JP5036316B2 - アリールオキシ置換ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
10年ほど前から、グルコキナーゼは膵臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサーとして働くという仮説が提唱された[例えば、ガーフィンケル(Garfinkel D)ら著、コンピュータ モデリング アイデンティファイズ グルコキナーゼ アズ グルコース センサー オブ パンクレアティック ベータ セルズ(Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta−cells)、アメリカン ジャーナル フィジオロジー(American Journal Physiology)、第247巻(3Pt2)、1984年、p527−536参照]。
最近のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、実際にグルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する[例えば、グルペ(Grupe A)ら著、トランスジェニック ノックアウツ リビール ア クリティカル リクワイヤメント フォー パンクレアティク ベータ セルズ グルコキナーゼ イン メインテイニング グルコース ホメオスタシス(Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis)、セル(Cell)、第83巻、1995年、p69−78参照]が、一方グルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる[例えば、フェレ(Ferre T)ら著、コレクション ディアベティック アルターネイションズ バイ グルコキナーゼ(Correction of diabetic alterations by glucokinase)、プロシーディングズ オブ ザ ナショナル アカデミーオブ サイエンシィズ オブ ザ ユーエスエー(Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A.)、第93巻、1996年、p7225−7230参照]。
グルコース濃度上昇によって、膵臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。膵臓ベータ細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。
このようにグルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および膵臓ベータ細胞を介した哺乳類のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。MODY2(maturity−onset diabetes of the young)と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている[例えば、ビオンネット(Vionnet N)ら著、ノンセンス ミューテイション イン ザ グルコキナーゼ ジーン コージィーズ アーリー−オンセット ノン−インシュリン−ディペンデント ディアベテス メリィタス(Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early−onset non−insulin−dependent diabetes mellitus)、ネイチャー ジェネティクス(Nature Genetics)、第356巻、1992年、p721−722参照]。
一方グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような人たちは低血糖症状を示す[例えば、グレイサー(Glaser B)ら著、ファミリアル ハイパーインシュリニズム コーズド バイ アン アクティベイティング グルコキナーゼ ミューテイション(Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation)、ニュー イングランド ジャーナル メディスン(New England Journal Medicine)、第338巻、1998年、p226−230参照]。
これらのことからグルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くのII型糖尿病患者でグルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓ベータ細胞のインスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、II型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。
近年、膵臓ベータ細胞型グルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢(Ventromedial hypothalamus,VMH)に限局して発現していることが明らかにされた。VMHの約2割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコースレスポンシブニューロンは生理的なグルコース濃度変化(5−20mM)に呼応して活性化されるがグルコサミン等でグルコース代謝抑制すると活性抑制が認められる。VHMのグルコース濃度感知システムには膵臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナーゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膵臓ベータ細胞に加えVHMのグルコキナーゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くのII型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
上記の記載から、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び/又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び/又は予防剤として、更には肥満の治療及び/又は予防剤として有用である。
ベンズイミダゾール誘導体としては、例えば、下記式
で表される化合物が記載されている(例えば、O2002/032872号公報]。
上記式で記載される化合物は、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジニル骨格の6位に2−ピリジニル基を有しており、かつ、4位にフェノキシ基を有する点で、本願発明に係る化合物と共通するが、当該化合物は、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジニル基上の置換基が1つであること、さらに、フェノキシ基上の置換基がアミノ基であることから本願発明に係る化合物とは構造的に異なる。
また、当該化合物は、血管新生阻害化合物の中間体であり、特定の糖尿病、肥満の治療及び/予防に有用であるとの記載はなく、またこれらを示唆する記載もない。
本発明者らは、上記既存の薬剤とは異なる作用により、既存の糖尿病薬を上回る薬効を有し、かつ、新たな薬効を有する新規糖尿病薬を開発すべく、鋭意研究した結果、新規アリールオキシ置換ベンズイミダゾール誘導体がグルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
(1)式(I)
(式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基又は低級アルコキシ基を示し、
R3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルケニル基又はシアノ基を示し、
R4はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で置換されていてもよい)、アミノアルキル基(該アミノ基が低級アルキル基で置換されていてもよい)、アルカノイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又はシアノ基を示し、
Qは、炭素原子、窒素原子又は硫黄原子(該硫黄原子は、オキソ基で1又は2置換されていてもよい)を示し、
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、アルカノイル基、ホルミル基、アリール基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルスルファモイル基を示すか、或いは、Q、R5及びR6が一緒になって形成する、
(A)窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3有していてもよい、当該ヘテロ原子以外に、少なくとも1つの窒素原子を有する5乃至6員の脂肪族含窒素複素環式基(該基中に、二重結合を1又は2有していてもよい)、
(B)窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3有していてもよい、当該ヘテロ原子以外に、少なくとも1つの窒素原子を有する5乃至6員の芳香族含窒素複素環基、又は
(C)フェニル基、を示し、
また、該脂肪族含窒素複素環基、芳香族含窒素複素環基又はフェニル基は、置換基群αからなる群より選択される基を1乃至3有していてもよく、及び/又は置換基群αからなる群より選択される基のうち、互いに結合可能な基が結合して形成する3乃至6員環を置換基として有していてもよく、及び/又は式(A)
基を示し、
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立して炭素原子又は窒素原子を示し、
Zは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を示し、
Arは、置換基群βからなる群より選択される基で1乃至3置換されていてもよいアリール基及びヘテロアリール基を示し、
A環は、式(III)
(式中、Xは、炭素原子を示す)で表される5乃至6員の含窒素ヘテロ芳香環式基を示し、
mは、1乃至6の整数を示し、
nは、0乃至3の整数を示し、
pは、0乃至2の整数を示し(ただし、X1乃至X4のうちの少なくとも2つは炭素原子を示す)、
qは、0又は1を示す)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
置換基群α
オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルカノイル基、ホルミル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシ基中の水素原子が、低級アルキル基で置換されていてもよい)、シアノ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基及びハロゲン原子
置換基群β
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で、置換されていてもよい)、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルフィニル基、アミノアルキル基(該アミノ基が低級アルキル基で置換されていてもよい)、アルカノイル基、カルボキシル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルスルファモイル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、及びアリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3有するヘテロアリール基(該アリール基及びヘテロアリール基は、置換基群γからなる群より選択される基を1又は2有していてもよい)
置換基群γ
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、アルカノイル基、シアノ基、及びモノ若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基
(2)A環が、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基若しくはピリミジニル基である前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(3)A環が、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基若しくはピリミジニル基であり、かつ、式(I)が下記式(I−1)
(式中、各記号は前記に同じ)で表される請求項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(4)A環が、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基若しくはピリミジニル基であり、かつ、式(I)が式(I−2)
(式中、各記号は前記に同じ)で表される前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(5)A環が、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基若しくはピリミジニル基であり、かつ、式(I)が式(I−3)
(式中、各記号は前記に同じ)で表される前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(6)mが1乃至4である前記(3)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(7)Zが酸素原子又は硫黄原子である前記(3)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(8)Arが、置換基群βからなる群より選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基若しくはピラジニル基である前記(3)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(9)R5及びR6が、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、アルカノイル基又はホルミル基である前記(3)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(10)Qが窒素原子である前記(3)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(11)Qが炭素原子である前記(3)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(12)式(I−1)中の式(I−A)
で表される基が、下記式
(式中、R11は水素原子又は低級アルキル基を示し、他の記号は前記に同じ)で表わされる基である前記(3)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(13)Qが窒素原子であり、R5及びR6が、該窒素原子、R5及びR6が一緒になって形成する、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3有していてもよい、当該ヘテロ原子以外に、少なくとも1つの窒素原子を有する5乃至6員の脂肪族含窒素複素環式基(該基中に、二重結合を1又は2有していてもよく、また該脂肪族含窒素複素環式基は、置換基群α1からなる群より選択される基で、同一又は異なって、1又は2置換されていてもよい)であり、mが1であり、Zが酸素原子であり、Arがフェニル基又はピリジル基(該フェニル基又はピリジル基は、置換基群β1からなる群より選択される基で、同一又は異なって、1又は2置換されていてもよい)であり、R1及びR2が、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である前記(3)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
置換基群α1
オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルカノイル基、ハロゲン原子、シアノ基、及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基
置換群β1
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で、置換されていてもよい)、低級アルキルスルホニル基、アルカノイル基、カルボキシル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルスルファモイル基、低級アルコキシカルボニル基又はシアノ基、或いは、アリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に2乃至3有するヘテロアリール基(該アリール基及びヘテロアリール基は、置換基群γからなる群より選択される基を1又は2有していてもよい)
(14)Q、R5及びR6が、Q、R5及びR6が一緒になって形成する、少なくとも1つ窒素原子を有する5乃至6員の芳香族含窒素複素環式基(当該窒素原子以外に、環内に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至3有していてもよい)又はフェニル基(該芳香族複素環式基又はフェニル基は、置換基群α2からなる群より選択される基を1乃至3有していてもよい)であり、Zが酸素原子であり、Arがフェニル基又はピリジル基(該フェニル基又はピリジル基は、置換基群β1からなる群より選択される基で、同一又は異なって、1又は2置換されていてもよい)であり、R1及びR2が、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である前記(3)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
置換基群α2
ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルカノイル基、ハロゲン原子、シアノ基及びモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基
置換基群β1
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で、置換されていてもよい)、低級アルキルスルホニル基、アルカノイル基、カルボキシル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルスルファモイル基、低級アルコキシカルボニル基又はシアノ基、或いは、アリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に2乃至3有するヘテロアリール基(該アリール基及びヘテロアリール基は、置換基群γからなる群より選択される基を1又は2有していてもよい)
(15)式(I)が、
1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−5−チオキソ−2−ピロリジノン、
4−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}モルホリン−3,5−ジオン、
3−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}1,3−チアゾラン−2,4−ジオン、
3−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}1,3−チアゾラン−2−オン、
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン、
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−3−メチル−イミダゾリジン−2,5−ジオン、
2−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド、
3−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−オキサゾリジノン、
1−{〔5−{〔6−(エチルスルホニル)−3−ピりジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン、
1−[(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕−2−ピロリジノン、
N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)−N−メチルアセタミド、
3−{〔5−〔4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン、
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−((2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール、
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−(1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール、
1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン、又は
4−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(16)式(I)が、1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−5−チオキソ−2−ピロリジノンである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(17)式(I)が、4−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}モルホリン−3,5−ジオンである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(18)式(I)が、3−{(5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}1,3−チアゾラン−2,4−ジオンである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(19)式(I)が、3−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}1,3−チアゾラン−2−オンである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(20)式(I)が、1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオンである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(21)式(I)が、1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−3−メチル−イミダゾリジン−2,5−ジオンである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(22)式(I)が、2−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(23)式(I)が、3−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−オキサゾリジノンである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(24)式(I)が、1−{〔5−{〔6−(エチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオンである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(25)式(I)が、1−[(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕−2−ピロリジノンである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(26)式(I)が、N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)−N−メチルアセタミドである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(27)式(I)が、3−{〔5−〔4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオンである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(28)式(I)が、5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−6−((2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(29)式(I)が、5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−(1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(30)式(I)が、1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オンである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(31)式(I)が、4−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールである前記(1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(32)2型糖尿病の治療、予防及び/又は発症を遅らせるために用いられる以下の(1)−(3)からなる医薬組成物。
(1)請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
(2)以下の(a)−(h)からなる群より選択される1又は2以上の化合物
(a)他のグルコキナーゼ活性化剤、
(b)ビス−グアニド、
(c)PPARアゴニスト、
(d)インスリン、
(e)ソマトスタチン、
(f)α−グルコシダーゼ阻害剤、
(g)インスリン分泌促進剤、及び
(h)DP−IV阻害剤(ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤)、
(3)薬学的に許容される担体
(33)前記(1)乃至(31)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤、
(34)前記(1)乃至(31)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療及び/又は治療剤、
(35)前記(1)乃至(31)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする肥満の治療及び/又は予防剤、に関する。
本明細書において、特に断りがない限り、下記の基としては、以下のものを具体的に挙げることができる。
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数1乃至6の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル基」とは、前記低級アルキル基が、ヒドロキシ基で置換された基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシ−エチル基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、炭素数2乃至6の直鎖又は分岐を有する低級アルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、アリル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、1−ペンテニル基等が挙げられる。
「アミノアルキル基」とは、前記アルキル基を構成する水素原子の1つが、アミノ基で置換された基を意味し、例えばアミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。
「アルカノイル基」とは、前記アルキル基とカルボニル基とが結合した基を意味し、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、カルボキシル基の水素原子を前記低級アルキル基で置換した基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、前記低級アルキル基とスルホニル基とが結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、n−プロピルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルフィニル基」とは、前記低級アルキル基とスルフィニル基とが結合した基を意味し、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルファニル基」とは、前記低級アルキル基とスルファニル基とが結合した基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基等が挙げられる。
「モノ−低級アルキルカルバモイル基」とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、sec−ブチルカルバモイル基、tert−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ−低級アルキルカルバモイル基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノ−低級アルキルスルファモイル基」とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたスルファモイル基を意味し、例えば、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基等が挙げられる。
「ジ−低級アルキルスルファモイル基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換されたスルファモイル基を意味し、例えば、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基、イソプロピルメチルスルファモイル基等が挙げられる。
本発明に係る式(I)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式(I)において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基又は低級アルコキシ基を示す。
R1及びR2が示す「ハロゲン原子」、「低級アルキル基」又は「低級アルコキシ基」は、前記定義と同じ基を意味する。
R1及びR2としては、一方が水素原子であり、かつ、他方が低級アルキル基であるか、又は共に水素原子である場合が好ましく、共に水素原子である場合がより好ましい。
R3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルケニル基又はシアノ基を示す。
R3が示す「ハロゲン原子」、「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」、「ヒドロキシアルキル基」又は「低級アルケニル基」は、前記定義と同じ基を意味する。
R3としては、水素原子であることが好ましい。
R4はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で、置換されていてもよい)、アミノアルキル基(該アミノ基が低級アルキル基で置換されていてもよい)、アルカノイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又はシアノ基を示す。
R4が示す「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」、「ハロゲン原子」、「アルカノイル基」又は「低級アルコキシカルボニル基」は、それぞれ前記定義と同じ基を意味する。
R4が示す「ヒドロキシアルキル基」は、前記定義の「ヒドロキシアルキル基」の他に、該基中のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で置換された基も含まれる。
R4が示す「ヒドロキシアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシ−エチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
R4としては、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又はヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で置換されていてもよい)が好ましく、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基がより好ましい。
Qは、炭素原子、窒素原子又は硫黄原子(該硫黄原子は、オキソ基で1又は2置換されていてもよい)を示す。Qとしては、炭素原子又は窒素原子が好ましい。
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、アルカノイル基、ホルミル基、アリール基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルスルファモイル基を示すか、或いは、式(II)
において、Q、R5及びR6が一緒になって、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4有していてもよい、5乃至6員の脂肪族含窒素複素環式基(該基中に、二重結合を1又は2有していてもよい)若しくは芳香族含窒素複素環式基又はフェニル基を示す。
また、該脂肪族含窒素複素環式基、芳香族含窒素複素環式基又はフェニル基は、置換基群αからなる群より選択される基を1乃至3有するか、及び/又は、置換基群αからなる群より選択される基のうち、互いに結合可能な基が結合して形成する3乃至6員環を置換基として有していてもよく、及び/又は、式(A)
R5及びR6が示す「低級アルキル基」、「ハロゲン原子」、「低級アルキル基」、「低級アルキルスルホニル基」、「低級アルキルスルフィニル基」又は「アルカノイル基」は、それぞれ前記定義と同じ基を意味する。
Qが炭素原子、窒素原子又は硫黄原子であって、かつ、R5及びR6が、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、アルカノイル基、ホルミル基、アリール基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルスルファモイル基である場合の、式(II)
で表される基としては、例えば、アセチルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニル基、ベンゼンスルフィニル基、メタンスルホニル基等が挙げられ、これらのうち、アセチルアミノ基、アセチルアミノメチル基、メタンスルホニルアミノ基等が好ましい。
また、Q、R5及びR6が一緒になって形成する、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4有していてもよい、5乃至6員の脂肪族含窒素複素環式基(該基中に、二重結合を1又は2有していてもよい)若しくは芳香族含窒素複素環式基又はフェニル基としては、Q、R5及びR6が一緒になって形成する、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1若しくは2有する5乃至6員の脂肪族含窒素複素環式基(該基中に、二重結合を1又は2有していてもよい)、或いは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4有していてもよい、5乃至6員の芳香族含窒複素環式基又はフェニル基である場合が好ましい。
該5乃至6員の脂肪族含窒素複素環式基(該基中に、二重結合を1又は2有していてもよい)の有する置換基としては、置換基群αのうち、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルカノイル基、ハロゲン原子、シアノ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基が好ましい。
また、該5乃至6員の芳香族含窒素複素環式基又はフェニル基の有する置換基としては、置換基群αのうち、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルカノイル基、ハロゲン原子、シアノ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基が好ましい。
式(II)が示す5乃至6員の脂肪族含窒素複素環式基としては、具体的には、例えば、式(II−1)
で表される基等が挙げられる。
これらのうち、式(II−2)
で表される基が好ましい。
また、式(II)が示す5乃至6員の芳香族含窒複素環式基又はフェニル基としては、具体的には、例えば、式(II−2)
で表される基等が挙げられる。
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を示し、X1乃至X4が全て炭素原子であることが好ましい。
Zは酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を示し、これらのうち、酸素原子又は硫黄原子が好ましく、酸素原子がより好ましい。
Arは、置換基群βからなる群より選択される基で1乃至3置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を示す。
Arが示す「アリール基」としては、フェニル基又はナフチル基が挙げられ、これらのうち、フェニル基が好ましい。
Arが示す「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3有する、5又は6員の単環を意味する。
該ヘテロアリール基としては、具体的には、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピラジニル基等が挙げられ、これらのうち、ピリジル基等が好ましい。
Arが有していてもよい置換基としては、前記置換基群βからなる群より選択される基が挙げられ、これらのうち低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で、置換されていてもよい)、低級アルキルスルホニル基、アルカノイル基、カルボキシル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルスルファモイル基、低級アルコキシカルボニル基又はシアノ基、或いは、アリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に2乃至3有するヘテロアリール基(該アリール基及びヘテロアリール基は、置換基群γからなる群より選択される基を1又は2有していてもよい)が好ましい。
置換基群γとしては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、アルカノイル基、シアノ基、及びモノ若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基を意味するが、これらのうち、低級アルキルスルホニル基、シアノ基又はハロゲン原子が好ましい。
A環は、式(III)
(式中、各記号は前記に同じ)で表される含窒素ヘテロアリール基を示す。A環は、少なくとも1つの窒素原子の他に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1又は2有していてもよい。
式(III)で表される基としては、具体的には、例えば、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基又はピリミジニル基等が挙げられ、これらのうち、ピリジル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基又はチアジアゾリル基が好ましい。
nは、0乃至3の整数を示すが、これらのうち、0乃至2が好ましい。
R4が示す低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等が好ましい。
R4が示す低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が好ましい。
R4が示すハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好ましい。
R4が示すヒドロキシアルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル基等が好適である。また、該ヒドロキシアルキル基のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で置換されていてもよく、低級アルキル基で置換されたヒドロキシアルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、等が挙げられる。
R4が示すアミノアルキル基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられる。
また、該アミノアルキル基のアミノ基は、低級アルキル基で置換されていてもよい。
R4が示すアミノアルカノイル基としては、例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
R4が示す低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
以上より、式(III−1)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される基としては、具体的には、例えば、チアゾール−2−イル基、5−クロロ−チアゾール−2−イル基、4−メチル−チアゾール−2−イル基、5−メチル−チアゾール−2−イル基、4−ヒドロキシメチルチアゾール−2−イル基、4−メトキシカルボニル−チアゾール−2−イル基、4−メトキシメチル−チアゾール−2−イル基、4−シアノ−チアゾール−2−イル基、4−フルオロ−チアゾール−2−イル基、イミダゾール−2−イル基、4−メチル−イミダゾール−2−イル基、4−メトキシカルボニル−イミダゾール−2−イル基、4−アセチル−イミダゾール−2−イル基、5−ヒドロキシメチル−イミダゾール−2−イル基、イソチアゾール−3−イル基、4−ヒドロキシメチル−イソチアゾール−3−イル基、5−アセチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル基、[1,3,4]チアジアゾール−2−イル基、5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル基、5−フルオロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル基、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル基、3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル基、[1,2,4]トリアゾール−3−イル基、5−ヒドロキシメチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル基、5−アセチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル基、オキサゾール−2−イル基、イソキサゾール−3−イル基、ピラジン−2−イル基、5−メチル−ピラジン−2−イル基、ピリジン−2−イル基、4−メチル−ピリジン−2−イル基、ピリダジン−3−イル基、6−メチル−ピリダジン−3−イル基、1H−ピラゾール−3−イル基、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル基、ピリミジン−2−イル基、ピリミジン−4−イル基等が挙げられる。
mは、1乃至6の整数を示すが、これらのうち、1乃至4が好ましく、1又は2がより好ましく、1がさらに好ましい。
pは、0乃至2の整数を示すが、これらのうち、0又は1が好ましい。
qは、0又は1を示すが、これらのうち、qが1であることが好ましい。
本発明に係る式(I)で表される化合物のうち、式(I−11)
[式中、式(I−1)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましく、式(I−1)に包含される、式(I−2)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される化合物、又は式(I−3)
で表される化合物がより好ましい。
式(I−1)中の式(I−A)
は、下記式
[式中、R11は水素原子又は低級アルキル基を示し、他の記号は前記に同じ]で表わされる基である場合が好ましい。
式(I)で表される化合物としては、例えば、1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−5−チオキソ−2−ピロリジノン、
4−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}モルホリン−3,5−ジオン、
3−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}1,3−チアゾラン−2,4−ジオン、
3−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}1,3−チアゾラン−2−オン、
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン、
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−3−メチル−イミダゾリジン−2,5−ジオン、
2−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド、
3−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−オキサゾリジノン、
1−{〔5−{〔6−(エチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン、
1−[(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕−2−ピロリジノン、
N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)−N−メチルアセタミド、
3−{〔5−〔4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン、
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−((2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール、
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−(1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール、
1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン、又は
4−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールである化合物又はその薬学的に許容される塩等が挙げられる。
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る式(I)に包含される式(I−11)
又は式(I−21)
[式中、Ar1は、前記Arと同じ意味を示し、他の記号は前記に同じ]で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
(‘Rは、低級アルキル基を示し、Rproは、芳香族アミノ基の保護基を示し、L1及びL2は、脱離基を示し、Metは、金属原子を示し、他の記号は前記に同じ)
(工程1)
本工程は、酸触媒の存在下、化合物(1)と化合物(2)とを反応させて、化合物(3)を製造する方法である。
L1としては、工程4において、化合物(7)Ar−ZHとの反応によって、化合物(8)を製造するものであればいかなるものでもよいが、例えば、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子等が挙げられ、これらのうち、フッ素原子が好ましい。
本工程において用いられる酸触媒としては、例えば、硫酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、塩化チオニル等が挙げられる。
用いられる酸触媒の量は、化合物(1)1当量に対して、通常0.01乃至な10当量、好ましくは、0.1乃至1当量である。
用いられる化合物(1)としては、例えば、2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸、2−フルオロ−5−ニトロ安息香酸、5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸、3−フルオロ−5−ニトロ安息香酸等が挙げられる。
Rが示す低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基を示す。
化合物(2)は、反応溶媒としても用いられ、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる
用いられる化合物(2)の量は、化合物(1)1当量に対して、通常溶媒量である。
反応温度は、通常室温乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは、60乃至反応溶媒の還流温度である。反応時間は、通常1乃至120時間、好ましくは、24乃至72時間である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(3)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程2)
本工程は、前記工程1で得られた化合物(3)の有するニトロ基を還元して、化合物(4)を製造する方法である。
本工程において用いられる還元反応は、当業者に周知の方法が用いられる。
本工程において用いられる還元反応としては、具体的には、例えば、水素、蟻酸、蟻酸アンモニウム又はヒドラジン水和物等とパラジウム、白金又はニッケル触媒等とを用いる接触還元法、塩酸又は塩化アンモニウムと鉄とを用いる還元法、メタノールと塩化すずを用いる還元法などが挙げられる。
本工程において用いられる還元剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類により異なるが、化合物(3)1当量に対して、通常1乃至50当量、好ましくは2乃至20当量である。
反応温度は、通常−10乃至100℃、好ましくは、0乃至50℃である。
反応時間は、通常1乃至20時間、好ましくは、1乃至5時間である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、例えば、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
このようにして得られる化合物(4)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程3)
本工程は、前記工程2で得られた化合物(4)と化合物(5)とを反応させることにより、化合物(6)を製造する方法である。
本工程におけるアミド結合形成反応は、化合物(5)で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて行われる。
用いられる化合物(5)としては、例えば、ピリジン−2−カルボン酸、ピラジン−2−カルボン酸、ピリミジン−4−カルボン酸、ピリミジン−2−カルボン酸、チアゾール−2−カルボン酸、イソキサゾール−3−カルボン酸、5−メチル−イソキサゾール−3−カルボン酸、1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸、イミダゾール−2−カルボン酸、1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸、イミダゾール−1−カルボン酸、[1,2,4]トリアゾール−1−カルボン酸、[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸、[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸、3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−カルボン酸、[1,2,5]チアジアゾール−3−カルボン酸、[1,2,3]オキサジアゾール−3−カルボン酸、ピラゾール−3−カルボン酸等が挙げられる。
用いられる化合物(5)又はその反応性誘導体の量は、化合物(4)1当量に対して、通常0.1乃至100当量、好ましくは0.1乃至20当量、より好ましくは0.1乃至3当量である。
化合物(5)の反応性誘導体としては、例えば、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることが得き、これらは、例えば、WO98/05641号公報に記載の方法によって得ることができる。
上記反応において、化合物(5)で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えば、カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等、好ましくはカルボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。
当該縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、化合物(5)に対して、通常0.1乃至100当量、好ましくは0.1乃至10当量である。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、ピリジン等、又はそれら溶媒の混合物が挙げられる。
反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至24時間である。
また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基、縮合補助剤の存在下に行うことができる。
塩基としては、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。
当該塩基の使用量は、化合物(5)で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体1モルに対して、通常0.1乃至100当量、好ましくは0.1乃至1当量である。
縮合補助剤としては、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、N−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。
当該縮合補助剤の使用量は、化合物(5)で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体1モルに対して、通常1乃至100当量、好ましくは1乃至5当量である。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基又はイミノ基が存在する場合、当該アミノ基又はイミノ基は、適宜、アミノ基又はイミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。
このようにして得られる(6)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程3−1)
本工程は、前記工程3で得られた化合物(6)と発煙硝酸とを反応させて、化合物(6−1)を製造する方法である。
本工程において用いられる発煙硝酸の量は、化合物(6)1当量に対して、通常1乃至100当量、好ましくは、2乃至20当量である。
反応温度は、通常0乃至100℃、好ましくは、10乃至50℃である。
反応時間は、通常0.1乃至48時間、好ましくは、0.5乃至12時間である。
また、化合物(6−1)は、酸の存在下、前記化合物(6)と硝酸カリウムとを反応させることにより製造することもできる。
用いられる硝酸カリウムの量は、化合物(6)1当量に対して、通常1乃至100当量、好ましくは、1乃至5当量である。
用いられる酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物(6)1当量に対して、通常1当量乃至溶媒量、好ましくは1乃至100当量である。反応温度は、通常0℃乃至溶媒の還流温度、好ましくは、室温乃至100℃である。
反応時間は、通常0.1乃至72時間、好ましくは、0.5時間乃至12時間である。
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(7)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程4)
本工程は、塩基の存在下、前記工程3−1で得られ化合物(6−1)と化合物(7)とを反応させることにより、化合物(8)を製造する方法である。
用いられる化合物(7)の量は、化合物(6−1)1当量に対して、通常0.1乃至20当量、好ましくは0.5乃至5当量である。
用いられる化合物(7)としては、例えば、4−メタンスルホニルフェノール、4−エタンスルホニルフェノール、3−クロロ−4−メタンスルホニルフェノール、6−メタンスルホニル−ピリジン−3−オール、6−エタンスルホニル−ピリジン−3−オール、4−シアノフェノール、6−(5−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−ピリジン−3−オール、6−(5−メチル−1,2,4−オキサジサゾール−3−イル)−3−ピリジノール、4−(5−メチル−1,2,4−オキサジサゾール−3−イル)フェノール等が挙げられる。これらの化合物は、市販の化合物を用いるか、或いは、市販の化合物を出発原料として、当業者に周知の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより合成したものを用いることができる。
用いられる塩基の量は、化合物(6−1)1当量に対して、通常0.1乃至20当量、好ましくは、0.5乃至5当量である。
用いられる塩基としては、本工程において、化合物(6−1)と化合物(7)との反応において、化合物(8)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、カリウム−tert−ブチラート、トリエチルアミン等が挙げられ、これらのうち、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。化合物(7)が1級又は2級アミンの場合には、塩基を用いることなく、本工程における反応を行ってもよい。
反応温度は、通常0乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは、室温乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常0.1乃至72時間、好ましくは、0.5乃至5時間である。
反応溶媒としては、不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り特に限定されないが、具体的には、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1−メチル−2−ピロリジノン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(8)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程5)
本工程は、前記工程4で得られた化合物(8)の有するニトロ基を還元すると同時に酸触媒下で脱水環化することにより、化合物(9)を製造する方法である。
本工程における反応条件は、前記工程2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(9)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程6)
本工程は、塩基の存在下、前記工程8で得られた化合物(9)と化合物(10)とを反応させることにより、化合物(11)を製造する方法である。
本工程における反応は、芳香族アミノ基に保護基を導入する方法である、文献記載の方法(例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
化合物(10)におけるL2としては、例えば、ハロゲン原子等が挙げられ、これらのうち、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
用いられる化合物(10)としては、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(SEMCl)、メトキシメチルクロリド(MOMCl)等が挙げられる。
用いられる化合物(10)の量は、化合物(9)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃至3当量である。
用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃至3当量である。
反応温度は、通常−20乃至50℃、好ましくは、0℃乃至室温である。
反応時間は、通常0.1乃至12時間、好ましくは、0.1乃至3時間である。
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(11)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程7)
本工程は、前記工程6で得られた化合物(11)の有するエステル基を還元することにより、化合物(12)を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、リチウムアルミニウムヒドリド(LiAlH4)、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。また、化合物(11)の有するエステル体を加水分解し、カルボン酸とした後、文献記載の方法(例えば、シンレット(SYNLETT)、1995年、第8巻、839−840頁、等)、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、化合物(12)を製造することができる。
用いられる還元剤の量は、化合物(11)1当量に対して、通常1乃至20当量、好ましくは、1乃至3当量である。
反応温度は、通常0乃至80℃、好ましくは、0℃乃至室温である。
反応時間は、通常0.1乃至24時間、好ましくは、0.1乃至3時間である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、例えばメタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等及びこれらの混合溶媒を用いることができる。
このようにして得られる化合物(12)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程8)
本工程は、前記工程7で得られた化合物(12)と化合物(13)とを反応させることにより、化合物13を製造する方法である。
本工程における反応は、例えば、いわゆる光延反応を用いて行う工程(工程8−1)或いは、塩基の存在下、求核反応を行う工程(工程8−2)等が挙げられる。
(工程8−1)
本工程における反応は、いわゆる光延反応であり、ホスフィン化合物及びアゾ化合物の存在下、文献記載の方法(例えば、ミツノブ(Mitsunobu.O)著、「ユース オブ ジエチル アゾジカルボキシレート アンド トリフェニルホスフィン イン シンセシス アンド トランスフォーメーション オブ ナチュラル プロダクツ(The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products)」、シンセシス(Synthesis)、第1巻、1981年、p1−28))、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
用いられる化合物(13)としては、例えば、スクシイミド、モルホリン−3,5−ジオン、フタルイミド、1−メチルヒダントイン、1−メチルウラシル等が挙げられる。
用いられる化合物(13)の量は、化合物(12)1当量に対して、通常0.5乃至10当量、好ましくは1乃至3当量である。
用いられるホスフィン化合物としては、通常、例えばトリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン等が挙げられる。
用いられるホスフィン化合物の量は、化合物(12)1当量に対して、通常0.5乃至10当量であり、好ましくは1乃至3当量である。
用いられるアゾ化合物としては、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が挙げられる。
用いられるアゾ化合物の量は、化合物(12)1当量に対して、通常0.5乃至10当量、好ましくは1乃至3当量である。
本工程における反応時間は、通常1乃至48時間、好ましくは4乃至12時間である。
本工程における反応温度は、通常0℃乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは15乃至30℃である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、具体的には、例えばテトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(14)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程8−2)
本工程は、塩基の存在下、化合物(12)と化合物(13)とを反応させることにより、化合物(14)を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物(12)1当量に対して、通常0.5乃至10当量、好ましくは、1乃至3当量である。
用いられる化合物(13)としては、具体的には、例えば、前記工程8−1で例示したものと同様のもの及びピロリドン、オキサゾリドン、3−メチルウラシル、1−メチルイミダゾリジノン等が挙げられる。
反応温度は、通常−78乃至50℃、好ましくは、0℃乃至室温である。
反応時間は、通常0.1乃至24時間、好ましくは、0.1乃至6時間である。
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(14)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程8−3)
本工程は、前記工程7で得られた化合物(12)の有するヒドロキシ基を酸化することにより、化合物(15)を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載の方法(例えば、ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティ(Journal of The American chemichal Society)、1967年、第89巻、5505−5507頁)、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(15)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程9)
本工程は、前記工程8−1又は8−2で得られた化合物(14)の有するアミノ基の保護基Rproを除去して、本発明に係る化合物(I−1)を製造する方法である。
該保護基の除去は、文献記載の方法(例えば、プロテクティブグループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、該保護基が、SEM基である場合には、化合物(14)とトリフルオロ酢酸とを反応させることにより、SEM基を除去することができる。
このようにして得られる化合物(I−1)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
(工程10)
本工程は、前記工程8−3で得られた化合物(15)と化合物(16)とを反応させて、化合物(17)を製造する方法である。
化合物(16)及び化合物(17)中のAr1は、前記Arと同じ意味を示す。
用いられる化合物(16)としては、例えば、4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド、2−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド、3−リチオ−2−フルオロピリジン等が挙げられる。
用いられる化合物(16)の量は、化合物(15)1当量に対して、通常1乃至5当量、好ましくは、1乃至10当量である。
反応温度は、通常−78乃至50℃、好ましくは、−78℃乃至室温である。
反応時間は、通常0.1乃至24時間、好ましくは、0.1乃至12時間である。
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(17)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程11)
本工程は、前記工程10で得られた化合物(17)の有する保護基を除去して、本発明に係る化合物(I−2)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程9と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る化合物(I−2)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、前記化合物(12)は、以下の方法によっても製造することができる。
[式中、R7は、低級アルキル基を示し、Mは、金属原子を示し、他の記号は前記に同じ]
(工程12)
本工程は、化合物(18)と前記化合物(5)とを反応させることにより、化合物(19)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
用いられる化合物(18)としては、例えば、4−ブロモ−3−フルオロアニリン、3−ブロモ−5−フルオロアニリン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(19)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程13)
本工程は、酸の存在下、前記工程12で得られた化合物(19)と硝酸カリウムとを反応させることにより、化合物(20)を製造する方法である。
用いられる硝酸カリウムの量は、化合物(19)1当量に対して、通常1乃至100当量、好ましくは、1乃至5当量である。
用いられる酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物(19)1当量に対して、通常1当量乃至溶媒量、好ましくは、1乃至100当量である。
反応温度は、通常0℃乃至反応溶媒還流温度、好ましくは、室温乃至100℃である。
反応時間は、通常0.1乃至72時間、好ましくは、0.5乃至12時間である。
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(20)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程14)
本工程は、前記工程13で得られた化合物(20)と化合物(7)とを反応させることにより、化合物(21)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程4と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(21)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程15)
本工程は、前記工程14で得られた化合物(21)の有するニトロ基を還元することにより、化合物(22)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程2若しくは5と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(22)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程16)
本工程は、前記工程15で得られた化合物(22)と化合物(10)とを反応させることにより、化合物(23)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(23)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程17)
本工程は、金属触媒の存在下、前記工程16で得られた化合物(23)と化合物(24)とを反応させて、化合物(25)を製造する方法である。
用いられる化合物(24)としては、例えば、トリブチル(ビニル)スズを用いるか、或いは、文献(オーガニック レターズ(Organic Letters)、2002年、第4巻、第1号、107−109頁、等)に記載のカリウムビニルトリフルオロボレート等が挙げられる。
用いられる化合物(24)の量は、化合物(23)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃至3当量である。
用いられる金属触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロ(1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム等が挙げられる。
用いられる金属触媒の量は、通常0.01乃至10当量、好ましくは0.05乃至5当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、水、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、ベンゼン、アセトン、イソプロパノール等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至150度である。 本工程における反応時間は、通常0.1時間乃至72時間、好ましくは0.5時間乃至12時間である。
このようにして得られる化合物(25)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程18)
本工程は、前記工程17で得られた化合物(25)を酸化することにより、ジオール化合物(26)を製造する方法である。
本工程における反応は、化合物(25)と酸化オスミウムとを反応させることにより行う。
また、本反応係中には、4−メチルモルホリン−N−オキシドを共存させてもよい。
用いられる酸化オスミウムの量は、化合物(25)1当量に対して、通常0.001乃至3当量、好ましくは、0.01乃至0.5当量である。
用いられる4−メチルモルホリン−N−オキシドの量は、化合物(25)1当量に対して、通常1乃至50当量、好ましくは、1乃至5当量である。
反応温度は、通常0乃至70℃、好ましくは、0℃乃至室温である。
反応時間は、通常0.5乃至72時間、好ましくは、6乃至48時間である。
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、テトラヒドロフラン、水、アセトン、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、イソプロパノール等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(26)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程19)
本工程は、前記工程18で得られた化合物(26)を酸化することにより、化合物(27)を製造する方法である。
本工程における反応は、化合物(26)と過ヨウ素酸ナトリウムとを反応させることにより行うことができる。
用いられる過ヨウ素酸ナトリウムの量は、化合物(26)1当量に対して、通常1乃至100当量、好ましくは、1乃至10当量である。
反応温度は、通常0乃至80℃、好ましくは、室温乃至50℃である。
反応時間は、通常0.5乃至72時間、好ましくは、12乃至48時間である。
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、水、テトラヒドロフラン、アセトン、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、イソプロパノール等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(27)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程20)
本工程は、前記工程19で得られた化合物(27)を還元することにより、化合物(12)を製造する方法である。
本工程における反応は、化合物(27)と還元剤とを反応させることにより行うことができる。
用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
用いられる還元剤の量は、化合物(27)1当量に対して、通常1乃至50当量、好ましくは、1乃至10当量である。
反応温度は、通常0乃至100℃、好ましくは、0乃至50℃である。
反応時間は、通常0.1乃至72時間、好ましくは、0.5乃至24時間である。
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン1,4−ジオキサン、イソプロパノール等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(12)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、前記工程8に用いることができる。
また、化合物(12)に包含される化合物(12−1)は、以下の方法によっても製造することができる。
[式中、L3は、脱離基を示し、RPROは、芳香族アミノ基の保護基を示し、他の記号は前記に同じ]
(工程22)
本工程は、酸触媒の存在下、化合物(29)と化合物(2)とを反応させて、化合物(30)を製造する方法である。
用いられる化合物(29)としては、例えば、5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸等が挙げられる。
本工程における反応は、前記工程1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(30)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程23)
本工程は、前記工程22で得られた化合物(30)と化合物(7)とを反応させることにより化合物(31)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程4と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(31)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程24)
本工程は、前記工程23で得られた化合物(31)の有するニトロ基を還元することにより、化合物(32)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(32)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程25)
本工程は、前記工程24で得られた化合物(32)と化合物(5)とを反応させることにより、化合物(33)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(33)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程26)
本工程は、酸の存在下、前記工程25で得られた化合物(33)と亜硝酸カリウムとを反応させることにより、化合物(34)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程13と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(34)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程27)
本工程は、前記工程26で得られた化合物(34)の有するニトロ基を還元することにより、化合物(35)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程5と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(35)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程28)
本工程は、前記工程27で得られた化合物(35)と化合物(10)とを反応させることにより、化合物(36)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(36)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程29)
本工程は、前記工程28で得られた化合物(36)を還元して、化合物(37)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程7と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(37)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程30)
本工程は、前記工程29で得られた化合物(37)の有する芳香族アミノ基の保護基Rproすることにより、化合物(12−1)を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程9と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物(12−1)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
また、本発明に係る化合物(I−1−1)
[式中、記号は前記に同じ]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
[式中、各記号は前記に同じ]
(工程31)
本工程は、塩基の存在下、化合物(38)と化合物(7)とを反応させることにより、化合物(39)を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物(38)としては、市販の化合物を用いるか、或いは、市販の化合物を出発原料として、当業者に周知の方法、これに準じた方法又は、これらと常法とを組み合わせることにより合成したものを用いることができ、具体的には、例えば、2−クロロ−5−ニトロベンズアルデヒド等が挙げられる。
本工程において用いられる化合物(7)の量は、化合物(38)1当量に対して、通常0.1乃至20当量、好ましくは、0.5乃至5当量である。
用いられる化合物(7)としては、前記工程4で挙げた化合物と同様のものが挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物(38)1当量に対して、通常0.1乃至20当量、好ましくは、0.5乃至5当量である。
用いられる塩基としては、本工程において、化合物(38)と化合物(7)との反応において、化合物(39)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、カリウム−tert−ブチラート、トリエチルアミン等が挙げられ、これらのうち、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
反応温度は、通常0乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは、室温乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常0.1乃至72時間、好ましくは、0.5乃至5時間である。
反応溶媒としては、不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り特に限定されないが、具体的には、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1−メチル−2−ピロリジノン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(39)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程32)
本工程は、化合物(39)と化合物(40)とを反応させて、化合物(41)を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物(40)としては、例えば、Rがメチル基エチル基等の化合物が挙げられる。
また、化合物(40)は、塩酸塩などの酸付加塩を用いてもよく、化合物(40)の酸付加塩を用いた場合には、反応系中にトリエチルアミンなどの塩基を加えてもよい。
用いられる化合物(40)の量は、化合物(39)1当量に対して、通常0.5乃至20当量、好ましくは、1乃至5当量である。
用いられる塩基の量は、化合物(40)1当量に対して、ほぼ等モル量である。
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、トリアセトキシボロヒドリド、ソジウムシアノボロヒドリド、ソジウムトリアセトキシボロヒドリド等が挙げられる。
用いられるヒドリド試薬の量は、化合物(39)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃至3当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、これらのうち、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、通常1時間乃至8時間、好ましくは、1時間乃至24時間である。
反応温度は、通常0度乃至100度、好ましくは、0度乃至40度である。
このようにして得られる本発明に係る化合物(41)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
(工程33)
本工程は、化合物(41)の有するニトロ基を還元して、化合物(42)を製造する方法である。
本工程における還元反応は、例えば、水素雰囲気下、ラネーニッケル等の触媒を用いて、接触還元反応を行うことにより行うことができる。
本工程におけるラネーニッケル等の量は、化合物(41)1当量に対して、0.001乃至5当量、好ましくは、0.01乃至1当量である。
反応温度は、通常0乃至80度、好ましくは20乃至50度である。
反応時間は、通常1乃至24時間、好ましくは、1乃至10時間である。
このようにして得られる化合物(42)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程34)
本工程は、カルボン酸誘導体(5)又はその反応性誘導体と化合物(42)とを反応させることにより、化合物(3)を製造する方法である。
本反応は文献記載の方法(例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、1983年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス(Comprehensive Organic Synthesis)、第6巻、Pergamon Press社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−メチル−2−ブロモピリジニウムアイオダイド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、N,N’−ジスクシニミジルカルボネート、N,N’−ジスクシニミジルオキザレート、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアジド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等の第3級脂肪族アミン;例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第3級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばN−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド又は3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアゾール等が挙げられ、中でも例えばN−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が好適である。
用いられる化合物(42)の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、カルボン酸誘導体(5)又はその反応性誘導体1当量に対して、通常0.1乃至10当量、好ましくは0.5乃至3当量である。
用いられるアミド形成試薬の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常カルボン酸誘導体(5)又はその反応性誘導体1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは1乃至3当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、カルボン酸化合物(5)又はその反応性誘導体1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは1乃至3当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、化合物(42)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは1乃至5当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
本工程における反応温度は、通常−78度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは0乃至30度である。
本工程における反応時間は、通常0.5乃至96時間、好ましくは3乃至24時間である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、1種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物(43)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程35)
本工程は、化合物(43)と発煙硝酸とを反応させることにより、化合物(44)を製造する方法である。
本工程において用いられる発煙硝酸の量は、化合物(43)1当量に対して、通常1乃至100当量、好ましくは、2乃至20当量である。
反応温度は、通常0乃至100℃、好ましくは、10乃至50℃である。
反応時間は、通常0.1乃至48時間、好ましくは、0.5乃至12時間である。
また、化合物(44)は、酸の存在下、前記化合物(43)と硝酸カリウムとを反応させることにより製造することもできる。
用いられる硝酸カリウムの量は、化合物(6)1当量に対して、、通常1乃至100当量、好ましくは、1乃至5当量である。
用いられる酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物(6)1当量に対して、通常1当量乃至溶媒量、好ましくは1乃至100当量である。反応温度は、通常0℃乃至溶媒の還流温度、好ましくは、室温乃至100℃である。
反応時間は、通常0.1乃至72時間、好ましくは、0.5時間乃至12時間である。
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(44)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程45)
本工程は、化合物(44)の有するニトロ基を還元し、次いで環化反応に付すことにより、本発明に係る化合物(I−1−1)を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、塩化スズ(SnCl2)等が挙げられる。該還元剤には、その水和物等を用いてもよい。
本工程において用いられる還元剤の量は、化合物(44)1当量に対して、通常1乃至20当量、好ましくは、1乃至10当量である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物(44)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃至5当量である。
反応温度は、通常0度乃至100度、好ましくは20乃至80度である。
反応時間は、通常0.5乃至20時間、好ましくは、1乃至5時間である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等又はこられの混合溶媒等が挙げられる。
このようにして得られる化合物(I−1−1)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明によって提供されるアリールオキシ置換ベンズイミダゾール誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、本発明に係る化合物(I)に包含される前記式(I−1)又は(I−2)で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
具体的には、上記式(I−1)又は(I−2)の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩;フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
2型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式(I)の化合物は、式(I)の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることができる。
本発明に係る式(I)の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、1日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重1kgあたり、約0.001mgから約100mgであり、好ましくは、体重1kgあたり、約0.01mgから約50mgであり、より好ましくは約0.1mgから10mgである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、単回又は1日あたり、2乃至4回の複数回投与としては、少なくとも約0.01mgから多くとも2.0gである。好ましくは、投与量の範囲は、1日に1回又は2回の投与で、約1.0mgから約200mgである。より好ましくは、投与量の範囲は、1日1回の投与で約10mgから100mgである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、1日あたり、体重1kgあたり、式(I)の化合物を約0.001mgから約100mg(好ましくは0.01mgから約10mg)であり、より好ましくは1日あたり、体重1kgあたり、式(I)の化合物を約0.1mgから10mgである。
上述したように、医薬組成物は、式(I)の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、2又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、1又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分(薬学的に許容される賦形剤)も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、2型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式(I)の化合物が含まれる組成物が好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、式(I)に係る化合物は、例えば、U.S.特許番号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200及び4,008,719に記載の放出制御手段及び/又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と1又は2以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、1又は2以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約1mg乃至1g含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約1mg乃至500mg含む。
式(I)の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
式(I)の化合物は、1又は2以上の薬剤と同時に使用する場合には、式(I)の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式(I)の化合物に加えて、1又は2以上の他の活性成分も含む。式(I)の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
(a)他のグルコキナーゼ活性化剤
(b)ビス−グアニド(例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン)
(c)PPARアゴニスト(例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン)
(d)インスリン
(e)ソマトスタチン
(f)α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース)、
(g)インスリン分泌促進剤(例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド)、及び
(h)DPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤)
2番目の活性成分に対する式(I)の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式(I)の化合物をPPARアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式(I)の化合物のPPARアゴニストに対する重量比は、一般的に、約1000:1乃至1:1000であり、好ましくは、約200:1乃至1:200である。式(I)の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
次に本発明に係る化合物(I)で表される化合物が示すグルコキナーゼ活性化能及びその試験方法について示す。
前記式(I)で表される化合物の有する優れたグルコキナーゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法(例えば、ディアベテス(Diabetes)、第45巻、第1671頁−1677頁、1996年等)又はそれに準じた方法によって行うことができる。
グルコキナーゼ活性は、グルコース−6−リン酸を直接測定するのではなく、リポーターエンザイムであるグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース−6−リン酸からホスホグルコノラクトンを生成する際に、生じるThio−NADHの量を測定することによって、グルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアッセイで使用するrecombinant human liver GKはFLAG fusion proteinとしてE.coliに発現させ、ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL(Sigma)で精製した。
アッセイは平底96−well plateを用いて30℃で行った。Assay buffer(25mM Hepes Buffer:pH=7.2、2mM MgCl2、1mM ATP、0.5mM TNAD、1mM dithiothreitol)を69μl分注し、化合物のDMSO溶液またはコントロールとしてDMSOを1μl加えた。次に、氷中で冷やしておいたEnzyme mixture(FLAG−GK、20U/mlG6PDH)20μlを分注した後、基質である25mMグルコースを10μl加え、反応を開始させる(最終グルコース濃度=2.5mM)。
反応開始後、405nmの吸光度の増加を30秒ごとに12分間測定し、最初の5分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。FLAG−GKは1%DMSO存在下で5分後の吸光度増加分が0.04から0.06の間になるように加えた。
DMSOコントロールでのOD値を100%とし、評価化合物の各濃度におけるOD値を測定した。各濃度のOD値より、Emax(%)及びEC50(μM)を算出し、化合物のGK活性化能の指標として用いた。
本方法により本発明に係る化合物のGK活性化能を測定した。その結果を下記表5に示す。
製剤例1
製造例1の化合物10部、重質酸化マグネシウム15部及び乳糖75部を均一に混合して、350μm以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例2
製造例1の化合物45部、澱粉15部、乳糖16部、結晶性セルロース21部、ポリビニルアルコール3部及び蒸留水30部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径1410乃至177μmの大きさの顆粒剤とする。
製剤例3
製剤例2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤96部に対してステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し直径10mmの錠剤を作製する。
製剤例4
製剤例2の方法で得られた顆粒剤90部に対して結晶性セルロース10部及びステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し、直径8mmの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
以下において、製剤例、製造例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてSilicagel 60F245(Merck)を、検出法としてUV検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、WakogelTM C−300(和光純薬)を、逆相カラム用シリカゲルとしては、LC−SORBTM SP−B−ODS(Chemco)又はYMC−GELTM ODS−AQ 120−S50(山村化学研究所)を用いた。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
i−Bu:イソブチル
n−Bu:n−ブチル
t−Bu:t−ブチル
Me:メチル
Et:エチル
Ph:フェニル
i−Pr:イソプロピル
n−Pr:n−プロピル
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
s :シングレット
d :ダブレット
dd:ダブルダブレット
t :トリプレット
m :マルチプレット
br:ブロード
q:カルテット
J :カップリング定数
Hz:ヘルツ
実施例1
1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)N−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−ピリジンカルボキサミドの合成
4−ブロモ−3−フルオロアニリン1gのクロロホルム30ml溶液に、トリエチルアミン2.9ml及びピコリン酸クロリド塩酸塩1.87gを加え、室温で4時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、表題化合物1.44gを淡黄色結晶として得た。
(工程2)N−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2−ピリジンカルボキサミドの合成
N−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−ピリジンカルボキサミド10mlに溶解し、亜硝酸カリウム1.71gを加え、70℃で終夜攪拌した。溶媒を留去後、クロロホルムで希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物1.17gを黄色結晶として得た。
(工程3)N−{4−ブロモ−5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−ニトロフェニル}−2−ピリジンカルボキサミドの合成
N−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2−ピリジンカルボキサミド100mg及び参考例1で得られた4−(メチルスルホニル)フェノール55mg、炭酸カリウム88mgをジメチルホルムアミド2mlに懸濁させ、70℃で30分攪拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、生じた結晶を濾取し、表題化合物145mgを淡黄色結晶として得た。
(工程4)6−ブロモ−5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールの合成
N−{4−ブロモ−5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−ニトロフェニル}−2−ピリジンカルボキサミド145mgをジメチルホルムアミド1ml及びメタノール1ml、濃塩酸0.5mlに懸濁させ、塩化すず(II)二水和物327mgを加え、70℃で30分攪拌した。反応液を重曹水で中和し、クロロホルムで希釈した。不溶物をろ取した後、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物121mgを淡黄色結晶として得た。
(工程5)6−ブロモ−5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール及び5−ブロモ−6−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾールの合成
6−ブロモ−5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール6.50gをジメチルホルムアミド65mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(流動パラフィン30%添加)0.71gした。15分攪拌した後、2−トリメチルシリル−エトキシメチルクロライド3.9mlを加え、さらに30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで希釈した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1→6/4)にて精製し、表題化合物7.39gを淡黄色結晶として得た。
(工程6)5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−6−ビニル−1H−ベンズイミダゾール及び6−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−5−ビニル−1H−ベンズイミダゾールの合成
工程5で得られた結晶1gをトルエン10mlに溶解し、トリブチル(ビニル)すず0.83g及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.1gを加え、窒素置換した後、110℃で3時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1→3/1)にて精製し、表題化合物0.69gを白色アモルファスとして得た。
(工程7)1−(5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1,2−エタンジオール及び1−(6−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1,2−エタンジオールの合成
工程6で得られたビニル体0.69gをテトラヒドロフラン7ml、水1mlに溶解し、4−メチルモルホリンN−オキシド0.23g、酸化オスミウム(VIII)17mgを加え、室温で終夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=98/2)にて精製し、表題化合物0.57gを白色アモルファスとして得た。
(工程8)5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒド及び6−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒドの合成
工程7で得られたジオール体1.7gをクロロホルム16mlに溶解し、水11ml及び過ヨウ素酸ナトリウム0.84gを加え、室温で3時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1→3/1→1/1)にて精製し、表題化合物1.2gを白色アモルファスとして得た。
(工程9)(5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノール又は(6−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メタノールの合成
工程8で得られたアルデヒド体100mgをメタノール1mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム15mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=98/2)にて精製し、表題化合物94mgを白色アモルファスとして得た。
(工程10)1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオンの合成
工程9で得られたアルコール体50mg、スクシミド47.5mg及びトリフェニルホスフィン127mgをテトラヒドロフラン1mlに溶解させ、氷冷下、ジエチルアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)0.21mlを加え、室温で2時間攪拌した。反応溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1→5/5→8/2)にて精製し、黄色油状物52.3mgを得た。
得られた油状物52.3mgをトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物11.2mgを白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.56(2H,m),2.66(2H,m),3.06(3H,s),4.79(2H,s),7.02−7.20(2H+1/2H,m),7.40(1H,m),7.44(1/2H,m),7.65(1/2H,m),7.76(1/2H,m),7.85−7.90(3H,m),8.35(m,1H),8.64(m,1H),10.5(br,1H)
ESI−MASS(m/e):477[M+H]
実施例2
1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
実施例1(工程9)で得られたアルコール体75mgとトリエチルアミン40μlのテトラヒドロフラン0.75ml溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド22μlを加え、30分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色アモルファス62mgを得た。
得られたアモルファス62mgと2−ピロリドン46mgのジメチルホルムアミド0.5ml溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(流動パラフィン30%添加)22mgを加え、室温で40分攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、無色油状物22.1mgを得た。
得られた油状物22.1mgをトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物9.3mgを淡黄色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.85−2.00(2H,m),2.30−2.38(2H,m),3.06(3H,s),3.25−3.35(2H,m),4.54(2H,m),7.04−7.10(2H,m),7.19(1/2H,s),7.40(1H,m),7.49(1/2H,s),7.57(1/2H,s),7.77(1/2H,s),7.85−7.92(3H,m),8.40(1H,m),8.65(1H,m),10.7(1/2H.brs),10.8(1/2H,brs)
ESI−MS(m/e):463[M+H]
実施例3
3−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−オキサゾリジノン
2−オキサゾリドンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.06(3H,s),3.42−3.60(2H,m),4.22−4.28(2H,m),4.52(2H,m),7.09(2H,m),7.21(1/2H,s),7.41(1H,m),7.51(1/2H,s),7.65(1/2H,s),7.82−7.95(3H+1/2H,m),8.40(1H,m),6.67(1H,m),10.7(br,1H)
ESI−MS(m/e):465[M+H]
実施例4
1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピペリジン−2,6−ジオン
グルタリミドを用いて、実施例1(工程10)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:0.93(1H,m),1.29(1H,s),1.85−1.92(2H,m),2.66(2H,m),3.11(3H,s),5.02(2H,s),7.14(m,2H),7.29(s,1H),7.49(m,2H),7.87−7.98(3H,m),8.26(1H,m),8.71(1H,m)
ESI−MASS(m/e):491(M+H)
実施例5
1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2(1H)−ピリジノン
2−ヒドロキシピリジンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.05(3H,s),5.21(2H,s),6.08(1H,m),6.56(1H,m),7.07(2H,m),7.26(1H,m),7.37(2H,m),7.42(1H,s),7.74(1H,s),7.87(3H,m),8.35(1H,m),8.62(1H,m)
ESI−MASS(m/e):473(M+H)
実施例6
1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピペリジノン
δ−バレロラクトンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.91(2H,m),1.75(2H,m),2.37(2H,m),3.04(3H,s),3.24(2H,m),4.66(2H,s),7.06(2H,m),7.37−7.40(1H,m),7.53(1H,m),7.68(1H,m),7.86(3H,m),8.38(1H,m),8.64(1H,m)
ESI−MASS(m/e):477
実施例7
2−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
フタルイミドを用いて、実施例1(工程10)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.03(3H,s),4.99(2H,s),7.05(3H,m),7.40(1H,m),7.80(8H,m),8.38(1H,d,J=7.8Hz),8.64(1H,d,J=3.9Hz),10.79(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):525(M+H)
実施例8
2−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−シス−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
シス−1,2,3,6−テトラヒドロフタルイミドを用いて、実施例1(工程10)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.21(2H,m),2.59(2H,m),2.99(2H,m),3.05(3H,m),4.73(2H,s),5.91(2H,m),7.09(2H,m),7.29(1H,m),7.39(1H,m),7.51(1H,m),7.86(3H,m),8.37(1H,m),8.62(1H,m)
ESI−MASS(m/e):529(M+H)
実施例9
5−メチル−1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
5−メチル−2−ピロリジノンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.89(1H,m),1.16(3H,m),2.11(1H,m),2.25−2.33(1H,m),2.46(1H,m),3.07(3H,d,J=3.5Hz),3.62(1H、m),4.17(1H,d,J=15.2Hz),4.95(2H,d,J=15.2Hz),7.08(2H,m),7.35(1H,s),7.42(1H,m),7.69(1H,s),7.89(3H,m),8.41(1H,m),8.66(1H,m)
ESI−MASS(m/e):477(M+H)
実施例10
3−メチル−1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
3−メチル−2−ピロリジノンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.87(1H,s),1.10−1.15(3H,m),1.51(1H,m),2.41(1H,m),3.04(3H,m),3.21(2H,m),4.44−4.61(2H,m),7.01−7.06(2H,m),7.38−7.40(1H,m),7.50(1H,d,J=19.2Hz),7.74(1H,s),7.85−7.90(3H,m),8.36−8.41(1H,m),8.63−8.64(1H,m),10.91(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):477(M+H)
実施例11
1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−5−オキソ−2−ピロリジンカルボン酸メチルエステル
(工程1)ピログルタミン酸メチルエステルの合成
dl−ピログルタミン酸1gをメタノール25ml、クロロホルム15mlの混合溶媒に溶かし、トリメチルシリルジアゾメタン(2M ヘキサン溶液)7.7mlを室温で加え、そのまま20分間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち残渣をクロロホルムに溶かし、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を除去し、表題化合物1.03gを淡黄色油状物として得た
(工程2)1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−5−オキソ−2−ピロリジンカルボン酸メチルエステルの合成
ピログルタミン酸メチルエステルを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.01(1H,m),2.13(1H,m),2.24(1H,m),2.44−2.50(1H,m),3.04(3H,m),3.67(3H,m),4.03−4.16(2H,m),5.01(1/2H,m),5.12(1/2H,m),7.01−7.09(2H,m),7.16(1/2H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,dd,J=5.5,6.7Hz),7.48(1/2H,d,J=21.5Hz),7.60(1/2H,s),7.77(1/2H,d,J=2.3Hz),7.87(3H,m),8.36−8.39(1H,m),8.64−8.65(1H,m),10.65(1H,d,J=13.7Hz)
ESI−MASS(m/e):521(M+H)
実施例12
1−(1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1H−ピロール−2−イル)−1−エタノン
2−アセチルピロールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.29−2.39(3H,m),3.05(3H,m),5.64(2H,s),6.17(1H,m),6.91(1H,m),6.98(1H,m),7.04−7.20(3H,m),7.34−7.37(2H,m),7.85(3H,m),8.53(1H,d,J=7.8Hz),8.59(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MASS(m/e):487(M+H)
実施例13
1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−5−チオキソ−2−ピロリジノン
(工程1)5−チオキソ−2−ピロリジノンの合成
スクシミド300mgをテトラヒドロフラン3mlに60℃で溶解させ、ローソン試薬606mg(アルドリッチ社)を加えた。60℃で1.5時間攪拌した後、溶媒を留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1→7/3→1/1)にて精製し、表題化合物255mgを淡黄色固体として得た。
(工程2)1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−5−チオキソ−2−ピロリジノンの合成
5−チオキソ−2−ピロリジノンを用いて、実施例1(工程10)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.62(1H,m),2.72(1H,m),3.05(1H,m),3.07(3H,s),3.12(1H,m),5.18(2H,s)7.00−7.20(2H+1/2H,m),7.39−7.43(1H,m),7.44(1/2H,brs),7.49(1/2H,brs),7.60(1/2H,brs),7.82−7.90(3H,m),8.36(1H,d,J=8.0Hz),8.63(1H,brs),10.6(1H,br)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
実施例14
5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール
1,2,4−トリアゾールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.05−3.10(3H,m),5.46(2H,s),7.06(2H,m),7.36−7.44(2H,m),7.83−7.93(5H,m),8.05(1H,s),8.41(1H,d,J=7.8Hz),8.66(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MASS(m/e):447(M+H)
実施例15
シス−3,4−ジメチル−1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)シス−3,4−ジメチルピロリジン−2,5−ジオンの合成
メソ−2,3−ジメチルコハク酸500mgに塩化アセチル2.3ml、塩下チオニル0.24mlを加え、2時間、加熱還流した。反応液を室温に戻した後、溶媒を減圧留去した。残渣をトルエンとヘキサンから再結晶し、メソ−2,3−ジメチルコハク酸無水物398mgを白色固体として得た。
シス−2,3−ジメチルコハク酸無水物390mgのトルエン5ml溶液に氷浴下、アンモニアガスを30分間吹き込んだ。溶媒を減圧留去し白色固体を得た。これをDMF10mlに溶かし、−78℃下で塩化チオニル0.5mlを加え、0℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/3〜0/1)で精製し、表題化合物269mgを白色固体として得た。
(工程2)シス−3,4−ジメチル−1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオンの合成
得られたシス−3,4−ジメチルピロリジン−2,5−ジオンを用いて、実施例1(工程10)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.19(6H,m),2.84(2H,m),3.04(3H,m),4.74(2H,s),7.08(3H,m),7.38−7.42(2H,m),7.84−7.86(3H,m),8.37(1H,d,J=7.4Hz),8.61(1H,s),10.88(1H,s)
ESI−MASS(m/e):505(M+H)
実施例16
4−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}モルホリン−3,5−ジオン
モルホリン−3,5−ジオンを用いて、実施例1(工程10)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.05(3/2H,s),3.06(3/2H,s),4.27(2H,s),4.34(2H,s),5.07(2H,s),7.05−7.10(2H+1/2H,m),7.35−7.42(1H,m),7.44(1/2H,m),7.53(1/2H,m),7.74(1/2H,m),7.85−7.92(3H,m),8.38(1H,m),8.61(1H,m),10.9(1H,br)
ESI−MS(m/e):493[M+H]
実施例17
3−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}1,3−チアゾラン−2,4−ジオン
2,4−チアゾリジンジオンを用いて、実施例1(工程10)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.06(3/2H,s),3.07(3/2H,s),3.77(1H,s),3.87(1H,s),4.89(1H,s),4.91(1H,s),7.02−7.12(2H+1/2H,m),7.35−7.44(1H,m),7.45(1/2H,s),7.62(1/2H,s),7.81(1/2H,s),7.85−7.92(3H,m),8.37(1H,m),8.63(1H,m),10.7(1/2H,br),10.8(1/2H,br)
ESI−MS(m/e):495[M+H]
実施例18
3−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}1,3−チアゾラン−2−オン
シンセティック コミュニケーションズ(Synthetic communications),1987年,第17巻,13号、1577頁−1785頁に記載されている方法にて合成した2−オキサチアゾリジンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.06(3H,s),3.16(2H,m),3.55(2H,m),4.55(1H,s),4.57(1H,s),7.03−7.09(2H,m),7.17(1/2H,s),7.41(1H,m),7.49(1/2H,s),7.58(1/2H,s),7.83−7.92(3H+1/2H,m),8.41(1H,m),8.65(1H,m),10.95(1/2H,br),10.91(1/2H,br)
ESI−MS(m/e):481[M+H]
実施例19
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸メチルエステルの合成
2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸140gのメタノール1300ml溶液に、濃硫酸5mlを加え、48時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、生じた固体を濾取した。減圧乾燥後、表題化合物141gを黄色固体として得た。
(工程2)4−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチルエステルの合成
2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸メチルエステル141gをメタノール1000ml、テトラヒドロフラン400mlに溶解させ、ラネーニッケル20gを加え、水素雰囲気下、終夜攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、4−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチルエステル119gを得た。
(工程3)2−フルオロ−4−〔(2−ピリジニルカルボニル)アミノ〕安息香酸メチルエステルの合成
4−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチルエステル18.9gとピコリン酸16.5gのピリジン500ml溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル600mlを加え、有機層を0.25N塩酸水溶液、0.25N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下にて濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルの混合溶媒より、固化させ、それを濾取した。減圧乾燥後、表題化合物28.3gを白色固体として得た。
(工程4)2−フルオロ−5−ニトロ−4−〔(2−ピリジニルカルボニル)アミノ〕安息香酸メチルエステルの合成
2−フルオロ−4−〔(2−ピリジニルカルボニル)アミノ〕安息香酸メチルエステル27.7gに発煙硝酸110mlを氷冷下ゆっくり加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を氷冷下、炭酸ナトリウム138gの水(2000ml)溶液にゆっくり加え、生じた固体を濾取した。減圧乾燥後、表題化合物27.5gを黄色固体として得た。
(工程5)2−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−5−ニトロ−4−〔(2−ピリジニルカルボニル)アミノ〕安息香酸メチルエステルの合成
2−フルオロ−5−ニトロ−4−〔(2−ピリジニルカルボニル)アミノ〕安息香酸メチルエステル6g及び参考例2で得られた4−(エチルスルホニル)フェノール3.48gのジメチルホルムアミド110mlの溶液に炭酸カリウム3.5gを加え、80℃で30分加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、水300mlに注ぎ、生じた固体を濾取した。減圧乾燥後、表題化合物7.46gを黄色固体として得た。
(工程6)5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステル及び6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
2−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−5−ニトロ−4−〔(2−ピリジニルカルボニル)アミノ〕安息香酸メチルエステル7.46gをジメチルホルムアミド37ml、メタノール37mlに懸濁させ、塩化すず(II)二水和物17.3g、濃塩酸15mlを加え、80℃で40分加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり加え、中和した。酢酸エチルを加え、室温で30分攪拌した後、生じた塩を濾去し、濾液を水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を留去し、粗生成物5−〔4−(エチルスルフォニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステル6.9gを黄色固体として得た。
その粗生成物6.9gのジメチルホルムアミド70ml溶液に、氷冷下、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド4ml及び水素化ナトリウム(流動パラフィン30%添加)0.92gを加え、室温で30分攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜3/2)で精製し、表題化合物6.43gを黄色油状物として得た。
(工程7)(5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノール及び(6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール5−イル)メタノールの合成
テトラヒドロフラン60mlに、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム0.99g及び上記エステル体5.9gのテトラヒドロフラン50mlの溶液をゆっくり加えた。室温で15分攪拌した後、氷冷下、硫酸ナトリウム10水和物を発砲しなくなるまでゆっくり加え、酢酸エチルを加え、室温で1時間攪拌した。生じた塩を濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜3/2)で精製し、表題化合物4.5gを黄色油状物として得た。
(工程8)1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオンの合成
得られたアルコール体2.4gのテトラヒドロフラン24ml溶液にスクシンイミド1.3g及びトリフェニルホスフィン3.5gを加え、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート5.8ml(40%トルエン溶液)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶媒を、減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=8/2〜1/1〜1/9)で精製し、黄色油状物2.3gを得た。
得られた油状物にトリフルオロ酢酸15mlを加え、2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム〜クロロホルム/メタノール=99/1)で精製し、再結晶(酢酸エチル)することで、表題化合物1.02gを白色結晶として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,m),2.54(2H,s),2.65(2H,s),3.12(2H,m),4.79(1H,m),4.80(1H,s),7.05−7.12(2H+1/2H,m),7.39(1H,m),7.44(1/2H,s),7.64(1/2H,s),7.76(1/2H,s),7.81−7.90(3H,m),8.38(1H,m),8.65(1H,m),10.5(1/2H,br),10.6(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):491(M+H)
実施例20
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
実施例19(工程7)で得られたアルコール体を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.24−1.30(3H,m),1.91(2H,dt,J=23.7,7.8Hz),2.32(2H,m),3.06−3.13(2H,m),3.26(2H,q,J=10.4Hz),4.53(2H,s),7.05(2H,m),7.39(2H,m),7.79−7.89(4H,m),8.38(1H,d,J=8.2Hz),8.63(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MASS(m/e):477(M+H)
実施例21
3−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−オキサゾリジノン
実施例19(工程7)で得られたアルコール体及び2−オキサゾリドンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.4Hz),3.11(2H,q,J=7.4Hz),3.46(2H,m),4.23(2H,t,J=8.2Hz),4.51(2H,s),7.08(2H,q,J=9.0Hz),7.40(1H,t,J=6.3Hz),7.50(1H,m),7.65−7.68(1H,m),7.83−7.86(3H,m),8.36−8.38(1H,m),8.64(1H,s),10.63(1H,s)
ESI−MASS(m/e):479(M+H)
実施例22
1−({2−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)ピロリジン−2,5−ジオン
実施例19(工程3)にて、5−ブロモピコリン酸を用い、実施例19と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,m),2.55(2H,s),2.65(2H,s),3.12(2H,s),4.79(1H,s),4.80(1H,s),7.05−7.15(2H+1/2H,m),7.44(1/2H,s),7.65(1/2H,s),7.76(1/2H,s),7.82−7.90(2H,m),8.00(1H,m),8.26(1H,m),8.70(1H,m),10.3(1/2H,br),10.4(1/2H,br)
ESI−MS(m/e):569,571[M+H]
実施例23
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−イミダゾリジノン
実施例19(工程7)で得られたアルコール体及びエチレンウレアを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3,one drop of CD3OD)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),3.11(2H,q,J=7.2Hz),3.25−3.28(4H,m),4.41(2Hx1/2,s),4.44(2Hx1/2,s),4.63(1Hx1/2,s),4.65(1Hx1/2,s),7.05(2H,d,J=8.2Hz),7.20(1Hx1/2,s),7.37−7.41(1H,m),7.45(1Hx1/2,s),7.59(1Hx1/2,s),7.77(1Hx1/2,s),7.82(2H,d,J=8.2Hz),7.85−7.90(1H,m),8.37(1H,d,J=7.4Hz),8.61−8.65(1H,m).
ESI−MASS(m/e):ND
実施例24
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}イミダゾリジン−2,5−ジオン
実施例19(工程7)で得られたアルコール体及びヒダントインを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.4Hz),3.13(2H,q,J=7.4Hz),3.70−4.00(2H,m),4.77−4.89(3H,m),7.05−7.90(8H,m),8.37−8.42(1H,m),8.62−8.67(1H,m),10.64−10.95(1H,m).
ESI−MASS(m/e):492(M+H)
実施例25
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
実施例19(工程7)で得られたアルコール体及びウラシルを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t,J=7.4Hz),3.24(2H,q,J=7.4Hz),4.94(2H,s),5.47(1H,d,J=8.2Hz),7.10(2H,d,J=8.2Hz),7.55(1H,dd,J=7.8,5.5Hz),7.57(1H,s),7.59(1H,s),7.83(2H,d,J=8.2Hz),8.02(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),8.31(1H,d,J=7.8Hz),8.75(1H,d,J=5.5Hz),11.18(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):504(M+H)
実施例26
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−3−メチル−イミダゾリジン−2,5−ジオン
1−メチルヒダントインを用いて、実施例19(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.0Hz),2.85(3Hx1/2,s),2.92(3Hx1/2,s),3.11(2H,q,J=7.0Hz),3.59(2Hx1/2,s),3.74(2Hx1/2,s),4.77(2Hx1/2,s),4.78(2Hx1/2,s),7.06(2H,d,J=9.0Hz),7.10(1Hx1/2,s),7.36−7.40(1H,m),7.45(1Hx1/2,s),7.66(1Hx1/2,s),7.79−7.89(3H,m),7.79−7.89(1Hx1/2,m),8.37(1Hx1/2,d,J=8.2Hz),8.40(1Hx1/2,d,J=8.2Hz),8.60−8.65(1H,m),10.63(1Hx1/2,brs),10.67(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):506(M+H)
実施例27
3−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
1−メチルウラシルを用いて、実施例19(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3Hx1/2,t,J=7.4Hz),1.28(3Hx1/2,t,J=7.4Hz),3.10(2Hx1/2,q,J=7.4Hz),3.10(2Hx1/2,q,J=7.4Hz),3.25(3Hx1/2s),3.33(3Hx1/2,s),5.23(2Hx1/2,s),5.24(2Hx1/2,s),5.63(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),5.72(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),6.99(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),7.04(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),7.09(1Hx1/2,s),7.10(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),7.10(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),7.34−7.38(1H,m),7.43(1Hx1/2,s),7.52(1Hx1/2,s),7.63(1Hx1/2,s),7.78(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),7.81−7.87(1H,m),7.82(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),8.35(1H,d,J=7.8Hz),8.60(1Hx1/2,d,J=5.1Hz),8.61(1Hx1/2,d,J=5.1Hz),10.65(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):518(M+H)
実施例28
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−3−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
実施例19(工程7)で得られたアルコール体及び3−メチルウラシルを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.4Hz),3.12(2H,q,J=7.4Hz),3.26(3Hx1/2,s),3.29(3Hx1/2,s),5.00(2Hx1/2,s),5.03(2Hx1/2,s),5.65(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),5.65(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),7.05(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.09(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.13(1Hx1/2,s),7.19(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),7.27(1Hx1/2,s),7.38−7.42(1H,m),7.43(1Hx1/2,s),7.70(1Hx1/2,s),7.83−7.90(3H,m),7.83−7.90(1Hx1/2,m),8.36(1H,d,J=7.8Hz),8.39(1H,d,J=7.8Hz),8.61−8.65(1H,m),10.80(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):518(M+H)
実施例29
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−3−メチル−2−イミダゾリジノン
実施例19(工程7)で得られたアルコール体及び1−メチルイミダゾリジノンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.4Hz),2.73(3Hx1/2,s),2.75(3Hx1/2,s),3.10(2H,q,J=7.4Hz),3.16−3.20(4H,m),4.43(2Hx1/2,s),4.43(2Hx1/2,s),7.03(2H,d,J=9.0Hz),7.06(1Hx1/2,s),7.16(1Hx1/2,s),7.37−7.40(1H,m),7.47(1Hx1/2,s),7.61(1Hx1/2s),7.80(2H,d,J=9.0Hz),7.84−7.89(1H,m),8.37(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),8.40(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),8.62(1Hx1/2,d,J=4.7Hz),8.64(1Hx1/2,d,J=4.7Hz),10.81(1Hx1/2,brs),10.84(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):492(M+H)
実施例30
3−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−3−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−2,4−ジオン
3−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−2,4−ジオンを用いて、実施例19(工程7)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.17−1.75(5H,m),2.40−2.50(2H,m),3.05−3.18(2H,m),4.61(1H,s),4.63(1H,s),7.05−7.13(2H+1/2H,m),7.39−7.44(1H,m),7.44(1/2H,s),7.54(1/2H,s),7.73(1/2H,s),7.82−7.90(3H,m),8.39(1H,m),8.63(1H,m),10.8(1/2H,br),10.9(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):503(M+H)
実施例31
N−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}メタンスルホンアミド
(工程1)
(5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチルアミン又は(6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール5−イル)メチルアミンの合成
実施例19(工程7)で得られたアルコール体260mgとトリエチルアミン134μlのテトラヒドロフラン2.6ml溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド74μlを加え、30分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物を得た。
得られた油状物のジメチルホルムアミド3ml溶液に、アジ化ナトリウム156mgを加え、室温で1時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜3/2)で精製し、黄色油状物177mgを得た。
得られた油状物のメタノール3.2ml溶液に、硫酸銅(II)五水和物5mg及び水素化ホウ素ナトリウム53mgを加え、室温で30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物141mgを黄色油状物として得た。
(工程2)N−(5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタンスルホンアミド又はN−(6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール5−イル)メタンスルホンアミドの合成
得られたアミン体63mgのクロロホルム1ml溶液に、氷冷下、トリエチルアミン25μl、メタンスルホニルクロライド11μlを加えた。30分攪拌後、飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物77mgを黄色油状物として得た。
(工程3)N−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}メタンスルホンアミドの合成
得られた黄色油状物77mgにトリフルオロ酢酸0.5mlを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物9.4mgを白色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.84 and 2.86(total3H,s),3.14(2H,q,J=7.3Hz),4.41(2H,m),4.93(1H,m),7.07−7.13(2H+1/2H,m),7.41(1H,m),7.45(1/2H,s),7.67(1/2H,s),7.87(3H,m),7.93(1/2H.s),8.40(1H,m),8.65(1H,m),10.7 and 10.8(total1H,br)
ESI−MASS(m/e):487(M+H)
実施例32
N−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−N−メチルメタンスルホンアミド
実施例31(工程2)で得られたスルホンアミド体60mgのジメチルホルムアミド0.6ml溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル14μl、水素化ナトリウム(流動パラフィン30%添加)5.3mgを加えた。室温で、30分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、黄色油状物を得た。
得られた黄色油状物にトリフルオロ酢酸0.5mlを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物38.4mgを白色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),2.83(6H,m),3.12(2H,q,J=7.4Hz),4.40 and 4.42(total2H,s),7.00−7.10(2H,m),7.14(1/2H,s),7.41(1H,m),7.48(1/2H,s),7.72(1/2H,s),7.83−7.95(3H,m),7.97(1/2H,s),8.41(1H,m),8.65(1H,m),11.0(1H,br)
ESI−MASS(m/e):501(M+H)
実施例33
2−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド
実施例19(工程7)で得られたアルコール体及びオーガニック レターズ(Organic letters),2003年,第5巻,22号、4175頁−4277頁に記載されている方法にて合成したイソチアゾリジン−1,1−ジオキシドを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.5Hz),2.20−2.30(2H,m),3.05−3.20(6H,m),4.28(2H,brs),7.08(2H,d,J=8.9Hz),7.19(1/2H,brs),7.41(1H,m),7.50(1/2H,brs),7.71(1/2H,brs),7.84(2H,d,J=8.9Hz),7.89(1H,m),7.96(1/2H,brs),8.41(1H,m),8.65(1H,m),10.7(1H,br)
ESI−MASS(m/e):513(M+H)
実施例34
1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)2−フルオロ−5−ニトロ−4−〔(2−ピラジニルカルボニル)アミノ〕安息香酸メチルエステルの合成
実施例19(工程2)より得られる4−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチルエステル及びピラジン−2−カルボン酸を用い、実施例19(工程3−工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステル及び6−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
上記で得られた2−フルオロ−5−ニトロ−4−〔(2−ピラジニルカルボニル)アミノ〕安息香酸メチルエステル及び参考例1で得られた4−(メチルスルホニル)フェノールを用いて、実施例19(工程5−工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程3)5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノール及び(6−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール5−イル)メタノールの合成
得られたメチルエステル体570mgをメタノール4ml及びテトラヒドロフラン1mlに溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、室温で2時間攪拌した。10%クエン酸水溶液でpH3に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去することで、淡黄色固体447mgを得た。
得られた黄色固体のテトラヒドロフラン5ml溶液に1,1‘−カルボジイミダゾール201mgを加え、12時間攪拌した。
この反応液を、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム157mgの水5ml溶液に加え、室温で30分攪拌した。10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜1/9)で精製し、表題化合物234mgを黄色油状物として得た。
(工程4)1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオンの合成
得られたアルコール体を用い、実施例19(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.71(3H,s),2.57(2H,s),2.69(2H,s),3.06(3/2H,s),3.07(3/2H,s),4.79(1H,s),4.80(1H,s),7.05−7.15(2H+1/2H,m),7.47(1/2H,s),7.68(1/2H,s),7.77(1/2H,s),7.85−7.95(2H,m),8.60(1H,m),8.68(1H,m),9.61(1H,dd,J=1.6,7.0Hz),10.59(1H,br)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
実施例35
1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
実施例34(工程3)より得られるアルコール体を用い、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.90−2.02(2H,m),2.30−2.45(2H,m),3.07(3H,s),3.30−3.40(2H,m),4.55(2H,s),7.00−7.10(2H,m),7.18(3/7H,s),7.50(4/7H,s),7.68(4/7H,s),7.78(3/7H,s),7.83−7.92(2H,m),8.55−8.66(1H,m),8.67(1H,m),9.62(1H,m),11.0(3/7H,br),11.5(4/7H,br)
ESI−MS(m/e):464[M+H]
実施例36
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)(5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノール及び(6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール5−イル)メタノールの合成
参考例2より得られる4−(エチルスルホニル)フェノールを用いて、実施例34(工程2−工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオンの合成
得られたアルコールを用い、実施例19(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.23−1.31(3H,m),2.54(2H,s),2.67(2H,s),3.11(2H,q,J=14.8Hz),4.79(2H,s),7.06(1/2H,s),7.08−7.11(2H,m),7.46(1/2H,s),7.67(1/2H,s),7.76(1/2H,s),7.81−7.87(2H,m),8.57−8.60(1H,m),8.66(1H,m),9.60(1H,m),10.48(1H,d,J=11.7Hz)
ESI−MASS(m/e):492(M+H)
実施例37
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
実施例36(工程1)で得られるアルコール体を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.4Hz),1.94−2.01(2H,m),2.35−2.41(2H,m),3.14(2H,q,J=7.4Hz),3.33−3.36(2H,m),4.58(2H,d,J=3.5Hz),7.09(2H,m),7.22(1/2H,m),7.53(1/2H,s),7.66(1/2H,s),7.82(1/2H,s),7.87(2H,d,J=8.2Hz),8.62(1H,m),8.70(1H,d,J=2.3Hz),9.63−9.66(1H,m),10.48(1/2H,s,),10.73(1/2H,s)
ESI−MASS(m/e):478(M+H)
実施例38
3−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−オキサゾリジノン
実施例36(工程1)で得られるアルコール体及び2−オキサゾリドンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,7.4Hz),3.11(2H,q,J=7.4Hz),3.50(2H,m),4.25(2H,m),4.53(2H,s),7.06−7.09(3H,m),7.84−7.86(3H,m),8.61(1H,m),8.68(1H,d,J=2.3Hz),9.62(1H,d,J=1.6Hz),
ESI−MASS(m/e):480(M+H)
実施例39
1−{〔5−{〔6−(エチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)(5−{〔6−(エチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノール及び(6−{〔6−(エチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール5−イル)メタノールの合成
参考例4で得られる6−(エチルスルホニル)−3−ピリジノールを用いて、実施例19(工程5−工程7)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)1−{〔5−{〔6−(エチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオンの合成
得られたアルコール体を用いて、実施例19(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.27−1.37(3H,m),2.63(2H,s),2.70(2H,s),3.30−3.45(2H,m),4.77(1H,2),4.79(1H,s),7.10(1/2H,s),7.35−7.45(2H,m),7.45(1/2H,m),7.67(1/2H,s),7.80(1/2H,s),7.88(1H,m),8.03(1H,m),8.39(1H,m),8.49(1H,m),8.64(1H,m),10.8(1H,br)
ESI−MS(m/e):492[M+H]
実施例40
1−{〔5−{〔6−(エチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
実施例39(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.6Hz),1.95(2H,m),2.34(2H,dt,J=8.0,16Hz),3.30(2H,q,J=7.0Hz),3.39(2H,q,J=7.6Hz),4.54(1H,s),4.55(1H,s),7.17(1/2H,s)7.33(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.41(1H,m),7.48(1/2H,s),7.58(1/2H,s),7.79(1/2H,s),7.91(1H,m),8.01(1H,m),8.38−8.45(1H+1/2H,m),8.47(1/2H,m),8.65(1H,m),11.0(1/2H,br),11.1(1/2H,br)
ESI−MS(m/e):478[M+H]
実施例41
3−{〔5−{〔6−(エチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−オキサゾリジノン
実施例39(工程1)で得られたアルコール体及び2−オキサゾリドンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.6Hz),3.34−3.42(2H,q,J=7.6Hz),3.43−3.53(2H,m),4.25(2H,q,J=8.0Hz),4.52(1H,s),4.54(1H,s),7.20(1/2H,m),7.32−7.37(1H,m),7.38−7.45(1H,m),7.50(1/2H,s),7.63(1/2H,s),7.85−7.92(1H+1/2H,m),8.01(1H,d,J=8.6Hz),8.37−8.45(1H+1/2H,m),8.48(1/2H,m),8.65(1H,m),11.1(1H,br)
ESI−MS(m/e):480[M+H]
実施例42
1−{〔5−{〔6−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)(5−{〔6−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノール及び(6−{〔6−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール5−イル)メタノールの合成
参考例3で得られる6−(メチルスルホニル)−3−ピリジノールを用いて、実施例19(工程5−工程7)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)1−{〔5−{〔6−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオンの合成
得られたアルコール体を用いて、実施例19(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.61(2H,m),2.69(2H,m),3.24(3H,m),4.77(2H,d,J=9.0Hz),7.12(1/2H,s),7.35−7.41(2H,m),7.44(1/2H,s),7.69(1/2H,s),7.80(1/2H,s),7.87(1H,m),8.02(1H,d,J=13.7,8.6Hz),8.37(1H,m),8.48(1H,m),8.64(1H,m),10.57(1H,s)
ESI−MASS(m/e):478(M+H)
実施例43
1−{〔5−{〔6−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
実施例42(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.90−1.98(2H,m),2.30−2.35(2H,m),3.21(3H,s),3.30(2H,m),4.53(2H,d,J=3.9Hz),7.19(1/2H,s),7.33(1H,s),7.40(1H,m),7.49(1/2H,m),7.57(1/2H,m),7.78(1/2H,m),7.88(1H,s),8.00−8.01(1H,m),8.36−8.46(2H,m),8.64(1H,s),10.65(1H,s)
ESI−MASS(m/e):464(M+H)
実施例44
1−{〔5−〔3−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)(5−〔3−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノール及び(6−〔3−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール5−イル)メタノールの合成
参考例5で得られる3−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノールを用いて、実施例19(工程5−工程7)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)1−{〔5−〔3−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオンの合成
得られたアルコール体を用いて、実施例19(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.63(4Hx1/2,s),2.71(4Hx1/2,s),3.28(3Hx1/2,s),3.28(3Hx1/2,s),4.77(2Hx1/2,s),4.78(2Hx1/2,s),6.99−7.04(2Hx1/2,m),7.11(1Hx1/2,d,J=2.3Hz),7.15(1Hx1/2,d,J=2.3Hz),7.15(1Hx1/2,s),7.40−7.44(1H,m),7.47(1Hx1/2,s),7.69(1Hx1/2,s),7.81(1Hx1/2,s),7.86−7.94(1H,m),8.08−8.15(1H,m),8.38−8.45(1H,m),8.64−8.69(1H,m),10.62(1Hx1/2,brs),10.65(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):511(M+H)
実施例45
1−{〔5−〔3−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチル}−2−ピロリジノン
実施例44(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.93−2.02(2H,m),2.33−2.41(2H,m),3.27(3H,s),3.31−3.34(2H,m),4.53(2Hx1/2,s),4.54(2Hx1/2,s),6.93−7.03(1H,m)7.08−7.10(1H,m),7.21(1Hx1/2,s),7.41−7.44(1H,m),7.51(1Hx1/2,s),7.59(1Hx1/2,s),7.80(1Hx1/2,s),7.88−7.93(1H,m),8.08(1H,d,J=9.0Hz),8.42(1H,t,J=8.4Hz),8.65−8.69(1H,m),10.79(1Hx1/2,brs),10.85(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):497(M+H)
実施例46
3−{〔5−〔3−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−オキサゾリジノン
実施例44(工程1)で得られたアルコール体及び2−オキサゾリドンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.25(3H,s),3.42−3.51(2H,m),4.22−4.29(2H,m),4.48(2Hx1/2,s),4.50(2Hx1/2,s),6.93−6.99(1H,m),7.05−7.10(1H,m),7.20(1Hx1/2,s),7.39−7.44(1H,m),7.50(1Hx1/2,s),7.64(1Hx1/2,s),7.85−7.90(1H,m),7.90(1Hx1/2,s),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.39(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.41(1Hx1/2,d,J=8.6Hz)8.63−8.68(1H,m),10.84(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):499(M+H)
実施例47
4−{〔6−〔(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)メチル〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル〕オキシ}ベンゾニトリル
4−シアノフェノールを用いて、実施例19(工程5−工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.53(4Hx1/2,s),2.63(4Hx1/2,s),4.76(2Hx1/2,s),4.77(2Hx1/2,s),6.99(1H,d,J=9.0Hz),7.02(1H,d,J=9.0Hz),7.11(1Hx1/2,s),7.36−7.40(1H,m),7.43(1Hx1/2,s),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.61(1H,d,J=9.0Hz),7.63(1Hx1/2,s),7.75(1Hx1/2,s),7.84−7.89(1H,m),8.34−8.39(1H,m),8.60−8.66(1H,m),10.46(1Hx1/2,brs),10.52(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):424(M+H)
実施例48
1−{[5−〔(6−メチル−3−ピリジニル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル]ピロリジン−2、5−ジオン
4−ヒドロキシ−6−メチルピリジンを用いて、実施例19(工程5−工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.53(3H,d,J=8.2Hz),2.60(2H,s),2.69(2H,s),4.87(2H,d,J=9.4Hz),7.08−7.13(1H,m),7.32(2H,m),7.52(1H,m),7.65(1/2H,m),7.83−7.85(1H,m),8.26(1/2H,s),8.32−8.34(2H,m),8.60(1H,m)
ESI−MASS(m/e):414(M+H)
実施例49
1−{〔5−〔6−メチル−3−ピリジニル)スルファニル〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン
WO2004081001号公報に記載されている方法にて合成した6−メチルピリジン−3−チオールを用いて、実施例19(工程5乃至工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:10.59(brs,1H),8.62(d,1H,J=4.7Hz),8.40−8.37(m,2H),7.85(m,1H),7.56(d,1H,J=15.7Hz),7.42−7.43(m,3H),7.03(s,1H),4.99(s,2H),2.76(s,2H),2.68(s,2H),2.47(s,3H)
ESI−MASS(m/e):414(M+H)
実施例50
1−{〔5−〔4−(メトキシメチル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)5−(4−ホルミルフェノキシ)−2−(2−ピリジニル)−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステル及び6−(4−ホルミルフェノキシ)−2−(2−ピリジニル)−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
4−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、実施例19(工程5−工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)5−〔4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステル及び6−〔4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
得られた生成物362mgのメタノール5ml溶液に氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム54mgを加えた後、室温で20分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を除去し、粗生成物、表題化合物337mgを黄色固体として得た。
(工程3)5−〔4−(メトキシメチルメチル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステル及び6−〔4−(メトキシメチルメチル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
得られた生成物337mgのDMF5ml溶液にヨウ化メチル89μl、水素化ナトリウム(30%流動パラフィン添加)57mgを氷浴下で加えて、室温で30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を除去し粗生成物 表題化合物346mgを茶色油状物として得た。
(工程4)1−{〔5−〔4−(メトキシメチル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオンの合成
得られた生成物を用い、実施例19(工程7−工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.57(4H,d,J=24.3Hz),3.37(3H,s),4.40(2H,s),4.85(2H,s),6.93(2H,d,J=8.2Hz),7.27(3H,d,J=8.2Hz),7.33−7.37(1H,m),7.60(1H,brs),7.84(1H,td,J=7.8,8.1Hz),8.35(1H,d,J=7.8Hz),8.60(1H,d,J=4.3Hz)
ESI−MASS(m/e):443(M+H)
実施例51
1−{5−〔4−(2−オキソ−1,3−オキソゾラン−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル}ピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)5−(4−ヨードフェノキシ)−2−(2−ピリジニル)−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステル及び6−(4−ヨードフェノキシ)−2−(2−ピリジニル)−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
4−ヨードフェノールを用いて、実施例19(工程5−工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)5−〔4−(2−オキソ−1,3−オキサゾラン−3−イル)〕−2−(2−ピリリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステル及び6−〔4−(2−オキソ−1,3−オキサゾラン−3−イル)〕−2−(2−ピリリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
得られた生成物642mgのDMF7ml溶液に2−オキサゾリドン186mg,ヨウ化銅(I)20mg、炭酸カリウム148mgを加え、150℃で28時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0〜100/1)で精製し、表題化合物427mgを茶色油状物として得た。
(工程3)
1−{5−〔4−(2−オキソ−1,3−オキソゾラン−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル}ピロリジン−2,5−ジオンの合成
得られた生成物を用いて、実施例34(工程3−工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.51−2.53(2H,m),2.65−2.71(2H,m),4.05−4.10(2H,m),4.56−4.49(2H,m),4.86(2H,d,J=12.5Hz),6.98(2H,d,J=12.5Hz),7.32(2H,m),7.49(2H,m),7.63(1H,d,J=9.8Hz),7.84(1H,dd,J=7.8,5.9Hz),8.34−8.36(1H,m),8.59−8.61(1H,m)
ESI−MASS(m/e):484(M+H)
実施例52
1−[(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕ピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステルと6−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
参考例6より得られる6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジノールを用いて、実施例19(工程5−工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノール及び(6−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1−(〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール5−イル)メタノール
実施例34(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程3)1−[(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕ピロリジン−2,5−ジオンの合成
得られたアルコール体を用いて、実施例19(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.58(2H,s),2.67(2H,s),2.67(3H,s),4.82(2Hx1/2,s),4.84(2Hx1/2,s),7.08(1Hx1/2,s),7.30−7.40(2H,m),7.44(1Hx1/2,s),7.61(1Hx1/2,s),7.74(1Hx1/2,s),7.86(1Hx1/2,t,J=8.2Hz),7.86(1Hx1/2,t,J=8.2Hz),8.02(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.06(1Hx1/2,d,J=9.4Hz),8.35(1Hx1/2,d,J=8.2Hz),8.37(1Hx1/2,d,J=8.2Hz),8.53(1Hx1/2,d,J=2.3Hz),8.57(1Hx1/2,d,J=2.3Hz),8.61(1Hx1/2,d,J=4.3Hz),8.63(1H,dx1/2,J=4.3Hz),10.60(1Hx1/2,brs),10.64(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):482(M+H)
実施例53
1−[(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕−2−ピロリジノン
実施例52(工程2)で得られたアルコール体を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.90−1.98(2H,m),2.30−2.38(2H,m),2.67(3H,s),3.29−3.35(2H,m),4.57(2Hx1/2,s),4.59(2Hx1/2,s),7.14(1Hx1/2,s),7.30(1Hx1/2,dd,J=9.0,2.7Hz),7.33(1Hx1/2,dd,J=9.0,2.3Hz),7.38(1Hx1/2,dd,J=8.2,5.5Hz),7.38(1Hx1/2,dd,J=8.2,5.1Hz),7.47(1Hx1/2,s),7.57(1Hx1/2,s),7.77(1Hx1/2,s),7.86(1Hx1/2,t,J=8.2Hz),7.87(1Hx1/2,t,J=8.2Hz),8.02(1Hx1/2,d,J=9.0Hz),8.04(1Hx1/2,d,J=9.0Hz),8.37(1Hx1/2,d,J=8.2Hz),8.40(1Hx1/2,d,J=8.2Hz),8.47(1Hx1/2,d,J=2.3Hz),8.54(1Hx1/2,d,J=2.7Hz),8.62(1Hx1/2,d,J=5.5Hz),8.64(1Hx1/2,d,J=5.1Hz),10.84(1Hx1/2,brs),10.94(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):468(M+H)
実施例54
1−[(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕−2−オキサゾリジノン
実施例52(工程2)で得られたアルコール体及び2−オキサゾリドンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.67(3H,s),3.46−3.53(2H,m),4.21−4.27(2H,m),4.55(2Hx1/2,s),4.58(2Hx1/2,s),7.17(1Hx1/2,s),7.32(1Hx1/2,dd,J=8.6,2.7Hz),7.35(1Hx1/2,dd,J=8.6,2.3Hz),7.39(1Hx1/2,dd,J=8.2,5.5Hz),7.39(1Hx1/2,dd,J=8.2,5.0Hz),7.49(1Hx1/2,s),7.64(1Hx1/2,s),7.84−7.90(1H,m),7.87(1Hx1/2,s),8.04(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.06(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.38(1Hx1/2,d,J=8.2Hz),8.40(1Hx1/2,d,J=8.2Hz),8.47(1Hx1/2,d,J=2.3Hz),8.54(1Hx1/2,d,J=2.7Hz),8.62(1Hx1/2,d,J=5.5Hz),8.65(1Hx1/2,d,J=5.0Hz),10.79(1Hx1/2,brs),10.85(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):470(M+H)
実施例55
1−{[5−〔4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル]ピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)(5−〔4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノール及び(6−〔4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール5−イル)メタノールの合成
参考例7より得られる4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノールを用いて、実施例52(工程1−工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)1−{[5−〔4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル]ピロリジン−2,5−ジオンの合成
得られたアルコール体を用いて、実施例19(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
H1−NMR(CDCl3)δ:2.44(4Hx1/2,s),2.57(4Hx1/2,s),2.63(3Hx1/2,s),2.64(3Hx1/2,s),4.82(2Hx1/2,s),4.85(2Hx1/2,s),6.99(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.04(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.10(1Hx1/2,s),7.34−7.39(1H,m),7.45(1Hx1/2,s),7.61(1Hx1/2,s),7.73(1Hx1/2,s),7.83−7.87(1H,m),7.99(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.02(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.35(1Hx1/2,d,J=7.0Hz),8.37(1Hx1/2,d,J=6.7Hz),8.60(1Hx1/2,d,J=5.3Hz),8.64(1Hx1/2,d,J=5.1Hz),10.46(1Hx1/2,s),10.55(1Hx1/2,s).
ESI−MASS(m/e):481(M+H)
実施例56
1−{[5−〔4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル]−2−ピロリジノン
実施例55(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.87−1.95(2H,m),2.30−2.36(2H,m),3.27−3.33(2H,m),4.57(2Hx1/2,s),4.59(2Hx1/2,s),7.01(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.03(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.15(1Hx1/2,s),7.35−7.39(1H,m),7.49(1Hx1/2,s),7.56(1Hx1/2,s),7.75(1Hx1/2,s),7.83−7.88(1H,m),8.00(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.00(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.37(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.39(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.61(1Hx1/2,d,J=5.5Hz),8.64(1Hx1/2,d,J=5.3Hz),10.57(1Hx1/2,brs),10.66(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):467(M+H)
実施例57
1−〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕−1−エタノール
(工程1)5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチルエステル及び6−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
実施例1(工程8)で得られたアルデヒド体をJ.Org.Chem.64(4),1191(1999)に記載されている手法で、表題化合物を得た。又、参考例1より得られる4−(メチルスルホニル)フェノールを用いて、実施例19(工程5−工程6)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、同様に表題化合物を得ることが出来る。
(工程2)1−(5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−エタノン又は1−(6−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−エタノンの合成
得られたメチルエステル体400mgをテトラヒドロフラン4ml、メタノール4mlに溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液1.5mlを加え、室温で3時間攪拌した。10%クエン酸水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、黄色固体376mgを得た。
得られた固体376mgをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、トリエチルアミン0.29ml、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩205mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物284mg、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩205mgを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1→3/1→1/1)にて精製し、白色アモルファス347mgを得た。
得られた白色アモルファス110mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解し、−78℃でメチルリチウム(1.02Mジエチルエーテル溶液)0.76mlを加え、−78℃で30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製し、表題化合物66.3mgを淡黄色油状物として得た。
(工程3)1−(5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−エタノール又は1−(6−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−エタノールの合成
得られたアセチル体20mgをメタノール0.5mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム20mgを加え、室温で15分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物18.3mgを無色油状物として得た。
(工程4)1−〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕−1−エタノールの合成
得られた生成物18.3mgをトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物11.2mgを白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.53(3H,m),3.06(3H,s),5.18(1H,m),7.05−7.10(2H+1/2H,m),7.40(1H+1/2H,m),7.80(1/2H,s),7.82−7.90(2H,m),8.10(1/2H,s),8.37−8.43(1H,m),8.64(1H,m),10.6(1/2H,br),10.8(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):410[M+H]
実施例58
1−〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕−1,2−エタンジオール トリフルオロ酢酸塩
実施例1(工程7)で得られたジオール体を実施例57(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:2.69(1H,brs),3.17(3H,s),3.62−3.67(1H,m),3.82−3.83(1H,m),5.12−5.13(1H,m),7.27−7.29(2H,m),7.42(1H,s),7.67−7.71(1H,m),8.00−8.02(2H,m),8.14−8.17(2H,m),8.32−8.34(1H,m),8.89(1H,m)
ESI−MASS(m/e):410[M+H]
実施例59
〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メタノール
実施例1(工程7)で得られたジオール体を実施例57(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.18−3.19(3H,m),4.48−4.51(2H,m),5.18−5.19(1/2H,m),5.21−5.28(1/2H,m),7.05−7.13(2H,m),7.40(1H,s),7.51−7.55(1H,m),7.75(1H,s),7.86−7.90(2H,m),7.98−8.02(1H,m),8.29−8.34(1H,m),8.72−8.75(1H,m),13.12(1/2H,brs),13.25(1/2H,brs)
ESI−MASS(m/e):396(M+H)
実施例60
N−メチル−N−{1−〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕エチル}アミン
(工程1)N−1−〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕エチル−N−メチルアミン又はN−1−〔6−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル〕エチル−N−メチルアミンの合成
実施例57(工程2)で得られたアセチル体33mgをメタノール0.2mlに溶解し、メチルアミン(40%メタノール溶液)0.2mlを加え、さらに塩化亜鉛41mgとシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム38mgのメタノール溶液を加え、室温で6時間攪拌した。10%クエン酸水溶液を加え、重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物30mgを黄色油状物として得た。
(工程2)N−メチル−N−{1−〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕エチル}アミンの合成
得られた油状物を実施例57(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.36(3H,m),2.30(3H,s),3.07(3H,s),3.98(1H,m),7.08(2H+2/5H,m),7.39(1H,m),7.45(3/5H,m),77.75(3/5H.m),7.88(3H,m),7.98(2/5H,m),8.40(1H,m),8.65(1H,m)
ESI−MASS(m/e):423(M+H)
実施例61
N−メチル−N−{1−〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕エチル}アセタミド
(工程1)N−メチル−N−(1−〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕エチル)アセタミド及びN−メチル−N−(1−〔6−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル〕エチル)アセタミドの合成
実施例60(工程1)得られたN−メチルアミン体30mgをクロロホルム0.3mlに溶解し、トリエチルアミン15μl、アセチルクロライド8μlを加え、室温で30分攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、無色油状物19.1mgを得た。
(工程2)N−メチル−N−{1−〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕エチル}アセタミドの合成
得られた油状物を実施例57(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.55(3H,d,J=7.0Hz),1.86(3H,s),2.68(3H,s),3.06(3H,s),6.03(1H,m),6.98(2H,d,J=8.9Hz),7.33(1H,s),7.56(1H,m),7.85(2H,d,J=8.9Hz),7.90−8.06(2H,m),8.53(1H,m),8.71(1H,m)
ESI−MASS(m/e):465[M+H]
実施例62
N,N−ジメチル−N−{1−〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕エチル}アミン
N,N−ジメチルアミンを用いて、実施例60(工程1)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.33(3H,m),2.20(6H,m),3.07(3H,s),3.57(3/5H,m),3.71(2/5H,m),7.07(2H,m),7.14(2/5H,s),7.39(1H,m),7.45(3/5H,s),7.75(3/5H,s),7.84−7.90(3H,m),8.02(2/5H,s),8.40(1H,m),8.65(1H,m),10.5(1H,br)
ESI−MASS(m/e):437[M+H]
実施例63
1−{1−〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕エチル}ピロリジン−2,5−ジオン
実施例57(工程3)で得られるアルコール体を用いて、実施例1(工程10)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.79(3H,m),2.10−2.28(2H,m),2.28−2.40(2H,m),3.06(3H,s),5.69(1H,m),7.00(2H,m),7.42(1H+1/2H,m),7.80−8.00(3H+1/2H,m),8.20−8.50(2H,br),8.67(1H,m),10.8(1H,br)
ESI−MASS(m/e):491[M+H]
実施例64
{5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}(4−フルオロフェニル)メタノール
(工程1)5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カバルデヒド及び6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カバルデヒドの合成
実施例19(工程7)で得られるアルコール体1.0gのジメチルスルホキシド10ml溶液に、トリエチルアミン5ml、及びピリジンスルファトリオキシド750mgを加え、反応液を室温にて15分間攪拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物1.0gを橙固体として得た。
(工程2){5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}(4−フルオロフェニル)メタノール又は{6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}(4−フルオロフェニル)メタノールの合成
得られたアルデヒド45mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に、0℃にて4−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(1Mテトラヒドロフラン溶液)0.5mlを加え、反応液を1時間攪拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製し、表題化合物35mgを無色固体として得た。
(工程3){5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}(4−フルオロフェニル)メタノールの合成
得られた生成物20mgをトリフルオロ酢酸1ml溶液に溶解し、反応液を室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物5.4mgを無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz),3.18(2H,q,J=7.4Hz),6.05(1H,s),6.88−6.95(4H,m),7.20−7.42(1H,m),7.30(2H,dd,J=8.2,5.5Hz),7.48−7.53(1H,m),7.76(2H,d,J=8.6Hz),7.99(1H,t,J=8.0Hz),8.02−8.20(1H,m),8.28−8.34(1H,m),8.73−8.78(1H,m).
ESI−MASS(m/e):504
実施例65
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−(4−フルオロベンジル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例64(工程2)で得られるアルコール体4.9mgのトリフルオロ酢酸0.2ml溶液に、トリエチルシラン0.5mlを加え、反応液を室温にて一終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物5.5mgを淡黄色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.17(3H,t,J=7.4Hz),3.12(2H,q,J=7.4Hz),3.96(2H,s),6.83(2H,t,J=8.8Hz),6.92(2H,d,J=9.0Hz),7.09(2H,dd,J=8.8,5.0Hz),7.27(1H,s),7.43(1H,dd,J=7.0,5.0Hz),7.58(1H,s),7.72(2H,d,J=9.0Hz),7.92(1H,t,J=7.4Hz),8.22(1H,d,J=7.4Hz),8.68(1H,d,J=5.0Hz).
ESI−MASS(m/e):488
実施例66
{5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}(4−フルオロフェニル)メタノン
実施例64(工程3)で得られたアルコール体15mgのジメチルスルホキシド0.2ml溶液に、トリエチルアミン0.1ml及びピリジンスルファトリオキシド15mgを加え、反応液を室温にて20分間攪拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をトリフルオロ酢酸1ml溶液に溶解し、反応液を室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物7.9mgを無色固体として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.18(3H,t,J=7.4Hz),3.16(2H,q,J=7.4Hz),6.93−6.99(2H,m),7.18(2H,t,J=8.6Hz),7.40−7.60(2H,m),7.77(2H,d,J=8.6Hz),7.82(2H,dd,J=8.4,5.3Hz),7.84−8.00(1H,m),8.02(1H,t,J=7.6Hz),8.35(1H,d,J=7.6Hz),8.77−8.80(1H,m).
ESI−MASS(m/e):502
実施例67
(2−フルオロフェニル)〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メタノール
(工程1){5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}(2−フルオロフェニル)メタノール又は{6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}(2−フルオロフェニル)メタノールの合成
実施例1(工程8)で得られるアルデヒド体及び2−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いて、実施例64(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)(2−フルオロフェニル)〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メタノールの合成
得られた生成物を用いて、実施例64(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.05(3H,s),6.39(1H,s),6.84(1H,s),6.85(2H,d,J=8.7Hz),6.98−7.02(1H,m),7.10−7.15(1H,m),7.25−7.31(3H,m),7.49−7.53(1H,m),7.75(2H,d,J=8.7Hz),7.97−8.01(1H,m),8.15(1H,s),8.50(1H,d,J=8.0Hz),8.73(1H,d,J=5.1Hz)
ESI−MASS(m/e):490(M+H)
実施例68
(2−ブロモフェニル)〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メタノール
実施例1(工程8)で得られるアルデヒド体及び2−ブロモフェニルマグネシウムブロミドを用いて、実施例64(工程2−工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.15(3H,s),6.20(1H,s),6.95−7.60(2H,m),6.96(2H,d,J=8.5Hz),7.08−7.13(1H,m),7.29−7.33(1H,m),7.62(1H,d,J=8.2Hz),7.49−7.53(1H,m),7.67(1H,s),7.77(2H,d,J=8.5Hz),7.96−8.00(1H,m),8.27−8.31(1H,m),8.70−8.72(1H,m)
ESI−MASS(m/e):550,552(M+H)
実施例69
6−(2−フルオロベンジル)−5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例67(工程1)より得られるアルコール体を用いて、実施例65と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.06(3H,s),4.00−4.05(2H,m),6.96−7.02(3H,m),7.08−7.17(2H,m),7.25−7.28(1H,m),7.37−7.43(1H,m),7.53−7.58(1H,m),7.68−7.80(1H,m),7.80−7.94(3H,m),8.38−8.55(1H,m),8.60−8.75(1H,m)
ESI−MASS(m/e):474(M+H)
実施例70
1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}メチル)ピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸メチルエステルの合成
5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸10gのメタノール200ml溶液に、濃硫酸2mlを加え、22時間加熱還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液200mlを加え、生じた固体を濾取した。減圧乾燥後、表題化合物10.7gを黄色固体として得た。
(工程2)5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−ニトロ安息香酸メチルエステルの合成
5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸メチルエステル10.7g及び参考例2より得られる4−(エチルスルホニル)フェノール11.1gのジメチルホルムアミド150ml溶液に炭酸カリウム11gを加え、80℃で90分加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、水300mlを加えて、生じた固体を濾取した。減圧乾燥後、表題化合物19.7gをクリーム色の固体として得た。
(工程3)2−アミノ−5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸メチルエステルの合成
5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−ニトロ安息香酸メチルエステル6.98gのメタノール150ml溶液にラネーニッケル0.7gを加えて、水素雰囲気下、終夜攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)で精製し、表題化合物2.65gを無色油状物として得た。
(工程4)5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−[(2−ピリジニルカルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステルの合成
2−アミノ−5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸メチルエステル2.65gのクロロホルム30ml溶液にトリエチルアミン4.4mlとピコリン酸クロリド塩酸塩2.8gを氷冷下で加えた後、室温で90分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)で精製し、表題化合物1.9gをクリーム色の固体として得た。
(工程5)5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−3−ニトロ−2−[(2−ピリジニルカルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステルの合成
5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−[(2−ピリジニルカルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル1.9gをトリフルオロ酢酸20mlに溶かし、硝酸カリウム2.2gを加え、80℃で2時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)で精製し、表題化合物1.86gを黄色固体として得た。
(工程6)6−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−(2−ピリジル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル及び5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−(2−ピリジル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチルエステルの合成
5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−3−ニトロ−2−[(2−ピリジニルカルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル1.86gをジメチルホルムアミド15ml、メタノール15mlに懸濁させ、塩化すず(II)二水和物4.3g、濃塩酸11mlを加え、80℃で81時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり加え、中和した。酢酸エチルを加え、室温で30分攪拌した後、生じた塩を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を留去し、粗生成物5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−(2−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチルエステル1.44gを黄色油状物として得た。
5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−(2−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチルエステル1.44gのジメチルホルムアミド15ml溶液に氷冷下、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド0.87ml及び水素化ナトリウム(30%流動パラフィン添加)197mgを加え、室温で30分攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物1.34gを茶色油状物として得た。
(工程7)(6−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−(2−ピリジル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メタノール及び(5−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−(2−ピリジル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−イル)メタノール
テトラヒドロフラン5mlに、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム113mg及び上記エステル体681mgのテトラヒドロフラン5mlの溶液をゆっくり加えた。室温で15分攪拌した後、硫酸ナトリウム10水和物を発泡しなくなるまでゆっくり加え、酢酸エチルを加え、室温で1時間攪拌した。生じた塩を濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0〜100/5)で精製し、表題化合物519mgを黄色油状物として得た。
(工程8)1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}メチル)ピロリジン−2,5−ジオンの合成
得られたアルコール体を用いて、実施例1(工程10)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.4Hz),2.80(4H,s),3.13(2H,q,J=7.4Hz),4.94(2H,s),7.10(2H,d,J=9.4Hz),7.23(1H,d,J=9.4Hz),7.40−7.42(1H,m),7.53−7.54(1H,m),7.85−7.88(3H,m),8.38(1H,t,J=4,5Hz),8.80(1H,dd,J=3.9,0.8Hz),11.55(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):491(M+H)
実施例71
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチルエステル
実施例70(工程6)で得られた生成物を用いて、実施例57(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.4Hz),3.11(2H,q,J=7.4Hz),4.04(3H,s),7.09(2H,dd,J=7.0,2.0Hz),7.40−7.43(1H,m),7.71(1H,d,J=2.3Hz),7.76(1H,d,J=2.3Hz),7.82−7.90(3H,m),8.39(1H,d,J=7.8Hz),8.70(1H,d,J=5.1Hz),11.36(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):438(M+H)
実施例72
〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾール−7−イル〕メタノール
実施例70(工程7)で得られた生成物を用いて、実施例57(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=11.1Hz),3.14(2H,q,J=11.1Hz),5.12−5.16(2H,m),6.94(1H,d,J=20.7Hz),7.07−7.12(2H,m),7.17(1/2H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,dd,J=18.2,10.7Hz),7.48(1/2H,s),7.84−7.89(3H,m),8.41(1H,d,J=7.8Hz),8.66−8.67(1H,m),10.62(1/2H,brs),11.02(1/2H,brs)
ESI−MASS(m/e):410(M+H)
実施例73
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−7−(メトキシメチル)−2−(2−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例70(工程7)で得られた生成物53mgのDMF1ml溶液にヨウ化メチル12μl、水素化ナトリウム(30%流動パラフィン添加)7.8mgを氷浴下で加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を茶色油状物として得た。得られた生成物を実施例57(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.4Hz),3.10(2H,q,J=7.4Hz),3.51(9/4H,s),3.53(3/4H,s),4.81(3/2H,s),5.02(1/2H,s),6.90(1H,s),7.09−7.12(2H,m),7.38−7.39(1H,m),7.47(1H,s),7.82−7.86(3H,m),8.39(3/4H,d,J=7.8Hz),8.43(1/4H,d,J=7.8Hz),8.61(1/4H,s,J=4.7Hz),8.67(3/4H,d,J=7.8Hz),10.67(1/4H,brs),10.81(3/4H,brs)
ESI−MASS(m/e):424(M+H)
実施例74
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−7−(2−フェノキシメチル)−2−(2−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例70(工程7)で得られた生成物及びフェノールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.32−1.33(3H,m),3.12(2H,q,J=7.5Hz),5.41(1H,s),5.69(1H,s),6.82−6.76(1/2H,m),7.02−7.06(5H,m),7.30−7.42(4H,m),7.54−7.56(1/2H,m),7.83−7.89(3H,m),8.41−8.44(1H,m),8.69−8.72(1H,m),10.75(1/2H,brs),10.90(1/2H,brs)
ESI−MASS(m/e):486(M+H)
実施例75
N−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾール−7−イル〕メチル}−N,N−ジメチルアミン
実施例70(工程7)で得られた生成物及びジメチルアミンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29−1.31(3H,m),2.33(6H,s),3.07−3.15(2H,m),3.76(2H,s),6.90(1H,s),7.11(2H,d,J=9.4Hz),7.39−7.41(1H,m),7.46(1H,s),7.82−7.90(3H,m),8.42(1H,d,J=8.2Hz),8.71(1H,d,J=4.3Hz),
ESI−MASS(m/e):437(M+H)
実施例76
7−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルバルデヒド及び5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルバルデヒドの合成
実施例70(工程7)で得られた生成物を用いて、実施例64(工程1)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2){6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−4−イル}(2,6−ジフルオロフェニル)メタノール又は{5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}(2,6−ジフルオロフェニル)メタノールの合成
得られたアルデヒド体及びジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカルソサイエティ(Journal of The American Chemical Society),1966年,31巻,746頁に記載されている方法にて調整した2、6−ジフルオロフルオロフェニルリチウムを用いて、実施例64(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程3)7−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾールの合成
得られたアルコール体を用いて、実施例65と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.24−1.33(3H,m),3.12(2H,q,J=25Hz),4.17(1H,s),4.59(1H,s),6.93(1H,s),7.03−7.06(3H,m),7.19(1H,m),7.39−7.48(2H,m),7.81−7.84(4H,m),8.34−8.44(1H,m),8.59−8.67(1H,m)
ESI−MASS(m/e):506(M+H)
実施例77
7−(4−フルオロベンジル)−5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例76(工程1)得られたアルデヒド体及び4−フルオロフルオロフェニルマグネシウムブロマイドを用いて、実施例76(工程2−工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=13.8Hz),3.10(2H,q,J=13.8Hz),4.23(1H,s),4.44(1H,s),6.72(1H,s),6.85(1H,s),6.97−7.01(4H,m),7.21(1/2H,m),7.34−7.38(2H,m),7.43(1/2H,m),7.81−7.85(3H,m),8.39−8.44(1H,m),8.61(1H,s),10.60(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):488(M+H)
実施例78
1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジル)−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}メチル)−2−ピロリジノン
実施例70(工程7)で得られた生成物を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.27−1.42(3H,m),2.00−2.13(2H,m),2.51(2H,m),3.13(2H,q,J=8.3Hz),3.43−3.50(2H,m),4.67(2H,s),6.93(1H,d,J=2.0Hz),7.10(2H,d,J=18.0Hz),7.38(1H,dd,J=7.0,4.3Hz),7.53(1H,s),7.86−7.88(3H,m),8.39(1H,d,J=9.2Hz),8.79−8.82(1H,m),12.04(1H,s)
ESI−MASS(m/e):477(M+H)
実施例1−78の化合物の構造を表6乃至8に示す。
6−〔(エチルスルホニル)メチル〕−5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−〔(エチルチオ)メチル〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール及び6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−5−〔(エチルチオ)メチル〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾールの合成
実施例19(工程7)で得られたアルコール体50mgとトリエチルアミン26μlのテトラヒドロフラン0.5ml溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド15μlを加え、30分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色アモルファスを得た。
得られたアモルファスとエタンチオール15μlのジメチルホルムアミド0.5ml溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(流動パラフィン30%添加)11mgを加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物15.5mgを得た。
(工程2)6−〔(エチルスルホニル)メチル〕−5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールの合成
工程1で得られた油状物15.5mgのメタノール0.6ml溶液に、、0.4Mオキソンのメタノール溶液0.67mlを加え、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ取後、ろ液をクロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、黄色アモルファスを得た。
得られた黄色アモルファスをトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物9.8mgを淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.5Hz),1.39(3H,t,J=7.0Hz),2.98(2H,q,J=7.5Hz),3.13(2H,q,J=7.0Hz),4.39(2HX1/2,s),4.41(2HX1/2,s),7.10−7.20(3H+1/2H,m),7.42(1H,m),7.47(1/2H,s),7.81(1/2H,s),7.88(3H,m),8.02(1/2H,s),8.38(1H,m),8.67(1H,m),10.7(1/2H,br),10.8(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):486(M+H)
実施例80
1−{〔5−〔4−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
(工程1)6−({〔t−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}メチル)−5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール及び5−({〔t−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}メチル)−6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール
実施例19(工程7)で得られたアルコール体100mgのN,N−ジメチルホルムアミド2ml溶液に、イミダゾール34mgとt−ブチル(ジメチル)シリルクロリド30mgを加えた後、室温で終夜撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物69mgを黄色油状物として得た。
(工程2)6−({〔t−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}メチル)−5−〔4−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール及び5−({〔t−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}メチル)−6−〔4−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール
工程1で得られたシリルエーテル体69mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で、予め調製したリチウムジイソプロピルアミドの0.126Mテトラヒドロフラン溶液1mlを滴下し、同じ温度で30分撹拌した。−78℃で、ヨードメタン45mgのテトラヒドロフラン1ml溶液を滴下し、さらに1時間撹拌した後、徐々に0℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物30mgを黄色油状物として得た。
(工程3)(5−〔4−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノール及び(6−〔4−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール5−イル)メタノール
工程2で得られたシリルエーテル体30mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に、氷冷下で、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液49ulを滴下し、10分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層をpH7.0のリン酸緩衝溶液で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、表題化合物24mgを黄色油状物として得た。
(工程4)1−{〔5−〔4−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノンの合成
工程3で得られたアルコール体を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(6H,d,J=7.0Hz),1.88−1.96(2H,m),2.29−2.36(2H,m),3.17(1H,septet,J=7.0Hz),3.26−3.31(2H,m),4.53(2Hx1/2,s),4.54(2Hx1/2,s),7.04(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),7.06(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),7.17(1Hx1/2,s),7.37−7.41(1H,m),7.48(1Hx1/2,s),7.56(1Hx1/2,s),7.76(1Hx1/2,s),7.80(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),7.80(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),7.84−7.90(1H,m),8.36−8.41(1H,m),8.62−8.66(1H,m),10.66(1Hx1/2,brs),10.73(1Hx1/2,brs)
ESI−MASS(m/e):491(M+H)
実施例81
4−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)モルホリン−3−オン
実施例19(工程7)で得られたアルコール体及びモルホリン−3−オン(US5349045記載の手法を用いて合成)を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),3.11(2H,q,J=7.4Hz),3.34(2H,m),3.81(2H,m),4.15(2H,m),4.72(2H,m),7.07(2H,m),7.18(1/2H,s),7.40(1H,m),7.49(1/2H,s),7.68(1/2H,s),7.80−7.90(1H+1/2H,m),7.84(2H,d,J=8.8Hz),8.39(1H,m),8.66(1H,m),10.7(1/2H,br),10.8(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):493(M+H)
実施例82
1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボにトリル
(工程1)2−シアノイミダゾールの合成
WO20031011836号公報に記載されている方法にて合成した。
(工程2)1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボにトリルの合成
実施例19(工程7)で得られたアルコール体及び2−シアノイミダゾールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.31(3H,m),3.13(2H,m),5.41(2H,s),7.00−7.15(4H+1/2H,m),7.42(1H,m),7.47(1/2H,m),7.55(1/2H,s),7.80−7.95(3H+1/2H,m),8.39(1H,m),8.65(1H,m),10.75(1/2H,br),10.83(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):485(M+H)
実施例83
N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)アセタミド
(工程1)N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕アセタミド又はN−({6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル〕アセタミドの合成
実施例31(工程1)で得られたアミン体81.5mgとトリエチルアミン42ulのクロロホルム0.8ml溶液に塩化アセチル21ulを加えた。30分間攪拌した後、飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物82mgを黄色油状物として得た。
(工程2)N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)アセタミドの合成
得られた黄色油状物12mgをトリフルオロ酢酸0.5mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物9.8mgを淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),1.95(3H,s),3.11(2H,q,J=7.4Hz),4.49(2H,m),5.83(1/2H,br),5.97(1/2H,br),7.15(1/2H,s),7.40(1H,m),7.46(1/2H,s),7.65(1/2H,s),7.85(3H+1/2H,m),8.39(1H,m),8.65(1H,m),10.7(1/2H,br),10.8(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):451(M+H)
実施例84
N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)−N−メチルアセタミド
実施例83(工程1)で得られたアセタミド体38mgのジメチルホルムアミド0.3ml溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル18μl、水素化ナトリウム(流動パラフィン30%添加)5.2mgを加えた。室温で、2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、黄色油状物18.1mgを得た。
得られた黄色油状物18.1mgにトリフルオロ酢酸0.5mlを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物13.2mgを白色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,m),2.05 and 2.08(total 3H,s),2.96 and 2.99(total 3H,s),3.12(2H,m),4.58and 4.66(total 2H,m),7.08(2H,m),7.17−7.73(total 3H,m),7.82−7.90(3H,m),8.40(1H,m),8.65(1H,m),10.8(1H,br)
ESI−MASS(m/e):465(M+H)
実施例85
3−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
ジャーナル オブ メディシナルケミストリー(JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY),1991年,第34巻,5号、1538頁−1544頁に記載されている方法にて合成した1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオンを用いて実施例19(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),3.12(2H,q,J=7.4Hz),4.52(2Hx1/2,s),4.59(2Hx1/2,s),4.81(2Hx1/2,s),4.83(2Hx1/2,s),7.10(2H,d,J=8.2Hz),7.11(1Hx1/2,s),7.38−7.44(1H,m),7.47(1Hx1/2,s),7.70(1Hx1/2,s),7.83−7.92(3H,m),7.83−7.92(1Hx1/2,m),8.37−8.42(1H,m),8.62−8.67(1H,m),10.85(1Hx1/2,brs),10.90(1Hx1/2,brs)
ESI−MASS(m/e):493(M+H)
実施例86
N−アセチル−N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)アセタミド
実施例19(工程7)で得られたアルコール体及びジアセタミドを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),3.11(2H,q,J=7.4Hz),2.42(6HX1/2,s),2.43(6HX1/2,s),5.00(2H,s),7.11(2H,d,J=8.6Hz),7.15(1/2H,s),7.25(1/2H,s),7.41(1H,m),7.48(1/2H,s),7.57(1/2H,s),7.88(3H,m),8.38(1H,m),8.64(1H,m),10.75(1H,br)
ESI−MASS(m/e):493(M+H)
実施例87
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例19(工程7)で得られたアルコール体及びピラゾールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.11(2H,q,J=7.4Hz),5.41(2H,s),6.19(1H,s),7.01(2H,m),7.11(1/2H,s),7.35−7.50(4H,m),7.65(1/2H,s),7.80(2H,m),7.86(1H,m),8.38(1H,m),8.62(1H,m),10.8(1/2H,br),10.9(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):460(M+H)
実施例88
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例19(工程7)で得られたアルコール体及びイミダゾールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.34(3H,m),3.13(2H,m),5.20(2H,s),6.88−7.20(4H,m),7.40(1H,m),7.45−7.60(2H,m),7.70−7.80(1H,m),7.80−7.94(3H,m),8.39(1H,m),8.64(1H,m),10.7(1/2H,br),10.8(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):460(M+H)
実施例89
4−〔({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)アミノ〕−4−オキソ酪酸(トリフルオロ酢酸塩)
実施例19で得られた最終化合物50mgをテトラヒドロフラン1ml、水0.2mlに溶解し、5N水酸化ナトリウム60μlを加え、室温で1時間攪拌した。2N塩酸で中和した後、クロロホルムで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物21.1mgを無色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.12(3H,t,J=7.5Hz),2.34(2H,m),2.41(2H,m),3.28(2H,q,J=7.5Hz),4.29(2H,d,J=5.5Hz),7.14(2H,J=8.8Hz),7.37(1H,s),7.60(1H,m),7.69(1H,s),7.87(2H,d,J=8.8Hz),8.07(1H,m),8.34(2H,m),8.79(1H,d,J=4.5Hz)
ESI−MASS(m/e):508(M+H)
実施例90
N−(シアノメチル)−N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)アセタミド
(工程1)〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メタノールの合成
実施例19(工程7)で得られたアルコール体を用いて、実施例57(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)6−(クロロメチル)−5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールの合成
得られたアルコール体30mgのクロロホルム3ml溶液に塩化チオニル11μlを加え、室温で一時間攪拌した。飽和重曹水で中和し、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去することで表題化合物30mgを淡黄色アモルファスとして得た。
(工程3)N−(シアノメチル)−N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)アセタミドの合成
アミノアセトニトリル2.1gをクロロホルム50mlに懸濁させ、氷冷下、トリエチルアミン5.6ml、塩化アセチル2mlを加え、室温で3時間攪拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒(ヘキサン/酢酸エチル=4/1→1/1→1/9→クロロホルム/メタノール)にて精製し、N−(シアノメチル)アセタミド0.85gを白色結晶として得た。
得られたN−(シアノメチル)アセタミド21.6mgのジメチルホルムアミド0.25ml溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(流動パラフィン30%添加)5.2mgを加えた。室温で、30分攪拌した後、工程2で得られたクロル体30mgのジメチルホルムアミド0.75ml溶液を加え、さらに1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物3.3mgを白色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.31(3H,m),2.22(3H,m),3.15(2H,m),4.10−4.30(2H,m),4.75(2H,m),7.12−7.20(2H+1/2H,m),7.42(1H,m),7.50(1H,s),7.77(1/2H,s),7.90(3H,m),8.39(1H,m),8.65(1H,m),10.6(1/2H,br),10.7(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):490(M+H)
実施例91
1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
トリフェニルホスフィン50mgのテトラヒドロフラン0.5ml溶液に、−78℃でジエチルアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)0.21mlを加え5分間攪拌した。この反応液に、実施例19(工程7)で得られたアルコール体100mgのテトラヒドロフラン0.5ml溶液を−78℃でゆっくり加え、さらにマレイミド18mg加えた。マレイミドが溶解したら、反応液を室温に戻し、さらに2時間攪拌した。反応液を減圧留去後、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、黄色油状物11mgを得た。
得られた黄色油状物11mgをトリフルオロ酢酸0.3mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物4.1mgを淡黄色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,m),3.12(2H,m),4.80(2H,s),6.62(2HX1/2,s),6.67(2HX1/2,s),7.08(2H,m),7.13(1/2H,s),7.40(1H,m),7.46(1/2H,s),7.59(1/2H,s),7.78(1/2H,s),7.80(3H,m),8.37(1H,m),8.67(1H,m),10.6(1H,m)
ESI−MASS(m/e):489(M+H)
実施例92
1−〔1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)−1H−イミダゾール−2−イル〕エタノン
(工程1)2−アセチルイミダゾールの合成
実施例82(工程1)で得られた1H−イミダゾール−2−カルボニトリル151mgのテトラヒドロフラン3ml溶液に−78度下で臭化メチルマグネシウム(3M、ジエチルエーテル溶液)1.6mlを加え、同温度で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物187mgを黄色固体として得た。
(工程2)1−〔1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)−1H−イミダゾール−2−イル〕エタノンの合成
得られた2−アセチルイミダゾール及び実施例19(工程7)で得られたアルコール体及びを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物を得た
1HNMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.61(3HX1/2,s),2.64(3HX1/2,s),3.13(2H,d,J=7.2Hz),5.71(2HX1/2,s),5.74(2HX1/2,s),7.05−7.15(4H+1/2H,m),7.32(1/2H,s),7.38(1H,m),7.41(1/2H,s),7.53(1/2H,s),7.85(3H,m),8.37(1H,m),8.67(1H,m),10.80(1/2H,br),10.82(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):502(M+H)
実施例93
N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセタミド
実施例31(工程1)で得られたアミン体50mgのピリジン0.5ml溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物40μlを加え、30分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物37.8mgを白色固体として得た。
得られた白色固体25mgを用いて、実施例84と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,m),3.00−3.20(5H,m),4.73(2HX1/2,s),4.76(2HX1/2,s),7.00−7.10(2H,m),7.19(1/2H,s),7.41(1H,m),7.50(1/2H,s),7.55(1/2H,s),7.70−7.90(3H+1/2H,m),8.41(1H,m),8.64(1H,m),10.8(1H,br)
ESI−MASS(m/e):519(M+H)
実施例94
N−エチル−N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)アセタミド
ヨウ化エチルを用いて、実施例84と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13(3H,m),1.29(3H,m),2.07(3HX1/2,s),2.11(3HX1/2,s),3.11(2H,m),3.29(2HX2,m),3.45(2HX1/2,m),4.56(2HX1/2,s),4.66(2HX1/2,m),7.00−7.11(2H+1/2H,m),7.41(1H+1/2H,m),7.64(1/2H,m),7.86(3H+1/2H,m),8.39(1H,m),8.64(1H,m),10.8(1H,br)
ESI−MASS(m/e):479(M+H)
実施例94
1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン
(工程1)1−〔(5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕−3−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン又は1−〔(6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル〕−3−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオンの合成
シンセシス(Synthesis),2002年,15巻、2165頁−2166頁に記載されている方法にて合成した〔5−オキソ−2−(トリクロロメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル〕アセチルクロライド31mgとピリジン40μlを実施例31(工程1)で得られたアミン体54mgのクロロホルム0.5ml溶液に加え、80℃で3時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクショシの溶媒を減圧留去し、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物20.8mgを無色結晶として得た。
(工程2)1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオンの合成
得られた結晶20.8mgをトリフルオロ酢酸0.5mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物9.1mgを無色結晶として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.47(1H,m),2.97(1H,m),3.23(2H,q,J=7.2Hz),4.79(1H,m),4.88(2H,m),7.16(2H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,m),7.52(1H,m),7.78(1H,m),7.91(2H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,t,J=8.2Hz),8.30(1H,d,J=8.2Hz),8.76(1H,m)
ESI−MASS(m/e):507(M+H)
実施例96
4−〔({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)アミノ〕−2−ヒドロキシ−4−オキソ酪酸(トリフルオロ酢酸塩)
実施例95(工程1)で得られた化合物50mgのテトラヒドロフラン0.5ml溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で15分間攪拌した。2N塩酸で中和した後、クロロホルムで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、黄色アモルファス43.5mgを得た。
得られた結晶をトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物19.9mgを淡黄色アモルファスとして得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.27(3H,t,J=7.4Hz),2.59(1H,dd,J=8.2Hz,14.5Hz),2.71(1H,d,J=4.1,14.5Hz),3.25(2H,q,J=7.4Hz),4.55(1H,m),4.56(2H,m),7.27(2H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,s),7.70(1H,m),7.94(1H,s),7.97(2H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,t,J=7.6Hz),8.32(1H,d,J=7.6Hz),8.90(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MASS(m/e):507(M+H)
実施例97
(2Z)−4−〔({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)アミノ〕−4−オキソ−2−ブテノイック アシッド(トリフルオロ酢酸塩)
実施例31(工程1)で得られたアミン体100mgのクロロホルム1ml溶液に無水マレイン酸27mgを加え、室温で一時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、黄色油状物121.8を得た。
得られた黄色油状物40mgをトリフルオロ酢酸0.5mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物19.3mgを無色結晶として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.12(3H,t,J=7.2Hz),3.27(2H,q,J=7.2Hz),4.45(2H,d,J=5.3Hz),6.23(1H,d,J=12.3Hz),6.35(1H,d,J=12.3Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,s),7.60(1H,m),7.79(1H,s),7.86(2H,d,J=8.8Hz),8.06(1H,t,J=7.6Hz),8.35(1H,d,J=7.6Hz),8.79(1H,d,J=7.6Hz),9.39(1H,m)
ESI−MASS(m/e):507(M+H)
実施例98
(4S)−1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン
(工程1)(S)−4−{〔t−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}ピロリジン−2−オンの合成
(S)−4−ヒドロキシ−2−ピロリドン1.01gのジメチルホルムアミド5ml溶液に、イミダゾール1.02g及びt−ブチルジメチルクロロシラン1.58gを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、氷冷下攪拌した。
析出した結晶をろ取し、乾燥し、表題化合物2.07gを無色結晶として得た。
(工程2)(4S)−4−{〔t−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}−1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)ピロリジン−2−オン又は(4S)−4−{〔t−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}−1−({6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル〕}メチル)ピロリジン−2−オンの合成
実施例19(工程7)で得られたアルコール体50mgとトリエチルアミン26μlのテトラヒドロフラン0.5ml溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド15μlを加え、30分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色アモルファスを得た。
工程1で得られた無色結晶120mgのジメチルホルムアミド1ml溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(流動パラフィン30%添加)22mgを加え、室温で1時間攪拌した。この反応液に上記操作で得られた淡黄色アモルファスのテトラヒドロフラン1.5ml溶液を加え、さらに室温で一時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物55.5mgを黄色油状物として得た。
(工程3)(4S)−1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オンの合成
得られた黄色油状物55.5mgをトリフルオロ酢酸1ml及び水0.2mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物24.2mgを白色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.4Hz),2.43(1H,m),2.65(1H,m),3.10(2H,q,J=7.4Hz),3.30(1H,m),3.55(1H,m),4.30−4.70(3H,m),7.00(2H,d,J=8.4Hz),7.09(1/3H,s),7.30−7.45(1H+2/3H),5.51(2/3H,m),7.62−7.90(3H+1/3H,m),8.36(1H,d,J=7.6Hz),8.62(1H,d,J=4.5Hz),11.0(1/3H,br),11.4(2/3H,br)
ESI−MASS(m/e):493(M+H)
実施例99
(4R)−1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン
(R)−4−ヒドロキシ−2−ピロリドンを用いて、実施例98と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.4Hz),2.43(1H,m),2.65(1H,m),3.10(2H,q,J=7.4Hz),3.30(1H,m),3.55(1H,m),4.30−4.70(3H,m),7.00(2H,d,J=8.4Hz),7.09(1/3H,s),7.30−7.45(1H+2/3H),5.51(2/3H,m),7.62−7.90(3H+1/3H,m),8.36(1H,d,J=7.6Hz),8.62(1H,d,J=4.5Hz),11.0(1/3H,br),11.4(2/3H,br)
ESI−MASS(m/e):493(M+H)
実施例100
(4R)−1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)−4−フルオロピロリジシ−2−オ
(工程1)(4S)−1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン又は(4S)−1−({6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル〕}メチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン
実施例98(工程2)で得られた化合物267mgのテトラヒドロフラン2.5ml溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液(1M)0.72mlを加え、室温で30分攪拌した。反応液に0.1Mリン酸緩衝液(pH6)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物77.5mgを無色油状物として得た。
(工程2)(4R)−1−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕}メチル)−4−フルオロピロリジン−2−オン
得られた油状物77.5mgのクロロホルム0.8mlにビス(2−メトキシメチル)アミノスルファトリフルオライド46μlを加え、室温で15分攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物42.1mgを無色油状物として得た。
得られた黄色油状物42.1mgをトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物11.1mgを白色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),2.55−2.75(2H,m),3.11(2H,q,J=7.4Hz),3.45−3.70(2H,m),4.47−4.75(2H,m),5.10−5.30(1H,m),7.03−7.10(2H,m),7.16(1/2H,s),7.40(1H,m),7.49(1/2H,s),7.56(1/2H,s),7.75−7.92(3H+1/2H,m),8.40(1H,m),8.64(1H,m),10.9(1/2H,br),11.0(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):495(M+H)
実施例101
6−〔(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)メチル〕−5−〔(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)(5−〔(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノール及び(6−〔(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール5−イル)メタノールの合成
4−ヒドロキシ−6−メチルピリジンを用いて、実施例19(工程5−工程7)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)6−〔(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)メチル〕−5−〔(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
得られたアルコール体を用いて実施例33と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.29(2H,m),2.54(3H,s),3.14(2H,m),3.24(2H,m),4.37(2HX1/2,s),4.38(2HX1/2,s),7.00(1/2H,s),7.05−7.24(2H,m),7.35(1/2H,s),7.38(1H,m),7.67(1/2H,s),7.86(1H,m),7.92(1/2H,s),8.27(1H,m),8.38(1H,m),8.64(1H,m),10.6(1/2H,br),10.7(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):495(M+H)
実施例102
1−〔4−〔(6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ〕フェニル〕−2−ピロリジノン
(工程1)2−フルオロ−4−ニトロベンズアルデヒドの合成
2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸43.3gをジメチルホルムアミド600mlに溶解し、1,1’−カルボジイミド43.7gを加え、室温で2時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム11.1gを加え、さらに30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水800mlを加え、酢酸エチル1.2Lで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、再び酢酸エチルで希釈し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、茶色油状物32.7gを得た。
得られた油状物をジメチルスルホキシド200ml及びトリエチルアミン60mlに溶解し、三酸化硫黄ピリジン錯体88.7gをゆっくり加え、室温で2時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水及び0.1N塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)及び結晶化(メタノール/ジエチルエーテル)にて精製し、表題化合物14.0gを橙色固体として得た。
(工程2)1−(2−フルオロ−4−ニトロベンジル)ピロリジン−2−オンの合成
得られた2−フルオロ−4−ニトロベンズアルデヒド1g及び4−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩3.0gにメタノール100mlを加え、0.3Mシアノトリヒドロホウ酸亜鉛メタノール溶液(塩化亜鉛とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムの1:2のメタノール溶液)87mlを加え、1時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、赤色アモルファス5.2gを得た。
得られたアモルファスをメタノールに溶解し、4.7Mナトリウムメトキシドメタノール溶液1.5mlを加え、室温で1.5時間攪拌し、さらに45℃で30分間攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1→1:1→0:1)にて精製し、表題化合物1.9gを橙色油状物として得た。
(工程3)1−(4−アミノ−2−フルオロベンジル)ピロリジン−2−オンの合成
工程2で得られた化合物1.5gのメタノール20ml溶液に、ラネーニッケルを加え、室温で終夜攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧留去し、表題化合物1.4gを橙色油状物として得た。
(工程4)N−{5−フルオロ−2−ニトロ−4−〔(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル〕フェニル}ピリジン−2−カルボキサミドの合成
工程3で得られた化合物1.13gと2−ピコリン酸801mgのピリジン25ml溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を加えた後、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をクロロホルム200mlに溶解させ、0.2N塩酸80ml(x4)、0.5N水酸化ナトリウム溶液50ml(x3)、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色固体を1.51gを得た。
淡黄色固体1.51gの発煙硝酸7ml溶液を室温で1時間撹拌した後、氷冷下の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ取し、水で洗浄した後、終夜、減圧乾燥して、表題化合物1.56gを淡黄色固体として得た。
(工程5)1−〔4−〔(6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ〕フェニル〕−2−ピロリジノンの合成
工程4で得られた化合物20mg及び参考例8で得られた1−(4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2−オン12mgのジメチルホルムアミド0.5ml溶液に炭酸カルシウム20mgを加え、80℃で30分間攪拌した。さらに、塩化すず二水和物126mg加え、80℃で30分間攪拌した。反応液に水、クロロホルムを加え、不溶物をろ過した。濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、クロロホルムにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。
さらに、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物13.7mgを白色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.91−2.02(2H,m),2.14−2.22(2H,m),2.36−2.41(2H,m),2.60−2.65(2H,m),3.33−3.39(2H,m),3.84−3.88(2H,m),4.60(2Hx1/2,s),4.63(2Hx1/2,s),6.96(1Hx1/2,s),6.98(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),6.99(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),7.34−7.39(1H,m),7.38(1Hx1/2,s),7.53(1Hx1/2,s),7.54(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),7.55(2Hx1/2d,J=9.0Hz),7.71(1Hx1/2,s),7.82−7.88(1H,m),8.34−8.40(1H,m),8.60−8.65(1H,m),10.55(1Hx1/2,brs),10.63(1Hx1/2,brs)
ESI−MASS(m/e):468(M+H)
実施例103
1−〔4−〔(6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ〕フェニル〕ピリジン−2(1H)−オン
参考例12で得られた1−(4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オンを用いて、実施例102(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.93−2.00(2H,m),2.35−2.41(2H,m),3.31−3.38(2H,m),4.60(2Hx1/2,s),4.61(2Hx1/2,s),6.22−6.28(1H,m),6.64−6.69(1H,m),7.01(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.05(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.10(1Hx1/2,s),7.31−7.43(3H,m),7.32(2H,d,J=8.6Hz),7.48(1Hx1/2,s),7.56(1Hx1/2,s),7.74(1Hx1/2,s),7.84−7.89(1H,m),8.36−8.40(1H,m),8.63−8.66(1H,m),10.73(1Hx1/2,brs),10.82(1Hx1/2,brs)
ESI−MASS(m/e):478(M+H)
実施例104
5−((6−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−2−カルボニトリル
参考例10で得られた5−ヒドロキシピリジン−2−カルボニトリルを用いて、実施例102(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.91−1.99(2H,m),2.27−2.37(2H,m),3.27−3.33(2H,m),4.53(2H,s),7.20(1Hx1/2,s),7.23−7.28(1H,m),7.40−7.43(1H,m),7.49(1Hx1/2,s),7.57(1Hx1/2,s),7.62(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.64(1Hx1/2,d,J=8.2Hz),7.79(1Hx1/2,s),7.87−7.92(1H,m),8.37−8.45(2H,m),8.64−8.67(1H,m),10.75(1Hx1/2,brs),10.84(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):411(M+H)
実施例105
1−{〔5−〔(6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
参考例11で得られた6−(メトキシメチル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例102(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.93−2.00(2H,m),2.35−2.41(2H,m),3.32−3.39(2H,m),3.48(3Hx1/2,s),3.48(3Hx1/2,s),4.57(2H,s),4.61(2Hx1/2,s),4.63(2Hx1/2,s),7.03(1Hx1/2,s),7.25−7.29(1H,m),7.35(1Hx1/2,s),7.36−7.40(2H,m),7.55(1Hx1/2,s),7.74(1Hx1/2,s),7.84−7.90(1H,m),8.30−8.41(2H,m),8.61−8.65(1H,m),10.73(1Hx1/2,brs),10.84(1Hx1/2,brs)
ESI−MASS(m/e):430(M+H)
実施例106
1−({5−〔4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)ピロリジン−2−オン
参考例12で得られた6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例102(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.95(2H,m),2.33(2H,m),2.61(3H,s),3.31(2H,m),4.58(2H,s),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.10−7.80(2H,br),7.39(1H,m),7.88(1H,dt,J=1.7,8.0Hz),7.97(2H,d,J=8.8Hz),8.39(1H,d,J=8.0Hz),8.65(1H,d,J=5.0Hz),10.0−11.0(1H,br)
ESI−MASS(m/e):467(M+H)
実施例107
1−({5−〔4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)ピロリジン−2−オン
参考例13で得られた6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例102(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.93(2H,m),2.33(2H,m),2.46(3H,m),3.30(2H,m),4.57(2H,m),7.05(2H,m),7.19(1/2H,s),7.40(1H,m),7.52(1/2H,s),7.57(1/2H,s),7.78(1/2H,s),7.86(1H,m),8.06(2H,d,J=8.8Hz),8.40(1H,m),8.66(1H,m),10.7(1H,br),10.8(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):467(M+H)
実施例108
1−({5−〔4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)ピロリジン−2−オン
参考例14で得られた6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例102(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.94(2H,m),2.35(2H,m),3.33(2H,m),4.18(3H,s),4.59(2H,s),7.13(2H,s),7.20(1/2H,s),7.40(1H,m),7.51(1/2H,s),7.56(1/2H,s),7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.77(1/2H,s),7.88(1H,m),8.39(1H,m),8.64(1H,m),10.9(1/2H,br),11.0(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):467(M+H)
実施例109
1−({5−〔4−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)ピロリジン−2−オン
参考例15で得られた6−(1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例102(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.94(2H,m),2.36(2H,m),3.34(2H,m),4.62(2H,m),7.00(2H,m),7.07(1/2H,m),7.37(1H,m),7.46(1/2H,s),7.54(1/2H,s),7.69(2H,d.J=8.8Hz,),7.74(1/2H,s),7.86(1H,m),7.90(1H,s),7.94(1H,s),8.39(1H,m),8.63(1H,m),10.8(1/2H,br),10.9(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):452(M+H)
実施例110
1−〔(5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕−2−ピロリジノン
(工程1)N−{5−フルオロ−2−ニトロ−4−〔(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル〕フェニル}ピラジン−2−カルボキサミドの合成
ピラジン−2−カルボン酸を用いて、実施例102(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)1−〔(5−((2’−フルオロビフェニル−4−イル)オキシ)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕−2−ピロリジノンの合成
工程1で得られた化合物及び参考例16で得られた6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−オールを用いて、実施例102(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.94−2.02(2H,m),2.37−2.44(2H,m),3.36−3.46(2H,m),4.67(2H,s),7.05(2H,d,J=8.6Hz),7.13−7.34(3H,1Hx1/2,m),7.40−7.45(1H,m),7.48(1Hx1/2,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),7.66(1Hx1/2,s),7.77(1Hx1/2,s),8.59(1H,s),8.64(2H,d,J=2.7Hz),9.62(1H,s),10.47(1Hx1/2,brs),10.95(1Hx1/2,brs)
ESI−MASS(m/e):480(M+H)
実施例111
1−{〔2−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−5−〔(6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル)オキシ〕−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
(工程1)4−{〔(5−ブロモピラジン−2−イル)カルボニルアミノ〕−2−フルオロ安息香酸メチルエステルの合成
実施例19(工程2)で得られる4−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチルエステル及び5−ブロモピラジン−2−カルボン酸を用い、実施例19(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)(2−(5−ブロモピラジン−2−イル)−5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノール及び(2−(5−ブロモピラジン−2−イル)−6−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メタノール
工程1で得られた化合物を用いて、実施例52(工程1−2)及びと同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程3)1−{〔2−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−5−〔(6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル)オキシ〕−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
工程2で得られたアルコールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.92−1.99(2H,m),2.31−2.39(2H,m),3.30−3.36(2H,m),4.59(2Hx1/2,s),4.61(2Hx1/2,s),7.17(1Hx1/2,s),7.30−7.37(1H,m),7.47(1Hx1/2,s),7.60(1Hx1/2,s),7.78(1Hx1/2,s),7.98−8.02(1H,m),8.04(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.07(1Hx1/2,d,J=9.0Hz),8.26(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.29(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.49(1Hx1/2,d,J=2.3Hz),8.55(1Hx1/2,d,J=2.3Hz),8.69(1Hx1/2,d,J=1.6Hz),8.71(1Hx1/2,d,J=2.0Hz),10.40(1Hx1/2,brs),10.52(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):546,548(M+H)
実施例112
1−メチル−3−{〔5−〔(6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例52(工程2)で得られたアルコール体及び1−メチルヒダントインを用いて、実施例19(工程8)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.68(3H,s),2.89(3Hx1/2,s),2.95(3Hx1/2,s),3.70(2Hx1/2,s),3.82(2Hx1/2,s),4.83(2Hx1/2,s),4.85(2Hx1/2,s),7.07(1Hx1/2,s),7.30−7.41(2H,m),7.45(1Hx1/2,s),7.66(1Hx1/2,s),7.81(1Hx1/2,s),7.84−7.89(1H,m),8.02(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.05(1Hx1/2,d,J=9.0Hz),8.36(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),8.38(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),8.55−8.59(1H,m),8.61−8.65(1H,m),10.63(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):497(M+H)
実施例113
6−((1,1−ジオキシドイソチアゾリン−2−イル)メチル)−5−((6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル)オキシ)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例52(工程2)で得られたアルコール体を用いて、実施例33と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.19−2.27(2H,m),2.69(3H,s),3.04−3.12(2H,m),3.16−3.23(2H,m),4.33(2Hx1/2,s),4.35(2Hx1/2,s),7.18(1Hx1/2,s),7.31−7.43(2H,m),7.50(1Hx1/2,s),7.72(1Hx1/2,s),7.85−7.92(1H,m),7.96(1Hx1/2,s),8.04(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.07(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.38(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),8.41(1Hx1/2,d,J=8.2Hz),8.48(1Hx1/2,d,J=2.7Hz),8.55(1Hx1/2,d,J=2.3Hz),8.64(1Hx1/2,d,J=4.3Hz),8.66(1Hx1/2,d,J=4.7Hz),10.57(1Hx1/2,brs),10.60(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):504(M+H)
実施例114
4−{〔5−〔(6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}モルホリン−3−オン
実施例52(工程2)で得られたアルコール体を用いて、実施例81と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.69(3H,s),3.35(2Hx1/2,t,J=5.1Hz),3.39(2Hx1/2,t,J=5.1Hz),3.83(2Hx1/2,t,J=5.1Hz),3.84(2Hx1/2,t,J=5.1Hz),4.15(2Hx1/2,s),4.19(2Hx1/2,s),4.76(2Hx1/2,s),4.78(2Hx1/2,s),7.17(1Hx1/2,s),7.29−7.35(1H,m),7.38−7.42(1H,m),7.49(1Hx1/2,s),7.65(1Hx1/2,s),7.83(1Hx1/2,s),7.85−7.91(1H,m),8.04(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.07(1Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.37(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),8.40(1Hx1/2,d,J=8.2Hz),8.52(1Hx1/2,d,J=2.7Hz),8.57(1Hx1/2,d,J=2.7Hz),8.64(1Hx1/2,d,J=5.1Hz),8.66(1Hx1/2,d,J=5.5Hz),10.59(1Hx1/2,brs),10.68(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):484(M+H)
実施例115
3−{〔5−〔(6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
実施例52(工程2)で得られたアルコール体を用いて、実施例85と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.68(3H,s),4.58(2Hx1/2,s),4.64(2Hx1/2,s),4.86(2Hx1/2,s),4.89(2Hx1/2,s),7.06(1Hx1/2,s),7.32−7.42(2H,m),7.46(1Hx1/2,s),7.68(1Hx1/2,s),7.86(1Hx1/2,s),7.89(1H,d,J=6.3Hz),8.02−8.08(1H,m),8.37−8.42(1H,m),8.53−8.58(1H,m),8.61−8.66(1H,m),10.97(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):484(M+H)
実施例116
1−{〔5−〔(6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル
実施例52(工程2)で得られたアルコール体を用いて、実施例82と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.66(3H,s),5.52(2H,s),7.09(1H,d,J=6.7Hz),7.15(1Hx1/2,s),7.26−7.35(1H,m),7.50−7.62(2H,m),7.50−7.62(1Hx1/2,s,overlap),7.71(1Hx1/2,s),7.93−8.04(2H,m),7.93−8.04(1Hx1/2,s,invisible),8.29−8.34(1H,m),8.42−8.45(1H,m),8.72−8.77(1H,m),13.26(1Hx1/2,brs),13.45(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):476(M+H)
実施例117
4−{〔5−〔(6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}モルホリン−3,5−ジオン
実施例52(工程2)で得られたアルコール体を用いて、実施例16と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.69(3H,s),4.29(4Hx1/2,s),4.36(4Hx1/2,s),5.13(2Hx1/2,s),5.13(2Hx1/2,s),7.08(1Hx1/2,s),7.30−7.39(2H,m),7.45(1Hx1/2,s),7.53(1Hx1/2,s),7.73(1Hx1/2,s),7.85−7.89(1H,m),8.03(1Hx1/2,d,J=9.0Hz),8.07(1Hx1/2,d,J=9.4Hz),8.37(1Hx1/2,d,J=7.0Hz),8.39(1Hx1/2,d,J=7.0Hz),8.58−8.65(2H,m),10.74(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):498(M+H)
実施例118
3−{〔5−〔(6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
実施例52(工程2)で得られたアルコール体を用いて、実施例17と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.69(3H,s),3.82(2Hx1/2,s),3.90(2Hx1/2,s),4.94(2Hx1/2,s),4.97(2Hx1/2,s),7.08(1Hx1/2,s),7.30−7.41(2H,m),7.45(1Hx1/2,s),7.60(1Hx1/2,s),7.80(1Hx1/2,s),7.86−7.90(1H,m),8.03−8.08(1H,m),8.36−8.40(1H,m),8.55−8.65(2H,m),10.74(1Hx1/2,brs),10.79(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):500(M+H)
実施例119
1−{〔5−〔4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
実施例110(工程1)で得られたN−{5−フルオロ−2−ニトロ−4−〔(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル〕フェニル}ピラジン−2−カルボキサミド及び参考例7で得られた4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノールを用いて、実施例102(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.92−2.00(2H,m),2.34−2.41(2H,m),3.32−3.39(2H,m),4.61(2Hx1/2,s),4.62(2Hx1/2,s),7.04(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.05(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.17(1Hx1/2,s),7.51(1Hx1/2,s),7.65(1Hx1/2,s),7.79(1Hx1/2,s),8.02(2H,d,J=8.6Hz),8.57−8.61(1H,m),8.66(1H,d,J=2.0Hz),9.61−9.64(1H,m),10.45(1Hx1/2,brs),10.83(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):468(M+H)
実施例120
3−{〔5−〔4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
実施例55(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例85と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3,2 drops ofCD3OD)δ:2.66(3H,s),4.44(2Hx1/2,s),4.52(2Hx1/2,s),4.87(2Hx1/2,s),4.90(2Hx1/2,s),7.03(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.06(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.17(1Hx1/2,s),7.38−7.43(1H,m),7.47(1Hx1/2,s),7.71(1Hx1/2,s),7.88−7.91(1H,m),7.92(1Hx1/2,s),8.01(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.03(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),8.38−8.42(1H,m),8.61−8.67(1H,m),peak of NH is invidible.
ESI−MASS(m/e):483(M+H)
実施例121
3−{〔5−〔(6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
実施例110(工程1)で得られたN−{5−フルオロ−2−ニトロ−4−〔(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル〕フェニル}ピラジン−2−カルボキサミド及び参考例6で得られた6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジノールを用いて、実施例102(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.95−2.02(2H,m),2.36−2.42(2H,m),2.69(3H,s),3.34−3.41(2H,m),4.62(2H,s),7.18(1Hx1/2,s),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.50(1Hx1/2,s),7.69(1Hx1/2,s),7.79(1Hx1/2,s),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.49−8.57(1H,m),8.60(1H,s),8.67(1H,d,J=2.7Hz),9.63(1H,s),10.58(1Hx1/2,brs),10.98(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):469(M+H)
実施例122
5−ヒドロキシ−1−[(6―{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2―ピリジン−2−イル−1H−ベンジイミダゾール−5−イル)メチル]ピロリジン−2−オン
実施例51で得られた化合物30mgのテトラヒドロフラン2ml、メタノール0.2ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム7mgと塩化リチウム8mgを加え、室温で1時間攪拌した。10%クエン酸水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/2)で精製し、表題化合物7mgを白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.91−1.88(1H,m),2.22−2.20(2H,m),2.57−2.55(1H,m),2.64(3H,s)4.37(2H,d,J=15.5Hz),5.24(1H,m),7.36−7.35(2H,m),7.83(2H,d,J=7.8Hz),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.34−8.33(3H,m),8.63−8.60(1H,m)
ESI−MASS(m/e):484(M+H)
実施例123
1−{〔5−〔(6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ〕−2−(1−オキシドピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−2−ピロリジノン
実施例53で得られた化合物20mgのクロロホルム2ml溶液にメチルトリオキソレニウム(VII)2mgを加え、30%過酸化水素水100μlを加え、室温で4時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=5/1)にて精製し、表題化合物1.0mgを白色結晶として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.99(2H,m),2.40(2H,m),2.71(3H,s),3.36(2H,m),4.46(2Hx1/2,m),4.65(2Hx1/2,s),7.27(1/2H,s),7.40(2H,m),7.45−7.60(1H+1/2H,m),7.66(1/2H,m),7.82(1/2H.s),8.09(1H,m),8.41(1H,m),8.57(1H,m),8.72(1H,m),13.2(1/2H,s),13.3(1/2H,s)
ESI−MASS(m/e):484(M+H)
実施例124
4−ヒドロキシ−1−{〔5−〔(6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2−オン
実施例52(工程2)で得られたアルコール体を用いて、実施例L−001471821と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.30−2.50(1H,m),2.60−2.75(1H,m),2.68(3H,s),3.30−3.55(1H,m),3.55−3.70(1H,m),4.40−4.80(3H,m),7.10−7.80(4H,m),7.86(1H,m),8.02(1H,d,J=8.8Hz),8.38(1H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,d,J=2.7Hz)8.65(1H,d,J=4.9Hz)
ESI−MASS(m/e):484(M+H)
実施例125
1−[ヒドロキシ(5−{〔6−〔5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル〕−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル]−2−ピロリジノン
(工程1)(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メタノールの合成
実施例52(工程2)で得られたアルコール体を実施例59と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボアルデヒドの合成
得られたアルコール体400mgのジメチルスルホキシド5ml溶液に、トリエチルアミン1.5mlと三酸化硫黄ピリジン錯体796mgを加え、室温で30分撹拌した。水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテル−メタノール系で結晶化して、表題化合物183mgを淡黄色アモルファスとして得た。
(工程3)1−[ヒドロキシ(5−{〔6−〔5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル〕−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル]−2−ピロリジノンの合成
2−ピロリドン8.7μlのN,N−ジメチルホルムアミド500μl溶液に、炭酸ナトリウム7mgを加えた。80度で撹拌しながら、先に合成したアルデヒド体10mgを加え、80度で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=5/1)にて精製し、表題化合物1.0mgを淡黄色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.79−0.94(1H,m),1.77−1.91(1H,m),1.97−2.09(1H,m),2.14−2.34(1H,m),2.68(3H,s),2.83−2.94(1H,m),3.37−3.52(1H,m),6.87−6.95(1H,m),7.18(1Hx1/2,s),7.33−7.46(2H,m),7.50(1Hx1/2,s),7.86−7.94(1H,m),7.99−8.08(1H,m,1Hx1/2,s),8.31(1Hx1/2,s),8.36−8.46(2H,m),8.60−8.72(1H,m),10.58(1Hx1/2,brs),10.86(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):484(M+H)
実施例126
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−〔(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)(5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)(2−フルオロフェニル)メタノール又は(6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)(2−フルオロフェニル)メタノールの合成
ジイソプロピルエチルアミン1.31mlのテトラヒドロフラン10ml溶液に−78℃で、1.5Mブチルリチウムヘキサン溶液6.2mlを加え、0℃で30分間攪拌した。この反応液に、−78℃で2−フルオロピリジン0.8mlを加え、−78℃で2時間攪拌し、さらに実施例64(工程1)で得られたアルデヒド1gのテトラヒドロフラン5ml溶液を加え、−78℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=50/1)で精製し、表題化合物0.72gを茶色油状物として得た。
(工程2)5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−〔(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールの合成
得られた油状物75mgのクロロホルム0.75ml溶液に塩化チオニル26μlを加え、室温で20分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トリフルオロ酢酸0.7ml及び亜鉛39mgを加え、30分間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、クロロホルムで希釈し、飽和重曹水及びアンモニア水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=10/1)にて精製し、表題化合物15.2mgを無色結晶として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,m),3.11(2H,m),4.03(2H,s),7.00(3H,m),7.15(1/2H,s),7.37−7.57(3H,m),7.75(1/2H,s),7.79(2H,m),7.87(1H,m),8.02(1H,m),8.39(1H,m),8.64(1H,m),10.6(1/2H,br),10.7(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):489(M+H)
実施例127
(5−(4−エチルスルホニル)フェノキシ)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)アセトニトリル
(工程1)(5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)アセトニトリル又は(6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)アセトニトリルの合成
実施例19(工程7)でアルコール体930mgとトリエチルアミン494μlのテトラヒドロフラン20ml溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド268μlを加え、20分攪拌した。酢酸エチル60mlで希釈した後、水を加えた。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、無色アモルファスを得た。
得られたアモルファスのN,N−ジメチルホルムアミド20ml溶液に、氷冷下、シアン化ナトリウム269mgを加え、室温で3時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、黄色油状物623mgを得た。
(工程2)(5−(4−エチルスルホニル)フェノキシ)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)アセトニトリルの合成
得られた油状物28mgをトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=10/1)にて精製し、表題化合物14mgを無色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),3.13(2H,q,J=7.4Hz),3.82(2H,s),7.10−7.16(1Hx1/2,s,overlap),7.13(2H,d,J=8.2Hz),7.39−7.44(1H,m),7.48(1Hx1/2,s),7.71(1Hx1/2,s),7.85−7.91(1H,m),7.88(2H,d,J=8.2Hz),7.91(1Hx1/2,s),8.37−8.42(1H,m),8.63−8.69(1H,m),10.72(1Hx1/2,brs),10.79(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):419(M+H)
実施例128
2−(5−(4−(エチルスルホニル)フェノキシ)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)アセトアミド
実施例127で得られたシアノ体30mgの80%硫酸1ml溶液を70度で終夜撹拌した。氷冷下の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に、反応溶液を滴下して中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=10/1)にて精製し、表題化合物5.7mgを無色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3,2 drops of CD3OD)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),3.13(2H,q,J=7.4Hz),3.61(2Hx1/2,s),3.63(2Hx1/2,s),7.10(2H,d,J=9.0Hz),7.18(1Hx1/2,s),7.40−7.43(1H,m),7.47(1Hx1/2,s),7.62(1Hx1/2,s),7.83(1Hx1/2,s),7.84(2H,d,J=9.0Hz),7.88−7.93(1H,m),8.37−8.42(1H,m),8.62−8.66(1H,m),peaks of NH and NH2 are invisible
ESI−MASS(m/e):437(M+H)
実施例129
2−〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕−N,N−ジメチルアセトアミド
(工程1)(5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)酢酸又は(6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)酢酸の合成
実施例127(工程1)で得られたシアノ体1.04gのエタノール15ml溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加えた後、70度で終夜撹拌した。エタノールを減圧留去し、クロロホルムで希釈した後、氷冷下、10%クエン酸水溶液を加えて反応溶液を微酸性にした。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、黄色アモルファス631mgを得た。
(工程2)表題化合物の合成
得られたカルボン酸17.7mgのクロロホルム1ml溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール8.7mgと1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を加えた後、ジメチルアミンの2.0Mテトラヒドロフラン溶液48ulを加え、室温で1.5時間撹拌した。氷冷下、水を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=20/1)にて精製し、黄色アモルファス10.8mgを得た。
得られたアモルファス10.8mgを実施例127(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物8.6mgを無色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),2.90(3Hx1/2,s),2.91(3Hx1/2,s),2.98(3H,s),3.11(2H,q,J=7.4Hz),3.73(2Hx1/2,s),3.74(2Hx1/2,s),7.08(2H,d,J=9.0Hz),7.12(1Hx1/2,s),7.37−7.40(1H,m),7.44(1Hx1/2,s),7.55(1Hx1/2,s),7.77(1Hx1/2,s),7.80−7.89(1H,m),7.82(2H,d,J=9.0Hz),8.36−8.42(1H,m),8.61−8.65(1H,m),10.88(1Hx1/2,brs),10.94(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):465(M+H)
実施例130
メチル 〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕アセテート
実施例129(工程1)で得られたカルボン酸27.8mgのテトラヒドロフラン500ulとメタノール500ulの混合溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタン80ulを加え、1時間撹拌した。さらに(トリメチルシリル)ジアゾメタン80ulを加えて30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=20/1)にて精製し、SEM体11.9mgを得た。
得られたSEM体10.8mgを実施例127(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物7.4mgを得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.12(2H,q,J=7.4Hz),3.57(3Hx1/2,s),3.58(3Hx1/2,s),3.72(2H,s),7.09(2H,d,J=9.0Hz),7.10(1Hx1/2,s),7.38−7.42(1H,m),7.47(1Hx1/2,s),7.50(1Hx1/2,s),7.83(1Hx1/2,s),7.83(2H,d,J=9.0Hz),7.86−7.91(1H,m),8.38−8.43(1H,m),8.62−8.67(1H,m),10.82(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):452(M+H)
実施例131
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−(2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
ピロリジンを用いて、実施例129(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),1.72−1.89(4H,m),3.11(2H,q,J=7.4Hz),3.38(4H,t,J=6.7Hz),3.68(2Hx1/2,s),3.69(2Hx1/2,s),7.06(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),7.06(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),7.09(1Hx1/2,s),7.36−7.40(1H,m),7.43(1Hx1/2,s),7.60(1Hx1/2,s),7.79−7.89(3H,m),7.81(1Hx1/2,s),8.36(1Hx1/2,d,J=8.2Hz),8.40(1Hx1/2,d,J=8.2Hz),8.61−8.65(1H,m),10.78(1Hx1/2,brs),10.90(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):491(M+H)
実施例132
N,N−ジエチル−2−〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕アセトアミド
N,N−ジエチルアミンを用いて、実施例129(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.98(3Hx1/2,t,J=5.9Hz),1.00(3Hx1/2,t,J=5.9Hz),1.05(3H,t,J=7.0Hz),1.24(3H,t,J=7.4Hz),3.07(2H,q,J=7.4Hz),3.22−3.32(4H,m),3.67(2Hx1/2,s),3.69(2Hx1/2,s),7.04(2H,d,J=9.0Hz),7.05(1Hx1/2,s),7.32−7.37(1H,m),7.40(1Hx1/2,s),7.51(1Hx1/2,s),7.77(2H,d,J=9.0Hz),7.79(1Hx1/2,s),7.83(1H,t,J=8.0Hz),8.33(1Hx1/2,d,J=8.0Hz),8.36(1Hx1/2,d,J=8.0Hz),8.57−8.61(1H,m),10.76(1Hx1/2,brs),10.86(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):493(M+H)
実施例133
6−(2−(1−アゼチジニル)−2−オキソエチル)−5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
アゼチジン塩酸塩とジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例129(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),2.11−2.21(2H,m),3.12(2H,q,J=7.4Hz),3.47(2Hx1/2,s),3.49(2Hx1/2,s),3.88−3.94(2H,m),4.03−4.08(2H,m),7.07−7.11(2H,1Hx1/2,m),7.37−7.41(1H,m),7.43(1Hx1/2,s),7.63(1Hx1/2,s),7.82−7.90(2H,1H,1Hx1/2,m),8.36(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),8.40(1Hx1/2,d,J=7.8Hz),8.62−8.66(1H,m),10.78(1H,brs),10.90(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):477(M+H)
実施例134
2−〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕−N−メチルアセトアミド
メチルアミン塩酸塩とジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例129(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),2.70(3Hx1/2,s),2.72(3Hx1/2,s),3.11(2H,q,J=7.4Hz),3.59(2Hx1/2,s),3.62(2Hx1/2,s),5.52(1Hx1/2,brs),5.59(1Hx1/2,brs),7.05(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.07(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.15(1Hx1/2,s),7.39−7.43(1H,m),7.48(1Hx1/2,s),7.56(1Hx1/2,s),7.83(2H,d,J=8.6Hz),7.87−7.91(1H,m),7.88(1Hx1/2,s),8.37−8.42(1H,m),8.63−8.67(1H,m),10.81(1Hx1/2,brs),10.85(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):451(M+H)
実施例135
2−〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕エタノール
(工程1)2−(5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)エタノール又は2−(6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)エタノールの合成
実施例129(工程1)で得られたカルボン酸100mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に、氷冷下、1,1’−ビスカルボニル−1H−イミダゾール43mgを加え、室温で2.5時間撹拌した。得られた反応混合物を、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム34mgの1.5ml水溶液に滴下し、5分撹拌した。10%クエン酸溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)で精製し、アルコール体95.3mgを得た。
(工程2)2−〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕エタノールの合成
得られたアルコール体9.0mgをトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を留去し、クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、トリフルオロアセテート9.0mgを得た。トリフルオロアセテート9.0mgのメタノール1ml溶液に炭酸カリウムを加え、室温で30分撹拌した。クロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=10/1)にて精製し、表題化合物6.6mgを無色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3,2 drops of CD3OD)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),2.89−2.93(2H,m),3.12(2H,q,J=7.4Hz),3.85−3.89(2H,m),7.05(2H,d,J=8.6Hz),7.16(1Hx1/2,s),7.39−7.44(1H,m),7.41(1Hx1/2,s),7.53(1Hx1/2,s),7.79(1Hx1/2,s),7.82(2H,d,J=8.6Hz),7.88−7.93(1H,m),8.37−8.41(1H,m),8.62−8.67(1H,m),peaks of NH and OH are invisible.
ESI−MASS(m/e):424(M+H)
実施例136
1−(2−〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕エチル)ピロリジン−2,5−ジオン
実施例135(工程1)で得られたアルコール体20mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に、スクシミド10.7mg及びトリフェニルホスフィン28.3mgを加えた後、氷冷下、ジエチルアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)42ulを加え、室温で30分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)と逆相分取LCにて精製し、黄色油状物14.8mgを得た。
得られた油状物14.8mgをトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し、クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=10/1)にて精製し、表題化合物11mgを無色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3Hx1/2,t,J=7.2Hz),1.30(3Hx1/2,t,J=7.2Hz),2.63(4Hx1/2,s),2.65(4Hx1/2,s),2.90−2.96(2H,m),3.11(2Hx1/2,q,J=7.2Hz),3.12(2Hx1/2,q,J=7.2Hz),3.79−3.83(2H,m),7.12(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.17(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),7.37−7.42(1H,m),7.46(1Hx1/2,s),7.48(1Hx1/2,s),7.65(1Hx1/2,s),7.82−7.89(1H,m),7.83(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.86(2Hx1/2,d,J=9.0Hz),7.89(1Hx1/2,s),8.36−8.40(1H,m),8.62−8.67(1H,m),10.54(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):505(M+H)
実施例137
1−(2−〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕エチル)−2−ピロリジノン
(工程1)(5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)アセトアルデヒド又は(6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)アセトアルデヒドの合成
実施例135(工程1)先に合成したアルコール体28.9mgのジメチルスルホキシド1ml溶液に、トリエチルアミン300ulと三酸化硫黄ピリジン錯体120mgを加え、室温で5分撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、表題化合物11.7mgを無色アモルファスとして得た。
(工程2)1−(2−〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕エチル)−2−ピロリジノンの合成
得られたアルデヒド体11.7mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に4−アミノブタン酸メチルエステル塩酸塩6.6mgを加え、室温で10分撹拌した後、シアノホウ酸ナトリウム・1/2塩化亜鉛錯体の0.25Mメタノール溶液106ulを加え、室温で1時間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=10/1)にて精製し、無色アモルファス4.4mg得た。
アモルファス4.4mgのテトラヒドロフラン250ulとメタノール250ulの混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液100ulを加え、室温で45分撹拌した。氷冷下、10%クエン酸で中和した後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去した後、残渣をトリフルオロ酢酸500ulに溶解し、室温で2.5時間攪拌した。溶媒を留去し、クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=10/1)にて精製し、表題化合物3.3mgを無色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.6Hz),1.90−1.98(2H,m),2.30−2.38(2H,m),2.87(2H,t,J=7.0Hz),3.12(2H,q,J=7.6Hz),3.20−3.29(2H,m),3.57(2H,t,J=7.0Hz),7.09(2H,d,J=8.6Hz),7.11(1Hx1/2,s),7.12(2H,d,J=8.6Hz),7.37−7.42(1H,m),7.48(1Hx1/2,s),7.52(1Hx1/2,s),7.73(1Hx1/2,s),7.82−7.90(3H,m),8.37−8.41(1H,m),8.62−8.68(1H,m),10.64(1Hx1/2,brs),10.71(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):491(M+H)
実施例138
2−〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩とジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例129(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.11(2H,q,J=7.6Hz),3.12(3Hx1/2,s),3.13(3Hx1/2,s),3.58(3Hx1/2,s),3.60(3Hx1/2,s),3.84(2H,s),7.09(1Hx1/2,s),7.10(2H,d,J=8.6Hz),7.36−7.40(1H,m),7.45(1Hx1/2,s),7.53(1Hx1/2,s),7.80−7.85(1Hx1/2,m(s)),7.82(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.83(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.85−7.90(1H,m),8.36−8.42(1H,m),8.62−8.66(1H,m),10.76(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):481(M+H)
実施例139
1−〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕アセトン
実施例138より得られる化合物8.7mgのテトラヒドロフラン500ul溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミドの3.0Mテトラヒドロフラン溶液14ulを加え、室温で30分撹拌した。さらにメチルマグネシウムブロミドの3.0Mテトラヒドロフラン溶液14ulを加え、室温で5分撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=20/1)にて精製し、表題化合物4.0mgを得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),2.16(3H,s),3.12(2H,q,J=7.4Hz),3.78(2H,s),7.09(2H,d,J=8.6Hz),7.12(1Hx1/2,s),7.37−7.44(1H,m),7.43(1Hx1/2,s),7.47(1Hx1/2,s),7.74(1Hx1/2,s),7.84(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.85(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.85−7.91(1H,m),8.36−8.42(1H,m),8.63−8.67(1H,m),10.68(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):436(M+H)
実施例140
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例127(工程1)で得られたシアノ体33mgのエタノール1ml溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液8ulを加え、終夜撹拌した。濃縮後、得られた残渣の酢酸500ul溶液に無水酢酸6ulを加え、室温で1時間撹拌した後、70度で5時間撹拌した。濃縮後、トリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し、クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用逆相液体クロマトグラフィと分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=15/1)にて精製し、表題化合物9.1mgを無色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.48(3Hx1/2,s),2.49(3Hx1/2,s),3.11(2H,q,J=7.2Hz),4.12(2H,s),7.06(2H,d,J=8.2Hz),7.14(1Hx1/2,s),7.37−7.43(1H,m),7.49(1Hx1/2,s),7.55(1Hx1/2,s),7.78(1Hx1/2,s),7.82(2H,d,J=8.2Hz),7.86−7.90(1H,m),8.37−8.41(1H,m),8.62−8.66(1H,m),10.70(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):476(M+H)
実施例141
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−6−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール(トリフルオロ酢酸塩)
(工程1)5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−6−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール又は(6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−6−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾールの合成
実施例127(工程1)で得られたシアノ体35mgのトルエン3ml溶液にトリメチルシリルアジド162ulとジブチルスズオキシド30.4mgを加えて終夜、加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、黄色アモルファスK160mgを得た。
(工程2)5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−6−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール(トリフルオロ酢酸塩)の合成
得られた黄色アモルファス13.3mgをトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用逆相液体クロマトグラフィにて精製し、表題化合物11.1mgを無色アモルファスとして得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.23(3H,t,J=7.4Hz),3.19(2H,q,J=7.4Hz),4.48(2H,s),7.07(2H,d,J=9.0Hz),7.41(1H,s),7.63(1H,dd,J=8.2,4.7Hz),7.84(2H,d,J=9.0Hz),7.95(1H,s),8.09(1H,td,J=8.2,1.6Hz),8.30(1H,d,J=8.2Hz),8.84(1H,d,J=4.7Hz).
ESI−MASS(m/e):462(M+H)
実施例142
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−((2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルメチル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール又は(6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルメチル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾールの合成
実施例141(工程1)より得られるテトラゾール体50mgのN,N−ジメチルホルムアミド1ml溶液にカリウムtert−ブトキシド12.5mgとヨードメタン13.3mgを加え、室温で1時間撹拌した。さらにカリウムtert−ブトキシド12.5mgを加え、室温で30分撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=15/1)にて精製し、低極性化合物(表題化合物)15.0mgと高極性化合物17.5mgを無色アモルファスとして得た。
(工程2)5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−((2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールの合成
得られた低極性化合物15.0mgを実施例127(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3Hx1/2,t,J=7.4Hz),1.30(3Hx1/2,t,J=7.4Hz),3.11(2Hx1/2,q,J=7.4Hz),3.11(2Hx1/2,q,J=7.4Hz),4.18(3Hx1/2,s),4.21(3Hx1/2,s),4.31(2H,s),7.00(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.02(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.17(1Hx1/2,s),7.37−7.42(1H,m),7.49(1Hx1/2,s),7.59(1Hx1/2,s),7.77(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.80(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.81(1Hx1/2,s),7.85−7.91(1H,m),8.36−8.41(1H,m),8.62−8.67(1H,m),10.58(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):476(M+H)
実施例143
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例142(工程1)得られた高極性化合物17.5mgを実施例127(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.4Hz),3.13(2H,q,J=7.4Hz),3.90(3Hx1/2,s),3.91(3Hx1/2,s),4.34(2H,s),7.02(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.05(2Hx1/2,d,J=8.6Hz),7.17(1Hx1/2,s),7.39−7.43(1H,m),7.46(1Hx1/2,s),7.48(1Hx1/2,s),7.70(1Hx1/2,s),7.84(2H,d,J=8.6Hz),7.85−7.91(1H,m),8.35−8.40(1H,m),8.63−8.67(1H,m),10.65(1H,brs).
ESI−MASS(m/e):476(M+H)
実施例144
5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−(1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例141(工程1)より得られるテトラゾール体64mgのN,N−ジメチルホルムアミド2ml溶液に氷冷下、水素化ナトリウム7.1mgとヨードメタン20mgを加え、室温で2時間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=15/1)にて精製し、淡黄色アモルファス10.0mgを得た。淡黄色アモルファス10.0mgをトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し、クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=10/1)にて精製し、表題化合物7.1mgを無色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.4Hz),1.81(3Hx1/2,d,J=7.2Hz),1.84(3Hx1/2,d,J=6.8Hz),3.14(2H,q,J=7.4Hz),3.74(3Hx1/2,s),3.79(3Hx1/2,s),4.60−4.75(1H,m),7.03−7.13(2H,m),7.16(1Hx1/2,s),7.37−7.44(1H,m),7.39(1Hx1/2,s),7.48(1Hx1/2,s),7.71(1Hx1/2,s),7.75−7.91(3H,m),8.32−8.42(1H,m),8.58−8.70(1H,m),10.63(1Hx1/2,brs),10.66(1Hx1/2,brs).
ESI−MASS(m/e):490(M+H)
実施例145
N−〔{6−[(4−エチルスルホニル)フェノキシ]−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル}メチル〕メタンスルホンアミド
実施例70(工程7)で得られた生成物を用いて、実施例31と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,q,J=10.6Hz),2.83(3H,s),3.10(2H,t,J=10.6Hz),4.74(2H,d,J=6.3Hz),6.34(1H,s),6.98(1H,s),7.08(2H,d,J=6.3Hz),7.18(1H,s),7.48−7.42(1H,m),7.90−7.85(3H,m),8.37(1H,d,J=7.4Hz),8.64(1H,d,J=5.1Hz),10.64(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):487(M+H)
実施例146
3−〔{6−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル}メチル〕−1,3−オキサゾリジン−2−オン
実施例70(工程7)で得られた生成物を用いて、実施例3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.11(2H,q,J=7.4Hz),3.62−3.57(2H,m),4.35−4.33(2H,m),4.67(2H,s),6.91(1H,s),7.09(2H,d,J=8.6Hz),7.37−7.35(1H,m),7.52(1H,s),7.84−7.82(3H,m),8.34(1H,d,J=8.2Hz),8.74(1H,d,J=3.9Hz),11.72(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):479(M+H)
実施例147
1−〔{6−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル}メチル〕ピペリジン−2−オン
実施例70(工程7)で得られた生成物を用いて、実施例6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),1.77−1.70(4H,m),2.51(2H,m),3.11(2H,q,J=7.4Hz),3.34−3.32(2H,m),4.76(2H,s),6.90−6.98(1H,m),7.08(2H,d,J=8.8Hz),7.36−7.34(1H,m),7.51−7.50(1H,m),7.83−7.82(3H,m),8.34(1H,d,J=7.8Hz),8.78(1H,d,J=5.1Hz),12.13(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):491(M+H)
実施例148
6−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−(3−フルオロベンジル)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例76(工程1)で得られたアルデヒド体及び3−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを用いて、実施例76(工程2−3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.26−1.23(3H,m),3.11−2.92(2H,m),4.23(1H,s),4.44(1H,s),6.72(1/2H,s),6.89−6.86(2H,m),7.12−7.02(5H,m),7.35−7.33(1H,m),7.84−7.75(4H,m),8.43(1/2H,d,J=8.6Hz),8.58−8.54(1H,m),10.66(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):488(M+H)
実施例149
4−(3,4−ジフルオロベンジル)−6―[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−ピリジ ン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例76(工程1)で得られたアルデヒド体及び3,4−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドを用いて、実施例76(工程2−3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28−1.22(3H,m),3.11−3.05(2H,m),4.11(1H,s),4.39(1H,s),6.72(1H,s),7.06−7.03(5H,m),7.40−7.35(2H,m),7.85−7.78(3H,m),8.41(1H,s),8.60−8.54(1H,m),10.59(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):506(M+H)
実施例150
1−[(6―{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン
(工程1)(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−(2−ピリジル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メタノール及び(5−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−(2−ピリジル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−イル)メタノールの合成
参考例4で得られた6−(エチルスルホニル)−3−ピリジノールを用いて、実施例70(工程2−7)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)1−[(6―{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オンの合成
得られたアルコール体を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.6Hz),2.05−1.97(2H,m),2.48−2.46(2H,m),3.39−3.36(4H,m),4.64(2H,s),6.89(1H,d,J=1.6Hz),7.36−7.34(2H,m),7.49(1H,s),7.82(1H,t,J=7.0Hz),7.98(1H,d,J=8.6Hz),8.33(1H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,d,J=2.7Hz),8.75−8.73(1H,m)
ESI−MASS(m/e):478(M+H)
実施例151
4−({6−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル}メチル)モルホリン−3−オン
実施例150(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例81と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.4Hz),3.08(2H,q,J=7.4Hz),3.40(2H,s),3.82−3.80(2H,m),4.26(2H,s),4.77(2H,s),6.89(1H,s),7.07−7.05(2H,m),7.35−7.33(1H,m),7.51(1H,s),7.81(3H,d,J=9.0Hz),8.33(1H,d,J=7.4Hz),8.76−8.73(1H,m),11.93(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):493(M+H)
実施例152
1−〔(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル〕ピリジン−2(1H)−オン
実施例150(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例5と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=8.6Hz),3.39−3.32(2H,m),5.36(2H,s),6.26(1H,t,J=6.8Hz),6.75(1H,d,J=9.0Hz),7.03(1H,d,J=2.0Hz),7.36−7.34(3H,m),7.43(1H,d,J=6.7Hz),7.51(1H,d,J=2.0Hz),7.86−7.78(1H,m),7.99−7.95(1H,m),8.31(1H,d,J=7.8Hz),8.47(1H,d,J=2.7Hz),8.77(1H,d,J=4.7Hz),12.49(1H,s)
ESI−MASS(m/e):488(M+H)
実施例153
6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−4−[(ピリジン−2−イルオキシ)メチル]−1H−ベンズイミダゾール
実施例150(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例5と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30−1.22(3H,m),3.36(2H,q,J=7.6Hz),5.68(2H,s),6.82(1H,d,J=8.2Hz),6.97−6.95(1H,m),7.12(1H,s),7.37−7.34(2H,m),7.51(1H,s),7.62−7.60(1H,m),7.85−7.83(1H,m),7.97(1H,d,J=8.6Hz),8.35(1H,d,J=7.8Hz),8.43−8.42(1H,m),8.49−8.48(1H,m),8.70(1H,d,J=5.1Hz),12.27(1H,s)
ESI−MASS(m/e):488(M+H)
実施例154
1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]−3−メチルピロリジン−2−オン
実施例150(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例10と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28−1.23(6H,m),1.64−1.55(1H,m),2.18−2.14(1H,m),2.43−2.34(1H,m),2.58−2.50(1H,m),3.36(2H,q,J=7.4Hz),3.61(1H,m),4.40(1H,d,J=14,9Hz),4.89(1H,d,J=14.9Hz),6.88(1H,s),7.34−7.32(2H,m),7.48(1H,s),7.82−7.80(1H,m),7.98(1H,d,J=8.6Hz),8.34(1H,d,J=10.4Hz),8.45−8.44(1H,m),8.77−8.74(1H,m),12.12(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):492(M+H)
実施例155
1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボニトリル
実施例150(工程1)で得られたアルコール体及び4,5−ジシアノイミダゾールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),3.37(2H,q,J=7.4Hz),5.66(2H,s),7.12(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.49−7.47(1H,m),7.99−7.97(1H,m),8.03(1H,d,J=8.6Hz),8.22(1H,s),8.42(1H,s,J=8.2Hz),8.47(1H,m),8.64−8.63(1H,m)
ESI−MASS(m/e):511(M+H)
実施例156
1−{1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}エタノン
実施例150(工程1)で得られたアルコール体及び3−アセチルピロールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.4Hz),2.36(3H,s),3.35(2H,q,J=7.4Hz),5.55(2H,s),6.57(1H,s),6.67(1H,s),6.80(1H,s),7.12(1H,s),7.36−7.32(2H,m),7.48(1H,s),7.88−7.86(1H,m),7.97(1H,d,J=8.6Hz),8.42−8.39(2H,m),8.60(1H,s),10.95(1H,s)
ESI−MASS(m/e):502(M+H)
実施例157
1−{1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]−1H−ピロール−2−イル}エタノン
実施例150(工程1)で得られたアルコール体及び2−アセチルピロールを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30−1.22(3H,m),2.39(1H,s),2.54(2H,s),3.39−3.32(2H,m),5.81(1H,s),6.08(1H,s),6.15−6.14(1/2H,s),6.21−6.20(1/2H,s),6.61(1/2H,s),6.97−6.95(1H,m),7.07−7.02(2H,m),7.38−7.30(2H,m),7.47(1/2H,s),7.88−7.80(1H,m),7.96−7.94(1H,m),8.31(1H,d,J=7.4Hz),8.38−8.37(1/2H,s),8.46−8.43(1H,m),8.60−8.59(1/2H,m),8.70−8.69(1/2H,s),10.62(1/2H,brs),11.61(1/2H,brs)
ESI−MASS(m/e):502(M+H)
実施例158
1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]−5−メチルピロリジン−2−オン
実施例150(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例9と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.21−1.20(3H,m),1.28(3H,t,J=7.4Hz),1.63−1.56(1H,m),2.24−2.23(1H,m),2.56−2.54(1H,m),3.36−3.31(4H,m),4.36(2H,s),6.89(1H,m),7.36−7.34(2H,m),7.49(1H,s),7.83−7.80(1H,m),7.99(1H,d,J=8.6Hz),8.33(1H,d,J=7.8Hz),8.46−8.45(1H,m),8.84−8.75(1H,m)
ESI−MASS(m/e):492(M+H)
実施例159
1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル
実施例150(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例82と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.4Hz),3.36(2H,q,J=7.4Hz),5.72(2H,s),6.95(1H,s),7.14(1H,s),7.18(1H,s),7.34(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.40−7.38(1H,m),7.46(1H,s),7.89(1H,t,J=7.8Hz),8.00(1H,d,J=8.6Hz),8.44−8.43(2H,m),8.61−8.60(1H,m),11.09(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):486(M+H)
実施例160
6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−4−[(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2―イル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボアルデヒド及び5−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−(2−ピリジル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボアルデヒド
実施例150(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例64(工程1)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)(2−フルオロピリジン−3−イル)メタノール又は(5−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−イル)(2−フルオロピリジン−3−イル)メタノールの合成
ジイソプロピルアミン169μlのテトラヒドロフラン1ml溶液に−78度下でノルマルブチルリチウム(1.5Mヘキサン溶液)0.80mlを加え、氷冷下、30分間攪拌し、リチウムジイソプロピルアミンを得た。これに−78度下、2−フルオロピリジン103μlを加え、同温度で3時間、攪拌した。上記反応液に工程1で得られたアルデヒド体130mgのテトラヒドロフラン2ml溶液を−78度下で加え、そのままの温度で1時間ほど攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3―イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)(2−フルオロピリジン−3−イル)メタノール106mgを橙色油状物として得た。
(工程3)6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−4−[(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの合成
工程2で得られたアルコール体24mgのクロロホルム0.5ml溶液に塩化チオニル8.2μlを室温にて加え30分間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。この粗生成物のトリフルオロ酢酸0.7ml溶液に亜鉛12mgを加え、100度で30分間攪拌した。室温に戻した後、セライトろ過(溶出溶媒:クロロホルム、メタノール)し、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、薄層カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、表題化合物3.5mgを白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.6Hz),3.35(2H,q,J=7.6Hz),4.25(1H,s),4.46(1H,s),6.86−6.82(1H,m),7.10−7.08(2H,m),7.35−7.32(2H,m),7.87−7.85(2H,m),7.98(1H,d,J=8.6Hz),8.10−8.04(1H,m),8.43−8.40(2H,m),8.62−8.60(1H,m),10.53(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):490(M+H)
実施例161
1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン
(工程1)2−アミノ−5−〔{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}安息香酸メチルエステルの合成
参考例4で得られた6−(エチルスルホニル)−3−ピリジノールを用いて、実施例70(工程2−3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)5−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−3−ニトロ−2−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステルの合成
2−アミノ−5−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}安息香酸メチルエステル5.5gとピラジン−2−カルボン酸2.4gのピリジン150ml溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩4.7を加え、室温で6時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、クロロホルムを加え、有機層を0.25N塩酸水溶液、0.25N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、減圧下にて濃縮し、トルエンより、結晶化させ、その結晶を濾取した。減圧乾燥後、表題化合物5.6gを茶色結晶として得た。
得られた固体5.6gを用いて、実施例70(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物5.44gを茶色アモルファス得た。
(工程3)6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピラジン−2−イル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル及び5−[[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピラジン−2−イル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチルエステルの合成
得られたアモルファス5.44gの酢酸60ml溶液に鉄3.1gを加えて、80℃で40分間攪拌した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、減圧留去後、トルエンより、結晶化させ、その結晶を濾取した。減圧乾燥後、表題化合物4.0gを灰色結晶として得た。
得られた結晶4.0gにジメチルホルムアミド80ml及びテトラヒドロフラン80mlを加え、加温して溶解させた。水冷下、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド2.4ml及び水素化ナトリウム(30%流動パラフィン添加)476mgを加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1→1/9)で精製し、表題化合物5.22gを黄色アモルファスとして得た。
(工程4)(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピラジン−2−イル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メタノール及び(5−[[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピラジン−2−イル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−イル]メタノールの合成
得られたメチルエステル体5.22gを用いて、実施例34(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物1.57gを黄色アモルファス得た。
(工程5)1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オンの合成
得られたアルコール体を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.4Hz),2.07−1.99(2H,m),2.48(2H,t,J=8.2Hz),3.44−3.34(4H,m),4.62(2H,s),6.92(1H,m),8.36(1H,m),7.53(1H,m),8.00(1H,d,J=8.6Hz),8.47−8.46(1H,m),8.63−8.62(1H,m),8.72−8.70(1H,m),9.57(1H,d,J=1.2Hz),12.18(1H,s)
ESI−MASS(m/e):479(M+H)
実施例162
4−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]−6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
2−クロロピリジンを用い、実施例160(工程2−3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30−1.21(3H,m),3.35(2H,q,J=7.4Hz),4.34(1H,s),4.57(1H,s),6.80−6.78(1H,m),7.15−7.13(1H,m),7.46−7.31(3H,m),7.75(1H,d,J=7.8Hz),7.86−7.85(1H,m),7.97(1H,d,J=8.6Hz),8.40−8.29(3H,m),8.61(1H,s),10.63(1H,s)
ESI−MASS(m/e):506(M+H)
実施例163
6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−4−[(3−フルオロピリジン−4−イル)メチル]−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
(工程1)(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)(3−フルオロピリジン−4−イル)メタノール又は(5−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−イル)(3−フルオロピリジン−4−イル)メタノールの合成
4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン154mgのジエチルエーテル1.5ml溶液に−20度下でノルマルブチルリチウム(1.5M、ヘキサン溶液)0.92mlを加え、同温度で1時間、攪拌した。さらに、3−フルオロピリジン119μlを−78度で加え、同温度で2時間攪拌した。6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボアルデヒド149mgのテトラヒヂロフラン2ml溶液を−60度下で加え、同温度で1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜0/1)で精製し、表題化合物32mgを黄色油状物として得た。
(工程2)6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−4−[(3−フルオロピリジン−4−イル)メチル]−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールの合成
実施160(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30−1.21(3H,m),3.35(2H,q,J=7.4Hz),4.49(2H,s),6.80(1H,s),7.10(1H,s),7.38−7.32(3H,m),7.86(1H,t,J=7.2Hz),7.98(1H,t,J=8.6Hz),8.28−8.26(1H,m),8.45−8.41(3H,m),8.61−8.60(1H,m),10.56(1H,s)
ESI−MASS(m/e):490(M+H)
実施例164
1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4―イル)メチル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
2−シアノピロールを用いて、実施例150と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.4Hz),3.36(2H,q,J=7.4Hz),5.68(2H,s),6.16(1H,s),6.79−6.75(2H,m),7.17−7.12(2H,m),7.32(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.39−7.37(1H,m),7.89−7.87(1H,m),7.97(1H,d,J=8.6Hz),8.44−8.41(2H,m),8.61−8.60(1H,m),10.92(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):485(M+H)
実施例165
(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)(3−フルオロピリジン−2−イル)メタノール
3−フルオロピリジンを用い、実施例160(工程2−3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.6Hz),3.36(2H,q,J=7.6Hz),6.67(1H,s),6.80(1H,s),7.33−7,29(3H,m),7.53−7.51(1H,m),7.77−7.74(1H,m),7.99(2H,d,J=9.0Hz),8.41−8.39(2H,m),8.48−8.45(1H,m),8.68−8.66(1H,m)
ESI−MASS(m/e):506(M+H)
実施例166
1−{1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3―イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]−1H−イミダゾール−2−イル}エタノン
実施例92(工程1)にて合成した2−アセチルイミダゾールを用いて、実施例150と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.4Hz),2.78(2H,s),2.91(1H,s),3.50(2H,q,J=7.4Hz),5.99(2/3H,s),6.24(4/3H,s),7.03(2/3H,s),7.12(1/3H,s),7.25(1H,d,J=7.8Hz),7.53−7.40(3H,m),7.64(2/3H,s),7.70(1/3H,s),8.03−8.01(1H,m),8.12−8.10(1H,m),8.57−8.48(2H,m),8.75−8.74(2/3H,m),8.85−8.82(1/3H,m),11.08(2/3H,s),11.70(1/3H,s)
ESI−MASS(m/e):503(M+H)
実施例167
4−[(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)メチル]−6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
3,5−ジフルオロピリジンを用い、実施例160(工程2−3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.6Hz),3.36(2H,q,J=7.6Hz),4.46(2H,s),6.81(1H,s),7.30(2H,m),7.40−7.39(1H,m),7.88(1H,t,J=7.0Hz),7.97(1H,d,J=8.6Hz),8.33(2H,s),8.42−8.39(2H,m),8.64−8.63(1H,m)
ESI−MASS(m/e):508(M+H)
実施例168
1−{1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]−1H−ピロール−2−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−(1H−ピロール−2−イル)−1−エタノンを用いて、実施例150と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.4Hz),3.35(2H,q,J=7.4Hz),6.05(2H,s),6.29(1H,s),6.73(1H,s),7.09(1H,s),7.39−7.37(1H,m),7.58(1H,s),7.89−7.86(1H,m),7.94(1H,d,J=8.2Hz),8.41−8.38(3H,m),8.62−8,60(2H,m),10.90(1H,s)
ESI−MASS(m/e):556(M+H)
実施例169
4−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
1HNMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.4Hz),3.35(2H,q,J=7.4Hz),4.24(1H,s),4.57(1H,s),6.89−6.91(3H,m),7.19−7.17(1H,m),7.29−7.27(1H,m),7.39−7.37(2H,m),7.85−7.84(1H,m),7.95(1H,d,J=8.6Hz),8.45−8.35(2H,m),8.69−8.66(1H,m),10.74(1H,s)
1,3−ジフルオロベンゼンを用い、実施例160(工程2−3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
ESI−MASS(m/e):507(M+H)
実施例170
1−{1−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}エタノン
5−アセチルピラゾール塩酸塩を用いて、実施例150と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.30−1.24(3H,m),2.54(1H,s),2.88(2H,s),3.39−3.33(2H,m),5.59(1H,s),5.85(1H,s),6.84−6.75(1H,m),7.02(1H,s),7.38−7.33(2H,m),7.51−7.50(1H,m),7.90−7.82(1H,m),7.99−7.97(1H,m),8.33(1H,d,J=7.8Hz),8.43−8.41(1H,m),8.47−8.46(1H,m),8.62−8.61(1H,m),10.81(1/3H,s),11.79(2/3H,s)
ESI−MASS(m/e):503(M+H)
実施例171
1−[(6−{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3―イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン
5―フルオロ−2−ニトロ安息香酸メチルエステル955mgのジメチルホルムアミド10ml溶液に6−(5―メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−オール1.54g、炭酸カリウム1.86gを加え、80度で1時間攪拌した。室温に戻したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、5−{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ニトロ安息香酸メチルエステル1.38gを黄色固体として得た。
5−{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ニトロ安息香酸メチルエステル700mgのメタノール5ml、テトラヒドロフラン5ml溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液1.96mlを加え、室温で2.5時間攪拌した。10%クエン酸水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去して5−{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ニトロ安息香酸399mgを淡黄色固体として得た。
上記カルボン酸399mgのテトラヒドロフラン5ml溶液にN,N‘−カルボキシジイミダゾール282mgを加えて室温にて30分攪拌した。上記反応液を水素化ホウ素ナトリウム219mgの5ml水溶液に氷冷下で加えて20分間攪拌した。10%クエン酸水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、(5−{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ニトロフェニル)メタノール367mgを淡黄色固体として得た。
(5−{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ニトロフェニル)メタノール367mgのジメチルスルホキシド5ml溶液にトリエチルアミン0.92ml、三酸化硫黄ピリジン複合体530mgを加えて、室温で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜3/7)で精製し、5−{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ニトロベンジルアルデヒド174mgを黄色固体として得た。
上記化合物174mgのクロロホルム4ml溶液に4−アミノブタン酸塩酸塩123mg、トリエチルアミン0.11mlを加え、室温で30分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム339mgを加え、終夜攪拌した。飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去して、1−(5−{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ニトロベンジル)ピロリジン−2−オン210mgを淡黄色固体として得た。
上記化合物210mgのジメチルホルムアミド2ml,メタノール2ml溶液に塩化スズ二水和物599mgを加え、80度で90分間加熱攪拌した。室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和し、生じた塩を濾去し、濾液の有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を留去し、粗生成物1−(2−アミノ−5−{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}ベンジル)ピロリジン−2−オン144mgを黄色油状物として得た。
1−(2−アミノ−5−{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}ベンジル)ピロリジン−2−オン144mgのクロロホルム2ml溶液に氷冷下、トリエチルアミン0.33ml、ピコリン酸クロリド210mgを加え、室温で1時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜2/8)で精製し、N−{4−{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}ピリジン−2−カルボキシアミド117mgを淡黄色固体として得た。
N−{4−{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}ピリジン−2−カルボキシアミド117mgのトリフルオロ酢酸3ml溶液に硝酸カリウム126mgを加え、80度で7時間加熱攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去したのち、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去して、N−{4−{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ニトロ−6−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}ピリジン−2−カルボキシアミド122mgを茶色油状物として得た。
上記化合物122mgのジメチルホルムアミド1ml、メタノール1ml溶液に塩化スズ二水和物266mgを加え、80度で終夜加熱攪拌した。室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた塩を濾去し、濾液の有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を留去し、薄層カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、1−[(6―{[6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3―イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン20mgを茶色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.03−1.98(2H,m),2.48−2.46(2H,m),2.66(3H,s),3.39(2H,t,J=7.2Hz),4.62(2H,s),6.90(1H,d,J=2.3Hz),7.34−7.31(2H,m),7.50(1H,s),7.82−7.80(1H,m),8.01−7.99(1H,m),8.33(1H,d,J=7.4Hz),8.53(1H,d,J=2.7Hz),8.76−8.75(1H,m),11.99(1H,s)
ESI−MASS(m/e):468(M+H)
実施例172
4−[(2,4−ジクロロピリジン−3−イル)メチル]−6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3―イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
3,5−ジクロロピリジンを用い、実施例160(工程2−3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28−1.20(3H,m),3.34(2H,q,J=7.4Hz),4.54(1H,s),4.84(1H,s),6.37(1H,s),7.03(1H,d,J=2.0Hz),7.27−7.23(1H,m),7.41−7.31(2H,m),7.87−7.85(1H,m),7.94(1H,q,J=9.0Hz),8.23−8.22(1H,m),8.44−8.36(2H,m),8.65−8.60(1H,m),11.00(1H,s)
ESI−MASS(m/e):540(M+H)
実施例173
4−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例161(工程4)で得られたアルコール体57mgのテトラヒドロフラン1.0ml溶液に氷冷下トリエチルアミン44μl、メタンスルホニルクロライド16μlを加え、同温度で30分攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去して粗生成物67mgを黄色油状物として得た。
上記粗生成物67mgのジメチルホルムアミド1ml溶液に臭化リチウム27mgを加え、室温で40分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出したのち、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜2/8)で精製し、4−(ブロモメチル)−6−{[6―(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピラジン−2−イル−1―{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール32mgを黄色油状物として得た。
得られたブロモ体31mgのジメトキシエタン1.0ml溶液にテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム5.9mgを加え、50度で10分間攪拌した。(2,6−ジフルオロフェニル)ボロン酸12mg、エタノール0.5ml、炭酸ナトリウム水溶液(2M)0.1mlを加え、1.5時間、加熱還流した。室温に戻した後、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成物39mgを黄色油状物として得た。
上記粗生成物39mgにトリフルオロ酢酸0.7mlを加えて1時間攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去し、クロロホルムに溶かした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を除去し、薄層カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、表題化合物13mgを黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.4Hz),3.36(2H,q,J=7.4Hz),4.25(4/3H,s),4.56(2/3H,s),6.93−6.91(2H,m),7.06−7.04(1H,m),7.20−7.18(1H,m),7.32−7.30(1H,m),7.43(1H,s),7.97(1H,d,J=9.0Hz),8.44(1H,d,J=16.0Hz),8.66−8.64(2H,m),9.66−9.58(1H,m),10.39(1/3H,s),10.61(2/3H,s)
ESI−MASS(m/e):508(M+H)
実施例174
6−(4−(エチルスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
実施例19(工程6)で得られた6−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1−{〔2−(トリメチルシリル)エトキシ〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルとトリフルオロ酢酸とを反応させることにより、表題化合物を得た。
実施例175
6−(4−(エチルスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
実施例174で得られたメチルエステル体2.3gに1規定水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、反応液を50度にて一終夜撹拌した。反応液に3規定塩酸4mlを加え、析出した沈殿物を濾取することにより、表題化合物を得た。
実施例176
(6−(4−(エチルスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メタノール
実施例175で得られたカルボン酸1.5gのジメチルホルムアミド5ml溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール700mgを加え、反応液を室温にて15分間攪拌した。反応液を、水素化ホウ酸ナトリウム1.5gの5ml水溶液に加え、反応液を室温にて5分間撹拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を橙固体として得た。
実施例177
6−(4−(エチルスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダソール−5−カルバルデヒド
実施例176で得られたアルコール体1.0gのジメチルスルホキシド10ml溶液に、トリエチルアミン5ml、及びピリジンスルファトリオキシド750mgを加え、反応液を室温にて15分間攪拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を橙固体として得た。
以下、実施例178−実施例209の化合物については、参考例で得られるフェノール体を用いて、実施例174−177と同様の方法、これらと常法と組み合わせることにより得た。
実施例178
6−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
実施例179
6−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
実施例180
(6−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メタノール
実施例181
6−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド
実施例182
6−((6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
実施例183
6−((6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H −ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
実施例184
(6−((6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メタノール
実施例185
6−((6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド
実施例186
6−((6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
実施例187
6−((6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
実施例188
(6−((6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メタノール
実施例189
6−((6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド
実施例190
6−(6−(5−メチル−(1,2,4)オキサジアゾール−3−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
実施例191
6−(6−(5−メチル−(1,2,4)オキサジアゾール−3−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
実施例192
(6−(6−(5−メチル−(1,2,4)オキサジアゾール−3−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メタノール
実施例193
6−(6−(5−メチル−(1,2,4)オキサジアゾール−3−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド
実施例194
6−((6−(メトキシメチル)ピリジンー3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
実施例195
6−((6−(メトキシメチル)ピリジンー3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
実施例196
(6−((6−(メトキシメチル)ピリジンー3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H −ベンズイミダゾール−5−イル)メタノール
実施例197
6−((6−(メトキシメチル)ピリジンー3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド
実施例198
6−(4−(エチルスルホニル)フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
実施例199
6−(4−(エチルスルホニル)フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
実施例200
(6−(4−(エチルスルホニル)フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メタノール
実施例201
6−(4−(エチルスルホニル)フェノキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド
実施例202
6−((6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
実施例203
6−((6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
実施例204
(6−((6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メタノール
実施例205
6−((6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド
実施例206
6−((6−シアノピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
実施例207
6−((6−シアノピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
実施例208
(6−((6−シアノピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メタノール
実施例209
6−((6−シアノピリジン−3−イル)オキシ)−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダ ゾール−5−カルバルデヒド
実施例210
1−({5−〔4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ〕−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)ピロリジン−2−オン
参考例17で得られた4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノールを用いて、実施例102(工程5)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.95(2H,m),2.37(2H,m),3.33(2H,m),4.39(3H,s),4.61(2H,s),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7,20−7.60(1H,br),7.38(1H,m),7.65(1H,br),7.87(1H,m),8.08(2H,d,J=8.8Hz),8.39(1H,d,J=8.0Hz),8.64(1H,d,J=4.5Hz)
ESI−MASS(m/e):467(M+H)
実施例211
1−〔(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕ピロリジン−2−オン
参考例18で得られた5−フルオロピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例53と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.97(2H,m),2.35(2H,m),2.69(3H,s),3.33(2H,m),4.60(2H,s),7.17(1/2H,s),7.33(1H,m),7.46(1/2H,s),7.58(2H+1/2H,m),7.76(1/2H,s),8.03(1H,m),8.40−8.60(3H,m),10.5(1/2H,br),10.8(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):486(M+H)
実施例212
(3S)−1−({6−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン
(工程1)(3S)−3−{[t−ブチルジメチルシリル]オキシ}ピロリジン−2−オンの合成
(2S)―4−アミノ−2−ヒドロキシ酪酸500mgのメタノール5ml及びクロロホルム4ml溶液に氷浴下でトリメチルシリルジアゾメタン(2.0M、ヘキサン溶液)3.1mlを加え、終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン503mgを白色固体として得た。
(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン503mgのジメチルホルムアミド5ml溶液にイミダゾール570mg、t−ブチルジメチルシリルクロライド947mgを氷浴下で加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物452mgを淡黄色油状物として得た。
(工程2)(3S)−1−({6−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}メチル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オンの合成
実施例19(工程7)で得られたアルコール及び工程1で得られた(3S)−3−{[t−ブチルジメチルシリル]オキシ}ピロリジン−2−オンを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),1.95(1H,s),2.43(1H,s),3.09(2H,q,J=7.4Hz),3.37−3.47(2H,m),4.45−4.49(2H,m),4.68(1H,m),7.07(2H,d,J=8.0Hz),7.37−7.39(1H,m),7.43(1H,s),7.81−7.89(3H,m),7.99(1H,s),8.44(1H,d,J=8.0Hz),8.60(1H,d,J=4.1Hz)
ESI−MASS(m/e):493(M+H)
実施例213
1−〔(2−(5−メトキシピリジン−2−イル)−5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕ピロリジン−2−オン
参考例19で得られた5−メトキシピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例53と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.94(2H,m),2.35(2H,m),2.68(3H,s),3.30(2H,m),3.94(3H,s),4.58(2H,m),7.14(1/2H,s),7.25−7.38(2H,m),7.45(1/2H,s),7.55(1/2H,s),7.74(1/2H,s),8.03(1H,m),8.28−8.38(2H,m),8.47(1/2H,m),8.54(1/2H,m),10.7(1/2H,m),10.8(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):498(M+H)
実施例214
(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズミダゾール−4−イル)アセトニトリル
実施例150(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例127と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,m),3.37(2H,q,J=7.4Hz),4.27(2H,s),7.16(2H,d,J=13.3Hz),7.35−7.39(2H,m),7.87(1H,t,J=7.8Hz),8.01(1H,s),8.39(1H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,d,J=2.7Hz),8.62(1H,s),10.83(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):420(M+H)
実施例215
6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−4−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール
実施例150(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例140と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.26(3H,m),2.56(3H,s),3.33−3.38(2H,m),4.28(1H,s),4.59(1H,s),6.91−7.00(1H,m),7.31−7.37(2H,m),7.45(1H,s),7.85(1H,t,J=8.6Hz),7.97−8.01(1H,m),8.37−8.44(2H,m),8.59−8.61(1/2H,m),8.68(1/2H,d,J=4.7Hz)
ESI−MASS(m/e):477(M+H)
実施例216
1−{2−[(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]フェニル}エタノン
実施例150(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例173と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,q,J=7.4Hz),2.53(1H,s),2.71(2H,s),3.36(2H,q,J=7.4Hz),4.36(4/3H,s),4.76(2/3H,s),6.96(1H,d,J=2.2Hz),7.51(2H,dd,J=10.3,4.6Hz),7.61−7.68(5H,m),7.79(1H,t,J=8.6Hz),7.98(1H,d,J=8.6Hz),8.30(1H,d,J=8.6Hz),8.48(1H,d,J=2.9Hz),8.66(1H,d,J=4.9Hz),12.11(1H,brs)
ESI−MASS(m/e):513(M+H)
実施例217
2−[(6−{6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリル
実施例150(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例173と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.22−1.29(3H,m),3.30−3.37(2H,m),4.45(2/3H,s),4.68(4/3H,s),6.79−6.81(1H,m),7.03(1H,d,J=2.0Hz),7.28−7.34(2H,m),7.57(1H,d,J=7.8Hz),7.61−7.66(3H,m),7.85(1H,t,J=7.6Hz),7.95(1H,d,J=8.6Hz),8.37−8.44(2H,m),8.56(1H,d,J=4.7Hz),11.08(1/3H,brs),11.26(2/3H,brs)
ESI−MASS(m/e):496(M+H)
実施例218
6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−4−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール
実施例214で得られる(6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)アセトニトリル116mgのトルエン2ml溶液にアジ化ナトリウム41mg、トリエチルアミン塩酸塩87mgを加え、100度で終夜攪拌した。反応液を室温に戻した後、塩酸(1N)を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、粗生成物121mgを黄色油状物として得た。
上記粗生成物121mgにトリフルオロ酢酸0.7mlを加え、室温にて1時間攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去した後、逆相高速液体カラムクロマトグラフィー(水/アセトニトリル:90/10−10/90)にて精製し、表題化合物14mgを白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,m),3.37(2H,q,J=7.4Hz),4.68(2H,s),7.07(1H,s),7.33−7.36(2H,m),7.48−7.50(1H,m),7.98−8.00(2H,m),8.44(2H,m),8.69(1H,m)
ESI−MASS(m/e):463(M+H)
実施例219
2−[(6−{6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]ベンズアミド
実施例150(工程1)で得られたアルコール体を用いて、実施例173と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.32−1.56(3H,m),3.33−3.40(2H,m),4.40(2H,s),7.06(1H,d,J=8.6Hz),7.27−7.42(5H,m),7.48−7.50(2H,m),7.76−7.80(2H,m),7.97−8.01(1H,m),8.47−8.48(1H,m),8.63(1H,m)
ESI−MASS(m/e):514(M+H)
実施例220
1−〔ヒドロキシ(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕ピロリジン−2−オン
(工程1)(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メタノールの合成
参考例6より得られる6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジノールを用いて、実施例19(工程5)及び実施例34(工程3)と同様の方法、これに準じた方法またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。
(工程2)5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−カルバルデヒドの合成
工程1で得られたアルコール体400mgのジメチルスルホキシド5ml溶液に、トリエチルアミン1.5mlと三酸化硫黄ピリジン錯体796mgを加え、室温で30分撹拌した。水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテル−メタノール系で結晶化して、表題化合物183mgを淡黄色アモルファスとして得た。
(工程3)1−〔ヒドロキシ(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕ピロリジン−2−オンの合成
2−ピロリドン8.7ulのN,N−ジメチルホルムアミド500ul溶液に、炭酸ナトリウム7mgを加えた。80℃で撹拌しながら、工程2で得られたアルデヒド体10mgを加え、80℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク社製)、クロロホルム/メタノ−ル=5/1)にて精製し、表題化合物1.0mgを淡黄色アモルファスとして得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.79−0.94(1H,m),1.77−1.91(1H,m),1.97−2.09(1H,m),2.14−2.34(1H,m),2.68(3H,s),2.83−2.94(1H,m),3.37−3.52(1H,m),6.87−6.95(1H,m),7.18(1Hx1/2,s),7.33−7.46(2H,m),7.50(1Hx1/2,s),7.86−7.94(1H,m),7.99−8.08(1H,m,1Hx1/2,s),8.31(1Hx1/2,s),8.36−8.46(2H,m),8.60−8.72(1H,m),10.58(1Hx1/2,brs),10.86(1Hx1/2,brs)
ESI−MASS(m/e):484(M+H)
実施例221
1−〔(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕ピロリジン−2−オン
参考例18で得られた5−フルオロピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例53(工程2−工程3)と同様の方法、これに準じた方法またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.97(2H,m),2.35(2H,m),2.69(3H,s),3.33(2H,m),4.60(2H,s),7.17(1/2H,s),7.33(1H,m),7.46(1/2H,s),7.58(2H+1/2H,m),7.76(1/2H,s),8.03(1H,m),8.40−8.60(3H,m),10.5(1/2H,br),10.8(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):486(M+H)
実施例222
1−〔(2−(5−メトキシピリジン−2−イル)−5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕ピロリジン−2−オン
参考例19で得られた5−メトキシピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例53(工程2−工程3)と同様の方法、これに準じた方法またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.94(2H,m),2.35(2H,m),2.68(3H,s),3.30(2H,m),3.94(3H,s),4.58(2H,m),7.14(1/2H,s),7.25−7.38(2H,m),7.45(1/2H,s),7.55(1/2H,s),7.74(1/2H,s),8.03(1H,m),8.28−8.38(2H,m),8.47(1/2H,m),8.54(1/2H,m),10.7(1/2H,m),10.8(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):498(M+H)
実施例223
1−〔(2−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕ピロリジン−2−オン
6−メチルピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例53(工程2−工程3)と同様の方法、これに準じた方法またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.95(2H,m),2.33(2H,m),2.60(3H,s),2.68(3H,s),3.32(2H,m),4.58(2H,s),7.10−7.35(2H+1/2H,m),7.47(1/2H,s),7.56(1/2H,s),7.75(1H+1/2H,m),8.03(1H,m),8.19(1H,m),8.47(1/2H,s),8.54(1/2H,s),10.9(1H,br)
ESI−MASS(m/e):482(M+H)
実施例224
1−〔(2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕ピロリジン−2−オン
6−メチルピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例53(工程2−工程3)と同様の方法、これに準じた方法またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.96(2H,m),2.34(2H,m),2.69(3H,s),3.34(2H,m),4.03(3/2H,s),4.07(3/2H,s),4.58(2/2H,s),4.59(2/2H,s),6.86(1H,d,J=8.2Hz),7.16(1/2H,s),7.32(1H,m),7.46(1/2H,s),7.61(1/2H,s),7.78(1H+1/2H,m),7.96−8.06(2H,m),8.46(1/2H,d,J=2.9Hz),8.54(1/2H,d,J=2.5Hz),10.5(1/2H,br),10.6(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):498(M+H)
実施例225
メチル 6−{5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−6−〔(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル〕−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ニコチネート
5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例53(工程2−工程3)と同様の方法、これに準じた方法またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.99(2H,m),2.40(2H,m),2.69(3H,s),3.35(2H,m),4.00(3H,s),4.61(2H,s),7.19(1/2H,s),7.35(1H,m),7.53(1/2H,s),7.65(1/2H,s),7.80(1/2H,s),8.05(1H,m),8.45(2H,m),8.48(1/2H,d,J=3.0Hz),8.55(1/2H,d,J=2.6Hz),9.22(1H,m),10.8(1/2H,br),11.1(1/2H,br)
ESI−MASS(m/e):526(M+H)
実施例226
1−〔(2−(4−メチルピリジン−2−イル)−5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕ピロリジン−2−オン
4−メチルピリジン−2−カルボン酸を用いて、実施例53(工程2−工程3)と同様の方法、これに準じた方法またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.94(2H,m),2.34(2H,m),2.46(3/2H,s),2.47(3/2H,s),2.68(3H,s),3.32(2H,m),4.58(2/2H,s),4.61(2/2H,s),7.16(1/2H,s),7.72(1H,d,J=4.7Hz),7.33(1H,m),7.48(1/2H,s),7.57(1/2H,s),7.77(1/2H,s),8.05(1H,m),8.23(1/2H,s),8.26(1/2H,s),8.49(1H+1/2H,m),8.55(1/2H,d,J=2.7Hz),10.8(1H,br)
ESI−MASS(m/e):482(M+H)
実施例227
3−ヒドロキシ−1−〔(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕ピロリジン−2−オン トリフルオロ酢酸塩
(工程1)3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}ピロリジン−2−オンの合成
dl−マレイン酸5gを塩化アセチル20mlに溶かし、45℃で3時間、過熱攪拌した。塩化アセチルを減圧留去した後、粗生成物をメタノール30mlに溶かし、終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、3−(アセチルオキシ)−4−メトキシ−4−オキソブタン酸を淡黄色油状物として5.3g得た。3−(アセチルオキシ)−4−メトキシ−4−オキソブタン酸、5.3gのテトラヒドロフラン25ml溶液に氷浴下、ボラン−ジメチルスルフィド錯体(10M)10mlを加え、室温にて24時間攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、2−(アセチルオキシ)−4−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、5.1gを無色透明油状物として得た。
2−(アセチルオキシ)−4−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、2.59gのクロロホルム15ml溶液に、氷浴下、トリエチルアミン6.1ml及びメタンスルホニルクロリド2.3mlを加え、30分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥した。溶媒を減圧留去し、2−(アセチルオキシ)−4−[(メチルスルホニル)オキシ]ブタン酸メチルエステル、2.54gを茶色液体として得た。
2−(アセチルオキシ)−4−[(メチルスルホニル)オキシ]ブタン酸メチルエステル、2.54gのジメチルホルムアミド10ml溶液にアジ化ナトリウム1.91gを加え、70℃で8時間、加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧留去して、2−(アセチルオキシ)−4−アジドブタン酸メチルエステル、2.70gを茶色油状物として得た。
2−(アセチルオキシ)−4−アジドブタン酸メチルエステル、2.47gのメタノール15ml溶液に炭酸カリウム2.53g、水1mlを加えて、室温にて30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去して、4−アジド−2−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、591mgを橙色油状物として得た。
4−アジド−2−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、351mgのテトラヒドロフラン3ml溶液にトリフェニルホスフィン692mg及び水8μlを加え、室温で24時間攪拌した後、50℃にて終夜、加熱攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去したのち、酢酸エチルで抽出し、3−ヒドロキシピロリジン−2−オン、255mgを淡茶色油状物として得た。
3−ヒドロキシピロリジン−2−オン、255mgのジメチルホルムアミド2ml溶液に氷浴下、イミダゾール300mg、tert−ブチルジメチルクロロシラン497mgを加えて1時間、攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、塩酸(1N)、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、粗生成物370mgを得た。このうち、208mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜2/8)で精製し、表題化合物62mgを白色固体として得た。
(工程2)3−ヒドロキシ−1−〔(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル〕オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕ピロリジン−2−オン トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例52(工程2)で得られたアルコール47mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に氷浴下、トリエチルアミン36μl、メタンスルホニルクロリド14μlを加え、30分攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去して、粗生成物48mgを淡黄色油状物として得た。
上記粗生成物のジメチルホルムアミド2ml溶液に工程1で得られた3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}ピロリジン−2−オン62mg、水素化ナトリウム(60%)11mgを氷浴下で加え、室温にて90分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去した後、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、粗生成物38mgを黄色油状物として得た。
上記粗生成物20mgのテトラヒドロフラン0.2ml溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M、テトラヒドロフラン溶液)83μlを加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、トリフルオロ酢酸0.7mlを加え、1時間攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去したのち、逆相高速液体カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=9/1〜1/9)で精製し、表題化合物6mgを無色透明油状物として得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.79−1.85(1H,m),2.36(1H,m),2.69(3H,s),3.26−3.31(1H,m),3.39(1H,d,J=6.5Hz),4.19(1H,t,J=8.2Hz),4.72−4.66(2H,m),7.49(1H,s),7.60−7.62(1H,m),7.66−7.68(1H,m),7.85(1H,s),8.11−8.16(2H,m),8.29(1H,d,J=8.0Hz),8.48(1H,d,J=2.3Hz),8.86(1H,d,J=4.7Hz)
ESI−MASS(m/e):484(M+H)
参考例1 4−(メチルスルホニル)フェノールの合成
4−ヒドロキシチオフェノール25gのアセトン250ml溶液に、水浴中よう化メチル18.5mlと炭酸カリウム28.7gを加え、室温で5時間攪拌した。塩を濾去後、溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルを加え、2N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層を6N塩酸水溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去することで、4−(メチルスルファニル)フェノール27.3gを淡黄色固体として得た。4−(メチルスルファニル)フェノール27.3gの酢酸130ml溶液に、水浴中、30%過酸化水素水67mlをゆっくり滴下した。滴下後、ゆっくり100℃まで昇温し、1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水で中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物31.6gを淡黄色固体として得た。
参考例2 4−(エチルスルホニル)フェノールの合成
ヨウ化エチルを用いて、参考例1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例3 6−(メチルスルホニル)−3−ピリジノールの合成
3−ブロモ−6−(メチルスルホニル)ピリジン4.72gのジメチルスルホキシド80ml溶液に、ビス(ピナコレート)ジボロン6.6g、酢酸カリウム5.9g及び(1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体980mgを加え、反応液を80度にて2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、不溶物をセライトにより濾去後、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣のテトラヒドロフラン200ml溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液60ml及び30%過酸化水素水30mlを0度にて加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、水にて洗浄した。水層を5規定塩酸にて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄することにより、表題化合物1.17gを褐色固体として得た。
参考例4 6−(エチルスルホニル)−3−ピリジノールの合成
3−クロロ−6−(エチルスルホニル)ピリジンを用いて、参考例3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例5 3−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノールの合成
メタンスルホン酸108mlに塩化チオニル48.3mlを加え、1時間加熱還流した。室温に戻し、1,3−ジクロロベンゼン及びトリフルオロスルホン酸2.9mlを加え、4時間、120℃で加熱攪拌した。室温に戻し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した、乾燥後、溶媒を減圧留去した。ヘキサン/酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、2,4−ジクロロフェニルメチルスルホン48.3gを得た。
2,4−ジクロロフェニルメチルスルホン1gのジメチルスルホキシド3mlの溶液に水酸化カリウム360mgの水1ml溶液を加え、100℃で4時間攪拌した。1N塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜2/1)で生成し、3−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノール300mgを得た。
参考例6 6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジノール トリフルオロ酢酸塩
(工程1)6−ブロモ−3−ピリジノールの合成
2,5−ジブロモピリジン200gのテトラヒドロフラン800ml溶液に氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロライド(2Mテトラヒドロフラン溶液)435mlを加え、室温で1.5時間攪拌した。氷冷下、ホウ酸トリイソプロピルエステル214mlのテトラヒドロフラン200ml溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷下、水酸化ナトリウム160gの水2.5L溶液にゆっくり加えた。水1L及びヘキサン1Lを加え、水層を抽出した。この水層に氷冷下、過酸化水素水(30%)150mlを1時間かけてゆっくり加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷下、濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物130gを得た。
(工程2)2−ブロモ−5−(メトキシメトキシ)ピリジンの合成
得られた6−ブロモ−3−ピリジノール129gのテトラヒドロフラン1.3L溶液に、メトキシメチルクロライド73mlを加え、内温が−10℃を超えないように水素化ナトリウム(30%流動パラフィン添加)32gを加えた。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜8/1)にて精製し、表題化合物105gを無色油状物として得た。
(工程3)5−(メトキシメトキシ)−2−ピリジンカルボニトリルの合成
得られた油状物105gのジメチルホルムアミド1100ml溶液にシアン化亜鉛88.9g及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)29.1gを加え、105℃で1時間、加熱攪拌した。室温に戻し、酢酸エチル1.5L、水1.2Lを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=8/1〜7/1〜2/1)にて精製し、表題化合物53.4gを得た。
(工程4)6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジノールの合成
得られた生成物41gのエタノール400ml溶液に、氷冷下、ヒドロキシルアミン(50%水溶液)35.4mlを加え、室温で30分攪拌した。氷冷下、水1Lを加え、1時間攪拌した。生じた結晶を濾取し、39.5gの生成物を得た。
得られた結晶39.5gに酢酸200mlを加え、氷冷下、無水酢酸20.8ml加え、室温で1時間攪拌した。そのまま70℃で加温し、終夜攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた茶色固体に、トリフルオロ酢酸100mlを加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ヘキサン/酢酸エチル=20/1の混合溶媒を加え、攪拌した。生じた固体を、濾取、乾燥することで、表題化合物57.1gをトリフルオロ酢酸塩として得た。
参考例7 4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノール
(工程1)4−(メトキシメトキシ)ベンゾニトリルの合成
4−シアノ−フェノールを用いて、参考例6(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
(工程2)
4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノール
4−(メトキシメトキシ)ベンゾニトリルを用いて、参考例6(工程4)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例8 1−(4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2−オン
(工程1)1−ヨード−4−(メトキシメトキシ)ベンゼンの合成
4−ヨードフェノール2gのクロロホルム20ml溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン2.33mlとメトキシメチルクロリド900ulを加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物1.08gを無色油状物として得た。
(工程2)1−(4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2−オンの合成
工程1より得られた化合物200mg、2−ピロリドン70μlの1,4−ジオキサン2ml溶液に、エチレンジアミン5ul、ヨウ化銅(I)14.5mg、燐酸カリウム321mgを加え、窒素雰囲気下、110度で終夜撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過にて除去した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、中間体174mgを得た。
得られた中間体80mgの1,4−ジオキサン1.0ml溶液に4N塩酸−ジオキサン溶液250μlと水10ulを加え、室温で2.5時間撹拌した。濃縮後、クロロホルムで共沸し、残渣をジエチルエーテルで固化させて、表題化合物60.1mgを白色固体として得た。
参考例9 1−(4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オンの合成
参考例11(工程11)より得られた化合物200mg、2−ヒドロキシピリジン72mg、ヨウ化銅(I)29mg、炭酸カリウム210mg、(1R,2R)−(−)−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン22mgのトルエン1ml溶液を窒素雰囲気下、115度で終夜撹拌した。クロロホルムで希釈後、不溶物をセライト濾過にて除去した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)にて精製し、中間体163mgを得た。
得られた中間体80mgを1,4−ジオキサン1.5mlとクロロホルム500ulのに溶解し、4N塩酸−ジオキサン溶液500ulと水10ulを加え、室温で40分撹拌した。濃縮後、クロロホルムで共沸し、残渣をエーテルで固化させて、表題化合物65.6mgを白色固体として得た。
参考例10 5−ヒドロキシピリジン−2−カルボニトリル
参考例6(工程3)及び(工程4)を組み合わせることにより、合成した。
参考例11 6−(メトキシメチル)ピリジン−3−オール
(工程1)5−ベンジルオキシ−2−メチルピリジンの合成
3−ヒドロキシ−6−メチルピリジン140gをジメチルホルムアミド1.41に溶解し、氷冷下、ベンジルクロライド178ml加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=40/1→2/1)にて精製し、表題化合物246.7gを橙色油状物として得た。
(工程2)〔5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル〕メタノールの合成
得られた油状物246.7gのクロロホルム2.8L溶液に氷冷下、m−クロロ過安息香酸335.8gを加え、一時間攪拌した。反応液を10%炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)することで、淡黄色結晶256.2gを得た。
得られた結晶266gに無水酢酸600mlを加え、ゆっくり加温し、120℃で20分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=50/1→2/1)にて精製し、茶色油状物259gを得た。
得られた油状物259gをエタノール2L及び水500mlに溶解し、水酸化ナトリウム80gを加え、30分間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、水300ml加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、再結晶(ジエチルエーテル)することで、表題化合物142.2gを茶色結晶として得た。
(工程3)6−(メトキシメチル)ピリジン−3−オールの合成
得られた茶色結晶169gをテトラヒドロフラン1.6Lに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(流動パラフィン30%添加)37.7gを加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、ヨードメタン53.7mlをゆっくり滴下し、室温で終夜攪拌した。氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=60/1→2/1)にて精製し、橙色油状物162.7gを得た。得られた油状物91.4gをエタノール900mlに溶解し、10%パラジウムカーボン13gを加え、水素雰囲気下、2時間攪拌した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)することで、表題化合物53.0gを淡黄色結晶として得た。
参考例12 6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−3−オール
ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマセウティカル サイエンス(Europian Journal of Pharmaseutical Sience)、第15巻、4号、367頁−378頁に記載されている方法にて合成した。
参考例13 6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリジン−3−オール
ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマセウティカル サイエンス(Europian Journal of Pharmaseutical Sience)、第15巻、4号、367頁−378頁に記載されている方法にて合成した。
参考例14 6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−オール
(工程1)4−(ベンジルオキシ)−N−メチルベンザミドの合成
4−ベンジルオキシ安息香酸3gのピリジン60ml溶液にメチルアミン塩酸塩1.77gを加え、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩5.04gを加え、室温で攪拌した。反応終了後、溶媒を現ある留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム/ヘキサンより結晶化し、ろ取することで表題化合物2.272gを得た。
(工程2)6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−3−オールの合成
得られた結晶1gをトルエン20mlに溶解し、塩化チオニル0.36ml加え、90℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、アセトニトリル10ml及びアジ化ナトリウム0.54g、クロロトリメチルシラン1.1mlを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、中間体0.75gを得た。
得られた中間体0.75gをエタノール10mlに溶解し、パラジウム−炭素30mgを加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=5/1)にて精製し、表題化合物0.24gを結晶として得た。
参考例15 6−(1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン−3−オール
(工程1)4−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾールの合成
2−ブロモ−4’−メトキシアセトフェノン2gにホルムアミド10ml加え、180℃で20分間攪拌した。室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=7/3)にて精製し、表題化合物0.76gを得た。
(工程2)6−(1,3−オキサゾール−4−イル)ピリジン−3−オールの合成
得られた化合物0.76gのクロロホルム8ml溶液に、氷冷下、1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液12ml加え、4時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1→1/1)にて精製し、表題化合物0.36gを得た。
参考例16 6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−オールの合成
参考例11(工程1)得られた1−ヨード−4−(メトキシメトキシ)ベンゼン200mgのテトラヒドロフラン4ml溶液に2−フルオロフェニルボロン酸127mg、炭酸ナトリウム240mgの1ml水溶液、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム53.4mgを加え、窒素雰囲気下、終夜、加熱還流した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過により除去した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、無色油状物135mgを得た。
得られた無色油状物67mgの1,4−ジオキサン3ml溶液に4N塩酸−ジオキサン溶液750ulと水10ulを加え、室温で3時間撹拌した。濃縮後、クロロホルムで共沸し、表題化合物53.7mgを白色固体として得た。
参考例17 4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノールの合成
ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマセウティカル サイエンス(Europian Journal of Pharmaseutical Sience)、第15巻、4号、367頁−378頁に記載されている方法にて合成した。
参考例18 5−フルオロピリジン−2−カルボン酸の合成
(工程1)2−クロロ−5−フルオロピリジンの合成
5−アミノ−2−クロロピリジン5gのエタノール50ml溶液に氷冷下、42%テトラフルオロホウ酸16.3ml加え、その後亜硝酸ナトリウム2.95gの水10ml溶液をゆっくり滴下し、10分間攪拌した。生じた固体をろ取し、黄色固体9.9gを得た。これにヘプタン100mlを加え、加熱還流した。反応終了後、重曹水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/クロロホルム)にて精製し、表題化合物1.32gを淡黄色油状物として得た。
(工程2)5−フルオロピリジン−2−カルボン酸エチルエステルの合成
2−クロロ−5−フルオロピリジン1gのジメチルホルムアミド8ml及びエタノール8ml溶液に炭酸カリウム1.57g及び1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン0.34g、酢酸パラジウム0.17gを加え、一酸化炭素雰囲気下、90℃で2時間加熱攪拌した。反応液をろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物0.97gを白色結晶として得た。
(工程3)5−フルオロピリジン−2−カルボン酸の合成
5−フルオロピリジン−2−カルボン酸エチルエステル0.44gのテトラヒドロフラン5ml及びメタノール2ml溶液に2.5N水酸化ナトリウム水溶液2.4mlを加え、室温で15分攪拌した。10%クエン酸水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物0.41gを白色結晶として得た。
参考例19 5−メトキシピリジン−2−カルボン酸の合成
参考例18(工程2)より得られる5−フルオロピリジン−2−カルボン酸エチルエステル100mgをジメチルホルムアミド1ml及びメタノール1mlに溶解し、炭酸カリウム163mgを加え、90℃で40分間加熱攪拌した。10%クエン酸水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、5−メトキシピリジン−2−カルボン酸メチルエステル46.5mgを白色結晶として得た。
得られたエステル体をメタノール0.5ml及びテトラヒドロフラン0.5mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液0.52mlを加え、室温で2時間攪拌した。10%クエン酸水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物17.2mgを白色結晶として得た。
Claims (24)
- 式(I−1)
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基又はC1−6アルコキシ基を示し、
R3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基、C2−6アルケニル基又はシアノ基を示し、
R4はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、C1−6アルキル基で置換されていてもよい)、アミノアルキル基(該アミノ基がC1−6アルキル基で置換されていてもよい)、アルカノイル基、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基又はシアノ基を示し、
Qは、窒素原子を示し、
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルフィニル基、アルカノイル基、ホルミル基、アリール基、モノ−若しくはジ−C1−6アルキルカルバモイル基又はモノ−若しくはジ−C1−6アルキルスルファモイル基を示すか、或いは、
Q、R5及びR6が一緒になって形成する、
(A)窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3有していてもよい、当該ヘテロ原子以外に、少なくとも1つの窒素原子を有する5乃至6員の脂肪族含窒素複素環式基(該基中に、二重結合を1又は2有していてもよい)、又は
(B)窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3有していてもよい、当該ヘテロ原子以外に、少なくとも1つの窒素原子を有する5乃至6員の芳香族含窒素複素環基、を示し、
また、該脂肪族含窒素複素環基又は芳香族含窒素複素環基は、置換基群αからなる群より選択される基を1乃至3有していてもよく、
X1、X2及びX4は、それぞれ独立して炭素原子又は窒素原子を示し、
Zは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を示し、
Arは、置換基群βからなる群より選択される基で1乃至3置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を示し、
A環は、式(III)
mは、1乃至6の整数を示し、
nは、0乃至3の整数を示し、そして
pは、0乃至2の整数を示す(ただし、X1、X2及びX4のうちの少なくとも2つは炭素原子を示す)]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
置換基群α
オキソ基、チオキソ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、アルカノイル基、ホルミル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシ基中の水素原子が、C1−6アルキル基で置換されていてもよい)、シアノ基、モノ−若しくはジ−C1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基及びハロゲン原子
置換基群β
C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、C1−6アルキル基で、置換されていてもよい)、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルフィニル基、アミノアルキル基(該アミノ基がC1−6アルキル基で置換されていてもよい)、アルカノイル基、カルボキシル基、モノ−若しくはジ−C1−6アルキルカルバモイル基、モノ−若しくはジ−C1−6アルキルスルファモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、シアノ基、及びアリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3有するヘテロアリール基(該アリール基及びヘテロアリール基は、置換基群γからなる群より選択される基を1又は2有していてもよい)
置換基群γ
C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルフィニル基、アルカノイル基、シアノ基、及びモノ若しくはジ−C1−6アルキルカルバモイル基 - R 5 及びR 6 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3有していてもよい、当該ヘテロ原子以外に、少なくとも1つの窒素原子を有する5乃至6員の脂肪族含窒素複素環式基(該基中に、二重結合を1又は2有していてもよく、また該脂肪族含窒素複素環式基は、置換基群α1からなる群より選択される基で、同一又は異なって、1又は2置換されていてもよい)を形成し、
mが1であり、
Zが酸素原子であり、
Arがフェニル基又はピリジル基(該フェニル基又はピリジル基は、置換基群β1からなる群より選択される基で、同一又は異なって、1又は2置換されていてもよい)であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキル基である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
置換基群α1
オキソ基、チオキソ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、アルカノイル基、ハロゲン原子、シアノ基、及びモノ−若しくはジ−C1−6アルキルカルバモイル基
置換群β1
C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、C1−6アルキル基で、置換されていてもよい)、C1−6アルキルスルホニル基、アルカノイル基、カルボキシル基、モノ−若しくはジ−C1−6アルキルカルバモイル基、モノ−若しくはジ−C1−6アルキルスルファモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基又はシアノ基、或いは、アリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に2乃至3有するヘテロアリール基(該アリール基及びヘテロアリール基は、置換基群γからなる群より選択される基を1又は2有していてもよく、γは、前記に同じである) - Q、R5及びR6が、Q、R5及びR6が一緒になって形成する、少なくとも1つ窒素原子を有する5乃至6員の芳香族含窒素複素環式基(当該窒素原子以外に、環内に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至3有していてもよい)であり、
Zが酸素原子であり、
Arがフェニル基又はピリジル基(該フェニル基又はピリジル基は、置換基群β1からなる群より選択される基で、同一又は異なって、1又は2置換されていてもよい)であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキル基である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
置換基群β1
C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基(該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、C1−6アルキル基で、置換されていてもよい)、C1−6アルキルスルホニル基、アルカノイル基、カルボキシル基、モノ−若しくはジ−C1−6アルキルカルバモイル基、モノ−若しくはジ−C1−6アルキルスルファモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基又はシアノ基、或いは、アリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に2乃至3有するヘテロアリール基(該アリール基及びヘテロアリール基は、置換基群γからなる群より選択される基を1又は2有していてもよく、γは、前記に同じである) - 式(I)が、
1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−5−チオキソ−2−ピロリジノン、
4−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}モルホリン−3,5−ジオン、
3−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}1,3−チアゾラン−2,4−ジオン、
3−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}1,3−チアゾラン−2−オン、
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン、
1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−3−メチル−イミダゾリジン−2,5−ジオン、
2−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド、
1−{〔5−{〔6−(エチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオン、
1−[(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕−2−ピロリジノン、
N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)−N−メチルアセタミド、
3−{〔5−〔4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン、又は
1−[(6―{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式(I)が、1−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−5−チオキソ−2−ピロリジノンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)が、4−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}モルホリン−3,5−ジオンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)が、3−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}1,3−チアゾラン−2,4−ジオンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)が、3−{〔5−〔4−(メチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}1,3−チアゾラン−2−オンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)が、1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)が、1−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−3−メチル−イミダゾリジン−2,5−ジオンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)が、2−{〔5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)が、1−{〔5−{〔6−(エチルスルホニル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}ピロリジン−2,5−ジオンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)が、1−[(5−{〔6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−ピリジニル〕オキシ}−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチル〕−2−ピロリジノンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)が、N−({5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチル)−N−メチルアセタミドである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)が、3−{〔5−〔4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ〕−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル〕メチル}−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)が、5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−((2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)が、5−〔4−(エチルスルホニル)フェノキシ〕−6−(1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−(2−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(I)が、1−[(6―{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}
−2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式(I)が、4−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−{[6−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−ピラジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾールである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 2型糖尿病の治療、予防又は発症を遅らせるために用いられる以下の(1)−(3)からなる医薬組成物。
(1) 請求項1乃至20のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
(2) 以下の(a)−(h)からなる群より選択される1又は2以上の化合物
(a)他のグルコキナーゼ活性化剤、
(b)ビス−グアニド、
(c)PPARアゴニスト、
(d)インスリン、
(e)ソマトスタチン、
(f)α−グルコシダーゼ阻害剤、
(g)インスリン分泌促進剤、及び
(h)DP−IV阻害剤(ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤)、
(3) 薬学的に許容される担体 - 請求項1乃至20のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤。
- 請求項1乃至20のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療又は治療剤。
- 請求項1乃至20のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする肥満の治療又は予防剤。
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Families Citing this family (21)
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---|---|---|---|---|
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EP1905769B1 (en) * | 2005-07-13 | 2017-03-29 | Msd K.K. | Heterocycle-substituted benzimidazole derivative |
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AR106731A1 (es) * | 2015-11-17 | 2018-02-14 | Viamet Pharmaceuticals Inc | 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo y proceso para su preparación |
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Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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IL102183A (en) | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them |
US5349045A (en) | 1993-01-26 | 1994-09-20 | United States Surgical Corporation | Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom |
PE92198A1 (es) | 1996-08-01 | 1999-01-09 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor |
US20020032330A1 (en) | 1996-12-24 | 2002-03-14 | Yutaka Nomura | Propionic acid derivatives |
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US6162804A (en) * | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
ES2318649T3 (es) | 2000-10-20 | 2009-05-01 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas. |
US6433188B1 (en) | 2000-12-06 | 2002-08-13 | Wendy Lea Corbett | Fused heteroaromatic glucokinase activators |
KR100545431B1 (ko) | 2000-12-06 | 2006-01-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 축합된 이종방향족 글루코키나제 활성화제 |
US6958340B2 (en) | 2001-08-01 | 2005-10-25 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
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JP2004067629A (ja) * | 2002-08-09 | 2004-03-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ミトコンドリア機能活性化剤及び新規なベンゾイミダゾール誘導体 |
ATE517887T1 (de) | 2003-02-13 | 2011-08-15 | Msd Kk | Neue 2-pyridincarbonsäureamidderivate |
RU2329261C2 (ru) * | 2003-12-29 | 2008-07-20 | Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола |
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