz),7.15(1H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,t,J=7.8Hz),7.52(1H,dd,J=4.3Hz,7.0Hz),7.64(2H,brs),7.83(2H,d,J=8.6Hz),7.91(1H,d,J=7.8Hz),8.01(1H,dd,J=7.0Hz,7.8Hz),8.32(1H,d,J=7.8Hz),8.76(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):501[M+H]
[実施例49]
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(2−カルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例35で得られた5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.05(3H,s),5.80(1H,brs),6.82(1H,d,J=7.8Hz),6.95−7.00(3H,m),7.17(2H,q,J=8.2Hz),7.36−7.39(2H,m),7.76(1H,d,J=7.8Hz),7.81−7.85(2H,m),8.15(1H,d,J=7.8Hz),8.63(1H,s),8.72(1H,s),9.66(1H,s),10.80(1H,brs)
ESI−MS(m/e):502[M+H]
[実施例50]
5−(4−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(1−オキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例31で得られた5−(4−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(1−オキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.82−6.86(2H,m),7.15−7.26(2H,m),7.38−7.42(1H,m),7.41(1/2H,s),7.44(1/2H,s),7.54−7.58(1H,m),7.62(1/2H,s),7.65(1/2H,s),7.71−7.75(2H,m),8.12−8.16(1H,m),8.22−8.27(1H,m),8.7(1H,d,J=7.0Hz),8.64−8.67(1H,m),
ESI−MS(m/e):440[M+H]
[実施例51]
5−(3−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例6で得られた5−(3−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:7.07(1H,ddd,J=0.8,3.4,10.3Hz),7.36(1H,dd,J=1.9,3.4Hz),7.40(1H,t,J=10.3Hz),7.56(1H,s),7.57−7.62(2H,m),7.69(1H,dd,J=7.2,10.3Hz),7.73(1H,s),7.78(1H,ddd,J=0.8,3.8,11.4Hz),8.16(1H,dt,J=3.0,11.0Hz),8.29(1H,dt,J=0.4,11.0Hz),8.37−8.41(2H,m),8.80(1H,dt,J=0.4,3.8Hz)
ESI−MS(m/e):424[M+H]+
[実施例52]
5−(2−カルバモイル−フェノキシ)−6−(4−ジメチルガルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例28で得られた4−フルオロ−5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び4−ヒドロキシ安息香酸 ジメチルアミドを用いて、実施例1及び実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.98(3H,brs),3.07(3H,brs),5.72(1H,brs),6.76−6.83(3H,m),6.97(1/2H,brs),7.09(1/2H,dd,J=7.7,7.7Hz),7.11(1/2H,dd,J=7.7,7.7Hz),7.14(1/2H,s),7.30−7.35(3H,m),7.37−7.40(1H,m),7.67(1H,d,J=7.7Hz),7.86(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.5Hz),8.12(1H,dd,J=7.7,1.8Hz),8.14(1H,dd,J=7.7,1.8Hz),8.38(1H,d,J=7.7Hz),8.61−8.62(1H,m),10.99(1H,brs)
ESI−MS(m/e):494[M+H]
[実施例53]
5−(2−カルバモイル−フェノキシ)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−チアゾール−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例52で得られた4−(2−シアノ−フェノキシ)−5−ビス−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例37及び実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.97(3H,brs),3.08(3H,brs),5.91(1/2H,brs),6.00(1/2H,brs),6.75−6.82(3H,m),6.93(1/2H,brs),7.07−7.13(1H,m),7.17(1H,brs),7.25(1/2H,brs),7.32(2H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,d,J=2.9Hz),7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.37−7.40(1H,m),7.65(1H,d,J=7.0Hz),7.92−7.93(1H,m),8.11(1/2H,d,J=6.6Hz),8.13(1/2H,d,J=6.6Hz)
ESI−MS(m/e):500[M+H]
[実施例54]
5−(2−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(4−(2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシ)−エチル)−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール・一トリフルオロ酢酸塩
実施例30で得られた5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(4−(2−ヒドロキシエチル)−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ、反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製し、得られたフラクションの溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:2.94(2H,t,J=6.7Hz),4.17(2H,t,J=6.7Hz),6.84(2H,d,J=8.6Hz),6.90(1H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,d,J=8.6Hz),7.25(1H,d,J=8.6Hz),7.41(1H,s),7.42−7.48(1H,m),7.58(1H,s),7.61−7.66(1H,m),8.09(1H,t,J=7.8Hz),8.25(1H,d,J=7.8Hz),8.83(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):563[M+H]
[実施例55]
5−(4−カルバモイル−フェノキシ)−6−(4−ジメチルカルバモイル− フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例18で得られた4−フルオロ−5−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを用いて、実施例1及び実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.97(3H,brs),3.08(3H,brs),6.80−6.86(4H,m),7.26−7.29(2H,m),7.31(1/2H,s),7.35(1/2H,s),7.38−7.41(1H,m),7.66−7.70(3H,m),7.86−7.91(1H,m),8.40(1H,d,J=7.8Hz),8.65(1H,d,J=4.7Hz),10.89(1H,brs)
ESI−MS(m/e):494[M+H]
[実施例56]
5−(4−メチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例10で得られた5−(4−メトキシカルボニル−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール3.0mgのメタノール1ml溶液に、40%メチルアミンメタノール溶液0.05mlを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.96(3/2H,s),2.97(3/2H,s),6.80(1H,d,J=8.4Hz),7.14−7.23(2H,m),7.36(1H,brs),7.40(1H,dd,J=7.7,4.7Hz),7.62(1H,brs),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.90(1H,dd,J=7.7,7.7Hz),8.10(1H,brs),8.20(1H,brs),8.37(1H,d,J=7.7Hz),8.63(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):438[M+H]
[実施例57]
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−(2−メチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例14で得られた5−(2−エトキシカルボニル−フェノキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例56と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.73(3/2H,s),2.74(3/2H,s),3.03(3H,s),6.74−6.79(1H,m),6.89−76.96(2H,m),7.01(1/2H,brs),7.09−7.15(1H,m),7.17(1/2H,brs),7.30(1/2H,brs),7.40(1/2H,brs),7.40−7.44(1H,m),7.72(1H,s),7.82(2H,dd,J=8.2,6.7Hz),7.88−7.93(1H,m),8.10−8.15(1H,m),8.41(1H,d,J=6.8Hz),8.66(1H,s),11.09(1/2H,brs),11.12(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):515[M+H]
[実施例58]
5−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−6−(2−メチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例24で得られた5−(2−エトキシカルボニル−フェノキシ)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例56と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.77(3H,d,J=3.5Hz),2.99(3H,brs),3.08(3H,brs),6.75−6.86(3H,m),7.00−7.14(1H,m),7.15−7.27(1/2H,m),7.27−7.32(2H,m),7.27−7.32(1/2H,m),7.35−7.42(2H,m),7.69(1H,s),7.87−7.91(1H,m),8.11−8.17(1H,m),8.40(1H,d,J=7.4Hz),8.66(1H,s),11.01(1H,brs)
ESI−MS(m/e):508[M+H]
[実施例59]
5−(2−メチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例1(工程2)で得られた3−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン、及び2−ヒドロキシ安息香酸 エチルエステルを用いて、実施例1及び実施例56と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.70−8.80(3H,m),6.77(1H,d,J=7.6Hz),7.25−7.44(7H,m),7.67(1H,s),7.82(1H,t,J=7.6Hz),8.15(1H,t,J=7.6Hz),8.18−8.26(1H,m),8.26−8.36(1H,m),8.38(1H,d,J=7.6Hz),8.64(1H,d,J=2.4Hz),10.6(1H,brs)
ESI−MS(m/e):438[M+H]
[実施例60]
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール・一トリフルオロ酢酸塩
実施例17で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(2−シアノ−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール30mgのジメチルホルムアミド1ml溶液に、アジ化ナトリウム30mg、及び塩化マグネシウム32mgを加え、反応液を170度にて24時間撹拌した。反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製し、得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.11(3H,s),6.75(2H,d,J=8.6Hz),6.96(1H,d,J=7.6Hz),7.29(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.62(2H,d,J=8.6Hz),7.58−7.69(1H,m),7.73(1H,s),7.93(1H,s),8.13(1H,d,J=7.6Hz),8.08−8.16(1H,m),8.33−8.38(1H,m),8.84−8.88(1H,m)
ESI−MS(m/e):526[M+H]
[実施例61]
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(2−(2−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例17で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(2−シアノ−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール25mgのエタノール2ml溶液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液0.1mlを加え、反応液を50度にて1終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=5/1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.06(3H,s),5.12(2H,s),6.52(1H,s),6.80(1H,d,J=7.6Hz),7.11(2H,d,J=8.6Hz),7.28(1H,t,J=7.6Hz),7.47(1H,dd,J=7.8Hz,4.3Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),7.66(1H,s),7.89.(2H,d,J=8.6Hz),7.96(1H,t,J=7.8Hz),8.55(1H,d,J=7.8Hz),8.65(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):516[M+H]
[実施例62]
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(2−(2−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例61で得られた5−(2−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール8mgをN−メチルピロリジノン0.25ml溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール10mgを加え、反応液を70度にて4時間撹拌した。反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.12(3H,s),6.84(2H,d,J=8.6Hz),6.82−6.88(1H,m),7.19(1H,t,J=7.2Hz),7.41−7.47(2H,m),7.82(2H,d,J=8.6Hz),7.91−7.97(2H,m),8.44(1H,d,J=7.8Hz),8.69(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):542[M+H]
[実施例63]
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(2−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル−フェノキシ)−1H− ベンズイミダゾール
実施例61で得られた5−(2−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール8mgのN−メチルピロリジノン0.25ml溶液に、オルトギ酸エチル0.5mlを加え、反応液を100度にて3時間撹拌した。反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製し、得られたフラクションの溶媒を減圧留去した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.03(3H,s),6.85−6.97(3H,m),7.23(1H,t,J=7.8Hz),7.40−7.45(3H,m),7.68−7.74(3H,m),7.91(1H,t,J=7.8Hz),8.03(1H,d,J=7.8Hz),8.42(1H,d,J=7.8Hz),8.65−8.68(2H,m)
ESI−MS(m/e):526[M+H]
[実施例64]
5−(ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(2−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例5で得られた5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例61と同様の方法で得られた5−(2−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール20mgのピリジン0.5ml溶液に、無水酢酸0.3mlを加え、反応液を60度にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.80−7.00(1H,m),7.00−7.30(4H,m),7.30−7.44(2H,m),7.44−7.68(1H,m),7.86(1H,td,J=7.6Hz,2.0Hz),7.97(1H,dd,J=2.0Hz,7.6Hz),8.38(1H,d,J=7.6Hz),8.60(1H,d,J=4.8Hz)
ESI−MS(m/e):463[M+H]
[実施例65]
5−(4−メチル−ピリジン−3−スルホニル)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例13で得られた5−(2−メチル−ピリジン−5−イルスルファニル)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール42mgのテトラヒドロフラン1.5ml溶液に、OXONE92mg、及び水0.1mlを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s),7.23(1H,s),7.32(1H,d,J=7.6Hz),7.44−7.50(3H,m),7.93(1H,t,J=7.6Hz),8.09−8.14(1H,m),8.28(1H,d,J=2.8Hz),8.36−8.41(2H,m),8.60,8.61(tautomer,1H,s),8.68(1H,d,J=4.8Hz),8.93,8.95(tautomer,1H,d,J=2.0Hz)
ESI−MS(m/e):444[M+H]
[実施例66]
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−6−(2−カルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例48で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(2−カルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール8.0mgのクロロホルム2ml溶液に、メタクロロ過安息香酸15mgを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.12(3H,s),6.87(1H,d,J=7.8Hz),7.00(2H,d,J=7.8Hz),7.18(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,t,J=7.8Hz),7.69−7.76(2H,m),7.84−7.86(3H,m),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.52(1H,d,J=7.0Hz),8.64(1H,d,J=7.8Hz)
ESI−MS(m/e):517[M+H]
[実施例67]
4−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
5−フルオロ−3−(2−メトキシフェノキシ)−2−ニトロアニリンの合成
2−メトキシフェノール1.64gのテトラヒドロフラン30ml溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム528mgを加え、反応液を同温度にて30分間撹拌した。続いて、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、1978年 第43巻、6号、1241頁−1243頁に記載されている方法にて合成した3,5−ジフルオロ−2−ニトロアニリン1.91gを加え、反応液を室温にて2日間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜4/1)にて精製し、表題化合物を橙色固体として得た。
(工程2)
3−(2−メトキシフェノキシ)−2−ニトロ−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−アニリンの合成
5−フルオロ−3−(2−メトキシフェノキシ)−2−ニトロアニリン3.03gのジメチルホルムアミド30ml溶液に、3−ヒドロキシピリジン1.24g、及び炭酸カリウム5.42gを加え、反応液を90度にて終夜撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1〜1/2)にて精製し、表題化合物を橙色固体として得た。
(工程3)
3−(2−メトキシフェノキシ)−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンの合成
3−(2−メトキシフェノキシ)−2−ニトロ−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−アニリン1.33gのメタノール20ml溶液に、20%水酸化パラジウム−炭素触媒1gを加え、反応液を水素雰囲気下、4時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2〜酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡橙色油状物質として得た。
(工程4)
4−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
3−(2−メトキシフェノキシ)−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン59mgのニトロベンゼン0.5ml溶液に、ピリジン−2−カルボキサアルデヒド0.026mlを120度にて加え、反応液を同温度にて1時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.79 and 3.83(total 3H,each s),6.20−7.40(9H,m),7.80−7.88(1H,m),8.24−8.65(4H,m),10.68−10.94(1H,m)
ESI−MS(m/e):411[M+H]
[実施例68]
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−べンズイミダゾール
4−フルオロフェノール、及び3−ヒドロキシピリジンを用いて、実施例67と同様の方法で合成した3−(4−フルオロフェノキシ)−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン46.7mgのピリジン2ml溶液に、ピラジン−2−カルボン酸18.6mg及び1−エチル−3−(3‘−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩57.5mgを加え、反応液を終夜撹拌した後、ピリジンを減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、アミド体の混合物を黄色油状物質として得た。得られたアミド体の混合物をトルエン3mlに溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物28mgを加え、反応液を120度にて終夜撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.35 and 6.53(total 1H,each d,J=2.0Hz),6.77−7.31(7H,m),8.32−8.40(2H,m),8.54 and 8.56(total 1H,each d,J=1.8Hz),8.61 and 8.64(total 1H,each d,J=2.6Hz),9.59 and 9.69(total 1H,each d,J=1.5Hz),10.60(1H, brs)
ESI−MS(m/e):400[M+H]
[実施例69]
6−(4−メトキシ−フェノキシ)−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
1−メチル−1H−イミダゾール−2−チオール及び4−メトキシフェノールを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.73 and 3.74(total 3H,each s),3.81(3H,s),6.31−7.39(9H,m),7.78−7.88(1H,m),8.30 and 8.41(total 1H,each d,J=7.8Hz),8.59 and 8.73(total 1H,each d,J=4.5Hz)
ESI−MS(m/e):430[M+H]
[実施例70]
6−(4−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−4−(ピリジ ン−2−イルスルファニル)−1H−ベンズイミダゾール
ピリジン−2−チオール、及び4−メトキシフェノールを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.80 and 3.81(total 3H,each s),6.86−7.50(10H,m),7.75−7.88(1H,m),8.32−8.62(3H,m)
ESI−MS(m/e):427[M+H]
[実施例71]
6−(3−メトキシ−フェノキシ)−4−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例67(工程2)で得られた3−(2−メトキシフェノキシ)−2−ニトロ−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−アニリン、及び3−メトキシフェノールを用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.75(3H,s),3.79 and 3.84(total 3H,each s),6.24−7.23(10H,m),7.29−7.39(1H,m),7.79−7.89(1H,m),8.37 and 8.53(total 1H,each d,J=7.5Hz),8.56−8.65(1H,m),10.53−10.83(1H,m)
ESI−MS(m/e):440[M+H]
[実施例72]
4−(2−メトキシ−フェノキシ)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−2−チアゾール−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例67(工程3)で得られた3−(2−メトキシフェノキシ)−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び2−チアゾールカルボキサアルデヒドを用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.78 and 3.82(total 3H,each s),6.20 and 6.44(total 1H,eachs),6.68−7.28(7H,m),7.43−7.53(1H,m),7.88−7.98(1H,m),8.29−8.41(2H,m),10.90−11.10(1H,m)
ESI−MS(m/e):417[M+H]
[実施例73]
4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−フルオロフェノールを用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.18−6.78(2H,m),6.98−7.42(8H,m),7.72−7.90(1H,m),8.22−8.66(3H,m),11.3(1H,brs)
ESI−MS(m/e):399[M+H]
[実施例74]
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
4−フルオロフェノールを用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.39(1H,d,J=2.1Hz)、6.84(1H,d,J=2.1Hz)7.17−7.25(4H,m)、7.39(1H,dd,J=8.4,4.7Hz)、7.45(1H,ddd,J=8.4,2.8,1.5Hz)、7.50(1H,dd,J=7.7,4.9Hz)、7.96(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz)、8.22(1H,d,J=7.7Hz)、8.33(1H,dd,J=4.7,1.5Hz)、8.38(1H,d,J=2.8Hz)、8.69(1H,ddd,J=4.9,1.8,1.1Hz)
ESI−MS(m/e):399[M+H]
[実施例75]
4−(3−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
3−フルオロフェノールを用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.47−6.98(5H,m),7.19−7.39(4H,m),7.78−7.89(1H,m),8.29−8.48(3H,m),8.58(1H,s)
ESI−MS(m/e):399[M+H]
[実施例76]
2−ピリジン−2−イル−4,6−ビス(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
3−ヒドロキシピリジンを用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:7.07(1H,d,J=2.0Hz),7.30(1H,d,J=2.0Hz),7.54(1H,ddd,J=7.6Hz,4.8Hz,1.2Hz),7.85−7.95(2H,m),7.98(1H,td,J=7.6Hz,2.0Hz),8.10−8.40(2H,m),8.22(1H,d,J=8.8Hz),8.48−8.60(2H,m),8.66(1H,d,J=.2Hz),8.70−8.82(2H,m)
ESI−MS(m/e):382[M+H]
[実施例77]
4−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−2−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−シアノフェノール、及び2−ヒドロキシピリジンを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.60−7.40(3H,m),6.92(1H,d,J=8.0Hz),6.99(1H,dd,J=6.4Hz,5.2Hz),7.15(1H,t,J=8.0Hz),7.46(1H,dd,J=8.0Hz,2.4Hz),7.58−7.70(2H,m),7.70−7.90(1H,m),8.18(1H,dd,J=4.8Hz,1.2Hz),8.38(1H,d,J=8.0Hz),8.60(1H,d,J=4.0Hz),10.40−11.00(1H,m)
ESI−MS(m/e):406[M+H]
[実施例78]
4−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−シアノフェノールを用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.55(1/2H,s),6.69(1/2H,s),6.70−7.55(8H,m),7.58−7.72(1H,m),7.76−7.80(1H,m),8.26−8.48(3H,m),8.55−8.64(1H,m),10.8−11.4(1H,m)
ESI−MS(m/e):406[M+H]
[実施例79]
4−(2−メトキシカルボニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール・二トリフルオロ酢酸塩
2−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルを用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.70(3H,s),6.38(1H,s),7.14(1H,s),7.34(1H,dJ=7.6Hz),7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.50−7.75(3H,m),7.75−7.88(1H,m),7.99(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),8.07(1H,t,J=7.6Hz),8.27−8.58(3H,m),8.72−8.88(1H,m)
ESI−MS(m/e):439[M+H]
[実施例80]
4−(2−アセチル−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−ヒドロキシアセトフェノンを用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.68(3H,s),6.58(1H,d,J=2.3Hz),7.19(1H,dd,J=1.2,8.2Hz),7.31(1H,dd,J=1.2,7.5Hz),7.35(1H,dd,J=1.0,7.5Hz),7.53−7.62(2H,m),7.69(1H,dd,J=4.7,7.8Hz),7.76−7.82(1H,m),7.87(1H,dd,J=1.0,8.2Hz),8.10(1H,t,J=7.8Hz),8.50−8.52(1H,m),8.54(1H,d,J=2.3Hz),8.62(1H,d,J=7.0Hz),8.74(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):423[M+H]
[実施例81]
4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.62(3H,s),6.02−7.40(8H,m),7.84(1H,t,J=7.2Hz),8.33(1H,d,J=4.4Hz),8.33−8.50(2H,m),8.52−8.70(1H,m)
ESI−MS(m/e):412[M+H]
[実施例82]
6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.03 and 3.09(total 6H,each s),3.60 and 3.64(total 3H,each s),6.08−6.15(1H,m),6.42 and 6.64(total 1H,each s),6.82−7.41(8H,m),7.80−7.88(1H,m),8.36 and 8.45(total 1H,each d,J=8.2Hz),8.59 and 8.64(total 1H,each d,J=4.5Hz)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
[実施例83]
4−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−ジフルオロメトキシ−3−ヒドロキシピリジン、及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.02 and 3.09(total 6H,each s),6.36 and 6.48(total 1H,each s),6.84−7.67(9H,m),7.83 and 7.88(total 1H,each t,J=7.8Hz),7.99 and 8.00(total 1H,each d,J=5.0Hz),8.40 and 8.42(total 1H,each d,J=8.4Hz),8.61 and 8.64(total 1H,each d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):518[M+H]
[実施例84]
6−(2−メチル−ピリジン−5−イルスルファニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
3−ヒドロキシピリジン、及び6−メチルピリジン−3−チオールを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),6.66−6.80(1H,brs),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.20−7.28(3H,m),7.32(1H,m),7.49(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),7.81(1H,t,J=7.6Hz),8.32−8.40(3H,m),8.44(1H,d,J=2.0Hz),8.52(1H,d,J=4.8Hz),11.70−12.0(1H,brs)
ESI−MS(m/e):412[M+H]
[実施例85]
4−(2−シアノ−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−シアノフェノール、及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.05(3H,s),3.18(3H,s),6.62(1H,s),6.92−7.08(3H,m),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.10−7.20(2H,m),7.36−7.50(4H,m),7.40(2H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,d,J=6.3Hz),7.89(1H,t,J=7.8Hz),8.44(1H,d,J=7.8Hz),8.61(1H,d,J=3.9Hz)
ESI−MS(m/e):476[M+H]
[実施例86]
4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−フルオロフェノール、及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.02(3H,s),3.10(3H,s),6.39(1H,s),6.92−7.00(3H,m),6.96(2H,d,J=9.0Hz),7.10−7.24(4H,m),7.36−7.42(3H,m),7.39(2H,d,J=9.0Hz),7.88(1H,d,J=7.7Hz),8.51(1H,d,J=8.0Hz),8.63(1H,d,J=7.7Hz)
ESI−MS(m/e):469[M+H]
[実施例87]
4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−フルオロフェノール、及び4−(メタンスルホニル)−フェノールを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.08(3H,s),6.44(1H,s),7.08(2H,d,J=9.0Hz),7.18−7.57(5H,m),7.59(1H,dd,J=3.1,8.2Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz),8.06(1H,t,J=7.6Hz),8.64(1H,d,J=8.2Hz),8.71(1H,d,J=7.6Hz)
ESI−MS(m/e):476[M+H]
[実施例88]
4−(2−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−(1−ヒドロキシエチル)−フェノール、及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.48(3H,d,J=6.4Hz),3.05(3H,s),3.10(3H,s),5.26(1H,q,J=6.4Hz),6.34(1H,s),7.04(2H,d,J=9.0Hz),7.05−7.10(2H,m),7.29−7.33(2H,m),7.44(2H,d,J=9.0Hz),7.57(1H,dd,J=4.7,7.6Hz),7.68(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),8.04(1H,dt,J=1.6,7.8Hz),8.37(1H,d,J=7.8Hz)8.80(1H.d.J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例89]
4−(2−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−(メタンスルホニル)−フェノール、及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.06(3H,s),3.14(3H,s),3.49(3H,s),7.03(1H,d,J=2.0Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=8.0Hz),7.32−7.40(2H,m),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.48(2H,d,J=9.0Hz),7.57(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.63(1H,dd,J=1.8,7.9Hz),8.00(1H,dt,J=1.6,7.8Hz),8.14(1H,dd,J=1.8,8.0Hz),8.52(1H.d.J=8.0Hz),8.75(1H,d,J=4.9Hz)
ESI−MS(m/e):529[M+H]
[実施例90]
4−(2−アセチル−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−ヒドロキシ−アセトフェノン、及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.68(3H,s),3.10(3H,s),3.20(3H,s),6.67(1H,s),7.05(2H,d,J=8.2Hz),7.15−7.22(2H,m),7.35(1H,t,J=7.0Hz),7.45(2H,d,J=8.2Hz),7.55(1H,t,J=7.0Hz),7.60−7.64(1H,m),7.86(1H,d,J=7.4Hz),8.08−8.14(1H,m),8.64(1H,d,J=7.4Hz),8.75−8.77(1H,m)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例91]
4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミド、及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.99(3H,s),3.06(6H,s),3.17(3H,s),6.91−6.94(1H,m),7.04(2H,d,J=8.6Hz),7.06−7.10(1H,m),7.17(1H,t,J=7.4Hz),7.28−7.39(4H,m),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,t,J=7.8Hz),8.41(1H,d,J=7.8Hz),8.68(1H,d,J=3.9Hz)
ESI−MS(m/e):522[M+H]
[実施例92]
4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2,5−ジフルオロフェノール、及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.02(3H,s),3.14(3H,s),6.52−6.55(1H,m),6.90−6.99(2H,m),7.02(2H,d,J=8.2Hz),7.10(1H,d,J=2.0Hz),7.16−7.24(1H,m),7.42(2H,d,J=8.2Hz),7.54−7.60(1H,m),8.06(1H,dt,J=1.6,7.8Hz),8.61(1H,d,J=7.8Hz),8.72(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):487[M+H]
[実施例93]
4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2,4−ジフルオロフェノール、及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.00(3H,s),3.09(3H,s),6.31(1H,s),6.99(1H,s),7.02(2H,d,J=8.6Hz),7.10−7.25(2H,m),7.28−7.40(1H,m),7.43(2H,d,J=8.6Hz),7.49−7.52(1H,m),7.98(1H,d,J=7.8Hz),8.34(1H,d,J=7.9Hz),8.74(1H,d,J=3.9Hz)
ESI−MS(m/e):487[M+H]
[実施例94]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2,6−ジフルオロフェノール、及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.02(3H,s),3.14(3H,s),6.39(1H,s),7.00(2H,d,J=8.6Hz),7.06−7.18(3H,m),7.20−7.25(1H,m),7.41(2H,d,J=8.6Hz),7.48−7.51(1H,m),7.99(1H,dt,J=1.6、7.8Hz),8.59(1H,d,J=8.2Hz),8.70(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):487[M+H]
[実施例95]
4−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
4−(メタンスルホニル)フェノールを用いて、実施例71と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.03(3H,s),3.79(3H,s),6.32(1H,s),6.92−6.99(1H,m),7.00(1H,s),7.06(2H,d,J=8.6Hz),7.10−7.22(3H,m),7.38−7.43(1H,m),7.83(2H,d,J=8.6Hz),7.90(1H,t,J=7.8Hz),8.50(1H,d,J=7.8Hz),8.64(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):488[M+H]
[実施例96]
6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−4−(1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
1−エチル−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン、及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=6.8Hz),3.02 and 3.09(total 6H,each s),4.06(2H,q,J=6.8Hz),6.15(1H,t,J=7.0Hz),6.40−7.42(9H,m),7.78−7.86(1H,m),8.32−8.42(1H,m),8.57−8.66(1H,m)
ESI−MS(m/e):496[M+H]
[実施例97]
6−(6−メチル−ピリジン−3−イルファニル)−4−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−2−(ピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール
4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−チオール、及び6−メチル−ピリジン−3−チオールを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.5(3H,s),3.71(3H,s),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.20−7.24(1H,brs),7.42−7.46(1H,m),7.59(1H,dd,J=2.4Hz,8.0Hz),7.66−7.68(1H,brs),7.91(1H,t,J=3.0Hz),8.32−8.38(3H,m),8.70(1H,d,J=4.8Hz)
ESI−MS(m/e):432[M+H]
[実施例98]
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.50(3H,s),6.40(1H,s),6.80(1H,s),6.82(1H,brs),7.14−7.24(4H,m),7.38(1H,dd,J=8.2,4.7Hz),7.44(1H,d,J=7.7Hz),8.32(1H,d,J=4.7Hz),8.36(1H,d,J=2.5Hz)
ESI−MS(m/e):403[M+H]
[実施例99]
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:3.72(3H,s),6.38(1H,d,J=1.8Hz),6.81(1H,d,J=1.8Hz),7.05−7.13(2H,m),7.17(2H,t,J=8.8Hz),7.36−7.43(2H,m),7.75(1H,s),7.78(1H,d,J=1.1Hz),8.28(1H,s),8.35(1H,d,J=2.2Hz)
ESI−MS(m/e):402[M+H]
[実施例100]
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール・一トリフルオロ酢酸塩
特許EP0726260に準じた方法及びこれらと常法とを組み合わせて合成した3−メチル[1,2,4]チアジアゾール−5−カルボン酸を用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.70(3H,s),6.44(1H,d,J=2.2Hz),6.87(1H,s),7.15−7.27(4H,m),8.39(1H,dd,J=4.5,1.5Hz),8.44(1H,d,J=2.5Hz)
ESI−MS(m/e):420[M+H]
[実施例101]
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−イソオキサゾール−3−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
イソオキサゾール3−カルボン酸を用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:6.41(1H,d,J=2.4Hz),7.01(1H,d,J=2.4Hz),7.02−7.20(5H,m),7.51(1H,dd,J=4.4Hz,8.4Hz),7.59(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),8.32(1H,d,J=4.4Hz),8.35(1H,d,J=2.4Hz),8.84(1H,d,J=2.4Hz)
ESI−MS(m/e):389[M+H]
[実施例102]
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリミジン−4−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
ピリミジン−4−カルボン酸を用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.60(3H,s),6.98−7.40(8H,m),8.30−8.50(2H,m),8.63(1H,s),10.40−11.00(1H,m)
ESI−MS(m/e):400[M+H]
[実施例103]
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリミジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
ピリミジン−2−カルボン酸を用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:6.42(1H,s),8(1H,s),7.10−7.30(5H,m),7.36−7.60(2H,m),8.22−8.42(2H,m),8.90−9.10(1H,m),9.20(1H,s)
ESI−MS(m/e):400[M+H]
[実施例104]
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1H−イミダゾール−2−カルボン酸を用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:6.44(1H,d,J=2.0Hz),7.00(1H,d,J=2.0Hz),7.05−7.18(4H,m),7.25(2H,s),7.39(1H,dd,J=3.2Hz,8.4Hz),7.42−7.50(1H,m),8.26(1H,dd,J=1.6Hz,4.4Hz),8.29(1H,d,J=3.2Hz)
ESI−MS(m/e):388[M+H]
[実施例105]
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸を用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.98−4.38(3H,m),6.38−6.60(1H,m),6.60−6.80(1H,m),6.80−7.40(8H,m),8.20−8.44(2H,m)
ESI−MS(m/e):402[M+H]
[実施例106]
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−2−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル−1H−ベンズイミダゾール
参考例1の方法で合成した[1,2,4]チアジアゾール−5−カルボン酸を用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:6.42(1H,s),6.90−7.23(5H,m),7.39−7.50(2H,m),8.25−8.32(2H,m),8.86(1H,s)
ESI−MS(m/e):406[M+H]
[実施例107]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(ピラジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2,6−ジフルオロフェノール、及び4−(メタンスルホニル)フェノールを順次用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.03(3H,s),6.28(1H,s),7.08(1H,s),7.17(2H,d,J=9.4Hz),7.19−7.24(2H,m),7.30−7.40(1H,m),7.93(2H,d,J=9.4Hz),8.70−8.75(1H,m),8.77−8.82(1H,m),9.55−9.60(1H,m)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例108−1、108−2]
4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、及び4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
3−ヒドロキシ−2−メトキシピリジン、3−ヒドロキシピリジン、及びピコリン酸を順次用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をそれぞれ得た。
4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(CDCl3)δ:6.10−7.35(8H,m),7.77−7.84(1H,m),8.30−8.41(3H,m),8.53(1H,d,J=4.4Hz)
ESI−MS(m/e):398[M+H]
4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(CDCl3)δ:3.95 and 3.99(total 3H,each s),6.25 and 6.45(total 1H,each s),6.80−7.45(6H,m),7.79−7.90(1H,m),8.00(1H,d,J=1.5Hz),8.30−8.63(4H,m)ESI−MS(m/e):412[M+H]
[実施例109−1、109−2]
6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−4−(2−メトキシ−ピリ ジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、及び6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
3−ヒドロキシ−2−メトキシピリジン、4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミド、及びピコリン酸を順次用いて、実施例108−1、108−2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をそれぞれ得た。
6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(CDCl3)δ:3.03 and 3.08(total 6H,each s),3.95 and 4.00(total 3H,each s),6.27 and 6.47(total 1H,each d,J=1.8Hz),6.80−7.45(8H,m),7.80−7.91(1H,m),7.98−8.03(1H,m),8.38 and 8.48(total 1H,each d,J=7.8Hz),8.61 and 8.64(total 1H,each d,J=4.8Hz)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(CDCl3)δ:3.03 and 3.08(total 6H,each s),6.18 and 6.23(total 1H,each t,J=7.0Hz),6.52 and 6.73(total 1H,each d,J=1.8Hz),6.80−7.42(8H,m),7.79and 7.84(total 1H,each t,J=7.8Hz),8.37 and 8.40(total 1H,each d,J=7.8Hz),8.56 and 8.57(total 1H,each d,J=5.0Hz)
ESI−MS(m/e):468[M+H]
[実施例110]
4−(2−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール・二トリフルオロ酢酸塩
実施例78で得られた4−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:6.61(1H,d,J=2.0Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.22(1H,s),7.31(1H,td,J=7.6Hz,1.2Hz),7.48−7.60(2H,m),7.72−7.80(1H,m),7.83(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),7.87−7.95(1H,m),8.03(1H,td,J=8.0Hz,1.2Hz),8.01(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),8.45(1H,d,J=5.2Hz),8.48−8.54(1H,m),8.76−8.84(1H,m)
ESI−MS(m/e):424[M+H]
[実施例111]
4−(2−カルバモイル−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例85で得られた4−(2−シアノ−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例110と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.99(3H,s),3.08(3H,s),6.56(1H,s),6.86−6.92(1H,m),6.95(2H,J=8.9Hz),7.04−7.08(2H,m),7.30−7.38(4H,m),7.36(2H,d,J=8.9Hz),7.52(1H,d,J=7.6Hz),7.80(1H,t,J=7.9Hz),8.36(1H,d,J=7.9Hz),8.52(1H,d,J=3.7Hz)
ESI−MS(m/e):494[M+H]
[実施例112]
4−(2−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例85で得られた4−(2−シアノ−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例61と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.02(3H,s),3.16(3H,s),6.61(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,d,J=2.0Hz),6.97(2H,d,J=8.6Hz),7.14−7.22(2H,m),7.38(2H,d,J=8.6Hz),7.52(1H,dd,J=4.9,7.6Hz),7.56−7.62(1H,m),7.63−7.67(1H,m)7.97(1H,dt,J=1.6,7.8Hz),8.48(1H,d,J=7.8Hz),8.68(1H,d,J=4.9Hz)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例113]
4−(2−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例112で得られた4−(2−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例64と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.70(3H,s),3.02(3H,s),3.15(3H,s),6.91(1H,s),7.04(2H,d,J=8.6Hz),7.30−7.38(3H,m),7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.50−7.58(2H,m),7.95(1H,d,J=7.8Hz),8.02(1H,t,J=7.8Hz),8.63(1H,d,J=8.6Hz),8.71(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):533[M+H]
[実施例114]
4−(2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例112で得られた4−(2−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェノキシ)−2−(ピリジン−2−イル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例62と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.04(3H,s),3.15(3H,s),6.74(1H,s),6.99(2H,d,J=8.6Hz),7.10(1H,s),7.28−7.36(2H,m),7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.50−7.58(2H,m),7.89(1H,d,J=7.8Hz),8.00−8.07(1H,m),8.56−8.64(2H,m)
ESI−MS(m/e):535[M+H]
[実施例115]
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(ピラゾール−1−イル)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−チオールの合成
実施例68で得られた3−(4−フルオロ−フェノキシ)−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン273mgのエタノール2.0ml溶液に、二硫化炭素0.06ml、および水酸化カリウム54mgを加え、反応液を80度にて一終夜撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
(工程2)
(4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−ヒドラジンの合成
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−チオール130mgに、ヒドラジン一水和物1.0mlを加え、反応液を130度にて一終夜撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程3)
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(ピラゾール−1−イル)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
(4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−ヒドラジン8.3mgのエタノール0.3ml溶液に、テトラメトキシプロパン0.012mlを加え、反応液を80度にて一終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.36(1H,d,J=2.6Hz),6.48−6.51(2H,m),6.77(1H,d,J=2.6Hz),7.05(2H,d,J=6.9Hz),7.11−7.18(1H,m),7.22−7.28(2H,m),7.72−7.75(1H,m),8.30−8.38(2H,m),8.48(1H,d,J=3.8Hz)
ESI−MS(m/e):388[M+H]
[実施例116]
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−メチルスルファニル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの合成
実施例115により合成した4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−(ピリジシ−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−チオール78mgのジメチルホルムアミド1.0ml溶液に、炭酸カリウム30mgおよびヨウ化メチル0.014mlを加え、反応液を0度にて30分間撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
(工程2)
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−メタンスルホニル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの合成
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−メチルスルファニル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール80mgのクロロホルム1.0ml溶液に、メタクロロ過安息香酸84mgを加え、反応液を0度にて30分間撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程3)
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−1H−ベンズイミダゾールの製造
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−メタンスルホニル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール16mgのジメチルホルムアミド0.5ml溶液に、水素化ナトリウム5.0mgを加えた後、[1,2,4]−トリアゾール10.4mgを加え、反応液を160度にて一終夜撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.42(1H,s),7.03−7.15(3H,m),7.19(1H,s),7.27−7.32(3H,m),8.12(1H,s),8.32−8.38(2H,m),9.15(1H,s)
ESI−MS(m/e):389[M+H]
[実施例117]
5−クロロ−2−ピリジン−2−イル−4,6−ビス−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
3−クロロ−2,4−ビス(ピリジン−3−イルオキシ)−ニトロベンゼンの合成
[1,2,3]−トリクロロ−4−ニトロベンゼン679mgのジメチルホルムアミド8ml溶液に、3−ヒドロキシピリジン628mg、及び炭酸カリウム1.82gを加え、反応液を100度にて2時間撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
(工程2)
3−クロロ−2,4−ビス(ピリジン−3−イルオキシ)アニリンの合成
3−クロロ−2,4−ビス(ピリジン−3−イルオキシ)ニトロベンゼン1.2gのメタノール15mlと水7.5ml懸濁液に、塩化アンモニウム963mg、及び鉄粉503mgを加え、反応液を3時間加熱還流した。反応液を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
(工程3)
3−クロロ−2,4−ビス(ピリジン−3−イルオキシ)−6−ニトロアニリンの合成
3−クロロ−2,4−ビス(ピリジン−3−イルオキシ)−アニリン891mgのトリフルオロ酢酸20ml溶液に、硝酸カリウム315mgを加え、反応液を室温にて終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を橙色固体として得た。
(工程4)
4−クロロ−3,5−ビス(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンの合成
3−クロロ−2,4−ビス(ピリジン−3−イルオキシ)−6−ニトロアニリン143mgのメタノール8mlと水4ml懸濁液に、塩化アンモニウム128mg、及び鉄粉67mgを加え、反応液を2時間加熱還流した。反応液を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡褐色固体として得た。
(工程5)
5−クロロ−2−ピリジン−2−イル−4,6−ビス−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
4−クロロ−3,5−ビス(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びピコリン酸を用い、実施例68と同様にして合成し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.18−7.62(6H,m),7.92 and 7.99(total 1H,each dt,J=8.0,1.8Hz),8.10−8.44(5H,m),8.66−8.72(1H,m)ESI−MS(m/e):416,418[M+H]
[実施例118]
5−メチル−2−ピリジン−2−イル−4,6−ビス−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
ケミカル アンド ファーマス−ティカル ブルティン(Chemical and Pharmaceutical Bulletin)、1982年第30巻、10号、3530頁−3543頁に記載されている方法にて合成した2,4−ジフルオロ−3−メチルニトロベンゼンを用いて、実施例117と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.03 and 2.10(total 3H,each s),7.01−7.50(6H,m),7.88 and 7.87(total 1H,each dt,J=7.7,1.6Hz),8.06−8.41(5H,m),8.63−8.70(1H,m)
ESI−MS(m/e):396[M+H]
[実施例119]
5−フルオロ−2−ピリジン−2−イル−4,6−ビス−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
[1,2,3]−トリフルオロ−4−ニトロベンゼンを用いて、実施例117と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.21−7.63(6H,m),7.90−8.01(1H,m),8.12−8.39(3H,m),8.43−8.50(2H,m),8.63−8.73(1H,m)
ESI−MS(m/e):400[M+H]
[実施例120]
4−(2−シアノ−フェノキシ)−6−(4−N,N−ジメチルカルバモイル−フェニルスルホニル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
5−(4−カルボキシ−フェニルスルファニル)−3−(2−シアノフェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミンの合成
実施例78で得られた3−(2−シアノフェノキシ)−5−フルオロ−2−ニトロ−フェニルアミン47mgのジメチルホルムアミド2ml溶液に、4−メルカプト安息香酸31mg、及び炭酸カリウム55mgを加え、反応液を60度にて2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にトリフルオロ酢酸1mlを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を橙色固体として得た。
(工程2)
3−(2−シアノフェノキシ)−5−(4−N,N−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−2−ニトロ−フェニルアミンの合成
5−(4−カルボキシ−フェニルスルファニル)−3−(2−シアノフェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン40mgのジクロロメタン2ml溶液に、ジメチルアミン(2.0M テトラヒドロフラン溶液)0.059ml、及び1−エチル−3−(3‘−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩28mg,N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物20mgを加え、反応液を室温にて1時間半撹拌した。反応液を、クロロホルムにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=15/1)にて精製し、表題化合物を黄色粉末として得た。
(工程3)
3−(2−シアノフェノキシ)−5−(4−N,N−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−ベンゼン−1,2−ジアミンの合成
3−(2−シアノフェノキシ)−5−(4−N,N−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル)−2−ニトロ−フェニルアミン32mgのイソプロピルアルコール2ml溶液に、電解鉄粉19mg、及び飽和塩化アンモニウム水溶液0.2mlを加え、反応液を2時間加熱還流した。触媒の濾去、及び溶媒留去後、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
(工程4)
3−(2−シアノフェノキシ)−5−(4−N,N−ジメチルカルバモイル−フェニルスルホニル)−ベンゼン−1,2−ジアミンの合成
3−(2−シアノフェノキシ)−5−(4−N,N−ジメチルアミノカルボニル−フェニルスルファニル)−ベンゼン−1,2−ジアミン25mgのジクロロメタン2ml溶液に、メタクロロ過安息香酸38mgを加え、反応液を室温にて15分間撹拌した。反応液を、クロロホルムにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を黄色粉末として得た。
(工程5)
4−(2−シアノ−フェノキシ)−6−(4−N,N−ジメチルアミノカルボニル−フェニルスルホニル)−2−(ピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾールの製造
3−(2−シアノフェノキシ)−5−(4−N,N−ジメチルアミノカルボニル−フェニルスルホニル)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例67(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.91 and 2.92(total 3H,each s),3.10(3H,s),6.99(1H,m),7.23−7.30(1H,m),7.39−7.46(2H,m),7.50−7.58(3H,m),7.68−7.78(1H,m),7.75 and 8.33(total 1H,each s),7.85 and 7.92(total 1H,each t,J=8.4Hz),7.95−8.20(2H,m),8.39 and 8.42(total 1H,each d,J=8.4Hz),8.63−8.67(1H,m)
ESI−MS(m/e):524[M+H]
[実施例121]
1−(2−(6−(4−オキサゾール−5−イル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
(工程1)
3−ブロモ−4−メトキシメトキシ安息香酸 エチルエステルの合成
Monatsh.Chem.;22;1901;437に記載されている方法にて合成した3−ブロモ−4−ヒドロキシ安息香酸 エチルエステル20.5gのテトラヒドロフラン300ml溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム5.5gを加え、反応液を30分間撹拌した後、同温にて反応液にクロロメチルメチルエーテル10mlを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した後、水層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をヘキサンに懸濁させて濾取し、表題化合物を白色固体として得た。
(工程2)
2−(5−エトキシカルボニル−2−メトキシメトキシ−フェニル)−ピロール−1−カルボン酸 t−ブチルエステルの合成
3−ブロモ−4−メトキシメトキシ安息香酸 エチルエステル21gのジメトキシエタン350ml溶液に、1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸21g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム4.2g、炭酸ナトリウム水溶液(2M)153mlを順次加え、反応液を窒素雰囲気下、一終夜加熱環流した。冷却後、反応液を水にて希釈、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=12/1〜10/1)により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
(工程3)
2−(5−エトキシカルボニル−2−メトキシメトキシ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルの合成
2−(5−エトキシカルボニル−2−メトキシメトキシ−フェニル)−ピロール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル28.4gのエタノール400ml溶液に5%白金炭素触媒8.2gを加え、反応液を水素雰囲気下、3日間撹拌した。触媒をセライトにて濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/6.5〜1/6)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
(工程4)
3−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの合成
2−(5−エトキシカルボニル−2−メトキシメトキシ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル26gのエタノール250mlと水50mlの混合溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物13gを加え、反応液を2日間加熱還流した。冷却後、反応液を水にて希釈し、重曹水にて中和、クロロホルム/メタノール混合溶媒(10/1)にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のピリジン200ml溶液に、無水酢酸13mlを加えて撹拌した。1時間後、無水酢酸6mlを加えた。さらに1時間後ピリジン150mlを加え、さらに40分後トリエチルアミン5mlを加えた。さらに30分後無水酢酸3mlを加え、さらに反応液を30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のメタノール200ml溶液に、炭酸カリウム10gを加え、反応液を4時間室温にて撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた固体を酢酸エチルにて濾取することにより、表題化合物を白色固体として得た。
(工程5)
3−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−4−ベンジルオキシ安息香酸 エチルエステルの合成
3−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル12.4gのジメチルホルムアミド100ml溶液に、炭酸カリウム15g、臭化ベンジル6.4mlを加え、反応液を50度にて1時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜1/2〜1/3)により精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
(工程6)
3−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−4−ベンジルオキシ安息香酸の合成
3−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−4−ベンジルオキシ安息香酸 エチルエステル18.7gのエタノール200ml溶液に4規定水酸化ナトリウム水溶液23mlを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。さらに、反応液に4規定水酸化ナトリウム水溶液15mlを加え、反応液を7時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水にて希釈、エーテルにて洗浄した。水層を6規定塩酸にて酸性にした後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。
(工程7)
(3−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−4−ベンジルオキシ−フェニル)−カルバミン酸 t−ブチルエステルの合成
3−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−4−ベンジルオキシ安息香酸5gのトルエン15mlと2−メチル−2−プロパノール15mlの混合溶液に、ジイソプロピルエチルアミン3.0ml、アジ化ジフェニルホスホリル3.8mlを順次加え、反応液を一終夜加熱還流した。冷却後、反応液に飽和食塩水と飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜1/1〜0/1)により精製し、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
(工程8)
1−(2−(4,5−ジアミノ−2−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの合成
(3−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−4−ベンジルオキシ−フェニル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル4.1gのトリフルオロ酢酸50ml溶液に、硝酸カリウム1.1gを加えて、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣に氷水を加えた後、アンモニア水にて中和し、酢酸エチルにて希釈した。沈殿物を濾取し、粗生成物を茶色固体として得た。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチルにて懸濁させて濾取し、粗生成物を茶色固体として得た。得られた粗生成物2.8gのエタノール100ml溶液に、ヒドラジン一水和物1.5ml、展開ラネーニッケル触媒1gを順次加え、反応液を室温にて3時間撹拌した。触媒をセライトにより濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を飽和重曹水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0〜99/1〜98/2〜97/3〜96/4〜93/7)により精製し、表題化合物を緑色アモルファスとして得た。
(工程9)
1−(2−(6−ベンジルオキシ−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの合成
1−(2−(4,5−ジアミノ−2−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン1.39gのトルエン43ml溶液に、ピリジン−2−カルボキサアルデヒド460mgのトルエン溶液3mlを加え、反応液を室温にて撹拌した。2時間後、ピリジン−2−カルボキサアルデヒド46mgを加え、反応液を90度にて2時間撹拌した。さらに、ピリジン−2−カルボキサアルデヒド46mgを加え、反応液を90度にて10時間撹拌した。冷却後、析出した固体を濾取し、粗生成物を茶色固体として得た。得られた粗生成物1.1gのテトラヒドロフラン20ml溶液に、水素化ナトリウム144mg、2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン667mgを加え、反応液を室温にて2.5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)により精製し、表題化合物を茶色アモルファスとして得た。
(工程10)
1−(2−(6−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの合成
1−(2−(6−ベンジルオキシ−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン1.18gのエタノール20ml溶液に、ギ酸アンモニウム713mg、20%水酸化パラジウム−炭素触媒119mgを加え、反応液を5時間加熱還流した。反応液にギ酸アンモニウム157mg、20%水酸化パラジウム−炭素触媒56mgを加え、さらに反応液を1時間加熱還流した。冷却後、触媒をセライトにより濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を1規定塩酸にて希釈し、酢酸エチルに抽出後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0〜99/1〜98/2)により精製し、表題化合物を茶色アモルファスとして得た。
(工程11)
1−(2−(6−(4−オキサゾール−5−イル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの合成
1−(2−(6−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン29mgのピリジン1ml溶液に、5−(4−ブロモ−フェニル)−オキサゾール30mg、炭酸セシウム56mg、酸化銅(II)15mgを加え、反応液を封管中120度にて一終夜撹拌した。冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を順次加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=12/1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
(工程12)
1−(2−(6−(4−オキサゾール−5−イル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの製造
1−(2−(6−(4−オキサゾール−5−イル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン24mgをトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、反応液を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー(ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.73−2.69(7H,m),3.54−3.91(2H,m),5.21−5.48(1H,m),6.91−7.98,8.30−8.51,8.57−8.73(13H,each m)
ESI−MS(m/e):466[M+H]
[実施例122]
3−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例121(工程10)で得られた1−(2−(6−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、及び3−シアノブロモベンゼンを用いて、実施例121(工程11)、(工程12)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.42(7H,m),3.56−3.93(2H,m),5.14−5.45(1H,m),6.91−7.73(7H,m),7.80−7.96(1H,m),8.30−8.43(1H,m),8.58−8.70(1H,m),10.58−10.82(1H,m)
ESI−MS(m/e):424[M+H]
[実施例123]
3−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド
実施例122で得られた3−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリルを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.70−2.39(7H,m),3.39−3.89(2H,m),5.17−6.24(3H,m),6.97−7.92(8H,m),8.26−8.42(1H,m),8.52−8.67(1H,m),10.42−10.72(1H,m)
ESI−MS(m/e):442[M+H]
[実施例124]
5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニトリルを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.50−2.42(7H,m),3.56−3.88(2H,m),5.09−5.40(1H,m),6.89−7.92(6H,m),8.26−8.70(3H,m),10.63−11.05(1H,m)
ESI−MS(m/e):425[M+H]
[実施例125]
5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸アミド
実施例124で得られた5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニトリルを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.60−2.42(7H,m),3.42−3.90(2H,m),4.99−5.80(2H,m),6.74−8.67(10H,m),10.42−10.10.85(1H,m)
ESI−MS(m/e):443[M+H]
[実施例126−1、126−2]
1−(2−(6−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
1−(2−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
5−ブロモ−2−メタンスルホニル−ピリジンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をそれぞれ得た。
1−(2−(6−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
1HNMR(CDCl3)δ:1.50−2.40(7H,m),3.50−3.87(2H,m),5.03−5.14,5.31−5.42(1H,each m),6.71−7.88,10.48−11.15(7H,each m),8.08−8.40(2H,m),8.50−8.69(1H,m)
ESI−MS(m/e):478,480[M+H]
1−(2−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
1HNMR(CDCl3)δ:1.57−2.59(7H,m),3.08−3.27(3H,m),3.57−3.89(2H,m),5.14−5.40(1H,m),6.94−7.64(4H,m),7.82−8.15(2H,m),8.33−8.75(3H,m)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例127]
1−(2−(2−ピリジン−2−イル−6−(キノリン−6−イルオキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
6−ブロモ−キノリンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.67−2.69(7H,m),3.40−4.04(2H,m),5.25−5.63(1H,m),6.80−9.13(12H,m),10.22−11.44(1H,br)
ESI−MS(m/e):450[M+H]
[実施例128]
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−2−メチル−ベンゾニトリル
4−ブロモ−2−メチル−ベンゾニトリルを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.48−2.54(10H,m),3.20−3.89(2H,m),5.06−5.41(1H,m),6.80−8.87(10H,m)
ESI−MS(m/e):438[M+H]
[実施例129]
1−(2−(2−ピリジン−2−イル−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
1−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.43−2.69(7H,m),3.32−3.91(2H,m),5.20−5.59(1H,m),6.23−8.97(11H,m)
ESI−MS(m/e):483[M+H]
[実施例130]
1−(2−(2−ピリジン−2−イル−6−(キノリン−3−イルオキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
3−ブロモ−キノリンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.00−2.47(7H,m),3.37−4.00(2H,m),5.26−5.54(1H,m),6.98−9.10(12H,m),10.44−10.73(1H,m)
ESI−MS(m/e):450[M+H]
[実施例131]
1−(2−(6−(4−アセチル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
1−(4−ヨード−フェニル)−エタノンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.47−2.60(10H,m),3.52−3.88(2H,m),5.12−5.41(1H,m),6.97−7.74(6H,m),7.80−8.02(3H,m),8.30−8.44(1H,m),8.57−8.70(1H,m)
ESI−MS(m/e):441[M+H]
[実施例132]
1−(2−(6−(ビフェニル−4−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
4−ブロモ−ビフェニルを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13−2.47(7H,m),3.40−3.91(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.72−7.89(13H,m),8.25−8.42(1H,m),8.42−8.67(1H,m),10.29−10.60(1H,m)
ESI−MS(m/e):475[M+H]
[実施例133]
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
4−ヨード−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.50−3.00(13H,m),3.40−3.92(2H,m),5.14−5.50(1H,m),6.40−8.80(11H,m)
ESI−MS(m/e):506[M+H]
[実施例134]
1−(2−(6−(ビフェニル−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
3−ブロモ−ビフェニルを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.80−2.50(7H,m),3.40−3.91(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.80−7.95(13H,m),8.25−8.45(1H,m),8.50−8.70(1H,m)
ESI−MS(m/e):475[M+H]
[実施例135]
1−(2−(6−(4−(プロパン−2−スルホニル)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
1−ヨード−4−(プロパン−2−スルホニル)−ベンゼンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10−2.50(13H,m),3.05−3.30(1H,m),3.50−3.95(2H,m),5.05−5.50(1H,m),7.00−7.95(8H,m),8.30−8.50(1H,m),8.58−8.75(1H,m),10.60−10.95(1H,m)
ESI−MS(m/e):505[M+H]
[実施例136]
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10−2.45(7H,m),3.50−3.95(2H,m),5.00−5.45(1H,m),6.60−7.95(7H,m),8.30−8.45(1H,m),8.55−8.75(1H,m),10.80−11.60(1H,m)
ESI−MS(m/e):492[M+H]
[実施例137−1、137−2]
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド・一トリフルオロ酢酸塩
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−N−エチル−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド・一トリフルオロ酢酸塩
実施例136で得られた4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを用いて、実施例43、及び実施例121(工程12)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をそれぞれ得た。
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド・一トリフルオロ酢酸塩
1HNMR(CD3OD)δ:1.05−2.80(7H,m),3.50−4.20(2H,m),5.30−5.45(1H,m),7.30−7.80(6H,m),8.05−8.20(1H,m),8.20−8.38(1H,m),8.80−8.90(1H,m)
ESI−MS(m/e):510[M+H]
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−N−エチル−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド・一トリフルオロ酢酸塩
1HNMR(CD3OD)δ:1.05−2.80(10H,m),3.60−4.05(2H,m)、4.80−5.00(2H,m),5.30−5.45(1H,m),7.30−7.80(5H,m),8.05−8.20(1H,m),8.20−8.38(1H,m),8.80−8.90(1H,m),9.10−9.30(1H,m)
ESI−MS(m/e):538[M+H]
[実施例138]
1−(2−(6−(4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
(2−(4−ヨード−フェノキシ)−エチル)−ジメチルアミンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.05−2.90(13H,m),3.00−4.45(6H,m),5.20−5.45(1H,m),6.80−8.00(8H,m),8.25−8.40(1H,m),8.50−8.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):486[M+H]
[実施例139]
1−(2−(6−(4−ヒドロキシメチル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
4−ブロモ−ベンジルアルコールを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.68−2.40(7H,m),3.53−3.88(2H,m),4.62−4.72(2H,m),5.22−5.56(1H,m),6.82−7.62(7H,m),7.80−7.89(1H,m),8.32−8.40(1H,m),8.55−8.64(1H,m)
ESI−MS(m/e):429[M+H]
[実施例140]
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド
4−ブロモ安息香酸 ジメチルアミドを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.81−2.40(7H,m),2.98−3.17(6H,m),3.56−3.87(2H,m),5.20−5.53(1H,m),6.93−7.65(7H,m),7.81−7.89(1H,m),8.33−8.41(1H,m),8.60−8.67(1H,m)
ESI−MS(m/e):470[M+H]
[実施例141]
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−N−メチル−ベンズアミド
4−ブロモ−N−メチルベンズアミドを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.39(4H,m),1.84and2.16(total3H,eachs),2.98−3.02(3H,m),3.58−3.74(1H,m),3.78−3.87(1H,m),5.16−5.43(1H,m),6.74−7.89(8H,m),8.36−8.39(1H,m),8.63−8.66(1H,m)
ESI−MS(m/e):456[M+H]
[実施例142]
1−(2−(2−ピリジン−2−イル−6−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.40(8H,m),1.87and2.21(total3H,eachs),3.43−3.52(2H,m),3.60−3.71(3H,m),3.81−3.90(1H,m),5.21−5.50(1H,m),6.84−7.02(2H,m),7.25−7.58(5H,m),7.83−7.93(1H,m),8.36−8.45(1H,m),8.62−8.67(1H,m)
ESI−MS(m/e):496[M+H]
[実施例143]
1−(2−(6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.78−2.62(7H,m),3.40−3.90(10H,m),5.23−5.50(1H,m),6.82−7.54(7H,m),7.86−7.94(1H,m),8.38−8.46(1H,m),8.64−8.69(1H,m)
ESI−MS(m/e):512[M+H]
[実施例144]
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)安息香酸・一トリフルオロ酢酸塩
4−ブロモ−安息香酸を用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.86and2.10(total3H,eachs),1.92−2.48(4H,m),3.41−3.90(2H,m),5.36−5.39(1H,m),7.13−7.72(5H,m),8.00−8.07(3H,m),8.22−8.26(1H,m),8.73−8.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):443[M+H]
[実施例145]
1−(2−(6−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.45−2.40(10H,m),1.88and2.20(total3H,eachs),3.30−3.90(6H,m),5.23−5.53(1H,m),6.83−7.55(7H,m),7.84−7.94(1H,m),8.37−8.46(1H,m),8.63−8.68(1H,m)
ESI−MS(m/e):510[M+H]
[実施例146]
1−(2−(6−(4−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
1−(4−(4−ブロモ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル)−エタノンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.84−2.40(10H,m),3.24−3.88(10H,m),5.22−5.48(1H,m),6.94−7.09(2H,m),7.22−7.48(5H,m),7.84−7.93(1H,m),8.37−8.43(1H,m),8.63−8.66(1H,m)
ESI−MS(m/e):553[M+H]
[実施例147]
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イ ル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリル
(工程1)
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリルの合成
実施例121(工程10)で得られた1−(2−(6−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン30mg、及び4−フルオロシアノベンゼン20mgのN−メチル−ピロリジノン1ml溶液に、水素化ナトリウム5.8mgを加え、反応液を封官中100度にて一終夜撹拌した。冷却後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
(工程2)
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリルの製造
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリルを用いて、実施例121(工程12)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.52−2.42(7H,m),3.42−3.92(2H,m),5.02−5.40(1H,m),6.77−7.75(7H,m),7.75−7.94(1H,m),8.20−8.46(1H,m),8.50−8.69(1H,m),10.67−11.06(1H,m)
ESI−MS(m/e):424[M+H]
[実施例148]
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド
実施例147で得られた4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリルを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.05−2.40(7H,m),3.43−3.89(2H,m),5.10−6.32(3H,m),6.88−7.90(8H,m),8.27−8.42(1H,m),8.53−8.68(1H,m),10.47−11.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):442[M+H]
[実施例149]
2−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリル
2−フルオロ−ベンゾニトリルを用いて、実施例147と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.50−2.49(7H,m),3.43−3.89(2H,m),5.10−5.34(1H,m),6.83−7.92(8H,m),8.31−8.42(1H,m),8.53−8.68(1H,m),10.80−11.23(1H,m)
ESI−MS(m/e):424[M+H]
[実施例150]
2−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド
実施例149で得られた2−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリルを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.52−2.46(7H,m),3.43−3.91(2H,m),5.10−5.51(1H,m),5.99(1H,brs),6.72−7.98(8H,m),8.26−8.43(2H,m),8.59−8.70(1H,m),10.58−10.94(1H,m)
ESI−MS(m/e):442[M+H]
[実施例151]
1−(2−(6−(4−ニトロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
4−フルオロ−ニトロベンゼンを用いて、実施例147と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.40−2.50(7H,m),3.50−3.95(2H,m),5.05−5.40(1H,m),7.00−7.80(5H,m),7.80−7.95(1H,m),8.15−8.30(2H,m),8.30−8.45(1H,m),8.60−8.70(1H,m),10.60−11.00(1H,m)
ESI−MS(m/e):444[M+H]
[実施例152]
1−(2−(2−ピリジン−2−イル−6−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
実施例147(工程1)で得られた4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンズニトリルを用いて、実施例60、及び実施例121(工程12)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.51−2.58(7H,m),3.43−3.90(2H,M),5.09−5.55(1H,m).6.73−7.60,7.69−8.04,8.29−8.69(10H,each m)
ESI−MS(m/e):467[M+H]
[実施例153]
1−(2−(6−(4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル)−エタノン
実施例147(工程1)で得られた4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−フェニル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンズニトリルを用いて、実施例61、実施例64及び実施例121(工程12)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.49−2.7(10H,m),3.39−3.90(2H,m),5.17−5.52(1H,m),6.26−8.89(11H,m)
ESI−MS(m/e):481[M+H]
[実施例154]
3−(4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
実施例147(工程1)で得られた4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリルを用いて、実施例61、実施例62、及び実施例121(工程12)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.82−2.47(7H,m),3.60−3.3.94(2H,m),5.24−5.43(1H,m),7.15−8.05(8H,m),8.23−8.31(1H,m),8.71−8.78(1H,m)
ESI−MS(m/e):483[M+H]
[実施例155]
5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−2−オン
(工程1)
1−(2−(6−(3,4−ジニトロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの合成
4−フルオロ−1,2−ジニトロ−ベンゼンを用いて、実施例147(工程1)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を赤色油状物質として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.80−2.57(7H,m),3.61−4.02(2H,m),5.27−5.60(1H,m),6.77−7.60(6H,m),7.91−8.06(1H,m),8.17−8.33(1H,m),8.72(1H,brs)
ESI−MS(m/e):455[M+H]
(工程2)
1−(2−(6−(3,4−ジアミノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの合成
1−(2−(6−(3,4−ジニトロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン72mgのエタノール1ml溶液に、ヒドラジン一水和物0.030ml、展開ラネーニッケル触媒20mgを加え、反応液を室温にて2時間撹拌した。触媒をセライトにより濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物を茶色油状物質として得た。
(工程3)
5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−1,3,−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−2−オンの合成
1−(2−(6−(3,4−ジアミノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンを用いて、実施例62と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色油状物質として得た。
(工程4)
5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−1,3,−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−2−オンを用いて、実施例121(工程12)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をアモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.57(7H,m),3.61−4.02(2H,m),5.27−5.60(1H,m),6.77−7.60(6H,m),7.91−8.06(1H,m),8.17−8.33(1H,m),8.72(1H,brs)
ESI−MS(m/e):455[M+H]
[実施例156]
1−(2−(6−(3H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
実施例155(工程2)で得られた1−(2−(6−(3,4−ジアミノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン19mgをギ酸1mlに溶解し、反応液を100度にて2時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー(ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.80−2.2.55(7H,m),3.60−4.00(2H,m),5.33−5.69(1H,m),7.00−7.80,7.91−8.04,8.16−8.30,8.67−8.80(10H,eachm)
ESI−MS(m/e):439[M+H]
[実施例157]
1−(2−(6−(2−メチル−3H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピ ロリジン−1−イル)−エタノン
酢酸を用いて、実施例156と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.69−2.63(10H,m),3.42−3.91(2H,m),5.20−5.64(1H,m),6.58−7.87(9H,m),8.22−8.66(2H,m)
ESI−MS(m/e):453[M+H]
[実施例158]
5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリミジン−2−カルボニトリル
5−ブロモ−ピリミジン−2−カルボニトリルを用いて、実施例147と同様な方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.81−2.40(7H,m),3.56−3.88(2H,m),5.08−5.34(1H,m),6.75−7.70(3H,m)7.81−7.90(1H,m),8.33−8.63(4H,m)
ESI−MS(m/e):426[M+H]
[実施例159]
5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリミジン−2−カルボキサミド
実施例158で得られた5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリミジン−2−カルボニトリルを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.79−2.42(7H,m),3.60−3.90(2H,m),5.18−5.39(1H,m),6.99−7.71(3H,m),7.82−7.92(1H,m),8.34−8.42(1H,m),8.55−8.65(3H,m)
ESI−MS(m/e):444[M+H]
[実施例160]
4−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)安息香酸 エチルエステル
4−フルオロ安息香酸 エチルエステルを用いて、実施例147と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.24−1.41(3H,m),1.70−2.38(7H,m),3.53−3.87(2H,m),4.32−4.41(2H,m),5.14−5.45(1H,m),6.96−7.67(5H,m),7.82−7.91(1H,m),7.98−8.06(2H,m),8.34−8.43(1H,m),8.61−8.68(1H,m)
ESI−MS(m/e):471[M+H]
[実施例161]
1−(2−(6−フェネチルオキシ−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
(工程1)
1−(2−(6−フェネチルオキシ−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの合成
実施例121(工程10)で得られた1−(2−(6−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン29.2mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に、ジイソプロピルアミン0.019ml、トリフェニルホスフィン27.6mg、2−フェニル−エタノール0.011mlを順次加え、反応液を室温で6時間撹拌した。反応液にジイソプロピルアミン0.040ml、トリフェニルホスフィン53.2mg、2−フェニル−エタノール0.023mlを順次加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を褐色油状物質として得た。
(工程2)
1−(2−(6−フェネチルオキシ−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの製造
1−(2−(6−フェネチルオキシ−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンを用いて、実施例121(工程12)と同様な方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ1.59−2.23(7H,m),2.87−3.10,3.50−3.86,3.96−4.35(6H,eachm),5.04−5.13,5.46−5.57(1H,eachm),6.53−7.55(8H,m),7.77−7.89(1H,m),8.32−8.40(1H,m),8.54−8.65(1H,m),10.73−11.14(1H,m)
ESI−MS(m/e):427[M+H]
[実施例162]
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
(工程1)
2−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ピロール−1−カルボン酸 t−ブチルエステルの合成
3−ブロモ−4−フルオロ−ニトロベンゼン4.3gと1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸5.0gのジメトキシエタン130ml、及び水22mlの混合溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.1g、炭酸ナトリウム4.2gを加え、反応液を一終夜加熱還流した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1)により精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
(工程2)
2−((2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−フェニル)−ピロール−1−カルボン酸 t−ブチルエステルの合成
2−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ピロール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル2.5gと4−メタンスルホニル−フェノール1.55gのジメチルホルムアミド20ml溶液に、炭酸カリウム3.38gを加え、反応液を100度で2時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程3)
2−(5−アミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルの合成
2−((2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−フェニル)−ピロール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル2.87gのエタノール溶液120mlに、5%白金炭素触媒1.0gを加え、反応液を水素雰囲気下、一終夜撹拌した。触媒をセライトにて濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル)により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
(工程4)
1−(2−(5−アミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル)−ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの合成
2−(5−アミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル1.51gのベンゼン25ml溶液に亜鉛粉末342mgとクロロぎ酸ベンジル650mgを加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液20mlに溶解し、反応液を室温で3時間撹拌した。反応液を減圧留去後、得られた粗生成物をクロロホルム30mlに溶解し、氷冷下ピリジン2mlと無水トリフルオロ酢酸0.5mlを加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物のメタノール100ml溶液に10%パラジウム−炭素触媒50mgを加え、反応液を水素雰囲気下、一終夜撹拌した。触媒をセライトにて濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/3)により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
(工程5)
1−(2−(5−アミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−4−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの合成
1−(2−(5−アミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル)−ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン588mgのトリフルオロ酢酸2ml溶液に、硝酸カリウム153mgを加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を添加し中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
(工程6)
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの合成
1−(2−(5−アミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−4−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン521mgのエタノール10ml溶液に、展開ラネーニッケル触媒100mgを加え、水素雰囲気下、反応液を一終夜撹拌した。触媒をセライトにて濾去し、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物448mgのメタノール10ml溶液に、ピリジン−2−カルボキサアルデヒド226mgを加え、反応液を50度で一終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1)により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程7)
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの合成
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン375mgのメタノール16ml、及び水3mlの混合溶液に、炭酸カリウム500mgを加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧留去し、飽和重曹水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール/アンモニア水=10/1/0.1)により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程8)
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの製造
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール10mgの塩化メチレン1ml溶液に、無水酢酸0.003mlを加えた後、反応液を室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.40(7H,m),3.05and3.08(total3H,eachs),3.52−3.90(2H,m),5.13−5.37(1H,m),7.08−7.69(5H,m),7.83−7.97(3H,m),8.32−8.40(1H,m),8.61−8.70(1H,m)
ESI−MS(m/e):477[M+H]
[実施例163]
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーA及びエナンチオマーB
実施例162(工程7)で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール230mgを光学分割用カラム(CHIRALPAK AD 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン 20/80/0.1、流速:10ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:19.0min)、エナンチオマーB(保持時間:32.2min)をそれぞれ黄色油状物質として得た。
[実施例164]
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン A
実施例163で得られた1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーA12mgの塩化メチレン1ml溶液に、無水酢酸0.003mlを加えた後、反応液を室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物のキラル体の1つを白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−2.40(7H,m),3.05and3.08(total3H,eachs),3.52−3.90(2H,m),5.13−5.37(1H,m),7.08−7.69(5H,m),7.83−7.97(3H,m),8.35−8.43(1H,m),8.61−8.70(1H,m)
ESI−MS(m/e):477[M+H]
比旋光度:[α]24 D(c=0.100,エタノール)−46.9度
[実施例165]
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン B
実施例163で得られた1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーB44mgの塩化メチレン1ml溶液に、無水酢酸0.011mlを加えた後、反応液を室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層グロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物のキラル体の1つを白色固体として得た。
ESI−MS(m/e):477[M+H]
比旋光度:[α]24 D(c=0.100,エタノール)+47.7度
[実施例166]
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
4−フルオロフェノールを用いて、実施例162(工程2)〜(工程6)と同様な方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより,表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.96−2.21(3H,m),2.31−2.43(1H,m),3.77−4.08(2H,m),5.47−5.70(1H,m),6.88−6.91(1H,m),7.00−7.08(4H,m),7.26−7.50(2H,m),7.82−7.85(1H,m),8.31−8.35(1H,m),8.57−8.61(1H,m)
ESI−MS(m/e):471[M+H]
[実施例167]
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
4−フルオロフェノールを用いて、実施例162(工程2)〜(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNM(CDCl3)δ:1.83−2.03(6H,m),2.32−2.41(1H,m),3.58−3.86(2H,m),5.26−5.57(1H,m),6.96−7.06(5H,m),7.24−7.35(2H,m),7.80−7.88(1H,m),8.30−8.37(1H,m),8.56−8.62(1H,m)
ESI−MS(m/e):417[M+H]
[実施例168]
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−エタノン
4−フルオロフェノールを用いて、実施例162(工程2)〜(工程7)と同様な方法で得られた5−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール20mgのクロロホルム1ml溶液に、グリコール酸4.5mg、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物12.3mg及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩15.4mgを順次加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.88−2.13(3H,m),2.20−2.43(1H,m),3.40−4.21(4H,m),5.14−5.60(1H,m),6.85−7.54(7H,m),7.78−7.86(1H,m),8.29−8.37(1H,m),8.56−8.61(1H,m)
ESI−MS(m/e):433[M+H]
[実施例169]
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−エタノン
メトキシ酢酸を用いて、実施例168と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.41(4H,m),3.26−3.46(3H,m),3.52−4.16(4H,m),5.28−5.60(1H,m),6.79−7.57(7H,m),7.77−7.85(1H,m),8.28−8.38(1H,m),8.56−8.62(1H,m)
ESI−MS(m/e):447[M+H]
[実施例170]
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オン
3−フェニル−プロピオン酸を用いて、実施例168と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.82−3.03(8H,m),3.48−3.93(2H,m),5.13−5.99(1H,m),6.82−7.60(12H,m),7.80−7.08(1H,m),8.09−8.39(1H,m),8.56−8.66(1H,m)
ESI−MS(m/e):507[M+H]
[実施例171]
(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−(2R)−ピロリジン−2−イル−メタノン
実施例168で得られた5−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール20mgのクロロホルム1ml溶液に、1−t−ブトキシカルボニル−D−プロリン13.8mg、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物12.3mg及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩15.4mgを順次加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去後、得られた残渣を4規定塩酸−酢酸エチル溶液1mlに溶解し、反応液を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(NH TLCプレート(FUJI SILYSIA CHEMICAL社製)、クロロホルム/メタノール=30/1)にて精製し、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.82−4.00(13H,m),5.23−5.61(1H,m),6.82−7.59(7H,m),7.78−7.88(1H,m),8.32−8.39(1H,m),8.57−8.64(1H,m)
ESI−MS(m/e):472[M+H]
[実施例172]
(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−(2S)−ピロリジン−2−イル−メタノン
1−t−ブトキシカルボニル−L−プロリンを用いて、実施例171と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.82−4.00(13H,m),5.23−5.61(1H,m),6.82−7.59(7H,m),7.78−7.88(1H,m),8.30−8.39(1H,m),8.57−8.64(1H,m)
ESI−MS(m/e):472[M+H]
[実施例173]
2−ジメチルアミノ−1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
N,N−ジメチルグリシン塩酸塩を用いて、実施例168と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.81−2.57(10H,m),2.76−3.96(4H,m),5.41−5.62(1H,m),6.94−7.37(7H,m),7.81−7.89(1H,m),8.33−8.38(1H,m),8.59−8.68(1H,m)
ESI−MS(m/e):460[M+H]
[実施例174]
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オン
プロピオン酸を用いて、実施例168と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.95−1.24(3H,m),1.70−2.60(6H,m),3.52−3.94(2H,m),5.24−5.62(1H,m),6.75−7.66(7H,m),7.77−7.92(1H,m),8.27−8.44(1H,m),8.52−8.68(1H,m),10.66−11.08(1H,m)
ESI−MS(m/e):431[M+H]
[実施例175]
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−ブタン−1−オン
n−酪酸を用いて、実施例168と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.70−1.07(3H,m),1.40−2.44(8H,m),3.53−3.91(2H,m),5.25−5.60(1H,m),6.72−7.66(7H,m),7.80−7.93(1H,m),8.30−8.44(1H,m),8.53−8.68(1H,m),10.68−11.18(1H,m)
ESI−MS(m/e):445[M+H]
[実施例176]
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−プロパン−1−オン
3−ヒドロキシプロピオン酸を用いて、実施例168と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.43−2.73(6H,m),3.24−4.27(5H,m),5.24−5.60(1H,m),6.75−7.60(7H,m),7.76−7.88(1H,m),8.27−8.40(1H,m),8.53−8.66(1H,m),10.44−11.01(1H,m)
ESI−MS(m/e):447[M+H]
[実施例177]
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−メチルアミノ−エタノン
N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルグリシンを用いて、実施例171と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.82−2.01(3H,m),2.43−2.56(4H,m),3.25−4.15(4H,m),5.32−5.37(1H,m),7.00−7.31(4H,m),7.38−7.58(2H,m),8.03−8.08(1H,m),8.37−8.43(1H,m),8.69−8.79(1H,m),8.80−8.94(1H,m)
ESI−MS(m/e):446[M+H]
[実施例178]
5−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例168で得られた5−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール20mgの酢酸エチル1ml溶液に、トリエチルアミン0.01ml及び塩化メタンスルホニル0.005mlを順次加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.08(3H,m),2.28−2.42(1H,m),2.81and2.84(total3H,eachs),3.47−3.74(2H,m),5.17−5.37(1H,m),6.79−7.93(8H,m),8.30−8.37(1H,m),8.57−8.61(1H,m)
ESI−MS(m/e):453[M+H]
[実施例179]
5−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(1−ピリミジン−2−イル−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例168で得られた5−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール17.1mgのエタノール2ml溶液に、トリエチルアミン0.013ml及び2−クロロ−ピリミジン6.3mgを順次加え、反応液を3時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去後、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色個体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.98−2.15(3H,m),2.34−2.42(1H,m),3.68−3.78(1H,m),3.90−4.07(1H,m),5.63(1H,d,J=8.0Hz),6.43(1H,brs),6.87−7.55(7H,m),7.79−7.84(1H,m),8.15−8.34(3H,m),8.55−8.58(1H,m)
ESI−MS(m/e):453[M+H]
[実施例180]
2−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−アセトアミド
実施例168で得られた5−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール20mgのアセトニトリル1ml溶液に、炭酸カリウム11.4mg、及びヨードアセトアミド11.1mgを順次加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー(ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色個体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.04(3H,m),2.20−2.13(1H,m),2.80−2.85(1H,m),3.37−3.44(2H,m),3.96−4.03(1H,m),5.41−5.52(1H,m),6.90−7.34(5H,m),7.36−7.39(1H,m),7.65and8.00(total1H,eachs),7.83−7.87(1H,m),8.36−8.39(1H,m),8.59−8.64(1H,m)
ESI−MS(m/e):432[M+H]
[実施例181]
2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸 エチルエステル
実施例168で得られた5−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール20mgのベンゼン1ml溶液に、亜鉛粉末5.2mg及びクロロぎ酸エチル0.006mlを順次加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.23−1.31(3H,m),1.80−2.00(3H,m),2.20−2.39(1H,m),3.50−3.79(2H,m),3.91−4.17(2H,m),5.17−5.38(1H,m),6.81−7.63(7H,m),7.77−7.85(1H,m),8.28−8.39(1H,m),8.55−8.63(1H,m)
ESI−MS(m/e):447[M+H]
[実施例182]
2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボキサミド
実施例162(工程7)で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール17.1mgの塩化メチレン1ml溶液に、ジメチルアミノピリジン5mg及びイソシアン酸トリメチルシリル0.029mlを順次加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー(ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.83−2.09(3H,m),2.22−2.40(1H,m),3.07(3H,s),3.56−3.82(2H,m),4.35and4.62(total2H,eachbrs),5.01−5.20(1H,m)7.08−7.95(8H,m),8.34−8.40(1H,m),8.62−8.64(1H,m)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例183−1、183−2]
2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボキサミド エナンチオマーA及びエナンチオマーB
実施例182で得られたラセミ体の2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボキサミド10mgを光学分割用カラム(CHIRALPAK AD 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:ヘキサン/エタノール 20/80、流速:10ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:17.9min)、エナンチオマーB(保持時間:27.6min)をそれぞれ白色固体として得た。
エナンチオマーA
ESI−MS(m/e):478[M+H]
比旋光度:[α]24 D(c=0.100,エタノール)−27.4度
エナンチオマーB
ESI−MS(m/e):478[M+H]
比旋光度:[α]24 D(c=0.100,エタノール)+28.4度
[実施例184]
2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボキサミド
実施例168で得られた5−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール31.2mgの塩化メチレン1ml溶液に、ジメチルアミノピリジン2mg、及びイソシアン酸トリメチルシリル0.059mlを順次加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー(ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.88−2.08(3H,m),2.32−2.48(1H,m),3.62−3.87(2H,m),4.34and4.71(total2H,eachbrs),5.15−5.30(1H,m),6.91−7.73(7H,m),7.81−7.87(1H,m),8.31−8.37(1H,m),8.59−8.61(1H,m)
ESI−MS(m/e):418[M+H]
[実施例185−1、185−2]
2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボキサミド エナンチオマーA及びエナンチオマーB
実施例184で得られたラセミ体の2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボキサミド9.0mgを光学分割用カラム(CHIRALPAK AD 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:ヘキサン/2−プロパノール 50/50、流速:10ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:12.1min)、エナンチオマーB(保持時間:26.9min)をそれぞれ白色固体として得た。
エナンチオマーA
ESI−MS(m/e):418[M+H]
エナンチオマーB
ESI−MS(m/e):418[M+H]
[実施例186]
2−(6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボキサミド
4−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミドを用いて、実施例162(工程2)〜(工程7)、及び実施例182と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.85−2.07(3H,m),2.28−2.43(1H,m),3.00−3.18(6H,m),3.60−3.80(2H,m),5.10−5.23(1H,m),7.01−7.76(7H,m),7.83−7.88(1H,m),8.33−8.39(1H,m),8.63−8.64(1H,m)
ESI−MS(m/e):471[M+H]
[実施例187−1、187−2]
2−(6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボキサミド エナンチオマーA及びエナンチオマーB
実施例186で得られたラセミ体の2−(6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボキサミド72.2mgを光学分割用カラム(CHIRALPAK AD 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:ヘキサン/エタノール 40/60、流速:10ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:18.1min)、エナンチオマーB(保持時間:23.9min)をそれぞれ白色固体として得た。
エナンチオマーA
ESI−MS(m/e):471[M+H]
エナンチオマーB
ESI−MS(m/e):471[M+H]
[実施例188]
2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸エチルアミド
イソシアン酸エチルを用いて、実施例184と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94−1.07(3H,m),1.80−2.03(3H,m),2.25−2.41(1H,m),3.10−3.26(2H,m),3.57−3.74(2H,m),4.02−4.14(1H,m),5.07−5.23(1H,m),6.85−7.66(7H,m),7.78−7.85(1H,m),8.30−8.38(1H,m),8.54−8.63(1H,m)
ESI−MS(m/e):446[M+H]
[実施例189]
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
ピラジン−2−カルボキサアルデヒドを用いて、実施例162(工程6)〜(工程8)と同様な方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.86−2.08(7H,m),3.37−3.90(2H,m),5.27−5.55(1H,m),6.76−7.64(6H,m),8.32−8.62(2H,m),9.53−9.56(1H,m)
ESI−MS(m/e):418[M+H]
[実施例190]
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−チアゾール−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
チアゾール−2−カルボキサアルデヒドを用いて、実施例162(工程6)〜(工程8)と同様な方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.23(6H,m),2.24−2.43(1H,m),3.50−3.88(2H,m),5.28−5.57(1H,m),6.64−7.62(7H,m),7.89−7.94(1H,m)
ESI−MS(m/e):423[M+H]
[実施例191]
(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−メタノール
D,L−プロリノールを用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.64−1.92(3H,m),1.97−2.06(1H,m),3.00−3.12(1H,m),3.04(3H,s),3.38−3.46(1H,m),3.53−3.64(2H,m),3.84(1H,brs),6.98(2H,d,J=8.6Hz),7.10and7.22(total1H,eachs),7.33−7.40(1H,m),7.50−7.57(1H,m),7.80−7.90(3H,m)8.34−8.41(1H,m),8.62−8.63(1H,m)
ESI−MS(m/e):465[M+H]
[実施例192]
1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル
D,L−プロリン メチルエステル塩酸塩を用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.83−2.03(3H,m),2.20−2.28(1H,m),3.05(3H,s),3.20−3.86(2H,m),3.54(3H,s),4.28−4.53(1H,m),6.91−7.37(3H,m),7.32−7.38(2H,m)7.81−7.87(3H,m),8.30−8.39(1H,m),8.61−8.62(1H,m)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例193]
1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルアミド
DL−プロリン メチルアミド塩酸塩を用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.03(3H,m),2.25−2.40(1H,m),2.46−2.53(3H,m),3.06(3H,s),3.20−3.26(1H,m),3.60−3.78(1H,m),4.18−4.24(1H,m),7.02−7.60(3H,m),7.03(2H,d,J=9.0Hz),7.82−7.92(1H,m),7.89(2H,d,J=9.0Hz),8.35(1H,d,J=7.4Hz),8.63(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):492[M+H]
[実施例194]
1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−カルボキサミド
DL−プロリン アミド塩酸塩を用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.91−2.03(3H,m),2.26−2.50(1H,m),3.02and3.06(total3H,eachs),3.18−3.28(1H,m),3.63−3.91(1H,m),4.13−4.29(1H,m),6.04−6.33(1H,m),6.86−7.28(4H,m),7.37−7.41(1H,m),7.48−7.54(1H,m),7.80−7.92(3H,m),8.34−8.38(1H,m),8.48−8.63(1H,m)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例195]
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル)−エタノン
(工程1)
2−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ピリジンの合成
3−ブロモ−4−フルオロ−ニトロベンゼン2.1gと2−トリメチルスズ−ピリジン2.3gの1,4−ジオキサン20ml溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.55gを加え、反応液を一終夜加熱還流した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/1)により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
(工程2)
2−(2−(4−フルオロ−フェノキシ)−5−ニトロ−フェニル)−ピリジンの合成
4−フルオロ−3−ピリジルニトロベンゼン600mgと4−フルオロ−フェノール347mgのジメチルホルムアミド10ml溶液に、炭酸カリウム713mgを加え、反応液を100度で1時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程3)
(4−(4−フルオロ−フェノキシ)−3−ピリジン−2−イル−フェニル)−カルバミン酸 t−ブチルエステルの合成
2−(2−(4−フルオロ−フェノキシ)−5−ニトロ−フェニル)−ピリジン840mgの酢酸エチル10ml溶液に10%パラジウム−炭素触媒100mgを加え、反応液を水素雰囲気下、一終夜撹拌した。触媒をセライトにて濾去し、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン10ml溶液に、二炭酸ジ−t−ブチル1.5gを加え、反応液を60度で一終夜撹拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
(工程4)
1−(2−(5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェニル)−ピペリジン−1−イル)−エタノンの合成
(4−(4−フルオロ−フェノキシ)−3−ピリジン−2−イル−フェニル)−カルバミン酸t−ブチルエステル300mgのエタノール20ml溶液に、無水酢酸0.3mlと10%パラジウム−炭素触媒100mgを加え、反応液を水素雰囲気下、一終夜撹拌した。触媒をセライトにて濾去し、濾液を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液5mlに溶解し、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル)により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程5)
1−(2−(5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル)−エタノンの合成
1−(2−(5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェニル)−ピペリジン−1−イル)−エタノン190mgのトリフルオロ酢酸1ml溶液に、硝酸カリウム64mgを加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を添加し中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
(工程6)
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル)−エタノンの製造
1−(2−(5−アミノ−2−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル)−エタノン180mgのエタノール10ml溶液に、展開ラネーニッケル触媒50mgを加え、反応液を水素雰囲気下、一終夜撹拌した。触媒をセライトにて濾去し、濾液を減圧留去し、粗生成物を171mg得た。得られた粗生成物50mgをN−メチルピロリドン1mlに溶解し、ピリジン−2−カルボキサアルデヒド16mgを加え、反応液を室温で3曰間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー(ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸)により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−1.85(3H,m),1.92−2.09(5H,m),2.22−2.30(1H,m),3.50−3.78(2H,m),5.35−5.38(1H,m),6.94−7.08(5H,m),7.32−7.38(2H,m),7.84−7.89(1H,m),8.35−8.38(1H,m),8.62−8.67(1H,m)
ESI−MS(m/e):431[M+H]
[実施例196]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
3−フルオロ−4−ヒドロキシニトロベンゼン6.15g、及び二炭酸ジ−tert−ブチル930mgのメタノール100ml溶液に、10%パラジウム−炭素触媒600mgを加え、反応液を水素雰囲気下、一終夜撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で濾取することにより、表題化合物を得た。
(工程2)
(3−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
(工程1)で得られた(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル4.74gのN−メチルピロリジノン50ml溶液に、5−クロロ−2−メタンスルホニル−ピリジン4.00g、及び炭酸セシウム8.80gを加え、反応液を100度にて2時間撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程3)
5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミンの合成
(工程2)で得られた(3−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル3.38gのトリフルオロ酢酸35ml溶液に、硝酸カリウム0.98gを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程4)
5−(2−シアノ−フェノキシ)−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミンの合成
(工程3)で得られた5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン150mgのN−メチルピロリジノン2ml溶液に、2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル60mg、及び炭酸カリウム70mgを加え、反応液を90度にて5時間撹拌した。反応液に水を加えた後、沈殿物を濾取することにより、表題化合物を得た。
(工程5)
4−(2−シアノ−フェノキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンの合成
(工程4)で得られた5−(2−シアノ−フェノキシ)−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン161mgのメタノール5ml溶液に、展開ラネーニッケル触媒20mgを加え、反応液を水素雰囲気下、一終夜撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
(工程6)
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
(工程5)で得られた4−(2−シアノ−フェノキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン37mgのメタノール1ml溶液に、ピリジン−2−カルボキサアルデヒド0.007ml及びニトロベンゼン0.5mlを加え、反応液を120度にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1)、及び分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=15/1)にて精製し、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.20(3H,s),6.94(1H,d,J=7.8Hz),7.22(1H,t,J=7.8Hz),7.41−7.47(1H,m),7.47(1H,t,J=7.8Hz),7.53(1H,dd,J=7.8,2.3Hz),7.56−7.61(1H,m),7.66(1H,d,J=7.8Hz),7.72(1H,s),7.78(1H,s),8.04(1H,d,J=7.8Hz),8.26(1H,d,J=2.3Hz),8.35(1H,d,J=7.8Hz),8.80(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):484[M+H]
[実施例197]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例196(工程5)で得られた4−(2−シアノ−フェノキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン72mgのジメチルホルムアミド2ml溶液に、ピラジン−2−カルボン酸21mg、ヒドロキシベンゾトリアゾール52mg、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・一塩酸塩52mgを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をN−メチルピロリジノン1mlに溶解し、三トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム20mgを加え、反応液を160度にて2時間撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=30/1)、及び分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.20(3H,s),6.93(1H,d,J=7.6Hz),7.21(1H,t,J=7.6Hz),7.43(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.58(1H,t,J=7.6Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),7.67−7.90(2H,m),8.03(1H,d,J=8.6Hz),8.25(1H,d,J=2.3Hz),8.74(1H,d,J=2.3Hz),8.81(1H,d,J=2.3Hz),9.53(1H,s)
ESI−MS(m/e):485[M+H]
[実施例198]
5−(2−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例196で得られた5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.23(3H,s),6.85−6.91(1H,m),7.17(1H,t,J=7.8Hz),7.40−7.45(2H,m),7.53(1H,dd,J=7.8,4.3Hz),7.55−7.78(1H,m),7.88(1H,dd,J=7.8,2.3Hz),7.99(1H,d,J=8.6Hz),8.02(1H,td,J=7.8,2.3Hz),8.27(1H,d,J=2.3Hz),8.34(1H,d,J=7.8Hz),8.78(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):502[M+H]
[実施例199]
5−(2−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例197で得られた5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.22(3H,s),6.87−6.91(1H,m),7.15−7.22(1H,m),7.41−7.46(2H,m),7.51−7.85(2H,m),7.87(1H,dd,J=7.8,2.3Hz),7.99(1H,d,J=7.8Hz),8.25−8.28(1H,m),8.73−8.75(1H,m),8.80−8.82(1H,m),9.51−9.54(1H,m)
ESI−MS(m/e):503[M+H]
[実施例200]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例196(工程3)で得られた5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−フルオロフェノールを用いて、実施例196(工程4)〜(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.20(3H,s),6.97−7.04(1H,m),7.05−7.15(3H,m),7.33(1/2H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.34(1/2H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.36−7.42(1H,m),7.42(1/2H,s),7.70(1/2H,s),7.86−7.91(1H,m),7.99(1/2H,d,J=8.8Hz),8.00(1/2H,d,J=8.8Hz),8.34−8.40(1H,m),8.44(1H,d,J=2.8Hz),8.61−8.65(1H,m),10.85(1/2H,brs),10.96(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):477[M+H]
[実施例201]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例200で得られた4−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例197と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.21(3H,s),7.02−7.08(1H,m),7.09−7.17(3H,m),7.11(1/2H,s),7.34(1/2H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.36(1/2H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.42(1/2H,s),7.43(1/2H,s),7.74(1/2H,s),8.01(1/2H,d,J=8.6Hz),8.02(1/2H,d,J=8.6Hz),8.46(1H,d,J=2.7Hz),8.58(1/2H,dd,J=2.7,1.6Hz),8.60(1/2H,dd,J=2.7,1.6Hz),8.67(1/2H,d,J=2.7Hz),8.68(1/2H,d,J=2.7Hz),9.59(1/2H,d,J=1.6Hz),9.62(1/2H,d,J=1.6Hz),10.47(1/2H,brs),10.61(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例202]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例200で得られた4−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン15mgのジメチルホルムアミド0.5ml溶液に、1H−ピラゾール−3−カルボキサアルデヒド3.9mgを加え、反応液を90度にて30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.20(3H,s),6.94−6.99(1H,m),7.01−7.15(4H,m),7.25−7.65(2H,m),7.31(1H,dd,J=8.9,2.7Hz),7.66(1H,d,J=2.3Hz),7.98(1H,d,J=8.9Hz),8.40(1H,d,J=2.7Hz)
ESI−MS(m/e):466[M+H]
[実施例203]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例200で得られた4−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン15mgのジメチルホルムアミド0.5ml溶液に、1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4.3mg、ヒドロキシベンゾトリアゾール6.0mg、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・一塩酸塩8.5mgを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を、クロロホルムにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にp−トルエンスルホン酸3mgを加え、反応液を120度にて2時間撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=15/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.19(3H,s),3.97(3H,s),6.94−7.00(1H,m),6.99(1/2H,brs),7.00−7.14(4H,m),7.27−7.33(1H,m),7.30(1/2H,brs),7.40(1/2H,brs),7.46(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1/2H,brs),7.98(1H,d,J=8.8Hz),8.42(1H,d,J=2.7Hz)
ESI−MS(m/e):480[M+H]
[実施例204]
5−(2−クロロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
4−(2−クロロフェノキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンの合成
実施例196(工程3)で得られた5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−クロロフェノールを用いて、実施例196(工程4)〜(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)
5−(2−クロロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
(工程1)で得られた4−(2−クロロフェノキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン35mgのメタノール1ml溶液に、アニリン及びピリジン−2−カルボキサアルデヒド(1:1)の1Mメタノール溶液0.26mlを加え、反応液を60度にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.17(3H,s),6.92(1H,d,J=8.0Hz),7.07(1H,t,J=8.0Hz),7.22(1H,t,J=8.0Hz),7.26−7.66(4H,m),7.66−7.80(1H,brs),7.90−8.08(2H,m),8.29(1H,d,J=8.0Hz),8.31(1H,d,J=2.4Hz),8.72(1H,s)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例205]
5−(2−クロロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例204(工程1)で得られた4−(2−クロロ−フェノキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン38mgのN−メチルピロリジノン0.5ml溶液に、メチル ピラジン−2−イミデート(Pyrazine−2−carboximidicacid methyl ester)15mg及びメタンスルホン酸0.0065mlを加え、反応液を120度にて20分間撹拌した。反応液を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.20(3H,s),6.97(1H,d,J=7.8Hz),7.11(1H,t,J=7.8Hz),7.26(1H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,d,J=7.8Hz),7.48(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.60−7.82(2H,m),8.02(1H,d,J=8.6Hz),8.35(1H,d,J=2.3Hz),8.71(1H,s),8.77(1H,s),9.48(1H,s)
ESI−MS(m/e):494[M+H]
[実施例206]
5−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例196(工程3)で得られた5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−トリフルオロメチルフェノールを用いて、実施例196(工程4)乃至(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.17(3H,s),6.93−6.98(1H,m),7.21(1H,t,J=7.4Hz),7.40−7.81(6H,m),7.97−8.05(2H,m),8.24−8.39(2H,m),8.73−8.87(1H,m)
ESI−MS(m/e):527[M+H]
[実施例207]
5−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例206で得られた4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びメチル ピラジン−2−イミデートを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.17(3H,s),6.97(1H,d,J=7.8Hz),7.22(1H,t,J=7.8Hz),7.46(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.54(1H,t,J=7.8Hz),7.44−7.60(1H,m),7.65(1H,d,J=7.8Hz),7.84−7.86(1H,m),8.01(1H,d,J=8.6Hz),8.31(1H,d,J=2.3Hz),8.73(1H,d,J=2.3Hz),8.80(1H,d,J=2.3Hz),9.50(1H,s)
ESI−MS(m/e):528[M+H]
[実施例208]
5−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例196(工程3)で得られた5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び3−トリフルオロメチルフェノールを用いて、実施例196(工程4)〜(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.20(3H,s),7.00−7.15(2H,m),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.45−7.55(3H,m),7.66(1H,d,J=10.0Hz),7.76(1H,brs),7.99−8.04(2H,m),8.30−8.35(2H,m),8.77(1H,d,J=2.7Hz)
ESI−MS(m/e):527[M+H]
[実施例209]
5−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダール
実施例196(工程3)で得られた5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び4−トリフルオロメチルフェノールを用いて、実施例196(工程4)乃至(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.20(3H,s),6.98(2H,d,J=8.6Hz),7.46−7.77(4H,m),7.60(2H,d,J=8.6Hz),8.00−8.04(2H,m),8.31(1H,d,J=3.1Hz),8.34(1H,d,J=8.2Hz),8.78(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):527[M+H]
[実施例210]
5−(2−ジフルオロメチル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例196(工程3)で得られた5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−ジフルオロメチルフェノールを用いて、実施例196(工程4)乃至(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.17(3H,s),6.70(1H,t,J=55.2Hz),6.87(1H,d,J=7.4Hz),7.18(1H,t,J=7.4Hz),7.40−7.46(2H,m),7.50−7.59(3H,m),7.59−7.82(1H,m),7.98−8.04(2H,m),8.27−8.35(2H,m),8.76(1H,brs)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例211]
5−(2−フルオロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例196(工程3)で得られた5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及びジャーナル オブ メディシナルケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、1999年 第42巻、12号、2251頁−2259頁に記載されている方法にて合成した2−フルオロ−ピリジン−3−オールを用いて、実施例196(工程4)乃至(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.21(3H,s),7.11−7.17(1H,m),7.22(1/2H,s),7.29−7.36(2H,m),7.29−7.36(1/2H,m),7.40−7.43(1H,s),7.53(1/2H,s),7.72(1/2H,s),7.88−7.93(1H,m),7.93−7.96(1H,m),7.99−8.03(1H,m),8.37−8.41(2H,m),8.65−8.67(1H,m),10.78(1/2H,brs),10.82(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例212]
5−(2−フルオロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例211で得られた4−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例197と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.21(3H,s),7.14−7.19(1H,m),7.23(1/2H,s),7.26−7.40(2H,m),7.46(1/2H,s),7.54(1/2H,s),7.56(1/2H,s),7.96−8.00(1H,m),8.03(1H,dd,J=8.6,3.9Hz),8.41(1H,dd,J=2.7,1.6Hz),8.62(1H,ddd,J=4.7,2.7,1.6Hz),8.69−8.71(1H,m),9.62(1H,dd,J=6.3,1.6Hz),10.48(1/2H,brs),10.56(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):479[M+H]
[実施例213]
5−(2−フルオロピリジン−3−イルオキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例211で得られた4−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1H−ピラゾール−3−カルボキサアルデヒドを用いて、実施例202と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.21(3H,s),7.08(1H,d,J=2.3Hz),7.09−7.19(1H,m),7.19−7.49(4H,m),7.71(1H,d,J=2.3Hz),7.88−7.96(1H,m),7.97−8.03(1H,m),8.36(1H,d,J=2.7Hz)
ESI−MS(m/e):467[M+H]
[実施例214]
5−(2−フルオロピリジン−3−イルオキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例211で得られた4−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例203と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.20(3H,s),4.00(3H,s),7.00(1H,d,J=2.4Hz),7.10−7.16(1H,m),7.19(1/2H,brs),7.26−7.33(2H,m),7.35(1/2H,brs),7.48(1H,d,J=2.4Hz),7.52(1/2H,brs),7.67(1/2H,brs),7.91−7.94(1H,m),8.00(1H,d,J=8.6Hz),8.37(1H,d,J=2.5Hz),10.13(1H,brs)
ESI−MS(m/e):481[M+H]
[実施例215]
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例196(工程3)で得られた5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び参考例2で得られた2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−オールを用いて、実施例196(工程4)乃至(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:3.22(3H,s),7.19−7.27(1H,m),7.29−7.86(6H,m),7.95−8.07(3H,m),8.33−8.35(1H,m),8.45−8.48(1H,m),8.77(1H,s).
ESI−MS(m/e):526[M+H]
[実施例216]
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例215で得られた4−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びメチル ピラジン−2−イミデートを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:3.20(3H,s),7.21(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.30−7.90(4H,m),7.62(1H,t,J=72.6Hz),7.94(1H,d,J=8.8Hz),7.97(1H,d,J=4.8Hz),8.45(1H,d,J=2.7Hz),8.77−8.83(2H,m),9.48(1H,s)
ESI−MS(m/e):527[M+H]
[実施例217]
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例215で得られた4−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例203と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:3.22(3H,s),4.00(3H,s),6.88(1H,d,J=2.2Hz),7.17−7.82(6H,m),7.90−7.99(3H,m),8.42−8.45(1H,m)
ESI−MS(m/e):529[M+H]
[実施例218]
5−(2−シアノピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−5−(1−オキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミンの合成
実施例196(工程3)で得られた5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び1−オキシ−ピリジン−3−オールを用いて、実施例196(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)
4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−5−(2−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミンの合成
4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−5−(1−オキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン216mgのアセトニトリル6ml溶液に、トリメチルシリルニトリル0.90ml、及びトリエチルアミン0.90mlを加えた後、反応液を加熱還流下、一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンを加え、反応液を加熱還流下、1時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=30/1)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程3)
5−(2−シアノピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの製造
4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−5−(2−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミンを用いて、実施例196(工程5)及び(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.22(3/2H,s),3.23(3/2H,s),7.18−7.23(2H,m),7.40−7.48(2H,m),7.50(1H,s),7.76−7.78(1H,m),7.91−7.95(1H,m),8.03−8.06(1H,m),8.20−8.23(1H,m),8.37−8.44(2H,m),8.58−8.67(1H,m),11.04(1H,brs)
ESI−MS(m/e):485[M+H]
[実施例219]
5−(2−シアノピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例218(工程3)で得られた4−(2−シアノピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例197と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.23(3/2H,s),3.24(3/2H,s),7,21−7.26(2H,m),7.42−7.48(1H,m),7.55(1H,d,J=1.2Hz),7.80(1/2H,s),7.82(1/2H,s),8.04(1/2H,s),8.06(1/2H,s),8.19−8.21(1H,m),8.41(1H,dd,J=4.5,1.2Hz),8.65(1H,dd,J=3.9,2.3Hz),8.73(1H,d,J=2.3Hz),9.65(1H,d,J=1.2Hz),10.99(1H,brs)
ESI−MS(m/e):486[M+H]
[実施例220]
5−(2−シアノピリジン−3−イルオキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例218(工程3)で得られた4−(2−シアノピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1H−ピラゾール−3−カルボキサアルデヒドを用いて、実施例202と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.22(3H,s),7.12(1H,d,J=2.3Hz),7.17−7.25(2H,m),7.40−7.48(2H,m),7.71−7.74(1H,m),7.72(1H,d,J=2.3Hz),8.00−8.03(1H,m),8.17−8.21(1H,m),8.38−8.41(1H,m)
ESI−MS(m/e):474[M+H]
[実施例221]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
3−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミンの合成
実施例196(工程1)で得られた(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル10.0gのジメチルホルムアミド150ml溶液に、5−クロロ−2−エタンスルホニル−ピリジン10.9g、及び炭酸セシウム21.6gを加え、反応液を100度にて3時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルムにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/9)にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を4規定塩酸−ジオキサンに溶解し、室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルムにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/9)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程2)
5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミンの合成
3−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン10.5gのトリフルオロ酢酸100ml溶液に、硝酸カリウム3.8gを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程3)
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン150mgのN−メチルピロリジノン3ml溶液に、2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル60mg、及び炭酸カリウム70mgを加え、反応液を90度にて5時間撹拌した。反応液に水を加えた後、沈殿物を濾取することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物のメタノール5ml溶液に、展開ラネーニッケル触媒10mg、及びヒドラジン・一水和物0.12mlを加え、反応液を1時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、粗生成物160mgを得た。得られた粗生成物35mgのメタノール3ml溶液に、アニリン及びピリジン−2−カルボキサアルデヒド(1:1)の1Mメタノール溶液0.20mlを加え、反応液を80度にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=15/1)にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.27(3H,t,J=7.4Hz),3.37(2H,q,J=7.4Hz),6.91(1H,d,J=7.8Hz),7.19(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,d,J=7.8Hz),7.50−7.60(2H,m),7.60−7.90(3H,m),7.99−8.04(2H,m),8.26(1H,s),8.34(1H,d,J=7.8Hz),8.77(1H,s)
ESI−MS(m/e):498[M+H]
[実施例222]
5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例221(工程3)で得られた4−(2−シアノ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びメチル ピラジン−2−イミデートを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.28(3H,t,J=7.6Hz),3.38(2H,q,J=7.6Hz),6.94(1H,d,J=7.6Hz),7.21(1H,t,J=7.6Hz),7.45(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.58(1H,td,J=7.6,1.8Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),7.68−7.90(2H,m),8.03(1H,d,J=8.6Hz),8.28(1H,d,J=2.7Hz),8.75(1H,d,J=2.0Hz),8.82(1H,dd,J=2.0,1.2Hz),9.54(1H,d,=1.2Hz)
ESI−MS(m/e):499[M+H]
[実施例223]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例221(工程2)で得られた5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−フルオロ−フェノールを用いて、実施例221(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.18−1.24(3H,m),3.02−3.41(2H,m),6.97−7.40(5H,m),7.47−7.77(3H,m),7.96−8.04(2H,m),8.30(1H,d,J=7.8Hz),8.39−8.42(1H,m),8.73−8.78(1H,m)
ESI−MS(m/e):491[M+H]
[実施例224]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例223で得られた4−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びメチル ピラジン−2−イミデートを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.22(3H,t,J=7.4Hz),3.38(2H,q,J=7.4Hz),7.52(1H,dd,J=3.1,8.6Hz),7.00−7.80(6H,m),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.42(1H,d,J=3.1Hz),8.72(1H,s),8.79(1H,s),9.49(1H,s)
ESI−MS(m/e):492[M+H]
[実施例225]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例223で得られた4−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1H−ピラゾール−3−カルボキサアルデヒドを用いて、実施例202と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.22(3H,t,J=7.4Hz),3.30−3.42(2H,m),6.88(1H,d,J=1.6Hz),6.99−7.04(1H,m),7.07−7.20(3H,m),7.22−7.43(1H,m),7.49(1H,dd,J=7.8,3.1Hz),7.56−7.68(1H,m),7.83(1H,d,J=1.6Hz),8.02(1H,d,J=7.8Hz),8.39(1H,d,J=3.1Hz)
ESI−MS(m/e):480[M+H]
[実施例226]
5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例221(工程2)で得られた5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2,3−ジフルオロ−フェノールを用いて、実施例221(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.38(2H,q,J=7.4Hz),6.69−6.75(1H,m),6.91−7.02(2H,m),7.20(1/2H,s),7.27−7.34(1H,m),7.37−7.47(1H,m),7.41(1/2H,s),7.53(1/2H,s),7.72(1/2H,s),7.87−7.92(1H,m),8.00(1/2H,d,J=8.7Hz),8.01(1/2H,d,J=8.7Hz),8.36−8.41(1H,m),8.42(1H,d,J=2.7Hz),8.63−8.67(1H,m),10.75(1/2H,brs),10.80(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例227]5−7(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例226で得られた4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例197と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz)、3.38(1H,q,J=7.4Hz)、3.39(1H,q,J=7.4Hz)、6.72−6.78(1H,m)、6.92−7.05(2H,m)、7.22(1/2H,s)、7.33(1/2H,dd,J=8.8,2.7Hz)、7.34(1/2H,dd,J=8.8,2.7Hz)、7.45(1/2H,s)、7.53(1/2H,s)、7.75(1/2H,s)、8.01(1/2H,d,J=8.8Hz)、8.02(1/2H,d,J=8.8Hz)、8.43(1H,d,J=2.7Hz)、8.60(1/2H,dd,J=2.5,1.6Hz)、8.62(1/2H,dd,J=2.5,1.6Hz)、8.69(1/2H,d,J=2.5Hz)、8.70(1/2H,d,J=2.5Hz)、9.61(1/2H,d,J=1.6Hz)、9.63(1/2H,d,J=1.6Hz)、10.52(1/2H,brs)、10.62(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):510[M+H]
[実施例228]
5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例226で得られた4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例203と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.37(1H,q,J=7.4Hz),3.38(1H,q,J=7.4Hz),3.97(2H,s),3.98(1H,s),6.65−6.75(1/3H,m),6.87(1/2H,brs),6.89−7.01(3H,m),7.10−7.19(1H,m),7.26−7.38(1H,m),7.30(1/2H,s),7.45(2/3H,d,J=2.3Hz),7.47(1/3H,d,J=2.3Hz),7.50−7.53(1/6H,m),7.62−7.67(1/2H,m),7.95−8.05(1H,m),8.39(1/3H,d,J=2.5Hz),8.54(2/3H,d,J=2.5Hz),10.00−10.25(1H,m)
ESI−MS(m/e):512[M+H]
[実施例229]
5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例221(工程2)で得られた5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2,4−ジフルオロ−フェノールを用いて、実施例221(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.37(1H,q,J=7.4Hz),3.38(1H,q,J=7.4Hz),6.81−6.95(2H,m),6.95−7.05(1H,m),7.06(1/2H,s),7.33(1/2H,s),7.32(1/2H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.34(1/2H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.37−7.41(1H,m),7.40(1/2H,s),7.70(1/2H,s),7.86−7.91(1H,m),8.00(1/2H,d,J=8.6Hz),8.01(1/2H,d,J=8.6Hz),8.34−8.39(1H,m),8.46(1H,d,J=2.7Hz),8.62−8.67(1H,m),10.67(1/2H,brs),10.76(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例230]
5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例229で得られた4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例197と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),3.38(1H,q,J=7.4Hz),3.39(1H,q,J=7.4Hz),6.82−6.95(2H,m),6.98−7.05(1H,m),7.08(1/2H,s),7.34(1/2H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.35(1/2H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.38(1/2H,s),7.44(1/2H,s),7.74(1/2H,s),8.02(1/2H,d,J=8.6Hz),8.03(1/2H,d,J=8.6Hz),8.46(1/2H,d,J=2.7Hz),8.47(1/2H,d,J=2.7Hz),8.58(1/2H,dd,J=2.7,1.6Hz),8.60(1/2H,dd,J=2.7,1.6Hz),8.67(1/2H,d,J=2.7Hz),8.68(1/2H,d,J=2.7Hz),9.59(1/2H,d,J=1.6Hz),9.61(1/2H,d,J=1.6Hz),10.54(1/2H,brs),10.69(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):510[M+H]
[実施例231]
5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例229で得られた4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例203と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.4Hz),3.38(2H,q,J=7.4Hz),3.98(3H,s),6.78−6.85(1H,m),6.85−6.93(1H,m),6.93−6.98(1H,m),6.93−6.98(1/2H,m),6.99(1H,d,J=2.3Hz),7.02(1/2H,brs),7.27−7.34(1H,m),7.36(1/2H,brs),7.46(1H,d,J=2.3Hz),7.64(1/2H,brs),7.99(1H,d,J=8.6Hz),8.43(1H,d,J=2.7Hz),10.19(1/2H,brs),10.29(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):512[M+H]
[実施例232]
5−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例221(工程2)で得られた5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2,5−ジフルオロ−フェノールを用いて、実施例221(工程3)同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.23(3H,t,J=7.4Hz),3.38(2H,q,J=7.4Hz),6.76−6.89(2H,m),7.15−7.24(1H,m),7.49−7.55(3H,m),7.71(1H,s),8.01(1H,td,J=7.4,2.3Hz),8.04(1H,d,J=7.4Hz),8.32(1H,d,J=7.4Hz),8.40(1H,d,J=2.3Hz),8.77(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例233]
5−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−1−オキシド−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例232で得られた5−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール7.5mgのクロロホルム1.5ml溶液に、m−クロロ過安息香酸7.5mgを加えた後、反応液を45度にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.23(3H,t,J=7.4Hz),3.38(2H,q,J=7.4Hz),6.78−6.90(2H,m),7.20(1H,td,J=9.8,5.1Hz),7.52(1H,dd,J=6.6,3.1Hz),7.56(1H,s),7.62(1H,t,J=8.2Hz),7.73(1H,t,J=8.2Hz),7.78(1H,s),8.04(1H,d,J=8.2Hz),8.41(1H,d,J=3.1Hz),8.51(1H,d,J=6.6Hz),8.64(1H,d,J=8.2Hz)
ESI−MS(m/e):525[M+H]
[実施例234]
5−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例232で得られた4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びメチル ピラジン−2−イミデートを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=6,9Hz),3.38(2H,q,J=6.9Hz),6.77−6.91(2H,m),7.17−7.24(1H,m),7.51(1H,s),7.52(1H,dd,J=7.4,4.3Hz),7.74(1H,s),8.04(1H,d,J=7.4Hz),8.41(1H,d,J=2.3Hz),8.74(1H,d,J=4.3Hz),8.80(1H,dd,J=2.3,1.8Hz),9.51(1H,d,J=1.8Hz)
ESI−MS(m/e):510[M+H]
[実施例235]
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例221(工程2)で得られた5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2,6−ジフルオロ−フェノールを用いて、実施例221(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.38(1H,q,J=7.4Hz),3.39(1H,q,J=7.4Hz),6.68−6.75(1/2H,m),6.90−7.00(2H,m),7.12−7.26(1H,m),7.27−7.53(3H,m),7.68−7.72(1/2H,m),7.84−7.92(1H,m),7.98−8.04(1H,m),8.31−8.39(1H,m),8.41(1/2H,d,J=2.3Hz),8.56(1/2H,d,J=2.3Hz),8.57−8.63(1H,m),10.59−10.88(1H,m)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例236]
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例235で得られた4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例197と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.38(1/2H,q,J=7.4Hz),3.39(1H,q,J=7.4Hz),3.40(1/2H,q,J=7.4Hz),6.73−6.78(1/2H,m),6.93−7.04(2H,m),6.93−7.04(1/2H,m),7.14−7.20(1/2H,m),7.22(1/4H,s),7.31−7.42(1H,m),7.44(1/4H,s),7.45(1/4H,s),7.53(1/4H,s),7.74(1/4H,s),7.75(1/4H,s),8.00−8.05(1H,m),8.43(1/2H,d,J=2.7Hz),8.56(1/4H,dd,J=2.5,1.6Hz),8.57(1/2H,d,J=2.7Hz),8.59(1/4H,dd,J=2.5,1.6Hz),8.60(1/4H,dd,J=2.5,1.6Hz),8.61(1/4H,dd,J=2.5,1.6Hz),8.66(1/4H,d,J=2.5Hz),8.67(1/4H,d,J=2.5Hz),8.68(1/4H,d,J=2.5Hz),8.69(1/4H,d,J=2.5Hz),9.56(1/4H,d,J=1.6Hz),9.60(1/4H,d,J=1.6Hz),9.61(1/4H,d,J=1.6Hz),9.63(1/4H,d,J=1.6Hz),10.36(1/4H,brs),10.48(1/4H,brs),10.51(1/4H,brs),10.57(1/4H,brs)
ESI−MS(m/e):510[M+H]
[実施例237]
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例235で得られた4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例203と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.38(2H,q,J=7.4Hz),3.96(3H,s),6.87(1/2H,brs),6.93−7.00(3H,m),7.10−7.17(1H,m),7.18(1/2H,s),7.30(1/2H,s),7.32−7.40(1H,m),7.34(1H,d,J=2.5Hz),7.63(1/2H,brs),7.98−8.03(1H,m),8.54(1H,d,J=2.7Hz),10.18(1/2H,brs),10.35(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):512[M+H]
[実施例238]
5−(2−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例221(工程2)で得られた5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−トリフルオロメトキシ−フェノールを用いて、実施例196(工程4)、(工程5)、及び実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを順次組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.4Hz),3.36 and 3.37(total 2H,each q,J=7.4Hz),6.95−7.00(1H,m),7.12−7.46(5H,m),7.50 and 7.76(total 1H,each s),7.98 and 8.00(total 1H,each d,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=2.7Hz),8.59−8.62(1H,m),8.68(1H,d,J=2.4Hz),9.61 and 9.63(total 1H,each d,J=1.6Hz)
ESI−MS(m/e):558[M+H]
[実施例239]
5−(2−フルオロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例221(工程2)で得られた5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−フルオロ−ピリジン−3−オールを用いて、実施例221(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.38(2H,q,J=7.4Hz),7.11−7.16(1H,m),7.24(1/2H,s),7.26−7.35(2H,m),7.41−7.45(1H,m),7.43(1/2H,s),7.55(1/2H,s),7.72(1/2H,s),7.88−7.94(2H,m),7.99−8.03(1H,m),8.38−8.41(2H,m),8.65−8.67(1H,m),10.94(1/2H,brs),10.98(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):492[M+H]
[実施例240]5−(2−フルオロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例239で得られた4−(2−フルオロピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例197と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),3.38(1H,q,J=7.4Hz),3.39(1H,q,J=7.4Hz),7.13−7.24(1H,m),7.24(1/2H,s),7.26−7.39(2H,m),7.47(1/2H,s),7.56(1/2H,s),7.77(1/2H,s),7.95−8.05(2H,m),8.40(1H,d,J=2.3Hz),7.62(1/2H,dd,J=2.4,1.6Hz),8.63(1/2H,dd,J=2.4,1.6Hz),8.70(1/2H,d,J=2.4Hz),8.71(1/2H,d,J=2.4Hz),9.62(1/2H,d,J=1.6Hz),9.63(1/2H,d,J=1.6Hz),10.45(1/2H,brs),10.51(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例241]
5−(2−フルオロピリジン−3−イルオキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例239で得られた4−(2−フルオロピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1H−ピラゾール−3−カルボキサアルデヒドを用いて、実施例202と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.37(2H,q,J=7.4Hz),7.07(1H,d,J=2.7Hz),7.08−7.13(1H,m),7.20(1/2H,brs),7.24−7.30(2H,m),7.34(1/2H,brs),7.52(1/2H,brs),7.65(1/2H,brs),7.71(1H,d,J=2.7H,z),7.88−7.92(1H,m),7.99(1H,d,J=8.6Hz),8.33(1H,d,J=2.7Hz)
ESI−MS(m/e):481[M+H]
[実施例242]
5−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例221(工程2)で得られた5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−クロロ−ピリジン−3−オールを用いて、実施例221(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.38(2H,q,J=7.4Hz),7.14−7.20(2H,m),7.28(1/2H,s),7.20−7.31(1H,m),7.40−7.46(1H,m),7.46(1/2H,s),7.60(1/2H,s),7.76(1/2H,s),7.88−7.93(1H,m),8.00(1/2H,d,J=8.6Hz),8.01(1/2H,d,J=8.6Hz),8.11−8.16(1H,m),8.31−8.35(1H,m),8.38−8.42(1H,m),8.64−8.68(1H,m),10.82−10.95(1H,m)
ESI−MS(m/e):508[M+H]
[実施例243]
5−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例242で得られた4−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例197と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.37(2H,q,J=7.4Hz),7.18−7.24(2H,m),7.30(1/2H,s),7.31(1/2H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.32(1/2H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.51(1/2H,s),7.61(1/2H,s),7.81(1/2H,s),8.02(1/2H,d,J=8.6Hz),8.04(1/2H,d,J=8.6Hz),8.15−8.20(1H,m),8.35(1/2H,d,J=2.7Hz),8.36(1/2H,d,J=2.7Hz),8.63(1/2H,dd,J=2.3,1.6Hz),8.64(1/2H,dd,J=2.3,1.6Hz),8.72(1/2H,d,J=2.3Hz),8.73(1/2H,d,J=2.3Hz),9.64(1/2H,d,J=1.6Hz),9.65(1/2H,d,J=1.6Hz),10.60(1/2H,brs),10.68(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例244]
5−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例242で得られた4−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例203と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.37(2H,q,J=7.4Hz),4.01(3H,s),7.01(1H,d,J=2.3Hz),7.12−7.17(2H,m),7.26(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.39(1/2H,brs),7.48(1/2H,brs),7.49(1H,d,J=2.3Hz),7.58(1/2H,brs),7.69(1/2H,brs),7.99(1H,d,J=8.8Hz),8.10−8.15(1H,m),8.31(1H,d,J=2.7Hz),10.28(1H,brs)
ESI−MS(m/e):511[M+H]
[実施例245]
5−(2−シアノピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例221(工程2)で得られた5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び1−オキシ−ピリジン−3−オールを用いて、実施例218と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),3.37(2H,q,J=7.4Hz),7.12−7.26(3H,m),7.38−7.45(2H,m),7.45(1/2H,s),7.46(1/2H,s),7.75(1H,s),7.89−7.94(1H,m),7.99−8.05(1H,m),8.22−8.26(1H,m),8.39−8.43(1H,m),8.67−8.70(1H,m),10.88(1H,brs)
ESI−MS(m/e):499[M+H]
[実施例246]
5−(2−シアノピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例245で得られた4−(2−シアノピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例197と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.35(3/2H,t,J=7.4Hz),1.37(3/2H,t,J=7.4Hz),3.38(1H,q,J=7.4Hz),3.39(1H,q,J=7.4Hz),7.19−7.26(2H,m),7.42−7.47(1H,m),7.53(1/2H,s),7.54(1/2H,s),7.80(1/2H,s),7.81(1/2H,s),8.04(1/2H,d,J=8.6Hz),8.05(1/2H,d,J=8.6Hz),8.22−8.25(1H,m),8.40−8.43(1H,m),8.64−8.66(1H,m),8.73(1H,d,J=2.5Hz),9.65(1H,d,J=1.5Hz),10.87(1/2H,brs),10.90(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):500[M−H]
[実施例247]
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例221(工程2)で得られた5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−オールを用いて、実施例221(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.10(3H,t,J=7.4Hz),3.36(2H,q,J=7.4Hz),7.18−7.25(1H,m),7.31−7.87(6H,m),7.94−8.07(3H,m),8.32−8.36(1H,m),8.46−8.49(1H,m),8.77(1H,s)
ESI−MS(m/e):540[M+H]
[実施例248]
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例247で得られた4−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及びメチル ピラジン−2−イミデートを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),3.37(2H,q,J=7.4Hz),7.07−7.11(1H,m),7.17 and 7.76(total 1H,each s),7.29−7.34(2H,m),7.37(1H,t,J=72.8Hz),7.46(1H,s),7.96−8.03(2H,m),8.43(1H,s),8.60 and 8.62(total 1H,each s),8.69(1H,s),9.60 and 9.63(total 1H,each d,J=1.5Hz)
ESI−MS(m/e):541[M+H]
[実施例249]
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例247で得られた4−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例203と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.10(3H,t,J=7.4Hz),3.36(2H,q,J=7.4Hz),4.00(3H,s),6.88(1H.d.J=2.3Hz),7.19(1H,brs),7.26−7.75(4H,m),7.63(1H,t,J=72.4Hz),7.90−7.99(3H,m),8.45(1H,d,J=2.7Hz)
ESI−MS(m/e):543[M+H]
[実施例250]
6−ベンジルオキシ−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
4−ベンジルオキシ−3−フルオロアニリンの合成
4−ベンジルオキシ−3−フルオロニトロベンゼン4.94gのメタノール60ml溶液に、ヒドラジン一水和物2.91ml及び展開ラネーニッケル触媒約1gを加え、反応液を室温で2時間撹拌した。触媒をセライトにより濾去後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
(工程2)
N−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニル)ピラジンカルボキサミドの合成
4−ベンジルオキシ−3−フルオロアニリン4.13gのピリジン60ml溶液に、ピラジン−2−カルボン酸2.59g及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・一塩酸塩4.73gを加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。ピリジンを減圧留去した後、水を加えた。生成した沈殿物を濾取することにより、表題化合物を褐色固体として得た。
(工程3)
N−(4−ベンジルオキシ−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピラジンカルボキサミドの合成
N−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニル)ピラジンカルボキサミド5.80gのクロロホルム40ml懸濁液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸40ml及び硝酸カリウム1.99gを加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和重曹水を加えた。生成した沈殿物を濾取した後に、水にて洗浄した。得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄することにより、表題化合物を黄色固体として得た。
(工程4)
N−(4−ベンジルオキシ−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル)ピラジンカルボキサミドの合成
N−(4−ベンジルオキシ−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピラジンカルボキサミド2.14gのジメチルホルムアミド16ml溶液に、2−フルオロフェノール0.54ml及び炭酸カリウム2.53gを加え、反応液を90度で5時間撹拌した後、水を加えた。生成した沈殿物を濾取することにより、表題化合物を黄色固体として得た。
(工程5)
5−ベンジルオキシ−6−(2−フルオロフェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの製造
N−(4−ベンジルオキシ−5−(2−フルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル)ピラジンカルボキサミド1.52gのジメチルホルムアミド16ml懸濁液に、塩化スズ(II)二水和物3.72gを加え、反応液を80度にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄することにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:5.15 and 5.17(total 2H,each s),6.78−6.93(1H,m),7.06−7.40(9H,m),7.54 and 7.57(total 1H,each s),8.73 and 8.74(total 1H,each s),8.76−8.79(1H,m),9.43 and 9.44(total 1H,each d,J=1.6Hz)
ESI−MS(m/e):413[M+H]
[実施例251]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(2−シアノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
5−(2−フルオロフェノキシ)−6−ヒドロキシ−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの合成
実施例250で得られた5−ベンジルオキシ−6−(2−フルオロフェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール697mgのメタノール10ml及びテトラヒドロフラン10ml懸濁液に、20%水酸化パラジウム−炭素触媒500mgを加え、反応液を水素雰囲気下室温にて1時間撹拌した。触媒をセライトにより濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
(工程2)
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(2−シアノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
工程1で得られた5−(2−フルオロフェノキシ)−6−ヒドロキシ−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール7.0mgのN−メチルピロリジノン0.5ml溶液に、5−ブロモ−2−シアノ−ピリミジン7.0mg、炭酸セシウム15mgを加えた後、反応液を90度にて15分間撹拌した。反応混合物を、逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:7.01−7.58(5H,m),7.64−7.82(1H,m),8.52(2H,s),8.67(1H,s),8.74(1H,s),9.44(1H,s)
ESI−MS(m/e):426[M+H]
[実施例252]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例251(工程1)で得られた5−(2−フルオロフェノキシ)−6−ヒドロキシ−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、及び5−ブロモ−2−シアノピリジンを用いて、実施例251(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:7.01−7.30(5H,m),7.42(1H,dd,J=8.6,3.1Hz),7.55−7.77(1H,m),7.81(1H,d,J=8.6Hz),8.39(1H,d,J=3.1Hz),8.71(1H,s),8.77(1H,s),9.47(1H,s)
ESI−MS(m/e):425[M+H]
[実施例253]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例251(工程1)で得られた5−(2−フルオロフェノキシ)−6−ヒドロキシ−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール21mgのN−メチルピロリジノン1ml溶液に、5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ピリジン16mg、炭酸セシウム50mg、及び酸化銅(II)10mgを加えた後、反応液を130度にて5時間撹拌した。沈殿物を濾別した後、溶液を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:6.70−7.84(6H,m),7.49(1H,dd,J=8.8Hz,2.8Hz),7.78(1H,d,J=8.8Hz),8.39(1H,d,J=2.8Hz),8.73(1H,s),8.80(1H,s),9.49(1H,s)
ESI−MS(m/e):468[M+H]
[実施例254]
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−4−フルオロ−2−ピラジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
2,3−ジフルオロ−1−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−4−ニトロ−ベンゼンの合成
2,3,4−トリフルオロ−ニトロベンゼン135mgのN−メチルピロリジノン3ml溶液に、6−メタンスルホニル−ピリジン−3−オール112mg、及び炭酸カリウム100mgを加え、反応液を50度にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程2)
N−(2,3−ジフルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−6−ニトロ−フェニル)ピラジンカルボキサミドの合成
2,3−ジフルオロ−1−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−4−ニトロ−ベンゼン22mgのメタノール3ml溶液に、ヒドラジン一水和物0.2ml及び展開ラネーニッケル触媒約0.01gを加え、反応液を室温で15分間撹拌した。触媒をセライトにより濾去後、溶媒を減圧留去することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物のピリジン1ml溶液に、ピラジン−2−カルボン酸12mg及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・一塩酸塩25mgを加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。粗生成物のトリフルオロ酢酸2ml溶液に、発煙硝酸0.1mlを加え、反応液を45度にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程3)
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−4−フルオロ−2−ピラジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
N−(2,3−ジフルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−6−ニトロ−フェニル)ピラジンカルボキサミド8.6mgのN−メチルピロリジノン0.5ml溶液に、2,6−ジフルオロフェノール8mg及び炭酸カリウム8mgを加え、反応液を90度で15分間撹拌した後、塩化スズ(II)二水和物75mgを加え、反応液を90度にて一終夜撹拌した。さらにp−トルエンスルホン酸3mgを加え、反応液を90度で2時間撹拌した。沈殿物を濾別した後、溶液を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.22(3H,s),6.93−6.99(2H,m),7.01−7.10(1H,m),7.30−7.45(1H,m),7.47−7.51(1H,m),8.02(1H,d,J=8.6Hz),8.37(1H,d,J=2.3Hz),8.75(1H,d,J=2.3Hz),8.80(1H,s),9.56(1H,s)
ESI−MS(m/e):514[M+H]
[実施例255]
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−7−フルオロ−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
2,3−ジフルオロ−1−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−4−ニトロ−ベンゼンの合成
2,3,4−トリフルオロ−ニトロベンゼン500mgのN−メチルピロリジノン13ml溶液に、2,6−ジフルオロ−フェノール470mg、及びテトラブチルアンモニウムブロミド1.5gを加え、反応液を130度にて一終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程2)
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−7−フルオロ−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
2,3−ジフルオロ−1−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−4−ニトロ−ベンゼン、及び参考例4で得られた6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例254(工程2)、(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),3.41(2H,q,J=7.4Hz),6.91−6.96(1H,m),7.14(2H,t,J=8.4Hz),7.27−7.34(1H,m),7.48−7.54(1H,m),7.63(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.99(1H,t,J=7.6Hz),8.10(1H,d,J=8.8Hz),8.31−8.37(1H,m),8.59(1H,d,J=2.7Hz),8.70−8.76(1H,m)
ESI−MS(m/e):527[M+H]
[実施例256]
5−(ピリジン−2−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例14で得られた5−フルオロ−4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−ヒドロキシピリジンを用いて、実施例14と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.09(3H,s),6.81(1H,d,J=8.2Hz),7.02(2H,d,J=8.6Hz),7.02−7.07(1H,m),7.49−7.54(1H,m),7.55(1H,s),7.63(1H,s),7.71−7.77(1H,m),7.83(2H,d,J=8.6Hz),7.98−8.03(2H,m),8.31(1H,d,J=7.6Hz),8.76(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):459[M+H]
[実施例257]
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例14で得られた5−フルオロ−4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−オールを用いて、実施例14と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.10(3H,s),7.05(2H,d,J=8.4Hz),7.13−7.20(1H,m),7.33−7.70(4H,m),7.48(1H,t,J=72.8Hz),7.87(2H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,d,J=4.5Hz),8.01(1H,t,J=7.4Hz),8.32(1H,d,J=7.8Hz),8.77(1H,brs)
ESI−MS(m/e):525[M+H]
[実施例258]
5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例14で得られた5−フルオロ−4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−オールを用いて、実施例14と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.04(3H,s),3.56(3H,s),6.06(1H,td,J=7.0,2.7Hz),6.84(1/2H,d,J=7.4Hz),6.88(1/2H,dd,J=7.4,1.8Hz),7.05−7.15(3H,m),7.20(1/2H,s),7.28(1/2H,d,J=1.2Hz),7.38(1H,dd,J=6.6,4.7Hz),7.46(1/2H,s),7.60(1/2H,s),7.80−7.90(3H,m),8.36(1H,t,J=7.2Hz),8.62(1H,d,J=4.4Hz)
ESI−MS(m/e):489[M+H]
[実施例259]
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
5−フルオロ−4−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミンの合成
6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを用いて、実施例14と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの製造
5−フルオロ−4−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−オールを用いて、実施例14と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.20(3H,t,J=7.4Hz),3.15(2H,q,J=7.4Hz),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.06−7.15(1H,m),7.30−7.70(4H,m),7.46(1H,t,J=72.9Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,d,J=4.3Hz),7.99(1H,t,J=7.7Hz),8.30(1H,d,J=8.0Hz),8.74(1H,brs)
ESI−MS(m/e):539[M+H]
[実施例260]
5−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例259(工程2)で得られた4−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−5−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例197と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.27 and 1.28(total 3H,each t,J=7.4Hz),3.09 and 3.10(total 2H,each q,J=7.4Hz),6.98 and 6.99(total 2H,each d,J=9.0Hz),7.04−7.10(1H,m),7.23 and 7.42(total 1H,each s),7.25−7.30(1H,m),7.36 and 7.37(total 1H,each t,J=73.0Hz),7.52 and 7.73(total 1H,each s),7.80 and 7.81(total 2H, each d,J=9.0Hz),7.90−7.96(1H,m),8.58−8.63(1H,m),8.68 and 8.69(total 1H,each d,J=2.4Hz),9.61 and 9.63(total 1H,each d,J=1.5Hz)
ESI−MS(m/e):540[M+H]
[実施例261]
5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例259(工程1)で得られた4−フルオロ−5−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2,4−ジフルオロ−フェノールを用いて、実施例259と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.21(3H,t,J=7.4Hz),3.19(2H,q,J=7.4Hz),6.89−6.95(1H,m),7.01−7.12(2H,m),7.11(2H,d,J=8.4Hz),7.23−7.67(3H,m),7.84(2H,d,J=8.4Hz),7.99(1H,t,J=7.4Hz),8.29(1H,d,J=8.2Hz),8.75(1H,brs)
ESI−MS(m/e):508[M+H]
[実施例262]
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
1−メチル−1H−イミダゾール−2−チオール及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.09(6H,s),3.87(3H,s),6.69(1H,s),6.74(1H,s),6.79−6.89(2H,m),7.07(2H,d,J=8.4Hz),7.16(1H,d,J=2.0Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.64(1H,d,J=2.0Hz),8.17(1H,d,J=7.4Hz)
ESI−MS(m/e):471[M+H]
[実施例263]
4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−6−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
ピリジン−2−チオール及び4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.05(3H,s),3.09(3H,s),6.90−7.08(4H,m),7.30−7.65(6H,m),7.85(1H,t,J=7.5Hz),8.37(1H,d,J=7.8Hz),8.45(1H,d,J=3.9Hz),8.62(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):468[M+H]
[実施例264]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2,6−ジフルオロ−フェノール、及び4−メタンスルホニル−フェノールを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.22(3H,s),6.25(1H,s),7.16−7.24(3H,m),7.49−7.54(1H,m),7.60−7.66(1H,m),7.70−7.78(1H,m),7.95(2H,d,J=8.4Hz),8.02(1H,m),8.40(1H,d,J=4.7Hz),8.70(1H,d,J=2.3Hz),8.78(1H,d,J=2.3Hz)
ESI−MS(m/e):494[M+H]
[実施例265]
4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、及び4−メタンスルホニル−フェノールを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.10(3H,s),3.63(3H,s),6.35(1H,t,J=7.1Hz),6.39(1H,s),7.06(1H,s),7.16(2H,d,J=8.0Hz),7.34(1H,d,J=7.2Hz),7.42−7.52(1H,m),7.53(1H,dd,J=6.8,1.6Hz),7.90(2H,d,J=8.0Hz),7.91−8.00(1H,m),8.28−8.38(1H,m),8.71(1H,s)
ESI−MS(m/e):489[M+H]
[実施例266]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2,6−ジフルオロ−フェノール、及び参考例3で得られた6−メタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.22(3H,s),6.39(1H,s),7.16−7.24(2H,m),7.21(1H,d,J=8.6Hz),7.32−7.40(1H,m),7.54−7.58(1H,m),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.47(1H,d,J=2.3Hz),8.72(1H,d,J=2.3Hz),8.79(1H,s),9.56(1H,s)
ESI−MS(m/e):496[M+H]
[実施例267]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例266で得られた3−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例196(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.32(3H,s),6.47(1H,s),7.19−7.26(3H,m),7.34−7.42(1H,m),7.56−7.63(2H,m),8.05−8.11(2H,m),8.41(1H,d,J=8.6Hz),8.48(1H,d,J=2.3Hz),8.83(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例268]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2,6−ジフルオロ−フェノール、及び参考例4で得られた6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),6.38(1H,s),7.10−7.25(3H,m),7.32−7.40(1H,m),7.56(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),8.06(1H,d,J=9.0Hz),8.48(1H,d,J=2.7Hz),8.72(1H,d,J=2.7Hz),8.79(1H,s),9.56(1H,s)
ESI−MS(m/e):510[M+H]
[実施例269]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ペンズイミダゾール
実施例268で得られた3−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例196(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),6.44(1H,s),7.18−7.25(3H,m),7.32−7.41(1H,m),7.55−7.62(2H,m),8.03−8.09(2H,m),8.41(1H,d,J=7.8Hz),8.49(1H,d,J=2.3Hz),8.81(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例270]
4−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−フルオロ−ピリジン−3−オール、及び6−メタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:3.23(3H,s),6.09(1H,d,J=2.3Hz),6.35(1H,d,J=2.3Hz),7.28(1H,dd,J=7.8,5.5Hz),7.59−7.61(1H,m),7.66−7.67(1H,m),7.84−7.85(1H,m),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.70−8.74(1H,m),8.87(1H,d,J=2.3Hz),9.15(1H,d,J=1.6Hz),9.86(1H,s)
ESI−MS(m/e):479[M+H]
[実施例271、272]
4−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール及び4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−フルオロ−ピリジン−3−オール、及び6−メタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例108−1、108−2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をそれぞれ得た。
4−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(CD3OD)δ:3.23(3H,s),6.19(1H,d,J=2.3Hz),6.55(1H,d,J=2.3Hz),7.23(1H,dd,J=4.2,2.1Hz),7.61−7.64(2H,m),7.67(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.84−7.85(1H,m),8.02(1H,td,J=7.8,1.6Hz),8.09(1H,d,J=8.6Hz),8.16(1H,d,J=7.8Hz),8.51(1H,d,J=2.3Hz),8.68(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(DMSO−d6)δ:3.25(3H,s),6.61−6.62(2H,m),6.97−7.00(2H,m),7.63−7.67(2H,m),8.02−8.11(4H,m),8.56(1H,d,J=2.3Hz),8.74(1H,d,J=4.7Hz),10.33(1H,s)
ESI−MS(m/e):476[M+H]
[実施例273]
4−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−フルオロ−ピリジン−3−オール、及び4−メタンスルホニル−フェノールを順次用いて、実施例67と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.13(3H,s),6.67(1H,d,J=2.0Hz),7.21−7.25(2H,m),7.35−7.39(2H,m),7.60−7.63(1H,m),7.77−7.82(1H,m),7.95−7.97(2H,m),8.00−8.09(2H,m),8.36(1H,d,J=8.2Hz),8.83(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):477[M+H]
[実施例274]
4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
5−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンの合成
3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、及び4−エタンスルホニル−フェノールを順次用いて、実施例67(工程1)乃至(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色油状物質として得た。
(工程2)
4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの製造
(工程1)で得られた5−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例204(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),3.21(2H,q,J=7.4Hz),3.65(3H,s),6.37(1H,t,J=7.2Hz),6.42(1H,s),7.09(1H,s),7.20(2H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,d,J=6.6Hz),7.46−7.54(1H,m),7.55(1H,d,J=6.0Hz),7.88(2H,d,J=8.8Hz),7.94−8.02(1H,m),8.36(1H,d,J=7.6Hz),8.73(1H,s)
ESI−MS(m/e):503[M+H]
[実施例275]
4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−(プロパン−2−スルホニル)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、及び4−(プロパン−2−スルホニル)−フェノールを順次用いて、実施例274と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.27(6H,d,J=6.8Hz),3.27−3.38(1H,m),3.65(3H,s),6.37(1H,t,J=7.4Hz),6.42(1H,s),7.10(1H,s),7.20(2H,d,J=8.8Hz),7.35−7.45(1H,m),7.47−7.54(1H,m),7.55(1H,d,J=6.8Hz),7.85(2H,d,J=8.8Hz),7.27−8.03(1H,m),8.30−8.40(1H,m),8.74(1H,s)
ESI−MS(m/e):517[M+H]
[実施例276]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例268で得られた3−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1H−ピラゾール−3−カルボキサアルデヒドを用いて、実施例202と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),3.37(2H,q,J=7.4Hz),6.28−6.32(1H,m),7.09(1H,s),7.19(2H,t,J=3.2Hz),7.34(1H,s),7.52(1H,t,J=4.5Hz),7.83(1H,s),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.46(1H,d,J=2.7Hz)
ESI−MS(m/e):498[M+H]
[実施例277]
4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−(N,N−ジメチルアミノスルホニル)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、及び4−(N,N−ジメチルアミノスルホニル)−フェノールを順次用いて、実施例274と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.58(6H,s),3.48(3H,s),6.21(1H,t,J=7.1Hz),6.31(1H,s),6.91(1H,s),7.16(2H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,d,J=6.4Hz),7.52(1H,dd,J=7.5,5.7Hz),7.60(1H,d,J=5.1Hz),7.71(2H,d,J=8.8Hz),7.99(1H,td,J=7.8,1.6Hz),8.27(1H,d,J=7.8Hz),8.73(1H,d,J=4.6Hz)
ESI−MS(m/e):518[M+H]
[実施例278]
4−(2−クロロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
3−(2−クロロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンの合成
2−クロロ−フェノール、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例67(工程1)乃至(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色油状物質として得た。
(工程2)
4−(2−クロロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの製造
(工程1)で得られた3−(2−クロロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=5.9Hz),3.39(2H,q,J=6.9Hz),6.28(1H,d,J=2.0Hz),7.10−7.20(1H,m),7.28−7.31(2H,m),7.39−7.43(1H,m),7.57(2H,td,J=8.3,4.2Hz),8.05(1H,d,J=8.6Hz),8.48(1H,d,J=2.7Hz),8.72(1H,d,J=2.3Hz),8.79−8.80(1H,m),9.58(1H,s)
ESI−MS(m/e):508[M+H]
[実施例279]
4−(2−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−フルオロ−フェノール、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例278と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),3.39(2H,q,J=7.4Hz),6.40(1H,s),7.10−7.20(1H,m),7.28−7.34(4H,m),7.57(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.48(1H,d,J=2.7Hz),8.72(1H,d,J=2.3Hz),8.79−8.80(1H,m),9.56(1H,s)
ESI−MS(m/e):492[M+H]
[実施例280]
4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−トリフルオロメチル−フェノール、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例278と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),6.50(1H,d,J=2.0Hz),7.24(2H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,t,J=7.8Hz),7.59(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.64(1H,t,J=7.6Hz),7.81(1H,d,J=7.8Hz),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.50(1H,d,J=2.7Hz),8.71(1H,d,J=2.3Hz),8.78−8.79(1H,m).9.54−9.55(1H,m)
ESI−MS(m/e):542[M+H]
[実施例281]
4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、及び4−シクロプロパンスルホニル−フェノールを順次用いて、実施例274と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.01−1.15(4H,m),2.81−2.90(1H,m),3.51(3H,s),6.24(1H,t,J=7.0Hz),6.35(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,d,J=2.0Hz),7.18(2H,d,J=9.0Hz),7.33(1H,dd,J=7.5,1.8Hz),7.53−7.57(1H,m),7.63(1H,dd,J=6.8,1.8Hz),7.87(2H,d,J=9.0Hz),8.02(1H,td,J=7.8,1.8Hz),8.31(1H,d,J=8.0Hz),8.75(1H,d,J=4.1Hz)
ESI−MS(m/e):515[M+H]
[実施例282]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−(1−メチル−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例268で得られた3−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1H−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例203と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),3.41(2H,q,J=7.4Hz),4.12(3H,s),6.61(1H,s),7.19(1H,d,J=2.3Hz),7.22(1H,s),7.25(2H,dd,J=5.6,2.3Hz),7.37−7.43(1H,m),7.62(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.93(1H,d,J=2.3Hz),8.08−8.09(1H,m),8.51(1H,d,J=2.3Hz)
ESI−MS(m/e):512[M+H]
[実施例283]
4−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
3−トリフルオロメチル−フェノール、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例278と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),3.39(2H,q,J=7.4Hz),6.39(1H,s),7.25−7.37(5H,m),7.57(1H,dd,J=4.3,2.2Hz),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.48(1H,d,J=2.7Hz),8.72(1H,d,J=2.7Hz),8.79(1H,s),9.56(1H,s)
ESI−MS(m/e):542[M+H]
[実施例284]
4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−トリフルオロメチル−フェノール、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例278と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.26(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),6.80(1H,s),7.32(2H,d,J=8.6Hz),7.66−7.64(1H,m),7.72(2H,d,J=8.6Hz),8.08(1H,d,J=9.0Hz),8.54−8.56(1H,m),8.70−8.73(1H,m),8.78(1H,s),9.50(1H,s)
ESI−MS(m/e):542[M+H]
[実施例285]
4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2,3−ジフルオロ−フェノール、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例278と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.3Hz),3.40(2H,q,J=7.3Hz),6.59(1H,d,J=1.6Hz),7.12−7.18(4H,m),7.60(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),8.07(1H,dd,J=8.6,0.8Hz),8.51(1H,d,J=2.3Hz),8.71(1H,d,J=2.3Hz),8.79(1H,dd,J=2.7,1.4Hz),9.53(1H,d,J=1.6Hz)
ESI−MS(m/e):510[M+H]
[実施例286]
4−(2−シアノ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン− 3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−シアノ−フェノール、及び6−メタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例274と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.23(3H,s),6.86(1H,d,J=2.0Hz),7.21(1H,d,J=8.2Hz),7.33−7.37(2H,m),7.62−7.67(3H,m),7.84(1H,d,J=7.8Hz),8.04−8.11(2H,m),8.36(1H,d,J=7.8Hz),8.54(1H,d,J=2.7Hz),8.82(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):484[M+H]
[実施例287]
4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2,4−ジフルオロ−フェノール、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例274と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.11(3H,t,J=7.4Hz),3.39(2H,q,J=7.4Hz),6.51(1H,d,J=2.0Hz),7.05−7.10(2H,m),7.37−7.39(1H,m),7.46−7.59(3H,m),7.98−8.02(2H,m),8.26(1H,d,J=7.8Hz),8.56(1H,d,J=2.7Hz),8.73(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例288]
4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−6−(6−メタンスルホニル−ピ リジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
ピリジン−2−チオール及び6−メタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例274と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.22(3H,s),7.03(1H,d,J=8.0Hz),7.06−7.10(1H,m),7.34(1H,d,J=2.1Hz),7.37−7.41(1H,m),7.43(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.52(1H,td,J=7.8,2.2Hz),7.64(1H,d,J=2.1Hz),7.88(1H,td,J=7.8,1.8Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.39(1H,d,J=7.8Hz),8.45(1H,dd,J=4.9,1.0Hz),8.51(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,J=4.1Hz)
ESI−MS(m/e):476[M+H]
[実施例289]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−フルオロ−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2,6−ジフルオロ−フェノール、6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オール、及びピラジン−2−カルボン酸を順次用いて、実施例119と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30 and 1.32(total 3H,each t,J=7.4Hz),3.38 and 3.40(total 2H,each q,J=7.4Hz),6.96−7.03(2H,m),7.10−7.20(1H,m),7.14 and 7.52(total 1H,each d,J=6.0Hz),7.34 and 7.38(total 1H,each dd,J=8.6,2.8Hz),8.03 and 8.06(total 1H,each d,J=8.6Hz),8.48 and 8.52(total 1H,each d,J=2.8Hz),8.55−8.72(2H,m),9.38 and 9.62(total 1H,each d,J=1.5Hz)
ESI−MS(m/e):528[M+H]
[実施例290]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−フルオロ−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例289で得られた3−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−4−フルオロ−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例196(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),3.38(2H,q,J=7.4Hz),6.94−7.01(2H,m),7.04−7.50(4H,m),7.79−7.95(1H,m),7.99−8.07(1H,m),8.23 and 8.37(total 1H,each d,J=7.0Hz),8.48(1H,s),8.60−8.68(1H,m)
ESI−MS(m/e):527[M+H]
[実施例291]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例289で得られた3−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−4−フルオロ−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び1H−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例203と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.23(3H,t,J=7.4Hz),3.38(2H,q,J=7.4Hz),4.02(3H,s),6.94(1H,s),7.01−7.12(2H,m),7.14−7.23(1H,m),7.29(1H,d,J=5.4Hz),7.51(1H,d,J=8.0Hz),7.70(1H,s),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.50(1H,s)
ESI−MS(m/e):530[M+H]
[実施例292]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−フルオロ−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2,6−ジフルオロ−フェノール及び6−メタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例290と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.21(3H,s),6.98(2H,t,J=8.0Hz),7.05−7.50(4H,m),7.80−7.93(1H,m),8.03(1H,t,J=8.8Hz),8.23 and 8.37(total 1H,each d,J=8.4Hz),8.47(1H,s),8.61 and 8.67(total 1H,each s)
ESI−MS(m/e):513[M+H]
[実施例293]
1−(2−(6−(4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ)−2−ピ リジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
4−ブロモフェネチル−アルコールを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.05−2.90(10H,m),3.00−4.45(4H,m),5.20−5.45(1H,m),6.80−7.70(7H,m),7.85−7.95(1H,m),8.20−8.45(1H,m),8.50−8.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):443[M+H]
[実施例294]
1−(2−(6−(4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾールを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.40−2.80(10H,m),3.50−3.95(2H,m),5.10−5.50(1H,m),6.90−7.60(5H,m),7.82−8.10(3H,m),8.35−8.45(1H,m),8.60−8.75(1H,m)
ESI−MS(m/e):481[M+H]
[実施例295]
1−(2−(6−(4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
5−(4−ブロモ−フェニル)−2−メチル−オキサゾールを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.66−2.66(10H,m),3.53−3.94(2H,m),5.21−5.57(1H,m),6.93−7.92(9H,m),8.30−8.69(2H,m),10.61−10.97(1H,m)
ESI−MS(m/e):480[M+H]
[実施例296]
2−ヒドロキシ−1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−1−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
実施例163で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールエナンチオマーBを用いて、実施例168と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.84−2.16(3H,m),2.24−2.43(1H,m),3.12 and 3.14(total 3H,each s),3.49−4.24(4H,m),5.17−5.38(1H,m),7.20−7.58(5H,m),7.93−8.04(3H,m),8.26−8.30(1H,m),8.73(1H,s)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例297、298]
1−(2−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
1−(2−(6−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−ピリジ ン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
5−クロロ−2−エタンスルホニル−ピリジンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をそれぞれ得た。
1−(2−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル−)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
1HNMR(CDCl3)δ:1.00−1.34(3H,m),1.44−2.41(7H,m),3.11−3.89(4H,m),5.05−5.47(1H,m),6.73−8.72(9H,m),10.89−11.47(1H,m)
ESI−MS(m/e):492[M+H]
1−(2−(6−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
1HNMR(CDCl3)δ:1.51−2.33(7H,m),3.41−3.90(2H,m),5.03−5.45(1H,m),6.79−8.67(9H,m),10.80−11.00(1H,m)
ESI−MS(m/e):434[M+H]
[実施例299]
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーA及びエナンチオマーB
(工程1)
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの合成
実施例162(工程6)で得られた1−(2−(4,5−ジアミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル)−ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン53mgのピリジン1ml溶液に、ピラジン−2−カルボン酸14.5mg、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・一塩酸塩27.0mgを順次加え、反応液を室温にて3時間撹拌した。反応液を、飽和食塩水にて希釈、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をトルエン1mlに溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物9.9mgを加え、反応液を120度にて6時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物を油状物質として得た。
(工程2)
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの合成
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン40mgのメタノール1.6ml、及び水0.4mlの混合溶液に、炭酸カリウム55mgを加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール/アンモニア水=90/10/1)にて精製し、表題化合物を油状物質として得た。
(工程3)
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーA、及びエナンチオマーBの製造
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール7.2mgを光学分割用カラム(CHIRALPAK AD 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン 20/80/0.1、流速:10ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:21.5min)、エナンチオマーB(保持時間:25.3min)をそれぞれ黄色油状物質として得た。
[実施例300]
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーA
実施例299で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールエナンチオマーAを用いて、実施例164と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.42(7H,m),3.00−3.09(3H,m),3.57−3.90(2H,m),5.10−5.43(1H,m),7.02−8.00(6H,m),8.57−8.73(2H,m),9.55−9.48(1H,m)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例301]
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン− 2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーB
実施例299で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールエナンチオマーBを用いて、実施例164と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例302]
1−(2−(6−(6−(プロパン−2−スルホニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
5−クロロ−2−(プロパン−2−スルホニル)−ピリジンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.11−1.40(6H,m),1.55−2.43(7H,m),3.54−3.89(3H,m),5.11−5.48(1H,m),6.67−8.72(9H,m),11.00−11.69(1H,m)
ESI−MS(m/e):506[M+H]
[実施例303]
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オン
3−フェニル−プロピオン酸を用いて、実施例296と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10−3.10(11H,m),3.40−4.00(2H,m),4.90−5.30(1H,m),6.80−8.00(13H,m),8.30−8.50(1H,m),8.60−8.75(1H,m),10.50−11.20(1H,m)
ESI−MS(m/e):567[M+H]
[実施例304]
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタンチオン
実施例163で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールエナンチオマーB20mgのクロロホルム1ml溶液に、エチルジチオアセテート0.010mlを加えて、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.50−2.80(7H,m),3.00−3.20(3H,m),3.60−4.40(2H,m),5.30−5.50(1H,m),7.00−7.60(5H,m),7.80−8.00(3H,m),8.30−8.50(1H,m),8.60−8.75(1H,m)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例305]
2−フルオロ−1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
フルオロ酢酸ナトリウムを用いて、実施例168と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.67−2.40(4H,m),3.00−3.13(3H,m),3.51−4.00(2H,m),4.48−5.06(2H,m),5.18−5.46(1H,m),7.02−7.69(5H,m),7.80−7.98(3H,m),8.34−8.44(1H,m),8.53−8.70(1H,m),10.82−11.12(1H,m)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例306]
1−(2−(2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
(工程1)
4−ブロモ−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミンの合成
4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロフェニルアミン6.4gのN,N−ジメチルホルムアミド50ml溶液に、4−メタンスルホニル−フェノール5.2g、炭酸カリウム5.7gを順次加え、反応液を120度にて3時間撹拌した。反応液に水200mlを加え、析出した固体を濾取および乾燥し、表題化合物を褐色固体として得た。
(工程2)
2−(4−アミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−フェニル)−ピロール−1−カルボン酸 t−ブチルエステルの合成
4−ブロモ−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン10.3gのジメトキシエタン100ml溶液に、1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸7.9g、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム1.8g、飽和炭酸ナトリウム水溶液50ml及び水50mlを順次加え、反応液を窒素雰囲気下、80度にて1時間撹拌した。冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を酢酸エチルにて希釈、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、表題化合物を褐色油状物質として得た。
(工程3)
2−(4,5−ジアミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルの合成
2−(4−アミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−フェニル)−ピロール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル12gの2−プロパノール200ml溶液に、水20ml、5%白金−炭素触媒4gを加え、反応液を50kgf/cm2の水素圧雰囲気下、70度にて2日間撹拌した。触媒をセライトにて濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1)により精製し、表題化合物を暗褐色油状物質として得た。
(工程4)
2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの合成
2−(4,5−ジアミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル500mgのピリジン10ml溶液に、5−ブロモピリジン−2−カルボン酸220mg、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・一塩酸塩260mgを順次加え、反応液を室温にて12時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をトリフルオロ酢酸10mlに溶解し、反応液を3時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルムにて希釈し、飽和重曹水にて塩基性とした後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール/アンモニア水=50/1/0.1)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
(工程5)
1−(2−(2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの製造
2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール220mgのピリジン2ml溶液に、無水酢酸0.050mlを加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア水=50/1/0.1)にて精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.40(7H,m),2.90−3.15(3H,m),3.50−3.90(2H,m),5.05−5.50(1H,m),6.80−7.80(4H,m),7.80−8.05(3H,m),8.20−8.35(1H,m),8.60−8.80(1H,m),10.50−11.05(1H,m)
ESI−MS(m/e):555,557[M+H]
[実施例307]
1−(2−(2−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
2−(4,5−ジアミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル、及び6−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例306(工程4)、(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.70−2.40(7H,m),2.98−3.11(3H,m),3.57−3.90(2H,m),5.07−5.51(1H,m),6.81−8.32(9H,m),10.64−11.36(1H,m)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例308]
1−(2−(2−ピリジン−2−イル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルオキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ピリジンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.89 and 2.14(total 3H,each s),1.90−2.20(3H,m),2.24−2.50(1H,m),3.63−3.99(2H,m),5.26−5.40(1H,m),7.34−7.63(4H,m),7.80−7.86(1H,m),7.94−8.02(1H,m),8.29−8.37(1H,m),8.58−8.59(1H,m),8.73−8.78(1H,m)
ESI−MS(m/e):468[M+H]
[実施例309]
1−(2−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーA
(工程1)
1−(2−(4,5−ジアミノ−2−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーA及びエナンチオマーBの合成
実施例121(工程8)で得られた、1−(2−(4,5−ジアミノ−2−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン2.2gを光学分割用カラム(CHIRALPAK AS 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:ヘキサン/エタノール 30/70、流速:15ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:11.43min)、エナンチオマーB(保持時間:16.32min)をそれぞれ黒色固体として得た。
(工程2)
1−(2−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーAの製造
実施例309(工程1)で得られた1−(2−(4,5−ジアミノ−2−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーA、及び5−クロロ−2−メタンスルホニル−ピリジンを用いて、実施例121(工程9)乃至(工程12)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.42(7H,m),3.16−3.27(3H,m),3.57−3.91(2H,m),5.14−5.34(1H,m),7.04−8.10(6H,m),8.31−8.70(3H,m),10.59−10.94(1H,m)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例310]
1−(2−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーB
実施例309(工程1)で得られた1−(2−(4,5−ジアミノ−2−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーBを用いて、実施例309と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例311]
(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル−メタノン
実施例163で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールエナンチオマーB、及びピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例296と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.45(4H,m),2.91−3.09(3H,m),3.71−4.30(2H,m),5.44−5.60and 5.91−6.03(total 1H,each m),6.77−7.93(11H,m),8.10−8.66(3H,m),10.82−11.00(1H,m)
ESI−MS(m/e):540[M+H]
[実施例312]
(2−フルオロ−フェニル)−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−メタノン
実施例163で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールエナンチオマーB、及び2−フルオロ安息香酸を用いて、実施例296と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.51(4H,m),2.90−3.08(3H,m),3.40−4.08(2H,m),4.91−5.02and 5.46−5.60(total 1H,each m),6.55−8.69(15H,m)
ESI−MS(m/e):557[M+H]
[実施例313]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−フルオロフェノキシ)−2−イソオキサゾール−3−イル−1H−ベンズイミダゾール
イソオキサゾール−3−カルバアルデヒドを用いて、実施例189と同様な方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.46(4H,m),1.87and2.16(total3H,eachs),3.58−3.88(2H,m),5.13−5.17and5.52−5.55(total1H,eachm),6.85−7.40(7H,m),8.56(1H,s)
ESI−MS(m/e):407[M+H]
[実施例314]
5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル
実施例309(工程1)で得られた1−(2−(4,5−ジアミノ−2−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーB、及び2−シアノ−5−ブロモ−ピリジンを用いて、実施例309と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.53−2.42(7H,m),3.40−3.50(2H,m),5.07−5.29(1H,m),7.00−7.94(6H,m),8.28−8.68(3H,m),11.00−11.52(1H,m)
ESI−MS(m/e):425[M+H]
[実施例315]
(2−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル)−メチル−カルバミン酸 t−ブチルエステル
実施例163で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールエナンチオマーB、およびN−t−ブトキシカルボニル−グリシンを用いて、実施例171と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20−1.69(16H,m),2.76−3.12(7H,m),5.15−5.26(1H,m),7.00−7.44(5H,m),7.76−8.00(4H,m),8.28−8.40(1H,m),8.58−8.73(1H,m)
ESI−MS(m/e):606[M+H]
[実施例316]
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−メチルアミノ−エタノン
実施例315で得られた(2−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル)−メチル−カルバミン酸 t−ブチルエステルを用いて、実施例171と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−1.97(4H,m),2.20−2.46(3H,m),2.94−3.08(5H,m),3.19−3.90(2H,m),5.15−5.43(1H,m),7.08−7.65(5H,m),7.87−7.94(3H,m),8.36−8.38(1H,m),8.64(1H,s)
ESI−MS(m/e):506[M+H]
[実施例317]
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
(工程1)
2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルの合成
実施例306(工程3)で得られた2−(4,5−ジアミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル49.0mgのN,N−ジメチルホルムアミド1ml溶液に、1H−ピラゾール−3−カルボキサアルデヒド10.0mgを加え、反応液を90度で一終夜撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物を褐色固体として得た。
(工程2)
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの製造
2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル49.2mgを4N塩酸−ジオキサン1mlに溶解し、反応液を室温にて2時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣のピリジン溶液2mlに、無水酢酸0.012mlを加え、30分間室温にて撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.53−2.38(7H,m),2.97−3.10(3H,s),3.39−3.99(2H,m),5.06−5.31(1H,m),6.80−8.04(8H,m)
ESI−MS(m/e):466[M+H]
[実施例318]
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
実施例306(工程3)で得られた2−(4,5−ジアミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル、及び1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例306(工程4)、(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.70−2.37(7H,m),2.98−3.11(3H,m),3.52−4.02(5H,m),5.04−5.43(1H,m),6.74−7.67(6H,m),7.79−7.97(2H,m),10.38−11.00(1H,m)
ESI−MS(m/e):480[M+H]
[実施例319]
1−(2−(2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−6−(4−メタン スルホニル−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例318と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.50(7H,m),2.85−3.20(3H,m)、3.50−4.00(2H,m),5.00−5.50(1H,m),6.80−8.10(7H,m),8.20−8.60(2H,m),10.50−11.20(1H,m)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例320]
(1−アミノ−シクロプロピル)−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−メタノン
1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸を用いて、実施例168と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:0.80−1.10(4H,m),1.88−2.17(3H,m),2.32−2.40(1H,m),3.12(3H,s),4.06(2H,brs),5.21(1H,brs),7.18−7.54(5H,m),7.91−7.99(3H,m),8.27(1H,d,J=8.0Hz),8.73(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):518[M+H]
[実施例321]
5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル
実施例309(工程1)で得られた1−(2−(4,5−ジアミノ−2−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーB、及びピラジン−2−カルボキサアルデヒドを用いて、実施121(工程9)乃至(工程12)および実施例314と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.67−2.47(7H,m),3.60−3.92(2H,m),5.11−5.35(1H,m),7.00−7.77(4H,m),8.47−8.73(3H,m),9.52−9.68(1H,m),10.88−11.94(1H,m)
ESI−MS(m/e):426[M+H]
[実施例322]
1−(2−(2−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例307と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.05−2.40(7H,m),2.80−3.20(3H,m),3.60−4.00(2H,m),5.05−5.45(1H,m),6.90−7.80(4H,m),7.80−8.00(2H,m),8.05−8.20(1H,m),8.40−8.60(1H,m),8.80−9.00(1H,m),10.40−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):502[M+H]
[実施例323]
1−(2−(2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジ ン−1−イル)−エタノン
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例307と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.67−2.40(7H,m),3.00−3.13(3H,m),3.54−3.91(2H,m),5.10−5.44(1H,m),6.79−7.52(5H,m),7.64−7.97(2H,m),8.36−8.57(2H,m),10.75−11.24(1H,m)
ESI−MS(m/e):511[M+H]
[実施例324]
1−(2−(2−(5−エトキシ−ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
5−エトキシ−ピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例307と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.00−3.40(10H,m),3.60−4.00(3H,m),4.20−5.20(4H,m),5.80−6.40(1H,m),7.20−9.20(9H,m),11.50−12.00(1H,m)
ESI−MS(m/e):521[M+H]
[実施例325]
トランス−1−(4−アセトキシ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
(工程1)
1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−3−ブテン−1−オールの合成
US6239152に記載されている方法に従って合成した4−ニトロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド2.00gのクロロホルム12ml溶液に、四塩化チタン0.65mlを加え、反応液を室温にて10分間撹拌した後、アリル−トリメチル−シラン2.4mlを加え、反応液を室温にて20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、表題化合物を橙色固体として得た。
(工程2)
N−(1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−3−ブテニル)−アセトアミドの合成
1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−3−ブテン−1−オール480mgのクロロホルム10ml溶液に、メタンスルホニルクロリド0.29ml及びトリエチルアミン0.63mlを加えた後、反応液を室温にて15分間撹拌した。反応液を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を淡黄色油状物質として得た。粗生成物のジメチルホルムアミド10ml溶液に、アジ化ナトリウム310mgを加え、反応液を45度にて30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を褐色油状物質として得た。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン10ml溶液に、トリフェニルホスフィン1.0g及び水2mlを加え、反応液を加熱還流下12時間撹拌した。反応液に1規定塩酸を加え、有機層を除去した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて、水層を塩基性にした。クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、粗生成物380mgを褐色油状物質として得た。粗生成物380mgのクロロホルム10ml溶液に、トリエチルアミン0.50ml、無水酢酸0.25ml及び4−ジメチルアミノピリジン20mgを加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物を褐色油状物質として得た。
(工程3)
1−アセチル−2−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピロリジンの合成
N−(1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−3−ブテニル)−アセトアミド200mgのテトラヒドロフラン4ml溶液に、水1ml及びヨウ素600mgを加えた後、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。粗生成物のクロロホルム5ml溶液に、トリエチルアミン0.25ml、無水酢酸0.13ml及び4−ジメチルアミノピリジン10mgを加え、反応液を室温にて15分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のメタノール5ml溶液に、炭酸カリウム20mgを加え、反応液を室温にて15分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=30/1)にて精製し、表題化合物を無色固体のジアステレオマー混合物として得た。
(工程4)
1−アセチル−2−(2−フルオロ−4−((ピリジン−2−カルボニル)−アミノ)−フェニル)−4−アセトキシ−ピロリジンの合成
1−アセチル−2−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン140mgのピリジン2ml溶液に、無水酢酸0.06mlを加え、反応液を50度にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、生成物150mgを得た。生成物57mgのメタノール3ml溶液に、展開ラネーニッケル触媒約50mgを加え、反応液を水素雰囲気下、30分間撹拌した後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣のピリジン2ml溶液に、ピリジン−2−カルボン酸30mg及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・一塩酸塩50mgを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
(工程5)
トランス−1−アセチル−2−(5−ニトロ−2−フルオロ−4−((ピリジン−2−カルボニル)−アミノ)−フェニル)−4−アセトキシ−ピロリジン及びシス−1−アセチル−2−(5−ニトロ−2−フルオロ−4−((ピリジン−2−カルボニル)−アミノ)−フェニル)−4−アセトキシ−ピロリジンの合成
1−アセチル−2−(2−フルオロ−4−((ピリジン−2−カルボニル)−アミノ)−フェニル)−4−アセトキシ−ピロリジン36mgのトリフルオロ酢酸0.5ml溶液に、発煙硝酸0.1mlを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=15/1)にて精製し、表題化合物のジアステレオマー混合物30mgを白色固体として得た。さらに、得られたジアステレオマー混合物を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=15/1)にて精製し、表題化合物の単一のジアステレオマーを、それぞれ黄色固体として得た。(Rf値:トランス体>シス体)
(工程6)
トランス−1−(4−アセトキシ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの製造
トランス−1−アセチル−2−(5−ニトロ−2−フルオロ−4−((ピリジン−2−カルボニル)−アミノ)−フェニル)−4−アセトキシ−ピロリジン21mgのジメチルホルムアミド0.5ml溶液に、4−メタンスルホニル−フェノール10mg、及び炭酸セシウム20mgを加え、反応液を90度にて1時間撹拌した。塩化スズ(II)二水和物100mgを加え、反応液を90度にて5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.50−1.90(3H,m),2.10−2.53(2H,m),2.98(3H,s),3.60−3.90(2H,m),5.13−5.26(2H,m),7.03−7.65(5H,m),7.78−7.87(3H,m),8.10−8.18(1H,m),8.59(1H,s)
ESI−MS(m/e):535[M+H]
[実施例326]
トランス−1−(4−ヒドロキシ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
実施例325で得られたトランス−1−(4−アセトキシ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン40mgのメタノール2ml溶液に、25%ナトリウムメトキシド0.015mlを加え、反応液を室温にて10分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.48−2.80(5H,m),2.99−3.10(3H,m),3.48−4.10(2H,m),4.40−4.60(1H,m),5.25−5.50(1H,m),7.00−7.50(5H,m),7.75−8.00(3H,m),8.24−8.48(1H,m),8.48−8.70(1H,m),10.70−11.20(1H,m)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例327]
シス−1−(4−フルオロ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
実施例326で得られたトランス−1−(4−ヒドロキシ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン10mgのクロロホルム1ml溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフロライド0.02mlを加え、反応液を室温にて10分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=15/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.92(3Hx1/2,s),2.22(3Hx1/2,s),2.22−2.80(2H,m),3.13(3Hx1/2,s),3.15(3Hx1/2,s),3.80−4.40(2H,m),5.20−5.50(2H,m),7.20−7.80(5H,m),7.90−8.10(3H,m),8.28(1H,t,J=7.8Hz),8.74(1H,brs)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例328]
シス−1−(4−アセトキシ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
実施例325(工程5)で得られたシス−1−アセチル−2−(5−ニトロ−2−フルオロ−4−((ピリジン−2−カルボニル)−アミノ)−フェニル)−4−アセトキシ−ピロリジンを用いて、実施例325(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.40−1.90(3H,m),2.20−2.55(2H,m),3.00(3H,s),3.62−3.90(2H,m),5.12−5.28(2H,m),6.98−7.75(5H,m),7.78−7.88(3H,m),8.11−8.19(1H,m),8.60(1H,s)
ESI−MS(m/e):535[M+H]
[実施例329]
シス−1−(4−ヒドロキシ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
実施例328で得られたシス−1−(4−アセトキシ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンを用いて、実施例326と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.80−2.00(3H,m),2.04−2.75(2H,m),3.12−3.16(3H,m),3.40−4.00(2H,m),4.45−4.55(1H,m),5.25−5.43(1H,m),7.18−7.42(3H,m),7.50−7.59(1H,m),7.62−7.77(1H,m),7.90−8.08(3H,m),8.24−8.32(1H,m),8.75−8.81(1H,m)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例330]
トランス−1−(4−フルオロ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
シス−1−(4−ヒドロキシ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンを用いて、実施例327と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.70−2.73(5H,m),3.11−3.37(3H,m),3.62−4.51(2H,m),5.24−5.45(2H,m),7.13−7.76(5H,m),7.94−8.00(3H,m),8.28−8.33(1H,m),8.73−8.79(1H,m)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例331]
1−(4−オキソ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
塩化オキザリル0.003mlのクロロホルム1ml溶液に、−50度にてジメチルスルホキシド0.003mlを加え、反応液を同温度にて5分間撹拌した。反応液に、実施例326で得られたトランス−1−(4−ヒドロキシ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン6.7mgのクロロホルム1ml溶液を加えた後、反応液を−50度にて15分間撹拌した。トリエチルアミン0.02mlを加え、反応液を室温にて5分間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:2.03(3H,s),2.68(2H,s),3.16(3H,s),4.09−4.22(2H,m),5.70−5.77(1H,m),7.05−7.80(5H,m),7.94−8.01(3H,m),8.24−8.32(1H,m),8.72−8.77(1H,m)
ESI−MS(m/e):491[M+H]
[実施例332]
1−(4,4−ジフルオロ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
(工程1)
1−アセチル−2−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジンの合成
塩化オキザリル0.035mlのクロロホルム3ml溶液に、−50度にてジメチルスルホキシド0.035mlを加え、反応液を同温度にて5分間撹拌した。反応液に、実施例325(工程3)で得られた1−アセチル−2−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン40mgのクロロホルム2ml溶液を加えた後、反応液を−50度にて10分間撹拌した。トリエチルアミン0.10mlを加え、反応液を室温にて5分間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のクロロホルム1ml溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフロライド0.06mlを加え、反応液を70度にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程2)
1−(4,4−ジフルオロ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの製造
(工程1)で得られた1−アセチル−2−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジンを用いて、実施例325(工程4)〜(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:2.03(3Hx1/2,s),2.05(3Hx1/2,s),2.50−2.63(1H,m),2.85−3.15(1H,m),3.14(3Hx1/2,s),3.15(3Hx1/2,s),3.95−4.25(2H,m),5.44−5.58(1H,m),7.22−7.29(2H,m),7.26−7.42(1H,m),7.48−7.54(1H,m),7.61−7.68(1H,m),7.94−8.04(3H,m),8.26−8.32(1H,m),8.72−8.77(1H,m)
ESI−MS(m/e):513[M+H]
[実施例333]
シス−1−(4−フルオロ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーA、及びエナンチオマーB
実施例327で得られたラセミ体のシス−1−(4−フルオロ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン45mgを、光学分割用カラム(CHIRALPAK AD−H 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:ヘキサン/2−プロパノール 30/70、流速:10ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:18min)、エナンチオマーB(保持時間:22min)をそれぞれ白色固体として得た。
エナンチオマーA
ESI−MS(m/e):495[M+H]
エナンチオマーB
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例334]
6−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−ニコチン酸メチルエステル
ピリジン−2,5−ジカルボン酸−5−メチルエステルを用いて、実施例307と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20−2.40(7H,m),2.80−3.20(3H,m),3.40−4.00(2H,m),3.99(3H,s),5.05−5.45(1H,m),6.80−7.80(4H,m),7.80−8.05(2H,m),8.35−8.60(2H,m),9.10−9.30(1H,m),10.60−11.30(1H,m)
ESI−MS(m/e):535[M+H]
[実施例335]
6−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−ニコチン酸
実施例334で得られた6−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−ニコチン酸 メチルエステルを用いて、実施例121(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.60(7H,m),3.21(3H,s),3.60−4.00(2H,m),5.00−5.20(1H,m),6.90−7.60(4H,m),7.80−8.00(2H,m),8.30−8.60(2H,m),9.20(1H,s)
ESI−MS(m/e):521[M+H]
[実施例336]
2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
(工程1)
2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸 4−ニトロ−フェニルエステルの合成
実施例163で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールエナンチオマーB37mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に、トリエチルアミン0.060ml及び塩化−4−ニトロベンゾイル21mgを順次加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
(工程2)
2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸ジメチルアミドの製造
2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸 4−ニトロ−フェニルエステル20mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に、ジメチルアミン(2.0M テトラヒドロフラン溶液)1mlを加え、反応液を封管中、100度にて一終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー(ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.80−1.92(2H,m),1.94−2.07(1H,m),2.33−2.42(1H,m),2.80 and 2.85(total 6H,each brs),3.12(3H,s),3.52−3.58(1H,m),3.62−3.78(1H,m),5.19−5.26(1H,m),7.16−7.80(5H,m),7.91−7.99(3H,m),8.27(1H,d,J=7.6Hz),8.73(1H,brs)
ESI−MS(m/e):506[M+H]
[実施例337]
1−(2−(2−(6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
6−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例307と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.75−2.47(7H,m),2.97−3.26(4H,m),3.44−3.96(2H,m),5.20−5.40(1H,m),6.60−8.05(10H,m)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例338]
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
(工程1)
2−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−ピロール−1−カルボン酸 t−ブチルエステルの合成
4−ブロモ−3−フルオロ−フェニルアミン1gのジメトキシエタン10ml溶液に、1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸1.6g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム200mg、飽和炭酸ナトリウム水溶液5ml及び水5mlを順次加え、反応液を窒素雰囲気下、70度にて3時間撹拌した。冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を酢酸エチルにて希釈、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た。
(工程2)
2−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルの合成
2−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−ピロール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル2.2gの2−プロパノール50ml溶液に、水5ml、5%白金−炭素触媒660mgを加え、50kgf/cm2の水素圧雰囲気下、50度にて1日間撹拌した。触媒をセライトにて濾去後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し表題化合物を褐色油状物質として得た。
(工程3)
ピリジン−2−カルボン酸−(4−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−3−フルオロニフェニル)−アミドの合成
2−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル181mgのピリジン2ml溶液に、ピリジン−2−カルボン酸90mg、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・一塩酸塩190mgを順次加え、反応液を室温にて3時間撹拌した。反応液を、クロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣300mgに4N塩酸−ジオキサン溶液2mlを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液を、クロロホルムにて希釈し、飽和重曹水にて塩基性とした後、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のピリジン1ml溶液に、無水酢酸0.020mlを加え、反応液を室温にて20分間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
(工程4)
ピリジン−2−カルボン酸−(4−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−アミドの合成
ピリジン−2−カルボン酸−(4−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−3−フルオロ−フェニル)−アミドのトリフルオロ酢酸3ml溶液に、硝酸カリウムを94mg加え、反応液を室温にて2日間撹拌した。反応液を減圧留去した後、クロロホルムで希釈し、飽和重曹水で塩基性とした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程5)
1−(2−(6−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの製造
ピリジン−2−カルボン酸−(4−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−アミド50mgのN,N−ジメチルホルムアミド1ml溶液に、4−フルオロ−ベンゼンチオール20mg、炭酸カリウム30mgを順次加え、反応液を100度にて2時間撹拌した。反応液に塩化スズ(II)二水和物30mgを加え、反応液をさらに100度にて3時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和重曹水にて希釈し、クロロホルムにて抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.50(7H,m),3.60−4.00(2H,m),5.20−5.80(1H,m),6.90−7.10(2H,m),7.15−7.80(5H,m),7.80−8.00(1H,m),8.30−8.45(1H,m),8.55−8.70(1H,m),10.60−11.20(1H,m)
ESI−MS(m/e):433[M+H]
[実施例339]
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェニルスルファニル)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
4−メタンスルホニル−ベンゼンチオールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.40−2.45(7H,m),2.80−3.20(3H,m),3.50−4.00(2H,m),5.20−5.65(1H,m),7.10−8.25(8H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.80(1H,m)、10.60−11.40(1H,m)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例340]
N−(5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
(工程1)
1−(2−(6−(6−アミノ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの合成
実施例121(工程10)で得られた1−(2−(6−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン55.0mgのピリジン1ml溶液に、5−ブロモ−2−ニトロ−ピリジン53.5mg、炭酸セシウム84.2mg、酸化銅(II)25mgを加え、反応液を封管中120度にて一終夜撹拌した。冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を順次加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のエタノール2ml溶液に、ヒドラジン一水和物0.016ml、展開ラネーニッケル触媒20mgを加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。触媒をセライトにより濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
(工程2)
N−(5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−イル)−アセトアミドの製造
1−(2−(6−(6−アミノ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン13.7mgのピリジン1ml溶液に、無水酢酸0.005mlを加え、反応液を室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、反応液を室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー(ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)により精製し、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.64−2.44(10H,m),3.57−3.91(2H,m),5.26−5.62(1H,m),6.76−8.74(10H,m),10.59−11.31(1H,m)
ESI−MS(m/e):457[M+H]
[実施例341]
1−(2−(6−(6−アセチル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−エタノンを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.66−2.42(7H,m),2.59−2.74(3H,m),3.51−3.90(2H,m),5.12−5.45(1H,m),6.85−8.10(6H,m),8.30−8.70(3H,m),10.86−11.24(1H,m)
ESI−MS(m/e):442[M+H]
[実施例342]
2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーA、及びエナンチオマーB
実施例306で得られたラセミ体の2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール100mgを光学分割用カラム(CHIRALPAK AD 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:ヘキサン/イソプロパノール/ジエチルアミン 20/80/0.1、流速:10ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:24min)、エナンチオマーB(保持時間:27min)を、それぞれ油状物質として得た。
[実施例343]
1−(2−(2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーA
実施例342で得られた2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーA43mgのピリジン1ml溶液に、無水酢酸0.020mlを加え、反応液を室温で10分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.40(7H,m),2.80−3.20(3H,m),3.50−3.95(2H,m),5.05−5.45(1H,m),6.90−7.80(5H,m),7.80−8.00(2H,m),8.10−8.30(1H,m),8.60−8.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):555,557[M+H]
[実施例344]
1−(2−(2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンス ルホニル−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーB
実施例342で得られた2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーBを用いて、実施例343と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
[実施例345]
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
5−ビニル−ピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例307と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20−2.40(7H,m),2.90−3.15(3H,m),3.50−3.90(2H,m),5.00−5.45(1H,m),5.48(1H,dd,J=5.6,11.2Hz),5.94(1H,dd,J=5.6,17.6Hz),6.70−6.85(1H,m),7.00−7.25(2H,m),7.25−7.80(2H,m),7.80−8.00(3H,m),8.30−8.40(1H,m),8.55−8.70(1H,m),10.50−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):503[M+H]
[実施例346]
1−(2−(6−(6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
実施例341で得られた1−(2−(6−(6−アセチル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン15.0mgのテトラヒドロフラン1.5ml溶液に、−78度にてメチルリチウム(1.0M ジエチルエーテル溶液)0.1mlを加え、反応液を−78度にて30分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、クロロホルムにて抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=7.5/1)により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.46−1.63(6H,m),1.63−2.47(7H,m),2.87−2.99 and 3.34−3.91(total 3H,each m),5.18−5.51(1H,m),6.72−7.91(6H,m),8.17−8.68(3H,m),10.54−10.94(1H,br)
ESI−MS(m/e):458[M+H]
[実施例347]
(5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸 エチルエステル
実施例340(工程1)で得られた1−(2−(6−(6−アミノ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン14.4mgのピリジン1ml溶液に、クロロギ酸エチル0.003mlを加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー(ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)により精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.14−1.51(3H,m),1.52−2.46(7H,m),2.78−2.93 and 3.51−3.88(total 3H,each m),4.16−4.26(2H,m),5.27−5.63(1H,m),6.80−8.69(10H,m)
ESI−MS(m/e):487[M+H]
[実施例348]
1−(2−(6−(6−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジンを用いて、実施例153と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.49−2.42(7H,m),2.54−2.71(3H,m),3.50−3.88(2H,m),5.04−5.48(1H,m),7.00−8.67(10H,m)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
[実施例349]
3−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル
シアノ酢酸を用いて、実施例296と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.05(4H,m),3.05−3.25(4H,m),3.47−3.93(3H,m),5.19−5.41(1H,m),7.00−7.59(5H,m),7.82−7.99(3H,m),8.35−8.41(1H,m),8.62−8.68(1H,m)
ESI−MS(m/e):502[M+H]
[実施例350]
シクロプロピル−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−メタノン
シクロプロパンカルボン酸を用いて、実施例296と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.92−1.08(4H,m),1.60−1.66(2H,m),1.85−1.99(2H,m),2.20−2.38(1H,m),3.05−3.08(3H,m),3.63−4.00(2H,m),5.33−5.41(1H,m),7.12−7.44(5H,m),7.86−7.92(3H,m),8.40−8.44(1H,m),8.60−8.68(1H,m)
ESI−MS(m/e):503[M+H]
[実施例351]
3,3,3−トリフルオロ−1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オン
3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸を用いて、実施例296と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.85−2.40(4H,m),2.90−3.27(5H,m),3.65−3.90(2H,m),5.15−5.43(1H,m),6.97−7.63(5H,m),7.84−7.96(3H,m),8.38−8.43(1H,m),8.60−8.68(1H,m)
ESI−MS(m/e):545[M+H]
[実施例352]
(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メタノン
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸を用いて、実施例296と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.85−2.33(7H,m),3.05−3.10(3H,m),3.63−4.08(5H,:m),4.15−4.62(1H,m),5.33−5.62(1H,m),7.11−7.55(5H,m),7.84−7.95(3H,m),8.37−8.42(1H,m),8.60−8.67(1H,m)
ESI−MS(m/e):533[M+H]
[実施例353]
N−(2−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル)−アセトアミド
アセチルアミノ酢酸を用いて、実施例296と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.90−2.05(8H,m),3.07−3.09(3H,m),3.47−4.01(3H,m),5.16−5.40(1H,m),6.52−6.70(1H,m),7.04−7.20(2H,m),7.33−7.57(2H,m),7.84−7.98(3H,m),8.35−8.38(1H,m),8.61−8.67(1H,m)
ESI−MS(m/e):534[M+H]
[実施例354](ジアステレオマーA)、355(ジアステレオマーB)
1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノール ジアステレオマーA及びジアステレオマーB
実施例14で得られた5−フルオロ−4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び1−ピロリジン−2−イル−エタノールを用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体のジアステレオマー混合物として得た。得られたジアステレオマー混合物を、さらに分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製することで、ジアステレオマーA、及びBをそれぞれ淡黄色固体として得た。
1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノール ジアステレオマーA
1HNMR(CD3OD)δ:1.09(3H,d,J=6.7Hz),1.66−1.78(1H,m),1.80−1.99(3H,m),3.06−3.18(1H,m),3.12(3H,s),3.61−3.69(1H,m),3.78−3.83(1H,m),3.90−3.99(1H,m),6.97−7.81(5H,m),7.89−8.00(3H,m),8.26(1H,d,J=8.2Hz),8.74(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):479[M+H]
1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノール ジアステレオマーB
1HNMR(CD3OD)δ:0.76(3H,d,J=6.3Hz),1.70−1.82(3H,m),1.92−2.00(1H,m),3.06−3.13(1H,m),3.10(3H,s),3.61−3.69(1H,m),3.83−3.90(1H,m),3.95−4.03(1H,m),7.04(2H,d,J=8.9Hz),7.37−7.44(2H,m),7.46−7.49(1H,m),7.89(2H,d,J=8.9Hz),7.93−7.99(1H,m),8.27(1H,d,J=7.8Hz),8.74(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):479[M+H]
[実施例356]
5−(2−(1−フルオロ−エチル)−ピロリジン−1−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例354で得られた1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノール ジアステレオマーA21mgのクロロホルム1ml溶液に、−78度にてジエチルアミノサルファートリフルオリド0.007mlを加え、反応液を−78度にて1時間撹拌した。反応液を室温まで昇温後、反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.18 and 1.24(total 3H,each d,J=6.3,6.7Hz),1.53−1.78(1H,m),1.83−2.00(3H,m),3.11(3H,s),3.11−3.20(1H,m),3.52−3.61(1H,m),3.89−4.01(1H,m),4.63−4.87(1H,m),7.04(2H,d,J=9.0Hz),7.21−7.53(3H,m),7.89(2H,d,J=9.0Hz),7.96−8.02(1H,m),8.27(1H,d,J=7.8Hz),8.74(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):481[M+H]
[実施例357]
5−(2−(1−フルオロ−エチル)−ピロリジン−1−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例355で得られた1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノール ジアステレオマーBを用いて、実施例356と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:0.99 and 1.09(total 3H,each d,J=6.5,6.2Hz),1.59−1.83(3H,m),1.93−2.03(1H,m),3.00−3.10(1H,m),3.09(3H,s),3.54−3.67(1H,m),4.10−4.19(1H,m),4.37−4.54(1H,m),7.04(2H,d,J=8.9Hz),7.36−7.48(3H,m),7.86(2H,d,J=8.9Hz),7.94−7.98(1H,m),8.25(1H,d,J=7.8Hz),8.72(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):481[M+H]
[実施例358]
1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン
塩化メチレン3mlに、−78度にて塩化オキザリル0.080ml及びジメチルスルホキシド0.087mlを順次加え、反応液を−78度にて10分間撹拌後、−78度にて実施例354及び355で得られた1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノールのジアステレオマー混合物146mgの塩化メチレン2ml溶液を加えた。反応液を−78度にて30分間撹拌後、トリエチルアミン0.42mlを加え、さらに反応液を−78度にて10分間撹拌後、室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.78−2.07(3H,m),1.94(3H,s),2.20−2.29(1H,m),3.06(3H,s),3.37−3.45(1H,m),3.64−3.77(1H,m),4.27−4.30(1H,m),6.80−7.44(5H,m),7.80−7.88(3H,m),8.27−8.40(1H,m),8.61−8.62(1H,m)
ESI−MS(m/e):477[M+H]
[実施例359(エナンチオマーA)、360(エナンチオマーB)]
1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン エナンチオマーA、及びエナンチオマーB
実施例358で得られたラセミ体の1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン27mgを光学分割用カラム(CHIRALPAK AD−H 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:エタノール、流速:10ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:20.8min)、エナンチオマーB(保持時間:46.9min)をそれぞれ淡黄色固体として得た。
1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン エナンチオマーA
ESI−MS(m/e):477[M+H]
1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン エナンチオマーB
ESI−MS(m/e):477[M+H]
[実施例361]
1−(1−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン
実施例196(工程3)で得られた5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び1−メチル−1−(2−ピロリジニル)エタノールを用いて、実施例354、355及び358と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.80−2.10(3H,m),2.08(3H,s),2.28−2.39(1H,m),3.24(3H,s),3.40−3.47(1H,m),3.66−3.73(1H,m),4.46(1H,t,J=7.4Hz),7.17(1H,s),7.40(1H,s),7.48(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.54(1H,dd,J=4.9,7.6Hz),8.02(1H,dt,J=0.8,7.8Hz),8.07(1H,dd,J=0.6,8.8Hz),8.24(1H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,dd,J=0.6,2.7Hz),7.78(1H,dt,J=0.8,4.9Hz)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例362(エナンチオマーA)、363(エナンチオマーB)]
1−(1−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン エナンチオマーA、及びエナンチオマーB
実施例361で得られたラセミ体の1−(1−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン34mgを光学分割用カラム(CHIRALPAK AD−H 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:エタノール、流速:10ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:28.8min)、エナンチオマーB(保持時間:48.2min)をそれぞれ淡黄色固体として得た。
1−(1−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン エナンチオマーA
ESI−MS(m/e):478[M+H]
1−(1−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン エナンチオマーB
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例364]
(2S)−1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例14で得られた5−フルオロ−4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及びL−プロリンアミド 塩酸塩を用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.91−2.03(3H,m),2.26−2.50(1H,m),3.02 and 3.06(total 3H,each s),3.18−3.28(1H,m),3.63−3.91(1H,m),4.19−4.23(1H,m),6.04−6.13(1H,m),6.86−7.28(4H,m),7.37−7.41(1H,m),7.48−7.54(1H,m),7.80−7.92(3H,m),8.34−8.38(1H,m),8.48−8.63(1H,m)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例365]
(2R)−1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例14で得られた5−フルオロ−4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及びD−プロリンアミドを用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.91−2.03(3H,m),2.26−2.50(1H,m),3.02 and 3.06(total 3H,each s),3.18−3.28(1H,m),3.63−3.91(1H,m),4.19−4.23(1H,m),6.04−6.13(1H,m),6.86−7.28(4H,m),7.37−7.41(1H,m),7.48−7.54(1H,m),7.80−7.92(3H,m),8.34−8.38(1H,m),8.48−8.63(1H,m)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例366]
6−((3R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例14で得られた5−フルオロ−4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び(R)−3−フルオロピロリジンを用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.95−2.40(2H,m),3.10(3H,s),3.25−3.73(4H,m),5.14−5.40(1H,m),7.06(2H,d,J=8.9Hz),7.07−7.20(1H,m),7.32−7.40(1H,m),7.42−7.48(1H,m),7.89(2H,d,J=8.9Hz),7.93−7.99(1H,m),8.23(1H,d,J=8.2Hz),8.71(1H,d,J=5.1Hz)
ESI−MS(m/e):453[M+H]
[実施例367]
1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−カルボキサミド
実施例14で得られた5−フルオロ−4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及びピロリジン−3−カルボキサミドを用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.03−2.30(2H,m),2.89−2.99(1H,m),3.06(3H,s),3.24−3.60(4H,m),5.70−5.86(2H,m),7.00−7.48(5H,m),7.80−7.90(3H,m),8.34−8.40(1H,m),8.57−8.64(1H,m)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例368]
(2R)−1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド
実施例14で得られた5−フルオロ−4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び(R)−N−メトキシ−N−メチルプロリンアミドを用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.83−2.05(3H,m),2.25−2.40(1H,m),3.09(3H,brs),3.13(3H,s),3.40−3.47(1H,m),3.68−3.78(1H,m),3.84(3H,brs),4.90−5.09(1H,m),7.06−7.30(4H,m),7.42−7.50(1H,m),7.87−8.00(3H,m),8.19−8.28(1H,m),8.70−8.76(1H,m)
ESI−MS(m/e):522[M+H]
[実施例369]
(2R)−1−(1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン
実施例221(工程2)で得られた4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−フルオロ−2−ニトロ−フェニルアミン及び1−(R)−ピロリジン−2−イル−エタノールを用いて、実施例354、355及び実施例358と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),1.78−2.03(3H,m),2.03(3H,s),2.22−2.35(1H,m),3.30−3.43(1H,m),3.39(2H,q,J=7.4Hz),3.64−3.75(1H,m),4.35−4.42(1H,m),7.03−7.48(4H,m),7.90−7.99(1H,m),8.03(1H,d,J=8.6Hz),8.17−8.28(1H,m),8.43−8.46(1H,m),8.70−8.75(1H,m)
ESI−MS(m/e):492[M+H]
[実施例370]
(2R)−1−(1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン
実施例225(工程2)で得られた4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−フルオロ−2−ニトロ−フェニルアミン及び1−(R)−ピロリジン−2−イル−エタノールを用いて、実施例205及び実施例358と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを順次組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),1.80−2.03(3H,m),2.04(3H,s),2.24−2.34(1H,m),3.30−3.45(1H,m),3.39(2H,q,J=7.4Hz),3.63−3.74(1H,m),4.37−4.44(1H,m),7.07(1H,brs),7.22−7.50(2H,m),8.03−8.05(1H,m),8.42−8.46(1H,m),8.63−8.66(1H,m),8.73(1H,d,J=1.6Hz),9.37−9.43(1H,m)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例371]
(2R)−1−(1−(6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン
実施例259(工程1)で得られた4−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−5−フルオロ−2−ニトロ−フェニルアミン及び1−(R)−ピロリジン−2−イル−エタノールを用いて、実施例369と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),1.81−2.03(3H,m),2.02(3H,s),2.24−2.33(1H,m),3.22(2H,q,J=7.4Hz),3.38−3.46(1H,m),3.72−3.79(1H,m),4.40(1H,t,J=7.5Hz),7.10−7.12(3H,m),7.29(1H,s),7.45−7.48(1H,m),7.87−7.90(2H,m),7.90−7.98(1H,m),8.24(1H,d,J=7.6Hz),8.72(1H,d,J=4.9Hz)
ESI−MS(m/e):491[M+H]
[実施例372]
(2R)−1−(1−(6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン
実施例259(工程1)で得られた4−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−5−フルオロ−2−ニトロ−フェニルアミン及び1−(R)−ピロリジン−2−イル−エタノールを用いて、実施例369と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),1.82−2.04(3H,m),2.04(3H,s),2.24−2.34(1H,m),3.22(2H,q,J=7.4Hz),3.34−3.50(1H,m),3.70−3.79(1H,m),4.38−4.48(1H,m),7.00−7.38(4H,m),7.89(2H,d,J=9.0Hz),8.66(1H,brs),8.75(1H,dd,J=1.6,2.5Hz),9.38−9.48(1H,m)
ESI−MS(m/e):492[M+H]
[実施例373]
(2R)−1−(1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−プロパン−1−オン
実施例221(工程2)で得られた5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び1−(R)−ピロリジン−2−イル−プロパノールを用いて、実施例369と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.25−1.27(3H,m),1.75−2.00(3H,m),2.23−2.53(3H,m),3.33−3.44(3H,m),3.71(2H,q,J=7.3Hz),4.43(1H,t,J=7.6Hz)7.14(1H,s),7.38(1H,s),7.45−7.50(2H,m),7.93−8.00(1H,m),8.06(1H,d,J=8.8Hz),8.25(1H,d,J=8.0Hz),8.45(1H,d,J=2.9Hz),8.73(1H,d,J=4.9Hz)
ESI−MS(m/e):506[M+H]
[実施例374]
(2R)−2−(1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−プロパン−2−オール
実施例221(工程2)で得られた5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び(R)−1−メチル−1−(2−ピロリジニル)エタノールを用いて、実施例369と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:0.85 and 0.87(total 6H,each s),1.22(3H,t,J=7.3Hz),1.59−1.84(3H,m),1.93−2.05(1H,m),3.08−3.17(1H,m),3.31−3.40(2H,m),3.53−3.61(1H,m),4.00−4.03(1H,m),7.43−7.64(4H,m),7.91−7.98(1H,m),8.02(1H,d,J=8.8Hz),8.25(1H,d,J=7.8Hz),8.45(1H,d,J=2.7Hz),8.71−8.73(1H,m)
ESI−MS(m/e):508[M+H]
[実施例375]
(2R,4R)−4−ヒドロキシ−1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−
2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−カルボキサミド
シス−4−ヒドロキシ−D−プロリンアミドを用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.94−2.00(1H,m),2.50−2.59(1H,m),3.11(3H,s),3.38−3.44(1H,m),3.73−3.77(1H,m),4.23−4.28(1H,m),4.36−4.42(1H,m),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.24(1H,s),7.33(1H,s),7.44−7.47(1H,m),7.89−7.97(3H,m),8.21−8.24(1H,m),8.70−8.72(1H,m)
ESI−MS(m/e):494[M+H]
[実施例376]
(2R,4S)−4−フルオロ−1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例375で得られた(2R,4R)−4−ヒドロキシ−1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−カルボキサミドを用いて、実施例356と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:2.01−2.21(1H,m),2.54−2.67(1H,m),3.13(3H,s),3.48(1H,dd,J=12.8,27.2Hz),4.09(1H,ddd,J=3.6,12.8,39.7Hz),4.48(1H,dd,J=6.4,10.0Hz),5.20−5.34(1H,m),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,brs),7.41(1H,brs),7.46−7.49(1H,m),7.92−7.99(3H,m),8.26(1H,d,J=8.0Hz),8.73(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):496[M+H]
[実施例377]
(2R,4S)−4−ヒドロキシ−1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−カルボキサミド
トランス−4−ヒドロキシ−D−プロリンアミドを用いて、実施例15と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:2.00−2.07(1H,m),2.33−2.39(1H,m),3.13(3H,s),3.25(1H,d,J=10.8Hz),4.00(1H,dd,J=4.1,10.8Hz),4.44−4.50(2H,m),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.23(1H,brs),7.37(1H,brs),7.46−7.49(1H,m),7.92−7.99(3H,m),8.25(1H,d,J=8.0Hz),8.73(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):494[M+H]
[実施例378]
1−((2R,4R)−1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル)−エタノン
(工程1)
(2R,4R)−1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミドの合成
参考例5で得られた(2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸 メトキシ−メチルアミドを用いて、実施例369と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程2)
1−((2R,4R)−1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル)−エタノンの製造
(工程1)で得られた(2R,4R)−1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド20mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に、−78度にてメチルリチウム(1.0M ジエチルエーテル溶液)0.360mlを加えた。反応液を−78度にて1時間撹拌した後、0度まで昇温し、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7,4Hz),1.79−1.88(1H,m),2.08(3H,s),2.43−2.54(1H,m),3.33(2H,q,J=7.4Hz),3.46−3.63(2H,m),4.34−4.43(2H,m),7.10(1H,brs),7.39(1H,brs),7.43−7.50(2H,m),7.93−7.97(1H,m),8.04(1H,d,J=8.8Hz),8.23(1H,d,J=8.0Hz),8.46(1H,d,J=2.7Hz),8.71(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):508[M+H]
[実施例379]
1−((2R,4S)−1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル)−エタノン
実施例378で得られた1−((2R,4R)−1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル)−エタノンを用いて、実施例356と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.4Hz),1.80−2.05(1H,m),1.96 and 2.02(total 3H,each s),2.26−2.60(1H,m),3.30−3.43(2H,m),3.43−3.66(1H,m),3.70−4.04(1H,m),4.50−4.64(1H,m),5.12−5.37(1H,m),6.90−7.56(4H,m),7.80−7.91(1H,m),7.93−8.02(1H,m),8.30−8.68(3H,m)
ESI−MS(m/e):510[M+H]
[実施例380]
1−((2R,4S)−1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル)−エタノン
参考例5で得られた(2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸 メトキシ−メチルアミドを用いて、実施例370及び実施例378(工程2)及び実施例356と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),1.98−2.20(1H,m),2.05(3H,s),2.48−2.61(1H,m),3.41(2H,q,J=7.4Hz),3.56(1H,dd,J=11.9,24.5Hz),3.99(1H,ddd,J=3.1,11.9,39.1Hz),4.65(1H,dd,J=6.6,10.3Hz),5.22−5.36(1H,m),7.13(1H,brs),7.48−7.50(2H,m),8.05(1H,dd,J=0.6,8.8Hz),8.52(1H,d,J=2.8Hz),8.67(1H,d,J=2.5Hz),8.76(1H,dd,J=1.4,2.5Hz),9.43(1H,d,J=1.4Hz)
ESI−MS(m/e):511[M+H]
[実施例381]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例14で得られた5−フルオロ−4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン、及び2−フルオロフェノールを用いて、実施例196(工程4)〜(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.10(3H,s),6.98−7.05(1H,m),7.07−7.21(5H,m),7.21−7.66(3H,m),7.88(2H,d,J=9.0Hz),7.98(1H,t,J=7.6Hz),8.28(1H,d,J=8.2Hz),8.74(1H,s)
ESI−MS(m/e):476[M+H]
[実施例382]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例381で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.11(3H,s),7.00−7.08(1H,m),7.08−7.70(5H,m),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.90(2H,d,J=8.8Hz),8.71(1H,s),8.78(1H,s),9.47(1H,s)
ESI−MS(m/e):477[M+H]
[実施例383]
5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2,3−ジフルオロフェノールを用いて、実施例196(工程4)〜(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.20(3H,s),6.79−6.83(1H,m),6.98−7.12(2H,m),7.17−7.80(4H,m),7.98−8.05(2H,m),8.27−8.35(1H,m),8.39(1H,d,J=2.7Hz),8.64−8.79(1H,m)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例384]
5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2,4−ジフルオロフェノールを用いて、実施例196(工程4)〜(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.21(3H,s),6.91−7.41(4H,m),7.47−7.75(3H,m),7.98−8.06(2H,m),8.27−8.33(1H,m),8.40−8.45(1H,m),8.66−8.76(1H,m)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例385]
5−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2,5−ジフルオロフェノールを用いて、実施例196(工程4)〜(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.20(3H,s),6.85−6.95(2H,m),7.24(1H,td,J=9.6,5.1Hz),7.53(1H,s),7.56(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.64(1H,dd,J=7.8,4.7Hz),7.81(1H,s),8.05(1H,d,J=8.6Hz),8.10(1H,t,J=7.8Hz),8.33(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=2.7Hz),8.84(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例386]
5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2,6−ジフルオロフェノールを用いて、実施例196(工程4)〜(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.22(3H,s),7.09−7.17(2H,m),7.14(2H,t,J=3.2Hz),7.26−7.32(1H,m),7.47−7.52(1H,m),7.55(1H,dd,J=9.0,2.3Hz),7.98(1H,t,J=7.8Hz),8.07(1H,d,J=9.0Hz),8.27(1H,d,J=7.8Hz),8.51(1H,d,J=2.3Hz),8.72−8.74(1H,m)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例387]
5−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例385で得られた4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.21(3H,s),6.75−6.92(2H,m),7.17−7.24(1H,m),7.35−7.85(2H,m),7.52(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.41(1H,d,J=2.7Hz),8.73(1H,s),8.79(1H,s),9.50(1H,s)
ESI−MS(m/e):496[M+H]
[実施例388]
5−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
3,4−ジフルオロフェノールを用いて、実施例383、および実施例387と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.18(3H,s),6.65(1H,brs),6.80(1H,brs),7.17(1H,q,J=9.4Hz),7.46(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.49−7.80(2H,m),8.00(1H,d,J=8.6Hz),8.33(1H,d,J=2.7Hz),8.69(1H,s),8.76(1H,s),9.46(1H,s)
ESI−MS(m/e):496[M+H]
[実施例389]
5−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピシジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
3,5−ジフルオロフェノールを用いて、実施例388と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.22(3H,s),6.41−6.49(2H,m),6.60−6.69(1H,m),7.50(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.54−7.82(2H,m),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.36(1H,d,J=2.7Hz),8.74(1H,brs),8.80(1H,brs),9.52(1H,s)
ESI−MS(m/e):496[M+H]
[実施例390]
5−(2−ジフルオロメトキシピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例215で得られた4−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミン、及び5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例38と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:2.65(3H,s),3.18(3H,s),7.15(1H,dd,J=8.0,4.9Hz),7.32−7.80(2H,m),7.40(1H,d,J=7.4Hz),7.45(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.46(1H,t,J=72.6Hz),7.93(1H,dd,J=4.9,1.4Hz),8.01(1H,dd,J=8.8,0.6Hz),8.35(1H,dd,J=2.7,0.6Hz),8.67(1H,d,J=1.0Hz),9.32(1H,d,J=1.3Hz)
ESI−MS(m/e):541[M+H]
[実施例391]
5−フェノキシ−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
ピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニル)−アミドの合成
実施例221(工程1)で得られた3−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン7.5gのジメチルホルムアミド75ml溶液に、ピラジン−2−カルボン酸3.8g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール4.1g、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・一塩酸塩5.8gを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿物を濾取することにより、粗生成物を8.0g得た。得られた粗生成物3.6gのトリフルオロ酢酸35ml溶液に、発煙硝酸0.44mlを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、析出した沈殿物を濾取することにより、表題化合物を得た。
(工程2)
5−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
(工程1)で得られたピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニル)−アミド26mgのN−メチルピロリジノン0.5ml溶液に、2,5−ジフルオロ−フェノール15mg、及び炭酸セシウム28mgを加え、反応液を90度にて15分間撹拌した後、反応液に塩化スズ(II)二水和物100mgを加えた。反応液を90度にて1時間撹拌した後、酢酸エチル及び飽和重曹水を加えた。沈殿物を濾去後、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.23(3H,t,J=7.2Hz),3.24−3.44(2H,m),6.82−6.92(2H,m),7.04−7.18(1H,m),7.26−7.38(3H,m),7.48−7.56(2H,m),8.03(1H,d,J=8.4Hz),8.38(1H,s),8.74(1H,s),8.81(1H,s),9.51(1H,s)
ESI−MS(m/e):474[M+H]
[実施例392]
5−(ナフタレン−1−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例391で得られたピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニル)−アミド、及びナフタレン−1−オールを用いて、実施例391(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.17(3H,t,J=7.4Hz),3.29(2H,q,J=7.4Hz),6.81(1H,d,J=7.6Hz),7.29−7.40(3H,m),7.45−7.49(1H,m),7.55(1H,d,J=7.6Hz),7.56(1H,s),7.72(1H,d,J=8.6Hz),7.75(1H,s),7.83(1H,d,J=8.2Hz),7.89(1H,d,J=8.6Hz),8.17(1H,d,J=3.0Hz),8.70(1H,dd,J=2.3,1.2Hz),8.77(1H,d,J=2.3Hz),9.48(1H,d,J=1.2Hz)
ESI−MS(m/e):524[M+H]
[実施例393]
5−(ナフタレン−2−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例391で得られたピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニル)−アミド、及びナフタレン−2−オールを用いて、実施例391(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.11(3H,t,J=7.6Hz),3.24(2H,q,J=7.6Hz),7.10(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.16(1H,brs),7.35−7.46(3H,m),7.50(1H,d,J=3.1Hz),7.52(1H,d,J=2.5Hz),7.67(1H,d,J=8.2Hz),7.81(1H,s),7.83(1H,s),7.95(1H,d,J=6.3Hz),8.34(1H,d,J=2.3Hz),8.73(1H,d,J=2.7Hz),8.80(1H,dd,J=2.7,1.6Hz),9.52(1H,d,J=1.6Hz)
ESI−MS(m/e):524[M+H]
[実施例394]
5−(2−ジフルオロメチル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベシズイミダゾール
2−ジフルオロメチル−フェノールを用いて、実施例221(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.21(3H,t,J=8.4Hz),3.37(2H,q,J=8.4Hz),6.72(1H,t,J=59.8Hz),6.85−6.90(1H,m),7.17(1H,t,J=8.6Hz),7.39−7.46(3H,m),7.51−7.84(3H,m),7.98−8.05(2H,m),8.31−8.39(2H,m),8.65−8.85(1H,m)
ESI−MS(m/e):523[M+H]
[実施例395]
5−(2−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例196で得られた5−(2−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),3.37(2H,q,J=7.3Hz),6.88(1H,d,J=8.2Hz),7.16(1H,t,J=7.4Hz),7.40−7.46(2H,m),7.51−7.54(1H,m),7.64(1H,brs),7.70(1H,brs),7.87(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,d,J=8.6Hz),8.01(1H,t,J=8.6Hz),8.30(1H,d,J=2.7Hz),8.33(1H,d,J=7.8Hz),8.76(1H,brs)
ESI−MS(m/e):516[M+H]
[実施例396]
5−ベンジルオキシ−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例250(工程1)で得られた4−ベンジルオキシ−3−フルオロアニリン、ピコリン酸、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを用いて、実施例250と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.6Hz),3.35(2H,q,J=7.6Hz),5.07(2H,s),7.10−7.13(2H,m),7.15(1H,s),7.26−7.27(4H,m),7.34−7.39(1H,m),7.51(1Hx1/2,s),7.64(1Hx1/2,s),7.83−7.86(1H,m),7.95−7.96(1H,m),8.33−8.35(1H,m),8.45−8.46(1H,m),8.60−8.63(1H,m),10.43−10.46(1H,m)
ESI−MS(m/e):487[M+H]
[実施例397]
5−(2−メタンスルホニル−6−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
5−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの合成
実施例396で得られた5−ベンジルオキシ−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例251(工程1)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡緑色固体として得た。
(工程2)
5−(2−メタンスルホニル−6−フルオロ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
(工程1)で得られた5−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、及び1,2−ジフルオロ−3−メタンスルホニル−ベンゼンを用いて、実施例251と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡緑色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),2.97(3H,s),3.41(2H,q,J=7.4Hz),7.11(1H,s),7.50−7.57(2H,m),7.61−7.70(2H,m),7.70(1H,s),7.87(1H,d,J=8.0Hz),7.99(1H,t,J=3.0Hz),8.10(1H,d,J=8.6Hz),8.27(1H,d,J=7.0Hz),8.57(1H,d,J=2.7Hz),8.74(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):569[M+H]
[実施例398]
5−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例397で得られた5−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、及び1,2−ジフルオロ−3−シアノ−ベンゼンを用いて、実施例251と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡緑色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.26(3H,t,J=7.4Hz),3.39(2H,q,J=7.4Hz),7.27−7.43(1H,m),7.40(1H,td,J=8.0,4.6Hz),7.49−7.55(2H,m),7.56−7.76(3H,m),7.99(1H,t,J=7.6Hz),8.06(1H,d,J=9.0Hz),8.30(1H,d,J=7.6Hz),8.46(1H,d,J=2.7Hz),8.75(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):516[M+H]
[実施例399]
5−(2−フルオロ−6−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例397で得られた5−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),7.00−7.18(1H,m),7.34−7.43(2H,m),7.49(1H,brs),7.54−7.56(2H,m),7.66(1H,brs),7.97(1H,t,J=8.0Hz),8.07(1H,d,J=8.6Hz),8.20−8.30(1H,m),8.53(1H,d,J=2.7Hz),8.70−8.77(1H,m)
ESI−MS(m/e):534[M+H]
[実施例400]
5−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
3−フルオロ−4−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−フェニルアミンの合成
実施例196(工程1)で得られた(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル、及び1,2−ジフルオロ−3−シアノ−ベンゼンを用いて、実施例221(工程1)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)
ピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−4−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル)−アミドの合成
(工程1)で得られた5−フルオロ−4−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−フェニルアミン、及びピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例391(工程1)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程3)
5−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
(工程2)で得られたピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−4−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル)−アミド、及び4−エタンスルホニル−フェノールを用いて、実施例391(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),3.20(2H,q,J=7.4Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.33−7.40(2H,m),7.55−7.62(3H,m),7.86(2H,d,J=9.0Hz),8.72(1H,s),8.78(1H,s),9.48(1H,s)
ESI−MS(m/e):516[M+H]
[実施例401]
5−(2−フルオロ−6−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール、及び5−(2−フルオロ−6−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例400で得られた5−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をそれぞれ褐色固体、及び淡黄色固体として得た。
5−(2−フルオロ−6−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),3.22(2H,q,J=7.4Hz),7.00−7.34(1H,m),7.23(2H,d,J=8.8Hz),7.34−7.70(4H,m),7.91(2H,d,J=8.8Hz),8.71(1H,s),8.77(1H,s),9.46(1H,s)
ESI−MS(m/e):534[M+H]
5−(2−フルオロ−6−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(CDCl3)δ:1.10(6H,d,J=9.6Hz),1.24(3H,t,J=7.4Hz),3.01−3.11(2H,m),4.06−4.16(1H,m),6.80−7.87(9H,m),8.52−8.60(2H,m),9.51−9.54(1H,m),10.78−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):576[M+H]
[実施例402]
5−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例400(工程2)で得られたピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル)−アミド、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを用いて、実施例400(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.10(3H,t,J=7.4Hz),3.27−3.36(2H,m),7.22−7.35(1H,m),7.38−7.50(2H,m),7.72−7.77(3H,m),7.98(1H,d,J=9.0Hz),8.50(1H,d,J=2.7Hz),8.76(1H,s),8.79(1H,s),9.45(1H,s).
ESI−MS(m/e):517[M+H]
[実施例403]
5−(2−フルオロ−6−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール、及び5−(2−フルオロ−6−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例402で得られた5−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
5−(2−フルオロ−6−カルバモイル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(CD3OD)δ:1.27(3H,t,J=7.4Hz),3.43(2H,q,J=7.4Hz),7.08−7.11(1H,m),7.38−7.46(2H,m),7.46−7.80(3H,m),8.10(1H,d,J=4.7Hz),8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.71(1H,s),8.78(1H,s),9.47(1H,s)
ESI−MS(m/e):535[M+H]
5−(2−フルオロ−6−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(CD3OD)δ1.08(6H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),3.94−4.02(1H,m),7.10(1H,s),7.36−7.46(3H,m),7.59(1H,d,J=9.0Hz),7.74(1H,s),8.08(1H,d,J=9.0Hz),8.56(1H,s),8.75(1H,s),8.80(1H,s),9.44(1H,s)
ESI−MS(m/e):577[M+H]
[実施例404]
5−(2−フルオロ−6−(テトラゾール−5−イル)−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例402で得られた5−(2−フルオロ−6−シアノ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例60と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.27(3H,t,J=7.4Hz),3.39(2H,q,J=7.4Hz),7.37−7.46(4H,m),7.60(1H,s),7.84(1H,d,J=5.9Hz),7.94(1H,d,J=9.0Hz),8.32(1H,d,J=2.0Hz),8.71(1H,s),8.77(1H,s),9.47(1H,s)
ESI−MS(m/e):560[M+H]
[実施例405]
5−(2−メチルスルファニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−メチルスルファニル−フェノールを用いて、実施例221(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.4Hz),3.38(2H,q,J=7.4Hz),6.78(1H,ddd,J=7.6,7.6,1.5Hz),7.03−7.12(2H,m),7.08(1/2H,s),7.16(1H,d,J=7.6Hz),7.30(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),7.36(1/2H.s),7.37−7.41(1H,m),7.47(1/2H,s),7.72(1/2H,s),7.86−7.90(1H,m),7.97(1H,d,J=8.7Hz),8.38(1H,d,J=2.5Hz),8.38−8.41(1H,m),8.61−8.63(1H,m),11.16(1/2H,brs),11.28(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):519[M+H]
[実施例406]
5−(2−メタンスルフィニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイ ミダゾール、及び5−(2−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例405で得られた5−(2−メチルスルファニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール46mgのメタノール3ml溶液に、水2ml、及びオキソン89mgを加えた後、反応液を室温にて5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=15/1)にて精製し、表題化合物をそれぞれ淡黄色固体として得た。
5−(2−メタンスルフィニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.6Hz),2.59(3/2H,s),2.63(3/2H,s),3.38(2H,q,J=7.6Hz),6.78−6.81(1H,m),7.25−7.33(2H,m),7.35−7.43(1H,m),7.08(1/2H,s),7.16(1H,d,J=7.6Hz),7.30(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),7.36(1/2H.s),7.37−7.41(1H,m),7.47(1/2H,s),7.72(1/2H,s),7.86−7.90(1H,m),7.97(1H,d,J=8.7Hz),8.38(1H,d,J=2.5Hz),8.38−8.41(1H,m),8.61−8.63(1H,m),11.16(1/2H,brs),11.28(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):535[M+H]
5−(2−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),2.95(3/2H,s),3.02(3/2H,s),3.36(2H,q,J=7.4Hz),6.92−6.97(1H,d),7.20−7.27(1H,m),7.31−7.35(3/2H,m),7.41−7.45(3/2H,m),7.51−7.57(1H,m),7.65(1/2H,s),7.72(1/2H,s),7.87−7.92(1H,m),7.97−8.04(2H,m),8.34−8.42(2H,m),8.65−8.67(1H,m),10.72(1H,brs)
ESI−MS(m/e):551[M+H]
[実施例407]
5−(2−ブロモピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例391で得られたピラジン−2−カルボン酸(5−フルオロ−4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ニトロ−フェニル)−アミド、及び2−ブロモ−ピリジン−3−オールを用いて、実施例391と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),3.39(2H,q,J=7.4Hz),7.03(1H,dd,J=8.0,1.6z),7.19−7.22(1H,m),7.28−7.32(1H,m),7.34(1/2H,brs),7.51(1/2H,brs),7.62(1/2H,brs),7.93(1/2H,brs),8.00(1H,d,J=8.6Hz),8.14(1H,brs),8.31−8.32(1H,m),8.62(1H,brs),8.70(1H,d,J=2.4Hz),9.64(1H,brs),10.91(1/2H,brs),10.98(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):553[M+H]
[実施例408]
5−(2−ビニルピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−ビニル−ピリジン−3−オールを用いて、実施例407と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.5Hz),3.37(2H,q,J=7.5Hz),5.34(1H,dd,J=10.9,1.9Hz),6.30(1H,dd,J=17.4,1.9Hz),6.72(1H,dd,J=17.4,10.9Hz),7.09(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.12(1H,dd,J=8.2,4.3Hz),7.27(1H,dd,J=8.7,2.9Hz),8.00(1H,d,J=8.7Hz),8.31(1H,d,J=2.9Hz),8.33(1H,dd,J=4.3,1.5Hz),8.61(1H,dd,J=2.6,1.6Hz),8.69(1H,d,J=2.6Hz),10.60(1/2H,brs),10.68(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):501[M+H]
[実施例409]
5−(2−シクロプロピル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−シクロプロピル−ピリジン−3−オールを用いて、実施例407と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.77−1.02(2H,m),1.24−1.31(2H,m),1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.37(2H,q,J=7.4Hz),6.96(2/5H,dd,J=8.2,4.6Hz),6.98(3/5H,dd,J=8.2,4.6Hz),7.03(2/5H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.04(3/5H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.16(1/2H,s),7.33(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),7.48(1/2H,s),7.53(1/2H,s),7.78(1/2H,s),8.00(1H,d,J=8.8Hz),8.20(2/5H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.22(3/5H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.39(2/5H,d,J=3.0Hz),8.40(3/5H,d,J=3.0Hz),8.59−8.62(1H,m),8.68−8.70(1H,m),9.62−9.64(1H,m),10.60(3/5H,brs),10.66(2/5H,brs)
ESI−MS(m/e):515[M+H]
[実施例410]
5−(2−ジフルオロメトキシピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−(4−ジメチルサルファモイル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
4−(N,N−ジメチルアミノスルホニル)−フェノール、及び2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例221(工程1)〜(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:2.66(6H,s),7.05(2H,d,J=8.6Hz),7.10−7.19(1H,m),7.32−7.62(4H,m),7.49(1H,t,J=72.8Hz),7.71(2H,d,J=8.6Hz),7.91(1H,d,J=4.1Hz),8.01(1H,t,J=7.8Hz),8.32(1H,d,J=7.6Hz),8.77(1H,s)
ESI−MS(m/e):554[M+H]
[実施例411]
5−(2−ジフルオロメトキシピリジン−3−イルオキシ)−6−(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−メタンスルホニル−3−クロロ−フェノール、及び2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例221(工程1)〜(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.25(3H,s),6.98(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.09(1H,d,J=2.3Hz),7.15(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.35−7.46(2H,m),7.46−7.74(3H,m),7.48(1H,t,J=74.0Hz),7.91−7.94(1H,m),8.02(1H,d,J=8.6Hz),8.32(1H,d,J=7.8Hz),8.75−8.77(1H,m)
ESI−MS(m/e):552[M−H]
[実施例412]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例252で得られた5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール6.0mgのエタノール0.5ml溶液に、ヒドロキシアミン(50%水溶液)0.5ml加え、反応液を室温にて3時間撹拌した後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:7.01−7.04(1H,m),7.10−7.22(3H,m),7.29−7.35(2H,m),7.60(1H,s),7.82(1H,d,J=9.0Hz),8.24(1H,d,J=2.3Hz),8.70(1H,d,J=1.6Hz),8.77(1H,d,J=1.6Hz),9.48(1H,s)
ESI−MS(m/e):458[M+H]
[実施例413]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール)−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例412で得られた5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール3.6mgの無水酢酸1ml溶液を、60度にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:2.69(3H,s),7.00−7.40(5H,m),7.48(1H,dd,J=7.8,2.3Hz),7.52−7.85(1H,m),8.10(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,d,J=2.3Hz),8.71(1H,s),8.78(1H,s),9.48(1H,s)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
[実施例414]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール)−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
実施例412で得られた5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール2.0mgの無水トリフルオロ酢酸1ml溶液を、60度にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=15/1)にて精製し、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:7.00−7.50(5H,m),7.55(1H,dd,J=7.8Hz,2.3Hz),7.60−7.80(1H,m),8.22(1H,d,J=7.8Hz),8.45(1H,d,J=2.3Hz),8.73(1H,s),8.80(1H,s),9.50(1H,s)
ESI−MS(m/e):536[M+H]
[実施例415]
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−ニトロ−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの合成
2−ニトロ−5−ピリジンを用いて、実施例251(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾールの製造
(工程1)で得られた5−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−ニトロ−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール12mgのメタノール0.5ml溶液に、展開ラネーニッケル触媒を加え、反応液を水素雰囲気下、1時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のエタノール0.3ml溶液に、クロロアセトアルデヒド(40%水溶液)0.02mlを加えた後、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=15/1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.0Hz),3.73(2H,q,J=7.0Hz),7.00−7.22(6H,m),7.31−7.65(4H,m),7.82(1/2H,s),7.88(1/2H,s),8.57(1H,dd,J=2.5,1.5Hz),8.64(1H,s),9.59(1H,s),10.57(1/2H,brs),10.97(1/2H.brs)
ESI−MS(m/e):439[M+H]
[実施例416]
5−(ピリジン−2−イルスルファニル)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
ピリジン−2−チオールを用いて、実施例391(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.23(3H,t,J=7.4Hz),3.36(2H,q,J=7.4Hz),7.07(1H,d,J=8.2Hz),7.11(1H,dd,J=7.4,4.9Hz),7.41(1H,d,J=7.6Hz),7.58−7.80(1H,m),7.60(1H,td,J=7.6,1.8Hz),7.95(1H,dd,J=8.6,0.6Hz),8.00−8.25(1H,m),8.28(1H,dd,J=5.1,1.0Hz),8.33(1H,d,J=0.6Hz),8.75(1H,d,J=2.5Hz),8.82(1H,dd,J=2.5,1.5Hz),9.53(1H,d,J=1.5Hz)
ESI−MS(m/e):491[M+H]
[実施例417]
5−(3−シアノ−ピリジン−2−イルスルファニル)−2−ピラジン−2−イル−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
3−シアノ−ピリジン−2−チオールを用いて、実施例391(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.36(2H,q,J=7.4Hz),7.08(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.35(1H,dd,J=8.6,2.8Hz),7.35 and 7.65(total 1H,each s),7.80(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.93(1H,d,J=8.4Hz),7.95 and 8.22(total 1H,each s),8.36(2H,d,J=2.5Hz),8.63(1H,s),8.71(1H,s),9.65(1H,d,J=1.4Hz)
ESI−MS(m/e):516[M+H]
[実施例418]
5−(2−クロロフェニル−スルファニル)−2−ピリジン−2−イル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール
2−クロロ−チオフェノールを用いて、実施例196(工程4)〜(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.20(3H,s),7.03−7.10(1H,m),7.13−7.20(2H,m),7.34−7.39(2H,m),7.50−7.86(3H,m),7.94(1H,d,J=8.6Hz),8.01(1H,t,J=7.8Hz),8.29−8.35(2H,m),8.77(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例419]
4−(2−シアノ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−シアノ−フェノール、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例274と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),6.78(1H,s),7.12(1H,d,J=8.6Hz),7.29−7.31(2H,m),7.50−7.51(1H,m),7.63−7.65(2H,m),7.82(1H,d,J=7.4Hz),7.95−7.97(1H,m),8.08(1H,d,J=8.6Hz),8.32(1H,d,J=8.2Hz),8.55(1H,d,J=2.7Hz),8.75(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):498[M+H]
[実施例420]
4−(2−シアノ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例419で得られた3−(2−シアノ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.27(3H,t,J=8.0Hz),3.42(2H,q,J=8.0Hz),6.79−6.84(1H,m),7.14−7.17(1H,m),7.31−7.35(1H,m),7.61−7.68(2H,m),7.80−7.85(2H,m),8.08(1H,d,J=8.4Hz),8.54−8.59(1H,m),8.70−8.73(1H,m),8.77−8.79(1H,m),9.48−9.50(1H,m)
ESI−MS(m/e):499[M+H]
[実施例421]
4−(2−シアノ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例286で得られた3−(2−シアノ−フェノキシ)−5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.24(3H,s),6.80−6.83(1H,m),7.72(1H,d,J=8.6Hz),7.30−7.50(2H,m),7.60−7.80(2H,m),7.88(1H,d,J=7.8Hz),8.11(1H,d,J=9.0Hz),8.56(1H,s),8.73(1H,s),8.79(1H,s),9.50(1H,s)
ESI−MS(m/e):485[M+H]
[実施例422]
4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2,3−ジフルオロ−フェノール、及び6−メタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例274と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.23(3H,s),6.70(1H,d,J=2.3Hz),7.12−7.25(3H,m),7.29(1H,d,J=2.3Hz),7.60−7.65(2H,m),8.07−8.10(2H,m),8.39(1H,d,J=7.9Hz),8.50(1H,d,J=3.4Hz),8.83−8.85(1H,m)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例423]
4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例285で得られた3−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例204(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.6Hz),3.40(2H,q,J=7.6Hz),6.71(1H,d,J=2.0Hz),7.12−7.26(3H,m),7.30(1H,d,J=2.0Hz),7.60−7.68(2H,m),8.06−8.13(2H,m),8.40(1H,d,J=7.4Hz),8.52(1H,d,J=2.7Hz),8.86(1H,d,J=5.1Hz)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例424]
4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2,5−ジフルオロ−フェノール、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例278と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=8.2Hz),3.41(2H,q,J=8.2Hz),6.59(1H,s),6.99−7.05(1H,m),7.06−7.14(1H,m),7.22(1H,brs),7.34(1H,td,J=9.8,4.9Hz),7.61(1H,dd,J=8.6,4.3Hz),8.07(1H,d,J=8.6Hz),8.52(1H,d,J=4.3Hz),8.72(1H,d,J=1.2Hz),8.79(1H,s),9.54(1H,d,J=1.2Hz)
ESI−MS(m/e):510[M+H]
[実施例425]
4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例424で得られた3−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例204(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.5Hz),3.40(2H,q,J=7.5Hz),6.55(1H,s),6.96−7.05(1H,m),7.05−7.14(1H,m),7.21(1H,s),7.28−7.38(1H,m),7.50−7.56(1H,m),7.56−7.63(1H,m),7.97−8.03(1H,m),8.07(1H,d,J=8.2Hz),8.38(1H,d,J=7.0Hz),8.51(1H,s),8.76(1H,s)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例426]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2,6−ジフルオロ−フェノール、及び4−エタンスルホニル−フェノールを順次用いて、実施例278と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.26(3H,t,J=7.4Hz),3.21(2H,q,J=7.4Hz),6.37(1H,brs),7.13−7.25(5H,m),7.34−7.39(1H,m),7.89(2H,d,J=8.8Hz),8.78(1H,d,J=2.7Hz),8.84(1H,dd,J=1.6,2.7Hz),9.56(1H,d,J=1.6Hz)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例427]
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例426で得られた3−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−5−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例204(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),3.21(2H,q,J=7.4Hz),6.23(1H,brs),7.08(1H,brs),7.15−7.22(4H,m),7.28−7.38(1H,m),7.51(1H,t,J=5.9Hz),7.87(2H,d,J=9.0Hz),8.00(1H,t,J=7.4Hz),8.41(1H,d,J=7.4Hz),8.76(1H,brs)
ESI−MS(m/e):508[M+H]
[実施例428]
4−(2−ジフルオロメチル−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−ジフルオロメチル−フェノール、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例274と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),3.39(2H,q,J=7.4Hz),6.50(1H,s),7.15(1H,d,J=7.4Hz),7.22(1H,t,J=55.5Hz),7.34(1H,t,J=7.4Hz),7.49−7.62(4H,m),7.74(1H,d,J=7.4Hz),7.98(1H,t,J=7.4Hz),8.05(1H,d,J=8.6Hz),8.37(1H,d,J=7.4Hz),8.49(1H,d,J=2.3Hz),8.74−8.77(1H,m)
ESI−MS(m/e):523[M+H]
[実施例429]
4−(2−ジフルオロメチル−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例428で得られた3−(2−ジフルオロメチル−フェノキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.8Hz),3.40(2H,q,J=7.8Hz),6.54(1H,s),7.17(1H,d,J=7.4Hz),7.21(1H,t,J=55.8Hz),7.36(1H,t,J=7.4Hz),7.50−7.65(2H,m),7.75(1H,d,J=7.4Hz),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.51(1H,d,J=2.7Hz),8.72(1H,s),8.79(1H,s),9.54(1H,s)
ESI−MS(m/e):524[M+H]
[実施例430]
4−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−オール、及び4−エタンスルホニル−フェノールを順次用いて、実施例274と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),3.40(2H,q,J=7.3Hz),6.60(1H,d,J=2.0Hz),7.27−7.30(2H,m),7.57−7.61(2H,m),7.64(1H,t,J=72.1Hz),7.73(1H,dd,J=7.8,1.6Hz),8.05−8.08(2H,m),8.10(1H,dd,J=4.9,1.6Hz),8.37(1H,d,J=8.2Hz),8.51(1H,d,J=2.7Hz),8.81(1H,d,J=4.9Hz)
ESI−MS(m/e):540[M+H]
[実施例431]
4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例274(工程1)で得られた3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−5−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),3.21(2H,q,J=7.4Hz),3.65(3H,s),6.38(1H,t,J=7.2Hz),6.44(1H,s),7.07(1H,s),7.15−7.22(2H,m),7.40(1H,d,J=7.0Hz),7.57(1H,dd,J=7.0,1.8Hz),7.84−7.90(2H,m),8.70(1H,s),8.76(1H,s),9.52(1H,s)
ESI−MS(m/e):504[M+H]
[実施例432]
4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−オール、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例274と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡褐色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.26(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),3.65(3H,s),6.36(1H,t,J=6.7Hz),6.46(1H,s),7.13(1H,s),7.38−7.60(4H,m),7.95−8.08(2H,m),8.35(1H,s),8.49(1H,s),8.73(1H,s)
ESI−MS(m/e):504[M+H]
[実施例433]
4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例432で得られた3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルオキシ)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.13(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),3.50(3H,s),6.24(1H,t,J=6.8Hz),6.46(1H,s),7.05(1H,brs),7.32−7.40(1H,m),7.58(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.74(1H,dd,J=6.8,2.0Hz),8.01(1H,d,J=8.6Hz),8.57(1H,d,J=2.5Hz),8.79(1H,d,J=2.2Hz),8.82(1H,dd,J=2.5,1.5Hz),9.47(1H,d,J=1.4Hz)
ESI−MS(m/e):505[M+H]
[実施例434]
4−(2−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−3−(1−オキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミンの合成
1−オキシ−ピリジン−3−オール、及び6−メタンスルホニル−ピリジン−3−オールを用いて、実施例67(工程1)及び(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−3−(2−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミンの合成
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−3−(1−オキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミンを用いて、実施例218(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程3)
4−(2−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの製造
5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−3−(2−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミンを用いて、実施例196(工程5)及び204(工程1)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.23(3H,s),7.07(1H,brs),7.44(1H,brs),7.56−7.69(4H,m),8.02(1H,t,J=7.8Hz),8.09(1H,d,J=8.6Hz),8.29(1H,d,J=7.8Hz),8.46−8.48(1H,m),8.55−8.57(1H,m),8.78−8.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):485[M+H]
[実施例435]
4−(2−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−エタンスルホニル−フェノールを用いて、実施例434と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),3.22(2H,q,J=7.3Hz),6.94(1H,brs),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.33(1H,brs),7.49(2H,d,J=8.6Hz),7.59−7.62(1H,m),7.91−7.98(3H,m),8.24(1H,d,J=8.6Hz),8.45(1H,d,J=5.1Hz),8.74(1H,d,J=5.5Hz)
ESI−MS(m/e):498[M+H]
[実施例436]
4−ベンジルオキシ−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
ベンジルアルコール、及び6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを順次用いて、実施例274と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.6Hz),3.45(2H,q,J=7.6Hz),5.41(2H,s),7.02−7.05(1H,m),7.15−7.17(1H,m),7.39−7.45(3H,m),7.53−7.59(4H,m),8.07(1H,d,J=8.6Hz),8.11−8.14(1H,m),8.39(1H,d,J=7.0Hz),8.53(1H,d,J=2.7Hz),8.87−8.90(1H,m)
ESI−MS(m/e):487[M+H]
[実施例437]
4−ベンジルオキシ−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例436で得られた3−ベンジルオキシ−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例205と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.27(3H,t,J=7.4Hz),3.42(2H,q,J=7.4Hz),5.38(2H,s),6.80(1H,d,J=2.0Hz),7.06(1H,d,J=2.0Hz),7.36−7.42(3H,m),7.49(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.54(2H,d,J=6.7Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.49(1H,d,J=2.7Hz),8.72(1H,d,J=2.7Hz),8.78−8.80(1H,m),9.54−9.56(1H,m)
ESI−MS(m/e):488[M+H]
[実施例438]
4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
4−ヒドロキシ−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの合成
実施例436で得られた4−ベンジルオキシ−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例251(工程1)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)
4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの製造
4−ヒドロキシ−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール及び2,3−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例251(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.26(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),6.61(1H,d,J=2.0Hz),7.28(1H,d,J=2.0Hz),7.36−7.42(1H,m),7.48−7.54(1H,m),7.58−7.63(2H,m),7.65−7.69(1H,m),8.07(2H,d,J=8.2Hz),8.38(1H,d,J=7.8Hz),8.51(1H,d,J=2.7Hz),8.82(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):516[M+H]
[実施例439]
4−(6−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例438(工程1)で得られた4−ヒドロキシ−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール及び2−クロロ−3−シアノピリジンを用いて、実施例438(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.26(3H,t,J=7.4Hz),3.42(2H,q,J=7.4Hz),7.21(1H,d,J=2.0Hz),7.30(1H,dd,J=7.4,5.1Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz),7.58(1H,dd,J=5.1,7.8Hz),7.71(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.00−8.05(1H,m),8.11(1H,d,J=8.6Hz),8.26−8.33(3H,m),8.60(1H,d,J=2.7Hz),8.78(1H,d,J=5.1Hz)
ESI−MS(m/e):499[M+H]
[実施例440]
4−(2−シアノ−3−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2,6−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例439と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.26(3H,t,J=7.4Hz),3.41(2H,q,J=7.4Hz),6.91(1H,d,J=8.6Hz),7.04(1H,d,J=1.8Hz),7.13(1H,t,J=8.6Hz),7.44(1H,d,J=1.8Hz),7.55−7.64(2H,m),7.67(1H,dd,J=8.6,3.2Hz),8.00−8.06(1H,m),8.10(1H,d,J=8.6Hz),8.33(1H,d,J=7.8Hz),8.57(1H,d,J=2.3Hz),8.78−8.81(1H,m)
ESI−MS(m/e):516[M+H]
[実施例441]
4−(2−カルバモイル−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例438で得られた4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),6.53(1H,brs),7.26(1H,brs),7.42−7.53(2H,m),7.57−7.62(2H,m),7.68(1H,dd,J=8.2,3.9Hz),8.07(1H,d,J=8.6Hz),8.11−8.16(1H,m),8.41(1H,d,J=8.2Hz),8.49(1H,d,J=2.7Hz),8.88(1H,d,J=3.9Hz)
ESI−MS(m/e):534[M+H]
[実施例442]
4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイ ミダゾール
実施例437で得られた4−ベンジルオキシ−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例438と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),6.57(1H,brs),7.23(1H,brs),7.46−7.51(1H,m),7.57−7.61(1H,m),7.64−7.71(2H,m),8.06(1H,d,J=9.0Hz),8.51(1H,d,J=2.3Hz),8.71(1H,d,J=2.3Hz),8.78(1H,s),9.48(1H,s)
ESI−MS(m/e):517[M+H]
[実施例443]
4−(2−シアノ−5−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例442で得られた4−ヒドロキシ−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール及び2,4−ジフルオロ−ベンゾニトリルを用いて、実施例438(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.20(3H,t,J=7.4Hz),3.41(2H,q,J=7.4Hz),6.88(1H,d,J=10.2Hz),6.98(1H,d,J=2.0Hz),7.05−7.11(1H,m),7.39−7.44(1H,m),7.68(1H,dd,J=3.1,8.0Hz),7.89(1H,dd,J=8.8,6.1Hz),8.08−8.12(1H,m),8.57−8.60(1H,m),8.71(1H,d,J=2.3Hz),8.77−8.79(1H,m),9.46−9.48(1H,m)
ESI−MS(m/e):517[M+H]
[実施例444]
4−(2−シアノ−4−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2,5−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例443と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.26(3H,t,J=7.4Hz),3.41(2H,q,J=7.4Hz),6.81(1H,d,J=2.3Hz),7.22(1H,dd,J=4.6,9.0Hz),7.35(1H,d,J=2.3Hz),7.45(1H,ddd,J=8.6,4.6,7.4Hz),7.63−7.69(2H,m),7.72−7.75(1H,m),8.09(1H,d,J=8.6Hz),8.55(1H,d,J=3.1Hz),8.72(1H,d,J=2.3Hz),8.79(1H,dd,J=2.0,3.1Hz),9.49(1H,d,J=2.0Hz)
ESI−MS(m/e):517[M+H]
[実施例445]
4−(2−カルバモイル−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例442で得られた4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),3.39(2H,q,J=7.4Hz),6.39(1H,s),7.21(1H,s),7.42−7.51(2H,m),7.55(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.64(1H,d,J=7.4Hz),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.47(1H,d,J=2.7Hz),8.75−8.78(1H,m),8.82−8.84(1H,m),9.54(1H,brs)
ESI−MS(m/e):535[M+H]
[実施例446]
4−(6−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)−6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−クロロ−3−シアノピリジンを用いて、実施例443と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),3.41(2H,q,J=7.4Hz),7.14(1H,d,J=2.0Hz),7.30(1H,dd,J=7.4,5.1Hz),7.45(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),8.10(1H,d,J=9.0Hz),8.27−8.33(2H,m),8.59(1H,d,J=2.7Hz),8.70−8.72(1H,m),8.76−8.79(1H,m),9.41−9.43(1H,m)
ESI−MS(m/e):500[M+H]
[実施例447]
4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−メタンスルホニル−ピリジン−3−オールを用いて、実施例438と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.23(3H,s),6.50(1H,s),7.22(1H,s),7.45−7.62(3H,m),7.62−7.78(2H,m),7.95−8.05(1H,m),8.08(1H,d,J=8.8Hz),8.37(1H,d,J=8.0Hz),8.49(1H,s),8.77(1H,s)
ESI−MS(m/e):502[M+H]
[実施例448]
4−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例447で得られた4−ヒドロキシ−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール及び2,3−ジフルオロ−メタンスルホニルベンゼンを用いて、実施例438(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.21(3H,s),3.46(3H,s),6.54(1H,d,J=2.0Hz),7.27(1H,d,J=2.0Hz),7.54−7.67(3H,m),7.70−7.74(1H,m),7.93(1H,d,J=7.8Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.11(1H,ddd,J=7.8,8.6,2.7Hz),8.40(1H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,d,J=2.7Hz),8.86(1H,d,J=5.1Hz)
ESI−MS(m/e):555[M+H]
[実施例449]
4−(2−カルバモイル−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンス ルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例447で得られた4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例43と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.22(3H,s),6.53(1H,d,J=1.6Hz),7.25(1H,d,J=1.6Hz),7.42−7.53(2H,m),7.57(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.61(1H,d,J=7.4Hz),7.68(1H,dd,J=7.6,4.3Hz),8.06(1H,d,J=9.0Hz),8.10−8.16(1H,m),8.41(1H,d,J=8.2Hz),8.47(1H,d,J=2.7Hz),8.87(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MS(m/e):520[M+H]
[実施例450]
4−(2−シアノ−6−フルオロ−フェノキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−メタンスルホニル−ピリジン−3−オールを用いて、実施例442と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:3.23(3H,s),6.57(1H,brs),7.23(1H,brs),7.49(1H,td,J=8.0,4.6Hz),7.59(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.65−7.71(2H,m),8.07(1H,d,J=9.0Hz),8.50(1H,d,J=2.3Hz),8.71(1H,d,J=2.3Hz),8.78(1H,brs),9.48(1H,brs)
ESI−MS(m/e):503[M+H]
[実施例451]
4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを用いて、実施例288と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.4Hz),3.39(2H,q,J=7.4Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),7.08(1H,ddd,J=7.4,4.7,1.0Hz),7.35(1H,d,J=2.2Hz),7.38−7.44(2H,m),7.52(1H,td,J=7.8,2.0Hz),7.64(1H,d,J=2.1Hz),7.88(1H,td,J=7.8,1.8Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.38(1H,d,J=7.8Hz),8.45(1H,dd,J=4.9,1.0Hz),8.53(1H,d,J=2.7Hz),8.64(1H,d,J=4.9Hz)
ESI−MS(m/e):490[M+H]
[実施例452]
4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例451で得られた3−(ピリジン−2−イルスルファニル)−5−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、実施例68と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.4Hz),3.39(2H,q,J=7.4Hz),7.08−7.19(2H,m),7.38(1H,d,J=2.2Hz),7.43(1H,dd,J=8.6,2.8Hz),7.57(1H,td,J=7.8,1.8Hz),7.66(1H,d,J=2.2Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.48(1H,d,J=4.7Hz),8.53(1H,d,J=2.7Hz),8.63(1H,t,J=2.0Hz),8.69(1H,d,J=2.5Hz),9.63(1H,d,J=1.4Hz)
ESI−MS(m/e):491[M+H]
[実施例453]
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
1−メチル−1H−イミダゾール−2−チオールを用いて、実施例452と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.4Hz),3.41(2H,q,J=7.4Hz),3.94(3H,s),6.65−6.69(1H,m),6.77(1H,d,J=1.4Hz),6.87(1H,d,J=1.6Hz),7.23(1H,d,J=2.4Hz),7.48(1H,dd,J=8.6,2.8Hz),7.72(1H,d,J=2.2Hz),8.05(1H,dd,J=8.6,0.6Hz),8.16(1H,d,J=2.6Hz),8.54(1H,dd,J=2.8,0.6Hz),9.42(1H,d,J=1.6Hz)
ESI−MS(m/e):494[M+H]
[実施例454]
4−(4−メトキシベンジル−スルファニル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイ ミダゾール
(4−メトキシフェニル)メタンチオールを用いて、実施例452と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),3.61 and 3.79(total 3H,each s),4.05 and 4.40(total 2H,each s),6.69 and 6.79(total 2H,each d,J=8.6Hz),6.88−7.52(5H,m),7.98 and 8.01(total 1H,each d,J=8.6Hz),8.44 and 8.46(total 1H,each d,J=2.9Hz),8.58−8.65(1H,m),8.68 and 8.70(total 1H,each d,J=2.5Hz),9.58 and 9.74(total 1H,each d,J=1.4Hz),10.05 and 10.46(total 1H,each brs)
ESI−MS(m/e):534[M+H]
[実施例455]
4−(6−シアノ−ピリジン−2−イルスルファニル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−クロロ−3−シアノピリジンを用いて、実施例446と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.4Hz),3.39(2H,q,J=7.4Hz),7.20(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.41(1H,d,J=2.2Hz),7.45(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.72(1H,d,J=2.2Hz),7.93(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.44(1H,dd,J=4.9,2.0Hz),8.54(1H,d,J=2.8Hz),8.62(1H,dd,J=2.5,1.5Hz),8.70(1H,d,J=2.5Hz),9.64(1H,d,J=1.5Hz)
ESI−MS(m/e):516[M+H]
[実施例456]
4−(2−シアノ−ピリジン−3−イルスルファニル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例455で得られた4−メルカプト−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール及び2−シアノ−3−フルオロピリジンを用いて、実施例438(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.13(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),7.22(1H,s),7.41(1H,s),7.64(2H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.96−8.04(2H,m),8.59−8.66(2H,m),8.77−8.83(2H,m),9.32(1H,s)
ESI−MS(m/e):516[M+H]
[実施例457]
4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−5−クロロ−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
ピリジン−2−チオールを用いて、実施例117及び実施例290と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),7.02(1H,d,J=7.5Hz),7.05−7.10(1H,m),7.31(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.41(1H,t,J=6.0Hz),7.53(1H,t,J=7.4Hz),7.75(1H,s),7.88(1H,t,J=7.8Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.37(1H,d,J=8.0Hz),8.41(1H,d,J=4.1Hz),8.50(1H,d,J=2.5Hz),8.63(1H,s)
ESI−MS(m/e):524、526[M+H]
[実施例458−1、458−2]
4−(ピリジン−2−イルスルフィニル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、及び4−(ピリジン−2−イルスルホニル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例451で得られた4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール20mgのメタノール3ml溶液に、OXONE50mg、及び水0.5mlを加え、反応液を室温にて3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
4−(ピリジン−2−イルスルフィニル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダ ゾール
1HNMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),7.35(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.37−7.45(2H,m),7.55(1H,d,J=2.1Hz),7.61(1H,d,J=2.1Hz),7.89(1H,t,J=7.8Hz),7.96(1H,t,J=7.8Hz),8.02(1H,d,J=8.6Hz),8.15(1H,d,J=8.2Hz),8.37(1H,d,J=7.8Hz),8.49(1H,d,J=2.7Hz),8.65(1H,d,J=3.7hz),8.76(1H,d,J=4.5Hz)
ESI−MS(m/e):506[M+H]
4−(ピリジン−2−イルスルホニル)−6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.4Hz),3.40(2H,q,J=7.4Hz),7.37(1H,dd,J=8.6,2.8Hz),7.44−7.49(1H,m),7.55(1H,dd,J=7.4,4.5Hz),7.70(1H,d,J=1.8Hz),7.80(1H,d,J=2.2Hz),7.88−7.94(1H,m),7.96−8.02(1H,m),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.26(1H,d,J=7.4Hz),8.40(1H,d,J=8.0Hz),8.49(1H,d,J=2.7Hz),8.73(1H,d,J=4.7Hz),8.77(1H,d,J=4.9Hz)
ESI−MS(m/e):522[M+H]
[実施例459]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2’−フルオロビフェニル−4−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.00−2.60(7H,m),3.40−4.00(2H,m),5.20−5.65(1H,m),7.00−7.70(11H,m),7.80−8.00(1H,m),8.25−8.45(1H,m),8.50−8.70(1H,m)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例460]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(ジフルオロメチル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール・一トリフルオロ酢酸塩
(工程1)
4−(6−(1−(アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ベンズアルデヒドの合成
実施例121(工程11)で得られた、1−(2−(6−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン100mgのN−メチル−2−ピロリジドン1ml溶液に、炭酸セシウム143mg、p−フルオロベンズアルデヒド0.048mlを順次加え、反応液を80度にて3時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=100/1)で精製し、表題化合物を橙色油状物質として得た。
(工程2)
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(ジフルオロメチル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの合成
4−(6−(1−(アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ベンズアルデヒド22mgのクロロホルム0.2ml溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフロライド0.036mlを加え、反応液を80度にて8時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
(工程3)
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(ジフルオロメチル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール・一トリフルオロ酢酸塩の製造
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(ジフルオロメチル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール12mgにトリフルオロ酢酸0.5mlを加え、反応液を室温で1時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去した後、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製し、得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物を赤色油状物として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:0.78−0.95(4H,m),1.91−2.15(2H,m),2.69(3H,s),5.38−5.43(1H,m),7.21−7.34(4H,m),7.52−7.63(6H,m),8.27−8.29(1H,m)
ESI−MS(m/e):449[M+H]
[実施例461]
1−(2−(6−(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピロリジン− 1−イル)−エタノン
(3−クロロ−4−メタンスルホニル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.85−2.40(4H,m),2.90−3.27(5H,m),3.65−3.90(2H,m),5.15−5.43(1H,m),6.90−7.45(5H,m),7.84−8.15(2H,m),8.35−8.42(1H,m),8.60−8.68(1H,m)
ESI−MS(m/e):511[M+H]
[実施例462]
2−(6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)(1,3)チアゾロ(5,4−b)ピリジン・一トリフルオロ酢酸塩
実施例306(工程3)で得られた2−(4,5−ジアミノ−2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル、及び(1,3)チアゾロ(5,4−b)ピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例306(工程4)及び(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.60−2.40(7H,m),3.00−3.80(5H,m),5.00−5.60(1H,m),7.20−7.40(2H,m),7.25−7.80(3H,m),7.90−8.10(2H,m),8.40−8.80(2H,m)
ESI−MS(m/e):534[M+H]
[実施例463]
5−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イ ル)−1H−ベンズイミダゾール
5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例462と同様な方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.89(1H,m),1.22(2H,m),1.88−2.11(3H,m),2.27(1H,m),3.08(3H,m),3.63−3.76(1H,m),3.84(1H,s),5.38(1H,dd,J=25.8,8.6Hz),7.11−7.20(2H,m),7.39(1H,m),7.54(1H,m),7.93(2H,m),8.11(1H,m),8.51(1H,m),8.93(1H,m),10.58−10.88(1H,m)
ESI−MS(m/e):545[M+H]
[実施例464]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−(5−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル)フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール・一トリフルオロ酢酸塩
5−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例462と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:0.92(1H,m),1.32(2H,m),1.89(1H,m),1.97−2.08(2H,m),2.13−2.14(1H,m),2.69(3H,s),3.16−3.17(3H,s),5.35(1H,m),7.30−7.32(1H,m),7.41−7.58(1H,m),7.60−7.62(1H,m),8.00−8.02(3H,m),8.04−8.22(2H,m),9.04(1H,m)
ESI−MS(m/e):527[M+H]
[実施例465]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(メトキシメチル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール・一トリフルオロ酢酸塩
実施例460(工程1)で得られた、4−(6−(1−(アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ベンズアルデヒド50mgのメタノール0.5ml溶液に、氷冷下、水酸化ホウ素ナトリウム7mgを加え、反応液を1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のジメチルホルムアミド1ml溶液に、水素化ナトリウム10mg、及びヨウ化メチル0.030mlを順次加え、室温で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物にトリフルオロ酢酸0.5mlを加え、反応液を室温にて2時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去した後、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製し、得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.93(1H,m),2.07−2.11(3H,m),2.18(2H,m),2.45(1H,m),3.43(3H,d,J=3.1Hz),3.75−3.95(2H,m),4.50(d,2H,J=4.3Hz),5.49−5.56(1H,m),7.16(3H,m),7.44−7.49(2H,m),7.57(1H,m),7.70−7.73(1H,m),8.15(1H,m),8.27−8.30(1H,m),8.89(1H,m)
ESI−MS(m/e):443[M+H]
[実施例466]
1−(4−(6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)エタノール・一トリフルオロ酢酸塩
実施例460(工程1)で得られた、4−(6−(1−(アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ベンズアルデヒド70mgのテトラヒドロフラン1.3ml溶液に、−78度にてメチルリチウム(1.0M ジエチルエーテル溶液)0.4mlを加え、反応液を−78度にて30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物にトリフルオロ酢酸0.5mlを加え、室温で90分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製し、得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:0.90−0.96(1H,m),1.31(4H,m),1.25−1.90(3H,m),2.42(1H,m),2.68(3H,s),3.89−3.91(1H,m),5.50(1H,m),7.02−7.33(4H,m),7.42−7.52(2H,m),7.59−7.67(1H,m),8.10−8.14(1H,m),8.22−8.26(1H,m),8.80−8.87(1H,m)
ESI−MS(m/e):443[M+H]
[実施例467]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
5−(4−ヨウドフェニル)−3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾールを用いて、実施例122と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を茶褐色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.39−2.49(10H,m),3.42−3.88(2H,m),5.14−5.4(1H,m),6.70−8.69(10H,m)
ESI−MS(m/e):481[M+H]
[実施例468]
(1−アセチル−2−(5−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−3−イルアセテート ジアステレオマーA
(工程1)
3−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ジヒドロフラン−2(3H)−オンの合成
3−ヒドロキシジヒドロフラン−2(3H)−オン9.0gのジメチルホルムアミド180ml溶液に、イミダゾール9.0g、t−ブチルジメチルシリルクロリド15.9gを順次加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製し、表題化合物を無色油状物資として得た。
(工程2)
N−(4−(2−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−4−ヒドロキシブタノイル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミドの合成
N−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド1.1gのテトラヒドロフラン100ml溶液に、−78度にて、n−ブチルリチウム(2.66M ヘキサン溶液)3.1mlを滴下し、反応液を同温にて15分間撹拌した。反応液に3−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ジヒドロフラン−2(3H)−オン1.21gを加え、反応液を同温にて1時間撹拌した。同温にて反応液に飽和重曹水を加え、室温に昇温した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=100/1)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
(工程3)
N−(4−(2−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−1,4−ジヒドロキシブチル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミドの合成
N−(4−(2−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−4−ヒドロキシブタノイル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド860mgのメタノール20ml溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム114mgを加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=100/1)により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
(工程4)
N−(4−(3−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピロリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミドの合成
N−(4−(2−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−1,4−ジヒドロキシブチル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド165mgのクロロホルム8ml溶液に、氷冷下、トリエチルアミン155mg、メタンスルホニルクロリド130mgを順次加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のジメチルホルムアミド5ml溶液に、アジ化ナトリウム25mgを加え、反応液を40度にて2時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のメタノール10ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム50mg、硫酸銅・五水和物5mgを順次加え、反応液を40度にて2時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
(工程5)
1−アセチル−2−(2−フルオロ−4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)フェニル)ピロリジン−3−イルアセテート
の合成
N−(4−(3−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピロリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド59mgのメタノール1ml溶液に、4規定塩酸−ジオキサン2mlを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のクロロホルム5ml溶液にトリエチルアミン100mg、無水酢酸90mg、N,N−4−ジメチルアミノピリジン5mgを順次加え、反応液を室温にて15分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=200/1)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た
(工程6)
1−アセチル−2−(2−フルオロ−5−ニトロ−4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)フェニル)ピロリジン−3−イルアセテート ジアステレオマーA及びジアステレオマーBの合成
N−(4−(3−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピロリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド57mgに発煙硝酸1mlを加え、反応液を室温にて40分間撹拌した。反応液を氷−飽和重曹水混合溶液中に注ぎ、クロロホルムにて抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー(KiesdlgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物のジアステレオマーA、及びジアステレオマーBをそれぞれ黄色油状物質として得た。
(工程7)
1−アセチル−2−(5−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−3−イルアセテート ジアステレオマーAの製造
4−(メタンスルホニル)フェノール、及び(1−アセチル−2−(2−フルオロ−5−ニトロ−4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)フェニル)ピロリジン−3−イルアセテート ジアステレオマーAを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.86−2.42(8H,m),3.04−3.10(3H,m),3.72−4.02(2H,m),5.06−5.38(2H,m),7.08−7.70(5H,m),7.83−7.97(3H,m),8.34−8.42(1H,m),8.61−8.68(1H,m),10.54−10.65.(1H,m)
ESI−MS(m/e):535[M+H]
[実施例469]
1−アセチル−2−(5−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−3−オールジアステレオマーA
実施例468で得られた(1−アセチル−2−(5−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−3−イルアセテート ジアステレオマーA14mgのメタノール2ml溶液に、炭酸カリウム5mgを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=15/1)により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.82−2.47(5H,m),3.05&3.08(3H,s),3.70−3.97(2H,m),4.29−4.45(1H,m),5.00−5.32(1H,m),7.00−7.67(5H,m),7.81−7.96(2H,m),8.00−8.42(1H,m),8.60−8.69(1H,m),10.62−10.85(1H,m)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例470]
6−(1−アセチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)−5−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例469で得られた、1−アセチル−2−(5−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−3−オール ジアステレオマーA2mgのクロロホルム1ml溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフロライド2mgを加え、反応液を室温にて15分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=15/1)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.40−4.43(10H,m),7.03−7.80(6H,m),7.82−7.95(3H,m),8.32−8.46(1H,m),8.60−8.71(1H,m),10.38−10.60(1H,m)
ESI−MS(m/e):475[M+H]
[実施例471]
1−アセチル−2−(5−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−3−イルアセテート ジアステレオマーB
実施例468(工程6)で得られた、(1−アセチル−2−(2−フルオロ−5−ニトロ−4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)フェニル)ピロリジン−3−イル)ジアステレオマーBを用いて、実施例468(工程7)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.72−2.30(8H,m),3.02−3.08(3H,m),3.64−3.99(2H,m),5.26−5.47(1H,m),5.58−5.72(1H,m),7.09−7.73(5H,m),7.82−7.94(3H,m),8.33−8.43(1H,m),8.60−8.70(1H,m),10.47−10.68(1H,m)
ESI−MS(m/e):535[M+H]
[実施例472]
1−アセチル−2−(5−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−3−オールジアステレオマーB
実施例471で得られた(1−アセチル−2−(5−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−3−イルアセテート ジアステレオマーB用いて、実施例469と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.78−2.25(5H,m),3.03−3.10(3H,m),3.60−4.00(2H,m),4.50−4.68(1H,m),5.27−5.45(1H,m),7.03−7.73(5H,m),7.81−7.96(3H,m),8.32−8.45(1H,m),8.60−8.69(1H,m),10.51−10.82(1H,m)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例473]
1−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン− 2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)ピペリジン−2−オン
1−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−2−オンを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.74−2.62(13H,m),3.52−3.87(4H,m),5.18−5.36(1H,m),6.71−7.64(7H,m),7.76−7.90(1H,m),8.26−8.41(1H,m),8.56−8.68(1H,m),10.98−11.33(1H,m)
ESI−MS(m/e):496[M+H]
[実施例474]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−フェニルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−フェニルピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.40−2.50(7H,m),3.40−4.00(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.90−8.00(11H,m),8.20−8.45(1H,m),8.50−8.70(2H,m),10.60−10.90(1H,m)
ESI−MS(m/e):476[M+H]
[実施例475]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.50(7H,m),3.45−4.00(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.80−8.05(10H,m),8.30−8.45(1H,m),8.50−8.70(2H,m),10.80−11.20(1H,m)
ESI−MS(m/e):494[M+H]
[実施例476]
1−(2−(6−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
(3−フルオロ−4−メタンスルホニル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.87−2.38(4H,m),2.85−3.27(5H,m),3.60−3.95(2H,m),5.20−5.41(1H,m),6.83−7.00(1H,m),7.28−7.40(4H,m),7.81−7.98(2H,m),8.35−8.42(1H,m),8.60−8.68(1H,m)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例477]
1−(4−{〔6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル〕オキシ}フェニル)ピロリジン−2−オン
1−(4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2−オンを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.40(6H,m),2.62(2H,m),3.55−3.95(4H+1/2H,m),5.28(1/2H,m),6.90−7.10(3H,m),7.35(1H+1/2H,m),7.45−7.65(2H+1/2H,m),7.85(1H,m),8.34(1H,m),8.61(1H,m),10.4−10.8(1H,br)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
[実施例478]
1−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1−(4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オンを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.72−2.42(7H,m),3.48−3.86(2H,m),5.15−5.52(1H,m),6.19−6.32(1H,m),6.61−6.73(1H,m),6.80−7.66(9H,m),7.77−7.89(1H,m),8.32−8.41(1H,m),8.52−8.65(1H,m),11.07−11.48(1H,m)
ESI−MS(m/e):492[M+H]
[実施例479]
5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−2,2’−ビピリジン・一トリフルオロ酢酸塩
2,2’−ビピリジン−5−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.80−2.80(7H,m),3.60−4.05(2H,m),5.20−5.60(1H,m),7.50−7.90(4H,m),8.00−8.15(1H,m),8.15−8.25(1H,m),8.30−8.40(1H,m),8.45−8.60(1H,m),8.60−9.00(5H,m)
ESI−MS(m/e):477[M+H]
[実施例480]
N−(2−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル)−メタンスルホンアミド
実施例162(工程7)で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール及びN−t−ブトキシカルボニル−グリシンを用いて、実施例171及び実施例178と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.93−2.14(3H,m),2.06−2.27(1H,m),2.86 and 2.95(total3H,each s),3.13(3H,s),3.43−4.08(4H,m),5.20−5.38(1H,m),7.20−7.60(5H,m),7.93−8.02(3H,m),8.23−8.30(1H,m),8.74(1H,brs)
ESI−MS(m/e):570[M+H]
[実施例481]
(2−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸 エチルエステル
実施例162(工程7)で得られた5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール及びN−t−ブトキシカルボニル−グリシンを用いて、実施例171及び実施例181と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.18 and 1.23(total3H,each t,J=each 7.1Hz),1.93−2.14(3H,m),2.22−2.44(1H,m),3.12 and 3.13(total 3H,each s),3.30−4.13(6H,m),5.24−5.33(1H,m),7.20−7.60(5H,m),7.93−8.01(3H,m),8.28(1H,t,J=8.2Hz),8.73(1H,brs)
ESI−MS(m/e):564[M+H]
[実施例482]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4ブロモフェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーA
(工程1)
N−(4−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド エナンチオマーA及びエナンチオマーBの合成
実施例338(工程4)で得られたN−(4−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド100mgを光学分割用カラム(CHIRALCEL OD 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン 60/40/0.1、流速:10ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:17.8min)及びエナンチオマーB(保持時間:21.0min)をそれぞれ淡黄色固体として得た。
(工程2)
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4ブロモフェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーAの製造
実施例482(工程1)で得られたN−(4−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド エナンチオマーA、及び4−ブルモフェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.56−2.41(7H,m),3.42−3.90(2H,m),5.16−5.51(1H,m),6.78−7.66(7H,m),7.80−7.93(1H,m),8.32−8.44(1H,m),8.54−8.67(1H,m),11.14−11.65(1H,m)
ESI−MS(m/e):479[M+H]
[実施例483]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4ブロモフェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーB
実施例482(工程1)で得られたN−(4−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド エナンチオマーB、及び4−ブルモフェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
ESI−MS(m/e):479[M+H]
[実施例484]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例483と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.51−2.43(7H,m),2.59−2.74(3H,m),3.50−3.93(2H,m),5.17−5.46(1H,m),7.00−7.72(4H,m),7.82−8.13(2H,m),8.34−8.44(1H,m),8.57−8.69(2H,m),10.75−11.14(1H,m)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
[実施例485]
5−(1−アセチル−3−メチルピロリジン−2−イル)−6−(4−(メチルスホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
N−(3−フルオロ−4−(2−(2−ヒドロキシエチル)アクリロイル)フェニル)ピリジン−2−カルボキサアミドの合成
N−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド1.0gのテトラヒドロフラン20ml溶液に、氷冷下、60%水素化ナトリウム136mgを加え、反応液を同温にて15分間撹拌した。反応液を−78度に冷却した後、n−ブチルリチウム(2.66M ヘキサン溶液)1.53mlを滴下し、反応液を同温にて30分間撹拌した。同温にて反応液に3−メチレンジヒドロフラン−2(3H)−オン0.36mlを加え、反応液を同温にて2時間撹拌した後、0度に昇温し、30分間撹拌した。同温にて反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
(工程2)
N−(4−(1,4−ジヒドロキシ−2−メチルブチル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミドの合成
N−(3−フルオロ−4−(2−(2−ヒドロキシエチル)アクリロイル)フェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド320mgのメタノール8ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム150mgを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=100/1)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
(工程3)
N−(4−(1−アセチル−3−メチルピロリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミドの合成
N−(4−(1,4−ジヒドロキシ−2−メチルブチル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド100mgのクロロホルム5ml溶液に、トリエチルアミン0.18ml、メタンスルホニルクロリド0.07mlを順次加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のジメチルホルムアミド4ml溶液に、アジ化ナトリウム23mgを加え、反応液を40度にて2時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のメタノール5ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム50mg、硫酸銅・五水和物5mgを順次加え、反応液を40度にて15分間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のクロロホルム4ml溶液に、トリエチルアミン0.08ml、無水酢酸0.07ml、N,N−4−ジメチルアミノピリジン5mgを順次加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=100/1)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
(工程4)
N−(4−(1−アセチル−3−メチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミドの合成
N−(4−(1−アセチル−3−メチルピロリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド70mgに発煙硝酸1mlを加え、反応液を室温にて2時間撹拌した。反応液を氷−飽和重曹水混合溶液に注ぎ、クロロホルムにて抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=20/1)により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
(工程5)
5−(1−アセチル−3−メチルピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの製造
N−(4−(1−アセチル−3−メチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド、及び4−(メタンスルホニル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.81−2.73(9H,m),3.03−3.11(3H,m),3.36−3.99(2H,m),4.65−5.43(1H,m),7.00−7.75(5H,),7.81−7.79(3H,m),8.32−8.45(1H,m),8−60−8.68(1H,m),10.51−10.82(1H,br)
ESI−MS(m/e):491[M+H]
[実施例486]
6−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン
6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.00−3.00(13H,m),3.40−3.95(2H,m),5.00−5.50(1H,m),6.60−7.80(5H,m),7.80−8.20(2H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.80(1H,m),10.80−11.20(1H,m)
ESI−MS(m/e):467[M+H]
[実施例487]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.00−2.50(7H,m),3.50−4.50(2H,m),5.20−6.00(1H,m),6.80−8.80(13H,m)
ESI−MS(m/e):465[M+H]
[実施例488]
6−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−1−メチル−[1,2,3,4]−テトラヒドロナフタレン−1−オール
実施例486で得られた6−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン7mgのテトラヒドロフラン0.5ml溶液に、氷冷下、臭化メチルマグネシウム(5.0M テトラヒドロフラン溶液)0.050mlを加え、反応液を0度にて30分間撹拌した。反応液を、クロロホルムにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10−2.80(16H,m),3.50−4.00(2H,m),5.10−5.50(1H,m),6.60−7.90(7H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−70(1H,m)
ESI−MS(m/e):465[M+H]
[実施例489]
6−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−[1,2,3,4]−テトラヒドロナフタレン−1−オール
実施例486で得られた6−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン7mgのテトラヒドロフラン0.5ml溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム5mgを加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.00−2.50(14H,m),4.00−6.00(3H,m),6.80−8.50(9H,m)
ESI−MS(m/e):469[M+H]
[実施例490]
5−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール ジアステレオマーA
(工程1)
エチル(2Z)−4−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−2−フルオロブト−2−エノエートの合成
(ジエトキシホスホリル)(フルオロ)酢酸エチル2.0gのテトラヒドロフラン40ml溶液を−78度に冷却した後、n−ブチルリチウム(2.66M ヘキサン溶液)3.4mlを滴下し、反応液を同温にて15分間撹拌した。反応液に((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)アセトアルデヒド2.1mlを加え、反応液を同温にて2時間撹拌した。同温にて反応溶液に飽和重曹水を加え、室温に昇温した後、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=50/1)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
(工程2)
N−(4−((2Z)−4−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−2−フルオロブト−2−エノイル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミドの合成
N−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド1.0gのテトラヒドロフラン40ml溶液に、氷冷下、60%水素化ナトリウム136mgを加え、反応液を同温にて20分間撹拌した。反応液を−78度に冷却した後、n−ブチルリチウム(2.66M ヘキサン溶液)1.53mlを滴下し、反応液を同温にて20分間撹拌した。同温にて反応液にエチル(2Z)−4−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−2−フルオロブト−2−エノエート1.07gを加え、反応液を同温にて4時間撹拌した。同温にて反応液に飽和重曹水を加え、室温に昇温した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
(工程3)
N−(4−(4−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−2−フルオロ−1−ヒドロキシブチル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド
N−(4−((2Z)−4−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−2−フルオロブト−2−エノイル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド300mgのメタノール20ml溶液に、10%パラジウム−炭素触媒100mgを加え、水素雰囲気下、反応液を室温にて4時間撹拌した。触媒を濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣のメタノール4ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム50mgを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=100/1)により精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
(工程4)
N−(4−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド ジアステレオマーA、及びジアステレオマーBの合成
N−(4−(4−((t−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−2−フルオロ−1−ヒドロキシブチル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド100mgのクロロホルム5ml溶液に、トリエチルアミン46mg、メタンスルホニルクロリド39mgを順次加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のジメチルホルムアミド4ml溶液に、アジ化ナトリウム22mgを加え、反応液を40度にて2時間撹拌した。反応液を冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のテトラヒドロフラン4ml溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド(1.0M テトラヒドロフラン溶液)0.3ml加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のクロロホルム5ml溶液に、トリエチルアミン46mg、メタンスルホニルクロリド39mgを順次加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。反応液に、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のメタノール4ml溶液に硫酸銅・五水和物10mg、水素化ホウ素ナトリウム50mgを順次加え、反応液を40度にて1時間撹拌した。反応液を冷却した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のクロロホルム4ml溶液に、トリエチルアミン46mg、無水酢酸35mg、N,N−4−ジメチルアミノピリジン5mgを順次加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)により精製し、表題化合物のジアステレオマーA、及びジアステレオマーBをそれぞれ無色油状物質として得た。
(工程5)
5−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール ジアステレオマーAの製造
N−(4−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド ジアステレオマーA18mgに、発煙硝酸0.5mlを加え、反応液を室温にて10分間撹拌した。反応液を氷−飽和重曹水混合溶液中に注ぎ、クロロホルムにて抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた組成生物、及び4−(メタンスルホニル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.85−2.40(5H,m),3.06 and 3.09(3H,s),3.79−4.08(2H,m),4.96−5.62(2H,m),7.05−7.70(5H,m),7.83−7.99(3H,m),8.34−8.43(1H,m),8.61−8.69(1H,m),10.58−10.84(1H,m)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例491]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(4−(2−チエニル)フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
4−(2−チエニル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.05−2.45(7H,m),3.40−4.00(2H,m),5.10−5.60(1H,m),6.80−8.00(11H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):481[M+H]
[実施例492]
2−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
2−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.05−2.40(7H,m),3.40−4.05(2H,m),5.05−5.60(1H,m),6.80−8.20(12H,m),8.30−8.70(2H,m)
ESI−MS(m/e):544[M+H]
[実施例493]
5−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール ジアステレオマーB
実施例490(工程4)で得られたN−(4−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキシアミド ジアステレオマーBを用いて、実施例490(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.45(5H,m),3.05 and 3.08(3H,s),3.61−4.31(2H,m),5.08−5.54(2H,m),7.03−7.80(5H,m),7.81−7.97(3H,m),8.33−8.43(1H,m),8.60−8.68(1H,m),10.52−10.75(1H,m)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例494]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.91 and 2.15(total 3H,each s),1.97−2.20(3H,m),2.22−2.58(1H,m),2.63 and 2.64(total 3H,each s),3.62−4.00(2H,m),5.34−5.42(1H,m),7.22−7.68(7H,m),7.94−8.05(1H,m),8.30(1H,t,J=7.8Hz),8.76(1H,brs)
ESI−MS(m/e):481[M+H]
[実施例495]
エチル 5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−2−カルボキシレート
エチル 5−ヒドロキシピリジン−2−カルボキシレートを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30−1.50(3H,m),1.50−2.50(7H,m),3.50−3.90(2H,m),4.35−4.60(2H,m),5.10−5.45(1H,m),6.90−7.70(4H,m),7.80−7.95(1H,m),8.00−8.20(1H,m),8.30−8.80(3H,m),10.60−11.20(1H,m)
ESI−MS(m/e):472[M+H]
[実施例496]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−ピラジン−2−イルフェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−ピラジン−2−イルフェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.80−2.40(7H,m),3.60−3.90(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.80−8.05(8H,m),8.30−8.80(4H,m),8.90−9.10(1H,m),10.40−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):477[M+H]
[実施例497]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(1H−インドール−5−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
1H−インドール−5−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20−2.40(7H,m),3.60−4.00(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.40−6.60(1H,m),6.80−8.00(7H,m),8.20−8.50(2H,m),8.50−8.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):438[M+H]
[実施例498]
(2−(2−(5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)メチルアミン
(工程1)
(3−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)アミン二塩酸塩の合成
実施例338(工程2)で得られた、2−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル19gの酢酸エチル50mlとメタノール50ml混合溶液に、氷冷下4規定塩酸−ジオキサン溶液100mlを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。
(工程2)
2,2,2−トリフルオロ−N−(3−フルオロ−4−(1−(トリフルオロアセチル)ピロリジン−2−イル)フェニル)アセタミドの合成
(3−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)アミン二塩酸塩20gのクロロホルム200ml懸濁液に、氷冷下ピリジン39ml及びトリフルオロ酢酸無水物24mlを順次加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を褐色油状物質として得た。
(工程3)
2,2,2−トリフルオロ−N−(5−フルオロ−2−ニトロ−4−(1−(トリフルオロアセチル)ピロリジン−2−イル)フェニル)アセタミドの合成
2,2,2−トリフルオロ−N−(3−フルオロ−4−(1−(トリフルオロアセチル)ピロリジン−2−イル)フェニル)アセタミド28gに、氷冷下発煙硝酸100mlを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液に氷水を加え希釈後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)により精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
(工程4)
t−ブチル 2−(4−アミノ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレートの合成
2,2,2−トリフルオロ−N−(5−フルオロ−2−ニトロ−4−(1−(トリフルオロアセチル)ピロリジン−2−イル)フェニル)アセタミド29gのテトラヒドロフラン150ml溶液に、氷冷下1規定水酸化ナトリウム水溶液150mlを加え、反応液を室温にて5時間撹拌した。さらに反応液に二炭酸ジt−ブチル23mlを加え、反応液を30分撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
(工程5)
t−ブチル 2−(4−アミノ−2−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−5−ニトロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレートの合成
t−ブチル 2−(4−アミノ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート288mgのN,N−ジメチルホルムアミド3ml溶液に、2’−フルオロビフェニル−4−オール200mg及び炭酸カリウム184mgを加え、反応液を80度にて一終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
(工程6)
t−ブチル 2−(4,5−ジアミノ−2−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレートの合成
t−ブチル 2−(4−アミノ−2−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−5−ニトロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート410mgのメタノール5ml溶液に、展開ラネーニッケル触媒1mlを加え、反応液を水素雰囲気下、室温にて一日撹拌した。触媒をセライトにて濾去後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、表題化合物を褐色油状物質として得た。
(工程7)
5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの合成
t−ブチル 2−(4,5−ジアミノ−2−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート255mgのメタノール5ml溶液に、N−((1E)−ピリジン−2−イルメチレン)アニリン(1M メタノール溶液)1.6mlを加え、反応液を90度にて1日撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣332mgに4規定塩酸−ジオキサン溶液5mlを加え、反応液を室温にて3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、飽和重曹水にて希釈後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール/アンモニア水溶液=20/1/0.1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
(工程8)
(2−(2−(5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)メチルアミンの製造
5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール37mgのピリジン1ml溶液に、N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルグリシン19mg、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・一塩酸塩24mgを順次加え、反応液を室温にて3時間撹拌した。反応液に4規定塩酸−ジオキサン溶液2mlを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液を、クロロホルムにて希釈し、飽和重曹水にて塩基性とした後、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.60(6H,m),2.80−3.05(1H,m),3.10−4.00(4H,m),5.20−5.60(1H,m),6.95−7.70(11H,m),7.75−7.95(1H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.70(1H,m)
ESI−MS(m/e):522[M+H]
[実施例499]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(5−メチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(5−メチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.40−2.40(7H,m),2.50−2.80(3H,m),3.50−3.95(2H,m),5.05−5.50(1H,m),6.80−7.80(4H,m),7.80−8.00(1H,m),8.05−8.30(1H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.80(2H,m),10.50−11.00(1H,m)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
[実施例500]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−([1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−([1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.40−2.40(7H,m),3.50−3.95(2H,m),5.05−5.50(1H,m),6.80−7.80(4H,m),7.80−8.00(1H,m),8.05−8.80(5H,m),10.50−11.00(1H,m)
ESI−MS(m/e):468[M+H]
[実施例501]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−(4−ピリミジン−2−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
4−ピリミジン−2−イルフェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.90 and 2.13(total 3H,each s),1.94−2.53(4H,m),3.62−3.80(1H,m),3.80−4.00(1H,m),5.38−5.46(1H,m),7.16−7.56(6H,m),7.95−8.04(1H,m),8.24−8.33(1H,m),8.46(2H,d,J=9.0Hz),8.70−8.79(1H,m),8.83−8.85(2H,m)
ESI−MS(m/e):477[M+H]
[実施例502]
1−((5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−2,5−ジオン
1−((5−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−2,5−ジオンを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.46(7H,m),2.74−2.86(4H,m),3.53−3.90(2H,m),4.76−4.87(2H,m),5.18−5.48(1H,m),6.76−7.67(5H,m),7.80−7.91(1H,m),8.28−8.44(2H,m),8.57−8.67(1H,m),11.07−11.41(1H,m)
ESI−MS(m/e):511[M+H]
[実施例503]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−((6−(5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−1H−ベンズイミダゾール
6−(5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.89−2.54(7H,m),3.84−4.01(2H,m),5.32−5.42(1H,m),7.20−7.80(4H,m),7.98−8.03(1H,m),8.24−8.37(2H,m),8.60−8.65(1H,m),8.73−8.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):536[M+H]
[実施例504]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−クロロピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−クロロピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.60(7H,m),3.50−3.95(2H,m),5.10−5.60(1H,m),6.80−7.70(5H,m),7.80−8.50(3H,m),8.50−8.70(1H,m),10.60−11.00(1H,m)
ESI−MS(m/e):434[M+H]
[実施例505]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−ブロモピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.60(7H,m),3.50−3.95(2H,m),5.10−5.60(1H,m),6.80−7.70(5H,m),7.70−8.00(1H,m),8.05−8.50(2H,m),8.50−8.70(1H,m),10.60−11.00(1H,m)
ESI−MS(m/e):478,480[M+H]
[実施例506]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−メトキシピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダソール
6−メトキシピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.60(7H,m),3.50−4.10(5H,m),5.10−5.70(1H,m),6.60−7.70(5H,m),7.70−7.95(1H,m),7.95−8.10(1H,m),8.25−8.45(1H,m),8.50−8.70(1H,m),10.60−11.00(1H,m)
ESI−MS(m/e):430[M+H]
[実施例507]
5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−6−(1−(メタンスルホニル)ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例498(工程7)で得られた5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例178と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.20(3H,m),2.20−2.50(1H,m),2.70−3.00(3H,m),3.40−3.80(2H,m),5.10−5.40(1H,m),6.90−8.10(12H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.70(1H,m),10.50−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):529[M+H]
[実施例508]
メチル 2−(5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例498(工程7)で得られた5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例181と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.20(3H,m),2.20−2.50(1H,m),3.40−3.80(5H,m),5.10−5.40(1H,m),6.90−8.10(12H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.70(1H,m),10.50−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例509]
2−(5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−1−カルボキサミド
実施例498(工程7)で得られた5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例336(工程1)及び(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.20(3H,m),2.20−2.50(1H,m),2.72(3H,s),2.84(3H,s),3.40−3.80(2H,m),5.10−5.40(1H,m),6.90−8.10(12H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.70(1H,m),10.50−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):522[M+H]
[実施例510]
1−((5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−ピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−2−オン
1−((5−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−2−オンを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.57(11H,m),3.33−3.89(4H,m),4.48−4.64(2H,m),5.20−5.51(1H,m),6.77−7.67(5H,m),7.77−7.90(1H,m),8.27−8.42(2H,m),8.56−8.66(1H,m),11.16−11.53(1H,m)
ESI−MS(m/e):497[M+H]
[実施例511]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(3−メチル−1H−[1,2,4]−トリアゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(3−メチル−1H−[1,2,4]−トリアゾール−5−イル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.76−2.82(10H,m),3.50−3.90(2H,m),5.13−5.59(1H,m),6.64−8.04(8H,m),8.23−8.64(2H,m)
ESI−MS(m/e):480[M+H]
[実施例512]
6−(1−(ジフルオロアセチル)ピロリジン−2−イル)−5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
ジフルオロ酢酸を用いて、実施例498(工程8)同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.50(4H,m),3.60−4.20(2H,m),5.20−6.20(2H,m),6.90−8.10(12H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.70(1H,m),10.50−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):529[M+H]
[実施例513]
2−(2−(5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル アセテート
アセトキシ酢酸を用いて、実施例498(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.40(7H,m),3.40−4.00(2H,m),4.05−4.80(2H,m),5.10−5.60(1H,m),6.90−8.10(12H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.70(1H,m),10.50−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):551[M+H]
[実施例514]
(5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)メタノール
実施例495で得られたエチル 5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−2−カルボキシレート90mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム20mgを加え、反応液を0度にて30分間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.60(7H,m),3.50−4.00(2H,m),4.70−4.85(2H,m),5.10−5.60(1H,m),6.80−7.70(5H,m),7.70−7.95(1H,m),8.30−8.50(2H,m),8.50−8.70(1H,m)
ESI−MS(m/e):430[M+H]
[実施例515]
2−(2−(5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエタノール
実施例513で得られた2−(2−(5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル アセテート11mgのメタノール0.5ml溶液に、炭酸カリウム10mgを加え、反応液を室温にて1日撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.40−2.50(4H,m),3.40−4.20(4H,m),5.05−5.70(1H,m),6.90−8.10(12H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.70(1H,m),10.50−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例516]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例514で得られた(5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)メタノール17mgのクロロホルム1ml溶液に、氷冷下ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフロライド0.050mlを加え、反応液を0度にて2時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を微黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.60(7H,m),3.50−4.00(2H,m),5.05−5.60(3H,m),6.80−7.70(5H,m),7.70−7.95(1H,m),8.30−8.50(2H,m),8.50−8.70(1H,m),10.60−11.00(1H,m)
ESI−MS(m/e):432[M+H]
[実施例517]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(3−メチル[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.65−2.57(10H,m),3.48−3.93(5H,m),5.17−5.52(1H,m),6.82−7.67(7H,m),7.80−7.91(1H,m),8.34−8.44(1H,m),8.57−8.67(1H,m),11.32−11.68(1H,m)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
[実施例518]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.83−2.40(7H,m),3.58−3.90(2H,m),4.15 and 4.19(total3H,each s),5.16−5.48(1H,m),6.93−7.78(7H,m),7.80−7.91(1H,m),8.34−8.42(1H,m),8.56−8.65(1H,m)
ESI−MS(m/e):481[M+H]
[実施例519]
5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
5−ヒドロキシ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.50(7H,m),2.90−3.10(3H,m),3.50−4.00(2H,m),5.05−5.50(1H,m),6.80−7.70(3H,m),7.70−8.00(2H,m),8.10−8.50(3H,m),8.50−8.70(1H,m)
ESI−MS(m/e):457[M+H]
[実施例520]
3−(5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
3−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.50(7H,m),3.50−4.00(2H,m),4.10−4.35(2H,m),4.40−4.60(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.80−7.70(4H,m),7.70−8.00(1H,m),8.10−8.50(3H,m),8.50−8.70(1H,m),10.70−11.10(1H,m)
ESI−MS(m/e):485[M+H]
[実施例521]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(6−メチルピリジン−3−イルスルファニル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−メチルピリジン−3−チオールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20−2.50(10H,m),3.50−4.00(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.80−8.00(6H,m),8.20−8.70(3H,m)
ESI−MS(m/e):430[M+H]
[実施例522]
5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ニコチン酸 メチルエステル
5−ヒドロキシニコチン酸メチルエステルを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.89 and 2.14(total 3H,each s),1.96−2.20(3H,m),2.32−2.54(1H,m),3.63−3.90(2H,m),3.93(3H,s),5.37−5.41(1H,m),7.20−7.57(3H,m),7.92−8.03(2H,m),8.30(1H,t,J=8.4Hz),8.65−8.67(1H,m),8.74−8.78(1H,m),8.89−8.92(1H,m)
ESI−MS(m/e):458[M+H]
[実施例523]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−メチルチオピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.70(10H,m),3.50−4.00(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.80−8.10(6H,m),8.20−8.50(2H,m),8.50−8.70(1H,m),10.70−11.10(1H,m)
ESI−MS(m/e):446[M+H]
[実施例524]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(1,3−ジメチル−1H−[1,2,4]−トリアゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(1,3−ジメチル−1H−[1,2,4]−トリアゾール−5−イル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.79−2.2.53(10H,m),3.50−3.90(5H,m),5.19−5.30(1H,m),6.87−7.66(5H,m),7.77−7.91(1H,m),7.96−8.10(2H,m),8.33−8.43(1H,m),8.56−8.67(1H,m),10.82−11.08(1H,m)
ESI−MS(m/e):494[M+H]
[実施例525]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(1,5−ジメチル−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(1,5−ジメチル−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.79−2.53(10H,m),3.50−3.90(5H,m),5.19−5.30(1H,m),6.87−7.66(5H,m),7.77−7.91(1H,m),7.96−8.10(2H,m),8.33−8.43(1H,m),8.56−8.67(1H,m),10.82−11.08(1H,m)
ESI−MS(m/e):494[M+H]
[実施例526]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例338(工程2)で得られた2−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル、ピラジン−2−カルボン酸、2’−フルオロビフェニル−4−オールを用いて、実施例338(工程3)から(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20−2.50(7H,m),3.50−3.95(2H,m),5.10−5.60(1H,m),6.80−7.80(10H,m),8.50−8.90(2H,m),9.40−10.00(1H,m),10.50−11.20(1H,m)
ESI−MS(m/e):494[M+H]
[実施例527]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((5−クロロピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
5−クロロ−3−ピリジノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.89 and 2.15(total 3H,each s),1.94−2.20(3H,m),2.29−2.49(1H,m),3.62−3.97(2H,m),5.32−5.40(1H,m),7.17−7.63(4H,m),7.94−8.04(1H,m),8.26−8.41(3H,m),8.73−8.79(1H,m)
ESI−MS(m/e):434[M+H]
[実施例528]
1−(5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−2−オン
1−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)ピロリジン−2−オンを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.79−2.43(9H,m),2.58−2.71(2H,m),3.53−3.89(2H,m),3.98−4.17(2H,m),5.21−5.57(1H,m),6.77−7.57(4H,m),7.74−8.66(5H,m)
ESI−MS(m/e):483[M+H]
[実施例529]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−メチルピリジン−3−オールを用いて、実施例526と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.60(10H,m),3.50−3.95(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.65−7.80(4H,m),8.20−8.40(1H,m),8.50−8.70(2H,m),9.50−9.70(1H,m),10.60−11.40(1H,m)
ESI−MS(m/e):415[M+H]
[実施例530]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−([1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−([1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.43(7H,m),3.57−3.92(2H,m),5.19−5.46(1H,m),6.98−8.43(7H,m),8.55−8.87(3H,m),10.53−10.74(1H,m)
ESI−MS(m/e):468[M+H]
[実施例531]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.89−2.20(6H,m),2.28−2.50(1H,m),3.62−4.00(2H,m),5.39−5.50(1H,m),7.12−7.53(5H,m),7.80−7.89(2H,m),7.93−8.04(1H,m),8.24−8.33(3H,m),8.70−8.79(1H,m)
ESI−MS(m/e):466[M+H]
[実施例532]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−クロロピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−クロロピリジン−3−オールを用いて、実施例526と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.60(7H,m),3.50−3.95(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.65−8.30(5H,m),8.40−8.70(2H,m),9.50−9.70(1H,m),10.60−11.60(1H,m)
ESI−MS(m/e):435[M+H]
[実施例533]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノールを用いて、実施例526と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.90−2.19(6H,m),2.27−2.51(1H,m),3.61−4.00(2H,m),4.43 and 4.44(total 3H,each s),5.38−5.46(1H,m),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.24−7.60(2H,m),8.11−8.19(2H,m),8.67−8.70(1H,m),8.77(1H,brs),9.46(1H,d,J=8.6Hz)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
[実施例534]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−ブロモピリジン−3−オールを用いて、実施例526と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.50(7H,m),3.60−3.95(2H,m),5.20−5.50(1H,m),6.80−8.40(5H,m),8.50−8.80(2H,m),9.50−9.70(1H,m),10.40−11.10(1H,m)
ESI−MS(m/e):479,481[M+H]
[実施例535]
5−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーA、及びエナンチオマーB
実施例493で得られた、5−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール ジアステレオマーB10mgを光学分割用カラム(CHIRALPAK AD 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=40/60/0.1、流速:10ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:10.5min)、及びエナンチオマーB(保持時間:19.0min)をそれぞれ白色固体として得た。
エナンチオマーA
ESI−MS(m/e):495[M+H]
エナンチオマーB
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例536]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.88and2.02(total3H,eachs),1.93−2.20(3H,m),2.28−2.50(1H,m),3.60−4.00(2H,m),4.47and4.48(total3H,eachs),5.32−5.42(1H,m),7.22−7.70(4H,m),7.95−8.02(1H,m),8.25−8.32(2H,m),8.61−8.64(1H,m),8.73(1H,brs)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
[実施例537]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例526と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.91and2.16(total3H,eachs),2.00−2.20(3H,m),2.38−2.55(1H,m),3.63−4.01(2H,m),4.50and4.51(total3H,eachs),5.35−5.44(1H,m),7.33−7.60(2H,m),7.66−7.73(1H,m),8.27−8.34(1H,m),8.65−8.67(1H,m),8.71−8.73(1H,m),8.78−8.80(1H,m),9.48−9.50(1H,m)
ESI−MS(m/e):483[M+H]
[実施例538]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン −2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.91−2.20(6H,m),2.33−2.52(1H,m),3.60−4.00(2H,m),4.48−4.90(3H,m),5.37−5.44(1H,m),7.22−7.68(4H,m),7.97−8.04(1H,m),8.19−8.23(1H,m),8.25−8.31(1H,m),8.55−8.59(1H,m),8.74(1H,brs)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
[実施例539]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノールを用いて、実施例526と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.91and2.16(total3H,eachs),1.96−2.20(3H,m),2.33−2.54(1H,m),2.63and2.64(total3H,eachs),3.64−4.00(2H,m),5.38−5.43(1H,m),7.32−7.57(4H,m),7.61−7.68(2H,m),8.70−8.73(1H,m),8.78−8.80(1H,m),9.47−9.49(1H,m)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
[実施例540]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(1H−ピラゾー ル−1−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.67−2.48(7H,m),3.50−3.92(2H,m),5.14−5.57(1H,m),6.41−6.50(1H,m),6.80−8.03(7H,m),8.17−8.67(4H,m),11.00−11.11.27(1H,m)
ESI−MS(m/e):466[M+H]
[実施例541]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−5−((6−(1H−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−1H−ベンズイミダゾール
6−(1H−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.62−2.45(7H,m),3.52−3.90(2H,m),5.20−5.55(1H,m),6.79−8.68(10H,m),9.02−9.13(1H,m),11.17−11.52(1H,m)
ESI−MS(m/e):467[M+H]
[実施例542]
5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーA及びエナンチオマーB
4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノールを用いて、実施例162(工程2)〜(工程7)と同様な方法で得られた5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール59.0mgを、光学分割用カラム(CHIRALPAK AD 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:エタノール/2−プロパノール/ジエチルアミン 25/75/0.1、流速:12〜18ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA及びエナンチオマーBをそれぞれ淡黄色固体として得た。(保持時間:エナンチオマーA 13.5min,エナンチオマーB 30.8min、CHIRALPAK AD 4.6mmφ×250mmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:エタノール/2−プロパノール/ジエチルアミン25/75/0.1.流速:1ml/min)
[実施例543]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーA
実施例542で得られた5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーA24.7mgのクロロホルム1ml溶液に、無水酢酸0.006mlを加え、反応液を室温で10分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物のキラル体の1つを白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.90−2.20(6H,m),2.24−2.49(1H,m),3.66−4.00(2H,m),5.37−5.46(1H,m),7.12−7.60(5H,m),7.94−8.04(1H,m),8.04−8.20(2H,m),8.29(1H,t,J=8.2Hz),8.68−8.78(1H,m)
ESI−MS(m/e):481[M+H]
[実施例544]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーB
実施例542で得られた5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーB30.9mgのクロロホルム1ml溶液に、無水酢酸0.007mlを加えた後、反応液を室温で10分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物のキラル体の1つを白色固体として得た。
ESI−MS(m/e):481[M+H]
[実施例545]
5−(1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーA、B、C及びD
5−メチルジヒドロフラン−2(3H)−オンを用いて、実施例485と同様な方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物の4成分混合物を得た。得られた4成分混合物15mgを光学分割用カラム(CHIRAL−CEL OD−H 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=80/20/0.1)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:13.67min)、エナンチオマーB(保持時間:15.24min)、エナンチオマーC(保持時間:18.96min)、及びエナンチオマーD(保持時間:22.90min)をそれぞれ淡黄色固体として得た。
エナンチオマーA
1HNMR(CDCl3)δ:1.23−1.38(3H,m),1.50−2.57(7H,m),3.04 and 3.08(3H,s),4.24−4.60(1H,m),5.18−5.43(1H,m),6.92−7.83(5H,m),7.83−7.98(3H,m),8.34−8.43(1H,m),8.60−8.67(1H,m),10.84−11.33(1H,m)
ESI−MS(m/e):491[M+H]
エナンチオマーB
1HNMR(CDCl3)δ:1.22−2.20(9H,m),2.23−2.45(1H,m),3.04 and 3.08(3H,s),4.10−4.22(1H,m),5.09−5.23(1H,m),7.04−7.70(5H,m),7.83.−7.97(3H,m),8.34−8.48(1H,m),8.61−8.69(1H,m),10.73−11.16(1H,m)
ESI−MS(m/e):491[M+H]
エナンチオマーC
ESI−MS(m/e):491[M+H]
エナンチオマーD
ESI−MS(m/e):491[M+H]
[実施例546]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例526と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.88−2.20(6H,m),2.21−2.31(1H,m),3.61−4.00(2H,m),4.46and4.47(total3H,eachs),5.34−5.44(1H,m),7.22−7.71(3H,m),8.18−8.25(1H,m),8.50−8.60(1H,m),8.65−8.70(1H,m),8.72−8.80(1H,m),9.44−9.47(1H,m)
ESI−MS(m/e):483[M+H]
[実施例547]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(2−(メトキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(2−(メトキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.90−2.20(6H,m),2.22−2.71(1H,m),3.53(3H,s),5.38−5.46(1H,m),5.96and5.97(total3H,eachs),7.20−7.56(5H,m),7.95−8.03(1H,m),8.17−8.22(2H,m),8.29(1H,t,J=8.0Hz),8.73−8.79(1H,m)
ESI−MS(m/e):511[M+H]
[実施例548]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(メトキシメチル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例483と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.43(7H,m),3.34−3.91(5H,m),4.45−4.59(2H,m),5.20−5.52(1H,m),6.86−7.67(5H,m),7.80−7.90(1H,m),8.29−8.48(2H,m),8.55−8.67(1H,m),10.87−11.27(1H,m)
ESI−MS(m/e):444[M+H]
[実施例549]
2−(2−(5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエタノール
4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノールを用いて、実施例162(工程2)〜(工程7)と同様な方法で得られた5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例168と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.94−2.16(3H,m),2.23−2.48(1H,m),3.57−4.34(4H,m),4.43and4.44(total3H,eachs),5.27−5.52(1H,m),7.17−7.57(5H,m),7.94−8.04(1H,m),8.09−8.20(2H,m),8.24−8.32(1H,m),8.69−8.81(1H,m)
ESI−MS(m/e):497[M+H]
[実施例550]
6−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−((6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン− 3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例493で得られたN−(4−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキシアミド ジアステレオマーB、及び6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.82−2.43(5H,m),2.68 and 2.70(3H,s),3.64−4.40(2H,m),5.19−5.40(1H,m),5.42−5.64(1H,m),7.02−7.79(4H,m),7.80−7.92(1H,m),8.00−8.12(1H,m),8.35−8.42(1H,m),8.60−8.75(2H,m),10.50−10.68(1H,m)
ESI−MS(m/e):500[M+H]
[実施例551]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.68(3H,t,J=7.2Hz),1.90and2.13(total3H,eachs),1.97−2.20(3H,m),2.29−2.53(1H,m),3.62−4.00(2H,m),4.73−7.79(2H,m),5.37−5.47(1H,m),7.19−7.60(5H,m),7.93−8.03(1H,m),8.10−8.20(2H,m),8.23−8.33(1H,m),8.74(1H,brs)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例552]
2−(5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド
4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノールを用いて、実施例162(工程2)〜(工程7)と同様な方法で得られた5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールを用いて、実施例184と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.97−2.10(3H,m),2.28−2.41(1H,m),3.52−3.63(1H,m),3.74−3.62(1H,m),5.26−5.41(1H,m),7.10−7.33(1H,m),7.23(2H,d,J=8.8Hz),7.44−7.61(2H,m),7.95−7.99(1H,m),8.12(2H,d,J=8.8Hz),8.27(1H,d,J=8.2Hz),8.72−8.73(1H,m)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
[実施例553]
6−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノールを用いて、実施例550と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.83−2.17(total3H,eachs),2.10−2.40(2H,m),3.62−4.21(2H,m),4.41and4.42(total3H,eachs),5.23−5.43(1H,m),5.46−5.73(1H,m),7.10−7.65(5H,m),7.94−8.02(1H,m),8.03−8.17(2H,m),8.27(1H,t,J=8.8Hz),8.72(1H,brs)
ESI−MS(m/e):499[M+H]
[実施例554]
5’−((2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−2H−1,2’−ビピリジン−2−オン エナンチオマーA及びエナンチオマーB
5’−ヒドロキシ−2H−1,2’−ビピリジン−2−オンを用いて、実施例162(工程2)〜(工程7)と同様な方法で得られた5’−((2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−2H−1,2’−ビピリジン−2−オン15.0mgを光学分割用カラム(CHIRALPAK AD 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:2−プロパノール、流速:10ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:23.6min)、エナンチオマーB(保持時間:50.7min)をそれぞれ淡黄色固体として得た。
[実施例555]
5’−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−2H−1,2’−ビピリジン−2−オン エナンチオマーA
実施例554で得られた5’−((2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−2H−1,2’−ビピリジン−2−オン エナンチオマーA6.5mgのクロロホルム1ml溶液に、無水酢酸0.003mlを加えた後、反応液を室温で30分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物のキラル体の1つを白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.91 and 2.16(total 3H,each s),1.94−2.20(3H,m),2.32−2.52(1H,m),3.63−3.98(2H,m),5.38−5.44(1H,m),6.49−6.54(1H,m),6.63−6.68(1H,m),7.23−7.58(3H,m),7.60−7.67(2H,m),7.77(1H,dd,J=8.8,15.8Hz),7.87−7.93(1H,m),7.95−8.01(1H,m),8.27−8.31(1H,m),8.41(1H,d,J=2.9Hz),8.73(1H,t,J=4.7Hz)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例556]
5’−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−2H−1,2’−ビピリジン−2−オン エナンチオマーB
実施例554で得られた5’−((2−ピリジン−2−イル−6−ピロリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−2H−1,2’−ビピリジン−2−オン エナンチオマーB5.8mgのクロロホルム1ml溶液に、無水酢酸0.003mlを加えた後、反応液を室温で30分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物のキラル体の1つを白色固体として得た。
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例557]
6−(シス−1−アセチル−4−フルオロピロリジン−2−イル)−5−(4 −(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例325(工程5)で得られたシス−1−アセチル−2−(5−ニトロ−2−フルオロ−4−((ピリジン−2−カルボニル)−アミノ)−フェニル)−4−アセトキシ−ピロリジン、4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノールを用いて、実施例325(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.80−2.84(2H,m),1.94 and 2.25(total3H,each s),3.90−4.30(2H,m),4.43(3H,s),5.28−5.50(1H,m),5.51−5.59(1H,m),7.18−7.64(5H,m),7.94−8.01(1H,m),8.12−8.18(2H,m),8.25−8.29(1H,m),8.70−8.77(1H,m)
ESI−MS(m/e):499[M+H]
[実施例558]
3−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
3−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを用いて、実施例483と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20−2.50(7H,m),3.50−4.00(2H,m),3.90−4.25(2H,m),4.40−4.60(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.80−7.70(7H,m),7.80−8.00(1H,m),8.25−8.50(1H,m),8.50−8.80(1H,m),10.50−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):484[M+H]
[実施例559]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−メチルピリジン−3−オールを用いて、実施例483と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.72−2.59(10H,m),3.53−3.90(2H,m),5.20−5.55(1H,m),6.81−7.66(5H,m),7.78−7.92(1H,m),8.28−8.43(2H,m),8.55−8.66(1H,m),11.07−11.55(1H,m)
ESI−MS(m/e):414[M+H]
[実施例560]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−ピラジン−2−イルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−ピラジン−2−イルピリジン−3−オールを用いて、実施例483と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.80−2.40(7H,m),3.60−3.90(2H,m),5.20−5.60(1H,m),7.00−7.80(4H,m),7.80−8.00(1H,m),8.30−8.50(2H,m),8.50−8.80(4H,m),9.50−9.70(1H,m),10.40−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例561]
6−(シス−1−アセチル−4−フルオロピロリジン−2−イル)−5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例325(工程5)で得られたシス−1−アセチル−2−(5−ニトロ−2−フルオロ−4−((ピリジン−2−カルボニル)−アミノ)−フェニル)−4−アセトキシ−ピロリジン、及び2’−フルオロビフェニル−4−オールを用いて、実施例325(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.80−2.80(6H,m),3.80−4.40(2H,m),5.05−5.50(1H,m),7.00−7.70(11H,m),7.75−7.95(1H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.75(1H,m),10.60−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):511[M+H]
[実施例562]
6−(シス−1−アセチル−4−フルオロピロリジン−2−イル)−5−(4−ピラジン−2−イルフェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例325(工程5)で得られたシス−1−アセチル−2−(5−ニトロ−2−フルオロ−4−((ピリジン−2−カルボニル)−アミノ)−フェニル)−4−アセトキシ−ピロリジン、及び4−ピラジン−2−イルフェノールを用いて、実施例325(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20−2.80(6H,m),3.80−4.40(2H,m),5.20−5.50(1H,m),7.00−7.70(5H,m),7.80−7.95(1H,m),7.95−8.20(2H,m),8.30−8.50(2H,m),8.50−8.80(2H,m),8.95−9.20(1H,m),10.60−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
[実施例563]
N−((5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)メチル)アセタミド
N−((5−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)アセタミドを用いて、実施例483と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.83−2.47(10H,m),3.54−3.90(2H,m),4.48−4.59(2H,m),5.21−5.50(1H,m),6.66−7.69(6H,m),7.79−7.91(1H,m),8.30−8.44(2H,m),8.54−8.69(1H,m),10.96−11.29(1H,m)
ESI−MS(m/e):471[M+H]
[実施例564]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−フルオロピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.40−2.50(7H,m),3.50−4.00(2H,m),5.00−5.60(1H,m),6.80−7.70(5H,m),7.80−7.95(1H,m),8.00−8.15(1H,m),8.25−8.50(1H,m),8.50−8.70(1H,m),10.60−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):418[M+H]
[実施例565]
シス−1−(4−フルオロ−2−(6−(6−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーA及びエナンチオマーB
(工程1)
シス−1−(4−フルオロ−2−(6−(6−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンの合成
実施例325(工程5)で得られたシス−1−アセチル−2−(5−ニトロ−2−フルオロ−4−((ピリジン−2−カルボニル)−アミノ)−フェニル)−4−アセトキシ−ピロリジン、及び6−シアノ−ピリジン−3−オールを用いて、実施例325(工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)
シス−1−(4−フルオロ−2−(6−(6−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン エナンチオマーA及びエナンチオマーBの製造
(工程1)で得られたラセミ体のシス−1−(4−フルオロ−2−(6−(6−シアノ−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノンを用いて、実施例333と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をそれぞれ得た。
エナンチオマーA
1HNMR(CD3OD)δ:1.91(3Hx1/2,s),2.22(3Hx1/2,s),2.32−2.67(2H,m),3.95−4.30(2H,m),5.27−5.47(2H,m),7.35−7.64(3H,m),7.85−7.92(1H,m),7.97−7.99(1H,m),8.29(1H,t,J=7.6Hz),8.60(1H,d,J=3.1Hz),8.74(1H,s).
ESI−MS(m/e):443[M+H]
エナンチオマーB
ESI−MS(m/e):443[M+H]
[実施例566]
6−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−((2‘−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーA
(工程1)
N−(4−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド エナンチオマーA、及びエナンチオマーBの合成
実施例493で得られたN−(4−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド ジアステレオマーB300mgを光学分割用カラム(CHIRALCEL OD 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=50/50/0.1、流速:10ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA、及びエナンチオマーをそれぞれ黄色固体として得た。
(工程2)
6−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−((2‘−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーAの製造
N−(4−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド エナンチオマーA、及び2’−フルオロビフェニル−4−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.82−2.43(5H,m),3.63−4.36(2H,m),5.25−5.70(2H,m),7.07−7.58(11H,m),7.74−7.90(1H,m),8.35−8.43(1H,m),8.58−8.68(1H,m),10.37−10.60(1H,m)
ESI−MS(m/e):511[M+H]
[実施例567]
6−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール エナンチオマーB
実施例566(工程1)で得られたN−(4−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキシアミド エナンチオマーBを用いて、実施例566(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ESI−MS(m/e):511[M+H]
[実施例568]
シス−1−(4−フルオロ−2−(6−(4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
4−エタンスルホニル−フェノールを用いて、実施例565(工程1)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.90(3Hx0.5,s),2.22(3Hx0.5,s),2.25−2.75(2H,m),3.88−4.39(2H,m),5.24−5.48(2H,m),7.23−7.75(5H,m),7.90−8.02(3H,m),8.27−8.30(1H,m),8.73−8.75(1H,m).
ESI−MS(m/e):509[M+H]
[実施例569]
3−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)−1,3−オキサゾリジン−2,−オン エナンチオマーA
(工程1)
t−ブチル 2−(2−フルオロ−4−((ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレートの合成
実施例338(工程2)で得られた2−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル3gのピリジン50ml溶液に、ピラジン−2−カルボン酸1.5g、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・一塩酸塩3.1gを順次加え、反応液を室温にて3時間撹拌した。反応液を、クロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
(工程2)
N−(3−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド二塩酸塩の合成
t−ブチル 2−(2−フルオロ−4−((ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート4.4gのメタノール50ml溶液に、4規定塩酸−ジオキサン溶液50mlを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し表題化合物を黄色固体として得た。
(工程3)
N−(4−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
N−(3−フルオロ−4−ピロリジン−2−イルフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド二塩酸塩4.3gのピリジン50ml溶液に、無水酢酸1.5mlを加え、反応液を室温にて20分間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
(工程4)
N−(4−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
N−(4−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド3.9gに、氷冷下、発煙硝酸40ml加え、反応液を室温にて2時間撹拌した。反応液を氷水で希釈し飽和重曹水で塩基性とした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
(工程5)
N−(4−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド エナンチオマーA及びエナンチオマーBの合成
N−(4−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド500mgを光学分割用カラム(CHIRALPAK OD−H 2cmφ×25cmL(ダイセル化学工業社製)、移動相:ヘキサン/2−プロパノール1/1、流速:15ml/min)にて光学分割し、エナンチオマーA(保持時間:18min)、エナンチオマーB(保持時間:25min)をそれぞれ淡黄色油状物質として得た。
(工程6)
3−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン エナンチオマーAの製造
3−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン及びN−(4−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド エナンチオマーAを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のキラル体の1つを黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.00−2.40(7H,m),3.50−3.90(2H,m),3.90−4.20(2H,m),4.40−4.60(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.80−7.70(6H,m),8.50−8.75(2H,m),9.50.−9.70(1H,m),10.30−10.60(1H,m)
ESI−MS(m/e):485[M+H]
[実施例570]
3−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン エナンチオマーB
3−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン及び実施例569(工程5)で得られたN−(4−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド エナンチオマーBを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
ESI−MS(m/e):485[M+H]
[実施例571]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(シクロプロピルスルホニル)フェノールを用いて、実施例483と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を微黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.90−1.20(2H,m),1.20−1.40(3H,m),1.60−2.60(7H,m),3.50−4.00(2H,m),5.05−5.50(1H,m),7.00−8.20(8H,m),8.30−8.50(1H,m),8.55−8.80(1H,m),10.70−11.20(1H,m)
ESI−MS(m/e):503[M+H]
[実施例572]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(エタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(エタンスルホニル)フェノールを用いて、実施例483と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20−1.40(3H,m),1.60−2.50(7H,m),3.00−3.20(2H,m),3.50−4.00(2H,m),5.10−5.50(1H,m),6.90−7.80(5H,m),7.80−8.00(3H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.75(1H,m),10.60−11.20(1H,m)
ESI−MS(m/e):491[M+H]
[実施例573]
シス−1−(4−フルオロ−2−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オールを用いて、実施例565(工程1)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.20−1.40(3H,m),1.90−2.30(3H,m),2.00−2.80(2H,m),3.20−3.50(2H,m),3.84−4.25(2H,m),5.27−5.45(2H,m),7.40−7.80(4H,m),8.00−8.20(2H,m),8.24−8.40(1H,m),8.66(1H,s),8.80(1H,brs)
ESI−MS(m/e):510[M+H]
[実施例574]
シス−1−(4−フルオロ−2−(6−(6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン
6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例565(工程1)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.90−2.30(3H,m),2.00−2.80(2H,m),2.75(3H,s),3.84−4.40(2H,m),5.30−5.45(2H,m),7.25−7.80(4H,m),7.90−8.40(3H,m),8.55−8.68(1H,m),8.75(1H,s)
ESI−MS(m/e):500[M+H]
[実施例575]
5−((6−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−2−カルボニトリル
実施例566(工程1)で得られたN−(4−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキシアミド エナンチオマーB、及び5−ヒドロキシピリジン−2−カルボニトリルを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.54−2.45(5H,m),3.61−4.34(2H,m),5.09−5.54(2H,m),7.01−7.95(6H,m),8.34−8.47(1H,m),8.54−8.73(2H,m),10.66−10.79(1H,m)
ESI−MS(m/e):443[M+H]
[実施例576]
6−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−((6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例575と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.54−2.45(5H,m),3.61−4.34(2H,m),5.09−5.54(2H,m),7.01−7.95(6H,m),8.34−8.47(1H,m),8.54−8.73(2H,m),10.66−10.79(1H,m)
ESI−MS(m/e):443[M+H]
[実施例577]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−5−((6−ピラジン−2−イルピリジン−3−イル)オキシ)−1H−ベンズイミダゾール
6−ピラジン−2−イルピリジン−3−オールを用いて、実施例570と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.05−2.50(7H,m),3.50−4.00(2H,m),5.20−5.60(1H,m),7.00−7.80(3H,m),8.20−8.45(1H,m),8.45−8.80(5H,m),9.50−9.70(2H,m),10.40−11.30(1H,m)
ESI−MS(m/e):479[M+H]
[実施例578]
6−(1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−((6−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例545で得られた、N−(4−(1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキサアミド、及び6−メチルピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20−2.30(7H,m),2.30−2.70(6H,m),4.05−4.60(1H,m),5.20−5.60(1H,m),6.80−7.50(4H,m),7.70−7.90(1H,m),8.15−8.20(1H,m),8.25−8.40(2H,m),8.50−8.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):428[M+H]
[実施例579]
6−(1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−((6−クロロピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−クロロピリジン−3−オールを用いて、実施例578と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20−2.60(10H,m),4.05−4.65(1H,m),5.10−5.50(1H,m),6.80−7.70(4H,m),7.80−8.10(2H,m),8.15−8.50(2H,m),8.60−8.80(1H,m),10.80−11.30(1H,m)
ESI−MS(m/e):448[M+H]
[実施例580]
2−(5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−2−イルスルファニル)エタノール
実施例504で得られた6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−クロロピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール20mgのN,N−ジメチルホルムアミド1ml溶液に、2−メルカプトエタノール20mg、及び炭酸カリウム10mgを順次加え、反応液を120度にて5時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和重曹水にて希釈し、クロロホルムにて抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10−2.50(7H,m),3.20−3.40(2H,m),3.50−4.00(4H,m),5.20−5.50(1H,m),6.80−7.70(5H,m),7.80−7.95(1H,m),8.10−8.50(2H,m),8.50−8.70(1H,m),10.60−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):476[M+H]
[実施例581]
3−(5−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−2−イルスルファニル)プロパン−1−オール
3−メルカプトプロパン−1−オールを用いて、実施例580と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.50(7H,m),3.20−3.40(2H,m),3.50−4.40(6H,m),5.20−5.60(1H,m),6.80−7.70(5H,m),7.80−7.95(1H,m),8.20−8.50(2H,m),8.50−8.70(1H,m),10.80−11.20(1H,m)
ESI−MS(m/e):490[M+H]
[実施例582]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミ ダゾール
5−メチルピコリン酸を用いて、実施例462と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.86 and 2.10(total 3H,each s),1.92−2.43(4H,m),2.65 and 2.66(total 3H,each s),3.14 and 3.16(total 3H,each s),3.62−3.96(2H,m),5.25−5.32(1H,m),7.23 and 7.25(total 2H,each d,J=8.8Hz),7.20−7.58(3H,m),7.95 and 7.99(total 2H,each d,J=8.8Hz),8.38−8.42(1H,m),9.12−9.16(1H,m)
ESI−MS(m/e):491[M+H]
[実施例583]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−(5−メチルピラジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
5−メチルピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例462と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.87−2.45(7H,m),2.66 and 2.67(total 3H,each s),3.14 and 3.16(total 3H,each s),3.63−4.00(2H,m),5.26−5.34(1H,m),7.20−7.61(4H,m),7.96 and 7.99(total 2H,each d,J=8.8Hz),8.69(1H,s),9.32 and 9.34(total 1H,each s)
ESI−MS(m/e):492[M+H]
[実施例584]
1−(4−((6−(1−アセチル−3−フルオロピリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)エタノン
1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノンを用いて、実施例575と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.62−2.60(8H,m),3.60−3.98,4.04−4.33(total 2H,each m),5.11−5.56(2H,m),7.00−8.02(8H,m),8.33−8.48(1H,m),8.57−8.71(1H,m),10.76−11.09(1H,m)
ESI−MS(m/e):459[M+H]
[実施例585]
6−(1−アセチル−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−((6−クロロピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−クロロピリジン−3−オールを用いて、実施例575と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.54−2.45(5H,m),3.60−4.35(2H,m),5.20−5.60(2H,m),6.90−7.00,7.21−7.43,7.60−7.93(total 6H,each m),8.22−8.45(2H,m),8.58−8.70(1H,m),10.63−10.90(1H,m)
ESI−MS(m/e):452[M+H]
[実施例586]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例570と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.47(7H,m),2.57−2.73(3H,m),3.57−3.93(2H,m),5.21−5.48(1H,m),7.00−7.76(3H,m),7.96−8.14(1H,m),8.52−8.68(3H,m),9.54−9.65(1H,m),10.70−11.02,11.53−10.66(total1H,each m)
ESI−MS(m/e):483[M+H]
[実施例587]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(メタンスルホニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(メタンスルホニル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例570と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.51−2.47(7H,m),3.14−3.27(3H,m),3.58−3.92(2H,m),5.14−5.40(1H,m),7.03−7.79(4H,m),7.95−8.11(1H,m),8.48−8.71(2H,m),9.56−9.66(1H,m),10.65−10.94,11.34−11.49(total 1H,each m)
ESI−MS(m/e):479[M+H]
[実施例588]
1−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)エタノン
1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノンを用いて、実施例570と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.53−2.61(10H,m),3.51−3.93(2H,m),5.14−5.47(1H,m),6.95−7.74(4H,m),7.88−8.02(2H,m),8.53−8.68(2H,m),9.54−9.66(1H,m),10.60−10.88,11.43−11.54(total 1H,each m)
ESI−MS(m/e):442[M+H]
[実施例589]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−オールを用いて、実施例338(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.92 and 2.18(total 3H,each s),1.98−2.57(4H,m),3.65−4.00(2H,m),5.41−5.48(1H,m),7.03 and 7.07(total 1H,each d,J=8.8Hz),7.00−7.72(5H,m),7.94−8.00(1H,m),8.08(1H,s),8.25(1H,t,J=7.4Hz),8.73(1H,s)
ESI−MS(m/e):466[M+H]
[実施例590]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−5−(4−ピラジン−2−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
4−ピラジン−2−イルフェノールを用いて、実施例526と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10−2.60(7H,m),3.50−4.00(2H,m),5.20−5.60(1H,m),6.70−7.80(4H,m),7.90−8.20(2H,m),8.50−8.80(4H,m),8.95−9.20(1H,m),9.50−9.75(1H,m),10.60−11.40(1H,m)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
[実施例591]
4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ベンゾニトリル
4−シアノフェノールを用いて、実施例526と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.50−2.50(7H,m),3.50−3.90(2H,m),5.05−5.50(1H,m),6.65−7.80(6H,m),8.50−8.80(2H,m),9.50−9.70(1H,m),10.40−11.20(1H,m)
ESI−MS(m/e):425[M+H]
[実施例592]
メチル 4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ベンゾエート
メチル4−ヒドロキシベンゾエートを用いて、実施例526と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.50(7H,m),3.50−4.00(5H,m),5.10−5.60(1H,m),6.70−7.80(4H,m),7.90−8.20(2H,m),8.50−8.70(2H,m),9.50−9.70(1H,m),10.60−11.60(1H,m)
ESI−MS(m/e):458[M+H]
[実施例593]
2−(5−((2‘−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド
2‘−フルオロビフェニル−4−オールを用いて、実施例182と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.60(4H,m),3.20−4.20(2H,m),5.10−5.30(1H,m),5.60−5.90(2H,m),6.90−7.70(11H,m),7.90−8.10(1H,m),8.20−8.40(1H,m),8.60−8.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):494[M+H]
[実施例594]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4−(5−メチル−[l,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェノールを用いて、実施例526と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.60−2.80(10H,m),3.50−4.00(2H,m),5.15−5.60(1H,m),6.70−7.80(5H,m),7.90−8.20(2H,m),8.50−8.70(1H,m),9.50−9.70(1H,m),10.60−11.50(1H,m)
ESI−MS(m/e):482[M+H]
[実施例595]
6−((2R,5S)−1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドの合成
2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸10gのピリジン80ml懸濁液に、N−メトキシ−N−メチルアミン塩酸塩5.79g及び1−エチル−3−(3‘−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩12.4gを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。ピリジンを減圧留去した後、水を加えた。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程2)
4−アミノ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドの合成
2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド10.84gのメタノール60ml及び水30ml懸濁液に、塩化アンモニウム15.2g及び鉄粉8gを加え、反応液を3時間加熱還流した。セライト用いて反応液を濾去した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜1/2)にて精製し、表題化合物を褐色油状物質として得た。
(工程3)
N−(3−フルオロ−4−((N−メトキシ−N−メチルアミノ)カルボニル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
4−アミノ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド3.7gのピリジン20ml溶液に、ピラジン−2−カルボン酸2.56g及び1−エチル−3−(3‘−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩4.66gを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。ピリジンを減圧留去した後、残渣を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で洗浄することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程4)
N−(4−((4R)−4−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−2−ペンチノイル)−3−フルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
(3R)−3−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−1−ブチン4.92gのテトラヒドロフラン80ml溶液に、−78度にてn−ブチルリチウム(2.46M ヘキサン溶液)10.8mlを加え、反応液を同温度にて1時間撹拌した。N−(3−フルオロ−4−((N−メトキシ−N−メチルアミノ)カルボニル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド2.7gのテトラヒドロフラン60ml溶液を−78度にて加え、反応液を室温まで昇温後、2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜1/1)にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
(工程5)
N−(4−((4R)−4−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−ペンタノイル)−3−フルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
N−(4−((4R)−4−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−2−ペンチノイル)−3−フルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド513mgのテトラヒドロフラン5ml及びエタノール20mlの混合溶液に、10%パラジウム−炭素触媒100mgを加え、反応液を水素雰囲気下、1.5時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜1/1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程6)
N−(4−((4R)−1,4−ジヒドロキシペンチル)−3−フルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
N−(4−((4R)−4−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)−ペンタノイル)−3−フルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド340mgのメタノール10ml及びテトラヒドロフラン5mlの混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム89mgを加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。反応液を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン6ml溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M テトラヒドロフラン溶液)1.18mlを加え、反応液を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程7)
N−(4−((5S)−1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
N−(4−((4R)−1,4−ジヒドロキシペンチル)−3−フルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド147mgのクロロホルム6ml懸濁液に、トリエチルアミン0.26ml及びメタンスルホニルクロライド0.11mlを加え、反応液を室温にて2時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物のジメチルホルムアミド4ml溶液に、氷冷下、アジ化ナトリウム30mgを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物のメタノール5ml溶液に、硫酸銅5水和物15mg及び水素化ホウ素ナトリウム52mgを加え、反応液を室温にて2時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム35mgを加え、反応液を30分間撹拌した。更に、水素化ホウ素ナトリウム35mgを加え、反応液を30分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をクロロホルムにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物のクロロホルム4ml溶液に無水酢酸0.043mlを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、酢酸エチル/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
(工程8)
N−(4−((2R,5S)−1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
N−(4−((5S)−1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド59mgに、室温にて発煙硝酸1mlを加え、反応液を同温度にて30分間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。(Rf:トランス体>シス体)
(工程9)
6−((2R,5S)−1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの製造
N−(4−((2R,5S)−1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド10.4mgのN−メチルピロリジノン1ml溶液に、4−メタンスルホニル−フェノール9.2mg、炭酸セシウム26.2mgを加え、反応液を90度にて1時間撹拌した。塩化スズ(II)二水和物60mgを加え、反応液を90度にて1時間、100度にて2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和重曹水を加え、沈殿物を濾去後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F245、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.31 and 1.33(total 3H,each d,J=6.0Hz),1.55−2.60(7H,m),3.03−3.10(3H,m),4.25−4.62(1H,m),5.20−5.44(1H,m),7.01−7.68(4H,m),7.85−7.97(2H,m),8.57−8.69(2H,m),9.56−9.63(1H,m)
ESI−MS(m/e):492[M+H]
[実施例596]
N−メチル−2−(2−(5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエタンアミン
2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルフェノールを用いて、実施例498(工程5)から(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色油状物として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.80−2.50(7H,m),2.90−4.00(4H,m),4.30−4.50(3H,m),5.10−5.65(1H,m),7.10(2H,m),7.20−7.85(3H,m),7.80−7.95(1H,m),8.05−8.20(2H,m),8.30−8.50(1H,m),8.50−8.70(1H,m)
ESI−MS(m/e):510[M+H]
[実施例597]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((4‘−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
4’−フルオロフェニル−4−オールを用いて、実施例483と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.66−2.43(7H,m),3.44−3.92(2H,m),5.21−5.60(1H,m),6.80−7.67(11H,m),7.77−7.91(1H,m),8.30−8.43(1H,m),8.53−8.67(1H,m),10.89−11.43(1H,m)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例598]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((3‘−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
3’−フルオロフェニル−4−オールを用いて、実施例483と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.67−2.44(7H,m),3.44−3.92(2H,m),5.22−5.58(1H,m),6.92−7.68(11H,m),7.78−7.93(1H,m),8.33−8.45(1H,m),8.56−8.68(1H,m),10.88−11.38(1H,m)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
[実施例599]
2−(5−((6−シアノピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド
6−シアノピリジン−3−オールを用いて、実施例162及び実施例182と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.80−2.20(3H,m),2.20−2.50(1H,m),3.40−3.60(1H,m),3.70−3.80(1H,m),4.80−5.30(1H,m),6.60−6.75(2H,m),7.20−7.70(3H,m),7.80−8.20(3H,m),8.20−8.30(1H,m),8.50−8.65(1H,m),8.70−8.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):426[M+H]
[実施例600]
6−((2R,5S)−1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例595(工程8)で得られたN−(4−((2R,5S)−1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド、及び4−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェノールを用いて、実施例595(工程9)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.33 and 1.34(total 3H,each d,J=6.0Hz),1.55−2.60(7H,m),2.68 and 2.70(total 3H,each s),4.26−4.62(1H,m),5.28−5.49(1H,m),7.03−8.12(4H,m),8.40−8.69(3H,m),9.57−9.63(1H,m)
ESI−MS(m/e):497[M+H]
実施例[601]
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−(5−メチルピラジン−2−イル)−5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノール、及び5−メチルピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例306同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.88−2.48(7H,m),2.63 and 2.64(total 3H,each s),3.61−3.99(2H,m),4.41 and 4.42(total 3H,each s),5.37−5.4(1H,m),7.15−7.55(2H,m),7.17(2H,d,J=8.8Hz),8.08 and 8.11(total 2H,each d,J=8.8Hz),8.64(1H,s),9.27 and 9.29(total 1H,each s)
ESI−MS(m/e):496[M+H]
[実施例602]
6−(1−アセチル−4−メチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)
N−(3−フルオロ−4−(3−メチル−3−ブテノイル)フェニル)ピリジン−2−カルボキサミドの合成
ピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例145(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより得られたN−(3−フルオロ−4−((メトキシ(メチル)アミノ)カルボニル)フェニル)ピリジン−2−カルボキサミド500mgのテトラヒドロフラン10ml溶液に、氷冷下、塩化(2−メチル−2−プロペン−1−イル)マグネシウム(0.50M テトラヒドロフラン溶液)9.89mlを加えた。反応液を氷冷下にて3時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程2)
N−(3−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−3−メチル−3−ブテン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−カルボキサミドの合成
N−(3−フルオロ−4−(3−メチル−3−ブテノイル)フェニル)ピリジン−2−カルボキサミド280mgのメタノール5ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム88.8mgを加えた。反応液を室温にて3時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程3)
N−(4−(1,4−ジヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミドの合成
シクロヘキセン0.082mlのテトラヒドロフラン5ml溶液に、氷冷下、ボラン−メチルスルフィド錯体(1M ジクロロメタン溶液)1.20mlを加えた。反応液を氷冷下10分間撹拌した後、N−(3−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−3−メチル−3−ブテン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−カルボキサミド301mgのテトラヒドロフラン3ml溶液を加え、反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液に5規定水酸化ナトリウム水溶液及び35%過酸化水素水溶液0.50mlを順次加え、室温で10分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程4)
N−(3−フルオロ−4−(4−メチルピロリジン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−カルボキサミドの合成
N−(4−(1,4−ジヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド236mgのクロロホルム5ml溶液に、氷冷下、トリエチルアミン0.62ml及び塩化メタンスルホニル0.23mlを順次加え、反応液を室温にて3時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のジメチルホルムアミド3ml溶液に、氷冷下、アジ化ナトリウム53.0mgを加えた。反応液を氷冷下にて30分間撹拌した後、室温にて3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のメタノール4ml溶液に、硫酸銅5水和物20mg及び水素化ホウ素ナトリウム168mgを順次加えた。反応液を室温にて4時間撹拌した後、飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のクロロホルム3ml溶液に、無水酢酸0.050mlを加え、反応液を室温にて30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程5)
N−(4−(1−アセチル−4−メチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミドの合成
N−(3−フルオロ−4−(4−メチルピロリジン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−カルボキサミド70.7mgを発煙硝酸1mlに溶解し、反応液を室温にて10分間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製し、表題化合物を得た。
(工程6)
6−(1−アセチル−4−メチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの製造
N−(4−(1−アセチル−4−メチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピリジン−2−カルボキサミド15mgのN−メチル−ピロリジノン2ml溶液に、4−(メタンスルホニル)フェノール13.4mg及び炭酸セシウム44.9mgを順次加え、反応液を90度にて1時間撹拌した。反応液に塩化スズ2水和物43.8mgを加えたのち、100度に昇温して2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解した後、飽和重曹水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.80−2.63(9H,m),3.00−4.40(2H,m),3.05 and 3.08(total 3H,each s),5.03−5.43(1H,m),7.00−7.73(5H,m)7.83−7.98(3H,m),8.33−8.43(1H,m),8.62−8.70(1H,m),10.62−10.80(1H,m)
ESI−MS(m/e):491[M+H]
[実施例603]
6−((2R,5S)−1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例595(工程8)で得られたN−(4−((2R,5S)−1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド、及び6−(メトキシメチル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例595(工程9)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10−2.22(10H,m),3.48 and 3.50(total 3H,each s),4.26−4.62(1H,m),4.57 and 4.59(total 2H,each s),5.33−5.52(1H,m),7.20−7.50(4H,m),8.40−8.70(3H,m),9.57−9.63(1H,m)
ESI−MS(m/e):459[M+H]
参考例1
[1,2,4]チアジアゾール−5−カルボン酸
チオオキサム酸エチル1gのクロロホルム10ml溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール2mlを加え、反応液を室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜1/2)にて精製し、アミジン体1.1gを赤色油状物質として得た。
アミジン体1.09g及びピリジン0.95mlのエタノール18ml溶液に、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸721mgのエタノール20ml溶液を加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、[1,2,4]チアジアゾール−5−カルボン酸エチルエステルを淡黄色油状物質として得た。得られた[1,2,4]チアジアゾール−5−カルボン酸エチルエステル300mgのメタノール8ml溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液5.7mlを加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧留去した後、残渣を2規定塩酸にて中和した。反応液を減圧留去した後、残渣をクロロホルム−メタノール=10/1にて洗浄し、得られた有機層を減圧留去することにより、表題化合物を白色固体として得た。
参考例2
2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−オール
3−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシピリジン2gのアセトニトリル40ml懸濁液に、炭酸ナトリウム2.1g及びジフルオロフルオロスルホニル酢酸1.24mlを加え、反応液を室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜4/1)にて精製し、ジフルオロメトキシ体を淡黄色油状物質として得た。ジフルオロメトキシ体2.38gのメタノール25ml溶液に、10%パラジウム−炭素触媒500mgを加え、反応液を水素雰囲気下室温にて1時間撹拌した。触媒をセライトにより濾去後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を淡紫色油状物質として得た。
参考例3
6−メタンスルホニル−ピリジン−3−オール
3−ブロモ−6−メタンスルホニル−ピリジン4.72gのジメチルスルホキシド80ml溶液に、ビス(ピナコレート)ジボロン6.6g、酢酸カリウム5.9g及び(1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体980mgを加え、反応液を80度にて2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、不溶物をセライトにより濾去後、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン200ml溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液60ml及び30%過酸化水素水30mlを0度にて加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、水にて洗浄した。水層を5規定塩酸にて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄することにより、表題化合物を褐色固体として得た。
参考例4
6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オール
3−クロロ−6−エタンスルホニル−ピリジンを用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例5
(2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸 メトキシ−メチルアミド
(工程1)
(2R,4R)−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−ベンジルエステルの合成
(2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル3.61gのジメチルホルムアミド60ml溶液に、塩化tert−ブチルジフェニルシリル2.32g及びイミダゾール2.32gを順次加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製し表題化合物を得た。
(工程2)
(2R,4R)−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステルの合成
(工程1)で得られた(2R,4R)−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル2.62gのピリジン30ml溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1.50g及びO,N−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩761mgを順次加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し表題化合物を得た。
(工程3)
(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−メトキシ−メチル−カルバモイル−ピロリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステルの合成
(工程2)で得られた(2R,4R)−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル2.04gのテトラヒドロフラン30ml溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M テトラヒドロフラン溶液)7.46mlを加え、反応液を室温にて20分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)にて精製し表題化合物を得た。
(工程4)
(2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸 メトキシ−メチルアミドの製造
(工程3)で得られた(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−メトキシ−メチル−カルバモイル−ピロリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル600mgのエタノール20ml溶液に、10%パラジウム−炭素触媒100mgを加え、反応液を水素雰囲気下、一終夜撹拌した。触媒をセライトにて濾去後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
Claims (11)
- 式(I−2)
Xは、炭素原子を示し、
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ炭素原子を示し、
A環は、ピリジル又はピラジニルを示し、
R11は、1乃至3のR 4 で置換されていてもよいフェニル又はピリジルを示し、
R12は、1乃至3のR 4 で置換されていてもよい4乃至7員の含窒素脂肪族複素環を示し、
X51は、−O−であり、
X52は、単結合であり、
R2は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ホルミル、−CH3−aFa、−OCH3−aFa、アミノ、CN、ハロゲン、C1−6アルキル又は−(CH2)1−4OHを示し、
R3は、−C1−6アルキル、−(CH2)1−6−OH、−C(O)−OC1−6アルキル、−(CH2)1−6−OC1−6アルキル、−(CH2)1−6−NH2、シアノ、−C(O)−C1−6アルキル、ハロゲン、−C2−6アルケニル、−OC1−6アルキル、−COOH、−OH又はオキソを示し、
R4は、それぞれ独立して、
−C1−6アルキル(該アルキルは、同一又は異なる、1乃至3のヒドロキシ、ハロゲン、−OC(O)−C1−6アルキル(該アルキルは1乃至3のハロゲンで置換されていてもよい)又は−OC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
−C3−7シクロアルキル、
−C2−6アルケニル、
−C(O)−N(R51)R52、
−S(O)2−N(R51)R52、
−O−C1−6アルキル(該C1−6アルキルは、ハロゲン又はN(R51)R52で置換されていてもよい)、
−S(O)0−2−C1−6アルキル、
−C(O)−C1−6アルキル(該C1−6アルキルは、ハロゲン、アミノ、CN、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキル、−CH3−aFa、−OC(O)−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(O)O−C1−6アルキル、−NH−C(O)O−C1−6アルキル、フェニル、−N(R51)R52、−NH−C(O)−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)−C(O)−C1−6アルキル又は−NH−S(O)0−2−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、
−C(S)−C3−7シクロアルキル、
−C(S)−C1−6アルキル、
−C(O)−O−C1−6アルキル、
−(CH2)0−4−N(R53)−C(O)−R54、
−N(R53)−C(O)−O−R54、
−C(O)−アリール(該アリールは、ハロゲンで置換されていてもよい)、
−C(O)−芳香族複素環、
−C(O)−脂肪族複素環、
複素環(該複素環は、−C1−6アルキル(該−C1−6アルキルは、ハロゲン又は−O−C1−6アルキルで置換されていてもよい))、
フェニル(該フェニルは、ハロゲン、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、
ハロゲン、CN、ホルミル、COOH、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニトロを示し、
R51及びR52は、それぞれ独立して、水素原子、−C1−6アルキルを示すか、或いは、窒素原子、R51及びR52が一緒になって形成する4乃至7員の複素環を示し、
R53は、水素原子又は−C1−6アルキルを示し、
R54は、−C1−6アルキルを示すか、或いは、R53及びR54のアルキルと−N−C(O)−とが一緒になって形成する4乃至7員の含窒素脂肪族複素環又はR53及びR54のアルキルと−N−C(O)−O−とが一緒になって形成する4乃至7員の含窒素脂肪族複素環(該脂肪族複素環は、オキソで置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環は、環内に二重結合を1又は2有していてもよい)を示し、
aは、それぞれ独立して、1、2又は3の整数を示し、
qは、0乃至2の整数を示し、そして
mは、0乃至2の整数を示す]である化合物又はその薬学的に許容される塩。 - A環がピリジルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- A環が、ピラジニルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R11が、1乃至3のR4で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜3のいずれかの請求項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R11が、1乃至3のR4で置換されていてもよいピリジルである、請求項1〜3のいずれかの請求項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I−2)で表される化合物が、
1−(2−(6−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(4−ヒドロキシメチル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボキサミド、
2−ヒドロキシ−1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−1−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−フルオロ−1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル、
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−メチルアミノ−エタノン、
1−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
1−(4−フルオロ−2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
N−(5−(6−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−イル)−アセタミド、
1−(2−(2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
N−(2−(2−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル)−アセタミド、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(メトキシメチル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール・一トリフルオロ酢酸塩、
1−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾ−ル−5−イル)オキシ)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾ−ル−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
(2−(2−(5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)メチルアミン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−([1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
5−(1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−6−(4−(メタンスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(6−(メトキシメチルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
2−(2−(5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエタノール、
2−(5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド、
5’−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)−2H−1,2’−ビピリジン−2−オン、
3−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−ピラジン−2−イルピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチル−3−フルオロピロリジン−2−イル)−5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
3−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−5−((6−ピラジン−2−イルピリジン−3−イル)オキシ)−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
1−(4−((6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)フェニル)エタノン、
6−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−5−(4−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
6−(1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
N−メチル−2−(2−(5−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエタンアミン、
6−(1−アセチル−5−メチルピロリジン−2−イル)−5−((6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール、
1−(1−(6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン、
1−(1−(6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン、
1−(1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−イル)−エタノン、又は
1−(1−(6−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピラジン−2−イル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−4−フルオロ−ピロリジン−2−イル)−エタノンである化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 2型糖尿病の治療、予防及び/又は発症を遅らせるために用いられる以下の(1)−(3)からなる医薬組成物
(1)請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物、
(2)以下の(a)−(h)からなる群より選択される1又は2以上の化合物
(a)他のグルコキナーゼ活性化剤
(b)ビス−グアニド
(c)PPAR アゴニスト
(d)インスリン
(e)ソマトスタチン
(f)α−グルコシダーゼ 阻害剤
(g)インスリン、及び
(h)DPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤
(3)薬学的に許容される担体。 - 請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤。
- 請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療及び/又は予防のための薬剤。
- 請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする肥満の治療及び/又は予防のための薬剤。
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