MX2014007269A - Derivados de piridinona y pirimidinona como inhibidores del factor xia. - Google Patents

Derivados de piridinona y pirimidinona como inhibidores del factor xia.

Info

Publication number
MX2014007269A
MX2014007269A MX2014007269A MX2014007269A MX2014007269A MX 2014007269 A MX2014007269 A MX 2014007269A MX 2014007269 A MX2014007269 A MX 2014007269A MX 2014007269 A MX2014007269 A MX 2014007269A MX 2014007269 A MX2014007269 A MX 2014007269A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
chloro
oxo
tetrazol
imidazol
Prior art date
Application number
MX2014007269A
Other languages
English (en)
Other versions
MX351471B (es
Inventor
Osamu Ichihara
Ryo Suzuki
Steve Courtney
Chris Yarnold
Stuart Flanagan
Gareth Brace
John Barker
Elise Gadouleau
Anthony Richardson
Takashi Kondo
Akira Imagawa
Shingo Nakatani
Sho Kouyama
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB1122139.7A external-priority patent/GB2497806A/en
Priority claimed from GB201217290A external-priority patent/GB201217290D0/en
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of MX2014007269A publication Critical patent/MX2014007269A/es
Publication of MX351471B publication Critical patent/MX351471B/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), sus sales y N-óxidos, y solvatos y profármacos de los mismos (en donde los caracteres son como se definen en la descripción). Los compuestos de la fórmula general (I) son inhibidores del Factor XIa de manera que son útiles en la prevención de y/o terapia para enfermedades tromboembólicas. (ver Fórmula).

Description

DERIVADOS DE PIRIDINONA Y PIRIMIDINONA COMO INHIBIDORES DEL FACTOR XIA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una serie de derivados de piridinona y pirimidinona los cuales son útiles como inhibidores del factor Xla.
De este modo, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) : (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado como se describe posteriormente) o una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, al uso de tales compuestos en tratamiento y/o prevención de una enfermedad tromboembólica y procesos para la preparación de tales compuestos.
Antecedentes de la Invención El tromboembolismo es una causa importante de morbidez y mortalidad. Ocurre cuando un coágulo de sangre se rompe libre y se lleva por el torrente sanguíneo para obstruir un vaso sanguíneo en otro sitio. La enfermedad tromboembólica incluye tromboembolismo venoso, por ejemplo, REF.: 248417 trombosis de la vena profunda o embolismo pulmonar, trombosis arterial, apoplejía e infarto al miocardio.
Las enfermedades tromboembólicas pueden ser tratadas usando anticoagulantes. Un procedimiento ha sido dirigir la inhibición del factor Xla (FXIa) . El Factor Xla es una serina proteasa del plasma involucrada en la regulación de la coagulación sanguínea. El factor Xla es una forma de factor XI activada, la cual es activada por el factor Xlla, trombina, y es también autocatalítica . El FXIa es un miembro de la "trayectoria de contacto" y activa al factor IX desdoblando selectivamente enlaces peptídicos Arg-Ala y Arg-Val . El factor IXa, a su vez, activa al factor X. La seguridad de este objetivo es soportada por las observaciones que la deficiencia de FXI en humanos (hemofilia C) resulta en un trastorno de sangrado leve. Además de esto, la eficacia y efectos secundarios de este objetivo se han mostrado usando modelos de sangrado y trombosis experimental en ratones que carecen del FXI, y en babuinos y conejos tratados con anticuerpos neutralizantes anti-FXI. Estos resultados sugieren que los inhibidores de FXIa mostrarán un efecto anti-trombótico potente sin sangrado. Por lo tanto, el factor Xla es un objetivo atractivo para terapia anti -trombótica sin algún efecto secundario del sangrado.
Se ha descrito en la Literatura de Patente 1 que compuestos de fórmula (A) : en donde AA representa un heterociclo de 5- a 12-elementos, etc.; LiA representa -CH=CH-, etc.; R11A representa bencilo, etc.; MA representa imidazolilo, etc.; son útiles como inhibidores selectivos del factor Xla o inhibidores duales del FXIa y calicreína del plasma.
Además, se ha descrito en la Literatura de Patente 2 que un compuesto de fórmula (B-I) : en donde AA representa un heterociclo de 5- a 12-elementos, etc.; LiB representa -CH=CH-, etc.; R11B representa bencilo, etc.; R3B representa fenilo, etc.; R4B representa cloro, etc.; R8aB representa hidrógeno, etc.; o la fórmula (B- en donde B representa piridilo, etc.; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente; inhiben al factor Xla y/o la calicreína del plasma.
Además, se ha descrito en la Literatura de Patente 3 que compuestos de fórmula (C) : en donde Wc representa CO, etc.; Gc representa un enlace directo, etc.; G1 , G2 , G3C y GC cada uno representa independientemente C o N, etc.; R9C representa arilo, etc.; ,10C representa heteroarilo, etc.; ,1AC representa heteroarilalquilo, etc.; son útiles como moduladores de gamma secretasa, sin embargo, no se ha reportado que el compuesto representado por la fórmula (C) tenga actividad inhibidora del factor Xla.
Además, se ha descrito en la Literatura de Patente 4 que compuestos de fórmula (D) : en donde RiD representa hidrógeno, etc.; R2D representa arilo, etc.; R3D representa hidrógeno, etc.; RD representa hidrógeno, etc.; R5D representa heteroarilalquilo, etc.; es útil como modulador de cinasa p38 MAP.
Además, se ha descrito en la Literatura de Patente 5 que compuestos de fórmula (E) : en donde LE representa un enlazador proporcionando 0-6 átomos, etc.; X representa heteroarilo, etc.; Z E 2E 3E representa halógeno, etc.; Q representa CO, etc.; R y R cada uno representa independientemente hidrógeno, arilo, etc.; son útiles como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
[Literatura de patente 1] documento WO2007070826 [Literatura de patente 2] documento WO2O08076805 [Literatura de patente 3] documento O2009076337 [Literatura de patente 4] documento WO2003068230 [Literatura de patente 5] documento EP 1506967A1 Descripción Detallada de la Invención Es deseable encontrar nuevos compuestos los cuales pueden ser más efectivos en el tratamiento de enfermedades tromboembólicas . Los compuestos ventajosos deseablemente tienen buena actividad inhibidora y selectividad para el factor Xla (y preferiblemente también para calicreína del plasma) con potente actividad anticoagulante y/o buena biodisponibilidad oral.
Los presentes inventores han hecho estudios extensivos para encontrar un compuesto que pueda llegar a ser un agente terapéutico para enfermedades tromboembólicas. Como un resultado, se encontró que el objetivo se logra por un compuesto representado por la fórmula (I) , una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo (posteriormente, el cual puede ser abreviado a compuestos de la presente invención) con buena actividad inhibidora del factor Xla, selectividad para el factor Xla, potente actividad anticoagulante y/o buena biodisponibilidad oral, y después se ha completado la presente invención.
A saber, la presente invención se refiere a los siguientes aspectos. (1) Un compuesto representado por la fórmula (I) : en donde Cic1 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos; Cic2 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- o 6-elementos ; Cic3 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos; R1 representa (1) alquilo Cl-8, (2) alquenilo C2- 8, (3) alquinilo C2-8, (4) halógeno, (5) nitro, (6) ciano, (7) oxo, (8) amidino, (9) -alquileno C1-8-OR8, (10) -0R9, (11) -COOR10, (12) -alquileno C1-4-COOR11, (13) -NHC (0) -alquilo Cl-4, (14) -alquileno Cl-4 -0-C (0) -alquilo Cl-8 o (15) -NHC(0)0-R12, en donde R8, R9, R10, R11 y R12 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) arilo C5-C10, (8) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (9) alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos; s representa un número entero de 0 hasta 6 , en donde s representa un número entero de 2 hasta 6, cada R1 puede ser el mismo o diferente; R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) Cic4 o (6) alquilo Cl-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, Cic5, -NR13R14, -0R15, -SR16, -NHC (0) -Cic6, -NHC (0) -alquilo Cl-8, -NHC(0)0-R17 y Cic5 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -0R18, a en donde R13 , R14, R15, R16, R17 y R18 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) arilo C5-C10, (8) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (9) alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos; Cic4, Cic5 y Cic6 cada uno representa independientemente cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10-elementos ; R3 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) Cic7 o (6) alquilo Cl-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, Cic8, -NR19R20, -0R21, -SR22, -NHC (O) -Cic9, -NHC (O) -alquilo Cl-8, -NHC(0)0-R23 y Cic8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -0R24, en donde R19, R20, R21, R22, R23 y R24 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) arilo C5-C10, (8) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (9) alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos; Cic7, Cic8 y Cic9 cada uno representa independientemente cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10-elementos ; Y representa N o C(R5) ; R4 y R5 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo Cl-4, (4) cicloalquilo C3-C8, (5) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (6) arilo C5-C10, (7) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (8) alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos; R2 y R2 pueden ser tomados en conjunto para formar alquileno C2-8; o R3 y R4 pueden ser tomados en conjunto para formar alquileno C2-8; en donde un carbono de la cadena alquileno puede ser reemplazado por oxígeno o azufre; R6 representa (1) alquilo Cl-8, (2) alquenilo C2-8, (3) alquinilo C2-8, (4) Cic10, (5) halógeno, (6) nitro, (7) ciano, (8) oxo, (9) amidino, (10) -OR25, (11) -COOR26, (12) -alquileno C1-4-C00R27, (13) -NHC (O) -alquilo Cl-4, (14) NHC(0)-H, (15) -NHC(0)0-R28, (16) trifluorometilo, (17) -NHC(NH)NH2/ (18) -C (O) -alquilo Cl-4 o (19) Cic10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino, -OR29, -SR30, -NR31R32, -NHC(0)NR33R34, -NHC(O) -alquileno C1-4-C00H, -NH-S (0) -alquilo Cl-4, -NH-S (O) 2-alquilo Cl-4, -COOR35, -NHC(0)-R36, -NHC(0)0-R37, -C(0)NH-R38 y -0C (0) NH-R39 , en donde Cic10 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos ; t,25 p26 p27 p28 p29 p30 p31 p32 p33 p34 p35 p36 R37, R38 y R39 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) arilo C5-C10, (8) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (9) alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos; m representa un número entero de 0 hasta 6 , en donde m representa un número entero de 2 hasta 6, cada R6 puede ser el mismo o diferente; R7 representa (1) alquilo Cl-8, (2) alquenilo C2-8, (3) alquinilo C2-8, (4) halógeno, (5) nitro, (6) trifluorometilo, (7) ciano, (8) oxo, (9) amidino, (10) -0R , (11) -SR41, (12) -NR42R43 , (13) -NHC (0) NR44R45 , (14) -NHC(O)-alquileno Cl-4-NR46R47, (15) -NHC (O) -alquileno C1-4-COOH, (16) -NH-S (O) -alquilo Cl-4, (17) -NH-S (O) 2-alquilo Cl-4, (18) -COOR48, (19) -NHC(0)-R49, (20) -NHC (O) -alquileno C1-4-OR50, (21) -NHC(0)0-R51, (22) -NHC (O) O-alquileno C1-4-OR52, (23) -C(0)NH-R53, (24) -OC(0)NH-R54, (25) -OC(0)-R55, (26) -C(0)-R56, (27) -CH(OH)-R57, (28) -alquileno Cl-4-NH2, (29) -alquileno C1-4-0H, (30) -alquileno C1-4-OC (O) -alquilo Cl-4, (31) -alquileno C1-4-NHC (O) -alquilo Cl-4, (32) -alquileno Cl-4-NHC(0)0-alquilo Cl-4, (33) -alquileno C1-4-NHC (O) -CF3 , (34) -alquileno Cl-4 -NHC (O) NH-alquilo Cl-4, (35) -CH=N-OR58, (36) -C(0)N(alquilo Cl-4)2, (37) -C(0)NH-R63, (38) -S (O) 2-NR64R65, (39) -T-COOR66, (40) -B (OR67) (OR68) , (41) cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- o 6- elementos, los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo Cl-4, OH, oxo, y ciano, (42) alquilo Cl-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, OH, oxo, -O-alquilo Cl-4, NH2, y ciano, (43) - (OH) C (0) -alquilo Cl-4, (44) -NHC(=N-OR69) -alquilo Cl-4, (45) -NHC (S) -alquilo Cl-4, (46) -C(S)-alquilo Cl-4, (47) -S (O) NR70R71 , (48) -C (O) NH (CO) NR72 , (49) - NHC(0)R73, (50) -NHC(0)0-alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -O-alquileno Cl-4-O-alquilo Cl-4, NH2, y OH, (51) -NHC (O) -alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -O-alquileno Cl-4-0- 5 alquilo Cl-4, NR74R75, oxo, OH, halógeno y -O-alquileno Cl-4- O-alquilo Cl-4 sustituido con 1 hasta 2 grupos seleccionados a partir de OH, oxo y halógeno, (52) -NH-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -0- alquilo Cl-4, oxo, NR76R77, cicloalquilo C3-C8, 10 heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- o 6- elementos, (53) cicloalquilo C3-C8, (54) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (55) arilo C5- Cio o ( 6) heteroarilo de 5- o 6 -elementos ; en donde R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, c p51 p52 p53 p54 p55 p56 p57 pS8 p67 p68 p69 p70 p71 p72 R73, R74, R75, R76 y R77 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) trifluorometilo, (3) alquilo Cl-8, (4) alquenilo C2-8, (5) alquinilo C2-8, (6) cicloalquilo C3-C8, (7) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (8) arilo C5- 20 CIO, (9) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (10) alquilo Cl- 4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos; R63 representa (1) -alquileno Cl -4 -0-alquilo Cl-4, 25 (2) -0-alquilo Ci_4, (3) ciano, (4) -alquileno Cl-4-0- alquileno Cl-4-0-alquilo Cl-4 o (5) -S02-alquilo Cl-4; R64 y R65 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (5) alquinilo C2-8, (6) -C (0) -alquilo Cl-4 o (7) alquilo Cl-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de OH, oxo, -0-alquilo Cl-4, -0-alquileno Cl-4 -0-alquilo Cl-4, halógeno, nitro y ciano; T representa (1) alquileno Cl-4, (2) alquenileno C2-4, (3) -O-alquileno Cl-4-, (4) -O-alquenileno C2-4-, (5) -S-alquileno Cl-4-, (6) -S-alquenileno C2-4-, (7) -NH-alquileno Cl-4-, (8) -NH-alquenileno C2-4-, (9) -NH-arilo C5-C10- o (10) -NH-heteroarilo de 5- a 10- elementos-; R48 y R66 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) alquilo Cl-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -NH2, -NH-alquilo Cl-4, - (alquilo Cl-4)2, OH, oxo, -0-alquilo Cl-4, -O-alquileno Cl-4 -0-alquilo Cl-4, halógeno, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos (6) cicloalquilo C3-C10, (7) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (8) arilo C5-C10, (9) heteroarilo de 5- a 10- elementos, (10) -alquileno Cl-4 -cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH, trifluorometilo y halógeno, (11) -alquileno Cl-4-arilo C5-C10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH, trifluorometilo y halógeno, (12) -alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH, trifluorometilo y halógeno, (13) -alquileno Cl-4 -heteroarilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH, trifluorometilo y halógeno o (14) -alquileno Cl-4 -O-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de OH, oxo, -O-alquilo Cl-4, -O-alquileno Cl-4-O-alquilo Cl-4, halógeno, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C8, arilo C5-C10, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, -O-heteroarilo de 5- a 10- elementos, -O-cicloalquilo C3-C8, -0-arilo C5-C10, -O-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, -O-heteroarilo de 5- a 10- elementos, -O-alquileno Cl-4 -heteroarilo de 5- a 10- elementos, -0-alquileno Cl-4-cicloalquilo C3-C8, -O-alquileno Cl-4-arilo C5-C10, -O-alquileno Cl-4 -heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos y -O-alquileno Cl-4-heteroarilo de 5- a 10-elementos ; n representa un número entero de 0 hasta 6, en donde n representa un número entero de 2 hasta 6, cada R7 puede ser el mismo o diferente; y R62 representa hidrógeno o halógeno, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo. (2) El compuesto de conformidad con (1), en donde el compuesto representado por la fórmula (I) representa un compuesto representado por la fórmula (I-A) : en donde U representa S o CH2; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente. (3) El compuesto de conformidad con (1) , en donde el compuesto representado por la fórmula (I) representa un compuesto representado por la fórmula (I-B) : en donde Cic1_B representa heteroarilo de 5- a 10-elementos ; Cic3"B representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos; Cic10"B representa (1) heteroarilo de 5- a 10-elementos o (2) heteroarilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo Cl-4 y -CONH2; mb representa un número entero de 0 hasta 5 ; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente . (4) El compuesto de conformidad con (1) , en donde el compuesto representado por la fórmula (I) representa un compuesto representado por la fórmula (I-C) : en donde Cic1_c representa heteroarilo de 5- a 10-elementos ; Cic3"c representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos; Cic10"c representa (1) heteroarilo de 5- a 10-elementos o (2) heteroarilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -C00H, -COO-alquilo Cl-4 y -CONH2; me representa un número entero de 0 hasta 5 ; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente. (5) El compuesto de conformidad con (1) o (2) , en donde Cic1 representa fenilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo . (6) El compuesto de conformidad con (3) , en donde Cicl-B representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo. (7) El compuesto de conformidad con (4) , en donde Cic1"0 representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo. (8) El compuesto de conformidad con (1) o (2) , en donde representa ?? en donde R59 representa hidrógeno, alquilo Cl-4 o halógeno ; la flecha representa una posición de enlace; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente. (9) El compuesto de conformidad con cualquiera de (1) hasta (8) , en donde Cic2 representa piridilo o fenilo. (10) El compuesto de conformidad con cualquiera de (1) hasta (9) , en donde -Cic2-(R6)m/ Cic2 ( -R6) mbCic10"B o Cic2(-R6) mcCic10"c representa en donde R60 representa hidrógeno, metilo o halógeno; R61 representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo Cl-4, (7) ciano o (8) -CONH2; y la flecha representa una posición de enlace. (11) El compuesto de conformidad con cualquiera de (1) hasta (4) , en donde Cic2 representa piridilo o fenilo. (12) El compuesto de conformidad con cualquiera de (1) hasta (11), en donde R7 representa (1) alquilo Ci-a, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) ciano, (6) oxo, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC (O) NR44R45 , (10) -NHC(O)-alquileno Cl-4 -NR46R47 , (11) -NHC (O) -alquileno C1-4-COOH, (12) -NH-S (O) 2-alquilo Cl-4, (13) -COOR48, (14) -NHC(0)-R49, (15) -NHC (O) -alquileno C1-4-OR50, (16) -NHC (O) O-R51 , (17) -NHC (0)0-alquileno C1-4-OR52, (18) -C(0)NH-R53, (19) -0C(0)-R55, (20) -C(0)-R56, (21) -CH(OH) -R57 (22) -alquileno Cl-4-NH2, (23) -alquileno C1-4-OH, (24) -alquileno C1-4-0C (O) -alquilo Cl-4, (25) -alquileno Cl- -NHC (O) -alquilo Cl-4, (26) -alquileno Cl-4 -NHC (O) O-alquilo Cl-4, (27) -alquileno Cl-4 -NHC (O) -CF3 , (28) -alquileno C1-4-NHC (O) H-alquilo Cl-4, (29) -CH=N-OR58 o (30) -T-COOR66. (13) El compuesto de conformidad con (1) o (2), en donde se selecciona a partir del grupo que consiste de (1) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinilo} -1H-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo, (2) [4- (2- {7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-4 -il) fenil] carbamato de metilo, (3) 4- (2- {7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H- imidazol-4 -il) benzamida, (4) 6- (2- {7- [5 -cloro-2- ( 1H-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H- imidazol -4 -il ) -3,4- dihidro-2 (1H) -quinolinona, (5) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol - 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -5-metil-lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo, (6) 6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona, (7) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) benzamida, (8) 3- [5- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (9) (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (10) (3S) -3- [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (11) (3S) -3- [5- (l-amino-6-isoquinolimL) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (12) 4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il)benzamida, (13) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbatnato de etilo, (14) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -3 -metilfenil] carbamato de metilo, (15) [4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, (16) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (17) [4-(2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol -1 -il ) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (18) [6- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3-piridmil] carbamato de metilo, (19) (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3 -piridinil ) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (20) (6S) -6- [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona, (21) [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il) fenil] -4-OXO-4, 6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1, 2-a]pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (22) (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro- 5 (1H) - indolizinona , (23) [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, (24) [4- (2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (25) [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, (26) [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol - 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, (27) [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (28) [4- (4-metil-2-{ (3S) -7- [5-metil-2- ( IH-tetrazol -1-il) fenil] -5 -oxo-1,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil}-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (29) [6- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3-indolizinil } -1H- imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo, (30) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol -5 -il) fenil] carbamato de 2 -etoxietilo, (31) [4- (2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] irimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (32) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3 -metoxipropilo, (33) [4- (2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, (34) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-S-il) fenil] carbamato de 3-oxetanilo, (35) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (36) [4- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-metil-2- (IH-tetrazol - 1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, (37) [4- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-metil-2- ( 1H-tetrazol -1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (38) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de (2S) -2 -metoxipropilo, (39) (6S) -6- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7, 8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona, (40) [4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -4-???-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (41) [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, (42) [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2-(2-metoxietoxi) etilo, (43) [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi ) etilo, (44) [5-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2- etoxietoxi) etilo, (45) [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo, (46) [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo, (47) [4- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol - 1-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, (48) [6- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol -1-il) fenil] -4-???-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, (49) [4- (2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-etoxietilo, (50) [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol - 1-il) fenil] -4-???-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-etoxietilo, (51) [4- (2- { (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-etoxietilo, (52) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de tetrahidro-2-furanilmetilo, (53) [4- (5-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de metilo, (54) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazo-1-il) fenil] carbamato de 3 -hidroxi-3-metilbutilo, (55) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-S-il) fenil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo, (56) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, (57) [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-fluoroetilo, (58) [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-hidroxietilo, (59) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol -5 -il ) fenil] carbamato de 2 -hidroxi-2 -metilpropilo, (60) (3S) -3- (4-cloro-5- {6- [ (1, 3-oxazol-2- ilmetil) amino] -3-piridinil} -lH-imidazol-2-il) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (61) [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, (62) (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-fluoro-lH imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (63) N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] acetamida, (64) [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -4 -fluoro-lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de metilo, (65) 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -N- (2 -metoxietoxi ) benzamida, (66) N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -4-fluoro-1H- imidazol -5 - il ) fenil] acetamida, (67) [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol - 1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo, (68) N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H- imidazol-5-il) fenil] formamida, (69) [6- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -4-OXO-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2 metoxietilo, (70) (1E) -N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) fenil] - 1 -hidroxietanimidamida , (71) (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-fluoro-lH imidazol-2-il] -2- [5 -cloro-2- ( lH-tetrazol- 1- il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona, (72) N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol -1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -2-fluoroacetamida, (73) (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3 [5- (4-hidroxifenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona , (74) 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de etilo, (75) ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxllico, (76) 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol 1- il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de etilo, (77) ácido 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-telrahidro-3-indolizmil} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, (78) 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxamida , (79) 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxamida, (80) [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol -2 -il ) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (81) [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2- (2 -metoxietoxi) etilo, (82) [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2- (2 -metoxietoxi) etilo, (83) [4- (5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (84) ácido 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico, (85) ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-coco-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -piperidincarboxílico, (86) ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -4 - fluoro-1H- imidazol -5 - il ) -2 -1iofencarboxí1ico, (87) ácido 5- (2-{ (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (1H tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H- imidazol - 5- i1 ) -2 -1iofencarboxí1ico, (88) ácido 4- (2-{ (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (1H tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -1iofencarboxí1ico, (89) ácido 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol - 1 il) fenil] -4-???-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxí1ico, (90) ácido 4- (2- { (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (1H tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H- imidazol-5-il) -2 -piperidincarboxílico, (91) [5- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -4 -fluoro-lH-imidazol-2-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2 metoxietoxi) etilo, (92) 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1 il) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -1iofencarboxilato de 2- (4-morfolinil) etilo, (93) 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (4-morfolinil) etilo, (94) [5- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-2-il) -2 -piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo, (95) (3S) -3- [2- (6-amino-3-piridinil) -4-fluoro-lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona , (96) ácido 4- (2- { (3S) -8-bromo-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilico, (97) 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de etilo, (98) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (4-morfolinil) etilo, (99) ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-5-il ) -2- iofencarboxílico, (100) 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de isobutilo, (101) 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (dimetilamino) -2-oxoetilo, (102) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo, (103) 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1 -il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil) oxi] metilo, (104) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de metilo, (105) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 3-metilbutilo, (106) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de isopropilo, (107) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazo-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-ilo, (108) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 5-tetrahidro-3 - indolizinil }- 1H- imidazol - 5-il) -2-tiofencarboxilato de fenilo, (109) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -4-OXO-4, 6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1, 2-a]pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) tiofencarboxilato de 2 - (dimetilamino) -2-oxoetilo, (110) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de metilo, (111) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropilrolo [1,2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2 - (dietilamino) -2 -oxoetilo, (112) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -4-???-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 1- { [ (ciclohexiloxi) carbonil] oxi }etilo, (113) 2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6-il}-5-{5-[(l-{[ (ciclohexiloxi) carbonil] oxi }etoxi) carbonil] -3-tienil } - lH-imidazol -1-carboxilato de ciclohexilo, (114) ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5 - il ) -3 -fluoro-2 -tiofencarboxílico, (115) ácido 4- (5- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro- lH-imidazol-2-il) -2-tiofencarboxílico, (116) ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3 -fluoro-2-piperidincarboxílico, (117) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil) oxi] metilo, (118) 4-(2-{(6S)-2 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -1- { [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] metil} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] metilo, (119) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2 , 3 -dihidro- 1H-inden-5-ilo, (120) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de etilo, (121) 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2-oxo-2-(l-pirrolidimL) etilo, (122) 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol -1 -il) fenil] -4-???-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6- il} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2-oxo-2- (1-piperidimL) etilo, (123) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil-4-oxo-4, 6, 7, 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (4-morofolimL) -2-oxoetilo, (124) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-OXO-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de isobutilo, (125) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] - -oxo-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazo-5-il) -2-tiofencarboxilato de isopropilo, (126) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il)metilo, y (127) 4-(2-{(6S)-2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-OXO-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2- (4-morfolinil) etilo . (14) Una composición farmacéutica la cual comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de (1) hasta (13) , una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo. (15) La composición farmacéutica de conformidad con (14) , la cual es un inhibidor del factor Xla o un factor Xla e inhibidor dual de calicreína del plasma. (16) La composición farmacéutica de conformidad con (15) , la cual es un agente para el tratamiento o prevención de una enfermedad tromboembolica. (17) El compuesto de conformidad con cualquiera de (1) hasta (13) , una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo, para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. (18) El compuesto de conformidad con cualquiera de (1) hasta (13) , una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad tromboembolica. (19) El compuesto para uso de conformidad con (18), en donde la enfermedad tromboembolica se selecciona a partir del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica. (20) El compuesto para uso de conformidad con (19) , en donde la enfermedad tromboembólica se selecciona a partir de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación atrial, infarto al miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico temporal, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de la vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, y trombosis que resulta de implantes, dispositivos, o procedimientos médicos en los cuales la sangre es expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. (21) Un método para tratar un paciente que sufre de o es susceptible a una enfermedad tromboembólica, el cual comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de (1) hasta (13), una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo. (22) Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de (1) hasta (13) , una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad tromboembólica. (23) Un método para tratar un paciente que sufre de o es susceptible a una enfermedad tromboembólica, el cual comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con (1) , una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo. (24) El método de conformidad con (23) , en donde la enfermedad tromboembólica se selecciona a partir del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica. (25) El método de conformidad con (24) , en donde la enfermedad tromboembólica se selecciona a partir de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación atrial, infarto al miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico temporal, apoplejía, aterosclerosis , enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de la vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, y trombosis que resulta de implantes, dispositivos, o procedimientos médicos en los cuales la sangre es expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis.
Definiciones : Como se usa en la presente, un grupo o porción alquilo Cl-8 es un grupo o porción alquilo lineal o ramificada que contiene desde 1 hasta 8 átomos de carbono. Típicamente un grupo o porción alquilo Cl-8 es un grupo o porción alquilo Cl-4. Un grupo o porción alquilo Cl-4 es un grupo o porción alquilo lineal o ramificada que contiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos y porciones alquilo Cl-8 incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, 3 -metil -butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, e isómeros de los mismos. Ejemplos de grupos y porciones alquilo Cl-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. Para evitar duda, donde dos porciones alquilo están presentes en un grupo, las porciones alquilo pueden ser las mismas o diferentes .
En la presente descripción, el alquenilo C2-8 incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo e isómeros de los mismos.
En la presente descripción, el alquinilo C2-8 incluye, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo e isómeros de los mismos .
En la presente descripción, el alquileno Cl-4 incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno, y similares.
En la presente descripción, el alquileno Cl-8 incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, pentametileno, hexametileno, heptametileño y octametileno e isómeros de los mismos .
En la presente descripción, el alquenileno C2-4 incluye, por ejemplo, vinileno, propenileno, butenileno e isómeros de los mismos.
En la presente descripción, el átomo de halógeno incluye, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, y es preferiblemente flúor, cloro o bromo.
En la presente descripción, el cicloalquilo C3-10 incluye, por ejemplo, anillos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, pentaleno, perhidropentaleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, dihidronaftaleno, teterahidronaftaleno, perhidronaftaleno y similares .
Cic1 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos.
"Cicloalquilo C3-C8" se refiere a un hidrocarburo cíclico C3-C8. Ejemplos de cicloalquilo C3-C8 incluyen anillos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno y similares. "heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos" se refiere a un "anillo heterocíclico mono- o bi- no aromático de 5- a 10-elementos que tiene 1 hasta 4 átomo (s) de nitrógeno, 1 o 2 átomo (s) de oxígeno y/o 1 o 2 átomo (s) de azufre como un hetero átomo (s)". Ejemplos de heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos incluyen anillos pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidroxepina, tetrahidroxepina, perhidroxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidroxazol , tetrahidroxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol , tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotiazol , tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol , tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidroxadiazol , tetrahidroxadiazol (oxadiazolidina) , dihidroxazina, tetrahidroxazina, dihidroxadiazina, tetrahidroxadiazina, dihidroxazepina, tetrahidroxazepina, perhidroxazepina, dihidroxadiazepina, tetrahidroxadiazepina, perhidroxadiazepina, dihidrotiadiazol , tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina) , dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol , perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol , perhidrobenzoxazol , dihidrobenzotiazol , perhidrobenzotiazol , dihidrobencimidazol , perhidrobencimidazol , dioxolano, 1,3-dioxol, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, 6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [b]pirazina, 5H-ciclopenta [b]pirazina, 2, 4-dihidro-lH-benzo [d] [l,3]oxazina y similares.
"Arilo C5-C10" se refiere a un "anillo carbocíclico mono- o bi-aromático C5-10" .
Ejemplos de arilo C5-C10 incluyen anillos benceno, azuleno, naftaleno y similares. De este modo, el arilo C5-10 puede ser, por ejemplo, un anillo fenilo y similares.
"Heteroarilo de 5- a 10- elementos" se refiere a un "anillo heterocíclico mono- o bi-aromático de 5- a 10-elementos que tiene 1 hasta 4 átomo (s) de nitrógeno, 1 o 2 átomo (s) de oxígeno y/o 1 o 2 átomo (s) de azufre como un hetero átomo (s)". Ejemplos de heteroarilo de 5- a 10-elementos incluyen anillos pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol , quinolina, isoquinolina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol , benzofurazano, benzotiadiazol , benzotriazol , isoxazolo [4 , 5-d] piridazina y similares.
En algunas modalidades, Cic1 también representa Cic1"3 o Cic1"0. Cic1"15 y Cic1"0 representan independientemente heteroarilo de 5- a 10- elementos. El "heteroarilo de 5- a 10- elementos" representado por Cic1"8 o Cic1"0 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heteroarilo de 5- a 10-elementos" .
Cic2 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- o 6-elementos.
El "cicloalquilo C3-C8" representado por Cic2 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "cicloalquilo C3-C8" .
El "heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos" representado por Cic2 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos" .
El "arilo C5-C10" representado por Cic2 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "arilo C5-C10" . "heteroarilo de 5- a 6- elementos" se refiere a un "anillo heterocíclico mono-aromático de 5- a 6- elementos que tiene 1 hasta 4 átomo (s) de nitrógeno, 1 o 2 átomo (s) de oxígeno y/o 1 o 2 átomo (s) de azufre como un hetero átomo(s)". Ejemplos de heteroarilo de 5- a 6- elementos incluyen anillos pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, y similares.
Cic3 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos.
El "cicloalquilo C3-C8" representado por Cic3 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "cicloalquilo C3-C8" .
El "heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos" representado por Cic3 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos" .
El "arilo C5-C10" representado por Cic3 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "arilo C5-C10" .
El "heteroarilo de 5- a 10- elementos" representado por Cic3 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heteroarilo de 5-a 10- elementos" .
En algunas modalidades, Cic3 también representa Cic3 B o Cic3"0. Cic3~B representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos. El "arilo C5-C10" representado por Cic3"B puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "arilo C5-C10" . El "heteroarilo de 5- a 10- elementos" representado por Cic3~B puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heteroarilo de 5- a 10- elementos" .
Cic3"c representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos. El "arilo C5-C10" representado por Cic3"c puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "arilo C5-C10". El "heteroarilo de 5- a 10- elementos" representado por Cic3"c puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heteroarilo de 5- a 10-elementos" .
Cic4, Cic6, Cic7 y Cic9 cada uno independientemente representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos.
El "cicloalquilo C3-C8" representado por Cic4, Cic6, Cic7 o Cic9 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "cicloalquilo C3-C8" .
El "heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos" representado por Cic4, Cic6, Cic7 o Cic9 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos" .
El "arilo C5-C10" representado por Cic4, Cic6, Cic7 o Cic9 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "arilo C5-C10" .
El "heteroarilo de 5- a 10- elementos" representado por Cic4, Cic6, Cic7 o Cic9 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heteroarilo de 5- a 10- elementos".
Cic5 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -OR18.
Cic8 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -OR24.
El "cicloalquilo C3-C8" opcionalmente sustituido representado por Cic5 o Cic8 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "cicloalquilo C3-C8".
El "heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos" opcionalmente sustituido representado por Cic5 o Cic8 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos" .
El "arilo C5-C10" opcionalmente sustituido representado por Cic5 o Cic8 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "arilo C5-C10" .
El opcionalmente sustituido "heteroarilo de 5- a 10-elementos" representado por Cic5 o Cic8 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heteroarilo de 5- a 10- elementos".
Cic10 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino, -OR29, -SR30, -NR31R32, -NHC (0) NR33R34 , -NHC(O)-alquileno C1-4-C00H, -NH-S (O) 2alquilo Cl-4, -NH-S (O) 2-alquilo Cl-4, -C00R35, -NHC(0)-R36, -NHC (0) 0-R37 , -C(0)NH-R38 y -OC(0)NH-R39.
El "cicloalquilo C3-C8" opcionalmente sustituido representado por Cic10 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "cicloalquilo C3-C8".
El "heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos" opcionalmente sustituido representado por Cic10 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos" .
El "arilo C5-C10" opcionalmente sustituido representado por Cic10 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "arilo C5-C10" .
El "heteroarilo de 5- a 10- elementos" opcionalmente sustituido representado por Cic10 puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heteroarilo de 5- a 10- elementos".
En algunas modalidades, Cic10 también representa Cic10"B o Cic10" . Cic10_B y Cic10"c cada uno representa independientemente (1) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (2) heteroarilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -C00H, -COO-alquilo Cl-4 y -CONH2. El "heteroarilo de 5- a 10- elementos" opcionalmente sustituido en las opciones (1) o (2) de Cic10"B y Cic10"c puede ser seleccionado a partir de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heteroarilo de 5- a 10-elementos" .
Preferiblemente, Cic1 representa un arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos, más preferiblemente fenilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo, más preferiblemente un heteroarilo de 5- a 10- elementos tal como imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo. En una modalidad, Cic1 preferiblemente representa imidazolilo o triazolilo.
Preferiblemente, Cic1"13 o Cic1_c representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo, más preferiblemente imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo.
Preferiblemente, Cic2 representa un arilo C5-C10, preferiblemente un arilo C5-C6, más preferiblemente fenilo, o a heteroarilo de 5- a 6- elementos tales como piridilo.
Preferiblemente, Cic3 representa (i) cicloalquilo C5-6, tal como ciclohexano, (ii) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos tal como indolina, isoindolina, dihidroquinolina, dihidroquinazolina, dihidrobenzoxazina o dihidrobenzoxazol , (iii) arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7, tal como fenilo, o (iv) heteroarilo de 5- a 10-elementos, tal como pirazol, piridina, pirazina, tiofeno, oxazol, tiazol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o bencimidazol . En particular, el heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos tal como indolina, isoindolina, dihidroquinolina, dihidroquinazolina, dihidrobenzoxazina o dihidrobenzoxazol , o heteroarilo de 5- a 10- elementos tal como quinolina o quinoxalina puede ser sustituido con un grupo oxo para formar, por ejemplo, indolona, isoindolona, dihidroquinolinona, dihidroquinazolinona, benzoxazinona, benzoxazolona, quinoliona o quinoxalinona . En una modalidad, Cic3 preferiblemente representa fenilo o piridinilo.
Preferiblemente, Cic3"3 o Cic3"0 representa arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7 tal como fenilo, o heteroarilo de 5- a 10- elementos, tal como pirazol, piridina, pirazina, tiofeno, oxazol, tiazol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o bencimidazol , más preferiblemente pirazol o piridina .
Preferiblemente, Cic4, Cic6, Cic7 y Cic9 cada uno independientemente representa arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7 tal como fenilo.
Preferiblemente, Cic5 y Cic8 cada uno independientemente representa arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7 tal como fenilo, o a heteroarilo de 5- a 6- elementos tales como piridilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido como se expone anteriormente. Preferiblemente, Cic5 y Cic8 son no sustituidos.
Preferiblemente, Cic10 representa un heteroarilo de 5 a 10 elementos, preferiblemente imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, más preferiblemente tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido como se expone anteriormente .
Preferiblemente, Cic10"B o Cic10"c cada uno representa independientemente imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, más preferiblemente tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de halógeno, nitro, trifluorometilo, -COOH, -C00-alquilo Cl-4, ciano y -C0NH2.
Preferiblemente, R1 representa alquilo Cl-8 o halógeno, más preferiblemente alquilo Cl-4 o halógeno (preferiblemente cloro) ; y s representa un número entero de 0 hasta 6, en donde s representa un número entero de 2 hasta 6, cada R1 puede ser el mismo o diferente.
Preferiblemente, s representa un número entero de 0, 1 O 2.
Preferiblemente, R8, R9, R10 y R11 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo Cl-8, más preferiblemente alquilo Cl-4.
Preferiblemente, R12 representa alquilo Cl-8, más preferiblemente alquilo Cl-4.
Preferiblemente, R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) Cic4 o (4) alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de Cic5 y -0R15, en donde Cic4 y Cic5 son preferiblemente como se exponen anteriormente. Más preferiblemente, R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, (3) Cic4 o (4) alquilo Cl-4 sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados a partir de Cic5 y -0R15, en donde Cic4 y Cic5 son preferiblemente como se exponen anteriormente y R15 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo Cl-4.
Preferiblemente, R13, R14, R15, R16 y R18 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo Cl-8, más preferiblemente alquilo Cl-4.
Preferiblemente, R17 representa alquilo Cl-8, más preferiblemente alquilo Cl-4.
Cuando no se toman en conjunto con R4 para formar un alquileno C2-8, R3 preferiblemente representa (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) Cic7 o (4) alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de Cic8 y OR21, en donde Cic7 y Cic8 son preferiblemente como se exponen anteriormente. Más preferiblemente, R3representa (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, (3) Cic7 o (4) alquilo Cl-4 sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados a partir de Cic8 y OR21, en donde Cic7 y Cic8 son preferiblemente como se exponen anteriormente y R21 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo Cl-4. Muy preferiblemente, R3 es hidrógeno.
Preferiblemente, R19 , R20 , R21, R22, y R24 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo Cl-8, más preferiblemente alquilo Cl-4.
Preferiblemente, R23 representa alquilo Cl-8, más preferiblemente alquilo Cl-4.
Preferiblemente, R4 y R5 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo Cl-4, más preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, R3 y R4 son preferiblemente tomados en conjunto para formar un alquileno C2 - 8 preferiblemente un alquileno C2-4, más preferiblemente etileno.
Preferiblemente, R6 representa (1) Cic10, (2) metilo, (3) halógeno (preferiblemente cloro), (4) amidino, o (5) Cic10 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de halógeno (preferiblemente cloro) , nitro, trifluorometilo, ciano, -OR29, -COOR35, -NHC(0)-R36 y -C(0)NH-R38, en donde Cic10 es preferiblemente como se expone anteriormente. Más preferiblemente, R6 representa (1) Cic10, (2) metilo, (3) halógeno (preferiblemente cloro) , o (4) Cic10 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de halógeno (preferiblemente cloro) , nitro, trifluorometilo, COOH, -COO-alquilo Cl-4, ciano o -C0NH2, en donde Cic10 es preferiblemente como se expone anteriormente; y m representa un número entero de 0 hasta 6, en donde m representa un número entero de 2 hasta 6, cada R6 puede ser el mismo o diferente.
Preferiblemente, R25, R26, R27, R29, R30, R31 , R32, R33 , R34, R35, R36, R38 y R39 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo Cl-8, más preferiblemente alquilo Cl-4.
Preferiblemente, R28 y R37 cada uno representa independientemente alquilo Cl-8, preferiblemente alquilo Cl-4.
Preferiblemente, m representa un número entero de 0, 1 o 2.
Preferiblemente, R7 representa (1) alquilo Cl-8, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) ciano, (6) oxo, (7)-OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC (O) NR4R45, (10) -NHC(O)-alquileno Cl-4-NR46R47, (11) -NHC (O) -alquileno C1-4-C00H, (12) -NH-S (0)2-alquilo Cl-4, (13) -COOR48, (14) -NHC(0)-R49, (15) -NHC (0) -alquileno C1-4-OR50, (16) -NHC (O) O-R51, (17) -NHC (0)0-alquileno C1-4-OR52, (18) -C(0)NH-R53, (19) -0C(0)-R55, (20) -C(0)-R56, (21) -CH(0H)-R57, (22) -alquileno Cl-4-NH2, (23) -alquileno C1-4-0H, (24) -alquileno C1-4-0C (0) -alquilo Cl-4, (25) -alquileno C1-4-NHC (O) -alquilo Cl-4, (26) -alquileno Cl-4-NHC (0) O-alquilo Cl-4, (27) -alquileno C1-4-NHC (0) -CF3, (28) -alquileno Cl-4 -NHC (O) H-alquilo Cl-4, (29) -CH=N-0R58 o (30) -T-COOR66. Más preferiblemente, R7 representa (1) metilo, (2) etilo, (3) flúor, (4) cloro, (5) bromo, (6) nitro, (7) trifluorometilo, (8) ciano, (9) oxo, (10) -OR40, (11) -NR42R43, (12) -NHC (0)NR44R45, (13) -NHC (O) -alquileno Cl-4 -NR46R47, (14) - NHC(O) -alquileno C1-4-C00H, (15) -NH-S (0) 2-alquilo Cl-4, (16) -COOR48, (17) -NHC(0)-R49, (18) -NHC (O) -alquileno C1-4-OR50, (19) -NHC(0)0-R51, (20) -NHC (O) O-alquileno C1-4-OR52, (21) -C(0)NH-R53, (22) -OC(0)-R55, (23) -C(0)-R56, (24) -CH(OH)-R57, (25) -alquileno Cl-4-NH2, (26) -alquileno C1-4-OH, (27) -alquileno Cl-4 -0C (0) -alquilo Cl-4, (28) -alquileno Cl-4-NHC (O) -alquilo Cl-4, (29) -alquileno Cl-4 -NHC (0) 0-alquilo Cl-4, (30) -alquileno Cl-4 -NHC (0) -CF3 , (31) -alquileno Cl-4-NHC(0)NH-alquilo Cl-4, (32 ) -CH=N-OR58 o (33 ) -T-COOR66, en donde R40, R41, R42, R43, R44 , R45, R46, R47, R49, R50, R52 , R53 , R54 , R55, R56, R57 y R58 son seleccionados independientemente a partir de hidrógeno, alquilo Cl-4 y trifluorometilo; R51 representa alquilo Cl-8, más preferiblemente alquilo Cl-4; R48 y R6S cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2, oxo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos, (4) cicloalquilo C3-C10, (5) heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, (6) arilo C5-C10, (7) heteroarilo de 5- a 10-elementos, (8) -alquileno Cl-4-cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquileno Cl-4-arilo C5-C10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH y halógeno, (10) -alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (11) -alquileno Cl-4-heteroarilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH y halógeno o (12) -alquileno Cl-4 -O-alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de OH, oxo, -O-alquilo Cl-4, halógeno, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, -O-cicloalquilo C3-C8 y -O-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos; T representa alquileno Cl-4 o alquenileno C2-4; y n representa un número entero de 0 hasta 6 , en donde n representa un número entero de 2 hasta 6, cada R7 puede ser el mismo o diferente.
Más preferiblemente, R7 representa (1) -NH2, (2) NHC (0) O-alquilo Cl-4, (3) -NHC (0) O-alquileno Cl -4 -O-alquilo Cl-4, (4) halógeno, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo Cl-8, (7) -COO-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (8) -COO-arilo C5-C10, (9) -COO-alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, ( 10 ) -COO-alquileno Cl-4 -O-alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de OH, oxo, -0-alquilo Cl-4, halógeno, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, -O-cicloalquilo C3-C8 y -O-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (11) alquileno C1-4-C00H, (12) -alquileno Cl- -COO-alquilo Cl-8 o (13) -alquileno Cl-4 -COO-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N (alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos; n representa un número entero de 0 hasta 3 , en donde n representa un número entero de 2 hasta 3, cada R7 puede ser el mismo o diferente.
Preferiblemente, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50 , R52, R53, R54, R55, R56, R57 y R58 cada uno representa independientemente hidrógeno, trifluorometilo o alquilo Cl-8, más preferiblemente hidrógeno o alquilo Cl-4.
Preferiblemente R51 representa alquilo Cl-8, más preferiblemente alquilo Cl-4.
Preferiblemente, R48 y R66 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2, oxo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos, (4) cicloalquilo C3-C10, (5) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (6) arilo C5-C10, (7) heteroarilo de 5- a 10- elementos, (8) -alquileno Cl-4 -cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquileno Cl-4-arilo C5-C10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH y halógeno, (10) -alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (11) -alquileno Cl-4-heteroarilo de 5- a 10-elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH y halógeno o (12) -alquileno C1-4-0-alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de OH, oxo, -O-alquilo Cl-4, halógeno, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, -O-cicloalquilo C3-C8 y -O-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, más preferiblemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2, oxo y morfolina, (4) fenilo, (5) indano, (6) alquileno Cl-4-1, 3-dioxol sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, o (7) -alquileno Cl-4 -O-alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de oxo y -O-ciclohexano.
Preferiblemente, T representa alquileno Cl-4 o alquenileno C2-4.
Preferiblemente, n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3.
Preferiblemente, R62 representa hidrógeno o cloro, más preferiblemente hidrógeno.
En una modalidad preferida, Cic3 representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos, más preferiblemente fenilo o tiofeno, n es 1 y R7representa (1) -NH2, (2) -NHC (O) 0-alquilo Cl-4, (3) -HC (O) O-alquileno Cl-4-0-alquilo Cl-4, (4) -COOH, (5) -COOalquilo Cl-8, (6 ) -COOalquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de - (alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, (7) -COO-arilo C5-C10, (8) -COO-alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (9) -COO-indano, (10) -COO-alquileno Cl-4-1, 3-dioxol sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (11) -COO-alquileno Cl-4 -0-alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de oxo y -O-ciclohexano, (12) -alquileno C1-4-C00H, (13) -alquileno Cl-4 -COO-alquilo Cl-8 o (14) -alquileno C1-4-C00-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, o n es 2 y un R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC (0) O-alquilo Cl-4 o (3) -NHC (0) O-alquileno Cl-4-O-alquilo Cl-4 y el otro R7 representa halógeno.
En una modalidad preferida representa 62 en donde R59 representa hidrógeno, alquilo Cl-4 o halógeno; la flecha representa una posición de enlace; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente, preferiblemente en donde n es 1 y R7 representan (1) -NH2í (2) -NHC (O) O-alquilo Cl-4, (3) -NHC (0) O-alquileno Cl-4 -0-alquilo Cl-4, (4) -C00H, (5) -C00-alquilo Cl-8, (6) -C00-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de - (alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) -COO-arilo C5-C10, (8) -COO-alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (9) -COO-indano, (10)-COO-alquileno Cl-4-1, 3-dioxol sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (11) -COO-alquileno Cl-4 -0-alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de oxo y -0-ciclohexano, (12) -alquileno C1-4-C00H, (13) -alquileno Cl-4-COO-alquilo Cl-8 o (14) -alquileno Cl-4-C00-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de N(alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, o n es 2 y un R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC (0)0-alquilo Cl-4 o (3) -NHC (O) O-alquileno Cl-4-O-alquilo Cl-4, (4) -COOH, (5) -COO-alquilo Cl-8, (6) -COO-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de N (alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) -COO-arilo C5-C10 o (8) -COO-alquileno Cl-4- heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno y el otro R7 representa halógeno.
En una modalidad preferida, -Cic2-(R6)m representa en donde R60 representa hidrógeno, metilo o halógeno; R61 representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo Cl-4, (7) ciano o (8) -C0 H2; y la flecha representa una posición de enlace.
En una modalidad, compuestos preferidos de la presente invención son derivados de piridinona o pirimidinona representados por la fórmula (I-A) : en donde U representa S o CH2; los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente. De este modo, Cic1, Cic2, Cic3, R1, s, R2, R5 , R6, m, R7 y n preferidos en la fórmula (I-A) son las opciones preferidas como se describe anteriormente.
Compuestos preferidos de fórmula (I-A) son aquellos en los cuales: Cic1 representa un arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 elementos; Cic2 representa un arilo C5-C10, preferiblemente un arilo C5-C6; Cic3 representa ciclohexano, indolina, isoindolina, dihidroquinolina, dihidroquinazolina, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzoxazol , fenilo, pirazol, piridina, pirazina, tiofeno, oxazol, tiazol, indazol, quinolina, isoquinolina , quinoxalina o bencimidazol ; R1 representa alquilo Cl-8 o halógeno; s representa un número entero de 0 o 1; R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) Cic4 o (4) alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de Cic5 y -OR15; Cic4 representa arilo C5-C10; Cic5 representa arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7, o a heteroarilo de 5- a 6- elementos; R15 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo Cl-4; Y representa N o =CH- ; U representa S o CH2; R6 representa (1) metilo, (2) Cic10, (3) halógeno, (4) amidino, o (5) Cic10 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, ciano, -OR29, -COOR35, -NHC(0)-R36 y -C (O) NH-R38 ; R29, R35, R36 y R38 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo Cl-4; Cic10 representa imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo; m representa un número entero de 0 , 1 o 2 , en donde m representa un número entero de 2, cada R6 puede ser el mismo o diferente; R7 representa (1) alquilo Cl-8, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) ciano, (6) oxo, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(0)NR44R45, (10) -NHC (0) -alquileno Cl-4-NR46R47, (11) -NHC (O) -alquileno C1-4-C00H, (12) -NH-S(0)2-alquilo Cl-4, (13) -COOR48, (14) -NHC(0)-R49, (15) -NHC(O)-alquileno C1-4-OR50, (16) -NHC (O) 0-R51 , (17) -NHC (0)0-alquileno C1-4-OR52, (18) -C(0)NH-R53, (19) -OC(0)-R55, (20) -C(0)-R56, (21) -CH(0H)-R57, (22) -alquileno Cl-4-NH2, (23) -alquileno C1-4-0H, (24) -alquileno C1-4-0C (0) -alquilo Cl-4, (25) -alquileno C1-4-NHC (0) -alquilo Cl-4, (26) -alquileno Cl- 4-NHC(0)0-alquilo Cl-4, (27) -alquileno Cl-4 -NHC (0) -CF3 , (28) -alquileno C1-4-NHC (O) NH-alquilo Cl-4, (29) -CH=N-OR58 o (30) -T-COOR66; p40 p41 p42 p43 p44 R45 p46 p47 p49 p50 p51 p52 R53, R54, R55, R56, R57 y R58 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo Cl-4 o trifluorometilo; R51 representa alquilo Cl-8; T representa alquileno Cl-4 o alquenileno C2-4; R48 y R66 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquilo Cl-8 los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2, oxo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10-elementos, (4) cicloalquilo C3-C10, (5) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (6) arilo C5-C10, (7) heteroarilo de 5- a 10- elementos, (8) -alquileno Cl-4-cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquileno Cl-4-arilo C5-C10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH y halógeno, (10) -alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (11) -alquileno Cl-4-heteroarilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH y halógeno o (12) -alquileno Cl -4 -O-alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de OH, oxo, -O-alquilo Cl-4, halógeno, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, -O-cicloalquilo C3-C8 y -O-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos; n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3, en donde n representa un número entero de 2 hasta 3, cada R7 puede ser el mismo o diferente; y R62 representa hidrógeno o cloro.
Compuestos preferidos de fórmula (I-A) incluyen aquellos en los cuales: Cic1 representa fenilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo; Cic2 representa piridilo o fenilo; Cic3 representa ciclohexano, indolina, isoindolina, dihidroquinolina, dihidroquinazolina, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzoxazol , fenilo, pirazol, piridina, pirazina, tiofeno, oxazol, tiazol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o bencimidazol ; R1 representa metilo, etilo o cloro; s representa un número entero de 0 o 1 ; R2 representa hidrógeno; Y representa CH; U representa CH2; R6 representa (1) metilo, (2) Cic10, (3) halógeno (preferiblemente cloro) , o (4) Cic10 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de halógeno (preferiblemente cloro), nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo Cl-4, ciano o -CONH2; Cic10 representa pirazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo; m representa un número entero de 0, 1 o 2, en donde m representa un número entero de 2, cada R6 puede ser el mismo o diferente; R7 representa (1) metilo, (2) etilo, (3) flúor, (4) cloro, (5) bromo, (6) nitro, (7) trifluorometilo, (8) ciano, (9) oxo, (10) -OR40, (11) -NR42R43, (12) -NHC (O) NR44R45, (13) -NHC (0) -alquileno Cl-4-NR46R47, (14) -NHC (0) -alquileno Cl-4-COOH, (15) -NH-S (0)2-alquilo Cl-4, (16) -COOR48, (17) -NHC(O)-R49, (18) -NHC (0) -alquileno C1-4-OR50, (19) -NHC (O) 0-R51, (20) -NHC(0)0-alquileno C1-4-0R52, (21) -C(0)NH-R53, (22) -0C(0)-R55, (23) -C(0)-R56, (24) -CH(0H)-R57, (25) -alquileno Cl-4-NH2, (26) -alquileno C1-4-OH, (27) -alquileno Cl-4 -OC (O) -alquilo Cl-4, (28) -alquileno Cl-4 -NHC (O) -alquilo Cl-4, (29) -alquileno C1-4-NHC (0) O-alquilo Cl-4, (30) -alquileno C1-4-NHC (O) -CF3, (31) -alquileno C1-4-NHC (0) NH-alquilo Cl-4, (32) -CH=N-OR58, (33) -alquileno C1-4-C00H, (34) -alquileno Cl-4-C00-alquilo Cl-8 o (35) -alquileno Cl-4-C00-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N (alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos; p40 p41 D42 p43 p44 p45 -,46 p47 p49 p50 p52 p53 R54, R55, R56, R57 y R58 son seleccionados independientemente a partir de hidrógeno, alquilo Cl-4 y trifluorometilo; R48 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2, oxo y morfolina, (4) fenilo, (5) indano, (6) alquileno Cl-4-1, 3-dioxol sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno o (7) -alquileno Cl-4-O-alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de oxo y -O-ciclohexano; R51 representa alquilo Cl-4; n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3, en donde n representa un número entero de 2 hasta 3, cada R7 puede ser el mismo o diferente; y R representa hidrógeno.
Además compuestos preferidos de fórmula (I-A) incluyen aquellos en los cuales representa 71 en donde R59 representa hidrógeno, alquilo Cl-4 o halógeno; la flecha representa una posición de enlace; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente, preferiblemente en donde n es 1 y R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC (0) 0-alquilo Cl-4 o (3) -NHC(0)0- alquileno Cl-4 -0-alquilo Cl-4, (4) -C00H, (5) -C00-alquilo Cl-8, (6) -C00-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2/ oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) -COO-arilo C5-C10, (8) -COO-alquileno Cl-4 -heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (9) -COO-indano, (10)-C00- alquileno Cl-4-1, 3-dioxol sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (11) -COO-alquileno Cl-4-0-alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de oxo y -0-ciclohexano, (12) -alquileno C1-4-C00H, (13) -alquileno Cl-4-COO-alquilo Cl-8 o (14) -alquileno Cl-4-COO-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de N (alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, o n es 2 y un R7representa (1) -NH2, (2) -NHC (0)0-alquilo Cl-4 o (3) -NHC (O) O-alquileno Cl-4-O-alquilo Cl-4, (4) -COOH, (5) -COO-alquilo Cl-8, (6) -COO-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de N (alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, (7) -COO-arilo C5-C10 o (8) -COO-alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno y el otro R7 representa halógeno.
Además compuestos preferidos de fórmula (I-A) incluyen aquellos en los cuales -Cic2-(R6)m representa en donde R60 representa hidrógeno, metilo o halógeno; R61 representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo Cl-4, (7) ciano o (8) -CO H2; y a flecha representa una posición de enlace.
Además compuestos preferidos de fórmula (I-A) incluyen un compuesto de (I-A-l) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-A-l-1) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-A-l-2) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-A-2) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-A-2-1) en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación), un compuesto de (I-A-2-2) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-A-3) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación), un compuesto de (I-A-3-1) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-A-3-2) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-A-4) : en donde s representa un número entero de 0 hasta 1; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-A-4-1) : en donde s representa un número entero de 0 hasta i; y los otros símbolos tienen el mismo significado como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación), un compuesto de (I-A-4-2) : en donde s representa un número entero de 0 hasta 1; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-A-5) : en donde m representa un número entero de 0 hasta 5; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación), un compuesto de (I-A-5-1) : en donde m representa un número entero de 0 hasta 5; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-A-5-2) : (l-A-5-2) en donde m representa un número entero de 0 hasta 5; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación), un compuesto de (I-A-6): en donde s representa un número entero de 0 hasta 1; m representa un número entero de 0 hasta 5 ; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-A-6-1) : en donde s representa un número entero de 0 hasta m representa un número entero de 0 hasta 5 ; y los otros símbolos tienen los mismos significa como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación), un compuesto de (I-A-6-2): en donde s representa un número entero de 0 hasta 1; m representa un número entero de 0 hasta 5 ; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación), y similares.
En otra modalidad, compuestos preferidos de la presente invención son derivados de piridinona representados por la fórmula (I-B) : en donde Cic1"13 representa heteroarilo de 5- a 10-elementos ; Cic3"B representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos; Cic10~B representa (1) heteroarilo de 5- a 10-elementos o (2) heteroarilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo Cl-4 y -CONH2; mb representa un número entero de 0 hasta 5; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente. De este modo, Cic1-B, Cic2, Cic3"B, R1, s, R2, R4, R5, R6, Cic10~B, R7 y n preferidos en la fórmula (I-B) son las opciones preferidas como se describe anteriormente .
Compuestos preferidos de fórmula (I-B) son aquellos en los cuales : Cic1"3 representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo; Cic2 representa un arilo C5-C10, preferiblemente un arilo C5-C6; Cic3"B representa arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7 tal como fenilo, o heteroarilo de 5- a 10- elementos, tal como pirazol, piridina, pirazina, tiofeno, oxazol, tiazol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o bencimidazol , más preferiblemente pirazol o piridina; R1 representa halógeno o alquilo Cl-4; s representa un número entero de 0 o 1; R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) Cic4 o (4) alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de Cic5 y -0R15; Cic4 representa arilo C5-C10; Cic5 representa arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7 o a heteroarilo de 5- a 6- elementos; R15 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo Cl-4; R4 representa hidrógeno o alquilo Cl-4; R5 representa hidrógeno; R6 representa metilo, halógeno o amidino; mb representa un número entero de 0 o 1; Cic1"8 representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo Cl-4 y -CONH2; R7 representa (1) alquilo Cl-8, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) ciano, (6) oxo, (7) -0R40, (8) -NR2R43, (9) -NHC(0)NR44R45, (10) -NHC (O) -alquileno Cl-4-NR46R47, (11) -NHC (0) -alquileno C1-4-C00H, (12) -NH-S (0) 2-alquilo Cl-4, (13) -COOR48, (14) -NHC(0)-R49, (15) -NHC (O) -alquileno Cl-4-OR50, (16) -NHC(0)0-R51, (17) -NHC (0) O-alquileno C1-4-OR52, (18) -C(0)NH-R53, (19) -OC(0)-R55, (20) -C(0)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -alquileno Cl-4-NH2, (23) -alquileno C1-4-0H, (24) alquileno C1-4-0C (0) -alquilo Cl-4, (25) -alquileno Cl-4-NHC (O) -alquilo Cl-4, (26) -alquileno C1-4-NHC (0) 0-alquilo Cl-4, (27) -alquileno Cl- -NHC (O) -CF3 , (28) -alquileno Cl-4-NHC(0)NH-alquilo Cl-4, (29) -CH=N-OR58 o (30) -T-COOR66; p40 p41 p42 p43 R44 p45 p46 R47 p49 R50 p52 R53 R54, R55, R56, R57 y R58 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo Cl-4 o trifluorometilo ; T representa alquileno Cl-4 o alquenileno C2-4; R48 y R66 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquilo Cl-8 los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2, oxo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10-elementos, (4) cicloalquilo C3-C10, (5) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (6) arilo C5-C10, (7) heteroarilo de 5- a 10- elementos, (8) -alquileno Cl-4 -cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquileno Cl-4-arilo C5-C10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH y halógeno, (10) -alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno o (11) -alquileno Cl-4-heteroarilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH y halógeno; R51 representa alquilo Cl-8; y n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3, en donde n representa un número entero de 2 hasta 3, cada R7 puede ser el mismo o diferente.
Compuestos preferidos de fórmula (I-B) incluyen aquellos en los cuales : Cic1-B representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo; Cic2 representa piridilo o fenilo; Cic3"B representa arilo C5-C10, más preferiblemente fenilo ; R1 representa halógeno o alquilo Cl-4; s representa un número entero de 0 o 1 ; R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, (3) Cic4 o (4) alquilo Cl-4 sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados a partir de Cic5 y -OR15; Cic4 representa fenilo; Cic5 representa fenilo o piridilo; R15 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo Cl-4; R4 representa hidrógeno, metilo o etilo; R5 representa hidrógeno; R6 representa metilo o halógeno (preferiblemente cloro) ; tnb representa un número entero de 0 o 1; Cic10"B representa tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de halógeno (preferiblemente cloro) , nitro, trifluorometilo, COOH, -COO-alquilo Cl-4, ciano o -CONH2; R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC (O) O-alquilo Cl-4, (3) -NHC (0) O-alquileno Cl-4 -O-alquilo Cl-4, (4) halógeno, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo Cl-8, (7) -COO-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de N (alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, (8) -COO-arilo C5-C10, (9) -COO-alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (10) -alquileno C1-4-COOH o (11) -alquileno Cl-4-COO-alquilo Cl-8 o (11) -alquileno Cl-4 -COO-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de N (alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos; y n representa un número entero de 0 , 1, 2 o 3, en donde n representa un número entero de 2 hasta 3, cada R7 puede ser el mismo o diferente.
Además compuestos preferidos de fórmula (I-B) incluyen aquellos en los cuales -Cic1"B (R1) 3-Cic3"B ( -R7) n representa 86 en donde R59 representa hidrógeno, alquilo Cl-4 o halógeno ; la flecha representa una posición de enlace; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente, preferiblemente en donde n es 1 y R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC (0) 0-alquilo Cl-4 o (3) -NHC (0) 0-alquileno Cl-4-0-alquilo Cl-4, (4) -C00H, (5) -C00-alquilo Cl-8, (6) -C00-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de - (alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) -COO-arilo C5-C10, (8) -COO-alquileno Cl-4 -heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquileno Cl-4-COOH, (10) -alquileno Cl-4-C00-alquilo Cl-8 o (11) -alquileno Cl-4-C00-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, o n es 2 y un R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC (0) 0-alquilo Cl-4, (3) -NHC (0)0-alquileno Cl-4-0-alquilo Cl-4, (4) -C00H, (5) -C00-alquilo Cl-8, (6) -C00-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) -COO-arilo C5-C10 o (8) -COO-alquileno Cl-4 -heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno y el otro R7 representa halógeno .
Además compuestos preferidos de fórmula (I-B) incluyen aquellos en los cuales -Cic2 (-R6) mbCic10"13 representa en donde R60 representa hidrógeno, metilo o halógeno; R61 representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo Cl-4, (7) ciano o (8) -CONH2; y la flecha representa una posición de enlace.
Además compuestos preferidos de fórmula (I-B) incluyen un compuesto de (I-B-l) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-B-2) en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-B-3) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-B-4) : en donde s representa un número entero de 0 hasta i; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-B-5) ; en donde mb representa un número entero de 0 hasta 4; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-B-6) : en donde s representa un número entero de 0 hasta 1; mb representa un número entero de 0 hasta 4; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , y similares .
En otra modalidad, compuestos preferidos de la presente invención son derivados de pirimidinona representados por la fórmula (I-C) : en donde Cic1"0 representa heteroarilo de 5- a 10-elementos ; Cic3"c representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos; Cic10"c representa (1) heteroarilo de 5- a 10-elementos o (2) heteroarilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo Cl-4 y -CONH2; me representa un número entero de 0 hasta 5 ; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente. De este modo, Cic1_c, Cic2, Cic3~c, R1, s, R2, R4, R5, Cic10"c, R7 y n preferidos en la fórmula (I-C) son las opciones preferidas como se describe anteriormente .
Compuestos preferidos de fórmula (I-C) son aquellos en los cuales : Cic1"0 representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo; Cic2 representa un arilo C5-C10, preferiblemente un arilo C5-C6 tal como fenilo; Cic3"0 representa arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7 tal como fenilo, o heteroarilo de 5- a 10- elementos, tal como pirazol, piridina, pirazina, tiofeno, oxazol, tiazol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o bencimidazol, más preferiblemente pirazol o piridina; R1 representa halógeno o alquilo Cl-4; s representa un número entero de 0 o 1; R2 representa hidrógeno, (1) alquilo Cl-8, (2) Cic4 o (3) alquilo Cl-8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de Cic5 y -0R15; Cic4 representa arilo C5-C10; Cic5 representa arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7, o un heteroarilo de 5- a 6- elementos; R15 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo Cl-4; R4 representa hidrógeno o alquilo Cl-4; R6 representa metilo, halógeno o amidino; me representa un número entero de 0 o 1; Cic10"c representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo Cl-4 y -CONH2; R7 representa (1) alquilo Cl-8, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) ciano, (6) oxo, (7) -OR40, (8) -NR42R43 , (9) -NHC(0)NR44R45, (10) -NHC (O) -alquileno Cl-4-NR46R47, (11) -NHC (O) -alquileno C1-4-C00H, (12) -NH-S(0)2-alquilo Cl-4, (13) -COOR48, (14)- HC(0)-R49, (15) -NHC(O)-alquileno C1-4-OR50, (16)- HC(O)0-R51, (17) -NHC (O) O-alquileno C1-4-OR52, (18) -C(0)NH-R53, (19) -OC(0)-R55, (20) -C(0)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -alquileno Cl-4-NH2, (23) -alquileno C1-4-OH, (24) -alquileno Cl- -OC (O) -alquilo Cl-4, (25) alquileno C1-4-NHC (O) -alquilo Cl-4, (26) -alquileno Cl-4-NHC(0)0-alquilo Cl-4, (27) -alquileno C1-4-NHC (0) -CF3 , (28) -alquileno C1-4-NHC (0) NH-alquilo Cl-4, (29) -CH=N-OR58 o (30) -T-COOR66; p40 p41 p42 R43 R44 -,45 p46 p47 R48 p49 p50 p52 R53, R54, R55, R56, R57 y R58 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo Cl-4 o trifluorometilo; R51 representa alquilo Cl-8; T representa alquileno Cl-4 o alquenileno C2-4; R48 y R66 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquilo Cl-8 los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2, oxo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos, (4) cicloalquilo C3-C10, (5) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (6) arilo C5-C10, (7) heteroarilo de 5- a 10- elementos, (8) -alquileno Cl-4 -cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquileno Cl-4-arilo C5-C10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH y halógeno, (10) -alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno o (11) -alquileno Cl-4-heteroarilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH y halógeno; y n representa un número entero de 0 , 1, 2 o 3, en donde n representa un número entero de 2 hasta 3, cada R7 puede ser el mismo o diferente.
Compuestos preferidos de fórmula (I-C) incluyen aquellos en los cuales: Cic1"0 representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo; Cic2 representa piridilo o fenilo; Cic3"c representa arilo C5-C10, más preferiblemente fenilo; cada R1 representa independientemente halógeno o alquilo Cl-4; s representa un número entero de 0 o 1; R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, (3) Cic4 o (4) alquilo Cl-4 sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados a partir de Cic5 y -OR15; Cic4 representa fenilo; Cic5 representa fenilo o piridilo; R15 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo Cl-4; R4 representa hidrógeno, metilo o etilo; cada R6 representa independientemente metilo o halógeno ; Cic10"c representa tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de halógeno (preferiblemente cloro) , nitro, trifluorometilo, COOH, -COO-alquilo Cl-4, ciano o -C0NH2; R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC (O) O-alquilo Cl-4, (3) -NHC(0)0-alquileno Cl-4-O-alquilo Cl-4, (4) halógeno, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo Cl-8, (7) -COO-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2/ oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, (8) -COO-arilo C5-C10, (9) -COO-alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (10) -alquileno C1-4-COOH, (11) -alquileno Cl-4- COO-alquilo Cl-8 o (12) -alquileno Cl-4-C00-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos; y n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3, en donde n representa un número entero de 2 hasta 3, cada R7 puede ser el mismo o diferente.
Además compuestos preferidos de fórmula (I-C) incluyen aquellos en los cuales -Cicl-Cic1"c(-R1)s-Cic3" (-R7)n representa en donde R59 representa hidrógeno, alquilo Cl-4 o halógeno; la flecha representa una posición de enlace; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente, preferiblemente en donde n es 1 y R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC (O) O-alquilo Cl-4, (3) -NHC(0)0-alquileno Cl-4-0-alquilo Cl-4, (4) -CO0H, (5) -C00-alquilo Cl-8, (6) -COO-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de - (alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) -COO-arilo C5-C10, (8) -COO-alquileno Cl-4 -heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquileno Cl-4-COOH, (10) -alquileno Cl-4 -COO-alquilo Cl-8 o (11) -alquileno Cl-4-COO-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -N(alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, o n es 2 y un R7 representa (1) -NH2 , (2) -NHC (0) O-alquilo Cl-4, (3) -NHC (0)0-alquileno Cl-4-0-alquilo Cl-4, (4) -COOH, (5) -COO-alquilo Cl-8, (6) -COO-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de - (alquilo Cl-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) -COO-arilo C5-C10 o (8) -COO-alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH y halógeno y el otro R7 representa halógeno .
Además compuestos preferidos de fórmula (I-incluyen aquellos en los cuales Cic2 ( -R6)mcCic10"c representa en donde R60 representa hidrógeno, metilo o halógeno; representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, nitro, (4) trifluorometilo, (5)- COOH, (6) -COO-alquilo Cl-4, (7) ciano o (8) -C0NH2; y la flecha representa una posición de enlace.
Además compuestos preferidos de fórmula (I-C) incluyen un compuesto de (I-C-l) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-C-2) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación), un compuesto de (I-C-3): en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-C-4) : los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación) , un compuesto de (I-C-5) : en donde me representa un número entero de 0 hasta 4; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación), un compuesto de (I-C-6) : en donde s representa un número entero de 0 hasta 1; me representa un número entero de 0 hasta 4; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se expone anteriormente (solo o en combinación), y similares.
Como se usa en la presente, referencias generales a "compuestos de fórmula (I)" incluyen compuestos de fórmula (I -A) , (I-B) y (I-C) .
Compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) incluyen: ácido 4- (4 -cloro-2- { (1S) -1- [4- (2, 5 -diclorofenil) -2-oxo-1 (2H) -piridinil] -2-feniletil } -lH-imidazol-5-il) benzoico, ácido 4-(2-{(lS)-l-[4- (2 , 5 -diclorofenil ) -2-oxo- 1 (2H) -piridinil] -2-feniletil} -lH-imidazol-5-il) benzoico, ácido 3- (4-cloro-2- { (1S) -1- [4- (2, 5-diclorofenil) -2-oxo-1 (2H) -piridinil] -2 -feniletil } -1H- imidazol-5-il) benzoico, ácido 3-{2-[(S)-[4- (2 , 5 -diclorofenil) -2 -oxo-1 (2H) -piridinil] (fenil) metil] -lH-imidazol-5-il}benzoico, sales de los mismos, N-óxidos de los mismos, solvatos de los mismos, y profármacos de los mismos.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula (I-A) incluyen: [4- (2- {2- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] irimidin-6-il } - 1H- imidazol -5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3- indolizinil } -1H-imidazol-4 -il) fenil] carbamato de metilo, [4- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H- imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, ácido 3- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-S-il) benzoico, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- (5-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [4- (2- {7- [5 -cloro-2- ( 1H-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2- {7- [5 -cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5 -tetrahidro-3- indolizinil } -4 -etil- 1H- imidazol-5 -il) fenil] carbamato de metilo, (4- {2- [7- (5-cloro-2-formamidofenil) -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-3 -indolizinil] -4-etil-lH-imidazol-5-il} fenil) carbamato de metilo, 5- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} - 1H- imidazol-4 -il) -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 6- (2- {7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5 -tetrahidro-3- indolizinil } -1H- imidazol-5- il) -3,4-dihidro-2 (1H) -quinolinona, 6- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indol zinil} -1H-imidazol-5-il) -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona, [4- (2- {7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5 -il) -2-fluorofenil] carbamato de metilo, [4- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-fluorofenil] carbamato de metilo, [4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5 -tetrahidro-3- indolizinil } - 1H- imidazol-5- il) -3 -fluorofenil] carbamato de metilo, [4- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3-fluorofenil] carbamato de metilo, [4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -3-metilfenil] carbamato de metilo, [4- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -3-metilfenil] carbamato de metilo, [4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H- imidazol-5 -il) -3-etilfenil] carbamato de metilo, [4- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3-etilfenil] carbamato de metilo, [3-cloro-4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil }-1H- imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3 -metoxifenil] carbamato de metilo, [2-bromo-4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -5-metoxifenil] carbamato de metilo, [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -3-(trifluorometil) fenil] carbamato de metilo, [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3- (trifluorometil) fenil] carbamato de metilo, ácido 4- (2- {7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-4 -il) benzoico, 4- (2- {7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol-4 -il) benzamida, 4- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol -5-i1 ) benzamida, 4- (2-{7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-fluorobenzamida, 4- (2- {7 - [5 -cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo- 1,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-4-il) -limetilbenzamida, 4- (5-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-4-il) -N-metilbenzamid , 4- (2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-4-il) -i-Jetilbenzamida, 4- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -N-etilbenzamida, 7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (4-nitrofenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona,. 3- [5- (4-aminofenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [4- (2- {7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de etilo, [4- (2- {7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de isopropilo, [4- (2- {7- [5 -cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, N- [4- (2- {7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5- oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] acetamida, N- [4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] -2-metoxiacetamida, N- [4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol- 5 -il) fenil] -3 -metoxipropanamida, N- [4 - (2 - { 7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5 -il) fenil] metansulfonamida, [4- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de etilo, [4- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de isopropilo, N- [4- (4-cloro-2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] acetamida, N- [4- (4-cloro-2- {7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5 - il ) fenil] metansulfonamida, 1- [4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H-imidazol -5- il) fenil] -3-etilurea, 3- [4-(2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5-il) fenil] -1, 1-dimetilurea, N- [4- (2- {7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } - lH-imidazol -5 -il) fenil] -2- (dimetilamino) acetamida, ácido 3-{ [4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] amino} -3 -oxopropanoico, 6- (2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizini1 } -lH-imidazol-5-il) -4 -hidroxi-2 (1H) -quinolinona, 4- (2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-fluorobenzonitrilo, 3- [5- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, 7- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3- indolizinil } - 1H- imidazol-5-il) -2H-1 , 4-benzoxazin-3 (4H) -ona, 7-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H- imidazol -5 -il) -4-metil-2H-l , 4-benzoxazin-3 (4H) -ona, 7- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -4-metil-2H-l, 4 -benzoxazin-3 (4H) -ona, 6- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } - lH-imidazol-5- il) -1,4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -ona, 6- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -1 , 4 -dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-ona, 6-(2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } - 1H- imidazol-5-il) -1,3-benzoxazol-2 (3H) -ona, 6- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizini1 } -1H-imidazol-5-il) -1, 3 -benzoxazol -2 (3H) -ona, 6- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizini1 } -lH-imidazol-5-il) -1-isoindolinona, 6-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol-5- il ) -3 -metil-3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona, 6- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3- indolizinil } -1H- imidazol-5- il) -2 (1H) -quinoxalinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (1- metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1?) -indolizinona, 3- [4-cloro-5- (l-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (lH-indazol-5-il) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, 7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5- [4- (hidroximetil) fenil] -lH-imidazol-2-il } -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, acetato de 4- (2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) bencilo, oxima de 4 - (2 - { (3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol - 1 il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) benzaldehido, O-metiloxima de 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-iraidazol-5-il) enzaldehido, (3S) -3- [5- (4-acetilfenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5- [4- (1-hidroxietil) fenil] -lH-imidazol-2-il} -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona, [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il)bencil] carbamato de 2-metil-2-propanilo, (3S) -3-{5- [4- (aminometil) fenil] - 1H- imidazol-2 - il } -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [4-(2-{(3S)-7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) bencil] carbamato de metilo, N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il)bencil] acetamida, N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) bencil] -2,2, 2-trifluoroacetamida, 1- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) encil] -3 -etilurea, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (4 piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (3 piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (2 piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5-(1, 3-tiazol-2-il) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (2-pirazimL) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (2-metoxifenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (3-metoxifenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (4-metoxifenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol - 1- il ) fenil] -3- [5- (3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indol i zinona , (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (4-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5-(2, 4-dimetil-l, 3 -oxazol - 5 - il ) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) - indolizinona, [5- (2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-tienil] carbamato de metilo, [trans-4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) ciclohexil] carbamato de 2-metil-2-propanilo, (3S) -3- [5- (trans-4-aminociclohexil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [trans-4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil} -1H-imidazol-5-il) ciclohexil] carbamato de metilo, (3S) -3- [5- (trans-4-aminociclohexil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (2-amino-4-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, 3- [4- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, [5-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizini1 } -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo, [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo, [5- (2-{ (3S) -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5- il ) -2 -piridinil] carbamato de etilo, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-metil-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [5-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3- indolizinil } -4-metil-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo, (3S) -3- [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-2-metil-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [5-(2-{(3S)-7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -IH- imidazol-5- il) -6 -metil-2-piridinil] carbamato de metilo, (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3 -piridinil) -IH- imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (6-metil-3 -piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [4-cloro-5- (6-metil-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [6- (2- {7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2-metil-2 -propanilo, 3- [5- (5-amino-2-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, 3- [5- (5-amino-2-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [6- (2- {7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo, [6- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de metilo, [6- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol -5 -il ) -3 - piridinil] carbamato de isopropilo, [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3- indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de isobutilo, N- [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3 -piridinil] acetamida, (3S) -3- [5- (5-amino-2-piridinil) -4-metil-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona, N- [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -4 -metil-?? imidazol-5-il) -3 -piridinil] acetamida, [6-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -4 -metil -1H- imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo, (3S) -3- [5- (2-amino-l, 3-tiazol-5-il) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (l-amino-6-isoqumolimL) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [4- (5-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo 1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (4-cloro-5-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-2- il ) fenil] carbamato de metilo, 3- [5- (4-aminofenil) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 - il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -mdolizinona, [4 - (5- {7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5 -tetrahidro-3- indolizinil } -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil] carbamato de metilo, [4- (6- {7- [5 -cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -3-oxo-2 , 3 -dihidro-4 -piridazimL) fenil] carbamato de metilo, [4- (4- {7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) fenil] carbamato de metilo, [4- (5- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1 , 2 -oxazol-3 -il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2-{ (3S) -7- [5 -cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-4 -il ) fenil] carbamato de metilo, [4- (2- { (3R) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1- il ) fenil] -5-OXO-2 , 3-dihidro-5H- [1,3] tiazolo [3 , 2 -a] piridin-3-il } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [3 -cloro-4- (2- { (3S) -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizir.il } -1H-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo, 6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3,4-dihidro-2 (1H) -quinolinona, [4-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol - 5 -il) fenil] carbamato de etilo, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol -5 -il) benzamida, 4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) benzamida, [4- (2- { (3R) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5 -il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizini1 } -5-metil-lH- imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -5-metil-l , 3 -oxazol -4 -il) fenil] carbamato de metilo, l-{4-cloro-2- [(3S)-3-(5-{4-[ (metoxicarbomL) amino] fenil } - 1H- imidazol-2 - il) -5-oxo-l ,2,3,5- tetrahidro-7-indolizinil] fenil} -lH-1, 2 , 3-triazol-4-carboxilato de2-metil-2-propanilo, 1- {4-cloro-2- [(3S)-3-(5-{4- [ (metoxicarbomL) amino] fenil} -lH-imidazol-2-il) -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-7-indolizinil] fenil} -1H-1, 2 , 3-triazol-4-carboxilato de metilo, ácido l-{4-cloro-2- [ (3S) -3- (5-{4 [ (metoxicarbomL) amino] fenil } - 1H- imidazol-2 -il) -5-oxo-l , 2,3,5-tetrahidro-7-indolizinil] fenil} -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-carboxilico, [4-(2-{(3S)-7-[2- (4-carbamoil-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) -5-clorofenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (4 -ciano-1H- 1 , 2 , 3 -triazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (3 -hidroxi- 1H-1 , 2 , 4 -triazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2- { (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) -3-piridinil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2- { (3S) -7- [5-metil-2- ( 1H-tetrazol -1-il ) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo. [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3-triazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol -5- il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2- { (3S) -7- [5-fluoro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol -5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2-{ (3S) -5-OXO-7- [2- (lH-tetrazol-l-il) -5-(trifluorometil) fenil] -1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, (6S) -6- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -2- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1 , 2 -a] irimidin-4 ( 6H) -ona, (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1, 2-a] irimidin-4 (6H) -ona, (6S) -6- [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1 , 2-a] irimidin- (6H) -ona, [6- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-oxo-4 , 6,7, 8 -tetrahidropir olo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, ácido 3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizini1 } -1H-imidazol-5-il) benzoico, ácido 3- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5- il) benzoico, [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol -1- il ) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] acetato de metilo, ácido [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] acético, ácido [4- (4 -cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] acético, ácido [3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] acético, ácido [3- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] acético, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, ácido 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2- tiofencarboxamida, 5- (2- { (3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N-metil-2 -tiofencarboxamida, 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N-etil -2 -tiofencarboxamida, 5-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -?,?-dimetil-2 -tiofencarboxamida, 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N- (2-metoxietil) -2 -tiofencarboxamida, 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N- [2- (2-metoxietoxi) etil] -2 -tiofencarboxamida, 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N-- [2- (4-morfolinil) etil] -2 -tiofencarboxamida, 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5- i1 ) -2-tiofencarboxamida, 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol - 1-il) fenil] -5-oxo-1, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -N-metliil-2-tiofencarboxamida, 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -N-etil-2-tiofencarboxamida, 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -N, N-dimetil-2-tiofencarboxamida, 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -N- (2 -metoxietil) -2 -tiofencarboxamida, 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -N- [2- (2-met] ioxietoxi) etil] -2-tiofencarboxamida, 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -N- [2- (4 -morfolinil ) etil] -2 -tiofencarboxamida, 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol -5- il) -N-metoxi-2-1iofencarboxamida, 5-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -N-ciano-2 -tiofencarboxamida, 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2- (4 -morfolinil ) etilo, 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol -5- il ) -N-metoxi-2-tiofencarboxamida , 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol -5- i1 ) -N-ciano-2-1iofencarboxamida, 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil} -1H-imidazol -5 -il) -2-tiofencarboxilato de 2- (4-morfolinil) etilo, [5-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizini1 } -lH-imidazol-5-il) -2-tienil] acetato de metilo, ácido [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-tienil] acético, [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tienil] acetato de metilo, ácido [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-tienil] acético, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2-metil-2-propanilo, ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico, ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, ácido 4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol-5 - il ) -2 -tiofencarboxilato de etilo, 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-1 , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol -5- il) -2 -tiofencarboxilato de isopropilo, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 3-metilbutilo, 4-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazo-l-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (4 -morfolinil ) etilo, 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5-il ) -2- tiofencarboxilato de fenilo, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5- il ) -2 -tiofencarboxilato de 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-ilo, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de isobutilo, 4-(2-{ (3S)-7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol -1- il ) fenil] -5-oxo-1, 2, 3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (dimetilamino) -2-oxoetilo, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H- imidazol-5- il) -?,?-dimetil-2-tiofencarboxamida, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de metilo, (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5- [5-(hidroximetil) -3-tienil] -1H- imidazol-2- il } -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol - 1- il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de [ (2 , 2-diraetilpropanoil) oxi] metilo, ácido 5- (2-{7- [5-metil-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5- il) -2-tiofencarboxílico, ácido 5- (4-cloro-2- {7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -lH-indol-3-carboxílico, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo- 1,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) -lH-indazol-3-carboxílico, ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol - 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-piperidincarboxílico, ácido 4- (2-{ (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -piridincarboxílico, ácido 5- (2-{ (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (1H- etrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, ácido 5- (4-cloro-2- { (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, ácido 5- (4 -cloro-2- { (3S) -6-cloro-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol -5- il ) -2 -tiofencarboxílico, ácido 5- (2-{ (3S) -6, 8-dicloro-7- [5-cloro-2- (1H- tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil}¦ lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilico, ácido 4- (2-{ (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, ácido 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -4-OXO-4 ,5,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico, ácido 4- (2-{ (3S) -8-bromo-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico, ácido (2E) -3- [3- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] acrílico, ácido (2E) -3- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] acrílico, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -4-fluoro-1H- imidazol-5 - il) -2 -tiofencarboxílico, 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de etilo, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (1-oxido-4-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona, (3S) -3- [5- (3-aminofenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [3-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] 5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, [3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, N- [3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] acetamida, 3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5 oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol-5-il) benzoato de metilo, (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5- [3 (metilsulfonil) fenil] -lH-imidazol-2-il} -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5- [3 (metoximetil) fenil] - 1H- imidazol -2 - il } -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (3-acetilfenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, O-metiloxima de 3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) benzaldehído, 3- (2- {7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil}-lH-imidazol-5-il)benzamida, 3- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) benzonitrilo, (3S) -3- [4-cloro-5- (3-hidroxifenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (2-aminofenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [2- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, N- [2- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] acetamida, ácido 2-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) benzoico, ácido [3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H- imidazol-5-il) fenil] borónico, ácido [3- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] borónico, [3-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizini1 } -lH-imidazol-5-il) fenil] acetato de etilo, [3- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] acetato de etilo, 2- [3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] acetamida, 2- [3- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] - 5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] acetamida, 2- [3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] -N-metilacetamida, 2- [3- (4 -cloro-2- { (3S) -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] -N-metilacetamida, ácido 2-[3-(2-{(3S)-7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -2-metilpropanoico, ácido 2- [3- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] -2-metilpropanoico, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1- il ) fenil] -5-oxo-1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -N-metoxibenzamida, 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol - 1- il ) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N-etoxibenzamida, 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N- (2-metoxietil ) benzamida, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } - lH-imidazol -5- il ) -N- (3 -metoxipropil) benzamida, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - lH-imidazol -5 - il ) -N- (2-metoxietoxi) benzamida, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -N- (2-fluoroetil ) benzamida , 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N-(2 , 2 -difluoroetil) benzamida, 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5- oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -N- (3-fluoropropil ) benzamida , 4- (4 -cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -N- (2 -metoxietil) benzamida, 4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -N- (2 -metoxietoxi) benzamida, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -4-metbil-lH-imidazol-5-il) benzamida, 4- (2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol - 1- il ) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3 -metilbenzamida, 4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizini1 } -lH-imidazol-5-il) -3 -fluorobenzamida, 5- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-piridincarboxamida, 4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5 -il) bencencarbotioamida, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5- [4-(hidroximetil) fenil] -lH-imidazol-2-il} -2, 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona, (3S) -3- {4-cloro-5 - (hidroximetil ) fenil] imidazol-2-il} -7- [5-cloro-2 (IH-tetrazol-l-il) fenil] dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- {4-cloro-5 - (1-hidroxietil) fenil] imidazol-2-il} -7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- { - [2-cloro-4- (hidroximetil) fenil] -1H-imidazol-2-il} -7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dih dro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5- [6-(hidroximetil ) -3-piridinil] -1H- imidazol-2 -il } -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- {4-cloro-5- [6- (hidroximetil) -3 -piridinil] -lH-imidazol-2-il} -7- [5 -cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3-{5- [2-cloro-6- (hidroximetil) -3 -piridinil] -1H- imidazol-2 -il} -7- [5 -cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, N- [4- (2- {7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol-5-il) fenil] -4-metoxibutanamida, N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] acetamida, N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] -2-fluoroacetamida, N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] -2 , 2 -difluoroacetamida, N-[4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol -5- il ) fenil] tetrahidro-3 - furancarboxamida, N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) fenil] acetamida, N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] etantioamida , N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] formamida, N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- 3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] -N-hidroxiacetamida, (1E) -N- [4-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -N1 -hidroxietanimidamida , (1E) -N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] -N1 -metoxietanimidamida, N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -3-hidroxi-3-metilbutanamida, ácido 3-{ [4-(2-{ (3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol -5 - il ) fenil] amino} -3-oxopropanoico, ácido 4-{[4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indol zinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] amino} -4-oxobutanoico, ácido 4- { [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] amino} -2 , 2-dimetil-4-oxobutanoico, ácido 4-{ [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -2 , 5-dimetil-4-oxobutanoico, N- [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -2- (2-metoxietoxi) acetamida, N- [4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5-il) fenil] -2- (2-metoxietoxi) acetamida, ácido 5-{ [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] amino} -5-oxopentanoico, ácido 5-{ [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -5-oxopentanoico, 5-{ [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] amino} -5-oxopentanoato de metilo, N- [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] -N' -metilpentandiamida, ácido (2-{ [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] amino} -2-oxoetoxi) acético, ácido (2-{ [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -2-oxoetoxi) acético, (2-{[4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil} -1H-imidazol-5 - il ) fenil] amino} -2-oxoetoxi) acetato de metilo, [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (4-bromo-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -4 -metil - 1H- imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, [4-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il ) fenil] carbamato de 2 - fluoroetilo, [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il ) fenil] carbamato de 2 -etoxietilo, [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol - 5-il) fenil] carbamato de 3-metoxipropilo, [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H- imidazol -5 -il) fenil] carbamato de 2- (2 -metoxietoxi ) etilo. [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol - 5 -il) fenil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo, [4-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1- il ) fenil] - 5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de (2S) -2-metoxipropilo, [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5-il ) fenil] carbamato de l-metoxi-2-propanilo, [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5-il) fenil] carbamato de tetrahidro-3-furanilo, [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol -5-il) fenil] carbamato de tetrahidro-3-furanilmetilo, [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-B-il) fenil] carbamato de tetrahidro-2-furanilmetilo, [4- (2- { (3S) -7- [5 -cloro-2- ( 1H-tetrazol -1- il ) fenil] - 5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-oxetanilo, [4- (2- { (3S) -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizini1 } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2- (dimetilamino) etilo, [4- (2- { (3S) -7- [5 -cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-hidroxi-3-metilbutilo, [4-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5- etrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5 - il) fenil] carbamato de 2-hidroxietilo, 1- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropilo, [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -1, 1-dimetilurea, 3- [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -1, 1-dimetilurea, 3-[4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -1-metoxi-l-metilurea, 3- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -1- (2-metoxietil) -1-metilurea, 3- [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -1- (2-metoxietil) -1-metilurea, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5-( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-6 -quinolimL) -lH-imidazol-2-il] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, 6- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -4-metil-lH-imidazol-5-il) -3-metil-3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona, ácido 2-amino-5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) benzoico, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-hidroxibenzoico, ácido 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -hidroxibenzoico, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3- indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-metilbenzoico, ácido 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -metilbenzoico, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5- [4-(metilsulfonil) fenil] -lH-imidazol-2-il } -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- (5- {4-[ (S) -metilsulfinil] fenil} -lH-imidazol-2-il) -2 , 3-dihidro-5 (1?) -indolizinona, (3S) -7- [5 -cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -3- (5- {4- [ (R) -metilsulfinil] fenil}-lH-imidazol-2-il) -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5- [4- (S-metilsulfonimidoil) fenil] -lH-imidazol-2-il} -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3 - (5 - [4- (S-metilsulfonimidoil) fenil] - 1H- imidazol-2 - il } -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-2-metoxi-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3 -piridinil ) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5- il) -6 -fluoro-2 -piridinil] carbamato de metilo, N- [6-cloro-5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] acetamida, [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5 - il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, [5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo, [6- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, [6- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, (3S) -3- [5- (6-amino-4-metil-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-4-metil-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridazimL) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridazimL) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (2-amino-5-pirimidimL) -lH-imidazol-2-il] - 7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (2-amino-5-pirimidimL) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (5-hidroxi-2-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [4-cloro-5- (5-hidroxi-2-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (6-fluoro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [4-cloro-5- (6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -3-{- [6-(metilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il } -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5- [2-fluoro-6- (metilamino) -3-piridinil] -1H- imidazol-2 -il } -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3-{5- [2-cloro-6- (metilamino) -3 -piridinil] -1H-imidazol-2-il } -7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il ) fenil] -3-{5- [6- (dimetilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il} -2 , 3-dihidro-5 (1?) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- {5- [6-(etilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il} -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- (5-{6-[ (2-metoxietil) mino] -3-piridinil} -lH-imidazol-2-il) -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- (5-{6-[ (2-etoxietil) amino] -3-piridinil} -lH-imidazol-2 -il) -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -3- (5-{6-[ (3 -metoxipropil) amino] -3-piridinil} -lH-imidazol-2-il) -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -3- (5- {6- [ (3-hidroxi-3-metilbutil) amino] -3-piridinil} -lH-imidazol-2-il) -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -3- (5-{6-[ (1, 3-oxazol-2-ilmetil) amino] -3-piridinil} -lH-imidazol-2-il) -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, 3-{[5-(2-{(3S)-7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] amino} -N, N-dimetilpropanamida, 3-{ [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5-il) -2-piridinil] amino}propanamida, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- {5- [6-(2 -oxo-l-pirrolidimL) -3-piridinil] -1H- imidazol-2 - il } -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- {4-cloro-5- [6- (metilamino) -3-piridinil] -1H-imidazol-2-il} -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-1- il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- {4-cloro-5- [6- (dimetilamino) -3-piridinil] -1H- imidazol-2 -il} -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- (4 -cloro-5- {6- [ (2-metoxietil) amino] -3 -piridinil } -lH-imidazol-2-il) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3-{4-cloro-5- [6- (etilamino) -3-piridinil] -1H-imidazol-2-il}-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- (4 -cloro-5- {6- [ (2 -etoxietil ) amino] -3-piridinil} -lH-imidazol-2-il) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- (4 -cloro-5- {6- [ (3 -metoxipropil) amino] -3-piridinil} -lH-imidazol-2-il) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) - indolizinona, (3S) -3- (4-cloro-5-{6- [ (3 -hidroxi-3 -metilbutil) amino] -3-piridinil} -lH-imidazol-2-il) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- (4 -cloro-5- {6- [ (1, 3-oxazol-2-ilmetil) amino] -3-piridinil} -lH-imidazol-2-il) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, 3-{ [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] amino} -N, -dimetilpropanamida, (3S) -3- {4-cloro-5- [6- (2-oxo-l-pirrolidimL) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il} -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S)-3-[5- (2 -amino- 1, 3-tiazol-5-il) -4 -cloro- 1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (2 -amino-4-cloro-1, 3-tiazol-5-il) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, N- [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] acetamida, [4-(2-{(S)-7 - [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5- etrahidro-3 - indolizinil } - 1H- imidazol -5 - il ) -2 -piridinil] carbamato de metilo, (3S) -3- [5- (2-amino-3-cloro-4-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (2-amino-5-cloro-4-piridinil) -1H- imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (2-amino-5-cloro-4-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (2-amino-4-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5 - [2- (metilamino) -4 -piridinil] - lH-imidazol -2 -il } -2,3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- {4-cloro-5- [2- (metilamino) -4-piridinil] -1H-imidazol-2-il} -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (3-amino-4-piridinil) -lH-imidazol-2-il] - 7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (2-metil -4 -piridinil) - 1H- imidazol-2 - il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-il) fenil] -3- [5-(2,6-dimetil-4-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [4 -cloro-5- (2, 6 -dimetil -4 -piridinil ) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3- dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-2-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-2-piridinil) -4-cloro-lH-irmdazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-fluoro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -4 - fluoro-??- imidazol-5- il) -3 -piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo, (3R) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3R) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, ácido 2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -5-fenil-lH-imidazol -4 -carboxílico, 2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -5-fenil- 1H- imidazol -4 -carbonitrilo, 4-(5-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-2-il) benzamida, 4- (4 -cloro-5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-2-il) benzamida, (3S) -3- [2- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) -indolizinona, (3S) -3- [2- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [5- (4-cloro-5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-2-il) -2 -piridinil] carbamato de metilo, [6- (4-cloro-5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-2-il) -3 -piridinil] carbamato de metilo, [4- (5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -4 -fluoro-lH-imidazol -2 -il) fenil] carbamato de metilo, (3S) -3- [2- (4-aminofenil) -4-cloro-lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) -indolizinona, (3S) -3- [2- (4-aminofenil) -lH-imidazol-5-il] -7- [5- cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [4-(5-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indol zinil} -1H- imidazol -2 -il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, [4-(5-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, (1E) -N- [4- (5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-2-il) fenil] - 1 -hidroxiemanimidamida, N- [4- (4-cloro-5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-2-il) fenil] acetamida, [4- (4-cloro-5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, [4- (4-cloro-5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 3 -metoxipropilo, [4- (4-cloro-5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, [4- (4-cloro-5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol-2-il) fenil] carbamato de 3-oxetanilo, (1E) -N- [4- (4-cloro-5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizini1 } -lH-imidazol-2-il) fenil] -N1 -hidroxietanimidamida, [4- (5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -4 -fluoro-lH- imidazol-2 -il ) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, [4- (5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4 -fluoro-lH- imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, (3S) -3- [2- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -1H-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [2- (6-amino-2-fluoro-3 -piridinil ) -1H-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [2- (6-amino-2-fluoro-3 -piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [5-(5-{(3S)-7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1- il ) fenil] - 5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -4-fluoro-lH-imidazol-2-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, [5- (4-cloro-5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-2-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2- metoxietoxi ) etilo, [5-(5-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3- indolizinil } -lH-imidazol-2-il) -2-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, [5-(5-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -4-fluoro-lH-imidazol-2-il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, [5- (4-cloro-5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-2-il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, (3S) -3- [2- (6-amino-3-piridinil) -4-fluoro-lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizini1 } -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil] carbamato de metilo, [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizini1 } -4H-1 , 2;4-triazol-3-il) fenil] carbamato de 2-fluoroetilo, [4-(5-{(3S)-7 - [5-cloro-2- ( lH-tetrazol -1- il ) fenil] - 5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il ) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, N- [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5 -tetrahidro-3- indolizinil } -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil] acetamida, [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil] carbamato de 3-oxetanilo, [3-cloro-4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo- 1 , 2 , 3 , 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3 -piridinil) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (m-tetrazol-l-il) fenil] -3- (5-fenil-lH-pirrol-2-il) -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (4-nitrofenil) -lH-pirrol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (4-aminofenil) -lH-pirrol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-pirrol-2-il) fenil] carbamato de metilo, [4-(5-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-pirrol-2-il ) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3 -piridinil ) -lH-pirrol-2-il] -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [1- (4-aminofenil) -5-oxo-2 , 5 -dihidro-1?-pirazol-3-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [4- (3-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -5 -oxo-2 , 5 -dihidro- 1H-pirazol-l-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (3- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -5-oxo-2 , 5 -dihidro- 1H-pirazol-l-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, [4-(3-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -5 -oxo-2 , 5-dihidro-1H-pirazol-l-il) fenil] carbamato de 2- (2 -metoxietoxi ) etilo, [4-(2-{(3S)-7- [5-metoxi-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2- { (3S) -7- [5-metoxi-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5 -il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, [4- ( -cloro-2- { (3S) -7- [5-metoxi-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-metoxi-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [4- (2-{ (3S) -7- [6-metil-3- (lH-tetrazol-l-il) -2- piridinil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-B-il) fenil] carbamato de metilo, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-fluoro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-fluoro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [233-difluoro-6- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -mdolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [2 , 3 -difluoro-6- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] - 7- [3, 5-difluoro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-3 -piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [3 , 5-difluoro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5- (difluorometoxi) -2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-iraidazol-2-il] -7- [5- (difluorometoxi ) -2- (lH-tetrazol-1- il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -1H-imidazol -2 - il] -7- [5- (difluorometoxi) -2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2,3 -dihidro- 5 ( 1H) - indolizinona, 3-{(3S)-3-[5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-7-indolizinil} -4- (lH-tetrazol-1-il) benzonitrilo, 3-{ (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-7-indolizinil} -4- (1H-tetrazol-1-il ) benzonitrilo, 3-{(3S)-3-[5- (6-amino-2-fluoro-3 -piridinil) -1H-imidazol -2 - il] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-7 -indolizinil } -4 - ( 1H-tetrazol-l-il) benzonitrilo, (6S) -6- [5- (4-aminofenil) -lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7, 8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona, [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-OXO-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-oxetanilo, [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il ) fenil] - 4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, [4- (2- { (6S) -2- [5 -cloro-2- ( 1H-tetrazol -1- il ) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -etoxietilo, [4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-OXO-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3 -metoxipropilo, [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il } -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il } -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] - 2- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -7, 8 -dihidropirrolo [1,2-a] irimidin-4 (6H) -ona, (6S) -2- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -6- {5- [6-(metilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il} -7,8-dihidropirrolo [1, 2-a] irimidin-4 (6H) -ona, (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6- (5-{6-[ (2 -metoxietil) amino] -3-piridinil } -lH-imidazol-2-il) -7,8-dihidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona, [6-(2-{(6S)-2 - [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] - -oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6 -il } -1H-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo, [6-(2-{(6S)-2 - [5-cloro-2- ( lH-tetrazol -1-il ) fenil] -4 -oxo-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -1H-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, [4-(2-{(6S)-2 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 4-???-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il } -1?-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [5-(2-{(6S)-2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-???-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 - il } -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de metilo, [5-(2-{(6S)-2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6 - il } - 1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, [6- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 - il } -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, [4- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, [4- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-etoxietilo, [4- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3 -metoxipropilo, (6S) -6- {4-cloro-5- [6- (metilamino) -3 -piridinil] -1H-imidazol-2-il} -2- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1- il ) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1 , 2 -a] irimidin-4 (6H) -ona, (6S) -6- (4 -cloro-5- {6- [ (2-metoxietil) araino] -3- piridinil}-lH-imidazol-2-il) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -7, 8 -dihidropirrolo [1, 2-a] irimidin-4 (6H) -ona, (6S) -6- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1, 2-a] irimidin-4 (6H) -ona, [6- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-OXO-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de metilo, [5- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de metilo, [5- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo, (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-fluoro-lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona, [4- (5- { (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6-il } -1H-imidazol -2 - il ) fenil] carbamato de metilo, [4- (4-cloro-5-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de metilo, (3S) -3- [5- (4-aminofenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) - indolizinona, [4- (2- { (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, [4-(2-{(3S)-7 - [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-oxetanilo, [4- (4-metil-2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (5-metil-2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizini1 } -1 , 3 -oxazol- 4-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (4-metil-2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3 , 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, [4- (2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3- indolizinil } -1H- imidazol- 5-il) fenil] carbamato de 2-etoxietilo, [4-(2-{(3S)-7 - [5-metil-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3 -metoxipropilo, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-metil-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3-{5- [6- (metilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il}-7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-2-cloro-3-piridmil) - 1H- imidazol -2-il] -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, [6-(2-{(3S)-7- [5-metil-2- (1H-tetrazol -1-il ) fenil] - 5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo, [6- (2-{ (3S) -7- [5-metil-2- ( 1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo, 6-(2-{(3S)-7- [5-metil-2- (1H-tetrazol - 1- il ) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H- imidazol-5 -il) -3,4-dihidro-2 (1H) -quinolinona, [5- (2- { (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol -5 -il ) -2 -piridinil] carbamato de metilo, [5-(2-{(3S)-7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizini1 } -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo, [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-metil-2- ( lH-tetrazol-1- il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -etoxietilo, [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3 -metoxipropilo, [6- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona , (3S) -3- {4-cloro-5- [6- (metilamino) -3-piridinil] -1H-imidazol-2-il} -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [6- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo, [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo, [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo, [4- (2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,5,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6 -il } -1H- imidazol -5 -il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2- { (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6 -il } - 1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, [4-(2-{(6S)-2 - [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il } - 1H-imidazol -5 - il ) fenil] carbamato de 2 -etoxietilo, [4- (2- { (6S) -2- [5-metil-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il } - 1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3 -metoxipropilo, [4- (4-metil-2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (4-metil-2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 7 , 8 -dihidropirrolo [1,2 a] irimidin-4 (6H) -ona, (6S) -6-{5- [6- (metilamino) -3 -piridinil] -lH-imidazol 2-il}-2- [5-metil-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona, (6S) -6- [5- (6-amino-2 -cloro-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -2- [5-metil-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -7, 8-dihidropirrolo [1, 2-a] irimidin-4 (6H) -ona, [6-(2-{(6S)-2 - [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-OXO-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] irimidin-6 -il } - 1H-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de metilo, [6-(2-{(6S)-2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il } -1H-imidazol -5- il ) -3 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, [5-(2-{(6S)-2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il } - 1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de metilo, [5-(2-{(6S)-2- [5-metil-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] - 4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il } -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, [4- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, [4- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-oxo-4, 6j7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -etoxietilo, [4- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3 -metoxipropilo, (6S) -6- {4-cloro-5- [6- (metilamino) -3-piridinil] -1H- imidazol-2-il} -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona, [6- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-metil-2 - (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) -3-piridmil] carbamato de 2 -metoxietilo, [5- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-metil-2- ( 1H-tetrazol -1 -il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de metilo, [5- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-piridmil] carbamato de 2 -metoxietilo, [6- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???- ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2-a] irimi din-6-il} -lH-imidazol-5-il) -3-piridmil] carbamato de metilo, (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- [5-metil-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona, [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2, 3-triazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (4 -cloro- 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5 -cloro-2- (4 -cloro- 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -3-{5- [6- (metilamino) -3-piridinil] - 1H- imidazol-2 - il } -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (4-cloro-lH-l , 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro- 5 ( 1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (4-cloro-lH-l , 2, 3 -triazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (4 -cloro- 1H- 1 , 2 , 3 -triazol-1-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de metilo, [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (4 -cloro- 1H- 1 , 2 , 3 -triazol -1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, 6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (4 -cloro-lH- 1 , 2 , 3 -triazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona, 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (4 -cloro-1H- 1 , 2 , 3 -triazol -1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) benzamida, [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (4 -cloro- 1H- 1 , 2 , 3 -triazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de metilo, [5-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (4 -cloro- 1H- 1 , 2 , 3 -triazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3 -triazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (4-cloro- 1H-1 , 2 , 3-triazol- 1-il) fenil] -3- (4 -cloro-5- [6- (metilamino) -3-piridinil] -1H-imidazol-2-il} -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [6- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (4-cloro-1H- 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo, [6- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (4 -cloro- 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il ) fenil] -5-oxo- 1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (4 -cloro- 1H- 1 , 2 , 3 -triazol -1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3 -triazol-1- il ) fenil] -4 -oxo-4 ,5,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pinmidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, [4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (4 -cloro- 1H-1, 2 , 3-triazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-6-il} -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3 -triazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-6-il} -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2- [5 -cloro-2- (4-cloro-1H-1 , 2 , 3 -triazol- 1- il ) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona, (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) fenil] -6- {5 - [6- (metilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il} -7, 8-dihidropirrolo [1, 2-a] irimidin-4 (6H) -ona, [6-(2-{(6S)-2 - [5 -cloro-2- (4 -cloro- 1H-1 , 2 , 3 -triazol -1- il ) fenil] - -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6-il}-lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo, [6-(2-{(6S)-2 - [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3 -triazol- 1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, 4-(2-{(6S)-2 - [5-cloro-2- (4 -cloro-1H- 1 , 2 , 3 -triazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) benzamida, [5-(2-{(6S)-2 - [5 -cloro-2- (4 -cloro- 1H-1 , 2 , 3 -triazol-1-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo, [5-(2-{(6S)-2 - [5-cloro-2- (4 -cloro- 1H- 1 , 2 , 3-triazol- 1-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, [4- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3-triazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2- a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (4 -cloro- 1H- 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -6- {4-cloro-5- [6- (metilamino) -3-piridinil] -1H-imidazol-2-il} -7, 8-dihidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-4 (6H) -ona, [6- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (4 -cloro- 1H-1 , 2 , 3 -triazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6 - il } -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo, [6- (4 -cloro-2- { (6S) -2- [5 -cloro-2- (4-cloro-lH-l , 2 , 3 -triazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, [5- (4 -cloro-2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro- 1H-1 , 2 , 3 -triazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] irimidin-6-il} -lH-irmdazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de metilo, [5- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5 -cloro-2- (4-cloro-lH-l , 2 , 3 -triazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6 - il } - 1H- imidazol -5 -il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH- imidazol-2-il] -2- [5 -cloro-2- (4-cloro-lH-l , 2, 3-triazol-l-il) fenil] -7 , 8-dihidropirrolo [1, 2 -a] irimidin- (6H) -ona, [4-(2-{(3S)-7-[2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2-{ (3S) -7- [2- (4 -cloro- 1H-1,2, 3-triazol-l-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, [4- (2- { (3S) -7- [2- (4-cloro-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4-(2-{(3S)-7-[2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3 -triazol- 1-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] - 7- [2- (4-cloro-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) -5-metilfenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [5- (2-{ (3S) -7- [2- (4-cloro-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de metilo, [5-(2-{(3S)-7-[2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3 -triazol - 1-il ) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - ndolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [2- (4 -cloro- 1H- 1 , 2 , 3 -triazol-1-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [2- (4-cloro-lH-l, 2, 3-triazol-1-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [2- (4 -cloro-1H-1 , 2 , 3 -triazol-1- il) -5-metilfenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinon , [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [2- (4 -cloro-1H- 1 , 2 , 3 -triazol-1-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de metilo, [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3-triazol-1-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, N-carbamoil-5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxamida, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5- [5- (metilsulfonil) -2-tienil] -lH-imidazol-2-il} -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- {4-cloro-5- [5- (metilsulfonil) -2-tienil] -1H-imidazol-2-il}-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5- il ) -N- (metilsulfonil ) -2 -tiofencarboxamida, 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -N- (metilsulfonil) -2-tiofencarboxamida, ácido 5-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-furoico, 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol-5 -il ) -2 -furamida, 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N-meti1-2 -furamida, ácido 5- (4 -cloro-2- { (3S) -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-furoico, 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo- 1,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -furamida, 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -N-metil-2-furamida, ácido 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-furoico, ácido 4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-furoico, 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3-furoato de 2-metil-2-propanilo, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3-furoico, ácido 2- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -1, 3 -oxazol-4 -carboxílico, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -lH-pirrol-2 -carboxílico, ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizini1 } -1H-imidazol-5-il) -lH-pirrol-2 -carboxílico, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -lH-pirrol-3-carboxílico, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (1-metil-lH-pirrol-2-il) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5-il) -l-metil-lH-pirrol-2 -carboxílico, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (3-hidroxi-l-metil-lH-pirazol-5-il) - 1H- imidazol -2 - il] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -IH- imidazol-5- il) -2 -tienil] acetato de etilo, ácido [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( IH-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tienil] acético, [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2 -{ IH-tetrazol- 1-il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) -2-tienil] acetato de etilo, ácido [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-tienil] acético, 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) bencensulfonamida, 4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol -5-il) bencensulfonamida, 3-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo- 1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - IH- imidazol-5-il) bencensulfonamida, (3S) -7 - [5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- {5- [4-(5-0x0-4 , 5-dihidro-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil] -1H- imidazol -2-il} -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- {5 - [3-(5-???-4 , 5-dihidro-l, 2 , 4 -oxadiazol -3 - il ) fenil] - 1H- imidazol - 2 -il } -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) - indolizinona, (3S) -7- [5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- {5- [4-(trifluoroacetil) fenil] -lH-imidazol-2-il} -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3 - {5 - [4- (2,2 , 2-trifluoro-l-hidroxietil) fenil] - 1H- imidazol -2 - il } -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, ácido [3- (2-{ (3S) -8 -cloro- 7- [5 -cloro- 2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] acético, { [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] tio}acetato de 2-metil-2-propanilo, ácido { [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-itnidazol-5-il) fenil] tio}acético, ácido {[3-(2-{(3S)-7- [5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] tio}acético, ácido { [3- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H- tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] tiojacético, { [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] aminojacetato de 2-metil-2-propanilo, ácido { [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] amino}acético, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } - lH-imidazol-5-il ) -2 -tiofencarbonit ilo, 4-(2-{ (3S)-7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N-(metilsulfonil) -2 -tiofencarboxamida, ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3 -fluoro-2-tiofencarboxílico, ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3-fluoro-2-piperidincarboxílico, ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3 -tiofencarboxílico, ácido 4- (5-{7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-pirrol -2 -il ) -2 - tiofencarboxílico, 4- (5-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-2-il) -2-tiofencarboxilato de etilo, 4- (4-cloro-5- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-2-il) -2-tiofencarboxilato de etilo, ácido 4- (5-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-2-il) -2-tiofencarboxílico, ácido 4- (5-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -4 -fluoro- 1H- imidazol-2-il) -2-tiofencarboxílico, ácido 4- (4-cloro-5-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3- indolizinil} -1H-imidazol-2-il) -2 -tiofencarboxílico, ácido 4- (4-cloro-5- { 7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-2-il) -2-tiofencarboxílico, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (4-pirimidimL) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (2-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (4-clorofenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5- cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (2-clorofenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5- [4-(metiltio) fenil] -lH-imidazol-2-il } -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (4-metilfenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5-il) benzonitrilo, 3-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) benzonitrilo, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- {5- [3-(trifluorometil) fenil] - 1H- imidazol-2 - il } -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (3-hidroxifenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona , (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (3-nitrofenil) -lH-imidazol -2-il] -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) -indolizinona, [4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (4 -ciano- 1H- 1 , 2 , 3-triazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, 1- [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (4-ciano-lH-1,2, 3-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, 1- (2-{ (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-7 -indolizinil} -4-clorofenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carbonitrilo, [5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol -1 -il ) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropilo, [5-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol - 1-il ) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo, [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 3-hidroxi-3-metilbutilo, [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietlioxi) etilo, [5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo, [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il ) fenil3 -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-B-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo, [5- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 4-???-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il } -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, [5- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-OXO-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-6 -il } -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo, [5- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-OXO-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2- metoxietoxi ) etilo, [5- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi ) etilo, [5- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il } -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, [5-(2-{(6S)-2 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 4-???-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6 -il } -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo, (3S) -3- [5- (5-amino-2-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (6S) -6- [5- (5-amino-2-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -7, 8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona, [4- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol -1-il) fenil] -4-???-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3- indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -3-metilfenil] carbamato de metilo, [4-(2-{(3S)-7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5-il ) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1- il) fenil] -3- [5- (4-hidroxifenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [4-cloro-5- (4-hidroxifenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -1iofencarboxilato de etilo, [6- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4, 6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 3 metoxipropilo, (3S) -3- [5- (6-amino-5-fluoro-3 -piridinil ) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, ácido 3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol -5- il) -2 -fluorobenzoico, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 - fluorobenzoico, ácido 3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) -2-metilbenzoico, ácido 2-cloro-5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) benzoico, ácido 1- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] ciclopropancarboxílico, ácido 1- [3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] ciclopropancarboxílico, ácido 1- [3- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1- il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] ciclopropancarboxílico, ácido 3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 , 6 -difluorobenzoico, ácido 2-cloro-3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) benzoico, ácido (2E) -3- [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tienil] acrilico, ácido 3- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tienil] ropanoico, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) nicotilico, ácido 2- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilico, ácido 6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -piperidincarboxilico, ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -1, 3-tiazol-2-carboxílico, ácido 4-cloro-3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) benzoico, ácido [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indoliz nil } -1H-imidazol-5-il) -l-benzotiofen-3-il] acético, ácido [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5-il) fenoxi] acético, ácido [3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenoxi] acético, ácido 2- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -1, 3-tiazol-4-carboxílico, ácido 3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -4-fluorobenzoico, ácido [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -1-benzotiofen-3-il] acético, ácido 2- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) isonicotílico, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3 -tiofencarboxílico, ácido 3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -lH-pirazol-5-carboxílico, ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3}5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -lH-indol-2-carboxílico, ácido 5- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-OXO-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) -lH-indol-2-carboxílico, ácido [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -lH-indol-3-il] acético, ácido [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -lH-indol-3-il] acético, ácido [5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -lH-indazol-3-il] acético, ácido { [3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] amino} acético, ácido [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo-1, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -lH-indol-l-il] acético, ácido [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -lH-bencitnidazol-l-il] acético, ácido 5- (2-{ (3S) -6-cloro-7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico, ácido 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il) fenil] -4-OXO-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-piperidincarboxílico, ácido 4- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol -1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-6-il } - lH-imidazol-5-il ) -2-piperidincarboxílico, ácido 4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-piperidincarboxílico, ácido 4- (4-cloro-2-{ (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-piperidincarboxílico, ácido 4-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (4 -cloro-1H- 1 , 2,3-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol -5- il ) -2 -tiofencarboxílico, ácido 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (4 -cloro-1H- 1 , 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-piperidincarboxílico, (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (1,2, 3-tiadiazol-4-il) fenil] -2}3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6 - il } -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de metilo, 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -1H- imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2-oxo-2-(l-pirrolidimL) etilo, 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il ) fenil] -4-oxo- ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -1H-imidazol-5-il) -N, N-dimetil-2 -tiofencarboxatnida, 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] irimidin-6 -il } - 1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de etilo, 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-6-il } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de isobutilo, 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6-il} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-ilo, 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol -4 -il) metilo, 4-(2-{(6S)-2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1- il ) fenil] -4-???-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (4-morfolinil) etilo, 4- (2- { (6S) -2- [5 -cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6- il } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (dimetilamino) -2- oxoetilo, 4-(2-{(6S)-2 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (dietilamino) -2-oxoetilo, 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1- il ) fenil] -4-oxo-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] irimidin-6-il} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2-oxo-2- (1-piperidimL) etilo, 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2- (4 -morfolinil) -2-oxoetilo, 4-(2-{(6S)-2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-6 -il } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de isopropilo, 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo- , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6-il } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 1-{ [ (ciclohexiloxi) carbonil] oxi}etilo, 2- { (6S) -2 - [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il } -5- { 5 - [ (1-{ [ (ciclohexiloxi ) carbonil] oxi } etoxi ) carbonil] -3 -1ienil } - 1H-imidazol-l-carboxilato de ciclohexilo, 4-(2-{(6S)-2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4- ???- ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il } -1?-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil) oxi] metilo, 4-(2-{(6S)-2 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] iridin-6 - il} - 1- { [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] metil} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] metilo, ácido 4-(2-{(6S)-2 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) -3-fluoro-2-tiofencarboxílico, ácido 5- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, ácido 5- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, y [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de metilo, sales de los mismos, N-óxidos de los mismos, solvatos de los mismos, y profármacos de los mismos.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula (I-B) incluyen: 4- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -1- [ (5-fenil-lH-imidazol-2-il)metil] -2 (1H) -piridinona, {4- [2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-1 (2H-piridin}metil) -lH-imidazol-4-il] fenil } carbamato de metilo, {4- [5-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) - 1H- imidazol-4 -il] fenil } carbamato de metilo, {4-[2-(l-{4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridinil}propil) -lH-imidazol-4-il] fenil } carbamato de metilo, {4- [5-cloro-2- (l-{4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }propil) -lH-imidazol-4-il] fenil } carbamato de metilo, {4-[2-(l-{4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridinil }etil) -lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo, {4-[2-(l-{4 - [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridinil }ciclopropil) -lH-imidazol-5-il] fenil }carbamato de metilo, {4-[2-(l-{4 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridinil} -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il] fenil } carbamato de metilo, [4- (2- {l- [4- (2-carbamimidamido-5-clorofenil) -2-oxo-1 (2H) -piridinil] -2-feniletil} -1H-imidazol-4 -il) fenil] carbamato de metilo, {4- [5-cloro-2- (l-{4- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol - 1- il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil} -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il] fenil } carbamato de metilo, 4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -1- {2-fenil-1-[5- (lH-pirazol-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] etil} -2 (1H) -piridinona, l-{l- [5- (4-aminofenil) -lH-imidazol-2-il] -2-feniletil } -4 - (2, 5 -diclorofenil) -2 (1H) -piridinona, [4- (2-{l- [4- (2, 5-diclorofenil) -2-oxo-l(2H) -piridinil] -2-feniletil} -lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo, [4- (5-cloro-2- {l- [4- (2 , 5-diclorofenil) -2-oxo-l(2H) -piridinil] -2-feniletil} -lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo, {4- [2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridinil }metil) -4-metil-lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo, {4- [2- ({4- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol- 1- il ) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridiniljmetil) -4-etil-lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo, 6- [2- ( {4- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-1(2H) -piridinil}metil) -lH-imidazol-5-il] -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona, 6- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] -3,4-dihidro-2 (1H) -quinolinona, {3-cloro-4- [2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }metil ) -lH-imidazol-5-il] fenil }carbamáto de metilo, 4- [2- ({4- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1- il ) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridinil }metil ) -lH-imidazol-5-il] benzamida, 4- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) -lH- midazol-5-il] benzamida, 6- [2- ( {4- [5 -cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] -3-metil-3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona, 6- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }metil ) -lH-imidazol-5-il] -3-metil-3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona, l-{ [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2 -il]metil}-4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 (1H) -piridinona, {5- [2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] -2-piridinil } carbamato de metilo, 1- { [5- (6 -amino-2-cloro-3 -piridinil) -lH-imidazol-2-il]metil}-4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 (1H) -piridinona, {6- [2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] -3- piridinil }carbamato de metilo, {4-[2-(l-{4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridinil} -3 -metoxipropil) -lH-imidazol-5-il] fenil }carbamato de metilo, {4- [4-cloro-2- (l-{4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil } -3 -metoxipropil) - 1H- imidazol -5-il] fenil } carbamato de metilo, (4-{2-[(lS)-l-{4 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil } -2 -feniletil] - 1H- imidazol -4 -il}fenil) carbamato de metilo, {4- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridinil }metil) -4-metil-lH-imidazol-5-il] fenil }carbamato de metilo, (4-{2- [l-{4- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridinil}-2- (3-piridinil) etil] -lH-imidazol-5-il} fenil) carbamato de metilo, (4- {4-cloro-2- [l-{4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil } -2 - (3 -piridinil) etil] -1H-imidazol-5-il}fenil) carbamato de metilo, 1- (4 -cloro-2- {l- [(lS)-l-(5-{4- [ (metoxicarbomL) amino] fenil} -lH-imidazol-2-il) -2 - feniletil] -2-oxo-l, 2 -dihidro-4 -piridinil} fenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxilato de metilo, [4- (2-{ (1S) -1- [4- {5-cloro-2- [4- (trifluorometil) -1H-1,2, 3-triazol-l-iljfenil}-2-oxo-l (2H) -piridinil] -2- feniletil} -lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo, (4-{2-[(lS)-l-{4- [5-cloro-2- (4 -cloro-1H-1 , 2 , 3 -triazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil} -2 -feniletil] -1H-imidazol-5-il}fenil) carbamato de metilo, (4-{2-[(lS)-l-{4- [5-cloro-2- (4-fluoro-lH-pirazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil} -2-feniletil] -lH-imidazol-5-il } fenil ) carbamato de metilo, [4- (2- { (1S) -1- [4- {5 -cloro-2- [4- (trifluorometil) -1H-pirazol-l-il] fenil } -2 -oxo- 1 (2H) -piridinil] -2 - feniletil } -1H-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo, {4-[2-(l-{4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-meti1 -2-oxo-l (2H) -piridinil }etil) -lH-imidazol-5-il] fenil} carbamato de metilo, {4- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil ) -lH-imidazol-5-il] fenil} carbamato de metilo, {4- [2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-etil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] fenil} carbamato de metilo, ácido 4- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil ) -lH-imidazol-5-il] -2-tiofencarboxílico, {4- [2- ({4- [5-metil-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-1 (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo, {4- [4-cloro-2- ({4- [5-metil-2- ( lH-tetrazol - 1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }raetil) -lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo, l-{ [5- (4-aminofenil) -lH-imidazol-2-il]metil} -4- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2 (1H) -piridinona, {4- [2- ( {4- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] fenil }carbamato de 2 -metoxietilo, {4 - [2- ( {4- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil ) -4-metil-lH-imidazol-5-il] fenil }carbamato de metilo, {4 - [2- ( {4- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridmil }metil ) -4-metil-lH-imidazol-5-il] fenil }carbamato de 2-metoxietilo, l-{ [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il]metil}-4- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2 (1H) -piridinona, 4- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-l- ( {5- [6- (metilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il}metil) -2 (1H) -piridinona, l-{ [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] metil} -4- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2 (1H) -piridinona, l-{ [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il]metil}-4- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil- 2 (1H) -piridinona, {6- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil ) -lH-imidazol-5-il] -3-piridinil }carbamato de metilo, {6 - [2- ( {4 - [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil Jmetil) -lH-imidazol-5-il] -3-piridinil }carbamato de 2-metoxietilo, {5- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] -2-piridinil }carbamato de metilo, {5- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil ) -lH-imidazol-5-il] -2-piridinil Jcarbamato de 2-metoxietilo, {4- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] fenil }carbamato de 2-metoxietilo, 1- ({4-cloro-5- [6- (metilamino) -3 -piridinil] -1H-imidazol-2-il}metil) -4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2 (1H) -piridinona, {6- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] -3 -piridinil }carbamato de metilo, {6- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] -3-piridinil}carbamato de 2-metoxietilo, {5- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] -2-piridinil }carbamato de 2-metoxietilo, l-{ [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il]metil}-4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2 (1H) -piridinona, 1- { [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] metil} -4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2 (1H) -piridinona, y {4- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] fenil }carbamato de metilo, sales de los mismos, N-óxidos de los mismos, solvatos de los mismos, y profármacos de los mismos.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula (I-C) incluyen: {4 - [2- ( {4- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2-metil-6-oxo-l (6H) -pirimidinil }metil ) -lH-imidazol-5-il] fenil }carbamato de metilo, {4- [2- ({4- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol - 1- il) fenil] -2-metil-6-oxo-l (6H) -pirimidinil }metil ) -lH-imidazol-5-il] fenil }carbamato de 2-metoxietilo, {4- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-metil-6-oxo-l (6H) -pirimidinil }metil) -lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de 2-metoxietilo, 3- { [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il]metil}-6- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-metil-4 (3H) -pirimidinona, 3-{ [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il]metil}-6- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-metil-4 (3H) -pirimidinona, {4- [2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-isopropil-6-oxo-l (6H) -pirimidiniljmetil) -lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo, {4- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-isopropil-6-oxo-l (6H) -pirimidiniljmetil) -1H-imidazol-5-il] fenil }carbamato de metilo, {4- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-ciclopropil-6-oxo-l (6H) -pirimidiniljmetil) -lH-imidazol-5-il] fenil} carbamato de metilo, {4- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-ciclopropil-6-oxo-l (6H) -pirimidiniljmetil) -1H-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo, {4- [2- ({4- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2-ciclopropil-6-oxo-l (6H) -pirimidiniljmetil) -4-fluoro-lH-imidazol-5-il] fenil Jcarbamato de metilo, {4 - [2 - ( {4 - [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -6-oxo-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1 (6H) -pirimidinil Jmetil) -1H-imidazol-5-il] fenil Jcarbamato de metilo, {4- [2- ( {4- [5-cloro-2- (??-tetrazol-l-il) fenil] -2- (metoximetil) -6-oxo-l (6H) -pirimidinil }metil) -lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo, {4- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2- (metoximetil ) -6-oxo-l (6H) -pirimidinil }metil ) -1H-imidazol-5- ilj fenil }carbamato de metilo, y {4- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 -metil-6-oxo-1 (6H) -pirimidinil }metil ) -lH-imidazol-5-iljfenil} carbamato de metilo, sales de los mismos, N-óxidos de los mismos, solvatos de los mismos, y profármacos de los mismos.
Compuestos de la presente invención que contienen uno o más centros quirales pueden ser usados en forma enantioméricamente o diastereoisoméricamente pura, o en la forma de una mezcla de isómeros. Para evitar duda, los compuestos de la invención pueden ser usados en cualquier forma tautomérica.
A menos que se mencione específicamente de otro modo, todos los isómeros están incluidos en la presente invención. Por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y alquiltio pueden ser de cadena recta o ramificada. Sin embargo, todos los isómeros debido al doble enlace, anillo y anillo fusionado (formas E-, Z- , cis- y trans-), isómeros debido a la presencia de carbono(s) asimétrico (s) , etc., (configuración R-, S-, a- y ß-, enantiómero y diastereómero) , sustancias ópticamente activas que tienen la rotación óptica (formas D-, L-, d- y 1), compuestos polares por separación cromatográfica (compuestos más polares y compuestos menos polares) , compuestos de equilibrio, isómeros rotacionales, una mezcla de los mismos en cualquier relación y una mezcla racémica están incluidos en la presente invención.
De conformidad con la presente invención, el símbolo '''// representa la configuración-a, el símbolo representa la configuración- ß y el símbolo ^H- representa la configuración-a, configuración- ß o una mezcla de ellas. No existe limitación particular para la relación de la configuración-a y la configuración- ß en la mezcla.
SALES : La sal del compuesto de fórmula (I) incluye todas las sales no tóxicas o sales farmacéuticamente aceptables. Con respecto a las sales farmacéuticamente aceptables, aquellas las cuales son de baja toxicidad y solubles en agua son preferidas. Ejemplos de sales apropiadas del compuesto de fórmula (I) son sal con metal alcalino (tal como potasio, sodio y litio) , sal con metal alcalino terreo (tal como calcio y magnesio) , sal de amonio (tal como sal de amonio, sal de tetrametilamonio y sal de tetrabutilamonio) , sal con amina orgánica (tal como trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris (hidroximetil) metilamina, lisina, arginina y N-metil-D- glucamina) y sal de adición de ácido (tal como sal de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y nitrato) y sal de ácido orgánico (por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato, isotionato, glucuronato y gluconato) , etc.). La sal del compuesto de la presente invención también incluye solvatos y también solvatos con sal de metal alcalino (térreo) mencionados anteriormente, sal de amonio, sal de amina orgánica y sal de adición de ácido. El solvato es preferiblemente de baja toxicidad y soluble en agua. Ejemplos de un solvato apropiado son solvatos con agua y con solvente alcohólico (tal como etanol) . Los compuestos de la presente invención son convertidos a sales de baja toxicidad o sales farmacéuticamente aceptables por métodos conocidos.
Además, la sal incluye una sal de amonio cuaternaria. La sal de amonio cuaternaria del compuesto representado por la fórmula (I) es el compuesto donde el nitrógeno de los compuestos representados por la fórmula (I) es cuaternizado por R° (R° es alquilo Cl-8 o alquilo Cl-8 sustituido por fenilo.) .
La sal también incluye un N-óxido. El compuesto de la presente invención puede ser convertido en un N-óxido por métodos conocidos. El N-óxido es el compuesto donde el nitrógeno del compuesto representado por la fórmula (I) es oxidado .
Profármacos Un profármaco del compuesto de fórmula (I) significa un compuesto el cual es convertido al compuesto de fórmula (I) por reacción con una enzima, ácido gástrico o similares en el cuerpo vivo. Por ejemplo, con respecto a u profármaco del compuesto de fórmula (I) , cuando el compuesto de fórmula (I) tiene un grupo amino, los compuestos en los cuales el grupo amino es, por ejemplo, acilado, alquilado o fosforilado (por ejemplo, compuestos en los cuales el grupo amino del compuesto de fórmula (I) es eicosanilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado, terc-butilado, etc.); cuando el compuesto de fórmula (I) tiene un grupohidroxilo, los compuestos donde el grupo hidroxilo es, por ejemplo, acilado, alquilado, fosforilado o borado (por ejemplo, compuestos en los cuales el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (I) es acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado) ; y cuando el compuesto de fórmula (I) tiene un grupo carboxilo, , compuestos en los cuales el grupo carboxilo es, por ejemplo, esterificado o amidado (por ejemplo, compuestos en los cuales el grupo carboxilo del compuesto de fórmula (I) se hace en éster etílico, éster fenílico, éster feniletílico, éster carboximetílico, éster dimetilaminometílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster ftalidílico, éster (5-metil-2 -oxo-1 , 3 -dioxoln-4 - il ) metílico, éster ciclohexiloxicarbonílico o metilamida) . Estos compuestos pueden ser producidos por un método conocido per se. El profármaco del compuesto de fórmula (I) puede ser ya sea un hidrato o un no hidrato. Un profármaco del compuesto de fórmula (I) también puede ser un compuesto el cual es convertido al compuesto de fórmula (I) bajo condiciones fisiológicas como se describe en "Iyakuhin no kaihatsu, Vol .7 (Bunshi-sekkei) , pp. 163-198 (Hiroka a-Shoten) , 1990". Además, el compuesto de fórmula (I) también puede ser etiquetado por un radio isótopo (tal como 2H, 3H, 1:LC, 13C, 14C, 13N,15N, 150, 170, 130, 35S, 18F, 36C1, 123I, 25I, etc.).
PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DEL COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCIÓN Los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, ser preparados de conformidad con los siguientes esquemas de reacción .
El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) puede ser preparado por métodos conocidos, por ejemplo, un método combinando los siguientes métodos, el método de conformidad con estos métodos, los métodos descritos en los ejemplos y/o los métodos descritos en Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), etc., los cuales son apropiadamente modificados en cada uno de los siguientes métodos para la preparación. Sales de los materiales de partida pueden ser usadas .
También se reconocerá que otra consideración principal en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Las reacciones de protección pueden llevarse a cabo por los métodos, por ejemplo, descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Sinthesis, Wiley, New York, 1999.
El compuesto de fórmula (I) en donde R62 representa hidrógeno puede ser preparado a partir de un compuesto representado por la fórmula (II) : en donde R2"1, R3"1, R4"1 y R6"1 tienen los significados como R2, R3, R4 y R6 respectivamente, con la condición de que carboxilo, hidroxilo, amino o tiol en R2"1, R3"1, R4"1 y R6"1 pueden ser protegidos, si es necesario, o un compuesto representado por la fórmula (III) : en donde Pg representa un grupo protector de carboxilo, tal como alquilo Cl-4, y los otros símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente, por las reacciones de formación de anillo Cic1 descritas abajo. 1) El compuesto de fórmula (I) en donde R52 representa hidrógeno, Cic1 representa un anillo imidazol el cual está unido a Cic3 en la posición-4 y tiene un R1"1, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-I) : en donde R1"1 y R7"1 tienen los significados como R1 y R7 respectivamente, con la condición de que, carboxilo, hidroxilo, amino o tiol en R1"1 y R7"1 pueden ser protegidos, si es necesario, y los otros símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente, pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 1: ?? En el Esquema de Reacción 1, la reacción a partir del compuesto representado por la fórmula (II) al compuesto representado por la fórmula Ib es una reacción de alquilación.
La reacción de alquilación es bien conocida. Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula (II) con el compuesto representado por la fórmula la: en donde X representa flúor, cloro, bromo o yodo, y los otros símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente, puede ser conducida en un solvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano, acetona o acetonitrilo en la presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, N,N-diisopropiletilamina o trietilamina a -20 °C a la temperatura de reflujo para formar un compuesto representado por la fórmula Ib en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
La reacción a partir del compuesto representado por la fórmula Ib al compuesto representado por la fórmula (I-I) es una reacción de formación de imidazol.
La reacción de formación de imidazol es bien conocida. Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula Ib y acetato de amonio o trifluoroacetato de amonio en un solvente adecuado tal como xileno, tolueno o ácido acético, en calentamiento y/o irradiación de microondas, puede formar compuestos de fórmula (I-I) .
Alternativamente, el compuesto representado por la fórmula Id puede ser preparado a partir del compuesto representado por la fórmula (II) . La reacción a partir del compuesto representado por la fórmula (II) al compuesto representado por la fórmula Id es una reacción de amidación.
La reacción de amidación es bien conocida. Por ejemplo, la reacción del compuesto representado por la fórmula (II) con el compuesto representado por la fórmula le en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente es e emplificado por: (1) Un procedimiento de reacción con uso de un haluro de ácido, (2) Un procedimiento de reacción con uso de un anhídrido de ácido mezclado, y (3) Un procedimiento de reacción con uso de un agente de condensación.
Con referencia específicamente a estos procedimientos de reacción, (1) El procedimiento de reacción empleando un haluro de ácido se conduce en la práctica, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico con un agente de halogenacion de ácido (por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc.) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.) a una temperatura desde aproximadamente -20°C hasta la temperatura de reflujo, seguido por reacción del haluro de ácido resultante con una amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etilo acetato, etc.) o libre de solvente en la presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a una temperatura de aproximadamente 0 hasta 40°C. Alternativamente, el procedimiento se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el haluro de ácido resultante con una amina en un solvente orgánico (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, etc.) en la presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase (por ejemplo, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de tri-n-octilmetilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, cloruro de tetrametilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, cloruro de tetrametilamonio, etc.) a una temperatura de aproximadamente 0 hasta 40°C, mientras se usa una solución álcali acuosa (por ejemplo, una solución acuosa de bicarbonato de sodio o hidróxido de sodio, etc.). (2) El procedimiento de reacción empleando un anhídrido de ácido mezclado se conduce en la práctica, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico con un haluro de ácido (cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo, etc.) o un derivado de ácido (por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, etc.) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) o libre de solvente en la presencia de base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a una temperatura de aproximadamente 0 hasta 40°C, seguido por reacción del anhídrido de ácido mezclado resultante con una amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) a una temperatura de aproximadamente 0 hasta 40°C. (3) El procedimiento de reacción con uso de un agente de condensación se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico con una amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) o libre de solvente en la presencia o ausencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.), con uso de un agente de condensación (por ejemplo, 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , l-etil-3- [3- (dimetilamino) ropil] carbodiimida (EDC) , 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (CDI) , yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio, anhídrido de ácido 1 , 1 ' -propilfosfónico (anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, PPA) , etc.) y con o sin el uso de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , a una temperatura de aproximadamente 0 hasta 40 °C.
La reacción a partir del compuesto representado por la fórmula Id al compuesto representado por la fórmula (I-I) es una reacción de formación de imidazol . La reacción de formación de imidazol se puede llevar a cabo por el mismo método como se describe anteriormente en el Esquema de Reacción 1.
En el curso de la síntesis del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I-I) , la reacción de desprotección se puede llevar a cabo en una etapa sintética apropiada, cuando los grupos protectores del grupo carboxi, hidroxi, amino o mercapto existen.
La reacción de desprotección de los grupos protectores del grupo carboxi, hidroxi, amino o mercapto es bien conocida e incluye, por ejemplo, (1) una reacción de desprotección por hidrólisis álcali , (2) una desprotección bajo condiciones acídicas, (3) una reacción de desprotección por hidrogenólisis , (4) una reacción de desprotección del grupo sililo, (5) una reacción de desprotección usando un metal, (6) una reacción de desprotección usando un complejo de metal, etc.
Para explicar éstos métodos en detalle: (1) La reacción de desprotección por hidrólisis álcali se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (metanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc.) usando un hidróxido de metales álcalis (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.), hidróxido de metales alcalinotérreos (hidróxido de bario, hidróxido de calcio, etc.), carbonate (carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.) o una solución de los mismos o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 hasta 40°C. (2) La reacción de desprotección bajo condiciones acídicas se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (diclorometano, cloroformo, dioxano, etilo acetato de, anisol, etc.), en un ácido orgánico (acético ácido, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.) o un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.) o una mezcla de los mismos (ácido bromhídrico/ ácido acético, etc.) en la presencia o ausencia de 2 , 2 , 2 -trifluoroetanol a una temperatura de 0 hasta 100 °C. (3) La reacción de desprotección por hidrogenólisis es, por ejemplo, llevada a cabo en un solvente (por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, etc.; alcoholes tales como metanol, etanol, etc.; bencenos tales como benceno, tolueno, etc.; cetonas tales como acetona, metiletilcetona, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo etc.; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N , N-dimetilacetamida etc.; agua, acetato de etilo, ácido acético o una mezcla de dos o más de los mismos, etc.) en la presencia de un catalizador (paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, níquel Raney, etc.) bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal o incrementada, o en la presencia de formiato de amonio a una temperatura de 0 hasta 200°C. (4) La reacción de desprotección de un grupo sililo es, por ejemplo, se lleva a cabo en un solvente orgánico miscible en agua (tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.) usando fluoruro de tetrabutilamonio a una temperatura de 0 hasta 40°C. (5) La reacción de desprotección usando un metal se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente acídico (ácido acético, un amortiguador de pH 4.2 a 7.2 o una mezcla de la solución del mismo y un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano etc.) en la presencia de polvo de zinc a una temperatura de 0 hasta 40°C opcionalmente bajo sonicacion. (6) La reacción de desprotección usando un complejo de metal se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (dielorómetaño, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol, etc.), agua o una mezcla de los mismos, en la presencia de un agente de atrapamiento (hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina, ácido 1 , 3 -dimetilbarbitúrico, etc.), un ácido orgánico (ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etilhexancarboxílico, etc.) y/o una sal de un ácido orgánico (2 -etilhexanoato de sodio, 2 -etilhexanoato de potasio, etc.) en la presencia o ausencia de un reactivo de fosfina (trifenilfosfina etc.) usando un complejo de metal (tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , dicloruro de bis (trifenilfosfosfina) paladio (II) , acetato de paladio(II), rodio(I) cloruro de tris (trifenilfosfina) , etc.) a una temperatura de 0 hasta 40°C.
Además de lo anterior, las reacciones de desprotección pueden llevarse a cabo por los métodos, por ejemplo, descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Sinthesis, Wiley, New York, 1999.
Un grupo protector para carboxi incluye, por ejemplo, metilo, etilo, alilo, tere-butilo, tricloroetilo, bencilo (Bn) , fenacilo, p-metoxibencilo, tritilo, 2-clorotritilo o un portador sólido que contiene estas estructuras, etc.
Un grupo protector para hidroxi incluye, por ejemplo, metilo, tritilo, metoximetilo (MOM) , 1-etoxietilo (EE) , metoxietoximetilo (MEM) , 2-tetrahidropiranilo (THP) , trimetilsililo (TMS) , trietilsililo (TES) , terc-butildimetilsililo (TBDMS) , terc-butildifenilsililo (TBDPS) , acetilo (Ac) , pivaolilo, benzoilo, bencilo (Bn) , p-metoxibencilo, aliloxicarbonilo (Alloc) o 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) , etc.
Un grupo protector para amino incluye, por ejemplo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 1-metil-l- (4-bifenil) etoxicarbonilo (Bpoc) , trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMoc) , bencilo (Bn) , p-metoxibencilo, benciloximetilo (BOM) , 2- (trimetilsilil) etoximetilo (SEM) , etc.
Un grupo protector para mercapto incluye, por ejemplo, bencilo, metoxibencilo, metoximetilo (MOM) , 2-tetrahidropiranilo (THP), difenilmetilo, acetilo (Ac) , etc. Grupos protectores para el grupo carboxi, hidroxi, amino o mercapto no están limitados a aquellos descritos anteriormente, pero incluyen grupos los cuales son fácilmente y selectivamente desprotegidos. Por ejemplo, aquellos grupos descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Sinthesis, Wiley, New York, 1999.
Como se entiende fácilmente por aquellos expertos en la técnica, el compuesto objetivo de la presente invención puede ser preparado fácilmente seleccionando estas reacciones de desprotección. 2) El compuesto de fórmula (I) en donde R52 representa hidrógeno, Cic1 representa un anillo imidazol el cual está unido a Cic3 en la posición-4 y posee R1"1131, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-II-b) : en donde R1_hal representa flúor, cloro, bromo o yodo, y los otros símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente, pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 2 : Esquema de Reacción 2 15 en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 2, la reacción a partir del compuesto representado por la fórmula (I-II-a) al compuesto representado por la fórmula (I-II-b) es una reacción de halogenación .
La reacción de halogenación es bien conocida. Por ejemplo, la reacción del compuesto representado por la fórmula (I-II-a) con agente de cloración o bromación, tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida o 1,3-dicloro-5 , 5-dimetil-hidantoína en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, cloroformo o tetrahidrofurano desde -20°C hasta la temperatura de reflujo proporciona el compuesto representado por la fórmula (I-II-b) . 3) El compuesto de fórmula (I) en donde R62 representa hidrógeno, Cic1 representa un anillo imidazol el cual está unido a Cic3 en la posición-2, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-III-a) : en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente , Y un compuesto representado por la fórmula (I-III-b) en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente, pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 3 : Esquema de Reacción 3 (t-III-a) (1-11 M») en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 3, la reacción a partir del compuesto representado por la fórmula (II) al compuesto representado por la fórmula 3c puede ser preparada como se describe abajo.
El compuesto representado por la fórmula 3b puede ser preparado por tratamiento del compuesto apropiadamente funcionalizado representado por la fórmula (II) con un agente de halogenación de ácido (por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, 1-cloro-N, , 2-trimetil-l-propenilamina etc.) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.) a una temperatura desde aproximadamente -20°C hasta la temperatura de reflujo, seguido por reacción del haluro de ácido resultante con diazometano o (trimetilsilil) diazometano en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, hexano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.). El compuesto representado por la fórmula 3c puede ser preparado por tratamiento del compuesto representado por la fórmula 3b con HX (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico etc.) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, hexano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.).
La reacción a partir del compuesto representado por la fórmula 3c al compuesto representado por la fórmula (I- Ill-a) es una reacción de formación de imidazol . La reacción de formación de imidazol se puede llevar a cabo por el mismo método como se describe en el Esquema de Reacción 1 anterior.
La reacción a partir del compuesto representado por la fórmula (I-III-a) al compuesto representado por la fórmula (I-III-b) es una reacción de halogenación . La reacción de halogenación se puede llevar a cabo por el mismo método como se describe en el Esquema de Reacción 2. 4) El compuesto de fórmula (I) en donde R62 representa hidrógeno, Cic1 representa un anillo 1,3,4- triazol, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-IV) : mismo significado descrito anteriormente, pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 4 : Esquema de Reacción 4 15 en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 4, la reacción a partir del compuesto representado por la fórmula (II) al compuesto representado por la fórmula 4b es una reacción de amidación. La reacción de amidación se puede llevar a cabo por el mismo método como se describe en el Esquema de Reacción 1.
La reacción a partir del compuesto representado por la fórmula 4b al compuesto representado por la fórmula (I-IV) es una reacción de formación de 1 , 3 , 4 -triazol . La reacción de formación de 1 , 3 , 4 -triazol es bien conocida. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo calentando el compuesto representado por 4b en un solvente adecuado tal como ácido acético, xileno o tolueno para dar el compuesto representado por la fórmula (I-IV) . 5) El compuesto de fórmula (I) en donde R62 representa hidrógeno, Cic1 representa un anillo piridazinona , es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-V) : mismo significado descrito anteriormente, pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 5 : Esquema de Reacción 5 en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 5, la reacción a partir del compuesto representado por la fórmula (III) al compuesto representado por la fórmula 5a puede ser preparada como se describe abajo.
El compuesto representado por la fórmula 5a puede ser preparado por tratamiento del compuesto apropiadamente funcionalizado representado por la fórmula (III) con dimetilmetilfosfonato en la presencia de base tal como n-butil litio en un solvente tal como tetrahidrofurano .
La reacción a partir del compuesto representado por la fórmula 5a al compuesto representado por la fórmula (I-V) es una reacción Horner-Wadsworth-Emmos .
La reacción Horner-Wadsworth-Emmos es bien conocida. Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula 5a y el compuesto representado por la fórmula 5b en la presencia de base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como etanol o tetrahidrofurano proporciona un derivado de cetona a, ß-insaturado el cual puede entonces ser condensado con un derivado de hidrazina adecuadamente sustituido representado por H2NNHR1"1 para dar el compuesto representado por la fórmula (I-V) . 6) El compuesto de fórmula (I) en donde R62 representa hidrógeno, Cic1 representa un anillo 1,2,3- triazol, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-VI) : en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente, puede ser preparado como se resume en el Esquema de Reacción 6 : Esquema de Reacción 6 15 en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 6, la reacción a partir del compuesto representado por la fórmula (II) al compuesto representado por la fórmula 6a es una reacción de amidación. La reacción de amidación se puede llevar a cabo por el mismo método como se describe en el Esquema de Reacción 1 usando N, O-dimetilhidroxilamina en lugar del compuesto representado por la fórmula le.
La reacción a partir del compuesto representado por la fórmula 6a al compuesto representado por la fórmula 6b puede ser preparada como se describe abajo.
El compuesto representado por la fórmula 6b puede ser preparado por tratamiento del compuesto apropiadamente funcionalizado representado por la fórmula 6a con hidruro de aluminio y litio o hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano para dar el compuesto representado por la fórmula 6b.
La reacción a partir del compuesto representado por la fórmula 6b al compuesto representado por la fórmula 6c puede ser preparada como se describe abajo.
El compuesto representado por la fórmula 6c puede ser preparado por tratamiento del compuesto apropiadamente funcionalizado representado por la fórmula 6b con (l-diazo-2-oxopropil) fosfonato de dimetilo en la presencia de base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como metanol .
La reacción a partir del compuesto representado por la fórmula 6c al compuesto representado por la fórmula (I-VI) es una reacción Huisgen. La reacción Huisgen puede ser preparada como se describe abajo.
El compuesto representado por la fórmula (I-VI) puede ser preparado por tratamiento del compuesto apropiadamente funcionalizado representado por la fórmula 6c y un compuesto adecuadamente sustituido representado por la fórmula 6d en la presencia de una sal de cobre (II) tal como sulfato de cobre (II) , un ascorbato tal como ascorbato de sodio y una base tal como hidróxido de sodio la cual en calentamiento y/o irradiación de microondas proporciona el compuesto representado por la fórmula (I-VI) . 7) El compuesto de fórmula (I) en donde R62 representa hidrógeno, Cic1 representa un anillo 1,2-oxazol, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-VII) : en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente, pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 7: Esquema de Reacción 7 significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 7, la reacción a partir del compuesto representado por la fórmula 7a al compuesto representado por la fórmula 7c puede ser preparada como se describe abajo.
El compuesto representado por la fórmula 7c puede ser preparado por tratamiento de un compuesto apropiadamente funcionalizado representado por la fórmula 7a con clorhidrato de hidroxilamina en un solvente tal como terc-butanol y agua para proporcionar el compuesto de oxima correspondiente representado por la fórmula 7b, el cual puede ser convertido a un compuesto de óxido de nitrilo representado por la fórmula 7c por tratamiento con un oxidante tal como trihidrato de cloramina-T.
La reacción a partir del compuesto representado por la fórmula (II) al compuesto representado por la fórmula 7d puede ser preparada por el mismo método como se describe en el Esquema de Reacción 6.
La reacción a partir del compuesto representado por la fórmula 7d al compuesto representado por la fórmula (I-VII) puede ser preparada como se describe abajo.
El compuesto representado por la fórmula (I-VII) puede ser preparado combinando el compuesto representado por la fórmula 7c y el compuesto representado por la fórmula 7d en la presencia de una sal de cobre (II) tal como sulfato de cobre (II) y polvo de cobre en un solvente tal como terc-butanol y agua a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta la temperatura de reflujo con o sin irradiación de microondas . 8) El compuesto de fórmula (I-A) en donde R62 representa hidrógeno, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-A-H) puede ser preparado a partir de un compuesto representado por la fórmula (II-A) o un compuesto representado por la fórmula (III-A) por reacciones de formación de anillo Cic1 por los mismos métodos descritos en los Esquemas de Reacción 1 hasta 7. ?? en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (II -A) y fórmula (III-A) en donde R62 es hidrógeno, Y es C (H) y U es CH2, es decir, un compuesto representado por la fórmula (II-A-I) y (III-A-I) respectivamente, pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 8 : Esquema de Reacción 8 en donde Lg representa triflato, tosilato, cloro o bromo, R8a representa alquilo Cl-4, RB_1 y RB~2 representan hidrógeno, o R3"1 y RB~2 pueden ser tomados en conjunto para formar -C (CH3) 2C (CH3) 2- y los otros símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 8, la formación de imidato de un compuesto apropiadamente protegido representado por la fórmula (IV) puede ser conducida usando agente de alquilación tal como tetrafluoroborato de trimetiloxonio, tetrafluoroborato de trietiloxonio o sulfato de dimetilo en un solvente tal como diclorometano, acetonitrilo o dimetilo carbonate o sin un solvente para formar un compuesto de imidato representado por la fórmula 8a.
Los compuestos de imidato representados por la fórmula 8a pueden ser condensados con un ácido 1,3-acetondicarboxílico adecuadamente protegido representado por la fórmula 8b en una base orgánica tal como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta la temperatura de reflujo para proporcionar un compuesto diéster representado por la fórmula 8c.
El compuesto diéster representado por la fórmula 8c puede ser convertido al ácido dicarboxílico correspondiente representado por la fórmula 8d por el mismo método como se describe anterior por la reacción de desprotección de carboxilo.
La descarboxilación de un ácido dicarboxílico representado por la fórmula 8d se puede llevar a cabo por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico o 2,4,6-triclorofenol a reflujo para dar el ácido carboxílico representado por la fórmula 8e.
La esterificación del compuesto representado por la fórmula 8e puede ser conducida en un solvente tal como metanol o etanol en la presencia de ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido p-toluensulfónico a temperatura de reflujo para dar el compuesto éster representado por la fórmula 8f.
El compuesto éster representado por la fórmula 8f puede ser convertido al compuesto representado por la fórmula (V-I) por tratamiento con anhídrido trifluorometansulfónico, N-feniltrifluorometansulfonimida, 2-[N,N-bis (trifluorometansulfonil) amino] piridina, cloruro de p-toluensulfonilo, oxicloruro fosforoso, oxibromuro de fósforo a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta la temperatura de reflujo en un solvente tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano o libre de solvente en la presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina o sin base.
El acoplamiento Suzuki entre un compuesto representado por la fórmula (V-I) y un ácido arilborónico apropiadamente funcionalizado o compuesto de éster representado por la fórmula (VI) en la presencia de una base tal como carbonato de cesio anhidro, fluoruro de cesio, carbonato de sodio o fosfato de potasio en un solvente tal como 1,4-dioxano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido usando un catalizador tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , cloruro de 1 , 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno de paladio (II), acetato de paladio (II) o bis (dibencilidenacetona) paladio (0) , con o sin un ligando de fosfina tal como trifenilfosfina, tri-t-butilfosfina o 1 , 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno a una temperatura desde aproximadamente 70°C hasta la temperatura de reflujo proporciona los compuestos representados por la fórmula (III-A-I) .
En casos donde ésteres o ácidos borónicos adecuadamente sustituidos no son comercialmente disponibles, el intermediario 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano puede ser preparado a partir del haluro de arilo o triflato de arilo correspondiente por un acoplamiento mediado por paladio con especies de boro tales como bis (pinacolato) diboro usando el método de Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508). Alternativamente, el ácido borónico correspondiente puede ser preparado por intercambio de metal -halógeno del haluro de arilo/heteroarilo, apagando con un reactivo de trialcoxiborato y desarrollo acuoso para proporcionar los ácidos borónicos (Miyaura, N. ; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457). Alternativamente, un compuesto representado por la fórmula (V-I) puede ser convertido al compuesto intermediario de 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano correspondiente representado por la fórmula (VII-I) por los mismos métodos descritos anteriormente .
El acoplamiento Suzuki entre un compuesto representado por la fórmula (VII- I) y un compuesto de haluro de arilo o triflato de arilo apropiadamente funcionalizado representado por la fórmula (VIII) proporciona los compuestos representados por la fórmula (III-A-I) .
El compuesto representado por la fórmula (III-A-I) puede ser convertido al compuesto representado por la fórmula (II-A-I) por la reacción de desprotección como se describe anteriormente . 9) El compuesto representado por la fórmula (II-A) y fórmula (III-A) en donde Y es N y U es CH2/ es decir, un compuesto representado por la fórmula (II-A-II) y fórmula (III-A-II) respectivamente, pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 9: Esquema de Reacción 9 en donde Xi representa hidroxilo, cloro o -0-alquilo Cl-4 y los otros símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 9, el tratamiento de un compuesto imidado representado por la fórmula 8a con una sal de amonio tal como cloruro de amonio en un solvente tal como etanol a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta la temperatura de reflujo proporciona un compuesto de amidina representado por la fórmula 9a.
El compuesto de amidina representado por la fórmula 9a puede ser condensado con derivados de ácido malónico representado por la fórmula 9b tal como malonato de mono-etilo o cloruro de etilmalonilo por los mismos métodos como se describe anteriormente por la reacción de amidación para dar los intermediarios de amidina acilados, los cuales entonces se ciclizan para proporcionar un compuesto de pirimidinona representado por la fórmula 9c.
" El compuesto de pirimidinona representado por la fórmula 9c puede ser convertido al compuesto representado por la fórmula (II-A-II) o fórmula (III-A-II) por el mismo método descrito en el Esquema de Reacción 8.
Alternativamente, el compuesto de amidina representado por la fórmula 9a puede ser condensado con un compuesto beta-cetoéster adecuadamente sustituido representado por la fórmula 9d en la presencia de base tal como trietilamina en un solvente tal como tolueno a una temperatura desde aproximadamente 20 °C hasta la temperatura de reflujo para dar el compuesto representado por la fórmula (III-A-II) .
El compuesto representado por la fórmula (III-A- II) puede ser convertido al compuesto representado por la fórmula (II-A-II) por la reacción de desprotección como se describe anteriormente . 10) El compuesto representado por la fórmula (II -A) y fórmula (III-A) en donde Y es C(H) y U es S, es decir, un compuesto representado por la fórmula (II-A-III) y fórmula (III-A-III) respectivamente, puede ser preparado como se resume en el Esquema de Reacción 10: Esquema de Reacción 10 15 en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 10, el compuesto representado por la fórmula (III-A-III) puede ser preparado a partir de derivados de ácido Meldrum acilados representados por la fórmula 10b, los cuales son preparados a partir del compuesto representado por la fórmula 10a usando el método of Hans, E. et al. (J. Org. Chem. 2001, 66, 6756).
El compuesto representado por la fórmula (III-A-III) puede ser convertido al compuesto representado por la fórmula (II-A-III) por la reacción de desprotección como se describe anteriormente . 11) El compuesto representado por la fórmula (I-A) en donde R62 es hidrógeno, Y es C(H) o N, U es CH2 o S y al menos uno del R6 es Cic10, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-A-IV) : en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente, puede ser preparado como se resume en el Esquema de Reacción 11: Esquema de Reacción 11 10 15 (Vlll-b) en donde R6"2 representa amina, flúor, cloro, bromo o yodo y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente.
En el Esquema de Reacción 11, Cic10 puede ser construido en la etapa sintética apropiada por reacción de formación de Cic10. La reacción de formación de Cic10 puede ser preparada por el método descrito en los Esquemas de Reacción 12 hasta 16 descritos abajo.
Las reacciones tales como el acoplamiento Suzuki, formación de Cic1, etc., descritas en el Esquema de Reacción 11 pueden ser preparadas por los mismos métodos como se describe anteriormente. 12) El compuesto representado por la fórmula (I-A-IV) en donde Cic2 es arilo o heteroarilo y Cic10 es un anillo tetrazol el cual está unido a Cic2 en la posición-1, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-I) : en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente, puede ser preparado como se resume en el Esquema de Reacción 12: Esquema de Reacción 12 15 en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente. En el Esquema de Reacción 12, una aril o heteroarilamina apropiadamente sustituida representada por la fórmula (VIII-a-I) puede ser convertida al compuesto de tetrazol representado por la fórmula (VIII-b-I) por tratamiento con azida de sodio y trimetilortoformiato o trietilortoformiato en ácido acético a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta 95°C. El compuesto representado por la fórmula (VIII-b-I) puede ser convertido al compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-I) por el mismo método como se describe en el Esquema de Reacción 11. Alternativamente, la formación del anillo tetrazol puede ser conducida en la etapa sintética apropiada usando un intermediario que tiene un grupo aril o heteroarilamino como se muestra en el Esquema de Reacción 11. 13) El compuesto representado por la fórmula (I-A-IV) en donde Cic2 es arilo o heteroarilo y Cic10 es un anillo 1, 2 , 3-triazol el cual está unido a Cic2 en la posición-1, es decir, un compuesto representado por la fórmula I-A-IV-II : en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente, puede ser preparado como se resume en el Esquema de Reacción 13: Esquema de Reacción 13 15 en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 13, un compuesto aril o heteroaril amina apropiadamente sustituido representado por la fórmula (VIII -a- I) puede ser tratado con nitrito de sodio en la presencia de ácido tal como ácido clorhídrico en agua para producir la sal de diazonio correspondiente, la cual puede ser tratada con azida de sodio en agua para formar el compuesto azida correspondiente representado por la fórmula (VIII-a-II) . Alternativamente, un compuesto aril o heteroaril amina apropiadamente sustituido representado por la fórmula (VIII-a-I) puede ser convertido al compuesto de azida correspondiente representado por la fórmula (VIII-a- II) con tratamiento con trimetilsililazida y nitrito de tere-butilo en acetonitrilo a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta 40°C.
El compuesto de azida representado por la fórmula (VIII-a-II) puede ser tratado con el alquilo apropiadamente sustituido en un solvente tal como tolueno a la temperatura de reflujo para dar derivados de 1 , 2 , 3 -triazol representados por la fórmula (VIII-b-II) .
El compuesto representado por la fórmula (VIII -b-II) puede ser convertido al compuesto representado por la fórmula (I -A-IV-II) por el mismo método como se describe en el Esquema de Reacción 11.
Alternativamente, la formación del anillo 1,2,3-triazol puede ser conducida en la etapa sintética apropiada usando un intermediario que tiene un grupo aril o heteroaril amino como se muestra en el Esquema de Reacción 11. 14) El compuesto representado por la fórmula (I-A- IV) en donde Cic2 es arilo o heteroarilo y Cic10 es 4-cloro-1 , 2 , 3 -triazol unido a Cic2 en la posición-1, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-III) : en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente, pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 14 : Esquema de Reacción 14 en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 14, una azida de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituida representada por la fórmula (VIII-a-II) puede ser tratada con etinil-tri-n-butilestaño en un solvente tal como tolueno a reflujo para dar el 4 -tributilestanil-1 , 2 , 3 -triazol representado por la fórmula (VIII-b-III) .
El compuesto representado por la fórmula (VIII-b-III-I) puede ser preparado a partir del compuesto precursor representado por la fórmula (VIII-b-III) por tratamiento con N-clorosuccinimida o 1 , 3 -dicloro- 5 , 5 -dimetil-hidantoína en un solvente tal como acetonitrilo a una temperatura desde aproximadamente 20°C a reflujo.
El compuesto representado por la fórmula (VIII-b- III -I) puede ser convertido al compuesto representado por la fórmula (I -A- IV- III) por el mismo método como se describe en el Esquema de Reacción 11.
Alternativamente, la formación del anillo 4-Cloro-1 , 2 , 3 -triazol puede ser conducida en la etapa sintética apropiada usando un intermediario que tiene un grupo aril o heteroaril amino como se muestra en el Esquema de Reacción 11. 15) El compuesto representado por la fórmula (I-A-IV) en donde Cic2 es arilo o heteroarilo y Cic10 es un 1,2- pirazol el cual está unido a Cíe2 en la posición-1, es decir, el compuesto representado por la fórmula (I-A- IV- IV) : en donde RA~15 representa hidrógeno o alquilo Cl-4 y los otros símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente, pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 15: Esquema de Reacción 15 15 en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 15, un fluoruro de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituido representado por la fórmula (VHI-a-IV) puede ser convertido al compuesto 1,2-pirazol representado por la fórmula (VHI-b-IV) por tratamiento con el 1,2-pirazol apropiadamente sustituido en la presencia de una base tal como carbonato de cesio en un solvente tal como N, -dimetilacetamida a una temperatura desde aproximadamente 20°C a 100°C.
El compuesto representado por la fórmula (VIII -b-IV) puede ser convertido al compuesto representado por la fórmula (I-A- IV- IV) por el mismo método como se describe en el Esquema de Reacción 11. 16) El compuesto representado por la fórmula (I-A-IV) en donde Cic10 representa 4-fluoro-1, 2-pirazol, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-V) : en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente, pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 16: Esquema de Reacción 16 15 en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 16, el compuesto representado por la fórmula (VIII-b-IV-I) puede ser convertido al compuesto - fluoro- 1 , 2 -pirazol representado por la fórmula (VIII-b-IV- II) por tratamiento con un agente de fluoración tal como bis (tetrafluoroborato) de l-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo [2.2.2] octano en un solvente tal como acetonitrilo a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta 100°C.
El compuesto representado por la fórmula (VIII-b-IV-II) puede ser convertido al compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-V) por el mismo método como se describe en el Esquema de Reacción 11. 17) El compuesto de fórmula (I-B) pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 17: en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 17, un derivado 4-hidroxi-2-pirona apropiadamente sustituido 17a puede ser tratado con un derivado de ácido amíno apropiadamente sustituid 17b en la presencia de álcali tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en agua a una temperatura desde aproximadamente 20°C a reflujo para dar el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula 17c.
El ácido carboxílico representado por la fórmula 17c puede ser convertido al compuesto éster correspondiente representado por la fórmula (V-B-l) por formación de éster y formación de grupo saliente como se describe previamente. El compuesto éster representado por la fórmula (V-B-l) puede ser convertido al compuesto representado por la fórmula (I-B) por el método como se describe anteriormente. 18) El compuesto de fórmula (I-C) pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 18 : ?63 en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el Esquema de Reacción 18, el derivado de éster borónico apropiadamente sustituido representado por la fórmula (VI-a) , los cuales son coraercialmente disponibles o pueden ser preparado por el método descrito anteriormente, pueden ser convertidos a un compuesto de 4-aril-6-cloropirimidina representado por la fórmula 18a usando el derivado de 2 , 4-dicloropirimidina representado por la fórmula IX por una reacción de acoplamiento Suzuki como se describe anteriormente .
Compuestos de 4-Aril-6-cloropirimidina representados por la fórmula 18a pueden ser hidrolizados a compuestos de 4 -aril -pirimidinona representados por la fórmula 18b por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico a una temperatura desde aproximadamente 20°C a reflujo.
Compuestos de 4-Aril-pirimidinona representados por la fórmula 18b pueden ser convertidos a los compuestos de éster representados por la fórmula (III-C-I) por tratamiento con agentes de alquilación representados por la fórmula 18c por el mismo método como se describe anterior.
El compuesto éster representado por la fórmula (III-C-I) puede ser convertido al compuesto representado por la fórmula (III-C-II) por una reacción de formación de Cic10" c. La reacción de formación de Cic10"c se puede llevar a cabo por el mismo método como se describe previamente.
El compuesto representado por la fórmula (III-C-II) puede ser convertido al compuesto representado por la fórmula (I-C) por el mismo método como se describe anterior para la reacción de formación Cic1. 19) El compuesto representado por la fórmula (I) en donde Y representa C(R5) y al menos uno de R5 o R62 representa halógeno, es decir, un compuesto representado por la fórmula en donde R5"1 y R62"1 representan cloro o bromo y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente, pueden ser preparados como se resume en el Esquema de Reacción 19: Esquema de Reacción 19 10 de Cic1 (1-11-1) (I-II-2) (?-??-3) 15 En el Esquema de Reacción 19, la reacción a partir del compuesto representado por la fórmula (III) al compuesto representado por la fórmula (III-II-I) , (III-II-2) y (III-II-3) es una reacción de halogenación .
La reacción de halogenación es bien conocida. Por ejemplo, la reacción del compuesto representado por la fórmula (III) con un agente de cloración o bromación, tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida o 1,3-dicloro-5 , 5-dimetil-hidantoína en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, cloroformo o tetrahidrofurano desde -20°C hasta la temperatura de reflujo proporciona el compuesto representado por la fórmula (III-II-I), (III-II-2) y (III-II-3) . El ácido carboxílico representado por la fórmula (Ill-II-I), (III-II-2) y (III-II-3) puede ser convertido el compuesto representado por la fórmula (I-II-I) , (I-II-2) y (I-II-3) respectivamente por el método como se describe anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por las reacciones o variantes modificadas de las reacciones descritas anteriormente.
Otros compuestos o compuestos de partida usados como reactivos son compuestos conocidos los cuales pueden ser preparados fácilmente por una combinación de métodos conocidos, por ejemplo, los métodos descritos en Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999) o Elmer J. Rauckman et al., J. Org.
Chem., vol.41, No.3, 1976, p564-565 etc.
En cada reacción de la descripción, las reacciones con calentamiento, como serán aparentes para aquellos expertos en la técnica, se pueden llevar a cabo usando un baño de agua, un baño de aceite, un baño de arena, un bloque de calentamiento o por microondas .
En cada reacción de la descripción, un reactivo de fase sólida puede ser usado, el cual es soportado por un polímero (por ejemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno o polietilenglicol , etc.).
En cada reacción de la descripción, los productos obtenidos pueden ser purificados por técnicas convencionales.
Por ejemplo, la purificación puede llevarse a cabo por destilación a presión atmosférica o reducida, por cromatografía líquida de alta resolución con gel de sílice o silicato de magnesio, por cromatografía de capa delgada, por resina de intercambio iónico, por resina depuradora, por cromatografía en columna, por lavado, trituración o recristalización. La purificación se puede llevar a cabo después de cada etapa de reacción o después de varias etapas de reacción.
En una reacción de la descripción donde se usa la resina de poliestireno, los productos obtenidos pueden ser purificados por técnicas convencionales. Por ejemplo, la purificación se puede llevar a cabo por lavado múltiple con un solvente (por ejemplo, dimetilformamida, diclorometano, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, ácido acético/tolueno, etc . ) .
TOXICIDAD: La toxicidad del compuesto representado por la fórmula (I) , la sal del mismo, el N-óxido del mismo o el solvato del mismo, o el profármaco del mismo, es muy baja y por lo tanto puede ser considerado seguro para uso farmacéutico.
APLICACIÓN A FARMACÉUTICOS Los compuestos de la presente invención son terapéuticamente útiles. La presente invención por lo tanto proporciona un compuesto de fórmula (I), como se define anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , como se define anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Tal composición farmacéutica típicamente contiene hasta 85% en peso de un compuesto de la invención. Más típicamente, contiene hasta 50% en peso de un compuesto de la invención. Composiciones farmacéuticas preferidas son estériles y libres de pirógeno. Además, las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención típicamente contienen un compuesto de la invención el cual es un isómero óptico sustancialmente puro.
Los compuestos de la presente invención pueden normalmente ser administrados sistémicamente o localmente, usualmente por administración oral o parenteral .
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención es administrada a un paciente. Las dosis a ser administradas son determinadas dependiendo de, por ejemplo, la edad, peso corporal, síntoma, el efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, y la duración del tratamiento. En el adulto humano, las dosis por persona son en general desde 1 mg hasta 1000 mg, por administración oral, hasta varias veces por día, y desde 1 mg hasta 100 mg, por administración parenteral (preferiblemente administración intravenosa) , hasta varias veces por día, o administración continua desde 1 hasta 24 horas por día a partir de la vena.
Como se mencionó anteriormente las dosis a ser usadas dependen de varias condiciones. Por lo tanto, existen casos en los cuales dosis inferiores o mayores que los rangos especificados anteriormente pueden ser usadas.
Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administrados por ejemplo, en la forma de un sólido para administración oral, formas líquidas para administración oral, inyecciones, linimentos o supositorios para administración parenteral. Preferiblemente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención son administrados oralmente.
Las formas sólidas para administración oral incluyen tabletas comprimidas, pildoras, cápsulas, polvos dispersables , y gránulos . Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas .
En tales formas sólidas, uno o más del (los) compuesto (s) activo (s) pueden ser mezclados con vehículos (tales como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina o almidón) , aglutinantes (tales como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o aluminato metasilicato de magnesio) , desintegrantes (tales como glicolato cálcico de celulosa) , lubricantes (tale como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o aluminato metasilicato de magnesio) , desintegrantes (tales como glicolato cálcico de celulosa) , lubricantes (tales como estearato de magnesio), agentes estabilizantes, adyuvantes de solución (tales como ácido glutámico o ácido aspártico, agentes desintegrantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolado almidón sódico; mezclas efervescentes, colorantes, endulzantes, agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos , laurilsulfatos ; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas, y preparadas de conformidad con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, granulación, tableteado, recubrimiento de azúcar, o recubrimiento de película. Las formas sólidas pueden, si se desea, ser recubiertas con agentes de recubrimiento (tales como azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) , o ser recubiertas con dos o más películas. Además, el recubrimiento puede incluir contención dentro de cápsulas de materiales absorbibles tales como gelatina .
Las formas líquidas para administración oral incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. En tales formas, uno o más del (los) compuesto (s) pueden ser disueltos, suspendidos o emulsificados en diluyente(s) comúnmente usados en la técnica (tales como agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos) . Además tales formas líquidas también pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsificantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes , aromas, agentes preservativos o amortiguadores. Las suspensiones pueden contener como portadores, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol .
Suspensiones y emulsiones pueden contener como portador, por ejemplo una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico . Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol , y si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Soluciones para inyección o infusión pueden contener como portador, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en la forma de soluciones salinas isotónicas, acuosas, estériles.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen suspensiones, emulsiones y formas sólidas acuosas estériles, las cuales son disueltas o suspendidas en solvente (s) para inyección inmediatamente antes del uso. En inyecciones, uno o más del (los) compuesto (s) activo (s) pueden ser disueltos, suspendidos o emulsificados en solvente(s). Los solventes pueden incluir agua destilada para inyección, salina, aceite vegetal, propilenglicol, polietilenglicol , alcohol tal como etanol, o una mezcla de los mismos. Las inyecciones pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes estabilizantes, adyuvantes de solución (tales como ácido glutámico, ácido aspártico o POLYSORBATE80 (marca comercial registrada) , agentes de suspensión, agentes emulsificantes , agentes calmantes, agentes amortiguadores, preservativos. Pueden ser esterilizados en una etapa final, o pueden ser preparados de conformidad con métodos estériles. También pueden ser manufacturados en la forma de formas sólidas estériles tales como productos secados por congelamiento, los cuales pueden ser disueltos en agua estéril o algún (os) otro(s) diluyente(s) estéril (es) para inyección inmediatamente antes del uso.
Otras formas para administración parenteral incluyen líquidos para uso externo, ungüentos, y linimentos endérmicos, inhalaciones, atomizadores, supositorios y supositorios vaginales, los cuales comprenden uno o más del (los) compuesto (s) activo (s) y pueden ser preparados por métodos conocidos per se.
Los atomizadores pueden comprender sustancias adicionales distintas de diluyentes, usados comúnmente, estabilizadores tales como hidrogensulfito de sodio y amortiguadores capaces de impartir isotonicidad, por ejemplo, amortiguadores isotónicos tales como cloruro de sodio, citrato de sodio o ácido cítrico.
EFECTO DE LA INVENCIÓN: Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) actúan como inhibidores potentes y selectivos del Factor Xla, con potente actividad anticoagulante y/o buena disponibilidad oral. En particular, los compuestos de la presente invención actúan como un inhibidor del factor Xla o un factor Xla e inhibidor dual de calicreína del plasma. De este modo, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades tromboembólicas . Una ventaja de los compuestos de la presente invención es que pueden proporcionar alta actividad inhibidora contra la potente actividad anticoagulante y FXIa y/o alto nivel de exposición en plasma después de la administración oral .
La presente invención por lo tanto proporciona un compuesto de fórmula (I) , como se define anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad tromboembólica . También se proporciona un método para tratar un paciente que sufre de o es susceptible a una enfermedad tromboembólica, en el cual el método comprende administrar a tal paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se define anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo.
Además se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , como se define anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad tromboembólica . La enfermedad tromboembólica puede ser, por ejemplo, seleccionada a partir del grupo que consiste de trastornos t omboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica.
Más específicamente, los trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales pueden ser ejemplificados por enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatía isquémica, síndrome coronario agudo, trombosis arterial coronaria, complicaciones isquémicas de angina inestable e infarto al miocardio sin onda-Q, infarto al miocardio de elevación del segmento ST agudo manejado médicamente o con intervención coronaria percutánea subsecuente, angina de pecho tal como angina de pecho de esfuerzo estable, angina de pecho variante, angina de pecho inestable, infarto al miocardio (por ejemplo, primer infarto al miocardio o infarto al miocardio recurrente) , infarto agudo al miocardio, reoclusión y restensosis después de la cirugía de desvío de arteria coronaria, reoclusión y restensosis después de la angioplastía cardiaca transluminal percutánea/cirugía de colocación de endoprótesis arterial coronaria transluminal o después de la terapia trombolítica por la arteria coronaria, muerte súbita isquémica. Trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos pueden ser ejemplificados por trombosis de la vena profunda (DVT) y/o embolismo pulmonar (PE) en cirugía general principal, cirugía abdominal, cirugía de reemplazo de cadera, cirugía de reemplazo de rodilla, cirugía de fractura de cadera, fractura múltiple, lesión múltiple, trama, lesión de la médula espinal, unidad de cuidado crítico, DVT y/o PE en pacientes médicos con movilidad severamente restringida durante enfermedades agudas, DVT y/o PE en pacientes con quimioterapia de cáncer, DVT y/o PE en pacientes con apoplejía, DVT sintomático o asintomático con o sin PE, embolismo pulmonar. Los trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales pueden ser ejemplificados por apoplejía, apoplejía isquémica, apoplejía aguda, apoplejía en pacientes con fibrilación arterial valuvelar o no valuvelar, trombosis arterial cerebral, infarto cerebral, ataque isquémico temporal (TIA) , infarto lacunar, infarto cerebral trombótico, embolismo de la arteria cerebral, trombosis cerebral, trastorno cerebrovascular, infarto cerebral asintomático.
Trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos pueden ser ejemplificados por trombosis venosa intracraneal, embolismo cerebral, trombosis cerebral, trombosis del seno, trombosis del seno venoso intracraneal, trombosis del seno cavernoso. Trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica pueden ser ejemplificados por trombosis venosa, tromboembolismo venoso sistémico, tromboflebitis, fibrilación atrial valuvelar o no valuvelar, coagulopatía intravascular diseminada (DIC) , embolismo renal, aterosclerosis , aterotrombosis , enfermedad oclusiva de la arteria periférica (PAOD) , enfermedad arterial periférica, embolismo arterial, y trombosis que resulta de implantes, dispositivos, o procedimientos médicos en los cuales la sangre es expuesta a una superficie artificial (tal como catéteres, endoprótesis , válvulas cardiacas artificiales o hemodializadores) que promueven la trombosis.
Preferiblemente, el trastorno tromboembólico se selecciona a partir de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación atrial, infarto al miocardio (por ejemplo, primer infarto al miocardio o infarto al miocardio recurrente) , muerte súbita isquémica, ataque isquémico temporal, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de la vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, y trombosis que resulta de implantes, dispositivos, o procedimientos médicos en los cuales la sangre es expuesta a una superficie artificial (tal como catéteres, endoprótesis o válvulas cardiacas artificiales) que promueven la trombosis.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. De este modo, en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un primero y segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de fórmula (I) , como se define anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, y el segundo agente terapéutico es al menos un agente seleccionado a partir de un segundo inhibidor del factor Xla, un agente anti-coagulante, un agente anti-plaquetas, un agente que inhibe la trombina, un agente trombolítico, y un agente fibrinolítico . Preferiblemente, el segundo agente terapéutico es al menos un agente seleccionado a partir de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular (por ejemplo, danaparoide, enoxaparina, bemiparina, dalteparina, nadroparina, parnaparina, reviparina, tinzaparina, ardeparina, adomiparina, semuloparina, RO-14, RO-16, GCC-4401C) , pentasacárido sintético (por ejemplo, fondaparinux, idraparinux, Idrabiotaparmux, EP-42675, EP-217609, EP-224283), hexadecasacárido sintético (por ejemplo, SSR128428) , inhibidor del factor Xa (por ejemplo, rivaroxaban, edoxaban, apixaban, betrixaban, otarnixaban, darexaban, letaxaban, 813893, eribaxaban, AVE-3247, R-1663, BMS-344577, TAK-239) , inhibidor de trombina (argatroban, melagatran, ximelagatran, dabigatran, tanogitran, dermatan, hirudina, bivalirudina, desirudina, lepirudina, NU-172, DP-4088, RWJ-671818, BL-5030), antitrombina III (por ejemplo, antitrombina III humana concentrada secada por congelamiento, KW-3357) , trombomodulina (por ejemplo, trombomodulina alfa) , fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemplo, aspirina, acetaminofeno, codeína, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, indobufeno, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, fentainl, cetorolac, mefenamato, morfina, fenacetina, sufentamL) , antagonistas del receptor P2Yi2 (por ejemplo, ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, elinogrel) , inhibidor de fosfodiesterasa-III (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol) , inhibidor de fosfodiesterasa-V (por ejemplo, sildenafil) antagonista de serotonina 2 (por ejemplo, sarpogrelato) , agonistas de prostaglandina Ei (por ejemplo, alprostadil, limaprost, ecraprost) , agonistas de prostaglandina I2 (por ejemplo, ibudilast, iloprost, beraprost, epoprostenol ) , inhibidor de la síntesis de tromboxano A (por ejemplo, ozagrel) , antagonista del receptor de tromboxano A2 (por ejemplo, seratrodast, ramatroban, terutroban, ifetroban) , bloqueador de la proteína Ilb/lIIa (por ejemplo, tirofiban, eptifibatido, abciximab, integrelina) , antagonistas del receptor-1 activado por proteasa (por ejemplo, vorapaxar) y agente fibrinolítico (por ejemplo, activador del plasminógeno tisular, anistreplasa, monteplasa, reteplasa, tenecteplasa, desmoteplasa, amediplasa, THR-100, urocinasa, ocriplasmina, nasaruplasa ß, estreptocinasa) . Preferiblemente, el segundo agente terapéutico es al menos un agente anti-plaquetas . Preferiblemente, el (los) agente (s) anti -plaqueta (s) son ticlopidina, clopidogrel, prasugrel ticagrelor, elinogrel, cilostazol, sarpogrelato, iroprost, dipiridamol, beraprost, limaprost, ozagrel, vorapaxar y/o aspirina, o una combinación de los mismos. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) , como se define anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado a partir de aquellos listados anteriormente para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad tromboembólica . La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , como se define anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo, en combinación con un segundo agente terapéutico, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad tromboembolica.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , como se define anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo y un agente terapéutico adicional. Preferiblemente, el (los) agente (s) terapéutico (s) adicional (es) son seleccionados a partir de abridores del canal de potasio, bloqueadores del canal de sodio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores intercambiadores de hidrógeno sódico, inhibidores de la bomba de sodio-potasio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroscleróticos, anticoagulantes, antiplaquetas, agentes antitrombóticos, agentes protrombóticos , antagonistas del fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensivos, inhibidores de ATPase, antagonistas del receptor mineralcorticoide, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes anti- inflamatorios , antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes antiosteoporosis , terapias de reemplazo hormonal, moduladores del receptor hormonal, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, agentes antiprolierativos , agentes antitumorales , agentes de enfermedad de reflujo gastroesofágico y antiúlceras, agentes de la hormona de crecimiento y/o secretagogos de la hormona de crecimiento, miméticos tiroideos, agentes anti-infectivos, agentes antivirales, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos , agentes de disminución lípida/colesterol y terapias de perfil lípido, y agentes que imitan el preacondicionamiento isquémico y/o aturdimiento miocardial, o una combinación de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que además comprende agente (s) terapéutico (s) adicional (es) seleccionados a partir de un agente antiarrítmico, un agente anti-hipertensivo, un agente antidiabético, un agente anti-coagulante, un agente anti-plaquetas , un agente inhibidor de trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador del canal de potasio, un agente de disminución de lípido/colesterol , o una combinación de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agente (s) terapéutico (s) adicional (es) selccionado (s) a partir de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular (por ejemplo, danaparoide, enoxaparina, bemiparina, dalteparina, nadroparina, parnaparina, reviparina, tinzaparina, ardeparina, adomiparina, semuloparina, RO-14, RO-16, GCC-4401C) , pentasacárido sintético (por ejemplo, fondaparinux, idraparinux, Idrabiotaparmux, EP-42675, EP-217609, EP-224283), hexadecasacárido sintético (por ejemplo, SSR128428) , inhibidor del factor Xa (por ejemplo, rivaroxaban, edoxaban, apixaban, betrixaban, otarnixaban, darexaban, letaxaban, 813893, eribaxaban, AVE-3247, R-1663, BMS-344577, TAK-239) , inhibidor de trombina (argatroban, melagatran, ximelagatran, dabigatran, tanogitran, dermatan, hirudina, bivalirudina, desirudina, lepirudina, NU-172, DP-4088, RWJ-671818, BL-5030) , antitrombina III (por ejemplo, antitrombina III humana concentrada secada por congelamiento, KW-3357) , trombomodulina (por ejemplo, trombomodulina alfa) , fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemplo, aspirina, acetaminofeno, codeína, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, indobufeno, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, fentainl, cetorolac, mefenamato, morfina, fenacetina, sufentamL) , antagonistas del receptor P2Y12 (por ejemplo, ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, elinogrel) , inhibidor de fosfodiesterasa- III (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol) , inhibidor de fosfodiesterasa-V (por ejemplo, sildenafil) antagonista de serotonina 2 (por ejemplo, sarpogrelato) , agonistas de prostaglandina Ei (por ejemplo, alprostadil, limaprost, ecraprost) , agonistas de prostaglandina I2 (por ejemplo, ibudilast, iloprost, beraprost, epoprostenol) , inhibidor de la síntesis de tromboxano A (por ejemplo, ozagrel), antagonista del receptor de tromboxano A2 (por ejemplo, seratrodast, ramatroban, terutroban, ifetroban) , bloqueador de la proteína Ilb/lIIa (por ejemplo, tirofiban, eptifibatido, abciximab, integrelina) , antagonistas del receptor-1 activado por proteasa (por ejemplo, vorapaxar) y agente fibrinolítico (por ejemplo, activador del plasminógeno tisular, anistreplasa, monteplasa, reteplasa, tenecteplasa, desmoteplasa, amediplasa, THR-100, urocinasa, ocriplasmina, nasaruplasa ß, estreptocinasa) . Preferiblemente, el segundo agente terapéutico es al menos un agente anti-plaquetas . Preferiblemente, el (los) agente (s) anti-plaqueta (s) son ticlopidina, clopidogrel, prasugrel ticagrelor, elinogrel, cilostazol, sarpogrelato, iroprost, dipiridamol, beraprost, limaprost, ozagrel, vorapaxar y/o aspirina, o una combinación de los mismos.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en donde el agente terapéutico adicional es un agente antihipertensivo seleccionado a partir de inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina- 1 (AT-1) , antagonistas del receptor beta- adrenérgico, antagonistas del receptor de endotelina A (ETA) , antagonistas del receptor dual ETA/AT-1, e inhibidores de vasopeptidasa, un agente antiarrítmico seleccionado a partir de inhibidores de I ur, un anticoagulante seleccionado a partir de inhibidores de trombina, activadores de ant itrombina- III , activadores del co-factor II de heparina, otros inhibidores del factor Xla, otros inhibidores de calicreína, inhibidores del inhibidor activador del plasminógeno (PAI-1) , inhibidores del inhibidor de fibrinólisis activable por trombina (TAFI) , inhibidores del factor Vlla, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xlla e inhibidores del factor Xa, o un agente antiplaquetas seleccionado de bloqueadores de glicoproteína Ilb/IIIa, antagonistas del receptor-1 activado por proteasa, antagonistas del receptor-4 activado por proteasa, inhibidores de fosfodiesterasa- III , inhibidores de fosfodiesterasa-V, agonistas de prostaglandina Ei, antagonistas de prostaglandina I2, inhibidores de la síntesis de tromboxano A, antagonistas del receptor de tromboxano A2, antagonistas del receptor P2Yi, antagonistas del receptor P2Y12, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de la ciclooxigenasa- 1 , antagonistas de la glicoproteína IV, antagonistas de la glicoproteína Ib, antagonistas del producto del gen 6 específicos de la detención del crecimiento y aspirina, o una combinación de los mismos.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el (los) agente (s) terapéutico ( s ) adicionales son un agente anti -plaquetas o una combinación de los mismos.
La presente invención es ilustrada por los siguientes Ejemplos y Ejemplos biológicos, pero no se limitan a estos.
El tiempo de corrida, solventes y condiciones de columna usados en el análisis de LC/MS de los siguientes Ejemplos se reporta usando un subíndice a, b, c, d, e o f anexado al resultado analítico el cual corresponde a las siguientes condiciones: a. un tiempo de corrida de 3 min; 0.1% de ácido fórmico en agua y 0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo como fases móviles, Waters Atlantis® dC18, 2.1 mm x 50 mm, columna de 3 pm b. tiempo de corrida de 7 minutos; 0.1% de ácido fórmico en agua y 0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo como fases móviles, Waters Atlantis® dC18, 2.1 mm x 100 mm, columna de 3 µ?t? c. tiempo de corrida de 4.5 minutos; 0.1% de ácido fórmico en agua y 0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo como fases móviles, Waters Atlantis® dC18, 3 mm x 50 mm, columna de 3 µ??. d. tiempo de corrida de 6 minutos; 0.1% de ácido trifluoroacético en agua y 0.1% de ácido trifluoracético en acetonitrilo como fases móviles, Waters Xterra® MS C18, 3 mm x 50 mm, columna de 5 µt? e. tiempo de corrida de 5.5 minutos; 0.1% de ácido fórmico en agua y 0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo como fases móviles, Phenomenex® Kinetex-XB® C18, 2.1 mm x 100 mm, columna de 1.7 µ?? f. tiempo de corrida 1.5 minutos; 0.1% de ácido trifluoracético en agua y 0.1% de ácido trifluoracético en acetonitrilo como fases móviles, Waters ACQUITY UPLC® BEH C18, 2.1 mm x 30 mm, columna de 1.7 µt? g. tiempo de corrida de 7 minutos; 2 mM de bicarbonato de amonio en agua como fase móvil A y acetonitrilo como fase móvil B, Phenomenex® Gemini® C18, 2.0 mm x 100 mm, columna de 3 µp?.
Los solventes en los paréntesis descritos en la separación cromatográfica y TLC muestran los solventes de desarrollo o elución, y las relaciones de los solventes usados se dan como porcentajes de mezcla en separaciones cromatográficas o TLC. Donde un compuesto se describe como seco se usa sea sulfato de sodio o magnesio anhidro. Los solventes en los paréntesis en N R muestran los solventes usados en la medición. DMSO representa dimetilsulfóxido; CDC13 representa cloroformo deuterado. Las siguientes abreviaturas son usados en el reporte del espectro de 1H NMR: s (singlete) , d (doblete) , t (triplete) , q (quartete) , br. (amplio), ap . (aparente), obs . (oscurecido).
Incluyendo compuestos en los siguientes Ejemplos, los compuestos usados en la presente descripción fueron comúnmente nombrados usando un programa de computadora capaz de nombrarlos de conformidad con las reglas de la IUPAC; ACD/Name® manufacturado por Advanced Chemistry Development Inc., JChem por Excel o MarvinSketch manufactured by ChemAxon Ltd., nomenclatura IUPAC. En cada uno de los siguientes Ejemplos, los nombres objetivos del Ejemplo se describen subsecuentemente al número del Ejemplo, y el compuesto es algunas veces referido como el "compuesto del título" .
Ejemplo 1: (2S) -5-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato de etilo A una solución diclorometano (500 mL) de 5-oxo-l-prolinato de etilo (51.2 g) se agregó tetrafluoroborato de trimetiloxonio (50.5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. A la mezcla de reacción enfriada (0°C) , se agregó secuencialmente una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (350 mL) y agua (50 mL) seguida por extracción con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron dando el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (42.2 g) .
TLC: Rf 0.50 (acetato de etilo).
Ejemplo 2: (3S) -7-hidroxi-5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidroindolizin-3 , 8-dicarboxilato de 3-etilo 8-metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 1 (42.2 g) se combinó con dimetilo 3 -oxopentandioato (42.9 g) y trietilamina (2.40 mL) y la mezcla se agitó a 120°C por 3 horas. En enfriamiento, esto dio el compuesto del título crudo que tiene las siguientes propiedades físicas (85.6 g) .
LC/MS tR 1.55 minutos; MS (ES+) m/z 282 (M+H) a .
Ejemplo 3: ácido (3S) -7-hidroxi -5-oxo- 1 , 2 , 3 , 5-tetrahidroindolizin-3 , 8-dicarboxílico Al compuesto preparado en el Ejemplo 2 (150.9 g) , se agregó hidróxido de sodio 2 (1130 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa de ácido clorhídrico 6M y lo sólido se removió por filtración. La torta filtrada se lavó secuencialmente con agua y diclorometano después se secó bajo vacío. Lo filtrado se concentró a 850 mL y lo sólido se removió por filtración. El lavado y secado de la torta filtrada como se detalló anteriormente dio el compuesto del título en dos lotes que tienen las siguientes propiedades físicas (31.7 g) .
LC/MS tR 0.50 minutos; MS (ES+) m/z 240 (M+H) .
Ejemplo 4: ácido (3S) -7 -hidroxi -5 -oxo-1 , 2 , 3 , 5 -tetrahidroindolizin- -carboxílico Al compuesto preparado en el Ejemplo 3 (31.7 g) , se agregaron secuencialmente ácido clorhídrico T? (1140 mL) y ácido clorhídrico 12M (200 mL) y la mezcla se agitó a 140°C por 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y lo sólido se azetropió con tolueno a sequedad dando el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (29.1 g) .
LC/MS tR 0.63 minutos; MS (ES+) m/z 196 (M+H) a .
Ejemplo 5j (3S) -7-hidroxi-5-oxo- 1 , 2 , 3,5-tetrahidroindolizin-3 -carboxilato de etilo A una suspensión etanol (115 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 4 (29 g) , se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.96 mL) y la mezcla se agitó a 100°C por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (29.4 g) .
LC/MS tR 1.21 minutos; MS (ES+) m/z 224 (M+H) a.
Ejemplo 6j etilo (3S) -5-oxo-7- { [ (trifluorometi) sulfonilloxij-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-carboxilato A una solución de ?,?-dimetilformamida (190 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 5 (29.4 g) , se agregaron secuencialmente trietilamina (21.2 mL) y 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N- [ (trifluorometil) sulfonil] metansulfonamida (49.4 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó agua (400 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20 a 50% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (31.3 g) .
LC/MS tR 1.89 minutos; MS (ES+) m/z 356 (M+H) a .
Ejemplo 7: (3S) -7- (2-amino-5-clorofenil) -5-oxo-1 , 2 , 3 , 5-tetrahidroindolizin-3 -carboxilato de etilo A una solución de 1,4-dioxano (625 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 6 (31.3 g) se agregaron 4- cloro-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) anilina (22.4 g) y fluoruro de cesio (33.5 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasificó con nitrógeno, se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (2.6 g) y la mezcla de reacción se agitó a 105°C por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó agua (700 mL) .seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (25% a 100% de acetato de etilo en heptanos, después 1 a 5% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (24.3 g) .
LC/MS tR 1.87 minutos; MS (ES+) m/z 333 (M+H) a .
Ejemplo 8: ácido (3S) -7- (2-amino-5-clorofenil) -5- oxo-1, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-carboxílico A una solución de metanol (120 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 7 (12 g) , se agregó hidróxido de sodio 2M (72 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El metanol se removió bajo presión reducida y se agregó ácido clorhídrico 2 hasta que la solución fue pH 4. La solución se extrajo con acetato de etilo seguido por una mezcla 1:1 de 2 -propanol y cloroformo, y las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (10.1 g) .
LC/MS tR 1.58 minutos; MS (ES+) m/z 305 (M+H) a .
Ejemplo 9: ácido (35) -7- [5-cloro-2- (1H-1, 2 , 3 , 4-tetrazol - 1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidroindolizin-3 -carboxílico A una solución de ácido acético glacial (150 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 8 (9.3 g) se agregó ortoformiato de trimetilo (10 mL) seguido después de 30 minutos por azida de sodio (5.93 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Además se agregó ortoformiato de trimetilo (1.7 mL) y azida de sodio (1.0 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por unas 16 horas. Además se agregó ortoformiato de trimetilo (1.7 mL) y azida de sodio (1.0 g) , y la mezcla se agitó a temperatur ambiente por unas 16 horas adicionales. A la mezcla de reacción enfriada (0°C) , se agregó por goteo una solución de nitrito de sodio (5.32 g) en agua (50 mL) durante 30 minutos y la mezcla se agitó a 0°C por una hora adicional seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se azetropió con tolueno para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (10.9 g) .
LC/MS tR 1.54 minutos; MS (ES+) m/z 358 (M+H) a .
Ejemplo lOj (3S) -7- (2- {bis [ (terc-butoxi) carbonil] amino) -5-clorofenil) -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro indolizin-3 -carboxilato de etilo A una solución de tetrahidrofurano (220 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 7 (10 g) se agregó secuencialmente dicarbonato de di-tere-butilo (14.7 g) , trietilamina (8.2 mL) y -dimetilaminopiridina (0.73 g) y la mezcla se agitó a 60°C por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó solución de sulfato de hidrógeno de potasio acuoso saturado (400 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (16.8 g) .
LC/MS tR 2.29 minutos; MS (ES+) m/z 555 (M+Na) , 533 (M+H), 433 (M-C02C (CH3) 3+H) .
Ejemplo llj ácido (3S) -7- (2 { [ (terc-butoxi) carbonil] amino} -5 -clorofenil) -5-oxo-l , 2,3,5-tetrahidroindolizin-3-carboxílico A una solución de metanol (80 mL) del compuesto crudo preparado en el Ejemplo 10 (17.6 g) se agregó hidróxido de sodio 2 (66 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (200 mL) seguido por extracción con dielorómetaño. A la capa acuosa, se agregó ácido clorhídrico 2M (66 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (12.1 g) .
LC/MS tR 1.85 minutos; MS (ES+) m/z 405 ( +H)a.
Ej emplo 12 : ácido 7-hidroxi-5 -oxo-1 , 2,3,5-tetrahidroindolizin-3 -carboxílico A una suspensión agitada de 2 , 4 , 6 -triclorofenol (98.2 g) a 100°C, se agregó el compuesto preparado en el Ejemplo 3 (29.7 g) . La mezcla se calentó lentamente a 180°C mientras que se produjo desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se mantuvo a 180°C por 48 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente y se suspendió el residuo en diclorometano (200 mL) . Lo sólido se recolectó por filtración y se agregó a una segunda suspensión de 2,4,6-triclorofenol (98.2 g) a 100°C. La mezcla de reacción se agitó a 180°C por unas 24 horas adicionales antes del enfriamiento a temperatura ambiente y se suspendió el residuo en diclorometano (200 mL) . Lo sólido se recolectó por filtración para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (24.3 g) .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.53 (br. s, 1 H) , 5.82 (s, 1 H) , 5.43 (d, 1 H) , 4.78 (dd, 1 H) , 2.98 (dd, 2 H) , 2.46-2.37 (m, 1 H) , 2.16-2.05 (m, 1 H) .
Ej emplo 13 : etil -7-hidroxi -5 -oxo-1 , 2,3,5-tetrahidroindolizin-3 -carboxilato El compuesto preparado en el Ejemplo 12 (18.9 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 5 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (21.5 g) . LC/MS tR 1.19 minutos; MS (ES+) m/z 224 (M+H) a .
Ejemplo 14 : etil-5-???- 7 { [ (trifluorometil) sulfonil] oxi } - 1 , 2 , 3 , 5-tetrahidroindolizin-3 -carboxilato El compuesto preparado en el Ejemplo 13 (20 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (31.8 g) . LC/MS tR 1.89 minutos; MS (ES+) m/z 356 (M+H) a .
Ejemplo 15: etil-7- (2-amino-5-clorofenil) -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-3 -carboxilato El compuesto preparado en el Ejemplo 14 (25.1 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 7 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (23.8 g) . LC/MS tR 1.81 minutos; MS (ES+) m/z 333 (M+H) a .
Ejemplo 16: ácido 7- (2-amino-5-clorofenil) -5-oxo-1,2,3, 5 -tetrahidroindolizin-3 -carboxílico El compuesto preparado en el Ejemplo 15 (2.0 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.83 g) . LC/MS tR 1.56 minutos; MS (ES+) m/z 305 (M+H) a .
Ejemplo 17: ácido 7- [5-cloro-2- (1H-1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-carboxílico El compuesto preparado en el Ejemplo 16 (1.28 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.17 g) . LC/MS tR 1.54 minutos; MS (ES+) m/z 358 (M+H) a .
Ejemplo 18: 7- (2 - {bis [ (terc-butoxi ) carbonil] amino} - 5-clorofenilo-5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3 -carboxilato de etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 15 (21.8 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 10 para dar el compuesto del título crudo, que tiene las siguientes propiedades físicas (32.9 g) .
LC/MS tR 2.30 minutos; MS (ES+) m/z 555 (M+Na) , 533 (M+H), 433 (M-C02C(CH3)3+H)a.
Ejemplo 19j ácido 7- (2- { [ (terc-butoxi ) carbonil] amino} -5-clorofenill - 5-oxo-l ,2,3,5-tetrahidroindolizin-3 -carboxílico El compuesto preparado en el Ejemplo 18 (32.9 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 11 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (20.5 g) .
LC/MS tR 1.84 minutos; MS (ES+) m/z 405 (M+Na)a.
Ejemplo 2- [4- (benciloxi) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il] acetato de tere-butilo A una solución de tetrahidrofurano (700 mL) de 4-benciloxipiridona (25 g) , se agregó secuencialmente terc-butóxido de potasio (15 g) , bromuro de tetrabutilamonio (2 g) y bromoacetato de tere-butilo (18 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (500 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (35 g) .
LC/MS tR 1.96 minutos; MS (ES+) m/z 316 (M+H) a .
Ejemplo 21: 2- [4-hidroxi-2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-l-il] acetato de tere-butilo A una solución de etanol (300 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 20 (20 g) se agregó 5% de paladio-carbono (4.05 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 4 horas. La mezcla de reacción después se filtró a través de Celite® y lo filtrado se concentró para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (14.3 g) .
LC/MS tR 1.42 minutos; MS (ES+) m/z 226 (M+H) a .
Ejemplo 22: 2- {2-oxo-4- [ (triflurometan) sulfoniloxi] -1, 2-dihidropiridin-l-il)acetato de tere-butilo El compuesto preparado en el Ejemplo 21 (14.3 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (16.2 g) . LC/MS tR 1.97 minutos; MS (ES+) m/z 301 (M-C (CH3) 3+H) a .
Ejemplo 23: 2 - [4- (2 -animo-5-clorofenil ) -2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-l-il] acetato de terc-butilo El compuesto preparado en el Ejemplo 22 (6.4 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 7 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (7.0 g) . LC/MS tR 1.95 minutos; MS (ES+) m/z 335 (M+H) a .
Ejemplo 24: 2 - {4- [5-cloro-2- (1H-1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-il) fenil] -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il)acetato de terc-butilo A una solución de ácido acético glacial (100 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 23 (7.0 g) se agregó ortoformiato de trimetilo (6.9 mL) seguido después de 30 minutos por azida de sodio (4.1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (100 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (50 a 100% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (6.5 g) .
LC/MS tR 1.90 minutos; MS (ES+) m/z 410 (M+Na)a.
Ejemplo 25: ácido 2 - {4 - [5-cloro-2- ( 1H-1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il)acético A una solución de 1,4-dioxano (100 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 24 (6.5) se agregó ácido clorhídrico 1M (84 mL) y la mezcla se calentó a 90°C por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente la mitad del volumen original y lo precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (4.1 g) .
LC/MS tR 1.48 minutos; MS (ES+) m/z 332 (M+H) a .
Ejemplo 26j 2- [4- (benciloxi) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il] -3 -fenilpropanoato de tere-butilo A una solución de tetrahidrofurano enfriada (- 78°C) (150 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 20 (15.3 g) se agregó bromuro de bencilo (7.76 mL) seguido por una solución 1M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (52.2 mL) y la mezcla se agitó a -78°C por 90 minutos. A la mezcla de reacción enfriada (-78°C), se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 mL) seguido por agua (150 mL) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, después se extrajo con etilo acetato. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (10 a 30% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (11.8 g) · LC S tR 2.39 minutos; MS (ES+) m/z 406 (M+H) a .
Ejemplo 27: ácido 2-{4- [5-cloro-2- (1H-1,2, 3,4-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il } -3-fenilpropanoico La misma operación que en el Ejemplo 21 ? Ejemplo 22 ? Ejemplo 23 ? Ejemplo 24 ? Ejemplo 25 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 26 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
LC/MS tR 1.84 minutos; MS (ES+) m/z 422 (M+H) a .
Ejemplo 28: (2S) -2- [4- (benciloxi) -2 -oxopiridin-1 (2H) -il] -3 - fenilpropanoato de metilo A una solución de tetrahidrofurano (70 mL) de 4-benciloxipiridona (10.8 g) , se agregaron secuencialmente terc-butóxido de potasio (6.64 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0.87 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada (0°C) , se agregó una solución de tetrahidrofurano (70 mL) de (2R) -3 -fenil -2 - { [ (trifluorometil) -sulfonil] oxi }propanoato de metilo [Tetrahedron 51(38), 10513 (1995)] (16.8 g) durante 30 minutos, después la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó agua (150 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (50% a 75% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (12.7 g) .
TLC: Rf 0.60 (50% de acetato de etilo en heptanos) .
Ejemplo 29j (2S) - 2- [4 - (2, 5-diclorofenil) - 2-oxopiridin-1 (2H) -il] -3-fenilpropanoato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 21 ? Ejemplo 22 ? Ejemplo 23 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 28 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 23 en la operación, se usó ácido 2,5-diclorofenilborónico) .
LC/MS tR 2.33 minutos; S (ES+) m/z 402 (M+H) a .
Ejemplo 30: ácido 2 - [4 - ( 2 , 5 -diclorofenil ) - 2 -oxopiridin-1 (2H) -il] -3 -fenilpropanoico A una solución 1:1 de metanol y tetrahidrofurano (18 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 29 (0.71 g) se agregó hidróxido de sodio 1M (4.4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (50 mL) seguido por extracción con terc-bütil metil éter. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 1M y se extrajo con acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.64 g) .
LC/MS tR 4.33 minutos; MS (ES+) m/z 388 (M+H) b .
Ejemplo 31j 2- [4- (2- {bis [ (terc-butoxi) carbonil] amino} -5-clorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il] acetato de terc-butilo El compuesto preparado en el Ejemplo 23 (4.53 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 10 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (4.13 g) .
LC/MS tH 2.47 minutos; MS (ES+) m/z 557 (M+Na)a.
Ejemplo 32j ácido 2- [4- (2- {bis [ (terc-butoxi) carbonil] amino} -5-clorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il] acético El compuesto preparado en el Ejemplo 31 (0.96 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 30 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.76 g) .
LC/MS tR 1.79 minutos; MS (ES+) m/z 379 (M+H) a .
Ej emplo 33 : 3- (5-cloro-2-nitrofenil) -3-oxopropanoato de etilo A una solución de tolueno (100 mL) de ácido 5-cloro- 2 -nitrobenzoic (12 g) se agregó cloruro de tionilo (10 mL) y la mezcla se agitó a reflujo por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y cloruro de tionilo residual se removió por azetropiado con tolueno. A una solución diclorometano enfriada (0°C) (550 mL) del residuo se agregó secuencialmente 2 , 2 -dime il - 1 , 3 -dioxano-4 , 6 -diona (7.5 g) y 4-dimetilaminopiridina (23 g) y la mezcla se agitó a 0°C por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico 1M (100 mL) y la capa de diclorometano se aisló. La capa de diclorometano se aisló, ácido clorhídrico 1M (100 mL x 2) , agua (100 mL x 2) y salmuera (100 mL) , se secó y concentró. A una solución de tolueno (100 mL) del residuo se agregó etanol (25 mL) y la mezcla se agitó en un sistema sellado a 85°C por 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 30% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2.5 g) .
LC/MS tR 2.83 minutos; MS (ES") m/z 270 (M-H)c.
Ejemplo 34: 2- (5-cloro-2-nitrofenil) -4-oxo-4 , 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de etilo A una solución de o-xileno (20 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 33 (2 g) se agregó secuencialmente 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (4.1 mL) y (2S) -5-aminopirrolidina-2-carboxilato de etilo [J. Org. Chem. 52(26), 5717 (1987)] (1.2 g) y la mezcla se agitó a 130°C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 30% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.35 g) .
LC/MS tR 2.71 minutos; MS (ES+) m/z 364 (M+H)c.
Ejemplo 35: 2 - (2 -amino-5-cIorofenilo-4 -oxo-4 , 6 , 7 , 8 -tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-carboxilato de etilo A una solución de acetato de etilo (15 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 34 (0.35 g) se agregó secuencialmente dihidrato de cloruro de estaño (II) (0.73 g) y HC1 6M(1 mL) y la mezcla se agitó a reflujo por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (25 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se trituró con pentano y lo sólido se recolectó por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.26 g) .
LC/MS tR 2.53 minutos; MS (ES+) m/z 334 (M+H)c.
Ejemplo 36: N- (4-cloro-2-{6-metil-4-oxo-4H, 6H, 7H, 8H-pirrólo [1 , 2-a] pirimidin-2 -il } fenil) carbamato de tere-butilo A una solución de terc-butanol (10 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 35 (0.45 g) se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (1.17 g) y la mezcla se agitó a 80°C por 8 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (0 a 30% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.40 g) .
LC/MS tR 3.35 minutos; S (ES+) m/z 434 (M+H)c.
Ejemplo 37j ácido 2- (2- { [ (terc-butoxi) carbonil] amino} -5-clorofenil) -4-oxo-4H, 6H, 7H, 8H-pirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-carboxílico A una solución de tetrahidrofurano (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 36 (0.19 g) se agregó hidróxido de sodio 2M (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se disolvió en agua (5 mL) . A la solución acuosa, se agregó sulfato hidrógeno de potasio a pH de 5-6. La mezcla se extrajo con etilo acetato. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.13 g) .
LC/MS tR 2.88 minutos; MS (ES+) m/z 406 (M+H)c.
Ejemplo 38: 2- (2- {[ (terc-butoxi) carbonil] amino} -5-clorofenil) -4-oxo-4H, 6H, 7H, 8H-pirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de 2- {4- [ (metoxicarbonil) amino] fenil) -2-oxoetilo A una solución de acetonitrilo (15 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 37 (0.62 g) y [4-(bromoacetil) -fenil] carbamato de metilo [J. Am. Chem, Soc . 119(10), 2453 (1997)] (0.46 g) se agregó carbonato de potasio (0.53 g) y la mezcla se agitó a 50°C por 8 horas. La mezcla de reacción se filtró y lo filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-2% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.60 g) .
LC/MS tR 3.40 minutos; MS (ES+) m/z 597 (M+H)c Ejemplo 39j N- (4-cloro-2- [6- (5-{4- [ (memoxicarbonil) amino] fenil) -lH-imidazol-2-il) -4-oxo-4H, 6H, 7H, 8H-pirrolo [1, 2-a] pirimidin-2-il] feniljcarbamato de tere-butilo A una solución de tolueno (10 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 38 (0.60 g) se agregó acetato de amonio (0.78 g) y la mezcla se calentó a reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-45% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.41 g) LC/MS tR 2.59 minutos; MS (ES+) m/z 577 (M+H)c.
Ejemplo 40: N- (4 - { 2- [2 - (2 -amino-5-clorofenil) -4 - ???-4?, 6H, 7H, 8H-pirrolo [1, 2 -a] pirimidin-6 - il] -lH-imidazol-5-il } fenil ) carbamato de metilo A una solución de diclorometano (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 39 (100 mg) se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (15 mL) seguido por extracción en diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (65 mg) .
LC/MS tR 2.05 minutos; MS (ES+) m/z 477 (M+H)c.
Ejemplo 41: [4- (2- {2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-OXO-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo A una solución de ácido acético glacial (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 40 (60 mg) se agregó ortoformiato de trietilo (60 pL) seguido después de 30 minutos por azida de sodio (25 mg) y la mezcla se agitó en un tubo sellado a 65°C por 1 hora. La mezcla de reacción después se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-5% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (20 mg) .
LC/MS 3.07 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) b XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.45 (s, 1 H) , 7.92 (d, 1 H) , 7.78 (dd, 1 H) , 7.71 (d, 1 H) , 7.57 (d, 2 H) , 7.44 (d, 2 H) , 7.25 (br. s, 1 H) , 6.34 (s, 1 H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.73 (s, 3 H) , 3.37-3.24 (obs. m, 1 H) , 2.97-2.87 (m, 1 H) , 2.73-2.62 (m, 1 H) , 2.43-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 42: [4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.04 minutos; MS (ES+) m/z 529 (M+H) b XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.78-7.73 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.58 (d, 2 H) , 7.46 (d, 2 H) , 7.24 (br. s, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.83-5.72 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.52-3.41 (m, 1 H) , 3.17-3.08 (m, 1 H) , 2.71-2.59 (m, 1 H) , 2.54-2.44 (m, 1 H) .
Ejemplo 43j N- {4 -cloro-2- [3- (5- {4- [ (metoxicarbonil) amino] fenil} -lH-imidazol-2-il) -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidroindolizin-7-il] fenil) carbamato de terc-butilo La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.75 minutos; MS (ES+) m/z 576 (M+H) a.
Ejemplo 44 : N- {4-cloro-2- [3- (4 -cloro-5- {4- [ (metoxicarbonil ) amino] fenil) -lH-imidazol-2-il) -5-oxo-1, 2 , 3 , 5-tetrahidroindolizin-7-il] fenil } carbamato de tere-butilo Una solución tetrahidrofurano (20 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 43 (0.20 g) se enfrió a 0°C y se agregó N-clorosuccinimida (70 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, se enfrío a 0°C y se agregó N-clorosuccinimida adicional (35 mg) . La mezcla se agitó por unas 24 horas adicionales, se agregó agua (20 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (40 a 50% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.16 g) .
TLC: Rf 0.27 (acetato de etilo).
Ejemplo 45j [4- (4 -cloro-2- { 7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.75 minutos; S (ES+) m/z 563 (M+H) c XH NMR (300 MHz, CDCl3) d 11.23 (br. s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 7.68-7.28 (m, 5 H) , 7.23 (d, 2 H) , 6.77 (s, 1 H) , 6.32 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 5.71 (s, 1 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.52-3.35 (m, 1 H) , 3.28-3.18 (m, 1 H) , 3.06-2.92 (m, 1 H) , 2.53-2.35 (m, 1 H) .
Ejemplo 46_j 3- {2- [7- (2- { [ (terc-butoxi ) carbonil] amino} -5-clorofenil) -5 -oxo- 1 ,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-il] -lH-imidazol-5-il)benzoato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación, 3-(bromoacetil) benzoato de metilo se usó en lugar de [4-(bromoacetil) -fenil] carbamato de metilo). LC/MS tR 2.87 minutos; MS (ES") m/z 559 (M-H) .
Ejemplo 47j 3- {2- [7- (2- { [ (terc-butoxi) carbonil] amino} -5-clorofenil) -5-oxo-l , 2,3,5-tetrahidroindolizin-3 - il] -4 -cloro- 1H- imidazol-5-il }benzoato de metilo Una solución de diclorometano (25 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 46 (0.25 g) se enfrió a 0°C y se agregó N-clorosuccinimida (72 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción después se filtró y lo filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (30 a 35% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.10 g) .
LC/MS tR 3.44 minutos; MS (ES+) m/z 595 (M+H)c.
Ejemplo 48: 3 - { 2 - [7 - (2 -amino-5-clorofenil ) -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-3 -il] -4-cloro- lH-imidazol-5-iljbenzoato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 47 (0.25 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 40 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.20 g) . LC/MS tR 3.05 minutos; MS (ES*) m/z 495 (M+H)c.
Ejemplo 49: ácido 3- {2- [7- (2-amino-5-clorofenil) -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-il] -4-cloro-lH-imidazol-5-il }benzoico A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 48 (0.14 g) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y agua (4 mL) , se agregó monohidrato hidróxido de litio (24 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente la mitad de su volumen original y el residuo acuoso se acidificó a pH 2-3 por adición por goteo de sulfato hidrógeno de potasio seguido por extracción en diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.12 g) .
LC/MS tR 2.71 minutos; MS (ES+) m/z 481 (M+H)c.
Ejemplo 50: ácido 3- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) benzoico El compuesto preparado en el Ejemplo 49 (75 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 41 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (60 mg) .
LC/MS tR 2.65 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H) , 506 (M-N2+H)c ?? NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.20 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.33 (s, 1 H) , 7.97 (d, 1 H) , 7.88 (d, 1 H) , 7.89-7.77 (m, 3 H) , 7.60 (t, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.59 (dd, 1 H) , 3.34-3.23 (obs. m, 1 H) , 3.07-2.90 (m, 1 H) , 2.56-2.40 (m, 1 H) , 2,30-2.20 (m, 1 H) .
Ejemplo 51: (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol - 1-il ) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro- 3 - indolizincarboxilato de 2 -oxo-2 -feniletilo A una solución de N, -dimetilformamida (3 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 9 (100 mg) se agregó carbonato de potasio (151 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó una solución de 2-bromo-l-feniletan-l-ona (72 mg) en N,N-dimetilformamida (3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo (30 mL) , se filtró y lo filtrado se concentró para dar el compuesto del título crudo que tiene las siguientes propiedades físicas (193 mg) .
LC/MS tR 1.97 minutos; MS (ES+) m/z 476 (M+H) a .
Ejemplo 52j (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- (5-fenil-lH-imidazol-2-il) -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) -indolizinona A una suspensión de tolueno (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 51 (193 mg) se agregó secuencialmente ácido acético glacial (0.50 mL) y acetato de amonio (231 mg) y la mezcla se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (10 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5% de metanol en acetato de etilo) seguido por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en carbonato hidrógeno de amonio acuoso 2 mM) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (54.5 mg) .
LC/MS tR 3.20 minutos; MS (ES+) m/z 456 (M+H) b El análisis NMR mostró una relación 2:1 de tautómeros. XH NMR (500 MHz , CDC13) d 11.19 y 10.77 (br. s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 7.78-7.73 (m, 1 H) , 7.61 (dd, 1 H) , 7.57-7.52 (m, 1 H) , 7.52-7.43 (m, 2 H) , 7.42-7.31 (m, 2 H) , 7.27-7.15 (m, 2 H) , 6.32 (s, 1 H) , 5.92-5.79 (m, 1 H) , 5.70 (s, 1 H) , 3.54-3.25 (m, 2 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.53-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 53: 4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -1- [ (5-fenil-lH-imidazol-2-il) metil] -2 ( lH-piridinona La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.16 minutos; MS (ES+) m/z 430 (M+H) a .
XH NMR (250 MHz, DMS0-d6) d 9.69 (s, 1 H) , 7.80 (app. br. s, 3 H) , 7.75-7.62 (m, 3 H) , 7.50 (br. s, 1 H) , 7.32 (t, 2 H) , 7.17 (t, 1 H) , 6.27 (d, 1 H) , 5.86 (dd, 1 H) , 5.09 (s, 2 H) .
Ejemplo 54j N- (4 -cloro-2- (l- [(5-(4- [ (metoxicarbonil) amino] fenil } -lH-imidazol-2-il) metil] -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il}fenil) carbamato de tere-butilo La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 32 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS 1.69 minutos; MS (ES+) m/z 550 (M+H) a .
Ejemplo 55: N- [4 - (2 - { [ - (2 -amino-5 -clorofenil) -2 -oxo-1, 2-dihidropiridin-l-il] metil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo A una solución 1,4-dioxano (0.75 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 54 (109 mg) se agregó ácido clorhídrico 4M en dioxano (0.75 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( a2S0,j) y se concentraron para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (78 mg) .
LC/MS tR 1.54 minutos; MS (ES+) m/z 450 (M+H) a .
Ejemplo 56: (4- [2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -1 -oxo-1 (2H) -piridinil] metil ) -lH-imidazol-4-il] fenil } carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 55 (78 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 41 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (40 mg) .
LC/MS tR 3.04 minutos; MS (ES+) m/z 503 (M+H) b .
? NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 9.70 (s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 7.83-7.78 (m, 3 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.62 (d, 2 H) , 7.57-7.35 (m, 4 H) , 6.29 (s, 1 H) , 5.89 (d, 1 H) , 5.13 (s, 2 H) , 3.66 (s, 3 H) .
Ejemplo 57: {4- [5-cloro-2- ( {4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) -1H-imidazol-4-il] fenil jcarbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 56 (72 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (16.2 mg) .
LC/MS tR 3.96 minutos; MS (ES+) m/z 537 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 9.76 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.84-7.79 (m, 3 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.63 (br. s, 1 H) , 7.62 (d, 2 H) , 7.52 (d, 2 H) , 6.26 (d, 1 H) , 5.88 (dd5 1 H) , 5.04 (s, 2 H) , 3.69 (s, 3 H) .
Ejemplo 58j 2- [4- (2-{bis [ (terc-butoxi) carbonil] amino} -5-clorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il] butanoato de terc-butilo A una solución tetrahidrofurano enfriada (-78°C) (25 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 31 (2.5 g) se agregó hexametildisilazida de litio 1M en tetrahidrofurano (5.61 mL) y la mezcla se agitó a -78°C por 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada (-78°C), se agregó yodoetano (0.45 mL) y la mezcla se agitó a -78°C por 2 horas. A la mezcla de reacción enfriada (-78°C) , se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (10% a 20% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2.37 g) .
LC/MS tR 2.62 minutos; MS (ES* m/z 585 (M+Na)a.
Ejemplo 59: { 4 - [2 - ( 1 - { 4 - [5-cloro- 2 - ( 1H-tetrazol - 1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }propil ) -lH-imidazol-4-il] fenil } carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 25 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 58 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.54 minutos; MS (ES+) m/z 531 (M+H) b .
H NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.32 (s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 9.62 (s, 1 H) , 7.84-7.77 (m, 3 H) , 7.71 (d, 1 H) , 7.68-7.39 (m, 5 H) , 6.24 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.92 (dd, 1 H) , 3.68 (s, 3 H) , 2.28-1.85 (m, 2 H) , 0.79 (t, 3 H) .
Ejemplo 60: (4- [5-cloro-2- (1- (4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H-piridinil jpropil) -1H-imidazol-4-il] feniljcarbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 59 (200 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (42.5 mg) .
LC/MS tR 4.22 minutos; MS (ES+) m/z 565 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.69 (s, 1 H) , 9.79 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.85-7.78 (m, 3 H) , 7.67 (d, 1 H) , 7.62 (d, 2 H) , 7.54 (d, 2 H) , 6.24 (d, 1 H) , 6.04-5.86 (m, 2 H) , 3.69 (s, 3 H) , 2.23-1.83 (m, 2 H) , 0.79 (t, 3 H) .
Ejemplo 61: (4- [2- (l-(4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil } etil ) -lH-imidazol-5-il] fenil}carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 58 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 31 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 58 en la operación, se usó yodometano) .
LC/MS tR 3.1 minutos; MS (ES+) m/z 517 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz, DMS0-ds) d 12.29 (br. s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 9.60 (br. s, 1 H) , 7.87-7.76 (m, 3 H) , 7.67 (d, 2 H) , 7.60-7.38 (m, 4 H) , 6.25 (s, 1 H) , 6.12 (q, 1 H) , 5.90 (d, 1 H) , 3.66 (s, 3 H) , 1.64 (d, 3 H) .
Ejemplo 62 : 2- [4- (benciloxi) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il] prop-2 -enotato de etilo A una solución de diclorometano (25 mL) del prop-2-inoato de etilo (0.61 mL) , se agregaron secuencialmente 4- (benciloxi) iridin-2 (1H) -ona (1.0 g) y trifenilfosfina (0.20 g) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó cromatografía en columna para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.0 g) .
LC/MS tR 1.87 minutos; MS (ES+) m/z 300 (M+H) a.
E emplo 63 : 1- [4- (benciloxi) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il] ciclopropan-l-carboxilato de etilo A una solución de dimetilsulfóxido (8 mL) de yoduro de trimetilsulfoxonio (0.91 g) , se agregó hidruro de sodio (0.16 g, 60% de dispersión en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se agregó una solución de dimetilsulfóxido (6 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 62 (1.0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (50 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.39 g) .
LC/MS tR 1.88 minutos; MS (ES+) m/z 314 (M+H) .
Ejemplo 64: ácido 1- [4- (benciloxi) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin- l-il] ciclopropan- 1-carboxílico El compuesto preparado en el Ejemplo 63 (0.39 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.27 g) . LC/MS tR 1.64 minutos; MS (ES") m/z 284 ( -H)a.
Ejemplo 65: {4- [2- (1- {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil } ciclopropil) -1H-imidazol-5 -il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 51 -> Ejemplo 52 ? Ejemplo 21 -? Ejemplo 6 ? Ejemplo 7 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 64 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó [4- (bromoacetil) -fenil] carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc . 119(10), 2453 (1997)]).
LC/MS tR 3.10 minutos; MS (ES+) m/z 529 (M+H) a.
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 11.72 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 9.59 (br. s, 1 H) , 7.84-7.80 (m, 2 H) , 7.79 (d, 1 H) , 7.71 (d, 1 H) , 7.58 (d, 2 H) , 7.40 (br. d, 2 H) , 7.35 (d, 1 H) , 6.29 (d, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.64 (s, 3 H) , 1.63 (br. s, 2 H) , 1.38 (br. s, 2 H) .
Ejemplos 66(1) y 66(2): {4- [2- (1- {4 [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H-piridinil } -2-feniletil) -1H-imidazol-4-il] fenil jcarbamato de metilo y acetato [4-(2-{l-[4- (2-carbamimidamido-5-clorofenil) -2-oxo-l (2H) -piridinil] -2-feniletil} -lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 27 para obtener los productos del título en una relación 5:2 que tiene las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 66(1) : LC/MS tR 3.63 minutos; MS (ES+) m/z 593 (M+H) b .
K NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.25 (s, 1 H) , 9.64 (s, 1 H) , 9.61 (s, 1 H) , 7.85-7.78 (m, 3 H) , 7.76 (d, 1 H) , 7.69 (d, 2 H) , 7.48-7.8 (m, 3 H) , 7.25 (t, 2 H) , 7.17 (t, 1 H) , 7.11 (d, 2 H) , 6.33-6.21 (m, 1 H) , 6.20 (s, 1 H) , 5.90 (d, 1 H) , 3.67 (s, 3 H) , 3.56-3.46 (m, 2 H) .
Ejemplo 66 (2) : LC/MS tR 3.50 minutos; MS (ES+) m/z 582 (M+H) b .
*? NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.24 (s, 1 H) , 9.61 (s, 1 H) , 9.49 (s, 1 H) , 7.99 (d, 1 H) , 7.71 (d, 2 H) , 7.52 (d, 2 H) , 7.48-7.42 (m, 5 H) , 7.37 (s, 1 H) , 7.30-7.17 (m, 5 H) , 7.19-7.13 (m, 1 H) , 6.40 (s, 1 H) , 6.35 (s, 1 H) , 6.30 (d, 1 H) , 3.66 (s, 3 H) , 3.79-3.53 (m, 2 H) , 1.88 (s, 3 H) .
Ejemplo 67: {4- [5-cloro-2- (l-{4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H)piridinil}-2-feniletil) -1H-imidazol-4-il] fenil jcarbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 66(1) (38 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (16.8 mg) .
LC/MS tR 4.51 minutos; MS (ES+) m/z 627 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , D SO-d6) d 12.77 (s, 1 H) , 9.78 (s, 1 H) , 9.64 (s, 1 H) , 7.84-7.78 (m, 3 H) , 7.77 (d, 1 H) , 7.60 (d, 2 H) , 7.53 (d, 2 H) , 7.27 (t, 2 H) , 7.20 (t, 1 H) , 7.09 (d, 2 H) , 6.25 (t, 1 H) , 6.18 (d, 1 H) , 5.93 (dd, 1 H) , 3.68 (s, 3 H) , 3.56-3.35 (m, 2 H) .
Ejemplo 68: 2-nitro-5- (lH-pirazol-l-il) anilina A una solución de N, N-dimetilformamida (4 mL) de 5-cloro-2 -nitroanilina (200 mg) se agregó lH-pirazol (316 mg) e hidróxido de potasio (98 mg) y la mezcla se agitó a 100°C por 20 horas. A la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó agua (10 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 50% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (52 mg) .
LC/ S tR 1.71 minutos; MS (ES+) m/z 205 (M+H) a .
Ejemplo 69: 4 - ( lH-pirazol- 1-il ) bencen-1 , 2 -diamina A una solución 4:1 de etanol:agua (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 68 (52 mg) se agregó una solución acuosa saturada de solución de cloruro de amonio (0.5 mL) y polvo de hierro (113 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y lo filtrado se concentró. El residuo se trituró con diclorometano y lo precipitado formado se aisló por filtración dando el compuesto del título con las siguientes propiedades físicas (49 mg) .
LC/MS tR 0.70 minutos; MS (ES+) m/z 175 (M+H) .
Ejemplo 70: N- [2-amino-4- (IH-pirazol-l-il) fenil] -2-{4- [5-cloro-2- (1H- 1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-1- il ) fenil] -2-oxo-l,2-dihidropiridin- 1- il } -3 -fenilpropanamida A una solución de N, -dimetilformamida (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 69 (49 mg) y el compuesto preparado en el Ejemplo 27 (55 mg) se agregó hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (59.67 mg) y diisopropiletilamina (40 µ???) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (5 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y después se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 50% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (29 mg) .
LC/MS tR 1.98 minutos; MS (ES+) m/z 578 (M+H) a .
Ejemplo 71: 4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -1- (2-fenil-1- [5- (IH-pirazol-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] etil} -2 (1H) -piridinona Una solución ácido acético glacial (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 70 (29 mg) se agitó a 60°C por 1 hora. A la mezcla de reacción enfriada (0°C) , se agregó secuencialmente hidróxido de sodio 2M (2 mL) y agua (2 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en carbonato hidrógeno de amonio acuoso 2 mM) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (5 mg) .
LC/MS tR 4.07 minutos; MS (ES+) m/z 560 (M+H) b .
K N R (500 MHz , DMS0-d6) d 9.20 (s, 1 H) , 8.48 (d, 1 H) , 7.96 (br. s, 1 H) , 7.86 (d, 1 H) , 7.84-7.68 (m, 5 H) , 7.65 (br. s, 1 H) , 7.31 (t, 2 H) , 7.23 (t, 1 H) , 7.12 (d, 2 H) , 6.53 (t, 1 H) , 6.47-6.36 (m, 1 H) , 6.22 (d, 1 H) , 5.90 (dd, 1 H) , 3.68 (dd, 1 H) , 3.46 (dd, 1 H) .
Ejemplo 72: 2- [4- (2 , 5-diclorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il] -N- [2- (4-nitrofenil) -2-oxoetil] -3-fenilpropanamida A una solución de piridina (8 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 30 (0.63 g) y clorhidrato de 2-amino-1- (4 -nitrofenil) etanona hidratado (0.46 g) se agregó clorhidrato de N- [3- (dimetilamino) ropil] - 1 -etilcarbodiimida (0.40 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. A la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico 0.5 M (50 mL) seguido por extracción con acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5% a 50% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.64 g) .
TLC: Rf 0.13 (50% de acetato de etilo en heptanos).
Ejemplo 73_j 4- (2, 5 -diclorofenil ) - l-{l-[4-(4-nitrofenil) -lH-imidazol-2-il] -2 -feniletil } - 1 , 2 -dihidropiridin-2 -ona A una solución de o-xileno (50 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 72 (0.62 g) se agregó acetato de amonio (0.87 g) y la mezcla se agitó a 150°C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (100 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (10% a 50% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.61 g) .
TLC: Rf 0.11 (50% de acetato de etilo en heptanos).
Ejemplo 74: 1- { 1- [5- (4-aminofenil) -lH-imidazol-2-il] -2-feniletil} -4- (2 , 5-diclorofenil) -2 (1H) -piridinona A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 73 (0.30 g) en una mezcla 8:1:1 de etanol, solución de cloruro de amonio acuosa saturada y agua (7.5 mL) , se agregó polvo de hierro (0.25 g) y la mezcla se agitó a 50°C por 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y lo filtrado se concentró. El residuo obtenido se suspendió en agua y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (50% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.27 g) .
LC/MS tR 3.63 minutos; MS (ES+) m/z 501 (M+H)b. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 7.89 (d, 1 H) , 7.48 (d, 1 H) , 7.40 (dd, 1 H) , 7.37 (d, 1 H) , 7.31 (app. br. s, 2 H) , 7.25-7.19 (m, 4 H) , 7.18 (s, 1 H) , 7.18-7.13 (m, 1 H) , 6.73 (d, 2 H) , 6.48 (d, 1 H) , 6.43 (d, 1 H) , 6.42 (br. s, 1 H) , 3.78-3.59 (m, 1 H) , 3.59-3.37 (m, 1 H) .
Ejemplo 75: [4 - (2 -{ 1- [4 - (2 , 5-diclorofenil ) -2 -oxo-1 (2H) -piridinil] -2-feniletil} -lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo A una solución de diclorometano (2.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 74 (0.26 g) se agregó secuencialmente cloroformiato de metilo (50 µL) y N,N-diisopropiletilamina (135 µL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó agua (20 mL) seguido por extracción con diclorometano.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. A una solución de metanol (2.5 mL) del residuo, se agregó hidróxido de sodio 1M (0.51 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó agua (30 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (10% a 50% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.22 g) .
LC/MS tR 4.18 minutos; MS (ES+) m/z 559 (M+H) b.
?? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 7.93 (br. s, 1 H) , 7.70 (br. s, 1 H) , 7.49 (d, 2 H) , 7.46 (d, 2 H) , 7.41 (dd, 1 H) , 7.38 (d, 1 H) , 7.33 (s, 1 H) , 7.27-7.19 (m, 4 H) , 7.19-7.12 (m, 1 H) , 6.49 (d, 1 H) , 6.45 (d, 1 H) , 6.55-6.30 (m, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.80-3.62 (m, 1 H) , 3.53 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 76: [4 - ( 5-cloro-2 - { 1- [4 - (2 , 5 -diclorofenil ) -2-oxo-l (2H) -piridinil] -2-feniletil} - lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo A una solución de acetonitrilo (3.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 75 (0.195 g) se agregó 1-cloropirrolidin-2 , 5-diona (50 mg) y la mezcla se agitó a 60°C por 5.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (5% a 50% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (52 mg) .
LC/MS tR 5.09 minutos; MS (ES+) m/z 593 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 7.94 (d, 1 H) , 7.57 (d, 2 H) , 7.50 (d, 2 H) , 7.49 (d, 1 H) , 7.41 (dd, 1 H) , 7.38 (d, 1 H) , 7.26-7.21 (m, 4 H) , 7.21-7.15 (m, 1 H) , 6.48 (s, 1 H) , 6.47 (dd, 1 H) , 6.42 (t, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.65 (dd, 1 H) , 3.45 (dd, 1 H) .
Ejemplo 77: N- (4 -propanoilfenil) carbamato de metilo A una solución diclorometano (10 mL) de 1- (4-aminofenil) propan-l-ona (0.25 g) , se agregaron secuencialmente piridina (0.27 mL) y cloroformiato de metilo (0.15 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó agua (25 mL) seguido por extracción con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico 1M, agua y salmuera, se secaron y concentraron para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.23 g) .
LC/MS tR 1.68 minutos; MS (ES+) m/z 208 (M+H) a .
Ejemplo 78: N- [4- (2-bromopropanoil) fenil] carbamato de metilo A una solución de ácido acético glacial (10 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 77 (0.23 g) se agregó tribromuro de piridinio (0.35 g) seguido por una solución de 33 % en peso bromuro hidrógeno en ácido acético (0.15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (25 mL) al residuo seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron y concentraron para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.29 g) .
LC/MS tR 1.87 minutos; MS (ES+) m/z 286 y 288 (M+H) a .
Ejemplo 79: ácido fórmico- [4- (2- {7- [5-cloro-2-( 1H-tetrazol - 1-il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil) -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo (1:1) La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación, el compuesto preparado en el Ejemplo 78 se usó en la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en la operación, se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso) ] para dar el producto del título como la sal de ácido fórmico) .
LC/MS tR 3.00 minutos; MS (ES+) m/z 543 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 11.92 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 9.59 (s, 1 H) , 8.51 (br. s5 1 H) , 7.80-7.79 (m, 3 H) , 7.52-7.39 (m, 4 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.57-5.55 (m, 1 H) , 3.66 (s, 3 H) , 3.36-3.34 (obs. m, 1 H) , 3.00-2.96 (m, 1 H) , 2.51-2.49 (obs. m, 1 H) , 2.33 (s, 3 H) , 2.19 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 80: N- [4- (2 -bromobutanoil) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 77 ? Ejemplo 78 se condujo a partir de 1- (4-aminofenil) butan-l-ona para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.00 minutos; MS (ES+) m/z 300 y 302 (M+H) a .
Ejemplos 81(1) y 81(2): ácido fórmico- [4-(2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3,5-tetrahidro-3-indolÍ2Ínil } -4-etil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo (1:1) y ácido fórmico- (4- {2- [7- (5-cloro-2-fomamidofenil) -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil] -4-etil-lH-imidazol-5-il jfenil) carbamato de metilo (1:1) La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para obtener los compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 80. En la etapa que corresponde al Ejemplo 41 en la operación, se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso) ] para dar los productos del título en una relación 4:1 como sus sales de ácido fórmico) .
Ejemplo 81(1) : LC/MS tR 3.10 minutos; MS (ES+) m/z 557 (M+H) b .
XH NMR (500 Hz, DMS0-d6) d 11.93 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 9.60 (s, 1 H) , 8.51 (br. s, 1 H) , 7.80-7.78 (m, 3 H) , 7.50-7.37 (m, 4 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.57 (d, 1 H) , 3.66 (s, 3 H) , 3.36-3.34 (obs. m, 2 H) , 3.00-2.95 (m, 1 H) , 2.73-2.71 (m, 1 H) , 2.51-2.49 (obs. m, 1 H) , 2.31-2.27 (m, 1 H) , 1.19 (t, 3'H) .
Ejemplo 81(2) : LC/MS tR 3.04 minutos; MS (ES+) m/z 532 (M+H) b .
XH NMR (500 Hz , DMS0-d6) d 11.93 (s, 1 H) , 9.73 (s, 1 H) , 9.63 (s, 1 H) , 8.21 (d, 1 H) , 8.33 (s, 1 H) , 7.99 (d, 1 H) , 7.49-7.41 (m, 6 H) , 6.27 (s, 1 H) , 6.1 (s, 1 H) , 5.65 (d, 1 H) , 3.67 (s, 3 H) , 3.36-3.34 (obs. m, 3 H) , 3.17-3.12 (m, 1 H) , 2.72-2.70 (m, 2 H) , 1.18 (t, 3 H) .
Ejemplo 82: ácido fórmico- {4- [2- ({4- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H-piridinil}metil) -4-metil-lH-imidazol-5-ll] fenil } carbamato de metilo (1:1) La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 25 para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78. En la etapa que corresponde al Ejemplo 39 en la operación, se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el producto del título como la sal de ácido fórmico) .
LC/MS tR 3.03 minutos; MS (ES+) m/z 517 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 11.98 (br. s) , 9.70 (s, 1 H) , 9.63 (br. s, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.86-7.73 (m, 3 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.46 (app. br. s, 4 H) , 6.27 (d, 1 H) , 5.88 (dd, 1 H) , 5.03 (s, 2 H) , 3.67 (s, 3 H) , 2.30 (s, 3 H) .
Ejemplo 83: ácido fórmico- {4- [2- ( (4- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil jmetil ) -4-etil-lH-imidazol-5-il] fenil ) carbamato de metilo (1:1) La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 25 para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 80. En la etapa que corresponde al Ejemplo 39 en la operación, se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonit i lo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el producto del título como la sal de ácido fórmico) .
LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 531 (M+H) . XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 11.99 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 9.63 (br. s, 1 H) , 8.26 (br. s, 1 H) , 7.88-7.76 (m, 3 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.45 (app. br. d, 4 H) , 6.28 (d, 1 H) , 5.87 (dd, 1 H) , 5.04 (s, 2 H) , 3.67 (s, 3 H) , 2.69 (app. br. s, 2 H) , 1.17 (t, 3 H) .
Ejemplo 84: 2-oxo-2- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) etilo 7- (2- ( [ (terc-butoxi) carbonil] aminoj -5-clorofenil) -5-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-carboxilato A una solución de acetonitrilo (4 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 19 (0.35 g) se agregó 5 - (bromoacet il ) - 1 , 3 -dihidro-2H- indol - 2 -ona (0.25 g) y N, -di isopropileti lamina (0.22 mL) y la mezcla se agitó a 50°C por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título crudo que tiene las siguientes propiedades físicas (0.67 g) · LC/MS tR 1.99 minutos; MS (ES m/z 578 ( +H) a .
Ejemplo 85: 5- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-4-il) -1, 3 -dihidro-2H-indol-2 -ona 55 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 84 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.80 minutos; MS (ES+) m/z 511 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.05 (s, 1 H) , 10.36 (s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.48 (br. s, 1 H) , 7.95-7.63 (m, 3 H) , 7.55 (s, 1 H) , 7.50 (br. s, 1 H) , 7.35 (s, 1 H) , 6.78 (d, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.50 (s, 2 H) , 3.45-3.30 (obs . m, 1 H) , 2.99 (ddd, 1 H) , 2.54-2.43 (obs. m, 1 H) , 2.33 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 86: 6 - (2 - { 7- [5-cloro-2 - (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-4-il) -3 , 4 -dihidro-2 (1H) -guiñolinona La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó 6- (bromoacetil ) -3 , 4 -dihidroquinolin-2 (1H) -ona) .
LC/MS tR 2.88 minutos; MS (ES+) m/z 525 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.09 (br. s, 1 H) , 10.08 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.84-7.75 (m, 3 H) , 7.51 (s, 1 H) , 7.46 (d, 1 H) , 7.38 (br. s, 1 H) , 6.83 (d, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.63 (d, 1 H) , 3.42-3.34 (obs. m, 1 H) , 3.01 (ddd, 1 H) , 2.91 (t, 2 H) , 2.56-2.49 (obs. m, 1 H) , 2.46 (t, 2 H) , 2.35-2.26 (m, 1 H) .
E emplo 87j 6- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3 , 4 -dihidro-2 (1H) -guiñolinona El compuesto preparado en el Ejemplo 86 (0.10 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.11 g) · LC/MS tR 3.84 minutos; MS (ES+) m/z 559 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, D SO-d6) d 12.78 (br. s, 1 H) , 10.20 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.90-7.76 (m, 3 H) , 7.50 (s, 1 H) , 7.48 (d, 1 H) , 6.93 (d, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.56 (dd 1 H) , 3.35-3.23 (obs. m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.93 (t, 2 H) , 2.62-2.42 (obs. m, 3 H) , 2.23-2.14 (m, 1 H) .
Ejemplo 88: 6- [2- ( (4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil jmetil ) -lH-imidazol-5-ill -3,4-dihidro-2 (1H) -quinolinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en la operación, se usó 6- (bromoacetil) -3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona) .
LC/ S tR 2.89 minutos; MS (ES+) m/z 499 (M+H) b . 2H NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.78-7.74 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.54 (br. s, 1 H) , 7.50 (br. d, 1 H) , 7.33 (br. s, 1 H) , 6.90 (d, 1 H) , 6.42 (d, 1 H) , 6.05 (dd, 1 H) , 5.20 (s, 2 H) , 3.01 (t, 2 H) , 2.61 (t, 2 H) .
Ejemplo 89j 6- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo- (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] -3 , -dihidro-2 (1H) -quinolinona El compuesto preparado en el Ejemplo 88 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (38 mg) .
LC/MS tR 3.69 minutos; MS (ES+) m/z 533 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.86 (s, 1 H) , 10.22 (s, 1 H) , 9.72 (s, 1 H) , 7.87-7.77 (m, 3 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.49 (s 1 H) , 7.47 (d, 1 H) , 6.92 (d, 1 H) , 6.28 (s, 1 H) , 5.88 (dd, 1 H) , 5.05 (s, 2 H) , 2.96-2.87 (m, 2 H) , 2.57-2.47 (obs . m, 2 H) .
Ejemplo 90: N- (4-acetil-2-fluorofenil) carbamato de metilo A una solución de N,N-dimetilformamida (9 mL) de N- (2 - fluoro-4 -yodofenil) carbamato de metilo [J. Med. Chem. 48(18), 5823 (2005)] (1.20 g) se agregó propan-1,3-diilbis (difenilfosfano) (0.10 g) , diacetato de paladio(II) (28 mg) y solución de carbonato de potasio acuoso 3M (2.28 mL) . La mezcla se dividió igualmente a través de cuatro recipientes para microondas y todos se desgasificaron con nitrógeno por 5 minutos. A cada mezcla de reacción, se agregó n-butil vinil éter (0.66 mL) y las mezclas de reacción se irradiaron bajo condiciones de microondas (100 W) a 100°C por 30 minutos. Las mezclas de reacción se combinaron y se concentraron. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano (12 mL) y ácido clorhídrico 1M (12 mL) , se agitó por 2 horas a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (2% a 100% de acetato de etilo en heptanos) para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (0.49 g) .
LC/MS tR 1.57 minutos; MS (ES*) m/z 212 (M+H) a.
Ejemplo 91j N- [4- (2-bromoacetil) -2-fluorofenil] carbamato de metilo A una solución de ácido acético glacial enfriado (5°C) (16 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 90 (0.49 g) se agregó una solución de 33 % en peso bromuro de hidrógeno en ácido acético (0.32 mL) seguido por tribromuro de piridinio (0.73 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (100 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y después se concentraron. El residuo se trituró con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y heptano y lo precipitado se aisló por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.44 g) .
LC/MS tR 1.79 minutos; MS (ES+) m/z 290 y 292 (M+H) a .
Ejemplo 92: [4 - (2 - { 7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -fluorofenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 91) .
LC/MS tR 3.31 minutos; MS (ES+) m/z 547 (M+H)b. XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.81 (br. s, 1 H) , 7.77-7.73 (m, 2 H) , 7.72-7.68 (m, 1 H) , 7.53-7.43 (m, 2 H) , 7.42-7.34 (m, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.78 (s, 3 H) , 3.52-3.41 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.52 (app. br . s, 1 H) .
Ejemplo 93: [4- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -fluorofenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 92 (160 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (40 mg) .
LC/MS tR 4.19 minutos; MS (ES+) m/z 581 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 13.03 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 9.48 (br. s, 1 H) , 7.86-7.80 (m, 2 H) , 7.80-7.72 (m, 2 H) , 7.59-7.48 (m, 2 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.57 (dd, 1 H) , 3.69 (s, 3 H) , 3.31-3.24 (obs. m, 1 H) , 3.00 (ddd, 1 H) , 2.58-2.54 (obs. m, 1 H) , 2.24-2.17 (m, 1 H) .
Ejemplo 94j N- [4- (2-bromoacetil) -3-fluorofenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 77 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 91 se condujo a partir de 4 -bromo-3-fluoroanilina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
?? NMR (500 MHz , CDC13) d 7.86 (t, 1 H) , 7.50 (dd, 1 H) , 6.97 (dd, 1 H) , 6.80 (br. s, 1 H) , 4.42 (d, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) .
Ejemplo 95: [4- (2- { 7 - [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil3 -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil) -lH-imidazol-S-il) -3-fluorofenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del comparado preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 94) .
LC/MS tR 3.36 minutos; MS (ES+) m/z 547 (M+H) b . 2H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.25 (s, 1 H), 7.72 (app. br. s, 1 H) , 7.65-7.61 (m, 2 H) , 7.60-7.56 (m, 1 H) , 7.34 (d, 1 H) , 7.19 (br. s, 1 H) , 7.06 (app. br. s, 1 H) , 6.04 (s, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.70 (dd, 1 H) , 3.65 (s, 3 H) , 3.39-3.30 (m, 1 H) , 3.01 (ddd, 1 H) , 2.53 (qd, 1 H) , 2.41 (br. s, 1 H) .
E emplo 96j [4- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil } -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3-fluorofenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 95 (125 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (25 mg) .
LC/MS tR 4.19 minutos; MS (ES+) m/z 581 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.81 (br. s, 1 H) , 10.09 (br. s, 1 H) , 9.72 (s, 1 H) , 7.88-7.78 (m, 3 H) , 7.60-7.41 (m, 2 H) , 7.31 (d, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.59 (dd, 1 H) , 3.71 (s, 3 H) , 3.30-3.23 (m, 1 H) , 2.98 (ddd, 1 H) , 2.55-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.24-2.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 97j N- [4- (2-bromoacetil) -3-metilfenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 77 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 91 se condujo a partir de 4-bromo-3 -metilanilina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.83 minutos; MS (ES+) m/z 286 y 288 (M+H) a .
Ejemplo 98: [4- (2- (7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3 -metilfenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejempl 52 -. Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del comparado preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 97) .
LC/MS tR 3.07 minutos; MS (ES+) m/z 543 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.25 (e, 1 H) , 7.67-7.61 (m5 2 H) , 7.58 (d, 1 H) , 7.22 (m, 3 H) , 6.91 (br. s, 1 H) , 6.02 (s, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.70 (dd, 1 H) , 3.64 (s, 3 H) , 3.39-3.29 (m, 1 H) , 3.00 (ddd, 1 H) , 2.58-2.48 (m, 1 H) , 2.38 (app. br. s, 1 H) , 2.25 (s, 3 H) .
Ejemplo 99j [4- (4 -cloro-2- {7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3 -metilfenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 98 (90 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (48 mg) .
LC/MS tR 3.18 minutos; MS (ES+) m/z 577 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-dj d 9.26 (s, 1 H) , 7.66-7.62 (m, 2 H) , 7.58 (d, 1 H) , 7.30 (app. s, 1 H) , 7.26 (d, 1 H) , 7.12 (d, 1 H) , 6.03 (s, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.60 (dd, 1 H) , 3.65 (s, 3 H) , 3.40-3.31 (m, 1 H) , 3.01 (ddd, 1 H) , 2.54 (qd, 1 H) , 2.37-2.30 (m, 1 H) , 2.15 (s9 3 H) .
Ejemplo 100: N- (3-etilfenil) carbamato de metilo trató 3 -etilanilina (4.0 g) como se detalla en el Ejemplo 77 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (5.9 g) .
LC/MS tR 1.90 minutos; MS (ES+) m/z 180 (M+H) a .
Ejemplo 101: N- (4-acetil-3-etilfenil) carbamato de metilo A una solución de dicloroetano (7 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 100 (0.50 g) se agregó cloruro de acetilo (0.21 mL) y tricloruro de aluminio (0.93 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción, se agregó cautelosamente hielo-agua (5 mL) seguido por extracción en diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (7% a 60% de acetato de etilo en heptanos) para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (0.43 g) .
LC/MS tR 2.13 minutos; MS (ES* ) m/z 222 (M+H) a .
Ejemplo 102 : N- [4- (2 -bromoacetil ) -3-etilfenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 101 (0.41 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 91 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.41 g) .
LC/MS tR 1.96 minutos; MS (ES+) m/z 300 y 302 (M+H) a .
Ejemplo 103: [4- (2- (7- [5-cloro-2- (IH-tetrazol - 1-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3-etilfenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejemplo 52 -» Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del comparado preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 102) .
LC/MS tR 3.18 minutos; MS (ES+) m/z 557 (M+H) b .
? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.77-7.72 (m, 2 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.45-7.26 (m, 3 H) , 7.11-6.84 (m, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.82 (dd, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.51-3.40 (m, 1 H) , 3.12 (dd, 1 H) , 2.72 (q, 2 H) , 2.69-2.59 (m, 1 H) , 2.51 (app. br. s, 1 H) , 1.15 (app. br. S} 3 H) .
Ejemplo 104: [4- (4-cloro-2-(7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3 -etilfenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 103 (40 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (26.7 mg) .
LC/MS tR 4.21 minutos; MS (ES+) m/z 591 (M+H) b .
? NMR (500 ???, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 ?) , 7.78-7.74 (m, 2 ?) , 7.70 (d, 1 ?) , 7.45 (app. s, 1 ?) , 7.39 (dd, 1 ?) , 7.19 (d, 1 ?) , 6.14 (s, 1 ?) , 6.11 (s, 1 ?) , 5.70 (dd, 1 ?) , 3.77 (s, 3 ?) , 3.51-3.42 (m, 1 ?) , 3.12 (ddd, 1 ?) , 2.71-2.62 (m, 1 ?) , 2.59 (q, 2 ?) , 2.47-2.40 (m, 1 ?) , 1.10 (t, 3 ?) .
Ejemplo 105 : ?- [4- ( 2 -bromoacetil ) -3-clorofenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 77 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 91 se condujo a partir de 4-bromo-3-cloroanilina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.89 minutos; MS (ES+) m/z 306 (M+H) a .
Ejemplo 106: [3-cloro-4- (2-(7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 105) .
LC/MS tR 3.38 minutos; MS (ES+) m/z 563 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-dj d 9.37 (s, 1 H) , 7.77-7.73 (m, 3 H) , 7.73-7.66 (m, 2 H) , 7.53 (app. br. s, 1 H) , 7.36 (app. br. s, 1 H) , 6.16 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.83 (dd, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.53-3.42 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.70-2.60 (m, 1 H) , 2.54 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 107: {3-cloro-4- [2- ( (4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil )metil) -1H-imidazol-5-il] fenil jcarbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 38 Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 25 para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota; en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 105) .
LC/MS tR 3.03 minutos; MS (ES+) m/z 537 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.28 (br. s, 1 H) , 9.85 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.91 (d, 1 H) , 7.86-7.77 (m, 3 H) , 7.73 (d, 1 H) , 7.63 (app. br. s, 1 H) , 7.58 (s, 1 H) , 7.41 (dd, 1 H) , 6.30 (app. br . s, 1 H) , 5.87 (dd, 1 H) , 5.11 (s, 2 H) , 3.68 (s, 3 H) .
Ejemplo 108(1) y Ejemplo 108(2): N-[4-(2-bromoacetil) -3-metoxifenil] carbamato de metilo y N- [2-bromo-4- (2-bromoacetil) -5-metoxifenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 77 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 1 se condujo a partir de 4 -bromo-3 -metoxianilina para dar una mezcla 3:5 de los compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 108 (1) : LC/MS tR 1.82 minutos; MS (ES+) m/z 302 y 304 (M+H) a. Ejemplo 108 (2) : LC/MS tR 2.10 minutos; MS (ES+) m/z 379, 381, 383 (M+H) a.
Ejemplo 109(1) y Ejemplo 109(2): [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3-metoxifenil] carbamato de metilo y [2-bromo-4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -5-metoxifenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 17 para dar los compuestos del título en una relación 2:1 que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó la mezcla 3:5 de los compuestos preparado en el Ejemplo 108) .
Ejemplo 109(1) : LC/MS tR 3.12 minutos; MS (ES+) m/z 559 (M+H) .
XH NMR (500 MHz, DMS0-ds) d 11.97 (s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 9.69 (S, 1 H) , 7.88-7.78 (m, 4 H) , 7.31 (d, 1 H) , 7.27 (s, 1 H) , 7.04 (dd, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 3.83 (s, 3 H) , 3.66 (s, 3 H) , 3.30-3.21 (m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.48-2.41 (m, 1 H) , 2.39-2.32 (m, 1 H) .
Ejemplo 109 (2) : LC/MS tR 3.59 minutos; MS (ES+) m/z 637 y 639 (M+H) b . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.15 (s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.89 (s, 1 H) , 8.06 (s, 1 H) , 7.85-7.77 (m, 3 H) , 7.45 (d, 1 H) , 7.25 (s, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.64 (dd, 1 H) , 3.87 (s, 3 H) , 3.66 (s, 3 H) , 3.45-3.38 (m, 1 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.54-2.46 (obs. m, 1 H) , 2.43-2.35 (m, 1 H) .
Ejemplo 110 : N- [4- (2 -bromoacetil ) -3- (trifluorometil) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 77 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 91 se condujo a partir de 4 -bromo-3-trifluorometilanilina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.38 minutos; MS (ES+) m/z 340 y 342 (M+H) a.
Ejemplo 111: [4 - (2 - { (3S) - 7 - [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-irmdazol-S-il) -3- (trifluorometil) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 110) .
LC/MS tR 3.59 minutos; MS (ES+) m/z 597 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.95 (br. s, 1 H) , 7.78-7.72 (m, 2 H) , 7.73-7.66 (m, 2 H) , 7.62-7.50 (m, 1 H) , 7.13 (br. s, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.82 (dd, 1 H) , 3.78 (s, 3 H) , 3.53-3.40 (m, 1 H) , 3.16-3.07 (m, 1 H) , 2.70-2.59 (m, 1 H) , 2.53 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 112: [4 - (4 -cloro-2 - { (3S) -7 - [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3- (trifluorometil) fenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 111 (50 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (25 mg) .
LC/MS tR 4.29 minutos; MS (ES) m/z 631 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.03 (s, 1 H) , 7.78-7.74 (ra, 3 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.43 (d, 1 H) , 6.16 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.80 (s5 3 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.72-2.60 (m, 1 H) , 2.45-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 113: ácido 4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol - -il) benzoico amoniado La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejempl 39 ? Ejemplo 37?Ejemplo 55 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó 4 - (2 -bromoacetil) benzoato de metilo [J. Am. Chem, Soc. 122(39), 9361 (2000)]. En la etapa que corresponde al Ejemplo 41 en la operación, se usó cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% acetonitrilo en carbonato hidrógeno de amonio acuoso 2 mM) para dar el producto del título como la sal de amonio.
LC/MS tR 3.13 minutos; MS (ES+) m/z 500 (M+H) b .
XH N R (500 MHz, DMS0-d6) d 9.70 (s, 1 H) , 7.89 (d, 2 H) , 7.85-7.72 (m, 5 H) , 7.64 (s, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.64 (dd, 1 H) , 3.45-3.30 (obs. m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.58-2.45 (obs. m, 1 H) . 2.34 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 114: 4- (2- { 7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil ) -1H-imidazol-4-il) benzamida A una solución de N, N-dimetilformamida (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 113 (88 mg) se agregó hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (87 mg) , cloruro de amonio (47 mg) y N,N-diisopropiletilamina (145 µ?,?) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo obtenido en concentración se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en agua) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (33.2 mg) .
LC/ S tR 2.89 minutos; MS (ES+) m/z 499 (M+H)b.
?? NM (500 MHz , DMS0-d6) d 12.22 (s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 7.90 (br. s, 1 H) , 7.84 (d, 2 H) , 7.81-7.77 (m, 3 H) , 7.76 (d, 2 H) , 7.63 (s, 1 H) , 7.24 (br. s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.64 (d, 1 H) , 3.48-3.33 (m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.56-2.47 (obs. m, 1 H) , 2.39-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 115: 4 - ( 4 - c 1oro - 2 - { 7 - [ 5 - cloro - 2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] -5- oxo- 1,2,3,5 - tet ahidro- 3 -indol i zini l) -lH-imidazol-5-il)benzamida El compuesto preparado en el Ejemplo 114 (88 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (9.9 mg) .
LC/MS tR 3.55 minutos; MS (ES+) m/z 533 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 13.12 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.97 (d, 2 H) , 7.83-7.78 (m, 5 H) , 7.41 (s, 1 H) , 6.00 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H), 5.59 (dd, 1 H) , 3.35-3.22 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.60-2.48 (obs. m, 1 H), 2.21 (t, 1 H) .
Ej emplo 116 N- (4 -cloro- 2- {3- [4- (4-ciano-3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -5-oxo-l ,2,3,5-tetrahidroindol izin- 7- il } fenil ) carbamato de tere-butilo La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación, se usó 4 - ( 2 -bromoacet i 1 ) - 2 - f luorobenzonitri lo [WO2007/070826 , página 121]) .
LC/MS tR 2.27 minutos; MS (ES+) m/z 546 (M+H) a . Ejemplo 117: N- (2- {3- [4- (4-carbamoilfenil) -1H-imidazol-2- il] -5 -oxo- 1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-7- il } -4 -clorofenil) carbamato de tere-butilo A una solución de dimetilsulfóxido (6 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 116 (0.106 g) se agregó secuencialmente carbonato de potasio (13 mg) y 30% de solución de peróxido de hidrógeno acuoso (0.13 mL) y la mezcla se agitó a 50°C por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa al 10% de cloruro de litio (3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, seguida por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas secuencialmente se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y salmuera, se secaron y concentraron para obtener el compuesto del título crudo que tiene las siguientes propiedades físicas (0.156 g) .
LC/MS tR 1.83 minutos; MS (ES+) m/z 564 (M+H) a .
Ejemplo 118: 4 - (2 - { 7- [5-cloro-2 - (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol -5- il ) -2 -fluorobenzamida La misma operación que en el Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 117 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.30 minutos; MS (ES+) m/z 517 (M+H) b .
H MR (500 MHz, metanol-d ) d 9.37 (s, 1 H) , 7.85 (t, 1 H) , 7.78-7.73 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.66-7.52 (m, 3 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.56-3.42 (m, 1 H) , 3.14 (ddd, 1 H) , 2.73-2.61 (m, 1 H) , 2.58-2.44 (m, 1 H) .
Ejemplo 119: 4 - (2 -bromoacetil ) benzamida Se trató 4-acetilbenzamida [J. Org. Chem. , 65(26), 9103 (2000)] (0.25 g) como se detalla en el Ejemplo 91 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.37 g) .
LC/MS tR 1.33 minutos; MS (ES+) m/z 242 y 244 (M+H) a.
Ejemplo 120: 4- [2- ( (4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }memil ) -lH-imidazol-5-il] benzamida La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 119) .
LC/MS tR 2.88 minutos; MS (ES+) m/z 473 (M+H) .
*H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.90 (d, 2 H) , 7.80 (d, 2 H) , 7.77-7.72 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.55 (s, 1 H) , 6.41 (d, 1 H) , 6.04 (dd, 1 H) , 5.22 (s, 2 H) .
Ejemplo 121; 4- [4-cloro-2- ( {4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil jmetil) -1H-imidazol-5-ll] benzamida El compuesto preparado en el Ejemplo 120 (50 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (16 mg) . LC/MS tR 3.52 minutos; MS (ES+) m/z 507 (M+H) b.
?? NMR (500 MHz, DMS0-ds) d 13.13 (br. s, 1 H) , 9.72 (s, 1 H) , 7.99 (br. s, 1 H) , 7.93 (d, 2 H) , 7.85-7.76 (m, 5 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.38 (br. s, 1 H) , 6.26 (app. s, 1 H) , 5.88 (dd, 1 H) , 5.05 (s, 2 H) .
Ejemplo 122: 4 - (2 - { 7 - [5 -cloro-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-4-il) -N-metilbenzamida El compuesto preparado en el Ejemplo 113 (88 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 114 usando clorhidrato de metilamina en lugar de cloruro de amonio para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (46.8 mg) .
LC/MS tR 2.97 minutos; MS (ES+) m/z 513 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.23 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.36 (q, 1 H) , 7.91-7.68 (m, 7 H) , 7.63 (s, 1 H) s 5.98 (s, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.64 (dd, 1 H) , 3.44-3.33 (m, 1 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.78 (d, 3 H) , 2.57-2.48 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.31 (m, 1 H) .
Ejemplo 123 : 4- (5-cloro-2 - { 7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5- etrahidro-3 -indolizinil ) -1H- imidazol-4 - il) -N-metilbenzamida El compuesto preparado en el Ejemplo 122 (90 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (11.1 mg) .
LC/MS tR 3.72 minutos; MS (ES+) m/z 547 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 13.10 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.48 (q, 1 H) , 7.93 (d, 2 H) , 7.87-7.72 (m, 5 H) , 6.00 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.59 (dd, 1 H) , 3.36-3.22 (obs. m, 1 H) , 2.80 (d, 3 H) , 2.59-2.50 (obs. m, 1 H) , 2.39-2.12 (m, 2 H) .
Ejemplo 124: 4- (2- (7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol - 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-4-il) -N-etilbenzamida El compuesto preparado en el Ejemplo 113 (88 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 114 usando clorhidrato de etilamina en lugar de cloruro de amonio para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (48.6 mg) .
LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 527 (M+H) b .
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.23 (s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.40 (t, 1 H) , 7.90-7.69 (m, 7 H) , 7.64 (s, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) ; 5.97 (s, 1 H) , 5.64 (dd, 1 H) , 3.45-3.33 (m, 1 H) , 3.32-3.23 (m, 2 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.56-2.48 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.30 (m, 1 H) , 1.13 (t, 3 H) .
Ejemplo 125 : 4- (4 -cloro-2 - { 7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N-etilbenzamida El compuesto preparado en el Ejemplo 124 (93 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (24.9 mg) .
LC/MS tR 3.96 minutos; MS (ES+) m/z 561 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 13.11 (s5 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.51 (t, 1 H) , 7.94 (d, 2 H) , 7.87-7.68 (m, 5 H) , 6.00 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.59 (dd, 1 H) , 3.40-3.23 (obs. m, 3 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.58-2.46 (obs. m, 1 H) , 2.20 (t, 1 H) , 1.14 (t, 3 H) .
Ejemplo 126: 7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (4-nitrofenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma secuencia operacional como en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación, se usó 2-bromo-l- (4-nitrofenil) -etanona) .
LC/MS tR 4.03 minutos; MS (ES+) m/z 501 (M+H)b.
XK NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.49 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.21 (d, 2 H) , 7.95 (d, 2 H) , 7.89-7.77 (m, 4 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.65 (dd, 1 H) , 3.44-3.25 (obs. m, 1 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.58-2.42 (obs. m, 1 H) , 2.36-2.25 (m, 1 H) .
Ejemplo 127: 3- [5- ( -aminofenil ) -lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 126 (1.10 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 74 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.86 g) .
LC/MS tR 2.74 minutos; MS (ES+) m/z 471 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.78-7.73 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.39 (app. br. s, 2 H) , 7.06 (br. s, 1 H) , 6.75 (d, 2 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.52-3.39 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.69-2.58 (m, 1 H) , 2.47 (app. br . s, 1 H) .
Ejemplo 128: [ - (2 - { 7- [5-cloro-2 - (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de etilo A una solución de diclorometano enfriada (0°C) (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 127 (130 mg) , piridina (45 µ??) y cloroformiato de etilo (26 L) se agregaron secuencialmente y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en metanol (5 mL) , se agregó solución de amoníaco acuosa concentrada (0.21 mL) y la mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se suspendió en agua (3 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (25% a 100% de acetato de etilo en heptanos seguido por 1% a 3% metanol en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (76 mg) . LC/MS tR 3.21 minutos; MS (ES+) m/z 543 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.78-7.72 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.65-7.40 (m, 4 H) , 7.36-7.10 (m, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 4.20 (q, 2 H) , 3.52-3.41 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.50 (app. br. s, 1 H) , 1.33 (t, 3 H) .
Ejemplo 129(1) a Ejemplo 129(6) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 127 y los cloruros de ácido, cloroformiatos , cloruros de sulfonilo o anhídrido acético correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 129(1): [4 - (2 - { 7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de isopropilo LC/MS tR 3.36 minutos; MS (ES+) m/z 557 ( +H)b. t? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.78-7.73 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.65-7.38 (m, 4 H) , 7.30-7.10 (m, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 5.02-4.94 (m, 1 H) , 3.51-3.41 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.71-2.61 (m, 1 H) , 2.52 (br. s, 1 H) } 1.32 (d, 6 H) .
Ejemplo 129(2): [4- (2- (7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil ) -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 573 (M+H) , (M-N2+H)b.
NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s5 1 H) , 7.79-7.72 (m, 2 H) , 7.72-7.67 (m, 1 H) , 7.59 (app. br. s, 2 H) , 7.46 (app. br. s, 2 H) , 7.37-7.07 (m, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.80 (d, 1 H) , 4.36-4.19 (m, 2 H) , 3.72-3.61 (m, 2 H) , 3.52-3.43 (m, 1 H) , 3.41 (s, 3 H) , 3.17-3.05 (m, 1 H) , 2.71-2.59 (m, 1 H) , 2.49 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 129(3): N- [4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] acetamida LC/MS tR 2.89 minutos; MS (ES+) m/z 513 (M+H)b.
¾ NMR (500 MHz, metanol-dj) d 9.37 (s, 1 H) , 7.77-7.73 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.64-7.55 (m, 4 H) , 7.27 (br. s, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.52-3.43 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.71-2.59 (m, 1 H) , 2.53-2.44 (m, 1 H) , 2.14 (s, 3 H) .
Ejemplo 129 (4) : N-(4- (2-f 7 - [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro- 3 -indolizinil }-lH-imidazol-5-il) fenil] -2 -metoxiacetamida LC/MS tR 3.01 minutos; MS (ES+) m/z 543 (M+H)b.
¾ NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.04 (s, 1 H) , 9.72 (s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 7.84-7.77 (m, 3 H) , 7.68 (d, 2 H) , 7.58 (d, 2 H) , 7.43 (s, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.99 (s, 2 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.38-3.30 (obs. m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.55-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.29-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 129(5): N- [4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol- 1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) fenil] -3 -metoxipropanamida LC/MS tR 3.03 minutos; MS (ES+) m/z 579 (M+Na) , 557 (M+H) , 529 (M-N2+H)b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.78-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.66 (m, 1 H) , 7.59 (app. br. s, 4 H) , 7.27 (br. s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.74 (t, 2 H) , 3.53-3.40 (m, 1 H) , 3.37 (s, 3 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.69-2.59 (m, 3 H) , 2.49 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 129(6): N- [4 - ( 2 - { 7 - [5 -cloro- 2 - ( 1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) fenil] metansulfonamida LC/MS tR 2.98 minutos; MS (ES+) m/z 549 (M+H) b .
? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.25 (s, 1 H) , 7.66- 7.61 (m, 2 H) , 7.60-7.44 (m, 3 H) , 7.22 (br. s, 1 H) , 7.15 (d, 2 H) , 6.03 (s, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.68 (dd, 1 H) , 3.40-3.29 (m, 1 H) , 3.01 (ddd, 1 H) , 2.86 (s, 3 H) , 2.59-2.49 (m, 1 H) , 2.38 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 130(1) a Ejemplo 130(4) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir de los compuestos preparado en el Ejemplos 128, 129(1), 129(3) o 129(6) usando el método como se detalla en el Ejemplo 44.
Ejemplo 130(1) : [4 - (4 -cloro-2- { 7- [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol- 1- il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de etilo LC/MS tR 4.28 minutos; MS (ES+) m/z 577 (M+H) .
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.86 (br. s, 1 H) , 9.76 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.85-7.80 (m, 3 H) , 7.60 (d, 2 H) , 7.55 (d, 2 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.57 (dd, 1 H) , 4.15 (q, 2 H) , 3.30-3.24 (obs. m, 1 H) , 3.03-2.95 (m, 1 H) , 2.58-2.54 (obs. m, 1 H) , 2.23-2.17 (m; 1 H) , 1.26 (t, 3 H) .
Ejemplo 130(2) : [4 - ( -cloro- 2 - { 7 - [5-cloro- 2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] - 5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil }-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de isopropilo LC/MS tR 4.46 minutos; MS (ES*) m/z 591 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.86 (br. s, 1 H) , 9.71 (app. s, 2 H) , 7.86-7.78 (m, 3 H) , 7.64-7.52 (m, 4 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.57 (dd, 1 H) , 4.91 (quíntete, 1 H) , 3.30-3.25 (m, 1 H) , 2.99 (ddd, 1 H) , 2.58-2.54 (obs. m, 1 H) , 2.20 (t, 1 H) , 1.27 (d, 6 H) .
Ejemplo 130(3): N- [4 - (4 -cloro- 2 - { 7 - [5 - cloro-2 - (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro- 3 -indolizinil } - 1H- imidazol- 5 - il ) fenil] acetamida LC/MS tR 3.85 minutos; MS (ES+) m/z 547 (M+H)b. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.88 (br. s, 1 H) , 10.06 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.89-7.75 (m, 3 H) , 7.72-7.58 (m, 4 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.57 (dd, 1 H) , 3.30-3.24 (m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.59-2.55 (obs. m, 1 H) , 2.25-2.16 (m5 1 H) , 2.06 (s, 3 H) .
Ejemplo 130(4): N- [4 - (4 -cloro-2 - { 7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol - 1- il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] metansulfonamida LC/MS tR 3.93 minutos; MS (ES+) m/z 583 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.92 (br. s, 1 H) , 9.91 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.88-7.77 (m, 3 H) , 7.70-7.62 (m, 2 H) , 7.29 (d, 2 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.58 (dd, 1 H) , 3.30-3.25 (m, 1 H) , 3.04 (s, 3 H) , 3.03-2.96 (m, 1 H, 2.57-2.54 (obs. m, 1 H) , 2.21 (dd, 1 H) .
Ejemplo 131; 1- [4 - (2 - { 7 - [5 -cloro-2- ( lH-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -3-etilurea A una solución de diclorometano (7 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 127 (130 mg) se agregó isocianato de etilo (20 µ??) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó isocianato de etilo adicional (20 µ??) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. Un tratamiento adicional con isocianato de etilo (20 µ??) se requirió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Lo precipitado se recolectó por filtración y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% acetonitrilo en agua ) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (28 mg) .
LC/MS tR 2.95 minutos; MS (ES+) m/z 542 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.77- 7.73 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.55 (app. br. s, 2 H) , 7.39 (d, 2 H) , 7.21 (br. s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.52-3.41 (m, 1 H) , 3.25 (q, 2 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.72-2.59 (m, 1 H) , 2.52-2.45 (m, 1 H) , 1.17 (t, 3 H) .
Ejemplo 132: 3 - [4 - (2 - { 7 - [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol - 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -1, 1-dimetilurea A una solución de diclorometano enfriada (0°C) (7 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 127 (130 mg) se agregó secuencialmente piridina (45 il¡) y cloruro de dimetilcarbámico (21 µ? y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó cloruro de dimetilcarbámico adicional (21 \iL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. Un tratamiento adicional con cloruro de dimetilcarbámico (21 µ?.) se requirió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% acetonitrilo en agua) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (32 mg) .
LC/MS tR 2.93 minutos; MS (ES+) m/z 542 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.35 (s5 1 H) , 7.75-7.70 (m, 2 H) , 7.69-7.65 (m, 1 H) , 7.54 (d, 2 H) , 7.38 (d, 2 H) , 7.20 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.78 (d, 1 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.14-3.05 (m, 1 H) , 3.02 (s, 6 H) , 2.68-2.57 (m, 1 H) , 2.51-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 133: N- [4 - (2 - { 7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -2- (dimetilamino) acetamida A una solución de N, N-dimetilformamida (6 mL) y piridina (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 127 (100 mg) y N, N-dimetilglicina (26 mg) se agregó clorhidrato de 1- [3- (dimetilaminopropil ) ] -3-etilcarbodiimida (49 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua (15 mL) seguido por extracción en una mezcla 3:1 de acetato de etilo y propan-2-ol. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en carbonato hidrógeno de amonio acuoso 2 mM) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (21 mg) .
LC/MS tR 2.52 minutos; MS (ES+) m/z 279 [(M+2H)/2]b.
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.37 (s5 1 H) , 7.77-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.63 (app. br . s, 4 H) , 7.29 (br. s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.53-3.38 (m5 1 H) , 3.16 (s, 2 H) , 3.14-3.08 (m, 1 H) , 2.70-2.59 (m, 1 H) , 2.55-2.43 (m, 1 H) , 2.39 (s, 6 H) .
Ejemplo 134: áster metílico del ácido 3-{[4-(2-{7-[5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -3 -oxopropanoico A una solución de diclorometano enfriada (0°C) (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 127 (54 mg) se agregó secuencialmente piridina (11 yL) y metil-3-cloro-3-oxopropanoto (20 µ??) y la mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó agua (5 mL) seguido por extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas secuencialmente se lavaron con ácido clorhídrico 1M, una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y salmuera, se secó y concentró. El residuo de esta manera obtenido se trituró con una mezcla 1:4 de acetato de etilo en heptanos, lo precipitado resultante está siendo aislado por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (56 mg) , LC/MS tR 1.21 minutos; MS (ES+) m/z 571 (M+H) a.
Ejemplo 135: ácido 3- { [4- (2- { 7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indoiizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -3 -oxopropanoico A una solución de metanol (0.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 134 (56 mg) se agregó una solución de carbonato de sodio (10.4 mg) en agua (0.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Después se agregó carbonato de sodio adicional (10.4 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en ácido clorhídrico 1M (0.4 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo de esta manera obtenido se trituró con una mezcla 1:4 de acetato de etilo en heptanos, lo precipitado resultante está siendo aislado por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (53 mg) .
LC/MS tR 2.84 minutos; MS (ES+) m/z 557 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.59 (s, 1 H) , 12.05 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.80 (app. s, 3 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.50 (d, 2 H) , 7.40 (s, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.62 (d, 1 H) , 3.44-3.30 (obs. m; 1 H) , 3.05-2.92 (m, 1 H) , 2.83 (s, 2 H) , 2.49-2.42 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.32 (m, 1 H) .
Ejemplo 136: 6 - ( 2 - { 7- [5-cloro-2 - (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -4-hidroxi-2 (1H) -quinolinona El compuesto preparado en el Ejemplo 135 (31 mg) , se suspendió en reactivo de Eaton (0.21 mL) y la mezcla se agitó a 100°C por 2 horas. A la mezcla de reacción enfriada (0°C), se agregó cuidadosamente una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (5 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% acetonitrilo en agua) . El residuo se purificó adicionalmente por trituración a partir de una solución 9:1 en ebullición de diclorometano y metanol . Lo precipitado resultante se aisló por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2.8 mg) .
LC/MS tR 2.88 minutos; MS (ES+) m/z 539 ( +H) b . XH NMR (500 MHZ , DMSO-d6) d 11.30 (br. s, 1 H) , 11.14 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.08 (s, 1 H) , 7.87-7.76 (m, 4 H) , 7.51 (br. s, 1 H) , 7.24 (br. s, 1 H) , 6.53 (br. s, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.74 (br. s, 1 H) , 5.64 (d, 1 H) , 3.36-3.27 (obs. m, 1 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.54-2.45 (obs, m, 1 H) , 2.40-2.32 (m, 1 H) .
Ejemplo 137: 4 - (2 - { 7- [5-cloro-2 - (1H-tetrazol - 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-fluorobenzonitrilo La misma operación que en el Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 116 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 4.12 minutos; MS (ES+) m/z 499 (M+H) b.
¾ MR (500 MHz, CDCl3) d 8.43 (s, 1 H) , 7.60-7.38 (m, 6 H) , 7.29 (s, 1 H) , 6.21 (s, 1 H) , 5.72 (d, 1 H) , 5.65 (s, 1 H) , 3.41-3.24 (m, 2 H) , 3.02-2.91 (m, 1 H) , 2.49-2.31 (m, 1 H) .
Ejemplo 138: 3- [5- (3-amino-lH-indazol-6-il) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona A una solución de metanol (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 137 (125 mg) se agregó hidrato de hidrazina (105 µ??) y la mezcla se agitó a 80°C por 20 horas. A la mezcla de reacción, se agregó hidrato de hidrazina adicional (105 µ? y la mezcla se agitó a 80°C por 24 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (5 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en carbonato hidrógeno de amonio acuoso 2 mM) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (6.5 mg) .
LC/MS tR 2.29 minutos; MS (ES+) m/z 511 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.39 (s, 1 H) , 7.79-7.56 (m, 5 H) , 7.38 (br. s, 1 H) , 7.32 (d, 1 H) , 6.16 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 3.55-3.42 (m, 1 H) , 3.14 (ddd, 1 H) , 2.74-2.59 (m, 1 H) , 2.52-2.49 (m, 1 H) .
Ejemplo 139 : 7-acetil-3 , 4 -dihidro-2H- 1 , 4 -benzoxazin-3 -ona A una solución de N,N-dimetilformamida (5 mL) de 7-bromo-2H-1, 4 -benzoxazin-3 (4H) -ona (0.50 g) se agregó tributil(l-etoxietenil) estanano (0.81 mL) . La mezcla se desgasificó con nitrógeno por 5 minutos y se agregó tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (51 mg) . La mezcla se agitó a 120°C en un tubo de presión por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico 1M y la mezcla se agitó por 2 horas, después se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se trituró con ciclohexano caliente y lo precipitado se aisló por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.35 g) .
LC/MS tR 1.30 minutos; MS (ES+) m/z 192 (M+H)a.
Ejemplo 140: 7- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2H-1, 4 -benzoxazin-3 (4H) -ona La misma operación que en el Ejemplo 91 ? Ejemplo 84 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 139 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 17) .
LC/MS tR 2.90 minutos; MS (ES+) m/z 527 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.07 (s, 1 H) , 10.66 (s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 7.85-7.75 (m, 3 H) , 7.44 (br. s, 1 H) , 7.29 (d, 1 H) , 7.25 (s, 1 H) , 6.85 (d, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.60 (dd, 1 H) , 4.55 (s, 2 H) , 3.45-3.34 (obs. m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.53-2.43 (obs. m, 1 H) , 2.37-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 141: 7-bromo-4 -metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-3 -ona A una solución de N, -dimetilformamida (15 mL) de 7-bromo-2H-l, 4 -benzoxazin- 3 (4H) -ona (1.0 g) se agregó secuencialmente carbonato de potasio (1.21 g) y yodometano (1.0 mL) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agrego agua (25 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (1.1 g) .
LC/MS tR 1.93 minutos; MS (ES+) m/z 242 y 244 (M+H) a .
Ejemplo 142: 7- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro- 3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -4-metil-2H-l, 4 -benzoxazin-3 (4H) -ona La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 91 ? Ejemplo 84 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 141 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 9) .
LC/MS tR 3.15 minutos; MS (ES+) m/z 541 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.12 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.83-7.77 (m, 3 H) , 7.50 (br. s, 1 H) , 7.40 (d, 1 H) , 7.31 (d, 1 H) , 7.11 (br. s, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.60 (dd, 1 H) , 4.64 (s, 2 H) , 3.27 (s, 3 H) , 3.48-3.36 (obs. m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.58-2.46 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.25 (m, 1 H) .
Ejemplo 143: 7- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro- 3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -4-metil-2H-l, 4 -benzoxazin-3 (4H) -ona El compuesto preparado en el Ejemplo 142 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (28 mg) .
LC/MS tR 4.09 minutos; MS (ES+) m/z 575 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-ds) d 12.99 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.88-7.73 (m, 3 H) , 7.43 (dd, 1 H) , 7.34 (d, 1 H) , 7.27 (d, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.56 (dd, 1 H) , 4.70 (s, 2 H) , 3.35-3.21 (m, 1 H) , 3.30 (s, 3 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.58-2.48 (m, 1 H) , 2.20 (t, 1 H) .
Ejemplo 144: 6- (2-{7- [5-cloro-2- ( 1H- tetrazol -il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 - tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -1, 4 -dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-ona La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 91 ? Ejemplo 51 Ejemplo 39 se condujo a partir de e-bromóla-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -ona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 17) .
LC/MS tR 2.91 minutos; MS (ES+) m/z 527 (M+H)b.
H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.09 (s, 1 H) , 10.12 (s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 7.82-7.77 (m, 3 H) , 7.57 (d, 1 H) , 7.54 (s, 1 H) , 7.41 (d, 1 H) , 6.84 (d, 1 H) , 5.95 (app. s, 2 H) , 5.61 (d, 1 H) , 5.31 (s, 2 H) , 3.38-3.26 (obs. m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.54-2.46 (obs. m, 1 H) , 2.20 (t, 1 H) .
Ejemplo 145: 6- (4-cloro-2- {7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -1, 4 -dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -ona El compuesto preparado en el Ejemplo 144 (40 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (10.6 mg) .
LC/MS tR 3.79 minutos; MS (ES+) m/z 561 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.75 (s, 1 H) , 10.30 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.90-7.74 (m, 3 H) , 7.57 (d, 1 H) , 7.52 (app. s, 1 H) , 6.97 (d, 1 H) , 6.00 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.54 (dd, 1 H) , 5.35 (s, 2 H) , 3.38-3.28 (obs. m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.59-2.48 (obs. m, 1 H) , 2.21 (t, 1 H) .
Ejemplo 146: 6- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -1, 3-benzoxazol-2 (3H) -ona La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó 6- (2-bromoacetil) benzoxazol-2 (3H) -ona [J. Med. Chem., 34 (6) , 1860 (1991) ] ) .
LC/MS tR 2.96 minutos; MS (ES+) m/z 513 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.10 (s, 1 H) , 11.58 (br. s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 7.87-7.74 (m, 3 H) , 7.57 (s, 1 H) , 7.52 (d, 1 H) , 7.48 (s, 1 H) , 7.02 (d, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.45-3.36 (obs. m, 1 H) , 3.11-2.88 (m, 1 H) , 2.50 (obs. m, 1 H) , 2.40-2.09 (m, 1 H) .
Ejemplo 147 : 6- (4 -cloro-2 - { 7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -1, 3 -benzoxazol -2 (3H) -ona El compuesto preparado en el Ejemplo 146 (105 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (4 mg) .
LC/MS tR 3.85 minutos; MS (ES+) m/z 547 (M+H) b .
H NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 7.73 (dd, 1 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.55 (d, 1 H) , 7.52 (dd, 1 H) , 7.16 (d, 1 H) , 6.13 (s5 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.71 (dd, 1 H) , 3.49-3.40 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.65 (ddd, 1 H) , 2.40 (ddt, 1 H) .
Ejemplo 148: 6 - ( 2 - { 7 - [5-cloro- 2 - ( 1H-tetrazol - 1 -il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -1-isoindolinona La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó 6- (bromoacetil) isoindolin-l-ona [Bioorg. Med. Chem., 16(6), 3091 (2008)]) .
LC/MS tR 2.98 minutos; MS (ES+) m/z 511 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.93 (br. s, 1 H) , 7.83 (br. s, 1 H) , 7.75 (br. s, 1 H) , 7.75-7.70 (m, 2 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.54 (br. s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.80 (d, 1 H) , 4.49 (s, 2 H) , 3.56-3.39 (m, 1 H) , 3.36-3.26 (obs. m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.71-2.58 (m, 1 H) .
Ejemplo 149: 6 - (2 -bromoacetil) -3 -metil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinazolin-2 -ona A una suspensión enfriada (0°C) de tricloruro de aluminio (2.06 g) en 1 , 2 -dicloroetano (5 mL) , se agregó bromuro de bromoacetilo (1.1 mL) y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó una solución de 3-metil-3, 4 -dihidroquinazolin-2 (1H) -ona (1.0 g) en 1 , 2 -dicloroetano (5 mL) y la mezcla se agitó a 50°C por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua helada (20 mL) . Lo precipitado resultante se aisló por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.51 g) .
LC/MS tR 1.53 minutos; MS (ES+) m/z 283 y 285 (M+H) a .
Ejemplo 150: 6- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l,2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil [ -1H-imidazol-5-il) -3 -metil-3 , 4 -dihidro-2 (1H) -quinazolinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 149) .
LC/MS tR 2.94 minutos; MS (ES+) m/z 540 (M+H) b .
NMR (500 Hz , CDCl3) d 11.16 (s, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 8.23 (s, 1 H) , 8.03 (d, 1 H) , 7.98-7.89 (m, 2 H) , 7.47 (d, 1 H) , 7.33 (dd, 1 H) , 7.14 (d, 1 H) , 6.47 (s, 1 H) , 6.40 (br. s, 1 H) , 6.22 (s, 1 H) , 5.95 (d, 1 H) , 3.65-3.46 (m, 2 H) , 3.24 (dd, 1 H) , 2.65-2.50 (m, 1 H) , 2.05 (s, 2 H) , 1.57 (s, 3 H) .
Ejemplo 151: 6- [2- ( [4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] -3-metil-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 25 para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 149) .
LC/MS tR 2.90 minutos; MS (ES+) m/z 5H (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.08 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 9.1 (br. s, 1 H) , 7.88 .-7.76 (m, 3 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.53-7.44 (m, 2 H) , 7.39 (s, 1 H) , 6.72 (d, 1 H) , 6.29 (s, 1 H) , 5.87 (dd, 1 H) , 5.07 (s, 2 H) , 4.43 (s, 2 H) , 2.87 (s, 3 H) .
Ejemplo 152: 6- [4-cloro-2- ( {4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil jmetil) -1H-imidazol-5-il] -3-metil-3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona El compuesto preparado en el Ejemplo 151 (70 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (6.0 mg) .
LC/MS tR 3.68 minutos; MS (ES+) m/z 548 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.82 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 9.36 (s, 1 H) , 7.88-7.77 (m, 3 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.45 (d, 1 H) , 7.41 (s, 1 H) , 6.84 (d, 1 H) , 6.28 (d, 1 H) , 5.89 (dd, 1 H) , 5.06 (s, 2 H) , 4.46 (s, 2 H) , 2.88 (s, 3 H) .
Ej emplo 153 : 2 -bromo-1- (2-cloroquinoxalin-6-il) etan-l-ona A una suspensión de acetonitrilo (10 mL) de ácido 2-oxo-l, 2-dihidroquinoxalin-6-carboxílico [patente O2006/040568, página 75, 82] (0.38 g) se agregó secuencialmente piridina (8 uL) , , N-dimetilformamida (7.5 pL) y cloruro de tionilo (2.2 mL) y la mezcla se agitó a 90°C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (10 mL) . A la solución acetonitrilo enfriada (0°C) , se agregó una solución de (trimetilsilil ) diazometano 2M en éter dietílico (2.5 mL) y la mezcla se agitó a 0°C por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución de 33 % en peso bromuro de hidrógeno en ácido acético (0.86 mL) y la mezcla se agitó a 0°C por unos 30 minutos adicionales. Se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (50 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.35 g) .
LC/MS tR 1.96 minutos; MS (ES+) m/z 285 y 287 (M+H) a .
Ejemplo 154: 6- (2- { 7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 (1H) -quinoxalinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52?Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 153) .
LC/MS tR 2.95 minutos; MS (ES+) m/z 524 (M+H) b .
¾ NM (500 MHz, DMSO-d6) d 12.17 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.15 (s, 1 H) , 8.06 (d, 1 H) , 7.92 (dd, 1 H) , 7.82-7.76 (m, 3 H) , 7.61 (s, 1 H) , 7.28 (d, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 3.45-3.37 (m, 2 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.41-2.31 (m, 1 H) .
Ejemplo 155: (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol - 1-il) fenil] -3- [5- (l-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó bromhidrato de 2-bromo-l-(l-metil-lH-bencimidazol-5-il) etanona) .
LC/MS tR 2.75 minutos; MS (ES+) m/z 510 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 8.13 (s, 1 H) , 7.96 (s, 1 H) , 7.76-7.74 (m, 2 H) , 7.71-7.69 (m, 2 H) , 7.58-7.56 (m, 1 H) , 7.32 (s, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.84-5.82 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 3.53-3.46 (m, 1 H) , 3.16-3.11 (m, 1 H) , 2.69-2.63 (m, 1 H) , 2.55-2.50 (m, 1 H) .
Ejemplo 156: 3- [4-cloro-5- (1-metil-lH-bencimidazol- 5-il) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 47?Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó bromhidrato de 2 -bromo- 1- (1-metil-lH-bencimidazol-5-il) etanona) .
LC/MS tR 3.16 minutos; MS (ES4) m/z 544 (M+H) . 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.90 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.24 (s, 1 H) , 7.97 (s, 1 H) , 7.84-7.78 (m, 3 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.63 (d, 1 H) , 6.00 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.59 (dd, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) , 3.32-3.25 (m, 1 H) , 3.00 (dd} 1 H) , 2.60-2.52 (m, 1 H) , 2.29-2.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 157 : (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (lH-indazol-5-il) -lH-imidazol-2-il] -2-il] -dihidro-5 (1H) -dolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó 2-bromo-l- (lH-indazol-5-il) etan-l-ona [Bioorg. Med. Chem. Lett . 21(5), 1480 (2011)]).
LC/MS tR 2.92 minutos; MS (ES+) m/z 496 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.96 (s, 1 H) , 12.04 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.07 (d, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.84-7.77 (m, 3 H) , 7.73 (d, 1 H) , 7.50-7.43 (m, 2 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.64 (d, 1 H) , 3.38-3.27 (obs . m, 1 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.56-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.40-2.32 (m, 1 H) .
Ejemplo 158: 4-{2-[7-(2-{[ (terc-butoxi) carbonil] amino} -5 -clorofenil ) -5-oxo-l , 2,3,5-tetrahidroindolizin-3 -il] -lH-imidazol-4-il}benzoato de etilo La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó 4 -acetilbenzoato de etilo [Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 2886 (2008)]).
LC/MS tR 2.16 minutos; MS (ES+) m/z 575 (M+H)a.
Ejemplo 159 : N- [4-cloro-2- (3- (4- [4- (hidroximetil) fenil] -lH-imidazol-2-il} -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidroindolizin-7-il) fenil] carbamato de terc-butilo A una solución de tetrahidrofurano enfriada (0°C) (20 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 158 (0.50 g) se agregó una solución 1M de hidruro de aluminio litio en tetrahidrofurano (1.39 mL) y la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. A la mezcla de reacción enfriada (0°C) , se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.30 g) .
LC/MS tR 1.71 minutos; MS (ES+) m/z 533 (M+H) a .
Ejemplo 160(1) y Ejemplo 160(2): 7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -3- {5- [4- (hidroximetil ) fenil] -1H-imidazol-2-il} -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona y acetato de 4- (2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3- indolizinil} -lH-imidazol-5-il)bencilo La misma operación que en el Ejemplo 40 -» Ejemplo 41 se condujo a partir de Ejemplo 159 para dar los compuestos del título en una relación 2:1 que tiene las siguientes propiedades físicas.
E emplo 160 (1) : LC/MS tR 2.89 minutos; MS (ES+) m/z 486 (M+H) b .
XH NMR (250 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.78-7.58 (ra, 5 H) , 7.42-7.25 (m, 3 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.59 (s, 2 H) , 3.43 (dd, 1 H) , 3.13 (dd, 1 H) , 2.74-2.36 (m, 2 H) .
Ejemplo 160 (2) : LC/MS tR 3.31 minutos; MS (ES+) m/z 528 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.78-7.64 (m, 5 H) , 7.38 (d, 2 H) , 7.37 (br. s, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 5.12 (s, 2 H) , 3.53-3.41 (m, 1 H) , 3.22-3.07 (m, 1 H) , 2.73-2.61 (m, 1 H) , 2.55-2.40 (m, 1 H) , 2.10 (s, 3 H) .
Ejemplo 161: N- (4 -cloro-2- { 3 - [4 - (4 -formilfenil) -1H-imidazol-2-il] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidroindolizin-7-iljfenil) carbamato de tere-butilo A una solución de diclorometano (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 159 (0.39 g) se agregó peryodinano (1,1, 1-Triacetoxi- 1, 1-dihidro-l , 2 -bencyodoxol-3(lH)-ona) Dess-Martin (0.33 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una mezcla 1:1 de una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos seguido por extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio, salmuera, se secaron y concentraron para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.30 g) · LC/MS tR 2.04 minutos; MS (ES+) m/z 531 (M+H) a .
Ejemplo 162 : N- {4 -cloro-2 - [3- (4-{4- [ (hidroxiimino) metil] fenil} -lH-imidazol-2-il) -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidroindolizin-7-il] fenil ) carbamato de tere-butilo A una solución de etanol (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 161 (0.15 g) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (15.1 mg) e hidróxido de sodio 2M (124 µ??) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua (5 mL) y se extrajo en diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.15 g) .
LC/MS tR 1.84 minutos; MS (ES+) m/z 546 (M+H) a .
Ejemplo 163: oxima de 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) benzaldehído La misma operación que en el Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 62 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.10 minutos; MS (ES+) m/z 499 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.09 (s, 1 H) , 7.78-7.67 (m, 5 H) , 7.60 (d, 2 H) , 7.40 (br. s, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.47 (td, 1 H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.71-2.62 (m, 1 H) , 2.49 (br. s, 1 H) .
Ejemplo 164: O-metiloxima 4- (2- (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - lH-imidazol-5 -il) benzaldehido La misma operación que en el Ejemplo 162 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 161 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 162 en la operación, se usó clorhidrato de metoxiamina) .
LC/MS tR 3.61 minutos; MS (ES+) m/z 513 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.09 (s, 1 H) , 7.78-7.68 (m, 5 H) , 7.61 (d, 2 H) , 7.42 (s, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 3.95 (s, 3 H) , 3.52-3.43 (m, 1 H) , 3.20-3.07 (m, 1 H) , 2.71-2.62 (m, 1 H) , 2.53-2.46 (m, 1 H) .
Ejemplo 165: (3S) -3- [5- (4-acetilfenil) -lH-imidazol- 2-il] -7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó 1- (4-acetilfenil) -2-bromoetan-l-ona [Chem. Pharm. Bull. 40 (5), 1170 (1992)]).
LC/MS tR 3.48 minutos; MS (ES+) m/z 498 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.01 (d, 2 H) , 7.85 (app. br. s, 2 H) , 7.77-7.68 (m, 3 H) , 7.55 (br. s, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 3.53-3.43 (m, 1 H) , 3.21-3.08 (m, 1 H) , 2.72-2.65 (m, 1 H) , 2.62 (s, 3 H) , 2.57-2.46 (m, 1 H) .
Ejemplo 166: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3-{5- [4- ( 1-hidroxietinfenil ) -lH-imidazol-2-il} -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona A una solución de tetrahidrofurano enfriada (0°C) (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 165 (30 mg) se agregó borohidruro de sodio (1.1 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 25 minutos. A la mezcla de reacción enfriada (0°C) , se agregó agua (10 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 15% de metanol en diclorometano) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (5.5 mg) LC/MS tR 2.97 minutos; MS (ES+) m/z 500 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.26 (s, 1 H) , 7.68-7.60 (m, 2 H) , 7.58 (d, 1 H) , 7.50 (app. b . s, 2 H) , 7.28 (d, 2 H) , 7.17 (br. s, 1 H) , 6.04 (s, 1 H) , 6.00 (s, 1 H) , 5.68 (dd, 1 H) , 4.70 (q, 1 H) , 3.41-3.30 (m, 1 H) , 3.07-2.96 (m, 1 H) , 2.59-2.45 (m, 1 H) , 2.41-2.25 (m, 1 H) , 1.34 (d, 3 H) .
Ejemplo 167: [4- (2- (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol- 1-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) bencil] carbamato de 2-metil-2-propanilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó N-{[4-(2-bromoacetil) fenil] metil} carbamato de tere-butilo [Bioorg. Med. Chem. Lett. 13(20), 3557 (2003)]).
LC/MS tR 3.51 minutos; MS (ES+) m/z 585 (M+H) b .
XK NMR (500 MHz, CDC13) d 8.58 (s, 1 H) , 7.62 (dd, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 7.52 (d, 1 H) , 7.28 (s, 1 H) , 7.27 (app. s, 4 H) , 7.22 (s, 1 H) , 6.31 (s, 1 H) , 5.86 (d, 1 H) , 5.75 (s, 1 H) , 4.88 (br. s, 1 H) , 4.31 (br. d, 2 H) , 3.53-3.42 (m, 1 H) , 3.42-3.31 (m, 1 H) , 3.03 (dd, 1 H) , 2.49 (quíntete, 1 H) , 1.47 (s, 9 H) .
Ejemplo 168: diclorhidrato de (3S) -3-{5- [4-(aminometil) fenil] -lH-imidazol-2-il}-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 167 (0.19 g) se trató de conformidad con el Ejemplo 55 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.13 g) .
LC/MS tR 2.46 minutos; MS (ES+) m/z 485 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.71 (s, 1 H) , 8.39 (br. s, 3 H) , 8.10 (br. s, 1 H) , 7.88 (d, 2 H) , 7.84 (dd, 1 H) , 7.82 (d, 1 H) , 7.72 (d, 1 H) , 7.62 (d, 2 H) , 6.10 (s, 1 H) , 6.00 (s, 1 H) , 5.84 (dd, 1 H) , 4.14-4.02 (q, 2 H) , 3.34-3.24 (m, 1 H) , 3.15-3.05 (m, 1 H) , 2.75-2.67 (m, 1 H) , 2.41-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 169: [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) bencil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 168 (100 mg) se trató de conformidad con Ejemplo 77 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (30 mg) .
LC/MS tR 3.07 minutos; MS (ES+) m/z 543 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d,) d 9.37 (s, 1 H) , 7.80-7.59 (m, 5 H) , 7.31-7.26 (m, 3 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 4.29 (s, 2 H) , 3.68 (s, 3 H) , 3.51-3.41 (m, 1 H) , 3.18-3.07 (m, 1 H) , 2.65-2.60 (m, 1 H) , 2.52-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 170 : N- [4- (2- (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro- 3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) bencil] acetamida A una solución de diclorometano (3 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 168 (100 mg se agregó secuencialmente piridina (29 µ??) y anhídrido acético (13.6 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. A la mezcla de reacción enfriada (0°C) , se agregó ácido clorhídrico 1M (6.60 mL) seguido por extracción en diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 15% de metanol en diclorometano) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (27.4 mg) .
LC/MS tR 2.89 minutos; MS (ES+) m/z 527 (M+H) b .
XH NMR (500 Hz, metanol-d4) d 9.39 (s, 1 H) , 7.77-7.68 (m, 3 H) , 7.63 (d, 2 H) , 7.31-7.27 (m, 3 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 4.37 (s, 2 H) , 3.54-3.37 (m, 1 H) , 3.22-3.07 (m, 1 H) , 2.74-2.59 (m, 1 H) , 2.55-2.38 (m, 1 H) , 2.02 (s, 3 H) .
Ejemplo 171: N- [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) bencil] -2,2, 2-trifluoroacetamida A una solución de diclorometano enfriada (0°C) (3 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 168 (100 mg) se agregó secuencialmente trietilamina (57 L) y anhídrido trifluoroacético (59 L) y la mezcla se agitó a 0°C por 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua (5 mL) seguido por extracción con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron.
El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en carbonato hidrógeno de amonio acuoso 2 mM) , después se trituró con una mezcla 1:1 de diclorometano y heptanos. Lo precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2 mg) .
LC/MS tR 3.35 minutos; MS (ES+) m/z 581 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.78-7.73 (m, 2 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.67 (app. br. s, 2 H) , 7.36 (br. s, 1 H) , 7.33 (d, 2 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 4.47 (s, 2 H) , 3.55-3.39 (m, 1 H) , 3.14 (dd, 1 H) , 2.66 (dd, 1 H) , 2.52-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 172: l-[4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) bencil] -3-etilurea A una solución de diclorometano (3 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 168 (100 mg) se agregó isocianato de etilo (29 ]iL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua (5 mL) seguido por extracción con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en carbonato hidrógeno de amonio acuoso 2mM) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (8.9 mg) .
LC/MS tR 2.99 minutos; MS (ES+) m/z 556 (M+H) .
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.27 (s, 1 H) , 7.68-7.62 (ra, 2 H) , 7.58 (d, 1 H) , 7.57-7.44 (m, 2 H) , 7.28-7.11 (m, 3 H) , 6.04 (s, 1 H) , 6.01 (s, 1 H) , 5.69 (d, 1 H) , 4.22 (s, 2 H) , 3.40-3.29 (m, 1 H) , 3.07 (q, 2 H) , 3.05-2.97 (m, 1 H) , 2.61-2.42 (m, 1 H) , 2.34-2.19 (m, 1 H) , 1.02 (t, 3 H) .
Ejemplo 173(1) a Ejemplo 173(23) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se prepararon usando las alfa-bromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 en el proceso del Ejemplo 51 ? Ejemplo 52.
Ejemplo 173(1): (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol - 1-il) fenil] -3- [5- (4 -piridinil ) -lH-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 2.81 minutos; MS (ES+) m/z 457 (M+H) b .
? NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.3 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.47 (d, 2 H) , 7.94-7.73 (m, 4 H) , 7.64 (d, 2 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 3.44-3.37 (m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.55-2.52 (m, 1 H) , 2.38-2.26 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(2): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 2.85 minutos; MS (ES+) m/z 457 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 11.94 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.93 (s, 1 H) , 8.37 (d, 1 H) , 8.03 (d, 1 H) , 7.84-7.77 (m, 3 H) , 7.67 (br. s, 1 H) , 7.34 (s, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.62 (d, 1 H) , 3.45-3.36 (obs. m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.58-2.45 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.25 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(3): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (2 -piridinil ) - 1H- imidazol-2 - il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 2.91 minutos; MS (ES+) m/z 457 (M+H) b .
El análisis NMR mostró una relación 2:1 de tautomeros .
Tautómero mayor: XH MR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.28 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.46 (d, 1 H) , 7.84-7.70 (m, 5 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.16 (td, 1 H) , 5.97 (app. s, 2 H) , 5.65 (d, 1 H) , 3.41-3.34 (m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.57-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.31 (m, 1 H) . Tautómero menor: H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.60 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.55 (d, 1 H) , 7.84-7.70 (m, 5 H) , 7.46 (s, 1 H) , 7.23 (dd, 1 H) , 5.97 (s, 2 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.73 (d, 1 H) , 3.31-3.21 (m, 1 H) , 2.98 (dd, 1 H) , 2.57-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.28-2.21 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(4): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-imidazol-2-il] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.62 minutos; MS (ES+) m/z 463 (M+H) XK NMR (500 ???, D SO-d6) d 12.47 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.84-7.77 (m, 3 H) , 7.69 (s, 1 H) , 7.65 (s, 1 H) , 5.99 (S, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.32-3.24 (obs. m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.59-2.52 (obs. m, 1 H) , 2.37-2.25 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(5): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (2 -pirazinil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó 2-bromo-l- (pirazin-2-il) etan-l-ona [J. ed. Chem. 41(13), 2436 (1998)].
LC/MS tR 3.29 minutos; MS (ES+) m/z 458 (M+H)b.
¾ NMR (500 MHz, DMS0-ds) d 12.47 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.98 (app. br. s, 1 H) , 8.52 (app. br. s, 1 H) , 8.42 (app. br. s, 1 H) , 7.82-7.78 (m, 3 H) , 7.73 (br. s, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.66 (d, 1 H) , 3.45-3.34 (obs. m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.59-2.45 (obs. m5 1 H) , 2.38-2.32 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(6): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (2-metoxifenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.23 minutos; MS (ES+) m/z 486 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, CDCl3) d 11.71 (br. s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 7.60 (dd, 1 H) , 7.59 (app. br. s, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) , 7.30 (br. s, 1 H) , 7.26-7.18 (m, 1 H) , 7.05-6.90 (m, 2 H) , 6.31 (s, 1 H) , 5.88 (d, 1 H) , 5.68 (s, 1 H) , 4.02 (s, 3 H) , 3.54-3.26 (m, 2 H) , 3.00 (dd, 1 H) . 2.45 (quíntete, 1 H) .
Ejemplo 173(7): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (3 -metoxifenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona LC/MS tR 3.31 minutos; MS (ES+) m/z 486 (M+H) b .
El análisis NMR mostró una relación 2:1 de tautomeros .
Tautómero mayor: 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 10.77 (br. s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 7.61 (d, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 7.51 (br. s, 1 H) , 7.37-6.96 (m, 4 H) , 6.79 (d, 1 H) , 6.32 (s, 1 H) , 5.83 (d, 1 H) , 5.70 (s, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) , 3.53-3.25 (m, 2 H) , 3.06-2.95 (m, 1 H) , 2.53-2.40 (m, 1 H) .
Tautómero menor: XH NMR (500 MHz, CDC13) d 11.16 (br. s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 7.61 (d, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 7.51 (br. s, 1 H) , 7.37-6.96 (m, 4 H) , 6.82 (d, 1 H) , 6.36 (s, 1 H) , 5.87, (d, 1 H) , 5.70 (s, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 3.53-3.25 (m, 2 H) , 3.06-2.95 (m, 1 H) , 2.53-2.40 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(8): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (4 -metoxifenil ) -lH-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.17 minutos; MS (ES+) m/z 486 (M+H) b .
El análisis NMR mostró una relación 3:2 de tautómeros . Tautómero mayor: ¾ NMR (500 MHz, CDC13) d 10.68 (br. s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 7.68 (d, 2 H) , 7.62 (d, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 7.51 (s, 1 H) , 7.17 (s, 1 H) , 6.96-6.86 (m, 2 H) , 6.32 (s, 1 H) , 5.90-5.80 (m, 1 H) , 5.69 (s, 1 H) , 3.83 (s, 3 H) , 3.54-3.27 (m, 2 H) , 3.07-2.96 (m, 1 H) , 2.46 (quíntete, 1 H) .
Tautómero menor: ¾ NMR (500 MHz, CDC13) d 11.02 (br. s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 7.62 (d, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 7.1 (s, 1 H) , 7.42 (d, 1 H) , 7.11 (s, 1 H) , 6.96-6.86 (m, 2 H) , 6.36 (s, 1 H) , 5.90-5.80 (m, 1 H) , 5.69 (s, 1 H) , 3.83 (s, 3 H) , 3.54-3.27 (m, 2 H) , 3.07-2.96 (m, 1 H) , 2.46 (quíntete, 1 H) .
Ejemplo 173(9): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (3 -fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.59 minutos; MS (ES+) m/z 474 (M+H) b.
XK NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.21 (br. s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 7.84-7.74 (m, 3 H) , 7.60 (s, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 7.48 (dd, 1 H) , 7.35 (dd, 1 H) , 6.96 (td, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.44-3.36 (m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.60-2.45 (obs. m, 1 H) , 2,38-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(10): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (4-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.38 minutos; MS (ES+) m/z 474 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, D SO-d6) d 12.11 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.82-7.76 (m, 3 H) , 7.72 (dd, 2 H) , 7.49 (s, 1 H) , 7.14 (t, 2 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 3.47-3.35 (obs. m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.57-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.40-2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(11): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (2,4-dimetil-l, 3-oxazol- 5- il) -1H- imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona LC/MS tR 3.36 minutos; MS (ES+) m/z 475 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, CDCl3) d 10.97 (br. s, 1 H) , 8.57 (s, 1 H) , 7.60 (dd, 1 H) , 7.53 (s, 1 H) , 7.49 (d, 1 H) , 7.09 (d, 1 H) , 6.29 (s, 1 H) , 5.81 (d, 1 H) , 5.72 (s, 1 H) , 3.50-3.37 (m, 1 H) , 3.34 (dd, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.51-2.44 (m, 1 H) , 2.43 (s, 3 H) , 2.33 (s, 3 H) .
Ejemplo 173(12): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (4-pirimidinil) -lH-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó 2-bromo-l- (pirimidin-4 - il ) etan-l-ona [J. Med. Chem., 51(3), 487 (2008)].
LC/MS tR 3.33 minutos; MS (ES+) m/z 458 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, acetona-d6) d 11.59 (br. s, 1 H) , 9.30 (s, 1 H) , 8.98 (br. s, 1 H) , 8.68 (d, 1 H) , 7.88 (s, 1 H) , 7.91 (s, 1 H) , 7.78 (s, 2 H) , 7.72 (s, 1 H) , 6.12 (br. s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.83 (d, 1 H) , 3.51-3.35 (m, 1 H) , 3.12 (m, 1 H) , 3.00 (ra, 1 H) , 2.62-2.53 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(13): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (2-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3 -dihidro- 5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.58 minutos; MS (ES+) m/z 475 (M+H) .
¾ NMR (500 MHz , acetona-d6) d 11.35 (br. s, 1 H) , 9.30 (s, 1 H) , 8.17 (ra, 1 H) , 7.77 (s, 2 H) , 7.73 (s, 1 H) , 7.52 (m, 1 H) , 7.25 (m, 2 H) , 7.15 (m, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.85 (m, 1 H) , 3.47 (m, 1 H) , 3.15-3.10 (m, 1 H) , 3.10-3.05 (m, 1 H) , 2.6-2.5 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(14) : (3S) -3- [5- (4-clorofenil) -1H-imidazol-2-il] -7- {5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona LC/MS tR 3.71 minutos; MS (ES+) m/z 492 (M+H)b.
?? NMR (500 MHz , acetona-d6) d 11.25 (br. s, 1 H) , 9.30 (s, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) , 7.80 (d, 2 H) , 7.75 (s, 2 H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.55 (s, 1 H) , 7.35 (d, 2 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.78 (m, 1 H) , 3.50-3.45 (m, 1 H) , 3.15-3.10 (m, 1 H) , 3.10-3.05 (m, 1 H) , 2.6-2.5 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(15) : (3S) -3- [5- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.81 minutos; MS (ES+) m/z 492 (M+H) .
XH NMR (500 MHz , acetona-d6) d 11.32 (br. s, 1 H) , 9.30 (s, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) , 7.78-7.70 (m, 3 H) , 7.73 (s, 1 H) , 7.62 (s, 1 H) , 7.35 (m, 1 H) , 7.18 (m, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.78 (m, 1 H) , 3.50-3.45 (m, 1 H) , 3.15-3.10 (m, 1 H) , 3.10-3.05 (m, 1 H) , 2.6-2.5 (m, 1 H) .
Ejemplo 173 (16) (3S) -3- [5- (2-clorofenil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.64 minutos; MS (ES+) m/z 492 (M+H) b .
H MR (500 MHz , acetona-d6) d 11.30 (br. s, 1 H) , 9.25 (s, 1 H) , 8.20 (d, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 7.75 (s, 2 H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.38 (d, 1 H) , 7.35 (t, 1 H) , 7.18 (t, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.92 (s, 1 H) , 5.88 (d, 1 H) , 3.50-3.45 (m, 1 H) , 3.15-3.10 (m, 1 H) , 3.10-3.05 (ra, 1 H) , 2.6-2.5 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(17): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3-{5- [4- (metiltio) fenil] - 1H- imidazol-2 -il } -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.33 minutos; MS (ES+) m/z 502 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.13 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.84-7.75 (m, 3 H) , 7.63 (d, 2 H) , 7.46 (br. s, 1 H) , 7.23 (d, 2 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.43-3.27 (obs . m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.56-2.48 (obs. m, 1 H) , 2.47 (s, 3 H) , 2.38-2.22 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(18): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (4 -metilfenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.36 minutos; MS (ES+) m/z 471 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, CDCl3) d 11.07 (br. s, 0.45 H) , 10.70 (br. s. 0.55 H) , 8.53 (br. s, 1 H) , 7.59-7.66 (m, 2 H) , 7.53-7.56 (m, 1 H) , 7.51 (m, 1 H) , 7.38 (d, 1 H) , 7.15-7.23 (m, 3 H) , 6.37 (s, 0.45 H) , 6.32 (s, 0.55 H) , 5.87 (d, 0.45 H) , 5.84 (d, 0.55 H) , 5.69 (br. s, 1 H) , 3.29-3.52 (m, 2 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.51-2.41 (m, 1 H) , 2.36 (br. s, 1.35 H) , 2.35 (s, 1.65 H) .
Ejemplo 173(19): 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil) -lH-imidazol-5-il) benzonitrilo LC/MS tR 3.71 minutos; MS (ES+) m/z 481 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, acetona-d6) d 11.40 (br. s, 1 H) , 9.30 (s, 1 H) , 8.00 (d, 2 H) , 7.75 (m, 2 H) , 7.70 (m, 2 H) , 6.10 (s, 1 H) 55.95 (s, 1 H) , 5.80 (d, 1 H) , 3.50-3.45 (m, 1 H) , 3.15-3.10 (m, 1 H) , 3.05-2.55 (m, 1 H) , 2.6-2.5 (m, 1 H) .
Ejemplo 173 (20): 3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) benzonitrilo LC/MS tR 3.61 minutos; MS (ES+) m/z 481 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.06 (br. s, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.75-7.72 (m, 2 H) , 7.70-7.67 (m, 1 H) , 7.59-7.49 (m, 3 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.52-3.43 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.69-2.60 (m, 1 H) , 2.52 (br. s, 1 H) .
Ejemplo 173(21): (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol - 1-il) fenil] -3-{5- [3- (trifluorometil ) fenil] - 1H- imidazol-2 - il } -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) - indolizinona LC/MS tR 4.12 minutos; MS (ES+) m/z 525 (M+H) b .
XH MR (500 MHz , CDCl3) d 10.86 (br. s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.03 (s, 1 H) , 7.86-7.96 (m, 1 H) , 7.44-7.74 (m, 5 H) , 7.33 (d, 1 H) , 6.33 (s, 1 H) , 5.85 (d, 1 H) , 5.72 (s, 1 H) , 3.35-3.56 (m, 2 H) , 2.93-3.08 (m, 1 H) , 2.40-2.57 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(22): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (3 -hidroxifenil) -lH-imidazol-2-il] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona LC/MS tR 2.96 minutos; MS (ES+) m/z 472 (M+H) .
XH NMR (500 Hz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.76-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.24 (s, 1 H) , 7.20-7.15 (m, 1 H) , 7.14-7.06 (m, 2 H) , 6.68 (td, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.50-3.40 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.69-2.59 (m, 1 H) , 2.51-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 173(23): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (3-nitrofenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó 2-bromo-l- (3-nitrofenil) etan-l-ona [patente W2010/032010] .
LC/MS tR 4.03 minutos; MS (ES+) m/z 501 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , CDC13) d 10.95 (br. s, 1 H) , 8.60 (s, 1 H) , 8.55 (s, 1 H) , 8.05 (d, 2 H) , 7.65 (m, 1 H) , 7.60-7.50 (m, 3 H) , 7.48 (s, 1 H) , 6.35 (s, 1 H) , 5.85 (d, 1 H) , 5.72 (s, 1 H) , 3.52-3.42 (m, 2 H) , 3.10-3.02 (dd, 1 H) , 2.55-2.45 (m, 1 H) .
Ejemplo 174 : 2-bromo-l-il-metil-lH-pirazol-4-il) etan-l-ona A suspensión del ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxilíco (0.25 g) en cloruro de tionilo (4 mL) se agitó a reflujo por 30 minutos. La reacción se concentró, el residuo se azetropió con tolueno y se disolvió en acetonitrilo (5 mL) . A la solución enfriada (0°C) , se agregó una solución 2M de (trimetilsilil ) diazometano en hexanos (1.5 mL) y la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. Se agregó una solución de 33 % en peso de bromuro de hidrógeno en ácido acético (1.0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por unos 80 minutos adicionales. A la mezcla de reacción, se agregó terc-butil metil éter (20 mL) y lo precipitado resultante se aisló por filtración para dar el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.22 g) .
LC/MS tR 1.23 minutos; MS (ES+) m/z 203 y 205 (M+H) a.
Ejemplo 175: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - 1H- imidazol -2 - il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 174) .
LC/MS tR 2.79 minutos; MS (ES+) m/z 460 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 11.94 (br. s, 1 H) , 9.74 (s, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 4 H) , 7.62 (s, 1 H) , 7.17 (s, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.58 (dd, 1 H) , 3.87 (s, 3 H) , 3.40-3.27 (obs. m, 1 H) , 3.04 (dd, 1 H) , 2.64-2.46 (obs. m, 1 H) , 2.45-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 176: N- [3-bromo-5- (2-bromoacetil) tiofen-2-iljcarbamato de metilo A una suspensión de diclorometano (15 mL) de ácido 5-acetiltiofen-2-carboxílico (1.0 g) se agregó secuencialmente cloruro de oxalilo (0.32 mL) y N, -dimetilformamida (15 µ]1?) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetona (6 mL) . Se agregó a la mezcla una solución de azida de sodio (0.50 g) en agua (2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Lo precipitado resultante se aisló por filtración, se disolvió en tolueno (80 mL) y la mezcla se sometió a reflujo por 1 hora. Se agregó metanol (10 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por una hora adicional, después se concentró a aproximadamente 30 mL. Lo precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.56 g) .
LC/MS tR 1.38 minutos; MS (ES+) m/z 200 (M+H) a .
Ejemplo 177: N- [3 -bromo-5- (2-bromoacetil) tiofen-2-il] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 176 (0.46 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.68 g) .
LC/MS tR 1.84 minutos; MS (ES+) m/z 356, 358, 360 (M+H) a .
Ejemplo 178; N- [5- (2-azidoacetil) -3-bromotiofen-2-il] carbamato de metilo A una solución de N, N-dimetilformamida (15 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 177 (0.68 g) se agregó azida de sodio (0.25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó agua (100 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.51 g) .
LC/MS tR 1.81 minutos; MS (ES+) m/z 319 y 321 (M+H) a .
Ejemplo 179 : clorhidrato del N- [5- (2-aminoacetil ) tiofen-2 - il] carbamato de metilo A una solución de etanol (25 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 178 (0.51 g) se agregó secuencialmente ácido clorhídrico 2M (1.60 mL) y 5% de paladio-carbono (0.10 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y lo filtrado se concentró. El residuo se disolvió en agua (15 mL) y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se concentró para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato que tiene las siguientes propiedades físicas (0.28 g) .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 11.52 (br. s, 1 H) , 7.88 (d, 1 H) , 6.69 (d, 1 H) , 4.3 (s, 2 H) , 3.77 (s, 3 H) .
Ejemplo 180: N- { 5 - [2 - ( { 7- [5 -cloro-2 - (1H-1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol- 1- il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3 -il } formamido) cetil] tiofen-2 - il } carbamato de metilo A una solución de N, N-dimetilformamida (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 179 (0.15 g) y el compuesto preparado en el Ejemplo 17 (0,20 g) se agregó secuencialmente hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (0.23 g) y diisopropiletilamina (0.29 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (15 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se trituró en acetato de etilo y lo precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.095 g) .
LC/MS tR 1.70 minutos; MS (ES+) m/z 554 (M+H) a .
Ejemplo 181: [5- (2- { 7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo- 1,2,3,5 - tetrahidro- 3 - indoli z ini 1 ) - lH-imidazol - 5 - i 1 ) - 2 - 1ieni 1 ] carbamato de metilo A una suspensión de tolueno (3 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 180 (95 mg) se agregó secuencialmente ácido acético glacial (0.30 mL) y acetato de amonio (93 mg) y la mezcla se agitó a reflujo por 40 minutos. Se agregó acetato de amonio adicional (62 mg) y la mezcla se agitó a reflujo por 50 minutos. A la mezcla de reacción enfriada (temperatura ambiente), se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (15 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concent aron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en agua) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (14 mg) .
LC/MS tR 3.18 minutos; MS (ES+) m/z 535 (M+H) b . XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.78-7.73 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.09 (br. s, 1 H) , 6.96 (d, 1 H) , 6.50 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.78 (s, 3 H) , 3.50-3.41 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.67-2.59 (m, 1 H) , 2.48 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 182 (1) ?_ 182 (2) : 2- ({ [4- (bromoacetil) ciclohexil] carbamoil }oxi) -2-metilpropilidina y 2- ( { [4- (cloroacetil) ciclohexil] carbamoiljoxi) -2-metilpropilidina A una solución de diclorometano (100 mL) de ácido 4- {[ (terc-butoxi) carbonil] amino}ciclohexan-l-carboxílico [Eur. J. Med. Chem. 36(3), 265 (2001)] (2.80 g) se agregó l-cloro-N,N, 2-trimetil-l-propenilamina (3.05 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción enfriada (0°C) , se agregó una solución 2M de (trimetilsilil) diazometano en hexanos (11.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas . La reacción se enfrió (0°C) y se agregó una solución 48% en peso bromuro de hidrógeno en agua (0.86 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (50 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se trituró con una mezcla 1:2 de acetato de etilo y heptanos y lo sólido resultante se aisló por medio de filtración para dar los compuestos del título en una relación 1:1 que tiene las siguientes propiedades físicas (2.13 g) .
Ejemplo 182 (1) : LC/MS tR 1.99 minutos; MS (ES+) m/z 264 y 266 [M-C(CH3)3+H)a.
Ejemplo 182 (2) : LC/MS tR 1.95 minutos; MS (ES) m/z 220 [M-C(CH3)3+H)a.
Ejemplo 183: [trans- - (2 - { (3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) ciclohexil] carbamato de 2-metil-2-propanilo La misma operación que en el Ejemplo 178 ? Ejemplo 179 ? Ejemplo 180 ? Ejemplo 181 se condujo a partir de la mezcla 1:1 de compuestos preparado en el Ejemplo 182 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 180 en la operación, se usó el compuesto preparado en Ejemplo 9) .
LC/MS tR 3.27 minutos; MS (ES+) m/z 511 (M+H) b .
El análisis NMR mostró una relación 2:1 de tautómeros. Tautomero mayor: ?? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.78-7.70 (m, 2 H) , 7.68 (d, 1 H) , 6.65 (s, 1 H) , 6.58 (br. s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.71 (app. d, 1 H) , 3.59 (br. s, 1 H) , 3.43-3.31 (obs. m, 1 H) , 3.12-3.02 (m, 1 H) , 2.64-2.53 (m, 1 H) , 2.49 (t, 1 H) , 2.44-2.33 (m, 1 H) , 2.07-1.92 (m, 4 H) , 1.82-1.62 (m, 2 H) , 1.44 (s, 9 H) , 1.36-1.25 (m, 2 H) .
Tautómero menor: XK NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.78-7.70 (m, 2 H) , 7.68 (d, 1 H) , 6.71 (s, 1 H) , 6.58 (br. s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.71 (app. d, 1 H) , 3.65 (br. S, 1 H) , 3.43-3.31 (obs. m, 1 H) , 3.12- 3.02 (m, 1 H) , 2.75-2.64 (m, 1 H) , 2.64-2.53 (m, 1 H) , 2.44-2.33 (m, 1 H) , 2.07-1.92 (m, 4 H) , 1.82-1.62 (m, 2 H) , 1.44 (s, 9 H) , 1.36-1.25 (m, 2 H) .
Ejemplo 184: (3S) -3 - [5 - (trans- -aminociclohexil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 183 (0.32 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 40 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.15 g) .
LC/MS tR 2.28 minutos; MS (ES+) m/z 477 (M+H) , 239 [ (M+2H) /2]b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d») d 9.35 (s, 1 H) , 7.77-7.70 (m, 2 H) , 7.67 (d, 1 H) , 6.64 (br. s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.70 (dd, 1 H) , 3.42-3.32 (m, 1 H) , 3.08 (dd, 1 H) , 2.70 (tt, 1 H) , 2.62-2.54 (m, 1 H) , 2.54-2.45 (m, 1 H) , 2.43-2.34 (m, 1 H) , 2.09-1.91 (m, 4 H) , 1.43 (ddt, 2 H) , 1.28 (ddd, 2 H) .
Ejemplo 185: [trans-4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) ciclohexil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 184 (78 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1 mg) . (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de metilo) .
LC/MS tR 2.92 minutos; MS (ES+) m/z 535 (M+H) b. 1H NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.79-7.72 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) j 6.68 (br. s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.72 (dt, 1 H) , 3.71 (br. s, 1 H) , 3.63 (s, 3 H) , 3.45-3.35 (m, 2 H) , 3.13-3.04 (m, 1 H) , 2.64-2.54 (m, 1 H) , 2.41 (br. s, 1 H) , 2.10-1.97 (m, 2 H) , 1.80 (br. s, 2 H) , 1.71 (br. s, 2 H) , 1.40-1.29 (m, 2 H) .
Ejemplo 186: (3S) -3- [5- (trans-4-aminociclohexil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (lH-indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 44 ? Ejemplo 40 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 183 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.94 minutos; MS (ES+) m/z 511 (M+H), 255.5 [(M+2H)/2]\ XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.78-7.72 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.65 (dd, 1 H) , 3.48-3.35 (m, 1 H) , 3.08 (ddd, 1 H) , 2.75 (tt, 1 H) , 2.68 (tt, 1 H) , 2.64-2.54 (m, 1 H) , 2.33 (ddt, 1 H) , 2.01 (br. d, 2 H) , 1.93-1.84 (m, 2 H) , 1.68-1.56 (m, 2 H) , 1.37-1.24 (m, 2 H) .
Ejemplo 187 : 2- { [ (4-memoxifenil ) metil] amino}piridin-4 -carbonitrilo Una mezcla de 4-ciano-2-fluoropiridina (1.0 g) y 4- metoxibencilamina (2.25 g) se agitó a 100°C por 1 hora y se purificó por cromatografía en columna (0 a 50% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.69 g) .
LC/MS tR 1.81 minutos; MS (ES+) m/z 240 (M+H) a.
Ejemplo 188 : 1- (2- { [ (4-metoxifenil) metil] amino}piridin-4-il) etan-l-ona A una solución de éter dietílico (25 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 187 (0.8 g) se agregó una solución 1.4M de bromuro de metil magnesio en 3:1 de tolueno/tetrahidrofurano (7.2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) seguido por ácido clorhídrico 6M (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla después se basificó a pH 12 por adición de hidróxido de sodio 2 y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.47 g) .
LC/MS tR 1.35 minutos; MS (ES+) m/z 257 (M+H) a .
Ejemplo 189: dibromhidrato de 1- (2-aminopiridin-4-il) -2-bromoetan-l-ona A una solución de ácido acético glacial (7 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 188 (0.38 g) se agregó secuencialmente 33 % en peso bromuro de hidrógeno en ácido acético (1.28 mL) y bromo (76 ih) y la mezcla se agitó a 70°C por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con diclorometano (10 mL) . Lo precipitado formado se aisló por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.38 g) .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 7.88-7.83 (m, 1 H) , 7.24 (d, 1 H) , 7.01 (dd, 1 H) , 3.71 (d, 1H) , 3.64 (d, 1H) .
Ejemplo 190: (3S) -3- [5- (2-amino-4-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 189) .
LC/MS tR 2.85 minutos; MS (ES+) m/z 472 (M+H) b .
XE NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.39 (s, 1 H) , 7.85 (d, 1 H) , 7.78-7.74 (m, 2 H) , 7.73-7.69 (m, 1 H) , 7.52 (br. s, 1 H) , 6.96-6.88 (m, 2 H) , 6.17 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.50-3.41 (m, 1 H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.70-2.61 (m, 1 H) , 2.51-2.43 (m, 1 H) .
Ejemplo 191; 2-bromo-l- (6-nitropiridin-3-il) etanona A una solución agitada de 1- (6-nitropiridin-3- il) etan-l-ona [patente WO2010/089292 , página 71] (0.83 g) en tetrahidrofurano (10 mL) , se agregó N-bromosuccinimida (1.78 g) y la mezcla se agitó a 50°C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (20 a 100% de acetato de etilo en diclorometano) dando el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.53 minutos; MS (ES+) m/z 245 y 247 (M+H) a .
Ejemplo 192 : 3- [4- (6-amino-3-piridinil) -1H- imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3- dihidro-5 ( 1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 ? Ejemplo 74 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11) .
LC/MS tR 2.66 minutos; MS (ES+) m/z 472 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 11.97 (br. s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 8.25 (d, 1 H) , 7.83-7.75 (m, 3 H) , 7.66 (dd, 1H) , 7.28 (s, 1 H) , 6.43 (d, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.81 (br. s, 2 H) , 5.60 (d, 1 H) , 3.43-3.31 (obs. m, 1 H) , 3.05-2.92 (m, 1 H) , 2.52-2.43 (m, 1 H) , 2.39-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 193: dibromhidrato de 1- (6-aminopiridin-3-il) -2-bromoetan-l-ona Se trató 1- (6-aminopiridin-3-il) etan-l-ona [patente US2007/027184 , página 17] (0.46 g) como se detalla en el Ejemplo 91 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.70 g) .
? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 8.65 (d, 1 H) , 8.01 (dd, 1 H) , 6.60 (d, 1 H) , 4. 1 (s, 2 H) .
Ejemplo 194: (3S ) - 3 - [4 - (6 -amino- 3 -piridinil ) - 1H-midazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 1 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193) .
LC/MS tR 1.38 minutos; MS (ES+) m z 472 (M+H) a .
Ejemplo 195: [5 - ( 2 - ( 3S) - 7 - [5 -cloro-2 - ( 1H- tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 194 (80 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloroformiato de etilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (66 mg) .
LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 8.56 (app. br. s, 1 H) , 8.02 (app. br. s, 1 H) , 7.88 (app. br. s, 1 H)f 7.76-7.70 (m, 2 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.41 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.52-3.40 (m, 1 H) , 3.16-3.06 (m, 1 H) , 2.71-2.59 (m, 1 H) , 2.52 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 196: [5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro- - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 195 (46 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (20 mg) .
LC/MS tR 3.92 minutos; MS (ES+) m/z 564 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, metanol-d d 9.38 (s, 1 H) , 8.59 (d, 1 H) , 8.07 (d, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.78-7.73 (m, 2 H) , 7.20 (d, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.73 (dd, 1 H) , 3.52-3.41 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.72-2.61 (m, 1 H) , 2.46-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 197: [5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 194 (50 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (21 mg) .
LC/MS tR 3.29 minutos; MS (ES+) m/z 544 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.56 (br. s, 1 H) , 8.07-8.00 (m, 1 H) , 7.91-7.84 (m, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.42 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.22 (q, 2 H) , 3.50-3.41 (m, 1 H) , 3.15-3.06 (m, 1 H) , 2.69-2.60 (m, 1 H) , 2.55-2.46 (m5 1 H) , 1.32 (t, 3 H) .
Ejemplo 198: (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 194 (50 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (13 mg) . LC/MS 2.97 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) b .
? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.21 (s, 1 H) , 7.78-7.71 (m, 3 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 6.65 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.69 (d, 1 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (dd, 1 H) , 2.69-2.58 (m, 1 H) , 2.42-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 199 : l-{ [5- (6 -amino-3 -piridinil ) -1H-imidazol-2-il] metil } -4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 (1H) -piridinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193) .
LC/MS tR 2.61 minutos MS (ES+) m/z 446 (M+H) b .
XH MR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 8.21 (br. s, 1 H) } 7.81-7.72 (m, 3 H) , 7.70-7.63 (m, 2 H) , 7.26 (br. s, 1 H) , 6.66-6.62 (m, 1 H) , 6.42-6.38 (m, 1 H) , 6.05-6.00 (m, 1 H) , 5.17 (s, 2 H) .
Ejemplo 200: { 5- [2 - ( {4 - [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridiniljmetil) -lH-imidazol-5-il] -2-piridinil jcarbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 199 (200 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloroformiato de etilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (9 mg) .
LC/MS tR 3.06 minutos; MS (ES+) m/z 504 (M+H) b . 2H NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.27 (br. s, 1 H) , 10.22 (br. s, 1 H) , 9.72 (s, 1 H) , 8.63 (s, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.92-7.75 (m, 4 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.55 (br. s, 1 H) , 6.26 (S, 1 H) , 5.85 (dd, 1 H) , 5.09 (s, 2 H) , 3.64 (s, 3 H) .
Ejemplo 201: 6-amino-N-metoxi-N-metilpiridin-3-carboxamida A una solución de N, N-dimetilformamida (50 mL) del ácido 6-aminopiridin-3-carboxílico (2.0 g) se agregó clorhidrato de N , 0-dimetilhidroxilamina (1.69 g) , hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (6.06 g) y diisopropiletilamina (7.6 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (250 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 15% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.61 g) .
XK NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 8.31 (d, 1 H) , 7.69 (dd, 1 H) , 6.42 (d, 1 H) , 3.57 (s, 3 H) , 3.21 (s, 3 H) .
Ejemplo 202 : N- [ ( terc-butoxi) carbonil] -N- {5-[metoxi (metil) carbamoil] piridin-2-il } carbamato de tere-butilo El compuesto preparado en el Ejemplo 201 (0.61 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 10 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.58 g) .
LC/MS tR 1.99 minutos; MS (ES+) m/z 382 (M+H) a.
Ejemplo 203: N- (5-propanoilpiridin-2-il) carbamato de tere-butilo A una solución tetrahidrofurano enfriada (0°C) (10 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 202 (0.53 g) se agregó una solución 1M de bromuro de etilmagnesio en tetrahidrofurano (1.73 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción enfriada (0°C) , una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1.5 mL) y se agregó agua (30 mL) secuencialmente seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.43 g) .
LC/MS tR 2.03 minutos; MS (ES+) m/z 251 (M+H) a .
Ejemplo 204: N- [5- (2-bromopropanoil) iridin-2-il] carbamato de tere-butilo A una solución ácido acético glacial (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 203 (0.20 g) se agregó una solución a 33 % en peso de bromuro de hidrógeno en ácido acético (0.28 mL) seguido por bromo (41 yL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (20 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 50% de acetato de etilo en heptano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.20 g) .
LC/MS tR 2.23 minutos; MS (ES+) m/z 329 y 331 (M+H) a.
Ejemplo 205: N- (5-{2- [ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-1, 2,4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-il] -4-metil-lH-imidazol-5-il }piridin-2-il) carbamato de tere-butilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 204) .
LC/MS tR 1.66 minutos; MS (ES+) m/z 586 (M+H) a .
Ejemplo 206: (3S) -3- [5- (6 -amino-3 -piridinil ) -4-metil-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona A una solución de 1,4-dioxano (0.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 205 (42 mg) se agregó ácido clorhídrico 1M (0.4 mL) y la mezcla se calentó a 90°C por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (40 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (25 mg) .
LC/MS tR 2.53 minutos; MS (ES+) m/z 486 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.25 (s, 1 H) , 7.1 (br. s, 1 H) , 7.65-7.61 (m, 2 H) , 7.60-7.55 (m, 1 H) , 7.51 (d, 1 H) , 6.54 (d, 1 H) , 6.02 (s, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.60 (dd, 1 H) , 3.39-3.29 (m, 1 H) , 2.98 (ddd, 1 H) , 2.51 (qd, 1 H) , 2.37-2.28 (m, 1 H) , 2.18 (br. s, 3 H) .
Ejemplo 207: [5- (2 - { (3S) - 7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -4-metil-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 206 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloroformiato de etilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (28 mg) .
LC/MS tR 3.00 minutos; MS (ES+) m/z 544 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 8.41 (S, 1 H) , 7.96-7.88 (m, 2 H) , 7.77-7.73 (m, 2 H) , 7.71-7.68 (m, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.74 (dd, 1 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.51-3.42 (m, 1 H) , 3.16-3.07 (m, 1 H) , 2.69-2.60 (m, 1 H) , 2.51-2.42 (m, 1 H) , 2.36 (s, 3 H) .
Ejemplo 208: 6-cloro-5-yodopiridin-2-amina A una solución de N, -dimetilformamida (30 mL) de 2- amino-6-cloropiridina (1.0 g) se agregó N-yodosuccinimida (1.75 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas . A la mezcla de reacción, se agregó agua (200 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con diclorometano y lo precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.49 g) .
LC/MS tR 1.72 minutos; MS (ES+) m/z 254 (M+H) a.
Ejemplo 209: dibromhidrato de 1- (6-amino-2-cloropiridin-3 -il) -2-bromoetan-l-ona La misma operación que en el Ejemplo 90 ? Ejemplo 91 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 208 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.52 minutos; MS (ES+) m/z 249 y 251 (M+H) a.
Ejemplo 210 : (3S) -3- [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209) .
LC/MS tR 2.98 minutos; S (ES+) m/z 506 (M+H) b .
?? MR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.81 (app. br. s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.32 (app. br. s, 1 H) , 6.56 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.50-3.38 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.68-2.57 (m, 1 H) , 2.50 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 211: 1- { [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinin-lH-imidazol-2-il] metil} -4- [5-cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] - 2 (1H) -piridinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209) .
LC/MS tR 2.92 minutos; MS (ES+) m/z 481 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-cU) d 9.36 (s, 1 H) , 7.86 (br. s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) 5 7.70-7.64 (m, 2 H) , 7.39 (br. s, 1 H) , 6.56 (d, 1 H) , 6.40 (s, 1 H) , 6.02 (dd, 1 H) , 5.18 (s, 2 H) .
Ejemplo 212: dibromhidrato de 1- (6-amino-2-metilpiridin-3-il) -2-bromoetan-l-ona La misma operación que en el Ejemplo 90 ? Ejemplo 189 se condujo a partir de 5-bromo-6-metilpiridin-2-amina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
? NMR (500 Hz, metanol-d4) d 8.39 (d, 1 H) , 6.96 (d, 1 H) , 4.57 (s, 2 H) , 2.75 (s, 3 H) .
E emplo 213 : (3S) -3- [5- (6-amino-2-metil-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 212) .
LC/MS tR 2.62 minutos; S (ES+) m/z 486 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.77-7.73 (m, 2 H) , 7.72-7.68 (m, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 6.99 (s, 1 H) , 6.48 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.51-3.39 (m, 1 H) , 3.16-3.08 (m, 1 H) , 2.69-2.59 (m, 1 H) , 2.52-2.46 (m, 1 H) , 2.41 (s, 3 H) .
Ejemplo 214: [5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -6 -metil-2 -piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 213 (33 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloroformiato de etilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (21 mg) .
LC/MS tR 3.07 minutos; MS (ES+) m/z 544 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.89 (br. d, 1 H) , 7.77-7.70 (m, 3 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.19 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.51-3.41 (m, 1 H) , 3.15-3.07 (m, 1 H) , 2.68-2.60 (m, 1 H) , 2.56-2.40 (obs. m, 1 H) , 2.50 (s, 3 H) .
Ejemplo 215: dibromhidrato de 1- (6-amino-2-fluoropiridin-3-il) -2-bromoetan-l-ona La misma operación que en el Ejemplo 90— Ejemplo 189 se condujo a partir de 2-amino-6-fluoro-5-yodopiridina [J. Org. Chem. 71 (8), 2922 (2006)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.50 minutos; MS (ES+) m/z 233 y 235 (M+H) a.
Ejemplo 216 : (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215) .
LC/MS tR 2.94 minutos; MS (ES+) m/z 490 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.97 (app. br. s, 1 H) , 7.75-7.70 (m, 2 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.15 (br. s, 1 H) , 6.45 (dd, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.79 (d, 1 H) , 3.50-3.38 (m, 1 H) , 3.14-3.05 (m, 1 H) , 2.67-2.56 (m, 1 H) , 2.52-2.44 (m, 1 H) .
Ejemplo 217: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (6-metil-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 2-metil-5-acetil-piridina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 9) .
LC/MS tR 2.83 minutos; MS (ES+) m/z 471 (M+H)b.
? NMR (500 MHZ, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 8.73 (app. s, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 2 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.46 (br. S, 1 H) , 7.30 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.51-3.41 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.70-2.59 (m, 2 H) , 2.52 (s, 3 H) .
Ej emplo 218 : (3S) -3- [4-cloro-5- (6-metil-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (1H) -tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) - indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 217 (45 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (19 mg) .
LC/MS tR 3.18 minutos; MS (ES+) m/z 505 (M+H) .
H N R (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.75 (d, 1 H) , 8.05 (dd, 1 H) , 7.76-7.72 (m, 2 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.40 (d, 1 H) , 6,13 (s, 1 H) , 6.10 (d, 1 H, 5.72 (dd, 1 H) , 3.45 (td, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.66 (qd, 1 H) , 2.57 (s, 3 H) , 2.44-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 219 : N- [6- (2-bromoacetil) piridin-3-il]carbamato de tere-butilo La misma operación que en el Ejemplo 10 ? Ejemplo 188 ? Ejemplo 91 se condujo a partir de 5-amino-2-cianopiridina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.07 minutos; MS (ES+) m/z 315 y 317 (M+H) a . Ejemplo 220: [6 - (2 - { 7- [5 -cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -3 -piridinil) carbamato de 2 -metil -2 -propanilo La misma operación que en el Ejemplo 84 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 17 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 219) .
LC/MS tR 3.37 minutos; MS (ES+) m/z 572 (M+H) b.
*H NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.54 (d, 1 H) , 7.92 (dd, 1 H) , 7.79-7.64 (m, 4 H) 5 7.48 (s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.54-3.37 (m, 1 H) , 3.18-3.03 (m, 1 H) , 2.72-2.43 (m, 2 H) , 1.53 (s, 9 H) .
Ejemplo 221 : 3- [5- ( 5 -amino-2 -piridinil ) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 220 (130 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 206 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (104 mg) .
LC/MS tR 2.79 minutos; MS (ES+) m/z 472 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.95 (br. s, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 2 H) , 7.67 (d, 1 H) , 7.53 (br. s, 1 H) , 7.32 (br. s, 1 H) , 7.10 (dd, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.79 (d, 1 H) , 3.51-3.39 (m, 1 H) , 3.09 (dd, 1 H) , 2.65-2.56 (m, 1 H) , 2.54-2.45 (m, 1 H) .
Ejemplo 222; 3 - [5-( 5-amino-2 -piridinil) -4 -cloro- 1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 44 ? Ejempl 206 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 220 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.38 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) b . 1H NMR (500 MHz, metanol-dj) d 9.35 (s, 1 H) , 8.04 (s, 1 H) , 7.75-7.70 (m, 3 H) , 7.69-7.66 (m, 1 H) , 7.09 (dd, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.43-3.35 (m, 1 H) , 3.12-3.05 (m, 1 H) , 2.60 (qd, 1 H) , 2.50-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 223: [6- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 221 (60 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloroformiato de etilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (30.2 mg) .
LC/MS tR 3.00 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) b .
El análisis NMR mostró una relación 2:1 de tautomeros .
Tautómero mayor: H MR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.18 (s, 1 H) , 9.79 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.53 (d, 1 H) , 7.91-7.81 (m, 1 H) , 7.81-7.74 (m, 3 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.48 (d, 1 H) , 5.97 (app. s, 2 H) , 5.64 (dd, 1 H) , 3.68 (s, 3 H) , 3.40-3.30 (obs. m, 1 H) , 3.07-2.90 (m, 1 H) , 2.53-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.30 (m, 1 H) .
Tautómero menor: XH NMR (500 MHz, DMSO-d5) d 12.49 (s, 1 H) , 9.89 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.63 (d, 1 H) , 7.91-7.81 (m, 1 H) , 7.81-7.74 (m, 3 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.33 (d, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.71 (dd, 1 H) , 3.70 (s, 3 H) , 3.29-3.21 (ra, 1 H) , 3.07-2.90 (m, 1 H) , 2.53-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.29-2.21 (m, 1 H) .
Ejemplo 224; 2- (5-aminopiridin-2-il) -2-oxoetilo 2-{4 - [5-cloro-2 - (1,2,3, 4 -tetrazol - 1- il ) fenil] -2-oxopiridin-l-il } acetato El compuesto preparado en el Ejemplo 25 (0.55 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 51 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 219 en lugar de 2-bromo-l-feniletan- 1-ona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.26 g) .
LC/MS tR 1.66 minutos; MS (ES+) m/z 466 (M+H) a .
Ejemplo 225: 2 -{ 5 -[ (metoxicarbonil) amino] iridin-2-il } -2-oxoetilo 2-4- [5-cloro-2- (1,2,3, 4 -tetrazol - 1- il ) fenil] - 2 -oxopiridin- 1-il }acetato A una solución de diclorometano (25 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 224 (0.24 g) se agregó diisopropiletilamina (0.10 g) y cloroformiato de metilo (44 L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 80% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.10 g) .
LC/MS tR 3.06 minutos; MS (ES+) m/z 524 (M+H) a .
Ejemplo 226: (6- [2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil jmetil ) -lH-imidazol-5-il] -3-piridinil jcarbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 225 (102 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 52 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (17 mg) .
LC/MS tR 2.99 minutos; MS (ES+) m/z 504 (M+H) b . 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.59 (br. s, 1 H) , 7.97 (br. d, 1 H) , 7.77 (app. br. s, 1 H) , 7.77-7.71 (m, 2 H) , 7.71-7.63 (m, 2 H) , 7.55 (app. br. s, 1 H) , 6.42 (s, 1 H) , 6.03 (d, 1 H) , 5.22 (s, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) .
Ejemplo 227: 2- (5-aminopiridin-2-il) -2-oxoetilo (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-1, 2, 3 , 4 -tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-carboxilato El compuesto preparado en el Ejemplo 9 (0.39 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 51 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 219 en lugar de 2-bromo- 1 - feni letan- 1 -ona para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.54 g) · LC/MS tR 1.73 minutos; MS (ES+) m/z 492 (M+H) a .
Ejemplos 228(1) y 228(2): (3S) -7- [5-cloro-2- (1H- 1,2, 3, 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidroindolizin-3 -carboxilato de 2- (5-{ [ (terc-butoxi) carbonil] amino}piridin-2-il) -2-oxoetilo y (3S)-7-[5-cloro-2- (1H-1, 2, 3 , 4 -tetrazol- 1- il ) fenil] -5-oxo--1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3 -carboxilato de 2 - (5- {bis [ (tere-butoxi) carbonil] amino}piridin-2-il) -2-oxoetilo A una solución de diclorometano (50 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 227 (0.54 g) se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (1.19 g) y 4-dimetilaminopiridina (0.27 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 20% de metanol en diclorometano) para obtener los compuestos del título en una relación 2:1 que tienen las siguientes propiedades físicas (0.65 g) .
Ejemplo 228 (1) : LC/MS tR 2.09 minutos; S (ES+) m/z 592 (M+H) a .
Ejemplo 228(2) : LC/MS tR 2.27 minutos; MS (ES+) m/z 692 (M+H) a .
Ejemplo 229: (3S) -3- [4- [5-aminopiridin-2-il) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (1H-1, 2, 3 , 4-tetrazol-l-il) fenil] -1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-5-ona La misma operación que en el Ejemplo 52 ? Ejemplo 55 se condujo a partir de la relación 2:1 de compuestos preparado en el Ejemplo 228 (0.65 g) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.27 g) .
LC/MS tR 1.54 minutos; MS (ES+) m/z 472 (M+H) a .
Ejemplo 230: [6 - (4 -cloro-2- { (3S) - 7- [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol- 1- il) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol - 5 - il )-3 -piridinil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 128 ? Ejemplo 44 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 229 para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de metilo) .
LC/MS tR 3.99 minutos; MS (ES+) m/z 564 (M+H) b . 1H NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.97 (br. s, 1 H) , 10.00 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.73 (s, 1 H) , 7.96 (dd, 1 H) , 7.90 (d, 1 H) , 7.85-7.77 (m, 3 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.67 (dd, 1 H) , 3.70 (s, 3 H) , 3.23 (td, 1 H) , 3.02-2.92 (m, 1 H) , 2.55-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.18 (t, 1 H) .
Ejemplo 231(1) a Ejemplo 231(4) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 229 y los cloroformiatos o anhídrido acético correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 231(1): [6- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de isopropilo LC/MS tR 3.32 minutos; MS (ES+) m/z 558 (M+H) b .
El análisis NMR mostró una relación 2:1 de tautomeros .
Tautómero mayor: H NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.19 (br. s, 1 H) , 9.72 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.52 (d, 1 H) , 7.91-7.83 (m, 1 H) , 7.82-7.77 (m, 3 H) , 7.67 (d, 1 H) , 7.48 (s, 1 H) , 5.99-5.93 (m, 2 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 4.90 (septuplete, 1 H) , 3.30-3.21 (m, 1 H) , 3.04-2.93 (ra, 1 H) , 2.56-2.42 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.29 (m, 1 H) , 1.25 (d, 6 H) . Tautómero menor: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.50 (br. s, 1 H) , 9.82 (br. s, 1 H) , 9.70 (S, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 7.91-7.83 (m, 1 H) , 7.82-7.77 (m, 3 H) , 7.66 (d, 1 H) , 7.32 (s, 1 H) , 5.99-5.93 (m, 2 H) , 5.70 (dd, 1 H) , 4.90 (septuplete, 1 H) , 3.30-3.21 (m, 1 H) , 3.04-2.93 (m, 1 H) , 2.56-2.42 (obs. m, 1 H) , 2.28-2.20 (m, 1 H) , 1.27 (d, 6 H) .
Ejemplo 231(2): [6- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de isobutilo LC/MS tR 3.52 minutos; MS (ES+) m/z 572 (M+H) b .
El análisis NMR mostró una relación 1:1 de tautómeros .
XH NMR (500 MHz, CDCl3) d 11.40 y 10.88 (br. s, 1 H) , 8.55 (s, 1 H) , 8.41 (br. s, 1 H) , 8.13-7.92 (m, 1 H) , 7.87 (d, 0.5 H) , 7.61 (dd, 1 H) , 7.58-7.43 (m, 3 H) , 7.32 (br. s, 0.5 H) , 7.14-7.02 y 6.77 (m y br . s, 1 H) , 6.40 y 6.34 (br. s, 1 H) , 5.86 (t, 1 H) , 5.68 y 5.64 (br. s, 1 H) , 3.97 (d, 2 H) , 3.52-3.17 (m, 2 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.53-2.39 (m, 1 H), 1.98 (dquintete, 1 H) , 0.97 (d, 6 H) .
Ejemplo 231(3): N- [6- (2- ( (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] acetamida LC/MS tR 2.94 minutos; MS (ES+) m/z 514 (M+H) b .
El análisis NMR mostró una relación 2:1 de tautómeros .
Tautómero mayor: XH NMR (500 MHz, DMSO-dg) d 12.21 (br. s, 1 H) , 10.12 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.61 (d, 1 H) , 8.00 (dd, 1 H) , 7.82-7.77 (m, 3 H, 7.69 (d, 1 H) , 7.50 (s, 1 H) , 5.99-5.93 (m, 2 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 3.33-3.21 (m, 1 H) , 3.05-2.92 (m, 1 H) , 2.56-2.42 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.29 (m, 1 H) , 2.06 (s, 3 H) .
Tautómero menor: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.52 (br. s, 1 H) , 10.20 (s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.70 (d, 1 H) , 8.03 (dd, 1 H) , 7.82-7.77 (m, 3 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.34 (s, 1 H) , 5.99-5.93 (m, 2 H) , 5.70 (d, 1 H) , 3.33-3.21 (m, 1 H) , 3.05-2.92 (m, 1 H) , 2.56-2.42 (obs. m, 1 H) , 2.28-2.20 (m, 1 H) , 2.07 (s, 3 H) .
Ejemplo 231 (4) : [6- (2-( (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizini1 } -4-metil-lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo LC/MS tR 0.65 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) f .
XH MR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.5 (s, 0.3 H) , 12.2 (s, 0.7 H) , 9.88 (s, 0.3 H) , 9.77 (s, 0.7 H) , 9.69 (s, 0.3 H) , 9.67 (s, 0.7 H) , 8.61 (d, 0.3 H) , 8.51 (d, 0.7 H) , 7.79-7.63 (m, 5 H) , 7.47 (d, 0.7 H) , 7.31 (d, 0.3 H) , 5.97-5.92 (m, 2 H) , 5.74-5.60 (m, 1 H) , 3.69 (s, 0.9 H) , 3.67 (s, 2.1 H) , 3.41-3.17 (m, 1 H) , 3.09-2.90 (m, 1 H) , 2.61-2.22 (ra, 2 H) .
Ejemplos 232(1) y 232(2): (3S) -3- [5- (5-amino-2-piridinil) -4-metil-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol- 1-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona y N- [6- (2-( (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -4-metil-lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] acetamida La misma operación que en el Ejemplo 188 ? Ejemplo 189 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 5-amino- 2-cianopiridina para obtener los compuestos del título en una relación 4:1 que tiene las siguientes propiedades físicas.
(Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 188 en la operación, se usó una solución 3M de bromuro de etil magnesio en tetrahidrofurano . En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 9) .
Ejemplo 232 (1) : LC/MS tR 2.88 minutos; MS (ES+) m/z 508 (M+Na) , 486 (M+H) , 243 [(M+2H)/2]b.
?? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.00 (br. s, 1 H) , 7.75-7.70 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.35 (app. br. s, 1 H) , 7.11 (dd, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.74 (app. br . s, 1 H) , 3.08 (dd, 1 H) , 2.65-2.55 (m, 1 H) , 2.50-2.43 (m, 2 H) , 2.36 (br. s, 3 H) .
Ejemplo 232 (2) : LC/MS tR 2.92 minutos; MS (ES+) m/z 528 (M+H) b .
K NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.71 (d, 1 H) , 8.05 (br. s, 1 H) , 7.73 (app. s, 2 H) , 7.71-7.56 (m, 2 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.75 (d, 1 H) , 3.50-3.40 (m, 1 H) , 3.14-3.05 (m, 1 H) , 2.67-2.58 (m, 1 H) , 2.52-2.43 (obs. m, 1 H) , 2.46 (br. s, 3 H) , 2.16 (s, 3 H) .
Ejemplo 233: [6- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil) -4-metil-lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 232(1, 80 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloroformiato de etilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (22.9 mg) .
LC/MS tR 3.04 minutos; MS (ES+) m/z 544 (M+H) b.
¾ NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.60 (br. s, 1 H) , 7.95 (app. br. s, 1 H) , 7.72 (app. s, 2 H) , 7.70-7.67 (m, 1 H) , 7.62 (app. br . s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.75 (d, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.51-3.39 (m, 1 H) , 3.13-3.05 (m, 1 H) , 2.67-2.57 (m, 1 H) , 2.52-2.41 (obs. m, 1 H) , 2.47 (s, 3 H) .
Ejemplo 234: N- [5- (2 -bromoacetil ) -1 , 3 -tiazol -2 -iljcarbamato de tere-butilo A una solución de diclorometano enfriada (0°C) (4 mL) del ácido 2- [ (terc-butoxicarbonil) amino] -1, 3-tiazol-5-carboxílico (0.30 g) se agregó una solución de cloruro de oxalilo (0.13 mL) en diclorometano (1 mL) . Se agregó una gota de ?,?-dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (5 mL) . A la solución de acetonitrilo enfriada (0°C) , se agregó una solución 2M de (trimetilsilil) diazometano en hexanos (1.23 mL) y la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó una solución a 33 % en peso de bromuro de hidrógeno en ácido acético (0.20 mL) y la mezcla se agitó a 0°C por unos 20 minutos adicionales. Se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (50 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título crudo que tiene las siguientes propiedades físicas (0.37 g) .
LC/MS tR 1.92 minutos; MS (ES+) m/z 265 y 267 (M- C(CH3)3+H)a.
Ejemplo 235: (3S) -3 - [5 -2 -amino- 1 , 3 -1iazol -5- il ) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 40 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 234) .
LC/MS tR 2.79 minutos; MS (ES+) m/z 748 (M+H) , 239 [ (M+2H) /2]b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9,35 (s, 1 H) , 7.76-7.70 (m, 2 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.10 (s, 1 H) , 7.09 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.46-3.36 (m, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.66-2.56 (m, 1 H) , 2.46 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 236: diacetato de (3S) -3-5- (l-amino-6-isoquinolinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 90 ? Ejemplo 189 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 6-bromoisoquinolin-l-amina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 9) .
LC/MS tR 2.94 minutos; MS (ES+) m/z 522 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-dj) d 9.38 (s, 1 H) , 8.24 (d, 1 H) , 8.11 (br. s, 1 H) , 7.99 (d, 1 H) , 7.77-7.73 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.66 (br. s, 1 H) , 7.58 (d, 1 H) , 7.15 (d, 1 H) , 6.16 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.82 (dd, 1 H) , 3.53-3.43 (m, 1 H) , 3.14 (ddd, 1 H) , 2.67 (ddd, 1 H) , 2.54-2.44 (m, 1 H) , 1.98 (s, 6 H) .
Ejemplo 237: N- (4-carbamimidoilfenil) carbamato de metilo A una suspensión de etanol (10 mL) enfriada (0°C) de N- (4-cianofenil) carbamato de metilo [J, Chem. Soc . Perkin Trans . 1, 2587 (1984)] se agregó acetilo cloruro (4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó cloruro de acetilo adicional (1 mL) y la mezcla se agitó a 50 °C por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en etanol (10 mL) . A la solución, se agregó amonio carbonato (2.73 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Los sólidos se removieron por filtración y lo filtrado se concentró. El residuo se trituró con diclorometano (10 mL) y lo precipitado se aisló por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.66 minutos; MS (ES+) m/z 194 (M+H) a .
Ejemplos 238(1) y 238(2): N-{2- [3- (2 -bromoacetil ) -5-OXO-2 , 3 -dihidro- lH-indolizin-7-il] -4 -clorofenil } carbamato de tere-butilo y N- {4-cloro-2- [3- (2-cloroacetil) -5-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indolizin-7-il] fenil } carbamato de tere-butilo El compuesto preparado en el Ejemplo 1 (0.50 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 182 para dar una mezcla 2 : 7 de los compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas (22.9 mg) .
Ejemplo 238 (1) : LC/MS tR 2.10 minutos; MS (ES+) m/z 503 y 505 (M+Na) , 481 y 483 (M+H) a .
Ejemplo 238(2) : LC/MS tR 2.07 minutos; MS (ES+) m/z 459 (M+Na), 437 (M+H)a.
Ejemplo 239 : N- { 4 -cloro-2 - [3- (2- (4- [ (metoxicarbonil) amino] fenil) -3H-imidazol-4-il) -5-oxo-2, 3-dihidro-lH-indolizin-7-il] fenil } carbamato de tere-butilo A una suspensión de acetonitrilo (10 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 237 (0.125 g) y la relación 2:7 de compuestos preparado en el Ejemplos 238(1) y 238(2) (0.26 g) se agregó carbonato de potasio (0.16 g) y la mezcla se agitó a reflujo por 4 horas. Se agregó agua (50 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 5% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.21 g) .
LC/MS tR 1.78 minutos; MS (ES+) m/z 576 (M+H) a.
Ejemplo 240: [4 - ( 5 - { 7 - [5 - cloro- 2 - ( 1H- tetrazol - 1-il) fenil] - 5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } - lH-imidazol - 2 - il ) feni lo carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 239 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.99 minutos; MS (ES+) m/z 529 (M+H) b . *H NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.40 (s, 1 H) , 7.80-7.74 (m, 4 H) , 7.71 (d, 1 H) , 7.54 (d, 2 H) , 6.77 (s, 1 H) , 6.18 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.82 (d, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.40-3.36 (m, 1 H) , 3.06 (dd, 1 H) , 2.64-2.54 (m, 1 H) ( 2.42 (dd, 1 H) .
Ejemplo 241: [4- (4 -cloro- 5- { 7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 240 (80 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (21 mg) .
LC/MS tR 3.79 minutos; MS (ES+) m/z 563 (M+H) b.
¾ NMR (500 MHz, metanol-c^) d 9.36 (s, 1 H) , 7.78-7.72 (m, 4 H) , 7.72-7.69 (m, 1 H) , 7.55 (d, 2 H) , 6.21 (s, 1 H) , 6.05 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.40-3.34 (m, 1 H), 3.14 (ddd, 1 H) , 2.75-2.65 (m, 1 H) , 2.33 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 242 : N- [4-cloro-2- [3-{N* - [ (4-nitrofenil) carboximidoil] hidrazincarbonil } -5-oxo-l ,2,3,5-tetrahidroindolizin-7-il) feniil] carbamato de tere-butilo A una solución de tetrahidrofurano enfriada (0°C) (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 19 (0.40 g) se agregó cloroformiato de etilo (0.11 mL) y 4 -metilmorfolina (0.16 mL) y la mezcla se agitó a 0°C por 25 minutos. Se agregó una solución de N-amino-4 -nitrobencencarboximidamida [Justus Liebigs Ann. Chem. 298, 51 (1897)] en tetrahidrofurano (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (25 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 10% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.23 g) .
LC/MS tR 1.79 minutos; MS (ES+) m/z 567 (M+H) a .
Ejemplo 243 : 7- (2-amino-5-clorofenil) -3- [5- (4-nitrofeni1)-4H-1,2,4-1riazol-3-il]-l,2,3,5-1etrahidroindolizin-5-ona Una solución de ácido acético glacial (2.1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 242 (0.23 g) se agitó a 110 °C por 3 horas. A la mezcla, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (30 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 20% de metanol en acetato de etilo) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (O .086 g) .
LC/MS tR 1.97 minutos; MS (ES+) m/z 449 (M+H) a .
Ejemplo 244: 3- [5- (4 -aminofenil ) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il] -7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 41 ? Ejemplo 74 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 243 (110 mg) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (77 mg) .
LC/MS tR 3.31 minutos; MS (ES+) m/z 472 (M+H) b .
? NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 13.68 (br. s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 7.80 (app. s, 3 H) , 7.58 (d, 2 H) , 6.61 (d, 2 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.62 (d, 1 H) , 5.57 (br. s, 2 H) , 3.27-3.08 (m, 1 H) , 2.95 (dd, 1 H) , 2.58-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.15-2.00 (m, 1 H) .
Ejemplo 245: [4 - (5- { 7- [5 -cloro-2- ( lH-tetrazol - 1-il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil ) -4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 244 (65 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloroformiato de etilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (29.6 mg) .
LC/MS tR 3.67 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, CDC13) d 12.89 (br. s, 1 H) , 8.71 (br. s, 1 H) , 7.77 (app. br. s, 2 H) , 7.65-7.53 (m, 2 H) , 7.53-7.45 (m, 1 H) , 7.34 (app. br. s, 2 H) , 6.31 (br. s, 1 H) , 5.91 (br. s, 1 H) , 5.76 (app. br. s, 1 H) , 3.75 (br. s, 3 H) , 3.46-3.28 (m, 1 H) , 3.07-2.91 (m, 1 H) , 2.79-2.46 (m, 2 H) .
Ejemplo 246 : 7- (2- { [ (terc-butoxi) carbonil] amino} -5-clorofenil) -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-carboxilato de metilo A una solución de diclorometano (7.5 mL) y metanol (2.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 19 (1.0 g) se agregó una solución 2M de (trimetilsilil) diazometano en éter dietílico (2.2 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron secuencialmente ácido acético (0.5 mL) y una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (30 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (10% a 100% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.83 g) .
LC/MS tR 2.01 minutos; MS (ES+) m/z 419 (M+H) a .
Ejemplo 247 : N- (4 -cloro-2 - { 3 - [2- (dimetoxifosforil) acetil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidroindolizin-7-il } fenil) carbamato de tere-butilo A una solución tetrahidrofurano enfriada (-78°C) (20 mL) de metilfosfonato de dimetilo (1.1 mL) , se agregó una solución 2.5M de terc-butil litio en hexanos (4.0 mL) y la mezcla se agitó a -78°C por 30 minutos. Se agregó una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 246 (0.83 g) en tetrahidrofurano (10 mL) y la mezcla se agitó a -78°C por 1 hora. A la mezcla de reacción enfriada (-78 °C) , se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 mL) seguido por agua (30 mL) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20% a 100% de acetato de etilo en heptanos, después 0 a 20% de metanol en acetato de etilo) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.67 g) .
LC/MS tR 1.92 minutos; MS (ES+) m/z 511 (M+H) a .
Ejemplo 248: N- (4-cloro-2- {3- [5- (4 -nitrofenil ) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidroindolizin-7-il}fenil) carbamato de tere-butilo A una suspensión etanol de enfriada (0°C) (7 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 247 (0.67 g) y carbonato de potasio (0.27 g) se agregó (4-nitrofenil) (oxo) acetato de etilo (0.31 g) y la mezcla se agitó a 0°C por 90 minutos después a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó hidrato de hidrazina (0.6 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico 0.5 M (25 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 100% de acetato de etilo en heptanos) . El producto se trituró con una mezcla 1:2 de diclorometano y heptanos y lo sólido se recolectó por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.24 g) LC/MS 2.08 minutos; MS (ES+) m/z 576 (M+H) a .
Ejemplo 249: [4- (6- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -3-oxo-2 , 3-dihidro-4-piridazinil) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 74 ? Ejemplo 128 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 248 (0.24 g) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.075 g) . (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato metilo) .
LC/MS tR 3.69 minutos; MS (ES+) m/z 557 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.98 (br. s, 1 H) , 9.89 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.88 (d, 2 H) , 7.82-7.78 (m, 3 H) , 7.61 (s, 1 H) , 7.56 (d, 2 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.55 (dd, 1 H) , 3.68 (s, 3 H) , 3.16-3.05 (m, 1 H) , 2.97 (ddd, 1 H) , 2.59-2.46 (obs. m, 1 H) , 2.25-2.15 (m, 1 H) .
Ejemplo 250: N- (4-cloro-2-{3- [metoxi (metil) carbamoil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-7-il } fenil) carbamato de terc-butilo A una solución N, -dimetilformamida (12.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 19 (1.0 g) se agregó clorhidrato de N , O-dimetilhidroxilamina (0.36 g) , hexafluorofosfato O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (1.0 g) y diisopropiletilamina (1.2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas . La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (30 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0% a 20% de metanol en acetato de etilo) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.73 g) .
LC/MS tR 1.99 minutos; MS (ES+) m/z 448 (M+H) a .
Ejemplo 251: N- [4 -cloro-2 - (3 -formil-5 -oxo- 1 ,2,3,5-tetrahidroindolizin-7-il) fenil] carbamato de terc-butilo A una solución de tetrahidrofurano enfriada (-45°C) (6.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 250 (0.60 g) se agregó una solución 1M de hidruro de aluminio litio en tetrahidrofurano (1.6 mL) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -45°C por 30 minutos, 0°C por 90 minutos después enfriado a -45°C y se agregó una solución de sulfato hidrógeno de potasio (0.36 g) en agua (1.0 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico 1M (25 mL) , una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (30 mL) y salmuera (25 mL) , se secó y concentró para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.45 g) .
LC/MS tR 1.84 minutos; MS (ES+) m/z 389 (M+H) a .
Ejemplo 252: N- [ -cloro-2- (3-etinil-5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidroindolizin-7-il) fenil] carbamato de tere-butilo A una suspensión de metanol (15 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 251 (0.45 g) y carbonato de potasio (0.32 g) se agregó (l-diazo-2-oxopropil) fosfonato de dimetilo (0.2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (25 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 100% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.29 g) .
LC/MS tR 2.02 minutos; MS (ES*) m/z 385 (M+H) a .
Ejemplo 253: N- (2 - { 3 - [1- (4 -aminofenil ) -1H-1 , 2 , 3 -triazol-4-il] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidroindolizin-7-il } -4-clorofenil) carbamato de tere-butilo A una solución de acetonitrilo (1.2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 252 (0.14 g) se agregó clorhidrato de 4 -azidoanilina (59 mg) , sulfato de cobre(II) pentahidratado (8 mg) , una solución de ascorbato de sodio (31 mg) en agua (0.60 mL) e hidróxido de sodio 1M (0.35 mL) . La mezcla de reacción se irradió bajo condiciones de microondas (120 W) a 80°C por 1 hora y se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (30 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ((0 a 100% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.16 g) .
LC/MS tR 2.01 minutos; MS (ES+) m/z 519 (M+H) a .
Ejemplo 254: [4 - (4 - ( 7- [5 -cloro-2- ( lH-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 128 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 253 (0.16 g) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.11 g) .
(Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de metilo) .
LC/MS tR 3.88 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 9.94 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.55 (s, 1 H) , 7.83-7.74 (m, 5 H) , 7.64 (d, 2 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.79 (d, 1 H) , 3.69 (s, 3 H) , 3.39-3.33 (m, 1 H) , 3.04 (dd, 1 H) , 2.61-2.52 (m, 1 H) , 2.32 (dd, 1 H) .
Ejemplo 255: N- (4-cloro-2 - { 3 - [3 - (4 -nitrofenil) -1,2-oxazol-5-il] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-7-il } fenil ) carbamato de tere-butilo A una suspensión de terc-butanol (1.0 mL) y agua (1.0 mL) de 4 -nitrobenzaldehído (63 mg) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (29 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó trihidrato de cloramina-T (117 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos para proporcionar el óxido de nitrilo intermediario.
A la suspensión, se agregó secuencialmente polvo de cobre (2.4 mg) , sulfato de cobre(II) pentahidratado (9.4 mg) y una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 252 (145 mg) en terc-butanol (1.0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El óxido de nitrilo se preparó nuevamente como se detalló anteriormente, se agregó a la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas después a 80°C por 20 horas. A la mezcla de reacción, se agregó 10% de una solución acuosa de amoníaco (20 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo obtenido en concentración se purificó por cromatografía en columna (12% a 80% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (49.5 mg) .
LC/ S tR 2.33 minutos; MS (ES+) m/z 549 (M+H) a .
Ejemplo 256: [4- (5-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1 , 2 -oxazol-3 - il ) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 40— Ejemplo 41— Ejemplo 74 ? Ejemplo 128 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 255 (49.5 mg) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (8.4 mg) . (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de metilo) .
LC/MS tR 4.12 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, DMSO-ds) d 9.91 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.83-7.79 (m, 3 H) , 7.77 (d, 2 H) , 7.58 (d, 2 H) , 6.75 (s, 1 H) , 6.02 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H) , 5.86 (dd, 1 H) , 3.69 (s, 3 H) , 3.18 (td, 1 H) , 3.09-2.99 (m, 1 H) , 2.61-2.53 (m, 1 H) , 2.27-2.19 (m, 1 H) .
Ejemplo 257 : (2S) -2- [2-oxo-4- { [ (trifluorometil) sulfonil] oxi} -1 (2H-piridinil] -3-fenilpropanoato de 2-metil-2-propanilo La misma operación que en el Ejemplo 20 ? Ejemplo 21 ? Ejemplo 22 se condujo a partir de (2R) -3-fenil-2-{[ (trifluorometil ) sulfonil] oxi }propanoato de 2-metil-2-propanilo (WO2006/57961) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.33 (20% de acetato de etilo en hexano).
Ejemplo 258: ácido (2S) -2- [4 - (2 , 5-diclorofenil ) 2 -oxo-1 (2H) -piridinil] -3 -fenilpropanoico La misma operación que en el Ejemplo 23 ? Ejemplo 25 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 257 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 23 en la operación, se usó ácido 2,5-diclorofenilborónico) .
TLC: Rf 0.18 (10% de metanol en diclorometano) .
Ejemplo 259: ácido 4 - (4 -cloro-2 - { ( 1S) -1- [4- (2 , 5-diclorofenil) -2-oxo-l (2H) -piridinil] -2-feniletil} -1H-imidazol-5-il) benzoico La misma operación que en el Ejemplo 72 ? Ejemplo 73 ? Ejemplo 76 ? Ejemplo 49 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 258 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 72 en la operación, se usó 4 - (bromoacetil ) benzoato de metilo.
TLC: Rf 0.41 (10% de metanol en diclorometano) XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.21 (br. s, 1 H) , 8.10- 7.92 (m, 3 H) , 7.85 (s, 2 H) , 7.66-7.44 (m, 3 H) , 7.34-7.11 (m, 5 H) , 6.51-6.31 (m, 3 H) , 3.60 (dd, 1 H) , 3.39 (dd, 1 H) .
Ejemplo 260: ácido 4- (2-{ (1S) -1- [4- (2, 5-diclorofenil) - 2-oxo-l (2H) -piridinil] -2-feniletil)-lH-imidazol-5-il)benzoico La misma operación que en el Ejemplo 72 -> Ejemplo 73 ? Ejemplo 49 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 258 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 72 en la operación, se usó 4- (bromoacetil ) benzoato de metilo.
TLC: Rf 0.47 (10% de metanol en diclorometano) XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.98 (br . s, 1 H) , 8.08-7.91 (m; 5 H) , 7.86 (d, 1 H) , 7.68-7.40 (ni, 3 H) , 7.36-7.03 (m, 5 H) , 6.45 (s, 1 H) , 6.38-6.32 (m, 1 H) , 6.32-6.23 (m, 1 H) , 3.86-3.72 (m, 1 H) , 3.65-3.48 (m, 1 H) .
Ejemplo 261: ácido 3- (4-cloro-2- { (1S) -1- [4- (2 , 5-diclorofenil) -2-oxo-l (2H) -piridinil] -2 - feniletil } -1H-imidazol-5-il) benzoico La misma operación que en el Ejemplo 72 ? Ejemplo 73?Ejemplo 76 ? Ejemplo 49 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 258 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 72 en la operación, se usó 3 - (bromoacetil ) benzoato de metilo.
TLC: Rf 0.45 (10% de metanol en diclorometano) XH N R (300 MHz , DMSO-d6) d 13.29 (br. s, 1 H) , 12.98 (br. s, 1 H) , 8.31 (s, 1 H) , 8.03-7.94 (m, 2 H) , 7.89 (d, 1 H) , 7.66-7.45 (m, 4 H) , 7.31-7.11 (m, 5 H) , 6.50-6.32 (m, 3 H)5 3.60 (dd, 1 H) , 3.47-3.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 262: ácido 3 - { 2 - [ (S) - [4 - ( 2 , 5 -diclorofenil ) - 2 -oxo-1 (2H) -piridinil] (fenil ) metil] - lH-imidazol-5- il ) benzoico La misma operación que en el Ejemplo 20 ? Ejemplo 21 ? Ejemplo 22 ? Ejemplo 23 ? Ejemplo 30 ? Ejemplo 72 ? Ejemplo 73 ? Ejemplo 49 se condujo a partir de (2R) -cloro ( fenil ) acetato de metilo [Justus Liebigs Annalen der Chemie, 501, 208, (1933)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 23 en la operación, se usó ácido 2 , 5-diclorofenilborónico . En la etapa que corresponde al Ejemplo 72 en la operación, se usó 3 - (bromoacetil ) benzoato de metilo.
TLC: Rf 0.57 (10% de metanol en diclorometano) XK NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.21 (br. s, 1 H) , 12.71 (br. s, 1 H) , 8.32 (br. s, 1 H) , 7.97 (d, 2 H) , 7.77 (d, 2 H) , 7.65-7.23 (m, 10 H) , 6.54 (d, 1 H) , 6.42 (d, 1 H) .
Ejemplo 263: (4- [2- (1- {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil} -3-metoxipropil) -lH-imidazol-5-il] feniljcarbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 26 ? Ejemplo 21 ? Ejemplo 22 ? Ejemplo 23 ? Ejemplo 24 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 20 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 26 en la operación, se usó 2-cloroetil) metil éter) .
TLC: Rf 0.26 (acetato de etilo) XH NMR (300 MHz, CDC13) d 11.17 (br. s, 1 H) , 8.67-8.51 (m, 1 H) , 7.82-7.33 (m, 8 H) , 7.20 (br. s, 1 H) , 6.53-5.99 (m, 2 H) , 5.84-5.64 (m, 1 H) , 3.89-3.68 (m, 3 H) , 3.50-3.30 (m, 2 H) , 3.28-3.08 (m, 3 H) , 2.71-2.33 (m, 2 H) .
Ejemplo 264: {4- [4-cloro-2- (1- {4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil } -3-metoxipropil) -lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 263 (40 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (18 mg) .
TLC: Rf 0.57 (5% de metanol en acetato de etilo) ?? NMR (300 MHz , CDCl3) d 11.78 (br. s, 1 H) , 8.59 (s, 1 H) , 7.79-7.39 (m, 8 H) , 6.77 (s, 1 H) , 6.40 (s, 1 H) , 6.19 (br. s, 1 H) , 5.79 (d, 1 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.53-3.32 (m, 2 H) , 3.32-3.06 (m, 3 H) , 2.59 (d, 1 H) , 2.45 (br. s, 1 H) .
Ejemplo 265: (4-{2-[(lS)-l-{4 - [5 -cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil } -2 -feniletil] -1H-imidazol-4 - il } fenil ) carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 23 ? Ejemplo 24 -? Ejemplo 25 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 257 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.57 (80% de acetato de etilo en hexano) ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.30 (s, 1 H) , 9.76- 9.49 (m, 2 H) , 7.91-7.61 (m, 5 H) , 7.61-7.35 (m, 4 H) , 7.34-6.99 (m, 5 H) , 6.40-6.10 (m, 2 H) , 5.89 (dd, 1 H) , 3.66 (s, 3 H) , 3.58-3.43 (m, 1 H) , 3.27 (br. s, 1 H) .
Ejemplo 266: [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo-1 , 2 , 3 , -tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo 39 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 11 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.29 (acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 12.03 (s, 1 H) , 9.75-9.63 (m, 1 H) , 9.58 (s, 1 H) , 7.87-7.72 (m, 3 H) , 7.66-7.31 (m, 5 H) , 6.01-5.88 (m, 2 H) , 5.68-5.53 (m, 1 H) , 3.72-3.59 (m, 3 H) , 3.48-3.34 (m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.46-2.10 (m, 2 H) .
Ej emplo 267 : 5- [ (5-cloro-2-nitrofenil ) (hidroxi) metilen] -2 , 2 -dimetil- 1 , 3 -dioxan-4 , 6-diona : Una mezcla de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (11.0 g) y cloruro de tionilo (11.8 mL) se agitó a 90°C por 2 horas, después se concentró. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (50 mL) y se agregó a una solución agitada de 2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxano-4 , 6 -diona (7.86 g) y 4- (dimetilamino) iridina (13.3 g) en diclorometano (200 mL) a -12 °C. Después de ser agitada por 2 horas, la mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1M (100 mL x 3) y agua, se secó y concentró. El residuo de esta manera obtenido se trituró con acetonitrilo seguido por acetona para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (6.0 g) .
TLC: Rf 0.43 (acetato de etilo).
Ejemplo 268: (3R) -7- ( 5 -cloro-2 -nitrofenil ) -5-oxo- 2 , 3 -dihidro-5H- [1,3] tiazolo [3 , 2-a] piridin-3-carboxilato de metilo A una solución de diclorometano (80 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 267 (7.67 g) se agregó 2-metil-4 , 5 -dihidro-1 , 3 -tiazol-4-carboxilato de (4S) -metilo [Journal of Organic Chemistry, 66(20), 6756, (2001)] (1.57 g) y la mezcla agitada se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso a 0°C por 15 minutos. La mezcla de reacción después se calentó por 24 horas a 64 °C antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó agua seguido por extracción con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y salmuera, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (30-B5% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (310 mg) .
TLC: Rf 0.35 (50% de acetato de etilo en hexano) .
E emplo 269 : (3R-7- [2- (bis{ [ (2-metil-2-propanil) oxi] carbonil } amino) -5-clorofenil] -5-oxo-2, 3-dihidro-5H- [1, 3] tiazolo [3 , 2-a] piridin-3 -carboxilato de metilo A una mezcla de cloruro de amonio (250 mg) y polvo de zinc (341 mg) en agua (2.5 mL) , se agregó una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 268 (234 mg) en acetato de etilo (12.5 mL) y la mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y lo filtrado se lavó con salmuera, se secó y concentró. El residuo de esta manera obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL) y a esta solución se agregaron secuencialmente trietilamina (0.16 mL) , 4- (dimetilamino) piridina (13 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (247 mg) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C por 1 hora antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de bisulfato de potasio seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (70% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (189 mg) .
TLC: Rf 0.63 (80% de acetato de etilo en hexano) .
Ejemplo 270: [4 - (2 - { (3R) -7- [5 -cloro-2 - ( lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-2 , 3 -dihidro-5H- [1,3] tiazolo [3 , 2 -a] piridin-3 - il }- 1H- imidazol -5-il ) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 11 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 269 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
TLC: Rf 0.49 (5% de metanol en acetato de etilo, Sílice NH) XH NMR (300 MHz , CDCl3) d 10.58 (br. s, 1 H) , 8.58 (s, 1 H) , 7.72 (d, 2 H) , 7.67-7.28 (m, 4 H) , 7.26-7.06 (m, 2 H) , 6.80-6.45 (m, 1 H) , 6.23 (d, 1 H) , 6.17-5.97 (m, 1 H) , 5.80 (a, 1 H) , 4.71 (d, 1 H) , 4.00-3.65 (m, 4 H) .
Ejemplo 271(1) a Ejemplo 271(4) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se prepararon usando las alfa- bromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 11 en el proceso de Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41.
Ejemplo 271(1): [3-cloro-4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5 -oxo- 1 , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo TLC 0.55 (5% de metanol en acetato de etilo, Sílice NH) 2H NMR (300 Hz, DMS0-d6) d 12.20 (s, 1 H) , 9.82 (s, 1 H) , 9.74-9.58 (m, 1 H) , 7.93-7.84 (m, 1 H) , 7.84-7.72 (m, 3 H) , 7.62 (d, 1 H) , 7.58-7.36 (m, 2 H) , 5.96 (s, 2 H) , 5.73-5.55 (m, 1 H) , 3.73-3.61 (m, 3 H) , 3.46-3.33 (m, 1 H) , 3.10-2.87 (m, 1 H) , 2.47-2.19 (m, 2 H) .
Ejemplo 271 (2) : 6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona TLC: Rf 0.28 (10% de metanol en acetato de etilo, Sílice NH) ¾ NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.01 (s, 1 H) , 10.03 (s, 1 H) , 9.79-9.50 (m, 1 H) , 7.85-7.70 (m, 3 H) , 7.60-7.28 (m, 3 H) , 6.98-6.61 (m, 1 H) , 6.13-5.84 (m, 2 H) , 5.60 (d, 1 H) , 3.54-3.19 (m, 3 H) , 3.10-2.77 (m, 3 H) , 2.45-2.07 (m, 2 H) .
Ejemplo 271 (3) : [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l- il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de etilo TLC: Rf 0.52 (10% de metanol en acetato de etilo) ? NMR (300 ???, DMSO-d6) d 12.02 (s, 1 ?) , 9.79-9.60 (m, 1 ?) , 9.54 (s, 1 ?) , 7.95-7.68 (p?, 3 ?) , 7.68-7.34 (m, 5 ?) , 6.09-5.80 (m, 2 ?) , 5.73-5.48 (m, 1 ?) , 4.19-4.06 (m, 2 ?) , 3.46-3.35 (m, 1 ?) , 2.99 (dd, 1 ?) , 2.61-2.53 (m, 1 ?) , 2.40-2.24 (m, 1 ?) , 1.24 (t, 3 ?) .
Ejemplo 271 (4) : 4-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (1?-tetrazol- 1- il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro- 3 - indolizinil ) -1H- imidazol - 5 - il ) benzamida TLC: Rf 0.55 (10% de metanol en diclorometano) 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 12.22 (s, 1 H) , 9.72- 9.66 (m, 1 H) , 7.99-7.60 (m, 9 H) , 7.25 (br. s, 1 H) , 6.07-5.82 (m, 2 H) , 5.67-5.53 (m, 1 H) , 3.52-3.35 (m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.46-2.24 (m, 2 H) .
Ejemplo 272: 4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro- 3 - indolizinil } -1H- imidazol -5 -il) benzamida El compuesto preparado en el Ejemplo 271(4) (250 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (152 mg) .
TLC: Rf 0.64 (6% de metanol en acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 13.11 (s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.12-7.74 (m, 8 H) , 7.40 (br. s, 1 H) , 6.06-5.82 (m, 2 H) , 5.58 (dd, 1 H) , 3.28-3.15 (m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.65-2.54 (m, 1 H) , 2.33-2.11 (m, 1 H) .
Ejemplo 273: [4- (2- { (3R-7- [5 -cloro-2 - (lH-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 42 se separó por HPLC quiral preparativa (CHIRALPAK IB 50 mm x 250 mm, hexano/tetrahidrofurano/dietilamina = 20/80/0.1) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
TLC: Rf 0.50 (acetato de etilo) XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 12.03 (s, 1 H) , 9.81- 9.63 (m, 1 H) , 9.58 (s, 1 H) , 7.87-7.73 (m, 3 H) , 7.68-7.29 (m, 5 H) , 6.04-5.89 (m, 2 H) , 5.68-5.54 (m, 1 H) , 3.71-3.59 (m, 3 H) , 3.47-3.35 (m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.43-2.14 (m, 2 H) .
Ejemplo 274(1) y Ejemplo 274(2): {4-cloro-2- [ (3S) - 3- (5- {4- [ (metoxicarbonil) amino] fenil} -4-metil-lH-imidazol-2-il) -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-7- indolizinil] fenil } carbamato de 2-metil-2-propanilo ? { -cloro-2 - [ (3S) -3- [4- {4- [ (metoxicarbonil) amino] fenil) -5-metil-l, 3-oxazol-2-il) -5-oxo-1 , 2 , 3 , 5-tetrahidro-7-indolizinil] fenil }carbamato de 2-metil-2-propanilo La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 11 para obtener los productos del título en una relación 1:1 que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78) Ejemplo 274 (1) ; LC/MS tR 4.13 minutos; MS (ES+) m/z 589 (M+H) d.
Ejemplo 274 (2) : LC/MS tR 4.59 minutos; MS (ES+) m/z 590 (M+H) d.
Ejemplo 275: [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5- tetrahidro-3 - indolizinil } -5 -metil -lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 274(1) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.54 (5% de metanol en acetato de etilo, Sílice NH) ?. NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 11.87 (s, 1 H) , 9.81-9.62 (m, 1 H) , 9.58 (s, 1 H) , 7.92-7.68 (m, 3 H) , 7.54-7.36 (m, 4 H) , 6.06-5.84 (m, 2 H) , 5.63-5.40 (m, 1 H) , 3.72-3.60 (m, 3 H) , 3.47-3.35 (m, 1 H) , 3.10-2.86 (m, 1 H) , 2.47-2.39 (m, 2 H) , 2.32 (s, 3 H) .
Ejemplo 276 : [4-(2-{ (3S)-7 - [5 -cloro- 2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5 -oxo-1, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -5-metil-l, 3 -oxazol -4 - il ) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 274 (2) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.45 (5% de metanol en acetato de etilo, Sílice NH) XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9.86-9.51 (ra, 2 H) , 7.81 (app. s, 3 H) , 7.52 (app. s, 4 H) ( 6.00-5.97 (m, 2 H) , 5.66 (dd, 1 H) , 3.67 (s, 3 H) , 3.25-3.09 (m, 1 H) , 3.08-2.94 (m, 1 H) , 2.48 (s, 3H) , 2.31-2.10 (m, 2 H) .
Ejemplo 277: {4- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }metil ) -4-metil-lH-imidazol-5-±13 fenil } carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 32 para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78) .
TLC: Rf 0.32 (5% de metanol en acetato de etilo, Sílice NH) XH NMR (300 MHz, CDC13) d 10.01 (br. s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 7.68-7.59 (m, 1 H) , 7.59-7.32 (m, 7 H) , 6.63 (br. s, 1 H) , 6.54 (d, 1 H) , 5.73 (d, 1 H) , 5.08 (s, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) , 2.40 (br. s, 3 H) .
Ejemplo 278: [4- {2- [1- {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil } -2 - (3-piridinil) etil] -1H-imidazol-5-il}fenil) carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 26 ? Ejemplo 21 ? Ejemplo 22 -> Ejemplo 23 ? Ejemplo 24 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 20 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 26 en la operación, se usó clorhidrato de 3- (clorometil) piridina) .
TLC: Rf 0.30 (5% de metanol en acetato de etilo, Sílice NH) U NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.32 (s, 1 H) , 9.80-9.59 (m, 2 H) , 8.47-8.29 (m, 2 H) , 7.87-7.61 (m, 6 H) , 7.61-7.35 (m, 4 H) , 7.34-7.19 (m, 1 H) , 6.44-6.07 (m, 2 H) , 5.92 (d, 1 H) , 3.66 (s, 3 H) , 3.62-3.40 (m, 1 H) , 3.33-3.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 279: (4-f 4-cloro-2- [1- (4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H-piridinil } -2 - (3-piridinil) etil] -lH-imidazol-5-il} fenil) carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 278 (126 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (60 mg) .
TLC: Rf 0.21 (5% de metanol en acetato de etilo) ¾ NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 12.94 (s, 1 H) , 9.80 (s, 1 H) , 9.64 (s, 1 H) , 8.56-8.24 (m, 2 H) , 7.95-7.68 (m, 4 H) , 7.56 (q, 4 H) , 7.45-7.12 (m, 2 H) , 6.34-6.20 (m, 1 H) , 6.16 (d, 1 H) , 5.95 (dd5 1 H) , 3.74-3.62 (m, 3 H) , 3.54 (dd, 1 H) , 3.28 (br. s, 1 H) .
Ejemplo 280: l-azido-2-bromo-4-clorobenceno A una solución de ácido clorhídrico concentrado (100 mL) en agua (300 mL) , se agregó 2 -bromo- -cloroanilina (10.0 g) . A esta suspensión agitada, se agregó por goteo una solución de nitrito de sodio (3.68 g) en agua (150 mL) a -5°C. Después de ser agitada a -5°C por 1 hora, se agregó por goteo una solución de azida de sodio (3.46 g) en agua (15 mL) y la suspensión resultante se agitó a -5°C por una hora adicional. La mezcla de reacción después se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y concentró para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (10.7 g) .
H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.56 (d, 1 H) , 7.32 (dd, 1 H) , 7.09 (d, 1 H) .
Ejemplo 281: 1- (2 -bromo-4 -clorofenil) -1H-1 , 2 , 3 -triazol -4 -carboxilato de 2-metil-2-propanilo A una solución de tolueno (50 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 280 (2.4 g) , se agregó propiolato de tere-butilo (3 mL) y la mezcla se agitó a reflujo por 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (7 a 20% de acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2.3 g) .
LC/MS tR 4.51 minutos; MS (ES+) m/z 358 y 360 (M+H) d.
Ejemplo 282: etilo (3S) -5-oxo-7- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizincarboxilato A una solución de 1,4-dioxano (7 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 6 (500 mg) se agregó secuencialmente bis (pinacolato) diboro (393 mg) y acetato de potasio (415 mg) . La mezcla se desgasificó con argón después se agregó el complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (II) (115 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó acetato de etilo seguido por filtración con Celite. Lo filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y concentró para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (412 mg) .
XH NMR (300 MHz , CDCl3) d 6.86 (br s, 1 H) , 6.40 (br s, 1 H) , 5.11 (dd, 1 H) , 4.39-4.17 (m, 2 H) , 3.25-3.10 (m, 1 H) , 3.09-2.96 (m, 1 H) , 2.55-2.39 (m, 1 H) , 2.32-2.20 (m, 1 H) , 1.39-1.21 (m, 15 H) .
Ejemplo 283: ( 3S) - 7 - [5-cloro-2 - (4 - { [ (2 -metil -2 -propanil) oxi] carbonil } -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2 , 3, 5-tetrahidro-3-indolizincarboxilato de etilo A una solución de 1,4-dioxano (30 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 281 (1.01 g) se agregó el compuesto preparado en el Ejemplo 282 (1.10 g) y una solución de carbonato de sodio (1.20 g) en agua (6.0 mL) . A la mezcla de reacción, se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (487 mg) después la mezcla se desgasificó con argón y se agitó por 16 h a 100°C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo de esta manera obtenido se suspendió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera . La capa orgánica se secó y concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (15% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (613 mg) .
LC/MS tR 4.30 minutos; MS (ES+) m/z 485 (M+H) d.
Ejemplo 284 : 1- { 4 -cloro-2 - [(3S)-3-(5-{4- [ (metoxicarbonil) amino] fenil} -lH-imidazol-2-il) -5-oxo- 1,2,3, 5-tetrahidro-7-indolizinil] fenil } -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-carboxilato de 2-metil-2-propanilo La misma operación que en el Ejemplo 8 ? Ejemplo 38 ?Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 283 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: f 0.72 (6% de metanol en acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.02 (s, 1 H) , 9.57 (s, 1 H) , 8.99 (s, 1 H) , 7.80-7.70 (m, 3 H) , 7.62-7.37 (m, 5 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.93-5.89 (m, 1 H) , 5.60 (d, 1 H) , 3.70-3.63 (m, 3 H) , 3.52-3.36 (m, 1 H) , 3.03 (dd, 1 H) , 2.47-2.33 (m, 2 H) , 1.59-1.47 (m, 9 H) .
Ejemplo 285: 1 - { 4 - c loro - 2 - [ ( 3 S ) - 3 - ( 5 - { 4 - [ (metoxicarboni 1 ) amino] fenil}-lH-imidazol-2-il) -5-oxo-1, 2 , 3, 5-tetrahidro-7-indolizinil] fenil} -1H-1, 2 , 3 -t ria zol - 4 - carboxi 1 ato de metilo A una solución de metanol (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 284 (91 mg) se agregó una solución al 20% de metóxido de sodio en metanol (50 µ??) y la mezcla se agitó por 2 horas a 40°C. A la mezcla de reacción enfriada (0°C), se agregó una solución acuosa saturada de bisulfato de sodio seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (20% de acetato de etilo en metanol) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (52 mg) .
TLC: Rf 0.55 (6% de metanol en acetato de etilo) .
XH NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 12.02 (s, 1 H) , 9.57 (s, 1 H) , 9.11 (s, 1 H) , 7.79-7.70 (m, 3 H) , 7.61-7.36 (m, 5 H) , 6.01 (s, 1 H) , 5.92 (s, 1 H) , 5.59 (d, 1 H) , 3.87-3.80 (m, 3 H) , 3.65 (s, 3 H) . 3.51-3.35 (m, 1 H) , 3.06-2.95 (m, 1 H) , 2.47-2.25 (m, 2 H) .
Ejemplo 286: ácido 1- {4 -cloro-2 - [ (3S) -3- (5- {4- [ (metoxicarbonil) amino] fenil} -lH-imidazol-2-il) -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-7-indolizinil] fenil} -1H-1, 2 , 3-triazol-4-carboxílico A una solución de diclorometano (1.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 284 (51 mg) se agregó ácido trifluoroacético (0.5 mL) . Después de la agitación por 5 horas a 45°C, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se trituró con acetato de etilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (27 mg) .
TLC: Rf 0.41 (acetato de etilo/metanol/ácido acético, 10/5/2) .
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9.84 (s, 1 H) , 9.03 (s, 1 H) , 7.94-7.60 (m, 7 H) , 7.60-7.45 (m, 2 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.98 (d, 1 H) , 5.75 (dd, 1 H) , 3.68 (s, 3 H) , 3.30 (dt, 1 H) , 3.20-2.94 (m, 1 H) , 2.76-2.56 (m, 1 H) > 2.40-2.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 287: ácido 1- (2-bromo-4-clorofenil) -1H-1,2, 3-triazol-4-carboxílico A una solución de diclorometano (10 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 281 (2.3 g) , se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) . Después de ser agitada a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se trituró con diclorometano para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.5 g) .
LC/MS tR 4.07 minutos; MS (ES+) m/z 302, 304 (M+H) d.
Ejemplo 288: 1- (2-bromo-4 -clorofenil ) - 1H-1 , 2 , 3 -triazol-4-carboxamida A una solución de N , N-dime ilformamida (3 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 287 (500 mg) se agregó secuencialmente trietilamina (0.69 mL) y hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (753 mg) . Después de ser agitada a temperatura ambiente por 15 minutos, se agregó una solución acuosa al 28% de amoníaco (0.7 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por unos 15 minutos adicionales. A la mezcla de reacción, se agregó agua y lo precipitado resultante se recolectó por filtración. Lo precipitado se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (463 mg) .
LC/MS tR 4.02 minutos; MS (ES+) m/z 301, 303 (M+H) d .
Ejemplo 289: [4- (2- { (3S) -7- (2- [4-carbamoil-lH-1,2, 3-triazol-l-il) -5 -clorofenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 283?Ejemplo 8 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 288 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.34 (10% de metanol en acetato de etilo, Sílice H) .
XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 12.10-11.89 (m, 1 H) , 9.57 (s, 1 H) , 8.94-8.69 (m, 1 H) , 7.97 (s, 1 H) , 7.83-7.64 (m, 3 H) , 7.64-7.26 (m, 6 H) , 6.08-5.99 (ra, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.61 (d, 1 H) , 3.73-3.59 (m, 3 H) , 3.50-3.40 (m, 1 H) , 3.09-2.93 (m, 1 H) , 2.43-2.27 (m, 2 H) .
Ejemplo 290: [4 - (2 - [ (3S) -7- [5 -cloro-2 - (4 -ciano- 1H-1,2, 3 -triazol- 1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo A una solución de diclorometano (50 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 289 (70 mg) se agregó trietilamina (0.17 mL) y anhídrido trifluoroacético (0.17 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (5% de acetato de etilo en metanol, Sílice NH) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (55 mg) .
TLC: Rf 0.53 (10% de metanol en acetato de etilo, Sílice NH) .
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.04 (s, 1 H) , 9.57 (s, 1 H) , 9.37 (d, 1 H) , 7.84-7.76 (m, 3 H) , 7.62-7.51 (m, 2 H) , 7.49-7.37 (m, 3 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.65-5.57 (m, 1 H) , 3.68-3.63 (m, 3 H) , 3.47-3.36 (m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.41-2.08 (m, 2 H) .
Ejemplo 291: 1 - ( 2 -bromo- 4 -clorofenil ) - 1H- 1 , 2 , 3 -triazol-4 -carboxilato de metilo A una solución de metanol (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 287 se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.2 mL) y la mezcla se calentó a reflujo por 6 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua (5 mL) y se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (132 mg) .
TLC: Rf 0.50 (50% de acetato de etilo en hexano) .
E emplo 292 : (2S) - 2- [2-QXO-4- (4,4,5,5-tetramet il - 1,3,2 -dioxaborolan- 2 -il) -1 (2H-piridinil] -3 -fenilpropanoato2 -metil - 2 -propanilo El compuesto preparado en el Ejemplo 257 (1.88 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.35 g) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.30-7.05 (m, 6 H) , 6.93 (br s, 1 H) , 6.27 (dd, 1 H) , 5.47 (dd, 1 H) , 3.43 (dd, 1 H) , 3.25 (dd, 1 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.30 (s, 12 H) .
Ejemplo 293: 1 - (4 -cloro- 2 - { 1 - [ ( 1S ) - 1 - ( 5 - { - [ (metoxicarbonil ) amino] fenil } - 1H- imidazol- 2 - il ) -2 -feniletil] -2-oxo-l , 2 -dihidro-4 -piridinil } fenil ) -1H-1 , 2 , 3 -triazol-4-carboxilato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 283 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 292 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 283 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 291) .
XH NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 12.29 (s, 1 H) , 9.61 (s, 1 H) , 9.20-8.90 (m, 1 H) , 7.92-7.60 (m, 6 H) , 7.57-7.35 (m, 3 H) , 7.30-7.06 (m, 5 H) , 6.39-6.08 (m, 2 H) , 6.03-5.84 (m, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 3.73-3.61 (m, 3 H) , 3.59-3.40 (m, 1 H) , 3.31-3.09 (m, 1 H) .
Ej emplo 294 : 1- (2-bromo-4 -clorofenil ) -4- ( trifluorometil ) -1H-1, 2 , 3-triazolo El compuesto preparado en el Ejemplo 280 (2.0 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 281 usando 3,3,3-trifluoropropina en lugar de propiolato de tere-butilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (100 mg) .
? NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.25 (m, 1 H) , 7.81 (m, 1 H) , 7.50-7.55 (m, 2 H) .
Ejemplo 295: [4- (2-{ (1S) -1- [4-f 5-cloro-2- [4-ftrifluorometil) - 1H-1 , 2 , 3-triazol-l- il] fenil) -2-oxo-l (2H) -piridinil] -2 -feniletil } -lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 283 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 292 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 283 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 294) .
TLC: Rf 0.53 (66% de acetato de etilo en hexano) XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.00 (br. s, 1 H) , 9.19 (s, 1 H) , 8.99 (s, 1 H) , 7.87-7.60 (m, 5 H) , 7.58-7.38 (m, 3 H) , 7.38-7.31 (m, 1 H) , 7.30-6.98 (ra, 5 H) , 6.43-6.12 (m, 2 H) , 5.88 (dd, 1 H) , 3.69 (s, 3 H) , 3.57 (dd, 1 H) , 3.27 (dd, 1 H) .
Ejemplo 296 : 1- (2-bromo-4-clorofenil) -4- (tributilestanil) -1H-1, 2 , 3-triazolo El compuesto preparado en el Ejemplo 280 (1.86 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 281 usando etiniltri-n-bu ilestaño en lugar de propiolato de terc-butilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (5.03 g) .
XH NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.83 (m, 1 H) , 7.75 (dd, 1 H) , 7.50 (dd, 1 H) , 7.45 (dd, 1 H) , 1.64-1.50 (m, 6 H) , 1.42-1.24 (m, 6 H) , 1.22-1.12 (m, 6 H) , 0.89 (t, 9H) .
Ejemplo 297: 1- (2-bromo-4-clorofenil) -4 -cloro- 1H-1, 2 , 3-triazol A una solución de acetonitrilo (72 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 296 (2.42 g) se agregó N-clorosuccinimida (885 mg) y la mezcla se agitó por 1 horas a 60 °C antes del enfriamiento a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (20% de acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.0 g) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.91 (s, 1 H) , 7.79 (t, 1 H) , 7.48-7.51 1m, 2 H) .
Ejemplo 298: (4 - { 2 - [ (1S) -1- {4 - [5 -cloro-2 - (4 -cloro-lH-l,2,3-triazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil } -2 -feniletil] -lH-imidazol-5-il)fenil) carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 283 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 292 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 283 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 297) .
TLC: Rf 0.62 (66% de acetato de etilo en hexano) XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.30 (br. s, 1 H) , 9.61 (s; 1 H) , 8.65 (s, 1 H) , 7.96-7.63 (m, 5 H) , 7.63-7.35 (m, 4 H) , 7.35-7.05 (m, 5 H) , 6.47-6.09 (m, 2 H) , 5.89 (d, 1 H) , 3.77-3.62 (m, 3 H) , 3.52 (dd, 1 H) , 3.26 (d, 1 H) .
Ejemplo 299: 1- (2-bromo-4-clorofenil) - ??-pirazólo A una solución de N,N-dimetilacetamida (20 mL) de 2-bromo-4-cloro-l-fluorobenceno (2.0 g) se agregó carbonato de cesio (5.39 g) y pirazol (780 mg) , y la mezcla de reacción se agitó por 3 horas a 100 °C antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y concentró para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.52 g) .
XH NMR (300 MHz , CDC13) d 7.81 (d, 1 H) , 7.73 (d, 1 H) , 7.71 (d, 1 H) , 7.46 (d, 1 H) , 7.40 (dd, 1 H) , 6.47 (t, 1 H) .
Ejemplo 300: 1- (2-bromo-4-clorofenil) -4-fluoro-lH-pirazolo A una solución de acetonitrilo (4.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 299 (300 mg) se agregó bis (tetrafluoroborato) de l-clorometil-4-fluoro-1, 4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano (619 mg) y la mezcla de reacción se agitó por 18 horas a 70°C antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y salmuera, se secó y concentró. El residuo de esta manera obtenido se purificó por cromatografía en columna (20% de acetato de etilo en hexano) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (131 mg) .
H NMR (300 MHz , CDC13) d 7.75-7.69 (m, 2 H) , 7.60 (dd, 1 H) , 7.44 (dd, 1 H) , 7.40 (dd, 1 H) .
Ejemplo 301: (4- {2- [ (1S) -1- {4- [5-cloro-2- (4-fluoro-lH-pirazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil} -2-feniletil] -lH-imidazol-5-il } enil) carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 283 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 292 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 283 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 300) .
TLC: Rf 0.40 (50% de acetato de etilo en hexano) . ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.30 (s, 1 H) , 9.61 (s, 1 H) , 8.05-7.92 (m, 1 H) , 7.81 (d, 1 H) , 7.76-7.3 S (m, 9 H) , 7.38-7.03 (m, 5 H) , 6.47-6.10 (m, 2 H) , 5.99-5.64 (m, 1 H) , 3.69-3.61 (m, 3 H) , 3.61-3.43 (m, 1 H) , 3.30-3.16 (m, 1 H) .
Ej emplo 302 : 1- (2-bromo-4-clorofenil) -4-(trifluorometil) -lH-pirazolo Se trató 2-bromo-4-cloro-l-fluorobenceno (40 mg) con 4- (trifluorometil ) -??-pirazolo como se detalla en el Ejemplo 299 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (18 mg) .
XH NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.07 (t, 1 H) , 7.93 (s, 1 H) , 7.74 (dd, 1 H) , 7.47 (dd, 1 H) , 7.44 (dd, 1 H) .
Ejemplo 303: [4- (2-{ (1S) -1- [4 - ( 5 -cloro-2- [4- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] fenil} -2-oxo-l (2H) -piridinil] -2-feniletil} -lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 283 -? Ejemplo 25 ? Ejemplo 38 -? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 292 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 283 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 302) .
TLC: Rf 0.72 (66% de acetato de etilo en hexano) .
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.29 (s, 1 H) , 9. 1 (s, 1 H) , 8.70-8.42 (m, 1 H) , 8.14-7.95 (m, 1 H) , 7.90-7.59 (m, 6 H) , 7.59-7.37 (m, 3 H) , 7.33-6.98 (m, 5 H) , 6.43-6.06 (m, 2 H) ( 5.96-5.68 (m, 1 H, 3.66 (s, 3 H) , 3.56-3.42 (m, 1 H) , 3.29-3.06 (m, 1 H) .
Ejemplo 304: 1- (2 -bromo-4 -clorofenil ) -1H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -olo Se suspendieron 2-bromo-4 -cloro-fenilhidrazina [Journal of the American Chemical Society, 79, 934, (1957)] (800 mg) y urea (317 mg) en xileno (12 mL) y la suspensión se trató con ácido sulfúrico concentrado (266 mg) con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se calentó por 6 horas a 135°C después se dejó enfriar a 90°C, en donde se agregaron secuencialmente el ácido fórmico (420 mg) y ácido sulfúrico concentrado (46 mg) . La mezcla se calentó por 15 horas a 90 °C en el que la unió de ácido fórmico adicional (1.26 g) y ácido sulfúrico concentrado (549 mg) se agregaron. La mezcla se agitó por unas 3 horas adicionales a 90°C después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Lo precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (520 mg) .
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.4 (br. s, 1 H) , 8.48 (s, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.66-7.58 (m, 2 H) .
Ej emplo 305 : 1- (2-bromo-4-clorofenil) -3- [ (4-metoxibencil) oxi] - 1H-1 , 2 , 4 -triazol A una solución de N, -dimetilformamida (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 304 se agregó secuencialmente carbonato de potasio (452 mg) y 4-metoxibencilcloruro (256 mg) y la mezcla se agitó por 3 días a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó agua seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (30% de acetato de etilo en hexano) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (120 mg) .
TLC: Rf 0.87 (66% de acetato de etilo en hexano).
Ejemplo 306: [4- (2- [ (3S) -7- [5-cloro-2- (3-hidroxi- 1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 283 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 40 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 305 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
TLC: Rf 0.43 (10% de metanol en diclorometano) .
?? NMR (300 Hz, metanol-d4) d 8.12 (s, 1 H) , 7.73- 7.50 (m, 5 H) , 7.43 (d, 2 H) , 7.23 (s, 1 H) , 6.26 (s, 1 H) , 6.17 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.82-3.69 (m, 3 H) , 3.59-3.39 (m, 1 H) , 3.24-3.03 (m, 1 H) , 2.73-2.58 (m, 1 H) , 2.56-2.45 (m, 1 H) .
Ejemplo 307: (3S) -7- (2-amino-5-metil-3-piridinil) - 5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizincarboxilato de etilo A una solución de 1,4-dioxano (20 mL) de 2-amino-3-bromo-5-metilpiridina (1.0 g) se agregó bis (pinacolato) diboro (1.63 g) y acetato de potasio (788 mg) y la mezcla se desgasificó con argón. Después se agregó el complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (II) (218 mg) y la mezcla de reacción se agitó por 3 horas a 110°C antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró y lo filtrado se lavó con salmuera, se secó y concentró. El residuo resultante se trató con el compuesto preparado en el Ejemplo 282 como se detalla en el Ejemplo 283 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (290 mg) .
LC/MS tR 3.32 minutos; MS (ES+) m/z 314 (M+H)d.
Ejemplo 308: [4- (2- { (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1- il) -3 - iridinil] - 5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 8 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 307 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.38 (5% de metanol en acetato de etilo, Sílice NH) .
? NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 12.11-11.96 (m, 1 H) , 9.95-9.80 (m, 1 H) , 9.58 (s, 1 H) , 8.58 (d, 1 H) , 8.07 (d, 1 H) , 7.63-7.51 (m, 2 H) , 7.49-7.37 (m, 3 H) , 6.18-5.93 (m, 2 H) , 5.63 (d, 1 H) , 3.76-3.56 (m, 3 H) , 3.49-3.30 (m, 1 H) , 3.20-2.90 (m, 1 H) , 2.65-2.54 (m, 1 H) , 2.47 (br. s, 3 H) , 2.40-2.27 (m, 1 H) .
Ejemplo 309: [4- (2- { (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 7 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 41 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 7 en la operación, se usó 2-amino-5-metilfenilborónico pinacol éster del ácido) .
?? NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 12.03 (s, 1 H) , 9.65 (s, 1 H) , 9.58 (s, 1 H) , 7.62-7.54 (m, 3 H) , 7.50 (d, 3 H) , 7.45-7.37 (m, 2 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.86 (s, 1 H) , 5.60 (d, 1 H) , 3.65 (s, 3 H) , 3.45-3.35 (m, 1 H) , 3.07-2.89 (m, 1 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.40-2.23 (m, 2 H) .
Ejemplo 310: [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (4-cloro-lH- 1,2, 3-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 283 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 283 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 297) .
¾ NMR (300 MHz, DMSO-de) d 12.03 (s, 1 H) , 9.57 (s, 1 H) , 8.79-8.58 (m, 1 H) , 7.83-7.65 (m, 3 H) , 7.65-7.30 (ra, 5 H) , 6.04-5.81 (m, 2 H) , 5.61 (dd, 1 H) , 3.74-3.59 (m, 3 H) , 3.49-3.36 (m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.55 (br. s, 1 H) , 2.43-2.13 (m, 1 H) .
Ejemplo 311: 1- (2-bromo-4-fluorofenil) - 1H-tetrazolo A una solución de ácido acético glacial (10 mL) de 2-bromo-4-fluoroanilina (570 mg) se agregó ortoformiato de trimetilo (1 mL) seguido después de 30 minutos por azida de sodio (5.93 g) y la mezcla se agitó por 7 horas a 90°C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se suspendió en acetato de etilo. La suspensión de esta manera formada se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y salmuera, se secó y concentró. El residuo de esta manera obtenido se purificó por cromatografía en columna (60% de acetato de etilo en hexano) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (700 mg) .
TLC Rf 0.26 (25% de acetato de etilo en hexano) .
Ejemplo 312 : [4- (2-{ (3S) -7- [5-fluoro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 283 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 283 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 311) .
TLC Rf 0.33 (5% de metanol en acetato de etilo, Sílice NH) .
¾ NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 12.04 (s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 9.58 (s, 1 H) , 7.87-7.78 (m, 1 H) , 7.63-7.51 (m, 4 H) , 7.49-7.37 (m, 3 H) , 5.94 (app. s, 2 H) , 5.60 (d, 1 H) , 3.68-3.63 (m, 3 H) , 3.30-3.21 (m, 1 H) , 3.05-2.92 (m, 1 H) , 2.46-2.23 (m, 2 H) .
Ejemplo 313: 1- [2-yodo-4- (trifluorometil) fenil] -1H-tetrazolo Se trató 2 -yodo-4 -trifluorometilanilina (861 mg) como se detalla en el Ejemplo 311 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (873 mg) .
TLC Rf 0.24 (25% de acetato de etilo en hexano) . Ejemplo 314: [4- (2- { (3S) -5-oxo-7- [2-lH-tetrazol-l-il) -5- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 283 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 283 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 313) .
TLC Rf 0.55 (5% de metanol en acetato de etilo) . XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.03 (s, 1 H) , 9.75-9.73 (m, 1 H) , 9.58 (s, 1 H) , 8.15-8.10 (m, 1 H) , 8.04-8.01 (m, 2 H) , 7.66-7.35 (m, 5 H) , 6.04-5.96 (m, 2 H) , 5.62 (d, 1 H) , 3.67-3.64 (m, 3 H) , 3.46-3.35 (m, 1 H) , 3.12-2.90 (m, 1 H) , 2.46-2.28 (m, 2 H) .
Ejemplo 315: ácido 2- (4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1 (2H) -piridinil) ropanoico A suspensión de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (2.52 g) y DL-alanina (1.78 g) en hidróxido de sodio 1M (20 mL) se calentó a reflujo por 15 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 (22 mL) y lo precipitado resultante se recolectó por filtración. La torta filtrada se lavó con ácido clorhídrico 1M y se secó in vacuo para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2.3 g) .
LC/MS tR 2.90 minutos; MS (ES+) m/z 198 (M+H)d.
Ejemplo 316: 2- (4-hidroxi-6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil) ropanoato de etilo Una suspensión de etanol (15 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 315 (2.3 g) se trató con ácido sulfúrico concentrado (43 \ih) y la mezcla se agitó por 15 horas a 90°C. Lo precipitado próximo se recolectó por filtración, se lavó con etanol y se secó para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.78 g) .
LC/MS tR 3.47 minutos; MS (ES+) m/z 226 (M+H) d.
Ejemplo 317: (4- [2- (1- {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil } etil ) -lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 6 ? Ejemplo ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 11 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 3 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 316 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
TLC Rf 0.58 (5% de metanol en acetato de etilo) . t? NMR (300 MHz, CDC13) d 11.01 (br. s, 1 H) , 8.69-8.37 (m, 1 H) , 7.76-7.45 (m, 5 H) , 7.39 (d, 2 H) , 7.18 (s, 1 H) , 6.69 (br. s, 1 H) , 6.36 (s, 1 H) , 5.73 (br. s, 1 H) , 5.62-5.46 (m, 1 H) , 3.85-3.70 (m, 3 H) , 2.50 (br. s, 3 H) , 1.99 (d, 3 H) .
Ejemplo 318: (4- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6 -metil-2 -oxo- 1 (2H) -piridinil }etil) - lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 315 ? Ejemplo 316 ? Ejemplo 6 ? Ejemplo 7 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 11 ? Ejemplo 38 -? Ejemplo 39 se condujo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 315 en la operación, se usó glicina en lugar de DL-alanina.) TLC Rf 0.42 (5% de metanol en acetato de etilo, Sílice NH) .
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 11.97 (s, 1 H) , 9.75-9.64 (m, 1 H) , 9.58 (s, 1 H) , 7.86-7.73 (m, 3 H) , 7.63-7.50 (m, 2 H) , 7.49-7.36 (m, 3 H) , 6.12-5.95 (m, 1 H) , 5.91 (d, 1 H) , 5.25-5.08 (m, 2 H) , 3.70-3.60 (m, 3 H) , 2.55-2.53 (m, 3 H) .
Ejemplo 319: {4- [2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-etil-2-oxo-l (2H) -piridinil jmetil) -lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 315 ? Ejemplo 316 ? Ejemplo 6 ? Ejemplo 7 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 11 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir de 6-etil-4-hidroxi-2-pirona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 315 en la operación, se usó glicina en lugar de DL-alanina) .
TLC Rf 0.50 (acetato de etilo).
XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 11.93 (s, 1 H) , 9.77-9.63 (m, 1 H) , 9.58 (s, 1 H) , 7.85-7.80 (m, 3 H) , 7.65-7.36 (m, 5 H) , 6.33-6.04 (m, 1 H) , 5.72-5.49 (m, 1 H) , 5.17 (s, 2 H) , 3.74-3.61 (m, 3 H) , 3.00-2.75 (m, 2 H) , 1.10-0.91 (m, 3 H) .
Ej emplo 320 : 4-cloro-2- (6-cloro-2-metil-4-pirimidinil) anilina A una solución de 1,4-dioxano (150 mL) de 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (2.0 g) agitada bajo una atmósfera de argón, se agregó 4 -cloro-2 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina (3.11 g) y solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (18.5 mL) . La mezcla se desgasificó con argón después se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio(O) (0.71 g) y la mezcla se agitó por 2 horas a 100°C. A la mezcla de reacción, se agregó acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y salmuera, se secó y concentró. El residuo de esta manera obtenido se trituró con diclorometano para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.6 g) .
XH NM (300 MHz, CDCl3) d 7.54 (d, 1 H) , 7.48 (s, 1 H) , 7.18 (dd, 1 H) , 6.69 (d, 1 H) , 6.13 (br. s, 2 H) , 2.75 (s, 3 H) .
Ejemplo 321: 6- (2-amino-5-clorofenil) -2-metil- (3H) -pirimidinona A suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 320 (1.2 g) en ácido clorhídrico 5 M (30 mL) se sometió a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se azetropió con etanol y tolueno para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.7 g) .
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 7.38 (d, 1 H) , 7.17 (dd, 1 H) , 6.80 (d, 1 H) , 6.46 (s, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 4.50-3.50 (obs . m, 3 H) .
Ejemplo 322: [4- (2-amino-5-clorofenil) -2-metil-6-oxo-1 (6H) -pirimidinil] acetato de 2-metil-2-propanilo A una solución de N, N-dimetilformamida (30 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 321 (0.69 g) se agregó bromoacetato de tere-butilo (0.45 mL) y carbonato de potasio (1.06 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y concentró. El residuo de esta manera obtenido se purificó por cromatografía en columna (15 a 50% de acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (370 mg) .
XK NMR (300 MHz, CDC13) d 7.37 (d, 1 H) , 7.12 (dd, 1 H) , 6.62 (d, 1 H) , 6.60 (s, 1 H) , 5.38 (br. s, 2 H) , 4.74 (s, 2 H) , 2.51 (s, 3 H) , 1.50 (s, 9 H) .
Ejemplo 323: {4- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-metil-6-oxo-l (6H) -pirimidinil jmetil ) - 1H- imidazol-5-il] feniljcarbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 24 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 322 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC Rf 0.58 (5% de metanol en acetato de etilo) . ? NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.10 (br. s, 1 H) , 9.73 (s, 1 H) , 9.57 (s, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 7.92-7.70 (m, 2 H) , 7.60 (d, 2 H) , 7.55-7.26 (m, 3 H) , 6.53 (s, 1 H) , 5.18 (s, 2 H) , 3.65 (s, 3 H) , 2.55-2.44 (obs. m, 3 H) .
Ejemplo 324: [4 - ibromoacetil) fenil] carbamato de 2-metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 77 ? Ejemplo 78 se condujo a partir de 4-aminoacetophenona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 77 en la operación, se usó cloroformiato de 2 -metoxietilo) TLC Rf 0.40 (50% de acetato de etilo en hexano) .
Ejemplo 325: (4- [2- ((4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-metil-6-oxo-l (6H) -pi imidinil } -metil) -1H-imidazol-5-il] fenil }carbamato de 2-metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 24 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 322 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324) .
TLC Rf 0.52 (5% de metanol en acetato de etilo) .
XH NMR (300 MHz, D S0-d6) d 12.10 (s, 1 H) , 9.75-9.63 (m, 2 H) , 8.04-7.92 (m, 1 H) , 7.92-7.69 (m, 2 H) , 7.62-7.34 (m, 5 H) , 6.70-6.33 (m, 1 H) , 5.18 (s, 2 H) , 4.23-4.13 (m, 2 H) , 3.71-3.46 (m, 2 H) , 3.28-3.26 (m, 3 H) , 2.55-2.44 (obs . m, 3 H) .
Ejemplo 326: (4- [4-cloro-2- ( {4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-metil-6-oxo-l (6H) -pirimidinil jmetil ) -lH-imidazol-5-il] feniljcarbamato de 2-metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 325 (39 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (11 mg) .
TLC Rf 0.83 (5% de metanol en acetato de etilo) . XK NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.84 (s, 1 H) , 9.88 (s, 1 H) , 9.74 (s, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.91-7.71 (m, 2 H) , 7.69-7.34 (m, 4 H) , 6.51 (s, 1 H) , 5.17 (s, 2 H) , 4.28-4.13 (m, 2 H) , 3.67-3.49 (m, 2 H) , 3.29 (s, 3 H) , 2.39 (s, 3 H) .
Ejemplo 327 : 3-{ [5- ( 6 -amino-3 -piridinil ) -1H-imidazol-2-il]metil)-6- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2-metil-4 (3H) -pirimidinona La misma operación que en el Ejemplo 24 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 322 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193) .
TLC Rf 0.20 (5% de metanol en acetato de etilo) . ?? NMR (300 MHz, DMS0-ds) d 12.07 (s, 1 H) , 9.73 (s, 1 H) , 8.29-8.17 (m, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 7.92-7.73 (m, 2 H) , 7.65 (d, 2 H) , 7.31 (s, 1 H) , 6.52 (s, 1 H) , 6.42 (d, 1 H) , 5.78 (d, 1 H) , 5.17 (s, 2 H) , 2.55-2.44 (obs. m, 3 H) .
Ejemplo 328: 3 - { [5 - ( 6 -amino- 3 -piridinil ) -4 -cloro-1H- imidazol-2 - il] metil } -6- [5-cloro-2- ( 1H- tetrazol -1-il) fenil] -2-metil-4 (3H) -pirimidinona El compuesto preparado en el Ejemplo 327 (30 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (7 mg) .
TLC Rf 0.62 (5% de metanol en acetato de etilo) . ? NMR (300 MHz, metanol-d4) d 9.44 (s, 1 H) , 8.18 (d, 1 H) , 8.03-7.85 (m, 1 H) , 7.84-7.56 (m, 3 H) , 6.64 (dd, 1 H) , 6.50 (s, 1 H) , 5.25 (s, 2 H) , 2.46 (s, 3 H) .
Ejemplo 329 : (6S) -6- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7 , 8-dihidropirrolo [1, 2 -a] irimidin- (6H) -ona La misma operación que en el Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 -> Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 35 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215) .
LC/MS tR 2.86 minutos; MS (ES+) m/z 491 (M+H) b.
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.22 (br. s, 1 H) , 9.73 (s, 1 H) , 7.99 (dd, 1 H) , 7.96 (d, 1 H) , 7.85 (dd, 1 H) , 7.82 (d, 1 H) , 7.11 (d, 1 H) , 6.36 (dd, 1 H) , 6.35 (s, 1 H) , 6.26 (br. s, 2 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.18 (ddd, 1 H) , 2.76 (ddd, 1 H) , 2.59-2.52 (obs . m, 1 H) , 2.24-2.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 330: (65) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7 , 8 -dihidropirrolo [1, 2 -a] irimidin- (6H) -ona La misma operación que en el Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 44 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 35 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193) .
LC/MS tR 2.78 minutos; MS (ES+) m/z 507 (M+H) b.
XH NMR (300 MHz, metanol-d4) d 9.45 (s, 1 H) , 8.20 (d, 1 H) , 7.92 (d, 1 H) , 7.80-7.73 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 6.65 (d, 1 H) , 6.36 (s, 1 H) , 5.65 (dd, 1 H) , 3.30-3.22 (m, 1 H), 2.91 (ddd, 1 H) , 2.67 (dq, 1 H) , 2.34 (ddt, 1 H) .
Ejemplo 331 : (6S) -6- [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -7 , 8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona La misma operación que en el Ejemplo 8 -» Ejemplo 9 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 35 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209) .
TLC Rf 0.40 (10% de metanol en acetato de etilo). ¾ NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.23 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.02-7.91 (m, 2 H) , 7.88-7.72 (m, 2 H) , 7.42 (d, 1 H) , 6.55-6.24 (m, 4 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.25-3.07 (m, 1 H) , 2.83-2.66 (m, 1 H) , 2.59-2.52 (obs. m, 1 H) , 2.31-2.13 (m, 1 H) .
Ejemplo 332: [6- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il}-lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 55 ? Ejemplo 128 ? Ejemplo 44 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 35 para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 219. En la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de 2 -metoxietilo) .
LC/MS tR 3.87 minutos; MS (ES+) m/z 609 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 13.09 (br. s, 1 H) , 10.12 (br. s, 1 H) , 9.73 (s, 1 H) , 8.76 (d, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.96 (dd, 1 H) , 7.91 (d, 1 H) , 7.86 (dd, 1 H) , 7.82 (d, 1 H) , 6.33 (S, 1 H) , 5.65 (dd, 1 H) , 4.25 (dd, 2 H) , 3.61-3.57 (m, 2 H) , 3.30 (s, 3 H) , 3.08 (td, 1 H) , 2.77 (ddd, 1 H) , 2.60-2.53 (m, 1 H) , 2.18-2.08 (m, 1 H) .
Ejemplo 333: (6S) -2- [ (4-metilbencensulfonil) oxi] -4-???-4?, 6H, 7H, 8H-pirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de etilo A una suspensión agitada de (2S) -5-aminopirrolidina-2 -carboxilato etilo [J. Org. Chem. 52(26), 5717 (1987)] (300 mg) , sal potásica del monoetil éster del ácido malónico (531 mg) y EDOHCl (598 mg) en N,N-dimetilformamida (3 mL) , se agregó diisopropiletilamina (0.326 mL) . La suspensión se agitó a 60°C por 16 horas. La mezcla se enfrió a 5°C después se trató con diisopropiletilamina (0.326 mL) y cloruro de p-toluensulfonilo (357 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se vertió agua en la mezcla de reacción. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (70% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (362 mg) .
LC/MS tR 1.93 minutos; MS (ES+) m/z 401 (M+Na) , 379 (M+H) a.
Ejemplo 334: (6S) -2 - (2 -amino-5-clorofenil ) -4 -oxo-4H, 6H, 7H, 8H-pirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de etilo A una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo 333 (30 g) , 4 -cloro-2 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) anilina (24.1 g) y trifenilfosfina (2.08 g) en tolueno (360 mL) , se agregaron carbonato de sodio (25.2 g) en agua (120 mi) y dicloruro de bis (trifenilfosfosfina) paladio(II) (2.78 g) . La mezcla se agitó a 100°C por 6 horas bajo una atmósfera de argón. Los materiales insolubles se removieron por filtración. El residuo resultante se lavó con acetato de etilo (150 mL) y agua (150 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (90 mL) , se secaron y concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (70% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (19.3 g) .
LC/MS tR 1.81 minutos; MS (ES+) m/z 334 (M+H) .
Ejemplo 335: ácido (6S) -2- (2-amino-5-clorofenil) -4-OXO-4H, 6H, 7H, 8H-pirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6 -carboxílico Una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 334 (17.5 g) en ácido clorhídrico 2M (160 mL) y 1,4-dioxano (40 mL) se agitó a 90°C por 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Lo precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con 1,4-dioxano y se secó para dar el compuesto del título (10.4 g) como la sal de clorhidrato. Lo filtrado se enfrió en un baño de hielo y se trató con hidróxido de sodio 5 M a pH 3-4. La mezcla acuosa se saturó con sulfato de amonio y se extrajo con acetato de etilo/metanol (85/15) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el compuesto del título (7.2 g) como la base libre.
LC/MS tH 1.52 minutos; MS (ES+) m/z 306 (M+H) a .
Ejemplo 336: ácido (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4H, 6H, 7H, 8H-pirrolo [1,2-a] pirimidin-6-carboxílico El compuesto preparado en el Ejemplo 335 (4.34 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (3.24 g) .
LC/MS tR 1.40 minutos; MS (ES+) m/z 739 (2M+Na) , 381 (M+Na) , 359 (M+H), 331 (M-N2+H)a.
Ejemplo 337: ácido 3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) benzoico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 -» Ejemplo 37 ? Ejemplo 55 ? Ejemplo 24 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 11 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó 3- (2-bromoacetil) benzoato de metilo [J. Med. Chem., 13(4), 674 (1970)]).
LC/MS tR 3.08 minutos; MS (ES+) m/z 500 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.32 (app. s, 1 H) , 7.93-7.84 (m, 2 H) , 7.78-7.72 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.47 (t, 1 H) , 7.41 (s, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 3.48 (td, 1 H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.72-2.62 (m, 1 H) , 2.55-2,44 (m, 1 H) .
Ejemplo 338: ácido 3- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol-5- il ) benzoico A una solución de tetrahidrofurano enfriada (0°C) (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 337 (90 mg) se agregó una solución de imidazolidina-2 , 4-diona de 1,3-dicloro-5 , 5-dimetilo (25 mg) en tetrahidrofurano (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 0.5 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa al 20% de tiosulfato de sodio (1 mL) y la mezcla se agitó por 5 minutos antes de ser diluida con agua y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (18 mg) .
LC/MS tR 3.88 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H)b.
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.40 (app. s, 1 H) , 8.04-7.92 (m, 2 H) , 7.79-7.68 (m, 3 H) , 7.58 (t, 1 H) , 6.18 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.75 (dd, 1 H) , 3.53-3.41 (m, 1 H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.72-2.61 (m, 1 H) , 2.46-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 339: 2- (4-acetil) fenil) acetato de metilo Se trató (4-bromofenil) acetato de metilo (0.50 g) como se detalla en el Ejemplo 139 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.26 g) · LC/MS tR 1.60 minutos; MS (ES+) m/z 234 (M+H+MeCN) , 193 (M+H) a.
Ejemplo 340: 2- [4- (2-bromoacetil) fenil] acetato de metilo A una solución de diclorometano (4 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 339 (0.21 g) se agregó bromo (3 L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto del título crudo que tiene las siguientes propiedades físicas (0.28 g) .
LC/MS tR 1.82 minutos; MS (ES+) m/z 271 y 273 (M+H) a .
Ejemplo 341: [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] acetato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 340 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.54 minutos; MS (ES+) m/z 528 (M+H) a .
Ejemplo 342: ácido [4- [2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] acético A una solución de 1,4-dioxano (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 341 (90 mg) se agregó ácido clorhídrico 1M (0.85 mL) y la mezcla se calentó a 90°C por 3 horas. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (21 mg) .
LC/MS tR 2.96 minutos; MS (ES+) m/z 514 (M+H)b.
NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.39 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.05 (br. s, 1 H) , 7.86-7.80 (m, 2 H) , 7.77-7.69 (m, 3 H) , 7.41 (d, 2 H) , 6.07 (s, 1 H) , 6.02 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 3.64 (s, 2 H) , 3.27-3.24 (m, 1 H) , 3.14-3.05 (m, 1 H) , 2.75-2.65 (m, 1 H) , 2.38-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 343: ácido [4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] acético La misma operación que en el Ejemplo 338 ? Ejemplo 342 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 341 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.83 minutos; MS (ES+) m/z 548 (M+H) b.
? NMR (500 Hz, DMSO-d6) d 12.99 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.88-7.78 (m, 3 H) , 7.63 (d, 2 H) , 7.35 (d, 2 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.58 (dd, 1 H) , 3.59 (s, 2 H) , 3.40-3.20 (obs. m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.60-2.50 (obs. m, 1 H) , 2.25-2.15 (m, 1 H) .
E emplo 344 : 2-(3-{2-[(3S)-7- [5-cloro-2- (1H- 1,2,3, 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidroindolizin-3 - il] -lH-imida2ol-5-il)fenil) acetato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 340 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de (3-bromofenil) acetato de metilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.57 minutos; MS (ES+) m/z 528 (M+H) a .
Ejemplo 345: ácido [3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] acético El compuesto preparado en el Ejemplo 344 (270 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 342 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (260 mg) .
LC/ S tR 3.00 minutos; MS (ES+) m/z 514 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.34 (br. s, 1 H) , 12.15 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 7.87-7.74 (m, 3 H) , 7.62-7.54 (m, 2 H) , 7.51 (br. s, 1 H) , 7.30 (m, 1 H) , 7.10 (m. 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.65 (d, 1 H) , 3.40-3.30 (obs. m, 1 H) , 3.59 (s, 2 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.55-2.45 (obs. m, 1 H) , 2.35 (m, 1 H) .
Ejemplo 346: ácido [3- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l,2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] acético La misma operación que en el Ejemplo 338 ? Ejemplo 342 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 344 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.84 minutos; MS (ES+) m/z 548 (M+H) b .
? NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 13.02 (br. s, 1 H) , 12.42 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.89-7.75 (m, 3 H) , 7.65-7.56 (m, 2 H) , 7.42 (t, 1 H) , 7.23 (d, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.58 (dd, 1 H) , 3.62 (s5 2 H) , 3.30-3.23 (m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.58-2.53 (m, 1 H) , 2.20 (app. t, 1 H) .
Ejemplo 347: ácido 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol - 5 -il) -2-tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 234 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 55 ? Ejemplo 24 se condujo a partir de ácido 5- (metoxicarbonil) tiofene-2-carboxílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11) .
LC/MS tR 3.38 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.73 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 2 H) , 7.41 (s, 1 H) , 7.27 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.50-3.40 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.49 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 348: ácido 5- (4 -cloro-2 - { (3S) -7- [5-cloro-2 -(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 - tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico El compuesto preparado en el Ejemplo 347 (95 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (17 mg) .
LC/MS tR 3.81 minutos; MS (ES+) m/z 540 (M+H) b .
? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.78- 7.65 (m, 4 H) , 7.38 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.70 (dd, 1 H) , 3.50-3.39 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.66 (qd, 1 H) , 2.43-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 349(1) a Ejemplo 349(4) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 347 usando las sales de clorhidrato de amina correspondientes, empleando el método como se detalla en el Ejemplo 114.
Ejemplo 349 (1) : 5-(2-((3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H- imidazol - 5 - il ) -2 -1iofencarboxamida LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 505 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.77-7.67 (m, 3 H) , 7.62 (d, 1 H) , 7.39 (s, 1 H) , 7.26 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.46 (td, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.72-2.58 (m, 1 H) , 2.54-2.44 (m, 1 H) .
E emplo 349 (2) : 5-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5- il) -N-meti1-2 -1iofencarboxamida LC/MS tR 3.22 minutos; MS (ES+) m/z 519 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.78- 7.64 (m, 3 H) , 7.53 (d, 1 H) , 7.37 (s, 1 H) , 7.23 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.75 (dd, 1 H) , 3.44 (td, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.89 (s, 3 H) , 2.68-2.57 (m, 1 H) , 2.53-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 349 (3) : 5-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l- il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N-etil-2 -tiofencarboxamida LC/MS tR 3.40 minutos; MS (ES+) m/z 533 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.78-7.63 (m, 3 H) , 7.57 (d, 1 H) , 7.41 (s, 1 H) , 7.25 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.49-3.33 (m, 3 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.72-2.59 (m, 1 H) , 2.46 (tt, 1 H) , 1.21 (t, 3 H) .
Ejemplo 349(4): 5- (2- ( (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol -5 -il) -N, -dimetil-2 -tiofencarboxamida LC/MS tR 3.36 minutos; MS (ES+) m/z 533 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.76-7.64 (m, 3 H) , 7.42 (app. s, 2 H) , 7.26 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.41 (dd, 1 H) , 3.21 (br. s, 6 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.74-2.60 (m, 1 H) , 2.52-2.40 (m, 1 H) . Ejemplo 350(1) a Ejemplo 350(3) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 347 usando las aminas correspondientes, empleando el método como se detalla en el Ejemplo 70.
Ejemplo 350(1) : 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l- il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N- (2 -metoxietil ) -2 -tiofencarboxamida LC/MS tR 3.29 minutos; MS (ES+) m/z 563 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.75- 7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.58 (d, 1 H) , 7.37 (br. s, 1 H) , 7.23 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.75 (dd, 1 H) , 3.56-3.50 (m, 4 H) , 3.49-3.40 (m, 1 H) , 3.37 (s, 3 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H), 2.48 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 350 (2) : 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N- [2- (2-metoxietoxi) etil] -2-tiofencarboxamida LC/MS tR 3.34 minutos; MS (ES+) m/z 607 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.76- 7.72 (ra, 2 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.60 (d, 1 H) , 7.37 (br. s, 1 H) , 7.25 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.66-3.62 (m, 4 H) , 3.58-3.52 (m, 4 H) , 3.49-3.40 (m, 1 H) , 3.37 (s, 3 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.53-2.44 (m, 1 H) .
Ejemplo 350 (3) : 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro- 3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N- [2- (4-raorfolinil) etil] -2-tiofenearboxaraida LC/MS tR 2.70 minutos; MS (ES+) m/z 618 (M+H) , 309.5 [ (M+2H) /2]b.
K NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.56 (d, 1 H) , 7.39 (br. s, 1 H) , 7.24 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.75 (dd, 1 H) , 3.70 (app. t, 4 H) , 3.51 (t, 2 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.69-2.43 (m, 8 H) .
Ejemplo 351(a) a Ejemplo 351(4) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 348 usando las sales de clorhidrato de amina correspondientes, empleando el método como se detalla en el Ejemplo 114.
Ejemplo 351(1): 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-mdolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxamida LC/MS tR 3.57 minutos; MS (ES+) m/z 539 y 541 (M+H) b . 1H NM (500 MHz, DMSO-d6) d 13.31 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.89-7.76 (m, 3 H) , 7.72 (d, 1 H) , 7.54-7.19 (m, 2 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.54 (d, 1 H) , 3.33-3.21 (obs. m, 1 H) , 2.98 (dd, 1 H) , 2.60-2.52 (obs. m, 1 H) , 2.25-2.12 (m, 1 H) .
Ejemplo 351(2): 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N-metil-2-tiofencarboxamida LC/MS tR 3.71 minutos; MS (ES+) m/z 553 y 555 (M+H) b .
XH MR (500 MHz, DMS0-d6) d 13.29 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.50 (app. s, 1 H) , 7.88-7.76 (ra, 3 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.39 (d, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.54 (d, 1 H) , 3.31-3.20 (obs. m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.76 (d, 3 H) , 2.59-2.52 (obs. m, 1 H) , 2.27-2.14 (m, 1 H) .
Ejemplo 351(3): 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N-etil-2 -tiofencarboxamida LC/MS tR 3.87 minutos; MS (ES+) m/z 567 y 569 (M+H) b .
?. NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 13.28 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.52 (app. s, 1 H) , 7.90-7.75 (ra, 3 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.39 (d, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.54 (dd, 1 H) , 3.31-3.19 (m, 3 H) , 2.98 (dd, 1 H) , 2.60-2.50 (obs. m, 1 H) , 2.23-2.13 (m, 1 H) , 1.12 (t, 3 H) .
Ejemplo 351(4) : 5 - (4 -cloro-2 - { ( 3S) - 7 - [5 -cloro-2 - ( lH-tetrazol-l-il ) fenil] -5 -oxo- 1,2,3, 5- tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N,N-diraetil-2-tiofencarboxamida LC/MS tR 3.87 minutos; MS (ES+) m/z 567 y 569 (M+H) b .
XH MR (500 MHz, D S0-d6) d 13.32 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.93-7.70 (m, 3 H) , 7.53 (d, 1 H) , 7.40 (d, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.55 (dd, 1 H) , 3.35-3.22 (obs. m, 1 H) , 3.12 (br. s, 6 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.59-2.50 (obs. m, 1 H) , 2.25-2.12 (m, 1 H) .
Ejemplo 352(1) a Ejemplo 352(3) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir de los compuestos preparado en el Ejemplos 350(1) , 350(2) y 350(3) usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 352(1) : 5- (4-cloro-2- { (3S) --7- [5-cloro-2 (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N- (2-metoxietil) -2-tiofencarboxamida LC/MS tR 3.80 minutos; MS (ES+) m/z 597 y 599 (M+H) b .
? NMR (500 MHz, CDCl3) d 11.97 (br. s, 1 H) , 8.70 (br. s, 1 H) , 7.63 (dd, 1 H) , 7.58 (d, 1 H) , 7.55 (d, 1 H) , 7.35 (d, 1 H) , 6.99 (br. s, 1 H) , 6.57 (app. br . s, 1 H) , 6.32 (s, 1 H) , 5.84 (s, 1 H) , 5.81 (d, 1 H) , 3.67-3.47 (m, 5 H) , 3.40 (s, 3 H) , 3.04 (dd, 1 H) , 2.95-2.86 (m, 1 H) , 2.59-2.46 (m, 1 H) .
Ejemplo 352(2) : 5 - (4 -cloro-2 - { ( 3S) - 7 - [5 -cloro- 2 - (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -N- [2 (2-metoxietoxi) etil] -2-tiofencarboxamida LC/MS tR 3.76 minutos; MS (ES+) m/z 641 y 643 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.77-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.65 (m, 2 H) , 7.37 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H, 5.71 (dd, 1 H) , 3.67-3.62 (m, 4 H) , 3.59-3.54 (m, 4 H) , 3.49-3.40 (m, 1 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.72-2.60 (m, 1 H) , 2.42-2.32 (m, 1 H) .
Ejemplo 352(3): 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -N- [2- (4 -morfolinil ) etil] -2-tiofencarboxamida LC/MS tR 2.96 minutos; S (ES+) m/z 652 y 654 (M+H) , 326.5 y 327.5 [(M+2H)/2]b.
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.77-7.71 (ra, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.64 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.70 (dd, 1 H) , 3.76-3.66 (m, 4 H) , 3.53 (t, 2 H) , 3.43 (td, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.59 (t, 2 H) , 2.55 (app. br. s, 4 H) , 2.41-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 353: 5-C2- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) -N-metoxi-2-tiofencarboxamida A una solución de N, N-dimetilformamida (6 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 347 (150 mg) se agregó clorhidrato de 1- [3- (dimetilaminopropil) ] -3-etilcarbodiimida (170 mg) , 4-dimetilaminopiridina (18 mg) y clorhidrato de metoxamida (136 mg) . Se agregó trietilamina (270 µ??) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio se agregó seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 15% de metanol en diclorometano, Sílice NH) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (21.6 mg) .
LC/MS tR 3.23 minutos; MS (ES+) m/z 535 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.76-7.70 (m, 2 H) , 7.69-7.65 (m, 1 H) , 7.51 (br. s, 1 H) , 7.38 (br. s, 1 H) , 7.24 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (sf 1 H) , 5.75 (dd, 1 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.53-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 354: 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -N-ciano-2-tiofencarboxamida A una solución de N, N-dimetilformamida (4 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 347 (100 mg) se agregó hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio (105 mg) , cinamida (12.5 mg) y diisopropiletilamina (98 µ??) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó agua seguido por extracción con una mezcla 2:1 de diclorometano y propan-2-ol. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 40% de metanol en diclorometano) seguido por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en carbonato hidrógeno de amonio acuoso 2mM) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (32 mg) .
LC/MS tR 3.24 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) b . 1H NMR (500 MHz , 2:1 metanol-d4 y D20) d 9.38 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.53 (d, 1 H) , 7.32 (br. s, 1 H) , 7.19 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.77 (d, 1 H) , 3.47-3.38 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.71-2.59 (m, 1 H) , 2.50-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 355: 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2 - (4 -morfolinil ) etilo A una suspensión de diclorometano enfriada (0°C) (15 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 347 (150 mg) se agregó cloruro de oxalilo (75.3 pL) seguido por una gota de N , N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo disolvió nuevamente en diclorometano (15 mL) . A esta solución enfriada (0°C), se agregaron N- (2-hidroxietil) morfolina (108 \iL) y trietilamina (124 µ??.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó agua seguido por extracción con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 5% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (60 mg) .
LC/MS tR 1.72 minutos; MS (ES+) m/z 61 (M+H) , 310 [ (M+2H) /2]e.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.78-7.71 (m, 3 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.45 (br. s, 1 H) , 7.28 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.75 (dd, 1 H) , 4.43 (t, 2 H) , 3.72-3.68 (m, 4 H) , 3.50-3.40 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.77 (t, 2 H) , 2.69-2.61 (m, 1 H) , 2.62-2.56 (m, 4 H) , 2.50 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 356(1) a Ejemplo 356(3) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir de los compuestos preparado en el Ejemplos 353, 354, y 355 usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 356(1): 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol-5-il ) -N-metoxi-2 -tiofencarboxatnida LC/ S tR 2.68 minutos; MS (ES+) m/z 569 y 571 (M+H) e .
¾ NMR (500 MHz, metanol-dj) d 9.37 (s, 1 H) , 7.78-7.73 (m, 2 H) , 7.70-7.64 (m, 1 H) , 7.59 (app. br. s, 1 H) , 7.37 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.70 (dd, 1 H) , 3.81 (s, 3 H) , 3.44 (td, 1 H) , 3.16-3.06 (m, 1 H) , 2.72-2.59 (m, 1 H) , 2.41-2.32 (m, 1 H) .
Ejemplo 356(2): 5- (4-cloro-2- ( (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-l-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N-ciano-2-tiofencarboxamida LC/MS tR 3.05 minutos; MS (ES+) m/z 564 y 566 (M+H) e .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.59 (d, 1 H) , 7.32 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.69 (dd, 1 H) , 3.42 (td, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.71-2.60 (m, 1 H) , 2.41-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 356(3): 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de2- (4-morfolinil) etilo LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 653 y 655 (M+H), 327 y 328 [ (M+2H) /2]b.
XH NM (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.80 (d, 1 H) , 7.75-7.72 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.39 (d5 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) . 5.70 (dd, 1 H) , 4.47 (t, 2 H) , 3.73-3.69 (m, 4 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.82 (t, 2 H) , 2.69-2.61 (m, 5 H) , 2.42-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 357 : [5-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro- 3 - La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 2- [5- (2-cloroacetil) tiofen-2-il] acetato de metilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.46 minutos; S (ES+) m/z 534 (M+H) . 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.19 (s, 1 H) , 7.08 (d, 1 H) , 6.85 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.86 (s, 2 H) , 3.72 (s, 3 H) , 3.43 (td, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.46 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 358: clorhidrato del ácido [5- (2- { (3S) -7-[5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil) -lH-imidazol-5-il) -2 -tienil] acético El compuesto preparado en el Ejemplo 357 (18.2 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 342 para dar, en trituración con una mezcla 9:1 de diclorometano y acetonitrilo, el compuesto del título como la sal de clorhidrato que tiene las siguientes propiedades físicas (14.5 mg) .
LC/MS tR 3.08 minutos; MS (ES+) m/z 520 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.68 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 7.94-7.55 (m, 4 H) , 7.29 (br. s, 1 H) , 6.96 (app. S, 1 H) , 6.04 (s, 1 H) , 6.01 (s, 1 H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.87 (s, 2 H) , 3.31-3.24 (obs. m, 1 H) , 3.11-3.01 (m, 1 H) , 2.70-2.58 (ra, 1 H) , 2.37-2.26 (m, 1 H) .
Ejemplo 359: [5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-tienil] acetato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 357 (69 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (35 mg) .
LC/MS tR 4.18 minutos; MS (ES+) m/z 568 y 570 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz , CDC13) d 11.37 (br. s, 1 H) , 8.59 (s, 1 H) , 7.64 (dd, 1 H) , 7.59-7.53 (m, 2 H) , 7.09 (d, 1 H) , 6.90 (d, 1 H) , 6.36 (s, 1 H) , 5.81 (d, 1 H) , 5.76 (s, 1 H) , 3.85 (s, 2 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.50-3.38 (m, 1 H) , 3.17 (dd, 1 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.54-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 360: clorhidrato del ácido [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 ,3,5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H- imidazol-5 -il) -2-tienil] acético El compuesto preparado en el Ejemplo 359 (20 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 342 para dar, en trituración con una mezcla 9:1 de diclorometano y acetonitrilo, el compuesto del título como la sal de clorhidrato que tiene las siguientes propiedades físicas (11.5 mg) .
LC/MS tR 3.08 minutos; MS (ES+) m/z 554 y 556 (M+H) b . XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 13.11 (br. s, 1 H) , 12.61 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.86-7.76 (m, 3 H) , 7.25 (d, 1 H) , 6.96 (d, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.54 (dd, 1 H) , 3.85 (s, 2 H) , 3.33-3.22 (ra, 1 H) , 2.98 (dd, 1 H) , 2.58-2.49 (obs. m, 1 H) , 2.24-2.11 (ra, 1 H) .
Ejemplo 361: 4- (2 -broraoacetil) tiofen-2 -carboxilato de tere-butilo A una solución de tetrahidrofurano (100 mL) del 4-acetiltiofen-2 -carboxilato de tere-butilo [patente EP1357123, 2003] (7.91 g) se agregó una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio (12.5 g) en tetrahidrofurano (20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (100 mL) seguido por extracción con acetato de etilo, Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-20% de acetato de etilo en heptanos) para dar el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (7.73 g) .
XH NMR (500 MHz, CDC13) d 8.29 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) , 4.31 (s, 2 H) , 1.60 (s, 9 H) .
Ejemplo 362: 4 - (2 - { (3S) -7- [5-cloro-2 - (1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H-iraidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2 -metil-2 -propanilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 361 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.92 minutos; MS (ES+) m/z 562 (M+H) a . 1H NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.77 (s, 1 H) , 7.75-7.71 (ra, 2 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.34 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.47 (app. br. s, 1 H) , 1.59 (s, 9 H) .
Ejemplo 363: clorhidrato del ácido 4 - (2 - { (3S) - 7 - [5-cloro-2 - (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } - lH-imidazol -5 -il ) -2 -tiofencarboxílico A una solución de 1,4-dioxano (60 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 362 (3.0 g) se agregó ácido clorhídrico 1M (26.7 mL) y la mezcla se calentó a 90°C por 5 horas. En enfriamiento el solvente se redujo en volumen in vacuo para dar un precipitado el cual se aisló por filtración y se lavó con agua. El secado de la torta filtrada in vacuo dio el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2.28 g) .
LC/MS tR 1.47 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) a .
¾ MR (500 MHz , DMSO-d6) d 14.63 (br. s, 1 H) , 13.42 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.25 (br. s, 1 H) , 8.17 (s, 1 H) , 8.01 (br. s, 1 H) , 7.88-7.77 (m, 2 H) , 7.72 (d, 1 H) , 6.05 (s, 1 H) , 6.02 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.32-3.28 (m, 1 H) , 3.15-3.04 (m, 1 H) , 2.76-2.60 (m, 1 H) , 2.39-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 364: - { 2 - [ (3S) - 7- [5 -cloro-2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol-1- il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidroindolizin-3 - il] -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) tiofen-2 -carboxilato de terc-butilo A una solución de N, N-dimetilformamida (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 362 (100 mg) se agregó carbonato de sodio (24.5 mg) y Accufluor® (126 mg) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó agua (10 mL) seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (25-100% de acetato de etilo en heptanos) para dar el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (29 mg) .
LC/MS tR 2.31 minutos; MS (ES+) m/z 602 (M+Na) , 524 [M-C (CH3) 3+H] a.
XH MR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.86 (s, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.64 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.66 (dd, 1 H) , 3.48-3.38 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.40-2.33 (m, 1 H) , 1.59 (S, 9 H) .
Ejemplo 365: clorhidrato del ácido 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -4 -fluoro- lH-imidazol-5- il) -2 -tiofencarboxílico El compuesto preparado en el Ejemplo 364 (26 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 363 para dar, en concentración de la mezcla de reacción, el compuesto del título como la sal de clorhidrato que tiene las siguientes propiedades físicas (25 mg) .
LC/MS tu 3.79 minutos; MS (ES+) m/z 524 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 13.12 (muy br. s, 1 H) , 12.97 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 7.93 (s, 1 H) , 7.84 (d, 1 H) , 7.81-7.77 (m, 3 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.51 (d, 1 H) , 3.33-3.23 (m, 1 H) , 2.98 (dd, 1 H) , 2.58-2.54 (m, 1 H) , 2.22-2.13 (m, 1 H) .
Ejemplo 366: clorhidrato del ácido 4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5 -tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 338 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 362 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.84 minutos; MS (ES+) m/z 540 y 542 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 13.24 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.14 (d, 1 H) , 8.08 (d, 1 H) , 7.83-7.79 (m, 3 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.54 (dd, 1 H) , 3.32-3.24 (m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.59-2.53 (m, 1 H) , 2.19 (t, 1 H) .
Ejemplo 367: 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de etilo A una suspensión de N, -dimetilformamida (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 363 (80 mg) se agregó etanol (92 µ!>) , hexafluorofosfato de (lH-benzotriazol-1-iloxi) [tris (dimetilamino) ] fosfonio (77 mg) y N,N-diisopropiletilamina (68 µL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó agua (10 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (50-100% de acetato de etilo en heptanos, después 0-5% de metanol en acetato de etilo) para dar el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (59 mg) .
LC/MS tR 3.64 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.04 (d, 1 H) , 7.82 (d, 1 H) , 7.77-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.66 (m, 1 H) , 7.33 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 4.34 (q, 2 H) , 3.44 (td, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.46 (app. br. s, 1 H) , 1.37 (t, 3 H) .
Ejemplo 368(1) a Ejemplo 368(7) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 363 usando los alcoholes comercialmente disponibles correspondientes, empleando el método como se detalla en el Ejemplo 367.
Ejemplo 368 (1) : 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de isopropilo Nota: en este caso, la reacción se calentó a 50°C por unas 24 horas adicionales para lograr suficiente conversión al éster.
LC/MS tR 3.84 minutos; MS (ES+) m/z 548 (M+H) .
? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.02 (d, 1 H) , 7.81 (d, 1 H) , 7.76-7.72 (m, 2 H) , 7.70-7.67 (m, 1 H) , 7.32 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 5.19 (td, 1 H) , 3.50-3.39 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.52-2.39 (m, 1 H) , 1.37 (d, 6 H) .
Ejemplo 368 (2) : 4-(2-{ (3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 3 -metilbutilo LC/MS tR 4.32 minutos; MS (ES+) m/z 576 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.03 (d, 1 H) , 7.83 (d, 1 H) , 7.77-7.72 (m, 2 H) , 7.72-7.65 (m, 1 H) , 7.33 (br. s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 4.35 (t, 2 H) , 3.52-3.38 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.47 (app. br. s, 1 H) , 1.85-1.72 (m, 1 H) , 1.66 (app. q, 2 H) , 0.99 (d, 6 H) .
Ejemplo 368 (3) : 4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5 - il ) -2 -1iofencarboxilato de 2- (4- LC/MS tR 2.73 minutos; MS (ES+) m/z 619 (M+H), 310 [ (M+2H) /2]b.
XH NMR (500 MHz, metanol-cU) d 9.36 (s, 1 H) , 8.07 (d, 1 H) , 7.84 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.35 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 4.45 (t, 2 H) , 3.72-3.67 (m, 4 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.78 (t, 2 H) , 2.68-2.54 (m, 5 H) , 2.46 (app. br. s, 1 H) .
E emplo 368 (4) : 4- (2-( (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de (5-metil-2-oxo-l , 3 -dioxol-4-il) metilo LC/MS tR 3.68 minutos; MS (ES+) m/z 618 (M+H) b.
? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 8.10 (d, 1 H) , 7.88 (d, 1 H) , 7.79-7.65 (m, 3 H) , 7.34 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 5.15 (s, 2 H) , 3.54-3.37 (m, 1 H) , 3.10 (dd, 1 H) , 2.72-2.55 (m, 1 H) , 2.54-2.31 (m, 1 H) , 2.24 (s, 3 H) .
Ejemplo 368 (5) ; 4-(2-{(3S)-7 - [5 -cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro- 3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de fenilo LC/MS tR 4.10 minutos; MS (ES+) m/z 582 (M+H) b .
? NMR (500 ???, metanol -d4 ) d 9.36 (s, 1 H) , 8.24 (d, 1 H) , 7.96 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.71-7.65 (m, 1 H) , 7.49-7.42 (m, 2 H) , 7.39 (br. s, 1 H) , 7.32-7.27 (m, 1 H) , 7.24 (d, 2 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.46 (td, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.48 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 368(6) : 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro- 3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2 , 3 -dihidro- 1H-inden-5-ilo LC/MS tR 4.55 minutos; MS (ES+) m/z 622 (M+H) .
XK NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.17 (br. S, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.23 (s, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 7.84-7.75 (m, 3 H) , 7.58 (br. s, 1 H) , 7.28 (d, 1 H) , 7.13 (s, 1 H) , 7.01 (d, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.62 (d, 1 H) , 3.45-3.34 (obs. m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.88 (q, 4 H) , 2.55-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.28 (m, 1 H) , 2.06 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 368(7) : 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro- 3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de isobutilo LC/MS tR 4.06 minutos; MS (ES+) m/z 562 (M+H) lH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.04 (d, 1 H) , 7.83 (s, 1 H) , 7.77-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.65 (m, 1 H) , 7.36 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 4.09 (d, 2 H) , 3.49-3.38 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.47 (app. br . s, 1 H) , 2.06 (td, 1 H) , 1.02 (d, 6 H) .
Ejemplo 369(1) y 369(2): 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2 -_ (dimetilamino) -2-oxoetilo y 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H- imidazol-5 -il) -N, N-dimetil -2 -tiofencarboxamida El compuesto preparado en el Ejemplo 363 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 367 para dar los dos compuestos del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 369(1) : 20 mg LC/MS tR 3.15 minutos; MS (ES+) m/z 591 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-cU) d 9.36 (s, 1 H) , 8.13 (d, 1 H) , 7.87 (d, 1 H) , 7.78-7.71 (m, 2 H) , 7.71-7.63 (m, 1 H) , 7.32 (s, 1 H) , 6.13 (s5 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 5.03 (s, 2 H) , 3.52-3.40 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 3.08 (s, 3 H) , 2.97 (s, 3 H) , 2.71-2.56 (m, 1 H) , 2.51-2.40 (m, 1 H) .
Ejemplo 369(2): 12 mg LC/MS tR 2.99 minutos; MS (ES+)-m/z 533 (M+H) b .
XH MR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.76- 7.72 (m, 4 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.31 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.45 (td, 1 H) , 3.25 (muy br. s, 6 H) , 3.13 (dd, 1 H) , 2.71-2.59 (m, 1 H) , 2.51-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 370: 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de metilo A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 363 (100 mg) en una mezcla 4:1 de diclorometano y metanol (2.5 mL) , se agregó una solución 2M de (trimetilsilil) diazometano en éter dietílico (296 µ??) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (50-100% de acetato de etilo en heptanos, después 0-10% de metanol en acetato de etilo) para dar el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (72 mg) .
LC/MS tR 3.46 minutos; MS (ES+) m/z 520 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-cL,) d 9.36 (s, 1 H) , 8.05 (d, 1 H) , 7.83 (d, 1 H) , 7.77-7.71 (m, 2 H) , 7.72-7.65 (m, 1 H) , 7.32 (br. s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 3.52-3.39 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.47 (app. br . s, 1 H) .
Ejemplo 371: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- (5- [5- (hidroximatil) -3-tienil] -1H- imidazol-2 - il ) -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona A una solución de tetrahidrofurano enfriada (0°C) (6 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 370 (66 mg) se agregó una solución 1.2M de hidruro diisobutilaluminio en tolueno (0.13 mL) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se agregó una solución 1.2M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (0.13 mL) , después la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó 10% de una solución acuosa de tartrato de potasio y sodio (10 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10% de metanol en dielorómetaño) para dar el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (36 mg) .
LC/MS tR 2.89 minutos; MS (ES+) m/z 492 (M+H) b.
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.78-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.64 (m, 1 H) , 7,44 (s, 1 H) , 7.24 (s, 1 H) , 7.17 (br. s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 4.73 (s, 2 H) , 3.49-3.37 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.44 (app. br . s, 1 H) .
Ejemplo 372: ácido 4- (2- [ (3S) 7- [5-cloro-2- (1H-1,2,3 , 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidroindolizin-3 -il] -1- [ (prop-2-en-l-iloxi) carbonil] -1H-imidazol-5- il } tiofen-2 -carboxílico A una suspensión de acetonitrilo (8 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 363 (400 mg) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.34 mL) . La solución se enfrió a 0°C y se agregó una solución de cloroformiato de alilo (84 L) en acetonitrilo (0.5 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó 16 horas antes de ser diluida con acetato de etilo (20 mL) y agua (10 mL) . Las capas se separaron y se agregó ácido clorhídrico 1M a la capa acuosa hasta que se alcanzó pH 2. La capa acuosa se lavó con diclorometano, después una mezcla 9:1 de diclorometano y propan-2-olo . Las capas de diclorometano combinadas se secaron y concentraron, y el residuo se trituró con acetato de etilo. El aislamiento de los sólidos por filtración dio el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (335 mg) .
LC/MS tR 1.97 minutos; MS (ES+) m/z 590 (M+H) a.
Ejemplo 373: 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l,2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol - 5 - il ) - 2 - 1iofencarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil ) oxi] metilo A una solución de N, -dimetilformamida (4 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 372 (330 mg) se agregó carbonato de potasio (116 mg) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó una solución de pivalato de clorometilo (89 µ? en N , -dimetilformamida (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó agua (10 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20-100% de acetato de etilo en heptanos, después 0-10% de metanol en acetato de etilo) para dar el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (131 mg) .
LC/MS tR 4.17 minutos; MS (ES+) m/z 620 (M+H) b .
?. NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) , 7.90 (d, 1 H) , 7.79-7.64 (m, 3 H) , 7.36 (br. s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.95 (s, 2 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.54-3.35 (m, 1 H) , 3.19-3.01 (m, 1 H) , 2.78-2.53 (m, 1 H) , 2.45 (app. br. s, 1 H) , 1.21 (s, 9 H) .
Ejemplo 374: 5- (bromoacetil) -2-tiofencarboxilato de Se trató 5-acetiltiofen-2-carboxilato de tercbutilo (4.5 g) como se detalla en el Ejemplo 361 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (3.9 g) .
TLC Rf 0.25 (10% de acetato de etilo en hexano) . Ejemplo 375; ácido 7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il ) fenil] -5-oxo- 1,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizincarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 7 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 7 en la operación, se usaron pinacol éster del ácido 2 -amino-5-metilfenilborónico y complejo de dielorómetaño de dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (II)) .
TLC Rf 0.18 (25% de metanol en diclorometano) .
Ejemplo 376: clorhidrato del ácido 5- (2- {7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -1iofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 375 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, el compuesto preparado en el Ejemplo 374 se usó) .
LC/MS tR 0.67 minutos; MS (ESI-) m/z 484 (M-H) f .
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9.65 (s, 1 H) , 7.88 (m, 1 H) , 7.69 (m, 1 H) , 7.60 (d, 1 H) , 7.55-7.42 (m, 3 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.89 (s, 1 H) , 5.71 (m, 1 H) , 3.30 (m, 1 H) , 3.05 (m, 1 H) , 2.50-2.02 (m, 2 H) , 2.46 (s, 3 H) .
Ejemplo 377: clorhidrato del ácido 5 - (4 -cloro-2 - { 7-[5 -metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 338 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 375 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 374) .
LC/MS tR 0.79 minutos; MS (ESI") m/z 518 (M-H) f .
H NM (300 MHz , DMS0-d6) d 9.66 (s, 1 H) , 7.72 (d, 1 H) , 7.58 (d, 1 H) , 7.56-7.42 (m, 3 H) } 5.94 (s, 1 H) , 5.85 (s, 1 H) , 5.55 (d, 1 H) , 3.25 (m, 1 H) , 3.00 (m, 1 H) , 2.60-2.10 (m, 2 H) , 2.46 (s, 3 H) .
Ejemplo 378: 5-bromo-lH-indol-3-carboxilato de 2-metil -2 -propanilo Una suspensión de ácido 5-bromo-lH-indol-3-carboxílico (500 mg) en di-terc-butil acetal de N,N-dimetilformamida (2.5 mL) se agitó a 100°C por 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua seguido por extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5-40% de acetato de etilo en hexano) para dar el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (173 mg) .
LC/MS tR 1.07 minutos; MS (ES+) m/z 297 (M+H) f .
Ejemplo 379: 5-bromo- 1H-indol- 1 , 3 -dicarboxilato de bis (2-metil-2-propanil) A una solución de diclorometano (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 378 se agregaron dicarbonato de di-terc-butilo (153 mg) , trietilamina (0.12 mL) y 4-dimetilaminopiridina (7.1 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (5-20% de acetato de etilo en hexano) para dar el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (204 mg) .
TLC Rf 0.70 (25% de acetato de etilo en hexano) .
Ejemplo 380: clorhidrato del ácido 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H- imidazol -5 - il) -1H- indol-3 -carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 379 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.61 minutos; MS (ES+) m/z 539 (M+H) f .
¾ NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 12.05 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 8.09 (d, 1 H) , 7.98 (d, 1 H) , 7.86-7.82 (m, 2 H) , 7.71 (s, 1 H) , 7.61-7.58 (m, 2 H) , 6.09-6.03 (m, 2 H) , 5.87-[5.76 (m, 1 H) , 3.50-3.10 (m, 2 H) , 2.65-2.30 (m, 2 H) .
Ejemplo 381: 5-bromo- 1- (2-metil-2-propanil) -1H-indazol-3-carboxilato de 2-metil-2-propanilo Se trató ácido 5-bromo-lH-indazol-3-carboxílico (395 mg) como se detalla en el Ejemplo 378 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (484 mg) .
TLC Rf 0.91 (33% de acetato de etilo en hexano) .
Ejemplo 382: ácido 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} - 1H- imidazol-5-il) - 1H- indazol-3 -carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 139 Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 381 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.59 minutos; MS (ESI+) m/z 540 (M+H) f .
XH NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 9.68 (s, 1 H) , 8.18 (s, 1 H) , 7.82-7.62 (m, 4 H) , 7.59-7.40 (m, 2 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.92 (s, 1 H) , 5.62 (m, 1 H) , 3.52-2.90 (m, 2 H) , 2.60-2.30 (m, 2 H) .
Ejemplo 383(1), (2) y (3) : ácido 8 - cloro- 7 - [ 5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro- 3 - indol izincarboxí1 ico , ácido 6 - cloro- 7 - [ 5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro- 3 - indol izincarboxí1 ico y ácido 6 , 8 -dicloro- 7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3,5-tetrahidro-3 - indol izincarboxílico A una solución de tetrahidrofurano (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 9 (500 mg) se agregó imidazolidina-2 , 4 -diona de 1 , 3 -dicloro-5 , 5-dimetilo (206 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C por 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 95% de fase móvil B (0.1 % ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% ácido trifluoroacé ico acuoso) ] para dar los compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 383(1): 143 mg LC/MS tR 0.71 minutos; MS (ES+) m/z 392 y 394 (M+H) f .
Ejemplo 383(2): 121 mg LC/MS tR 0.69 minutos; MS (ES+) m/z 392 y 394 (M+H) £ .
Ejemplo 383(3): 75 mg LC/MS tR 0.73 minutos; MS (ES+) m/z 426, 428 y 430 (M+H) f .
Ej emplo 384: 4- (bromoaceti1 ) -2-piridinacarboxilato de 2 -metil -2 -propanilo La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 se condujo a partir de 4-bromo-2 -piperidincarboxílico ácido para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
XH NMR (300 MHz , CDC13) d 8.99 (d, 1 H) , 8.50-8.46 (m, 1 H) , 7.91 (dd, 1 H) , 4.47 (s, 2 H) , 1.68 (s, 9 H) .
Ejemplo 385: trifluoroacetato del ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5 -cloro- 2- ( 1H- tetrazol - 1 - il ) fenil] -5 -oxo-1,2,3,5 - tetrahidro- 3 - indol izinil } - 1H- imidazol -5-il) - 2 -piridincarboxí1 ico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 -> Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 384 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% ácido trifluoroacét ico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% ácido trifluoroacético acuoso) ] se usó para dar el producto del título como la sal del ácido trifluoroacético) .
LC/MS tR 0.58 minutos; MS (ES+) m/z 501 (M+H) f . H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.68 (s, 1 H) , 8.70 (d, 1 H) , 8.48 (s, 1 H) , 8.36 (s, 1 H) , 8.12 (d, 1 H) , 7.90-7.79 (m, 2 H) , 7.74 (s, 1 H) , 6.01 (s, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.75-5.67 (m, 1 H) , 3.40-3.23 (m, 1 H) , 3.14-2.97 (m, 1 H) , 2.70-2.25 (m, 2 H) .
Ejemplo 386: clorhidrato del ácido 4- (2- { (3S) -8-cloro- 7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-piridincarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 384 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 383 (1) ) .
LC/MS tR 0.64 minutos; MS (ES+) m/z 535 y 537 (M+H) f.
¾ MR (300 MHz, DMSO-ds) d 9.79-9.70 (m, 1 H) , 8.34 (d, 1 H) , 8.59-8.47 (m, 1 H) , 8.43 (s, 1 H) , 8.27-8.17 (m, 1 H) , 7.95-7.84 (m, 2 H), 7.74-7.67 (m, 1 H) , 6.40-6.31 (m, 1 H) , 5.94-5.77 (m, 1 H) , 3.46-3.25 (m, 1 H) , 3.24-3.10 (m, 1 H) , 2.77-2.32 (m, 2 H) .
Ejemplo 387: clorhidrato del ácido 5- (2- { (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizini1 } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxí1ico La misma operación que en el Ejemplo Ej emplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 374 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 383(1)) .
LC/MS tR 0.75 minutos; MS (ES+) m/z 540 y 542 (M+H) f .
XH NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 9.77-9.65 (m, 1 H) , 7.89-7.84 (m, 2 H) , 7.75-7.60 (m, 3 H) , 7.45-7.20 (m, 1 H) , 6.36-6.30 (m, 1 H) , 5.80-5.69 (m, 1 H) , 3.50-3.25 (m, 1 H) , 3.22-3.05 (m, 1 H) , 2.75-2.20 (m, 2 H) .
Ejemplo 388: trifluoroacetato del ácido 5-(4-cloro-2- ( (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3- indolizinil ] - 1H- imidazol-5- il) -2 -tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 -* Ejemplo 338 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 374 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas, (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 383(1) , se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% ácido trifluoroacético acuoso) ] para dar el producto del título como la sal del ácido trifluoroacético) .
LC/MS tR 0.86 minutos; MS (ES+) m/z 574, 576 y 578 (M+H) f .
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.75-9.69 (m, 1 H) , 7.91-7.79 (m, 2 H) , 7.77-7.66 (m, 2 H) , 7.46 (d, 1 H) , 6.34-6.28 (m, 1 H) , 5.72-5.59 (m, 1 H) , 3.40-3.22 (m, 1 H) , 3.20-3.04 (m, 1 H) , 2.75-2.15 (m, 2 H) .
Ejemplo 389: trifluoroacetato del ácido 5- (4-cloro-2- { (3S) -6-cloro-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3- indolizinil } - 1H- imidazol-5- il) -2 -tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 338 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 374 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 383(2), se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% ácido trifluoroacético acuoso) ] para dar el producto del título como la sal del ácido trifluoroacético) .
LC/MS tR 0.84 minutos; MS (ES+) m/z 574, 576 y 578 (M+H) f .
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.70 (s, 1 H) , 7.91-7.81 (m, 2 H) , 7.77-7.65 (mj 2 H) , 7.47 (d, 1 H) , 6.35 (s, 1 H) , 5.71-5.57 (m, 1 H) , 3.45-3.25 (m, 1 H) , 3.20-3.03 (m, 1 H) , 2.70-2.15 (m, 2 H) .
Ejemplo 390: trif luoroacetato del ácido 5- (2-{ (3S) -6 , 8 -dicloro- 7- [5 -cloro- 2- ( 1H- tet razol - 1 - i 1 ) fenil] -5 - oxo- 1,2,3,5 - tet rahidro- 3 - indol i zinil)-lH- imidazol - 5 -il) -2 -tiofencarboxí lico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 374 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 383(3) , se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% ácido trif luoroacét ico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1 % ácido trif luoroacét ico acuoso)] para dar el producto del título como la sal del ácido trif luoroacét ico) .
LC/MS tR 0.78 minutos; MS (ES+) m/z 574, 576 y 578 (M+H) f . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.84 (s, 1 H) , 7.99-7.88 (m, 2 H) , 7.81 (d, 1 H) , 7.69-7.61 (m, 2 H) , 7.30 (d, 1 H) , 5.88-5.82 (m, 1 H) , 3.53-3.35 (m, 1 H) , 3.30-3.16 (m, 1 H) , 2.75-2.30 (m, 2 H) .
Ejemplo 391: trifluoroacetato del ácido 4-(2-{(3S)-8 -cloro- 7- [5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3,5-tetrahidro- 3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 361 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 381(1), se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% ácido trifluoroacético acuoso)] para dar el producto del título como la sal del ácido trifluoroacético) .
LC/MS tR 0.68 minutos; MS (ES+) m/z 540 y 542 (M+H) f .
K NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.77-9.67 (m, 1 H) , 8.22-8.11 (m, 2 H) , 8.00-7.85 (m, 3 H) , 7.98-7.86 (m, 1 H) , 6.37 (s, 1 H) , 5.94-5.77 (m, 1 H, 3.45-3.10 (m, 2 H) , 2.80-2.30 (m, 2 H) .
Ejemplo 392: clorhidrato del ácido 4- (2- [ (6S) -2- [5-cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo- , 6 , 7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il}-lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxí1ico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 361 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 336) .
LC/MS tR 0.60 minutos; MS (ES+) m/z 507 (M+H) E .
¾ NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.71 (s, 1 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.13 (s, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.93 (d, 1 H) , 7.90-7.80 (m, 2 H) , 6.40 (s, 1 H) , 5.83-5.74 (m, 1 H) , 3.21-3.04 (m, 1 H) , 2.96-2.81 (m, 1 H) , 2.75-2.20 (m, 2 H) .
Ejemplo 393(1) y 393(2) : ácido 8-bromo-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizincarboxílico y ácido 6-bromo-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizincarboxílico A una solución de tetrahidrofurano enfriada (0°C) (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 9 (300 mg) se agregó N-bromosuccinimida (117 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 0.5 horas. A la mezcla de reacción, se agregó tiosulfato de sodio y la mezcla se agitó por 0.5 horas antes de la concentración. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% ácido trifluoroacético acuoso)] para dar los compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas .
Ejemplo 393(1): 145 mg LC/MS tR 0.93 minutos; MS (ES+) m/z 436 y 438 (M+H) f . Ejemplo 393(2): 100 mg LC/MS tR 0.88 minutos; MS (ES+) m/z 436 y 438 (M+H) f .
Ejemplo 394: clorhidrato del ácido 4- (2- { (3S) -8-bromo-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil) -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 361 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 393 (1) ) .
LC/MS tR 0.69 minutos; MS (ES+) m/z 584 y 586 (M+H) f .
¾ MR (300 MHz , DMS0-d6) d 9.73-9.64 (m, 1 H) , 8.25-8.08 (m, 2 H) , 7.96-7.82 (m, 3 H) , 7.65-7.56 (m, 1 H) , 6.37-6.33 (m, 1 H) , 5.96-5.81 (ra, 1 H) , 3.46-3.25 (m, 1 H) , 3.23-3.08 (m, 1 H) , 2.65-2.30 (m, 2 H) .
Ejemplo 395: 3- [5- (3-bromofenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 2 -bromo-1- (3-bromofenil) etanona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. LC/MS tR 0.85 minutos; MS (ES+) m/z 534 y 536 (M+H) f .
Ejemplo 396: (2E) -3- [3- (2-{7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] acrilate de 2-metil-2 -propanilo A una solución de 1,4-dioxano (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 395 (30 mg) se agregó secuencialmente N, -diciclohexilmetilamina (18 µL) y acrilato de tere-butilo (11 mg) . La mezcla se desgasificó con argón después se agregó paladio de bis (tri-terc- butilfosfina) (1.4 mg) y la mezcla de reacción se irradió bajo condiciones de microondas (100 ) a 110°C por 10 minutos antes de la concentración. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso) ] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (15 mg) .
LC/MS tR 0.92 minutos; MS (ES+) m/z 582 (M+H) f .
Ejemplo 397: clorhidrato del ácido (2E) -3- [3- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol- 5- il ) fenil] acrílico El compuesto preparado en el Ejemplo 396 (22 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 363 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (20 mg) .
LC/MS tR 0.66 minutos; MS (ES+) m/z 526 (M+H) f .
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9.69 (s, 1 H) , 8.22-8.16 (m, 1 H) , 7.90-7.79 (m, 3 H) , 7.80-7.50 (m, 5 H) , 6.67 (d, 1 H) , 6.05 (s, 1 H) , 6.02 (s, 1 H) , 5.86-5.77 (m, 1 H) , 3.40-3.20 (m, 1 H) , 3.19-3.02 (m, 1 H) , 2.80-2.20 (m, 2 H) .
Ejemplo 398: trifluoroacetato del ácido (2E)-3- [4-(2-((3S)-7 - [5-cloro-2- ( 1H- tetrazol - 1 - il ) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5 -tetrahidro- 3 - indolizinil ) - 1H- imidazol - 5 -il) fenil] acrílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 396 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de 2 -bromo- 1 -( 4 -bromofeni 1 ) etanona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% ácido t i f luoroacét ico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% ácido trifluoroacético acuoso)] para dar el producto del título como la sal del ácido trifluoroacético) .
LC/MS tR 0.67 minutos; MS (ES+) m/z 526 (M+H)f.
?? NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 9.68 (s, 1 H) , 8.15-7.70 (m, 8 H) , 7.58 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H) , 6.03 (s, 1 H ) , 6.00 (s, 1 H) , 5.80-5.75 (m, 1 H) , 3.50-3.20 (m, 1 H) , 3.15-3.00 (m, 1 H) , 2.70-2.20 (m, 2 H) .
Ejemplo 399: trifluoroacetato del ácido 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 -? Ejemplo 52 ? Ejemplo 364 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 374 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% ácido trifluoroacético acuoso)] para dar el producto del título como la sal del ácido trifluoroacético) .
LC/MS tR 0.80 minutos; MS (ESI") m/z 522 (M-H) f .
¾ NMR (300 MHz, metanol-di) d 9.34 (s, 1 H) , 7.80-7.62 (m, 4 H), 7.1 (d, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.65 (m, 1 H) , 3.40 (m, 1 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.62 (m, 1 H) , 2.37 (m, 1 H) .
Ejemplo 400: clorhidrato del ácido 4- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridiniljmetil) -1H-imidazol-5-il] -2 -1iofencarboxí1ico La misma operación que en el Ejemplo 6 ? Ejemplo 7 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de 2- (4-hidroxi-6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il) acetato de metilo [J. Het . Chem. , 27(5), 1401 (190) ] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 361) .
TLC Rf 0.65 (10% de metanol, 1% de ácido acético en diclorometano) .
XH N R (300 MHz, DMS0-d6) d 9.68 (s, 1 H) , 8.17 (s, 1 H) , 8.12 (d, 1 H) , 7.90 (br. s, 1 H) , 7.81 (app. s, 2 H) , 7.72 (s, 1 H) , 6.10 (d, 1 H) , 6.01 (d, 1 H) , 5.31 (s, 2 H) , 2.40 (s, 3 H) .
Ejemplo 401: 5 - (2 - { (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de etilo La misma operación que en el Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de éster etílico del ácido 5-acetil-tiofen-2 -carboxílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC Rf 0.28 (acetato de etilo).
K NMR (300 MHz, CDC13) d 10.88 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.61 (dd, 1 H) , 7.53 (d, 1 H) , 7.49 (d, 1 H) , 7.25 (m, 1 H) , 7.19 (d, 1 H) , 6.30 (d, 1 H) , 5.80 (d, 1 H) , 5.72 (s, 1 H) , 4.33 (q, 2 H) , 3.50-3.30 (m, 2 H) , 3.10-2.95 (m, 1 H) , 2.55-2.40 (m, 1 H) , 1.37 (t, 3 H) .
Ejemplo 402: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (l-oxido-4-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma secuencia operacional como en el Ejemplo 78 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 4-acetilpiridin-N-óxido [patente WO9509853] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.19 minutos; S (ES+) m/z 472 (M+H) .
¾ NMR (500 MHz, DMSO-de) d 12.44 (br. s, 0.7 H) , 9.69 (S, 1 H) , 8.29 (s, 0.3 H) , 8.12 (d, 2 H) , 7.75-7.89 (m, 3 H) , 7.73 (br. s, 1 H) , 7.66 (d, 2 H) , 5.96 (d( 2 H) , 5.62 (d, 1 H) , 3.29-3.39 (m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.54 (br.s, 1 H) , 2.29 (t, 1 H) .
Ejemplo 403: (3S) -3- [5- (3-aminofenil) -lH-imidazol-2-il] -7 - [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 173 (21) (350 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 74 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (288 mg) .
LC/MS tR 2.98 minutos; MS (ES+) m/z 471 (M+H) b.
XH NM (500 MHz , metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.70-7.75 (m, 2 H) , 7.64-7.69 (m, 1 H) , 6.82-7.35 (m, 4 H) , 6.62 (d, 1 H)56.13 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.35-4.75 (m, 1 H) , 3.36-3.49 (m, 1 H) , 3.02-3.14 (m, 1 H) , 2.61 (qd, 1 H) , 2.44 (m, 1 H) .
Ejemplo 404(1) a Ejemplo 404(3) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 403 y los cloruros de ácido o cloroformiatos correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 404 (1) : [3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo LC/MS tR 3.25 minutos; MS (ES+) m/z 573 (M+H) b .
*H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.10 (br. s, 1 H) , 9.1-9.86 (m, 2 H) , 7.68-7.93 (m, 4 H) , 7.03-7.45 (m, 4 H) , 5.82-6.11 (2 x s, 2 H) , 5.51-5.75 (m, 1 H) , 4.12-4.25 (m, 2 H) , 3.56 (m, 2 H) , 3.31 (s, 2 H) , 3.28 (s, 3 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.30-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 404 (2) : [3-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo LC/MS tR 3.22 minutos; MS (ES+) m/z 529 (M+H) b .
?? NMR (500 ???, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 ?) , 8.91 (d, 0.66 ?) , 8.62-8.49 (m, 0.34 ?) , 8.09 (t, 0.66 ?) , 7.79-7.60 (m, 4.33 ?) , 7.45-7.10 (br. m, 4 ?) , 6.13 (s, 1 ?) , 6.09 (s, 1 ?) , 5.79 (d, 1 ?) , 3.74 (s, 3 ?) , 3.51-3.38 (m, 1 ?) , 3.11 (ddd, 1 ?) , 2.70-2.57 (m, 1 ?) , 2.56-2.31 (m, 1 ?) .
Ejemplo 404 (3) : ?- [3 - (2-( (3S) -7 - [5 -cloro-2- (1?-tetrazol-l- il ) enil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] acetamida LC/MS tR 3.04 minutos; MS (ES+) m/z 513 (M+H) b .
? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 8.36 (s, 1 H) , 7.79 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.71-7.66 (m, 1 H) , 7.49 (d, 1 H) , 7.38 (d, 1 H) , 7.33-7.26 (m, 2 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.48-3.40 (m, 1 H) , 3.11 (dd, 1 H) , 2.68-2.59 (m, 1 H) , 2.50-2.41 (m, 1 H) , 2.14 (s, 3 H) .
Ejemplo 405(1) a Ejemplo 405(2) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se prepararon usando los ácidos carboxílicos correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 en el proceso de Ejemplo 234 ? Ejemplo 51- * Ejemplo 52.
Ejemplo 405 (1) : 3-(2-{(3S)-7 - [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) benzoato de metilo LC/MS tR 3.58 minutos; MS (ES+) m/z 514 (M+H) ?? NMR (500 ???, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 ?) , 8.32 (s, 1 ?) , 7.87 (d, 1 ?) , 7.90 (d, 1 ?) , 7.70-7.75 (m, 2 ?) , 7.65-7.70 (m, 1 ?) , 7.47 (t, 1 ?) , 7.42 (s, 1 ?) , 6.09 (s, 1 ?) , 6.13 ( S , 1 ?) , 5.79 (dd, 1 ?) , 3.92 (s, 3 ?) , 3,41-3.52 (m, 1 ?) , 3.11 (ddd, 1 ?) , 2.60-2.69 (t?, 1 ?) , 2.45-2.54 (m, 1 ?) .
Ejemplo 405(2) : (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- {5- [3- (metilsulfonil) fenil] -lH-imidazol-2-il} -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona LC/MS tR 3.41 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H) b .
XK NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 8.25 (br. s, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.78 (d, 1 H) , 7.69-7.75 (m, 2 H) , 7.64-7.69 (m, 1 H) , 7.60 (t, 1 H, 7.53 (br. s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.47 (td, 1 H) , 3.14-3.16 (s, 3 H) , 3.08-3.19 (m, 1 H) , 2.59-2.70 (m, 1 H) , 2.51 (br. s, 1 H) .
Ejemplo 406: ácido 3 - (metoximetil] benzoico Una mezcla de éster metílico del ácido 3-bromometil benzoico (0.573 g) y carbonato de potasio (691 mg) en metanol (8 mL) y tetrahidrofurano (8 mL) se calentó y se agitó bajo nitrógeno a 55°C por 2 h. La mezcla de reacción se filtró y lo filtrado que contiene éster metílico del ácido 3-metoximetilbenzoico se usó directamente en la siguiente etapa. Se agregó hidróxido de sodio 1M (3.75 mi) y la reacción se agitó a 70°C por 30 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió con agua y se acidificó (pH~ 2) por la adición de HCl 1N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera saturada y se secó para proporcionar el producto requerido como un sólido blanco (395 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
¾ NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.10 (s, 1 H) , 8.06 (d, 1 H) , 7.62 (d, 1 H) , 7.49 (t, 1 H) , 4.54 (s, 2 H) , 3.44 (s, 3 H) .
Ejemplo 407: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3-{5- [3- (metoximetil) fenil] - 1H- imidazol -2 - il } -2 , 3 -dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma secuencia operacional como en el Ejemplo 234 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 406 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.28 minutos; MS (ES+) m/z 500 (M+H) b .
K NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.70- 7.76 (m, 2 H) , 7.66-7.70 (m, 1 H) , 7.64 (s, 1 H) , 7.58 (d, 1 H) , 7.29-7.38 (m, 2 H) , 7.21 (d, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 4.48 (s, 2 H) , 3.41-3.49 (m, 1 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.42-2.51 (m, 1 H) .
Ejemplo 408: (3S) -3- [5- (3-acetilfenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) indolizinona La misma secuencia operacional como en el Ejemplo 340 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 1,3-diacetilbenceno para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
LC/MS tR 3.40 minutos; MS (ES+) m/z 498 (M+H)b.
¾ NMR (500 MHz, metanol-d,) d 9.37 (s, 1 H) , 8.31 (br. s, 1 H) , 7.92 (br. s, 1 H) , 7.86 (m, 2 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.71-7.62 (m, 2 H) , 7.61-7.34 (m, 3 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 3.54-3.41 (m, 1 H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.73-2.60 (m, 4 H) , 2.52 (br. s, 1 H) .
Ejemplo 409: (3S) - {2- [ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-il] -1H-imidazol-5-il}benzaldehído La misma secuencia operacional como en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 3- (2-bromoacetil)benzaldehído [J. ed. Chem. , 50(18), 4405 (2007)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.64 minutos; MS (ES+) m/z 484 (M+H) a.
Ejemplo 410: O-metiloxima de 3- (2- ( (3S) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} - 1H-imidazol-5 -i1) benzaldehído El compuesto preparado en el Ejemplo 409 (100 mg) se agitó vigorosamente con clorhidrato de hidroxilamina (35 mg) y acetato de sodio (34 mg) en etanol (2.5 mL) durante la noche. La reacción se agitó por 6 días adicionales, etanol evaporado bajo una corriente de nitrógeno y clorhidrato de hidroxilamina adicional (70 mg) y se agregó acetato de sodio (68 mg) en 2 mL de una mezcla 4:1 de ácido acético y agua. La reacción se calentó por unas 16 horas adicionales a 100°C. El solvente se evaporó y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en carbonato hidrógeno de amonio acuoso 2mM) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (6.5 mg) .
LC/MS tR 3.60 minutos; MS (ES+) m/z 513 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 9.69 (s, 1 H) , 8.26 (s, 1 H) , 7.91 (s, 1 H) , 7.80 (m5 3 H) , 7.72 (d, 1 H) , 7.50 (br. s, 1 H) , 7.44-7.40 (m, 1 H) , 7.39-7.35 (m, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.63 (d, 1 H) , 4.08 (br. s, 1 H) , 3.90 (s, 3 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.49-2.45 (m, 1 H) , 2.35-2.26 (m, 1 H) .
Ejemplo 411: 3- (2- (7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) benzamida La misma secuencia operacional como en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 117 ? Ejemplo 55 ? Ejemplo 24 se condujo a partir de 3- (bromoacetil) benzonitrilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.97 minutos; MS (ES+) m/z 499 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.20 (s, 1 H) , 7.85 (d, 1 H) , 7.76 (m, 3 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.49 (t, 1 H) , 7.46 (s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.51-3.41 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.65 (ddd, 1 H) , 2.0 (m, 1 H) .
Ejemplo 412: 3 - (4 -cloro- 2 - { ( 3S) - 7 - [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro- 3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) benzonitrilo El compuesto preparado en el Ejemplo 173(20) (91 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (32 mg) .
LC/MS tR 4.12 minutos; MS (ES+) m/z 515 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 8.06-7.99 (m, 2 H) , 7.76-7.72 (m, 2 H) , 7.70 (s, 2 H) , 7.67-7.61 (m, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.73 (dd, 1 H) , 3.50-3.41 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.71-2.61 (m, 1 H) , 2.44-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 413: (3S) -3- [4-cloro-5- (3-hidroxifenil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil3 -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 173(22) (84 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (57 mg) .
LC/MS tR 3.81 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.76-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.65 (m, 1 H) , 7.28-7.23 (m, 1 H) , 7.18 (t, 1 H) , 7.14 (d, 1 H) , 6.76 (dd, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.49-3.39 (ra, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.43-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 414: (3S) -3- [5- (2-aminofenil) - 1H- imidazol -2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 74 se condujo a partir de 2-bromo-l- (2-nitrofenil) etanona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.01 minutos; MS (ES) m/z 471 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.39-7.20 (m, 2 H) , 7.04-6.93 (m, 1 H) , 6.78 (d, 1 H) , 6.68 (br. s, 1 H) , 6.16 (s, 1 H) , 6.05 (s, 1 H) , 5.82 (dd, 1 H) , 3.49-3.38 (m, 1 H) , 3.10 (dd, 1 H) , 2.69-2.47 (m, 2 H) .
Ejemplo 415: [2 - (2 - { (3S) -7- [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil) -1H-imidazol-5- il) fenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 414 (50 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (30 mg) .
LC/MS tR 4.09 minutos; MS (ES+) m/z 529 (M+H) b.
H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.65 (br. s, 1 H) , 11.88 (br. s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) , 7.81 (m, 2 H) , 7.75 (s, 1 H) , 7.68-7.63 (m, 2 H) , 7. 8 (t, 1 H) , 6.99 (t, 1 H) , 6.00 (s, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.70 (d, 1 H) , 3.63 (s, 3 H) , 3.53-3.45 (m, 1 H) , 3.07 (dd, 1 H) , 2.62-2.54 (m, 1 H) , 2.39-2.26 (m, 1 H) .
Ejemplo 416: N- [2- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] acetamida El compuesto preparado en el Ejemplo 414 (20 mg) se trató con cloruro de acetilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (12.7 mg) .
LC/MS tR 3.45 minutos; MS (ES+) m/z 513 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.66 (br. s, 1 H) , 11.96 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.38 (d, 1 H) , 7.86-7.78 (m, 2 H) , 7.74 (d, 1 H) , 7.70-7.64 (m, 2 H) , 7.16 (t, 1 H) , 7.02 (t, 1 H) , 6.00 (s, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.71 (d, 1 H) , 3.33-3.29 (m, 1 H) , 3.06 (dd, 1 H) , 2.62-2.55 (m, 1 H) , 2.30 (dd, 1 H) , 1.93 (s, 3 H) .
Ejemplo 417: 2 -acetilbenzoato de prop-2-en-l-ilo A una suspensión de N, N-dimetilformamida (60 mL) del ácido 2-acetilbenzoico (5 g) se agregó carbonato de potasio (5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó bromuro de alilo (2.8 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua (50 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salina saturada, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (6.04 g) .
LC/ S tR 1.82 minutos; MS (ES+) m/z 205 (M+H) a.
Ejemplo 418 ; 2- {l- [ (trimemilsilil) oxi] etenil jbenzoato de prop-2-en-l-ilo A una solución de diclorometano enfriada (0°C) (50 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 417 (2 g) , se agregaron secuencialmente trietilamina (3.06 mL) y bromo (trimetil) silano (2.33 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 60 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (30 mL) seguido por extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2.53 g) .
XH MR (250 MHz , CDCl3) d 7.64-7.57 (m, 1 H) , 7.50-7.45 (m, 1 H) , 7.41 (dt, 1 H) , 7.34 (dt, 1 H) , 6.03 (tdd, 1 H) , 5.41 (qd, 1 H) , 5.27 (qd, 1 H) , 4.78 (td, 2 H) , 4.63 (d, 1 H) , 4.49 (d, 1 H) , 0.18 (s, 9 H) .
Ejemplo 419: 2 -(2 -bromoacetil) benzoato de prop-2-en-l-ilo A una solución de tetrahidrofurano (50 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 418 (2.53 g) se agregó N-bromosuccinimida (1.63 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó agua (25 mL) y solución acuosa saturada de carbonato de sodio (25 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salina saturada, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2.33 g) .
XH NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.05 (dd, 1 H) , 7.65 (dt, 1 H) , 7.56 (dt, 1 H) , 7.42 (dd, 1 H) , 6.02 (tdd, 1 H) , 5.43 (qd, 1 H) , 5.33 (dd, 1 H) , 4.83 (td, 2 H) , 4.34 (s, 2 H) .
Ejemplo 420: ácido 2- (2- { (3S-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) benzoico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 419 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. La hidrólisis del éster de alilo originada bajo las condiciones empleadas en la etapa que corresponde al Ejemplo 52 en la operación.
LC/MS tR 3.32 minutos; MS (ES+) m/z 500 (M+H) b.
H NMR (500 MHz , CDCl3) d 10.72 (br. s, 1 H) , 9.98 (br. s, 1 H) , 8.71 (s, 1 H) , 8.28 (d, 1 H) , 7.80-7.64 (m, 3 H) , 7.63-7.56 (m, 1 H) , 7.56-7.49 (m, 2 H) , 7.43 (t, 1 H) , 6.36 (s, 1 H) , 5.78 (s, 1 H) , 5.50 (d, 1 H) , 3.34-3.19 (m, 1 H) , 2.93 (dd, 1 H) , 2.86-2.69 (m, 1 H) , 2.36 (td, 1 H) .
Ej emplo 421 : 2 -bromo- 1- [3- (tetrametil - 1 , 3,2-dioxaborolan-2 -il) fenil] etan-l-ona A una solución de diclorometano (3 mL) y ácido acético glacial (0.06 mL) de 1- [3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil] etanona (300 mg) se agregó bromo (62.64 L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (25 mL) al residuo seguido por extracción con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salina saturada, se secaron y concentraron para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.37 g) · LC/MS tR 2.34 minutos; MS (ES+) m/z 325 (M+H) a .
Ejemplo 422 : (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-1,2,3,4-tetrazol -1- il ) fenil] -3 - { 5- [3- (tetrametil - 1,3, 2 -dioxaborolan-2-il) fenil] -lH-imidazol-2-il} -1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-5-ona La misma operación que en el Ejemplo ? Ejemplo 52 se condujo a partir del Ejemplo 421 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.83 minutos; MS (ES+) m/z 582 (M+H) a.
Ejemplo 423: ácido [3- (2- (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5- etrahidro-3 -indolizinil ) -lH-imidazol-5-il) fenil] borónico A una solución de 1,4-dioxano (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 422 (40 mg) se agregó ácido clorhídrico 1M en agua (0.34 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a 90°C. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio seguido por extracción en diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secó (Na2S04) y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] se usó para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (10 mg) .
LC/MS tR 2.90 minutos; MS (ES+) m/z 499 (M+H) b. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.08 (s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.27 (s, 1 H) , 8.16-8.07 (m5 2 H) , 7.82-7.77 (m5 3 H) , 7.72 (d, 1 H) , 7.58 (d, 1 H) , 7.43 (d, 1 H) , 7.28 (t, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.68-5.58 (m, 1 H) , 3.48-3.42 (m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.54-2.53 (m, 1 H) , 2.42-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 424: ácido [3- (4-cloro-2- { (35) -7- [5-cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol -5-il) fenil] borónico La misma operación que en el Ejemplo 338 ? Ejemplo 423 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 422 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.69 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 13.00 (s, 1 H) , 9.72 (s, 1 H) , 8.30 (br. s, 2 H) , 8.07 (s, 1 H) , 7.85-7.78 (m, 3 H) , 7.73 (t, 2 H) , 7.44 (t, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.59 (dd, 1 H) , 3.28-3.25 (m, 1 H) , 3.03-2.94 (m, 1 H) , 2.59-2.54 (m, 1 H) , 2.23-2.14 (m, 1 H) .
Ejemplo 425; [3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] acetato de etilo A una solución de etanol (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 345 (39 mg) se agregó ácido clorhídrico 2M en éter (18.97 yL) y la mezcla se agitó a 90°C por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se agregó agua al residuo y después se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio seguido por extracción con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salina saturada, se secaron y después se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 50% a 100% de acetato de etilo en heptanos y después 1 % de metanol en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (30 mg) .
LC/MS tR 3.47 minutos; MS (ES+) m/z 542 (M+H) b.
¾ MR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.76- 7.71 (m, 2 H) , 7.71-7.66 (m, 1 H) , 7.64-7.46 (m, 2 H) , 7.42-7.26 (m, 2 H) , 7.15 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.79 (d, 1 H) , 4.14 (q, 2 H) , 3.67 (s, 2 H) , 3.51-3.38 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.70-2.58 (m, 1 H) , 2.57-2.44 (m, 1 H) , 1.24 (t, 3 H) .
Ejemplo 426: [3 - (4 -cloro-2 - { (3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] acetato de etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 346 (50 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 425 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (28 mg) .
LC/MS tR 4.07 minutos; MS (ES+) m/z 576 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.77- 7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.65-7.60 (m, 2 H) , 7.42 (t, 1 H) , 7.27 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.73 (dd, 1 H) , 4.16 (q, 2 H) , 3.70 (s, 2 H) , 3.50-3.40 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.45-2.35 (m, 1 H) , 1.26 (t, 3 H) .
Ejemplo 427: 2- [3- (2- f (3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] acetamida El compuesto preparado en el Ejemplo 345 (45 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 114 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (18 mg) .
LC/MS tR 2.86 minutos; MS (ES+) m/z 513 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.10 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.85-7.75 (m, 3 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.54-7.46 (m, 3 H) , 7.23 (t, 1 H) , 7.06 (d, 1 H) , 6.88 (br. s, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.42-3.39 (ms 3 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.55-2.45 (m, obs . 1 H) , 2.40-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 428: 2- [3- (4-cloro-2- ( (3S) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5 -oxo- 1, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] acetamida El compuesto preparado en el Ejemplo 346 (50 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 114 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (21 mg) .
LC/MS tR 3.65 minutos; MS (ES+) m/z 547 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMS0-d5) d 13.01 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.87-7.77 (m, 3 H) , 7.63-7.48 (m, 3 H) , 7.40 (t, 1 H) , 7.22 (d, 1 H) , 6.93 (br. s, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.58 (dd, 1 H) , 3.42 (s, 2 H) , 3.30-3.23 (m, 1 H) , 3.07-2.87 (m, 1 H) , 2.59-2.54 (m, 1 H) , 2.19 (t, 1 H) .
Ejemplo 429: 2- [3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] -N-metilacetamida El compuesto preparado en el Ejemplo 345 (45 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 114 usando clorhidrato de metilamina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (17 mg) .
LC/MS tR 2.95 minutos; MS (ES+) m/z 527 (M+H) .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.11 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 7.94 (m, 1 H) , 7.85-7.75 (m, 3 H) , 7.58 (s, 1 H) , 7.54 (m, 2 H) , 7.48-7.45 (m, 1 H) , 7.23 (t, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.44-3.40 (m, 1 H) , 3.39 (s, 2 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.57 (s, 3 H) , 2.55-2.45 (m, obs . 1 H) , 2.38-2.35 (m, 1 H) .
Ejemplo 430: 2- [3- (4-cloro-2- f (3S) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] -N-metilacetamida El compuesto preparado en el Ejemplo 346 (0 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 114 usando clorhidrato de metilamina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (20 mg) .
LC/MS tR 3.77 minutos; MS (ES+) m/z 561 (M+H) b .
? NMR (500 MHz, DMS0-d5) d 13.01 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.87-7.75 (m, 3 H) , 7.63-7.51 (m, 2 H) , 7.39 (t, 1 H) , 7.21 (d, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.58 (dd, 1 H) , 3.44 (s, 2 H) , 3.31-3.19 (m, 1 H) , 3.04-2.90 (m, 1 H) , 2.58 (s, 3 H) , 2.55-2.45 (m, obs . 1 H) , 2.19 (t, 1 H) .
Ejemplo 431: ácido 2 - [3 - (2 - { (3S) -7- [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol-l- il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] -2-metilpropanoico-ácido fórmico (1:1) La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 340 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 342 se condujo a partir de 2- ( 3 -bromofenil) -2 -metilpropanoato de metilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. LC/MS tR 3.23 minutos; MS (ES+) m/z 542 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz , D S0-d6) d 12.71 (br. s, 1 H) , 12.11 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.17 (s, 1 H) , 7.84-7.76 (m, 3 H) , 7.70-7.61 (ra, 1 H) , 7.58-7.41 (ra, 2 H) , 7.35-7.24 (m, 1 H) , 7.19-7.09 (m, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.50-3.20 (obs. m, 1H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.53-2.47 (obs. m, 1 H) , 2.40-2.30 (m, 1 H) , 1.49 (s, 6 H) .
Ejemplo 432: ácido 2 - [3 - ( -cloro-2 - { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] -2 -metilpropanoico La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 340 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 338 ? Ejemplo 342 se condujo a partir de 2- (3 -bromofenil) -2 -metilpropanoato de metilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.82 minutos; MS (ES+) m/z 576 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 13.07 (br. s, 1 H) , 9.72 (s, 1 H) , 7.87-7.77 (m, 3 H) , 7.69 (s, 1 H) , 7.59 (d, 1 H) , 7.43 (t, 1 H) , 7.30 (d, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.58 (dd, 1 H) , 3.28-3.21 (m, 1 H) , 3.06-2.91 (m, 1 H) , 2.60-2.55 (m, 1 H) , 2.26-2.16 (m, 1 H) , 1.52 (s, 6 H) .
Ejemplo 433: ácido 4-{2- [ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-1,2,3, 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro indolizin-3 -il] -lH-imidazol-4-il }benzoico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 37?Ejemplo 55 ? Ejemplo 24 se condujo a partir de 4- (2-bromoacetil) benzoato de etilo [Chem. Pharm. Bull., 54(9), 1318 (2006)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: se usó en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, el compuesto preparado en el Ejemplo 11) .
LC/MS tu 3.14 minutos; MS (ES+) m/z 500 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.30 (s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 7.96-7.74 (m, 7 H) , 7.69 (s, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.66 (m, 1 H) , 3.35 (obs. m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.50 (obs. m, 1 H) , 2.40-2.20 (m, 1 H) .
Ejemplo 434(1) a Ejemplo 434(8) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 433 y las aminas o sales de HC1 amina correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 114.
Ejemplo 434(1): ácido fórmico - 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N-metoxibenzamida (1:1) LC/MS tR 3.01 minutos; MS (ES+) m/z 529 (M+H) b .
? NMR (500MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.19 (br. s, 1 H) , 7.83-7.67 (m, 7 H) , 7.49 (s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 3.83 (s, 3 H) , 3.53-3.43 (m, 1 H) , 3.22-3.09 (m, 1 H) , 2.74-2.61 (m, 1 H) , 2.55-2.43 (m, 1 H) .
Ejemplo 434(2): ácido fórmico - 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -N-etoxibenzamida (1:1) LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 543 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.84-7.67 (m, 7 H) , 7.48 (s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 4.04 (q, 2 H) , 3.54-3.40 (m, 1 H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.71-2.58 (m, 1 H) , 2.54-2.44 (m, 1 H) , 1.33 (t, 3 H) .
Ejemplo 434 (3) : 4-(2-((3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1- il ) fenil] - 5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N- (2 -metoxietil ) benzamida LC/MS tR 3.09 minutos; MS (ES+) m/z 557 (M+H) b .
XH NMR (500 Hz, metanol-dj d 9.38 (s, 1 H) , 7.86-7.68 (in, 7 H) , 7.54-7.35 (m, 1 H) , 6.18 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) 5.80 (d, 1 H) , 3.59 (s, 4 H) , 3.52-3.44 (m, 1 H) , 3.40 (s, 3 H) , 3.17-3.09 (m, 1 H) , 2.71-2.61 (m, 1 H) , 2.56-2.48 (m, 1 H) .
Ejemplo 434(4): ácido fórmico - 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3-indoli inil } -1H-imidazol-5-il) -N- (3-metoxipropil) benzamida (1:1) LC/MS tR 3.17 minutos; MS (ES+) m/z 571 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d d 9.38 (s, 1 H) , 7.87-7.68 (m, 7 H) , 7.47 (s, 1 H) , 6.13 (2 x s, 2 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 3.50 (td, 5 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.20-3.10 (m, 1 H) , 2.73-2.60 (m, 1 H) , 2.54-2.45 (m, 1 H) , 1.90 (m, 2 H) .
Ejemplo 434(5): ácido fórmico - 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -N- (2-metoxietoxi) benzamida (1 : 1) LC/MS tR 3.05 minutos; MS (ES+) m/z 573 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, metanol-dj d 9.38 (s, 1 H) , 7.83-7.67 (m, 7 H) , 7.49 (s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 4.13 (dd, 2 H) , 3.75-3.68 (m, 2 H) , 3.52-3.42 (m, 1 H) , 3.41 (s5 3 H, 3.18-3.07 (m, 1 H) , 2.68 (s, 1 H) , 2.56-2.44 (m, 1 H) .
Ejemplo 434 (6): ácido fórmico - 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2.3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N- (2-fluoroetil) benzamida (1:1) LC/MS tR 3.13 minutos; MS (ES+) m/z 545 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.91-7.66 (m, 7 H) , 7.48 (s, 1 H) , 6.16 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 4.63 (t, 1 H) , 4.53 (t, 1 H) , 3.76-3.62 (m, 2 H) , 3.53-3.41 (m, 1 H) , 3.13 (m, 1 H) , 2.74-2.60 (m, 1 H) , 2.54-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 434(7): 4 - ( 2 - { ( 3S ) - 7 - [5 -cloro- 2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 - tetrahidro- 3 -indolizinil } - 1H- imidazol - 5 - il ) -N- (2,2-difluoroetil ) benzamida LC/ S tR 3.28 minutos; MS (ES+) m/z 563 (M+H)b. ? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.93-7.80 (m, 4 H) , 7.79-7.66 (m, 4 H) , 7.53 (br. s, 1 H) , 6.20-6.09 (2 x s, 2 H) , 6.06-5.89 (m, 1 H) , 5.81 (m, 1 H) , 3.75 (m, 2 H) , 3.47 (br. s, 1 H) , 3.13 (m, 1 H) , 2.71-2,58 (m, 1 H) , 2.56-2.47 (m, 1 H) .
Ejemplo 434 (8): 4 - ( 2 - { ( 3S ) - 7 - [5 - cloro- 2 - ( 1H-tetrazol-l-il)fenil] - 5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro- 3 -indolizinil } - 1H- imidazol - 5 - i 1 ) -N- (3-fluoropropil ) benzamida LC/MS tR 3.22 minutos; MS (ES+) m/z 559 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.42 (s, 1 H) , 7.87-7.66 (m, 7 H) , 7.47 (s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.81 (m, 1 H) , 4.60 (t, 1 H) , 4.50 (t, 1 H) , 3.56-3.43 (m, 3 H) , 3.18-3.09 (m, 1 H) , 2.73-2.59 (m, 1 H) , 2.54-2.43 (m, 1 H) , 2.09-1.92 (m, 2 H) .
Ejemplo 435: 4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N- (2 -metoxietil ) benzamida El compuesto preparado en el Ejemplo 434(3) (20 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2 mg) .
LC/MS tR 3.84 minutos; MS (ES+) m/z 591 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.39 (s, 1 H) , 7.93 (d, 2 H) , 7.84 (d, 2 H) , 7.78-7.68 (m, 3 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 5.81-5.69 (m, 1 H) , 3.60 (s, 4 H) , 3.46 (m, 1 H) , 3.41 (s, 3 H) , 3.19-3.09 (m, 1 H, 2.71-2.63 (m, 1 H) , 2.46-2.38 (m, 1 H) .
Ejemplo 436: ácido fórmico - 4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -N- (2 -metoxietoxi) benzamida (1:1) El compuesto preparado en el Ejemplo 434(5) (50 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (7 mg) .
LC/MS tR 3.77 minutos; MS (ES+) m/z 607 (M+H) b .
? NMR (500 MHz, metanol-dj) d 9.39 (s, 1 H) , 7.88-7.81 (m, 4 H) , 7.78-7.68 (m, 3 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) 5.75 (dd, 1 H) , 4.18-4.12 (m, 2 H) , 3.72 (m, 2 H) , 3.43 (m, s, 4 H) , 3.18-3.09 (m, 1 H) , 2.68 (m, 1 H) , 2.46-2.38 (m, 1 H) .
Ejemplo 437: 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H- tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-lt 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil) -4-metil-lH-imidazol-5-il) benzamida La misma operación que en el Ejemplo 114 ? Ejemplo 78 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de ácido 4-propanoilbenzoico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tu 2.84 minutos; MS (ES+) m/z 513 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.41 (s, 1 H) , 7.97-7.89 (m, 2 H) , 7.74 (m, 6 H) , 6.16-6.08 (m, 2 H) , 5.78-5.72 (m, 1 H) , 3.52-3.42 (m, 1 H) , 3.17-3.08 (m, 1 H) , 2.71-2.61 (m, 1 H) , 2.52-2.36 (m, 4 H) .
Ejemplo 438: 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 - tetrahidro-3 -indolizinil ) - 1H-imidazol-5-il) - 3 -metilbenzamida La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 78 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 4-bromo-3 -metilbenzamida para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.93 minutos; MS (ES+) m/z 514 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.29 (s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) , 7.82 (m, 4 H) , 7.72 (s 1 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.39 (s, 1 H) , 7.25 (s, 1 H) , 5.98 (s, 2 H) , 3.41-3.3 (obs, 2 H) , 3.04-2.95 (m, 1 H) , 2.45 (s, 3 H) , 2.35 (m, 1 H) .
Ejemplo 439: 4- (2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3-fluorobenzamida La misma operación que en el Ejemplo 234 ? Ejemplo 84 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 117 ? Ejemplo 55 ? Ejemplo 24 se condujo a partir de ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.23 minutos; S (ES+) m/z 517 (M+H) b .
¾ MR (500 MHz , metanol-cii) d 9.37 (s, 1 H) , 8.10 (br. s, 1 H) , 7.80-7.64 (m, 5 H) , 7.56-7.46 (m, 1 H) , 6.17 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.89-5.76 (m, 1 H) , 3.56-3.43 (m, 1 H) , 3.19-3.07 (m, 1 H) , 2.71-2.61 (m, 1 H) , 2.58-2.47 (m, 1 H) .
Ejemplo 440: 5- (2-bromoacetil) piridin-2-carbonitrilo Se trató ácido 6-cianopiridin-3-carboxílico (750 mg) usando el método como se detalla en el Ejemplo 234 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (655 mg) .
¾ NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.14-9.03 (m, 1 H) , 8.24 (dd, 1 H) , 7.69 (dd, 1 H) , 4.25 (s, 2 H) .
Ejemplo 441: 7- (2- { [ (terc-butoxi) carbonil] amino} -5-clorofenil) -5-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidroindolizin-3-carboxilato de 2- (6-cianopiridin-3-il) -2-oxoetilo El compuesto preparado en el Ejemplo 19 (400 mg) se disolvió en acetonitrilo (4 mL) . Se agregó N,N-diisopropiletilamina (64.1 L) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó yoduro de tetrabutil amonio (164 mg) y ácido 6-cianopiridin-3-carboxílico (67.9 mg) y la reacción se agitó a 50°C por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y concentró in vacuo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (196 mg) .
LC/MS tR 2.14 minutos; MS (ES+) m/z 493 (M+H) a .
Ejemplo 442: 5- (2- ( 7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5- il ) -2 -piridincarboxamida La misma operación que en el Ejemplo 52 ? Ejemplo 117 ? Ejemplo 55 ? Ejemplo 24 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 441 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.16 minutos; MS (ES+) m/z 500 (M+H) b .
? NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.40 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.95 (d, 1 H) , 8.26-8.15 (m, 1 H) , 8.01 (m, 2 H) , 7.87-7.74 (m, 4 H) , 7.61-7.50 (m, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.65 (dd, 1 H) , 3.35 (obs . m, 1 H) , 3.17 (d, 1 H) , 3.08-2.98 (m, 1 H) , 2.40-2.30 (m5 1 H) .
Ejemplo 443: 4 - (2 - { 7 - [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol - 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol - 5 - il ) bencencarbotioamida A una solución de tetrahidrofurano (5 mL) del Ejemplo 114 (125 mg) se agregó Reactivo de Lawesson (71 mg) y la reacción se calentó a 70 °C durante la noche. Se agregó reactivo de Lawesson adicional (70 mg) y la reacción se calentó a 70°C por 3 h. En concentración, el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0%-20% de metanol en diclorometano) seguido por TLC preparativa (10% de metanol en diclorometano) para dar el producto del título (4.4 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.22 minutos; MS (ES+) m/z 515 (M+H)b.
K NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.28 (s, 1 H) , 7.87 (d, 2 H) , 7.64-7.56 (m, 5 H) , 7.49 (s, 1 H) , 6.02 (s, 1 H) , 6.00 (s, 1 H) , 5.71 (m, 1 H) , 3.39-3.31 (m, 1 H) , 3.09-3.02 (m, 1 H) , 2.62-2.55 (m, 1 H) , 2.41-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 444: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- (5- [4- (hidroximetil ) fenil] -lH-imidazol-2-il) -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 371 se condujo a partir de 4- (2-bromoacetil) benzoato de etilo [Chem. Pharm. Bull., 54(9), 1318 (2006)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.84 minutos; MS (ES+) m/z 486 (M+H) .
H NMR (500 Hz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.80-7.56 (m, 5 H) , 7.37 (br. s, 3 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 5.86-5.75 (m, 1 H) , 4.62 (s, 2 H) , 3.54-3.40 (m, 1 H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.72-2.60 (m, 1 H) , 2.48-2.31 (m, 1 H) .
Ejemplo 445 : (3S) -3- {4-cloro-5- [4- (hidroximetil) fenil] -lH-imidazol-2-il } -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 444 (70 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (47.7 mg) .
LC/MS tR 3.81 minutos; MS (ES+) m/z 520 (M+H) b.
XK NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.79-7.67 (m, 5 H) , 7.46 (d, 2 H) , 6.13 (d, 2 H) , 5.74 (dd, 1 H) , 4.66 (s, 2 H) , 3.52-3.41 (m, 1 H)s 3.12 (ddd, 1 H) , 2.66 (m, 1 H) , 2.46-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 446 : (3S) -3- {4-cloro-5- [4-1-hidroxietil) fenil] - 1H- imidazol-2 - il } -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 166 (73 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (24.5 mg) .
LC/MS tR 3.93 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.39 (s, 1 H) , 7.78-7.74 (m, 2 H) , 7.72-7.68 (m, 3 H) , 7.48 (d, 2 H) , 6.13 (d, 2 H) , 5.74 (dd, 1 H) , 4.89-4.85 (m, 1 H) , 3.52-3.42 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.71-2.62 (m, 1 H) , 2.41 (dd, 1 H) , 1.48 (d, 3 H) .
Ejemplo 447: (3S) -3-{5- [2-cloro-4-hidroximetil) fenil] -1H-imidazol-2 - il } - 7 - [5 -cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 234 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 371 se condujo a partir de ácido 2-cloro-4- (metoxicarbonil) benzoico [Bioorg. Med. Chem. Lett . , 20 (22), 6748 (2010)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 521 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.85 (br. s, 1 H) , 7.78-7.69 (m, 3 H) , 7.62-7.50 (m, 2 H) , 7.33 (d, 1 H) , 6.18 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.83 (m, 1 H) , 4.62 (s, 2 H) , 3.54-3.42 (m, 1 H) , 3.18-3.08 (m, 1 H) , 2.71-2.61 (m, 1 H) , 2.54 (br . s, 1 H) .
Ejemplo 448: 5- ( 1-etoxietenil ) piridin-2 -carboxilato de metilo A una solución de N, N-dimetilformamida (10 mL) de 5-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (1.0 g) se agregó tributil (1-etoxietenil) estanano (1.72 mL) . La mezcla se desgasificó con nitrógeno por 5 minutos, se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (107 mg) y la mezcla se calentó a 120°C por 3 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua (30 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-70% de acetato de etilo en heptanos) para dar el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (618 mg) .
LC/MS tR 1.80 minutos; MS (ES+) m/z 208 (M+H) a .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.96 (d, 1 H) , 8.16 (dd, 1 H) , 8.06 (d, 1 H) , 5.08 (d, 1 H) , 4.56 (d, 1 H) , 3.95 (q, 2 H) , 3.89 (s, 3 H) , 1.37 (t, 3 H) .
Ejemplo 449: 5- (2-bromoacetil) piridin-2-carboxilato de metilo A una solución de tetrahidrofurano (28.7 mi) del compuesto preparado en el Ejemplo 448 (594 mg) se agregó agua (1.9 mi) seguido por N-bromosuccinimida (510 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. En concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna (10-70% de acetato de etilo en heptanos) para dar el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (568 mg) .
LC/MS 1.48 minutos; MS (ES+) m/z 258 (M+H) a . 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 9.24 (d, 1 H) , 8.52 (dd, 1 H) , 8.21 (d, 1 H) , 5.07 (s, 2 H) , 3.97-3.88 (m, 3 H) .
Ejemplo 450: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- {5- [6- (hidroximetil) -3-piridinil] - 1H- imidazol-2 -il} -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 371 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 449 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.78 minutos; MS (ES+) m/z 487 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.26 (m, 1 H) , 8.77-8.64 (m, 1 H) , 8.09-7.98 (m, 1 H) , 7.68 (m, 2 H) , 7.55 (d, 1 H) , 7.49-7.39 (m, 2 H) , 6.08 (s, 1 H) 5.95 (s, 1 H) , 5.69 (dd, 1 H) , 4.62-4.57 (m, 2 H) , 3.41-3.30 (m, 1 H) , 3.09-2.97 (m, 1 H) , 2.61-2.43 (m, 1 H) , 2.41-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 451: (3S) -3- {4-cloro-5- [6- (hidroximetil) -3-piridinil) -lH-imidazol-2-il} -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 450 (15 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (7.4 mg) .
LC/MS tR 3.24 minutos; MS (ES+) m/z 521 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.40 (s, 1 H) , 8.88 (m, 1 H) , 8.19 (m, 1 H) , 7.76 (m, 2 H) , 7.71-7.62 (m, 2 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.72 (m, 1 H) , 4.75 (s, 2 H) , 3.52-3.40 (m, 1 H) , 3.21-3.10 (m, 1 H) , 2.75-2.61 (m, 1 H) , 2.47-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 452: 5-bromo-6-cloropiridin-2-carboxilato metilo A una solución agitada de 5 -bromo-2- (metoxicarbonil) iridin-N-óxido [Bioorg. Med. Chem. Lett . , 18(4), 1407 (2008)] (2.1 g) en tolueno (40 mi), se agregó oxicloruro de fósforo (0.76 mL) y la mezcla se agitó a 80°C por 16 h. A la mezcla de reacción, se agregó agua (50 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas secuencialmente se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio, agua y salmuera después se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (50% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.65 g) .
LC/ S tR 1.81 minutos; MS (ES+) m/z 250 (M+H) a.
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 8.34 (d, 1 H) , 7.98 (d, 1 H) , 4.02-3.93 (m, 3 H) .
Ejemplo 453: (3S) -3- {5- (2-cloro-6- (hidroximetil) -3-piridinil] - 1H- imidazol -2 -il } -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 448 ? Ejemplo 449 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 371 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 452 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.24 minutos; MS (ES+) m/z 521 (M+H) b.
¾ NMR (500 MHz , metanol-cU) d 9.26 (s, 1 H) , 8.31-8.22 (m, 1 H) , 7.63-7.55 (m, 4 H) , 7.46 (d, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.91 (s, 1 H) , 5.71 (m, 1 H) , 4.55 (s, 2 H) , 3.43-3.31 (m, 1 H) , 3.09-2.96 (m, 1 H) , 2.62-2.48 (m, 1 H) , 2.47-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 454: N- [4 - (2 - { 7- [5-cloro-2 - (lH-tetrazol - 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] -4 -metoxibutanamida El compuesto preparado en el Ejemplo 127 (105 mg) se trató con ácido 4 -metoxibutanoico (33 µ??) , siguiendo el método del Ejemplo 133 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (37.3 mg) .
LC/MS tR 3.24 minutos; MS (ES+) m/z 571 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.75-7.69 (m, 2 H) , 7.69-7.65 (m, 1 H) , 7.62-7.53 (m, 4 H) , 7.25 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.46 (t, 2 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3.34 (s, 3 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) } 2.44 (t, 2 H) , 2.50-2.41 (m, 1 H) , 1.94 (quíntete, 1 H) .
Ejemplo 455 : (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-1,2, 3,4-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (4 -nitrofenil ) -lH-imidazol-2-il] - 1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-5-ona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejempl 52 se condujo a partir de 2-bromo-l- (4-nitrofenil) etanona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tu 1.90 minuto; MS (ES+) m/z 520 (M+H) a .
Ejemplo 456: (3S) -3- [5- (4-aminofenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (1H- 1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-1- il ) fenil] -1,2,3,5-tetrahidroindolizin-5-ona El compuesto preparado en el Ejemplo 455 (4.26 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 74 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.76 g) .
LC/MS tR 1.36 minutos; MS (ES+) m/z 471 (M+H) a.
Ejemplo 457(1) a Ejemplo 457(5) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 456 y los cloruros de ácido o anhídridos correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 457 (1): N- [4- (2- ( (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] acetamida LC/MS tR 2.90 minutos; MS (ES+) m/z 513 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.66-7.49 (m, 4 H) 5 7.36-7.14 (m, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.68-2.59 (m, 1 H) , 2.47 (br. s, 1 H) , 2.13 (s, 3 H) .
Ejemplo 457(2): N- [4 - (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] -2-fluoroacetamida LC/MS tR 2.99 minutos; MS (ES+) m/z 531 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.09 (s, 1 H) , 10.06 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.83-7.76 (m, 3 H) , 7.70-7.56 (m, 4 H) , 7.44 (d, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 4.96 (d, 2 H) , 3.47-3.36 (m, 2 H) , 3.04-2.94 (m, 1 H) , 2.38-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 457(3): N- [4 - (2- { (3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] -2, 2 -difluoroacetamida LC/MS tR 3.15 minutos; MS (ES+) m/z 549 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.75-7.60 (m, 7 H) , 7.33 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 6.16 (t, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.49-3.40 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.68-2.59 (m, 1 H) , 2.48 (br. s, 1 H) .
Ejemplo 457(4): N- [4- (2- ( (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] tetrahidro-3 -furancarboxamida LC/MS tR 2.98 minutos; MS (ES+) m/z 569 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.72 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.58 (br. s, 4 H) , 7.29 (br. s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.06-4,00 (m, 1 H) , 3.96-3.87 (m, 2 H) , 3.86-3.80 (m, 1 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.23-3.16 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.46 (br. s, 1 H) , 2.20 (m, 2 H) .
Ejemplo 457 (5): N- [4 - (2- { (3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H-tebrazol-l- il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) enil] tetrahidro-2H-piran-4 -carboxamida LC/MS tR 3.03 minutos; MS (ES+) m/z 583 (M+H) b.
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.76-7.70 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.65-7.48 (m, 4 H) , 7.35-7.10 (m5 1 H) , 6.12 (br. s, 1 H) , 6.08 (br. s, 1 H) , 5.78 (d, 1 H) , 4.05-3.97 (m, 2 H) , 3.53-3.39 (m, 3 H) , 3.14-3.05 (m, 1 H) , 2.69-2.58 (m, 2 H) , 2.55-2.37 (m, 1 H) , 1.91-1.80 (m, 2 H) , 1.80-1.73 (m, 2 H) .
Ejemplo 458: ácido fórmico - N- [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4 -fluoro- lH-imidazol -5- il ) fenil] acetamida (1:1) El compuesto preparado en el Ejemplo 457(1) (70 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 364 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (14 mg) .
LC/MS tR 3.79 minutos; MS (ES+) m/z 531 (M+H), 553 (M+Na)b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.61 (d, 2 H) , 7.50 (d; 2 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.69 (dd, 1 H) , 3.47-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.67-2.58 (m, 1 H) , 2.40-2.34 (m, 1 H) , 2.13 (s, 3 H) .
Ejemplo 459: ácido fórmico - N- [4- (2-f (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] etanotioamida (1:1) A una solución de tetrahidrofurano (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 457(1) (70 mg) se agregó Reactivo de Lawesson (55 mg) y la mezcla se calentó a 50°C por 2 horas, después se calentó a 70°C y se agitó 3 horas. Se agregó reactivo de Lawesson adicional (55 mg) y la mezcla se enfrió a 50°C y se agitó 16 horas. Una porción adicional de Reactivo de Lawesson (55 mg) se agregó, la mezcla se agitó 50 °C por 6 horas, después se agregó Reactivo de Lawesson adicional (55 mg) y la mezcla se agitó a 50°C por 16 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (20 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-6% de metanol en diclorometano) seguido por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso) ] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (17 mg) .
LC/MS tR 3.17 minutos; MS (ES+) m/z 529 (M+H)b.
? NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.16 (br. s, 1 H, 11.64-11.51 (m, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 7.84-7.76 (m, 5 H) , 7.74-7.66 (m, 2 H) , 7.51 (br. s, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.62 (d, 1 H) , 3.56-3.24 (m, 1 H) , 3.04-2.96 (m, 1 H) , 2.59 (s, 3 H) , 2.53-2.50 (m, 1 H) . 2.35-2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 460: N-[4-(2-((3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] formamida Una mezcla de anhídrido acético (28 pL) y ácido fórmico (14 pL) se agitó a 60°C por 2 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente, esta solución se agregó a una solución de tetrahidrofurano agitada (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 456 (80 mg) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó agua (20 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-8% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (3 mg) .
LC/MS tR 2.87 minutos; MS (ES+) m/z 499 (M+H)b.
? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.26 (s, 1 H) , 7.79-7.52 (m, 7 H) , 7.36-7.16 (m, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.50-3.39 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.70-2.58 (m, 1 H) , 2.55-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 461: N- [4- (2- { (3S) -7- [5 -cloro-2 - (1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] -N-hidroxiacetamida A una solución de N , N-dimetilformamida (30 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 455 (150 mg) se agregó agua (1 mL) , cloruro de amonio (64 mg) y polvo de zinc (78 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó agua (15 mL) seguido por extracción en diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. A una solución de diclorometano (10 mL) de este residuo crudo se agregó N,N-diisopropiletilamina (53 yL) y cloruro de acetilo (21 pL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. Se agregó una alícuota adicional de cloruro de acetilo (21 L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas adicionales antes de ser diluida con agua (30 mL) y extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (33 mg) .
LC/MS tR 2.93 minutos; MS (ES+) m/z 529 (M+H) b.
E NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.78-7.52 (m, 7 H) , 7.31 (br. s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.68-2.57 (m, 1 H) , 2.50-2.42 (m, 1 H) , 2.29 (br. s, 3 H) .
Ejemplo 462: (1E) -N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] -N' -hidroxietanimidamida A una suspensión de etanol (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 456 (80 mg) se agregó N-hidroxietencarboximidato de etilo (3 mg) y la mezcla se agitó a 80 °C por 3 días. En concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-6% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (13 mg) .
LC/MS tR 2.72 minutos; MS (ES+) m/z 528 (M+H) , 264.5 (M/2+H)b.
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.73 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.66-7.56 (m, 2 H) , 7.27 (br. s, 1 H) , 7.13 (d, 2 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.50-3.40 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.69-2.59 (m, 1 H) , 2.47 (br. s, 1 H) , 1.93 (s, 3 H) .
Ejemplo 463: ácido fórmico - (1E) - [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil) -lH-imidazol-5-il) fenil] -N' -metoxietanimidamida (2:1) El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (80 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 462 usando N- metoxietencarboximidato de etilo [Tetrahedron, 40(19), 3769 (1984)] en lugar de N-hidroxiacetimidato para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2.4 mg) .
LC/MS tR 2.99 minutos; MS (ES+) m/z 542 (M+H) , 271.5 (M/2+H) b.
Hí NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.76-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.62 (d, 2 H) , 7.28 (s, 1 H) , 7.12 (d, 2 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.78 (s, 3 H) , 3.49-3.40 (m, 1 H) , 3.15-3.07 (m, 1 H) , 2.67-2.59 (m, 1 H) , 2.51-2.43 (m, 1 H) , 1.89 (s, 2 H) .
Ejemplo 464: N- [4- (2- ( (3S) -7- [5 -cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] -3-hidroxi-3-metilbutanamida El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (80 mg) se trató con ácido 3 -hidroxi -3 -metil ) butírico (22 mg) , siguiendo el método del Ejemplo 133 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (26 mg) .
LC/MS tR 2.99 minutos; MS (ES+) m/z 571 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 2 H)s 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.66-7.52 (m, 4 H) , 7.36-7.16 (m, 1 H) . 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.50-3.40 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.69-2.59 (m, 1 H) , 2.52 (s, 2 H) , 2.53-2.40 (m, 1 H) , 1.33 (s, 6 H) .
Ejemplo 465: ácido 3- { [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1- il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -3-oxopropanoico La misma operación que en el Ejemplo 134 ? Ejemplo 135 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 456 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.84 minutos; MS (ES+) m/z 557 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.08 (br. s, 1 H) , 10.53 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.93-7.74 (m, 3 H) , 7.68-7.49 (m, 4 H) , 7.41 (br. s, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.61 (dd, 1 H) , 3.51-3.27 (m, 1 H) , 3.24 (s, 2 H) , 3.06-2.94 (m, 1 H) , 2.52-2.44 (m, 1 H) , 2.37-2.27 (m, 1 H) .
Ejemplo 466: ácido 4- { [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5- tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -4-oxobutanoico A una solución de diclorometano agitada (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 456 (60 mg) se agregó trietilamina (27 \iL) y anhídrido succínico (19 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron agua (10 mL) y diclorometano (10 mL) y lo precipitado resultante se aisló por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (24 mg) .
LC/MS tR 2.84 minutos; MS (ES+) m/z 570 (M+H) b .
XH N R (500 MHz , DMSO-d5) d 12.06 (br. s, 1 H) , 9.94 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.82-7.77 (m, 3 H) , 7.63-7.52 (m, 4 H) , 7.41 (d, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.61 (d, 1 H) , 3.43-3.37 (m, 1 H) , 3.03-2.96 (m, 1 H) , 2.57-2.50 (m, 5 H) , 2.38-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 467: ácido 4- { [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -2 , 2 -dimetil -4 -oxobutanoico El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (50 mg) se trató con anhídrido 2 , 2 -dimetilsuccínico (18 µ??) , siguiendo el método del Ejemplo 466 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (13 mg) .
LC/MS tR 3.05 minutos; MS (ES+) m/z 599 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.39 (s, 1 H) , 7.75 (dd, 1 H) , 7.72 (d, 1 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.68-7.60 (m, 5 H) , 6.16 (s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 5.86 (dd, 1 H) , 3.43-3.36 (m, 1 H) , 3.35 (s, 2 H) , 3.26-3.15 (m, 1 H) , 2.87-2.77 (m, 1 H) , 2.69 (s, 2 H) , 2.49-2.39 (m, 1 H) , 1.31 (s, 6 H) .
Ejemplo 468: ácido 4- { [4- (4-cloro-2- ( (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -2 , 2 -dimetil-4-oxobutanoico El compuesto preparado en el Ejemplo 467 (17 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (6.3 mg) .
LC/MS tR 3.87 minutos; S (ES+) m/z 633 (M+H) b .
El análisis NMR mostró una relación 2:1 de tautómeros .
Tautómero mayor: 1H-NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.90 (s, 1 H) , 12.05 (br. s, 1 H) , 10.02 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.84-7.77 (m, 3 H) , 7.66 (d, 2 H) , 7.61 (d, 2 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.56 (dd, 1 H) , 3.30-3.23 (m, 1 H) , 3.04- 2.95 (ra, 1 H) , 2.59 (s, 2 H) , 2.55-2.46 (obs. m, 1 H) , 2.23-2.16 (m, 1 H) , 1.21 (s, 6 H) .
Tautómero menor: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.90 (s, 1 H) , 12.05 (br. s, 1 H) , 9.88 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.84-7.77 (m, 3 H) , 7.61-7.30 (m, 4 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.67-5.59 (m, 1 H) , 3.30-3.23. (m, 1 H) , 3.04-2.95 (m, 1 H) , 2.57 (s, 2 H) , 2.55-2.46 (obs. m, 1 H) , 2.35-2.25 (m, 1 H) , 1.20 (s, 6 H) .
Ejemplo 469: N- [4- (2- ( (3S) -7- [5 -cloro-2- (1H-tetrazol- 1- il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil ) -lH-imidazol-5-il) fenil] -2- (2-metoxietoxi) acetamida El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (80 mg) se trató con ácido (2-metoxietoxi) acético (21 µ???) , siguiendo el método del Ejemplo 133 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (18.4 mg) .
LC/MS tR 3.07 minutos; MS (ES+) m/z 587 (M+H) .
XH NM (500 MHz, DMS0-d6) d 12.09 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 9.60 (s, 1 H) , 7.84-7.76 (m, 3 H) , 7.64 (d, 2 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.43 (s5 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.61 (d, 1 H) , 4.06 (s, 2 H) , 3.70-3.64 (m, 2 H) , 3.56-3.50 (m, 2 H) , 3.46-3.28 (obs. m, 1 H) , 3.30 (s, 3 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.58-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 470: (3S) -3- [5- (4-aminofenil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (1H-1, 2, 3 , 4-tetrazol-l-il) fenil] -1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-5-ona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 338 ? Ejemplo 74 se condujo a partir de 2 -bromó1- (4 -nitrofenil ) etanona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.07 minutos; MS (ES+) m/z 535 (M+H) a .
Ejemplo 471: N- [4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5 -oxo- 1 , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] -2- (2-metoxietoxi) acetamida El compuesto preparado en el Ejemplo 470 (50 mg) se trató con ácido (2-metoxietoxi) acético (8.4 pL) , siguiendo el método del Ejemplo 133 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (13.8 mg) .
LC/MS tR 3.95 minutos; MS (ES+) m/z 621 (M+H) b.
?? NMR (500 Hz , DMS0-d6) d 12.93 (br. s, 1 H) , 9.78 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.85-7.78 (m, 3 H) , 7.73 (d, 2 H) , 7.65 (d, 2 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.57 (dd, 1 H) , 4.09 (s, 2 H) , 3.68 (dd, 2 H) , 3.54 (dd, 2 H) , 3.30 (s, 3 H) , 3.29-3.22 (m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.58-2.43 (obs. m, 1 H) , 2.19 (t, 1 H) .
Ejemplo 472: ácido 5- { [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil ) -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -5 -oxopentanoico - ácido fórmico (1:1) El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (170 mg) se trató con anhídrido glutárico (62 mg) , siguiendo el método del Ejemplo 466 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas (19 mg) .
LC/MS tR 2.90 minutos; MS (ES+) m/z 585 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.07 (br. s, 1 H) , 9.89 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.19 (s, 1 H) , 7.84-7.77 (m, 3 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.56 (d, 2 H) , 7.38 (br. s, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.61 (dd, 1 H) , 3.42-3.32 (obs. m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.55-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.34 (t, 2 H) , 2.38-2.24 (obs. m, 1 H) , 2.27 (t, 2 H) , 1.80 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 473: ácido 5 - { [4 - (4 -cloro-2 - { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) enil] amino) -5 -oxopentanoico compuesto preparado en el Ejemplo 470 (100 mg) se trató con anhídrido glutárico (23 mg) , siguiendo el método del Ejemplo 466 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (30.8 mg) .
LC/MS tR 3.70 minutos; MS (ES+) m/z 619 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.91 (br. s, 1 H) , 10.10 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.84-7.77 (m, 3 H) , 7.68 (d, 2 H) , 7.62 (d, 2 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.56 (dd, 1 H) , 3.29-3.23 (m, 1 H) , 2.98 (ddd, 1 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.53-2.47 (obs. m, 1 H) , 2.36 (t, 2 H) , 2.26 (t, 2 H) , 2.22-2.16 (m, 1 H) , 1.80 (quíntete, 1 H) .
Ejemplo 474: 5- { [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l- il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -5-oxopentanoato de metilo Una solución de metanol (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 472 (125 mg) se agitó a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0% a 20% de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (9 mg) .
LC/MS tR 3.15 minutos; MS (ES+) m/z 599 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.75-7.70 (m, 2 H) , 7.69-7.65 (m, 1 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.56 (d, 2 H) , 7.25 (br. s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.66 (s, 3 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.43 (t, 4 H) , 2.50-2.38 (obs. m, 1 H) , 1.99 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 475: N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1- il) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] -N' -metilpentandiamida El compuesto preparado en el Ejemplo 472 (98 mg) se trató con clorhidrato de metilamina (19 mg) , siguiendo el método del Ejemplo 114 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2.0 mg) .
LC/MS tR 2.89 minutos; MS (ES+) m/z 598 (M+H) , 300 (M+2H)/2b.
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.06 (s, 1 H) , 9.85 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.83-7.78 (m, 3 H) , 7.77-7.71 (m, 1 H) , 7.63-7.58 (m, 2 H) , 7.57-7.52 (m, 2 H) , 7.40 (d, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.61 (dd, 1 H) , 3.44-3.35 (m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.56 (d, 3 H) , 2.54-2.45 (obs. m, 1 H) , 2.28 (t, 2 H) , 2.35-2.25 (m, 1 H) , 2.10 (t, 2 H) , 1.84-1.75 (m, 2 H) .
Ejemplo 476: ácido (2- { [4- (2- ( (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -2-oxoetoxi) acético El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (170 mg) se trató con anhídrido diglicólico (63 mg) , siguiendo el método del Ejemplo 466 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (87 mg) .
LC/MS tR 2.89 minutos; MS (ES+) m/z 587 (M+H) b .
XE NMR (500 ???, DMSO-d6) d 12.54 (br. s, 1 H) , 12.08 (br. s, 1 H) , 10.03 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.84-7.74 (ra, 3 H) , 7.62 (br. s, 4 H) , 7.43 (br. s, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.62 (d, 1 H) , 4.19 (s, 2 H) , 4.16 (s, 2 H) , 3.52-3.17 (obs. m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.57-2.46 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.21 (m, 1 H) .
Ejemplo 477: ácido (2 - { [4 - (4 -cloro-2 - { (3S) -7- [5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -2-oxoetoxi) acético El compuesto preparado en el Ejemplo 470 (100 mg) se trató con anhídrido diglicólico (23 mg) , siguiendo el método del Ejemplo 466 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (25.2 mg) , LC/MS tR 3.68 minutos; MS (ES+) m/z 621 ( +H) b .
?? NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.93 (s, 1 H) , 10.88 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.84-7.78 (m, 3 H) , 7.77 (d, 2 H) , 7.64 (d, 2 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.57 (dd, 1 H) , 4.16 (s, 2 H) , 4.12 (s, 2 H) , 3.32-3.23 (obs. ra, 1 H) , 2.98 (ddd, 1 H) , 2.56-2.45 (obs. m, 1 H) , 2.24-2.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 478: ( 2 - { [4 - ( 2 - { ( 3S) - 7 - [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] amino} -2-oxoetoxi) acetato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 476 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 474 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (17 mg) .
LC/MS tR 3.10 minutos; MS (ES+) m/z 601 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (ra, 2 H) , 7.70-7.54 (m, 5 H) , 7.34 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.34 (s, 2 H) , 4.22 (s, 2 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.51-3.38 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.57-2.31 (m, 1 H) .
Ejemplo 479: [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -4 - fluoro-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 266 (200 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 364 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (23 mg) .
LC/MS tR 4.02 minutos; MS (ES+) m/z 547 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.75 (s, 1 H) , 9.75 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.88-7.76 (m, 3 H) , 7.56-7.44 (m, 4 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.54 (d, 1 H) , 3.68 (s, 3 H) , 3.32-3.23 (m, 1 H) , 3.05-2.93 (m, 1 H) , 2.59-2.52 (m, 1 H) , 2.23-2.12 (m, 1 H) .
Ejemplo 480: [4- [4-bromo-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo A una solución de diclorometano enfriada (0°C) (3 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 266 (200 mg) se agregó N-bromosuccinimida (67.3 mg) y la mezcla se agitó a 0°C por 75 minutos. La mezcla de reacción después se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 10% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (54.2 mg) .
LC/MS tR 4.08 minutos; MS (ES+) m/z 607 (M+H) b .
? NMR (500 Hz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.74-7.69 (m, 2 H) , 7.69-7.65 (m, 1 H) , 7.63-7.58 (m, 2 H) , 7.54-7.47 (m, 2 H) , 6,12 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.49-3.36 (m, 1 H) , 3.16-3.00 (m, 1 H) , 2.70-2.54 (m, 1 H) , 2.47-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 481: N- [4- (2-bromopropanoil) fenil] carbamato de2 -metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 77 ? Ejemplo 78 se condujo a partir de 1 (4-aminofenil) propan-l-ona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 77 en la operación, se usó cloroformiato de 2-metoxi etilo) .
LC/MS tR 1.91 minutos; MS (ES+) m/z 330 y 332 (M+H) a.
Ejemplo 482: [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 481 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.01 minutos; MS (ES+) m/z 587 (M+H) .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.77-7.73 (m, 2 H) , 7.72-7.67 (m, 1 H) , 7.49 (br . s, 2 H) , 7.47-7.39 (m, 2 H) , 6.12 (2 x s, 2 H) , 5.74 (dd, 1 H) , 4.34-4.24 (m, 2 H) , 3.69-3.63 (m, 2 H) , 3.46 (td, 1 H) , 3.42-3.40 (m, 3 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.69-2.59 (m, 1 H) , 2.45 (br. s, 1 H) , 2.33 (br. s, 3 H) .
Ejemplo 483: [4 - (4 -cloro- 2 - { (3S ) - 7 - [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro- 3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 128 ? Ejemplo 44 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 456 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de 2-metoxietilo) .
LC/MS tR 4.07 minutos; MS (ES+) m/z 607 (M+H) b .
XK NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.77-7.63 (m, 3 H) , 7.60 (d, 2 H) , 7.50 (d, 2 H) , 6.11 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.71 (dd, 1 H) , 4.33-4.21 (m, 2 H) , 3.70-3.60 (m, 2 H) , 3.53-3.35 (obs. m, 1 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.17-2.99 (m, 1 H) , 2.72-2.53 (m, 1 H) , 2.46-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 484: ácido fórmico - [4- (2- { (3S) ) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -fluoroetilo A una solución de 1,4-dioxano (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) se agregó N,N-diisopropiletilamina (106 L) seguido por una solución de cloroformiato de 2-fluoroetilo (50 pL) en 1,4-dioxano (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo disolvió nuevamente en metanol (2 mL) y se agregó solución concentrada de amoníaco (59 µ??) . La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente después se concentró. El residuo se suspendió en agua (25 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10% de metanol en diclorometano) seguido por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso) ] para dar el compuesto del título como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas (1.1 mg) .
LC/MS tR 3.13 minutos; S (ES+) m/z 561 (M+H) b .
½ NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.17 (s, 0.5 sal de formiato) , 7.74-7.72 (m, 2 H) , 7.69-7.67 (m, 1 H) , 7.57 (d, 2 H) , 7.45 (d, 2 H) , 7.25 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.71-4.66 (m, 1 H) , 4.61-4.56 (m, 1 H) , 4.42-4.38 (m, 1 H) , 4.36-4.32 (m, 1 H) , 3.48-3.41 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.68-2.60 (m, 1 H) , 2.49-2.43 (m, 1 H) .
Ejemplo 485: cloroformiato de 2-etoxietilo A una solución de tetrahidrofurano enfriada (0°C) (50 mL) de trifósgeno (4.11 g) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.11 mL) y la mezcla se agitó por 5 minutos. Se agregó lentamente una solución de 2-etoxietanol (2.68 mL) en tetrahidrofurano (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0.2M y salina saturada, se secó y concentró para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (2.77 g) · H NMR (250 MHz, CDCl3) d 4.49-4.41 (m, 2 H) , 3.74-3.67 (m, 2 H) , 3.56 (q, 2 H) , 1.23 (t, 3 H) .
Ejemplo 486: [4- (2- { (3S) -7- [5 -cloro-2 - 1H-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil ) -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-etoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) se trató con cloroformiato de 2-etoxietilo (100 mg) como se detalla en el Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (48.8 mg) .
LC/MS tR 3.26 minutos; MS (ES+) m/z 587 (M+H) .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.34 (s, 1 H) , 7.75-7.69 (m, 2 H) , 7.68-7.63 (m, 1 H) , 7.55 (app. br. s, 2 H) , 7.42 (d, 2 H) , 7.22 (br. s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 6.06 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 4,30-4.18 (m, 2 H) , 3.72-3.64 (m, 2 H) , 3.56 (q, 2 H) , 3.43 (td, 1 H) , 3.08 (ddd, 1 H) , 2.61 (qd, 1 H) , 2.45 (app. br. s, 1 H) , 1.20 (t, 3 H) .
Ejemplo 487: cloroformiato de 3 -metoxipropilo Se trató 2-metoxipropan-l-ol (2.49 g) como se detalla en el Ejemplo 485 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (3.97 g) .
XH NMR (500 MHz , CDCl3) d 4.43 (t, 2 H) , 3.48 (t, 2 H) , 3.35 (s, 3 H) , 2.00 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 488: [4- (2- ( (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3 -metoxipropilo El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) se trató con cloroformiato de 3 -metoxipropilo (81mg) como se detalla en el Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (95 mg) .
LC/MS tR 3.19 minutos; MS (ES+) m/z 587 (M+H) b.
XH NMR (250 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.75-7.70 (m, 2 H) , 7.69-7.65 (m, 1 H) , 7.56 (app. br. s, 2 H) , 7.44 (app. br. s, 2 H) , 7.25 (br. s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 4.20 (t, 2 H) , 3.52 (t5 2 H) , 3.49-3.38 (m, 1 H) , 3.34 (s, 3 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.47 (app. br. s, 1 H) , 1.94 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 489: cloroformiato de 2- (2-metoxietoxi-etilo Se trató 2- (2-Metoxietoxi) -etan-l-olo (1 g) como se detalla en el Ejemplo 485 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.20 g) .
JH NMR (250 MHz , CDCl3) d 4.52-4.41 (m, 2 H) , 3.83-3.73 (m, 2 H) , 3.70-3.62 (m, 2 H) , 3.61-3.52 (m, 2 H) , 3.39 (s, 3 H) .
Ejemplo 490: ácido fórmico - [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) se trató con cloroformiato de 2- (2-metoxietoxi) -etilo (96.9 mg) como se detalla en el Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (95 mg) .
LC/MS tR 3.09 minutos; MS (ES+) m/z 617 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.57 (d, 2 H) , 7.44 (d, 2 H) , 7.23 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.30-4.24 (m, 2 H) , 3.76-3.71 (m5 2 H) , 3.68-3.64 (m, 2 H) , 3.58-3.53 (m, 2 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.36 (s, 3 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.50-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 491: cloroformiato de 2- (2-etoxietoxi) -etilo Se trató 2- (2-etoxietoxi) -etan-l-ol (1 g) como se detalla en el Ejemplo 485 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.26 g) .
¾ NMR (250 MHz, CDCl3) d 4.48-4.39 (m, 2 H) , 3.79-3.71 (m, 2 H) , 3.67-3.60 (m, 2 H) , 3.60-3.54 (m, 2 H) , 3.51 (q, 2 H) , 1.19 (t, 3 H) .
Ejemplo 492: ácido fórmico - [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo (1:1) El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) se trató con el cloroformiato preparado en 2-(2etoxietoxi ) cloroformiato (104 mg) como se detalla en el Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (95 mg) .
LC/MS tR 3.22 minutos; MS (ES+) m/z 631 (M+H) b .
K NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.57 (d, 2 H) , 7.45 (d, 2 H) , 7.23 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.30-4.26 (m, 2 H) , 3.77-3.72 (m, 2 H) , 3.68-3.64 (m, 2 H) , 3.61-3.58 (m, 2 H) , 3.53 (q, 2 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.50-2.41 (m, 1 H) , 1.18 (t, 3 H) .
Ejemplo 493(1) a Ejemplo 493 (5) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se prepararon a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 456 usando los alcoholes correspondientes en el proceso del Ejemplo 485 ? Ejemplo 484.
Ejemplo 493(1): [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H- imidazol- 5- il) fenil] carbamato de (2S) -2-metoxipropilo LC/MS tR 3.16 minutos; MS (ES+) m/z 587 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, metanol-dj d 9.34 (s, 1 H) , 7.74-7.69 (m, 2 H) , 7.68-7.64 (m, 1 H) , 7.63-7.35 (m, 4 H) , 7.34-7.00 (m, 1 H) , 6.11 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 4.15 (dd, 1 H) , 4.07 (dd, 1 H) , 3.68-3.59 (m, 1 H) , 3.40 (s, 3 H) , 3.50-3.36 (m, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.62 (qd, 1 H) , 2.46 (app. br. s, 1 H) , 1.20 (d, 3 H) .
Ejemplo 493(2): [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de l-meboxi-2-propanilo LC/MS tR 3.20 minutos; S (ES+) m/z 587 (M+H) b.
¾ NMR (500 MHz, metanol-dj) d 9.36 (s, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.56 (d, 2 H) , 7.44 (d, 2 H) , 7.22 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 5.05-4.98 (m, 1 H) , 3.51 (dd, 1 H), 3.49-3.39 (m, 2 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.47 (app. br. s, 1 H) , 1.27 (d, 3 H) .
Ejemplo 493 (3) : [4-(2-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de tetrahidro-3 -furanilo LC/MS tR 3.05 minutos; MS (ES+) m/z 585 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.76- 7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.56 (app. br. s, 2 H) , 7.44 (app. br. s, 2 H) , 7.23 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 5.31 (dd, 1 H) , 3.97-3.83 (m, 4 H) , 3.44 (td, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.46 (app. br. s, 1 H) , 2.23 (dtd, 1 H) , 2.14-2.04 (m, 1 H) .
Ejemplo 493(4): ácido fórmico - [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de tetrahidro-3-furanilmetilo (1:1) LC/MS tR 3.14 minutos; MS (ES+) m/z 599 (M+H) b .
XH NM (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.76-7.72 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.57 (d, 2 H) , 7.45 (d, 2 H) , 7.25 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.16 (dd, 1 H) , 4.05 (dd, 1 H) , 3.92-3.83 (m, 2 H) , 3.76 (q, 1 H) , 3.64 (dd, 1 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.70-2.59 (m, 2 H) , 2.50-2.41 (m, 1 H) , 2.14-2.05 (m, 1 H) , 1.72 (dt , 1 H) .
Ejemplo 493(5) : [4- (2-( (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de tetrahidro-2-furanilmetilo LC/MS tR 3.16 minutos; MS (ES+) m/z 599 (M+H)b.
¾ MR (250 Hz, metanol-dj d 9.36 (s, 1 H) , 7.76-7.70 (m, 2 H) , 7.70-7.64 (m, 1 H) , 7.56 (app. br. s, 2 H) , 7.46 (app. br. s, 2 H) , 7.27 (br. s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.23-4.02 (m, 3 H) , 3.95-3.73 (m, 2 H) , 3.44 (td, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.73-2.55 (m, 1 H) , 2.46 (app. br. s, 1 H) , 2.13-1.84 (m, 3 H) , 1.80-1.63 (m, 1 H) .
Ejemplo 494: [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5- tetrahidro- 3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-oxetanilo A una suspensión de acetonitrilo (26 mL) de carbonato de N, N ' -disuccimidilo (2.05 g) se agregó oxetan-3-ol (0.44 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó N,N- diisopropiletilamina (3.3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas para formar una solución 0.25M del producto de carbonato mezclado.
A una solución 2.5M en acetonitrilo (4 mL) del carbonato mezclado preparado anteriormente, se agregaron el compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) y N,N-diisopropiletilamina (105 L) secuencialmente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. En concentración, el residuo se disolvió en metanol (2 mL) en donde se agregó el amoníaco acuoso concentrado (60 pL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se suspendió en solución de carbonato de sodio saturado (30 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en agua) para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (72 mg) .
LC/MS tR 2.98 minutos; MS (ES+) m/z 571 (M+H) b .
XH NMR (500 MHZ, metanol-d4) d 9.34 (S, 1 H) , 7.74- 7.69 (m, 2 H) , 7.68-7.64 (m5 1 H) , 7.56 (app. br . s, 2 H) , 7.43 (d, 2 H) , 7.23 (br. s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H, 5.77 (dd, 1 H) , 5.51-5.42 (m, 1 H) , 4.92 (t, 2 H) , 4.68 (dd, 2 H) , 3.49-3.36 (m, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.62 (qd, 1 H) , 2.45 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 495 (1) a Ejemplo 495(3) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 456 y los alcoholes correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 494.
Ejemplo 495 (1) : [4- (2- f (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 - (dimetilamino) etilo LC/MS tR 2.50 minutos; MS (ES+) m/z 586 (M+H) , 293 (M+2H)/2b.
¾ NMR (500 MHz, metanol-d d 9.35 (s, 1 H) , 7.76-7.69 (m, 2 H) , 7.69-7.64 (m, 1 H) , 7.56 (app. br. s, 2 H) , 7.45 (app. br. s, 2 H) , 7.23 (br. s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 4.26 (t, 2 H) , 3.50-3.37 (m, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.67 (t, 2 H) , 2.65-2.56 (m, 1 H) , 2.55-2.38 (m, 1 H) , 2.33 (s, 6 H) .
Ejemplo 495 (2): N- (4 - { 2 - [ (3S) -7- [5 -cloro-2 - ( 1H-1,2,3, 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidroindolizin-3-il] -lH-imidazol-5-il}feni) carbamato de 2- (oxan-2-iloxi) etilo LC/MS tR 1.70 minutos; MS (ES+) m/z 643 (M+H), 559 (M-C5H70+2H) /2a.
Ejemplo 495 (3) : [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-hidroxi-3-metilbutilo LC/MS tR 3.08 minutos; MS (ES+) m/z 601 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.75-7.70 (m, 2 H) , 7.69-7.65 (m, 1 H) , 7.65-7.36 (m, 4 H) , 7.35-7.00 (m, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.77 (d, 1 H) , 4.28 (t, 2 H) , 3.51-3.35 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.66-2.57 (m, 1 H) , 2.57-2.28 (m, 1 H) , 1.88 (t, 2 H) , 1.26 (s, 6 H) .
Ejemplo 496: [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-hidroxietilo A una solución de 1,4-dioxano (4 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 495(2) (137 mg) se agregó ácido clorhídrico 1M (2.1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (25 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en agua) para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (24 mg) .
LC/MS tR 2.84 minutos; MS (ES+) m/z 559 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.04 (br. s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 9.63 (br. s, 1 H) , 7.83-7.75 (m, 3 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.42 (d, 2 H) , 7.39 (s, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.61 (d, 1 H) , 4.81 (t, 1 H) , 4.09 (t, 2 H) , 3.61 (q, 2 H) , 3.44-3.37 (m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.56-2.43 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 497: N- (4-acetilfenil) carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropilo A una solución de diclorometano (62 mL) de 4-acetilfenil) isocianato (1 g) y 4 -dimetilaminopiridina (76 mg) se agregó 2 -metilpropan- 1 , 2 -diol [patente US2010/249087] (0.58 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 100% de EtOAc en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.92 g) .
LC/MS tR 1.49 minutos; MS (ES+) m/z 252 ( +H) a .
Ejemplo 498: [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -hidroxi-2 -metilpropilo La misma operación que en el Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 497 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.01 minutos; MS (ES+) m/z 587 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.76-7.69 (m, 2 H) , 7.69-7.65 (m, 1 H) , 7.64-7.36 (m, 4 H) , 7.36-7.01 (m, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.99 (s, 2 H) , 3.51-3.35 (m, 1 H) ,.3.09 (ddd, 1 H) , 2.68-2.56 (m, 1 H) , 2.56-2.28 (m, 1 H) , 1.26 (s, 6 H) .
Ejemplo 499: [4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -hidroxi-2 -metilpropilo El compuesto preparado en el Ejemplo 498 (104 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (59.7 mg) .
LC/MS tR 3.94 minutos; MS (ES+) m/z 621 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.75-7.70 (m, 2 H) , 7.69-7.65 (m, 1 H) , 7.61 (d, 2 H) , 7.53 (d, 2 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.71 (dd, 1 H) , 4.00 (s, 2 H) , 3.44 (td, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.43-2.32 (m, 1 H) , 1.27 (s, 6 H) .
Ejemplo 500: 3- [4- (2- ( (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] -1, 1-dimetilurea El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (400 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 132 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (128 mg) .
LC/MS tR 2.90 minutos; MS (ES+) m/z 542 (M+H) b .
XH NMR (250 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.77-7.65 (m, 3 H) , 7.56 (d, 2 H) , 7.39 (d, 2 H) , 7.22 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (d, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.53-3.36 (m, 1 H) , 3.18-3.07 (m, 1 H) , 3.02 (s, 6 H) , 2.70-2.54 (m, 1 H) , 2.53-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 501: 3- [4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] -1, 1-dimetilurea El compuesto preparado en el Ejemplo 500 (48 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (28.6 mg) .
LC/MS tR 3.85 minutos; MS (ES+) m/z 576 y 578 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.73 (app. s, 1 H) , 7.72 (dd, 1 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.48 (d, 2 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.70 (dd, 1 H) , 3.43 (td, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 3.03 (s, 6 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.43-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 502: ácido fórmico - 3- [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] -1-metoxi-l-metilurea (1:1) El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 484 usando cloruro de N-metoxi-N-metilcarbamoilo [Chem. Pharm. Bull., 55(2), 328 (2007)] en lugar de cloroformiato de 2-fluoretilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (13.9 mg) .
LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 558 (M+H) b . 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.75- 7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.51 (d, 2 H) , 7.25 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.44 (td, 1 H) , 3.15 (s, 3 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.69-2.58 (m, 1 H) , 2.51-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 503 : 3- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] 5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol -5 - il ) fenil] -1- (2-metoxietil) -1-metilurea El compuesto preparado en el Ejemplo 4 6 (50 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 484 usando cloruro de N-(2 -metoxietil ) -N-metilcarbamoilo [Chem. Pharm. Bull., 55(2), 328 (2007) ] en lugar de cloroformiato de 2-fluoretilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (10.4 mg) .
LC/MS tR 3.05 minutos; MS (ES+) m/z 586 (M+H) b.
K NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.76- 7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.56 (d, 2 H) , 7.35 (d, 2 H) , 7.22 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.63-3.59 (m, 2 H) , 3.58-3.54 (m, 2 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.43 (s, 3 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 3.05 (s, 3 H) , 2.69-2.58 (m, 1 H) , 2.50-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 504: 3- [4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] -1- (2-metoxietil) -1-metilurea El compuesto preparado en el Ejemplo 503 (43.5 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (17.4 mg) .
LC/MS tR 4.01 minutos; MS (ES+) m/z 620 (M+H) .
¾ NMR (500 MHz, metanol-á ) d 9.37 (s, 1 H) , 7.77-7.71 (m, 2 H) , 7.68 (dd, 1 H) , 7.61 (d, 2 H) , 7.43 (d, 2 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.71 (dd, 1 H) , 3.64-3.60 (m, 2 H) , 3.59-3.55 (m, 2 H) , 3.50-3.38 (m, 1 H) , 3.43 (s, 3 H) , 3.14-3.07 (m, 1 H) , 3.06 (s, 3 H) , 2.69-2.59 (m, 1 H) , 2.43-2.34 (m, 1 H) .
E emplo 505 : 1- (1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 1-il] etan-l-ona A una solución de diclorometano (25 mL) de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1.89 mL) , se agregó N,N-diisopropiletilamina (3.12 mL) . A la mezcla de reacción enfriada (0°C) , se agregó cloruro de acetilo (1.18 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2.97 g) .
LC/MS tR 1.66 minutos; MS (ES+) m/z 176 (M+H) a .
Ejemplo 506 : 1- (1-acetil-l, 2 ,3,4-tetrahidroquinolin-6-il) -2 -bromoetan- 1-ona A una solución de 1 , 2 -dicloroetano enfriada (0°C) (15 mL) de tricloru.ro de aluminio (5.65 g) se agregó bromuro de bromoacetilo (2.96 mL) y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos. El compuesto preparado en el Ejemplo 505 (2.97 g) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. En concentración, el residuo se suspendió en agua seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (6.17 g) .
LC/ S tR 1.75 minutos; MS (ES+) m/z 296 (M+H) a .
Ejemplo 507: clorhidrato de 2 -cloro-1- ( 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-il ) etan- 1-ona El compuesto preparado en el Ejemplo 506 (6.17 g) se suspendió en ácido clorhídrico concentrado (100 mL) y la mezcla se agitó a 80 °C por 2 horas. En concentración, el residuo se trituró con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y diclorometano, lo precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.08 g) .
LC/MS tR 1.78 minutos; MS (ES+) m/z 210 (M+H) a.
Ejemplo 508: (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol - 1-il) fenil] -3- [5- (1,2,3, 4 -tetrahidro-6-guiñolinil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 1 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 507 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.05 minutos; MS (ES+) m/z 511 ( +H) b .
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.76 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.95-7.58 (m, 3 H) , 7.23-7.06 (m, 3 H) , 6.38 (d, 1 H) , 6.00-5.90 (m, 2 H) , 5.64-5.51 (m, 2 H) , 3.52-3.48 (m, 1 H) , 3.22-3.11 (m, 2 H) , 3.04-2.91 (m, 1 H) , 2.71-2.66 (m, 2 H) , 2.51-2.48 (m, 1 H) , 2.38-2.31 (m, 1 H) , 1.87-1.74 (m, 2 H) .
Ejemplo 509: 6 - (2 - { (3S) -7 - [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -4-metil -lH-imidazol-5-il) -3-metil-3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona La misma operación que en el Ejemplo 506 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 3-metil-3,4-dihidroquinazolin-2 (1H) -ona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 506 en la operación, se usó bromuro 2 -bromopropanoilo) .
LC/MS tR 2.93 minutos; MS (ES+) m/z 554 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.86 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 9.15 (s, 1 H) , 7.92-7.67 (m, 3 H) , 7.36-7.12 (m, 2 H) , 6.76 (d, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.63-5.46 (m, 1 H) , 4.44 (s, 2 H) , 3.43-3.36 (m, 1 H) , 3.02-2.92 (m, 1 H) , 2.87 (s, 3 H) , 2.48-2.42 (m, 1 H) , 2.30 (s, 3 H) , 2.24-2.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 510: ácido 2-amino-5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol-5- il ) benzoico La misma operación que en el Ejemplo 448 ? Ejemplo 449 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 6-bromo-2H-3 , l-benzoxazina-2 , 4 (1H) -diona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 52 en la operación, la desprotección del amino ácido también se logró) .
LC/MS tR 2.80 minutos; MS (ES+) m/z 514 (M+H) a.
? NM (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) , 7.78-7.66 (m, 3 H) , 7.50 (d, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 6.79 (d, 1 H) , 6.12 (d, 2 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.52-3.41 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.69-2.59 (m, 1 H) , 2.50-2.44 (m, 1 H) .
Ejemplo 511: 6-acetil-2 , 2 -dimetil -2 , 4 -dihidro- 1 , 3 -benzodioxin-4 -ona A una solución de ácido 5-acetil-2-hidroxibenzoico (500 mg) en ácido trifluoroacético (4 mi) y acetona (1.2 mi), se agregó anhídrido trifluoroacético (1.17 mi) y la mezcla se calentó a 90°C por 16 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio y salina saturada, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-60% de acetato de etilo en heptanos) para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (432 mg) .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 8.55 (d, 1 H) , 8.27 (dd, 1 H) , 7.17 (d, 1 H) , 2.63 (s, 3 H) , 1.77 (s, 6 H) .
Ejemplo 512: 6- (2 -bromoacetil ) -2 , 2 -dimetil -2 , 4 -dihidro-1, 3-benzodioxin-4-ona A una solución de diclorometano (6 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 511 (362 mg) se agregó ácido acético (0.2 mi) seguido por bromo (93 µ??) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 hrs . La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título crudo que tiene las siguientes propiedades físicas (534 mg) . 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 8.52-8.45 (m, 1 H) , 8.21 (dd, 1 H) , 7.11 (d, 1 H) . 4.58 (s, 2 H) , 1.73-1.64 (s, 6 H) .
Ejemplo 513 : (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-1,2,3,4-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (2, 2 -dimetil-4 -oxo-2 , 4-dihidro-1 , 3-benzodioxin-6-il) -1H- imidazol-2 - il] -1,2,3,5-tetrahidroindolizin-5 -ona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 512 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.73 minutos; MS (ES+) m/z 556 (M+H) a .
Ejemplo 514: ácido 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -hidroxibenzoico A una solución de 1,4-dioxano (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 513 (100 mg) se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (2 mL) seguido por agua (1 mL) y la mezcla se calentó a 60°C por 3 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio. Las capas acuosas combinadas se trataron con ácido clorhídrico concentrado hasta que se alcanzó pH 2-3, se extrajo una vez en acetato de etilo después se lavó dos veces más con una mezcla 1:3 de propan-2-ol y cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron, y el residuo se trituró con diclorometano . Lo precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (29.6 mg) .
LC/MS tR 3.06 minutos; MS (ES+) m/z 516 (M+H) b . 2H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.43 (s, 1 H) , 8.29 (d, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.81-7.68 (m, 3 H) , 7.12 (d, 1 H) , 6.21 (s, 1 H) , 6.19 (s, 1 H) , 5.91 (dd, 1 H) , 3.43-3.36 (m, 1 H) , 3.31-3.22 (m, 1 H) , 2.94-2.81 (m, 1 H) , 2.51-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 515: ácido 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-hidroxibenzoico La misma operación que en el Ejemplo 338 ? Ejemplo 514 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 513 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.92 minutos; MS (ES+) m/z 550 (M+H) b .
M (500 MHz , metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.25-8.17 (m, 1 H) , 7.81-7.64 (m, 4 H) , 7.01-6.95 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.73 (dd, 1 H) , 3.50-3.41 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.66-2.60 (m, 1 H) , 2.43-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 516: ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5 - il) -2 -metilbenzoico La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 78 ? Ejemplo 51 (con el ejemplo 11)? Ejemplo 52 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 55 ? Ejemplo 24 se condujo a partir de 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11) .
LC/MS tR 3.15 minutos; MS (ES+) m/z 514 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.20 (m, 1 H) , 7.79-7.65 (m, 4 H) , 7.35 (s, 1 H) , 7.30 (d, 1 H) , 6.14 (s 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 3.55-3.41 (m, 1 H) , 3.19-3.08 (ra, 1 H) , 2.74-2.62 (m, 1 H) , 2.58 (s, 3 H) , 2.53-2.45 (m, 1 H) .
Ejemplo 517: ácido 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2 -metilbenzoico El compuesto preparado en el Ejemplo 516 (90 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (26 mg) .
LC/MS tR 4.00 minutos; MS (ES+) m/z 548 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.39 (s, 1 H) , 8.26 (s, 1 H) , 7.82-7.67 (m, 4 H) , 7.39 (d, 1 H) , 6.18 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.74 (dd, 1 H) , 3.51-3.40 (m, 1 H) , 3.17-3.07 (m, 1 H) , 2.67 (m, 1 H) , 2.62 (s, 3 H) , 2.40 (d, 1 H) .
Ejemplo 518: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- {5- [4- (metilsulfonil) fenil] -lH-imidazol-2-il} -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona A una solución de diclorometano (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 173 (17) (50 mg) , se agregó una solución de ácido meta-cloroperbenzoico (45 mg, 77% en agua) en diclorometano (1 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó agua (10 mL) seguido por extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato hidrógeno de sodio saturado, salina saturada, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-100% de acetato de etilo en heptanos, después 0-10% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (53 mg) .
LC/MS tR 3.33 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H) b.
XH N (500 MHz , DMS0-d6) d 12.37 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.94 (d, 2 H) , 7.86 (d, 2 H) , 7.82-7.74 (m, 4 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.64 (dd, 1 H) , 3.43-3.27 (obs. m, 1 H) , 3.19 (s, 3 H) , 3.01 (dd 1 H) , 2.55-2.45 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 519: (3S) ) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- (5-{4- [ (S) -metilsulfinil] fenil ] -lH-imidazol-2-il) -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona A una solución de diclorometano (8 mL) de isopropóxido de titanio(IV) (0.3 mL) y (2S,3S)-2,3-dihidroxibutandioato de dietilo (0.34 mL) , se agregó agua (18 ih) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. Una solución de diclorometano (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 173(17) (0.50 g) se agregó y la mezcla de reacción enfriado a -20°C. Se agregó una solución 2.84 M de hidroperóxido de tere-butilo en tolueno (0.39 mL) [Org. Synth. Coll., 7, 461, 1990] y la reacción se detuvo a -18°C por 20 horas. A la mezcla de reacción enfriada (-20°C), se agregó agua (0.18 mL) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó alúmina y los sólidos se removieron por filtración a través de Celite®, se lavó la torta filtrada con diclorometano . Lo filtrado después se lavó con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (30 mL) después salina saturada, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (50-100% de acetato de etilo en heptanos, después 0-20% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (321 mg) .
LC/MS tR 1.81 minutos; MS (ES+) m/z 518 (M+H) e .
H NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.32 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.88 (d, 2 H) , 7.83-7.75 (m, 3 H) , 7.74-7.55 (m, 3 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.64 (dd, 1 H) , 3.42-3.36 (obs. m, 1 H) , 3.01 (ddd 1 H) , 2.73 (s, 3 H) , 2.57-2.51 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 520: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (4-{ (R) -metilsulfinil] fenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 173(17) (0.50 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 519 usando (2R,3R)-2 , 3 -dihidroxibutandioato de dietilo en lugar de (2S,3S)-2,3-dihidroxibutandioato de dietilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (350 mg) .
LC/MS tR 1.81 minutos; MS (ES+) m/z 518 (M+H) e .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.32 (br. s, 1 H, 9.69 (s, 1 H) , 7.88 (d, 2 H) , 7.84-7.76 (m, 3 H) , 7.74-7.57 (m, 3 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.65 (dd, 1 H) , 3.42-3.37 (obs. m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.73 (s, 3 H) , 2.57-2.51 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.27 (m, 1 H) .
Ejemplo 521: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- {5- [4- (S-metilsulfonimidoil) fenil] -lH-imidazol-2-il} -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona A una solución de diclorometano (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 519 (261 mg) , se agregaron secuencialmente dímero acetato de rodio(II) (5.7 mg) , óxido de magnesio (81 mg) , 2 , 2 , 2 -trifluoroacetamida (114 mg) y (diacetoxiyodo) benceno (243 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó diclorometano (30 mL) y los sólidos se removieron por filtración a través de Celite®, se lavó la torta filtrada con diclorometano. Lo filtrado se concentró y el residuo se disolvió en metanol (5 mL) en donde carbonato de potasio (348 mg) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó diclorometano (30 mL) y los sólidos se removieron por filtración a través de Celite®, se lavó la torta filtrada con diclorometano. Lo filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0% a 10% de metanol en diclorometano) seguido por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en carbonato hidrógeno de amonio acuoso 2mM) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (29.2 mg) .
LC/MS tR 3.49 minutos; MS (ES+) m/z 533 (M+H) 9.
*H NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 8.03 (d, 2 H) , 7.98 (d, 2 H) , 7.76-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.64 (br. s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.46 (td, 1 H) , 3.33 (s, 3 H) , 3.14 (ddd, 1 H) , 2.72-2.61 (m, 1 H) , 2.49 (tt, 1 H) .
Ejemplo 522: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- [4- (S-metil) sulfonimidoil) fenil] - 1H-imidazol-2-il}-2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 520 (296 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 521 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (3.4 mg) .
LC/MS tR 3.47 minutos; MS (ES+) m/z 533 (M+H) 9.
XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) 5 9.36 (s, 1 H) , 8.06-7.84 (m, 4 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.71-7.66 (m, 1 H) , 7.59 (br. s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.47 (td, 1 H) , 3.16 (s, 3 H)5 3.12 (ddd, 1 H) , 2.70-2.60 (m, 1 H) , 2.51 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 523: 1- (6-amino-2-fluoropiridin-3-il) etan- 1-ona Se trató 2-amino-6-fluoro-5-yodopiridina [J. Org. Chem. 71(8), 2922 (2006)] (1.5 g) como se detalla en el Ejemplo 90 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.46 g) .
LC/MS tR 1.19 minutos; MS (ES+) m/z 155 (M+H) a.
Ejemplo 524: 1- (6-amino-2-metoxipiridin-3-il) etan-1-ona Una suspensión de metanol (3 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 523 (150 mg) y terc-butóxido de potasio (546 mg) se calentó a 60°C por 3 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades (138 mg) .
LC/MS tR 1.35 minutos; MS (ES+) m/z 167 (M+H) a.
E emplo 525 : (3S) -3- [5- (6-amino-2-metoxi-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 524 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.99 minutos; MS (ES+) m/z 502 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.79-7.60 (m, 4 H) , 7.12 (br. s, 1 H) , 6.21-6.15 (ra, 2 H) , 6.12-6.07 (m, 1 H) , 5.86 (br. S, 1 H) , 3.99 (br. S, 3 H) , 3.48- 3.37 (m, 1 H) , 3.16-3.08 (m, 1 H) , 2.66-2.55 (m, 2 H) .
Ejemplo 526 : (3S) -3- [5- ( 6 -amino-2 - fluoro- 3 -piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 216 (94 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (38 mg) .
LC/MS tR 3.75 minutos; MS (ES+) m/z 524 (M+H) b .
NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.78-7.71 (m, 3 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 6.46 (dd, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.46-3.37 (m, 1 H) , 3.13-3.05 (m, 1 H) , 2.67-2.57 (m, 1 H) , 2.45-2.38 (m, 1 H) .
Ejemplo 527: [5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -6-fluoro-2-piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 216 (60 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (24 mg) .
LC/MS tR 3.54 minutos; MS (ES+) m/z 548 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 8.30 (br. s, 1 H) , 7.82 (d, 1 H) , 7.76-7.70 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.32 (br. s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.51-3.40 (m, 1 H) , 3.11 (dd, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.55-2.47 (m, 1 H) .
Ejemplo 528: N- [6-cloro-5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5- il) -2-piridinil] acetamida A una solución de diclorometano (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 210 (150 mg) se agregó trietilamina (83 µ??) seguido por cloruro de acetilo (42 L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó trietilamina adicional (83 µ??) y cloruro de acetilo (42 L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A esta unión, se agregó una alícuota adicional de cloruro de acetilo (42 ih) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Después se agregó una alícuota final de cloruro de acetilo (42 uL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (10 mL) seguido por extracción con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el residuo se disolvió en metanol (10 mL) . A esta solución metanólica, se agregó solución concentrada de amoníaco (0.10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. En concentración, el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en carbonato hidrógeno de amonio acuoso 2mM) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (28 mg) .
LC/MS tR 3.41 minutos; MS (ES*) m/z 548 (M+H) b .
XK NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 8.26 (br. s, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.61 (br. s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.81 (d, 1 H) , 3.51-3.42 (m, 1 H) , 3.11 (dd, 1 H) , 2.68-2.59 (m, 1 H) , 2.57-2.49 (m, 1 H) , 2.16 (s, 3 H) .
Ejemplo 529: [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il ) fenil] - 5 -oxo- 1 ,2,3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil) -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 128 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 193 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de 2 -metoxietilo) .
LC/MS tR 3.19 minutos; MS (ES+) m/z 574 (M+H), 288 (M 2+H)b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4/) d 9.36 (s, 1 H) , 8.56 (br. s, 1 H) , 8.01 (br. s, 1 H) , 7.88 (d, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.40 (br. s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.33-4.28 (m, 2 H) , 3.68-3.64 (m, 2 H) , 3.50-3.41 (m, 1 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.69-2.59 (m, 1 H) , 2.49 (br. s, 1 H) .
Ejemplo 530: [5 - (4 -cloro-2- { (3S) -7- [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 529 (71 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (27 mg) .
LC/MS tR 3.93 minutos; MS (ES+) m/z 608 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, metanol-dj d 9.36 (s, 1 H) , 8.57 (s, 1 H) , 8.03 (dd, 1 H) , 7.98 (d, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.71 (dd, 1 H) , 4.34-4.30 (m, 2 H) , 3.69-3.64 (m, 2 H) , 3.49-3.41 (m, 1 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.70-2.60 (m, 1 H) , 2.43-2.35 (m, 1 H) .
Ejemplo 531: [6- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 229 (160 mg) se trató con cloroformiato de 2 -metoxietilo siguiendo el método del Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (133 mg) .
LC/MS tR 3.15 minutos; MS (ES+) m/z 574 (M+H) b.
*H NMR (250 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.56 (d, 1 H) , 7.94 (dd, 1 H) , 7.85-7.62 (m, 4 H) , 7.49 (br. s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 4.35-4.24 (m, 2 H) , 3.72-3.60 (m, 2 H) , 3.56-3.42 (m, 1 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.19-2.99 (m, 1 H) , 2.75-2.38 (m, 2 H) .
Ejemplo 532: [6 - (4 -cloro-2- { (3S) - 7 - [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol - 1- il ) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol -5 - il ) -3 -piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 531 (89 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (94 mg) .
LC/MS tR 4.00 minutos; MS (ES+) m/z 608 (M+H) b.
E NMR (250 MHz , DMS0-d6) d 12.95 (br. s, 1 H) , 10.10 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.74 (d, 1 H) , 7.96 (dd, 1 H) , 7.89 (d, 1 H) , 7.84-7.77 (m, 3 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.67 (dd, 1 H) , 4.27-4.21 (m, 2 H) , 3.60-3.56 (m, 2 H) , 3.34 (s, 3 H) , 3.27-3.18 (m, 1 H) , 2.97 (ddd, 1 H) , 2.54-2.43 (obs. m, 1 H) , 2.24-2.12 (m, 1 H) .
Ej emplo 533 : N- (5-acetil-4-metilpiridin-2-il) carbamato de terc-butilo Se trató (5-bromo-4-metilpiridin-2-il) -N- [ (terc-butoxi) carbonil] carbamato de terc-butilo [Bioorg. Med. Chem., 12(5), 1151 (2004)] (3.23 g) como se detalla en el Ejemplo 90 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.22 g) .
LC/MS tR 1.93 minutos; MS (ES+) m/z 251 (M+H), 195 (M-t-Bu+H)a.
Ejemplo 534: bromhidrato de N- [5- (2 -bromoacetil ) -4-metilpiridin-2 -il] carbamato de terc-butilo Una solución de tetrahidrofurano (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 533 (236 mg) se agregó a 33% en peso de la solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético (0.23 mL) seguido por bromo (23 uL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Concentración de la mezcla de reacción dio el compuesto del título crudo que tiene las siguientes propiedades físicas (0.28 g) .
LC/MS tR 2.14 minutos; MS (ES+) m/z 329 y 331 (M+H) , 273 y 275 (M-t-Bu+H)a.
Ejemplo 535: N- [5- f 2- [ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H- 1,2,3 , 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 ,3,5-tetrahidroindolizin-3 - il] - 1H- imidazol -5-il } -4-metilpiridin-2-il)carbamato de tere-butilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 534 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS 1.71 minutos; MS (ES+) m/z 586 (M+H), 265.5 (M/2+H) a.
Ejemplo 536 : (3S) -3- [5- (6-amino-4-metil-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 535 (35 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 55 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (15 mg) .
LC/MS tR 2.73 minutos; MS (ES+) m/z 286 (M+H), 244 (M-t-Bu+H)b.
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.91 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.00 (br.
S, 1 H) , 6.49 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.49-3.38 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.68-2.57 (m, 1 H) , 2.54-2.43 (m, 1 H) , 2.26 (s, 3 H) .
Ejemplo 537 : (3S) -3- [5- (6-amino-4-metil-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 44 ? Ejemplo 55 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 535 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.97 minutos; MS (ES+) m/z 520 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.78 (s, 1 H) , 7.75-7.72 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 6.52 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.68 (dd, 1 H) , 3.49-3.40 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.69-2.59 (m, 1 H) , 2.47-2.38 (m, 1 H) , 2.16 (s, 3 H) .
Ejemplo 538: 1- (6-aminopiridazin-3-il] etan-l-ona Una solución de 1- (6-cloropiridazin-3-il) etan-l-ona [Bioorg. Med. Chem. , 13(11), 3705 (2005)] (1.30 g) en amoníaco acuoso concentrado (1.5 mL) se calentó por 50 minutos a 120 °C por irradiación de microondas. La mezcla de reacción después se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.42 g) .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 7.85 (d, 1 H) , 6.93 (d, 1 H) , 2.67 (s, 3 H) .
Ejemplo 539: (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridazinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 538 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.79 minutos; MS (ES+) m/z 473 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.83-7.71 (m, 3 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.56 (br. s, 1 H) , 6.97 (d, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.81 (d, 1 H) , 3.50-3.37 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.69-2.58 (m, 1 H) , 2.55-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 540: (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridazil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il3 -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 228 ? Ejemplo 534 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 44 ? Ejemplo 55 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 538 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.06 minutos; MS (ES+) m/z 507 (M+H) b .
XH N R (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.98 (d, 1 H) , 7.75-7.72 (m, 2 H) , 7.70-7.67 (m, 1 H) , 6.99 (d, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.45-3.36 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.69-2.60 (m, 1 H) , 2.44-2.37 (m, 1 H) .
Ejemplo 541: (35) -3- [5- (2-{bis [ (4-metoxifenil) metil] amino)pirimidin- 5- il ) -1H- imidazol-2 - il] - 7 - [5-cloro-2- (1H-1,2, 3 , 4 -tetrazol - 1-il ) fenil] -1,2,3,5-tebrahidroindolizin-5 -ona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 1- (2- {bis [ (4 -metoxifenil) metil] amino}pirimidin-5-il) -2 -bromoetan- 1-ona [patente WO2011/141713] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. LC/MS tR 2.04 minutos; MS (ES+) m/z 713 (M+H) a .
Ejemplo 542: (3S) -3- [5- (2-amino-5-pirimidini) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona A una solución de 1 , 2 -dicloroetano enfriada (0°C) (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 541 (0.13 g) se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) seguido por ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) y la mezcla se agitó por 25 minutos a 0°C, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 72 horas adicionales. En concentración, el residuo se disolvió en agua (2 mL) y se trató con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio hasta que se alcanzó pH 8 seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10% de metanol en diclorometano después 100% de metanol) para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (38 mg) .
LC/MS tR 2.78 minutos; MS (ES+) m/z 473 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.56 (S, 2 H) , 7.75-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.31 (br. s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.49-3.40 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.51-2.42 (m5 1 H) .
Ejemplo 543: (3S) -3- [5- (2-amino-5-pirimidinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -ndolizinona La misma operación que en el Ejemplo 338 ? Ejemplo 542 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 541 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.42 minutos; MS (ES+) m/z 507 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.92 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.49 (s, 2 H) , 7.85-7.78 (m, 3 H) , 6.94 (s, 2 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.54 (dd, 1 H) , 3.31-3.24 (m, 1 H) , 2.98 (ddd, 1 H) , 2.53-2. 1 (m, 1 H) , 2.23-2.15 (m, 1 H) .
Ejemplo 544: 1- (5-hidroxipiridin-2-il) etan-l-ona A una solución de tetrahidrofurano enfriada (0°C) (15 mL) de 5-hidroxipiridin-2 -carbonitrilo (0.92 g) se agregó una solución 1.4 de bromuro de metil magnesio en una mezcla 3 : 1 de tolueno y tetrahidrofurano (16.5 mL) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó 16 horas. A esta unión, se agregó una solución 1.4M de bromuro de metil magnesio en una mezcla 3:1 de tolueno y tetrahidrofurano (8.25 mL) , y la mezcla de reacción se agitó 2 horas adicionales a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción enfriada (0°C) , se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 mL) seguido por ácido sulfúrico concentrado (1.85 mL) . A esta mezcla, se agregó una solución 4 de hidróxido de sodio hasta que se alcanzó pH 5, en donde la mezcla se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1 g) .
LC/MS tR 0.96 minutos; MS (ES+) m/z 138 (M+H)a.
Ejemplo 545: ácido fórmico - (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (5-hidroxi-2-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -2, 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona (2 : 1) La misma operación que en el Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 544 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.88 minutos; MS (ES+) m/z 473 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.42 (s, 2 H) , 8.05 (d, 1 H) , 7.75-7.72 (m, 2 H) , 7.70-7.64 (m, 2 H) , 7.40 (s, 1 H) , 7.24 (dd, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 3.49-3.40 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.54-2.47 (m, 1 H) .
Ejemplo 546 : (3S) -3- [4-cloro-5- (5-hidroxi-2-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 545 (19 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (6.8 mg) .
LC/MS tR 4.12 minutos; MS (ES+) m/z 507 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, metanol-dU) d 9.36 (s, 1 H) , 8.16 (d, 1 H) , 7.87 (d, 1 H) , 7.77-7.70 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.27 (dd, 1 H) , 6.15 (S, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.46-3.34 (m, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.62 (qd, 1 H) , 2.50-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 547: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (6-fluoro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 1- (6-fluoropiridin-3-il) etan-l-ona [patente WO2006/082392] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.39 minutos; MS (ES+) m/z 475 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.29 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.54 (d, 1 H) , 8.25-8.19 (ra, 1 H) , 7.82-7.76 (m, 3 H) , 7.64 (d, 1 H) , 7.14 (dd, 1 H) , 5.97 (br. s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 3.42-3.35 (m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.55-2.51 (m, 1 H) , 2,37-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 548: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) - indolizinona A una suspensión de 1 , 2-dimetoxietano (3 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 547 (80 mg) se agregó ácido clorhídrico 3 M y la mezcla se agitó a 80°C por 2 horas 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (12 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el residuo se trituró en diclorometano (3 mL) , lo precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (61 mg) .
LC/MS tR 2.73 minutos; MS (ES+) m/z 473 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.92 (dd, 1 H) , 7.78-7.71 (m, 3 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.29 (s, 1 H) , 6.59 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.47-3.38 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.68-2.59 (m, 1 H) , 2.48-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 549: (3S) -3- [4-cloro-5- (6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol - 1 -il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 548 (49 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (15 mg) .
LC/MS tR 3.35 minutos; MS (ES+) m/z 507 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.89 (d, 1 H) , 7.79-7.71 (m, 3 H) , 7.71-7.66 (m, 1 H) , 6.64 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.68 (dd, 1 H) , 3.48-3.40 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H, 2.70-2.58 (m, 1 H) , 2.42-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 550: 1- [6- (metilamino) piridin-3-il] etan-1-ona Una suspensión de 1- (6-cloropiridin-3-il) etanona (0.30 g) en 40% en peso de una solución de metilamina en agua (4.5 mL) , se calentó a 145°C por 50 minutos por irradiación de microondas. En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-70% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.1 g) . 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 8.73 (d, 1 H) , 8.03 (dd, 1 H) , 6.40 (d, 1 H) , 3.01 (d, 3 H) , 2.51 (s, 3 H) .
Ejemplo 551: dibromhidrato de 2 -bromo- 1- [6- (metilamino) piridin-3 - il] etan-l-ona El compuesto preparado en el Ejemplo 550 (0.17 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 204 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.20 g) .
LC/MS tR 0.89 minuto; MS (ES+) m/z 229 y 231 (M+H) a .
Ejemplo 552: (3S-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- {5- [6- (metilamino) -3- iridinil] -lH-imidazol-2-il} -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 551 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.73 minutos; MS (ES+) m/z 486 (M+H) , 244 (M/2+H)b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 8.24 (d, 1 H) , 7.72 (s, 3 H) , 7.69 (s, 1 H) , 7.17 (br. s, 1 H) , 6.56 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.88 (s, 3 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.50-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 553 : N- (5-acetil-6-fluoropiridin-2-il)carbamato de tere-butilo La misma operación que en el Ejemplo 90 ? Ejemplo 228 se condujo a partir de 2-amino-6-fluoro-5-yodopiridina [J. Org. Chem. 71(8), 2922 (2006)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.01 minuto; MS (ES+) m/z 199 (M-t-Bu+H)a. Ejemplo 554: N- ( 5-acetil-6 -fluoropiridin-2 -il ) -N-metilcarbamato de tere-butilo A una suspensión de N, -dimetilformamida (2 mL) del hidruro de sodio (46 mg, 60% de dispersión en aceite mineral) se agregó una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 553 (314 mg) en N, N-dimetilformamida (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. A esta unión, se agregó yodometano (72 pL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (10 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salina saturada, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-40% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (146 mg) .
LC/MS tR 2.24 minuto; S (ES+) m/z 213 (M+H) a .
Ejemplo 555: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol--l-il) fenil] -3 -{5- [2-fluoro-6- (metilamino) -3 -piridinil] -1H-imidazol-2 - il } -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 554 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.13 minutos; MS (ES+) m/z 504 (M+H) b.
*H NMR (500 MHz , CDC13) d 10.72 (br. S, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.26 (dd, 1 H) , 7.64-7.60 (m, 1 H) , 7.56-7.53 (m, 1 H) , 7.51 (d, 1 H) , 6.35 (s, 1 H) , 6.30 (dd, 1 H) , 5.83 (d, 1 H) , 5.65 (s, 1 H) , 4.62-4.53 (m, 1 H) , 3.50-3.23 (m, 2 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.94 (s, 3 H) , 2.52-2.40 (m, 1 H) .
Ejemplo 556: (3S) -3 - { 5- [2-cloro-6- (metilamino) -3-piridinil) -lH-imidazol-2-il } -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazoi-1-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 550 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 2, 6 -dicloro-3 -yodopiridina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.20 minutos; MS (ES+) m/z 520 (M+H) b.
*H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.82- 7.71 (m, 3 H) , 7.71-7.66 (m, 1 H) , 7.30 (br. s, 1 H) , 6.48 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.87 (s, 3 H) , 2.67-2.57 (m, 1 H) , 2.53-2.46 (m, 1 H) .
Ejemplo 557: (33) -7- [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol - 1 -il) fenil] -3-{5- [6- (dimetilamino) -3 -piridinil] -lH-imidazol-2-il}-2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 550 ? Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 1- (6-cloropiridin-3-il) etan-l-ona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 550 en la operación, se usó 40% en peso de una solución de dimetilamina en agua) .
LC/MS tR 2.89 minutos; MS (ES+) m/z 500 (M+H) b .
JH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.34 (br. s, 1 H) , 7.80 (br. s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.22 (br. s, 1 H) , 6.70 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.14-3.10 (m, 1 H) , 3.09 (s, 6 H) , 2.68-2.59 (m, 1 H) , 2.55-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 558: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3 - { 5- [6- fetilamino) -3 -piridinil] - 1H- imidazol -2 - il } - 2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 550 ? Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 1- (6-cloropiridin-3-il) etan-l-ona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 550 en la operación, se usó 70% en peso de una solución de etilamina en agua) .
LC/MS tR 2.78 minutos; MS (ES+) m/z 500 (M+H) .
? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.24 (d, 1 H) , 7.77-7.68 (m, 4 H) , 7.18 (br. s, 1 H) , 6.57 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.35-3.31 (m, 2 H) , 3.50-3.41 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.65 (ddd, 1 H) , 2.51-2.44 (m, 1 H) , 1.25 (t, 3 H) .
Ejemplo 559: 1- {6- [ (2-metoxietil) amino] piridin-3-il }etan-l-ona A una solución de propan-2-ol (7 mL) de l-(6-cloropiridin- 3 - il ) etanona (0.70 g) se agregó 2-metoxietilamina (1.57 mL) y la mezcla se calentó a 180°C por 50 minutos por irradiación de microondas . En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-80% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.55 g) .
LC/MS tR 0.80 minuto; MS (ES+) m/z 195 (M+H) a .
Ejemplo 560: dibromhidrato de 2 -bromo-1- {6- [ (2-metoxietil) amino] iridin-3-il}etan-l-ona El compuesto preparado en el Ejemplo 559 (0.30 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 204 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.67 g) .
LC/MS tR 1.25 minuto; MS (ES+) m/z 273 y 275 (M+H) a .
Ejemplo 561: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il ) fenil] -3- ( 5- { 6 - [ (2 -metoxietil) amino] -3 -piridinil } -1H-imidazol-2-il) -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 560 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.06 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H), 265.5 (M 2+H)b.
K MR (500 MHz, metanol-á d 9.36 (s, 1 H) , 8.23 (d, 1 H) , 7.75-7.70 (m, 3 H) , 7.69 (s, 1 H) , 7.17 (s, 1 H) , 6.61 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.60-3.55 (m, 2 H) , 3.51-3.46 (m, 2 H) , 3.46-3.39 (m, 1 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.69-2.58 (m, 1 H) , 2.50-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 562: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- (5- {6- [ (2 -etoxietil) amino] -3 -piridinil } -1H-imidazol-2-il) -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizina La misma operación que en el Ejemplo 559 ? Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 1- (6-cloropiridin-3-il) etan-l-ona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 559 en la operación, se usó 2-etoxietilamina) .
LC/MS tR 2.90 minutos; MS (ES+) m/z 544 (M+H) , 272.5 (M/2+H)b.
K NMR (500 MHz , metanol-dj d 9.36 (s, 1 H) , 8.23 (d, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 3 H) , 7.69-7.65 (m, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 6.62 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.62 (t, 1 H) , 3.55 (q, 2 H) , 3.48 (t, 2 H) , 3.46-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.49-2.42 (m, 1 H) , 1.20 (t, 3 H) .
Ejemplo 563: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- (5-{6- [ (3 -metoxipropil ) amino] -3 -piridinil } -1H-imidazol-2-il) -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 559 ? Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 1- (6-cloropiridin-3 -il) etan-l-ona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 559 en la operación, se usó 3 -metoxipropilamina) .
LC/MS tR 2.85 minutos; MS (ES+) m/z 544 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.22 (br. S, 1 H) , 7.76-7.66 (m, 4 H) , 7.16 (br. S, 1 H) , 6.56 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.51 (t, 2 H) , 3.42-3.46 (m, 1 H) , 3.37 (t, 2 H) , 3.35 (s, 3 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.52-2.41 (m, 1 H) , 1.87 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 564: (3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol -1-il) fenil] -3- (5-{6- [ (3 -hidroxi -3 -metilbutil ) amino] -3-piridinil } - 1H- imidazol-2 -il) -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 559 ? Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 1- (6-cloropiridin-3-il) etan-l-ona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 559 en la operación, se usó 4-amino-2-metilbutan-2-ol) .
LC/MS tR 2.85 minutos; MS (ES+) m/z 558 (M+H) , 279.5 (M/2+H)b.
K NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.23 (d, 1 H) , 7.76-7.70 (m, 3 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.17 (s, 1 H) , 6.57 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.49-3.42 (m, 1 H) , 3.41-3.37 (m, 2 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.50-2.42 (m, 1 H) , 1.83-1.77 (m, 2 H) , 1.26 (s, 6 H) .
Ejemplo 565 : 1- {6- [ ( 1 , 3 -oxazol -2-ilmetil) amino] iridin-3-il}etan-l-ona A una solución de propan-2-ol (10 mL) de 1- (6-fluoropiridin-3-il) etanona [patente WO2006/082392] (0.50 g) se agregó clorhidrato de 1- ( 1, 3 -oxazol-2 - il) metilamina (0.73 g) y N, -diisopropiletilamina (1.25 mL) y la mezcla se calentó a 110°C por 30 minutos por irradiación de microondas. En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-100% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.22 g) .
LC/MS tR 1.04 minuto; MS (ES+) m/z 218 (M+H) a .
Ejemplo 566: (3S) -7- [5-cloro-2 - (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3-(5-(6-[(l, 3-oxazol-2-ilmetil) amino] -3 -piridinil } -lH-imidazol-2-il) -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 565 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.83 minutos; MS (ES+) m/z 553 (M+H), 277 (M 2+H) .
?? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 8.26 (d, 1 H) , 7.84 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 3 H) , 7.69-7.66 (m, 1 H) , 7.17 (br. s, 1 H) , 7.09 (s, 1 H) , 6.65 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 4.67 (s, 2 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3,09 (ddd, 1 H) , 2.67-2.58 (m, 1 H) , 2.49-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 567 (1) y 567 (2): 3 - f [5- (2 - { (3S) -7- [5-cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] amino} -N, N-dimetilpropanamida y_ 3-{[5-(2-((3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1- il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] aminojpropanamida La misma operación que en el Ejemplo 565 ? Ejemplo 55 ? Ejemplo 250 ? Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 1- (6-fluoropiridin-3-il) etan-l-ona [patente WO2006/082392] para dar los compuestos del título en una relación 1:1 que tiene las siguientes propiedades físicas (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 565 en la operación, se usó terc-butil éster del clorhidrato de ß-alanina. En la etapa que corresponde al Ejemplo 250 en la operación, se usó diclorhidrato de metilamina) .
Ejemplo 567 (1) : LC/MS tR 2.82 minutos; MS (ES+) m/z 571 (M+H) , 286 (M/2+H)b.
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.73 (d, 4 H) , 7.17 (br. s, 1 H) , 6.57 (d, 1 H, 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.60 (t, 2 H) , 3.48-3.40 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 3.04 (s, 3 H) , 2.94 (s, 3 H) , 2.69 (t, 2 H) , 2.66-2.60 (m, 1 H) , 2.50-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 567 (2) : LC/MS tR 2.67 minutos; MS (ES+) m/z 543 (M+H), 272 (M/2+H)b. 2? NMR (500 ???, metanol -d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.25 (d, 1 H) , 7.77-7.65 (ra, 4 H) , 7.17 (br. s, 1 H) , 6.58 (dj 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.59 (t, 2 H) , 3.50-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.66-2.58 (m, 1 H) , 2.52 (t, 2 H) } 2.49-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 568: ácido trifluoroacético - ácido 4-[(5-acetilpiridin-2-il) amino] butanoico (1:1) La misma operación que en el Ejemplo 565 ? Ejemplo 40 se condujo a partir de 1- (6-fluoropiridin-3-il) etan-l-ona [patente WO2006/082392] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 565 en la operación, se usó 4-aminobutanoato tere-butilo) .
LC/MS tR 0.63 minutos; MS (ES+) m/z 223 (M+H) a .
Ejemplo 569: 1- (5-acetilpiridin-2-il) pirrolidin-2-ona El compuesto preparado en el Ejemplo 68 (360 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 250 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (65 mg) .
LC/MS tR 1.40 minuto; MS (ES+) m/z 205 (M+H) a .
Ejemplo 570: (3S) - 7 - [5-cloro-2 - (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -3-{5- [6- (2-oxo-l-pirrolidinil) -3-piridinil] -1H-imidazol -2 -il } -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 569 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.21 minutos; MS (ES+) m/z 540 (M+H) , 562 (M+Na) , 270.5 (M/2+H)b.
XH N R (500 MHz , CDCl3) d 8.65 (s, 1 H) , 8.61 (s, 1 H) , 8.36 (d, 1 H) , 7.93 (d, 1 H) , 7.62 (dd, 1 H) , 7.55 (m, 2 H) , 7.29-7.24 (ra, 1 H) , 6.27 (s, 1 H) , 5.89 (d, 1 H) , 5.83 (s, 1 H) , 4.10 (t, 2 H) , 3.53-3.44 (m, 1 H) , 3.25-3.17 (m, 1 H) , 3.06 (dd, 1 H) , 2.67 (t, 2 H) , 2.60-2. 1 (m, 1 H) , 2.15 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 571(1) a Ejemplo 571(3) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en el Ejemplos 552, 557 y 561 usando el método como se detalla en el Ejemplo 44.
Ejemplo 571(1): (3S) -3 - {4 -cloro-5 - [6 - (metilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il } -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona LC/MS tR 3.03 minutos; MS (ES+) m/z 520 (M+H) b .
*H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 8.27 (d, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 3 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 6.58 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.69 (dd, 2 H) , 3.49-3.38 (m, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.89 (s, 3 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.42-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 571 (2) : (3S) -3- {4-cloro-5- [6- (dimetilamino) -3 -piridinil] -lH-imidazol-2 - il } -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil}-2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.21 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.39 (d, 1 H) , 7.83 (dd, 1 H) , 7.78-7.73 (m, 2 H) , 7.72-7.68 (m, 1 H) , 6.76 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.51-3.42 (m, 1 H) , 3.16-3.08 (m, 7 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.44-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 571 (3) : (3S) -3- (4 -cloro-5- {6- [ (2-metoxietil) amino] -3 -piridinil } -lH-imidazol-2-il) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.21 minutos; MS (ES+) m/z 564 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.26 (d, 1 H) , 7.75-7.70 (m, 3 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 6.63 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.69 (dd, 1 H) , 3.58 (t, 2 H) , 3.51 (t, 2 H) , 3.48-3.40 (m, 1 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.68-2.59 (m, 1 H) , 2.42-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 572(1) a Ejemplo 572(7) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir de los compuestos preparado en el Ejemplos 558, 562, 563,564, 566, 567(1) y 570 usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 572(1): (3S) -3- {4-cloro-5- [6- (etilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2 -il } -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona LC/MS tR 3.04 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H) b.
?? NMR (500 MHz , metanol -d4 ) d 9.36 (s, 1 H) , 8.24 (d, 1 H) , 7.79-7.64 (m5 4 H) , 6.57 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (£3, 1 H) , 5.70 (dd, 1 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3.35-3.31 (m, 2 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.57-2.68 (m, 1 H) , 2.41-2.33 (m, 1 H) , 1.24 (t, 3 H) .
Ejemplo 572 (2) : (3S) - 3- {4 -cloro- 5- {6 - [ (2-etoxietil) amino] -3-piridinil} -lH-imidazol-2-il) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.16 minutos; MS (ES+) m/z 578 (M+H) .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.26 (d, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 3 H) , 7.70-7.67 (m, 1 H) , 6.64 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.69 (dd, 1 H) , 3.63 (t, 2 H) , 3.55 (q, 2 H) , 3.51 (t, 2 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.42-2.34 (m, 1 H) , 1.20 (t, 3 H) .
Ejemplo 572 (3) : (3S) - 3- (4 -cloro- 5- {6 - [ (3-metoxipropil) amino] -3-piridinil } -lH-imidazol-2-il) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 2.20 minutos; MS (ES+) m/z 578 (M+H) b XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) (d, 1 H) , 7.74-7.70 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 2 H) , 6.57 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.70 (dd, 1 H) , 3.50 (t, 2 H) , 3.48-3.40 (m, 1 H) , 3.38 (t, 2 H) , 3.34 (s, 3 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.67-2.58 (m, 1 H) , 2.40-2.33 (m, 1 H) , 1.87 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 572(4) : ( 3S) -3 - (4 -cloro-5- { 6- [ (3 -hidroxi-3-metilbutil) amino] - -piridinil }- 1H- imidazol-2 -il ) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indol i z inona LC/MS tR 3.05 minutos; MS (ES+) m/z 592 (M+H) b . 1?? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.26 (d, 1 H) , 7.75-7.71 (m, 3 H) , 7.70-7.67 (m, 1 H) , 6.59 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.69 (dd, 1 H) , 3.48-3.39 (m, 3 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.42-2.34 (m, 1 H) , 1.83-1.78 (m, 2 H) , 1.27 (s, 6 H) .
Ejemplo 572(5) : (3S) -3 - (4 -cloro-5- ( 6- [ ( 1 , 3 -oxazol -2-ilmetil) aminol-3-piridinil} -lH-imidazol-2-il) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona LC/MS tR 3.33 minutos; MS (ES+) m/z 587 (M+H) b .
? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.40-9.34 (m, 1 H) , 8.27 (br. s, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) , 7.78-7.71 (m, 3 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.10 (s, 1 H) , 6.72-6.67 (m, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.69 (dd, 1 H) , 4.70 (s, 2 H) , 3.47-3.39 (m, 1 H) , 3.13-3.05 (m, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.41-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 572(6): 3- { [5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] amino} -N, N-dimetilpropanamida LC/MS tR 3.06 minutos; MS (ES+) m/z 605 (M+H)b.
? MR (500 MHz , metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 8.28 (br. s, 1 H) , 7.76-7.66 (m, 4 H) , 6.62-6.57 (m, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.70 (dd, 1 H) , 3.65-3.60 (m, 2 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3.13-3.06 (m, 1 H) , 3.05 (s, 3 H) , 2.94 (s, 3 H) , 2.70 (t, 2 H) , 2.67-2.58 (m, 1 H) , 2.42-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 572(7): ácido fórmico - (3S) -3- {4-cloro-5- [6- (2-oxo-l-pirrolidinil) -3 -piridinil] -lH-imidazol-2-il) -7-[5-cloro-2- (IH-tetrazol-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona (1:1) LC/MS tR 3.99 minutos; MS (ES+) m/z 574 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 8.70 (d, 1 H) , 8.41 (d, 1 H) , 8.08 (dd, 1 H) , 7.74 (s, 2 H) , 7.70-7.67 (m, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.72 (dd, 1 H) , 4.14 (t, 2 H) , 3.50-3.40 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.68 (t, 2 H) , 2.66-2.61 (m, 1 H) , 2.43-2.36 (m, 1 H) , 2.17 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 573: (3S) -3 - [5- (2 -amino-1 , 3 -tiazol-5- il) -4 -cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 235 (67 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.8 mg) .
LC/MS tR 3.18 minutos; MS (ES+) m/z 512 (M+H) b . 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.77- 7.71 (m, 2 H) , 7.71-7.66 (m, 1 H) , 7.22 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.65 (dd, 1 H) , 3.41 (td, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.70-2.56 (m, 1 H) , 2.39-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 574: (3S) -3- [5- (2-amino-4-cloro-l, 3-tiazol-5-il) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 201 ? Ejemplo 203 ? Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de ácido 2- {[ (terc-butoxi) carbonil] amino} -4-cloro-l , 3-tiazol-5-carboxílico [Bioorg. Med. Chem. , 12(23), 6171 (2004)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 203 en la operación, se usó bromuro de metil magnesio. En la etapa que corresponde al Ejemplo 204 en la operación, la remoción del grupo terc-butoxicarbonilo también se logró) .
LC/MS tR 3.38 minutos; MS (ES+) m/z 512 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.77-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.37 (br. s, 1 H) , 6.14 (S, 1 H) , 6.06 (S, 1 H) , 5.74 (d, 1 H) , 3.47-3.36 (m, 1 H) , 3.14-3.02 (m, 1 H) , 2.68-2.54 (m, 1 H) , 2.52-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 575: N- [4- (4-cloro-2- ( (3S) -7- [5-cloro-2-( 1H-tetrazol -1-il ) fenil] -5-oxo- 1,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] acetamida El compuesto preparado en el Ejemplo 190(2) (50 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (14 mg) .
LC/MS tR 3.49 minutos; MS (ES+) m/z 548 (M+H)b.
? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 8.52 (app. br. s, 1 H) , 8.32 (d, 1 H) , 7.78-7.72 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 7.43 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.74 (dd, 1 H) , 3.51-3.38 (m, 1 H) , 3.19-3.07 (m, 1 H) , 2.74-2.62 (ra, 1 H) , 2.44-2.35 (m, 1 H) , 2.20 (s, 3 H) .
Ejemplo 576: [4 - (2 - { ( 3S) - 7 - [5 -cloro- 2 - ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil) -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 190(1) (67 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (40 mg) .
LC/MS tR 3.13 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H)b.
^-NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 9.97 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.14-8.02 (m, 2 H) , 7.83-7.70 (m, 3 H) , 7.58 (br. s, 1 H) , 7.29 (d, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.92 (s, 1 H) , 5.61 (d, 1 H) , 3.67 (s, 3 H) , 3.35 (obs. m, 1 H) , 2.98 (dd, 1 H) , 2.50 (obs. m, 1 H) , 2.33-2.22 (m, 1 H) .
Ejemplos 577(1), 577(2) y 577(3): (3S) -3- [5- (2-amino-3-cloro-4-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2 - (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (3S) -3- [5- (2-amino-5-cloro-4-piridir.il) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona y (3S) -3- [5- (2-amino-5-cloro-4-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 190(1) (97 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar los productos del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
Ejemplo 577(1): 9.7 mg LC/MS tR 2.97 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) .
XH N R (500MHz, DMS0-d6) d 9.68 (s, 1 H) , 7.82-7.74 (m, 4 H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.16 (d, 1 H) , 6.00 (s, 2 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.92 (s, 1 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 3.65-3.07 (obs. m, 1 H) , 2.92-2.92 (m, 1 H) , 2.94 (dd, 1 H) , 2.48-2.39 (m, 1 H) , 2.29-2.20 (m, 1 H) .
Ejemplo 577(2): 12.6 mg LC/MS tR 3.01 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) b .
XH NMR (500 Hz, DMS0-d6) d 9.70 (s, 1 H) , 7.88 (s, 1 H) , 7.82-7.79 (m, 2 H) , 7.79-7.76 (m, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 7.05 (s, 1 H) , 6.04 (s, 2 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 5.65 (dd, 1 H) , 3.52-3.18 (obs. m, 1 H) , 3.05-2.95 (m, 1 H) , 2.58-2.43 (obs. m, 1 H) , 2.35-2.27 (m, 1 H) .
Ejemplo 577(3): 8.6 mg LC/MS tR 3.40 minutos; MS (ES+) m/z 540 (M+H) b .
K NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 9.67 (s, 1 H) , 7.97 (s, 1 H) , 7.84-7.73 (m, 3 H) , 7.23 (br. s, 1 H) , 6.44 (br. S, 2 H) , 5.96 (s, 2 H) , 5.67 (dd, 1 H) , 3.49-3.19 (obs. m, 1 H) , 2.97 (dd, 1 H) , 2.57-2.43 (obs. m, 1 H) , 2.39-2.25 (m, 1 H) .
Ejemplo 578(1) y 578(2): N- (4- {2- [ (3S) -7- [5-cloro- 2- (1H-1, 2, 3 , 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 ,3,5-tetrahidroindolizin-3 - il] -1H- imidazol-5 -il jpiridin-2 -il) carbamato de tere-butilo y N- [ (terc-butoxi) carbonil] -N- (4-(2- [ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-3 -il] - 1H- imidazol-5-il }piridin-2 -il) carbamato de tere-butilo A una solución terc-butanol (1.3 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 190(1) (123 mg) se agregó dicarbonato di-terc-butilo (250 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 36 horas después a 50°C por unas 3 horas adicionales. A la mezcla de reacción ambiental, se agregó solución concentrada de amoníaco (0.15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas después a 50 °C por una hora adicional. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-15% de metanol en acetato de etilo) para dar los productos del título en una relación 4:1.
Ejemplo 578 (1) : LC/MS tR 1.69 minutos; MS (ES+) m/z 572 (M+H) a .
Ejemplo 578 (2) : LC/MS tR 2.10 minutos; MS (ES+) m/z 672 (M+H) a .
Ejemplo 579: ( 3S) -3 - [5 - ( 2 -amino-4 -piridinil ) -4 -cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 44 ? Ejemplo 206 se condujo a partir de la relación 4:1 de compuestos preparado en el Ejemplo 578 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.04 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) b .
? NMR (500 Hz , DMS0-d6) d 13.09 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.96 (d, 1 H) , 7.85-7.76 (m, 3 H) , 6.85-6.75 (m, 2 H) , 6.06 (br. s, 2 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.57 (dd, 1 H) , 3.29-3.21 (m, 1 H) , 3.04-2.93 (m, 1 H) . 2.58-2.52 (obs m, 1 H) , 2.23-2.13 (m, 1 H) .
Ejemplo 580 : N- (4 -acetilpiridin-2 - il ) -N-metilcarbamato de tere-butilo La misma operación que en el Ejemplo 550 ? Ejemplo 228 se condujo a partir de 1- (2-cloropiridin-4-il) etanona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.05 minutos; MS (ES+) m/z 251 (M+H) a.
Ejemplo 581: 2-bromo-l- [2- (metilamino) piridin-4-il] etan-l-ona A una solución de tetrahidrofurano (6 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 580 (161 mg) se agregó 33% en peso de una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético (222 L) seguido por bromo (33 µ??) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con una mezcla 1:3 de diclorometano y terc-butil metil éter (20 mL) , lo precipitado resultante está siendo aislado por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.71 minutos; MS (ES+) m/z 229 (M+H) a.
Ejemplo 582: (3S) -7 - [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -3- {5- [2- (metilamino) -4 -piridinil] -lH-imidazol-2-il} -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 581 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.93 minutos; MS (ES+) m/z 486 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.87 (d, 1 H) , 7.72 (m, 2 H) 5 7.68 (dd, 1 H) , 7.49 (br. s, 1 H) , 6.84 (app. d, 2 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.43 (td, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.89 (s, 3 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.51-2.38 (m, 1 H) .
Ejemplo 583; N- (4- {4 -cloro-2 - [ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-1, 2, 3 , 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 ,3,5-tetrahidroindolizin-3 -il] -lH-imidazol-5-il)piridin-2-il) -N-metilcarbamato de prop-2-en-l-ilo La misma operación que en el Ejemplo 484 ? Ejemplo 44 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 582 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 484 en la operación, se usó cloroformiato de alilo) .
LC/MS tR 2.04 minutos; MS (ES+) m/z 604 (M+H) a .
Ejemplo 584: (3S) -3- {4-cloro-5- [2- (metilamino) -4-piridinil] -lH-imidazol-2-il ) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona A una solución de tetrahidrofurano desgasificada con nitrógeno (1.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 583 (93 mg) y ácido N , 1 -dimetilbarbitúrico (29 mg) se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (9 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. A la mezcla de reacción, se agregó carbonato hidrógeno de sodio saturado solución (30 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100% de acetonitrilo en agua) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (36 mg) .
LC/MS tR 3.10 minutos; MS (ES+) m/z 520 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, metanol-ó^) d 9.37 (s, 1 H) , 7.96 (dd, 1 H) , 7.79-7.63 (m, 3 H) , 6.91-6.82 (m, 2 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.53-3.35 (m, 1 H) , 3.19-3.02 (m, 1 H) , 2.89 (s, 3 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.45-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 585: (3S) -3- [5- (3 -amino-4 -piridinil ) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 74 se condujo a partir de 2-bromo-l- (3-nitropiridin-4-il) etan-l-ona [J. Med. Chem. , 53(2), 787 (2010)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.95 minutos; MS (ES+) m/z 472 (M+H) b . 2H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.78-7.64 (m, 4 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.39 (d, 1 H) , 6.18 (s, 1 H) , 6.05 (s, 1 H) , 5.83 (dd, 1 H) , 3.48-3.37 (m, 1 H) , 3.11 (dd, 1 H) , 2.65-2.56 (m, 1 H) , 2.56-2.47 (m, 1 H) .
Ejemplo 586: acetato de (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il) fenil] -3- [5- (2-metil-4-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 2-bromo-l- (2-metilpiridin-4-il) etan-1- ona [J. Med. Chem. , 53(2), 787 (2010)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.91 minutos; S (ES+) m/z 471 (M+H) b.
XH MR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.33 (d, 1 H) , 7.77-7.62 (m, 5 H) , 7.56 (br. s, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.51-3.39 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.70-2.59 (m, 1 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.52-2.43 (m, 1 H) .
Ejemplo 587: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (2 , 6-dimetil-4-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) -mdolizinona La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 4-bromo-2 , 6-dimetilpiridina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.99 minutos; MS (ES+) m/z 485 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.67 (m, 1 H) , 7.61 (br. s, 1 H) , 7.40 (br. s, 2 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.78 (dd5 1 H) , 3.51-3.40 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.52-2.43 (obs. m, 1 H) , 2.50 (s, 6 H) .
Ejemplo 588: ( 3S) -3 - [4-cloro-5- (2 , 6-dimetil -4-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 587 (69 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (3 mg) .
LC/MS tR 3.13 minutos; MS (ES+) m/z 519 ( +H) b .
H NMR (500 MHz, metanol-dj d 9.37 (s, 1 H) , 7.76-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.46 (s, 2 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.47-3.39 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.71-2.61 (m, 1 H) , 2.54 (s, 6 H) , 2.42-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 589: dibromhidrato de 1- (6-aminopiridin-2-il ) etan-l-ona La misma operación que en el Ejemplo 187 ? Ejemplo 188 ? Ejemplo 189 se condujo a partir de 6-fiuoropiridin-2-carbonitrilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
?? NMR (250 MHz, DMS0-d6) d 7.96 (t, 1 H) , 7.59 (d, 1 H) , 7.15 (d, 1 H) , 4.95 (s, 2 H) , 4.12 (br. s, 3 H) .
Ejemplo 590: N-(6-{2-[(3S)7- [5-cloro-2 - (1H- 1 ,2,3,4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-il] -lH-imidazol-5-il}piridin-2-il) carbamato de prop-2-en-l-ilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 484 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 589 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 484 en la operación, se usó cloroformiato de alilo. Adicionalmente , en la misma etapa en la operación, la etapa para emplear metanol y solución concentrada de amoníaco se omitió y el producto crudo se extrajo en acetato de etilo a partir de agua) .
LC/MS tR 1.73 minutos; MS (ES+) m/z 556 (M+H) a.
Ejemplo 591: (3S) -3- [5- (6-amino-2-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro- (5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 590 (75 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 584 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (11.5 mg) .
LC/MS tR 2.83 minutos; MS (ES+) m/z 472 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d) d 9.36 (s, 1 H) , 7.76-7.70 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.51-7.36 (m, 2 H) , 7.01 (br. s, 1 H) , 6.44 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 3.49-3.37 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.68-2.57 (m, 1 H) , 2.55-2.46 (m, 1 H) .
Ejemplo 592: (3S) -3- [5- (6-amino-2-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 338 ? Ejemplo 584 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 590 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.19 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.75-7.70 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.47 (t5 1 H) , 7.25 (d, 1 H) , 6.46 (d, 1 H) , 6.16 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.39 (td, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.67-2.56 (m, 1 H) , 2.53-2.44 (m, 1 H) .
Ejemplo 593: ácido fórmico - (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-fluoro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona (1:1) La misma operación que en el Ejemplo 484 ? Ejemplo 364 ? Ejemplo 584 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 194 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1 % de ácido fórmico acuoso) ] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al ejemplo 484 en la operación, se usó cloroformiato de alilo) .
LC/MS tR 2.93 minutos; MS (ES+) m/z 490 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d) d 9.38 (s, 1 H) , 8.19 (br. s, 1 H) , 8.09 (br. s, 1 H) , 7.78-7.67 (m, 4 H) , 6.73 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.68 (dd, 1 H) , 3.45 (td, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.70-2.59 (m, 1 H) , 2.43-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 594: [6- (2- ( (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -4 -fluoro-lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 531 (200 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 364 para dar el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (10.5 mg) .
LC/ S tR 3.95 minutos; MS (ES+) m/z 592 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-di) d 9.35 (s, 1 H) , 8.58 (s, 1 H) , 7.93 (d, 1 H) , 7.75-7.70 (m, 2 H) , 7.67 (d, 1 H) , 7.49 (d, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.75 (d, 1 H) , 4.31-4.27 (m, 2 H) , 3.68-3.63 (m, 2 H) , 3.45-3.35 (ra, 1 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.61 (qd, 1 H) , 2.45-2.38 (m, 1 H) .
Ejemplo 595: (3R-7- [5-cloro-2- ( 1H-1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-carboxilato de etilo La misma operación que en el Ejemplo 1 -> Ejemplo 2 ? Ejemplo 3 ? Ejemplo 4 ? Ejemplo 5 ? Ejemplo 6 ? Ejemplo 7 ? Ejemplo 9 se condujo a partir de 5-oxo-D-prolinato de etilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.70 minutos; MS (ES+) m/z 793 (2M+Na) , 771 (2M+H) , 408 (M+Na) , 386 (M+H), 358 (M-N2+H)b.
Ejemplo 596: ácido (3R) -7- [5-cloro-2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-carboxílico A una solución de 1,4-dioxano (3.8 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 595 (1.28 g) se agregó ácido clorhídrico 2M (6.4 mL) y la reacción se agitó a 70°C por 2 horas. Se agregó una segunda alícuota de ácido clorhídrico 2M (6.4 mL) , y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas adicionales. Se agregó una tercera alícuota de ácido clorhídrico 2M (6.4 mL) , y la reacción se agitó a 70°C por 2 horas adicionales antes del enfriamiento a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó sulfato de amonio (13.1 g) y la suspensión resultante se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se trituró con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y heptano para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.15 g) .
LC/MS tR 3.19 minutos; MS (ES+) m/z 737 (2M+Na) , 715 (2M+H) , 380 (M+Na) , 358 (M+H) , 330 (M-N2+H)b.
Ejemplo 597: (3R) -3- [5-i6-amino-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 596 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193) .
LC/MS tR 2.68 minutos; MS (ES+) m/z 472 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 8.20 (app. br. s, 1 H) , 7.79-7.70 (m, 3 H) , 7.67 (d, 1 H) , 7.18 (br. s, 1 H) , 6.60 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.44 (td, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.46 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 598: ácido fórmico - (3R) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona (1:1) El compuesto preparado en el Ejemplo 597 (250 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas (86 mg) .
LC/MS tR 2.94 minutos; MS (ES+) m/z 506 y 508 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 8.21 (d, 1 H) , 8.17 (br. s, 1 H) , 7.85 (d, 1 H) , 7.79-7.73 (m, 2 H) , 7.72-7.69 (m, 1 H) , 6.74 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.71 (dd, 1 H) , 3.46 (td, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.44-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 599: 2 -[ (difenilmetiliden) amino] acetato de prop-2-en-l-ilo A una solución de diclorometano (16 mL) de alil éster de glicina [J. Org. Chem., 66(15), 5241 (2001)] (5.05 g) se agregó imina de benzofenona (5.6 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 22 horas. A la mezcla de reacción, se agregó diclorometano (25 mL) y la suspensión se filtró a través de Celite®. Lo filtrado se concentró a la mitad del volumen original y se agregó terc-butil metil éter. La suspensión se filtró una vez más a través de Celite® y lo filtrado se concentró para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (8.56 g) .
XH NMR (500 MHz , CDCl3) d 7.71-7.64 (m, 2 H) , 7.53-7.45 (m, 3 H) , 7.44-7.39 (m, 1 H) , 7.35 (app. t, 2 H) , 7.19 (dd, 2 H) , 6.00-5.87 (m, 1 H) , 5.37-[5.29 (m, 1 H) , 5.25 (dd, 1 H) , 4.66 (d, 2 H) , 4.25 (s, 2 H) .
Ejemplo 600: clorhidrato del 2 -amino-3 -oxo-3 -fenilpropanoato de prop-2-en-l-ilo A una solución tetrahidrofurano enfriada (-78°C) (7.2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 599 (1.0 g) se agregó una solución de bis (trimetilsilil ) amida de litio 1 M en tetrahidrofurano (3.6 mL) y la mezcla se agitó a -78 °C por 30 minutos. La solución resultante se agregó a una solución de tetrahidrofurano enfriada (-78°C) (3.6 mL) de cloruro de benzoilo (0.42 mL) y la mezcla se agitó a -78°C por 2 horas. A la mezcla de reacción enfriada (-78°C), se agregó una solución acuosa 1M de ácido clorhídrico (7.2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con terc-butil metil éter. Lo precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.13 g) .
LC/MS tR 1.13 minutos; MS (ES+) m/z 220 (M+H) a .
Ejemplo 601: 2 - { [ ( 3S) -7- [5 -cloro-2 - (1H-1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol-l-il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidroindolizin-3 -il] formamido} -3-oxo-3-fenilpropanoato de prop-2-en-l-ilo A una solución de tetrahidrofurano enfriada (-20°C) (6 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 9 (1.1 g) y N-metilmorfolina (0.85 mL) , se agregó cloroformiato de isobutilo (0.41 mL) y la mezcla se agitó a -20°C por 40 minutos después a temperatura ambiente por 5 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó una suspensión de N,N-dimetilformamida (7 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 600 (1.01 g) y N-metilmorfolina (0.85 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregaron agua (20 mL) y una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (20 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico 1M y salina saturada, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20%-100% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.17 g) .
LC/MS tR 1.99 minutos; MS (ES+) m/z 559 (M+H) a .
Ejemplo 602; 2- [ (3S) -7- [5 -cloro-2- (1H-1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-il] - 5-fenil-lH-imidazol-4-carboxilato de prop-2-en-l-ilo A una suspensión de ácido acético (8.1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 601 (0.9 g) se agregó acetato de amonio (1.84 g) y la mezcla se agitó a reflujo por 2 horas. A la mezcla de reacción ambiental, se agregó carbonato hidrógeno de sodio saturado seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20%-100% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (358 mg) .
LC/MS tR 2.03 minutos; MS (ES+) m/z 540 (M+H) a .
Ejemplo 603: ácido 2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -5 -fenil-1H- imidazol -4 -carboxílico El compuesto preparado en el Ejemplo 602 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 584 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (38 mg) .
LC/MS tR 3.62 minutos; MS (ES+) m/z 500 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.77-7.70 (m, 4 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H)s 7.42-7.32 (m, 3 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.08 (S, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.47 (td, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.52-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 604: 2- [ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-1, 2 , 3 , 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-il] -5-fenil-lH-imidazol-4-carbonitrilo A una solución de , N-dimetilformamida (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 603 (50 mg) se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (14 mg) y la mezcla se agitó a 100°C por 16 horas. Se agregó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol adicional (14 mg) y la mezcla se agitó unas 24 horas adicionales a 100°C. La mezcla después se dejó enfriar a temperatura ambiente en donde se agregó la solución concentrada de amoníaco (67 µ???) . La mezcla se transfirió a un tubo sellado y se calentó a 50°C por 16 horas. A la mezcla de reacción ambiental, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (25%-100% de acetato de etilo en heptanos) para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (6 mg) .
LC/MS tR 1.67 minutos; MS (ES+) m/z 499 (M+H) a.
Ejemplo 605: 2- ( (3S9-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -5-fenil-lH-imidazol- -carbonitrilo A una solución de diclorometano (0.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 604 (6 mg) se agregó hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil) trietilamonio, sal interna (8.6 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio seguido por extracción en diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (80%-100% de acetato de etilo en heptanos) para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (3.5 mg) .
LC/MS tR 4.06 minutos; MS (ES+) m/z 481 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 H) , 7.80 (d, 2 H) , 7.78-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.68 (m, 1 H) , 7.54-7.49 (m, 2 H) , 7.47-7.42 (m, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H 5.77 (dd, 1 H) , 3.48-3.38 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.72-2.61 (m, 1 H) , 2.45-2.35 (m, 1 H) .
Ejemplo 606(1) y 606 (2): 3 - (2-cloroacetil ) -7- [5 -cloro-2- (lH-l,2,3,4-tetrazol-l-il) fenil] -1,2,3,5-tetrahidroindolizin-5-ona y 3- (2-bromoacetil) -7- [5-cloro-2- (1H-1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l- il) fenil] -1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-5-ona El compuesto preparado en el Ejemplo 9 (0.50 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 234 para dar una relación 2:1 de los compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas (0.65 g) .
Ejemplo 606 (1) : LC/MS tR 1.73 minutos; MS (ES+) m/z 412 y 414 (M+Na) ; 390 y 392 (M+H) a .
Ejemplo 606 (2) : LC/MS tR 1.76 minutos; MS (ES+) m/z 456 y 458 (M+Na); 434 y 436 (M+H) a .
Ejemplo 607: 4- (5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-2-il) benzamida La mezcla 2:1 de compuestos preparado en el Ejemplo 606 (32 mg) se trataron con clorhidrato de 4 -amidinobenzamida siguiendo el método del Ejemplo 239 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (3.9 mg) .
LC/MS tR 2.98 minutos; MS (ES+) m/z 499 (M+H) b .
K NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.61 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.97-7.91 (m, 4 H) , 7.84-7.77 (m, 3 H) , 7.40 (s, 1 H) , 6.99 (s, 1 H) , 5.92 (s, 2 H) , 5.62-5.60 (m, 1 H) , 3.02-2.90 (m, 1 H) , 2.54-2.1 (m, 1 H) , 2.47-2.35 (m, 1 H) , 2.33-2.21 (m, 1 H) .
Ejemplo 608: 4- (4-cloro-5- { (3S) -7- [5-cloro-2-lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } - 1H- imidazol -2 -il ) benzamida El compuesto preparado en el Ejemplo 607 (60 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (6.0 mg) .
LC/MS tR 3.64 minutos; MS (ES+) m/z 533 (M+H) b.
¾ NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 13.04 (s, 1 H) , 9.66 (s, 1 H) , 8.03 (s, 1 H) , 7.96 (d, 2 H) , 7.92 (d, 2 H) , 7.82 (s, 2 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.42 (s5 1 H) , 6.00 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.66-5.63 (m, 1 H) , 3.24-3.10 (m, 1 H) , 3.09 ~ 2.98 (m, 1 H) , 2,64-2.55 (m, 1 H) , 2.20-2.09 (m, 1 H) .
Ejemplo 609: N- [5- (N-hidroxicarbamimidoil) piridin-2-il] carbamato de tere-butilo A una solución de etanol (5 mL) del 5-ciano-2-piridinilcarbamato de tere-butilo (0.30 g) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.95 g) seguido por N,N-diisopropiletilamina (244 µ??) y la mezcla se agitó a 80°C por 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se azetropió con cloroformo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.345 g) .
LC/MS tR 1.21 minutos; MS (ES+) m/z 253 (M+H) a .
Ejemplo 610 : acetato de (6- { [ (terc-butoxi) carbonil] amino}piridin-3-il) metanimidamido A una solución de ácido acético (10 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 609 (0.345 g) se agregó anhídrido acético (3.85 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y salina saturada, se secó y concentró para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.244 g) .
LC/ S tR 1.60 minutos; MS (ES+) m/z 295 ( +H) a .
Ej emplo 611 : ácido acético - M- (5-carbamimidoilpiridin-2-il) carbamato de tere-butilo (1:1) .
A una solución de etanol (3 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 610 (0.244 g) se agregó paladio en carbono (50 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno por 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y lo filtrado se concentró para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.174 g) .
LC/MS tR 1.15 minutos; MS (ES+) m/z 227 (M+H) a .
Ejemplo 612: N- ( 5- { 5 -7- [5 -cloro-2 - ( 1H-1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-il] -lH-imidazol-2-il}piridin-2-il) carbamato de tere-butilo A una solución de tetrahidrofurano (2 mL) y agua (0.6 mL) de la mezcla 2:1 del compuestos preparado en el Ejemplo 606 (109 mg) , se agregó carbonato hidrógeno de sodio (85 mg) y la mezcla se calentó a 70°C por 30 minutos. El compuesto preparado en el Ejemplo 611 (109 mg) se agregó y la mezcla se agitó a 70°C por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua y salina saturada, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-100% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (18.5 mg) .
LC/MS tR 1.68 minutos; MS (ES+) m/z 572 (M+H) a .
Ejemplo 613: clorhidrato de (3S) -3 - [2 - (6 -amino-3 -piridinil) -lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol - 1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 612 (18.5 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 55 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (6.8 mg) .
LC/MS tR 2.79 minutos; MS (ES+) m/z 472 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 9.73 (s, 1 H) , 8.79 (s, 1 H) , 8.46 (d, 2 H) , 7.83 (s, 2 H) , 7.77 (s, 1 H) , 7.37 (s, 1 H) , 7.09 (d, 1 H) , 6.00 (s, 2 H) , 5.79-5.60 (m, 1 H) , 3.31-3.20 (m, 1 H) , 3.06-2.94 (m, 1 H) , 2.61-2.55 (m, 1 H) , 2.33-2.24 (m, 1 H) .
Ejemplo 614: clorhidrato de (3S) -3- [2- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 44 ? Ejemplo 55 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 612 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.03 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) b .
XH NMR (500 Hz , DMSO-d6) d 11.08 (s, 1 H) , 9.67 (s, 1 H) , 8.51-8.10 (m, 4 H) , 7.84-7.79 (m, 2 H) , 7.74 (d, 1 H) , 7.08 (d, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 3.21-2.97 (m, 2 H) , 2.62-2.06 (m, 2 H) .
Ejemplo 615: [5 - (4 -cloro- 5- { ( 3S) - 7 - [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol- l-il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-2-il) -2-piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 614 (25 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (3.8 mg) .
LC/MS tR 3.70 minutos; MS (ES+) m/z 564 (M+H) .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 8.69 (d, 1 H) , 8.13 (dd, 1 H) , 7.99 (d, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.71-7.66 (m, 1 H) , 6.20 (s, 1 H) , 6.04 (s, 1 H) , 5.82-5.77 (m, 1 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.42-3.38 (m, 1 H) , 3.15-3.10 (m, 1 H) , 2.75-2.62 (m, 1 H) , 2.31-2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 616: [6- (4-cloro-5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro- 3 -indolizinil } -lH-imidazol-2-il) - 3 -piridinil3 carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 77 ? Ejemplo 609 ? Ejemplo 610 ? Ejemplo 611 ? Ejemplo 612 ? Ejemplo 44 se condujo a partir de 5-aminopiridin-2-carbonitrilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.82 minutos; MS (ES+) m/z 564 (M+H) b.
K NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 13.08 (s, 1 H) , 10.05 (s, 1 H) , 9.64 (s, 1 H) , 8.73 (s, 1 H) , 7.95 (d, 1 H) , 7.88 (d, 1 H) , 7.81 (s, 2 H) , 7.75 (s, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.91 (s, 1 H) , 5.73-5.66 (m, 1 H) , 3.72 (s, 3 H) , 3.18-2.94 (m, 2 H) , 2.56-2.07 (m, 2 H) .
Ejemplo 617: N- {4-cloro-2- [3- (2-cloroacetil) -5-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indolizin-7-il] fenil } carbamato de terc-butilo A una solución de diclorometano (100 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 19 (2.5 g) se agregó 1-cloro-?,?, 2-trimetilprop-l-en-l-amina (1.80 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó una solución 2M de (trimetilsilil) diazometano en éter dietílico (6.2 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. Después se agregó ácido clorhídrico concentrado (0.53 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (50 mL) seguido por extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20%-100% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.79 g) .
LC/MS tR 2.09 minutos; MS (ES+) m/z 459 (M+Na) , 437 (M+H) a .
Ejemplo 618: [4 - (5- { (3S) -7- [5 -cloro-2- ( 1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -4 -fluoro-lH-imidazol-2-il) -fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 239 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 ? Ejemplo 364 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 617 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.89 minutos; MS (ES+) m/z 547 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.33 (s, 1 H) , 7.80-7.63 (m, 5 H) , 7.52 (d, 2 H) , 6.17 (s, 1 H) , 6.04 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.39-3.32 (obs. m, 1 H) , 3.18-3.07 (m, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.48-2.37 (m, 1 H) .
Ejemplo 619: N- (4 -carbamimidoilfenil) carbamato de prop-2-en-l-ilo La misma operación que en el Ejemplo 225 ? Ejemplo 237 se condujo a partir de 4-aminobenzonitrilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 225 en la operación, se usó cloroformiato de alilo en lugar de cloroformiato de metilo) .
LC/MS tR 1.05 minutos; MS (ES+) m/z 220 (M+H) a.
Ejemplo 620: N- (4-cloro-2- {5-oxo-3- [2- [4-{ [ (prop-2-en-l-iloxi) carbonil] aminojfenil) -lH-imidazol-5-il] -1, 2,3,5-tetrahidroindolizin-7-il}fenil) carbamato de tere-butilo A una solución de dimetilsulfóxido (3,5 mL) del compuestos preparado en el Ejemplo 617 (200 mg) y Ejemplo 619 (83 mg) se agregó carbonato de potasio (135 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas después a 90°C por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó agua (30 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0% a 10% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (84.9 mg) .
LC/MS tR 1.75 minutos; MS (ES+) m/z 602 (M+H) a .
Ejemplo 621: (3S) -3- [2- (4-aminofenil) -4-cloro-lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 -» Ejemplo 44 ? Ejemplo 584 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 620 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.29 minutos; MS (ES+) m/z 505 (M+H)b.
U NMR (500 MHz, DMSO-dg) d 12.34 (br. s, 1 H) , 9.65 (s, 1 H) , 7.84-7.78 (m, 3 H) , 7.77-7.73 (m, 1 H) , 7.51 (d, 2 H) , 6.60 (d, 2 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.91 (s, 1 H) , 5.60 (d, 1 H) , 5.66-5.40 (m, 1 H) , 3.20-3.09 (m, 1 H) , 3.04-2.94 (m, 1 H) , 2.60-2.49 (m, 1 H) , 2.14-2.05 (m, 1 H) .
Ejemplo 622 : ácido (3S) -7- (2-{bis [ (terc-butoxi) carbonil] amino}-5-clorofenil) -5-oxo-l, 2, 3 , 5-tetrahidroindolizin-3-carboxílico A una solución de metanol (130 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 10 (17.54 g) se agregó hidróxido de sodio 2M (54.6 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora 30 minutos. Se removió el metanol in vacuo y la solución acuosa residual se diluyó con agua (200 mL) y se lavó con diclorometano . La capa acuosa después se trató con ácido clorhídrico 2M (30 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (14.75 g) .
LC/MS tR 2.05 minutos; MS (ES+) m/z 405 (M-Boc+H) , 527 (M+Na)a.
Ejemplo 623 : N- [ (terc-butoxi) carbonil] -N- (4-cloro-2- [3- (2-cloroacetil) -5-oxo-l,2>3,5-tetrahidroindolizin-7-il] fenijcarbamato de tere-butilo A una solución de diclorometano (160 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 617 (6.0 g) se agregó 1-cloro-N, , 2 -trimetilprop-l-en-l-amina (3.46 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó una solución 2M de (trimetilsilil) diazometano en éter dietílico (11.9 mL) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. Después se agregó por goteo ácido clorhídrico concentrado (1.0 mL) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (250 mL) seguido por extracción en diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para proporcionar el compuesto que tiene las siguientes propiedades físicas (8.87 g) .
LC/MS tR 2.28 minutos; MS (ES+) m/z 437 (M-Boc+H) , 559 (M+Na)a.
Ejemplo 624: (3S) -3- [2- (4-aminofenil) - 1H- imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 620 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 ? Ejemplo 584 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.88 minutos; MS (ES+) m/z 471 (M+H) b. t? M (500 MHz, DMS0-d6) d 11.93 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.82-7.77 (m, 3 H) , 7.53 (d, 2 H) , 6.73 (br. s, 1 H) , 6.57 (d5 2 H) , 5.93-5.88 (m, 2 H) , 5.56 (d, 1 H) , 5.31 (br. s, 2 H) , 3.38-3.27 (m, 1 H) , 2.95-2.87 (m, 1 H) , 2.43-2.34 (m, 1 H) , 2.27-2.20 (m, 1 H) .
Ejemplo 625: [4- [5- (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo A una solución de diclorometano (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 624 (30 mg) se agregó N,N-diisopropiletilamina (23 µ??) seguido por cloroformiato de 2-metoxietilo (7.5 µ??) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó N,N-diisopropiletilamina (13 L) y cloroformiato de 2-metoxietilo (7.5 L) adicional y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (10 mL) seguido por extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron, el residuo se disolvió en metanol (1 mL) y se trató con solución concentrada de amoníaco (0.20 mL) . Después de la agitación por 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 6% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (22 mg) .
LC/MS tR 3.04 minutos; MS (ES+) m/z 573 (M+H) b .
K NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.39 (s, 1 H) , 7.78-7.72 (m, 4 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.53 (d, 2 H) , 6.74 (s, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.80 (d, 1 H) , 4.31-4.25 (m, 2 H) , 3.68-3.63 (m, 2 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.36-3.31 (m, 1 H) , 3.08-3.00 (m, 1 H) , 2.62-2.51 (m, 1 H) , 2.44-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 626: [4 - ( 5 - { ( 3S ) - 7 - [5 -cloro- 2 - ( 1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil) -1H-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 624 (30 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 625 usando el cloroformiato preparado en el Ejemplo 489 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (15 mg) .
LC/MS tR 3.09 minutos; MS (ES+) m/z 617 (M+H) b .
? N R (500 Hz, metanol-d4) d 9.39 (s, 1 H) , 7.77-7.72 (m, 4 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.53 (d, 2 H) , 6.74 (s, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.80 (d, 1 H) , 4.31-4.27 (m, 2 H) , 3.76-3.72 (m, 2 H) , 3.68-3.64 (m, 2 H) , 3.57-3.54 (m, 2 H) , 3.36 (s, 3 H) , 3.34-3.29 (m, 1 H) , 3.08-3.00 (m, 1 H) , 2.61-2.51 (m, 1 H) , 2.43-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 627: (1E) -N- [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-2-il) fenil] - 1 -hidroxietanimidamida El compuesto preparado en el Ejemplo 624 (35 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 462 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.4 mg) .
LC/MS tR 2.67 minutos; MS (ES+) m/z 528 ( +H) , 264.5 (M/2+H)b.
¾ NM (500 MHz , DMSO-d6) d 12.34 (br. s, 0.3 H), 12.20 (br. s, 0.4 H) , 12.07 (br. s, 0.3 H) , 9.71-9.68 (m, 1.3 H) , 9.62 (s, 0.3 H) , 9.27 (s, 0.4 H) , 8.21 (s, 0.4 H) , 8.01 (s, 0.3 H) , 7.79 (d, 3.3 H) , 7.74 (d, 0.6 H) , 7.69 (d, 0.8 H) , 7.54 (d, 0.8 H) , 7.52-7.47 (m, 0.6 H) , 7.14 (d, 0.6 H) , 6.86 (d, 0.3 H) , 6.81-6.75 (m, 1.3 H) , 5.93-5.86 (m, 2 H) , 5.60-5.52 (m, 1 H) , 3.42-3.29 (m, 1 H) , 2.97-2.86 (m, 1 H) , 2.44-2.37 (m, 1 H) , 2.30-2.21 (m, 1 H) , 1.98 (s, 1.2 H) , 1.92 (s, 1.8 H) .
Ejemplo 628: N- [4 - (4 -cloro-5- f (3S) -7- [5 -cloro-2 -(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-2-il) fenil] acetamida El compuesto preparado en el Ejemplo 621 (25 mg) se trató con cloruro de acetilo siguiendo el método del Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (18.8 mg) .
LC/MS tR 3.63 minutos; MS (ES+) m/z 547 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.34 (s, 1 H) , 7.77-7.70 (m, 4 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.65 (d, 2 H) , 6.19 (s, 1 H) , 6.03 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.38-3.32 (obs. m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.74-2.62 (m, 1 H) , 2.36-2.26 (m, 1 H) , 2.14 (s, 3 H) .
Ejemplo 629: [4- (4-cloro-5-( (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-2-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2_^ metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 621 (25 mg) se trató con cloroformiato de 2 -metoxietilo siguiendo el método del Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (17.1 mg) .
LC/MS tR 3. 1 minutos; MS (ES+) m/z 607 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.34 (s, 1 H) , 7.76-7.70 (m, 4 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.53 (d, 2 H) , 6.20 (br. s, 1 H) , 6.03 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 4.31-4.25 (m, 2 H) , 3.68-3.62 (m, 2 H) , 3.39 (a, 3 H) , 3.43-3.33 (obs. m, 1 H) , 3.18-3.06 (m, 1 H) , 2.74-2.61 (m, 1 H) , 2.37-2.25 (m, 1 H) .
Ejemplo 630: [4- (4-cloro-5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 3 -metoxipropilo El compuesto preparado en el Ejemplo 621 (30 mg) se trató con el cloroformiato preparado en el Ejemplo 487 siguiendo el método del Ejemplo 625 el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (12 mg) .
LC/MS tR 3.87 minutos; MS (ES+) m/z 621 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.69 (br. s, 1 H) , 9.83 (br. S, 1 H) , 9.65 (S, 1 H) , 7.81 (s, 2 H) , 7.77-7.72 (m, 3 H) , 7.53 (d, 2 H) , 5.99 (br. s, 1 H) , 5.91 (s, 1 H) , 5.62 (d, 1 H) . 4.14 (t, 2 H) , 3.43 (t, 2 H) , 3.25 (s, 3 H) , 3.19-3.10 (m, 1 H) , 3.05-2.96 (m, 1 H) , 2.61-2.55 (m, 1 H) , 2.16-2.08 (m, 1 H) , 1.86 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 631: [4- (4-cloro-5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 621 (30 mg) se trató con el cloroformiato preparado en el Ejemplo 489 siguiendo el método del Ejemplo 625 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (15 mg) .
LC/MS tR 3.76 minutos; MS (ES+) m/z 651 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.69 (br. s, 1 H) , 9.95 (br. s, 1 H) , 9.65 (s, 1 H) , 7.85-7.72 (m, 5 H) , 7.54 (d, 2 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.91 (s, 1 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 4.23-4.19 (m, 2 H) , 3.67-3.63 (m, 2 H) , 3.58-3.54 (m, 2 H) , 3.47-3.43 (m, 2 H) , 3.24 (s, 3 H) , 3.20-3.10 (m, 1 H) , 3.05-2.96 (m, 1 H) , 2.62-2.54 (m, 1 H) , 2.17-2.08 (m, 1 H) .
Ejemplo 632: [4- (4-cloro-5-( (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 3-oxetanilo El compuesto preparado en el Ejemplo 621 (30 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 494 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (15 mg) .
LC/MS tR 3.67 minutos; MS (ES+) m/z 605 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.72 (s, 1 H) , 10.11 (br. s, 1 H) , 9.64 (s, 1 H) , 7.83-7.80 (m, 2 H) , 7.79-7.72 (m, 3 H) , 7.53 (d, 2 H) , 5.99 (s, 1 H) , 5.91 (s, 1 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 5.43 (quíntete, 1 H) , 4.83 (t, 2 H) , 4.56 (dd, 2 H) , 3.19-3.10 (m, 1 H) , 3.01 (ddd, 1 H) , 2.60-2.55 (m, 1 H) , 2.16-2.08 (m, 1 H) .
Ejemplo 633: (1E) -N- [4- (4 -cloro-5- { (3S) -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-2-il) fenil] -N' -hidroxietanimidamida El compuesto preparado en el Ejemplo 621 (46 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 462 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2.5 mg) .
LC/MS tR 3.09 minutos; MS (ES+) m/z 562 (M+H), 281.5 (M/2+H)b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.79-7.62 (m, 6 H) , 7.19 (d, 2 H) , 6.20 (s, 1 H) , 6.04 (s, 1 H) , 5.80 (ddd, 1 H) , 3.36-3.30 (m, 1 H) , 3.18-3.08 (m, 1 H) , 2.73-2.65 (m, 1 H) , 2.36-2.27 (m, 1 H) , 2.00 (s, 3 H) .
Ejemplo 634 : 3- [2- (4 -aminofenil) -4 - fluoro- 1H-imidazol-5-il] -7- [5 -cloro-2- (1H-1, 2, 3 , 4 -tetrazol - 1- il ) fenil] -1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-5-ona La misma operación que en el Ejemplo 620 ? Ejemplo 40— Ejemplo 24 ? Ejemplo 364 ? Ejemplo 84 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
LC/MS tR 1.65 minutos; MS (ES+) m/z 489 (M+H) a .
Ejemplo 635: [4- (5- { (35) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1- il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4 -fluoro-lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 634 (28 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 625 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (11 mg) .
LC/MS tR 3.86 minutos; MS (ES+) m/z 591 (M+H) b .
*H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.33 (s, 1 H) , 7.76-7.66 (m, 5 H) , 7.53 (d, 2 H) , 6.18 (s, 1 H) , 6.04 (s, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 4.30-4.26 (m, 2 H) , 3.67-3.63 (m, 2 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.34-3.30 (ra, 1 H) , 3.16-3.09 (m, 1 H) , 2.70-2.60 (m, 1 H) , 2.46-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 636: [4- (5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2 - (2 -metoxietoxi) etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 634 (28 mg) se trató con el cloroformiato preparado en el Ejemplo 489 siguiendo el método del Ejemplo 625 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (12 mg) .
LC/MS tR 3.86 minutos; MS (ES+) m/z 635 (M+H) b .
H NMR (500 Hz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 7.78-7.67 (m, 5 H) , 7.54 (d, 2 H) , 6.19 (s, 1 H) , 6.06 (s, 1 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 4.33-4.28 (m, 2 H) , 3.78-3.74 (m, 2 H) , 3.70-3.66 (m, 2 H) , 3.59-3.55 (m, 2 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.35-3.32 (m, 1 H) , 3.18-3.10 (m, 1 H) , 2.71-2.61 (m, 1 H) , 2.48-2.40 (m, 1 H) .
Ej emplo 637 : N- (6-cloro-5-cianopiridin-2-il ) carbamato de prop-2-en-l-ilo A una solución de acetonitrilo (40 mL) de 6-amino-2-cloropiridin-3-carbonitrilo [Bioorg. Med. Chem. Lett. 20(5), 1697 (2010)] (1.56 g) se agregó cloroformiato de alilo (2.71 mL) seguido por N, N-diisopropiletilamina (5.0 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.12 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. Después se agregaron alícuotas de cloroformiato de alilo (1.1 mL) y N,N-diisopropiletilamina (1.67 mL) adicionales y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 29 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó cromatografía en columna (0-50% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.31 g) .
LC/MS tR 1.90 minuto; MS (ES+) m/z 238 (M+H) a .
Ejemplo 638: N- ( 5 -carbamimidoil -6-cloropiridin-2-il) carbamato de prop-2-en-l-ilo La misma operación que en el Ejemplo 609 ? Ejemplo 610 -. Ejemplo 611 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 619 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.92 minuto; MS (ES+) m/z 255 (M+H) a .
Ejemplo 639 : (3S) -3- (2- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 620 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 ? Ejemplo 584 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente a ejemplo 620 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 638) .
LC/MS tR 2.90 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) a . t? NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 11.86 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.82-7.77 (m, 3 H) , 7.75 (d5 1 H) , 6.87 (d, 1 H) , 6.65 (s, 1 H) , 6.47 (d, 1 H) , 5.91 (s, 1 H) , 5.89 (s, 1 H) , 5.58 (d, 1 H) , 3.31-3.26 (m, 1 H) , 2.95-2.88 (m, 1 H) , 2.42-2.37 (m, 1 H) , 2.30-2.23 (m, 1 H) .
Ejemplo 640: 6-amino-2-fluoropiridin-3 -carbonitrilo A una suspensión de N, N-dimetilformamida (60 mL) de 6-fluoro-5-yodopiridin-2-amina [J. Org. Chem. , 71(7), 2922 (2006)] (8.0 g) se agregó cianuro de zinc (4.15 g) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 10 minutos. Después se agregó tetraquis (trifenil-fosfina)paladio (0) (1.94 g) y la reacción se calentó a 90°C por 2 horas 30 minutos. A la mezcla de reacción ambiental, se agregó agua (300 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 50% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (3.42 g) .
LC/MS tR 1.18 minuto; MS (ES+) m/z 138 (M+H) a .
Ejemplo 641: N- (5-carbamimidoil-6-fluoropiridin-2-il)carbamato de prop-2 -en- 1- ilo La misma operación que en el Ejemplo 637 ? Ejemplo 609 ? Ejemplo 610 -» Ejemplo 611 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 640 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.93 minuto; MS (ES+) m/z 239 (M+H) a .
Ejemplo 642 : (3S) -3- [2- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 620 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 ? Ejemplo 584 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente a ejemplo 620 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 641) .
LC/MS tR 2.87 minutos; MS (ES+) m/z 490 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 11.73 (s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 7.96 (dd, 1 H) , 7.83-7.77 (m, 3 H) , 6.81 (d, 1 H) , 6.65 (s, 1 H) , 6.41 (dd, 1 H) , 5.92 (s, 1 H) , 5.89 (s, 1 H) , 5.58 (d, 1 H) } 3.32-3.27 (m, 1 H) , 2.95-2.88 (m, 1 H) , 2.43-2.34 (m, 1 H) , 2.29-2.21 (m, 1 H) .
Ejemplo 643 : (3S) -3- [2- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1- il ) fenil] -2,3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 620 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 ? Ejemplo 44 ? Ejemplo 584 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 620 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 641) .
LC/MS tR 3.58 minutos; MS (ES+) m/z 524 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.18 (br. s, 1 H) , 9.65 (s, 1 H) , 7.95-7.88 (m, 1 H) , 7.83-7.80 (m, 2 H) , 7.75 (s, 1 H) , 6.76 (s, 2 H) , 6.40 (dd, 1 H) , 6.00 (s, 1 H) , 5.91 (s, 1 H) , 5.72 (d, 1 H) , 3.15-3.04 (m, 1 H) , 3.03-2.95 (m, 1 H) , 2.56-2.47 (m, 1 H) , 2.17-2.09 (m, 1 H) .
Ejemplo 644: N- (5-cianopiridin-2-il) carbamato de 2-(2-metoxietoxi) etilo A una solución de acetonitrilo (150 mL) de 6-aminopiridin-3-carbonitrilo (3.70 g) se agregó el cloroformiato preparado en el Ejemplo 489 (7.94 g) seguido por N, N-diisopropiletilamina (7.72 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Lo precipitado formado en la mezcla de reacción se aisló por filtración para dar el compuesto del título (2.12 g) . A lo filtrado, se agregó agua (300 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se suspendió en acetonitrilo (25 mL) , se agregó solución concentrada de amoníaco (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Lo precipitado resultante se aisló por filtración para dar un segundo lote del compuesto del título (2.52 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.42 minutos; MS (ES+) m/z 288 (M+Na) , 266 (M+H) a.
E emplo 645 : N- (5-carbamimidoilpiridin-2-il)carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo La misma operación que en el Ejemplo 609 ? Ejemplo 610 -> Ejemplo 611 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 644 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.84 minutos; MS (ES+) m/z 283 (M+H) a.
Ejemplo 646: [5- (5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil) -4-fluoro-lH-imidazol-2-il) -2 -piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo La misma operación que en el Ejemplo 620 Ej emplo 40 ? Ejemplo 24 ? Ejemplo 364 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente a ejemplo 620, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 645) .
LC/MS tR 3.74 minutos; MS (ES+) m/z 636 (M+H) b .
XH N R (500 MHz, DMSO-d6) d 12.75 (br. s, 1 H) , 10.41 (s, 1 H) , 9.66 (s, 1 H) , 8.76-8.66 (m, 1 H) , 8.15 (dd, 1 H) , 7.89 (d, 1 H) , 7.83-7.78 (m, 2 H) , 7.78-7.75 (m, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 4.26-4.20 (m, 2 H) , 3.67-3.62 (m, 2 H) , 3.58-3.54 (m, 2 H) , 3.47-3.43 (m, 2 H) , 3.24 (s, 3 H) , 3.24-3.16 (m, 1 H) , 3.00 (ddd, 1 H) , 2.62-2.53 (m, 1 H) , 2.23-2.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 647: [5- (4-cloro-5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l- il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-2 -il) -2 -piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo La misma operación que en el Ejemplo 620 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 ? Ejemplo 44 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 620, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 645) .
LC/MS tR 3.67 minutos; MS (ES+) m/z 652 y 654 (M+H), 326.5 y 327.5 [(M+2H)/2]b XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 13.00 (br. s, 1 H) , 10.43 (s, 1 H) , 9.65 (s, 1 H) , 8.72 (d, 1 H) , 8.16 (dd, 1 H) , 7.90 (d, 1 H) , 7.85-7.78 (m, 2 H) , 7.75 (app. s, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.92 (s, 1 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 4.25-4.21 (m, 2 H) , 3.67-3.63 (m, 2 H) , 3.58-3.54 (m, 2 H) , 3.46-3.43 (m, 2 H) , 3.24 (s, 3 H) , 3.22-3.12 (m, 1 H) , 3.05-2.97 (m, 1 H) , 2.61-2.53 (m, 1 H) , 2.17-2.08 (m, 1 H) .
Ejemplo 648 : N- (5-carbamimidoilpiridin-2-il)carbamato de 2 -metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 644 ? Ejemplo 609 ? Ejemplo 610 ? Ejemplo 611 se condujo a partir de 6-aminopiridin-3 -carbonitrilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 644, se usó cloroformiato de 2-metoxietilo) .
LC/MS tR 0.66 minutos; MS (ES+) m/z 239 (M+H) a .
Ejemplo 649: N- [ (terc-butoxi ) carbonil] -N- (4 -cloro-2-{3- [2- (6-{ [ (2-metoxietoxi) carbonil] amino}piridin-3-il) -1H-imidazol-5-il] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-7-il } fenil ) carbamto de tere-butilo El compuesto preparado en el Ejemplo 623 (3.55 g) se trató con el compuesto preparado en el Ejemplo 648 siguiendo el método de Ejemplo 620 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.09 g) .
LC/MS tR 1.91 minutos; MS (ES+) m/z 721 (M+H), 621 {M- [C02C(CH3)3] +H}a.
Ejemplo 650: [5- [5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l,2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil) -1H-imidazol-2-il) -2 -piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 649 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.96 minutos; MS (ES+) m/z 574 (M+H) , 287.5 [(M+2H)/2]b XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.50 (s, 1 H) , 10.36 (s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.74 (d, 1 H) , 8.18 (dd, 1 H) , 7.88 (d, 1 H) , 7.82-7.77 (m, 3 H) , 6.93 (d, 1 H) , 5.92 (s, 1 H) , 5.90 (s, 1 H) , 5.60 (d, 1 H) , 4.26-4.21 (m, 2 H) , 3.59-3.55 (m, 2 H) , 3.28 (s, 3 H) , 3.31-3.26 (obs. m, 1 H) , 2.93 (dd, 1 H) , 2.45-2.39 (m, 1 H) , 2.29-2.22 (m, 1 H) .
Ejemplo 651: [5- (5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-2-il) -2 -piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 650 (380 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 364 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (21.3 mg) .
LC/MS tR 3.75 minutos; MS (ES+) m/z 592 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.75 (br. s, 1 H) , 10.40 (s, 1 H) , 9.67 (s, 1 H) , 8.71 (d, 1 H) , 8.15 (dd, 1 H) , 7.89 (d, 1 H) , 7.83-7.77 (m, 2 H) , 7.77-7.74 (m, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 4.24 (dd, 2 H) , 3.57 (dd, 2 H) , 3.28 (s, 3 H) , 3.21 (td, 1 H) , 3.00 (ddd, 1 H) , 2.62-2.53 (m, 1 H) , 2.24-2.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 652; [5- (4-cloro-5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-2-il) 2-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 650 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (40.4 mg) .
LC/MS tR 3.68 minutos; MS (ES+) m/z 608 y 610 (M+H) , 304.5 y 305.5 [(M+2H)/2]b ¾ NMR (500 MHz, D SO-d6) d 13.02 (br . s, 1 H) , 10.42 (s, 1 H) , 9.65 (s, 1 H) , 8.72 (d, 1 H) , 8.16 (dd, 1 H) , 7.90 (d, 1 H) , 7.84-7.78 (m, 2 H) , 7.75 (app. s, 1 H) , 5.98 (s, 1 H) , 5.92 (s, 1 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 4.27-4.21 (m, 2 H) , 3.60-3.55 (m, 2 H) , 3.28 (s, 3 H) , 3.22-3.13 (m, 1 H) , 3.01 (ddd, 1 H) , 2.63-2.54 (m, 1 H) , 2.17-2.09 (m, 1 H) .
Ejemplo 653: N- (2 - { 3 - (2 - ( 6 -aminopiridin-3 -il ) - 1H-imidazol -5- il] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidroindolizin- 7-il}-4-clorofenil) carbamato de terc-butilo A una solución de metanol (5.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 649 (185 mg) se agregó hidróxido de sodio 6 M (5.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El metanol se removió in vacuo y el residuo acuoso se trató con ácido clorhídrico 1M (11 mL) y agua (20 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo obtenido en la concentración se purificó por cromatografía en columna (0 a 10% de metanol en diclorometano) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (107 mg) .
LC/MS tR 1.51 minutos; MS (ES+) m/z 519 (M+H) , 463 {M- [C(CH3)3]+H}a.
Ejemplo 654: (3S) -3- [2- (6 -amino-3 -piridinil) -4-fluoro-lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol - 1-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 637 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 ? Ejemplo 364 ? Ejemplo 584 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 653 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. LC/MS tR 3.01 minutos; MS (ES+) m/z 490 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.17 (s, 1 H) , 9.66 (s, 1 H) , 8.38 (d, 1 H) , 7.83-7.78 (m, 2 H) , 7.78-7.73 (m, 2 H) , 6.47 (d, 1 H) , 6.26 (br. s, 2 H, 5.96 (s, 1 H) , 5.91 (s, 1 H) , 5.59 (dd, 1 H) , 3.20 (td, 1 H) , 2.98 (ddd, 1 H) , 2.59-2.52 (m, 1 H) , 2.21-2.14 (m, 1 H) .
Ejemplo 655: ( 3S ) - 3 - [ 5 - ( 4 - aminofeni 1 ) 4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 -il] -7- [5 -cloro- 2 - (1H-1 , 2 , 3 , 4 - tetrazol - 1 -il)fenil] -1,2,3,5 - tetrahidroindol izin- 5 -ona La misma operación que en el Ejemplo 242 -* Ejemplo 243 ? Ejemplo 74 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.54 minutos; MS (ES+) m/z 472 (M+H) a . Ejemplo 656(1) hasta 656(4) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 655 y los cloruros de ácido y cloroformiatos correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 484.
Ejemplo 656(1) : [4 - ( 5 - { ( 3 S ) - 7 - [ 5 - cloro- 2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] - 5 -oxo- 1 ,2,3, 5 - 1etrahidro- 3 -indolizinil }-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil] carbamato de metilo LC/MS tR 3.61 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) b .
XH NMR (500 Hz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.85 (d, 2 H) , 7.77-7.72 (m, 2 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.58 (d, 2 H) , 6.17 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.85 (dd, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.40-3.33 (obs. m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.73-2.62 (m, 1 H) , 2.37-2.27 (m, 1 H) .
Ejemplo 656 (2): ácido fórmico - [4- (5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5 -oxo- 1, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil}- 4H-1 , 2 , -triazol-3 - il) fenil] carbamato de 2-fluoroetilo (1:1) LC/MS tR 3.72 minutos; MS (ES+) m/z 562 (M+H)b.
? NMR (500 MHz, metanol-d d 9.36 (s, 1 H) , 7.86 (d, 2 H) , 7.78-7.72 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.60 (d, 2 H) , 6.17 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.85 (dd, 1 H) , 4.71-4.66 (m, 1 H) , 4.62-4.56 (m, 1 H) , 4.44-4.39 (m, 1 H) , 4.38-4.33 (m, 1 H) , 3.41-3.23 (m, 1 H), 3.10 (dd, 1 H) , 2.73-2.62 (m, 1 H) , 2.32 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 656 (3): ácido fórmico - [4- (5- ( (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -4H-1, 2, -triazol-3-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo (1:1) LC/MS tR 3.64 minutos; MS (ES+) m/z 574 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 14.12 (br. s, 1 H) , 9.99 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.84 (d, 2 H) , 7.82-7.75 (m, 3 H) , 7.58 (d, 2 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.67 (dd, 1 H) , 4.25-4.18 (m, 2 H) , 3.60-3.53 (m, 2 H) , 3.28 (s, 3 H) , 3.27-3.18 (m, 1 H) , 2.98 (dd, 1 H) , 2.59-2.52 (obs. m, 1 H) , 2.16-2.05 (m, 1 H) .
Ejemplo 656(4): N- [4- (5- { (3S) ) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3 , 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 - il ) fenil] acetamida LC/MS tR 3.51 minutos; MS (ES+) m/z 514 (M+H) b .
? NMR (500 ???, metanol-d4) d 9.36 (s, 1 ?) , 7.88 (d, 2 ?) , 7.76-7.72 (m, 2 ?) , 7.72-7.67 (m, 3 ?) , 6.16 (s, 1 ?) , 6.09 (s, 1 ?) , 5.85 (dd, 1 ?) , 3.40-3.32 (obs . m, 1 ?) , 3.10 (ddd, 1 ?) , 2.73-2.62 (m, 1 ?) , 2.37-2.28 (m, 1 ?) , 2.15 ( s , 3 ?) .
Ejemplo 657: ácido fórmico - [4- (5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , S-tetrahidro-S-indolizinil } -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -il ) fenil] carbamato de 3-oxetanilo (1:1) El compuesto preparado en el Ejemplo 655 (75 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 494 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (12.9 mg) .
LC/MS tR 3.65 minutos; MS (ES+) m/z 572 ( +H) b .
? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.36 (s, 1 H) , 7.86 (d, 2 H) , 7.76-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.58 (d, 2 H) , 6.16 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.85 (dd, 1 H) , 5.53-5.46 (m, 1 H) , 4.93 (t, 2 H) , 4.69 (dd, 2 H) , 3.39-3.32 (obs. m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.72-2.62 (m, 1 H) , 2.37-2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 658 : (3S) - 7- [5-cloro-2- (1H-1,2,3,4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3 -carbonitrilo La misma operación que en el Ejemplo 114 ? Ejemplo 605 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.60 minutos; MS (ES+) m/z 339 (M+H) , 361 (M+Na) a.
Ejemplo 659: ( 3S) -N-amino- 7- [5 -cloro-2 - ( 1H-1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol - 1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidroindolizin-3 -carboximidamida A una suspensión de raetanol (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 658 (90 mg) se agregó hidrato de hidrazina (120 µ]1?) y la mezcla se agitó a 60°C por 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título crudo que tiene las siguientes propiedades físicas (95 mg) .
LC/MS tR 1.16 minutos; MS (ES+) m/z 371 (M+H) a .
Ejemplo 660: [3-cloro-4- (5- ( (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 242 ? Ejemplo 243 ? Ejemplo 74 ? Ejemplo 484 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 659 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 242 en la operación, se usó ácido 2 -cloro-4 -nitrobenzoico . En la etapa que corresponde al Ejemplo 484 en la operación, se usó cloroformiato de 2 -metoxietilo) .
LC/MS tR 3.76 minutos; MS (ES+) m/z 608 (M+H) b .
XH N R (500 MHz, DMSO-d6) d 14.02 (br. s, 1 H) , 10.20 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.82-7.78 (m, 3 H) , 7.76-7.68 (m, 2 H) , 7.51 (d, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.71 (d, 1 H) , 4.26-4.21 (m, 2 H) , 3.58 (dd, 2 H) , 3.28 (s, 3 H) , 3.21-3.13 (m, 1 H) , 3.03-2.94 (m, 1 H) , 2.59-2.54 (m, 1 H) , 2.19-2.09 (m, 1 H) .
Ejemplo 661: N- [ (terc-butoxi ) carbonil] -N- (6-fluoro-5-yodopiridin-2-il) carbamato de terc-butilo El compuesto preparado en el Ejemplo 640 (5.0 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 228 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (5.26 g) .
LC/MS tR 2.47 minutos; MS (ES+) m/z 461 (M+Na) , 283 [M-boc-tBu] + .
Ejemplo 662 (1) y 662(2): ácido 6- {bis [ (terc-butoxi) carbonil] amino) -2-fluoropiridin-3-carboxílico y ácido 6-{ [ (terc-butoxi) carbonil] amino} -2-fluoropiridin-3-carboxílico A una solución enfriada (0°C) de tetrahidrofurano (40 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 661 (2.0 g) se agregó una solución 2M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2.28 mL) y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada (0°C) se trató con un exceso de dióxido de carbono sólido y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido por una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y esta mezcla se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 2 hasta que el pH 1 se ha logrado después se extrajo en diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron para dar los compuestos del título en una relación 9 : 1 que tiene las siguientes propiedades físicas (0.73 g) .
Ejemplo 662 (1) : LC/MS tR 2.05 minutos; MS (ES+) m/z 356 (M+Na) , 201 [M-boc-tBu] +a.
Ejemplo 662 (2) : LC/MS tR 1.74 minutos; MS (ES+) m/z 279 (M+Na), 201 [M-tBu] +a.
Ejemplo 663(1) y 663(2): N- [ (terc-butoxi) carbonil] -N- (5-{N*-[(3S)-7- [5-cloro-2- ( 1H- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol- 1- il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-carboximidoil] hidrazincarbonil } - -fluoropiridin-2 -il) carbamato de terc-butilo y N-(5-{N,-[(3S)-7- [5 -cloro-2- (1H-1, 2, 3, 4-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidroindolizin-3 -carboximidoil] hidrazincarbonil } -6-fluoropiridin-2-il) carbamato de de terc-butilo A una suspensión enfriada (0°C) de diclorometano (2 mL) de la mezcla 9:1 de compuestos preparados en el Ejemplo 662 (52 mg) se agregó cloruro de oxalilo (13.5 seguido por 1 gota de N, N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL) y se agregó a una solución enfriada (0°C) de tetrahidrofurano (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 659 (70 mg) . La mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente después se concentró y el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio, seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salina saturada, se secaron y concentraron para obtener los compuestos del título en una relación 3:2 que tiene las siguientes propiedades físicas (120 mg) .
Ejemplo 663 (1) : LC/MS tR 1.85 minutos; MS (ES+) m/z 709 (M+H) , 609 [M-boc]+ .
Ejemplo 663 (2) : LC/MS tR 1.59 minutos; MS (ES+) m/z 609 (M+H) a.
Ejemplo 664 : (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 -il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La mezcla 3:2 de compuestos preparados en el Ejemplo 663 (1 0 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 243 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (25 mg) .
LC/MS tR 3.35 minutos; MS (ES+) m/z 491 (M+H) b .
H NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 8.07 (t, 1 H) , 7.77-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.68 (m, 1 H) , 6.50 (dd, 1 H) , 6.16 (s, 1H) , 6.08 (s, 1 H) , 5.84 (d, 1 H) , 3.37-3.34 (m, 1 H) , 3.08 (dd, 1 H) , 2.73-2.59 (m, 1 H) , 2.36-2.22 (m, 1 H) .
Ejemplo 665 : 2-benzoil-4- [7- (2- { [ (terc-butoxi ) carbonil] amino} -5-clorofenil) -5 -oxo-1 , 2,3,5-tetrahidroindolizin-3 - il] -4 -oxobutanoato de etilo A una suspensión enfriada (0°C) de tetrahidrofurano (5 mi) de hidruro de sodio (11 mg, 60% de dispersión en aceite mineral) y yoduro de sodio (34 mg) , se agregó benzoilacetato de etilo (48 µ]_? ) y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos. Una solución de tetrahidrofurano (1.2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 617 (100 mg) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico 0.5 M en agua (30 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20 a 100% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (112 mg) . LC/MS tR 2.33 minutos; MS (ES+) m/z 593 (M+H) a .
Ejemplo 666: 1- [7- (2-amino-5-clorofenil) -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-il] -4-fenilbutan-1, 4-diona A una solución de 1,4-dioxano (3 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 665 se agregó ácido clorhídrico 6M en agua (3 raL) y la mezcla se agitó a 100°C por 3 horas. La mezcla después se diluyó con agua, se basificó a pH 8 por adición de carbonato hidrógeno de sodio y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20% a 100% de acetato de etilo en heptanos, después 0 a 15% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (29.4 mg) .
LC/MS tR 2.00 minutos; MS (ES+) m/z 421 (M+H) a .
Ejemplo 667: 7- (2 -amino-5 -clorofenil) -3- (5-fenil-lH-pirrol-2-il) -1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-5-ona A una solución de ácido acético (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 666 (39 mg) se agregó acetato de amonio (100 mg) y la mezcla se agitó a 90°C por 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (30 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (50 mg) .
LC/MS tR 2.26 minutos; MS (ES+) m/z 402 (M+H) a .
Ejemplo 668: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5-fenil-lH-pirrol-2-il) -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 667 (37 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 24 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (20 mg) . LC/MS tR 4.51 minutos; MS (ES+) m/z 455 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz , CDCl3) d 10.47 (br. s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 7.61 (dd, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 7.52-7.48 (m, 3 H) , 7.35 (t, 2 H) , 7.23-7.17 (m, 1 H) , 6.41 (s, 1 H) , 6.40 (t, 1 H) , 6.18 (t, 1 H) , 5.96 (d, 1 H) , 5.58 (s, 1 H) , 3.28 (ddd, 1 H) , 2.98 (dd, 1 H) , 2.69 (dd, 1 H) , 2.49 (tt, 1 H) .
Ejemplo 669: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (4-nitrofenil) -lH-pirrol-2-il] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 665 ? Ejemplo 666 ? Ejemplo 667 ? Ejemplo 24 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 665 en la operación, se usó 4 -nitrobenzoilacetato de etilo) .
LC/MS tR 4.51 minutos; MS (ES) m/z 500 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 11.69 (br. s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.22 (d, 2 H) , 7.86-7.77 (m, 5 H) , 6.74 (t, 1 H) , 6.01 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 5.76-5.69 (m, 2 H) , 3.17-3.06 (m, 1 H) , 2.96 (dd, 1 H) , 2.57-2.51 (obs. m, 1 H) , 2.18 (dd, 1 H) .
Ejemplo 670: (3S) -3- [5- (4-aminofenil) -lH-pirrol-2-il] -7-[5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) feni] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 669 (608 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 74 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (161 mg) .
LC/MS tR 3.40 minutos; MS (ES+) m/z 470 (M+H) b.
*H NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 11.03 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.05 (br. s, 2 H) , 7.83-7.77 (m, 3 H) , 7.45 (d, 2 H) , 6.95 (d, 2 H) , 6.25 (t, 1 H) , 6.01 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.71 (d, 1 H) , 5.66 (t, 1 H) , 3.17-3.07 (m, 1H) , 2.95 (dd, 1 H) , 2.47-2.42 (obs. m, 1 H) , 2.22 (dd, 1 H) .
Ejemplo 671: [4- (5- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-pirrol-2-il] fenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 670 (65 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método de Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (45.2 mg) .
LC/MS tR 4.19 minutos; MS (ES+) m/z 528 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, CDCl3) d 10.40 (br. s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 7.60 (dd, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) , 7.44 (d, 2 H) , 7.38 (d, 2 H) , 6.77 (br. s, 1 H) , 6.41 (s, 1 H) , 6.33 (t, 1 H) , 6.15 (t, 1 H) , 5.95 (d, 1 H) , 5.59 (s, 1 H) , 3.28 (ddd, 1 H) , 2.97 (dd, 1 H) , 2.68 (dd, 1 H) , 2.48 (tt, 1 H) .
Ejemplo 672: [4 - (5- { (3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-pirrol-2-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 670 (65 mg) se trató con cloroformiato de 2 -metoxietilo siguiendo el método de Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (32.2 mg) .
LC/MS tR 4.20 minutos; MS (ES+) m/z 572 (M+H)b. 1K NMR (500 MHz , CDCl3) d 10.40 (br. s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 7.61 (dd, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) , 7.44 (d, 2 H) , 7.37 (d, 2 H) , 6.80 (br. s, 1 H) , 6.42 (s, 1 H) , 6.33 (t, 1 H) , 6.16 (app. br. s, 1 H) , 5.95 (d, 1 H) , 5.58 (s, 1 H) , 4.37-4.31 (m, 2 H) , 3.69-3.62 (m, 2 H) , 3.42 (s, 3 H) , 3.33-3.22 (m, 1 H) , 2.97 (dd, 1 H) , 2.68 (dd, 1 H) , 2.48 (tt, 1 H) .
Ej em lo 673 : 6 -amino- 2 - fluoropiridin- 3 -carboxilato de metilo A una solución de metanol (20 mL) de 2-amino-6-f luoro-5-yodopiridina (1.0 g), se agregaron trietilamina (0.76 mL) , dicloruro de paladio (II) (12 mg) y 1,1'-binaftaleno-2 , 2 ' -diilbis (difenilfosfano) (45 mg) y la mezcla se calentó a 100°C bajo una atmósfera de carbono monóxido (3.8 bar) por 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (10% a 80% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (615 mg) .
LC/MS tR 1.24 minutos; MS (ES+) m/z 171 ( M+H ) a .
Ej emplo 674 : 6- {bis [ (prop-2-en-l-iloxi) carbonil] amino) -2-fluoropiridin-3-carboxilato de metilo A una solución de acetonitrilo (3.2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 673 (276 mg) , se agregaron 4 -dimetilaminopiridina (20 mg) , N, -diisopropiletilamina (2.0 mL) y cloroformiato de alilo (2.6 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 días. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (40 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0% a 60% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (134 mg) .
LC/MS tR 1.98 minutos; MS (ES+) m/z 339 (M+H) a.
Ejemplo 675 (1) y 675(2): ácido 2 -fluoro-6- { [ (prop-2-en-l-iloxi) carbonil] amino}piridin-3-carboxílico y ácido 2-fluoro-6- [ (metoxicarbonil) amino] iridin-3 -carboxílico A una solución de metanol (3.5 mL) y tetrahidrofurano (3.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 674 se agregó 1 hidróxido de sodio (3.4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (20 mL) y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1M para lograr pH 3-4 después se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron para obtener los productos del título en una relación 2:1.
Ejemplo 675 (1) LC/MS tR 1.53 minutos; MS (ES+) m/z 241 (M+H) a .
Ejemplo 675 (2) LC/MS tR 1.23 minutos; MS (ES+) m/z 215 (M+H) a .
Ejemplo 676 : 3- (2-fluoro-6 - { [ (prop-2-en-l-iloxi) carbonil] amino}piridin- 3- il) -3 -oxopropanoato de etilo A una solución enfriada (0°C) de diclorometano (12 mL) de la mezcla 2:1 de compuestos preparados en el Ejemplo 675 (287 mg) se agregó cloruro de oxalilo (145 \ih) y N,N-dimetilformamida (5 µ,) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción después se concentró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (5 mL) . De manera separada, a una suspensión de acetonitrilo (5 mL) de etilmalonato potásico (488 mg) se agregó secuencialmente trietilamina (620 iL) y cloruro de magnesio (310 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. A esta mezcla de reacción, la solución de cloruro de ácido preparada anteriormente y trietilamina (167 µL) se agregaron secuencialmente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 días. A la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico 0.5 M (30 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla después se extrajo en acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0% a 50% de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (208 mg) .
LC/MS tR 1.90 minutos; MS (ES+) m/z 311 (M+H) a .
Ejemplo 677: 4 - { 7- [5 -cloro-2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol-1-il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidroindolizin-3 -il } -2 - (2 -fluoro-6- { [ (prop-2-en-l-iloxi) carbonil] amino}piridin-3 -carbonil) - -oxobutanoato de etilo La misma operación que en el Ejemplo 665 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 665 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 676) .
LC/MS tR 2.09 minutos; MS (ES+) m/z 664 (M+H) a .
Ejemplo 678: N- [5- (4 - ( 7- [5 -cloro-2 - (1H- 1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3 - il } -4 -oxobutanoil ) -6-fluoropiridin-2 - il] carbamato de de prop-2-en-l-ilo A una solución de 1,4-dioxano (2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 677 (164 mg) se agregó ácido clorhídrico 2M (1 mL) y la mezcla se agitó a 100°C por 5.5 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (30 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (50 a 100% de acetato de etilo en heptanos, después 0 a 10% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (37.2 mg) .
LC/MS tR 2.00 minutos; MS (ES+) m/z 592 (M+H) a .
E emplo 679 : (3S) -3- [5- (6-amino-2 - fluoro-3 -piridinil) -lH-pirrol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 667 ? Ejemplo 584 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 678 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.97 minutos; MS (ES+) m/z 489 (M+H) b . 1H NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 10.78 (br. s, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 7.82-7.78 (m, 3 H) , 7.74 (dd, 1 H) , 6.40-6.31 (m, 3 H) , 6.17 (app. br. s, 1 H) , 6.05 (s, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.81 (t, 1 H) , 5.74 (d, 1 H) , 3.17-3.06 (m, 1 H) , 2.96 (dd, 1 H) , 2.46-2.40 (m, 1 H) , 2.30 (dd, 1 H) .
Ejemplo 680 (1) y 680(2): 3 - [7- (2- {bis [terc-butoxi) carbonil] amino} -5-clorofenil) -5-oxo-l , 2,3,5-tetrahidroindolizin-3 - il] -3 -oxopropanoato de etilo y 3- [7- (2-{ [ (terc-butoxi) carbonil] amino) -5-clorofenil) -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidroindolizin-3 -il] -3 -oxopropanoato de etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 622 (3.0 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 676 para dar los productos del título en una relación 6:5 que tienen las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 680 (1) : LC/MS tR 2.26 minutos; MS (ES+) m/z 597 (M+Na)a.
Ejemplo 680 (2) : LC/MS tR 2.05 minutos; MS (ES+) m/z 475 (M+H) a .
Ejemplo 681(1) y 681(2): N- [ (terc-butoxi ) carbonil] -N- {4 -cloro-2 - [5-oxo-3 - (5-oxo-2 , 5-dihidro- lH-pirazol -3 - il ) -1 , 2 , 3 , 5-tetrahidroindolizin-7-il] fenil ) carbamato de tere-butilo y N- { -cloro-2- [5-???-3 - (5-???-2 , 5-dihidro-lH-pirazol-3-il) -1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-7-il] fenil )carbamato de tere-butilo A una solución de etanol (12 mL) de la mezcla 6:5 de compuestos preparados en el Ejemplo 680 (2.15 g) se agregó una solución al 35% en peso de hidrato de hidrazina en agua (0.65 mL) y la mezcla se agitó a 50°C por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0% a 10% de metanol en diclorometano) para dar los productos del título en una relación 1:2.
Ejemplo 681 (1) : LC/MS tR 1.97 minutos; MS (ES+) m/z 543 (M+H) , 443 (M-C02C(CH3) 3+2H)a.
Ejemplo 681 (2) : LC/MS tR 1.76 minutos; MS (ES+) m/z 443 (M+H) a .
Ejemplo 682(1) y 682(2): N- [ (terc-butoxi) carbonil] -N- {4 -cloro-2 - [ (3S) -3- [1- (4 -nitrofenil) -5-oxo-2 , 5-dihidro- 1H-pirazol-3 -il] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidroindolizin-7 -il] fenil } carbamato de tere-butilo y N-{4-cloro-2- [ (3S) -3- [1-(4-nitrofenil) -5-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirazol-3-il] -5-oxo-1, 2 , 3 , 5-tetrahidroindolizin-7-il] fenil } carbamato de tere-butilo A una solución de dimetilsulfóxido (12 mL) de la mezcla 1:2 de compuestos preparados en el Ejemplo 681 (1.03 g) se agregó 1-fluoro-4 -nitrobenceno (0.32 g) y carbonato de potasio (0.48 g) y la mezcla se agitó a 50°C por 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (40 mL) seguido por extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (30% a 100% de acetato de etilo en heptanos) para dar los productos del título en una relación 1:2.
Ejemplo 682 (1) : LC/MS tR 2.39 minutos; S (ES+) m/z 686 (M+Na)a.
Ejemplo 682 (2) : LC/MS tR 2.20 minutos; MS (ES+) m/z 564 (M+H) a .
Ejemplo 683: (3S) -3- [1- (4-aminofenil) -5-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirazol-3-il] -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il) feni] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 ? Ejemplo 74 se condujo a partir de la mezcla 1:2 de compuestos preparados en el Ejemplo 682 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.90 minutos; MS (ES+) m/z 487 (M+H) b.
H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.17 (br. s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) , 7.86-7.70 (m, 3 H) , 6.82 (d, 2 H) , 6.62 (d, 2 H) , 5.97 (br. s, 1 H) , 5.91 (br. s, 1 H) , 5.75 (br. s, 2 H) , 5.60 (d, 1 H) , 5.43 (br. s, 1 H) , 3.21-3.06 (m, 1 H) , 2.94 (dd, 1 H) , 2.59-2.42 (obs. m, 1 H) , 2.21-2.09 (m, 1 H) .
Ejemplo 684: [4- (3- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indorizinil ) -5-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirazol-l-il) fenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 683 (110 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método de Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (19 mg) .
LC/MS tR 3.71 minutos; MS (ES+) m/z 545 (M+H) b.
? NMR (500 ???, metanol-d4) d 9.34 (s, 1 ?) , 7.76-7.71 (t?, 2 ?) , 7.70-7.65 (m, 1 ?) , 7.40 (d, 2 ?) , 7.03-6.98 (t?, 2 ?) , 6.17 (s, 1 ?) , 6.03 (s, 1 ?) , 5.76 (d, 1 ?) , 5.59 (s, 1 ?) , 3.72 (s, 3 ?) , 3.29-3.20 (m, 1 ?) , 3.06 (dd, 1 ?) , 2.65-2.54 (m, 1 ?) , 2.33 (dd, 1 ?) .
Ejemplo 685: [4- (3- { (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-1- il) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -5-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirazol-l-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 683 (110 mg) se trató con cloroformiato de 2 -metoxietilo siguiendo el método de Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (39 mg) .
LC/MS tR 3.79 minutos; MS (ES+) m/z 589 (M+H) b . 2H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.34 (s, 1 H) , 7.76-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.40 (d, 2 H) , 7.03-6.97 (m, 2 H) , 6.16 (s, 1 H) , 6.03 (s, 1 H) , 5,76 (d, 1 H) , 5.60 (s, 1 H) , 4.28-4.22 (m, 2 H) , 3.67-3.60 (m, 2 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.29-3.20 (m, 1 H) , 3.05 (dd, 1 H) , 2.65-2.54 (m, 1 H) , 2.32 (dd, 1 H) .
Ejemplo 686: [4- (3- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -5-oxo- 2,5, -dihidro-lH-pirazol-l-il) fenil] carbamato de 2 - (2-metoxietoxi) etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 683 (100 mg) se trató con el cloroformiato como se preparó en el Ejemplo 489 siguiendo el método de Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (51.6 mg) .
LC/MS tR 3.78 minutos; MS (ES+) m/z 633 (M+H) b .
? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.34 (s, 1 H) , 7.76-7.70 (m, 2 H) , 7.69-7.64 (m, 1 H) , 7.39 (d, 2 H) , 7.03-6.97 (m, 2 H) , 6.16 (s, 1 H) , 6.02 (s, 1 H) , 5.76 (d, 1 H) , 5.59 (s, 1 H) , 4.27-4.22 (m, 2 H) , 3.74-3.68 (m, 2 H) , 3.66-3.61 (m, 2 H) , 3.57-3.51 (m, 2 H) , 3.35 (s, 3 H) , 3.29-3.18 (m, 1 H) , 3.05 (dd, 1 H) , 2.65-2.53 (m, 1 H) , 2.32 (dd, 1 H) .
Ejemplo 687: 2- [2-oxo-4- (tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan- 2-il) -1, 2-dihidropiridin-l-il] acetato de tere-butilo El compuesto preparado en el Ejemplo 22 (0.50 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título crudo que tiene las siguientes propiedades físicas (0.50 g) . (Nota: el tiempo de reacción se limitó a 40 minutos) .
LC/MS tR 1.35 minutos; MS (ES+) m/z 254 (M-C6H10+H) , 198 (M-C6H10-C(CH3)3+H)a.
Ejemplo 688: 2- [4- (2-amino-5-metilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-l-il] acetato de tere-butilo A una solución de 1,4-dioxano (4.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 687 (150 mg) se agregó 2-bromo-4 -metilanilina (83 mg) y fluoruro de cesio (154 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasificó con nitrógeno, se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (23.5 mg) y la mezcla se agitó a 90°C por 1.5 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo (18 mL) , la suspensión resultante se filtró a través de Celite® y lo filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0% a 10% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (100 mg) .
LC/MS tR 1.78 minutos; MS (ES+) m/z 315 (M+H) , 259 (M-C(CH3)3+H)a.
Ejemplo 689: (4- [2- ({4- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }metil ) -lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 24 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 688 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó [4 - (bromoacetil) -fenil] carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc . 119(10), 2453 (1997)]).
LC/MS tR 3.03 minutos; MS (ES+) m/z 483 (M+H) b . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.11 (br. s, 1 H) , 9.67 (s, 1 H) , 9.61 (br. s, 1 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.63-7.60 (m, 3 H) , 7.52 (d, 1 H) , 7.51 (s, 1 H) , 7.44 (d, 1 H) , 7.41 (d, 2 H) , 6.20 (d, 1 H) , 5.83 (dd, 1 H) , 5.07 (s, 2 H) , 3.65 (s, 3 H) , 2.45 (s, 3 H) .
Ejemplo 690: { 4 - [4 -cloro-2 - ( {4 - [5 -metil -2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-oxo-l (2H) -piridinil }metil ) -1H-imidazol-5-il] feniljcarbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 689 (35 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (9 mg) .
LC/MS tR 3.86 minutos; MS (ES+) m/z 517 (M+H) b .
½ NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.87 (br. s, 1 H) , 9.80 (br. s, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 7.67 (d, 1 H) , 7.64-7.57 (m, 3 H) , 7.57-7.47 (m, 4 H) , 6.19 (d, 1 H) , 5.85 (dd, 1 H) , 5.06 (s, 2 H) , 3.68 (s, 3 H) , 2.46 (s, 3 H) .
Ejemplo 691: metilo (35) -5-oxo-7- (tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-carboxilato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 5 ? Ejemplo 6 ? Ejemplo 282 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 4 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 5 en la operación, se usó metanol en lugar de etanol) .
LC/MS tR 1.05 minutos; MS (ES+) m/z 238 (M-C4Hi0+H) a.
Ejemplo 692: ácido (3S) -7- [5-metoxi-2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 688 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 691 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 688 en la operación, se usó 2-bromo-4-metoxianilina) .
LC/MS tR 1.44 minutos; MS (ES+) m/z 354 (M+H) a .
Ejemplo 693 : [4- (2-{ (3S) -7- [5-metoxi-2- (1H-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 692 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó [4 - (bromoacetil ) -fenil] carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc . 119(10), 2453 (1997) ] ) .
LC/MS tR 3.03 minutos; MS (ES+) m/z 525 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.04 (br. s, 1 H) , 9.63 (s, 1 H) , 9.59 (br. s, 1 H) , 7.63 (d, 1 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.44-7.35 (m, 3 H) , 7.22 (dd, 1 H) , 7.16 (d, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 5.92 (s, 1 H) , 5.60 (d, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 3.65 (s, 3 H) , 3.43-3.36 (m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.57-2.42 (obs. m, 1 H) , 2.39-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 694 : [4-(2-{(3S)-7- [5-metoxi-2- (1H-tebrazol-l- il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil ) -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 692 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324) .
LC/MS tR 2.94 minutos; MS (ES+) m/z 569 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.27 (s, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 7.54 (app. br. s, 2 H) , 7.43 (app. br. s, 2 H) , 7.20 (dd, 1 H) , 7.14 (d, 1 H) , 7.26 (br. s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 4.29-4.22 (m, 2 H) , 3.91 (s, 3 H) , 3.67-3.61 (m, 2 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.07 (ddd, 1 H) , 2.60 (qd, 1 H) , 2.46 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 695: [4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-metoxi-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 694 (83 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (59.5 mg) .
LC/ S tR 3.90 minutos; MS (ES+) m/z 603 ( +H) b .
H NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.29 (s, 1 H) , 7.64-7.58 (m, 2 H) , 7.55 (d, 1 H) , 7.52 (d, 2 H) , 7.22 (dd, 1 H) , 7.17 (d, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.70 (dd, 1 H) , 4.30-4.25 (m, 2 H) , 3.93 (s, 3 H) , 3.68-3.62 (m, 2 H) , 3.48-3.41 (m, 1 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.62 (qd, 1 H) , 2.42-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 696: (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-metoxi-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 484 ? Ejemplo 338 ? Ejemplo 584 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 692 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193. En la etapa que corresponde al Ejemplo 484 en la operación, se usó cloroformiato de alilo) .
LC/MS tR 2.82 minutos; MS (ES+) m/z 502 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.29 (s, 1 H) , 8.21 (s, 1 H) , 7.75 (dd, 1 H) , 7.56 (d, 1 H) , 7.22 (dd, 1 H) , 7.17 (d, 1 H) , 6.65 (d, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.68 (dd, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 3.50-3.36 (m, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.62 (qd, 1 H) , 2.43-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 697: [4- (2- { (3S) -7- [6-metil-3- (lH-tetrazol-1-il) -2 -piridinil] -5-oxo-l,2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imida2ol-5-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 688 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 24 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 691 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 688 en la operación, se usó 2-bromo-6-metilpiridin-3-amina. En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó [4- (bromoacetil ) -fenil] carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc . 119 (10) , 2453 (1997) ] ) .
LC/MS tR 2.90 minutos; MS (ES+) m/z 510 (M+H) , 482 (M-N2+H)b.
*H NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.05 (br. s, 1 H) , 9.74 (s, 1 H) , 9.58 (br. s, 1 H) , 8.12 (d, 1 H) , 7.63 (d, 1 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.40 (d, 2 H) , 7.38 (s, 1 H) , 6.19 (s, 1 H) , 5.78 (s, 1 H) , 5.61 (d, 1 H) , 3.71-3.62 (obs. m, 1 H) , 3.65 (S, 3 H) , 3.46-3.36 (obs. m, 1 H) , 3.07 (dd, 1 H) , 2.65 (s, 3 H) , 2.34-2.27 (m, 1 H) .
Ejemplo 698: (3S) -3 - [5 - ( 6 -amino-3 -piridinil) - 1H-imidazol-2-il] -7- [5-fluoro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 ( 1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 7 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 596 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
(Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 7 en la operación, se usó 4 -fluoro-2 - ( tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2-il) anilina [patente EP1719773 (2006)] . En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193) .
LC/MS tR 2.50 minutos; MS (ES+) m/z 456 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 8.19 (d, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.74-7.69 (m, 1 H) , 7.51-7.44 (m, 2 H) , 7.20 (s, 1 H) , 6.63 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.50-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.62 (qd, 1 H) , 2.50-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 699: (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5 -fluoro-2- ( lH-tetrazol-1-il) fenil] -2, 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 698 (103 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (51 mg) .
LC/MS tR 2.78 minutos; MS (ES+) m/z 490 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz, metanol-dj) d 9.37 (s, 1 H) , 8.21 (app. s, 1 H) , 7.83-7.64 (m, 2 H) , 7.58-7.39 (m, 2 H) , 6.65 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1H) , 5.71 (dd, 1 H) , 3.52-3.38 (m, 1 H) , 3.11 (td, 1 H) , 2.74-2.54 (m, 1 H) , 2.45-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 700: (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [2 , 3 -difluoro-6- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 688 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 596 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 688 en la operación, se usó 2-bromo-3 , 4-difluoroanilina . En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193) LC/MS tR 2.57 minutos; MS (ES+) m/z 474 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 8.20 (app. br. s, 1 H) , 7.75 (d, 1 H) , 7.65 (q, 1 H) , 7.60-7.54 (m, 1 H) , 7.19 (br. s, 1 H) , 6.61 (d, 1 H) , 6.21 (s, 1 H) , 6.18 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.49 (td, 1 H) , 3.14 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.52-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 701: (3S) -3- [5- ( 6 -amino- 3 -piridinil ) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [2 , 3 -difluoro-6- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 700 (75 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (28.9 mg) .
LC/MS tR 2.85 minutos; MS (ES+) m/z 508 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol- &i ) d 9.37 (s, 1 H) , 8.22 (d, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.67 (q, 1 H) , 7.61-7.55 (m, 1 H) , 6.66 (d, 1 H) , 6.23 (s, 1 H) , 6.20 (s, 1 H) , 5.71 (dd, 1 H) , 3.51 (td, 1 H) , 3.15 (ddd, 1 H) , 2.66 (qd, 1 H) , 2.41 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 702: ácido fórmico - ( 3S) -3 - [5- (6 -amino-3 -piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [3 , 5-difluoro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona (2:1) La misma operación que en el Ejemplo 688 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 596 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1 % de ácido fórmico acuoso)] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 688 en la operación, se usó 2 -bromo-4 , 6 -difluoroanilina . En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193) .
LC/MS tR 2.60 minutos; MS (ES+) m/z 474 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.47 (s, 1 H) , 8.29 (br. s, 2 H) , 8.15 (d, 1 H) , 7.96 (dd, 1 H) , 7.56-7.47 (m, 1 H) , 7.41-7.35 (m, 1 H) , 7.31 (s, 1 H) , 6.80 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 5.75 (dd, 1 H) , 3.51-3.38 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.70-2.52 (m, 1 H) , 2.48-2.38 (m, 1 H) .
Ejemplo 703: ácido fórmico - (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [3 , 5-difluoro-2 - (1H-tetrazol-l-il] fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona (1: 1) El compuesto preparado en el Ejemplo 702 (40 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso) ] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas (8.7 mg) .
LC/MS tR 2.87 minutos; MS (ES+) m/z 508 (M+H) b .
? N R (500 MHz, metanol-d4) d 9.47 (s, 1 H) , 8.30 (br. s, 1 H) , 8.20 (d, 1 H) , 7.78 (dd, 1 H) , 7.57-7.48 (m, 1 H) , 7.39 (dd, 1 H) , 6.68 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 5.67 (dd, 1 H) , 3.44 (td, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.69-2.55 (m, 1 H) , 2.37 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 704: ácido (3S) -7- [5- (difluorometoxi) -2- (1H-1, 2, 3, 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidroindolizin-3 -carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 688 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 596 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota; en la etapa que corresponde al Ejemplo 688 en la operación, se usó 2-bromo-4-(difluorometoxi) anilina [patente WO2009/144632] ) .
LC/MS tR 1.51 minutos; MS (ES+) m/z 390 (M+H) , 362 (M-N2+H)a.
Ejemplo 705: (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5- (difluorometoxi) -2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3 -dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 704 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193) LC/MS tR 2.71 minutos; MS (ES+) m/z 504 (M+H) , 252.5 [ (M+2H) /2]b.
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.35 (s, 1 H) , 8.19 (d, 1 H, 7.75 (dd, 1 H) , 7.72 (d, 1 H) , 7.47 (dd, 1 H) , 7.43 (d, 1 H) , 7.19 (s, 1H) , 7.08 (t, 1 H) , 6.62 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.44 (td, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.49-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 706: (3S) -3 - [5- (6-amino-3-piridinil) - -cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5- (difluorometoxi -2 - (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 705 (90 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (50 mg) .
LC/MS tR 2.95 minutos; MS (ES+) m/z 538 (M+H) b.
XK NMR (500 ???, metanol-d4) d 9.38 (s, 1 ?) , 8.22 (d, 1 ?) , 7.77 (dd, 1 ?) , 7.74 (d, 1 ?) , 7.51-7.48 (m, 1 ?) , 7.46 (d, 1 ?) , 7.11 (t, 1 ?) , 6.67 (d, 1 ?) , 6.15 (s, 1 ?) , 6.12 (s, 1 ?) , 5.71 (dd, 1 ?) , 3.44 (td, 1 ?) , 3.12 (ddd, 1 ?) , 2.65 (qd, 1 ?) , 2.44-2.34 (m, 1 ?) .
Ejemplo 707 : (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5- (difluorometoxi ) -2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 -? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 704 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215) .
LC/MS tR 2.94 minutos; MS (ES+) m/z 522 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.37 (s, 1 H) , 7.98 (app. br. s, 1 H) , 7.74 (d, 1 H) , 7.49 (dd, 1 H) , 7.45 (d, 1 H) , 7.16 (br. s, 1 H) , 7.09 (t, 1 H) , 6.47 (dd, 1 H) , 6.16 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.45 (td, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.52-2.45 (m, 1 H) .
Ejemplo 708: ácido (3S) -7- [5-ciano-2- (1H-1,2,3,4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3 , 5-tetrahidroindolizin-3-carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 688 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 596 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 688 en la operación, se usó 2-bromo-4-cianoanilina) .
LC/MS tR 1.51 minutos; MS (ES+) m/z 719 (2M+Na) , 697 (2M+H)a.
Ejemplo 709: 3 - { (3S ) - 3 - [5 - (6 -amino-3 -piridinil ) - 1H-imidazol -2 -il] -5 -oxo- 1 , 2 , 5-tetrahidro-7 -indolizinil } -4 - ( 1H-tetrazol-l-il) benzonitrilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 708 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193) .
LC/MS tR 2.42 minutos; MS (ES+) m/z 463 (M+H) , 435 (M-N2+H)b.
? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.41 (s, 1 H) , 8.20 (app. s, 1 H) , 8.13-8.05 (m, 2 H) , 7.90 (d, 1 H) , 7.75 (dd, 1 H) , 7.20 (br. s, 1 H) , 6.62 (d, 1 H) , 6.17 (s, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.45 (td, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.52-2.40 (m, 1 H) .
Ejemplo 710: 3 - { ( 3S -3 - [5 - ( 6 -amino-3 -piridinil ) -4 -cloro-lH-imidazol-2-il] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-7-indolizinil} -4- (lH-tetrazol-l-il) benzonitrilo El compuesto preparado en el Ejemplo 709 (70 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (22.9 mg) .
LC/MS tR 2.73 minutos; MS (ES+) m/z 497 (M+H) , 469 (M-N2+H)b.
XK NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.44 (s, 1 H) , 8.23 (d, 1 H) , 8.15-8.07 (m, 2 H) , 7.93 (d, 1 H) , 7.79 (dd, 1 H) , 6.68 (d, 1 H) , 6.19 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.47 (td, 1 H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.67 (qd, 1 H) , 2.45-2.37 (m, 1 H) .
Ejemplo 711: 3- { (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -1H- imidazol -2 -il ) -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-7-indolizinil } -4 - ( lH-tetrazol-l-il ) benzonitrilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 708 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215) .
LC/MS tR 2.66 minutos; MS (ES+) m/z 481 (M+H) b .
*H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.42 (s, 1 H) , 8.12-8.08 (m, 2 H) , 7.98 (br. s, 1 H) , 7.92 (d, 1 H) , 7.17 (d, 1 H) , 6.47 (dd, 1 H) , 6.20 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 5.82 (dd, 1 H) , 3.46 (td, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.54-2.47 (m, 1 H) .
Ej emplo 712 : N- [6- (2 -bromoacetil ) piridin-3-il] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 10 ? Ejemplo 188 ? Ejemplo 55 -? Ejemplo 128 ? Ejemplo 204 se condujo a partir de 5 -amino-2 -cianopiridina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de metilo) .
LC/MS tR 1.68 minutos; MS (ES+) m/z 273 y 275 (M+H) a .
Ejemplo 71 : N- [6- (2-bromoacetil) piridin-3-il] carbamato de 2 -metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 128 ? Ejemplo 188 ? Ejemplo 204 se condujo a partir de 5-amino-2-cianopiridina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de 2 -metoxietilo) LC/MS tR 1.69 minutos; MS (ES+) m/z 317 y 319 (M+H)a.
Ejemplo 714: N-4 - (2-bromoacetil) fenil] carbamato de 2-etoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 128 ? Ejemplo 78 se condujo a partir de 4 -aminoacetofenona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en la operación, usó el cloroformiato preparado en el Ejemplo 485 se) LC/MS tR 1.85 minutos; MS (ES+) m/z 330 y 332 (M+H) a.
Ejemplo 715: N- [4- (2-bromoacetil) fenil] carbamato de 3 -memoxipropilo La misma operación que en el Ejemplo 128 ? Ejemplo 78 se condujo a partir de 4 -aminoacetofenona para dar el compuesto del título qué tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en la operación, se usó el cloroformiato preparado en el Ejemplo 487) .
LC/MS tR 1.83 minutos; MS (ES+) m/z 330 y 332 (M+H)a.
Ejemplo 716: (6S) -5- [ (4-aminofenil) -lH-imidazol-2-il] - 2- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 74 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 336 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó 2 -bromo- 1-(4-nitrofenil) etan-l-ona) .
LC/MS tR 2.64 minutos; S (ES+) m/z 472 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.45 (s, 1 H) , 7.92 (d, 1 H) , 7.80-7.66 (m, 2 H) , 7.44-7.36 (m, 2 H) , 7.10 (s, 1 H) , 6.78-6.71 (m, 2 H) , 6.35 (s, 1 H) , 5.73 (dd, 1 H) , 3.29-3.25 (m, 1 H) , 2.92-2.88 (m, 1 H) , 2.67-2.63 (m, 1 H) , 2.38-2.35 (m, 1 H) .
Ejemplo 717: [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-oxo-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-oxetanilo El compuesto preparado en el Ejemplo 716 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 494 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (13.4 mg) .
LC/MS tR 2.96 minutos; MS (ES+) m/z 572 (M+H)b.
?? NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.13 (s, 1 H) , 9.74 (s, 1 H) , 7.97 (d, 1 H) , 7.89-7.79 (m, 2 H) , 7.61 (br. s, 1 H) , 7.43 (d, 2 H) , 6.34 (s, 1 H) , 5.61 (dd, 1 H) , 5.41 (t, 1 H) , 4.82-4.78 (m, 2 H) , 4.59-4.51 (m, 2 H) , 3.20-3.18 (m, 1 H) , 2.81-2.72 (m, 1 H) , 2.59-2.54 (m, 1 H) , 2.26-2.18 (m, 1 H) .
Ejemplo 718(1) a Ejemplo 718(13) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon usando las alfa-bromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 336 en el proceso del Ejemplo 51 ? Ejemplo 52.
Ejemplo 718(1): 4- (2- ( (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324.
LC/MS tR 3.06 minutos; MS (ES+) m/z 574 (M+H) b.
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.46 (s, 1 H) , 7.92 (d, 1 H) , 7.81-7.67 (m, 2 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.46 (d, 2 H) , 7.27 (s, 1 H) , 6.36 (s, 1 H) , 5.74 (dd, 1 H) , 4.32-4.24 (m, 2 H) , 3.66 (dd, 2 H) , 3.41 (s, 3 H) , 3.30-3.24 (m, 1 H) , 3.01-2.87 (m, 1 H) , 2.77-2.59 (m, 1 H) , 2.45-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 718 (2) : [4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6 -il } - 1H- imidazol-5-il ) fenil] carbamato de 2 -etoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 714.
LC/MS tR 2.93 minutos; MS (ES+) m/z 588 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.15 (s, 1 H) , 9.68 (s, 2 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.88-7.80 (m, 2 H) , 7.64-7.40 (m, 5 H) , 6.36 (s, 1 H) , 5.64-5.59 (m, 1 H) , 4.22-4.16 (m, 2 H) , 3.63-3.57 (m, 2 H) , 3. 1-3.43 (m, 2 H) , 3.26-3.12 (m, 1 H) , 2.80-2.72 (m, 1 H) , 2.60-2.54 (m, 1 H) , 2.26-2.12 (m, 1 H) , 1.10 (t, 3H) .
Ejemplo 718(3): [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 , 67 , 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-metoxipropilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 715.
LC/MS tR 3.22 minutos; MS (ES+) m/z 589 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.44 (s, 1 H) , 7.90 (d, 1 H) , 7.76 (dd, 1 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.59-7.54 (bd, 2 H) , 7.46-7.41 (bd, 2 H) , 7.28-7.22 (bs, 1 H) , 6.34 (s, 1 H) , 5.72 (dd, 10.0 Hz, 1 H) , 4.20 (t, 2 H) , 3.51 (t, 2 H) , 3.34 (s, 3 H) , 3.29-3.25 (m, 1 H) , 2.94-2.98 (m, 1 H) , 2.70-2.62 (m, 1 H) , 2.41-2.34 (m, 1 H) , 1.93 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 718 (4) : [4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a]pirimidin-6-il}-4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78.
LC/MS tR 3.00 minutos; MS (ES+) m/z 544 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.99 (s, 1 H) , 9.77 (s, 1 H) , 9.57 (s, 1 H) , 8.02-7.94 (m, 1 H) , 7.89-7.77 (m, 2 H) , 7.57-7.35 (m, 4 H) , 6.36 (s, 1 H) , 5.59-5.50 (m, 1 H) , 3.72 (s, 3 H) , 3.20 (s, 1 H) , 2.76-2.71 (m, 1 H) , 2.55-2.50 (m, 1 H) , 2.35-2.15 (m, 4 H) .
Ejemplo 718 (5) : [4- (2- ( (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo- ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1,2-a] irimidin-6 -il } -4 -metil- 1H- imidazol- 5 -il ) fenil] carbamato de 2-metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 481.
LC/MS tR 3.01 minutos; MS (ES+) m/z 588 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 11.98 (s, 1 H) , 9.85 (s, 2 H) , 8.02 (d, 1 H) , 7.89-7.78 (m, 2 H) , 7.56-7.36 (m, 4 H) , 6.36 (s, 1 H) , 5.61-5.48 (m, 1 H) , 4.25 (t, 2 H) , 3.50 (t, 2 H) , 3.25 (s, 3 H) , 3.25-3.13 (m, 1 H) , 2.81-2.78 (m, 1 H) , 2.69-2.65 (m, 1 H) , 2.35-2.16 (m, 4 H) .
Ejemplo 718(6): ( 6S) -6- [5- ( -6 -amino-3 -piridinil ) -lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [ 1, 2-a] irimidin-4 (6H) -ona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
LC/MS tR 2.52 minutos; MS (ES+) m/z 473 (M+H) b .
??. NMR (500 ???, metanol-d4) d 9.47 (s, 1 ?) , 8.22 (s, 1 ?) , 7.93 (d, 1 ?) , 7.82-7.69 (m, 3 ?) , 7.24 (br. s., 1 ?) , 6.65 (d, 1 ?) , 6.36 (s, 1 ?) , 5.74 (dd, 1 ?) , 3.31-3.26 (m, 1 ?) , 2.94 (ddd, 1 ?) , 2.75-2.62 (m, 1 ?) , 2.44-2.34 (m, 1 ?) .
Ejemplo 718(7): (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6- (5- [6- (metilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il}-7, 8-dihidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-4 (6H) -ona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 551.
LC/ S tR 2.59 minutos; MS (ES+) m/z 487 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.08 (s, 1 H) , 9.67 (s, 1 H) , 8.36 (s, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.89-7.79 (m, 2 H) , 7.71-7.57 (m, 1 H) , 7.34 (s, 1 H) , 6.63-6.29 (m, 3 H) , 5.64-5.53 (m, 1 H) , 3.21 (dd, 1 H) , 2.83-2.73 (m, 4 H) , 2.62-2.55 (m, 1 H) , 2.32-2.13 (m, 1 H) .
Ejemplo 718(8): (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6- (5- {6- [ (2 -metoxietil ) amino] -3-piridinil} -1H-imidazol-2-il) -7, 8-dihidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-4 (6H) -ona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 560.
LC/MS tR 2.68 minutos; MS (ES+) m/z 531 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.34 (s, 1 H) , 8.09 (d, 1 H) , 7.81-7.73 (m, 2 H) , 7.69-7.64 (m, 1 H) , 7.62-7.55 (m, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 6.64 (d, 1H) , 6.24 (s, 1 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.54-3.45 (m, 2 H) , 3.43-3.36 (m, 2 H) , 3.29 (s, 3 H)3 3.20-3.12 (m, 1 H) , 2.82 (ddd, 1 H) , 2.56 (dd, 1 H, 2.32-2.21 (m, 1 H) .
Ejemplo 718(9): (6S) -6- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -7 , 8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona (enantiopu o) En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215.
LC/MS tR 2.86 minutos; MS (ES+) m/z 491 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.22 (s, 1 H) , 9.74 (s, 1 H) , 8.02-7.95 (m, 2 H) , 7.86 (dd, 1 H) , 7.83 (d, 1 H) , 7.12 (d, 1 H) , 6.42-6.34 (m, 2 H) , 6.27 (s, 2 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.19 (td, 1 H) , 2.81-2.71 (m, 1 H) , 2.60-2.55 (m, 1 H) , 2.26-2.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 718(10): (6S) -6- [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -7, 8-dihidropirrolo [1, 2 -a] irimidin-4 (6H) -ona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209.
TLC Rf 0.40 (10% de metanol en acetato de etilo) XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.23 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.02-7.91 (m, 2 H) , 7.88-7.72 (m, 2 H) , 7.42 (d, 1 H) , 6.55-6.24 (m, 4 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.25-3.07 (m, 1 H) , 2.83-2.66 (m, 1 H) , 2.59-2.52 (obs. m, 1 H) , 2.31-2.13 (m, 1 H) .
Ejemplo 718(11): [6- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de metilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 712.
LC/MS tR 2.94 minutos; MS (ES+) m/z 531 (M+H) b .
? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.50 (s, 1 H) , 8.55 (s, 1 H) , 8.00-7.88 (m, 3 H) , 7.83-7.49 (m, 3 H) , 6.40 (s, 1 H) , 5.81-5.70 (m, 1 H) , 3.78 (s, 3 H) , 3.41-3.34 (m, 1 H) , 2.99-2.83 (m, 1 H) , 2.74-2.66 (m, 1 H) , 2.51-2.40 (m, 1 H) .
Ejemplo 718(12): [6- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 713.
LC/MS tR 2.97 minutos; MS (ES+) m/z 575 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.26 (s, 1 H) , 9.87 (s, 1 H) , 9.78 (s, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 8.00-7.64 (m, 4 H) , 7.55-7.30 (m, 1 H) , 6.39-6.27 (m, 1 H) , 5.74-5.46 (m, 1 H) , 4.31-4.10 (m, 2 H) , 3.65-3.53 (m, 2 H) , 3.29 (s, 3 H) , 3.23-3.04 (m, 1 H) , 2.83-2.68 (m, 1 H) , 2.62-2.56 (m, 1 H) , 2.28-2.10 (m, 1 H) .
Ej emplo 718 (13) : [4- (2-( (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6 - il } -1H- imidazol-5 - il ) fenil] carbamato de metilo LC/MS tR 0.68 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.5 (s, 0.3 H), 12.2 (s, 0.7 H) , 9.75-9.65 (s, 1.3 H) , 9.57 (s, 0.7 H) , 7.98-7.92 (m, 1 H) , 7.91-7.77 (m, 2 H) , 7.65-7.35 (m, 4.7 H) , 7.12 (s, 0.3 H) , 6.33 (s, 0.7 H) , 6.30 (s, 0.3 H) , 5.65-5.54 (m, 1 H) , 3.66 (s, 0.9 H) , 3.64 (s, 2.1 H) , 3.39-3.10 (m, 1 H) , 2.80-2.68 (m, 1 H) , 2.58-2.13 (m, 2 H) .
Ejemplo 719(1) hasta 719(2) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 718(6) y los cloroformiatos correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 719(1): [5- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo LC/MS tR 1.48 minutos; MS (ES+) m/z 531 (M+H) a XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.3 (s, 1 H) , 10.1 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.59 (d, 1 H) , 8.06-7.75 (m, 5 H) , 7.56 (d, 1 H) , 6.34 (s, 1 H) , 5.65-5.57 (m, 1 H) , 3.65 (s, 3 H) , 3.26-3.17 (m, 1 H) , 2.82-2.71 (m, 1 H) , 2.71-2.38 (m, 1 H) , 2.32-2.17 (m, 1 H) .
Ejemplo 719 (2) : [5-(2-{(6S)-2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il) -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo LC/MS tR 3.10 minutos; MS (ES+) m/z 575 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.35 (s, 1 H) , 10.16 (s, 1 H) , 9.79 (s, 1 H) , 8.70 (s, 1 H) , 8.13-8.01 (m, 2 H) , 7.95-7.81 (m, 3 H) , 7.64 (s, 1 H) , 6.45-6.35 (m, 1 H) , 5.69 (d, 1 H) , 4.33-4.23 (m, 2 H) , 3.67-3.58 (m, 2 H) , 3.34 (s, 3 H) , 3.32-3.19 (m, 1 H) , 2.90-2.79 (m, 1 H) , 2.67-2.62 (m, 1 H) , 2.33-2.22 (m, 1 H) .
Ejemplo 720: [6- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-oxo-4 , 6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il) -4-fluoro-lH- imidazol-5-il) -3 -piridinil ) carbamato de 2-metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 718(12) (267 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 364 para dar el producto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (11.4 mg) .
LC/MS tR 3.79 minutos; MS (ES+) m/z 593 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.44 (s, 1 H) , 8.62 (br. s, 1 H) , 7.97-7.87 (m, 2 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.52 (d, 1 H) , 6.37 (s, 1 H) , 5.69 (dd, 1 H) , 4.33-4.27 (m, 2 H) , 3.69-3.62 (m, 2 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.25 (td, 1 H) , 2.90 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.39-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 721(1) a Ejemplo 721(10) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en el Ejemplos 718(1), 718(2), 718(3), 718(7), 718(8), 718(9), 718(11), 718(12), 719(1), 719(2) usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 721(1): [4- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a]pirimidin-6-il}-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo LC/MS tR 3.94 minutos; MS (ES+) m/z 608 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.92 (s, 1 H) , 9.91 (s, 1 H) , 9.76 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.86 (dd, 1 H) , 7.83 (d, 1 H) , 7.60 (d, 2 H) , 7.56 (d, 2 H) , 6.34 (s, 1 H) , 5.57 (dd, 1 H) , 4.24-4.20 (m, 2 H) , 3.60-3.55 (m, 2 H) , 3.29 (s, 3 H) , 3.17-3.07 (m, 1 H) , 2.82-2.72 (m, 1 H) , 2.62-2.55 (m, 1 H) , 2.22-2.12 (m, 1 H) .
Ejemplo 721(2): [4- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo- ,6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a]pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-etoxietilo LC/MS tR 4.12 minutos; MS (ES+) m/z 623 (M+H) b XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.92 (s, 1 H) , 9.92 (br. s, 1 H) , 9.74 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.88-7.81 (m, 2 H) , 7.63-7.54 (m, 4 H) , 6.34 (s, 1 H) , 5.57 (dd, 1 H) , 4.23-4.19 (m, 2 H) , 3.63-3.59 (m, 2 H) , 3.48 (q, 2 H) , 3.17-3.08 (m, 1 H) , 2.77 (d, 1 H) , 2.61-2.56 (m, 1 H) , 2.17 (d, 1 H) , 1.13 (t , 3 H) .
Ejemplo 721(3): [4- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-OXO-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1,2-a] irimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-metoxipropilo LC/MS tR 4.05 minutos; MS (ES+) m/z 622 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.45 (s, 1 H) , 7.91 (d, 1 H) , 7.76 (dd, 1 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.61 (d, 2 H) , 7.52 (d, 2 H) , 6.35 (s, 1 H) , 5.66 (dd, 1 H) , 4.21 (t, 2 H) , 3.52 (t, 2 H) , 3.34 (s, 3 H) , 3.29-3.25 (m, 1 H) , 2.94-2.87 (m, 1 H) , 2.70-2.62 (m, 1 H) , 2.36-2.30 (m, 1 H) , 1.94 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 721 (4): (6S) -6- {4-cloro-5- [6- (metilamino) -3-piridinil] - 1H- imidazol-2 - il } -2 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -7, 8 -dihidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-4 (6H) -ona LC/MS tR 2.82 minutos; MS (ES+) m/z 521 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.81 (s, 1 H) , 9.76 (s, 1 H) , 8.29 (d, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.86 (dd, Hz, 1 H) , 7.83 (d, 1 H) , 7.65 (dd, 1 H) , 6.76 (d, 1 H) , 6.54 (d, 1 H) , 6.34 (s, 1 H) , 5.55 (dd, 1 H) , 3.17-3.08 (m, 1 H) , 2.80 (s, 3 H) , 2.78-2.72 (m, 1 H) , 2.61-2.54 (m, 1 H) , 2.22-2.12 (m, 1 H) .
Ejemplo 721 (5) : (6S) -6- (4-cloro-5- (6 - [ (2-metoxietinamino] -3-piridinv} -lH-imidazol-2-il) -2- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -7, 8-dihidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-4 (6H) -ona LC/MS tR 2.94 minutos; MS (ES+) m/z 565 (M+H) b .
XH N R (500 MHz, metanol-d4) d 9.46 (s, 1 H) , 8.27 (d, 1 H) , 7.92 (d, 1 H) , 7.80-7.68 (m, 3 H) , 6.65 (d, 1 H) , 6.37 (s, 1 H) , 5.67 (dd, 1 H) , 3.65-3.57 (m, 2 H) , 3.55-3.50 (m, 2 H) , 3.40 (s5 3 H) , 3.30-3.25 (m, 1 H) , 2.97-2.86 (m, 1 H) , 2.68 (dd, 1 H) , 2.39-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 721 (6): (6S) -6- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -7, 8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona LC/MS tR 3.63 minutos; MS (ES+) m/z 525 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.71 (s, 1 H) , 9.75 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.86 (dd, 1 H) , 7.82 (d, 1 H) , 7.61 (dd, 1 H) , 6.66 (s, 2 H) , 6.41 (dd, 1 H) , 6.34 (s, 1 H) , 5.57 (dd, 1 H) , 3.16-3.06 (m, 1 H) , 2.80-2.70 (m, 1 H) , 2.60-2.54 (m, 1 H) , 2.20-2.10 (m, 1 H) .
Ejemplo 721(7): [6 - (4 -cloro-2 - { (6S) -2 - [5-cloro-2 - (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a]pirimidin-6-il}-lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de metilo LC/MS tR 3.83 minutos; MS (ES+) m/z 565 (M+H) b .
H NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 13.15 (s, 1 H) , 10.06 (s, 1 H) , 9.80 (s, 1 H) , 8.80 (s, 1H) , 8.06 (d, 1 H) , 8.03 (dd, 1 H) , 7.97 (d, 1 H) , 7.92 (dd, 1 H) , 7.88 (d, 1 H) , 6.38 (s, 1 H) , 5.71 (dd, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.20-3.08 (m, 1 H) , 2.89-2.77 (m, 1 H) , 2.66-2.58 (m, 1 H) , 2.24-2.14 (m, 1 H) .
Ejemplo 721(8): [6 - [4 -cloro-2 - { ( 6S) -2 - [5 -cloro-2 -(lH-tetrazol-l-il) enil] -4-oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrol [1,2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo LC/MS tR 3.87 minutos; MS (ES+) m/z 609 (M+H)b.
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 13.09 (s, 1 H) , 10.12 (s, 1 H) , 9.74 (s, 1 H) , 8.76 (d, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.97 (d, 1 H) , 7.91 (d, 1 H) , 7.86 (dd, 1 H) , 7.82 (s, 1 H) , 6.33 (s, 1 H) , 5.65 (dd, 1 H) , 4.29-4.21 (m, 2 H) , 3.64-3.53 (m, 2 H) , 3.30 (s, 3 H) , 3.13-3.01 (m, 1 H) , 2.83-2.70 (m, 1 H) , 2.60-2.53 (m, 1 H) , 2.18-2.07 (m, 1 H) .
Ejemplo 721(9): [5 - [4 -cloro-2 - { (6S) - 2 - [5-cloro-2 -(IH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetra idropirrolo [1, 2-a]pirimidin-6-il)-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo LC/MS tR 3.77 minutos; MS (ES+) m/z 565 (M+H) b .
? NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 13.20 (s, 1 H) , 10.41 (s, 1 H) , 9.81 (s, 1 H) , 8.62 (s, 1 H) , 8.09-7.90 (m, 3 H) , 7.88-7.80 (m, 2 H) , 6.36 (s, 1 H) , 5.61-5.53 (m, 1 H) , 3.73-3.64 (s, 3 H) , 3.21-3.08 (m, 1 H) , 2.83-2.69 (m, 1 H) , 2.61- 2.56 (m, 1 H) , 2.21-2.14 (m, 1 H) .
Ejemplo 721(10): [5- (4-cloro-2- ( (6S) -2- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1,2-a] irimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil ) carbamato de 2 -metoxietilo LC/MS tR 3.77 minutos; MS (ES+) m/z 609 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.46 (s, 1 H) , 8.60 (d, 1 H) , 8.08 (dd, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.95 (d, 1 H) , 7.79 (dd, 1 H) , 7.72 (d, 1 H) , 6.39 (s, 1 H) , 5.70 (dd, 1 H) , 4.34 (t, 2 H) , 3.69 (t, 2 H) , 3.42 (s, 3 H) , 3.30-3.27 (m, 1 H) , 2.98-2.90 (m, 1 H) , 2.75-2.65 (m, 1 H) , 2.41-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 722: (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -4 -fluoro-lH-imidazol-2-il] -2 -5 -cloro-2 - (lH-tetrazol-1-il) fenil] -7, 8-dihidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-4 (6H) -ona La misma operación que en el Ejemplo 484 ? Ejemplo 364 ? Ejemplo 584 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 718(6) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 484 en la operación, se usó cloroformiato de alilo) , LC/MS tR 2.80 minutos; MS (ES+) m/z 491 (M+H)b.
?? NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.43 (s, 1 H) , 8.09 (s, 1 H) , 7.89 (d, 1 H) , 7.75 (dd, 1 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.62 (dd, 1 H) , 6.63 (d, 1 H) , 6.34 (s, 1 H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.29-3.21 (m, 1 H) , 2.89 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.37- 2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 723: ( (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -7, 8-dihidropirrolo [1, 2-a] irimidin-4 (6H) -ona (enantiopuro) La misma operación que en el Ejemplo 128 ? Ejemplo 338 ? Ejemplo 584 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 718(6) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de alilo) .
LC/MS tR 2.78 minutos; MS (ES+) m/z 507 (M+H) b.
XH NMR (500 Hz, metanol-d4) d 9.46 (s, 1 H) , 8.24-8.20 (m, 1 H) , 7.93 (d, 1 H) , 7.81-7.76 (m, 2 H) , 7.74-7.69 (m, 1 H) , 6.67 (d, 1 H) , 6.38 (s, 1 H) , 5.69-5.63 (m, 1 H) , 3.31-3.25 (m, 1 H) , 2.97-2.87 (m, 1 H) , 2.73-2.63 (m, 1 H) , 2.40-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 724: [4- (5- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6-il) -lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 234 ? Ejemplo 239 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 336 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.93 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) b .
H NMR (500 MHz , CDC13) d 8.82 (s, 1 H) , 7.73-7.65 (m, 3 H) , 7.62 (dd, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) , 7.38 (d, 2 H) , 7.00 (br. s, 1 H) , 6.94 (s, 1 H) , 6.34 (s, 1 H) , 5.75 (dd, 1 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.48-3.36 (m, 1 H) , 2.88 (ddd, 1 H) , 2.60-2.47 (m, 2 H) .
Ejemplo 725: [4- (4-cloro-5- { (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il ) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropi rolo [1,2-a] pirimidin-6 - il } -lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 724 (55 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (5.6 mg) .
LC/MS tR 3.70 minutos; MS (ES+) m/z 564 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.43 (s, 1 H) , 7.90 (d, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.73 (d, 2 H) , 7.71 (d, 1 H) , 7.54 (d, 2 H) , 6.42 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.26-3.14 (m, 1 H) , 2.96 (ddd, 1 H) , 2.76-2.64 (m, 1 H) , 2.28 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 726: 6- (5-cloro-2-nitrofenil) -2- (propan-2-il) -3 , 4-dihidropirimidin-4-ona A una solución de N, N-dimetilformamida (3 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 33 (0.60 g) se agregó carbonato de potasio (0.46 g) y clorhidrato de 2-metilpropanimidamida (0.30 g) y la mezcla se agitó a 100°C por 5 horas. La mezcla de reacción después se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (10 a 100% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.31 g) .
H NMR (500 MHz , CDCl3) d 12.29 (br. s, 1 H) , 7.86 (d, 1 H) , 7.61-7.52 (ra, 2 H) , 6.56 (s, 1 H) , 2.93 (td, 1 H) , 1.32 (d, 6 H) .
Ejemplo 727: {4- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-isopropil-6-oxo-l (6H) -pirimidiniljmetil) -1H-imidazol-5-il] fenil jcarbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 322 ? Ejemplo 74 ? Ejemplo 9 — Ejemplo 25 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 726 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó [4 - (bromoacetil ) -fenil] carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc . 119 (10), 2453 (1997)]). LC/MS tR 3.40 minutos; MS (ES+) m/z 546 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz, DMS0-ds) d 12.16 (br. s, 1 H) , 9.77 (s, 1 H) , 9.60 (br. s, 1 H) , 7.97 (d, 1 H) , 7.89-7.84 (m, 1 H) , 7.83-7.78 (m, 1 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.44 (s, 1 H) , 7.40 (d, 2 H) , 6.71 (s, 1 H) , 5.25 (s, 2 H) , 3.65 (s, 3 H) , 3.32-3.30 (obs. m, 1 H) , 0.87 (d, 6 H) .
Ejemplo 728: {4- [4-cloro-2- ({4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-isopropil-6-oxo-l (6H) -pirimidinil jmetiil) -lH-imidazol-5-il] fenil jcarbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 727 (55 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (17 mg) .
LC/MS tR 4.32 minutos; MS (ES+) m/z 580 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.87 (br. £3 , 1 H) , 9.80 (br. s, 1 H) , 9.79 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.88-7.84 (m, 1H) , 7.84-7.79 (m, 1 H) , 7.62-7.57 (m, 2 H) , 7.57-7.49 (m, 2 H) , 6.71 (s, 1 H) , 5.23 (s, 2 H) , 3.68 (s, 3 H) , 3.16 (td, 1 H) , 0.84 (d, 6 H) .
Ejemplo 729: {4- [2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) enil] -2-ciclopropil-6-oxo-l (6H) -pirimidinil)metil) -1H-imidazol-5-il] feniljcarbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 726 ? Ejemplo 20 ? Ejemplo 74 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de clorhidrato de ciclopropancarboximidamida para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó [4- (bromoacetil) -fenil] carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc . 11 (10) , 2453 (1997) ] ) .
LC/MS tR 3.30 minutos; MS (ES+) m/z 544 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) 5 9.41 (s, 1 H) , 7.87 (d, 1 H) , 7.78-7.72 (m, 1 H) , 7.67 (d, 1 H) , 7.60 (m, 2 H, 7.44 (m, 2 H) , 7.37-7.25 (br. s, 1 H) , 6.61 (s, 1 H) , 5.52 (s, 2 H) , 3.74 (s, 3 H) , 2.22-2.10 (m, 1 H) , 0.89 (m, 2 H) , 0.63-0.56 (m, 2 H) .
Ejemplo 730: ( 4- [4 -cloro-2 - ( ( 4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2-ciclopropil-6-oxo-l (6H) -pirimidinil}metil) -lH-imidazol-5-il] fenil ) carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 729 (70 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (40 mg) .
LC/MS tR 4.21 minutos; MS (ES+) m/z 578 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.87 (br. s, 1 H) , 9.81 (br. s, 1 H) , 9.74 (s, 1 H) , 7.97 (d, 1 H) , 7.88-7.77 (m, 2 H) , 7.64-7.50 (m, 4 H) , 6.64 (s, 1 H) , 5.36 (s, 2 H) , 3.68 (s, 3 H) , 2.20-2.09 (m, 1 H) , 0.81 (m, 2 H) , 0.44 (m, 2 H) .
Ejemplo 731: f 4- (2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2-ciclopropil-6-oxo-l (6H) -pirimidinil }metil ) -4-fluoro-lH-imidazol-5-il] fenil }carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 729 (70 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 364 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (20 mg) .
LC/MS tR 4.18 minutos; MS (ES+) m/z 562 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.71 (br. s, 1 H) , 9.74 (m, 2 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.87-7.75 (m, 2 H) , 7.57-7.40 (m, 4 H) , 6.63 (s, 1 H) , 5.34 (s, 2 H) , 3.67 (s, 3 H) , 2.23-2.04 (m, 1 H) , 0.88-0.72 (m, 2 H) , 0.44 (m, 2 H) .
Ejemplo 732: {4- (2- ( (4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-OXO-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1 (6H) -pirimidinil] metil) -lH-imidazol-5-il3 feniljcarbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 726 -? Ejemplo 20 ? Ejemplo 74 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-carboximidamida para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó [4- (bromoacetil ) -fenil] carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc . 119 (10) , 2453 (1997) ] ) .
LC/MS tR 3.27 minutos; MS (ES+) m/z 588 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.20 (br. s, 1 H) , 9.79 (s, 1 H) , 9.60 (br. s, 1 H) , 7.96 (d, 1 H) , 7.85 (d, 1 H) , 7.82 (S, 1 H) , 7.58 (d, 2 H) , 7.44 (s, 1 H) , 7.39 (d, 2 H) , 6.68 (s, 1 H) , 5.31 (s, 2 H) , 3.77 (m, 2 H) , 3.65 (s, 3 H) , 3.41 (m, 1 H) , 3.29 (t, 2 H) , 1.44 (m, 2 H) , 1.28-1.18 (m, 2 H) .
Ejemplo 733: (4- [2- ({4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2- (metoximmetil) -6-oxo-l (6H) -pirimidinil) metil) -1H-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 726 ? Ejemplo 20 -> Ejemplo 74 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 25 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de clorhidrato de metoxiacetamidina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó [4-(bromoacetil) -fenil] carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc . 119 (10) , 2453 (1997) ] ) .
LC/MS tR 3.13 minutos; MS (ES+) m/z 548 (M+H) b .
*H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.13 (br. s, 1 H) , 9.78 (s, 1 H) , 9.60 (br. s, 1 H) , 7.99 (d, 1 H) , 7.89-7.85 (m, 1 H) , 7.84-7.80 (m, 1 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.44-7.36 (m, 3 H) , 6.70 (s, 1 H) , 5.24 (s, 2 H) , 4.49 (s, 2 H) , 3.65 (s, 3 H) , 3.15 (s, 3 H) .
Ejemplo 734: {4- [4 -cloro-2- ( {4-5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2- (metoximetil) -6-oxo-l (6H) -pirimidinil }metil) -lH-imidazol-5-il] fenil } carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 733 (85 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (26 mg) .
LC/MS tR 4.04 minutos; MS (ES+) m/z 582 (M+H) b .
H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.84 (br. s, 1 H) , 9.86-9.73 (m, 2 H) , 8.03 (s, 1 H) , 7.92-7.78 (m, 2 H) , 7.63-7.47 (m, 4 H) , 6.71 (s, 1 H) , 5.21 (s, 2 H) , 4.35 (s5 2 H) , 3.67 (s, 3 H) , 3.12 (s, 3 H) .
Ejemplo 735: (3S) -3 - [5 - (4 -aminofenil ) - 1H-imidazol-2-il] -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro- 5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 74 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 375 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó 2 -bromo- 1-(4-nitrofenil) etanona) .
LC/MS tR 2.72 minutos; MS (ES+) m/z 451 ( +H) b .
?? NMR (500 MHz , metanol-d4) d 9.32 (s, 1 H) , 7.53 (m, 2 H) , 7.49 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.04 (br. s, 1 H) , 6.74 (d, 2 H) , 6.11 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.48-3.38 (m, 1 H) , 3.13-3.04 (m, 1 H) , 2.65-2.56 (m, 1 H) , 2.52 (s, 3 H) , 2.51-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 736: [4- (2- { (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-S-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 735 (40 mg) se trató con cloroformiato de 2-metoxietilo siguiendo el método de Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (36 mg) .
LC/MS tR 3.12 minutos; MS (ES+) m/z 553 (M+H) b.
H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.30 (s, 1 H) , 7.55 (d, 2 H) , 7.52-7.45 (m, 3 H) , 7.43 (d, 2 H) , 7.21 (s, 1 H) , 6.09 (s, 1 H) , 6.05 (s, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 4.28-4.22 (m, 2 H) , 3.67-3.61 (m, 2 H) , 3.47-3.40 (m, 1 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.12-3.02 (m, 1 H) , 2.66-2.55 (m, 1 H) , 2.50 (s, 3 H) , 2.48-2.40 (m, 1 H) .
Ejemplo 737: [4- (2- { (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-oxetanilo El compuesto preparado en el Ejemplo 735 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 494 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (15 mg) .
LC/ S tR 2.93 minutos; MS (ES+) m/z 551 (M+H)b.
XH NR (500 MHz, metanol-di) d 9.31 (s, 1 H) , 7.65-7.54 (m, 2 H) , 7.54-7.46 (m, 3 H) , 7.46-7.36 (m, 2 H) , 7.36-7.20 (m, 1 H) , 6.10 (s, 1 H) , 6.06 (s, 1 H) , 5.77 (d, 1 H) , 5.47 (quíntete, 1 H) , 4.92 (t, 2 H) , 4.68 (dd, 2 H) , 3.50-3.37 (m, 1 H) , 3.08 (ddd, 1 H) , 2.62 (qd, 1 H) , 2.51 (s, 3 H) , 2.49-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 738(1) a Ejemplo 738(12) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon usando las alfa-bromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 375 en el proceso del Ejemplo 51 ? Ejemplo 52.
Ejemplo 738(1) y 738(2): 4- [4- (4-metil-2- { (3S) -7- [5 (metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil) -lH-imidazol-5-il}fenil] carbamato de metilo y [4- (5-metil-2- { (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1, 3-oxazol-4-il) fenil] carbamato de metilo Los compuestos del título se obtuvieron en una relación (1.9:1) y se separaron por cromatografía en columna. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78) .
Ejemplo 738 (1) : LC/MS tR 2.94 minutos; MS (ES+) m/z 523 (M+H)b.
*H NMR (500 Hz, DMS0-d6) d 11.88 (s, 1 H) , 9.65 (s, 1 H) , 9.59 (br. s, 1 H) , 7.59 (d, 1 H) , 7.50 (m, 2 H) , 7.45 (m, 3 H) , 7.38 (d, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.85 (s, 1 H) , 5.59-5.49 (m, 1 H) , 3.65 (s, 3 H) , 3.40-3.38 (m, 1 H) , 3.36-3.33 (obs. m, 1 H) , 3.02-2.90 (m, 1 H) , 2.45 (s, 3 H) , 2.35-2.26 (s, 3 H) , 2.23-2.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 738 (2) : LC/MS tR 4.02 minutos; MS (ES+) m/z 524 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, metanol-d4) S 9.31 (s, 1 H) , 7.54-7.46 (m, 7 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.05 (s, 1 H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.73 (S, 3 H) , 3.34 (s, 3 H) , 3.32-3.27 (obs. m, 1 H) , 3.17-3.01 (m, 1 H) , 2.70-2.58 (ms 1 H) , 2.51 (s, 3 H) , 2.48 (s, 3 H) , 2.43-2.24 (m, 1 H) .
Ejemplo 738(3): [4- (4-metil-2- { (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 481.
LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 567 (M+H) b XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.31 (s, 1 H) , 7.54- 7.49 (m, 3 H) , 7.49-7.45 (m, 2 H) , 7.45-7.37 (m, 2 H) , 6.10 (s, 1 H) , 6.06 (s, 1 H) , 5.71 (d, 1 H) , 4.28-4.25 (m, 2 H) , 3.66-3.62 (m, 2 H) , 3.48-3.41 (m, 1 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.07 (ddd, 1 H) , 2.61 (qd, 1 H) , 2.51 (s, 3 H) , 2.47-2.37 (m, 1 H) , 2.31 (app. br. s, 3 H) .
Ejemplo 738 (4): [4- (2-( (3S) -7- [5-metil-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol -5 - il ) fenil] carbamato de 2-etoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 714.
LC/MS tR 3.13 minutos; MS (ES+) m/z 567 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz , metanol-d4 , ) d 9.32 (s, 1 H) , 7.57 (d, 2 H) , 7.54-7.47 (m, 3 H) , 7.45 (d, 2 H) , 7.23 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.28-4.25 (m, 2 H) , 3.71-3.67 (m, 2 H) , 3.60-3.54 (m, 2 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3.13-3.04 (m, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.52 (s, 3 H) , 2.50-2.43 (m, 1 H) , 1.20 (t, 3 H) .
Ejemplo 738(5): [4- (2- { (3S) -7- [5-metil-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol -5 - il ) fenil] carbamato de 3-metoxipropilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 715.
LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 567 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.32 (s, 1H) , 7.64-7.56 (m, 1 H) , 7.55-7.47 (m, 4 H) , 7.46-7.38 (m, 2 H) , 7.29 (br. s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.78 (d, 1 H) , 4.21 (t, 2 H) , 3.53 (t, 2 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3.35 (s, 3H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.68-2.57 (m, 1 H) , 2.52 (s, 3H) , 2.50-2.39 (m, 1 H) , 1.94 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 738 (6): (3S) -3 - [5 - (6 -amino-3 -piridinil ) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-metil-2- ( 1H-tetrazol- 1- il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
LC/MS tR 2.67 minutos; MS (ES+) m/z 452 (M+H) , 227 ( +H) /2b XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.32 (s, 1H) , 8.29-8.08 (m, 1 H) , 7.81-7.67 (m, 1 H) , 7.57-7.50 (m, 2 H) , 7.49 (S, 1H) , 7.36-6.99 (m, 1 H) , 6.61 (d, 1 H) , 6.11 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.51-3.38 (m, 1 H) , 3.15-3.01 (dd, 1 H) , 2.70-2.56 (m, 1 H) , 2.52 (s, 3H) , 2.50-2.32 (m, 1 H) .
Ejemplo 738 (7) : (3S) -3- {5- [6- (metilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il) -7- [5-metil-2- ( lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 551.
LC/MS tR 2.76 minutos; MS (ES+) m/z 466 (M+H), 234 (M+H) /2b XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.32 (s, 1H) , 8.33- 8.17 (m, 1 H) , 7.79-7.64 (m, 1 H) , 7.57-7.51 (m, 2 H) , 7.49 (s, 1H) , 7.21 (br. s, 1H) , 6.54 (d, 1 H) , 6.10 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.53-3.38 (m, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.90 (s, 3H) , 2.69-2.58 (m, 1H) 2.52 (s, 3H) , 2.49-2.37 (m, 1 H) .
Ejemplo 738(8): (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il] fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215.
LC/MS tR 3.06 minutos; MS (ES+) m/z 470 ( +H) b .
*H NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.31 (s, 1H) , 8.16-7.76 (ni, 1 H) , 7.55-7.49 (ra, 2 H) , 7.47 (s, 1H) , 7.14 (br. s, 1H) , 6.45 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 5.78 (d, 1 H) , 3.48-3.37 (m, 1 H) , 3.08 (dd, 1 H) , 2.68-2.55 (m, 1 H) , 2.53-2.43 (m, 4 H) .
Ejemplo 738 (9) : (3S) -3- [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209.
LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 486 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz memanol-d4) d 9.31 (s, 1H) , 7.99-7.65 (m, 1 H) , 7.55-7.50 (m, 2 H) , 7.48 (s, 1H) , 7.37 (br. s, 1H) , 6.56 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.49-3.38 (m, 1 H) , 3.09 (dd, 1 H) , 2.65-2.57 (m, 1 H) , 2.55-2.44 (m, 4 H) .
Ejemplo 738 (10) : [6- (2- { (3S) -7- [5-metil-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 712.
LC/MS tR 3.07 minutos; MS (ES+) m/z 510 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.32 (s, 1H) , 8.64-8.46 (m, 1 H) , 7.95 (d, 1 H) , 7.81 (br. s, 1H) , 7.58-7.30 (m, 4 H) , 6.13 (s, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.80 (d, 1 H) , 3.77 (s, 3H) , 3.50-3.40 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, Hz 1 H) , 2.68-2.56 (m, 1 H) , 2.52 (m, 4 H) .
Ejemplo 738(11) : ácido fórmico - [6- (2- { (S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3 , 5 - tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo (1:1) En la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 713. En la etapa que corresponde al Ejemplo 52 en el proceso, se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el producto del título como la sal de ácido fórmico.
LC/MS tR 2.98 minutos; MS (ES+) m/z 554 (M+H) b .
? NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.32 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.96 (d, 1 H) , 7.76 (d, 1 H) , 7.56-7.46 (m, 4 H) , 6.13 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.81 (dd, 1 H) , 4.33-4.25 (m, 2 H) , 3.69-3.62 (m, 2 H) , 3.52-3.41 (m, 1 H) , 3.40 (s, 3H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.69-2.57 (m, 1 H) , 2.55-2.45 (m, 4 H) .
Ejemplo 738(12): 6- (2- { (3S) -7- [5-metil-2 - (1H-tetrazol- 1- il) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3 , 4 -dihidro-2 (1H) -quinolinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó 6- (bromoacetil) -3 , -dihidroquinolin-2 (1H) -ona.
LC/MS tR 2.97 minutos; MS (ES+) m/z 505 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.32 (s, 1H) , 7.55-7.43 (m, 5 H) , 7.24 (br. s, 1H) , 6.86 (d, 1 H) , 6.11 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.44 (td 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.98 (t, 2 H) , 2.68-2.60 (m, 1 H) , 2.60-2.55 (m, 2 H) , 2.52 (s, 3H) , 2.50-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 739: [5- (2- { (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo-1, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 738(6) (200 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método de Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (213 mg) .
LC/MS tR 3.12 minutos; MS (ES+) m/z 510 (M+H), 256 (M+H)/2b XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.32 (s, 1H) , 8.62- 8.48 (m, 1 H) , 8.10-7.97 (ra, 1 H) , 7.88 (d, 1 H) , 7.55-7.47 (m, 3 H) , 7.40 (br. s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.77 (s, 3H) , 3.51-3.39 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.70-2.58 (m, 1 H) , 2.52 (s, 4 H) .
Ejemplo 740: [5- (2- { (3S) -7- [5-raetil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil) -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 738(6) (124 mg) se trató con cloroformiato de 2 -metoxietilo siguiendo el método de Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (81 mg) .
LC/MS tR 3.13 minutos; MS (ES+) m/z 554 (M+H) , 278 (M+H)/2b 2H NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.32 (s, 1H) , 8.62- 8.49 (m, 1 H) , 8.03 (d, 1 H) , 7.89 (d, 1 H) , 7.55-7.47 (m, 3 H) , 7.40 (br. s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.31 (dd, 2 H) , 3.69-3.64 (m, 2 H) , 3.51-3.43 (m, 1 H) , 3.40 (s, 3H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.52 (s, 4 H) .
Ejemplo 741(1) a Ejemplo 741(3): Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en el Ejemplos 738(4) 738(5) y 738(11) usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 741(1): [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil] -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-etoxietilo LC/ S tR 4.14 minutos; MS (ES+) m/z 601 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.32 (s, 1H) , 7.62 (d, 2 H) , 7.56-7.51 (m, 4 H) , 7.50 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.71 (dd, 1 H) , 4.30-4.25 (m, 2 H) , 3.72-3.67 (m, 2 H) , 3.57 (q, 2 H) , 3.48-3.38 (m, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.69-2.57 (m, 1 H) , 2.52 (s, 3H) , 2.44-2.35 (m, 1 H) , 1.21 (t, 3 H) .
Ejemplo 741(2): [4 - (4 -cloro-2 - { (3S) -7- [5-metil-2 - (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-metoxipropilo LC/MS tR 4.10 minutos; MS (ES+) m/z 601 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.33 (s, 1H) , 7.62 (d, 2 H) , 7.56-7.51 (m, 4 H) , 7.50 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.71 (dd, 1 H) , 4.25-4.20 (m, 2 H) , 3.53 (t, 2 H) , 3.44 (td 1 H) , 3.36 (s, 3H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.52 (s, 3H) , 2.44-2.35 (m, 1 H) , 1.95 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 741(3): [6- (4-cloro-2- { (3S-7- [5-metil-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo LC/MS tR 396 minutos; MS (ES+) m/z 588 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.32 (s, 1H) , 8.68-8.61 (m, 1 H) , 8.01-7.89 (m, 2 H) , 7.56-7.45 (m, 3 H) , 6.13 (s, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.78 (dd, 1 H) , 4.33-4.26 (m, 2 H) , 3.71-3.62 (m, 2 H) , 3.44-3.35 (m, 4 H) , 3.14-3.04 (m, 1 H) , 2.66-2.55 (m, 1 H) , 2.51 (s, 3H) , 2.48-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 742 (1) a Ejemplo 742(5): Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en el Ejemplos 738(6) 738(7) 738(10) 739 y 740 usando el método como se detalla en el Ejemplo 44.
Ejemplo 742(1): (3S) -3 - [5- (6-amino-3-piridinil) -4 -cloro-lH-imidazol-2-ilj -7- [5-metil-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona LC/MS tR 296 minutos; S (ES+) m/z 486 (M+ )b.
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.32 (s, 1H) , 8.21 (d, 1 H) , 7.76 (dd, 1 H) , 7.55-7.51 (m, 2 H) , 7.51-7.48 (m, 1 H) , 6.65 (d, 1 H) , 6.10 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.69 (dd, 1 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.69-2.57 (m, 1 H) , 2.52 (s, 3H) , 2.42-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 742(2): (3S) -3- {4-cloro-5- [6- (metilamino) - 3-piridinil] -1H- imidazol-2 -il } -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona (1:1) La purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso) ] dio el compuesto del título como la sal de ácido fórmico .
LC/MS tR 3.00 minutos; MS (ES+) m/z 500 (M+H) , 250 (M+H) /2b ?? NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.32 (s, 1H) , 8.26 (d, 1 H) , 8.15 (s, 1H) , 7.78 (dd, 1 H) , 7.55-7.51 (m, 2 H) , 7.50 (s, 1H) , 6.64 (d, 1 H) , 6.10 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.69 (dd, 1 H) , 3.48-3.38 (m, 1 H) , 3.09 (ddd, 1 H) . 2.91 (s, 3H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.52 (s, 3H) , 2.42-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 742(3) : ácido fórmico - [6- (4-cloro-2- { (3S) -7 - [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil ) -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo (1:1) LC/MS tR 3.95 minutos; MS (ES+) m/z 544 (M+H) , 250 (M+H) /2 b XH NMR (500 MHz DMSO-d6) d 12.96 (br. s, 1H) , 10.00 (br. s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.02-7.93 (m, 1 H) , 7.92-7.86 (m, 1 H) , 7.60 (d, 1 H) , 7.55-7.47 (m, 2 H) , 5.95 (s, 1H) , 5.86 (s, 1H) , 5.66 (dd, 1 H) , 3.70 (s, 3H) , 3.21-3.16 (m, 1 H) , 3.02-2.92 (m, 1 H) , 2.55-2.48 (obs. m, 1H) 2.46 (s, 3H) , 2.26-2.10 (m, 1 H) .
Ejemplo 742(4) : metilo [5 - (4 -cloro- 2 - { ( 3S) - 7 - [5 -metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -mdolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo LC/MS tR 3.88 minutos; MS (ES+) m/z 544 (M+H) b .
? NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.33 (s, 1H) , 8.58 (d, 1 H) , 8.07-8.02 (m, 1 H) , 8.02-7.96 (m, 1 H) , 7.54-7.52 (m, 2 H) , 7.50 (S, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 5.71 (dd, 1 H) , 3.79 (s, 3H) , 3.45 (td 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1H) 2.53 (s, 3H) , 2.44-2.35 (m, 1 H) .
Ejemplo 742(5) : [5- (4 -cloro-2 - ( ( 3S) -7 - [5-metil-2 -(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxiebilo LC/MS tR 3.87 minutos; MS (ES+) m/z 588 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz DMS0-d6) d 13.09 (br. s, 1H) , 10.37 (£3, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 8.57 (d, 1 H) , 8.04 (dd, 1 H) , 7.91 (d, 1 H) , 7.60 (d, 1 H) , 7.55-7.49 (m, 2 H) , 5.96 (s, 1H) , 5.86 (s, 1H) , 5.57 (dd, 1 H) , 4.24 (dd, 2 H) , 3.58 (dd, 2 H) , 3.29 (s, 3H) , 3.27-3.22 (m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.55-2.53 (m, 1 H) , 2.47 (s, 3H) , 2.24-2.14 (m, 1 H) .
Ejemplo 743: ( 6S ) - 2 -hidroxi-4 -oxo-4H, 6H, 7H, 8H-pirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-carboxilato de etilo A una suspensión de 14-dioxano (570 mL) de clorhidrato (2S) -5-aminopirrolidina-2-carboxilato de etilo [J. Org. Chem. 52(26) 5717 (1987)] (28.3 g) se agregó secuencialmente trietilamina (51.2 mL) y cloruro de etilmalonilo (20.8 mL) y la mezcla se agitó a 80°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente se diluyó con acetato de etilo (500 mL) se filtró y lo filtrado se concentró para dar el compuesto del título crudo que tiene las siguientes propiedades físicas (42.6 g) .
LC/MS tR 0.80 minutos; MS (ES+) m/z 225 (M+H) a.
Ejemplo 744 : (6S) -2-cloro-4-oxo-4H, 6H,H8-pirrolo [1, 2-a] irimidin-6 -carboxilato de etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 743 (30.2 g) se suspendió en oxicloruro fosforoso (V) (125 mL) y la mezcla se agitó a 100°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, el residuo se suspendió en un solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio 1 M (100 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0 a 70% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (5.31 g) .
LC/MS tR 1.43 minutos; MS (ES+) m/z 265 (M+Na) , 243 (M+H) a.
Ejemplo 745: (6S) -2- (2-amino-5-metilfenil) -4-oxo-4H, 6H, 7H, 8H-pirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6 -carboxilato A una solución de 1,4-dioxano (290 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 744 (7.32 g) se agregó clorhidrato de 4 -metil-2 - (4 , 455-tetrametil- 1 , 3 , 2 , -dioxa-borolan-2-il) anilina (9.50 g) y una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (45.2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasificó con nitrógeno, se agregó complejo de diclorometano de dicloruro de paladio (II) de 11 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (1.31 g) y la mezcla se agitó a 100 °C por 4 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y la capa orgánica se aisló se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (10% a 100% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (6.50 g) .
LC/MS tR 1.52 minutos; S (ES+) m/z 314 (M+H) a .
Ejemplo 746: ácido (6S) -2- [5 -metil-2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 , 6H, 7H, 8H-pirrolo [1,2-a] pirimidin-6-carboxílic La misma operación que en el Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 745 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.37 minutos; MS (ES+) m/z 699 (2M+Na) , 677 (2M+H) , 361 (M+Na) , 339, (M+H) , 311 ( -N2+H)a.
Ejemplo 747(1) a Ejemplo 747(11) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon usando las alfa-bromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 746 en el proceso del Ejemplo 51 ? Ejemplo 52.
Ejemplo 747(1) : [4- (2- { (6S) -2- [5-metil-2- (1H-tetrazol -1-il ) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó [4- (bromoacetil) -fenil] carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc . 119(10) 2453 (1997)] .
LC/MS tR 2.99 minutos; MS (ES+) m/z 510 (M+H) b .
?. NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.40 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.63-7.51 (m, 4 H) , 7.44 (br. s, 2 H) , 7.29 (br. s, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.74 (s, 3H) , 3.33 (br. s, 1H) , 3.30-3.23 (m, 1 H) , 2.96-2.84 (m, 1 H) , 2.66 (qd, 1 H) , 2.52 (s, 3H) , 2.39 (d, 1 H) .
Ejemplo 747 (2) : [4- (2-f (6S) -2-5-metil-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] irimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324.
LC/MS tR 3.04 minutos; S (ES+) m/z 554 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.41 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.58 (app. br. s, 2 H) , 7.56 (app. s 2 H) , 7.46 (app. br. s, 2 H) , 7.28 (br. s, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 5.74 (dd, 1 H) , 4.28 (dd, 2 H) , 3.66 (dd, 2 H) , 3.41 (s, 3H) , 3.35-3.25 (m, 1 H) , 2.91 (ddd, 1 H) , 2.68 (qd, 1 H) , 2.54 (s, 3H) . 2.40 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 747 (3) : [4- (2- ( (6S) -2- [5-metil-2- (1H-tetrazol-1- il) fenil] -4 -oxo-4 , 67 , 8- tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6- il } -1H- imidazol-5- il) fenil] carbamato de 2 -etoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 714.
LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 568 (M+H) b. lU NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.40 (s, 1H) , 7.70-7.13 (m, 8 H) , 6.33 (s, 1H) , 5.72 (dd, 1 H) , 4.33-4.19 (m, 2 H) , 3.73-3.65 (m, 2 H) , 3.57 (q, 2 H) , 3.33 (m, 1 H) , 2.90 (m, 1 H) , 2.71-2.61 (m, 1 H) , 2.53 (s, 3H) , 2.40 (br. s, 1H) , 1.20 (t, 3 H) .
Ejemplo 747(4) : [4- (2- { (6S) -2- [5-metil-2- (1H-tetrazol -1- il ) fenil] -4 -oxo- ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidinil-6-il } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-metoxipropilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 715.
LC/MS tR 1.54 minutos; MS (ES+) m/z 568 (M+H) a XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.39 (s, 1H) , 7.84-6.91 (m, 9 H) , 6.33 (s, 1H) , 5.72 (dd, 1 H) , 4.62 (br. s, 1H) , 4.20 (t, 2 H) , 3.52 (t, 2 H) , 3.34 (s, 3H) , 3.29-3.20 (m, 1 H) , 2.90 (ddd, 1 H) , 2.65 (m, 1 H) , 2.52 (s, 3H) , 2.39 (br. s, 1H) , 1.93 (quíntete, 2 H) .
Ejemplo 747(5): ácido fórmico - [4- (4-metil-2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (IH-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 , 6 , 7 , 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo (1:1) En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78. En la etapa que corresponde al Ejemplo 52 en el proceso, se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el producto del título como la sal de ácido fórmico.
LC/MS tR 2.93 minutos; MS (ES+) m/z 524 (M+H) b . 1H NMR (500 MHz DMSO-d6) d 12.03 (br. S, 1H) , 9.69 (br. s, 1H) , 9.64 (br. s, 1H) , 8.21 (br. s, 1H) , 7.83- 7.24 (m, 7 H) , 6.18 (br. s, 1H) , 5.55 (d, 1 H) , 3.66 (s, 3H) , 3.68-3.56 (obs. m, 1 H) , 3.28-3.10 (m, 1 H) , 2.84- 2.68 (m, 1 H) , 2.47 (s, 3H) , 2.29 (br. s, 3 H) , 2.19 (br. s, 1H) .
Ejemplo 747(6): [4- (4-metil-2- ( (6S) -2- [5-metil-2-( 1H-tetrazol- 1- il) fenil] -4 -oxo-4 , 6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 481.
LC/MS tR 3.03 minutos; MS (ES+) m/z 568 (M+H) b .
El análisis de NMR mostró una relación 3:2 de tautómeros .
Tautómero mayor: ?? NMR (500 MHz DMSO-d6) d 12.00 (s, 1H) , 9.70 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 7.70 (br. s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.59-7.35 (m, 5 H) , 6.1 (s, 1H) , 5.55 (dd, 1 H) , 4.21-4.17 (m, 2 H) , 3.58-3.54 (m, 2 H) , 3.28 (s, 3H) , 3.26-3.13 (m, 1 H) , 2.81-2.70 (m, 1 H) , 2.58-2.48 (m, 1 H) , 2.47 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.26-2.17 (m, 1 H) .
Tautómero menor: XH NMR (500 MHz DMS0-d6) d 12.20 (s, 1H) , 9.82 (br. s, 1H) , 9.71 (s, 1 H) , 7.72 (br. s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.59-7.35 (m, 5 H) , 6.18 (s, 1H) , 5.56 (dd, 1 H) , 4.24-4.20 (m, 2 H) , 3.60-3.56 (m, 2 H) , 3.29 (s, 3H) , 3.26-3.13 (m, 1 H) , 2.81-2.70 (m, 1 H) , 2.58-2.48 (m, 1 H) , 2.48 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.19-2.11 (m, 1 H) .
Ejemplo 747(7): ( (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2- [5-metil-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-4 (6H) -ona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
LC/MS tR 2.54 minutos; MS (ES+) m/z 453 (M+H) b H NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.40 (s, 1H) , 8.25-8.15 (br. s, 1H) , 7.80-7.70 (br. s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.55 (s, 2 H) , 7.30-7.20 (br. s, 1H) , 6.58 (d, 1 H) , 6.32 (s, 1H) , 5.70 (m, 1 H) , 3.35 (m, 1 H) , 2.92-2.85 (m, 1 H) , 2.70-2.60 (m, 1 H) , 2.52 (s, 3H) , 2.43-2.30 (br. s, 1H) .
Ejemplo 747(8): ácido fórmico - (6S)-6-{5-6-(metilamino) -3-piridinil) -lH-imidazol-2-il} -2- [5-metil-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -7, 8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4(6H)-ona (1:1) En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 551.
LC/MS tR 2.51 minutos; MS (ES+) m z 467 (M+H) b .
H NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.40 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.87 (d, 1 H) , 7.67 (s, 1H) , 7.56 (m, 2 H) , 7.28 (s, 1H) , 6.70 (d, 1 H) , 6.34 (s, 1H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.30-3.23 (m, 1 H) , 3.01-2.85 (m, 1 H) , 2.93 (s, 3H) , 2.67 (dt 1 H) , 2.53 (s, 3H) , 2.38 (td 1 H) .
Ejemplo 747(9): ( (6S) -6- [5 - ( 6-amino-2 -cloro-3 -piridinil) -lH-imidazol-2-il] -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il ) fenil] -7 , 8-dihidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-4 ( 6H) -ona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209.
LC/MS tR 2.20 minutos; MS (ES+) m/z 487 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.41 (s, 1H) , 7.91 (br. s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.57 (app. s 2 H) , 7.39 (br. s, 1H) , 6.57 (d, 1 H) , 6.36 (s, 1H) , 5.76 (ddd, 1 H) , 3.36-3.26 (obs. m, 1 H) , 2.91 (ddd, 1 H) , 2.67 (qd, 1 H) , 2.54 (s, 3H) , 2.48-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 747 (10) : [6- (2- { (6S) -2- [5-metil-2- (1H-tetrazol-1- il) fenil] - -oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 712.
LC/ S tR 2.94 minutos; MS (ES+) m/z 511 (M+H) .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.40 (s, 1H) , 8.56 (br. s, 1H) , 7.94 (d, 1 H) , 7.76 (br. s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.55 (app. s 2 H) , 7.51 (br. s, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 5.75 (dd, 1 H) , 3.76 (s, 3H) , 3.36-3.25 (obs. m, 1 H) , 2.90 (ddd, 1 H) , 2.66 (qd, 1 H) , 2.52 (s, 3H) , 2.47-2.37 (m, 1 H) .
Ejemplo 747(11) : [6- (2- { (6S) -2- [5-metil-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 713.
LC/MS tR 2.88 minutos; MS (ES+) m/z 555 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.40 (s, 1H) , 8.57 (br. s, 1H) , 7.94 (d, 1 H) , 7.87-7.31 (m, 5 H) , 6.35 (s, 1H) , 5.75 (d, 1 H) , 4.60 (br. s, 1H) , 4.34-4.23 (m, 2 H) , 3.71-3.61 (m, 2 H) , 3.43-3.37 (m, 3 H) , 3.28-3.36 (m, 1 H) , 2.91 (ddd, 1 H) , 2.72-2.61 (m, 1 H) , 2.53 (s, 3H) , 2.35-2.47 (m, 1 H) .
Ejemplo 748: [5- (2- { (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol- 1-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidinil-6-il}-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 747(7) (212 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método de Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (181 mg) .
LC/MS 2.87 minutos; MS (ES+) m/z 511 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.40 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.02 (d, 1 H) , 7.89 (d, 1 H) , 7.67 (s, 1H) , 7.56 (s, 2 H) , 7.40 (br. s, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 5.73 (dd, 1 H) , 3.77 (s, 3 H 3.25-3.38 (m, 1 H) , 2.91 (ddd, 1 H) , 2.67 (qd, 1 H) , 2.53 (s, 3H) , 2.35-2.46 (m, 1 H) .
Ejemplo 749: [5- (2- { (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 747(7) (212 mg) se trató con 2 -metoxie il ) cloroformiato siguiendo el método de Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (235 mg) .
LC/MS tR 2.98 minutos; MS (ES+) m/z 555 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.40 (s, 1H) , 8.56 (br. s, 1H) , 8.03 (d, 1 H) , 7.88 (d, 1 H) , 7.67 (s, 1H) , 7.56 (s, 2 H) , 7.41 (br. S, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 5.73 (dd, 1 H) , 4.62 (br. s, 1H) , 4.25-4.35 (m, 2 H) , 3.61-3.70 (m, 2 H) , 3.39 (s, 3H) , 3.32-3.35 (m, 1 H) , 2.91 (ddd, 1 H) , 2.67 (qd, 1 H) , 2.53 (s, 3H) , 2.35-2.46 (m, 1 H) .
Ejemplo 750(1) a Ejemplo 750(8) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en el Ejemplos 747(1), 747(2), 747(3), 747(4), 747(8), 747(11), 748 y 749 usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 750(1): [4- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] irimidin-6 - il }- 1H- imidazol-5- il) fenil] carbamato de metilo LC/MS tR 3.82 minutos; MS (ES+) m/z 544 (M+H) b.
*H NMR (500 MHz DMS0-d6) d 12.90 (br. s, 1H) , 9.80 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.60 (m, 3 H) , 7.52 (m, 3 H) , 5.75 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3H) , 3.20-3.05 (m, 1 H) , 2.8-2.7 (m, 1 H) , 2.62-2.50 (obs . m, 2 H) , 2.45 (s, 3H) .
Ejemplo 750(2): [4- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-metil-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo LC/MS tR 3.82 minutos; MS (ES+) m/z 588 (M+H) b. 2H NMR (500 MHz D SO-d6) d 12.91 (br. s, 1H) , 9.91 (br. s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.66-7.58 (m, 3 H) , 7.58-7.52 (m, 3 H) , 6.21 (s, 1H) , 5.57 (dd, 1 H) , 4.22 (dd, 2 H) , 3.58 (dd, 2 H) , 3.29 (s, 3H) , 3.18-3.06 (m, 1 H) , 2.77 (ddd, 1 H) , 2.63-2.53 (m, 1 H) , 2.48 (s, 3H) , 2.21-2.12 (m, 1 H) .
Ejemplo 750(3): [4- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-metil-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2^ etoxietilo LC/MS tR 4.00 minutos; MS (ES+) m/z 602 (M+H) b.
¾ NMR (500 MHz metanol-dj d 9.40 (s, 1H) , 7.68 (a, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.62 (s, 1 H) , 7.57-7.48 (m, 3 H) , 6.35 (s, 1H) , 5.66 (dd, 1 H) , 4.36-4.17 (m, 2 H) , 3.78-3.63 (m, 2 H) , 3.57 (q, 2 H) , 3.29-3.22 (m, 1 H) , 2.90 (ddd, 1 H) , 2.75-2.60 (m, 2 H) , 2.53 (s, 3H) , 2.40-2.24 (m, 1 H) , 1.21 (t, 3 H) .
Ejemplo 750(4): [4 - (4 -cloro-2 - ( (6S) -2 - [5 -metil-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-metoxipropilo LC/MS tR 3.95 minutos; MS (ES+) m/z 602 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.40 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.62 (d, 2 H) , 7.59-7.43 (m, 4 H) , 6.35 (s, 1H) , 5.66 (dd, 1 H) , 4.28-4.16 (m, 2 H) , 3.53 (t, 2 H) , 3.35 (s, 3H) , 3.30-3.22 (m, 1 H) , 2.90 (ddd, 1 H) , 2.67 (qd, 1 H) , 2.53 (s, 3H) , 2.41-2.28 (m, 1 ?) , 1.95 (quíntete, 2 ?) .
Ejemplo 750(5): ácido fórmico - (6S) -6- {4-cloro-5-[6- (metilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il} -2- [5-metil-2-(1H-tetrazol-l-il) fenil] -7 , 8-dihidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-4(6H)-ona (1:1) LC/MS tR 2.75 minutos; MS (ES+) m/z 501 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz DMS0-d6) d 12.81 (br. s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.29 (d, 1 H) , 8.16 (s, 2 H) , 7.72 (s, 1H) , 7.64 (dd, 1 H) , 7.62 (d, 1 H) , 7.58-7.52 (m, 1 H) , 6.72-6.78 (m, 1 H) , 6.53 (d, 1 H), 6.20 (s, 1H) , 5.55 (dd, 1 H) , 3.12 (td 1 H) , 2.83-2.71 (m, 4 H) , 2.62-2.52 (m, 1 H) , 2.48 (s, 3H) , 2.16 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 750(6): [6- (4 -cloro-2- { (6S) -2 - [5-metil-2 -(lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [12-a] piripiridinil] carbamato de 2-metoxietilo LC/MS tR 3.76 minutos; MS (ES+) m/z 589 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz DMS0-d6) S 13.08 (br. s, 1H) , 10.11 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.00-7.93 (m, 1 H) , 7.93-7.87 (m, 1 H) , 7.73 (s, 1H) , 7.62 (d, 1 H) , 7.55 (d, 1 H) , 6.19 (s, 1H) , 5.64 (dd, 1 H) , 4.27-4.19 (m, 2 H) , 3.66-3.51 (m, 2 H) , 3.29 (s, 3H) , 3.07 (td 1 H) , 2.77 (ddd, 1 H) , 2.61-2.52 (m, 1 H) , 2.48 (s, 3H) , 2.16-2.07 (m, 1 H) .
Ejemplo 750(7): [5- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-metil-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a]pirimidin-6-il}-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo LC/MS tR 3.63 minutos; MS (ES"") m/z 545 (M+H) ?? NMR (500 ??? metanol-d4) d 9.42 (s, 1H) , 8.60 (d, 1 H) , 8.04-8.10 (m, 1 H) , 7.98-8.03 (m, 1 H) , 7.70 (s, 1H) , 7.55-7.60 (m, 2 H) , 6.37 (s, 1H) , 5.69 (dd, 1 H) , 3.80 (s, 3H) , 3.35 (d, 1 H) , 2.92 (ddd, 1 H) , 2.69 (qd, 1 H) , 2.55 (s, 3H) , 2.32-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 750(8): [5- (4-cloro-2-( (6S) -2- [5-metil-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6 - il } -lH-imidazol-5-il) 2-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo LC/MS tR 3.66 minutos; MS (ES+) m/z 589 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.40 (s, 1H) , 8.58 (d, 1 H) , 8.02-8.11 (m, 1 H) , 7.92-8.03 (m, 1 H) , 7.68 (s, 1H) , 7.50-7.62 (m, 2 H) , 6.35 (s, 1H) , 5.67 (dd, 1 H) , 4.23-4.41 (m, 2 H) , 3.60-3.75 (m, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 3.36 (br. s, 1H)„ 2.90 (ddd, 1 H) , 2.68 (qd, 1 H) , 2.53 (s, 3H) , 2.35 (qd, 1 H) .
Ejemplo 751: [6- (4-cloro-2- ( (6S) -2- [5-metil-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 78-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 747(10) (106 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (20 mg) .
LC/MS tR 3.78 minutos; MS (ES+) m/z 545 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz DMSO-d6) d 13.08 (br. s, 1H) , 10.00 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 7.96 (dd, 1 H) , 7.90 (d, 1 H) , 7.73 (S, 1H) , 7.61 (d, 1 H) , 7.55 (dd, 1 H) , 6.19 (s, 1H) , 5.64 (dd, 1 H) , 3.70 (s, 3H) , 3.07 (td 1 H) , 2.76 (ddd, 1 H) , 2.60-2.52 (obs. m, 1 H) , 2.48 (3H s) 2.16-2.07 (m, 1 H) .
Ejemplo 752: (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -7, 8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona La misma operación que en el Ejemplo 228 ? Ejemplo 338 ? Ejemplo 55 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 747(7) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.70 minutos; MS (ES+) m/z 487 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.40 (s, 1H) , 8.21 (d, 1 H) , 7.76 (dd, 1 H) , 7.67 (s, 1H) , 7.59-7.51 (m, 2 H) , 6.65 (di H) , 6.34 (s, 1H) , 5.64 (dd, 1 H) , 3.30-3.22 (m, 1 H) , 2.89 (ddd, 1 H) , 2.71-2.60 (m, 3 H) , 2.53 (s, 3H) , 2.33 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 753: ( 3S) -7 - (2 -azido-5-clorofenil } -5-oxo-1 , 2 , 3 , 5-tetrahidroindolizin-3 -carboxilato de etilo A una solución enfriada (0°C) de acetonitrilo (100 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 7 (8.95 g) se agregó secuencialmente azidotrimetilsilano (4.24 mL) y nitrito de tere-butilo (4.84 mL) y la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (10% a 75% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (7.0 g) .
LC/MS tR 2.10 minutos; MS (ES+) m/z 359 (M+H) a .
Ejemplo 754 : (3S) -7 - { 5-cloro-2- [4- (tributilestanil) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] fenil] -5-0X0-1,2, 3,5-tetrahidroindolizin-3 -carboxilato de etilo A una solución de tolueno (50 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 753 (5.0 g) se agregó tributil (etinil) estanano (6.1 mL) y la mezcla se agitó a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (5% a 75% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (6.42 g) . LC/MS tR 2.95 minutos; MS (ES+) m/z 671, 673, y 675 (M+H) a .
Ejemplo 755: ( 3S) -7 - [5-cloro-2- [4 -cloro-1H- 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-carboxilato de etilo A una solución enfriada (0°C) THF (540 mL) de cloruro de cobre (II) (1.51 g) se agregó una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 754 (3.4 g) en THF (36 mL) por goteo durante 15 minutos. La mezcla se agitó a 0°C por unos 15 minutos adicionales después se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo se lavó con hexano y la capa de acetonitrilo se concentró. El residuo se suspendió en agua y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (50 a 100% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.12 g) .
LC/MS tR 1.92 minutos; MS (ES+) m/z 441 y 443 (M+Na) , 419 y 421 (M+H) a' Ejemplo 756: ácido (3S) - 7- [5-cloro-2 - (4 -cloro-1H- 1,2, 3-triazol-l- il) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3 -carboxílico El compuesto preparado en el Ejemplo 755 (0.90 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (0.81 g) .
LC/MS tR 1.67 minutos; MS (ES+) m/z 391, y 393 (M+H) a.
Ejemplo 757(1) a Ejemplo 757(9) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon usando las alfa- bromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 756 en el proceso del Ejemplo 51 ? Ejemplo 52.
Ejemplo 757(1) : [4 - ( 2 - { ( 3S) - 7 - [5 -cloro- 2 - (4 -cloro-1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) fenil } - 5 -oxo- 1 , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324.
LC/MS tR 3.38 minutos; MS (ES+) m/z 606, y 608 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.30 (s, 1H) , 7.73-7.69 (m, 2 H) , 7.65 (d, 1 H) , 7.59 (app. br. s, 2 H) , 7.45 (app. br. s, 2 H) , 7.35-7.12 (ra, 1 H) , 6.16 (s, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 5.81 (d, 1 H) , 4.31-4.26 (m, 2 H) , 3.69-3.63 (m, 2 H) , 3.52-3.45 (m, 1 H) , 3.41 (s, 3H) , 3.14 (ddd, 1 H) , 2.66 (qd5 1 H) , 2.51 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 757(2) : (3S) -3- [5- (6 -amino-3 -piridinil ) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro- 2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
LC/MS tR 2.92 minutos; MS (ES+) m/z 505, y 507 (M+H), 253 y 254 [(M+2H)/2]b.
U NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.30 (s, 1H) , 8.22 (d, 1 H) , 7.78 (dd, 1 H) , 7.74-7.68 (m, 2 H) , 7.65 (d, 1 H) , 7.22 (br. s, 1H) , 6.64 (d, 1 H) , 6.16 (s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.48 (td 1 H) , 3.14 (ddd, 1 H) , 2.66 (qd, 1 H) , 2.53-2.45 (m, 1 H) .
Ejemplo 757(3) : (3S ) - 7- [5 -cloro-2 - (4 -cloro- 1H- 1,2, 3-triazol-l-il) fenil] -3-5- [6- (metilamino) -3 -piridinil] -lH-imidazol-2-il} -1, 2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 551.
LC/MS tR 2.98 minutos; MS (ES+) m/z 519 y 521 (M+H) , 260 y 261 [ (M+2H) /2]b.
K NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.28 (s, 1H) , 8.25 (br. s, 1H) , 7.73 (br. s, 1H) , 7.72-7.67 (m, 2 H) , 7.63 (d, 1 H) , 7.17 (br. s, 1H) , 6.54 (d, 1H) 6.14 (s, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 5.78 (dd, 1H) 3.47 (td 1 H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.88 (s, 3H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.49 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 757 (4) : (3S) -3-5- ( 6 -amino-2 - fluoro- 3 -piridinil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (4 -cloro- 1H- 1 , 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215.
LC/MS tR 3.22 minutos; MS (ES+) m/z 523 y 525 (M+H) b .
NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.28 (s, 1H) , 8.04 (app. br. s, 1 H) , 7.72-7.67 (m, 2 H) , 7.64 (d, 1 H) , 7.18 (br. s, 1H) , 644 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 5.84-5.76 (m, 1 H) , 3.52-3.40 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.55-2.46 (m, 1 H) Ejemplo 757 (5) : (3S) -3- [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) - 1H- imidazol - 2 - il] -7- [5 -cloro- 2- ( 4 -cloro- 1H- 1 , 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209.
LC/MS tR 3.23 minutos; MS (ES+) m/z 539, 541 y 543 (M+H) , 270 271 y 272 [(M+2H)/2]b.
XH NMR (500 MHz metanol-dj d 8.27 (s, 1H) , 7.88 (app. br. s, 1 H) , 7.72-7.65 (m, 2 H) , 7.62 (d, 1 H) , 7.38 (br. s, 1H) , 6.53 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 5.80 (d, 1 H) , 3.54-3.39 (m, 1 H) , 3.11 (dd, 1 H) , 2.68-2.56 (m, 1 H) , 2.55-2.47 (m, 1 H) .
Ejemplo 757(6) : [6- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (4-cloro-1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H- imidazol -5 -il) -3 -piridinil] carbamato de metilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 712.
LC/MS tR 3.31 minutos; MS (ES+) m/z 585 y 587 (M+Na) , 563 y 565 (M+H) , 282 y 283 [(M+2H)/2]b H NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.56 (app. br. s, 1 H) , 8.28 (s, 1H) , 7.94 (d, 1 H) , 7.81 (app. br . s, 1 H) , 1.12-1.SI (m, 2 H) , 7.66-7.61 (m, 1 H) , 7.54 (br. s, 1H) , 6.14 (app. s 2 H) , 5.82 (app. br. s, 1 H) , 3.77 (s, 3H) , 3.49 (app. br. s, 1 H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.54 (app . br . s , 1 H) .
Ejemplo 757 (7): ácido fórmico - [6- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-3 -indolizinil ) -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2 -metoximetilo (1:1) En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 713. En la etapa que corresponde al Ejemplo 52 en el proceso, se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el producto del título como la sal de ácido fórmico.
LC/MS tR 3.27 minutos; MS (ES+) m/z 607 y 609 (M+H) , 304 y 305 [ (M+2H) /2]b.
El análisis de NMR mostró una relación 2:1 de tautómeros .
Tautómero mayor: 1H NMR (500 MHz DMS0-d6) d 12.21 (br. s, 1H) , 9.90 (br. s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.52 (br. s, 1H) , 8.23 (br. s, 0.5 H) , 7.90-7.82 (m, 1 H) , 7.79-7.71 (m, 3 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.48 (br. s, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.96 (br. s, 1H) , 5.64 (d, 1 H) , 4.24-4.19 (m, 2 H) , 3.59-3.54 (m, 2 H) , 3.42-3.34 (obs. m, 1 H) , 3.28 (s, 3H) , 3.06-2.95 (m, 1 H) , 2.55-2.50 (obs. m, 1 H) , 2.37-2.29 (m, 1 H) .
Tautómero menor: XH NMR (500 MHz DMS0-d6) d 12.50 (br. s, 1H) , 10.00 (br. s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.63 (br. s, 1H) , 8.23 (br. s, 0.5 H) , 7.90-7.82 (m, 1 H) , 7.79-7.71 (m, 3 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.33 (br. s, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.95 (br. s, 1H) , 5.71 (app. br. s, 1 H) , 4.24-4.19 (m, 2 H) , 3.59-3.54 (m, 2 H) , 3.42-3.34 (obs . m, 1 H) , 3.28 (£3, 3H) , 3.06-2.95 (m, 1 H) , 2.55-2.50 (obs. m, 1 H) , 2.31-2.21 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 757(8): 6 - (2 -3S) -7- [5-cloro-2 - (4 -cloro-1H-1,2, 3-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -34-dihidro-2 (1H) -quinolinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó 6- (bromoacetil) -34-dihidroquinolin-2 (1H) -ona .
LC/MS tR 3.16 minutos; MS (ES+) m/z 558 y 560 (M+H) b .
K NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.29 (s, 1H) , 7.72-7.67 (m, 2 H) , 7.66-7.60 (m, 1 H) , 7.50 (br. s, 1H) , 7.46 (d, 1 H) , 7.24 (br. s, 1H) , 6.86 (d, 1 H) , 6.15 (s, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.47 (td 1 H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.98 (t, 2 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.58 (t, 2 H) , 2.54-2.43 (m, 1 H) .
Ejemplo 757(9): ácido fórmico - 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il ) benzamida (1:1) En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso el compuesto preparado en el Ejemplo 119 se usó. En la etapa que corresponde al Ejemplo 52 en el proceso, se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el producto del título como la sal de ácido fórmico.
LC/MS tR 3.12 minutos; MS (ES+) m/z 532 y 534 (M+H) b . 2H NMR (500 MHz DMS0-d6) d 12.26 (br. s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.22 (br. s, 1H) , 7.93 (br. s, 1H) , 7.84 (d, 2 H) , 7.79-7.67 (m, 5 H) , 7.62 (br. s, 1H) , 7.28 (br. s, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.64 (d, 1 H) , 3.42-3.34 (obs. m, 1 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.58-2.50 (obs. m, 1 H) , 2.32 (app. br . s, 1 H) .
Ejemplo 758: [5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2-4-cloro-lH-1,2, 3-triazol-l-il] fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 757(2) (50 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método de Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (27 mg) .
LC/MS tR 3.42 minutos; MS (ES+) m/z 563 y 565 (M+H), 282 y 283 [ (M+2H) /2]b.
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.56 (app. br. s, 1 H) , 8.28 (s, 1H) , 8.07-7.97 (m, 1 H) , 7.93-7.83 (m, 1 H) , 7.73-7.67 (m, 2 H) , 7.66-7.62 (m, 1 H) , 7.41 (br. s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.77 (s, 3H) , 3.48 (td 1 H) , 3.14 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.51 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 759: [5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (4-cloro-lH- 1,2, 3-triazol-l) -fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) - 2 -piridiniricarbamato de 2-metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 757(2) (50 mg) se trató con cloroformiato de 2-metoxietilo siguiendo el método de Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (30.7 mg) .
LC/MS tR 3.47 minutos; MS (ES+) m/z 607 y 609 (M+H) , 304 y 305 [ (M+2H) /2]b.
H NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.57 (app. br. s, 1 H) , 8.28 (s, 1H) , 8.09-7.98 (m, 1 H) , 7.92-7.82 (m, 1 H) , 7.72-7.67 (m, 2 H) , 7.66-7.61 (m, 1 H) , 7.42 (br. s, 1H) , 6.13 (app. s 2 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 4.34-4.27 (m, 2 H) , 3.69-3.63 (m, 2 H) , 3.49 (td 1 H) , 3.39 (s, 3H) , 3.14 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.52 (app. br . s, 1 H) .
Ejemplo 760(1) a Ejemplo 760(3) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en el Ejemplos 757(2), 757(3), y 757(6) usando el método como se detalla en el Ejemplo 44.
Ejemplo 76(1): (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- [4-cloro-lH-l, 2 ,3-triazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona LC/MS tR 3.18 minutos; MS (ES+) m/z 539, 541, y 543 (M+H) , 270, 271, y 272 [(M+2H)/2]b.
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.28 (s, 1 H) 8.21 (d, 1 H) 7.76 (dd, 1 H) , 7.72-7.67 (m, 2 H) , 7.63 (d, 1 H) , 6.65 (d, 1 H) , 6.15 (s, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 5.71 (dd, 1 H) , 3.47 (td 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.44-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 760(2): (3S) -7- [5-cloro-2- {4-cloro-lH-1,2, 3-triazol-l-il) fenil] -3- (4-cloro-5- [6- (metílamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il } -1 , 2 , 3 -dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 3.18 minutos; MS (ES+) m/z 553, 555 y 557 (M+H), 277, 278 y 279 [(M+2H)/2]b.
H NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.28 (s, 1H) , 8.27 (d, 1 H) , 7.74 (dd, 1 H) , 7.72-7.67 (m, 2 H) , 7.63 (d, 1 H) , 6.59 (d, 1 H) , 6.15 (s, 1H) , 6. 2 (s, 1H) , 5.71 (dd, 1H) , 3.47 (td 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.90 (s, 3H) , 2.65 (qd, 1 H) , 2.44-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 760(3): [6- [4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2-(4-cloro-lH-l , 2, 3-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil ) -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo LC/MS tR 4.27 minutos; MS (ES+) m/z 597, 599 y 601 (M+H) , 299, 300 y 301 [ (M+2H) /2] b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.64 (d, 1 H) , 8.28 (s, 1H) , 8.01-7.92 (m, 2 H) , 7.72-7.67 (m, 2 H) , 7.63 (d, 1 H) , 6.15 (app. s 2 H) , 5.81 (dd, 1 H) , 3.77 (s, 3H) , 3.44 (td 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.63 (qd, 1 H) , 2.50-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 761: ácido fórmico - [6- (4-cloro-2- { (3S) -7-[5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3 -triazol- 1- il ) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo (1:1) El compuesto preparado en el Ejemplo 757(7) (54 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas (4 mg) .
LC/MS tR 4.33 minutos; MS (ES+) m/z 641, 643 y 645 (M+H), 321, 322 y 323 [(M+2H)/2] . XH NMR (500 MHz DMS0-d6) d 12.98 (br. s, 1H) , 10.12 (br. s, 1H) , 8.75 (app. br. s, 1 H) , 8.72 (s, 1H) , 8.51 (s, 0.5 H) , 7.97 (d, 1 H) , 7.90 (d, 1 H) , 7.81-7.76 (m, 2 H) , 7.74 (d, 1 H) , 6.01 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.69 (dd, 1 H) , 4.27-4.22 (m, 2 H) , 3.62-3.56 (m, 2 H) , 3.30 (s, 3H) , 3.25 (td 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.54-2.45 (obs. m, 1 H) , 2.25-2.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 762: ácido (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-1, 2, 3-triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4H, 6H, 7H, H8-pirrólo [1,2-a] pirimidin-6-carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 753 ? Ejemplo 754 ? Ejemplo 755 ? Ejemplo 8 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 334 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.59 minutos; MS (ES+) m/z 392 y 394 (M+H) a .
Ejemplo 763(1) a Ejemplo 763(9) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon usando las alfa-bromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 762 en el proceso del Ejemplo 51 ? Ejemplo 52.
Ejemplo 763(1): [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-1H-1,2, 3-triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il } -1H- imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó [4 -bromoacetil) -fenil] carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc . 119(10) 2453 (1997)].
LC/MS tR 3.24 minutos; MS (ES+) m/z 563 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.36 (s, 1H) , 7.88 (d, 1 H) , 7.72 (dd, 1 H) , 7.64 (d, 1 H) , 7.61-7.51 (m, 2 H) , 7.50-7.37 (m, 2 H) , 7.26 (br. s, 1H) , 6.16 (s, 1H) , 5.74 (dd, 1 H) , 3.73 (s, 3H) , 3.39 (td 1 H) , 3.01 (ddd, 1 H) , 2.69 (qd, 1 H) , 2.51-2.35 (m, 1 H) .
Ejemplo 763(2): [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il) -lH-imidazol-5-il ) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324.
LC/MS tR 3.29 minutos; MS (ES+) m/z 607 (M+H) b . 1H NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.38 (s, 1H) , 7.89 (d, 1 H) , 7.73 (dd, 1 H) , 7.65 (d, 1 H) , 7.63-7.53 (m, 2 H) , 7.49-7.39 (m, 2 H) , 7.29 (br. s, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 5.75 (dd, 1 H) , 4.30-4.21 (m, 2 H) , 3.70-3.61 (m, 2 H) , 3.48-3.35 (m, 4 H) , 3.02 (ddd, 1 H) , 2.71 (qd, 1 H) , 2.51-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 763(3): [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il) -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78.
LC/MS tR 3.19 minutos; MS (ES+) m/z 577 (M+H) b. a? NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.38 (s, 1H) , 7.89 (d, 1 H) , 7.73 (dd, 1 H) , 7.65 (d, 1 H) , 7.55-7.39 (m, 4 H) , 6.16 (s, 1H) , 5.69 (dd, 1 H) , 3.78-3.71 (s, 3H) , 3.47-3.35 (m, 1 H) , 3.01 (ddd, 1 H) , 2.69 (qd, 1 H) , 2.46-2.20 (m, 4 H) .
Ejemplo 763(4): [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- [4-cloro-1H-1, 2, 3-triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il } -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoximetilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 5 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 481.
LC/MS tR 3.20 minutos; MS (ES+) m/z 621 (M+H) b.
*H NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.39 (s, 1 H) , 7.90 (d, 1 H) , 7.74 (dd, 1 H) , 7.66 (d, 1 H) , 7.58-7.36 (m, 4 H) , 6.17 (s, 1H) , 5.71 (dd, 1 H) , 4.35-4.23 (m, 2 H) , 3.72-3.61 (m, 2 H) , 3.49-3.36 (m, 4 H) , 3.02 (ddd, 1 H) , 2.80-2.60 (m, 1 H) , 2.52-2.23 (m, 4 H) .
Ejemplo 763(5): (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -2- [5 -cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -7, 8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin- (6H) -ona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
LC/MS tR 2.86 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d d 8.27 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.79 (d, 1 H) , 7.70-7.60 (m, 2 H) , 7.55 (d, 1 H) , 7.12 (br. s, 1H) , 6.52 (d, 1 H) , 6.06 (s, 1H) , 5.63 (dd, 1 H) , 3.29 (td 1 H) , 2.92 (ddd, 1 H) , 2.65-2.53 (m, 1 H) , 2.36-2.26 (m, 1 H) .
Ejemplo 763(6): ácido fórmico - (6S) -2- [5-cloro-2-(4-cloro-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) fenil] -6 -{5- [6- (metilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2 -il } -7 , 8-dihidropirrolo [1,2-a] irimidin-4 (6H) -ona (1:1) En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 551. En la etapa que corresponde al Ejemplo 52 en el proceso, se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el producto del título como la sal de ácido fórmico.
LC/MS tR 2.81 minutos; MS (ES+) m/z 520 (M+H) b.
?? NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.38 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.94-7.87 (m, 2 H 7.73 (dd, 1 H) , 7.65 (d, 1 H) , 7.31 (s, 1H) , 6.73 (d, 1 H) , 6.17 (s, 1H) , 5.74 (dd, 1 H) , 3.46-3.35 (m, 1 H) , 3.03 (ddd, 1 H) , 2.94 (s, 3H) , 2.77-2.64 (m, 1 H) , 2.48-2.33 (m, 1 H) .
Ejemplo 763(7): ácido fórmico - [6- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l , 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7,8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] irimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de metilo (1:1) En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 712. En la etapa que corresponde al Ejemplo 52 en el proceso, se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el producto del título como la sal de ácido fórmico.
LC/MS tR 3.16 minutos; MS (ES+) m/z 564 (M+H) .
H NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.58-8.53 (ra, 1 H) , 8.36 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.96-7.90 (m, 1 H) , 7.88 (d, 1 H) , 7.78-7.68 (m, 2 H) , 7.66-7.61 (m, 1 H) , 7.51 (s, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.76 (s, 3H) , 3.41 (td 1 H) , 3.01 (ddd, 1 H) , 2.70 (qd, 1 H) , 2.45 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 763(8): [6- (2- ( (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-1H-1,2, 3-triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-6- il } -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 713.
LC/MS tR 3.1 minutos; MS (ES+) m/z 608 (M+H) b .
H NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.58 (app. br. s, 1 H) , 8.39 (s, 1H) , 7.96 (d, 1 H) , 7.90 (d, 1 H) , 7.82-7.72 (m, 2 H) , 7.67 (d, 1 H) , 7.53 (br. s, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 5.79 (dd, 1 H) , 4.33-4.29 (m, 2 H) , 3.69-3.65 (m, 2 H) , 3.48-3.38 (m, 4 H) , 3.04 (ddd, 1 H) , 277-2.67 (m, 1 H) , 2.51-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 763(9): ácido fórmico - 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-12-triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il)benzamida (1:1) En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso el compuesto preparado en el Ejemplo 119 se usó. En la etapa que corresponde al Ejemplo 52 en el proceso, se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el producto del título como la sal de ácido fórmico.
LC/MS tR 3.09 minutos; MS (ES+) m/z 533 y 535 (M+H)b.
? N R (500 MHz metanol-d4) d 8.37 (s, 1H) , 8.35 (br. s, 1H) , 7.92-7.83 (m, 3 H) , 7.77 (d, 2 H) , 7.72 (dd, 1 H) , 7.64 (d, 1 H) , 7.49 (s, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.41 (td 1 H) , 3.03 (ddd, 1 H) , 2.71 (qd, 1 H) , 2.49-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 764: [5 - (2 - { (6S) -2 - [5-cloro-2 - (4 -cloro- 1H-1,2, 3-triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6- il } -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 763(5) (175 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método de Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (162 mg) .
LC/MS tR 3.33 minutos; MS (ES+) m/z 565 ( +H)b.
XH NM (500 MHz metanol-d4) d 8.58 (br. s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.04 (d, 1 H) , 7.93-7.88 (ra, 2 H) , 7.75 (dd, 1 H) , 7.69-7.64 (m, 1 H) , 7.44 (br. s, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.79 (s, 3H) , 3.48-3.38 (m, 1 H) , 3.05 (ddd, 1 H) , 2.79-2.68 (m, 1 H) , 2.51-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 765: [5- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-1,2, 3-triazol-l-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7,8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 763(5) (175 mg) se trató con cloroformiato de 2 -metoxietilo siguiendo el método de Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (116 mg) .
LC/MS tR 3.38 minutos; MS (ES+) m/z 608 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.58 (br. s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.04 (d, 1 H) , 7.94-7.88 (m, 2 H) , 7.75 (dd, 1 H) , 7.69-7.65 (m, 1 H) , 7.44 (br. s, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 5.77 (dd, 1 H) , 4.34-4.31 (m, 2 H) , 3.69-3.67 (m, 2 H) , 3.48-3.38 (m, 4 H) , 3.05 (ddd, 1 H) , 2.73 (qd, 1 H) , 2.46 (m, 1 H) .
Ejemplo 766(1) a Ejemplo 766(7): Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en el Ejemplos 763(1), 763(2), 763(6), 763(7), 763(8), 764 y 765 usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 766 (1): [4- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -4-oxo- ,6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo LC/MS tR 4.22 minutos; MS (ES+) m/z 597 (M+H) b.
XH NMR (500 Hz DMS0-d6) d 12.91 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 7.96 (d, 1 H) , 7.85-7.80 (m, 1 H) , 7.77-7.74 (m, 1 H) , 7.62-7.58 (m, 2 H) , 7.57-7.52 (m, 2 H) , 6.15 (s, 1H) , 5.58 (dd, 1 H) , 3.68 (s, 3H) , 3.24-3.15 (m, 1 H) , 2.86 (ddd, 1 H) , 2.66-2.57 (m, 1 H) , 2.23-2.15 (m, 1 H) .
Ejemplo 766(2): [4- (4-cloro-2- ( (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo LC/MS tR 4.22 minutos; MS (ES+) m/z 641 (M+H) b .
XK NMR (500 MHz metanol-d d 8.39 (s, 1H) , 7.91 (d, 1 H) , 7.75 (dd, 1 H) , 7.69-7.63 (m, 3 H 7.55 (d, 2 H) , 6.20 (s, 1H) , 5.70 (dd, 1 H) , 4.32-4.28 (m, 2 H) , 3.69-3.66 (m, 2 H) , 3.45-3.37 (m, 4 H) , 3.03 (ddd, 1 H) , 2.72 (qd, 1H) 2.39 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 766(3): (6S) -2- [5-cloro-2 - (4 -cloro-1H-1,2, 3-triazol-l-il ) fenil] -6 - { -cloro-5 - [6 - (metilamino) -3 -piridinil] - 1H- imidazol-2 -il } - 7 , 8-dihidropirrolo [1,2-a] irimidin-4 (6H) -ona LC/MS tR 3.05 minutos; MS (ES+) m/z 554 (M+H) b .
? NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.36 (s, 1H) , 8.26 (d, 1 H) , 7.89 (d, 1 H) , 7.77-7.69 (m, 2 H) , 7.65 (d, 1 H) , 6.59 (d, 1 H) , 6.17 (s, 1H) , 5.66 (dd, 1 H) , 3.37 (qd, 1 H) , 3.00 (ddd, 1 H) , 2.89 (s, 3H) , 2.69 (qd, 1 H) , 2.37 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 766(4): ácido fórmico - [6- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5 -cloro-2- (4 -cloro- 1H- 1 , 2 , 3 -triazol-1- il ) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidinil -6 -il } -lH-imidazol-S-il) -3 -piridinil] carbamato de metilo (1:1) La purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1 % de ácido fórmico acuoso) ] dio el producto del título como la sal de ácido fórmico.
LC/MS tR 4.19 minutos; MS (ES+) m/z 598 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.69 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.02-7.94 (m, 2 H) , 7.90 (d, 1 H) , 7.77-7.71 (m, 1 H) , 7.66 (d, 1 H) , 6.19 (s, 1H) , 5.75 (dd, 1 H) , 3.78 (s, 3H) , 3.41-3.34 (m, 1 H) , 3.01 (ddd, 1 H) , 2.75-2.65 (m, 1 H) , 2.44-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 766(5): 6- (4 -cloro-2 - { ( 6S) -2 - [5-cloro-2 - (4 -cloro- 1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 , 6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo LC/MS tR 4.17 minutos; MS (ES+) m/z 642 (M+H) b .
LH NMR (500 MHz DMSO-d6) d 13.11 (br. s, 1H) , 10.12 (br. s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.76 (d, 1 H) , 7.99-7.96 (m, 2 H) , 7.93-7.90 (m, 1 H) , 7.85-7.81 (m, 1 H) , 7.78-7.74 (m, 1 H) , 6.13 (s, 1H) , 5.67 (dd, 1 H) , 4.26-4.23 (m, 2 H) , 3.60-3.58 (m, 2 H) , 3.30 (s, 3H) , 3.21-3.13 (m, 1 H) , 2.90-2.82 (m, 1 H) , 2.61-2.55 (m, 1 H) , 2.19-2.12 (m, 1 H) .
Ejemplo 766 (6): [5- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (4-cloro-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo LC/MS tR 4.05 minutos; MS (ES+) m/z 598 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz DMS0-d6) d 13.11 (br. s, 1H) , 10.38 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.08-8.01 (m, 1 H) , 7.98-7.89 (m, 2 H) , 7.86-7.79 (m, 1 H) , 7.78-7.71 (m, 1 H) , 6.15 (s, 1H) , 5.59 (dd, 1 H) , 3.69 (s, 3H) , 3.21 (td 1 H) , 2.87 (ddd, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.30-2.12 (m, 1 H) .
Ejemplo 766 (7): [5- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-cloro-2-(4-cloro-lH-l, 2, 3-triazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7,8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) -2-piridinilj carbamato de 2-metoxietilo LC/MS tR 4.07 minutos; MS (ES+) m/z 642 (M+H)b.
XH NMR (500 MHz DMS0-d6) d 13.12 (br. s, 1H) , 10.39 (s, 1H) , 8.80-8.76 (s, 1H) , 8.60-8.54 (m, 1 H) , 8.07-8.01 (m, 1 H) , 7.98-7.89 (m, 2 H) , 7.86-7.80 (m, 1 H) , 7.78-7.72 (m, 1 H) , 6.18-6.12 (s, 1H) , 5.59 (dd, 1 H) , 4.30-4.17 (m, 2 H) , 3.62-3.53 (m, 2 H) , 3.30-3.27 (s, 3H) , 3.25-3.14 (m, 1 H) , 2.87 (ddd, 1 H) , 261 (qd, 1 H) , 2.27-2.13 (m, 1 H) .
Ejemplo 767: (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- [5 -cloro-2 -4 -cloro-lH- 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) fenil] -7 , 8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona El compuesto preparado en el Ejemplo 763(5) (160 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (60 mg) .
LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 541 (M+H)b.
? NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.39 (s, 1H) , 8.23 (d, 1 H) , 7.91 (d, 1 H) , 7.82-7.73 (m, 2 H) , 7.67 (d, 1 H) , 6.67 (dd, 1 H) , 6.20 (s, 1H) , 5.69 (dd, 1 H) , 3.45-3.36 (m, 1 H) , 3.03 (ddd, 1 H) , 2.75-2.67 (m, 1 H) , 2.44-2.35 (m, 1 H) .
Ejemplo 768: ácido (3S) -7- [2 - ( -cloro- 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) - 5-metilfenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidroindolizin-3 -carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 7 ? Ejemplo 753 ? Ejemplo 754 ? Ejemplo 755 ? Ejemplo 8 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 7 en la operación se usaron pinacol éster del ácido 2-amino-5 -metilfenilborónico y complejo de diclorometano de dicloruro de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (II) · LC/MS tR 1.63 minutos; MS (ES+) m/z 371 y 373 (M+H) a .
Ejemplo 769(1) a Ejemplo 769(5) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon usando las alfa-bromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 768 en el proceso del Ejemplo 51 ? Ejemplo 52.
Ejemplo 769(1): [4 - (2 - { (3S) -7- [2- (4 -cloro-1H- 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil) carbamato de metilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó [4 -bromoacetil ) -fenil] carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc . 119(10) 2453 (1997)].
LC/MS tR 3.19 minutos; MS (ES+) m/z 542 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz metanol-á ) d 8.23 (s, 1H) , 7.57 (d, 2 H) , 7.49-7.47 (m, 2 H) , 7.47-7.42 (m, 3 H) , 7.23 (s, 1H) , 6.13-6.10 (m, 2 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.74 (s, 3H) , 3.51-3.42 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.69-2.59 (m, 1 H) , 2.52-2.47 (m, 4 H) .
Ejemplo 769 (2) : [4 - (2 - { (3S) -7- [2 - (4 -cloro-lH- 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) -5-metilfenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5- tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324.
LC/MS tR 3.24 minutos; MS (ES+) m/z 586 ( +H)b.
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.23 (s, 1H) , 7.57 (br. s, 2 H) , 7.49-7.38 (m, 5 H) , 7.33-7.13 (m, 1 H) , 6.11 (s, 2 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 4.29-4.24 (m, 2 H) , 3.67-3.62 (m, 2 H) , 3.51-3.41 (m, 1 H) , 3.39 (s, 3H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.68-2.58 (m, 1 H) , 2.55-2.42 (m, 4 H) .
Ejemplo 769(3) : [4 - (2 - { (3S) -7- [2- (4 -cloro-lH- 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5 -tetrahidro-3 -indolizinil) -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78.
LC/MS tR 3.18 minutos; MS (ES+ ) m/z 556 (M+H) b .
?. NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.24 (s, 1H) , 7.51-7.44 (m, 5 H) , 7.44-7.40 (m, 2 H) , 6.12 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 5.74 (dd, 1 H) , 3.74 (s, 3H) , 3.51-3.42 (m, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.67-2.58 (m, 1 H) , 2.50 (s, 3H) , 2.49-2.42 (m, 1 H) , 2.31 (s, 3H) .
Ejemplo 769 (4): [4 - (2 - { (3S) -7- [2 - (4-cloro- 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 481.
LC/MS tR 3.19 minutos; MS (ES+) m/z 600 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.23 (s, 1H) , 7.52-7.38 (m, 7 H) , 6.14-6.08 (m, 2 H) , 5.77-5.71 (m, 1 H) , 4.29-4.25 (m, 2 H) , 3.67-3.62 (m, 2 H) , 3.52-3.42 (m, 1 H) , 3.39 (s, 3H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.65-2.57 (m, 1 H) , 2.50 (s, 3H) , 2.49-2.41 (m, 1 H) , 2.31 (br. s, 3 H) .
Ejemplo 769 (5): (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [2- (4-cloro-1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) -5-metilfenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
LC/MS tR 2.87 minutos; MS (ES+) m/z 485 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.23 (s, 1H) , 8.21 (br. s, 1H) , 7.75 (d, 1 H) , 7.50-7.48 (m, 2 H) , 7.46 (s, 1H) , 7.20 (br. s, 1H) , 6.61 (d, 1 H) , 6.12 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.52-341 (m, 1 H) , 3.18-3.08 (m, 1 H) , 2.69-2.59 (m, 1 H) , 2.50 (s, 3H) , 2.55-2.45 (m, 1 H) .
Ejemplo 770: [5- (2 - { (3S) -7- [2- (4 -cloro-lH- 1 , 2 , 3 -triazol-l-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil) -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 769(5) (140 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método de Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (84 mg) .
LC/MS tR 3.32 minutos; MS (ES+) m/z 543 (M+H) , 272 (?/2+?)ß.
XH NMR (500 Hz metanol-d4) d 8.55 (br. s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.87 (d, 1 H) , 7.46-7.49 (ra, 2 H) , 7.45 (br. s, 1H) , 7.39 (br. s, 1H) , 6.11 (s, 2 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.77 (s, 3H) , 3.41-3.53 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.46-2.55 (m, 4 H) .
Ejemplo 771: [5 - (2 - { (3S) -7- [2 - (4 -cloro-lH-1 , 2 , 3 -triazol-l-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tefrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 769(5) (140 mg) se trató con cloroformiato de 2 -metoxietilo siguiendo el método de Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (98 mg) .
LC/MS tR 3.32 minutos; MS (ES+) m/z 587 (M+H), 294 (?/2+?)ß.
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.57 (br. s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.03 (br. s, 1H) , 7.88 (d, 1 H) , 7.51-7.48 (m, 2 H) , 7.46 (s, 1H) , 7.42 (br. s, 1H) , 6.15-6.10 (m, 2 H) , 5.80 (dd, 1 H) , 4.34-4.29 (m, 2 H) , 3.69-3.65 (ttl, 2 H) , 3.53-3.44 (m, 1 H) , 3.40 (s, 3H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.70-2.60 (m, 1 H) , 2.51 (s, 3H) , 2.57-2.47 (m, 1 H) .
Ejemplo 772(1) a Ejemplo 772(2) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en el Ejemplos 769(1) y 769(2) usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 772(1): [4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [2 - {4-cloro-1H-1,2, 3-triazol-l-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo LC/MS tR 4.29 minutos; MS (ES+) m/z 576 (M+H) b .
*H NMR (500 MHz DMS0-d6) d 12.85 (br. s, 1H) , 9.80 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 7.63-7.59 (m, 2 H) , 7.57-7.52 (m, 3 H) , 7.52-7.46 (m, 2 H) , 5.98 (s, 1H) , 5.86 (s, 1H) , 5.57 (dd, 1 H) , 3.68 (s, 3H) , 3.31-3.25 (m, 1 H) , 3.04-2.96 (m, 1 H) , 2.57-2.53 (m, 1 H) , 2.45 (s, 3H) , 2.23-2.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 772(2): [4 - (4 -cloro-2 - { (3S) -7- [2 - (4 -cloro-1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l , 2,3,5-tetrahidro-3 - indolizinil ) -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato 2 -metoxietilo LC/MS tR 4.31 minutos; MS (ES+) m/z 620 (M+H) b .
?? NMR (500 ?? metanol-d4) d 8.23 (s, 1?) , 7.63 (d, 2 H) , 7.53 (d, 2 H) , 7.50-7.48 (m, 2 H) , 7.47 (s, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 5.73 (dd, 1 H) , 4.30-4.27 (m, 2 H) , 3.67-3.64 (ra, 2 H) , 3.51-3.42 (m, 1 H) , 3.40 (s, 3H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.69-2.60 (m, 1 H) , 2.51 (s, 3H) , 2.44-2.37 (m, 1 H) .
Ejemplo 773(1) a Ejemplo 773(3) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en el Ejemplos 769(5), 770 y 771 usando el método como se detalla en el Ejemplo 44.
Ejemplo 773(1): ( 3S) -3 - [5 - ( 6 -amino-3 -piridinil ) -4 -cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [2- (4-cloro-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il) -5-metilfenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona LC/ S tR 3.05 minutos; MS (ES+) m/z 519 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.23 (s, 1H) , 8.22 (d, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.50-7.48 (m, 2 H) , 7.47 (s, 1H) , 6.65 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 5.70 (dd, 1 H) , 3.51-3.42 (m, 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.69-2.59 (m, 1 H) , 2.51 (s, 3H) , 2.43-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 773(2) : [5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [2- (4-cloro-1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) - 5-metilfenil] -5-oxo-l, 2 , 3 5-tetrahidro-3-indolizinil] -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de metilo LC/MS tR 4.14 minutos; MS (ES+) m/z 577 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.58 (d, 1 H) , 8.23 (s, 1H) , 8.05-8.02 (m, 1 H) , 8.00-7.96 (m, 1 H) , 7.49-7.47 (m, 2 H) , 7.46 (s, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 5.73 (dd, 1 H) , 3.78 (s, 3H) , 3.52-3.43 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.70-2.61 (m, 1 H) , 2.50 (s, 3H) , 2.44-2.37 (m, 1 H) .
Ejemplo 773(3): [5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [2- (4-cloro-1H-1,2, 3-triazol-l-il) -5-metilfenil] -5-oxo-l,2, 3,5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5-il ) -2-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo LC/MS tR 4.15 minutos; MS (ES+) m/z 621 ( +H) , 311 (M/2+H) ß.
¾ NMR (500 MHz metanol-d4) d 8.58 (d, 1 H) , 8.23 (s, 1H) , 8.07-8.03 (m, 1 H) , 8.00-7.97 (m, 1 H) , 7.50-7.48 (m, 2 H) , 7.47 (s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 5.72 (dd, 1 H) , 4.34-4.30 (m, 2 H) , 3.69-3.65 (m, 2 H) , 3.52-3.43 (m, 1 H) , 3.40 (s, 3H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.70-2.61 (m, 1 H) , 2.51 (s, 3H) , 2.45-2.37 (m, 1 H) .
Ejemplo 774: ácido 2 - { 4 - [5-cloro-2 - (1H-1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-1-iljacético La misma operación que en el Ejemplo 6 ? Ejemplo 7 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 se condujo a partir de 2 - (4 -hidroxi -6-metil-2-oxo-12-dihidropiridin-l-il) acetato de metilo [J. Het . Chem. 27(5) 1401 (1 90)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.53 minutos; MS (ES) m/z 713 (2M+Na) , 691 (2M+H) , 368 (M+Na) , 346 (M+H) , 318 (M-N2+H)a.
Ejemplo 775: 1- { [5- (4-aminofenil) -lH-imidazol-2-il]metil}-4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2 (1H) -piridinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 74 se condujo el compuesto preparado en el Ejemplo 774 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó 2 -bromo-1- (4-nitrofenil) etan-l-ona) .
LC/MS tR 2.87 minutos; MS (ES+) m/z 459 (M+H) b. 1H NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.35 (s, 1H) , 7.75 (m, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.45-7.35 (br. s, 2 H) , 7.20-7.00 (br. s, 1H) , 6.72 (d, 2 H) , 6.25 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.32 (s, 2 H) , 2.67 (s, 2 H) , 2.47 (s; 3 H) .
Ejemplo 776: {4- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil) -lH-imidazol-5-il] feniljcarbamato de 2 -metoxietilo El compuesto preparado en el Ejemplo 775 (232 mg) se trató con cloroformiato de 2 -metoxiet i lo siguiendo el método de Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (70 mg) .
LC/MS tR 3.22 minutos; MS (ES+) m/z 561 (M+H) b . 1H NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.35 (s, 1H) , 7.75- 7.65 (m, 3 H) , 7.50-7.40 (br. d 2 H) , 7.30-7.20 (br. d 2 H) , 7.17-7.05 (br. s, 1H) , 6.27 (s, 1 H) , 5.95 (s, 1H) , 5.35 (s, 2 H) , 4.25 (m, 2 H) , 3.65 (m, 2 H) , 3.4 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) .
Ejemplo 777(1) a Ejemplo 777(8) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon usando las alfa-bromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 774 en el proceso del Ejemplo 51 ? Ejemplo 52.
Ejemplo 777(1): {4- [2- ( {4- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol -1-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) iridinil }metil ) -4-metil-lH-imidazol-5-il] fenil jcarbamato de metilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78.
LC/MS tR 3.06 minutos; MS (ES+) m/z 531 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz DMSO-d6) d 11.80 (s, 1H) , 9.70 (m, 1 H) , 9.60 (br. s, 1H) , 7.82 (m, 3 H) , 7.50-7.35 (m, 4 H 6.05 (S, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.10 (s, 2 H) , 3.15 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) .
Ejemplo 777(2) : {4- [2- ( {4- [5 -cloro- 2- ( lH-tetrazol -1-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil ) -4-metil-lH-imidazol-5-il3 feniljcarbamato de 2-metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 481.
LC/ S tR 3.09 minutos; MS (ES+) m/z 575 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz DMSO-d6) d 11.76 (s, 1H) , 9.72 (m, 2 H) , 7.80 (m, 3 H) , 7.60-7.40 (m, 4 H) , 6.27 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.24 (m, 2 H) , 3.60 (m( 2 H) , 3.30 (s, 3H) , 2.5 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) .
Ejemplo 777(3) : 1- { [5 - (6 -amino-3 -piridinil) -1H-imidazol-2-il]metil}-4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2 (1H) -piridinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
LC/MS tR 2.68 minutos; MS (ES+) m/z 460 (M+H) b .
XH NMR (250 MHz DMS0-d6) d 11.89 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.07-7.72 (m, 3 H) , 7.65 (d, 1 H) , 7.26 (S, 1H) , 6.41 (d, 1 H) , 6.02 (s, 2 H) , 5.96-5.70 (m, 2H) , 5.13 (s, 2 H) , 3.32 (d, 3 H) .
Ejemplo 777 (4) : 4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-metil-l- ( {5- [6- (metilamino) -3-piridinil] -1H-imidazol-2-il}metil) -2 (1H) -piridinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 551 LC/MS tR 2.73 minutos; MS (ES+) m/z 474 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.36 (s, 1H) , 8.32-8.22 (br. s. 1 H) , 7.80-7.73 (m, 3 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.3-7.2 (br. s, 1H) , 6.55 (d, 1 H) , 6.29 (s, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 5.34 (s, 2 H) , 2.89 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) .
Ejemplo 777 (5) : l-{ [5- (6 -amino-2 -fluoro-3 -piridinil) - 1H- imidazol - 2 - il] metil} -4- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-metil-2 (1H) -piridinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215.
LC/MS tR 3.04 minutos; MS (ES+) m/z 478 (M+H), 500 (M+Na)b.
XH NMR (500 MHz DMS0-ds) d 11.95 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 7.95 (dd, 1 H) , 7.80 (tn, 3 H) , 7.05 (s, 1H) , 6.35 (d, 1H) 6.27 (s, 2 H) , 6.05 (s, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 5.16 (s, 2 H) , 3.30 (s, 3H) .
Ejemplo 777 (6) : 1- { [5- ( 6 -amino-2 -cloro-3-piridinil) -lH-imidazol-2-il]metil}-4- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol -1-il) fenil] -6-metil-2 (1H) -piridinona En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209.
LC/MS tR 3.04 minutos; MS (ES+) m/z 494 (M+H) , 516 (M+Na)b.
?? NMR (500 MHz DMS0-d6) d 12.05 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 7.95 (d, 1 H) , 7.80 (m, 3 H) , 7.40 (s, 1H) , 6.50 (d, 1 H) , 6.33 (s, 2 H) , 6.08 (s, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 5.17 (s, 2 H) , 3.30 (s, 3H) .
Ejemplo 777(7): {6- [2- ( {4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil jmetil) -lH-imidazol-5-il] -3-piridinil}carbamato de metilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 712.
LC/MS tR 1.52 minutos; MS (ES+) m/z 518 (M+H) a.
¾ MR (250 MHz metanol-d d 9.36 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 7.95 (d, 1 H), 7.73 (m, 4 H) , 7.50 (s, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 5.34 (s, 2 H) , 3.76 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) .
Ejemplo 777(8): { 6- [2- ( {4 - [5-cloro-2 - (1H-tetrazol-1-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil jmetil) -lH-imidazol-5-il] -3 -piridinil ) carbamato de 2 -metoxietilo En la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 713.
LC/MS tR 3.04 minutos; MS (ES+) m/z 562 (M+H) b .
XH NMR (250 MHz metanol-d4) d 9.36 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.03-7.86 (m, 1 H) , 7.87-7.60 (m, 4 H) , 7.51 (s, 1H) , 6.27 (S, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.35 (s, 2 H) , 4.37-4.16 (m, 2 H) , 3.82-3.62 (m, 2 H) , 3.39 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) .
Ejemplo 778: { 5 - [2 -({4 - [5 -cloro-2-( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil jmetil) -lH-imidazol-5-il] -2-piridiniljcarbamato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 777(3) (30 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método de Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (7 mg) .
LC/MS tR 3.22 minutos; MS (ES+) m/z 518 (M+H) b.
?? NMR (250 MHz DMS0-d6) d 12.10 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.78 (d, 4 H) , 7.52 (s, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 5.16 (s, 2 H) , 3.65 (s, 3H) , 2.50 (obs. s 3 H) .
Ejemplo 779: {5- [2- (f 4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil jmetil) -lH-imidazol-5-il] -2-piridinil}carbamato de 2 -metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 128 ? Ejemplo 52 se condujo el compuesto preparado en el Ejemplo 774 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193. En la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en el proceso se usó cloroformiato de 2-metoxietilo) .
LC/MS tR 3.19 minutos; MS (ES+) m/z 562 (M+H) b .
?? NMR (250 MHz DMSO-d6) d 10.15 (br. s. 2 H) , 9.70 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.02 (d, 1 H) , 7.79 (m, 4 H) , 7.52 (br. s, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.20 (s, 2 H) , 4.22 (m, 2 H) , 3.58 (m, 2 H) , 3.30 (s, 3H) , 2.50 (obs. s 3 H) .
Ejemplo 780(1) a Ejemplo 780(5) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en el Ejemplos 776, 777(4), 777(7), 777(8) y 779 usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 780(1): { 4 - [4 -cloro-2 - ( { 4 - [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil}metil) -1H-imidazol-5-il] fenil jcarbamato de 2 -metoxietilo LC/MS tR 4.08 minutos; MS (ES+) m/z 595 (M+H) b.
XH NMR (250 MHz DMS0-d6) d 12.80 (br. s, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 7.80 (n 3 H) , 7.55 (dd, 4 H) , 6.00 (s, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 5.12 (s, 2 H) , 4.20 (m, 2 H) , 3.55 (m, 2 H) , 3.30 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) .
Ejemplo 780(2): 1- ( {4-cloro-5- [6- (metilamino) -3-piridinil] -lH-imidazol-2-il}metil) -4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -6-metil-2 (1H) -piridinona LC/MS tR 3.00 minutos; MS (ES+) m/z 508 (M+H) b. 1H NMR (500 MHz DMSO-d6) d 9.71 (s, 1H) , 8.29 (s, 1 H) 7.80 (m, 3 H) , 7.63 (m, 1 H) , 6.71 (m, 1 H) , 6.52 (d, 1 H) , 6.03 (S, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.15 (s, 2 H) , 2.80 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) .
Ejemplo 780(3): {6- [4-cloro-2- ( (4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil jmetil) -1H-imidazol-5-il] -3 -piridinil } carbamato de metilo LC/MS tR 4.01 minutos; MS (ES+) m/z 552 (M+H) b .
XH NMR (250 MHz DMSO-d6) d 12.92 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 7.98-7.91 (m, 1 H) , 7.87 (d, 1 H) , 7.81 (m, 3 H) , 6.00 (s, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.17 (s, 2 H) , 3.69 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) .
Ejemplo 780(4): (6- [4-cloro-2- ( {4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] - 6 -metil - 2 -oxo- 1 (2H) -piridinil jmetil ) -1H-imidazol-5-il] -3 -piridinil } carbamato de 2 -metoxietilo LC/MS tR 4.03 minutos; MS (ES+) m/z 596 (M+H) b .
XK NMR (500 MHz DMS0-d6) d 12.92 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.73 (d, 1 H) , 7.99-7.91 (m, 1 H) , 7.87 (d, 1 H) , 7.81 (m, 3 H) , 6.00 (s, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.17 (s, 2 H) , 4.30-4.16 (m, 2 H) , 3.65-3.52 (m, 2 H) , 3.28 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) .
Ejemplo 780 (5): {5- [4-cloro-2- ( (4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil }metil ) -1H-imidazol-5-il] -2 -piridinil } carbamato de 2 -metoxietilo LC/MS tR 3.94 minutos; MS (ES+) m/z 596 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz DMS0-d6) d 9.72 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.03 (m, 1 H) , 7.90 (m, 1 H) , 7.82 (m, 4 H) , 6.04 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.18 (s, 2 H) , 4.25 (m, 2 H) , 3.59 (m, 2 H) , 3.30 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) .
Ejemplo 781(1) a Ejemplo 781(2) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en el Ejemplos 777(3) y 777(5) usando el método como se detalla en el Ejemplo 44.
Ejemplo 781- { [5- (6-amino-3-piridinil) -4 -cloro- 1H-imidazol-2-il]metil}-4- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2 (1H) -piridinona LC/MS tR 3.05 minutos; MS (ES+) m/z 494 (M+H) b XH NMR (250 MHz DMS0-d6) d 12.71 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.1 (d, 1 H) , 7.97-7.70 (m, 3 H) , 7.62 (d, 1 H) , 6.49 (d, 1 H) , 6.17 (s, 2 H) , 6.01 (d, 1 H) , 5.93 (s, 1H) , 5.11 (s, 2 H) , 2.45 (m, 3 H) .
Ejemplo 781 (2): 1- { [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -4 -cloro-lH- imidazol-2 - il] metil } -4 - [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2 (1H) -piridinona LC/MS tR 3.84 minutos; MS (ES+) m/z 512 (M+H) b.
XH NMR (250 MHz metanol-d4) d 9.37 (s, 1H) , 7.79-7.64 (m, 4 H) , 6.45 (m, 1 H) , 6.23 (s, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 5.28 (S, 2 H) , 2.69 (s, 2 H) , 2.45 (s, 3H) .
Ejemplo 782: N-carbamoil-5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxamida A una solución de N, N-dimetilformamida (1 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 347 (25 mg) se agregó hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio (26.2 mg) , cianamida (3.1 mg) y diisopropiletilamina (24.5 pL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas . A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico concentrado (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas después se calentó a 50 °C y se agitó unas 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente se diluyó con agua (6 mL) y se agregó suficiente carbonato hidrógeno de sodio sólido para basificar el sobrenadante a pH 9. La suspensión resultante se extrajo en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y propan-2-ol, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada se secaron y concentraron. El residuo obtenido en la concentración se trituró con diclorometano, lo precipitado resultante está siendo aislado por filtración para obtener el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (5.3 mg) .
LC/MS tR 3.29 minutos; MS (ES+) m/z 548 (M+H)b.
? NMR (500 MHz DMSO-d6) d 12.40 (br. s, 1H) , 10.50 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.09 (d, 1 H) , 7.91 (br. s, 1H) , 7.84-7.75 (m, 3 H) , 7.60 (s, 1H) , 7.33 (br. s, 1H) , 7.28 (d, 1 H) , 5.99 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.60 (d, 1 H) , 3.36-3.26 (obs. m5 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.57-2.49 (obs. m, 1 H) , 2.39-2.27 (m, 1 H) .
Ejemplo 783: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3-{5- [5- (metilsulfonil) -2-tienil] - 1H- imidazol -2 -il } - 1 , 2 , 3 -dihidro- 5 ( 1H) indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 234 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de ácido 5-metansulfoniltiofen-2 -carboxílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.61 minutos; MS (ES+) m/z 540 (M+H) b.
XH NMR (500 Hz CDCl3) d 11.21 (br. s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.62 (dd, 1 H) , 7.59 (d, 1 H) , 7.55 (d, 1 H) , 7.52 (d, 1 H) , 7.27 (obs. s 1 H) , 7.20 (d, 1 H) , 6.28 (s, 1H) , 5.83 (d, 1 H) , 5.81 (br. s, 1H) , 3.51-3.40 (m, 1 H) , 3.31-3.22 (m, 1 H) , 3.18 (s, 3H) , 3.05 (dd, 1 H) , 2.59-2.45 (m, 1 H) .
Ejemplo 784: (3S) -3- {4-cloro-5- [5- (metilsulfonil) -2-tienil] -lH-imidazol-2-il} -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 783 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (60 mg) .
LC/MS tR 3.91 minutos; MS (ES+) m/z 596 y 598 (M+Na) , 574 y 576 (M+H) b .
*H NMR (500 MHz CDC13) d 12.35 (br. s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 7.68-7.60 (m, 2 H) , 7.57 (d, 1 H) , 7.56-7.52 (m, 1 H) , 7.05 (app. br. s, 1 H) , 6.32 (s( 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.84 (d, 1 H) , 3.64-3.52 (m, 1 H) , 3.22 (s, 3H) , 3.10 (dd, 1 H) , 2.85 (app. br. s, 1 H) , 2.65-2.52 (m, 1 H) .
Ejemplo 785: 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -N- (metilsulfonil) -2 -tiofencarboxamida El compuesto preparado en el Ejemplo 347 (62 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 355 usando metansulfonamida en lugar de N- (2 -hidroxietil ) morfolina para dar en la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso) ] el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (11 mg) .
LC/MS tR 3.47 minutos; MS (ES+) m/z 583 (M+H) b .
? NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.36 (s, 1H) , 7.78-7.72 (m, 3 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.45 (s, 1H) , 7.29 (d, 1 H) , 6.13 (s, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.50-3.40 (m, 1 H) , 3.33 (s, 3H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.69-2.60 (m, 1 H) , 2.53-2.45 (m, 1 H) .
Ejemplo 786: 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -N- (metilsulfonil) -2 - tiofencarboxamida El compuesto preparado en el Ejemplo 785 (26 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar en la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (4.5 mg) .
LC/MS tR 3.91 minutos; MS (ES+) m/z 617 y 619 (M+H) b. ? NMR (500 MHz DMSO-d6) d 9.37 (s, 1H) , 7.82 (d, 1 H) , 7.78-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.66 (m, 1 H) , 7.40 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 5.70 (dd, 1 H) , 3.49-3.39 (m, 1 H) , 3.33 (s, 3H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.71-2.61 (m, 1 H) , 2.42-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 787: ácido 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-furoico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 55 ? Ejemplo 24 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 662 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en el proceso se usó 5- (2-bromoacetil) furan-2 -carboxilato de metilo [patente US2007/265265] ) .
LC/MS tR 3.20 minutos; MS (ES+) m/z 490 (M+H) b XH NMR (500 MHz D S0-d6) d 13.02 (br. s, 1H) , 12.44 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 7.84-7.76 (m, 3 H) , 7.50 (d, 1 H) , 7.21 (d, 1 H) , 6.63 (d, 1 H) , 5.98 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.31-3.28 (m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.56-2.52 (m, 1 H) , 2.33-2.24 (m, 1 H) .
Ejemplo 788: 5- (2- { (3S) -7-5-cloro-2- ( lH-tetrazol - 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-furamida El compuesto preparado en el Ejemplo 787 (40 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 114 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (16 mg) .
LC/MS tR 3.07 minutos; MS (ES+) m/z 489 (M+H) b.
XH N R (500 MHz metanol-d4) d 9.37 (s, 1H) , 7.76-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.66 (m, 1 H) , 7.53 (br. s, 1H) , 7.16 (d, 1 H) , 6.70 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.66 (qd, 1 H) , 2.51-2.40 (m, 1 H) .
Ejemplo 789: 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) 5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil ) -1H-imidazol-5-il) -N-metil-2-furamida El compuesto preparado en el Ejemplo 787 (40 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 114 usando clorhidrato de metilamina en lugar de cloruro de amonio para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1 mg) .
LC/MS tR 3.18 minutos; MS (ES+) m/z 502 (M+H) b H NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.38 (s, 1H) , 7.77-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.52 (br. s, 1H) , 7.10 (d, 1 H) , 6.68 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1 H 6.10 (s, 1H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.48-3.39 (m, 1 H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.92 (s, 3H) , 2.66 (qd, 1 H) , 2.52-2.40 (m, 1H) .
Ejemplo 790: ácido 5 - (4 -cloro-2 - { (3S) -7- [5 -cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil) -lH-imidazol-5-il) -2-furoico El compuesto preparado en el Ejemplo 787 (50 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (30 mg) .
LC/MS tR 3.81 minutos; MS (ES+) m/z 524 (M+H) b .
?. NMR (500 MHz DMS0-d6) d 13.53 (br. s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 7.82 (d, 1 H) , 7.81-7.80 (m, 2 H) , 7.25 (d, 1 H) , 6.82 (d, 1 H) , 5.98 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.60 (dd, 1 H) , 3.27-3.23 (m, 1 H) , 2.99 (ddd, 1 H) , 2.56-2.52 (m, 1 H) , 2.17 (dd, 1 H) .
Ejemplo 791: 5 - (4 -cloro- 2 - { ( 3S) - 7 - [5 -cloro- 2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-furamida El compuesto preparado en el Ejemplo 790 (60 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 114 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (9 mg) .
LC/MS tR 3.64 minutos; MS (ES+) m/z 523 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.37 (s, 1H) , 7.76-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.67 (m, 1 H) , 7.23 (d, 1 H) , 6.84 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.45 (td 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.70-2.61 (m, 1 H) , 2.42 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 792: ácido fórmico - 5- (4-cloro-2- { (3S) -7-[5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro- 3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -N-met il-2 - furamida (1:1) El compuesto preparado en el Ejemplo 790 (60 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 114 usando clorhidrato de metilamina en lugar de cloruro de amonio, para dar el conpuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas (12 mg) .
LC/MS tR 3.76 minutos; MS (ES+) m/z 537 (M+H)b. ¾ NMR (500 MHz metanol-dj) d 9.37 (s, 1H) , 8.13 (br. s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2 H) , 7.72-7.66 (m, 1 H) , 7.17 (d, 1 H) , 6.83 (d, 1 H) , 6.14 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.45 (td 1 H) , 3.20-3.07 (m, 1 H) , 2.94 (s, 3H) , 2.73-2.59 (m, 1 H) , 2.43 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 793: 4 - { 2 - [ (3S) - 7- [5 -cloro-2 - ( 1H-1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-1- il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidroindolizin-3 - il] -lH-imidazol-5-il}furan-2-carboxilato de tere-butilo La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 4-bromofuran-2-carboxilato de tere-butilo [patente EP 1489077 2004] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.81 minutos; MS (ES+) m/z 546 (M+H) , 490 (M-C(CH)3+H)a.
Ejemplo 794: clorhidrato del ácido 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-furoico El compuesto preparado en el Ejemplo 793 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 363 para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato que tiene las siguientes propiedades físicas (17.7 mg) .
LC/MS tR 2.85 minutos; MS (ES+) m/z 490 (M+H)b.
H NMR (500 MHz DMSO-d6) d 13.46 (br. s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.40 (br. s, 1H) , 7.89 (br. s, 1H) , 7.86-780 (m, 2 H) , 7.72 (d, 1 H) , 7.68 (s, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 5.77 (dd, 1 H) , 3.34-3.28 (m, 1 H) , 3.12-3.04 (m, 1 H) , 2.72-2.62 (m, 1 H) , 2.38-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 795: ácido 4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-furoico -ácido fórmico (1:1) La misma operación que en el Ejemplo 338 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 793 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1 % de ácido fórmico acuoso) ] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.70 minutos; MS (ES+) m/z 524 (M+H) b .
^ NMR (500 MHz DMS0-d6) d 13.09 (br. s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.18 (s, 0.5 H) , 7.83-7.77 (m, 3 H) , 7.48 (s, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.93 (s, 1 H) , 5.54 (dd, 1 H) , 3.34-3.23 (m, 1 H) , 2.98 (dd, 1 H) , 2.58-2.48 (m, 1 H) , 2.23- 2.14 (m, 1 H) .
Ejemplo 796: 5- (2- ( (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizmil] -1H-imidazol-5-il) -3-furoato de 2-metil-2-propanilo La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de ácido 5-bromofuran-3 -carboxílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 4.22 minutos; MS (ES+) m/z 546 (M+H) , 490 (M-C (CH3) 3+H) , 462 (M-N2-C (CH3) 3+H) b.
H N R (250 MHz metanol-d4) d 9.36 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.76-7.68 (m, 3 H) , 7.30 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.76 (dd, 1 H) , 3.51-3.38 (m, 1 H) , 3.17-3.04 (m, 1 H) , 2.70-2.57 (m, 1 H) , 2.50-2.40 (m, 1 H) , 1.55 (s, 9 H) .
Ejemplo 797: ácido 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3-furoico - ácido fórmico (1:1) El compuesto preparado en el Ejemplo 796 (135 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 363 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso) ] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas (62.6 mg) LC/MS tR 3.22 minutos; MS (ES+) m/z 490 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz DMSO-d6) d 12.32 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.18 (app. s 2 H) , 7.83-7.78 (m, 3 H) , 7.36 (br. s, 1H) , 6.67 (br. s, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.61 (dd, 1 H) , 3.39-3.30 (m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.54-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.32-2.25 (m, 1 H) .
Ejemplo 798: ácido 2 - (2 - ( (3S) -7- [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol - 1- il) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -1, 3-oxazol-4-carboxilico La misma operación que en el Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 55 ? Ejemplo 24 se condujo a partir de 2-acetil-13-oxazol-4-carboxilato de etilo [patente WO2010/143116] para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso) ] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11) .
LC/MS tR 3.16 minutos; MS (ES+) m/z 491 (M+H) b.
¾ NMR (500 MHz DMSO-de) d 12.73 (br. s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.56 (br. s, 1H) , 8.20 (s, 0.5 H) , 7.84-7.72 (m, 4 H) , 6.00 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.64 (d, 1 H) , 3.40-3.29 (obs. m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.58-2.47 (obs . m, 1 H) , 2.32-2.22 (m, 1 H) .
Ejemplo 799: ácido 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -lH-pirrol-2-carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 55 ? Ejemplo 24 se condujo a partir de 5- (2-bromoacetil) -lH-pirrol-2-carboxilato de metilo [Chem. Pharm. Bull. 46(4) 559 (1998)] para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso) ] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 622) .
LC/MS tR 3.02 minutos; MS (ES+) m/z 489 (M+H) b .
XH NMR (250 MHz DMS0-d6) d 12.04 (br. s, 1H) , 11.57 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.19 (s, 0.5 H) , 7.85-7.75 (m, 3 H) , 7.50 (br. s, 1H) , 6.71 (dd, 1 H) , 6.33 (br. s, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.60 (dd, 1 H) , 3.47-3.28 (obs. m, 1 H) , 3.05-2.91 (m, 1 H) , 2.56-2.39 (obs . m, 1 H) , 2.38-2.20 (m, 1 H) .
Ejemplo 800: ácido 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol - 1- il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -lH-pirrol-2-carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 55 ? Ejemplo 24 se condujo a partir de 4- (2-cloroacetil) -lH-pirrol-2-carboxilato de etilo [Chera. Pharm. Bull. 44(1) 48 (1996)] para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1 % de ácido fórmico acuoso) ] que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11) .
LC/MS tR 2.74 minutos; S (ES+) m/z 489 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz DMSO-d6) d 12.53-11.33 (m, 2 H) , 9.69 (s, 1H) , 7.83-7.74 (m, 3 H) , 7.28-6.77 (m, 3 H) , 5.95 (s, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.57 (d, 1 H) , 3.42-3.31 (m, 1 H) , 2.97 (dd, 1 H) , 2.51-2.42 (m, 1 H) , 2.26 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 801: 5 - (2 - { ( 3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -lH-pirrol-3 -carboxílico ácido - ácido fórmico (1:1) La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 5-bromo-lH-pirrol-3 -carboxílico para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.85 minutos; MS (ES+) m/z 489 (M+H) b.
?? NMR (500 MHz DMS0d6) d 12.02 (br. s, 1H) , 11.40 (br. s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.24 (s, 0.5 H) , 7.83-7.80 (m, 3 H) , 7.31-7.18 (m, 2 H) , 6.50 (br. s, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.60 (dd, 1 H) , 3.40-3.30 (obs. m, 1 H) , 2.98 (dd, 1 H) , 2.52-2.43 (obs. m, 1 H) , 2.33 (app. br . s, 1 H) .
Ejemplo 802: 5 - { 2 - [ (3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol- 1-il ) enil] - 5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidroindolizin-3 -il] -lH-imidazol-5-il} -l-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de tere-butilo La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de ácido 5-bromo-l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 4.08 minutos; MS (ES+) m/z 559 (M+H), 503 (M-C(CH3)3+H)b.
Ejemplo 803: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -lH-imidazol-2-il] -1,2, 3-dihidro-5 (1H) indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 802 (135 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 363 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] que tiene las siguientes propiedades físicas (42.9 mg) .
LC/MS tR 3.02 minutos; MS (ES+) m/z 459 (M+H)b XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.36 (s, 1H) , 7.76- 7.71 (m, 2 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.12 (s, 1H) , 6.73 (t, 1 H) , 6.28 (dd, 1 H) , 6.13 (s, 1H) , 6.10 (d, 1 H) , 6.07 (dd, 1 H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.67 (s, 3H) , 3.43-3.36 (m, 1 H) , 3.13 (ddd, 1 H) , 2.72-2.63 (m, 1 H) , 2.45 (tdd, 1 H) .
Ejemplo 804: ácido 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5 - il) - 1-metil- lH-pirrol-2 -carboxílico A una solución enfriada (0°C) de diclorometano (12.6 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 802 (35 mg) se agregó una solución 1M de cloruro de titanio (IV) en diclorometano (0.63 mL) , la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se agregó ácido clorhídrico 1M (12.6 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente por 5 minutos antes de la filtración a través de una almohadilla de Celite®. La torta filtrada se lavó secuencialmente con agua (30 mL) , propan-2-ol (50 mL) y diclorometano (50 mL) . La capa orgánica de de lo filtrado bifásico se aisló y el pH de la fase acuosa se ajustó a 2-3 por adición de carbonato hidrógeno de sodio sólido. Lo acuoso se extrajo con una mezcla 1:1 de propan-2-ol y diclorometano, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (149 mg) .
LC/MS tR 3.11 minutos; MS (ES+) m/z 503 (M+H) b.
XH R (500 MHz DMS0-d6) d 12.30 (br. s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 7.86-7.73 (m, 3 H) , 7.32 (br. s, 1H) , 6.79 (d, 1 H) , 6.21 (app. br. s, 1 H) , 5.95 (app. s 2 H) , 5.63 (d, 1 H) , 3.98 (br. s, 3 H) , 3.51-3.17 (obs. m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.55-2.44 (obs ra, 1 H) , 2.35-2.26 (m, 1 H) .
Ejemplo 805: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (3-hidroxi-l-metil-lH-pirazol-5-il) -1H-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 234 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de ácido 3-hidroxi-l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico [Chem. Ber. 109 268 (1 76)] para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.02 minutos; MS (ES+) m/z 476 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.34 (s, 1H) , 7.76-7.70 (m, 2 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.26 (br. s, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 5.78 (dd, 1 H) , 5.69 (s, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.43 (td 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.68-2.57 (m, 1 H) , 2.52-2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 806: [4 - (2 - { (3S) -7 - [5 -cloro-2- ( 1H-tetrazol -1- il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tienil] acetato de etilo La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 2- (4-bromotiofen-2-il) acetato de etilo [patente US184245, 2001] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.33 minutos; MS (ES+) m/z 548 (M+H) b . iH NMR (500 MHz CDCl3) d llí05 (br. s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.63 (dd, 1 H) , 7.56 (d, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 7.35 (br. s, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 5.86 (d, 1 H) , 5.78 (s, 1H) , 4.21 (q, 2 H) , 3.83 (s, 2 H) , 3.55-3.45 (m, 1 H) , 3.35-3.26 (m, 1 H) , 3.04 (dd, 1 H) , 2.56-2.45 (m, 1 H) , 1.30 (t , 3 H) .
Ejemplo 807: ácido [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il ) fenil] - 5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-tienil] acético - ácido fórmico (1:1) El compuesto preparado en el Ejemplo 806 (75 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 342 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso) ] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas (52.7 mg) .
LC/MS tR 2.90 minutos; MS (ES+) m/z 520 (M+H) b.
XH NMR (500 Hz DMS0-d6) d 12.61 (br. s, 1H) , 12.01 (br. s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.84-7.76 (m, 3 H) , 7.34 (br. s, 1H) , 7.30 (br. s, 1H) , 7.20 (br. s, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.60 (d, 1 H) , 3.80 (s, 2 H) , 3.40-3.20 (obs. m, 1H) 2.99 (dd, 1 H) , 2.59-2.48 (obs. m, 1 H) , 2.33 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 808: [4- [4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-tienil] acetato El compuesto preparado en el Ejemplo 806 (153 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (92 mg) .
LC/MS tR 4.44 minutos; MS (ES+) m/z 604 y 606 (M+Na) , 582 y 584 (M+H) . 1H NMR (500 MHz CDC13) d 11.23 (br. s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 7.55 (dd, 1 H) , 7.48-7.44 (m, 2 H) , 7.35 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 5.73 (d, 1 H) , 5.67 (s, 1H) , 4.13 (q, 2 H) , 3.75 (s, 2 H) , 3.40-3. 1 (m, 1 H) , 3.10 (dd, 1 H) , 2.93 (dd, 1 H) , 2.44-2.33 (m, 1 H) , 1.23 (t, 3 H) .
Ejemplo 809: clorhidrato del ácido [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 5-oxo-l , 2 , 3 , 5 -tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-tienil] acético El compuesto preparado en el Ejemplo 808 (50 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 342 para dar en concentración de la mezcla de reacción, el compuesto del título como la sal de clorhidrato que tiene las siguientes propiedades físicas (48.5 mg) .
LC/MS tR 3.86 minutos; MS (ES+) m/z 554 y 556 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz DMS0-d6) d 13.00 (br. s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 7.91-7.74 (m, 3 H) , 7.64 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.55 (dd, 1H) 3.87 (s, 2 H) , 3.34-3.21 (m, 1 H) , 2.98 (dd, 1 H) , 2.58-2.47 (obs. m, 1 H) , 2.18 (app. t 1 H) .
Ejemplo 810: 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) bencensulfonamida La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 4 - (2 -bromoacetil ) bencen- 1-sulfonamida [patente O2009/009122] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.05 minutos; MS (ES+) m/z 535 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz DMSO-d6) d 12.32 (br. s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 7.88 (d, 2 H) , 7.84-7.78 (m, 3 H) , 7.77 (d, 2 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.30 (br. s, 2 H) , 5.99 (s, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 5.64 (dd, 1 H) , 3.42-3.32 (m, 1 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.58-2.49 (m, 1 H) , 2.38-2.31 (m, 1 H) .
Ejemplo 811: 4 - (4 -cloro-2- ( (3S) -7- [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5- i1) bencensulfonamida El compuesto preparado en el Ejemplo 810 (70 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (31 mg) .
LC/MS tR 3.69 minutos; MS (ES+) m/z 569 y 571 (M+H) b XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.37 (s, 1H) , 7.96 (d, 2 H) , 7.86 (d, 2 H) , 7.75-7.71 (m, 2 H) , 7.70-7.66 (m, 1 H) , 6.13 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 5.73 (dd, 1 H) , 3.50-3.40 (m, 1 H) , 3.12 (ddd, 1 H) , 2.66 (qd, 1 H) , 2.43-2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 812: 3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) bencensulfonamida La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 3- (2-bromoacetil) bencen-1-sulfonamida [Chem. Pharm. Bull. 30(11) 4092 (1982)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
LC/MS tR 3.09 minutos; MS (ES+) m/z 535 (M+H) b .
XH NMR (250 ??? DMSO-d6) d 12.27 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.88 (d, 1 H) , 7.82-7.73 (m, 3 H) , 7.65-7.43 (m, 3 H) , 7.35 (s, 2 H) , 5.98 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.49-3.38 (m, 1 H) , 3.09-2.92 (m, 1 H) , 2.62-2.52 (m, 1 H) , 2.43-2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 813: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- {5- [4- (5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2 , -oxadiazol-3 -il) fenil] -1H- imidazol-2 - il } - 1 , 2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 3- (4-bromofenil) -4 , 5-dihidro-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
LC/MS tR 3.29 minutos; MS (ES+) m/z 540 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.91 (br. S, 1H) , 12.32 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 7.89 (d, 2 H) , 7.84-7.75 (m, 5 H) , 7.71 (s, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.63 (dd, 1 H) , 3.44-3.33 (obs. m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.59-2.48 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 814: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] 3-{5- [3- (5-oxo-4, 5-dihidro- 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) fenil] -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 3- (3-bromofenil) -4 , 5-dihidro-l, 2 , 4 -oxadiazol-5-ona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
LC/MS tR 3.34 minutos; MS (ES+) m/z 540 (M+H) b .
XH NMR (250 MHz DMS0-d6) d 12.94 (br. s, 1H) , 12.25 (br. s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.93 (d, 1 H) , 7.85-7.74 (m, 3 H) , 7.66-7.46 (m, 3 H) , 5.99 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.64 (dd, 1 H) , 3.53-3.28 (obs . m, 1 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.59-2.28 (obs . m, 2 H) .
Ejemplo 815: 2- (4-bromofenil) -2- (trifluorometil) -1 , 3 -dioxolano Una solución vigorosamente agitada de 1- (4-bromofenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona (2.0 g) y 2-cloroetanol (0.79 mL) en N,N-dimetilformamida (4 mL) y tetrahidrofurano (2 mL) se enfrió a -60°C, y una solución de terc-butóxido de potasio (1.33 g) en N,N-dimetilformamida (3 mL) , se agregó por goteo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -60°C por 90 minutos después de lo cual se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) . En calentamiento a temperatura ambiente se agregó agua (5 mL) seguido por salina saturada (5 mL) y la mezcla se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y una vez con salina saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-40% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
XH NMR (500 MHz CDCl3) d 7.54 (d, 2 H) , 7.49 (d, 2 H) , 4.33-4.24 (m, 2 H) , 4.13-4.04 (m, 2 H) .
Ejemplo 816: (3S) -7- (2 -amino- 5 -clorofenil ) -3 - ( 5- { 4-[2- (trifluorometil) -1, 3-dioxolan-2-il] fenil } -lH-imidazol-2-il) -1,2,3, 5-tetrahidroindolizin-5-ona La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 -> Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 40 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 815 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11) .
LC/MS tR 1.89 minutos; MS (ES+) m/z 543 (M+H)a.
Ejemplo 817: (3S) -7- (2-amino-5-clorofenil) -3- {5- [4-ftrifluoroacetil) fenil] -lH-imidazol-2 -il) -1,2,3,5-tetrahidroindolizin-5-ona A una solución enfriada (0°C) de diclorometano (6.8 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 816 (131 mg) , se agregó una solución 1M de tribromuro de en diclorometano (1.33 mL) y la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó 16 horas. A la mezcla de reacción enfriada (0°C) se agregó una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio seguido por extracción con diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se lavaron con salina saturada se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-15% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (50 mg) .
LC/MS tR 1.57 minutos; MS (ES+) m/z 517 (M+H20+H)a Ejemplo 818: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- (5- [4- (trifluoroacetil ) fenil] -lH-imidazol-2-il} -1,2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona El compuesto preparado en el Ejemplo 817 (67.9 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 24 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (60.1 mg) .
LC/MS tR 4.31 minutos; MS (ES+) m/z 570 (M+H20+H) , 552 (M+H)9.
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.35 (s, 1H) , 7.74-7.66 (m, 5 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.38 (s, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.45 (td 1 H) , 3.11 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.53-2.44 (m, 1 H) .
Ejemplo 819: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3 -{5- [4- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-hidroxietil) fenil] -1H-imidazol-2-il} -1,2, 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona A una solución de metanol (3.2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 818 (32 mg) se agregó borohidruro de sodio (5.1 mg) y la mezcla se agitó una hora a temperatura ambiente. En concentración el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (25.3 mg) .
LC/MS tR 3.30 minutos; MS (ES+) m/z 554 (M+H) b.
XH NMR (500 MHz metanol-d4) d 9.35 (s, 1H) , 7.79-7.57 (m, 5 H) , 7.47 (app. br. s, 2 H) , 7.43-7.20 (m, 1 H) , 6.12 (s, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 5.79 (d, 1 H) , 5.07-4.96 (m, 1 H) , 3.51-3.38 (ra, 1 H) , 3.10 (ddd, 1 H) , 2.64 (qd, 1 H) , 2.56-2.34 (m, 1 H) .
Ejemplo 823: ácido [3- (2- { (3S) ) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] acético El compuesto preparado en el Ejemplo 345 (150 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] como la sal de ácido fórmico que tiene las siguientes propiedades físicas (10 mg) .
LC/MS tR 3.22 minutos; MS (ES+) m/z 548 y 550 (M+H) b .
El análisis de NMR mostró una relación 2:1 de atropisómeros Atropisomero mayor: ¾ NMR (500 MHz DMSO-d6) d 12.20 (br. s, 1H) , 9.76 (s, 1H) , 8.21 (app. s 1 H) , 7.91-7.82 (m, 2 H) , 7.79 (s, 1H) , 7.66-7.39 (m, 3 H) , 7.35-7.20 (m, 1 H) , 7.13-7.03 (m, 1 H) , 6.29 (s, 1H) , 5.74 (dd, 1 H) , 3.55 (s, 2 H) , 3.36-3.25 (m, 1 H) , 3.18-3.05 (m, 1 H) , 2.66-2.54 (m, 1 H) , 2.35 (app. br. s, 1 H) .
Atropisómero menor: 1H NMR (500 MHz DMSO-d6) d 12.67 (muy br. s 1 H) , 9.70 (s, 1H) , 8.22 (app. s 1 H) , 7.91-7.82 (m, 2 H) , 7.72 (s, 1H) , 7.66-7.39 (m, 3 H) , 7.35-7.20 (m, 1 H) , 7.13-7.03 (m, 1 H) , 6.34 (s, 1H) , 5.72 (dd, 1 H) , 3.65 (s, 2 H) , 3.36-3.25 (m, 1 H) , 3.18-3.05 (m, 1 H) , 2.66-2.54 (m, 1 H) , 2.35 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 824 : { [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1- il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] tiojacetato de 2 -metil-2 -propanilo La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 2-[(4-bromofenil) sulfañil] acetato de tere-butilo [patente US2004/010019] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 389 minutos; MS (ES+) m/z 602 (M+H)b.
K NMR (250 MHz DMS0-d6) d 12.15 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 7.78-7.74 (m, 3 H) , 7.66 (d, 2 H) , 7.53 (s, 1H) , 7.31 (d, 2 H) , 5.97 (s, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.61 (d, 1 H) , 3.71 (s, 2 H) , 3.49-3.31 (obs. m, 1 H) , 3.08-2.89 (m, 1 H) , 2.60-2.41 (obs. m, 1 H) , 2.42-2.25 (m, 1 H) , 1.33 (s, 9 H) .
Ejemplo 825: ácido { [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] tiojacético El compuesto preparado en el Ejemplo 824 (235 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 363 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] que tiene las siguientes propiedades físicas (104 mg) .
LC/MS tR 3.13 minutos; MS (ES+) m/z 546 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz D S0-d6) d 12.12 (br. s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 7.83-7.76 (m, 3 H) , 7.64 (d, 2 H) , 7.50 (s, 1H) , 7.29 (d, 2 H) , 5.96 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.74 (s, 2 H) , 3.44-3.30 (obs. m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.53-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.38-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 826: 2-[(3-{2-[(3S-7- [5-cloro-2- (1H- 1, 2 , 3, 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidroindolizin-3 - il] -1H- imidazol -5-il } fenil) sulfañil] acetato de tere-butilo La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de 2-[(3-bromofenil) sulfañil] acetato de tere-butilo [J. Med. Chem. 47 (1) 18 (2004)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 1.92 minutos; MS (ES+) m/z 602 (M+H) a .
Ejemplo 827: ácido { [3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol - 5 - il ) fenil] tiojacético El compuesto preparado en el Ejemplo 826 (80 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 363 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso) ] que tiene las siguientes propiedades físicas (40 mg) .
LC/MS tR 3.14 minutos; MS (ES+) m/z 546 (M+H) b .
? NMR (500 MHz DMS0-d6) 6 12.16 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 7.85-7.76 (m, 3 H) , 7.64 (app. s 1 H) , 7.58-7.44 (m, 2 H) , 7.33-7.23 (m, 1 H) , 7.18-7.10 (m, 1 H) , 5.97 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.79 (s, 2 H) , 3.43-3.30 (obs. m, 1 H) , 3.00 (dd, 1 H) , 2.57-2.49 (obs. m, 1 H) , 2.41-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 828: ácido { [3 - (4 -cloro-2 - { ( 3S) - 7 - [5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol -5 -il) fenil] tiojacético La misma operación que en el Ejemplo 338 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 826 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/ S tR 4.02 minutos; MS (ES+) m/z 580 y 582 (M+H) b .
? NMR (500 MHz DMSO-d6) d 13.08 (br. s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 7.85-7.77 (m, 3 H) , 7.64 (app. s 1 H) , 7.53 (d, 1 H) , 7.41 (t, 1 H) , 7.28 (d, 1 H) , 5.98 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.57 (dd, 1 H) , 3.83 (s, 2 H) , 3.35-3.23 (obs. m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.59-2.48 (obs. m, 1 H) , 2.24-2.17 (m, 1 H) .
Ejemplo 829 : {[4-(2-{(3S)-7 - [5 -cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -mdolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] amino) acetato de 2-metil-2-propanilo La misma operación que en el Ejemplo 90 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 -? Ejemplo 52 se condujo a partir de 2-[(4-bromofenil) amino] acetato de tere-butilo [patente WO2004/113279] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.40 minutos; MS (ES*) m/z 585 (M+H) b .
¾ NMR (500 MHz CDC13) d 10.96 (br. s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.61 (dd, 1 H) , 7.54 (d, 1 H) , 7. 1 (d, 1 H) , 7.42 (app. br. s, 2 H) , 7.07 (s, 1H) , 6.60 (d, 2 H) , 6.32 (s, 1H) , 5.85 (d, 1 H) , 5.71 (s, 1H) , 4.36 (br. s, 1H) , 3.82 (s, 2 H) , 3.53-3.40 (m, 1 H) , 3.39-3.28 (m, 1 H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.52- 2.40 (m, 1 H) , 1.50 (s, 9 H) .
Ejemplo 830: clorhidrato del ácido ( [4- (2- { (3S) -7-[5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5- il) fenil] amino} acético A una solución de 1,4-dioxano (1.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 829 (25.6 mg) , se agregó ácido clorhídrico concentrado (40 L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 7 horas. En concentración el residuo se trituró con diclorometano y lo precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (20 mg) .
LC/MS tR 1.66 minutos; MS (ES+) m/z 529 (M+H) e ?? NMR (500 MHz DMS0-d6) d 14.68 (br. s, 1H) , 14.51 (br. s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 7.84-7.79 (m, 3 H) , 7.71 (d, 1 H) , 7.53 (d, 2 H) , 6.68 (d, 2 H) , 6.06 (d, 1 H) , 6.01 (s, 1H) , 5.80 (dd, 1 H) , 3.87 (s, 2 H) , 3.32-3.23 (m, 1 H) , 3.14-3.05 (m, 1 H) , 2.74-2.65 (m, 1 H) , 2.38-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 831: 4 - { 2 - [ (3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidroindolizin-3-il] -1H- imidazol-5-il}tiofen-2-carboxamida El compuesto preparado en el Ejemplo 363 (20 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 114 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (16 mg) .
LC/MS tR 1.36 minutos; MS (ES+) m/z 505 (M+H) a .
Ejemplo 832: 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- 3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarbonitrilo A una solución de piridina (0.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 831 (16 mg) se agregó cloruro de metansulfonilo (2.45 i ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas después se calentó a 50°C y se agitó 7 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó cloruro de metansulfonilo adicional (4.90 ih) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. En concentración el residuo se disolvió en metanol (0.5 mL) se trató con solución acuosa concentrada de amoníaco (12.3 \il¡) y se agitó a temperatura ambiente por 5 días. En concentración el residuo se suspendió en solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y se extrajo en una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (8 mg) .
LC/MS tR 3.60 minutos; MS (ES+) m/z 487 (M+H) b. 1H NMR (500 MHz DMSO-d6) d 12.24 (br. s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.85-7.73 (m, 3 H) , 7.48 (s, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.61 (d, 1 H) , 3.38-3.28 (obs. m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.53-2.44 (obs. m, 1 H) , 2.35-2.25 (m, 1 H) .
Ejemplo 833; 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -N- (metilsulfonil) -2 -tiofencarboxamida A una suspensión enfriada (0°C) de tetrahidrofurano (2.5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 363 (170 mg) se agregó secuencialmente trietilamina (159 uL) , seguido por cloroformiato de isobutilo (95.9 yL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. En enfriamiento a 0°C se agregó una solución de metansulfonamida (164 mg) y trietilamina (93.7 L) en tetrahidrofurano (2.5 mL) . 4-Dimetilaminopiridina (40.8 mg) después se agregó y la agitación continuó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla de reacción se agregó solución acuosa concentrada de amoníaco (125 L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente una hora adicional, después se concentró. El residuo se suspendió en ácido clorhídrico 1M (5 mL) y se extrajo en una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol . La capa acuosa se extrajo tres veces más con una mezcla 9:1 de cloroformo y propan-2-ol las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso) ] después se purificó además por trituración de diclorometano, lo precipitado resultante está siendo aislado por filtración para obtener el compuesto del título (11.5 mg) . Lo filtrado se concentró y se removió 2-metil -propan- l-ol residual por azetropiado con cloroformo deuterado para dar un segundo lote del compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (13 mg) .
LC/MS tR 3.15 minutos; MS (ES+) m/z 583 (M+H)b.
XH MR (500 MHz DMSO-d6) d 13.03-11.93 (m, 2 H) , 9.69 (S, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.82-7.74 (ra, 3 H) , 7.31 (br. s, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.62 (dd, 1 H) , 3.44-3.28 (obs. m, 1 H) , 3.27 (s, 3H) , 3.01 (dd, 1 H) , 2.56-2.48 (obs. m, 1 H) , 2.34 (app. br. s, 1 H) .
Ejemplo 834: ácido 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3-fluoro-2-tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 55 ? Ejemplo 24 se condujo a partir de 4-bromo-3-fluorotiofen-2-carboxilato de metilo [Tetrahedron Lett. 42(50) 8797 (2001)] para dar, después de la trituración de diclorometano el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11) .
LC/MS tR 3.34 minutos; S (ES+) m/z 524 ( +H) b XH NMR (500 MHz DMS0-d6) d 13.30 (br. s, 1H) , 12.26 (br. s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 7.85-7.78 (m, 3 H) , 7.77 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 596 (app. s 2 H) , 5.63 (dd, 1 H) , 3.38-3.27 (obs. m, 1 H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.53-2.47 (obs. m, 1 H) , 2.35-2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 835: 4 - { 2 - [ (3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidroindolizin-3 - il] -lH-imidazol-5-il } -3 -fluoropiridin-2-carboxilato de tere-butilo La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 se condujo a partir de ácido 4-cloro-3-fluoropiridin-2 -carboxílico [Eur. J. Org. Chem. 10 2116 (2005)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.00 minutos; MS (ES+) m/z 575 (M+H), 519 (M-C (CH3) 3+H) + ; 447 (M-C02C (CH3) 3~N2+H) a .
Ejemplo 836: ácido 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1- il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3 -fluoro-2 -piperidincarboxílico A una solución de 1,4-dioxano (4.2 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 835 (102 mg) se agregó ácido clorhídrico 6M (4.2 mL) y la mezcla se calentó a 60°C por 1 hora. En concentración el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (33.1 mg) .
LC/MS tR 3.16 minutos; MS (ES+) m/z 519 (M+H) , 447 (M-C02-N2+H)b.
*H NMR (500 MHz DMS0-d6) 6 13.52 (br. s, 1H) , 12.63 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.41 (d, 1 H) , 8.04 (t, 1 H) , 7.86-7.75 (m, 3 H) , 7.69 (d, 1 H) , 5.98 (app. s 2 H) , 5.77-5.58 (m, 1 H) , 3.37-3.25 (obs. m, 1 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.59-2.45 (m, 1 H) , 2.39-2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 837: clorhidrato del ácido 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil } - 1H- imidazol-5- il ) -3 -tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de 4-bromotiofen-3-carboxílico ácido para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.37 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz DMS0-d6) d 14.34 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.46 (d, 1 H) , 7.96 (d, 1 H) , 7.84 (dd, 1 H) , 7.82 (d, 1 H) , 7.79 (s, 1H) , 7.71 (d, 1 H) , 6.06-6.04 (m, 1 H) , 6.03-6.01 (m, 1 H) , 5.82 (dd, 1 H) , 3.26 (td 1 H) , 3.14-3.05 (m, 1 H) , 2.76-2.66 (m, 1 H) , 2.33-2.21 (m, 1 H) .
Ejemplo 838(1) y 838(2) ; tiofen-2 , 4 -dicarboxilato de 4-metil tere-butilo y ácido 4 - (metoxicarbonil ) tiofen-2 -carboxílico 4 -bromotiofen-2-carboxilato de tere-butilo [J. Med. Chem. 55(12) 5982 información de soporte (2012)] (1.0 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 673 para dar los compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas .
Ejemplo 838 (1) : 309 mg XH NMR (500 MHz CDCl3) d 8.22 (d, 1 H) , 8.07 (d, 1 H) , 3.89 (s, 3H) , 1.59 (s, 9 H) .
Ejemplo 838 (2) : 363 mg XU NMR (500 MHz CDC13) d 8.35 (d, 1 H) , 8.27 (d, 1 H) , 3.91 (s, 3H) .
Ejemplo 839: ácido 5- [ (terc-butoxi) carbonil] tiofen-3 -carboxílico A una solución agitada del compuesto preparado en el Ejemplo 838(1) (305 mg) en tetrahidrofurano (12.8 mL) y agua (12.8 mL) , se agregó monohidrato hidróxido de litio (63.1 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua (20 mL) y terc-butil metiléter (30 mL) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (30 mL) , las capas acuosas después se combinaron y se trataron con ácido clorhídrico 2M hasta que se logró el pH 1-2. Esta suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salina saturada se secaron y concentraron para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (269 mg) .
XH NMR (500 MHz DMSO-d6) d 13.04 (br. s, 1H) , 8.51 (d, 1 H) , 7.87 (d, 1 H) , 1.53 (s, 9 H) .
Ejemplo 840: ácido 4- (5- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-pirrol-2-il) -2 -tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 676 ? Ejemplo 665 ? Ejemplo 666 ? Ejemplo 667 ? Ejemplo 24 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 839 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 665 en la operación se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 617) .
LC/MS tR 3.94 minutos; MS (ES+) m/z 505 (M+H) b .
?? NMR (500 MHz DMS0-d6) d 13.08 (br. s, 1H) , 11.22 (br. s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 7.97 (d, 1 H) , 7.84-7.73 (m, 4 H) , 6.32 (t, 1 H) , 6.00 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.67 (d, 1 H) , 5.62 (t, 1 H) , 3.13 (td 1 H) , 2.94 (dd, 1 H) , 2.55-2.41 (obs. m, 1 H) , 2.18 (dd, 1 H) .
Ejemplo 841: 4 -cianotiofen-2 -carboxilato de etilo A una solución de N, -dimetilformamida (75 mL) de 4 -bromotiofen-2 -carboxilato de etilo [patente US2012/022123] (4.98 g) , se agregó cianuro de cobre(I) (2.09g) y la mezcla se calentó a 150°C por 9.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente se diluyó con acetato de etilo (350 mL) y se lavó con agua (200 mL) y solución acuosa de amoníaco 2 M (200 mL) . La capa orgánica se secó se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-20% de acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (2.39 g) .
XH NMR (500 MHz CDCl3) d 8.07 (d, 1 H) , 7.93 (d, 1 H) , 4.39 (q, 2 H) , 1.39 (t, 3 H) .
Ejemplo 842: 4 -carbamimidoiltiofen-2 -carboxilato de etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 841 (1.79 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 237 para dar, después de la trituración de una mezcla de agua (15 mL) y una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio (15 mL) , el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.08 g) .
XH NMR (500 MHz DMSO-d6) d 8.37 (d, 1 H) , 8.18 (d, 1 H) , 7.36 (br. s, 3 H) , 4.31 (q, 2 H) , 1.31 (t, 3 H) .
Ejemplo 843 : 4- (5- [7- (2- (bis [ (terc-butoxi ) carbonil] amino) -5-clorofenil) -5 -oxo-1 , 2,3,5-tetrahidroindolizin-3 - il] - 1H- imidazol -2 -il } tiofen-2 -carboxilato de etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 842 (0.57 g) se trató con el compuesto preparado en el Ejemplo 623 (1.60 g) como se detalla en el Ejemplo 620 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.44 g) .
LC/MS tR 2.08 minutos; MS (ES+) m/z 704 (M+Na) , 681 (M+H) a .
Ejemplo 844: 4 - ( 5- { 7- [5-cloro-2 - (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol -2 - il ) -2 -tiofencarboxilato de etilo La misma operación que en el Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 843 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. LC/MS tR 3.46 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz DMSO-d6) d 12.48 (br. s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 8.18 (d, 1 H) , 8.15 (d, 1 H) , 7.85-7.74 (m, 3 H) , 6.89 (s, 1H) , 5.91 (app. S 2 H) , 5.58 (d, 1 H) , 4.32 (q, 2 H) , 3.36-3.25 (m, 1 H) , 2.93 (dd, 1 H) , 2.47-2.38 (m, 1 H) , 2.26 (dd, 1 H) , 1.32 (t, 3 H) .
Ejemplo 845: 4 - (5 - { 7- [5-cloro-2 - (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- - indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-2-il) -2-tiofencarboxilato de etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 844 (296 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 364 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (20.4 mg) .
LC/MS tR 4.25 minutos; MS (ES+) m/z 552 (M+H) b.
? NMR (500 MHz CDC13) d 11.26 (br. s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.62 (dd, 1 H) , 7.58-7.51 (m, 2 H) , 6.36 (s, 1H) , 5.85 (d, 1 H) , 5.79 (s, 1H) , 4.36 (q, 2 H) , 3.42-3.27 (m, 1 H) , 3.06 (dd, 1 H) , 2.84 (dd, 1 H) , 2.61-2.46 (m, 1 H) , 1.39 (t, 3 H) .
E emplo 846 : 4- (4-cloro-5- {7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil) -lH-imidazol-2-il) -2 -tiofencarboxilato de etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 844 (90 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (54.9 mg) .
LC/MS tR 4.10 minutos; S (ES+) m/z 568 y 570 (M+H) b .
XH NMR (500 MHz DMSO-d6) d 12.90 (br. s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 8.21 (d, 1 H) , 8.17 (d, 1 H) , 7.84-7.78 (m, 2 H) , 7.76-7.72 (m, 1 H) , 5.98 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.60 (dd, 1 H) , 4.32 (q, 2 H) , 3.18 (td 1 H) , 3.02 (ddd, 1 H) , 2.63-2.53 (m, 1 H) , 2.16-2.08 (m, 1 H) , 1.32 (t, 3 H) .
Ejemplo 847: ácido 4- (5- (7- [5-cloro-2- (??-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-2 - il) -2 -tiofencarboxilico La misma operación que en el Ejemplo 8 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 843 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 2.96 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H), 478 (M-N2+H)b.
XH NMR (500 MHz DMSO-d6) d 13.25 (br. s, 1H) , 12.46 (br. s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.18-8.06 (m, 2 H) , 7.84-7.76 (m, 3 H) , 6.88 (br. s, 1H) , 5.92 (app. s 2 H) , 5.60 (d, 1 H) , 3.40-3.26 (obs . m, 1 H) , 2.94 (dd, 1 H) , 2.48-2.38 (m, 1 H) , 2.26 (dd, 1 H) .
Ejemplo 848: ácido 4 - (5- { 7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol -1- il ) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -4 -fluoro-lH-imidazol-2-il) -2 -tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 364 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 40 ? Ejemplo 24 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 843 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 3.66 minutos; MS (ES+) m/z 524 (M+H) b .
XH N R (500 MHz DMS0-d6) d 13.32 (br. s, 1H) , 12.57 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 8.12-8.03 (m, 2 H) , 7.85-7.77 (m, 2 H) , 7.76 (d, 1 H) , 5.97 (s, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 5.60 (dd, 1 H) , 3.25-3.15 (m, 1 H) , 3.05-2.95 (m, 1 H) , 2.62-2.53 (m, 1 H) , 2.24-2.13 (m, 1 H) .
Ejemplo 849: ácido 4 - (4 -cloro-5- { 7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol -2 - il) -2 -tiofencarboxílico El compuesto preparado en el Ejemplo 847 (70 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338. La mezcla de reacción se concentró directamente y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido fórmico acuoso)] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (18.1 mg) .
LC/MS tR 2.57 minutos; MS (ES+) m/z 540 y 542 (M+H) e ? NMR (500 MHz DMS0-d6) d 13.30 (br. s, 1H) , 12.85 (br. s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.83-7.78 (m, 2 H) , 7.74 (app. s 1 H) , 5.99 (s, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 5.61 (dd, 1 H) , 3.21-3.12 (m, 1 H) , 3.06-2.97 (m, 1 H) , 2.62- 2.53 (m, 1 H) , 2.16-2.07 (m, 1 H) .
Ejemplo 850: [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (4-ciano-lH-1,2, 3-triazol-l-il) enil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2^ metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 283 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 -» Ejemplo 290 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 288 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324) LC/MS tR 0.72 minutos; MS (ES+) m/z 597 (M+H) f E NMR (300 MHz DMSO-d6) d 12.6-11.8 (m, 1H) 9.85-9.55 (m, 1H) 9.35 (s, 1H) , 7.85-7.73 (m, 3 H) , 7.64-7.02 (m, 5 H) , 5.95 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.60 (d, 1 H) , 4.18 (dd, 2 H) , 3.56 (dd, 2 H) , 3.46-3.30 (m, 1 H) , 3.27 (s, 3H) , 2.99 (dd, 1 H) , 2.60-2.45 (m, 1 H) , 2.40-2.25 (m, 1 H) .
Ejemplo 851: [4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (4-ciano-lH-1, 2, 3-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo La misma operación que en el Ejemplo 44 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 850 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.51 (CH2Cl2/AcOEt/ eOH 8/4/1) ¾ NMR (300 MHz DMSO-dg) d 128 (s, 1H) , 9.89 (s, 1H) , 9.36 (S, 1H) , 7.85-7.77 (m, 3 H) , 7.63-7.48 (m, 4 H) , 5.96 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.56 (dd, 1 H) , 4.20 (dd, 2 H) , 3.56 (dd, 2 H) , 3.28 (s, 3H) , 3.25-3.17 (m, 1 H) , 3.06-2.90 (m, 1 H) , 2.60-2.45 (m, 1 H) , 2.28-2.14 (m, 1 H) .
Ejemplo 852: 1- ( 2- { ( S) -3 - [5- ( -amino- -piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-7-indolizinil } - -clorofenil) - 1H-1 , 2 , 3-triazol-4-carbonitrilo La misma operación que en el Ejemplo 283 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 38 ? Ejemplo 39 ? Ejemplo 10 ? Ejemplo 290 ? Ejemplo 338 ? Ejemplo 287 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 288 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 38 en la operación se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193) LC/MS tR 0.70 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) £ XH NMR (300 MHz DMS0-d6) d 12.7 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 8.19 (d, 1H) 7.83-7.72 (m, 3 H) , 7.63 (dd, 1 H) , 6.50 (d, 1H) 6.17 (s, 2 H) , 5.95 (s, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.53 (dd, 1 H) , 3.30-3.06 (m, 1 H) , 3.05-2.92 (m, 1 H) , 2.60-2.45 (m, 1 H) , 2.24-2.12 (m, 1 H) .
Ejemplo 853(1) a Ejemplo 853(2) La misma operación que en el Ejemplo 485 se condujo a partir de alcoholes correspondientes para dar los compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 853(1): carbonocloridato de 3-hidroxi-3-rae ilbutilo XH NMR (300 MHz CDCl3) d 4.51 (t, 2 H) , 1.94 (t, 2 H) , 1.29 (s, 6 H) .
Ejemplo 853 (2) : carbonocloridato de 2-hidroxi-2-metilpropilo ¾ NMR (300 MHz CDC13) d 4.18 (s, 2 H) , 1.30 (s, 6 H) .
Ejemplo 854(1) a Ejemplo 854(3) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon usando el compuesto preparado en el Ejemplo 194 y los cloroformiatos correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 854(1): [5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-S-il) -2-piridinil] carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropilo LC/MS tR 0.66 minutos; MS (ES+) m/z 588 (M+H) *? NMR (300 MHz DMSO-d6) d 12.7-12.1 (m, 1 H) , 10.1-9.98 (m, 1 H) , 9.70-9.60 (m, 1 H) , 8.62-8.52 (m, 1 H) , 8.05-7.95 (m, 1 H) , 7.86-7.72 (m, 4 H) , 7.52-7.20 (m, 1 H) , 5.97-5.88 (m, 2 H) , 5.60 (d, 1 H) , 4.54 (m, 1 H) , 3.90-3.83 (m, 2 H) , 3.38 (m, 1 H) , 2.98 (m, 1 H) , 2.60-2.20 (m, 2 H) , 1.13 (s, 6 H) .
Ejemplo 854(2): [5- (2- (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo LC/MS tR 0.69 minutos; MS (ES+) m/z 618 (M+H) XH NMR (300 MHz DMS0-d6) d 12.7 (s, 0.2 H) , 12.2 (s, 0.8 H) , 10.3 (s, 0.2 H) , 10.1 (s, 0.8 H) , 9.69 (s, 0.2 H) , 9.67 (s, 0.8 H) , 8.60-8.51 (m, 1 H) , 8.03-7.95 (m, 1 H) , 7.85-7.75 (m, 4 H) , 7.52 (d, 0.8 H) , 7.21 (d, 0.2 H) , 5.97-5.90 (m, 2 H) , 5.64-5.58 (m, 1 H) , 4.23-4.16 (m, 2 H) , 3.66-3.59 (m, 2 H) , 3.58-3.52 (m, 2 H) , 3.50-3.32 (m, 5 H) , 3.05-2.92 (m, 1 H) , 2.62-2.18 (m, 2 H) , 1.07 (t, 3 H) .
Ejemplo 854(3): [5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil}-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo LC/MS tR 0.72 minutos; MS (ES+) m/z 632 (M+H) XH NMR (300 MHz DMSO-ds) d 12.7 (s, 0.2 H) , 12.2 (s, 0.8 H) , 10.3 (s, 0.2 H) , 10.1 (s, 0.8 H) , 9.69 (s, 0.2 H) , 9.67 (s, 0.8 H) , 8.59-8.51 (m, 1 H) , 8.03-7.95 (m, 1 H) , 7.82-7.75 (m, 4 H) , 7.53 (d, 0.8 H) , 7.22 (d, 0.2 H) , 5.97-5.92 (m, 2 H) , 5.64-5.58 (ra, 1 H) , 4.24-4.16 (m, 2 H) , 3.66-3.56 (m, 2 H) , 3.56-3.51 (m, 2 H) , 3.46-3.28 (ra, 3 H) , 3.24 (s, 3H) , 3.05-2.92 (m, 1 H) , 2.60-2.18 (m, 2 H) .
Ejemplo 855(1) a Ejemplo 855(3) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon usando el compuesto preparado en el Ejemplo 198 y los cloroformiatos correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 855(1): [5 - (4 -cloro-2 - { ( 3S) - 7 - [5 -cloro- 2 - (1H- tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro- 3 -indolizinil ) -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 3-hidroxi-3 -metilbutilo LC/MS tR 0.82 minutos; MS (ES+) m/z 636 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMSO-d6) d 13.0 (brs, 1 H) , 10.2 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.55 (d, 1 H) , 8.04 (dd, 1 H) , 7.92 (d, 1 H) , 7.86-7.75 (m, 3 H) , 5.97 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.55 (dd, 1 H) , 4.35 (s, 1H) , 4.20 (t, 2 H) , 3.28 (m, 1 H) , 2.98 (m, 1 H) , 2.52 (m, 1 H) , 2.20 (m, 1 H) , 1.74 (t, 2 H) , 1.13 (s, 6 H) .
Ejemplo 855(2): [5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo LC/MS tR 0.82 minutos; MS (ES+) m/z 652 (M+H) f ¾ MR (300 MHz DMS0-d6) 5 13.1 (s, 1H) , 10.4 (s, 1H) , 9.70- (s, 1H) , 8.56 (d, 1 H) , 8.02 (dd, 1 H) , 7.91 (d, 1 H) , 7.84-7.77 (m, 3 H) , 5.98 (s, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.59-5.52 (m, 1 H) , 4.26-4.19 (m, 2 H) , 3.67-3.61 (m, 2 H) , 3.59-3.52 (m, 2 H) , 3.47-3.40 (m, 2 H) , 3.37-3.24 (m, 1 H) , 3.23 (s, 3H) , 3.04-2.92 (m, 1 H) , 2.60-2.28 (m, 1 H) , 2.27-2.13 (m, 1 H) .
Ejemplo 855(3): [5- (4 -cloro-2 - { (3S) -7- [5-cloro-2 -(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo LC/MS tR 0.86 minutos; MS (ES+) m/z 666 (M+H) f NMR (300 MHz DMSO-d6) d 13.1 (s, 1H) , 10.4 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.56 (d, 1 H) , 8.02 (dd, 1 H) , 7.91 (d, 1 H) , 7.84-7.77 (m, 3 H) , 5.98 (s, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.59-5.52 (m, 1 H) , 4.26-4.19 (m, 2 H) , 3.68-3.61 (m, 2 H) , 3.59-3.52 (m, 2 H) , 3.51-3.20 (m, 5 H) , 3.04-2.92 (m, 1 H) , 2.60-2.28 (m, 1 H) , 2.27-2.13 (m, 1 H) , 1.08 (t, 3H) .
Ejemplo 856(1) a Ejemplo 856(2) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon usando el compuesto preparado en el Ejemplo 93 y los cloroformiatos correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 856(1) : [5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo (M+H) f XH NMR (300 MHz DMS0-d6) d 12.9 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.92-7.77 (m, 5 H) , 5.96 (s, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.53 (d, 1 H) , 4.25-4.18 (m, 2 H) , 3.67-3.60 (m, 2 H) , 3.59-3.52 (m, 2 H) , 3.47-3.40 (m, 2 H) , 3.37-3.24 (m, 1 H) , 3.23 (s, 3H) , 3.03-2.92 (m, 1 H) , 2.60-2.28 (m, 1 H) , 2.27-2.13 (m, 1 H) .
Ejemplo 856(2) : [5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro- H-imidazol-S-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo LC/MS tR 0.85 minutos; MS (ES+) m/z 650 (M+H) f ¾ NMR (300 MHz DMSO-d6) d 12.9 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.91-7.77 (m, 5 H) , 5.96 (s, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.52 (d, 1 H) , 4.25-4.18 (m, 2 H) , 3.67-3.60 (m, 2 H) , 3.58-3.52 (m, 2 H) , 3.50-3.19 (m, 5 H) , 3.03-2.92 (m, 1 H) , 2.60-2.28 (m, 1 H) , 2.27-2.13 (m, 1 H) , 1.08 (t, 3 H) .
Ejemplo 857(1) a Ejemplo 857(2) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon usando el compuesto preparado en el Ejemplo 718(6) y los cloroformiatos correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 857 (1) : [5-(2-{(6S)-2 [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6-il) -lH-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2- (2 -metoxietoxi ) etilo LC/MS tR 0.67 minutos; MS (ES+) m/z 619 (M+H) f ¾ NMR (300 MHz metanol-d4) d 9.43 (s, 1H) , 8.63-8.50 (m, 1 H) , 8.10-7.97 (m, 1 H) , 7.97-7.83 (m, 2 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.49-7.39 (m, 1 H) , 6.34 (s, 1H) , 5.78-5.69 (m, 1 H) , 4.31 (t, 2 H) , 3.77 (t, 2 H) , 3.69-3.63 (m, 2 H) , 3.58-3.52 (m, 2 H) , 3.36 (s, 3H) , 3.28-3.21 (m, 1 H) , 3.01-2.85 (m; 1 H) , 2.76-2.60 (m, 1 H) , 2.50-2.32 (m, 1 H) .
Ejemplo 857(2): [5- (2- { (6S) - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-OXO-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il ) -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo LC/MS tR 0.70 minutos; MS (ES+) m/z 633 (M+H) f ¾ NMR (300 MHz metanol-d4) d 9.43 (s, 1H) , 8.60-8.49 (m, 1 H) , 8.08-7.98 (m, 1 H) , 7.93-7.83 (m, 2 H) s 7.77 (dd, 1 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.49-7.39 (m, 1 H) , 6.35 (s, 1H) , 5.78-5.70 (m, 1 H) , 4.32 (t, 2 H) , 3.76 (t, 2 H) , 3.69-3.63 (m, 2 H) , 3.62-3.57 (m, 2 H) , 3.53 (q, 2 H) , 3.28-3.22 (m, 1 H) , 3.01-2.86 (m, 1 H) , 2.77-2.59 (m, 1 H) , 2.51-2.32 (m, 1 H) , 1.17 (t, 3 H) .
Ejemplo 858(1) a Ejemplo 858(2) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon usando el compuesto preparado en el Ejemplo 330 y los cloroformiatos correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 858(1): [5- [4-cloro-2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo- ,6,7, 8-tetrahidropirrolO [1,2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2-(2-metoxietoxi) etilo LC/MS tR 0.80 minutos; MS (ES+) m/z 653 (M+H) f 1H N R (300 MHz metanol-d4) d 9.44 (s, 1H) , 8.58 (d, 1 H) , 8.05 (dd, 1 H) , 7.99 (d, 1 H) , 7.92 (d, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.70 (d, 1 H) , 6.37 (s, 1H) , 5.71-5.64 (m, 1 H) , 4.33 (t, 2 H) , 3.76 (t, 2 H) , 3.72-3.62 (m, 2 H) , 3.59-3.52 (m, 2 H) , 3.36 (s, 3H) , 3.26-3.20 (m, 1 H) , 2.99-2.85 (ra, 1 H) , 2.76-2.60 (m, 1 H) , 2.43-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 858(2): [5 - (4 -cloro- 2 - { ( 65 ) - 2 - [5 - cloro- 2 -(lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidini1 - 6 - il }-lH-imid zol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo LC/MS tR 0.83 minutos; S (ES+) m/z 667 (M+H) f XH NMR (300 MHz metanol-d4) d 9.44 (s, 1H) , 8.62-8.55 (m, 1 H) , 8.09-7.96 (m, 2 H) , 7.92 (d, 1 H) , 7.78 (dd, 1 H) , 7.70 (d, 1 H) , 6.36 (s, 1H) , 5.71-5.63 (m, 1 H) , 4.33 (t, 2 H) , 3.77 (t, 2 H) , 3.69-3.63 (m, 2 H) , 3.62-3.57 (m, 2 H) , 3.53 (q, 2 H) , 3.28-3.20 (m, 1H) 3.00-2.85 (m, 1 H) , 2.77-2.61 (m, 1 H) , 2.43-2.29 (m, 1 H) , 1.17 (t, 3 H) .
Ejemplo 859(1) a Ejemplo 859(2) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon usando el compuesto preparado en el Ejemplo 722 y los cloroformiatos correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 859(1): [5- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (1H- tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2- a] irimidin-6-il} -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -2- piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo LC/MS tR 0.79 minutos; MS (ES+) m/z 637 (M+H) f ½ NMR (300 MHz metanol-d4) d 9.43 (s, 1H) , 8.46 (d, 1 H) , 7.99-7.87 (m, 3 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.70 (d, 1 H) , 6.36 (S, 1H) , 5.67-5.61 (m, 1 H 4.32 (t, 2 H) , 3.78 (t, 2 H) , 3.69-3.61 (m, 2 H) , 3.59-3.52 (m, 2 H) , 3.37-3.34 (m, 3 H) , 3.26-3.20 (m, 1 H) , 2.99-2.85 (m, 1 H) , 2.76-2.62 (m, 1 H) , 2.41-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 859 (2) : [5- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (1H- tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7, 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2 - a] pirimidin-6-il} -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -2- piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo LC/MS tR 0.83 minutos; MS (ES+) m/z 651 (M+H) f XH NMR (300 MHz metanol-d4) d 9.43 (s, 1H) , 8.45 (d, 1 H) , 7.99-7.88 (m, 3 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.70 (d, 1 H) , 6.35 (s, 1H) , 5.67-5.61 (m, 1 H) , 4.33 (t, 2 H) , 3.76 (t, 2 H) , 3.69-3.63 (m, 2 H) , 3.62-3.57 (m, 2 H) , 3.53 (q, 2 H) , 3.28- 3.20 (m, 1 H) , 3.00-2.85 (m, 1 H) , 2.75-2.58 (m, 1 H) , 2.42-2.27 (m, 1 H) , 1.17 (t, 3 H) .
Ejemplo 860: (3S) -3- [5- ( -amino-2-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il] fenil] -2 , 3 -dihidro-5 ( 1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 52 ? Ejemplo 44 -? Ejemplo se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 228 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.71 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) f ? NMR (300 MHz DMS0-d6) d 12.6 (brs, 1 H) , 9.68 (s, 1H) , 8.02-7.70 (m, 4 H) , 7.65 (d, 1 H) , 7.00 (d, 1 H) , 5.96 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.63 (d, 1 H) , 5.54 (brs, 2 H) , 3.22 (m, 1 H) , 2.98 (m, 1 H) , 2.45 (m, 1 H) , 2.20 (m, 1 H) .
Ejemplo 861: (6S) -6- [5- (5-amino-2-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -7, 8 -dihidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-4 (6H) -ona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 44 ? Ejemplo 55 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 336 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 219) .
LC/MS tR 0.68 minutos; MS (ES+) m/z 507 (M+H) f XH NMR (300 MHz CDCl3) d 8.77 (s, 1 H) , 8.07 (d, 1 H) , 7.84 (d, 1 H) , 7.67-7.60 (m, 2 H) , 7.46 (d, 1 H) , 7.01 (dd, 1 H) , 6.41 (s, 1H) , 5.74 (dd, 1 H) , 3.79 (s, 2 H) , 3.46-3.15 (m, 2 H) , 2.95-2.80 (m, 1 H) , 2.55-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 862: [4 - (4-cloro-2- { (6S) -2 - [5-cloro-2 - (1H-tetrazol- 1- il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1,2-a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 44 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 718(13) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.84 minutos; MS (ES+) m/z 564 (M+H)f ?? NMR (300 MHz DMS0-d6) d 12.9 (s, 1H) , 9.79 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) , 7.98 (d, 1 H) , 7.88-7.78 (m, 2 H) , 7.62-7.50 (m, 4 H) , 6.32 (s, 1H) , 5.59-5.52 (m, 1 H) , 3.67 (s, 3H) , 3.20-3.02 (m, 1 H) , 2.81-2.71 (m, 1 H) , 2.62-2.39 (m, 1 H) , 2.18-2.09 (m, 1 H) .
Ejemplo 863: [4- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-metil-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 44 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 309 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
LC/MS tR 2.18 minutos; MS (ES+) m/z 543 (M+H) d 1H NMR (300 MHz metanol-d4) d 9.31 (s, 1H) , 7.66- 7.46 (m, 7 H) , 6.10 (s, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.69 (dd, 1 H) , 3.74 (s, 3H) , 3.42 (m, 1 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.62 (m, 1 H) , 2.51 (s, 3H) , 2.38 (m, 1 H) .
Ejemplo 864(1) a Ejemplo 864(3) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 usando las alfa-bromocetonas correspondientes en el proceso del Ejemplo 51 ? Ejemplo 52.
Ejemplo 864 (1) : [4-(2-{ (3S)-7 - [5 -cloro- 2- (1H-tetrazol - 1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -3-metilfenil] carbamato de metilo LC/MS tR 3.73 minutos; MS (ES+) m/z 543 (M+H) d XU NMR (300 MHz DMS0-d6) d 12.26-12.10 (m, 1 H) , 9.74-9.57 (m, 2 H) , 7.84-7.80 (m, 3 H) , 7.62 (d, 1 H) , 7.39-7.30 (m, 2 H) , 7.19 (d, 1 H) , 5.99 (s, 2 H) , 5.69-5.66 (m, 1 H) , 3.73-3.69 (m, 3 H) , 3.48-3.30 (m, 1 H) , 3.08-3.00 (m, 1 H) , 2.56-2.53 (m, 2 H) , 2.38-2.30 (m, 3 H) .
Ejemplo 864(2) : [4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro- 3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo LC/MS tR 0.66 minutos; MS (ES+) m/z 573 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMS0-d6) d 12.02 (brs, 1 H) , 9.69 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 7.85-7.74 (m, 3 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.41 (d, 2 H) , 7.39 (d, 1 H) , 6.02-5.90 (m, 2 H) , 5.61 (d, 1 H) , 4.28-4.12 (m, 2 H) , 3.62-3.50 (m, 2 H) , 3.45-3.21 (m, 1 H) , 3.32 (s, 3H) , 3.06-2.93 (m, 1 H) , 2.57-2.25 (m, 2 H) .
Ejemplo 864(3): (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -3- [5- (4-hidroxifenil) -lH-imidazol-2-il] -2,3-dihidro-5 (1H) - indolizinona LC/MS tR 0.64 minutos; MS (ES+) m/z 472 ( +H) f ? NMR (300 MHz DMSO-d6) d 12.3 (s, 0.3 H) , 11.9 (s, 0.7 H) , 9.69 (s, 0.3 H) , 9.67 (s, 0.7 H) , 9.47 (s, 0.3 H) , 9.24 (s, 0.7 H) , 7.80-7.75 (m, 3 H) , 7.51-7.37 (m, 2 H) , 7.26 (d, 0.7 H) , 6.98 (d, 0.3 H) , 6.79-6.67 (m, 2 H) , 5.97-5.90 (m, 2 H) , 5.62-5.55 (m, 1 H) , 3.43-3.21 (m, 1 H) , 3.02-2.91 (m, 1 H) , 2.63-2.13 (m, 2 H) .
Ejemplo 865(1) a Ejemplo 865(2) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se prepararon a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 usando las alfa-bromocetonas correspondientes en el proceso del Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 44.
Ejemplo 865(1) : (3S) -3- [4-cloro-5- (4-hidroxifenil) -lH-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona LC/MS tR 0.82 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMSO-d6) 6 12.7 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 7.85-7.77 (m, 3 H) , 7.48 (d, 2 H) , 6.84 (d, 2 H) , 5.97 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.54 (dd, 1 H) , 3.40-3.20 (m, 1 H) , 3.02-2.89 (m, 1 H) , 2.62-2.30 (m, 1 H) , 2.24-2.14 (m, 1 H) .
Ejemplo 865(2): 5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de etilo TLC Rf 0.52 (acetato de etilo) H NMR (300 MHz CDC13) d 9.34 (s, 1H) . 7.75-7.65 (m, 4 H) , 7.37 (d, 1 H) , 6.12 (d, 1 H) , 6.08 (d, 1 H) , 5.68 (dd, 1 H) , 4.34 (q, 2 H) , 3.50-3.30 (m, 1 H) , 3.08-3.10 (m, 1 H) , 2.70-2.58 (m, 1 H) , 2.43-2.30 (m, 1 H) , 1.37 (t, 3 H) .
Ejemplo 867: [6 - (4 -cloro-2 - { (6S) -2 - [5 -cloro-2 - ( 1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] irimidin-6- il } - 1H- imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 3 -metoxipropilo La misma operación que en el Ejemplo 128 -> Ejemplo 188 ? Ejemplo 204 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 338 se condujo a partir de 5-amino-2-cianopiridina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 128 en la operación se usó 3 -metoxipropil ) cloroformiato . En la etapa que corresponde al Ejemplo 1 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 336) LC/MS tR 0.85 minutos; MS (ES+) m/z 623 (M+H) f ? NMR (300 MHz CDC13) d 11.45-11.25 (m, 1 H) , 8.82 (s, 1H) , 8.20 (d, 1 H) , 8.13-8.03 (m, 1 H) , 7.90 (d, 1 H) , 7.70-7.60 (m, 2 H) , 7.48 (d, 1 H) , 7.20-7.12 (m, 1 H) , 6.48 (s, 1H) , 5.85-5.79 (m, 1 H) , 4.30 (t, 2 H) , 3.57-3.40 (m, 3 H) , 3.36 (s, 3H) , 3.16-3.03 (m, 1 H) , 2.96-2.82 (m, 1 H) , 2.60-2.42 (m, 1 H) , 2.03-1.92 (m, 2 H) .
Ej emplo 868 : [5- (bromoacetil) -3-fluoro-2-piridinil] imidodicarbonato de bis (2-metil-2-propanilo) La misma operación que en el Ejemplo 90 ? Ejemplo 228 ? Ejemplo 361 se condujo a partir de (5-yodo-3-fluoropiridin-2-il) -amina para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
XH NMR (300 MHz CDC13) d 8.87 (dd, 1H) , 8.03 (dd, 1H) , 4.42 (s, 2 H) , 1.44 (s, 18 H) .
Ejemplo 869 : (3S) -3- [5- ( 6 -amino- 5 - fluoro- 3 -piridinil) -4-cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 338 ? Ejemplo 55 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 868) .
LC/MS tR 0.75 minutos; MS (ES+) m/z 524 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMS0-d6) d 12.9 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.86-7.74 (m, 3 H) , 7.60 (dd, 1 H) , 6.49 (s, 2 H) , 5.97 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.52 (dd, 1 H) , 3.30-3.17 (m, 1 H) , 3.03-2.92 (m, 1 H) , 2.60-2.45 (m, 1 H) , 2.24-2.12 (m, 1 H) .
Ejemplo 870: clorhidrato del ácido 3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -fluorobenzoico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 3-bromo-2-fluorobenzoico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.68 minutos; MS (ES+) m/z 518 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMS0-d6) d 9.68 (s, 1H) , 8.12-8.04 (m, 1 H) , 7.88-7.71 (m, 5 H) , 7.43-7.36 (m, 1 H) , 6.02 (s, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 5.80-5.72 (m, 1 H) , 3.45-3.21 (m, 1 H) , 3.17-2.98 (m, 1 H) , 2.72-2.25 (m, 2 H) .
Ejemplo 871: ácido 5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H- imidazol-5 - il ) -2 -fluorobenzoico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.65 minutos; MS (ES+) m/z 518 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMSO-d6) d 9.69 (s, 1H) , 8.29-8.21 (m, 1 H) , 8.07-7.93 (m, 2 H) , 7.85-7.81 (m, 2 H) , 7.76-7.72 (m, 1 H) , 7.50-7.40 (m, 1 H) , 6.03 (s, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 5.78-5.70 (m, 1 H) , 3.37-3.20 (m, 1 H) , 3.15-3.00 (m, 1 H) , 2.71-2.59 (m, 1 H) , 2.42-2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 872: clorhidrato del ácido 3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2 - (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2 -metilbenzoico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 3-bromo-2-metilbenzoico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.60 minutos; MS (ES+) m/z 514 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMS0-d6) d 9.67 (s, 1H) , 7.86-7.76 (m, 4 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.56 (dd, 1 H) , 7.42 (dd, 1 H) , 6.04 (s, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 5.84-5.75 (m, 1 H) , 3.42-3.00 (m, 2 H) , 3.79-2.23 (ra, 5 H .
Ejemplo 873: clorhidrato del ácido 2-cloro-5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) benzoico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 361— Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 2-cloro-5-yodobenzoico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.69 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H) f *H NMR (300 MHz DMS0-d6) d 9.68 (s, 1H) , 8.18 (d, 1 H) , 8.13 (s, 1H) , 7.92 (dd, 1 H) , 7.83-7.79 (m, 2 H) , 7.73-7.65 (m, 2 H) , 6.04 (s, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 5.80-5.72 (m, 1 H) , 3.39-3.21 (m, 1 H) , 3.18-3.00 (m, 1 H) , 2.74-2.23 (m, 2 H) .
Ejemplo 874: ácido 1- [4- (2- ( (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] ciclopropancarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 1- (4-bromofenil) ciclopropancarboxílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.68 minutos; MS (ES+) m/z 540 (M+H) f ¾ NMR (300 MHz metanol-i,) d 9.39 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.74-7.71 (m, 1 H) , 7.79-7.63 (m, 3 H) , 7.52 (d, 2 H) , 6.18 (s, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 5.94-5.85 (m, 1 H) , 2.97-2.79 (m, 2 H) , 2.52-2.36 (m, 2 H) , 1.66-1.61 (m, 2 H) , 1.27-1.21 (m, 2 H) .
Ejemplo 875: ácido 1- [3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol- -il) fenil] ciclopropancarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido l-(3-bromofenil) ciclopropancarboxílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.69 minutos; MS (ES+) m/z 540 (M+H) f XH NMR (300 MHz metanol-d*) d 9.39 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.80-7.67 (m, 4 H) , 7.63-757 (m, 1 H) , 7.51-7.44 (m, 2 H) , 6.18 (s, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 5.93-5.86 (m, 1 H) , 2.95-2.80 (m, 2 H) , 2.55-2.38 (m, 2 H) , 1.68-1.62 (m, 2 H) , 1.31-1.24 (m, 2 H) .
Ejemplo 876: ácido 1- [3- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenil] ciclopropancarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 338 -> Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 1- (3-bromofenil) ciclopropancarboxílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.87 minutos; MS (ES+) m/z 574 (M+H) f XH NMR (300 MHz CDCl3) d 8.69-8.56 (m, 1 H) , 7.67-7.44 (m, 5 H) , 7.39-7.19 (m, 2 H) , 6.30-6.10 (m, 1 H) , 5.93-5.73 (m, 2 H) , 3.67-3.45 (m, 1 H) , 3.12-2.85 (m, 1 H) , 2.65-2.40 (m, 2 H) , 1.80-1.60 (m, 2 H) , 1.40-1.20 (m, 2 H) .
Ejemplo 877: clorhidrato del ácido 3- (2-( (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2 , 6 -difluorobenzoico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 3-bromo-2 , 6-difluorobenzoico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.65 minutos; MS (ES+) m/z 536 (M+H) f H NMR (300 MHz DMSO-d6) d 9.67 (s, 1H) , 8.06-7.94 (m, 1 H) , 7.82-7.71 (m, 3 H) , 7.65-7.56 (m, 1 H) , 7.34-7.24 (m, 1 H) , 5.99 (s, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.74-5.67 (m, 1 H) , 3.39-3.22 (m, 1 H) , 3.08-2.96 (m, 1 H) , 2.75-2.25 (m, 2 H) .
Ejemplo 878: trifluoroacetato del ácido 2-cloro-3-(2- { (3S) -7- [5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 ,3,5-tetrahidro- 3 - indolizinil } - 1H- imidazol-5 - il) benzoico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 90 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 3-bromo-2-clorobenzoico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso) ] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) LC/MS tR 0.64 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMSO-ds) d 9.68 (s, 1H) , 8.03-7.93 (m( 1 H) , 7.85-7.74 (m, 4 H) , 7.61-7.54 (m, 1 H) , 7.47 (t, 1 H) , 6.02-5.97 (m, 2 H) , 5.75-5.67 (m, 1 H) , 3.43-3.23 (m, 2 H) , 3.11-2.97 (m, 2 H) .
Ejemplo 879: clorhidrato del ácido (2E) -3- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil) -lH-imidazol-6-il) -2-tienil] acrílico La misma operación que en el Ejemplo 378 -? Ejemplo 139 -> Ejemplo 361 -> Ejemplo 51 -> Ejemplo 52 - Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido (2E) -3- (4-bromo-2 -tienil) acrílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.63 minutos; MS (ES+) m/z 532 (M+H) f XH NMR (300 MHz D S0-d6) d 9.70 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) 7.82 (s, 2H) 7.78-7.66 (m, 3H) 6.27 (d, 1H) 6.05 (s, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 5.83-5.79 (m, 1H) , 3.39-3.24 (m, 1H) 3.18-3.04 (m, 1H) 2.79-2.63 (m, 1 H) , 2.46-2.26 (m, 1 H) .
Ejemplo 880: clorhidrato del ácido 3- [4- (2- { (3S) -7-[5 -cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-tienil] propanoico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 21 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido (2E) -3 - (4-bromo-2 -tienil) acrílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.58 minutos; MS (ES+) m/z 535 (M+H) f ¾ NMR (300 MHz D SO-d6) d 9.68 (s, 1H) , 7.84-7.76 (m, 3H) 7.69 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 5.79-5.75 (m, 1H) 3.35-3.20 (m, 1H) 3.18-3.04 (m, 1H) 3.04 (t, 1H) 2.76-2.63 (m, 1 H)2.61 (t, 1H) 2.40-2.19 (m, 1 H) .
Ejemplo 881: diclorhidrato del ácido 5- (2- { (3S) -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) nicotínico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 5-bromonicotínico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
LC/MS tR 0.59 minutos; MS (ES+) m/z 501 (M+H) f H NMR (300 MHz DMSO-d6) d 9.68 (s, 1H) , 9.21 (d, 1 H) , 9.01 (d, 1 H) , 8.65 (t, 1 H) , 8.21-8.15 (m, 1 H) , 7.84-7.80 (m, 2 H) , 7.73 (s, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 5.81-5.73 (m, 1H) 3.41-3.25 (m, 1 H) , 3.18-3.01 (m, 2 H) , 2.71-2.61 (m, 1 H) .
Ejemplo 882: trifluoroacetato del ácido 2-(2-{(3S)-7- [5 -cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1 - il ) fenil) -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 2-bromo-13-tiazol-5-carboxílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso) ] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) LC/MS tR 0.67 minutos; MS (ES+) m/z 507 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMSO-d6) d 9.34 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.74-7.65 (m, 3 H) , 6.14 (s, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 5.82-5.77 (m, 1 H) , 3.51-3.40 (m, 1 H) , 3.20-3.08 (ra, 1H) 2.76-2.61 (m, 1 H) , 2.60-2.46 (m, 1 H) .
Ejemplo 883: trifluoroacetato del ácido 6-(2-{(3S)-7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil [-5-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-3 -indolizini1 } -1H-imidazol -5-il) -2-piperidincarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 6-bromo-2-piperidincarboxílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso) ] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) .
LC/MS tR 0.62 minutos; MS (ES+) m/z 501 (M+H) f NMR (300 MHz DMS0-d6) d 9.68 (s, 1H) , 8.13-8.01 (m, 3 H) , 8.00-7.90 (m, 1 H) , 7.86-7.72 (m, 3 H) , 6.05-5.98 (m, 2 H) , 5.84-5.72 (m, 1 H) , 3.40-3.20 (m, 2 H) , 3.15-2.98 (m, 2 H) .
Ejemplo 884: clorhidrato del ácido 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H) -tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -IH-imidazo-l-il) -1, 3-tiazol-2-carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51— Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 4-bromo-13-tiazol-2-carboxílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.58 minutos; MS (ES+) m/z 507 (M+H) f *H NMR (300 MHz DMS0-d6) d 9.69 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.87-7.78 (m, 2 H) , 7.71 (s, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 5.86-5.75 (m, 1 H) , 3.35-3.05 (m, 4 H) .
Ejemplo 885: trifluoroacetato del ácido 4-cloro-3-(2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H-imidazol-5- il ) benzoico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 -* Ejemplo 363 se condujo a partir de cloro 3-bromo-4-clorobenzoico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso) ] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) LC/MS tR 0.70 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H) f 1H NMR (300 MHz DMSO-d6) d 9.37 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.07-8.04 (m, 1H) 7.88 (s, 1H) , 7.76-7.66 (m, 4H) 6.16 (s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 5.94-5.89 (m, 1 H) , 3.42-3.10 (m, 2 H) , 3.90-2.79 (m, 1H) 2.53-2.41 (m, 1 H) .
Ejemplo 886: trifluoroacetato del ácido [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1- il ) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -1-benzotiofen-3-il] acético La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de (5-cloro-l-benzotiofen-3-il) acetato de 2-metil-2-propanilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso) ] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) LC/MS tR 0.67 minutos; MS (ES+) m/z 570 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMSO-d6) d 9.68 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.14-8.09 (m, 2H) 7.82 (s, 2H) 7.79-7.70 (m, 3H) 6.06 (s, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 5.84-5.79 (m, 1 H) , 3.91 (s, 2H) 3.36- 3.22 (m, 1H) 3.18-3.05 (m, 1H) 2.78-2.63 (m, 1 H) , 2.43-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 887: trifluoroacetato del ácido [4- (2-( (3S) -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - lH-imidazol-5-il ) fenoxil] acético La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de (3 -yodofenoxi) acetato de 2-metil-2-propanilo [patente EP1386913] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso)] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) LC/MS tR 0.59 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMSO-d6) d 9.38 (s, 1H) , 7.76-7.70 (m, 4 H) , 7.63 (d, 2H) 7.07 (d, 2H) 6.16 (s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 5.90-5.85 (ra, 1 H) , 3.35-3.17 (m, 2 H) , 2.94-2.79 (m, 1 H) , 2.49-2.35 (m, 1 H) .
Ejemplo 888: trifluoroacetato del ácido [3-(2-{(3S- 7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) fenoxi] acético La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de (4-yodofenoxi) acetato de 2-metil-2-propanilo [patente EP1386913] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso)] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) LC/MS tR 0.62 minutos; MS (ES+) m/z 530 (M+H) f *? NMR (300 Hz DMS0-d6) d 9.38 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) 7.76-7.67 (m, 3 H) , 7.42 (t, 1H) 7.30 (d, 1H) 7.29 (d, H) , 7.04 (dd, 1H) 6.16 (s, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 5.92-5.86 (m, 1 H) , 3.41-3.17 (m, 2 H) , 2.94-2.79 (m, 1 H) , 2.49-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 889: trifluoroacetato del ácido 2-(2-{(3S)- 7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5- il ) - 1 , 3 -tiazol -4-carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de 2 -bromo-1 , 3 - iazol -4 -carboxilato de 2-metil-2- propanilo [patente O2008/54701] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso)] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) LC/MS tR 0.69 minutos; MS (ES+) m/z 507 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMSO-d6) d 9.35 (sf 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.75-7.65 (m, 3 H) , 6.15 (s, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.83-5.79 (m, 1 H) , 3.48-3.37 (m, 1 H) , 3.20-3.08 (m, 1H) 2.78-2.62 (m, 1 H) , 2.57-2.43 (m, 1 H) .
Ejemplo 890: trifluoroacetato del ácido 3-(2-{(3S)-7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3 ,5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il ) -4-fluorobenzoico La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de 3 -bromo-4 -fluorobenzoato de 2 -metil -2 -propanilo [patente WO2010/37210] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso) ] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacetico) .
LC/MS tR 0.69 minutos; MS (ES+) m/z 518 (M+H) f XK NMR (300 MHz DMSO-de) d 9.66 (s, 1H) , 8.51-8.47 (m, 1H) 7.90-7.82 (m, 1H) 7.78 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.63-7.59 (m, 1H) 7.43-7.37 (m, 1H) 6.01 (s, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.71-5.68 (m, 1 H) , 3.40-3.27 (m, 1 H) , 3.13-3.02 (m; 1H) 2.71-2.24 (m, 2 H) .
Ejemplo 891: ( 6 -{ [ (trifluorometil ) sulfonil ] oxil - 1 -benzotiofen-3-il) acetato metilo A una solución de (6-hidroxi-l-benzotiofen-3-il) acetato de metilo (883 mg) y trietilamina (1.1 mL) en CH2C12 (5 mL) , se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (1.23 g) a 0°C. Después de ser agitada por 25 min a 0°C, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S0 y se concentraron El residuo se purificó por cromatografía en columna (10-20% de acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.16 g) .
TLC: Rf 0.76 (30% de acetato de etilo en hexano) . Ejemplo 892: trifluoroacetato del ácido [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5-il ) - 1-benzotiofen-3 -il] acético La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 342 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 891 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso) ] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) LC/MS tR 0.64 minutos; MS (ES+) m/z 570(M+H)f H NMR (300 MHz DMS0-d6) d 9.68 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.89 (d, 1H) 7.84-7.71 (m, 3H)}7.70 (d, 1H) 7.67 (s, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 5.83-5.78 (m, 1 H) , 3.88 (s, 2H) 3.37-3.22 (m, 1H) 3.18-3.06 (m, 1H) 2.78-2.63 (m, 1 H) , 2.43-2.24 (m, 1 H) .
Ejemplo 893: trifluoroacetato del ácido 2-(2-{(3S)-7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2 ,3,5-tetrahidro-3-indolizinil) -lH-imidazol-5-il) isonicotíonico La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 342 se condujo a partir de) 2-bromoisonicotinato de metilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso) ] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) LC/MS tR 0.60 minutos; MS (ES+) m/z 501 (M+H) f 1H NMR (300 MHz D S0-d6) d 9.68 (s, 1H) , 8.75 (d, 1 H) , 8.28 (s, 1H) , 8.17-8.05 (m, 1 H) , 7.91-7.69 (m, 4 H) , 6.01 (s, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.79-5.70 (m, 1 H) , 3.40-3.23 (m, 1 H) , 3.14-2.98 (m, 2 H) , 2.65-2.30 (m, 1 H) .
Ejemplo 894: trifluoroacetato del ácido 5-(2-{(3S)-7-5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5 -oxo- 1 , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizin} -lH-imidazol-5-il) -3 -tiofencarboxilico La misma operación que en el Ejemplo Ej emplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 342 se condujo a partir de 5-yodo-3 -tiofencarboxilato de metilo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso) ] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) .
LC/MS tR 0.73 minutos; MS (ES+) m/z 506 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMS0-d6) d 9.68 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.92 (S, 1H) , 7.83-7.75 (m, 3 H) . 7.71 (s, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 5.73 (dd, 1 H) , 3.40-3.20 (m, 1 H) , 3.14-2.98 (m, 1 H) , 2.65-2.25 (m, 2 H) .
Ejemplo 895: 3-acetil-lH-pirazol-5-carboxilato de 2-metil-2-propanilo A una solución agitada de cloruro de indio (III) (22 mg) en agua (3 mL) , se agregó 3-butin-2-ona (340 mg) y diazoácetato de tere-butilo (710 mg) a temperatura ambiente. Después de ser agitada a temperatura ambiente por 1 hora lo precipitado resultante se recolectó por filtración se lavó con agua y se secó in vacuo para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.05 g) .
TLC: Rf 0.74 (50% de acetato de etilo en hexano).
Ejemplo 896: ácido 3- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -lH-pirazol-5-carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 895 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.59 minutos; MS (ES+) m/z 490 (M+H) f ?? NMR (300 MHz metanol-d4) d 9.34 (s, 1H) , 7.78-7.62 (m, 3 H) , 7.30 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.78 (dd, 1 H) , 3.40-3.02 (m, 2 H) , 2.72-2.40 (m, 2 H) .
Ejemplo 897: trifluoroacetato del ácido 5-(2-{(3S)- 7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-3- indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -lH-indol-2-carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 379 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 5-bromo-lH-indol-2-carboxílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso) ] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) LC/MS tR 0.59 minutos; MS (ES+) m/z 539(M+H)f ?? NMR (300 MHz DMS0-d6) d 11.56 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) 7.99 (s, 1H) , 7.76-7.66 (m, 4H) 7.57 (s, 2H) 7.21 (s, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 5.94-5.88 (m, 1 H) , 3.43-3.18 (m, 2 H) , 2.94-2.80 (ra, 1 H) , 2.52-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 898: clorhidrato del ácido 5- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7,8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6- il } -1H- imidazol -5 -il ) - 1H-indol-2 -carboxílico La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 379 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido 5-bromo-lH-indol-2-carboxílico para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 336) LC/MS tR 0.58 minutos; MS (ES+) m/z 540 (M+H) f 2H NMR (300 MHz DMS0-d6) d 12.05 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.94 (d, 1 H) , 7.91-7.79 (m, 2 H) , 7.69-7.62 (m, 1 H) , 7.58-7.51 (m, 1 H) , 7.17 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 5.87 (dd, 1 H) , 3.21-3.04 (ra, 1 H) , 3.01-2.83 (m, 1 H) , 2.81-2.61 (m, 1 H) , 2.42-2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 899: clorhidrato del ácido [5- (2- { (3S) -7-[5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3-indolizinil) -lH-imidazol-5-il) -lH-indol-3-il] acético La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 379 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de acético (5-bromo-lH-indol-3-il) ácido para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.60 minutos; MS (ES+) m/z 553 (M+H) f XU NMR (300 MHz DMS0-d6) d 11.23 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.82 (s, 2H) 7.71 (s, 1H) , 7.48 (s, 2H) 7.34 (s, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 6.03 (s, 1H) 5 5.84-5.79 (m, 1 H) , 3.70 (s, 2H) 3.39-3.22 (m, 1 H) , 3.18-3.05 (m, 1H) , 2.80-2.64 (m, 1 H) , 2.43-2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 900: clorhidrato del ácido [6- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2, 3 , 5-tetrahidro- 3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -lH-indol-3-il] acético La misma operación que en el Ejemplo 378 ? Ejemplo 379 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido (6 -bromo- 1H- indol -3 -il) acético para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.62 minutos; MS (ES+) m/z 553 (M+H) f H NMR (300 MHz DMSO-d6) d 11.3 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.86-7.75 (m, 3 H) , 7.71 (d, 1 H) , 7.62 (d, 1 H) , 7.40 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 6.06 (s, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 5.82 (dd, 1 H) s 3.67 (s, 2 H) , 3.28 (m, 1 H) , 3.14 (m, 1 H) , 2.72 (m, 1 H) , 2.38 (ra, 1 H) .
Ejemplo 901: diclorhidrato del ácido [5- (2- { (3S) -7- [5 -cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -lH-indazol-3-il] cético La misma operación que en el Ejemplo 379 ? Ejemplo 378 ? Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52— Ejemplo 363 se condujo a partir de ácido (5-bromo-lH-indazol-3-il) acético para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.56 minutos; MS (ES+) m/z 554 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMSO-d6) d 14.66 (br s 1 H) , 13.2 (br s 1 H) , 9.70 (s, 1H) , 8.18-8.16 (m, 1 H) , 8.05 (s, 1H) , 7.86-7.78 (m, 2 H) , 7.75 (dd, 1 H) , 7.71 (dd, 1 H) , 7.64 (dd, 1 H) , 6.06 (s, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 5.82 (dd, 1 H) , 3.95 (s, 2 H) , 3.39-3.22 (m, 1 H) , 3.20-3.03 (m, 1 H) , 2.80-2.62 (m, 1 H) , 2.44-2.31 (m, 1 H) .
Ejemplo 902: 2- (3-acetilanilino) acetato de tere-butilo A una solución de 1- (3-aminofenil) etanona (600 mg) en acetona (20 mL) se agregaron carbonato de potasio (1.23 g) y 2 -bromoacetato de tere-butilo (1.73 g) . La mezcla se sometió a reflujo durante la noche, después se enfrió a temperatura ambiente. El material insoluble se removió por filtración. Lo filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (10-20% de acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (1.10 g) .
TLC: Rf 0.62 (20% de acetato de etilo en hexano).
Ejemplo 903: diclorhidrato del ácido { [3- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] - 5 -oxo- 1 , 2 , 3 , 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) fenil] amino) acético La misma operación que en el Ejemplo 379 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 902 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.57 minutos; MS (ES+) m/z 529 (M+H) f ?? NMR (300 MHz DMS0-d6) d 9.68 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.81 (s, 2 H) , 7.69 (d, 1 H) , 7.63-7.45 (m, 1 H) , 7.18 (d, 1 H) , 7.06-6.88 (m, 2 H) , 6.67 (d, 1 H) , 6.04 (s, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 5.88-5.72 (m, 1 H) , 3.88 (s, 2 H) , 3.34-3.18 (m, 1 H) , 3.16-2.98 (m, 1 H) , 2.77-2.60 (m, 1 H) , 2.43-2.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 904: 2- (lH-indol-5-il) -2-oxoetil) (3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol- 1- il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizincarboxilato La misma operación que en el Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 363 se condujo a partir de 5-acetil-lH-indol-l-carboxilato de 2 -metil-2 -propanilo [patente WO2005/26175] para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.47 (20% de acetato de etilo en hexano) .
Ejemplo 905: (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3-indolizincarboxilato de 2-(1- {2 [ (2-metil-2-propanil)oxi3 -2-oxoetil} -lH-indol-5-il) -2-oxoetilo A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 904 (140 mg) en ?,?-dimetilformamida (3 mL) , se agregaron carbonato de potasio (792 mg) y 2 -bromoacetato de tere-butilo (395 mg) a temperatura ambiente. Después de ser agitada por 1 hora a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (99 mg) .
TLC: Rf 0.53 (acetato de etilo).
Ejemplo 906: ácido [5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo- 1 , 2 , 3 ; 5-tetrahidro-3 -indolizinil ) -lH-imidazol-5-il) -lH-indol-l-il] acético La misma operación que en el Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 905 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/ S tR 0.63 minutos; MS (ES+) m/z 553 (M+H) f XH NMR (300 Hz DMS0-d6) d 9.69 (s, 1H) , 7.88-7.02 (m, 8 H) , 6.35 (brs, 1 H) , 5.97 (brs, 1 H) , 5.94 (s, 1H) , 5.63 (d, 1 H) , 4.57 (s, 2 H) , 3.53-2.85 (m, 2 H) , 2.62-2.38 (m, 2 H) .
Ejemplo 907: (5 -bromo-lH-bencimidazol-1- il ) acetato de 2 -metil-2 -propanilo A una suspensión agitada de hidruro de sodio (487 mg) en N, N-dime ilformamida (10 mL) , se agregó una solución de 5-bromo-lH-bencimidazol (2 g) en N, -dimetilformamida (5 mL) a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se agregó 2-bromoacetato de tere-butilo (2.38 g) a temperatura ambiente. Después de ser agitada por 20 minutos la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-50% de acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (3.16 g) .
TLC: Rf 0.59 (acetato de etilo).
Ejemplo 908: diclorhidrato del ácido [5- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2 - ( 1H-tetrazol-1- il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H- imidazol-5-il ) -lH-bencimidazol-l-il] acético La misma operación que en el Ejemplo 139 ? Ejemplo 361 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 907 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS tR 0.55 minutos; MS (ES+) m/z 554 (M+H) f H NMR (300 MHz DMS0-d6) d 9.70 (s, 1H) , 9.22 (brs, 1 H) , 8.31 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.06-7.92 (m, 2 H) , 7.85-7.78 (m, 2 H) , 7.71 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 5.86 (dd, 1 H) , 5.38 (s, 2 H) , 3.32 (m, 1 H) , 3.12 (m, 1H) 2.72 (m, 1 H) , 2.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 909: clorhidrato del ácido 5- (2- { (3S) -6- cloro-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2 , 3 , 5- tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 383 (2) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 374) .
LC/MS tR 0.64 minutos; MS (ES+) m/z 540 (M+H) f 1H NMR (300 MHz DMSO-d6) d 9.73-9.63 (m, 1 H) , 7.91- 7.85 (m, 2 H) , 7.78-7.61 (m, 3 H) , 7.41-7.31 (m, 1 H) , 6.43- 6.35 (m, 1 H) , 5.79-5.68 (m, 1 H) , 3.80-3.05 (m, 4 H) .
Ejemplo 910: clorhidrato del ácido 4- (2- { (6S) -2- [5- cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7,8- tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6- il } -1H- imidazol-5- il ) -2 - piperidincarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 336 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 384) LC/MS tR 0.55 minutos; MS (ES) m/z 502 ( +H) f XH NMR (300 MHz DMS0-d6) d 9.73 (s, 1H) , 8.78-8.71 (m, 1 H) , 8.53 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.21 (d, 1 H) . 7.95 (s, 1H) , 7.91-7.80 (m, 2 H) , 6.36 (s, 1H) , 5.82-5.71 (m, 1 H) , 3.24-3.05 (m, 2 H) , 2.95-2.78 (m, 2 H) .
Ejemplo 911: clorhidrato del ácido 4- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-piperidincarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 338 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 336 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 384) LC/MS tR 0.59 minutos; MS (ES+) m/z 536 (M+H) f ?? NMR (300 ??? DMSO-d6) d 9.74 (s, 1?) , 8.78 (d, 1 H) , 8.53 (d, 1 H) , 8.13 (dd, 1 H) , 7.98 (d, 1 H) , 7.84 (dd, 1 H) , 7.81 (d, 1 H) , 6.34 (s, 1H) , 5.63 (dd, 1 H) , 3.13-3.03 (m, 1 H) , 2.85-2.73 (m, 1 H) , 2.65-2.52 (m, 1 H) , 2.26-2.15 (m, 1 H) .
Ejemplo 912: trifluoroacetato del ácido 4-(4-cloro-2- { (3S) -7 - [5 -cloro-2- ( lH-tetrazol - 1- il ) fenil] - 5 -oxo- 1 , 2 , 3 , 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol-5-il ) -2-piridincarboxilico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 338 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 384 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso) ] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) LC/MS tR 0.63 minutos; MS (ES+) m/z 535 (M+H) f ? NMR (300 MHz DMSO-d6) d 9.70 (s, 1H) , 8.75 (d, 1 H) , 8.46 (d, 1 H) , 7.98 (dd, 1 H) , 7.83-7.76 (m, 3 H) , 5.99 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.59 (dd, 1 H) , 3.38-3.20 (m, 1 H) , 3.07-2.91 (m, 1 H) , 2.50-2.30 (m, 1 H) , 2.28-2.16 (m, 1 H) .
Ejemplo 913: trifluoroacetato del ácido 4-(4-cloro- 2-( (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1,2,3, 5- tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol- 5-il) -2-piperidincarboxilico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 338 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 383 (1) para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 384. Cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso) ] se usó para dar el producto del título como la sal de ácido trifluoroacético) LC/MS tR 0.69 minutos; MS (ES+) m/z 569 (M+H) f ??. NMR (300 MHz DMS0-ds) d 9.74-9.72 (m, 1 H) , 8.77-8.75 (m, 1 H) , 8.45-8.43 (m, 1 H) , 8.00-7.95 (m, 1 H) , 7.89-7.68 (m, 3 H) , 6.32-6.25 (m, 1 H) , 5.74-5.68 (m, 1 H) , 3.40-3.21 (ra, 1 H) , 3.19-3.03 (m, 1 H) , 2.77-2.60 (m, 1 H) , 2.42-2.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 914: clorhidrato del ácido 4- (2- { (3S) -7- [5-cloro-2- [4-cloro-lH-l, 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 -? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 756 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 361) LC/MS tR 0.68 minutos; MS (ES+) m/z 539 (M+H) f K NMR (300 MHz DMSO-d6) d 8.70 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.78 (dd, 1 H) , 7.73 (d, 1 H) , 7.68 (d, 1 H) , 6.10 (s, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 5.79 (dd, 1 H) , 3.30 (m, 1 H) , 3.14 (m, 1 H) , 2.72 (m, 1 H) , 2.36 (m, 1 H) .
Ejemplo 915: clorhidrato del ácido 4- [2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (4 - cloro- 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil) -lH-imidazol-5-il) -2-piperidincarboxílico La misma operación que en el Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 756 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 384) LC/MS tR 0.65 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMS0-d6) 5 8.73 (d, 1 H) , 8.70 (s, 1H) , 8.52 (d, 1 H) , 8.44 (s, 1H) , 8.18 (dd, 1 H) , 7.78 (dd, 1 H) , 7.77-7.68 (m, 2 H) , 6.04 (s, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.73 5 (dd, 1 H) , 3.38 (m, 1 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.68-2.25 (m, 2 H) .
Ejemplo 916: 5 -cloro-2 - ( 1 , 2 , 3 -tiadiazol -4 - il) fenol La misma operación como en la literatura [Tetrahedron 56 (24) 3933 (2000)] se condujo a partir de 1- (4 -cloro-2 -hidroxifenil ) etanona para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 384) TLC: Rf 0.74 (50% de acetato de etilo en hexano) . Ejemplo 917: (3S) -3 - [5 - ( 6-amino-3-piridinil) -4 -cloro-lH-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- ( 1 , 2 , 3 -tiadiazol-4-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) - indolizinona La misma operación que en el Ejemplo 6 ? Ejemplo 283 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 51 ? Ejemplo 52 ? Ejemplo 10 ? Ejemplo 338 ? Ejemplo 363 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 916 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa que corresponde al Ejemplo 51 en la operación se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193) LC/MS tR 0.71 minutos; MS (ES+) m/z 522 (M+H) f 1H NMR (300 MHz DMS0-d6) d 12.72 (brs, 1 H) , 9.04 (d, 1 H) , 8.20 (d, 1 H) , 7.86 (d, 1 H) , 7.73-7.57 (m, 3 H) , 6.51 (d, 1 H) , 6.18 (brs, 2 H) , 5.98 (d, 1 H) , 5.56 (d, 1 H) , 3.45-3.14 (m, 1 H) , 3.04-2.88 (m, 1 H) , 2.60-2.34 (m, 1 H) , 2.29-2.12 (m, 1 H) .
Ejemplo 918: 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol- 1-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin- 6- il } -lH-imidazol-5 -il ) -2-tiofencarboxilato de metilo La misma operación que en ei njempio J/0 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 392 para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas .
LC/MS tR 0.71 minutos; MS (ES+) m/z 521 (M+H) f XH NMR (300 MHz Metanol-d4) d 9.44 (s, 1H) , 8.04 (d, 1 H) , 7.91 (d, 1 H) , 7.82 (d, 1 H) , 7.79-7.73 (m, 1 H) , 7.72- 7.66 (m, 1 H) , 7.40-7.34 (m, 1 H) , 6.34 (s, 1H) , 5.71 (dd, 1 H) , 3.87 (s, 3H) , 3.27-3.20 (m, 1 H) , 3.02-2.84 (m, 1 H) , 2.77-2.55 (m, 1 H) , 2.49-2.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 919(1) y Ejemplo 919(2): trifluoroacetato de 4-(2-{(6S)-2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6 -il } - 1H- imidazol -5-il) -2-tiofencarboxilato de 2-oxo-2- (1-pirrolidin) etilo y 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il } -1H- imidazol- 5-il) -N, N-dimetil-2-tiofencarboxamida A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 392 (100 mg) 2-hidroxi-l-pirrolidin-l-il-etanona (48 mg) y N, N-diisopropiletilamina (0.080 mL) en N,N-dimetilformamida (2 mL) , se agregó hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (84 mg) a temperatura ambiente. Después de ser agitada a 40°C por 15 horas la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución [5 hasta 100% de fase móvil B (0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético acuoso) ] para dar los compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 919(1): 48 mg LC/MS tR 0.71 minutos; MS (ES+) m/z 618 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMS0-d6) d 9.72 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.95 (d, 1 H) , 7.92-7.79 (m, 2 H) , 7.76 (brs, 1H) 6.37 (s, 1H) , 5.68 (dd, 1 H) , 4.91 (s, 2 H) , 3.50-3.02 (in 5 H) , 2.82 (m, 1 H) , 2.60 (ra, 1 H) , 2.24 (m, 1 H) , 1.96-1.92 (m, 2 H) , 1.82-1.70 (m, 2 H) .
Ejemplo 919(2): 20 mg.
LC/MS tR 0.61 minutos; MS (ES+) m/z 534 (M+H) f XH NMR (300 MHz CDC13) d 10.7-10.4 (m, 1 H) , 8.78 (m, 1 H) , 7.72-7.35 (m, 5 H) , 7.18-7.08 (m, 1 H) , 6.42-6.37 (m, 1 H) , 5.75 (m, 1 H) , 3.48-3.00 (ra, 8 H) , 2.92 (m, 1 H) , 2.48(m, 1 H) .
Ejemplo 920(1) a Ejemplo 920(9) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 392 usando los alcoholes correspondientes empleando el método como se detalla en el Ejemplo 367.
Ejemplo 920(1): 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-oxo-4, 67, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidinil-6-il } -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de etilo LC/MS tR 0.77 minutos; MS (ES+) m/z 535 (M+H) f XK NMR (300 Hz CDC13) d 8.78 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.72-7.62 (m, 3 H) , 7.47 (d, 1 H) , 7.18 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 5.76 (d, 1 H) , 4.35 (q, 2 H) , 3.41-3.35 (m, 2 H) , 2.96-2.87 (m, 1 H) , 2.53-2.47 (m, 1 H) , 1.39 (t, 3 H) .
Ejemplo 920(2): 4- (2- { (6S) -2-5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de isobutilo LC/MS tR 0.88 minutos; MS (ES+) m/z 563 (M+H) f ¾ NMR (300 MHz CDC13) d 8.78 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.68-7.61 (m, 3 H) , 7.47 (d, 1 H) , 7.18 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 5.76 (d, 1 H) , 4.09 (d, 2 H) , 3.43-3.35 (m, 2 H) , 2.96-2.91 (m, 1 H) , 2.54-2.47 (ra, 1 H) , 2.12-2.07 (m, 1 H)1.01 (d, 6 H) .
Ejemplo 920(3): 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2, 3-dihidro-lH-inden-5-ilo LC/MS tR 0.99 minutos; MS (ES+) m/z 623 (M+H) XH NM (300 MHz CDCl3) d 10.39 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) 7.67-7.62 (m; 1H) 7.47 (d, 1H) 7.21 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.97-6.94 (m, 1 H) , 6.39 (s, 1H) , 5.76 (d, 1H) 3.47-3.35 (m, 2H) 2.92(q, 4H) 2.58-2.43 (m, 1H) 5 2.18-2.06 (m, 3H) .
Ejemplo 920 (4) : 4- (2-( (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il ) enil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1,2-a] irimidinil-6-il) -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol -4-il)metilo LC/MS tR 0.76 minutos; MS (ES+) m/z 619 (M+H) f XH NMR (300 MHz CDCl3) d 10.7-10.3 (m, 1 H) , 8.79 (m, 1 H) , 8.05-7.90 (m, 1 H) , 7.81-7.43 (m, 4 H) , 7.22-7.14 (m, 1 H) , 6.42-6.37 (m, 1 H) , 5.80-5.70 (m, 1 H) , 5.06 (s, 2 H) , 3.46-3.25 (m, 2 H) , 2.93 (m, 1 H) , 2.50 (m, 1 H) , 2.25 (m, 3 H) .
Ejemplo 920(5) : 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6 - il ) I-lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2- (4-morfolinil) etilo LC/MS tR 0.56 minutos; MS (ES+) m/z 620 (M+H) f ¾ NMR (300 MHz CDCl3) d 10.7-10.4 (m, 1 H) , 8.78 (m, 1 H) , 8.01-7.88 (m, 1 H) , 7.75-7.59 (m, 3 H) , 7.47 (m, 1 H) , 7.21-7.12 (m, 1 H) , 6.42-6.37 (m, 1 H) , 5.80-5.70 (m, 1 H) , 4.46-4.40 (m, 2 H) , 3.72 (t, 4 H) , 3.48-3.18 (m, 2 H) , 2.92 (m, 1 H) , 2.76 (t, 2 H) , 2.57 (t, 4 H) , 2.51 (m, 1 H) .
Ejemplo 920(6): 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-OXO-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a]pirimidin-6-il} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (dimetilamino) -2-oxoetilo LC/MS tR 0.66 minutos; MS (ES+) m/z 592 (M+H) £ XH NMR (300 MHz CDCl3) d 10.4 (brs, 1 H) , 8.79 (m, 1 H) , 8.04 (brs, 1 H) , 7.75 (brs, 1 H) , 7.67 (d, 1 H) , 7.62 (dd, 1 H) , 7.47 (d, 1 H) , 7.14 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 5.75 (d, 1 H) , 4.94 (s, 2 H) , 3.39 (m, 1 H) , 3.21 (m, 1 H) , 3.04 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 2.93 (m, 1 H) , 2.51 (m, 1 H) .
Ejemplo 920 (7) : 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2-(dietilamino) -2-oxoetilo TLC Rf 0.42 (10% de metanol en acetato de etilo) ?. NMR (300 MHz CDCl3) d 10.36 (br. s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.16-7.93 (m, 1 H) , 7.83-7.55 (m, 3 H) , 7.47 (d, 1 H) , 7.21-7.09 (m, 1 H) , 6.50-6.29 (m, 1 H) , 5.74 (d, 1 H) , 493 (s, 2 H) , 3.65-3.22 (m, 6 H) , 3.22-3.65 (m, 6 H) , 3.01-2.83 (m, 1 H) , 2.64-2.37 (m, 1 H) , 1.26 (t, 3 H) , 1.15 (t, 3 H) .
Ejemplo 920 (8): trifluoroacetato de 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidinil-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2-oxo-2- (1-piperidinil) etilo LC/MS 632 (M+H) f XH MMR (300 MHz D S0-d6) d 9.72 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.98-7.80 (m, 4 H) , 6.41 (s, 1H) , 5.73 (dd, 1 H) , 5.03 (s, 2 H) , 3.46-3.25 (m, 4 H) , 3.12 (m, 1 H) , 2.83 (m, 1 H) , 2.65 (m, 1 H) , 2.28 (m, 1 H) , 1.65-1.12 (m, 6 H) .
Ejemplo 920(9): 4- (2- { (6S) -2- [5 -cloro-2 - (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,67, 8 -tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2-(4 -morofolinil ) -2-oxoetilo LC/MS tR 0.65 minutos; MS (ES+) m/z 634(M+H)f XH NMR (300 MHz DMS0-d6) d 9.72 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.86-7.78 (m, 2H) 7.60 (s, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 5.65-5.61 (m, 1H) , 5.03 (s, 2H) 3.62-3.54 (m, 2H) 3.44-3.40 (m, 2H) 3.21-3.10 (m, 1H) , 2.82-2.71 (m, 1H) , 2.62-2.50 (m, 1H) , 2.26-2.19 (m, 1H) , .
Ejemplo 921: 4- [2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (??-tetrazol- 1-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) 2-tiofencarboxilato de isopropilo La misma operación que en el Ejemplo 367 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 392 y 2-propanol para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas.
LC/MS 0.82 minutos; MS (ES+) m/z 549 (M+H) f ¾ N R (300 MHz CDC13) d 8.78 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.68-7.61 (m, 3 H) , 7.47 (d, 1 H) , 7.17 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 5.27-5.18 (m, 1 H) , 3.42-3.35 (m, 2 H) , 2.96-2.87 (m, 1 H) , 2.54-2.47 (m, 1 H) , 1.37 (d, 6 H) .
Ejemplo 922 (1) y Ejemplo 922 (2): 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro- 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 1-{[ (ciclohexiloxi) carbonil] oxi}etilo y 2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a]pirimidin-6-il}-5-{5- [ (1- { [ (ciclohexiloxi) carbonil] oxijetoxi) carbonil] -3-tienil) -1H-imidazol-l-carboxilato de ciclohexilo La misma operación que en el Ejemplo 373 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 392 y 1-cloroetil ciclohexil carbonato para dar los compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 922 (1) : LC/MS tR 0.99 minutos; MS (ES+) m/z 677(M+H)f 1K NMR (300 MHz CDCl3) d 10.41 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.65-7.61 (m, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.98 (q, 1 H) , 6.38 (s, 1H) , 5.75 (d, 1H) , 4.69-4.60 (m, 1H) , 3.43-3.33 (m, 2H) 2.96-2.85 (m, 1H) , 2.60-2.43 (m, 1H) , 1.98-1.90 (m, 2H) 1.81-1.71 (m, 2H) 1.64 (d, 3H)1.60-1.21 (m, 6H) .
Ej emplo 922(2) : LC/MS tR 1.24 minutos; MS (ES+) m/z 803(M+H)f ?? NMR (300 MHz CDCl3) d 8.78 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.66-7.62 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 6.97 (q, 1 H) , 6.42 (s, 1H) , 6.35-6.32 (m, 1H) , 5.08-4.98 (m, 1H) , 4.69-4.60 (m, 1H) , 3.20-3.08 (m, 1H)S 2.80-2.77 (m, 1H) , 2.69-2.55 (m, 1H) , 2.31-2.21 (m. IH) 2.08-1.21 (m, 20H) 1.63 (d, 3H) .
Ejemplo 923 (1) y Ejemplo 923(2): 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6- il } -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] metilo y 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7,8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] irimidin-6-il }-!-{ [(2,2-dimetilpropanoil ) oxi] metil} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] metilo La misma operación que en el Ejemplo 373 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 392 y 2,2-dimetilpropanoato de clorometilo para dar los compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 923 (1) : LC/MS tR 0.90 minutos; MS (ES+) m/z 621(M+H)f *H NMR (300 MHz CDC13) d 10.43 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.05 (S, 1H) , 7.68 (S, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.64-7.62 (m, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 5.96 (s, 2H) 5.75 (d, 1 H) , 3.48-3.32 (m, 2H) 2.97-2.85 (m, IH) 2.60-2.43 (m, 1 H) , 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 923 (2) : LC/MS tR 1.13 minutos; MS (ES+) m/z 735(M+H)f XH NMR (300 MHz CDCl3) d 8.78 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.64-7.60 (m, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 5.94 (s, 2H) 5.91 (d, 1H) , 5.87-5.83 (m, 1 H) , 3.77-3.62 (m, 1H) , 2.98-2.85 (m, 1H) , 2.65-2.49 (m, 2 H) , 1.21 (s, 9H) 1.18 (s, 9H) .
Ejemplo 924: ácido 4- (2- { (6S) -2- [5 -cloro-2 - (1H-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) -3-fluoro-2-tiofencarboxilico LC/MS tR 0.63 minutos; MS (ES+) m/z 525 (M+H) XH (300 MHz DMS0-d6) d 9.71 (s, 1H) , 7.94 (d, 1 H) , 7.89 (d, 1 H) , 7.87-7.78 (m, 2 H) , 7.35 (d, 1 H) , 6.34 (s, 1H) , 5.63 (dd, 1 H) , 3.21-3.04 (m, 1 H) , 2.84-2.68 (m, 1 H) , 2.63-2.51 (m, 1 H) , 2.28-2.11 (m, 1 H) .
Ejemplo 925: clorhidrato del ácido 5- (2- { (6S) -2- [5-cloro 2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6 -il } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilico LC/MS tR 0.65 minutos; MS (ES') m/z 507 (M+H) f XH NMR (300 MHz DMSO-d6) d 9.72 (s, 1H) , 7.97-7.90 (m, 2H) 7.88-7.80 (m, 3H) 7.70 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 5.80-5.74 (m, 1 H) , 3.20-3.06 (m, 1H) , 2.92-2.80 (m, 1H) , 2.70-2.56 (m, 1 H) , 2.36-2.23 (m, 1 H) .
Ejemplo 926: clorhidrato del ácido 5- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -4-oxo-4, 6,7,8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6- il } -4 -fluoro-1H- imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico LC/MS tR 0.75 minutos; MS (ES+) m/z 525(M+H)f XH N R (300 MHz DMS0-d5) d 13.28 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H) 7.87-7.79 (m, 2H) 7.69 (d, 1H) 7.26 (d, 1H) 6.35 (s, 1H) , 5.57-5.50 (m, 1 H) , 3.17-3.01 (m, 1H) 2.83-2.70 (m, 1H) 2.63-2.47 (m, 1 H) , 2.21-2.10 (m, 1 H) .
Ejemplo 927: (4- [4-cloro-2- ( (4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -6-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil jmetil ) 1H-imidazol-5-il] fenil jcarbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 44 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 318 para dar los compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas.
TLC Rf 0.80 (10% de metanol en acetato de etilo) lH NMR (300 MHz DMSOd6) d 12.81 (s, 1H) , 9.86-9.59 (m, 2 H) , 7.90-7.70 (m, 3 H) , 7.68-7.44 (m, 4 H) , 6.02 (s, 1H), .5.94 (s, 1H) , 5.15 (s, 2 H) , 3.67 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) .
Ejemplo 928: (4- [4-cloro-2- ((4- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -2 -metil-6-oxo-l (6H) -pirimidinil }metil) -lH-imidazol-5-il] fenil }carbamato de metilo La misma operación que en el Ejemplo 44 se condujo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 323 para dar los compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas.
TLC Rf 0.63 (1 % de metanol en acetato de etilo) XH NMR (300 MHz DMSO-d6) d 12.84 (s, 1H) , 9.78 (s, 2 H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.90-7.75 (m, 2 H) , 7.67-7.41 (m, 4 H) , 6.51 (s, 1H) , 5.17 (s, 2 H) , 3.68 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) .
ACTIVIDADES FARMACOLÓGICAS Los compuestos de la presente invención poseen actividad inhibidora del Factor Xla y biodisponibilidad oral por ejemplo tal efecto de los compuestos de la presente invención se confirmó por los siguientes ensayos.
Todos los procedimientos se condujeron por técnicas convencionalmente usadas con base en los métodos biológicos. Además el método de medición de la presente invención se modificó para mejorar la exactitud y/o sensibilidad de la medición para evaluar el compuesto de la presente invención. El método experimental detallado fue como sigue.
MÉTODO EXPERIMENTAL (1) Ensayo in vitro Actividades inhibidoras de los compuestos de la presente invención contra el factor Xla Xa Xlla IXa Vlla calicreína o trombina del plasma se evaluaron usando proteasas purificadas apropiadas y sustratos sintéticos. La velocidad de hidrólisis del sustrato cromogénico por la proteasa relevante fue continuamente medida a 405 nm.
La actividad inhibidora contra cada enzima se calculó como % de inhibición usando la ecuación descrita abajo. % de inhibición = [ [ (velocidad sin compuesto) - (velocidad con compuesto) ]/ (velocidad sin compuesto) ] xl00% .
Cada mitad del valor de concentración inhibidora máxima (IC50) se determinó trazando la concentración del compuesto de la invención contra el % de inhibición. (1-1) Actividad enzimática del Factor Xla La actividad del Factor Xla humano (Haematologic Technologies Inc.) se midió a una concentración enzimática de 0.1 U/mL en 150 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 1 mg/mL de PEG6000 50 mM de HEPES-NaOH (pH7.4) con 300 µ? S-2366 (piroGlu-Pro-Arg-pNA Chromogenix) . (1-2) Actividad enzimática de calicreína en plasma La actividad de la calicreína en plasma humano (Enzyme Research Laboratories Ltd) se midió a una concentración enzimática de 0.605 mU/mL en 200 mM de NaCl, 5 itig/mL de PEG6000, 100 mM de Fosfato-NaOH (pH7.4) con 150 µ? de S-2302 (H-D-Pro-Phe-Arg-pNA Chromogenix) . (1-3) Actividad enzimática del Factor Xa y trombina Las actividades del Factor Xa humano (American Diagnostica Inc.) y trombina humana (Sigma) se midieron a las concentraciones enzimáticas de 0.18 U/mL y 0.12 U/mL respectivamente, en el mismo amortiguador que contiene 150 mM de NaCl, 2 mg mL de PEG6000, 50 mM de Tris-HCl (pH7.4), excepto que las reacciones se iniciaron con 300 µ? de S-2222 (fenil-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA Chromogenix) y 300 µ? de S-2366 respectivamente . (1-4) Actividad enzimática del Factor Xlla La actividad del Factor a-XIIa humano (Enzyme Research Laboratories Ltd) se midió a una concentración enzimática de 0.17 U/mL en 150 mM de NaCl, 50 mM de Tris-HCl (pH7.4), con 300 µ de S-2302 (H-D-Pro-Phe-Arg-pNA Chromogenix) . (1-5) Actividad enzimática del Factor IXa La actividad del Factor IXa humano (American Diagnostica Inc.) se midió a una concentración enzimática de 13 U/mL en 100 mM de NaCl, 5 mM de CaCl2, 30% de etilenglicol 50 mM de Tris-HCl (pH7.4) con 3 mM de Pefachrome IXa 3960 (Leu-Ph' Gly-Arg-pNA Pentapharm) . (1-6) Actividad enzimática del Factor Vlla La actividad del Factor Vlla humano se midió usando el Factor VIla recombinante humano (American Diagnostica Inc.) en la presencia del factor del tejido humano recombinante el cual se produjo de conformidad con el método descrito en la literatura (Protein expression and purification 3, 453-460 (1992) en un amortiguador que contiene 150 mM de NaCl, 5 mM de CaCl2, 0.5 mg/mL de PEG6000, 50 mM de HEPES-NaCl (pH7.4), con 3 mM de S-2288 ( Ile-Pro-Arg-pNA Chromogenix) . (1-7) Medición de APTT, PT El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y tiempo de protrombina (PT) se midieron usando un analizador de coagulación automático (PT) , usando un analizador de coagulación automática (CA-1500 Sysmex Corporation) . Para la medición de APTT o PT se mezclaron plasma humana estándar (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) con cada una de las diluciones del compuesto seguida por dilución automática de reactivo APTT (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) y 0.02 M de cloruro de calcio o reactivo PT (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) para comenzar la coagulación del coágulo. Las actividades anticoagulantes (APTT2 o PT2) de los compuestos de la invención se expresaron como las concentraciones necesarias para doblar el tiempo de coagulación en el grupo de vehículo (1% de DMSO) . El APTT2 o PT2 se determinó trazando la concentración del compuesto de la invención contra las veces de incremento del tiempo de coagulación . (2) Ensayo de administración oral en rata Cada compuesto de la presente invención en una solución de 20% de wellsolve (celeste) se proporcionó a ratas Crj : CD (SD) IGS macho ayunadas, como una dosis p.o de 3 mg/kg única por alimentación forzada. Las muestras de sangre se extrajeron de la vena yugular en jeringas que contienen 3.2% de citrato de sodio (la relación en volumen de sangre a anticoagulante = 9:1) después de la administración oral a 0.5 1 2 4 y 6 horas. El plasma se recolectó por centrifugación y se almacenó a -20°C hasta la medición de la concentración de plasma .
Para medir las concentraciones de plasma de los compuestos de la presente invención las muestras de plasma se desproteinizaron con acetonitrilo seguido por evaporación del acetonitrilo a sequedad. Lo residual entonces se redisolvió con DMS y su actividad inhibidora del FXIa se midió por el ensayo enzimático descrito anteriormente. Las concentraciones de plasma de cada compuesto de la presente invención se cuantificaron generando una curva estándar de la concentración del compuesto conocido en plasma de rata.
Los compuestos de la presente invención se probaron en el ensayo del Factor Xla y la prueba de administración oral en rata descrita anteriormente y se encontró que tienen una buena actividad inhibidora del Factor Xla y buena biodisponibilidad oral. La Tabla 1 describe abajo los valores de IC50 del Factor Xla listados medidos por los siguientes ej emplos .
Experimentos comparativos Los Ej . 1 , Ej . 2, Ej . 3 , y Ej . 4 , como compuestos comparativos se prepararon de conformidad con la preparación reportada en el documento WO2007/070826 (Ej . 64 y Ej . 254) documento WO2008/076805 (Ej.l) y O2009/076337 (Ej . 1). Los compuestos comparativos también se probaron en un el ensayo del Factor Xla y la prueba de administración oral en rata descrita anteriormente. La Tabla 2 describe abajo los valores IC50 del Factor Xla listados y las concentraciones de plasma medidas para los compuestos comparativos y el compuesto típico de la presente invención.
Tabla 2 Como resultado, los compuestos de la presente invención muestran buena biodisponibilidad oral comparados con los compuestos comparativos descritos anteriormente.
Por lo tanto los resultados indican que los compuestos de la presente invención poseen actividad inhibidora del Factor Xla con buena biodisponibilidad oral.
Adicionalmente la buena biodisponibilidad oral' de los compuestos de la presente invención puede ser determinada usando los siguientes métodos experimentales. (3-1) Estudio de farmacocinética en ratas (PK) Cada compuesto de la presente invención en una solución de 20% de wellsolve (celeste) se le dio a ratas macho Crj:CD(SD) ayunadas como una dosis única p.o. de 3 mg/kg por alimentación forzada. Las muestras de sangre se extrajeron de la vena yugular en jeringas que contienen 3.2% de citrato de sodio (la relación en volumen de sangre a anticoagulante = 9: 1) o jeringas heparinizadas a 0.5, 1, 3, 7 horas después de la administración oral. El plasma se obtuvo por centrifugación y se almacenó a -20°C hasta la medición de la concentración de plasma.
Para medir las concentraciones en plasma de los compuestos de la presente invención, muestras de plasma se desproteinizaron con acetonitrilo seguido por evaporación del acetonitrilo a sequedad. Después, la muestra se reconstituyó en la fase móvil y se analizó por LC/MS/MS. Se usaron una columna analítica (Shim-pack XR-ODS II, 2.0 mm x 75 mm, 2.2 µ?? y fase móvil (0.1% de ácido fórmico en agua y 0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo, velocidad de flujo de 0.5 mL/min) . El sistema se usó en modo de monitoreo de reacción múltiple (MRM) con detección de ión positivo. (3-2) Estudio de farmacocinética (PK) del compuesto el cual tiene un (os) grupo (s) áster en rata Cada compuesto de la presente invención en una solución de 20% de wellsolve (celeste) se le dio a ratas macho Crj:CD(SD) ayunadas como una dosis única p.o. de 3 mg/kg por alimentación forzada. Las muestras se extrajeron de la vena yugular en jeringas tratadas con mezcla de fluorofosfato de heparina- isopropilo (500:1) a 0.5, 1, 3, 7, horas después de la administración oral. El plasma se obtuvo por centrifugación y se almacenó a -20°C hasta la medición de la concentración de plasma.
Para medir las concentraciones en plasma de los compuestos de la presente invención, muestras de plasma se desproteinizaron con acetonitrilo seguido por evaporación del acetonitrilo a sequedad. Después, la muestra se reconstituyó en la fase móvil y se analizó por LC/MS/MS. Se usaron una columna analítica (Shim-pack XR-ODS II, 2.0 mm x 75 mm, 2.2 µp? y fase móvil (0.1% de ácido fórmico en agua y 0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo, velocidad de flujo de 0.5 mL/min) . El sistema se usó en modo de monitoreo de reacción múltiple (MRM) con detección de ión positivo.
Tabla 3 Adicionalmente la hidrólisis enzimática de un grupo éster en el compuesto de la presente invención puede ser determinada usando los siguientes métodos experimentales. (4-1) Análisis de hidrólisis enzimática de un(os) grupo (s) éster (es) en los compuestos de la presente invención usando hepatocitos preparados a partir de varias especies (rata, perro, mono, humano) Se condujo un procedimiento de ensayo típico usando hepatocitos criopreservados preparados a partir de varias especies. Se incubó una mezcla de hepatocitos, amortiguador (pH 7.4), y cada compuesto de prueba. La concentración del compuesto de prueba final fue típicamente 100 ng/mL, con una densidad celular usual de 1,000,000 células/ml para todas las especies. La incubación fue a 37°C con puntos de tiempo tomados durante 120 minutos. La terminación de la reacción se logró por la adición de una alícuota de la mezcla de hepatocito/compuesto de prueba a acetonitrilo/etanol (7/3), para efectuar la precipitación de la proteína seguido por centrifugación. Entonces, la muestra se diluyó con agua destilada y se analizó por LC/MS/MS. Se usaron una columna analítica (Shim-pack XR-ODS II, 2.0 mm X 75 mm, 2.2 µ m) y fase móvil (0.1% de ácido fórmico en agua y 0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo, velocidad de flujo de 0.5 mL/min) . El sistema se usó en modo de monitoreo de reacción múltiple (MRM) con detección de ión positivo. (4-2) Análisis de hidrólisis enzimática del compuesto el cual tiene un (os) grupo (s) éster(es) usando sangre de varias especies (rata, perro, mono, humano) Cada compuesto de la presente invención en una solución de acetonitrilo se incubó en sangre de varias especies. La incubación se realizó típicamente a una concentración de 100 ng/mL del compuesto de prueba a 37°C con puntos de tiempo tomados durante 60 minutos. La reacción se terminó por adición de una alícuota de mezcla de sangre/compuesto de prueba a acetonitrilo/etanol (7/3) para efectuar la precipitación de proteína seguida por centrifugación. Después, la muestra se diluyó con agua destilada y se analizó por LC/MS/MS. Se usaron una columna analítica (Shim-pack XR-ODS II 2.0 mm X 75 mm, 2.2 µ m) y fase móvil (0.1 % de ácido fórmico en agua, y 0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo, velocidad de flujo de 0.5 mL/min). El sistema se usó en modo de monitoreo de reacción múltiple (MRM) con detección de ion positivo.
Ejemplo de Formulación 1 Los siguientes componentes se mezclaron en un método convencional y se troquelaron para obtener 10,000 tabletas, cada una que contiene 10 mg del ingrediente activo . • [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -5-metil-lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo 100 g · Carboximetilcelulosa de calcio (agente desintegrante) 20 g • Estearato de magnesio (agente lubricante) 10 g • Celulosa microcristalina 870 g Ejemplo de Formulación 2 Los siguientes componentes se mezclaron en un método convencional. La solución se esterilizó en una manera convencional se filtró a través de un equipo de remoción de polvo se colocaron porciones de 5 mL en ampolletas y se esterilizó por autoclave para obtener 10000 ampolletas cada una que contiene 20 mg del ingrediente activo. • [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -5-metil-lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo 200 g • manitol 20 g · agua destilada 50 L APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) actúan como inhibidores potentes y selectivos del Factor Xla con potente actividad anticoagulante y/o buena disponibilidad oral. En particular los compuestos de la presente invención actúan como un inhibidor del factor Xla o un factor Xla e inhibidor dual de calicreína del plasma. De este modo los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades tromboembólicas por ejemplo trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica. El compuesto de la presente invención es por lo tanto útil como un medicamento.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) : C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos; Cic2 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- o 6-elementos; Cic3 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos; R1 representa (1) alquilo Cl-8, (2) alquenilo C2-8, (3) alquinilo C2-8, (4) halógeno, (5) nitro, (6) ciano, (7) oxo, (8) amidino, (9) -alquileno C1-8-OR8, (10) -0R9, (11) -COOR10, (12) -alquileno C1-4-C00R11, (13) -NHC (O) -alquilo Cl-4, (14) -alquileno C1-4-0-C (O) -alquilo Cl-8 o (15) -NHC (0) O-R12 , en donde R8, R9, R10, R11 y R12 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) arilo C5-CIO, (8) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (9) alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos; s representa un número entero de 0 hasta 6, en donde s representa un número entero de 2 hasta 6, cada R1 puede ser el mismo o diferente; R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) Cic4 o (6) alquilo Cl-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, Cic5, -NR13R14, -0R15, -SR16, -NHC(O) -Cic6, -NHC (O) -alquilo Cl-8, -NHC(0)0-R17 y Cic5 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -OR18, en donde R13, R14, R15, R16, R17 y R18 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) arilo C5-C10, (8) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (9) alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos; Cic4, Cic5 y Cic6 cada uno representa independientemente cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10-elementos ; R3 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) Cic7 o (6) alquilo Cl-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, Cic8, -NR19R20, -OR21, -SR22, -NHC(O) -Cic9, -NHC (O) -alquilo Cl-8, -NHC(O)0-R23 y Cic8 sustituido con 1 hasta 3 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -OR24, en donde R19, R20, R21, R22, R23 y R24 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) arilo C5-C10, (8) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (9) alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos; Cic7, Cic8 y Cic9 cada uno representa independientemente cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10-elementos ; Y representa N o C(R5) ; R4 y R5 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo Cl-4, (4) cicloalquilo C3-C8, (5) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (6) arilo C5-C10, (7) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (8) alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10-elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos; R2 y R3 pueden ser tomados en conjunto para formar alquileno C2-8; o R3 y R4 pueden ser tomados en conjunto para formar alquileno C2-8; en donde un carbono de la cadena alquileno puede ser reemplazado por oxígeno o azufre; R6 representa (1) alquilo Cl-8, (2) alquenilo C2-8, (3) alquinilo C2-8, (4) Cic10, (5) halógeno, (6) nitro, (7) ciano, (8) oxo, (9) amidino, (10) -OR25, (11) -COOR26, (12) -alquileno C1-4-COOR27, (13) -NHC (O) -alquilo Cl-4, (14) NHC(0)-H, (15) -NHC(0)0-R28, (16) trifluorometilo, (17) -NHC (NH) NH2 , (18) -C (O) -alquilo Cl-4 o (19) Cic10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino, -OR29, -SR30, -NR31R32, - NHC(0)NR33R34, -NHC (O) -alquileno C1-4-C00H, -NH-S (0) -alquilo Cl-4, -NH-S (O) 2-alquilo Cl-4, -COOR35, -NHC(0)-R36, -NHC(0)0-R37, -C(0)NH-R38 y -0C (0) NH-R39 , en donde Cic10 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos; D25 p26 p27 p28 p29 p30 p31 p32 R33 p34 p35 p36 R37, R38 y R39 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (7) arilo C5-C10, (8) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (9) alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos; m representa un número entero de 0 hasta 6 , en donde m representa un número entero de 2 hasta 6, cada R6 puede ser el mismo o diferente; R7 representa (1) alquilo Cl-8, (2) alquenilo C2-8, (3) alquinilo C2-8, (4) halógeno, (5) nitro, (6) trifluorometilo, (7) ciano, (8) oxo, (9) amidino, (10) -OR40, (11) -SR41, (12) -NR42R43, (13) -NHC (O) NR4R45 , (14) -NHC(O)-alquileno Cl-4 -NR46R47, (15) -NHC (O) -alquileno C1-4-C00H, (16) -NH-S (0) -alquilo Cl-4, (17) -NH-S (0) 2-alquilo Cl-4, (18) -COOR48, (19) -NHC(0)-R49, (20) -NHC (O) -alquileno C1-4-OR50, (21) -NHC(0)0-R , (22) -NHC (O) O-alquileno C1-4-0R , (23) -C(0)NH-R53, (24) -OC(0)NH-R54, (25) -OC(0)-R55, (26) -C(0)-R56, (27) -CH(OH)-R57, (28) -alquileno Cl-4-NH2/ (29) -alquileno C1-4-0H, (30) -alquileno Cl-4 -OC (O) -alquilo Cl-4, (31) -alquileno C1-4-NHC (O) -alquilo Cl-4, (32) -alquileno Cl-4-NHC(0)0-alquilo Cl-4, (33) -alquileno C1-4-NHC (O) -CF3 , (34) -alquileno Cl-4 -NHC (O) NH-alquilo Cl-4, (35) -CH=N-OR58, (36) -C (O)N(alquilo Cl-4)2, (37) -C(0)NH-R63, (38) -S (O) 2-NR64R65 , (39) -T-COOR66, (40) -B (OR67) (OR68) , (41) cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- o 6- elementos, los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, -C00H, -COO-alquilo Cl-4, OH, oxo, y ciano, (42) alquilo Cl-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, OH, oxo, -O-alquilo Cl-4, NH2, y ciano, (43) - (OH) C (O) -alquilo Cl-4, (44) -NHC(=N-OR69) -alquilo Cl-4, (45) -NHC (S) -alquilo Cl-4, (46) -C(S)-alquilo Cl-4, (47) -S (O) NR70R71 , (48) -C (0) NH (CO) NR72 , (49) -NHC(0)R73, (50) -NHC (0) O-alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -O-alquileno Cl-4 -O-alquilo Cl-4, NH2, y OH, (51) -NHC (0) -alquilo Cl-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -O-alquileno Cl-4-0-alquilo Cl-4, NR74R75, oxo, OH, halógeno y -O-alquileno Cl-4- O-alquilo Cl-4 sustituido con 1 hasta 2 grupos seleccionados a partir de OH, oxo y halógeno, (52) -NH-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -0- alquilo Cl-4, oxo, NR76R77, cicloalquilo C3-C8, 5 heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- o 6- elementos, (53) cicloalquilo C3-C8, (54) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (55) arilo C5- Cio o ( 6) heteroarilo de 5- o 6 -elementos ; en donde R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, -. n p51 p52 p53 p54 p55 p56 p57 p58 p67 p68 p69 p70 p71 p72 R73, R74, R75, R76 y R77 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) trifluorometilo, (3) alquilo Cl-8, (4) alquenilo C2-8, (5) alquinilo C2-8, (6) cicloalquilo C3-C8, (7) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (8) arilo C5- 15 CIO, (9) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (10) alquilo Cl- 4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10- elementos; R63 representa (1) -alquileno Cl-4-0-alquilo Cl-4, 20 (2) -O-alquilo Ci-4, (3) ciano, (4) -alquileno Cl-4-0- alquileno Cl-4-0-alquilo Cl-4 o (5) -S02-alquilo Cl-4; R64 y R65 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (5) alquinilo C2-8, (6) -C (0) -alquilo Cl-4 o (7) alquilo Cl-8, 25 alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de OH, oxo, -0-alquilo Cl-4, -O-alquileno Cl-4 -0-alquilo Cl-4, halógeno, nitro y ciano; T representa (1) alquileno Cl-4, (2) alquenileno C2-4, (3) -O-alquileno Cl-4-, (4) -O-alquenileno C2-4-, (5) -S-alquileno Cl-4-, (6) -S-alquenileno C2-4-, (7) -NH-alquileno Cl-4-, (8) -NH-alquenileno C2-4-, (9) -NH-arilo C5-C10- o (10) -NH-heteroarilo de 5- a 10- elementos-; R48 y R66 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) alquilo Cl-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, los cuales son sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de -NH2, -NH-alquilo Cl-4, -N (alquilo Cl-4)2, OH, oxo, -0-alquilo Cl-4, -O-alquileno Cl-4-0-alquilo Cl-4, halógeno, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5- a 10-elementos (6) cicloalquilo C3-C10, (7) heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, (8) arilo C5-C10, (9) heteroarilo de 5- a 10- elementos, (10) -alquileno Cl -4 -cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH, trifluorometilo y halógeno, (11) -alquileno Cl-4 -arilo C5-C10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH, trifluorometilo y halógeno, (12) -alquileno Cl-4-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, oxo, OH, trifluorometilo y halógeno, (13) -alquileno Cl-4-heteroarilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de alquilo Cl-4, OH, trifluorometilo y halógeno o (14) -alquileno Cl-4-O-alquilo Cl-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de OH, oxo, -O-alquilo Cl-4, -O-alquileno Cl-4-O-alquilo Cl-4, halógeno, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C8, arilo C5-C10, heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, -O-heteroarilo de 5-a 10- elementos, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-arilo C5-C10, -0-heterocicloalquilo de 5- a 10- elementos, -O-heteroarilo de 5-a 10- elementos, -O-alquileno Cl-4 -heteroarilo de 5- a 10-elementos, -O-alquileno Cl-4 -cicloalquilo C3-C8, -O-alquileno Cl-4-arilo C5-C10, -O-alquileno Cl-4 -heterocicloalquilo de 5-a 10- elementos y -O-alquileno Cl-4-heteroarilo de 5- a 10-elementos; n representa un número entero de 0 hasta 6, en donde n representa un número entero de 2 hasta 6, cada R7 puede ser el mismo o diferente; y R62 representa hidrógeno o halógeno, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (I) representa un compuesto representado por la fórmula (I-A) : en donde U representa S o CH2; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe de conformidad con la reivindicación 1.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (I) representa un compuesto representado por la fórmula (I-B) : en donde Cic1^ representa heteroarilo de 5- a 10-elementos; Cic3"B representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos; Cic10"B representa (1) heteroarilo de 5- a 10-elementos o (2) heteroarilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -C00H, -COO-alquilo Cl-4 y -C0NH2; mb representa un número entero de 0 hasta 5; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (I) representa un compuesto representado por la fórmula (I-C) : en donde Cic1_c representa heteroarilo de 5- a 10- elementos ; Cic3"c representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5- a 10- elementos; Cic10"c representa (1) heteroarilo de 5- a 10- elementos o (2) heteroarilo de 5- a 10- elementos sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -C00H, -COO-alquilo Cl-4 y -C0NH2; me representa un número entero de 0 hasta 5; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Cic1 representa fenilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridazinilo, indazolilo, o bencimidazolilo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Cic1"8 representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Cic1"01 representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o bencimidazolilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque representa 968 en donde R59 representa hidrógeno, alquilo Cl-4 o halógeno; la flecha representa una posición de enlace; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Cic2 representa piridilo o fenilo.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque -Cic2-(R6)m, Cic2 (-R6)mbCic10~B o Cic2 (-R6)mcCic10"c representa en donde R60 representa hidrógeno, metilo o halógeno; R61 representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo Cl-4, (7) ciano o (8) -C0NH2; y la flecha representa una posición de enlace.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R7 representa (1) alquilo Cl-8, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) ciano, (6) oxo, (7) -O , (8) -NR R , (9) -NHC(0)NR44R45, (10) -NHC (0) -alquileno Cl-4-NR46R47, (11) -NHC(O) -alquileno C1-4-C00H, (12) -NH-S (0) 2-alquilo Cl-4, (13) -COOR48, (14) -NHC(0)-R49, (15) -NHC(O) -alquileno C1-4-OR50, (16) -NHC(0)0-R51, (17) -NHC (O) O-alquileno C1-4-OR52, (18) -C(0)NH-R53, (19) -OC(0)-R55, (20) -C(0)-R56, (21) -CH(OH)-R57(22) -alquileno Cl-4-NH2( (23) -alquileno C1-4-OH, (24) -alquileno C1-4-OC (0) -alquilo Cl-4, (25) -alquileno Cl-4-NHC(O) -alquilo Cl-4, (26) -alquileno C1-4-NHC (0) 0-alquilo Cl-4, (27) -alquileno Cl-4 -NHC (O) -CF3 , (28) -alquileno Cl-4-NHC(0)NH-alquilo Cl-4, (29) -CH=N-OR58 o (30) -T-C00R66.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste de (1) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinilo} -1H-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo, (2) [4- (2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-4 -il) fenil] carbamato de metilo, (3) 4- (2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol -4 -il) benzamida, (4) 6- (2- {7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-4 -il) -3,4- dihidro-2 (1H) -quinolinona, (5) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -5-metil-lH-imidazol-4-il) fenil] carbamato de metilo, (6) 6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona, (7) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il)benzamida, (8) 3- [5- (3-amino-lH-indazol-6-il) - 1H- imidazol -2 -il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (9) (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH-imidazol -2 -il] -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (10) (3S) -3- [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (11) (3S) -3- [5- (l-amino-6-isoquinolimL) -1H-imidazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (12) 4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l,2, 3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) enzamida, (13) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol -5- il ) fenil] carbamato de etilo, (14) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil}-lH-imidazol-5-il) -3 -metilfenil] carbamato de metilo, (15) [4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropi rolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, (16) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (17) [4- (2-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H- imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (18) [6- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3-piridmil] carbamato de metilo, (19) (3S) -3- [5- (6-amino-2-fluoro-3 -piridinil) -1H-imidazol-2-il] -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (20) (6S) -6- [5- (6-amino-2-cloro-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-4 (6H) -ona, (21) [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il) fenil] -4 -oxo- , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, (22) (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-cloro-lH imidazol-2-il] -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (23) [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol - 1 il) fenil] -5-oxo-l, ,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, (24) [4- (2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (25) [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, (26) [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, (27) [4- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (28) [4- (4-metil-2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (29) [6- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol 1 - il ) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } - 1H- imidazol-5-il) -3 -piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo, (30) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5- il) fenil] carbamato de 2 -etoxietilo, (31) [4- (2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (32) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-metoxipropilo, (33) [4- (2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, (34) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 3-oxetanilo, (35) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (36) [4- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol- 1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de metilo, (37) [4- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (38) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de (2S) -2 -metoxipropilo, (39) (6S) -6- [5- (6-amino-2-fluoro-3-piridinil) -1H-imidazol-2-il] -2- [5 -cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7,8-dihidropirrolo [1, 2-a] irimidin-4 (6H) -ona, (40) [4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil] -4-???-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il } -4-metil-lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-metoxietilo, (41) [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, (42) [5- (4-cloro-2- { (3S) -7- [5-cloro-2- (??-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi ) etilo, (43) [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, (44) [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2- etoxietoxi) etilo, (45) [5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo, (46) [5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -4 - fluoro-lH-imidazol-5-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo, (47) [4- (4-cloro-2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol- 1-il) fenil] -4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6 -il }- 1H- imidazol- 5 -il ) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, (48) [6- (4-cloro-2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2 -a] pirimidin-6-il } -lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, (49) [4- (2-{ (3S) -7- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-etoxietilo, (50) [4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pi imidin-6 -il } -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-etoxietilo, (51) [4- (2-{ (6S) -2- [5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] - -oxo-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-etoxietilo, (52) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de tetrahidro-2-furanilmetilo, (53) [4- (5-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de metilo, (54) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -lH-imidazo-1-il) fenil] carbamato de 3-hidroxi-3-metilbutilo, (55) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2- (2-etoxietoxi) etilo, (56) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5 -oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol -5- il ) fenil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, (57) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5- il ) fenil] carbamato de 2 -fluoroetilo, (58) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - ndolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-hidroxietilo, (59) [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol - 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropilo, (60) (3S) -3- (4-cloro-5- {6- [ (1, 3-oxazol-2- ilmetil) amino] -3-piridinil} - 1H- imidazol -2 - il ) -7- [5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (61) [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, (62) (3S) -3- [5- (6-amino-3-piridinil) -4 -fluoro-lH-im dazol-2-il] -7- [5 -cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (63) N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] acetamida, (64) [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol -1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de metilo, (65) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -N- (2-metoxietoxi) benzamida, (66) N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) fenil] acetamida, (67) [6- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo, (68) N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazol-5-il) fenil] formamida, (69) [6- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-OXO-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] irimidin-6-il} -4-fluoro-lH-imidazol-5-il) -3-piridinil] carbamato de 2-metoxietilo, (70) (1E) -N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) fenil] - ' -hidroxietanimidamida, (71) (6S) -6- [5- (6-amino-3-piridinil) -4-fluoro-lH-imidazol-2-il] -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -7,8-dihidro irrolo [1 , 2 -a] pirimidin- ( 6H) -ona, (72) N- [4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) fenil] -2-fluoroacetamida, (73) (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-l-il) fenil] -3- [5- (4-hidroxifenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (74) 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de etilo, (75) ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, (76) 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H- imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de etilo, (77) ácido 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -telrahidro-3 - indolizmil } -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico, (78) 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5- il ) -2 -1iofencarboxamida, (79) 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxamida, (80) [4-(5-{(3S)-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5 -tetrahidro- - indolizinil } -1H-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, (81) [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, (82) [4- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -4-fluoro-lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2- (2-metoxietoxi) etilo, (83) [4- (5- { (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -4-fluoro-lH-imidazol-2-il) fenil] carbamato de 2 -metoxietilo, (84) ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxílico, (85) ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-piperidincarboxílico, (86) ácido 5- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4 -fluoro-lH- imidazol- 5-il ) -2 -tiofencarboxílico, (87) ácido 5- (2- { (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (1H tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, (88) ácido 4- (2- { (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (1H tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, (89) ácido 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxílico, (90) ácido 4- (2- { (3S) -8-cloro-7- [5-cloro-2- (1H tetrazol-l-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -lH-imidazol-5-il) -2-piperidincarboxílico, (91) [5- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -4 - fl oro-lH-imidazol-2-il) -2-piridinil] carbamato de 2- (2 metoxietoxi) etilo, (92) 5- (2-{ (3S) -7 - [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (4 -morfolinil ) etilo, (93) 5- (4-cloro-2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (4-morfolinil) etilo, (94) [5- (5-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -4 -fluoro-lH-imidazol-2-il) -2-piridinil] carbamato de 2 -metoxietilo, (95) (3S) -3- [2- (6-amino-3-piridinil) -4-fluoro-lH-imidazol-5-il] -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol-l-il) fenil] -2,3-dihidro-5 (1H) -indolizinona, (96) ácido 4- (2- { (3S) -8-bromo-7- [5-cloro-2- (1H-tetrazol-1- il) fenil] - 5-oxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indol zinil } -1H- imidazol-5- il ) -2 -1iofencarboxí1ico, (97) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3- indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de etilo, (98) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2- (4-morfolinil) etilo, (99) ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -4-fluoro- 1H- imidazol -5 - il) -2 -tiofencarboxí1ico, (100) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de isobutilo, (101) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1- il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2- (dimetilamino) -2 oxoetilo, (102) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il ) fenil] -5-oxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3 dioxol-4-il) metilo, (103) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de [(2,2 dimetilpropanoil) oxi] metilo, (104) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol - 1 il ) fenil] -5 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de metilo, (105) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1 il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 3 -metilbutilo, (106) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de isopropilo, (107) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( lH-tetrazol- 1 il) fenil] -5-oxo- 1,2,3, 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } -1H- imidazo-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2 , 3 -dihidro-lH-inden-5 - ilo, (108) 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1 il ) fenil] -5-oxo-l , 2 , 5 -tetrahidro-3 -indolizinil } - 1H- imidazol- 5-il) -2-tiofencarboxilato de fenilo, (109) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-OXO-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) tiofencarboxilato de 2- (dimetilamino) -2-oxoetilo, (110) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de metilo, (111) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 , 6,7, 8-tetrahidropilrolo [1 , 2-a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2 - (dietilamino) -2-oxoetilo, (112) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] - -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 1- { [ (ciclohexiloxi) carbonil] oxi }etilo, (113) 2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il } -5- { 5 - [(l-{ [ (ciclohexiloxi) carbonil] oxi }etoxi) carbonil] -3-tienil} -lH-imidazol-l-carboxilato de ciclohexilo, (114) ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol- 1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-3 - indolizinil } -1H-imidazol-5-il) -3-fluoro-2-tiofencarboxílico, (115) ácido 4- (5-{7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-3 -indolizinil } -4-fluoro- lH-imidazol-2 -il) -2-tiofencarboxílico, (116) ácido 4- (2-{ (3S) -7- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -5-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-3-indolizinil} -1H-imidazol-5-il) -3-fluoro-2-piperidincarboxílico, (117) 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-OXO-4, 6,7, 8 -tetrahidropirrolo [1, 2-a] irimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil ) oxi] metilo, (118) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il } -1- { [(2,2 -dimetilpropanoil) oxi] metil } -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de [ (2 , 2 -dimetilpropanoil) oxi] metilo, (119) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2 , 3 -dihidro- 1H-inden-5-ilo, (120) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 , 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de etilo, (121) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2-oxo-2- (1-pirrolidimL) etilo, (122) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] irimidin-6 - il} -lH-imidazol-5-il) -2 -tiofencarboxilato de 2-oxo-2-(l-piperidimL) etilo, (123) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) feni1-4-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2 -a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (4-morofolimL) -2-oxoetilo, (124) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4-OXO-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de isobutilo, (125) 4- (2- { (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6-il} -lH-imidazo-5-il) -2-tiofencarboxilato de isopropilo, (126) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il)metilo, y (127) 4- (2-{ (6S) -2- [5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il ) fenil] -4 -oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirimidin-6 -il} -lH-imidazol-5-il) -2-tiofencarboxilato de 2- (4-morfolinil ) etilo .
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porgue es un inhibidor del factor Xla o un factor Xla e inhibidor dual de calicreína del plasma.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque es un agente para el tratamiento o prevención de una enfermedad tromboembólica .
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 12, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo, para usarse en el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo, para usarse en el tratamiento o prevención de una enfermedad tromboembólica .
18. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 17, en donde la enfermedad tromboembólica se selecciona a partir del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica.
19. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 18, en donde la enfermedad tromboembólica se selecciona a partir de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación atrial, infarto al miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico temporal, apoplejía, aterosclerosis , enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de la vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, y trombosis que resulta de implantes, dispositivos, o procedimientos médicos en los cuales la sangre es expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis.
20. Un método para tratar un paciente que sufre de o es susceptible a una enfermedad tromboembólica, caracterizado porque comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo.
21. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad tromboembólica.
MX2014007269A 2011-12-21 2012-12-20 Derivados de piridinona y pirimidinona como inhibidores del factor xia. MX351471B (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1122139.7A GB2497806A (en) 2011-12-21 2011-12-21 Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors
GB201217290A GB201217290D0 (en) 2012-09-27 2012-09-27 Compounds
PCT/GB2012/053217 WO2013093484A1 (en) 2011-12-21 2012-12-20 Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2014007269A true MX2014007269A (es) 2014-07-22
MX351471B MX351471B (es) 2017-10-17

Family

ID=47553259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014007269A MX351471B (es) 2011-12-21 2012-12-20 Derivados de piridinona y pirimidinona como inhibidores del factor xia.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US9732085B2 (es)
EP (2) EP3290413B9 (es)
JP (2) JP6137193B2 (es)
KR (1) KR102011534B1 (es)
CN (1) CN104136431B (es)
AU (1) AU2012356374B2 (es)
BR (1) BR112014015669B1 (es)
CA (1) CA2859604C (es)
DK (1) DK2794597T3 (es)
ES (2) ES2765891T3 (es)
HK (1) HK1198386A1 (es)
HU (1) HUE036010T2 (es)
IL (1) IL233154A (es)
IN (1) IN2014CN04676A (es)
MX (1) MX351471B (es)
NO (1) NO2794597T3 (es)
PH (1) PH12014501365A1 (es)
PL (1) PL2794597T3 (es)
PT (1) PT2794597T (es)
RU (1) RU2630677C2 (es)
SG (1) SG11201403402VA (es)
TW (1) TWI613199B (es)
WO (1) WO2013093484A1 (es)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2534152B1 (en) 2010-02-11 2018-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
US9062061B2 (en) * 2011-07-13 2015-06-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having PARP inhibitory activity
JP6033318B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
ES2625256T3 (es) 2011-10-14 2017-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIA
EP3290413B9 (en) * 2011-12-21 2020-04-29 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors
WO2013096637A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CA2881566A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Yohei Ikuma 1-(cycloalkyl-carbonyl)proline derivative
AU2013296258A1 (en) 2012-08-03 2015-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone P1 as factor XIa inhibitors
TW201410667A (zh) 2012-08-03 2014-03-16 必治妥美雅史谷比公司 二氫吡啶酮ｐ１作爲凝血因子ｘｉａ抑制劑
US9403774B2 (en) 2012-10-12 2016-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014059202A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014059203A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor xia inhibitor
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
US9809545B2 (en) 2013-03-27 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
TWI633089B (zh) * 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物
CA2918814C (en) * 2013-07-23 2021-10-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives and use thereof as factor xia/plasma
CA2928867A1 (en) * 2013-10-30 2015-05-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives
NO2760821T3 (es) 2014-01-31 2018-03-10
SG11201606209PA (en) 2014-01-31 2016-08-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
US9676723B2 (en) 2014-02-11 2017-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp Factor XIa inhibitors
EP3104703B1 (en) 2014-02-11 2020-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
EP3138839B1 (en) * 2014-02-14 2020-10-28 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone or pyrimidone derivative, preparation method therefor and application thereof
WO2015164308A1 (en) 2014-04-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
CN105658641B (zh) * 2014-07-25 2018-04-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 氮茚‑酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2016015593A1 (en) 2014-07-28 2016-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
JP6526796B2 (ja) 2014-09-04 2019-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｆｘｉａ阻害剤であるジアミドマクロ環
CN104311537B (zh) * 2014-09-19 2016-08-24 广东东阳光药业有限公司 含有嘧啶酮乙酰基取代基吡唑类化合物及其组合物及用途
WO2016046164A1 (de) * 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate
EP3197896B1 (de) * 2014-09-24 2019-01-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
NO2721243T3 (es) * 2014-10-01 2018-10-20
AU2015362422B2 (en) * 2014-12-10 2019-11-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydroindolizinone derivative
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
RU2649141C2 (ru) * 2015-04-20 2018-03-30 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) 3,4-диметил-6-(3-пиридил)-N-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий противогрибковое действие в отношении штамма Candida albicans
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
JO3703B1 (ar) 2015-07-09 2021-01-31 Bayer Pharma AG مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة
RU2653511C2 (ru) * 2015-07-29 2018-05-10 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) 4-метил-n-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий анальгетическое действие
JP6785838B2 (ja) 2015-08-05 2020-11-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 新規な置換グリシン誘導のｆｘｉａ阻害剤
CN106496249B (zh) * 2015-09-07 2019-12-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁唑并吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3368036B1 (en) 2015-10-29 2022-07-20 Merck Sharp & Dohme LLC Macrocyclic pyridine-n-oxide derivatives as factor xia inhibitors
WO2017074833A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
JP6992284B2 (ja) * 2016-06-06 2022-01-13 小野薬品工業株式会社 ジヒドロインドリジノン誘導体を含有する医薬組成物
US10143681B2 (en) 2016-08-22 2018-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
CN113912586B (zh) 2016-08-31 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3305538A1 (de) 2016-10-07 2018-04-11 Mitsubishi HiTec Paper Europe GmbH Wärmeempfindliches aufzeichnungsmaterial
US10882348B2 (en) 2016-10-07 2021-01-05 Mitsubishi Hitec Paper Europe Gmbh Heat-sensitive recording material
CN106950319B (zh) * 2017-04-20 2019-08-30 西安科技大学 一种检测特鲁曲班光学异构体含量的方法
CN109507345B (zh) * 2017-09-15 2022-08-05 万特制药(海南)有限公司 重酒石酸卡巴拉汀中间体及其杂质的分离测定方法
TWI802654B (zh) * 2018-02-27 2023-05-21 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種酮基吡啶醯胺類衍生物的晶型及其製備方法
KR20210028232A (ko) 2018-07-02 2021-03-11 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 옥시피리딘 아미드 유도체의 결정 형태 및 이를 위한 제조 방법
TWI825144B (zh) * 2018-08-10 2023-12-11 美商思達利醫藥公司 第二型轉麩醯胺酸酶(tg2)抑制劑
CN111727186B (zh) * 2018-11-11 2022-11-08 上海海雁医药科技有限公司 双杂环取代的吡啶-2(1h)-酮衍生物、其制法与医药上的用途
WO2020111268A1 (ja) * 2018-11-30 2020-06-04 小野薬品工業株式会社 （３ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１ｈ）－オンの新規結晶
CN109836360B (zh) * 2019-03-19 2021-08-13 南京恩泰医药科技有限公司 一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法及中间体化合物
CN112028877B (zh) * 2019-06-04 2021-11-26 江西济民可信集团有限公司 烷氧吡啶酮化合物及其制备方法和用途
EP3998263A4 (en) * 2019-06-28 2023-09-06 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd. TRICYCLIC COMPOUND, PRODUCTION METHOD THEREOF AND USE THEREOF
CN114206854B (zh) 2019-09-27 2023-02-24 深圳信立泰药业股份有限公司 FXIa抑制剂及其制备方法和医药用途
CN112778277B (zh) * 2019-11-11 2024-04-02 江西济民可信集团有限公司 环酮并吡啶酮联杂芳环化合物及其制备方法和用途
JP2023534704A (ja) * 2020-07-22 2023-08-10 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 第ｘｉａ因子阻害剤として有用な化合物
WO2023002984A1 (ja) * 2021-07-20 2023-01-26 小野薬品工業株式会社 イミダゾール化合物の製造方法
US11958856B2 (en) 2021-07-22 2024-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1,2,3,8,9,9a-hexahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]azepin-5-ones as factor XIa inhibitors
US20230097157A1 (en) * 2021-07-22 2023-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic Pyridin-2-one and pyrimidin-4-one Derivatives Useful As a Factor XIa Inhibitors
CN113735770B (zh) * 2021-09-30 2023-06-06 四川大学 一种铑催化的4-苯基噁二唑酮与碳酸亚乙烯酯合成1-氨基异喹啉骨架的方法
WO2023179624A1 (zh) * 2022-03-21 2023-09-28 上海济煜医药科技有限公司 三并环类化合物制备方法及其中间体

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0042675A1 (en) 1980-06-20 1981-12-30 Norton Company Method of mounting a grinding wheel on a spindle
EP0262696A3 (en) 1982-05-18 1988-07-20 University Of Florida Brain-specific drug delivery
CA1241120A (en) 1985-10-01 1988-08-23 Sami A. Aly Alternate mark inversion (ami) receiver
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
DE4407488A1 (de) * 1994-03-07 1995-09-14 Bayer Ag Verwendung von Biphenyl- und Pyridylmethylpyridonen
ES2334990T3 (es) 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
DE602004010206T2 (de) 2003-08-13 2008-10-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren.
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
BRPI0518126A (pt) 2004-10-15 2008-10-28 Astrazeneca Ab composto, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para produzir um efeito inibitório de b-raf e um efeito anti-cáncer em um animal de sangue quente, e para tratar uma doença ou condição
KR20070086610A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-[2-(3-아실아미노-2-옥소-2ｈ-피리딘-1-일)-아세틸아미노]-4-옥소-펜탄산 유도체 및 카스파제 억제제로서의 이의용도
AR056682A1 (es) 2005-07-29 2007-10-17 Kalypsys Inc COMPUESTOS MULTICíCLICOS DERIVADOS DE LA SULFONAMIDA COMO INHIBIDORES DE LA HISTONA DESACETILASA Y COMPOSICIoN FARMACÉUTICA
CN101341129B (zh) * 2005-12-14 2011-12-14 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为因子xia抑制剂的芳基丙酰胺，芳基丙烯酰胺，芳基丙炔酰胺，或芳基甲基脲类似物
WO2007070826A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
AU2007322608A1 (en) * 2006-11-24 2008-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
ES2546815T3 (es) * 2006-12-15 2015-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Análogos de arilpropilamida, arilacrilamida, arilpropinamida o arilmetilurea como inhibidores del factor XIa
US20100298372A1 (en) 2007-12-11 2010-11-25 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CN102026996B (zh) * 2008-03-13 2015-01-07 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的哒嗪衍生物
US8946426B2 (en) 2009-02-06 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic heterocyclic compounds as gamma secretase modulators
EP2625170A1 (en) * 2010-10-07 2013-08-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,4-oxazepane derivatives
EP3290413B9 (en) * 2011-12-21 2020-04-29 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RU2014129797A (ru) 2016-02-10
CN104136431B (zh) 2017-03-15
BR112014015669A8 (pt) 2017-07-04
EP2794597A1 (en) 2014-10-29
IN2014CN04676A (es) 2015-09-18
NZ626176A (en) 2015-09-25
CA2859604C (en) 2019-12-17
MX351471B (es) 2017-10-17
ES2655669T3 (es) 2018-02-21
EP2794597B1 (en) 2017-11-15
IL233154A0 (en) 2014-08-03
EP3290413B1 (en) 2019-11-13
JP2017160239A (ja) 2017-09-14
PH12014501365B1 (en) 2014-09-22
NO2794597T3 (es) 2018-04-14
RU2630677C2 (ru) 2017-09-12
HK1198386A1 (en) 2015-04-17
HUE036010T2 (hu) 2018-06-28
CA2859604A1 (en) 2013-06-27
WO2013093484A1 (en) 2013-06-27
KR20140103286A (ko) 2014-08-26
BR112014015669A2 (pt) 2017-06-13
IL233154A (en) 2016-12-29
ES2765891T3 (es) 2020-06-11
US9732085B2 (en) 2017-08-15
DK2794597T3 (en) 2018-01-15
EP3290413A1 (en) 2018-03-07
KR102011534B1 (ko) 2019-08-16
JP2015500868A (ja) 2015-01-08
TW201339157A (zh) 2013-10-01
EP3290413B9 (en) 2020-04-29
JP6447660B2 (ja) 2019-01-09
JP6137193B2 (ja) 2017-05-31
AU2012356374A1 (en) 2014-07-10
US20150152112A1 (en) 2015-06-04
BR112014015669B1 (pt) 2021-10-13
PH12014501365A1 (en) 2014-09-22
US20170305917A1 (en) 2017-10-26
US10717738B2 (en) 2020-07-21
AU2012356374B2 (en) 2017-06-22
SG11201403402VA (en) 2015-01-29
PT2794597T (pt) 2018-01-16
PL2794597T3 (pl) 2018-03-30
CN104136431A (zh) 2014-11-05
AU2012356374A8 (en) 2014-08-07
TWI613199B (zh) 2018-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6447660B2 (ja) 第ＸＩａ因子阻害剤としての新規ピリジノンおよびピリミジノン誘導体
TWI794297B (zh) 化合物用於製備與第二抗-呼吸道融合性病毒試劑組合使用以治療呼吸道細胞融合病毒感染的藥物之用途及醫藥組合物
EP3197883B1 (en) Novel compounds
RU2738232C2 (ru) Производные бензодиазепина как ингибиторы rsv
EP3122346B1 (en) Trka kinase inhibitors, compositions and methods thereof
GB2497806A (en) Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors
US20110112100A1 (en) Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2014111871A1 (en) 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
US9751843B2 (en) Substituted uracils and use thereof
JP2022507858A (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤としての新規な三環式化合物
KR102667914B1 (ko) Rsv 저해제로서의 벤조다이아제핀 유도체
NZ626176B2 (en) Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration